[go: up one dir, main page]

TW202519236A - 消除脂肪的方法及其應用 - Google Patents

消除脂肪的方法及其應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202519236A
TW202519236A TW113135298A TW113135298A TW202519236A TW 202519236 A TW202519236 A TW 202519236A TW 113135298 A TW113135298 A TW 113135298A TW 113135298 A TW113135298 A TW 113135298A TW 202519236 A TW202519236 A TW 202519236A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
nitro
acid
electrophilic
fatty acid
composition
Prior art date
Application number
TW113135298A
Other languages
English (en)
Inventor
許素菁
明姿 張
楊育韶
Original Assignee
財團法人國家衛生研究院
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 財團法人國家衛生研究院 filed Critical 財團法人國家衛生研究院
Publication of TW202519236A publication Critical patent/TW202519236A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供一種用於抑制個體中脂肪細胞分化及/或誘導個體中脂肪細胞死亡之方法，該方法包含對有需要的個體投與親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)。

Description

消除脂肪的方法及其應用
本發明係關於治療領域。特定言之，本發明提供一種用於消除個體脂肪以及/或治療及/或預防肥胖症之方法。
肥胖症係一個迅速發展的全球健康問題。超重或肥胖的人面臨由包括糖尿病、心血管疾病、中風、癡呆、代謝症候群及癌症在內的嚴重慢性疾病而引起之發病率及死亡率增加之風險。最近，超重及肥胖症已被視為易感染SARS-CoV2之重要危險因素。在病理學上，肥胖症涉及經由脂肪細胞之大小及/或數量的增加而引起的脂肪組織質量，尤其白色脂肪組織之增加，而脂肪細胞之數量增加係透過前驅細胞分化為成熟脂肪細胞(脂肪生成)或增生實現。鑒於脂肪細胞在脂肪組織擴增中的關鍵作用，脂肪細胞生理學之小分子調節劑作為研究工具及治療劑以解決肥胖症相關脂肪細胞功能障礙及肥胖症相關健康問題將是非常有價值的。
本發明提供一種用於在個體中抑制脂肪細胞分化及/或誘導脂肪細胞死亡之方法，其包含對有需要之個體投與親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)。本發明亦提供一種包含親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)之組合物，其用於在個體中抑制脂肪細胞分化及/或誘導脂肪細胞死亡之方法中。本發明亦提供親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)在製造用於在個體中抑制脂肪細胞分化及/或誘導脂肪細胞死亡之藥劑中的用途。
本發明亦提供一種用於在個體中誘導脂肪組織減少及/或誘導脂肪細胞之細胞死亡的方法，其包含對有需要之個體投與親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)。本發明亦提供一種包含親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)之組合物，其用於在個體中誘導脂肪組織減少及/或誘導脂肪細胞之細胞死亡的方法中。本發明亦提供親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)在製造用於在個體中誘導脂肪組織減少及/或誘導脂肪細胞之細胞死亡之藥劑中的用途。
在一個實施例中，誘導脂肪組織減少不會誘導發炎相關副作用。
在一個實施例中，硝基-脂肪酸選擇性誘導脂肪細胞死亡。
本發明亦提供一種用於治療及/或預防發炎、超重、肥胖症及與肥胖症相關之代謝疾病以及/或用於控制長期體重管理的方法，其包含向有需要之個體投與親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)。本發明亦提供一種包含親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)之組合物，其用於治療及/或預防發炎、超重、肥胖症及與肥胖症相關之代謝疾病以及/或用於控制長期體重管理之方法中。本發明亦提供親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)在製造用於治療及/或預防發炎、超重、肥胖症及與肥胖症相關之代謝疾病以及/或用於控制長期體重管理之藥劑中的用途。
在一個實施例中，治療及/或預防超重、肥胖症及與肥胖症相關之代謝疾病以及/或控制長期體重管理不會誘導發炎相關副作用。
在一些實施例中，與肥胖症相關之代謝疾病包括但不限於異位脂肪堆積、脂瘤、胰島素抗性、胃食道逆流病、橘皮紋、普洛提斯症候群(proteus syndrome)、由一或多種磷酸酶與張力蛋白同源物(PTEN)突變引起之肥胖症、德爾肯氏病(Dercum's disease)、加德納氏症候群(Gardner syndrome)、頦下脂肪、心血管代謝疾病、高尿酸血症、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病、糖尿病前期、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、肝脂肪變性、2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、高LDL膽固醇、低HDL膽固醇、甘油三酯量過高(血脂異常)、冠心病、膽囊疾病、骨關節炎、中風、睡眠呼吸中止症及呼吸問題，以及癌症。
本發明亦提供一種用於治療、預防及/或緩解由高脂肪飲食誘發之肥胖症相關肝臟、胰臟及腎臟病變的方法，其包含向有需要之個體投與親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)。本發明亦提供一種包含親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)之組合物，其用於治療、預防及/或緩解由高脂肪飲食誘發之肥胖症相關肝臟、胰臟及腎臟病變的方法中。本發明亦提供親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)在製造用於治療、預防及/或緩解由高脂肪飲食誘發之肥胖症相關肝臟、胰臟及腎臟病變之藥劑中的用途。
在一個實施例中，治療、預防及/或緩解由高脂肪飲食誘發之肥胖症相關肝臟、胰臟及腎臟病變不會誘導發炎相關副作用。
在一些實施例中，本文所描述之硝基-脂肪酸的實例包括但不限於硝基-油酸(NO 2-OA)、硝基-棕櫚油酸(NO 2-POA)、硝基次亞麻油酸(NO 2-LNA)、硝基-花生四烯酸(NO 2-AA)、硝基二十碳五烯酸(NO 2-EPA)、硝基-二十二碳六烯酸(NO 2-Dha)、硝基-羥基酸及硝基-烯丙基脂肪酸，以及其任何組合。
在一些其他實施例中，本文所描述之硝基-脂肪酸係9-硝基-油酸(9N-OA)、10-硝基-油酸(10N-OA)、12-硝基-油酸(12N-OA)、9-硝基-9-順-十八烯酸、10-硝基-9-順-十八烯酸、9-硝基-9,12-十八碳二烯酸、10-硝基-9,12-十八碳二烯酸、12-硝基-9,12-十八碳二烯酸、13-硝基-9,12-十八碳二烯酸、9-硝基亞麻油酸、10-硝基亞麻油酸、12-硝基亞麻油酸、13-硝基亞麻油酸、5-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、6-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、8-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、9-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、11-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、12-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、14-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、15-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、10-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、11-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、13-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、14-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、16-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、17-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、19-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸或20-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸，及其任何組合。
在另一實施例中，本文所描述之硝基-脂肪酸係9-硝基-油酸(9N-OA)或10-硝基-油酸(10N-OA)，或其組合。
在一些實施例中，親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)可與第二藥劑分開、同時或相繼投與，該第二藥劑選自抗膽固醇藥、抗糖尿病藥及抗肥胖症藥。
在一些實施例中，本文所描述之親電子脂肪酸包括但不限於硝基-脂肪酸(NO 2-FA)及側氧基-脂肪酸。US 9750725B2係以引用之方式併入。在一些實施例中，親電子脂肪酸具有下式： 其中： R 1係雜環基； 係視情況存在之雙鍵； W係-OH、-C(O)H、-C(O)、-C(O)R p、-COOH、-COOR p、-Cl、-Br、-I、-CF 3、-CN、-SO 3、-SO 2R p、-SO 3H、-NH 3 +、-NH 2R p+、-NR pR qR t、-NO 2、═O、═NR p、═CF 2或-CHF； 各V獨立地為-CH或-C-，其中： 當W係-OH、-H、-C(O)H、-C(O)、-C(O)R p、-COOH、-COOR p、-Cl、-Br、-I、-F、-CF 3、-CN、-SO 3、-SO 2R p、-SO 3H、-NH 3+、-NH 2R p+、-NR pR qR t或-NO 2時，V係-CH-；或 當W係═O、═NR p、═CF 2或═CHF時，V係-C-； R p及R q各自獨立地為H、(C 1-C 8)烷基、芳基或(C 1-C 8)鹵烷基； R t係(C 1-C 8)烷基、芳基或(C 1-C 8)鹵烷基； R b及R b '各自獨立地為-H、-OH、-C(O)H、-C(O)、-C(O)R p、-COOH、-COOR p、-Cl、-Br、-I、-F、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CN、-SO 3、-SO 2R p、SO 3H、-NH 3 +、-NH 2R p+、-NR pR qR t或-NO 2，其中： R b及R b '不同時為非氫基團； a係5與15之間的整數且包括本數，c係1與15之間的整數且包括本數，且f係5與15之間的整數且包括本數。
在一些實施例中，W係-H、═O或═NR p；V係-CH-且W係-H；V係-C-且W係═O；或c係1，V係-C-，且W係═O。
在一些實施例中，R b及R b '各自獨立地為-H、-OH、-CN或-NO 2；或R b及R b '各自為-H。
在一些實施例中，a係3。
在一些實施例中，R 1係雜芳基或雜環烷基。
在一些其他實施例中，親電子脂肪酸包括但不限於13-側氧基-(7Z,10Z,14A,16Z,19Z)-二十二碳-7,10,14,16,19-戊酸、17-側氧基-(7Z,10Z,13Z,15A,19Z)-二十二碳-7,10,13,15,19-戊酸、13-側氧基-(4Z,7Z,10Z,14A,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,14,16,19-己酸及17-側氧基-(4Z,7Z,10Z,13Z,15A,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,15,19-己酸，及其任何組合，其中A指示E或Z組態。
本發明顯示，除抑制脂肪細胞分化外，硝基-脂肪酸亦選擇性誘導人類間葉幹細胞(hMSC)源性脂肪細胞之細胞死亡。本發明展示，硝基-油酸酯(N-OA)藉由觸發脂肪細胞死亡來直接減少脂肪組織，同時在緩解由高脂肪飲食誘發之肥胖症相關肝臟、胰臟及腎臟病變方面發揮有益的全身作用。值得注意的是，本發明顯示，由N-OA誘導之脂肪細胞死亡及脂肪組織減少不會誘導在去氧膽酸(DCA)之情況下通常觀察到的明顯發炎相關副作用。此等結果突出顯示，與FDA批准之藥物(諸如DCA)相比較，N-OA係一種用於降低脂肪的改良型治療劑。總體而言，本發明提供對硝基-脂肪酸作為脂肪組織及肥胖症相關代謝病症之化學調節劑之生物作用及應用的見解。
脂肪細胞分化或存活力之小分子調節劑被視為管理肥胖症及肥胖症相關疾病的一種方式。除提取物外，已證實多種天然及合成化合物可抑制成脂分化及脂質生成，及/或誘導終末分化之成熟脂肪細胞的細胞凋亡。在活體外(通常在鼠3T3-L1前脂肪細胞及脂肪細胞中)，此等化合物中有一些需要特別高(＞100 µM)的濃度才能實現所報導的效果。已證實，即使較少的化合物亦對初代或人類脂肪細胞或者在活體內起作用。經FDA批准的藉由誘導脂肪細胞溶解來移除頦下脂肪之去氧膽酸(DCA)儘管在臨床上需要高劑量且常見發炎相關副作用，但其仍然為用於降低脂肪之化合物的基準。
在細胞中由於發炎、消化或細胞代謝產生的親電子硝基-脂肪酸在以代謝功能異常為特徵之疾病模型中提供有益的抗炎及細胞保護作用。雖然硝基-脂肪酸已被證明在活體內於脂肪組織中累積且代謝，但對全身代謝至關重要的硝基-脂肪酸對脂肪細胞及脂肪組織之生理學作用仍不清楚且有待確定。
本發明展示硝基-脂肪酸或親電子脂肪酸在活體外及活體內對脂肪細胞之選擇性殺滅作用。本發明顯示，除抑制脂肪細胞分化外，硝基-脂肪酸或親電子脂肪酸亦經由與FDA批准之脂肪降低劑DCA不同的機制選擇性誘導脂肪細胞之細胞死亡。本發明展示，硝基-油酸酯(N-OA)或親電子脂肪酸藉由誘導脂肪細胞死亡來直接減少脂肪組織，同時在緩解由高脂肪飲食誘發之肥胖症相關肝臟、胰臟及腎臟病變方面發揮有益的全身作用。值得注意的是，本發明顯示，N-OA或親電子脂肪酸誘導之脂肪細胞死亡及脂肪組織減少不會誘導在DCA之情況下通常觀察到的明顯發炎相關副作用，突出顯示N-OA或親電子脂肪酸作為用於降低脂肪之改良型治療劑的可能性。本發明提供硝基-脂肪酸或親電子脂肪酸之新穎應用，且為設計用於肥胖症及相關疾病之治療干預的脂肪組織小分子調節劑提供參考。
親電子脂肪酸硝基烯烴(NO 2-FA)係一氧化氮及亞硝酸鹽介導之不飽和脂肪酸硝化的產物。此等親電子產物誘導多效性信號傳導作用，由此調節細胞及動物模型中之代謝及炎性反應。硝基脂肪酸係藉由不飽和脂肪酸(UFA)(諸如油酸(OA)、亞麻油酸(LA)等)與一氧化碳(NO .)及亞硝酸根陰離子(NO 2 −)之次要產物反應而形成的一類化合物。在一些實施例中，本文所描述之硝基-脂肪酸的實例包括但不限於硝基-油酸(NO 2-OA)、硝基-棕櫚油酸(NO 2-POA)、硝基次亞麻油酸(NO 2-LNA)、硝基-花生四烯酸(NO 2-AA)、硝基二十碳五烯酸(NO 2-EPA)、硝基-二十二碳六烯酸(NO 2-Dha)、硝基-羥基酸及硝基-烯丙基脂肪酸，以及其任何組合。
親電子脂肪酸之實例包括但不限於以引用之方式併入的US 9750725B2中所揭示者。US 9750725B2展示以下化合物： 在式(I)中，X係選自由以下組成之群：-CH 2-、-OH、-S、-OR t及-NR pR q；Y係選自由以下組成之群：-C(O)-、O、-S-及-NR pR q；W係選自由以下組成之群：-OH、-H、═S、-SR p、-C(O)H、-C(O)、-C(O)R p、-COOH、-COOR p、-Cl、-Br、-I、-F、-CF 3、-CN、-SO 3、-SO 2R p、-SO 3H、-NH 3 +、-NH 2R p+、-NR pR qR t、NO 2、═O、═NR p、═CF 2及═CHF，且當W係選自由以下組成之群時，V係-CH-：-OH、-H、-C(O)H、-C(O)、-C(O)R p、-COOH、-COOR p、-Cl、-Br、-I、-F、-CF 3、-CN、-SO 3、-SO 2R p、-SO 3H、-NH 3 +、-NH 2R p+、-NR pR qR t及NO 2；且當W係選自由以下組成之群時，V係-C-：═O、═NR p、═CF 2及═CHF。 指數a、b、c、d、e及f獨立地為0與15之間的整數且包括本數。在一個實施例中，當d不為0時，c係0。或者，當c不為0時，d係0；使得總和(a+b+c+e+f)及(a+b+d+e+f)獨立地等於符合式2n或2n+1之整數，其中n係3與15之間的整數且包括本數。 取代基-R p、-R q及-R t獨立地選自H、(C 1-C 8)烷基及(C 1-C 8)鹵烷基。 在式I中，-R a、-R a '、-R b、-R b '、-R c、-R c '獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH、-C(O)H、-C(O)、-C(O)R p、-COOH、-COOR p、-Cl、-Br、-I、-F、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CN、-SO 3、-SO 2R p、-SO 3H、-NH 3 +、-NH 2R p+、-NR pR qR t及NO 2。 另外，-R a及-R a '不同時表示非氫基團；-R b及-R b '不同時表示非氫基團；且類似地，-R c及-R c '不同時表示非氫基團。 在式I中，視情況存在之雙鍵係由 指示，而 當存在時，與X及Y以及其所鍵結之碳原子一起表示5至6員雜環基或雜芳環。
具體言之，代表性化合物包括但不限於13-側氧基-(7Z,10Z,14A,16Z,19Z)-二十二碳-7,10,14,16,19-戊酸、17-側氧基-(7Z,10Z,13Z,15A,19Z)-二十二碳-7,10,13,15,19-戊酸、13-側氧基-(4Z,7Z,10Z,14A,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,14,16,19-己酸、17-側氧基-(4Z,7Z,10Z,13Z,15A,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,15,19-己酸，其中A指示E或Z組態。
本文所描述的親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)或其組合物可用適合載劑調配為各種形式，諸如含有有效量親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)的固體、溶液、粉末、流體乳液、流體懸浮液、半固體及乾燥粉末。此等調配物亦可包括醫藥學上可接受之稀釋劑、填充劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、界面活性劑、疏水性媒劑、水溶性媒劑、乳化劑、緩衝劑、保濕劑、增濕劑、增溶劑、抗氧化劑、防腐劑及類似成分。投與手段及方法係此項技術中熟知的，且指導可見於多種藥理學參考文獻。
本文所描述的親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)或其組合物可經調配用於藉由注射，例如藉由彈丸注射或連續輸注進行腸胃外或靜脈內投與。注射用調配物可以單位劑型形式提供於例如安瓿或多劑量容器中，其中添加有防腐劑。組合物可呈諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。
可根據已知技術，使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。
無菌可注射製劑亦可為於適於注射之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可使用的可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。或者，無菌不揮發性油常用作溶劑或懸浮介質。可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。可注射製劑中亦使用脂肪酸稀釋劑，如油酸。可能有用的其他脂肪酸稀釋劑包括硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂醯反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、甘油二十二烷酸酯、礦物油、植物油、石蠟、白胺酸、二氧化矽、矽酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇、聚丙二醇、聚烷二醇、聚氧乙烯-甘油脂肪酯、聚環氧乙烷脂肪醇醚、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化植物油及類似物質。
調配物係供經口投與之固體劑型，包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類實施例中，本文所描述的親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)或其組合物可與一或多種惰性稀釋劑混合，該一或多種惰性稀釋劑諸如為蔗糖、乳糖或澱粉。如在正常實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑外的額外物質，例如潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑且可另外製備為具有腸溶包衣。
可有益於經口投與親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)或其組合物的額外實施例包括液體劑型。在此等實施例中，液體劑量可由含有此領域中常用之惰性稀釋劑(諸如水)的醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酏劑組成。此等組合物亦可含有佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑，以及甜味劑、調味劑及芳香劑。
本文所描述的親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)或其組合物可透過使其有效的各種習知方法及途徑投與。投與可為全身或局部投與，諸如腸胃外、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、經皮、經口、經頰、經眼、陰道內、吸入、儲槽式注射或植入物投與。在一些情況下，投與可為腸胃外或靜脈內投與，其中利用或不利用增進全身吸收、組織半衰期及細胞內遞送的穩定化添加劑。因此，本文所描述的親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)或其組合物可以各種方式(單獨或與其他醫藥組合)投與，諸如透過注射投與(包括皮下或肌肉內投與的短效、儲槽、植入物及糰粒形式)。
總體而言，活體外利用MDA，親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)選擇性誘導脂肪細胞死亡，同時減少脂肪生成。N-OA在飲食誘發肥胖症之小鼠模型中的脂肪降低活性，同時不存在由脂肪細胞死亡引起之明顯發炎相關副作用。該研究為瞭解親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)作為治療劑設定用以降低脂肪及在藥理學上管理肥胖症及肥胖症相關疾病之新穎應用的框架。 實例
實例 1 硝基脂肪酸選擇性殺滅人類脂肪細胞
由於hMSC係活體內脂肪細胞祖細胞之主要來源，故選擇使用hMSC源性脂肪細胞(MDA)探索硝基-脂肪酸對人類脂肪細胞之分化及生理學的作用。hMSC在成分確定之成脂培養基中分化之後，獲得表現相關脂肪細胞標記物的含脂滴細胞。MDA在功能上類似於成熟人類脂肪細胞，其提供一種研究化合物對脂肪生成及脂肪細胞生理學之影響的優良模型系統。
用不同脂質處理hMSC及MDA顯示，硝基-亞麻油酸及硝基-油酸酯(N-OA)在低微莫耳濃度下迅速地選擇性誘導MDA之死亡(表1)。硝基-脂肪酸的細胞死亡誘導作用對於MDA具有特異性，因為此等硝基-脂肪酸不會影響MSC (圖1A)及hMSC源性成骨細胞(圖2B)之存活率。此殺滅作用與所報導的硝基-脂肪酸之過氧化體增殖物活化受體γ (PPARγ)促效劑作用無關，因為高親和力PPARγ配體羅格列酮(rosiglitazone)並不影響MDA存活。另外，由於在使用油酸酯(OA)及亞麻油酸酯時未觀察到MDA之殺滅，故需要親電子硝基部分(圖1A)。由於MDA存活率不受另一親電子脂質15-脫氧-∆-12,14-前列腺素J2 (15d-PGJ2)影響，故硝基-脂肪酸之分子識別亦很重要。15d-PGJ2亦經由邁克爾加成(Michael addition)共價修飾細胞蛋白質之親核胺基酸殘基，該等細胞蛋白質包括亦作為硝基-脂肪酸之目標的多種蛋白質，諸如KEAP1及NF-κB之p65次單元。最後但同樣重要的是，與DCA (一種誘導非特異性細胞溶解以降低局部脂肪的膽酸)相比較，N-OA以低得多的CC 50值顯示在36小時內明顯增加之MDA殺滅(圖2A，表1)。 表1. hMSC、MDA及成骨細胞中指定化合物之CC 50值。
化合物 hMSC (CC 50) MDA (CC 50) 成骨細胞 (CC 50)
油酸(OA) ＞20 μM ＞20 μM ＞20 μM
硝基-油酸(N-OA) ＞20 μM 4.65 μM ＞20 μM
亞麻油酸(LA) ＞20 μM ＞20 μM n.d.
硝基-亞麻油酸(N-LA) ＞20 μM 4.22 μM n.d.
去氧膽酸(DCA) 102.89 μM 48.9 μM n.d.
羅格列酮 ＞20 μM ＞20 μM n.d.
15-脫氧-∆-12,14-前列腺素J2 (15d-PGJ2) ＞20 μM ＞20 μM n.d.
實例 2 硝基 - 油酸酯殺滅脂肪細胞不會誘導促炎性反應
鑒於肥胖症相關疾病與脂肪組織之慢性發炎有關，且在肥胖症中脂肪細胞死亡與脂肪組織發炎有關，接下來將確定N-OA誘導之脂肪細胞死亡是否會引起促炎性反應。
先測試用不同脂質處理之脂肪細胞的促炎性細胞介素釋放情況。對於DCA，MDA死亡伴隨培養物上清液中IL-6、IL-1β及TNF-α含量之明顯增加(圖3A)。此與臨床觀察結果一致，即，局部投與DCA通常會引起如注射部位疼痛及腫脹等副作用。相比之下，用硝基-油酸處理之MDA中未觀察到IL-1β及TNF-α之增加(圖3A)。觀察到N-OA處理之MDA中IL-6含量之適度增加與脂肪細胞死亡無關，因為在OA處理中亦見到此增加，而OA處理不會殺滅脂肪細胞。此等結果表明不存在對由N-OA引起之脂肪細胞死亡之炎性反應且N-OA與DCA在誘導脂肪細胞死亡方面存在機制差異。
由於脂肪細胞可調控各種代謝疾病中T淋巴球介導之適應性免疫，故測試脂質誘導之脂肪細胞死亡對T細胞反應的影響。與脂肪細胞死亡引起促炎性細胞介素之產生增加一致，經DCA處理之MDA促進共培養之T淋巴球增殖，且在PHA活化時刺激T細胞活化之細胞介素IFN-γ及IL-2的產生(圖3C、圖3D)。另一方面，此反應因N-OA處理而受到抑制(圖3C、圖3D)，如由與經N-OA處理之MDA共培養的活化T細胞之擴增減少所觀察到。吾人之資料進一步強調N-OA之親電子硝基部分之重要性，因為與通常增強T細胞反應之OA相比，N-OA可以在與或不與脂肪細胞共培養的情況下抑制T細胞之活化(圖3B、圖3C)。
總體而言，此等結果證實，不同於DCA，N-OA在脂肪細胞殺滅時不會產生高度促炎性環境，表明N-OA及DCA引發人類脂肪細胞死亡之機制差異。此等結果亦表明，當使用硝基-脂肪酸代替DCA在活體內減少脂肪組織時，發炎相關副作用可能會減少。
實例 3 硝基 - 油酸酯誘導投餵 HFD 之小鼠的體重減輕及脂肪降低
鑒於N-OA在活體外高效地選擇性殺滅MDA，吾等使用小鼠模型檢查N-OA在活體內減少脂肪組織的能力。每2天用N-OA或媒劑經腹膜內處理投餵正常飲食(NCD)或高脂肪飲食(HFD) 12週的雄性C56BL/6小鼠，持續2週(圖4A)。值得關注的是，N-OA在HFD小鼠中誘導顯著體重減輕，而在NCD小鼠中則不然(圖4B)，此可能歸因於NCD小鼠之體脂肪比例較低(圖4C)。實際上，與經媒劑處理之動物相比較，經N-OA處理之HFD小鼠的腹股溝脂肪墊之大小及重量明顯降低(圖4C)。與相較於媒劑對照組不存在體重變化一致，用N-OA處理之NCD小鼠的腹股溝脂肪墊之大小或重量保持不受影響(圖4C)。然而，仍然可以在NCD小鼠中觀察到N-OA的脂肪降低作用，因為有關腹股溝脂肪組織之組織學分析顯示，用N-OA處理之NCD及HFD小鼠的脂肪細胞大小明顯減小(圖4D)。
亦評估血漿中之總膽固醇(T-Cho)、甘油三酯(TG)、麩胺酸草乙酸轉胺酶(GOT)及麩胺酸丙酮酸轉胺酶(GPT)含量。正如預期的，與NCD小鼠相比較，HFD小鼠體內T-Cho、GOT及GPT含量較高，反映HFD小鼠之代謝失調(圖4A)。關於HFD小鼠之肝臟組織的組織學分析披露了指示非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之特徵，包括脂滴之明顯堆積及肝細胞氣球樣腫脹(圖5B、圖5C)。值得注意的是，與媒劑組相比較，N-OA處理明顯改善HFD小鼠之NAFLD樣特徵，降低GOT/GPT含量且減少肝臟脂質堆積(圖5A-圖5C)。值得注意的是，亦發現HFD小鼠出現胰臟(胰島)及腎臟(腎小球及腎小管)異常，此等異常亦由全身N-OA處理減輕(圖5D、圖5E)。
此等資料證實，除在活體內促進體重減輕及脂肪降低外，腹膜內投與N-OA亦在緩解肥胖症相關肝臟、胰臟及腎臟病變方面具有全身有益作用。
實例 4 硝基 - 油酸酯透過脂肪內注射誘導局部脂肪組織減少。
為了檢查N-OA在活體內對脂肪細胞的直接及全身作用，將媒劑、OA、N-OA或DCA直接注射至HFD小鼠之兩個腹股溝脂肪墊中之一者中，並藉由脂肪內注射將媒劑注射至另一個脂肪墊中(圖6A)。與經媒劑及經OA處理之小鼠的穩定體重相比較，用N-OA及DCA處理之小鼠在處理期間顯示體重明顯減輕，減輕約10%(圖6B)。此並非由食物攝入之差異引起，因為所有處理組之食物攝入皆類似(圖6C)。值得注意的是，與DCA在注射部位誘導明顯且預期之局部組織腫脹及出血相比較，在經N-OA處理之小鼠中未觀察到明顯副作用(圖6D)。與在活體外殺滅脂肪細胞之能力一致，觀察到注射N-OA及DCA之腹股溝脂肪墊的大小及重量相較於來自同一動物的配對之經媒劑處理之脂肪墊明顯降低(圖6E)。特有的冠狀結構(涉及巨噬細胞吞噬死亡的脂肪細胞的一種特定現象)的出現與N-OA及DCA在活體內誘導脂肪細胞死亡一致(圖6F)。
除由局部脂肪內處理引起的對脂肪細胞及脂肪組織質量之直接作用外，亦觀察到N-OA之全身作用。與先前腹膜內投與N-OA時的結果類似，在接受N-OA之脂肪內注射的動物體內T-Cho、TG、GOT及GPT含量明顯降低(圖7A)。此種作用係N-OA特有的，因為在經DCA處理之小鼠體內T-Cho、GOT及GPT含量不受影響。進一步證實親電子硝基-部分對於N-OA之重要性，OA處理實際上藉由升高血漿TG及GOT含量加劇HFD之病理生理學作用(圖7A)。關於各種組織之組織學分析與血清生物化學分析一致。僅在經N-OA處理之小鼠體內肝臟(圖7C、圖7D)、胰臟(圖8E)及腎臟(圖7F)之脂質堆積顯著減少，而在經OA及經DCA處理之動物中則沒有顯著減少。
總體而言，此等結果表明，N-OA藉由在活體內誘導脂肪細胞死亡而直接減少脂肪組織，且證實N-OA在緩解肥胖症相關肝臟、胰臟及腎臟病變方面的全身有益作用。與經DCA處理之小鼠相比較，在經N-OA處理之小鼠中未觀察到明顯發炎相關副作用，此與活體外資料一致，且突出顯示N-OA作為用於脂肪降低之改良型治療劑的可能性。
吾人之動物研究顯示了在活體內使用N-OA作為用於體重減輕及脂肪降低之抗肥胖症藥的優點。腹膜內投與之N-OA引起HFD小鼠之體重明顯減輕，而經N-OA處理之NCD小鼠的體重保持不變。與NCD小鼠相比，用N-OA處理之HFD小鼠的腹股溝脂肪組織以及脂肪細胞大小較小。此等結果揭示，N-OA具有活體內脂肪靶向(或肥胖靶向)能力，此與活體外結果一致。N-OA在HFD小鼠中亦具有全身抗肥胖症作用，包括降低血膽固醇、HFD誘發之脂肪肝以及胰臟及腎臟中HFD誘發之異常。總體而言，已發現N-OA在活體內逆轉HFD或肥胖症誘導之發病中的治療潛力。
表面遞送抗脂肪劑以降低局部脂肪在組織修復及美學醫學中越來越受歡迎，此主要歸因於更快的治療結果及易於處理。然而，對於可注射之DCA (Kybella ®)，脂肪降低通常伴隨不良副作用，諸如注射部位疼痛、腫脹、發熱、麻木及瘀傷。此等副作用可能由脂肪組織受損引起之促炎性細胞介素分泌及經刺激T淋巴球之活化/擴增所致。相比之下，在活體外及活體內未觀察到N-OA介導之脂肪細胞殺滅的促炎性反應，表明N-OA可成為臨床上比DCA優良的用於脂肪降低之替代方案。
將N-OA直接注射至HFD小鼠之腹股溝脂肪墊中會使脂肪墊顯著變小，而無明顯副作用。與經媒劑處理之對側脂肪墊相比，經N-OA處理之脂肪墊中脂肪損失明顯更多，由此證實N-OA對脂肪降低之直接作用。另外，亦觀察到N-OA之全身作用。在接受N-OA之脂肪內注射的HFD小鼠中觀察到全身作用，諸如血膽固醇、GOT及GPT下調，以及多個器官中HFD相關脂肪堆積之減少。此等有益的全身作用係N-OA獨有的，因為在脂肪內注射DCA引起脂肪明顯減少的動物中未觀察到此等作用。
總體而言，結果表明，投與N-OA控制體重可幫助緩解代謝病症及與高膽固醇相關之疾病，包括心血管疾病、糖尿病及高血壓，以及脂肪肝、脂肪胰及脂肪腎。此外，N-OA亦可以局部作用方式減少脂肪組織，且不良作用可能比當前臨床上使用之藥劑(DCA)少。儘管經口投與N-OA係可能的且正在臨床上進行研究，但經口投與N-OA對脂肪降低之作用仍有待確定。
總之，本發明顯示，使用MDA，硝基-脂肪酸選擇性誘導脂肪細胞死亡，同時在活體外減少脂肪生成。在飲食誘發肥胖症之小鼠模型中進一步證實N-OA具脂肪降低活性，且與FDA批准的脂肪降低劑DCA不同，N-OA未引起因脂肪細胞死亡所致之明顯發炎相關副作用。研究設定了理解硝基-脂肪酸作為治療劑用於脂肪降低及在藥理學上管理肥胖症及肥胖症相關疾病之新穎應用的框架。
圖1(A)至圖1(C)顯示硝基-油酸酯/脂肪酸選擇性殺滅hMSC源性脂肪細胞。( A)在用不同濃度的指定脂質處理48小時之後活MSC(左側小圖)或MSC源性脂肪細胞(右側小圖)之比例。誤差條，S.E.M。*p＜0.05，**p＜0.01。n=3。( B)在用5 μM不同脂質或20 μM DCA處理指定時段後全部脂肪細胞(Hoechst)及死亡脂肪細胞(碘化丙錠，PI)之細胞成像。比例尺，50 μm。n=3。( C)由獲自B之細胞影像計算的在脂質處理之後不同時間的死亡細胞之比例。誤差條，S.E.M。*p＜0.05，**p＜0.01，n=3。
圖2(A)及圖2(B)顯示(A)經DCA處理之hMSC及MDA以及(B)經FA及經N-OA處理之hMSC源性成骨細胞的存活率分析。
圖3(A)至圖3(D)顯示硝基-油酸酯介導之脂肪細胞殺滅不會誘導發炎。(A)在用5 μM指定脂質或20 μM DCA處理48小時之後，hMSC源性脂肪細胞之促炎性細胞介素(IL-6、IL-1β及TNFα)之產生情況。誤差條，S.E.M。*p＜0.05，**p＜0.01，n=3。PHA處理之T細胞( B)僅在指定脂質存在下或( C)在與脂質處理之hMSC源性脂肪細胞共培養之後的增殖情況。( D)在與脂質處理之hMSC源性脂肪細胞共培養之後，PHA活化之T細胞的IL-2及IFNγ產生情況。誤差條，S.E.M。*p＜0.05，**p＜0.01。n=3。
圖4(A)至圖4(D)顯示N-OA在HFD小鼠中之體重減輕及脂肪降低作用。( A)有關HFD小鼠產生(左側小圖)及脂質處理計劃(右側小圖)的示意圖。C：碳水化合物，F：脂肪，P：蛋白質。( B)在脂質投與過程(2週)中之體重變化，以實際體重(左側小圖)或相較於藥物處理開始時的體重變化百分比(右側小圖)表示，n=4。***P＜0.001(單因子變異數分析，隨後進行鄧尼特事後檢定(Dunnett's post - hoc test))。( C)投餵指定飲食的經媒劑或經N-OA處理之小鼠在處死之後的代表性照片。將腹部脂肪墊(附睪脂肪)剝離，稱重且針對個體體重正規化(體重%)，n=4。ns，不顯著，*p＜0.05，***p＜0.001(雙側不成對t檢定)。( D)來自投餵指定飲食的經媒劑或經N-OA處理之小鼠的腹部脂肪墊之組織的代表性H&E影像(上側小圖)及所量測之脂肪細胞大小(下側小圖)。比例尺，50 μm，n=4。***p ＜ 0.001 (雙側不成對t檢定)。
圖5(A)至圖5(E)顯示腹膜內投與N-OA改善HFD誘發之肝臟、胰臟及腎臟異常。( A)有關投餵指定飲食的經媒劑或經N-OA處理之小鼠的血漿中總膽固醇、甘油三酯、GOT (AST)及GPT (ALT)含量之生物化學分析。n=4。*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001 (雙側不成對t檢定)。( B)來自投餵指定飲食的經媒劑或經N-OA處理之小鼠的肝臟。n=4。( C-E)來自投餵指定飲食的經媒劑或經N-OA處理之小鼠的肝組織( C)、胰臟組織( D)及腎臟組織( E)的代表性H&E影像。藍色星號，HFD誘發之胰島異常。黑色箭頭，HFD誘發的腎小球異常。紅色箭頭，HFD誘發的腎小管異常。( C)中之比例尺，50 μm。(D)及(E)中之比例尺，25 μm。
圖6(A)至圖6(F)顯示由脂肪內注射的N-OA誘導之局部脂肪組織之脂肪降低。( A)在投餵HFD之小鼠中透過脂肪內注射進行脂質處理的示意圖。( B) 2週脂質處理相較於第0天的體重變化百分比。n=3。***P＜0.001 (單因子變異數分析，隨後進行鄧尼特事後檢定)。( C)在脂質處理(2週)期間每隻小鼠的每週食物攝入量。n=3，ns，相對於媒劑不顯著(雙側不成對t檢定)。( D)經媒劑、經N-OA或經DCA處理之HFD小鼠在處死之後的腹部區域之代表性照片(上部)。( E)自經媒劑、經NOA或經DCA處理之HFD小鼠剝離之腹部脂肪墊的代表性照片(上側小圖)及脂肪墊之重量(下側小圖)。n=3，*P＜0.05(雙側不成對t檢定)。( F)腹部脂肪墊之代表性H&E影像。黑色箭頭指向冠狀結構，指示死亡脂肪細胞。比例尺，25 μm。
圖7(A)至圖7(F)顯示脂肪內投與N-OA在減少肝臟、胰臟及腎臟中脂肪堆積方面具有全身作用。(A、B)有關經歷指定處理之小鼠的血漿中總膽固醇、甘油三酯、GOT(AST)及GPT(ALT)含量之生物化學分析。n=3，ns，不顯著，*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01，***p ＜ 0.001 (雙側不成對t檢定)。(C)來自處死之後的小鼠之代表性肝臟。(D-F)將來自經指定脂質處理之小鼠的肝臟(D)、胰臟(E)及腎臟(F)切片且用蘇木精及伊紅染色(上側小圖)或用DPAI (DNA，藍色)及BODIPY(脂滴，綠色)之組合染色(下側小圖)。黑色比例尺，50 µm。白色比例尺，25 μm。

Claims (16)

  1. 一種包含親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)之組合物，其係用於抑制個體中脂肪細胞分化及/或誘導個體中脂肪細胞死亡之方法中。
  2. 一種包含親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)之組合物，其係用於誘導個體脂肪組織減少之方法中，該方法包含向有需要個體投與親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)。
  3. 一種包含親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)之組合物，其係用於治療及/或預防肥胖症及與肥胖症相關之代謝疾病的方法中，該方法包含向有需要個體投與親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)。
  4. 如請求項3之組合物，其中該等與肥胖症相關之代謝疾病包括但不限於異位脂肪堆積、脂瘤、胰島素抗性、胃食道逆流病、橘皮紋、普洛提斯症候群(proteus syndrome)、由一或多種磷酸酶與張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog；PTEN)突變引起之肥胖症、德爾肯氏病(Dercum's disease)、加德納氏症候群(Gardner syndrome)、頦下脂肪(submental fat)、心血管代謝疾病、高尿酸血症、肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病前期、睡眠呼吸暫停、肝脂肪變性、2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、高LDL膽固醇、低HDL膽固醇、甘油三酯量過高(血脂異常)、冠心病、膽囊疾病、骨關節炎、中風、睡眠呼吸中止症及呼吸問題，以及癌症。
  5. 一種包含親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)之組合物，其係用於治療及/或預防或緩解與肥胖症相關之肝臟、胰臟及腎臟病變以及由高脂肪飲食誘發之炎性免疫的方法中，該方法包含向有需要個體投與親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)。
  6. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該硝基-脂肪酸係硝基-油酸(NO 2-OA)、硝基-棕櫚油酸(NO 2-POA)、硝基次亞麻油酸(NO 2-LNA)、硝基-花生四烯酸(NO2-AA)、硝基-二十碳五烯酸(NO 2-EPA)、硝基-二十二碳六烯酸(NO 2-Dha)、硝基-羥基酸或硝基-烯丙基脂肪酸，或其任何組合。
  7. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該硝基-脂肪酸係9-硝基-油酸(9N-OA)、10-硝基-油酸(10N-OA)、12-硝基-油酸(12N-OA)、9-硝基-9-順-十八烯酸、10-硝基-9-順-十八烯酸、9-硝基-9,12-十八碳二烯酸、10-硝基-9,12-十八碳二烯酸、12-硝基-9,12-十八碳二烯酸、13-硝基-9,12-十八碳二烯酸、9-硝基亞麻油酸、10-硝基亞麻油酸、12-硝基亞麻油酸、13-硝基亞麻油酸、5-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、6-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、8-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、9-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、11-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、12-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、14-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、15-硝基-5,8,11,14-二十碳四烯酸、10-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、11-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、13-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、14-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、16-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、17-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸、19-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸或20-硝基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸，或其任何組合。
  8. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該硝基-脂肪酸係9-硝基-油酸(9N-OA)或10-硝基-油酸(10N-OA)，或其組合。
  9. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該硝基-脂肪酸或親電子脂肪酸可與第二藥劑分開、同時或相繼投與，該第二藥劑選自抗膽固醇藥、抗糖尿病藥及抗肥胖症藥。
  10. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該親電子脂肪酸具有下式： 其中： R 1係雜環基； 係視情況存在之雙鍵； W係-OH、-C(O)H、-C(O)、-C(O)R p、-COOH、-COOR p、-Cl、-Br、-I、-CF 3、-CN、-SO 3、-SO 2R p、-SO 3H、-NH 3 +、-NH 2R p+、-NR pR qR t、-NO 2、═O、═NR p、═CF 2或-CHF； 各V獨立地為-CH或-C-，其中： 當W係-OH、-H、-C(O)H、-C(O)、-C(O)R p、-COOH、-COOR p、-Cl、-Br、-I、-F、-CF 3、-CN、-SO 3、-SO 2R p、-SO 3H、-NH 3+、-NH 2R p+、-NR pR qR t或-NO 2時，V係-CH-；或 當W係═O、═NR p、═CF 2或═CHF時，V係-C-； R p及R q各自獨立地為H、(C 1-C 8)烷基、芳基或(C 1-C 8)鹵烷基； R t係(C 1-C 8)烷基、芳基或(C 1-C 8)鹵烷基； R b及R b '各自獨立地為-H、-OH、-C(O)H、-C(O)、-C(O)R p、-COOH、-COOR p、-Cl、-Br、-I、-F、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CN、-SO 3、-SO 2R p、SO 3H、-NH 3 +、-NH 2R p+、-NR pR qR t或-NO 2，其中： R b及R b '不同時為非氫基團； a係5與15之間的整數且包括本數，c係1與15之間的整數且包括本數，且f係5與15之間的整數且包括本數。
  11. 如請求項10之組合物，其中W係-H、═O或═NR p；V係-CH-且W係-H；V係-C-且W係═O；或c係1，V係-C-且W係═O。
  12. 如請求項10或11之組合物，其中R b及R b '各自獨立地為-H、-OH、-CN或-NO 2；或R b及R b '各自為-H。
  13. 如請求項10、11或12之組合物，其中a係3。
  14. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該親電子脂肪酸係13-側氧基-(7Z,10Z,14A,16Z,19Z)-二十二碳-7,10,14,16,19-戊酸、17-側氧基-(7Z,10Z,13Z,15A,19Z)-二十二碳-7,10,13,15,19-戊酸、13-側氧基-(4Z,7Z,10Z,14A,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,14,16,19-己酸或17-側氧基-(4Z,7Z,10Z,13Z,15A,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,15,19-己酸，或其任何組合，其中A係指E或Z組態。
  15. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該誘導脂肪組織減少不會誘導發炎相關副作用。
  16. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該親電子(不飽和)脂肪酸(諸如親電子硝基-脂肪酸)選擇性誘導脂肪細胞死亡。
TW113135298A 2023-09-18 2024-09-18 消除脂肪的方法及其應用 TW202519236A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202363583431P 2023-09-18 2023-09-18
US63/583,431 2023-09-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202519236A true TW202519236A (zh) 2025-05-16

Family

ID=95072061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW113135298A TW202519236A (zh) 2023-09-18 2024-09-18 消除脂肪的方法及其應用

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202519236A (zh)
WO (1) WO2025064491A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9066902B2 (en) * 2009-07-31 2015-06-30 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fatty acids as anti-inflammatory agents
CA2863765A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Fatty acids as anti-inflammatory agents
US10966954B2 (en) * 2016-05-16 2021-04-06 Global Biolife Inc. Electrophilically enhanced phenolic compounds for treating inflammatory related diseases and disorders

Also Published As

Publication number Publication date
WO2025064491A1 (en) 2025-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6986022B2 (ja) Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法
JP7053478B2 (ja) Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法
CA2824317C (en) Uses of certain f-series prostaglandin analogs for treating diabetes and dyslipidemia
JP2020536866A (ja) Ａｃｃ阻害剤を含む併用療法
JP2012176956A (ja) 炎症関連疾患の治療法
JP2000256194A (ja) 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
CN118453559A (zh) 炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物
KR20180098222A (ko) 활성화된 지방산의 치료학적 유효량을 이용한 질환의 예방, 치료 및 역행
TW202011965A (zh) 嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑在肝病中之用途
US11149014B2 (en) Method for treating pain or associated condition or symptom
CA2521621A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
CA2522738A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
KR20110117257A (ko) 트리에틸아세틸기-3-히드록실기페닐기아데노신 및 혈지조절에 대한 용도
JP6878596B2 (ja) Ｆｘｒアゴニストの組合せ
CA2521589A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP6462198B2 (ja) 腎疾患の治療におけるモノおよびジカルボン酸のアミドの使用
JP2006070032A (ja) 抗血管形成薬剤組成物
TW202519236A (zh) 消除脂肪的方法及其應用
KR100360350B1 (ko) 어포토시스억제제
WO2016196894A1 (en) Compositions of polyunsaturated fatty acids and methods of use thereof
CN106580951B (zh) 一种黄烷酮化合物的新用途
JP6761347B2 (ja) 脂質異常症治療剤
US20210338700A1 (en) Pharmaceutical use of anemoside b4 against acute gouty arthritis
US11179363B2 (en) Non-steroidal selective glucocorticoid receptor agonistic modulators (SEGRAMs) and uses thereof
US20190151283A1 (en) NON-STEROIDAL SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTIC MODULATORS (SEGRAMs) AND USES THEREOF