TW202517611A - 新醫藥化合物 - Google Patents
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Abstract
本揭露係關於式I化合物，
其中X以及R
1-R
4、n及m具有說明書中所給出之含義；及其醫藥學上可接受之鹽。該等式I化合物展現出GPR183拮抗活性，且因此適用於治療或預防其中指示GRP183拮抗劑適用之病症、病狀或疾病。
Description
本揭露係關於新穎藥理學活性化合物以及包含其之醫藥組成物，且關於該等化合物作為GPR183拮抗劑之用途。
G蛋白偶聯受體183（GPR183），亦稱為艾司坦氏-巴爾氏病毒（Epstein-Barr virus）誘導之G蛋白偶聯受體2（EBI2），屬於參與大範圍信號傳導路徑及生理功能之細胞整合膜蛋白的G蛋白偶聯受體（G-protein coupled receptor；GPCR）超家族。GPCR為藥物介入的重要標靶，此係因為臨床使用之藥物中有大約30%充當GPCR之促效劑、拮抗劑或調節劑。GPR183為經艾司坦氏-巴爾氏病毒感染之伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）細胞中上調最多（＞200倍）的基因之一（Birkenbach等人,1993）。隨著藉由將7α,25-二羥基膽固醇鑑別為受體之強效及選擇性內源促效劑對GPR183進行去孤兒化（deorphanization）（Hannedouche等人, 2011），受體及配位體在細胞功能及生理過程中的參與已得到更深入地研究及揭示。
胞內GPR183已展示與G
i偶聯且抑制環狀腺苷單磷酸及活化ERK（Benned-Jensen等人,2011）。經配位體誘導或組成型GPR183內化不依賴於β-抑制蛋白，而由GPR183介導之遷移則依賴於β-抑制蛋白偶聯（Kjær等人,2023）。
已揭示GPR183-G
i信號傳導複合物與其內源性促效劑7α,25-OHC的冷凍-EM(cryo-EM)結構及結合於反向促效劑GSK682753A之非活性GPR183受體的冷凍-EM結構。氧化固醇結合位及Gα
i界面內的突變減弱了G蛋白信號傳導且消除了氧化固醇介導之細胞遷移，指示G蛋白信號傳導直接參與氧化固醇GPR183路徑（Chen等人,2022）。
GPR183已展示為藉由免疫細胞及組織得到最充分表現，其中在B淋巴球中表現最高，其次為T淋巴球、NK細胞且在單核球中表現最低。肺及胃腸道亦展示出相當高的表現量（Rosenkilde等人, 2006）。表現模式及7α,25-OHC及緊密相關之氧化固醇藉由在試管內及活體內引導細胞遷移而充當針對表現GPR183之免疫細胞的化學引誘劑的發現（Hannedouche等人, 2011）表明靶向用於免疫適應症及病症之受體的可能性。
已展示GPR183在疼痛感知方面之參與，因為在未處理小鼠中急性鞘內注射GPR183配位體7α,25-OHC會誘導劑量依賴性異常疼痛。在慢性壓迫性損傷（chronic constriction injury；CCI）之後，GPR183表現在背側脊髓中上調（Braden等人, 2020）。已在人類骨關節炎患者之軟骨中偵測到將膽固醇代謝為GPR183促效劑7α,25-OHC的CH25H酶之過度表現（Choi等人, 2019）。GPR183在人類星狀細胞（Rutowska等人, 2012）及微神經膠細胞（Hsiao等人, 2019）之中樞神經系統中的表現，以及嚙齒動物中GPR183受體的上調及內源性GPR183促效劑對異常疼痛的誘導表明GPR183拮抗劑在改善疼痛適應症中的潛力。
一些調節GPR183蛋白之活性的化合物為此項技術中已知的。WO2023066190描述一些作為GPR183抑制劑之雜環化合物。用於治療疼痛之GPR183拮抗劑揭示於US20210122750中。WO2015048567描述一些螺環EBI2調節劑，且WO2015048570描述作為EBI2調節劑之醯胺衍生物。
本揭露之目的係提供充當GPR183受體之拮抗劑的新穎藥理學活性化合物。因此，本揭露之目的係提供在治療疾病及病狀中用作GPR183拮抗劑之其他化合物，該等疾病及病狀諸如但不限於慢性疼痛，例如骨關節炎、慢性下背痛、神經痛，以及免疫系統疾病，例如發炎性腸病，例如結腸炎及克羅恩氏病（Chron's disease）；多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性肺病，例如哮喘以及乾癬，均藉由抑制GPR183受體來改善。此外，亦提供包含本揭露所揭示之化合物的醫藥組成物。
本揭露之新穎GPR183拮抗劑具有改良之物理化學特性及更合乎需要之藥物動力學概況。
本揭露係關於具有通式I之新穎化合物，
其中；
點線[- - - -]表示單鍵或雙鍵；
X為O、CH
2或CH，其限制條件為當X為O或CH
2時，點線為單鍵，且當X為CH時，點線為雙鍵；
R
1為鹵素、鹵基(C
1-3)烷基或鹵基(C
1-3)烷氧基；
R
2為鹵素；
或連接至相鄰碳環原子之R1及R2與該等碳環原子一起形成稠合2,2-二氟-1,3-二氧雜環戊烷環；
R
3為氫；
R
4為(C
2-6)烷基、鹵基(C
1-3)烷基、(C
1-3)烷氧基(C
1-6)烷基、(C
3-
6)環烷基、6員雜環基、雜環基(C
1-3)烷基、NHR
5或NR
6R
7，其中該(C
3-6)環烷基或雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自羥基、(C
1-3)烷基及(C
1-3)烷氧基之取代基取代；
R
5為氫、(C
2-6)烷基、(C
1-3)烷氧基(C
1-6)烷基、羥基(C
1-6)烷基、(C
3-6)環烷基、(C
3-6)環烷基(C
1-3)烷基或雜環基(C
1-3)烷基，其中該(C
3-6)環烷基或雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自羥基、(C
1-3)烷基及苯基(C
1-3)烷基之取代基取代；
R
6及R
7與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環，其中該吡咯啶環經1或2個獨立地選自(C
1-3)烷基、羥基(C
1-
6)烷基及雜環基之取代基取代；
n為選自0、1或2之整數；
m為選自1或2之整數；
或其醫藥學上可接受之鹽；
其限制條件為該化合物不為
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-氟苯氧基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-氟苯氧基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
3-(4-氯苯基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，
3-(4-氯苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
3-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
3-(4-溴苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(3,4-二氯苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(4-氯苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮，
3-(4-溴苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(3,4-二氯苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(2,4-二氯苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙-1-酮，
1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮，
1-(3-(4-氯苯基)丙醯基)哌啶-4-磺醯胺，或
1-(3-(4-氟苯基)丙醯基)哌啶-4-磺醯胺。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中
點線[- - - -]表示單鍵或雙鍵；
X為O、CH
2或CH，其限制條件為當X為O或CH
2時，點線為單鍵，且當X為CH時，點線為雙鍵；
R
1為鹵素、鹵基(C
1-3)烷基或鹵基(C
1-3)烷氧基；
R
2為鹵素；
R
3為氫；
R
4為(C
2-6)烷基、鹵基(C
1-3)烷基、(C
1-3)烷氧基(C
1-6)烷基、雜環基(C
1-3)烷基、NHR
5或NR
6R
7，其中該雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自羥基及(C
1-3)烷基之取代基取代；
R
5為(C
2-6)烷基、(C
1-3)烷氧基(C
1-6)烷基、羥基(C
1-6)烷基、(C
3-6)環烷基、(C
3-6)環烷基(C
1-3)烷基或雜環基(C
1-3)烷基，其中該(C
3-6)環烷基或雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自羥基及(C
1-3)烷基之取代基取代；
R
6及R
7與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環，其中該吡咯啶環經1或2個獨立地選自(C
1-3)烷基及雜環基之取代基取代；
n為選自0、1或2之整數；
m為選自1或2之整數；
或其醫藥學上可接受之鹽，
其限制條件為該化合物不為
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-氟苯氧基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-氟苯氧基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
3-(4-氯苯基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮，
3-(4-氯苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
3-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
3-(4-溴苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(3,4-二氯苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(4-氯苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮，
3-(4-溴苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(3,4-二氯苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(2,4-二氯苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，
1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙-1-酮或
1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中
X為O；
R
1為鹵素；
R
3為氫；
R
4為(C
3-6)烷基、(C
1-3)烷氧基(C
2-6)烷基、雜環基(C
1-3)烷基或NHR
5，其中該雜環基為未經取代的；
R
5為(C
1-3)烷氧基(C
2-6)烷基、羥基(C
3-6)烷基、(C
3-6)環烷基(C
1-3)烷基或雜環基(C
1-3)烷基，其中該(C
3-6)環烷基或雜環基未經取代或經一個獨立地選自羥基及(C
1-2)烷基之取代基取代；
n為0；
m為2；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中
X為CH；
R
1為鹵素；
R
3為氫；
R
4為(C
3-6)烷基、(C
1-3)烷氧基(C
2-6)烷基、雜環基(C
1-3)烷基或NHR
5，其中該雜環基為未經取代的；
R
5為(C
1-3)烷氧基(C
2-6)烷基、羥基(C
3-6)烷基、(C
3-6)環烷基(C
1-3)烷基或雜環基(C
1-3)烷基，其中該(C
3-6)環烷基或雜環基未經取代或經一個獨立地選自羥基及(C
1-2)烷基之取代基取代；
n為0；
m為1；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中X為O。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中X為CH
2。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中X為CH。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中雜環基為以下基團中之任一者：
。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中雜環基為以下基團中之任一者：
，
其中標記有*之原子鍵結至母體分子部分。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中化合物為；
2-(3,4-二氯苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-(二氟甲基)苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
1-(4-((2-(1H-吡唑-5-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(戊-3-基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(3,4-二氟苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((二氟甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙-1-酮，
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺，
N-丁基-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(4-羥基-4-甲基戊基)哌啶-4-磺醯胺，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((2,2-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-環丙基哌啶-4-磺醯胺，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
1-(4-(二級丁基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺，
N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(異
唑-3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺，
(R)-1-(4-((3-(1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-羥基環丁基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(嗒
-3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-羥基環戊基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(吡
-2-基甲基)哌啶-4-磺醯胺，
2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮，
1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙-1-酮，
1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-磺醯胺，
1-(3-(4-氯苯基)丙醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
(E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
(E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
(E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺，
(R,E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，
(R,E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-((3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
(E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-1-(4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮，
(E)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺，
(R,E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
(R,E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-N-(3-甲氧基丙基)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((二氟甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(環丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
1-(4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮，
N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺，
(E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)-哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
(E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，
(E)-N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺，或
(E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個具體實例中，本揭露係關於式I化合物，其中化合物為
或其醫藥學上可接受之鹽。
除非另外規定，否則本文所採用之術語具有下文所指示之含義。
以下含義中所採用之術語「至少一個（at least one）」係指一個或若干個。舉例而言，術語「至少一個氟（at least one fluorine）」係指一個或若干個氟，例如三個、兩個或一個氟。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「羥基（hydroxy）」係指-OH基團。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「鹵基（halo）」或「鹵素（halogen）」係指氟、氯、溴或碘。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「(C
1-2)烷基（(C
1-2)alkyl）」係指具有直鏈或分支鏈部分之含有1或2個碳原子的飽和烴基。(C
1-2)烷基之代表性實例包括甲基及乙基。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「(C
1-3)烷基（(C
1-3)alkyl）」係指具有直鏈或分支鏈部分之含有1、2或3個碳原子的飽和烴基。(C
1-3)烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「(C
1-6)烷基（(C
1-6)alkyl）」係指具有直鏈或分支鏈部分之含有1、2、3、4、5或6個碳原子的飽和烴基。(C
1-6)烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、戊-3-基及正己基。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「(C
2-6)烷基（(C
2-6)alkyl）」係指具有直鏈或分支鏈部分之含有2、3、4、5或6個碳原子的飽和烴基。(C
2-6)烷基之代表性實例包括但不限於乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、戊-3-基及正己基。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「(C
3-6)烷基（(C
3-6)alkyl）」係指具有直鏈或分支鏈部分之含有3、4、5或6個碳原子的飽和烴基。(C
3-6)烷基之代表性實例包括但不限於正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、戊-3-基及正己基。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「(C
1-3)烷氧基（(C
1-3)alkoxy）」係指鍵結至氧原子之如本文所定義之(C
1-3)烷基。(C
1-3)烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基及正丙氧基。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「(C
3-6)環烷基（(C
3-6)cycloalkyl）」係指具有環狀部分之含有3、4、5或6個碳原子的飽和烴基。(C
3-6)環烷基之代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「雜環基（heterocyclyl）」係指含有1或2個各自獨立地選自N及O之環雜原子的5員或6員飽和、部分飽和或芳族單環基團。該雜環基可視需要經取代或未經取代。除非另外指出，否則5員或6員雜環基可經由環之任何雜原子或碳原子連接，從而得到穩定結構。雜環基之代表性實例包括但不限於吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、吡
基、嘧啶基、嗒
基、吡唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及異
唑基。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「鹵基(C
1-3)烷基（halo(C
1-3)alkyl）」係指鍵結至如本文所定義之(C
1-3)烷基的至少一個鹵素。當存在若干個鹵素時，鹵素可連接至相同或不同碳原子且鹵素可相同或不同。鹵基(C
1-3)烷基之代表性實例包括但不限於氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、3-溴丙基及2-氯丙基。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「鹵基(C
1-3)烷氧基（halo(C
1-3)alkoxy）」係指鍵結至如本文所定義之(C
1-3)烷氧基的至少一個鹵素。當存在若干個鹵素時，鹵素可連接至相同或不同碳原子且鹵素可相同或不同。鹵基(C
1-3)烷氧基之代表性實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2三氟乙氧基、3-氟丙氧基及3,3,3-三氟丙氧基。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「(C
1-3)烷氧基(C
1-6)烷基（(C
1-3)alkoxy(C
1-6)alkyl）」或「(C
1-3)烷氧基(C
2-6)烷基（(C
1-3)alkoxy(C
2-6)alkyl）」係指鍵結至如本文所定義之(C
1-6)烷基或(C
2-6)烷基的如本文所定義之至少一個(C
1-3)烷氧基。當存在若干個(C
1-3)烷氧基時，(C
1-3)烷氧基可連接至相同或不同碳原子且(C
1-3)烷氧基可相同或不同。(C
1-3)烷氧基(C
1-6)烷基或(C
1-3)烷氧基(C
2-6)烷基之代表性實例包括但不限於甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2,2-二甲氧基乙基、1-甲基-2-丙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、3-甲氧基丙基及4-甲氧基丁基。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用的術語「羥基(C
1-6)烷基（hydroxy(C
1-6)alkyl）」或「羥基(C
3-6)烷基（hydroxy(C
3-6)alkyl）」係指鍵結至如本文所定義之(C
1-6)烷基或(C
3-6)烷基的如本文所定義之至少一個羥基。當存在若干個羥基時，羥基可連接至相同或不同碳原子。羥基(C
1-6)烷基或羥基(C
3-6)烷基之代表性實例包括但不限於羥甲基、2,2-二羥基乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、1-羥丙基、1-甲基-1-羥乙基、1-甲基-1-羥丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、4-羥基-4-甲基戊基及2-羥基-2-甲基丁基。
如本文所採用之術語「(C
3-6)環烷基(C
1-3)烷基（(C
3-6)cycloalkyl(C
1-3)alkyl）」係指鍵結至如本文所定義之(C
1-3)烷基的如本文所定義之(C
3-6)環-烷基。(C
3-6)環烷基(C
1-3)烷基之代表性實例包括但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環丁基乙基、環丁基丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環戊基丙基、環己基甲基及環己基乙基。
如本文所採用之術語「雜環基(C
1-3)烷基（heterocyclyl(C
1-3)alkyl）」係指鍵結至如本文所定義之(C
1-3)烷基的如本文所定義之雜環基。雜環基(C
1-3)烷基之代表性實例包括但不限於吡唑-3-基甲基、吡
-2-基甲基、嗒
-3-基甲基、吡唑-5-基乙基、吡唑-1-基乙基、四氫哌喃-3-基甲基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基及異
唑-3-基甲基。
如本文所採用之術語「苯基(C
1-3)烷基（phenyl(C
1-3)alkyl）」係指鍵結至如本文所定義之(C
1-3)烷基的苯基。苯基(C
1-3)烷基之代表性實例包括但不限於苯甲基、苯乙基及苯丙基。
若未另外定義，如本文所採用之關於各種殘基的術語「經取代（substituted）」係指鹵素、羥基(C
1-2)烷基、(C
1-3)烷基、雜環基及苯基(C
1-
3)烷基取代基。若未另外定義，則經取代之基團可含有1至3個，較佳1或2個上述取代基。取代意謂發生在化合物上之任何原子價允許的位置，包括鍵結至母體分子部分的原子，從而得到穩定結構。術語「視需要經取代（optionally substituted）」意謂特定基團未經取代或經一或多個取代基取代。
縮寫「GPR183」係指G蛋白偶聯受體183，亦稱為艾司坦氏-巴爾氏病毒誘導之G蛋白偶聯受體2（EBI2）。
如本文所採用之表述「本揭露之化合物（compound of the present disclosure）」係指式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
根據本揭露之「醫藥學上可接受之鹽（pharmaceutically acceptable salt）」包括治療活性、無毒的鹼式鹽及酸式鹽形式，其可由式I化合物與有機及無機的鹼及酸形成。醫藥學上可接受之鹼加成鹽形式之代表性實例，例如金屬或胺鹽，包括但不限於銨鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及鋅鹽、與有機鹼（諸如N-甲基-D-還原葡糖胺）形成之鹽、海卓胺鹽及與胺基酸（諸如精胺酸、離胺酸及其類似物）形成之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之代表性實例包括但不限於氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽及丁二酸鹽。
本揭露包括式I化合物之所有可能的幾何異構體，例如順式及反式異構體，以及式I化合物之所有可能的光學異構體，諸如非鏡像異構體及鏡像異構體。此外，本揭露包括所有個別異構體及其任何混合物，諸如外消旋混合物。個別異構體可使用起始物質之對應異構形式來獲得，或其可在製備最終化合物之後根據習知分離方法來分離。對於光學異構體（諸如鏡像異構體）自其混合物之分離，可使用習知解析方法，例如分步結晶或製備型手性層析。
使用以下通用縮寫：NaOH =氫氧化鈉，EtOH =乙醇，Boc =三級丁氧基羰基保護基，H
2O
2=過氧化氫，MeOH =甲醇，MeCN =乙腈，EtOAc =乙酸乙酯，HATU = (1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯)，DIPEA = N,N-二異丙基乙胺，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，TEA =三乙胺，DCM =二氯甲烷，HCl =鹽酸，NaHSO
3=亞硫酸氫鈉，H
2O =水，DAST =三氟化二乙基胺基硫，DMSO-d
6=氘化二甲亞碸，LiOH =氫氧化鋰，NaHCO
3=碳酸氫鈉，CO
2=二氧化碳，NaCl =氯化鈉，KCl =氯化鉀，MgCl
2=氯化鎂，CaCl
2=氯化鈣，THF =四氫呋喃，K
2CO
3=碳酸鉀，CuI =碘化銅(I)，N
2=二氮，DMSO =二甲亞碸，KO
tBu =三級丁醇鉀，HEPES =2-[4-(2-羥乙基)哌
-1-基]乙烷磺酸，RT =室溫，h =小時，eq =當量，aq =水溶液，
1H NMR =質子核磁共振，s =單峰，d =二重峰，t =三重峰，m =多重峰，br s =寬單峰，br d =寬二重峰，LCMS =液相層析-質譜，H =質子，M =莫耳濃度，SM =起始物質，Int =中間物，MHz =兆赫茲，mmol =毫莫耳，g =公克，mg =毫克，ml =毫升，且mM =毫莫耳。
本揭露將藉由以下實施例來更詳細地解釋。實施例僅欲用於說明目的且不限制申請專利範圍中所限定之本發明之範圍。可在不背離其精神及範圍之情況下進行各種修改及具體實例。應瞭解，在給出典型或較佳之實驗條件(亦即反應溫度、時間、試劑之莫耳、溶劑等)情況下，除非另外說明，否則亦可使用其他實驗條件。雖然最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者使用常規最佳化程序來確定。下文所描述之合成途徑意謂說明式I化合物之製備且該製備決不限於此，亦即亦存在熟習此項技術者之常識內的其他可能的合成方法。
必要時，式I化合物可使用此項技術中已知之方法轉化成其醫藥學上可接受之鹽形式。
藉由Bruker Avance III HD 400 MHz或Bruker Avance NEO 600 MHz NMR儀器來量測產物之
1H NMR光譜。使用具有Q偵測器之Waters Acquity UPLC/MS進行LC-MS分析。
本文之方法中所用的起始物質為市售的或可經由通用合成途徑製備。
下文詳述用於製備式I化合物之程序，包括涉及製備根據本揭露之化合物的過程之各種中間物的合成。
本揭露化合物之製備通用途徑1：
通用途徑2：
用於碸之通用程序：
通用程序A：
將4-巰基哌啶-1-甲酸三級丁酯（1 eq）、烷基鹵化物（1-1.3 eq）及2 M NaOH（aq.，1-1.3 eq）於EtOH（0.2-0.5 M）中之混合物攪拌（RT - 60℃），直至起始物質耗盡。藉由水溶液處理獲得產物硫化物。視需要藉由管柱層析純化粗產物。
使用通用程序A合成以下化合物：
Int-9之程序：
| 編號 | 結構及起始物質 | 1 H NMR / LC-MS |
| Int-1 | 4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：3-(溴甲基)四氫-2 H-哌喃 | MS: m/z216.2 [M-Boc+H]+ |
| Int-2 | 4-((2-(1H-吡唑-5-基)乙基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：5-(2-氯乙基)-1 H-吡唑 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.50 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 2.93-2.74 (m, 6H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.21 (m, 2H)，一個質子在水信號下。 MS: m/z312.5 [M+H]+ |
| Int-3 | 4-(戊-3-基硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：3-戊基溴化物 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 3.78 (br d, 2H), 3.00-2.77 (m, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.62-1.41 (m, 4H), 1.41-1.21 (m, 11H), 0.92 (t, 6H)。 MS: m/z 232.2 [M-三級丁基+H] + |
| Int-4 | 4-((3-甲氧基丙基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：1-溴-3-甲氧基丙烷 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 3.80 (br d, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.55 (t, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34-1.22 (m, 2H)。 MS: m/z334.2 [M-tBu+H] + |
| Int-5 | 4-(二級丁基硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：2-溴丁烷 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 3.86-3.69 (m, 2H), 3.02-2.73 (m, 4H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35-1.22 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 0.92 (t, 3H)。 MS: m/z218.2 [M-tBu+H] + |
| Int-6 | 4-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：甲烷磺酸2-(氧雜環戊-2-基)乙酯 | MS: m/z260.2 [M-tBu+H] + |
| Int-7 | 4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：1-(2-氯乙基)吡唑 | MS: m/z312.5 [M+H] + |
| Int-8 | 4-(環丁硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：溴環丁烷 | MS: m/z216.1 [M-tBu+H] + |
向微波反應器小瓶中裝入5-碘-2-甲氧基嘧啶（195 mg，0.79 mmol，1.2 eq）、4-巰基哌啶基-1-甲酸三級丁酯（0.15 g，0.66 mmol，1.0 eq）、K
2CO
3（181 mg，1.31 mmol，2 eq）、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（7.4 mg，0.066 mmol，0.1 eq）、CuI（6.3 mg，0.033 mmol，0.05 eq）及無水MeCN（3.5 ml）。將所得混合物用N
2鼓泡5 min且將小瓶閉合。將小瓶在微波反應器中在120℃下加熱12 h。將反應混合物用EtOAC稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機相脫水且蒸發。使用管柱層析純化粗產物，得到107 mg 4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ: 8.67 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.93-2.73 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.33-1.21 (m, 2H)。MS: m/z 270.1 [M-t-Bu+H]
+。
通用程序B1：
將硫化物（1 eq）溶解於MeOH- H
2O（2:1 - 1:1，50-200 mM）中，且將溶液在冰浴中冷卻。添加Oxone®（2.2 eq）。攪拌所得混合物（0℃- RT）直至起始物質耗盡。藉由水溶液處理獲得產物碸。視需要藉由管柱層析純化粗產物。
使用通用程序B1合成以下化合物：
通用程序B2：
| 編號 | 結構及起始物質 | 1 H NMR / LC-MS |
| Int-10 | 4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：Int-1：4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 4.12-3.99 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 2H，部分在水信號下), 3.20 (dd, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 3H), 1.63-1.34 (m, 14H)。 MS: m/z248.2 [M-Boc+H]+ |
| Int-11 | 4-((2-(1H-吡唑-5-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：Int-2：4-((2-(1H-吡唑-5-基)乙基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 12.59 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.43-3.23 (m, 3H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 11H)。 MS: m/z342.2 [M-H]- |
| Int-12 | 4-(環丁基磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：Int-8：4-(環丁硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | MS: m/z248.1 [M-tBu+H] + |
將硫化物（1 eq）及四水合七鉬酸銨（0.03 eq）溶解於MeCN（100-400 mM）中，且將溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加H
2O
2（30-50% aq.，6 eq）。攪拌所得混合物（0℃）直至起始物質耗盡。藉由水溶液處理(包括NaHSO
3洗滌)獲得產物碸。視需要藉由管柱層析純化粗產物。
使用通用程序B2合成以下化合物：
磺醯胺之通用程序
通用程序C：
| 編號 | 結構及起始物質 | 1 H NMR / LC-MS |
| Int-13 | 4-(戊-3-基磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：Int-3：4-(戊-3-基硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 4.10-3.95 (m, 2H, 重疊EtOAc信號), 3.48-3.40 (m, 1H, 重疊水信號), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.81 (br s, 2H), 1.94 (br d, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 11H), 0.98 (t, 6H)。 MS: m/z 264.3 [M-三級丁基+H] + |
| Int-14 | 4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：Int-4：4-((3-甲氧基丙基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 4.14-3.97 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.94-2.62 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 11H)。 MS: m/z266.1 [M-tBu+H] + |
| Int-15 | 4-(二級丁基磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：Int-5：4-(二級丁基硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 4.14-3.89 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.97-2.70 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.51-1.32 (m, 12H), 1.23 (d, 3H), 0.97 (t, 3H)。 MS: m/z250.1 [M-tBu+H] + |
| Int-16 | 4-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：Int-6：4-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 4.14-3.95 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.03-1.72 (m, 7H), 1.53-1.34 (m, 12H)。 MS: m/z292.2 [M-tBu+H] + |
| Int-17 | 4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：Int-7：4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | MS: m/z288.4 [M-tBu+H] + |
| Int-18 | 4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：Int-9：4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 8.97 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (br s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.70 (br s, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 11H) MS: m/z356.2 [M-H] - |
向燒瓶中裝入胺（或其鹽）（1-1.1 eq.）、TEA（2-3 eq.）或DIPEA（3 eq.）及DCM或DMF（0.5-0.8 M）。隨後添加1-Boc-4-哌啶磺醯基氯化物（1 eq.）。將反應物在室溫下攪拌直至完成。將混合物用DCM稀釋，用1 M HCl、飽和NaHCO
3洗滌。將有機相蒸發至乾燥。產物按原樣使用或視需要藉由管柱層析純化。
使用通用程序C合成以下化合物：
脫保護
通用程序D：
| 編號 | 結構及起始物質 | 1 H NMR / LC-MS |
| Int-19 | 4-(N-(3-羥基-3-甲基丁基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：4-胺-2-甲基丁-2-醇 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 6.95 (t, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.89-2.66 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.40 (s, 11H), 1.08 (s, 6H)。 MS: m/z349.2[M-H] - |
| Int-20 | 4-(N-(4-羥基-4-甲基戊基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：5-胺-2-甲基戊-2-醇 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.07 (t, 1H), 4.01 (br d, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.91 (q, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.50-1.31 (m, 15H), 1.06 (s, 6H)。 MS: m/z363.3 [M-H] - |
| Int-21 | 4-(N-環丙基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：環丙胺 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.49 (d, 1H), 4.09-3.94 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.91-2.70 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 10H), 0.67-0.48 (m, 4H)。 MS: m/z303.1 [M-H] - |
| Int-22 | 4-(N-(2-羥基-2-甲基丁基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：1-胺-2-甲基丁-2-醇鹽酸鹽 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 6.89 (t, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.12-3.91 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.86 (d, 2H), 2.83-2.63 (m, 2H), 1.95 (br d, 2H), 1.50-1.32 (m, 13H), 1.02 (s, 3H), 0.81 (t, 3H)。 MS: m/z349.4 [M-H] - |
| Int-23 | 4-(N-((1H-吡唑-5-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：1H-吡唑-3-基甲胺二鹽酸鹽 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 12.82-12.50 (m, 1H), 7.77-7.32 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.27-4.07 (m, 2H), 4.06-3.86 (m, 2H), 3.14-2.96 (m, 1H), 2.88-2.54 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.49-1.26 (m, 11H)。 MS: m/z343.3 [M-H] - |
| Int-24 | 4-(N-(異 唑-3-基甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：1,2- 唑-3-基甲胺鹽酸鹽 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 8.87 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.12-3.88 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.88-2.61 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 11H)。 MS: m/z344.4 [M-H] - |
| Int-25 | (R)-4-((3-(1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：(R)-5-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑二鹽酸鹽 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 12.79-12.38 (m, 1H), 7.71-7.39 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.00 (br d, 2H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 5H), 2.88-2.64 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.52-1.33 (m, 11H)。 MS: m/z385.3 [M+H] + |
| Int-26 | 4-(N-((1-羥基環丁基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：1-(胺基甲基)環丁醇 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.01 (t, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.01 (br d, 2H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.01 (d, 2H), 2.88-2.61 (m, 2H), 2.13-1.81 (m, 6H), 1.69-1.53 (m, 1H), 1.51-1.31 (m, 13H)。 MS: m/z347.4 [M-H] - |
| Int-27 | 4-(N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.62-7.59 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.09 (d, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.81-2.54 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 11H)。 MS: m/z357.5 [M-H] - |
| Int-28 | 4-(N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：(1-乙基吡唑-3-基)甲胺 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.68-7.63 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.13-4.04 (m, 4H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.76-2.53 (m, 2H), 1.89 (br d, 2H), 1.44-1.28 (m, 14H)。 MS: m/z373.2 [M+H] + |
| Int-29 | 4-(N-(嗒 -3-基甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：(嗒 -3-基甲基)胺 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.18-9.14 (m, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80-7.66 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.15-3.90 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.91-2.63 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 11H)。 MS: m/z375.2 [M+H] + |
| Int-30 | 4-(N-((1-羥基環戊基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：1-胺基甲基環戊醇 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 6.97 (t, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.11-3.91 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.98 (d, 2H), 2.88-2.62 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.78-1.32 (m, 19H)。 MS: m/z361.1 [M-H] - |
| Int-31 | 4-(N-(3-甲氧基丙基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：3-甲氧基丙-1-胺 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.08 (t, 1H), 4.02 (br d, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.38-3.31 (m, 5H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.89-2.63 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 11H)。 MS: m/z335.2 [M-H] - |
| Int-32 | 4-(N-(吡 -2-基甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：2-吡 基甲胺鹽酸鹽 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 8.71-8.67 (m, 1H), 8.63-8.59 (m, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.85-2.61 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.40 (s, 11H)。 MS: m/z355.4 [M-H] - |
| Int-33 | 4-(N-(2-羥基-2-甲基丙基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：1-胺-2-甲基-2-丙醇 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 6.97 (t, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.74 (br s, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 11H), 1.08 (s, 6H)。 MS: m/z335.2 [M-H] - |
| Int-34 | (R)-4-(N-((四氫呋喃-2-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：(R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺 | MS: m/z347.5 [M-H] - |
| Int-35 | (R)-4-((3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：(R)-2-(吡咯啶-3-基)丙-2-醇鹽酸鹽 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 4.40 (s, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.47-3.11 (m, 5H), 2.76 (br s, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.98-1.73 (m, 4H), 1.52-1.34 (m, 11H), 1.09 (d, 6H) MS: m/z375.2 [M-H] - |
| Int-36 | 4-(N-(2-乙氧基乙基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：2-乙氧基乙胺 | MS: m/z335.4 [M-H] - |
| Int-37 | 4-(N-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：2-(1H-吡唑-1-基)乙-1-胺 | MS: m/z357.5 [M-H] - |
| Int-38 | 4-(N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 SM：(1-苯甲基吡唑-3-基)甲胺 | MS: m/z435.4 [M+H] + |
將boc保護之胺（1 eq）溶解於EtOAc（0.3-0.6 M）中。將含3.7-4.3 M HCl之二
烷（8-10 eq）添加至溶液中且在室溫下攪拌混合物直至起始物質耗盡。過濾產物HCl鹽且用EtOAc或二乙醚洗滌。
使用通用程序D合成以下化合物：
Int-68之程序：
| 編號 | 結構及起始物質 | 1 H NMR / LC-MS |
| Int-39 | 4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)磺醯基)哌啶鹽酸鹽 SM：Int-10：4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.38 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.52-3.29 (m, 4H, 部分在水信號下), 3.21 (dd, 1H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 3H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.63-1.34 (m, 3H)。 MS: m/z248.2 [M+H]+ |
| Int-40 | 4-((2-(1H-吡唑-5-基)乙基)磺醯基)哌啶鹽酸鹽 SM：Int-11：4-((2-(1H-吡唑-5-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.57 (br d, 1H), 9.18 (br q, 1H), 7.96 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H)。 MS: m/z244.2 [M+H]+ |
| Int-41 | 4-(戊-3-基磺醯基)哌啶鹽酸鹽 SM：Int-13：4-(戊-3-基磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.37 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H, 重疊1,4-二 烷信號), 3.35 (br d, 2H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.94 (q, 2H), 2.11 (br d, 2H), 1.91-1.76 (m, 4H), 1.76-1.60 (m, 2H), 0.99 (t, 6H)。 MS: m/z 220.1 [M+H] + |
| Int-42 | 4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶 SM：Int-14：4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.45-8.67 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 3.19-3.08 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 4H)。 MS: m/z222.2 [M+H] + |
| Int-43 | 4-(二級丁基磺醯基)哌啶, HCl SM：Int-15 ：4-(二級丁基磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.67-8.52 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 5H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 3H), 1.51-1.35 (m, 1H), 1.24 (d, 3H), 0.98 (t, 3H)。 MS: m/z206.3 [M+H] + |
| Int-44 | 4-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)磺醯基)哌啶, HCl SM：Int-16：4-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.48-8.52 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.14 (br t, 2H), 2.90 (br t, 2H), 2.15 (br d, 2H), 2.04-1.72 (m, 7H), 1.56-1.42 (m, 1H)。 MS: m/z248.2 [M+H] + |
| Int-45 | N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽 SM：Int-19：4-(N-(3-羥基-3-甲基丁基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 溶劑：MTBE/DCM | MS: m/z251.2 [M+H] + |
| Int-46 | N-環丙基哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽 SM：Int-21：4-(N-環丙基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, D 2O) δ: 3.68-3.56 (m, 3H), 3.09 (td, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 0.74-0.61 (m, 4H)。 MS: m/z205.1 [M+H] + |
| Int-47 | N-(2-羥基-2-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺，HCl SM：Int-22：4-(N-(2-羥基-2-甲基丁基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.30 (br s, 1H), 8.88 (br d, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.53-4.09 (m, 1H), 3.47-3.18 (m, 5H), 2.97-2.79 (m, 4H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.38 (q, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.82 (t, 3H)。 MS: m/z251.2 [M+H] + |
| Int-48 | N-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，2HCl SM：Int-23 ：4-(N-((1H-吡唑-5-基)甲基)胺磺醯基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.45-9.25 (m, 1H), 9.05-8.75 (m, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.33 (br d, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H)。 MS: m/z245.2 [M+H] + |
| Int-49 | N-(異 唑-3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl SM：Int-24：4-(N-(異 唑-3-基甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | MS: m/z246.2 [M+H] + |
| Int-50 | (R)-4-((3-(1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶，HCl SM：Int-25：(R)-4-((3-(1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.49-9.20 (m, 1H), 9.12-8.71 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.71 (br t, 1H), 3.66-3.21 (m, 7H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.37-2.21 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 3H), 1.98-1.79 (m, 2H)。 MS: m/z285.2 [M+H] + |
| Int-51 | N-((1-羥基環丁基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl SM：Int-26：4-(N-((1-羥基環丁基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.31-9.06 (m, 1H), 8.93-8.63 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.50-4.73 (m, 1H), 3.46-3.4 (m, 3H, 在水信號下), 3.01 (d, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.12 (br d, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.49-1.31 (m, 1H)。 MS: m/z249.2 [M+H] + |
| Int-52 | N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl SM：Int-27：4-(N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺磺醯基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.53-9.28 (m, 1H), 9.14-8.82 (m, 1H), 7.84-7.70 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.09 (br d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42-3.17 (m, 3H), 2.94-2.74 (m, 2H), 2.08 (br d, 2H), 1.94-1.72 (m, 2H)。 MS: m/z259.2 [M+H] + |
| Int-53 | N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)-甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl SM：Int-28：4-(N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.54-9.32 (m, 1H), 9.11-8.85 (m, 1H), 7.76 (br t, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.15-4.04 (m, 4H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.35 (t, 3H)。 MS: m/z273.2 [M+H] + |
| Int-54 | N-(嗒 -3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl SM：Int-29 ：4-(N-(嗒 -3-基甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.38-9.28 (m, 1H), 9.25 (t, 1H), 9.06-8.82 (m, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.88 (d, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.36 (br d, 2H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.16 (br d, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H)。 MS: m/z257.2 [M+H] + |
| Int-55 | N-((1-羥基環戊基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl SM：Int-30：4-(N-((1-羥基環戊基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.17-8.97 (m, 1H), 8.79-8.53 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.68-4.10 (m, 1H), 3.45-3.25 (m, 3H, 在水信號下), 2.99 (d, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 6H)。 MS: m/z263.2 [M+H] + |
| Int-56 | N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺，HCl SM：Int-31：4-(N-(3-甲氧基丙基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | MS: m/z237.2 [M+H] + |
| Int-57 | N-(吡 -2-基甲基)哌啶-4-磺醯胺，2HCl SM：Int-32：4-(N-(吡 -2-基甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.53-9.32 (m, 1H), 9.12-8.86 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64-8.61 (m, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 8.10 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H)。 MS: m/z257.4 [M+H] + |
| Int-58 | N-(4-羥基-4-甲基戊基)-哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽 SM：Int-20：4-(N-(4-羥基-4-甲基戊基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 溶劑：DCM | MS: m/z265.2 [M+H] + |
| Int-59 | N-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽 SM：Int-33：4-(N-(2-羥基-2-甲基丙基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.45 (br d, 1H), 9.04 (br q, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.96-2.81 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.09 (s, 6H)。 MS: m/z237.2 [M+H] + |
| Int-60 | 4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶鹽酸鹽 SM：Int-17：4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.47 (br s, 1H), 9.18-8.97 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H) MS: m/z244.2 [M+H] + |
| Int-61 | (R)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽 SM：Int-34：(R)-4-(N-((四氫呋喃-2-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | MS: m/z249.3 [M+H] + |
| Int-62 | (R)-2-(1-(哌啶-4-基磺醯基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇鹽酸鹽 SM：Int-35：(R)-4-((3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.42 (br d, 1H), 9.04 (br q, 1H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.45-3.14 (m, 6H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.97-1.75 (m, 4H), 1.09 (d, 6H) MS: m/z277.2 [M+H] + |
| Int-63 | N-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽 SM：Int-36：4-(N-(2-乙氧基乙基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | MS: m/z237.2 [M+H] + |
| Int-64 | N-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽 SM：Int-37：4-(N-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | MS: m/z259.3 [M+H] + |
| Int-65 | N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽 SM：Int-38：4-(N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | MS: m/z335.3 [M+H] + |
| Int-66 | 4-(環丁基磺醯基)哌啶鹽酸鹽 SM：Int-12：4-(環丁基磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | MS: m/z204.3 [M+H] + |
| Int-67 | 2-甲氧基-5-(哌啶-4-基磺醯基)嘧啶鹽酸鹽 SM：Int-18：4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.37 (br s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.93 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H) MS: m/z258.3 [M+H] + |
將4-(N-(4-羥基-4-甲基戊基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（Int-20）（1.59 g，1 eq）溶解於10 ml二氯甲烷中。逐滴添加三氟乙酸（10 eq）。在室溫下攪拌混合物，直至起始物質耗盡（2-3小時）。蒸發揮發物以得到黏稠油狀物。將20 ml水及2 M HCl（2eq）添加至粗物質中且凍乾溶液，得到油狀固體。此物質自MeOH/甲基三級丁基醚再結晶得到4-((2,2-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)-哌啶，HCl（0.91 g，80%純）之白色固體，其用於以下步驟。
Int-69之程序：
Int-692-(4-(二氟甲基)苯氧基)乙酸乙酯
| 編號 | 結構及起始物質 | LC-MS |
| Int-68 | 4-(N-(4-羥基-4-甲基苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | MS: m/z247.4 [M-H] - |
將2-(4-甲醯基苯氧基)乙酸乙酯（253 mg，1.22 mmol）溶解於DCM（10 ml）中。在0℃下添加DAST（0.48 ml，3.65 mmol）。將所得混合物在0℃下攪拌15 min且在RT下攪拌隔夜。添加DAST（0.48 ml，3.65 mmol）且重複攪拌兩次。在水溶液處理之後，獲得217 mg 2-(4-二氟甲基)苯氧基)乙酸乙酯。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ: 7.54-7.48 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 1.22 (t, 3H)。
Int-69：2-(4-(二氟甲基)苯氧基)乙酸
將2-(4-二氟甲基)苯氧基)乙酸乙酯（215 mg，0.93 mmol）溶解於THF（1.5 ml）中。添加LiOH•H
2O（58.8 mg，1.40 mmol）及H
2O（0.5 ml）且在RT下攪拌混合物隔夜。將混合物用1 M HCl酸化且用EtOAc萃取，得到207 mg 2-(4-(二氟甲基)苯氧基)乙酸。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ: 12.72 (br s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 4.75 (s, 2H)。MS:
m/z201.2 [M-H]-。
通用程序E：
向燒瓶中裝入酸（1.0 eq.）、胺鹽（1.0-1.2 eq）、HATU（1.2-1.5 eq.）、DMF（0.2-0.3 M）。隨後添加DIPEA（5 eq.）且在室溫下攪拌混合物直至完成。用EtOAc及水或飽和NaHCO
3稀釋反應物。分離各相且蒸發有機相。殘餘物藉由管柱層析純化以得到醯胺偶合產物。
化合物
10及
11之通用程序：
將4-(異丙基磺醯基)哌啶，HCl（1 eq)、羧酸（1 eq）及三乙胺（5 eq）稱取至小瓶中且添加無水DMF（0.2-0.3 M）。用氮氣沖洗混合物。逐滴添加含50% 1-丙烷磷酸環酐之DMF（1.5-3 eq）。在室溫下攪拌混合物直至起始物質耗盡。藉由處理水溶液獲得產物。
使用通用程序E合成以下化合物：
化合物65及66之程序：
| 編號 | 結構及起始物質 | 1 H NMR / LC-MS |
| 1 | 2-(3,4-二氯苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：4-(異丙基磺醯基)哌啶鹽酸鹽、(3,4-二氯-苯氧基)-乙酸 | 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ: 7.51 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.03-4.86 (m, 2H), 4.47-4.35 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.25 (d, 6H)。 MS: m/z394.1 [M+H] + |
| 2 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：Int-39：4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)磺醯基)哌啶鹽酸鹽及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.33-7.30 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 4.92-4.80 (m, 2H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.20 (dd, 1H), 3.12-2.95 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 2H)。 MS: m/z416.2 [M+H]+ |
| 3 | 2-(4-(二氟甲基)苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：4-(異丙基磺醯基)哌啶鹽酸鹽及Int-69：2-(4-(二氟甲基)苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.51-7.47 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 5.00-4.87 (m, 2H), 4.45-4.39 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.24 (d, 6H)。 MS: m/z376.2 [M+H]+ |
| 4 | 1-(4-((2-(1H-吡唑-5-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮 SM：Int-40：4-((2-(1H-吡唑-5-基)乙基)磺醯基)哌啶鹽酸鹽及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 12.61 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.20 (d, 1H), 4.95-4.79 (m, 2H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 3H, 部分在水信號下), 3.11-2.96 (m, 3H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.51-1.36 (m, 1H)。 MS: m/z412.2 [M+H]+ |
| 5 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺 SM：N-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.34-7.29 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 4.93-4.79 (m, 2H), 4.40 (br d, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.47-3.38 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 1H, 重疊水信號), 3.10 (q, 2H), 3.05 (br d, 1H), 2.63 (br t, 1H), 2.01 (br d, 2H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.11 (t, 3H)。 MS: m/z 405.3 [M+H] + |
| 6 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(戊-3-基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：Int-41：4-(戊-3-基磺醯基)哌啶鹽酸鹽及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.34-7.29 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.94-4.80 (m, 2H), 4.41 (br d, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.69 (br t, 1H), 1.99 (br d, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.47-1.33 (m, 1H), 0.99 (t, 6H)。 MS: m/z 388.3 [M+H] + |
| 7 | 2-(3,4-二氟苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：4-(異丙基磺醯基)哌啶鹽酸鹽及2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.34 (q, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 4.95-4.82 (m, 2H), 4.42 (br d, 1H), 3.90 (br d, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.13 (br t, 1H), 2.70 (br t, 1H), 2.00 (br d, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.25 (d, 6H)。 MS: m/z 362.2 [M+H] + |
| 8 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((二氟甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：4-((二氟甲基)磺醯基)哌啶及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.32 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.95-4.80 (m, 2H), 4.43 (br d, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.73 (br t, 1H), 2.06 (br d, 2H), 1.87-1.68 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 1H)。 MS: m/z 368.1 [M+H] + |
| 9 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：4-(異丙基磺醯基)哌啶鹽酸鹽及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.34-7.29 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 4.94-4.81 (m, 2H), 4.42 (br d, 1H), 3.93 (br d, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.13 (br t, 1H), 2.70 (br t, 1H), 2.00 (br d, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.24 (d, 6H)。 MS: m/z 360.2 [M+H] + |
| 10 | 1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙-1-酮 SM：4-(異丙基磺醯基)哌啶，HCl及2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.28 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.98-4.83 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.25 (d, 6H)。 MS: m/z410.2 [M+H] + |
| 11 | 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：4-(異丙基磺醯基)哌啶，HCl及2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.46 (t, 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.88-6.75 (m, 1H), 5.01-4.82 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 1.78-1.55 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 6H)。 MS: m/z378.2 [M+H] + |
| 12 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺 SM：N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.32 (d, 2H), 7.25 (br t, 1H), 6.94 (br d, 2H), 4.94-4.78 (m, 2H), 4.40 (br d, 1H), 3.91 (br d, 1H), 3.36 (t, 2H), 3.30-3.23 (m, 4H), 3.18-3.02 (m, 3H), 2.64 (br t, 1H), 2.00 (br d, 2H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H)。 MS: m/z 391.2 [M+H] + |
| 13 | N-丁基-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺 SM：N-丁基哌啶-4-磺醯胺及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.34-7.29 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 4.93-4.78 (m, 2H), 4.40 (br d, 1H), 3.91 (br d, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.08 (br t, 1H), 2.93 (q, 2H), 2.65 (br t, 1H), 1.98 (br d, 2H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.46-1.24 (m, 5H), 0.87 (t, 3H)。 MS: m/z 389.3 [M+H] + |
| 14 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(4-羥基-4-甲基戊基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-58：N-(4-羥基-4-甲基戊基)哌啶-4-磺醯胺及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.35-7.28 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 4.93-4.78 (m, 2H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.33-4.00 (m, 1H), 3.91 (br d, 1H), 3.34-3.19 (m, 1H), 3.08 (br t, 1H), 2.92 (q, 2H), 2.76-2.55 (m, 1H), 1.99 (br d, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.56-1.31 (m, 5H), 1.07 (s, 6H)。 MS: m/z433.3 [M+H] + |
| 15 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-45：N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.32 (d, 2H), 7.01-6.92 (m, 3H), 4.94-4.79 (m, 2H), 4.41 (br d, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 3H), 2.67 (br t, 1H), 2.00 (br d, 2H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.10 (s, 6H)。 MS: m/z419.2 [M+H] + |
| 16 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((2,2-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：Int-68：N-(4-羥基-4-甲基戊基)哌啶-4-磺醯胺，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.33-7.30 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.93-4.80 (m, 2H), 4.41 (br d, 1H), 3.90 (br d, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.08 (br t, 1H), 2.64 (br t, 1H), 1.98 (br d, 2H), 1.83-1.79 (m, 4H), 1.66 (br dd, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.38 (s, 6H)。 MS: m/z415.3 [M+H] + |
| 17 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-環丙基哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-46：N-環丙基哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.56-7.49 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 4.94-4.79 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.00 (br d, 2H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 0.62-0.51 (m, 4H)。 MS: m/z373.2 [M+H] + |
| 18 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：Int-42：4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)-哌啶及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.36-7.28 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 2H), 4.95-4.80 (m, 2H), 4.44 (br d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 3H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.04 (br d, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H)。 MS: m/z390.2 [M+H] + |
| 19 | 1-(4-(二級丁基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮 SM：Int-43：4-(二級丁基磺醯基)哌啶，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.35-7.29 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 4.95-4.79 (m, 2H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 3H), 1.75-1.56 (m, 1H), 1.52-1.33 (m, 2H), 1.24 (d, 3H), 0.98 (t, 3H)。 MS: m/z374.2 [M+H] + |
| 20 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)-磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：Int-44：4-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)磺醯基)哌啶，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.36-7.25 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.96-4.78 (m, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.18-.3.03 (m, 3H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 5H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.55-1.34 (m, 2H)。 MS: m/z416.3 [M+H] + |
| 21 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-47：N-(2-羥基-2-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.37-7.27 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 4.96-4.76 (m, 2H), 4.40 (br d, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.16-2.99 (m, 1H), 2.87 (d, 2H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.01 (br d, 2H), 1.71-1.53 (m, 1H), 1.39 (q, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.82 (t, 3H)。 MS: m/z 419.2 [M+H] + |
| 22 | N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-48：N-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，2HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.67-7.57 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.23 (d, 1H), 4.92-4.75 (m, 2H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H, 部分在溶劑信號下), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.69-1.47 (m, 1H), 1.46-1.28 (m, 1H)。 MS: m/z419.2 [M+H] + |
| 23 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(異 唑-3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-49：N-(異 唑-3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 8.88 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 1H), 1.51-1.31 (m, 1H)。 MS: m/z414.2 [M+H] + |
| 24 | (R)-1-(4-((3-(1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮 SM：Int-50：(R)-4-((3-(1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 12.81-12.45 (m, 1H), 7.74-7.35 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.00-4.74 (m, 2H), 4.50-4.32 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 1H), 3.61-3.36 (m, 5H), 3.16-2.99 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.77-1.57 (m, 1H), 1.53-1.32 (m, 1H)。 MS: m/z453.2 [M+H] + |
| 25 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-羥基環丁基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-51：N-((1-羥基環丁基)-甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.35-7.28 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.10 (br s, 1H), 4.95-4.77 (m, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.12-2.98 (m, 3H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H)。 MS: m/z417.2 [M+H] + |
| 26 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-52：N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.65-7.57 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 4.94-4.76 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H, 部分在溶劑信號下), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 1H), 1.47-1.30 (m, 1H)。 MS: m/z427.2 [M+H] + |
| 27 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-53：N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.65 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 4.94-4.74 (m, 2H), 4.44-4.31 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 4H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H, 部分在溶劑信號下), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 4H)。 MS: m/z441.5 [M+H] + |
| 28 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(嗒 -3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-54：N-(嗒 -3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 9.17 (dd, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.02-6.89 (m, 2H), 4.98-4.77 (m, 2H), 4.50 (br s, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.76-1.54 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 1H)。 MS: m/z425.4 [M+H] + |
| 29 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-羥基環戊基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-55：N-((1-羥基環戊基)-甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.35-7.29 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.95-4.77 (m, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.13-3.02 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.76-1.33 (m, 10H)。 MS: m/z431.5 [M+H] + |
| 30 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-56：N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺，HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.35-7.28 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 4.95-4.77 (m, 2H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.35 (t, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.22 (s, 3H), 3.14-3.03 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 3H), 1.47-1.31 (m, 1H)。 MS: m/z405.3 [M+H] + |
| 31 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(吡 -2-基甲基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-57：N-(吡 -2-基甲基)哌啶-4-磺醯胺，2HCl及2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 8.70 (d, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 4.95-4.77 (m, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 1H)。 MS: m/z425.5 [M+H] + |
| 32 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 SM：4-(丙基磺醯基)哌啶鹽酸鹽，2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.36-7.27 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.96-4.78 (m, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.74-2.58 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.78-1.53 (m, 3H), 1.51-1.33 (m, 1H), 1.01 (t, 3H)。 MS: m/z360.2 [M+H] + |
| 33 | 1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙-1-酮 SM：4-(異丙基磺醯基)哌啶鹽酸鹽，2-(4-(三氟甲基)-苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.69-7.60 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 5.10-4.90 (m, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.52-1.33 (m, 1H), 1.25 (d, 6H)。 MS: m/z394.3 [M+H] + |
| 34 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-59：N-(2-羥基-2-甲基丙基)-哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽、2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.36-7.28 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 4.96-4.77 (m, 2H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H, 部分在水信號下), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.86 (d, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 1H), 1.50-1.32 (m, 1H), 1.08 (s, 6H)。 MS: m/z405.2 [M+H] + |
| 35 | 1-(3-(4-氯苯基)丙醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-56：N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽、3-(4-氯苯基)丙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.35-7.24 (m, 4H), 7.10 (t, 1H), 4.47 (br d, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H, 部分在水信號下), 3.29-3.18 (m, 4H), 3.07-2.93 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.73-2.52 (m, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.55-1.27 (m, 2H)。 MS: m/z403.6 [M+H] + |
| 36 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：4-(異丙基磺醯基)哌啶鹽酸鹽、4-氯肉桂酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.77 (d, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 4.68-4.33 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.26-3.11 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 1H), 2.04 (br d, 2H), 1.66-1.38 (m, 2H), 1.26 (d, 6H)。 MS: m/z356.2 [M+H] + |
| 37 | (E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-53：N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl、(E)-3-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.94 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 2H), 1.33 (t, 3H)。 MS: m/z483.8 [M+H] + |
| 38 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-53：N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺，HCl、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79-7.74 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.55-1.37 (m, 2H), 1.33 (t, 3H)。 MS: m/z437.3 [M+H] + |
| 39 | (E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：4-(異丙基磺醯基)哌啶鹽酸鹽、(E)-3-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.94 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.43-3.31 (m, 1H, 與水信號重疊), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.61-1.38 (m, 2H), 1.25 (d, 6H)。 MS: m/z402.6 [M+H] + |
| 40 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((4-氟苯基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：4-((4-氟苯基)磺醯基)哌啶、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.96-7.89 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.52-1.28 (m, 2H)。 MS: m/z408.4 [M+H] + |
| 41 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-59：N-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79-7.74 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.02 (br s, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H, 與水信號重疊), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.59-1.38 (m, 2H), 1.08 (s, 6H)。 MS: m/z401.4 [M+H] + |
| 42 | (E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：Int-42：4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶，HCl、(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.72-7.67 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.63-1.38 (m, 2H)。 MS: m/z432.3 [M+H] + |
| 43 | (E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-45：N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺，HCl、(E)-3-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-烯酸 | 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ: 7.95 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H, 與水信號重疊), 3.15 (t, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.73 (t, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.60-1.38 (m, 4H), 1.09 (s, 6H)。 MS: m/z461.5 [M+H] + |
| 44 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-45：N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺，HCl、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ: 7.78-7.75 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.00 (br s, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H, 與水信號重疊), 3.15 (t, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.73 (t, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.60-1.38 (m, 4H), 1.08 (s, 6H)。 MS: m/z415.3 [M+H] + |
| 45 | (R,E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-61：(R)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽、(E)-3-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.95 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H, 與水信號重疊), 3.19-3.06 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.62-1.36 (m, 3H) MS: m/z459.6 [M+H] + |
| 46 | (R,E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-((3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：Int-62：(R)-2-(1-(哌啶-4-基磺醯基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇鹽酸鹽、(E)-3-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.94 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H, 與水信號重疊), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.64-1.41 (m, 2H), 1.09 (d, 6H) MS: m/z487.6 [M+H] + |
| 47 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-63：N-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79-7.74 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 4H), 3.37-3.27 (m, 1H, 與水信號重疊), 3.18-3.04 (m, 3H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.59-1.36 (m, 2H), 1.11 (t, 3H) MS: m/z401.3 [M+H] + |
| 48 | (E)-1-(4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮 SM：Int-60：4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶鹽酸鹽、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.83 (dd, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 6.29-6.26 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 3H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.16-2.94 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.59-1.34 (m, 2H) MS: m/z408.5 [M+H] + |
| 49 | (E)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int -64：N-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79-7.71 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.37 (br s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.25-6.22 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.16-2.98 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 2H) MS: m/z423.3 [M+H] + |
| 50 | (R,E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：Int-62：(R)-2-(1-(哌啶-4-基磺醯基)吡咯啶-3-基)丙-2-醇鹽酸鹽、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79-7.73 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.08 (d, 6H) MS: m/z441.3 [M+H] + |
| 51 | (R,E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-61：(R)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79-7.73 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.26 (br s, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H, 與水信號重疊), 3.18-3.05 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.62-1.36 (m, 3H) MS: m/z413.4 [M+H] + |
| 52 | (E)-N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-65：N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H), 6.25 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.46 (t, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 2H) MS: m/z499.4 [M+H] + |
| 53 | (E)-N-(3-甲氧基丙基)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-56：N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺，HCl、(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸 | 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ: 7.97-7.93 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (t, 1H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.74 (t, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.58-1.38 (m, 2H) MS: m/z435.2 [M+H] + |
| 54 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-56：N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺，HCl、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ: 7.78-7.75 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.13 (br s, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.41-3.25 (m, 6H), 3.13 (t, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.72 (t, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.56-1.37 (m, 2H) MS: m/z401.2 [M+H] + |
| 55 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)哌啶、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79-7.71 (m, 4H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.07 (t, 1H), 2.64 (t, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.48-1.24 (m, 2H) MS: m/z420.1 [M+H] + |
| 56 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：4-(丙基磺醯基)哌啶鹽酸鹽、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79-7.74 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 4.58 (br d, 1H), 4.42 (br d, 1H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.62-1.39 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)。 MS: m/z356.2 [M+H] + |
| 57 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((二氟甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：4-二氟甲烷磺醯基哌啶鹽酸鹽、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79-7.73 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.58 (br d, 1H), 4.43 (br d, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.28-3.14 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.74-1.49 (m, 2H)。 MS: m/z364.1 [M+H] + |
| 58 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(環丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：Int-66：4-(環丁基磺醯基)哌啶鹽酸鹽、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79-7.74 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H, 與水信號重疊), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.07-1.82 (m, 4H), 1.59-1.35 (m, 2H) MS: m/z368.2 [M+H] + |
| 59 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：Int-67：2-甲氧基-5-(哌啶-4-基磺醯基)嘧啶鹽酸鹽、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 8.97 (s, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.59-1.34 (m, 2H) MS: m/z422.1 [M+H] + |
| 60 | 1-(4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮 SM：Int-60：4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶鹽酸鹽、2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.83 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.28 (t, 1H), 4.85 (q, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.47-4.35 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.12-3.02 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 1H), 1.48-1.30 (m, 1H) MS: m/z412.3 [M+H] + |
| 61 | N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺 SM：Int-65：N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺鹽酸鹽、2-(4-氯苯氧基)乙酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.97.6.40 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.82 (q, 2H), 4.37-4.25 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.06 (tt, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.38 (t, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.63-1.46 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H) MS: m/z503.4 [M+H] + |
| 62 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺 SM：N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.80-7.72 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.63-4.48 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 3H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.60-1.36 (m, 2H) MS: m/z387.2 [M+H] + |
| 63 | (E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：Int-42：4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶、(E)-3-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.95 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 1H), 3.54-3.41 mt, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.64-1.38 (m, 2H) MS: m/z432.3 [M+H] + |
| 64 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 SM：Int-42：4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)-哌啶、(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸 | 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.73-767 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 3.47-3.32 (t, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.14-3.01 (m, 3H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.58-1.30 (m, 2H) MS: m/z386.2 [M+H] + |
將(E)-N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺（52）（21 mg，1 eq）溶解於0.3 ml DMSO中且在冰浴中冷卻。添加KOtBu（於THF中之1 M，0.295 ml，7 eq）。使雙氧鼓泡通過溶液持續10 min。將反應物用10%檸檬酸（aq）中止且用EtOAc萃取。蒸發揮發物以得到固體。藉由管柱層析純化粗產物，得到(E)-N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺（65）或(E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺（66）。
| 65 | (E)-N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 SM：(E)-N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 | 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ: 12.66 (br s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.15 (br s, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.53-1.35 (m, 2H) MS: m/z409.5 [M+H] + |
| 66 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 SM： 52：(E)-N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 | 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ: 7.79-7.75 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 6.80 (br s, 2H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.71 (t, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 2H) MS: m/z329.3 [M+H] + |
如上文已提及，式I化合物展示令人感興趣的藥理學特性，亦即其展現對GPR183受體之拮抗活性。該等特性經由下文呈現的藥理學測試加以證明。
實驗 1 ：試管內藥理學
使用內源性表現人類GPR183受體之人類THP-1單核球樣細胞株（ATCC）進行試管內GPR183藥理學研究。將細胞維持在37℃、在5% CO
295%空氣氛圍中的補充有10%胎牛血清及0.05 mM 2-巰基乙醇之RPMI-1640培養基（ATCC）中。
將以22500個細胞/孔之密度塗鋪於384孔盤中的懸浮液中之細胞與Calcium 6分析試劑（Molecular Devices, CA, USA）及以0.04 nM - 1 µM濃度範圍稀釋於林格氏緩衝液（Ringer buffer）之化合物一起在37℃下在黑暗中培育90分鐘。林格氏緩衝液由以下組成（以mM為單位）：143 NaCl、4 KCl、1.2 MgCl
2、1 CaCl
2、5葡萄糖、10 HEPES且（pH 7.4，用1.0 M NaOH調整）。1 µM 7α25-二羥基固醇用作促效劑且使用FLIPRtetra（Molecular Devices, CA, USA）監測細胞內鈣之變化且使用Screen Works軟體顯示。樣品在470-495 nm激發且在515-575 nm偵測到發射。所有實驗均在37℃下進行。針對試管內拮抗藥理學之計算，自最大值減去基線螢光最小值。使用四參數對數擬合模型（ActivityBase XE）測定IC50值。結果展示於表1中。
表1. GPR183試管內拮抗活性。
實驗 2 ：活體內功效
| 化合物編號 | 名稱 | IC50 人類 |
| 1 | 2-(3,4-二氯苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 52 nM |
| 2 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 133 nM |
| 3 | 2-(4-(二氟甲基)苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 39 nM |
| 4 | 1-(4-((2-(1H-吡唑-5-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮 | 2 nM |
| 5 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺 | 2 nM |
| 6 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(戊-3-基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 13 nM |
| 7 | 2-(3,4-二氟苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 286 nM |
| 8 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((二氟甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 36 nM |
| 9 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 8 nM |
| 10 | 1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙-1-酮 | 84 nM |
| 11 | 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 36 nM |
| 12 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺 | 9 nM |
| 13 | N-丁基-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺 | 2 nM |
| 14 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(4-羥基-4-甲基戊基)哌啶-4-磺醯胺 | 64 nM |
| 15 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺 | 2 nM |
| 16 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((2,2-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 20 nM |
| 17 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-環丙基哌啶-4-磺醯胺 | 10 nM |
| 18 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 10 nM |
| 19 | 1-(4-(二級丁基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮 | 6 nM |
| 20 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 15 nM |
| 21 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺 | 36 nM |
| 22 | N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺 | 0.23 nM |
| 23 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(異 唑-3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺 | 33 nM |
| 24 | (R)-1-(4-((3-(1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮 | 11 nM |
| 25 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-羥基-環丁基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 | 9 nM |
| 26 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 | 2 nM |
| 27 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 | 1 nM |
| 28 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(嗒 -3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺 | 18 nM |
| 29 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-羥基環戊基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 | 4 nM |
| 30 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺 | 3 nM |
| 31 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(吡 -2-基甲基)哌啶-4-磺醯胺 | 432 nM |
| 32 | 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮 | 107 nM |
| 33 | 1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙-1-酮 | 31 nM |
| 34 | 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-磺醯胺 | 18 nM |
| 35 | 1-(3-(4-氯苯基)丙醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺 | 3 nM |
| 36 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 0.6 nM |
| 37 | (E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 | 0.5 nM |
| 38 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 | 0.5 nM |
| 39 | (E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 1.5 nM |
| 40 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((4-氟苯基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 0.5 nM |
| 41 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-磺醯胺 | 2 nM |
| 42 | (E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 0.7 nM |
| 43 | (E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺 | 2 nM |
| 44 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺 | 0.8 nM |
| 45 | (R,E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 | 1 nM |
| 46 | (R,E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-((3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 0.3 nM |
| 47 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺 | 0.6 nM |
| 48 | (E)-1-(4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮 | 1 nM |
| 49 | (E)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 | 1 nM |
| 50 | (R,E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 0.2 nM |
| 51 | (R,E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺 | 0.1 nM |
| 52 | (E)-N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 | 0.3 nM |
| 53 | (E)-N-(3-甲氧基丙基)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 | 2 nM |
| 54 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺 | 0.3 nM |
| 55 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 0.1 nM |
| 56 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 0.6 nM |
| 57 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((二氟甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 0.3 nM |
| 58 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(環丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 1 nM |
| 59 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 0.4 nM |
| 60 | 1-(4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮 | 28 nM |
| 61 | N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺 | 20 nM |
| 62 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺 | 1 nM |
| 63 | (E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 0.6 nM |
| 64 | (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 0.4 nM |
| 65 | (E)-N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 | 0.3 nM |
| 66 | (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺 | 9 nM |
根據Combe等人在Neuroscience Letters, 370 (2004)中描述之方法，可在大鼠之骨關節炎疼痛的臨床前活體內單碘乙酸酯（mono-iodoacetate；MIA）模型中研究GPR183拮抗劑化合物之功效。
式I化合物展現出GPR183拮抗活性。因此本揭露提供用作藥劑之化合物。亦提供用於治療其中指示GPR183拮抗劑適用之病症、病狀或疾病的化合物。此外，提供一種用於治療其中指示GPR183拮抗劑適用之病症、病狀或疾病的方法。在該方法中，向需要此治療之哺乳動物（諸如人類）投予有效量之至少一種式I化合物。亦提供式I化合物在製造用於治療其中指示GPR183拮抗劑適用之病症、病狀或疾病之藥劑中的用途。
在一個具體實例中，其中指示GPR183拮抗劑適用之前述病症、病狀或疾病為慢性疼痛，例如骨關節炎、慢性下背痛、神經痛以及免疫系統疾病，例如發炎性腸病，例如結腸炎及克羅恩氏病、多發性硬化症、類風濕性關節炎或發炎性肺病，例如哮喘以及乾癬，均藉由抑制GPR183受體來改善。
本揭露之化合物可藉助於任何醫藥調配物例如經腸、表面或非經腸投予，該醫藥調配物適用於該投予且包含醫藥學上可接受且有效量之至少一種式I活性化合物及此項技術中已知的醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑及/或賦形劑。此類醫藥調配物之製造為此項技術中已知的。
投予需要治療之個體之治療劑量將視所投予之化合物、物種、所治療之個體之年齡及性別、所治療之特定病狀以及投予途徑及方法而變化且易於由熟習此項技術者確定。因此，對於成年哺乳動物，用於經口投予之典型劑量為每天10 ng/kg至100 mg/kg且用於非經腸投予之典型劑量為1 ng/kg至10 mg/kg。
本揭露之化合物係按原樣或與一或多種其他活性成分（各自在其自身組成物中或一些或所有活性成分以單一組成物形式組合）及/或適合的醫藥學上之賦形劑組合投與。適合的醫藥學上之賦形劑包括常用賦形劑及調配助劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、膠凝劑、乳化劑、穩定劑、著色劑及/或防腐劑。
使用通常已知的醫藥學製造方法將本揭露之化合物調配成劑型。劑型可為例如錠劑、膠囊、粒劑、栓劑、乳液、懸浮液或溶液。視投予途徑及草本製劑形式而定，調配物中活性成分之量可典型地在0.01重量%與100重量%之間變化。
熟習此項技術者將瞭解，可在不偏離本發明概念之情況下修改本文所描述之具體實例。熟習此項技術者亦應理解，本揭露不限於所揭示之特定具體實例，而是意欲亦涵蓋屬於本揭露之範圍內的具體實例之變化。
無
無
Claims (22)
- 一種式I化合物， 其中； 點線[- - - -]表示單鍵或雙鍵； X為O、CH 2或CH，其限制條件為當X為O或CH 2時，點線為單鍵，且當X為CH時，點線為雙鍵； R 1為鹵素、鹵基(C 1-3)烷基或鹵基(C 1-3)烷氧基； R 2為鹵素； 或連接至相鄰碳環原子之R 1及R 2與該等碳環原子一起形成稠合2,2-二氟-1,3-二氧雜環戊烷環； R 3為氫； R 4為(C 2-6)烷基、鹵基(C 1-3)烷基、(C 1-3)烷氧基(C 1-6)烷基、(C 3- 6)環烷基、6員雜環基、雜環基(C 1-3)烷基、NHR 5或NR 6R 7，其中該(C 3-6)環烷基或雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自羥基、(C 1-3)烷基及(C 1-3)烷氧基之取代基取代； R 5為氫、(C 2-6)烷基、(C 1-3)烷氧基(C 1-6)烷基、羥基(C 1-6)烷基、(C 3-6)環烷基、(C 3-6)環烷基(C 1-3)烷基或雜環基(C 1-3)烷基，其中該(C 3-6)環烷基或雜環基未經取代或經一或多個獨立地選自羥基、(C 1-3)烷基及苯基(C 1-3)烷基之取代基取代； R 6及R 7與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶環，其中該吡咯啶環經1或2個獨立地選自(C 1-3)烷基、羥基(C 1- 6)烷基及雜環基之取代基取代； n為選自0、1或2之整數； m為選自1或2之整數； 或其醫藥學上可接受之鹽； 其限制條件為該化合物不為 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(4-氟苯氧基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(4-氟苯氧基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(2,4-二氯苯氧基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 3-(4-氯苯基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， 1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮， 3-(4-氯苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， 3-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， 3-(4-溴苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮， 3-(3,4-二氯苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮， 3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮， 3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮， 3-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮， 3-(4-氯苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， 1-(4-(異丁基磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮， 3-(4-溴苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮， 3-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮， 3-(3,4-二氯苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮， 3-(2,4-二氯苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮， 3-(4-氯-3-氟苯基)-1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-1-酮， 1-(4-((呋喃-2-基甲基)磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙-1-酮， 1-(4-(乙基磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙-1-酮， 1-(3-(4-氯苯基)丙醯基)哌啶-4-磺醯胺，或 1-(3-(4-氟苯基)丙醯基)哌啶-4-磺醯胺。
- 如請求項1之化合物，其中 X為O； R 1為鹵素； R 3為氫； R 4為(C 3-6)烷基、(C 1-3)烷氧基(C 2-6)烷基、雜環基(C 1-3)烷基或NHR 5，其中該雜環基為未經取代的； R 5為(C 1-3)烷氧基(C 2-6)烷基、羥基(C 3-6)烷基、(C 3-6)環烷基(C 1-3)烷基或雜環基(C 1-3)烷基，其中該(C 3-6)環烷基或雜環基未經取代或經一個獨立地選自羥基及(C 1-2)烷基之取代基取代； n為0； m為2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中 X為CH； R 1為鹵素； R 3為氫； R 4為(C 3-6)烷基、(C 1-3)烷氧基(C 2-6)烷基、雜環基(C 1-3)烷基或NHR 5，其中該雜環基為未經取代的； R 5為(C 1-3)烷氧基(C 2-6)烷基、羥基(C 3-6)烷基、(C 3-6)環烷基(C 1-3)烷基或雜環基(C 1-3)烷基，其中該(C 3-6)環烷基或雜環基未經取代或經一個獨立地選自羥基及(C 1-2)烷基之取代基取代； n為0； m為1； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中該雜環基為以下基團中之任一者： 。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為； 2-(3,4-二氯苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(4-(二氟甲基)苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 1-(4-((2-(1H-吡唑-5-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺， 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(戊-3-基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(3,4-二氟苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((二氟甲基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙-1-酮， 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺， N-丁基-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(4-羥基-4-甲基戊基)哌啶-4-磺醯胺， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺， 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((2,2-二甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-環丙基哌啶-4-磺醯胺， 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 1-(4-(二級丁基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮， 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-((2-(四氫呋喃-2-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺， N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(異 唑-3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺， (R)-1-(4-((3-(1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-羥基環丁基)甲基)哌啶-4-磺醯胺， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(嗒 -3-基甲基)哌啶-4-磺醯胺， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-((1-羥基環戊基)甲基)哌啶-4-磺醯胺， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(吡 -2-基甲基)哌啶-4-磺醯胺， 2-(4-氯苯氧基)-1-(4-(丙基磺醯基)哌啶-1-基)乙-1-酮， 1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙-1-酮， 1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-磺醯胺， 1-(3-(4-氯苯基)丙醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， (E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-(異丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-3-(4-溴苯基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， (E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-磺醯胺， (R,E)-1-(3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺， (R,E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-((3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-1-(4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮， (E)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺， (R,E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， (R,E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-N-(3-甲氧基丙基)-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(丙基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((二氟甲基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-(環丁基磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((2-甲氧基嘧啶-5-基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， 1-(4-((2-(1H-吡唑-1-基)乙基)磺醯基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙-1-酮， N-((1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-(2-(4-氯苯氧基)乙醯基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-磺醯胺， (E)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)-哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， (E)-3-(4-氯苯基)-1-(4-((3-甲氧基丙基)磺醯基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮， (E)-N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺，或 (E)-1-(3-(4-氯苯基)丙烯醯基)哌啶-4-磺醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物為 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至15中任一項之化合物，其用作藥劑。
- 如請求項1至16中任一項之化合物，其用於治療其中指示GPR183拮抗劑適用之病症、病狀或疾病。
- 如請求項17之化合物，其中該病症、病狀或疾病為慢性疼痛，例如骨關節炎、慢性下背痛、神經痛以及免疫系統疾病，例如發炎性腸病，例如結腸炎及克羅恩氏病（Chron's disease）；多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性肺病，例如哮喘以及乾癬，均藉由抑制GPR183受體來改善。
- 一種用於治療其中指示GPR183拮抗劑適用之病症、病狀或疾病的方法，該方法包含向需要此治療之哺乳動物投予有效量的至少一種如請求項1之化合物。
- 如請求項19之方法，其中該病症、病狀或疾病為慢性疼痛，例如骨關節炎、慢性下背痛、神經痛以及免疫系統疾病，例如發炎性腸病，例如結腸炎及克羅恩氏病；多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性肺病，例如哮喘以及乾癬，均藉由抑制GPR183受體來改善。
- 一種醫藥組成物，其包含至少一種如請求項1至15中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。
- 如請求項21之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含至少一種其他活性成分。
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