[go: up one dir, main page]

TW202525297A - 用於癌症的預防或治療之新穎雜環化合物及包含其作為Polθ抑制劑之醫藥組成物 - Google Patents

用於癌症的預防或治療之新穎雜環化合物及包含其作為Polθ抑制劑之醫藥組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW202525297A
TW202525297A TW113126116A TW113126116A TW202525297A TW 202525297 A TW202525297 A TW 202525297A TW 113126116 A TW113126116 A TW 113126116A TW 113126116 A TW113126116 A TW 113126116A TW 202525297 A TW202525297 A TW 202525297A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenyl
fluoro
bis
azepine
Prior art date
Application number
TW113126116A
Other languages
English (en)
Inventor
曹斌
丙澯 金
蔣琰
趙立雨
竇國生
田野
陳斌
Original Assignee
南韓商大熊製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南韓商大熊製藥股份有限公司 filed Critical 南韓商大熊製藥股份有限公司
Publication of TW202525297A publication Critical patent/TW202525297A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明涉及一種由化學式1表示的新穎雜環化合物及含該化合物的醫藥組成物，根據本發明的化合物可以有效地用於預防或治療癌症。
在上述化學式1中，X和R1至R6如說明書中所定義。

Description

用於癌症的預防或治療之新穎雜環化合物及包含其作為Polθ抑制劑之醫藥組成物
本發明涉及一種作為Polθ(DNA Polymerase theta，Pol-theta)抑制劑有用的新穎雜環化合物及含該化合物的醫藥組成物。
針對DNA修復缺陷是一種經證實的癌症治療有效策略。然而，DNA修復缺陷引起的癌症往往依賴於代表“致命弱點(Achilles heel)”的備用DNA修復途徑，該途徑可能成為用於去除癌細胞的目標，也是合成致死(synthetic lethality)的基礎。這種合成致死的例證是BRCA缺陷型乳腺癌和卵巢癌治療中多聚(ADP-核糖)聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase；PARP)抑制劑的成功。
DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand breaks；DSB)的有力修復對維持基因組穩定性和細胞活力至關重要。DSB可以通過同源重組(homologous recombination；HR)、非同源末端連接(non-homologous end-joining；NHEJ)和替代-NHEJ(alt-NHEJ)這三種主要途徑之一進行修復。微同源介導的末端連接(Microhomology-mediated end-joining；MMEJ)是最具特性的替代-NHEJ機制。
許多遺傳學研究都強調了Polθ在高等生物體內刺激MMEJ的作用。尤其，發現缺乏HR、NHEJ或ATM(Ataxia-telangiectasia mutated；A-T mutated)的癌細胞高度依賴於Polθ表達。Polθ的表達在正常細胞中幾乎沒有，但在乳腺癌、肺癌和卵巢癌中卻上調。此外，Polθ的表達增加與乳腺癌的不良預後有關。重要的是，Polθ在正常組織中被高度抑制，但在相關的癌症樣本中卻上調，這表明高表達與疾病有關聯。此外，Polθ的抑制或遏制在腫瘤細胞中賦予了輻射敏感性。另外，Polθ的遏制可以防止BRCA2突變的MMEJ依賴性功能逆轉，這是腫瘤中出現順鉑(cisplatin)和PARPi抗性的基礎。因此，存在DNA修復缺陷的癌症中，Polθ是一個有吸引力的新穎合成致死療法的目標，因而有必要提供有效的Polθ抑制劑，以治療癌症。
因此，本發明人研究了新的化合物，發現具有與迄今報道的Polθ抑制劑不同化學結構的化合物具有優良的Polθ抑制效果，從而完成了本發明。儘管屬於本發明的化合物本身主要具有Polθ抑制活性，但是不排除在體內被吸收後，由於特殊的體內環境或代謝過程的產物等作為激動劑表現出藥理作用的可能性。
本發明旨在提供一種作為Polθ抑制劑有用的新穎雜環化合物及含該化合物的醫藥組成物。
為了解決上述的問題，本發明提供一種由下述化學式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
[化學式1]
在上述化學式1中，
X為CH或N，
R1為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、鹵素或氰基，
R2為氫或鹵素，
R3各自獨立地為氫或鹵素，
R4為C1-4鹵代烷基或C3-6環烷基，
R5為C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基或鹵素，
R6為氫、C1-4烷基、-CH2-C≡N或-CH2-C≡C-L-R7，
L為鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-O-、-CH2-NHCO-、-CH2-N(異丙基)-CH(CH3)、伸苯基或吡啶二基，
R7為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C3-6環烷基、羥基、胺基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、C6-10芳基、包含至少一個氮或氧作為環構成元素的3元至8元雜環烷基或包含至少一個氮、氧或硫作為環構成元素的3元至8元雜芳基，
R7中的C6-10芳基、3元至8元雜環烷基或3元至8元雜芳基未被取代或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、胺基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO(C1-4鹵代烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-N(SO2(C1-4烷基))2、-SO2(C1-4烷基)、-SO2(NH2)、-CH2SO2(C1-4烷基)、-CH2SO2(NH2)、-CH(CH3)CO(NH2)、-COOH、-CONH2、氮雜環丁烷基、啉基、氧雜環丁烷基、哌基或哌啶基取代。
另外，為了解決上述的問題，本發明提供一種醫藥組成物，其包含所述化合物或其藥學上可接受的鹽。
另外，為了解決上述的問題，本發明提供一種用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其包含所述化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本發明的由化學式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽可以有效地用於預防或治療癌症。
在下文中，將更詳細地描述本發明，以利於理解本發明。
另一方面，本發明提供一種所述由化學式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
較佳地，R1為甲基、甲氧基、環丙基、氟或氰基。較佳地，R2為氫、氟或氯。較佳地，R1為氟，且R2為氫或氟。
較佳地，R3各自獨立地為氫或氟。較佳地，R3為氫。
較佳地，R4為三氟甲基或環丙基。較佳地，R5為甲基、三氟甲基、環丙基或氯。較佳地，R4和R5為三氟甲基。
較佳地，R6為氫、甲基或-CH2-C≡N。
較佳地，R7為氫、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環戊基、環己基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、苯基、哌啶基、四氫吡喃基、二唑基、吡基、吡唑基、嗒基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶基、嘧啶基或噻二 唑基。較佳地，所述R7的苯基、哌啶基、四氫吡喃基、二唑基、吡基、吡唑基、嗒基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶基、嘧啶基或噻二唑基未被取代或被甲基、甲氧基、羥基、氯、胺基、甲胺基、二甲胺基、-NHCO(甲基)、-NHCO(三氟甲基)、-NHSO2(甲基)、-N(SO2(甲基))2、-SO2(甲基)、-SO2(NH2)、-CH2SO2(甲基)、-CH2SO2(NH2)、-CH(CH3)CO(NH2)、-COOH、-CONH2、氮雜環丁烷基、啉基、氧雜環丁基、哌基或哌啶基取代。
較佳地，上述化學式1由下述化學式1-1表示：
在上述化學式1-1中，
X為CH或N，
R2為氫或氟，
R8為氫、二唑基、吡基、吡唑基、嗒基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶基或嘧啶基，
所述R8中二唑基、吡基、吡唑基、嗒基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶基或嘧啶基未被取代或被甲基、甲氧基、羥基、氯、胺基、-NHSO2(甲基)、-N(SO2(甲基))2、-CH2SO2(甲基)、-COOH、-CONH2或啉基取代。
所述由化學式1表示的化合物的典型實例如下：
1)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
2)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
3)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
4)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-甲基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
5)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
6)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
7)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
8)1-(3-(2-胺基嘧啶-5-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
9)1-(3-(5-胺基吡-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
10)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(1-(甲磺醯基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
11)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-啉嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
12)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7,8-二氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
13)2-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7,8-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙腈、
14)(R)-N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)甲磺醯胺、
15)(R)-N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺、
16)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
17)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-甲氧基嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
18)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
19)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-羥基嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
20)1-(3-(5-胺基-1,3,4-二唑-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
21)6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-甲酸、
22)6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-甲醯胺、
23)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(3-(6-氯嗒-3-基)丙-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
24)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7,8-二氟-1-(3-(1-(甲磺醯基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
25)1-(3-(6-(氮雜環丁烷-3-基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
26)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(哌啶-4-基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
27)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(哌-1-基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
28)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-8-氯-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
29)6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-磺醯胺、
30)(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)甲磺醯胺、
31)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(甲磺醯基甲基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
32)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(甲磺醯基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
33)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-甲腈、
34)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-7-環丙基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
35)N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)甲磺醯胺、
36)N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)乙醯胺、
37)N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺、
38)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-苯基丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
39)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
40)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-甲基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
41)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-甲氧基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
42)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-環丙基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
43)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-7-環丙基-3-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
44)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(3-(6-(二甲胺基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
45)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(甲胺基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
46)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-7-環丙基-3-(4-環丙基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
47)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)乙醯胺、
48)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)菸鹼醯胺、
49)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)-5-甲基-1,3,4-二唑-2-甲醯胺、
50)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)苯甲醯胺、
51)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-5,5,7-三氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
52)1-(3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
53)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
54)2-(4-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺、
55)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4,4,4-三氟丁-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
56)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(丁-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
57)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(3-環己基丙-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
58)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(3-環戊基丙-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
59)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
60)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(哌啶-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
61)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(4-羥基環己基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
62)1-(3-(4-胺基環己基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
63)1-(4-胺基丁-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
64)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(4-(二甲胺基)丁-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
65)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4-羥基丁-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
66)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4-甲氧基丁-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
67)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4-(三氟甲氧基)丁-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
68)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-2-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
69)1-(3-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
70)1-(3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
71)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(氧雜環丁烷-3-基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
72)1-(3-(1,3,4-二唑-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
73)1-(3-(5-胺基-1,3,4-二唑-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
74)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
75)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4-(嗒-3-基氧基)丁-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
76)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(5-(6-甲基嗒-3-基)戊-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
77)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(4-(6-甲基嗒-3-基)苯基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
78)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4-(異丙基(1-(6-甲基嗒-3-基)乙基)胺基)丁-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
79)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)-1,3,4-二唑-2-甲醯胺、
80)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺、及
81)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(6-甲基嗒-3-基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮。
另外，本發明的化合物可以以鹽的形式存在，特別是以藥學上可接受的鹽的形式存在。作為鹽，可以不受限制地使用本領域中通常使用的鹽，如由藥學上可接受的游離酸(free acid)形成的酸加成鹽。本發明的術語“藥學上可接受的鹽”是指在對患者具有相對無毒無害的有效作用的濃度下該鹽引起的副作用不會降低由化學式1表示的化合物的有益功效的所述化合物的任何有機或無機加成鹽。
作為所述游離酸，可以使用有機酸和無機酸。無機酸的實例包括鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等。有機酸的實例包括甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸(maleic acid)、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸(fumaric acid)、苦杏仁酸、丙酸(propionic acid)、檸檬酸(citric acid)、乳酸(lactic acid)、乙醇酸(glycollic acid)、葡糖酸(gluconic acid)、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸(glutaric acid)、葡萄糖醛酸(glucuronic acid)、天門冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸(hydroiodic acid)等，但不限於此。較佳地，所述鹽可以是鹽酸鹽。
另外，藥學上可接受的金屬鹽可以使用鹼通過常規方法獲得。例如，將所述由化學式1表示的化合物溶於過量的鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物溶液中，過濾未溶解的化合物鹽後，濾液蒸發乾燥，可以得到藥學上可接受的金屬鹽。此時，作為金屬鹽，特別較佳製備鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
另外，非藥學上可接受的由化學式1表示的化合物鹽或溶劑化物可以作為中間體用於製備由化學式1表示的化合物、其藥學上可接受的鹽、或溶劑化物。
在一個實施方案中，所述由化學式1表示的化合物可以通過下述反應式1來製備。
在上述反應式1中，X、和R1至R6的定義同上，X'為鹵素。較佳地，X'為溴或氯。
所述步驟1是通過使由化學式1'表示的化合物和由化學式2'表示的化合物反應來製備由化學式3'表示的化合物的步驟。所述反應較佳在Pd2(dba)3 等鈀催化劑存在下進行。
所述步驟2是通過使由化學式3'表示的化合物與羥胺(NH2OH)反應來製備由化學式4'表示的化合物的步驟。
所述步驟3是使用由化學式4'表示的化合物通過貝克曼重排反應(Beckmann rearrangement)來製備由化學式5'表示的化合物的步驟。所述反應較佳在聚磷酸存在下進行。
所述步驟4是通過使由化學式5'表示的化合物與NaH和R6-X"(其中，R6的定義同上，除了氫，X"為鹵素。較佳地，X"為溴或氯)反應來製備由化學式1表示的化合物的步驟。
所述製備方法可以在下述實施例中進一步具體實現。
根據本發明的另一個實施方案提供一種醫藥組成物，其包含所述由化學式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本發明的又一個實施方案提供一種利於Polθ抑制作用的用於預防或治療癌症疾病的醫藥組成物，其作為有效成分包含由化學式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在這種情況下，所述癌症可以是血液癌、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、膠質母細胞瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、急性髓性白血病、巨球蛋白血症、B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、多毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤、膠質母細胞瘤、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、大腸癌、腎癌、胃癌、移行上皮癌、類癌瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌或多發性骨髓瘤。
本發明的術語“預防”是指通過施用本發明的組合物抑制或延遲所述疾病的發生、擴散或復發的任何行為，而“治療”是指通過施用本發明的組合物改善或有益地改變疾病症狀的任何行為。
本發明的醫藥組成物可以按照標準製藥慣例配製成口服或腸胃外給藥的劑型。除了有效成分外，這些劑型可以含有添加物如藥學上可接受的載體、輔助劑或稀釋液。
合適的載體例如有生理鹽水、聚乙二醇、乙醇、植物油和肉豆蔻酸異丙酯等，稀釋液例如有乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸等，但不限於此。此外，本發明的化合物可以溶解在通常用於製備注射溶液的油、丙二醇或其他溶劑中。另外，本發明的化合物可以配製成軟膏或霜劑，用於局部作用。
本發明化合物的較佳劑量取決於病人的狀況和體重、疾病的程度、藥物的形式、給藥途徑和持續時間，但是可以由本領域的技術人員適當地選擇。然而，為了理想的效果，本發明的化合物最好以每天0.0001至100mg/kg(體重)的量給藥，較佳以每天0.001至100mg/kg(體重)的量給藥。可以通過口服或腸胃外途徑給藥，每天一次或分次給藥。
根據給藥方法，所述醫藥組成物可以含有本發明的化合物0.001至99重量%，較佳為0.01至60重量%。
根據本發明的醫藥組成物可以通過各種途徑施用於哺乳動物包含大鼠、小鼠、家畜和人類。可以設想任何給藥方式，例如通過口服、直腸或靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、子宮內膜內注射或腦血管(intracerebroventricular)注射給藥。
在下文中，將通過下述實施例更詳細地描述本發明。然而，下述實施例僅用於例示本發明，本發明的範圍不僅限於下述實施例。
實施例1：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
步驟A：2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(2)的合成
在N2下，向6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(300mg，1.83mmol)和1-溴-2,4-雙(三氟甲基)苯(0.46mL，2.74mmol)的二烷(6mL)和H2O(1.5mL)溶液中加入Pd2(dba)3(250.99mg，0.27mmol)、四氟-λ5-硼烷(boranuide)三(2-甲基丙-2-基)膦(phosphane)(316.99mg，1.10mmol)和NaOH(146.18mg，3.65mmol)。將混合物在N2下於100℃下攪拌2小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物用EtOAc(100mL)稀釋，並用H2O(50mL*2)洗滌。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，並減壓濃縮。將粗產物用矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=100：1至10：1)純化，得到2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(370mg，0.98mmol，53.82%)，為白色固體狀。
LCMS：m/z(M+H)+=377.2.
步驟B：[(1Z)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6-氟-1,2,3,4-四氫-1-亞二氫萘基]羥胺(3)的合成
在25℃下，向[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(370mg，0.98mmol)和羥胺鹽酸鹽(102.50mg，1.48mmol)的MeOH(50mL)溶液中 加入乙酸鈉(161.33mg，1.97mmol)，並在60℃下攪拌2小時，得到黃色溶液。完畢後，將混合物在冰浴中用H2O(100mL)淬滅，並用EtOAc(200mL*2)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到[(1Z)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6-氟-1,2,3,4-四氫-1-亞二氫萘基]羥胺(350mg，0.89mmol，90.96%)，為黃色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=392.2.
步驟C：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
將[(1Z)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6-氟-1,2,3,4-四氫-1-亞二氫萘基]羥胺(350mg，0.89mmol)和聚磷酸(1.96mL，49.20mmol)在120℃下於N2下攪拌1小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物在0℃下用H2O(100mL)淬滅，並用EtOAc(100mLx3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將殘留物用矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至10：1)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(50mg，0.13mmol，14.29%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,J=8.3Hz,1H),7.89-7.81(m,2H),7.33(s,1H),7.04(dd,J=6.8,4.2Hz,3H),4.18(dd,J=12.3,7.3Hz,1H),3.15(m,J=7.7Hz,1H),2.82(m,J=6.9Hz,1H),2.64-2.52(m,1H),2.36(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=392.2.
實施例2：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在冰浴中於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(30mg，0.08mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(4.60mg，0.12mmol，純度為60%)。將混合物在0℃下攪拌1小時後，在0℃下加入3-溴丙-1-炔(0.01mL，0.09mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，得到黃色溶液。完畢後，將混合物在冰浴中用H2O(20mL)淬滅，並用EtOAc(20mL*2)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將殘留物用HPLC(TFA條件)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(11mg，0.03mmol，33.41%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.89-7.79(m,2H),7.40(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),7.10(td,J=8.4,2.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),4.75(dd,J=17.3,2.5Hz,1H),4.39(dd,J=17.3,2.4Hz,1H),4.17(m,J=12.3,7.0Hz,1H),3.13(m,J=13.4,7.7Hz,1H),2.75(dd,J=13.7,6.7Hz,1H),2.62(m,J=7.6Hz,1H),2.32-2.17(m,2H).
LCMS：m/z(M+H)+=430.2.
實施例3：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1-[3-(1,2-二 -3-基)丙-2-炔基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在25℃下於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(10mg，0.02mmol)和3-溴-1,2-二(4.44mg，0.03mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(1.35mg)、CuI(0.44mg)和TEA(0.01mL，0.05mmol)。將混合物在70℃下攪拌4小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物用飽和水性NH4Cl(10mL)洗滌，並用EtOAc(10mL*3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，在真空狀態下濃縮。將殘留物用HPLC(TFA條件)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1-[3-(1,2-二-3-基)丙-2-炔基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(4.72mg，0.01mmol，36.74%)，為褐色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),7.58(d,J=77.9Hz,4H),7.12(s,1H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),4.99(d,J=17.6Hz,1H),4.76(d,J=17.5Hz,1H),4.21(m,J=12.2,7.0Hz,1H),3.19(m,J=16.0Hz,1H),2.79(m,J=12.9,6.5Hz,1H),2.71-2.61(m,1H),2.31-2.18(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=508.1.
實施例4：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在冰浴中，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(2.8mg，0.01mmol)的THF(1mL)溶液中加入NaH(0.43mg，0.01mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時後，在0℃下加入MeI(0.01mL，0.01mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，得到黃色溶液。完畢後，將混合物在冰浴中用H2O(20mL)淬滅，並用EtOAc(20mL*2)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將殘留物用HPLC(TFA條件)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(2mg，0.01mmol，67.59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.88-7.79(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.08(td,J=8.4,2.9Hz,1H),6.98(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),4.16(m,1H),3.36(s,3H),3.01(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),2.75(m,1H),2.66-2.53(m,1H),2.23(dt,J=12.9,6.3Hz,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=406.2.
實施例5：1-[3-(6-胺基-1,2-二 -3-基)丙-2-炔基]-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在25℃下於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(500mg，1.16mmol)和6-溴-1,2-二-3-胺(243mg，1.40mmol)的DMF(10mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(67.29mg，0.06mmol)、CuI(22.18mg，0.12mmol)和TEA(0.32mL，2.33mmol)。將混合物在70℃下攪拌4 小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物用水(300mL)稀釋，過濾後，將濾液用EtOAc(200mL)萃取。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，並用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將殘留物用HPLC(TFA條件)純化，得到外消旋化合物1-[3-(6-胺基-1,2-二-3-基)丙-2-炔基]-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(300mg，0.55mmol，47.03%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),7.47(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),7.01(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),6.73(d,J=9.2Hz,1H),5.34(s,2H),4.95(d,J=17.5Hz,1H),4.69(d,J=17.5Hz,1H),4.20(dd,J=12.3,7.0Hz,1H),3.19(td,J=13.3,7.6Hz,1H),2.77(dd,J=13.7,6.7Hz,1H),2.65(td,J=12.5,7.6Hz,1H),2.25(tt,J=13.0,6.8Hz,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=523.2.
實施例5-1和5-2：(R)-1-(3-(6-胺基嗒 -3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮和(S)-1-(3-(6-胺基嗒 -3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮的合成
將外消旋化合物1-[3-(6-胺基-1,2-二-3-基)丙-2-炔基]-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(300mg，0.55mmol)在以下條件下用製備型手性(prep-chiral)HPLC分離：(層析管柱：ChiralCel OX，250×30mm I.D.，10μm；流動相：A為CO2，B為乙醇(0.1% NH3H2O)；梯度：B 30%；波長：220nm；樣品製備：將化合物溶於約40ml的MeOH/DCM中；注入：每次 注入8ml；流速：150mL/min；背壓：100bar)第一峰得到(R)-1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(實施例5-1)(141.44mg，0.26mmol，47.15%)(100% ee，tR=0.943)，為白色固體，而第二峰得到(S)-1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(實施例5-2)(148.74mg，0.27mmol，49.58%)(100% ee，tR=1.898)，為白色固體。
實施例5-1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.89-7.79(m,2H),7.47(dd,J=88,4.9Hz,1H),7.11(ddd,J=10.6,7.0,4.2Hz,2H),7.00(dd,J=85,2.9Hz,1H),669(d,J=9.1Hz,1H),5.69(s,2H),4.94(d,J=17.4Hz,1H),4.68(d,J=17.5Hz,1H),4.19(dd,J=12.3,6.9Hz,1H),3.19(td,J=13.4,7.7Hz,1H),2.81-2.59(m,2H),2.24(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=523.2.
實施例5-2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.89-7.79(m,2H),7.47(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),7.00(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),6.69(d,J=9.1Hz,1H),5.63(s,2H),4.94(d,J=17.5Hz,1H),4.69(d,J=17.5Hz,1H),4.19(dd,J=12.3,7.0Hz,1H),3.19(m,1H),2.76(dd,J=13.7,6.7Hz,1H),2.65(m 1H),2.24(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=523.2.
實施例6：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-[3-(6-側氧基-1H-吡啶-2-基)丙-2- 炔基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在25℃下於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(50mg，0.12mmol)和6-溴-1,2-二氫吡啶-2-酮(25.06mg，0.14mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(6.73mg，0.01mmol)、CuI(2.22mg，0.01mmol)和TEA(0.03mL，0.23mmol)。將混合物在70℃下攪拌4小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘留物用HPLC(TFA條件)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-[3-(6-側氧基-1H-吡啶-2-基)丙-2-炔基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(5.43mg，0.01mmol，8.66%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),7.47(m,1H),7.34(m,1H),7.13(m,1H),7.03(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),6.55(d,J=9.3Hz,1H),6.30(d,J=6.9Hz,1H),4.90(d,J=17.7Hz,1H),4.70(d,J=17.6Hz,1H),4.19(m,1H),3.12(dt,J=13.4,6.8Hz,1H),2.78(m,1H),2.71-2.57(m,1H),2.26(dt,J=13.2,6.4Hz,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=523.1.
實施例7：1-[3-(6-胺基-1,2-二 -3-基)丙-2-炔基]-3-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
步驟A：2-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(2)的合成
在20℃下於N2下，向6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(250mg，1.52mmol)和2-氯-3,5-雙(三氟甲基)吡啶(759.96mg，3.05mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入2-甲基丙-2-醇鈉(292.67mg，3.05mmol)、(3R)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(1,1-二甲基乙基)-2,3-二氫-1,3-苯并氧磷雜環戊二烯(20.12mg，0.06mmol)和Pd(OAc)2(6.84mg，0.03mmol)，將混合物在70℃下於N2下攪拌24小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物用EtOAc(100mL)稀釋，並用H2O(50mL*2)洗滌。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將粗產物用矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=0至10%)純化，得到2-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(40mg，0.11mmol，6.96%)，為白色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=378.2.
步驟B：[(1Z)-2-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-氟-1,2,3,4-四氫-1-亞二氫萘基]羥胺(3)的合成
向2-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(40mg，0.11mmol)和羥胺鹽酸鹽(22.10mg，0.32mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入乙酸鈉(26.09mg，0.32mmol)，在80℃下攪拌18小時，得到黃色溶液。完畢後，將混合物在冰浴中用H2O(10mL)淬滅，並用EtOAc(20mL*2)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到[(1Z)-2-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-氟-1,2,3,4-四氫-1-亞二氫萘基]羥胺(40mg，0.10mmol，96.18%)，為黃色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=393.2.
步驟C：3-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(4)的合成
將聚磷酸(0.22mL，5.61mmol)中的[(1Z)-2-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-氟-1,2,3,4-四氫-1-亞二氫萘基]羥胺(40mg，0.10mmol)在120℃下於N2下攪拌20分鐘，得到褐色溶液。完畢後，將混合物在0℃下用H2O(50mL)淬滅，並用EtOAc(50mL*3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將粗產物用TLC(石油醚：EtOAc=30%)純化，得到3-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(10mg，0.03mmol，25.49%)，為白色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=393.2.
步驟D：3-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(5)的合成
在冰浴中於N2下，向3-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(10mg，0.03mmol)的THF(5mL)溶液中加入 NaH(0.92mg，0.04mmol，30% in oil)。將混合物在0℃下攪拌1小時後，在0℃下加入3-溴丙-1-炔(0.01mL，0.03mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，得到黃色溶液。完畢後，將混合物在冰浴中用H2O(20mL)淬滅，並用EtOAc(20mL*2)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將粗產物用TLC(石油醚：EtOAc=5：1)純化，得到3-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(5mg，0.01mmol，50.00%)，為白色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=431.2.
步驟E：1-[3-(6-胺基-1,2-二 -3-基)丙-2-炔基]-3-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在20℃下於N2下，向3-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(5mg，0.01mmol)和6-溴-1,2-二-3-胺(2.43mg，0.01mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.67mg)、CuI(0.22mg)和TEA(0.01mL，0.02mmol)。將混合物在N2下於70℃下攪拌4小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物用飽和水性NH4Cl(10mL)洗滌，並用EtOAc(10mL*3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，在真空狀態下濃縮。將粗產物用高效液相(三氟乙酸/乙腈/)純化，得到1-[3-(6-胺基-1,2-二-3-基)丙-2-炔基]-3-[3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(0.8mg，4.54%)，為白色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=524.2.
實施例8：1-[3-(2-胺基嘧啶-5-基)丙-2-炔基]-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在25℃下於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(40mg，0.09mmol)和5-溴嘧啶-2-胺(16.21mg，0.09mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(5.38mg)、CuI(1.77mg，0.01mmol)和TEA(0.03mL，0.19mmol)。將混合物在70℃下攪拌4小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘留物用HPLC(TFA條件)純化，得到1-[3-(2-胺基嘧啶-5-基)丙-2-炔基]-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(8.97mg，0.02mmol，17.08%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(s,2H),7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.44(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),7.13(td,J=8.4,2.9Hz,1H),7.03(dd,J=8.4,2.9Hz,1H),5.33(s,2H),4.94(d,J=17.4Hz,1H),4.63(d,J=17.4Hz,1H),4.19(dd,J=12.3,7.0Hz,1H),3.15(m,1H),2.76(m,1H),2.65(m,1H),2.26(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=523.2.
實施例9：1-[3-(5-胺基吡 -2-基)丙-2-炔基]-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在25℃下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(50mg，0.12mmol)的DMF(2mL)溶液中加入5-溴吡-2-胺(30.40mg，0.17mmol)、Pd(PPh3)4(6.73mg，0.01mmol)、CuI(2.22mg，0.01mmol)和TEA(0.05mL，0.35mmol)。對反應物在20℃下進行N2脫氣三次，在70℃下攪拌16小時後，將混合物過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘留物用HPLC(TFA條件)純化，得到1-[3-(5-胺基吡-2-基)丙-2-炔基]-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(2.2mg，3.28%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-7.85(m,3H),7.83(s,1H),7.52-7.39(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.12(m,J=0.6Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),5.08-4.95(m,1H),4.74-4.58(m,1H),4.27-4.13(m,1H),3.30-3.11(m,1H),2.63(s,2H),2.34-2.17(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=523.2.
實施例10：3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(1-((甲磺醯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔-1-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮的合成
在25℃下於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(200mg，0.47mmol)和4-溴-1-((甲磺醯基)甲基)-1H-吡唑(122.51mg，0.51mmol)的DMF(3mL)溶液中加入XPhos Pd G3(39.43mg，0.05mmol)、CuI(8.87mg，0.05mmol)和TEA(0.19mL，1.40mmol)。將混合物在100℃下攪拌18小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物用飽和水性 NH4Cl(30mL)洗滌，並用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用無水Na2SO4乾燥，在真空狀態下濃縮。將粗產物用高效液相(三氟乙酸/乙腈/水)純化，得到3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(1-((甲磺醯基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔-1-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(7.11mg，0.01mmol，2.54%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=8.3Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.72(s,1H),7.61(s,1H),7.46(dd,J=8.8,5.0Hz,1H),7.14(m,1H),7.04(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),5.24(s,2H),4.90(d,J=17.4Hz,1H),4.64(d,J=17.4Hz,1H),4.20(dd,J=12.3,7.0Hz,1H),3.17(m,1H),2.89(s,3H),2.78(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.73-2.60(m,1H),2.27(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=588.2.
實施例11：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-{3-[6-(1,4- -4-基)-1,2-二 -3-基]丙-2-炔基}-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
將3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(50mg，0.12mmol)和3-溴-6-(1,4--4-基)-1,2-二(28.43mg，0.12mmol)加入到DMF(5mL)中，並在25℃下於N2下加入Pd(PPh3)4(6.73mg，0.01mmol)、CuI(2.22mg，0.01mmol)和TEA(0.03mL，0.23mmol)。將混合物在70℃下攪拌4小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘留物用HPLC(TFA條件)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-{3-[6-(1,4--4-基)-1,2-二-3-基]丙-2-炔基}-2,3,4,5-四氫 -1H-1-苯并氮呯-2-酮(38.36mg，0.06mmol，52.80%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.90-7.79(m,2H),7.50(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),7.19(d,J=9.4Hz,1H),7.11(m,1H),7.00(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),6.78(d,J=9.5Hz,1H),4.96(d,J=17.5Hz,1H),4.70(d,J=17.5Hz,1H),4.20(dd,J=12.3,7.0Hz,1H),3.83(dd,J=5.8,3.9Hz,4H),3.68-3.62(m,4H),3.21(m,1H),2.77(dd,J=13.8,6.6Hz,1H),2.64(m,1H),2.25(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=593.2.
實施例12：1-(3-(6-胺基嗒 -3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7,8-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮的合成
步驟A：2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(2)的合成
在20℃下，向6,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(900mg，4.94mmol)和 1-溴-2,4-雙(三氟甲基)苯(1.00mL，5.93mmol)的二烷(20mL)和H2O(5mL)的溶液中加入Pd2(dba)3(678.62mg，0.74mmol)、四氟-λ5-硼烷三(2-甲基丙-2-基)膦(857.06mg，2.96mmol)和NaOH(395.24mg，9.88mmol)。將混合物在100℃下於N2下攪拌2小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物用EtOAc(100mL)稀釋，並用H2O(50mL*2)洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將粗產物用矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=0至10%)純化，得到2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(1.8g，4.57mmol，92.31%)，為白色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=395.2.
步驟B：[(1Z)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6,7-二氟-1,2,3,4-四氫-1-亞二氫萘基]羥胺(3)的合成
在20℃下，向2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(1.8g，4.57mmol)和鹽酸羥胺(1.06g，15.22mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入NaOAc(1.25g，15.22mmol)，在80℃下攪拌18小時，得到黃色溶液。完畢後，將混合物在冰浴中用H2O(100mL)淬滅，並用EtOAc(100mL*2)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到[(1Z)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6,7-二氟-1,2,3,4-四氫-1-亞二氫萘基]羥胺(1.8g，4.40mmol，86.54%)，為黃色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=410.2.
步驟C：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7,8-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(4)的合成
[(1Z)-2-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-6,7-二氟-1,2,3,4-四氫-1-亞二氫萘基]羥胺(1.8g，4.40mmol)的聚磷酸(9.63mL，241.89mmol)溶液中，在120℃下於N2下攪拌20分鐘，得到褐色溶液。完畢後，將混合物在0℃下用H2O(200mL) 淬滅，並用EtOAc(100mLx3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將粗產物用矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=0至30%)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7,8-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(450mg，1.10mmol，25.00%)，為白色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=410.2.
步驟D：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7,8-二氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(5)的合成
在冰浴中於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7,8-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(200mg，0.49mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(11.73mg，0.49mmol，30% in oil)。將混合物在0℃下攪拌1小時後，在0℃下加入3-溴丙-1-炔(0.05mL，0.59mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，得到黃色溶液。完畢後，將混合物在冰浴中用H2O(50mL)淬滅，並用EtOAc(50mL*3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將粗產物用矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=0至30%)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7,8-二氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(180mg，0.40mmol，82.35%)，為白色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=448.2.
步驟E：1-(3-(6-胺基嗒 -3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7,8-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮的合成
在20℃下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7,8-二氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(40mg，0.09mmol)和6-溴-1,2-二-3-胺(18.67mg，0.11mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(5.17mg)、CuI(1.70mg，0.01mmol)和TEA(0.02mL，0.18mmol)。將混合物在70℃下攪拌4小時，得到褐色 溶液。完畢後，將混合物用飽和水性NH4Cl(50mL)洗滌，並用EtOAc(50mL*3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，在真空狀態下濃縮。將粗產物用高效液相(三氟乙酸/乙腈/水)純化，得到1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7,8-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(17.82mg，0.03mmol，36.88%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.92-7.77(m,2H),7.38(d,J=11.1Hz,1H),7.28-7.11(m,2H),6.88(s,1H),5.73(s,2H),4.94(d,J=17.7Hz,1H),4.70(d,J=17.8Hz,1H),4.19(d,J=10.4Hz,1H),3.17(s,1H),2.87-2.58(m,2H),2.27(s,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=541.2.
實施例13：{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7,8-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-基}乙腈的合成
在冰浴中於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7,8-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(30mg，0.07mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(2.64mg，0.11mmol，30% in oil)。將混合物在0℃下攪拌1小時後，在0℃下加入溴乙腈(0.01mL，0.09mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，得到黃色溶液。完畢後，將混合物在冰浴中用H2O(50mL)淬滅，並用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將粗產物用高效液相(碳酸氫銨/乙腈/水)純化，得到{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7,8-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯 -1-基}乙腈(10.63mg，0.04mmol，60.86%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.25-7.17(m,2H),4.95(d,J=17.3Hz,1H),4.41(d,J=17.3Hz,1H),4.21(m,1H),3.09(m,1H),2.84(m,1H),2.67(m,1H),2.30(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=449.2.
實施例14和15：(R)-N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔-1-基)嗒 -3-基)甲磺醯胺(實施例14)和(R)-N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔-1-基)嗒 -3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺(實施例15)的合成
在0℃下，向1-[3-[6-胺基-1,2-二-3-基]丙-2-炔基]-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(15mg，0.03mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中加入MsCl(0.04mmol)，將混合物在20℃下攪拌18小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物用EtOAc(15mL)稀釋，並用HCl(20mL，1N)洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥，在真空狀態下濃縮。將粗產物用高效液相(三氟乙酸/乙腈/水)純化，得到(R)-N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔-1-基)嗒-3-基)甲磺醯胺(4.52mg，0.01mmol，22.67%)(實施例14)，為白色固體，並得到(R)-N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔-1-基)嗒-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺(4.71mg，0.01mmol，22.12%)(實施例15)，為白色固體。
實施例14
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.92-7.83(m,2H),7.44(m,1H),7.25(d,J=9.3Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),7.06(m,1H),4.93(d,J=17.6Hz,1H),4.72(d,J=17.7Hz,1H),4.22(m,1H),3.17(m,1H),3.12(s,3H),2.82(dd,J=13.6,6.6Hz,1H),2.68(m,1H),2.30(m,1H)
LCMS：m/z(M+H)+=601.2.
實施例15
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.92-7.83(m,2H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.15(m,1H),7.06(dd,J=8.4,2.9Hz,1H),5.05(d,J=17.7Hz,1H),4.77(d,J=17.7Hz,1H),4.23(dd,J=12.3,7.0Hz,1H),3.66(s,6H),3.22(m,1H),2.83(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),2.69(m,1H),2.29(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=679.2.
實施例16：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-[3-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)丙-2-炔基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在20℃下於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(30mg，0.07mmol)和5-溴-2-甲基-1,3,4-二唑(13.66mg，0.08mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(4.04mg)、 CuI(1.33mg，0.01mmol)和TEA(0.02mL，0.14mmol)。將混合物在N2下於70℃下攪拌4小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物用H2O(50mL)稀釋，並用EtOAc(50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，在真空狀態下濃縮。將粗產物用高效液相(三氟乙酸/乙腈/水)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-[3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丙-2-炔基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(7.07mg，0.01mmol，19.75%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.92-7.83(m,2H),7.41(m,1H),7.15(dd,J=8.4,2.9Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,2.9Hz,1H),5.06(d,J=17.8Hz,1H),4.68(d,J=17.8Hz,1H),4.21(m,1H),3.16(m,1H),2.82(m,1H),2.67(m,1H),2.56(s,3H),2.28(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=512.2.
實施例17：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-[3-(6-甲氧基-1,2-二 -3-基)丙-2-炔基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在20℃下於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(30mg，0.07mmol)和3-溴-6-甲氧基-1,2-二(15.88mg，0.08mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(4.04mg)、CuI(1.33mg，0.01mmol)和TEA(0.02mL，0.14mmol)。將混合物在N2下於70℃下攪拌4小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物用H2O(50mL)稀釋，並用EtOAc(50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，在真空狀態下濃縮。將粗產物用高效液相(三 氟乙酸/乙腈/水)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-[3-(6-甲氧基-1,2-二-3-基)丙-2-炔基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(5.28mg，0.01mmol，13.56%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.92-7.82(m,2H),7.50(m,1H),7.33(d,J=9.1Hz,1H),7.14(m,1H),7.04(d,J=7.2Hz,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),5.01(d,J=17.4Hz,1H),4.71(d,J=17.6Hz,1H),4.24-4.18(m,1H),4.16(s,3H),3.31-3.18(m,1H),2.80(m,1H),2.67(d,J=9.2Hz,1H),2.28(d,J=8.0Hz,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=538.2.
實施例18：1-(3-(6-胺基嗒 -3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮的合成
步驟A：1-溴-2-環丙基-4-(三氟甲基)苯(2)的合成
將PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.40g，0.48mmol)、環丙基硼酸(1.00g， 11.63mmol)、1-溴-2-碘-4-(三氟甲基)苯(3.4g，9.69mmol)和磷酸鉀(6.17g，29.07mmol)的二烷(20mL)和水(10mL)溶液在100℃下攪拌16小時。完畢後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾濃縮。對殘留物通過用己烷洗脫的管柱層析進行純化，得到1-溴-2-環丙基-4-(三氟甲基)苯(2.1g，6.73mmol，69.50%)，為無色油。
步驟B：2-[2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(3)的合成
在N2環境下於25℃下，向安裝有磁力攪拌棒的三頸燒瓶(100mL)中加入四氟-λ5-硼烷三(2-甲基丙-2-基)膦(65.45mg，0.23mmol)、Pd2(dba)3(34.55mg，0.04mmol)和氫氧化鈉(301.81mg，7.55mmol)，並分別加入6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(743.26mg，4.53mmol)的二烷(8mL)溶液和1-溴-2-環丙基-4-(三氟甲基)苯(1000.00mg，3.77mmol)的H2O(2mL)溶液。將混合物在100℃下攪拌2小時，完畢後，將混合物用EtOAc(20mL)稀釋，並用飽和水性NH4Cl(20mL)洗滌後，用無水Na2SO4乾燥。將濾液在真空下濃縮，並將殘留物用矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=20：1)純化，得到2-[2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(800mg，2.30mmol，60.88%)。
LCMS：m/z(M+H)+=349.2.
步驟C：(E)-2-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-6-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮肟(4)的合成
將2-[2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]-6-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-酮(800mg，2.30mmol)、羥胺鹽酸鹽(478.77mg，6.89mmol)、乙酸鈉(565.17mg，6.89mmol)的甲醇(10mL)和水(4mL)的溶液在70℃下攪拌4小時。完畢後，將反應混合物蒸發至初始體積的約一半，然後用水(15mL)稀釋。收集所產生的晶體，用水洗滌後乾燥，得到(E)-2-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-6-氟-3,4-二氫萘-1(2H)- 酮肟(600mg，1.40mmol，61.11%)，為白色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=364.2.
步驟D：3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(5)的合成
將(E)-2-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-6-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮肟(200mg，0.55mmol)加入到聚磷酸(5mL)中，在120℃下攪拌15分鐘。完畢後，將混合物在0℃下用H2O(50mL)淬滅，並用EtOAc(50mL*3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將粗產物用矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=0至30%)純化，得到3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(50mg，0.03mmol，5.00%)，為無色油。
LCMS：m/z(M+H)+=364.2.
步驟E：3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(丙-2-炔-1-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(6)的合成
在0℃下，向3-(2-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(50mg，0.14mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(6.61mg，0.28mmol)。30分鐘後，在0℃下加入3-溴丙-1-炔(0.02mL，0.21mmol)，將混合物在25℃下攪拌3小時。完畢後，將混合物在冰浴中用H2O(15mL)猝滅，並用EtOAc(15mL*3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。將粗產物用矽膠管柱層析(石油醚：EtOAc=0至30%)純化，得到3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(丙-2-炔-1-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(39mg，0.10mmol，70.61%)，為黃色油。
LCMS：m/z(M+H)+=402.2.
步驟F：1-(3-(6-胺基嗒 -3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮的合成
在25℃下於N2下，向3-(2-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(丙-2-炔-1-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(40mg，0.10mmol)的DMF(5mL)溶液中加入6-溴-1,2-二-3-胺(20.81mg，0.12mmol)、TEA(20.17mg，0.20mmol)、CuI(1.90mg，0.01mmol)和Pd(PPh3)4(5.76mg)，將混合物在70℃下攪拌4小時。完畢後，將混合物用飽和水性NH4Cl(50mL)洗滌，並用EtOAc(50mL*3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，在真空狀態下濃縮。將粗產物用高效液相(三氟乙酸/乙腈/水)純化，得到1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔-1-基)-3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(3mg，0.01mmol，5.48%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.09-8.04(m,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.22(d,J=9.0Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.77(s,2H),6.70(d,J=9.0Hz,1H),5.13(m,1H),4.89(s,2H),2.71-2.63(m,2H),2.22-2.15(m,2H),1.91-1.85(m,1H),1.07-1.00(m,2H),0.85-0.81(m,2H).
LCMS：m/z(M+H)+=495.2.
實施例19：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-[3-(6-羥基-1,2-二 -3-基)丙-2-炔基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在20℃下於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(30mg，0.07mmol)和6-溴-3H,2H-1,2-二-3-酮(14.70mg，0.08mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(4.04mg)、CuI(1.33mg，0.01mmol)和TEA(0.02mL，0.14mmol)。將混合物在N2下於70℃下攪拌4小時，得到褐色溶液。完畢後，將混合物用H2O(50mL)稀釋，並用EtOAc(50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，在真空狀態下濃縮。將粗產物用高效液相(三氟乙酸/乙腈/水)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-[3-(6-羥基-1,2-二-3-基)丙-2-炔基]-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(23.68mg，0.05mmol，64.63%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.81(s,1H),7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.92-7.83(m,2H),7.45(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),7.05(dd,J=8.4,2.9Hz,1H),6.90(d,J=9.8Hz,1H),4.93(d,J=17.6Hz,1H),4.69(d,J=17.6Hz,1H),4.21(m,1H),3.16(m,1H),2.81(m,1H),2.67(m,1H),2.28(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=524.2.
實施例20：1-[3-(5-胺基-1,3,4- 二唑-2-基)丙-2-炔基]-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的製備
步驟A：5-溴-1,3,4- 二唑-2-胺(2)的合成
在-78℃下，向1,3,4-二唑-2-胺(300mg，3.53mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入n-BuLi(4.94mL，12.35mmol)後，再加入溴(565mg，3.53mmol)，在25℃下於N2下攪拌16小時。完畢後，將混合物倒入水(50mL)中，並用EtOAc(50mLx3)萃取。將合併的有機層用鹽水(brine；50mL)洗滌，並用無水Na2SO4乾燥後，過濾，減壓濃縮，得到殘留物，將殘留物用矽膠層析(溶析液：石油醚：EtOAc=5：1至10：1)純化，得到5-溴-1,3,4-二唑-2-胺(120mg，0.74mmol，20.96%)，為白色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=164.4.
步驟B：1-[3-(5-胺基-1,3,4- 二唑-2-基)丙-2-炔基]-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在20℃下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(418mg，0.97mmol)的DMF(8mL)溶液中加入5-溴-1,3,4-二唑-2-胺(80mg，0.49mmol)、CuI(18mg，0.09mmol)、Pd(PPh3)4(56mg，0.05mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)，在70℃下於N2下攪拌4小時。完畢後，將混合物倒入水(15mL)中，並用EtOAc(30mLx3)萃取。將合併的有機層用鹽水(brine；50mLx2)洗滌，並用無水Na2SO4乾燥後，過濾，減壓濃縮，得到粗產物。將粗產物用Prep-HPLC((ACN：水(1‰ NH4OH))純化，得到1-[3-(5-胺基-1,3,4-二唑-2-基)丙-2-炔基]-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2,3,4,5-四氫 -1H-1-苯并氮呯-2-酮(1.34mg，0.002mmol，0.32%)，為白色固體。
LCMS：m/z(M+H)+=513.1.
實施例21：6-(3-{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-基}丙-1-炔基)-1,2-二 -3-甲酸的合成
在20℃下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(20mg，0.05mmol)的DMF(1mL)溶液中加入6-溴-1,2-二-3-甲酸(15.22mg，0.08mmol)、CuI(1.90mg，0.01mmol)、TEA(0.02mL，0.15mmol)和Pd(Ph3)4(5.78mg，0.01mmol)。將混合物用N2脫氣三次，在70℃下於N2下攪拌4小時。反應完畢後，過濾，將濾液用高效液相(三氟乙酸/乙腈/水)純化，得到6-(3-{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-基}丙-1-炔基)-1,2-二-3-甲酸(5.1mg，0.01mmol，18.20%)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.14-8.05(m,1H),7.98(d,J=9.2Hz,2H),7.91(s,1H),7.25(d,J=9.3Hz,4H),7.07-6.91(m,1H),6.71(d,J=4.6Hz,1H),4.60-4.46(m,1H),3.05-2.85(m,2H),2.50-2.31(m,1H),2.28-2.01(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=552.2.
實施例22：6-(3-{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-基}丙-1-炔基)-1,2-二 -3-甲醯胺的合成
在20℃下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的DMF(1mL)溶液(30mg，0.07mmol)中加入6-氯-1,2-二-3-甲醯胺(13mg，0.08mmol)、Pd(PPh3)4(8.07mg，0.01mmol)、TEA(0.03mL，0.21mmol)和CuI(2.66mg，0.01mmol)。將反應物用N2脫氣三次，在70℃下於N2下攪拌4小時。完畢後，將混合物過濾，並將濾液用pre-HPLC(FA條件)純化，得到6-(3-{3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-1-基}丙-1-炔基)-1,2-二-3-甲醯胺(4.75mg，0.01mmol，12.35%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=8.6Hz,1H),7.98(m,2H),7.91-7.81(m,2H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.48(dd,J=4.9,8.8Hz,1H),7.14(m,1H),7.05(dd,J=2.9,8.4Hz,1H),5.86(s,1H),5.04(d,J=17.7Hz,1H),4.77(d,J=17.7Hz,1H),4.23(dd,J=7.0,12.3Hz,1H),3.22(m,1H),2.87-2.60(m,2H),2.28(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=551.2.
實施例23：3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1-[3-(6-氯-1,2-二 -3-基)丙-2-炔基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮的合成
在25℃下於N2下，向3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-7-氟-1-(丙-2-炔基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(40mg，0.09mmol)的DMF(2mL)溶液中加入3-溴-6-氯嗒(21.63mg，0.11mmol)、三乙胺(0.03mL，0.19mmol)、碘化銅(I)(1.77mg，0.01mmol)和Pd(PPh3)4(5.38mg)，將混合物在70℃下攪拌4小時。完畢後，將混合物減壓濃縮。將粗產物用p-TLC(石油醚：EtOAc=1：2)純化，得到3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1-[3-(6-氯-1,2-二-3-基)丙-2-炔基]-7-氟-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮呯-2-酮(50mg，0.08mmol，89.14%)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.14(s,1H),7.96(d,J=9.1Hz,2H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),7.68(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.33(m,2H),5.09(m,1H),4.83(m,1H),4.05(m),3.05(m,1H),2.95-2.76(m,2H),2.27-2.12(m,1H).
LCMS：m/z(M+H)+=542.2.
實驗例：對Polθ的抑制活性
如下檢測所述實施例中製備的化合物對Polθ的抑制活性。
在試驗管內採用PicoGreen分析檢測化合物對Polθ的抑制活性。重組Polθ-聚合酶結構域(aa1819-2590)由ChemPartner公司製備，在-80℃下以等分試樣儲存。使用含有25mM Tris HCL pH 7.5、12.5mM NaCl、0.5mM MgCl2、5% glycerol、0.01% Triton X-100、0.01% BGG和1mM DTT的1X緩衝液進行測試。試驗化合物用100% DMSO稀釋，使其具有對10點濃度反應的正確劑量範圍和適當體積(20nL)，然後使用Labcyte Echo 655聲學分配器分配到384孔微測定板(格 瑞納(Greiner)小體積黑色板產品代碼784076)中。此時，通過回填(back filling)DMSO溶液，將DMSO的濃度保持在0.2%。將5uL的純化的重組Polθ在分析緩衝液中稀釋到2X工作濃度(6nM Polθ)。然後，使用VIAFLO 16道手動移液器(Integra)分配到化合物板的各孔中，在室溫(RT)下預培育15分鐘。將5uL的2X工作濃度的dNTPs(40uM)(Thermo#R1121)和引子(60nM PTD)(5’-GCG GCT GTC ATA AG-3’(SEQ5 ID NO：1))：模板(5’-GCT ACA TTG ACA ATG GCA TCA AAT CTC AGA TTG CGT CTT ATG ACA GCC GCG-3’(SEQ ID NO：2))雙鏈體(1：1.1)用試驗緩衝液稀釋後，反應液在室溫下培育60分鐘。通過加入10mM EDTA、25mM Tris pH 7.5和PicoGreen染料(Invitrogen P7581)1：80稀釋液終止反應。在黑暗處室溫下放置90分鐘後，通過使用485/535nm模組的2105-0020 Envision多標記讀板儀讀取螢光值，並使用對數(抑制劑)vs.響應-可變斜率(4個參數)分析原始數據(raw data)，計算出IC50值，其結果示於下表1中。

Claims (12)

  1. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物由下述化學式1表示：
    在上述化學式1中，
    X為CH或N，
    R1為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、鹵素或氰基，
    R2為氫或鹵素，
    R3各自獨立地為氫或鹵素，
    R4為C1-4鹵代烷基或C3-6環烷基，
    R5為C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基或鹵素，
    R6為氫、C1-4烷基、-CH2-C≡N或-CH2-C≡C-L-R7，
    L為鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2-O-、-CH2-NHCO-、-CH2-N(異丙基)-CH(CH3)、伸苯基或吡啶二基，
    R7為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C3-6環烷基、羥基、胺基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、C6-10芳基、包含至少一個氮或氧作為環構成元素的3元至8元雜環烷基或包含至少一個氮、氧或硫作為環構成元素的3元至8元雜芳基，
    R7中的C6-10芳基、3元至8元雜環烷基或3元至8元雜芳基未被取代或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、胺基、(C1-4烷基)胺基、二(C1-4烷基)胺基、-NHCO(C1-4 烷基)、-NHCO(C1-4鹵代烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-N(SO2(C1-4烷基))2、-SO2(C1-4烷基)、-SO2(NH2)、-CH2SO2(C1-4烷基)、-CH2SO2(NH2)、-CH(CH3)CO(NH2)、-COOH、-CONH2、氮雜環丁烷基、啉基、氧雜環丁烷基、哌基或哌啶基取代。
  2. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為甲基、甲氧基、環丙基、氟或氰基。
  3. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為氫、氟或氯。
  4. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3各自獨立地為氫或氟。
  5. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為三氟甲基或環丙基。
  6. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5為甲基、三氟甲基、環丙基或氯。
  7. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6為氫、甲基或-CH2-C≡N。
  8. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7為氫、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環戊基、環己基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、苯基、哌啶基、四氫吡喃基、二唑基、吡基、吡唑基、嗒基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶基、嘧啶基或噻二唑基。
  9. 根據請求項8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7中的苯基、哌啶基、四氫吡喃基、二唑基、吡基、吡唑基、嗒基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶基、嘧啶基或噻二唑基未被取代或被甲基、甲氧基、羥基、氯、胺基、甲胺基、二甲胺基、-NHCO(甲基)、-NHCO(三氟甲基)、-NHSO2(甲基)、 -N(SO2(甲基))2、-SO2(甲基)、-SO2(NH2)、-CH2SO2(甲基)、-CH2SO2(NH2)、-CH(CH3)CO(NH2)、-COOH、-CONH2、氮雜環丁烷基、啉基、氧雜環丁基、哌基或哌啶基取代。
  10. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化學式1由化學式1-1表示：
    在上述化學式1-1中，
    X為CH或N，
    R2為氫或氟，
    R8為氫、二唑基、吡基、吡唑基、嗒基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶基或嘧啶基，
    所述R8中二唑基、吡基、吡唑基、嗒基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶基或嘧啶基未被取代或被甲基、甲氧基、羥基、氯、胺基、-NHSO2(甲基)、-N(SO2(甲基))2、-CH2SO2(甲基)、-COOH、-CONH2或啉基取代。
  11. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述由化學式1表示的化合物為選自由下述化合物組成的群組中的任何一種化合物，
    1)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    2)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    3)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H- 苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    4)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-甲基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    5)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    6)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    7)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    8)1-(3-(2-胺基嘧啶-5-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    9)1-(3-(5-胺基吡-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    10)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(1-(甲磺醯基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    11)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-啉嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    12)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7,8-二氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    13)2-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7,8-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)乙腈、
    14)(R)-N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)甲磺醯胺、
    15)(R)-N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺、
    16)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    17)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-甲氧基嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    18)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    19)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-羥基嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    20)1-(3-(5-胺基-1,3,4-二唑-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    21)6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-甲酸、
    22)6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-甲醯胺、
    23)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(3-(6-氯嗒-3-基)丙-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    24)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7,8-二氟-1-(3-(1-(甲磺醯基甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    25)1-(3-(6-(氮雜環丁烷-3-基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    26)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(哌啶-4-基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    27)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(哌-1-基)嗒-3-基)丙-2-炔 基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    28)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-8-氯-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    29)6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-磺醯胺、
    30)(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)甲磺醯胺、
    31)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(甲磺醯基甲基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    32)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(甲磺醯基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    33)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-甲腈、
    34)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-7-環丙基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    35)N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)甲磺醯胺、
    36)N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)乙醯胺、
    37)N-(6-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)嗒-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺、
    38)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-苯基丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    39)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔基)-4,5-二氫 -1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    40)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-甲基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    41)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-甲氧基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    42)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-環丙基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    43)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-7-環丙基-3-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    44)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(3-(6-(二甲胺基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    45)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(甲胺基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    46)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-7-環丙基-3-(4-環丙基-2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    47)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)乙醯胺、
    48)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)菸鹼醯胺、
    49)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)-5-甲基-1,3,4-二唑-2-甲醯胺、
    50)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)苯甲醯胺、
    51)1-(3-(6-胺基嗒-3-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-5,5,7-三氟 -4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    52)1-(3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    53)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    54)2-(4-(3-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙-1-炔基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺、
    55)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4,4,4-三氟丁-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    56)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(丁-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    57)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(3-環己基丙-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    58)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(3-環戊基丙-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    59)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    60)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(哌啶-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    61)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(4-羥基環己基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    62)1-(3-(4-胺基環己基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    63)1-(4-胺基丁-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b] 氮呯-2(3H)-酮、
    64)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-1-(4-(二甲胺基)丁-2-炔基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    65)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4-羥基丁-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    66)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4-甲氧基丁-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    67)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4-(三氟甲氧基)丁-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    68)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(吡啶-2-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    69)1-(3-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    70)1-(3-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    71)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(氧雜環丁烷-3-基)嗒-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    72)1-(3-(1,3,4-二唑-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    73)1-(3-(5-胺基-1,3,4-二唑-2-基)丙-2-炔基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    74)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    75)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4-(嗒-3-基氧基)丁-2-炔基)-4,5-二氫 -1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    76)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(5-(6-甲基嗒-3-基)戊-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    77)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(4-(6-甲基嗒-3-基)苯基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    78)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(4-(異丙基(1-(6-甲基嗒-3-基)乙基)胺基)丁-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮、
    79)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)-1,3,4-二唑-2-甲醯胺、
    80)N-(4-(3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丁-2-炔基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺、及
    81)3-(2,4-雙(三氟甲基)苯基)-7-氟-1-(3-(6-(6-甲基嗒-3-基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮。
  12. 一種用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其包含根據請求項1至11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
TW113126116A 2023-07-13 2024-07-12 用於癌症的預防或治療之新穎雜環化合物及包含其作為Polθ抑制劑之醫藥組成物 TW202525297A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310861686 2023-07-13
CN2023108616862 2023-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202525297A true TW202525297A (zh) 2025-07-01

Family

ID=94189854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW113126116A TW202525297A (zh) 2023-07-13 2024-07-12 用於癌症的預防或治療之新穎雜環化合物及包含其作為Polθ抑制劑之醫藥組成物

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN119306664A (zh)
AR (1) AR133248A1 (zh)
TW (1) TW202525297A (zh)
WO (1) WO2025014314A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62212372A (ja) * 1986-03-13 1987-09-18 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
WO2002100327A2 (en) * 2001-05-16 2002-12-19 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
CA2564584A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-01 Carsten Schubert Hdm2-inhibitor complexes and uses thereof
ES2612731T3 (es) * 2008-08-19 2017-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptores al frío de mentol

Also Published As

Publication number Publication date
AR133248A1 (es) 2025-09-10
WO2025014314A1 (en) 2025-01-16
CN119306664A (zh) 2025-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112390818B (zh) 取代的杂芳环并二氢嘧啶酮衍生物，其制法与医药上的用途
JP7493251B2 (ja) ピラゾール置換縮合環誘導体並びにその製造方法及び応用
KR102689665B1 (ko) 신규한 헤테로트리시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
CN112601752A (zh) Map4k1的新颖抑制剂
WO2021143680A1 (zh) 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
CN105143185B (zh) 嘧啶和吡啶化合物以及它们的用途
CN112047937A (zh) 四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物，其制法与医药上的用途
JP7732668B2 (ja) 窒素含有多環式縮合環系化合物、その薬学的組成物、製造方法及び用途
CN118119600A (zh) Sos1抑制剂及其用途
WO2018010514A1 (zh) 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN106029646A (zh) 嘧啶-2,4-二胺衍生物和含有该衍生物作为活性成分的抗癌药物组合物
KR20150145176A (ko) 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
WO2021227906A1 (zh) 一种作为cdk抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物、其制备方法及用途
CN103764657A (zh) 作为alk1抑制剂的羟甲基芳基取代的吡咯并三嗪
CN116600808B (zh) 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用
CN110520416B (zh) 多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN116789647A (zh) 作为parp7抑制剂的化合物
TW202321241A (zh) 嘧啶或吡啶衍生物及其製備方法和在藥學上的應用
WO2025040167A1 (zh) 用于治疗与pi3k调节相关疾病的磷酸肌醇3-激酶变构抑制剂
WO2020088390A1 (zh) 作为第四代egfr抑制剂的嘧啶吡唑类化合物
US20240190868A1 (en) Sos1 inhibitors
WO2022033455A1 (zh) 具有egfr抑制活性的三嗪衍生物及其制备方法和应用
TW201605858A (zh) 縮合吡唑衍生物
US9988381B2 (en) Five-member-heterocycle fused pyridine compounds, method of producing the same, and use thereof
WO2023051495A1 (zh) 异喹啉酮类及喹唑啉酮类化合物及其组合物和用途