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TW202513560A - 治療癌症之方法 - Google Patents

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TW202513560A
TW202513560A TW113121159A TW113121159A TW202513560A TW 202513560 A TW202513560 A TW 202513560A TW 113121159 A TW113121159 A TW 113121159A TW 113121159 A TW113121159 A TW 113121159A TW 202513560 A TW202513560 A TW 202513560A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
egfr
her2
individual
kinase
Prior art date
Application number
TW113121159A
Other languages
English (en)
Inventor
佩雷斯 安傑爾 古茲曼
班傑明 Ｃ 米爾格拉姆
萊恩 Ｄ 懷特
珍 大衛 二世 聖
Original Assignee
美商史考皮恩治療有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

本發明提供一種抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如，化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，及/或水合物，及/或共晶體，及/或藥物組合)。該等化學實體適用於例如治療個體(例如人類)之病狀、疾病或病症，其中EGFR及/或HER2活化增加(例如過量)促成該病狀、疾病或病症(例如癌症)之病變及/或症狀及/或進展。本發明亦提供含有該等化學實體之組合物以及使用及製備該等化學實體之方法。

Description

治療癌症之方法
本發明提供抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如，化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，及/或水合物，及/或共晶體，及/或藥物組合)。該等化學實體適用於例如治療個體(例如人類)之病狀、疾病或病症，其中EGFR及/或HER2活化增加(例如過量)促成該病狀、疾病或病症(例如癌症)之病變及/或症狀及/或進展。本發明亦提供含有該等化學實體之組合物以及使用及製備該等化學實體之方法。
表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)為調控涉及腫瘤生長之細胞過程(包括增殖及分化)之蛋白質家族之成員。若干研究者已證實EGFR及HER2在研發及癌症中之作用(綜述於Salomon等人, Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232；Klapper等人, Adv. Cancer Res. (2000) 77, 25-79以及Hynes及Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184中)。EGFR過度表現存在於至少70%之人類癌症中，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神經膠質瘤及前列腺癌。在約30%之所有乳癌中存在HER2過度表現。其亦涉及其他人類癌症，包括大腸、卵巢、膀胱、胃、食道、肺、子宮及前列腺。HER2過度表現亦與人類癌症之不良預後(包括癌轉移)及早期復發相關。
因此，EGFR及HER2被廣泛公認為設計及研發可特異性結合及抑制癌細胞中之酪胺酸激酶活性及其信號轉導路徑之療法的目標，且因此可充當診斷或治療劑。舉例而言，EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)為針對EGFR突變型晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者之有效臨床療法。然而，絕大部分患者在用EGFR TKI成功治療之後出現疾病進展。常見抗性機制包括獲得性、二級突變T790M、C797S及EGFR外顯子20插入突變。舉例而言，NSCLC腫瘤可具有EGFR外顯子20插入突變，其對當前EGFR TKI具有固有抗性。
另一種蛋白質BUB1 (出芽不受苯并咪唑抑制型，BUB1)激酶之過度表現通常與細胞(包括癌細胞)及組織之增殖相關(Bolanos-Garcia VM及Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141 , 2010)。此蛋白質為形成有絲分裂檢查點之蛋白質之複雜網狀物的必需部分。未滿足的有絲分裂檢查點之主要功能為保持後期促進複合物/細胞週期體(APC/C)處於非活性狀態。一旦檢查點得到滿足，則APC/C泛素連接酶靶向細胞週期素B及緊固素(securin)以進行蛋白質水解降解，從而導致成對染色體之分離且退出有絲分裂。
不完全有絲分裂檢查點功能與非整倍性及致腫瘤性相關(參見Weaver BA及Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007；King RW, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008)。相比之下，已公認完全抑制有絲分裂檢查點會導致嚴重染色體誤分離且誘導腫瘤細胞凋亡(參見Kops GJ等人, Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005；Schmidt M及Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006；Schmidt M及Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007)。因此，經由抑制BUB1激酶來抑制有絲分裂檢查點代表了一種用於治療增生性病症之方法，該等增生性病症包括實體腫瘤(諸如癌瘤、肉瘤)、白血病及淋巴惡性疾病或其他與不受控的細胞增殖相關之病症。
以全文引用之方式併入本文中的WO 2022/076831揭示具有下式之化合物： 。 該等化合物描述為具有作為EGFR及/或HER2之抑制劑的活性。
本發明提供抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如，化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，及/或水合物，及/或共晶體，及/或藥物組合)。該等化學實體適用於例如治療個體(例如人類)之病狀、疾病或病症，其中EGFR及/或HER2活化增加(例如過量)促成該病狀、疾病或病症(例如癌症)之病變及/或症狀及/或進展。本發明亦提供含有該等化學實體之組合物以及使用及製備該等化學實體之方法。
在一個態樣中，本發明提供一種式( I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供一種式( I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明部分地基於發現例如藉由氧化WO 2022/076831中之化合物463b或其立體異構物或其立體異構混合物產生式( I)化合物： 。
WO 2022/076831中之化合物463b展現對EGFR之強效及選擇性抑制，例如相對於野生型EGFR之抑制，展現對含有一或多個突變之EGFR的更高抑制。舉例而言，相對於野生型EGFR之抑制，WO 2022/076831中之化合物463b展現對含有EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失(例如，如表1a、1b及/或表2a、2b中描繪)之EGFR的更高抑制。EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失包括(但不限於)以下獨立選擇之EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失中之任一者或多者或任何兩者或更多者(例如，任何兩者)：V769L；V769M；M766delinsMASVx2；A767_V769dupASV；A767delinsASVDx3；A767delinsASVG；S768_V769insX；V769_D770insX；V769_D770insASV；D770delinsDN；D770delinsDNPH；D770_N771insSV；N771delinsNPH；N771_H773dup；L858R/C797S (或C797G)；或Del_19及C797S (或C797G)或其任何組合。舉例而言，EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失可為Del_19及C797S或L858R/C797S。
WO 2022/076831中之化合物463b適用於例如治療癌症(例如，肺癌，例如非小細胞肺癌)，該癌症展現上文所描述之任何一或多個或任何兩個或更多個獨立選擇之EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失，例如，Del_19及C797S或L858R/C797S。
在某些實施例中，癌症為肺癌，且EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失為Del_19及C797S。
在某些實施例中，癌症為肺癌，且EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失為L858R/C797S。
在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌，且EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失為Del_19及C797S。
在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌，且EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失為L858R/C797S。
在某些實施例中，本文所描述之化合物可例如由WO 2022/076831中之化合物463b或其立體異構物或其立體異構混合物(例如活體內)產生。舉例而言，本文所描述之化合物可例如由WO 2022/076831中之化合物463b或其立體異構物或其立體異構混合物在哺乳動物(例如人類)中活體內產生。
式( I)化合物亦展現EGFR之強效及選擇性抑制，例如相對於野生型EGFR之抑制，展現對含有一或多個突變之EGFR的更高抑制。舉例而言，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物展現對含有EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失(例如，如表1a、1b及/或表2a、2b中描繪)之EGFR的更高抑制。EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失包括(但不限於)以下獨立選擇之EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失中之任一者或多者或任何兩者或更多者(例如，任何兩者)：V769L；V769M；M766delinsMASVx2；A767_V769dupASV；A767delinsASVDx3；A767delinsASVG；S768_V769insX；V769_D770insX；V769_D770insASV；D770delinsDN；D770delinsDNPH；D770_N771insSV；N771delinsNPH；N771_H773dup；L858R/C797S (或C797G)；或Del_19及C797S (或C797G)或其任何組合。舉例而言，EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失可為Del_19及C797S或L858R/C797S。
因此，式( I)化合物適用於例如治療癌症(例如，肺癌，例如非小細胞肺癌)，該癌症展現上文所描述之任何一或多個或任何兩個或更多個獨立選擇之EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失，例如，Del_19及C797S或L858R/C797S。
在某些實施例中，癌症為肺癌，且EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失為Del_19及C797S。
在某些實施例中，癌症為肺癌，且EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失為L858R/C797S。
在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌，且EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失為Del_19及C797S。
在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌，且EGFR蛋白胺基酸取代/插入/缺失為L858R/C797S。
有利地，式( I)化合物亦可區分多種藥物樣特性，包括但不限於在人類及/或臨床前物種中之活體外代謝穩定性、膜滲透性、運輸蛋白主動外排、水溶性、細胞色素P450抑制、細胞色素P450誘導、於臨床前物種中之藥物動力學、結合動力學、HERG抑制、活體內藥效及/或功效、代謝物概況、激酶組選擇性、遺傳毒理學，及/或血漿及/或活體外蛋白質結合。
此外且出人意料地，式( I)化合物展現針對EGFR WT之EGFR突變效能及選擇性，其大於藉由其他含有連接至式( I)化合物中之內醯胺環之4位置的相關氧化側鏈的類似內醯胺環氧化化合物所展現的效能及選擇性。
本文中亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
本文提供一種用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本文亦提供一種用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含(a)確定該癌症與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本文提供一種治療個體之EGFR相關疾病或病症的方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有EGFR相關疾病或病症的個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本發明亦提供一種治療個體之EGFR相關疾病或病症的方法，該方法包含：確定個體之癌症為EGFR相關疾病或病症；及向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本文進一步提供一種治療個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本發明亦提供一種治療個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含：確定個體之癌症為EGFR相關癌症；及向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本文提供一種治療個體之方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物，該臨床記錄指示該個體具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
本文中亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包括： (a)向該個體投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑，持續一段時間； (b)在(a)之後，確定獲自該個體之樣本中之癌細胞是否具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對步驟(a)之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加；及 (c)若確定該個體攜帶具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對步驟(a)之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加，則以單藥療法形式或與另一種抗癌劑結合向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (d)若確定該個體未攜帶具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對步驟(a)之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加，則向該個體投與額外劑量之步驟(a)之第一EGFR抑制劑。
本文中進一步提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包括： (a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體之樣本中的癌細胞是否具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該等抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加；及 (b)若確定該個體攜帶具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加，則以單藥療法形式或與另一種抗癌劑結合向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (c)若確定該個體未攜帶具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加，則向該個體投與額外劑量之第一EGFR抑制劑。
本文中亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體之樣本中的癌細胞具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該等抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加；及 (b)以單藥療法形式或與另一種抗癌劑結合向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中進一步提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體之樣本中的癌細胞不具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該等抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加；及 (b)向該個體投與額外劑量之第一EGFR抑制劑。
本發明亦提供一種用於抑制哺乳動物細胞中之EGFR的方法，該方法包含使該哺乳動物細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文亦提供一種用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含(a)確定該癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本文進一步提供一種治療個體之HER2相關癌症之方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本發明亦提供一種治療個體之HER2相關癌症的方法，該方法包含：確定該個體之癌症為HER2相關癌症；及向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本文提供一種治療患有癌症之個體的方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物，該臨床記錄指示該個體具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
本文中亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)向該個體投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑，持續一段時間； (b)在(a)之後，確定獲自該個體之樣本中之癌細胞是否具有至少一個HER2抑制劑抗性突變，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對步驟(a)之第一HER2抑制劑之治療的抗性增加；及 (c)若確定該個體攜帶具有至少一個HER2抑制劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對步驟(a)之第一HER2抑制劑之治療的抗性增加，則以單藥療法形式或與另一種抗癌劑結合向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (d)若確定該個體未攜帶具有至少一個HER2抑制劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對步驟(a)之第一HER2抑制劑之治療的抗性增加，則向該個體投與額外劑量之步驟(a)之第一HER2抑制劑。
本文中進一步提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑之個體之樣本中的癌細胞是否具有一或多個HER2抑制劑抗性突變，該等抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一HER2抑制劑之治療的抗性增加；及 (b)若確定該個體攜帶具有至少一個HER2抑制劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一HER2抑制劑之治療的抗性增加，則以單藥療法形式或與另一種抗癌劑結合向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (c)若確定該個體未攜帶具有至少一個HER2抑制劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一HER2抑制劑之治療的抗性增加，則向該個體投與額外劑量之第一HER2抑制劑。
本文中亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑之個體之樣本中的癌細胞具有一或多個HER2抑制劑抗性突變，該等抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一HER2抑制劑之治療的抗性增加；及 (b)以單藥療法形式或與另一種抗癌劑結合向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中進一步提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑之個體之樣本中的癌細胞不具有一或多個HER2抑制劑抗性突變，該等抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一HER2抑制劑之治療的抗性增加；及 (b)向該個體投與額外劑量之第一HER2抑制劑。
本發明亦提供一種用於抑制哺乳動物細胞中之HER2的方法，該方法包含使該哺乳動物細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文中亦提供一種用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含(a)確定該癌症與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關及該癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本文中進一步提供一種治療個體之EGFR相關癌症及HER2相關癌症的方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症及HER2相關癌症之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本發明亦提供一種治療個體之EGFR相關癌症及HER2相關癌症的方法，該方法包含：確定該個體之癌症為EGFR相關癌症及HER2相關癌症；及向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。
本文提供一種治療個體之方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物，該臨床記錄指示該個體具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調及 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
本發明亦提供一種用於抑制哺乳動物細胞中之EGFR及HER2的方法，該方法包含使該哺乳動物細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
除上述內容以外，本文提供一種用於抑制BUB (出芽不受苯并咪唑抑制型，BUB1-3)激酶之方法。在一些實施例中，本文提供之方法包括用於抑制BUB11之方法。舉例而言，用於抑制哺乳動物細胞中之BUB1的方法，該方法包含使該哺乳動物細胞與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
其他實施例包括實施方式及/或申請專利範圍中所描述之彼等實施例。
額外定義為促進理解本文所闡述之本發明，下文定義多個額外術語。一般而言，本文所使用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序係熟知的且常用於此項技術中的彼等命名法及實驗程序。除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。在本說明書通篇及附件中提到之專利、申請案、公開之申請案以及其他出版物各自以全文引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對正治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
如本文中所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指將在某種程度上緩解所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的所投與之化學實體之足夠量。結果包括減輕及/或緩解疾病之病徵、症狀或病因、或生物系統之任何其他所希望的改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係使疾病症狀在臨床上顯著減輕所需的包含本文所揭示之化合物之組合物的量。在任何個別情況下的適當「有效」量係使用任何適合技術(諸如劑量遞增研究)確定。
術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。 參見例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第 21 版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 6 版 ;Rowe 等人編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009； Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版; Ash及Ash編; Gower Publishing Company: 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第 2 版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之調配物，該化合物不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性。在某些情況下，醫藥學上可接受之鹽係藉由使本文所描述之化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似者之酸反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽係藉由使本文所描述之具有酸基之化合物與鹼反應以形成鹽或藉由先前確定之其他方法而獲得，該鹽諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(諸如二環己胺、 N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺)之鹽，及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及類似者)形成之鹽。藥理學上可接受之鹽不受特定限制，只要其可用於藥物即可。本文所描述之化合物與鹼之鹽之實例包括以下：其與無機鹼(諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁)之鹽；其與有機鹼(諸如甲胺、乙胺及乙醇胺)之鹽；其與鹼性胺基酸(諸如離胺酸及鳥胺酸)之鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其藉由與以下之酸加成鹽具體地例示：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。
術語「醫藥組合物」係指本文所描述之化合物與其他化學組分(在本文中通稱為「賦形劑」)，諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑之混合物。醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括但不限於：經直腸、經口、氣靜脈內、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及局部投與。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treatment)」係指治療性或姑息性措施。有利的或所需的臨床結果包括(但不限於)完全或部分地緩解與疾病或病症或病狀相關之症狀、減輕疾病程度、使疾病狀態穩定(亦即不惡化)、延緩或減緩疾病進程、改善或緩和疾病狀態(例如，疾病之一或多種症狀)及緩解(無論部分或完全)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂相較於預期存活期(若未接受治療)，存活期延長。
如本文所使用，術語「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物及靈長類動物(例如人類)，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或展現待治療之疾病或病症的至少一種症狀。
本發明之一或多個實施例的細節闡述於附圖及以下說明中。本發明之其他特徵及優點將自說明書及申請專利範圍變得顯而易見。
相關申請案之交叉參考本申請案主張2023年6月8日申請之美國臨時申請案第63/471,906號之權益，本申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
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本發明提供抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如，化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，及/或水合物，及/或共晶體，及/或藥物組合)。此等化學實體適用於例如治療個體(例如人類)之病狀、疾病或病症，其中EGFR及/或HER2活化增加(例如過量)促成該病狀、疾病或病症(例如癌症)之病變及/或症狀及/或進展。在一些實施例中，本文中所提供之化學實體可抑制具有外顯子20突變(例如，本文中所描述之外顯子20突變中之任一者)之EGFR激酶及/或HER2激酶。外顯子20突變可賦予針對EGFR及/或HER2抑制劑之固有抗性，且當前僅存在有限的被批准用於具有此等突變之個體之靶向療法。本發明亦提供含有本文中所提供之化學實體之組合物以及使用及製備該等化學實體之方法。
綜述在一些實施例中，化學實體(例如抑制EGFR及/或HER2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)係以包括該化學實體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，以及視情況存在的一或多種如本文所描述之額外治療劑的醫藥組合物形式投與。
在一些實施例中，化學實體可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽；用於醫藥劑型之界面活性劑，諸如Tween、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物性脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解液，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ環糊精)，或經化學修飾之衍生物(諸如羥基烷基環糊精(包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精))，或其他溶解之衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物的遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之如本文所描述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑組成的劑型或組合物。所涵蓋組合物可含有0.001%至100%的本文所提供之化學實體，在一個實施例中，0.1%至95%，在另一實施例中，75%至85%，在另一實施例中，20%至80%。製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者已知或為顯而易見的；例如，參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。
投與途徑及組合物組分在一些實施例中，本文所描述之化學實體或其醫藥組合物可藉由任何所接受的投與途徑向有需要之個體投與。可接受的投與途徑包括(但不限於)經頰、皮膚、子宮頸內、竇道內(endosinusial)、氣管內、經腸、硬膜外(epidural)、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、回腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、脊柱內、滑膜內、睪丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、經鼻胃管、經口、非經腸、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、表面、透皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在某些實施例中，較佳投與途徑為非經腸(例如，腫瘤內)。
組合物可經調配用於非經腸投與，例如，經調配用於經由靜脈內、肌內、皮下或甚至腹膜內途徑注射。通常，此類組合物可製備為可注射劑形式，如液體溶液或懸浮液形式；亦可製備為適用於在注射之前添加液體後得到溶液或懸浮液之固體形式；且製劑亦可乳化。根據本發明內容，熟習此項技術者將已知此類調配物之製備。
適用於可注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；調配物，包括芝麻油、花生油或水性丙二醇；及用於無菌可注射溶液或分散液之臨時製備的無菌粉末。在所有情況下，形式必須為無菌的且必須為流體以達至其可易於注射之程度。其亦應在製造及儲存條件下穩定且必須抵抗諸如細菌及真菌之微生物的污染作用而保藏。
載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇，及類似者)、其適合混合物及植物油之溶劑或分散介質。適當流動性可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來實現。在許多情況下，較佳包括等張劑，例如糖或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延緩吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
無菌可注射溶液係藉由將所要量之活性化合物與視需要上文列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備。一般而言，分散液藉由將各種滅菌活性成分併入含有基本分散介質及來自上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生活性成分加來自先前無菌過濾溶液之任何額外所需成分的粉末。
腫瘤內注射論述於例如Lammers等人，「 Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems」 Neoplasia. 2006, 10:788-795中。
可用於呈凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑形式之經直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包括(但不限於)以下任何一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)、PEG (如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇凡士林之脂肪酸酯的混合物、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、含對羥基苯甲酸酯之苯氧基乙醇、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、椰子油脂癸醯基癸酸酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、依地酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素(諸如維生素A及E)及乙酸鉀。
在某些實施例中，可藉由將本文所描述之化學實體與適合之非刺激賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備栓劑，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸中融化且釋放活性化合物。在其他實施例中，用於經直腸投與之組合物呈灌腸劑形式。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此類固體劑型中，將化學實體與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似者。
在一個實施例中，組合物將呈諸如丸劑或錠劑之單位劑型的形式，且因此，該組合物可含有除本文所提供之化學實體以外的稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似者；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似者；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似者。在另一固體劑型中，散劑、球形粒(marume)、溶液或懸浮液(例如在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)經囊封於膠囊(明膠或基於纖維素之膠囊)中。亦涵蓋本文提供之一或多種化學實體或額外活性劑在物理上分離的單位劑型；例如具有各藥物之顆粒的膠囊(或膠囊中的錠劑)；二層錠劑；二室膠囊錠等。亦涵蓋包覆腸溶包衣或延遲釋放的口服劑型。
其他生理學上可接受之化合物包括潤濕劑、乳化劑、分散劑或尤其適用於防止微生物生長或活動之防腐劑。各種防腐劑係熟知的且包括例如苯酚及抗壞血酸。
在某些實施例中，賦形劑為無菌的且一般不含不合需要的物質。此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要為無菌的。USP/NF標準通常係足夠的。
在某些實施例中，固體口服劑型可進一步包括在化學上及/或結構上使組合物易於將化學實體遞送至胃部或胃腸道(GI)下部，例如升結腸及/或橫結腸及/或末端結腸及/或小腸的一或多種組分。例示性調配技術描述於例如Filipski, K.J.等人, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802中，其以全文引用之方式併入本文中。
實例包括GI上部靶向技術，例如Accordion Pill(Intec Pharma)、浮動膠囊及能夠黏附至黏膜壁之物質。
其他實例包括下部GI靶向技術。針對靶向腸道中之各個區域，數種腸溶/pH反應性包衣及賦形劑係可用的。基於所需藥物釋放之GI區域來選擇，此等物質通常為經設計以在特定pH範圍下溶解或腐蝕之聚合物。此等物質亦用以在活性成分可能刺激上部GI之情況下保護酸不穩定藥物免遭胃液或極限暴露破壞(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯系列、Coateric (聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Marcoat)。其他技術包括對胃腸道中之局部菌群起反應之劑型、控壓式結腸遞送膠囊及脈衝塞囊(Pulsincap)。
眼部組合物可可包括(但不限於)以下任何一或多者：黏稠元(例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如普洛尼克(Pluronic) (三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如苯紮氯銨(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨糖醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite (穩定的氧氯複合物；Allergan, Inc.))。
局部用組合物可包括軟膏及乳膏。軟膏為通常基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選活性劑之乳膏通常為黏稠液體或半固體乳液，常常為水包油或油包水的。乳膏基質通常係水可洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱作「內部」相，一般由石蠟脂及脂肪醇(諸如十六醇或十八醇)構成；儘管非必需，但水相之體積通常超過油相，且一般含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑通常為非離子性、陰離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。與其他載劑或媒劑相同，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性且非敏感性的。
在前述實施例中之任一者中，本文所描述之醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解的基於聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸) [PLGA]或基於聚酐之奈米粒子或微米粒子及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。
劑量劑量可視患者需求、所治療病狀之嚴重程度及所採用之特定化合物而變化。針對特定情況之適當劑量之確定可由熟習醫學技術者來確定。總日劑量可分成多份且在一天內逐份投與或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係按以下劑量投與：約0.001 mg/Kg至約500 mg/Kg (例如約0.001 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0. 1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)。
方案前述劑量可每天(例如以單次劑量或以兩次或更多分次劑量)或非每天(例如每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與。
在一些實施例中，本文所描述之化合物之投與時間段係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投藥之時間段係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一實施例中，將治療性化合物向個體投與一段時間，接著間隔一段時間。在另一實施例中，投與治療性化合物持續第一時段；且在第一時段之後為第二時段，在該第二時段期間停止投與；隨後為開始投與治療性化合物之第三時段；且接著在第三時段之後為停止投與之第四時段。在此實施例之一態樣中，將投與治療性化合物之時段接著停止投與之時段重複經確定或未確定的時間段。在另一實施例中，投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。
治療方法 指示本文提供用於抑制表皮生長因子受體酪胺酸激酶(EGFR)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2)之方法。舉例而言，本文提供適用於治療或預防與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之疾病或病症的EGFR抑制劑，該等疾病或病症諸如中樞神經系統疾病、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染、發炎性及/或自體免疫疾病、或癌症(例如，EGFR相關癌症)。在一些實施例中，本文提供適用於治療或預防與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關的疾病或病症的HER2抑制劑，該等疾病或病症諸如癌症(例如，HER2相關癌症)。在一些實施例中，本文提供EGFR及HER2之抑制劑。
如本文中所使用，「EGFR抑制劑」包括展現EGFR不活化活性(例如，抑制或降低)之任何化合物。在一些實施例中，EGFR抑制劑可對具有一或多個突變之EGFR激酶具有選擇性。舉例而言，EGFR抑制劑可結合至酪胺酸激酶域中之三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，EGFR抑制劑為異位抑制劑。
本文所提供之式(I)化合物可抑制EGFR。在一些實施例中，化合物可結合至酪胺酸激酶域中之EGFR三磷酸腺苷(ATP)結合位點。
可藉由此項技術中已知之分析法來證實測試化合物充當EGFR抑制劑之能力。本文所提供之化合物及組合物作為EGFR抑制劑的活性可在活體外、活體內或在細胞株中分析。活體外分析法包括測定激酶及/或ATP酶活性之抑制的分析法。替代性活體外分析定量抑制劑結合至蛋白激酶之能力，且可藉由在結合之前放射性標記化合物、分離化合物/激酶錯合物且測定放射性標記結合之量，或藉由進行其中將新穎化合物與結合至已知放射性配位體之激酶一起培育的競爭實驗來量測。在一些情況下，可藉由EGFR抑制劑對EGFR酪胺酸激酶催化肽磷酸化之起始速度之作用來評估EGFR抑制劑(例如，Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。在一些實施例中，可使用螢光動力學來測定EGFR抑制劑之結合常數(例如，Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。表面電漿子共振(SPR)結合分析法之實例包括Li, Shiqing等人, Cancer cell 7.4 (2005):301-311中所揭示之彼等分析法。額外EGFR抑制劑分析法可見於例如WO 2019/246541及WO 2019/165358 (其皆以全文引用之方式併入)。
分析法可包括例如增殖抑制分析法，諸如量測細胞生長抑制之彼等分析法，諸如MTS分析法或藉由Cell Titer Glo發光細胞活力分析法(Promega®)。為進行此類分析法，將細胞接種在細胞培養盤中且使其生長，隨後暴露於測試化合物持續不同時間。接著在此暴露之後進行細胞存活率之評估。資料相對於未經處理細胞進行歸一化且可以圖形方式呈現。可使用具有S形劑量反應之非線性回歸模型擬合生長曲線。作為另一實例，可使用西方墨點分析。在此類分析法中，將細胞接種在培養盤中且使其生長，且接著在第二天用測試化合物處理持續不同時間。細胞用PBS洗滌且溶解。使用SDS-PAGE凝膠分離溶解物，將其轉移至硝化纖維膜且用適當抗體(例如磷酸-EGFR (Tyrl 068) (3777)、總EGFR (2232)、p-Akt (Ser473) (4060)、總Akt (9272)、p-ERK (Thr202/Tyr204) (4370)、總ERK (9102)及HSP90 (SC-7947))進行探測。
額外分析法可包括例如基於ALPHALISA TECHNOLOGY®之分析法(例如，參見來自Promega之ALPHALISA® EGF/EGFR結合套組)。此類分析使用發光氧通道化學法來偵測例如緩衝液、細胞培養基、血清及血漿中之相關分子。舉例而言，生物素化EGF結合至抗生蛋白鏈菌素塗佈之α供體珠粒，且EGFR-Fc係由抗人類IgG Fc特異性AlphaLISA受體珠粒捕捉。當EGF結合至EGFR時，供體珠粒及受體珠粒緊密接近，且供體珠粒之激勵導致單態氧分子之釋放，該等單態氧分子之釋放觸發受體珠粒中之一連串能量轉移。此導致615 nm處出現尖銳的光發射峰。此類分析可用於例如競爭性結合實驗中。
分析之其他實例可包括基於Sox技術之分析(例如，參見基於PHOSPHOSENS® Sox之均質動力學或來自ASSAYQUANT®之基於終點/紅色螢光之分析)。此類分析法利用螯合增強螢光(CHEF)，在肽或蛋白質受質中使用磺醯胺基-奧辛(sulfonamido-oxine) (Sox)發色團產生磷酸化之即時感測器。參見例如美國專利案第8,586,570號及第6,906,194號。
可藉由EC 50值測定如本文中所提供之EGFR抑制劑之效能。在實質上類似之條件下測定，相對於具有較高EC 50值之化合物，具有較低EC 50值之化合物為更強效的抑制劑。在一些實施例中，實質上類似的條件包含活體外或活體內(例如，在表現野生型EGFR、突變型EGFR或其任何片段之腫瘤細胞、A431細胞、Ba/F3細胞或3T3細胞中)測定EGFR依賴性磷酸化水平。
亦可藉由IC 50值來測定如本文中所提供之EGFR抑制劑之效能。在實質上類似的條件下測定，相對於具有較高IC 50值之化合物，具有較低IC 50值之化合物為更強效的抑制劑。在一些實施例中，實質上類似的條件包含活體外或活體內(例如，在表現野生型EGFR、突變型EGFR或其任何片段之腫瘤細胞、A431細胞、Ba/F3細胞或3T3細胞中)測定EGFR依賴性磷酸化水平。
亦可使用其中細胞增殖依賴於激酶活性之細胞增殖分析法來量測如本文中所描述之野生型EGFR與含有一或多個突變之EGFR之間的選擇性。舉例而言，可使用經適合版本之野生型EGFR (諸如VIII；含有野生型EGFR激酶域)轉染之鼠類Ba/F3細胞，或經以下轉染之Ba/F3細胞：L858R/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R、外顯子19缺失/T790M或外顯子20插入，諸如V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX或H773_V774insX (例如A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH或P772_H773insPNP)。在一系列抑制劑濃度(例如，10 µM、3 µM、1.1 µM、330 nM、110 nM、33 nM、11 nM、3 nM、1 nM)下進行增殖分析法且計算EC 50。
量測對EGFR活性之作用的替代方法為分析EGFR磷酸化。可將野生型或突變型(L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R或L858R/T790M/L718Q) EGFR轉染至通常不表現內源性EGFR之細胞中，且可分析抑制劑(例如，使用上述濃度)抑制EGFR磷酸化之能力。將細胞暴露於增加濃度之抑制劑且用EGF刺激。藉由西方墨點法使用磷酸特異性EGFR抗體來分析對EGFR磷酸化之作用。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可展現對EGFR之強效及選擇性抑制。舉例而言，本文提供之化合物可結合至酪胺酸激酶域中之EGFR三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可展現針對包括活化突變或EGFR抑制劑抗性突變(包括例如 表 2a及 表 2b中之抗性突變(例如，L747S、D761Y、T790M及T854A))之EGFR激酶的奈莫耳效能，其中針對相關激酶(例如，野生型EGFR)之活性最小。抑制野生型EGFR可引起不合需要的副作用(例如腹瀉及皮膚皮疹)，其可以影響生活品質及依從性。在一些情況下，抑制野生型EGFR可引起劑量限制性毒性。參見例如Morphy. J. Med. Chem. 2010, 53, 4, 1413-1437及Peters. J. Med. Chem. 2013, 56, 22, 8955-8971。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向EGFR激酶。舉例而言，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向EGFR激酶而非另一種激酶或非激酶目標。
在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變(例如，如 表 1a及 表 1b中所描述之一或多個突變)之EGFR的更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文中所描述之一或多個突變之EGFR的至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR的至多1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對具有本文所描述之突變組合之EGFR的至多10000倍的更高抑制。
在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR的約2倍至約10倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR的約10倍至約100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR的約100倍至約1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR的約1000倍至約10000倍的更高抑制。
在其他實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變(例如，如 表 1a及 表 1b中所描述之一或多個突變)之EGFR的更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR的至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可展現對含有本文所描述之一或多個突變之EGFR的至多1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可展現對具有本文中所描述之突變組合之EGFR的至多10000倍的更高抑制。
在其他實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR的約2倍至約10倍第更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR的約10倍至約100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可展現對含有如本文中所描述之一或多個突變之EGFR的約100倍至約1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於野生型EGFR之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR的約1000倍至約10000倍的更高抑制。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療可用EGFR抑制劑治療之疾病及病症，諸如EGFR相關疾病及病症，例如神經中樞系統疾病(例如，神經退化性疾病)、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染、發炎性及/或自體免疫疾病(例如，乾癬及異位性皮炎)，及增生性病症，諸如癌症，包括血液學癌症及實體腫瘤(例如，晚期實體腫瘤)。
如本文中所使用之「HER2抑制劑」包括展現HER2不活化活性(例如，抑制或降低)之任何化合物。在一些實施例中，HER2抑制劑可對具有一或多個突變之HER2激酶具有選擇性。在一些實施例中，HER2抑制劑可結合至酪胺酸激酶域中之HER2三磷酸腺苷(ATP)結合位點。
本文所提供之化合物可抑制HER2。舉例而言，化合物可結合至酪胺酸激酶域中之HER2三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可抑制野生型HER2。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可抑制具有如本文中所描述之一或多個突變之HER2。
可藉由此項技術中已知之分析來證實測試化合物充當HER2抑制劑之能力。本文所提供之化合物及組合物作為HER2抑制劑的活性可在活體外、活體內或在細胞株中分析。活體外分析法包括測定激酶及/或ATP酶活性之抑制的分析法。替代性活體外分析定量抑制劑結合至蛋白激酶之能力，且可藉由在結合之前放射性標記化合物、分離化合物/激酶錯合物且測定放射性標記結合之量，或藉由進行其中將新穎化合物與結合至已知放射性配位體之激酶一起培育的競爭實驗來量測。在一些情況下，HER2抑制劑可藉由其對HER2酪胺酸激酶催化肽磷酸化之起始速度之作用來評估(例如，Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。舉例而言，可使用間接量測由HER2激酶反應形成之ADP的分析法(參見例如ATP/NADH偶合分析法系統及發光激酶分析法，諸如來自Promega之ADP-GLO TM激酶分析法)。參見例如Hanker等人 Cancer Discov. 2017年6月;7(6):575-585；Robichaux等人 Nat Med. 2018年5月; 24(5): 638-646；及Yun等人 Proc Natl Acad Sci U S A. 2008年2月 12;105(6):2070-5。在一些實施例中，可使用偵測受質磷酸化之分析法，該分析法使用經標記之抗磷酸-酪胺酸抗體(參見例如Rabindran等人, Cancer Res. 2004年6月1日;64(11):3958-65)。在一些實施例中，可使用螢光動力學來測定HER2抑制劑之結合常數(例如，Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。SPR結合分析法之實例包括Li, Shiqing等人, Cancer cell 7.4 (2005):301-311中所揭示之彼等分析法。在一些實施例中，可使用質譜法來偵測HER2抑制劑與HER2之共價結合，參見例如Irie等人, Mol Cancer Ther. 2019年4月;18(4):733-742。額外HER2抑制劑分析法可見於例如美國專利案第9,920,060號、WO 2019/241715及美國公開案第2017/0166598號中，其各自以全文引用之方式併入本文中。
如本文所提供之HER2抑制劑之效能可藉由EC 50值來測定。在實質上類似之條件下測定，相對於具有較高EC 50值之化合物，具有較低EC 50值之化合物為更強效的抑制劑。在一些實施例中，實質上類似的條件包含活體外或活體內(例如，在表現野生型HER2、突變型HER2或其任何片段之腫瘤細胞或Ba/F3細胞中)測定HER2依賴性磷酸化水平。
亦可藉由IC 50值來測定如本文中所提供之HER2抑制劑之效能。在實質上類似的條件下測定，相對於具有較高IC 50值之化合物，具有較低IC 50值之化合物為更強效的抑制劑。在一些實施例中，實質上類似的條件包含活體外或活體內(例如，在表現野生型HER2、突變型HER2或其任何片段之腫瘤細胞或Ba/F3細胞中)測定HER2依賴性磷酸化水平。
分析法可包括例如增殖抑制分析法，諸如量測細胞生長抑制之彼等分析法，諸如MTS分析法或藉由Cell Titer Glo發光細胞活力分析法(Promega®)。為進行此類分析法，將細胞接種在細胞培養盤中且使其生長，隨後暴露於測試化合物持續不同時間。接著在此暴露之後進行細胞存活率之評估。資料相對於未經處理細胞進行歸一化且可以圖形方式呈現。可使用具有S形劑量反應之非線性回歸模型擬合生長曲線。作為另一實例，可使用西方墨點分析。在此類分析法中，將細胞接種在培養盤中且使其生長，且接著在第二天用測試化合物處理持續不同時間。細胞用PBS洗滌且溶解。使用SDS-PAGE凝膠分離溶解物，將其轉移至硝化纖維膜且用適當抗體(例如，磷酸-HER2(Tyr1248) (2247)、磷酸-EGFR-Tyr1173、磷酸-HER2-Tyr877、磷酸-HER2-Tyr1221、總HER2、磷酸-AKT-Thr308、磷酸-AKT-Ser374、總AKT、磷酸-p44/42 MAPK-Thr202/Tyr204及p44/42 MAPK)進行探測。
亦可使用其中細胞增殖依賴於激酶活性之細胞增殖分析法來量測野生型HER2與含有如本文中所描述之一或多個突變之HER2之間的選擇性。舉例而言，可使用經適合版本之野生型HER2轉染之鼠類Ba/F3細胞，或經具有一或多個突變之HER2轉染之Ba/F3細胞，該一或多個突變諸如S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG或P780_Y781insGSP。在一系列抑制劑濃度(例如，10 µM、3 µM、1.1 µM、330 nM、110 nM、33 nM、11 nM、3 nM、1 nM)下進行增殖分析法且計算EC 50。
量測對HER2活性之作用的替代方法為分析HER2磷酸化。野生型或突變型(S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG或P780_Y781insGSP) HER2可轉染至通常不表現內源性HER2之細胞中，且可分析抑制劑(例如使用上述濃度)抑制HER2磷酸化之能力。將細胞暴露於增加濃度之抑制劑且用EGF刺激。藉由西方墨點法使用磷酸特異性HER2抗體來分析對HER2磷酸化之作用。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可展現對HER2之強效及選擇性抑制。舉例而言，本文提供之化合物可結合至酪胺酸激酶域中之HER2三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可展現針對包括活化突變或HER2抑制劑抗性突變(包括例如 表 5中之外顯子20插入及/或抗性突變(例如，L755S、L755P、T798I及T798M))之HER2激酶的奈莫耳效能，其中針對相關激酶(例如，野生型EGFR)之活性最小。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向HER2激酶。舉例而言，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向HER2激酶而非另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標。由於可影響生活品質及依從性之不合需要的副作用(例如腹瀉及皮膚皮疹)，因此可需要選擇性地靶向HER2激酶而非野生型EGFR激酶。參見例如Morphy. J. Med. Chem. 2010, 53, 4, 1413-1437及Peters. J. Med. Chem. 2013, 56, 22, 8955-8971。
在一些實施例中，相對於另一激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變(例如，如 表 3中所描述之一或多個突變)之HER2的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對野生型HER2或含有如本文中所描述之一或多個突變之HER2的至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的至多1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對野生型HER2或具有本文所描述之突變組合之HER2的至多10000倍的更高抑制。
在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約2倍至約10倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約10倍至約100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約100倍至約1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約1000倍至約10000倍的更高抑制。
在其他實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變(例如，如 表 3中所描述之一或多個突變)之HER2的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的至多1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可展現對野生型HER2或具有如本文所描述之突變組合之HER2的至多10000倍的更高抑制。
在其他實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約2倍至約10倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約10倍至約100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約100倍至約1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑之組合可展現對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約1000倍至約10000倍的更高抑制。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療可用HER2抑制劑治療之疾病及病症，諸如HER2相關疾病及病症，例如增生性病症，諸如癌症(例如，HER2相關癌症)，包括血液學癌症及實體腫瘤(例如，晚期實體腫瘤)。
在一些實施例中，本文所提供之化合物亦可抑制如本文所描述之EGFR及HER2。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可展現對EGFR及HER2之強效及選擇性抑制。在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現針對具有一或多個突變(包括例如 表 1a、 1b、 2a及 2b中之一或多個突變)之EGFR激酶及具有一或多個突變(包括例如 表 3中之突變)之HER2激酶的奈莫耳效能，其中針對相關激酶(例如，野生型EGFR)之活性最小。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向EGFR及HER2激酶。舉例而言，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向EGFR激酶及HER2激酶而非另一種激酶或非激酶目標。
在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變(例如，如 表 3至 表 5中所描述之一或多個突變)之HER2的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於對另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的至多1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或具有本文所描述之一或多個突變之HER2的至多10000倍的更高抑制。
在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約2倍至約10倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約10倍至約100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約100倍至約1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約1000倍至約10000倍的更高抑制。
在其他實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變(例如，如 表 3中所描述之一或多個突變)之HER2的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的至多1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的至多10000倍的更高抑制。
在其他實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約2倍至約10倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約10倍至約100倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及含有如本文所描述之一或多個突變之第二HER2的約100倍至約1000倍的更高抑制。在一些實施例中，相對於另一種激酶(例如，野生型EGFR)或非激酶目標之抑制，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑之組合可展現對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及含有如本文所描述之一或多個突變之HER2的約1000倍至約10000倍的更高抑制。
本文亦提供用於抑制BUB (出芽不受苯并咪唑抑制型，BUB1-3)激酶之方法。舉例而言，本文提供BUB1激酶之抑制劑，其適用於治療或預防與增強之不受控增殖性細胞過程相關之疾病或病症，諸如癌症、發炎、關節炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌性疾病。參見例如WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698、WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO 2014/202590、WO 2014/202588、WO 2014/202584、WO 2014/202583、WO 2015/063003、WO2015/193339、WO 2016/202755及WO 2017/021348。在一些實施例中，疾病或病症為癌症。
如本文所使用之「BUB1抑制劑」包括展現BUB1不活化活性(例如，抑制或降低)之任何化合物。在一些實施例中，BUB1抑制劑可對BUB1而非其他激酶(例如，野生型EGFR)具有選擇性。
本文所提供之化合物可抑制Bub激酶。在一些實施例中，本文所提供之化合物可抑制BUB1激酶。
可藉由此項技術中已知之分析法來證實測試化合物充當BUB1抑制劑之能力。本文提供之化合物及組合物作為BUB1抑制劑的活性可在活體外、活體內或在細胞株中分析。活體外分析法包括測定激酶抑制之分析法。舉例而言，本文所提供之化合物之BUB1抑制可使用時間解析螢光能量轉移(TR-FRET)分析法測定，該分析法量測人類BUB1之(重組)催化域(胺基酸704-1085)對合成肽(例如，生物素-AHX-VLLPKKSFAEPG (呈醯胺形式之C端))之磷酸化，該合成肽與N端His6標籤一起表現於Hi5昆蟲細胞中且藉由親和力-(Ni-NTA)及尺寸排阻層析純化。參見例如WO 2017/021348。此外，可使用與上文所描述之彼等類似的方法，使用BUB1 TR-FRET高ATP激酶分析法在高ATP濃度下測定BUB1活性。參見例如WO 2019/081486。
在一些實施例中，本文所提供之化合物展現中樞神經系統(CNS)外顯率(penetrance)。舉例而言，此類化合物能夠穿越血腦障壁(BBB)且抑制腦及/或其他CNS結構中之EGFR及/或HER2激酶。在一些實施例中，本文所提供之化合物能夠以治療有效量穿越血腦障壁。舉例而言，治療患有癌症(例如，EGFR相關癌症或HER2相關癌症，諸如EGFR或HER2相關腦癌或CNS癌症，或已轉移至腦部或CNS之EGFR相關癌症或HER2相關癌症)之患者包括向患者投與(例如，經口投與)化合物。
可藉由此項技術中已知之分析法來證實本文所描述之化合物穿越BBB之能力。此類分析法包括BBB模型，諸如傳斯維爾系統(transwell system)、中空纖維(動態活體外BBB)模型、其他微流BBB系統、BBB球形平台及其他基於細胞聚集物之BBB模型。參見例如Cho等人 Nat Commun. 2017; 8: 15623；Bagchi等人 Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 3591-3605；Gastfriend等人 Curr Opin Biomed Eng. 2018年3月; 5: 6-12及Wang等人 Biotechnol Bioeng. 2017年1月; 114(1): 184-194。在一些實施例中，本文所描述之化合物經螢光標記，且可使用顯微法(例如，共焦顯微法)偵測螢光標記。在一些此類實施例中，化合物穿透模型之表面障壁之能力可由表面下方給定深度之螢光強度表示。在一些分析法，諸如基於鈣黃綠素-AM之分析法中，螢光標記為非螢光的，直至其滲透活細胞且由細胞內酯酶水解才產生保留在細胞中且可用分光光度計定量之螢光化合物。可用於本文所描述之分析中之螢光標記之非限制性實例包括Cy5、若丹明(rhodamine)、紅外IRDye® CW-800 (LICOR #929-71012)、遠紅IRDye® 650 (LICOR #929-70020)、螢光素鈉(Na-F)、螢光黃(LY)、5’羧基螢光素(5’ carboxyfluorescein)及鈣黃綠素-乙醯氧基甲基酯(鈣黃綠素-AM)。在一些實施例中，可對BBB模型(例如，組織或細胞聚集物)進行切片，且可使用質譜(例如，MALDI-MSI分析)在一或多個切片中偵測本文所描述之化合物。在一些實施例中，可藉由此項技術中已知之分析法證實本文所描述之化合物經由跨細胞轉運系統(諸如受體介導之轉運(RMT)、載劑介導之轉運(CMT)或主動流出轉運(AET))穿越BBB之能力。參見例如Wang等人 Drug Deliv. 2019; 26(1): 551-565。在一些實施例中，用於測定化合物是否可藉由P-醣蛋白(Pgp)流出之分析法包括單層流出分析法，其中藉由量測地高辛(一種模型化Pgp受質)之移動來定量化合物經由Pgp進行之移動(參見例如Doan等人, 2002. J Pharmacol Exp Ther. 303(3):1029-1037)。用於鑑別穿越血腦障壁之化合物之替代性活體內分析法包括基於噬菌體之系統(參見例如Peng等人, 2019. ChemRxiv. Preprint doi.org/10.26434/chemrxiv.8242871.v1)。在一些實施例中，對本文所描述之化合物與腦組織之結合進行定量。舉例而言，可使用平衡透析進行腦組織結合分析法，且可使用LC-MS/MS偵測本文所描述之化合物未與腦組織結合之部分(Cyprotex: Brain Tissue Binding Assay www.cyprotex.com/admepk/protein_binding/brain-tissue-binding/)。
式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療可用EGFR抑制劑、HER2抑制劑、雙重EGFR及HER2抑制劑及/或BUB1抑制劑治療之疾病及病症，諸如本文所描述之彼等疾病及病症，例如癌症。因此，本文提供一種用於治療有需要個體之如本文所提供之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，疾病或病症為癌症。
在一些實施例中，個體已鑑別或診斷為患有具有 EGFR基因、EGFR蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(EGFR相關癌症) (例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之分析法或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對 EGFR基因、EGFR蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析法或套組測定)。舉例而言，個體患有對如 表 1a及 表 1b中所描述之突變呈陽性的腫瘤。個體可為患有對 EGFR基因、EGFR蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤的個體(例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之分析法或套組鑑別為陽性)。個體可為其腫瘤具有 EGFR基因、EGFR蛋白或其表現或活性或含量之失調之個體(例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之套組或分析法鑑別腫瘤具有此類失調)。在一些實施例中，個體疑似患有EGFR相關癌症。在一些實施例中，個體之臨床記錄指示個體患有具有 EGFR基因、EGFR蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤(且視情況，臨床記錄指示應使用本文中所提供之任何組合物治療個體)。
在一些實施例中，個體已鑑別或診斷為患有具有 HER2基因、HER2蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(HER2相關癌症) (例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之分析法或套組測定)。在一些實施例中，個體患有對 HER2基因、HER2蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤(例如，使用監管機構批准之分析法或套組測定)。舉例而言，個體患有對如 表 3中所描述之突變呈陽性的腫瘤。個體可為患有對 HER2基因、HER2蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤的個體(例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之分析法或套組鑑別為陽性)。個體可為其腫瘤具有 HER2基因、HER2蛋白或其表現或活性或含量之失調的個體(例如，使用監管機構批准(例如，FDA批准)之套組或分析法鑑別腫瘤具有此類失調)。在一些實施例中，個體疑似患有HER2相關癌症。在一些實施例中，個體之臨床記錄指示個體患有具有 HER2基因、HER2蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤(且視情況，臨床記錄指示應使用本文所提供之任何組合物治療個體)。
在一些實施例中，個體為小兒個體。
如本文中所使用，術語「小兒個體」係指在診斷或治療時，年齡小於21歲之個體。術語「小兒」可進一步分成多個亞群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月直至兩歲)；兒童(兩歲直至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 第15版. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM等人 Rudolph’s Pediatrics, 第21版. New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 第2版. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，小兒個體為出生至生命的前28天、29日齡至小於兩歲、兩歲至小於12歲，或12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日)。在一些實施例中，小兒個體為自出生至生命的前28天、29日齡至小於1歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1歲、1歲至小於2歲、2歲至小於3歲、2歲至小於七歲、3歲至小於5歲、5歲至小於10歲、6歲至小於13歲、10歲至小於15歲，或15歲至小於22歲。
在某些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於預防本文中所定義之疾病及病症(例如，自體免疫疾病、發炎性疾病、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染、中樞神經系統疾病(例如，神經退化性疾病)及癌症)。如本文所使用，術語「預防」意謂延緩如本文所描述之疾病或病狀或其症狀之全部或部分發作、復發或擴散。
如本文中所使用，術語「EGFR相關疾病或病症」係指與 EGFR基因、EGFR激酶(本文中亦稱為EGFR激酶蛋白質)或其中任一者(例如，一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如，本文所描述之 EGFR基因、EGFR激酶、EGFR激酶域或其中任一者之表現或活性或含量的任何類型之失調)相關或具有該失調的疾病或病症。EGFR相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症、中樞神經系統疾病、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染以及發炎性及/或自體免疫疾病(例如，乾癬、濕疹、異位性皮炎及動脈粥樣硬化)。
在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，發炎性及/或自體免疫疾病係選自關節炎、全身性紅斑狼瘡、動脈粥樣硬化及皮膚相關病症，諸如乾癬、濕疹及異位性皮炎。參見例如Wang等人 Am J Transl Res. 2019; 11(2): 520-528；Starosyla等人 World J Pharmacol. 2014年12月9日; 3(4): 162-173；Choi等人 Biomed Res Int. 2018年5月15日;2018:9439182；及Wang等人 Sci Rep. 2017; 7: 45917。
在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，中樞神經系統疾病為神經退化性疾病。在一些實施例中，中樞神經系統疾病係選自阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、肌肉萎縮性側索硬化、脊髓損傷、周邊神經病變、腦局部缺血及精神病症，諸如精神分裂症。參見例如Iwakura及Nawa. Front Cell Neurosci. 2013年2月13日;7:4；及Chen等人 Sci Rep. 2019年2月21日;9(1):2516。
如本文所使用，術語「EGFR相關癌症」係指與 EGFR基因、EGFR激酶(本文亦稱為EGFR激酶蛋白質)或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有該失調的癌症。EGFR相關癌症之非限制性實例經描述於本文中。
片語「 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如，引起與野生型EGFR蛋白相比包括至少一個胺基酸缺失之EGFR蛋白之表現的 EGFR基因突變；引起與野生型EGFR蛋白相比具有一或多個點突變之EGFR蛋白之表現的 EGFR基因突變；引起與野生型EGFR蛋白相比具有至少一個插入胺基酸之EGFR蛋白之表現的 EGFR基因突變；引起細胞中之EGFR蛋白含量增加的基因複製；或引起細胞中之EGFR蛋白含量增加的調節序列(例如，啟動子及/或強化子)突變；EGFR mRNA之替代剪接版本，其產生與野生型EGFR蛋白相比在EGFR蛋白中具有至少一個胺基酸缺失的EGFR蛋白)；或哺乳動物細胞中之野生型EGFR激酶之表現增加(例如，含量增加)，其係歸因於異常的細胞信號傳導及/或失調的自分泌/旁分泌信號傳導(例如，與對照性非癌細胞相比)。作為另一實例， EGFR基因、EGFR蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為 EGFR基因中之突變，該 EGFR基因編碼具有組成性活性或與由不包括該突變之 EGFR基因編碼之蛋白質相比具有增加之活性的EGFR蛋白。EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 1a及 表 1b中。EGFR激酶蛋白質突變(例如，點突變)之額外實例為EGFR抑制劑抗性突變(例如，EGFR抑制劑突變)。EGFR抑制劑抗性突變之非限制性實例描述於 表 2a及 表 2b中。舉例而言，一或多個EGFR抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S或T854A)。此類突變及過度表現與各種癌症之發展相關聯(Shan等人, Cell2012, 149(4) 860-870)。
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由 EGFR基因之活化突變引起。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由基因突變引起，該基因突變引起例如相較於野生型EGFR激酶，對EGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多激酶抑制劑(MKI)具有增加之抗性的EGFR激酶之表現(參見例如 表 2a及 表 2b中之胺基酸取代)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由編碼改變之EGFR蛋白(例如，具有突變(例如原發性突變)之EGFR蛋白)的核酸中之突變引起，該突變引起例如相較於野生型EGFR激酶，對EGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多激酶抑制劑(MKI)之抑制具有增加之抗性的改變之EGFR蛋白表現(參見例如 表 2a及 表 2b中之胺基酸取代)。 表 1a 、 1b 、 2a及 2b中所示之例示性EGFR激酶點突變、插入及缺失可由活化突變引起及/或可引起對EGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多激酶抑制劑(MKI)具有增加之抗性的EGFR激酶表現。
在一些實施例中，個體具有兩個或更多個增加癌症對第一EGFR抑制劑之抗性的EGFR抑制劑抗性突變。舉例而言，個體可具有兩個EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，兩個突變存在於同一EGFR蛋白中。在一些實施例中，兩個突變存在於單獨的EGFR蛋白中。在一些實施例中，個體可具有三個EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，三個突變存在於同一EGFR蛋白中。在一些實施例中，三個突變存在於單獨的EGFR蛋白中。舉例而言，個體具有兩個或更多個EGFR抑制劑抗性突變，其選自Del 19/L718Q、Del 19/T790M、Del 19/L844V、Del 19/T790M/L718Q、Del/T790M/C797S、Del 19/T790M/L844V、L858R/L718Q、L858R/L844V、L858R/T790M、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S及L858R/T790M/I941R或其任何組合；例如前述EGFR抑制劑抗性突變中之任何兩者。
關於EGFR之術語「活化突變」描述 EGFR基因中之突變，該突變引起與例如野生型EGFR激酶相比具有增加之激酶活性的EGFR激酶之表現，例如當在相同條件下分析時。舉例而言，活化突變可為 EGFR基因之突變，該突變引起具有一或多個(例如，兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸取代(例如，本文中所描述之任何胺基酸取代之任何組合)之EGFR激酶之表現，該EGFR激酶與例如野生型EGFR激酶相比具有增加之激酶活性，例如當在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 EGFR基因中之突變，該突變引起與例如野生型EGFR激酶相比缺失一或多個(例如，兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸的EGFR激酶之表現，例如當在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 EGFR基因中之突變，該突變引起與例如野生型EGFR激酶(例如，本文中所描述之例示性野生型EGFR激酶)相比具有至少一個(例如，至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個)胺基酸插入的EGFR激酶之表現，例如當在相同條件下分析時。活化突變之額外實例係此項技術中已知的。
術語「野生型(wild type/wild-type)」描述通常在未患有與參考核酸或蛋白質相關之疾病或病症的個體中發現之核酸(例如，EGFR基因或EGFR mRNA)或蛋白質(例如，EGFR蛋白質)序列。
術語「野生型(wildtype/wild-type) EGFR」描述一種EGFR核酸(例如， EGFR基因或EGFR mRNA)或蛋白質(例如，EGFR蛋白質)，其係在未患有EGFR相關疾病，例如EGFR相關癌症(且視情況亦不具有增加之罹患EGFR相關疾病之風險及/或未疑似患有EGFR相關疾病)的個體中發現，或在來自未患有EGFR相關疾病，例如EGFR相關癌症(且視情況不具有增加之罹患EGFR相關疾病之風險及/或未疑似患有EGFR相關疾病)之個體的細胞或組織中發現。
本文提供一種治療需要此類治療之個體之癌症(例如，EGFR相關癌症)的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。舉例而言，本文提供用於治療需要此類治療之個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣本中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR激酶蛋白質點突變/插入。EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 1a及 1b中。
在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外顯子19中之缺失(例如，L747_A750del)及外顯子20中之插入(例如，V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX或H773_V774insX)。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：L858R、外顯子19中之缺失(例如L747_A750del)、L747S、D761Y、T790M及T854A。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為外顯子20插入。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。舉例而言，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP；或其任何組合；例如，任何兩個或更多個獨立選擇之外顯子20插入；例如，任何兩個獨立選擇之外顯子20插入(例如，V769_D770insASV及D770_N771insSVD)。
在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，癌症(例如，EGFR相關癌症)係選自血液學癌症(例如，急性淋巴球性癌症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤，及白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓細胞性白血病及急性淋巴球性白血病(ALL))、中樞或周邊神經系統組織癌症、內分泌或神經內分泌癌症(包括多種神經內分泌I型及II型腫瘤、李-弗美尼腫瘤(Li-Fraumeni tumor)、齒槽橫紋肌肉瘤、骨癌、腦癌、乳癌，肛門、肛管或肛腸之癌症、眼癌、肝內膽管癌、關節癌、頸癌、膽囊癌或胸膜癌，鼻子、鼻腔或中耳之癌症，口腔癌、口咽癌、鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)、呼吸道癌、泌尿生殖器癌、外陰癌、大腸癌、食道癌、氣管癌、子宮頸癌、胃腸類癌、喉咽癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、惡性間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、鼻咽癌(nasopharynx cancer)、卵巢癌、胰臟癌(包括胰島細胞癌)、腹膜癌、腸網膜癌及腸系膜癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))、小腸癌、軟組織癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、垂體腫瘤、腎上腺腫瘤、輸尿管癌、膽道癌及膀胱癌。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：頭頸癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌及食道癌、胰臟癌、胃腸道癌、胃癌、乳癌、子宮內膜癌及大腸直腸癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、膀胱癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、細支氣管肺泡癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病、肺癌或乳癌。在一些情況下，癌症為黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病或乳癌。
在一些此類實施例中，本文所提供之化合物適用於治療原發性腦瘤或轉移性腦瘤。舉例而言，化合物可用於治療以下一或多者：神經膠質瘤，諸如神經膠質母細胞瘤(亦稱為多形性膠質母細胞瘤)、星形細胞瘤、寡突神經膠質瘤、室管膜瘤及混合神經膠質瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤、神經節神經膠質瘤、神經鞘瘤(schwannomas/neurilemmomas)，及顱咽管瘤(參見例如Liu等人. J Exp Clin Cancer Res. 2019年5月23日;38(1):219)；及Ding等人 Cancer Res. 2003年3月1日;63(5):1106-13)。在一些實施例中，腦腫瘤為原發性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為轉移性腦腫瘤，例如來自肺癌、黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌、膀胱癌或未分化性癌瘤之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為來自肺癌(例如，非小細胞肺癌)之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，本文所提供之化合物展現腦及/或中樞神經系統(CNS)外顯率。在一些實施例中，患者先前已用另一種抗癌劑治療，例如另一種EGFR及/或HER2抑制劑(例如，不為式I化合物之化合物)或多激酶抑制劑。
在一些實施例中，癌症為B細胞來源之癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症，其中EGFR或 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調在癌症之起始及/或進展中起作用。
在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。因此，本文亦提供一種用於治療經診斷患有或經鑑別患有EGFR相關癌症(例如，本文揭示之例示性EGFR相關癌症中之任一者)之個體的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的本文中所定義之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
在一些實施例中，EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括EGFR激酶中之一或多個缺失(例如位置4處之胺基酸缺失)、插入或點突變。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個缺失、插入或點突變，其引起產生具有 表 1a及 表 1b中之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括來自EGFR激酶之一或多個殘基的缺失，從而引起EGFR激酶域的組成型活性。
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，其引起產生相較於野生型EGFR激酶具有一或多個胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶(參見例如 表 1a及 表 1b中所列出之點突變)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，其引起產生具有 表 1a及 表 1b中之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶。
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因之外顯子20中之一或多個殘基之插入(例如， 表 1a及 表 1b中所描述之任何外顯子20插入)。EGFR之外顯子20具有兩個主要區域：c-螺旋(殘基762-766)及在c-螺旋之後的環(殘基767-774)。研究表明，對於一些外顯子20插入(例如，在殘基764之後的插入)，穩定及脊狀活性構形誘導對第一代EGFR抑制劑之抗性。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括外顯子20中之一或多個殘基之插入，該插入選自由以下組成之群：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。舉例而言，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP；或其任何組合；例如，任何兩個或更多個獨立選擇之外顯子20插入；例如，任何兩個獨立選擇之外顯子20插入(例如，V769_D770insASV及D770_N771insSVD)。 表 1a. EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失 A
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性EGFR 相關癌症
62 L62R 11,B
108 R108K 11,B
216 A216T 11,B
222 R222C 11,B
252 R252C 11,B
289 A289D, A289T, A289V 11,B
292 V292L 11,B
304 H304Y 11,B
306 S306L 11,B
492 S492R 11,B
596 P596L 11,B
598 G598V 11,B
688 L688F 6 肺腺癌 6
689 V689L 6 肺腺癌 6
703 L703I, L703P 11,B
706 I706T 6 肺腺癌 6
709 E709A, E709G, E709K, E709H, E709V 2,6,9 肺腺癌 2,6、NSCLC 9
709-710 (有時亦稱為外顯子18缺失或del_18) E709_T710delinsD 9 NSCLC 9
714 K714R 11,B
718 L718Q 1,11,B
719 G719S, G719C, G719A, G719D 1,4 NSCLC 3
719及706 G719A/I706T 6 肺腺癌 6
719及709 G719S/E709K 6, G719S/E709A 11,B, G719C/E709A 11,B 肺腺癌 6
719及外顯子18缺失 G719X/del_18 9 NSCLC 9
720 S720F 11,B
735 G735S 11,B
741 P741L 11,B
744 I744M 11,B
747 L747S 11,B
749 E749Q 6 肺腺癌 6
750 A750P 5,10 NSCLC 5、肺腺癌 10
750及749 A750P/E749Q 6
751 T751I 11,B
752 S752F 10 肺腺癌 10
753 P753S 11,B
765 V765A 3, V765M 11,B NSCLC 3
767 A767V 11,B
768 S768I 2,9 肺腺癌 2、NSCLC 9
768及719 S768I/G719A 11,B, S768I/G719C 11,B, S768I/G719S 11,B,
769 V769M 3, V769L 11,B
771 N771F 6 肺腺癌 6
773 H773Y 6, H773L 11,B, H773Y 11,B 肺腺癌 6
774 V774M, V774A 2,3 肺腺癌 2、NSCLC 3
774及773 V774M/H773L 10 NSCLC 10
776 R776H, R776C 6, R776G 11,B 肺腺癌 6
776及719 R776H/G719S 6 肺腺癌 6
779 G779S 11,B
783 T783A 3 NSCLC 3
784 S784P 3
785 T785I 6 肺腺癌 6
786 V786M 11,B
790 T790M 3 NSCLC 3
790及719 T790M/G719A 11,B
790及948 T790M/V948R 1
797及790 C797S/T790M 11,B
798 P798H 11,B
802 V802I 11,B
813 Y813H 6 肺腺癌 6
824 G824S 6 肺腺癌 6
824及688 G824S/L688F 6 肺腺癌 6
831 R831H, R831L 11,B
833 L833V 2,8, L833F 11,B 肺腺癌 2、NSCLC 8
834 V834L, V834M 11,B
835 H835L 11,B
835、833及670 H835L/L833V/R670W 8 NSCLC 8
838 L838V 11,B
843 V843I 3 NSCLC 3
844 L844V 1
845 V845M 6 肺腺癌 6
848 P848L 11,B
851 V851I 6 肺腺癌 6
854 T854A 11,B
857 G857R 6 肺腺癌 6
857、851、845、813及785 G857R/V851I/V845M/Y813H/T785I 6 肺腺癌 6
858 L858R 1
858及108 L858R/R108K 11,B
858及289 L858R/A289T 11,B
858及292 L858R/V292L 11,B
858及306 L858R/S306L 11,B
858及703 L858R/L703I 11,B
858及709 L858R/E709A 11,B, L858R/E709G 11,B, L858R/E709K 11,B, L858R/E709V 11,B,
858及714 L858R/K714R 11,B
858及718 L858R/L718Q 1
858及720 L858R/S720F 11,B
858及744 L858R/I744M 11,B
858及768 L858R/S768I 11,B
858及769 L858R/V769L 6 肺腺癌 6
858及776 L858R/R776H 6, L858R/R776C 11,B, L858R/R776G 11,B 肺腺癌 6
858及790 L858R/T790M 11,B
858及833 L858R/L833V 6 肺腺癌 6
858及838 L858R/L838V 11,B
858及843 L858R/V843I 11,B
858及844 L858R/L844V 1
858及外顯子18缺失 L858R/del_18 9 NSCLC 9
859 A859T 11,B
860 K860R 11,B
861 L861Q, L861R, L681G 1,5,6,7,9 肺腺癌 6、NSCLC 5,9
861及719 L861Q/G719X 10, L861Q/G719A 11,B, L861R/G719A 11,B 肺腺癌 10
861及858 L861Q/L858R 11,B
861、768及719 L861Q/S768I/G719X 10 肺腺癌 10
864 A864T 11,B
865 E865K 11,B
870 H870R 6 肺腺癌 6
870及858 H870R/L858R
871 A871E, A871G 3,6, A871T 11,B 肺腺癌 6
871及858 A871G/L858R 6 肺腺癌 6
873 G873E 11,B
874 G874S 11,B
941 I941R 1
948 V948R 1
1118 A1118T 11,B
1153 S1153I 11,B
外顯子19 插入 ( 有時亦稱為ins_19)
V738_K739insKIPVAI 6 肺腺癌 6
I744_K745insKIPVAI 9,10 NSCLC 9,10
K745_E746insTPVAIK 9,10 NSCLC 9,10
K745_E746insVPVAIK 10 NSCLC 10
K745_E746insIPVAIK 9,10 NSCLC 9,10
外顯子19 缺失 ( 有時亦稱為del_19) 1,2
E746_A750del 1
E746_A750delinsP 1
E746_A750delinsIP 11,B
E746_A750del/T790M 11,B
E746_A750del/A1118T 11,B
E746_T751delinsV 11,B
E746_S752delinsV 2 肺腺癌 2
E746_S752delinsV/A216T 11,B
L747_E749del 5 NSCLC 5
L747_A750del 3 NSCLC 3
L747_A750delinsP 2 肺腺癌 2
L747_T751del 2 肺腺癌 2
L747_T751delinsA 10 NSCLC 10
L747_T751delinsP 10 NSCLC 10
L747_T751delinsS 11,B
L747_T751delinsQ 2 肺腺癌 2
L747_S752del 2 肺腺癌 2
L747_P753del 10 NSCLC 10
L747_P753delinsS 2 肺腺癌 2
L747_P753delinsQ 11,B
L747_P753delinsVS 10 NSCLC 10
T751_I759delinsN 11,B
S752_I759del 2,10 肺腺癌 2, NSCLC 10
外顯子19缺失及706 Del_19及I706T 6 肺腺癌 6
外顯子19缺失及718 Del_19及L718Q 1
外顯子19缺失及844 Del_19及L844V 1
外顯子19缺失及858 Del_19及L858R 6 肺腺癌 6
外顯子19缺失及外顯子18缺失及 Del_19及del_18 9 NSCLC 9
外顯子20 插入 ( 有時亦稱為ins_20) 1
D761_E762insX 5，例如D761_E762insEAFQ 10 NSCLC 5
A763_Y764insX 5，例如A763_Y764insFQEA 5,9,10 NSCLC 5,9,10
Y764_V765insX 5，例如V764_V765insHH 13 NSCLC 5
V765_M766insX 5 NSCLC 5
M766_A767insASV 6 肺腺癌 6
A767_S768insX 5；A767insASV 14 NSCLC 5
A767_V769dupASV 5 NSCLC 5
S768_V769insX 12；S768dupSVD 14 NSCLC
V769_D770insX 5，例如V769_D770insASV 8,9,10 NSCLC 5,8,10
D770delinsGY 5,10 NSCLC 5,10
D770_N771insX 5，例如D770_N771insNPG 2,5,9、D770_N771insG+N771T 6、D770_N771insNPY 6、D770_N771insSVD 9,10、D770_N771insGL 13 NSCLC 3,5,10
D770_N771insX及胺基酸位置773，例如D770_N771insNPY/H773Y 6 肺腺癌 6
N771_P772insX 5，例如N771_P772insN 10、N771_P772insH 13、N771_P772insV 13 NSCLC 5,10
N771_H773dupNPH 5 NSCLC 5
N771delinsGY 13；N771del insFH 14
P772_H773insX 5，例如P772_H773insDNP 9、P772_H773insPNP 9 NSCLC 5,9
H773_V774insX 5，例如H773_V774insNPH 9、H773_V774insH 10、H773_V774insPH 10、H773_V774insAH 10、P772_H773insPNP 13 NSCLC 5,9,10
H773_dupH 13
V774_C775insX 5，例如V774_C775insHV 10 NSCLC 5
A775_G776insX，例如A775_G776insYVMA 13
激酶域複製(KDD) 外顯子18-25、18-26、14-26或17-25之複製 9 NSCLC 9
A所展示之EGFR突變可為活化突變及/或賦予EGFR增加之針對EGFR抑制劑及/或多激酶抑制劑(MKI)之抗性，例如相較於野生型EGFR。 B潛在致癌變異體。參見例如Shinji等人，Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566。 1PCT專利申請公開案第WO2019/246541號。 2Grosse A, Grosse C, Rechsteiner M, Soltermann A. Diagn Pathol. 2019;14(1):18. 2019年2月11日出版. 數位物件識別碼(doi)：10.1186/s13000-019-0789-1。 3Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl 肺癌 Res. 2015;4(1):67-81. 數位物件識別碼：10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06。 4Pines, Gur, Wolfgang J. Köstler及Yosef Yarden. FEBS letters 584.12 (2010): 2699-2706。 5Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31。 6Kim EY, Cho EN, Park HS等人，Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. 數位物件識別碼：10.1080/15384047.2016.1139235。 7Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical 肺癌 (2019)。 8Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. 數位物件識別碼：10.3390/ijms20225701。 9Beau-Faller, Michele等人(2012): 10507-10507. 數位物件識別碼：10.1016/j.semcancer.2019.09.015。 10Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. 數位物件識別碼：10.1053/j.seminoncol.2019.08.004. 11Kohsaka, Shinji等人，Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566. 12Vyse及Huang等人，Signal Transduct Target Ther. 2019年3月8日;4:5. 數位物件識別碼：10.1038/s41392-019-0038-9. 13PCT專利申請公開案第WO2019/046775號。 14PCT專利申請公開案第WO 2018/094225號。 表 1b. EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失 A
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性EGFR 相關癌症
62 L62R 11,B
108 R108K 11,B
216 A216T 11,B
222 R222C 11,B
252 R252C 11,B
289 A289D, A289T, A289V 11,B
292 V292L 11,B
304 H304Y 11,B
306 S306L 11,B
492 S492R 11,B
596 P596L 11,B
598 G598V 11,B
688 L688F 6 肺腺癌 6
689 V689L 6 肺腺癌 6
703 L703I, L703P 11,B
706 I706T 6 肺腺癌 6
709 E709A, E709G, E709K, E709H, E709V 2,6,9 肺腺癌 2,6、NSCLC 9
709-710 (有時亦稱為外顯子18缺失或del_18) E709_T710delinsD 9 NSCLC 9
714 K714R 11,B
718 L718Q 1,11,B
719 G719S, G719C, G719A, G719D 1,4 NSCLC 3
719及706 G719A/I706T 6 肺腺癌 6
719及709 G719S/E709K 6, G719S/E709A 11,B, G719C/E709A 11,B 肺腺癌 6
719及外顯子18缺失 G719X/del_18 9 NSCLC 9
720 S720F 11,B
735 G735S 11,B
741 P741L 11,B
744 I744M 11,B
747 L747S 11,B
749 E749Q 6 肺腺癌 6
750 A750P 5,10 NSCLC 5、肺腺癌 10
750及749 A750P/E749Q 6
751 T751I 11,B
752 S752F 10 肺腺癌 10
753 P753S 11,B
765 V765A 3, V765M 11,B NSCLC 3
767 A767V 11,B
768 S768I 2,9 肺腺癌 2、NSCLC 9
768及719 S768I/G719A 11,B, S768I/G719C 11,B, S768I/G719S 11,B,
769 V769M 3, V769L 11,B
771 N771F 6 肺腺癌 6
773 H773Y 6, H773L 11,B, H773Y 11,B 肺腺癌 6
774 V774M, V774A 2,3 肺腺癌 2、NSCLC 3
774及773 V774M/H773L 10 NSCLC 10
776 R776H, R776C 6, R776G 11,B 肺腺癌 6
776及719 R776H/G719S 6 肺腺癌 6
779 G779S 11,B
783 T783A 3 NSCLC 3
784 S784P 3
785 T785I 6 肺腺癌 6
786 V786M 11,B
790 T790M 3 NSCLC 3
790及719 T790M/G719A 11,B
790及948 T790M/V948R 1
797及790 C797S/T790M 11,B
798 P798H 11,B
802 V802I 11,B
813 Y813H 6 肺腺癌 6
824 G824S 6 肺腺癌 6
824及688 G824S/L688F 6 肺腺癌 6
831 R831H, R831L 11,B
833 L833V 2,8, L833F 11,B 肺腺癌 2、NSCLC 8
834 V834L, V834M 11,B
835 H835L 11,B
835、833及670 H835L/L833V/R670W 8 NSCLC 8
838 L838V 11,B
843 V843I 3 NSCLC 3
844 L844V 1
845 V845M 6 肺腺癌 6
848 P848L 11,B
851 V851I 6 肺腺癌 6
854 T854A 11,B
857 G857R 6 肺腺癌 6
857、851、845、813及785 G857R/V851I/V845M/Y813H/T785I 6 肺腺癌 6
858 L858R 1
858及108 L858R/R108K 11,B
858及289 L858R/A289T 11,B
858及292 L858R/V292L 11,B
858及306 L858R/S306L 11,B
858及703 L858R/L703I 11,B
858及709 L858R/E709A 11,B, L858R/E709G 11,B, L858R/E709K 11,B, L858R/E709V 11,B,
858及714 L858R/K714R 11,B
858及718 L858R/L718Q 1
858及720 L858R/S720F 11,B
858及744 L858R/I744M 11,B
858及768 L858R/S768I 11,B
858及769 L858R/V769L 6 肺腺癌 6
858及776 L858R/R776H 6, L858R/R776C 11,B, L858R/R776G 11,B 肺腺癌 6
858及790 L858R/T790M 11,B
858及833 L858R/L833V 6 肺腺癌 6
858及838 L858R/L838V 11,B
858及843 L858R/V843I 11,B
858及844 L858R/L844V 1
858及外顯子18缺失 L858R/del_18 9 NSCLC 9
859 A859T 11,B
860 K860R 11,B
861 L861Q, L861R, L681G 1,5,6,7,9 肺腺癌 6、NSCLC 5,9
861及719 L861Q/G719X 10, L861Q/G719A 11,B, L861R/G719A 11,B 肺腺癌 10
861及858 L861Q/L858R 11,B
861、768及719 L861Q/S768I/G719X 10 肺腺癌 10
864 A864T 11,B
865 E865K 11,B
870 H870R 6 肺腺癌 6
870及858 H870R/L858R
871 A871E, A871G 3,6, A871T 11,B 肺腺癌 6
871及858 A871G/L858R 6 肺腺癌 6
873 G873E 11,B
874 G874S 11,B
941 I941R 1
948 V948R 1
1118 A1118T 11,B
1153 S1153I 11,B
外顯子19 插入 ( 有時亦稱為ins_19)
V738_K739insKIPVAI 6
I744_K745insKIPVAI 9,10 NSCLC 9,10
K745_E746insTPVAIK 9,10 NSCLC 9,10
K745_E746insVPVAIK 10 NSCLC 10
K745_E746insIPVAIK 9,10 NSCLC 9,10
外顯子19 缺失 ( 有時亦稱為del_19) 1,2
E746_A750del 1
E746_A750delinsP 1
E746_A750delinsIP 11,B
E746_A750del/T790M 11,B
E746_A750del/A1118T 11,B
E746_T751delinsV 11,B
E746_S752delinsV 2 肺腺癌 2
E746_S752delinsV/A216T 11,B
L747_E749del 5 NSCLC 5
L747_A750del 3 NSCLC 3
L747_A750delinsP 2 肺腺癌 2
L747_T751del 2 肺腺癌 2
L747_T751delinsA 10 NSCLC 10
L747_T751delinsP 10 NSCLC 10
L747_T751delinsS 11,B
L747_T751delinsQ 2 肺腺癌 2
L747_S752del 2 肺腺癌 2
L747_P753del 10 NSCLC 10
L747_P753delinsS 2 肺腺癌 2
L747_P753delinsQ 11,B
L747_P753delinsVS 10 NSCLC 10
T751_I759delinsN 11,B
S752_I759del 2,10 肺腺癌 2、NSCLC 10
外顯子19缺失及706 Del_19及I706T 6 肺腺癌 6
外顯子19缺失及718 Del_19及L718Q 1
外顯子19缺失及844 Del_19及L844V 1
外顯子19缺失及858 Del_19及L858R 6 肺腺癌 6
外顯子19缺失及外顯子18缺失 Del_19及del_18 9 NSCLC 9
外顯子20 插入 ( 有時亦稱為ins_20) 1
D761_E762insX 5，例如D761_E762insEAFQ 10
A763_Y764insX 5，例如A763_Y764insFQEA 5,9,10 NSCLC 5,9,10
Y764_V765insX 5，例如V764_V765insHH 13 NSCLC 5
V765_M766insX 5 NSCLC 5
M766_A767insASV 6 肺腺癌 6
M766delinsMASVx2 15 兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
A767_S768insX 5；A767insASV 14 NSCLC 5
A767_V769dupASV 5 NSCLC 5
A767delinsASVDx3；A767delinsASVG 15 兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
S768_V769insX 12；S768dupSVD 14, 16 NSCLC 12, 14；鼻竇鱗狀細胞癌 16
V769_D770insX 5，例如V769_D770insASV 8,9,10 NSCLC 5,8,10
D770delinsGY 5,10；D770delinsDN；D770delinsDNPH 15 NSCLC 5,10；兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
D770_N771insX 5, 16，例如D770_N771insNPG 2,5,9、D770_N771insG+N771T 6、D770_N771insNPY 6、D770_N771insSVD 9,10、D770_N771insGL 13 NSCLC 3,5,10；鼻竇鱗狀細胞癌 16
D770_N771insX及胺基酸位置773，例如D770_N771insNPY/H773Y 6 肺腺癌 6
N771_P772insX 5, 16，例如N771_P772insN 10、N771_P772insH 13、N771_P772insV 13 NSCLC 5,10；鼻竇鱗狀細胞癌 16
N771_H773dupNPH 5 NSCLC 5
N771delinsGY 13；N771del insFH 14；N771delinsNPH 15 NSCLC 13,14；兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
N771_H773dup 16 鼻竇鱗狀細胞癌 16
P772_H773insX 5，例如P772_H773insDNP 9、P772_H773insPNP 9 NSCLC 5,9
H773_V774insX 5，例如H773_V774insNPH 9、H773_V774insH 10、H773_V774insPH 10、H773_V774insAH 10、P772_H773insPNP 13 NSCLC 5,9,10
H773_dupH 13
V774_C775insX 5，例如V774_C775insHV 10 NSCLC 5
A775_G776insX，例如A775_G776insYVMA 13
激酶域複製(KDD) 外顯子18-25、18-26、14-26或17-25之複製 9 NSCLC 9
A所展示之EGFR突變可為活化突變及/或賦予EGFR增加之針對EGFR抑制劑及/或多激酶抑制劑(MKI)之抗性，例如相較於野生型EGFR。 B潛在致癌變異體。參見例如Shinji等人，Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566。 1PCT專利申請公開案第WO2019/246541號。 2Grosse A, Grosse C, Rechsteiner M, Soltermann A. Diagn Pathol. 2019;14(1):18. 2019年2月11日出版. 數位物件識別碼：10.1186/s13000-019-0789-1。 3Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl 肺癌 Res. 2015;4(1):67-81. 數位物件識別碼：10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06。 4Pines, Gur, Wolfgang J. Köstler及Yosef Yarden. FEBS letters 584.12 (2010): 2699-2706。 5Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31。 6Kim EY, Cho EN, Park HS等人，Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. 數位物件識別碼：10.1080/15384047.2016.1139235。 7Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical 肺癌 (2019)。 8Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. 數位物件識別碼：10.3390/ijms20225701。 9Beau-Faller, Michele等人，(2012): 10507-10507. 數位物件識別碼：10.1016/j.semcancer.2019.09.015。 10Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. 數位物件識別碼：10.1053/j.seminoncol.2019.08.004。 11Kohsaka, Shinji等人，Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566。 12Vyse及Huang等人，Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5. 數位物件識別碼：10.1038/s41392-019-0038-9。 13PCT專利申請公開案第WO2019/046775號。 14PCT專利申請公開案第WO 2018/094225號。 15Mondal, Gourish等人，Acta Neuropathol. 2020; 139(6): 1071-1088 16Udager, Aaron M.等人，Cancer Res, 2015; 75(13): 2600-2606
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其任一者之表現或活性或含量之失調包括EGFR mRNA中之剪接變異，該剪接變異引起具有至少一個殘基缺失(相較於野生型EGFR激酶)之EGFR之替代剪接變異體的經表現蛋白質，從而產生EGFR激酶域之組成型活性。
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，其引起產生在 EGFR基因中具有一或多個胺基酸取代或插入或缺失之EGFR激酶，進而引起產生與野生型EGFR激酶相比具有一或多個胺基酸插入或移除之EGFR激酶。在一些情況下，相較於野生型EGFR激酶或不包括相同突變之EGFR激酶，所得EGFR激酶對一或多種第一EGFR抑制劑的抑制(例如，對其信號傳導活性之抑制)更具抗性。此類突變視情況並不降低具有EGFR激酶之癌細胞或腫瘤對用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的敏感性(例如，相較於不包括特定EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤)。
在其他實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，其引起產生一種EGFR激酶，該EGFR激酶與野生型EGFR激酶相比具有一或多個胺基酸取代且與野生型EGFR激酶或不包括相同突變之EGFR激酶相比具有增加之對式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的抗性。在此類實施例中，EGFR抑制劑抗性突變可產生相較於野生型EGFR激酶或不具有相同突變之EGFR激酶在式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的存在下，EGFR激酶在式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的存在下具有以下一或多者：增加之V max、減小之K m及減小之K D。
成熟人類EGFR蛋白質(UniProtKB條目P00533)之例示性序列(SEQ ID NO:1)
在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個EGFR抑制劑抗性突變，其引起產生具有 如表 2a及 表 2b中所描述之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶。在一些實施例中，式( I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物適用於藉由組合給藥或以現有藥物治療之後續或額外(例如，追蹤)療法形式(例如，EGFR之其他抑制劑，例如第一及/或第二EGFR抑制劑)給藥來治療罹患癌症之個體，該癌症具有EGFR抑制劑抗性突變(例如，引起對第一EGFR抑制劑之抗性增加，例如，胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)及/或 表 2a及 表 2b中所列出之一或多個EGFR抑制劑抗性突變)。 表 2a. EGFR蛋白質胺基酸抗性突變
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性EGFR 相關癌症
747 L747S 2,4,6, L747P 6 NSCLC 2
761 D761Y 2,4 NSCLC 2
769 V769M 2 NSCLC 2
790 T790M 1,4 NSCLC 2
792 L792H 6 NSCLC 6
796 G796R 6 NSCLC 6
797 C797S 5 NSCLC 5
797及790 C797S/T790M 5 NSCLC 5
843 V843I 2,5 NSCLC 2
854 T854A 2,4 NSCLC 2
858及747 L858R/L747S 6 NSCLC 6
858及790 L858R/T790M 1
858、797及790 L858R/C797S/T790M 1
871 A871E 2 NSCLC 2
941、858及790 I941R/L858R/T790M 1
外顯子19缺失及790 Del_19及T790M 1
外顯子19缺失、844及790 Del_19及T790M/L844V 1
外顯子19缺失、797及790 Del_19及C797S/T790M 1
外顯子20 插入 ( 亦稱為ins_20) 2,3
A767_V769dupASV 5 NSCLC 5
D770_N771insX 3，例如D770_N771insNPG 2,3,7 NSCLC 2,3
N771_H771dupNPH 3 NSCLC 3
P772_H773insX 3，例如P772_H773insDNP 7 NSCLC 3,7
H773_V774insNPH 7 NSCLC 7
1PCT專利申請公開案第WO2019/246541號 2Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl 肺癌 Res. 2015;4(1):67-81. 數位物件識別碼：10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06 3Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31. 4Kim EY, Cho EN, Park HS等人，Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. 數位物件識別碼：10.1080/15384047.2016.1139235 5Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical 肺癌 (2019)。 6Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. 數位物件識別碼：10.3390/ijms20225701。 7Beau-Faller, Michele等人，(2012): 10507-10507. 數位物件識別碼：10.1016/j.semcancer.2019.09.015 8Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. 數位物件識別碼：10.1053/j.seminoncol.2019.08.004 表 2b. EGFR蛋白質胺基酸抗性突變
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性EGFR 相關癌症
747 L747S 2,4,6、L747P 6 NSCLC 2
761 D761Y 2,4 NSCLC 2
769 V769M 2 NSCLC 2
790 T790M 1,4 NSCLC 2
792 L792H 6 NSCLC 6
796 G796R 6 NSCLC 6
797 C797S 5 NSCLC 5
797及790 C797S/T790M 5 NSCLC 5
843 V843I 2,5 NSCLC 2
854 T854A 2,4 NSCLC 2
858及747 L858R/L747S 6 NSCLC 6
858及790 L858R/T790M 1
858及797 L858R/C797S (或C797G) 9 NSCLC 9
858、797及790 L858R/C797S/T790M 1
871 A871E 2 NSCLC 2
941、858及790 I941R/L858R/T790M 1
外顯子19缺失及790 Del_19及T790M 1
外顯子19缺失及797 Del_19及C797S (或C797G) 9 NSCLC 9
外顯子19缺失、844及790 Del_19及T790M/L844V 1
外顯子19缺失、797及790 Del_19及C797S/T790M 1
外顯子20 插入 ( 亦稱為ins_20) 2,3
A767_V769dupASV 5 NSCLC 5
D770_N771insX 3，例如D770_N771insNPG 2,3,7 NSCLC 2,3
N771_H771dupNPH 3 NSCLC 3
P772_H773insX 3，例如P772_H773insDNP 7 NSCLC 3,7
H773_V774insNPH 7 NSCLC 7
1PCT專利申請公開案第WO2019/246541號 2Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl 肺癌 Res. 2015;4(1):67-81. 數位物件識別碼：10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06 3Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31。 4Kim EY, Cho EN, Park HS等人，Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. 數位物件識別碼：10.1080/15384047.2016.1139235 5Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical 肺癌 (2019)。 6Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. 數位物件識別碼：10.3390/ijms20225701。 7Beau-Faller, Michele等人，(2012): 10507-10507. 數位物件識別碼：10.1016/j.semcancer.2019.09.015 8Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. 數位物件識別碼：10.1053/j.seminoncol.2019.08.004 9Papadimitrakopoulou, V.A.等人，Annals of Oncology 2018; 29增刊8 VIII741
在一些實施例中，EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失包括表1a、1b及/或表2a、2b中描繪之任何一或多個，或任何兩個或更多個(例如，任何兩個) EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失；例如，任何一或多個，或任何兩個或更多個(例如，任何兩個)以下獨立選擇之EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失：V769L；V769M；M766delinsMASVx2；A767_V769dupASV；A767delinsASVDx3；A767delinsASVG；S768_V769insX；V769_D770insX；V769_D770insASV；D770delinsDN；D770delinsDNPH；D770_N771insSV；N771delinsNPH；N771_H773dup；L858R/C797S (或C797G)；或Del_19及C797S (或C797G)，或其任何組合。
如本文中所使用，「EGFR之第一抑制劑」或「第一EGFR抑制劑」為如本文所定義之EGFR抑制劑，但其不包括如本文所定義之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，「EGFR之第二抑制劑」或「第二EGFR抑制劑」為如本文所定義之EGFR抑制劑，但其不包括如本文所定義之式( I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽。當EGFR之第一及第二抑制劑均存在於本文所提供之方法中時，EGFR之第一及第二抑制劑不同。在一些實施例中，與式( I)化合物相比，EGFR之第一及/或第二抑制劑在不同位置結合。舉例而言，在一些實施例中，EGFR之第一及/或第二抑制劑可抑制EGFR之二聚合，而式( I)化合物可抑制活性位點。在一些實施例中，EGFR之第一及/或第二抑制劑可為EGFR之別位抑制劑，而式( I)化合物可抑制EGFR活性位點。
EGFR之例示性第一及第二抑制劑描述於本文中。在一些實施例中，EGFR之第一或第二抑制劑可選自由以下組成之群：奧希替尼(osimertinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、奈拉替尼(neratinib)、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物適用於治療已鑑別為具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變(引起對EGFR之第一或第二抑制劑之抗性增加，例如 表 2a及 表 2b中描述之取代，包括胺基酸位置747、761、790、797或854處之取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A))之癌症。在一些實施例中，一或多個EGFR抑制劑抗性突變發生於編碼突變型EGFR蛋白質(例如，具有 表 2a及 表 2b中所描述之突變中之任一者的突變型EGFR蛋白質)之核酸序列中，從而產生展現EGFR抑制劑抗性之突變型EGFR蛋白質。
表皮生長因子受體(EGFR)屬於受體酪胺酸激酶(RTK)之ErbB家族且提供上皮細胞生理學中之重要功能(Schlessinger J, (2014) Cold Spring Harb Perspect Biol6, a008912)。其在不同類型之人類癌症中頻繁突變及/或過度表現且為臨床實踐中當前採用之多種癌症療法之目標(Yarden Y及Pines G (2012) Nat Rev Cancer12, 553-563)。
因此，本文提供用於治療經診斷患有(或鑑別為患有)癌症之個體的方法，其包括向該個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供用於治療經鑑別或診斷為患有EGFR相關癌症之個體的方法，其包括向該個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣本中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之分析之任一非限制性實例鑑別或診斷出個體患有EGFR相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。舉例而言，EGFR相關癌症可為包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變之癌症。
術語「監管機構」係指國家批准醫藥製劑在國內之醫療用途的機構。舉例而言，監管機構之非限制性實例為美國食品及藥物管理局(FDA)。
亦提供用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體之EGFR相關癌症；及(b)向該個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該個體投與另一種抗癌劑(例如，第二EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用第一EGFR抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療(例如至少部分切除腫瘤或輻射療法)來治療。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣本中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之分析之任一非限制性實例來確定個體患有EGFR相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。舉例而言，EGFR相關癌症可為包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變之癌症。
亦提供治療個體之方法，其包括對自該個體獲得之樣本執行分析以確定該個體是否具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，及向經確定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如，特定地或選擇性地投與)治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該個體投與另一種抗癌劑(例如，第二EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用第一EGFR抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療(例如至少部分切除腫瘤或輻射療法)來治療。在一些實施例中，個體為疑似患有EGFR相關癌症之個體、呈現EGFR相關癌症之一或多種症狀的個體，或罹患EGFR相關癌症之風險升高的個體。在一些實施例中，分析法利用次代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。可用於此等方法中之額外非限制性分析描述於本文中。此項技術中亦已知額外分析法。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變。
亦提供用於治療個體之EGFR相關癌症的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，經由以下步驟鑑別或診斷出該個體患有EGFR相關癌症：對獲自個體之樣本執行分析(例如，活體外分析)以確定該個體是否具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有EGFR相關癌症。亦提供式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療個體之EGFR相關癌症之藥劑，經由以下步驟鑑別或診斷出該個體患有EGFR相關癌症：對獲自該個體之樣本執行分析以確定該個體是否具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有EGFR相關癌症。本文所描述之任何方法或用途之一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如電腦可讀媒體)中記錄該個體經由執行分析確定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析法利用次代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變。
亦提供用於治療有需要之個體或經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體中之癌症的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體中之癌症的藥劑。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症，例如具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變的EGFR相關癌症。在一些實施例中，經由使用監管機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣本中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的套組，鑑別或診斷個體患有EGFR相關癌症。如本文所提供，EGFR相關癌症包括本文所描述且此項技術中已知的彼等癌症。
在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體已經鑑別或診斷為患有具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體患有對 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤。在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體可為患有對 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤的個體。在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體可為其腫瘤具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體疑似患有EGFR相關癌症(例如，具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變之癌症)。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣本中的 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失。EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 1a及 表 1b中。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外顯子19中之缺失(例如L747_A750del)及外顯子20中之插入。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：L858R、外顯子19中之缺失(例如L747_A750del)、L747S、D761Y、T790M及T854A。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變。EGFR抑制劑抗性突變之非限制性實例描述於 表 2a及 表 2b中。在一些實施例中，EGFR抑制劑抗性突變為胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S及T854A)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括外顯子20中之一或多個點突變/插入/缺失。EGFR外顯子20突變之非限制性實例描述於 表 1a、 1b、 2a及 2b中。在一些實施例中，EGFR外顯子20突變為外顯子20插入，諸如V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。舉例而言，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP。在一些實施例中，使用監管機構批准(例如FDA批准)之分析或套組確定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在一些實施例中，對 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤為對一或多個EGFR抑制劑抗性突變呈陽性的腫瘤。在一些實施例中，使用監管機構批准(例如FDA批准)之分析或套組確定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤。
在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體之臨床記錄指示該個體患有具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤(例如，具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變之腫瘤)。亦提供治療個體之方法，其包括向個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該個體之臨床記錄指示個體具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括對自個體獲得之樣本執行分析以確定個體是否具有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，該方法亦包括向經確定具有 EGFR基因、EGFR蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣本執行分析確定個體具有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 EGFR基因中之一或多個點突變(例如，本文所描述之EGFR點突變中之任一者或多者)。 EGFR基因中之一或多個點突變可引起例如具有一或多個以下胺基酸取代、缺失及插入的EGFR蛋白之轉譯：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外顯子19中之缺失(例如，L747_A750del)及外顯子20中之插入(例如，V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX)。 EGFR基因中之一或多個突變可引起例如具有一或多個以下胺基酸取代或缺失的EGFR蛋白之轉譯：L858R、外顯子19中之缺失(例如，L747_A750del)、L747S、D761Y、T790M及T854A。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為一或多個EGFR抑制劑抗性突變(例如，本文所描述之一或多個EGFR抑制劑抗性突變之任何組合)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為一或多個EGFR外顯子20插入(例如，本文所描述之外顯子20插入中之任一者)。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP。此等方法之一些實施例進一步包括向該個體投與另一種抗癌劑(例如，第二EGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。
在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，用於使用來自個體之樣本確定個體是否具有 EGFR基因或EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的分析法可包括例如次代定序、免疫組織化學、螢光顯微法、分離FISH分析、南方墨點法(Southern blotting)、西方墨點法(Western blotting)、FACS分析、北方墨點法(Northern blotting)及基於PCR之擴增(例如，RT-PCR及定量即時RT-PCR)。如此項技術中所熟知，分析典型地使用例如至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段執行。分析法可使用此項技術中已知的其他用於偵測 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的偵測方法(參見例如本文中所引用之參考文獻)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，樣本為來自個體之生物樣本或活檢樣本(例如石蠟包埋之活檢樣本)。在一些實施例中，個體為疑似患有EGFR相關癌症之個體、具有EGFR相關癌症之一或多種症狀之個體及/或罹患EGFR相關癌症之風險增加之個體。
在一些實施例中，可使用液體活檢(不同地稱為流體活檢或流體相活檢)鑑別 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。參見例如Karachialiou等人, 「Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment」, Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016。液體活檢方法可用於偵測總腫瘤負荷及/或 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。進行液體活檢可以相對容易地於獲自個體之生物樣本(例如經由簡單的抽血)，且與用於偵測腫瘤負荷及/或 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的傳統方法相比通常侵襲性更低。在一些實施例中，液體活檢可用於在比傳統方法更早的階段偵測是否存在 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。在一些實施例中，用於液體活檢之生物樣本可包括血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、支氣管肺泡灌洗、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水及其組合。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測循環腫瘤細胞(CTC)。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測游離DNA。在一些實施例中，使用液體活檢偵測之游離DNA為來源於腫瘤細胞之循環腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA之分析(例如，使用敏感性偵測技術，諸如(但不限於)次代定序(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於鑑別 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
如本文所使用，術語「HER2相關疾病或病症」係指與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者(例如，一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如，本文所描述之 HER2基因、HER2激酶、HER2激酶域或其中任一者之表現或活性或含量的任何類型之失調)相關或具有該失調的疾病或病症。HER2相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症。
如本文所使用，術語「HER2相關癌症」係指與 HER2基因、HER2激酶(本文亦稱為HER2蛋白質)或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有該失調的癌症。HER2相關癌症之非限制性實例經描述於本文中。
在一些實施例中，EGFR相關癌症亦為HER2相關癌症。舉例而言，EGFR相關癌症亦可具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
片語「 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如，引起與野生型HER2蛋白相比包括至少一個胺基酸缺失之HER2蛋白之表現的 HER2基因突變；引起與野生型HER2蛋白相比具有一或多個點突變之HER2蛋白之表現的 HER2基因突變；引起與野生型HER2蛋白相比具有至少一個插入胺基酸之HER2蛋白之表現的 HER2基因突變；引起細胞中之HER2蛋白含量增加的基因複製；或引起細胞中之HER2蛋白含量增加的調節序列(例如，啟動子及/或強化子)突變；HER2 mRNA之替代剪接版本，其產生與野生型HER2蛋白相比在HER2蛋白中具有至少一個胺基酸缺失的HER2蛋白)；或哺乳動物細胞中之野生型HER2激酶之表現增加(例如，含量增加)，其係歸因於異常的細胞信號傳導及/或失調的自分泌/旁分泌信號傳導(例如，與對照性非癌細胞相比)。作為另一實例， HER2基因、HER2蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為 HER2基因中之突變，該 HER2基因編碼具有組成性活性或與由不包括該突變之 HER2R基因編碼之蛋白質相比具有增加之活性的HER2蛋白。HER2激酶蛋白質融合及點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 3至 表 5中。此類突變及過度表現與多種癌症之進展相關(Moasser. Oncogene. 2007年10月4日; 26(45): 6469-6487)。
式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療疾病及病症，諸如HER2相關疾病及病症，例如增生性病症，諸如癌症，包括血液學癌症及實體腫瘤(例如，晚期實體腫瘤)。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由 HER2基因中之活化突變引起。 表 3至 表 5中所示之例示性HER2激酶融合或點突變、插入及缺失可由活化突變引起。
關於HER2之術語「活化突變」描述 HER2基因中之突變，該突變引起例如相較於野生型HER2激酶具有增加之激酶活性的HER2激酶表現，例如在相同條件下分析時。舉例而言，活化突變可為 HER2基因中之突變，該突變引起具有一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸取代(例如本文所描述之任何胺基酸取代之任何組合)之HER2激酶表現，該HER2激酶相較於例如野生型HER2激酶具有增加之激酶活性，例如在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 HER2基因中之突變，該突變引起與例如野生型HER2激酶相比具有一或多個(例如，兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸缺失的HER2激酶之表現，例如當在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 HER2基因中之突變，該突變引起相較於例如野生型HER2激酶(例如本文所描述之例示性野生型HER2激酶)具有至少一個(例如至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個)胺基酸插入的HER2激酶表現，例如在相同條件下分析時。活化突變之額外實例係此項技術中已知的。
術語「野生型HER2」或「野生型HER2激酶」描述一種HER2核酸(例如， HER2基因或HER2 mRNA)或蛋白質(例如，HER2蛋白質)，其係在未患有HER2相關疾病，例如HER2相關癌症(且視情況亦不具有增加之罹患HER2相關疾病之風險及/或未疑似患有HER2相關疾病)的個體中發現，或在來自未患有HER2相關疾病，例如HER2相關癌症(且視情況不具有增加之罹患HER2相關疾病之風險及/或未疑似患有HER2相關疾病)之個體的細胞或組織中發現。
本文提供一種治療需要此類治療之個體之HER2相關癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。舉例而言，本文提供一種用於治療需要此類治療之個體之HER2相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自該個體之樣本中 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個HER2激酶蛋白質點突變/插入。HER2激酶蛋白質融合及點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 3至 表 5中。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群的外顯子20點突變/插入/缺失：V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L、S783P、M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群的外顯子20點突變/插入/缺失：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。
在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，癌症(例如，HER2相關癌症)係選自血液學癌症(例如，霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤，及白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓細胞性白血病及急性淋巴球性白血病(ALL))、齒槽橫紋肌肉瘤、中樞或周邊神經系統組織癌症、內分泌或神經內分泌癌症(包括多種神經內分泌I型及II型腫瘤、李-弗美尼腫瘤(Li-Fraumeni tumor)、齒槽橫紋肌肉瘤、骨癌、腦癌、乳癌，肛門、肛管或肛腸之癌症、眼癌、肝內膽管癌、關節癌、頸癌、膽囊癌或胸膜癌，鼻子、鼻腔或中耳之癌症，氣管癌、口腔癌、口咽癌、鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)、呼吸道癌、泌尿生殖器癌、外陰癌、大腸癌、食道癌、氣管癌、子宮頸癌、胃腸類癌、喉咽癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、惡性間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、鼻咽癌(nasopharynx cancer)、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰臟癌(包括胰島細胞癌)、腹膜癌、腸網膜癌及腸系膜癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))、小腸癌、軟組織癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、垂體腫瘤、腎上腺腫瘤、輸尿管癌、膽道癌及膀胱癌。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：頭頸癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌及食道癌、胰臟癌、胃腸道癌、胃癌、乳癌、子宮內膜癌及大腸直腸癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、膀胱癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、細支氣管肺泡癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病、肺癌或乳癌。在一些情況下，癌症為黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病或乳癌。
在一些此類實施例中，本文所提供之化合物適用於治療原發性腦瘤或轉移性腦瘤。舉例而言，化合物可用於治療以下一或多者：神經膠質瘤，諸如神經膠質母細胞瘤(亦稱為多形性膠質母細胞瘤)、星形細胞瘤、寡突神經膠質瘤、室管膜瘤及混合神經膠質瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤、神經節神經膠質瘤、神經鞘瘤及顱咽管瘤(參見例如Liu等人，J Exp Clin Cancer Res. 2019年5月23日;38(1):219)；及Ding等人. Cancer Res. 2003年3月1日;63(5):1106-13)。在一些實施例中，腦腫瘤為原發性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為轉移性腦腫瘤，例如來自肺癌、黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌、膀胱癌或未分化性癌瘤之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為來自肺癌(例如，非小細胞肺癌)之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，本文所提供之化合物展現腦及/或中樞神經系統(CNS)外顯率。在一些實施例中，患者先前已用另一種抗癌劑治療，例如另一種EGFR及/或HER2抑制劑(例如，不為式I化合物之化合物)或多激酶抑制劑。
在一些實施例中，癌症為B細胞來源之癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症，其中HER2或 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調在癌症之起始及/或進展中起作用。
本文亦提供一種用於治療經診斷或鑑別患有HER2相關癌症(例如，本文揭示之例示性HER2相關癌症中之任一者)之個體的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如本文所定義之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括HER2激酶中之一或多個缺失(例如位置12處之胺基酸缺失)、插入或點突變。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括來自HER2激酶之一或多個殘基的缺失，從而引起HER2之信號傳導活性增加。
在一些實施例中，HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生相較於野生型HER2激酶具有一或多個胺基酸取代、插入或缺失的HER2激酶(參見例如 表 3中所列出之點突變)。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生具有 表 3中之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的HER2激酶。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因之外顯子20中一或多個殘基插入(例如， 表 1a及 表 1b中所描述之外顯子20插入中之任一者)。HER2之外顯子20具有兩個主要區域：c-螺旋(殘基770-774)及在c-螺旋之後的環(殘基775-783)。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括外顯子20中之一或多個殘基之插入，該插入選自由以下組成之群：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。 表 3. HER2蛋白質胺基酸取代/插入/缺失 A
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性HER2 相關癌症
122 P122L 11 轉移性大腸直腸癌
263 I263T 7 大腸直腸癌 7
265 E265K 11 轉移性大腸直腸癌
270 A270S 6 乳癌
292 G292R 11 轉移性大腸直腸癌
309 G309A 3, G309E 15 乳癌
310 S310F 7, S310Y 8 大腸直腸癌 7
311 C311R 8
313 L313V 11 轉移性大腸直腸癌
429 S429R 15, S429H 15
466 A466T 7 大腸直腸癌 7
648 A648V 10 泌尿系統癌
650 P650L 10, P650S 10 黑色素瘤、子宮癌
651 L651V 10 乳癌、子宮頸癌
652 T652M 10, T652R 10 肺癌、大腸直腸癌、肝癌、頭頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌
653 S653C 10, S653P 10 乳癌 10、泌尿系統癌、乳癌、大腸直腸癌、肝癌、轉移性大腸直腸癌 11
654 I654T 10, I654M 10, I654L 10 下胃腸道癌神經內分泌癌、乳癌、食道癌、軟組織癌
655 I655M 10, I655V 14 肺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、泌尿系統癌
656 S656C 10 食道癌
657 A657V 10 前列腺癌、大腸直腸癌
659 V659E 10, V659D 10, V659L 10, V659F 10, 肺癌 10、膽道癌、大腸直腸癌、乳癌、轉移性大腸直腸癌 11
659-661 V659_I661＞VVEGI 10 肺癌
659-660 V659_G660＞ER 10 肺癌
660 G660D 10 膽道癌 10、肺癌、泌尿系統癌、大腸直腸癌、神經膠質瘤、下胃腸道癌、胃癌、肝癌、轉移性大腸直腸癌 11
661 I661V 10 大腸直腸癌
662 L662V 10 子宮頸癌、肺癌、乳癌
663 L663P 10 軟組織癌
664 V664F 10, V664I 10 肺癌、乳癌、胃癌
665 V665M 10 前列腺癌、大腸直腸癌
665-666 V665_V666del 10 乳癌
666 V666I 10 大腸直腸癌
667 L667* 10, L667S 10 乳癌、軟組織癌
668 G668E 10, G668R 10 神經膠質瘤、肺癌
669 V669A 10, V669L 10 膽道癌、乳癌、神經膠質瘤
672 G672R 10 其他SSC、肺癌
673 I673F 10, I673M 10, I673V 10 大腸直腸癌、肺癌
674 L674V 10, L674I 10 大腸直腸癌、肺癌
675 I675M 10, I675T 10, I675L 10 肺癌、泌尿系統癌、甲狀腺癌
676 K676M 10 肺癌
677 R677* 10, R677L 10, R677Q 10 肺癌、子宮內膜癌、胰臟癌、神經內分泌癌、大腸直腸癌、神經膠質瘤、骨髓瘤
678 R678Q 7, R678W 10, R678P 10 大腸直腸癌 7、胃癌 10、膽道癌 10、泌尿系統癌 10、卵巢癌 10、子宮內膜癌 10、原發灶不明癌(Carcinoma of Unknown Primary) 10、肺癌 10、闌尾癌 10、胰臟癌 10、乳癌 10、神經內分泌癌 10、子宮頸癌 10、下胃腸道癌 10、前列腺癌 10、肝癌 10、中樞神經系統癌(非神經膠質瘤) 10、黑色素瘤 10、唾液腺癌 10、轉移性大腸直腸癌 11
679 Q679E 10, Q679H 10 胰臟癌、大腸直腸癌
680 Q680del 10 子宮頸癌
681 K681N 10 肺癌
682 I682T 10, I682M 10 子宮內膜癌、大腸直腸癌
683 R683W 10, R683Q 10 乳癌、胰臟癌、子宮內膜癌、骨癌、大腸直腸癌,
684 K684N 10 大腸直腸癌
685 Y685H 10 大腸直腸癌、原發灶不明癌
686 T686M 10, T686A 10, T686R 10 大腸直腸癌、泌尿系統癌、卵巢癌、子宮內膜癌
688 R688L 10, R688W 10, R688Q 10 皮膚癌、大腸直腸癌、黑色素瘤
689 R689K 10, R689I 10 肺癌、子宮內膜癌
691 L691R 10 子宮內膜癌
693 E693K 10, E693G 10 卵巢癌、黑色素瘤、大腸直腸癌、乳癌、原發灶不明癌
694 T694M 10, T694S 10 原發灶不明癌、大腸直腸癌、胰臟癌
695 E695K 10 黑色素瘤、泌尿系統癌
697 V697L 10, V697M 10, V697del 10 乳癌、肺癌、卵巢癌、下胃腸道癌、大腸直腸癌、皮膚癌、胰臟癌、唾液腺癌、原發灶不明癌、子宮癌、子宮內膜癌、胃癌,
699 P699del 10, P699S 子宮內膜癌
701 T701I 10 卵巢癌
702 P702S 10, P702L 10 胃癌、下胃腸道癌、原發灶不明癌子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、肝癌
704 G704E 10, G704R 10 神經膠質瘤、大腸直腸癌
705 A705V 10 大腸直腸癌、軟組織癌
706 M706V 10 乳癌
707 P707L 10 軟組織癌
709 Q709L 10, Q709K 10 神經膠質瘤、肺癌、下胃腸道癌
710 A710V 10 肺癌
711 Q711H 10 乳癌、肺癌
712 M712L 10 神經內分泌癌、食道癌
713 R713Q 10, R713W 10, R713L 10 前列腺癌、肺癌、子宮內膜癌
726 L726I 15, L726F 15
733 733I 11 轉移性大腸直腸癌 11
755 L755S 2,7, L755W 3, L755P 8, L755F 14 肺腺癌 2、乳癌 3、乳癌之骨轉移 5、大腸直腸癌 7、轉移性大腸直腸癌 11
755-759 del. 755-759 3 乳癌 3
760 S760A 15
767 I767M 11 轉移性大腸直腸癌 11
769 D769H 2, D769Y 3, D769N 11 肺腺癌 2、乳癌 3、轉移性大腸直腸癌 11
773 V773M 11 轉移性大腸直腸癌 11
776 G776C 2, G776V 8, G776S 11 肺腺癌、轉移性大腸直腸癌 11
777 V777L 2,7, V777M 2 肺腺癌 2、乳癌 3、乳癌之骨轉移 5、大腸直腸癌 7、轉移性大腸直腸癌 11
779 S779T 8 乳癌
780 P780ins 3, P780L 15 乳癌 3
783 S783P2 乳癌
784 R784G 12 轉移性大腸直腸癌 12
785 L785F 15 乳癌
798 T798I 4, T798M 15 乳癌
835 Y835F 15
838 R838Q 15
842 V842I 3,7 乳癌 3、大腸直腸癌 7、轉移性大腸直腸癌 11
862 T862A 11 轉移性大腸直腸癌 11
866 866M 7 大腸直腸癌 7
868 R868W 7 大腸直腸癌 7
869 L869R 4 乳癌
869 + 798 L869R + T798I 4 乳癌
878 H878Y 11 轉移性大腸直腸癌 11
887 M887I 15
896 R896C 3, R896H 11 乳癌 3、轉移性大腸直腸癌 11
896 + 755 R896C + L755W 3 乳癌 3
1136 Q1136fs*5 11 轉移性大腸直腸癌 11
1170 P1170fs*88+ 11 轉移性大腸直腸癌 11
1189 G1189fs*9 11 轉移性大腸直腸癌 11
1201 G1201V 15
1219 N1219S 7 大腸直腸癌 7
1232 A1232fs*25+ 11 轉移性大腸直腸癌 11
外顯子16 缺失 11 轉移性大腸直腸癌 11
外顯子 20 缺失及插入
M774AYVM 13 非小細胞肺癌 13
M774delinsWLV 9 非小細胞肺癌 9
A775_G776insYVMA (c. 2324_2325ins12) 1 肺腺癌
A775_G776insAVMA (c. 2324_2325ins12) 14 肺腺癌
A775_G776insSVMA 9 非小細胞肺癌 9
A775_G776insVAG 14 肺腺癌
A775insV G776C 8
A775_G776insI 9 非小細胞肺癌 9
G776delinsVC 2,8; G776del insVV 8; G776delinsLC 9 肺腺癌
G776C V777insC 8; G776C V777insV 8
V777_G778insCG 2, V777_G778insGSP 16 肺腺癌 2、非小細胞肺癌 16
G778_S779insCPG 9 非小細胞肺癌 9
P780_Y781insGSP 2,8 肺腺癌
A所展示之HER2突變可為活化突變及/或賦予HER2增加之針對HER2抑制劑及/或多激酶抑制劑(MKI)之抗性，例如相較於野生型HER2。 1Li等人，J Thorac Oncol. 2016年3月;11(3):414-9。 2Arcila等人，Clin Cancer Res. 2012年9月15日; 18(18): 10.1158/1078-0432.CCR-12-0912。 3Bose等人，Cancer Discov. 2013年2月;3(2):224-37。 4Hanker等人，Cancer Discov. 2017年6月;7(6):575-585。 5Christgen等人，Virchows Arch. 2018年11月;473(5):577-582。 6Si等人，Cancer Biomark. 2018;23(2):165-171。 7Kavuri等人，Cancer Discov. 2015年8月; 5(8): 832-841。 8Robichaux等人，Nat Med. 2018年5月; 24(5): 638-646。 9Kosaka等人，Cancer Res. 2017年5月15日; 77(10): 2712-2721。 10Pahuja 等人，Cancer Cell. 2018年11月12日; 34(5): 792-806.e5。 11Ross等人，Cancer. 2018年4月1日;124(7):1358-1373。 12Gharib等人，J Cell Physiol. 2019年8月;234(8):13137-13144。 13Krawczyk等人，Oncol Lett. 2013年10月; 6(4): 1063-1067。 14Lai等人，Eur J Cancer. 2019年3月; 109: 28-35。 15Sun等人，J Cell Mol Med. 2015年12月; 19(12): 2691-2701。 16Xu等人，Thorac Cancer. 2020年3月;11(3):679-685。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其任一者之表現或活性或含量之失調包括HER2 mRNA中之剪接變異，該剪接變異產生具有至少一個殘基缺失(相較於野生型HER2激酶)之HER2之替代剪接變異體的經表現蛋白質，從而產生HER2激酶域之組成性活性。在一些實施例中，HER2之剪接變異體為Δ16HER-3或p95HER-2。參見例如Sun等人，J Cell Mol Med. 2015年12月; 19(12): 2691-2701。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由HER2 mRNA中之基因突變引起，該基因突變引起例如相較於野生型HER2激酶，對HER2抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多激酶抑制劑(MKI)之抑制具有增加之抗性的經改變HER2蛋白質(例如，本文所描述之HER2變異體)之表現。參見例如Rexe及Arteaga. Crit Rev Oncog. 2012; 17(1): 1-16。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個分別產生 HER2基因融合物之染色體易位或倒位。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調為基因易位之結果，其中該表現蛋白質為含有來自非HER2配偶體蛋白質及HER2之殘基的融合蛋白質，且分別包括最少功能性HER2激酶域。 表 4. 例示性 HER2 融合蛋白及癌症
非限制性例示性HER2 融合 非限制性例示性HER2 相關癌症
ZNF207_ex2/HER2_ex18 1 胃癌
MDK_ex4/HER2_ex11 1 胃癌
NOS2_ex2/HER2_ex2 1 胃癌
1Yu等人，J Transl Med. 2015; 13: 116。
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生在 HER2基因中具有一或多個胺基酸取代或插入或缺失之HER2激酶，從而引起產生與野生型HER2激酶相比具有一或多個胺基酸插入或移除之HER2激酶。
在其他實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生相較於野生型HER2激酶具有一或多個胺基酸取代，且相較於野生型HER2激酶或不包括相同突變之HER2激酶，對式( I) (例如，式( I-a)、( I-b)、( I-c)、( I-d)、( I-e)、( I-f)、( I-g)、( I-h)、( I-i)、( I-j)或( I-k))化合物或其醫藥學上可接受之鹽的抗性增加的HER2激酶。
成熟人類HER2蛋白質(UniProtKB條目P04626)之例示性序列(SEQ ID NO: 2)
在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個HER2抑制劑抗性突變，其引起產生具有如 表 5中所描述之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的HER2激酶。在一些實施例中，式( I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物適用於藉由組合給藥或以現有藥物治療之後續或額外(例如，追蹤)療法形式(例如，HER2之其他抑制劑；例如，第一及/或第二HER2抑制劑)給藥來治療罹患癌症之個體，該癌症具有HER2抑制劑抗性突變(例如，引起對第一HER2抑制劑之抗性增加，例如，胺基酸位置755或798處之取代(例如，L755S、L755P、T798I及T798M)及/或 表 5中所列出之一或多個HER2抑制劑抗性突變)。 表 5. HER2蛋白質胺基酸抗性突變
胺基酸位置 非限制性例示性突變 非限制性例示性 HER2 相關癌症
726 L726I, L726F 2 乳癌
755 L755S 2, L755P 2 乳癌
780 P780L 2 乳癌
783 S783P 2 乳癌
785 L785F 2 乳癌
798 T798I 1, T798M 2 乳癌
1Hanker等人，Cancer Discov. 2017年6月;7(6):575-585。 2Sun等人，J Cell Mol Med. 2015年12月; 19(12): 2691-2701。
如本文中所使用，「HER2之第一抑制劑」或「第一HER2抑制劑」為如本文所定義之HER2抑制劑，但其不包括如本文所定義之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文所使用，「HER2之第二抑制劑」或「第二HER2抑制劑」係如本文所定義之HER2抑制劑，但其不包括如本文所定義之式( I) (例如，式( I-a)、( I-b)、( I-c)、( I-d)、( I-e)、( I-f)、( I-g)、( I-h)、( I-i)、( I-j)或( I-k))化合物及其醫藥學上可接受之鹽。當HER2之第一及第二抑制劑均存在於本文所提供之方法中時，HER2之第一及第二抑制劑不同。在一些實施例中，與式( I)化合物相比，HER2之第一及/或第二抑制劑在不同位置處結合。舉例而言，在一些實施例中，HER2之第一及/或第二抑制劑可抑制HER2之二聚合，而式( I)化合物可抑制活性位點。在一些實施例中，HER2之第一及/或第二抑制劑可為HER2之別位抑制劑，而式( I)化合物可抑制HER2活性位點。
HER2之例示性第一及第二抑制劑描述於本文中。在一些實施例中，HER2之第一或第二抑制劑可選自由以下組成之群：曲妥珠單抗(trastuzumab) (例如，TRAZIMERA™、HERCEPTIN®)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (例如，PERJETA®)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine) (T-DM1或曲妥珠單抗-美坦新偶聯物，例如KADCYLA®)、拉帕替尼、KU004、奈拉替尼(例如，NERLYNX®)、達可替尼(dacomitinib) (例如，VIZIMPRO®)、阿法替尼(GILOTRIF®)、圖卡替尼(tucatinib) (例如，TUKYSA™)、厄洛替尼(例如，TARCEVA®)、比咯替尼(pyrotinib)、波奇替尼(poziotinib)、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(sapitinib) (AZD8931)、坦螺旋黴素(tanespimycin) (17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼(pelitinib)、S-22261 1及AEE-788。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物適用於治療已鑑別為具有一或多個HER2抑制劑抗性突變(其引起對HER2之第一或第二抑制劑之抗性增加，例如 表 5中所描述之取代，包括胺基酸位置755或798處之取代(例如，L755S、L755P、T798I及T798M))之癌症。在一些實施例中，一或多個HER2抑制劑抗性突變發生於編碼突變型HER2蛋白質(例如，具有 表 3中所描述之任何突變的突變型HER2蛋白質)之核酸序列中，從而產生展現HER2抑制劑抗性之突變型HER2蛋白質。
與EGFR相同，表皮生長因子受體2 (HER2)屬於受體酪胺酸激酶(RTK)之ErbB家族且提供上皮細胞生理學中之重要功能(Schlessinger J (2014) Cold Spring Harb Perspect Biol6, a008912；及Moasser. Oncogene. 2007年10月4日; 26(45): 6469-6487)。其在不同類型之人類癌症中頻繁突變及/或過度表現且為當前在臨床實踐中採用之多種癌症療法之目標(Moasser. Oncogene. 2007年10月4日; 26(45): 6469-6487)。
因此，本文提供用於治療經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體的方法，其包括向該個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如，FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣本中之 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析法或藉由執行本文所描述之分析法之任何非限制性實例鑑別或診斷出個體患有HER2相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。亦提供用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體之HER2相關癌症；及(b)向該個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如，第二HER2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在一些實施例中，先前已用第一HER2抑制劑治療或先前已用另一種抗癌治療(例如，至少部分切除腫瘤或輻射療法)來治療個體。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣本中之 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之分析之任何非限制性實例來確定個體患有HER2相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。
亦提供治療個體之方法，其包括對自個體獲得之樣本執行分析以確定個體是否具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，及向經確定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如，特定地或選擇性地投與)治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如，第二HER2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，先前已用第一HER2抑制劑治療或先前已用另一種抗癌治療(例如，至少部分切除腫瘤或輻射療法)來治療個體。在一些實施例中，個體為疑似患有HER2相關癌症之個體、呈現HER2相關癌症之一或多種症狀的個體，或罹患HER2相關癌症之風險升高的個體。在一些實施例中，分析法利用次代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。可用於此等方法中之額外非限制性分析描述於本文中。此項技術中亦已知額外分析法。
如本文中所使用，「HER2之第一抑制劑」或「第一HER2抑制劑」為如本文所定義之HER2抑制劑，其不包括如本文所定義之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，「HER2之第二抑制劑」或「第二HER2抑制劑」係如本文所定義之HER2之抑制劑，其不包括如本文所定義之式( I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽。當第一及第二HER2抑制劑均存在於本文所提供之方法中時，第一及第二HER2抑制劑不同。
亦提供用於治療個體之HER2相關癌症的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經由以下步驟鑑別或診斷為患有HER2相關癌症：對獲自個體之樣本執行分析(例如，活體外分析)以確定該個體是否具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有HER2相關癌症。亦提供式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療個體之HER2相關癌症的藥劑，該個體經由以下步驟鑑別或診斷為患有HER2相關癌症：對獲自個體之樣本執行分析以確定該個體是否具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有HER2相關癌症。本文所描述之任何方法或用途之一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如，電腦可讀媒體)中記錄該個體經由執行分析確定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析法利用次代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析為液體活檢。
亦提供用於治療有需要之個體或經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體的癌症的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體之癌症的藥劑。在一些實施例中，經由使用監管機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣本中之 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的套組，鑑別或診斷個體患有HER2相關癌症。如本文中所提供，HER2相關癌症包括本文中所描述且此項技術中已知的彼等癌症。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體已經鑑別或診斷患有具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體患有對 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤。在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體可為患有對 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤的個體。在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體可為其腫瘤具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體疑似患有HER2相關癌症。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體之HER2相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自個體之樣本中的 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失。HER2激酶蛋白質融合及點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 3至 表 5中。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：胺基酸位置310、678、755、767、773、777或842處之點突變(例如，S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)及/或胺基酸位置772、775、776、777及780處之插入或缺失(例如，Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP)。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失為外顯子20點突變/插入/缺失。在一些實施例中，HER2外顯子20點突變/插入/缺失為胺基酸位置773、776、777、779、780及783處之點突變(例如V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L及S783P)及/或外顯子20插入/缺失，諸如在胺基酸位置774、775、776、777、778及780處之插入/缺失。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質突變/插入/缺失係選自由以下組成之群的外顯子20插入/缺失：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP或P780_Y781insGSP。在一些實施例中，使用監管機構批准(例如FDA批准)之分析或套組確定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在一些實施例中，對 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤為對一或多個HER2抑制劑抗性突變呈陽性的腫瘤。在一些實施例中，使用監管機構批准(例如FDA批准)之分析或套組確定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤。
在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，個體之臨床記錄指示個體患有具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤。亦提供治療個體之方法，其包括向臨床記錄指示個體具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括對自個體獲得之樣本執行分析以確定個體是否具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，該方法亦包括向經確定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣本執行分析來確定個體具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 HER2基因中之一或多個點突變(例如，本文所描述之HER2點突變中之任一者或多者)。 HER2基因中之一或多個點突變可引起例如具有一或多個以下胺基酸取代的HER2蛋白質之轉譯：S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I。 HER2基因中之一或多個點突變可引起例如具有一或多個以下外顯子20胺基酸取代的HER2蛋白質之轉譯：V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L及S783P。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 HER2基因中之一或多個插入(例如，本文所描述之HER2插入中之任一者或多者)。 HER2基因中之一或多個插入可引起例如具有一或多個以下外顯子20插入的HER2蛋白質之轉譯：M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG及P780_Y781insGSP。在一些實施例中， HER2基因中之一或多個插入可引起例如具有一或多個以下外顯子20插入的HER2蛋白質之轉譯：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如，第二HER2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。
在本文所描述之任何方法或用途之一些實施例中，用於使用來自個體之樣本判定個體是否具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的分析法可包括例如次代定序、免疫組織化學、螢光顯微法、分離FISH分析、南方墨點法、西方墨點法、FACS分析、北方墨點法及基於PCR之擴增(例如，RT-PCR及定量即時RT-PCR)。如此項技術中所熟知，分析典型地使用例如至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段執行。分析法可使用此項技術中已知之其他偵測方法以偵測 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調(參見例如本文中所引用之參考文獻)。在一些實施例中，樣本為來自個體之生物樣本或活檢樣本(例如石蠟包埋之活檢樣本)。在一些實施例中，個體為疑似患有HER2相關癌症之個體、具有HER2相關癌症之一或多種症狀的個體，及/或罹患HER2相關癌症之風險升高的個體。
在一些實施例中，可使用液體活檢(不同地稱為流體活檢或流體相活檢)鑑別 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。參見例如Karachialiou等人，「Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment」, Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016。液體活檢方法可用於偵測總腫瘤負荷及/或 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。液體活檢可對相對更易於自個體獲得(例如經由簡單的抽血)之生物樣本進行，且與用於偵測腫瘤負荷及/或 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的傳統方法相比通常侵襲性更低。在一些實施例中，液體活檢可用於在比傳統方法更早的階段偵測是否存在 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。在一些實施例中，用於液體活檢之生物樣本可包括血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、支氣管肺泡灌洗、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水及其組合。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測循環腫瘤細胞(CTC)。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測游離DNA。在一些實施例中，使用液體活檢偵測之游離DNA為來源於腫瘤細胞之循環腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA之分析(例如使用敏感性偵測技術，諸如(但不限於)次代定序(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於鑑別 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
亦提供一種用於抑制細胞中之EGFR活性的方法，其包含使細胞與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。亦提供一種用於抑制細胞中之HER2活性之方法，其包含使細胞與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。本文中進一步提供一種用於抑制細胞中之EGFR及HER2活性的方法，其包含使細胞與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，接觸為活體外的。在一些實施例中，接觸為活體內的。在一些實施例中，接觸為活體內的，其中該方法包含向攜帶具有異常EGFR活性及/或HER2活性之細胞的個體投與有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞為癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文所描述之任何癌症。在一些實施例中，癌細胞為EGFR相關癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為HER2相關癌細胞。如本文中所使用，術語「接觸」係指將所指示之部分匯集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使EGFR激酶與本文所提供之化合物「接觸」包括將本文所提供之化合物投與具有EGFR激酶之個體(individual)或個體(subject)，諸如人類，以及例如將本文所提供之化合物引入含有細胞之樣本或含有EGFR激酶之純化製劑中。
本文中亦提供一種用於活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文中所定義之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。
本文進一步提供一種活體外或活體內增加細胞死亡之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文所定義之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。本文亦提供一種用於增加個體之腫瘤細胞死亡的方法。該方法包含向受試者投與有效增加腫瘤細胞死亡之量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的有效化合物。
片語「治療有效量」意謂當向需要此類治療之受試者投與時足以產生以下作用之化合物量：(i)治療EGFR激酶相關疾病或病症或HER2激酶相關疾病或病症，(ii)緩解、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)延緩本文中所描述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀的發作。將對應於此量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量將視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重性、需要治療之個體的特性(例如體重)之因素而變化，但仍可由熟習此項技術者常規地確定。
當用作藥品時，式(I)化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)可以如本文所描述之醫藥組合物形式投與。
本文中亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體之樣本中的癌細胞具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該等抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加；及 (b)以單藥療法形式或與另一種抗癌劑結合向該個體投與治療有效量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中進一步提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體之樣本中的癌細胞不具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該等抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加；及 (b)向該個體投與額外劑量之第一EGFR抑制劑。
組合在醫學腫瘤學領域中，常規實踐為使用不同治療形式之組合來治療各患有癌症之個體。在醫學腫瘤學中，此類聯合治療或療法中之除本文所提供之組合物以外的其他組成部分可為例如手術、放射療法及化學治療劑，諸如其他激酶抑制劑、信號轉導抑制劑及/或單株抗體。舉例而言，手術可為開放手術或最低限度地侵入性手術。因此，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物亦可適用作癌症治療之佐劑，亦即，其可與一或多種額外療法或治療劑(例如藉由相同或不同作用機制起作用之化學治療劑)組合使用。在一些實施例中，可在投與額外治療劑或額外療法之前使用式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可向有需要之受試者投與一或多個劑量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續一段時間且接著至少部分切除腫瘤。在一些實施例中，在至少部分切除腫瘤之前，用一或多個劑量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療使腫瘤尺寸(例如腫瘤負荷)減小。在一些實施例中，可在一段時間內且在一或多輪輻射療法下向有需要之個體投與一或多個劑量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在一或多輪輻射療法之前，用一或多個劑量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療使腫瘤尺寸(例如腫瘤負荷)減小。
在一些實施例中，個體患有癌症(例如，局部晚期或轉移性腫瘤)，該癌症對於標準療法(例如，投與化學治療劑，諸如第一EGFR抑制劑、第一HER2抑制劑或多激酶抑制劑、免疫療法，或輻射(例如，放射性碘))為難治性或不耐受的。在一些實施例中，個體患有癌症(例如，局部晚期或轉移性腫瘤)，該癌症對於先前療法(例如，投與化學治療劑，諸如第一EGFR抑制劑、第一HER2抑制劑或多激酶抑制劑、免疫療法或輻射(例如放射性碘))為難治性或不耐受的。在一些實施例中，個體患有尚無標準療法之癌症(例如局部晚期或轉移性腫瘤)。在一些實施例中，個體未曾用EGFR抑制劑進行治療。舉例而言，個體未曾用選擇性EGFR抑制劑進行治療。在一些實施例中，個體使用過EGFR抑制劑。在一些實施例中，個體未曾用HER2抑制劑進行治療。舉例而言，個體未曾用選擇性HER2抑制劑進行治療。在一些實施例中，個體使用過HER2抑制劑。在一些實施例中，個體已經歷先前療法。舉例而言，用多激酶抑制劑(MKI)、EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)、奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002進行之治療。
在本文所描述之任何方法之一些實施例中，式( I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)與治療有效量之至少一種選自一或多種額外療法或治療(例如例如化學治療)劑的額外治療劑組合投與。
額外治療劑之非限制性實例包括：其他靶向EGFR之治療劑(亦即，第一或第二EGFR抑制劑)、其他靶向HER2之治療劑(亦即，第一或第二HER2抑制劑)、靶向RAS路徑之治療劑、PARP抑制劑、其他激酶抑制劑(例如，靶向受體酪胺酸激酶之治療劑(例如，Trk抑制劑或多激酶抑制劑))、法呢基轉移酶抑制劑、信號轉導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑之調節劑(例如奧巴塔拉(obataclax))；細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、免疫靶向藥劑，包括免疫療法及放射療法。
在一些實施例中，其他靶向EGFR之治療劑為展現EGFR抑制活性之多激酶抑制劑。在一些實施例中，其他靶向EGFR之治療抑制劑對EGFR激酶具有選擇性。
靶向EGFR之治療劑(例如，第一EGFR抑制劑或第二EGFR抑制劑)之非限制性實例包括EGFR選擇性抑制劑、泛HER抑制劑及抗EGFR抗體。在一些實施例中，EGFR抑制劑為共價抑制劑。在一些實施例中，靶向EGFR之治療劑為奧希替尼(AZD9291、默來替尼(merelectinib)、TAGRISSOTM)、厄洛替尼(TARCEVA®)、吉非替尼(IRESSA®)、西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX®)、耐昔妥珠單抗(necitumumab) (PORTRAZZATM、IMC-11F8)、奈拉替尼(HKI-272，NERLYNX®)、拉帕替尼(TYKERB®)、帕尼單抗(ABX-EGF，VECTIBIX®)、凡德他尼(vandetanib) (CAPRELSA®)、羅西替尼(rociletinib) (CO-1686)、奧莫替尼(olmutinib) (OLITATM、HM61713、BI-1482694)、納闊替尼(naquotinib) (ASP8273)、那紮替尼(nazartinib) (EGF816、NVS-816)、PF-06747775、埃克替尼(icotinib) (BPI-2009H)、阿法替尼(BIBW 2992，GILOTRIF®)、達可替尼(dacomitinib) (PF-00299804、PF-804、PF-299、PF-299804)、阿維替尼(avitinib) (AC0010)、AC0010MA EAI045、馬妥珠單抗(matuzumab) (EMD-7200)、尼妥珠單抗(nimotuzumab) (h-R3、BIOMAb EGFR®)、紮魯目單抗(zalutumab)、MDX447、德帕妥昔珠單抗(depatuxizumab) (人源化mAb 806、ABT-806)、瑪汀-迪妥昔珠單抗(depatuxizumab mafodotin) (ABT-414)、ABT-806、mAb 806、卡奈替尼(canertinib) (CI-1033)、紫草素(shikonin)、紫草素衍生物(例如，脫氧紫草素、異丁醯基紫草素、乙醯基紫草素、β,β-二甲基丙烯醯基紫草素及乙醯基紫草紅)、波奇替尼(poziotinib) (NOV120101、HM781-36B)、AV-412、依魯替尼(ibrutinib)、WZ4002、布加替尼(brigatinib) (AP26113，ALUNBRIG®)、培利替尼(pelitinib) (EKB-569)、他索替尼(tarloxotinib) (TH-4000、PR610)、BPI-15086、Hemay022、ZN-e4、特伐替尼(tesevatinib) (KD019、XL647)、YH25448、依吡替尼(epitinib) (HMPL-813)、CK-101、MM-151、AZD3759、ZD6474、PF-06459988、瓦利替尼(varlintinib) (ASLAN001、ARRY-334543)、AP32788、HLX07、D-0316、AEE788、HS-10296、阿維替尼、GW572016、比咯替尼(pyrotinib) (SHR1258)、SCT200、CPGJ602、Sym004、MAb-425、紮妥昔單抗(Modotuximab) (TAB-H49)、伏妥昔單抗(futuximab) (992 DS)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、KL-140、RO5083945、IMGN289、JNJ-61186372、LY3164530、Sym013、AMG 595、BDTX-189、阿瓦替尼(avatinib)、迪魯普汀(Disruptin)、CL-387785、EGFRBi-Armed自體T細胞及EGFR CAR-T療法。在一些實施例中，靶向EGFR之治療劑係選自奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。
額外靶向EGFR之治療劑(例如，第一EGFR抑制劑或第二EGFR抑制劑)包括WO 2019/246541；WO 2019/165385；WO 2014/176475；及US 9,029,502中所揭示之彼等治療劑，其各自以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，其他靶向HER2之治療劑為展現HER2抑制活性之多激酶抑制劑。在一些實施例中，其他靶向HER2之治療抑制劑對HER2激酶具有選擇性。
靶向HER2之治療劑(例如，第一HER2抑制劑或第二HER2抑制劑)之非限制性實例包括HER2選擇性抑制劑、泛HER抑制劑及抗HER2抗體。例示性靶向HER2之治療劑包括曲妥珠單抗(例如TRAZIMERA™、HERCEPTIN®)、帕妥珠單抗(例如PERJETA®)、曲妥珠單抗美坦新((T-DM1或曲妥珠單抗-美坦新偶聯物，例如KADCYLA®)、拉帕替尼、KU004、奈拉替尼(例如NERLYNX®)、達可替尼(例如VIZIMPRO®)、阿法替尼(GILOTRIF®)、圖卡替尼(例如TUKYSA™)、厄洛替尼(例如TARCEVA®)、比咯替尼、波奇替尼、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(AZD8931)、坦螺旋黴素(17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼、S-22261 1及AEE-788。
額外靶向HER2之治療劑(例如，第一HER2抑制劑或第二HER2抑制劑)包括WO 2019/246541；WO 2019/165385；WO 2014/176475；及US 9,029,502中所揭示之彼等治療劑，其各自以全文引用之方式併入本文中。
如本文所使用，「靶向RAS路徑之治療劑」包括展現RAS路徑中之任何蛋白質之不活化活性(例如，激酶抑制、別位抑制、抑制二聚合及誘導降解)的任何化合物。RAS路徑中蛋白質之非限制性實例包括RAS-RAF-MAPK路徑或PI3K/AKT路徑中之蛋白質中之任一者，諸如RAS (例如KRAS、HRAS及NRAS)、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K、AKT及mTOR。在一些實施例中，RAS路徑調節劑可對RAS路徑中之蛋白質具有選擇性，例如，RAS路徑調節劑可對RAS具有選擇性(亦稱為RAS調節劑)。在一些實施例中，RAS調節劑為共價抑制劑。在一些實施例中，靶向RAS路徑之治療劑為「KRAS路徑調節劑」。KRAS路徑調節劑包括展現KRAS路徑中之任何蛋白質之不活化活性(例如，激酶抑制、別位抑制、抑制二聚合及誘導降解)的任何化合物。KRAS路徑中蛋白質之非限制性實例包括KRAS-RAF-MAPK路徑或PI3K/AKT路徑中之蛋白質中之任一者，諸如KRAS、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K、AKT及mTOR。在一些實施例中，KRAS路徑調節劑可對RAS路徑中之蛋白質具有選擇性，例如，KRAS路徑調節劑可對KRAS具有選擇性(亦稱為KRAS調節劑)。在一些實施例中，KRAS調節劑為共價抑制劑。靶向KRAS之治療劑(例如，KRAS抑制劑)之非限制性實例包括BI 1701963、AMG 510、ARS-3248、ARS1620、AZD4785、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12及MRTX-849。
靶向RAS之治療劑之其他非限制性實例包括BRAF抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑及mTOR抑制劑。在一些實施例中，BRAF抑制劑為維羅非尼(vemurafenib) (ZELBORAF®)、達拉非尼(dabrafenib) (TAFINLAR®)及恩拉非尼(encorafenib) (BRAFTOVITM)、BMS-908662 (XL281)、索拉非尼(sorafenib)、LGX818、PLX3603、RAF265、RO5185426、GSK2118436、ARQ 736、GDC-0879、PLX-4720、AZ304、PLX-8394、HM95573、RO5126766、LXH254或其組合。
在一些實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼(trametinib) (MEKINIST®、GSK1120212)、考比替尼(cobimetinib) (COTELLIC®)、貝美替尼(binimetinib) (MEKTOVI®、MEK162)、司美替尼(selumetinib) (AZD6244)、PD0325901、MSC1936369B、SHR7390、TAK-733、RO5126766、CS3006、WX-554、PD98059、CI1040 (PD184352)、寄端黴素(hypothemycin)或其組合。
在一些實施例中，ERK抑制劑為FRI-20 (ON-01060)、VTX-11e、25-OH-D3-3-BE (B3CD、溴乙醯氧基鈣二醇)、FR-180204、AEZ-131 (AEZS-131)、AEZS-136、AZ-13767370、BL-EI-001、LY-3214996、LTT-462、KO-947、KO-947、MK-8353 (SCH900353)、SCH772984、優立替尼(ulixertinib) (BVD-523)、CC-90003、GDC-0994 (RG-7482)、ASN007、FR148083、5-7-側氧基玉米赤黴醇、5-碘代殺結核菌素、GDC0994、ONC201或其組合。
在一些實施例中，PI3K抑制劑係選自布帕利塞(buparlisib) (BKM120)、阿吡利塞(alpelisib) (BYL719)、WX-037、考班昔布(copanlisib) (ALIQOPATM、BAY80-6946)、達托利塞(dactolisib) (NVP-BEZ235、BEZ-235)、他司利塞(taselisib) (GDC-0032、RG7604)、索諾昔布(sonolisib) (PX-866)、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、匹替利司(pictilisib) (GDC-0941)、皮拉昔布(pilaralisib) (XL147、SAR245408)、吉達力絲(gedatolisib) (PF-05212384、PKI-587)、塞雷利司(serabelisib) (TAK-117、MLN1117、INK 1117)、BGT-226 (NVP-BGT226)、PF-04691502、阿托昔布(apitolisib) (GDC-0980)、奧米力絲(omipalisib) (GSK2126458、GSK458)、伏他利塞(voxtalisib) (XL756、SAR245409)、AMG 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084 (RG7666)、VS-5584 (SB2343)、PKI-402、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、PI-103、利戈色替(rigosertib)、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193 (AZD-6428)、GS-9820、AMG319、 GSK2636771或其組合。
在一些實施例中，AKT抑制劑係選自米替福新(miltefosine) (IMPADIVO®)、渥曼青黴素、NL-71-101、H-89、GSK690693、CCT128930、AZD5363、帕他色替(ipatasertib) (GDC-0068、RG7440)、A-674563、A-443654、AT7867、AT13148、阿瑟替布(uprosertib)、阿弗替布(afuresertib)、DC120、2-[4-(2-胺基丙-2-基)苯基]-3-苯基喹㗁啉、MK-2206、依地福新(edelfosine)、米替福新、哌立福新(perifosine)、芥子基磷酸膽鹼(erucylphophocholine)、依羅福新(erufosine)、SR13668、OSU-A9、PH-316、PHT-427、PIT-1、DM-PIT-1、曲西立濱(triciribine) (曲西立濱磷酸酯單水合物)、API-1、N-(4-(5-(3-乙醯胺基苯基)-2-(2-胺基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲基)-3-氟苯甲醯胺、ARQ092、BAY 1125976、3-側氧基-甘遂酸(3-oxo-tirucallic acid)、乳醌黴素(lactoquinomycin)、boc-Phe-乙烯基酮、哌立福新(D-21266)、TCN、TCN-P、GSK2141795、ONC201或其組合。
在一些實施例中，mTOR抑制劑係選自MLN0128、AZD-2014、CC-223、AZD2014、CC-115、依維莫司(everolimus) (RAD001)、坦羅莫司(temsirolimus) (CCI-779)、地磷莫司(ridaforolimus) (AP-23573)、西羅莫司(sirolimus) (雷帕黴素(rapamycin))或其組合。
法呢基轉移酶抑制劑之非限制性實例包括洛那法尼(lonafarnib)、替吡法尼(tipifarnib)、BMS-214662、L778123、L744832及FTI-277。
在一些實施例中，化學治療劑包括蒽環黴素(anthracycline)、環磷醯胺、紫杉烷、基於鉑之藥劑、絲裂黴素(mitomycin)、吉西他濱(gemcitabine)、艾瑞布林(eribulin) (HALAVEN TM)或其組合。
紫杉烷之非限制性實例包括紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、白蛋白結合型紫杉醇(abraxane)及泰索帝(taxotere)。
在一些實施例中，蒽環黴素係選自道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及其組合。
在一些實施例中，基於鉑之藥劑係選自卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)、賽特鉑(satraplatin)及其組合。
PARP抑制劑之非限制性實例包括奧拉帕尼(olaparib) (LYNPARZA®)、拉唑帕尼(talazoparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、BGB-290 (帕米帕里(pamiparib))、CEP 9722、E7016、依尼帕尼(iniparib)、IMP4297、NOV1401、2X-121、ABT-767、RBN-2397、BMN 673、KU-0059436 (AZD2281)、BSI-201、PF-01367338、INO-1001及JPI-289。
免疫療法之非限制性實例包括免疫檢查點療法、阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ®)、白蛋白結合型紫杉醇。免疫檢查點療法之非限制性實例包括靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、A2AR、TIM-3、B7-H3、VISTA、IDO及其組合之抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY®)。在一些實施例中，PD1抑制劑係選自帕博利珠單抗(pembrolizumab) (KEYTRUDA®)、納武單抗(nivolumab) (OPDIVO®)、西米普利單抗(cemiplimab) (LIBTAYO®)或其組合。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係選自阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ®)、阿維單抗(avelumab) (BAVENCIO®)、德瓦魯單抗(durvalumab) (IMFINZI®)或其組合。在一些實施例中，LAG-3抑制劑為IMP701 (LAG525)。在一些實施例中，A2AR抑制劑為CPI-444。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，B7-H3抑制劑為依諾妥珠單抗(enoblituzumab)。在一些實施例中，VISTA抑制劑為JNJ-61610588。在一些實施例中，IDO抑制劑為吲哚莫德(indoximod)。參見例如Marin-Acevedo等人, J Hematol Oncol. 11: 39 (2018)。
在一些實施例中，額外療法或治療劑為阿特珠單抗與白蛋白結合型紫杉醇之組合。
因此，本文亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與用於治療癌症之醫藥組合，其包含(a)式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)額外治療劑及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，以同時、分開或依次用於治療癌症，其中式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑的量一起有效治療癌症。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括作為癌症護理標準之上文所列舉之療法或治療劑中之任一者，其中該癌症具有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括作為癌症護理標準之上文所列舉之療法或治療劑中之任一者，其中該癌症具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
此等額外治療劑可與一或多個劑量之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物一起作為相同或各別劑型之一部分，經由相同或不同投與途徑，及/或按相同或不同投與時程，根據熟習此項技術者已知之標準醫藥實務投與。
本文亦提供(i)一種用於治療有需要之個體之癌症的醫藥組合，其包含(a)式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)至少一種額外治療劑(例如本文所描述或此項技術中已知之例示性額外治療劑中之任一者)及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，以同時、分開或依次用於治療癌症，其中式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑的量一起有效治療癌症；(ii)一種醫藥組合物，其包含此類組合；(iii)此類組合用於製備供治療癌症用之藥劑的用途；及(iv)一種商業包裝或產品，其包含此類組合作為組合製劑以同時、分開或依次使用；及一種治療有需要之個體之癌症的方法。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。舉例而言，EGFR相關癌症具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。舉例而言，HER2相關癌症具有一或多個HER2抑制劑抗性突變。
如本文中所使用，術語「醫藥組合」係指藉由混合或組合超過一種活性成分所產生的醫藥療法且包括活性成分之固定及非固定組合。術語「固定組合」意謂式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外治療劑(例如化學治療劑)呈單一組合物或劑型形式同時投與個體。術語「非固定組合」意謂式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種額外治療劑(例如，化學治療劑)調配為單獨的組合物或劑型，使得其可在不同介入時間限制下同時、並行或依序投與有需要之個體，其中此類投藥在個體體內提供有效含量之兩種或更多種化合物。此等組合亦適用於混合液療法，例如投與三種或更多種活性成分。
因此，本文亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與用於治療癌症之醫藥組合，該醫藥組合包含(a)式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(b)額外治療劑，其中式( I)化合物及額外治療劑同時、分開或依次投與，其中式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑之量一起有效治療癌症。在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外治療劑係以單獨劑量同時施用。在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑以聯合治療有效量，例如以每天或間歇劑型按任何順序依次投與。在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑係以組合劑量形式同時投與。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。舉例而言，EGFR相關癌症具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。舉例而言，HER2相關癌症具有一或多個HER2抑制劑抗性突變。
在一些實施例中，腫瘤中存在一或多個EGFR抑制劑抗性突變使得腫瘤對第一EGFR抑制劑治療之抗性更強。下文描述當EGFR抑制劑抗性突變使得腫瘤對第一EGFR抑制劑治療抗性更強時適用的方法。舉例而言，本文提供治療患有癌症之個體的方法，其包括：鑑別個體攜帶具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞；及向經鑑別之個體投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與第一EGFR抑制劑組合投與。亦提供治療經鑑別攜帶具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞之個體的方法，其包括向該個體投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與第一EGFR抑制劑組合投與。在一些實施例中，一或多個EGFR抑制劑抗性突變使癌細胞或腫瘤針對第一EGFR抑制劑治療之抗性增加。在一些實施例中，一或多個EGFR抑制劑抗性突變包括 表 2a及 表 2b中所列舉之一或多個EGFR抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多個EGFR抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S及T854A)。
舉例而言，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之EGFR相關癌症的方法，該方法包含(a)偵測來自來自個體之樣本中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之第一EGFR抑制劑，其中該第一EGFR抑制劑係選自由以下組成之群：奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。在一些實施例中，方法進一步包含(在(b)之後) (c)確定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變；及(d)若確定個體攜帶具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單藥療法形式或與另一種抗癌劑結合向個體投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或(e)若確定個體未攜帶含有至少一個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體投與額外劑量的步驟(b)之第一EGFR抑制劑。
本文中描述當腫瘤中存在HER2活化突變時適用的方法。舉例而言，本文提供治療患有癌症之個體的方法，其包括：鑑別個體攜帶具有一或多個HER2活化突變之癌細胞；及向經鑑別之個體投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供用於治療經鑑別攜帶具有一或多個HER2活化突變之癌細胞之個體的方法，其包括向個體投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，一或多個HER2活化突變包括 表 3至 表 5中所列舉之一或多個HER2活化突變。
本文中描述當活化突變(例如HER2活化突變)存在於個體之腫瘤中時適用的方法。舉例而言，本文中提供用於治療患有癌症之個體的方法，其包括：鑑別攜帶具有一或多個HER2活化突變之癌細胞的個體；及向經鑑別之個體投與式( I) (例如，式( I-a)、( I-b)、( I-c)、( I-d)、( I-e)、( I-f)、( I-g)、( I-h)、( I-i)、( I-j)或( I-k))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
化合物製備本文所揭示之化合物可以多種方式，藉由採用熟習此項技術者已知之標準合成方法及程序，或按照本文中之教示使用市售起始物質、文獻中已知之化合物或由容易製備之中間物製備。本文中所揭示之化合物之合成通常可藉由遵循以下流程，對特定所需取代基進行修飾來實現。
用於製備有機分子之標準合成方法及程序以及官能基轉化及操作可自相關科學文獻或自本領域中之標準教科書獲得。儘管不限於任一個或若干個來源，但諸如以下之經典文獻為此項技術者已知的適用且公認的有機合成之參考教科書：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版, John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999。以下合成方法之描述經設計成說明但並非限於用於製備本發明之化合物之通用程序。
本文所揭示之合成方法可容許多種官能基；因此，可使用各種經取代之起始材料。該等製程通常在整個製程結束或接近結束時提供所需最終化合物，但在某些情況下可能需要將化合物進一步轉化成其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可例如藉由使WO 2022/076831中之化合物463b或其立體異構物或其立體異構混合物氧化來產生： 。
在某些實施例中，本文所描述之化合物可例如由WO 2022/076831中之化合物463b或其立體異構物或其立體異構混合物(例如活體內)產生。舉例而言，本文所描述之化合物可例如由WO 2022/076831中之化合物463b或其立體異構物或其立體異構混合物在哺乳動物(例如人類)中活體內產生。
儘管不希望受理論束縛，但咸信藉由存在氧化內源性蛋白質(例如，酶)，例如氧化人類內源性蛋白質(例如，酶)會促進活體內轉化。非限制性實例為細胞色素P450。在其他實施例中，本文所描述之化合物可藉由肝細胞培育由WO 2022/076831中之化合物463b或其立體異構物或其立體異構混合物(例如活體內)產生。
化合物製備 合成式 (I) 化合物 ： 。 在RT下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮[1] (760 mg，1.786 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(35 mL)中之攪拌溶液中逐份添加DDQ (405.49 mg，1.786 mmol，1當量)。將所得混合物在50℃下攪拌16小時。使混合物冷卻至RT。減壓濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 15/1)純化殘餘物，得到粗產物。粗產物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在9 min內1% B至47% B，波長：254/220 nm；RT1 (min)：8.25)，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H,5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(210.2 mg，27.40%)。 LC-MS: M+H實驗值424.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.51 (s, 1H), 10.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J = 11.0, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)。
生物活性 實例 A. EGFR活性 藉由用含有具有EGFR WT、EGFR外顯子20 NPG Ins D770_N771、EGFR外顯子20 ASV Ins V769_D770、EGFR外顯子20 SVD Ins D770_N771或EGFR外顯子20 FQEA Ins A763_V764基因及嘌呤黴素選擇標記物之載體的反轉錄病毒轉導Ba/F3細胞來產生細胞株。經轉導之細胞用嘌呤黴素選擇7天且隨後轉移至不含介白素3 (IL3)之培養基中。用補充之EGF維持EGFR WT細胞。藉由西方墨點法確認存活細胞表現EGFR且維持為池形式。IC50資料包括於 表 6中。
研究設計 1 細胞接種1.1將細胞自燒瓶收集至細胞培養基中且對細胞數目進行計數。 1.2細胞用培養基稀釋至所需密度且將40 μL細胞懸浮液添加至384孔細胞培養盤之各孔中且接種密度為600個細胞/孔。
2 化合物製備及處理2.1將測試化合物在DMSO儲備溶液中溶解至10 mM。將45 μL儲備溶液轉移至384聚丙烯盤(pp盤)中。經由使用TECAN (EVO200)液體處理器將15 µL化合物轉移至30 μL DMSO中來進行3倍、10點稀釋。 2.2在室溫下在1,000 RPM下旋轉盤1分鐘。 2.3將120 nL經稀釋之化合物自化合物源盤轉移至細胞培養盤中。 2.4化合物處理72小時之後，如「偵測」部分中所描述對化合物處理盤進行CTG偵測。
3 偵測3.1將盤自培育箱中移出且在室溫下平衡15分鐘。 3.2將CellTiter Glo試劑解凍且在實驗之前使其平衡至室溫。 3.3將40 μL CellTiter-Glo試劑添加至各孔中(以1:1添加至培養基)。接著將盤在室溫下置放30分鐘，接著用EnVision進行讀取。
4 資料分析4.1抑制活性根據下式計算： 抑制% = 100 x (LumHC – Lum樣本) / (LumHC -LumLC) 其中HC係自僅用0.1% DMSO處理之細胞獲得；且LC係僅自培養基獲得。 4.2 2.藉由使用Xlfit (v5.3.1.3)、等式201擬合曲線來計算IC 50： Y = 最低值 + (最高值 – 最低值)/(1 + 10^((LogIC 50- X)*希爾斜率(HillSlope)))
IC50資料包括於表6中。
實例 B. 對EGFR磷酸化(pEGFR)之抑制劑活性 藉由用含有表現EGFR外顯子20 NPG Ins D770_N771、EGFR外顯子20 ASV Ins V769_D770或EGFR外顯子20 SVD Ins D770_N771以及嘌呤黴素選擇標記物之載體的反轉錄病毒轉導來產生EGFR突變型Ba/F3細胞。經轉導之細胞用嘌呤黴素選擇7天且隨後轉移至不含介白素3 (IL3)之培養基中。藉由西方墨點法確認存活細胞表現EGFR且維持為池形式。CUTO14細胞係自科羅拉多大學(University of Colorado)之Dr. Robert C. Doebele獲得。IC50資料包括於 表 6中。
研究設計 1 細胞接種1.1 將細胞自燒瓶收集至細胞培養基中且對細胞數目進行計數。 1.2 細胞用培養基稀釋至所需密度且將40 μL細胞懸浮液添加至384孔細胞培養盤之各孔中且接種密度為50K個細胞/孔(Ba/F3)或12.5K個細胞/孔(CUTO14)。
2 化合物製備及處理2.1 將測試化合物在DMSO儲備溶液中溶解至10 mM。將45 μL儲備溶液轉移至384聚丙烯盤(pp盤)中。經由使用TECAN (EVO200)液體處理器將15 µL化合物轉移至30 μL DMSO中來進行3倍、10點稀釋。 2.2 在室溫下在1,000 RPM下旋轉盤1分鐘。 2.3 將5 nL經稀釋之化合物自化合物源盤轉移至細胞培養盤中。 2.4 化合物處理2小時之後，如「偵測」部分中所描述藉由AlphaLISA對化合物處理盤進行pEGFR偵測。
3 藉由 pEGFR AlphaLISA (Perkin-Elmer) 進行偵測3.1 將盤自培育箱中移出且在室溫下平衡10分鐘，且移除培養基 3.2 添加10 μL溶解緩衝液且在600 rpm下振盪盤1小時。 3.3 在即將使用之前製備受體混合物，且將5 μL受體混合物分配至所有孔中。在黑暗中在350 rpm下振盪1小時 3.4 在使用之前，在低光條件下製備供體混合物。將5 μL供體混合物分配至所有孔中。在振盪器上充分混合、密封及包覆於鋁箔中且在室溫下在黑暗中培育1.5小時 3.5 將18.5 μL混合物轉移至OptiPlate 384中且使用Envision進行讀取。 表 6. EGFR 活性及對 EGFR 磷酸化 (pEGFR) 之抑制劑活性的 IC50 資料 1
化合物 BaF3 ASV IC50 BaF3 SVD IC50 BaF3 NPG IC50 BaF3 WT IC50 CUTO14 IC50 (pEGFR) BaF3 L858R IC50 BaF3 Del19 IC50 BaF3 L858R/C797S IC50 L858R IC50 (pEGFR) Del19 IC50 (pEGFR) L858R/C797S IC50 (pEGFR)
(I) +++ +++ +++ + +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
2 ++ +++ ++ + +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
3 ++ ++ N/A + N/A +++ +++ N/A N/A N/A N/A
4 ++ ++ ++ + +++ N/A N/A +++ +++ +++ +++
5 ++ ++ ++ + ++ +++ +++ ++ +++ +++ +++
6 + ++ ++ + ++0 N/A N/A ++ ++ +++ +++
1「+++」指示IC50 ＜ 100 nM；「++」指示100 nM ＜= IC50 ＜ 1000 nM；「+」指示IC50 ＞= 1000 nM。「NA」指示IC50資料不適用於此化合物；
已描述本發明之多個實施例。因此，其他實施例係在以下申請專利範圍之範疇內。
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Claims (109)

  1. 一種具有式( I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 。
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  3. 一種用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項2之醫藥組合物。
  4. 一種用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含(a)確定該癌症與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項2之醫藥組合物。
  5. 一種治療個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症的個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項2之醫藥組合物。
  6. 一種治療個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含： (a)     確定該個體之癌症為EGFR相關癌症；及 (b)    向該個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項2之醫藥組合物。
  7. 一種治療個體之方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項2之醫藥組合物，該臨床記錄指示該個體具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
  8. 如請求項4或6之方法，其中確定該個體之癌症為EGFR相關癌症的該步驟包括進行分析以偵測來自該個體之樣本中的 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調。如請求項300之方法進一步包含自該個體獲得樣本。
  9. 如請求項8之方法，其中該樣本為活檢樣本。
  10. 如請求項8或9之方法，其中該分析法係選自由以下組成之群：定序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交(fluorescence in situ hybridization；FISH)。
  11. 如請求項10之方法，其中該FISH為分離FISH分析。
  12. 如請求項10之方法，其中該定序為焦磷酸定序或次代定序。
  13. 如請求項4、7及8中任一項之方法，其中 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為該 EGFR基因中之一或多個點突變。
  14. 如請求項13之方法，其中 EGFR基因中之一或多個點突變導致 表 1a及 表 1b中所例示之一或多個以下胺基酸位置處具有一或多個胺基酸取代的EGFR蛋白之轉譯。
  15. 如請求項13之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 1a及 表 1b中之突變(例如，L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、外顯子19中之缺失及/或外顯子20中之插入)。
  16. 如請求項13之方法，其中該一或多個點突變為EGFR抑制劑抗性突變(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。
  17. 如請求項13之方法，其中 EGFR基因中之一或多個點突變包括人類 EGFR基因之外顯子19中之缺失。
  18. 如請求項13之方法，其中該一或多個突變為人類 EGFR基因之外顯子20中之EGFR插入。
  19. 如請求項18之方法，其中人類EGFR基因之外顯子20中之插入係選自：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。
  20. 如請求項18或19之方法，其中人類 EGFR基因之外顯子20中之插入係選自：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。
  21. 如請求項5、6及8至20中任一項之方法，其中該EGFR相關癌症係選自由以下組成之群：口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸道癌、泌尿生殖器癌、胃腸癌、中樞或周邊神經系統組織癌、內分泌或神經內分泌癌、造血系統癌、神經膠質瘤、肉瘤、癌瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、纖維瘤、腦膜瘤、腦癌、口咽癌、鼻咽癌、腎癌、膽道癌、嗜鉻細胞瘤李-弗美尼腫瘤(pheochromocytomaLi-Fraumeni tumor)、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、垂體瘤、腎上腺瘤、骨原性肉瘤、乳癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌、食道癌、氣管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、睪丸癌、大腸癌、直腸癌及皮膚癌。
  22. 如請求項5、6及8至21中任一項之方法，其中該EGFR相關癌症係選自由以下組成之群：肺癌、胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病、神經膠母細胞瘤或乳癌。
  23. 如請求項21或22之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  24. 如請求項3之方法，其中該癌症為HER2相關癌症。
  25. 如請求項3之方法，其中該HER2相關癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關。
  26. 如請求項24或25之方法，其中確定該個體之癌症為HER2相關癌症包括進行分析以偵測來自該個體之樣本中的 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
  27. 如請求項26之方法，其進一步包含自該個體獲得樣本。
  28. 如請求項27之方法，其中該樣本為活檢樣本。
  29. 如請求項26至28中任一項之方法，其中該分析法係選自由以下組成之群：定序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交(FISH)。
  30. 如請求項29之方法，其中該定序為焦磷酸定序或次代定序。
  31. 如請求項25至30中任一項之方法，其中 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調為該 HER2基因中之一或多個點突變。
  32. 如請求項31之方法，其中 HER2基因中之一或多個點突變導致 表 3中所例示之一或多個以下胺基酸位置處具有一或多個胺基酸取代的HER2蛋白質之轉譯。
  33. 如請求項32之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 3中之突變(例如，S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、胰臟癌及大腸直腸癌。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與額外療法或治療劑。
  36. 如請求項35之方法，其中該額外療法或治療劑係選自放射療法、細胞毒性化學治療劑、靶向激酶之治療劑、細胞凋亡調節劑、信號轉導抑制劑、免疫靶向療法及血管生成靶向療法。
  37. 如請求項35之方法，其中該額外治療劑係選自一或多種靶向激酶之治療劑。
  38. 如請求項37之方法，其中該額外治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
  39. 如請求項38之方法，其中該額外治療劑為第二EGFR抑制劑。
  40. 如請求項35之方法，其中該額外治療劑係選自奧希替尼(osimertinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、奈拉替尼(neratinib)、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其組合。
  41. 如請求項35之方法，其中該額外治療劑為奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼。
  42. 如請求項35或36之方法，其中該額外治療劑為HER2抑制劑。
  43. 如請求項42之方法，其中該HER2抑制劑係選自曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)、拉帕替尼、KU004、奈拉替尼、達可替尼(dacomitinib)、阿法替尼、圖卡替尼(tucatinib)、厄洛替尼、比咯替尼(pyrotinib)、波奇替尼(poziotinib)、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(sapitinib) (AZD8931)、坦螺旋黴素(tanespimycin) (17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼(pelitinib)、S-22261 1及AEE-788。
  44. 如請求項35至43中任一項之方法，其中如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項2之醫藥組合物與該額外治療劑係以單獨劑量形式同時投與。
  45. 如請求項35至44中任一項之方法，其中如請求項1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項274之醫藥組合物與該額外治療劑係以單獨劑量按任何次序依序投與。
  46. 一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)     向該個體投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑，持續一段時間； (b)    在(a)之後，確定獲自該個體樣本中之癌細胞是否具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對步驟(a)之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加；及 (c)     若確定該個體攜帶具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對步驟(a)之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加，則以單藥療法形式或與另一種抗癌劑結合向該個體投與如請求項1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (d)    若確定該個體未攜帶具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對步驟(a)之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加，則向該個體投與額外劑量之步驟(a)之第一EGFR抑制劑。
  47. 如請求項46之方法，其中步驟(c)中之抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法、HER2抑制劑或其組合。
  48. 如請求項46之方法，其中步驟(c)中之抗癌劑為在步驟(a)中投與之第一EGFR抑制劑。
  49. 如請求項46之方法，其中向該個體投與額外劑量之步驟(a)之第一EGFR抑制劑，且該方法進一步包含(e)向該個體投與另一種抗癌劑。
  50. 如請求項49之方法，其中步驟(e)之抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法或其組合。
  51. 如請求項49之方法，其中步驟(e)之抗癌劑為第二EGFR抑制劑。
  52. 如請求項46至51中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑抗性突變為胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。
  53. 一種治療個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變之EGFR相關癌症的個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項2之醫藥組合物。
  54. 一種治療個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含： (a)     確定該個體之癌症具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變；及 (b)    向該個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項2之醫藥組合物。
  55. 一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)     確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體樣本中的癌細胞是否具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該等抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一EGFR抑制劑之治療的抗性增加；及 (b)    若確定該個體攜帶具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一EGFR調節劑之治療的抗性增加，則以單藥療法形式或與另一種抗癌劑結合向該個體投與如請求項1至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (c)     若確定該個體未攜帶具有至少一個EGFR調節劑抗性突變之癌細胞，該抗性突變使癌細胞或腫瘤針對先前向該個體投與之第一EGFR調節劑之治療的抗性增加，則向該個體投與額外劑量之第一EGFR調節劑。
  56. 如請求項55之方法，其中步驟(b)之抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法、HER2抑制劑或其組合。
  57. 如請求項55之方法，其中步驟(b)之抗癌劑為先前向該個體投與之第一EGFR抑制劑。
  58. 如請求項55之方法，其中向該個體投與額外劑量的先前向該個體投與之第一EGFR抑制劑，且該方法進一步包含(d)向該個體投與另一種抗癌劑。
  59. 如請求項58之方法，其中步驟(d)之抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法或其組合。
  60. 如請求項58之方法，其中步驟(d)中之抗癌劑為如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  61. 如請求項59之方法，其中該第二EGFR抑制劑係選自奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其組合。
  62. 如請求項53至61中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、胰臟癌及大腸直腸癌。
  63. 如請求項53至62中任一項之方法，其中該癌症係與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關。
  64. 如請求項63之方法，其中 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調為該 HER2基因中之一或多個點突變。
  65. 如請求項64之方法，其中 HER2基因中之一或多個點突變導致表3中所例示之一或多個以下胺基酸位置處具有一或多個胺基酸取代的HER2蛋白質之轉譯。
  66. 如請求項65之方法，其中該一或多個點突變係選自表3中之突變(例如，S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)。
  67. 一種用於調節哺乳動物細胞中之EGFR的方法，該方法包含使該哺乳動物細胞與有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  68. 如請求項67之方法，其中該接觸在活體內進行。
  69. 如請求項67之方法，其中該接觸在活體外進行。
  70. 如請求項67至69中任一項之方法，其中該哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。
  71. 如請求項70之方法，其中該哺乳動物癌細胞為哺乳動物EGFR相關癌細胞。
  72. 如請求項67至71中任一項之方法，其中該細胞具有 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
  73. 如請求項72之方法，其中 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為該 EGFR基因中之一或多個點突變。
  74. 如請求項73之方法，其中 EGFR基因中之一或多個點突變導致 表 1a及 表 1b中所例示之一或多個以下胺基酸位置處具有一或多個胺基酸取代的EGFR蛋白之轉譯。
  75. 如請求項73之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 1a及 表 1b中之突變(例如，L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、外顯子19中之缺失及/或外顯子20中之插入)。
  76. 如請求項73之方法，其中該一或多個點突變為EGFR抑制劑抗性突變(例如，L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。
  77. 如請求項73之方法，其中 EGFR基因中之一或多個點突變包括人類 EGFR基因之外顯子19中之缺失。
  78. 如請求項73之方法，其中該一或多個點突變為人類 EGFR基因之外顯子20中之EGFR插入。
  79. 如請求項78之方法，其中人類 EGFR基因之外顯子20中之插入係選自：A767_V769insX、V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。
  80. 如請求項78之方法，其中人類 EGFR基因之外顯子20中之插入係選自：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP。
  81. 一種用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含(a)確定該癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項2之醫藥組合物。
  82. 一種用於治療個體之HER2相關癌症之方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項2之醫藥組合物。
  83. 一種治療個體之HER2相關癌症的方法，該方法包含： (a)     確定該個體之癌症為HER2相關癌症；及 (b)    向該個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項2之醫藥組合物。
  84. 一種治療個體之方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項2之醫藥組合物，該臨床記錄指示該個體具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
  85. 如請求項81或83之方法，其中確定該個體之癌症為HER2相關癌症包括進行分析以偵測來自該個體樣本中的 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
  86. 如請求項85之方法，其進一步包含自該個體獲得樣本。
  87. 如請求項86之方法，其中該樣本為活檢樣本。
  88. 如請求項81至87中任一項之方法，其中該分析法係選自由以下組成之群：定序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交(FISH)。
  89. 如請求項88之方法，其中該FISH為分離FISH分析。
  90. 如請求項88之方法，其中該定序為焦磷酸定序或次代定序。
  91. 如請求項81、84及85中任一項之方法，其中 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調為該 HER2基因中之一或多個點突變。
  92. 如請求項91之方法，其中 HER2基因中之一或多個點突變導致 表 3中所例示之一或多個以下胺基酸位置處具有一或多個胺基酸取代的HER2蛋白質之轉譯。
  93. 如請求項91之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 3中之突變(例如，S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)。
  94. 如請求項81、84及85中任一項之方法，其中 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的失調為該人類 HER2基因之外顯子20中之插入。
  95. 如請求項94之方法，其中該人類 HER2基因之外顯子20中之插入為選自以下之胺基酸位置處之缺失：774、775、776、777、778及780。
  96. 如請求項95之方法，其中人類 HER2基因之外顯子20中的插入係選自：M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG及P780_Y781insGSP。
  97. 如請求項81、84及85中任一項之方法，其中該HER2相關癌症係選自由以下組成之群：大腸癌、肺癌或乳癌。
  98. 如請求項97之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  99. 如請求項81至98中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與額外療法或治療劑。
  100. 如請求項99之方法，其中該額外療法或治療劑係選自放射療法、細胞毒性化學治療劑、靶向激酶之治療劑、細胞凋亡調節劑、信號轉導抑制劑、免疫靶向療法及血管生成靶向療法。
  101. 如請求項99之方法，其中該額外治療劑係選自細胞毒性化學治療劑、靶向激酶之治療劑、細胞凋亡調節劑、信號轉導抑制劑、免疫靶向療法及血管生成靶向療法。
  102. 如請求項100或101之方法，其中該額外治療劑係選自一或多種靶向激酶之治療劑。
  103. 如請求項102之方法，其中該額外治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
  104. 如請求項102之方法，其中該額外治療劑為EGFR抑制劑。
  105. 如請求項102之方法，其中該額外治療劑係選自奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其組合。
  106. 如請求項102之方法，其中該額外治療劑為HER2抑制劑。
  107. 如請求項106之方法，其中該HER2抑制劑係選自曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦新、拉帕替尼、KU004、奈拉替尼、達可替尼、阿法替尼、圖卡替尼、厄洛替尼、比咯替尼、波奇替尼、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(AZD8931)、坦螺旋黴素(17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼、S-22261 1及AEE-788。
  108. 如請求項99至107中任一項之方法，其中如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項2之醫藥組合物與該額外治療劑係以單獨劑量形式同時投與。
  109. 如請求項99至107中任一項之方法，其中如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項2之醫藥組合物與該額外治療劑係以單獨劑量按任何次序依序投與。 [1] 此起始物質可使用WO 2022/076831中所描述之程序製備。
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