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TW202502327A - [1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪化合物的晶型及其製備方法和應用 - Google Patents

[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪化合物的晶型及其製備方法和應用 Download PDF

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TW202502327A
TW202502327A TW113122780A TW113122780A TW202502327A TW 202502327 A TW202502327 A TW 202502327A TW 113122780 A TW113122780 A TW 113122780A TW 113122780 A TW113122780 A TW 113122780A TW 202502327 A TW202502327 A TW 202502327A
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TW
Taiwan
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solvent
crystal form
cancer
positive
compound
Prior art date
Application number
TW113122780A
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Inventor
宋偉周
李剛
張培龍
石和鵬
Original Assignee
大陸商北京浦潤奧生物科技有限責任公司
大陸商北京鞍石生物科技股份有限公司
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Publication date
Application filed by 大陸商北京浦潤奧生物科技有限責任公司, 大陸商北京鞍石生物科技股份有限公司 filed Critical 大陸商北京浦潤奧生物科技有限責任公司
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Abstract

本發明關於[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪化合物的晶型及其製備方法和應用。本發明的晶型為游離鹼的晶型，本發明的晶型用於治療腫瘤疾病。本發明之晶型B具有貯存穩定性的特徵，此外，本發明之晶型B具有較低初熔溫度，用於熱熔擠出製程時，其樣品有關物質雜質含量低，利於藥品的品質。

Description

[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪化合物的晶型及其製備方法和應用
本發明關於化學醫藥領域，特別關於一種c-Met抑制劑[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪化合物的晶型及其製備方法和應用。
肝細胞生長因子受體（c-Met）是由MET基因編碼的跨膜蛋白，屬於酪胺酸激酶受體超家族，主要表達於上皮細胞。肝細胞生長因數（HGF）也稱散射因數（SF），是目前發現的c-Met的唯一高親和力配體，廣泛存在於人類各種組織和器官中，主要表達於間質細胞。當HGF與c-Met在細胞外結構域結合後，引發c-Met二聚化、促使c-Met活化環處的兩個催化活性位點Tyr1234及Tyr1235發生轉磷酸化，進而導致其末端Tyr1349及Tyr1356發生自磷酸化，從而募集下游多種細胞效應器和效應分子，啟動一系列下游訊號傳導通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等。c-Met/HGF在促進細胞增殖、細胞生長、細胞遷移、侵襲血管及血管生成中發揮重要作用。c-Met基因異常主要包括MET 14外顯子跳躍突變、MET基因擴增和c-Met蛋白過表達3種類型。c-Met基因異常將導致c-Met通路異常啟動，從而引起下游通路的過度活化，誘發癌症。
目前研究阻斷c-Met/HGF訊號通路的方法中最多的也是最具有治療潛力的是c-Met小分子激酶抑制劑。小分子激酶抑制劑可作用於膜內催化域從而阻止蛋白磷酸化，進而阻斷訊號傳導，達到靶向治療癌症的作用。
6-(1-環丙基-1-氫-吡唑-4-基)-3-(二氟(6-氟-2-甲基-(二氫-吲唑-5-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪是一種高選擇性的c-Met抑制劑，可用於c-Met基因異常導致的癌症治療。該藥物已被中國國家藥品監督管理局(NMPA)授予治療攜帶c-Met外顯子14突變的非小細胞肺癌患者的突破性藥物資格。其結構式如下式(I)所示： (I)
目前，尚未發現關於式(I)所示化合物游離鹼晶型的公開報導。
為了克服先前技術的缺陷，本發明提供一種c-Met抑制劑[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪類化合物的晶型及其製備方法和應用，本發明的晶型為游離鹼的晶型，本發明的晶型用於治療腫瘤疾病。本發明的晶型具有良好的化學和物理穩定性、較低的吸濕性、受熱、濕和光照的影響較小，利於貯存。最重要的是本發明的晶型B具有較低初熔溫度，用於熱熔擠出製程時，製備樣品過程順暢，所得的固體分散體有關物質雜質含量低，利於藥品品質。
本發明提供式(I)化合物6-(1-環丙基-1-氫-吡唑-4-基)-3-(二氟(6-氟-2-甲基-(二氫-吲唑-5-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪之晶型A，使用Cu-Kα輻射，所述晶型A在以2θ角度表示X-射線粉末繞射圖譜中，在2θ值為7.47°、10.30°、12.47°、14.18°、17.19°、24.25°、25.43°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。 (I)
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型A的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為7.47°、10.30°、12.47°、14.18°、17.19°、17.54°、17.85°、18.15°、20.39°、24.25°、25.43°、25.97°、26.43°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型A的X-射線粉末繞射圖如圖1所示。
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型A的X-射線粉末繞射圖的特徵峰的2θ值如下表所示，2θ誤差範圍為±0.2°。
編號 2θ角(°) 編號 2θ角(°) 編號 2θ角(°) 編號 2θ角(°)
1 7.47° 12 17.54° 23 22.90° 34 28.57°
2 8.20° 13 17.85° 24 23.18° 35 29.27°
3 10.30° 14 18.15° 25 23.76° 36 29.75°
4 11.26° 15 18.86° 26 24.25° 37 31.93°
5 12.47° 16 19.31° 27 24.75° 38 33.91°
6 13.79° 17 19.75 28 25.43° 39 35.50°
7 14.18° 18 20.10° 29 25.97° 40 36.94°
8 14.89° 19 20.39° 30 26.43° 41 37.46°
9 15.86° 20 20.98° 31 27.08° 42 38.36°
10 16.36° 21 21.97° 32 27.53° / /
11 17.19° 22 22.48° 33 28.01° / /
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型A的熱重分析曲線在室溫至融化前無失重。
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型A的TGA圖譜如圖2所示。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型A的差示掃描量熱曲線在222.27 °C處有一個吸熱峰的峰值。
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型A的DSC圖譜如圖3所示。
本發明提供上述之晶型A的製備方法，該方法包括：將式(I)的化合物溶解於0 ℃-70 ℃的正溶劑A1中，過濾，所得澄清溶液逐滴添加到反溶劑A2中，以得到晶型A。
較佳地，所述正溶劑A1為乙酸。
較佳地，所述反溶劑A2為乙醇。
較佳地，所述正溶劑A1和所述反溶劑A2的體積比為1/6-1/1，更佳為1/4或1/3。
較佳地，所述式(I)的化合物溶解於所述正溶劑A1的溫度為20 ℃-40 ℃，更佳為35 ℃，以使得所述式(I)的化合物澄清地溶解於所述正溶劑A1。
或將式(I)的化合物溶解於正溶劑A1中，過濾，往所得澄清溶液中逐滴加入反溶劑A2，以得到晶型A。
較佳地，所述正溶劑A1為乙酸。
較佳地，所述反溶劑A2為乙醇。
較佳地，所述正溶劑A1和所述反溶劑A2的體積比為1/6-1/1，更佳為1/4或1/3。
較佳地，所述式(I)的化合物溶解於所述正溶劑A1的溫度為20 ℃-50 ℃，更佳為35 ℃。
或將式(I)的化合物溶解於一定量溶劑或混合溶劑，升溫使其完全溶解，過濾，緩慢降溫，以得到晶型A。
較佳地，所述溫度為20 ℃-70 ℃，更佳為50 ℃。
較佳地，所述溶劑為乙腈、甲醇或乙酸。
較佳地，所述混合溶劑為乙酸和乙醇的混合液。
較佳地，所述混合溶劑的體積比為1/6-1/1，更佳為1/4或1/3。
本發明還提供式(I)化合物6-(1-環丙基-1-氫-吡唑-4-基)-3-(二氟(6-氟-2-甲基-(二氫-吲唑-5-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪之晶型B，使用Cu-Kα輻射，所述晶型B以2θ角度表示X-射線粉末繞射圖譜中，在2θ值為8.38°、15.99°、18.73°、24.86°、28.96°、29.83°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。 (I)
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型B的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為8.38°、15.57°、15.99°、18.73°、24.86°、25.30°、28.96°、29.83°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型B的X-射線粉末繞射圖如圖5所示。
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型B的X-射線粉末繞射圖的特徵峰的2θ值如下表所示，2θ誤差範圍為±0.2°。
編號 2θ角(°) 編號 2θ角(°) 編號 2θ角(°) 編號 2θ角(°)
1 8.38° 4 16.69° 7 23.14° 10 27.01°
2 15.57° 5 17.68° 8 24.86° 11 28.96°
3 15.99° 6 18.73° 9 25.30° 12 29.83°
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型B的熱重分析曲線在室溫至200 ℃時失重達0.50%。
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型B的TGA圖譜如圖6所示。
在本發明的一些實施方案中，上述之晶型B的差示掃描量熱曲線在203.00 ℃處有一個吸熱峰的峰值。
在本發明的一些方案中，上述之晶型B的DSC圖譜如圖7所示。
在本發明的一些方案中，上述之晶型B為顆粒狀。
在本發明的一些方案中，上述之晶型B的粒徑D90為50~150 μm。
本發明還提供上述之晶型B的製備方法，該方法包括：將式(I)化合物加入正溶劑B1和反溶劑B2的混合液中，加熱至溶解，過濾，降溫，養晶，加入所述反溶劑B2，降溫到0 ℃，得到晶型B。
較佳地，所述正溶劑B1為丙酮。
較佳地，所述反溶劑B2為水。
較佳地，加熱的溫度為0 ℃-60 ℃，較佳為60 ℃。
較佳地，養晶之前，降溫的溫度為40 ℃-0 ℃，較佳為30 ℃。
較佳地，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為4/1-1/1，較佳為3/1。
或者，將式(I)化合物加入正溶劑B1和反溶劑B2的混合液中，加熱至溶解，過濾，降溫，得到晶型B。
較佳地，所述正溶劑B1為丙酮。
較佳地，所述反溶劑B2為水。
較佳地，加熱的溫度為0 ℃-60 ℃，較佳為60 ℃。
較佳地，降溫的溫度為0 ℃-30 ℃，較佳為0-10 ℃。
較佳地，所述正溶劑B1和反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為3/1-4/1，較佳為4/1。
在本發明的一些方案中，還提供一種上述之晶型B的製備方法，該方法包括：將式(I)化合物加入正溶劑B1和反溶劑B2的混合液中，加熱至溶解，過濾，降溫，養晶，加入所述反溶劑B2，降溫到0 ℃，得到晶型B。
較佳地，所述正溶劑B1為丙酮、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或乙腈； 所述反溶劑B2為水、乙腈； 加熱的溫度為0 ℃-70 ℃，較佳為60 ℃； 養晶之前，降溫的溫度為40 ℃-0 ℃，較佳為30 ℃； 所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為4/1-1/5。
更佳地，所述正溶劑B1為丙酮、乙醇； 所述反溶劑B2為水； 所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為1/1-4/1。
在本發明的一些方案中，還提供一種上述之晶型B的製備方法，該方法包括：將式(I)化合物加入正溶劑B1和反溶劑B2的混合液中，加熱至溶解，過濾，降溫，得到晶型B。較佳地，所述正溶劑B1為丙酮、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或乙腈； 所述反溶劑B2為水、乙腈； 所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為1/5-4/1； 加熱的溫度為0 ℃-60 ℃，較佳為60 ℃； 降溫的溫度為0 ℃-30 ℃，較佳為0-10 ℃； 所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為1/5-4/1。
更佳地，所述正溶劑B1為丙酮、乙醇； 所述反溶劑B2為水； 所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為1/1-4/1。
本發明還提供了藥物製劑或藥物組合物，包含上述之晶型A和晶型B中的一種或多種。
根據本發明，所述藥物製劑或藥物組合物還可以包括藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
可選地，所述藥物製劑或藥物組合物為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、栓劑、注射劑、溶液劑、混懸劑、膏劑、貼劑、洗劑、滴劑、擦劑、噴霧劑。
本發明還提供上述之晶型A或晶型B或所述藥物製劑或藥物組合物在製備用於治療c-Met異常介導的疾病的藥物上的應用。
在本發明的一些實施方案中，所述c-Met異常介導的疾病為腫瘤性疾病； 較佳地，所述腫瘤性疾病包括：頭頸部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、間變性大細胞淋巴瘤、腎癌、乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃腸道基質瘤、甲狀腺癌、鱗狀細胞癌、膽管癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤或者間皮瘤、動脈粥樣硬化或者肺纖維化。
本發明還提供了一種治療c-Met異常介導的疾病的方法，所述方法包括向需要的對象施用上述之晶型B或晶型A或其藥物製劑或藥物組合物； 較佳地，所述c-Met異常介導的疾病為腫瘤性疾病； 較佳地，所述腫瘤性疾病包括：頭頸部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、間變性大細胞淋巴瘤、腎癌、乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃腸道基質瘤、甲狀腺癌、鱗狀細胞癌、膽管癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤或者間皮瘤、動脈粥樣硬化或者肺纖維化。
技術效果
本發明中的晶型具有較好的化學和物理穩定性、較低的吸濕性、受熱、濕和光照的影響較小，因而具有存貯穩定的特徵，此外，本發明的晶型B具有較低初熔溫度，用於熱熔擠出製程時，其製備樣品有關物質雜質含量低，利於藥品的品質，且晶型B為顆粒狀，更利於與輔料混合均勻，混合過程摩擦更小，製備固體分散體過程流暢性更好。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。
“化學穩定性”是指本發明所提供的晶型在一定溫度、濕度、光照條件下發生降解反應的程度。
“物理穩定性”是指本發明所提供的晶型在高溫、高濕、研磨條件下發生固態形式發生轉化的程度。
“正溶劑”是指本發明的式(I)化合物在該溶劑中溶解性好，例如，乙酸、四氫呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲醇、二甲基亞碸，二甲基甲醯胺中一種或多種；“反溶劑”是指本發明的式(I)化合物在該溶劑中溶解性差，例如水、正己烷、戊烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯，乙酸丁酯、乙醇、正丙醇、2-甲基四氫呋喃中一種或多種。
“藥物組合物”是指將本發明中的化合物晶型與其他的化學成分，例如藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合。藥物組合物的目的是促進給藥給動物的過程。藥物組合物可能包括藥學上可接受的輔料，以模擬生理條件，比如pH調節和緩衝劑、毒性調節劑等等，如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。
“藥學上可接受的載體”是指一種藥學上可接受的物質，成分或者介質，比如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或灌封材料，其參與將本發明關於的活性化合物從某一位置，體液、組織、器官（內部或外部）、或身體部分裝載或傳遞到另一位置，體液、器官（內部或外部）、或身體部分。藥學上可接受的載體可以是介質、稀釋劑、賦形劑或者其它沒有過度毒性或者副作用並能用於接觸動物組織的材料。
一些藥學上可接受的載體的物質包括：（1）糖類，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；（2）澱粉，比如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；（3）纖維素和其衍生物，比如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素；（4）西黃蓍膠粉；（5）麥芽糖；（6）明膠；（7）滑石粉；（8）賦形劑，比如可可脂和栓劑蠟；（9）油類，比如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；（10）二醇類，比如丙二醇；（11）多元醇類，比如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；（12）脂類，比如油酸乙酯、月桂酸乙酯；（13）瓊脂膠；（14）緩衝劑，比如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；（16）滅菌無熱原水；（17）生理鹽水；（18）林格氏溶液；（19）醇類，比如乙醇和丙醇；（20）磷酸緩衝液；（21）其它在藥物劑型中無毒性可相容的物質，比如丙酮。
每種藥學上可接受的載體應該與其它組成成分相容，例如與本發明中提供的化合物形成製劑，對生物活體組織或者器官沒有過度毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或其它問題或併發症，且有較合理的效益風險比。
藥物成分可製成任何合適的劑型，如固體劑型（例如片劑、膠囊、粉末、顆粒等）和液體劑型（例如水溶液、乳濁液、酏劑、糖漿等）。藥物組合物的製備方法製程已眾所周知，可根據常規製程進行製備，比如在Remington，The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)中提供。
下面結合實施例對本發明做進一步的說明。這些實施例旨在幫助闡述本發明的內容而不是限制本發明的範圍。
儀器及分析方法
1. XRPD：X-射線粉末繞射
利用Bruker D8 ADVANCE或Bruker D8 Focus X-射線粉末繞射儀對樣品進行晶型分析。樣品2θ掃描角度為3°~42°，掃描步長為0.02°，每步掃描時間為0.05 s或0.1 s或0.2 s/步。光管電壓和電流分別為40 kV、40 mA。制樣時將適量樣品放到載樣盤上，用玻璃片等工具壓平，確保其表面光滑平整。
2. TGA：熱重分析
採用 TA Instruments Discovery TGA Q500 對樣品進行分析。將樣品放入去掉皮重的鋁盤中，系統自動稱重，然後在氮氣的保護下將樣品以10 °C/min的速率升高到指定溫度。
3. DSC：差示掃描量熱分析
採用TA Instruments Discovery DSC 25對樣品進行分析。稱量2~10 mg樣品放入鋁盤中，在氮氣(50 ml/min)的保護下將樣品以10 °C/min的速率升高到指定溫度。
4. PLM：顯微鏡測試
利用LEICA DM750P對樣品進行分析。將少量樣品放置在載玻片上，滴一滴香柏油使之分散，蓋上蓋玻片，放置在顯微鏡載片臺上，調整合適倍數獲取樣品圖像。
5. HPLC：高效液相色譜
利用Agilient 1260 HPLC進行溶解度及穩定性測試，色譜柱：ZORBAX Eclipse Plus C18 4.6*100 mm 3.5-Micron；流速：1 mL/min；柱溫：35 °C；進樣體積：10 μL；流動相：流動相 A：0.02 mol/L 磷酸二氫鉀；流動相 B：ACN；運行時間：40 min；檢測器：UV at 210 nm；稀釋劑：ACN；進樣濃度：0.2 mg/mL；洗脫程序如下表所示。
洗脫程序 時間(min) A(%) B(%)
0 90 10
30 30 70
31 90 10
40 90 10
6. 粒徑D90
利用粒度幹法測定粒徑，馬爾文3000雷射粒度儀配有Aero S進樣器，空壓機的空氣壓力大於6 Bar，漏斗狹縫1.0~1.5 mm，在Areo S進樣器的漏斗裡加入大約200 mg樣品放入分散單元中，按下開始按鈕開始樣品測試。每個樣品測試3次，報告3次測試D90 (μm) 的平均值。當D90 ≥ 10 μm時，相對標準偏差RSD% (n=3)應≤15%；當D90 ＜10 μm時，相對標準偏差RSD% (n=3)應≤30%。
實施例 1式(I)化合物晶型A的製備
1. 製備方法一：
在35 ℃下，於反應釜1內將3 g式(I)化合物(按照CN103122000A實施例44合成方法製備所得的粗產品)溶於7.8 mL(2.6 vol)乙酸並保溫。在35 ℃下，在反應釜2內加入31.2mL(12 vol)乙醇並保溫。將反應釜1中的飽和溶液緩慢加入反應釜2中，滴加完畢後，在30 ℃保溫3 h，過濾，濾餅用乙醇淋洗，40 ℃烘乾。所得固體進行XRPD、TGA和DSC測試表徵。如圖1、圖2和圖3所示。
從圖1可知，晶型A的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為7.47°、10.30°、12.47°、14.18°、17.19°、17.54°、17.85°、18.15°、20.39°、24.25°、25.43°、25.97°、26.43°處有特徵峰。2θ誤差範圍為±0.2°；從圖2可知，TGA曲線顯示原料在融化前無失重。從圖3可知，DSC曲線顯示熔點峰起熔溫度為221.16 °C，峰溫222.27 °C，熱焓值為156.10 J/g。
綜合圖2的TGA表徵結果和圖3的DSC表徵結果表明該晶型A為非溶劑化晶體，無吸濕性，穩定性高。
2. 製備方法二：
在20 ℃下，於反應釜1內將2 g式(I)化合物(按照CN103122000A實施例44合成方法製備所得的粗產品)溶於8 mL(4 vol)乙酸並保溫。在35 ℃下，在反應釜2內加入24 mL(12 vol)乙醇並保溫。將反應釜1中的飽和溶液緩慢加入反應釜2中，養晶30 min，繼續滴加，滴加完畢後，在35 ℃保溫3 h，降溫至0 ℃過夜，過濾，濾餅用乙醇淋洗，40 ℃烘乾。所得固體進行XRPD測試表徵。如圖4所示。
從圖4可知，製備方法二所得固體XRPD圖與製備方法一晶型A的XRPD圖疊加結果表明製備方法二所得晶型和製備方法一一致，都為晶型A。
實施例 2式(I)化合物晶型B的製備和穩定性考察
室溫下，向反應釜內加入12 g式(I)化合物(按照CN103122000A實施例44合成方法製備所得的粗產品)和156 mL丙酮/水混合溶劑(3/1(v/v), 13 vol)，升溫至60℃，混合溶液變溶清。以1 ℃/min降溫至35 ℃，體系中可以觀察到極微量固體，降溫至30 ℃時開始養晶1h，然後2.5 h加入水78 mL(6.5 vol)。滴加完畢後在30 ℃保溫3 h，然後以10 ℃/h降溫至0 ℃，保溫過夜，過濾得到淡黃色固體。40 ℃烘乾得到白色結晶狀粉末。所得固體進行XRPD、TGA和DSC測試表徵。如圖5、圖6和圖7所示。
從圖5可知，晶型B的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為8.38°、15.57°、15.99°、18.73°、24.86°、25.30°、28.96°、29.83°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。從圖6可知，TGA曲線顯示樣品在室溫至200 ℃漸進失重0.50%，表明該樣品結構中不存在結晶水和結晶溶劑。從圖7可知，DSC曲線顯示樣品從201.23 ℃開始有一吸熱峰，峰值溫度為203.00 ℃，熱焓值為13.626 J/g，該吸熱峰是由於樣品熔融導致；樣品從205.31 ℃開始有一放熱峰，峰值溫度為206.67 ℃，熱焓值為7.6334 J/g，該放熱峰是由於樣品發生了晶型轉化放熱導致；從223.03 ℃開始有一吸熱峰，峰值溫度為224.15 ℃，熱焓值為94.995 J/g，該吸熱峰是由於樣品熔融吸熱導致；
圖6的TGA表徵結果和圖7的DSC表徵結果表明，樣品結構中不存在結晶水和結晶溶劑。
實施例 3式(I)化合物晶型A和晶型B晶習考察
1. 式(I)化合物晶型A晶習考察：按照實施例1製備方法一的方法製備晶型A，分別在滴加飽和溶液5 min後、滴加飽和溶液一半時、滴加飽和溶液完畢後、30 ℃保溫1 h後、30 ℃保溫3 h後以及過濾前取樣測PLM。如圖8所示。
從圖8的PLM圖可知，滴加過程中晶體均勻生長，終產品為短棒狀，實驗過程中及過濾前產品的粒徑分佈均勻，終產品粒徑D90在20~60 μm之間。
2. 式(I)化合物晶型A晶習考察：按照實施例1製備方法二的方法製備晶型A，分別在滴加飽和溶液4 min後、滴加飽和溶液一半時、滴加飽和溶液完畢後取樣測PLM。如圖9所示。
從圖9的PLM圖可知，反滴加時自發析晶，體系內固體數目多，滴加過程中晶體均勻生長，終產品為短棒狀，粒徑分佈均勻，終產品粒徑D90在20~50 μm之間。
3. 式(I)化合物晶型B晶習考察：按照實施例2的方法製備晶型B，分別在30 ℃養晶15 min、30 ℃養晶1 h、滴加水一半時、滴加水完畢後、30 ℃保溫3 h後以及過濾前取樣測PLM。如圖10所示。
從圖10的PLM圖可知，滴加過程中晶體均勻生長，終產品為顆粒狀，實驗過程中及過濾前產品的粒徑分佈均勻，終產品粒徑D90在50~150 μm之間。
實施例 4式(I)化合物晶型B烘乾條件對穩定性影響考察
按照實施例2方法製備晶型B，取4 個3 g的濕樣分別放入4個40 х 25 mm表面皿中，分別放置在40 ℃或60 ℃真空乾燥箱、常溫或40 ℃氮氣環境中乾燥，分別在0 h、8 h、12 h或24 h、48 h取樣進行XRPD表徵。如圖11-14所示。
從圖11-14可知，烘料過程除晶型B外沒有其他晶型出現，烘料過程中晶型保持穩定。
實施例 5晶型A與晶型B熱、濕穩定性評價
將一定量的式(I)化合物晶型A（按照實施例1製備方法一製備）與晶型B（按照實施例2的方法製備）樣品放入穩定性試驗箱中，一定時間後取出檢測HPLC和XRPD。
測試條件：敞口25 °C，60% RH濕度下(25 °C/60% RH)或敞口40 °C，75% RH濕度下(40 °C/75% RH)，分別在一周、二周、1個月和2個月測試HPLC和XRPD；閉口80 °C一天和閉口光照10天分別測試HPLC和XRPD。測試結果所表1和圖15-圖16所示。
表1  晶型A與晶型B穩定性評價結果
條件 時間 純度(%) 降解(%) XRPD
晶型A 晶型B 晶型A 晶型B 晶型A 晶型B
起始 99.98 99.98
25 °C/60% RH 1周 99.98 99.98 0 0 未改變 未改變
2周 99.98 99.98 0 0 未改變 未改變
1個月 99.98 99.98 0 0 未改變 未改變
2個月 99.98 99.97 0 0.01 未改變 未改變
40 °C/75% RH 1周 99.97 99.97 0.01 0.01 未改變 未改變
2周 99.98 99.99 0 -0.01 未改變 未改變
1個月 99.98 99.98 0 0 未改變 未改變
2個月 99.97 99.96 0.01 0.02 未改變 未改變
80 °C 1 d 99.98 99.97 0 0.01 未改變 未改變
光照 10 d 99.98 99.98 0 0 未改變 未改變
光照對照 99.98 99.98 0 0 未改變 未改變
從表1可知，晶型A與晶型B在測試條件下均幾乎無降解；從圖15和圖16的XRPD疊加圖可知晶型A與晶型B晶型在所測試的條件下均未改變。以上結果表明，晶型A和晶型B具有較好的穩定性，不易發生轉晶，可作為原料藥生產製劑產品。
實施例 6晶型A與晶型B在含水介質中穩定性評價
分別配置2 mL 5 mg/mL 的晶型A（按照實施例1製備方法一製備）與晶型B（按照實施例2的方法製備）懸浮液：分別將晶型A與晶型B樣品加入到FaSSIF、FeSSIF、SGF、水、pH為1.2（氯化鉀）、pH為3.0（鄰苯二甲酸氫鉀）、pH為4.5（三水乙酸鈉）、pH為6.8（磷酸二氫鉀）、pH為7.4（磷酸二氫鉀）的緩衝液中，放入37 °C水浴中攪拌，於24 h後取樣品濾液檢測pH，固體檢測XRPD。測試結果如表2和圖17-圖18所示。
表2  37 °C晶型A與晶型B在含水介質中穩定性評價結果
介質 時間 XRPD 介質 時間 XRPD
晶型A 晶型B 晶型A 晶型B
pH 1.2 24 h 晶型B 未改變 水 24 h 晶型B 未改變
pH 3.0 24 h 晶型B 未改變 FaSSIF 24 h 未改變 未改變
pH 4.5 24 h 晶型B 未改變 FeSSIF 24 h 未改變 未改變
pH 6.8 24 h 晶型B 未改變 FeSSIF 24 h 未改變 未改變
pH 7.4 24 h 晶型B 未改變 / / / /
由表2和圖17-圖18可知，晶型A在不同pH緩衝液及水中24 h後晶型轉化為晶型B，但在模擬生物介質中晶型未轉變。晶型B在全部介質中晶型均未改變。
實施例 7不同晶型對製備固體分散體的影響
在相同的熱熔擠出條件下，分別考察晶型A（按照實施例1製備方法一製備）和晶型B（按照實施例2製備方法製備）製備所得固體分散體有關物質D1含量。有關物質D1的結構如式(II)所示。 (II)
熱熔擠出製備固體分散體：分別稱取晶型A（按照實施例1製備方法一的方法製備）或晶型B（按照實施例2的方法製備）原料藥與聚維酮K30按照1:3混合均勻，待熱熔擠出各個溫區溫度分別達到130 ℃、150 ℃、180 ℃、195 ℃、200 ℃、200 ℃、200 ℃、200 ℃並平衡15 min後，物料加至擠出機加料斗中，收集所得固體並放置室溫冷卻，分別測定有關物質D1含量。結果如表3所示。
表3  晶型A和晶型B製備樣品的結果
檢查項目 原料藥
晶型A 晶型B
原料有關物質D1含量 未檢出 未檢出
樣品原料藥含量 101.6% 101.8%
樣品有關物質D1含量 0.08% 0.05%
未檢出：有關物質D1檢測含量＜0.0045%。
從表3中可以看出，使用熱熔擠出製程，晶型A和晶型B分別製備固體分散體，所得的樣品原料藥含量無明顯差異，但是不同晶型對製備樣品的雜質有差別。使用晶型B製備的樣品的有關物質D1含量低於晶型A，晶型B用於製備樣品優於晶型A。
實施例 8不同晶型對製備樣品過程影響
分別稱取晶型A（按照實施例1製備方法一製備）或晶型B（按照實施例2的方法製備）原料藥與聚維酮K30按照1:3混合均勻，待熱熔擠出各個溫區溫度分別達到130 ℃、150 ℃、180 ℃、195 ℃、200 ℃、200 ℃、200 ℃、200 ℃並平衡15 min後，物料加至擠出機加料斗中，收集所得固體並放置室溫。觀察整個過程現象。結果如表4所示。
表4  不同晶型對製備樣品過程現象
觀察項目 原料藥
晶型A 晶型B
預混料流動性 差 好
進料狀態 呈塊狀 均勻粉末
餵料速度 慢 快
是否能連續製備樣品 不能連續製備樣品，進料口出現架橋現象，需要用不銹鋼勺輔助進料，繼續進料發生堵塞現象 能連續製備樣品，無堵塞，支持長時間連續熱熔擠出
樣品是否合格 不合格 合格
從表4中可以看出，晶型A製備樣品過程中進料時結塊，餵料速度慢，會發生堵塞現象，且最後所得的樣品不合格。晶型B進料時預混料分散，餵料速度快，能連續製備樣品，無堵塞，支持長時間連續熱熔擠出，能製備合格樣品。
實施例 9晶型B引濕增重試驗
稱取晶型B（按照實施例2的方法製備）2.6 g，置於敞口稱量瓶中，樣品均勻平鋪（厚薄層≤3 mm），重複以上操作共製備6份樣品。在第0天，第20天，第25天分別放樣，控制溫度和濕度條件25±2 °C/75±5% RH和25±2 °C/90±5% RH，所有樣品在第30天取樣稱重並計算吸濕增重(%)。結果如表5所示。 增重(%) = (m 3-m 2)/(m 2-m 1)*100%
表5  晶型B高濕條件下的吸濕增重結果
條件 25±2 °C/90±5% RH 25±2 °C/75±5% RH
5天 10天 30天 5天 10天 30天
稱量瓶 (m 1, g) 20.94383 21.60791 21.84344 21.37522 21.12806 20.82797
初始重 （m 2, g）（樣品+稱量瓶） 23.54082 24.21364 24.45472 23.98139 23.74307 23.47962
放置後重 （m 3, g）（樣品+稱量瓶） 23.57464 24.24852 24.49111 24.00855 23.77380 23.51043
吸濕增重(%) 1% 1% 1% 1% 1% 1%
從表5可以看出，在高濕條件下，分別放置5天、10天和30天，晶型B的吸濕增重都約為1%，引濕增重小於2%，說明晶型B略有引濕性。
綜上所述，本發明的游離鹼晶型A和游離鹼晶型B，穩定性好，略有引濕性，利於貯存；所得的晶型粒徑均勻，利於與輔料的混合；此外，晶型A和晶型B的熔點分別約為222 ℃和203 ℃，晶型B的熔點低於晶型A，本發明的游離鹼晶型B相較於游離鹼晶型A，用於熱熔擠出製程製備樣品時較好，得到的固體分散體有關物質雜質含量較低，更利於藥品的品質，且晶型B為顆粒狀，更利於與輔料混合均勻，混合過程摩擦更小，製備固體分散體過程流暢性更好，因此，晶型B較晶型A有明顯的優勢。
無
圖1為式(I)化合物晶型A的XRPD譜圖。
圖2為式(I)化合物晶型A的TGA曲線圖。
圖3為式(I)化合物晶型A的DSC曲線圖。
圖4為式(I)化合物晶型A製備方法一和製備方法二所得固體樣品的XRPD疊加圖。
圖5為式(I)化合物晶型B的XRPD譜圖。
圖6為式(I)化合物晶型B的TGA曲線圖。
圖7為式(I)化合物晶型B的DSC曲線圖。
圖8為式(I)化合物在30 ℃反溶析結晶所得晶型A的PLM圖，其中圖A為剛析出時；圖B為滴加一半；圖C為滴加完畢；圖D為保溫 1h；圖E為保溫 3h；圖F為過濾前。
圖9為式(I)化合物在20 ℃反溶析結晶所得晶型A的PLM圖，其中圖A為剛析出時；圖B為滴加一半；圖C為滴加完畢。
圖10為式(I)化合物晶型B的PLM圖，其中圖A為剛析出時；圖B為養晶完畢；圖C為滴加一半水；圖D為加水完畢；圖E為保溫完畢；圖F為過濾前。
圖11式(I)化合物晶型B在40 ℃真空乾燥各個時間XRPD疊加圖。
圖12式(I)化合物晶型B在60 ℃真空乾燥各個時間XRPD疊加圖。
圖13式(I)化合物晶型B在常溫下氮氣保護乾燥各個時間XRPD疊加圖。
圖14式(I)化合物晶型B在40 ℃氮氣保護乾燥各個時間XRPD疊加圖。
圖15式(I)化合物晶型A在各個測試條件下穩定性樣品XRPD疊加圖。
圖16式(I)化合物晶型B在各個測試條件下穩定性樣品XRPD疊加圖。
圖17式(I)化合物晶型A在各個介質中24 h後固體XRPD疊加圖。
圖18式(I)化合物晶型B在各個介質中24 h後固體XRPD疊加圖。

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物6-(1-環丙基-1-氫-吡唑-4-基)-3-(二氟(6-氟-2-甲基-(二氫-吲唑-5-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪之晶型B，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，所述晶型B在以2θ角度表示X-射線粉末繞射圖譜中，在2θ值為8.38°、15.99°、18.73°、24.86°、28.96°、29.83°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°， (I)。
  2. 如請求項1所述之晶型B，其特徵在於，所述晶型B的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為8.38°、15.57°、15.99°、18.73°、24.86°、25.30°、28.96°、29.83°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°； 較佳地，所述晶型B的X-射線粉末繞射圖如圖5所示。
  3. 如請求項1或2所述之晶型B，其特徵在於，所述晶型B的熱重分析曲線在室溫至200 ℃時失重達0.50%； 較佳地，所述晶型B的TGA圖譜如圖6所示； 較佳地，所述晶型B的差示掃描量熱曲線在203.00 ℃有一個吸熱峰的峰值； 較佳地，所述晶型B的DSC圖譜如圖7所示。
  4. 一種如請求項1至3中任一項所述之晶型B的製備方法，該方法包括：將式(I)化合物加入正溶劑B1和反溶劑B2的混合液中，加熱至溶解，過濾，降溫，養晶，加入所述反溶劑B2，降溫到0 ℃，得到晶型B； 較佳地，所述正溶劑B1為丙酮； 較佳地，所述反溶劑B2為水； 較佳地，加熱的溫度為0 ℃-60 ℃，較佳為60 ℃； 較佳地，養晶之前，降溫的溫度為40 ℃-0 ℃，較佳為30 ℃； 較佳地，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為4/1-1/1，較佳為3/1；或者 將式(I)化合物加入正溶劑B1和反溶劑B2的混合液中，加熱至溶解，過濾，降溫，得到晶型B； 較佳地，所述正溶劑B1為丙酮； 較佳地，所述反溶劑B2為水； 較佳地，加熱的溫度為0 ℃-60 ℃，較佳為60 ℃； 較佳地，降溫的溫度為0 ℃-30 ℃，較佳為0-10 ℃； 較佳地，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為3/1-4/1，較佳為4/1。
  5. 一種如請求項1至3中任一項所述之晶型B的製備方法，該方法包括：將式(I)化合物加入正溶劑B1和反溶劑B2的混合液中，加熱至溶解，過濾，降溫，養晶，加入所述反溶劑B2，降溫到0 ℃，得到晶型B； 較佳地，所述正溶劑B1為丙酮、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或乙腈； 所述反溶劑B2為水、乙腈； 加熱的溫度為0 ℃-70 ℃，較佳為60 ℃； 養晶之前，降溫的溫度為40 ℃-0 ℃，較佳為30 ℃； 所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為4/1-1/5； 更佳地，所述正溶劑B1為丙酮、乙醇； 所述反溶劑B2為水； 所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為1/1-4/1。
  6. 一種如請求項1至3中任一項所述之晶型B的製備方法，該方法包括：將式(I)化合物加入正溶劑B1和反溶劑B2的混合液中，加熱至溶解，過濾，降溫，得到晶型B； 較佳地，所述正溶劑B1為丙酮、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或乙腈； 所述反溶劑B2為水、乙腈； 所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為1/5-4/1； 加熱的溫度為0 ℃-60 ℃，較佳為60 ℃； 降溫的溫度為0 ℃-30 ℃，較佳為0-10 ℃； 所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為1/5-4/1； 更佳地，所述正溶劑B1為丙酮、乙醇； 所述反溶劑B2為水； 所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的混合液中，所述正溶劑B1和所述反溶劑B2的體積比為1/1-4/1。
  7. 一種式(I)化合物6-(1-環丙基-1-氫-吡唑-4-基)-3-(二氟(6-氟-2-甲基-(二氫-吲唑-5-基)甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]噠嗪之晶型A，使用Cu-Kα輻射，所述晶型A在以2θ角度表示X-射線粉末繞射圖譜中，在2θ值為7.47°、10.30°、12.47°、14.18°、17.19°、24.25°、25.43°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2° (I)。
  8. 如請求項7所述之晶型A，其特徵在於，所述晶型A的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為7.47°、10.30°、12.47°、14.18°、17.19°、17.54°、17.85°、18.15°、20.39°、24.25°、25.43°、25.97°、26.43°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°； 較佳地，所述晶型A的X-射線粉末繞射圖如圖1所示。
  9. 如請求項7或8所述之晶型A，其特徵在於，所述晶型A的熱重分析曲線在室溫至融化前無失重； 較佳地，所述晶型A的TGA圖譜如圖2所示； 較佳地，所述晶型A的差示掃描量熱曲線在222.27 °C處有一個吸熱峰的峰值； 較佳地，所述晶型A的DSC圖譜如圖3所示。
  10. 一種如請求項7至9中任一項所述之晶型A的製備方法，該方法包括：將式(I)的化合物溶解於0 ℃-70 ℃的正溶劑A1中，過濾，所得澄清溶液逐滴添加到反溶劑A2中，以得到晶型A； 較佳地，所述正溶劑A1為乙酸； 較佳地，所述反溶劑A2為乙醇； 較佳地，所述正溶劑A1和所述反溶劑A2的體積比為1/6-1/1，更佳為1/4或1/3； 較佳地，所述式(I)的化合物溶解於所述正溶劑A1的溫度為20 ℃-40 ℃，更佳為35 ℃，以使得所述式(I)的化合物澄清地溶解於所述正溶劑A1；或者 將式(I)的化合物溶解於正溶劑A1中，過濾，往所得澄清溶液中逐滴加入反溶劑A2，以得到晶型A； 較佳地，所述正溶劑A1為乙酸； 較佳地，所述反溶劑A2為乙醇； 較佳地，所述正溶劑A1和所述反溶劑A2的體積比為1/6-1/1，更佳為1/4或1/3； 較佳地，所述式(I)的化合物溶解於所述正溶劑A1的溫度為20 ℃-50 ℃，更佳為35 ℃；或者 將式(I)的化合物溶解於一定量溶劑或混合溶劑，升溫使其完全溶解，過濾，緩慢降溫，以得到晶型A； 較佳地，所述溫度為20 ℃-70 ℃，更佳為50 ℃； 較佳地，所述溶劑為乙腈、甲醇或乙酸； 較佳地，所述混合溶劑為乙酸和乙醇的混合液； 較佳地，所述混合溶劑的體積比為1/6-1/1，更佳為1/4或1/3。
  11. 一種藥物製劑或藥物組合物，其包含如請求項1至3中任一項所述之晶型B或如請求項7至9中任一項所述之晶型A；以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑； 較佳地，所述藥物製劑或藥物組合物為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、栓劑、注射劑、溶液劑、混懸劑、膏劑、貼劑、洗劑、滴劑、擦劑、噴霧劑。
  12. 一種如請求項1至3中任一項所述之晶型B或如請求項7至9中任一項所述之晶型A或如請求項11所述之藥物製劑或藥物組合物在製備用於治療c-Met異常介導的疾病的藥物的應用， 較佳地，所述c-Met異常介導的疾病為腫瘤性疾病； 較佳地，所述腫瘤性疾病包括：頭頸部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、間變性大細胞淋巴瘤、腎癌、乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃腸道基質瘤、甲狀腺癌、鱗狀細胞癌、膽管癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤或者間皮瘤、動脈粥樣硬化或者肺纖維化。
  13. 一種治療c-Met異常介導的疾病的方法，所述方法包括向需要的對象施用如請求項1至3中任一項所述之晶型B或如請求項7至9中任一項所述之晶型A或如請求項11所述之藥物製劑或藥物組合物， 較佳地，所述c-Met異常介導的疾病為腫瘤性疾病； 較佳地，所述腫瘤性疾病包括：頭頸部癌、鼻咽癌、黑色素瘤、膀胱癌、食道癌、間變性大細胞淋巴瘤、腎癌、乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、胃腸道基質瘤、甲狀腺癌、鱗狀細胞癌、膽管癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤或者間皮瘤、動脈粥樣硬化或者肺纖維化。
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