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TW202527935A - 吲唑巨環多晶型物 - Google Patents

吲唑巨環多晶型物

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TW202527935A
TW202527935A TW113147489A TW113147489A TW202527935A TW 202527935 A TW202527935 A TW 202527935A TW 113147489 A TW113147489 A TW 113147489A TW 113147489 A TW113147489 A TW 113147489A TW 202527935 A TW202527935 A TW 202527935A
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TW
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ethyl
tetrahydro
trimethyl
oxazacyclopentadecen
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TW113147489A
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English (en)
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景榮 崔
元金 芮
伊凡 Ｗ 羅傑斯
澤智 邵
蒙塔爾 安東尼歐 葛里多
萬龍 江
嘉璐 章
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美商榮山醫藥股份有限公司
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Abstract

本揭示係關於(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之多晶型物，其適用於治療哺乳動物的諸如癌症之疾病。本揭示亦係關於包括該等多晶型物之組合物及使用該等組合物治療尤其人類之哺乳動物的諸如癌症之疾病的方法。

Description

吲唑巨環多晶型物
本揭示係關於(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之多晶型物，其適用於治療哺乳動物的諸如癌症之疾病。本揭示亦係關於該等多晶型物之製備。本揭示亦係關於包括該等多晶型物之組合物及使用該等組合物治療尤其人類之哺乳動物的諸如癌症之疾病的方法。
由式I表示之化合物(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(在本文中亦稱為「化合物I」) 為一種有效的小分子多激酶抑制劑，其展示對CLK (Cdc2樣激酶；CLK1、CLK2、CLK3及CLK4)、雙特異性酪胺酸調節激酶(DYRK1/2)、原癌基因、絲胺酸/蘇胺酸激酶(PIM3)及fms樣酪胺酸激酶(FLT3)之活性。化合物I具有透過例如抑制腫瘤細胞生長及藉由調節前驅mRNA剪接誘導細胞凋亡而藥理學上介導之特性，包括抗腫瘤特性。化合物I揭示於國際專利公開案第WO2023/240140號中，其以全文引用之方式併入本文中。
蛋白激酶為受嚴格調節之信號傳導蛋白，其藉由回應於細胞外及細胞內刺激使標靶蛋白磷酸化來協調信號級聯之活化。人類基因體編碼大約518種蛋白激酶(Manning G等人, The protein kinase complement of the human genome. Science. 2002, 298:1912-34)。激酶活性失調與許多疾病相關，包括癌症及心血管疾病、退行性疾病、免疫疾病、感染性疾病、發炎性疾病及代謝疾病(Levitzki, A. Protein kinase inhibitors as a therapeutic modality. Acc. Chem. Res. 2003, 36:462-469)。導致各種疾病之分子基礎包括激酶功能獲得型及功能喪失型突變、基因擴增及缺失、剪接變化及易位(Wilson LJ等人, New Perspectives, Opportunities, and Challenges in Exploring the Human Protein Kinome. Cancer Res.2018, 78:15-29)。激酶在癌症及其他疾病中之重要作用使其成為藥物發明之有吸引力的標靶，已有62種小分子激酶抑制劑獲批准，且其中有55種用於癌症靶向療法(Roskoski R Jr, Properties of FDA-approved Small Molecule Protein Kinase Inhibitors: A 2021 Update. Pharmacol Res2021, 165:105463)。儘管激酶抑制劑在癌症靶向療法中取得了巨大成功，但治療抗性之產生仍為小分子激酶抑制劑面臨的挑戰。治療期間激酶域內之獲得性二級突變通常導致對激酶抑制劑之治療抗性(Pottier C等人, Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy. Cancers (Basel), 2020, 12:731)。抗性亦可能產生於在治療存在下存活下來的耐受性/持留細胞亞群。不同過程促成耐受性持留細胞之出現，包括透過釋放負回饋迴路之路徑反彈、藉由染色質重塑介導之轉錄重新接線以及腫瘤細胞中及腫瘤微環境內之自分泌/旁分泌通信(Swayden M等人, Tolerant/Persister Cancer Cells and the Path to Resistance to Targeted Therapy. Cells2020, 9, 2601)。
替代性剪接經由多種機制在腫瘤發生、癌症進展及治療抗性中發揮關鍵作用，該多種機制包括增加的細胞增殖、減少的細胞凋亡、增強的遷移及轉移潛力以及誘導的對化學療法之抗性及逃避免疫監視(Bradley 2023)。富含絲胺酸及精胺酸之剪接因子(SRSF)為調節組成性及替代性剪接之RNA結合蛋白(RBP)。Cdc2樣激酶(CLK)家族及DYRK1A調節SRSF (SRSF1-12)之磷酸化，從而引起剪接體分子機制、外顯子識別及替代性剪接之調節。因此，靶向CLK/DYRK1A激酶可為癌症治療提供調節癌症相關之異常替代性剪接的機會。
因此，有必要發明出激酶抑制劑，其不僅可靶向激酶致癌驅動因子，克服最常見的抗性突變，且亦耐受持留癌細胞以克服抗性，達成更佳的功效及更長時間的疾病控制。一種此類機制可透過替代性剪接進行。Cdc樣激酶(CLK)係能夠使絲胺酸、蘇胺酸及酪胺酸殘基磷酸化的進化保守之雙特異性激酶。CLK催化SR蛋白，富含絲胺酸及精胺酸之剪接因子1-12 (SRSF1-12)之磷酸化，該等蛋白調節剪接體分子機制(Martín Moyano P等人, Cdc-Like Kinases (CLKs): Biology, Chemical Probes, and Therapeutic Potential. Int J Mol Sci2020, 21(20):7549)。替代性剪接之失調為癌症之特徵。
儘管化合物I已發現透過抑制CLK (CLK1、CLK2、CLK3及CLK4)、DYRK1/2、PIM3及/或FLT3可用於治療疾病，但具有改良之特性(諸如改良之結晶度、溶解特性及/或降低之吸濕性)，同時維持化學及鏡像異構穩定性特性之多晶型物形式係有利的，及/或透過改良或修飾之PKPD特性(例如生物可用性)、藥品溶解特性及其類似特性來提供增強之功效。
在一個態樣中，本揭示提供一種(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(化合物I)之結晶形式。
在另一實施例中，(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之結晶多晶型物形式係無水的。在另一實施例中，(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之結晶多晶型物形式為溶劑合物。在另一實施例中，(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之結晶多晶型物形式為水合物，諸如五水合物、四水合物、三水合物、二水合物或單水合物。
在一些實施例中，化合物I可由下式表示 ， 其中化合物I已顯示以如本文所描述之形式A (亦稱為結晶多晶型物形式A)、形式B (亦稱為五水合物結晶多晶型物形式B)、形式C (亦稱為結晶多晶型物形式C)或形式D (亦稱為溶劑合物結晶多晶型物形式D)存在。
本揭示進一步提供一種醫藥組合物，其包含下式之化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D) 。
本揭示進一步提供一種膠囊，其包含如本文所描述之醫藥組合物。
本揭示進一步提供一種錠劑，其包含如本文所描述之醫藥組合物。
在另一態樣中，本揭示提供一種治療哺乳動物(包括人類)之疾病(尤其癌症)的方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量的如本文所描述之(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)，或包含如本文所描述之(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)的醫藥組合物。
在一個實施例中，本揭示提供一種治療需要此類治療之哺乳動物(包括人類)之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之化合物I之游離鹼多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。
應瞭解，癌症可為液體或實體腫瘤癌症，諸如急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、ALCL、非小細胞肺癌(NSCLC)、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、成人腎細胞癌、小兒腎細胞癌、乳癌、ER +乳癌、三陰性乳癌、結腸腺癌、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、間變性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、血管肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺癌、spitz樣腫瘤(spitzoid neoplasm)、肉瘤、星狀細胞瘤、較低惡性度腦神經膠質瘤、分泌性乳癌、類乳腺癌、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、Ph樣急性淋巴母細胞白血病、甲狀腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、慢性骨髓單核球性白血病(CML)、小兒神經膠質瘤、前列腺癌、肺鱗狀細胞癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、去勢抗性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、漿液性及透明細胞子宮內膜癌、口腔癌、子宮內膜癌、內分泌癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰臟癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、直腸癌、腎癌、肝癌及肺癌。在一些實施例中，癌症可為液體腫瘤，諸如血液癌、骨髓癌或淋巴系統癌。在一些實施例中，癌症可為實體腫瘤，諸如NSCLC、乳癌、結腸癌及其類似癌症。
本揭示之額外實施例、特徵及優勢將由以下實施方式及透過實踐本揭示而顯而易見。本揭示之化合物可描述為以下所列舉條項中之任一者中的實施例。應理解，本文所描述之任何實施例可與本文所描述之任何其他實施例以該等實施例彼此不相矛盾之程度結合使用。
1. 一種(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之結晶多晶型物形式。
2. 如條項1之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之無水多晶型物形式。
3. 如條項1之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之水合物或溶劑合物多晶型物形式。
4. 如條項1或2之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
5. 如條項1、2或4之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
6. 如條項1、2、4或5之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1及21.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
7. 如條項1、2或4至6中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、18.1±0.1及21.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
8. 如條項1、2或4至7中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
9. 如條項1、2或4至8中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
10. 如條項1、2或4至9中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
11. 如條項1、2或4至10中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
12. 如條項1或2之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有與圖1A中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖。
13. 如條項1、2或4至12中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失約0.6%至約1.4%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
14. 如條項1、2或4至12中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有與圖5A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
15. 如條項1、2或4至14中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在約290℃至約295℃起始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
16. 如條項1、2或4至15中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有與圖5B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
17. 如條項1或3之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、17.1±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
18. 如條項1、3或17之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
19. 如條項1、3、17或18中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
20. 如條項1、3或17至19中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.9±0.1、15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
21. 如條項1、3或17至20中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
22. 如條項1、3或17至21中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
23. 如條項1、3或17至22中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
24. 如條項1、3或17至23中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、17.1±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
25. 如條項1或3之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有與圖2中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖。
26. 如條項1、3或17至25中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失約13%至約18%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
27. 如條項1、2或17至26中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有與圖6A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
28. 如條項1、2或17至27中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其差示掃描量熱法(DSC)曲線具有在約88℃至約93℃起始之吸熱、在約215℃至約220℃起始之放熱及在約293℃至約298℃起始之吸熱。
29. 如條項1、2或17至28中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有與圖6B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
30. 如條項1或2之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、13.4 ±0.1、15.8 ±0.1、17.5 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
31. 如條項1、2或30之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
32. 如條項1、2、30或31之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
33. 如條項1、2或30至32中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
34. 如條項1、2或30至33中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在12.9 ±0.1、15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
35. 如條項1、2或30至34中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
36. 如條項1、2或30至35中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、13.4 ±0.1、15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
37. 如條項1、2或30至36中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、13.4 ±0.1、15.8 ±0.1、17.5 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
38. 如條項1或2之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有與圖3中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖。
39. 如條項1、2或30至38中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失小於約1%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
40. 如條項1、2或30至39中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有與圖7A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
41. 如條項1、2或30至40中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其差示掃描量熱法(DSC)曲線具有在約240℃至約245℃起始之吸熱、在約248℃至約253℃起始之放熱及在約293℃至約298℃起始之吸熱。
42. 如條項1、2或30至41中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有與圖7B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
43. 一種(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有以下特徵中之至少一者：
(a)包含在7.1±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖；
(b)與圖1A中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖；
(c)包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失約0.6%至約1.4%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖；
(d)與圖5A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖；
(e)包含在約290℃至約295℃起始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線；及
(f)與圖5B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
44. 如條項43之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少兩者。
45. 如條項43之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少三者。
46. 一種(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有以下特徵中之至少一者：
(a)包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、17.1±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖；
(b)與圖2中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖；
(c)包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失約13%至約18%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖；
(d)與圖6A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖；
(e)具有在約88℃至約93℃起始之吸熱、在約215℃至約220℃起始之放熱及在約293℃至約298℃起始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線；及
(f)與圖6B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
47. 如條項46之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少兩者。
48. 如條項46之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少三者。
49. 一種(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有以下特徵中之至少一者：
(a)包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、13.4 ±0.1、15.8 ±0.1、17.5 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖；
(b) 與圖3中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖；
(c)包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失小於約1%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖；
(d)與圖7A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖；
(e)具有在約240℃至約245℃起始之吸熱、在約248℃至約253℃起始之放熱及在約293℃至約298℃起始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線；及
(f)與圖7B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
50. 如條項49之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少兩者。
51. 如條項49之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少三者。
52. 一種醫藥組合物，其包含如條項1至51中任一項之結晶多晶型物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
53. 如條項52之醫藥組合物，其包含以下中之至少一者：填充劑、崩解劑、潤滑劑及濕潤劑。
54. 如條項52或53之醫藥組合物，其中該組合物係用於經口投與。
55. 如條項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約1 mg至約100 mg該結晶多晶型物。
56. 如條項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約1 mg至約50 mg該結晶多晶型物。
57. 如條項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約5 mg至約100 mg該結晶多晶型物。
58. 如條項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約5 mg該結晶多晶型物。
59. 如條項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約20 mg該結晶多晶型物。
60. 如條項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約30 mg該結晶多晶型物。
61. 如條項52至54中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
62. 如條項61之醫藥組合物，其中該組合物包含以下中之至少兩者：填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
63. 如條項61之醫藥組合物，其中該組合物包含以下中之至少三者：填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
64. 如條項61之醫藥組合物，其中該組合物包含填充劑及以下中之至少兩者：黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
65. 如條項61之醫藥組合物，其中該填充劑以調配物之約50重量%至約90重量%存在。
66. 如條項61或65之醫藥組合物，其中該填充劑為兩種或更多種填充劑之混合物。
67. 如條項61、65或66中任一項之醫藥組合物，其中該黏合劑以該調配物之約1重量%至約10重量%存在。
68. 如條項61或65至67中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑為該調配物之約1重量%至約10重量%。
69. 如條項61或65至68中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑為兩種或更多種崩解劑之混合物。
70. 如條項61或65至69中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑為該調配物之約3重量%至約20重量%。
71. 如條項61或65至70中任一項之醫藥組合物，其中該助滑劑為該調配物之約0.1重量%至約3重量%。
72. 如條項61或65至71中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑為該調配物之約0.1重量%至約3重量%。
73. 如條項61之醫藥組合物，其中該組合物包含
約3重量%至約10重量%的如條項1至51中任一項之結晶多晶型物；
約50重量%至約90重量%的填充劑或填充劑之混合物；
視情況選用之約1重量%至約10重量%的黏合劑；
視情況選用之約2%至約10%的崩解劑或崩解劑之混合物；
視情況選用之約3重量%至約20重量%的界面活性劑；
約0.1重量%至約3重量%的助滑劑；及
約0.1重量%至約3重量%的潤滑劑。
74. 如條項73之醫藥調配物，其中該組合物呈錠劑之形式。
75. 如條項74之醫藥組合物，其中該組合物包含
約6重量%的如條項1至51中任一項之結晶多晶型物；
約80重量%的填充劑或填充劑之混合物；
約5%的崩解劑或崩解劑之混合物；
約8重量%的界面活性劑；
約0.3重量%的助滑劑；及
約0.6重量%的潤滑劑。
76. 如條項74之醫藥組合物，其中該組合物包含
約5重量%的如條項1至51中任一項之結晶多晶型物；
約80重量%的填充劑或填充劑之混合物；
約2.5重量%的黏合劑；
約5%的崩解劑或崩解劑之混合物；
約7重量%的界面活性劑；
約0.5重量%的助滑劑；及
約0.5重量%的潤滑劑。
77. 如條項74之醫藥組合物，其中該組合物包含
約6重量%的如條項1至51中任一項之結晶多晶型物；
約77重量%的填充劑或填充劑之混合物；
約3重量%的黏合劑；
約5%的崩解劑或崩解劑之混合物；
約8重量%的界面活性劑；
約0.6重量%的助滑劑；及
約0.6重量%的潤滑劑。
78. 如條項73之醫藥調配物，其中該調配物呈膠囊之形式。
79. 如條項78之醫藥組合物，其中該組合物包含
約7重量%的如條項1至51中任一項之結晶多晶型物；
約73重量%的填充劑或填充劑之混合物；
約3重量%的黏合劑；
約17重量%的界面活性劑；
約0.5重量%的助滑劑；及
約0.5重量%的潤滑劑。
80. 如條項78之醫藥組合物，其中該組合物包含
約8重量%的如條項1至51中任一項之結晶多晶型物；
約87重量%的填充劑或填充劑之混合物；
約4重量%的黏合劑；
約0.4重量%的助滑劑；及
約0.6重量%的潤滑劑。
81. 如條項78之醫藥組合物，其中該組合物包含
約7重量%的如條項1至51中任一項之結晶多晶型物；
約80重量%的填充劑或填充劑之混合物；
約4重量%的黏合劑；
約9重量%的界面活性劑；
約0.5重量%的助滑劑；及
約0.6重量%的潤滑劑。
82. 如條項78之醫藥組合物，其中該組合物包含
約6重量%的如條項1至51中任一項之結晶多晶型物；
約84重量%的填充劑或填充劑之混合物；
約3重量%的黏合劑；
約7重量%的界面活性劑；
約0.6重量%的助滑劑；及
約0.6重量%的潤滑劑。
83. 如條項78之醫藥組合物，其中該組合物包含
約6重量%的如條項1至51中任一項之結晶多晶型物；
約80重量%的填充劑或填充劑之混合物；
約3重量%的黏合劑；
約4%的崩解劑或崩解劑之混合物；
約7重量%的界面活性劑；
約0.6重量%的助滑劑；及
約0.6重量%的潤滑劑。
84. 如條項61之醫藥組合物，其中該組合物包含
約3 mg至約40 mg如條項1至51中任一項之結晶多晶型物；
約50 mg至約500 mg填充劑或填充劑之混合物；
視情況選用之約5 mg至約20 mg黏合劑；
視情況選用之約1 mg至約50 mg崩解劑或崩解劑之混合物；
視情況選用之約5 mg至約75 mg重量的界面活性劑；
約0.1 mg至約5 mg助滑劑；及
約0.1 mg至約5 mg重量的潤滑劑。
85. 如條項61之醫藥組合物，其中該組合物包含約5重量%至約10重量%之該結晶多晶型物。
86. 如條項61之醫藥組合物，其中該組合物包含約6重量%之該結晶多晶型物。
87. 如條項61之醫藥組合物，其中該組合物包含約8重量%之該結晶多晶型物。
88. 如條項84之醫藥組合物，其中該組合物包含約5 mg該結晶多晶型物。
89. 如條項84之醫藥組合物，其中該組合物包含約20 mg該結晶多晶型物。
90. 如條項84之醫藥組合物，其中該組合物包含約30 mg該結晶多晶型物。
91. 如條項61至90中任一項之醫藥組合物，其中該填充劑或填充劑之混合物係選自微晶纖維素、無水乳糖、甘露糖醇或其組合。
92. 如條項61至91中任一項之醫藥組合物，其中該黏合劑為共聚普維酮(copovidone)。
93. 如條項61至92中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑或崩解劑之混合物係選自交聯普維酮(crospovidone)、羥基乙酸澱粉鈉或其組合。
94. 如條項61至93中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑為月桂基硫酸鈉。
95. 如條項61至94中任一項之醫藥組合物，其中該助滑劑為二氧化矽。
96. 如條項61至95中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。
97. 一種治療有需要之患者之異常細胞生長的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如條項1至51中任一項之結晶多晶型物或如條項52至96中任一項之醫藥組合物。
98. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如條項1至51中任一項之結晶多晶型物或如條項52至96中任一項之醫藥組合物。
99. 如條項98之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、ALCL、非小細胞肺癌(NSCLC)、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、成人腎細胞癌、小兒腎細胞癌、乳癌、ER +乳癌、三陰性乳癌、結腸腺癌、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、間變性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、血管肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺癌、spitz樣腫瘤、肉瘤、星狀細胞瘤、較低惡性度腦神經膠質瘤、分泌性乳癌、類乳腺癌、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、Ph樣急性淋巴母細胞白血病、甲狀腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、慢性骨髓單核球性白血病(CML)、小兒神經膠質瘤、前列腺癌、肺鱗狀細胞癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、去勢抗性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、漿液性及透明細胞子宮內膜癌、口腔癌、子宮內膜癌、內分泌癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰臟癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、直腸癌、腎癌、肝癌及肺癌。
100. 如條項98之方法，其中該癌症為急性骨髓性白血病(AML)。
101. 一種式II化合物
其中R 1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，且R 2及R 3中之各者獨立地為H或PG。
102. 如條項101之化合物，其中R 1為C 1-C 6烷基。
103. 如條項101或102之化合物，其中R 1為甲基。
104. 如條項101至103中任一項之化合物，其中R 2為H。
105. 如條項101至103中任一項之化合物，其中R 2為PG。
106. 如條項101至105中任一項之化合物，其中R 3為H。
107. 如條項101至105中任一項之化合物，其中R 3為PG。
108. 如條項101至107中任一項之化合物，其中各PG若存在，則獨立地選自由以下組成之群：FMOC、PMB、THP、Boc、Cbz、Ac、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺、Bn、三苯甲基、苯亞甲基及Ts。
109. 如條項101至108中任一項之化合物，其中各PG為THP。
110. 一種式I-2-3化合物 。
111. 一種製備式I化合物之方法
其包含
a.使式I-2-7化合物
與式I-2-3化合物在鹼存在下接觸
得到式I-2-8化合物 ；或
b.使式I-2-8化合物在催化劑存在下接觸，得到式I-2-9化合物 ；或
c.使式I-2-9化合物與酸接觸，得到該式I化合物。
112. 如條項111之方法，其中該步驟(a)之鹼係選自由以下組成之群：Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、MgCO 3及CaCO 3。
113. 如條項111或112之方法，其中該步驟(a)之鹼為K 2CO 3。
114. 如條項111至113中任一項之方法，其中步驟(a)在無機鹽存在下進行，該無機鹽係選自由以下組成之群：NaCl、KCl、CsCl、MgCl 2、CaCl 2、NaBr、KBr、CsBr、MgBr 2、CaBr 2、NaI、KI、CsI、MgI 2及CaI 2。
115. 如條項114之方法，其中該無機鹽為KI。
116. 如條項111至115中任一項之方法，其中該步驟(b)之催化劑為鈀催化劑。
117. 如條項111至116中任一項之方法，其中該步驟(b)之催化劑係選自由以下組成之群：Pd(OAc) 2、PdCl 2及Pd(PPh 3) 4。
118. 如條項111至117中任一項之方法，其中該步驟(b)之催化劑為Pd(OAc) 2。
119.   如條項111至118中任一項之方法，其中步驟(b)在鹼存在下進行，該鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、二異丙胺、K 2CO 3、Na 2CO 3、KHCO 3、NaHCO 3、NaOAc及KOAc。
120. 如條項119之方法，其中該鹼為NaHCO 3。
121. 如條項111至120中任一項之方法，其中步驟(b)在相轉移催化劑存在下進行，該相轉移催化劑係選自：氯化四丁基銨(TBAC)及溴化四丁基銨(TBAB)。
122. 如條項121之方法，其中該相轉移催化劑為氯化四丁基銨(TBAC)。
123. 如條項111至122中任一項之方法，其中該步驟(c)之酸為強無機酸。
124. 如條項111至123中任一項之方法，其中該步驟(c)之酸為HCl。
125. 如條項111至124中任一項之方法，其包含步驟(a)及(b)。
126. 如條項111至125中任一項之方法，其包含步驟(b)及(c)。
127. 如條項111至126中任一項之方法，其包含步驟(a)、(b)及(c)。
128. 一種製備如條項101至109中任一項之化合物的方法，該方法包含
a.使式II-1化合物
與保護基前驅物接觸，得到式II-2化合物
其中PG係選自由以下組成之群：FMOC、PMB、THP、Boc、Cbz、Ac、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺、Bn、三苯甲基、苯亞甲基及Ts；或
b.使式II-2化合物與溴化甲基三苯基鏻(MePPh 3Br)接觸，得到式II-3化合物
其中PG係選自由以下組成之群：FMOC、PMB、THP、Boc、Cbz、Ac、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺、Bn、三苯甲基、苯亞甲基及Ts；或
c.使式II-3化合物與式II-4吡唑在催化劑存在下接觸
其中R 1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，且R 2為H或PG，得到該式II化合物。
129. 如條項128之方法，其中該步驟(a)之保護基前驅物係選自由以下組成之群：FMOC-Cl、PMB-Cl、DHP、Boc 2O、Cbz-Cl、AcCl、BnBr、三苯甲基-Cl及TsCl。
130. 如條項128或129之方法，其中該步驟(a)之保護基前驅物為DHP。
131. 如條項128至130中任一項之方法，其中步驟(a)在路易斯酸(Lewis acid)及/或水清除劑存在下進行，該路易斯酸及/或水清除劑係選自由以下組成之群：硫酸銅(II)、硫酸鎂、四乙氧基鈦、四異丙氧基鈦、三氟化硼合乙醚、對甲苯磺酸吡錠(PPTS)、TsOH、硫酸鎂、硫酸鈉、四乙氧基鈦及四異丙氧基鈦。
132. 如條項131之方法，其中該路易斯酸及/或水清除劑為PPTS。
133. 如條項128至132中任一項之方法，其中步驟(b)在鹼存在下進行，該鹼係選自由以下組成之群：Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、MgCO 3及CaCO 3。
134. 如條項133之方法，其中該鹼為K 2CO 3。
135. 如條項128至134中任一項之方法，其中該步驟(c)之催化劑為鈀催化劑。
136. 如條項128至135中任一項之方法，其中該步驟(c)之催化劑係選自由以下組成之群：Pd(OAc) 2、PdCl 2、Pd(PPh 3) 4及tBuBrettPhos Pd G3。
137. 如條項128至136中任一項之方法，其中該步驟(c)之催化劑為tBuBrettPhos Pd G3。
138. 如條項128至137中任一項之方法，其中步驟(c)在鹼存在下進行，該鹼係選自由以下組成之群：Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、MgCO 3及CaCO 3。
139. 如條項138之方法，其中該鹼為K 2CO 3。
140. 如條項128至139中任一項之方法，其中該吡唑具有式 或其鹽。
141. 如條項128至140中任一項之方法，其包含步驟(a)及(b)。
142. 如條項128至141中任一項之方法，其包含步驟(b)及(c)。
143. 如條項128至142中任一項之方法，其包含步驟(a)、(b)及(c)。 定義
術語「烷基」係指直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可能有利的是將「烷基」或「伸烷基」中之原子數限制於特定原子範圍，諸如C 1-C 20烷基或C 1-C 20伸烷基、C 1-C 12烷基或C 1-C 12伸烷基，或C 1-C 6烷基或C 1-C 6伸烷基。烷基之實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基，及鑒於一般熟習此項技術者及本文所提供之教示將認為等效於前述實例中之任一者的基團。伸烷基之實例包括亞甲基(-CH 2-)、伸乙基((-CH 2-) 2)、伸正丙基((-CH 2-) 3)、伸異丙基((C(H)(CH 3)CH 2-))、伸正丁基((-CH 2-) 4)及其類似基團。應瞭解，烷基或伸烷基可未經取代或如本文所描述經取代。烷基或伸烷基可經本文所描述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可能有利的是將「烯基」或「伸烯基」中之原子數限制於特定原子範圍，諸如C 2-C 20烯基或C 2-C 20伸烯基、C 2-C 12烯基或C 2-C 12伸烯基，或C 2-C 6烯基或C 2-C 6伸烯基。烯基之實例包括乙烯基(ethenyl) (或乙烯基(vinyl))、烯丙基及丁-3-烯-1-基。伸烯基之實例包括伸乙烯基(ethenylene) (或伸乙烯基(vinylene)) (-CH=CH-)、伸正丙烯基(-CH=CHCH 2-)、伸異丙烯基(-CH=CH(CH 3)-)及其類似基團。此術語內包括順式及反式異構物及其混合物。應瞭解，烯基或伸烯基可未經取代或如本文所描述經取代。烯基或伸烯基可經本文所描述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸炔基」係指具有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可能有利的是將「炔基」或「伸炔基」中之原子數限制於特定原子範圍，諸如C 2-C 20炔基或C 2-C 20伸炔基、C 2-C 12炔基或C 2-C 12伸炔基，或C 2-C 6炔基或C 2-C 6伸炔基。炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH 2C≡CH)、丁-3-炔-1,4-二基(-C≡C-CH 2CH 2-)及其類似基團。應瞭解，炔基或伸炔基可未經取代或如本文所描述經取代。炔基或伸炔基可經本文所描述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「環烷基」係指飽和或部分飽和的單環或多環單價碳環。術語「伸環烷基」係指飽和或部分飽和的單環或多環二價碳環。在一些實施例中，可能有利的是將「環烷基」或「伸環烷基」中之原子數目限制於特定原子範圍，諸如具有3至12個環原子。多環碳環包括稠合、橋接及螺接多環系統。環烷基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而伸環烷基包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式： 。 特定言之，環丙基部分可由結構式 描繪。特定言之，伸環丙基部分可由結構式 描繪。應瞭解，環烷基或伸環烷基可未經取代或如本文所描述經取代。環烷基或伸環烷基可經本文所描述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「鹵素」或「鹵基」表示氯、氟、溴或碘。
術語「鹵烷基」係指具有一或多個鹵基取代基之烷基。鹵烷基之實例包括-CF 3、-(CH 2)F、­CHF 2、-CH 2Br、-CH 2CF 3及­CH 2CH 2F。術語「伸鹵烷基」係指具有一或多個鹵基取代基之烷基。鹵烷基之實例包括-CF 2-、-C(H)(F)-、-C(H)(Br)-、-CH 2CF 2-及­CH 2C(H)(F)-。
術語「芳基」係指具有完全共軛π電子系統之單價全碳單環或稠環多環基團。術語「伸芳基」係指具有完全共軛π電子系統之二價全碳單環或稠環多環基團。在一些實施例中，可能有利的是將「芳基」或「伸芳基」中之原子數限制於特定原子範圍，諸如具有6至14個碳原子之單價全碳單環或稠環多環基團(C 6-C 14芳基)、具有6至10個碳原子之單價全碳單環或稠環多環基團(C 6-C 10芳基)、具有6至14個碳原子之二價全碳單環或稠環多環基團(C 6-C 14伸芳基)及具有6至10個碳原子之二價全碳單環或稠環多環基團(C 6-C 10伸芳基)。芳基之實例為但不限於苯基、萘基及蒽基。伸芳基之實例為但不限於伸苯基、伸萘基及伸蒽基。應瞭解，芳基或伸芳基可未經取代或如本文所描述經取代。芳基或伸芳基可經本文所描述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「雜環烷基」係指具有一或多個非碳環原子之飽和或部分飽和的單價單環或多環環結構。術語「伸雜環烷基」係指具有一或多個非碳環原子之飽和或部分飽和的二價單環或多環環結構。在一些實施例中，可能有利的是將「雜環烷基」或「伸雜環烷基」中之原子數限制於特定環原子範圍，諸如3至12個環原子(3員至12員)，或3至7個環原子(3員至7員)，或3至6個環原子(3員至6員)，或4至6個環原子(4員至6員)，5至7個環原子(5員至7員)，或4至10個環原子(4員至10員)。在一些實施例中，可能有利的是將「雜環烷基」或「伸雜環烷基」中之環雜原子之數目及類型限制於特定雜原子範圍或類型，諸如1至5個選自氮、氧及硫之環雜原子。多環環系統包括稠合、橋接及螺接系統。環結構可視情況在碳環成員上含有側氧基或亞胺基或在硫環成員上含有至多兩個側氧基。雜環烷基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而伸雜環烷基包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式： 。
三員雜環可含有至少一個雜原子環原子，其中雜原子環原子為硫、氧或氮。三員雜環基團之非限制性實例包括環氧乙烷、氮雜環丁烷及硫雜環丙烷之單價及二價基團。四員雜環可含有至少一個雜原子環原子，其中雜原子環原子為硫、氧或氮。四員雜環基團之非限制性實例包括氮雜環丁烷(azitidine)、環氧烷及硫雜環丁烷之單價及二價基團。五員雜環可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫，且零個、一個、兩個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。五員雜環基團之非限制性實例包括以下之單價及二價基團：吡咯啶、四氫呋喃、2,5-二氫-1H-吡咯、吡唑啶、噻唑啶、4,5-二氫-1H-咪唑、二氫噻吩-2(3H)-酮、1,1-二氧化四氫噻吩、咪唑啶-2-酮、吡咯啶-2-酮、二氫呋喃-2(3H)-酮、1,3-二氧戊環-2-酮及㗁唑啶-2-酮。六員雜環可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫，且零個、一個、兩個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。六員雜環基團之非限制性實例包括以下之單價或二價基團：哌啶、𠰌啉、4H-1,4-噻𠯤、1,2,3,4-四氫吡啶、哌𠯤、1,3-氧氮雜環己-2-酮、哌𠯤-2-酮、硫代𠰌啉及1,1-二氧化硫代𠰌啉。「雜雙環」為包含一個與環烷基或另一雜環稠合之雜環的稠合雙環系統。
應瞭解，雜環烷基或伸雜環烷基可未經取代或如本文所描述經取代。雜環烷基或伸雜環烷基可經本文所描述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「雜芳基」係指完全不飽和且每個雜環具有3至12個環原子的單價單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子或成員的環結構)。術語「伸雜芳基」係指每個雜環具有3至12個環原子的二價單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子或成員的環結構)。在一些實施例中，可能有利的是將「雜芳基」或「伸雜芳基」中之環原子數限制於特定原子成員範圍，諸如5員至10員雜芳基或5員至10員伸雜芳基。在一些情況下，5員至10員雜芳基可為具有5至10個環原子之單環或稠合雙環，其中至少一個環原子為雜原子，諸如N、O或S。在一些情況下，5員至10員伸雜芳基可為具有5至10個環原子之單環或稠合雙環，其中至少一個環原子為雜原子，諸如N、O或S。環結構可視情況在碳環成員上含有側氧基或亞胺基或在硫環成員上含有至多兩個側氧基。5員至10員雜芳基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而5員至10員伸雜芳基之實例包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式： 。
在一些實施例中，「單環」雜芳基可為芳族五員或六員雜環。五員雜芳基或伸雜芳基可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫，且零個、一個、兩個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。五員雜芳基之非限制性實例包括以下之單價基團：呋喃、噻吩、吡咯、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、㗁二唑、噻二唑、三唑或四唑。五員伸雜芳基之非限制性實例包括以下之二價基團：呋喃、噻吩、吡咯、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、㗁二唑、噻二唑、三唑或四唑。六員雜芳基或伸雜芳基可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫，且零個、一個、兩個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。六員雜芳基之非限制性實例包括以下之單價基團：吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤或三𠯤。六員伸雜芳基之非限制性實例包括以下之二價基團：吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤或三𠯤。「雙環雜芳基」或「雙環伸雜芳基」為包含一個與苯基或另一雜芳基環稠合之雜芳基環的稠合雙環系統。雙環雜芳基之非限制性實例包括以下之單價基團：喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、1,5-㖠啶、1,8-㖠啶、異喹啉-3(2H)-酮、噻吩并[3,2- b]噻吩、1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶、1 H-苯并[ d]咪唑、苯并[ d]㗁唑及苯并[ d]噻唑。雙環伸雜芳基之非限制性實例包括以下之二價基團：喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、1,5-㖠啶、1,8-㖠啶、異喹啉-3(2H)-酮、噻吩并[3,2- b]噻吩、1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶、1 H-苯并[ d]咪唑、苯并[ d]㗁唑及苯并[ d]噻唑。
特定言之，吡唑基部分可由結構式 描繪。特定言之，伸吡唑基部分之實例可由結構式 描繪。
應瞭解，雜芳基或伸雜芳基可未經取代或如本文所描述經取代。雜芳基或伸雜芳基可經本文所描述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「側氧基」代表羰基氧。舉例而言，經側氧基取代之環戊基為環戊酮。
術語「經取代」意謂指定基團或部分攜有一或多個取代基。術語「未經取代」意謂指定基團不攜有取代基。在術語「經取代」用以描述結構系統時，取代意謂出現在系統上之任何價數允許的位置。在一些實施例中，「經取代」意謂指定基團或部分攜有一個、兩個或三個取代基。在其他實施例中，「經取代」意謂指定基團或部分攜有一或兩個取代基。在其他實施例中，「經取代」意謂指定基團或部分攜有一個取代基。
本文中所描繪之任何式意欲表示該結構式之化合物以及某些變型或形式。舉例而言，本文所給出之式意欲包括外消旋形式或一或多種鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物或其混合物。另外，本文所給出之任何式意欲亦指此類化合物之水合物、溶劑合物或多晶型物或其混合物。
本文所給出之任何式亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文給出之式描繪的結構，不同之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本揭示之化合物中的同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl及 125I。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研究(較佳使用 14C)；反應動力學研究(使用例如 2H或 3H)；偵測或成像技術[諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)]，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。此外，用諸如氘(亦即 2H)之較重同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。本揭示之經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由實施下文所描述之流程中或實例及製備中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑代替未經同位素標記之試劑來製備。
在允許超過連接可能性中之一種時，本文中所提及之任何二取代基意謂涵蓋各種此類可能性。舉例而言，提及二取代基-J-K-，其中J ≠ K，在本文係指J連接至第一經取代之成員及K連接至第二經取代之成員的此類二取代基，且其亦指J連接至第二經取代之成員及K連接至第一經取代之成員的此類二取代基。
應瞭解，本文所描述之某些化合物包括一或多個可以立體異構物形式存在之位置。舉例而言，本文所描述之某些化合物包括一或多個可以一或多個立體異構排列存在之碳原子。應瞭解，在不展示任何立體異構排列之情況下描繪的可以立體異構排列存在之碳原子包括各種可能的立體異構排列作為揭示內容。舉例而言，具有四個基團之碳原子可根據熟習此項技術者已知之Cahn-Ingold Prelog規則進行優先排序，在本文中將理解為不描述特定的立體化學定義，如以下左側之結構所示，且亦描述兩種可能的立體異構物(S)及(R)，如以下所示。 其中根據Cahn-Ingold Prelog規則，R a＞R b＞R c＞R d。
本揭示亦包括化合物I之醫藥學上可接受之鹽，較佳上文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽及本文例示之特定化合物的醫藥學上可接受之鹽，及包含此類鹽之醫藥組合物，以及使用此類鹽之方法。
「醫藥學上可接受之鹽」意欲意謂本文所表示化合物之游離酸或鹼之無毒、生物學上可耐受或以其他方式生物學上適用於向個體投與的鹽。通常參見S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。較佳的醫藥學上可接受之鹽為藥理學上有效且適用於與個體之組織接觸而無異常毒性、刺激或過敏反應的鹽。本文所描述之化合物可具有足夠酸性之基團、足夠鹼性之基團、兩種類型之官能基或各類型中超過一種，且因此與多種無機或有機鹼以及無機及有機酸反應形成醫藥學上可接受之鹽。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及扁桃酸鹽。其他適合的醫藥學上可接受之鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中。
對於含有鹼性氮之化合物I，醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可獲得之任何適合方法來製備，例如使用以下酸處理游離鹼：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似酸；或有機酸，諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥乙基磺酸、丁二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、哌喃糖酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)；或任何相容的酸之混合物，諸如在本文中作為實例給出之彼等酸；以及鑒於此項技術中之一般技術水準視為等效物或可接受替代物的任何其他酸及其混合物。
本揭示亦係關於化合物I之醫藥學上可接受之前藥，及採用此類醫藥學上可接受之前藥的治療方法。術語「前藥」意謂指定化合物之前驅物，其在向個體投與之後在活體內經由化學或生理過程(諸如溶劑分解或酶促裂解)或在生理條件下產生該化合物(例如前藥在達到生理pH時轉化為化合物I)。「醫藥學上可接受之前藥」為無毒、生物學上可耐受且以其他方式生物學上適用於向個體投與之前藥。用於選擇及製備適合的前藥衍生物之說明性程序描述於例如「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985中。
本揭示亦係關於化合物I之醫藥學活性代謝物，及此類代謝物在本揭示之方法中的用途。「醫藥活性代謝物」意謂化合物I或其鹽在體內代謝之藥理學活性產物。化合物之前藥及活性代謝物可使用此項技術中已知或可用之常規技術確定。參見例如Bertolini等人, J. Med. Chem.1997, 40, 2011-2016；Shan等人, J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767；Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230；Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331；Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)；及Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen等人編, Harwood Academic Publishers, 1991)。
除非另有指示，否則如本文所用，術語「異常細胞生長」係指不依賴於正常調節機制(例如接觸抑制喪失)的細胞生長。
「患者」、「個體(subject)」或「個體(individual)」可互換使用且係指人類或非人類動物。此等術語包括哺乳動物，諸如人類、靈長類動物、家畜動物(包括牛科動物、豬科動物等)、伴侶動物(例如犬科動物、貓科動物等)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)。
除非另有指示，否則如本文所用，術語「治療」意謂逆轉、緩解、抑制該術語所應有之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀的進展(亦即療愈性治療)，或預防該病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀。除非另有指示，否則如本文所用，術語「治療(treatment)」係指如上文剛剛定義之「治療(treating)」的治療行為。「預防性」治療意謂指示推遲疾病、疾病之症狀或醫學病狀之發展，抑制可能出現之症狀或降低疾病或症狀發展或復發之風險。因此，預防癌症包括例如相對於未經治療之對照群體，減少接受防治性治療之患者群體中可偵測癌性生長之數目；及/或相對於未經治療之對照群體，延遲經治療之群體中可偵測癌性生長之出現，例如達統計學上及/或臨床上顯著之量。「治癒性」治療包括降低現有疾病、症狀或病狀之嚴重程度或抑制其惡化。因此，治療包括改善或預防現有疾病症狀之惡化、延遲或減緩疾病進展、改善或減輕疾病狀態，以及緩解(無論部分緩解或全部緩解)，(無論係可偵測抑或不可偵測的)預防出現其他症狀、改善或預防症狀之潛在全身原因、抑制病症或疾病(例如遏制病症或疾病之發展)、緩解病症或疾病、引起病症或疾病消退、緩解由疾病或病症引起之病狀或終止疾病或病症之症狀。「治療」亦可意謂與在未接受治療時之預期存活期相比延長的存活期。
可使用熟習此項技術者已知之多種方法中之一者向個體進行「投與(Administering)」或「投與(administration of)」物質、化合物或藥劑。舉例而言，可靜脈內、動脈、皮內、肌肉內、腹膜內、皮下、經眼、舌下、經口(藉由攝食)、鼻內(藉由吸入)、脊椎內、腦內及經皮(藉由吸收，例如透過皮膚導管)投與化合物或藥劑。亦可藉由可再充電或可生物降解的聚合物裝置或其他裝置(例如貼劑及泵或調配物，其使得化合物或藥劑之延長、緩慢或控制釋放)適當地引入化合物或藥劑。投與亦可例如進行一次、複數次及/或在一或多個延長之週期內進行。
向個體投與物質、化合物或藥劑之適當方法亦將視例如個體之年齡及/或身體狀況以及化合物或藥劑之化學及生物特性(例如溶解度、可消化性、生物可用性、穩定性及毒性)而定。在一些實施例中，例如藉由攝食向個體經口投與化合物或藥劑。在一些實施例中，經口投與之化合物或藥劑呈延長釋放或緩慢釋放調配物形式，或使用用於此類緩慢釋放或延長釋放之裝置投與。
如本文所用，片語「聯合投與」係指投與兩種或更多種不同治療劑使得投與第二藥劑的同時先前已投與之治療劑在體內仍有效(例如兩種藥劑在患者體內同時有效，此可包括兩種藥劑之協同作用)的任何形式。舉例而言，不同治療性化合物可以同一調配物或以單獨調配物形式同時或依序投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療劑的組合作用。
藥物或藥劑之「治療有效量」或「治療有效劑量」為在向個體投與時將具有預期治療作用之藥物或藥劑的量。完全治療作用在投與一次劑量時未必會發生，且可能僅在投與一系列劑量後發生。因此，可以一或多次投藥來投與治療有效量。個體所需之精確有效量將視例如個體之體型、健康及年齡以及諸如癌症或MDS之所治療病狀之性質及程度而定。熟習此項技術者可藉由常規實驗容易地測定既定情況之有效量。
如本文所用，「C max」為藥物動力學術語，其可指在已投與藥物之後及投與第二劑量之前，藥物或藥劑在身體之指定區室或測試區域中達到的最大(或峰值)血清濃度。
如本文所用，「AUC」或「曲線下面積」為藥物動力學術語，其可指血漿中藥物或藥劑之濃度隨時間變化之定積分。在藥理學中，AUC可提供對藥物或藥劑之暴露程度及其自體內之清除率的洞察。
如本文所用，關於X射線繞射峰位置之術語「基本上相同」意謂考慮到典型的峰位置及強度變化。舉例而言，熟習此項技術者應瞭解峰位置(2θ)會展示一些設備間變化，諸如0.1°，或在一些情況下為0.2°。此外，熟習此項技術者應瞭解，相對峰強度會展示設備間變化以及因結晶度、較佳定向、所製備之樣品表面及熟習此項技術者已知之其他因素所致之變化，且應僅視為定性量測。
如本文所用，術語「保護基」或「PG」係指如一般熟習此項技術者通常已知的任何基團，其可藉由官能基(諸如胺或羥基)之化學修飾引入分子中，以在後續化學反應中實現化學選擇性。應瞭解，此類保護基可隨後在合成中之稍後時間點自官能基移除以提供在此類官能基處反應之進一步機會，或在最終產物之情況下，暴露此類官能基。保護基已描述於例如Wuts, P. G. M., Greene, T. W., Greene, T. W., & John Wiley & Sons. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J.: Wiley-Interscience中。熟習此項技術者將容易地瞭解此類保護基可安設於官能基上之化學方法條件。適用於與本揭示結合之適合的胺保護基包括(但不限於)四氫哌喃(THP)、9-茀基甲基-羰基(FMOC)、對甲氧基苯甲基(PMB)、三級丁基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、三苯甲基(triphenylmethyl) (三苯甲基(trityl)，Tr)、苯亞甲基及對甲苯磺醯基(甲苯基醯胺，Ts)。
相關申請案 本申請案主張於2024年11月26日申請之美國臨時申請案第63/725,441號及於2023年12月7日申請之美國臨時申請案第63/607,349號之權益，其全部揭示內容均以引用之方式併入本文中。
在進一步描述本揭示前，應理解，本揭示並不限於所描述之特定實施例，因此當然可變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的而並不意欲為限制性的，因為本揭示之範疇將僅由所附申請專利範圍限制。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本揭示所屬技術者通常所理解之含義相同的含義。本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案以全文引用之方式併入本文中。若此部分中所闡述之定義與以引用之方式併入本文中的專利、申請案或其他公開案中所闡述之定義相反或以其他方式與其不符，則此部分中所闡述之定義優先於以引用之方式併入本文中之定義。
除非上下文另外明確規定，否則如本文及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個參考物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之要素。因此，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合充當使用諸如「僅僅」、「僅」及其類似術語之此類排他性術語或使用「否定性」限制之前提基礎。
已根據本文所描述之方法製備(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之獨特物理形式(亦稱為結晶多晶型物形式A)。結晶多晶型物形式A之粉末X射線繞射(PXRD)圖展示於圖1A及圖1B中，其中對應列表資料展示於表1中。 表1
角度(°2θ) 晶面間距(Å) 相對強度
7.09 12.47 100.0
8.80 10.04 4.2
11.59 7.63 1.8
12.54 7.05 2.3
12.81 6.91 0.1
13.17 6.72 3.0
13.66 6.48 2.0
14.00 6.32 5.5
14.17 6.25 5.7
14.56 6.08 1.0
16.40 5.40 0.4
16.77 5.28 0.9
17.31 5.12 3.2
17.64 5.02 6.0
17.76 4.99 4.2
18.13 4.89 13.1
19.27 4.60 0.4
19.69 4.51 0.6
19.80 4.48 2.9
20.66 4.30 0.5
20.80 4.27 0.6
21.07 4.21 14.4
21.30 4.17 2.4
21.89 4.06 0.9
22.13 4.01 0.2
22.56 3.94 2.4
23.30 3.81 0.1
23.64 3.76 0.1
23.89 3.72 0.5
24.62 3.61 0.9
24.83 3.58 0.8
25.13 3.54 7.5
25.97 3.43 1.7
26.51 3.36 0.2
27.08 3.29 1.1
27.49 3.24 0.3
27.86 3.20 0.1
28.00 3.18 0.3
28.17 3.17 0.4
28.70 3.11 0.9
28.99 3.08 0.2
29.39 3.04 1.6
29.55 3.02 0.7
30.00 2.98 0.4
30.37 2.94 0.2
30.97 2.88 0.4
31.10 2.87 0.9
31.54 2.83 0.3
31.92 2.80 0.3
32.97 2.71 0.3
33.62 2.66 0.6
33.75 2.65 0.3
35.86 2.50 0.8
38.80 2.32 0.3
39.07 2.30 0.2
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在如表1及/或圖1A/1B中所示之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、11.6±0.1、12.5±0.1、13.2±0.1、13.7±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、14.6±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、21.3±0.1、22.6±0.1、25.1±0.1、26.0±0.1、27.1±0.1及29.4±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、11.6±0.1、12.5±0.1、13.2±0.1、13.7±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、21.3±0.1、22.6±0.1、25.1±0.1、26.0±0.1、27.1±0.1及29.4±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、11.6±0.1、12.5±0.1、13.2±0.1、13.7±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、21.3±0.1、22.6±0.1、25.1±0.1、26.0±0.1及29.4±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、11.6±0.1、12.5±0.1、13.2±0.1、13.7±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、21.3±0.1、22.6±0.1、25.1±0.1及26.0±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、11.6±0.1、12.5±0.1、13.2±0.1、13.7±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、21.3±0.1、22.6±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、12.5±0.1、13.2±0.1、13.7±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、21.3±0.1、22.6±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、12.5±0.1、13.2±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、21.3±0.1、22.6±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、13.2±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、21.3±0.1、22.6±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、13.2±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1、21.3±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、13.2±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、19.8±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、13.2±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.3±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、17.8±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、8.8±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1及21.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、18.1±0.1及21.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A具有包含在7.1±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之結晶多晶型物形式A具有與圖1A及圖1B中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失約0.6%至約1.4%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。五水合物結晶多晶型物形式B之TGA熱譜圖展示於圖5A中。
在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在約290℃至約295℃起始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線。結晶多晶型物形式A之DSC熱譜圖展示於圖5B中。
已根據本文所描述之方法製備(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之獨特物理水合物形式(亦稱為五水合物結晶多晶型物形式B)。五水合物結晶多晶型物形式B之粉末X射線繞射(PXRD)圖展示於圖2中，其中對應列表資料展示於表2中。 表2
角度(°2θ) 晶面間距(Å) 相對強度
6.86 12.88 11
7.26 12.17 19
7.89 11.20 35
11.99 7.38 10
12.75 6.94 7
13.03 6.79 6
13.52 6.54 6
13.71 6.45 23
14.41 6.14 1
14.49 6.11 1
15.19 5.83 9
15.43 5.74 6
15.78 5.61 42
16.40 5.40 8
16.61 5.33 8
16.95 5.23 2
17.12 5.18 16
18.25 4.86 2
18.73 4.73 2
19.14 4.63 6
20.07 4.42 1
20.29 4.37 7
20.60 4.31 2
20.97 4.23 9
21.44 4.14 1
21.82 4.07 1
22.48 3.95 6
22.71 3.91 8
22.98 3.87 18
23.75 3.74 100
24.53 3.63 8
24.94 3.57 6
25.25 3.52 2
25.71 3.46 2
25.89 3.44 1
26.24 3.39 1
26.54 3.36 8
26.71 3.34 3
27.84 3.20 6
28.05 3.18 2
28.59 3.12 7
28.82 3.10 4
29.13 3.06 4
29.34 3.04 1
29.98 2.98 1
30.60 2.92 1
31.03 2.88 2
31.14 2.87 2
31.71 2.82 1
32.08 2.79 1
32.53 2.75 2
33.06 2.71 1
33.70 2.66 1
34.17 2.62 1
34.97 2.56 6
36.12 2.48 2
36.43 2.46 2
37.60 2.39 1
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在如表2及/或圖2中所示之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、12.8±0.1、13.0±0.1、13.5±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.4±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、19.1±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、22.5±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1、24.9±0.1、26.5±0.1、27.8±0.1、28.6±0.1及35.0±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、12.8±0.1、13.0±0.1、13.5±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.4±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、19.1±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、22.5±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1、24.9±0.1、26.5±0.1、27.8±0.1及28.6±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、12.8±0.1、13.0±0.1、13.5±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.4±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、19.1±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、22.5±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1、26.5±0.1、27.8±0.1及28.6±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、12.8±0.1、13.0±0.1、13.5±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.4±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、22.5±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1、26.5±0.1、27.8±0.1及28.6±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、12.8±0.1、13.0±0.1、13.5±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、22.5±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1、26.5±0.1、27.8±0.1及28.6±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、12.8±0.1、13.0±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、22.5±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1、26.5±0.1、27.8±0.1及28.6±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、12.8±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、22.5±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1、26.5±0.1、27.8±0.1及28.6±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、12.8±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、22.5±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1、26.5±0.1及28.6±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、12.8±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1、26.5±0.1及28.6±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、12.8±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、20.3±0.1、21.0±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1及26.5±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、12.8±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、21.0±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1及26.5±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、21.0±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1、24.5±0.1及26.5±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、21.0±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1、23.8±0.1及24.5±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、21.0±0.1、22.7±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、16.6±0.1、17.1±0.1、21.0±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、17.1±0.1、21.0±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、17.1±0.1、21.0±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、13.7±0.1、15.2±0.1、15.8±0.1、17.1±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、12.0±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、17.1±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在6.9±0.1、7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、17.1±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、17.1±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B具有包含在23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.9±0.1、15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有與圖2中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失約13%至約18%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。五水合物結晶多晶型物形式B之TGA熱譜圖展示於圖6A中。
在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在約293℃至約298℃起始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其差示掃描量熱法(DSC)曲線具有在約88℃至約93℃起始之吸熱、在約215℃至約220℃起始之放熱及在約293℃至約298℃起始之吸熱。五水合物結晶多晶型物形式B之DSC熱譜圖展示於圖6B中。
已根據本文所描述之方法製備(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之獨特物理水合物形式(亦稱為結晶多晶型物形式C或無水多晶型物形式C)。結晶多晶型物形式C之粉末X射線繞射(PXRD)圖展示於圖3中，其中對應列表資料展示於表3中。 表3
角度(°2θ) 晶面間距(Å) 相對強度
9.05 9.76 17
9.37 9.43 10
9.53 9.27 42
12.32 7.18 2
12.42 7.12 2
12.87 6.87 49
13.45 6.58 21
14.01 6.32 1
15.77 5.62 59
16.60 5.34 16
17.54 5.05 21
18.04 4.91 19
18.49 4.80 64
18.75 4.73 6
19.09 4.64 2
19.49 4.55 2
19.62 4.52 8
19.80 4.48 15
20.20 4.39 6
20.34 4.36 4
20.98 4.23 1
21.21 4.19 1
22.99 3.87 1
23.71 3.75 5
24.03 3.70 11
24.37 3.65 3
24.96 3.56 100
25.49 3.49 10
25.97 3.43 1
26.22 3.40 14
27.31 3.26 4
27.68 3.22 2
28.08 3.18 7
28.15 3.17 3
29.00 3.08 2
29.20 3.06 10
29.63 3.01 9
29.66 3.01 7
30.32 2.95 2
31.17 2.87 2
31.77 2.81 1
32.41 2.76 2
32.92 2.72 3
35.06 2.56 2
35.13 2.55 2
36.68 2.45 4
36.74 2.44 1
36.90 2.43 1
37.43 2.40 1
37.94 2.37 1
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在如表3及/或圖3中所示之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.4±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1、18.8±0.1、19.6±0.1、19.8±0.1、20.2±0.1、24.0±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1、26.2±0.1、28.1±0.1、29.2±0.1、29.6±0.1及29.7±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.4±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1、19.6±0.1、19.8±0.1、20.2±0.1、24.0±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1、26.2±0.1、28.1±0.1、29.2±0.1、29.6±0.1及29.7±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.4±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1、19.6±0.1、19.8±0.1、24.0±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1、26.2±0.1、28.1±0.1、29.2±0.1、29.6±0.1及29.7±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.4±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1、19.6±0.1、19.8±0.1、24.0±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1、26.2±0.1、28.1±0.1、29.2±0.1及29.6±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.4±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.5±0.1、18.8±0.1、19.6±0.1、19.8±0.1、24.0±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1、26.2±0.1、29.2±0.1及29.6±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.4±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1、19.8±0.1、24.0±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1、26.2±0.1、29.2±0.1及29.6±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.4±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1、19.8±0.1、24.0±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1、26.2±0.1及29.2±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.4±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1、19.8±0.1、24.0±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1及26.2±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.4±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1、19.8±0.1、24.0±0.1、25.0±0.1及26.2±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1、19.8±0.1、24.0±0.1、25.0±0.1及26.2±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1、19.8±0.1及25.0±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、16.6±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1及25.0±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.0±0.1、9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1及25.0±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.5±0.1及25.0±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C具有包含在9.5±0.1、12.9±0.1、13.4±0.1、15.8±0.1、17.5±0.1、18.5±0.1及25.0±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在12.9 ±0.1、15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、13.4 ±0.1、15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、13.4 ±0.1、15.8 ±0.1、17.5 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有與圖3中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失小於約1%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。結晶多晶型物形式C之TGA熱譜圖展示於圖7A中。
在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在約293℃至約298℃起始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線。在一些實施例中，結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其差示掃描量熱法(DSC)曲線具有在約240℃至約245℃起始之吸熱、在約248℃至約253℃起始之放熱及在約293℃至約298℃起始之吸熱。無水結晶多晶型物形式C之DSC熱譜圖展示於圖7B中。
已根據本文所描述之方法製備(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之獨特物理水合物形式(亦稱為溶劑合物結晶多晶型物形式D)。溶劑合物結晶多晶型物形式D之粉末X射線繞射(PXRD)圖展示於圖4A (濕)及圖4B (乾)中，其中對應列表資料展示於表4A (濕)及表4B (乾)中。 表4A
角度(°2θ) 晶面間距(Å) 相對強度
4.26 20.73 2
8.51 10.38 45
8.74 10.11 1
9.06 9.75 6
10.35 8.54 26
11.14 7.93 7
11.61 7.62 1
13.04 6.78 19
14.23 6.22 6
14.52 6.09 1
14.96 5.92 1
15.3 5.79 2
15.65 5.66 7
16.11 5.5 7
16.53 5.36 2
16.65 5.32 3
17.04 5.2 100
17.32 5.11 4
17.51 5.06 4
17.82 4.97 2
18.16 4.88 7
18.73 4.73 14
19.56 4.53 1
20.46 4.34 16
20.75 4.28 7
21.07 4.21 1
21.34 4.16 32
21.97 4.04 8
22.37 3.97 6
22.74 3.91 39
23.4 3.8 1
23.77 3.74 10
24.44 3.64 1
25.32 3.51 6
25.67 3.47 29
26.27 3.39 26
26.85 3.32 1
27.18 3.28 1
27.44 3.25 1
28.14 3.17 1
28.71 3.11 3
28.98 3.08 1
表4B
角度(°2θ) 晶面間距(Å) 相對強度
4.26 20.73 2
8.51 10.38 45
8.74 10.11 1
9.06 9.75 6
10.35 8.54 26
11.14 7.93 7
11.61 7.62 1
13.04 6.78 19
14.23 6.22 6
14.52 6.09 1
14.96 5.92 1
15.3 5.79 2
15.65 5.66 7
16.11 5.5 7
16.53 5.36 2
16.65 5.32 3
17.04 5.2 100
17.32 5.11 4
17.51 5.06 4
17.82 4.97 2
18.16 4.88 7
18.73 4.73 14
19.56 4.53 1
20.46 4.34 16
20.75 4.28 7
21.07 4.21 1
21.34 4.16 32
21.97 4.04 8
22.37 3.97 6
22.74 3.91 39
23.4 3.8 1
23.77 3.74 10
24.44 3.64 1
25.32 3.51 6
25.67 3.47 29
26.27 3.39 26
26.85 3.32 1
27.18 3.28 1
27.44 3.25 1
28.14 3.17 1
28.71 3.11 3
28.98 3.08 1
結晶多晶型物形式D (濕)之TGA熱譜圖展示於圖8A中。結晶多晶型物形式D (濕)之DSC熱譜圖展示於圖8B中。NMR分析顯示29.60重量% (1.85當量) NMP及0.63重量% (0.04當量) EtOAc，表明結晶多晶型物形式D為溶劑化形式。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式D (濕)具有包含在如表4A及/或圖4A中所示之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式D (乾)具有包含在如表4B及/或圖4B中所示之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式D (濕)具有與圖4A中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式D (乾)具有與圖4B中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖。
在一些實施例中，本文所描述之方法係關於癌症之治療，其包含向需要治療之患者投與治療有效量之CLK抑制劑。「抑制劑」之定義為熟習此項技術者所熟知，且一般術語「抑制劑」在本文中之使用應理解為常見及慣用含義。應瞭解，「CLK抑制劑」為可對生物標靶CLK1、CLK2、CLK3或CLK4中之任一或多者具有親和力之化合物。
應瞭解，癌症可為液體或實體腫瘤癌症，諸如急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、ALCL、非小細胞肺癌(NSCLC)、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、成人腎細胞癌、小兒腎細胞癌、乳癌、ER +乳癌、三陰性乳癌、結腸腺癌、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、間變性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、血管肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺癌、spitz樣腫瘤、肉瘤、星狀細胞瘤、較低惡性度腦神經膠質瘤、分泌性乳癌、類乳腺癌、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、Ph樣急性淋巴母細胞白血病、甲狀腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、慢性骨髓單核球性白血病(CML)、小兒神經膠質瘤、前列腺癌、肺鱗狀細胞癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、去勢抗性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、漿液性及透明細胞子宮內膜癌、口腔癌、子宮內膜癌、內分泌癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰臟癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、直腸癌、腎癌、肝癌及肺癌。在一些實施例中，癌症可為液體腫瘤，諸如血液癌、骨髓癌或淋巴系統癌。在一些實施例中，癌症可為實體腫瘤，諸如NSCLC、乳癌、結腸癌及其類似癌症。
在一些實施例中，本揭示提供治療已接受一或多種治療劑之先前治療的患者之疾病的方法。在一些實施例中，患者先前已用一或多種抗癌劑治療。在其他實施例中，患者先前已用一或多種抗癌劑治療且對治療產生獲得性抗性。在其他實施例中，患者先前已用一或多種抗癌劑治療且對治療產生抗性。在其他實施例中，患者先前已用一或多種抗癌劑治療且對由Bcl-2、FLT3、KRAS、EGFR及其類似物調節之治療產生抗性。
可用以在用一或多種本文所描述之化合物治療之前治療患者的其他抗癌劑包括(但不限於)激酶抑制劑、腎上腺皮質素及皮質類固醇、烷基化劑、肽及肽模擬物信號轉導抑制劑、抗雄激素、抗雌激素、雄激素、阿克拉黴素(aclamycin)及阿克拉黴素衍生物、雌激素、抗代謝物、鉑化合物、瓢菌素(amanitin)、植物鹼、絲裂黴素(mitomycin)、迪斯德莫來(discodermolide)、微管抑制劑、埃博黴素(epothilone)、發炎性及促炎性藥劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、喜樹鹼(camptothecin)及尾海兔素(dolastatin)。
癌症之實例，例如具有複雜治療及抗性概況的癌症之實例為急性骨髓性白血病(AML)，其為具有許多細胞遺傳學或染色體畸變之複雜惡性腫瘤。AML中最常鑑別之突變為FMS樣酪胺酸激酶3 (FLT3)，其中約25%的成年患者具有FLT3內部串聯重複(FLT3-ITD)且7-10%的成年患者具有點突變或缺失(Daver N等人, Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia2019, 33:299-312)。促存活剪接同功型轉換為繼發性AML白血病幹細胞(LSC)之特徵，且剪接體調節劑在人源化臨床前模型中削弱AML LSC維持。(Crews L. A.等人, RNA splicing modulation selectively impairs leukemia stem cell maintenance in secondary human AML. Cell Stem Cell2016, 19: 599-612)。兩種FLT3抑制劑已被食品及藥物管理局(Food and Drug Administration；FDA)批准用於AML適應症：用於新診斷之FLT3突變之AML的與標準誘導及固結化學療法組合的米哚妥林(midostaurin)，以及用於復發性或難治性FLT3突變之AML的作為單一療法的吉瑞替尼(gilteritinib)。除了FLT3抑制劑之外，已尋求用於治療AML之其他標靶。舉例而言，維奈托克(venetoclax)為經FDA批准之用於AML以及慢性淋巴球性白血病(CLL)及小淋巴球性淋巴瘤(SLL)的Bcl-2抑制劑。儘管已在AML治療中取得顯著進展，但白血病復發仍為治療失敗之主要原因。
已描述患有骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓單核球性白血病及急性骨髓性白血病(AML)之患者中的SF3B1或SRSF2之高頻突變(Papaemmanuil等人, Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016, 374:2209 - 2221)。剪接因子基因突變發生在超過50%的MDS中(Mian S. A.等人, Spliceosome mutations exhibit specific associations with epigenetic modifiers and proto-oncogenes mutated in myelodysplastic syndrome. Haematologica2013, 98: 1058-1066)，其中SF3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2為MDS中最常突變之剪接因子基因。13%的AML患者具有剪接突變(Kantarjian H等人, Acute myeloid leukemia: current progress and future directions. Blood Cancer J.2921, 11: 41)且無可用之靶向療法。另外，亦已在各種實體癌，包括肺癌、乳癌及胰臟癌中發現剪接相關基因中之突變(Dvinge H等人, RNA splicing factors as oncoproteins and tumour suppressors. Nat Rev Cancer2016, 16: 413 - 430)。
藉由TP53突變上調促存活蛋白MCL-1及BCL-XL及擴增FLT3-ITD賦予對維奈托克治療之抗性(Xu Y等人, Progress in understanding the mechanisms of resistance to BCL-2 inhibitors. Experimental Hematology & Oncology2022, 11: 31)。經由抑制CLK激酶調節前驅mRNA剪接為一個有吸引力的抗腫瘤策略，尤其對於展現出異常前驅mRNA剪接之癌症而言。
在根據本發明之治療方法中，「有效量」意謂一般足以在需要此類治療之個體中產生所需治療益處的量或劑量。本發明之化合物之有效量或劑量可藉由常規方法(諸如模型化、劑量遞增或臨床試驗)，考慮常規因素(例如投藥或藥物遞送之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、感染之嚴重性及病程、個體之健康狀況、病狀及體重以及治療醫師之判斷)來確定。例示性劑量在每日約0.1 mg至約1 g，或每日約1 mg至約500 mg，或每日約5 mg至約250 mg，或每日約10 mg至約200 mg之範圍內。總劑量可以單次或分次劑量單位(例如QD、BID或TID)投與。
一旦患者之疾病出現改善，便可調整劑量以用於預防性或維持治療。舉例而言，投與之劑量或頻率或兩者可隨症狀變化降至維持所需治療或預防作用之水平。當然，若症狀已緩解至適當水平，則可停止治療。然而，患者可在症狀任何復發時要求長期間歇性治療。患者亦可能需要長期持續治療。
化合物I之多晶型物形式可以一定濃度投與。在一些實施例中，以約0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.2 mg/kg、約0.3 mg/kg、約0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.9 mg/kg、約1 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.2 mg/kg、約1.3 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.9 mg/kg或約2 mg/kg之劑量投與化合物I之多晶型物形式。化合物I之多晶型物形式的例示性濃度可在約0.05 mg/kg至約2 mg/kg、約0.1 mg/kg至約2 mg/kg、約0.2 mg/kg至約2 mg/kg、約0.3 mg/kg至約2 mg/kg、約0.4 mg/kg至約2 mg/kg、約0.5 mg/kg至約2 mg/kg、約0.5 mg/kg至約1.7 mg/kg或約0.5 mg/kg至約1.5 mg/kg之範圍內投與。
化合物I之多晶型物形式可以一定濃度投與。在一些實施例中，以約1 mg/kg、約2.5 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約25 mg/kg或約50 mg/kg之劑量投與化合物I之多晶型物形式。化合物I之多晶型物形式的例示性濃度可在約1 mg/kg至約50 mg/kg、約2.5 mg/kg至約50 mg/kg、約5 mg/kg至約50 mg/kg、約10 mg/kg至約50 mg/kg、約25 mg/kg至約50 mg/kg、約1 mg/kg至約25 mg/kg、約2.5 mg/kg至約25 mg/kg、約5 mg/kg至約25 mg/kg、約10 mg/kg至約25 mg/kg、約1 mg/kg至約10 mg/kg、約2.5 mg/kg至約10 mg/kg或約5 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內投與。
對於激酶抑制劑，抑制劑之血漿暴露通常與標靶及下游信號傳導抑制呈正相關，抑制劑之血漿濃度愈高，則標靶抑制愈深(Mori等人, Invest New Drugs. 2017年10月;35(5):556-565. doi: 10.1007/s10637-017-0470-z. Epub 2017年5月17日. PMID: 28516360; PMCID: PMC5613053；Yoda等人, Blood2022; 140 (增刊1): 489-490. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2022-159338；Zou等人, Cancer Cell. 2015年7月13日;28(1):70-81. doi: 10.1016/j.ccell.2015.05.010. Epub 2015年7月2日. PMID: 26144315; PMCID: PMC4504786；Yates等人, Mol Cancer Ther. 2016年10月;15(10):2378-2387. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0142. Epub 2016年7月20日. PMID: 27439477)。可獲得給藥(例如小鼠中之單次經口劑量)後血漿中一定濃度(例如25 mg/kg)之化合物I之多晶型物形式的藥物動力學概況。
在一些實施例中，給藥後血漿中化合物I之多晶型物形式的C max大於約500 ng/mL、大於約750 ng/mL、大於約1000 ng/mL、大於約2000 ng/mL、大於約3000 ng/mL或大於約4000 ng/mL。化合物I之多晶型物形式的例示性C max可在約500 ng/mL至約10,000 ng/mL、約1000 ng/mL至約10,000 ng/mL、約2000 ng/mL至約10,000 ng/mL、約3000 ng/mL至約10,000 ng/mL、約4000 ng/mL至約10,000 ng/mL、約500 ng/mL至約5,000 ng/mL、約1000 ng/mL至約5,000 ng/mL、約2000 ng/mL至約5,000 ng/mL、約3000 ng/mL至約5,000 ng/mL或約4000 ng/mL至約5,000 ng/mL之範圍內。
在一些實施例中，給藥後血漿中化合物I之多晶型物形式的AUC last大於約1000 ng*h/mL、大於約1500 ng*h/mL、大於約2000 ng*h/mL、大於約3000 ng*h/mL、大於約5000 ng*h/mL或大於約8000 ng*h/mL。化合物I之多晶型物形式的例示性AUC last可在約1000 ng*h/mL至約20,000 ng*h/mL、約1500 ng*h/mL至約20,000 ng*h/mL、約2000 ng*h/mL至約20,000 ng*h/mL、約3000 ng*h/mL至約20,000 ng*h/mL、約5000 ng*h/mL至約20,000 ng*h/mL、約8000 ng*h/mL至約20,000 ng*h/mL、約1000 ng*h/mL至約12,000 ng*h/mL、約1500 ng*h/mL至約12,000 ng*h/mL、約2000 ng*h/mL至約12,000 ng*h/mL、約3000 ng*h/mL至約12,000 ng*h/mL、約5000 ng*h/mL至約12,000 ng*h/mL或約8000 ng*h/mL至約12,000 ng*h/mL之範圍內。
本揭示進一步提供一種膠囊，其包含如本文所描述之醫藥組合物。
本揭示進一步提供一種錠劑，其包含如本文所描述之醫藥組合物。
在另一態樣中，本揭示提供一種治療哺乳動物(包括人類)之疾病(尤其癌症)的方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量的如本文所描述之(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)，或包含如本文所描述之(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)的醫藥組合物。 醫藥組合物
本揭示亦係關於醫藥組合物，其包含(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(化合物I)，例如本文所描述之化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。
本揭示之醫藥組合物可例如呈適合於經口投與之形式(如錠劑、膠囊、丸劑、粉末、持續釋放型調配物、溶液、懸浮液)、適合於非經腸注射之形式(如無菌溶液、懸浮液或乳液)、適合於局部投與之形式(如軟膏或乳膏)或適合於直腸投與之形式(如栓劑)。醫藥組合物可呈適合於單次投與精確劑量之單位劑型。醫藥組合物可包括習知醫藥學上可接受之賦形劑。另外，本文所描述之醫藥組合物可包括其他藥用劑或醫藥劑、載劑、佐劑等。
醫藥學上可接受之賦形劑為無毒的且另外在生物學上適合於向個體投與之物質。此類賦形劑有助於本文所描述之化合物之投與且與活性成分相容。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括穩定劑、潤滑劑、界面活性劑、濕潤劑、填充劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、崩解劑、著色劑、增積劑、助滑劑、乳化劑或口味調節劑。在某些實施例中，根據本發明之醫藥組合物為無菌組合物。在某些實施例中，根據本發明之醫藥組合物為非無菌組合物。醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知或可用之混配技術製備。適合之賦形劑可用作顆粒內賦形劑、顆粒外賦形劑或兩者。
本發明亦涵蓋無菌組合物，包括符合控管此類組合物之國家及地區法規之組合物。
本文所描述之醫藥組合物及化合物可根據此項技術中已知用於製備各種劑型之習知方法調配成適合之醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液或分散液，或與固體載劑一起調配成丸劑、錠劑、口含錠、栓劑、藥囊、糖衣藥丸、顆粒、粉末、復原用粉末或膠囊。可藉由適合之遞送途徑(諸如經口、非經腸、經直腸、經鼻、局部或眼部途徑)或藉由吸入投與本發明之醫藥組合物。在一些實施例中，組合物經調配用於靜脈內或經口投與。
對於經口投與，本發明化合物可以固體形式(諸如錠劑或膠囊)或以溶液、乳液或懸浮液形式提供。為製備經口組合物，本發明之化合物可經調配以產生例如每日約0.1 mg至約1 g、或每日約1 mg至約500 mg、或每日約5 mg至約250 mg、或每日約10 mg至約200 mg之劑量。經口錠劑可包括與相容的醫藥學上可接受之賦形劑混合之一或多種活性成分，該等賦形劑諸如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、濕潤劑、流動增強劑(助滑劑)、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。適合之惰性填充劑包括微晶纖維素、碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物。例示性液體經口賦形劑包括乙醇、甘油、水及其類似物。澱粉、交聯普維酮、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及海藻酸為例示性崩解劑。黏合劑可包括甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、澱粉及明膠。濕潤劑通常為界面活性劑，包括月桂基硫酸鈉(SLS)、聚山梨醇酯80、聚氧40硬脂酸酯或泊洛沙姆188 (poloxamer 188)。若存在潤滑劑，則其可為硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若存在助滑劑，則其可為膠態二氧化矽(colloidal silicon dioxide)/二氧化矽(silica)或滑石。必要時，錠劑可包覆有諸如歐巴代(Opadry)之材料以便立即釋放，或包覆有單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯以延遲在胃腸道中之吸收，或可包覆有腸溶包衣。
用於經口投與之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，一或多種活性成分可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將活性成分與水、油(諸如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與二甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製備。
錠劑為可藉由壓實上文所描述之調配物之散裝摻合物來製備的固體劑型。在一些實施例中，錠劑包括圍繞最終錠劑之包衣(例如膜衣)。在一些實施例中，膜衣有助於實現患者順應性(例如Opadry®包衣或糖包衣)。在其他實施例中，錠劑包括一或多種賦形劑。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括約5 mg至約100 mg化合物I，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括約3 mg至約40 mg化合物I，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括約5 mg至約50 mg化合物I，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括約5 mg至約30 mg化合物I，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括約5 mg化合物I，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括約20 mg化合物I，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括約30 mg化合物I，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。
在一些實施例中，製備錠劑調配物，其包括約5至約100 mg (例如約5 mg至約50 mg、約5 mg或約30 mg)化合物I，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。在一些實施例中，每日投與2、3、4或5個錠劑調配物。在一些實施例中，每日投與3或4個錠劑。在一些實施例中，每日一次投與3個錠劑。在一些實施例中，每日一次投與4個錠劑。在一些實施例中，每日一次投與錠劑。在其他實施例中，一天多次投與錠劑。
在一些實施例中，本揭示提供一種錠劑調配物，其包含如本文所描述之化合物I之任何多晶型物形式，該錠劑調配物呈如本文所描述調配之錠劑形式。在一些實施例中，本揭示提供一種錠劑，其總重量為約50 mg至約1公克，其包含如本文所描述之化合物I之任何多晶型物形式。在一些實施例中，本揭示提供一種錠劑，其錠劑強度範圍為約5 mg至約60 mg化合物I，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。在一些實施例中，本揭示提供一種錠劑，其錠劑強度範圍為約3 mg至約40 mg化合物I，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)。應瞭解，藉由調整如本文所描述之錠劑調配物中之某些成分相對於化合物I之多晶型物形式之總量的比率，可在總組成高達約1公克之錠劑中實現對如本文所描述之化合物I之任何多晶型物形式的劑量的進一步調整。舉例而言，對於錠劑強度範圍為約60 mg化合物I至約150 mg化合物I且總組成為約1公克之錠劑，乳糖之量可以與調配物中化合物I之增加相同的比率減少，同時維持錠劑調配物中其他成分之大致相同的比例。
本文所描述之醫藥固體劑型可包括化合物I及一或多種醫藥學上可接受之添加劑，諸如相容的載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、穿透增強劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一或多種組合。在其他態樣中，使用標準包衣程序，諸如 Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版(2000)中所描述之程序，在化合物I之調配物周圍提供膜衣。
用於本文所描述之固體劑型的適合載劑包括(但不限於)阿拉伯膠(acacia)、明膠、膠態二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、酪蛋白鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、硬脂醯基乳酸鈉、角叉菜膠(carrageenan)、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇及其類似物。
用於本文所描述之固體劑型的適合填充劑(filling agent) (有時稱為填充劑(filler))包括(但不限於)乳糖(例如無水乳糖)、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑、聚葡萄糖、澱粉、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉、聚乙二醇及其類似物。在本文所提供之一些實施例中，填充劑包括微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇及其任何組合。在本文所提供之一些實施例中，填充劑為兩種或更多種填充劑之混合物。
一般而言，可在粉末填充之明膠膠囊調配物中使用30-90%之填充劑含量。錠劑調配物中之填充劑使用量隨直接壓縮、濕式造粒、輥壓或其他賦形劑之使用而變化。熟習此項技術之調配者可測定調配物之填充劑含量，但錠劑調配物中至多90%之填充劑使用量為常見的。在一些實施例中，填充劑以調配物之約50重量%至約90重量%存在。舉例而言，填充劑可以調配物之約60重量%至約90重量%、約70重量%至約90重量%或約75重量%至約90重量%存在。
為了儘可能有效地自固體劑型基質釋放化合物I，尤其當劑型用黏合劑壓縮時，通常在調配物中使用崩解劑。崩解劑(Disintegrant) (有時稱為崩解劑(disintegrating agent))在水分被吸收至劑型中時，藉由膨脹或毛細作用幫助使劑型基質破裂。用於本文所描述之固體劑型的適合崩解劑包括(但不限於)天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預膠凝化澱粉，諸如National 1551或Amijel®；或羥基乙酸澱粉鈉，諸如Promogel®或Explotab®；纖維素，諸如木材產品、微晶纖維素(例如Avicel®、Avicel® PH101、Avicel®PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vitacel®、Ming Tai Comprecel®及Solka-Floc®)、甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素，諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，諸如羥基乙酸澱粉鈉；交聯聚合物，諸如交聯普維酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，諸如海藻酸或海藻酸之鹽，諸如海藻酸鈉；黏土，諸如Veegum® HV (矽酸鎂鋁)；膠，諸如瓊脂、瓜爾豆膠(guar)、刺槐豆膠(locust bean)、加拉亞膠(Karaya)、果膠或黃蓍膠(tragacanth)；羥基乙酸澱粉鈉；膨潤土；天然海綿；界面活性劑；樹脂，諸如陽離子交換樹脂；柑橘渣；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉之組合；及其類似物。在本文所提供之一些實施例中，崩解劑係選自由以下組成之群：天然澱粉、預膠凝化澱粉、澱粉鈉、甲基結晶纖維素、甲基纖維素、交聯羧甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、交聯之交聯羧甲纖維素、交聯澱粉(諸如羥基乙酸澱粉鈉)、交聯聚合物(諸如交聯普維酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮)、海藻酸鈉、黏土或膠狀物。在本文所提供之一些實施例中，崩解劑包括交聯普維酮、羥基乙酸澱粉鈉或其組合。在本文所提供之一些實施例中，崩解劑為兩種或更多種崩解劑之混合物。在一些實施例中，崩解劑以調配物之約1重量%至約10重量%存在。舉例而言，崩解劑可以調配物之約2重量%至約10重量%、約2重量%至約8重量%、約3重量%至約10重量%或約3重量%至約8重量%存在。
黏合劑賦予固體經口劑型調配物內聚性：對於粉末填充之膠囊調配物，其有助於形成可填充至軟殼或硬殼膠囊中之栓塞，且對於錠劑調配物，其確保錠劑在壓縮後保持完整且在壓縮或填充步驟之前幫助確保摻合物均一性。適用作本文所描述之固體劑型中之黏合劑的材料包括(但不限於)羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel®)、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素USP Pharmacoat-603、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel®)、乙基纖維素(例如Ethocel®)及微晶纖維素(例如Avicel®)、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯普維酮、普維酮、澱粉、預膠凝化澱粉、黃蓍膠、糊精、糖(諸如蔗糖(例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab®)、乳糖)、天然或合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、甘地膠(ghatti gum))、車前子殼(isapol husk)之膠漿、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如Povidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10及Povidone® K-12)、共聚普維酮、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、Veegum®、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及其類似物。
在一些實施例中，本文所描述之固體劑型中的適合黏合劑包括(但不限於)微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯普維酮、普維酮、澱粉、預膠凝化澱粉、黃蓍膠、糊精、糖(諸如蔗糖(例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab®)、乳糖)、天然或合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、甘地膠)、車前子殼之膠漿、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如Povidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10及Povidone® K-12)、共聚普維酮、落葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum®、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及其類似物。在本文所提供之一些實施例中，黏合劑包括共聚普維酮。
一般而言，粉末填充之明膠膠囊調配物中使用20-70%的黏合劑含量。錠劑調配物中之黏合劑使用量隨直接壓縮、濕式造粒、輥壓或其他賦形劑(諸如本身可充當中度黏合劑之填充劑)之使用而變化。熟習此項技術之調配者可測定調配物之黏合劑含量，但錠劑調配物中至多70%之黏合劑使用量為常見的。在一些實施例中，黏合劑以調配物之約1重量%至約50重量%存在。舉例而言，黏合劑可以調配物之約1重量%至約20重量%、約1重量%至約10重量%或約2重量%至約8重量%存在。
用於本文所描述之固體劑型的適合潤滑劑或助滑劑包括(但不限於)硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、鹼金屬及鹼土金屬鹽(諸如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(諸如Carbowax™、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸鈉、二十二酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、膠態二氧化矽、硬脂醯反丁烯二酸鈉、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉(SLS)及其類似物。在本文所提供之一些實施例中，助滑劑為二氧化矽或膠態二氧化矽。在一些實施例中，助滑劑以調配物之約0.1重量%至約5重量%存在。舉例而言，助滑劑可以調配物之約0.1重量%至約3重量%、約0.1重量%至約2重量%或約0.1重量%至約1重量%存在。在本文所提供之一些實施例中，潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅及蠟。在本文所提供之一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在本文所提供之一些實施例中，潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鎂或其組合。在一些實施例中，潤滑劑以調配物之約0.1重量%至約5重量%存在。舉例而言，潤滑劑可以調配物之約0.1重量%至約3重量%、約0.1重量%至約2重量%或約0.1重量%至約1重量%存在。
用於本文所描述之固體劑型的適合稀釋劑包括(但不限於)糖(包括乳糖、蔗糖及右旋糖)、多醣(包括葡萄糖結合劑及麥芽糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇)、環糊精及其類似物。在本文所提供之一些實施例中，稀釋劑係選自由以下組成之群：乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖結合劑、麥芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、環糊精、磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、經改質之澱粉、微晶纖維素、微纖維素及滑石。在本文所提供之一些實施例中，稀釋劑為微晶纖維素。在本文所提供之一些實施例中，稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇或其任何組合。在一些實施例中，稀釋劑以調配物之約50重量%至約90重量%存在。舉例而言，稀釋劑可以調配物之約60重量%至約90重量%、約70重量%至約90重量%或約75重量%至約90重量%存在。
術語「非水溶性稀釋劑」表示醫藥調配物中通常所使用之化合物，諸如磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、經改質之澱粉及微晶纖維素以及微纖維素(例如密度為約0.45 g/cm 3，例如Avicel®、粉末狀纖維素)及滑石。
用於本文所描述之固體劑型的適合濕潤劑包括例如油酸、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、四級銨化合物(例如Polyquat 10®)、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、多庫酯鈉(sodium docusate)、三醋精、維生素E TPGS及其類似物。在一些實施例中，界面活性劑可用作濕潤劑。在本文所提供之一些實施例中，濕潤劑為月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，濕潤劑以調配物之約3重量%至約20重量%存在。舉例而言，濕潤劑可以調配物之約5重量%至約20重量%、約5重量%至約15重量%、約5重量%至約10重量%、約10重量%至約20重量%或約15重量%至約20重量%存在。
用於本文所描述之固體劑型的適合界面活性劑包括例如月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物，例如Pluronic® (BASF)及其類似物。在一些實施例中，濕潤劑可用作界面活性劑。在本文所提供之一些實施例中,界面活性劑係選自由以下組成之群：月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物。在本文所提供之一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，界面活性劑以調配物之約3重量%至約20重量%存在。舉例而言，界面活性劑可以調配物之約5重量%至約20重量%、約5重量%至約15重量%、約5重量%至約10重量%、約10重量%至約20重量%或約15重量%至約20重量%存在。
用於本文所描述之固體劑型的適合懸浮劑包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮，例如聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30；聚乙二醇，例如分子量可為約300至約6000，或約3350至約4000，或約7000至約5400之聚乙二醇；乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素；海藻酸鈉；膠，諸如黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾豆膠、三仙膠(xanthan) (包括黃原膠(xanthan gum))；糖；纖維素材料，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素；聚山梨醇酯-80；海藻酸鈉；聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯；普維酮及其類似物。
用於本文所描述之固體劑型的適合抗氧化劑包括例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉及生育酚。
應瞭解，本文所描述之固體劑型中所用的添加劑之間存在相當大的重疊。因此，上文所列之添加劑應僅視為實例而非限制本文所描述之固體劑型中可包括之添加劑類型。
用於經口投與之液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖漿之形式或可凍乾或呈現為乾燥產物用以在使用之前用水或其他適合媒劑復原。此類液體組合物可視情況含有：醫藥學上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及其類似物)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或經分餾之椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；濕潤劑，諸如卵磷脂；及視需要，調味劑或著色劑。
為進行非經腸使用，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內或皮下途徑，本發明之藥劑可以緩衝至適當pH及等張性之無菌水溶液或懸浮液形式或以非經腸可接受之油形式提供。適合之水性媒劑包括林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉。此類形式可以單位劑型(諸如安瓿或一次性注射裝置)、多劑量形式(諸如可從中抽取適當劑量之小瓶)或可用於製備可注射調配物之固體形式或預濃縮物形式提供。在數分鐘至數天範圍內之時段內，與醫藥載劑摻合之藥劑的說明性輸注劑量範圍為每分鐘約1至1000 μg/kg。
對於經鼻、吸入或經口投與，本發明醫藥組合物可使用例如亦含有適合載劑之噴霧調配物投與。本發明組合物可調配為栓劑以用於直腸投與。
對於局部施用，本發明之化合物較佳調配為乳膏或軟膏或適合於局部投與之類似媒劑。對於局部投與，本發明化合物可與醫藥載劑以藥物:媒劑約0.1%至約10%之濃度混合。投與本發明之藥劑的另一模式可利用貼劑調配物來實現經皮遞送。
熟習此項技術者已知或將清楚製備含有特定量之活性化合物之各種醫藥組合物的方法。舉例而言，參見 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第15版(1975)。
在一些實施例中，醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。在一些實施例中，醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及以下中之至少一者：填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。在一些實施例中，醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及以下中之至少兩者：填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。在一些實施例中，醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及以下中之至少三者：填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
在一些實施例中，醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))、填充劑及以下中之至少一者：黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。在一些實施例中，醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))、填充劑及以下中之至少兩者：黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
在一些實施例中，醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))、填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、助滑劑及潤滑劑。在一些實施例中，醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))、填充劑、界面活性劑、崩解劑、助滑劑及潤滑劑。在一些實施例中，醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))、填充劑、黏合劑、界面活性劑、助滑劑及潤滑劑。在一些實施例中，醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))、填充劑、黏合劑、助滑劑及潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約重量3%至約10重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約50重量%至約90重量%的填充劑或填充劑之混合物；視情況選用之約1重量%至約10重量%的黏合劑；視情況選用之約2%至約10%的崩解劑或崩解劑之混合物；視情況選用之約3重量%至約20重量%的界面活性劑；約0.1重量%至約3重量%的助滑劑；及約0.1重量%至約3重量%的潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約80重量%的填充劑或填充劑之混合物；約5%的崩解劑或崩解劑之混合物；約8重量%的界面活性劑；約0.3重量%的助滑劑；及約0.6重量%的潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約5重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約80重量%的填充劑或填充劑之混合物；約2.5重量%的黏合劑；約5%的崩解劑或崩解劑之混合物；約7重量%的界面活性劑；約0.5重量%的助滑劑；及約0.5重量%的潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約77重量%的填充劑或填充劑之混合物；約3重量%的黏合劑；約5%的崩解劑或崩解劑之混合物；約8重量%的界面活性劑；約0.6重量%的助滑劑；及約0.6重量%的潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約7重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約73重量%的填充劑或填充劑之混合物；約3重量%的黏合劑；約17重量%的界面活性劑；約0.5重量%的助滑劑；及約0.5重量%的潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約8重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約87重量%的填充劑或填充劑之混合物；約4重量%的黏合劑；約0.4重量%的助滑劑；及約0.6重量%的潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約7重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約80重量%的填充劑或填充劑之混合物；約4重量%的黏合劑；約9重量%的界面活性劑；約0.5重量%的助滑劑；及約0.6重量%的潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約84重量%的填充劑或填充劑之混合物；約3重量%的黏合劑；約7重量%的界面活性劑；約0.6重量%的助滑劑；及約0.6重量%的潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))、約80重量%的填充劑或填充劑之混合物；約3重量%的黏合劑；約4%的崩解劑或崩解劑之混合物；約7重量%的界面活性劑；約0.6重量%的助滑劑；及約0.6重量%的潤滑劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約3 mg至約40 mg化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約50 mg至約500 mg填充劑或填充劑之混合物；視情況選用之約5 mg至約15 mg黏合劑；視情況選用之約1 mg至約40 mg崩解劑或崩解劑之混合物；視情況選用之約5 mg至約50 mg重量的界面活性劑；約0.1 mg至約5 mg助滑劑；及約0.1 mg至約5 mg重量的潤滑劑。
在一個實例中，包含(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(化合物I)，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)之醫藥組合物呈錠劑之形式。在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及填充劑或填充劑之混合物、視情況選用之黏合劑、崩解劑或崩解劑之混合物、界面活性劑、助滑劑及潤滑劑。在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約5 mg至約30 mg化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約50 mg至約400 mg填充劑或填充劑之混合物；視情況選用之約5 mg至約15 mg黏合劑；約1 mg至約25 mg崩解劑或崩解劑之混合物；約5 mg至約40 mg重量的界面活性劑；約0.1 mg至約3 mg重量的助滑劑；及約0.1 mg至約4 mg重量的潤滑劑。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及微晶纖維素、無水乳糖、月桂基硫酸鈉、交聯普維酮、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約44重量%的微晶纖維素；約36重量%的無水乳糖；約5重量%的交聯普維酮；約0.3重量%的二氧化矽；約8重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約6%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約44重量%的微晶纖維素；約36重量%的無水乳糖；約5重量%的交聯普維酮；約0.6重量%的二氧化矽；約8重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約44%的微晶纖維素；約36重量%的無水乳糖；約5%的交聯普維酮；約0.3重量%的二氧化矽；約8%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約5 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約35 mg ± 10%之微晶纖維素；約29 mg ± 10%之無水乳糖；約4 mg ± 10%之交聯普維酮；約0.25 mg ± 10%之二氧化矽；約6 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約0.5 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約140 mg ± 10%之微晶纖維素；約115 mg ± 10%之無水乳糖；約16 mg ± 10%之交聯普維酮；約2 mg ± 10%之二氧化矽；約25 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約2 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約30 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約212 mg ± 10%之微晶纖維素；約173 mg ± 10%之無水乳糖；約24 mg ± 10%之交聯普維酮；約1.5 mg ± 10%之二氧化矽；約38 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約3 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及微晶纖維素、無水乳糖、月桂基硫酸鈉、共聚普維酮、羥基乙酸澱粉鈉、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約5重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約51重量%的微晶纖維素；約29重量%的無水乳糖；約2.6重量%的共聚普維酮；約5重量%的羥基乙酸澱粉鈉；約0.5重量%的二氧化矽；約6.5重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.5重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約42重量%的微晶纖維素；約34重量%的無水乳糖；約3重量%的共聚普維酮；約2.5重量%的羥基乙酸澱粉鈉；約0.6重量%的二氧化矽；約8重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約196 mg ± 10%之微晶纖維素；約110 mg ± 10%之無水乳糖；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約20 mg ± 10%之羥基乙酸澱粉鈉；約2 mg ± 10%之二氧化矽；約25 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約2 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約135 mg ± 10%之微晶纖維素；約110 mg ± 10%之無水乳糖；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約8 mg ± 10%之羥基乙酸澱粉鈉；約2 mg ± 10%之二氧化矽；約25 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約2 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及微晶纖維素、無水乳糖、月桂基硫酸鈉、交聯普維酮、共聚普維酮、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約42重量%的微晶纖維素；約34重量%的無水乳糖；約3重量%的共聚普維酮；約5重量%的交聯普維酮；約0.6重量%的二氧化矽；約8重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈錠劑之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約135 mg ± 10%之微晶纖維素；約110 mg ± 10%之無水乳糖；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約16 mg ± 10%之交聯普維酮；約2 mg ± 10%之二氧化矽；約25 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約2 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一個實例中，包含(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(化合物I)，例如其多晶型物形式(例如形式A、B、C或D)之醫藥組合物呈膠囊之形式。在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及填充劑或填充劑之混合物、視情況選用之黏合劑、視情況選用之崩解劑或崩解劑之混合物、視情況選用之界面活性劑、助滑劑及潤滑劑。在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約5 mg至約30 mg化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約100 mg至約400 mg填充劑或填充劑之混合物；約5 mg至約15 mg黏合劑；視情況選用之約1 mg至約40 mg崩解劑或崩解劑之混合物；視情況選用之約5 mg至約60 mg重量的界面活性劑；約0.1 mg至約5 mg助滑劑；及約0.1 mg至約5 mg重量的潤滑劑。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及微晶纖維素、無水乳糖、月桂基硫酸鈉、共聚普維酮、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約7重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約36重量%的微晶纖維素；約37重量%的無水乳糖；約3重量%的共聚普維酮；約0.5重量%的二氧化矽；約17重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.5重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約7重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約39重量%的微晶纖維素；約40重量%的無水乳糖；約4重量%的共聚普維酮；約0.5重量%的二氧化矽；約9重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約54重量%的微晶纖維素；約30重量%的無水乳糖；約3重量%的共聚普維酮；約0.6重量%的二氧化矽；約7重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約108 mg ± 10%之微晶纖維素；約110 mg ± 10%之無水乳糖；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約1 mg ± 10%之二氧化矽；約50 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約1.5 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約108 mg ± 10%之微晶纖維素；約110 mg ± 10%之無水乳糖；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約1 mg ± 10%之二氧化矽；約25 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約1.5 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約196 mg ± 10%之微晶纖維素；約110 mg ± 10%之無水乳糖；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約2 mg ± 10%之二氧化矽；約25 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約2 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及微晶纖維素、無水乳糖、共聚普維酮、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約8重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約43重量%的微晶纖維素；約44重量%的無水乳糖；約4重量%的共聚普維酮；約0.4重量%的二氧化矽；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約108 mg ± 10%之微晶纖維素；約110 mg ± 10%之無水乳糖；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約1 mg ± 10%之二氧化矽；及約1.5 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及微晶纖維素、甘露糖醇、月桂基硫酸鈉、共聚普維酮、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約7重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約39重量%的微晶纖維素；約40重量%的甘露糖醇；約4重量%的共聚普維酮；約0.5重量%的二氧化矽；約9重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約108 mg ± 10%之微晶纖維素；約110 mg ± 10%之甘露糖醇；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約1 mg ± 10%之二氧化矽；約25 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約1.5 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及微晶纖維素、無水乳糖、月桂基硫酸鈉、共聚普維酮、羥基乙酸澱粉鈉、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約50重量%的微晶纖維素；約30重量%的無水乳糖；約3重量%的共聚普維酮；約4重量%的羥基乙酸澱粉鈉；約0.6重量%的二氧化矽；約7重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約181 mg ± 10%之微晶纖維素；約110 mg ± 10%之無水乳糖；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約15 mg ± 10%之羥基乙酸澱粉鈉；約2 mg ± 10%之二氧化矽；約25 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約2 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及微晶纖維素、無水乳糖、月桂基硫酸鈉、交聯普維酮、共聚普維酮、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約50重量%的微晶纖維素；約30重量%的無水乳糖；約3重量%的共聚普維酮；約4重量%的交聯普維酮；約0.6重量%的二氧化矽；約7重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約18重量%的微晶纖維素；約62重量%的無水乳糖；約3重量%的共聚普維酮；約4重量%的交聯普維酮；約0.6重量%的二氧化矽；約7重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約181 mg ± 10%之微晶纖維素；約110 mg ± 10%之無水乳糖；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約15 mg ± 10%之交聯普維酮；約2 mg ± 10%之二氧化矽；約25 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約2 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約65 mg ± 10%之微晶纖維素；約226 mg ± 10%之無水乳糖；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約15 mg ± 10%之交聯普維酮；約2 mg ± 10%之二氧化矽；約25 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約2 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))及微晶纖維素、無水乳糖、甘露糖醇、月桂基硫酸鈉、交聯普維酮、共聚普維酮、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約6重量%的化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約18重量%的微晶纖維素；約30重量%的無水乳糖；約32重量%的甘露糖醇；約3重量%的共聚普維酮；約4重量%的交聯普維酮；約0.6重量%的二氧化矽；約7重量%的月桂基硫酸鈉；及約0.6重量%的硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，例如呈膠囊之形式的醫藥組合物可包含約20 mg ± 10%之化合物I (例如化合物I之多晶型物形式(例如形式A、B、C或D))；約65 mg ± 10%之微晶纖維素；約110 mg ± 10%之無水乳糖；約116 mg ± 10%之甘露糖醇；約10 mg ± 10%之共聚普維酮；約15 mg ± 10%之交聯普維酮；約2 mg ± 10%之二氧化矽；約25 mg ± 10%之月桂基硫酸鈉；及約2 mg ± 10%之硬脂醯反丁烯二酸鈉。 藥物組合
本文所描述之本發明化合物可與一或多種其他活性成分組合，用於醫藥組合物或方法中，來治療本文所描述之疾病及病症。其他活性成分包括減輕針對預期疾病標靶之療法之不良反應的其他治療劑或藥劑。此類組合可用來提高功效、改善其他疾病症狀、減少一或多種副作用或減少本發明化合物之所需劑量。其他活性成分可與本發明化合物呈分開之醫藥組合物投與，或可與本發明之化合物一起包括於單一醫藥組合物中。可在投與本發明之化合物同時、之前或之後投與其他活性成分。
組合藥劑包括已知或發現有效治療本文所描述之疾病及病症的其他活性成分，包括針對與該疾病相關之另一標靶具有活性的活性成分。舉例而言，本發明之組合物及調配物以及治療方法可進一步包含其他藥物或藥劑，例如適用於治療或緩解標靶疾病或相關症狀或病狀之其他活性劑。對於癌症適應症，其他此類藥劑包括(但不限於)激酶抑制劑，諸如EGFR抑制劑(例如厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib))、Raf抑制劑(例如維羅非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制劑(例如舒尼替尼(sunitinib))、ALK抑制劑(例如克卓替尼(crizotinib))；標準化學療法劑，諸如烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、鉑類藥物、有絲分裂抑制劑、抗體、激素療法或皮質類固醇。對於疼痛適應症，適合之組合藥劑包括抗炎劑，諸如NSAID。本發明之醫藥組合物可另外包含一或多種此類活性劑，且治療方法可另外包含投與有效量之一或多種此類活性劑。
在一些實施例中，一種用於治療宿主動物中之癌症的方法，該方法包含以下步驟：向該宿主動物投與治療有效量之CLK抑制劑與治療有效量之至少一種額外抗癌劑的組合。在一些實施例中，額外抗癌劑為Bcl-2抑制劑、FLT3抑制劑、KRAS抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑或EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，CLK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之至少一種額外抗癌劑組合用於治療患者之癌症。在一些實施例中，額外抗癌劑為Bcl-2抑制劑、FLT3抑制劑、KRAS抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑或EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，CLK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽在製備包含治療有效量之化合物的藥劑中的用途，其係用於與治療有效量之至少一種額外抗癌劑組合治療患者之癌症。在一些實施例中，額外抗癌劑為Bcl-2抑制劑、FLT3抑制劑、KRAS抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑或EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，一種包含治療有效量之CLK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其係用於與治療有效量之至少一種額外抗癌劑組合治療患者之癌症。在一些實施例中，額外抗癌劑為Bcl-2抑制劑、FLT3抑制劑、KRAS抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑或EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，包含CLK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的藥劑與Bcl-2抑制劑、FLT3抑制劑、KRAS抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑或EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以固定或自由組合的方式組合。
在一些實施例中，CLK抑制劑與Bcl-2抑制劑、FLT3抑制劑、KRAS抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑或EGFR抑制劑之協同組合物，其中兩種組分在基因座處彼此接觸。
在一些實施例中，CLK抑制劑與Bcl-2抑制劑、FLT3抑制劑、KRAS抑制劑、ALK抑制劑、PARP抑制劑或EGFR抑制劑之協同組合物，其中兩種組分僅在人體中彼此接觸。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、ALCL、非小細胞肺癌(NSCLC)、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、成人腎細胞癌、小兒腎細胞癌、乳癌、ER +乳癌、三陰性乳癌、結腸腺癌、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、間變性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、血管肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺癌、spitz樣腫瘤、肉瘤、星狀細胞瘤、較低惡性度腦神經膠質瘤、分泌性乳癌、類乳腺癌、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、Ph樣急性淋巴母細胞白血病、甲狀腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、慢性骨髓單核球性白血病(CML)、小兒神經膠質瘤、前列腺癌、肺鱗狀細胞癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、去勢抗性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、漿液性及透明細胞子宮內膜癌、口腔癌、子宮內膜癌、內分泌癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰臟癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、直腸癌、腎癌、肝癌及肺癌。
在某些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)及三陰性乳癌。 合成方法
在一些實施例中，本揭示提供一種製備式I化合物之方法
其包含
(a)使式I-2-7化合物
與式I-2-3化合物在鹼存在下接觸
得到式I-2-8化合物 ；或
(b)使式I-2-8化合物在催化劑存在下接觸，得到式I-2-9化合物 ；或
(c)使式I-2-9化合物與酸接觸，得到式I化合物。
應瞭解，本揭示提供製備以上段落中所描述之式I化合物的方法，其包含替代方案中列出之超過一個步驟。因此，本揭示提供一種製備式I化合物之方法，其包含步驟(a)及(b)。或者，本揭示提供一種製備式I化合物之方法，其包含步驟(b)及(c)。或者，本揭示提供一種製備式I化合物之方法，其包含步驟(a)、(b)及(c)。
在第一步驟(a)中，鹼可為任何鹼，諸如碳酸鹽鹼。適合之鹼包括(但不限於) Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、MgCO 3、CaCO 3及其類似物。在一些實施例中，鹼為K 2CO 3。在一些實施例中，步驟(a)可在無機鹽存在下進行。適合之無機鹽包括(但不限於) NaCl、KCl、CsCl、MgCl 2、CaCl 2、NaBr、KBr、CsBr、MgBr 2、CaBr 2、NaI、KI、CsI、MgI 2、CaI 2及其類似物。在一些實施例中，無機鹽為KI。在一些實施例中，步驟(a)可在極非質子性溶劑存在下進行。適合之極非質子性溶劑包括(但不限於) THF、2-甲基-THF、Et 2O、DCM、DMAc、EtOAc、DMF、CH 3CN、丙酮、HMPT、DMSO及其類似物。在一些實施例中，極非質子性溶劑為DMAc。在一些實施例中，步驟(a)可在約50℃至約150℃之溫度下進行。在一些實施例中，溫度為約80℃。
在步驟(b)中，催化劑可為任何催化劑，諸如鈀催化劑。適合之鈀催化劑包括(但不限於) Pd(OAc) 2、PdCl 2、Pd(PPh 3) 4及其類似物。在一些實施例中，鈀催化劑為Pd(OAc) 2。在一些實施例中，步驟(b)可在鹼存在下進行。適合之鹼包括(但不限於)三乙胺、二異丙胺、K 2CO 3、Na 2CO 3、KHCO 3、NaHCO 3、NaOAc、KOAc及其類似物。在一些實施例中，鹼為NaHCO 3。在一些實施例中，步驟(b)可在相轉移催化劑，諸如四級銨鹽存在下進行。適合之相轉移催化劑包括(但不限於)氯化四丁基銨(TBAC)、溴化四丁基銨(TBAB)及其類似物。在一些實施例中，相轉移催化劑為TBAC。在一些實施例中，步驟(b)可在極非質子性溶劑存在下進行。適合之極非質子性溶劑包括(但不限於) THF、2-甲基-THF、Et 2O、DCM、DMAc、EtOAc、DMF、CH 3CN、丙酮、HMPT、DMSO及其類似物。在一些實施例中，極非質子性溶劑為DMF。在一些實施例中，步驟(b)可在約50℃至約150℃之溫度下進行。在一些實施例中，溫度為約100℃。
在步驟(c)中，酸可為此項技術中已知適用於THP保護基脫保護之任何試劑。在步驟(c)中，酸可為強無機酸，諸如HCl，諸如4M HCl。在一些實施例中，酸可為強酸於極非質子性溶劑(諸如EtOAc)中之溶液。舉例而言，適用於步驟(c)之酸可包括含4M HCl之EtOAc。在一些實施例中，步驟(c)可在另一極非質子性溶劑存在下進行。適合之極非質子性溶劑包括(但不限於) THF、2-甲基-THF、Et 2O、DCM、EtOAc、DMF、DMAc、CH 3CN、丙酮、HMPT、DMSO及其類似物。在一些實施例中，極非質子性溶劑為EtOAc。在一些實施例中，步驟(c)可在約0℃至約50℃之溫度下進行。在一些實施例中，溫度為約25℃。
在一些實施例中，本揭示提供一種製備式II化合物之方法(方法A)
其中
R 1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，且R 2及R 3中之各者獨立地為H或PG；且各PG可例如獨立地選自由以下組成之群：FMOC、PMB、THP、Boc、Cbz、Ac、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺、Bn、三苯甲基、苯亞甲基及Ts；
其包含
(a)使式II-1化合物
與保護基前驅物接觸，得到式II-2化合物
其中PG如本文所描述；或
(b)使式II-2化合物與溴化甲基三苯基鏻(MePPh 3Br)接觸，得到式II-3化合物 其中PG如本文所描述；或 (c)使式II-3化合物與式II-4吡唑在催化劑存在下接觸
得到式II化合物， 其中R 1及R 2如本文所描述。
應瞭解，本揭示提供根據以上段落中所描述之方法A製備式II化合物的方法，其包含替代方案中列出之超過一個步驟。因此，本揭示提供一種製備式II化合物之方法，其包含步驟(a)及(b)。或者，本揭示提供一種製備式II化合物之方法，其包含步驟(b)及(c)。或者，本揭示提供一種製備式II化合物之方法，其包含步驟(a)、(b)及(c)。
在方法A之步驟(a)中，保護基前驅物可為此項技術中已知之任何此類試劑。適合之保護基前驅物包括(但不限於) FMOC-Cl、PMB-Cl、DHP、Boc 2O、Cbz-Cl、AcCl、BnBr、三苯甲基-Cl、TsCl及其類似物。在一些實施例中，保護基前驅物為DHP。
在一些實施例中，方法A之步驟(a)可在路易斯酸存在下進行。在一些實施例中，方法A之步驟(a)可在水清除劑存在下進行。在一些實施例中，路易斯酸及水清除劑可為相同試劑。在一些實施例中，路易斯酸及水清除劑可為不同試劑。適合之路易斯酸包括(但不限於)硫酸銅(II)、硫酸鎂、四乙氧基鈦、四異丙氧基鈦、三氟化硼合乙醚及其類似物。適合之水清除劑包括(但不限於)對甲苯磺酸吡錠(PPTS)、TsOH、硫酸鎂、硫酸鈉、四乙氧基鈦、四異丙氧基鈦及其類似物。在一些實施例中，路易斯酸及/或水清除劑為PPTS。在一些實施例中，方法A之步驟(a)可在極非質子性溶劑存在下進行。適合之極非質子性溶劑包括(但不限於) THF、2-甲基-THF、Et 2O、DCM、EtOAc、DMF、DMAc、CH 3CN、丙酮、HMPT、DMSO及其類似物。在一些實施例中，極非質子性溶劑為EtOAc。在一些實施例中，方法A之步驟(a)可在約25℃至約120℃之溫度下進行。在一些實施例中，溫度為約65℃至約70℃。在一些實施例中，PG為THP。
在一些實施例中，方法A之步驟(b)可在步驟(a)之後直接進行無需純化。在一些實施例中，方法A之步驟(b)可在極非質子性溶劑存在下進行。適合之極非質子性溶劑包括(但不限於) THF、2-甲基-THF、Et 2O、DCM、EtOAc、DMF、DMAc、CH 3CN、丙酮、HMPT、DMSO及其類似物。在一些實施例中，極非質子性溶劑為EtOAc。在一些實施例中，方法A之步驟(b)可在鹼(諸如碳酸鹽鹼)存在下進行。適合之碳酸鹽鹼包括(但不限於) Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、MgCO 3、CaCO 3及其類似物。在一些實施例中，鹼為K 2CO 3。在一些實施例中，方法A之步驟(b)可在約25℃至約120℃之溫度下進行。在一些實施例中，溫度為約65℃至約70℃。在一些實施例中，PG為THP。
在方法A之步驟(c)中，催化劑可為此項技術中已知之可用於偶合反應中之任何催化劑，諸如鈀催化劑。適合之鈀催化劑包括(但不限於) Pd(OAc) 2、PdCl 2、Pd(PPh 3) 4、tBuBrettPhos Pd G3及其類似物。在一些實施例中，鈀催化劑為tBuBrettPhos Pd G3。在一些實施例中，方法A之步驟(c)可在鹼(諸如碳酸鹽鹼)存在下進行。適合之碳酸鹽鹼包括(但不限於) Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、MgCO 3、CaCO 3及其類似物。在一些實施例中，鹼為K 2CO 3。在一些實施例中，方法A之步驟(c)可在極非質子性溶劑存在下進行。適合之極非質子性溶劑包括(但不限於) THF、2-甲基-THF、Et 2O、DCM、EtOAc、DMF、DMAc、CH 3CN、丙酮、HMPT、DMSO及其類似物。在一些實施例中，極非質子性溶劑為2-MeTHF。在一些實施例中，方法A之步驟(c)可在約25℃至約120℃之溫度下進行。在一些實施例中，溫度為約77℃至約80℃。在一些實施例中，PG為THP。
在一些實施例中，R 1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為甲基。在一些實施例中，R 2及R 3中之各者獨立地為H或PG。在一些實施例中，R 2為H或PG。在一些實施例中，R 2為H。在一些實施例中，R 3為H或PG。在一些實施例中，R 3為PG。在一些實施例中，R 1為甲基，且R 2為H。 實例
下文所提供之實例及製備進一步說明且舉例說明本揭示之實施例之特定態樣。應理解，本揭示之範疇不以任何方式受以下實例之範疇限制。
縮寫
本文所描述之實例使用包括(但不限於)藉由熟習此項技術者已知之以下縮寫所描述的物質：
g 公克
eq 當量
mmol 毫莫耳
umol或µmol 微莫耳
mol 莫耳
mL 毫升
L 公升
psi 磅/平方吋
MHz 百萬赫
δ 化學位移
R f 阻滯因子
min或mins 分鐘或數分鐘
hrs、hr或h 小時或數小時
M 莫耳
mM 毫莫耳
uM或µM 微莫耳
MS 質譜
m/z 質荷比
IPC 離子對層析
LCMS 液相層析質譜分析
TLC 薄層層析
TGA 熱解重量分析
DSC 差示掃描量熱法
C max 最大(或峰值)血清濃度
AUC 曲線下面積
PG 保護基
DMSO- d 6 氘化二甲亞碸
CDCl 3 氘化氯仿
EtOAc或EA 乙酸乙酯
MeCN或ACN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶
DMAC或DMAc 二甲基乙醯胺
DMSO 二甲亞碸
DMF N,N-二甲基甲醯胺
MTBE或MtBE 甲基三級丁基醚
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
THF 四氫呋喃
MeTHF或Me-THF或2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
PE 石油醚
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
n-BuOH 正丁醇
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
IPA 異丙醇
DIEA或DIPEA或休尼格氏鹼(Hunig's Base) n,n-二異丙基乙胺
TEA 三乙胺
KHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鉀
TMSCl 氯化三甲基矽基
HMPT 六甲基磷醯胺
TIPS 三異丙基矽烷
FMOC或Fmoc 茀基甲氧基羰基
Ac 乙醯基
Cbz 苯甲氧基羰基
Boc 三級丁氧基羰基
Bn 苯甲基
Ts或Tos 甲苯磺醯基
TsOH或TosOH 對甲苯磺酸或4-甲基苯磺酸
PTSA 對甲苯磺酸
DHP 3,4-二氫哌喃
THP 四氫哌喃
TBAC 乙酸三級丁酯
MS 分子篩
NBS N-溴代丁二醯亞胺
NIS N-碘代丁二醯亞胺
n-BuLi 正丁基鋰
T3P或T 3P 丙烷磷酸酐
T4P或T 4P 丁烷膦酸酐
B 2pin 2 雙(頻哪醇基)二硼
TFA 三氟乙酸
PPTS 對甲苯磺酸吡錠
PMB 對甲氧基苯甲基
IPAc 乙酸異丙酯
MEK 甲基乙基酮
MeOAc 乙酸甲酯
t-BuBrettPhos Pd G3 [(2-二-三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(OAc) 2 乙酸鈀(II)
Pd(PPh 3) 4 肆(三苯基膦)鈀(0)
實例1：合成化合物I
根據以下方法製備化合物I：
第1部分：製備2-(5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)乙炔基-三異丙基-矽烷(I-1-3)
步驟1.將市售的5-溴-1H-吲唑(21.0 g，107 mmol，1 eq )於THF (250 mL)中之溶液在冰浴上冷卻且逐份添加KOtBu (35.9 g，320 mmol，3 eq )。將所得漿料在0℃下攪拌且逐滴添加I 2(54.1 g，213 mmol，42.9 mL，2 eq )於THF (250 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，過濾反應混合物，且將濾液用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-3-碘-1H-吲唑(I-1-1，120 g，350 mmol，82%產率，94%純度)。LCMS：324.7 (M+1)。
步驟2.向5-溴-3-碘-1H-吲唑(I-1-1，25.0 g，77.4 mmol，1 eq )及3,4-二氫-2H-哌喃(13.0 g，155 mmol，2 eq )於甲苯(250 mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸(2.67 g，15.5 mmol，0.2 eq )。將混合物在90℃下攪拌12小時。完成後，將反應物用H 2O稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(I-1-2，24.0 g，58.9 mmol，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.64 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 5.68 (dd, J= 3.2, 9.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.54 (m, 3H)。
步驟3.在N 2下，向5-溴-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(I-1-2，23.0 g，56.5 mmol，1 eq )及市售的乙炔基(三異丙基)矽烷(11.3 g，62.2 mmol，1.1 eq )於DMF (250 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(55.2 g，170 mmol，3 eq )、Pd(dppf)Cl 2(2.48 g，3.39 mmol，0.06 eq )及CuI (646 mg，3.39 mmol，0.06 eq )。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，將反應物用H 2O稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物2-(5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)乙炔基-三異丙基-矽烷(I-1-3，38.0 g，79.9 mmol，70%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.87 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 5.70 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.02 (bd, J= 11.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.14 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 18H), 1.18 - 1.14 (m, 3H)。
第2部分：製備N-[2-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(I-1-6)
步驟1.向市售的1-甲基-1H-吡唑-5-醇(5 g，50.9 mmol，1 eq)及市售的(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯(13.7 g，61.1 mmol，1.2 eq)於DMF (50 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(21.1 g，152 mmol，3 eq)。將混合物在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黑色油狀之(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(I-1-4，11 g，89.45%產率)。LCMS：(M+1:242.2)。
步驟2.在0℃下向(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(I-1-4，2 g，8.29 mmol，1 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加NaH (497 mg，12.4 mmol，60%純度，1.5 eq)，且將混合物在25℃下攪拌0.5小時，且隨後在25℃下添加CH 3I (1.41 g，9.95 mmol，1.2 eq)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，將混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之甲基(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(I-1-5，2 g，7.83 mmol，94.51%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 7.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 5H), 2.85 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.37 (d, J= 19.2 Hz, 9H)。
步驟3.向甲基(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(I-1-5，2 g，7.83 mmol，1 eq)於ACN (20 mL)中之溶液中添加NBS (1.44 g，8.07 mmol，1.03 eq)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。完成後，濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈紅色油狀之N-[2-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(I-1-6，1.73 g，5.18 mmol，66.08%產率)之製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 7.32 (s, 1H), 4.24 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.31 (d, J= 4.0 Hz, 9H)。
第3部分.製備(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
步驟1.在-78℃下向N-[2-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(I-1-6，20.0 g，59.8 mmol，1 eq)於THF (200 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M，23.9 mL，1 eq)，將混合物在此溫度下攪拌30 mins，隨後在-78℃下逐滴添加市售的2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(22. 2 g，119 mmol，2 eq)。將混合物在-78℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(250 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-甲基-N-[2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑-3-基]氧基乙基]胺基甲酸三級丁酯(I-1-7，21.2 g，55.6 mmol，92%產率)。LCMS：m/z 381.9 (M+1)。
步驟2.將2-(5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)乙炔基-三異丙基-矽烷(I-1-3，5.00 g，10.83 mmol，1 eq)、N-甲基-N-[2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑-3-基]氧基乙基]胺基甲酸三級丁酯(I-1-7，4.96 g，13.00 mmol，1.2 eq)、Pd(dppf)Cl 2(1.59 g，2.17 mmol，0.2 eq)、Cs 2CO 3(2 M，16.25 mL，3 eq)於二㗁烷(50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析純化該殘餘物，得到呈黃色油狀之甲基(2-((1-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三異丙基矽基)乙炔基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(I-1-8，5.00 g，7.86 mmol，72.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.82 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 5.72 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 3H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.16 (dd, J= 3.6, 8.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 5H), 1.47 (s, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 6H), 1.21 - 1.18 (m, 21H)。
步驟3.向甲基(2-((1-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三異丙基矽基)乙炔基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(I-1-8，1 g，1.57 mmol，1 eq)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中添加ZnBr 2(1.77 g，7.86 mmol，5 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-甲基-2-((1-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三異丙基矽基)乙炔基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)氧基)乙-1-胺(I-1-9，800 mg，1.49 mmol，95.0%產率)。LCMS：m/z 536.1 (M+1)。
步驟4.向N-甲基-2-((1-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三異丙基矽基)乙炔基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)氧基)乙-1-胺(I-1-9，1.5 g，2.80 mmol，1 eq)及市售的5-乙基-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸(705 mg，2.52 mmol，0.9 eq)於CH 2Cl 2(30 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.89 g，22.4 mmol，8 eq)及T 3P (3.56 g，5.60 mmol，50%純度，2 eq)。將混合物在40℃下攪拌12小時。將反應混合物分配於H 2O (50 mL)與CH 2Cl 2(30 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析純化該殘餘物，得到呈黃色膠狀之3-乙基-4-碘-N,1-二甲基-N-(2-((1-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三異丙基矽基)乙炔基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(I-1-10，1.15 g，1.37 mmol，49.0%產率，95.1%純度)。LCMS：(M+1: 798.4)。
步驟5.向3-乙基-4-碘-N,1-二甲基-N-(2-((1-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-((三異丙基矽基)乙炔基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(I-1-10，1.15 g，1.44 mmol，1 eq)於DMSO (12 mL)中之溶液中添加CsF (438 mg，2.88 mmol，2 eq)。將混合物在40℃下攪拌12小時。將反應混合物分配於H 2O (10 mL)與EtOAc (10 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物，得到呈黃色油狀之3-乙基-N-(2-((4-(3-乙炔基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)-4-碘-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(I-1-11，650 mg，1.01 mmol，70.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.87 - 7.43 (m, 4H), 5.93 - 5.85 (m, 1H), 4.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 8H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 3H)。
步驟6.將3-乙基-N-(2-((4-(3-乙炔基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)-4-碘-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(I-1-11，650 mg，1.01 mmol，1 eq)、Pin 2B 2(257 mg，1.01 mmol，1 eq)、PPh 3(266 mg，1.01 mmol，1 eq)及Cu 2O (72.5 mg，0.507 mmol，0.5 eq)於二㗁烷(12 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。將反應混合物分配於H 2O (30 mL)與EtOAc (30 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物，得到呈黃色固體狀之(E)-3-乙基-4-碘-N,1-二甲基-N-(2-((1-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(I-1-12，750 mg，0.974 mmol，96.2%產率)。LCMS：m/z 770.4 (M+1)。
步驟7.將(E)-3-乙基-4-碘-N,1-二甲基-N-(2-((1-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(I-1-12，700 mg，0.91 mmol，1 eq)、Cs 2CO 3(889 mg，2.73 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl 2(66.6 mg，0.91 mmol，0.1 eq)於二㗁烷(12 mL)及H 2O (1.2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌12小時。將反應混合物分配於H 2O (10 mL)與EtOAc (10 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物，得到呈黃色油狀之(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2-(㗁烷-2-基)-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(I-1-13，140 mg，0.271 mmol，29.7%產率)。LCMS：m/z 516.3 (M+1)。
步驟8.向(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2-(㗁烷-2-基)-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(I-1-13，140 mg，0.271 mmol，1 eq)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在15℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用NaHCO 3(10 mL)稀釋且用CH 2Cl 2(5 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析純化該殘餘物，得到呈灰白色固體狀之化合物I (56.9 mg，0.130 mmol，48.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 13.06 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.95 (dd, J= 4.0, 14.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 3.78 (d, J= 3.6 Hz, 6H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.87 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。LCMS: (M+1: 432.2)。
實例2：大規模合成化合物I
第1部分：製備1-甲基-4-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-5-醇(I-2-3)。
步驟1.將市售的5-溴-1 H-吲唑-3-甲醛(C，1.0 eq，1000 g，4.44 mol)、對甲苯磺酸吡錠(PPTS，0.12 eq，0.53 mol，103.5 g)、3,4-二氫-2 H-哌喃(DHP，2.0 eq，8.8 mol，747.6 g)於EtOAc (7 L)中之混合物在N 2下在65-70℃下加熱16 h，此時將混合物冷卻至20-25℃，過濾，且將濾餅用EtOAc (1 L)洗滌。含5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛(I-2-1)之EtOAc溶液不經純化直接使用。
步驟2.向來自步驟1之濾液中裝入MePPh 3Br (1.0 eq.，4.44 mol，1587.1 g)、K 2CO 3(1.0 eq.，4.44 mol，614.0 g)，且將混合物在N 2下在65-70℃下加熱18 h，此時添加矽藻土(750 g)且過濾混合物，且將濾餅用EtOAc (2 L)洗滌。將濾液濃縮。向殘餘物中添加庚烷(18 L)及MgCl 2(1.0 eq.，4.44 mol，423.0 g)，且將混合物在45-50℃下攪拌4 h。將混合物過濾且濃縮。將殘餘物、IPA (3 L)及水(1.4 L)之混合物在65-70℃下攪拌隔夜，且隨後冷卻至室溫。過濾漿料，且將濾餅用IPA/水= (2.5:1，1 L×2)洗滌，將所獲得之濾餅在真空烘箱中在50℃下乾燥隔夜，得到5-溴-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1 H-吲唑(I-2-2，928 g，3.0 mol，2個步驟為68%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ= 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.47 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 6.99 (dd, J= 11.6, 18.0 Hz, 1H), 6.06 (dd, J= 1.2, 18.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J= 0.8, 11.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 3H)。LCMS：(M+1:307.1/309.0)。
步驟3.將5-溴-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1 H-吲唑(900 g，2.93 mol，1 eq)、市售的2-甲基吡唑-3-醇(1.2 eq，3.52 mol，584.0 g)、K 2CO 3(2 eq，5.86 mol，809.9 g)及t-BuBrettPhos Pd G3 (0.03 eq，0.09 mol，75.1 g)於MeTHF (9 L)中之混合物在N 2下在80℃下加熱14 h，此時添加H 2O (4.5 L)，且藉由在20-30℃下添加2 M HCl將pH調節至3-4。添加2-MeTHF (7.2 L)，且丟棄水層。將有機層用H 2O (1.8 L)洗滌，且將所得有機層用半胱胺酸(135 g)、活性碳(135 g)及巰基矽膠(135 g)處理，隨後進行過濾。將濾液濃縮，且將殘餘物用IPA (5.9 L)/庚烷(9 L)漿化。過濾且在真空烘箱中在40℃下乾燥，得到1-甲基-4-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-5-醇(I-2-3，580 g，1.79 mol，61%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ= 8.098 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 16.0, 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.97 (dd, J= 20.0, 12.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.09 (m, 1H), 3.74 - 3.76 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.50 - 2.65 (m, 1H), 2.01 - 2.05 (m, 2H), 1.66 - 1.77 (m, 3H)。LCMS：(M+1:325.1)。
第2部分：製備3-乙基-4-碘-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸(I-2-6)
步驟1.在-10℃下在N 2下，向甲基肼(40%含量，1.0 eq.，669.0 g，5.81 mol)於EtOAc (2.5 L)中之溶液中添加含市售的2,4-二側氧基己酸乙酯(1.0 eq，1000 g，5.81 mol)之EtOH (2.5 L)。將反應混合物在-10℃下冷卻直至反應溫度為0℃。隨後將混合物在0℃下攪拌4 h，此時將混合物升溫至20℃且濃縮。將水(2 L)添加至殘餘物中，且將混合物用EtOAc (5 L×2)萃取。將合併之有機層用10% NaCl (5 L)洗滌，經無水MgSO 4(250 g)乾燥且過濾。將含有3-乙基-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-2-4)之濾液濃縮，且將殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2.將3-乙基-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-2-4，1.0 eq，1058.0 g)及NIS (1.2 eq，6.97 mol，1568.1 g)於乙酸(7 L)中之混合物在60-65℃下加熱4 h，此時將混合物冷卻至20℃且添加至10% Na 2SO 3水溶液(5 L)之溶液中。將混合物用MTBE (5 L×2)萃取。將合併之有機層用H 2O (5 L)洗滌，經無水MgSO 4(250 g)乾燥且過濾。將含有3-乙基-4-碘-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-2-5)之濾液濃縮，且將殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3.將3-乙基-4-碘-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-2-5，1.0 eq，1790.1 g，5.81 mol)及LiOH·H 2O (5.0 eq，29.04 mol，1218.5 g)於EtOH/H 2O (4.2 L/2.1 L)中之混合物在20℃下攪拌4 h，此時將混合物倒入冰水(4.2 L)中且在0℃下攪拌30 min。藉由添加4 M HCl將pH調節至pH 2-3，且將混合物在20-25℃下攪拌30 min，且隨後過濾。將濕濾餅用10% IPA/H 2O (10 L)自60℃至20℃進行研磨，隨後過濾，得到濕濾餅。將濕濾餅在真空烘箱中在50-55℃下乾燥，得到3-乙基-4-碘-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸(I-2-6，1010 g，3.61 mol，62%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ= 13.7 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.53 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 1.14 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。LCMS：(M+1: 280.9)。
第3部分.製備(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
步驟1：將市售的3-乙基-4-碘-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸(1.0 eq，1000 g，3.57 mol)裝入反應器中，且隨後在20-30℃下添加THF (10 L)。將反應混合物在-5℃至5℃下冷卻，且在-5至5℃下添加三乙胺(TEA，4.5 eq)。將混合物在-5至5℃下攪拌0.5 h。在-5至5℃下逐滴添加丁烷膦酸酐(T4P，50% EtOAc，1.8 eq，6.43 mol，4758.8 g)且在此溫度下攪拌30 min。隨後在-5至5℃下逐份添加市售的2-氯- N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽(1.8 eq，6.43 mol，835.7 g)。將混合物在45℃下攪拌7 h。完成後，在0至10℃下添加水(0.2 L)。將混合物在真空下在低於45℃下濃縮至2-3 L。在20-30℃下，將EtOAc (5 L)及H 2O (3 L)添加至殘餘物中。分離各層，且將水層用EtOAc (2 L×3)萃取。將合併之有機相用7% NaHCO 3水溶液(4 L)、20% NH 4Cl水溶液(1 L)及5% Na 2SO 4水溶液(2 L)洗滌。將有機相濃縮以移除EtOAc且改用THF三次(4 L×3)。獲得呈淡棕色黏稠油狀之 N-(2-氯乙基)-3-乙基-4-碘- N,1-二甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺(I-2-7)，且將其不經進一步純化即直接用於步驟2。
步驟2.將1-甲基-4-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-5-醇(I-2-3，1.0 eq，1000.0 g，3.08 mol)、K 2CO 3(無水粉末，3 eq，10.71 mol，1480.5 g)、KI (0.2 eq，0.71 mol，118.6 g)及二甲基乙醯胺(DMAC，3 L)之混合物加熱至80℃。在75-80℃下，將 N-(2-氯乙基)-3-乙基-4-碘- N,1-二甲基-1 H-吡唑-5-甲醯胺(I-2-7) (1.6 eq，5.71 mol，2031.8 g)於DMAC (3 L)中之溶液逐滴添加至上述混合物中持續2 h。將反應混合物在80℃下攪拌2-3 h。將混合物用EtOAc (10 L)及水(5 L)稀釋，隨後用10% K 2CO 3水溶液(7 L)、1 NHCl (3 L)、7% NaHCO 3水溶液(3 L)及20% NaCl水溶液(3 L)洗滌。將有機相在真空下濃縮，得到粗產物3-乙基-4-碘- N,1-二甲基- N-(2-((1-甲基-4-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-5-基)氧基)乙基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺(I-2-8)，將其不經進一步純化即直接用於步驟3。
步驟3.在25℃下，向3-乙基-4-碘- N,1-二甲基- N-(2-((1-甲基-4-(1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1 H-吲唑-5-基)-1 H-吡唑-5-基)氧基)乙基)-1 H-吡唑-5-甲醯胺(I-2-8，1.0 eq，1000.0 g，1.55 mol)、氯化四丁基銨(TBAC，1.0 eq，431.9 g)及NaHCO 3(2.5 eq，3.89 mol，326.3 g)於二甲基甲醯胺(DMF，15 L)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(0.05 eq，0.08 mol，17.4 g)。將混合物加熱至100℃且在N 2下攪拌21 h。完成後，將混合物冷卻至20-30℃，在20-30℃下添加硫脲(1000.0 g)，且將混合物攪拌2 h，且隨後透過矽藻土(0.3 kg)過濾。將濾液在真空下濃縮至5-6 L，且隨後將混合物緩慢添加至飽和NH 4Cl水溶液(20 L)中。過濾漿料，且將濕濾餅用水(3 L)及DCM (6 L)處理。收集有機層，且將水層用DCM (3 L×3)萃取。將合併之有機層藉由CUNO脫色且隨後濃縮。將殘餘物在0-5℃下用甲醇(1.3 L)研磨且攪拌2 h。過濾漿料，且將濕濾餅在真空烘箱中在50℃下乾燥直至達到恆重，得到(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2-(㗁烷-2-基)-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(I-2-9，440 g，853.3 mmol，3個步驟產率為24%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.41 (s, 1H), 7.70 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 0.8, 17.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 5.58 (ddd, J= 2.8, 4.0, 9.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 5.6, 14.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.00 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 6H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.18 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 3.07 (dd, J= 8.0, 14.8 Hz, 1H), 2.85 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.69 (t, J= 10.4 Hz, 3H), 1.29 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。LCMS：(M+1:516.2)。
步驟4.在25℃下，向(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2-(㗁烷-2-基)-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(I-2-9，1 eq，1000 g，1.94 mol)於EtOAc (5 L)中之混合物中添加4 M HCl/EtOAc (20 L，41.2 eq)。隨後將混合物在25℃下攪拌16 h，此時過濾反應混合物，且將濾餅用EtOAc (3 L)洗滌。將濕濾餅用水(2 L)、DCM/MeOH之混合溶劑(V:V = 10:1，15 L)及MeOH (5 L)稀釋。藉由在20-30℃下添加飽和NaHCO 3將pH調節至pH 8。收集有機相，且將水層用DCM/MeOH (V:V = 10:1，5 L×3)萃取。將合併之有機相在真空下濃縮以移除DCM及MeOH，且改用EtOAc (4 L×3)。隨後添加EtOAc (2 L)。在0-5℃下攪拌2 h後，過濾混合物，且將濾餅用EtOAc (0.5 L)洗滌。將濕濾餅在50℃下在真空下乾燥隔夜，得到呈灰白色固體狀之多晶型物形式A的(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(化合物I) (780 g，1.81 mol，93%)。藉由 1H NMR及MS確認產物身分(identity)，其與實例1中提供之特徵資料相匹配，且藉由PXRD確認產物為根據實例12進行之結晶多晶型物形式A。
實例3：形成化合物I之結晶多晶型物形式A。
將根據實例1中所描述之方法製備的固體非晶形化合物I (2.37 g)溶解於DCM (約50 mL)中，且向此溶液中添加己烷(約50 mL)。將混合物在減壓下濃縮以移除約30 mL DCM。將形成之晶體過濾且用己烷(1 mL)洗滌且在高真空下乾燥，得到無水結晶多晶型物形式A (1.46 g)。如實例12中所描述，藉由PXRD確認產物之身分為結晶多晶型物形式A。
實例4：形成化合物I之結晶多晶型物形式B。
藉由加熱混合物，將根據實例1中所描述之方法製備的固體非晶形化合物I (125 mg)溶解於MeOH (1.4 mL)中。向此熱溶液中添加水(2.1 mL)，隨後進一步加熱，隨後將混合物冷卻至環境溫度且進行短暫音波處理。隨後將混合物在減壓下濃縮，以移除約0.8 mL溶劑。形成沉澱物且添加更多的水(約3.8 mL)。將混合物劇烈振盪，隨後轉移至離心管中且用水(18 mL)稀釋。將物質離心且傾析出水。隨後將剩餘的晶體風乾過週末，得到結晶五水合物形式B (78 mg)。如實例12中所描述，藉由PXRD確認產物之身分為結晶多晶型物形式B。
實例5：形成化合物I之結晶多晶型物形式C。
將約20 mg結晶多晶型物形式A添加至2 mL小瓶中，隨後添加0.75 mL MeOH。將漿料在室溫下或在50℃下攪拌2天。在攪拌兩天後，將固體離心，隨後回收用於根據實例12之PXRD分析。室溫及50℃漿料均提供具有與圖3一致之PXRD圖的化合物I之結晶多晶型物形式C。
實例6：藉由直接添加反溶劑形成化合物I之結晶多晶型物形式D。
將約20 mg結晶多晶型物形式A添加至5 mL NMP中，且在室溫下攪拌溶解以溶解結晶多晶型物形式A。經1小時向此攪拌溶液中，分四等份逐滴添加10 mL作為反溶劑之EtOAc。將溶液在5℃下攪拌約3天，此時將溶液冷卻至-20℃。使混合物在-20℃下冷卻靜置2週，此時藉由過濾回收固體，用於根據實例12之PXRD分析。所提供之固體為化合物I之結晶溶劑合物多晶型物形式D，其具有與圖4A一致之PXRD圖。
實例7：藉由反向添加反溶劑形成化合物I之結晶多晶型物形式D。
將約20 mg結晶多晶型物形式A添加至5 mL NMP中，且在室溫下攪拌溶解以溶解結晶多晶型物形式A。在快速攪拌下將溶液一次全部移轉至10 mL作為反溶劑之MTBE中。將溶液在5℃下攪拌約3天，此時將溶液冷卻至-20℃。使混合物在-20℃下冷卻靜置2週，此時藉由過濾回收固體用於根據實例12之PXRD分析。所提供之固體為化合物I之結晶溶劑合物多晶型物形式D，其具有與圖4A一致之PXRD圖。
實例8：藉由化合物I之結晶多晶型物形式A之短期漿料篩選形成結晶多晶型物形式。
按照實例5中提供之程序，篩選各種溶劑且得到如表6中所示之結晶多晶型物形式。藉由根據實例12之PXRD分析確認自各溶劑系統獲得之一或多種結晶多晶型物形式之身分。在表6中，「-」意謂未收集到資料。 表6
溶劑 PXRD圖
室溫 50℃
MeOH C C
IPA A A
丙酮 A A
MtBE A A
2-MeTHF A A
EtOAc A A
IPAc A A
ACN A A
MEK A A
環己烷 A A
庚烷 A A
DMF - C
EtOH b A C
EtOH:水(98:2體積) A C +可能痕量A
EtOH:水(95:5體積) A C +可能痕量A
EtOH:水(9:1體積) C +可能痕量A C
EtOH:水(8:2體積) C C
EtOH:水(1:1體積) B B
EtOH:水(15:85體積) A A
ACN:水(8:2體積) B C
丙酮:水(9:1體積) A C
水飽和之MeOAc B C
DCM A -
水 A A
實例9：藉由化合物I之結晶多晶型物形式A之直接反溶劑添加篩選形成結晶多晶型物形式。
按照實例6中提供之程序，篩選各種溶劑且得到如表7中所示之結晶多晶型物形式。藉由根據實例12之PXRD分析確認自各溶劑系統獲得之一或多種結晶多晶型物形式之身分。在表7中，「-」意謂未收集到固體，且L.C.意謂低結晶性。 表7
固體之質量(mg) 溶劑 (mL) 反溶劑(mL) PXRD圖 說明
21.7 DMF (8) 丙酮 (16) A (5℃) 在DMF:丙酮(1:2體積)之最終組成後剩餘黃色溶液。將溶液置於5℃下，同時攪拌過週末。觀測漿料且過濾樣品進行XPRD。
18.4 2-MeTHF (16) C (L.C.) (-20℃) 在DMF:2-MeTHF (1:2體積)之最終組成後剩餘黃色溶液。將溶液置於5℃下，同時攪拌過週末；溶液仍存在。置於-20℃下停滯冷卻約2週。
18.0 NMP (5) EtOAc (10) D (-20℃) 在NMP:EtOAc (1:2體積)之最終組成後剩餘黃色溶液。將溶液置於5℃下，同時攪拌過週末；溶液仍存在。置於-20℃下停滯冷卻約2週。
19.9 MtBE (10) - 在NMP:MtBE (1:2體積)之最終組成後剩餘黃色溶液。將溶液置於5℃下，同時攪拌過週末；溶液仍存在。置於-20℃下停滯冷卻約1個月，溶液仍存在。
18.4 水 (10) B 在第二次添加水後，溶液變得混濁。在第三次添加水後，觀測到濃稠漿料。
19.4 EtOH:水(8:2體積) (55) 水 (110) B 在第三次添加水後，觀測到濃稠漿料。
18.2 丙酮 (110) - 在EtOH:水:丙酮(4:1:10體積)之最終組成後剩餘黃色溶液。將溶液置於5℃下，同時攪拌過週末；溶液仍存在。置於-20℃下停滯冷卻約1個月；溶液仍存在。
20.5 ACN (110) - 在EtOH:水:ACN (4:1:10體積)之最終組成後剩餘黃色溶液。將溶液置於5℃下，同時攪拌過週末；溶液仍存在。置於-20℃下停滯冷卻約1個月；溶液仍存在。
實例10：藉由化合物I之結晶多晶型物形式A之反向反溶劑添加篩選形成結晶多晶型物形式。
按照實例7中提供之程序，篩選各種溶劑且得到如表8中所示之結晶多晶型物形式。藉由根據實例12之PXRD分析確認自各溶劑系統獲得之一或多種結晶多晶型物形式之身分。在表8中，「-」意謂未收集到固體，且L.C.意謂低結晶性。 表8
固體之質量(mg) 溶劑 (mL) 反溶劑(mL) PXRD圖 說明
17.2 DMF (8) 丙酮 (16) - 混濁的混合物。在室溫下攪拌。溶液仍存在。
18.4 2-MeTHF (16) - 黃色溶液。將溶液置於5℃下，同時攪拌；溶液仍存在。置於-20℃下停滯冷卻約1個月；溶液仍存在。
16.8 NMP (5) EtOAc (10) - 黃色溶液。將溶液置於5℃下，同時攪拌；溶液仍存在。置於-20℃下停滯冷卻約1個月；溶液仍存在。
17.7 MtBE (10) D (-20℃) 黃色溶液。將溶液置於5℃下，同時攪拌；溶液仍存在。將溶液置於-20℃下用於停滯冷卻；觀測到固體。
19.5 水 (10) B 觀測到濃稠灰白色漿料。
17.3 EtOH:水(8:2體積) (55) 水 (110) B 觀測到濃稠灰白色漿料。
16.9 丙酮 (110) C 黃色溶液。將溶液置於5℃下，同時攪拌；溶液仍存在。將溶液置於-20℃下用於停滯冷卻；觀測到固體。
17.0 ACN (110) A + C (-20℃) 黃色溶液。將溶液置於5℃下，同時攪拌；溶液仍存在。將溶液置於-20℃下用於停滯冷卻；觀測到固體。
實例11：
對漿料之小等分試樣進行取樣用於XRPD，且確定為圖D (圖4A)。隨後將圖D過濾，且在50℃下在主動真空下乾燥3 h。TGA分析顯示在高達190℃下質量損失為19.3重量%，其中在高達305℃下額外質量損失為11.5重量% (TGA/DSC圖8A/8B)。亦將固體在主動真空下在50℃下乾燥隔夜，且保持為圖D (圖4B)。
實例12：化合物I之結晶多晶型物形式之粉末X射線繞射(PXRD)
使用以下方法獲得化合物I之所有結晶多晶型物形式的PXRD資料。
使用配備有LYNXEYE偵測器之Bruker D8 Advance以反射模式(亦即Bragg-Brentano幾何)進行XRPD。在Si歸零晶圓上製備樣品。所用之XRPD方法之參數提供於表9中。 表9
參數 常規掃描 高解析度掃描
X射線波長 Cu Kα1，1.540598 Å Cu Kα1，1.540598 Å
X射線管設定 40 kV，40 mA 40 kV，40 mA
狹縫條件 0.6 mm發散+2.5°索勒(soller) 0.6 mm發散+2.5°索勒
掃描模式 步長 步長
掃描範圍(°2θ) 4-30 4-40
步長(°2θ) 0.03 0.02
停留時間(秒/步) 0.23 0.9
旋轉 確認(0.5 Hz) 確認(0.5 Hz)
化合物I之各結晶多晶型物形式的結果顯示如下：結晶多晶型物形式A在圖1A及圖1B中；五水合物結晶多晶型物形式B在圖2中；結晶多晶型物形式C中圖3中；溶劑合物結晶多晶型物形式D在圖4A及圖4B中。
實例13：化合物I之結晶多晶型物形式之熱解重量分析(TGA)及差示掃描量熱法(DSC)。
使用Mettler Toledo TGA/DSC 3+對同一樣品同時進行TGA及DSC。保護性氣體及吹掃氣體為氮氣，流動速率分別為20-30 mL/min及50-100 mL/min。將所需量之樣品(5-10 mg)直接稱重至具有針孔之密封鋁盤中，且根據表10中所示之參數進行分析。化合物I之各結晶多晶型物形式的結果顯示如下：結晶多晶型物形式A在圖5A及圖5B中；五水合物結晶多晶型物形式B在圖6A及圖6B中；結晶多晶型物形式C在圖7A及圖7B中；以及結晶多晶型物形式D (濕)在圖8A及圖8B中。 表10
參數
方法 斜坡
樣品大小 5-10 mg
加熱速率 10.0℃/min
溫度範圍 30至300℃
生物學實例
實例14：CLK1、CLK2、CLK3及CLK4激酶活性之抑制
激酶蛋白及受質在HEPES分析緩衝液(100 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，0.1% BSA，5 mM MgCl 2，1 mM DTT，10 µM原釩酸鈉，10 µM β-甘油磷酸鹽)中預先稀釋，且分配於384孔盤中(5微升/孔)。將對照樣品(在不存在抑制劑之情況下為0%抑制，僅DMSO)及100%抑制(在不存在酶之情況下)組裝於六個複製物中且用於計算在化合物存在下之抑制%。藉由聲分配(Labcyte Echo550)將化合物I添加至蛋白質樣品中。DMSO之濃度在所有樣品中均等於1%。藉由聲分配(Labcyte Echo550)添加ATP來引發反應且根據分析特定培育時間來培育。在培育之後，添加5 μL Promega ADP-Glo試劑且培育40分鐘。在40分鐘之後，添加10 μL Promega激酶偵測試劑。與激酶偵測試劑一起培育10 min之後，在微量盤讀取器(Biotek Synergy)上讀取發光。
表11. CLK1、CLK2、CLK3及CLK4激酶活性之抑制
實例號 CLK1 IC 50(nM) CLK2 IC 50(nM) CLK3 IC 50(nM) CLK4 IC 50(nM)
化合物I 0.134 0.165 5.87 0.446
實例15：錠劑調配物
用於製備化合物I之結晶形式A之錠劑調配物的造粒及摻合程序如下：
小規模批量(表12中之調配物1、2及3)描述如下： 1. 將微晶纖維素、乳糖、SLS及共聚普維酮(若使用)稱重且添加至玻璃小瓶中。藉由混合預摻合。 2. 將經噴射研磨之化合物I透過#40目篩網進行預篩選。將化合物I稱重且添加至預摻合物中。藉由混合摻合。 3. 將預摻合物透過#40目篩網進行篩選。再摻合。 4. 在手動單工位壓機上將預摻合粉末壓縮成塊狀物。 工具：0.4724吋圓形雙凹形 壓縮力：約2000 psi。 5. 使用研缽及研杵將塊狀物壓碎成顆粒。 6. 將顆粒透過#40目篩網進行篩選。稱重顆粒內重量，基於回收率調整顆粒外量。 7. 將顆粒外微晶纖維素、交聯普維酮、羥基乙酸澱粉鈉(若使用)、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉稱重且添加至顆粒中。藉由混合摻合。 8. 將摻合物透過#40目篩網進行篩選。進行最終摻合。 9. 在手動單工位壓機上壓縮錠劑。 工具：0.3740吋圓形雙凹形
大規模製程
按照表12中所示之組成，將調配物4 (表12)按比例擴大至192.0 g之批量大小。造粒及摻合程序與小規模批量實質上相同，不同之處在於在摻合之前不預篩選藥物物質，迴轉壓機用於壓錠及最終壓縮，且Turbula混合器用於粉末摻合步驟。
實例製程
程序： 1. 對混合罐進行去皮。混合罐：32盎司方形塑膠螺旋蓋罐。 2. 將微晶纖維素、乳糖、SLS及顆粒內交聯普維酮稱重且添加至混合罐中。藉由手動混合預摻合3分鐘。 3. 將藥物物質稱重且添加至預摻合物中。藉由在Turbula摻合器中混合3分鐘進行摻合。 4. 將預摻合物透過#40目篩網進行篩選。在Turbula摻合器中再摻合10分鐘。 5. 在裝配有單一工具之10工位迴轉壓機上將顆粒內摻合粉末壓縮成塊狀物，剩餘工位則使用坯料。
工具 12 mm (0.4724吋)圓形雙凹形
典型塊重量 610-640 mg
厚度 0.348-0.368吋
硬度 3-5 Kp
6. 使用研缽及研杵將塊狀物手動壓碎成顆粒。 7. 將顆粒透過#40目篩網進行篩選。稱重顆粒內重量，基於回收率調整顆粒外量。 顆粒內回收率：理論值之99.31% 8. 基於顆粒內相之回收率調整顆粒外賦形劑之重量。將顆粒外MCC、交聯普維酮、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉稱重且添加至顆粒中。藉由在Turbula摻合器中混合3分鐘進行摻合。 9. 將摻合物透過#40目篩網進行篩選。藉由在Turbula摻合器中混合10分鐘進行摻合。 最終摻合物產率：理論值之99.2%。
例示性錠劑調配物提供於表12中。
表12
相 組分 4-2 6 1 2 3 4
毫克 / 錠劑 重量 % 毫克 / 錠劑 重量 % 毫克 / 錠劑 重量 % 毫克 / 錠劑 重量 % 毫克 / 錠劑 重量 % 毫克 / 錠劑 重量 %
顆粒內 化合物I 5.0 6.3% 20.0 5.2% 20.0 6.3% 20.0 6.3% 20.0 6.3% 30.0 6.3%
微晶纖維素 17.5 21.9% 65.0 16.9% 65.0 20.3% 65.0 20.3% 70.0 21.9% 105.0 21.9%
無水乳糖 28.8 35.9% 110.0 28.6% 110.0 34.4% 110.0 34.4% 115.0 35.9% 172.5 35.9%
SLS 6.3 7.8% 25.0 6.5% 25.0 7.8% 25.0 7.8% 25.0 7.8% 37.5 7.8%
共聚普維酮 10.0 2.6% 10.0 3.1% 10.0 3.1%
交聯普維酮 2.0 2.5% 8.0 2.5% 8.0 2.5% 12.0 2.5%
羥基乙酸澱粉鈉 8.0 2.5%
[小計] [59.5] [74.4%] [230.0] [59.7%] [238.0] [74.4%] [238.0] [74.4%] [238.0] [74.4%] [357.0] [74.4%]
顆粒外 微晶纖維素 17.8 22.2% 131.0 34.0% 70.0 21.9% 70.0 21.9% 70.0 21.9% 106.5 22.2%
交聯普維酮 2.0 2.5% 8.0 2.5% 8.0 2.5% 12.0 2.5%
羥基乙酸澱粉鈉 20.0 5.2% 8.0 2.5%
二氧化矽 0.25 0.3% 2.0 0.5% 2.0 0.6% 2.0 0.6% 2.0 0.6% 1.5 0.3%
硬脂醯反丁烯二酸鈉 0.5 0.6% 2.0 0.5% 2.0 0.6% 2.0 0.6% 2.0 0.6% 3.0 0.6%
總計 80.0 385.0 320.0 320.0 320.0 480.0
實例16：膠囊調配物
用於製備化合物I之結晶形式A之膠囊調配物的造粒及摻合程序如下： 1. 將微晶纖維素、乳糖、SLS及共聚普維酮稱重且添加至玻璃小瓶中。藉由混合預摻合。 2. 將化合物I (經噴射研磨)稱重且添加至預摻合物中。藉由混合摻合。 3. 將預摻合物透過#40目篩網進行篩選。再摻合。 4. 在單工位手動壓機上以2200 psi之壓縮力將預摻合粉末壓縮成塊狀物。 5. 使用研缽及研杵將塊狀物壓碎成顆粒。 6. 將顆粒透過#40目篩網進行篩選。稱重顆粒內重量，基於回收率調整顆粒外量。 7. 將顆粒外微晶纖維素、二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉稱重且添加至顆粒中。藉由混合摻合。 8. 將摻合物透過#40目篩網進行篩選。進行最終摻合。 9. 將摻合物填充至尺寸為#0之膠囊殼中。
例示性膠囊調配物提供於表13及表14中。
表13
相 組分 1 2 3 4 5
毫克 / 膠囊 重量 % 毫克 / 膠囊 重量 % 毫克 / 膠囊 重量 % 毫克 / 膠囊 重量 % 毫克 / 膠囊 重量 %
顆粒內 化合物I 20.0 6.7% 20.0 8.0% 20.0 7.3% 20.0 7.3% 20.0 5.5%
微晶纖維素 65.0 21.7% 65.0 26.0% 65.0 23.6% 65.0 23.6% 65.0 17.8%
無水乳糖 110.0 36.7% 110.0 44.0% 110.0 40.0% 110.0 30.1%
甘露糖醇1100SD 110.0 40.0%
SLS 50.0 16.7% 25.0 9.1% 25.0 9.1% 25.0 6.9%
共聚普維酮 10.0 3.3% 10.0 4.0% 10.0 3.6% 10.0 3.6% 10.0 2.7%
羥基乙酸澱粉鈉
硬脂醯反丁烯二酸鈉
二氧化矽
[小計] [255.0] [85.0%] [205.0] [82.0%] [230.0] [83.6%] [230.0] [83.6%] [230.0] [63.0%]
顆粒外 微晶纖維素 42.5 14.2% 42.5 17.0% 42.5 15.5% 42.5 15.5% 131.0 35.9%
無水乳糖
甘露糖醇1200SD
二氧化矽 1.0 0.5% 1.0 0.4% 1.0 0.5% 1.0 0.5% 2.0 0.6%
硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.5 0.5% 1.5 0.6% 1.5 0.6% 1.5 0.6% 2.0 0.6%
羥基乙酸澱粉鈉
交聯普維酮
總計 300.0 250.0 275.0 275.0 365.0
膠囊 尺寸為#0，瑞典橙
表14
相 組分 6 7 8 9
毫克 / 膠囊 重量 % 毫克 / 膠囊 重量 % 毫克 / 膠囊 重量 % 毫克 / 膠囊 重量 %
顆粒內 化合物I 20.0 5.5% 20.0 5.5% 20.0 5.5% 20.0 5.5%
微晶纖維素 65.0 17.8% 65.0 17.8% 65.0 17.8% 65.0 17.8%
無水乳糖 110.0 30.1% 110.0 30.1% 110.0 30.1% 110.0 30.1%
甘露糖醇100SD
SLS 25.0 6.9% 25.0 6.9% 25.0 6.9% 25.0 6.9%
共聚普維酮 10.0 2.7% 10.0 2.7% 10.0 2.7% 10.0 2.7%
羥基乙酸澱粉鈉 15.0 4.1%
硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.0 0.3%
二氧化矽 1.0 0.3%
[小計] [247.0] [67.7%] [230.0] [63.0%] [230.0] [63.0%] [230.0] [63.0%]
顆粒外 微晶纖維素 116.0 31.8% 116.0 31.8%
無水乳糖 116.0 31.8%
甘露糖醇200SD 116.0 31.8%
二氧化矽 1.0 0.3% 2.0 0.6% 2.0 0.6% 2.0 0.6%
硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.0 0.3% 2.0 0.6% 2.0 0.6% 2.0 0.6%
羥基乙酸澱粉鈉
交聯普維酮 15.0 4.1% 15.0 4.1% 15.0 4.1%
總計 365.0 365.0 365.0 365.0
膠囊 尺寸為#0，瑞典橙
化合物I之多種固體形式在小鼠中之藥物動力學分析
將結晶多晶型物形式A (固體形式A)、五水合物結晶多晶型物形式B (固體形式B)及結晶多晶型物形式C (固體形式C)以2.5 mg/mL在媒劑溶液(含0.5%甲基纖維素及0.1% Tween-80之水)中調配成均勻懸浮液。對於結晶多晶型物形式A及結晶多晶型物形式C，可藉由以下方法製備調配物：將固體形式A或C稱重至媒劑溶液中，隨後進行音波處理及渦旋，緊接之後進行劑量投與。藉由以下方法製備結晶多晶型物形式B之調配物：將結晶多晶型物形式A之調配物攪拌一週，隨後進行劑量投與，以將固體形式A轉化為五水合物結晶固體形式B。五水合物結晶固體形式B之PXRD與本文所描述及圖2中所示之PXRD資料一致。對於各調配物，經由經口管飼向各雌性BALB/c小鼠投與10 mL/kg之均勻懸浮液。所有三種調配物之最終劑量為25 mg/kg。在給藥前或給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、12及24小時將血液樣品收集至含有K 2-EDTA之管中。藉由將血液樣品在4℃下以5,000 rpm離心10分鐘來製備血漿樣品，且將其儲存在-80℃下直至藉由LC/MS/MS進行生物分析。
獲得化合物I之結晶多晶型物形式A、五水合物結晶多晶型物形式B及結晶多晶型物形式C在小鼠單次口服25 mg/kg劑量後在血漿中之藥物動力學概況，如圖9中所繪示。結晶多晶型物形式A、五水合物結晶多晶型物形式B及結晶多晶型物形式C之C max分別為4430、1240及784 ng/mL (表15)，且結晶多晶型物形式A、五水合物結晶多晶型物形式B及結晶多晶型物形式C之AUC last分別為10900、2290及3670 ng*h/mL (表15)。結果顯示，當與五水合物結晶多晶型物形式B及結晶多晶型物形式C中之各者相比時，結晶多晶型物形式A之間的C max及AUC last存在統計學上顯著之差異。化合物I之結晶多晶型物形式A在所測試之三個固體形式中具有最高血漿暴露。且因此，結晶多晶型物形式A可展示比五水合物結晶多晶型物形式B及結晶多晶型物形式C更深的標靶抑制及更大的功效。
表15
調配物 劑量水平(mg/kg) C max(ng/mL) AUC last(ng*h/mL)
固體形式A 25 4430 10900
固體形式B 25 784 2290
固體形式C 25 1240 3670
圖1A展示游離鹼(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之結晶形式，無水結晶多晶型物形式A之粉末X射線繞射圖。
圖1B展示游離鹼(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之結晶形式，無水結晶多晶型物形式A之粉末X射線繞射圖。圖1B中之圖為圖1A之放大版本以展示更多細節。
圖2展示游離鹼(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之結晶形式，五水合物結晶多晶型物形式B之粉末X射線繞射圖。
圖3展示游離鹼(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之結晶形式，無水結晶多晶型物形式C之粉末X射線繞射圖。
圖4A展示游離鹼(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之結晶形式，溶劑合物結晶多晶型物形式D (濕)之粉末X射線繞射圖。
圖4B展示游離鹼(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮之結晶形式，溶劑合物結晶多晶型物形式D (乾)之粉末X射線繞射圖。
圖5A展示游離鹼(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之結晶形式，結晶多晶型物形式A之熱重分析(TGA)曲線。該曲線係由6.51 mg之結晶多晶型物形式A之樣品大小生成，其中梯級展示損失為-0.9366% (-60.9732e-03 mg)。
圖5B展示游離鹼(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之結晶形式，結晶多晶型物形式A之差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖，其展示在293.82℃起始及296.86℃之峰溫度下焓(正規化)= 734.79 mJ的轉變事件。
圖6A展示游離鹼(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之結晶形式，五水合物結晶多晶型物形式B之熱重分析(TGA)曲線。該曲線係由6.8400 mg之五水合物結晶多晶型物形式B之樣品大小生成，其中梯級展示損失為-15.9647% (-1.0920 mg)。
圖6B展示游離鹼(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之結晶形式，五水合物結晶多晶型物形式B之差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖，其展示在91.45℃起始及109.80℃之峰溫度下焓(正規化)= 1539.25 mJ的轉變事件；在217.11℃起始及224.01℃之峰溫度下焓(正規化)= -379.92 mJ的轉變事件；以及在296.26℃起始及300.77℃之峰溫度下焓(正規化)=712.60 mJ的轉變事件。
圖7A展示游離鹼(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之結晶形式，結晶多晶型物形式C之熱重分析(TGA)曲線。該曲線係由7.230 mg之結晶多晶型物形式C之樣品大小生成，其中梯級展示在高達約320℃時質量損失為0.0。
圖7B展示游離鹼(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之結晶形式，結晶多晶型物形式C之差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖，其展示在243.90℃起始及247.68℃之峰溫度下焓(正規化)= 340.29 mJ的轉變事件；在250.03℃起始及251.77℃之峰溫度下焓(正規化)= -190.41 mJ的轉變事件；以及在295.64℃起始及298.78℃之峰溫度下焓(正規化)=840.68 mJ的轉變事件。
圖8A展示游離鹼(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之結晶形式，結晶多晶型物形式D (濕)之熱重分析(TGA)曲線。該曲線係由6.375 mg之結晶多晶型物形式D之樣品大小生成，其中一梯級展示質量損失為-19.2638% (-1.2281 mg)，另一梯級展示質量損失為-11.5437% (-0.7359 mg)。
圖8B展示游離鹼(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之結晶形式，結晶多晶型物形式D (濕)之差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖，其展示在88.95℃起始及91.36℃之峰溫度下焓(正規化)= 456.09 mJ的轉變事件；及在291.43℃起始及297.65之峰溫度下焓(正規化)= 571.51 mJ的轉變事件。
圖9展示化合物I之結晶多晶型物形式A、化合物I之五水合物結晶多晶型物形式B及化合物I之結晶多晶型物形式C在雌性BALB/c小鼠中以25 mg/kg之單次劑量PO活體內量測的藥物動力學之比較。

Claims (143)

  1. 一種(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之結晶多晶型物形式。
  2. 如請求項1之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之無水多晶型物形式。
  3. 如請求項1之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之水合物或溶劑合物多晶型物形式。
  4. 如請求項1或2之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
  5. 如請求項1、2或4之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  6. 如請求項1、2、4或5之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1及21.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  7. 如請求項1、2或4至6中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、18.1±0.1及21.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  8. 如請求項1、2或4至7中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  9. 如請求項1、2或4至8中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  10. 如請求項1、2或4至9中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  11. 如請求項1、2或4至10中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在7.1±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  12. 如請求項1或2之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有與圖1A中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖。
  13. 如請求項1、2或4至12中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失約0.6%至約1.4%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
  14. 如請求項1、2或4至12中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有與圖5A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
  15. 如請求項1、2或4至14中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有包含在約290℃至約295℃起始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
  16. 如請求項1、2或4至15中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有與圖5B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
  17. 如請求項1或3之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、17.1±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
  18. 如請求項1、3或17之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  19. 如請求項1、3、17或18中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  20. 如請求項1、3或17至19中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.9±0.1、15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  21. 如請求項1、3或17至20中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  22. 如請求項1、3或17至21中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  23. 如請求項1、3或17至22中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  24. 如請求項1、3或17至23中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、17.1±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  25. 如請求項1或3之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有與圖2中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖。
  26. 如請求項1、3或17至25中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失約13%至約18%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
  27. 如請求項1、2或17至26中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有與圖6A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
  28. 如請求項1、2或17至27中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其差示掃描量熱法(DSC)曲線具有在約88℃至約93℃起始之吸熱、在約215℃至約220℃起始之放熱及在約293℃至約298℃起始之吸熱。
  29. 如請求項1、2或17至28中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有與圖6B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
  30. 如請求項1或2之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、13.4 ±0.1、15.8 ±0.1、17.5 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖。
  31. 如請求項1、2或30之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  32. 如請求項1、2、30或31之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  33. 如請求項1、2或30至32中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  34. 如請求項1、2或30至33中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在12.9 ±0.1、15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  35. 如請求項1、2或30至34中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  36. 如請求項1、2或30至35中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、13.4 ±0.1、15.8 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  37. 如請求項1、2或30至36中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、13.4 ±0.1、15.8 ±0.1、17.5 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
  38. 如請求項1或2之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有與圖3中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖。
  39. 如請求項1、2或30至38中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失小於約1%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
  40. 如請求項1、2或30至39中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有與圖7A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖。
  41. 如請求項1、2或30至40中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其差示掃描量熱法(DSC)曲線具有在約240℃至約245℃起始之吸熱、在約248℃至約253℃起始之放熱及在約293℃至約298℃起始之吸熱。
  42. 如請求項1、2或30至41中任一項之結晶多晶型物形式，其中該結晶多晶型物形式為(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有與圖7B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
  43. 一種(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式A，其具有以下特徵中之至少一者： (a)包含在7.1±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、17.6±0.1、18.1±0.1、21.1±0.1及25.1±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖； (b)與圖1A中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖； (c)包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失約0.6%至約1.4%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖； (d)與圖5A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖； (e)包含在約290℃至約295℃起始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線；及 (f)與圖5B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
  44. 如請求項43之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少兩者。
  45. 如請求項43之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少三者。
  46. 一種(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之五水合物結晶多晶型物形式B，其具有以下特徵中之至少一者： (a)包含在7.3±0.1、7.9±0.1、13.7±0.1、15.8±0.1、17.1±0.1、23.0±0.1及23.8±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖； (b)與圖2中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖； (c)包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失約13%至約18%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖； (d)與圖6A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖； (e)具有在約88℃至約93℃起始之吸熱、在約215℃至約220℃起始之放熱及在約293℃至約298℃起始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線；及 (f)與圖6B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
  47. 如請求項46之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少兩者。
  48. 如請求項46之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少三者。
  49. 一種(17E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8H-3,5-乙烯橋三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10H)-酮之游離鹼之結晶多晶型物形式C，其具有以下特徵中之至少一者： (a)包含在9.5 ±0.1、12.9 ±0.1、13.4 ±0.1、15.8 ±0.1、17.5 ±0.1、18.5 ±0.1及25.0 ±0.1之繞射角(2θ)處之一或多個峰的粉末X射線繞射圖； (b)與圖3中所示實質上相同的粉末X射線繞射圖； (c)包含當自約25℃加熱至約320℃時重量損失小於約1%的熱解重量分析(TGA)熱譜圖； (d)與圖7A中所示實質上相同的熱解重量分析(TGA)熱譜圖； (e)具有在約240℃至約245℃起始之吸熱、在約248℃至約253℃起始之放熱及在約293℃至約298℃起始之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線；及 (f)與圖7B中所示實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
  50. 如請求項49之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少兩者。
  51. 如請求項49之結晶多晶型物形式，其具有特徵(a)-(f)中之至少三者。
  52. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  53. 如請求項52之醫藥組合物，其包含以下中之至少一者：填充劑、崩解劑、潤滑劑及界面活性劑。
  54. 如請求項52或53之醫藥組合物，其中該組合物係用於經口投與。
  55. 如請求項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約1 mg至約100 mg該結晶多晶型物。
  56. 如請求項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約1 mg至約50 mg該結晶多晶型物。
  57. 如請求項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約5 mg至約100 mg該結晶多晶型物。
  58. 如請求項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約5 mg該結晶多晶型物。
  59. 如請求項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約20 mg該結晶多晶型物。
  60. 如請求項52至54中任一項之醫藥組合物，其包含約30 mg該結晶多晶型物。
  61. 如請求項52至54中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
  62. 如請求項61之醫藥組合物，其中該組合物包含以下中之至少兩者：填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
  63. 如請求項61之醫藥組合物，其中該組合物包含以下中之至少三者：填充劑、黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
  64. 如請求項61之醫藥組合物，其中該組合物包含填充劑及以下中之至少兩者：黏合劑、界面活性劑、崩解劑、濕潤劑、助滑劑、潤滑劑或其組合。
  65. 如請求項61之醫藥組合物，其中該填充劑以調配物之約50重量%至約90重量%存在。
  66. 如請求項61或65之醫藥組合物，其中該填充劑為兩種或更多種填充劑之混合物。
  67. 如請求項61、65或66中任一項之醫藥組合物，其中該黏合劑以該調配物之約1重量%至約10重量%存在。
  68. 如請求項61或65至67中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑為該調配物之約1重量%至約10重量%。
  69. 如請求項61或65至68中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑為兩種或更多種崩解劑之混合物。
  70. 如請求項61或65至69中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑為該調配物之約3重量%至約20重量%。
  71. 如請求項61或65至70中任一項之醫藥組合物，其中該助滑劑為該調配物之約0.1重量%至約3重量%。
  72. 如請求項61或65至71中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑為該調配物之約0.1重量%至約3重量%。
  73. 如請求項61之醫藥組合物，其中該組合物包含 約3重量%至約10重量%的如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物； 約50重量%至約90重量%的填充劑或填充劑之混合物； 視情況選用之約1重量%至約10重量%的黏合劑； 視情況選用之約2%至約10%的崩解劑或崩解劑之混合物； 視情況選用之約3重量%至約20重量%的界面活性劑； 約0.1重量%至約3重量%的助滑劑；及 約0.1重量%至約3重量%的潤滑劑。
  74. 如請求項73之醫藥調配物，其中該組合物呈錠劑之形式。
  75. 如請求項74之醫藥組合物，其中該組合物包含 約6重量%的如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物； 約80重量%的填充劑或填充劑之混合物； 約5%的崩解劑或崩解劑之混合物； 約8重量%的界面活性劑； 約0.3重量%的助滑劑；及 約0.6重量%的潤滑劑。
  76. 如請求項74之醫藥組合物，其中該組合物包含 約5重量%的如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物； 約80重量%的填充劑或填充劑之混合物； 約2.5重量%的黏合劑； 約5%的崩解劑或崩解劑之混合物； 約7重量%的界面活性劑； 約0.5重量%的助滑劑；及 約0.5重量%的潤滑劑。
  77. 如請求項74之醫藥組合物，其中該組合物包含 約6重量%的如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物； 約77重量%的填充劑或填充劑之混合物； 約3重量%的黏合劑； 約5%的崩解劑或崩解劑之混合物； 約8重量%的界面活性劑； 約0.6重量%的助滑劑；及 約0.6重量%的潤滑劑。
  78. 如請求項73之醫藥調配物，其中該調配物呈膠囊之形式。
  79. 如請求項78之醫藥組合物，其中該組合物包含 約7重量%的如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物； 約73重量%的填充劑或填充劑之混合物； 約3重量%的黏合劑； 約17重量%的界面活性劑； 約0.5重量%的助滑劑；及 約0.5重量%的潤滑劑。
  80. 如請求項78之醫藥組合物，其中該組合物包含 約8重量%的如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物； 約87重量%的填充劑或填充劑之混合物； 約4重量%的黏合劑； 約0.4重量%的助滑劑；及 約0.6重量%的潤滑劑。
  81. 如請求項78之醫藥組合物，其中該組合物包含 約7重量%的如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物； 約80重量%的填充劑或填充劑之混合物； 約4重量%的黏合劑； 約9重量%的界面活性劑； 約0.5重量%的助滑劑；及 約0.6重量%的潤滑劑。
  82. 如請求項78之醫藥組合物，其中該組合物包含 約6重量%的如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物； 約84重量%的填充劑或填充劑之混合物； 約3重量%的黏合劑； 約7重量%的界面活性劑； 約0.6重量%的助滑劑；及 約0.6重量%的潤滑劑。
  83. 如請求項78之醫藥組合物，其中該組合物包含 約6重量%的如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物； 約80重量%的填充劑或填充劑之混合物； 約3重量%的黏合劑； 約4%的崩解劑或崩解劑之混合物； 約7重量%的界面活性劑； 約0.6重量%的助滑劑；及 約0.6重量%的潤滑劑。
  84. 如請求項61之醫藥組合物，其中該組合物包含 約3 mg至約40 mg如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物； 約50 mg至約500 mg填充劑或填充劑之混合物； 視情況選用之約5 mg至約20 mg黏合劑； 視情況選用之約1 mg至約50 mg崩解劑或崩解劑之混合物； 視情況選用之約5 mg至約75 mg重量的界面活性劑； 約0.1 mg至約5 mg助滑劑；及 約0.1 mg至約5 mg重量的潤滑劑。
  85. 如請求項61之醫藥組合物，其中該組合物包含約5重量%至約10重量%之該結晶多晶型物。
  86. 如請求項61之醫藥組合物，其中該組合物包含約6重量%之該結晶多晶型物。
  87. 如請求項61之醫藥組合物，其中該組合物包含約8重量%之該結晶多晶型物。
  88. 如請求項84之醫藥組合物，其中該組合物包含約5 mg該結晶多晶型物。
  89. 如請求項84之醫藥組合物，其中該組合物包含約20 mg該結晶多晶型物。
  90. 如請求項84之醫藥組合物，其中該組合物包含約30 mg該結晶多晶型物。
  91. 如請求項61至90中任一項之醫藥組合物，其中該填充劑或填充劑之混合物係選自微晶纖維素、無水乳糖、甘露糖醇或其組合。
  92. 如請求項61至91中任一項之醫藥組合物，其中該黏合劑為共聚普維酮(copovidone)。
  93. 如請求項61至92中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑或崩解劑之混合物係選自交聯普維酮(crospovidone)、羥基乙酸澱粉鈉或其組合。
  94. 如請求項61至93中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑為月桂基硫酸鈉。
  95. 如請求項61至94中任一項之醫藥組合物，其中該助滑劑為二氧化矽。
  96. 如請求項61至95中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。
  97. 一種治療有需要之患者之異常細胞生長的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物或如請求項52至96中任一項之醫藥組合物。
  98. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至51中任一項之結晶多晶型物或如請求項52至96中任一項之醫藥組合物。
  99. 如請求項98之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、ALCL、非小細胞肺癌(NSCLC)、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、成人腎細胞癌、小兒腎細胞癌、乳癌、ER +乳癌、三陰性乳癌、結腸腺癌、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、間變性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、血管肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺癌、spitz樣腫瘤(spitzoid neoplasm)、肉瘤、星狀細胞瘤、較低惡性度腦神經膠質瘤、分泌性乳癌、類乳腺癌(mammary analogue carcinoma)、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、Ph樣急性淋巴母細胞白血病、甲狀腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、慢性骨髓單核球性白血病(CML)、小兒神經膠質瘤、前列腺癌、肺鱗狀細胞癌(lung squamous carcinoma)、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、去勢抗性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、漿液性及透明細胞子宮內膜癌、口腔癌、子宮內膜癌、內分泌癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰臟癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、直腸癌、腎癌、肝癌及肺癌。
  100. 如請求項98之方法，其中該癌症為急性骨髓性白血病(AML)。
  101. 一種式II化合物 其中R 1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，且R 2及R 3中之各者獨立地為H或PG。
  102. 如請求項101之化合物，其中R 1為C 1-C 6烷基。
  103. 如請求項101或102之化合物，其中R 1為甲基。
  104. 如請求項101至103中任一項之化合物，其中R 2為H。
  105. 如請求項101至103中任一項之化合物，其中R 2為PG。
  106. 如請求項101至105中任一項之化合物，其中R 3為H。
  107. 如請求項101至105中任一項之化合物，其中R 3為PG。
  108. 如請求項101至107中任一項之化合物，其中各PG若存在，則獨立地選自由以下組成之群：FMOC、PMB、THP、Boc、Cbz、Ac、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺、Bn、三苯甲基、苯亞甲基及Ts。
  109. 如請求項101至108中任一項之化合物，其中各PG為THP。
  110. 一種式I-2-3化合物 。
  111. 一種製備式I化合物之方法 其包含 a.使式I-2-7化合物 與式I-2-3化合物在鹼存在下接觸 得到式I-2-8化合物 ；或 b. 使式I-2-8化合物在催化劑存在下接觸，得到式I-2-9化合物 ；或 c.使式I-2-9化合物與酸接觸，得到該式I化合物。
  112. 如請求項111之方法，其中該步驟(a)之鹼係選自由以下組成之群：Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、MgCO 3及CaCO 3。
  113. 如請求項111或112之方法，其中該步驟(a)之鹼為K 2CO 3。
  114. 如請求項111至113中任一項之方法，其中步驟(a)在無機鹽存在下進行，該無機鹽係選自由以下組成之群：NaCl、KCl、CsCl、MgCl 2、CaCl 2、NaBr、KBr、CsBr、MgBr 2、CaBr 2、NaI、KI、CsI、MgI 2及CaI 2。
  115. 如請求項114之方法，其中該無機鹽為KI。
  116. 如請求項111至115中任一項之方法，其中該步驟(b)之催化劑為鈀催化劑。
  117. 如請求項111至116中任一項之方法，其中該步驟(b)之催化劑係選自由以下組成之群：Pd(OAc) 2、PdCl 2及Pd(PPh 3) 4。
  118. 如請求項111至117中任一項之方法，其中該步驟(b)之催化劑為Pd(OAc) 2。
  119. 如請求項111至118中任一項之方法，其中步驟(b)在鹼存在下進行，該鹼係選自由以下組成之群：三乙胺、二異丙胺、K 2CO 3、Na 2CO 3、KHCO 3、NaHCO 3、NaOAc及KOAc。
  120. 如請求項119之方法，其中該鹼為NaHCO 3。
  121. 如請求項111至120中任一項之方法，其中步驟(b)在相轉移催化劑存在下進行，該相轉移催化劑係選自：氯化四丁基銨(TBAC)及溴化四丁基銨(TBAB)。
  122. 如請求項121之方法，其中該相轉移催化劑為氯化四丁基銨(TBAC)。
  123. 如請求項111至122中任一項之方法，其中該步驟(c)之酸為強無機酸。
  124. 如請求項111至123中任一項之方法，其中該步驟(c)之酸為HCl。
  125. 如請求項111至124中任一項之方法，其包含步驟(a)及(b)。
  126. 如請求項111至125中任一項之方法，其包含步驟(b)及(c)。
  127. 如請求項111至126中任一項之方法，其包含步驟(a)、(b)及(c)。
  128. 一種製備如請求項101至109中任一項之化合物的方法，該方法包含 a.使式II-1化合物 與保護基前驅物接觸，得到式II-2化合物 其中PG係選自由以下組成之群：FMOC、PMB、THP、Boc、Cbz、Ac、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺、Bn、三苯甲基、苯亞甲基及Ts；或 b.使式II-2化合物與溴化甲基三苯基鏻(MePPh 3Br)接觸，得到式II-3化合物 其中PG係選自由以下組成之群：FMOC、PMB、THP、Boc、Cbz、Ac、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺、Bn、三苯甲基、苯亞甲基及Ts；或 c.使式II-3化合物與式II-4吡唑在催化劑存在下接觸 其中R 1為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基，且R 2為H或PG，得到該式II化合物。
  129. 如請求項128之方法，其中該步驟(a)之保護基前驅物係選自由以下組成之群：FMOC-Cl、PMB-Cl、DHP、Boc 2O、Cbz-Cl、AcCl、BnBr、三苯甲基-Cl及TsCl。
  130. 如請求項128或129之方法，其中該步驟(a)之保護基前驅物為DHP。
  131. 如請求項128至130中任一項之方法，其中步驟(a)在路易斯酸(Lewis acid)及/或水清除劑存在下進行，該路易斯酸及/或水清除劑係選自由以下組成之群：硫酸銅(II)、硫酸鎂、四乙氧基鈦、四異丙氧基鈦、三氟化硼合乙醚、對甲苯磺酸吡錠(PPTS)、TsOH、硫酸鎂、硫酸鈉、四乙氧基鈦及四異丙氧基鈦。
  132. 如請求項131之方法，其中該路易斯酸及/或水清除劑為PPTS。
  133. 如請求項128至132中任一項之方法，其中步驟(b)在鹼存在下進行，該鹼係選自由以下組成之群：Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、MgCO 3及CaCO 3。
  134. 如請求項133之方法，其中該鹼為K 2CO 3。
  135. 如請求項128至134中任一項之方法，其中該步驟(c)之催化劑為鈀催化劑。
  136. 如請求項128至135中任一項之方法，其中該步驟(c)之催化劑係選自由以下組成之群：Pd(OAc) 2、PdCl 2、Pd(PPh 3) 4及tBuBrettPhos Pd G3。
  137. 如請求項128至136中任一項之方法，其中該步驟(c)之催化劑為tBuBrettPhos Pd G3。
  138. 如請求項128至137中任一項之方法，其中步驟(c)在鹼存在下進行，該鹼係選自由以下組成之群：Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、MgCO 3及CaCO 3。
  139. 如請求項138之方法，其中該鹼為K 2CO 3。
  140. 如請求項128至139中任一項之方法，其中該吡唑具有式 或其鹽。
  141. 如請求項128至140中任一項之方法，其包含步驟(a)及(b)。
  142. 如請求項128至141中任一項之方法，其包含步驟(b)及(c)。
  143. 如請求項128至142中任一項之方法，其包含步驟(a)、(b)及(c)。
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