TW202517292A

TW202517292A - 免疫相關基因表現特徵以及其相關方法

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Publication number: TW202517292A
Application number: TW113109591A
Authority: TW
Inventors: 梁靚; 馬曉鵬; 張韻; 沈志榮
Original assignee: 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司
Priority date: 2023-10-18
Filing date: 2024-03-15
Publication date: 2025-05-01

Abstract

本揭示案尤其提供用於確定對癌症治療之反應性的方法及治療患有癌症之個體的方法，該等方法包括投與癌症治療，其中已確定該個體對該癌症治療有反應。在一些實施例中，當基因表現特徵之水準升高時，確定個體對癌症治療有反應。在一些實施例中，癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物及包含一或多種治療劑之一或多種醫藥組合物。

Description

免疫相關基因表現印記以及其相關方法

已開發出多種治療劑用於治療癌症，包括抗體及化學治療劑。然而，腫瘤基因型及表型之巨大差異給確定最有可能帶來臨床益處(包括增加無進展存活期)之治療方法帶來了挑戰。因此，需要新的方法來預測個體對癌症治療之反應性。經由使用包含多種生物標記之基因表現特徵(GES)，可確定個體對癌症治療之反應性，且可實施改良之癌症治療方法。

本揭示案之一些態樣至少部分基於所鑑定之基因表現特徵(GES)，其可用於在GES之水準與GES之臨限水準相比升高時將患有癌症之個體分類為對癌症治療有反應，該癌症治療包括例如包含PD-1或PD-L1抑制劑之組合物，或包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物劑一或多種包含一或多種治療劑之醫藥組合物。在本揭示案之某些態樣中，GES包含或為免疫相關GES。在本揭示案之某些態樣中，提供了利用免疫相關GES在免疫相關GES之水準與免疫相關GES之臨限水準相比升高時將患有癌症之個體分類為對癌症治療有反應的方法。

在本揭示案之某些態樣中，提供了方法。在一些實施例中，方法包括以下步驟：(a)自個體提供或獲得樣品，(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES，(c)將樣品中之免疫相關GES的水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較，及(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，方法包括以下步驟：(a)自個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES，其中該免疫相關GES包含一或多種選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之生物標記：(i)選自IFIT1及OAS2中之一或兩者之抗病毒反應生物標記，(ii)選自SP110、JAK2及STAT1中之一者、兩者或更多者之干擾素信號傳導生物標記，(iii)選自EPSTI1及SLAMF8中之一或兩者之巨噬細胞調節生物標記，以及(iv)選自IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者之T細胞相關功能生物標記；(c)將樣品中之免疫相關GES之水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較；及(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應，其中該癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症治療進一步包括一或多種包含一或多種治療劑之醫藥組合物。在一些實施例中，方法進一步包括在將個體分類為對癌症治療有反應時向個體投與癌症治療。

在本揭示案之某些態樣中，提供了確定患有癌症之個體對癌症治療之反應性的方法。在一些實施例中，確定患有癌症之個體對癌症治療之反應性的方法包括(a)自個體提供或獲得樣品，(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES，(c)將樣品中之免疫相關GES的水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較，及(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，確定患有癌症之個體對癌症治療之反應性的方法包括(a)自個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES，其中該免疫相關GES包含一或多種選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之生物標記：(i)選自IFIT1及OAS2中之一或兩者之抗病毒反應生物標記，(ii)選自SP110、JAK2及STAT1中之一者、兩者或更多者之干擾素信號傳導生物標記，(iii)選自EPSTI1及SLAMF8中之一或兩者之巨噬細胞調節生物標記，以及(iv)選自IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者之T細胞相關功能生物標記；(c)將樣品中之免疫相關GES之水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較；及(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應，其中該癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症治療進一步包括一或多種包含一或多種治療劑之醫藥組合物。在一些實施例中，確定患有癌症之個體對癌症治療之反應性的方法進一步包括在將個體分類為對癌症治療有反應時向個體投與癌症治療。

在本揭示案之某些態樣中，提供了治療患有癌症之個體的方法，其包括投與癌症治療。在一些實施例中，治療患有癌症之個體的方法包括投與癌症治療，其中已確定個體對癌症治療有反應。在一些實施例中，已藉由包括以下之方法確定個體對癌症治療有反應：(a)自個體提供或獲得樣品，(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES，(c)將樣品中之免疫相關GES的水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較，及(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，治療患有癌症之個體的方法包括投與癌症治療，其中藉由包括以下之方法確定個體對癌症治療有反應：(a)自個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES，其中該免疫相關GES包含一或多種選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之生物標記：(i)選自IFIT1及OAS2中之一或兩者之抗病毒反應生物標記，(ii)選自SP110、JAK2及STAT1中之一者、兩者或更多者之干擾素信號傳導生物標記，(iii)選自EPSTI1及SLAMF8中之一或兩者之巨噬細胞調節生物標記，以及(iv)選自IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者之T細胞相關功能生物標記；(c)將樣品中之免疫相關GES之水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較；及(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應，其中該癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症治療進一步包括一或多種包含一或多種治療劑之醫藥組合物。

在本揭示案之某些態樣中，提供了治療患有癌症之個體的方法。在一些實施例中，治療患有癌症之個體的方法包括(a)自個體提供或獲得樣品，(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES，(c)將樣品中之免疫相關GES的水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較，(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應，及(e)在將個體分類為對癌症治療有反應時向個體投與癌症治療。在一些實施例中，治療患有癌症之個體的方法包括(a)自個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES，其中該免疫相關GES包含一或多種選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之生物標記：(i)選自IFIT1及OAS2中之一或兩者之抗病毒反應生物標記，(ii)選自SP110、JAK2及STAT1中之一者、兩者或更多者之干擾素信號傳導生物標記，(iii)選自EPSTI1及SLAMF8中之一或兩者之巨噬細胞調節生物標記，以及(iv)選自IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者之T細胞相關功能生物標記；(c)將樣品中之免疫相關GES之水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較；(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應；及(e)在將個體分類為對癌症治療有反應時向個體投與癌症治療，其中該癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症治療進一步包括一或多種包含一或多種治療劑之醫藥組合物。

在本揭示案之某些態樣中，提供了包括以下步驟之方法：基於腫瘤標本中免疫相關GES之存在來選擇用替雷利珠單抗(tislelizumab)治療之個體，及向個體投與治療有效量之替雷利珠單抗。在一些實施例中，提供一種方法，其包括以下步驟：基於腫瘤標本中免疫相關GES之存在來選擇用替雷利珠單抗治療之個體，其中免疫相關GES包含一或多種選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之生物標記：(i)選自IFIT1及OAS2中之一或兩者之抗病毒反應生物標記，(ii)選自SP110、JAK2及STAT1中之一者、兩者或更多者之干擾素信號傳導生物標記，(iii)選自EPSTI1及SLAMF8中之一或兩者之巨噬細胞調節生物標記，及(iv)選自IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者之T細胞相關功能生物標記，及向個體投與治療有效量之替雷利珠單抗。在一些實施例中，方法進一步包括向個體投與一或多種化學治療劑。在一些實施例中，個體表現出與參考個體相比無進展存活期(PFS)延長或與參考個體相比PFS延長之可能性增加。在一些實施例中，方法增加個體之總存活期(OS)或PFS中之一或兩者。在一些實施例中，個體對化學療法有抗藥性。

在一些實施例中，免疫相關GES包含一或多種選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之生物標記：(i)抗病毒反應生物標記，(ii)干擾素信號傳導生物標記，(iii)巨噬細胞調節生物標記，及(iv) T細胞相關功能生物標記。在一些實施例中，抗病毒反應生物標記選自IFIT1及OAS2中之一或兩者。在一些實施例中，干擾素信號傳導生物標記選自SP110、JAK2及STAT1中之一者、兩者或更多者。在一些實施例中，巨噬細胞調節生物標記選自EPSTI1及SLAMF8中之一或兩者。在一些實施例中，T細胞相關功能生物標記選自IL7R、CCL4、HLA.A.及SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者。在一些實施例中，免疫相關GES包含一或多種選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之生物標記：(i)選自IFIT1及OAS2中之一或兩者之抗病毒反應生物標記，(ii)選自SP110、JAK2及STAT1中之一者、兩者或更多者之干擾素信號傳導生物標記，(iii)選自EPSTI1及SLAMF8中之一或兩者之巨噬細胞調節生物標記，及(iv)選自IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者之T細胞相關功能生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含IFIT1、OAS2、SP110、JAK2、STAT1、EPSTI1、SLAMF8、IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含或為本文所述之免疫相關GES。

在一些實施例中，方法包括測試或偵測自個體提供或獲得之樣品中之NRF2途徑特徵。在一些實施例中，方法包括測試或偵測自個體提供或獲得之樣品中之NRF2途徑特徵及將樣品中之NRF2途徑特徵之平與NRF2途徑特徵之臨限水準進行比較。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含一或多種如本文所述之NRF2途徑特徵生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含選自以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者、十一者、十二者、十三者、十四者、十五者或更多者之一或多種生物標記：G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及ABCC2。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及ABCC2生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含或為本文所述之NRF2途徑特徵。

在一些實施例中，方法包括測試或偵測自個體提供或獲得之樣品中之一或多種活化NRF2途徑突變。在一些實施例中，一或多種活化NRF2途徑突變包含或以下中之一者、兩者或更多者：(i) NFE2L2中之一或多種功能獲得突變，(ii) KEAP1中之一或多種功能喪失突變，或(iii) CUL3中之一或多種功能喪失突變。

在一些實施例中，臨限水準為免疫相關GES之臨限水準。在一些實施例中，免疫相關GES之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之免疫相關GES的預定平均值或中值水準。在一些實施例中，免疫相關GES之臨限水準為第二樣品中免疫相關GES之水準。在一些實施例中，臨限水準為NRF2途徑特徵之臨限水準。在一些實施例中，NRF2途徑特徵之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之NRF2途徑特徵之預定平均值或中值水準。在一些實施例中，NRF2途徑特徵之臨限水準為第二樣品中NRF2途徑特徵之水準。

在一些實施例中，個體群體為健康個體群體。在一些實施例中，個體群體為診斷患有良性腫瘤之個體群體。在一些實施例中，個體群體為診斷患有癌症之個體群體。

在一些實施例中，第二樣品來自投與癌症治療之前的個體。在一些實施例中，第二樣品來自投與至少一種癌症治療之後的個體。在一些實施例中，第二樣品來自投與至少1、2、3、4、5種或更多種癌症治療之後的個體。在一些實施例中，第二樣品來自第二個體。在一些實施例中，第二個體為健康個體或診斷患有良性腫瘤之個體。在一些實施例中，第二個體為健康個體。在一些實施例中，第二個體為診斷患有良性腫瘤之個體。

在一些實施例中，癌症包含或為肺癌。在一些實施例中，肺癌包含或為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，NSCLC包含或為肺鱗狀細胞癌(LUSC)或肺腺癌(LUAD)。在一些實施例中，NSCLC包含或為LUSC。在一些實施例中，NSCLC包含或為LUAD。在一些實施例中，癌症包含或為肝癌。在一些實施例中，肝癌包含或為肝細胞癌。在一些實施例中，癌症包含或為鼻咽部癌(nasopharynx cancer)。在一些實施例中，鼻咽部癌包括或為鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)。在一些實施例中，癌症包含或為胃癌。在一些實施例中，癌症包含或為腎癌。在一些實施例中，腎癌包括或為腎細胞癌(RCC)。在一些實施例中，癌症為晚期癌症。在一些實施例中，癌症為本文所述之癌症。

在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比無進展存活期(PFS)延長或與參考個體相比PFS延長之可能性增加。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比PFS延長。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比PFS延長之可能性增加。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比客觀反應率(ORR)增加或與參考個體相比ORR增加之可能性增加。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比ORR增加。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比ORR增加之可能性增加。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比反應持續時間(DOR)增加或與參考個體相比DOR增加之可能性增加。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比DOR增加。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比DOR增加之可能性增加。在一些實施例中，PFS、ORR或DOR中之一者、兩者或更多者係根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)來量測。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比總存活期(OS)延長或與參考個體相比OS延長之可能性增加。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比延長之OS。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比延長之OS的可能性增加。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比健康相關生活品質(HRQoL)增加或與參考個體相比HRQoL增加之可能性增加。在一些實施例中，對癌症治療之反應包括與參考個體相比HRQoL增加。在一些實施例中，與參考個體相比，HRQoL增加之可能性增加。在一些實施例中，HRQoL係使用歐洲癌症研究及治療組織生活品質問卷肺癌13 (EORTC QLQ-LC13)或歐洲癌症研究及治療組織生活品質問卷核心30 (EORTC QLQ-C30)中之一或兩者來量測。在一些實施例中，HRQoL係使用EORTC QLQ-LC13來量測。在一些實施例中，HRQoL係使用EORTC QLQ-C30來量測。

在一些實施例中，向參考個體投與一或多種包含一或多種治療劑之醫藥組合物。在一些實施例中，向參考個體投與PD-1或PD-L1抑制劑。在一些實施例中，未向參考個體投與PD-1或PD-L1抑制劑。在一些實施例中，參考個體表現出以下中之一者、兩者或更多者：(i)與自參考個體提供或獲得之參考樣品中偵測到的免疫相關GES之臨限水準相比較低水準之免疫相關GES，(ii)與自參考個體提供或獲得之參考樣品中偵測到的NRF2途徑特徵之臨限水準相比升高水準之NRF2途徑特徵，或(iii)自參考個體提供或獲得之參考樣品中偵測到的一或多種活化NRF2途徑突變。在一些實施例中，與自參考個體提供或獲得之參考樣品中偵測到的免疫相關GES之臨限水準相比，參考個體表現出較低水準之免疫相關GES。在一些實施例中，與自參考個體提供或獲得之參考樣品中偵測到的NRF2途徑特徵之臨限水準相比，參考個體表現出升高水準之NRF2途徑特徵。在一些實施例中，參考個體表現出在自參考個體提供或獲得之參考樣品中偵測到的一或多種活化NRF2途徑突變。

在一些實施例中，樣品包含或為生物樣品。在一些實施例中，樣品包含或為腫瘤標本。在一些實施例中，樣品包含多核苷酸。在一些實施例中，多核苷酸包含DNA或RNA中之一或兩者。在一些實施例中，藉由進行定量PCR、逆轉錄-PCR、原位雜交、活體外雜交、微陣列或核酸定序中之一者、兩者、三者、四者、五者或更多者來偵測多核苷酸。在一些實施例中，核酸定序包括次世代定序或全基因體定序中之一或兩者。在一些實施例中，樣品包含多肽。在一些實施例中，藉由進行免疫測定(例如ELISA)及質譜中之一或兩者來偵測多肽。

在一些實施例中，癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物及包含一或多種治療劑之一或多種醫藥組合物。

在一些實施例中，PD-1或PD-L1抑制劑包含或為PD-1抑制劑。在一些實施例中，PD-1抑制劑包含或為抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含或為替雷利珠單抗。在一些實施例中，PD-1或PD-L1抑制劑包含或為PD-L1抑制劑。在一些實施例中，PD-L1抑制劑包含或為抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。

在一些實施例中，一或多種治療劑包含或為(i)一或多種化學治療劑或(ii)一或多種抗體或其抗原結合片段中之一或兩者。在一些實施例中，一或多種化學治療劑包含或為紫杉醇或卡鉑中之一或兩者。在一些實施例中，紫杉醇呈一或多種形式。在一些實施例中，紫杉醇包含或為基於溶劑之紫杉醇。在一些實施例中，紫杉醇包含或為奈米顆粒白蛋白結合(nab)紫杉醇。在一些實施例中，一或多種化學治療劑包含或為抗血管內皮生長因子受體(VEGFR)治療劑。

在一些實施例中，方法提供個體在一或多項臨床評估中之改善。在一些實施例中，方法增加個體之OS。在一些實施例中，方法增加個體之PFS。在一些實施例中，方法增加個體之HRQoL。在一些實施例中，方法增加個體之OS或PFS中之一或兩者。在一些實施例中，方法增加OS、PFS或HRQoL中之一者、兩者或更多者。在一些實施例中，HRQoL係使用歐洲癌症研究及治療組織生活品質問卷肺癌13 (EORTC QLQ-LC13)或歐洲癌症研究及治療組織生活品質問卷核心30 (EORTC QLQ-C30)中之一或兩者來量測。在一些實施例中，HRQoL係使用EORTC QLQ-LC13來量測。在一些實施例中，HRQoL係使用EORTC QLQ-C30來量測。

在本揭示案之某些態樣中，提供了方法。在一些實施例中，方法包括以下步驟：(a)基於來自個體之腫瘤標本中基因表現特徵(GES)之存在來選擇用替雷利珠單抗治療之個體，其中GES包含選自以下中之一或多者的一或多種生物標記：(i)微衛星不穩定性高(MSI-H)生物標記；(ii)缺陷錯配修復(dMMR)生物標記；及(b)向個體投與治療有效量之替雷利珠單抗。在一些實施例中，治療係臨床上有效的，或根據與參考個體相比之至少一種反應量度，個體係治療反應者。在一些實施例中，參考個體在腫瘤標本中不具有MSI-H生物標記或dMMR生物標記。

在本揭示案之某些態樣中，提供了用於治療腫瘤性病症之方法。在一些實施例中，用於治療腫瘤性病症之方法包括投與癌症治療，其中已藉由包括以下之方法確定個體對癌症治療有反應：(a)基於來自個體之腫瘤標本中基因表現特徵(GES)之存在來選擇用替雷利珠單抗治療之個體，其中GES包含選自以下中之一或多者的一或多種生物標記：(i)高微衛星不穩定性(MSI-H)生物標記；(ii)缺陷錯配修復(dMMR)生物標記；及(b)根據與參考個體相比之至少一種反應量度將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，參考個體在腫瘤標本中不具有MSI-H生物標記或dMMR生物標記。在一些實施例中，癌症治療包括治療有效量之替雷利珠單抗。

在本揭示案之某些態樣中，提供了用於治療腫瘤性病症之方法。在一些實施例中，用於治療腫瘤性病症之方法包括以下步驟：(a)基於來自個體之腫瘤標本中基因表現特徵(GES)之存在來選擇用替雷利珠單抗治療之個體，其中GES包含選自以下中之一或多者的一或多種生物標記：(i)微衛星不穩定性高(MSI-H)生物標記；(ii)缺陷錯配修復(dMMR)生物標記；及(b)向個體投與治療有效量之替雷利珠單抗。在一些實施例中，治療係臨床上有效的，或根據與參考個體相比之至少一種反應量度，個體係治療反應者。在一些實施例中，參考個體在腫瘤標本中不具有MSI-H生物標記或dMMR生物標記。

在一些實施例中，MSI-H生物標記包含至少兩個微衛星標記中存在大小變化。在一些實施例中，評估至少五個微衛星標記之大小變化。在一些實施例中，使用聚合酶鏈式反應(PCR)評估微衛星標記之大小變化。在一些實施例中，dMMR生物標記包含腫瘤標本中不存在至少一種錯配修復(MMR)蛋白。在一些實施例中，dMMR蛋白選自MLH1、MSH2、MSH6及PMS2蛋白中之一者、兩者、三者或更多者。在一些實施例中，使用免疫組織化學評估至少一種MMR蛋白之不存在。在一些實施例中，至少一種反應量度係選自總存活期(OS)、無進展存活期(PFS)、無事件存活期、總反應率、客觀反應率、部分反應及反應持續時間中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者或更多者。在一些實施例中，至少一種反應量度為腫瘤體積。在一些實施例中，若個體群體在自治療開始後24個月時具有至少約30%或更高的OS率，則治療係臨床上有效的。在一些實施例中，若個體群體在自治療開始後12個月時具有至少約50%或更高的PFS率，則治療係臨床上有效的。在一些實施例中，若個體群體在自治療開始後12個月時具有至少約20%或更高的無事件存活率，則治療係臨床上有效的。在一些實施例中，若個體在自治療開始後12個月時具有至少約15%、20%或更高的無事件存活機率，則治療係臨床上有效的。在一些實施例中，個體易患或罹患選自以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者或更多者的癌症：大腸直腸癌、胃癌或胃食道交界癌、壺腹癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、小腸腺癌及腎盂透明細胞癌。在一些實施例中，先前向個體投與或遞送一或多種癌症治療，視情況其中該一或多種癌症治療不包含替雷利珠單抗。在一些實施例中，向該個體投與一或多種額外治療劑或選擇用一或多種額外治療劑來治療該個體。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包含或為一或多種化學治療劑。在一些實施例中，一或多種化學治療劑包含或為奧沙利鉑、卡培他濱、順鉑及5-氟尿嘧啶中之一者、兩者、三者或四者。

如本文所述，本揭示案提供了以下見解：特定生物標記及基因表現特徵(GES)可預測個體對癌症治療之反應性。在一些實施例中，本揭示案提供了免疫相關GES，其中免疫相關GES之水準可指示患有癌症之個體是否可對癌症治療有反應。在一些實施例中，免疫相關GES可包含一或多種選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之生物標記：抗病毒反應生物標記、干擾素信號傳導生物標記、巨噬細胞調節生物標記及T細胞相關功能生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種選自IFIT1、OAS2、SP110、JAK2、STAT1、EPSTI1、SLAMF8、IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG之生物標記。本揭示案尤其提供以下見解：免疫相關GES可預測個體對癌症治療之反應性，該癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物，或包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物及一或多種包含一或多種治療劑之醫藥組合物。

本揭示案尤其提供以下見解：免疫相關GES可用於將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，本揭示案提供了方法，其中若來自個體之樣品包含與免疫相關GES之臨限水準相比升高水準之免疫相關GES，則個體被分類為對癌症治療有反應。本揭示案尤其提供基於免疫相關GES之存在來選擇用替雷利珠單抗治療之個體及向個體投與治療有效量之替雷利珠單抗的方法。定義

投與：如本文所用，術語「投與(administering)」或「投與(administration)」典型地係指將組合物投與至個體以達成將作為組合物或包含於組合物中之藥劑遞送至目標部位或待治療部位。一般熟習此項技術者將了解在適當情況下可用於向個體(例如人類)投與之多種途徑。例如，在一些實施例中，投與可為腸胃外的。在一些實施例中，投與可為靜脈內的。在一些實施例中，投與可為經口的。在一些實施例中，投與可經由注射。在一些實施例中，投與可為全身性的。在一些實施例中，投與可僅涉及單一劑量。在一些實施例中，投與可涉及施用固定數目之劑量。在一些實施例中，投與可涉及間歇給藥(例如，時間上分開的複數個劑量)及/或週期性給藥(例如，由共同時段分開的個別劑量)。在一些實施例中，投與可涉及連續給藥(例如，輸注、灌注)至少選定時段。

親和劑：本文所用之術語「親和劑」係指作為或包含本文所述之標靶結合部分，且因此結合所關注標靶(例如，所關注分子標靶，例如生物標記或表位)之實體。在一些實施例中，根據本揭示案之親和劑與本文所述之生物標記特異性結合。在一些實施例中，親和劑可為或包含抗體劑(例如，抗體或其他作為或包括其抗原結合部分之實體)。替代地或另外，在一些實施例中，親和劑可選自由以下組成之群：親和體、適體、凝集素及其組合，及/或可被視為配體之另一結合劑。在一些實施例中，親和劑之標靶(例如生物標記標靶)為或包含一或多種多肽、核酸、碳水化合物及/或脂質部分及/或實體)。

試劑：一般而言，本文所用之術語「試劑」用於指實體(例如脂質、金屬、核酸、多肽、多醣、小分子等，或其複合物、組合、混合物或系統(例如細胞、組織、生物體))，或現象(例如熱、電流或電場、磁力或磁場等)。在適當情況下，如熟習此項技術者根據上下文將清楚，該術語可用於指作為或包含細胞或生物體、或其級分、提取物或組分之實體。替代地或另外，如上下文將清楚的，該術語可用於指天然產物，因為其係在自然界中發現的及/或從自然界獲得的。在一些情況下，同樣自上下文中清楚可見，該術語可用於指一或多個人造實體，因為其係經由人手的行動設計、工程改造及/或生產的及/或在自然界中未發現。在一些實施例中，可以分離的或純的形式使用試劑；在一些實施例中，可以粗製形式使用試劑。在一些實施例中，潛在的試劑可作為集合或文庫提供，例如可對其進行篩選以鑑定或表徵其中之活性試劑。在某些情況下，術語「試劑」可指作為或包含聚合物之化合物或實體；在一些情況下，該術語可指包含一或多個聚合物部分之化合物或實體。在一些實施例中，術語「試劑」可指不為聚合物及/或基本上不含任何聚合物及/或一或多個特定聚合物部分之化合物或實體。在一些實施例中，該術語可指缺乏或基本上不含任何聚合部分之化合物或實體。

相關：如本文所使用，若一個事件或實體之存在、水準及/或形式與另一事件或實體之存在、水準及/或形式有關，則兩個事件或實體彼此「相關」。例如，若特定生物現象(例如特定生物標記之表現)之存在與疾病、病症及/或病況(例如癌症、特定類型之癌症)的發生率及/或易感性有關，則認該生物現象其與該疾病、病症及/或病況相關(例如在相關人群中)。

生物標記：術語「生物標記」典型地係指如下之實體、事件或特徵：其存在、水準、程度、類型及/或形式與所關注特定生物事件或狀態相關，因此其被視為該事件或狀態之「標記」。僅舉幾例，在一些實施例中，生物標記可為或包含特定疾病狀態之標記，或特定疾病、病症或病況可能產生、發生或復發之可能性的標記。在一些實施例中，生物標記可為或包含特定疾病或治療結果或其可能性之標記。對於所關注相關生物事件或狀態，在一些實施例中，生物標記係預測性的；在一些實施例中，生物標記係預後性的；在一些實施例中，生物標記係診斷性的。生物標記可為或包含任何化學類別之實體，且可為或包含實體之組合。例如，在一些實施例中，生物標記可為或包含核酸、多肽、脂質、碳水化合物、小分子、無機試劑(例如金屬或離子)或其組合。在一些實施例中，生物標記為或包含特定分子、複合物或結構之一部分；例如，在一些實施例中，生物標記可為或包含表位。在一些實施例中，生物標記為細胞內的。在一些實施例中，生物標記為細胞外的。

癌症：術語「癌症」在本文中一般指一種疾病或病況，其中所關注組織之細胞表現出相對異常、不受控制及/或自主生長，因此其表現出特徵在於細胞增殖控制顯著喪失之異常生長表型。在一些實施例中，癌症可包括癌前細胞( 例如良性細胞)、惡性細胞、轉移前細胞、轉移細胞及/或非轉移細胞。

偵測：術語「偵測」在本文中廣泛使用，包括確定所關注實體(例如生物標記)之存在或不存在的適當方法。因此，「偵測」可包括確定、量測、評估或測定所關注實體(例如生物標記)之存在或不存在、水準、量及/或位置。在一些實施例中，「偵測」包括確定、量測、評估或定量指示所關注實體(例如生物標記)之量測形式。包括定量及定性測定、量測或評估，包括半定量。此類測定、量測或評估可為相對的，例如相對於對照參考偵測所關注實體(例如生物標記)或指示其之量測形式時，或為絕對的。因此，術語「定量」當在定量所關注實體(例如生物標記)或指示其之量測形式的上下文中使用時可指絕對或相對定量。絕對定量可藉由將所關注實體(例如生物標記)之偵測水準或指示其之量測形式與已知的對照標準相關聯(例如經由產生標準曲線)來完成。替代地，相對定量可如下地完成：藉由比較兩個或更多個不同的所關注實體(例如兩個或更多個生物標記、兩個或更多個個體、樣品及/或群體中之一或多個生物標記)之間的偵測水準或量，以提供兩個或更多個不同的所關注實體中之各者之相對定量，亦即相對於彼此之定量。

表位：如本文所用，術語「表位」包括經親和劑(例如但不限於抗體、親和體(affimer)及/或適體)特異性識別之任何部分。在一些實施例中，表位由抗原上之多個化學原子或基團構成。在一些實施例中，當抗原採取相關的三維構形時，此類化學原子或基團為表面暴露的。在一些實施例中，當抗原採取此類構形時，此類化學原子或基團在空間上彼此物理接近。在一些實施例中，當抗原採用替代構形(例如線性化)時，至少一些此類化學原子係彼此物理分離之基團。

活體外：如本文所用，術語「活體外」係指在人工環境中發生之事件，例如在試管或反應容器中、在細胞培養物中等，而非在生物體(例如動物、植物及/或微生物)內。

活體內：如本文所用，術語「活體內」係指在生物體(例如動物、植物及/或微生物)內發生之事件。

核酸：本文所用之術語「核酸」包括任何核苷酸及其聚合物。本文所用之術語「多核苷酸」係指任何長度之核苷酸(核糖核苷酸(RNA)或去氧核糖核苷酸(DNA)或其組合)之聚合形式。此等術語係指分子之一級結構，且因此包括雙股及單股DNA，以及雙股及單股RNA。此等術語包括作為等同物之RNA或DNA類似物，其包含經修飾核苷酸及/或經修飾多核苷酸，諸如但不限於甲基化的、受保護的及/或加帽的核苷酸或多核苷酸。該等術語涵蓋多核糖核苷酸(RNA)或寡核糖核苷酸及多去氧核糖核苷酸(DNA)或寡去氧核糖核苷酸；衍生自核鹼基及/或經修飾核鹼基之N-糖苷或C-糖苷的RNA或DNA；衍生自糖及/或經修飾糖之核酸；以及衍生自磷酸橋及/或經修飾核苷酸間鍵之核酸。該術語涵蓋含有核鹼基、經修飾核鹼基、糖、經修飾糖、磷酸橋或經修飾核苷酸間鍵之任何組合的核酸。實例包括且不限於含有核糖部分之核酸、含有去氧核糖部分之核酸、含有核糖及去氧核糖部分兩者之核酸、含有核糖及經修飾核糖部分之核酸。除非另有說明，否則前綴多(poly-)係指含有2至約10,000個核苷酸單體單元之核酸，且其中前綴寡(oligo-)係指含有2至約200個核苷酸單體單元之核酸。

多肽：如本文所用之術語「多肽」典型地具有其在此項技術中公認的含義，亦即至少三個或更多個胺基酸之聚合物。熟習此項技術者應理解，術語「多肽」意欲足夠通用，以不僅涵蓋具有本文所述之完整序列的多肽，且亦涵蓋代表此類完整多肽之功能性、生物活性或特徵性片段、部分或域(例如保留至少一種活性之片段、部分或域)的多肽。在一些實施例中，多肽可含有L-胺基酸、D-胺基酸或兩者及/或可含有此項技術中已知之多種胺基酸修飾或類似物中之任一者。有用的修飾包括例如末端乙醯化、醯胺化、醣基化、脂化、甲基化等。在一些實施例中，多肽可包含天然胺基酸、非天然胺基酸、合成胺基酸及其組合(例如，可為或包含肽模擬物)。

參考：如本文所用，「參考」描述與之進行比較之標準或對照。例如，在一些實施例中，將所關注試劑、動物、個體、群體、樣品、序列或數值與參考或對照試劑、動物、個體、群體、樣品、序列或數值進行比較。在一些實施例中，與所關注測試或測定基本上同時測試及/或測定參考或對照。在一些實施例中，參考或對照為歷史參考或對照，視情況體現於有形介質中。在一些實施例中，在標靶之參考水準之背景下的參考或對照係指正常健康個體或正常健康個體群體中標靶之水準。在一些實施例中，在標靶之參考水準之背景下的參考或對照係指治療前個體中標靶之水準。典型地，如熟習此項技術者將理解，參考或對照係在與所評估之條件或環境相當的條件或環境下測定或表徵。在一些實施例中，細胞株來源之細胞外囊泡用作參考或對照。熟習此項技術者將理解何時存在足夠的相似性來證明對特定可能的參考或對照之依賴及/或與其之比較係合理的。

樣品：如本文所用，術語「樣品」典型地係指自所關注來源獲得或衍生之材料的等分試樣。在一些實施例中，樣品係自所關注生物來源(例如組織或生物體或細胞培養物)獲得或衍生。在一些實施例中，所關注來源可為或包含細胞或生物體，諸如動物或人類。在一些實施例中，樣品可包括血液；血球；組織或細針生檢樣品；含有細胞之體液；自由浮動的核酸；腦脊髓液；淋巴；組織生檢標本；手術標本；其他體液、分泌物及/或排泄物；及/或來自其中之細胞。在一些實施例中，所關注來源為或包含生物組織或流體。在一些實施例中，生物組織或流體可為或包含羊水、房水、腹水、膽汁、骨髓、血液、母乳、腦脊髓液、耵聹、乳糜、耵聹、射精、內淋巴、滲出液、糞便、胃酸、胃液、淋巴、黏液、心包液、外淋巴、腹膜液、胸膜液、膿液、鼻黏膜液、唾液、皮脂、精液、血清、包皮垢、痰液、滑液、汗液、淚液、尿液、陰道分泌物、玻璃狀液、嘔吐物及/或其組合或組分。在一些實施例中，生物流體可為或包含細胞內流體、細胞外流體、囊內流體(血漿)、組織液、淋巴液及/或跨細胞流體。在一些實施例中，生物組織或樣品可例如藉由抽吸、生檢(例如細針或組織生檢)、拭子(例如口腔、鼻、皮膚或陰道拭子)、刮擦、手術、沖洗或灌洗(例如支氣管肺泡、導管、鼻、眼、口腔、子宮、陰道或其他沖洗或灌洗)獲得。在一些實施例中，樣品為或包含液體生檢。在一些實施例中，樣品為或包含自個體獲得之細胞。在一些實施例中，樣品為或包含腫瘤標本。在一些實施例中，樣品為或包含腫瘤生檢。在一些實施例中，樣品為藉由任何適當手段直接自所關注來源獲得之「初級樣品」。在一些實施例中，如自上下文中將清楚，術語「樣品」係指藉由處理初級樣品(例如藉由移除初級樣品之一或多種組分及/或藉由向其中添加一或多種試劑)獲得之製劑。例如，樣品係藉由使用半透膜或基於親和力之方法(諸如基於抗體之方法)進行處理以將所關注生物實體與其他非目標實體分離之製劑。此類「經處理樣品」可在一些實施例中包含例如細胞外囊泡，而在一些實施例中可包含自樣品中提取之核酸及/或蛋白質等。在一些實施例中，經處理樣品可藉由對初級樣品進行一或多種技術，諸如核酸之擴增或反轉錄、某些組分之分離及/或純化等來獲得。

個體：如本文所用，術語「個體」或「測試個體」係指根據本揭示案投與化合物(例如寡核苷酸)或組合物之任何生物體，例如用於實驗、診斷、預防及/或治療目的。典型的個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類；昆蟲；蠕蟲等)及植物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體可能罹患及/或易患疾病、病症及/或病況。在一些實施例中，個體可能罹患及/或易患癌症。在一些實施例中，個體表現出疾病、病症及/或病況之一或多種症狀。在一些實施例中，個體為患者。在一些實施例中，個體為正在及/或已經接受診斷及/或療法之個體。

罹患：「罹患」疾病、病症及/或病況之個體已被診斷患有疾病、病症及/或病況及/或表現出疾病、病症及/或病況之一或多種症狀。

易患：「易患」疾病、病症及/或病症之個體係指比一般大眾具有更高的患上該疾病、病症及/或病況之風險的個體。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病況之個體可能未被診斷患有該疾病、病症及/或病況。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病況之個體可表現出疾病、病症及/或病況之症狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病況之個體可不表現出疾病、病症及/或病況之症狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病況之個體將患上該疾病、病症及/或病況。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病況之個體將不會患上該疾病、病症及/或病況。

治療有效量：如本文所用，術語「治療有效量」意謂當作為治療方案之一部分投與時引起所需生物反應之物質(例如治療劑、組合物及/或調配物)的量。在一些實施例中，物質之治療有效量為當向罹患或易患疾病、病症及/或病況之個體投與時足以治療、診斷、預防該疾病、病症及/或病況及/或延遲其發作之量。如一般熟習此項技術者將理解，物質之效量可取決於諸如所需生物學終點、待遞送之物質、靶細胞或組織等因素而變化。例如，調配物中治療疾病、病症及/或病況之化合物的有效量為緩解、改善、減輕、抑制、預防疾病、病症及/或病況、延遲其發作、降低其嚴重性及/或降低其一或多種症狀或特徵之發生率的量。在一些實施例中，治療有效量係以單次劑量投與；在一些實施例中，治療有效量需要多個單位劑量來遞送。

臨限水準：如本文所用，「臨限水準」係指用作獲得關於量測結果(例如在檢定中獲得之量測結果)之資訊及/或對該等量測結果進行分類之參考水準。例如，在一些實施例中，臨限水準(例如截止值)意謂在定義群體之兩個子集(例如高免疫相關GES與低免疫相關GES，高NRF2途徑特徵與低NRF2途徑特徵)之間的分界線之檢定中量測之值。因此，等於或高於臨限水準之值定義群體之一個子集，而低於臨限水準之值定義群體之另一子集。臨限水準可基於一或多個樣品(例如對照樣品)或跨樣品群體(例如對照樣品)來確定。可在進行所關注量測之前、與其同時或在其之後確定臨限水準。在一些實施例中，臨限水準為中值，例如群體(例如個體群體及/或樣品群體)中之量測值的中值水準。

治療：如本文所用，術語「治療」係指用於部分或完全緩解、改善、減輕、抑制、預防疾病、病症及/或病況、延遲其發作、降低其嚴重性及/或降低其一或多種症狀或特徵之發生率的任何方法。治療可向未表現出疾病、病症及/或病況之徵象的個體投與。在一些實施例中，可向僅表現出疾病、病症及/或病況之早期徵象的個體投與治療，例如為了降低發生與疾病、病症及/或病況相關之病理學的風險。在一些實施例中，可向表現出疾病、病症及/或病況之個體投與治療。在一些實施例中，可向罹患疾病、病症及/或病況之個體投與治療。在一些實施例中，可向患有癌症之個體投與治療。

野生型：如本文所用，術語「野生型」具有其在此項技術中理解之含義，係指具有如在自然界中在「正常」 (與突變、患病、改變等相比)狀態或背景下發現之結構及/或活性的實體。一般熟習此項技術者應理解，野生型基因及多肽通常以多種不同形式(例如等位基因)存在。癌症治療

此項技術中已知之各種癌症治療可與本文所述之所提供技術(例如方法)一起使用。在一些實施例中，癌症治療包括或為治療劑，例如化學治療劑、親和劑(例如抗體或其抗原結合部分)。在一些實施例中，癌症治療包括一或多種治療劑。在一些實施例中，癌症治療包括一或多種包含一或多種治療劑之醫藥組合物。在一些實施例中，癌症治療包括或為化學療法。在一些實施例中，癌症治療包括或為放射療法。在一些實施例中，癌症治療包括或為激素療法。在一些實施例中，癌症治療包括或為幹細胞療法。在一些實施例中，癌症治療包括或為一或多種療法，例如化學療法、放射療法、激素療法、幹細胞療法。 PD-1 或 PD-L1 抑制劑

據報導，計劃性死亡蛋白1 (PD-1)藉由與例如PD-L1結合後抑制適應性及先天免疫反應而充當免疫檢查點(Han Y.等人Am J Cancer Res. 2020年3月1日;10(3):727-742)。據報導，免疫細胞，特定言之T細胞表現出PD-1表現，而結合配偶體計劃性死亡配位體1 (PD-L1)可在一些免疫細胞以及上皮細胞上表現。據報導，腫瘤細胞表現升高水準之PD-L1，作為避免抗腫瘤免疫反應之機制，且此類表現與不良結果相關(Ohaegbulam K. C.等人，Trends Mol Med. 2015年1月;21(1):24-33)。不希望受任何理論束縛，PD-1及/或PD-L1之抑制可充當抗腫瘤療法。

多種PD-1及PD-L1抑制劑已被開發為用於癌症治療之潛在療法(Gong J.等人，J Immunother Cancer. 2018年1月23日;6(1):8；Liu J.等人，Front Pharmacol. 2021年9月1日;12:731798)。在一些實施例中，可藉由抑制PD-1及/或PD-L1來治療癌症。在一些實施例中，可藉由抑制PD-1來治療癌症。在一些實施例中，可藉由抑制PD-L1來治療癌症。在一些實施例中，可藉由投與PD-1抑制劑來治療癌症。在一些實施例中，可藉由投與PD-L1抑制劑來治療癌症。此項技術中已知之各種PD-1及PD-L1抑制劑可與本文所述之所提供技術(例如方法)一起使用。

在一些實施例中，PD-1或PD-L1抑制劑包含PD-1抑制劑。在一些實施例中，PD-1抑制劑包含或為抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，PD-1抑制劑包含或為抗PD-1單株抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，PD-1抑制劑包含或為抗PD-1人類化抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，PD-1抑制劑包含或為抗PD-1人類化單株抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，PD-1抑制劑包含或為替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含或為替雷利珠單抗。替雷利珠單抗描述於例如WO 2015/035606、US 8,735,553、US 9,217,034、US 9,834,606、US 9,988,450、US 11,186,637、US 11,673,951等中。各種抗PD-1抗體(例如西米普利單抗(cemiplimab)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab))係此項技術中已知的且描述於例如Ai L.等人，Drug Des Devel Ther. 2020年9月8日;14:3625-3649及Liu J.等人，Front Pharmacol. 2021年9月1日;12:731798中。

在一些實施例中，PD-1或PD-L1抑制劑包含或為PD-L1抑制劑。在一些實施例中，PD-L1抑制劑包含或為抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，PD-L1抑制劑包含或為抗PD-L1單株抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，PD-L1抑制劑包含或為抗PD-L1人類化抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，PD-L1抑制劑包含或為抗PD-L1人類化單株抗體或其抗原結合片段。多種抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab))係此項技術中已知的且描述於例如Ai L.等人，Drug Des Devel Ther. 2020年9月8日;14:3625-3649及Liu J.等人，Front Pharmacol. 2021年9月1日;12:731798中。抗體

此項技術中已知之各種抗體可與本文所述之所提供技術(例如方法)一起使用。在一些實施例中，抗體包含或為單株抗體。在一些實施例中，抗體包含或為雙特異性抗體。在一些實施例中，抗體包含或為結合抗體。在一些實施例中，抗體包含或為抗體-藥物結合物(ADC)。在一些實施例中，抗體包含或為放射性標記抗體。

在一些實施例中，抗體可具體地為以下非限制性抗體中之任一者：利妥昔單抗(rituximab)、帕利珠單抗(palivizumab)、英夫利西單抗(infliximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿崙單抗(alemtuzumab)、阿達木單抗(adalimumab)、替依莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、奧馬珠單抗(omalizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗(bevacizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、帕尼單抗(panitumumab)、雷珠單抗(ranibizumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、烏特克單抗(ustekinumab)、卡納金單抗(canakinumab)、戈利木單抗(golimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、托珠單抗(tocilizumab)、地諾單抗(denosumab)、貝利木單抗(belimumab)、伊匹木單抗(ipilimumab)、本妥昔單抗(brentuximab vedotin)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine)、奧比妥珠單抗(obinutuzumab)、西妥昔單抗(siltuximab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、博納吐單抗(blinatumomab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、伊達賽珠單抗(idarucizumab)、奈昔單抗(necitumumab)、地妥西單抗(dinutuximab)、蘇金單抗(secukinumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、阿利西尤單抗(alirocumab)、依洛尤單抗(evolocumab)、達雷妥尤單抗(daratumumab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、依奇珠單抗(ixekizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、奧拉單抗(olaratumab)、貝洛托舒單抗(bezlotoxumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、奧托薩昔單抗(obiltoxaximab)、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、布羅達單抗(brodalumab)、古塞庫單抗(guselkumab)、度匹魯單抗(dupilumab)、沙利魯單抗(sarilumab)、阿維魯單抗(avelumab)、奧美珠單抗(ocrelizumab)、艾米珠單抗(emicizumab)、貝那利珠單抗、吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)、德瓦魯單抗(durvalumab)、布洛舒單抗(burosumab)、拉那魯單抗(lanadelumab)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、依瑞奈尤單抗(erenumab)、伽奈珠單抗(galcanezumab)、替曲吉珠單抗(tildrakizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、依帕伐單抗(emapalumab)、瑞瑪奈珠單抗(fremanezumab)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、莫塞妥莫單抗(moxetumomab pasudodox)、依庫珠單抗(ravulizumab)、羅莫單抗(romosozumab)、瑞莎珠單抗(risankizumab)、泊洛妥珠單抗(polatuzumab vedotin)、布洛賽珠單抗(brolucizumab)、艾薩妥昔單抗(isatuximab)、恩諾單抗(enfortumab vedotin)、德曲妥珠單抗(Trastuzumab deruxtecan)、戈沙妥珠單抗(sacituzumab govitecan)、碘托西莫單抗(tositumomab)、他法西他單抗(tafasitamab)、朗妥昔單抗(loncastuximab tesirine)、多塔利單抗(dostarlimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、埃萬妥單抗(amivantamab)、那昔妥單抗(naxitamab)、及/或其任何抗原結合片段、及/或其任何組合。參見，例如Zahavi, D.及Weiner, L. Antibodies (Basel). 2020年7月20日;9(3):34。 化學治療劑

此項技術中已知之各種化學治療劑可與本文所述之所提供技術(例如方法)一起使用。

在一些實施例中，化學治療劑包含或為烷化劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為抗代謝物。在一些實施例中，化學治療劑包含或為植物生物鹼。在一些實施例中，化學治療劑包含或為抗生素。在一些實施例中，化學治療劑包含或為抗微管劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為拓樸異構酶抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為DNA複製抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為DNA合成抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為RNA合成抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為核苷類似物。在一些實施例中，化學治療劑包含或為紫杉烷。在一些實施例中，化學治療劑包含或為蛋白酶體抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為mTOR抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為激酶抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為酪胺酸抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為VEGFR抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為HER2抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為EGFR抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為JAK抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為Bcr-Abl激酶抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為PDGFR抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為類視色素。在一些實施例中，化學治療劑包含或為基於鉑之化合物。在一些實施例中，化學治療劑包含或為組蛋白去乙醯化酶抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為細胞骨架破壞劑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為蒽環類。

在一些實施例中，化學治療劑可具體為以下非限制性化學治療劑中之任一者：苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、塞替派(thiotepa)、白消安(busulfan)、放線菌素D、小紅莓(doxorubicin)、絲裂黴素、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來黴素(bleomycin)、胺甲喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、長春瑞濱(vinorelbine)、長春鹼(vinblastine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氮芥(mustine)、長春新鹼(vincristine)、普賴蘇濃(prednisolone)、依托泊苷(etoposide)、順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、表柔比星(epirubicin)、卡培他濱(capecitabine)、亞葉酸、奧沙利鉑(oxaliplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、美法崙(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、司莫司汀(semustine)、福莫司汀(fotemustine)、鏈脲佐菌素、替莫唑胺、塞替派(thiotepa)、絲裂黴素(mytomycin)、地吖醌(diaziquone)、丙卡巴肼(procarbazine)、六甲基三聚氰胺、米托唑胺(mitozolomide)、N-亞硝基-N-甲基脲、洛莫司汀(lomustine)、奈拉濱(nelarabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、噴司他丁(pentostatin)、氟達拉濱(fludarabine)、阿扎胞苷、地西他濱(decitabine)、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、替尼泊苷(teniposide)、伊立替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan)、貝洛替康(belotecan)、依沙替康(exatecan)、喜樹鹼、新生黴素、美巴龍(merbarone)、阿克拉黴素、絲裂黴素C、吡柔比星(pirarubicin)、卡莫氟(carmofur)、替加氟(tegafur)、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、羥基脲、戊柔比星(valrubicin)、卡巴他賽(cabazitaxel)、苯達莫司汀(bendamustine)、阿曲明(altretamine)、硼替佐米(bortezomib)、伊沙匹隆(ixabepilone)、依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、帕比司他(panobinostat)、恩替司他(entinostat)、羅米地辛(romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)、札巴丁司他(zabadinostat)、拉羅他賽(larotaxel)、替司他賽(tesetaxel)、普賴鬆(prednisone)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、維羅非尼(vemurafenib)、維莫德吉(vismodegib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼(vandetanib)、魯索替尼(ruxolitinib)、瑞格非尼(regorafenib)、波納替尼(ponatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、尼洛替尼(nilotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、達斯替尼(dastinib)、克唑替尼(crizotinib)、博舒替尼(bosutinib)、阿西替尼(axitinib)、阿法替尼(afatinib)、阿利維A酸(alitretinoin)、貝沙羅烯(bexarotene)、異維A酸、維A酸、他米巴羅汀(tamibarotene)、阿那格雷(anagrelide)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)及伊達比星(idarubicin)，以及其衍生物。

在一些實施例中，化學治療劑包含或為紫杉醇。在一些實施例中，紫杉醇呈一或多種形式。在一些實施例中，形式包含或為基於溶劑之紫杉醇。在一些實施例中，形式包含或為蛋白質結合型紫杉醇。在一些實施例中，形式包含或為奈米顆粒白蛋白結合型(nab)紫杉醇。在一些實施例中，化學治療劑包含或為蛋白質結合型紫杉醇。在一些實施例中，化學治療劑包含或為基於溶劑之紫杉醇。在一些實施例中，化學治療劑包含或為奈米顆粒白蛋白結合型紫杉醇。在一些實施例中，化學治療劑包含或為多西他賽。

在一些實施例中，化學治療劑包含或為卡鉑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為順鉑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為奈達鉑。在一些實施例中，化學治療劑包含或為奧沙利鉑。

有效治療癌症、適合與本揭示案所提供之技術(例如方法)一起使用之其他化合物係此項技術中已知的且描述於例如Anand U.等人Gene Dis. 2022年3月18日;10(4):1367-1401；Huang C.等人Biomedicine (Taipei). 2017年12月;7(4):23；Amjad M. T.等人，StatsPearls, 2023年2月27日中。生物標記

在一些實施例中，生物標記為來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如多肽等)。在一些實施例中，生物標記為核酸、核酸之特徵部分或核酸之變異體。在一些實施例中，生物標記為DNA或RNA、DNA或RNA之特徵部分、或DNA或RNA之變異體。在一些實施例中，生物標記為多肽、多肽之特徵部分或多肽之變異體。在一些實施例中，生物標記為蛋白質、蛋白質之特徵部分或蛋白質之變異體。在一些實施例中，生物標記為核酸、多肽或蛋白質之片段(例如包含其特徵部分之片段)。在一些實施例中，多肽、蛋白質或其片段為該多肽、蛋白質或其片段之修飾形式。在一些實施例中，修飾形式包含一或多種修飾。在一些實施例中，一或多種修飾為磷酸化、醣基化、脂化、甲基化、磺化、麩胱甘肽化、乙醯化、半胱胺酸化、泛素化、亞硝基化、醯胺化、羥基化、琥珀醯化、SUMO化、氧化等。在一些實施例中，生物標記具有一或多種不同的同種型。

以下簡要描述與本文提供之技術一起使用之例示性生物標記。在一些實施例中，生物標記為免疫相關GES生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為IFIT1、OAS2、SP110、JAK2、STAT1、EPSTI1、SLAMF8、IL7R、CCL4、HLA.A或SELPLG。在一些實施例中，生物標記，例如免疫相關GES生物標記為抗病毒反應生物標記。在一些實施例中，抗病毒反應生物標記為IFIT1或OAS2。在一些實施例中，生物標記，例如免疫相關GES生物標記為干擾素信號傳導生物標記。在一些實施例中，干擾素信號傳導生物標記為SP110、JAK2或STAT1。在一些實施例中，生物標記，例如免疫相關GES生物標記為巨噬細胞調節生物標記。在一些實施例中，巨噬細胞調節生物標記為EPSTI1或SLAMF8。在一些實施例中，生物標記，例如免疫相關GES生物標記為T細胞相關功能性生物標記。在一些實施例中，T細胞相關功能生物標記為IL7R、CCL4、HLA.A或SELPLG。在一些實施例中，生物標記為NRF2途徑特徵生物標記。 IFIT1

在一些實施例中，生物標記為或包含IFIT1。在一些實施例中，抗病毒反應生物標記為或包含IFIT1。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為或包含IFIT1。在一些實施例中，IFIT1係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如IFIT1 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如IFIT1多肽)，其可被稱為G10P1、IFI56、IFNAI1、ISG56、具有四肽重複序列之干擾素誘導蛋白1、干擾素誘導之56 kDa蛋白、IFI-56K等。熟習此項技術者容易獲得各種IFIT1序列，包括其變異體，包括例如可以NCBI參考序列號NM_001548.5、NM_001270927.2、NM_001270928.2、NM_001270929.2及NM_001270930.2獲得之參考人類IFIT1 mRNA序列，可以NCBI參考序列號NP_001539.3、NP_001257856.1、NP_001257857.1、NP_001257858.1及NP_001257859.1獲得之參考人類IFIT1多肽序列。

據報導，IFIT1基因含有兩個外顯子，且定位於人類染色體10q23 (Fensterl, V.及Sen, G. C. J Interferon Cytokine Res. 2011年1月;31(1):71-8)。此外，在該基因之上游部分已鑑定出干擾素刺激反應元件(ISRE)，其似乎提供了1型干擾素刺激後IFIT1上調之機制。其他研究亦提出IFIT1誘導之多種其他潛在機制，包括藉由病毒感染時啟動之信號傳導及/或偵測病原體相關分子模式(PAMP) (Diamond, M. S.及Farzan, M. Nat Rev Immunol. 2013年1月;13(1):46-57)。據報導，IFIT1蛋白充當干擾素誘導之抗病毒RNA結合蛋白，其與缺乏2’-O-甲基化5’帽之單股RNA結合及/或顯示5’-三磷酸基團作為5’帽之一部分(Diamond, M. S. Cytokine Growth Factor Rev. 2014年10月;25(5):543-50)。據報導，IFIT1之結合藉由阻斷RNA轉譯機構之結合來阻止此等RNA之轉譯。因此，研究表明，IFIT1充當病毒轉譯之抑制劑，作為抗病毒免疫反應之一部分。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦已被報導且可用於偵測IFIT1。在一些實施例中，IFIT1、IFIT1之特徵片段及/或IFIT1之變異體的偵測被用作免疫相關GES之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測IFIT1。在一些實施例中，在樣品中偵測IFIT1核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測IFIT1多肽。在一些實施例中，使用一或多種抗IFIT1試劑，例如抗IFIT1探針、抗IFIT1抗體或其抗原結合片段等來偵測IFIT1。在一些實施例中，使用一或多種本文所述之技術來偵測IFIT1。在一些實施例中，IFIT1之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。 OAS2

在一些實施例中，生物標記為或包含OAS2。在一些實施例中，抗病毒反應生物標記為或包含OAS2。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為或包含OAS2。在一些實施例中，OAS2係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如OAS2 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如OAS2多肽)等)，其可被稱為2’-5’-寡腺苷酸合成酶2、2’-5’-寡腺苷酸合成酶等。熟習此項技術者容易獲得各種OAS2序列，包括其變異體，包括例如可以NCBI參考序列號NG_029692.1獲得之參考人類OAS2基因序列；可以NCBI參考序列號NM_002535.3、NM_016817.3及NM_001032731.2獲得之參考人類OAS2 mRNA序列；可以NCBI參考序列號NP_002526.2、NP_058197.2及NP_001027903.1獲得之參考人類IFIT1多肽序列。

據報導，OAS2基因總共包含12個外顯子，其中包含5個重複外顯子(A-E)及兩個額外的C端外顯子(Justesen, J.等人Cell Mol Life Sci. 2000年10月; 57(11):1593-612)。據報導，兩組5個重複外顯子各自編碼一個2’-5’-寡腺苷酸合成酶(OAS)域；然而，在OAS2中，一個OAS域具有催化活性，而另一OAS域則無催化活性(Sadler, A. J.及Williams, B. R. G. Nat Rev Immunol. 2008年7月;8(7):559-68)。OAS2及OAS家族之其他成員(OAS1、OAS3、OASL)理論上已作為干擾素誘導之抗病毒反應之一部分。特定言之，研究顯示OAS2被最小長度約為35 bp之中等長度的雙股RNA (dsRNA)活化(Koul, A.等人Biochem Cell Biol. 2020年2月;98(1):70-82)。據報導，OAS2與dsRNA之結合會刺激2’-5’-寡腺苷酸之合成，其接著導致RNaseL之活化，RNaseL用於降解病毒RNA (例如病毒ssRNA)以及細胞RNA，以促進抗病毒反應(Schwartz, S. L.及Conn, G. L. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2019年7月;10(4):e1534)。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦已被報導且可用於偵測OAS2。在一些實施例中，OAS2、OAS2之特徵片段及/或OAS2之變異體的偵測被用作免疫相關GES之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測OAS2。在一些實施例中，在樣品中偵測OAS2核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測OAS2多肽。在一些實施例中，使用一或多種抗OAS2試劑，例如抗OAS2探針、抗OAS2抗體或其抗原結合片段等來偵測OAS2。在一些實施例中，使用一或多種本文所述之技術來偵測OAS2。在一些實施例中，OAS2之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。 SP110

在一些實施例中，生物標記為或包含SP110。在一些實施例中，干擾素信號傳導生物標記為或包含SP110。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為或包含SP110。在一些實施例中，SP110係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如SP110 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如SP110多肽)等)，其可被稱為IFI41、IFI75、Sp110核體蛋白、干擾素誘導蛋白41/75、斑點110kDa、轉錄共活化子Sp110等。熟習此項技術者容易獲得各種SP110序列，包括其變異體，包括例如可以NCBI參考序列號NG_008295.1獲得之參考人類SP110基因序列；可以NCBI參考序列號NM_080424.4、NM_004509.5、NM_004510.4、NM_001185015.2、NM_001378442.1、NM_001378443.1、NM_001378444.1、NM_001378445.1、NM_001378446.1及NM_001378447.1獲得之參考人類SP110 mRNA序列；可以NCBI參考序列號NP_536349.3、NP_004500.4、NP_004501.4、NP_001171944.1、NP_001365371.1、NP_001365372.1、NP_001365373.1、NP_001365374.1、NP_001365375.1及NP_001365376.1獲得之參考人類SP110多肽序列。

已報導SP110之至少三種同種型，其中包括A、B及C同種型(Fraschilla, I.及Jeffrey, K. L. Treds Immunol. 2020年7月;41(7):572-585)。據報導，全長同種型SP110-C包含許多功能域，包括凋亡蛋白酶活化及募集域(CARD)、SAND (Sp100、Aire、NucP41/75、DEAF-1共用)域、植物同源域(PHD)及溴域(BRD) (Fraschilla, I.及Jeffrey, K. L. Trends Immunol. 2020年7月;41(7):572-585)。同時，據報導，SP110-A同種型的不同之處在於含有截短BRD，而SP110-B同工型據報導不含PHD或BRD。由於所含之特定域，假定SP110蛋白藉由與DNA結合、偵測組蛋白甲基化狀態及多聚化與染色質相互作用。SP110中已報導各種與疾病相關之突變，包括與結核病易感性及患上免疫缺陷性靜脈閉塞性疾病(VODI)相關之突變(Tosh, K.等人Proc Natl Acad Sci USA. 2006年7月5日;103(27):10364-10368；Wang, T.等人Clin Immunol. 2012年11月;145(2):102-7)。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦已被報導且可用於偵測SP110。在一些實施例中，SP110、SP110之特徵片段及/或SP110之變異體的偵測被用作免疫相關GES之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測SP110。在一些實施例中，在樣品中偵測SP110核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測SP110多肽。在一些實施例中，使用一或多種抗SP110試劑，例如抗SP110探針、抗SP110抗體或其抗原結合片段等來偵測SP110。在一些實施例中，使用一或多種本文所述之技術來偵測SP110。在一些實施例中，SP110之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。 JAK2

在一些實施例中，生物標記為或包含JAK2。在一些實施例中，干擾素信號傳導生物標記為或包含JAK2。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為或包含JAK2。在一些實施例中，JAK2係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如JAK2 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如JAK2多肽)等)，其可被稱為JTK10、酪胺酸蛋白激酶JAK2、Janus激酶2等。熟習此項技術者容易獲得各種JAK2序列，包括其變異體，包括例如可以NCBI參考序列號NG_009904獲得之參考人類JAK2基因序列；可以NCBI參考序列號NM_004972.4、NM_001322194.2、NM_001322195.2、NM_001322196.2、NM_001322198.2、NM_001322199.2及NM_001322204.2獲得之參考人類JAK2 mRNA序列；可以NCBI參考序列號NP_004963.1、NP_001309123.1、NP_001309124.1、NP_001309125.1、NP_001309127.1、NP_001309128.1及NP_001309133.1獲得之參考人類JAK2多肽序列。

據報導，JAK2屬於非受體蛋白酪胺酸激酶家族，該家族亦包括JAK1、JAK3及TYK2。據報導，Janus激酶(JAK)蛋白包含四個主要域，其自N端至C端包括FERM (4.1、埃茲蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))域、SH2樣域、假激酶域及酪胺酸激酶域(Ferrao, R.及Lupardus, P. J. Front Endocrinol (Lausanne). 2017年4月18日;8:71)。據報導，細胞介素與細胞介素受體結合後，JAK蛋白被活化且使細胞介素受體磷酸化，導致STAT家族蛋白結合，該等蛋白自身接著被磷酸化、二聚化且易位至細胞核(O’Shea, J. J.等人N Engl J Med. 2013年1月10日;368(2):161-70)。因此，研究表明JAK2可在各種免疫反應及細胞生長及發育之信號傳導中發揮作用。此外，JAK2失調及/或突變與各種疾病、病症及病況，包括自體免疫疾病及各種癌症之機制有關(O’Shea, J. J.等人N Engl J Med. 2013年1月10日;368(2):161-70)。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦已被報導且可用於偵測JAK2。在一些實施例中，JAK2、JAK2之特徵片段及/或JAK2之變異體的偵測被用作免疫相關GES之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測JAK2。在一些實施例中，在樣品中偵測JAK2核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測JAK2多肽。在一些實施例中，使用一或多種抗JAK2試劑，例如抗JAK2探針、抗JAK2抗體或其抗原結合片段等來偵測JAK2。在一些實施例中，使用一或多種本文所述之技術來偵測JAK2。在一些實施例中，JAK2之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。 STAT1

在一些實施例中，生物標記為或包含STAT1。在一些實施例中，干擾素信號傳導生物標記為或包含STAT1。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為或包含STAT1。在一些實施例中，STAT1係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如STAT1 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如STAT1多肽)等)，其可被稱為STAT91、信號轉導子及轉錄活化子1、轉錄因子ISGF-3成分p91/p84等。熟習此項技術者可容易獲得各種STAT1序列，包括其變異體，包括例如可以NCBI參考序列號NG_008294獲得之參考人類STAT1基因序列；可以NCBI參考序列號NM_007315.4、NM_139266.3、NM_001384880.1、NM_001384881.1、NM_001384882.1、NM_001384883.1、NM_001384884.1、NM_001384885.1、NM_001384886.1、NM_001384887.1、NM_001384888.1、NM_001384889.1、NM_001384890.1及NM_001384891.1獲得之參考人類STAT1 mRNA序列；可以NCBI參考序列號NP_009330.1、NP_644671.1、NP_001371809.1、NP_001371810.1、NP_001371811.1、NP_001371810.1、NP_001371812.1、NP_001371813.1、NP_001371814.1、NP_001371815.1、NP_001371816.1、NP_001371817.1、NP_001371818.1、NP_001371819.1及NP_001371820.1獲得之參考人類STAT1多肽序列。

據報導，STAT1係JAK-STAT信號傳導途徑之組成部分，作為該途徑之一部分與JAK2相互作用，且參與多種基因轉錄之調節(Ramana, C. V.等人Oncogene. 2000年5月15日;19(21):2619-27；Stark, G. R.及Darnell Jr., J. E. Immunity. 2012年4月20日;36(4):503-14)。特定言之，據報導，STAT1經由參與JAK-STAT信號傳導途徑來參與控制干擾素依賴性轉錄活性，其中STAT1在IFN-α及IFN-γ活化後被酪胺酸磷酸化(Darnell Jr., J. E.等人Science. 1994年6月3日;264(5164):1415-21)。此外，研究表明未磷酸化STAT1亦可延長某些干擾素誘導基因之表現(Cheon, H.及Stark, G. R. Proc Natl Acad Sci USA. 2009年6月9日;106(23):9373-8)。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦已被報導且可用於偵測STAT1。在一些實施例中，STAT1、STAT1之特徵片段及/或STAT1之變異體的偵測被用作免疫相關GES之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測STAT1。在一些實施例中，在樣品中偵測STAT1核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測STAT1多肽。在一些實施例中，使用一或多種抗STAT1試劑，例如抗STAT1探針、抗STAT1抗體或其抗原結合片段等來偵測STAT1。在一些實施例中，使用一或多種本文所述之技術來偵測STAT1。在一些實施例中，STAT1之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。 EPSTI1

在一些實施例中，生物標記為或包含EPSTI1。在一些實施例中，巨噬細胞調節生物標記為或包含EPSTI1。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為或包含EPSTI1。在一些實施例中，EPSTI1係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如EPSTI1 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如EPSTI1多肽)等)，其可被稱為BRESI1、上皮基質相互作用蛋白1等。熟習此項技術者容易獲得各種EPSTI1序列，包括其變異體，包括例如可以NCBI參考序列號NG_051573.2獲得之參考人類EPSTI1基因序列；可以NCBI參考序列號NM_033255.5、NM_001002264.4、NM_001330543.2及NM_001331228.2獲得之參考人類EPSTI1 mRNA序列；可以NCBI參考序列號NP_150280.1、NP_001002264.1、NP_001317472.1及NP_001318157.1獲得之參考人類EPSTI1多肽序列。

最初藉由對人類乳癌中上調基因之研究鑑定之EPSTI1據報導發現於染色體13q13.3上且編碼長度約為307個胺基酸之蛋白質(Nielsen, H. L.等人Genomics. 2002年5月;79(5):703-10)。進一步的研究報導了EPSTI1作為干擾素刺激基因(ISG)在免疫功能中起作用，且因此在促進抗病毒活性及炎症中起作用(Kim, Y.等人Biochem Biophys Res Commun. 2018年2月5日;496(2):778-783；Meng, X.等人Mediators Inflamm. 2015;2015:716315)。此外，據報導，EPSTI1可在細胞凋亡之調節中發揮作用(Capdevila-Busquets, E.等人PLoS One. 2015年1月15日;10(1)e0115352)。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦已被報導且可用於偵測EPSTI1。在一些實施例中，EPSTI1、EPSTI1之特徵片段及/或EPSTI1之變異體的偵測被用作免疫相關GES之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測EPSTI1。在一些實施例中，在樣品中偵測EPSTI1核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測EPSTI1多肽。在一些實施例中，使用一或多種抗EPSTI1試劑，例如抗EPSTI1探針、抗EPSTI1抗體或其抗原結合片段等來偵測STAT1。在一些實施例中，使用一或多種本文所述之技術來偵測EPSTI1。在一些實施例中，EPSTI1之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。 SLAMF8

在一些實施例中，生物標記為或包含SLAMF8。在一些實施例中，巨噬細胞調節生物標記為或包含SLAMF8。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為或包含SLAMF8。在一些實施例中，SLAMF8係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如SLAMF8mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如SLAMF8多肽)等)，其可被稱為BLAME、CD353、SLAM家族成員8、表現之B淋巴球活化劑巨噬細胞、BCM樣膜蛋白等。熟習此項技術者容易獲得各種SLAMF8序列，包括其變異體，包括例如可以NCBI參考序列號NM_020125.3及NM_001330741.2獲得之參考人類SLAMF8 mRNA序列；可以NCBI參考序列號NP_064510.1及NP_001317670.1獲得之參考人類SLAMF8多肽序列。

據報導，SLAMF8係信號傳導淋巴細胞活化分子(SLAM)受體家族的成員之一，其起到促進各種免疫反應之作用(Kingsbury, G. A.等人J Immunol. 2001年5月1日;166(9):5675-90；Veillette, A. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010年3月;2(3):a002469)。據報導，巨噬細胞中SLAMF8之表現在受到干擾素γ刺激或與細菌接觸後會上調(Wang, G.等人J Immunol. 2012年6月15日;188(12):5829-32)。此外，研究已報導SLAMF8在減少負向調節發炎反應之活性氧類(ROS) R之產生中的作用(Wang, G.等人PLoS One. 2015年3月23日;10(3):e0121968)。最近的研究亦表明SLAMF8表現在例如淋巴瘤之癌症中具有潛在作用(Sugimoto, A.等人，Sci Rep. 2020年2月13日;10(1):2505)。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦已被報導且可用於偵測SLAMF8。在一些實施例中，SLAMF8、SLAMF8之特徵片段及/或SLAMF8之變異體的偵測被用作免疫相關GES之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測SLAMF8。在一些實施例中，在樣品中偵測SLAMF8核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測SLAMF8多肽。在一些實施例中，使用一或多種抗SLAMF8試劑，例如抗SLAMF8探針、抗SLAMF8抗體或其抗原結合片段等來偵測SLAMF8。在一些實施例中，使用一或多種本文所述之技術來偵測SLAMF8。在一些實施例中，SLAMF8之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。 IL7R

在一些實施例中，生物標記為或包含IL7R。在一些實施例中，T細胞相關功能生物標記為或包含IL7R。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為或包含IL7R。在一些實施例中，IL7R係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如IL7R mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如IL7R多肽)等)，其可被稱為CD127、IL-7R、IL7Rα、IL-7Rα、介白素7受體、介白素7受體次單元α等。熟習此項技術者容易獲得各種IL7R序列，包括其變異體，包括例如可以NCBI參考序列號NG_009567.1獲得之參考人類IL7R基因序列；可以NCBI參考序列號NM_002185.5及NM_001410734.1獲得之參考人類IL7R mRNA序列；可以NCBI參考序列號NP_002176.2及NP_001397663.1獲得之參考人類IL7R多肽序列。

據報導，IL7R基因包含位於5號染色體之八個外顯子，且可編碼多種蛋白質，該等蛋白質由於可變剪接而變化且至少包括跨膜形式及可溶形式(Goodwin, R. G.等人Cell. 1990年3月23日;60(6):941-51)。據報導，作為一種跨膜蛋白，IL7R充當IL-7之受體，且經由JAK-STAT及PI3K/AKT信號傳導途徑參與細胞信號傳導及基因轉錄調節(Mazzucchelli, R.及Durum, S. K. Nat Rev Immunol. 2007年2月;7(2):144-54)。據報導，IL7R介導之信號傳導涉及各種細胞功能，包括存活、增殖及分化之調節(Palmer, M. J.等人Cell Mol Immunol. 2008年4月;5(2):79-89)。特定言之，研究顯示IL7R參與T細胞之增殖及初始T細胞向記憶表型細胞之轉化(Sprent, J.及Surh, C. D. Nat Immunol. 2011年6月; 12(6):478-84)。另外，據報導，IL7R突變與多種疾病相關，包括多發性硬化症、各種癌症及嚴重聯合免疫缺陷(SCID) (Campos, L. W.等人Cancers (Basel). 2019年12月5日;11(12):1952)。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦已被報導且可用於偵測IL7R。在一些實施例中，IL7R、IL7R之特徵片段及/或IL7R之變異體的偵測被用作免疫相關GES之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測IL7R。在一些實施例中，在樣品中偵測IL7R核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測IL7R多肽。在一些實施例中，使用一或多種抗IL7R試劑，例如抗IL7R探針、抗IL7R抗體或其抗原結合片段等來偵測IL7R。在一些實施例中，使用一或多種本文所述之技術來偵測IL7R。在一些實施例中，IL7R之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。 CCL4

在一些實施例中，生物標記為或包含CCL4。在一些實施例中，T細胞相關功能生物標記為或包含CCL4。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為或包含CCL4。在一些實施例中，CCL4係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如CCL4 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如CCL4多肽)等)，其可被稱為淋巴球活化基因1 (LAG1)、MIP1B、SCYA4、ACT2、C-C模體趨化因子配位體4、G-26 T淋巴球分泌蛋白、HC21、巨噬細胞發炎蛋白1-β、小誘導細胞介素A4、T細胞活化蛋白2等。熟習此項技術者容易獲得各種CCL4序列，包括其變異體，包括例如可以NCBI參考序列號NG_033066.2獲得之參考人類CCL4基因序列；可以NCBI參考序列號NM_002984.4獲得之參考人類CCL4 mRNA序列；可以NCBI參考序列號NP_002975.1獲得之參考人類CCL4多肽序列。

據報導，CCL4基因定位於17號染色體(與相關趨化因子基因一起)，包含三個外顯子，且與其他趨化因子(例如CCL3)具有序列相似性(Liang, W. G.等人J Mol Biol. 2015年3月27日;427(6 Pt B):1345-1358)。據報導，CCL4由多種細胞(包括巨噬細胞及淋巴球)產生，且作為趨化因子發揮作用(Maurer, M.及von Stebut, E. Int J Biochem Cell Biol. 2004年10月;36(10):1882-6)。據報導，CCL4之存在可將各種免疫細胞(例如自然殺手細胞)募集至所關注部位，例如發炎組織(Menten, P.等人Cytokine Growth Factor Rev. 2002年12月;13(6):455-81)。樹突狀細胞及CD4陽性T細胞之抗原特異性相互作用被描述為產生CCL4，其據報導可將CD8陽性T細胞吸引至此類相互作用之部位(Castellino, F.等人Nature. 2006年4月13日;440(7086):890-5)。此外，一些研究表明CCL4在一些癌症中發揮作用(Hu, G.等人Int J Med Sci. 2018年7月30日;15(11):1179-1186；Lien, M.等人Oncotarget, 2017年5月9日;8(19):31424-31434)。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦已被報導且可用於偵測CCL4。在一些實施例中，CCL4、CCL4之特徵片段及/或CCL4之變異體的偵測被用作免疫相關GES之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測CCL4。在一些實施例中，在樣品中偵測CCL4核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測CCL4多肽。在一些實施例中，使用一或多種抗CCL4試劑，例如抗CCL4探針、抗CCL4抗體或其抗原結合片段等來偵測CCL4。在一些實施例中，使用一或多種本文所述之技術來偵測CCL4。在一些實施例中，CCL4之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。 HLA.A

在一些實施例中，生物標記為或包含HLA.A。在一些實施例中，T細胞相關功能生物標記為或包含HLA.A。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為或包含HLA.A。在一些實施例中，HLA.A係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如HLA.A mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如HLA.A多肽)等)，其可被稱為HLAA、HLA-A、I A類主要組織相容性複合體、人類白血球抗原A、I類HLA組織相容性抗原A等。熟習此項技術者容易獲得各種HLA.A序列，包括其變異體，包括例如可以NCBI參考序列號NG_029217.3獲得之參考人類HLA.A基因序列；可以NCBI參考序列號NM_002116.8及NM_001242758.1獲得之參考人類HLA.A mRNA序列；可以NCBI參考序列號NP_001229687.1及NP_002107.3獲得之參考人類HLA.A多肽序列。

據報導，HLA-A係抗原呈遞主要組織相容性複合體Ia類(MHCIa)分子之一，其中亦包括HLA-B及HLA-C。據報導，作為此類分子，HLA-A與β-2-微球蛋白(β2M)結合，向細胞毒性CD8陽性T細胞呈遞內源性肽(Krensky, A. M. Kidney Int Suppl. 1997年3月;58:S2-7)。此外，已報導無數的HLA-A等位基因，且由於可能遇到的可能抗原之多樣性，此類高度變異被認為有助於免疫功能(Robinson, J.等人Nucleic Acids Res. 2015年1月;43(資料庫特輯):D423-31)。在另一方面，許多疾病，特定言之自體免疫疾病與HLA基因，例如HLA-A相關(Trowsdale, J. T.及Knight, J. C. Annu Rev Genomics Humn Genet. 2013;14:301-23)。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦已被報導且可用於偵測HLA.A。在一些實施例中，HLA.A、HLA.A之特徵片段及/或HLA.A之變異體的偵測被用作免疫相關GES之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測HLA.A。在一些實施例中，在樣品中偵測HLA.A核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測HLA.A多肽。在一些實施例中，使用一或多種抗HLA.A試劑，例如抗HLA.A探針、抗HLA.A抗體或其抗原結合片段等來偵測HLA.A。在一些實施例中，使用一或多種本文所述之技術來偵測HLA.A。在一些實施例中，HLA.A之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。 SELPLG

在一些實施例中，生物標記為或包含SELPLG。在一些實施例中，T細胞相關功能生物標記為或包含SELPLG。在一些實施例中，免疫相關GES生物標記為或包含SELPLG。在一些實施例中，SELPLG係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如SELPLG mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如SELPLG多肽)等)，其可被稱為CD162、PSGL-1、P-選擇素醣蛋白配位體1、選擇素P配位體等。熟習此項技術者容易獲得各種SELPLG序列，包括其變異體，包括例如可以NCBI參考序列號NM_003006.4及NM_001206609.2獲得之參考人類SELPLG mRNA序列；可以NCBI參考序列號NP_002997.2及NP_001193538.1獲得之參考人類SELPLG多肽序列。

據報導，SELPLG編碼跨膜PSGL-1蛋白，該蛋白使E-、L-及P-選擇素同二聚化且充當其受體(Goetz, D. J.等人J Cell Biol. 1997年4月21日;137(2):509-19；Spertini, O.等人J Cell Biol. 1996年10月;135(2):523-31)。研究表明SELPLG在免疫細胞遷移以及免疫檢查點調節中之作用(Tinoco, R.等人Trends Immunol. 2017年5月;38(5):323-335)。特定言之，據報導，SELPLG允許免疫細胞(例如T細胞)與內皮細胞之間相互作用，以允許捕獲、滾動及跨內皮細胞遷移(Zarbock, A.等人，J Leukoc Biol. 2009年11月;86(5):1119-24)。此外，據報導，SELPLG介導之相互作用可提供細胞信號傳導，從而調節基因表現、細胞介素分泌等(Tinoco, R.等人Trends Immunol. 2017年5月;38(5):323-335)。因此，SELPLG被視為一種潛在的關鍵免疫相關受體。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦已被報導且可用於偵測SELPLG。在一些實施例中，SELPLG、SELPLG之特徵片段及/或SELPLG之變異體的偵測被用作免疫相關GES之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測SELPLG。在一些實施例中，在樣品中偵測SELPLG核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測SELPLG多肽。在一些實施例中，使用一或多種抗SELPLG試劑，例如抗SELPLG探針、抗SELPLG抗體或其抗原結合片段等來偵測SELPLG。在一些實施例中，使用一或多種本文所述之技術來偵測SELPLG。在一些實施例中，SELPLG之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。 NRF2 途徑特徵生物標記

在一些實施例中，生物標記為或包含NRF2途徑特徵生物標記。在一些實施例中，生物標記為或包含G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2或ABCC2。在一些實施例中，NRF2途徑特徵生物標記為或包含G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2或ABCC2。在一些實施例中，G6PD係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如G6PD mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如G6PD多肽)等)，其可被稱為G6PD1、葡萄糖-6-磷酸去氫酶等。在一些實施例中，TGFB2係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如TGFB2 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如TGFB2多肽)等)，其可被稱為TGF-β2、轉化生長因子β2等。在一些實施例中，TFRC係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如TFRC mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如TFRC多肽)等)，其可被稱為TRFR、CD71、轉鐵蛋白受體蛋白1等。在一些實施例中，SPP1係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如SPP1 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如SPP1多肽)等)，其可被稱為OPN、BNSP、BSPI、ETA-1、分泌磷蛋白1、骨唾液蛋白1等。在一些實施例中，SERPINE1係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如SERPINE1 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如SERPINE1多肽)等)，其可被稱為PAI1、PLANH1、絲胺酸蛋白酶抑制劑家族E成員1、纖溶酶原活化劑抑制劑1等。在一些實施例中，RRM2係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如RRM2 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如RRM2多肽)等)，其可被稱為RR2、核糖核苷酸還原酶調節次單元M2、核糖核苷酸還原酶小次單元等。在一些實施例中，NEIL3係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如NEIL3 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如NEIL3多肽)等)，其可被稱為FGP2、FPG2、NEI3、ZGRF3、nei樣DNA醣基化酶3 (NEIL3)、核酸內切酶8樣3、DNA醣基化酶FPG2等。在一些實施例中，MCM10係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如MCM10 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如MCM10多肽)等)，其可被稱為PRO2249、微型染色體維持10複製起始因子等。在一些實施例中，IDH1係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如IDH1 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如IDH1多肽)等)，其可被稱為PICD、IDPC、異檸檬酸去氫酶(NADP(+)) 1、胞質NADP-異檸檬酸去氫酶等。在一些在實施例中，HMOX1係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如HMOX1 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如HMOX1多肽)等)，其可被稱為HO-1、HMOX1D、血紅素加氧酶1等。在一些實施例中，CXCR7係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如CXCR7 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如CXCR7多肽)等)，其可被稱為ACKR3、GPR159、非典型趨化因子受體3、C-X-C趨化因子受體7型、G蛋白偶聯受體159等。在一些實施例中，CES1係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如CES1 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如CES1多肽)等)，其可被稱為CES2、SES1、hCE-1、ACAT、CEH、羧酸酯酶1、肝羧酸酯酶1、醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酶、膽固醇酯水解酶等。在一些實施例中，CCND3係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如CCND3 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如CCND3多肽)等)，其可被稱為細胞週期蛋白D3、G1/S特異性細胞週期蛋白-D3。在一些實施例中，ASF1A係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如ASF1A mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如ASF1A多肽)等)，其可被稱為CGI-98、HSPC146、CIA、抗靜默功能1A組蛋白伴護蛋白、CCG1-相互作用因子A等。在一些實施例中，ABCG2係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如ABCG2 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如ABCG2多肽)等)，其可被稱為MXR、ABCP、BCRP、BCRP1、CDw388、ATP結合卡匣亞家族G成員2、廣泛受質特異性ATP結合卡匣轉運蛋白、乳癌抗藥性蛋白、米托蒽醌抗藥性相關蛋白等。在一些實施例中，ABCC2係指來自物種之基因或其基因產物(例如核酸(例如DNA、RNA等)、轉錄物(例如ABCC2 mRNA)或由其編碼之蛋白質(例如ABCC2多肽)等)，其可被稱為CMOAT、CMOAT1、CMRP、MRP2、ATP結合卡匣亞家族C成員2、小管多重抗藥性蛋白、小管多特異性有機陰離子轉運蛋白1、多重抗藥性相關蛋白2等。熟習此項技術者容易獲得各種G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及ABCC2序列，包括其變異體。

各種技術，例如檢定、探針、抗體等亦被報導且可用於偵測G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及/或ABCC2。在一些實施例中，偵測G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及/或ABCC2；G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及/或ABCC2之特徵片段；及/或G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及/或ABCC2之變異體係用作NRF2途徑特徵之一部分。在一些實施例中，在樣品中偵測G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及/或ABCC2。在一些實施例中，在樣品中偵測G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及/或ABCC2核酸。在一些實施例中，在樣品中偵測G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及/或ABCC2多肽。在一些實施例中，G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及/或ABCC2係使用一或多種試劑，例如探針、抗體或其抗原結合片段等來偵測。在一些實施例中，G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及/或ABCC2係使用本文所述之一或多種技術偵測。在一些實施例中，G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及/或ABCC2之偵測用於本文所述之方法，例如確定對癌症治療之反應性的方法、治療方法等。

此項技術中已描述額外NRF2途徑特徵生物標記，包括Romero, R.等人Nat Med. 2017年11月;23(11):1362-1368中之彼等。在一些實施例中，生物標記為或包含TXNRD1、TKT、SRXN1、NQO1、GCLC、G6PD、FTH1、EPHX1、DDC、CBR3、UIP1、UCHL1、TXN、TSPAN7、TRIM16、TM4SF20、TGFB2、TFRC、TALDO1、SQSTM1、SPP1、SPANXB1、SPANXA1、SORD、SLC7A11、SLC6A6、SLC38A6、SFN、SERPINE1、RRM2、PRDX1、PPAT、POPDC3、PIR、PGD、PCK2、PBEF1、PA2G4、P2RY6、OSGIN1、NRCAM、NR0B1、NQO2、NLN、NFE2L2、NEIL3、NCF2、MSC、MGST1、MEGF9、ME1、MCM10、MARS、MAP2、MAFG、LTB4DH、LRP8、LRP12、LOC644799、LOC642252、KIAA0319、IDH1、HTATIP2、HSPA1B、HRB、HMOX1、HGD、GSR、GPX2、GPC1、GLA、GCLM、GALNT13、FZD7、FAM55C、F2RL2、DOCK10、DKFZP762E1312、DGKG、DEGS1、CYP4F11、CXCR7、CPLX2、CLN5、CES1、CDKN2B、CCND3、CCDC77、CBR1、CAMKK1、C1S、C16ORF28、C14ORF149、BLVRB、ASPH、ASNS、ASF1A、ALDH3A2、ALDH3A1、AKR1C3、AKR1C1、AKR1B10、ADAM23、ABHD4、ABCG2、ABCC2、ABCC1及/或ABCB6。在一些實施例中，NRF2途徑特徵生物標記為或包含TXNRD1、TKT、SRXN1、NQO1、GCLC、G6PD、FTH1、EPHX1、DDC、CBR3、UIP1、UCHL1、TXN、TSPAN7、TRIM16、TM4SF20、TGFB2、TFRC、TALDO1、SQSTM1、SPP1、SPANXB1、SPANXA1、SORD、SLC7A11、SLC6A6、SLC38A6、SFN、SERPINE1、RRM2、PRDX1、PPAT、POPDC3、PIR、PGD、PCK2、PBEF1、PA2G4、P2RY6、OSGIN1、NRCAM、NR0B1、NQO2、NLN、NFE2L2、NEIL3、NCF2、MSC、MGST1、MEGF9、ME1、MCM10、MARS、MAP2、MAFG、LTB4DH、LRP8、LRP12、LOC644799、LOC642252、KIAA0319、IDH1、HTATIP2、HSPA1B、HRB、HMOX1、HGD、GSR、GPX2、GPC1、GLA、GCLM、GALNT13、FZD7、FAM55C、F2RL2、DOCK10、DKFZP762E1312、DGKG、DEGS1、CYP4F11、CXCR7、CPLX2、CLN5、CES1、CDKN2B、CCND3、CCDC77、CBR1、CAMKK1、C1S、C16ORF28、C14ORF149、BLVRB、ASPH、ASNS、ASF1A、ALDH3A2、ALDH3A1、AKR1C3、AKR1C1、AKR1B10、ADAM23、ABHD4、ABCG2、ABCC2、ABCC1及/或ABCB6。 MSI-H

在一些實施例中，生物標記為或包含微衛星不穩定性高(MSI-H)生物標記。在一些實施例中，基因表現特徵包含MSI-H生物標記。據報導，微衛星不穩定性高(MSI-H)係一種用於對腫瘤(例如實體腫瘤)進行分類之生物標記(參見例如Lorenzi, M.等人J Oncology. 2020年3月9日)。據報導，MSI-H之存在或腫瘤分類為MSI-H係基於各種遺傳基因座中大小變化之存在。此等大小變化可在包含微衛星標記之遺傳基因座處偵測到。據報導，大小變化之偵測係使用聚合酶鏈式反應(PCR)及一組微衛星標記來進行。在一些實施例中，微衛星標記包含1、2、3、4、5或6個核苷酸之重複序列。在一些實施例中，微衛星標記包含單核苷酸重複序列。在一些實施例中，微衛星標記包含二核苷酸重複序列。據報導，微衛星標記之大小變化表明細胞(例如腫瘤細胞)中微衛星DNA之潛在損失，且與細胞中增強之突變率有關。

各種遺傳基因座(例如微衛星標記)可用於確定腫瘤或其樣品(例如腫瘤標本)是否包含MSI-H生物標記或分類為MSI-H。在一些實施例中，微衛星標記為或包含BAT-25、BAT-26、CAT-25、D2S123、D5S346、D17S250、NR-21、NR-24或MONO-27 (參見例如Lorenzi, M.等人J Oncology. 2020年3月9日；Li, Y.等人Front Oncol. 2022年6月28日;12:897548)。樣品(例如腫瘤標本)中MSI-H生物標記之評估可涉及五個或更多微衛星標記，其中當兩個或更多個微衛星標記包含大小變化時，確定樣品包含MSI-H生物標記。在一些實施例中，一組微衛星標記包含至少五個微衛星標記。在一些實施例中，一組微衛星標記包含五個或更多個微衛星標記。在一些實施例中，一組微衛星標記包含選自BAT-25、BAT-26、CAT-25、D2S123、D5S346、D17S250、NR-21、NR-24及MONO-27之五種或更多種微衛星標記。在一些實施例中，一組微衛星標記包含BAT-25、BAT-26、CAT-25、NR-24及MONO-27。在一些實施例中，一組微衛星標記包含BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346及D17S250。在一些實施例中，一組微衛星標記包含BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24及MONO-27。在一些實施例中，MSI-H生物標記包含至少兩個微衛星標記中存在大小變化。在一些實施例中，MSI-H生物標記包含一組五個或更多個微衛星標記中之至少兩個微衛星標記中存在大小變化。在一些實施例中，若來自腫瘤之樣品中存在至少兩個微衛星標記之大小變化，則將腫瘤分類為MSI-H。在一些實施例中，若藉由例如PCR在來自腫瘤之樣品中偵測到至少兩個微衛星標記之大小變化，則將腫瘤分類為MSI-H。在一些實施例中，若樣品中存在至少兩個微衛星標記之大小變化，則樣品中存在MSI-H生物標記。在一些實施例中，若藉由例如PCR在來自腫瘤之樣品中偵測到至少兩個微衛星標記之大小變化，則樣品中存在MSI-H生物標記。在一些實施例中，大小變化係長度上1、2、3、4、5個或更多個鹼基對之變化。在一些實施例中，大小變化係長度上2個或更多個鹼基對之變化。在一些實施例中，大小變化係長度上3個或更多個鹼基對之變化。在一些實施例中，大小變化係長度上4個或更多個鹼基對之變化。在一些實施例中，大小變化係長度上5個或更多個鹼基對之變化。 dMMR

在一些實施例中，生物標記為或包含缺陷性錯配修復(dMMR)生物標記。在一些實施例中，基因表現特徵包含dMMR生物標記。據報導，錯配修復缺陷(dMMR)係一種用於對腫瘤(例如實體腫瘤)進行分類之生物標記(參見例如Lorenzi, M.等人J Oncology. 2020年3月9日)。據報導，dMMR之存在或腫瘤分類為dMMR係基於樣品(例如腫瘤標本)中不存在至少一種MMR蛋白，如藉由使用例如免疫組織化學對樣品之評估所偵測。在一些實施例中，使用免疫組織化學來評估樣品，例如腫瘤標本。在一些實施例中，評估樣品，例如腫瘤標本是否存在一或多種MMR蛋白。

各種MMR蛋白可用於確定腫瘤或其樣品，例如腫瘤標本是否包含dMMR生物標記或分類為dMMR。據報導，用於確定dMMR之存在的MMR蛋白標準套件包括MLH1、MSH2、MSH6及PMS2 (參見例如Funkhouser Jr, W. K.等人J Mol Diagn. 2012年3月-4月;14(2):91-103)。據報導，MLH1、MSH2、MSH6及PMS2蛋白係功能性人類DNA錯配修復所必需的，且因此，此等蛋白質之一的不存在會導致DNA錯配修復過程故障。在一些實施例中，MMR蛋白為MLH1、MSH2、MSH6或PMS2。在一些實施例中，若來自腫瘤之樣品中不存在至少一種MMR蛋白，則將腫瘤分類為dMMR。在一些實施例中，若來自腫瘤之樣品中不存在MLH1、MSH2、MSH6或PMS2中之至少一者，則將腫瘤分類為dMMR。在一些實施例中，若藉由例如免疫組織化學在來自腫瘤之樣品中未偵測到至少一種MMR蛋白，則將腫瘤分類為dMMR。在一些實施例中，若藉由例如免疫組織化學在來自腫瘤之樣品中未偵測到MLH1、MSH2、MSH6或PMS2中之至少一者，則將腫瘤分類為dMMR。在一些實施例中，若樣品中不存在至少一種MMR蛋白，則樣品中存在dMMR生物標記。在一些實施例中，若樣品中不存在MLH1、MSH2、MSH6或PMS2蛋白中之至少一者，則樣品中存在dMMR生物標記。在一些實施例中，若藉由例如免疫組織化學在樣品中未偵測到至少一種MMR蛋白，則dMMR生物標記存在於樣品中。在一些實施例中，若藉由例如免疫組織化學在樣品中未偵測到MLH1、MSH2、MSH6或PMS2蛋白中之至少一者，則dMMR生物標記存在於樣品中。基因表現特徵

基因表現特徵(GES)可包含一或多種具有共同表現模式(例如轉錄物(例如mRNA)水準及/或基因產物(例如多肽、蛋白質)水準)之生物標記(例如基因)。GES可用於對各種生物樣品進行鑑定、分類、分析等。各種GES可與本文所述之所提供技術(例如方法等)一起使用。在一些實施例中，GES為免疫相關GES。在一些實施例中，GES為途徑特徵，例如NRF2途徑特徵。

在一些實施例中，GES包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含1種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含2種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含3種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含4種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含5種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含6種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含6種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含7種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含8種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含9種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含10種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含11種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含12種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含13種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含14種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含15種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含16種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含17種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含18種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含19種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含20種或更多種生物標記。在一些實施例中，GES包含1種生物標記。在一些實施例中，GES包含2種生物標記。在一些實施例中，GES包含3種生物標記。在一些實施例中，GES包含4種生物標記。在一些實施例中，GES包含5種生物標記。在一些實施例中，GES包含6種生物標記。在一些實施例中，GES包含6種生物標記。在一些實施例中，GES包含7種生物標記。在一些實施例中，GES包含8種生物標記。在一些實施例中，GES包含9種生物標記。在一些實施例中，GES包含10種生物標記。在一些實施例中，GES包含11種生物標記。在一些實施例中，GES包含12種生物標記。在一些實施例中，GES包含13種生物標記。在一些實施例中，GES包含14種生物標記。在一些實施例中，GES包含15種生物標記。在一些實施例中，GES包含16種生物標記。在一些實施例中，GES包含17種生物標記。在一些實施例中，GES包含18種生物標記。在一些實施例中，GES包含19種生物標記。在一些實施例中，GES包含20種生物標記。

在一些實施例中，免疫相關GES包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含1種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含2種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含3種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含4種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含5種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含6種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含6種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含7種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含8種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含9種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含10種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含11種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含12種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含13種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含14種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含15種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含1種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含2種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含3種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含4種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含5種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含6種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含6種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含7種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含8種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含9種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含10種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含11種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含12種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含13種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含14種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含15種生物標記。

在一些實施例中，免疫相關GES包含一或多種抗病毒生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含選自IFIT1及OAS2之一或多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含一種、兩種或更多種干擾素信號傳導生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含選自SP110、JAK2及STAT1之一種、兩種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含一或多種巨噬細胞調節生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含選自EPSTI1及SLAMF8之一或多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含一種、兩種、三種或更多種T細胞相關功能生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含選自IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG之一種、兩種、三種或更多種生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含一或多種選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之生物標記：抗病毒反應生物標記、干擾素信號傳導生物標記、巨噬細胞調節生物標記及T細胞相關功能生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含一或多種選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之生物標記：選自IFIT1及OAS2中之一或兩者之抗病毒反應生物標記；選自SP110、JAK2及STAT1中之一者、兩者或更多者之干擾素信號傳導生物標記；選自EPSTI1及SLAMF8中之一或兩者之巨噬細胞調節生物標記；及選自IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者之T細胞相關功能生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種選自IFIT1、OAS2、SP110、JAK2、STAT1、EPSTI1、SLAMF8、IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG之生物標記。在一些實施例中，免疫相關GES包含IFIT1、OAS2、SP110、JAK2、STAT1、EPSTI1、SLAMF8、IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG生物標記。

在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含1種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含2種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含3種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含4種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含5種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含6種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含6種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含7種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含8種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含9種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含10種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含11種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含12種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含13種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含14種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含15種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含16種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含17種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含18種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含19種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含20種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含1種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含2種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含3種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含4種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含5種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含6種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含6種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含7種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含8種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含9種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含10種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含11種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含12種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含13種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含14種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含15種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含16種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含17種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含18種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含19種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含20種生物標記。

在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含一或多種如本文所述之NRF2途徑特徵生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含選自G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及ABCC2之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15種或更多種生物標記。在一些實施例中，NRF2途徑特徵包含G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及ABCC2。

在一些實施例中，GES包含MSI-H生物標記或dMMR生物標記。在一些實施例中，GES包含MSI-H生物標記及dMMR生物標記。在一些實施例中，MSI-H生物標記為本文所述之MSI-H生物標記。在一些實施例中，dMMR生物標記為本文所述之dMMR生物標記。臨限水準

所提供技術(例如方法等)可在將個體分類為對癌症治療有反應時使用各種臨限水準。臨限水準通常可用於對來自個體之樣品進行分類、對個體進行分類、對個體群體進行分層等，以指導疾病、病症或病況(例如癌症)之治療。例如，臨限水準可為在定義群體之兩個子集之間的分界線之檢定中量測之值。在一些實施例中，等於或高於臨限水準之值定義群體之一個子集，且低於臨限水準之值定義群體之一個子集。

臨限水準可包括例如由檢定產生之一或多個量測值之預定水準。在一些實施例中，臨限水準為預定平均水準。在一些實施例中，臨限水準為預定平均值或中值水準。在一些實施例中，臨限水準為預定平均值水準。在一些實施例中，臨限水準為預定中值水準。在一些實施例中，臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之預定平均水準。在一些實施例中，臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之預定平均值或中值水準。在一些實施例中，臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之預定平均值水準。在一些實施例中，臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之預定中值水準。在一些實施例中，個體群體為健康個體群體。在一些實施例中，個體群體為診斷患有疾病、病症或病況之個體群體。在一些實施例中，個體群體為診斷患有良性腫瘤之個體群體。在一些實施例中，個體群體為診斷患有惡性腫瘤之個體群體。在一些實施例中，個體群體為診斷患有癌症之個體群體。

臨限水準可包括例如由第二樣品之檢定產生之一或多個量測值之水準。在一些實施例中，第二樣品為參考樣品。在一些實施例中，在投與治療，例如癌症治療之前自個體提供或獲得第二樣品。在一些實施例中，在投與至少一種治療，例如癌症治療之後自個體提供或獲得第二樣品。在一些實施例中，在投與1、2、3、4、5種或更多種治療，例如癌症治療之後自個體提供或獲得第二樣品。在一些實施例中，第二樣品係自第二個體提供或獲得。在一些實施例中，第二個體為健康個體。在一些實施例中，第二個體為診斷患有疾病、病症或病況之個體。在一些實施例中，第二個體為診斷患有良性腫瘤之個體。在一些實施例中，第二個體為健康個體或診斷患有良性腫瘤之個體。在一些實施例中，第二個體為診斷患有惡性腫瘤之個體。在一些實施例中，第二個體為診斷患有癌症之個體。

在一些實施例中，臨限水準為GES之臨限水準。在一些實施例中，GES之臨限水準為GES之預定平均水準。在一些實施例中，GES之臨限水準為GES之預定平均值或中值水準。在一些實施例中，GES之臨限水準為GES之預定平均值水準。在一些實施例中，GES之臨限水準為GES之預定中值水準。在一些實施例中，GES之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之GES之預定平均水準。在一些實施例中，GES之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之GES之預定平均值或中值水準。在一些實施例中，GES之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之GES之預定平均值水準。在一些實施例中，GES之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之GES之預定中值水準。

在一些實施例中，臨限水準為免疫相關GES之臨限水準。在一些實施例中，免疫相關GES之臨限水準為免疫相關GES之預定平均水準。在一些實施例中，免疫相關GES之臨限水準為免疫相關GES之預定平均值或中值水準。在一些實施例中，免疫相關GES之臨限水準為免疫相關GES之預定平均值水準。在一些實施例中，免疫相關GES之臨限水準為免疫相關GES之預定中值水準。在一些實施例中，免疫相關GES之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之免疫相關GES的預定平均水準。在一些實施例中，免疫相關GES之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之免疫相關GES的預定平均值或中值水準。在一些實施例中，免疫相關GES之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之免疫相關GES的預定平均值水準。在一些實施例中，免疫相關GES之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之免疫相關GES的預定中值水準。

在一些實施例中，臨限水準為NRF2途徑特徵之臨限水準。在一些實施例中，NRF2途徑特徵之臨限水準為NRF2途徑特徵之預定平均水準。在一些實施例中，NRF2途徑特徵之臨限水準為NRF2途徑特徵之預定平均值或中值水準。在一些實施例中，NRF2途徑特徵之臨限水準為NRF2途徑特徵之預定平均值水準。在一些實施例中，NRF2途徑特徵之臨限水準為NRF2途徑特徵之預定中值水準。在一些實施例中，NRF2途徑特徵之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之NRF2途徑特徵之預定平均水準。在一些實施例中，NRF2途徑特徵之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之NRF2途徑特徵之預定平均值或中值水準。在一些實施例中，NRF2途徑特徵之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之NRF2途徑特徵之預定平均值水準。在一些實施例中，NRF2途徑特徵之臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之NRF2途徑特徵之預定中值水準。

在一些實施例中，臨限水準為加權表現水準。在一些實施例中，臨限水準為GES之加權表現水準。在一些實施例中，臨限水準為免疫相關GES之加權表現水準。在一些實施例中，臨限水準為NRF2途徑特徵之加權表現水準。

在一些實施例中，臨限水準用於將個體分類為對治療，例如癌症治療有反應。在一些實施例中，臨限水準在方法中用於將個體分類為對治療，例如癌症治療有反應。在一些實施例中，當自個體提供或獲得之樣品表現出相對於例如GES之臨限水準升高的例如GES水準時，將個體分類為對治療(例如癌症治療)有反應。在一些實施例中，升高的GES水準比GES之臨限水準高至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%。%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%或更多。在一些實施例中，升高的GES水準比GES之臨限水準高至少約25%、50%或75%。在一些實施例中，升高的GES水準比GES之臨限水準高至少約25%。在一些實施例中，升高的GES水準比GES之臨限水準高至少約50%。在一些實施例中，升高的GES比GES之臨限水準高至少約75%。在一些實施例中，當自個體提供或獲得之樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，個體被分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，升高的免疫相關GES水準比免疫相關GES之臨限水準高至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%。%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%或更多。在一些實施例中，升高的免疫相關GES水準比免疫相關GES之臨限水準高至少約25%、50%或75%。在一些實施例中，升高的免疫相關GES水準比免疫相關GES之臨限水準高至少約25%。在一些實施例中，升高的免疫相關GES水準比免疫相關GES之臨限水準高至少約50%。在一些實施例中，升高的免疫相關GES比免疫相關GES之臨限水準高至少約75%。癌症

所提供之技術(例如方法等)可用於治療本文所述之任何癌症或腫瘤。在一些實施例中，癌症包含或為PD-L1陽性癌症。在一些實施例中，腫瘤包含或為PD-L1陽性腫瘤。在一些實施例中，癌症包含或為晚期癌症。在一些實施例中，腫瘤包含或為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症包含或為肺癌。在一些實施例中，肺癌包含或為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，NSCLC包含或為肺鱗狀細胞癌(LUSC)。在一些實施例中，NSCLC包含或為肺腺癌(LUAD)。在一些實施例中，癌症包含或為肝癌。在一些實施例中，肝癌包含或為肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，癌症包括或為頭頸癌。在一些實施例中，頭頸癌包括或為頭頸鱗狀細胞癌。在一些實施例中，癌症包含或為鼻咽部癌。在一些實施例中，鼻咽部癌包含或為鼻咽部癌(NCC)。在一些實施例中，癌症包含或為食道癌。在一些實施例中，食道癌包含或為食道鱗狀細胞癌(ESCC)。在一些實施例中，癌症包含或為胃癌。在一些實施例中，癌症包含或為大腸直腸癌。在一些實施例中，癌症包含或為皮膚癌。在一些實施例中，皮膚癌包含或為黑色素瘤。在一些實施例中，癌症包含或為卵巢癌。在一些實施例中，癌症包含或為尿路上皮膀胱癌。在一些實施例中，癌症包含或為腎癌。在一些實施例中，癌症包含或為腎細胞癌。

在一些實施例中，癌症包含或為大腸直腸癌(CRC)。在一些實施例中，癌症包含或為胃癌或胃食道交界癌(G/GEJC)。在一些實施例中，癌症包含或為胃腺癌或胃食道交界腺癌。在一些實施例中，癌症包含或為胃癌。在一些實施例中，癌症為胃食道交界癌。在一些實施例中，癌症為壺腹癌。在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症為子宮頸癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，癌症為小腸腺癌。在一些實施例中，癌症為腎盂透明細胞癌。

在一些實施例中，癌症為HER2陰性癌症。在一些實施例中，癌症為HER2陰性胃腺癌或胃食道交界腺癌。在一些實施例中，癌症為HER2陰性胃癌或胃食道交界癌。

在一些實施例中，癌症可具體地具有以下非限制性組織學類型中之任一者：腫瘤，惡性；癌；癌，未分化；巨細胞癌及梭形細胞癌；小細胞癌；乳頭狀癌；鱗狀細胞癌；淋巴上皮癌；基底細胞癌；毛母質癌；移行細胞癌；乳頭狀移行細胞癌；腺癌；胃泌素瘤，惡性；膽管癌；肝細胞癌；合併肝細胞癌及膽管癌；小梁腺癌；腺樣囊性癌；腺瘤性息肉中之腺癌；腺癌，家族性息肉症；實體癌；類癌腫瘤，惡性；支氣管肺泡腺癌；乳頭狀腺癌；嫌色細胞癌；嗜酸性球癌；嗜酸腺癌；嗜鹼性球癌；透明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾泡性腺癌；乳頭狀及濾泡狀腺癌；非包膜硬化性癌症；腎上腺皮質癌；子宮內膜癌；皮膚附屬器癌；頂漿腺癌；皮脂腺癌；耵聹腺癌；黏液表皮樣癌；囊腺癌；乳頭狀囊腺癌；乳頭狀漿液性囊腺癌；黏液性囊腺癌；黏液腺癌；印戒細胞癌；浸潤性乳管癌；髓樣癌；小葉癌；炎性癌；佩吉特氏病(Paget’s disease)，乳房；腺泡細胞癌；腺鱗癌；腺癌伴鱗狀化生；胸腺瘤，惡性；卵巢間質瘤，惡性；卵泡膜瘤，惡性；顆粒細胞瘤，惡性；雄母細胞瘤，惡性；支持細胞癌；間質細胞瘤(Leydig cell tumor)，惡性；脂質細胞瘤，惡性；副神經節瘤，惡性；乳外副神經節瘤，惡性；嗜鉻細胞瘤；血管肉瘤；黑色素瘤；惡性黑色素瘤；無色素性黑色素瘤；表淺擴散黑色素瘤；巨大色素痣中之惡性黑色素瘤；上皮樣細胞黑色素瘤；藍痣，惡性；肉瘤；纖維肉瘤；纖維組織細胞瘤，惡性；黏液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；橫紋肌肉瘤；胚胎性橫紋肌肉瘤；肺泡狀橫紋肌肉瘤；間質肉瘤；混合瘤，惡性；苗勒管混合瘤；腎母細胞瘤；肝母細胞瘤；癌肉瘤；間葉瘤，惡性；布倫納瘤(brenner tumor)，惡性；葉狀腫瘤，惡性；滑膜肉瘤；間皮瘤，惡性；無性細胞瘤；胚胎癌；畸胎瘤，惡性；卵巢甲狀腺腫，惡性；絨毛膜癌；中腎瘤，惡性；血管肉瘤；血管內皮瘤，惡性；卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)；血管外皮細胞瘤，惡性；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮質旁骨肉瘤；軟骨肉瘤；軟骨母細胞瘤，惡性；間葉性軟骨肉瘤；骨鉅細胞瘤；尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)；牙源性腫瘤，惡性；釉質母細胞牙肉瘤；釉質母細胞瘤，惡性；釉質母細胞纖維肉瘤；松果體瘤，惡性；脊索瘤；神經膠質瘤，惡性；室管膜瘤；星狀細胞瘤；原生質星狀細胞瘤；纖維狀星狀細胞瘤；星狀母細胞瘤；膠質母細胞瘤；少突膠質細胞瘤；少突膠質細胞瘤；原始神經外胚層；小腦肉瘤；神經節神經母細胞瘤；神經胚細胞瘤；視網膜母細胞瘤；嗅神經源性腫瘤；腦膜瘤，惡性；神經纖維肉瘤；神經鞘瘤，惡性；顆粒細胞瘤，惡性；惡性淋巴瘤；霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)；霍奇金氏淋巴瘤；副肉芽腫；惡性淋巴瘤，小淋巴細胞；惡性淋巴瘤，大細胞，瀰漫性；惡性淋巴瘤，濾泡性；蕈樣肉芽腫；其他特定非霍奇金氏淋巴瘤；惡性組織細胞增多症；骨髓瘤；多發骨髓瘤；肥大細胞肉瘤；免疫增殖性小腸疾病；白血病；淋巴白血病；漿細胞白血病；紅白血病；淋巴肉瘤細胞白血病；骨髓性白血病；嗜鹼性白血病；嗜酸性球性白血病；單核球性白血病；肥大細胞白血病；巨核細胞白血病；骨髓肉瘤；毛細胞白血病；肺腺癌；肺鱗狀細胞癌；軟組織肉瘤；骨肉瘤；鼻咽癌；細支氣管肺泡癌；食道鱗狀細胞癌；頭頸鱗狀細胞癌；支氣管癌；腎盂透明細胞癌；壺腹癌；胃食道癌；胃食道腺癌；大腸直腸癌；子宮頸癌；卵巢癌；子宮內膜癌；小腸腺癌；胃癌；胃腺癌；及/或腎細胞癌。

在一些實施例中，癌症為肺癌。在一些實施例中，癌症為腎癌。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為腦癌。在一些實施例中，癌症為皮膚癌。在一些實施例中，癌症為下咽癌。在一些實施例中，癌症為前列腺癌。在一些實施例中，癌症為膀胱癌。在一些實施例中，癌症為膽囊癌。在一些實施例中，癌症為子宮頸癌。在一些實施例中，癌症為甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症為肝癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，癌症為子宮癌。在一些實施例中，癌症為鼻咽癌。在一些實施例中，癌症為大腸直腸癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症為口咽癌。在一些實施例中，癌症為食道癌。在一些實施例中，癌症為視網膜癌。在一些實施例中，癌症為胃腸癌。在一些實施例中，癌症為睾丸癌。在一些實施例中，癌症為喉癌。在一些實施例中，癌症為口腔癌。在一些實施例中，癌症為口癌。在一些實施例中，癌症是鼻腔癌。在一些實施例中，癌症為頭頸癌。在一些實施例中，癌症為副甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症為腹膜癌。在一些實施例中，癌症為直腸癌。在一些實施例中，癌症為大腸癌。在一些實施例中，癌症為唾液腺癌。在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為小腸癌。在一些實施例中，癌症為陰道癌。在一些實施例中，癌症為外陰癌。在一些實施例中，癌症為氣管支氣管癌。在一些實施例中，癌症為肛門癌。在一些實施例中，癌症為移行細胞癌。在一些實施例中，癌症為腎細胞癌。在一些實施例中，癌症為小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為陰莖癌。在一些實施例中，癌症為鼻旁竇癌。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為唇癌。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌。在一些實施例中，癌症為輸卵管癌。在一些實施例中，癌症為眼癌。在一些實施例中，癌症為膽管癌。在一些實施例中，癌症為骨癌。

在一些實施例中，癌症或腫瘤對癌症治療，例如本文所述之癌症治療具抗性。在一些實施例中，腫瘤係局部晚期的。在一些實施例中，腫瘤係不可切除的。在一些實施例中，腫瘤係局部晚期不可切除的。在一些實施例中，腫瘤係轉移性的。對治療之反應

所提供之技術(例如方法等)可用於將個體分類為對本文所述之癌症治療有反應。在一些實施例中，對癌症治療之反應可包括調節一或多種臨床評估。在一些實施例中，對癌症治療之反應可包括調節一或多種臨床評估之可能性增加。在一些實施例中，調節包括增加或減少，其取決於臨床評估以及哪一方向顯示對個體之臨床益處。

在一些實施例中，臨床評估包括或為無進展存活期(PFS)。在一些實施例中，PFS係自治療分配開始至第一次客觀記錄之疾病進展或任何原因導致的死亡(以先發生者為準)的時間，例如使用臨床指南，例如實體腫瘤反應評估標準(RECIST) v1.1確定。在一些實施例中，臨床評估包括或為總存活期(OS)。在一些實施例中，OS係自治療分配開始至任何原因死亡之時間。在一些實施例中，臨床評估包括或為客觀反應率(ORR)。在一些實施例中，ORR係根據例如使用臨床指南，例如RECIST v1.1評估的具有完全反應(CR)或部分反應(PR)之患者的比例。在一些實施例中，臨床評估包括或為反應持續時間(DOR)。在一些實施例中，DOR係自第一次滿足CR或PR (以首先記錄的為準)之量測標準的時間開始量測，直至第一次客觀地記錄復發性或進行性疾病，例如使用臨床指南，例如RECIST v1.1所確定。在一些實施例中，臨床評估包括或為健康相關生活品質(HRQoL)。在一些實施例中，HRQoL例如使用臨床問卷，例如歐洲癌症研究及治療組織生活品質問卷肺癌13 (EORTC QLQ-LC13)或歐洲癌症研究及治療組織生活品質問卷核心30 (EORTC QLQ-C30)中之一或兩者來確定。可用於例如確定例如HRQoL之各種額外臨床調查問卷係熟習此項技術者已知的或可獲得的。在一些實施例中，臨床評估包括或為反應時間(TTR)。在一些實施例中，TTR係自治療分配開始至首次滿足CR或PR量測標準之時間。在一些實施例中，臨床評估包括或為腫瘤大小。可用於例如確定個體對癌症治療之反應性的各種額外臨床評估係熟習此項技術者已知的或可獲得的。此外，可用於例如確定例如疾病進展之各種額外臨床指南對於熟習此項技術者係已知的或可獲得的。

在一些實施例中，當自個體提供或獲得之樣品表現出相對於GES之臨限水準升高的GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，當自個體提供或獲得之樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，個體被分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，若個體被分類為對癌症治療有反應，則向個體投與癌症治療。

在一些實施例中，反應量度為或包括如本文所述之一或多種臨床評估。在一些實施例中，反應量度為或包括總存活期(OS)。在一些實施例中，反應量度為或包括無進展存活期(PFS)。在一些實施例中，反應量度為或包括無事件存活期。在一些實施例中，反應量度為或包括總反應率。在一些實施例中，反應量度為或包含客觀反應率。在一些實施例中，反應量度為或包含部分反應。在一些實施例中，反應量度為或包含反應持續時間。在一些實施例中，反應量度為或包含腫瘤體積。

在一些實施例中，反應量度用於將個體分類為對治療(例如本文所述之治療)之反應者。在一些實施例中，至少一種反應量度用於將個體分類為對治療(例如本文所述之治療)之反應者。在一些實施例中，使用一或多種反應量度將個體分類為對治療之反應者。在一些實施例中，根據與參考個體相比之至少一種反應量度，個體係對治療(例如本文所述之治療)之反應者。在一些實施例中，參考個體在樣品(例如來自參考個體之腫瘤標本)中不具有MSI-H生物標記。在一些實施例中，參考個體在樣品(例如來自參考個體之腫瘤標本)中不具有dMMR生物標記。在一些實施例中，參考個體在樣品(例如來自參考個體之腫瘤標本)中不具有MSI-H或dMMR生物標記。在一些實施例中，參考個體在樣品(例如來自參考個體之腫瘤標本)中不具有MSI-H及dMMR生物標記。方法

本揭示案尤其提供方法，包括例如確定個體對治療之反應性之方法及治療個體之方法。在一些實施例中，本揭示案提供確定患有癌症之個體對癌症治療之反應性的方法。在一些實施例中，本揭示案提供治療患有癌症之個體的方法。

在一些實施例中，本揭示案提供一種方法，該方法包括以下步驟：(a)自患有癌症之個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之GES；(c)將樣品中GES之水準與GES之臨限水準進行比較；及(d)當樣品表現出相對於GES之臨限水準升高的GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，本揭示案提供一種方法，該方法包括以下步驟：(a)自患有癌症之個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES；(c)將樣品中之免疫相關GES的水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較；及(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，GES為本文所述之GES。在一些實施例中，免疫相關GES為本文所述之免疫相關GES。在一些實施例中，方法進一步包括在將個體分類為對癌症治療有反應時向個體投與癌症治療。

在一些實施例中，本揭示案提供確定患有疾病、病症或病況之個體對治療之反應性的方法。在一些實施例中，本揭示案提供確定患有癌症之個體對癌症治療之反應性的方法。在一些實施例中，本揭示案提供確定診斷患有癌症之個體對癌症治療之反應性的方法。在一些實施例中，確定患有癌症之個體對癌症治療之反應性的方法包括(a)自患有癌症之個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之GES；(c)將樣品中GES之水準與GES之臨限水準進行比較；及(d)當樣品表現出相對於GES之臨限水準升高的GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，確定患有癌症之個體對癌症治療之反應的方法包括(a)自患有癌症之個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES；(c)將樣品中之免疫相關GES的水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較；及(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，GES為本文所述之GES。在一些實施例中，免疫相關GES為本文所述之免疫相關GES。在一些實施例中，確定患有癌症之個體對癌症治療之反應性的方法進一步包括在將個體分類為對癌症治療有反應時向個體投與癌症治療。

在一些實施例中，本揭示案提供治療個體之方法。在一些實施例中，本揭示案提供治療患有疾病、病症或病況之個體的方法。在一些實施例中，本揭示案提供治療患有癌症之個體的方法。在一些實施例中，本揭示案提供治療診斷患有癌症之個體的方法。在一些實施例中，治療患有癌症之個體的方法包括(a)自個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之GES；(c)將樣品中之GES的水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較；(d)當樣品表現出相對於GES之臨限水準升高的GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應；及(e)在將個體分類為對癌症治療有反應時向個體投與癌症治療。在一些實施例中，治療患有癌症之個體的方法包括(a)自個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES；(c)將樣品中之免疫相關GES的水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較；(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應；及(e)在將個體分類為對癌症治療有反應時向個體投與癌症治療。在一些實施例中，治療診斷患有癌症之個體的方法包括(a)自個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之GES；(c)將樣品中之GES的水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較；(d)當樣品表現出相對於GES之臨限水準升高的GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應；及(e)在將個體分類為對癌症治療有反應時向個體投與癌症治療。在一些實施例中，治療診斷患有癌症之個體的方法包括(a)自個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES；(c)將樣品中之免疫相關GES的水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較；(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應；及(e)在將個體分類為對癌症治療有反應時向個體投與癌症治療。在一些實施例中，GES為本文所述之GES。在一些實施例中，免疫相關GES為本文所述之免疫相關GES。

在一些實施例中，治療患有疾病、病症或病況之個體的方法包括投與治療。在一些實施例中，治療患有癌症之個體的方法包括投與癌症治療。在一些實施例中，治療診斷患有癌症之個體的方法包括投與癌症治療。

在一些實施例中，已確定個體對治療有反應。在一些實施例中，已確定個體對癌症治療有反應。在一些實施例中，已藉由包括以下之方法確定個體對癌症治療有反應：(a)自個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之GES；(c)將樣品中GES之水準與GES之臨限水準進行比較；及(d)當樣品表現出相對於GES之臨限水準升高的GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，已藉由包括以下之方法確定個體對癌症治療有反應：(a)自個體提供或獲得樣品；(b)測試或偵測樣品中之免疫相關GES；(c)將樣品中之免疫相關GES的水準與免疫相關GES之臨限水準進行比較；及(d)當樣品表現出相對於免疫相關GES之臨限水準升高的免疫相關GES水準時，將個體分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，GES為本文所述之GES。在一些實施例中，免疫相關GES為本文所述之免疫相關GES。

在一些實施例中，方法(例如測試或偵測方法、治療方法)進一步包括測試或偵測自個體提供或獲得之樣品中之NRF2途徑特徵。在一些實施例中，方法(例如測試或偵測方法、治療方法)進一步包括測試或偵測自個體提供或獲得之樣品中之NRF2途徑特徵及將樣品中之NRF2途徑特徵之平與NRF途徑特徵之臨限水準進行比較。在一些實施例中，NRF2途徑特徵為本文所述之NRF2途徑特徵。

在一些實施例中，方法(例如測試或偵測方法、治療方法)進一步包括測試或偵測自個體提供或獲得之樣品中之一或多種活化NRF2途徑突變。在一些實施例中，一或多種活化NRF2途徑突變包含或以下中之一者、兩者或更多者：(i) NFE2L2中之一或多種功能獲得突變；(ii) KEAP1中之一或多種功能喪失突變；(iii) CUL3中之一或多種功能喪失突變。

在一些實施例中，本揭示案提供一種方法，其包括以下步驟：(a)基於樣品中GES之存在來選擇用癌症治療進行治療之個體，及(b)向個體投與治療有效量之癌症治療。在一些實施例中，本揭示案提供一種方法，其包括以下步驟：(a)基於樣品中免疫相關GES之存在來選擇用癌症治療進行治療之個體，及(b)向個體投與治療有效量之癌症治療。在一些實施例中，本揭示案提供一種方法，其包括以下步驟：(a)基於樣品中免疫相關GES之存在來選擇用PD-1或PD-L1抑制劑進行治療之個體，及(b)向個體投與治療有效量之PD-1或PD-L1抑制劑。在一些實施例中，本揭示案提供一種方法，其包括以下步驟：(a)基於樣品中免疫相關GES之存在來選擇用PD-1抑制劑進行治療之個體，及(b)向個體投與治療有效量之PD-1抑制劑。在一些實施例中，本揭示案提供一種方法，其包括以下步驟：(a)基於樣品中免疫相關GES之存在來選擇用PD-L1抑制劑進行治療之個體，及(b)向個體投與治療有效量之PD-L1抑制劑。在一些實施例中，本揭示案提供一種方法，其包括以下步驟：(a)基於腫瘤標本中免疫相關GES之存在來選擇用替雷利珠單抗進行治療之個體，及(b)向個體投與治療有效量之替雷利珠單抗。在一些實施例中，方法進一步包括向個體投與一或多種治療劑。在一些實施例中，方法進一步包括向個體投與一或多種化學治療劑。在一些實施例中，方法進一步包括向個體投與一或多種包含一或多種治療劑之醫藥組合物。在一些實施例中，方法進一步包括向個體投與一或多種包含一或多種化學治療劑之醫藥組合物。在一些實施例中，一或多種治療劑包含或為本文所示之一或多種治療劑。在一些實施例中，一或多種化學治療劑包含或為本文所示之一或多種化學治療劑。在一些實施例中，GES為本文所述之GES。在一些實施例中，免疫相關GES為本文所述之免疫相關GES。

在一些實施例中，先前向個體投與或遞送一或多種癌症治療，例如本文所述之癌症治療。在一些實施例中，先前向個體投與或遞送至少一種癌症治療，例如本文所述之癌症治療。在一些實施例中，個體易患或罹患不可切除腫瘤。在一些實施例中，個體易患或罹患局部晚期腫瘤。在一些實施例中，個體易患或罹患局部晚期不可切除腫瘤。在一些實施例中，個體易患或罹患轉移性腫瘤。實例

本文呈現了所提供技術(方法等)之某些實例。熟習此項技術者瞭解，可利用許多技術來評估根據本揭示案所提供之技術。實例 1. PD-L1 表現及腫瘤突變負荷無法預測對包含抗 PD-1 抗體及化學療法之癌症治療的反應性

對RATIONALE 307 (NCT03594747)研究中之患者進行了生物標記檢查，該等生物標記指示對用抗PD-1抗體、替雷利珠單抗聯合包含紫杉醇及卡鉑之化學療法治療之反應性。簡言之，RATIONALE 307研究中之患者為患有局部晚期或轉移性肺鱗狀細胞癌(LUSC)之個體。初始隨機分組後，患者被隨機分配接受(i)替雷利珠單抗加紫杉醇及卡鉑，(ii)替雷利珠單抗加奈米顆粒白蛋白結合型紫杉醇及卡鉑，或(iii)紫杉醇及卡鉑。總共355名患者接受前述治療之一，其中238名患者接受替雷利珠單抗加化學療法(亦即紫杉醇及卡鉑或奈米顆粒白蛋白結合型紫杉醇及卡鉑)，且117名患者接受單獨化學療法(亦即紫杉醇及卡鉑)。收集患者樣品(例如血液樣品、腫瘤標本)且使用各種檢定(例如使用免疫組織化學之PD-L1表現檢定、使用RNA定序之基因表現譜分析)來評估生物標記。

如圖1A-C中所示，藉由無進展存活期(PFS)所量測，PD-L1表現無法顯著預測對用替雷利珠單抗加化學療法治療之反應性。儘管PD-L1陽性(PD-L1 ≥ 1%腫瘤細胞表現)腫瘤患者確實顯示PFS延長之趨勢，但未觀察到顯著相互作用(p = 0.143)。較不嚴格的PD-L1表現截止值不會使PFS延長之可能性有任何增加。類似地，如根據PFS所量測，組織腫瘤突變負荷(tTMB)或血液腫瘤突變負荷(bTMB)均無法顯著預測對用替雷利珠單抗加化學療法治療之反應性。如圖2A-C中所示，tTMB每百萬鹼基≥10個突變(mut/Mb)之截止值僅顯示0.44之風險比(HR) (相互作用p = 0.463)。如圖3A-C中所示，無論bTMB所使用之截止值如何，bTMB之預後值均不具統計顯著性(所有截止值之相互作用p ＞ 0.2)。因此，PD-L1表現、tTMB或bTMB之使用在確定對用替雷利珠單抗加化學療法治療之反應性方面並未展現預測價值。實例 2. 免疫相關 GES 可預測對包含抗 PD-1 抗體及化學療法之癌症治療的反應性

對RATIONALE 307 (NCT03594747)研究中之患者進行了生物標記檢查，該等生物標記指示對用抗PD-1抗體、替雷利珠單抗聯合包含紫杉醇及卡鉑之化學療法治療之反應性。如實例1中所述，收集患者腫瘤標本且使用RNA定序來分析基因表現。

基於自患者腫瘤標本定序建構之基因表現譜，與僅使用紫杉醇及卡鉑治療相比，總共32種基因被鑑定為與替雷利珠單抗聯合紫杉醇及卡鉑治療後PFS延長顯著相關。自此32種基因中，使用11種基因之子集(IFIT1、OAS2、SP110、JAK2、STAT1、EPSTI1、SLAMF8、IL7R、CCL4 HLA.A及SELPLG)作為生物標記來建構免疫相關GES。此11種生物標記之預測值顯示於圖4中，其中最具預測性(亦即最小相互作用p值)的生物標記列於頂部。所有11種生物標記均表現出≤ 0.025之相互作用p值，表明與具有低(例如＜中值)基因表現之患者相比，具有高(例如≥中值)基因表現之患者顯示PFS延長。

與單獨投與化學療法之患者相比，顯示高免疫相關GES水準之患者在接受替雷利珠單抗加化學療法時表現出PFS延遲(圖6A)。在另一方面，無論接受替雷利珠單抗加化學療法或單獨化學療法，免疫相關GES水準較低之彼等患者均表現出PFS之差異有限(圖6B)。此外，如圖5中所示，與其他先前發表之基因特徵(包括18基因T細胞發炎特徵(TIS)、IMpower 131 T效應(Teff)特徵、JAVELIN Renal 101免疫特徵及4基因發炎特徵(4基因GES))相比，免疫相關GES展現對替雷利珠單抗加化學療法治療之反應性的更大或相當的預測效果。在一些實施例中，免疫相關GES預測對包含例如PD-1抑制劑(例如替雷利珠單抗)及一或多種治療劑(例如紫杉醇及卡鉑)之癌症治療的反應性。在一些實施例中，若在來自個體之樣品(例如腫瘤標本)中偵測到與免疫相關GES之臨限水準相比升高的免疫相關GES水準，則將個體被分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，與參考個體相比，具有升高的免疫相關GES水準之個體表現出PFS延長或PFS的可能性增加。實例 3. NRF2 途徑突變及 NRF 途徑特徵可預測對包含抗 PD-1 抗體及化學療法之癌症治療的抗性

分析患者樣品中各種致癌途徑，例如TP53、PI3K、細胞週期、NRF2及Wnt途徑之突變。TP53、PI3K或細胞週期途徑之突變無法預測用替雷利珠單抗加化學療法或單獨化學療法之患者之PFS。NRF2途徑中一或多種活化突變，例如NFE2L2中之功能獲得突變及/或KEAP1及/或CUL3中之功能喪失突變的不存在與對用替雷利珠單抗加化學療法治療之反應性相關，如藉由與用單獨化學療法治療相比PFS延長所評估，如圖7A中所示。相反，與單獨化學療法相比，NRF2途徑中一或多種活化突變之存在與用替雷利珠單抗加化學療法治療缺乏PFS延長相關，如圖7B中所示。在一些實施例中，在來自個體之樣品中偵測到一或多種活化NRF2途徑突變。

亦檢查患者腫瘤標本之NRF2途徑特徵，包括G6PD、TGFB2、TFRC、SPP1、SERPINE1、RRM2、NEIL3、MCM10、IDH1、HMOX1、CXCR7、CES1、CCND3、ASF1A、ABCG2及ABCC2。NRF2途徑中具有一或多種活化突變之患者具有顯著較高水準之NRF2途徑特徵，如圖9中所示。此外，如圖8A-B中所示，與具有高NRF2途徑特徵水準之患者相比，具有低NRF2途徑特徵水準之患者顯示用替雷利珠單抗加化學療法治療之PFS延長益處增加。

根據基於(i) NRF2途徑特徵水準及(ii) PD-L1表現水準、tTMB或免疫相關GES水準之組合的分層對患者進行進一步分析，如實例3中所述。如圖10A中所示，高NRF2途徑特徵水準與PD-L1表現陽性腫瘤患者之PFS益處減少相關，且同樣，如圖10B中所示，高NRF2途徑特徵水準與高tTMB患者之PFS益處減少相關。無論NRF2途徑特徵水準高低，免疫相關GES均表明顯著PFS益處，如圖10C中所示。實例 4. 免疫相關 GES 可預測對包含抗 PD-L1 抗體及抗 VEGFR 治療劑之癌症治療的反應性

在JAVELIN Renal 101研究之患者中檢查了包含IFIT1、OAS2、SP110、JAK2、STAT1、EPSTI1、SLAMF8、IL7R、CCL4 HLA.A及SELPLG生物標記之免疫相關GES。在JAVELIN Renal 101研究中，腎癌、腎細胞癌(RCC)患者用抗PD-L1抗體阿維魯單抗加抗VEGFR治療劑阿西替尼或單獨的抗VEGFR治療劑舒尼替尼進行治療(NCT02684006；Motzer, R. J.等人Nat Med. 2020年11月;26(11):1733-1741)。對先前在JAVELIN Renal 101研究過程中使用自患者獲得之腫瘤標本之RNA定序(RNA-seq)產生之全轉錄組譜評估了包括IFIT1、OAS2、SP110、JAK2、STAT1、EPSTI1、SLAMF8、IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG在內的生物標記，以對於各患者形成免疫相關GES。受檢患者群體之中值免疫相關GES被用作將患者分組為高免疫相關GES (≥中值GES)或低免疫相關GES (＜中值GES)之臨限值。

使用Kaplan-Meier分析根據治療組(阿維魯單抗加阿西替尼相對於單獨的舒尼替尼)檢查每組患者(高免疫相關GES、低免疫相關GES)之無進展存活期(PFS)。在各組之治療組之間亦進行雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗。如圖11A及11B中所示，與具有低免疫相關GES之患者相比，具有高免疫相關GES之患者自阿維魯單抗加阿西替尼治療中顯示出比單獨舒尼替尼治療顯著更大的益處。對於具有高免疫相關GES之患者，用阿維魯單抗加阿西替尼與單獨舒尼替尼治療之風險比(HR)為0.49 (p = 0.006)，而對於具有低免疫相關GES之患者，風險比(HR)為0.85 (p = 0.263)。因此，對RCC患者之PFS分析證實，與具有低免疫相關GES之患者相比，具有高免疫相關GES之患者對用抗PD-L1抗體加抗VEGFR治療劑治療比用單獨抗VEGFR治療劑治療更具反應性。在一些實施例中，免疫相關GES可預測對癌症治療之反應性，該癌症治療包括例如PD-L1抑制劑(例如抗PD-L1抗體)及一或多種治療劑(例如抗VEGFR治療劑)。在一些實施例中，若在來自個體之樣品(例如腫瘤標本)中偵測到與免疫相關GES之臨限水準相比升高的免疫相關GES水準，則將個體被分類為對癌症治療有反應。在一些實施例中，與參考個體相比，具有升高的免疫相關GES水準之個體表現出PFS延長或PFS的可能性增加。實例 5. 治療患有包含 MSI-H 及 dMMR 生物標記之腫瘤的個體

在一項臨床研究RATIONALE-209中，患有先前接受過治療之局部晚期不可切除或轉移性MSI-H/dMMR腫瘤的個體用替雷利珠單抗單一療法進行治療。在RATIONALE-209研究中，患有先前接受過治療之局部晚期不可切除或組織學證實之轉移性MSI-H/dMMR實體腫瘤的成年人被納入且接受治療。藉由基於聚合酶鏈式反應(PCR)測試確認存在2個或更多個在長度上有3個或更多鹼基對變化之經改變單核苷酸重複標記來確認MSI-H生物標記。納入個體罹患大腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌或胃食道交界癌、小腸腺癌、壺腹癌、子宮頸癌、卵巢癌或腎盂透明細胞癌。總共80名個體參與了臨床研究，且總共79名個體先前接受過抗癌療法。個體先前接受過的抗癌療法包括放射線、氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、紫杉烷、貝伐單抗、卡鉑、順鉑、西妥昔單抗、阿帕替尼、內皮抑素、雷莫蘆單抗等。所有個體每三週接受替雷利珠單抗200 mg靜脈內注射，直至疾病進展、不可接受的毒性或撤回同意。

在整個臨床研究中，使用電腦斷層掃描或磁共振成像(MRI)對個體進行腫瘤成像評估。接受至少一劑替雷利珠單抗且具有基線可量測疾病之任何個體均作為功效可評估群體納入統計分析。總存活期及安全性分析利用接受一劑或多劑替雷利珠單抗之所有個體。某些結果示於圖12、圖13A及圖13B中。

如圖12中所示，在功效可評估群體中，大多數個體在研究過程中表現出總目標病變直徑的減小。此外，在功效可評估群體中，大多數患有大腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、小腸腺癌、胃癌或胃食道癌或腎盂透明細胞癌之個體在研究過程中表現出總目標病變直徑的減小。如圖13A及圖13B中所示，所有癌症類型自治療開始後12個月時之無進展存活率為大約59.8%，且自治療開始後12個月時之總存活率為大約76.9%。

在一些實施例中，患有包含GES (其包含MSI-H生物標記及/或dMMR生物標記)之腫瘤之個體對包含替雷利珠單抗之癌症治療有反應。在一些實施例中，患有包含GES (其包含MSI-H生物標記及/或dMMR生物標記)之腫瘤之個體對包含替雷利珠單抗之癌症治療有反應。在一些實施例中，已接受先前癌症治療(例如本文所述之癌症治療)且患有包含GES (其包含MSI-H生物標記及/或dMMR生物標記)之腫瘤的個體對用包含替雷利珠單抗之癌症治療進行治療有反應。實例 6. 治療患有 HER2 陰性局部晚期不可切除或轉移性胃腺癌或胃食道交界腺癌之個體

在一項臨床研究RATIONALE 305中，HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性胃腺癌或胃食道腺癌(G/GEJC)個體用替雷利珠單抗聯合化學療法或安慰劑聯合化學療法進行治療。在RATIONALE 305研究中，納入且治療了患有HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性G/GEJC之成年人。將個體隨機分組(1:1)且按區域、PD-L1表現、存在或不存在腹膜轉移及研究者選擇之化學療法方案進行分層，每三週靜脈內接受200 mg替雷利珠單抗聯合化學療法，或每三週靜脈內接受匹配安慰劑聯合化學療法。化學療法選擇包括奧沙利鉑及卡培他濱或順鉑及5-氟尿嘧啶。要求個體先前未接受過針對晚期疾病之全身性療法。PD-L1表現係藉由腫瘤面積陽性評分進行評估。治療持續直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

在整個臨床研究中，使用電腦斷層掃描或磁共振成像(MRI)對個體進行腫瘤成像評估。在所有PD-L1評分≥5%之隨機個體及所有隨機個體中進行療效分析。使用Kaplan-Meier分析根據治療組(替雷利珠單抗加化學療法與安慰劑加化學療法)檢查個體之總存活期(OS)及無進展存活期(PFS)。某些結果示於圖14A、圖14B、圖15A及圖15B中。

如圖14A及圖14B中所示，在所有隨機化個體中，與投與安慰劑聯合化學療法之個體相比，投與替雷利珠單抗聯合化學療法之個體表現出增加的PFS及OS。替雷利珠單抗加化學療法與安慰劑加化學療法之PFS風險比(HR)為0.78 (95% CI：0.67，0.90)；替雷利珠單抗加化學療法與安慰劑加化學療法之OS HR為0.80 (95% CI：0.70，0.92；p=0.0011)。此外，如圖15A及圖15B中所示，在PD-L1評分≥5%之個體群體中，與投與安慰劑聯合化學療法之個體相比，投與替雷利珠單抗聯合化學療法之個體亦表現出增加的PFS及OS。因此，對患有HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性G/GEJC之個體的分析證實，用替雷利珠單抗加化學療法治療可增加所有隨機個體以及PD-L1評分≥5%之個體群體的PFS及OS。

亦對具有MSI-H及dMMR生物標記之個體群體(N=40)進行總存活期檢查。在患有MSI-H/dMMR腫瘤之個體中，11名接受替雷利珠單抗加化學療法，且14名接受安慰劑加化學療法。對於具有MSI-H及dMMR生物標記之個體群體，總存活期之風險比(使用以治療為共變量之非分層Cox回歸模型進行分析)為0.66 (95% CI：0.30，1.43)。在患有MSI-H/dMMR腫瘤且PD-L1評分≥5% (N=25)之個體群體中，總存活期之相應風險比為0.48 (95% CI：0.18，1.29)。因此，患有MSI-H/dMMR腫瘤之個體表現出對替雷利珠單抗加化學療法之治療反應優於單獨化學療法(例如安慰劑加化學療法)。在一些實施例中，患有包含GES (其包含MSI-H生物標記及/或dMMR生物標記)之腫瘤之個體對包含替雷利珠單抗之癌症治療有反應。在一些實施例中，患有包含GES (其包含MSI-H生物標記及/或dMMR生物標記)之腫瘤之個體對包含替雷利珠單抗之癌症治療有反應。在一些實施例中，已接受先前癌症治療(例如本文所述之癌症治療)且患有包含GES (其包含MSI-H生物標記及/或dMMR生物標記)之腫瘤的個體對用包含替雷利珠單抗之癌症治療進行治療有反應。

無

圖1A. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 143)或單獨化學療法(Chemo；N = 70)治療之PD-L1陽性(PD-L1 ≥ 1%腫瘤細胞表現)腫瘤個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖1B. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 93)或單獨化學療法(Chemo；N = 43)治療之PD-L1陰性(PD-L1 ＜ 1%腫瘤細胞表現)腫瘤個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖1C. 根據各種PD-L1表現截止值，接受替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo)或單獨化學療法(Chemo)治療之個體之間的PFS風險比森林圖。由左至右的行：包含於子組中之PD-L1腫瘤細胞表現百分比之截止值；子組中PFS事件(n)在子組中總個體(N)中之頻率(Freq)；具有95%信賴區間(CI)之風險比(HR)圖；數值HR及相關95% CI；測試來自Cox模型之兩個對應子組之間的相互作用之相互作用p值。圖2A. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 87)或單獨化學療法(Chemo；N = 44)治療之高tTMB (tTMB ≥ 10個突變/百萬鹼基)個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖2B. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 87)或單獨化學療法(Chemo；N = 45)治療之低tTMB (tTMB ＜ 10個突變/百萬鹼基)個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖2C. 根據各種tTMB截止值，接受替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo)或單獨化學療法(Chemo)治療之個體之間的PFS風險比森林圖。由左至右的行：包含於子組中之tTMB突變/百萬鹼基之截止值；子組中具有PFS事件之個體(n)在子組中總個體(N)中之頻率(Freq)；具有95%信賴區間(CI)之風險比(HR)圖；數值HR及相關95% CI；測試來自Cox模型之兩個對應子組之間的相互作用之相互作用p值。圖3A. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 48)或單獨化學療法(Chemo；N = 14)治療之高bTMB (bTMB ≥ 6個突變/百萬鹼基)個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖3B. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 33)或單獨化學療法(Chemo；N = 16)治療之低bTMB (bTMB ＜ 6個突變/百萬鹼基)個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖3C. 根據各種bTMB截止值，接受替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo)或單獨化學療法(Chemo)治療之個體之間的PFS風險比森林圖。由左至右的行：包含於子組中之bTMB突變/百萬鹼基之截止值；子組中具有PFS事件之個體(n)在子組中總個體(N)中之頻率(Freq)；具有95%信賴區間(CI)之風險比(HR)圖；數值HR及相關95% CI；測試來自Cox模型之兩個對應子組之間的相互作用之相互作用p值。圖4. 根據包含免疫相關GES之基因，用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo)或單獨化學療法(Chemo)治療之個體之間的PFS風險比森林圖。由左至右的行：基因；低表現基因(＜中值；各基因之上圖)及高表現基因(≥中值；各基因之下圖)之風險比(HR)與95%信賴區間(CI)圖；低表現者(＜中值；各基因之頂列值)及高表現者(≥中值；各基因之底列值)之數值HR及相關95% CI；測試來自Cox模型之兩個對應子組()之間的相互作用之相互作用p值。圖5. 根據不同基因特徵(免疫相關GES (11基因GES)；18基因T細胞發炎特徵(TIS)；IMpower 131 T效應(Teff)特徵；JAVELIN Renal 101免疫特徵；4基因發炎特徵(4基因GES))用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo)或單獨化學療法(Chemo)治療之個體之間的PFS風險比森林圖。由左至右的行：基因特徵；低基因特徵(＜中值；各基因特徵之上圖)及高基因特徵(≥中值；各基因特徵之下圖)之風險比(HR)與95%信賴區間(CI)圖；低基因特徵(＜中值；各基因特徵之頂列值)及高基因特徵(≥中值GES；各基因特徵之底列值)之數值HR及相關95% CI；測試來自Cox模型之兩個對應子組(低基因特徵及高基因特徵)之間的相互作用之相互作用p值。圖6A. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 93)或單獨化學療法(Chemo；N = 45)治療之高免疫相關GES個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖6B. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 91)或單獨化學療法(Chemo；N = 46)治療之低免疫相關GES個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖7A. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 119)或單獨化學療法(Chemo；N = 57)治療之不具有一或多種NRF2活化突變之個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。NR，未達到。圖7B. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 50)或單獨化學療法(Chemo；N = 23)治療之具有一或多種NRF2活化突變之個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖8A. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 120)或單獨化學療法(Chemo；N = 64)治療之低NRF2途徑特徵個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖8B. 用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo；N = 64)或單獨化學療法(Chemo；N = 27)治療之高NRF2途徑特徵個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部中心顯示各治療組(替雷利珠單抗加化學療法；單獨化學療法)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。右上角亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖9. 不具有或具有NRF2途徑突變之個體的NRF2途徑特徵評分圖。X軸表示NRF2途徑突變亞群(不具有一或多種突變，NRF2 ^WT，N = 140；具有一或多種突變，NRF2 ^MUT，N=65)；Y軸描繪NRF2途徑特徵得分。p ＜ 0.001，雙邊Wilcoxon秩和檢驗。圖10A. 根據基於PD-L1表現及NRF2途徑特徵之各種分組，用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo)或單獨化學療法(Chemo)治療之個體之間的PFS風險比森林圖。由左至右的行：個體子組；子組中具有PFS事件之個體(n)在子組中總個體(N)中之頻率(Freq)；具有95%信賴區間(CI)之風險比(HR)圖；數值HR及相關95% CI；各子組下治療效果之Cox模型的p值。PD-L1 ^陽性(PD-L1≥1%腫瘤細胞表現)；PD-L1 ^陰性(PD-L1＜1%腫瘤細胞表現)；NRF2 ^高(高NRF2途徑特徵)；NRF2 ^低(低NRF2途徑特徵)。圖10B. 根據基於tTMB及NRF2途徑特徵之各種分組，用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo)或單獨化學療法(Chemo)治療之個體之間的PFS風險比森林圖。由左至右的行：個體子組；子組中具有PFS事件之個體(n)在子組中總個體(N)中之頻率(Freq)；具有95%信賴區間(CI)之風險比(HR)圖；數值HR及相關95% CI；各子組下治療效果之Cox模型的p值。tTMB ^高(≥ 10個突變/百萬鹼基)；tTMB ^低(＜10個突變/百萬鹼基)；NRF2 ^高(高NRF2途徑特徵)；NRF2 ^低(低NRF2途徑特徵)。圖10C. 根據基於GES及NRF2途徑特徵之各種分組，用替雷利珠單抗加化學療法(T + Chemo)或單獨化學療法(Chemo)治療之個體之間的PFS風險比森林圖。由左至右的行：個體子組；子組中具有PFS事件之個體(n)在子組中總個體(N)中之頻率(Freq)；具有95%信賴區間(CI)之風險比(HR)圖；數值HR及相關95% CI；各子組下治療效果之Cox模型的p值。GES ^高(高免疫相關GES)；GES ^低(低免疫相關GES)；NRF2 ^高(高NRF2途徑特徵)；NRF2 ^低(低NRF2途徑特徵)。圖11A. 對用阿維魯單抗加阿西替尼(N = 160)或單獨舒尼替尼(N = 203)治療之高免疫相關GES個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部顯示各治療組(阿維魯單抗+阿西替尼；舒尼替尼)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。NR，未達到。圖11B. 對用阿維魯單抗加阿西替尼(N = 194)或單獨舒尼替尼(N = 169)治療之低免疫相關GES個體之PFS的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。頂部顯示各治療組(阿維魯單抗+阿西替尼；舒尼替尼)之中值PFS (以月為單位)及相關95%信賴區間(CI)。亦顯示風險比(HR)及相關95% CI以及雙邊分層Kaplan-Meier對數秩檢驗之p值。圖12. 在患有組織學證實之MSI-H/dMMR實體腫瘤之個體中，每三週接受替雷利珠單抗200 mg靜脈注射治療，直至疾病進展、不可接受的毒性或撤回同意，目標腫瘤病變直徑總和相對於基線之最佳百分比變化。所呈現之資料係用於療效可評估群體，其中包括接受任何劑量之替雷利珠單抗且在基線時根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST) v1.1患有可量測疾病之所有個體。各豎條代表一名個體。CRC=大腸直腸癌；G/GEJC=胃癌或胃食道交界癌。圖13A. 對患有組織學證實之MSI-H/dMMR實體腫瘤之個體之無進展存活率(PFS)的Kaplan-Meier分析，該等腫瘤每三週接受替雷利珠單抗200 mg靜脈注射治療，直至疾病進展、不可接受的毒性或撤回同意。所呈現之資料係用於療效可評估群體，其中包括接受任何劑量之替雷利珠單抗且在基線時根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST) v1.1患有可量測疾病之所有個體。插圖顯示藉由Kaplan-Meier方法估計之中值月份，其中95%信賴區間係使用Brookmeyer及Crowley之方法估計。底部顯示按癌症類型劃分的處於風險中之患者數目，自左側之0個月開始，且向右以1個月的間隔增加。CRC=大腸直腸癌；G/GEJC=胃癌或胃食道交界癌；其他=子宮內膜癌、小腸腺癌、壺腹癌、子宮頸癌、卵巢癌或腎盂透明細胞癌；NR=未達到。圖13B. 對患有組織學證實之MSI-H/dMMR實體腫瘤之個體之總存活率(OS)的Kaplan-Meier分析，該等腫瘤每三週接受替雷利珠單抗200 mg靜脈注射治療，直至疾病進展、不可接受的毒性或撤回同意。所呈現之資料係用於療效可評估群體，其中包括接受任何劑量之替雷利珠單抗且在基線時根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST) v1.1患有可量測疾病之所有個體。插圖顯示藉由Kaplan-Meier方法估計之中值月份，其中95%信賴區間係使用Brookmeyer及Crowley之方法估計。底部顯示按癌症類型劃分的處於風險中之患者數目，自左側之0個月開始，且向右以1個月的間隔增加。CRC=大腸直腸癌；G/GEJC=胃癌或胃食道交界癌；其他=子宮內膜癌、小腸腺癌、壺腹癌、子宮頸癌、卵巢癌或腎盂透明細胞癌；NR=未達到。圖14A. 對患有接受替雷利珠單抗加化學療法或安慰劑加化學療法治療之HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性GC/GEJC之個體之無進展存活期(PFS)的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。右上角顯示了事件、具有95%信賴區間(CI)之月份的中值PFS、及具有95% CI之分層風險比(HR)及長秩檢驗p值(單邊)。對數秩模型按地區(東亞與其他地區)、PD-L1表現及腹膜轉移之存在進行分層。底部顯示按治療劃分的處於風險中之患者數目，自左側之0個月開始，且向右以2個月的間隔增加。圖14B. 對患有接受替雷利珠單抗加化學療法或安慰劑加化學療法治療之HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性GC/GEJC之個體之總存活期(OS)的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將OS描繪為百分比。右上角顯示了事件、具有95%信賴區間(CI)之月份的中值PFS、及具有95% CI之分層風險比(HR)及長秩檢驗p值(單邊)。對數秩模型按地區(東亞與其他地區)、PD-L1表現及腹膜轉移之存在進行分層。底部顯示按治療劃分的處於風險中之患者數目，自左側之0個月開始，且向右以2個月的間隔增加。圖15A. 對患有接受替雷利珠單抗加化學療法或安慰劑加化學療法治療之HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性GC/GEJC (PD-L1得分≥5%)之個體之無進展存活期(PFS)的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將PFS描繪為百分比。右上角顯示了事件、具有95%信賴區間(CI)之月份的中值PFS、及具有95% CI之分層風險比(HR)及長秩檢驗p值(單邊)。對數秩模型按地區(東亞與其他地區)及腹膜轉移之存在進行分層。底部顯示按治療劃分的處於風險中之患者數目，自左側之0個月開始，且向右以2個月的間隔增加。圖15B. 對患有接受替雷利珠單抗加化學療法或安慰劑加化學療法治療之HER2陰性局部晚期不可切除或轉移性GC/GEJC (PD-L1得分≥5%)之個體之總存活期(OS)的Kaplan-Meier分析。X軸描繪自治療開始以來的時間(以月為單位)；Y軸將OS描繪為百分比。右上角顯示了事件、具有95%信賴區間(CI)之月份的中值PFS、及具有95% CI之分層風險比(HR)及長秩檢驗p值(單邊)。對數秩模型按地區(東亞與其他地區)及腹膜轉移之存在進行分層。底部顯示按治療劃分的處於風險中之患者數目，自左側之0個月開始，且向右以2個月的間隔增加。

Claims

一種確定患有癌症之個體對癌症治療之反應性的方法，該方法包括： (a) 自該個體提供或獲得樣品； (b) 測試或偵測該樣品中之免疫相關基因表現特徵(GES)，其中該免疫相關GES包含選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之一或多種生物標記： (i) 選自 IFIT1及 OAS2中之一或兩者的抗病毒反應生物標記； (ii) 選自 SP110、 JAK2及 STAT1中之一者、兩者或更多者的干擾素信號傳導生物標記； (iii) 選自 EPSTI1及 SLAMF8中之一或兩者的巨噬細胞調節生物標記；及 (iv) 選自 IL7R、 CCL4、 HLA.A及 SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者的T細胞相關功能生物標記， (c) 將該樣品中該免疫相關GES之水準與該免疫相關GES之臨限水準進行比較；及 (d) 當該樣品表現出相對於該免疫相關GES之該臨限水準升高水準之該免疫相關GES時，將該個體分類為對癌症治療有反應，其中該癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物。
如請求項1之方法，該方法進一步包括在將該個體分類為對該癌症治療有反應時向該個體投與該癌症治療。
一種治療患有癌症之個體的方法，該方法包括投與癌症治療，其中已藉由包括以下之方法確定該個體對該癌症治療有反應： (a) 自該個體提供或獲得樣品； (b) 測試或偵測該樣品中之免疫相關基因表現特徵(GES)，其中該免疫相關GES包含選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之一或多種生物標記： (i) 選自 IFIT1及 OAS2中之一或兩者的抗病毒反應生物標記； (ii) 選自 SP110、 JAK2及 STAT1中之一者、兩者或更多者的干擾素信號傳導生物標記； (iii) 選自 EPSTI1及 SLAMF8中之一或兩者的巨噬細胞調節生物標記；及 (iv) 選自 IL7R、 CCL4、 HLA.A及 SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者的T細胞相關功能生物標記， (c) 將該樣品中該免疫相關GES之水準與該免疫相關GES之臨限水準進行比較；及 (d) 當該樣品表現出相對於該免疫相關GES之該臨限水準升高水準之該免疫相關GES時，將該個體分類為對該癌症治療有反應，其中該癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物。
一種治療患有癌症之個體的方法，該方法包括： (a) 自患有癌症之個體提供或獲得樣品； (b) 測試或偵測該樣品中之免疫相關基因表現特徵(GES)，其中該免疫相關GES包含選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之一或多種生物標記： (i) 選自 IFIT1及 OAS2中之一或兩者的抗病毒反應生物標記； (ii) 選自 SP110、 JAK2及 STAT1中之一者、兩者或更多者的干擾素信號傳導生物標記； (iii) 選自 EPSTI1及 SLAMF8中之一或兩者的巨噬細胞調節生物標記；及 (iv) 選自 IL7R、 CCL4、 HLA.A及 SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者的T細胞相關功能生物標記， (c) 將該樣品中該免疫相關GES之水準與該免疫相關GES之臨限水準進行比較； (d) 當該樣品表現出相對於該免疫相關GES之該臨限水準升高水準之該免疫相關GES時，將該個體分類為對癌症治療有反應；及 (e) 在將該個體分類為對該癌症治療有反應時向該個體投與該癌症治療，其中該癌症治療包括包含PD-1或PD-L1抑制劑之醫藥組合物。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該癌症治療進一步包括一或多種包含一或多種治療劑之醫藥組合物。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該免疫相關GES之該臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之該免疫相關GES的預定平均值或中值水準。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該免疫相關GES之該臨限水準為第二樣品中之該免疫相關GES之水準。
如請求項1至7中任一項之方法，該方法進一步包括測試或偵測自該個體提供或獲得之樣品中之NRF2途徑特徵，其中該NRF2途徑特徵包含選自以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者、十者、十一者、十二者、十三者、十四者、十五者或更多者之一或多種生物標記： G6PD、 TGFB2、 TFRC、 SPP1、 SERPINE1、 RRM2、 NEIL3、 MCM10、 IDH1、 HMOX1、 CXCR7、 CES1、 CCND3、 ASF1A、 ABCG2及 ABCC2。
如請求項8之方法，該方法進一步包括將該樣品中之該NRF2途徑特徵之水準與該NRF2途徑特徵之臨限水準進行比較。
如請求項1至9中任一項之方法，該方法進一步包括測試或偵測自該個體提供或獲得之樣品中之一或多種活化NRF2途徑突變。
如請求項10之方法，其中該一或多種活化NRF2途徑突變包含或為以下中之一者、兩者或更多者： (a) NFE2L2中之一或多種功能獲得突變； (b) KEAP1中之一或多種功能喪失突變；或 (c) CUL3中之一或多種功能喪失突變。
如請求項9至11中任一項之方法，其中該NRF2途徑特徵之該臨限水準係自個體群體提供或獲得之樣品群體之該NRF2途徑特徵的預定平均值或中值水準。
如請求項6或12之方法，其中該個體群體為以下群體： (a) 健康個體；及/或 (b) 診斷患有良性腫瘤之個體；及/或 (c) 診斷患有癌症之個體。
如請求項8至13中任一項之方法，其中該NRF2途徑特徵之該臨限水準為第二樣品中之該NRF2途徑特徵的水準。
如請求項7至14中任一項之方法，其中該第二樣品： (a) 來自投與癌症治療之前的該個體； (b) 來自投與至少一種癌症治療之後的該個體； (c) 來自第二個體；或 (d) 來自第二個體，其中該第二個體為健康個體或診斷患有良性腫瘤之個體。
如請求項15(b)之方法，其中至少一種癌症治療包括1、2、3、4、5種或更多種癌症治療。
如1至16中任一項之方法，其中該免疫相關GES之該升高水準比該免疫相關GES之該臨限水準高至少約25%、50%或75%。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該癌症包含或為： (a) 肺癌； (b) 非小細胞肺癌(NSCLC)； (c) 非小細胞肺癌(NSCLC)，且其中該NSCLC包含或為肺鱗狀細胞癌(LUSC)或肺腺癌(LUAD)； (d) 肝癌； (e) 肝細胞癌(HCC)； (f) 頭頸癌； (g) 頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)； (h) 鼻咽部癌(nasopharynx cancer)； (i) 鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)； (j) 食道癌； (k) 食道鱗狀細胞癌(ESCC)； (l) 胃癌； (m) 大腸直腸癌； (n) 皮膚癌； (o) 黑色素瘤； (p) 卵巢癌； (q) 尿路上皮膀胱癌； (r) 腎癌； (s) 腎細胞癌(RCC)； (t) 晚期癌症；或 (u) 其任何組合。
如請求項1至18中任一項之方法，其中對該癌症治療之反應包括與參考個體相比無進展存活期(PFS)延長或與參考個體相比PFS延長之可能性增加。
如請求項1至19中任一項之方法，其中對該癌症治療之反應包括與參考個體相比客觀反應率(ORR)增加或與參考個體相比ORR增加之可能性增加。
如請求項1至20中任一項之方法，其中對該癌症治療之反應包括與參考個體相比反應持續時間(DOR)增加或與參考個體相比DOR增加之可能性增加。
如請求項19至21中任一項之方法，其中PFS、ORR或DOR中之一者、兩者或更多者係根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)量測。
如請求項1至22中任一項之方法，其中對該癌症治療之反應包括與參考個體相比總存活期(OS)延長或與參考個體相比OS延長之可能性增加。
如請求項1至23中任一項之方法，其中對該癌症治療之反應包括與參考個體相比健康相關生活品質(HRQoL)增加或與參考個體相比HRQoL增加之可能性增加。
如請求項24之方法，其中HRQoL係使用歐洲癌症研究及治療組織生活品質問卷肺癌13 (EORTC QLQ-LC13)或歐洲癌症研究及治療組織生活品質問卷核心30 (EORTC QLQ-C30)中之一或兩者來量測。
如請求項19至25中任一項之方法，其中向該參考個體投與包含該一或多種治療劑之該一或多種醫藥組合物。
如請求項19至26中任一項之方法，其中向該參考個體投與該PD-1或PD-L1抑制劑。
如請求項19至26中任一項之方法，其中未向該參考個體投與該PD-1或PD-L1抑制劑。
如請求項19至28中任一項之方法，其中該參考個體表現出以下中之一者、兩者或更多者： (a) 與自該參考個體提供或獲得之參考樣品中偵測到的該免疫相關GES之該臨限水準相比，該免疫相關GES之水準較低； (b) 與自該參考個體提供或獲得之參考樣品中偵測到的該NRF2途徑特徵之該臨限水準相比，該NRF2途徑特徵之水準升高；或 (c) 在自該參考個體提供或獲得之參考樣品中偵測到的一或多種活化NRF2途徑突變。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該樣品包含或為腫瘤標本。
如請求項1至30中任一項之方法，其中該樣品包含多核苷酸。
如請求項31之方法，其中該等多核苷酸包含DNA或RNA中之一或兩者。
如請求項31或32之方法，其中該等多核苷酸係藉由進行定量PCR、逆轉錄PCR、原位雜交、活體外雜交、微陣列或核酸定序中之一者、兩者、三者、四者、五者或更多者來測試或偵測。
如請求項33之方法，其中核酸定序包括次世代定序或全基因體定序中之一或兩者。
如請求項1至34中任一項之方法，其中該PD-1或PD-L1抑制劑包含或為PD-1抑制劑。
如請求項35之方法，其中該PD-1抑制劑包含或為抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
如請求項36之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含或為替雷利珠單抗(tislelizumab)。
如請求項1至37中任一項之方法，其中該PD-1或PD-L1抑制劑包含或為PD-L1抑制劑。
如請求項38之方法，其中該PD-L1抑制劑包含或為抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。
如請求項5至39中任一項之方法，其中該一或多種治療劑包含或為以下中之一或兩者： (a) 一或多種化學治療劑；或 (b) 一或多種抗體或其抗原結合片段。
如請求項40之方法，其中該一或多種化學治療劑包含或為紫杉醇或卡鉑中之一或兩者。
如請求項41之方法，其中： (a) 紫杉醇呈一或多種形式； (b) 紫杉醇呈一或多種形式，其中該一或多種形式包含基於溶劑之紫杉醇；及/或 (c) 紫杉醇呈一或多種形式，其中該一或多種形式包含奈米顆粒白蛋白結合型紫杉醇。
如請求項40之方法，其中該一或多種化學治療劑包含或為抗血管內皮生長因子受體(VEGFR)治療劑。
一種方法，該方法包括以下步驟： (a) 基於來自個體之腫瘤標本中免疫相關基因表現特徵(GES)之存在來選擇該個體用替雷利珠單抗治療，其中該免疫相關GES包含選自以下中之一者、兩者、三者或更多者之一或多種生物標記： (i) 選自 IFIT1及 OAS2中之一或兩者的抗病毒反應生物標記； (ii) 選自 SP110、 JAK2及 STAT1中之一者、兩者或更多者的干擾素信號傳導生物標記； (iii) 選自 EPSTI1及 SLAMF8中之一或兩者的巨噬細胞調節生物標記；及 (iv) 選自 IL7R、 CCL4、 HLA.A及 SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者的T細胞相關功能生物標記，及 (b) 向該個體投與治療有效量之替雷利珠單抗。
如請求項44之方法，該方法進一步包括向該個體投與一或多種化學治療劑。
如請求項44至45中任一項之方法，其中該個體表現出與參考個體相比無進展存活期(PFS)延長，或與參考個體相比PFS延長之可能性增加。
如請求項46之方法，其中該參考個體在腫瘤標本中不具有免疫相關GES。
如請求項44至47中任一項之方法，其中該方法增加該個體之總存活期(OS)或PFS中之一或兩者。
如請求項44至48中任一項之方法，其中該個體難以用化學療法治療。
一種方法，該方法包括以下步驟： (a) 基於來自個體之腫瘤標本中基因表現特徵(GES)之存在來選擇該個體用替雷利珠單抗治療，其中該GES包含選自以下中之一或多者的一或多種生物標記： (i) 微衛星不穩定性高(MSI-H)生物標記；及 (ii) 缺陷錯配修復(dMMR)生物標記；及 (b) 向該個體投與治療有效量之替雷利珠單抗；其中治療係臨床上有效的，或根據與參考個體相比之至少一種反應量度，該個體係對治療之反應者，其中該參考個體在腫瘤標本中不具有MSI-H生物標記或dMMR生物標記。
一種治療腫瘤性病症之方法，該方法包括投與癌症治療，其中已藉由包括以下之方法確定個體對該癌症治療有反應： (a) 基於來自該個體之腫瘤標本中基因表現特徵(GES)之存在來選擇該個體用替雷利珠單抗治療，其中該GES包含選自以下中之一或多者的一或多種生物標記： (i) 微衛星不穩定性高(MSI-H)生物標記；及 (ii) 缺陷錯配修復(dMMR)生物標記；及 (b) 根據與參考個體相比之至少一種反應量度將該個體分類為對該癌症治療有反應，其中該參考個體在腫瘤標本中不具有MSI-H生物標記或dMMR生物標記；其中該癌症治療包含治療有效量之替雷利珠單抗。
一種治療腫瘤性病症之方法，該方法包括以下步驟： (a) 基於來自個體之腫瘤標本中基因表現特徵(GES)之存在來選擇該個體用替雷利珠單抗治療，其中該GES包含選自以下中之一或多者的一或多種生物標記： (i) 微衛星不穩定性高(MSI-H)生物標記；及 (ii) 缺陷錯配修復(dMMR)生物標記；及 (b) 向該個體投與治療有效量之替雷利珠單抗；其中該治療係臨床上有效的，或根據與參考個體相比之至少一種反應量度，該個體係對該治療之反應者，其中該參考個體在腫瘤標本中不具有MSI-H生物標記或dMMR生物標記。
如請求項50至52中任一項之方法，其中： (a) 該MSI-H生物標記包含至少兩個微衛星標記中存在大小變化；及/或 (b) 該dMMR生物標記包含該腫瘤標本中不存在至少一種錯配修復(MMR)蛋白。
如請求項53之方法，其中： (a) 評估至少五個微衛星標記之大小變化；及/或 (b) 其中使用聚合酶鏈式反應(PCR)評估微衛星標記之大小變化； (c) dMMR蛋白選自MLH1、MSH2、MSH6及PMS2蛋白中之一者、兩者、三者或更多者；及/或 (d) 使用免疫組織化學評估至少一種MMR蛋白之不存在。
如請求項50至54中任一項之方法，其中至少一種反應量度： (a) 係選自總存活期(OS)、無進展存活期(PFS)、無事件存活期、總反應率、客觀反應率、部分反應及反應持續時間中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者或更多者；及/或 (b) 為腫瘤體積。
如請求項50至55中任一項之方法，其中該治療在以下情況下係臨床上有效的： (a) 個體群體在自治療開始後24個月時具有至少約30%或更高的OS率； (b) 個體群體在自治療開始後12個月時具有至少約50%或更高的PFS率； (c) 個體群體在自治療開始後12個月時具有至少約20%或更高的無事件存活率； (d) 該個體在自治療開始後12個月時具有至少約15%、20%或更高的無事件存活機率。
如請求項50至56中任一項之方法，其中該個體： (a) 易患或罹患選自以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者或更多者的癌症：大腸直腸癌、胃癌或胃食道交界癌、壺腹癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、小腸腺癌及腎盂透明細胞癌； (b) 先前被投與或遞送一或多種癌症治療，視情況其中該一或多種癌症治療不包含替雷利珠單抗； (c) 被投與一或多種額外治療劑或選擇用一或多種額外治療劑進行治療；或 (d) 其任何組合。
如請求項57之方法，其中： (a) 該一或多種額外治療劑包含或為一或多種化學治療劑；或 (b) 該一或多種額外治療劑包含或為一或多種化學治療劑，且該一或多種化學治療劑包含或為奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡培他濱(capecitabine)、順鉑及5-氟尿嘧啶中之一者、兩者、三者或四者。
(新)如請求項1至49中任一項之方法，其中該癌症治療包括替雷利珠單抗，其中該癌症為食道鱗狀細胞癌(ESCC)，且其中先前向該個體投與一或多種癌症治療。
(新)如請求項59之方法，其中該ESCC係不可切除的、復發性的、局部晚期的或轉移性的。
(新)如請求項1至49中任一項之方法，其中該癌症治療包括替雷利珠單抗，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)，且該方法進一步包括投與培美曲塞(pemetrexed)及基於鉑之化合物。
(新)如請求項1至49中任一項之方法，其中該癌症治療包括替雷利珠單抗，其中該癌症為鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)，且該方法進一步包括投與(a)卡鉑，及(b)紫杉醇或奈米顆粒白蛋白結合型紫杉醇。
(新)如請求項61或62中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC，且先前向該個體投與一或多種癌症治療。
(新)如請求項59至63中任一項之方法，其中該癌症治療包括靜脈內投與替雷利珠單抗。
(新)如請求項59至64中任一項之方法，其中該癌症治療包括每3週靜脈內投與200 mg替雷利珠單抗。
(新)一種用於如請求項1至65中任一項之方法的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含替雷利珠單抗。
(新)一種醫藥組合物，該醫藥組合物用於治療個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與該醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含替雷利珠單抗，且其中自該個體獲得之樣品具有免疫相關基因表現特徵(GES)，其中該免疫相關GES包含以下中之一或多者： (a) 干擾素信號傳導生物標記， (b) 巨噬細胞調節生物標記， (c) T細胞相關功能生物標記，及/或 (d) 抗病毒反應生物標記。
(新)如請求項67之醫藥組合物，其中該免疫相關GES包含選自以下之一或多種生物標記： (a) 選自IFIT1及OAS2中之一或兩者的抗病毒反應生物標記； (b) 選自SP110、JAK2及STAT1中之一者、兩者或更多者的干擾素信號傳導生物標記； (c) 選自EPSTI1及SLAMF8中之一或兩者的巨噬細胞調節生物標記；及 (d) 選自IL7R、CCL4、HLA.A及SELPLG中之一者、兩者、三者或更多者的T細胞相關功能生物標記。
(新)如請求項66至68中任一項之醫藥組合物，其中該癌症為食道鱗狀細胞癌(ESCC)。
(新)如請求項66至68中任一項之醫藥組合物，其中該癌症為肺癌。
(新)如請求項70之醫藥組合物，其中該肺癌為非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)。
(新)如請求項70之醫藥組合物，其中該肺癌為鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)。
(新)如請求項66至72中任一項之醫藥組合物，其中該癌症係不可切除的、復發性的、局部晚期的及/或轉移性的。
(新)如請求項66至73中任一項之醫藥組合物，其中先前向該個體投與一或多種癌症治療。
(新)如請求項66至74中任一項之醫藥組合物，其中該方法進一步包括投與卡鉑。
(新)如請求項66至75中任一項之醫藥組合物，其中該方法進一步包括投與(a)卡鉑，及(b)紫杉醇或奈米顆粒白蛋白結合型紫杉醇。
(新)如請求項66至76中任一項之醫藥組合物，其中該方法進一步包括投與培美曲塞及基於鉑之化合物。
(新)如請求項70之醫藥組合物，其中該癌症為局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)，且該方法進一步包括投與培美曲塞及基於鉑之化合物。
(新)如請求項70之醫藥組合物，其中該癌症為局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)，且該方法進一步包括投與(a)卡鉑，及(b)紫杉醇或奈米顆粒白蛋白結合型紫杉醇。
(新)如請求項70之醫藥組合物，其中該癌症為局部晚期或轉移性NSCLC，且先前向該個體投與一或多種癌症治療。
(新)如請求項70之醫藥組合物，其中該癌症為不可切除、復發性、局部晚期或轉移性ESCC，且先前向該個體投與一或多種癌症治療。
(新)如請求項70至81中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係靜脈內投與的。
(新)如請求項70至82中任一項之醫藥組合物，其中每3週投與200 mg替雷利珠單抗。