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TW202515875A - 包含b-raf激酶二聚體抑制劑之固體形式、其製備方法及用途 - Google Patents

包含b-raf激酶二聚體抑制劑之固體形式、其製備方法及用途 Download PDF

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TW202515875A
TW202515875A TW113138635A TW113138635A TW202515875A TW 202515875 A TW202515875 A TW 202515875A TW 113138635 A TW113138635 A TW 113138635A TW 113138635 A TW113138635 A TW 113138635A TW 202515875 A TW202515875 A TW 202515875A
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TW
Taiwan
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solid form
compound
braf
ray powder
powder diffraction
Prior art date
Application number
TW113138635A
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English (en)
Inventor
張國良
Original Assignee
瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

本文提供與1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氫-1H-環丙烯并[b]苯并呋喃-1-基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲相關之固體形式、使用方法及過程。

Description

包含B-RAF激酶二聚體抑制劑之固體形式、其製備方法及用途
本文提供包含1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氫-1H-環丙烯并[b]苯并呋喃-1-基)-3- (2,4,5-三氟苯基)脲之固體形式。本文亦提供包含此類固體形式之醫藥組合物，以及用於治療、預防及管理各種病症之方法。
無論結晶抑或非晶形的，醫藥化合物之潛在固體形式包括單組分及多組分固體。單組分固體基本上由該醫藥化合物組成，不含其他化合物。單組分結晶材料之多樣性可潛在地來源於多態性現象，其中對於特定醫藥化合物，存在多種三維排列(參見例如S. R. Byrn等人, Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette)。利托那韋(Ritonavir)之情況強調了發現多晶型物之重要性，利托那韋係一種經調配為軟明膠膠囊之HIV蛋白酶抑制劑。在該產品推出之後約兩年，配方中一種新的、溶解性較低之多晶型物意外沈澱，迫使該產品必須從市場上撤出，直至可開發出更一致之配方(參見S. R. Chemburkar等人 , Org. Process Res. Dev.,(2000) 4:413-417)。
醫藥化合物之潛在固體形式的額外多樣性可來源於多組分固體之可能性。包含兩種或兩種以上離子物質之結晶固體係稱為鹽(參見例如, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯, (2002), Wiley, Weinheim)。可潛在地為醫藥化合物或其鹽提供其他特性改良之額外類型之多組分固體包括例如水合物、溶劑合物、共晶體及籠合物等(參見例如S. R. Byrn等人, Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette)。此外，多組分晶形可潛在地對多態性敏感，其中既定多組分組合物可以超過一種三維結晶排列存在。固體形式之發現對於開發安全、有效、穩定且可出售之醫藥化合物具有重要意義。
值得注意的是，不可能先驗地預測化合物之結晶形式是否存在，更不用說如何成功地製備該等形式(參見例如Braga及Grepioni, 2005, 「Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism,」 Chem. Commun.:3635-3645 (關於晶體工程化，若說明書不太精確及/或若其他外部因素影響過程，則結果可能無法預測)；Jones等人, 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement,」 MRS Bulletin 31:875-879 (目前，通常不可能以計算方式預測甚至最簡單分子之可觀察多晶型物的數目)；Price, 2004, 「The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism,」 Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (「Price」)；及Bernstein, 2004, 「Crystal Structure Prediction and Polymorphism,」 ACA Transactions 39:14-23 (在人們能夠有把握陳述預測晶體結構、更不用說多晶型形式之能力之前，仍需要學習並進行大量工作))。
非常需要化合物A之固體形式，其顯示良好生物可用性且在此藥物之調配及儲存期間具有化學及物理穩定性。亦需要具有穩定物理化學特性且適於醫藥製造之化合物A之固體形式(例如，結晶形式或非晶形式)。
本申請案之章節2中對任何參考文獻之引用或辨識不應解釋為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。
本文提供包含化合物A之固體形式： 化合物A， 其名稱為1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氫-1H-環丙烯并[b]苯并呋喃-1-基)-3- (2,4,5-三氟苯基)脲，包括其互變異構物。亦提供製備、分離及表徵該等固體形式之方法。
藉由參考意欲例示非限制性實施例之詳細描述及實例，可更全面地理解本發明實施例。
5.1 定義
除非上下文另有明確指示，否則如本文以及本說明書及隨附申請專利範圍中所用，不定冠詞「一(a/an)」及定冠詞「該(the)」包括複數個指示物以及單個指示物。
如本文所用且除非另有規定，否則當聯合組合物或劑型之成分的劑量、量或重量百分比使用時，術語「約」及「大約」意謂由一般技術者認可提供與獲自規定劑量、量或重量百分比之藥理學效應相當的藥理學效應之劑量、量或重量百分比。在某些實施例中，當在本文中使用時，術語「約」及「大約」考慮在規定劑量、量或重量百分比之30%內、20%內、15%內、10%內或5%內之劑量、量或重量百分比。
如本文所用且除非另有規定，否則當聯合為了表徵特定固體形式而提供之數值或值範圍使用時：例如，特定溫度或溫度範圍，例如描述熔融、脫水、去溶劑化或玻璃轉變溫度；質量變化，例如隨溫度或濕度而變之質量變化；以例如質量或百分率表示之溶劑或水含量；或峰位置，例如在藉由例如IR或拉曼光譜或XRPD進行之分析中；術語「約」及「大約」指示該值或值範圍可偏離至一般技術者認為合理之程度，同時仍描述該固體形式。用於表徵晶形及非晶形式之技術包括但不限於熱解重量分析(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、X射線粉末繞射法(XRPD)、單晶X射線繞射法及溶解度研究。在某些實施例中，當在本文中使用時，術語「約」及「大約」指示該數值或值範圍可在所陳述之值或值範圍的30%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.25%內變化。例如，在一些實施例中，XRPD峰位置之值可變化高達±0.2° 2θ，同時仍描述特定XRPD峰。
如本文所用且除非另有規定，否則「純」(亦即，實質上不含其他結晶或非晶形式)之結晶含有少於約10重量%之一或多種其他結晶或非晶形式、少於約5重量%之一或多種其他結晶或非晶形式、少於約3重量%之一或多種其他結晶或非晶形式或少於約1重量%之一或多種其他結晶或非晶形式。
如本文所用且除非另有指示，否則當用於描述化合物之多晶型物(亦即，化合物之晶形或非晶形式)時，術語「實質上純」意謂該化合物之晶形或非晶形式包含彼晶形或非晶形式且實質上不含該化合物之其他多晶型物。實質上純晶形為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。在某些實施例中，實質上純形式含有以重量計少於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%或0.01%之一或多種其他多晶型物。
如本文所用且除非另有指示，否則當用於描述化合物之多晶型物(亦即，化合物之晶形)時，術語「實質上純」意謂該化合物之晶形包含彼晶形且實質上不含該化合物之其他多晶型物。實質上結晶晶形為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。在某些實施例中，實質上結晶形式含有以重量計少於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%或0.01%之一或多種其他多晶型物或非晶形式。
如本文所用且除非另有規定，否則「實質上物理上純的」固體形式實質上不含其他固體形式。在某些實施例中，實質上物理上純的晶形含有以重量計少於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%或0.01%之一或多種其他固體形式。其他固體形式之偵測可藉由一般技術者顯而易見之任何方法來實現，包括但不限於繞射分析、熱分析、元素燃燒分析及/或光譜分析。
如本文所用且除非另有規定，否則「實質上化學上純的」固體形式實質上不含其他化合物(亦即，化學雜質)。在某些實施例中，實質上化學上純的固體形式含有以重量計少於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%或0.01%之一或多種其他化合物。其他化合物之偵測可藉由一般技術者顯而易見之任何方法來實現，包括但不限於化學分析方法，例如質譜分析、光譜分析、熱分析、元素燃燒分析及/或層析分析。
如本文所用且除非另有指示，否則「實質上不含」另一化合物、固體形式或組合物之化合物、固體形式或組合物意謂該化合物、固體形式或組合物在某些實施例中含有少於約10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量% 0.1重量%、0.05重量%或0.01重量%之另一化合物、固體形式或組合物。
除非另有規定，否則如本文所用，術語「溶劑合物」及「溶劑化」係指含有溶劑之物質之固體形式。術語「水合物」及「水合」係指其中溶劑為水之溶劑合物。「溶劑合物之多晶型物」係指特定溶劑合物組合物中存在超過一種固體形式。同樣，「水合物之多晶型物」係指特定水合物組合物中存在超過一種固體形式。如本文所用，術語「去溶劑化之溶劑合物」係指物質之固體形式，其可藉由自溶劑合物中移除溶劑而製得。如本文所用，術語「溶劑合物」及「溶劑化」亦可指鹽、共晶體或分子複合物之溶劑合物。如本文所用，術語「水合物」及「水合」亦可指鹽、共晶體或分子複合物之水合物。
「互變異構物」係指彼此平衡之化合物之異構物形式。該等異構物形式之濃度將取決於化合物所處之環境，且可根據例如該化合物為固體或處於有機或水溶液中而有所不同。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構物形式，其稱為彼此之互變異構物： 。
如熟習此項技術者容易理解，多種官能基及其他結構可展現互變異構且化合物A之所有互變異構物均在本發明之範圍內。
除非另有規定，否則如本文所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含規定成分(及規定量，若指示的話)之產品，以及由規定量之規定成分的組合直接或間接產生之任何產品。「醫藥學上可接受」意謂調配物中之稀釋劑、賦形劑或載劑必須與調配物之其他成分可相容且對其接受者無害。
術語「固體形式」係指不以液體或氣態為主之物理形式。如本文所用且除非另有規定，否則術語「固體形式」係指包含化合物A之物理形式，該形式不以液體或氣態為主。固體形式可為結晶形式或其混合物。在某些實施例中，固體形式可為非晶形式。在某些實施例中，術語「包含化合物A之固體形式」包括包含化合物A之晶形。在一個實施例中，固體形式為形式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII或XIV。
如本文所用且除非另有規定，否則當用於描述化合物、物質、修飾、材料、組分或產物時，除非另有規定，否則術語「結晶」意謂該化合物、物質、修飾、材料、組分或產物實質上為結晶的，如藉由X射線繞射所確定。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005)；The United States Pharmacopeia, 第23版, 1843-1844 (1995)。
術語「晶形」或「結晶形式」係指結晶固體形式。在某些實施例中，晶形包括鹽。在某些實施例中，物質之晶形可實質上不含非晶形式及/或其他晶形。在某些實施例中，物質之晶形可含有少於約1重量%、少於約2重量%、少於約3重量%、少於約4重量%、少於約5重量%、少於約6重量%、少於約7重量%、少於約8重量%、少於約9重量%、少於約10重量%、少於約15重量%、少於約20重量%、少於約25重量%、少於約30重量%、少於約35重量%、少於約40重量%、少於約45%或少於約50重量%之一或多種非晶形式及/或其他晶形。在某些實施例中，物質之晶形可為物理上及/或化學上純的。在某些實施例中，物質之晶形可為約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%或約90%物理上及/或化學上純的。
除非另有規定，否則本文中之術語「多晶型物(polymorph)」、「多晶型形式(polymorphic form)」、「多晶型物(polymorphs)」、「多晶型形式(polymorphic forms)」及相關術語係指基本上由相同分子(molecule/molecules)或離子組成之兩種或兩種以上晶形。由於分子或離子在晶格中之不同排列或構形，不同多晶型物可具有不同物理特性，例如熔融溫度、熔合熱、溶解度、溶解速率及/或振動光譜。多晶型物所展現之物理特性的差異可影響醫藥參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性及密度(在調配及產品製造中很重要)以及溶解速率(生物可用性中之重要因素)。穩定性差異可由化學反應性之變化(例如差異氧化，使得劑型在包含一種多晶型物時比包含另一種多晶型物時更快地變色)或機械變化(例如錠劑在儲存時碎裂，因為動力學有利之多晶型物會轉化為熱力學上更穩定之多晶型物)或兩者(例如，一種多晶型物之錠劑在高濕度下更易於分解)引起。由於溶解度/溶解差異，在極端情況下，一些多晶型轉變可能導致缺乏效力，或在另一極端情況下，可能導致毒性。此外，晶體之物理特性在加工中可能很重要；舉例而言，一種多晶型物可能更可能形成溶劑合物或可能難以過濾且洗去雜質(例如，多晶型物之間的粒子形狀及大小分佈可能不同)。
除非另有規定，否則術語「非晶形」或「非晶形式」意謂所論述之物質、組分或產品實質上並非結晶的，如藉由X射線繞射所確定。詳言之，術語「非晶形式」描述無序固體形式，亦即，缺乏長程結晶有序之固體形式。在某些實施例中，物質之非晶形式可能實質上不含其他非晶形式及/或晶形。在某些實施例中，物質之非晶形式可含有以重量計少於約1重量%、少於約2重量%、少於約3重量%、少於約4重量%、少於約5重量%、少於約10重量%、少於約15重量%、少於約20重量%、少於約25重量%、少於約30重量%、少於約35重量%、少於約40重量%、少於約45重量%或少於約50重量%之一或多種其他非晶形式及/或晶形。在某些實施例中，物質之非晶形式可為物理上及/或化學上純的。在某些實施例中，物質之非晶形式為約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%或約90%物理上及/或化學上純的。
如本文所用，「治療(Treating)」意謂整體或部分地緩解疾病或病症或與疾病或病症相關之症狀，或減緩或停止疾病或病症或與疾病或病症相關之症狀的進一步進展或惡化。
如本文所用，「預防(Preventing)」意謂預防處於發展疾病或病症之風險中的患者之疾病或病症或與病症或疾病相關之症狀的發作、復發或擴散。
與化合物A之固體形式相關的術語「有效量」在一個實施例中意謂能夠整體或部分地緩解與病症或疾病相關之症狀，或減緩或停止彼等症狀之進一步進展或惡化的量，或在另一實施例中意謂能夠預防處於發展如本文所揭示之疾病或病症(諸如癌症)之風險中的個體之疾病或病症或提供預防的量。在一個實施例中，化合物A之固體形式的有效量係例如在活體外或活體內抑制細胞中之激酶之量。在一個實施例中，激酶為BRAF激酶。在一個實施例中，激酶為BRAF激酶二聚體。在一個實施例中，激酶為BRAF激酶單體。在一些實施例中，與未處理細胞中之激酶活性相比，有效量的化合物A之固體形式將細胞中之激酶抑制10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。例如，在醫藥組合物中，化合物A之固體形式的有效量可處於將發揮所需作用之水準；舉例而言，經口及非經腸投與兩者之單位劑量為約0.005 mg/kg個體體重至約100 mg/kg患者體重。如熟習此項技術者應明瞭，預期本文所揭示之化合物A之固體形式的有效量可端視所治療之適應症而變化，例如，相對於用於治療罹患不同病症(例如癌症或代謝病症)或處於該等不同病症之風險中的患者之化合物A之固體形式的有效量，用於治療罹患發炎性疾患或處於發炎性疾患之風險中的患者之化合物A之固體形式的有效量將可能不同。
「患者」或「個體」在本文中定義為包括動物，諸如哺乳動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、猴、雞、火雞、鵪鶉或豚鼠及其類似動物。在特定實施例中，患者或個體為人類。
在某些實施例中，可藉由非霍奇金淋巴瘤(NHL)之國際工作組準則(IWC) (參見Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME等人 Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586)，使用如下所示之反應及終點定義來評估淋巴瘤之治療：
反應 定義 結節腫塊 脾、肝 骨髓
CR 疾病之所有證據 消失 (a) 療法前FDG-avid或PET陽性；若呈PET陰性，則允許任何大小之腫塊 (b) 可變地FDG-avid或PET陰性；在CT上消退至正常大小 不可觸及，結節消失 重複生檢時浸潤清除；若形態學、免疫組織化學不確定， 應呈陰性
PR 可量測疾病消退且無新的部位 多達6個最大顯性腫塊之SPD降低≥50%；其他結節之大小未增加 (a) 療法前FDG-avid或PET陽性；在先前累及部位處有一或多處PET陽性 (b) 可變地FDG-avid或PET陰性；在CT上消退 結節之SPD降低≥50% (對於橫向直徑最大之單個結節)；肝或脾之大小未增加 若療法前呈陽性，則不相關；應規定細胞類型
SD 未能達到CR/PR或PD (a) 療法前FDG-avid或PET陽性；在先前疾病部位處呈PET陽性，且在CT或PET上無新的部位 (b) 可變地FDG-avid或PET陰性；在 CT上先前病灶之大小無變化
PD或復發之疾病 任何新病灶或先前累及部位自最低點增加≥ 50% 出現沿任一軸≥1.5 cm之新病灶，超過一個結節之SPD增加≥50%， 或先前鑑別之短軸≥1 cm之結節的 最長直徑增加≥50% 若療法前FDG-avid淋巴瘤或PET陽性，則病灶呈PET陽性 任何先前病灶之SPD自最低點增加≥50% 新的或復發累及
縮寫：CR，完全緩解；FDG，[ 18F]氟去氧葡萄糖；PET，正電子發射斷層攝影術；CT，電腦斷層攝影術；PR，部分緩解；SPD，直徑乘積之總和；SD，穩定疾病；PD，進行性疾病。
終點 患者 定義 量測自
主要總體存活期 無進展存活期 全部 全部 因任何原因導致之死亡 因任何原因導致之疾病進展或死亡 進入研究 進入研究
次要無事件存活期 全部 因任何原因導致之治療失敗或死亡 進入研究
進展時間 全部 因淋巴瘤導致進展或死亡之時間 進入研究
無疾病存活期 在CR中 因淋巴瘤或急性治療毒性導致復發或死亡之時間 反應記錄
反應持續時間 在CR或PR中 復發或進展時間 反應記錄
淋巴瘤特異性存活率 全部 因淋巴瘤導致死亡之時間 進入研究
距下次治療之時間 全部 距新治療之時間 初級治療結束
縮寫：CR：完全緩解；PR：部分緩解。
在某些實施例中，可藉由實體腫瘤反應評估準則(RECIST 1.1)來評估癌症之治療(參見Thereasse P.等人 New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216及Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J.等人 New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228–247)。標靶及非標靶病灶中之腫瘤反應之所有可能組合的總體反應(未出現新病灶)如下：
標靶病灶 非標靶病灶 新病灶 總體反應
CR CR 否 CR
CR 不完全反應/SD 否 PR
PR 非PD 否 PR
SD 非PD 否 SD
PD 任何 是或否 PD
任何 PD 是或否 PD
任何 任何 是 PD
CR =完全反應；PR =部分反應；SD =穩定疾病；且PD =進行性疾病。
關於標靶病灶之評估，完全反應(CR)係所有標靶病灶均消失，部分反應(PR)係標靶病灶之最長直徑總和減少至少30% (以基線最長直徑總和作為參考)，進行性疾病(PD)係標靶病灶之最長直徑總和增加至少20% (以自治療開始或一或多個新病灶出現以來記錄之最小最長直徑總和作為參考)，且穩定疾病(SD)既無足以有資格獲得部分反應之收縮，亦無足以有資格獲得進行性疾病之增加(以自治療開始以來之最小最長直徑總和作為參考)。
關於非標靶病灶之評估，完全反應(CR)係所有非標靶病灶均消失且腫瘤標記物水準常態化；不完全反應/穩定疾病(SD)係一或多個非標靶病灶持續存在及/或腫瘤標記物水準維持高於正常極限，且進行性疾病(PD)係一或多個新病灶出現及/或現有非標靶病灶之明確進展。
下文所述之程序、慣例及定義為實施神經腫瘤學反應評估(RANO)工作組關於高級別神經膠質瘤之反應準則的建議提供指導(Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA.等人 Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972)。對時間點反應準則(TPR)之RANO準則的主要修改可包括添加用於定義糖皮質素劑量變化之操作慣例，及移除個體之臨床惡化組分以專注於客觀放射學評估。基線MRI掃描係定義為在手術後休息期結束時、在再起始化合物治療之前進行的評估。基線MRI用作評估完全反應(CR)及部分反應(PR)之參考。然而，在基線處或在後續評估時獲得的最小SPD (垂直直徑之乘積的總和)將被指定為最低點評估且用作確定進展之參考。在任何方案定義之MRI掃描之前的5天內，個體不接受糖皮質素或服用穩定劑量之糖皮質素。穩定劑量係定義為MRI掃描之前連續5天內之相同每日劑量。若處方糖皮質素劑量在基線掃描之前5天內變化，則需要新的基線掃描，其中糖皮質素使用滿足上述準則。將使用以下定義。
可量測病灶：可量測病灶為可二維量測之造影增強病灶。量測最大增強腫瘤直徑(亦稱為最長直徑，LD)。在同一影像上量測最大垂直直徑。二維量測之十字線應交叉，且將計算此等直徑之乘積。
最小直徑：T1加權影像，其中截面為5 mm，跳躍1 mm。可量測病灶之最小LD經設定為5 mm × 5 mm。納入及/或指定為標靶病灶可能需要較大直徑。在基線之後，對於低於5 mm之各直徑，將以預設值5 mm記錄變得小於最小量測要求或變得不再適合二維量測之標靶病灶。消失之病灶將記錄為0 mm × 0 mm。
多中心病灶：被視為多中心(如與連續性相反)之病灶係在兩個(或兩個以上)病灶之間存在正常介入腦組織之病灶。對於作為離散增強病灶之多中心病灶，該方法係單獨量測滿足納入準則之各增強病灶。若兩個(或兩個以上)病灶之間無正常腦組織，則將其視為同一病灶。
不可量測病灶：所有不滿足如上文所定義之可量測疾病之準則的病灶均將被視為不可量測病灶，以及所有非增強及其他真正不可量測病灶。不可量測病灶包括小於規定最小直徑(亦即，小於5 mm × 5 mm)之增強病灶、非增強病灶(例如，如在T1加權造影後、T2加權或流體-衰減反轉恢復(FLAIR)影像上可見)、出血性或主要囊性或壞死性病灶以及軟腦膜腫瘤。出血性病灶通常具有可能被誤解為增強腫瘤之內在T1加權高信號，且出於此原因，可檢查造影前T1加權影像以排除基線或間隔亞急性出血。
在基線時，病灶將分類如下：標靶病灶：可選擇多達5個可量測病灶作為標靶病灶，其中每一者量測為至少10 mm × 5 mm，代表個體之疾病；非標靶病灶：所有其他病灶，包括所有不可量測病灶(包括腫塊效應及T2/FLAIR發現)及未選為標靶病灶之任何可量測病灶。在基線處，將如可量測病灶之定義中所述來量測標靶病灶，且將確定所有標靶病灶之SPD。將記錄所有其他病灶之存在。在所有治療後評估中，將維持病灶作為標靶及非標靶病灶之基線分類，且將隨時間推移以一致方式記錄及描述病灶(例如，以相同次序記錄於源文件及eCRF上)。在研究持續時間內，所有可量測及不可量測病灶均必須使用與基線處相同之技術進行評估(例如，應在同一MRI掃描儀上或至少以相同磁體強度使個體成像)以降低解釋變化之困難。在每次評估時，將量測標靶病灶且計算SPD。將定性評估非標靶病灶且將單獨記錄新病灶(若有的話)。在每次評估時，將確定標靶病灶、非標靶病灶及新病灶之時間點反應。即使僅評估病灶之子集，亦可確定腫瘤進展。然而，除非觀察到進展，否則僅在評估所有病灶時才能確定客觀狀態(穩定疾病、PR或CR)。
CR及PR之總體時間點反應之確認評估將在下一次排定評估時進行，但若掃描間隔＜ 28天，則可能不會進行確認。結合確認要求之最佳反應將自一系列時間點導出。
在極端情況下，完全抑制在本文中稱為預防或化學預防。在本文中，術語「預防」包括完全預防臨床上明顯之癌症的發作或預防臨床前明顯之癌症階段的發作。此定義亦意欲涵蓋防止轉化成惡性細胞，或阻止或逆轉癌前細胞進展為惡性細胞。這包括對處於發展癌症之風險中的彼等個體進行預防性治療。
除非另有規定，否則在本文所提供之化合物之所繪示化學結構與本文所提供之化合物之化學名稱之間存在不一致的情況下，應以化學結構為準。 5.2 化合物A
如本文所用，「化合物A」係指名稱為1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-4-基)氧基)-1a,6b-二氫-1H-環丙烯并[b]苯并呋喃-1-基)-3- (2,4,5-三氟苯基)脲之化合物，或式(I)之結構： (I)， 或其互變異構物。WO2014206343及WO2020151756揭示且主張保護化合物A，及其醫藥學上可接受之鹽以及其溶劑合物，其可用作BRAF活性之抑制劑，尤其在癌症治療中，該等文獻之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。化合物A為WO2014206343中之化合物1.49及WO2020151756中之化合物1。化合物A可如WO2014206343及WO2020151756中所述來製備。 5.3 化合物1之固體形式
儘管不欲受任何特定理論束縛，但某些固體形式(例如晶體)之特徵在於適用於醫藥及治療劑型之物理特性，例如穩定性、溶解度及溶解速率。此外，雖然不希望受任何特定理論束縛，但某些固體形式(例如晶體)之特徵在於影響特定過程(例如，產率、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、製錠、流動性、溶解、調配及凍乾)之物理特性(例如，密度、可壓縮性、硬度、形態、裂解、黏性、溶解度、吸水、電特性、熱行為、固態反應性、物理穩定性及化學穩定性)，該等特定過程製得適用於製造固體劑型之某些固體形式(例如晶體)。此類特性可使用如本文所述及此項技術中已知之特定分析化學技術來確定，包括固態分析技術(例如，X射線繞射、顯微術、光譜法及熱分析)。
本文所提供之固體形式晶體(例如，形式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII及XIV)可使用一般技術者已知之多種方法來表徵，包括但不限於單晶X射線繞射、X射線粉末繞射(XRPD)、顯微術(例如掃描電子顯微術(SEM))、熱分析(例如，差示掃描量熱法(DSC)、熱解重量分析(TGA)及熱台顯微術)、光譜法(例如，紅外、拉曼及固態核磁共振)、單次差熱分析(SDTA)、高效液相層析聯合質譜法(HPLC-MS)、熱解重量分析聯合單次差熱分析(TGA-SDTA)及熱解重量分析聯合質譜法(TGA-MS)。本文所提供之固體形式之粒子大小及大小分佈可藉由習知方法，諸如雷射光散射技術來確定。
本文所提供之固體形式之純度可藉由標準分析方法，諸如薄層層析(TLC)、凝膠電泳、氣相層析、高效液相層析(HPLC)及質譜法(MS)來確定。
應理解，X射線粉末繞射圖譜之峰的數值可因不同機器或因不同樣品而略有不同，且因此，所引用之值不應解釋為絕對值，而是具有容許變異性，諸如±0.2度2θ (°2θ) (參見美國藥典,第2228頁(2003))。除非另有指示，否則本文所提供之X射線粉末繞射係根據「6.8儀器方法」藉由Cu/K-α1 (λ=1.5406 Å)來獲得。 5.3.1 形式I
本文提供包含化合物A之固體形式I。在一個實施例中，形式I為晶形。在一個實施例中，形式I為水合物。在一個實施例中，形式I為實質上結晶的。
在一個實施例中，形式I為包含化合物A之溶劑化形式。在一個實施例中，形式I為包含化合物A之水合物形式。在另一實施例中，形式I為結晶的。在另一實施例中，形式I為亞穩定形式。在另一實施例中，形式I轉化為形式II。在另一實施例中，形式I轉化為形式III。
在一個實施例中，水與形式I之化合物A之莫耳比為1.0 ± 0.1、1.0 ± 0.05、1.0 ± 0.01或約1.0。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式I)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式I具有實質上如圖2所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式I在大約9.4、14.0或18.7度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表5)。在另一實施例中，形式I在大約9.4、14.0、18.7、21.1、24.3或29.0度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式I在大約9.4、14.0、14.8、18.7、21.1、24.3、24.7、25.1或29.0度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式I在選自表5中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式I具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖2所示。
在一個實施例中，本文提供形式I，其具有如圖3中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約56.9℃且起始溫度為約33.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約56.9℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約33.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約91.7 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式I，其具有如圖3中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約177.6℃且起始溫度為約170.2℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約177.6℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約170.2℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約17.2 J/g之放熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式I，其具有如圖3中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大溫度為約228.4℃且起始溫度為約219.2℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約228.4℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為約219.2℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約120 J/g之放熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式I，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖4中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約35.4℃與大約100.0℃之間包含樣品之總質量之大約3.7%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約35℃加熱至約100℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約3.7%。
在另一實施例中，化合物A之形式I為實質上純的。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式I實質上不含其他固體形式，例如非晶形式。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式I之純度為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之緩慢蒸發方法，該等方法包括1)獲得化合物A於溶劑中之接近飽和或飽和溶液；2)使該溶液在一定溫度(例如約22℃至約26℃)下緩慢蒸發一段時段(例如約5天)；3)若存在沈澱，則過濾該溶液以產生固體；及4)若在步驟2之後不存在沈澱，則蒸發溶劑以收集固體。在一個實施例中，該溶液可進行接種。在某些實施例中，溶劑為丙酮及水之混合物。在一個實施例中，丙酮及水之比率為以體積計1:1。在某些實施例中，溶劑為DMSO及水(0.5% HCl)之混合物。在一個實施例中，DMSO及水(0.5% HCl)之比率為以體積計1:1。在一個實施例中，起始材料為形式III。在一個實施例中，所得固體為形式I。在一個實施例中，晶種為形式I。在一個實施例中，在約22℃至約26℃下攪拌溶液。在一個實施例中，在約25% RH至約65% RH下攪拌溶液。在一個實施例中，將溶液攪拌約13天。 5.3.2 形式II
本文提供包含化合物A之固體形式II。在一個實施例中，形式II為晶形。在一個實施例中，形式II為無水形式。在另一實施例中，形式II為結晶的。在一個實施例中，形式II為實質上結晶的。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式II)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式II具有實質上如圖6所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式II在大約16.1、17.4或24.5度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表7)。在另一實施例中，形式II在大約15.1、16.1、17.4、21.2、24.1或24.5度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式II在大約14.9、15.1、16.1、17.4、21.2、24.1、24.5、25.1或26.8度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式II在選自表7中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式II具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖6所示。
在一個實施例中，本文提供形式II，其具有如圖7中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約229.2℃且起始溫度為約220.7℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約229.2℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約220.7℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約129.9 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式II，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖8中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約36.5℃與大約190.0℃之間包含樣品之總質量之大約0.9%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約36.5℃加熱至約190℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約0.9%。
在另一實施例中，化合物A之形式II為實質上純的。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式II實質上不含其他固體形式，例如非晶形式。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式II之純度為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之漿液方法，該等方法包括1)獲得化合物A於溶劑中之漿液；2)將漿液攪拌一段時段；3)藉由過濾(例如離心機過濾)自漿液中收集固體。在一個實施例中，該溶液可進行接種。在某些實施例中，溶劑為甲醇及丙酮之混合物。在一個實施例中，甲醇與丙酮之比率為以體積計1:1。在一個實施例中，起始材料為形式III。在一個實施例中，所得固體為形式II。在一個實施例中，晶種為形式II。在一個實施例中，在約50℃下攪拌漿液。在一個實施例中，將漿液攪拌約5天。 5.3.3 形式III
本文提供包含化合物A之固體形式III。在一個實施例中，形式III為晶形。在一個實施例中，形式III為水合物。在一個實施例中，形式III為實質上結晶的。
在一個實施例中，形式III為包含化合物A之溶劑化形式。在一個實施例中，形式III為包含化合物A之水合物形式。在另一實施例中，形式III為結晶的。在另一實施例中，形式III為亞穩定形式。在另一實施例中，形式III轉化為形式II。在另一實施例中，形式III轉化為形式I。
在一個實施例中，水與形式III之化合物A之莫耳比為0.8 ± 0.1、0.8 ± 0.05、0.8 ± 0.01或約0.8。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式III)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式III具有實質上如圖12所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式III在大約9.5、14.2或15.5度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表8)。在另一實施例中，形式III在大約9.5、14.2、15.5、18.9、20.7或24.2度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式III在大約9.5、14.2、15.5、18.9、20.7、24.2、24.2、25.2或29.6度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式III在選自表8中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式III具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖12所示。
在一個實施例中，本文提供形式III，其具有如圖13中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約211.6℃且起始溫度為約202.4℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約211.6℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約202.4℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約18.1 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式III，其具有如圖13中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約164.9℃且起始溫度為約157.6℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約164.9℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約157.6℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約42.9 J/g之放熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式III，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖14中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約34.7℃與大約150.0℃之間包含樣品之總質量之大約3.0%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約35℃加熱至約150℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約3.0%。
在另一實施例中，化合物A之形式III為實質上純的。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式III實質上不含其他固體形式，例如非晶形式。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式III之純度為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之漿液方法，該等方法包括1)獲得化合物A於溶劑中之漿液；2)將漿液攪拌一段時段；3)藉由過濾(例如離心機過濾)自漿液中收集固體。在一個實施例中，該溶液可進行接種。在某些實施例中，溶劑為水。在一個實施例中，所得固體為形式III。在一個實施例中，晶種為形式III。在一個實施例中，在約50℃下攪拌漿液。在一個實施例中，將漿液攪拌約4天。在某些實施例中，溶劑為DMSO及水(0.5% HCl)之混合物。在一個實施例中，DMSO及水(0.5% HCl)之比率為以體積計1:1。 5.3.4 形式IV
本文提供包含化合物A之固體形式IV。在一個實施例中，形式IV為晶形。在一個實施例中，形式IV為水合物。在一個實施例中，形式IV為實質上結晶的。
在一個實施例中，形式IV為包含化合物A之溶劑化形式。在一個實施例中，形式IV為包含化合物A之水合物形式。在另一實施例中，形式IV為結晶的。在另一實施例中，形式IV為亞穩定形式。在另一實施例中，形式IV轉化為形式II。
在一個實施例中，水與形式IV之化合物A之莫耳比為1.0 ± 0.1、1.0 ± 0.05、1.0 ± 0.01或約1.0。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式IV)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式IV具有實質上如圖16所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式IV在大約7.5、17.6或21.7度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表10)。在另一實施例中，形式IV在大約7.5、7.7、17.6、20.1、21.7或23.3度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式IV在大約7.5、7.7、12.3、17.6、19.2、20.1、20.6、21.7或23.3度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式IV在選自表10中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式IV具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖16所示。
在一個實施例中，本文提供形式IV，其具有如圖17中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約55.3℃且起始溫度為約17.4℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約55.3℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約17.4℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約28.0 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式IV，其具有如圖17中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約147.2℃且起始溫度為約128.7℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約147.2℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為約128.7℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約23.0 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式IV，其具有如圖17中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約160.0℃且起始溫度為約156.9℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約160.0℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為約156.9℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約20.9 J/g之放熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式IV，其具有如圖17中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約215.3℃且起始溫度為約205.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約215.3℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為約205.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約27.6 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式IV，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖18中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約26.2℃與大約100.0℃之間包含樣品之總質量之大約1.7%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約25℃加熱至約100℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約1.7%。
在一個實施例中，本文提供形式IV，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖18中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約100.0℃與大約140.0℃之間包含樣品之總質量之大約2.5%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約100℃加熱至約140℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約2.5%。
在一個實施例中，本文提供形式IV，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖18中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約140.0℃與大約160.0℃之間包含樣品之總質量之大約2.0%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約140℃加熱至約160℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約2.0%。
在另一實施例中，化合物A之形式IV為實質上純的。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式IV實質上不含其他固體形式，例如非晶形式。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式IV之純度為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之漿液方法，該等方法包括1)獲得化合物A於溶劑中之漿液；2)將漿液攪拌一段時段；3)藉由過濾(例如離心機過濾)自漿液中收集固體。在一個實施例中，該溶液可進行接種。在某些實施例中，溶劑為乙酸異丙酯。在一個實施例中，起始材料為形式III。在一個實施例中，所得固體為形式IV。在一個實施例中，晶種為形式IV。在一個實施例中，在約50℃下攪拌漿液。在一個實施例中，將漿液攪拌約5天。
在一個實施例中，形式IV係藉由平衡實驗自多種溶劑中製備。
在一個實施例中，形式IV係藉由緩慢冷卻實驗自MEK/IPAc (50:50，v:v)中製備。
在一個實施例中，形式IV係藉由反溶劑添加實驗自THF/水或THF/庚烷中製備。
在一個實施例中，形式IV係藉由反向反溶劑添加實驗自THF/水、THF/MTBE或THF/庚烷中製備。 5.3.5 形式V
本文提供包含化合物A之固體形式V。在一個實施例中，形式V為晶形。在一個實施例中，形式V為無水形式。在另一實施例中，形式V為結晶的。在一個實施例中，形式V為實質上結晶的。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式V)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式V具有實質上如圖20所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式V在大約13.3、15.3或17.6度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表11)。在另一實施例中，形式V在大約13.3、13.9、15.3、17.6、18.7或21.6度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式V在大約13.3、13.9、15.3、17.6、18.7、20.3、21.6、24.9或26.3度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式V在選自表11中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式V具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖20所示。
在一個實施例中，本文提供形式V，其具有如圖21中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約218.67℃且起始溫度為約215.7℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約218.7℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為約216℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約83.9 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式V，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖21中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約15℃與大約185.0℃之間包含樣品之總質量之大約1.34%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約15℃加熱至約185℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約1.3%。
在一個實施例中，形式V係藉由平衡實驗自2-丁酮中製備。在一個實施例中，形式V係藉由平衡實驗，使用形式I作為起始材料，自2-丁酮中製備。 5.3.6 形式VI
本文提供包含化合物A之固體形式VI。在一個實施例中，形式VI為晶形。在一個實施例中，形式VI為無水形式。在另一實施例中，形式VI為結晶的。在一個實施例中，形式VI為實質上結晶的。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式VI)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式VI具有實質上如圖22所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式VI在大約12.8、14.4或22.8度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表12)。在另一實施例中，形式VI在大約12.8、14.4、17.2、19.5、22.8或24.4度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式VI在大約12.8、14.4、15.9、17.2、19.5、19.9、20.8、22.8或24.4度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式VI在選自表12中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式VI具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖22所示。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之熱轉化方法，該等方法包括將化合物A之起始固體形式加熱至一定溫度持續一段時段。在一個實施例中，起始固體形式為形式I。在一個實施例中，所得固體為形式VI。在一個實施例中，該溫度為約200℃。在一個實施例中，將固體加熱約1小時。在一個實施例中，在真空下加熱固體。 5.3.7 形式VII
本文提供包含化合物A之固體形式VII。在一個實施例中，形式VII為晶形。在一個實施例中，形式VII為無水形式。在另一實施例中，形式VII為結晶的。在一個實施例中，形式VII為實質上結晶的。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式VII)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式VII具有實質上如圖23所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式VII在大約14.0、15.4或19.4度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表13)。在另一實施例中，形式VII在大約14.0、15.4、19.4、21.0、21.8或23.5度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式VII在大約13.2、14.0、15.4、17.4、19.4、21.0、21.8、23.5或27.6度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式VII在選自表13中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式VII具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖23所示。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之緩慢蒸發方法，該等方法包括1)獲得化合物A於溶劑中之接近飽和或飽和溶液；2)使該溶液在一定溫度(例如約22℃至約26℃)下緩慢蒸發一段時段(例如約5天)；3)若存在沈澱，則過濾該溶液以產生固體；及4)若在步驟2之後不存在沈澱，則蒸發溶劑以收集固體。在一個實施例中，該溶液可進行接種。在某些實施例中，溶劑為甲醇及丙酮之混合物。在某些實施例中，溶劑為甲醇及水之混合物。在一個實施例中，甲醇及水之比率為以體積計1:1。在一個實施例中，MeOH及丙酮之比率為以體積計1:1。在一個實施例中，起始材料為形式III。在一個實施例中，起始材料為形式I。在一個實施例中，所得固體為形式VII。在一個實施例中，晶種為形式VII。在一個實施例中，在約22℃至約26℃下攪拌溶液。在一個實施例中，在約25% RH至約65% RH下攪拌溶液。在一個實施例中，將溶液攪拌約13天。 5.3.8 形式VIII
本文提供包含化合物A之固體形式VIII。在一個實施例中，形式VIII為晶形。在一個實施例中，形式VIII為水合物。在一個實施例中，形式VIII為實質上結晶的。
在一個實施例中，形式VIII為包含化合物A之溶劑化形式。在一個實施例中，形式VIII為包含化合物A之水合物形式。在另一實施例中，形式VIII為結晶的。在另一實施例中，形式VIII為亞穩定形式。在另一實施例中，形式VIII轉化為形式II。
在一個實施例中，水與形式VIII之化合物A之莫耳比為0.7 ± 0.1、0.74 ± 0.05、0.74 ± 0.01或約0.74。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式VIII)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式VIII具有實質上如圖24所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式VIII在大約20.0、21.9或24.1度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表15)。在另一實施例中，形式VIII在大約13.3、16.2、20.0、21.9、22.4或24.1度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式VIII在大約13.3、15.7、16.2、20.0、21.9、22.4、24.1、24.9或26.9度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式VIII在選自表15中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式VIII具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖24所示。
在一個實施例中，本文提供形式VIII，其具有如圖25中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約127.0℃且起始溫度為約103.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約127.0℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約103.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約32.6 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式VIII，其具有如圖25中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約165.9℃且起始溫度為約151.5℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約165.9℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約151.5℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約3.3 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式VIII，其具有如圖25中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約176.7℃且起始溫度為約172.6℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約176.7℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為約172.6℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約15.6 J/g之放熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式VIII，其具有如圖25中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約222.2℃且起始溫度為約209.5℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約222.2 ℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為約209.5 ℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約59.2 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式VIII，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖26中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約85.0℃與大約120.0℃之間包含樣品之總質量之大約1.6%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約85℃加熱至約120℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約1.6%。
在一個實施例中，本文提供形式VIII，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖26中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約36.0℃與大約85.0℃之間包含樣品之總質量之大約0.3%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約35℃加熱至約85℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約0.3%。
在另一實施例中，化合物A之形式VIII為實質上純的。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式VIII實質上不含其他固體形式，例如非晶形式。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式VIII之純度為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之漿液方法，該等方法包括1)獲得化合物A於溶劑中之漿液；2)將漿液攪拌一段時段；3)藉由過濾(例如離心機過濾)自漿液中收集固體。在一個實施例中，該溶液可進行接種。在某些實施例中，溶劑為甲醇及水之混合物。在一個實施例中，甲醇與水之比率為以體積計2:3。在一個實施例中，起始材料為形式III。在一個實施例中，所得固體為形式VIII。在一個實施例中，晶種為形式VIII。在一個實施例中，在約25℃下攪拌漿液。在一個實施例中，將漿液攪拌約5天。
在一個實施例中，形式VIII係藉由平衡實驗自丙酮/水(60:40，v:v)或MeOH/水(40:60，v:v)中製備。
在一個實施例中，形式VIII係藉由反溶劑添加實驗自丙酮/水中製備。
在一個實施例中，形式VIII係藉由反向反溶劑添加實驗自丙酮/水或MEK/水中製備。 5.3.9 形式IX
本文提供包含化合物A之固體形式IX。在一個實施例中，形式IX為晶形。在一個實施例中，形式IX為水合物。在一個實施例中，形式IX為實質上結晶的。
在一個實施例中，形式IX為包含化合物A之溶劑化形式。在一個實施例中，形式IX為包含化合物A之水合物形式。在另一實施例中，形式IX為結晶的。在另一實施例中，形式IX為亞穩定形式。在另一實施例中，形式IX轉化為形式II。在另一實施例中，形式IX轉化為形式XIII。
在一個實施例中，水與形式IX之化合物A之莫耳比為0.3 ± 0.1、0.30 ± 0.05、0.30 ± 0.01或約0.30。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式IX)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式IX具有實質上如圖28所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式IX在大約7.4、14.9或18.6度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表17)。在另一實施例中，形式IX在大約7.4、14.9、16.4、17.6、18.6或30.0度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式IX在大約7.4、7.7、14.9、16.4、17.6、18.6、22.4、23.4或30.0度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式IX在選自表17中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式IX具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖28所示。
在一個實施例中，本文提供形式IX，其具有如圖29中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約55.8℃且起始溫度為約16.1℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約55.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約16.1℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約9.6 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式IX，其具有如圖29中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約173.8℃且起始溫度為約163.7℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約173.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約163.7℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約51.2 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式IX，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖30中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約33.5℃與大約145.0℃之間包含樣品之總質量之大約2.6%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約34℃加熱至約145℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約2.6%。
在一個實施例中，本文提供形式IX，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖30中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約145.0℃與大約170.0℃之間包含樣品之總質量之大約6.5%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約145℃加熱至約170℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約6.5%。
在另一實施例中，化合物A之形式IX為實質上純的。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式IX實質上不含其他固體形式，例如非晶形式。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式IX之純度為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之緩慢蒸發方法，該等方法包括1)獲得化合物A於溶劑中之接近飽和或飽和溶液；2)使該溶液在一定溫度(例如約22℃至約26℃)下緩慢蒸發一段時段(例如約5天)；3)若存在沈澱，則過濾該溶液以產生固體；及4)若在步驟2之後不存在沈澱，則蒸發溶劑以收集固體。在一個實施例中，該溶液可進行接種。在某些實施例中，溶劑為甲基乙基酮及2-甲基-四氫呋喃之混合物。在一個實施例中，甲基乙基酮及2-甲基-四氫呋喃之比率為以體積計1:1。在一個實施例中，起始材料為形式III。在一個實施例中，所得固體為形式IX。在一個實施例中，晶種為形式IX。在一個實施例中，在約22℃至約26℃下攪拌溶液。在一個實施例中，在約25% RH至約65% RH下攪拌溶液。在一個實施例中，將溶液攪拌約5天。 5.3.10 形式X
本文提供包含化合物A之固體形式X。在一個實施例中，形式X為晶形。在一個實施例中，形式X為DMSO溶劑合物。在一個實施例中，形式X為實質上結晶的。
在一個實施例中，形式X為包含化合物A之溶劑化形式。在一個實施例中，形式X為包含化合物A之DMSO溶劑化形式。在另一實施例中，形式X為結晶的。在另一實施例中，形式X為亞穩定形式。在另一實施例中，形式X轉化為形式II。
在一個實施例中，DMSO與形式X之化合物A之莫耳比為2.0 ± 0.1、2.00 ± 0.05、2.00 ± 0.01或約2。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式X)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式X具有實質上如圖32所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式X在大約8.0、21.3或24.1度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表18)。在另一實施例中，形式X在大約8.0、18.1、21.3、24.1、24.7或28.4度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式X在大約4.0、8.0、18.1、20.0、21.3、24.1、24.7、25.2或28.4度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式X在選自表18中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式X具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖32所示。
在一個實施例中，本文提供形式X，其具有如圖33中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約164.4℃且起始溫度為約131.5℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約164.4℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約131.5℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約51.3 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式X，其具有如圖33中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約226.2℃且起始溫度為約213.2℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約226.2℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約213.2℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約34.2 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式X，其具有如圖33中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約91.2℃且起始溫度為約76.0℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約91.2℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約76.0℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約302.3 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式X，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖34中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約32.8℃與大約100.0℃之間包含樣品之總質量之大約14.6%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約33℃加熱至約100℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約14.6%。
在另一實施例中，化合物A之形式X為實質上純的。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式X實質上不含其他固體形式，例如非晶形式。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式X之純度為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。
在一個實施例中，形式X係藉由25℃或50℃下之平衡實驗自DMSO/EtOH (50:50，v:v)中製備。 5.3.11 形式XI
本文提供包含化合物A之固體形式XI。在一個實施例中，形式XI為晶形。在另一實施例中，形式XI為結晶的。在一個實施例中，形式XI為實質上結晶的。在另一實施例中，形式XI為亞穩定形式。在另一實施例中，形式XI轉化為形式I。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式XI)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式XI具有實質上如圖36所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式XI在大約9.1、14.2或24.6度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表19)。在另一實施例中，形式XI在大約9.1、13.7、14.2、21.0、24.6或29.0度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式XI在大約9.1、13.7、14.2、16.3、21.0、24.2、24.6、25.2或29.0度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式XI在選自表19中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式XI具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖36所示。
在一個實施例中，形式XI係藉由25℃下之平衡實驗自甲醇中製備。 5.3.12 形式XII
本文提供包含化合物A之固體形式XII。在一個實施例中，形式XII為晶形。在一個實施例中，形式XII為DMAc溶劑合物。在一個實施例中，形式XII為實質上結晶的。
在一個實施例中，形式XII為包含化合物A之溶劑化形式。在一個實施例中，形式XII為包含化合物A之DMAc溶劑化形式。在另一實施例中，形式XII為結晶的。
在一個實施例中，DMAc與形式XII之化合物A之莫耳比為0.65 ± 0.1、0.65 ± 0.05、0.65 ± 0.01或約0.65。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式XII)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式XII具有實質上如圖37所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式XII在大約5.2、15.7或26.0度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表20)。在另一實施例中，形式XII在大約5.2、14.1、15.7、19.7、26.0或28.4度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式XII在大約5.2、14.1、15.7、17.5、19.7、24.9、26.0、26.9或28.4度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式XII在選自表20中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式XII具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖37所示。
在一個實施例中，本文提供形式XII，其具有如圖38中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約154.9℃且起始溫度為約144.9℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約154.9℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約144.9℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約101.9 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式XII，其具有如圖38中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約162.8℃且起始溫度為約161.1℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約162.8℃之放熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約161.1℃之放熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式XII，其具有如圖38中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約164.0℃且起始溫度為約162.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約164.0℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約162.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約14.0 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式XII，其具有如圖38中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約219.8℃且起始溫度為約212.0℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約219.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約212.0℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約36.2 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式XII，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖39中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約26.1℃與大約120.0℃之間包含樣品之總質量之大約0.8%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約26℃加熱至約120℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約0.8%。
在一個實施例中，本文提供形式XII，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖39中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約120.0℃與大約155.0℃之間包含樣品之總質量之大約9.4%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約120℃加熱至約155℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約9.4%。
在另一實施例中，化合物A之形式XII為實質上純的。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式XII實質上不含其他固體形式，例如非晶形式。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式XII之純度為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。
在一個實施例中，形式XII係藉由25℃下之平衡實驗自DMAc中製備。 5.3.13 形式XIII
本文提供包含化合物A之固體形式XIII。在一個實施例中，形式XIII為晶形。在一個實施例中，形式XIII為無水形式。在一個實施例中，形式XIII為無水物。在一個實施例中，形式XIII為實質上結晶的。在另一實施例中，形式XIII為結晶的。在另一實施例中，形式XIII為亞穩定形式。在另一實施例中，形式XIII轉化為形式II。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式XIII)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式XIII具有實質上如圖41所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式XIII在大約7.4、14.9或18.6度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表22)。在另一實施例中，形式XIII在大約7.4、7.7、14.9、17.6、18.6或23.4度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式XIII在大約7.4、7.7、14.9、16.4、17.6、18.6、19.1、23.4或30.0度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式XIII在選自表22中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式XIII具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖41所示。
在一個實施例中，本文提供形式XIII，其具有如圖42中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約173.9℃且起始溫度為約164.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約173.9℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約164.8℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約55.5 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式XIII，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖43中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約35.4℃與大約150.0℃之間包含樣品之總質量之大約2.2%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約35℃加熱至約150℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約2.2%。
在一個實施例中，本文提供形式XIII，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖43中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約150.0℃與大約180.0℃之間包含樣品之總質量之大約5.8%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約150℃加熱至約180℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約5.8%。
在另一實施例中，化合物A之形式XIII為實質上純的。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式XIII實質上不含其他固體形式，例如非晶形式。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式XIII之純度為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之熱轉化方法，該等方法包括將化合物A之起始固體形式加熱至一定溫度持續一段時段。在一個實施例中，起始固體形式為形式IX。在一個實施例中，所得固體為形式XIII。在一個實施例中，該溫度為約120℃。在一個實施例中，將固體加熱約1小時。在一個實施例中，在真空下加熱固體。 5.3.14 形式XIV
本文提供包含化合物A之固體形式XIV。在一個實施例中，形式XIV為晶形。在一個實施例中，形式XIV為DMSO溶劑合物。在一個實施例中，形式XIV為實質上結晶的。
在一個實施例中，形式XIV為包含化合物A之溶劑化形式。在一個實施例中，形式XIV為包含化合物A之DMSO溶劑化形式。在另一實施例中，形式XIV為結晶的。
在一個實施例中，DMSO與形式XIV之化合物A之莫耳比為1.0 ± 0.1、1.00 ± 0.05、1.00 ± 0.01或約1。
在某些實施例中，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示，本文所提供之固體形式(例如形式XIV)為實質上結晶的。在一個實施例中，形式XIV具有實質上如圖45所示之X射線粉末繞射圖譜。在一個實施例中，形式XIV在大約11.4、17.2或23.0度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰(參見表23)。在另一實施例中，形式XIV在大約5.7、11.4、17.2、19.1、22.0或23.0度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式XIV在大約5.7、11.4、13.3、17.2、18.5、19.1、22.0、23.0或23.4度之2-θ角處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物A之形式XIV在選自表23中列出之峰的2-θ角處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，形式XIV具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或更多個特徵性X射線粉末繞射峰，如圖45所示。
在一個實施例中，本文提供形式XIV，其具有如圖46中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約143.5℃且起始溫度為約143.1℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約143.5℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約143.1℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約41.4 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式XIV，其具有如圖46中所描繪之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖包含最大值為約236.1℃且起始溫度為約230.0℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約236.1℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含起始溫度為大約230.0℃之吸熱事件。在一個實施例中，該晶形之差示掃描量熱法熱分析圖包含焓(標準化)為約80.9 J/g之吸熱事件。
在一個實施例中，本文提供形式XIV，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖47中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約28.0℃與大約130.0℃之間包含樣品之總質量之大約2.3%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約28℃加熱至約130℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約2.3%。
在一個實施例中，本文提供形式XIV，其熱解重量(TGA)熱圖像實質上對應於如圖47中所描繪之代表性TGA熱分析圖。在某些實施例中，該結晶形式展現在大約130.0℃與大約200.0℃之間包含樣品之總質量之大約12.5%總質量損失的TGA熱分析圖。因此，在某些實施例中，當自約130℃加熱至約200℃時，該結晶形式損失該晶形之總質量之約12.5%。
在另一實施例中，化合物A之形式XIV為實質上純的。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式XIV實質上不含其他固體形式，例如非晶形式。在某些實施例中，化合物A之實質上純的形式XIV之純度為不低於約95%純、不低於約96%純、不低於約97%純、不低於約98%純、不低於約98.5%純、不低於約99%純、不低於約99.5%純或不低於約99.8%純。
在一個實施例中，形式XIV係藉由自DMSO/IPA/H 2O (5v/16v/0.4v)混合物中結晶來製備。 5.4 使用方法
本文所提供之固體形式及醫藥組合物可用於本文所提供之所有方法中。該等固體形式及其醫藥組合物可用於治療本文所提供之所有疾病、病症或疾患。
本文提供用於治療或預防癌症之方法，該等方法包括向患有癌症之患者投與本文所提供之化合物A之固體形式或其醫藥組合物。
在一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：結腸直腸癌、胰臟癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巢癌、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤、甲狀腺腫瘤及其適應症；較佳地，黑色素瘤及非小細胞肺癌。
在一些實施例中，癌症之特徵在於選自由以下組成之群的基因突變：RAS、NRAS、KRAS、RAF、BRAF、CRAF、ARAF及其組合。
在一些實施例中，癌症之特徵在於選自由以下組成之群的基因突變：RAS、NRAS、KRAS、RAF、BRAF及其組合。
在一些實施例中，癌症之特徵在於選自由以下組成之群的基因突變：NRAS、KRAS、BRAF及其組合。
在一些實施例中，癌症之特徵在於： (i) 選自由以下組成之群的基因突變：ARAF、BRAF、RAF1、KRAS、HRAS、NF1、MAP2K1、MAP2K2、MAPK1及其組合； (ii) 選自由以下組成之群的突變：BRAF N20T、BRAF A33T、BRAF S36A、BRAF V47_G393del、BRAF V47_G327del、BRAF V47_D380del、BRAF V47_M438del、BRAF N49I、BRAF M53I、BRAF L64I、BRAF G69S、BRAF A81_D380del、BRAF A81_M438del、BRAF G104E、BRAF T119S、BRAF P141L、BRAF S151A、BRAF P162S、BRAF V169_G327del、BRAF V169_D380del、BRAF R188T、BRAF Q201H、BRAF G203_G393del、BRAF K205Q、BRAF V226L、BRAF E228V、BRAF R239Q、BRAF T241P、BRAF T241M、BRAF L245F、BRAF A246P、BRAF F247L、BRAF Q257R、BRAF Q257H、BRAF G258V、BRAF F259L、BRAF Q262R、BRAF H269Y、BRAF R271H、BRAF E275K、BRAF D287H、BRAF F294L、BRAF T310I、BRAF A320T、BRAF I326V、BRAF P341S、BRAF R347*、BRAF P348T、BRAF S363F、BRAF S364L、BRAF P367S、BRAF P367R、BRAF P367L、BRAF D380H、BRAF R389C、BRAF T401I、BRAF A404Cfs*9、BRAF P407L、BRAF S419Y、BRAF G421V、BRAF R444W、BRAF D448Y、BRAF D449Y、BRAF W450*、BRAF W450L、BRAF E451K、BRAF E451Q、BRAF P453T、BRAF V459L、BRAF R462E、BRAF R462K、BRAF R462I、BRAF I463T、BRAF I463S、BRAF G464I、BRAF G464R、BRAF G464E、BRAF G464A、BRAF G464V、BRAF S465D、BRAF S465E、BRAF S465A、BRAF G466R、BRAF G466E、BRAF G466A、BRAF G466V、BRAF S467A、BRAF S467L、BRAF F468C、BRAF G469L、BRAF G469del、BRAF G469S、BRAF G469R、BRAF G469E、BRAF G469A、BRAF G469V、BRAF T470K、BRAF V471I、BRAF V471F、BRAF Y472dup、BRAF Y472S、BRAF Y472C、BRAF G478C、BRAF K483E、BRAF K483M、BRAF L485_P490del、BRAF L485Y、BRAF L485_P490delinsY、BRAF L485S、BRAF L485W、BRAF L485F、BRAF L485_P490delinsF、BRAF N486_Q494del、BRAF N486del、BRAF N486_T488del、BRAF N486_T491del、BRAF N486_L495del、BRAF N486D、BRAF N486_V487del、BRAF N486_P490del、BRAF N486_A489delinsK、BRAF N486_T491delinsK、BRAF V487_P490del、BRAF V487_P492delinsA、BRAF T488_P492del、BRAF T488_Q493delinsK、BRAF A489_P490del、BRAF P490del、BRAF P490_Q494del、BRAF K499E、BRAF K499N、BRAF E501K、BRAF E501G、BRAF V504_R506dup、BRAF V504I、BRAF L505F、BRAF L505H、BRAF R509G、BRAF R509H、BRAF L514V、BRAF M517I、BRAF Q524L、BRAF L525R、BRAF T529M、BRAF T529N、BRAF T529I、BRAF W531C、BRAF G534D、BRAF Y538H、BRAF R558Q、BRAF G563D、BRAF H568D、BRAF H574N、BRAF H574Y、BRAF H574Q、BRAF N581D、BRAF N581Y、BRAF N581T、BRAF N581S、BRAF N581I、BRAF N581K、BRAF I582M、BRAF F583C、BRAF L584F、BRAF H585Y、BRAF E586K、BRAF D587A、BRAF D587G、BRAF D587E、BRAF V590I、BRAF V590G、BRAF I592V、BRAF I592M、BRAF G593D、BRAF D594N、BRAF D594H、BRAF D594Y、BRAF D594_T599dup、BRAF D594A、BRAF D594G、BRAF D594V、BRAF D594E、BRAF F595L、BRAF F595S、BRAF G596S、BRAF G596R、BRAF G596C、BRAF G596D、BRAF G596V、BRAF L597S、BRAF L597V、BRAF L597Q、BRAF L597P、BRAF L597R、BRAF A598T、BRAF A598S、BRAF A598V、BRAF A598_T599insARC、BRAF A598_T599insV、BRAF T599dup、BRAF T599A、BRAF T599K、BRAF T599R、BRAF T599I、BRAF T599_V600insTT、BRAF T599_V600insS、BRAF T599_V600insETT、BRAF T599_V600insEAT、BRAF V600_K601delinsEN、BRAF V600_S605delinsEISRWR、BRAF V600K、BRAF V600R、BRAF V600Q、BRAF V600dup、BRAF V600delinsYM、BRAF V600M、BRAF V600L、BRAF V600D、BRAF V600_K601delinsE、BRAF V600E、BRAF V600A、BRAF V600G、BRAF K601del、BRAF K601Q、BRAF K601E、BRAF K601_W604del、BRAF K601T、BRAF K601I、BRAF K601_S602delinsNT、BRAF K601N、BRAF S602T、BRAF S602Y、BRAF S602F、BRAF R603*、BRAF W604del、BRAF W604R、BRAF W604G、BRAF S605A、BRAF S605F、BRAF S605E、BRAF S605G、BRAF S605N、BRAF S605I、BRAF G606W、BRAF G606E、BRAF G606A、BRAF G606V、BRAF S607P、BRAF S607F、BRAF H608R、BRAF Q609E、BRAF Q609L、BRAF Q609H、BRAF E611D、BRAF L613F、BRAF G615R、BRAF L618F、BRAF W619R、BRAF S637*、BRAF V639I、BRAF E648Q、BRAF Y656D、BRAF R671Q、BRAF P676S、BRAF L678I、BRAF V681I、BRAF E695K、BRAF K698R、BRAF L711F、BRAF A712T、BRAF R719S、BRAF H725Y、BRAF A728V、BRAF P731T、BRAF P731S、BRAF P731L、BRAF A762E、BRAF A762V及其組合； (iii) 選自由以下組成之群的突變：KIAA1549-BRAF融合、BCAS1-BRAF融合、CCDC6-BRAF融合、CDC42BPB-BRAF融合、FAM131B-BRAF融合、FXR1-BRAF融合、GIT2-BRAF融合、KLHL7-BRAF融合、RNF130-BRAF融合、TMEM106B-BRAF融合、MKRN1-BRAF融合、AGAP3-BRAF融合、AGK-BRAF融合、AKAP9-BRAF融合、ARMC10-BRAF融合、CUL1-BRAF融合、GTF2I-BRAF融合、PAPSS1-BRAF融合、PCBP2-BRAF融合、PPFIBP2-BRAF融合、SND1-BRAF融合、TRIM24-BRAF融合、ZKSCAN1-BRAF融合、SEPT3-BRAF融合及其組合；或 (iv) 選自由以下組成之群的突變：NRAS G12A、NRAS G12C、NRAS G12D、NRAS G12N、NRAS G12P、NRAS G12R、NRAS G12S、NRAS G12V、NRAS G12Y、NRAS G13A、NRAS G13C、NRAS G13D、NRAS G13E、NRAS G13N、NRAS G13R、NRAS G13S、NRAS G13V、NRAS A18T、NRAS I24N、NRAS P34L、NRAS Y40*、NRAS Q43*、NRAS T50I、NRAS T58I、NRAS A59G、NRAS A59D、NRAS A59T、NRAS G60E、NRAS G60R、NRAS Q61E、NRAS Q61H、NRAS Q61H、NRAS Q61K、NRAS Q61L、NRAS Q61L、NRAS Q61P、NRAS Q61R、NRAS Q61R、NRAS Q61R、NRAS Q61*、NRAS E63K、NRAS Y64D、NRAS S65C、NRAS R68S、NRAS S89A、NRAS G115Efs*46、NRAS E132K、NRAS K135N、NRAS A146P、NRAS A146T、NRAS A146V、NRAS E162*及其組合。
在一些實施例中，癌症之特徵在於選自由以下組成之群的突變：NRAS Q61R、NRAS Q61K、NRAS Q61L、NRAS G12S、NRAS G13R、KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、BRAF V600E、BRAF融合及其組合。
在一些實施例中，癌症之特徵在於選自由以下組成之群的突變：NRAS Q61R、NRAS Q61K、NRAS Q61L、KRAS G12D、KRAS G12V、BRAF V600E、BRAF融合及其組合。
在一些實施例中，癌症之特徵在於選自由以下組成之群的突變：NRAS Q61R、NRAS Q61K、NRAS Q61L、KRAS G12D、KRAS G12V及其組合。
在一些實施例中，癌症之特徵在於其他MAPK路徑基因體異常。
在一些實施例中，癌症為黑色素瘤。
在一個實施例中，黑色素瘤為皮膚黑色素瘤。
在一個實施例中，黑色素瘤為轉移性黑色素瘤。
在一個實施例中，癌症為非小細胞肺癌。
在一個實施例中，癌症為結腸直腸癌。
在一個實施例中，癌症為卵巢癌。
在一個實施例中，每天一至三次投與該固體形式。
在一個實施例中，每天一次投與該固體形式。
在一個實施例中，每天兩次投與該固體形式。
在一個實施例中，每天三次投與該固體形式。
在一個實施例中，每天投與約5 mg至約600 mg之該固體形式。
在一個實施例中，每天投與約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約110 mg、約115 mg或約120 mg之該固體形式。
在一個實施例中，每天投與約25 mg、約40 mg或約60 mg之該固體形式。
在一個實施例中，每天投與約25 mg之該固體形式。
在一個實施例中，每天投與約40 mg之該固體形式。
在一個實施例中，每天投與約60 mg之該固體形式。
在一個實施例中，該方法提供在約2,128 ng*h/ml與約3,192 ng*h/ml之間之個體血漿化合物A AUC8h。
在一個實施例中，該方法提供在約4,576 ng*h/ml與約6,864 ng*h/ml之間之個體血漿化合物A AUC8h。
在一個實施例中，該方法提供在約7,944 ng*h/ml與約11,916 ng*h/ml之間之個體血漿化合物A AUC8h。
在一個實施例中，該方法提供在約9,840 ng*h/ml與約14,760 ng*h/ml之間之個體血漿化合物A AUC8h。
在一個實施例中，該方法提供在約12,640 ng*h/ml與約18,960 ng*h/ml之間之個體血漿化合物A AUC8h。
在一個實施例中，該方法提供在約30,000 ng*h/ml與約45,000 ng*h/ml之間之個體血漿化合物A AUC8h。
在一個實施例中，個體達成穩定疾病、部分反應或完全反應。
在一個實施例中，個體達成部分反應或完全反應。
在一個實施例中，個體達成完全反應。
在一個實施例中，個體並未經歷進行性疾病。
在一個實施例中，個體達成穩定疾病。
在一個實施例中，個體達成部分反應。
在某些實施例中，本文提供用於在患有實體腫瘤之患者中達成實體腫瘤反應評估準則(例如RECIST 1.1)中之完全反應、部分反應或穩定疾病的方法，該等方法包括將本文所提供之化合物A之固體形式或其醫藥組合物投與至該患者。在某些實施例中，本文提供用於在患有白血病之患者中達成美國國家癌症研究所贊助之慢性淋巴球性白血病工作組(NCI-WG CLL)中之完全反應、部分反應或穩定疾病的方法，該等方法包括將本文所提供之化合物A之固體形式或其醫藥組合物投與至該患者。在某些實施例中，本文提供用於在患有前列腺癌之患者中達成前列腺癌工作組2 (PCWG2)準則中之完全反應、部分反應或穩定疾病的方法，該等方法包括將本文所提供之化合物A之固體形式或其醫藥組合物投與至該患者。在某些實施例中，本文提供用於在患有非霍奇金氏淋巴瘤之患者中達成非霍奇金氏淋巴瘤之國際工作組準則(IWC)中之完全反應、部分反應或穩定疾病的方法，該等方法包括將本文所提供之化合物A之固體形式或其醫藥組合物投與至該患者。在某些實施例中，本文提供用於在患有多發性骨髓瘤之患者中達成多發性骨髓瘤之國際統一反應準則(IURC)中之完全反應、部分反應或穩定疾病的方法，該等方法包括將本文所提供之化合物A之固體形式或其醫藥組合物投與至該患者。
在某些實施例中，本文提供用於增加患有癌症之患者的存活期而不導致疾病進展之方法，該等方法包括將本文所提供之化合物A之固體形式或其醫藥組合物投與至該患者。
在某些實施例中，本文提供用於治療癌症之方法，該等方法包括將本文所提供之化合物A之固體形式或其醫藥組合物投與至患有癌症之患者，其中該治療導致預防或延緩臨床進展，諸如癌症相關惡病質或疼痛增加。
在一些實施例中，本文提供用於治療癌症之方法，該等方法包括將本文所提供之化合物A之固體形式或其醫藥組合物投與至患有癌症之患者，其中該治療導致以下一或多者：抑制疾病進展、增加進展時間(TTP)、增加無進展存活期(PFS)及/或增加總體存活期(OS)等。 5.5 製備方法
本文所提供之固體形式可藉由本文所述之方法或藉由包括但不限於以下之技術來製備：加熱、冷卻、冷凍乾燥、噴霧乾燥、凍乾、淬滅冷卻熔體、快速溶劑蒸發、緩慢溶劑蒸發、溶劑再結晶、反溶劑添加、漿液再結晶、自熔體中結晶、去溶劑化、在受限空間中(例如，在奈米孔或毛細管中)再結晶、在表面或模板上(例如在聚合物上)再結晶、在添加劑(例如，鹽相對分子、共晶體相對分子)存在下再結晶、去溶劑化、脫水、快速冷卻、緩慢冷卻、暴露於溶劑及/或水、乾燥(包括例如真空乾燥)、蒸氣擴散、昇華、研磨(包括例如低溫研磨及溶劑滴磨)、微波誘導沈澱、音波誘導沈澱、雷射誘導沈澱及自超臨界流體中沈澱。所得固體形式之粒徑可變化(例如，自奈米尺寸至毫米尺寸)，可例如藉由改變結晶條件(例如，結晶速率及/或結晶溶劑系統)，或藉由粒徑減小技術(例如，研磨、碾磨、微粉化或音波處理)而受控。
在某些實施例中，反向反溶劑添加結晶係涉及將反溶劑添加至含有溶質之溶液中的過程。反溶劑之受控添加會降低混合物中之溶解度且觸發再結晶。兩種常見操作方式係反溶劑添加至產物溶液中或產物溶液添加至反溶劑中(反向添加)。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之反溶劑添加方法，該等方法包括1)獲得化合物A於極性溶劑中之接近飽和或飽和溶液；2)在一定溫度(例如約22℃至約26℃)下將非極性溶劑緩慢添加至該溶液中持續一段時段(例如約5天)；3)若存在沈澱，則過濾該溶液以產生固體；及4)若在步驟2之後不存在沈澱，則蒸發溶劑以收集固體。在一個實施例中，該溶液可進行接種。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之反向反溶劑添加方法，該等方法包括1)獲得化合物A於極性溶劑中之接近飽和或飽和溶液；2)在一定溫度(例如約22℃至約26℃)下將該溶液緩慢添加至非極性溶劑中持續一段時段(例如約5天)；3)若存在沈澱，則過濾該溶液以產生固體；及4)若在步驟2之後不存在沈澱，則蒸發溶劑以收集固體。在一個實施例中，該溶液可進行接種。
在某些實施例中，平衡結晶係其中晶體自封閉系統中之冷卻熔體形成的過程。維持化學平衡直至熔體已完全結晶。晶體生長係在平衡狀態下發生之動態過程，其中溶質分子或原子自溶液中沈澱出，且溶解返回溶液中。其中以相同速率發生結晶及溶解之系統處於動態平衡狀態。
在某些實施例中，結晶係當材料自液體中固化時發生之自然過程，該過程亦可在固體自液體或氣體中沈澱時發生。結晶過程之發生導致液體之物理特性發生變化，諸如溫度變化、其酸度變化。結晶過程中之三個主要階段為：1)溶液過飽和：其可以三種方式進行：加熱溶液、冷卻溶液及鹽析。2)成核：此階段以若干步驟進行。在隨機運動期間，原子/分子/離子將彼此靠近，且形成稱為簇之聚集體。3)晶體生長：一旦形成晶體，晶核形成即停止，且晶體生長開始。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之緩慢蒸發方法，該等方法包括1)獲得化合物A於溶劑中之接近飽和或飽和溶液；2)使該溶液在一定溫度(例如約22℃至約26℃)下緩慢蒸發一段時段(例如約5天)；3)若存在沈澱，則過濾該溶液以產生固體；及4)若在步驟2之後不存在沈澱，則蒸發溶劑以收集固體。在一個實施例中，該溶液可進行接種。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之漿液方法，該等方法包括1)獲得化合物A於溶劑中之漿液；2)將漿液攪拌一段時段；3)藉由過濾(例如離心機過濾)自漿液中收集固體。在一個實施例中，該溶液可進行接種。
在某些實施例中，本文提供用於製備化合物A之固體形式之熱轉化方法，該等方法包括將化合物A之起始固體形式加熱至一定溫度持續一段時段。 5.6 醫藥組合物
本文所提供之化合物A之固體形式可用於製備醫藥組合物，該等醫藥組合物包含有效量的化合物A之固體形式及醫藥學上可接受之載劑或媒劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物適用於經口、非經腸、黏膜、經皮或表面投與。
在某些實施例中，本文提供包含化合物A之一或多種固體形式之組合物。本文亦提供包含以下之組合物：(i)本文所提供之化合物A之一或多種固體形式，及(ii)其他活性或無活性成分。
在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含化合物A之固體形式及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含本文所提供之一種固體形式及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在一個實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑及載劑選自黏合劑、稀釋劑、崩解劑及潤滑劑。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含化合物A之形式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII或XIV。 6. 實例
以下實例係以說明而非限制方式呈遞。 6.1 多晶型物篩選概述
此多晶型物研究之目標係鑑別化合物A游離鹼之潛在多晶型物及假多晶型物且選擇就穩定性、吸濕性及下游開發可行性而言之最佳多晶型物。 6.2 多晶型物篩選
化合物A游離鹼形式III用作多晶型物篩選中之起始材料。藉由平衡、緩慢蒸發、緩慢冷卻、反溶劑添加及反向反溶劑添加實驗研究化合物A之多晶型行為。
化合物A游離鹼顯示出複雜的多晶型行為。總共鑑別出14種結晶形式為游離鹼之多晶型物或假多晶型物，包括2種無水物(命名為形式II及形式XIII)、5種水合物(命名為形式I、形式III、形式IV、形式VIII及形式IX)、3種溶劑合物(命名為形式X、XII及XIV)以及1種亞穩定形式(命名為形式XI)。 表1：多晶型物概述
多晶型物或假多晶型物 篩選實驗
形式I**，水合物 藉由結晶自DMSO/H 2O (0.5% HCl)中獲得形式I，且接著在水中製漿。
形式II，無水物 來自大多數溶劑，藉由平衡實驗； 來自大多數溶劑，藉由緩慢蒸發實驗； 來自大多數溶劑，藉由緩慢冷卻實驗； 來自MEK/水，藉由反溶劑添加實驗； 藉由TGA將形式IX加熱至185℃。
形式III，水合物 用於多晶型物篩選之起始材料
形式IV，水合物 來自多種溶劑，藉由平衡實驗； 來自MEK/IPAc (50:50，v:v)，藉由緩慢冷卻實驗； 來自THF/水及THF/庚烷，藉由反溶劑添加實驗； 來自THF/水、THF/MTBE及THF/庚烷，藉由反向反溶劑添加實驗
形式V*，無水物 來自MEK，藉由平衡實驗，使用形式I作為起始材料
形式VI*，無水物 藉由TGA將形式VIII加熱至200℃
形式VII*，無水物 來自MeOH/水(50:50，v/v)，藉由緩慢蒸發
形式VIII，水合物 來自丙酮/水(60:40，v:v)及MeOH/水(40:60，v:v)，藉由25℃下之平衡實驗； 來自丙酮/水，藉由反溶劑添加實驗； 來自丙酮/水及MEK/水，藉由反向反溶劑添加實驗
形式IX，水合物 來自MEK/2-MeTHF，藉由緩慢蒸發實驗
形式X，DMSO溶劑合物 來自DMSO/EtOH (50:50，v:v)，藉由25℃及50℃下之平衡實驗
形式XI，一種亞穩定形式 藉由25℃下之平衡實驗自甲醇中捕獲
形式XII，DMAc溶劑合物 來自DMAc，藉由25℃下之平衡實驗
形式XIII，無水物 藉由TGA將形式IX加熱至120℃
形式XIV**，DMSO溶劑合物 自DMSO/IPA/H 2O (5v/16v/0.4v)系統中結晶
解釋「*」：鑑別出形式V (無水物)、形式VI (無水物)、形式VII (無水物)。 「**」：鑑別出形式I及形式XIV。 表2：多晶型物及假多晶型物之表徵的概述
形式I (水合物) 形式II (無水物) 形式III (水合物) 形式IV (水合物) 形式VIII (水合物)
結晶度(藉由XRPD) 高 高 圖6 低 圖12 高 圖16 高 圖24
熔融起始(藉由DSC，℃) 脫水起始：33.8℃，放熱起始：170.2℃，熔融起始：219.2℃ 圖3 熔融起始：220.7℃ 圖7 放熱起始：157.6℃，熔融起始：202.4℃ 吸熱起始：17.4℃、128.7℃，放熱起始：156.9℃，熔融起始：205.8℃ 圖17 脫水起始：103.8℃，吸熱起始：151.5℃，放熱起始：172.6℃，熔融起始：209.5℃ 圖25
焓(藉由DSC，J/g) 92、17，熔融後發生分解 熔融後發生分解 約43，熔融後發生分解 28、23、21，熔融後發生分解 33、3、16，熔融後發生分解
重量損失(藉由TGA) 在100℃下3.7% 圖4 在190℃下0.9% 圖8 在150℃下3.0% 圖14 在100℃下1.7%，在100-140℃下2.5%，在140-160℃下2.0% 圖18 在85℃下0.3%，在85-120℃下1.6% 圖26
殘餘溶劑 (藉由 1H-NMR) 無殘餘溶劑 0.2% (0.02 equiv.)丙酮殘餘物 無殘餘溶劑 1.0% (0.05 equiv.) IPAc殘餘物 無溶劑殘餘物
水含量(藉由KF) 3.8重量%水(等於1.06 equiv.) // 2.9重量%水(等於0.80 equiv.) 無充足材料 2.7重量%水(等於0.74 equiv.)
形態(藉由PLM) 不規則晶體； 粒徑：2-40 µm 圖5 不規則晶體； 粒徑：1-20 µm 圖9 不規則，有聚結粒子； 粒徑：1-200 µm 圖15 不規則晶體； 粒徑：10-150 µm 圖19 不規則晶體； 粒徑：1-20 µm 圖27
注釋 - - 藉由TGA將EQ5之樣品加熱至175℃： XRPD：形式IV 熱事件：吸熱起始：150.9℃，放熱起始：169.4℃，熔融起始：205.6℃ -
解釋「-」：無注釋。 表3：多晶型物及假多晶型物之表徵的概述
形式IX (水合物) 形式X (DMSO溶劑合物) 形式XI (亞穩定形式) 形式XII (DMAc溶劑合物) 形式XIII (無水物) 形式XIV (DMSO溶劑合物)
結晶度(藉由XRPD) 高 圖28 高 圖32 高 圖36 高 圖37 高 圖41 高 圖45
熔融起始(藉由DSC，℃) 脫水起始：16.1℃， 熔融起始：163.7℃ 圖29 去溶劑化起始：76.0℃、131.5℃，熔融起始：213.2℃ 圖33 // 去溶劑化起始：144.9℃，放熱峰：161.1℃，熔融起始：162.8℃、212.0℃ 圖38 164.8℃ 圖42 去溶劑化起始：143.1℃ 熔融起始：230.0℃ 圖46
焓(藉由DSC，J/g) 10、51 約302、51，熔融後發生分解 // 102、14，熔融後發生分解 55 41，熔融後發生分解
重量損失(藉由TGA) 在145℃下2.6% 圖30 重量損失：在100℃下14.6% 圖34 // 在120℃下0.8%，在120-155℃下9.4% 圖39 在150℃下2.2%，在150-180℃下5.8% 圖43 在130℃下2.3%，在130-200℃下12.5% 圖47
殘餘溶劑 (藉由 1H-NMR) 1.5% (0.1 equiv.) MEK、3.4% (0.2 equiv.) 2-MeTHF殘餘物 24.8% (2.04 equiv.) DMSO殘餘物 // 10.5% (0.65 equiv.) DMAc殘餘物 1.2% (0.08 equiv.) MEK、3.6% (0.21 equiv.) 2-MeTHF殘餘物 14.1% (1.0 equiv.) DMSO殘餘物
水含量(藉由KF) 無充足材料 // // // // //
形態(藉由PLM) 板狀晶體； 粒徑：40-150 µm 圖31 不規則晶體； 粒徑：90-150 µm 圖35 // 不規則晶體； 粒徑：5-30 µm 圖40 不規則晶體； 粒徑：5-50 µm 圖44 //
注釋 共享形式IV之一些峰； 在藉由TGA加熱至120℃之後： XRPD：形式XIII (無水物)； 熱事件：熔融起始：164.8℃ 圖42 在藉由TGA加熱至185℃之後： XRPD：形式II； 在環境條件(23℃，50% RH)下暴露3 h之後轉化為固態形式I DMAc溶劑合物； 在藉由TGA加熱至155℃之後： XRPD：形式XII (低結晶度)； 熱事件：吸熱起始：114.2℃、130.8℃，熔融起始：149.3℃； 1H-NMR：0.3 equiv. DMAc殘基 - -
6.3 游離鹼多晶型物 6.3.1 形式I
化合物A游離鹼形式I (水合物)之製備：
使用以下程序製備形式I。
將約300 mg化合物A游離鹼形式III添加於55 mL丙酮/水(50:50，v/v)中。經由0.45 µm注射器膜過濾器過濾所獲得之溶液。在環境條件下緩慢蒸發澄清溶液。(約22-26℃，25-65% RH)
將約10 mg游離鹼形式I晶種添加至上述澄清溶液中。
在環境條件下緩慢蒸發約13天之後，藉由XRPD分析固體。獲得形式I及形式VIII之物理混合物。 表4 化合物A游離鹼之表徵
參數 方法 結果
X射線繞射 XRPD，3-40° (2θ) 形式VIII+形式I
形式I為水合物。其自DMSO/水系統中結晶。形式I具有高結晶度。根據KF結果，其含有約1.06 equiv. (3.8重量%)之水。DSC顯示T起始為33.8℃且焓為92 J/g之脫水峰、T起始為170.2℃之放熱峰及T起始為219.2℃之熔融峰。熔融後發生分解。TGA顯示在約100℃下約3.7%重量損失。1H-NMR顯示未偵測到殘餘溶劑。形式I為亞穩定形式。其在25℃及50℃下轉化為水活性為0至1之無水物形式II。
圖1描述化合物A游離鹼形式I之XRPD圖譜。 表5 化合物A游離鹼形式I之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 4.696 18.80099 1.80%
2 9.032 9.78345 1.90%
3 9.355 9.44565 85.70%
4 13.631 6.49077 4.40%
5 14.033 6.3061 100.00%
6 14.816 5.9743 7.30%
7 15.688 5.64429 3.50%
8 18.335 4.8349 2.70%
9 18.72 4.73624 18.40%
10 19.941 4.4489 5.00%
11 20.384 4.3533 3.80%
12 20.835 4.26003 3.40%
13 21.138 4.19967 14.90%
14 22.305 3.98256 5.60%
15 24.27 3.66437 12.40%
16 24.681 3.6043 10.50%
17 25.112 3.54338 6.80%
18 27.256 3.26926 2.10%
19 27.734 3.21403 2.40%
20 28.217 3.16009 5.40%
21 28.563 3.12255 2.80%
22 29.029 3.07351 13.20%
23 30.004 2.97578 4.00%
24 30.164 2.96037 3.00%
25 31.835 2.80869 1.90%
26 33.053 2.70797 2.30%
27 34.52 2.59612 2.30%
6.3.2 形式II
化合物A游離鹼形式II (無水物)之製備：
使用以下程序製備形式II。
將約1.1 g化合物A游離鹼形式III稱取至20 mL玻璃小瓶中。在50℃下在攪拌下將22 mL MeOH/丙酮(50:50, v/v)添加至小瓶中。(懸浮液)
將約10 mg游離鹼形式II晶種添加至上述懸浮液中。(懸浮液)
在50℃下攪拌約5天之後，在4,000 rpm下經由0.45 µm尼龍膜過濾器過濾固體。將固體在環境條件下風乾約16小時。
獲得965.6 mg呈白色固體狀之形式II，產率為86%。 表6 化合物A游離鹼形式II之表徵
參數 方法 結果
純度 HPLC 98.6%
X射線繞射 XRPD，3-40° (2θ) 形式II，高結晶度 圖6
熔融起始及焓 DSC，10℃/min 熔融起始：220.7℃，熔融後發生分解 圖7
熱解重量分析 TGA，10℃/min 在190℃下0.9% 圖8
殘餘溶劑 1H-NMR (DMSO- d 6) 0.2% (0.02 equiv.)丙酮殘餘物
形態及粒徑 PLM 不規則晶體； 粒徑：1-20 µm 圖9
形式II為無水物。其係藉由平衡、緩慢蒸發、緩慢冷卻實驗自大多數溶劑中獲得的，及藉由反溶劑添加實驗自MEK/水中獲得的。形式II具有高結晶度。DSC顯示T起始為220.7℃之熔融峰。熔融後發生分解。TGA顯示在約190℃下約0.9%重量損失。1H-NMR顯示0.2重量%丙酮殘餘物。水活性實驗顯示，在25℃及50℃下，形式II在0至1.0之寬活性範圍內穩定。多晶型物之相互關係概述於章節6.4中。
圖2描述化合物A游離鹼形式II之XRPD圖譜。 表7 化合物A游離鹼形式II之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 7.179 12.30423 9.80%
2 10.572 8.36147 26.20%
3 13.444 6.58078 29.10%
4 14.357 6.16424 25.40%
5 14.912 5.93609 37.70%
6 15.093 5.86523 56.10%
7 16.07 5.51091 93.30%
8 17.139 5.16944 30.50%
9 17.362 5.10352 100.00%
10 19.051 4.65466 14.30%
11 19.569 4.53269 26.30%
12 20.375 4.3552 15.90%
13 20.419 4.34593 17.00%
14 21.202 4.18712 58.60%
15 24.074 3.69378 45.00%
16 24.491 3.63174 65.50%
17 25.082 3.54744 30.60%
18 26.827 3.32062 30.90%
19 29.331 3.04254 26.30%
20 29.832 2.99261 5.40%
21 31.251 2.85987 6.00%
22 31.819 2.81009 7.70%
23 35.44 2.53086 7.50%
6.3.3 形式III 化合物A之形式III之合成
根據WO2020151756之段落[179]-[215]中之合成過程來製備INTQ -18及INTQ-19，該文獻以引用之方式併入本文中。
將反應器抽真空至≤ -0.08 MPa且接著向氛圍中饋入惰性氮氣。將DMSO (81 mL)、INTQ -18 (10 g)及N-甲基嗎啉(2.95 g，1 eq)饋入反應器中。將混合物在20±5℃下攪拌至少0.5小時。在20±5℃下將 INTQ -19 (7.02 g，0.9 eq)饋入反應器中。將混合物在20±5℃下攪拌4小時。
在20±5℃下將0.5%鹽酸(270 mL)緩慢饋入反應器中，且將混合物在20±5℃下攪拌17小時，且接著過濾。用純化水(20 mL)洗滌濾餅。
將DMSO (81 mL)、0.5%鹽酸(270 mL)及濾餅饋入反應器中，且將混合物在20±5℃下攪拌至少4小時，且接著過濾。用純化水(20 mL)洗滌濾餅。
將DMSO (81 mL)、0.5%鹽酸(270 mL)及濾餅饋入反應器中，且將混合物在20±5℃下攪拌至少14小時，且接著過濾。用純化水(20 mL)洗滌濾餅。
將純化水(400 mL)及濾餅饋入反應器中，且將混合物在20±5℃下攪拌至少4小時，且接著過濾。用純化水(20 mL)洗滌濾餅。
接著將濾餅在50±5℃下在真空下乾燥48小時。收集13.10 g固體(98.45%純度及83.99%產率)。
圖3描述形式III之XRPD圖譜 表8. 形式III之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 9.456 9.34497 80.80%
2 14.184 6.23899 100.00%
3 15.512 5.70798 25.60%
4 16.624 5.32849 1.60%
5 18.174 4.87748 4.10%
6 18.356 4.82933 3.80%
7 18.941 4.68164 20.10%
8 19.514 4.54542 5.30%
9 19.983 4.43961 5.90%
10 20.739 4.27945 24.80%
11 21.605 4.10993 2.00%
12 21.884 4.05819 3.20%
13 22.629 3.92617 2.40%
14 24.156 3.68143 19.30%
15 24.156 3.68143 19.30%
16 24.406 3.64421 8.50%
17 25.157 3.53709 17.00%
18 26.633 3.34434 1.20%
19 26.942 3.30665 2.00%
20 27.956 3.18899 1.50%
21 28.826 3.09469 8.20%
22 29.596 3.01593 9.00%
23 31.083 2.8749 1.40%
24 33.459 2.67601 1.90%
25 35.57 2.52185 0.40%
26 38.104 2.3598 0.80%
形式III為水合物。其為用於多晶型物篩選之起始材料。形式III具有低結晶度。根據KF結果，其含有約0.8 equiv.(2.9重量%)之水。DSC顯示T起始為157.6℃且焓為約43 J/g之放熱峰及T起始為202.4℃之熔融峰。熔融後發生分解。TGA顯示在約150℃下約3.0%重量損失。1H-NMR顯示未偵測到殘餘溶劑。形式III為亞穩定形式。其在25℃及50℃下轉化為水活性為0至1之無水物形式II。 6.3.4 形式IV
化合物A游離鹼形式IV (水合物)之製備：
使用以下程序製備形式IV。
將約300 mg化合物A游離鹼形式III稱取至8 mL玻璃小瓶中。在50℃下在攪拌下將3 mL IPAc添加至小瓶中。(懸浮液)
將約10 mg游離鹼形式IV晶種添加至上述懸浮液中。(懸浮液)
在50℃下攪拌約5天之後，在4,000 rpm下經由0.45 µm尼龍膜過濾器過濾固體。將固體在環境條件下風乾約16小時。
獲得308.0 mg呈白色固體狀之形式IV，產率為90%。 表9 化合物A游離鹼形式IV之表徵
參數 方法 結果
純度 HPLC 97.6%
X射線繞射 XRPD，3-40° (2θ) 形式IV，高結晶度
熔融起始及焓 DSC，10℃/min 吸熱74.8℃及153.6℃，放熱起始：167.9℃，熔融起始：202.6℃，吸熱焓：5 J/g及10 J/g，放熱焓：18 J/g，熔融後發生分解
熱解重量分析 TGA，10℃/min 在130℃下3.2%，在130-200℃下4.1%
水含量 KF 3.8重量%水(等於1.1 equiv.)
殘餘溶劑 1H-NMR (DMSO- d 6) 7.4% (0.38 equiv.) IPAc殘餘物
形態及粒徑 PLM 不規則晶體； 粒徑：1-20 µm
形式IV為水合物。其係藉由平衡實驗自多種溶劑中獲得的，藉由緩慢冷卻實驗自MEK/IPAc (50:50，v:v)中獲得的，藉由反溶劑添加實驗自THF/水及THF/庚烷中獲得的，以及藉由反向反溶劑添加實驗自THF/水、THF/MTBE及THF/庚烷中獲得的。形式IV具有高結晶度。DSC顯示T起始為17.4℃且焓為約28 J/g以及T起始為128.7℃且焓為約23 J/g之兩個吸熱峰。接著出現T起始為156.9℃之放熱峰及T起始為205.8℃之熔融峰。熔融後發生分解。TGA顯示在約100℃下約1.7%重量損失，在約100℃至約140℃下約2.5%重量損失，及在約140℃至約160℃下約2.0%重量損失。1H-NMR顯示1.0% (0.05 equiv.) IPAc殘餘物。形式IV為亞穩定形式。其在25℃及50℃下轉化為水活性為0至1之無水物形式II。
圖4描述化合物A游離鹼形式IV之XRPD圖譜。 表10 化合物A游離鹼形式IV之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 7.52 11.74653 60.40%
2 7.746 11.40448 41.20%
3 8.811 10.0282 2.50%
4 10.117 8.73631 19.40%
5 12.301 7.18989 34.10%
6 13.15 6.72713 25.50%
7 13.199 6.70239 22.40%
8 13.543 6.53307 13.90%
9 14.988 5.90615 11.70%
10 15.175 5.83378 19.30%
11 15.487 5.71691 15.50%
12 16.232 5.45618 4.40%
13 16.475 5.37641 17.60%
14 16.959 5.22392 9.40%
15 17.62 5.02942 100.00%
16 18.056 4.9089 29.90%
17 18.787 4.71958 30.20%
18 19.196 4.61983 31.60%
19 19.424 4.56615 6.50%
20 20.139 4.40566 51.80%
21 20.584 4.31151 38.60%
22 21.654 4.10071 56.60%
23 22.384 3.96863 10.60%
24 22.782 3.90013 5.70%
25 23.333 3.80936 56.50%
26 23.751 3.74328 17.60%
27 24.552 3.62285 20.30%
28 25.351 3.5105 13.20%
29 26.19 3.39987 15.80%
30 26.397 3.37374 13.70%
31 26.612 3.34687 6.90%
32 27.059 3.29263 10.30%
33 28.317 3.14915 3.60%
34 29.583 3.01723 4.30%
35 29.741 3.00157 6.20%
36 30.704 2.90952 5.90%
37 31.182 2.86603 5.40%
38 31.835 2.80872 5.10%
39 32.832 2.72566 3.60%
40 33.653 2.661 3.80%
41 34.443 2.60179 3.40%
42 36.16 2.48207 2.70%
6.3.5 形式V
圖5描述化合物A游離鹼形式V之XRPD圖譜
經由在2-丁酮中製漿獲得形式V。接著對樣品進行熱分析(圖21)。TGA結果顯示，觀察到約1.34%重量損失。DSC曲線顯示，觀察到吸熱峰，其中起始及峰值溫度為215.73℃及218.67℃且焓為83.93 Jig。藉由 1H NMR未偵測到殘餘溶劑峰。據推測，TGA中之重量損失可能係由水分損失所致。 表11 化合物A游離鹼形式V之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 5.788 15.25621 17.50%
2 8.761 10.08488 12.20%
3 10.773 8.20563 3.80%
4 11.711 7.55067 14.60%
5 12.543 7.05158 5.20%
6 12.882 6.86646 19.60%
7 13.298 6.65278 75.80%
8 13.85 6.38891 49.30%
9 14.703 6.0201 4.40%
10 15.345 5.76969 99.60%
11 15.937 5.55672 14.60%
12 17.215 5.14678 7.90%
13 17.64 5.02382 100.00%
14 18.739 4.73167 30.20%
15 19.358 4.58172 2.90%
16 19.918 4.45401 19.40%
17 20.305 4.37006 23.80%
18 20.846 4.2579 21.00%
19 21.273 4.1734 17.90%
20 21.589 4.11297 52.20%
21 22.365 3.97191 20.60%
22 22.774 3.90156 2.50%
23 23.577 3.7705 6.30%
24 24.225 3.671 14.60%
25 24.88 3.5759 23.30%
26 25.72 3.461 10.00%
27 26.257 3.39142 27.20%
28 26.979 3.30216 9.90%
29 27.367 3.25623 14.00%
30 28.503 3.12907 2.80%
31 29.262 3.04962 10.30%
32 30.322 2.9453 4.90%
33 30.62 2.91737 7.90%
34 30.976 2.88462 9.40%
35 31.647 2.82501 3.50%
36 32.857 2.72362 5.50%
37 33.399 2.68068 2.00%
38 35.229 2.54549 1.80%
39 35.889 2.5002 0.80%
40 36.642 2.45055 3.20%
41 38.234 2.35207 2.60%
6.3.6 形式VI
圖6描述化合物A游離鹼形式VI之XRPD圖譜 表12 化合物A游離鹼形式VI之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 7.166 12.32561 43.40%
2 8.414 10.50034 14.10%
3 10.418 8.48473 22.90%
4 11.628 7.60448 13.40%
5 12.818 6.90089 91.00%
6 13.365 6.61973 16.90%
7 14.394 6.14868 100.00%
8 14.935 5.92691 40.00%
9 15.884 5.57501 47.50%
10 16.305 5.43183 28.30%
11 17.164 5.16187 77.00%
12 19.525 4.5429 75.10%
13 19.922 4.45319 49.30%
14 20.812 4.26479 65.20%
15 21.171 4.1931 28.90%
16 21.917 4.05208 31.60%
17 22.805 3.89631 87.60%
18 24.378 3.64831 71.00%
19 24.886 3.575 44.20%
20 25.872 3.44099 21.60%
21 27.059 3.29267 35.00%
22 29.23 3.05283 26.60%
23 31.401 2.8465 11.80%
6.3.7 形式VII
圖7描述化合物A游離鹼形式VII之XRPD圖譜 表13 化合物A游離鹼形式VII之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 5.755 15.34501 22.40%
2 8.617 10.25383 3.10%
3 10.759 8.21634 7.40%
4 11.628 7.60448 8.20%
5 13.237 6.68333 39.30%
6 14.018 6.31242 72.70%
7 15.433 5.73669 100.00%
8 17.449 5.07824 49.70%
9 18.616 4.7625 18.40%
10 19.425 4.56605 88.80%
11 20.516 4.32563 16.10%
12 20.835 4.25997 35.30%
13 20.976 4.23167 55.10%
14 21.799 4.07373 54.00%
15 22.229 3.9959 26.70%
16 23.542 3.77601 54.30%
17 25.502 3.48996 33.90%
18 25.962 3.42926 37.10%
19 27.647 3.22392 39.40%
20 29.181 3.05789 5.40%
21 29.876 2.98827 11.20%
22 31.141 2.86972 5.70%
23 31.643 2.82533 12.00%
24 32.24 2.77433 4.60%
25 37.568 2.39222 3.90%
6.3.8 形式VIII
化合物A游離鹼形式VIII (水合物)之製備：
使用以下程序製備形式VIII。
將約300 mg化合物A游離鹼形式III稱取至8 mL玻璃小瓶中。在25℃下在攪拌下將2 mL MeOH/水(40:60，v/v)添加至小瓶中。(懸浮液)
將約10 mg游離鹼形式VIII晶種添加至上述懸浮液中。(懸浮液)
在25℃下攪拌約5天之後，在4,000 rpm下經由0.45 µm尼龍膜過濾器過濾固體。將固體在環境條件下風乾約16小時。
獲得呈白色固體狀之形式VIII。 表14 化合物A游離鹼形式VIII之表徵
參數 方法 結果
純度 HPLC 98.1%
X射線繞射 XRPD，3-40° (2θ) 形式VIII，高結晶度 圖24
熔融起始及焓 DSC，10℃/min 脫水起始：103.8℃，吸熱起始：151.5℃，放熱起始：172.6℃， 熔融起始：209.5℃ 脫水焓：33 J/g，吸熱焓：3 J/g，放熱焓：16 J/g，熔融後發生分解 圖25
熱解重量分析 TGA，10℃/min 在85℃下0.3%，在85-120℃下1.6% 圖26
水含量 KF 2.7重量%水(等於0.74 equiv.)
殘餘溶劑 1H-NMR (DMSO- d 6) 無溶劑殘餘物
形態及粒徑 PLM 不規則晶體； 粒徑：1-20 µm 圖27
形式VIII為水合物。其係藉由25℃下之平衡實驗自丙酮/水(60:40，v:v)中及自MeOH/水(40:60，v:v)中獲得的，藉由反溶劑添加自丙酮/水中獲得的，及藉由反向反溶劑添加實驗自丙酮/水及MEK/水中獲得的。形式VIII具有高結晶度。根據KF結果，其含有約0.74 equiv.(2.7重量%)之水。DSC顯示T起始為103.8℃且焓為約33 J/g之脫水峰、T起始為151.5℃之吸熱峰、T起始為172.6℃之放熱峰及T起始為209.5℃之熔融峰。熔融後發生分解。TGA顯示在約85℃下約0.3%重量損失及在約85℃至約120℃下約1.6%重量損失。1H-NMR顯示未偵測到殘餘溶劑。形式VIII僅以高水活性出現在溶劑/水系統中。形式VIII為亞穩定形式。其在25℃及50℃下轉化為水活性為0至1之無水物形式II。
圖8描述化合物A游離鹼形式VIII之XRPD圖譜 表15 化合物A游離鹼形式VIII之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 6.278 14.06746 3.50%
2 10.099 8.75154 6.60%
3 11.828 7.47601 13.40%
4 12.304 7.18785 6.10%
5 12.546 7.04968 10.00%
6 13.329 6.63721 28.90%
7 13.634 6.48956 11.70%
8 14.127 6.2642 18.20%
9 14.576 6.07202 8.60%
10 15.293 5.78919 6.90%
11 15.656 5.65552 27.20%
12 16.214 5.46231 44.40%
13 17.395 5.09388 24.90%
14 17.805 4.97767 5.10%
15 18.826 4.70976 11.20%
16 19.209 4.61679 11.80%
17 19.61 4.52337 10.00%
18 20.048 4.42551 100.00%
19 20.448 4.33983 11.80%
20 20.711 4.28524 8.50%
21 21.602 4.11053 12.80%
22 21.934 4.04902 47.30%
23 22.407 3.96453 41.20%
24 23.176 3.83472 16.60%
25 23.704 3.75048 15.30%
26 24.139 3.68388 76.00%
27 24.625 3.61235 12.40%
28 24.855 3.57934 26.40%
29 25.445 3.49774 23.40%
30 26.194 3.39938 7.40%
31 26.606 3.34768 23.30%
32 26.949 3.30587 27.50%
33 27.367 3.25629 11.30%
34 27.747 3.21253 4.50%
35 28.411 3.13896 10.80%
36 29.307 3.04503 5.60%
37 30.098 2.9667 3.20%
38 30.403 2.93764 5.50%
39 31.212 2.86338 8.50%
40 31.789 2.81267 4.70%
41 31.975 2.79671 3.90%
42 32.558 2.74797 4.60%
43 32.949 2.71623 1.50%
44 33.5 2.67281 1.30%
45 34.137 2.62443 2.70%
46 34.747 2.57968 1.50%
47 35.292 2.54114 2.70%
48 35.629 2.51784 1.70%
49 36.311 2.4721 3.50%
50 36.41 2.46563 4.10%
51 37.196 2.41531 1.20%
52 37.645 2.38749 1.40%
53 38.079 2.3613 1.10%
54 39.099 2.30203 0.60%
55 39.206 2.29598 2.40%
6.3.9 形式IX
化合物A游離鹼形式IX (水合物)之製備：
使用以下程序製備形式IX。
將約600 mg化合物A游離鹼形式III添加於50 mL MEK/2-MeTHF (50:50，v/v)中。經由0.45 µm注射器膜過濾器過濾所獲得之溶液。在環境條件(約22-26℃，25-65% RH)下緩慢蒸發澄清溶液。
將約10 mg游離鹼形式IX晶種添加至上述澄清溶液中。
在環境條件下緩慢蒸發約5天之後，獲得409.1 mg呈白色固體狀之形式IX，產率為68%。 表16 化合物A游離鹼形式IX之表徵
參數 方法 結果
純度 HPLC 96.3%
X射線繞射 XRPD，3-40° (2θ) 形式IX，高結晶度
熔融起始及焓 DSC，10℃/min 脫水起始：6.9℃，熔融起始：164.3℃，脫水焓：13 J/g，熔融焓：65 J/g
熱解重量分析 TGA，10℃/min 在100℃下1.6%，在100℃- 165℃下8.4%
水含量 KF 1.1重量%水(等於0.30 equiv.)
殘餘溶劑 1H-NMR (DMSO- d 6) 1.2% (0.08 equiv.) MEK及8.2% (0.50 equiv. 2-MeTHF)殘餘物
形態及粒徑 PLM 板狀晶體； 粒徑：5-100 µm
形式IX為水合物。其係藉由緩慢蒸發實驗自MEK/2-MeTHF中獲得的。形式IX具有高結晶度。DSC顯示T起始為16.1℃且焓為約10 J/g之脫水峰以及T起始為163.7℃且焓為約51 J/g之熔融峰。TGA顯示在約145℃下約2.6%重量損失。1H-NMR顯示1.5% (0.1 equiv.) MEK及3.4% (0.2 equiv.) 2-MeTHF殘餘物。形式IX為亞穩定形式。其在25℃及50℃下轉化為水活性為0至1之無水物形式II。在脫水之後，形式IX轉化為無水物形式XIII。
圖9描述化合物A游離鹼形式IX之XRPD圖譜 表17 化合物A游離鹼形式IX之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 4.258 20.73528 0.10%
2 6.727 13.1288 0.20%
3 7.442 11.86943 100.00%
4 7.718 11.44597 2.70%
5 10.068 8.77843 1.20%
6 11.168 7.9162 0.40%
7 12.282 7.20068 0.30%
8 13.068 6.76926 1.00%
9 13.526 6.54105 0.40%
10 14.883 5.9478 17.10%
11 15.461 5.72658 0.30%
12 16.376 5.40855 2.90%
13 16.841 5.26029 0.10%
14 17.558 5.04712 3.50%
15 17.863 4.9616 0.60%
16 18.091 4.8995 1.10%
17 18.624 4.76055 64.90%
18 19.054 4.65392 1.40%
19 19.441 4.56215 0.30%
20 19.856 4.46773 0.50%
21 20.055 4.42394 0.60%
22 20.327 4.36537 0.40%
23 20.524 4.32384 0.70%
24 21.695 4.09313 1.50%
25 22.173 4.00583 0.20%
26 22.396 3.96646 1.90%
27 23.082 3.85009 0.50%
28 23.25 3.82274 1.00%
29 23.431 3.79356 2.40%
30 24.412 3.64331 0.40%
31 24.707 3.60053 0.10%
32 25.277 3.52063 0.30%
33 25.501 3.49017 0.10%
34 26.176 3.40173 1.20%
35 26.694 3.33688 0.20%
36 27.018 3.2976 0.20%
37 28.072 3.17604 0.20%
38 28.585 3.12022 0.10%
39 29.564 3.01909 0.70%
40 29.983 2.97789 3.10%
41 30.425 2.93557 0.20%
42 31.107 2.87279 0.20%
43 31.775 2.81391 0.10%
44 32.528 2.75045 0.10%
45 33.034 2.70943 0.20%
46 33.823 2.64801 0.40%
47 34.56 2.59327 0.20%
48 34.564 2.59294 0.20%
49 35.064 2.55708 0.10%
50 36.462 2.46222 0.20%
51 37.103 2.42115 0.20%
52 37.713 2.38333 0.40%
6.3.10 形式X
形式X為DMSO溶劑合物。其係藉由25℃下之平衡實驗自DMSO/EtOH (50:50，v:v)中獲得的。形式X具有高結晶度。DSC顯示T起始為76.0℃及131.5℃之兩個去溶劑化峰。在去溶劑化之後，出現T起始為213.2℃之熔融峰。熔融後發生分解。TGA顯示在約100℃下約14.6%重量損失。1H-NMR顯示24.8重量% DMSO殘餘物(以莫耳比計，2.0 equiv.)。在藉由TGA加熱至185℃之後，形式X轉化為無水物形式II。
圖10描述化合物A游離鹼形式X之XRPD圖譜 表18 化合物A游離鹼形式X之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 3.141 28.10269 3.10%
2 4.035 21.87997 20.60%
3 7.993 11.0518 43.50%
4 9.824 8.99599 1.50%
5 10.981 8.05075 1.30%
6 11.954 7.39779 6.30%
7 13.354 6.62504 1.30%
8 15.15 5.84336 1.90%
9 16.074 5.50955 5.50%
10 17.401 5.09228 7.20%
11 18.095 4.8985 29.70%
12 19.646 4.51505 12.50%
13 19.958 4.44531 28.30%
14 21.278 4.17228 100.00%
15 21.745 4.08376 16.00%
16 22.97 3.86871 4.40%
17 24.05 3.69736 47.90%
18 24.749 3.59448 34.90%
19 25.172 3.53504 17.80%
20 26.855 3.3172 6.60%
21 27.866 3.19911 2.60%
22 28.372 3.14316 33.00%
23 31.505 2.83737 2.50%
24 34.295 2.61266 2.60%
25 36.043 2.48985 5.50%
6.3.11 形式XI
形式XI為亞穩定形式。其係自甲醇中捕獲的。形式XI具有高結晶度。其整體不穩定且在環境條件下轉化為形式I。
圖11描述化合物A游離鹼形式XI之XRPD圖譜 表19 化合物A游離鹼形式XI之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 9.115 9.6938 80.60%
2 11.328 7.80493 11.10%
3 13.681 6.46717 66.60%
4 14.247 6.21151 100.00%
5 15.242 5.80834 9.00%
6 16.299 5.43387 26.90%
7 17.919 4.94619 2.00%
8 18.28 4.84935 6.70%
9 18.662 4.75099 3.90%
10 19.238 4.60993 8.40%
11 19.418 4.56767 9.60%
12 19.879 4.46282 13.20%
13 20.355 4.35942 13.00%
14 21.031 4.2208 50.00%
15 22.278 3.98729 8.10%
16 22.788 3.89915 7.00%
17 23.085 3.84965 13.90%
18 24.198 3.675 30.10%
19 24.596 3.61645 76.40%
20 25.212 3.52948 18.80%
21 25.921 3.43456 13.50%
22 26.67 3.33975 3.40%
23 27.491 3.24182 10.40%
24 27.596 3.22982 10.90%
25 28.595 3.11919 8.60%
26 28.984 3.07819 42.80%
27 30.083 2.96815 8.30%
28 30.053 2.97106 9.30%
29 31.732 2.81756 2.80%
30 33.099 2.70431 1.70%
31 34.14 2.6242 6.20%
32 34.48 2.59909 6.70%
33 36.92 2.43274 4.00%
6.3.12 形式XII
形式XII為DMAc溶劑合物。其係藉由25℃下之平衡實驗自DMAc中獲得的。形式XII具有高結晶度。DSC顯示T起始為144.9℃之去溶劑化峰、T起始為161.1℃之放熱峰以及T起始為162.8℃及T起始為212.0℃之兩個熔融峰。熔融後發生分解。TGA顯示在約120℃下約0.8%重量損失及在約120℃至155℃下約9.4%重量損失。1H-NMR顯示10.5重量% DMAc殘餘物(以莫耳比計，0.65 equiv.)。
圖12描述化合物A游離鹼形式XII之XRPD圖譜 表20 化合物A游離鹼形式XII之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 5.238 16.8584 65.10%
2 7.874 11.21892 11.00%
3 10.476 8.43763 15.60%
4 12.161 7.27208 16.00%
5 12.452 7.10269 9.40%
6 13.725 6.44695 19.10%
7 14.054 6.29663 51.10%
8 14.372 6.15796 10.70%
9 15.687 5.64447 100.00%
10 17.463 5.07432 43.60%
11 17.988 4.92729 38.60%
12 18.929 4.68456 4.80%
13 19.737 4.49442 63.80%
14 20.142 4.40511 39.70%
15 21.032 4.22059 35.80%
16 21.674 4.09697 18.80%
17 22.017 4.03391 32.40%
18 22.491 3.94991 19.60%
19 22.905 3.87955 2.90%
20 23.61 3.76528 41.00%
21 24.549 3.62338 27.30%
22 24.885 3.57519 44.20%
23 25.557 3.48265 32.30%
24 25.96 3.42954 67.90%
25 26.75 3.33001 40.80%
26 26.87 3.31533 45.50%
27 27.284 3.26594 39.30%
28 28.361 3.14433 51.50%
29 29.293 3.04645 43.00%
30 30.746 2.90565 5.50%
31 31.659 2.82396 4.30%
32 32.332 2.76668 7.60%
33 34.299 2.61236 4.00%
34 34.373 2.60694 5.20%
35 38.538 2.3342 3.70%
6.3.13 形式XIII
化合物A游離鹼形式XIII (無水物)之製備：
使用以下程序製備形式XIII。
將約200 mg化合物A形式IX在120℃下在真空下乾燥約1小時。
獲得約196.5 mg呈白色固體狀之形式XIII，產率為90%。 表21 化合物A游離鹼形式XIII之表徵
參數 方法 結果
純度 HPLC 96.7%
X射線繞射 XRPD，3-40° (2θ) 形式XIII，高結晶度
熔融起始及焓 DSC，10℃/min 熔融起始：161.7℃，熔融焓52 J/g
熱解重量分析 TGA，10℃/min 在140℃下1.3%，在140℃-165℃下4.9%
殘餘溶劑 1H-NMR (DMSO- d 6) 1.0% (0.07 equiv.) MEK及5.6% (0.33 equiv.) 2-MeTHF殘餘物
形態及粒徑 PLM 板狀晶體； 粒徑：10-100 µm
形式XIII為無水物。其係藉由將形式IX加熱至120℃而獲得的。形式XIII具有高結晶度。DSC顯示T起始為164.8℃且焓為約55 J/g之熔融峰。TGA顯示在約150℃下約2.2%重量損失及在約150℃至180℃下約5.8%重量損失。1H-NMR顯示1.2重量% (以莫耳比計，00.08 equiv.) MEK及3.6重量% (以莫耳比計，0.21 equiv.) 2-MeTHF殘餘物。形式XIII為亞穩定形式。其在25℃及50℃下轉化為水活性為0至1之無水物形式II。
圖13描述化合物A游離鹼形式XIII之XRPD圖譜 表22 化合物A游離鹼形式XIII之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 6.726 13.13134 0.20%
2 7.152 12.34957 1.90%
3 7.448 11.86044 100.00%
4 7.719 11.44472 4.80%
5 10.055 8.78968 2.90%
6 11.162 7.92046 0.30%
7 12.282 7.20097 1.60%
8 13.061 6.77313 2.00%
9 13.54 6.53419 1.00%
10 14.033 6.30609 0.30%
11 14.891 5.94436 20.90%
12 15.459 5.72717 0.70%
13 16.356 5.41523 3.50%
14 16.91 5.23908 0.50%
15 17.551 5.04891 14.80%
16 17.856 4.96345 2.20%
17 18.055 4.90912 2.10%
18 18.632 4.75843 78.40%
19 19.07 4.65015 3.60%
20 19.444 4.56165 0.90%
21 19.84 4.47133 0.50%
22 20.048 4.42542 2.80%
23 20.532 4.3223 1.80%
24 21.383 4.15215 0.50%
25 21.651 4.10134 3.20%
26 22.205 4.00013 0.90%
27 22.393 3.96713 2.50%
28 22.729 3.9091 0.40%
29 23.097 3.84768 0.90%
30 23.372 3.80305 4.20%
31 24.084 3.69224 0.30%
32 24.431 3.6406 1.30%
33 24.639 3.61034 0.70%
34 25.171 3.53521 0.70%
35 25.244 3.52507 1.10%
36 25.518 3.4879 0.20%
37 26.07 3.41523 1.90%
38 26.176 3.40167 1.70%
39 27.054 3.29318 0.50%
40 27.198 3.27615 0.30%
41 27.487 3.24228 0.30%
42 28.108 3.17208 0.50%
43 28.535 3.12556 0.30%
44 28.803 3.09714 0.30%
45 29.541 3.02145 1.50%
46 29.979 2.97826 3.60%
47 30.434 2.93473 0.60%
48 31.102 2.87319 0.60%
49 31.751 2.81592 0.30%
50 32.047 2.79066 0.40%
51 32.152 2.78173 0.20%
52 33.835 2.64712 0.50%
53 34.548 2.59411 0.20%
54 35.017 2.56045 0.30%
55 35.511 2.52591 0.20%
56 36.121 2.48466 0.30%
57 37.695 2.38449 0.50%
6.3.14 形式XIV
形式XIV為DMSO溶劑合物。其係藉由結晶實驗自DMSO/IPA/H2O (5:16:0.4)獲得的。形式XIV具有高結晶度。DSC顯示T起始為143.1℃且焓為約41 J/g之去溶劑化峰及T起始為230.0℃之熔融峰。熔融後發生分解。TGA顯示在約130℃下約2.3%重量損失及在約130℃至200℃下約12.5%重量損失。1H-NMR顯示14.1重量% DMSO殘餘物(以莫耳比計，1.0 equiv.)。
圖14描述化合物A游離鹼形式XIV之XRPD圖譜 表23 化合物A游離鹼形式XIV之XRPD峰表格
峰# 繞射角(°，2θ) d-間距[Å] 相對強度
1 5.717 15.44566 13.90%
2 8.861 9.97164 1.80%
3 11.445 7.72544 100.00%
4 13.306 6.64877 11.90%
5 14.72 6.01292 2.10%
6 15.222 5.81597 1.40%
7 16.03 5.52471 0.80%
8 16.321 5.42668 1.10%
9 17.202 5.15056 28.20%
10 17.879 4.95706 0.60%
11 17.966 4.93344 0.60%
12 18.508 4.79009 13.30%
13 19.059 4.65274 14.60%
14 19.799 4.48053 1.90%
15 20.217 4.38885 0.90%
16 21.186 4.1903 4.50%
17 21.962 4.04389 13.40%
18 23.007 3.86263 27.50%
19 23.438 3.79254 10.40%
20 24.003 3.70446 9.90%
21 24.441 3.63911 5.00%
22 24.96 3.56456 7.50%
23 25.982 3.42669 3.00%
24 26.768 3.32783 2.10%
25 27.287 3.26565 1.50%
26 27.722 3.21537 1.70%
27 27.93 3.19188 0.70%
28 28.834 3.09382 0.60%
29 29.681 3.00749 3.70%
30 30.228 2.95432 1.00%
31 30.457 2.93258 8.50%
32 31.775 2.81385 0.80%
33 32.012 2.79364 7.60%
34 32.79 2.72904 0.70%
35 34.794 2.57632 1.50%
36 35.501 2.52661 2.80%
37 36.224 2.47782 1.70%
38 36.663 2.44919 0.50%
39 38.178 2.35539 3.70%
6.4 多晶型物之相互關係
藉由水活性實驗研究水合物形式I、無水物形式II、水合物形式III、水合物形式IV、水合物形式VIII、水合物形式IX及無水物形式XIII之相對穩定性。
在平衡10-29天之後，所有形式均在25℃及50℃下轉化為水活性為0至1.0之形式II。
基於上述結果，在25℃及50℃下，形式II在0至1.0之寬水活性範圍內為熱力學穩定形式。 6.5 多晶型物篩選 6.5.1 25℃及50℃下之近似溶解度
將約5 mg化合物A游離鹼形式III稱取至2 mL玻璃小瓶中。在25℃及50℃下添加各溶劑之20 µL等分試樣以溶解原料藥。
應用渦旋及音波處理以幫助溶解。所添加之各溶劑的最大體積為1 mL。藉由目視觀察確定近似溶解度。 表24：25℃及50℃下之近似溶解度
實驗 ID 溶劑 溶解度 (mg/mL)
25℃ 50℃
SL1 水 ＜5 ＜5
SL2 甲醇 ＜5 ＜5
SL3 乙醇 ＜5 ＜5
SL4 異丙醇 ＜5 ＜5
SL5 丙酮 13-17 25-50
SL6 甲基乙基酮 8-10 25-50
SL7 乙酸乙酯 ＜5 ＜5
SL8 乙酸異丙酯 ＜5 ＜5
SL9 乙腈 ＜5 ＜5
SL10 四氫呋喃 13-17 50-63
SL11 1, 4-二噁烷 ＜5 8-10
SL12 庚烷 ＜5 ＜5
SL13 第三丁基甲醚 ＜5 ＜5
SL14 2-MeTHF ＜5 ＜5
SL15 甲苯 ＜5 ＜5
6.5.2 在25℃下用溶劑平衡10週
基於近似溶解度結果，在25℃下使用磁力攪拌板上之攪拌棒以400 rpm之速率使約50 mg化合物A游離鹼形式III在0.1-0.3 mL溶劑中平衡10週。
藉由在14,000 rpm下離心，經由0.45 µm尼龍膜過濾器過濾所獲得之懸浮液。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。對於具有不同XRPD圖譜之樣品，進行額外分析，包括DSC、TGA及1H-NMR。 表25：在25℃下用溶劑平衡10週
實驗 ID 溶劑 如藉由 XRPD 所確定之固體形式 額外分析 注釋
EQ1 乙醇 形式II // -
EQ2 異丙醇 形式II // -
EQ3 THF 形式IV // -
EQ4 MEK 濕樣品(立即)：形式II 在環境條件(23℃/50% RH)下暴露3小時)：形式II //
EQ5 EA 形式IV 藉由TGA加熱至175℃： XRPD：形式IV 熱事件：吸熱起始：150.9℃，放熱起始：169.4℃，熔融起始：205.6℃ -
EQ6 IPAc 形式IV // -
EQ7 乙腈 形式II // -
EQ8 1,4-二噁烷 形式IV // -
EQ9 2-MeTHF 形式IV // -
EQ10 MTBE 形式IV // -
EQ11 甲苯 形式IV // -
EQ12 DMSO/EtOH (50:50，v:v) 形式X // -
EQ13 MeOH/丙酮(50:50，v:v) 形式II // -
EQ14 丙酮 a.w.=0 形式II // -
EQ15 丙酮/水(98.5:1.5，v:v) a.w.=0.2 形式II // -
EQ16 丙酮/水(95:5，v:v) a.w.=0.4 形式II // -
EQ17 丙酮/水(86:14，v:v) a.w.=0.6 形式II // -
EQ18 丙酮/水(60:40，v:v) a.w.=0.8 形式VIII // -
EQ19 水 a.w.=1.0 形式II // -
EQ20 MeOH 濕樣品(立即)：形式XI 在環境條件(23℃/50% RH)下暴露3小時：形式I +形式XI +形式V // 形式XI：亞穩定形式
EQ21 MeOH/水(93:7，v:v) a.w.=0.2 形式II // -
EQ22 MeOH/水(84:16，v:v) a.w.=0.4 形式II // -
EQ23 MeOH/水(70:30，v:v) a.w.=0.6 形式II // -
EQ24 MeOH/水(40:60，v:v) a.w.=0.8 形式VIII // -
EQ49 DMAc 形式XII 熱事件：去溶劑化起始：144.9℃，放熱起始：161.1℃，熔融起始：162.8℃、212.0℃ 圖38； 重量損失：在120℃下0.8%，在120-155℃下9.4% 圖39； 1H-NMR: 10.5% (0.65 equiv.) DMAc DMAc溶劑合物； 25℃下之溶解度(在平衡約2天之後)：55.3 mg/mL；
解釋：「//」：未進行。「-」：無注釋。藉由UNIFAC方法計算水活性。 6.5.3 在50℃下用溶劑平衡12天
基於近似溶解度結果，在50℃下使用磁力攪拌板上之攪拌棒以400 rpm之速率使約50 mg化合物A游離鹼形式III在0.1-0.3 mL溶劑中平衡12天。
藉由在14,000 rpm下離心，經由0.45 µm尼龍膜過濾器過濾所獲得之懸浮液。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。對於具有不同XRPD圖譜之樣品，進行額外分析，包括DSC、TGA及1H-NMR。 表26：在50℃下用溶劑平衡12天
實驗 ID 溶劑 如藉由 XRPD 所確定之固體形式 額外分析 注釋
EQ25 乙醇 形式II // -
EQ26 異丙醇 形式II // -
EQ27 THF 形式II // -
EQ28 MEK 形式II // -
EQ29 EA 形式II // -
EQ30 IPAc 形式IV 圖16 熱事件：脫水起始：17.4℃，吸熱起始：128.7℃， 放熱起始：160.0℃，熔融起始：205.8℃ 圖17； 重量損失：在100℃下1.7%，在100-140℃下2.5%，在140-160℃下2.0% 圖18； 1H-NMR: 1.0% (0.05 equiv.) IPAc殘餘物 -
EQ31 乙腈 形式II // -
EQ32 1,4-二噁烷 與形式IV非常相似，在2θ 14.9°、18.3°、19.6°及21.3°處略有差異 熱事件：吸熱起始：12.3℃、112.9℃，放熱起始：140.4℃，熔融起始：204.2℃， 重量損失：在65℃下0.6%，在65-150℃下10.4% 1H-NMR: 0.7% (0.04 equiv.) 1,4-二噁烷殘餘物 DSC疊加圖：非常類似於形式IV -
EQ33 2-MeTHF 與形式IV非常相似，在2θ 8.1°及16.1°處略有差異 // -
EQ34 MTBE 形式IV // -
EQ35 甲苯 形式IV // -
EQ36 DMSO/EtOH (50: 50，v: v) 形式X 圖32 熱事件：去溶劑化起始：76.0℃、131.5℃，熔融起始：213.2℃ 圖33； 重量損失：在100℃下14.6% 圖34； 1H-NMR: 24.8% (2.04 equiv.) DMSO殘餘物 -
EQ37 MeOH/丙酮(50: 50，v: v) 形式II 熱事件：熔融起始：220.3℃；重量損失：在190℃下1.5%； 1H-NMR: 0.1% (0.01 equiv.)丙酮殘餘物 -
EQ38 丙酮 a.w.=0 形式II // -
EQ39 丙酮/水(98.5: 1.5，v: v) a.w.=0.2 形式II // -
EQ40 丙酮/水(95: 5，v: v) a.w.=0.4 形式II // -
EQ41 丙酮/水(86: 14，v:v) a.w.=0.6 形式II // -
EQ42 丙酮/水(60: 40，v: v) a.w.=0.8 形式II // -
EQ43 水 a.w.=1.0 形式II // -
EQ44 MeOH 形式II // -
EQ45 MeOH/水(93: 7，v: v) a.w.=0.2 形式II // -
EQ46 MeOH/水(84: 16，v: v) a.w.=0.4 形式II // -
EQ47 MeOH/水(70: 30，v: v) a.w.=0.6 形式II // -
EQ48 MeOH/水(40: 60，v: v) a.w.=0.8 形式II // -
解釋「//」：未進行。「-」：無注釋。藉由UNIFAC方法計算水活性。 6.5.4 在溫度循環下之平衡
基於近似溶解度結果，在5℃至50℃之間的溫度循環下以0.1℃ /min之加熱/冷卻速率使約50 mg化合物A游離鹼形式III在0.3 mL溶劑中平衡10個循環。用磁力攪拌板上之攪拌棒以400 rpm之速率執行平衡。
藉由在14,000 rpm下離心，經由0.45 µm尼龍膜過濾器過濾所獲得之懸浮液。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。對於具有不同XRPD圖譜之樣品，進行DSC分析。 表27：在溫度循環下之平衡
實驗 ID 溶劑 如藉由 XRPD 所確定之固體形式 額外分析 注釋
TC1 MeOH 形式III+形式V，在2θ 7.2°、11.5°、17.3°、19.3°、21.2°及25.5°處具有額外峰 熱事件：吸熱峰：10.5℃，熔融峰：167.1℃、205.2℃，放熱峰：179.7℃ 形式I+形式III+形式XI之XRPD疊加圖
TC2 乙醇 形式II // -
TC3 異丙醇 形式II // -
TC4 THF 形式IV // -
TC5 MEK 形式II // -
TC6 EA 形式IV // -
TC7 IPAc 形式IV // -
TC8 乙腈 形式II // -
TC9 1,4-二噁烷 形式IV // -
TC10 2-MeTHF 形式IV // -
解釋「//」：未進行。「-」：無注釋。 6.5.5 在室溫下藉由緩慢蒸發進行結晶
基於近似溶解度結果，將約50 mg化合物A游離鹼形式III溶解於0.3- 0.7 mL溶劑中。經由0.45 µm注射器膜過濾器過濾所獲得之溶液。在環境條件(約20-26℃，20-60% RH)下緩慢蒸發澄清溶液。
藉由XRPD研究固體殘餘物。對於具有不同XRPD圖譜之樣品，進行額外分析，包括DSC、TGA及1H-NMR。 表28：在室溫下藉由緩慢蒸發進行結晶
實驗ID 溶劑 如藉由XRPD所確定之固體形式 額外分析 注釋
SE1 丙酮 形式II // -
SE2 MEK 形式II // -
SE3 THF 非晶形式 // -
SE4 丙酮/MeOH (50:50，v: v) 形式II +形式III // -
SE5 丙酮/EA (50:50，v: v) 形式II // -
SE6 丙酮/水(50:50，v: v) 在緩慢蒸發之後：形式I，在2θ 14.3°、15.3°及17.7°處具有三個額外峰 在環境條件下放置約2個月之後：形式I +形式VIII，在2θ 14.3°、16.0°、16.4°及17.7°處具有四個額外峰 熱事件：吸熱峰：34.7℃，玻璃轉變：119.1℃，熔融峰：188.2℃、205.9℃； 重量損失：在70℃下2.7%，在70-170℃下3.2%； 1H-NMR: 0.02 equiv.丙酮殘餘物； 藉由TGA加熱至160℃，接著在r.t.下收集XRPD： XRPD：無形式變化； 熱事件：脫水峰：34.7℃，熔融峰：178.7℃、204.5℃
SE7 THF/ACN (50:50，v: v) 形式II // -
SE8 THF/EtOH (50:50，v:v) 形式II // -
SE9 MEK/2-MeTHF (50:50，v: v) 形式IX 圖28 熱事件：吸熱峰：16.1℃，熔融峰：163.7℃ 圖29； 重量損失：在145℃下2.6%，在145-170℃下6.5% 圖30； 1H-NMR: 1.2% (0.08 equiv.)MEK、3.6% (0.21 equiv.)2-MeTHF殘餘物 -
SE10 MEK/IPAc (50:50，v: v) 形式II // -
解釋「//」：未進行。「-」：無注釋。 6.5.6 藉由緩慢冷卻自熱飽和溶液中結晶
基於近似溶解度結果，在50℃下將約50 mg化合物A游離鹼形式III溶解於最少量之所選溶劑中。經由0.45 µm注射器膜過濾器過濾所獲得之溶液。將澄清溶液以0.1℃ /min冷卻至5℃。
藉由在14,000 rpm下經由0.45 µm尼龍膜過濾器離心過濾來收集沈澱物。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。 表29：藉由緩慢冷卻自熱飽和溶液中結晶
實驗ID 溶劑 如藉由XRPD所確定之固體形式 注釋
SC1 丙酮 形式II -
SC2 MEK 形式II -
SC3 THF // 澄清溶液
SC4 丙酮/MeOH (50:50，v:v) 形式II -
SC5 丙酮/EA (50:50，v:v) 形式II -
SC6 丙酮/水(50:50，v:v) 形式II -
SC7 THF/ACN (50:50，v:v) 形式II -
SC8 THF/EtOH (50:50，v:v) // 澄清溶液
SC9 THF/甲水(80:20，v:v) 形式II -
SC10 MEK/2-MeTHF (50:50，v:v) // 澄清溶液
SC11 MEK/IPAc (50:50，v:v) 形式IV -
SC12 1, 4-二噁烷/乙醇(50:50，v:v) 與形式IV非常相似，在2θ 14.9°、18.3°、19.6°及21.3°處略有差異 與EQ32相同
解釋：「//」：未進行。「-」：無注釋。 6.5.7 藉由反溶劑添加進行結晶
基於近似溶解度結果，在環境溫度(約23-28℃)下將約50 mg化合物A游離鹼形式III溶解於最少量之所選優良溶劑中。經由0.45 µm注射器膜過濾器過濾所獲得之溶液。將1-5倍反溶劑緩慢添加至澄清溶液中。
藉由在14,000 rpm下經由0.45 µm尼龍膜過濾器離心過濾來收集沈澱物。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。 表30：藉由反溶劑添加進行結晶
實驗ID 溶劑(mL) 反溶劑(mL) 如藉由XRPD所確定之固體形式 額外分析 注釋
AS1 丙酮(3) 水(4) 形式VIII 在藉由TGA加熱至200℃之後：形式II -
AS2 丙酮(3) MeOH (15) // // 澄清溶液
AS3 丙酮(3) ACN (15) // // 澄清溶液
AS4 丙酮(3) EA (15) // // 澄清溶液
AS5 MEK (5) 水(10) 形式II // -
AS6 MEK (5) EtOH (25) // // 澄清溶液
AS7 MEK (5) IPAc (25) // // 澄清溶液
AS8 MEK (5) 2-MeTHF (25) // // 澄清溶液
AS9 THF (5) 水(11) 形式IV // -
AS10 THF (5) IPA (25) // // 澄清溶液
AS11 THF (5) MTBE (18) 幾乎非晶形式 // -
AS12 THF (5) 庚烷(5) 形式IV // -
AS13 THF (5) EA (25) // // 澄清溶液
解釋：「//」：未進行。「-」：無注釋。 6.5.8 藉由反向反溶劑添加進行結晶
基於近似溶解度結果，在環境溫度(約20-25℃)下將約50 mg化合物A游離鹼形式III溶解於最少量之所選優良溶劑中。經由0.45 µm注射器膜過濾器過濾所獲得之溶液。將澄清溶液快速添加至4倍反溶劑中。
藉由在14,000 rpm下經由0.45 µm尼龍膜過濾器離心過濾來收集沈澱物。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。 表31：藉由反向反溶劑添加進行結晶
實驗ID 溶劑(mL) 反溶劑(mL) 藉由XRPD確定之固體形式 額外分析 注釋
RAS1 丙酮(3) 水(12) 形式VIII 藉由TGA加熱至200℃，接著在r.t.下收集XRPD： XRPD：形式II -
RAS2 丙酮(3) MeOH (12) // // 澄清溶液
RAS3 丙酮(3) ACN (12) // // 澄清溶液
RAS4 丙酮(3) EA (12) // // 澄清溶液
RAS5 MEK (5) 水(20) 形式VIII 藉由TGA加熱至200℃，接著在r.t.下收集XRPD： XRPD：形式II +在2θ 18.0°處之額外峰 -
RAS6 MEK (5) EtOH (20) // // 澄清溶液
RAS7 MEK (5) IPAc (20) // // 澄清溶液
RAS8 MEK (5) 2-MeTHF (20) // // 澄清溶液
RAS9 THF (5) 水(20) 形式IV // -
RAS10 THF (5) IPA (20) // // 澄清溶液
RAS11 THF (5) MTBE (20) 形式IV // -
RAS12 THF (5) 庚烷(20) 形式IV // -
RAS13 THF (5) EA (20) // // 澄清溶液
解釋：「//」：未進行。「-」：無注釋。 6.6 多晶型物之相互關係研究 6.6.1 水活性實驗
在25℃及50℃下在丙酮/水系統中進行水活性實驗，以確定化合物A形式I、形式II、形式III、形式IV、形式VIII、形式IX與形式XIII之間的臨界水活性。
將約5 mg化合物A游離鹼形式II、5 mg化合物A游離鹼形式III、5 mg化合物A游離鹼形式IV、5 mg化合物A游離鹼形式VIII及5 mg化合物A游離鹼形式XIII添加至丙酮/水系統之0.4 mL飽和溶液(用化合物A游離鹼形式II製得)中。
將所獲得之懸浮液分別在25℃及50℃下攪拌3天。藉由離心過濾一半數目之懸浮液。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。
在25℃及50℃下攪拌5天之後，將約5 mg化合物A游離鹼形式IX添加至懸浮液中。
在25℃及50℃下攪拌7天之後，將約5 mg化合物A游離鹼形式I添加至懸浮液中。
將所獲得之懸浮液分別在25℃及50℃下再攪拌3天。藉由離心過濾分離固體部分(濕濾餅)且藉由XRPD進行研究。 表32：水活性實驗
實驗ID 溶劑 XRPD-第0天(初始形式) 25℃下之XRPD- 3天之後 25℃下之XRPD- 10天之後(第6天：添加形式IX；第8天：添加形式I*) 50℃下之XRPD- 3天之後 50℃下之XRPD- 10天之後(第6天：添加形式IX；第8天：添加形式I*)
AW1 丙酮 a.w.=0 形式II+形式III+形式IV+形式VIII+形式XIII 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II
AW2 丙酮/水(99:1，v:v) a.w.=0.1 形式II+形式III+形式IV+形式VIII+形式XIII 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II
AW3 丙酮/水(98:2，v:v) a.w.=0.2 形式II+形式III+形式IV+形式VIII+形式XIII 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II
AW4 丙酮/水(97:3，v:v) a.w.=0.3 形式II+形式III+形式IV+形式VIII+形式XIII 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II
AW5 丙酮/水(95:5，v:v) a.w.=0.4 形式II+形式III+形式IV+形式VIII+形式XIII 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II
AW6 丙酮/水(91:9，v:v) a.w.=0.5 形式II+形式III+形式IV+形式VIII+形式XIII 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II
AW7 丙酮/水(86:14，v:v) a.w.=0.6 形式II+形式III+形式IV+形式VIII+形式XIII 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II
AW8 丙酮/水(77:23，v:v) a.w.=0.7 形式II+形式III+形式IV+形式VIII+形式XIII 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II
AW9 丙酮/水(60:40，v:v) a.w.=0.8 形式II+形式III+形式IV+形式VIII+形式XIII 游離鹼形式VIII +游離鹼形式II 游離鹼形式VIII +游離鹼形式II 游離鹼形式II 游離鹼形式II
AW10 丙酮/水(34:66，v:v) a.w.=0.9 形式II+形式III+形式IV+形式VIII+形式XIII 游離鹼形式VIII +游離鹼形式II 游離鹼形式VIII +痕量游離鹼形式II 游離鹼形式VIII +游離鹼形式II 游離鹼形式VIII +游離鹼形式II
AW11 水 a.w.=1 形式II+形式III+形式IV+形式VIII+形式XIII 游離鹼形式VIII +游離鹼形式II+游離鹼形式XIII 游離鹼形式II +游離鹼形式I +游離鹼形式VIII 游離鹼形式VIII +游離鹼形式II 游離鹼形式VIII +游離鹼形式II
注釋：藉由UNIFAC方法計算水活性。 解釋「*」：提供形式I。 6.6.2 水活性實驗
在25℃及50℃下在丙酮/水系統中進行水活性實驗，以確定化合物A形式I、形式II與形式VIII之間的臨界水活性。
將約5 mg化合物A游離鹼形式I、5 mg化合物A游離鹼形式II及5 mg化合物A游離鹼形式VIII添加至丙酮/水系統之0.4 mL飽和溶液(用化合物A游離鹼形式XIII製得)中。
將所獲得之懸浮液分別在25℃及50℃下攪拌14天。藉由離心過濾一半數目之懸浮液。藉由XRPD研究固體部分(濕濾餅)。
將所獲得之懸浮液分別在25℃及50℃下再攪拌15天。藉由離心過濾分離固體部分(濕濾餅)且藉由XRPD進行研究。 表33：水活性實驗
實驗ID 溶劑 XRPD-第0天(初始形式) 25℃下之XRPD- 14天之後 25℃下之XRPD- 29天之後 50℃下之XRPD- 14天之後 50℃下之XRPD- 29天之後
AW9 丙酮/水(60:40，v:v) a.w.=0.8 游離鹼形式I+游離鹼形式II+游離鹼形式VIII 游離鹼形式II // // //
AW10 丙酮/水(34:66，v:v) a.w.=0.9 游離鹼形式I+游離鹼形式II+游離鹼形式VIII 游離鹼形式II // 游離鹼形式II //
AW11 水 a.w.=1 游離鹼形式I+游離鹼形式II+游離鹼形式VIII 游離鹼形式II +游離鹼形式VIII 游離鹼形式II 游離鹼形式II +游離鹼形式VIII 游離鹼形式II
注釋：藉由UNIFAC方法計算水活性。 解釋「//」：未進行。 6.7 化合物A游離鹼形式II之評估 6.7.1 物理化學特徵 表34 物理化學特徵
多晶型物 化合物A游離鹼形式II
參數 方法 結果
純度 HPLC 98.5%
X射線繞射 XRPD，3-40° (2θ) 高結晶。圖6
熔融起始(藉由DSC，℃) DSC，10℃/min 熔融起始：220.5℃ 圖7
焓(藉由DSC，J/g) DSC，10℃/min 熔融後發生分解
熱解重量分析 TGA，10℃/min 在190℃下0.9% 圖8
殘餘溶劑 1H-NMR (DMSO- d 6) 0.2% (0.02 equiv.)丙酮殘餘物
形態及粒徑 PLM 不規則晶體； 粒徑：2-20 µm 圖9
6.7.2 散裝穩定性
在25℃/92.5% RH下在開放容器中、在40℃/75% RH下在開放容器中及在60℃下在密閉容器中歷經1週評估化合物A游離鹼形式II之散裝穩定性。化合物A游離鹼形式II在此等條件下為物理上及化學上穩定的。
將化合物A游離鹼形式II在25℃/92.5% RH下置於開放容器中，在40℃/75% RH下置於開放容器中，及在60℃下置於封閉容器中，持續1週。藉由XRPD及HPLC表徵應激之後的樣品，並檢查顏色變化。 表35 散裝穩定性
實驗ID 初始純度 98.5%
初始顏色 白色
純度 顏色
BS1 固態，25℃/92.5% RH，開放容器，1週
散裝(HPLC) 98.5% 無顏色變化
散裝(XRPD) 無形式變化
BS2 固態，40℃/75% RH，開放容器，1週
散裝(HPLC) 98.5% 無顏色變化
散裝(XRPD) 無形式變化
BS3 固態，60℃，密封容器，1週
散裝(HPLC) 98.3% 無顏色變化
散裝(XRPD) 無形式變化
6.7.3 水吸附及解吸實驗
藉由25℃下之動態蒸氣吸附(DVS)測試來評估化合物A游離鹼形式II之吸濕性。化合物A游離鹼形式II為輕微吸濕性的。其在25℃下在80% RH下吸收約0.5%水。在DVS測試之後，所獲得之樣品仍為形式II。
在25℃下藉由DVS用以下循環研究化合物A游離鹼形式II之水吸附及解吸行為：40-0-95-0-40% RH，dm/dt 0.002%/min。平衡時間60 min，及最長平衡時間360 min。在DVS測試之後量測XRPD以確定形式變化。 表36 水吸附及解吸實驗
方法 40-0-95-0-40% RH，dm/dt 0.002%/min。平衡時間60 min，最長平衡時間360 min，25℃
25℃下之相對濕度 第1次解吸重量變化% 第1次吸附重量變化% 第2次解吸重量變化% 第2次吸附重量變化%
0% 0.15 0.15 0.00 0.00
10% 0.22 0.20 0.08 0.07
20% 0.27 0.23 0.13 0.11
30% 0.31 0.26 0.18 0.15
40% 0.37 0.28 0.22 0.18
50% N/A 0.31 0.27 N/A
60% N/A 0.35 0.32 N/A
70% N/A 0.39 0.40 N/A
80% N/A 0.46 0.60 N/A
90% N/A 0.80 1.42 N/A
95% N/A 2.11 2.11 N/A
吸濕性
輕微吸濕性的。其在80% RH下吸收0.5%水。圖10
DVS測試之後的XRPD
無形式變化 圖11
解釋「N/A」：不適用。 6.7.4 機械特性
藉由壓縮、研磨、造粒模擬實驗評估化合物A游離鹼形式II之機械特性。化合物A游離鹼形式II顯示出對壓縮及濕式造粒模擬之良好耐受性，其中無形式變化且結晶度無明顯降低或結晶度僅略有降低。在手動干式研磨之後，形式II未顯示出形式變化，但其結晶度顯著降低。 6.7.5 壓縮模擬實驗
用液壓機在2 MPa、5 MPa及10 MPa下壓縮約10 mg化合物A游離鹼形式II持續5 min。藉由XRPD評估潛在形式變化及結晶度。 表37 壓縮模擬實驗
實驗ID 壓力 XRPD 注釋
CSE1 2 MPa 游離鹼形式II 結晶度無明顯變化
CSE2 5 MPa 游離鹼形式II 結晶度略有降低
CSE3 10 MPa 游離鹼形式II 結晶度略有降低
6.7.6 乾式研磨模擬實驗
用研缽及研杵手動研磨約30 mg化合物A游離鹼形式II持續3 min。藉由XRPD評估潛在形式變化及結晶度。 表38 乾式研磨模擬實驗
實驗ID 研磨時間 XRPD 注釋
GSE1 3 min 游離鹼形式II 結晶度顯著降低；峰變寬；部分非晶化
濕式造粒模擬實驗
將水或乙醇逐滴添加至約20 mg化合物A游離鹼形式II中，直至樣品充分潤濕。用研缽及研杵輕輕研磨濕樣品。將造粒後樣品在環境條件下乾燥10 min。藉由XRPD評估潛在形式變化及結晶度。 表39 濕式造粒模擬實驗
實驗ID 造粒溶劑 XRPD 注釋
GNSE1 水 游離鹼形式II 結晶度無明顯變化
GNSE2 乙醇 游離鹼形式II 結晶度無明顯變化
化合物A游離鹼形式II為所鑑別之最穩定多晶型物。其顯示出良好化學及物理穩定性且為輕微吸濕性的。 6.8 儀器方法
X 射線粉末繞射儀 (XRPD)
儀器 Bruker D8 Advance
方法 1(約10 min，對於規模擴大樣品)
X射線幾何學 反射
偵測器 LYNXEYE_XE_T(1D模式)
開角 2.94°
輻射 Cu/K-α1 (λ=1.5406 Å)
X射線發生器功率 40 kV，40 mA
主光束路徑狹縫 雙_主電動狹縫10.0 mm，按樣品長度計；SollerMount軸向索勒2.5°
次光束路徑狹縫 偵測器OpticsMount索勒狹縫2.5°；雙_次電動狹縫5.2 mm
掃描模式 連續掃描
掃描類型 鎖定耦合
步長 0.02°
每步時間 每步0.3秒
掃描範圍 2°至40°
樣品旋轉速度 15 rpm
樣品固持器 單晶矽，平坦表面
方法 2(約4 min，針對多晶型物篩選樣品、競爭性漿液及水活性實驗樣品及評估樣品)
X射線幾何學 反射
偵測器 LYNXEYE_XE_T(1D模式)
開角 2.94°
輻射 Cu/K-α1 (λ=1.5406 Å)
X射線發生器功率 40 kV，40 mA
主光束路徑狹縫 雙_主電動狹縫10.0 mm，按樣品長度計；SollerMount軸向索勒2.5°
次光束路徑狹縫 偵測器OpticsMount索勒狹縫2.5°；雙_次電動狹縫5.2 mm
掃描模式 連續掃描
掃描類型 鎖定耦合
步長 0.02°
每步時間 每步0.12秒
掃描範圍 3°至40°
樣品旋轉速度 15 rpm
樣品固持器 單晶矽，平坦表面
差示掃描量熱法 (DSC)
儀器 TA Discovery 2500
方法
樣品盤 具有直徑為0.7 mm之針孔的Tzero盤及Tzero密封蓋
溫度範圍 0至250℃或在分解之前
加熱速率 10℃/min
氮氣流量 50 mL/min
樣品質量 約0.5-1.5 mg
熱解重量分析 (TGA)
儀器 Discovery 5500火Q5000
樣品盤 鋁，開口
開始溫度 環境條件(低於35℃)
最終溫度 300℃或若重量＜ 80% (w/w)，則中止下一區段 (化合物之重量損失不超過20% (w/w))
加熱速率 10℃/min
氮氣流量 平衡10 mL/min；樣品腔室25 mL/min
樣品質量 約1-10 mg
動態蒸氣吸附 (DVS)
方法
儀器 優勢
總氣體流量 200 sccm
烘箱溫度 25℃
溶劑 水
方法 循環：40-0-95-0-40% RH 階段步驟：10% 平衡：0.002 dm/dt (%/min) 最小dm/dt穩定性持續時間：60 min 最大dm/dt階段時間：360 min
樣品質量 約20-30 mg
Karl Fischer (KF)
儀器 Mettler Toledo庫侖法KF滴定儀C30
方法 庫侖法
樣品質量 約5-15 mg
偏光顯微術 (PLM)
儀器 OLYMPUS或Leica
方法 交叉偏振器，添加矽油
核磁共振 (NMR)
儀器 Bruker Avance-AV 400M (用於 1H-NMR)
頻率 400 MHz
探針 5 mm PABBO BB/19F-1H/D Z-GRD Z108618/0406 (用於 1H-NMR)
掃描次數 8
溫度 297.6 K
弛豫延遲 1秒
高效液相層析 (HPLC)
儀器 SHIMADZU LC-20AD
HPLC方法 波長：230 nm 管柱：Waters Xbridge C18，100 x 4.6 mm，3.5 μm 偵測器：SPD-M20A 230 V 管柱溫度：40℃ 流動速率：1.0 mL/min 流動相A：水 移動相B：ACN 稀釋劑：ACN: H 2O (80: 20，v:v) 注射體積：5 μL 梯度：
時間(min) 移動相A (%) 移動相B (%)
0.0 60 40
15.0 60 40
本文所揭示之實施例的範圍不受實例中所揭示之特定實施例限制，該等實例意欲說明所揭示之實施例之數個態樣，且本揭示案涵蓋功能等效之任何實施例。實際上，除了本文所示及所述之彼等修改以外，本發明之各種修改對於熟習此項技術者亦將為顯而易知的，且意欲在隨附申請專利範圍之範圍內。
已引用許多參考文獻，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。
無
圖1描繪多晶型物之相互轉化關係之示意圖。 圖2描繪化合物A形式I之XRPD圖譜。 圖3描繪化合物A游離鹼形式I之DSC熱分析圖。 圖4描繪化合物A游離鹼形式I之TGA熱分析圖。 圖5描繪化合物A游離鹼形式I之PLM照片。 圖6描繪游離鹼形式II之XRPD圖譜。 圖7描繪游離鹼形式II之DSC熱分析圖。 圖8描繪游離鹼形式II之TGA熱分析圖。 圖9描繪游離鹼形式II之PLM照片。 圖10描繪游離鹼形式II之DVS等溫線圖。 圖11描繪游離鹼形式II在DVS測試之前及之後的XRPD疊加圖。 圖12描繪化合物A游離鹼形式III之XRPD圖譜。 圖13描繪形式III之DSC熱分析圖。 圖14描繪形式III之TGA熱分析圖。 圖15描繪形式III之PLM照片。 圖16描繪化合物A游離鹼形式IV之XRPD圖譜。 圖17描繪化合物A游離鹼形式IV之DSC熱分析圖。 圖18描繪化合物A游離鹼形式IV之TGA熱分析圖。 圖19描繪化合物A游離鹼形式IV之PLM照片。 圖20描繪化合物A游離鹼形式V之XRPD圖譜。 圖21繪示形式V之TGA及DSC疊加曲線 圖22描繪化合物A游離鹼形式VI之XRPD圖譜。 圖23描繪化合物A游離鹼形式VII之XRPD圖譜。 圖24描繪游離鹼形式VIII之XRPD圖譜。 圖25描繪游離鹼形式VIII之DSC熱分析圖。 圖26描繪游離鹼形式VIII之TGA熱分析圖。 圖27描繪游離鹼形式VIII之PLM照片。 圖28描繪化合物A游離鹼形式IX之XRPD圖譜。 圖29描繪化合物A游離鹼形式IX之DSC熱分析圖。 圖30描繪化合物A游離鹼形式IX之TGA熱分析圖。 圖31描繪化合物A游離鹼形式IX之PLM照片。 圖32描繪化合物A游離鹼形式X之XRPD圖譜。 圖33描繪化合物A游離鹼形式X之DSC熱分析圖。 圖34描繪化合物A游離鹼形式X之TGA熱分析圖。 圖35描繪化合物A游離鹼形式X之PLM照片。 圖36描繪化合物A游離鹼形式XI之XRPD圖譜。 圖37描繪化合物A游離鹼形式XII之XRPD圖譜。 圖38描繪化合物A游離鹼形式XII之DSC熱分析圖。 圖39描繪化合物A游離鹼形式XII之TGA熱分析圖。 圖40描繪化合物A游離鹼形式XII之PLM照片。 圖41描繪化合物A游離鹼形式XIII之XRPD圖譜。 圖42描繪化合物A游離鹼形式XIII之DSC熱分析圖。 圖43描繪化合物A游離鹼形式XIII之TGA熱分析圖。 圖44描繪化合物A游離鹼形式XIII之PLM照片。 圖45描繪化合物A游離鹼形式XIV之XRPD圖譜。 圖46描繪化合物A游離鹼形式XIV之DSC熱分析圖。 圖47描繪化合物A游離鹼形式XIV之TGA熱分析圖。 圖48描繪形式I-VII之XRPD疊加圖。 圖49描繪形式VIII-XIV之XRPD疊加圖。

Claims (62)

  1. 一種包含化合物A之固體形式，該固體形式為實質上結晶的。
  2. 如請求項1之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜包含在大約16.1、17.4及24.5°2θ處之峰。
  3. 如請求項2之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜進一步包含在大約15.1、21.2及24.1°2θ處之峰。
  4. 如請求項3之固體形式，其差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約229.2℃且起始溫度為約220.7℃之吸熱事件。
  5. 如請求項4之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約36.5℃加熱至約190℃時該晶形之總質量之約0.9%總質量損失。
  6. 如請求項5之固體形式，該固體形式為無水的。
  7. 如請求項1之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜包含在大約13.3、15.3及17.6°2θ處之峰。
  8. 如請求項7之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜進一步包含在大約13.9、18.7及21.6°2θ處之峰。
  9. 如請求項8之固體形式，該固體形式為無水的。
  10. 如請求項8之固體形式，其差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約218.67且起始溫度為約215.7℃之吸熱事件。
  11. 如請求項8之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約15℃加熱至約185℃時該晶形之總質量之約1.34%總質量損失。
  12. 如請求項1之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜包含在大約12.8、14.4及22.8°2θ處之峰。
  13. 如請求項12之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜進一步包含在大約17.2、19.5及24.4°2θ處之峰。
  14. 如請求項13之固體形式，該固體形式為無水的。
  15. 如請求項1之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜包含在大約14.0、15.4及19.4°2θ處之峰。
  16. 如請求項15之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜進一步包含在大約21.0、21.8及23.5°2θ處之峰。
  17. 如請求項16之固體形式，該固體形式為無水的。
  18. 如請求項1之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜包含在大約20.0、21.9及24.1°2θ處之峰。
  19. 如請求項18之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜進一步包含在大約13.3、16.2及22.4°2θ處之峰。
  20. 如請求項19之固體形式，該固體形式為水合物。
  21. 如請求項20之固體形式，其中水與化合物A之莫耳比為0.7 ± 0.1、0.74 ± 0.05、0.74 ± 0.01或約0.74。
  22. 如請求項19之固體形式，其差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約127.0℃且起始溫度為約103.8℃之吸熱事件、最大值為約165.9℃且起始溫度為約151.5℃之吸熱事件、最大值為約176.7℃且起始溫度為約172.6℃之放熱事件或最大值為約222.2℃且起始溫度為約209.5℃之吸熱事件。
  23. 如請求項19之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約85℃加熱至約120℃時該晶形之總質量之約1.6%總質量損失。
  24. 如請求項19之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約35℃加熱至約85℃時該晶形之總質量之約0.3%總質量損失。
  25. 如請求項1之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜包含在大約7.4、14.9及18.6°2θ處之峰。
  26. 如請求項25之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜進一步包含在大約16.4、17.6及30.0°2θ處之峰。
  27. 如請求項26之固體形式，該固體形式為水合物。
  28. 如請求項27之固體形式，其中水與化合物A之莫耳比為0.3 ± 0.1、0.30 ± 0.05、0.30 ± 0.01或約0.30。
  29. 如請求項26之固體形式，其差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約55.8℃且起始溫度為約16.1℃之吸熱事件或最大值為約173.8℃且起始溫度為約163.7℃之吸熱事件。
  30. 如請求項26之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約34℃加熱至約145℃時該晶形之總質量之約2.6%總質量損失。
  31. 如請求項26之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約145℃加熱至約170℃時該晶形之總質量之約6.5%總質量損失。
  32. 如請求項1之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜包含在大約8.0、21.3及24.1°2θ處之峰。
  33. 如請求項32之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜進一步包含在大約18.1、24.7及28.4°2θ處之峰。
  34. 如請求項33之固體形式，該固體形式為DMSO溶劑合物。
  35. 如請求項34之固體形式，其中DMSO與化合物A之莫耳比為2.0 ± 0.1、2.00 ± 0.05、2.00 ± 0.01或約2。
  36. 如請求項33之固體形式，其差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約164.4℃且起始溫度為約131.5℃之吸熱事件、最大值為約226.2℃且起始溫度為約213.2℃之吸熱事件或最大值為約91.2℃且起始溫度為約76.0℃之吸熱事件。
  37. 如請求項33之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約33℃加熱至約100℃時該晶形之總質量之約14.6%總質量損失。
  38. 如請求項1之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜包含在大約9.1、14.2及24.6°2θ處之峰。
  39. 如請求項38之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜進一步包含在大約13.7、21.0及29.0°2θ處之峰。
  40. 如請求項1之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜包含在大約5.2、15.7及26.0°2θ處之峰。
  41. 如請求項40之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜進一步包含在大約14.1、19.7及28.4°2θ處之峰。
  42. 如請求項41之固體形式，該固體形式為DMAc溶劑合物。
  43. 如請求項42之固體形式，其中DMAc與化合物A之莫耳比為0.65 ± 0.1、0.65 ± 0.05、0.65 ± 0.01或約0.65。
  44. 如請求項41之固體形式，其差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約154.9℃且起始溫度為約144.9℃之吸熱事件、最大值為約162.8℃且起始溫度為約161.1℃之放熱事件、最大值為約164.0℃且起始溫度為約162.8℃之吸熱事件或最大值為約219.8℃且起始溫度為約212.0℃之吸熱事件。
  45. 如請求項41之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約26℃加熱至約120℃時該晶形之總質量之約0.8%總質量損失。
  46. 如請求項41之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約120℃加熱至約155℃時該晶形之總質量之約9.4%總質量損失。
  47. 如請求項1之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜包含在大約7.4、14.9及18.6°2θ處之峰。
  48. 如請求項47之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜進一步包含在大約7.7、17.6及23.4°2θ處之峰。
  49. 如請求項48之固體形式，該固體形式為無水的。
  50. 如請求項48之固體形式，其差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約173.9℃且起始溫度為約164.8℃之吸熱事件。
  51. 如請求項48之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約35℃加熱至約150℃時該晶形之總質量之約2.2%總質量損失。
  52. 如請求項48之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約150℃加熱至約180℃時該晶形之總質量之約5.8%總質量損失。
  53. 如請求項1之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜包含在大約11.4、17.2及23.0°2θ處之峰。
  54. 如請求項53之固體形式，其X射線粉末繞射圖譜進一步包含在大約5.7、19.1及22.0°2θ處之峰。
  55. 如請求項54之固體形式，該固體形式為DMSO溶劑合物。
  56. 如請求項55之固體形式，其中DMSO與化合物A之莫耳比為1.0 ± 0.1、1.00 ± 0.05、1.00 ± 0.01或約1。
  57. 如請求項54之固體形式，其差示掃描量熱法熱分析圖包含最大值為約143.5℃且起始溫度為約143.1℃之吸熱事件或最大值為約236.1℃且起始溫度為約230.0℃之吸熱事件。
  58. 如請求項54之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約28℃加熱至約130℃時該晶形之總質量之約2.3%總質量損失。
  59. 如請求項54之固體形式，其熱解重量分析熱分析圖包含當自約130℃加熱至約200℃時該晶形之總質量之約12.5%總質量損失。
  60. 一種治療有需要之個體的癌症之方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至59中任一項之固體形式。
  61. 如請求項60之方法，其中該癌症為結腸直腸癌、胰臟癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巢癌、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤或甲狀腺腫瘤。
  62. 如請求項61之方法，其中每天投與約25 mg、約40 mg或約60 mg之該固體形式。
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