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TW202515578A - 苯并稠合雜環化合物及其用途 - Google Patents

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TW202515578A
TW202515578A TW113133879A TW113133879A TW202515578A TW 202515578 A TW202515578 A TW 202515578A TW 113133879 A TW113133879 A TW 113133879A TW 113133879 A TW113133879 A TW 113133879A TW 202515578 A TW202515578 A TW 202515578A
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紹義 孫
麥可 飛利浦 克拉克
克里斯多弗 馬丁 德哈特
桂 賈
鴻 王
史蒂芬 瓊斯 巴里吉
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加拿大商再諾製藥公司
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Abstract

本文提供化合物，其包括本文所述之任一式(例如式(Iʹ))之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、水合物、經同位素標記之衍生物及前藥。本文所提供之化合物可充當電壓閘控鉀通道(例如Kv7鉀通道，諸如Kv7.2/Kv7.3)之增效劑，且因此可用於治療及/或預防疾病、病症及疾患(例如與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症及疾患)。

Description

苯并稠合雜環化合物及其用途
電壓閘控鉀通道，包括電壓閘控鉀通道Kv7.2及Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3)，在控制神經元興奮性中係重要的。Kv7.2/Kv7.3係神經元「M電流」之基礎，根據其初始表徵命名為響應於毒蕈鹼/膽鹼能促效劑而降低之神經元電流(參見Brown, D.A. 等人, Nature(1980), 283: 673-676)。M電流為已知充當神經元過度興奮之制動器的非失活超極化電流。因此，Kv7.2介導之M電流之減少(例如經由遺傳性功能喪失)可引起神經元去極化以及膜及神經元興奮性增加，從而可導致動作電位爆發，表現為例如癲癇發作。相比之下，Kv7.2介導之M電流之增加可使細胞膜超極化，且由此降低神經元興奮性且防止動作電位爆發之起始及傳播及所得癲癇發作。增強神經元中Kv7.2/Kv7.3通道之開放狀態有利於超極化靜息狀態，此減少快速動作電位尖峰( 即突發放電)。此類增強可提供對可興奮，尤其超興奮神經元之穩定效應，且因此可用於治療某些癲癇發作病症。臨床上已證明此增強可有效地使用已知Kv7.2/Kv7.3增效劑瑞替加濱(retigabine) (依佐加濱(ezogabine))治療患有癲癇之成人的癲癇發作病症，諸如部分發作性癲癇發作。
儘管此領域已取得重大進展，但仍實質上需要用於增強電壓閘控鉀通道(包括電壓閘控鉀通道Kv7.2/Kv7.3)之經改良化合物及方法。此類化合物及方法可用於治療涉及鉀通道功能障礙之疾病、病症及疾患。
本文提供化合物，其包括本文所述之任一式(例如式(I)或(Iʹ))之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、水合物、經同位素標記之衍生物及前藥。本文所提供之化合物可充當電壓閘控鉀通道(例如Kv7鉀通道，諸如Kv7.2/Kv7.3)之增效劑，且因此可用於治療及/或預防疾病、病症及疾患(例如與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症及疾患)。本文亦提供包含本文所提供之化合物之醫藥組合物，及包含該等醫藥組合物之套組。另外，本揭示案提供製備本文所述之化合物及醫藥組合物之方法以及對其有用之中間體。
在一個態樣中，本文提供式(I)化合物： (I)， 及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥，其中X 1、X 2、W 1、W 2、Z 1、Z A、L、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、Y及R N1係如本文所定義。
在另一態樣中，本文提供式(Iʹ)化合物： (I')， 及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥，其中X 2、W、Z 1、Z A、L、R 1、R 2、R 3、R 4、Y及R N1係如本文所定義。
在某些實施例中，例如，式(I)或(Iʹ)化合物選自 表1A或 表1B( 下文)中所列舉之彼等化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥。
在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含有效量(例如治療有效量)之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
如所述，本文所提供之化合物及醫藥組合物可增強電壓閘控鉀通道(例如，Kv7.2/Kv7.3鉀通道)且因此可用於治療及/或預防個體之疾病、病症及疾患，包括例如，涉及Kv7鉀通道功能障礙之適應症。
在其他態樣中，本文提供本文所提供之化合物及醫藥組合物之方法及用途，包括但不限於以下： (a) 增強個體中之Kv7鉀通道(例如Kv7.2/Kv7.3)之方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。 (b) 治療有需要之個體之與Kv7鉀通道(例如Kv7.2/Kv7.3)功能障礙相關之疾病、病症或疾患的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。 (c) 治療有需要之個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。 (d) 增強 活體外細胞中之Kv7鉀通道(例如Kv7.2/Kv7.3)之方法，其包含向該細胞投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥及醫藥組合物，其用於本文所提供之任一方法中。在另一態樣中，本文提供本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥及醫藥組合物，其用作藥劑及/或用於製備藥劑。
在另一態樣中，本文提供套組，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。本文所述之套組可包括單次劑量或多次劑量之化合物或其醫藥組合物。本文所述之套組可用於本文所提供之任何方法或用途中，且視情況進一步包含使用該套組之說明書(例如，使用該套組中所包括之化合物或組合物之說明書)。
本文亦提供製備本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥以及其醫藥組合物的方法。本文亦提供可用於製備化合物及組合物之合成中間體。
如下文所述，本揭示案之某些實施例之細節闡述於實施方式中。本揭示案之其他實施例自定義、實例、摘要及申請專利範圍將顯而易見。
定義 化學定義下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據元素週期表，CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版，內頁來鑑別，且特定官能基一般如其中所描述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定功能部分及反應性描述於Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Michael B. Smith, March ’s Advanced Organic Chemistry, 第7版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2013；Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2018；及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987中。
本文所述之化合物可包含一或多個不對稱中心，且因此可以各種立體異構形式存在，例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物。舉例而言，本文所述之化合物可呈個別鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物之形式，或可呈立體異構物混合物之形式，包括外消旋混合物及富含一或多種立體異構物之混合物。異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物中分離，包括掌性高壓液相層析法(HPLC)及掌性鹽之形成及結晶；或較佳異構物可藉由不對稱合成來製備。參見例如Jacques 等人, Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen 等人, Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill, NY, 1962)；及Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel, 編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本揭示案另外涵蓋呈實質上不含其他異構物之個別異構物且替代地呈各種異構物之混合物之化合物。
除非另外提供，否則本文所描繪之式及結構包括不包括同位素富集原子之化合物，且亦包括包括同位素富集原子之化合物(「經同位素標記之衍生物」)。舉例而言，具有本發明結構之化合物(氫經氘或氚置換、 19F經 18F置換或碳經 13C或 14C富集之碳置換除外)在本揭示案之範疇內。此類化合物可用作例如生物檢定中之分析工具或探針。在某些實施例中，化合物之一或多個氫原子經氘置換(「氘化衍生物」)。
術語「同位素」係指特定化學元素之變異體，使得儘管給定元素之所有同位素在元素之各原子中享有相同數目之質子，但彼等同位素之中子數目不同。
當列出值之範圍(「範圍」)時，其涵蓋該範圍內之各值及子範圍。除非另有規定，否則範圍包括範圍兩端之值。舉例而言，「C 1-6烷基」涵蓋C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1 –6、C 1 –5、C 1 –4、C 1 –3、C 1 –2、C 2 –6、C 2 –5、C 2 –4、C 2 –3、C 3 –6、C 3 –5、C 3 –4、C 4 –6、C 4 –5及C 5-6烷基。
片語「至少一個實例」之使用係指1個、2個、3個、4個或多個實例，但亦涵蓋例如1至4個、1至3個、1至2個、2至4個、2至3個或3至4個實例，包括端點。
術語「脂族」係指烷基、烯基、炔基及碳環基。同樣，術語「雜脂族基」係指雜烷基、雜烯基、雜炔基及雜環基。
術語「烷基」係指具有1至20個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基之基團(「C 1-20烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C 1-12烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至10個碳原子(「C 1-10烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C 1-9烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C 1-8烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C 1-7烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C 1-6烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C 1-5烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C 1-4烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C 1-3烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C 1-2烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C 1烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C 2-6烷基」)。C 1-6烷基之實例包括甲基(C 1)、乙基(C 2)、丙基(C 3) (例如， 正丙基、異丙基)、丁基(C 4) (例如， 正丁基、 第三丁基、 第二丁基、異丁基)、戊基(C 5) (例如， 正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁烷基、 第三戊基)及己基(C 6) (例如、 正己基)。烷基之額外實例包括 正庚基(C 7)、 正辛基(C 8)、 正十二烷基(C 12)及類似基團。除非另有說明，否則烷基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基(例如鹵素，諸如F)取代(「經取代之烷基」)。在某些實施例中，烷基為未經取代之C 1-12烷基(諸如未經取代之C 1-6烷基，例如-CH 3(Me)、未經取代之乙基(Et)、未經取代之丙基(Pr，例如未經取代之 正丙基( n-Pr)、未經取代之異丙基( i-Pr))、未經取代之丁基(Bu，例如未經取代之 正丁基( n-Bu)、未經取代之 第三丁基( tert-Bu或 t-Bu)、未經取代之 第二丁基( sec-Bu或 s-Bu)、未經取代之異丁基( i-Bu))。在某些實施例中，烷基為經取代之C 1-12烷基(諸如經取代之C 1-6烷基，例如–CH 2F、–CHF 2、–CF 3、–CH 2CH 2F、–CH 2CHF 2、–CH 2CF 3或苄基(Bn))。
術語「鹵烷基」為經取代烷基，其中氫原子中之一或多者獨立地經鹵素(例如氟、溴、氯或碘)置換。「全鹵烷基」為鹵烷基之子集且係指其中所有氫原子獨立地經鹵素(例如氟、溴、氯或碘)置換之烷基。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至20個碳原子(「C 1-20鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至10個碳原子(「C 1-10鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至9個碳原子(「C 1-9鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至8個碳原子(「C 1-8鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至7個碳原子(「C 1-7鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至6個碳原子(「C 1-6鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至5個碳原子(「C 1-5鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至4個碳原子(「C 1-4鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至3個碳原子(「C 1-3鹵烷基」)。在一些實施例中，鹵烷基部分具有1至2個碳原子(「C 1-2鹵烷基」)。在一些實施例中，所有鹵烷基氫原子獨立地經氟置換以提供「全氟烷基」。在一些實施例中，所有鹵烷基氫原子獨立地經氯置換以提供「全氯烷基」。鹵烷基之實例包括–CHF 2、−CH 2F、−CF 3、−CH 2CF 3、−CF 2CF 3、−CF 2CF 2CF 3、−CCl 3、−CFCl 2、−CF 2Cl及類似基團。
術語「雜烷基」係指進一步在母鏈內(例如，插入母鏈之相鄰碳原子之間)及/或位於母鏈之一或多個末端位置處包括至少一個選自氧、氮、硫、矽、硼及磷之雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)的烷基。在某些實施例中，雜烷基為進一步在母鏈內(例如，插入母鏈之相鄰碳原子之間)及/或位於母鏈之一或多個末端位置處包括至少一個選自氧、氮及硫之雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)的烷基。在某些實施例中，雜烷基係指在母鏈內具有1至20個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「C 1-20雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基係指在母鏈內具有1至12個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「C 1-12雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為在母鏈內具有1至11個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「C 1 –11雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為在母鏈內具有1至10個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「C 1 –10雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為在母鏈內具有1至9個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「C 1 –9雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為在母鏈內具有1至8個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「C 1 –8雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為在母鏈內具有1至7個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「C 1 –7雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為在母鏈內具有1至6個碳原子及1或多個雜原子之飽和基團(「C 1 –6雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為在母鏈內具有1至5個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「C 1 –5雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為在母鏈內具有1至4個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「C 1 –4雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為在母鏈內具有1至3個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「C 1 –3雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為在母鏈內具有1至2個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「C 1 –2雜烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「C 1雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為在母鏈內具有2至6個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「C 2-6雜烷基」)。除非另有說明，否則雜烷基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之雜烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜烷基」)。
術語「烯基」係指具有2至20個碳原子及一或多個碳-碳雙鍵(例如1、2、3或4個雙鍵)之直鏈或支鏈烴基之基團。在一些實施例中，烯基具有2至20個碳原子(「C 2-20烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至12個碳原子(「C 2 –12烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至11個碳原子(「C 2 –11烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C 2 –10烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C 2 –9烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C 2 –8烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C 2 –7烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C 2 –6烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C 2 –5烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C 2 –4烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C 2 –3烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C 2烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可為內部的(諸如在2-丁烯基中)或末端的(諸如在1-丁烯基中)。C 2-4烯基之實例包括乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)及類似基團。C 2-6烯基之實例包括前述C 2-4烯基以及戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)及類似基團。烯基之額外實例包括庚烯基(C 7)、辛烯基(C 8)、辛三烯基(C 8)及類似基團。除非另有說明，否則烯基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之烯基」)。在烯基中，未指定立體化學之C=C雙鍵(例如，-CH=CHCH 3或 )可呈( E)-或( Z)-組態。
術語「雜烯基」係指進一步在母鏈內(例如，插入母鏈之相鄰碳原子之間)及/或位於母鏈之一或多個末端位置處包括至少一個選自氧、氮、硫、矽、硼及磷之雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)的烯基。在某些實施例中，雜烯基為進一步在母鏈內(例如，插入母鏈之相鄰碳原子之間)及/或位於母鏈之一或多個末端位置處包括至少一個選自氧、氮及硫之雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)的烯基。在某些實施例中，雜烯基係指在母鏈內具有2至20個碳原子、至少一個雙鍵及1或多個雜原子之基團(「C 2-20雜烯基」)。在某些實施例中，雜烯基係指在母鏈內具有2至12個碳原子、至少一個雙鍵及1或多個雜原子之基團(「C 2-12雜烯基」)。在某些實施例中，雜烯基係指在母鏈內具有2至11個碳原子、至少一個雙鍵及1或多個雜原子之基團(「C 2-11雜烯基」)。在某些實施例中，雜烯基係指在母鏈內具有2至10個碳原子、至少一個雙鍵及1或多個雜原子之基團(「C 2-10雜烯基」)。在一些實施例中，雜烯基在母鏈內具有2至9個碳原子、至少一個雙鍵及1或多個雜原子(「C 2-9雜烯基」)。在一些實施例中，雜烯基在母鏈內具有2至8個碳原子、至少一個雙鍵及1或多個雜原子(「C 2 –8雜烯基」)。在一些實施例中，雜烯基在母鏈內具有2至7個碳原子、至少一個雙鍵及1或多個雜原子(「C 2 –7雜烯基」)。在一些實施例中，雜烯基在母鏈內具有2至6個碳原子、至少一個雙鍵及1或多個雜原子(「C 2 –6雜烯基」)。在一些實施例中，雜烯基在母鏈內具有2至5個碳原子、至少一個雙鍵及1或2個雜原子(「C 2 –5雜烯基」)。在一些實施例中，雜烯基在母鏈內具有2至4個碳原子、至少一個雙鍵及1或2個雜原子(「C 2 –4雜烯基」)。在一些實施例中，雜烯基在母鏈內具有2至3個碳原子、至少一個雙鍵及1個雜原子(「C 2 –3雜烯基」)。在一些實施例中，雜烯基在母鏈內具有2個碳原子、至少一個雙鍵及1個雜原子(「C 2雜烯基」)。在一些實施例中，雜烯基在母鏈內具有2至6個碳原子、至少一個雙鍵及1或2個雜原子(「C 2 –6雜烯基」)。除非另有說明，否則雜烯基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之雜烯基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜烯基」)。
術語「炔基」係指具有2至20個碳原子及一或多個碳-碳三鍵(例如1、2、3或4個三鍵)之直鏈或支鏈烴基之基團(「C 2-20炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C 2-10炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C 2-9炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C 2-8炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C 2-7炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C 2-6炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C 2-5炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C 2-4炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C 2-3炔基」)。在某些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C 2炔基」)。一或多個碳-碳三鍵可為內部的(諸如在2-丁炔基中)或末端的(諸如在1-丁炔基中)。C 2-4炔基之實例包括但不限於乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)及類似基團。C 2-6烯基之實例包括前述C 2-4炔基以及戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)及類似基團。炔基之額外實例包括庚炔基(C 7)、辛炔基(C 8)及類似基團。除非另有說明，否則炔基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之炔基」)。
術語「雜炔基」係指進一步在母鏈內(例如，插入母鏈之相鄰碳原子之間)及/或位於母鏈之一或多個末端位置處包括至少一個選自氧、氮、硫、矽、硼及磷之雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)的炔基。在某些實施例中，雜炔基為進一步在母鏈內(例如，插入母鏈之相鄰碳原子之間)及/或位於母鏈之一或多個末端位置處包括至少一個選自氧、氮及硫之雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)的炔基。在一些實施例中，雜炔基係指在母鏈內具有2至20個碳原子、至少一個三鍵及1或多個雜原子的基團(「C 2 –20雜炔基」)。在一些實施例中，雜炔基係指在母鏈內具有2至10個碳原子、至少一個三鍵及1或多個雜原子的基團(「C 2 –10雜炔基」)。在一些實施例中，雜炔基在母鏈內具有2至9個碳原子、至少一個三鍵及1或多個雜原子(「C 2 –9雜炔基」)。在一些實施例中，雜炔基在母鏈內具有2至8個碳原子、至少一個三鍵及1或多個雜原子(「C 2 –8雜炔基」)。在一些實施例中，雜炔基在母鏈內具有2至7個碳原子、至少一個三鍵及1或多個雜原子(「C 2 –7雜炔基」)。在一些實施例中，雜炔基在母鏈內具有2至6個碳原子、至少一個三鍵及1或多個雜原子(「C 2 –6雜炔基」)。在一些實施例中，雜炔基在母鏈內具有2至5個碳原子、至少一個三鍵及1或2個雜原子(「C 2 –5雜炔基」)。在一些實施例中，雜炔基在母鏈內具有2至4個碳原子、至少一個三鍵及1或2個雜原子(「C 2 –4雜炔基」)。在一些實施例中，雜炔基在母鏈內具有2至3個碳原子、至少一個三鍵及1個雜原子(「C 2 –3雜炔基」)。在一些實施例中，雜炔基在母鏈內具有2個碳原子、至少一個三鍵及1個雜原子(「C 2雜炔基」)。在一些實施例中，雜炔基在母鏈內具有2至6個碳原子、至少一個三鍵及1或2個雜原子(「C 1 –6雜炔基」)。除非另有說明，否則雜炔基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之雜炔基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜炔基」)。
術語「碳環基」或「碳環的」係指在非芳環系統中具有3至14個環碳原子(「C 3-14碳環基」)及零個雜原子之非芳環烴基之基團。在一些實施例中，碳環基具有3至14個環碳原子(「C 3-14碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至13個環碳原子(「C 3-13碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至12個環碳原子(「C 3-12碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至11個環碳原子(「C 3-11碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至10個環碳原子(「C 3-10碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子(「C 3-8碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至7個環碳原子(「C 3-7碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C 3-6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有4至6個環碳原子(「C 4-6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至6個環碳原子(「C 5-6碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C 5-10碳環基」)。例示性C 3-6碳環基包括環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)及類似基團。例示性C 3-8碳環基包括前述C 3-6碳環基以及環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、雙環[2.2.1]庚基(C 7)、雙環[2.2.2]辛基(C 8)及類似基團。例示性C 3-10碳環基包括前述C 3-8碳環基以及環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、螺[4.5]癸基(C 10)及類似基團。例示性C 3-8碳環基包括前述C 3-10碳環基以及環十一烷基(C 11)、螺[5.5]十一烷基(C 11)、環十二烷基(C 12)、環十二烯基(C 12)、環十三烷(C 13)、環十四烷(C 14)及類似基團。如前述實例所說明，在某些實施例中，碳環基為單環(「單環碳環基」)或多環(例如，含有稠合、橋接或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環碳環基」)或三環系統(「三環碳環基」))且可為飽和的或可含有一或多個碳-碳雙鍵或三鍵。「碳環基」亦包括環系統，其中如上文所定義之碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合，其中連接點在碳環基環上，且在此類情況下，碳數繼續指定碳環系統中之碳數。除非另有說明，否則碳環基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之碳環基」)。在某些實施例中，在化合價允許時，碳環基在碳環系統中包括0、1或2個C=C雙鍵。
「環烷基」係指飽和碳環基。在一些實施例中，環烷基具有3至14個環碳原子(「C 3-14環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至10個環碳原子(「C 3-10環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C 3-8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至7個環碳原子(「C 3-7環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C 3-6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有4至6個環碳原子(「C 4-6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至6個環碳原子(「C 5-6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C 5-10環烷基」)。C 5-6環烷基之實例包括環戊基(C 5)及環己基(C 5)。C 3-6環烷基之實例包括前述C 5-6環烷基以及環丙基(C 3)及環丁基(C 4)。C 3-8環烷基之實例包括前述C 3-6環烷基以及環庚基(C 7)及環辛基(C 8)。除非另有說明，否則環烷基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。
術語「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至14員非芳環系統之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、矽、硼及磷(「3-14員雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至14員非芳環系統之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫。在化合價允許時，連接點可與雜環基之環碳原子或環雜原子相連。舉例而言，在含有一或多個氮原子之雜環基中，在化合價允許時，連接點可為碳或氮原子。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或多環(例如稠合、橋接或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)或三環系統(「三環雜環基」))，且可為飽和的或可含有一或多個碳-碳雙鍵或三鍵。雜環基多環系統可在一或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括環系統，其中如上文所定義之雜環基環與一或多個碳環基稠合，其中連接點在碳環基或雜環基環上，或環系統，其中如上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合，其中連接點在雜環基環上，且在此類情況下，環成員之數目繼續指定雜環基環系統中之環成員之數目。除非另有說明，否則雜環基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為經取代或未經取代之3至8員單環雜環基，其中雜環系統中之1、2或3個原子在化合價允許時獨立地為氧、氮或硫。
在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員非芳環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員非芳環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員非芳環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜環基」)。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有1個雜原子之例示性3員雜環基包括氮丙啶基、環氧乙烷基及硫雜環丙烷基。含有1個雜原子之例示性4員雜環基包括氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。含有1個雜原子之例示性5員雜環基包括四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有2個雜原子之例示性5員雜環基包括二氧雜環戊烷基、氧雜硫雜環戊烷基及二硫雜環戊烷基。含有3個雜原子之例示性5員雜環基包括三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有1個雜原子之例示性6員雜環基包括哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有2個雜原子之例示性6員雜環基包括哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基及二噁烷基。含有3個雜原子之例示性6員雜環基包括三嗪基。含有1個雜原子之例示性7員雜環基包括氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有1個雜原子之例示性8員雜環基包括氮雜環辛烷基、氧雜環辛烷基及硫雜環辛烷基。例示性雙環雜環基包括吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、四氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫色原烯基、八氫異色原烯基、十氫萘啶基、十氫-1,8-萘啶基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、色原烷基(chromanyl)、色原烯基(chromenyl)、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氫-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氫-5H-呋喃并[3,2-b]哌喃基、5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶基及類似基團。
術語「芳基」係指單環或多環(例如雙環或三環) 4n+2芳環系統(例如在環狀陣列中共用6、10或14個π電子)之基團，在該芳環系統中提供6-14個環碳原子及零個雜原子(「C 6-14芳基」)。在一些實施例中，芳基具有6-10個環碳原子(「C 6-10芳基」)。在一些實施例中，芳基具有6個環碳原子(「C 6芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有10個環碳原子(「C 10芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有14個環碳原子(「C 14芳基」；例如，蒽基)。「芳基」亦包括環系統，其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合，其中連接基團或點在芳基環上，且在此類情況下，環成員之數目繼續指定芳基環系統中之環原子的數目。除非另有說明，否則芳基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。
術語「雜芳基」係指5-14員單環或多環(例如雙環、三環) 4n+2芳環系統(例如在環狀陣列中共用6、10或14個π電子)之基團，在該芳環系統中提供環碳原子及1-4個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、矽、硼及磷(「5-14員雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基為5-14員單環或多環(例如雙環、三環) 4n+2芳環系統(例如在環狀陣列中共用6、10或14個π電子)之基團，在芳環系統中提供環碳原子及1-4個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫。在化合價允許時，連接點可與雜芳基之環碳原子或環雜原子相連。舉例而言，在含有一或多個氮原子之雜芳基中，在化合價允許時，連接點可為碳或氮原子。雜芳基多環系統可在一或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」包括環系統，其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合，其中連接點在雜芳基環上，且在此類情況下，環成員之數目繼續指定該雜芳基環系統中之環成員的數目。「雜芳基」亦包括環系統，其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合，其中連接點在芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員之數目指定該稠合多環(芳基/雜芳基)環系統中之環成員的數目。多環雜芳基，其中一個環不含雜原子(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及類似基團)，連接點可在任一環上，例如帶有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。在某些實施例中，雜芳基為經取代或未經取代之5員或6員單環雜芳基，其中雜芳基環系統中之1、2、3或4個原子獨立地為氧、氮或硫。在某些實施例中，雜芳基為經取代或未經取代之9員或10員雙環雜芳基，其中雜芳基環系統中之1、2、3或4個原子獨立地為氧、氮或硫。
在一些實施例中，雜芳基為5-10員芳環系統，該芳環系統中提供環碳原子及1–4個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為5-8員芳環系統，該芳環系統中提供環碳原子及1–4個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為5-6員芳環系統，該芳環系統中提供環碳原子及1–4個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜芳基」)。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1–3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1–2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。除非另有說明，否則雜芳基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。
含有1個雜原子之例示性5員雜芳基包括吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有2個雜原子之例示性5員雜芳基包括咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有3個雜原子之例示性5員雜芳基包括三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有4個雜原子之例示性5員雜芳基包括四唑基。含有1個雜原子之例示性6員雜芳基包括吡啶基。含有2個雜原子之例示性6員雜芳基包括嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有3或4個雜原子之例示性6員雜芳基分別包括三嗪基及四嗪基。含有1個雜原子之例示性7員雜芳基包括氮呯基、氧雜環庚基及硫雜環庚基。例示性5,6-雙環雜芳基包括吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基及嘌呤基。例示性6,6-雙環雜芳基包括萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹噁啉基、呔嗪基及喹唑啉基。例示性三環雜芳基包括啡啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及啡嗪基。
術語「醯基」係指具有通式−C(=O)R aa、−C(=O)OR aa、−C(=O)−O−C(=O)R aa、−C(=O)SR aa、−C(=O)N(R bb) 2、−C(=S)R aa、−C(=S)N(R bb) 2、−C(=S)S(R aa)、−C(=NR bb)R aa、−C(=NR bb)OR aa、−C(=NR bb)SR aa及−C(=NR bb)N(R bb) 2之基團，其中R aa及R bb係如本文所定義。例示性醯基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO 2H)、酮、醯鹵、酯、醯胺、亞胺、碳酸酯、胺甲酸酯及脲。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氟(氟基，−F)、氯(氯基，−Cl)、溴(溴基，−Br)或碘(碘基，−I)。
術語「矽基」係指基團-Si(R aa) 3，其中R aa係如本文所定義。
除非另有明確規定，否則基團視情況經取代。術語「視情況經取代」係指經取代或未經取代。在某些實施例中，烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代。「視情況經取代」係指經取代或未經取代之基團(例如，「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之雜烷基、「經取代」或「未經取代」之雜烯基、「經取代」或「未經取代」之雜炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基或「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言，術語「經取代」意指基團上存在之至少一個氫經允許取代基(例如，取代後產生穩定化合物，例如不會諸如藉由重排、環化、消除或其他反應自發經歷轉型的化合物之取代基)置換。除非另有指示，否則「經取代」基團在該基團之一或多個可取代位置處具有取代基，且當任何給定結構中之多於一個位置經取代時，取代基在各位置處相同或不同。術語「經取代」預期包括經有機化合物之所有允許取代基取代且包括導致形成穩定化合物之本文所述之取代基中之任一者。本揭示案涵蓋任何及所有此類組合以便達成穩定化合物。出於本揭示案之目的，諸如氮、氧及硫之雜原子可具有氫取代基及/或如本文所述之滿足雜原子之化合價且導致形成穩定部分之任何合適取代基。本文所述之實施例不以任何方式受本文所述之例示性取代基限制。
例示性取代基(例如碳原子取代基)包括鹵素、−CN、−NO 2、−N 3、−SO 2H、−SO 3H、−OH、−OR aa、−ON(R bb) 2、−N(R bb) 2、−N(R bb) 3 +X −、−N(OR cc)R bb、−SH、−SR aa、−SSR cc、−C(=O)R aa、−CO 2H、−CHO、−C(OR cc) 2、−CO 2R aa、−OC(=O)R aa、−OCO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2、−OC(=O)N(R bb) 2、−NR bbC(=O)R aa、−NR bbCO 2R aa、−NR bbC(=O)N(R bb) 2、−C(=NR bb)R aa、−C(=NR bb)OR aa、−OC(=NR bb)R aa、−OC(=NR bb)OR aa、−C(=NR bb)N(R bb) 2、−OC(=NR bb)N(R bb) 2、−NR bbC(=NR bb)N(R bb) 2、−C(=O)NR bbSO 2R aa、−NR bbSO 2R aa、−SO 2N(R bb) 2、−SO 2R aa、−SO 2OR aa、−OSO 2R aa、−S(=O)R aa、−OS(=O)R aa、−Si(R aa) 3、−OSi(R aa) 3−C(=S)N(R bb) 2、−C(=O)SR aa、−C(=S)SR aa、−SC(=S)SR aa、−SC(=O)SR aa、−OC(=O)SR aa、−SC(=O)OR aa、−SC(=O)R aa、−P(=O)(R aa) 2、−P(=O)(OR cc) 2、−OP(=O)(R aa) 2、−OP(=O)(OR cc) 2、−P(=O)(N(R bb) 2) 2、−OP(=O)(N(R bb) 2) 2、−NR bbP(=O)(R aa) 2、−NR bbP(=O)(OR cc) 2、−NR bbP(=O)(N(R bb) 2) 2、−P(R cc) 2、−P(OR cc) 2、−P(R cc) 3 +X −、−P(OR cc) 3 +X −、−P(R cc) 4、−P(OR cc) 4、−OP(R cc) 2、−OP(R cc) 3 +X −、−OP(OR cc) 2、−OP(OR cc) 3 +X −、−OP(R cc) 4、−OP(OR cc) 4、−B(R aa) 2、−B(OR cc) 2、−BR aa(OR cc)、C 1 –20烷基、C 1 –20全鹵烷基、C 2 –20烯基、C 2 –20炔基、C 1 –20雜烷基、C 2 –20雜烯基、C 2 –20雜炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代，且其中X -為相對離子； 或碳原子上之兩個孿氫經以下基團置換：=O、=S、=NN(R bb) 2、=NNR bbC(=O)R aa、=NNR bbC(=O)OR aa、=NNR bbS(=O) 2R aa、=NR bb或=NOR cc； 其中： R aa之各實例獨立地選自C 1-20烷基、C 1-20全鹵烷基、C 2-20烯基、C 2-20炔基、C 1-20雜烷基、C 2-20雜烯基、C 2-20雜炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R aa基團接合形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中該烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基中之每一者獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R bb之各實例獨立地選自氫、−OH、−OR aa、−N(R cc) 2、−CN、−C(=O)R aa、−C(=O)N(R cc) 2、−CO 2R aa、−SO 2R aa、−C(=NR cc)OR aa、−C(=NR cc)N(R cc) 2、−SO 2N(R cc) 2、−SO 2R cc、−SO 2OR cc、−SOR aa、−C(=S)N(R cc) 2、−C(=O)SR cc、−C(=S)SR cc、−P(=O)(R aa) 2、−P(=O)(OR cc) 2、−P(=O)(N(R cc) 2) 2、C 1 –20烷基、C 1 –20全鹵烷基、C 2 –20烯基、C 2 –20炔基、C 1 –20雜烷基、C 2 –20雜烯基、C 2 –20雜炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R bb基團接合形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R cc之各實例獨立地選自氫、C 1 –20烷基、C 1 –20全鹵烷基、C 2 –20烯基、C 2 –20炔基、C 1 –20雜烷基、C 2 –20雜烯基、C 2 –20雜炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R cc基團接合形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代； R dd之各實例獨立地選自鹵素、−CN、−NO 2、−N 3、−SO 2H、−SO 3H、−OH、−OR ee、−ON(R ff) 2、−N(R ff) 2、−N(R ff) 3 +X −、−N(OR ee)R ff、−SH、−SR ee、−SSR ee、−C(=O)R ee、−CO 2H、−CO 2R ee、−OC(=O)R ee、−OCO 2R ee、−C(=O)N(R ff) 2、−OC(=O)N(R ff) 2、−NR ffC(=O)R ee、−NR ffCO 2R ee、−NR ffC(=O)N(R ff) 2、−C(=NR ff)OR ee、−OC(=NR ff)R ee、−OC(=NR ff)OR ee、−C(=NR ff)N(R ff) 2、−OC(=NR ff)N(R ff) 2、−NR ffC(=NR ff)N(R ff) 2、−NR ffSO 2R ee、−SO 2N(R ff) 2、−SO 2R ee、−SO 2OR ee、−OSO 2R ee、−S(=O)R ee、−Si(R ee) 3、−OSi(R ee) 3、−C(=S)N(R ff) 2、−C(=O)SR ee、−C(=S)SR ee、−SC(=S)SR ee、−P(=O)(OR ee) 2、−P(=O)(R ee) 2、−OP(=O)(R ee) 2、−OP(=O)(OR ee) 2、C 1 –10烷基、C 1 –10全鹵烷基、C 2 –10烯基、C 2 –10炔基、C 1 –10雜烷基、C 2 –10雜烯基、C 2 –10雜炔基、C 3-10碳環基、3-10員雜環基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R gg基團取代，或兩個孿R dd取代基接合形成=O或=S，且其中X -為相對離子； R ee之各實例獨立地選自C 1 –10烷基、C 1 –10全鹵烷基、C 2 –10烯基、C 2 –10炔基、C 1 –10雜烷基、C 2 –10雜烯基、C 2 –10雜炔基、C 3-10碳環基、C 6-10芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R gg基團取代； R ff之各實例獨立地選自氫、C 1 –10烷基、C 1 –10全鹵烷基、C 2 –10烯基、C 2 –10炔基、C 1 –10雜烷基、C 2 –10雜烯基、C 2 –10雜炔基、C 3-10碳環基、3-10員雜環基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，或兩個R ff基團接合形成3-10員雜環基或5-10員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R gg基團取代； R gg之各實例獨立地為鹵素、−CN、−NO 2、−N 3、−SO 2H、−SO 3H、−OH、−OC 1 –6烷基、−ON(C 1 –6烷基) 2、−N(C 1 –6烷基) 2、−N(C 1 –6烷基) 3 +X −、−NH(C 1 –6烷基) 2 +X −、−NH 2(C 1 –6烷基) +X −、−NH 3 +X −、−N(OC 1 –6烷基)(C 1 –6烷基)、−N(OH)(C 1 –6烷基)、−NH(OH)、−SH、−SC 1 –6烷基、−SS(C 1 –6烷基)、−C(=O)(C 1 –6烷基)、−CO 2H、−CO 2(C 1 –6烷基)、−OC(=O)(C 1 –6烷基)、−OCO 2(C 1 –6烷基)、−C(=O)NH 2、−C(=O)N(C 1 –6烷基) 2、−OC(=O)NH(C 1 –6烷基)、−NHC(=O)(C 1 –6烷基)、−N(C 1 –6烷基)C(=O)(C 1 –6烷基)、−NHCO 2(C 1 –6烷基)、−NHC(=O)N(C 1 –6烷基) 2、−NHC(=O)NH(C 1 –6烷基)、−NHC(=O)NH 2、−C(=NH)O(C 1 –6烷基)、−OC(=NH)(C 1 –6烷基)、−OC(=NH)OC 1 –6烷基、−C(=NH)N(C 1 –6烷基) 2、−C(=NH)NH(C 1 –6烷基)、−C(=NH)NH 2、−OC(=NH)N(C 1 –6烷基) 2、−OC(NH)NH(C 1 –6烷基)、−OC(NH)NH 2、−NHC(NH)N(C 1 –6烷基) 2、−NHC(=NH)NH 2、−NHSO 2(C 1 –6烷基)、−SO 2N(C 1 –6烷基) 2、−SO 2NH(C 1 –6烷基)、−SO 2NH 2、−SO 2C 1 –6烷基、−SO 2OC 1 –6烷基、−OSO 2C 1 –6烷基、−SOC 1 –6烷基、−Si(C 1 –6烷基) 3、−OSi(C 1 –6烷基) 3−C(=S)N(C 1 –6烷基) 2、C(=S)NH(C 1 –6烷基)、C(=S)NH 2、−C(=O)S(C 1 –6烷基)、−C(=S)SC 1 –6烷基、−SC(=S)SC 1 –6烷基、−P(=O)(OC 1 –6烷基) 2、−P(=O)(C 1 –6烷基) 2、−OP(=O)(C 1 –6烷基) 2、−OP(=O)(OC 1 –6烷基) 2、C 1 –10烷基、C 1 –10全鹵烷基、C 2 –10烯基、C 2 –10炔基、C 1 –10雜烷基、C 2 –10雜烯基、C 2 –10雜炔基、C 3-10碳環基、C 6-10芳基、3-10員雜環基或5-10員雜芳基；或兩個孿R gg取代基可接合形成=O或=S；且各X -為相對離子。
在某些實施例中，取代基(例如碳原子取代基)之分子量低於250、低於200、低於150、低於100或低於50 g/mol。在某些實施例中，取代基由碳、氫、氟、氯、溴、碘、氧、硫、氮及/或矽原子組成。在某些實施例中，取代基由碳、氫、氟、氯、溴、碘、氧、硫及/或氮原子組成。在某些實施例中，取代基由碳、氫、氟、氯、溴及/或碘原子組成。在某些實施例中，取代基由碳、氫、氟及/或氯原子組成。
在某些實施例中，例示性取代基(例如碳原子取代基)包括鹵素、−CN、−NO 2、−N 3、−SO 2H、−SO 3H、−OH、−OR aa、−N(R bb) 2、−N(R bb) 3 +X −、−SH、−SR aa、−C(=O)R aa、−CO 2H、−CHO、−CO 2R aa、−OC(=O)R aa、−OCO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2、−OC(=O)N(R bb) 2、−NR bbC(=O)R aa、−NR bbCO 2R aa、−NR bbC(=O)N(R bb) 2、−NR bbSO 2R aa、−SO 2N(R bb) 2、−SO 2R aa、−SO 2OR aa、−OSO 2R aa、−S(=O)R aa、−OS(=O)R aa、−Si(R aa) 3、−OSi(R aa) 3、−P(=O)(R aa) 2、−P(=O)(OR cc) 2、−OP(=O)(R aa) 2、−OP(=O)(OR cc) 2、−P(=O)(N(R bb) 2) 2、−OP(=O)(N(R bb) 2) 2、−NR bbP(=O)(R aa) 2、−NR bbP(=O)(OR cc) 2、−NR bbP(=O)(N(R bb) 2) 2、−B(R aa) 2、−B(OR cc) 2、−BR aa(OR cc)、C 1-10烷基、C 1-10全鹵烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10雜烷基、C 2-10雜烯基、C 2-10雜炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，其中X -為相對離子； 或碳原子上之兩個孿氫經以下基團置換：=O、=S、=NN(R bb) 2、=NNR bbC(=O)R aa、=NNR bbC(=O)OR aa、=NNR bbS(=O) 2R aa、=NR bb或=NOR cc； R aa之各實例獨立地選自C 1-10烷基、C 1-10全鹵烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10雜烷基、C 2-10雜烯基、C 2-10雜炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R aa基團接合形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環； R bb之各實例獨立地選自氫、−OH、−OR aa、−N(R cc) 2、−CN、−C(=O)R aa、−C(=O)N(R cc) 2、−CO 2R aa、−SO 2R aa、−C(=NR cc)OR aa、−C(=NR cc)N(R cc) 2、−SO 2N(R cc) 2、−SO 2R cc、−SO 2OR cc、−SOR aa、−P(=O)(R aa) 2、−P(=O)(OR cc) 2、−P(=O)(N(R cc) 2) 2、C 1-10烷基、C 1-10全鹵烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10雜烷基、C 2-10雜烯基、C 2-10雜炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R bb基團接合形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環；且 R cc之各實例獨立地選自氫、C 1-10烷基、C 1-10全鹵烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 1-10雜烷基、C 2-10雜烯基、C 2-10雜炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，或兩個R cc基團接合形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環。
在某些實施例中，各碳原子取代基獨立地為鹵素、經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基、−OR aa、−SR aa、−N(R bb) 2、–CN、–NO 2、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2、−OC(=O)R aa、−OCO 2R aa、−OC(=O)N(R bb) 2、−NR bbC(=O)R aa、−NR bbCO 2R aa或−NR bbC(=O)N(R bb) 2。在某些實施例中，各碳原子取代基獨立地為鹵素、經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1 –10烷基、−OR aa、−SR aa、−N(R bb) 2、–CN、–NO 2、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2、−OC(=O)R aa、−OCO 2R aa、−OC(=O)N(R bb) 2、−NR bbC(=O)R aa、−NR bbCO 2R aa或−NR bbC(=O)N(R bb) 2，其中R aa為氫、經取代(例如經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基、氧保護基(例如矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、 t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、特戊醯基或苯甲醯基)，當連接至氧原子時，或硫保護基(例如乙醯胺基甲基、 t-Bu、3-硝基-2-吡啶硫醯基、2-吡啶-硫醯基或三苯基甲基)，當連接至硫原子時；且各R bb獨立地為氫、經取代(例如經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基，或氮保護基(例如Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、三苯基甲基、乙醯基或Ts)。在某些實施例中，各碳原子取代基獨立地為鹵素、經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基、-OR aa、-SR aa、-N(R bb) 2、-CN或–NO 2。在某些實施例中，各碳原子取代基獨立地為鹵素、經取代(例如，經一或多個鹵素部分取代)或未經取代之C 1 –6烷基、−OR aa、−SR aa、−N(R bb) 2、–CN、–SCN或–NO 2，其中R aa為氫、經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1 –6烷基、氧保護基(例如矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、 t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、特戊醯基或苯甲醯基)，當連接至氧原子時，或硫保護基(例如，乙醯胺基甲基、 t-Bu、3-硝基-2-吡啶硫醯基、2-吡啶-硫醯基或三苯基甲基)，當連接至硫原子時；且各R bb獨立地為氫、經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1 –10烷基，或氮保護基(例如Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、三苯基甲基、乙醯基或Ts)。
在某些實施例中，各氮原子取代基獨立地為經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2或氮保護基。在某些實施例中，各氮原子取代基獨立地為經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2，或氮保護基，其中R aa為氫，經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基，或氧保護基，當連接至氧原子時；且各R bb獨立地為氫、經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基，或氮保護基。在某些實施例中，各氮原子取代基獨立地為經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基或氮保護基。
在某些實施例中，存在於氮原子上之取代基為氮保護基(在本文中亦稱為「胺基保護基」)。氮保護基包括−OH、−OR aa、−N(R cc) 2、−C(=O)R aa、−C(=O)N(R cc) 2、−CO 2R aa、−SO 2R aa、−C(=NR cc)R aa、−C(=NR cc)OR aa、−C(=NR cc)N(R cc) 2、−SO 2N(R cc) 2、−SO 2R cc、−SO 2OR cc、−SOR aa、−C(=S)N(R cc) 2、−C(=O)SR cc、−C(=S)SR cc、C 1 –10烷基(例如芳烷基、雜芳烷基)、C 2 –20烯基、C 2 –20炔基、C 1 –20雜烷基、C 2 –20雜烯基、C 2 –20雜炔基、C 3-10碳環基、3-14員雜環基、C 6-14芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳烷基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個R dd基團取代，且其中R aa、R bb、R cc及R dd係如本文所定義。氮保護基為此項技術中所熟知且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等，該文獻以引用的方式併入本文中。
舉例而言，在某些實施例中，至少一個氮保護基為醯胺基(例如，包括氮保護基(例如，-C(=O)R aa)直接連接之氮原子的部分)。在某些此類實施例中，各氮保護基與氮保護基所連接之氮原子一起獨立地選自由以下組成之群：甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶甲醯胺、3-吡啶基甲醯胺、 N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、 對-苯基苯甲醯胺、 鄰-硝基苯乙醯胺、 鄰-硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、( N'-二硫代苄氧基醯基胺基)乙醯胺、3-( 對-羥基苯基)丙醯胺、3-( 鄰-硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-( 鄰-硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-( 鄰-苯基偶氮苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、 鄰-硝基肉桂醯胺、 N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、 鄰-硝基苯甲醯胺及 鄰-(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺。
舉例而言，在某些實施例中，至少一個氮保護基為胺甲酸酯基(例如，包括氮保護基(例如，−C(=O)OR aa)直接連接之氮原子的部分)。在某些此類實施例中，各氮保護基與氮保護基所連接之氮原子一起獨立地選自由以下組成之群：胺甲酸甲酯、胺甲酸乙酯、胺甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺甲酸9-(2-磺基)茀基甲酯、胺甲酸9-(2,7-二溴)氟烯基甲酯、胺甲酸2,7-二- 第三丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫硫氧雜蒽基)]甲酯(DBD-Tmoc)、胺甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺甲酸2-三甲基矽基乙酯(Teoc)、胺甲酸2-苯基乙酯(hZ)、胺甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、胺甲酸1,1-二甲基-2-鹵乙酯、胺甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB- t-BOC)、胺甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、胺甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺甲酸1-(3,5-二- 第三丁基苯基)-1-甲基乙酯( t-Bumeoc)、胺甲酸2-(2¢-及4¢-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺甲酸2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙酯、胺甲酸 第三丁酯(BOC或Boc)、胺甲酸1-金剛烷基酯(Adoc)、胺甲酸乙烯基酯(Voc)、胺甲酸烯丙酯(Alloc)、胺甲酸1-異丙基烯丙酯(Ipaoc)、胺甲酸肉桂基酯(Coc)、胺甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、胺甲酸8-喹啉基酯、胺甲酸N-羥基哌啶基酯、二硫代胺甲酸烷基酯、胺甲酸苄基酯(Cbz)、胺甲酸 對-甲氧基苄基酯(Moz)、胺甲酸 對-硝基苄基酯、胺甲酸 對-溴苄基酯、胺甲酸 對-氯苄基酯、胺甲酸2,4-二氯苄基酯、胺甲酸4-甲基亞磺醯基苄基酯(Msz)、胺甲酸9-蒽基甲酯、胺甲酸二苯甲酯、胺甲酸2-甲硫基乙酯、胺甲酸2-甲磺醯基乙酯、胺甲酸2-( 對-甲苯磺醯基)乙酯、胺甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、胺甲酸4-甲硫基苯基酯(Mtpc)、胺甲酸2,4-二甲硫基苯基酯(Bmpc)、胺甲酸2-膦基乙酯(Peoc)、胺甲酸2-三苯基膦基異丙酯(Ppoc)、胺甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、胺甲酸 間-氯- 對-醯氧基苄基酯、胺甲酸 對-(二羥基硼基)苄基酯、胺甲酸5-苯并異噁唑基甲酯、胺甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、胺甲酸 間-硝基苯基酯、胺甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、胺甲酸 鄰-硝基苄基酯、胺甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、胺甲酸苯基( 鄰-硝基苯基)甲酯、胺甲酸 第三戊酯、硫代胺甲酸 S-苄基酯、胺甲酸 對-氰基苄基酯、胺甲酸環丁酯、胺甲酸環己酯、胺甲酸環戊酯、胺甲酸環丙基甲酯、胺甲酸 對-癸氧基苄基酯、胺甲酸2,2-二甲氧基醯基乙烯基酯、胺甲酸 鄰-( N, N-二甲基甲醯胺基)苄基酯、胺甲酸1,1-二甲基-3-( N, N-二甲基甲醯胺基)丙酯、胺甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、胺甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺甲酸2-呋喃基甲酯、胺甲酸2-碘乙酯、胺甲酸異莰基(isoborynl carbamate)、胺甲酸異丁酯、胺甲酸異菸鹼基酯、胺甲酸 對-( 對'-甲氧基苯基偶氮基)苄基酯、胺甲酸1-甲基環丁酯、胺甲酸1-甲基環己酯、胺甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、胺甲酸1-甲基-1-( 對-苯基偶氮基苯基)乙酯、胺甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、胺甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺甲酸苯基酯、胺甲酸 對-(苯基偶氮基)苄基酯、胺甲酸2,4,6-三- 第三丁基苯基酯、胺甲酸4-(三甲基銨)苄基酯及胺甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。
在某些實施例中，至少一個氮保護基為磺醯胺基(例如，包括氮保護基(例如，−S(=O) 2R aa)直接連接之氮原子的部分)。在某些此類實施例中，各氮保護基與氮保護基所連接之氮原子一起獨立地選自由以下組成之群： 對-甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色原烷-6-磺醯胺(Pmc)、甲磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽基乙磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苄基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯醯基磺醯胺。
在某些實施例中，各氮保護基與氮保護基所連接之氮原子一起獨立地選自由以下組成之群：啡噻嗪基-(10)-醯基衍生物、 N'- 對-甲苯磺醯基胺基醯基衍生物、 N'-苯基胺基硫代醯基衍生物、 N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、 N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、 N-鄰苯二甲醯亞胺、 N-二噻琥珀醯亞胺(Dts)、 N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、 N-2,5-二甲基吡咯、 N-1,1,4,4-四甲基二矽基氮雜環戊烷加成物(STABASE)、5-取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、5-取代之1,3-二苄基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮、 N-甲胺、 N-烯丙胺、 N-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲胺(SEM)、 N-3-乙醯氧基丙胺、 N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、四級銨鹽、 N-苄胺、 N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、 N-5-二苯并環庚胺、 N-三苯基甲胺(Tr)、 N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、 N-9-苯基茀基胺(PhF)、 N-2,7-二氯-9-茀基亞甲基胺、 N-二茂鐵基甲基胺基(Fcm)、 N-2-吡啶甲基胺基 N'-氧化物、 N-1,1-二甲基硫代亞甲基胺、 N-亞苄基胺、 N-對-甲氧基亞苄基胺、 N-二苯基亞甲基胺、 N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亞甲基胺、 N-( N ’, N ’-二甲基胺基亞甲基)胺、 N- 對-硝基亞苄基胺、 N-亞柳基胺、 N-5-氯亞柳基胺、 N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基胺、 N-亞環己基胺、 N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、 N-硼烷衍生物、 N-二苯基硼酸衍生物、 N-[苯基(五醯基鉻-或鎢)醯基]胺、 N-銅螯合物、 N-鋅螯合物、 N-硝基胺、 N-亞硝基胺、胺 N-氧化物、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫代膦醯胺(Mpt)、二苯基硫代膦醯胺(Ppt)、胺基磷酸二烷基酯、胺基磷酸二苄酯、胺基磷酸二苯酯、苯次磺醯胺、 鄰-硝基鄰苯次磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺醯胺、五氯苯次磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺醯胺、三苯基甲基次磺醯胺及3-硝基吡啶次磺醯胺(Npys)。在一些實施例中，氮保護基與氮保護基所連接之氮原子一起的兩個實例為 N, N'-亞異丙基二胺。
在某些實施例中，氮保護基為苄基(Bn)、 第三丁氧基羰基(BOC)、羧苄氧基(Cbz)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟乙醯基、三苯基甲基、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、 對-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、 對-甲氧基苯基(PMP)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、三苯基甲基(Tr)、甲苯磺醯基(Ts)、對溴苯磺醯基(Bs)、硝基苯磺醯基(Ns)、甲磺醯基(Ms)、三氟甲磺醯基(Tf)或丹磺醯基(Ds)。
在某些實施例中，至少一個氮保護基為Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙醯基、三苯基甲基、乙醯基或Ts。
在某些實施例中，各氧原子取代基獨立地為經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2，或氧保護基。在某些實施例中，各氧原子取代基獨立地為經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2，或氧保護基，其中R aa為氫、經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基，或氧保護基，當連接至氧原子時；且各R bb獨立地為氫、經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基，或氮保護基。在某些實施例中，各氧原子取代基獨立地為經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基或氧保護基。
在某些實施例中，氧原子上存在之取代基為氧保護基(在本文中亦稱為「羥基保護基」)。氧保護基包括 −R aa、−N(R bb) 2、−C(=O)SR aa、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2、−C(=NR bb)R aa、−C(=NR bb)OR aa、−C(=NR bb)N(R bb) 2、−S(=O)R aa、−SO 2R aa、−Si(R aa) 3、−P(R cc) 2、−P(R cc) 3 +X −、−P(OR cc) 2、−P(OR cc) 3 +X −、−P(=O)(R aa) 2、−P(=O)(OR cc) 2及−P(=O)(N(R bb) 2) 2，其中X −、R aa、R bb及R cc如本文所定義。氧保護基為此項技術中所熟知且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等，該文獻以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，各氧保護基與氧保護基所連接之氧原子一起選自由以下組成之群：甲氧基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、 第三丁基硫基甲基、(苯基二甲基矽基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、 對-甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基( p-AOM)、癒創木酚甲基(GUM)、 第三丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、矽氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基 S, S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-橋亞甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、 第三丁基、烯丙基、 對-氯苯基、 對-甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、 對-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基、 鄰-硝基苄基、 對-硝基苄基、 對-鹵苄基、2,6-二氯苄基、 對-氰基苄基、 對-苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基、 N-氧負離子基、二苯基甲基、 對, 對’二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、 對-甲氧基苯基二苯基甲基、二( 對-甲氧基苯基)苯基甲基、三( 對-甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯醯氧基苯基)二苯基甲基、4,4',4''-參(4,5-二氯鄰苯二甲醯亞胺基苯基)甲基、4,4',4”-參(乙醯丙醯基氧基苯基)甲基、4,4',4”-參(苯甲醯氧基苯基)甲基、4,4'-二甲氧基-3"'-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基醚(IDTr-OR)、4,4'-二甲氧基-3"'-[N-(咪唑基乙基)胺甲醯基]三苄基醚(IETr-OR)、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)氧雜蒽基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯并二硫雜環戊烷-2-基、苯并異噻唑基 S, S-二氧負離子基、三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、二甲基異丙基矽基(IPDMS)、二乙基異丙基矽基(DEIPS)、二甲基己基矽基、 第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、 第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、三苄基矽基、三- 對-二甲苯基矽基、三苯基矽基、二苯基甲基矽基(DPMS)、 第三丁基甲氧基苯基矽基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、 對-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4-(亞乙基二硫基)戊酸酯(乙醯丙醯基二硫縮醛)、特戊酸酯、金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、 對-苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、甲基碳酸酯、9-茀基甲基碳酸酯(Fmoc)、乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基矽基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺醯基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基膦基)乙基碳酸酯(Peoc)、異丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、 第三丁基碳酸酯(BOC或Boc)、 對-硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、 對-甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、 鄰-硝基苄基碳酸酯、 對-硝基苄基碳酸酯、 S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、 鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯(MTMEC-OR)、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、( E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、 鄰-(甲氧基醯基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基 N, N, N ’, N ’-四甲基二胺基磷酸酯、烷基 N-苯基胺甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫代膦醯基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯及甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些實施例中，氧保護基為矽基。在某些實施例中，氧保護基為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、 第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、三異丙基矽基(TIPS)、三苯基矽基(TPS)、三乙基矽基(TES)、三甲基矽基(TMS)、三異丙基矽氧基甲基(TOM)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、碳酸烯丙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-三甲基矽基乙酯、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2,2,2-三氯乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-三甲基矽基乙氧基甲基(SEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氫哌喃基(THP)、四氫呋喃基(THF)、 對-甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(Tr)、甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、烯丙基、 對-甲氧基苄基(PMB)、 第三丁基、苄基(Bn)、烯丙基或特戊醯基(Piv)。
在某些實施例中，至少一個氧保護基為矽基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、 t-Bu、Bn、烯丙基、乙醯基、特戊醯基或苯甲醯基。
在某些實施例中，各硫原子取代基獨立地為經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2，或硫保護基。在某些實施例中，各硫原子取代基獨立地為經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2，或硫保護基，其中R aa為氫、經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基，或氧保護基，當連接至氧原子時；且各R bb獨立地為氫、經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基，或氮保護基。在某些實施例中，各硫原子取代基獨立地為經取代(例如，經一或多個鹵素取代)或未經取代之C 1-6烷基或硫保護基。
在某些實施例中，存在於硫原子上之取代基為硫保護基(亦稱為「硫醇保護基」)。在一些實施例中，各硫保護基選自由以下組成之群： −R aa、−N(R bb) 2、−C(=O)SR aa、−C(=O)R aa、−CO 2R aa、−C(=O)N(R bb) 2、−C(=NR bb)R aa、−C(=NR bb)OR aa、−C(=NR bb)N(R bb) 2、−S(=O)R aa、−SO 2R aa、−Si(R aa) 3、−P(R cc) 2、−P(R cc) 3 +X −、−P(OR cc) 2、−P(OR cc) 3 +X −、−P(=O)(R aa) 2、−P(=O)(OR cc) 2及−P(=O)(N(R bb) 2) 2，其中R aa、R bb及R cc如本文所定義。硫保護基為此項技術中所熟知且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等，該文獻以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，硫保護基為乙醯胺基甲基、 t-Bu、3-硝基-2-吡啶硫醯基、2-吡啶-硫醯基或三苯基甲基。
「相對離子」或「陰離子相對離子」為與帶正電基團締合以維持電子中性之帶負電基團。陰離子相對離子可為單價的(例如，包括一個形式負電荷)。陰離子相對離子亦可為多價的(例如包括多於一個形式負電荷)，諸如二價或三價。例示性相對離子包括鹵離子(例如F –、Cl –、Br –、I –)、NO 3 –、ClO 4 –、OH –、H 2PO 4 –、HCO 3 − 、HSO 4 –、磺酸根離子(例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、 對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根及類似物)、羧酸根離子(例如乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡萄糖酸根及類似物)、BF 4 −、PF 4 –、PF 6 –、AsF 6 –、SbF 6 –、B[3,5-(CF 3) 2C 6H 3] 4] –、B(C 6F 5) 4 −、BPh 4 –、Al(OC(CF 3) 3) 4 –及碳硼烷陰離子(例如CB 11H 12 –或(HCB 11Me 5Br 6) –)。可為多價之例示性相對離子包括CO 3 2-、HPO 4 2-、PO 4 3- 、B 4O 7 2-、SO 4 2-、S 2O 3 2-、羧酸根陰離子(例如酒石酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、丙二酸根、葡萄糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、柳酸根、鄰苯二甲酸根、天冬胺酸根、麩胺酸根及類似物)及碳硼烷。
此等及其他例示性取代基更詳細地描述於實施方式、實例及申請專利範圍中。本文所提供之實施例不以任何方式受上述取代基之例示性列表限制。
其他定義以下定義為本申請案通篇中使用之更一般性術語。
如本文所用，術語「鹽」係指任何及所有鹽且涵蓋醫藥學上可接受之鹽。鹽包括由酸及鹼之中和反應產生之離子化合物。鹽由一或多種陽離子(帶正電之離子)及一或多種陰離子(負離子)構成，使得鹽為電中性的(無淨電荷)。本揭示案化合物之鹽包括衍生自無機及有機酸及鹼之彼等鹽。酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中已知之其他方法，諸如離子交換所形成的鹽。其他鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、 對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽、馬尿酸鹽及類似鹽。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似物。其他鹽包括銨、四級銨及使用相對離子形成之胺陽離子，諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似反應之彼等鹽，且與合理的效益/風險比相稱。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。例如，Berge 等人於 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用的方式併入本文中。本揭示案之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自合適無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽的實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中已知之其他方法，諸如離子交換所形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、 對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及類似鹽。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N +(C 1-4烷基) 4 −鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似物。其他醫藥學上可接受之鹽適當時包括無毒銨、四級銨及使用相對離子形成之胺陽離子，諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根。
具有相同分子式但其原子之鍵結性質或順序或其原子在空間中之排列不同的化合物稱為「異構物」。原子之空間排列不同之異構物稱為「立體異構物」。
彼此不為鏡像之「立體異構物」稱為「非鏡像異構物」，且彼此為不可重疊的鏡像之彼等「立體異構物」稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其鍵結至四個不同基團，一對鏡像異構物係可能的。鏡像異構物之特徵可在於其不對稱中心之絕對組態且由Cahn及Prelog之 R-及 S-定序規則或藉由分子使偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋( 亦即，分別作為(+)-或(-)-異構物)。掌性化合物可作為個別鏡像異構物或其混合物存在。含有等比例之鏡像異構物之混合物稱為「外消旋混合物」。
術語「互變異構物」或「互變異構物的」係指由氫原子之至少一次形式遷移及至少一次化合價變化(例如單鍵至雙鍵、三鍵至單鍵，或反之亦然)產生之兩種或更多種可相互轉換之化合物。互變異構物之確切比率取決於若干因素，包括溫度、溶劑及pH。互變異構化( 亦即，提供互變異構物對之反應)可由酸或鹼催化。例示性互變異構化包括酮至烯醇、醯胺至醯亞胺、內醯胺至內醯亞胺、烯胺至亞胺及烯胺至(不同烯胺)互變異構化。
術語「溶劑合物」係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物(包括其鹽)之形式。此物理締合可包括氫鍵結。習知溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、二乙醚及類似物。本文所述之化合物可例如以結晶形式製備，且可經溶劑化。合適溶劑合物包括醫藥學上可接受之溶劑合物且進一步包括化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如，當一或多種溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
術語「水合物」係指其中化合物與水締合之溶劑合物。通常，化合物水合物中所含之水分子數與水合物中化合物分子數呈確定比率。因此，化合物之水合物可例如由通式R×x H 2O表示，其中R為化合物，且x為大於0之數字。給定化合物可形成多於一種類型水合物，包括例如單水合物(x為1)、低級水合物(x為大於0且小於1之數，例如半水合物(R×0.5 H 2O))及多水合物(x為大於1之數，例如二水合物(R×2 H 2O)及六水合物(R×6 H 2O))。
術語「前藥」係指具有可裂解基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變成本文所述之化合物的化合物，該等化合物 在活體內具有醫藥活性。參見例如Bundgard, H., Design of Prodrugs, 第7-9頁, 第21-24頁, Elsevier, Amsterdam 1985。前藥包括酸衍生物，例如藉由母體酸與合適醇反應製備之酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代胺反應製備之醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本文所述化合物側接之酸性基團之簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為特定前藥。在一些情況下，期望製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物之其他衍生物在其酸與酸衍生物兩種形式下均具有活性，但呈酸敏感性形式通常在個體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋放之優點。
在本揭示案通篇中，對本文所提供之「該化合物」及「一化合物」之提及意欲涵蓋該化合物或化合物群，以及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥。亦包括經同位素標記之衍生物。
術語「組合物」及「調配物」可互換使用。
預期投與之「個體」係指人類( 即任何年齡組之男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童或青少年)或成年個體(例如年輕成人、中年成年人或老年人))或非人類動物。在某些實施例中，非人類動物為哺乳動物(例如靈長類動物(例如食蟹猴或恆河猴)、商業相關哺乳動物(例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓或狗)或鳥(例如，商業相關之鳥，諸如雞、鴨、鵝或火雞))。在某些實施例中，非人類動物為魚、爬行動物或兩棲動物。非人類動物可為處於任何發育階段之雄性或雌性。非人類動物可為轉殖基因動物或基因工程動物。術語「患者」係指需要治療疾病、病症或疾患之人類個體。
術語「投與(administer)」、「投與(administering)」或「投與(administration)」係指將本文所述之化合物或其組合物植入、吸收、攝取、注射、吸入、提供或以其他方式引入個體中、引入個體或引入個體上。
術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」係指逆轉、減輕本文所述之疾病、延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，治療可在已罹患或已觀察到疾病之一或多種體徵或症狀之後投與。在其他實施例中，治療可在不存在疾病之體徵或症狀之情況下投與。舉例而言，可在症狀發作之前(例如，根據症狀史及/或根據暴露於病原體)向易感個體投與治療。亦可在症狀消退後繼續治療，例如以延遲或預防復發。
術語「預防(prevent)」、「預防(prevention)」或「預防(prevention)」係指對未患有及曾經患有疾病但處於罹患該疾病之風險下或患有疾病、未患有該疾病但處於疾病迴歸之風險下之個體的預防性治療。在某些實施例中，與群體之平均健康成員相比，個體罹患疾病之風險更高或疾病迴歸之風險更高。
術語「疾患」、「疾病」及「病症」可互換使用。
本文所述之化合物之「有效量」係指足以引發所需生物反應之量。本文所述化合物之有效量可端視諸如以下因素而變化：所需生物終點、副作用之嚴重程度、疾病或病症、特定化合物之身份、藥物動力學及藥效學、所治療之疾患、投與模式、途徑及所需或需要之頻率、個體之物種、年齡及健康狀況或一般狀況。在某些實施例中，有效量為治療有效量。在某些實施例中，有效量為預防性治療。在某些實施例中，有效量為本文所述之化合物在單次劑量中之量。在某些實施例中，有效量為本文所述之化合物在多次劑量中之組合量。在某些實施例中，有效量為足以增強Kv7鉀通道(例如，在個體中或在 活體外細胞中)之量。
本文所述化合物之「治療有效量」為足以在疾患的治療中提供治療益處或延遲或最小化與該疾患相關之一或多種症狀之量。化合物之治療有效量意指單獨或與其他療法組合之治療劑在疾患的治療中提供治療益處之量。術語「治療有效量」可涵蓋改善總體療法、減少或避免疾患之症狀、體徵或病因及/或增強另一治療劑之治療功效的量。在某些實施例中，治療有效量為足以治療個體之疾病、病症或疾患(例如與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患)之量。在某些實施例中，治療有效量為足以增強個體中之Kv7鉀通道之量。
本文所述化合物之「預防有效量」為足以預防疾患、或與該疾患相關之一或多種症狀或預防其復發之量。化合物之預防有效量意指單獨或與其他劑組合之治療劑在預防疾患中提供預防益處之量。術語「預防有效量」可涵蓋改善總體預防或增強另一預防劑之預防功效的量。在某些實施例中，預防有效量為足以預防個體之疾病、病症或疾患(例如與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患)之量。在某些實施例中，預防有效量為足以增強個體中之Kv7鉀通道之量。
「電壓閘控鉀通道」(VGKC)係對鉀具有特異性且對細胞膜電位之電壓變化敏感的跨膜通道。在動作電位期間，其在使去極化細胞返回至靜息狀態中起重要作用。在VGKC中，α次單元形成實際電導孔隙。基於疏水性跨膜核心之序列同源性，電壓閘控鉀通道之α次單元分為12個家族(Kv1-12)，其中Kv7為一個家族。電壓閘控鉀通道之Kv7家族由分別由 KCNQ1-5基因編碼之五個成員(Kv7.1-7.5)組成。在五者中，Kv7.2/Kv7.3為活性異四聚體，其為神經元中之主要活性Kv7電流(M-電流)。Kv7鉀通道可為選自Kv7.1、Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及/或Kv7.5之成員。
「鉀通道增效劑」及「鉀通道開放劑」可互換使用，且係指恢復、增強或增加鉀通道(例如電壓閘控鉀通道，例如Kv7鉀通道)之活性之劑，例如，藉由促進離子傳輸穿過該鉀通道。出於本揭示案之目的，「增強(Potentiating)」、「增強(potentiation)」及類似表述係指恢復、增強或增加鉀通道之活性或效應。
相關申請案 本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張於2023年9月7日提出申請之美國臨時專利申請案U.S.S.N. 63/581,069；及2024年3月21日提出申請之63/568,047的優先權，該等臨時專利申請案中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文。
本文提供化合物，其包括本文所述之任一式(例如式(I)或(Iʹ))之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、水合物、經同位素標記之衍生物及前藥。本文所提供之化合物可充當電壓閘控鉀通道(例如Kv7鉀通道，諸如Kv7.2/Kv7.3)之增效劑，且因此可用於治療及/或預防疾病、病症及疾患(例如與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症及疾患)。本文亦提供包含本文所提供之化合物之醫藥組合物，及包含該等醫藥組合物之套組。另外，本揭示案提供製備本文所述之化合物及醫藥組合物之方法以及對其有用之中間體。
化合物 式(I)化合物本文提供式(I)化合物： (I)， 及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥，其中： R 1及R 2各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代； R 3為C 1-8烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基或-(CR’R”) w-Ar 1，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代；w為0、1或2；Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； Y為鍵、-CR'R”-、-O-或-NR Y-； R Y為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基或氮保護基，或R Y及R 3與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中該烷基、環烷基、醯基或雜環基視情況經取代； Z 1為CR Z或N； R Z為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代； X 1為N或CR 7； X 2為-CR’R”-、-O-或-NR N-； W 1為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； W 2為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； Z A為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-、-O-、-NR N-或-S(=O) 2-，條件係當X 1為N時，則Z A不為-O-或-NR N-； L為鍵或-(CR’R”) m-，其中m為1或2； R 4為6-10員芳基、5-10員雜芳基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經取代； R 7為H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，其中該烷基視情況經取代； R 5及R 6各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，或R 5及R 6與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代，或R 5及R 6一起形成=O； R’之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，R”之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、-OR O或-N(R N) 2，或連接至同一碳原子之R’及R”與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代，或連接至同一碳原子之R’及R”一起形成=O； R N1及R N之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，或連接至同一氮原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基、醯基或雜環基獨立地視情況經取代； R O之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或氧保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代 R S之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或硫保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代；以及 R S1之各實例獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
在某些實施例中，化合物具有式(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中： R 1及R 2各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代； R 3為C 1-8烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基或-(CR’R”) w-Ar 1，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代；w為0、1或2；Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； Y為鍵、-CR'R”-、-O-或-NR Y-； R Y為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基或氮保護基，或R Y及R 3與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中該烷基、環烷基、醯基或雜環基視情況經取代； Z 1為CR Z或N； R Z為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代； X 1為N或CR 7； X 2為-CR’R”-、-O-或-NR N-； W 1為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； W 2為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； Z A為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-、-O-、-NR N-或-S(=O) 2-，條件係當X 1為N時，則Z A不為-O-或-NR N-； L為鍵或-(CR’R”) m-，其中m為1或2； R 4為6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； R 7為H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，其中該烷基視情況經取代； R 5及R 6各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，或R 5及R 6與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代，或R 5及R 6一起形成=O； R’之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，R”之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、-OR O或-N(R N) 2，或連接至同一碳原子之R’及R”與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代，或連接至同一碳原子之R’及R”一起形成=O； R N1及R N之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，或連接至同一氮原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基、醯基或雜環基獨立地視情況經取代； R O之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或氧保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代 R S之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或硫保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代；以及 R S1之各實例獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
在某些實施例中，式(I)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I)化合物具有式(I-a)： (I-a)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I-a)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I)化合物具有式(I-b)： (I-b)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I-b)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I)化合物具有式(I-c)： (I-c)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I)化合物具有式(I-d)： (I-d)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I)化合物具有式(I-e-1)或(I-e-2)： (I-e-1)或 (I-e-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I-e-1)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I-e-2)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I)化合物具有式(I-f-1)或(I-f-2)： (I-f-1)或 (I-f-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I-f-1)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(I-f-2)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
式(I ʹ ) 化合物本文亦提供式(Iʹ)化合物： (I')， 及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥，其中： W為鍵或-C(R 5)(R 6)-； X 2為-CR’R”-或-O-； R 1及R 2各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代； R 3為C 1-8烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基或-(CR’R”) w-Ar 1，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代；w為0、1或2；Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； Y為鍵、-CR'R”-、-O-或-NR Y-； R Y為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基或氮保護基，或R Y及R 3與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中該烷基、環烷基、醯基或雜環基視情況經取代； Z 1為CR Z或N； R Z為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代； Z A為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-、-O-、-NR N-或-S(=O) 2-； L為鍵或-(CR’R”) m-，其中m為1或2； R 4為6-10員芳基、5-10員雜芳基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經取代； R 5及R 6各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，或R 5及R 6與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代； R’之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，R”之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、-OR O或-N(R N) 2，或連接至同一碳原子之R’及R”與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代，或連接至同一碳原子之R’及R”一起形成=O； R N1及R N之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，或連接至同一氮原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基、醯基或雜環基獨立地視情況經取代； R O之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或氧保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代； R S之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或硫保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代；以及 R S1之各實例獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
在某些實施例中，化合物具有式(Iʹ)，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中： W為鍵或-C(R 5)(R 6)-； X 2為-CR’R”-或-O-； R 1及R 2各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代； R 3為C 1-8烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基或-(CR’R”) w-Ar 1，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代；w為0、1或2；Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； Y為鍵、-CR'R”-、-O-或-NR Y-； R Y為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基或氮保護基，或R Y及R 3與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中該烷基、環烷基、醯基或雜環基視情況經取代； Z 1為CR Z或N； R Z為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代； Z A為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-、-O-、-NR N-或-S(=O) 2-； L為鍵或-(CR’R”) m-，其中m為1或2； R 4為6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； R 5及R 6各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，或R 5及R 6與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代； R’之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，R”之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、-OR O或-N(R N) 2，或連接至同一碳原子之R’及R”與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代，或連接至同一碳原子之R’及R”一起形成=O； R N1及R N之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，或連接至同一氮原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基、醯基或雜環基獨立地視情況經取代； R O之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或氧保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代； R S之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或硫保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代；且 R S1之各實例獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
在某些實施例中，式(Iʹ)化合物具有式(II)： (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(II-a)： (II-a)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II-a)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(II-b)： (II-b)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II-b)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(II-c)： (II-c)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II-c)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(II-d)： (II-d)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II-d)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(II-e)： (II-e)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II-e)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(II-f)： (II-f)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II-f)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(II-g)： (II-g)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II-g)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(II-h)： (II-h)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II-h)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(II-i)： (II-i)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(II-i)化合物具有下式中之一者： 或 ， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(Iʹ)化合物具有式(III)： (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(III-a)： (III-a)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(III-b)： (III-b)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(III-c)： (III-c)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(III-d)： (III-d)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(III-e)： (III-e)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(III-f)： (III-f)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(III-g)： (III-g)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(III-h)： (III-h)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(III-i)： (III-i)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
在某些實施例中，本文所提供之化合物為式(I)或(Iʹ)化合物或其任何亞屬或種類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或溶劑合物。在某些實施例中，本文所提供之化合物為式(I)或(Iʹ)化合物或其任何亞屬或種類或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物。在某些實施例中，本文所提供之化合物為式(I)或(Iʹ)化合物或其任何亞屬或種類，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本文所提供之化合物為呈游離鹼形式之式(I)或(Iʹ)化合物或其任何亞屬或種類。
在本文所揭示之各個態樣及實施例中，明確提及式(I)或(Iʹ)化合物應理解為替代地係指任何所揭示之其亞屬或種類之化合物，例如 表1A或 表1B之化合物。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物選自 表1A中所列舉之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥。在某些實施例中，本文所揭示之化合物選自 表1A中所列舉之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及互變異構物。在某些實施例中，本文所揭示之化合物選自 表1A中所列舉之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本文所揭示之化合物選自 表1A中所列舉之化合物(呈游離鹼形式)。
表1A
編號 名稱及結構 編號 名稱及結構
5 N-(4-(4-氟苄基)-6-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 11 N-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)-3,3-二甲基丁醯胺
16 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 24 b ( S)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
25 b ( R)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 26 N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
27 e ( S)- N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 28 e ( R)- N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
29 N-(6-氯-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 30 N-(4-(4-氟苄基)-6-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
34 N-(1-(4-氟苄基)-6-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-3,3-二甲基丁醯胺 35 g ( S) -N-(2-環丙基-8-氟-4-(4-氟苄基)-6-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
36 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 37 2-( 第三丁氧基)-N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
38 2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 39 2-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
40 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺 41 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺
42 N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺 43 h ( S) - N-(6-氯-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
44 h ( R) - N-(6-氯-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 45 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙醯胺
46 2-((3 S,4 R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 47 2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
48 N-(4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 49 N-(6-氯-8-氟-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
50 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 51 N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
52 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 53 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺
54 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 55 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
56 i ( S) - N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 57 i ( R) -N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
58 N-(8-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 59 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)異噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
60 N-(6,8-二氯-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 61 N-(4-(2,6-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
62 N-(4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 63 j ( R) -N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
64 j ( S) -N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 65 k ( R) -N-(6-氯-8-氟-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
66 k ( S) -N-(6-氯-8-氟-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 67 N-(8-氟-2,6-二甲基-4-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
68 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 69 l ( R) -N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
70 l ( S) -N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 71 N-(4-(2,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
72 ( R) - N-(4-(2,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 73 ( S) - N-(4-(2,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
74 N-(4-(2,3-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 75 N-(8-氟-4-((2-異丙基噁唑-4-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
76 N-(4-(3-氯-4-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 77 N-(6-氟-4-(4-氟苄基)-2,8-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
78 m ( R) -N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 79 m ( S) -N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
80 N-(4-(3,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 81 n ( R) - N-(4-(3,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
82 n ( S) - N-(4-(3,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 83 N-(8-氟-4-(3-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
84 o ( S) - N-(8-氟-4-(3-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 85 o ( R) - N-(8-氟-4-(3-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
86 N-(4-(2,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 87 N-(8-氟-4-(2-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
88 N-(8-氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 89 N-(4-(4-氯苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
90 N-(4-(3-氯-5-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 91 N-(8-氟-2,6-二甲基-4-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
92 N-(4-((6-環丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 93 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(2,4,5-三氟苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
94 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(2,3,5-三氟苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 95 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺
96 2-環丙基- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 97 N-(8-氟-4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
98 (4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)胺基甲酸乙酯 99 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
100 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-甲氧基-3-甲基丁醯胺 101 N-(8-氟-2,6-二甲基-4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
102 N-(8-氟-2,6-二甲基-4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 103 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)乙醯胺
104 N-(8-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 105 3-(2-((4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
106 2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-4-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 107 p N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
108 p N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 109 q N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
110 q N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 111 r N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
112 r N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 113 2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
114 N-(8-氟-2,6-二甲基-4-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 116 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)金剛烷-1-甲醯胺
117 2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 118 (4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)胺基甲酸異丁酯
119 N-(4-(3-氯-5-氰基苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 120 N-(4-(3-氯-5-氰基苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺
121 (8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)胺基甲酸第三丁酯 122 2-(金剛烷-1-基)- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
123 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺 124 2-( 第三丁氧基)- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
125 (8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)胺基甲酸異丙酯 126 N-(8-氟-4-((4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
127 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醯胺 128 6,6-二氟- N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺
129 2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 130 N-(6-環丙基-8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺
131 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-4-甲基-1 H-吡唑-3-甲醯 胺 132 N-(8-氟-4-((3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基 丁醯胺
133 N-(4-(3-氰基-5-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺 134 N-(4-(3-氰基-5-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺
135 N-(4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 136 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
137 N-(4-(3,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺 138 N-(8-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
139 N-(4-(3-氰基-5-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 140 2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
141 N-(4-(2,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯 胺 142 N-(4-((4,4-二氟環己基)甲基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
143 反- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-(三氟甲基)環丁烷-1-甲醯胺 144 N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺
145 N-(8-氟-4-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 146 (8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
147 N-(4-(環戊基甲基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-4,4,4-三氟丁醯胺 148 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((2,2,6,6-四甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
149 2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 150 N-(4-(環戊基甲基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
151 N-(8-氟-4-(4-氟-3-甲基苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 152 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(((1r,3r)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
153 N-(4-((5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 154 4,4,4-三氟- N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丁醯胺
155 N-(4-((4,4-二氟環己基)甲基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3,3-三氟丙醯胺 156 N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺
157 N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺 158 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺
159 N-(4-(3-氯-5-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺 160 N-(4-(4-氯-3-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺
161 4,4,4-三氟- N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丁醯胺 162 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺
163 N-(4-(3,5-二氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 164 N-(4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
165 4,4,4-三氟- N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丁醯胺 166 N-(4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
167 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(螺[2.3]己烷-5-基甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 168 N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺
169 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(((1r,3r)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基-d3)丁醯胺 170 N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-4,4,4-三氟丁醯胺
171 4,4-二氟 -N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)戊醯胺 172 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,2,6-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
173 N-(6-氯-8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺 174 N-(6-氯-8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
175 N-(6-溴-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺 176 N-(4-(3-氯-5-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-氰基-3-甲基丁醯胺
177 N-(6-氰基-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺 178 N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
179 N-(4-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 180 N-(6-氯-8-氟-2-甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
181 s (R)-N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 182 s (S)-N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
183 t (S)-N-(4-(3,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺 184 t (R)-N-(4-(3,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺
185 u (S)-2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 186 u (R)-2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
187 v (S)- N-(4-(3-氯-5-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺 188 v (R)- N-(4-(3-氯-5-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺
189 w (S)-2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 190 w (R)-2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
191 x (S)-2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-4-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 192 x (R)-2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-4-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
193 y (S)- N-(8-氟-4-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 194y (R)- N-(8-氟-4-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
195z (R)- N-(4-(2,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺 196 z (S)- N-(4-(2,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3,3-二氟環丁基)乙醯胺
197 aa (R)- N-(4-(2,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺 198 aa (S)- N-(4-(2,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺
199 bb (R)- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁醯胺 200 bb (S)- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁醯胺
201 cc (R)- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-4,4,4-三氟丁醯胺 202 cc (S)- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-4,4,4-三氟丁醯胺
203 dd (R)- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-5,5,5-三氟戊醯胺 204 dd (S)- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-5,5,5-三氟戊醯胺
205 ee (S)-2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 206 ee (R)-2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
207 ff (R)-N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 208 ff (S)-N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
209 gg (S)-N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺 210 gg (R)-N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺
211 hh (R)-N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3,3-三氟丙醯胺 212 hh (S)-N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3,3-三氟丙醯胺
213 ii (R)-3,3,3-三氟-N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙醯胺 214 ii (S)-3,3,3-三氟-N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丙醯胺
215 jj (S)-3,3-二氟- N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丁醯胺 216 jj (R)-3,3-二氟- N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丁醯胺
217 kk (R)-3-氰基- N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-甲基丁醯胺 218 kk (S)-3-氰基- N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-甲基丁醯胺
219 N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d 3)丁醯胺 220 ll ( R)- N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d 3)丁醯胺
221 ll ( S)- N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d 3)丁醯胺 224 nn (R)- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺
225 nn (S)- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺 226 oo (R)-N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺
227 oo (S)-N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基-d3)丁醯胺 228 pp (R)-N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺
229 pp (S)-N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺 230 N-(6-氯-8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺
231 N-(6-氯-4-(3-氯-5-氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺 232 N-(6-氯-8-氟-2-甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺
233 mm (R)-N-(6-氯-4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺 234 mm (S)-N-(6-氯-4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺
235 qq (R)-N-(6-氯-8-氟-2-甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基) 雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺 236 qq (S)-N-(6-氯-8-氟-2-甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基) 雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d3)丁醯胺
237 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二氟丁醯胺 238 N-(6-氯-4-(2,4-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d 3)丁醯胺
239 N-(6-氰基-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d 3)丁醯胺 -- --
b 實例24及25為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 e 實例27及28為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 g 實例35為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。顯示的絕對立體化學已任意定義。 h 實例43及44為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 I 實例56及57為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 j 實例63及64為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 k 實例65及66為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 l 實例69及70為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 m 實例78及79為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 n 實例81及82為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 o 實例84及85為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 p 實例107及108為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 q 實例109及110為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 r 實例111及112為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 s 實例181及182為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 t 實例183及184為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 u 實例185及186為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 v 實例187及188為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 w 實例189及190為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 x 實例191及192為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 y 實例193及194為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 z 實例195及196為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 aa 實例197及198為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 b b 實例199及200為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 cc 實例201及202為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 dd 實例203及204為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 ee 實例205及206為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 ff 實例207及208為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 gg 實例209及210為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 hh 實例211及212為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 ii 實例213及214為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 jj 實例215及216為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 kk 實例217及218為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 ll 實例220及221為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 nn 實例224及225為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 oo 實例226及227為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 pp 實例228及229為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 mm 實例233及234為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 qq 實例235及236為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物選自 表1B中所列舉之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥。在某些實施例中，本文所揭示之化合物選自 表1B中所列舉之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物及互變異構物。在某些實施例中，本文所揭示之化合物選自 表1B中所列舉之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，本文所揭示之化合物選自 表1B中所列舉之化合物(呈游離鹼形式)。
表1B
編號 名稱及結構 編號 名稱及結構
1 N-(4-(4-氟苄基)-6,8-二甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 2 N-(4-(4-氟苄基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
3 N-(4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 4 2-(3,3-二氟環丁基)- N-(4-(4-氟苄基)-6-甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
6 N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺 7 (+/-)- N-(4-((4-氟苯基)胺基)-6-甲基色原烷-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
8 N-(4-(4-氟苯甲醯基)-6-甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 9 N-(4-((4-氟苯基)磺醯基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
10 N-(5-(4-氟苄基)-7,9-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺 12 N-(3,3-二氟-5-(4-氟苄基)-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺
13 N-(5-(4-氟苄基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[b][1,4]氧氮呯-3,1'-環丙烷]-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺 14 a ( S)- N-(5-(4-氟苄基)-3-甲氧基-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺
15 a ( R)- N-(5-(4-氟苄基)-3-甲氧基-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺 17 c ( R)-N-(4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
18 c ( S)-N-(4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 19 d (R)-N-(3-氟-5-(4-氟苄基)-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺
20 d (R)-N-(3-氟-5-(4-氟苄基)-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺 21 3,3-二甲基- N-[7-甲基-5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3,4-二氫-2 H-1,5-苯并氧氮呯-8-基]丁醯胺
22 3,3-二甲基- N-(6-甲基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丁醯胺 23 3,3-二甲基- N-(7-甲基-5-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)丁醯胺
31 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺(+/-) 32 f ( S)- N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
33 f ( R)- N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 115 N-[7-氯-5-[(4-氟苯基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-8-基]-3,3-二甲基-丁醯胺
a 實例14及15為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 c 實例17及18為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 d 實例19及20為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 f 實例32及33為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。
以下定義及實施例適用於包含本文所提供之相關基團(例如式(I)或(Iʹ)或其任何亞通式)之所有通式。本文中變數之任何定義中對化學基團清單之敘述包括將該變數定義為任何單個基團或所列基團之組合。本文中對變數之實施例之敘述包括該實施例作為任何單個實施例或與任何其他實施例或其部分組合。
如本文所定義，X 1為N或CR 7。在某些實施例中，X 1為N。在某些實施例中，X 1為CR 7。在某些實施例中，X 1為CH。
如本文所定義，R 7為H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，其中該烷基視情況經取代。
在某些實施例中，R 7為H。
在某些實施例中，R 7為鹵素。在某些實施例中，R 7為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 7為C 1-6鹵烷基。
如本文所定義，在某些實施例中，X 2為-CR’R”-、-O-或-NR N-。
在某些實施例中，X 2為-CR’R”-或-O-。
在某些實施例中，X 2為-CR’R”-。在某些實施例中，X 2為-CH 2-。
在某些實施例中，X 2為-O-。
在某些實施例中，X 2為-NR N-。在某些實施例中，X 2為-NH-。
在某些實施例中，X 1為N且X 2為-O-。
在某些實施例中，X 1為N且X 2為-CR’R”-。在某些實施例中，X 1為N且X 2為-CH 2-。
在某些實施例中，X 1為CR 7且X 2為-O-。在某些實施例中，X 1為CH且X 2為-O-。
如本文所定義，W為鍵或-C(R 5)(R 6)-。
在某些實施例中，W為鍵。
在某些實施例中，W為-C(R 5)(R 6)-。在某些實施例中，W為-CH 2-。在某些實施例中，W為-CH(Me)-。
在某些實施例中，W為鍵且X 2為-O-。在某些實施例中，W為-C(R 5)(R 6)-且X 2為-O-。
如本文所定義，W 1為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-或-S(=O) 2-。
在某些實施例中，W 1為鍵。
在某些實施例中，W 1為-CR’R”-。在某些實施例中，W 1為-CH 2-。在某些實施例中，W 1為-CH(Me)-。
在某些實施例中，W 1為-C(=O)-。
在某些實施例中，W 1為-S(=O) 2-。
如本文所定義，W 2為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-或-S(=O) 2-。
在某些實施例中，W 2為鍵。
在某些實施例中，W 2為-CR’R”-。在某些實施例中，W 2為-CH 2-。在某些實施例中，W 2為-CH(Me)-。
在某些實施例中，W 2為-C(=O)-。
在某些實施例中，W 2為-S(=O) 2-。
在某些實施例中，X 1為N，X 2為-O-，W 1為-CR’R”-且W 2為鍵。在某些實施例中，X 1為N，X 2為-O-，W 1為-CR’R”-且W 2為-CR’R”-。
如本文所定義，Z A為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-、-O-、-NR N-或-S(=O) 2-。
在某些實施例中，Z A為鍵。
在某些實施例中，Z A為-CR’R”-。在某些實施例中，Z A為-CH 2-。
在某些實施例中，Z A為-C(=O)-。在某些實施例中，Z A為-O-。在某些實施例中，Z A為-NR N-。在某些實施例中，Z A為-NH-。在某些實施例中，Z A為-S(=O) 2-。
在某些實施例中，當X 1為N時，則Z A不為-O-或-NR N-。
如本文所定義，L為鍵或-(CR’R”) m-，其中m為1或2。
在某些實施例中，L為鍵。
在某些實施例中，L為-(CR’R”) m-，其中m為1或2。
如本文所定義，m為1或2。在某些實施例中，m為1。在某些實施例中，m為2。
在某些實施例中，Z A為-CR’R”-且L為鍵。在某些實施例中，Z A為-CH 2-且L為鍵。
如本文所定義，R 4為6-10員芳基、5-10員雜芳基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經取代。
在某些實施例中，R 4為6-10員芳基、5-10員雜芳基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經取代。
如本文所定義，R 4為6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之6-10員芳基。在某些實施例中，R 4為視情況經取代之6員芳基(苯基)。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及/或-OR O之一或多個實例取代之苯基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、C 1-6鹵烷基及/或-OR O之一或多個實例取代之苯基。在某些實施例中，R 4為視情況經F、Cl、-CF 3及/或-OCF 3之一或多個實例取代之苯基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-CN及/或-OR O之一或多個實例取代之苯基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、C 1-6鹵烷基、-CN及/或-OR O之一或多個實例取代之苯基。在某些實施例中，R 4為視情況經F、Cl、-CF 3、-CN及/或-OCF 3之一或多個實例取代之苯基。
在某些實施例中，R 4具有式： ， 其中： R 4a之各實例獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代；以及 s為0、1、2、3、4或5。
在某些實施例中，R 4具有以下式中之一者： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在某些實施例中，R 4具有式： 。在某些實施例中，R 4為： 。在某些實施例中，R 4具有下式： 。在某些實施例中，R 4具有下式： 。
在某些實施例中，R 4選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中，R 4為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 或 。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之5-10員雜芳基。在某些實施例中，R 4為具有1或2個獨立地選自O、N及S之環雜原子的視情況經取代之5-10員雜芳基。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之5-6員雜芳基。在某些實施例中，R 4為具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之環雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基。在某些實施例中，R 4為具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5-6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及/或未經取代之C 3-6碳環基之一或多個實例取代。
在某些實施例中，R 4為具有1或2個獨立地選自O、N及S之環雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基。在某些實施例中，R 4為具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5-6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及/或未經取代之C 3-6碳環基之一或多個實例取代。
在某些實施例中，R 4為具有1或2個獨立地選自N及S之環雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基。在某些實施例中，R 4為具有1或2個獨立地選自N及S之環雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及/或未經取代之C 3-6碳環基之一或多個實例取代。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之吡啶基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及/或未經取代之C 3-6碳環基之一或多個實例取代之吡啶基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、C 1-6鹵烷基及/或未經取代之C 3-6碳環基之一或多個實例取代之吡啶基。在某些實施例中，R 4為視情況經F、-CF 3及/或環丙基之一或多個實例取代之吡啶基。在某些實施例中，R 4為視情況經C 1-3鹵烷基取代之吡啶基。在某些實施例中，R 4為視情況經-CF 3取代之吡啶基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素取代之吡啶基。在某些實施例中，R 4為視情況經F取代之吡啶基。在某些實施例中，R 4為視情況經-CF 3及/或環丙基取代之吡啶基。在某些實施例中，R 4為視情況經-CF 3及/或F取代之吡啶基。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之噻唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之噻唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經C 1-3鹵烷基取代之噻唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經-CF 3取代之噻唑基。
在某些實施例中，R 4為： 或 。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之1,3,4-噁二唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基取代之1,3,4-噁二唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經未經取代之C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基取代之1,3,4-噁二唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經甲基或-CF 3取代之1,3,4-噁二唑基。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之1,3,4-噻二唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基取代之1,3,4-噻二唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經未經取代之C 1-6烷基取代之1,3,4-噻二唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經甲基取代之1,3,4-噻二唑基。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之異噁唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之異噁唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之異噁唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經甲基及/或-CF 3之一或多個實例取代之異噁唑基。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之噁唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之噁唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之噁唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經甲基之一或多個實例取代之噁唑基。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之吡唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之吡唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之吡唑基。在某些實施例中，R 4為視情況經甲基及/或-CF 3之一或多個實例取代之吡唑基。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之噻吩基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之噻吩基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素之一或多個實例取代之噻吩基。在某些實施例中，R 4為視情況經Cl之一或多個實例取代之噻吩基。
在某些實施例中，R 4選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。在某些實施例中，R 4為： 。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經C 1-6鹵烷基取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經-CF 3取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經一或多個鹵素取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經一或多個F取代之C 3-8環烷基。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經C 1-6鹵烷基取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經-CF 3取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經一或多個鹵素取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經一或多個F取代之C 3-7環烷基。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之C 3-6環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之C 3-6環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經C 1-6鹵烷基取代之C 3-6環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經-CF 3取代之C 3-6環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經一或多個鹵素取代之C 3-6環烷基。在某些實施例中，R 4為視情況經一或多個F取代之C 3-6環烷基。
在某些實施例中，R 4為： 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在某些實施例中，R 4為： 。
在某些實施例中，R 4為： 。
在某些實施例中，R 4選自： 、 及 。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之3-8員雜環基。在某些實施例中，R 4為具有1或2個獨立地選自O、N及S之環雜原子的視情況經取代之3-8員雜環基。在某些實施例中，R 4為具有1個環氧原子的視情況經取代之3-8員雜環基。
在某些實施例中，R 4為視情況經取代之5-7員雜環基。在某些實施例中，R 4為具有1或2個獨立地選自O、N及S之環雜原子的視情況經取代之5-7員雜環基。在某些實施例中，R 4為具有1個環氧原子的視情況經取代之5-7員雜環基。
在某些實施例中，R 4為視情況經一或多個C 1-6烷基及/或鹵素取代之5-7員雜環基。在某些實施例中，R 4為具有1或2個獨立地選自O、N及S之環雜原子的5-7員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C 1-6烷基及/或鹵素取代。在某些實施例中，R 4為具有1個環氧原子的5-7員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C 1-6烷基及/或鹵素取代。在某些實施例中，R 4為具有1個環氧原子的5-7員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個甲基及/或F取代。
在某些實施例中，R 4為視情況經一或多個C 1-6烷基及/或鹵素取代之6員雜環基。在某些實施例中，R 4為具有1或2個獨立地選自O、N及S之環雜原子的6員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C 1-6烷基及/或鹵素取代。在某些實施例中，R 4為具有1個環氧原子的6員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C 1-6烷基及/或鹵素取代。在某些實施例中，R 4為具有1個環氧原子的6員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個甲基及/或F取代。
在某些實施例中，R 4選自： 、 及 。
如本文所定義，R 4a之各實例獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代。
在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為鹵素。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為F。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為Cl。
在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為視情況經取代之C 1-6烷基。
在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為C 1-3鹵烷基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為C 1鹵烷基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為-CF 3。
在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為視情況經取代之3-7員雜環基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為視情況經取代之C 6-10芳基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為視情況經取代之5-10員雜芳基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為-CN。
在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為-OR O。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為-OR O，其中R O為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為-OR O，其中R O為C 1-3鹵烷基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為-OR O，其中R O為C 1鹵烷基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為-OCF 3。
在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為-OR O，其中R O為未經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為-OR O，其中R O為未經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為-OMe。
在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為-N(R N) 2。在某些實施例中，R 4a之至少一個實例為視情況經取代之C 1-6醯基。
如本文所定義，s為0、1、2、3、4或5。
在某些實施例中，s為0。在某些實施例中，s為1。在某些實施例中，s為2。在某些實施例中，s為3。在某些實施例中，s為4。在某些實施例中，s為5。在某些實施例中，s為6。
如本文所定義，R 5為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代。
在某些實施例中，R 5為H。
在某些實施例中，R 5為鹵素。在某些實施例中，R 5為F。
在某些實施例中，R 5為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 5為未經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 5為視情況經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 5為未經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 5為甲基。
在某些實施例中，R 5為C 1-6鹵烷基。
在某些實施例中，R 5為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 5為視情況經取代之C 3-4環烷基。在某些實施例中，R 5為未經取代之C 3-4環烷基。在某些實施例中，R 5為環丙基。
在某些實施例中，R 5為視情況經取代之3-7員雜環基。
在某些實施例中，R 5為-OR O。在某些實施例中，R 5為-OMe。
在某些實施例中，R 5為或-N(R N) 2。
如本文所定義，R 6為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代。
在某些實施例中，R 6為H。
在某些實施例中，R 6為鹵素。在某些實施例中，R 6為F。
在某些實施例中，R 6為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 6為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 6為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 6為視情況經取代之3-7員雜環基。在某些實施例中，R 6為-OR O。在某些實施例中，R 6為或-N(R N) 2。
在某些實施例中，R 5為H且R 6為H。
在某些實施例中，R 5為甲基且R 6為H。
在某些實施例中，R 5為F且R 6為H。
在某些實施例中，R 5為F且R 6為F。
在某些實施例中，R 5為-OMe且R 6為H。
在某些實施例中，R 5及R 6與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中該環烷基或雜環基視情況經取代。
在某些實施例中，R 5及R 6與間插原子接合在一起形成視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 5及R 6與間插原子接合在一起形成視情況經取代之C 3-5環烷基。在某些實施例中，R 5及R 6與間插原子接合在一起形成視情況經取代之C 3環烷基。在某些實施例中，R 5及R 6與間插原子接合在一起形成： 。
在某些實施例中，R 5及R 6與間插原子接合在一起形成視情況經取代之3-7員雜環基。
在某些實施例中，R 5及R 6一起形成=O。
如本文所定義，R 1為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代。
在某些實施例中，R 1為H。
在某些實施例中，R 1為鹵素。在某些實施例中，R 1為F。在某些實施例中，R 1為Cl。
在某些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 1為未經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 1為未經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 1為甲基。
在某些實施例中，R 1為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 1為C 1-3鹵烷基。在某些實施例中，R 1為C 1鹵烷基。在某些實施例中，R 1為-CF 3。
在某些實施例中，R 1為鹵素或C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 1為Cl或-CF 3。在某些實施例中，R 1為F、Cl或-CF 3。在某些實施例中，R 1為F、Cl、Br或-CF 3。
在某些實施例中，R 1為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 1為未經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 1為經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 1為經鹵素之一或多個實例取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 1為經F之一或多個實例取代之C 3-7環烷基。
在某些實施例中，R 1為視情況經取代之C 3-5環烷基。在某些實施例中，R 1為視情況經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之C 3-5環烷基。在某些實施例中，R 1為視情況經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之C 4環烷基。在某些實施例中，R 1為視情況經鹵素之一或多個實例取代之C 4環烷基。在某些實施例中，R 1為視情況經F之一或多個實例取代之C 4環烷基。
在某些實施例中，R 1為未經取代之C 3環烷基(環丙基)。在某些實施例中，R 1為經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之環丙基。在某些實施例中，R 1為經鹵素之一或多個實例取代之環丙基。在某些實施例中，R 1為經F之一或多個實例取代之環丙基。
在某些實施例中，R 1為未經取代之C 4環烷基(環丁基)。在某些實施例中，R 1為經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之環丁基。在某些實施例中，R 1為經鹵素之一或多個實例取代之環丁基。在某些實施例中，R 1為經F之一或多個實例取代之環丁基。
在某些實施例中，R 1為未經取代之C 5環烷基(例如環戊基)。在某些實施例中，R 1為經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之環戊基。在某些實施例中，R 1為經鹵素之一或多個實例取代之環戊基。在某些實施例中，R 1為經F之一或多個實例取代之環戊基。
在某些實施例中，R 1為未經取代之C 6環烷基(例如環己基)。在某些實施例中，R 1為經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之環己基。在某些實施例中，R 1為經鹵素之一或多個實例取代之環己基。在某些實施例中，R 1為經F之一或多個實例取代之環己基。
在某些實施例中，R 1為視情況經取代之3-7員雜環基。在某些實施例中，R 1為具有1或2個獨立地選自O、N及S之環雜原子的視情況經取代之3-7員雜環基。在某些實施例中，R 1為視情況經取代之3-6員雜環基。在某些實施例中，R 1具有1或2個獨立地選自O、N及S之環雜原子的視情況經取代之3-6員雜環基。在某些實施例中，R 1為視情況經取代之3-5員雜環基。在某些實施例中，R 1為具有1個選自O、N及S之環雜原子的視情況經取代之3-5員雜環基。在某些實施例中，R 1為具有1個選自O、N及S之環雜原子的視情況經取代之4員雜環基。在某些實施例中，R 1為具有1個獨立地選自O及N之環雜原子的視情況經取代之4員雜環基。在某些實施例中，R 1為視情況經取代之氧雜環丁烷基。在某些實施例中，R 1為未經取代之氧雜環丁烷基。
在某些實施例中，R 1為視情況經取代之C 6-10芳基。在某些實施例中，R 1為視情況經取代之C 6芳基(苯基)。在某些實施例中，R 1為視情況經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之苯基。
在某些實施例中，R 1為視情況經取代之5-10員雜芳基。在某些實施例中，R 1為具有1、2或3個獨立地選自O、N及S之環雜原子的視情況經取代之5-10員雜芳基。在某些實施例中，R 1為視情況經取代之5-6員雜芳基。在某些實施例中，R 1為具有1、2或3個獨立地選自O、N及S之環雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基。
在某些實施例中，R 1選自： 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中，R 1為-CN。
在某些實施例中，R 1為-OR O。
在某些實施例中，R 1為-OR O，其中R O為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 1為-OR O，其中R O為視情況經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 1為-OR O，其中R O為未經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 1為-OMe。
在某些實施例中，R 1為-OR O，其中R O為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 1為-OR O，其中R O為C 1-3鹵烷基。在某些實施例中，R 1為-OR O，其中R O為C 1鹵烷基。在某些實施例中，R 1為-OCF 3。
在某些實施例中，R 1為-N(R N) 2。在某些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-6醯基。
在某些實施例中，R 1為-SR S。在某些實施例中，R 1為-SMe。
在某些實施例中，R 1為-S(=O) 2R S1。在某些實施例中，R 1為-S(=O) 2Me。
如本文所定義，R 2為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1、或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代。
在某些實施例中，R 2為H。
在某些實施例中，R 2為鹵素。在某些實施例中，R 2為F或Cl。在某些實施例中，R 2為F。在某些實施例中，R 2為Cl。
在某些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 2為未經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 2為未經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 2為甲基。
在某些實施例中，R 2為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 2為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R 2為視情況經取代之3-7員雜環基。在某些實施例中，R 2為視情況經取代之C 6-10芳基。在某些實施例中，R 2為視情況經取代之5-10員雜芳基。在某些實施例中，R 2為-CN。
在某些實施例中，R 2為-OR O。
在某些實施例中，R 2為-OR O，其中R O為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 2為-OR O，其中R O為視情況經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 2為-OR O，其中R O為未經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 2為-OMe。
在某些實施例中，R 2為-OR O，其中R O為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R 2為-OR O，其中R O為C 1-3鹵烷基。在某些實施例中，R 2為-OR O，其中R O為C 1鹵烷基。在某些實施例中，R 2為-OCF 3。
在某些實施例中，R 2為-N(R N) 2。在某些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-6醯基。
在某些實施例中，R 2為-SR S。在某些實施例中，R 2為-SMe。
在某些實施例中，R 2為-S(=O) 2R S1。在某些實施例中，R 2為-S(=O) 2Me。
如本文所定義，R 3為C 1-8烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基或-(CR'R”) w-Ar 1，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代；w為0、1或2；且Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代。
在某些實施例中，R 3為視情況經取代之C 1-8烷基。在某些實施例中，R 3為未經取代之C 1-8烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經取代之C 1-4烷基。在某些實施例中，R 3為未經取代之C 1-4烷基。在某些實施例中，R 3為 第三丁基。
在某些實施例中，R 3為： 。
在某些實施例中，R 3為經一或多個鹵素取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 3為經一或多個F取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 3為經一或多個F取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 3為-CF 3、-CH 2CF 3或-C(Me) 2CF 3。在某些實施例中，R 3為-CF 3、-CF 2Me、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2CF 2Me、-CH(Me)CF 3或-C(Me) 2CF 3。
在某些實施例中，R 3為經一或多個-CN取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R 3為經一或多個-CN取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R 3為-C(Me) 2CN。
在某些實施例中，R 3為視情況經取代之C 3-10環烷基。
在某些實施例中，R 3為視情況經取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經鹵素及/或未經取代之C 1-3烷基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經F及/或甲基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經F之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經鹵素、C 1-3鹵烷基及/或未經取代之C 1-3烷基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經F、-CF 3及/或甲基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。
在某些實施例中，R 3為視情況經取代之C 3-5環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之C 3-5環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經鹵素及/或未經取代之C 1-3烷基之一或多個實例取代之C 3-5環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經F及/或甲基之一或多個實例取代之C 3-5環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經鹵素、C 1-6鹵烷基及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之C 3-5環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經鹵素、C 1-3鹵烷基及/或未經取代之C 1-3烷基之一或多個實例取代之C 3-5環烷基。在某些實施例中，R 3為視情況經F、-CF 3及/或甲基之一或多個實例取代之C 3-5環烷基。
在某些實施例中，R 3為視情況經F之一或多個實例取代之C 3-5環烷基。在某些實施例中，R 3為經F之一或多個實例取代之C 3-5環烷基。在某些實施例中，R 3為經F之一或多個實例取代之C 4環烷基(環丁基)。
在某些實施例中，R 3為： 。
在某些實施例中，R 3選自： 、 、 、 及 。
在某些實施例中，R 3選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中，R 3為： 。在某些實施例中，R 3為： 。
在某些實施例中，R 3選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中，R 3為： 。在某些實施例中，R 3選自： 及 。
在某些實施例中，R 3為視情況經取代之C 6-10芳基。在某些實施例中，R 3為視情況經取代之苯基。在某些實施例中，R 3為視情況經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之苯基。在某些實施例中，R 3為視情況經鹵素之一或多個實例取代之苯基。在某些實施例中，R 3為視情況經F之一或多個實例取代之苯基。
在某些實施例中，R 3選自： 、 、 、 及 。
在某些實施例中，R 3為視情況經取代之3-7員雜環基。在某些實施例中，R 3為具有1或2個環N原子之視情況經取代之3-6員雜環基。在某些實施例中，R 3為具有1或2個環N原子且視情況經一或多個鹵素取代之3-6員雜環基。在某些實施例中，R 3為具有1或2個環N原子且視情況經一或多個F取代之3-6員雜環基。在某些實施例中，R 3為具有1或2個環N原子且經一或多個F取代之3-6員雜環基。在某些實施例中，R 3為經一或多個F取代之氮雜環丁烷基。
在某些實施例中，R 3為具有1或2個獨立地選自N及O之環雜原子的視情況經取代之3-6員雜環基。在某些實施例中，R 3為具有1或2個獨立地選自N及O之環雜原子的3-6員雜環基，其中該雜環基視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代。在某些實施例中，R 3為具有1個環N原子之3-6員雜環基，其中該雜環基視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代。在某些實施例中，R 3為具有1個選自N及O之環雜原子的3-6員雜環基，其中該雜環基視情況經F、Me及/或-CF 3之一或多個實例取代。在某些實施例中，R 3為具有1個環N原子的3-6員雜環基，其中該雜環基視情況經F、Me及/或-CF 3之一或多個實例取代。
在某些實施例中，R 3選自： 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中，R 3選自： 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中，R 3為： 。
在某些實施例中，R 3為-(CR’R”) w-Ar 1。
如本文所定義，w為0、1或2。在某些實施例中，w為0。在某些實施例中，w為1。在某些實施例中，w為2。
如本文所定義，Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代。在某些實施例中，Ar 1為視情況經取代之C 6-10芳基。在某些實施例中，Ar 1為視情況經取代之5-10員雜芳基。
如本文所定義，Y為鍵、-CR'R”-、-O-或-NR Y-。
在某些實施例中，Y為鍵。
在某些實施例中，Y為-CR'R”-。在某些實施例中，Y為-CH 2-。在某些實施例中，Y為-CH(Me)-。
在某些實施例中，Y為-O-。
在某些實施例中，Y為-NR Y-。在某些實施例中，Y為-NH-。
如本文所定義，R Y為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基或氮保護基，其中該烷基或環烷基視情況經取代。
在某些實施例中，R Y為H。
在某些實施例中，R Y為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R Y為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R Y為氮保護基。
在其他實施例中，R Y及R 3與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中該雜環基視情況經取代。在一些實施例中，R Y及R 3與間插原子接合在一起形成視情況經取代之4-6員雜環基。
在某些實施例中，Y為-CR’R”-且R 3為視情況經取代之C 1-8烷基。在某些實施例中，Y為-CR’R”-且R 3為視情況經取代之C 1-4烷基。在某些實施例中，Y為-CH 2-且R 3為未經取代之C 1-4烷基。在某些實施例中，Y為-CH 2-且R 3為 第三丁基。
在某些實施例中，Y為-CH 2-且R 3為： 。
在某些實施例中，Y為-CH 2-且R 3選自： 、 、 、 及 。
在某些實施例中，Y為-CH 2-且R 3選自： 、 、 、 、 及 。
如本文所定義，Z 1為CR Z或N。在某些實施例中，Z 1為CR Z。在某些實施例中，Z 1為CH。在某些實施例中，Z 1為CCl。在某些實施例中，Z 1為CF。在某些實施例中，Z 1為N。在某些實施例中，Z 1為CH或N。
如本文所定義，R Z為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代。
在某些實施例中，R Z為H。
在某些實施例中，R Z為鹵素。在某些實施例中，R Z為F。在某些實施例中，R Z之至少一個實例為Cl。
在某些實施例中，R Z為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R Z為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R Z為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R Z為視情況經取代之3-7員雜環基。在某些實施例中，R Z為視情況經取代之C 6-10芳基。在某些實施例中，R Z為視情況經取代之5-10員雜芳基。在某些實施例中，R Z為-CN。在某些實施例中，R Z為-OR O。在某些實施例中，R Z為-N(R N) 2。在某些實施例中，R Z為視情況經取代之C 1-6醯基。
如本文所定義，R’之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
在某些實施例中，R’之至少一個實例為H。
在某些實施例中，R’之至少一個實例為鹵素。在某些實施例中，R’之至少一個實例為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R’之至少一個實例為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R’之至少一個實例為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R’之至少一個實例為視情況經取代之3-7員雜環基。
如本文所定義，R”之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、-OR O或-N(R N) 2，其中各烷基獨立地視情況經取代。
在某些實施例中，R”之至少一個實例為H。
在某些實施例中，R”之至少一個實例為鹵素。在某些實施例中，R”之至少一個實例為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R”之至少一個實例為-OR O。在某些實施例中，R”之至少一個實例為-N(R N) 2。
在某些實施例中，連接至同一碳原子之R'及R''與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中該環烷基或雜環基視情況經取代。在某些實施例中，連接至同一碳原子之R'及R''與間插原子接合在一起形成視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，連接至同一碳原子之R'及R''與間插原子接合在一起形成視情況經取代之3-7員雜環基。
在某些實施例中，連接至同一碳原子之R'及R''一起形成=O。
如本文所定義，R N1為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，其中該烷基、環烷基或醯基視情況經取代。
在某些實施例中，R N1為H。
在某些實施例中，R N1為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R N1為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R N1為視情況經取代之C 1-6醯基。在某些實施例中，R N1為氮保護基。
如本文所定義，各R N獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，或連接至同一氮原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基、醯基或雜環基獨立地視情況經取代。
在某些實施例中，R N之至少一個實例為H。在某些實施例中，R N之各實例為H。
在某些實施例中，R N之至少一個實例為視情況經取代之C 1-6烷基。
在某些實施例中，R N之至少一個實例為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R N之至少一個實例為視情況經取代之C 1-6醯基。在某些實施例中，R N之至少一個實例為氮保護基。
在某些實施例中，連接至同一碳原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成視情況經取代之3-7員雜環基。在某些實施例中，連接至同一碳原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成視情況經取代之4-6員雜環基。
如本文所定義，R O之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或氧保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代。
在某些實施例中，R O之至少一個實例為H。在某些實施例中，R O之各實例為H。
在某些實施例中，R O之至少一個實例為視情況經取代之C 1-6烷基。
在某些實施例中，R O之至少一個實例為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R O之至少一個實例為C 1-3鹵烷基。在某些實施例中，R O之至少一個實例為C 1鹵烷基。在某些實施例中，R O之至少一個實例為-CF 3。
在某些實施例中，R O之至少一個實例為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R O之至少一個實例為視情況經取代之3-7員雜環基。在某些實施例中，R O之至少一個實例為視情況經取代之C 1-6醯基。在某些實施例中，R O之至少一個實例為氧保護基。
如本文所定義，R S之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或硫保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代。
在某些實施例中，R S之至少一個實例為H。
在某些實施例中，R S之至少一個實例為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R S之至少一個實例為未經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R S之至少一個實例為視情況經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R S之至少一個實例為未經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R S之至少一個實例為甲基。
在某些實施例中，R S之至少一個實例為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R S之至少一個實例為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R S之至少一個實例為視情況經取代之3-7員雜環基。在某些實施例中，R S之至少一個實例為視情況經取代之C 1-6醯基。在某些實施例中，R S之至少一個實例為硫保護基。
如本文所定義，R S1之各實例獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
在某些實施例中，R S1之至少一個實例為視情況經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R S1之至少一個實例為未經取代之C 1-6烷基。在某些實施例中，R S1之至少一個實例為視情況經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R S1之至少一個實例為未經取代之C 1-3烷基。在某些實施例中，R S1之至少一個實例為甲基。
在某些實施例中，R S1之至少一個實例為C 1-6鹵烷基。在某些實施例中，R S1之至少一個實例為視情況經取代之C 3-7環烷基。在某些實施例中，R S1之至少一個實例為視情況經取代之3-7員雜環基。
醫藥組合物、套組及投與本揭露提供醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物(例如，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥)及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。在某些實施例中，本文所述之化合物以醫藥組合物中之有效量提供。在某些實施例中，有效量為治療有效量。在某些實施例中，有效量為預防有效量。
本文所述之醫藥組合物可藉由藥理學技術中已知之任何方法來製備。一般而言，此類製備方法包括使本文所述之化合物( 亦即，「活性成分」)與載劑或賦形劑及/或一或多種其他輔助成分締合，且接著，若需要及/或期望，塑形，及/或將該產品包裝成所需的單次劑量或多次劑量單位。
醫藥組合物可散裝、作為單一單位劑量及/或作為複數個單一單位劑量製備、包裝及/或銷售。「單位劑量」為包含預定量之活性成分之醫藥組合物之離散量。活性成分之量通常等於將投與個體之活性成分之劑量及/或該劑量的便利分數，諸如該劑量之二分之一或三分之一。
本文所述之醫藥組合物中之活性成分、醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及/或任何額外成分之相對量將視所治療個體之身份、體型及/或狀況且進一步視慾投與該組合物之途徑而變化。
用於製造所提供之醫藥組合物之醫藥學上可接受之載劑/賦形劑包括惰性稀釋劑、溶劑、分散劑及/或造粒劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩沖劑、潤滑劑、油、黃油及/或蠟。賦形劑，諸如著色劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑亦可存在於組合物中。
本文所提供之化合物及組合物可藉由任何途徑投與，包括經腸(例如經口)、非經腸、靜脈內、肌內、動脈內、髓內、鞘內、皮下、心室內、經皮、真皮內、直腸、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉末、軟膏、乳膏及/或滴劑)、黏膜、鼻、頰、舌下；藉由氣管內滴注、支氣管滴注及/或吸入；及/或作為經口噴霧劑、鼻噴霧劑及/或氣霧劑。特定考慮之途徑為經口投與、靜脈內投與(例如全身靜脈內注射)、 經由血液及/或淋巴供應之區域性投與及/或直接投與至受影響部位。一般而言，最適當之投與途徑將取決於多種因素，包括劑之性質(例如其在胃腸道環境中之穩定性)及/或個體之狀況(例如個體是否能夠耐受經口投與)。
儘管本文所提供之醫藥組合物之描述主要係針對適於投與人類之醫藥組合物，但熟練的工匠應理解，此類組合物通常適於投與各種動物。對適於投與人類之醫藥組合物進行修飾以使該等組合物適於投與各種動物為眾所周知的，且普通熟練的獸醫藥理學家可利用普通實驗設計及/或實施此類修飾。
本文所提供之化合物通常調配成劑量單位形式以便於投與及劑量均勻。然而，應理解，本文所述組合物之總每日用量將由醫師在合理醫學判斷範疇內決定。任何特定個體或生物體之特定治療有效劑量水準將取決於多種因素，包括所治療之疾病及病症之嚴重程度；所採用之該特定活性成分的活性；所採用之特定組成物；該個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用之特定活性成分的投與時間、投與途徑及排泄速率；該治療之持續時間；與所採用之特定活性成分組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
達成有效量所需之化合物之確切量將因個體而異，這取決於例如個體之物種、年齡及一般狀況、副作用或病症之嚴重程度、特定化合物之身份、投與模式及類似因素。有效量可包括在單次劑量(例如單次經口劑量)或多次劑量(例如多次經口劑量)中。在某些實施例中，當向個體投與多次劑量或應用於組織或細胞時，多次劑量中之任何兩次劑量包括不同或實質上相同量的本文所述之化合物。
如本文所述之化合物或組合物可與一或多種額外醫藥劑(例如治療及/或預防活性劑)組合投與。化合物或組合物可與額外醫藥劑組合投與，該等額外醫藥劑改善化合物或組合物之活性(例如，在治療有需要之個體之疾病、預防有需要之個體之疾病、降低有需要之個體罹患疾病之風險中的活性(例如效力及/或功效))、提高生物利用度、提高安全性、降低抗藥性、減少及/或改變代謝、抑制排泄及/或改變在個體或細胞中之分佈。亦應瞭解，所採用之療法可達成相同病症之所需效應，及/或其可達成不同效應。
本揭示案亦涵蓋套組(例如醫藥包)。所提供之套組可包含本文所述之醫藥組合物或化合物及容器(例如小瓶、安瓿、瓶、注射器及/或分配器包裝或其他合適容器)。在一些實施例中，所提供之套組可視情況進一步包括第二容器，其包含用於稀釋或懸浮本文所述之醫藥組合物或化合物之醫藥賦形劑。在一些實施例中，將第一容器及第二容器中提供之本文所述之醫藥組合物或化合物組合以形成單一單位劑型。因此，在一個態樣中，提供包括第一容器的套組，該第一容器包含本文所述之化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，套組可用於治療及/或預防有需要之個體之疾病、病症或疾患。
在某些實施例中，本文所述之套組進一步包括使用該套組之說明書。本文所述之套組亦可包括管理機構(諸如美國食品及藥物管理局(FDA))所要求之資訊。在某些實施例中，套組中所包括之資訊為處方資訊。在某些實施例中，套組提供用於治療有需要之個體之疾病(例如，Kv7相關疾病)之說明書。在某些實施例中，套組提供用於預防有需要之個體之疾病之說明書。本文所述之套組可包括本文所述之一或多種作為單獨組合物之額外醫藥劑。
治療方法及用途如一些態樣中所述，本文所提供之化合物可充當電壓閘控鉀通道增效劑(例如Kv7.2/Kv7.3增效劑)，且因此可用於例如治療疾病、病症及疾患。
在一個態樣中，本文提供增強個體中之Kv7鉀通道之方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。在某些實施例中，Kv7鉀通道為Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及/或Kv7.5。在某些實施例中，Kv7鉀通道為Kv7.2。在某些實施例中，Kv7鉀通道為Kv7.3。在某些實施例中，Kv7鉀通道為Kv7.2/Kc7.3。在某些實施例中，化合物或組合物對Kv7.2-Kv7.5中之一或多者之選擇性高於Kv7.1。在某些實施例中，化合物或組合物對Kv7.2/Kv7.3中之一或多者之選擇性高於Kv7.1。
本文亦提供本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥以及醫藥組合物，其用於增強個體中之Kv7鉀通道。
在另一態樣中，本文提供治療有需要之個體之與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。在某些實施例中，疾病、病症或疾患與Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及/或Kv7.5功能障礙相關。在某些實施例中，疾病、病症或疾患與Kv7.2功能障礙相關。在某些實施例中，疾病、病症或疾患與Kv7.3功能障礙相關。在某些實施例中，疾病、病症或疾患與Kv7.2/Kc7.3功能障礙相關。
本文亦提供本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥及其醫藥組合物，其用於治療個體之與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患。
在另一態樣中，本文提供治療有需要之個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症的方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
本文亦提供本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥及其醫藥組合物，其用於治療有需要之個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症。
在某些實施例中，疾病、病症或疾患為癲癇發作病症。「癲癇發作病症」係指癲癇發作及與癲癇發作相關之病症，諸如部分發作性癲癇發作(亦稱為局灶性發作性癲癇發作)、光敏性癲癇、自誘發暈厥、難治性癲癇、安格曼氏症候群(Angelman syndrome)、良性羅蘭癲癇(benign rolandic epilepsy)、CDKL5病症、兒童及青少年失神性癲癇、德拉韋症候群(Dravet syndrome)、額葉癲癇、Glut1缺乏症候群、下視丘錯構瘤、嬰兒痙攣/韋氏症候群(West’s syndrome)、青少年肌陣攣性癲癇、蘭達-克萊夫納症候群(Landau-Kleffner syndrome)、雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome,LGS)、肌陣攣性缺失癲癇、大田原氏症候群(Ohtahara syndrome)、潘尼歐托普拉症候群(Panayiotopoulos syndrome)、PCDH19癲癇、進行性肌陣攣性癲癇、拉斯姆森氏症候群(Rasmussen’s syndrome)、環狀染色體20症候群、反射性癲癇、顳葉癲癇、拉弗拉進行性肌陣攣性癲癇(Lafora progressive myoclonus epilepsy)、神經皮膚症候群、結節性硬化複合症、早期嬰兒癲癇性腦病、早發性癲癇性腦病、全身性癲癇伴熱性驚厥+、雷特症候群(Rett syndrome)、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、自閉症、共濟失調、低張症、陣發性運動障礙、全身性發作性癲癇發作或原發性全身性強直-陣攣性癲癇發作或其組合。在某些實施例中，癲癇發作病症係指全身性發作性癲癇發作。在一些實施例中，全身性發作性癲癇發作為原發性全身性強直-陣攣性癲癇發作。在一些實施例中，癲癇發作病症為原發性全身性強直-陣攣性癲癇發作。
在某些實施例中，術語「癲癇發作病症」係指局灶性發作性癲癇，亦稱為部分發作性癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為光敏性癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為自誘發暈厥。在一些實施例中，癲癇發作病症為難治性癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為Angelman氏症候群。在一些實施例中，癲癇發作病症為良性rolandic癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為CDKL5病症。在一些實施例中，癲癇發作病症為兒童及青少年失神性癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為Dravet症候群。在一些實施例中，癲癇發作病症為額葉癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為Glut1缺乏症候群。在一些實施例中，癲癇發作病症為下視丘錯構瘤。在一些實施例中，癲癇發作病症為嬰兒痙攣/韋氏症候群。在一些實施例中，癲癇發作病症為青少年肌陣攣性癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為Landau-Kleffner症候群。在一些實施例中，癲癇發作病症為Lennox-Gastaut症候群(LGS)。在一些實施例中，癲癇發作病症為肌陣攣性缺失癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為大田原氏症候群。在一些實施例中，癲癇發作病症為Panayiotopoulos症候群。在一些實施例中，癲癇發作病症為PCDH19癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為進行性肌陣攣性癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為拉斯穆森氏症候群。在一些實施例中，癲癇發作病症為環狀染色體20症候群。在一些實施例中，癲癇發作病症為反射性癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為顳葉癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為拉福拉進行性肌陣攣性癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為神經皮膚症候群。在一些實施例中，癲癇發作病症為結節性硬化症。在一些實施例中，癲癇發作病症為早期嬰兒癲癇性腦病。在一些實施例中，癲癇發作病症為早發性癲癇性腦病。在一些實施例中，癲癇發作病症為全身性癲癇。在一些實施例中，癲癇發作病症為全身性癲癇伴熱性驚厥+。在一些實施例中，癲癇發作病症為雷特症候群。在一些實施例中，癲癇發作病症為多發性硬化症。在一些實施例中，癲癇發作病症為阿茲海默氏病。在一些實施例中，癲癇發作病症為自閉症。在一些實施例中，癲癇發作病症為共濟失調。在一些實施例中，癲癇發作病症為低張症。在一些實施例中，癲癇發作病症為陣發性運動障礙。在一些實施例中，癲癇發作病症為全身性發作性癲癇發作。在一些實施例中，癲癇發作病症為局灶性發作性癲癇發作(亦稱為部分發作性癲癇發作)。
在某些實施例中，疾病、病症或疾患為憂鬱症。「憂鬱症」係以抑鬱情緒為特徵之情緒障礙。在某些實施例中，憂鬱症為重度憂鬱症(MDD)、侵擾性情緒失控症、持續性憂鬱症、雙極性譜系障礙、產後憂鬱症、經前情緒低落症(PMDD)、季節性情感障礙(SAD)、非典型憂鬱症、難治性憂鬱症(TRD)、與躁動或焦慮相關之憂鬱症、伴有抑鬱情緒之調節障礙、長期抑鬱反應或其組合。本揭露亦涵蓋治療強迫症(OCD)、恐慌症、社交焦慮症、社交恐懼症、廣場恐懼症(agoraphobia)、伴有恐慌症之廣場恐懼症、疑病症、創傷後壓力症(PTSD)、難治性雙極性障礙、廣泛性焦慮症、注意力缺陷/多動障礙(ADHD)、第I型雙極性障礙、第II型雙極性障礙、躁狂症、循環性情緒障礙及未指定之雙極性障礙、低落性情感症、未指定之憂鬱症、輕度憂鬱症、復發性短暫性憂鬱症、抑鬱型精神病、衝動控制病症、精神分裂症、類精神分裂症、情感型精神分裂症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、失智症、阿茲海默氏病、杭丁頓氏病(Huntington's disease)、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、攻擊及物質使用及/或濫用或其組合。
在一些實施例中，憂鬱症為重度憂鬱症(MDD)。在一些實施例中，憂鬱症為侵擾性情緒失控症。在一些實施例中，憂鬱症為持續性憂鬱症。在一些實施例中，憂鬱症為雙極性譜系障礙。在一些實施例中，憂鬱症為產後憂鬱症。在一些實施例中，憂鬱症為經前情緒低落症(PMDD)。在一些實施例中，憂鬱症為季節性情感障礙(SAD)。在一些實施例中，憂鬱症為非典型憂鬱症。在一些實施例中，憂鬱症為難治性憂鬱症(TRD)。在一些實施例中，憂鬱症為與躁動或焦慮相關之憂鬱症。在一些實施例中，憂鬱症為伴有抑鬱情緒之調節障礙。在一些實施例中，憂鬱症為長期抑鬱反應。
在某些實施例中，疾病、病症或疾患為疼痛。如本文所用，「疼痛」係指所有類別之疼痛且包括但不限於神經性疼痛、發炎性疼痛、傷害性疼痛、特發性疼痛、神經痛性疼痛、口面疼痛、燒傷痛、灼口症候群、軀體疼痛、內臟疼痛、肌面疼痛、牙痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、分娩疼痛、陣痛、反射性交感神經失養症、臂叢神經撕脫、神經性膀胱障礙、急性疼痛(例如肌肉骨骼及術後疼痛)、慢性疼痛、持續性疼痛、外周介導之疼痛、中樞介導之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、家族性偏癱性偏頭痛、與頭痛相關之疾患、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經損傷、中風後疼痛、丘腦病變、神經根病變、HIV疼痛、疱疹後疼痛、非心臟性胸痛、慢性背痛、骨關節炎(OA)疼痛、腸躁症候群及與腸道病症及消化不良相關之疼痛，及其組合。
在某些實施例中，疾病、病症或疾患為失樂症。如本文所用，「失樂症」係指對所有或幾乎所有活動之興趣或愉悅感顯著降低。輕度失樂症有時稱為快感減退。社交失樂症為一種類型的失樂症。如本文所用，「社交失樂症」係指對社會接觸不感興趣及在社會情境中缺乏樂趣。社交失樂症之特徵在於社會退縮且通常表現為對與其他人之社會互動漠不關心。此性狀被認為係精神分裂症譜系病症之核心特徵以及預測因子。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥，及其醫藥組合物，其用作藥劑。在某些實施例中，該藥劑用於治療個體之與Kv7鉀通道功能障礙(例如Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及/或Kv7.5功能障礙，例如Kv7.2/Kc7.3功能障礙)相關之疾病、病症或疾患。在某些實施例中，該藥劑用於治療個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症。
本文亦提供增強 活體外細胞中之Kv7鉀通道之方法，其包含使該細胞與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物接觸。在某些實施例中，Kv7鉀通道為Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及/或Kv7.5。在某些實施例中，Kv7鉀通道為Kv7.2。在某些實施例中，Kv7鉀通道為Kv7.3。在某些實施例中，Kv7鉀通道為Kv7.2/Kc7.3。在某些實施例中，化合物或組合物對Kv7.2-Kv7.5中之一或多者之選擇性高於Kv7.1。在某些實施例中，化合物或組合物對Kv7.2/Kv7.3中之一或多者之選擇性高於Kv7.1。
本文提供增強個體或 活體外細胞中之Kv7鉀通道(例如Kv7.2/Kv7.3)之方法。在某些實施例中，Kv7鉀通道(例如Kv7.2/Kv7.3)之活性相對於對照增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或至少100%。在某些實施例中，Kv7鉀通道(例如Kv7.2/Kv7.3)之活性相對於對照增加至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少300倍、至少400倍、至少500倍或至少1000倍。
額外實施例根據以下編號之實施例提供額外實施例：
實施例1. 一種式(I)化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中： R 1及R 2各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代； R 3為C 1-8烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基或-(CR’R”) w-Ar 1，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代；w為0、1或2；Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； Y為鍵、-CR'R”-、-O-或-NR Y-； R Y為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基或氮保護基，或R Y及R 3與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中該烷基、環烷基、醯基或雜環基視情況經取代； Z 1為CR Z或N； R Z為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代； X 1為N或CR 7； X 2為-CR’R”-、-O-或-NR N-； W 1為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； W 2為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-或-S(=O) 2-； Z A為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-、-O-、-NR N-或-S(=O) 2-，條件係當X 1為N時，則Z A不為-O-或-NR N-； L為鍵或-(CR’R”) m-，其中m為1或2； R 4為6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； R 7為H、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，其中該烷基視情況經取代； R 5及R 6各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，或R 5及R 6與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，或R 5及R 6一起形成=O，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代； R’之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，R”之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、-OR O或-N(R N) 2，或連接至同一氮原子之R’及R”與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，或連接至同一氮原子之R’及R”一起形成=O，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代； R N1及R N之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，或連接至同一氮原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基、醯基或雜環基獨立地視情況經取代； R O之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或氧保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代； R S之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或硫保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代；且 R S1之各實例獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
實施例 2. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(I-a)： (I-a)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例 3. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(I-b)： (I-b)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例 4. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(I-c)： (I-c)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例 5. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(I-d)： (I-d)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例 6. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(I-e-1)或(I-e-2)： (I-e-1)或 (I-e-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例 7. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(I-f-1)或(I-f-2)： (I-f-1)或 (I-f-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例8. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R N1為H。
實施例9. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為視情況經取代之C 1-6烷基。
實施例10. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為未經取代之C 1-3烷基。
實施例11. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為甲基。
實施例12. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為鹵素或C 1-6鹵烷基。
實施例13. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為Cl或-CF 3。
實施例14. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為H。
實施例15. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為鹵素。
實施例16. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為F。
實施例17. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Y為-CR’R”-。
實施例18. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Y為-CH 2-。
實施例19. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經取代之C 1-8烷基。
實施例20. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為未經取代之C 1-4烷基。
實施例21. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為 第三丁基。
實施例22. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經取代之C 3-10環烷基。
實施例23. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經取代之C 3-8環烷基。
實施例24. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。
實施例25. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為： 。
實施例26. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為CR Z。
實施例27. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為CH。
實施例28. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為N。
實施例29. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中X 1為N。
實施例30. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中X 2為O。
實施例31. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中W 1為-CR’R”-。
實施例32. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中W 1為-CH 2-、-(C=O)-或-CH(Me)-。
實施例33. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中W 2為鍵。
實施例34. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z A為-CR’R”-。
實施例35. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z A為-CH 2-。
實施例36. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中L為鍵。
實施例37. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為視情況經取代之苯基。
實施例38. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4具有式： ， 其中： R 4a之各實例獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代；以及 s為0、1、2、3、4或5。
實施例39. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為： 。
實施例40. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基。
實施例41. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為： 或 。
實施例42. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5為H、鹵素、-OR O或視情況經取代之C 1-6烷基。
實施例43. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5為H、F、-OMe或Me。
實施例44. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 6為H或鹵素。
實施例45. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 6為H或F。
實施例46. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5及R 6一起形成=O。
實施例47. 如實施例1之化合物，其中該化合物選自 表1中之彼等，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥。
實施 例48. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施 例49. 一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施 例50. 一種增強個體中之Kv7鉀通道之方法，其包含向該個體投與如實施例1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
實施 例51. 一種治療有需要之個體之與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患的方法，其包含向該個體投與如實施例1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
實施 例52. 實施例51或51之方法，其中該方法增強Kv7鉀通道之開放。
實施 例53. 如實施例50至52中任一項之方法，其中該Kv7鉀通道選自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及Kv7.5中之一或多者。
實施 例54. 如實施例50至53中任一項之方法，其中該Kv7鉀通道為Kv7.2/Kv7.3。
實施 例55. 一種治療有需要之個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症的方法，其包含向該個體投與如實施例1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
實施 例56. 如實施例50至55中任一項之方法，其中該個體為人類。
實施 例57. 如實施例1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於增強個體中之Kv7鉀通道。
實施 例58. 如實施例1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於治療個體之與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患。
實施 例59. 如實施例57或58供使用之化合物，其中該化合物增強Kv7鉀通道之開放。
實施 例60. 如實施例57至59中任一項供使用之化合物，其中該Kv7鉀通道選自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及Kv7.5中之一或多者。
實施 例61. 如實施例57至60中任一項供使用之化合物，其中該Kv7鉀通道為Kv7.2/Kv7.3。
實施 例62. 如實施例1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於治療個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症。
實施 例63. 如實施例57至62中任一項供使用之化合物，其中該個體為人類。
實施 例64. 如實施例1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用作藥劑。
根據以下編號之實施例提供額外實施例：
實施例1. 一種式(Iʹ)化合物： (I')， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中： W為鍵或-C(R 5)(R 6)-； X 2為-CR’R”-或-O-； R 1及R 2各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代； R 3為C 1-8烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基或-(CR’R”) w-Ar 1，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代；w為0、1或2；Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； Y為鍵、-CR'R”-、-O-或-NR Y-； R Y為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基或氮保護基，或R Y及R 3與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中該烷基、環烷基、醯基或雜環基視情況經取代； Z 1為CR Z或N； R Z為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代； Z A為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-、-O-、-NR N-或-S(=O) 2-； L為鍵或-(CR’R”) m-，其中m為1或2； R 4為6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； R 5及R 6各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，或R 5及R 6與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代； R’之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，R”之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、-OR O或-N(R N) 2，或連接至同一碳原子之R’及R”與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代，或連接至同一碳原子之R’及R”一起形成=O； R N1及R N之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，或連接至同一氮原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基、醯基或雜環基獨立地視情況經取代； R O之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或氧保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代； R S之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或硫保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代；且 R S1之各實例獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
實施例2. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(II)： (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例3. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(II-a)： (II-a)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例4. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(II-b)： (II-b)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例5. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(II-c)： (II-c)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例6. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(II-d)： (II-d)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例7. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式(II-e)： (II-e)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例8. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(III)： (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例9. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式(III-a)： (III-a)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例10. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(III-b)： (III-b)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例11. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式(III-c)： (III-c)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例12. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(III-d)： (III-d)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例13. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式(III-e)： (III-e)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例14. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(III-f)： (III-f)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施 例15. 如實施例1之化合物，其中該化合物為式(III-g)： (III-g)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施 例16. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(III-h)： (III-h)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施 例17. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(III-i)： (III-i)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施 例18. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R N1為H。
實施 例19. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為視情況經取代之C 1-6烷基。
實施 例20. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為未經取代之C 1-3烷基。
實施 例21. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為甲基。
實施 例22. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為鹵素或C 1-6鹵烷基。
實施 例23. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為Cl或-CF 3。
實施 例24. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為H。
實施 例25. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為鹵素。
實施 例26. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為F。
實施 例27. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Y為-CR’R”-。
實施 例28. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Y為-CH 2-。
實施 例29. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經取代之C 1-8烷基。
實施 例30. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為未經取代之C 1-4烷基。
實施 例31. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為 第三丁基。
實施 例32. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經取代之C 3-8環烷基。
實施 例33. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經鹵素及/或未經取代之C 1-6烷基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。
實施例34. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為： 。
實施 例35. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為CR Z。
實施例36. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為CH。
實施 例37. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為N。
實施 例38. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中X 2為O。
實施 例39. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中X 2為-CR’R”-。
實施 例40. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中X 2為-CH 2-。
實施 例41. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z A為-CR’R”-。
實施 例42. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z A為-CH 2-。
實施 例43. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中L為鍵。
實施 例44. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為視情況經取代之苯基。
實施例45. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4具有式： ， 其中： R 4a之各實例獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代；以及 s為0、1、2、3、4或5。
實施例46. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為： 。
實施 例47. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基。
實施例48. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為： 或 。
實施 例49. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5為H、鹵素、-OR O或視情況經取代之C 1-6烷基。
實施 例50. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5為H、F、-OMe或Me。
實施 例51. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 6為H或鹵素。
實施 例52. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 6為H或F。
實施例53. 如實施例1之化合物，其中該化合物選自以下：
編號 名稱及結構 編號 名稱及結構
5 N-(4-(4-氟苄基)-6-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 11 N-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)-3,3-二甲基丁醯胺
16 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 24 ( S)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
25 ( R)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 26 N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
27 ( S)- N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 28 ( R)- N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
29 N-(6-氯-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 30 N-(4-(4-氟苄基)-6-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
34 N-(1-(4-氟苄基)-6-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-3,3-二甲基丁醯胺 -- --
及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥。
實施 例54. 一種化合物，其選自 表1中之彼等，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥。
實施 例55. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施 例56. 一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施 例57. 一種增強個體中之Kv7鉀通道之方法，其包含向該個體投與如實施例1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
實施 例58. 一種治療有需要之個體之與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患的方法，其包含向該個體投與如實施例1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
實施 例59. 實施例57或58之方法，其中該方法增強Kv7鉀通道之開放。
實施 例60. 如實施例57至59中任一項之方法，其中該Kv7鉀通道選自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及Kv7.5中之一或多者。
實施 例61. 如實施例57至60中任一項之方法，其中該Kv7鉀通道為Kv7.2/Kv7.3。
實施 例62. 一種治療有需要之個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症的方法，其包含向該個體投與如實施例1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
實施 例63. 如實施例57至62中任一項之方法，其中該個體為人類。
實施 例64. 如實施例1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於增強個體中之Kv7鉀通道。
實施 例65. 如實施例1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於治療個體之與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患。
實施 例66. 如實施例64或65供使用之化合物，其中該化合物增強Kv7鉀通道之開放。
實施 例67. 如實施例64至66中任一項供使用之化合物，其中該Kv7鉀通道選自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及Kv7.5中之一或多者。
實施 例68. 如實施例64至67中任一項供使用之化合物，其中該Kv7鉀通道為Kv7.2/Kv7.3。
實施 例69. 如實施例1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於治療個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症。
實施 例70. 如實施例64至67中任一項供使用之化合物，其中該個體為人類。
實施 例71. 如實施例1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用作藥劑。
根據以下編號之實施例提供額外實施例：
實施例1. 一種式(Iʹ)化合物： (I')， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中： W為鍵或-C(R 5)(R 6)-； X 2為-CR’R”-或-O-； R 1及R 2各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代； R 3為C 1-8烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基或-(CR’R”) w-Ar 1，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代；w為0、1或2；Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； Y為鍵、-CR'R”-、-O-或-NR Y-； R Y為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基或氮保護基，或R Y及R 3與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中該烷基、環烷基、醯基或雜環基視情況經取代； Z 1為CR Z或N； R Z為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代； Z A為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-、-O-、-NR N-或-S(=O) 2-； L為鍵或-(CR’R”) m-，其中m為1或2； R 4為6-10員芳基、5-10員雜芳基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經取代； R 5及R 6各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，或R 5及R 6與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代； R’之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，R”之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、-OR O或-N(R N) 2，或連接至同一碳原子之R’及R”與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代，或連接至同一碳原子之R’及R”一起形成=O； R N1及R N之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，或連接至同一氮原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基、醯基或雜環基獨立地視情況經取代； R O之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或氧保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代； R S之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或硫保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代；且 R S1之各實例獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
實施例2. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(Iʹ)，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中： W為鍵或-C(R 5)(R 6)-； X 2為-CR’R”-或-O-； R 1及R 2各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代； R 3為C 1-8烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基或-(CR’R”) w-Ar 1，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代；w為0、1或2；Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； Y為鍵、-CR'R”-、-O-或-NR Y-； R Y為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基或氮保護基，或R Y及R 3與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中該烷基、環烷基、醯基或雜環基視情況經取代； Z 1為CR Z或N； R Z為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代； Z A為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-、-O-、-NR N-或-S(=O) 2-； L為鍵或-(CR’R”) m-，其中m為1或2； R 4為6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； R 5及R 6各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，或R 5及R 6與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代； R’之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，R”之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、-OR O或-N(R N) 2，或連接至同一碳原子之R’及R”與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代，或連接至同一碳原子之R’及R”一起形成=O； R N1及R N之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，或連接至同一氮原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基、醯基或雜環基獨立地視情況經取代； R O之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或氧保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代； R S之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或硫保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代；且 R S1之各實例獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
實施例3. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(II)： (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例4. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-a)： (II-a)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例5. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-b)： (II-b)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例6. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-c)： (II-c)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例7. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-d)： (II-d)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例8. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物為式(II-e)： (II-e)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例9. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-f)： (II-f)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例10. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-g)： (II-g)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例11. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(III)： (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例12. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物為式(III-a)： (III-a)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例13. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(III-b)： (III-b)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例14. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物為式(III-c)： (III-c)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例15. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(III-d)： (III-d)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例16. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物為式(III-e)： (III-e)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例17. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(III-f)： (III-f)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例18. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物為式(III-g)： (III-g)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例19. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(III-h)： (III-h)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施例20. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式(III-i)： (III-i)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施 例21. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R N1為H。
實施 例22. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為視情況經取代之C 1-6烷基。
實施 例23. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為未經取代之C 1-3烷基。
實施 例24. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為甲基。
實施 例25. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為鹵素或C 1-6鹵烷基。
實施 例26. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為F、Cl或-CF 3。
實施 例27. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為H。
實施 例28. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為鹵素。
實施 例29. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為F或Cl。
實施 例30. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Y為-CR’R”-。
實施 例31. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Y為-CH 2-。
實施 例32. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經取代之C 1-8烷基。
實施 例33. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為未經取代之C 1-4烷基。
實施 例34. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為 第三丁基。
實施 例35. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經取代之C 3-8環烷基。
實施 例36. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。
實施例37. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為： 、 、 、 或 。
實施 例38. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為具有1或2個獨立地選自N及O之環雜原子的視情況經取代之3-6員雜環基。
實施 例39. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為具有1或2個獨立地選自N及O之環雜原子的3-6員雜環基，其中該雜環基視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或未經取代之C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代。
實施 例40. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為具有1個選自N及O之雜原子的3-6員雜環基，其中該雜環基視情況經F、Me及/或-CF 3之一或多個實例取代。
實施例41. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為： 、 、 、 、 或 。
實施 例42. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為CR Z。
實施 例43. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為CH。
實施 例44. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為N。
實施 例45. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中X 2為O。
實施 例46. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中X 2為-CR’R”-。
實施 例47. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中X 2為-CH 2-。
實施 例48. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z A為-CR’R”-。
實施 例49. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z A為-CH 2-。
實施 例50. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中L為鍵。
實施 例51. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為視情況經取代之苯基。
實施例52. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4具有式： ， 其中： R 4a之各實例獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代；以及 s為0、1、2、3、4或5。
實施例53. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
實施 例54. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之環雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基。
實施 例55. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基。
實施例56. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
實施 例57. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為視情況經取代之C 3-7環烷基。
實施 例58. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之C 3-7環烷基。
實施例59. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為： 。
實施 例60. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5為H、鹵素、-OR O或視情況經取代之C 1-6烷基。
實施 例61. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5為H、F、-OMe或Me。
實施 例62. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 6為H或鹵素。
實施 例63. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 6為H或F。
實施例64. 如實施例1之化合物，其中該化合物選自以下：
編號 名稱及結構 編號 名稱及結構
5 N-(4-(4-氟苄基)-6-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 11 N-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)-3,3-二甲基丁醯胺
16 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 24 ( S)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
25 ( R)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 26 N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
27 ( S)- N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 28 ( R)- N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
29 N-(6-氯-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 30 N-(4-(4-氟苄基)-6-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
34 N-(1-(4-氟苄基)-6-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-3,3-二甲基丁醯胺 35 ( S) -N-(2-環丙基-8-氟-4-(4-氟苄基)-6-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
36 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 37 2-( 第三丁氧基)-N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
38 2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 39 2-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
40 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙醯胺 41 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺
42 N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺 43 ( S) - N-(6-氯-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
44 ( R) - N-(6-氯-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 45 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基)乙醯胺
46 2-((3 S,4 R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 47 2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)- N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
48 N-(4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 49 N-(6-氯-8-氟-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
50 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 51 N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
52 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 53 N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(哌啶-1-基)乙醯胺
54 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 55 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
56 ( S) - N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 57 ( R) -N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
58 N-(8-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 59 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)異噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
60 N-(6,8-二氯-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 61 N-(4-(2,6-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
62 N-(4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 114 N-(8-氟-2,6-二甲基-4-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
63 ( R) -N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 64 ( S) -N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
65 ( R) -N-(6-氯-8-氟-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 66 ( S) -N-(6-氯-8-氟-4-(4-氟苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
67 N-(8-氟-2,6-二甲基-4-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 68 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
69 ( R) -N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 70 ( S) -N-(4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
71 N-(4-(2,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 72 N-(4-(2,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
73 N-(4-(2,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 74 N-(4-(2,3-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
75 N-(8-氟-4-((2-異丙基噁唑-4-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 76 N-(4-(3-氯-4-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
77 N-(6-氟-4-(4-氟苄基)-2,8-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 78 ( R) -N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
79 ( S) -N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 80 N-(4-(3,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
81 ( R) - N-(4-(3,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 82 ( S) - N-(4-(3,4-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
83 N-(8-氟-4-(3-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 84 ( S) - N-(8-氟-4-(3-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
85 ( R) - N-(8-氟-4-(3-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 86 N-(4-(2,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
87 N-(8-氟-4-(2-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 88 N-(8-氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
89 N-(4-(4-氯苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 90 N-(4-(3-氯-5-氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
91 N-(8-氟-2,6-二甲基-4-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 92 N-(4-((6-環丙基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
93 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(2,4,5-三氟苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 94 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(2,3,5-三氟苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
95 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(1-甲基環丙基)乙醯胺 96 2-環丙基- N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
97 N-(8-氟-4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 98 (4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)胺基甲酸乙酯
99 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 100 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-甲氧基-3-甲基丁醯胺
101 N-(8-氟-2,6-二甲基-4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 102 N-(8-氟-2,6-二甲基-4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
103 N-(4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氫-2 H-哌喃-4-基)乙醯胺 104 N-(8-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
105 3-(2-((4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)胺基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 106 2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-4-((5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺
107 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 108 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
109 N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 110 N-(8-氟-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
111 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺 112 N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
113 2-(3,3-二氟環丁基)- N-(8-氟-2,6-二甲基-3-側氧基-4-((3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)乙醯胺 -- --
及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥。
實施 例65. 一種化合物，其選自 表1中之彼等，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥。
實施 例66. 如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施 例67. 一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
實施 例68. 一種增強個體中之Kv7鉀通道之方法，其包含向該個體投與如實施例1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
實施 例69. 一種治療有需要之個體之與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患的方法，其包含向該個體投與如實施例1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
實施 例70. 實施例68或69之方法，其中該方法增強Kv7鉀通道之開放。
實施 例71. 如實施例68至70中任一項之方法，其中該Kv7鉀通道選自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及Kv7.5中之一或多者。
實施 例72. 如實施例68至71中任一項之方法，其中該Kv7鉀通道為Kv7.2/Kv7.3。
實施 例73. 一種治療有需要之個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症的方法，其包含向該個體投與如實施例1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
實施 例74. 如實施例68至73中任一項之方法，其中該個體為人類。
實施 例75. 如實施例1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於增強個體中之Kv7鉀通道。
實施 例76. 如實施例1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於治療個體之與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患。
實施 例77. 如實施例75或76供使用之化合物，其中該化合物增強Kv7鉀通道之開放。
實施 例78. 如實施例75至77中任一項供使用之化合物，其中該Kv7鉀通道選自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及Kv7.5中之一或多者。
實施 例79. 如實施例75至78中任一項供使用之化合物，其中該Kv7鉀通道為Kv7.2/Kv7.3。
實施 例80. 如實施例1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於治療個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症。
實施 例81. 如實施例75至80中任一項供使用之化合物，其中該個體為人類。
實施 例82. 如實施例1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用作藥劑。
實例為了可更充分地理解本揭示案，闡述以下實例。提供本申請案中所述之合成及生物實例以說明本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法，且不應以任何方式解釋為限制其範疇。
下文所提供之實例包括可用於例如製備本文所提供之化合物之程序、中間體及表徵資料。所有合成步驟、程序、化合物(例如合成中間體)、反應條件、反應混合物、試劑 等均作為本揭示案之態樣包括於本文中。
化合物之合成 實例1. N-(4-(4-氟苄基)-6,8-二甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
步驟1. 2-氯-N-(2-羥基-3,5-二甲基苯基)乙醯胺之製備 向2-胺基-4,6-二甲基-苯酚(5.00 g，36.40 mmol)於EtOAc (50.0 mL)及H 2O (50.0 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(6.12 g，72.90 mmol)。在0-5℃及冰冷卻下逐滴添加2-氯乙醯氯(4.94 g，43.70 mmol，3.48 mL)。將混合物在20℃下攪拌12 hr。混合物用EtOAc (30.0 mL x 3)萃取。將所獲得之乙酸乙酯層依次用水(50.0 mL)及飽和鹽水(50.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，以得到7.1 g呈黃色固體之2-氯- N-(2-羥基-5-甲基-苯基)乙醯胺(87%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.69 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)；MS (ES+) m/z200.3 (M + 1)。
步驟2. 6,8-二甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮之製備    向2-氯- N-(2-羥基-3,5-二甲基苯基)乙醯胺(6.80 g，31.80 mmol)於DMF (47.6 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(5.72 g，41.30 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。將混合物緩慢傾倒至水(150 mL)中且萃取至EtOAc (3 x 50.0 mL)中，將有機相用鹽水(50.0 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮，以得到4.5 g呈紅色固體之6,8-二甲基-4 H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(78%產率，97.9%純度)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.57 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)；MS (ES+) m/z178.3 (M + 1)。
步驟3.6,8-二甲基-7-硝基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮之製備    在25℃下向6,8-二甲基-4 H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(5.20 g，29.3 mmol)於AcOH (36.4 mL)中之溶液中逐滴添加KNO 3(3.56 g，35.2 mmol)之溶液(將10.0 mL水加至攪拌溶液中)。將反應攪拌1 hr後，在低於30℃下將濃H 2SO 4(14.3 g，146.0 mmol，7.8 mL)逐滴添加至混合物中。將混合物在25℃下攪拌3 hr，接著逐滴添加水(50.0 mL)。過濾混合物，將濾餅用水(15.0 mL)洗滌且真空濃縮所得濾液，以得到2.4 g呈灰色固體之6,8-二甲基-7-硝基-4 H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(36.8%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)；MS (ES+) m/z264.3 (M + 42)。
步驟4. 4-[(4-氟苯基)甲基]-6,8-二甲基-7-硝基-1,4-苯并噁嗪-3-酮之製備    在0℃下向6,8-二甲基-7-硝基-4 H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(2.40 g，10.80 mmol)於NMP (16.8 mL)中之溶液中添加NaH (0.52 g，12.90 mmol)及1-(溴甲基)-4-氟-苯(2.45 g，12.90 mmol，1.60 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。將混合物緩慢傾倒至檸檬酸水溶液(30.0 mL)中且萃取至EtOAc (2 x15.0 mL)中，將有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到1.5 g呈黃色固體之4-[(4-氟苯基)甲基]-6,8-二甲基-7-硝基-1,4-苯并噁嗪-3-酮(42.0%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ7.21 (dd, J= 5.2, 8.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.20 (d, J= 7.6 Hz, 6H)；MS (ES+) m/z331.3 (M + 1)。
步驟5. 4-[(4- 氟苯基)甲基]-6,8-二甲基-7-硝基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪之製備 在0-5℃下向4-[(4-氟苯基)甲基]-6,8-二甲基-7-硝基-1,4-苯并噁嗪-3-酮(1.50 g，4.54 mmol)於THF (7.50 mL)中之溶液中添加BH 3-Me 2S (10 M，2.72 mL)。將混合物在20℃下攪拌12 hr。將混合物在0℃下藉由逐滴添加MeOH (20.0 mL)來稀釋，然後在70℃下攪拌12 hr。將混合物真空濃縮，以得到1.05 g呈黃色固體之4-[(4-氟苯基)甲基]-6,8-二甲基-7-硝基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪(73%產率)，其無需進一步純化即使用： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ7.21 (dd, J= 5.6, 8.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 2.19 (d, J= 3.6 Hz, 6H)；MS (ES+) m/z317.3 (M + 1)。
步驟6. 4-[(4- 氟苯基)甲基]-6,8-二甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-胺之製備 在80℃下向4-[(4-氟苯基)甲基]-6,8-二甲基-7-硝基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪(0.95 g，3.00 mmol)於THF (4.75 mL)及H 2O (1.90 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (0.80 g，15.00 mmol)及Fe (0.84 g，15.00 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12 hr。反應混合物用THF (5.00 mL)過濾且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到0.48 g呈棕色固體之4-[(4-氟苯基)甲基]-6,8-二甲基-2,3-氫-1,4-苯并噁嗪-7-酮(54%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ7.31 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.41 (br s, 1H), 4.51 - 4.18 (m, 4H), 3.59 - 2.73 (m, 4H), 2.09 (br s, 6H)；MS (ES+) m/z287.1 (M + 1)。
步驟7. N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-6,8-二甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺之製備 向4-[(4-氟苯基)甲基]-6,8-二甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-胺(0.48 g，1.68 mmol)於THF (3.4 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.35 mL，2.51 mmol)。在0℃下向反應混合物中添加3,3-二甲基丁醯氯(0.23 mL，1.68 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1hr。將混合物緩慢傾倒至1N HCl (3.00 mL)中且用EtOAc (3.00 mL x 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(3.00 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到0.21 g呈灰白色固體之 N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-6,8-二甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(32%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.83 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 4.03 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 6H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 5H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z285.2 (M + 1)。
與實例1類似地製備以下其他實例(如上文所述)，在必要時替換成適當起始材料且對根據公知常識所告知之實驗條件進行適當改變。藉由矽膠層析、反相製備型HPLC或超臨界流體層析(SFC)進行純化。
實例 分析資料
2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.87 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 5.6, 8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.35 (s, 24H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 4H), 2.12 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (ES+) m/z371.2 (M + 1)。
3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.87 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 5.6, 8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.11 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.19 (ddd, J= 2.6, 7.0, 12.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.13 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (ES+) m/z385.2 (M + 1)
4 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.04 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.19–4.11 (m, 2H), 3.30–3.26 (m, 2H), 2.75–2.64 (m, 2H), 2.47–2.46 (m, 2H), 2.42–2.25 (m, 3H), 1.96 (s, 3H)；MS (ES+) m/z405.3 (M + 1)。
22 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.74 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.20 (t, J= 4.3 Hz, 2H), 3.37 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.01 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -66.2. MS (ES+) m/z422.0 (M + 1)。
實例5. N-(4-(4-氟苄基)-6-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
步驟1. 7-胺基-4-(4-氟苄基)-6-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮之製備 向4-(4-氟苄基)-6-甲基-7-硝基-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-3(4 H)-酮(0.15 g，0.47 mmol)於乙醇(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加鐵(0.131 g，2.34 mmol)及乙酸(0.525 g，8.73 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由急速矽膠層析(12 g SepaFlash®矽膠急速管柱，0–45%乙酸乙酯/石油醚之溶析液梯度，40 mL/min)純化，以得到0.110 g呈黃色固體之7-胺基-4-(4-氟苄基)-6-甲基-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-3(4 H)-酮(82%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.30 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.20–7.10 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.10–4.97 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.65–4.53 (m, 2H), 1.91 (s, 3H)。
步驟2. N-(4-(4-氟苄基)-6-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺之製備 在0℃下向7-胺基-4-(4-氟苄基)-6-甲基-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-3(4 H)-酮(0.050 g，0.175 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之溶液中添加三甲胺(0.035 g，0.349 mmol)及3,3-二甲基丁醯氯(0.024 g，0.175 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150 mm × 25 mm × 10 μm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：45%–75% B，歷時2 min)純化。收集所欲級分且凍乾，以得到0.021 g呈白色固體之 N-(4-(4-氟苄基)-6-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺(30%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.55 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 5.2, 8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.11 (s, 9H)；MS (ES+) m/z385.3(M + 1)。
實例6. N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺
步驟1. 2-碘-4-硝基-5-(三氟甲基)苯胺之製備 向4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(20.0 g，97.0 mol)於THF (60.0 mL)及MeOH (60.0 mL)中之溶液中添加 N-碘琥珀醯亞胺(24.0 g，106.0 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(0.55 g，2.91 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 hr。將混合物在減壓下濃縮，然後用EtOAc (100 mL)稀釋。分離有機相且用10%硫代硫酸鈉溶液(30.0 mL x 3)、鹽水(30.0 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮，以得到24.0 g呈黃色固體之2-碘-4-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(74%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.42 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (br s, 2H)。
步驟2. 2-甲氧基-4-硝基-5-(三氟甲基)苯胺之製備 向2-碘-4-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(10.0 g，30.1 mmol)於MeOH (70.0 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(19.6 g，60.2 mmol)、1,10-啡啉(1.09 g，6.02 mmol)及CuI (0.573 g，3.01 mmol)。將混合物在90℃下攪拌20 hr。混合物用MeOH (50.0 mL)過濾且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到0.98 g呈黃色固體之2-甲氧基-4-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(14%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.63 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)；MS (ES+) m/z237.1 (M + 1)。
步驟3. 2-胺基-5-硝基-4-(三氟甲基)苯酚之製備 向2-甲氧基-4-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(0.98 g，4.15 mmol)於二氯甲烷(9.80 mL)中之冷(-78℃)溶液中添加三溴化硼(2.08 g，8.30 mmol，0.799 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。將混合物緩慢傾倒至飽和NaHCO 3水溶液(10.0 mL)中且用EtOAc (10.0 mL x 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮，以得到1.10 g粗2-胺基-5-硝基-4-(三氟甲基)苯酚，其無需進一步純化即使用： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.85 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.36 (br s, 2H)。
步驟4. 2-氯-N-[2-羥基-4-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙醯胺之製備    向2-胺基-5-硝基-4-(三氟甲基)苯酚(0.90 g，4.05 mmol)於EtOAc (9.0 mL)中之溶液中添加於H 2O (9.0 mL)中之NaHCO 3(0.68 g，8.10 mmol)，然後在0℃下添加2-氯乙醯氯(0.55 g，4.86 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。混合物用乙酸乙酯(5.00 ml x 2)萃取。將合併之有機相依次用水(5.00 mL)及飽和鹽水(5.00 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮，以得到1.10 g粗2-氯- N-[2-羥基-4-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙醯胺，其無需進一步純化即使用：MS (ES+) m/z595.0 (2M - 1)。
步驟5. 4-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮之製備 向2-氯- N-[2-羥基-4-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙醯胺(1.10 g，3.68 mmol)於DMF (7.70 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.66 g，4.79 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。將混合物用水(21 mL)稀釋且用EtOAc (3 x10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到0.43 g呈棕色固體之7-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(45%產率)：MS (ES+) m/z261.0 (M - 1)。
步驟6. 7-硝基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪之製備 在0℃下向7-硝基-6-(三氟甲基)-4 H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(0.30 g，1.14 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加BH 3-Me 2S (10.0 M，0.34 mL)，將混合物在25℃下攪拌12 hr。在0℃下逐滴添加MeOH (20.0 mL) 且將混合物在70℃下攪拌12 hr，然後在減壓下濃縮，以得到0.24 g呈黃色固體之7-硝基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪(85%產率)：MS (ES+) m/z247.0 (M - 1)。
步驟7. 4-[(4-氟苯基)甲基]-7-硝基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪之製備 在0℃下向7-硝基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H-1,4-苯并噁嗪(0.24 g，0.97 mmol)於NMP (2.4 mL)中之溶液中添加NaH (0.06 g，1.45 mmol，60.0%純度)及1-(溴甲基)-4-氟-苯(0.22 g，1.16 mmol，0.14 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。將混合物緩慢傾倒至檸檬酸水溶液(7.2 mL)中且用EtOAc (2 x 5.0 mL)萃取。將有機相用鹽水(5.0 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到0.22 g呈黃色固體之4-[(4-氟苯基)甲基]-7-硝基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪(64%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.57 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 5.6, 8.6 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.34 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 4.4 Hz, 2H)。
步驟8. 4-[(4- 氟苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-胺之製備 在80℃下向4-[(4-氟苯基)甲基]-7-硝基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪(0.22 g，0.62 mmol)於THF (2.0 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (0.16 g，3.09 mmol)及Fe (0.17 g，3.09 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12 hr。混合物用THF (10.0 mL)過濾且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到0.16 g 4-[(4-氟苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-胺(79%產率)，以棕色固體獲得：MS (ES+) m/z327.4 (M + 1)。
步驟9. N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺之製備 向4-[(4-氟苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-胺(0.140 g，0.429 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加TEA (0.065 g，0.643 mmol，0.089 mL)。在0℃下向混合物中添加3,3-二甲基丁醯氯(0.063 g，0.471 mmol，0.065 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。將混合物緩慢傾倒至1.0 M HCl (3.00 mL)中且用EtOAc (3.00 mL x 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(3.00 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (中性條件，管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；移動相：[H 2O (10mM NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：53%-83% B，歷時8.0 min)，以得到0.084 g呈白色固體之 N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(45%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.07 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.18 (br t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.31 (s, 9H), 2.50 (br s, 18H), 2.14 (s, 2H), 0.99 (s, 9H)；MS (ES+) m/z425.2 (M + 1)。
實例7. (+/-)- N-(4-((4-氟苯基)胺基)-6-甲基色原烷-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
步驟1. 3-[3-(3,3-二甲基丁醯基胺基)-2,4-二甲基-苯氧基]丙酸甲酯之製備 向 N-(3-溴-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁醯胺(3.00 g，10.0 mmol)及3-羥基丙酸甲酯(1.57 g，15.00 mmol)於甲苯(30.0 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(4.27 g，20.1 mmol)、二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(0.85 g，2.01 mmol)及tBuXPhosPdG 3(1.60 g，2.01 mmol)。將混合物在80℃下攪拌4 hr。反應混合物用EtOAc (30.0 mL)過濾且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到1.40 g呈白色固體之3-[3-(3,3-二甲基丁醯基胺基)-2,4-二甲基苯氧基]丙酸甲酯(43%產率)：MS (ES+) m/z322.5 (M + 1)。
步驟2. 3-[3-(3,3-二甲基丁醯基胺基)-2,4-二甲基-苯氧基]丙酸之製備 向3-[3-(3,3-二甲基丁醯基胺基)-2,4-二甲基-苯氧基]丙酸甲酯(1.40 g，4.36 mmol)於THF (7.00 mL)及H 2O (7.00 mL)中之溶液中添加LiOH (0.16 g，6.53 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。在減壓下移除THF。將殘餘物用1.00 N HCl調整至pH 3 - 4且真空濃縮，以得到1.80 g呈灰白色固體之粗3-[3-(3,3-二甲基丁醯基胺基)-2,4-二甲基-苯氧基]丙酸(1.80 g，粗物質)，其無需進一步純化即使用：MS (ES+) m/z308.5 (M + 1)。
步驟3. N-(6,8-二甲基-4-側氧基-色原烷-7-基)-3,3-二甲基-丁醯胺之製備 向3-[3-(3,3-二甲基丁醯基胺基)-2,4-二甲基-苯氧基]丙酸(1.80 g，5.86 mmol)於TFA (18.0 mL)中之溶液中添加TFAA (3.69 g，17.50 mmol，2.44 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。用NaHCO 3溶液將混合物之pH調整至7 - 8且用EtOAc (10.0 mL x 3)萃取。將有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到1.10 g呈灰白色固體之 N-(6,8-二甲基-4-側氧基-色原烷-7-基)-3,3-二甲基-丁醯胺(65%產率)：MS (ES+) m/z290.3 (M + 1)。
步驟4. N-[4-(4-氟苯基)亞胺基-6,8-二甲基-色原烷-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺之製備 向 N-(6,8-二甲基-4-側氧基-色原烷-7-基)-3,3-二甲基-丁醯胺(0.130 g，0.449 mmol)於甲苯(1.30 mL)中之溶液中添加4A MS (0.130 g)、TsOH.H 2O (0.007 g，0.044 mmol)及4-氟苯胺(0.074 g，0.673 mmol，0.064 mL)。將混合物在100℃下攪拌12 hr。混合物用甲苯(3.00 mL)過濾且真空濃縮濾液，以得到0.20 g粗 N-[4-(4-氟苯基)亞胺基-6,8-二甲基-色原烷-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺，以黃色油狀物獲得，其無需進一步純化即使用：MS (ES+) m/z383.4 (M + 1)。
步驟5. N-[4-(4-氟苯胺基)-6,8-二甲基-色原烷-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺 向 N-[4-(4-氟苯基)亞胺基-6,8-二甲基-色原烷-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(0.200 g，0.522 mmol)於DCE (8.00 mL)中之溶液中添加AcOH (0.003 g，0.052 mmol，0.003 mL)及NaBH(OAc) 3(0.664 g，3.140 mmol)。將混合物在20℃下攪拌6 hr。用NaHCO 3溶液將混合物之pH調整至6 - 7且用EtOAc (5.00 mL x 3)萃取。將有機相用鹽水(5.00 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；移動相：[H 2O (10mM NH 4HCO 3) - ACN]；梯度：50%-80% B，歷時8.0 min)。獲得呈灰白色固體之N-[4-(4-氟苯胺基)-6,8-二甲基-色原烷-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(0.04921 mg，0.123 mmol，23.5%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.11 (s, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 3H), 6.73 - 6.65 (m, 2H), 5.91 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.32 (s, 13H), 2.53 - 2.47 (m, 21H), 2.20 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.89 (br d, J= 3.0 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H)；MS (ES-) m/z383.1 (M - 1)。
實例8. N-(4-(4-氟苯甲醯基)-6-甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
步驟1. 6-甲基-7-硝基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪之製備    在0-5℃下向6-甲基-7-硝基-4 H-14-苯并噁嗪-3-酮(2.50 g，12.00 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中添加BH 3-Me 2S (10.0 M，7.21 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。在0℃下向混合物中逐滴添加MeOH (20 mL)。然後將混合物在70℃下攪拌12 hr，然後真空濃縮，以得到2.20 g呈黃色固體之6-甲基-7-硝基-3,4-二氫-2 H-1,4-苯并噁嗪(85%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.45 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.12 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.39 (br d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)；MS (ES+) m/z195.0 (M + 1)。
步驟2. (4-氟苯基)-(6-甲基-7-硝基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲酮之製備 在0℃下向6-甲基-7-硝基-3,4-二氫-2 H-1,4-苯并噁嗪(0.80 g，4.12 mmol)於THF (8.0 mL)中之溶液中添加NaH (0.25 g，6.18 mmol，60.0%純度)及4-氟苯甲醯氯(0.78 g，4.94 mmol，0.59 mL)。將混合物在20℃下攪拌12 hr。將混合物緩慢傾倒至檸檬酸水溶液(4.0 mL)中且萃取至EtOAc (2 x 4.0 mL)中。將合併之有機相用鹽水(4.0 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到0.43 g呈黃色固體之(4-氟苯基)-(6-甲基-7-硝基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲酮(33%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)；MS (ES+) m/z317.2 (M + 1)。
步驟3. (7-胺基-6-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-基)-(4-氟苯基)甲酮之製備 向(4-氟苯基)-(6-甲基-7-硝基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-基)甲酮(0.43 g，1.36 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加於H 2O (1.0 mL)中之NH 4Cl (0.36 g，6.80 mmol)。將Fe (0.379 g，6.80 mmol)添加至混合物中，然後將混合物在80℃下加熱且攪拌12 hr。反應混合物用THF (10.0 mL)過濾且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到0.205 g呈棕色固體之(7-胺基-6-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-基)-(4-氟苯基)甲酮(53%產率)：MS (ES+) m/z287.1 (M + 1)。
步驟4. N-[4-(4-氟苯甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺之製備 向(7-胺基-6-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-基)-(4-氟苯基)甲酮(0.205 g，0.716 mmol)於THF (2.05 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.108 g，1.070 mmol，0.179 mL)，在0℃下向混合物中添加3,3-二甲基丁醯氯(0.106 g，0.787 mmol，0.109 mL)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。將混合物緩慢傾倒至1.0 M HCl (2.00 mL)中且用EtOAc (2.0 mL x 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(2.00 mL)洗滌，經(Na 2SO 4)乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，以得到0.080 g呈灰白色固體之 N-[4-(4-氟苯甲醯基)-6-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(28%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.03 (s, 1H), 8.21 - 7.83 (m, 1H), 7.61 (dd, J= 5.6, 8.6 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 6.83 (m, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.10 (s, 1H), 1.02 (s, 9H)；MS (ES+) m/z385.2 (M + 1)。
與實例5類似地製備以下其他實例(如上文所述)，在必要時替換成適當起始材料且對根據公知常識所告知之實驗條件進行適當改變。藉由矽膠層析、反相製備型HPLC或超臨界流體層析(SFC)進行純化。
實例 分析資料
9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.50 (td, J = 1.8, 3.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H)；MS (ES+) m/z 421.2 (M + 1)。
實例10. N-(5-(4-氟苄基)-7,9-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺
步驟1. 6-甲基色原烷-4-酮肟之製備 向6-甲基色原烷-4-酮(5.00 g，30.80 mmol)於甲醇(75.0 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(3.21 g，46.20 mmol)及三甲胺(4.68 g，46.30 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。將反應混合物在減壓下濃縮以移除甲醇。將殘餘物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到4.90 g呈白色固體之6-甲基色原烷-4-酮肟(75%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33–2.27 (m, 3H)。
步驟2. 7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯之製備 在0℃及氮氣氛圍下向6-甲基色原烷-4-酮肟(4.40 g，24.80 mmol)於二氯甲烷(246 mL)中之溶液中添加雙(2-甲基丙基)氫化鋁(1 M於甲苯中，149 mL)。將混合物在25℃及氮氣氛圍下攪拌2 h。然後在0℃下添加氟化鈉(29.20 g，0.69 mol)及水(9.7 mL)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。經矽藻土過濾所得混合物。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(40 g SepaFlash®矽膠急速管柱，0–35%乙酸乙酯/石油醚之溶析液梯度，80 mL/min)純化，以得到2.0 g呈黃色固體之7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯(44%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.09–4.02 (m, 2H), 3.80–3.43 (m, 1H), 3.25–3.18 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04–1.96 (m, 2H)。
步驟3. 8-溴-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯之製備 向7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯(1.50 g，8.27 mmol)於乙腈(30.0 mL)中之冷(0℃)溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(1.47 g，8.27 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。將水(20 mL)添加至混合物中，然後混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(40 g SepaFlash®矽膠急速管柱，0–42%乙酸乙酯/石油醚之溶析液梯度，60 mL/min)純化，以得到1.36 g呈黃色固體之8-溴-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯(51%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.14 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.07–4.03 (m, 2H), 3.22–3.19 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.05–1.94 (m, 3H)。
步驟4. 8-溴-5-(4-氟苄基)-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯之製備 向8-溴-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯(1.50 g，4.65 mmol)於二甲基甲醯胺(15.0 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.28 g，9.28 mmol)及1-(溴甲基)-4-氟-苯(1.17 g，4.65 mmol)。將混合物在50℃下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫。將水(20 mL)添加至混合物中，然後混合物用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由反相管柱(0.1%甲酸條件)純化且濃縮，以得到1.06 g呈白色固體之8-溴-5-(4-氟苄基)-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯(62%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (dd, J = 5.6, 8.0 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.6=4 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25–3.11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。
步驟5. N-(5-(4-氟苄基)-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺之製備 向8-溴-5-(4-氟苄基)-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯(0.050 g，0.136 mmol)於2-甲基丁-2-醇(1.0 mL)中之溶液中添加3,3-二甲基丁醯胺(0.025 g，0.206 mmol)及碳酸銫(0.133 g，0.408 mmol)，然後在氮氣氛圍下添加[(2-二環己基膦基-2',6'-雙(N,N-二甲基胺基)-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (0.011 g，0.014 mmol)。將混合物在90℃及氮氣氛圍下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150 mm × 25 mm × 10 μm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；梯度：52%–82% B，歷時10 min)純化。收集所欲級分且凍乾，以得到0.017 g呈灰白色固體之 N-(5-(4-氟苄基)-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺(32%產率)： 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 7.39 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.16–3.10 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (quin, J = 5.6 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H)；MS (ES+) m/z 385.3 (M + 1)。
與實例10類似地製備以下其他實例(如上文所述)，在必要時替換成適當起始材料且對根據公知常識所告知之實驗條件進行適當改變。藉由矽膠層析、反相製備型HPLC或超臨界流體層析(SFC)進行純化。
實例 分析資料
23 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.72 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.09 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.34 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.94 - 2.04 (m, 2H), 1.09 (s, 9H)；MS (ES+) m/z = 442.3 (M+H)。
115 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.37 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.14 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.94 (quin, J= 5.6 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H)；MS (ES+) m/z = 405.2 (M+H)。
實例11. N-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)-3,3-二甲基丁醯胺
步驟1. 3-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-酮之製備 向5-甲基-3 H-1,3-苯并噁唑-2-酮(5.45 g，36.54 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液中添加碳酸銫(15.80 g，48.49 mmol)及1-(1-溴甲基)-4-氟-苯(5.60 mL，44.94 mmol)。在環境溫度下攪拌18 h後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 200 mL)萃取。將合併之有機相用水(2 x 100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物用庚烷(50 mL)洗滌，以得到8.21 g呈無色固體之3-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-酮(86%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37-7.31 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.65-6.64 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)；MS (ES+) m/z258.0 (M + 1)。
步驟2. 3-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-6-硝基-1,3-苯并噁唑-2-酮之製備 在0℃下向3-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-酮(4.50 g，17.49 mmol)於乙酸(50 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加硝酸鉀(4.26 g，42.12 mmol)。攪拌10 min後，將濃硫酸(5.0 mL，270 mmol)逐滴添加至反應混合物中。在環境溫度下攪拌1 h後，將反應混合物在50℃下攪拌20 h，然後冷卻至環境溫度且傾倒至冰水(400 mL)中。藉由過濾收集固體且用水(100 mL)洗滌，然後自乙腈及水中再結晶；乾燥，以得到4.15 g呈淡黃色固體之3-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-6-硝基-1,3-苯并噁唑-2-酮(78%產率)： 1H NMR CDCl 3) δ 7.95 (s, 1H), 7.37 -7.31 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.62 (s, 3H)；MS (ES+) m/z303.0 (M + 1)。
步驟3. 6-胺基-3-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-酮之製備 向3-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-6-硝基-1,3-苯并噁唑-2-酮(4.15 g，13.73 mmol)及氯化銨(1.47 g，27.48 mmol)於乙醇(100 mL)及水(20 mL)中之混合物中添加鐵粉(7.67 g，137.33 mmol)。在75℃下攪拌18 h後，將反應混合物冷卻至環境溫度；通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(400 mL)洗滌。將濾液用鹽水(4 x 100 mL)洗滌，合併之水層用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液，以得到2.92 g呈淺棕色固體之6-胺基-3-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-酮(78%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34-7.29 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.54 (s br, 2H), 2.11 (s, 3H)。MS (ES+) m/z 273.0 (M + 1)。
步驟4. N-[3-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-6-基]-3,3-二甲基-丁醯胺之製備 在0℃下向6-胺基-3-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-酮(0.46 g，1.68 mmol)及吡啶(0.2 mL，2.47 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加 第三丁基乙醯氯(0.26 mL，1.87 mmol)。在環境溫度下攪拌5 h後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)添加至反應混合物中且攪拌10分鐘。將混合物用二氯甲烷(200 mL)稀釋且用水(2 x 50 ml)及鹽水(50 mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且過濾。 真空濃縮濾液，且將殘餘物自乙酸乙酯中再結晶，以得到0.51 g呈無色固體之 N-[3-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-2-側氧基-1,3-苯并噁唑-6-基]-3,3-二甲基-丁醯胺 (81%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.10 (s, 9H)；MS (ES+) m/z371.0 (M + 1)。
實例12. N-(3,3-二氟-5-(4-氟苄基)-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺
步驟1. 2-胺基-5-溴-4-甲基-苯酚之製備 在0℃下將三溴化硼(18.1 g，72.2 mmol，6.96 mL)添加至4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯胺(7.8 g，36.1 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中，且將混合物在25℃下攪拌2 hr。在0℃下將飽和碳酸氫鈉(20 mL)溶液逐滴添加至混合物中，然後用二氯甲烷(3 x 15 mL)萃取混合物。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，然後乾燥且在減壓下移除揮發物，以得到7.0 g 2-胺基-5-溴-4-甲基-苯酚，以棕色固體獲得，其無需進一步純化即使用： 1H NMR: EC16504-75-p1a1 (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.21 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.11 (s, 3H)；MS (ES-) m/z202.1 (M + 1)。
步驟2. 5-溴-2-[(4-氟苯基)甲基胺基]-4-甲基-苯酚之製備 向4-氟苯甲醛(1.20 g，9.65 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.15 g，14.90 mmol)、2-胺基-5-溴-4-甲基-苯酚(1.50 g，7.42 mmol)及乙酸(44.60 mg，0.74 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 hr。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1，P1 R f= 0.36，石油醚:乙酸乙酯= 500:1至1:1)純化，以得到1.3 g 5-溴-2-[(4-氟苯基)甲基胺基]-4-甲基-苯酚(56%產率)，以黃色固體獲得：MS (ES-) m/z310.0 (M + 1)。
步驟3. 8-溴-5-(4-氟苄基)-7-甲基-3-亞甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯之製備 向5-溴-2-[(4-氟苯基)甲基胺基]-4-甲基-苯酚(4.00 g，12.90 mmol)於二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.55 g，38.69 mmol，60%純度)及3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(4.84 g，38.70 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 hr。將混合物用水(15 mL)稀釋，分離混合物且用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層經鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0至98:2)、TLC (板1，石油醚:乙酸乙酯=5:1，P1：R f= 0.70)純化，以得到3.4 g 8-溴-5-(4-氟苄基)-7-甲基-3-亞甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧雜呯(73%產率)，以白色固體獲得：MS (ES-) m/z361.9 (M + 1)。
步驟4. 8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-4H-1,5-苯并氧氮呯-3-酮之製備 向8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3-亞甲基-4 H-1,5-苯并氧氮呯(1.00 g，2.76 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加水(15 mL)。然後將鋨酸(vi)鉀二水合物(0.05 g，0.14 mmol)及高碘酸鈉(1.36 g，6.35 mmol)添加至混合物中且將混合物在25℃下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水60 mL (30 mL * 2)洗滌，經碳酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到1.0 g呈棕色油狀物之8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-4H-1,5-苯并氧氮呯-3-酮(99%產率)，其無需進一步純化即使用： 1H NMR: EC16504-59-P1A1 (400 MHz, CDCl 3) δ7.37 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)；MS (ES-) m/z364.1 (M + 1)。
步驟5. 8-溴-3,3-二氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯之製備 在0℃下向8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-4 H-1,5-苯并氧氮呯-3-酮(1.00 g，2.75 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(0.89 g，5.49 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。將反應混合物用水100 mL稀釋且用二氯甲烷45 mL (3 x 15 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (矽膠，P1 R f= 0.80，石油醚:乙酸乙酯=8:1)純化，以得到0.10 g 8-溴-3,3-二氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯(9%產率)，以黃色油狀物獲得： 1H NMR: EC16504-62-p1a1 (400 MHz, CDCl 3) δ7.24 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.32 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H)；MS (ES-) m/z385.9 (M + 1)。
步驟6. N-[3,3-二氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯-8-基]-3,3-二甲基-丁醯胺之製備 向3,3-二甲基丁醯胺(0.090 g，0.777 mmol)於2-甲基丁-2-醇(2 mL)中之溶液中添加[2-(2-胺基苯基)苯基]鈀(1+);2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-苯-1,3-二胺;甲磺酸酯(0.042 g，0.052 mmol)、8-溴-3,3-二氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯(0.100 g，0.259 mmol)及碳酸銫(0.253 g，0.777 mmol)。將混合物在90℃下攪拌8 hr。過濾反應混合物且濾液用乙酸乙酯(3 x 10 mL)洗滌，然後在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1，P1：R f= 0.31，石油醚:乙酸乙酯=200:1至1:1)純化，以得到0.038 g N-[3,3-二氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯-8-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(34%產率)，以黃色油狀物獲得： 1H NMR: EC16504-64-P1AZ1 (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.34 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.02-7.11 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.32 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)；MS (ES+) m/z421.3 (M + 1)。
實例13. N-(5-(4-氟苄基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-螺[苯并[b][1,4]氧氮呯-3,1'-環丙烷]-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺
步驟1. 1,1-雙(碘甲基)環丙烷之製備 在0℃下向三苯基膦(10.3 g，39.2 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加咪唑(2.7 g，39.2 mmol)及碘(10.0 g，39.3 mmol)。然後在0℃下添加於二氯甲烷(10 mL)中之[1-(羥甲基)環丙基]甲醇(2.0 g，19.6 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2.5 hr。將反應混合物用水100 mL稀釋且用二氯甲烷150 mL (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水200 mL (2 x 100 mL)洗滌，經碳酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到8.0 g呈黃色固體之1,1-雙(碘甲基)環丙烷，其無需進一步純化即使用。
步驟2. 8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-螺[2,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯-3,1'-環丙烷]之製備 向5-溴-2-[(4-氟苯基)甲基胺基]-4-甲基-苯酚(0.300 g，0.967 mmol)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.155 g，3.870 mmol，60%純度)及1,1-雙(碘甲基)環丙烷(0.623 g，1.930 mmol)。將混合物在90℃下攪拌2 hr。將反應混合物用水50 mL稀釋且用乙酸乙酯90 mL (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到0.12 g呈白色固體之8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-螺[2,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯-3,1'-環丙烷] (33%產率)，其無需進一步純化即使用： 1H NMR：EC16504-91-p1A1 (400 MHz, CDCl 3) δ7.46 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.40 (s, 2H)；MS (ES-) m/z376.1 (M + 1)。
步驟3. N-[5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-螺[2,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯-3,1'-環丙烷]-8-基]-3,3-二甲基-丁醯胺之製備 向3,3-二甲基丁醯胺(0.110 g，0.957 mmol)於2-甲基丁-2-醇(3 mL)中之溶液中添加[2-(2-胺基苯基)苯基]鈀(1+);2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-苯-1,3-二胺;甲磺酸酯(0.051g，0.064 mmol)、8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-螺[2,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯-3,1'-環丙烷] (0.120 g，0.319 mmol)及碳酸銫(0.312 mg，0.957 mmol)。將混合物在90℃下攪拌8 hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1，P1 R f= 0.29，石油醚:乙酸乙酯=500:1至2:1)純化，以得到0.07 g呈白色固體之 N-[5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-螺[2,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯-3,1'-環丙烷]-8-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(53%產率)： 1H NMR: EC16504-94-P1AZ32 (400 MHz, MeOD) δ7.39 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.04 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.22-0.31 (m, 2H)；MS (ES-) m/z411.3 (M + 1)。
實例14及15. N-(5-(4-氟苄基)-3-甲氧基-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺
步驟1. 8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-3-醇之製備 向8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-4 H-1,5-苯并氧氮呯-3-酮(0.300 g，0.824 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.093 g，2.470 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到0.36 g呈棕色油狀物之外消旋8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-3-醇，其無需進一步純化即使用： 1H NMR：EC16504-52-p1a1 (400 MHz, CDCl 3) δ7.27-7.31 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.43 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 3.88 (dd, J= 12.4, 2.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.31 (dd, J= 13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 13.6, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H)；MS (ES-) m/z366.1 (M + 1)。
步驟2. 8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-甲氧基-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯之製備 向外消旋8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2 H-1,5-苯并氧氮呯-3-醇(0.310 g，0.846 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.102 g，2.540 mmol，60%純度)及碘甲烷(0.360 g，2.540 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。將反應混合物用飽和氯化銨10 mL稀釋且用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到0.35 g呈棕色油狀物之外消旋8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-甲氧基-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯，其無需進一步純化即使用： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.29 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.31 (dd, J= 12.4, 4.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.22 (s, 4H)；MS (ES-) m/z380.1 (M + 1)。
步驟3. N-(5-(4-氟苄基)-3-甲氧基-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺之製備及SFC純化用於分離絕對立體化學未知之單一鏡像異構物 向3,3-二甲基丁醯胺(0.318 g，2.760 mmol)於2-甲基丁-2-醇(10 mL)中之溶液中添加[2-(2-胺基苯基)苯基]鈀(1+);2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-苯-1,3-二胺;甲磺酸酯(0.148 g，0.184 mmol)、外消旋8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-甲氧基-7-甲基-3,4-二氫-2 H-1,5-苯并氧氮呯(0.350 g，0.920 mmol)及碳酸銫(0.900 g，2.760 mmol)。將混合物在90℃下攪拌8 hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1，P1 R f= 0.35，石油醚:乙酸乙酯=500:1至1:1)純化。殘餘物藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um)；移動相：[CO 2-EtOH]；B%：50%，等度溶析模式)進一步純化，以得到峰1 (65 mg，39.3%產率) (Rt =2.068 min )及峰2 (65.0 mg，38.5%產率) (Rt =2.590 min)。
峰1：HPLC (RT=3.40 min)顯示純度為96.95%。 1H NMR：(400 MHz, MeOD) δ7.36 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.36-4.51 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.42 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)；LCMS：RT = 0.441 min，m/z = 415.3 (M+H)。
峰2：HPLC顯示純度為94.74%。 1H NMR：(400 MHz, MeOD) δ7.36 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.36-4.51 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.42 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)。
實例16. N-(8-氟-4-(4-氟苄基)-2,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺
步驟1. 2-氯-N-(3-氟-2-羥基-5-甲基苯基)丙烯醯胺之製備 在0℃下向2-胺基-6-氟-4-甲基苯酚(5.00 g，35.42 mmol)及碳酸氫鈉(6.00 g，71.36 mmol)於四氫呋喃(60 mL)及水(20 mL)中之混合物中添加2-氯丙醯氯(4.50 mL，46.35 mmol)。攪拌1 h後，使混合物升溫至環境溫度且繼續攪拌3 h。然後將反應混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋且依次用水(2 x 100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液，以得到7.2 g呈淺棕色固體之標題化合物(87%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92 (s br, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.59 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟2. 8-氟-2,6-二甲基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮 向2-氯- N-(3-氟-2-羥基-5-甲基苯基)丙醯胺(7.20 g，31.08 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(5.20 g，37.62 mmol)。在環境溫度下攪拌20 h後，將反應混合物傾倒至水(400 mL)中。藉由過濾收集固體且用水(100 mL)洗滌，乾燥以得到5.28 g呈米色固體之標題化合物(87%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s br, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.69 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟3. 8-氟-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,6-二甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮之製備 向8-氟-2,6-二甲基-4 H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(7.2 g，36.9 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液中添加碳酸銫(16.0 g，49.1 mmol)及1-(1-溴甲基)-4-氟-苯(5.7 mL，45.7 mmol)。在環境溫度下攪拌18 h後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 200 mL)萃取。將合併之有機層依次用水(2 x 100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析用5%-40%乙酸乙酯/庚烷梯度溶析來純化，以得到6.44 g呈無色固體之標題化合物(56%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.23-7.18 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.13-5.03 (m, 2H), 4.76 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟4. 8-氟-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,6-二甲基-7-硝基-1,4-苯并噁嗪-3-酮之製備 向8-氟-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,6-二甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮(6.44 g，21.23 mmol)於乙酸(50 mL)中之溶液中添加硝酸鉀(2.70 g，26.70 mmol)。攪拌10 min後，在0℃下逐滴添加濃硫酸(6 mL，108 mmol)。在環境溫度下攪拌1 h後，將反應混合物在50℃下攪拌20 h。在環境溫度下添加另一份硝酸鉀(2.70 g，26.70 mmol)及濃硫酸(6 mL，108 mmol)，且在50℃下繼續攪拌6 h。冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾倒至冰水(300 mL)中，然後用乙酸乙酯(2 x 300 mL)萃取且依次用水(2 x 100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。真空濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠層析用10%-40%乙酸乙酯/庚烷梯度溶析來純化，以得到4.25 g呈無色固體之標題化合物(57%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.21-7.16 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.52-6.50 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.85 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.28 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟5.7-胺基-8-氟-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,6-二甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮之製備 向8-氟-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,6-二甲基-7-硝基-1,4-苯并噁嗪-3-酮(4.25 g，12.20 mmol)及氯化銨(1.30 g，24.30 mmol)於乙醇(100 mL)及水(20 mL)中之混合物中添加鐵粉(6.80 g，121.75 mmol)。在75℃下攪拌18 h後，將反應混合物冷卻至環境溫度，且通過矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(400 mL)洗滌。將濾液用鹽水(4 x 100 mL)洗滌，且合併之水層用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液，以得到3.84 g呈淡黃色固體之標題化合物(98%產率) (3.84 g)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.21-7.16 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.34-6.33 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.81-4.72 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟6. N-[8-氟-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,6-二甲基-3-側氧基-1,4-苯并噁嗪-7-基]-3,3-二甲基-丁醯胺之製備 在0℃下向7-胺基-8-氟-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,6-二甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮(0.50 g，1.57 mmol)及吡啶(0.18 mL，2.22 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加 第三丁基乙醯氯(0.24 mL，1.72 mmol)。在環境溫度下攪拌5 h，將飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)添加至反應混合物中且攪拌10分鐘。將混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋，依次用水(2 x 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且過濾。 真空濃縮濾液，且將殘餘物自乙酸乙酯及庚烷中再結晶，以得到0.54 g呈無色固體之標題化合物(81%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.19-7.17 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-114.71, -140.80。MS (ES+) m/z417.0 (M + 1)。
與實例16類似地製備以下其他實例(如上文所述)，在必要時替換成適當起始材料且對根據公知常識所告知之實驗條件進行適當改變。藉由矽膠層析、反相製備型HPLC或超臨界流體層析(SFC)進行純化。
實例 分析資料
24 b 來自SFC掌性分離之峰1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.19-7.17 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ-114.71, -140.80。MS (ES+) m/z417.0 (M + 1)。
25 b 來自SFC掌性分離之峰2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.19-7.17 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ-114.71, -140.80。MS (ES+) m/z417.0 (M + 1)。
26 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.53 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.73 (s br, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.06 (q, J= 16.0 Hz, 2H), 4.70 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。MS (ES+) m/z399.0。(外消旋混合物)
27 e 來自SFC掌性分離之峰1： 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.53 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.73 (s br, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.06 (q, J= 16.0 Hz, 2H), 4.70 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。MS (ES+) m/z399.0。
28 e 來自SFC掌性分離之峰2： 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ7.53 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.73 (s br, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.06 (q, J= 16.0 Hz, 2H), 4.70 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。MS (ES+) m/z399.0。
29 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.12 (s, 1H), 7.35 (s br, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.73 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H)。MS (ES+) m/z419.0, 421.0 (M+1)。(外消旋混合物)
30 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.79 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.25 (s, 2H) , 4.65(s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 1.11 (s, 9H)。MS (ES+) m/z 386.0. (M + 1)。
35 g 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ8.64 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.64 (dd, J= 3.2, 10.8 Hz, 1H), 4.17 (td, J= 3.6, 12.8 Hz, 1H), 3.95–3.79 (m, 3H), 3.75–3.65 (m, 1H), 3.65–3.53 (m, 1H), 2.50–2.39 (m, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.04–1.91 (m, 1H), 1.14 (s, 9H)；MS (ES+) m/z 464.3 (M + 1)。
36 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.26 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.29 (ABq, J= 16.8 Hz, 2H), 4.99 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz DMSO- d 6) δ-66.3, -139.9；MS (ES+) m/z468.0 (M + 1)。
37 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.95 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.50 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.78 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ-114.7, -141.0；MS (ES+) m/z433.0. (M + 1)。
38 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.21-7.16 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.12-5.02 (m, 2H), 4.76 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 3H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) d- 88.7 (q, J= 168.5 Hz), -114.6, -141.4；MS (ES+) m/z451.0. (M + 1)。
39 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.20-7.16 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.12-5.02 (m, 2H), 4.76 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ-87.2 (q, J= 170. 4 Hz) -114.6, -141.12；MS (ES+) m/z465.0. (M + 1)。
40 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.20-7.16 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.48 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 2H), 4.76 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.13-1.09 (m, 2H), 1.00-0.96 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ-70.8, -114.6, -141.0；MS (ES+) m/z469.0. (M + 1)。
41 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.22-7.17 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.77 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.59-0.50 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) d-114.7, -141.3；MS (ES+) m/z415.0. (M + 1)。
42 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.74 (s, 1H), 7.54-7.53 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.74 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.17 (s, J= 4.9 Hz, 3H), 1.63-1.60 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.57 (dd, J= 8.5, 6.8 Hz, 4H)；MS (ES+) m/z397.0 (M + 1)。
43 h 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.12 (s, 1H), 7.35 (s br, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.73 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H)；MS (ES+) m/z419.0, 421.0 (M + 1)。
44 h 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.12 (s, 1H), 7.35 (s br, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.73 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H)。MS (ES+) m/z419.0, 421.0 (M + 1)。
45 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.24 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.82 (d, J= 0.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.95 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.59 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.35-3.32 (m, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 3H), 1.51 (t, J= 6.5 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z484.0 (M + 1)
46 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.32 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 5.14-5.09 (m, 3H), 4.96 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.12 (ddd, J= 22.1, 10.9, 5.6 Hz, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z466.0 (M + 1)
47 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.32 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.82 (d, J= 0.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.95 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.78 (t, J= 12.6 Hz, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z452.0 (M + 1)
48 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.95 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ-59.6, -114.2；MS (ES+) m/z453.0 (M + 1)。
49 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.52 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H) , 5.04(q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ-115.0, -135.7；MS (ES+) m/z437.0, 438.0, 439.0 (M + 1)。
50 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.29 (ABq, J= 18.0 Hz, 2H), 4.92 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.09 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.50 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ES+) m/z374.0 (M + 1)。
51 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.78 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.66 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 1.54 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)；MS (ES+) m/z400.0 (M + 1)。
52 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.25 (s, 1H), 8.92 (d, J= 0.2 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.32 (ABq, J= 17.5 Hz, 2H), 4.93 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z368.0 (M + 1)。
53 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.20 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.95 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.47 (t, J= 13.9 Hz, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.60-1.51 (m, 7H), 1.40-1.38 (m, 2H)；MS (ES+) m/z444.0 (M + 1)。
54 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.29 (s, 1H), 8.29 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.42 (ABq, J= 12.6 Hz, 2H), 4.91 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ES+) m/z374.0 (M + 1)。
55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.25 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.25-4.97 (m, 3H) ,2.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ-109.3, -140.0；MS (ES+) m/z435.0 (M + 1)。
56 i 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.26 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.90–7.87 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.29 (ABq, J= 16.8 Hz, 2H), 4.99 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz DMSO- d 6) δ-66.3, -139.9；MS (ES+) m/z468.0 (M + 1)。
57 i 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.26 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.90–7.87 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.29 (ABq, J= 16.8 Hz, 2H), 4.99 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz DMSO- d 6) δ-66.3, -139.9；MS (ES+) m/z468.0 (M + 1)。
58 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.25 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.72 (td, J= 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.7, 4.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.21 (ABq, J= 18.6 Hz, 2H), 4.91 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z418.0 (M + 1)。
59 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.40 (ABq, J= 32.7 Hz, 2H), 4.93 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ES+) m/z458.0 (M + 1)。
60 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.60 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.08 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H),1.04 (s, 9H)；MS (ES+) m/z452.9, 454.8, 455.8 (M + 1)。
61 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.22 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.36-5.10 (m, 2H), 4.82 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ-114.4, -140.0；MS (ES+) m/z435.0 (M + 1)。
62 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.27 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.88 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ES+) m/z438.9, 441.0 (M + 1)。
114 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.27 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.88 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ES+) m/z438.9, 441.0 (M + 1)。
63 j 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.25 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.25-4.97 (m, 3H) ,2.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ-109.3, -140.0；MS (ES+) m/z435.0 (M + 1)。
64 j 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.25 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.25-4.97 (m, 3H) ,2.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ-109.3, -140.0；MS (ES+) m/z435.0 (M + 1)。
65 k 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.52 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H) , 5.04(q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ-115.0, -135.7；MS (ES+) m/z437.0, 438.0, 439.0 (M + 1)。
66 k 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.52 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.04 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ-115.0, -135.7；MS (ES+) m/z437.0, 438.0, 439.0 (M + 1)。
67 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.27 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.13 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.14 (ABq, J= 5.9 Hz, 2H), 4.88 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)；MS (ES+) m/z404.0 (M + 1)。
68 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.26-7.23 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.47 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 2H), 4.77 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ,1.11 (s, 9H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ-57.8, -140.8；MS (ES+) m/z 483.0 (M + 1)。
69 l 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ7.43 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.76 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H)；MS (ES+) m/z400.3 (M + 1)。
70 l 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ7.43 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.76 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H)；MS (ES+) m/z400.3 (M + 1)。
71 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.24 (s, 1H), 7.32-7.15 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.7 8(s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.94 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ-111.4 (d, J= 7.1 Hz), -113.4 (d, J= 7.1 Hz), -140.0；MS (ES+) m/z435.0 (M + 1)。
72 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ7.21 (dt, J= 6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J= 2.4, 8.8, 10.8 Hz, 1H), 6.96–6.89 (m, 1H), 6.73 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.84 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H)；MS (ES+) m/z435.2 (M + 1)。
73 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ7.16–7.04 (m, 1H), 6.94–6.86 (m, 1H), 6.81 (dt, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.74–4.67 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)；MS (ES+) m/z435.2 (M + 1)。
74 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.25 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.79 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 5.26-5.16 (m, 2H), 4.95 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H) 。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ-139.2 (d, J= 21.8 Hz), 140.0, -143.6 (d, J= 21.8 Hz)；MS (ES+) m/z435.0 (M + 1)。
75 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.26 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.00-4.84 (m, 3H), 3.04 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H)；MS (ES+) m/z432.0 (M + 1)。
76 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.25 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.13 (ABq, J= 20.5 Hz, 2H), 4.97 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z451.0, 453.0 (M + 1)。
77 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.24 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.91 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.84 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H) ； 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ-115.2, -125.0；MS (ES+) m/z 417.0 (M + 1)。
78 m 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ8.08 (s, 1H), 7.01 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.78 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.57 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H)；MS (ES+) m/z474.1 (M + 1)。
79 m 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ8.09 (s, 1H), 7.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.78 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.57 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H)；MS (ES+) m/z474.1 (M + 1)。
80 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.23 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.78 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 5.19-5.05 (m, 2H), 4.96 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ-138.1 (d, J= 22.9 Hz), -140.1, -140.5 (d, J= 22.9 Hz)；MS (ES+) m/z435.0 (M + 1)。
81 n 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ7.27–7.14 (m, 2H), 7.08 (dt, J= 2.4, 4.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.26–5.09 (m, 2H), 4.85–4.80 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H)；MS (ES+) m/z435.2 (M + 1)。
82 n 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ7.27–7.14 (m, 2H), 7.08 (dt, J= 2.4, 4.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.26–5.09 (m, 2H), 4.85–4.80 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H)；MS (ES+) m/z435.2 (M + 1)。
83 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.33-7.27 (m, 1H), 7.01-6.88 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.45 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.78 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.65 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ,1.11 (s, 9H)； 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ-112.1, -140.9；MS (ES+) m/z 417.0 (M + 1)。
84 o 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ7.40–7.30 (m, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.03–6.95 (m, 2H), 6.70 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.85–4.81 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)；MS (ES+) m/z417.1 (M + 1)。
85 o 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ7.40–7.30 (m, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.03–6.95 (m, 2H), 6.70 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.85–4.81 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)；MS (ES+) m/z417.1 (M + 1)。
86 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.26 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.76 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 5.23-5.05 (m, 2H), 4.99 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ,1.02 (s, 9H)。MS (ES+) m/z435.0 (M + 1)。
87 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.26 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.13 (dd, J= 6.6, 4.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.18 (d, J= 3.7 Hz, 2H), 4.96 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H). 1.03 (s, 9H)。MS (ES+) m/z417.0 (M + 1)。
88 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.26 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.47 ( t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.98 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)。MS (ES+) m/z485.0 (M + 1)。
89 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.24 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 0.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 4.95 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)。 MS (ES+) m/z433.0, 435.0 (M + 1)
90 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.27 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.23 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 24.3, 11.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)。MS (ES+) m/z451.0, 453.0 (M + 1)。
91 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.28 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.31-5.13 (m, 2H), 4.97 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)。MS (ES+) m/z471.0 (M + 1)。
92 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.25 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.89 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.20 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.79 (ddt, J= 8.5, 2.9, 2.2 Hz, 2H)。MS (ES+) m/z508.0 (M + 1)。
93 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.26 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.20-4.95 (m, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)。MS (ES+) m/z453.0 (M + 1)。
94 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.25 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.29-5.09 (m, 2H), 5.00 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)。MS (ES+) m/z453.0 (M + 1)。
95 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.22 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.01 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.24 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 5.10-4.99 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.31-0.29 (m, 2H)。MS (ES+) m/z433.0 (M + 1)。
96 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.26 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.25-5.06 (m, 2H), 5.02 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.20 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.08-2.04 (m, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 2H), 0.23-0.19 (m, 2H)。MS (ES+) m/z419.0 (M + 1)。
97 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.44 (s, 1H), 7.15 (tt, J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (q, J= 6.3 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.25-5.07 (m, 2H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.54 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.54-1.52 (m, 3H)。MS (ES+) m/z469.0 (M + 1)。
98 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.86-8.84 (m, 1H), 7.14 (tt, J= 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (q, J= 6.3 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.23 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 17.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.07 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.21-1.16 (m, 3H)。MS (ES+) m/z409.0 (M + 1)。
99 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.32 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.55-4.98 (m, 2H), 4.92 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)。MS (ES+) m/z459.0 (M+1)。
100 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.29 (s, 1H), 7.18-7.12, (m, 1H), 7.15-6.98 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.26-4.98 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H)。MS (ES+) m/z451.0 (M + 1)。
101 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.30 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.50 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)。MS (ES+) m/z421.0 (M + 1)。
102 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.30 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.36 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 4.89 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)。MS (ES+) m/z405.0 (M + 1)。
103 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.39 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.26-5.04 (m, 2H), 5.01 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H), 2.07 (d, J= 9.0 Hz, 3H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 0.96 (t, J= 12.5 Hz, 2H)。MS (ES+) m/z519.0 (M + 1)。
104 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.27 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.25 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)。MS (ES+) m/z501.0 (M + 1)
105 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.46 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.26-5.04 (m, 2H), 5.02 (dt, J= 13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 0.2 Hz, 2H), 3.60 (d, J= 0.3 Hz, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.63 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H)。MS (ES+) m/z534.0 (M + 1)。
106 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.42-5.16 ( m, 2H), 5.03 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.54 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.08 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。MS (ES+) m/z520.0 (M + 1)
113 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.43 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.8 3(q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.58-2.13 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ES+) m/z491.2 (M + 1)。
107 p --
108 p --
109 q 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.32–7.27 (m, 1H), 7.13–6.96 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.19–5.01 (m, 2H), 4.79 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H)；MS (ES+) m/z501.2 (M + 1)。
110 q 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.32–7.27 (m, 1H), 7.14–6.96 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.20–4.97 (m, 2H), 4.79 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H)；MS (ES+) m/z501.2 (M + 1)。
111 r 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.64 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.69 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.18–3.96 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H)；MS (ES+) m/z 457.2 (M + 1)。
112 r 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.63 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.69 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.23–3.96 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H)；MS (ES+) m/z 457.3 (M + 1)。
b 實例24及25為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 e 實例27及28為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 g 實例35為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。顯示的絕對立體化學已任意定義。 h 實例43及44為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 I 實例56及57為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 j 實例63及64為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 k 實例65及66為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 l 實例69及70為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 m 實例78及79為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 n 實例81及82為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 o 實例84及85為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 p 實例107及108為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 q 實例109及110為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 r 實例111及112為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。
與前述實例類似地製備以下其他實例，在必要時替換成適當起始材料且對根據公知常識所告知之實驗條件進行適當改變。藉由矽膠層析或反相製備型HPLC進行純化。
實例 分析資料
116 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.81 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.23 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 5.11-4.98 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.90 (d, J= 2.5 Hz, 6H), 1.70-1.67 (m, 6H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z499.2 (M + 1)
117 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.45 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.29 (q, J= 17.2 Hz, 2H), 5.00 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z502.2 (M + 1)。
118 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.89-8.86 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.00 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.23 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 3.83-3.82 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.90-0.76 (m, 6H)；MS (ES+) m/z437.2 (M + 1)。
119 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.29 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 11.8, 4.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z458.0, 460.0 (M + 1)
120 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.47-9.44 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 6.74-6.73 (m, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.54 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.5 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z492.0, 494.0 (M + 1)。
121 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.60-7.55 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.38 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.88 (s br,1H), 5.19-5.08 (m, 2H), 4.78 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.16 (m, 3H), 1.65 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H)；MS (ES-) m/z485.0 (M - 1)。
122 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.22 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.23 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.09-4.98 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.69-1.56 (m, 12H), 1.56-1.51 (m, 3H)；MS (ES+) m/z513.2 (M + 1)。
123 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.46 (s, 1H), 7.15 (td, J= 9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.24 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z499.0 (M + 1)。
124 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.05 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.23 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H)；MS (ES+) m/z451.0 (M + 1)。
125 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.63-7.58 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.41 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.96 (s br1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.82 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 6H)；MS (ES+) m/z473.0 (M + 1)。
126 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.68-6.64 (m, 2H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.86-3.63 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.78-1.55 (m,15H), 1.12 (s, 9H)；MS (ES+) m/z449.2 (M + 1)。
127 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.34 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.74 (d, J= 0.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 5H), 1.35-1.28 (m, 2H)；MS (ES+) m/z515.0 (M + 1)。
128 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.19-5.08 (m, 2H), 4.79 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.67-2.50 (m, 6H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.65 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z545.2 (M + 1)。
129 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.44 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.21 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.32 (q, J= 17.5 Hz, 2H), 4.94 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.54 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z502.2 (M + 1)。
130 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.48 (s, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.23 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.30-5.09 (m, 2H), 4.99 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.49-2.29 (m, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.86-0.78 (m, 2H), 0.47-0.35 (m, 2H)；MS (ES+) m/z495.2 (M + 1)。
131 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ13.12 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.02 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.25 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.55 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z445.0 (M + 1)
132 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.68 (s br, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.66 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.01 (d, J= 2.4 Hz, 6H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H)；MS (ES+) m/z407.2 (M + 1)。
133 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.53 (s, 1H), 7.79-7.51 (m, 3H), 6.73 (d, J= 0.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 5.08-5.02 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.99-0.95 (m, 4H)；MS (ES+) m/z494.0 (M + 1)
134 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.51 (s, 1H), 7.79-7.50 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 5.29 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 5.07-5.00 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.54 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z476.0 (M + 1)
135 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.71 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.06-3.65 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.05-1.74 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 5H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.93 (3H)；MS (ES+) m/z455.2 (M + 1)。
136 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.63 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.98-3.74 (m, 4H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.46-1.51 (m, 5H), 1.57-1.36 (m, 2H), 1.11 (s, 9H)；MS (ES+) m/z407.2 (M + 1)。
137 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.51 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.12 (q, J= 19.8 Hz, 2H), 4.97 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.97-0.94 (m, 4H)；MS (ES+) m/z487.2 (M + 1)
138 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.27 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.31 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.02 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z485.2 (M + 1)。
139 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.27 (s, 1H), 7.79-7.51 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 5.30 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 5.08-5.01 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z442.2 (M + 1)
140 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.44 (s, 1H), 7.37 (q, J= 11.0 Hz, 4H), 6.83 (s, 1H), 5.23-5.13 (m, 2H), 4.96 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z517.0 (M + 1)
141 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.45 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.23-5.06 (m, 2H), 5.01 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z469.0 (M + 1)
142 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.66 (s, 1H), 6.57 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.65 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 4H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.13 (s, 9H)；MS (ES+) m/z441.2 (M + 1)。
143 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.39 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.01 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.23 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z487.2 (M + 1)。
144 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.81-6.68 (m, 4H), 6.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 4.82 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z489.0, 491.0 (M + 1)。
145 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.25 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.08 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.95 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 8.1 Hz, 9H)；MS (ES+) m/z447.0 (M + 1)，
146 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.68 (s br, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.65 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.89-3.74 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.82-1.53 (m, 8H), 1.30-1.18 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.28-0.23 (m, 2H), 0.20-0.14 (m, 2H)；MS (ES+) m/z431.2 (M + 1)。
147 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.89 (s br, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.65 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 2.72-2.52 (m, 4H), 2.31-2.20 (m, 4H), 1.73-1.49 (m, 9H), 1.32-1.24 (2H)；MS (ES+) m/z417.0 (M + 1)。
148 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.67 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.67 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.37-2.21 (m, 6H), 1.63-1.49 (m, 5H), 1.35-1.22 (m, 3H), 1.20-1.16 (m, 11H), 1.13 (s, 9H)；MS (ES+) m/z463.2 (M + 1)。
149 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.44 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.29-5.20 (m, 2H), 4.98 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.54 (q, J= 3.8 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.52 (t, J= 6.1 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z501.2 (M + 1)
150 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.71 (s br, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.64 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m, 2H), 2.30- 2.21 (s, 6H), 1.73-1.45 (m, 9H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.12 (s, 9H)；MS (ES+) m/z391.2 (M + 1)。
151 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.25 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.14-5.03 (m, 2H), 4.95 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.20 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z431.0 (M + 1)
152 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.73 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.64 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.29-2.20 (s, 7H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H)；MS (ES+) m/z445.2 (M + 1)。
153 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.89 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.5H), 4.70 (q, J= 6.8 Hz, 0.5H), 4.59 (q, J= 6.8 Hz, 0.5H), 4.16-3.99 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 6H), 1.97-1.65 (m, 4H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H), 1.12 (s, 9H)；MS (ES+) m/z443.2 (M + 1)。
154 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.58 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.45 (dd, J= 11.3, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.23 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.00 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.64-2.53 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 3H), 1.54-1.50 (m, 3H)；MS (ES+) m/z527.0 (M+1)。
155 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.16 (s br, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.65 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.88-1.55 (m, 8H), 1.47-1.34 (m, 2H)；MS (ES+) m/z 453.2 (M + 1)。
156 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.98 (s br, 1H), 6.77-6.70 (m, 3H), 6.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 4.82 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.15-1.11 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H)；MS (ES+) m/z507.0, 509.0 (M + 1)。
157 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.57 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 5.19-5.08 (m, 2H), 4.79 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.65 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.52-1.11 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H)；MS (ES+) m/z537.2 (M + 1)。
158 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.51 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 0.2 Hz, 1H), 5.30-5.20 (m, 2H), 4.99 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 3.5 Hz, 4H)；MS (ES+) m/z519.2 (M + 1)。
159 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.52 (s, 1H), 7.35 (dt, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.23 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 2.67 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.52 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 0.99-0.95 (m, 4H)；MS (ES+) m/z503.2, 505.2 (M + 1)。
160 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.44 (s, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 10.3, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.14 (q, J= 21.3 Hz, 2H), 4.98 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.54 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z485.0, 487.0 (M + 1)
161 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.58 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.30-5.19 (m, 2H), 4.99 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.64-2.53 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z493.0 (M + 1)。
162 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.61 (s, 1H), 7.15 (tt, J= 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.68 (dd, J= 14.9, 5.0 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 14.9, 9.1 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 6.9 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z475.2 (M + 1)。
163 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.35 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.12 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 7.02-7.01 (m, 2H), 5.18 (q, J= 12.8 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.49 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 14.7 Hz, 9H)；MS (ES+) m/z418.2 (M + 1)。
164 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.70 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.64 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 2.70-2.35 (m, 5H), 2.28 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H)；MS (ES+) m/z413.2 (M + 1)。
165 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.19-5.08 (m, 2H), 4.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.72-2.53 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z511.0 (M + 1)。
166 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.35 (s, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.25 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.94 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.49 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z484.2 (M + 1)。
167 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.73 (s br, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.63 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.46-0.35 (m, 4H)；MS (ES+) m/z403.2 (M + 1)。
168 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s br, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.79 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.59-0.51 (m, 4H)；MS (ES+) m/z483.2. (M + 1)。
169 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.71 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.64 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.51-1.98 (m, 7H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z454.2 (M + 1)。
170 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.83 (s br, 1H), 6.77-6.70 (m, 3H), 6.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 4.83 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.75-2.50 (m, 4H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z481.0, 483.0 (M + 1)。
171 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.49 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.45 (dd, J= 11.2, 1.7 Hz, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.23 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.52-2.49 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.62 (td, J= 19.0, 11.3 Hz, 4H), 1.54 (t, J= 7.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z523.0 (M + 1)。
172 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.26 (s, 1H), 7.16 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z449.0 (M + 1)
173 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.50 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46 (dd, J= 11.2, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.22 (q, J= 20.5 Hz, 2H), 5.09 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.52 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 0.31-0.28 (m, 2H)；MS (ES+) m/z521.0, 519.0 (M + 1)。
174 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.55 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.27 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z523.0, 521.0 (M + 1)。
175 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.22 (s br, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77-6.69 (m, 3H), 5.13-5.01 (m, 2H), 4.83 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.62-0.48 (m, 4H)；MS (ES+) m/z499.0, 497.0 (M + 1)
176 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.57 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.24 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.43 (s, 6H)；MS (ES+) m/z464.0, 462.0 (M + 1)。
177 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.56 (s br, 1H), 6.82(d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 3H), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.93 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 2H), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.61-0.52 (m, 4H)；MS (ES+) m/z444.0. (M + 1)。
178 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.26 (s, 1H), 7.59 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.22-5.13 (m, 2H), 4.97 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z501.2 (M + 1)
179 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.27 (s, 1H), 7.41-7.04 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 5.15 (q, J= 16.4 Hz, 2H), 4.97 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)；MS (ES+) m/z483.2 (M + 1)
180 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.55 (s, 1H), 7.38 (q, J= 9.7 Hz, 4H), 7.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 5.06 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J= 19.0 Hz, 9H)；MS (ES+) m/z505.0, 503.0 (M + 1)。
與前述實例類似地製備以下其他實例，在必要時替換成適當起始材料且對根據公知常識所告知之實驗條件進行適當改變。藉由超臨界流體層析(SFC)進行立體異構物之分離。
實例 分析資料
181 s 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.27–5.10 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H)；MS (ES+) m/z 467.2 (M + 1)。
182 s 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.29–5.06 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H)；MS (ES+) m/z 467.2 (M + 1)。
183 t 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.07 (dt, J= 4.4, 9.2 Hz, 1H), 7.01–6.92 (m, 1H), 6.85–6.74 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.25–5.05 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.92–2.76 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44–2.26 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z469.2 (M + 1)。
184 t 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.07 (dt, J= 4.0, 9.2 Hz, 1H), 7.00–6.90 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.24–5.07 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44–2.27 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.02–2.02 (m, 1H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z469.2 (M + 1)。
185 u 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16–7.01 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.23–5.05 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.90–2.75 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.42–2.28 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z519.1 (M + 1)。
186 u 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15–6.99 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.23–5.06 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.90–2.76 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.42–2.27 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z519.1 (M + 1)。
187 v 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.12–6.95 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.15–5.00 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.88–2.77 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.41–2.27 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z485.1, 487.1 (M + 1)。
188 v 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.09–6.96 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.18–4.96 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.92–2.77 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49–2.28 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z485.1, 487.1 (M + 1)。
189 w 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.34–7.28 (m, 1H), 7.13–6.98 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.19–5.03 (m, 2H), 4.79 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.93–2.75 (m, 2H), 2.73–2.60 (m, 3H), 2.45–2.28 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z535.1 (M + 1)。
190 w 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.32–7.27 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 9.6, 14.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.26–5.00 (m, 2H), 4.79 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.93–2.76 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.44–2.26 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z535.1 (M + 1)。
191 x 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.47 (s, 1H), 7.44 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.79 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.91–2.76 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.44–2.27 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z520.1 (M + 1)。
192 x 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.47 (s, 1H), 7.44 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.79 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.93–2.76 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.44–2.27 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z520.1 (M + 1)。
193 y 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ= 8.48 (s, 1H), 7.43 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.79 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H)；MS (ES+) m/z 486.1 (M + 1)。
194 z 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ= 8.48 (s, 1H), 7.43 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.79 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H)；MS (ES+) m/z 486.1 (M + 1)。
195 z 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.42 (s, 1H), 7.34–7.24 (m, 1H), 7.24–7.15 (m, 1H), 7.03 (dt, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.27–5.05 (m, 2H), 4.94 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.77–2.64 (m, 2H), 2.56–2.52 (m, 2H), 2.48–2.27 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z469.2 (M + 1)。
196 z 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.42 (s, 1H), 7.34–7.25 (m, 1H), 7.24–7.16 (m, 1H), 7.03 (dt, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.21–5.07 (m, 2H), 4.95 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.77–2.65 (m, 2H), 2.57–2.53 (m, 2H), 2.49–2.27 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z469.1 (M + 1)。
197 aa 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.50 (s, 1H), 7.33–7.25 (m, 1H), 7.24–7.16 (m, 1H), 7.03 (dt, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.95 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 3.6 Hz, 4H)；MS (ES+) m/z487.1 (M + 1)。
198 aa 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.49 (s, 1H), 7.32–7.25 (m, 1H), 7.23–7.16 (m, 1H), 7.03 (dt, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.95 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 3.6 Hz, 4H)；MS (ES+) m/z487.1 (M + 1)。
199 bb 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ = 6.79–6.66 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 5.08 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 4.87–4.73 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H)；MS (ES+) m/z489.2 (M + 1)。
200 bb 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ = 6.80–6.68 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 5.17–4.99 (m, 2H), 4.85–4.70 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H)；MS (ES+) m/z489.2 (M + 1)。
201 cc 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.56 (s, 1H), 7.14 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.27–5.16 (m, 1H), 5.11–4.97 (m, 2H), 2.60 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z461.1 (M + 1)。
202 cc 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.56 (s, 1H), 7.14 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.21–5.25 (m, 1H), 5.14–4.96 (m, 2H), 2.67–2.55 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z461.1 (M + 1)。
203 dd 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.43 (s, 1H), 7.14 (tt, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.06–6.96 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.27–5.17 (m, 1H), 5.11–4.97 (m, 2H), 2.44 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.38–2.22 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.79 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z475.1 (M + 1)。
204 dd 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.43 (s, 1H), 7.14 (tt, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.26–5.18 (m, 1H), 5.10–4.97 (m, 2H), 2.44 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.37–2.23 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.79 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.53 (d, J= 6.4 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z475.1 (M + 1)。
205 ee 來自SFC掌性分離之峰X。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.69 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.69 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.19–3.97 (m, 2H), 2.91–2.77 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.43–2.28 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z491.1 (M + 1)。
206 ee 來自SFC掌性分離之峰X。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.68 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.69 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.17–3.99 (m, 2H), 2.91–2.77 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.44–2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z491.1 (M + 1)。
207 ff 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.78–6.63 (m, 5H), 5.15–4. 97 (m, 2H), 4.89–4.75 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.69 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H)；MS (ES+) m/z455.1, 457.1 (M + 1)。
208 ff 來自SFC掌性分離之峰2。 11H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.80–6.71 (m, 3H), 6.67 (s, 2H), 5.18–5.01 (m, 2H), 4.90–4.79 (m, 1H), 2.32 (s, 2H), 1.70 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H)；MS (ES+) m/z455.1, 457.1 (M + 1)。
209 gg 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.33–7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 9.6, 16.4 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.22–5.00 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.62–0.57 (m, 2H), 0.55 (d, J= 2.8 Hz, 2H)；MS (ES+) m/z499.1 (M + 1)。
210 gg 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ7.32–7.27 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10–6.98 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.20–4.99 (m, 2H), 4.92–4.73 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.16 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 1.66 (dd, J= 2.0, 6. Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.54 (s, 2H)；MS (ES+) m/z499.1 (M + 1)。
211 hh 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.95 (s, 1H), 6.82–6.65 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.18–4.95 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.30 (q, J= 10.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z447.2 (M + 1)。
212 hh 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.97 (s, 1H), 6.78–6.66 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.16–4.99 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.29 (q, J= 10.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z447.1 (M + 1)。
213 ii 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ= 9.82 (s, 1H), 7.76 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.36–5.26 (m, 1H), 5.21–5.13 (m, 1H), 5.02 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.52 (q, J= 11.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z497.1 (M + 1)。
214 ii 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.82 (s, 1H), 7.76 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.34–5.26 (m, 1H), 5.21–5.12 (m, 1H), 5.02 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.52 (q, J= 11.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z497.1 (M + 1)。
215 jj 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.67 (s, 1H), 7.58–7.49 (m, 1H), 7.43 (dd, J= 1.6, 11.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.26–5.17 (m, 1H), 5.16–5.07 (m, 1H), 4.99 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 15.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.74 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z509.2 (M + 1)。
216 jj 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.67 (s, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.6, 11.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.27–5.18 (m, 1H), 5.14–5.07 (m, 1H), 4.99 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 15.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.74 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z509.2 (M + 1)。
217 kk 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.55 (s, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.6, 11.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.28–5.18 (m, 1H), 5.17–5.08 (m, 1H), 4.99 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 6H)；MS (ES+) m/z512.1 (M + 1)。
218 kk 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.55 (s, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48–7.42 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.28–5.18 (m, 1H), 5.18–5.08 (m, 1H), 4.99 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 6H)；MS (ES+) m/z512.0 (M + 1)。
s 實例181及182為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 t 實例183及184為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 u 實例185及186為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 v 實例187及188為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 w 實例189及190為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 x 實例191及192為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 y 實例193及194為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 z 實例195及196為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 aa 實例197及198為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 bb 實例199及200為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 cc 實例201及202為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 dd 實例203及204為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 ee 實例205及206為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 ff 實例207及208為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 gg 實例209及210為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 hh 實例211及212為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 ii 實例213及214為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 jj 實例215及216為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 kk 實例217及218為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。
實例17及18. ( R)-N-(4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺及( S)-N-(4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺(絕對立體化學未知之單一鏡像異構物；立體化學已任意定義)
步驟1. (3,6-二甲基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)(4-氟苯基)甲酮之製備 在0℃下向3,4-二氫-3,6-二甲基-2 H-1,4-苯并噁嗪(3.0 g，18.4 mmol)及吡啶(2.0 mL，24.7 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加4-氟苯甲醯氯(2.5 mL，21.2 mmol)。在環境溫度下攪拌5 h後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)添加至反應混合物中且攪拌10分鐘。將混合物用二氯甲烷(200 mL)稀釋，依次用水(2 x 50 ml)及鹽水(50 mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且過濾。 真空濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析用5%至20%乙酸乙酯/庚烷梯度溶析來純化，以得到4.8 g呈無色固體之標題化合物(91%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.54-7.49 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.79 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 6.54 (s br, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ES+) m/z286.0. (M + 1)。
步驟2. (3,6-二甲基-7-硝基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)(4-氟苯基)甲酮之製備 向(3,6-二甲基-2,3-二氫-4 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-4-基)(4-氟苯基)甲酮(4.80 g，16.82 mmol)於乙酸(50 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加硝酸鉀(2.05 g，20.27 mmol)。攪拌10分鐘後，在0℃下將濃硫酸(5.0 mL，90 mmol)逐滴添加至反應混合物中。在環境溫度下攪拌18 h後，將反應混合物傾倒至水(300 mL)中。藉由過濾收集固體且用水(300 mL)洗滌並且乾燥。以91%產率獲得呈淡黃色固體之標題化合物(5.10 g)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.65 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.28 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ES+) m/z331.0. (M + 1)。
步驟3. 4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-7-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪之製備 在0℃下向(3,6-二甲基-7-硝基-2,3-二氫-4 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-4-基)(4-氟苯基)甲酮(5.10 g，15.44 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加硼烷二甲硫醚複合物(7.50 mL，79.07 mmol)。在環境溫度下攪拌18 h後，在0℃下將甲醇(20 mL)逐滴添加至反應混合物中。在環境溫度下攪拌5 h後，將混合物真空濃縮以移除大部分揮發物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300 mL)中，用水(2 x 100 mL)及鹽水(50 ml)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液，以得到4.4 g呈紅色油狀物之標題化合物(90%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.70 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.67-4.42 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ES+) m/z317.0 (M + 1)。
步驟4. 4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-胺之製備 向4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-7-硝基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪(4.40 g，13.91 mmol)及氯化銨(1.50 g，28.04 mmol)於乙醇(100 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加鐵粉(11.0 g，196.9 mmol)。在75℃下攪拌5 h後，將反應混合物冷卻至環境溫度，且通過矽藻土床過濾。濃縮濾液以得到大部分粗產物。將矽藻土床用乙酸乙酯(400 mL)洗滌。將濾液與粗產物合併且用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液，以得到3.7 g呈淺棕色固體之標題化合物(92%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34-7.29 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.27 (q, J= 16.0 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.33-3.12 (m, 3H), 2.05 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ES+) m/z287.0 (M + 1)。
步驟5. N-(4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺之製備 在0℃下向4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-胺(0.90 g，3.14 mmol)及吡啶(0.36 mL，4.45 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加 第三丁基乙醯氯(0.54 mL，3.88 mmol)。在環境溫度下攪拌5 h後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)添加至反應混合物中且攪拌10分鐘。將混合物用二氯甲烷(150 mL)稀釋，依次用水(2 x 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且過濾。 真空濃縮濾液，且將殘餘物自乙酸乙酯及庚烷中結晶，以得到0.96 g呈無色固體之標題化合物(78%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.47-4.26 (m, 2H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。MS (ES+) m/z385.0 (M + 1)。
步驟6. (R)-N-(4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺及(S)-N-(4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺(SFC純化以用於分離絕對立體化學未知之單一鏡像異構物)之製備 N-(4-(4-氟苄基)-3,6-二甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基丁醯胺(0.59 g，1.51 mmol)藉由超臨界流體層析(SFC)使用管柱ChiralPak IG (4.6 x 250 mm)分離，以提供兩種純鏡像異構物。
以37%產率(0.22 g，＞ 99% ee)獲得呈無色固體之第一溶析級分，其任意指定為 (R)-N-(5-氟-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.47-4.26 (m, 2H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。MS (ES+) m/z385.0 (M + 1)。
以30%產率(0.177 g，＞ 99% ee)獲得呈無色固體之第二溶析級分，其任意指定為( S)- N-(5-氟-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-2-基)-3,3-二甲基丁醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.47-4.26 (m, 2H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。MS (ES+) m/z385.0 (M + 1)。
與實例17及18類似地製備以下其他實例(如上文所述)，在必要時替換成適當起始材料且對根據公知常識所告知之實驗條件進行適當改變。藉由矽膠層析、反相製備型HPLC或超臨界流體層析(SFC)進行純化。
實例 分析資料
31 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.24-7.20 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ-115.41, -143.58。MS (ES+) m/z403.0 (M + 1)。
32 f 峰1： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.63 (s br, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.47-4.27 (m, 2H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。MS (ES+) m/z385.0 (M + 1)。
33 f 峰2： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.27-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.63 (s br, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.47-4.27 (m, 2H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。MS (ES+) m/z385.0 (M + 1)。
f 實例32及33為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。
實例19及20. (R)-N-(3-氟-5-(4-氟苄基)-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺及 (S)-N-(3-氟-5-(4-氟苄基)-7-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-8-基)-3,3-二甲基丁醯胺(絕對立體化學未知之單一鏡像異構物；立體化學已任意定義)
步驟1. [8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-3-基]甲磺酸酯之製備 在0℃下向8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2 H-1,5-苯并氧氮呯-3-醇(0.60 g，1.64 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.50 g，4.92 mmol)及甲磺酸甲基磺醯基酯(0.57 g，3.28 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。將反應混合物用水20 mL稀釋且用二氯甲烷60 mL (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到0.73 g呈棕色油狀物之[8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-3-基]甲磺酸酯(99.8%產率)，其無需進一步純化即使用：MS (ES-) m/z444.0 (M + 1)。
步驟2. 8-溴-3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯之製備 向[8-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2 H-1,5-苯并氧氮呯-3-基]甲磺酸酯(0.73 g，1.64 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(1 M，8.18 mL)。將混合物在25℃下攪拌12 hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1，P1：R f= 0.74，石油醚:乙酸乙酯=500:1至1:1)純化，以得到0.15 g呈黃色油狀物之8-溴-3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯(25%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.33 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 4.48 - 4.55 (m, 2H), 4.27 - 4.41 (m, 2H), 3.92 - 4.03 (m, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 1H), 2.10 (s, 3H)；MS (ES-) m/z368.0 (M + 1)。
步驟3. N-[(3S)-3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-8-基]-3,3-二甲基-丁醯胺及N-[(3R)-3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-8-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(SFC純化以用於分離絕對立體化學未知之單一鏡像異構物)之製備 向3,3-二甲基丁醯胺(0.132 g，1.150 mmol)於2-甲基丁-2-醇(3 mL)中之溶液中添加[2-(2-胺基苯基)苯基]鈀(1+);2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-苯-1,3-二胺;甲磺酸酯(0.062 g，0.077 mmol)、8-溴-3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2 H-1,5-苯并氧氮呯(0.141 g，0.383 mmol)及碳酸銫(0.374 g，1.150 mmol)。將混合物在90℃下攪拌8 hr。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。所得殘餘物藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1，P1 R f= 0.22，石油醚:乙酸乙酯=500:1至10:1)純化。然後殘餘物藉由掌性SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm，10 um)；移動相：[CO 2- MeOH (0.1% NH 3H 2O)]；B%：50%，等度溶析模式)純化，以得到化合物N-[(3R)-3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-8-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(Rt =1.424 min)及化合物N-[(3S)-3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2 H-1,5-苯并氧氮呯-8-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(Rt = 1.928 min)。
獲得呈白色固體之化合物N-[(3R)-3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-8-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(35.0 mg，87.0 μmol，22.5%產率)。獲得呈白色固體之化合物N-[(3S)-3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-8-基]-3,3-二甲基-丁醯胺(35.0 mg，87.0 μmol，22.5%產率)。LCMS (EC16504-88-P1AZ4，P1：RT = 4.549 min)顯示所欲MS，LCMS (EC16504-88-P2AZ4，P2：RT = 4.542 min)顯示所欲MS；HPLC (EC16504-88-p1AZ6，P1：RT = 3.432 min )顯示純度為95.7%。HPLC (EC16504-88-P2AZ3，P2：RT = 3.442 min )顯示純度為99.3%。HNMR及FNMR(P1)：EC16504-88-p1AZ1，400 MHz，MeOD。HNMR及FNMR(P2)：EC16504-88-p2AZ1，400 MHz，甲醇- d 4。SFC(P1)：EC16504-88-P1AZ1，P1：Rt = 1.424 min。SFC(P2)：EC16504-88-P2AZ2，P2：Rt = 1.928 min。SFC：MS：RT = 0.510 min，m/z = 403.2 (M+H)+。
峰1： 1H NMR：EC16504-88-P1AZ1 (400 MHz, 甲醇- d 4) δ7.31 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.04 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.45 - 4.66 (m, 3H), 4.27 - 4.40 (m, 2H), 3.97 (dt, J= 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.77 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)。
峰2： 1H NMR: EC16504-88-P2A1 (400 MHz, 甲醇- d 4) δ7.31 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.04 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.45 - 4.66 (m, 3H), 4.27 - 4.40 (m, 2H), 3.97 (dt, J= 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.77 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)。
實例21. 3,3-二甲基- N-[7-甲基-5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3,4-二氫-2 H-1,5-苯并氧氮呯-8-基]丁醯胺
步驟1. [6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇之製備 在0℃下向6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(2.00 g，9.13 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋁鋰(2.5 M，11.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。藉由在0℃下添加30 mL飽和水來淬滅反應混合物，然後用二氯甲烷90 mL (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到0.70 g呈黃色油狀物之[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(43%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.71 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H)。
步驟3. 5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶之製備 在0℃下向[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(0.25 g，1.41 mmol)中添加亞硫醯二氯(5 mL)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。將反應混合物在減壓下蒸餾以移除溶劑，得到0.27 g呈黃色油狀物之5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶，其無需進一步純化即使用：MS (ES-) m/z196.1 (M + 1)。
步驟4. 8-溴-7-甲基-5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯 向8-溴-7-甲基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯(0.124 g，0.511 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.212 g，1.530 mmol)、碘化鉀(84.9 mg，511 μmol)及5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(200 mg，1.02 mmol)。將混合物在90℃下攪拌2 hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1，P1：R f= 0.57，石油醚:乙酸乙酯=500:1至5:1)純化，以得到0.20 g呈白色固體之8-溴-7-甲基-5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯(97%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.72 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.11 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.13 - 3.21 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (dt, J= 11.2, 5.6 Hz, 2H)；MS (ES-) m/z401.1 (M + 1)。
步驟5. 3,3-二甲基-N-[7-甲基-5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-8-基]丁醯胺之製備 向8-溴-7-甲基-5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯(200 mg，498 μmol)於2-甲基丁-2-醇(10 mL)中之溶液中添加[2-(2-胺基苯基)苯基]鈀(1+);2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-苯-1,3-二胺;甲磺酸酯(80.4 mg，99.7 umol)、3,3-二甲基丁醯胺(172 mg，1.50 mmol)及碳酸銫(487 mg，1.50 mmol)。將混合物在90℃下攪拌8 hr。LC-MS (EC16504-122-p1a4，P1：RT = 0.466 min)顯示無剩餘反應物1。在LC-MS上顯示若干個新峰，且偵測到約42.516%之所欲化合物。過濾反應混合物且濾液用乙酸乙酯(10 mL * 3)洗滌，然後在減壓下濃縮以得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚:乙酸乙酯=5:1，P1：R f= 0.31，石油醚:乙酸乙酯=200:1至1:1)純化。獲得呈白色固體之化合物3,3-二甲基-N-[7-甲基-5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3,4-二氫-2H-1,5-苯并氧氮呯-8-基]丁醯胺(59.0 mg，130 μmol，26.0%產率，95.7%純度)： 1H NMR：EC16504-122-P1AZ2 (400 MHz, MeOD) δ8.71 (s, 1H), 8.05 ( d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.09 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.23 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 1.10 (s, 9H)；MS (ES+) m/z 436.1 (M + 1)。
實例 34. N-(1-(4- 氟苄基 )-6- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 )-3,3- 二甲基丁醯胺
步驟1. N 5-溴-1-(4-氟苄基)-6-甲基-1H-吲哚之製備 向1-(溴甲基)-4-氟苯(0.540 g，2.86 mmol)及5-溴-6-甲基-1 H-吲哚(0.500 g，2.38 mmol)於二甲基甲醯胺(5.0 mL)中之溶液中添加 第三丁醇鉀(0.320 g，2.85 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.25 h。在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，以得到呈黃色固體之5-溴-1-(4-氟苄基)-6-甲基-1 H-吲哚(0.750 g，2.12 mmol，89%產率，90%純度)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.84 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08–6-97 (m, 5H), 6.47 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)。
步驟2. (1-(4-氟苄基)-6-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備 5-溴-1-(4-氟苄基)-6-甲基-1 H-吲哚(0.400 g，1.13 mmol，90%純度)及胺基甲酸 第三丁酯(0.530 g，4.53 mmol)於二噁烷(8.0 mL)中之溶液中添加二- 第三丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.0961 g，0.226 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.207 g，0.226 mmol)及 第三丁醇鉀(0.380 g，3.39 mmol)。將混合物在微波下於氮氣及110℃下攪拌35 min。將所得混合物經 矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，以得到呈黃色固體之(1-(4-氟苄基)-6-甲基-1 H-吲哚-5-基)胺基甲酸 第三丁酯(0.350 g，0.987 mmol，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.88 (s, 1H), 7.07–6.95 (m, 6H), 6.48 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
步驟3. 1-(4-氟苄基)-6-甲基-1H-吲哚-5-胺之製備 向(1-(4-氟苄基)-6-甲基-1 H-吲哚-5-基)胺基甲酸 第三丁酯(0.350 g，0.987 mmol)於甲醇(15.0 mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.388 g，4.94 mmol)且將混合物在25℃下攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-(4-氟苄基)-6-甲基-1 H-吲哚-5-胺(0.240 g，粗物質，鹽酸鹽)且將其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES+) m/z 255.2 (M + 1)
步驟4. N-(1-(4-氟苄基)-6-甲基-1H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁醯胺之製備 向1-(4-氟苄基)-6-甲基-1 H-吲哚-5-胺(0.240 g，0.944 mmol，鹽酸鹽)於乙腈(5.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.286 g，2.83 mmol)及3,3-二甲基丁醯氯(0.152 g，1.13 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，以得到呈黃色固體之 N-(1-(4-氟苄基)-6-甲基-1 H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁醯胺(0.250 g，0.638 mmol，68%產率，90%純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.91 (s, 1H), 7.07–7.02 (m, 4H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.49 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.16 (s, 9H
步驟5. N-(3,3- 二溴-1-(4-氟苄基)-6-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-3,3-二甲基丁醯胺之製備 向 N-(1-(4-氟苄基)-6-甲基-1 H-吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁醯胺(0.150 g，0.383 mmol，90%純度)於2-甲基丙-2-醇(10.0 mL)中之溶液中添加三溴化吡啶鎓(0.525 g，1.64 mmol)。將混合物在40℃下攪拌24 h。添加乙酸乙酯 (20 mL)及水(20 mL)且分離各層。水相用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。隨後，將合併之萃取物用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，以得到呈橙色固體之 N-(3,3-二溴-1-(4-氟苄基)-6-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-3,3-二甲基丁醯胺(0.110 g，0.188 mmol，49%產率，90%純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ9.24 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41–7.33 (m, 2H), 7.24–7.17 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.25–2.13 (m, 5H), 1.04(s, 9H)
步驟6. N-(1-(4-氟苄基)-6-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-3,3-二甲基丁醯胺之製備 在氮氣氛圍下向 N-(3,3-二溴-1-(4-氟苄基)-6-甲基-2-側氧基吲哚-5-基)-3,3-二甲基丁醯胺(0.0900 g，0.154 mmol，90%純度)於甲醇(5.0 mL)及乙酸乙酯(2.5 mL)中之溶液中添加鈀/碳(0.0410 g，0.0381 mmol，10%純度)。將懸浮液脫氣且用氫氣吹掃3次。將混合物在25℃及氫氣(15 Psi)下攪拌16 h。將所得混合物經 矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150 mm × 25 mm × 10 μm；移動相：[水(甲酸)-乙腈]；B%：56–76%，10 min)純化，以得到呈白色固體之 N-(1-(4-氟苄基)-6-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-3,3-二甲基丁醯胺(0.0232 g，0.0617 mmol，40%產率，98%純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.58 (s, 1H), 7.27–7.21 (m, 2H), 7.09–6.94 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.12；(s, 9H) MS (ES+) m/z 369.1 (M + 1)。
實例219： N -(6- 氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H - 苯并[ b ][1,4] 噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d 3)丁醯胺
步驟1. 2-氯-N-(5-氯-3-氟-2-羥基苯基)丙醯胺之製備 在0-5℃下向2-胺基-4-氯-6-氟苯酚(5.0 g，30.94 mmol)及碳酸氫鈉(4.0 g，47.6 mmol)於四氫呋喃(40 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加2-氯丙醯氯(4.0 mL，41.2 mmol)。攪拌1 h後，使反應混合物升溫至環境溫度。攪拌3 h後，將反應混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋且依次用水(2 x 100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。 真空濃縮濾液，以得到7.1 g呈淺棕色固體之標題化合物(91%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.74 (s br, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.59 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟2. 6-氯-8-氟-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮之製備 向2-氯- N-(5-氯-3-氟-2-羥基苯基)丙烯醯胺(7.1 g，28.2 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.7 g，34.0 mmol)。在環境溫度下攪拌20 h後，將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 200 mL)萃取。將合併之有機相依次用水(2 x 100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水無水硫酸鈉乾燥且過濾。 真空濃縮濾液且將殘餘物自乙酸乙酯中再結晶，以得到5.4 g呈淺棕色固體之標題化合物(88%產率)： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ10.97 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟3. 6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮之製備 向6-氯-8-氟-2-甲基-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-3(4 H)-酮(2.0 g，9.3 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中添加碳酸銫(4.5 g，13.8 mmol)及3,5-二氟苄基溴(1.5 mL，11.6 mmol)。在環境溫度下攪拌18 h後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x 200 mL)萃取。將合併之有機相依次用水(2 x 100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。 真空濃縮濾液且殘餘物經由矽膠層析用0-30%乙酸乙酯/庚烷梯度溶析來純化，以得到3.1 g呈無色固體之標題化合物(97%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.91-6.87 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 3H), 6.59 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.15-5.03 (m, 2H), 4.83 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟4. 6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮之製備 向6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-3(4 H)-酮(5.0 g，14.6 mmol)於乙酸(50 mL)中之溶液中添加硝酸鉀(3.7 g，36.6 mmol)。攪拌10 min後，在0℃下逐滴添加濃硫酸(10.0 mL，186.6 mmol)。在環境溫度下攪拌1 h後，將反應混合物在50℃下攪拌18 h。冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾倒至冰水(400 mL)中，藉由過濾收集沉澱且用水(200 mL)洗滌，然後 真空乾燥，以得到4.89 g呈淡黃色固體之標題化合物(86%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.81-6.70 (m, 3H), 6.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.16-5.05 (m, 2H), 4.91 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟5. 7-胺基-6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮之製備 向6-氯-4-[(3,5-二氟苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-7-硝基-1,4-苯并噁嗪-3-酮(4.89 g，12.64 mmol)及氯化銨(0.68 g，63.20 mmol)於乙醇(100 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加鐵粉(3.53 g，63.20 mmol)。在75℃下攪拌18 h後，將反應混合物冷卻至環境溫度，且通過矽藻土床過濾且用乙酸乙酯(300 mL)洗滌。將濾液用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。 真空濃縮濾液，以得到4.4 g呈淡黃色固體之標題化合物(97%產率)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.75-6.70 (m, 3H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s br, 2H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
步驟6. N-(6- 氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基-d 3)丁醯胺之製備 在環境溫度下向7-胺基-6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-3(4 H)-酮 (0.65 g，1.82 mmol)、3,3-二(甲基- d 3)丁-4,4,4- d 3酸(0.30 g，2.39 mmol)及吡啶(1.00 mL，12.36 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加丙基膦酸酐溶液(50%溶液於乙酸乙酯中，1.5 mL，2.51 mmol)。攪拌20 h後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)添加至反應混合物中且繼續攪拌10分鐘。將所得混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且依次用水(2 x 50 ml)及鹽水(50 mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且過濾。 真空濃縮濾液且殘餘物經由矽膠層析用5%-40%乙酸乙酯/庚烷梯度溶析來純化，以得到0.77 g呈無色固體之外消旋產物(91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.78-6.69 (m, 4H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.12-4.99 (m, 2H), 4.81 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .MS (ES+) m/z 464.0, 466.0 (M + 1)。
步驟7. (R)-N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基-d 3)丁醯胺( 實例220)及(S)-N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基-d 3)丁醯胺( 實例221)之製備 外消旋 N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基- d 3)丁醯胺藉由掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：[二氧化碳-異丙醇(0.1%氫氧化銨)]；B%：25%，等度溶析模式，100巴，使二氧化碳保持超臨界流動，35℃，向樣品中添加甲醇20 mL，220 nm，4 mL)純化。分離且收集兩個峰。
峰1 (Rt = 1.38 min)：將第一級分濃縮且凍乾，以得到呈白色固體之( R)- N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基-d3)丁醯胺(0.2599 g，0.555 mmol，42%產率，99%純度，99% ee) (立體化學任意指定為R)： 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ = 6.87–6.63 (m, 5H), 5.23–5.00 (m, 2H), 4.92–4.78 (m, 1H), 2.41–2.25 (m, 2H), 1.69 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z464.2, 466.2 (M + 1)。
峰2 (Rt = 1.572 min)：將第二級分濃縮且凍乾，以得到呈白色固體之( S)- N-(6-氯-4-(3,5-二氟苄基)-8-氟-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-雙(甲基-d3)丁醯胺(0.227 g，0.484 mmol，36%產率，99%純度，99% ee) (立體化學任意指定為S)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.79–6.69 (m, 4H), 6.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.16–5.02 (m, 2H), 4.87–4.81 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.70 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z464.2, 466.2 (M + 1)。
與實例17及18類似地製備以下其他實例(如上文所述)，在必要時替換成適當起始材料且對根據公知常識所告知之實驗條件進行適當改變。藉由矽膠層析、反相製備型HPLC或超臨界流體層析(SFC)進行純化。
實例 分析資料
224 nn 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.82 – 6.70 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.20 – 4.98 (m, 2H), 4.79 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z444.2 (M + 1)。
225 nn 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.82 – 6.68 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.18 – 5.00 (m, 2H), 4.80 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z444.2 (M + 1)。
226 oo 來自SFC掌性分離之峰1。
227 oo 來自SFC掌性分離之峰2。
228 pp 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ= 6.64 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.69 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.59 (s, 3H)；MS (ES+) m/z466.3 (M + 1)。
229 pp 來自SFC掌性分離之峰2。H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ= 6.64 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.69 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.59 (s, 3H)；MS (ES+) m/z466.3 (M + 1)。
230 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.55 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46 (dd, J= 11.2, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.22 (q, J= 21.2 Hz, 2H), 5.09 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z, 532.2, 530.2 (M + 1)。
231 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.55 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.27 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 5.14-5.09 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。MS (ES+) m/z480.2, 482.0 (M+1)
232 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.54 (s, 1H), 7.38 (q, J= 9.7 Hz, 4H), 7.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 5.06 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.56 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z514.2, 512.2 (M + 1)
233 mm 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ6.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.69 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.18–3.99 (m, 2H), 2.77–2.61 (m, 2H), 2.60–2.37 (m, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z442.2 (M + 1)。
234 mm 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ6.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.69 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.23–3.94 (m, 2H), 2.76–2.61 (m, 2H), 2.60–2.36 (m, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z442.2 (M + 1)。
235 qq 來自SFC掌性分離之峰1。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ6.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.72 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.13–4.06 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.05–3.99 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z486.3 (M + 1)。
236 qq 來自SFC掌性分離之峰2。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ6.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.73 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.12–4.06 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.06–3.98 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z486.3 (M + 1)。
237 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.69 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.01 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.24 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 3.06 (t, J= 15.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.75 (t, J= 19.3 Hz, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H).)；MS (ES+) m/z443.0 (M + 1)。
238 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.55 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.12 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.04 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.53 (d, J= 6.7 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z466.0, 464.0 (M + 1)。
239 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.28 (s, 1H), 6.81 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 3H), 5.14-5.02 (m, 2H), 4.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 2H), 1.70 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+) m/z455.2 (M + 1)。
nn 實例224及225為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 oo 實例226及227為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 pp 實例228及229為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 mm 實例233及234為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。 qq 實例235及236為絕對立體化學未知之單一鏡像異構物。各者之絕對立體化學已任意定義。
生物活性 Kv7.2/Kv7.3 鉀通道檢定此鉀通量檢定採用細胞可滲透的鉀敏感性染料IPG-2 AM來定量通過鉀通道之鉀離子通量。一般而言，將TREX HEK 293或HEK 293細胞用含有編碼所需人類K V7.2/K V7.3之全長cDNA之誘導型或非誘導型表現載體或與另一編碼第二所需人類K V7鉀通道之全長cDNA組合穩定轉染。若需要，用四環素(1 μg/mL)誘導鉀通道表現細胞株，且在培養基(DMEM，含有10% FBS及1% L-麩醯胺酸)中平鋪於384孔聚-D-離胺酸(PDL)包被板上。孵育隔夜後，移除培養基且在檢定緩衝液(140 mM NaCl、20 mM RbCl、2 mM CaCl 2、1 mM MgCl 2、10 mM HEPES (4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸緩衝液)、10 mM葡萄糖，用Tris調節至pH 7.4)中對細胞加載5 μM IPG-2 AM染料1小時。移除過量染料，且將細胞在有或無測試化合物之情況下在室溫下孵育20分鐘。對於人類K V7.2/K V7.3使用Hamamatsu FDSS μCell以1:1添加K激發緩衝液(150 mM NaCl、10 mM HEPES、2 mM CaCl 2、10 mM KCl、1 mM MgCl 2、10 mM葡萄糖，用Tris調節至pH 7.4)，且同時在530 nm之激發波長及558 nm之發射波長下讀取板。在DMSO存在下測定非鉀通道介導之鉀流入，且在已知K V7.x通道調節劑存在下測定最大流入。對於各測試化合物，以始於30 μM之2倍連續稀釋，16個濃度點生成濃度反應曲線，且測定EC 50值。
本文所提供之化合物為Kv7.2/Kv7.3鉀通道之增效劑，如 表2中所示。
表2
實例 K V7.2/ K V7.3 EC 50( μM) 實例 K V7.2/ K V7.3 EC 50( μM)
1 ++++ 112 ++++
2 ++++ 116 +
3 +++ 117 ++++
4 ++++ 118 ++++
5 ++++ 119 ++++
6 ++++ 120 ++++
7 ++++ 121 ++++
8 + 122 ++++
9 + 123 +++
10 ++++ 124 +++
11 ++++ 125 +
12 + 126 +++
13 + 127 +
14 + 128 ++++
15 + 129 ++++
16 ++++ 130 +++
17 ++++ 131 ++++
18 ++++ 132 +++
19 ++++ 133 ++++
20 ++++ 134 +++
21 ++++ 135 +++
22 ++++ 136 ++++
23 ++++ 137 ++++
24 +++ 138 +++
25 ++++ 139 ++++
26 ++++ 140 ++++
27 + 141 ++++
28 ++++ 142 ++++
29 ++++ 143 ++++
30 ++++ 144 ++++
34 ++++ 145 ++++
35 + 146 ++++
36 ++++ 147 ++++
37 ++ 148 ++
38 ++++ 149 ++++
39 ++++ 150 ++++
40 ++++ 151 ++++
41 ++++ 152 ++++
42 ++++ 153 +++
43 ++++ 154 ++++
44 +++ 155 +++
45 +++ 156 ++++
46 ++ 157 ++++
47 +++ 158 ++++
48 ++++ 159 ++++
49 ++++ 160 ++++
50 ++++ 161 ++++
51 ++++ 162 ++++
52 ++++ 163 ++++
53 +++ 164 ++++
54 ++++ 165 ++++
55 ++++ 166 ++++
56 ++ 167 ++++
57 ++++ 168 ++++
58 ++++ 169 ++++
59 ++++ 170 ++++
71 ++++ 171 ++++
60 ++++ 172 ++++
61 ++++ 173 ++++
62 ++++ 175 ++++
114 +++ 176 ++++
63 ++++ 177 ++++
64 ++++ 178 ++++
65 ++++ 179 ++++
66 ++++ 180 ++++
67 ++++ 181 +++
68 ++++ 182 ++++
69 +++ 224 ++++
70 ++++ 225 ++++
71 ++++ 183 ++++
72 ++++ 184 +
74 ++++ 185 ++++
75 ++++ 186 +++
76 ++++ 187 ++++
77 ++++ 188 ++++
115 ++++ 189 ++++
78 + 190 +++
79 ++++ 191 ++++
80 ++++ 192 +++
81 + 193 ++++
82 ++++ 194 +++
83 ++++ 195 ++++
84 ++++ 196 +
85 ++++ 197 ++++
87 ++++ 198 +
88 ++++ 199 ++++
89 ++++ 200 ++++
90 ++++ 201 +++
91 ++++ 202 ++++
92 ++++ 203 +++
93 ++++ 204 ++++
94 ++++ 205 ++
95 ++++ 206 ++++
96 ++++ 207 ++++
97 ++++ 208 ++++
98 +++ 209 ++++
99 +++ 210 ++++
100 ++++ 215 +++
101 +++ 216 ++++
102 + 217 ++++
103 +++ 218 +++
104 ++++ 211 +++
105 +++ 212 ++++
106 ++++ 213 ++++
113 ++++ 214 ++++
107 ++++ 219 ++++
108 +++ 220 ++++
109 +++ 221 ++++
110 ++++ 230 ++++
111 + 231 ++++
-- -- 232 ++++
對於EC 50值： ++++指示小於1 μM之值 +++指示1至10 μM之值 ++指示10至30 μM之值 +指示30 μM或更大之值
等效物及範疇在申請專利範圍中，諸如「一(a)」、「一種(an)」及「該(the)」之冠詞可意指一個或多於一個，除非指示相反情況或另外上下文中顯而易見。除非指示相反情況或另外上下文中顯而易見，否則若一組的一個、多於一個或所有成員存在於、用於給定產物或製程中或以其他方式與給定產物或製程相關，則在一組的一或多個成員之間包括「或」的請求項或描述被視為得到滿足。本揭示案包括如下實施例，其中該組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或製程中或以其他方式與給定產物或製程相關。本揭示案包括如下實施例，其中該組中多於一個或所有成員存在於、用於給定產物或製程中或以其他方式與給定產物或製程相關。
此外，本揭示案涵蓋如下所有變化、組合及排列，其中將來自一或多個所列出請求項之一或多個限制、要素、條款及描述性術語引入另一請求項中。舉例而言，從屬於另一請求項之任何請求項可經修改以包括在從屬於同一基礎請求項之任何其他請求項中發現的一或多個限制。在要素呈列表(例如，以馬庫什組格式)呈現之情況下，亦揭示要素之每個子組，且可自組中移除任何要素。應理解，一般而言，當本揭示案或本揭示案之態樣被稱為包含特定要素及/或特徵時，本揭示案或本揭示案之態樣之某些實施例由或基本上由此類要素及/或特徵組成。為簡單起見，彼等實施例未在本文中 逐字逐句地(in haec verba)具體闡述。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放的且允許包括額外要素或步驟。在給出範圍之情況下，包括端點。此外，除非另有指示或自上下文及一般熟習此項技術者之理解顯而易見，否則表示為範圍之值可在本揭示案之不同實施例中取用所述範圍內之任何特定值或子範圍，至該範圍下限之單位的十分之一，除非上下文另有明確指示。
本申請案係指各種已發佈專利、已公開專利申請案、期刊文章及其他出版物，其全部以引用的方式併入本文中。若任何所併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則以說明書為準。另外，屬於先前技術之本揭示案之任何特定實施例可明確地排除在請求項中之任何一或多者之外。由於此類實施例被視為一般熟習此項技術者已知的，因此可將其排除在外，即使本文中未明確闡述排除。本揭示案之任何特定實施例可出於任何原因自任何請求項排除，無論是否與先前技術之存在相關。
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本文所述之特定實施例之許多等效物。本文所述之本發明實施例之範疇不意欲限於以上描述，而是如所附申請專利範圍中所陳述。一般熟習此項技術者將瞭解，可在不脫離如所附申請專利範圍中所定義之本揭示案之精神或範疇之情況下對本說明書進行各種改變及修改。

Claims (101)

  1. 一種式(Iʹ)化合物： (I')， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中： W為鍵或-C(R 5)(R 6)-； X 2為-CR’R”-或-O-； R 1及R 2各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代； R 3為C 1-8烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基或-(CR’R”) w-Ar 1，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代；w為0、1或2；Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； Y為鍵、-CR'R”-、-O-或-NR Y-； R Y為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基或氮保護基，或R Y及R 3與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中該烷基、環烷基、醯基或雜環基視情況經取代； Z 1為CR Z或N； R Z為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代； Z A為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-、-O-、-NR N-或-S(=O) 2-； L為鍵或-(CR’R”) m-，其中m為1或2； R 4為6-10員芳基、5-10員雜芳基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經取代； R 5及R 6各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，或R 5及R 6與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代； R’之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，R”之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、-OR O或-N(R N) 2，或連接至同一碳原子之R’及R”與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代，或連接至同一碳原子之R’及R”一起形成=O； R N1及R N之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，或連接至同一氮原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基、醯基或雜環基獨立地視情況經取代； R O之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或氧保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代； R S之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或硫保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代；且 R S1之各實例獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Iʹ)，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中： W為鍵或-C(R 5)(R 6)-； X 2為-CR’R”-或-O-； R 1及R 2各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2、-SR S、-S(=O) 2R S1或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代； R 3為C 1-8烷基、C 3-10環烷基、3-7員雜環基或-(CR’R”) w-Ar 1，其中該烷基、環烷基或雜環基視情況經取代；w為0、1或2；Ar 1為C 6-10芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； Y為鍵、-CR'R”-、-O-或-NR Y-； R Y為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基或氮保護基，或R Y及R 3與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中該烷基、環烷基、醯基或雜環基視情況經取代； Z 1為CR Z或N； R Z為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基視情況經取代； Z A為鍵、-CR’R”-、-C(=O)-、-O-、-NR N-或-S(=O) 2-； L為鍵或-(CR’R”) m-，其中m為1或2； R 4為6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經取代； R 5及R 6各自獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、-OR O或-N(R N) 2，或R 5及R 6與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代； R’之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，R”之各實例獨立地為H、鹵素、C 1-6烷基、-OR O或-N(R N) 2，或連接至同一碳原子之R’及R”與間插原子接合在一起形成C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代，或連接至同一碳原子之R’及R”一起形成=O； R N1及R N之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 1-6醯基或氮保護基，或連接至同一氮原子之兩個R N與間插原子接合在一起形成3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基、醯基或雜環基獨立地視情況經取代； R O之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或氧保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代； R S之各實例獨立地為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 1-6醯基或硫保護基，其中各烷基、環烷基、雜環基或醯基獨立地視情況經取代；且 R S1之各實例獨立地為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中各烷基、環烷基或雜環基獨立地視情況經取代。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(II)： (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-a)： (II-a)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-b)： (II-b)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-c)： (II-c)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-d)： (II-d)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式(II-e)： (II-e)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-f)： (II-f)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-g)： (II-g)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-h)： (II-h)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(II-i)： (II-i)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(III)： (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式(III-a)： (III-a)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(III-b)： (III-b)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式(III-c)： (III-c)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(III-d)： (III-d)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式(III-e)： (III-e)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  19. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(III-f)： (III-f)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  20. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式(III-g)： (III-g)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  21. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(III-h)： (III-h)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  22. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(III-i)： (III-i)， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R N1為H。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為視情況經取代之C 1-6烷基。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為未經取代之C 1-3烷基。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為甲基。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為鹵素或C 1-6鹵烷基。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為F、Cl、Br或-CF 3。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為-CN。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為視情況經取代之C 3-6環烷基。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為未經取代之C 3-6環烷基。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 1為環丙基。
  33. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為H。
  34. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為鹵素。
  35. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 2為F或Cl。
  36. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Y為-CR’R”-。
  37. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Y為-CH 2-。
  38. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經取代之C 1-8烷基。
  39. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為未經取代之C 1-4烷基。
  40. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為 第三丁基。
  41. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為： 。
  42. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為經一或多個F取代之C 1-6烷基。
  43. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為-CF 3、-CF 2Me、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2CF 2Me、-CH(Me)CF 3或-C(Me) 2CF 3。
  44. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為經一或多個-CN取代之C 1-6烷基。
  45. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為-C(Me) 2CN。
  46. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經取代之C 3-8環烷基。
  47. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為視情況經鹵素、C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。
  48. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為： 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  49. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為具有1或2個獨立地選自N及O之環雜原子的視情況經取代之3-6員雜環基。
  50. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為具有1或2個獨立地選自N及O之環雜原子的3-6員雜環基，其中該雜環基視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或未經取代之C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代。
  51. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為具有1個選自N及O之雜原子的3-6員雜環基，其中該雜環基視情況經F、Me及/或-CF 3之一或多個實例取代。
  52. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 3為： 、 、 、 、 或 。
  53. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為CR Z。
  54. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為CH。
  55. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z 1為N。
  56. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中X 2為O。
  57. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中X 2為-CR’R”-。
  58. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中X 2為-CH 2-。
  59. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z A為-CR’R”-。
  60. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中Z A為-CH 2-。
  61. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中L為鍵。
  62. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為6-10員芳基、5-10員雜芳基、C 3-7環烷基或3-7員雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經取代。
  63. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為視情況經取代之苯基。
  64. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4具有式： ， 其中： R 4a之各實例獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、3-7員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-CN、-OR O、-N(R N) 2或C 1-6醯基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或醯基獨立地視情況經取代；且 s為0、1、2、3、4或5。
  65. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  66. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之環雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基。
  67. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基。
  68. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  69. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為視情況經取代之C 3-8環烷基。
  70. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為視情況經鹵素、未經取代之C 1-6烷基及/或C 1-6鹵烷基之一或多個實例取代之C 3-8環烷基。
  71. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為： 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  72. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為視情況經取代之3-8員雜環基。
  73. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為具有1個環氧原子之5-7員雜環基，其中該雜環基視情況經一或多個C 1-6烷基及/或鹵素取代。
  74. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 4為： 、 或 。
  75. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5為H、鹵素、-OR O或視情況經取代之C 1-6烷基。
  76. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5為H、F、-OMe或Me。
  77. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5為C 1-6烷基。
  78. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5為Me。
  79. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 6為H或鹵素。
  80. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 6為H或F。
  81. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 6為H。
  82. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，其中R 5為Me，且R 6為H。
  83. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自 表1A中之彼等，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥。
  84. 一種化合物，其選自 表1B中之彼等，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物及前藥。
  85. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  86. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥。
  87. 一種增強個體中之Kv7鉀通道之方法，其包含向該個體投與如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
  88. 一種治療有需要之個體之與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患的方法，其包含向該個體投與如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
  89. 如請求項87或88之方法，其中該方法增強Kv7鉀通道之開放。
  90. 如請求項87至89中任一項之方法，其中該Kv7鉀通道選自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及Kv7.5中之一或多者。
  91. 如請求項87至90中任一項之方法，其中該Kv7鉀通道為Kv7.2/Kv7.3。
  92. 一種治療有需要之個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症的方法，其包含向該個體投與如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物。
  93. 如請求項87至92中任一項之方法，其中該個體為人類。
  94. 如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於增強個體中之Kv7鉀通道。
  95. 如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於治療個體之與Kv7鉀通道功能障礙相關之疾病、病症或疾患。
  96. 如請求項94或95供使用之化合物，其中該化合物增強Kv7鉀通道之開放。
  97. 如請求項94至96中任一項供使用之化合物，其中該Kv7鉀通道選自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4及Kv7.5中之一或多者。
  98. 如請求項94至97中任一項供使用之化合物，其中該Kv7鉀通道為Kv7.2/Kv7.3。
  99. 如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用於治療個體之癲癇發作病症、憂鬱症、疼痛或失樂症。
  100. 如請求項94至99中任一項供使用之化合物，其中該個體為人類。
  101. 如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物、溶劑合物、經同位素標記之衍生物或前藥，或其醫藥組合物，其用作藥劑。
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