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TW202525289A - 用於製備治療性化合物之方法及中間物 - Google Patents

用於製備治療性化合物之方法及中間物 Download PDF

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Publication number
TW202525289A
TW202525289A TW113148854A TW113148854A TW202525289A TW 202525289 A TW202525289 A TW 202525289A TW 113148854 A TW113148854 A TW 113148854A TW 113148854 A TW113148854 A TW 113148854A TW 202525289 A TW202525289 A TW 202525289A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
acid
compound
combination
solvent
Prior art date
Application number
TW113148854A
Other languages
English (en)
Inventor
艾瑞克 Ｊ 阿列克謝
安琪 Ｒ 安吉拉斯
達斯汀 Ａ 布琳莉
丹尼爾 Ｒ 賀利克勞斯
艾瑞克 魯登
允平 蘇
Original Assignee
美商基利科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商基利科學股份有限公司 filed Critical 美商基利科學股份有限公司
Publication of TW202525289A publication Critical patent/TW202525289A/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本揭露係關於可用於製備下列之方法及中間物：式I之化合物：

Description

用於製備治療性化合物之方法及中間物
本揭露係關於用於合成用於治療人類免疫缺乏病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染之新穎橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物之方法及中間物。
本揭露大致上係關於用於製備抗病毒化合物及其合成中間物之有機合成方法學領域。
人類免疫缺乏病毒感染及相關疾病係全世界主要的公共衛生問題。人類免疫缺乏病毒編碼病毒複製所需之三種酶：反轉錄酶、蛋白酶、及整合酶。雖然靶向反轉錄酶及蛋白酶之藥物係廣泛使用且已顯示出有效性，特別是當組合採用時，但毒性及抗藥性菌株的發展可能限制其有用性(Palella, et al. N. Engl. J Med.(1998) 338:853–860; Richman, D. D. Nature(2001) 410:995–1001)。因此，需要抑制HIV複製的新藥劑。
美國專利第11,084,832號揭示新穎化合物，其可用於治療由HIV病毒引起之感染。其中識別出的一種具體化合物係式I之化合物： 式I
目前需要可用於製備式I之化合物及其鹽之合成方法及中間物。
本揭露係關於一種用於製備下列之新穎合成程序：式I之化合物： 式I 或其鹽。式I之化合物亦可命名或識別為12-羥基-1,11-二側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫- 3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-10-甲醯胺。
本揭露亦關於此程序之具體個別步驟及此程序中所使用之中間物。
在一些實施例中，本文揭示一種用於製備式I之化合物： 式I 之程序，其包含將式A之化合物： 式A 用式B之化合物： 式B 或其鹽處理，其中PG係羥基保護基，且R係C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4伸烷基、或C 6-10芳基。
本文提供本揭露之額外實施例，其包括額外合成中間物及用於製備此類中間物之方法。
相關申請案之交互參照 本申請案主張2023年12月22日申請之美國臨時專利申請案第63/613,780號之權益，其全部內容特此以引用方式全文併入本文中。
以下描述係在理解本揭露被視為所請標的之示例下做出的，且不意欲將隨附申請專利範圍限制於所說明之具體實施例。本揭露通篇所使用之標題為了方便而提供，且不應被解讀為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者普遍理解者相同的含義。
當本文中使用商品名稱時，其意欲獨立地包括商品名產品及商品名產品之（多種）活性醫藥成分。
定義 以下描述闡述例示性方法、參數、及類似者。然而，應認識到，此類描述並不意欲作為對本揭露之範疇的限制，而是作為例示性實施例之描述而提供。
如本說明書中所使用，下列詞語、片語、及符號通常意欲具有如下所闡述之含義，除非在使用其等之上下文中另有指示的情況下。
前綴「C u-v」指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-8烷基」指示烷基具有1至8個碳原子。
「異構物(isomer)」係具有相同分子式之不同化合物。異構物包括立體異構物、鏡像異構物、及非鏡像異構物。
「立體異構物(stereoisomer)」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不同三維結構的化合物，該等化合物係不可互換的。
「鏡像異構物(enantiomer)」係作為彼此之不重疊鏡像之一對立體異構物。一對鏡像異構物之1:1混合物係「外消旋(racemic)」混合物。以1:1以外之比率之鏡像異構物混合物係「非外消旋(scalemic)」混合物。
「非鏡像異構物(diastereoisomer)」係具有至少兩個非對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構物。
根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物係純鏡像異構物時，在各掌性碳處之立體化學可藉由R或S來指定。其絕對組態未知之解析化合物可依據其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向（右旋或左旋）而被指定為(+)或(─)。本文中所述之某些化合物含有一或多個關於鍵軸之不對稱中心及/或旋轉受阻，且因此可形成鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，該等形式可按照絕對立體化學被定義為(R)-或(S)-。本揭露意指包括所有此類可能的異構物，包括外消旋混合物、非外消混合物、非鏡像異構混合物、光學純形式、及中間物混合物。光學活性(R)-及(S)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑來製備，或使用習知技術解析。
除非另有明確定義，否則本揭露包括本文詳述之所有化合物互變異構物，即使僅明確表示一種互變異構物（例如，兩種互變異構物形式皆藉由一種互變異構物形式之存在來表示及描述，其中可能存在一對兩種互變異構物）。舉例而言，若提及含有醯胺之化合物（例如，藉由結構或化學名稱），則應理解本揭露中包括對應的醯亞胺酸互變異構物，並且描述相同，如同單獨或與醯亞胺酸一起明確列舉醯胺般。在可能存在多於兩種互變異構物之情況下，本揭露包括所有此類互變異構物，即使僅一種互變異構物形式由化學名稱及/或結構描述。
本文描述之化合物可具有掌性中心及/或幾何異構中心（E-及Z-異構物），且應理解，涵蓋所有此類光學、鏡像異構物、非鏡像異構物、及幾何異構物。當化合物以其掌性形式表示時，應理解的是實施例涵蓋但不限於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式。當掌性未指定但存在時，應理解的是實施例係關於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式；或此種（此類）化合物之外消旋或非外消混合物。如本文中所使用，「非外消旋混合物(scalemic mixture)」係立體異構物之比例非1:1之混合物。
本文所述之化合物可呈任何形態形式，諸如例如結晶或非晶形、以及無序晶體、液晶、塑性晶體、介相、及類似者、或其任何組合。
亦提供本文所述化合物之醫藥上可接受之水合物、溶劑合物、共晶體、互變異構物形式、同質多形體、及前藥。
用語「水合物(hydrate)」係指藉由將式I之化合物或本文揭示之任何式與水組合所形成之錯合物。
用語「溶劑合物(solvate)」係指藉由將如本文中所揭示之式I之化合物、或如本文所揭示之任何其他式、及溶劑或含有摻入晶體結構內之一定量溶劑之結晶固體組合所形成之錯合物。如本文中所使用，用語「溶劑合物」包括水合物。
用語「共晶體(co-crystal)」係指藉由組合式I之化合物或本文中所揭示之任何式與一或多種共晶形成劑（亦即分子、離子、或原子）所形成之結晶材料。在某些情況下，如與親體形式（亦即自由分子、兩性離子等）或親體化合物之鹽相比，共晶體具有改良之性質。改良之性質可為增加之溶解度、增加之溶離、增加之生體可用率、增加之劑量反應、減少之吸濕性、正常非晶形化合物之結晶形式、難以成鹽或不可成鹽化合物之結晶形式、減少之形式多樣性、更理想之形態、及類似者。用於製造及表徵共晶體之方法係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
本文中給出之任何式或結構（包括式I或本文所揭示之任何式）亦意欲代表化合物之未經標示之形式以及經同位素標示之形式。經同位素標示之化合物具有由本文中給出之式描繪的結構，不同之處在於一或多個原子被具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本揭露之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、及氯之同位素，諸如但不限於 2H（氘，D）、 3H（氚）、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、及 125I。本揭露之各種經同位素標示之化合物（例如其中併入放射性同位素（諸如 3H、 13C、及 14C）者）可能可用於幫助判定或測量化合物之有效性其係藉由表徵例如作用位點或模式、或與藥理學上重要的作用位點之結合親和力。此類經同位素標示之化合物可能可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測、或造影技術（諸如正子發射斷層造影(PET)或單光子發射電腦斷層造影(SPECT)）中，包括藥物或受質組織分布檢定，或用於患者之放射性治療中。
本揭露亦包括式I之化合物，或本文中所揭示之任何式，其中附接至碳原子之1至「n」個氫被氘置換，其中n是分子中氫之數目。此類化合物展現對代謝之抗性增加，因而當投予至哺乳動物時可用於增加任何式I之化合物的半衰期。參見例如Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci.5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中熟知的手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已被氘置換的起始材料。
本揭露之經氘標示或取代之治療性化合物可具有改善之DMPK（藥物代謝及藥物動力學）性質，其關於分布、代謝、及排泄(ADME)。以諸如氘之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如局部體內半衰期增加或劑量需求降低。經 18F標示之化合物可能可用於PET或SPECT研究。本揭露之經同位素標示之化合物及其前藥通常可藉由進行下述方案或實例及製備中所揭示之程序，並藉由用可輕易取得的經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑來製備。此外，以特別是氘（即 2H或D）之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低或治療指數改善。應理解，在本上下文中，氘被視為式I之化合物或本文所揭示之任何式中之取代基。
此較重同位素（具體而言為氘）之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭露之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另有陳述，否則當將一個位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置係理解為以氫之天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本揭露之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
與數量結合使用之修飾語「約(about)」包括該值，並且具有上下文規定之含義（例如，包括與特定數量之測量相關之誤差程度）。
如本文中所使用，「共形成物(coformer)」係指能夠與化合物形成鹽或共晶體的質子酸。
如本文中所使用，用語「偶合劑(coupling agent)」係指用於將胺及羧酸偶合以形成醯胺的試劑。偶合劑之非限制性實例包括正丙基膦酸酐、草醯氯、亞硫醯氯、光氣、三光氣、丙膦酸酐、乙酸酐、三甲基乙酸酐、苯甲酸酐、2,4,6-三氯苯甲醯氯、二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、1,1’-羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲-六氟-磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HCTU)、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP) 、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基- 啉基-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU) 、及類似者。
「肽偶合劑(peptide coupling agent)」包括但不限於2-(7-a氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲-六氟-磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HCTU)、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP) 、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基- 啉基-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU) 、及類似者。
如本文中所使用，用語「第一促進劑(first promoter)」係指可用於將式F之化合物轉化成式A之化合物的酸。第一促進劑之非限制性實例包括羧酸、磺酸、鹵化醇、路易士酸、無機酸、及其組合。
如本文中所使用，用語「第二促進劑(second promoter)」係指可用於式J之化合物之縮酮化(ketalization)的脫水劑。第二促進劑之非限制性實例包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸酯、分子篩、硫酸鎂、硫酸鈉、共沸蒸餾、及其組合。
如本文中所使用，用語「二羰基試劑(dicarbonyl reagent)」係指含有鄰位(vicinal)羰基之試劑，其可用於將式F之化合物轉化成式A之化合物。二羰基試劑之非限制性實例包括草酸二甲酯、草酸二乙酯、草醯氯、乙二醯氯酯(chlorooxoacetate)、及其組合。
如本文中所使用，用語「相轉移催化劑(phase transfer catalyst)」係指促進離子化合物自水相或自固相轉移至有機相中的物質。相轉移催化劑促進水溶性與水不溶性反應組分之間的反應。在本發明之一些實施例中，相轉移催化劑係選自由下列所組成之群組：冠醚、銨鹽、鏻鹽、穴狀配位基(cryptand)、聚伸烷基二醇(polyalkylene glycol)、及其混合物及衍生物。相轉移催化劑可係離子性或中性的。例示性銨鹽包括四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氫氧化銨、四丁基硫酸氫銨、苄基三丁基溴化銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽、四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、苄基三乙基氯化銨、甲基三正辛基氯化銨（亦稱為Aliquat ™336）、十二基三甲基溴化銨、及其混合物。例示性鏻鹽包括四丁基氯化鏻、四苯基溴化鏻、四苯基氯化鏻、三苯基甲基溴化鏻、三苯基甲基氯化鏻、及其混合物。
「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子（亦即C 1-20烷基）、1至12個碳原子（亦即C 1-12烷基）、1至8個碳原子（亦即C 1-8烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-6烷基）、1至4個碳原子（亦即C 1-4烷基）、1至3個碳原子（亦即C 1-3烷基）、或1至2個碳原子（亦即C 1-2烷基）。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2 -戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。當具有特定碳數之烷基殘基係以化學名稱命名或藉由分子式識別時，可涵蓋所有具有該碳數之位置異構物；因此，例如，「丁基(butyl)」包括正丁基（亦即-(CH 2) 3CH 3）、二級丁基（亦即-CH(CH 3)CH 2CH 3）、異丁基（亦即-CH 2CH(CH 3) 2）、及三級丁基（亦即-C(CH 3) 3）；且「丙基(propyl)」包括正丙基（亦即-(CH 2) 2CH 3）及異丙基（亦即-CH(CH 3) 2）。
「芳基(aryl)」係指具有單個環（例如單環）或多個環（例如雙環或三環）之芳族碳環基團，其包括稠合系統。如本文所使用，芳基具有6至20個環碳原子（亦即C 6-20芳基）、6至12個碳環原子（亦即C 6-12芳基）、或6至10個碳環原子（亦即C 6-10芳基）。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基、茀基、及蒽基。
「伸烷基(alkylene)」係指非支鏈及支鏈二價烴鏈。如本文中所使用，伸烷基具有1至4個碳原子（亦即C 1-4伸烷基）。伸烷基之實例包括但不限於–CH 2–、–CH 2CH 2–、–CH 2CH 2CH 2–、–CH 2CH(CH 3)–、–CH 2CH 2CH 2CH 2–、–CH 2CH(CH 2CH 3)–、–CH 2CH 2CH(CH 3)–、–CH 2CH(CH 3)CH 2–、及–C(CH 3) 2CH 2–。
用語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」包括氟基、氯基、溴基、及碘基。
「鹵烷基(haloalkyl)」係指如上文所定義之其中一或多個氫原子經鹵素置換的非支鏈或支鏈烷基。例如，在殘基經多於一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所附接之鹵素部份之數目的前綴指稱。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個（「二(di)」）或三個（「三(tri)」）鹵基取代之烷基，該等鹵基可為但並非必須為相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF 2)及三氟甲基(-CF 3)。
「芳基-伸烷基(aryl-alkylene)」係指與芳基（如本文所定義）鍵結之伸烷基（如本文所定義）。因此，芳基伸烷基之附接點係伸烷基。「芳基-伸烷基」之伸烷基一般係1至4個碳原子（亦即芳基-C 1-4伸烷基）。芳基-伸烷基包括但不限於芐基（亦即苯基–CH 2–）、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基、及類似者。芳基-伸烷基一般包含6至18個碳原子，例如，芳基伸烷基之伸烷基部份係一至四個碳原子，且芳基部份係五至十四個碳原子。
「羥基(hydroxyl)」及「羥基(hydroxy)」可互換使用且係指-OH。「側氧基(oxo)」係指基團(=O)或(O)。當化合物之互變異構形式存在時，羥基及側氧基可互換。
用語「稠合(fused)」係指本文所述之環結構，其含有經由兩個相鄰原子連接之碳環狀、雜環狀、芳族、及/或雜芳族環。例如，以下所描繪之雙環化合物分別併入與環己烷稠合之環丙烷、與苯稠合之吡咯啶、及與呋喃稠合之噻吩： 。
用語「橋聯(bridged)」係指本文所述之碳環狀或雜環狀環結構，其在環中含有經由單個原子或二價基團連接之兩個非相鄰原子。例示性橋聯雙環化合物係雙環[2.2.1]庚烷及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷，描繪於下：
用語「螺(spiro)」係指本文所述之環結構，其具有兩個環結構（其等之各者可係碳環狀或雜環狀），該等環結構係經由單個共用原子（該原子係以螺原子表示）連接。因此，「螺環(spirocyclo)」係指螺環烷基自由基或螺雜環烷基自由基。
用語「保護基(protecting group)」係指化合物之部份，其遮罩或改變官能基之性質或整個化合物之性質。化學保護基及用於保護/去保護之策略係所屬技術領域中熟知的。參見例如 Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991。保護基通常用以遮罩某些官能基之反應性，以幫助所欲化學反應之效率，例如以有序及有計劃之方式製造及破壞化學鍵。用語「去保護(deprotecting)」係指移除保護基。用語「去保護劑(deprotecting agent)」係指可用於將保護基自化合物移除之試劑。
用語「羥基保護基(hydroxyl protecting group)」係指遮罩或改變羥基之性質的部份。例示性羥基保護基包括但不限於甲基、三級丁基、三級丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基矽基乙基、對氯苯基、2,4-二硝苯基、芐基、2,6-二氯芐基、二苯基甲基、對硝苄基、三苯基甲基、三甲基矽基、三乙基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基-二苯基矽基(TBDPS)、三苯基矽基、苯甲醯甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、碳酸9-茀基甲酯、甲磺酸酯、及甲苯磺酸酯。
縮寫 如本文中所使用之縮寫具有各別含義如下：
aq. 水溶液
Bn 苄基
BOP (苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽
br 寬峰
CDI 羰基二咪唑
COMU或COMU ® (1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-N- 啉基-碳鎓六氟磷酸鹽
d 二重峰
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
dd 雙二重峰
ddd 雙雙二重峰
DEO 草酸二乙酯
DMA N, N-二甲基乙醯胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMO 草酸二甲酯
DMSO 二甲亞碸
dt 雙三重峰
Et 乙基
EtOH 乙醇
h 小時
HATU 2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽
HBTU O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲-六氟-磷酸鹽
HCTU O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽
HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HOBt 1-羥基苯并三唑
Hz 赫茲
J 偶合常數
m 多重峰
M 體積莫耳
MTBE 甲基三級丁基醚
Me 甲基
MeOH 甲醇
MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MHz 百萬赫
min. 分鐘
MS 質譜法
MTBE 甲基-三級丁基醚
m/z 質量對電荷
N 當量
NaOMe 甲醇鈉
NMR 核磁共振
NMT 不大於
PG 保護基
PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽
q 四重峰
s 單峰
t 三重峰
TATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFE 2,2,2-三氟乙醇
tol 甲苯
TsOH或 p-TsOH 對甲苯磺酸
wt% 重量百分比
方法及中間物 除非另有說明，否則本揭露之方法及技術大致上根據所屬技術領域中眾所周知之習知技術且如本說明書通篇中所引述及討論之各種一般及更多特定參考文獻中所述般進行。參見例如Loudon, Organic Chemistry, 5 thedition, New York: Oxford University Press, 2009；Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7 thedition, Wiley-Interscience, 2013。
在某些情況下，本文中所揭示之方法涉及形成本揭露之化合物之鹽的步驟。
如本文中所述之化合物可藉由所屬技術領域中已知之任何手段純化，包括層析手段，諸如高效液相層析法(HPLC)、製備型薄層層析法、快速管柱層析法、超臨界流體層析法(SFC)、及離子交換層析法。可使用任何合適的固定相，包括正相及逆相以及離子樹脂。最一般而言，所揭示之化合物係經由矽膠及/或氧化鋁層析法純化。參見例如 Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2 nded., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979；及d Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969。
現在將參照本文中之一般性製備的說明性合成方案及隨後的具體實例來描述可用於實施例之方法中的例示性化學實體。所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解下文方案中所示之轉換可以與特定側接基團之官能性相容的任何順序進行。在一些實施例中，一般方案中所描繪之各反應係在約-80℃至所使用之有機溶劑之回流溫度之溫度下運行。
本文所揭示之化合物可表現出由影響單鍵周圍之軸旋轉速率之立體阻礙所導致的阻轉異構性。藉由NMR及HPLC之表徵技術，可將所得構形異構物各自觀察為不同的實體。本文所揭示之化合物可作為阻轉異構物之混合物存在。然而，阻轉異構物之偵測取決於諸如溫度、溶劑、純化條件、及光譜技術之時間尺度之因素。室溫下相互轉換率之半衰期為幾分鐘至幾小時、幾小時至幾天、或幾天至幾年。平衡時阻轉異構物之比例可能不一致。本文呈現之表徵數據可能不代表平衡狀態，此取決於分離及表徵之條件，該等條件可能包括但不限於處理、所用溶劑、及溫度。
在一些實施例中，本揭露提供用於製備式I之化合物及其鹽之程序及中間物。在其他實施例中，本揭露提供用於製備可用於製備式I之化合物及其鹽之中間物之程序。
提供一種製備式I之化合物： 式I 或其鹽之方法，其包含將式A之化合物： 式A 用式B之化合物 式B 或其鹽處理，其中PG係羥基保護基，且R係C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4伸烷基、或C 6-10芳基。
在一些實施例中，式A之化合物係在第一溶劑存在下用式B之化合物或其鹽處理。
在一些實施例中，第一溶劑係醇、酯、醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。在一些實施例中，第一溶劑係有機醇。在一些實施例中，第一溶劑係甲醇、乙醇、2-丙醇、或其組合。在一些實施例中，第一溶劑係有機酯。在一些實施例中，第一溶劑係乙酸乙酯、乙酸異丙酯、或其組合。在一些實施例中，第一溶劑係有機醚。在一些實施例中，第一溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第一溶劑係有機鹵化溶劑。在一些實施例中，第一溶劑係二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、或其組合。在一些實施例中，第一溶劑係有機脂族烴。在一些實施例中，第一溶劑係庚烷（例如正庚烷）。在一些實施例中，第一溶劑係有機芳族烴。在一些實施例中，第一溶劑係苯、甲苯、或其組合。在一些實施例中，第一溶劑係有機腈。在一些實施例中，第一溶劑係乙腈。在一些實施例中，第一溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，第一溶劑係N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第一溶劑係甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、苯、甲苯、正庚烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第一溶劑係甲醇、甲苯、或其組合。在一些實施例中，第一溶劑係甲苯。在一些實施例中，第一溶劑係甲醇。在一些實施例中，第一溶劑係甲苯及甲醇之組合。在一些實施例中，第一溶劑係甲苯-甲醇，其比例為10:1、或9:1、或8:1、或7:1、或6:1、或5:1、或4:1、或3:1、或2:1、或1:1。在一些實施例中，第一溶劑係乙醇、庚烷、或其組合。在一些實施例中，第一溶劑係乙醇及庚烷之組合。
在一些實施例中，式A之化合物係在約20至約120℃之溫度下用式B化合物或其鹽處理。在一些實施例中，式A之化合物係在約45至約65℃之溫度下用式B化合物或其鹽處理。在一些實施例中，式A之化合物係在約55℃之溫度下用式B化合物或其鹽處理。在一些實施例中，式A之化合物係在約40至約60℃之溫度下用式B化合物或其鹽處理。在一些實施例中，式A之化合物係在約50℃之溫度下用式B化合物或其鹽處理。在一些實施例中，式A之化合物係在約70℃之溫度下用式B化合物或其鹽處理。
在一些實施例中，第一溶劑係甲苯及甲醇之組合，且溫度係約45至約65℃。在一些實施例中，第一溶劑係甲苯及甲醇之組合，且溫度係約55℃。
在一些實施例中，第一溶劑係甲醇，且溫度係約40至約60℃。在一些實施例中，第一溶劑係甲醇，且溫度係約40至約50℃。
在一些實施例中，第一溶劑係乙醇及庚烷之組合，且溫度係約40至約60℃。在一些實施例中，第一溶劑係乙醇及庚烷之組合，且溫度係約70℃。
在一些實施例中，式A之化合物係在第一鹼存在下用式B之化合物或其鹽處理。
在一些實施例中，第一鹼係碳酸鹽、碳酸氫鹽、金屬氫化物、烷氧化物、氫氧化物、磷酸鹽、胺、鹼性芳族化合物、乙酸鹽、甲酸鹽、或其組合。在一些實施例中，第一鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鋰、磷酸三鋰、氫氧化鋰、甲醇鋰、甲醇鉀、三級丁醇鉀、磷酸氫二鋰、磷酸三鋰、三乙胺、二異丙基乙胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶(lutidine)、咪唑、N-甲基 啉、N-乙基 啉、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、甲酸鋰、甲酸鈉、甲酸鉀、或其組合。在一些實施例中，第一鹼係碳酸鹽。在一些實施例中，第一鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、或其組合。在一些實施例中，第一鹼係碳酸氫鹽。在一些實施例中，第一鹼係碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、或其組合。在一些實施例中，第一鹼係金屬氫化物。在一些實施例中，第一鹼係氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、或其組合。在一些實施例中，第一鹼係烷氧化物。在一些實施例中，第一鹼係甲醇鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鋰、或其組合。在一些實施例中，第一鹼係氫氧化物。在一些實施例中，第一鹼係氫氧化鈉、氫氧化鉀、或其組合。在一些實施例中，第一鹼係磷酸鹽。一些實施例中，第一鹼係磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、或其組合。在一些實施例中，第一鹼係胺。在一些實施例中，第一鹼係三乙胺、二異丙基乙胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、或其組合。在一些實施例中，第一鹼係鹼性芳族化合物。在一些實施例中，第一鹼係吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N-甲基 啉、N-乙基 啉、或其組合。在一些實施例中，第一鹼係乙酸鹽。在一些實施例中，第一鹼係乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、或其組合。在一些實施例中，第一鹼係甲酸鹽。在一些實施例中，第一鹼係甲酸鋰、甲酸鈉、甲酸鉀、或其組合。
在一些實施例中，式A之化合物係在不存在任何鹼的情況下用式B之化合物或其鹽處理。
在一些實施例中，第一溶劑係甲苯及甲醇之組合，溫度係約45至約65℃，且式A係在不存在第一鹼的情況下用式B之化合物或其鹽處理。在一些實施例中，第一溶劑係甲苯及甲醇之組合，溫度係約55℃，且式A係在不存在第一鹼的情況下用式B之化合物或其鹽處理。
在一些實施例中，式B之化合物係鹽，其包含共形成物。
在一些實施例中，共形成物係無機酸或有機酸。在一些實施例中，共形成物係羧酸或磺酸。在一些實施例中，共形成物係硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、三甲基乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苦杏仁酸、酒石酸、檸檬酸、苯磺酸、香草酸、甲酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、肉桂酸、或其組合。在一些實施例中，共形成物係硫酸、鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苦杏仁酸、酒石酸、檸檬酸、或其組合。在一些實施例中，共形成物係硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、三甲基乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、或其組合。在一些實施例中，共形成物係無機酸。在一些實施例中，共形成物係硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、或其組合。在一些實施例中，共形成物係有機酸，其中在一些實施例中，有機酸係羧酸、磺酸、或其組合。在一些實施例中，共形成物係羧酸。在一些實施例中，共形成物係乙酸、三甲基乙酸、三氟乙酸、苦杏仁酸、酒石酸、檸檬酸、香草酸、甲酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、肉桂酸、或其組合。在一些實施例中，共形成物係係磺酸。在一些實施例中，共形成物係甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、或其組合。
在一些實施例中，將式A之化合物用式B之化合物或其鹽處理提供式C之化合物： 式C 其中該式C之化合物之去保護提供式I之化合物或其鹽。在一些實施例中，式C之化合物係式C-A之化合物，且式I之化合物係式I-A之化合物： 式C-A 式I-A 或其鹽。
在一些實施例中，式C之化合物之去保護包含將式C之化合物用去保護劑處理。任何合適的去保護劑可用於去保護式C之化合物。合適的去保護劑包括路易士酸、布忍斯特酸（例如，諸如硫酸、鹽酸、氫溴酸、羧酸、磷酸、磺酸之酸）、路易士鹼（例如四丁基氟化銨）、布忍斯特鹼、過渡金屬催化劑（例如鈀、鎳）、及氧化劑（例如二氯二氰基醌）。
在一些實施例中，去保護劑係酸。在一些實施例中，去保護劑係硫酸、鹽酸、氫溴酸、羧酸、磷酸、磺酸、或其組合。在一些實施例中，去保護劑係羧酸。在一些實施例中，去保護劑係乙酸、三甲基乙酸、三氟乙酸、或其組合。在一些實施例中，去保護劑係三氟乙酸。在一些實施例中，去保護劑係磺酸。在一些實施例中，去保護劑係甲磺酸、對甲苯磺酸、或其組合。
在一些實施例中，去保護劑係金屬鹵化物、有機硼酸鹽、金屬三甲基矽醇鹽、乙硫醇鈉、六甲基二矽氧烷鈉、或金屬三氟甲磺酸鹽。在一些實施例中，去保護劑係氯化鋰、氯化鎂、氯化鋁、溴化鋰、溴化鎂、溴化鋁、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、三氟化硼合二乙醚、三氟化硼合二甲醚、三溴化硼、三氯化硼、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、氯三甲基矽烷、碘三甲基矽烷、三甲基矽醇鋰、三甲基矽醇鈉、三甲基矽醇鉀、三氟甲磺酸鋰、三氟甲磺酸鎂、三氟甲磺酸鋁、或其組合。在一些實施例中，去保護劑係三氯化硼、溴化鋰、氯化鎂、氯化鋁、或其組合。在一些實施例中，去保護劑係氯化鋰。在一些實施例中，去保護劑係金屬鹵化物。在一些實施例中，去保護劑係氯化鋰、氯化鎂、氯化鋁、溴化鋰、溴化鎂、溴化鋁、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、三氟化硼合二乙醚、三氟化硼合二甲醚、三溴化硼、三氯化硼、氯三甲基矽烷、碘三甲基矽烷、或其組合。在一些實施例中，去保護劑係有機硼酸鹽。在一些實施例中，去保護劑係硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、或其組合。在一些實施例中，去保護劑係金屬三甲基矽醇鹽。在一些實施例中，去保護劑係三甲基矽醇鋰、三甲基矽醇鈉、三甲基矽醇鉀、或其組合。在一些實施例中，去保護劑係金屬三氟甲磺酸鹽。在一些實施例中，去保護劑係三氟甲磺酸鋰、三氟甲磺酸鎂、三氟甲磺酸鋁、或其組合。
在一些實施例中，第二溶劑係醇、酯、醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。在一些實施例中，第二溶劑係甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、苯、甲苯、正庚烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第二溶劑係 N-甲基-2-吡咯啶酮。在一些實施例中，第二溶劑係甲苯。在一些實施例中，第二溶劑係有機醇。在一些實施例中，第二溶劑係甲醇、乙醇、2-丙醇、或其組合。在一些實施例中，第二溶劑係有機酯。在一些實施例中，第二溶劑係乙酸乙酯、乙酸異丙酯、或其組合。在一些實施例中，第二溶劑係有機醚。在一些實施例中，第二溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第二溶劑係有機鹵化溶劑。在一些實施例中，第二溶劑係二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、或其組合。在一些實施例中，第二溶劑係有機脂族烴。在一些實施例中，第二溶劑係庚烷（例如正庚烷）。在一些實施例中，第二溶劑係有機芳族烴。在一些實施例中，第二溶劑係苯、甲苯、或其組合。在一些實施例中，第二溶劑係有機腈。在一些實施例中，第二溶劑係乙腈。在一些實施例中，第二溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，第二溶劑係N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。
在一些實施例中，去保護劑係羧酸，且第二溶劑係甲苯。在一些實施例中，去保護劑係三氟乙酸，且第二溶劑係甲苯。
在一些實施例中，式C之化合物之去保護係在約0至約120℃之溫度下進行。在一些實施例中，式C之化合物之去保護係在約45至約65℃之溫度下進行。在一些實施例中，式C之化合物之去保護係在約55℃之溫度下進行。在一些實施例中，式C之化合物之去保護係在約90至約110℃之溫度下進行。在一些實施例中，式C之化合物之去保護係在約100℃之溫度下進行。
在一些實施例中，去保護劑係三氟乙酸，第二溶劑係甲苯，且溫度係約45至約65℃。在一些實施例中，去保護劑係三氟乙酸，第二溶劑係甲苯，且溫度係約55℃。
在一些實施例中，去保護劑係氯化鋰，第二溶劑係N-甲基-2-吡咯啶酮，且溫度係約90至約110℃。在一些實施例中，去保護劑係氯化鋰，第二溶劑係N-甲基-2-吡咯啶酮，且溫度係約100℃。
在一些實施例中，該方法進一步包含藉由使式D之化合物： 式D 與式E之化合物： 式E 或其鹽在第一偶合劑存在下反應來製備式A之化合物。
任何合適的偶合劑可用於使式D之化合物與式E之化合物或其鹽反應。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯、1,1'-羰基二咪唑、亞硫醯氯、光氣、三光氣、氯甲酸烷基酯、碳二亞胺、丙膦酸酐、羧酸酐、羧醯氯、或肽偶合劑。在一些實施例中，第一偶合劑係氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、草醯氯、1,1'-羰基二咪唑、亞硫醯氯、光氣、三光氣、丙膦酸酐、乙酸酐、三甲基乙酸酐、苯甲酸酐、2,4,6-三氯苯甲醯氯、二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺、HATU、HBTU、TATU、TBTU、HCTU、BOP、PyBOP、COMU、或其組合。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯、1,1'-羰基二咪唑、亞硫醯氯、光氣、三光氣、或其組合。在一些實施例中，第一偶合劑係氯甲酸烷基酯。在一些實施例中，第一偶合劑係氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、或其組合。在一些實施例中，第一偶合劑係碳二亞胺。在一些實施例中，第一偶合劑係二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺、或其組合。在一些實施例中，第一偶合劑係係丙膦酸酐(T3P)。在一些實施例中，第一偶合劑係肽偶合劑。在一些實施例中，第一偶合劑係HATU、HBTU、TATU、TBTU、HCTU、BOP、PyBOP、COMU、或其組合。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯。
在一些實施例中，式D之化合物與式E之化合物或其鹽係在第一催化劑存在下進一步反應。
在一些實施例中，第一催化劑係醯胺、二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、 N,N-二甲基甲醯胺、或其組合。在一些實施例中，第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、或其組合。在一些實施例中，第一催化劑係醯胺。在一些實施例中，第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺。
在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，且第一催化劑係醯胺。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，且第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、或其組合。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，且第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺。
在一些實施例中，式D之化合物與式E之化合物或其鹽係在第二鹼存在下進一步反應。
在一些實施例中，第二鹼係碳酸鹽、碳酸氫鹽、金屬氫化物、烷氧化物、磷酸鹽、胺、鹼性芳族化合物、或其組合。在一些實施例中，第二鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鋰、磷酸三鋰、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基 啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、或其組合。在一些實施例中，第二鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基 啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、或其組合。在一些實施例中，第二鹼係碳酸鹽。在一些實施例中，第二鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、或其組合。在一些實施例中，第二鹼係碳酸氫鹽。在一些實施例中，第二鹼係碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、或其組合。在一些實施例中，第二鹼係金屬氫化物。在一些實施例中，第二鹼係氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、或其組合。在一些實施例中，第二鹼係烷氧化物。在一些實施例中，第二鹼係三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、或其組合。在一些實施例中，第二鹼係磷酸鹽。一些實施例中，第二鹼係磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鋰、磷酸三鋰、或其組合。在一些實施例中，第二鹼係胺。在一些實施例中，第二鹼係三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基 啉、或其組合。在一些實施例中，第二鹼係三乙胺。在一些實施例中，第二鹼係鹼性芳族化合物。在一些實施例中，第二鹼係吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、或其組合。
在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係醯胺，且第二鹼係胺。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、 N,N-二甲基甲醯胺、或其組合，且第二鹼係胺。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺，且第二鹼係胺。
在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係醯胺，且第二鹼係三乙胺。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、 N,N-二甲基甲醯胺、或其組合，且第二鹼係三乙胺。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺，且第二鹼係三乙胺。
在一些實施例中，式D之化合物與式E之化合物或其鹽係在第三溶劑存在下進一步反應。
在一些實施例中，第三溶劑係酯、醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。在一些實施例中，第三溶劑係乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、苯、甲苯、正庚烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第三溶劑係有機酯。在一些實施例中，第三溶劑係乙酸乙酯、乙酸異丙酯、或其組合。在一些實施例中，第三溶劑係有機醚。在一些實施例中，第三溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第三溶劑係有機鹵化溶劑。在一些實施例中，第三溶劑係二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、或其組合。在一些實施例中，第三溶劑係有機脂族烴。在一些實施例中，第三溶劑係庚烷（例如正庚烷）。在一些實施例中，第三溶劑係有機芳族烴。在一些實施例中，第三溶劑係苯、甲苯、或其組合。在一些實施例中，第三溶劑係有機腈。在一些實施例中，第三溶劑係乙腈。在一些實施例中，第三溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，第三溶劑係N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第三溶劑係二氯甲烷。
在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係醯胺，第二鹼係胺，且第三溶劑係有機鹵化溶劑。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、 N,N-二甲基甲醯胺、或其組合，第二鹼係胺，且第三溶劑係有機鹵化溶劑。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺，且第二鹼係胺，且第三溶劑係有機鹵化溶劑。
在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係醯胺，第二鹼係三乙胺，且第三溶劑係有機鹵化溶劑。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、 N,N-二甲基甲醯胺、或其組合，第二鹼係三乙胺，且第三溶劑係有機鹵化溶劑。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺，第二鹼係三乙胺，且第三溶劑係有機鹵化溶劑。
在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係醯胺，第二鹼係胺，且第三溶劑係二氯甲烷。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、 N,N-二甲基甲醯胺、或其組合，第二鹼係胺，且第三溶劑係二氯甲烷。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺，第二鹼係胺，且第三溶劑係二氯甲烷。
在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係醯胺，第二鹼係三乙胺，且第三溶劑係二氯甲烷。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、 N,N-二甲基甲醯胺、或其組合，第二鹼係三乙胺，且第三溶劑係二氯甲烷。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺，第二鹼係三乙胺，且第三溶劑係二氯甲烷。
在一些實施例中，式D之化合物與式E之化合物或其鹽係在約-30至約60℃之溫度下反應。在一些實施例中，式D之化合物與式E之化合物或其鹽係在約-20至約10℃之溫度下反應。在一些實施例中，式D之化合物與式E之化合物或其鹽係在約-10℃之溫度下反應。
在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係醯胺，第二鹼係胺，第三溶劑係有機鹵化溶劑，且溫度係約-20至約10℃。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係醯胺，第二鹼係胺，第三溶劑係有機鹵化溶劑，且溫度係約-10℃。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係N,N-二甲基甲醯胺，第二鹼係胺，第三溶劑係有機鹵化溶劑，且溫度係約-20至約10℃。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係N,N-二甲基甲醯胺，第二鹼係胺，第三溶劑係有機鹵化溶劑，且溫度係約-10℃。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係N,N-二甲基甲醯胺，第二鹼係三乙胺，第三溶劑係有機鹵化溶劑，且溫度係約-20至約10℃。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係N,N-二甲基甲醯胺，第二鹼係三乙胺，第三溶劑係有機鹵化溶劑，且溫度係約-10℃。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係N,N-二甲基甲醯胺，第二鹼係三乙胺，第三溶劑係二氯甲烷，且溫度係約-20至約10℃。在一些實施例中，第一偶合劑係草醯氯，第一催化劑係N,N-二甲基甲醯胺，第二鹼係三乙胺，第三溶劑係二氯甲烷，且溫度係約-10℃。
在一些實施例中，式E之化合物係鹽，其包含共形成物。
在一些實施例中，共形成物係無機酸或有機酸。在一些實施例中，共形成物係羧酸或磺酸。在一些實施例中，共形成物係硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、三甲基乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苦杏仁酸、酒石酸、檸檬酸、苯磺酸、香草酸、甲酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、肉桂酸、或其組合。在一些實施例中，共形成物係硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、三甲基乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、或其組合。在一些實施例中，共形成物係無機酸。在一些實施例中，共形成物係硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、或其組合。在一些實施例中，共形成物係有機酸，其中在一些實施例中，有機酸係羧酸、磺酸、或其組合。在一些實施例中，共形成物係羧酸。在一些實施例中，共形成物係乙酸、三甲基乙酸、三氟乙酸、苦杏仁酸、酒石酸、檸檬酸、香草酸、甲酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、肉桂酸、或其組合。在一些實施例中，共形成物係係磺酸。在一些實施例中，共形成物係甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、或其組合。
在一些實施例中，該方法進一步包含藉由將式F之化合物： 式F 用第三鹼及二羰基試劑處理來製備式A之化合物，其中PG係如本文所述之羥基保護基。
在一些實施例中，第三鹼係碳酸鹽、金屬氫化物、烷氧化物、氫氧化物、醯胺、有機鋰試劑、胺、鹼性芳族化合物、或其組合。在一些實施例中，第三鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、三級戊醇鈉、三級丁醇鋰、乙醇鉀、三級丁醇鉀、三級戊醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰、正丁基鋰、苯基鋰、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、或其組合。在一些實施例中，第三鹼係碳酸鹽。在一些實施例中，第三鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、或其組合。在一些實施例中，第三鹼係金屬氫化物。在一些實施例中，第三鹼係氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、或其組合。在一些實施例中，第三鹼係烷氧化物。在一些實施例中，第三鹼係甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、三級戊醇鈉、三級丁醇鋰、乙醇鉀、三級丁醇鉀、三級戊醇鉀、或其組合。在一些實施例中，第三鹼係氫氧化物。在一些實施例中，第三鹼係氫氧化鈉、氫氧化鉀、或其組合。在一些實施例中，第三鹼係醯胺。在一些實施例中，第三鹼係雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰、或其組合。在一些實施例中，第三鹼係有機鋰試劑。在一些實施例中，第三鹼係正丁基鋰、苯基鋰、或其組合。在一些實施例中，第三鹼係胺。在一些實施例中，第三鹼係三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、或其組合。在一些實施例中，第三鹼係鹼性芳族化合物。在一些實施例中，第三鹼係吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、或其組合。在一些實施例中，第三鹼係甲醇鈉或乙醇鈉。在一些實施例中，第三鹼係甲醇鈉。在一些實施例中，第三鹼係乙醇鈉。
在一些實施例中，二羰基試劑係草酸二甲酯、草酸二乙酯、草醯氯、氯側氧基乙酸酯、或其組合。在一些實施例中，二羰基試劑係草酸二甲酯、草酸二乙酯、草醯氯、或其組合。在一些實施例中，二羰基試劑係氯側氧基乙酸酯。在一些實施例中，二羰基試劑係氯側氧基乙酸甲酯、氯側氧基乙酸乙酯、或其組合。在一些實施例中，二羰基試劑係草酸二甲酯、草酸二乙酯、草醯氯、氯側氧基乙酸甲酯、氯側氧基乙酸乙酯、或其組合。在一些實施例中，二羰基試劑係草酸二甲酯或草酸二乙酯。在一些實施例中，二羰基試劑係草酸二甲酯。在一些實施例中，二羰基試劑係草酸二乙酯。
在一些實施例中，式F之化合物係用第一促進劑進一步處理。
在一些實施例中，第一促進劑係羧酸、磺酸、鹵化醇、路易士酸、無機酸、或其組合。在一些實施例中，第一促進劑係羧酸。在一些實施例中，第一促進劑係甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、或其組合。在一些實施例中，第一促進劑係磺酸。在一些實施例中，第一促進劑係甲磺酸、對甲苯磺酸、或其組合。在一些實施例中，第一促進劑係鹵化醇。在一些實施例中，第一促進劑係2,2,2-三氟乙醇、2,2,2-三氯乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、或其組合。在一些實施例中，第一促進劑係路易士酸。在一些實施例中，第一促進劑係三氟化硼合甲醚、三氟化硼合二丁醚、三氯化硼、三溴化硼、氯化鋁、溴化鋁、或其組合。在一些實施例中，第一促進劑係無機酸。在一些實施例中，第一促進劑係鹽酸、磷酸、硫酸、或其組合。在一些實施例中，第一促進劑係甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、2,2,2-三氟乙醇、2,2,2-三氯乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、三氟化硼合甲醚、三氟化硼合二丁醚、三氯化硼、三溴化硼、氯化鋁、溴化鋁、鹽酸、磷酸、硫酸、或其組合。在一些實施例中，第一促進劑係2,2,2-三氟乙醇。
在一些實施例中，二羰基試劑係草酸二甲酯，且第一促進劑係2,2,2-三氟乙醇。
在一些實施例中，二羰基試劑係草酸二乙酯，且第一促進劑係2,2,2-三氟乙醇。
在一些實施例中，式F之化合物係用第三鹼及二羰基試劑處理，且可選地用第一促進劑處理（在第四溶劑中）。
任何合適的溶劑可以用於作為第四溶劑。在一些實施例中，第四溶劑係醇、酯、醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。在一些實施例中，第四溶劑係甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、苯、甲苯、正庚烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第四溶劑係甲醇、N,N-二甲基乙醯胺、或其組合。在一些實施例中，第四溶劑係N,N-二甲基乙醯胺及甲醇之組合。在一些實施例中，第四溶劑係有機醇。在一些實施例中，第四溶劑係甲醇、乙醇、2-丙醇、或其組合。在一些實施例中，第四溶劑係有機酯。在一些實施例中，第四溶劑係乙酸乙酯、乙酸異丙酯、或其組合。在一些實施例中，第四溶劑係有機醚。在一些實施例中，第四溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第四溶劑係有機鹵化溶劑。在一些實施例中，第四溶劑係二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、或其組合。在一些實施例中，第四溶劑係有機脂族烴。在一些實施例中，第四溶劑係庚烷（例如正庚烷）。在一些實施例中，第四溶劑係有機芳族烴。在一些實施例中，第四溶劑係苯、甲苯、或其組合。在一些實施例中，第四溶劑係有機腈。在一些實施例中，第四溶劑係乙腈。在一些實施例中，第四溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，第四溶劑係N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第四溶劑係甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙醯胺、或其組合。在一些實施例中，第四溶劑係N,N-二甲基乙醯胺及甲醇之組合。在一些實施例中，第四溶劑係N,N-二甲基乙醯胺及乙醇之組合。
在一些實施例中，式F之化合物係用第三鹼及二羰基試劑處理，且可選地用第一促進劑處理（在約-30至約60℃之溫度下於第四溶劑中）。在一些實施例中，式F之化合物係用第三鹼及二羰基試劑處理，且可選地用第一促進劑處理（在約0至約20℃之溫度下於第四溶劑中）。在一些實施例中，式F之化合物係用第三鹼及二羰基試劑處理，且可選地用第一促進劑處理（在約10℃之溫度下於第四溶劑中）。
在一些實施例中，第三鹼係甲醇鈉，二羰基試劑係草酸二甲酯，第一促進劑係2,2,2-三氟乙醇，第四溶劑係N,N-二甲基乙醯胺及甲醇之組合，且溫度係約0至約20℃。在一些實施例中，第三鹼係甲醇鈉，二羰基試劑係草酸二甲酯，第一促進劑係2,2,2-三氟乙醇，第四溶劑係N,N-二甲基乙醯胺及甲醇之組合，且溫度係約10℃。
在一些實施例中，第三鹼係乙醇鈉，二羰基試劑係草酸二乙酯，第一促進劑係2,2,2-三氟乙醇，第四溶劑係N,N-二甲基乙醯胺及乙醇之組合，且溫度係約0至約20℃。在一些實施例中，第三鹼係乙醇鈉，二羰基試劑係草酸二乙酯，第一促進劑係2,2,2-三氟乙醇，第四溶劑係N,N-二甲基乙醯胺及乙醇之組合，且溫度係約10℃。
在一些實施例中，該方法進一步包含藉由將式G之化合物： 式G 用第一酸處理來製備式F之化合物。
在一些實施例中，第一酸係甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、草酸、或其組合。在一些實施例中，第一酸係甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、草酸、或其組合。在一些實施例中，第一酸係磺酸。在一些實施例中，第一酸係甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、或其組合。在一些實施例中，第一酸係甲酸。在一些實施例中，第一酸進一步包含水。
在一些實施例中，式G之化合物係在不存在任何溶劑的情況下用第一酸處理。
在一些實施例中，式G之化合物係在第五溶劑存在下用第一酸處理。
在一些實施例中，第五溶劑係醇、醚、鹵化溶劑、脂族烴溶劑、芳族烴溶劑、有機腈溶劑、極性非質子溶劑、或其組合。在一些實施例中，第五溶劑係甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、正庚烷、乙腈、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第五溶劑係有機醇。在一些實施例中，第五溶劑係甲醇、乙醇、2-丙醇、或其組合。在一些實施例中，第五溶劑係有機醚。在一些實施例中，第五溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第五溶劑係鹵化溶劑。在一些實施例中，第五溶劑係二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、或其組合。在一些實施例中，第五溶劑係脂族烴溶劑。在一些實施例中，第五溶劑係庚烷（例如正庚烷）。在一些實施例中，第五溶劑係芳族烴溶劑。在一些實施例中，第五溶劑係甲苯。在一些實施例中，第五溶劑係有機腈溶劑。在一些實施例中，第五溶劑係乙腈。在一些實施例中，第五溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，第五溶劑係 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、或 N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。
在一些實施例中，式G之化合物係進一步在水存在下用第一酸處理。
在一些實施例中，式G之化合物係在約20至約100℃之溫度下用第一酸處理。在一些實施例中，式G之化合物係在約45至約85℃之溫度下用第一酸處理。在一些實施例中，式G之化合物係在約65℃之溫度下用第一酸處理。
在一些實施例中，第一酸係甲酸，第五溶劑不存在，且溫度係約45至約85℃。在一些實施例中，第一酸係甲酸，第五溶劑不存在，且溫度係約65℃。
在一些實施例中，將式G之化合物用第一酸處理提供式H之化合物： 式H 且其中該式H之化合物係用親電子劑及第二酸處理，以提供該式F之化合物。
在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二乙基甲醯胺或甲醯胺縮醛。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二乙基甲醯胺。在一些實施例中，親電子劑係甲醯胺縮醛。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛、 N, N-二甲基甲醯胺二乙縮醛、或其組合。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛。
在一些實施例中，第二酸係無機酸、有機酸、金屬氯化物、或金屬溴化物。在一些實施例中，第二酸係無機酸。在一些實施例中，第二酸係硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、或其組合。在一些實施例中，第二酸係無機酸。在一些實施例中，第二酸係甲磺酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三甲基乙酸、或其組合。在一些實施例中，第二酸係金屬氯化物。在一些實施例中，第二酸係氯化鋰、氯化鎂、氯化鋁、或其組合。在一些實施例中，第二酸係金屬溴化物。在一些實施例中，第二酸係溴化鋰、溴化鎂、溴化鋁、或其組合。在一些實施例中，第二酸係硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三甲基乙酸、氯化鋰、氯化鎂、氯化鋁、溴化鋰、溴化鎂、溴化鋁、或其組合。在一些實施例中，第二酸係三氟乙酸。
在一些實施例中，親電子劑係甲醯胺縮醛，且第二酸係無機酸。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，且第二酸係無機酸。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，且第二酸係三氟乙酸。
在一些實施例中，式H之化合物係進一步在第四鹼存在下用親電子劑及第二酸處理。
在一些實施例中，第四鹼係碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、胺、鹼性芳族化合物、醯胺、或其組合。在一些實施例中，第四鹼係碳酸鹽。在一些實施例中，第四鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、或其組合。在一些實施例中，第四鹼係碳酸氫鹽。在一些實施例中，第四鹼係碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、或其組合。在一些實施例中，第四鹼係氫氧化物。在一些實施例中，第四鹼係氫氧化鈉、氫氧化鉀、或其組合。在一些實施例中，第四鹼係胺。在一些實施例中，第四鹼係三乙胺、二異丙基乙胺、或其組合。在一些實施例中，第四鹼係鹼性芳族化合物。在一些實施例中，第四鹼係吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、或其組合。在一些實施例中，第四鹼係醯胺。在一些實施例中，第四鹼係雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰、或其組合。在一些實施例中，第四鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、雙(三甲基矽基)醯胺化鋰、雙(三甲基矽基)醯胺化鉀、二異丙基醯胺化鋰、或其組合。
在一些實施例中，式H之化合物係進一步在不存在任何鹼的情況下用親電子劑及第二酸處理。
在一些實施例中，式H之化合物係可選地在第四鹼之存在下，進一步在第六溶劑之存在下，用親電子劑及第二酸處理。任何合適的溶劑可用於作為第六溶劑。
在一些實施例中，第六溶劑係醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。在一些實施例中，第六溶劑係醚。在一些實施例中，第六溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第六溶劑係鹵化溶劑。在一些實施例中，第六溶劑係二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、或其組合。在一些實施例中，第六溶劑係脂族烴。在一些實施例中，第六溶劑係庚烷（例如正庚烷）。在一些實施例中，第六溶劑係芳族烴。在一些實施例中，第六溶劑係甲苯。在一些實施例中，第六溶劑係腈。在一些實施例中，第六溶劑係乙腈。在一些實施例中，第六溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，第六溶劑係 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、或 N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第六溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、正庚烷、甲苯、乙腈、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第六溶劑係甲苯。
在一些實施例中，親電子劑係甲醯胺縮醛，第二酸係無機酸，且第六溶劑係芳族烴。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係無機酸，且第六溶劑係芳族烴。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係三氟乙酸，且第六溶劑係芳族烴。
在一些實施例中，親電子劑係甲醯胺縮醛，第二酸係無機酸，且第六溶劑係甲苯。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係無機酸，且第六溶劑係甲苯。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係三氟乙酸，且第六溶劑係甲苯。
在一些實施例中，親電子劑係甲醯胺縮醛，第二酸係無機酸，第六溶劑係芳族烴，且第四鹼不存在。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係無機酸，且第六溶劑係芳族烴，且第四鹼不存在。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係三氟乙酸，第六溶劑係芳族烴，且第四鹼不存在。
在一些實施例中，親電子劑係甲醯胺縮醛，第二酸係無機酸，第六溶劑係甲苯，且第四鹼不存在。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係無機酸，第六溶劑係甲苯，且第四鹼不存在。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係三氟乙酸，第六溶劑係甲苯，且第四鹼不存在。
在一些實施例中，式H之化合物係在以下條件下用親電子劑及第二酸處理：可選地在第四鹼之存在下，在第六溶劑之存在下（在約20至約130℃之溫度下）。在一些實施例中，式H之化合物係在以下條件下用親電子劑及第二酸處理：可選地在第四鹼之存在下，在第六溶劑之存在下（在約80至約100℃之溫度下）。在一些實施例中，式H之化合物係在以下條件下用親電子劑及第二酸處理：可選地在第四鹼之存在下，在第六溶劑之存在下（在約90℃之溫度下）。
在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係三氟乙酸，且溫度係約80至約100℃。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係三氟乙酸，且溫度係約90℃。
在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係三氟乙酸，第四鹼不存在，且溫度係約80至約100℃。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係三氟乙酸，第四鹼不存在，且溫度係約90℃。
在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係三氟乙酸，第四鹼不存在，第六溶劑係甲苯，且溫度係約80至約100℃。在一些實施例中，親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，第二酸係三氟乙酸，第四鹼不存在，第六溶劑係甲苯，且溫度係約90℃。
在一些實施例中，該方法進一步包含藉由將式J之化合物： 式J 用式K之化合物： 式K 在第三酸及第二促進劑存在下處理來製備式G之化合物，其中R'係C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4伸烷基、或C 6-10芳基。
在一些實施例中，第三酸係羧酸、磺酸、無機酸、或其組合。在一些實施例中，第三酸係羧酸。在一些實施例中，第三酸係乙酸。在一些實施例中，第三酸係磺酸。在一些實施例中，第三酸係甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、或其組合。在一些實施例中，第三酸係無機酸。在一些實施例中，第三酸係鹽酸、硫酸、磷酸、或其組合。在一些實施例中，第三酸係乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸、或其組合。在一些實施例中，第三酸係對甲苯磺酸。
在一些實施例中，第二促進劑係原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸酯、分子篩、硫酸鎂、硫酸鈉、共沸蒸餾、或其組合。在一些實施例中，第二促進劑係原甲酸酯。在一些實施例中，第二促進劑係原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、或其組合。在一些實施例中，第二促進劑係原乙酸酯。在一些實施例中，第二促進劑係原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、或其組合。在一些實施例中，第二促進劑係硫酸酯。在一些實施例中，第二促進劑係硫酸鎂、硫酸鈉、或其組合。在一些實施例中，第二促進劑係共沸蒸餾。在一些實施例中，第二促進劑係原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、分子篩、硫酸鎂、硫酸鈉、共沸蒸餾、或其組合。在一些實施例中，第二促進劑係原甲酸三甲酯。
在一些實施例中，第三酸係磺酸，且第二促進劑係原甲酸酯。在一些實施例中，第三酸係甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、或其組合，且第二促進劑係原甲酸酯。在一些實施例中，第三酸係對甲苯磺酸，且第二促進劑係原甲酸酯。在一些實施例中，第三酸係磺酸，且第二促進劑係原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、或其組合。在一些實施例中，第三酸係甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、或其組合，且第二促進劑係原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、或其組合。在一些實施例中，第三酸係對甲苯磺酸，且第二促進劑係原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、或其組合。在一些實施例中，第三酸係磺酸，且第二促進劑係原甲酸三甲酯。在一些實施例中，第三酸係甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、或其組合，且第二促進劑係原甲酸三甲酯。在一些實施例中，第三酸係對甲苯磺酸，且第二促進劑係原甲酸三甲酯。
在一些實施例中，式J之化合物係在第三酸及第二促進劑存在下，進一步在第七溶劑存在下用式K之化合物處理。任何合適的溶劑可用於作為第七溶劑。
在一些實施例中，第七溶劑係酯、醚、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。在一些實施例中，第七溶劑係酯。在一些實施例中，第七溶劑係乙酸乙酯、乙酸異丙酯、或其組合。在一些實施例中，第七溶劑係醚。在一些實施例中，第七溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第七溶劑係脂族烴。在一些實施例中，第七溶劑係庚烷（例如正庚烷）。在一些實施例中，第七溶劑係芳族烴。在一些實施例中，第七溶劑係甲苯。在一些實施例中，第七溶劑係腈。在一些實施例中，第七溶劑係乙腈。在一些實施例中，第七溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，第七溶劑係N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第七溶劑係乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、甲苯、正庚烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。
在一些實施例中，式J之化合物係在第三酸及第二促進劑存在下，進一步在不存在任何溶劑（亦即，不存在第七溶劑）下，用式K之化合物處理。
在一些實施例中，式J之化合物係在第三酸及第二促進劑存在下，可選地在第七溶劑存在下，在約10至約70℃之溫度下，用式K之化合物處理。在一些實施例中，式J之化合物係在第三酸及第二促進劑存在下，可選地在第七溶劑存在下，在約30至約50℃之溫度下，用式K之化合物處理。在一些實施例中，式J之化合物係在第三酸及第二促進劑存在下，可選地在第七溶劑存在下，在約40℃之溫度下，用式K之化合物處理。
在一些實施例中，第三酸係磺酸，第二促進劑係原甲酸酯，且溫度係約30至約50℃。在一些實施例中，第三酸係磺酸，第二促進劑係原甲酸酯，且溫度係約40℃。
在一些實施例中，第三酸係對甲苯磺酸，第二促進劑係原甲酸酯，且溫度係約30至約50℃。在一些實施例中，第三酸係對甲苯磺酸，第二促進劑係原甲酸酯，且溫度係約40℃。
在一些實施例中，第三酸係磺酸，第二促進劑係原甲酸三甲酯，且溫度係約30至約50℃。在一些實施例中，第三酸係磺酸，第二促進劑係原甲酸三甲酯，且溫度係約40℃。
在一些實施例中，第三酸係對甲苯磺酸，第二促進劑係原甲酸三甲酯，且溫度係約30至約50℃。在一些實施例中，第三酸係對甲苯磺酸，第二促進劑係原甲酸三甲酯，且溫度係約40℃。
在一些實施例中，第三酸係對甲苯磺酸，第二促進劑係原甲酸三甲酯，第七溶劑不存在，且溫度係約30至約50℃。在一些實施例中，第三酸係對甲苯磺酸，第二促進劑係原甲酸三甲酯，第七溶劑不存在，且溫度係約40℃。
在一些實施例中，將式J之化合物用式K之化合物處理提供式L之化合物： 式L； 且其中該方法進一步包含將該式L之化合物用第五鹼處理。
在一些實施例中，第五鹼係氫氧化物、碳酸鹽、磷酸鹽、或其組合。在一些實施例中，第五鹼係氫氧化物。在一些實施例中，第五鹼係氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銨、或其組合。在一些實施例中，第五鹼係碳酸鹽。在一些實施例中，第五鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、或其組合。在一些實施例中，第五鹼係磷酸鹽。在一些實施例中，第五鹼係磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、或其組合。在一些實施例中，第五鹼係氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、或其組合。在一些實施例中，第五鹼係氫氧化鈉。
在一些實施例中，式L之化合物係進一步在第八溶劑存在下用第五鹼處理。
在一些實施例中，第八溶劑係醚、酮、腈、極性非質子溶劑、水、或其組合。在一些實施例中，第八溶劑係醚。在一些實施例中，第八溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第八溶劑係醚及水之組合。在一些實施例中，第八溶劑係水、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第八溶劑係酮。在一些實施例中，第八溶劑係酮及水之組合。在一些實施例中，第八溶劑係腈溶劑。在一些實施例中，第八溶劑係腈溶劑及水之組合。在一些實施例中，第八溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，第八溶劑係極性非質子溶劑及水之組合。在一些實施例中，第八溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、丙酮、2-丁酮、乙腈、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、水、或其組合。在一些實施例中，第八溶劑係水。
在一些實施例中，第五鹼係氫氧化物，且第八溶劑係水。在一些實施例中，第五鹼係氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銨、或其組合，且第八溶劑係水。在一些實施例中，第五鹼係氫氧化鈉，且第八溶劑係水。
在一些實施例中，式L之化合物係進一步在第二催化劑存在下用第五鹼處理。
任何合適的催化劑可用於作為第二催化劑。在一些實施例中，第二催化劑係相轉移催化劑。在一些實施例中，第二催化劑係銨鹽、鏻鹽、過氧化氫、或其組合。在一些實施例中，第二催化劑係銨鹽。在一些實施例中，第二催化劑係四丁基氯化銨、四丁基氫氧化銨、苄基三丁基溴化銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽、或其組合。在一些實施例中，第二催化劑係鏻鹽。在一些實施例中，第二催化劑係四丁基氯化鏻。在一些實施例中，第二催化劑係過氧化氫。在一些實施例中，第二催化劑係四丁基氯化銨、四丁基氫氧化銨、苄基三丁基溴化銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽、四丁基氯化鏻、過氧化氫、或其組合。
在一些實施例中，式L之化合物係在不存在第二催化劑的情況下用第五鹼處理。
在一些實施例中，式L之化合物係在約5至約60℃之溫度下用第五鹼處理。在一些實施例中，式L之化合物係在約10至約30℃之溫度下用第五鹼處理。在一些實施例中，式L之化合物係在約20℃之溫度下用第五鹼處理。
在一些實施例中，第五鹼係氫氧化物，第八溶劑係水，第二催化劑（若存在）係相轉移催化劑，且溫度係約10至約30℃。在一些實施例中，第五鹼係氫氧化物，第八溶劑係水，第二催化劑（若存在）係相轉移催化劑，且溫度係約20℃。
在一些實施例中，第五鹼係氫氧化鈉，第八溶劑係水，第二催化劑（若存在）係相轉移催化劑，且溫度係約10至約30℃。在一些實施例中，第五鹼係氫氧化鈉，第八溶劑係水，不存在第二催化劑，且溫度係約20℃。
在一些實施例中，第五鹼係氫氧化物，第八溶劑係水，第二催化劑（若存在）係相轉移催化劑，且溫度係約10至約30℃。在一些實施例中，第五鹼係氫氧化物，第八溶劑係水，第二催化劑（若存在）係相轉移催化劑，且溫度係約20℃。
在一些實施例中，第五鹼係氫氧化鈉，第八溶劑係水，不存在第二催化劑，且溫度係約10至約30℃。在一些實施例中，第五鹼係氫氧化鈉，第八溶劑係水，不存在第二催化劑，且溫度係約20℃。
在一些實施例中，將式L之化合物用第五鹼處理提供式M之化合物： 式M 且其中該方法進一步包含將式M之化合物用式E之化合物： 式E 或其鹽在第二偶合劑存在下處理。
在一些實施例中，第二偶合劑係草醯氯、亞硫醯氯、光氣、三光氣、氯甲酸烷基酯、碳二亞胺、丙膦酸酐、羧酸酐、羧醯氯、肽偶合劑、或其組合。在一些實施例中，第二偶合劑係草醯氯、亞硫醯氯、或其組合。在一些實施例中，第二偶合劑係光氣、三光氣、或其組合。在一些實施例中，第二偶合劑係氯甲酸烷基酯。在一些實施例中，第二偶合劑係氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、或其組合。在一些實施例中，第二偶合劑係碳二亞胺。在一些實施例中，第二偶合劑係二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺、或其組合。在一些實施例中，第二偶合劑係丙膦酸酐。在一些實施例中，第二偶合劑係羧酸酐。在一些實施例中，第二偶合劑係羧醯氯。在一些實施例中，第二偶合劑係肽偶合劑。在一些實施例中，第二偶合劑係HATU、HBTU、TATU、TBTU、HCTU、BOP、PyBOP、COMU、或其組合。在一些實施例中，第二偶合劑係氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺)、丙膦酸酐、乙酸酐、三甲基乙酸酐、苯甲酸酐、2,4,6-三氯苯甲醯氯、羰基二咪唑、HATU、HBTU、TATU、TBTU、HCTU、BOP、PyBOP、COMU、或其組合。在一些實施例中，第二偶合劑係羰基二咪唑。
在一些實施例中，式M之化合物係進一步在第九溶劑存在下用式E之化合物或其鹽處理。
在一些實施例中，第九溶劑係酯、醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、酮、腈、極性非質子溶劑、或其組合。在一些實施例中，第九溶劑係酯。在一些實施例中，第九溶劑係乙酸乙酯、乙酸異丙酯、或其組合。在一些實施例中，第九溶劑係醚。在一些實施例中，第九溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第九溶劑係鹵化溶劑。在一些實施例中，第九溶劑係二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、或其組合。在一些實施例中，第九溶劑係脂族烴。在一些實施例中，第九溶劑係庚烷（例如正庚烷）。在一些實施例中，第九溶劑係芳族烴。在一些實施例中，第九溶劑係甲苯。在一些實施例中，第九溶劑係酮。在一些實施例中，第九溶劑係丙酮、2-丁酮、或其組合。在一些實施例中，第九溶劑係腈。在一些實施例中，第九溶劑係乙腈。在一些實施例中，第九溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，第九溶劑係 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、或 N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第九溶劑係乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、正庚烷、丙酮、2-丁酮、乙腈、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第九溶劑係二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、或其組合。在一些實施例中，第九溶劑係二氯甲烷。在一些實施例中，第九溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第九溶劑係二氯甲烷及2-甲基四氫呋喃之組合。
在一些實施例中，第二偶合劑係羰基二咪唑，且第九溶劑包含二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、或其組合。
在一些實施例中，式M之化合物係在約0至約60℃之溫度下，用式E之化合物或其鹽處理。在一些實施例中，式M之化合物係在約10至約30℃之溫度下，用式E之化合物或其鹽處理。在一些實施例中，式M之化合物係在約20℃之溫度下，用式E之化合物或其鹽處理。
在一些實施例中，第二偶合劑係羰基二咪唑，第九溶劑係二氯甲烷及2-甲基四氫呋喃之組合，且溫度係約10至約30℃。在一些實施例中，第二偶合劑係羰基二咪唑，第九溶劑係二氯甲烷及2-甲基四氫呋喃之組合，且溫度係約20℃。
在本文所揭示之化合物、中間物、及反應中，PG可係任何合適的羥基保護基。在一些實施例中，羥基係以醚之形式獲得保護。在一些實施例中，PG係芐基或甲基。在一些實施例中，PG係芐基。在一些實施例中，PG係甲基。
在本文所揭示之化合物、中間物、及反應中，R係C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4伸烷基、或C 6-10芳基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、三級丁基、苄基、或苯基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、或三級丁基。在一些實施例中，R係甲基或乙基。在一些實施例中，R係苄基。在一些實施例中，R係苯基。在一些實施例中，R係甲基。
在一些實施例中，R’係C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4伸烷基、或C 6-10芳基。在一些實施例中，R’係甲基、乙基、異丙基、三級丁基、苄基、或苯基。在一些實施例中，R’係甲基、乙基、異丙基、或三級丁基。在一些實施例中，R’係苄基。在一些實施例中，R’係苯基。在一些實施例中，R’係乙基。
在一些實施例中，式B之化合物係 式B-A 或其鹽。因此，本揭露提供一種製備式I-A之化合物： 式I-A 或其鹽之方法，其中該方法包含將式A之化合物： 式A 用式B-A之化合物： 式B-A 或其鹽處理，其中PG係羥基保護基，且R係C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4伸烷基、或C 6-10芳基（如本文所述）。
在一些實施例中，將式A之化合物用式B-A之化合物或其鹽處理提供式C-A之化合物： 式C-A 其中該式C-A之化合物之去保護提供式I-A之化合物或其鹽。 式I-A.
在一些實施例中，該方法進一步包含製備式I-A之化合物之鹽，其中該鹽具有式I-A-X： 式I-A-X 其中n係1或2，且X係選自鈉(Na +)、鉀(K +)、及鈣(Ca 2+)。
在一個實施例中，n係1且X係鈉(Na +)。在一個實施例中，式I-A-X之鹽具有式I-A-01： 式I-A-01
在一個實施例中，n係2，且X係鈣(Ca 2+)。在一個實施例中，式I-A-X之鹽具有式I-A-02： 式I-A-02
式I-A-01之鹽可藉由使式I-A之化合物： 式I-A 或其鹽在第六鹼存在下反應來製備。
在一些實施例中，第六鹼係氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、金屬氫化物、烷氧化物、或醯胺。在一些實施例中，第六鹼係氫氧化物。在一些實施例中，第六鹼係氫氧化鈉。在一些實施例中，第六鹼係碳酸鹽。在一些實施例中，第六鹼係碳酸鈉。在一些實施例中，第六鹼係碳酸氫鹽。在一些實施例中，第六鹼係碳酸氫鈉。在一些實施例中，第六鹼係磷酸鹽。在一些實施例中，第六鹼係磷酸鈉。在一些實施例中，第六鹼係金屬氫化物。在一些實施例中，第六鹼係氫化鈉。在一些實施例中，第六鹼係烷氧化物。在一些實施例中，第六鹼係甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、或其組合。在一些實施例中，第六鹼係醯胺。在一些實施例中，第六鹼係雙(三甲基矽基)醯胺鈉。在一些實施例中，第六鹼係氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、或雙(三甲基矽基)醯胺鈉。
在一些實施例中，式I-A之化合物係進一步在第十溶劑存在下，與第六鹼反應。
在一些實施例中，第十溶劑係醇、醚、鹵化溶劑、烴、腈、極性非質子溶劑、水、或其組合。在一些實施例中，第十溶劑係醇。在一些實施例中，第十溶劑係甲醇、乙醇、2-丙醇、或其組合。在一些實施例中，第十溶劑係醚。在一些實施例中，第十溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第十溶劑係鹵化溶劑。在一些實施例中，第十溶劑係二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、或其組合。在一些實施例中，第十溶劑係烴。在一些實施例中，第十溶劑係甲苯、庚烷（例如正庚烷）、或其組合。在一些實施例中，第十溶劑係腈。在一些實施例中，第十溶劑係乙腈。在一些實施例中，第十溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，第十溶劑係 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、或 N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第十溶劑係水。在一些實施例中，第十溶劑係乙醇、水、或其組合。在一些實施例中，第十溶劑係乙醇及水之組合。
在一些實施例中，式I-A之化合物係在約20至約110℃之溫度下，與第六鹼反應。在一些實施例中，式I-A之化合物係在約65至約85℃之溫度下，與第六鹼反應。在一些實施例中，式I-A之化合物係在約75℃之溫度下，與第六鹼反應。
在一些實施例中，第六鹼係氫氧化鈉，第十溶劑係乙醇、水、或其組合，且溫度係約65至約85℃。在一些實施例中，第六鹼係氫氧化鈉，第十溶劑係乙醇、水、或其組合，且溫度係約75℃。
式I-A-02之鹽可藉由使式I-A之化合物： 式I-A 或其鹽在第七鹼及鈣源存在下反應來製備。
在一些實施例中，第七鹼係氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、烷氧化物、胺、二矽氮烷、或有機鋰試劑。在一些實施例中，第七鹼係氫氧化物。在一些實施例中，第七鹼係氫氧化鉀、氫氧化鋰、或氫氧化鈉。在一些實施例中，第七鹼係氫氧化鉀。在一些實施例中，第七鹼係碳酸鹽。在一些實施例中，第七鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、或碳酸鉀。在一些實施例中，第七鹼係碳酸氫鹽。在一些實施例中，第七鹼係碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、或碳酸氫鉀。在一些實施例中，第七鹼係烷氧化物。在一些實施例中，第七鹼係乙醇鈉、三級丁醇鋰、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、或三級戊醇鉀。在一些實施例中，第七鹼係胺。在一些實施例中，第七鹼係三乙胺、吡啶、或DBU。在一些實施例中，第七鹼係二矽氮烷。在一些實施例中，第七鹼係雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鈉、或雙(三甲基矽基)醯胺鉀。在一些實施例中，第七鹼係有機鋰試劑。在一些實施例中，第七鹼係丁基鋰或己基鋰。在一些實施例中，第七鹼係三乙胺。
在一些實施例中，鈣源係鈣鹽。在一些實施例中，鈣鹽係乙酸鈣、甲酸鈣、三氟甲磺酸鈣、氯化鈣、溴化鈣、碘化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣、氫化鈣、磷酸鈣(calcium phosphate tribasic)、磷酸氫鈣(calcium phosphate dibasic)、甲醇鈣、葡萄糖酸鈣、硝酸鈣、或其組合。在一些實施例中，鈣鹽係氯化鈣。
在一些實施例中，式I-A之化合物係進一步在第十一溶劑存在下，與第七鹼及鈣源反應。
在一些實施例中，第十一溶劑係醇、醚、酯、鹵化溶劑、烴、腈、極性非質子溶劑、腈、水、或其組合。在一些實施例中，第十一溶劑係醇。在一些實施例中，第十一溶劑係甲醇、乙醇、2-丙醇、或其組合。在一些實施例中，第十一溶劑係醚。在一些實施例中，第十一溶劑係四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、或其組合。在一些實施例中，第十一溶劑係酯。在一些實施例中，第十一溶劑係乙酸乙酯或乙酸異丙酯。在一些實施例中，第十一溶劑係鹵化溶劑。在一些實施例中，第十一溶劑係二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、或其組合。在一些實施例中，第十一溶劑係烴。在一些實施例中，第十一溶劑係甲苯或環己烷。在一些實施例中，第十一溶劑係極性非質子溶劑。在一些實施例中，第十一溶劑係 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。在一些實施例中，第十一溶劑係腈。在一些實施例中，第十一溶劑係乙腈。在一些實施例中，第十一溶劑係水。在一些實施例中，第十一溶劑係乙醇、水、或其組合。在一些實施例中，第十一溶劑係乙醇及水之組合。在一些實施例中，第十一溶劑係甲醇、水、或其組合。在一些實施例中，第十一溶劑係甲醇及水之組合。在一些實施例中，第十一溶劑係甲醇、四氫呋喃、水、或其組合。在一些實施例中，第十一溶劑係甲醇、四氫呋喃、及水之組合。
在一些實施例中，式I-A之化合物係在約5至約90℃之溫度下，與第七鹼及鈣源反應。在一些實施例中，式I-A之化合物係在約10至約30℃之溫度下，與第七鹼及鈣源反應。在一些實施例中，式I-A之化合物係在約25℃之溫度下，與第七鹼及鈣源反應。
在一些實施例中，第七鹼係氫氧化鉀，鈣源係氯化鈣，第十一溶劑係乙醇、水、或其組合，且溫度係約10至約30℃。在一些實施例中，第七鹼係氫氧化鉀，鈣源係氯化鈣，第十一溶劑係乙醇、水、或其組合，且溫度係約25℃。
在一些實施例中，第七鹼係三乙胺，鈣源係氯化鈣，第十一溶劑係甲醇、水、或其組合，且溫度係約10至約30℃。在一些實施例中，第七鹼係三乙胺，鈣源係氯化鈣，第十一溶劑係甲醇、水、或其組合，且溫度係約25℃。
在一些實施例中，第七鹼係三乙胺，鈣源係氫氧化鈣，第十一溶劑係甲醇、四氫呋喃、水、或其組合，且溫度係約10至約30℃。在一些實施例中，第七鹼係三乙胺，鈣源係氫氧化鈣，第十一溶劑係甲醇、四氫呋喃、水、或其組合，且溫度係約25℃。
在一些實施例中，式I-A之化合物或其鹽在第七鹼及鈣源存在下的反應，提供包含式I-A-02之化合物及額外鈣鹽之混合物。在一些實施例中，額外的鈣鹽係氯化物之鈣鹽，諸如CaCl +或CaCl 2。在一些實施例中，混合物包含下列之氯化物：約0.1至約3.0 wt%、約0.3至約2.5 wt%、約0.4至約2.0 wt%、約0.5至約1.0 wt%、約0.6至約0.9 wt%、約0.6 wt%、約0.7 wt%、約0.8 wt%、或約0.9 wt%。
在一些實施例中，式I-A之化合物或其鹽在第七鹼及鈣源存在下的反應，提供包含式I-A-02之化合物及式I之化合物（呈游離形式）之混合物。在一些實施例中，混合物進一步包含氯化物。
在一些實施例中，提供一種用於製備式I-A之化合物： 式I-A 或其鹽之程序，其包含將式A之化合物： 式A 用式B-A之化合物： 式B-A 或其鹽處理，其中PG係羥基保護基，且R係C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4伸烷基、或C 6-10芳基。
在一些實施例中，將式A之化合物用式B-A之化合物或其鹽處理提供式C-A之化合物： 式C-A 其中該式C-A之化合物之去保護提供式I-A之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供用於形成式I之化合物（例如式I-A之化合物）或其鹽之中間物。
因此，在一些實施例中，提供一種式A之化合物： 式A ，其中PG係羥基保護基，且R係C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4伸烷基、或C 6-10芳基。在一個實施例中，式A之化合物係式( 1)之化合物： 。 1在一個實施例中，式A之化合物係式( 4a)之化合物： 。 4a在一個實施例中，式A之化合物係式( 4b)之化合物： 。 4b
在一些實施例中，提供一種式B之化合物： 式B 或其鹽。在一個實施例中，式B之化合物係式B-A之化合物： 式B-A 或其鹽。
在一些實施例中，提供一種式C之化合物： 式C ，其中PG係羥基保護基。在一個實施例中，式C之化合物係式C-A之化合物： 式C-A 其中PG係羥基保護基。在一個實施例中，式C-A之化合物係式( 2)之化合物： 。 2在一個實施例中，式C-A之化合物係式( 5)之化合物： 。 5
在一些實施例中，提供一種式D之化合物： 式D ，其中PG係羥基保護基。在一個實施例中，式D之化合物係式( 1a)之化合物： 。 1a
在一些實施例中，提供一種式E之化合物： 式E 或其鹽。
在一些實施例中，提供一種式F之化合物： 式F ，其中PG係羥基保護基。在一個實施例中，式F之化合物係式( 4)之化合物： 。 4在一個實施例中，式F之化合物係式( 8)之化合物： 。 8
在一些實施例中，提供一種式G之化合物： 式G ，其中PG係羥基保護基。在一個實施例中，式G之化合物係式( 7)之化合物： 。 7
在一些實施例中，提供一種式H之化合物： 式H ，其中PG係羥基保護基。在一個實施例中，式H之化合物係式( 8a)之化合物： 。 8a
在一些實施例中，提供一種式J之化合物： 式J ，其中PG係羥基保護基，且R’係C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4伸烷基、或C 6-10芳基。在一個實施例中，式J之化合物係式( 7a)之化合物： 。 7a
在一些實施例中，提供一種式L之化合物： 式L ，其中PG係羥基保護基。在一個實施例中，式L之化合物係式( 7b)之化合物： 。 7b
在一些實施例中，提供一種式M之化合物： 式M ，其中PG係羥基保護基。在一個實施例中，式M之化合物係式( 7c)之化合物： 。 7c
實例 本揭露之化合物的代表性合成係描述於以下方案、及隨後的具體實例中。以下實例僅係說明性的且不意欲以任何方式限制本揭露。應理解的是，可組合本文所述之個別步驟。亦應理解的是，可組合不同批次的化合物，且用於下一個合成步驟中。
實例1 ：自5-( 苄氧基)-6-( 甲氧基羰基)-4- 側氧基-4 H- 哌喃-3- 羧酸(1a) 製備3-( 苄氧基)-4- 側氧基-5-((2,4,6- 三氟苄基) 胺甲醯基)-4 H- 哌喃-2- 甲酸甲酯(1) 1a                                                                                                    1將5-(苄氧基)-6-(甲氧基羰基)-4-側氧基-4 H-哌喃-3-羧酸（ 1a，1.00 equiv，比例因子）及二氯甲烷（15.0體積）裝入反應器中，並將其冷卻至約-5℃。裝入草醯氯(1.5 equiv)，接著裝入N,N-二甲基甲醯胺（0.1體積）。將混合物在約-5℃下攪動直到反應視為完成。將混合物溫熱至約25℃，並將其在減壓下濃縮。裝入二氯甲烷（1.1體積），並將混合物冷卻至約-10℃。向不同容器裝入(2,4,6-三氟苯基)甲胺( E, 1.2 equiv)、DCM（4.5體積）、及三乙胺(1.7 equiv)。將所得溶液裝入反應混合物，將該反應混合物攪動直到反應視為完成。將反應混合物在減壓下部分濃縮。將反應混合物用1 M HCl（15體積）洗滌，再用1 M HCl（12.5體積）洗滌兩次，最後用5% NaCl水溶液（15體積）洗滌。將混合物在減壓下濃縮，並裝入MTBE（10體積）。將混合物在減壓下再次濃縮，並裝入額外MTBE（5體積）。將混合物加熱至約40℃（持續約1 h），將其冷卻至約15℃（持續約1 h），再次加熱至約40℃（持續約1 h），最後冷卻至-5℃並進行老化（持續約2小時）。將漿料過濾，將濾餅用MTBE（3.0體積）潤洗兩次，並乾燥以給出3-(苄氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4 H-哌喃-2-甲酸甲酯( 1)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.82-6.57 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.66 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H)。
實例2 ：自3-( 苄氧基)-4- 側氧基-5-((2,4,6- 三氟苄基) 胺甲醯基)-4 H- 哌喃-2- 甲酸甲酯(1) 製備(7S)-12- 羥基-1,11- 二側氧基- N-(2,4,6- 三氟苄基)-1,4,5,6,7,11- 六氫- 3H-2,7- 甲橋吡啶并[1,2- a][1,4] 二偶氮寧-10- 甲醯胺(I-A) 1                                                 2                                           I-A將3-(苄氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4 H-哌喃-2-甲酸甲酯（ 1，1.0 equiv，比例因子）、甲苯（5.4體積）、( S)-氮 -3-胺( B-A, 1.1 equiv.)、及甲醇（0.6體積）裝入反應器中。將混合物在約55℃下攪動直到反應視為完成。將混合物在減壓下濃縮。裝入甲苯（4.0體積），且將混合物在減壓下再次濃縮。裝入甲苯（4.0體積）及三氟乙酸(5.0 equiv)，且將混合物在約55℃下攪動直到反應視為完成。將混合物在減壓下濃縮。裝入甲苯（4.0體積），且將混合物在減壓下再次濃縮。裝入2-丙醇（2.0體積），且將混合物在約55℃下攪動約1小時。在約1小時內裝入額外的2-丙醇（10.0體積），將混合物冷卻至約25℃並攪動約16小時。將漿料過濾，並將所得濾餅用2-丙醇（3.0體積）潤洗，用乙醇（3.0體積）潤洗兩次，乾燥以提供(7 S)-12-羥基-1,11-二側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫- 3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-10-甲醯胺( I-A)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 10.8 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.72-6.65 (dd, J= 8.0, 12.0 Hz, 2H), 4.75-4.62 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 3.97 (dt, J= 4.0, 14.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 4.0, 16.0 Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 3H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 1H)。
實例3 ：(7 S)-1,11- 二側氧基-10-((2,4,6- 三氟苄基) 胺甲醯基)-1,4,5,6,7,11- 六氫-3 H-2,7- 甲橋吡啶并[1,2- a][1,4] 二偶氮寧-12- 醇鈉(I-A-01) 之製備 I-A                                               I-A-01將(7S)-12-羥基-1,11-二側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫- 3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-10-甲醯胺（ I-A，1.00 equiv，比例因子）及乙醇（10.0體積）裝入反應器中。將混合物加熱至約75℃，並將25 wt%氫氧化鈉水溶液(1.1 equiv)裝入反應器中，接著用水（0.2體積）潤洗。將反應混合物攪動約0.5 h，在4 h內冷卻至約20℃，並攪動約18小時。將漿料過濾，用95%乙醇水溶液（2.0體積）潤洗，並乾燥以提供(7 S)-1,11-二側氧基-10-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3 H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-12-醇鈉( I-A-01)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 10.77 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.16 (dd, J= 9.2, 7.9 Hz, 2H), 4.51 (d, J= 5.8 Hz, 3H), 4.17 (dt, J= 14.1, 7.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J= 11.3, 5.7 Hz, 1H), 2.13-1.92 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.65-1.46 (m, 1H), 1.21 (q, J= 11.7 Hz, 1H)。
實例4a ：3- 甲氧基-4- 側氧基-5-((2,4,6- 三氟苄基) 胺甲醯基)-4 H- 哌喃-2- 甲酸甲酯(4a) 之製備 4                                                               4a將( Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-甲氧基-3-側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)丁醯胺（ 4，1.00 equiv，比例因子）、草酸二甲酯(5.0 equiv)、及 N,N-二甲基乙醯胺（10.0體積）裝入反應器中。將混合物冷卻至約10℃，緩慢裝入甲醇鈉（於甲醇中）(2.0 equiv)並攪動約1小時。將2,2,2-三氟乙醇(5.0 equiv)緩慢裝入反應器中，並攪動約23小時，直到反應視為完成。緩慢裝入甲醇（5.0體積），並在約20℃下攪動約15 min。將1 N鹽酸水溶液(2.5 equiv)在約1 h內裝入反應器中。將漿料在20℃下攪動約3 h。將漿料過濾，用50%甲醇水溶液（10.0體積）潤洗，並乾燥以提供3-甲氧基-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4 H-哌喃-2-甲酸甲酯( 4a)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.39 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 6.68 (dd, J= 8.7, 7.5 Hz, 2H), 4.64 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。
實例4b ：3- 甲氧基-4- 側氧基-5-((2,4,6- 三氟苄基) 胺甲醯基)-4 H- 哌喃-2- 甲酸乙酯(4b) 之製備 4                                                     4b將( Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-甲氧基-3-側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)丁醯胺（ 4，1.00 equiv，比例因子）、草酸二乙酯(5.0 equiv)、及 N,N-二甲基乙醯胺（7.0體積）裝入反應器中。將混合物冷卻至約0℃，緩慢裝入乙醇鈉（於乙醇中）(1.5 equiv)並攪動約1 h。將2,2,2-三氟乙醇(5.0 equiv)裝入反應器中，將混合物溫熱至約10℃並攪動約24小時，直到反應視為完成。將混合物冷卻至約0℃，然後裝入2-乙基己酸(0.65 equiv)，接著裝入3-甲氧基-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4 H-哌喃-2-甲酸乙酯( 4b)晶種(seed)（若可取得），並老化約16 h。在約3小時內裝入額外的2-乙基己酸(0.7 equiv)，接著在約30分鐘內裝入2-乙基己酸的最終部分(0.65 equiv)。將所得混合物在約0℃下攪動約20小時，然後進行過濾，將濾餅用乙醇（3.0體積）潤洗兩次，並乾燥以提供3-甲氧基-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4 H-哌喃-2-甲酸乙酯( 4b)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.40 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.74 – 6.58 (m, 2H), 4.62 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.40 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例5a ：自3- 甲氧基-4- 側氧基-5-((2,4,6- 三氟苄基) 胺甲醯基)-4 H- 哌喃-2- 甲酸甲酯(4a) 製備(7 S)-12- 甲氧基-1,11- 二側氧基- N-(2,4,6- 三氟苄基)-1,4,5,6,7,11- 六氫-3 H-2,7- 甲橋吡啶并[1,2- a][1,4] 二偶氮寧-10- 甲醯胺(5) 4a                                                 5將3-甲氧基-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4 H-哌喃-2-甲酸甲酯（ 4a，1.00 equiv，比例因子）、( S)-氮 -3-胺( B-A, 1.10 equiv)、及甲醇（10.0體積）裝入反應器中。將混合物在約50℃下攪動約3小時直到反應視為完成。向反應器添加水（10.0體積）及(7 S)-12-甲氧基-1,11-二側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3 H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-10-甲醯胺晶種(seed) ( 5, 0.001 equiv)（若可取得），並在約50℃下攪動約1小時。在約50℃下添加額外的水（10.0體積），將混合物冷卻至約20℃並且攪動約16小時。將漿料過濾，並將濾餅用20%甲醇水溶液潤洗。將所獲得之固體在約50℃下乾燥，以提供(7 S)-12-甲氧基-1,11-二側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3 H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-10-甲醯胺( 5)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 10.53-10.33 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.79-6.54 (m, 2H), 4.75-4.58 (m, 2H), 4.57-4.44 (m, 1H), 4.38 (dd, J= 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (dt, J= 14.8, 2.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J= 13.6, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 2.22-1.95 (m, 3H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 1H)。
實例5b ：自3- 甲氧基-4- 側氧基-5-((2,4,6- 三氟苄基) 胺甲醯基)-4 H- 哌喃-2- 甲酸乙酯(4b) 製備(7 S)-12- 甲氧基-1,11- 二側氧基- N-(2,4,6- 三氟苄基)-1,4,5,6,7,11- 六氫-3 H-2,7- 甲橋吡啶并[1,2- a][1,4] 二偶氮寧-10- 甲醯胺(5) 4b                                                          5將3-甲氧基-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4 H-哌喃-2-甲酸乙酯（ 4b，1.00 equiv，比例因子）、乙醇（5.0體積）、庚烷（5.0體積）、及( S)-氮 -3-胺( B-A, 1.10 equiv)裝入反應器中。將混合物在約70℃下攪動約17 h。將混合物在約3小時內冷卻至0℃。在約1小時內裝入庚烷（5.0體積），且將所得混合物攪動約18小時。將混合物過濾，將濾餅用30%乙醇（於庚烷中）（3.0體積）潤洗，並乾燥以提供(7 S)-12-甲氧基-1,11-二側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3 H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-10-甲醯胺( 5)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 10.53-10.33 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.79-6.54 (m, 2H), 4.75-4.58 (m, 2H), 4.57-4.44 (m, 1H), 4.38 (dd, J= 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 (dt, J= 14.8, 2.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 14.7, 1.9 Hz, 1H), 3.01 (ddd, J= 13.6, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 2.22-1.95 (m, 3H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 1H)。
實例6 ：自(7 S)-12- 甲氧基-1,11- 二側氧基- N-(2,4,6- 三氟苄基)-1,4,5,6,7,11- 六氫-3 H-2,7- 甲橋吡啶并[1,2- a][1,4] 二偶氮寧-10- 甲醯胺(5) 製備(7S)-12- 羥基-1,11- 二側氧基- N-(2,4,6- 三氟苄基)-1,4,5,6,7,11- 六氫- 3H-2,7- 甲橋吡啶并[1,2- a][1,4] 二偶氮寧-10- 甲醯胺(I-A) 5                                              I-A將(7 S)-12-甲氧基-1,11-二側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3 H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-10-甲醯胺（ 5，1.00 equiv，比例因子）、氯化鋰(3.0 equiv)、及 N-甲基-2-吡咯啶酮（3.0體積）裝入反應器中。將混合物加熱至約100℃並攪動直到反應視為完成。在約2℃下，將反應混合物裝入另一個反應器，該反應器含有1 M鹽酸（3.0體積）。將漿料在約25℃下攪動約16小時。將漿料過濾，並用水（3.0體積）潤洗兩次，用2-丙醇（3.0體積）潤洗兩次，乾燥以提供(7S)-12-羥基-1,11-二側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫- 3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-10-甲醯胺( I-A)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 10.8 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.72-6.65 (dd, J= 8.0, 12.0 Hz, 2H), 4.75-4.62 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 3.97 (dt, J= 4.0, 14.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 4.0, 16.0 Hz, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 3H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 1H)。
實例7 ：2-(2-(( 苄氧基) 甲基)-1,3- 二 㗁 -2- 基)- N-(2,4,6- 三氟苄基) 乙醯胺(7) 之製備 7a                                            7b 7c                                           7將4-(苄氧基)-3-側氧基丁酸乙酯（ 7a，比例因子，1 equiv）、乙二醇(1.05 equiv)、原甲酸三甲酯(1.25 equiv)、及對甲苯磺酸單水合物(0.1 equiv)裝入反應器中。將混合物在約40℃下攪動約3小時直到反應視為完成，在真空下濃縮至乾燥。裝入氫氧化鈉(4N, 1.25 equiv)，並將混合物攪動約15小時，直到反應視為完成。用1M HCl水溶液將pH調整至約1.5，將其萃取至2甲基四氫呋喃（3.0體積），並將有機層以MgSO 4乾燥（在真空下濃縮至乾燥）。裝入2-甲基四氫呋喃（3.0體積）及羰基二咪唑(1.0 equiv)，且將混合物攪動約30分鐘。裝入(2,4,6-三氟苯基)甲胺( E, 1.0 equiv)於2-甲基四氫呋喃（1.5體積）中之溶液，且將混合物攪動約15小時直到反應視為完成。將混合物用水（3.0體積）洗滌，並用HCl水溶液洗滌兩次（1M，各次3.0體積）。將有機層以MgSO 4乾燥（在真空下濃縮至乾燥）。將殘餘物溶解於2-甲基四氫呋喃（3.0體積），並藉由添加己烷來進行結晶（9.0體積）。將漿料過濾，將濾餅用25% 2-甲基四氫呋喃於己烷（4.0體積）中之溶液洗滌，乾燥以提供2-(2-((苄氧基)甲基)-1,3-二㗁 -2-基)- N-(2,4,6-三氟苄基)乙醯胺( 7)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3)：δ 7.35-7.27 (m, 5H), 6.65 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 6.57 (br t, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 4.01-3.90 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.69 (s, 2H)。
實例8 ：( Z)-4-( 苄氧基)-2-(( 二甲基胺基) 亞甲基)-3- 側氧基- N-(2,4,6- 三氟苄基) 丁醯胺(8) 之製備 7                                         8a                                              8將2-(2-((芐氧基)甲基)-1,3-二㗁 -2-基)- N-(2,4,6-三氟苄基)乙醯胺（ 7，比例因子，1 equiv）及甲酸(20 equiv)裝入反應器中。將反應混合物在約65℃下攪動約18小時直到反應視為完成。裝入甲苯（5.0體積），並將混合物用飽和氯化鈉水溶液（5.0體積）、飽和碳酸氫鈉水溶液（5.0體積）、及飽和氯化鈉水溶液（5.0體積）洗滌。將有機層以MgSO 4乾燥（在真空下濃縮至乾燥）。將殘餘物溶解於甲苯（5.0體積），並裝入 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.5 equiv)及三氟乙酸(0.1 equiv)。將混合物在約90℃下攪拌約18小時直到反應視為完成，將其冷卻至約20℃，並添加庚烷（15體積）以進行結晶。將漿料過濾，將濾餅用25%甲苯於己烷（4.0體積）中之溶液洗滌，乾燥以提供( Z)-4-(苄氧基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)丁醯胺( 8)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3)：δ 8.43 (br t, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 6.63 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 4.55-4.53 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.07 (s, 6H)。
實例9 ：自( Z)-4-( 苄氧基)-2-(( 二甲基胺基) 亞甲基)-3- 側氧基- N-(2,4,6- 三氟苄基) 丁醯胺(8) 製備3-( 苄氧基)-4- 側氧基-5-((2,4,6- 三氟苄基) 胺甲醯基)-4 H- 哌喃-2- 甲酸甲酯(1) 8                                                                    1將( Z)-4-(苄氧基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)丁醯胺（ 8，1.00 equiv，比例因子）、草酸二甲酯(5.0 equiv)、及 N,N-二甲基乙醯胺（10.0體積）裝入反應器中。冷卻至約10℃，裝入甲醇鈉（於甲醇中）(2.0 equiv)並攪動約1小時。裝入2,2,2-三氟乙醇(5.0 equiv)並攪動約23小時直到反應視為完成。用二氯甲烷（10.0體積）稀釋，並用下列來進行洗滌：1 M HCl（15.0體積）、兩次1 M HCl（12.5體積）、及5% NaCl水溶液（15體積）。在真空下濃縮至乾燥，並添加MTBE（5體積）。將漿料過濾，並將濾餅乾燥以提供3-(苄氧基)-4-側氧基-5-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-4 H-哌喃-2-甲酸甲酯( 1)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.82-6.57 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.66 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H)。
實例10 ：(7 S)-1,11- 二側氧基-10-((2,4,6- 三氟苄基) 胺甲醯基)-1,4,5,6,7,11- 六氫-3 H-2,7- 甲橋吡啶并[1,2- a][1,4] 二偶氮寧-12- 醇鈣(I-A-02) 之製備 I-A                                              I-A-02將(7S)-12-羥基-1,11-二側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫- 3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-10-甲醯胺（ I-A，1.00 equiv，比例因子）、甲醇（6.0體積）、及水（3.0體積）裝入反應器中並攪拌。裝入三乙胺(1.4 equiv.)。將混合物在室溫下攪動約1小時，並將其精製過濾於乾淨反應器中。在約3小時內裝入1M氯化鈣水溶液(0.5 equiv.)。將混合物攪動約6小時。將漿料過濾，將固體用50 vol%甲醇水溶液（3.0體積）潤洗兩次，並乾燥以提供(7 S)-1,11-二側氧基-10-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3 H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-12-醇鈣( I-A-02)。 1H NMR (400 MHz, MeOD w/ DCl): δ 8.71 (s, 1H), δ 6.90 (t, 2H), δ 4.87 (d, 1H), δ 4.26 (s, 2H), δ 4.30 (m, 1H), δ 4.05 (d, 1H), δ 3.81 (d, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.25 – 1.75 (m, 5H), 1.27 (q, 1H)。
實例11 ：(7 S)-1,11- 二側氧基-10-((2,4,6- 三氟苄基) 胺甲醯基)-1,4,5,6,7,11- 六氫-3 H-2,7- 甲橋吡啶并[1,2- a][1,4] 二偶氮寧-12- 醇鈣(I-A-02) 之製備將羥基-1,11-二側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫- 3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-10-甲醯胺（ I-A，1.00 equiv，比例因子）、乙醇（6.0體積）、及水（2.5體積）裝入反應器中並攪拌。裝入氫氧化鉀(1.05 equiv., 50% w/v aq.)。將混合物在室溫下攪動約24小時，並將其精製過濾於乾淨反應器中。添加庚烷（2.0體積），接著在約6小時內裝入1M氯化鈣水溶液(0.5 equiv.)。將混合物攪動約1小時。將漿料過濾，將固體用水（5.0體積）潤洗兩次，並乾燥以提供(7 S)-1,11-二側氧基-10-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3 H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-12-醇鈣( I-A-02)。
實例12 ：(7 S)-1,11- 二側氧基-10-((2,4,6- 三氟苄基) 胺甲醯基)-1,4,5,6,7,11- 六氫-3 H-2,7- 甲橋吡啶并[1,2- a][1,4] 二偶氮寧-12- 醇鈣(I-A-02) 之製備 I-A                                                      I-A-02將(7S)-12-羥基-1,11-二側氧基- N-(2,4,6-三氟苄基)-1,4,5,6,7,11-六氫- 3H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-10-甲醯胺（ I-A，1.00 equiv，比例因子）、氫氧化鈣(0.50 equiv.)、甲醇（4.0體積）、四氫呋喃（4.0體積）、三乙胺(2.0 equiv.)、及水（1.0體積）裝入反應器中並攪拌。將混合物在室溫下攪動約18小時，並將其精製過濾於乾淨反應器中。在約2小時內添加水（9.0體積），且將混合物攪動約6小時。將漿料過濾，將固體用20 vol%甲醇水溶液（含有1.0 vol%三乙胺）（3.0體積）潤洗兩次，並乾燥以提供(7 S)-1,11-二側氧基-10-((2,4,6-三氟苄基)胺甲醯基)-1,4,5,6,7,11-六氫-3 H-2,7-甲橋吡啶并[1,2- a][1,4]二偶氮寧-12-醇鈣( I-A-02)。 1H NMR (400 MHz, MeOD w/ DCl): δ 8.71 (s, 1H), δ 6.90 (t, 2H), δ 4.87 (d, 1H), δ 4.26 (s, 2H), δ 4.30 (m, 1H), δ 4.05 (d, 1H), δ 3.81 (d, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.25 – 1.75 (m, 5H), 1.27 (q, 1H)。
所有參考文獻（包括出版物、專利、及專利文件）皆以引用方式併入本文中，如同以引用方式個別併入。本揭露提供對各種實施例及技術的參考。然而，應理解的是，在保持在本揭露之精神及範疇內的同時，可進行許多變化及修改。
無
無

Claims (167)

  1. 一種製備式I之化合物： 式I 或其鹽之方法，該方法包含： 將式A之化合物： 式A 用式B之化合物 式B 或其鹽處理； 其中PG係羥基保護基，且R係C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4伸烷基、或C 6-10芳基。
  2. 如請求項1之方法，其中該式A之化合物係在第一溶劑存在下用該式B之化合物或其鹽處理。
  3. 如請求項2之方法，其中該第一溶劑包含醇、酯、醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。
  4. 如請求項2或3之方法，其中該第一溶劑包含甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、苯、甲苯、正庚烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。
  5. 如請求項2至4中任一項之方法，其中該第一溶劑包含甲醇及甲苯之組合。
  6. 如請求項2至4中任一項之方法，其中該第一溶劑包含甲醇。
  7. 如請求項2至4中任一項之方法，其中該第一溶劑包含甲苯。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該式A之化合物係在約20至約120℃之溫度下用該式B之化合物或其鹽處理。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式A之化合物係在約45至約65℃之溫度下用該式B之化合物或其鹽處理。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式A之化合物係在約55℃之溫度下用該式B之化合物或其鹽處理。
  11. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式A之化合物係在約40至約60℃之溫度下用該式B之化合物或其鹽處理。
  12. 如請求項1至9及11中任一項之方法，其中該式A之化合物係在約50℃之溫度下用該式B之化合物或其鹽處理。
  13. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式A之化合物係在約70℃之溫度下用該式B之化合物或其鹽處理。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該式A之化合物係在第一鹼存在下用該式B之化合物或其鹽處理。
  15. 如請求項14之方法，其中該第一鹼係碳酸鹽、碳酸氫鹽、金屬氫化物、烷氧化物、氫氧化物、磷酸鹽、胺、鹼性芳族化合物、乙酸鹽、甲酸鹽、或其組合。
  16. 如請求項14或15之方法，其中該第一鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N-甲基 啉、N-乙基 啉、或其組合。
  17. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該式A之化合物係在不存在任何鹼的情況下用該式B之化合物或其鹽處理。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該式B之化合物係鹽，包含共形成物(coformer)。
  19. 如請求項18之方法，其中該共形成物係無機酸或有機酸。
  20. 如請求項19之方法，其中該有機酸係羧酸或磺酸。
  21. 如請求項18至20中任一項之方法，其中該共形成物係硫酸、鹽酸、氫溴酸、乙酸、三甲基乙酸、三氟乙酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、或其組合。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中將該式A之化合物用該式B之化合物或其鹽處理提供式C-A之化合物： 式C-A 其中該式C-A之化合物之去保護提供該式I-A之化合物： 式I-A 或其鹽。
  23. 如請求項22之方法，其中該式C-A之化合物之該去保護包含將該式C-A之化合物用去保護劑處理。
  24. 如請求項23之方法，其中該去保護劑係酸。
  25. 如請求項23或24之方法，其中該去保護劑係硫酸、鹽酸、氫溴酸、羧酸、磷酸、磺酸、或其組合。
  26. 如請求項23至25中任一項之方法，其中該去保護劑係羧酸。
  27. 如請求項23至26中任一項之方法，其中該去保護劑係乙酸、三甲基乙酸、或其組合。
  28. 如請求項23至25中任一項之方法，其中該去保護劑係磺酸。
  29. 如請求項23至25及28中任一項之方法，其中該去保護劑係甲磺酸、對甲苯磺酸、或其組合。
  30. 如請求項23之方法，其中該去保護劑係金屬鹵化物、有機硼酸鹽、金屬三甲基矽醇鹽、乙硫醇鈉、六甲基二矽氧烷鈉、或金屬三氟甲磺酸鹽。
  31. 如請求項23或30之方法，其中該去保護劑係氯化鋰、氯化鎂、氯化鋁、溴化鋰、溴化鎂、溴化鋁、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、三氟化硼合二乙醚、三氟化硼合二甲醚、三溴化硼、三氯化硼、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、氯三甲基矽烷、碘三甲基矽烷、三甲基矽醇鋰、三甲基矽醇鈉、三甲基矽醇鉀、三氟甲磺酸鋰、三氟甲磺酸鎂、三氟甲磺酸鋁、或其組合。
  32. 如請求項23、30、及31中任一項之方法，其中該去保護劑係氯化鋰、氯化鎂、氯化鋁、溴化鋰、溴化鎂、溴化鋁、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、三氟化硼合二乙醚、三氟化硼合二甲醚、三溴化硼、三氯化硼、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、氯三甲基矽烷、碘三甲基矽烷、或其組合。
  33. 如請求項23及30至32中任一項之方法，其中該去保護劑係三氯化硼、溴化鋰、氯化鎂、氯化鋁、或其組合。
  34. 如請求項23及30至33中任一項之方法，其中該去保護劑係氯化鋰。
  35. 如請求項23或30之方法，其中該去保護劑係金屬三氟甲磺酸鹽。
  36. 如請求項23、30、或35中任一項之方法，其中該去保護劑係三氟甲磺酸鋰、三氟甲磺酸鎂、三氟甲磺酸鋁、或其組合。
  37. 如請求項22至36中任一項之方法，其中該式C之化合物之該去保護係在第二溶劑存在下進行。
  38. 如請求項37之方法，其中該第二溶劑包含醇、酯、醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。
  39. 如請求項37或38之方法，其中該第二溶劑包含甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、苯、甲苯、正庚烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。
  40. 如請求項37至39中任一項之方法，其中該第二溶劑包含 N-甲基-2-吡咯啶酮。
  41. 如請求項37至39中任一項之方法，其中該第二溶劑包含甲苯。
  42. 如請求項22至41中任一項之方法，其中該式C之化合物之該去保護係在約0至約120℃之溫度下進行。
  43. 如請求項22至42中任一項之方法，其中該式C之化合物之該去保護係在約45至約65℃之溫度下進行。
  44. 如請求項22至43中任一項之方法，其中該式C之化合物之該去保護係在約55℃之溫度下進行。
  45. 如請求項22至42中任一項之方法，其中該式C之化合物之該去保護係在約90至約110℃之溫度下進行。
  46. 如請求項22至42及45中任一項之方法，其中該式C之化合物之該去保護係在約100℃之溫度下進行。
  47. 如請求項1至46中任一項之方法，其進一步包含藉由使式D之化合物： 式D 與式E之化合物： 式E 或其鹽在第一偶合劑存在下反應來製備該式A之化合物。
  48. 如請求項47之方法，其中該第一偶合劑係草醯氯、1,1’-羰基二咪唑、亞硫醯氯、光氣、三光氣、氯甲酸烷基酯、碳二亞胺、丙膦酸酐、羧酸酐、羧醯氯、或肽偶合劑。
  49. 如請求項47或48之方法，其中該第一偶合劑係氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯、草醯氯、1,1’-羰基二咪唑、亞硫醯氯、光氣、三光氣、丙膦酸酐、乙酸酐、三甲基乙酸酐、苯甲酸酐、2,4,6-三氯苯甲醯氯、二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺、HATU、HBTU、TATU、TBTU、HCTU、BOP、PyBOP、COMU、或其組合。
  50. 如請求項47至49中任一項之方法，其中該第一偶合劑係草醯氯。
  51. 如請求項47至50中任一項之方法，其中該式D之化合物與該式E之化合物或其鹽係在第一催化劑存在下進一步反應。
  52. 如請求項51之方法，其中該第一催化劑係醯胺。
  53. 如請求項51或52之方法，其中該第一催化劑係二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、 N,N-二甲基甲醯胺、或其組合。
  54. 如請求項51至53中任一項之方法，其中該第一催化劑係 N,N-二甲基甲醯胺。
  55. 如請求項47至54中任一項之方法，其中該式D之化合物與該式E之化合物或其鹽係在第二鹼存在下進一步反應。
  56. 如請求項55之方法，其中該第二鹼係碳酸鹽、碳酸氫鹽、金屬氫化物、烷氧化物、磷酸鹽、胺、鹼性芳族化合物、或其組合。
  57. 如請求項55或56之方法，其中該第二鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基 啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、或其組合。
  58. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該第二鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、或其組合。
  59. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該第二鹼係碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、或其組合。
  60. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該第二鹼係磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、或其組合。
  61. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該第二鹼係三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基 啉、或其組合。
  62. 如請求項55至57及61中任一項之方法，其中該第二鹼係三乙胺。
  63. 如請求項55至57中任一項之方法，其中該第二鹼係吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、或其組合。
  64. 如請求項47至63中任一項之方法，其中該式D之化合物與該式E之化合物或其鹽係在第三溶劑存在下進一步反應。
  65. 如請求項64之方法，其中該第三溶劑包含酯、醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。
  66. 如請求項64或65之方法，其中該第三溶劑包含乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、苯、甲苯、正庚烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。
  67. 如請求項64至66中任一項之方法，其中該第三溶劑包含二氯甲烷。
  68. 如請求項47至67中任一項之方法，其中該式D之化合物與該式E之化合物或其鹽係在約-30至約60℃之溫度下反應。
  69. 如請求項47至68中任一項之方法，其中該式D之化合物與該式E之化合物或其鹽係在約-20至約10℃之溫度下反應。
  70. 如請求項47至69中任一項之方法，其中該式D之化合物係在約-10℃之溫度下用該式E之化合物或其鹽處理。
  71. 如請求項1至70中任一項之方法，其進一步包含藉由將式F之化合物： 式F 用第三鹼及二羰基試劑處理來製備該式A之化合物。
  72. 如請求項71之方法，其中該第三鹼係碳酸鹽、金屬氫化物、烷氧化物、氫氧化物、醯胺、有機鋰試劑、胺、鹼性芳族化合物、或其組合。
  73. 如請求項71或72之方法，其中該第三鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、三級戊醇鈉、三級丁醇鋰、乙醇鉀、三級丁醇鉀、三級戊醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰、正丁基鋰、苯基鋰、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、或其組合。
  74. 如請求項71至73中任一項之方法，其中該第三鹼係甲醇鈉。
  75. 如請求項71至74中任一項之方法，其中該二羰基試劑係草酸二甲酯、草酸二乙酯、草醯氯、氯側氧基乙酸酯、或其組合。
  76. 如請求項71至75中任一項之方法，其中該二羰基試劑係草酸二甲酯、草酸二乙酯、草醯氯、氯側氧基乙酸甲酯、氯側氧基乙酸乙酯、或其組合。
  77. 如請求項71至76中任一項之方法，其中該二羰基試劑係草酸二甲酯。
  78. 如請求項71至77中任一項之方法，其中該式F之化合物係用第一促進劑進一步處理。
  79. 如請求項78之方法，其中該第一促進劑係羧酸、磺酸、鹵代醇、路易士酸、無機酸。
  80. 如請求項78或79之方法，其中該第一促進劑係甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、2,2,2-三氟乙醇、2,2,2-三氯乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、三氟化硼合甲醚、三氟化硼合二丁醚、三氯化硼、三溴化硼、氯化鋁、溴化鋁、鹽酸、磷酸、硫酸、或其組合。
  81. 如請求項78至80中任一項之方法，其中該第一促進劑係2,2,2-三氟乙醇。
  82. 如請求項78至81中任一項之方法，其中該式F之化合物係用第四溶劑進一步處理。
  83. 如請求項82之方法，其中該第四溶劑包含醇、酯、醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。
  84. 如請求項82或83之方法，其中該第四溶劑包含甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、苯、甲苯、正庚烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。
  85. 如請求項82至84中任一項之方法，其中該第四溶劑包含甲醇、N,N-二甲基乙醯胺、或其組合。
  86. 如請求項71至85中任一項之方法，其中該式F之化合物係在約-30至約60℃之溫度下用該第三鹼及該二羰基試劑處理。
  87. 如請求項71至86中任一項之方法，其中該式F之化合物係在約0至約20℃之溫度下用該第三鹼及該二羰基試劑處理。
  88. 如請求項71至87中任一項之方法，其中該式F之化合物係在約10℃之溫度下用該第三鹼及該二羰基試劑處理。
  89. 如請求項71至88中任一項之方法，其進一步包含藉由將式G之化合物： 式G 用第一酸處理來製備該式F之化合物。
  90. 如請求項89之方法，其中該第一酸係甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、草酸、或其組合。
  91. 如請求項89或90之方法，其中該第一酸係甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、草酸、或其組合。
  92. 如請求項89至91中任一項之方法，其中該第一酸係甲酸。
  93. 如請求項89至92中任一項之方法，其中該第一酸進一步包含水。
  94. 如請求項89至93中任一項之方法，其中該第一酸進一步包含15%或更少的水。
  95. 如請求項89至94中任一項之方法，其中該式G之化合物係在不存在任何溶劑的情況下用該第一酸處理。
  96. 如請求項89至94中任一項之方法，其中該式G之化合物係在第五溶劑存在下用該第一酸處理。
  97. 如請求項96之方法，其中該第五溶劑包含醇、醚、鹵化溶劑、脂族烴溶劑、芳族烴溶劑、有機腈溶劑、極性非質子溶劑、或其組合。
  98. 如請求項96或97之方法，其中該第五溶劑包含甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、正庚烷、乙腈、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。
  99. 如請求項89至98中任一項之方法，其中該式G之化合物係進一步在水存在下用第一酸處理。
  100. 如請求項89至99中任一項之方法，其中該式G之化合物係在約20至約100℃之溫度下用該第一酸處理。
  101. 如請求項89至100中任一項之方法，其中該式G之化合物係在約45至約85℃之溫度下用該第一酸處理。
  102. 如請求項89至101中任一項之方法，其中該式G之化合物係在約65℃之溫度下用該第一酸處理。
  103. 如請求項89至102中任一項之方法，其中將該式G之化合物用該第一酸處理提供式H之化合物： 式H 且其中該式H之化合物係用親電子劑及第二酸處理，以提供該式F之化合物。
  104. 如請求項103之方法，其中該親電子劑係 N, N-二乙基甲醯胺或甲醯胺縮醛。
  105. 如請求項103或104之方法，其中該親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛、 N, N-二甲基甲醯胺二乙縮醛、或其組合。
  106. 如請求項103至105中任一項之方法，其中該親電子劑係 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛。
  107. 如請求項103至106中任一項之方法，其中該第二酸係無機酸、有機酸、金屬氯化物、或金屬溴化物。
  108. 如請求項103至107中任一項之方法，其中該第二酸係硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、三氟乙酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、三甲基乙酸、氯化鋰、氯化鎂、氯化鋁、溴化鋰、溴化鎂、溴化鋁、或其組合。
  109. 如請求項103至108中任一項之方法，其中該第二酸係三氟乙酸。
  110. 如請求項103至109中任一項之方法，其中該式H之化合物係進一步在第四鹼存在下用該親電子劑及該第二酸處理。
  111. 如請求項110之方法，其中該第四鹼係碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、胺、鹼性芳族化合物、醯胺、或其組合。
  112. 如請求項110或111之方法，其中該第四鹼係碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鉀、二異丙基醯胺鋰、或其組合。
  113. 如請求項103至109中任一項之方法，其中該式H之化合物係進一步在不存在任何鹼的情況下用親電子劑及第二酸處理。
  114. 如請求項103至113中任一項之方法，其中該式H之化合物係進一步在第六溶劑存在下用該親電子劑及該第二酸處理。
  115. 如請求項114之方法，其中該第六溶劑包含醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。
  116. 如請求項114或115之方法，其中該第六溶劑包含四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、正庚烷、甲苯、乙腈、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。
  117. 如請求項114至116中任一項之方法，其中該第六溶劑包含甲苯。
  118. 如請求項103至117中任一項之方法，其中該式H之化合物係在約20至約130℃之溫度下用該親電子劑及該第二酸處理。
  119. 如請求項103至118中任一項之方法，其中該式H之化合物係在約80至約100℃之溫度下用該親電子劑及該第二酸處理。
  120. 如請求項103至119中任一項之方法，其中該式H之化合物係在約90℃之溫度下用該親電子劑及該第二酸處理。
  121. 如請求項99至120中任一項之方法，其進一步包含藉由將式J之化合物： 式J 用式K之化合物： 式K 在第三酸及第二促進劑存在下處理來製備該式G之化合物； 其中R'係C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4伸烷基、或C 6-10芳基。
  122. 如請求項121之方法，其中該第三酸係羧酸、磺酸、無機酸、或其組合。
  123. 如請求項121或122之方法，其中該第三酸係乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸、或其組合。
  124. 如請求項121至123中任一項之方法，其中該第三酸係對甲苯磺酸。
  125. 如請求項121至124中任一項之方法，其中該第二促進劑係原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸酯、分子篩、硫酸鎂、硫酸鈉、或其組合。
  126. 如請求項121至125中任一項之方法，其中該第二促進劑係原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、分子篩、硫酸鎂、硫酸鈉、共沸蒸餾、或其組合。
  127. 如請求項121至126中任一項之方法，其中該式J之化合物係在該第三酸及該第二促進劑存在下在約10至約70℃之溫度下用該式K之化合物處理。
  128. 如請求項121至127中任一項之方法，其中該式J之化合物係在該第三酸及該第二促進劑存在下在約30至約50℃之溫度下用該式K之化合物處理。
  129. 如請求項121至128中任一項之方法，其中該式J之化合物係在該第三酸及該第二促進劑存在下在約40℃之溫度下用該式K之化合物處理。
  130. 如請求項121至129中任一項之方法，其中該式J之化合物係在該第三酸及該第二促進劑存在下、進一步在第七溶劑存在下用該式K之化合物處理。
  131. 如請求項130之方法，其中該第七溶劑包含酯、醚、脂族烴、芳族烴、腈、極性非質子溶劑、或其組合。
  132. 如請求項130或131之方法，其中該第七溶劑包含乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、甲苯、正庚烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。
  133. 如請求項121至129中任一項之方法，其中該式J之化合物係在該第三酸及該第二促進劑存在下、進一步在不存在任何溶劑的情況下用該式K之化合物處理。
  134. 如請求項121至133中任一項之方法，其中將該式J之化合物用該式K之化合物處理提供式L之化合物： 式L； 且其中該方法進一步包含將該式L之化合物用第五鹼處理。
  135. 如請求項134之方法，其中該第五鹼係氫氧化物、碳酸鹽、磷酸鹽、或其組合。
  136. 如請求項134或135之方法，其中該第五鹼係氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、或其組合。
  137. 如請求項134至136中任一項之方法，其中該第五鹼係氫氧化鈉。
  138. 如請求項134至137中任一項之方法，其中該式L之化合物係進一步在第八溶劑存在下用該第五鹼處理。
  139. 如請求項138之方法，其中該第八溶劑包含醚、酮、腈、極性非質子溶劑、水、或其組合。
  140. 如請求項138或139之方法，其中該第八溶劑包含四氫呋喃、2甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚、丙酮、2-丁酮、乙腈、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、水、或其組合。
  141. 如請求項138至140之方法，其中該第八溶劑包含水。
  142. 如請求項134至141中任一項之方法，其中該式L之化合物係進一步在第二催化劑存在下用該第五鹼處理。
  143. 如請求項142之方法，其中該第二催化劑係銨鹽、鏻鹽、過氧化氫、或其組合。
  144. 如請求項142或143之方法，其中該第二催化劑係四丁基氯化銨、四丁基氫氧化銨、苄基三丁基溴化銨、1-甲基咪唑鎓硫酸氫鹽、四丁基氯化鏻、過氧化氫、或其組合。
  145. 如請求項134至141中任一項之方法，其中該式L之化合物係在不存在第二催化劑的情況下用該第五鹼處理。
  146. 如請求項134至145中任一項之方法，其中該式L之化合物係在約5至約60℃之溫度下用該第五鹼處理。
  147. 如請求項134至146中任一項之方法，其中該式L之化合物係在約10至約30℃之溫度下用該第五鹼處理。
  148. 如請求項134至147中任一項之方法，其中該式L之化合物係在約20℃之溫度下用該第五鹼處理。
  149. 如請求項134至148中任一項之方法，其中將該式L之化合物用該第五鹼處理提供式M之化合物： 式M 且其中該方法進一步包含將式M之化合物用式E之化合物： 式E 或其鹽在第二偶合劑存在下處理。
  150. 如請求項149之方法，其中該第二偶合劑係草醯氯、亞硫醯氯、光氣、三光氣、氯甲酸烷基酯、碳二亞胺、丙膦酸酐、羧酸酐、羧醯氯、肽偶合劑、或其組合。
  151. 如請求項149或150之方法，其中該第二偶合劑係氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺)、丙膦酸酐、乙酸酐、三甲基乙酸酐、苯甲酸酐、2,4,6-三氯苯甲醯氯、羰基二咪唑、HATU、HBTU、TATU、TBTU、HCTU、BOP、PyBOP、COMU、或其組合。
  152. 如請求項149至151中任一項之方法，其中該第二偶合劑係羰基二咪唑。
  153. 如請求項149至152中任一項之方法，其中該式M之化合物係進一步在第九溶劑存在下用該式E之化合物或其鹽處理。
  154. 如請求項153之方法，其中該第九溶劑包含酯、醚、鹵化溶劑、脂族烴、芳族烴、酮、腈、極性非質子溶劑、或其組合。
  155. 如請求項153或154之方法，其中該第九溶劑包含乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、三級丁基甲基醚、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、正庚烷、丙酮、2-丁酮、乙腈、 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮、或其組合。
  156. 如請求項153至155中任一項之方法，其中該第九溶劑包含二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、或其組合。
  157. 如請求項149至156中任一項之方法，其中該式M之化合物係在約0至約60℃之溫度下用該式E之化合物或其鹽處理。
  158. 如請求項149至157中任一項之方法，其中該式M之化合物係在約10至約30℃之溫度下用該式E之化合物或其鹽處理。
  159. 如請求項149至158中任一項之方法，其中該式M之化合物係在約20℃之溫度下用該式E之化合物或其鹽處理。
  160. 如請求項1至159中任一項之方法，其中PG係苄基或甲基。
  161. 如請求項1至160中任一項之方法，其中PG係苄基。
  162. 如請求項1至160中任一項之方法，其中PG係甲基。
  163. 如請求項1至162中任一項之方法，其中R係甲基、乙基、苄基、或苯基。
  164. 如請求項1至163中任一項之方法，其中R係甲基。
  165. 如請求項121至164中任一項之方法，其中R'係甲基、乙基、異丙基、三級丁基、苄基、或苯基。
  166. 如請求項121至165中任一項之方法，其中R'係乙基。
  167. 如請求項1至166中任一項之方法，其中該式B之化合物係式B-A之化合物： 式B-A 或其鹽。
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RU2015131006A (ru) * 2012-12-27 2017-01-30 Джапан Тобакко Инк. ЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ СПИРОПИРИДО[1,2-a]ПИРАЗИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ИНТЕГРАЗЫ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА (ВИЧ)
IN2015CH02700A (zh) * 2015-05-29 2016-12-02 Msn Laboratories Private Limited
SI3938047T1 (sl) * 2019-03-22 2022-10-28 Gilead Sciences, Inc. Premoščene triciklične karbamoilpiridonske spojine in njihova farmacevtska uporaba
CN113795491B (zh) * 2019-04-30 2024-09-03 上海拓界生物医药科技有限公司 桥环-3,4-二氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮化合物及其药物用途
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