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TW202500142A - 化合物 - Google Patents

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TW202500142A
TW202500142A TW113117588A TW113117588A TW202500142A TW 202500142 A TW202500142 A TW 202500142A TW 113117588 A TW113117588 A TW 113117588A TW 113117588 A TW113117588 A TW 113117588A TW 202500142 A TW202500142 A TW 202500142A
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TW
Taiwan
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alkyl
independently selected
compound
mmol
group
Prior art date
Application number
TW113117588A
Other languages
English (en)
Inventor
因德 巴姆拉
克里夫 Ｄ 瓊斯
詹姆斯 萊恩
海倫 伊莉莎白 艾洛特
丹尼爾 Ｊ 倫
寶拉 傑克森
Original Assignee
愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限公司
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

本發明係關於可適用於抑制RAS蛋白之化合物。更特定言之，本發明係關於用於抑制廣泛範圍之KRAS突變蛋白，包括KRAS G12D之化合物。因此，本發明之化合物可用於治療由KRAS蛋白介導之病況。舉例而言，該等化合物可用於治療癌症。

Description

化合物
本發明係關於化合物及其使用方法。具體言之，本發明化合物可適用於抑制RAS蛋白。更特定言之，本發明係關於用於抑制廣泛範圍之KRAS蛋白，包括突變株及野生型KRAS之化合物。因此，本發明化合物可用於治療由KRAS蛋白介導之病況。舉例而言，該等化合物可用於治療癌症。 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2023年5月12日申請的且名稱為「COMPOUNDS」之GB2307077.4及2023年12月20日申請的且名稱為「COMPOUNDS」之GB2319678.5之優先權，其全部揭示內容明確地以引用之方式併入本文中。
RAS (HRAS、KRAS4A及4B以及NRAS)蛋白為一組緊密相關的單體球狀蛋白質，其充當分子開關，在非活性(GDP結合)狀態與活性(GTP結合)狀態之間循環，以將上游細胞訊號轉導至下游效應子，從而調節廣泛多種過程，包括細胞增殖。RAS為癌症中最常見突變致癌基因(約30%)，其中KRAS為最常見的突變同功型，佔RAS突變之約85% (Hobbs等人, Journal of Cell Science (2016) 129, 1287-1292 doi:10.1242/jcs.182873)。
KRAS G12D為誤義（missense）功能獲得型突變，其導致在密碼子12處之甘胺酸(G)經胺基酸取代為天冬胺酸；且為最普遍的，在癌症之所有KRAS突變中佔約26%。KRAS G12D突變存在於36%胰臟癌患者、13%結腸直腸癌患者、10%直腸癌患者、6%子宮內膜癌患者、4%非小細胞肺癌患者、4%胃癌患者、3%卵巢癌患者及2%小細胞肺癌患者中(例如The AACR Project GENIE Consortium, (2017) Cancer Discovery; 7(8):818-831. Dataset第8版)。許多此等具有G12D突變之患者具有高度未滿足的需求，幾乎沒有有效的靶向療法選擇。許多此等患者之主要治療仍為化學療法組合，其具有高度相關之副作用且缺乏療效。
其他導致密碼子12、密碼子13及密碼子61處之胺基酸取代之KRAS誤義功能獲得型突變以及KRAS野生型蛋白質之擴增亦會驅動癌形成。大致七分之一的癌症中發現了KRAS之改變(Hoffman等人, Cancer Discovery (2022) 12, 924-937)。KRAS之活化突變在實體腫瘤中高度普遍，且主要見於35%肺癌、45%結腸直腸癌及高達90%胰臟癌中。G12D、G12V及G12C為最常發生之KRAS突變且在所有KRAS驅動之癌症中發現了一半以上。其他KRAS突變包括KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D及KRAS Q61H。KRAS擴增發現於大致7%之具有KRAS改變之癌症中且通常發生於卵巢癌、乳癌、肺腺癌、胃腺癌、子宮癌及食道癌中(Hoffman評述)。泛KRAS抑制劑有可能治療較廣的患者群體，包括具有KRAS突變之癌症、KRAS野生型擴增及由腫瘤抑制因子NF1缺失引起之癌症。另外，泛KRAS抑制劑可潛在地用於治療對於對偶基因特異性抑制劑(諸如KRAS G12C抑制劑)具有後天抗性之癌症。
由於KRAS突變在多個不同腫瘤類型中的此頻率及KRAS作為癌症中之致癌驅動突變的確定作用，調節KRAS活性為極具吸引力的治療目標且已成為大量的研究工作之主題超過30年。然而，已證實直接影響KRAS活性極具挑戰性，且研究工作已聚焦於KRAS上游或下游的訊號級聯中之其他目標。其他抑制KRAS活性之方法已包括影響MAPK路徑上之其他位置(English等人, 2002; Adjei 2014; Chin等人, 2020)，其中之許多方法已顯示MAPK路徑抑制為臨床上有效的。近年來，報導了突變型KRAS G12C選擇性抑制劑(Kettle及Cassar 2020)，其與異位口袋(allosteric pocket)共價結合且已進展至臨床試驗階段且在所選患者中顯示出反應。
能夠調節G12D突變KRAS之化合物描述於WO2021/041671、WO2022/248885及WO2022/258974中。亦描述了能夠調節多種RAS同功型及突變體的化合物(Kessler等人2019)，然而，由於缺乏足夠的效力以及對KRAS相對於HRAS及NRAS同功型之極少選擇性，咸信此等化合物具有有限治療益處。
本發明之一個目標為提供用於抑制RAS蛋白之替代或改良化合物。舉例而言，本發明之目標為提供用於抑制KRAS蛋白之替代或改良化合物。
此外，本發明之某些具體實例的目標為提供用於治療藉由RAS蛋白調節之病況的新穎化合物。舉例而言，本發明之某些具體實例的目標為提供用於治療癌症之化合物。與先前技術化合物相比，該等化合物對於具有G12D突變之KRAS蛋白相較於替代性KRAS蛋白更具選擇性。替代地，該等化合物可在一系列KRAS蛋白中具有廣效活性。
本發明之某些具體實例的目標為提供新穎癌症治療方法。具體言之，本發明之某些具體實例的目標為提供具有與現有治療相當之活性的化合物，視需要其應具有更佳活性。
本發明之某些具體實例的目標為提供相對於先前技術化合物及現有療法展現降低之細胞毒性的化合物。
本發明之某些具體實例之另一目標為提供在給藥後具有方便的藥物動力學概況及適合的作用持續時間之化合物。本發明之某些具體實例之另一目標為提供藥物吸收後之一或多個代謝片段為公認安全(GRAS)的化合物。
本發明之某些具體實例滿足一些或全部上述目標。
根據本發明，提供一種式( Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ( Ia) 其中 Z 1獨立地選自-O-及-NR 5a-； Z 2獨立地不存在或選自-O-及-NR 5b-； X 1獨立地選自N及CR 3b； X 2係選自N、NR 6、O及S； X 3係選自N及NR 6； X 4為CR 3c； R 1獨立地選自C 0-C 3伸烷基-R 1a及C 2-C 6伸烷基-R 1b；其中R 1a獨立地選自：4員至7員雜環烷基環；苯環；及視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環、該苯基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代；R 1b獨立地選自：NR 7R 8、OR 8、SR 8、SOR 8、SO 2R 8及SO(NH)R 8； 或R 1及R 5a與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；及稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代； R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 0-C 4伸烷基-R 2a、C 1-C 4伸烷基-R 2b、C 2-C 4伸烷基-R 2c； R 2a獨立地選自單環4員至7員雜環烷基；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基；5員、6員、9員或10員單環或雙環雜芳基；苯基；及C 3-C 7環烷基；其中任何雜環烷基或環烷基R 2a基團視需要經1至6個R 10基團取代，且任何雜芳基或苯基R 2a基團視需要經1至6個R 11基團取代； 其中R 2b獨立地選自CONR 12R 12及CO 2R 12； 其中R 2c獨立地選自NR 12R 13及OR 12； 或R 2及R 5b與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基；及稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基，該雜環烷基視需要經1至6個R 10基團取代； R 3a、R 3b及R 3c各自獨立地選自：H、鹵基、C 1-C 4烷基、O-C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、O-C 1-C 4鹵烷基、環丙基、硝基及氰基； R 4獨立地選自：苯基，該苯基視需要稠合至C 5-C 7環烷基環；萘基；單環4員至7員環烷基或雜環烷基；及5員至10員單環或雙環雜環基；其中R 4視需要經1至4個R 14基團取代； R 5a、R 5b、R 8及R 12在各次出現時各自獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基、環丙基及C 1-C 4烷基； R 6獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4烷基及C 3-C 4環烷基； R 7及R 13在各次出現時各自獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及C(O)-C 1-C 4烷基； 或R 12及R 13與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基；及稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基；該雜環烷基視需要經1至6個R 10a基團取代； R 9在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13、OR 12、COR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、CONR 12R 13、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 10在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13、OR 12、COR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 10a在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13a、OR 12、COR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、CONR 12R 13a、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13a取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 13a在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及C(O)-C 1-C 4烷基； R 11獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、單環4員至7員環烷基或雜環烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 14在各次出現時獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基、苯基及環丙基； 其中前述烷基、伸烷基、苯基或環烷基(例如環丙基)中之任一者在化學上可能的情況下視需要經1至5個在各次出現時各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 4烷基、經OR a取代之C 1-C 4烷基、鹵基、硝基、氰基、NR aR b、OR a、SR a、CO 2R a、C(O)R a、CONR aR a；其中R a在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基及C 1-C 4鹵烷基；且R b在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C(O)-C 1-C 4烷基及S(O) 2-C 1-C 4烷基。
根據本發明，提供一種式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ( I) Z 1獨立地選自-O-及-NR 5a-； Z 2獨立地不存在或選自-O-及-NR 5b-； X 1獨立地選自N及CR 3b； X 2係選自N、NR 6、O及S； X 3係選自N及NR 6； X 4為CR 3c； R 1獨立地選自C 0-C 3伸烷基-R 1a及C 2-C 6伸烷基-R 1b；其中R 1a獨立地選自含氧4員至7員雜環烷基環；4員至7員雜環烷基環；及經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代；R 1b獨立地選自：NR 7R 8、OR 8、SR 8、SOR 8、SO 2R 8及SO(NH)R 8； 或R 1及R 5a與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代； R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 0-C 4伸烷基-R 2a、C 1-C 4伸烷基-R 2b、C 2-C 4伸烷基-R 2c； R 2a獨立地選自單環4員至7員雜環烷基；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基；5員、6員、9員或10員單環或雙環雜芳基；苯基；C 3-C 7環烷基；其中任何雜環烷基或環烷基R 2a基團視需要經1至6個R 10基團取代，且任何雜芳基或苯基R 2a基團視需要經1至6個R 11基團取代； 其中R 2b獨立地選自CONR 12R 12及CO 2R 12； 其中R 2c獨立地選自NR 12R 13及OR 12； 或R 2及R 5b與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基，該雜環烷基視需要經1至6個R 10基團取代； R 3a、R 3b及R 3c各自獨立地選自：H、鹵基、C 1-C 4烷基、O-C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、O-C 1-C 4鹵烷基、環丙基、硝基及氰基； R 4獨立地選自：苯基，該苯基視需要稠合至C 5-C 7環烷基環；萘基；單環4員至7員環烷基或雜環烷基；及5員至10員單環或雙環雜環基，其中R 4視需要經1至4個R 14基團取代； R 5a、R 5b、R 8及R 12在各次出現時各自獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基及C 1-C 4烷基； R 6獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4烷基及C 3-C 4環烷基； R 7及R 13在各次出現時各自獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及C(O)-C 1-C 4烷基； 或R 12及R 13與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基，該雜環烷基視需要經1至6個R 10基團取代； R 9及R 10在各次出現時各自獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 11獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、單環4員至7員環烷基或雜環烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 14在各次出現時獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； 其中前述烷基、伸烷基或環烷基(例如環丙基)中之任一者在化學上可能的情況下視需要經1至5個在各次出現時各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 4烷基、鹵基、硝基、氰基、NR aR b、OR a、SR a、CO 2R a、C(O)R a、CONR aR a；其中R a在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基及C 1-C 4鹵烷基；且R b在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C(O)-C 1-C 4烷基及S(O) 2-C 1-C 4烷基。
根據本發明，提供一種式( Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ( Ib) 其中 X 1獨立地選自N及CR 3b； X 2係選自N、NR 6、O及S； X 3係選自N及NR 6； X 4為CR 3c； R 1獨立地選自C 0-C 3伸烷基-R 1a及C 2-C 6伸烷基-R 1b；其中R 1a獨立地選自：4員至7員雜環烷基環；苯環；及視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環、該苯基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代；R 1b獨立地選自：NR 7R 8、OR 8、SR 8、SOR 8、SO 2R 8及SO(NH)R 8； 或R 1及R 5a與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；及稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代； R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 0-C 4伸烷基-R 2a、C 1-C 4伸烷基-R 2b、C 2-C 4伸烷基-R 2c； R 2a獨立地選自單環4員至7員雜環烷基；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基；5員、6員、9員或10員單環或雙環雜芳基；苯基；C 3-C 7環烷基；其中任何雜環烷基或環烷基R 2a基團視需要經1至6個R 10基團取代，且任何雜芳基或苯基R 2a基團視需要經1至6個R 11基團取代； 其中R 2b獨立地選自CONR 12R 12及CO 2R 12； 其中R 2c獨立地選自NR 12R 13及OR 12； 或R 2及R 5b與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基；及稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基，該雜環烷基視需要經1至6個R 10基團取代； R 3a、R 3b及R 3c各自獨立地選自：H、鹵基、C 1-C 4烷基、O-C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、O-C 1-C 4鹵烷基、環丙基、硝基及氰基； R 4獨立地選自：苯基，該苯基視需要稠合至C 5-C 7環烷基環；萘基；單環4員至7員環烷基或雜環烷基；及5員至10員單環或雙環雜環基；其中R 4視需要經1至4個R 14基團取代； R 5a、R 5b、R 8及R 12在各次出現時各自獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基、環丙基及C 1-C 4烷基； R 6獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4烷基及C 3-C 4環烷基； R 7及R 13在各次出現時各自獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及C(O)-C 1-C 4烷基； 或R 12及R 13與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基；及稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基；該雜環烷基視需要經1至6個R 10a基團取代； R 9在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13、OR 12、COR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、CONR 12R 13、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 10在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13、OR 12、COR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 10a在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13a、OR 12、COR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、CONR 12R 13a、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13a取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 13a在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及C(O)-C 1-C 4烷基； R 11獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、單環4員至7員環烷基或雜環烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 14在各次出現時獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基、苯基及環丙基； 其中前述烷基、伸烷基、苯基或環烷基(例如環丙基)中之任一者在化學上可能的情況下視需要經1至5個在各次出現時各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 4烷基、經OR a取代之C 1-C 4烷基、鹵基、硝基、氰基、NR aR b、OR a、SR a、CO 2R a、C(O)R a、CONR aR a；其中R a在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基及C 1-C 4鹵烷基；且R b在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C(O)-C 1-C 4烷基及S(O) 2-C 1-C 4烷基。
為避免疑問，包含X 2及X 3之環係選自吡唑、異 唑及異噻唑。因此，X 2為N，且X 3為NR 6，或X 3為N，且X 2係選自NR 6、O及S。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( II)化合物： ( II) 其中R 1、R 2、R 3a、R 4、R 6、X 1、Z 1及Z 2如上文針對式( I)化合物所述。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( III)化合物： ( III) 其中R 1、R 2、R 3a、R 4、R 6、X 1、Z 1及Z 2如上文針對式( I)化合物所述。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( IV)化合物： ( IV) 其中R 1、R 2、R 3a、R 4、R 6、Z 1及Z 2如上文針對式( I)化合物所述。
在一具體實例中，式(I)化合物為式( IVa)化合物： ( IVa) 其中R 1、R 2、R 4、Z 1及Z 2如上文針對式( I)化合物所述。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( IVb)化合物： ( IVb) 其中R 1、R 2、R 4、Z 1及Z 2如上文針對式( I)化合物所述。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( V)化合物： ( V) 其中R 1、R 2、R 3a、R 4、R 6、Z 1及Z 2如上文針對式( I)化合物所述。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( Va)化合物： ( Va) 其中R 2、R 4、Z 2如上文針對式( I)化合物所述。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( Vb)化合物： ( Vb) 其中R 2、R 4、Z 2如上文針對式( I)化合物所述。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( Vc)化合物： ( Vc) 其中R 2、R 4、Z 2如上文針對式( I)化合物所述。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( Vd)化合物： ( Vd) 其中R 2、R 4、Z 2如上文針對式( I)化合物所述。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( VI)化合物： ( VI) 其中R 1、R 2、R 3a、R 14、X 1、X 2、X 3、X 4、Z 1及Z 2如上文針對式( I)化合物所述；且x獨立地選自0、1、2、3及4。為避免疑問，在本說明書通篇中，x個R 14基團可連接至萘基的任一環。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( VII)化合物： ( V II) 其中R 1、R 2、R 3a、R 5a、R 14、X 2、X 3及X 4如上文針對式( I)化合物所述；且x獨立地選自0、1、2、3及4。為避免疑問，在本說明書通篇中，x個R 14基團可連接至萘基的任一環。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( VIII)化合物： ( V III) 其中R 1、R 3a、R 4、R 5a、R 10、X 2、X 3及X 4如上文針對式( I)化合物所述；且其中R 15獨立地選自H、C 1-C 4烷基；其中R 16獨立地選自H、C 1-C 4烷基及環丙基；或其中R 15及R 16與其所連接之原子一起形成視需要經1或2個R 10基團取代之5員或6員雜環烷基環；且y獨立地選自0、1、2、3及4。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( IX)化合物： ( IX) 其中R 1、R 3a、R 5a、R 10、R 14、X 2、X 3及X 4如上文針對式( I)化合物所述；其中R 15獨立地選自H、C 1-C 4烷基；其中R 16獨立地選自H、C 1-C 4烷基及環丙基；或其中R 15及R 16與其所連接之原子一起形成視需要經1或2個R 10基團取代之5員或6員雜環烷基環；x獨立地選自0、1、2、3及4；且y獨立地選自0、1、2、3及4。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( X)化合物： ( X) 其中R 1、R 3a、R 4、R 5a、R 10、X 2、X 3及X 4如上文針對式( I)化合物所述；且其中z獨立地選自0、1、2、3及4。為避免疑問，在本說明書通篇中，z個R 10基團可連接至吡咯聯啶基(pyrrolizidinyl)的任一環。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XI)化合物： ( XI) 其中R 1、R 3a、R 5a、R 10、R 14、X 2、X 3及X 4如上文針對式( I)化合物所述；其中x獨立地選自0、1、2、3及4；且其中z獨立地選自0、1、2、3及4。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XII)化合物： ( XII) 其中R 1、R 2、R 3a、R 6、R 14、X 1、Z 1及Z 2如上文針對式( I)化合物所述；且x獨立地選自0、1、2、3及4。為避免疑問，在本說明書通篇中，x個R 14基團可連接至萘基的任一環。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XIII)化合物： ( XIII) 其中R 1、R 2、R 3a、R 6、R 14、X 1、Z 1及Z 2如上文針對式( I)化合物所述；且x獨立地選自0、1、2、3及4。為避免疑問，在本說明書通篇中，x個R 14基團可連接至萘基的任一環。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XIV)化合物： ( XIV) 其中R 1、R 2、R 3a、R 6、R 5a及R 14如上文針對式( I)化合物所述；且x獨立地選自0、1、2、3及4。為避免疑問，在本說明書通篇中，x個R 14基團可連接至萘基的任一環。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XV)化合物： ( XV) 其中R 1、R 2、R 3a、R 6、R 5a及R 14如上文針對式( I)化合物所述；且x獨立地選自0、1、2、3及4。為避免疑問，在本說明書通篇中，x個R 14基團可連接至萘基的任一環。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XVI)化合物： ( XV I) 其中R 1、R 3a、R 4、R 5a、R 6及R 10如上文針對式( I)化合物所述；且其中R 15獨立地選自H、C 1-C 4烷基；其中R 16獨立地選自H、C 1-C 4烷基及環丙基；或其中R 15及R 16與其所連接之原子一起形成視需要經1或2個R 10基團取代之5員或6員雜環烷基環；且y獨立地選自0、1、2、3及4。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XVII)化合物： ( XV II) 其中R 1、R 3a、R 4、R 5a、R 6及R 10如上文針對式( I)化合物所述；且其中R 15獨立地選自H、C 1-C 4烷基；其中R 16獨立地選自H、C 1-C 4烷基及環丙基；或其中R 15及R 16與其所連接之原子一起形成視需要經1或2個R 10基團取代之5員或6員雜環烷基環；且y獨立地選自0、1、2、3及4。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XVIII)化合物： ( XVIII) 其中R 1、R 3a、R 5a、R 6、R 10及R 14如上文針對式( I)化合物所述；其中R 15獨立地選自H、C 1-C 4烷基；其中R 16獨立地選自H、C 1-C 4烷基及環丙基；或其中R 15及R 16與其所連接之原子一起形成視需要經1或2個R 10基團取代之5員或6員雜環烷基環；x獨立地選自0、1、2、3及4；且y獨立地選自0、1、2、3及4。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XIX)化合物： ( X IX) 其中R 1、R 3a、R 5a、R 6、R 10及R 14如上文針對式( I)化合物所述；其中R 15獨立地選自H、C 1-C 4烷基；其中R 16獨立地選自H、C 1-C 4烷基及環丙基；或其中R 15及R 16與其所連接之原子一起形成視需要經1或2個R 10基團取代之5員或6員雜環烷基環；x獨立地選自0、1、2、3及4；且y獨立地選自0、1、2、3及4。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XX)化合物： ( XX) 其中R 1、R 3a、R 4、R 5a、R 6及R 10如上文針對式( I)化合物所述；且其中z獨立地選自0、1、2、3及4。為避免疑問，在本說明書通篇中，z個R 10基團可連接至吡咯聯啶基的任一環。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XXI)化合物： ( XXI) 其中R 1、R 3a、R 4、R 5a、R 6及R 10如上文針對式( I)化合物所述；且其中z獨立地選自0、1、2、3及4。為避免疑問，在本說明書通篇中，z個R 10基團可連接至吡咯聯啶基的任一環。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XXII)化合物： ( XXII) 其中R 1、R 3a、R 5a、R 6、R 10及R 14如上文針對式( I)化合物所述；其中x獨立地選自0、1、2、3及4；且其中z獨立地選自0、1、2、3及4。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XXIII)化合物： ( XXIII) 其中R 1、R 3a、R 5a、R 6、R 10及R 14如上文針對式( I)化合物所述；其中x獨立地選自0、1、2、3及4；且其中z獨立地選自0、1、2、3及4。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XXIV)化合物： ( XXIV) 其中R 1、R 3a、R 5a、R 6及R 10如上文針對式( I)化合物所述；其中z獨立地選自0、1、2、3及4；且其中R 14a為OR 12，例如OH；R 14b為C 1-C 4烷基，例如甲基或乙基；且R 14c為鹵基，例如F。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XXV)化合物： ( XXV) 其中R 3a、R 6、R 10、R 9及R 14如上文針對式( I)化合物所述；其中x獨立地選自0、1、2、3及4；其中n10獨立地選自0、1及2；且其中z獨立地選自0、1、2、3及4。n6可為0。n6可為1。n6可為2。
在一具體實例中，式( I)化合物為式( XXVI)化合物： ( XXVI) 其中R 3a、R 6、R 9、R 10及R 14如上文針對式( I)化合物所述；其中R 12在各次出現時獨立地選自H及C 1-C 4烷基，例如甲基；其中x獨立地選自0、1、2、3及4；其中n7獨立地選自0及1；且其中z獨立地選自0、1、2、3及4。n7可為0。
以下具體實例適用於式( I)-( XXIII)中之任一者之化合物。此等具體實例為獨立的且可互換。在化學上允許的情況下，任何一個具體實例可與任何其他具體實例組合。換言之，以下具體實例中描述之任一特徵可(在化學上允許的情況下)與一或多個其他具體實例中描述之特徵組合。具體言之，在本說明書中例示或說明化合物時，涵蓋該化合物的以任何籠統性表示的下文所列具體實例中之任何兩者或更多者可經組合以提供形成本揭示之一部分的另一具體實例。
X 1可為N。X 1可為CR 3b。
包含X 2及X 3之環可為吡唑，包含X 2及X 3之環可選自異 唑及異噻唑。X 2可為N，且X 3可為NR 6。X 3可為N，且X 2可選自NR 6、O及S。X 3可為N，且X 2可為NR 6。X 3可為N，且X 2可選自O及S。
Z 1可為-O-。Z 1可為-NR 5a-。
Z 2可為-O-。Z 2可為-NR 5b-。
R 1獨立地為C 0-C 3伸烷基-R 1a，其中R 1a獨立地選自4員至7員雜環烷基環；苯環；及視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環、該苯基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1獨立地為C 0-C 3伸烷基-R 1a，其中R 1a獨立地選自4員至7員雜環烷基環；及視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為C 0-C 3伸烷基-R 1a。R 1可為C 0-C 3伸烷基-R 1a，其中R 1a獨立地選自含氧4員至7員雜環烷基環；4員至7員雜環烷基環；及視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為CH 2-R 1a，其中R 1a獨立地選自4員至7員雜環烷基環；及視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為C 0-C 3伸烷基-R 1a，其中R 1a獨立地選自含氧4員至7員雜環烷基環；含氮4員至7員雜環烷基環；及視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為CH 2-R 1a，其中R 1a獨立地選自含氮4員至7員雜環烷基環；及視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為R 1a，其中R 1a獨立地選自4員至7員雜環烷基環；及視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為R 1a，其中R 1a獨立地選自含氮4員至7員雜環烷基環；及視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為R 1a，其中R 1a為含氧4員至7員雜環烷基環；其中該雜環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為R 1a，其中R 1a為含氧4員至7員雜環烷基環，例如四氫哌喃基環。
R 1獨立地為C 0-C 3伸烷基-R 1a，其中R 1a獨立地選自4員至7員雜環烷基環；及經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為C 0-C 3伸烷基-R 1a。R 1可為C 0-C 3伸烷基-R 1a，其中R 1a獨立地選自含氧4員至7員雜環烷基環；4員至7員雜環烷基環；及經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為CH 2-R 1a，其中R 1a獨立地選自4員至7員雜環烷基環；及經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為C 0-C 3伸烷基-R 1a，其中R 1a獨立地選自含氧4員至7員雜環烷基環、含氮4員至7員雜環烷基環；及經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為CH 2-R 1a，其中R 1a獨立地選自含氮4員至7員雜環烷基環；及經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為R 1a，其中R 1a獨立地選自4員至7員雜環烷基環；及經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為R 1a，其中R 1a獨立地選自含氮4員至7員雜環烷基環；及經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為R 1a，其中R 1a為含氧4員至7員雜環烷基環；其中該雜環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為R 1a，其中R 1a為含氧4員至7員雜環烷基環，例如四氫哌喃基環。
R 1可為C 0-C 3伸烷基-R 1a，其中R 1a為4員至7員雜環烷基環；其中該雜環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為CH 2-伸烷基-R 1a，其中R 1a為4員至7員雜環烷基環；其中該雜環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為C 0-C 3伸烷基-R 1a，其中R 1a為含氮4員至7員雜環烷基環；其中該雜環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為CH 2-伸烷基-R 1a，其中R 1a為含氮4員至7員雜環烷基環；其中該雜環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為C 0-C 3伸烷基-R 1a，其中R 1a為4員至7員雜環烷基環，其中該環不包含任何氮原子；其中該雜環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為CH 2-伸烷基-R 1a，其中R 1a為4員至7員雜環烷基環，其中該環不包含任何氮原子；其中該雜環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為R 1a，其中R 1a為4員至7員雜環烷基環；其中該雜環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為R 1a，其中R 1a為含氮4員至7員雜環烷基環；其中該雜環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為R 1a，其中R 1a為4員至7員雜環烷基環；其中該雜環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代，其中該環不包含任何氮原子。
R 1可為C 0-C 3伸烷基-R 1a，其中R 1a為經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。R 1可為CH 2-伸烷基-R 1a，其中R 1a為經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為R 1a，其中R 1a為視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為R 1a，其中R 1a為經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1可為R 1a，其中R 1a為視需要經1至4個R 9基團取代之苯基。R 1可為R 1a，其中R 1a為未經取代之苯基。
R 1可為C 2-C 6伸烷基-R 1b。R 1可為C 2-C 3伸烷基-R 1b。R 1可為C 3伸烷基-R 1b。R 1b可獨立地選自：NR 7R 8、OR 8及SR 8。R 1b可為OR 8。R 1b可為SR 8。R 1b可為NR 7R 8。R 8可為C 1-C 4烷基，例如Me。
R 1及R 5a可經選擇以使得NR 1R 5a包含不超過單個胺，其中該單個胺可為一級、二級或三級胺。R 1及R 5a可經選擇以使得NR 1R 5a包含不超過單個二級或三級胺，其中該單個胺可為二級或三級胺。在此位置處具有不超過單個胺之化合物在一系列突變KRAS形式以及野生型KRAS中出人意料地展現廣效抑制，而非抑制特異性KRAS G12C及G12D蛋白。在分子之此部分中具有單個胺之化合物典型地展現對KRAS突變體，包括KRAS G12D、KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D及KRAS Q61H以及野生型KRAS之廣效抑制。因此，此等化合物在治療攜帶G12D及G12C以外的KRAS突變之癌症以及依賴於野生型KRAS之癌症方面可具有治療益處。
R 1及R 5a可經選擇以使得NR 1R 5a包含超過一個胺，其中該等胺可為一級、二級或三級胺。R 1及R 5a可經選擇以使得NR 1R 5a包含超過一個胺，其中該等胺可為二級或三級胺。R 1及R 5a可經選擇以使得NR 1R 5a包含兩個胺，其中該等胺可為一級、二級或三級胺。R 1及R 5a可經選擇以使得NR 1R 5a包含兩個胺，其中該等胺可為二級或三級胺。其中R 1及R 5a經選擇以使得NR 1R 5a包含超過單個胺(例如兩個胺)的化合物典型地選擇性抑制KRAS G12D。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；稠合或螺稠合雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代；及橋接雙環6員至11員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；其中R 1及R 5a所連接之氮為該環系統中之唯一雜原子。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；稠合或螺稠合雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代；及橋接雙環6員至11員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；其中R 1及R 5a所連接之氮為該環系統中之唯一的氮。
R 1及R 5a可經選擇以使得NR 1R 5a之氮為單個胺之氮。R 1及R 5a可經選擇以使得NR 1R 5a為單個胺。為避免疑問，如本文所用之術語「胺(amine)」涵蓋一級胺，例如甲胺；二級胺，例如二甲胺；三級胺，例如三甲胺；環胺，例如哌啶。為避免疑問，如本文所用之術語「胺」不包括醯胺及內醯胺，例如哌 酮基。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ，其中R 9c係選自H及C 1-C 4烷基，p5及q5各自選自0、1、2及3；其限制條件為p5及q5之總和為1或更大。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有選自以下之結構的環系統： 、 及 ，其中r6係選自0、1及2。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有選自以下之結構的環系統： 、 及 ，其中r7係選自0、1及2。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成選自以下之環系統：單環4員至7員基團雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成選自以下之環系統：單環4員至7員基團雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代；其中該環系統不包含除R 1及R 5a所連接之氮以外的氮。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成選自以下之環系統：單環4員至7員基團雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；稠合或螺稠合雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代；及橋接雙環6員至11員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成選自以下之環系統：單環4員至7員基團雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；稠合或螺稠合雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成6員或7員基團雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代。R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成視需要經1至4個R 9基團取代之6員或7員基團雜環烷基，其中6員或7員雜環烷基中之雜原子總數為1或2。雜原子之總數可為2。R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成6員或7員基團雜環烷基，其視需要經1個R 9基團取代。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成單環4員至7員基團雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代。R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成未經取代之單環4員至7員基團雜環烷基。可存在至少一個R 9基團，且該等R 9基團中之至少一者可選自NR 12R 13及經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基。R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ，其中R 9a係選自NR 12R 13及經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基；p1係選自0、1、2及3；q1係選自0、1及2；且r1係選自0、1、2及3。R1可為0。R 9可在各次出現時獨立地為甲基。R 9a可選自NHR 12及經NHR 12取代之C 1-C 4烷基。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成在環中包含兩個氮原子之單環4員至7員基團雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ，其中Z 6獨立地選自C(O)NR 9b、NR 9b、O、S、S(O) 2、S(O)、S(O)(NR 9b)及S(O)(NH)；R 9b係選自H及C 1-C 4烷基；p2係選自2及3；q2為2；且r2係選自0、1、2及3。Z 6可選自NR 9b、O、S、S(O) 2、S(O)及S(O)(NH)。Z 6可選自C(O)NR 9b、O、S、S(O) 2、S(O)、S(O)(NR 9b)及S(O)(NH)。Z 6可選自O、S、S(O) 2、S(O)及S(O)(NH)。 Z 6可選自NR 9b、O及S。Z 6可選自O及S。Z 6可為O。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ，其中R 9b係選自H及C 1-C 4烷基；p2係選自2及3；q2為2；且r2係選自0、1、2及3。R2可為0。R 9可在各次出現時獨立地為甲基。R 9b可為H。R 9b可為C 1-C 4烷基。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成稠合或螺稠合雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代。R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成在環系統中包含兩個氮原子的稠合或螺稠合雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成螺稠合雙環6員至11員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代。R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成在環系統中包含兩個氮原子的螺稠合雙環6員至11員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代。R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ，其中R 9b係選自H及C 1-C 4烷基；p3、p4、q3及q4各自獨立地選自0、1、2及3；其限制條件為p3、p4、q3及q4之總和為3至8，p3及q3之總和為2或更大，且p4及q4之總和為2或更大；且r3係選自0、1、2及3。為避免疑問，在本說明書通篇中，r3個R 9基團可連接至螺稠合雙環系統之任一環。R3可為0。R 9可在各次出現時獨立地為甲基。R 9b可為H。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成稠合雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代。R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成在環系統中包含兩個氮原子的稠合雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代。R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ，其中R 9b係選自H及C 1-C 4烷基；p5、p6、q5及各自選自0、1、2及3；其限制條件為p3、p4、q3及q4之總和為2至7，p5及q5之總和為1或更大，且p6及q6之總和為1或更大；且r5係選自0、1、2及3。為避免疑問，在本說明書通篇中，r5個R 9基團可連接至稠合雙環系統之任一環。R5可為0。R 9可在各次出現時獨立地為甲基。R 9b可為H。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成橋接雙環6員至11員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成稠合雙環6員至11員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成選自以下之環系統：單環4員至7員基團雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；稠合或螺稠合雙環6員至11員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；及橋接雙環6員至11員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代，其中橋接雙環6員至11員雜環烷基不為： 。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成視需要經1至4個R 9基團取代之橋接雙環6員至11員雜環烷基，其中橋接雙環6員至11員雜環烷基不為： 。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ，其中Y 1獨立地選自C(O)NR 9d、O及NR 17；Z 3獨立地選自：CH 2、CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2、CH 2-NR 17-CH 2CH 2及CH 2-NR 17-CH 2；R 17在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基及C 1-C 4烷基；R 9d獨立地選自H及C 1-C 4烷基；且n1為選自0、1、2、3及4之整數。為避免疑問，在本說明書通篇中，n1個R 9基團可連接至橋接雙環系統之任一環。Z 3可獨立地選自：CH 2、CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2、Y 1可獨立地選自O及NR 17。Y 1可為NR 17。Y 1可為NH。n1可為0。R 9可在各次出現時獨立地為甲基。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ，其中Y 1獨立地選自C(O)NR 9d、O及NR 17；Z 4獨立地選自：CH 2、CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2、CH 2-NR 17-CH 2CH 2及CH 2-NR 17-CH 2；R 17在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基及C 1-C 4烷基；R 9d獨立地選自H及C 1-C 4烷基；且n2為選自0、1、2、3及4之整數。為避免疑問，在本說明書通篇中，n2個R 9基團可連接至橋接雙環系統之任一環。Z 4可獨立地選自：CH 2、CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2，Y 1可獨立地選自O及NR 17。Y 1可為NR 17。Y 1可為NH。n2可為0。R 9可在各次出現時獨立地為甲基。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ，其中Y 1獨立地選自C(O)NR 9d、O及NR 17；R 17在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基及C 1-C 4烷基；R 9d獨立地選自H及C 1-C 4烷基；且n3為選自0、1、2、3及4之整數。為避免疑問，在本說明書通篇中，n3個R 9基團可連接至橋接雙環系統之任一環。Y 1可獨立地選自O及NR 17。Y 1可為NR 17。Y 1可為NH。n3可為0。R 9可在各次出現時獨立地為甲基。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ，其中Y 1獨立地選自C(O)NR 9d、O及NR 17；Z 5獨立地選自：CH 2、CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2、CH 2-NR 17-CH 2CH 2及CH 2-NR 17-CH 2；R 17在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基及C 1-C 4烷基；R 9d獨立地選自H及C 1-C 4烷基；且n5為選自0、1、2、3及4之整數。為避免疑問，在本說明書通篇中，n5個R 9基團可連接至橋接雙環系統之任一環。Z 5獨立地選自：CH 2、CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2CH 2、CH 2-O-CH 2。Y 1可獨立地選自O及NR 17。Y 1可為NR 17。Y 1可為NH。n5可為0。R 9可在各次出現時獨立地為甲基。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： 其中Z 6獨立地選自C(O)NR 9b、O、S、S(O) 2、S(O)、S(O)(NR 9b)、S(O)(NH)及NR 9b；R 9b在各次出現時獨立地選自H及C 1-C 4烷基；且n6為選自0、1、2、3及4之整數。n6可為0。Z 6可選自NR 9b、O、S、S(O) 2、S(O)、S(O)(NR 9b)及S(O)(NH)。Z 6可選自C(O)NR 9b、O、S、S(O) 2、S(O)、S(O)(NR 9b)及S(O)(NH)。Z 6可選自C(O)NR 9b、O、S、S(O) 2、S(O)及S(O)(NH)。Z 6可選自O、S、S(O) 2、S(O)及S(O)(NH)。Z 6可選自NR 9b、O及S。Z 6可選自O及S。Z 6可為O。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： 其中n7為選自0、1、2及3之整數。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： 其中n7為選自0、1、2及3之整數。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ; 其中n8為選自0、1、2及3之整數。
n7可為0。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ； 其中R 12在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基及C 1-C 4烷基；且n9為選自0、1、2及3之整數。R 12可為C 1-C 4烷基，例如甲基。n9可為0。
在R 1及R 5a與其所連接之氮一起形成環系統，例如上文所述之環系統中之一者的情況下，該環系統可經至少一個羥基取代。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： ，其中Z 7獨立地選自碳、C(O)NR 9b、O、S、S(O) 2、S(O)、S(O)(NR 9b)及S(O)(NH)；p7係選自2及3；q2為2；且r6係選自0、1及2。Z 7可選自碳、O、S、S(O) 2、S(O)。Z 7可為碳。Z 7可選自O及S。Z 7可為O。p7可為2。p 7可為3。r6可為0。r6可為1。在存在之情況下，R 9可為C 1-C 4烷基，例如甲基。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統：
，其中Z 8獨立地選自鍵、碳、C(O)NR 9b、O、S、S(O) 2、S(O)、S(O)(NR 9b)及S(O)(NH)；且r7係選自0、1及2。Z 8可為鍵。Z 8可為碳。Z 8可選自O及S。Z 8可為O。r7可為0。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： 其中r8為選自0、1及2之整數。
R 1及R 5a與其所連接之氮一起可形成具有以下結構之環系統： 。
R 2可為C 0-C 4伸烷基-R 2a。R 2可為CH 2-R 2a。R 2a可選自單環4員至7員雜環烷基；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基；其中該R 2a基團視需要經1至6個R 10基團取代。R 2a在環系統中可包含至少一個氮。R 2a在環系統中可包含單個氮。R 2a可選自單環4員至7員雜環烷基；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基；其中該R 2a基團視需要經1至6個R 10基團取代，且其中R 2a在環系統中包含至少一個氮。R 2a可為單環4員至7員雜環烷基；其中該R 2a基團視需要經1至6個R 10基團取代，且其中R 2a在環系統中包含至少一個氮。R 2a可為稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基；其中該R 2a基團視需要經1至6個R 10基團取代，且其中R 2a在環系統中包含至少一個氮。
R 2可具有以下結構： ，其中R 15獨立地選自H、C 1-C 4烷基；其中R 16獨立地選自H、C 1-C 4烷基及環丙基；或其中R 15及R 16與其所連接之原子一起形成視需要經1或2個R 10基團取代之5員或6員雜環烷基環；且y獨立地選自0、1、2、3及4。y可選自0及1。y可為0。y可為1。R 15可為H。R 16可為C 1-C 4烷基。
R 2可具有以下結構： ，其中z獨立地選自0、1、2、3及4。z可選自0及1。z可為0。z可為1。
R 4可為苯基，該苯基視需要稠合至C 5-C 7環烷基環，其中R 4視需要經1至4個R 14基團取代。R 4可為苯基，其視需要經1至4個R 14基團取代。R 4可為單環4員至7員環烷基。R 4可為單環4員至7員雜環烷基，該雜環烷基視需要稠合至C 5-C 6雜芳基環。R 4可為5員雜環烷基，例如苯硫基，稠合至單環5員至6員環烷基，例如環己基。R 4可經1至4個R 14基團取代。為避免疑問，在R 4包含稠環結構，例如5員雜環烷基稠合至單環5員至6員環烷基之情況下，1至4個R 14基團可連接至任一環。舉例而言，5員雜環烷基可經例如氰基及-NH 2取代，且與其稠合之單環5員至6員環烷基可進一步經例如C 1-C 4烷基取代。
R 4可具有以下結構： ，其中R 12a獨立地為H或C 1-C 4烷基；x1獨立地選自0、1、2及3。R 12a可為H。
R 3a可選自鹵基、C 1-C 4烷基、O-C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、O-C 1-C 4鹵烷基、環丙基、硝基及氰基。R 3a可選自H、鹵基及C 1-C 4烷基。R 3a可為F。R 3a可為C 1-C 4烷基，例如Me。R 3a可為H。
R 3b可選自鹵基、C 1-C 4烷基、O-C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、O-C 1-C 4鹵烷基、環丙基、硝基及氰基。R 3b可為F。R 3b可為C 1-C 4烷基，例如Me。R 3b可為H。
R 3c可選自H、鹵基及C 1-C 4烷基。R 3c可選自H、F、Cl及CH 3。R 3c可為F。R 3c可為C 1-C 4烷基，例如Me。R 3c可為H。
R 4可為萘基，其視需要經1至4個R 14基團取代。R 4可具有以下結構： ，其中x獨立地選自0、1、2、3及4。為避免疑問，在本說明書通篇中，x個R 14基團可連接至萘基的任一環。R 14可獨立地選自OR 12、鹵基(例如F)及C 1-C 4烷基(例如乙基)。x可為0。x可為1。x可為2。x可為3。
R 4可具有以下結構： ，其中R 12a獨立地為H或C 1-C 4烷基；x2獨立地選自0、1、2及3。為避免疑問，在本說明書通篇中，x2個R 14基團可連接至萘基的任一環。R 12a可為H。
R 4可具有以下結構： ，其中R 14a為OR 12，例如OH；R 14b為C 1-C 4烷基，例如甲基或乙基；且R 14c為鹵基，例如F。
R 4可具有以下結構： ，其中R 14獨立地為H、氰基、NR 12R 13及C 1-C 4烷基。X3獨立地選自0、1、2及3。為避免疑問，在本說明書通篇中，x3個R 14基團可連接至萘基的任一環。
R 4可為5員、6員、9員或10員單環或雙環雜芳基，其視需要經1至4個R 14基團取代。R 4可為9員或10員雙環雜芳基，其視需要經1至4個R 14基團取代。
R 5a可為H。R 5a可為C 1-C 4烷基，例如甲基。
R 5b可為H。R 5b可為C 1-C 4烷基，例如甲基。
R 6可選自C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4烷基及C 3-C 4環烷基。R 6可為C 1-C 4烷基。R 6可為C 1-C 2烷基，例如甲基。
R 7可選自H及C 1-C 4烷基。R 7可為H。R 7可為C 1-C 4烷基，例如甲基。
R 8可選自H及C 1-C 4烷基。R 8可為H。R 8可為C 1-C 4烷基，例如甲基。
R 9可在各次出現時獨立地選自側氧基、氟、氰基、NR 12R 13、OR 12、COR 12、C 1-C 4烷基、CONR 12R 13、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基。R 9可在各次出現時獨立地選自側氧基、氟、NR 12R 13、OR 12、COR 12、CONR 12R 13；C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基及經OR 12取代之C 1-C 4烷基。
R 9可在各次出現時獨立地選自側氧基、氟、氰基、NR 12R 13、OR 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基。R 9可在各次出現時獨立地選自側氧基、氟、NR 12R 13、OR 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基及經OR 12取代之C 1-C 4烷基。
R 9可在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13(其限制條件為R 12不為H且R 13不為H)、OR 12、COR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基(其限制條件為R 12不為H且R 13不為H)、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。
R 9可在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13(其限制條件為R 12不為H且R 13不為H)、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基(其限制條件為R 12不為H且R 13不為H)、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。
R 9可在各次出現時獨立地選自C 1-C 4烷基(例如甲基)及OR 12(例如OH)。
R 10可在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。
R 10可在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。
R 10可在各次出現時獨立地選自側氧基、氟、NR 12R 13、OR 12、C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基及經OR 12取代之C 1-C 4烷基。
R 10可在各次出現時獨立地選自側氧基、氟、NR 12R 13、OR 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基及經OR 12取代之C 1-C 4烷基。
R 10a可在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13a取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。
R 10a可在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13a取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。
R 10a可在各次出現時獨立地選自側氧基、氟、NR 12R 13a、OR 12、C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基、經NR 12R 13a取代之C 1-C 4烷基及經OR 12取代之C 1-C 4烷基。
R 10a可在各次出現時獨立地選自側氧基、氟、NR 12R 13a、OR 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13a取代之C 1-C 4烷基及經OR 12取代之C 1-C 4烷基。
R 10a可在各次出現時獨立地選自鹵基、氰基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。R 10a可為C 1-C 4鹵烷基，例如三氟甲基。
R 11可在各次出現時各自獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、單環4員至7員環烷基或雜環烷基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。R 11可在各次出現時各自獨立地選自OR 12、單環4員至7員環烷基或雜環烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。
R 11可在各次出現時各自獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。R 11可在各次出現時各自獨立地選自OR 12、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。
R 12可在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4烷基及環丙基；且R 13在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及C(O)-C 1-C 4烷基。
R 12可在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基及C 1-C 4烷基；且R 13在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及C(O)-C 1-C 4烷基。
R 12可在各次出現時獨立地選自H、環丙基及C 1-C 4烷基。R 12可為C 1-C 4烷基，例如甲基。R 12可為環丙基。
R 12可在各次出現時獨立地選自H及C 1-C 4烷基。
R 13可在各次出現時獨立地選自H及C 1-C 4烷基。
在式( I)化合物中，R 12及R 13與其所連接之氮一起可形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基，該雜環烷基視需要經1至6個R 10基團取代。R 12及R 13與其所連接之氮一起可形成單環4員至7員雜環烷基，例如哌啶基。
R 12及R 13與其所連接之氮一起可形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基，該雜環烷基視需要經1至6個R 10a基團取代。R 12及R 13與其所連接之氮一起可形成單環4員至7員雜環烷基，例如哌啶基。
R 13a可在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基及C(O)-C 1-C 4烷基。R 13a可在各次出現時獨立地選自H及C 1-C 4烷基。
R 14可在各次出現時各自獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、苯基及環丙基。R 14可在各次出現時各自獨立地選自OR 12、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、苯基及環丙基。
R 14可在各次出現時各自獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。R 14可在各次出現時各自獨立地選自OR 12、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基。
式( I)化合物可選自： 其中A為甲基、乙基、丙基、環丙基、乙烯基或乙炔基，且X為F或Cl。
式( I)化合物可選自：
式( I)化合物可選自：
在本發明之一態樣中，提供用作藥劑之本發明化合物。
根據另一態樣，本發明提供一種治療可藉由抑制具有G12D突變之KRAS蛋白調節之病況的方法，該方法包含向有需要之個體投予治療有效量之本發明化合物。
根據另一態樣，本發明提供一種醫藥調配物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一具體實例中，醫藥組成物可為包含額外醫藥活性劑之組合產品。另一種醫藥活性劑可為例如消炎劑、抗纖維化劑、化學治療劑、抗癌劑、免疫抑制劑、抗腫瘤疫苗、細胞介素療法或酪胺酸激酶抑制劑。
在本發明之一態樣中，提供用於治療癌症之本發明化合物。
在本發明之一態樣中，提供一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投予治療有效量之本發明化合物。
在本發明之一態樣中，提供本發明化合物用於製造供治療癌症用之藥劑的用途。
癌症可為實體腫瘤或液體腫瘤。癌症可為癌瘤。
癌症可選自子宮頸癌、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤、胃癌、膀胱癌、子宮癌、食道鱗狀細胞癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、星細胞瘤；視網膜母細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、基底細胞癌、非小細胞肺癌、腦腫瘤、激素難治性前列腺癌、前列腺癌、轉移性乳癌、乳癌、轉移性胰臟癌、胰臟癌、結腸直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、頭頸癌、闌尾癌、膽管癌、原發灶不明癌、壺腹癌、卵巢癌、急性骨髓白血病、小細胞肺癌、生殖細胞腫瘤、小腸癌、黑色素瘤、軟組織肉瘤、胃腸道基質腫瘤、甲狀腺癌、胃腸道神經內分泌腫瘤、腎細胞癌及組織球病。
癌症可選自胰臟癌、結腸直腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌及小細胞肺癌。
癌症可具有野生型KRAS。癌症可具有KRAS突變。癌症可具有選自以下之KRAS突變：KRAS G12D、KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12S、KRAS G13D及KRAS Q61H。癌症可具有KRAS G12D突變。癌症可具有KRAS G12D突變，該癌症係選自胰臟癌、結腸直腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌及小細胞肺癌。
癌症可具有確認的KRAS G12D突變。癌症可具有確認的KRAS G12D突變，該癌症係選自胰臟癌、結腸直腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌及小細胞肺癌。
個體可為人類。
個體可患有具有KRAS G12D突變之癌症。個體可患有具有KRAS G12D突變之癌症，該癌症係選自胰臟癌、結腸直腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌及小細胞肺癌。
個體可患有具有確認的KRAS G12D突變之癌症。個體可患有具有確認的KRAS G12D突變之癌症，該癌症係選自胰臟癌、結腸直腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌及小細胞肺癌。
個體在其腫瘤中可具有確認之G12D突變。為了進行確認，針對腫瘤中G12D存在之測試必須具有＞95%的對於偵測KRAS基因中之突變的分析特異性。此類經驗證之測試將包括已商業化之測試，亦即Foundation One CDx及CARIS DNA定序。
如上所述，本發明包括一種治療癌症之方法。該方法可包含： a)   確認該個體患有具有G12D突變之癌症；及 b)  向有需要之個體投予治療有效量之本發明化合物。
術語「鹵基(halo)」係指一種鹵素，亦即元素週期表之第17族。具體言之，該術語係指氟、氯、溴及碘。較佳地，該術語係指氟或氯。
術語「烷基(alkyl)」係指直鏈或分支鏈烴鏈。舉例而言，術語「C 1-6烷基(C 1-6alkyl)」或「C 1-4烷基(C 1-4-alkyl)」係指含有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基及正己基。在烷基指示為C 0-4烷基之情況下，則應瞭解此表示烷基單元可能不存在或長度可能為1、2、3或4個碳原子。伸烷基可同樣為直鏈或分支鏈的且可與分子之其餘部分具有兩個連接位置。此外，伸烷基可例如對應於本段中所列之彼等烷基之一。烷基及伸烷基可未經取代或經一或多個取代基取代。可能的取代基描述如下。烷基之取代基可為鹵素，例如氟、氯、溴及碘；OH；C 1-6烷氧基。
術語「烷氧基(alkoxy)」係指經由氧連接至分子的烷基。舉例而言，術語「C 1-6烷氧基(C 1-6alkoxy)」係指經由氧連接至分子之烷基。此包括其中烷基部分可為直鏈或分支鏈的且可含有1、2、3、4、5或6個碳原子的部分，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基及正己基。因此，烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基及正己氧基。烷氧基之烷基部分可未經取代或經一或多個取代基取代。可能的取代基描述如下。烷基之取代基可為鹵素，例如氟、氯、溴及碘；OH；C 1-6烷氧基。
術語「鹵烷基(haloalkyl)」係指在各次出現時經獨立選擇之至少一個鹵素原子取代的烴鏈，例如氟、氯、溴及碘。舉例而言，術語「C 1-6鹵烷基(C 1-6haloalkyl)」係指經至少一個鹵素取代之含有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或分支鏈烴鏈。鹵素原子可存在於烴鏈上之任何位置處。舉例而言，C 1-6鹵烷基可指氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基(例如，1-氯甲基及2-氯乙基)、三氯乙基(例如，1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基)、氟乙基(例如，1-氟甲基及2-氟乙基)、三氟乙基(例如，1,2,2-三氟乙基及2,2,2-三氟乙基)、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。
術語「烯基(alkenyl)」係指含有至少一個雙鍵之分支鏈或直鏈烴鏈。舉例而言，術語「C 2-6烯基(C 2-6alkenyl)」係指含有至少一個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子的分支鏈或直鏈烴鏈。雙鍵可以 E或 Z異構物形式存在。雙鍵可在烴鏈之任何可能的位置處。舉例而言，「C 2-6烯基」可為乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基及己二烯基。
術語「炔基(alkynyl)」係指含有至少一個參鍵的分支鏈或直鏈烴鏈。舉例而言，術語「C 2-6炔基(C 2-6alkynyl)」係指含有至少一個參鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子之分支鏈或直鏈烴鏈。參鍵可在烴鏈之任何可能的位置處。舉例而言，「C 2-6炔基(C 2-6alkynyl)」可為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「雜烷基(heteroalkyl)」係指含有安置於鏈中之任何碳之間或鏈末端之至少一個選自N、O及S之雜原子的分支鏈或直鏈烴鏈。舉例而言，術語「C 1-6雜烷基(C 1-6heteroalkyl)」係指含有1、2、3、4、5或6個碳原子及至少一個安置於鏈中之任何碳之間或鏈末端的選自N、O及S之雜原子的分支鏈或直鏈烴鏈。舉例而言，烴鏈可含有一個或兩個雜原子。C 1-6雜烷基可透過碳或雜原子鍵結至分子之其餘部分。舉例而言，「C 1-6雜烷基」可為C 1-6 N-烷基、C 1-6 N,N-烷基或C 1-6 O-烷基。
術語「環烷基(cycloalkyl)」係指飽和烴環系統。舉例而言，「C 3-8環烷基(C 3-8cycloalkyl)」可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
術語「環烯基(cycloalkenyl)」係指含有不為芳族之不飽和烴環系統。環可含有超過一個雙鍵，其限制條件為環系統不為芳族的。舉例而言，「C 3-8環烷基(C 3-8cycloalkyl)」可為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環辛烯基及環辛二烯基。
術語「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指在環內含有碳原子及至少一個選自N、O及S之雜原子的飽和烴環系統。舉例而言，可存在1、2或3個雜原子，視需要為1或2個。「雜環烷基」可透過任何碳原子或雜原子鍵結至分子之其餘部分。舉例而言，「heterocycloalkyl」可為「C 3-8雜環烷基」。術語「C 3-8雜環烷基(C 3-8heterocycloalkyl)」係指在環內含有3、4、5、6、7或8個碳原子及至少一個選自N、O及S之雜原子的飽和烴環系統。舉例而言，可存在1、2或3個雜原子，視需要為1或2個。「C 3-8雜環烷基」可透過任何碳原子或雜原子鍵結至分子之其餘部分。「雜環烷基」可為單環。「雜環烷基」可為雙環，例如稠合、螺稠合或橋接雜環烷基環系統。舉例而言，「C 3-8雜環烷基」可為環氧乙烷、氮丙啶、氮呾、氧呾、四氫呋喃、吡咯啶、咪唑啶、丁二醯亞胺、吡唑啶、 唑啶、異 唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、哌啶、 啉、硫代 啉、哌 及四氫哌喃。
術語「雜環基(heterocyclyl)」係指在環內含有碳原子及至少一個選自N、O及S之雜原子的飽和或不飽和烴環系統。舉例而言，可存在1、2或3個雜原子，視需要為1或2個。「雜環基」可透過任何碳原子或雜原子鍵結至分子之其餘部分。「雜環基」可為雜環烷基。「雜環基」可為雜芳基。「雜環基」可為雙環雜環基，例如雙環雜芳基或雙環雜環烷基。「雜環基」可為稠合至芳基或雜芳基環之雜環烷基環。「雜環基」可為稠合至環烷基或雜環烷基環之雜芳基環。「雜環基」可為單環雜環基，例如單環雜芳基、單環雜環烷基。
術語「雜環烯基(heterocycloalkenyl)」係指不為芳族的、在環內含有碳原子及至少一個選自N、O及S之雜原子的不飽和烴環系統。舉例而言，可存在1、2或3個雜原子，視需要為1或2個。「雜環烯基」可透過任何碳原子或雜原子鍵結至分子之其餘部分。舉例而言，「雜環烯基」可為「C 3-8雜環烯基」。術語「C 3-8雜環烯基」係指在環內含有3、4、5、6、7或8個原子之飽和烴環系統，該等原子中之至少一者為選自N、O及S之雜原子。「雜環烯基」可為四氫吡啶、二氫哌喃、二氫呋喃、二氫吡咯。
術語「稠合(fused)」係指兩個環經由兩個彼此鄰接位於各環上的原子連接的雙環系統。
術語「螺稠合(spirofused)」係指兩個環經由單個原子連接的雙環系統。
術語「橋接(bridged)」係指兩個環經由兩個不彼此鄰接位於任一環上的原子連接的雙環系統。
術語「芳族(aromatic)」當作為整體應用於取代基時意謂一種單環或多環系統，在該環或環系統內之共軛π系統中具有4n+2個電子，其中促成共軛π系統之所有原子在同一平面中。
術語「芳基(aryl)」係指芳族烴環系統。該環系統在環內之共軛π系統中具有4n+2個電子，其中促成共軛π系統之所有原子在同一平面中。舉例而言，「芳基」可為苯基及萘基。芳基系統本身可經其他基團取代。
術語「雜芳基(heteroaryl)」係指在單個環內或在稠環系統內具有至少一個選自O、N及S之雜原子的芳族烴環系統。該環或環系統在共軛π系統中具有4n+2個電子，其中促成共軛π系統之所有原子在同一平面中。舉例而言，「雜芳基(heteroaryl)」可為咪唑、噻吩、呋喃、噻嗯、吡咯、苯并咪唑、吡唑、吡 、吡啶、嘧啶及吲哚。
本文中之術語「鹵素(halogen)」包括提及之F、Cl、Br及I。鹵素可為Br。鹵素可為I。
以「 」封端之鍵表示該鍵連接至該結構中未顯示之另一原子。在環狀結構內部封端且不在環結構之原子處封端的鍵表示在價數允許的情況下，該鍵可連接至環結構中之原子中之任一者。
當一部分經取代時，該部分可在化學上可能的且符合原子價數要求的情況下在該部分上的任何位置處經取代。該部分可經一或多個取代基，例如1、2、3或4個取代基取代；視需要在基團上存在1或2個取代基。在存在兩個或更多個取代基的情況下，取代基可相同或不同。
取代基僅存在於其在化學上為可能的位置處，所屬技術領域中具有通常知識者不需要過多努力就能夠決定(在實驗上或理論上)哪些取代在化學上為可能的，以及哪些並不如此。
鄰位、間位及對位取代為所屬技術領域中充分理解之術語。為避免疑問，「鄰位(ortho)」取代係相鄰碳具有取代基，無論是簡單的基團(例如以下實例中之氟基)或是分子之其他部分(由以「 」封端之鍵所指示)的取代模式。 。
「間位(meta)」取代係兩個取代基在彼此間移出一個碳的碳上，亦即在經取代之碳原子之間具有單個碳原子的取代模式。換言之，在距具有取代基之原子的第二個原子上具有另一取代基。例如，以下基團經間位取代。 。
「對位(para)」取代係兩個取代基在彼此移出兩個碳的碳上，亦即在經取代碳之間具有兩個碳原子的取代模式。換言之，在距具有取代基之原子的第三個原子上具有另一取代基。舉例而言，以下基團經對位取代。 。
在整個說明書中，化合物之揭示內容亦涵蓋其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構物。當化合物具有立構中心時，本發明涵蓋( R)及( S)立體異構物兩者，本申請案同樣完成立體異構物之混合物或外消旋混合物。在本發明化合物具有兩個或更多個立體中心的情況下，涵蓋( R)及( S)立體異構物之任何組合。( R)及( S)立體異構物之組合可產生非鏡像異構混合物或單一非鏡像異構物。本發明之化合物可以單一立體異構物形式存在，或可為立體異構物之混合物，例如外消旋混合物及其他鏡像異構混合物以及非鏡像異構混合物。在混合物為鏡像異構物之混合物的情況下，鏡像異構物超越量可為上文所揭示之彼等鏡像異構物超越量中之任一者。當化合物為單一立體異構物時，化合物仍可含有作為雜質的其他非鏡像異構物或鏡像異構物。因此，單一立體異構物不必具有100%之鏡像異構物超越量(e.e.)或非鏡像異構物超越量(d.e.)，但可具有約至少85%、至少60%或更少的e.e.或d.e.。舉例而言，e.e.或d.e.可為90%或更多、90%或更多、80%或更多、70%或更多、60%或更多、50%或更多、40%或更多、30%或更多、20%或更多或10%或更多。
本發明涵蓋本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。此等鹽可包括化合物之酸加成鹽及鹼鹽。此等鹽可為化合物之酸加成鹽及鹼鹽。另外，本發明涵蓋化合物之溶劑合物。此等溶劑合物可為化合物之水合物或其他溶劑化形式。
適合之酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘二甲酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
適合鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星青黴素(benzathine)、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺(tromethamine)及鋅之鹽。亦可形成酸與鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。關於適合之鹽的評述，參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
式( I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由三種方法中之一或多者來製備： (i)         使本發明化合物與所需酸或鹼反應； (ii)        使用所需酸或鹼，將酸或鹼不穩定保護基自本發明化合物的適合之前驅體移除，或使適合之環狀前驅體(例如內酯或內醯胺)開環；或 (iii)       藉由使一種本發明化合物之鹽與適當的酸或鹼反應或藉助於適合之離子交換管柱將其轉化為另一種鹽。
所有三種反應典型地在溶液中進行。所得鹽可沉澱出且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化的範圍內變化。
本發明化合物可以非溶劑化及溶劑化形式兩者存在。本文所用之術語『溶劑合物(solvate)』描述包含本發明之化合物及化學計量的一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。當該溶劑為水時，使用術語『水合物(hydrate)』。
本發明之範圍內包括複合物，諸如晶籠化合物，包括藥物-主體之複合物，其中與上述溶劑合物相比，藥物及主體以化學計量或非化學計量量存在。亦包括含有兩種或更多種有機及/或無機組分之藥物的複合物，該等組分可為化學計量或非化學計量量。所得複合物可為離子化、部分離子化或非離子化的。關於此類複合物之評述，參見Haleblian之J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (1975年8月)。
在下文中，對任何式之化合物的所有提及包括對其鹽、溶劑合物及複合物以及其鹽之溶劑合物及複合物的提及。
本發明化合物包括如本文所定義之多個式之化合物，包括其所有多晶型物及晶體慣態；如下文所定義之其前藥及異構物(包括光學、幾何及互變異構物)；及經同位素標記之本發明化合物。
本發明亦包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於在自然界中最常發現之原子質量或質量數的原子置換。
適合包括在本發明化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如 2H及 3H；碳之同位素，諸如 11C、 13C及 14C；氯之同位素，諸如 36Cl；氟之同位素，諸如 18F；碘之同位素，諸如 123I及 125I；氮之同位素，諸如 13N及 15N；氧之同位素，諸如 15O、 17O及 18O；磷之同位素，諸如 32P；及硫之同位素，諸如 35S。
某些經同位素標記之化合物，例如併有放射性同位素之彼等化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即 3H)及碳-14 (亦即 14C)鑒於其易於併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。
用較重同位素(諸如氘，亦即 2H)取代可獲得由更大的代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在某些情況下可為較佳的。
在純化之前，本發明化合物可以鏡像異構物之混合物形式存在，此視所用合成程序而定。可藉由所屬技術領域中已知之習知技術分離鏡像異構物。因此，本發明涵蓋個別鏡像異構物以及其混合物。
對於製備本發明化合物之方法之一些步驟，可能有必要保護不希望發生反應之潛在反應性官能基及因此裂解該等保護基。在此情況下，可使用任何相容保護基。具體言之，可使用保護及去保護之方法，諸如由T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981)或P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)所述之方法。所有以上反應及用於前述方法之新穎起始材料之製備為習知的，且適當的試劑及針對其效能或製備之反應條件，以及用於分離所需產物之程序將參考文獻先例及其實例及製備而為所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的。
此外，本發明化合物以及其製備之中間物可根據各種熟知方法純化，諸如結晶或層析法。
一或多種本發明化合物可與一或多種醫藥劑組合，例如消炎劑、抗纖維化劑、化學治療劑、抗癌劑、免疫抑制劑、抗腫瘤疫苗、細胞介素療法或酪胺酸激酶抑制劑，以用於治療藉由抑制RAS蛋白調節之病況，例如癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、癌瘤及白血病。
如上文所定義用於治療癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、癌瘤及白血病之治療方法或化合物可作為唯一療法或為與額外活性劑之組合療法施用。
用於治療癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、癌瘤及白血病之治療方法或化合物除本發明化合物以外可涉及額外活性劑。額外活性劑可為一或多種用於治療藉由本發明化合物及額外活性劑治療之病況的活性劑。額外活性劑可包括以下活性劑中之一或多者：- (i)         類固醇，諸如皮質類固醇，包括糖皮質激素及鹽皮質激素，例如阿可羅米松(aclometasone)、二丙酸阿可羅米松、醛固酮、安西縮松(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、二丙酸倍氯米松、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉、戊酸倍他米松、布地奈德(budesonide)、氯倍他松(clobetasone)、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、氯潑尼醇(cloprednol)、可體松(cortisone)、乙酸可體松、可的伐唑(cortivazol)、脫氧皮質酮(deoxycortone)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、異菸酸地塞米松、二氟可妥龍(difluorocortolone)、氟氯奈德(fluclorolone)、氟米松(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟輕松(fluocinolone)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟可體松、氟可妥龍、己酸氟可龍(fluocortolone caproate)、特戊酸氟可龍、氟米龍(fluorometholone)、氟潑尼定(fluprednidene)、乙酸氟潑尼定、氟氫縮松(flurandrenolone)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松、哈西奈德(halcinonide)、氫化可體松(hydrocortisone)、乙酸氫化可體松、丁酸氫化可體松、醋丙酸氫化可體松、丙丁酸氫化可體松、戊酸氫化可體松、艾可米松(icomethasone)、醋丁艾可米松(icomethasone enbutate)、甲基普賴松(meprednisone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、莫米松帕拉米松(mometasone paramethasone)、單水合糠酸莫米松、潑尼卡酯(prednicarbate)、普賴蘇穠(prednisolone)、普賴松(prednisone)、替可體松(tixocortol)、特戊酸替可體松、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇及其各別醫藥學上可接受之衍生物。可使用類固醇之組合，例如此段中所提及之兩種或更多種類固醇之組合； (ii)        TNF抑制劑，例如依那西普(etanercept)；單株抗體(例如英利昔單抗(infliximab) (雷米卡德(Remicade))、阿達木單抗(adalimumab) (修美樂(Humira))、培塞利珠單抗(certolizumab pegol) (希敏佳(Cimzia))、戈利木單抗(golimumab) (欣普尼(Simponi)))；融合蛋白(例如，依那西普(恩博(Enbrel)))；及5-HT2A促效劑(例如，2,5-二甲氧基-4-碘基安非他命、TCB-2、二乙基麥角酸醯胺(LSD)、麥角酸二乙胺(LSD)、麥角酸二甲基氮呾(lysergic acid dimethylazetidide))； (iii)       消炎藥，例如非類固醇消炎藥； (iv)       二氫葉酸還原酶抑制劑/抗葉酸劑，例如甲胺喋呤、曲美普林(trimethoprim)、溴莫普林(brodimoprim)、四氧普林(tetroxoprim)、艾拉普林(iclaprim)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(ralitrexed)及普拉曲沙(pralatrexate)；及 (v)        免疫抑制劑，例如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、血管收縮素II抑制劑(例如纈沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、氯沙坦(Losartan)、厄貝沙坦(Irbesatan)、阿齊沙坦(Azilsartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、依普羅沙坦(Eprosartan))及ACE抑制劑，例如含硫氫基藥劑(例如卡托普利(Captopril)、佐芬普利(Zofenopril))、含二甲酸酯藥劑(例如依那普利(Enalapril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)、培哚普利(Perindopril)、賴諾普利(Lisinopril)、貝那普利(Benazepril)、咪達普利(Imidapril)、佐芬普利(Zofenopril)、群多普利(Trandolapril))、含磷酸酯藥劑(例如福辛普利(Fosinopril))、酪激肽(casokinin)、乳激肽(lactokinin)及乳三肽。 (vi)       抗纖維化劑，例如：吡非尼酮(Pirfenidone)、尼達尼布(Nintedanib)、抗IL-13單株抗體(例如曲羅蘆單抗(Tralokinumab)、QAX576、來瑞組單抗(Lebrikizumab))、辛妥珠單抗(simtuzumab)、FG-3019、溶血磷脂酸受體拮抗劑(例如BMS-986020、AM966)、LOXL2抑制劑、BET溴域抑制劑(例如JQ1)、HDAC抑制劑(例如伏立諾他(Vorinostat))、凝血酶抑制劑(例如達比加群(Dabigatran))、FactorXa抑制劑(例如阿哌沙班(Apixban)、利伐沙班(Rivaroxaban))、15PGDH抑制劑、抗αvβ6單株抗體(例如BG00011)、抗CTGF單株抗體(例如FG-3019)、PAR1抑制劑、Nox4抑制劑及PAI-1抑制劑。 (vii)      CNS療法，例如：左旋多巴(Levodopa)、多巴胺促效劑、阿樸嗎啡(Apomorphine)、麩胺酸酯拮抗劑、抗膽鹼激導性劑、COMT抑制劑、MAO-B抑制劑、利魯唑(riluzole/Rilutek)、丁苯那 (Tetrabenazine/Xenazine)、氟哌啶醇(haloperidol) (好度(Haldol))、氯丙嗪、利培酮(risperidone) (理斯必妥(Risperdal))、喹硫平(quetiapine) (思樂康(Seroquel))、金剛烷胺、左乙拉西坦(levetiracetam) (開浦蘭(Keppra))、可那氮平(clonazepam) (氯硝西泮(Klonopin))、多奈哌齊(Donepezil) (愛憶欣(Aricept))、加蘭他敏(Galantamine/Razadyne)、雷斯替明(Rivastigmine) (憶思能(Exelon))、美金剛(Memantine) (憶必佳(Ebixa)、美金剛胺(Axura))、阿杜卡努單抗(Aducanumab)、奧瑞組單抗(Ocrelizumab)、干擾素β-1a (阿溫耐斯(Avonex)、立比扶(Rebif))、peg干擾素β-1a (普勒瑞迪(Plegridy))、特立氟胺(teriflunomide) (奧巴捷(Aubagio))、芬戈莫德(fingolimod) (吉良雅(Gilenya))、米托蒽醌(mitoxantrone) (諾安托(Novantrone))、反丁烯二酸二甲酯(泰非德拉(Tecfidera))、那他珠單抗(natalizumab) (泰吉利(Tysabri))
用於治療癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮膚癌、血液腫瘤、淋巴瘤、癌瘤、白血病及中樞神經系統病症之治療方法或化合物除本發明化合物以外亦可涉及習知手術或放射線療法或化學療法。此類化學療法可包括以下類別之抗腫瘤劑中之一或多者： (i)         抗增生/抗腫瘤藥物及其組合，諸如烷化劑(例如順鉑(cis platin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、氮芥、尿嘧啶氮芥、苯達莫司汀(bendamustin)、美法侖(melphalan)、氯芥苯丁酸、雙氯乙基甲胺(chlormethine)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)、亞硝基脲(nitrosourea)、異環磷醯胺(ifosamide)、美法侖、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基三聚氰胺、三乙烯硫代磷酸胺(triethylenethiophoporamine)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(stroptozocin)及達卡巴嗪(dacarbazine))；抗代謝藥(例如吉西他濱(gemcitabine)及抗葉酸劑，諸如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶及喃氟啶(tegafur))、雷替曲塞(raltitrexed)、甲胺喋呤、培美曲塞、胞嘧啶阿拉伯醣、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、噴司他丁(pentostatine)；以及吉西他濱及羥基脲)；抗生素(例如蒽環黴素(anthracycline)，如阿德力黴素(adriamycin)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C、放線菌素及光輝黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)；以及類紫杉醇(taxoid)，如紫杉醇及克癌易(taxotere)；以及polo激酶(polokinase)抑制劑)；蛋白酶體抑制劑，例如卡非佐米(carfilzomib)及硼替佐米(bortezomib)；干擾素療法；及拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)；安吖啶(amsacrine)；拓樸替康(topotecan)、米托蒽醌及喜樹鹼(camptothecin))；博來黴素(bleomcin)、放線菌素、道諾黴素、小紅莓、表柔比星、艾達黴素、阿糖胞苷、太平洋紫杉醇(Taxol™)、白蛋白結合型紫杉醇(nabpaclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、光輝黴素、脫氧助間型黴素(deoxyco-formycin)、絲裂黴素C、L-天冬醯胺酶、干擾素(特別是IFN-a)、依託泊苷及替尼泊苷； (ii)        細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、維拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5*-還原酶抑制劑(諸如非那雄胺(finasteride))；以及長春瑞濱(navelbene)、CPT-ll、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑、卡培他濱(capecitabine)、雷洛沙芬(reloxafme)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosamide)及屈洛昔芬(droloxafine)； (iii)       抗侵襲劑，例如達沙替尼(dasatinib)及伯舒替尼(bosutinib)(SKI-606)；及金屬蛋白酶抑制劑；尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物受體功能抑制劑或肝素酶抗體； (iv)       生長因子功能抑制劑：例如，此類抑制劑包括生長因子抗體及生長因子受體抗體，例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab) [Herceptin™]、抗EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗erbB1抗體西妥昔單抗(cetuximab)；酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-N- 啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、諸如拉帕替尼(lapatinib)之erbB2酪胺酸激酶抑制劑)；及共刺激分子抗體，諸如CTLA-4、4-lBB及PD-l，或細胞介素(IL-I0、TGF-β)抗體)；肝細胞生長因子家族抑制劑；胰島素生長因子家族抑制劑；細胞凋亡蛋白質調節因子調節劑(例如Bcl-2抑制劑)；血小板衍生生長因子家族抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)及/或尼羅替尼(nilotinib) (AMN107)；絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf訊號傳遞抑制劑，諸如法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)、替吡法尼(tipifarnib)及洛那法尼(lonafarnib))；透過MEK及/或AKT激酶之細胞訊號傳遞之抑制劑；c-kit抑制劑；abl激酶抑制劑；PI3激酶抑制劑；Plt3激酶抑制劑；CSF-1R激酶抑制劑；IGF受體激酶抑制劑；奧洛拉(aurora)激酶抑制劑；及細胞週期素依賴性激酶抑制劑，諸如CDK2及/或CDK4抑制劑；及CCR2、CCR4或CCR6調節劑； (v)        抗血管生成劑，諸如抑制血管內皮生長因子之功效的彼等抗血管生成劑，例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin™)；沙立度胺(thalidomide)；來那度胺(lenalidomide)；及例如VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)及帕唑帕尼(pazopanib)； (vi)       基因療法，包括例如置換諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2之異常基因之方法； (vii)      免疫療法，包括例如抗體療法，諸如阿侖單抗(alemtuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)(Zevalin®)及奧法木單抗(ofatumumab)；干擾素，諸如干擾素α；介白素，諸如IL-2 (阿地介白素(aldesleukin))；介白素抑制劑，例如IRAK4抑制劑；包括預防性及治療疫苗之癌症疫苗，諸如HPV疫苗，例如加德西(Gardasil)、卉妍康(Cervarix)、奧克非格(Oncophage)及西普亮塞-T(Sipuleucel-T) (Provenge)；gp100；基於樹突狀細胞之疫苗(諸如Ad.p53 DC)；及類鐸受體調節劑，例如TLR-7或TLR-9促效劑；及 (viii)     細胞毒素劑，例如氟達拉濱(fludaribine)(氟達拉(fludara))、克拉屈濱(cladribine)、噴司他丁(pentostatin)(Nipent™)； (ix)       類固醇，諸如皮質類固醇，包括糖皮質激素及鹽皮質激素，例如阿可羅米松、二丙酸阿可羅米松、醛固酮、安西縮松、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉、戊酸倍他米松、布地奈德、氯倍他松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他索、氯潑尼醇、可體松、乙酸可體松、可的伐唑、脫氧皮質酮、地奈德、去羥米松、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、異菸酸地塞米松、二氟可妥龍、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、丙酮化氟新龍、醋酸氟輕松、氟考丁酯、氟可體松、氟可妥龍、己酸氟可龍、特戊酸氟可龍、氟米龍、氟潑尼定、乙酸氟潑尼定、氟氫縮松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、氫化可體松、乙酸氫化可體松、丁酸氫化可體松、醋丙酸氫化可體松、丙丁酸氫化可體松、戊酸氫化可體松、艾可米松、醋丁艾可米松、甲基普賴松、甲基普賴蘇穠、莫米松帕拉米松、單水合糠酸莫米松、潑尼卡酯、普賴蘇穠、普賴松、替可體松、特戊酸替可體松、曲安西龍、曲安奈德、曲安西龍醇及其各別醫藥學上可接受之衍生物。可使用類固醇之組合，例如此段中所提及之兩種或更多種類固醇之組合； (x)        靶向療法，例如PI3Kd抑制劑，例如艾德昔布(idelalisib)及哌立福新(perifosine)；PD-1、PD-L1、PD-L2及CTL4-A調節劑、抗體及疫苗；其他IDO抑制劑(諸如因多莫得(indoximod))；抗PD-1單株抗體(諸如MK-3475及納武利尤單抗)；抗PD-L1單株抗體(諸如MEDI-4736及RG-7446)；抗PD-L2單株抗體；及抗CTLA-4抗體(諸如伊匹單抗(ipilimumab))。 (xii)      嵌合抗原受體、抗癌疫苗及精胺酸酶抑制劑。
此類組合治療可藉助於同時、依序或單獨給予個別治療組分來達成。此類組合產品採用上文所描述之治療有效劑量範圍內的本發明化合物及在其批准劑量範圍內的其他醫藥活性劑。
本發明化合物可以單晶形或以晶形之混合物形式存在或其可為非晶形。因此，欲用於醫藥用途之本發明化合物可以結晶或非晶形產品形式投予。其可藉由諸如沉澱、結晶、冷凍乾燥或噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法以例如固體塞、粉末或膜形式獲得。可出於此目的使用微波或射頻乾燥。
對於上文所提及之本發明化合物，所投予之劑量將當然隨所用化合物、投藥模式、所需治療及所指示病症而變化。舉例而言，若經口投予本發明化合物，則本發明化合物之日劑量可在每公斤體重0.01微克(μg/kg)至每公斤體重100毫克(mg/kg)範圍內。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可獨立地使用但一般將以醫藥組成物形式投予，其中本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。用於選擇及製備適合醫藥調配物之習知程序描述於例如「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988中。
取決於本發明化合物之投藥模式，用於投予本發明化合物之醫藥組成物將較佳包含0.05 %w至99 %w (重量百分比)本發明化合物，更佳0.05 %w至80 %w本發明化合物，再更佳0.10 %w至70 %w本發明化合物，且甚至更佳0.10 %w至50 %w本發明化合物，所有重量百分比均以總組成物計。
醫藥組成物可以例如乳膏、凝膠、洗劑、溶液、懸浮液形式局部(例如向皮膚)投予；或進行全身性投予，例如藉由以錠劑、膠囊、糖漿、散劑或顆粒形式經口投予；或以注射用無菌溶液、懸浮液或乳液形式非經腸投予(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)；以栓劑形式經直腸投予；或以氣霧劑形式吸入。
對於口服投藥，本發明化合物可與以下各者摻合：佐劑或載劑，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；澱粉，例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉；纖維素衍生物；黏合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯啶酮；及/或潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟及其類似物，且隨後壓縮成錠劑。若需要包衣錠劑，則可用可含有例如阿拉伯膠(gum arabic)、明膠、滑石及二氧化鈦之濃縮糖溶液包覆如上文所描述製備之內核。替代地，可用溶解於易揮發性有機溶劑中之適合聚合物包覆錠劑。
對於軟明膠膠囊之製備，可使本發明化合物與例如植物油或聚乙二醇摻合。硬明膠膠囊可含有使用用於錠劑之上文所提及之任一種賦形劑的化合物之顆粒。此外，本發明化合物之液體或半固體調配物可填充至硬明膠膠囊中。口服施用之液體製劑可呈糖漿或懸浮液形式，例如含有本發明化合物，其餘為糖及乙醇、水、甘油與丙二醇之混合物之溶液。視需要，此類液體製劑可含有著色劑、調味劑、甜味劑(諸如糖精)、防腐劑及/或羧甲基纖維素(作為增稠劑)或所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他賦形劑。
對於靜脈內(非經腸)投予，本發明化合物可以無菌水溶液或油狀溶液形式投予。
根據熟知醫學原理，本發明化合物用於治療目的之劑量尺寸將自然地根據病況性質及嚴重程度、動物或患者之年齡及性別以及投予途徑而變化。
預計本發明化合物之劑量水平、給藥頻率及治療持續時間取決於患者之調配物及臨床適應症、年齡及共病態醫學病況而不同。
在本說明書之整個描述及申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及「含有(contain)」及其變化形式意謂「包括但不限於(including but not limited to)」，且其不意欲(且不)排除其他部分、添加物、組分、整體或步驟。在本說明書之整個描述及申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則單數涵蓋複數。具體言之，當使用不定冠詞時，除非上下文另有需要，否則本說明書應理解為考慮到了複數及單數。
結合本發明之特定態樣、具體實例或實施例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、具體實例或實施例，除非與之不相容。本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之所有特徵及/或如此揭示之任何方法或製程的所有步驟可以任何組合形式組合，此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不受限於任何前述具體實例之細節。本發明擴展至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或擴展至如此揭示之任何方法或程序之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
讀者應注意與本申請案有關之本說明書同時或在此之前申請且與本說明書一起對公眾檢閱開放之所有文本及文獻，以及所有該等文本及文獻之內容均以引用的方式併入本文中。
實驗
除非另外描述，否則溶劑、試劑及起始材料係購自商業供應商且按原樣使用。未描述合成之中間物遵循公開可獲得科學文獻中報告之程序製備。除非另外說明，否則所有反應均在室溫下進行。使用Waters Acquity SQ偵測器2 (ACQ-SQD2#LCA081)藉由LCMS UV進行化合物鑑定及純度確認。二極體陣列偵測器波長為254 nM且MS呈正負電噴霧模式(m/z：150-800)。將2 µL等分試樣依次注射至維持在40℃下的保護管柱(0.2 µm×2 mm過濾器)及UPLC管柱(C18，50×2.1 mm，＜2 µm)上。用由A (含0.1% (v/v)甲酸之水)及B (含0.1% (v/v)甲酸之乙腈)構成之移動相系統，根據下表1中所概述之梯度，以0.6 mL/min之流動速率洗提樣品。滯留時間RT係以分鐘為單位報告。亦在整個實驗部分描述的情況下使用以下方法，梯度詳述於表1中。方法3利用配備有二元泵及二極體陣列偵測器(獲取波長214及254 nm)之Shimadzu 2020系列光譜儀，且MS呈正負電噴霧模式(m/z：100-900)。將2 µL等分試樣注射至維持在35℃下的Agilent Poroshell 120 EC-C18管柱(2.7 µm，4.6×50 mm)上，且使用由以下組成之移動相以1.0 ml/min洗提：A：含0.05%甲酸之水(v/v)，B：含0.05%甲酸之MeCN (v/v)。方法4利用配備有二元泵及二極體陣列偵測器(獲取波長214及254 nm)之Agilent Technologies 1290系列光譜儀，且MS呈正電噴霧模式(m/z：70-1000)。將2 µL等分試樣注射至維持在40℃下的Agilent Eclipse Plus RRHD C18 (1.8 µm，3.0×50 mm)管柱上，且使用由以下組成之移動相以0.8 ml/min洗提：A：含0.05%甲酸之水(v/v)，B：含0.05%甲酸之MeCN (v/v)。方法5及方法6利用Waters Acquity H-Class QDA偵測器(具有PDA)。二極體陣列偵測器波長為254 nM且MS呈正負電噴霧模式(m/z：150-800)。將2 µL等分試樣依次注射至維持在40℃下的保護管柱(0.2 µm×2 mm過濾器)及UPLC管柱(C18，50×2.1 mm，＜2 µm)上。用由A (含0.1% (v/v)甲酸之水)及B (含0.1% (v/v)甲酸之MeCN)構成之移動相系統，根據下表1中所概述之梯度，以0.6 mL/min之流動速率洗提樣品。滯留時間RT係以分鐘為單位報告。
方法1 (長時間的酸性)
時間(min) A% B%
0 95 5
1.1 95 5
6.1 5 95
7 5 95
7.5 95 5
8 95 5
方法2 (短時間的酸性)
時間(min) A% B%
0 95 5
0.3 95 5
2 5 95
2.6 95 5
3 95 5
方法3
時間(min) A% B%
0.01 85 15
1.0 85 15
4.0 0 100
4.5 0 100
4.51 85 15
5.0 85 15
方法4
時間(min) A% B%
0.00 80 20
2.65 20 80
3.00 20 80
方法5 (短時間的酸性)
時間(min) A% B%
0 95 5
0.3 95 5
2 5 95
2.6 95 5
3 95 5
方法6 (長時間的酸性)
時間(min) A% B%
0 95 5
1.1 95 5
6.1 5 95
7 5 95
7.5 95 5
8 95 5
表 1
NMR亦用於界定最終化合物之特徵。在具有5mm BBFO探針之Bruker AVIII 400 Nanobay上獲得NMR光譜。視需要，量測矽膠薄層層析(TLC)盤上之化合物Rf值。藉由矽膠急驟管柱層析或製備型LCMS進行化合物純化。使用呈負電噴霧模式(m/z：150-800)的Waters 3100 Mass偵測器以及Waters 2489 UV/Vis偵測器進行LCMS純化。在XBridge TM製備型C18 5µM OBD 19×100 mm管柱上，用由A (含0.1% (v/v)甲酸之水)及B (含0.1% (v/v)甲酸之乙腈)構成的移動相系統，根據下表2中所概述之梯度，以20 mL/min洗提樣品。
時間 (min) A% B%
0 90 10
1.5 90 10
11.7 5 95
13.7 5 95
14 90 90
15 90 90
表 2
通用流程
式( Ia)化合物可使用通用流程1中所描述之步驟來製備，其中LG 1、LG 2及LG 3為適合之脫離基，諸如氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)或烷基磺醯基，例如SO 2Et或三氟甲磺酸酯基(OTf)。
通用流程 1
在步驟A中， G1(其中LG 1為鹵離子，例如氯離子)在例如DIPEA之鹼存在下，在諸如THF之溶劑中，在室溫下進行與醇或胺(HZ 1R 1)之親核取代反應，以形成 G2。在步驟B中，可使用諸如無水THF之溶劑及例如NaH之鹼實現LG 2(其中LG2可為氯離子或在SO 2Et基團上)與醇或胺(HZ 2R 2)之第二親核取代。在步驟C中， G3可在例如[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)的適當催化劑、諸如碳酸銫之鹼存在下，在諸如1,4-二 烷及水之溶劑系統中，在高溫下，進行過渡金屬催化之交叉偶合反應，例如鈴木反應(LG3可為溴離子且R 4Y為硼酸或R4之酯)。可能需要額外的標準去保護步驟，此視在步驟A至C期間所安置之R 1、R 2及R 4取代基之性質而定。另外，可改變步驟次序以使得可在Z 1R 1及Z 2R 2之前安置R 4。
可藉由通用流程2至5中之途徑製備式 G1之中間物。此等途徑中之各者的起始化合物(由式 G4描述)可商購或可藉由化學文獻中詳細描述的方法製備。式 G1a之中間物(其中X 1=N，LG 1=LG 2=Cl，且LG 3=Br)可根據通用流程2或通用流程3形成。
通用流程 2
在步驟A中，可在0℃下使用例如含NIS之MeCN使苯胺 G4鄰位碘化。在步驟B中， G5之碘化物可在70℃下，使用羰基供體(諸如六羰基鉬)、催化劑(諸如Pd(dppf)Cl 2及DBU於EtOH中)進行羰基化。在步驟C中， G6之苯胺氮用三氯乙醯異氰酸酯烷基化，得到 G7，其在步驟D中在高溫下用含氨之MeOH處理以環化且形成式 G8之二羥基嘧啶，其可在回流下例如使用POCl 3及DIPEA氯化。
通用流程 3
替代地，苯胺 G4可在步驟A及B中在標準條件下經歷桑德邁爾靛紅(Sandmeyer isatin)形成，以形成 G10，其可例如在步驟C中在室溫下使用氫氧化鈉及過氧化鈉水解成式 G11之羧酸。步驟D涉及使用氨源(諸如氯化銨)、鹼(諸如DIPEA)、羧酸酯活化劑(諸如HATU)及溶劑(例如DMF)將羧酸轉化為一級醯胺。在步驟E中，在回流下，在諸如THF之溶劑中，用羰基供體，例如CDI，將式 G12之一級醯胺轉化為式 G8之二羥基嘧啶。最後使式 G8之二羥基嘧啶氯化得到式 G1a之化合物，此可如先前在通用流程2中所描述使用POCl 3進行。
式G1b之中間物(其中X 1=N，LG 1=Cl，LG 2=SO2Et及LG 3=Br)可根據通用流程4中所描述之途徑形成。
通用流程 4
在步驟A中，可使苯胺 G4與異硫氰酸酯(諸如乙氧羰基異硫氰酸酯)在DCM或另一種適當惰性溶劑中反應以形成式 G13之硫脲。 G13可在步驟B中使用烷基化劑(諸如含碘乙烷之DMF)與鹼(諸如存在的碳酸鉀)進行S-烷基化以形成 G14。在步驟C中可藉由在高溫下在高沸點溶劑中加熱來實現環化至 G15，此可使用微波輻射來進行以在作為溶劑之NMP中達成170℃之溫度。步驟D涉及使 G15之羥基氯化，例如此可在90℃下用含POCl 3之DMF進行。最後，在步驟E中， G16可藉由在適合條件下，例如在室溫下使用諸如含 mCPBA之DCM的過酸，使硫醚鍵氧化而轉化成式 G1b之中間物。 結構 G1c之中間物(其中X 1=C，LG 1=LG 2=Cl，且LG 3=Br)可根據通用流程5中所描述之途徑，在回流下用含丙二酸之POCl 3處理式 G4之苯胺而形成。
通用流程 5
中間物之合成 中間物 A-1 ， 2-[3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷.
中間流程 1
步驟 A ， 3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘。在0℃下，向4-溴萘-2-醇(3 g，13.45 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(7.03 mL，40.35 mmol)於DCM (30 mL)中之懸浮液中添加氯甲基甲醚(1.53 mL，20.17 mmol)。將所得混合物攪拌30 min。隨後反應物用蒸餾水稀釋，用DCM (×2)萃取，將有機相合併且用鹽水(×2)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾，且真空蒸發濾液，得到淡紅色/粉色油狀物。此藉由用含0-60% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析(40 g SiO 2，乾裝有DCM)純化。將所需洗提份（fraction）合併且真空蒸發，得到粉色油狀物，經分析為1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(3.2 g，11.9 mmol，89%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法1)：2.06 min，m/z 266.9，268.9 [M+H] +
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.19-8.15 (1H, m), 7.77-7.73 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.53-7.46 (2H, m), 7.42-7.40 (1H, m), 5.31 (2H, s), 3.55 (3H, s)。
步驟 B ， 2-[3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 (A-1)。向1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(5.2 g，19.4 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(9.9 g，38.9 mmol)及乙酸鉀(6.7 g，68 mmol)於甲苯(50 mL)中之經氮氣吹掃懸浮液中添加[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (1.4 g，1.9 mmol)。在110℃下攪拌混合物2.5小時。隨後將反應混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且真空蒸發濾液，得到黑色油狀物。將此溶解於蒸餾水及EtOAc中，用EtOAc (×2)萃取，將合併之有機物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且真空蒸發，得到黑色油狀物。此藉由用含0-20% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析(40 g SiO2，乾裝有DCM)純化，將所需洗提份合併且真空蒸發，得到蠟質無色殘餘物。經分析為2-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6 g，98%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.16 min，m/z 315 [M+H] +
1H NMR (400MHz, D 6-DMSO) δ/ppm: 8.56-8.59 (1H, d, J=7.1Hz), 7.86-7.89 (1H, d, J=7.1Hz), 7.63-7.65 (1H, d, J=2.4Hz), 7.58-7.60 (1H, d, J=2.4Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 5.31 (2H, s), 3.55 (3H, s), 1.2 (s, 12H)。 中間物 A-2 ， 1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基甲醇 (A-2) .
中間流程 2
步驟 A ， 2-(3- 氯丙基 ) 吡咯啶 -1,2- 二甲酸 O1- 三級丁酯 O-2- 甲酯。在-78℃下將雙(三甲矽)醯胺化鋰(43.6 mL，43.6 mmol)於THF中之1 M溶液添加至N-boc-脯胺酸甲酯(10 g，43.6 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。隨後，使混合物在該溫度下攪拌30 min。添加3-氯丙基碘(5.6 mL，52.3 mmol)且使反應混合物逐漸升溫至0℃。在冰浴中2小時之後，TLC (3:1石油醚:EtOAc)顯示起始材料完全耗盡(可見I 2)。將反應混合物用氯化銨飽和水溶液(50 mL)淬滅，分配於乙酸乙酯(100 mL)層與水(50 mL)之間。分離有機層。用乙酸乙酯(100 mL)萃取水層，將有機萃取物合併，用飽和鹽水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，得到淡黃色油狀物，經分析為2-(3-氯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸O1-三級丁酯O2-甲酯(13 g，42.5 mmol，97%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 3.50-3.62 (4H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.19-3.23 (1H, m), 2.11-2.20 m, 1H), 1.50-2.05 (m, 6H), 1.25-1.29 (9H, d)。
步驟 B ， 2-(3- 氯丙基 ) 吡咯啶 -1- 鎓 -2- 甲酸甲酯 2,2,2- 三氟乙酸酯。將三氟乙酸(10 mL，130.2 mmol)添加至2-(3-氯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸O1-三級丁酯O2-甲酯(13 g，42.5 mmol)於DCM (22 mL)中之溶液中。使所得溶液在室溫下攪拌隔夜。減壓移除所有揮發物，且將深色油狀物再溶解於DCM中且再次蒸發以移除TFA。所得深色油狀物經分析為2-(3-氯丙基)吡咯啶-1-鎓-2-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸酯(19 g，59.4 mmol，140%產率)。NMR指示產物為TFA鹽且含有大致1當量之TFA剩餘物，其不經進一步純化即使用。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 10.20-10.45 (1H, bs), 7.70-8-02 (1H, bs), 3.91 (s, 3H), 3.45-3.70 (m, 4H), 2.45-2.55 (1H, m), 2.26-2.31 (1H, m), 2.15-2.25 (3H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 1.55-1.65 (1H, m)。
步驟 C ， 1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 甲酸甲酯。將碳酸鉀(27 g，195.4 mmol)添加至碘化鉀(1 g，6.02 mmol)及2-(3-氯丙基)吡咯啶-1-鎓-2-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸酯(13.5 g，42.2 mmol)於甲醇(200 mL)中之混合物中。使混合物在35℃下攪拌90分鐘，隨後減壓濃縮。接著使反應混合物分配於DCM (150 mL)層與水(150 mL)之間。分離有機層。用DCM (100 mL)萃取水層。將有機萃取物合併，用鹽水(100 ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且減壓濃縮，得到呈澄清油狀之1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-甲酸甲酯(6.5 g，38.4 mmol，91%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 3.73 (3H, s), 3.12-3.20 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 2.25-2.31 (2H, m), 1.78-1.85 (4H, m), 1.62-1.74 (2H, m)。
步驟 D ， 1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基甲醇 (A-2)。在0℃下，在N2氛圍下，將氫化鋰鋁(19.5 mL，19.5 mmol)於THF中之1 M溶液逐滴添加至1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-甲酸甲酯(1.1 g，6.5 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。在該溫度下使混合物攪拌30分鐘。維持0℃溫度、惰性氛圍且使用劇烈攪拌，藉由逐滴添加水(0.7 mL)，隨後逐滴添加15%NaOH水溶液(0.7 mL)，隨後更多的水(2 ml)來淬滅反應物。使混合物攪拌且升溫至室溫，直至沉澱鹽分散於自由移動的懸浮液中，隨後過濾，用THF (2×10 mL)洗滌濾餅。收集濾液且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲醇(1.0 g，7.1 mmol，100%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 3.75-3.79 (1H, m), 3.30 (2H, s), 2.98-3.03 (2H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 1.51-1.92 (8H, m)。 中間物 A-3 ， [(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲醇 .
中間流程 3
步驟 A ， 6- 亞甲基 -3- 側氧基 -1,2,5,7- 四氫吡口巾 -8- 甲酸乙酯。在-40℃下，將LiHMDS (1.34 L，1.34 mol，2.1當量)逐滴添加至5-側氧基-2-吡咯啶甲酸乙酯(100 g，637 mmol，1.0當量)及3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(239 g，1.91 mol，3.0當量)於THF (2000 mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物冷卻至-60℃且用2 M HCl調節至pH 7，倒入水(10 L)中，用EtOAc (2 L×3)萃取，用鹽水(5 L)洗滌且經Na 2SO 4脫水。將經過濾之混合物濃縮且藉由矽膠管柱(5:1石油醚/EtOAc至3:1石油醚/EtOAc)純化，得到呈無色油狀之6-亞甲基-3-側氧基-1,2,5,7-四氫吡口巾-8-甲酸乙酯(40 g，30%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 5.01-5.06 (2H, d), 4.16-4.30 (3H, m), 3.69-3.73 (1H, d), 3.02-3.06 (1H, d), 2.30-2.75 (4H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 1.23-1.27 (3H, t)。
步驟 B ， 3,6- 二側氧基 -1,2,5,7- 四氫吡口巾 -8- 甲酸乙酯。在-78℃下，將O 2鼓泡通過6-亞甲基-3-側氧基-1,2,5,7-四氫吡口巾-8-甲酸乙酯(115.1 g，550 mmol，1.0當量)於DCM (1 L)及MeOH (100 mL)中之溶液，持續30分鐘。隨後在攪拌下在-78℃下將臭氧鼓泡通過溶液，直至溶液變成藍色為止。隨後在相同溫度下將O 2鼓泡通過溶液，再持續30 min。在-78℃下添加甲硫醚(68.35 g，1.1 mol，2.0當量)，且使溶液達到室溫且攪拌隔夜。將混合物濃縮且藉由矽膠管柱(5:1石油醚/EtOAc至3:1石油醚/EtOAc)純化，得到呈無色油狀之3,6-二側氧基-1,2,5,7-四氫吡口巾-8-甲酸乙酯(108 g，93%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 4.20-4.24 (2H, q), 4.08-4.14 (1H, d), 3.52-3.56 (1H, d), 2.95-3.00 (2H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 2.19-2.24 (1H, m), 1.26-1.29 (3H, t)。
步驟 C (2S,8S)-2- 羥基 -5- 側氧基 -2,3,6,7- 四氫 -1H- 吡口巾 -8- 甲酸乙酯。在0℃下，將NaBH 4(5.81 g，153 mmol，0.3當量)添加至3,6-二側氧基-1,2,5,7-四氫吡口巾-8-甲酸乙酯(108 g，512 mmol，1.0當量)於EtOH (550 mL)中之溶液中且攪拌10 min。向混合物中添加NH 4Cl水溶液(50 mL)，隨後在0℃下再攪拌20 min。真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱(30:1 DCM/MeOH)純化粗物質，得到呈黃色油狀物及明顯的異構物混合物之(2S,8S)-2-羥基-5-側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-吡口巾-8-甲酸乙酯(88g，81%產率)。
LC-MS (ES +，方法4)：0.40 min，214.10 [M+H] +。
步驟 D ， (2R,8S)-2- 氟 -5- 側氧基 -2,3,6,7- 四氫 -1H- 吡 口 巾 -8- 甲酸乙酯。在-78℃下，將DAST (99.8 g，619 mmol，1.5當量)逐滴添加至外消旋-(2S,8S)-2-羥基-5-側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-吡口巾-8-甲酸乙酯(88 g，413 mmol，1.0當量)於DCM (1.5 L)中之溶液中，且在室溫下攪拌隔夜。使混合物冷卻至0℃，隨後添加MeOH (60 mL)且用鹽水(2000 mL)稀釋。分離各相且將有機物經Na 2SO 4脫水，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由矽膠管柱(8:1至5:1石油醚/EtOAc)純化，得到呈黃色油狀之(2R,8S)-2-氟-5-側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-吡口巾-8-甲酸乙酯(42g，47%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 5.21-5.36 (1H, d), 4.20-4.47 (3H, m), 3.19-3.41 (1H, dd), 2.10-2.60 (6H, m), 1.24-1.28 (3H, t)。
步驟 E ， (6R,8S)-6- 氟 -8-( 羥基甲基 )-2,5,6,7- 四氫 -1H- 吡口巾 -3- 酮。在0℃下，將LiBH 4(81 mL，163 mmol，1.0當量)逐滴添加至含(2R,8S)-2-氟-5-側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-吡口巾-8-甲酸乙酯(35 g，163 mmol，1.0當量)之THF (350 mL)中且在室溫下攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，隨後添加NH 4Cl水溶液(100 mL)且在0℃下攪拌30分鐘，濃縮混合物且藉由矽膠管柱(30:1 DCM/MeOH)純化粗物質，得到(6R,8S)-6-氟-8-(羥基甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-吡口巾-3-酮(28 g，99%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 5.21-5.35 (1H, d), 4.05-4.16 (1H, m), 3.51-3.55 (1H, d), 3.42-3.46 (1H, d) 2.52-3.11 (3H, m), 1.94-2.41 (5H, m)。
步驟 F ， [(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲醇 (A-3)。在0℃下，將BH 3.DMS (10M、75.1 mL，751 mmol，5.0當量)逐滴添加至含外消旋-(6R,8S)-6-氟-8-(羥基甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-吡口巾-3-酮(26 g，150 mmol，1.0當量)之THF (1300 mL)中，且在室溫下攪拌隔夜。將混合物冷卻至0℃，添加MeOH (300 mL)且在0℃下繼續攪拌1小時。濃縮混合物且使粗物質溶解於MeOH (300 mL)中且在50℃下攪拌隔夜。濃縮混合物，得到呈無色油狀之中間物21，[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲醇(21 g，88%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 5.11-525 (1H, d), 2.80-3.31 (6H, m), 1.74-2.11 (6H, m)。 中間物 A-4 ， 6- 氯 -N,N- 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺 .
中間物A-4遵循中間流程4中所述之途徑製備。
中間流程 4
步驟 A ， 6- 氯 -5- 碘 -4- 甲基 - 吡啶 -2- 胺。向6-氯-4-甲基-2-吡啶胺(1.00 g，7.01 mmol)於MeCN (16 mL)中之溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(1.89 g，8.42 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物濃縮至乾且分配於DCM與鹽水之間。將有機物萃取，通過相分離濾紙且真空濃縮。藉由用含10-100% EtOAc之石油醚洗提的管柱層析來純化粗物質。將所需洗提份合併且濃縮至乾，得到呈橙色固體狀之6-氯-5-碘-4-甲基-吡啶-2-胺(1.52 g，5.66 mmol，81%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.76 min，m/z 268.8 / 270.8 [M+H] +
步驟 B ， 6- 氯 -5- 碘 -N,N- 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 - 吡啶 -2- 胺。向6-氯-5-碘-4-甲基-吡啶-2-胺(1.50 g，5.59 mmol)於DMF (20 mL)中的溶液中添加4-甲氧基氯苄(2.3 mL，16.8 mmol)及氫化鈉(60%分散於礦物油中) (536 mg，22.4 mmol)，且在室溫下攪拌反應物16 h。使反應混合物分配於EtOAc與水之間。分離有機物且用EtOAc洗滌水層三次。將合併之有機洗滌液用鹽水洗滌且通過相分離濾紙，隨後濃縮至乾。接著藉由用含10% EtOAc之石油醚至100% EtOAc洗提的管柱層析來純化粗物質。將所需洗提份合併且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之6-氯-5-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-胺(2.83 g，5.56 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.59 min，m/z 509.0 [M+H] +
步驟 C ， 6- 氯 -N,N- 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺 (A-4)。向6-氯-5-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-胺(1.00 g，1.97 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加碘化銅(I) (749 mg，3.93 mmol)及甲基-2,2-二氟-2-(氟sulfonyl)乙酸酯(0.5 mL，3.93 mmol)，且將反應物加熱至90℃，持續16 h。用EtOAc及水稀釋反應物，將有機物萃取，通過相分離濾紙且濃縮至乾。隨後藉由用含0-60% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析來純化粗物質。將所需洗提份合併且真空濃縮，得到呈橙色油狀之6-氯-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(563 mg，1.2487 mmol，64%產率)，其在靜置時固化成白色固體。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.51 min，m/z 451.1 [M+H] + 中間物 A-5 ， 5-(2- 硝基苯基 ) 磺醯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲酸 .
中間流程 5
步驟 A ， 2- 硝基 -N- 丙 -2- 炔基 - 苯磺醯胺。將炔丙基胺(37.28 g，676.83 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(129.81 mL，1353.7 mmol)於DCM (1.86 L)中之溶液冷卻至0℃。逐份添加2-硝基苯磺醯氯(149.99 g，676.83 mmol)。隨後使反應混合物升溫至室溫且使其在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析(SiO 2，20-50% EtOAc/PE)純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物2-硝基-N-丙-2-炔基-苯磺醯胺(151.6 g，75%產率)。
LC-MS (ES +，方法3)：1.23 min，241.05 [M+H] +
步驟 B ， N-(3- 氯丙基 )-2- 硝基 -N- 丙 -2- 炔基 - 苯磺醯胺。將1-溴-3-氯丙烷(245.75 g，1561 mmol)逐滴添加至2-硝基-n-丙-2-炔基-苯磺醯胺(50 g，208.13 mmol)及碳酸銫(169.54 g，520.33 mmol)於丙酮(2 L)中之攪拌混合物中。使反應混合物在室溫下攪拌5小時。真空濃縮反應混合物且粗殘餘物分配於EtOAc (3 L)與水(2 L)之間。水層用額外EtOAC (1.5 L)萃取兩次，將合併之有機層經Na 2SO 4脫水，真空濃縮且藉由急驟管柱層析(SiO 2，PE/EA=2/1)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物N-(3-氯丙基)-2-硝基-N-丙-2-炔基-苯磺醯胺(43.48 g，63%產率)。
LC-MS (ES +，方法3)：1.70 min，317.0 [M+H] +
步驟 C ， 5-(2- 硝基苯基 ) 磺醯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲酸乙酯。將N,N-二異丙基乙胺(1.12 mL，6.4 mmol)添加至n-(3-氯丙基)-2-硝基-n-丙-2-炔基-苯磺醯胺(2.g，6.31 mmol)及重氮基乙酸乙酯(1.09 mL，9.54 mmol)於苯(6 mL)中之攪拌溶液中。在140℃下在微波中輻射反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後添加碳酸銫(2.49 g，7.64 mmol)及THF (2 mL)，且再在140℃下輻射反應混合物30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且真空移除溶劑。將粗殘餘物分配於水(180 mL)與EtOAc (80 mL)之間。用額外EtOAc (150 mL)洗滌水層且用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機層。將有機層經無水Na 2SO 4脫水，真空移除溶劑，且濃縮，且藉由急驟管柱層析(SiO 2，PE/EA=1/1)進行純化，得到呈黃色油狀之所需產物5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯(1.7 g，61%產率)。
LC-MS (ES +，方法3)：1.47 min，395.05 [M+H] +
步驟 D ， 5-(2- 硝基苯基 ) 磺醯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲酸 (A-5)。使5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯(1.7 g，4.31 mmol)及1M LiOH (17.2 mL，17.24 mmol)於THF (40 mL)及甲醇(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物且藉由緩慢添加1 M HCl使殘餘物酸化至pH 3。經由過濾收集所得固體，得到呈白色固體狀之所需產物5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(1.5 g，86%產率)。
LC-MS (ES +，方法3)：1.10 min，367.05 [M+H] + 中間物 A-6 ， N- 乙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 .
中間流程 6
步驟 A ， N- 乙基 -5-(2- 硝基苯基 ) 磺醯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺。在0℃下在N2下，將TBTU (1.45 g，4.5 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.65 g，20.47 mmol)添加至5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(1.5 g，4.09 mmol)及乙胺鹽酸鹽(330 mg，4.09 mmol)之攪拌混合物中。使反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，隨後使其升溫至室溫且攪拌4小時。反應混合物用水(600 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4脫水且真空濃縮，得到粗產物。粗混合物藉由急驟管柱層析(SiO 2，DCM/MeOH=20/1)純化，得到呈棕色油狀之所需產物N-乙基-5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(1.75 g，97.8%)。
LC-MS (ES+，方法4)：1.23 min，394.10 [M+H] +
步驟 B ， N- 乙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 (A-6)。在室溫下攪拌N-乙基-5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(1.75 g，4.45 mmol)、苯硫酚(0.98 g，8.9 mmol)及碳酸銫(2.9 g，8.9 mmol)於MeCN (40 mL)中之混合物1小時。真空濃縮反應混合物，且粗殘餘物藉由急驟管柱層析(SiO 2，DCM/MeOH=10/1)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物N-乙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(700 mg，68%產率)。
LC-MS (ES+，方法4)：0.17 min，209.15 [M+H] +
下表3中之中間物以類似於A-6 (中間流程6)之方式，如表格條目中所描述置換胺建構組元乙胺鹽酸鹽來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
中間物A-5及 二甲胺鹽酸鹽 中間物A-7 N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(A-7) 0.26 min，209.1 [M+H] +(方法3)
中間物A-5及 吡咯啶 中間物A-8 吡咯啶-1-基(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲酮(A-8) 0.39 min，235.0 [M+H] +(方法4)
中間物A-5及 啉 中間物A-9 N- 啉基(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲酮(A-9) 0.23 min，251.1 [M+H] +(方法3)
表 3 中間物 A-10 ， 5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 (A-10).
中間流程 7
步驟 A ， N-(3- 羥基丙基 )-N-(1H- 吡唑 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯。將1H-吡唑-3-甲醛(1.9 g，19.77 mmol)及3-胺基-1-丙醇(2.27 mL，29.66 mmol)於甲醇(400 mL)中之攪拌懸浮液冷卻至0℃且攪拌30分鐘。經30分鐘逐份添加硼氫化鈉(1.5 g，39.55 mmol)，維持溫度＜10℃，且使混合物攪拌1小時。緩慢添加水(15 mL)且攪拌混合物40 min，隨後逐份添加二碳酸二三級丁酯(8.63 g，39.55 mmol)且使反應混合物攪拌72小時。反應混合物用水及鹽水稀釋且用EtOAc萃取。將有機部分合併且用鹽水洗滌且經Na2SO4脫水，過濾且濃縮，獲得呈橙色油狀之粗產物。粗物質藉由急驟管柱層析(在含0-100% EtOAc之石油醚中洗提)純化，得到呈淡黃色油狀之所需產物N-(3-羥基丙基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.92 g，7.5203 mmol，38%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法2)：1.28 min，254.2 [M-H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.59 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
步驟 B ， 4- 甲基苯磺酸 3-[ 三級丁氧基羰基 (1H- 吡唑 -3- 基甲基 ) 胺基 ] 丙酯。將N-(3-羥基丙基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.92 g，7.52 mmol)於DCM (75.203 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且攪拌10 min，隨後添加對甲苯磺醯氯(1.72 g，9.02 mmol)及三乙胺(1.57 mL，11.28 mmol)。使反應混合物攪拌4.5小時。添加額外的對甲苯磺醯氯(358.43 mg，1.88 mmol)及三乙胺(1.57 mL，11.28 mmol)，且使反應混合物再攪拌一小時。反應混合物用水(100 mL)稀釋且用DCM (2×50 mL)萃取。將有機洗提份合併，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到棕色油狀物。藉由急驟管柱層析(80 g，含10-80% EtAOc之石油醚)純化粗物質，將洗提份合併且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-甲基苯磺酸3-[三級丁氧基羰基(1H-吡唑-3-基甲基)胺基]丙酯(1.75 g，4.2735 mmol，57%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.88 min，410.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.38 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (s, 4H), 1.22 (s, 5H)
步驟 C ， 4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5- 甲酸三級丁酯。將4-甲基苯磺酸3-[三級丁氧基羰基(1H-吡唑-3-基甲基)胺基]丙酯(1.75 g，4.27 mmol)於DMF (42.735 mL)中之攪拌溶液用氮氣沖洗且冷卻至0℃，隨後添加氫化鈉(60%分散於礦物油中) (512.82 mg，12.82 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且使其攪拌隔夜。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (3×15 mL)萃取。將有機洗提份合併，經Na2SO4脫水，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(12 g，0-10% MeOH/DCM)純化粗物質，將類似洗提份合併且濃縮，得到呈淡黃色油狀之4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸三級丁酯(812 mg，3.4218 mmol，80%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.60 min，238.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.22 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)
步驟 D ， 5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 (A-10)。將三氟乙酸(13.46 mL，175.73 mmol)添加至4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸三級丁酯(417.mg、1.76 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中且使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且隨後溶解於甲醇中，隨後將其裝載至10 g SCX濾筒上。此用水及甲醇洗滌，隨後用1 M氨甲醇洗提且濃縮，得到呈黃色油狀之5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(210 mg，1.5307 mmol，87%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.15 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 4.29 - 4.26 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.01 - 2.98 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 2H)。未見可交換質子。
下表4中之中間物以類似於A-10 (中間流程7)之方式，用如表格條目中所描述之建構組元置換1H-吡唑-3-甲醛來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛 中間物A-20 2-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(A-20) 5.80 (1H, s), 4.19-4.14 (2H,m), 3.68 (2H, s), 2.99-2.94 (2H, m), 2.05 (3H, s), 1.67-1.61 (2H, m).
表 4 中間物 A-11 ， [1-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 環丙基 ] 甲醇 .
中間流程 8
步驟 A ， 1-( 吡咯啶 -1- 羰基 )cyclo 丙烷甲酸甲酯。在0℃下，向環丙烷-1,1-二甲酸甲酯(400.mg，2.78 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.mL，0.03 mmol)於DCM (1.7345 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.3 mL，3.55 mmol)。使反應混合物攪拌3小時且真空濃縮，得到黃色油狀物。將殘餘物溶解於THF (1.7345 mL)中且冷卻至0℃，隨後添加吡咯啶(1.19 mL，2.39 mmol)。使混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物溶解於EtOAc中且用鹽水洗滌，將有機物合併且在Na 2SO 4下脫水，過濾，且真空移除溶劑，得到呈黃色油狀之1-(吡咯啶-1-羰基)環丙烷甲酸甲酯(460 mg，2.3323 mmol，84%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 3.65 (s, 3H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.31 - 1.28 (m, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 2H)。
步驟 B ， [1-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 環丙基 ] 甲醇 (A-11)。在0℃下，向1-(吡咯啶-1-羰基)環丙烷甲酸甲酯(460.mg，2.33 mmol)於無水THF (2.0281 mL)中之溶液中添加含1 M鋁氫化鋰之THF (5.13 mL，5.13 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌2小時。在0℃下添加2 M HCl時淬滅反應混合物且過濾出固體。使濾液通過預平衡SCX-2濾筒(2 g，用MeOH洗滌且用1 M NH 3/MeOH洗提)，且真空濃縮溶劑，得到呈無色油狀之[1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基]甲醇(110 mg，0.7086 mmol，30%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4.59 (br s, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 4H), 2.35 (s, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 4H), 0.40 - 0.36 (m, 2H), 0.24 - 0.20 (m, 2H)。
下表5中之中間物以類似於A-11 (中間流程8)之方式，使用環丙烷-1,1-二甲酸甲酯及如表格條目中所描述之替代性胺建構組元來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
啉 中間物A-18 [1-(N- 啉基甲基)環丙基]甲醇 4.46 (s, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 5H), 2.40 - 2.33 (m, 5H), 2.24 (s, 2H), 0.40 (dd, J=4.0, 5.9 Hz, 2H), 0.20 (dd, J=4.1, 5.8 Hz, 2H).
2(S)-2-三氟甲基吡咯啶 中間物A-19 [1-[[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基]環丙基]甲醇 4.29-4.26 (m,1H), 3.40-3.34 (m,1H), 3.31-3.27 (m,2H), 3.14-3.09 (m,2H), 2.42-2.36 (m,1H), 2.22-2.19 (m,1H), 2.01-1.91 (m,1H), 1.79-1.67 (m,3H), 0.46-0.42 (m,1H), 0.39-0.34 (m,1H), 0.32-0.28 (m,1H), 0.19-0.14 (m,1H).
二乙胺 中間物A-32 [1-(二乙基胺基甲基)環丙基]甲醇 4.69 (s, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 6H), 2.37 (s, 2H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 6H), 0.39 - 0.21 (m, 4H).
4-甲氧基哌啶 中間物A-33 [1-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]環丙基]甲醇 4.56 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 0.42 - 0.17 (m, 4H).
表 5 中間物 A-12 ， (2S,4R)-2-( 羥基甲基 )-4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯.
中間流程 9
步驟 A ， (2S,4R)-2-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯。在0℃下，向(2S,4R)-2-(羥基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.3 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.38 mL，2.76 mmol)及4-二甲胺基吡啶，DMAP (28.12 mg，0.23 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物5分鐘，隨後添加三級丁基-氯二甲基矽烷(381.55 mg，2.53 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。將有機相合併，經Na 2SO 4脫水，過濾，且真空蒸發濾液，得到呈無色油狀之(2S,4R)-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(763 mg，2.3015 mmol，100%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.09 - 3.30 (m, 5H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。未見可交換質子。
步驟 B ， (2S,4R)-2-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ]-4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯。在0℃下，向(2S,4R)-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(763 mg，2.3 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散於礦物油中) (119.68 mg，2.99 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，隨後添加碘甲烷(0.29 mL，4.6 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH 4Cl水溶液洗滌，將有機相合併且用水及鹽水洗滌。將有機相合併且在Na 2SO 4下脫水，過濾且真空蒸發濾液，得到黃色油狀物。藉由急驟管柱層析(12 g，在含0-25% EtOAc之石油醚中洗提)純化粗物質，且真空移除溶劑，得到呈無色油狀之(2S,4R)-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，1.5917 mmol，69%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 4.07 - 3.83 (m, 3H), 3.73 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
步驟 C ， (2S,4R)-2-( 羥基甲基 )-4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (A-12)。向(2S,4R)-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，1.59 mmol)於THF (7.40 mL)中之攪拌溶液中添加含1.0 M氟化四丁銨之THF (3.18 mL，3.18 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮混合物，且粗殘餘物藉由急驟管柱層析(12 g，在含0-100% EtOAc之石油醚中洗提)純化，得到所需產物(2S,4R)-2-(羥基甲基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，1.2971 mmol，81%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 4.99 - 4.80 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 中間物 A-13 ， 8- 溴 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 四氫萘 -1- 酮 .
中間流程 10
步驟 A ， 6-( 甲氧基甲氧基 ) 四氫萘 -1- 酮。向6-羥基-1-四氫萘酮(3000 mg，18.5 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.83 mL，27.75 mmol)於DCM (36.994 mL)中之0℃溶液添加溴甲基甲醚(1.81 mL，22.2 mmol)。使其在該溫度下攪拌30 min。減壓濃縮。分配於乙酸乙酯(20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀之6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-酮(3760.8 mg，18.235 mmol，99%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法2)：1.53 min，m/z 207.2 [M+H] +。
步驟 B ， (E)-N- 甲氧基 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 四氫萘 -1- 亞胺。將三乙胺(7.62 mL，54.71 mmol)添加至甲氧胺鹽酸鹽(3807.48 mg，45.59 mmol)及6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-酮(3760.8 mg，18.24 mmol)於甲醇(36.47 mL)中之懸浮液中。將反應混合物加熱至60℃且使其攪拌隔夜。添加額外三乙胺(3.81 mL，27.35 mmol)及甲氧胺鹽酸鹽(2284.49 mg，27.35 mmol)且使反應物再在60℃下攪拌一週末。使反應混合物冷卻回室溫且減壓濃縮。懸浮於乙酸乙酯(20 mL)中，經矽藻土塞過濾，用乙酸乙酯(2×10 mL)栓塞洗滌，收集濾液且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(在含0-40% EtOAc之石油醚中洗提)進行純化，得到呈黑色油狀之(E)-N-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-亞胺(3235.1 mg，13.75 mmol，75%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.02 min，m/z 236.4 [M+H] +。
步驟 C ， (E)-8- 溴 -N- 甲氧基 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 四氫萘 -1- 亞胺。將N-溴丁二醯亞胺(2447.28 mg，13.75 mmol)及乙酸鈀(II) (308.7 mg，1.38 mmol)依序添加至(E)-N-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-亞胺(3235.1 mg，13.75 mmol)於乙酸(55 mL)中之經氮氣脫氣懸浮液中。將反應混合物加熱至80℃且使其攪拌30 min。使反應混合物冷卻回室溫，減壓濃縮且用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化殘餘物。分配於乙酸乙酯(40 mL)層與水(30 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(40 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀之(E)-8-溴-N-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-亞胺(4320 mg，13.75 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.16 min，m/z 316.0 [M+H] +。
步驟 D ， 8- 溴 -6- 羥基 - 四氫萘 -1- 酮。將氯化氫(11.46 mL，137.5 mmol) (濃)添加至(E)-8-溴-N-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-亞胺(4320 mg，13.75 mmol)於1,4-二 烷(55 mL)中之溶液中。使反應混合物在100℃下攪拌1 h。使反應混合物冷卻回室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且分配於乙酸乙酯(80 mL)層與水(80 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(40 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀之8-溴-6-羥基-四氫萘-1-酮(3314.9 mg，13.75 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.39 min，m/z 242.9 [M+H] +。
步驟 E ， 8- 溴 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 四氫萘 -1- 酮 (A-13)。在0℃下，向8-溴-6-羥基-四氫萘-1-酮(3314.9 mg，13.75 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.79 mL，27.5 mmol)於DCM (27.5 mL)中之溶液中添加溴甲基甲醚(1.35 mL，16.5 mmol)。使反應混合物攪拌30 min且減壓濃縮。使殘餘物分配於乙酸乙酯(50 mL)層與水(50 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(30 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(用含0-50% EtOAc之石油醚洗提)純化，得到呈黃色油狀之8-溴-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-酮(1907.3 mg，6.689 mmol，49%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.76 min，m/z 286.9 [M+H] +。 中間物 A-14 ， 8- 溴 -1- 乙基 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 四氫萘 .
中間流程 11
步驟 A ， 8- 溴 -1- 乙基 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 四氫萘 -1- 醇。將溴化乙基鎂(7.36 mL，7.36 mmol) (1 M於THF中)添加至8-溴-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-酮(700.mg，2.45 mmol)於THF (4.9099 mL)中之0℃溶液中。使反應混合物在0℃溫度下攪拌1 h且用飽和氯化銨溶液淬滅。分配於乙酸乙酯(20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(在含0-40% EtOAc之石油醚中洗提)進行純化，得到呈棕色油狀之8-溴-1-乙基-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-醇(214.1 mg，0.6792 mmol，28%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.08 min，m/z 298.9 [M+H] +。
步驟 B ， 8- 溴 -1- 乙基 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 四氫萘 (A-14)。將三氟乙酸(0.07 mL，0.95 mmol)添加至三乙基矽烷(0.3 mL，1.9 mmol)及8-溴-1-乙基-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-醇(150.mg，0.48 mmol)於DCM (2.3794 mL)中之溶液中。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且分配於乙酸乙酯(20 mL)與水(20 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(用含0-30% EtOAc之石油醚洗提)進行純化，得到呈澄清油狀之8-溴-1-乙基-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘(103.3 mg，0.3452 mmol，73%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 7.12 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.86 - 2.65 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.54 (m, 4H), 1.41 - 1.24 (m, 1H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 中間物 A-15 ， (8- 乙基 -7- 氟 -1- 萘基 ) 三氟甲烷磺酸酯 .
中間流程 12
步驟 A ， 7- 氟萘 -1- 醇。將7-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(500.mg，3.05 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加HBr (24.64 mg，0.3 mmol)。將溴(535.36 mg，3.35 mmol)於乙酸(1 mL)中之溶液添加至混合物中。將反應混合物升溫至室溫且使其攪拌3 h。反應混合物用水(100 mL)稀釋且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且真空濃縮。使殘餘物溶於DMF (10 mL)中，添加溴化鋰(449.64 mg，5.18 mmol)及碳酸鋰(382.55 mg，5.18 mmol)。使混合物加熱至160℃且攪拌3.5小時。反應混合物用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且真空濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之7-氟萘-1-醇(270 mg，1.665 mmol，55%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.27 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 10.8, 2.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.99 (d, J= 7.6 Hz, 1H)。
步驟 B ， 7- 氟 -8-(2- 三異丙基矽基乙炔基 ) 萘 -1- 醇。向7-氟萘-1-醇(270.mg，1.67 mmol)於1,4-二 烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鉀(326.81 mg，3.33 mmol)、1-異丙基-4-甲基苯二聚體(101.96 mg，0.17 mmol)及(溴乙炔基)三異丙基矽烷(0.43 mL，1.75 mmol)。將反應混合物加熱至110℃且使其攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析純化，得到呈黃色油狀之7-氟-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)萘-1-醇(470 mg，1.3721 mmol，82%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.12 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 6.97 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 1.23 - 1.11 (m, 21H)。
步驟 C ， [7- 氟 -8-(2- 三異丙基矽基乙炔基 )-1- 萘基 ]2,2- 二甲基丙酸酯。在0℃下向7-氟-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)萘-1-醇(470.mg，1.37 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(416.54 mg，4.12 mmol)及4-二甲胺基吡啶(33.53 mg，0.27 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物5分鐘。添加三甲基乙醯氯(0.51 mL，4.12 mmol)，將反應混合物升溫至室溫且使其攪拌1 h。反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4脫水且真空濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(在石油醚/EtOAc=5/1中洗提)純化，得到呈黃色固體狀之[7-氟-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(560 mg，1.3126 mmol，96%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.20 (dd, J= 9.0, 5.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.29 (d, J= 7.60, Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23 - 1.11 (m, 21H)。
步驟 D ， (8- 乙炔基 -7- 氟 -1- 萘基 ) 2,2- 二甲基丙酸酯。將CsF (35.6 g，234.38 mmol)添加至[7-氟-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(10.g，23.44 mmol)於甲醇(100 mL)中之攪拌溶液，且使反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用水(1000 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，經Na2SO4脫水且真空濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析純化，得到呈棕色油狀之(8-乙炔基-7-氟-1-萘基) 2,2-二甲基丙酸酯(4.8 g，17.758 mmol，76%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 7.86 (dd, J= 9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.11 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 E ， (8- 乙基 -7- 氟 -1- 萘基 ) 2,2- 二甲基丙酸酯。將(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)2,2-二甲基丙酸酯(3.8 g，14.06 mmol)於甲醇(100 mL)中之攪拌溶液脫氣且用氮氣回填三次，隨後添加Pd/C (380 mg)。將攪拌混合物脫氣且用氫氣回填，將混合物升溫至40℃且使其攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，隨後脫氣且用氮氣回填，隨後過濾通過矽藻土墊，用MeOH洗滌，且真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀之所需產物(8-乙基-7-氟-1-萘基) 2,2-二甲基丙酸酯(2.8 g，10.206 mmol，73%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.94 (dd, J= 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.16 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
步驟 F ， 8- 乙基 -7- 氟 - 萘 -1- 醇。向(8-乙基-7-氟-1-萘基) 2,2-二甲基丙酸酯(950.mg，3.46 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(777.2 mg，13.85 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用水(100 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且真空濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析純化，得到呈棕色油狀之8-乙基-7-氟-萘-1-醇(250 mg，1.3143 mmol，38%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.06 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 6.92 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
步驟 G ， (8- 乙基 -7- 氟 -1- 萘基 ) 三氟甲烷磺酸酯 (A-15)。在-40℃下將N,N-二異丙基乙胺(4.08 g，31.54 mmol)添加至8-乙基-7-氟-萘-1-醇(1.g，5.26 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中且攪拌混合物5分鐘。添加三氟甲磺酸酐(1.93 g，6.83 mmol)且攪拌混合物30分鐘。反應混合物用水(100 mL)稀釋且用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且真空濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析純化，得到呈棕色油狀之(8-乙基-7-氟-1-萘基)三氟甲烷磺酸酯(1.5 g，4.6545 mmol，89%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.15 (dd, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 1.20 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 中間物 A-16 ， 4- 溴 -1- 氟 -2-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 .
中間流程 13
步驟 A ， 4- 溴 -1- 氟 - 萘 -2- 醇。在0℃下，向1-溴-3-羥基萘(500.mg，2.24 mmol)於MeCN (20 mL)中之攪拌溶液中添加Selectfluor (794.06 mg，2.24 mmol)。在0℃至15℃ (冰浴)下攪拌混合物隔夜。添加額外Selectfluor (397.03 mg，1.12 mmol)且使混合物攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHCO 3溶液淬滅且用DCM萃取3次。將合併之有機層過濾通過相分離器濾筒且真空濃縮，得到呈黃色油狀之4-溴-1-氟-萘-2-醇(540.32 mg，2.2414 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES-，方法5)：2.02 min，m/z 238.9 240.9 [M-H] -。
步驟 B ， 4- 溴 -1- 氟 -2-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 (A-16)。將4-溴-1-氟-萘-2-醇(540.mg，1.39 mmol)於DCM (12 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，且添加N,N-二異丙基乙胺(0.48 mL，2.78 mmol)及溴甲基甲醚(0.12 mL，1.53 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水淬滅且用DCM萃取3次。將合併之有機物過濾通過相分離器濾筒且真空濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(12 g，在含0-20% EtOAc之石油醚中洗提)純化，得到呈黃色油狀之4-溴-1-氟-2-(甲氧基甲氧基)萘(189 mg，0.5635 mmol，41%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.16 - 8.11 (m, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.58 (s, 3H)。 中間物 A-17 ， [(4R)-4-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1,2- 二甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲醇 .
中間流程 14
步驟 A ， (2S,4R)-4-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基吡咯啶 -2- 甲酸甲酯。在25℃下，向L-4-羥脯胺酸甲酯鹽酸鹽(300 mg，2.07 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加純三級丁基-氯二甲基矽烷(373.8 mg，2.48 mmol)及咪唑(281.4 mg，4.13 mmol)。在25℃下攪拌混合物18小時。用水淬滅反應混合物，且分離各層。用DCM萃取水層3次。將合併之有機物用鹽水洗滌，通過疏水性玻璃料且減壓濃縮，得到呈澄清油狀之(2S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(390 mg，1.50 mmol，73%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 4.41-4.34 (m, 1H), 4.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)。
步驟 B ， (2S,4R)-4-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 甲酸甲酯。向(2S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(190 mg，0.73 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加含甲醛溶液(36.5-38%)之水(0.3 mL，3.66 mmol)。在25℃攪拌混合物10分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(232.84 mg，1.1 mmol)。使其在25℃下攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮，溶解於DCM中且用飽和NaHCO 3水溶液×2及鹽水洗滌。將所得有機物通過疏水性玻璃料且真空濃縮，得到呈橙色油狀之(2S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(132 mg，0.48 mmol，66%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 4.45-4.38 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。
步驟 C ， (4R)-4-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1,2- 二甲基 - 吡咯啶 -2- 甲酸甲酯。將二異丙胺(1.54 mL，10.97 mmol)溶解於無水THF (30 mL)中且冷卻至-78℃。添加正丁基鋰溶液(6.86 mL，10.97 mmol)，且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。在-78℃下，逐滴添加含(2S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(1.5 g，5.49 mmol)之THF (10 mL)。將溫度維持在-78℃下持續5 min，隨後升溫至0℃。1小時後，在0℃下添加碘甲烷(1.02 mL，16.46 mmol)且使反應混合物升溫至25℃且攪拌18小時。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物。添加EtOAc且分離各層。用EtOAc萃取水層3次。將有機層合併，經Na 2SO 4脫水且過濾。減壓濃縮濾液。粗殘餘物藉由急驟層析(12 g，乾燥裝載至HM-N吸收劑上，含0-80% EtOAc之石油醚，使用TLC偵測)純化。將相關洗提份合併且濃縮，得到呈黃色油狀之外消旋-(4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,2-二甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(493 mg，1.7149 mmol，31%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 4.47-4.40 (m, 0.75H), 4.40-4.34 (m, 0.25H), 3.70 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.09 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 0.25H), 2.77 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 0.75H), 2.52 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 0.75H), 2.37 (s, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.25 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 0.25H), 2.05-1.98 (m, 0.25H), 1.70 (dd, J = 13.3, 4.6 Hz, 0.75H), 1.35 (s, 2H), 1.27 (s, 1H), 0.87 (s, 6H), 0.86 (s, 3H), 0.04 (s, 4H), 0.02 (s, 2H)。
步驟 D ， [(4R)-4-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1,2- 二甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲醇 (A-17)。在0℃下將鋁氫化鋰(3.77 mL，3.77 mmol)添加至(4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,2-二甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(493.mg，1.71 mmol)於無水THF (7 mL)中之溶液中。使混合物升溫至25℃且攪拌2小時。將反應混合物用MeOH、水及若歇耳鹽(Rochelle's salt)淬滅，且過濾。添加EtOAc且分離各層。用EtOAc萃取水層3次。將合併之有機物用鹽水洗滌，通過疏水性濾紙且減壓濃縮，得到呈橙色油狀之[(4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(285 mg，1.10 mmol，64%產率) (A-17)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 4.28-4.20 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.45 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04-0.02 (m, 6H)。 中間物 A-37 ， (4R)-2-( 羥基甲基 )-2- 甲基 -4- 四氫哌喃 -2- 基氧基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 .
中間流程 15
步驟 A ， (2S,4R)-4- 四氫哌喃 -2- 基氧基吡咯啶 -1,2- 二甲酸 O1- 三級丁酯 O2- 甲酯。在0℃下向n-boc-反式-4-羥基-l-脯胺酸甲酯(1000 mg，4.08 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(77.55 mg，0.41 mmol)，接著添加3,4-二氫-2H-哌喃(1.12 mL，12.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。真空濃縮反應混合物，得到黑色/棕色油狀殘餘物。粗物質藉由急驟管柱層析(25 g管柱，在含0-60% EtOAc之石油醚中洗提)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(2S,4R)-4-四氫哌喃-2-基氧基吡咯啶-1,2-二甲酸O1-三級丁酯O2-甲酯(1.056 g，3.2059 mmol，79%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.76 min，m/z 352.2 [M+Na] +及m/z 230.1 [M-Boc] +
步驟 B ，外消旋 -(4R)-2- 甲基 -4- 四氫哌喃 -2- 基氧基 - 吡咯啶 -1,2- 二甲酸 O1- 三級丁酯 O2- 甲酯。在N2下在-78℃下向(2S,4R)-4-四氫哌喃-2-基氧基吡咯啶-1,2-二甲酸O1-三級丁酯O2-甲酯(335.mg，1.02 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺鋰(0.61 mL，1.22 mmol)。攪拌反應混合物1小時且逐滴添加碘甲烷(0.09 mL，1.53 mmol)。隨後使反應混合物升溫至室溫且使其攪拌隔夜。用飽和NH 4Cl (水溶液)淬滅反應混合物，添加EtOAc且分離各層。進一步用EtOAc (×3)萃取水層。將有機層合併，經Na2SO4脫水，過濾，且真空移除溶劑。粗物質藉由急驟層析(12 g，在含0-50% EtOAa之石油醚中洗提，ELS偵測器)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(4R)-2-甲基-4-四氫哌喃-2-基氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸O1-三級丁酯O2-甲酯(241 mg，0.7018 mmol，69%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.04 min，m/z 366.3 [M+Na] +
步驟 C ， (4R)-2-( 羥基甲基 )-2- 甲基 -4- 四氫哌喃 -2- 基氧基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (A-37)。在0℃下將硼氫化鋰(38.21 mg，1.75 mmol)添加至(4R)-2-甲基-4-四氫哌喃-2-基氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸O1-三級丁酯O2-甲酯(241.mg，0.7 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫且使其攪拌隔夜。用MeOH淬滅反應混合物且真空濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析(4 g，在含0-50% EtOAa之石油醚中洗提)純化，得到呈無色油狀之所需產物(4R)-2-(羥基甲基)-2-甲基-4-四氫哌喃-2-基氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(198 mg，0.6278 mmol，89.454%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.84 min，m/z 316.1 [M+H] + 中間物 A-31 ， [1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲醇 .
中間流程 16
步驟 A ， [1-( 甲氧基甲基 )-2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己 -4- 基 ] 甲醇 (A-31)。將甲醇鈉(0.73 mL，3.94 mmol) (5.4 M於MeOH中)添加至[1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲醇(100.mg，0.39 mmol)於甲醇(1.968 mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至60℃且使其攪拌隔夜。使反應混合物冷卻回室溫。分配於乙酸乙酯(20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲醇(36.4 mg，0.2301 mmol，58%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 3.91 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.39 (br s, 1H)。 中間物 A-21 ， 5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲腈 .
中間流程 17
步驟 A ， 5-(2- 硝基苯基 ) 磺醯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺。將HATU (856.3 mg，2.25 mmol)添加至氯化銨(1095.1 mg，20.47 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.07 mL，6.14 mmol)及5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(750 mg，2.05 mmol)於無水DMF (4.0944 mL)中之溶液中且在25℃下攪拌隔夜。再添加N,N-二異丙基乙胺(0.53 mL，3.07 mmol)及HATU (311.37 mg，0.82 mmol)且再在25℃下攪拌隔夜。將混合物酸化至pH 2，用水及EtOAc稀釋，且用EtOAc萃取水溶液。將合併之有機相用鹽水洗滌且在Na2SO4下脫水，過濾，真空蒸發濾液。將殘餘物懸浮於EtOAc/MeOH中且濾出乳膏狀固體，且真空乾燥，得到部分產物。藉由急驟層析(在含0-15% MeOH之EtOAc中洗提)純化濾液。將兩個批次合併，得到呈米色固體狀之所需產物5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(684 mg，1.872 mmol，91%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.04-7.97 (2H, m), 7.92-7.87 (1H, m), 7.85-7.79 (1H, m), 7.42 (1H, s) 7.18 (1H, s), 6.60 (1H, s), 4.66 (2H, s), 4.48-4.39 (2H, m), 3.71-3.61 (2H, m), 1.97-1.87 (2H, m)。
步驟 B ， 5-(2- 硝基苯基 ) 磺醯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲腈。將5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(408.5 mg，1.12 mmol)溶解於DCM (11.2 mL)及三乙胺(0.47 mL，3.35 mmol)中，隨後冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸酐(0.31 mL，2.24 mmol)且在0℃下攪拌1小時。用DCM稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次，通過疏水性濾紙且真空濃縮，得到呈黃色/橙色膠狀之5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈(611.5 mg，1.7605 mmol，99%產率)。材料未經進一步純化即使用。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.04-7.99 (1H, m), 7.77-7.64 (3H, m), 6.64 (1H, s), 4.57 (2H, s), 4.52-4.45 (2H, m), 3.76-3.65 (2H, m), 2.15-2.05 (2H, m)。
步驟 C ， 5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲腈 (A-21)。向5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈(611.mg，1.76 mmol)及碳酸銫(1.15 g，3.52 mmol)於MeCN (8.80 mL)中添加苯硫酚(0.36 mL，3.52 mmol)，且在室溫下於密封小瓶中攪拌反應物90分鐘。將反應物用EtOAc稀釋，通過矽藻土塞，用EtOAc栓塞洗滌，收集濾液且減壓濃縮。藉由用含0-20% MeOH之DCM洗提的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈淡黃色膠狀之5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈(81.4 mg，0.5018 mmol，29%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 6.46 (s, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H)。未見可交換質子。 中間物 A-22 ， 5- 環丙基 -6- 甲基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吲唑 .
中間流程 18
步驟 A ， 1- 溴 -5- 氟 -2- 碘 -3- 甲基 - 苯。在70℃下將2-溴-4-氟-6-甲基苯胺(4000 mg，19.6 mmol)與氯化氫(6 M於水中) (40 mL，240 mmol)一起攪拌30分鐘直至完全溶解。將混合物冷卻至-5℃，且添加亞硝酸鈉(1623 mg，23.52 mmol)於水(10 mL)中之溶液。攪拌混合物30分鐘，接著添加碘化鉀(3905.1 mg，23.52 mmol)於水(16 mL)中之溶液。混合物用EtOAc (2×40 mL)稀釋且用鹽水(3×60 mL)洗滌。將合併之有機相經Na2SO4脫水，過濾且濃縮，得到黑色固體。使粗物質通過矽膠塞，用含20% EtOAc之石油醚洗提。將所需洗提份用飽和Na 2S 2O 3水溶液洗滌，乾燥且濃縮，得到呈淡橙色固體狀之1-溴-5-氟-2-碘-3-甲基-苯(4653 mg，14.8 mmol，75%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)。
步驟 B ， 2- 溴 -6- 氟 -3- 碘 -4- 甲基 - 苯甲醛。在N 2下將1-溴-5-氟-2-碘-3-甲基-苯(4653 mg，14.8 mmol)於無水THF (17.6 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且在-78℃下緩慢添加二異丙胺鋰(2 M於THF/庚烷/乙苯中) (8.87 mL，17.7 mmol)，攪拌混合物30分鐘。隨後添加甲酸乙酯(0.93 mL，16.99 mmol)，且在-78℃下攪拌15分鐘。隨後將混合物倒入飽和NH 4Cl水溶液中且用EtOAc萃取。合併之有機物經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到呈淡橙色固體狀之2-溴-6-氟-3-碘-4-甲基-苯甲醛(5066 mg，14.8 mmol，100%產率)，材料不經進一步純化即使用。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 10.19 (s, 1H), 7.1 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)。
步驟 C ， 4- 溴 -5- 碘 -6- 甲基 -1H- 吲唑。在室溫下在N 2下將水合肼(4.26 mL，87.5 mmol)添加至含2-溴-6-氟-3-碘-4-甲基-苯甲醛(5000 mg，14.6 mmol)之DMSO (50 mL)中。將混合物加熱至120℃隔夜。將反應物冷卻至室溫且用水(50 mL)稀釋，隨後用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌兩次，經Na2SO4脫水，過濾且濃縮，得到呈淡橙色固體狀之4-溴-5-碘-6-甲基-1H-吲唑(4911 mg，14.574 mmol，100%產率)，材料不經進一步純化即使用。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13.39 (br s, 1H), 7.93 - 7.92 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)。
步驟 D ， 4- 溴 -5- 碘 -6- 甲基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑。將單水合對甲苯磺酸(510.12 mg，2.96 mmol)添加至含4-溴-5-碘-6-甲基-1H-吲唑(4991.mg，14.8 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(2.7 mL，29.6 mmol)之THF (60 mL)中，且在50℃下攪拌隔夜。在真空中減小混合物體積且用EtOAc及水稀釋。有機物用飽和NaHCO 3×2及鹽水洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮。粗物質藉由用含0-15% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析純化。將所需洗提份濃縮且用MeOH (10 mL)濕磨。將固體真空乾燥，得到呈白色固體狀之4-溴-5-碘-6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(3939 mg，9.35 mmol，63%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.21 min，m/z 421.0 [M+H] +。
步驟 E ， 4- 溴 -5- 環丙基 -6- 甲基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑。將氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷複合物(77.58 mg，0.09 mmol)添加至4-溴-5-碘-6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(400 mg，0.95 mmol)、碳酸銫(619.02 mg，1.9 mmol)及環丙基硼酸(89.8 mg，1.04 mmol)於1,4-二 烷(5.28 mL)及水(1.05 mL)中，用N 2脫氣。將混合物加熱至90℃隔夜。真空濃縮反應物，且藉由用含5-30% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析純化粗物質。濃縮所需洗提份，得到呈無色油狀之4-溴-5-環丙基-6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(214 mg，0.6383 mmol，67%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.36 min，m/z 335.0 [M+H] +。
步驟 F ， 5- 環丙基 -6- 甲基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吲唑 (A-22)。將氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷複合物(52.13 mg，0.06 mmol)添加至4-溴-5-環丙基-6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(214 mg，0.64 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(243.15 mg，0.96 mmol)及乙酸鉀(125.3 mg，1.28 mmol)於1,4-二 烷(4.2557 mL)中之溶液中，用N 2脫氣。將混合物加熱至100℃隔夜。真空濃縮反應物，且藉由用含5-50% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析純化粗物質。濃縮所需洗提份，得到呈無色膠狀之5-環丙基-6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(57 mg，0.149 mmol，23%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.33 min，m/z 383.1 [M+H] +。 中間物 A-23 ， 5- 乙基 -1,6- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 萘 -2- 醇 .
中間流程 19
步驟A，5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇.
將氯化氫(4 M於二 烷中) (0.69 mL，2.78 mmol)添加至2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(200 mg，0.56 mmol)於DCM (2.78 mL)中之溶液中，在室溫下攪拌1小時，隨後真空濃縮。粗物質藉由用含0-25% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析純化。濃縮所需洗提份，得到呈半透明粉色油狀之5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(89 mg，0.282 mmol，51%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.14 min，m/z 317.1 [M+H] +。
步驟 B ， 5- 乙基 -1,6- 二氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 萘 -2- 醇 (A-23).
將Selectfluor (251.43 mg，0.71 mmol)添加至5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(187 mg，0.59 mmol)於MeCN (3.94 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌3小時。將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮。粗物質藉由用含0-25% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析純化。濃縮所需洗提份，得到呈黃色固體狀之5-乙基-1,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(87 mg，0.2603 mmol，44%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 1.43 (s, 12 H), 1.30 - 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 中間物 A-24 ， 4- 溴 -6- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 .
中間流程 20
步驟 A ， 1- 溴 -5- 氟 -2- 碘 -3- 甲基 - 苯。在70℃下將2-溴-4-氟-6-甲基苯胺(1 g，4.9 mmol)與氯化氫(6 M於水中) (10 mL，60 mmol)一起攪拌30分鐘直至完全溶解。添加MeCN (4 mL)以輔助溶解。將混合物冷卻至-5℃，且添加亞硝酸鈉(405.74 mg，5.88 mmol)於水(2.5 mL)中之溶液。攪拌混合物30分鐘，接著添加呈水溶液(4 mL)形式之碘化鉀(976.3 mg，5.88 mmol)。混合物用EtOAc (2×40 mL)稀釋且用鹽水(3×60 mL)洗滌。將合併之有機相經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到黑色固體。使粗物質通過矽膠塞，用含20% EtOAc之石油醚洗提。將所需洗提份用飽和Na 2S 2O 3洗滌，乾燥且濃縮，得到呈淡橙色固體狀之1-溴-5-氟-2-碘-3-甲基-苯(908 mg，2.8833 mmol，59%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)。
步驟 B ， 1- 溴 -5- 氟 -3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯。向1-溴-5-氟-2-碘-3-甲基-苯(908.mg，2.88 mmol)於DMF (14.42 mL)中之攪拌溶液中添加甲基-2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸酯(3.3 mL，25.9 mmol)及甲基-2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸酯(3.3 mL，25.95 mmol)。將反應物加熱至60℃且攪拌隔夜。使反應物冷卻至室溫且用100 mL水稀釋。用石油醚(2×100 mL)萃取懸浮液。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經由相分離器脫水且蒸發，得到呈淡橙色油狀之1-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(369 mg，1.44 mmol，50%產率)。材料未經進一步純化即使用。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.23 min。
步驟 C ， 2- 溴 -6- 氟 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲醛。在氮氣下在-65℃下，向1-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(369 mg，1.44 mmol)於THF (1.9 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二異丙胺鋰(0.8 mL，1.59 mmol) (2 M於THF中)。在-65℃下攪拌反應物30分鐘。隨後逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(0.12 mL，1.58 mmol)且在此溫度下繼續攪拌反應物。在2小時之後，使反應物升溫至0℃且用1 M HCl淬滅，直至溶液為pH 4為止。水性混合物用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經由相分離器脫水且蒸發，得到呈棕色油狀之2-溴-6-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛(251 mg，0.881 mmol，61%產率)。材料未經進一步純化即使用。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.00 min。
步驟 D ， 4- 溴 -6- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 (A-24)。向2-溴-6-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛(250 mg，0.88 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(0.13 mL，2.63 mmol)。在60℃下攪拌反應物21小時。使反應物分配於EtOAc與水之間且分離各層。用EtOAc萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經由相分離器脫水且蒸發，得到橙色油狀物。此材料經由用含0-100% EtOAc之石油醚洗提的矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之4-溴-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(137 mg，0.491 mmol，56%產率) (A-24)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.93 min，m/z 280.8 [M+H] +。 中間物 A-25 ， N,N,2- 三甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑 -3- 甲醯胺 .
中間流程 21
步驟 A ， 3- 溴 -N,N,1- 三甲基 - 吡唑 -5- 甲醯胺。在室溫下，向3-溴-1-甲基-吡唑-5-甲酸(500 mg，2.44 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.27 mL，7.32 mmol)、四氟硼酸N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)釒尿(1370.41 mg，4.27 mmol)及二甲胺鹽酸鹽(298.3 mg，3.66 mmol). 將反應物在室溫下攪拌隔夜。使反應物分配於EtOAc與水之間且分離各層。用EtOAc (2×)萃取水溶液。將有機萃取物用水及鹽水洗滌，經由相分離器脫水且蒸發，得到呈橙色油狀之3-溴-N,N,1-三甲基-吡唑-5-甲醯胺(566 mg，2.439 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.29 min，m/z 231.9，233.9 [M+H] +。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 6.34 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (s, 7H)。
步驟 B ， N,N,2- 三甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑 -3- 甲醯胺 (A-25) 。向3-溴-N,N,1-三甲基-吡唑-5-甲醯胺(570 mg，2.46 mmol)於1,4-二 烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(68.08 mg，0.12 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(686.06 mg，2.7 mmol)、乙酸鉀(723.13 mg，7.37 mmol)及氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷複合物(100.29 mg，0.12 mmol)。藉由真空及氮氣循環三次使反應物脫氣，添加DMF (1 mL)以輔助溶解且在100℃下攪拌反應物隔夜。將反應物過濾通過矽藻土墊，用EtOAc洗滌，且蒸發濾液，得到N,N,2-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-甲醯胺(685 mg，2.4539 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：0.60 min，m/z 198.0 [M+H] +。 中間物 A-26 ， N-[3- 氰基 -7- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯并苯硫 -2- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 .
中間流程 22
步驟 A ， N-[3- 氰基 -7- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯并苯硫 -2- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (A-26)。將在密封小瓶中在N 2氛圍下的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀II (59.3 mg，0.08 mmol)、(4-溴-3-氰基-7-氟苯并[b]苯硫-2-基)胺基甲酸三級丁酯(300.mg，0.81 mmol)、乙酸鉀(237.94 mg，2.42 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(410.44 mg，1.62 mmol)於DMF (8.08 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。隨後用EtOAc萃取混合物三次且用水及鹽水洗滌有機相。將有機相經硫酸鈉脫水，且過濾且真空濃縮，得到棕色油狀物，其藉由用含0%至5% EtOAc之石油醚洗提的急驟層析純化，得到呈淡黃色油狀之產物N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯并苯硫-2-基]胺基甲酸三級丁酯(408 mg，0.6535 mmol，81%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.42 min，m/z 419.0 [M+H] +。 中間物 A-27 ， 2-( 甲氧基甲氧基甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯及中間物 A-36 ， 2-( 甲氧基甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 .
中間流程 23
步驟 A ， [5-(2- 硝基苯基 ) 磺醯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ] 甲醇。在0℃下，將硼氫化鋰(99.63 mg，4.56 mmol)添加至含5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸乙酯(1.5 g，3.8 mmol)之無水THF (12.7 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。再添加部分硼氫化鋰(41.51 mg，1.9 mmol)，且再在室溫下攪拌反應物3小時。將混合物用1 N HCl酸化至pH3且用EtOAc (2×)萃取。將合併之有機萃取物經由相分離器脫水且蒸發，得到橙色油狀物，其經由用含0-10% MeOH之DCM洗提的矽膠層析純化，得到呈橙色固體狀之[5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]甲醇(448 mg，1.27 mmol，33%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 2H)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.39 min，m/z 353.0 [M+H] +。
步驟 B ， 2-( 甲氧基甲氧基甲基 )-5-(2- 硝基苯基 ) 磺醯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯。在0℃下，將氫化鈉(60%分散於礦物油中) (26.7 mg，0.67 mmol)添加至[5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]甲醇(224.mg，0.64 mmol)於THF (3.5 mL)中之攪拌溶液中。在0℃下攪拌反應物30分鐘。添加氯甲基甲醚(0.05 mL，0.65 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。再添加部分氯甲基甲醚(0.02 mL，0.32 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。使反應物分配於EtOAc與水之間且分離各層。用EtOAc (3×)萃取水層。將合併之有機萃取物經由相分離器脫水且蒸發，得到棕色油狀物。此材料經由用含0-80% EtOAc之石油醚洗提的矽膠層析純化，得到呈棕色固體狀之2-(甲氧基甲氧基甲基)-5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(168 mg，0.424 mmol，67%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.61 min，m/z 397.0 [M+H] +。
步驟 C ， 2-( 甲氧基甲氧基甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 (A-27)。向含2-(甲氧基甲氧基甲基)-5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(168.mg，0.42 mmol)及碳酸銫(276.16 mg，0.85 mmol)之MeCN (2.5 mL)中添加苯硫酚(0.09 mL，0.85 mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。將反應混合物過濾通過矽藻土，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，得到棕色油狀物。將此材料裝載至SCX-II濾筒上，首先經MeOH接著經1 M NH 3/MeOH洗提。蒸發氨洗提份，得到呈黃色膠狀之2-(甲氧基甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(57 mg，0.2698 mmol，64%產率)。材料未經進一步純化即使用。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 6.09 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 3H)。
步驟 D ， 2-( 甲氧基甲基 )-5-(2- 硝基苯基 ) 磺醯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯。在0℃下在惰性氛圍下，向[5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]甲醇(220 mg，0.62 mmol)於THF (6 mL)中之攪拌溶液添加氫化鈉(60%分散於礦物油中) (24.97 mg，0.62 mmol)。使反應物攪拌30分鐘。將碘甲烷(0.04 mL，0.69 mmol)添加至燒瓶中，且移除冰浴，且使其在50℃下攪拌2 h。反應物用水淬滅且用EtOAc (30 mL)萃取。將有機層用水及鹽水(各15 mL)洗滌，通過相分離器濾筒且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(12 g管柱，梯度0-100%，EtOAc於石油醚中)純化，得到呈橙色固體狀之2-(甲氧基甲基)-5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(144 mg，0.393 mmol，34.11%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.56 min，m/z 367.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 7.96-7.92 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.42-4.33 (m, 4H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.38 (s, 3H). 2.06-1.97 (m, 2H)。
步驟 E ， 2-( 甲氧基甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 (A-36)。向含2-(甲氧基甲基)-5-(2-硝基苯基)磺醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(144 mg，0.39 mmol)及碳酸銫(256 mg，0.79 mmol)之MeCN (2.5 mL)中添加苯硫酚(0.08 mL，0.79 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。將反應混合物過濾通過矽藻土，用EtOAc洗滌。蒸發濾液，得到棕色油狀物。將此材料裝載至SCX-II濾筒上，首先經MeOH接著經1 M NH 3/MeOH洗提。蒸發氨洗提份，得到呈橙色油狀之2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(63 mg，0.3476 mmol，88%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：0.33 min，m/z 182.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.01 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H)。 中間物 A-28 ， N,N- 二甲基 -1-(5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 甲胺 .
中間流程 24
步驟 A ， 2-( 二甲基胺甲醯基 )-4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5- 甲酸三級丁酯。將丙基膦酸酐(9.52 mL，16.mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.72 mL，21.3 mmol)添加至含有5-(三級丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(3000 mg，10.7 mmol)及二甲胺鹽酸鹽(1304.36 mg，16.0 mmol)於THF (100 mL)中之燒瓶中。將反應混合物加熱至65℃且使其攪拌隔夜。進一步添加二甲胺鹽酸鹽(434.79 mg，5.33 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.86 mL，10.66 mmol)，接著添加丙基膦酸酐(6.35 mL，10.66 mmol)。將反應混合物加熱至65℃且使其攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且用500 mL水稀釋。用EtOAc (3×150 mL)萃取水層。將合併之有機物用鹽水(200 mL)洗滌，通過相分離器且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-(二甲基胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸三級丁酯(3.188 g，10.338 mmol，97%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.50 min，m/z 309.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 6.43 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.33 (s, 9H) ppm。
步驟 B ， 2- 甲醯基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5- 甲酸三級丁酯。在0℃下，向2-(二甲基胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸三級丁酯(500.mg，1.62 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加鋁氫化鋰(1.35 mL，3.24 mmol) (2.4 M於THF中)。使反應物升溫至室溫且攪拌30分鐘。小心地添加芒硝(Glauber's salt)直至不再出現起泡，接著過濾反應混合物。蒸發濾液，得到呈無色油狀之2-甲醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸三級丁酯(430 mg，1.6207 mmol，100%產率)。未經純化即用於還原胺化步驟中。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.60 min，m/z 266.0 [M+H] +。
步驟 C ， 2-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5- 甲酸三級丁酯 (A-28)。向2-甲醯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸三級丁酯(430.mg，1.62 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加二甲胺(2.43 mL，4.86 mmol) (2 M於THF中)及乙酸(冰的) (0.14 mL，2.43 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1030.5 mg，4.86 mmol)且攪拌反應物1小時。反應物小心地用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，接著用DCM (2×)萃取。將合併之有機層經由相分離器脫水且蒸發，得到黃色油狀物，其經由用含0-30% MeOH之DCM洗提的矽膠層析純化，得到呈無色膠狀之2-[(二甲基胺基)甲基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸三級丁酯(184 mg，0.625 mmol，39%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.19 min，m/z 295.1 [M+H] +。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 6.21 (s, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 4H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
步驟 D ， N,N- 二甲基 -1-(5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 甲胺 (A-28)。在室溫下，向2-[(二甲基胺基)甲基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸三級丁酯(184.mg，0.63 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.2 mL，15.63 mmol)。將反應物攪拌1小時，接著直接裝載至SCX-II濾筒上，首先經MeOH且接著經1 M NH 3/MeOH洗提。蒸發氨洗提份，得到呈無色油狀之N,N-二甲基-1-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲胺(102 mg，0.525 mmol，84%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 6.04 (s, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.86 - 1.78 (m, 2H)。 中間物 A-29 ， 3- 氟 -N,N- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 .
中間流程 25
步驟 A ， 2-( 二甲基胺甲醯基 )-3- 氟 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5- 甲酸三級丁酯。將雙(四氟硼酸)N-氯甲基-N'-氟三伸乙基二銨-(selectfluor) (2297.6 mg，6.49 mmol)添加至2-(二甲基胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸三級丁酯(1000.mg，3.24 mmol)於MeCN (16 mL)中之溶液中且在50℃下攪拌懸浮液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾混合物且用最少量之MeCN洗滌濾餅。真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中，用H 2O (50 mL)洗滌。用DCM萃取水層。將合併之有機物通過相分離器且真空濃縮。藉由逆相層析(用含0-100% MeCN之H2O (+0.1% FA)洗提)純化材料。將相關洗提份合併且真空濃縮，接著與MeOH一起蒸餾，得到呈紅色油狀之2-(二甲基胺甲醯基)-3-氟-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸三級丁酯(328 mg，1.01 mmol，31%產率)。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 4.58 - 4.31 (m, 4H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 B ， 3- 氟 -N,N- 二甲基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 (A-29)。將三氟乙酸(0.77 mL，10.05 mmol)添加至2-(二甲基胺甲醯基)-3-氟-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸三級丁酯(328.mg，1.mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中。使反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮且藉由SCX-2管柱(5 g，用MeOH (×3)洗滌且用1 N NH 3/MeOH (×3)洗提)純化。真空蒸發氨洗提份，得到呈紅色油狀之3-氟-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(200 mg，0.8839 mmol，88%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：0.31 min，m/z 227.0 [M+H] +。
中間物A-35，
中間流程 26
步驟 A ， 3- 側氧基 -1,4- 二氮 𠰢 -1- 甲酸苯甲酯。在0℃下在N 2下，向1,4-二氮𠰢-2-酮(1.09 g，9.55 mmol)及三乙胺(2.7 mL，19.37 mmol)於DCM (24 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1.5 mL，10.51 mmol)。在20℃下攪拌混合物隔夜。混合物用DCM (60 mL)稀釋，且用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。將有機層通過相分離器濾筒且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(梯度0-20%甲醇於DCM中)純化，得到呈白色固體狀之3-側氧基-1,4-二氮𠰢-1-甲酸苯甲酯(2.054 g，8.2729 mmol，86%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.44 min，m/z 249.0 [M+H]+。
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ/ppm: 7.41-7.28 (5H, m), 6.16-5.90 (1H, m), 5.17 (2H, s), 4.23-4.11 (2H, m), 3.70-3.61 (2H, m), 3.34-3.23 (2H, m), 1.95-1.84 (2H, m)。
步驟 B ， 5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2,8- 二甲酸 O8- 苯甲酯 O2- 乙酯。在0℃下，在N2下，向3-側氧基-1,4-二氮𠰢-1-甲酸苯甲酯(1.05 g，4.23 mmol)於無水DMF (40 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散於礦物油中) (254.mg，6.35 mmol)且攪拌混合物45分鐘。添加O-(二苯基phosphinyl)-羥基l胺(1.48 g，6.35 mmol)且在20℃下攪拌白色懸浮液3.5小時。過濾混合物，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙醇(15 mL)中，且添加2-乙氧基-2-亞胺基乙酸乙酯(1.5 mL，10.77 mmol)。在90℃下加熱混合物18小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物，且藉由急驟層析((梯度0-8%甲醇於DCM中，接著0-100% EtOAc於石油醚中)純化殘餘物兩次，得到呈淡黃色膠狀之5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,8-二甲酸O8-苯甲酯O2-乙酯(643 mg，1.8672 mmol，44%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.65 min，m/z 345.1 [M+H] +。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.40-7.24 (5H, m), 5.06 (2H, s), 4.81-4.72 (2H, m), 4.49-4.44 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.76 (2H, br s), 1.95 (2H, br s), 1.29 (3H, t, J = 7.1Hz)。
步驟 C ， 8- 苯甲基氧基羰基 -5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲酸。向5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2,8-二甲酸O8-苯甲酯O2-乙酯(1.21 g，3.5 mmol)於THF (17 mL)中之溶液中添加含氫氧化鋰水合物(1:1:1) (294.3 mg，7.01 mmol)之水(3.5 mL)。在20℃下攪拌混合物90分鐘且濃縮。殘餘物用水(10 mL)稀釋且用1 N HCl水溶液酸化至pH 2-3。用DCM (5×10 mL)萃取混合物。將合併之有機層通過相分離器濾筒且濃縮，得到呈白色固體狀之8-苯甲基氧基羰基-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(1.034 g，3.2688 mmol，93%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.41 min，m/z 317.1 [M+H] +。
步驟 D ， 2-( 二甲基胺甲醯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -8- 甲酸苯甲酯。向8-苯甲基氧基羰基-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(1.03 g，3.27 mmol)及二甲胺鹽酸鹽(400.mg，4.91 mmol)於THF (22 mL)中之溶液中連續添加丙基膦酸酐(3.9 mL，6.55 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.6 mL，14.93 mmol)。在20℃下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於EtOAc (60 mL)中。將有機層用水(2×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，通過相分離器濾筒且濃縮，得到呈極厚黃色油狀之2-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8-甲酸苯甲酯(880 mg，2.5627 mmol，78%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.51 min，m/z 344.1 [M+H] +。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.39-7.23 (5H, m), 5.06 (2H, s), 4.79-4.71 (2H, m), 4.44-4.37 (2H, m), 3.81-3.73 (2H, m), 3.08-3.00 (3H, m), 2.96 (3H, s), 2.01-1.90 (2H, m)。
步驟 E ， N,N- 二甲基 -6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 (A-35) 。將含有2-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-8-甲酸苯甲酯(880.mg，2.56 mmol)於EtOAc (25 mL)中之溶液的燒瓶用N 2排空/回填，隨後添加鈀(10 wt%)/碳(55-65%，潤濕) (546.mg，0.26 mmol)。接著用氫氣將燒瓶排空/回填且在20℃下在氫氣氛圍下攪拌混合物隔夜。將燒瓶排空/用N 2回填。濃縮混合物，且用EtOAc洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(464 mg，2.2174 mmol，87%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：0.26 min，m/z 210.1 [M+H] +。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 4.35-4.31 (2H, m), 3.91 (2H, s), 3.06 (3H, s), 3.06-3.02 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.60 (1H, br s), 1.82-1.75 (2H, m)。 中間物 A-30 ， 2-(3- 氯 -8- 乙基 -7- 氟 -1- 萘基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 .
中間流程 27
步驟 A ， [8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]2,2- 二甲基丙酸酯。在0℃下，向8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇(1000 mg，4 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.84 mL，4.79 mmol)於DCM (7.99 mL)中之溶液中添加三甲基乙醯氯(0.59 mL，4.79 mmol)。使其在室溫下攪拌2小時。添加額外的N,N-二異丙基乙胺(0.21 mL，1.2 mmol)及三甲基乙醯氯(0.15 mL，1.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。分配於DCM (20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層，且用DCM (2×20 mL)萃取水層。將有機層合併，經疏水性玻璃料過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀之[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(1336.1 mg，4 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.24 min，m/z 335.2 [M+H] +。
步驟 B ， (8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 ) 2,2- 二甲基丙酸酯。將氯化氫(4.99 mL，19.98 mmol) (4 N於二 烷中)添加至[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(1336.1 mg，4 mmol)於DCM (7.99 mL)中之溶液中。隨後，使其在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮。材料藉由用含0-70% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析純化，得到呈棕色油狀之(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基) 2,2-二甲基丙酸酯(955.2 mg，3.29 mmol，83%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.47 min，m/z 291.0 [M+H] +。
步驟 C ， [8- 乙基 -7- 氟 -3-( 三氟甲基磺醯基氧基 )-1- 萘基 ]2,2- 二甲基丙酸酯。在0℃下，將三氟甲磺酸酐(0.13 mL，0.76 mmol)添加至N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.72 mmol)及(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基) 2,2-二甲基丙酸酯(200.mg，0.69 mmol)於DCM (3.44 mL)中之溶液中。隨後，使其在該溫度下攪拌15 min。反應混合物用冰水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。材料藉由急驟管柱層析(在含0-50% EtOAc之石油醚中洗提)純化，得到呈灰白色固體狀之[8-乙基-7-氟-3-(三氟甲基磺醯基氧基)-1-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(225 mg，0.5327 mmol，78%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.51 min，m/z 421.0 [M+H] +。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.74 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28-1.21 (m, 3H)。
步驟 D ， [8- 乙基 -7- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1- 萘基 ]2,2- 二甲基丙酸酯。將雙(頻哪醇根基)二硼(201.96 mg，0.8 mmol)、[8-乙基-7-氟-3-(三氟甲基磺醯基氧基)-1-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(225.mg，0.53 mmol)及乙酸鉀(182.99 mg，1.86 mmol)於1,4-二 烷(2.6634 mL)中之混合物用N2脫氣10分鐘，接著添加氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷複合物(43.5 mg，0.05 mmol)，且在100℃下加熱反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫。用EtOAc (10 mL)稀釋，經矽藻土塞過濾，用EtOAc (2×10 mL)栓塞洗滌，收集濾液且減壓濃縮。材料藉由用含0-50% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之[8-乙基-7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(206 mg，0.5146 mmol，97%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.64 min，m/z 401.1 [M+H] +。
步驟 E ， (3- 氯 -8- 乙基 -7- 氟 -1- 萘基 ) 2,2- 二甲基丙酸酯。向微波小瓶中的MeCN (4.67 mL)及水(1.56 mL)之混合物中之[8-乙基-7-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(498.3 mg，1.24 mmol)中添加氯化銅(ii) (502.1 mg，3.73 mmol)。隨後，密封小瓶且使其在90℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻回室溫。分配於EtOAc (20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層，且用EtOAc (2×10 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。材料藉由用含0-30% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析純化，得到呈澄清油狀之(3-氯-8-乙基-7-氟-1-萘基) 2,2-二甲基丙酸酯(260.8 mg，0.8446 mmol，67%產率)。
UPLC-MS (ES -，方法5)：2.51 min，m/z 307.0 [M-H] -。
步驟 F ， 3- 氯 -8- 乙基 -7- 氟 - 萘 -1- 醇。將氫氧化鉀(210.68 mg，3.76 mmol)添加至(3-氯-8-乙基-7-氟-1-萘基) 2,2-二甲基丙酸酯(463.8 mg，1.5 mmol)於甲醇(7.5 mL)中之溶液中。隨後，使其在室溫下攪拌30 min。用2 M HCl (水溶液)酸化至約pH2。使反應混合物分配於乙酸乙酯(20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層。用EtOAc (20 mL)萃取水層，將有機萃取物合併，用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。材料藉由用含0-50% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之3-氯-8-乙基-7-氟-萘-1-醇(257 mg，1.41 mmol，76%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.14 min，m/z 223.0 [M-H] -。
步驟 G ， (3- 氯 -8- 乙基 -7- 氟 -1- 萘基 ) 三氟甲烷磺酸酯。在0℃下，將三氟甲磺酸酐(0.21 mL，1.26 mmol)添加至N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL，2.86 mmol)及3-氯-8-乙基-7-氟-萘-1-醇(257.3 mg，1.15 mmol)於DCM (5.73 mL)中之溶液中。隨後，使其在該溫度下攪拌15 min。反應混合物用冰水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。材料藉由用含0-30% EtOAc之石油醚洗提的急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之(3-氯-8-乙基-7-氟-1-萘基)三氟甲烷磺酸酯(253.2 mg，0.710 mmol，62%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：2.51 min，m/z 354.9 [M-2H] -。
步驟 H ， 2-(3- 氯 -8- 乙基 -7- 氟 -1- 萘基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 (A-30)。將雙(頻哪醇根基)二硼(269.11 mg，1.06 mmol)、(3-氯-8-乙基-7-氟-1-萘基)三氟甲烷磺酸酯(253.2 mg，0.71 mmol)及乙酸鉀(139.32 mg，1.42 mmol)於1,4-二 烷(3.55 mL)中之混合物用N2脫氣2 min，隨後添加氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷複合物(57.97 mg，0.07 mmol)，且在80℃下加熱反應混合物1小時。添加額外氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷複合物(57.97 mg，0.07 mmol)。使反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。用EtOAc (10 mL)稀釋，經矽藻土塞過濾，用EtOAc (2×10 mL)栓塞洗滌，收集濾液且減壓濃縮。藉由用含0-30%乙酸乙酯之石油洗提的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氯-8-乙基-7-氟-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(77.8 mg，0.2325 mmol，33%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 12H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 中間物 A-34 ， N-(4- 氯 -3- 氰基 -7- 氟 - 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 .
中間流程 28
步驟 A ， 2-(4- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 乙腈。將3-溴-4-氯-5-氟吡啶(500.mg，2.38 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2- 唑(556.06 mg，2.85 mmol)及氟化鉀(414.15 mg，7.13 mmol)於水(0.5 mL)及DMSO (5 mL)中之溶液用氮氣充氣15分鐘。將[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (154.86 mg，0.24 mmol)添加至混合物中，隨後使用微波輻射加熱至130℃持續30分鐘，隨後冷卻至室溫，過濾通過矽藻土墊，用EtOAc稀釋且藉由矽膠層析(12 g，在含50% EtOAc之石油醚中洗提)純化，將所需洗提份合併，得到呈棕色玻璃狀之2-(4-氯-5-氟-3-吡啶基)乙腈(273 mg，1.6005 mmol，67%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.32 min，m/z 170.9 [M+H] +
步驟 B ， N-(3- 氰基 -7- 氟 - 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸乙酯。在氮氣下在0℃下，向2-(4-氯-5-氟-3-吡啶基)乙腈(336.mg，1.97 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散於礦物油中) (118.18 mg，2.95 mmol)且攪拌15分鐘。添加異硫氰酸乙氧羰酯(0.26 mL，2.17 mmol)且在0℃下攪拌混合物5分鐘，隨後使其達到室溫且再攪拌10分鐘。添加碘化銅(I) (37.52 mg，0.2 mmol)及L-脯胺酸(45.36 mg，0.39 mmol)且將反應混合物加熱至65℃持續1 h。將反應混合物冷卻至室溫且藉由添加水來淬滅，且添加EtOAc。分離各相且用EtOac (×2)洗滌水相。將合併之有機洗提份經Na 2SO 4脫水，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(12 g，含0-100% EtOac之石油醚，接著含0-20% MeOH之EtOAc)純化粗物質，將所需洗提份合併且減壓濃縮，得到呈深黃色粉末狀之N-(3-氰基-7-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯(325 mg，1.2252 mmol，62%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.65 min，m/z 265.9 [M+H] +
步驟 C ， 2- 胺基 -7- 氟 - 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -3- 甲腈。在0℃下，向N-(3-氰基-7-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯(500.mg，1.88 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中逐滴添加氫氧化鈉(753.92 mg，18.85 mmol)於水(4 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌15 min，隨後加熱至105℃且再攪拌1.5 h。隨後將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰/水混合物(80 mL)中且攪拌直至所有冰融化。將所得懸浮液過濾通過矽藻土墊，用水隨後甲醇/DCM洗滌。減壓濃縮有機洗提份且在真空烘箱中乾燥，得到呈黃色粉末狀之2-胺基-7-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(110 mg，0.5694 mmol，30%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.16 min，m/z 193.9 [M+H] +
步驟 D ， N-(3- 氰基 -7- 氟 - 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯。在0℃下，向2-胺基-7-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(175 mg，0.91 mmol)於DCM (2 mL)及DMF (2 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.32 mL，1.81 mmol)、4-二甲胺基吡啶、DMAP (11.07 mg，0.09 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(296.53 mg，1.36 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。減壓濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(12 g，含10-70% EtOAc之石油醚)來純化粗物質，將所需洗提份合併且減壓濃縮，得到呈黃色粉末狀之N-(3-氰基-7-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(115 mg，0.3921 mmol，43%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.92 min，m/z 293.9 [M+H] +
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.31 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.49 (1H, s), 1.53 (9H, s)
步驟 E ， N-(3- 氰基 -7- 氟 -5- 氧代 - 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -5- 鎓 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯。將間氯過苯甲酸，MCPBA (703.63 mg，4.08 mmol)添加至N-(3-氰基-7-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(598.mg，2.04 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2 h。減壓濃縮反應混合物且粗物質藉由矽膠層析(12 g，含0-6% MeOH之DCM)純化，將所需洗提份合併且減壓濃縮，得到呈灰白色粉末狀之N-(3-氰基-7-氟-5-氧代-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓-2-基)胺基甲酸三級丁酯(507 mg，1.6391 mmol，80%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.56 min，m/z 309.9 [M+H] +
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.45 (1H, br. s), 8.54 (1H, dd, J = 5.4, 1.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.4 Hz), 1.53 (9H, s)
步驟 F ， N-(4- 氯 -3- 氰基 -7- 氟 - 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (A-34)。將氧氯化磷(0.09 mL，1.mmol)添加至N-(3-氰基-7-氟-5-氧代-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓-2-基)胺基甲酸三級丁酯(155 mg，0.5 mmol)及DMF (0.05 mL)於甲苯(5 mL)中之溶液中，且使反應混合物在室溫下攪拌2 h。反應物藉由逐滴添加飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)淬滅。按需要添加固體NaHCO 3以維持pH＞7。用添加至水溶液中之DCM (2×15 mL)沖洗反應容器。分離各相且用DCM (15 mL)洗滌水相。將合併之有機洗提份經Na2SO4脫水，過濾，減壓濃縮。藉由矽膠層析(12 g，含50-100% DCM之石油醚)來純化粗物質，合併所需洗提份，得到呈無色固體狀之N-(4-氯-3-氰基-7-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(135 mg，0.4119 mmol，82%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：2.10 min，m/z 327.9 [M+H] +
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.23 (1H, br. s), 8.34 (1H, s), 1.54 (9H, s) 中間物 I-1 ， 4- 溴 -7,9- 二氯 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉
中間物I-1遵循以下中間流程29中之途徑製備。
中間流程 29
步驟 A ， 7- 溴 -2- 甲基 -5- 硝基 - 吲唑。將碳酸鉀(2.3 g，16.53 mmol)添加至含7-溴-5-硝基-1H-吲唑(4 g，16.53 mmol)之DMF (41 mL)中，隨後添加碘甲烷(3.1 mL，49.58 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。真空移除溶劑且將粗物質溶解於EtOAc及水中。分離各相且用EtOAc (3×50 mL)萃取水相，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮。將粗物質溶解於DCM中，裝載於二氧化矽上且藉由急驟管柱層析(220 g SiO 2，含15-75% EtOAc之石油醚)純化。濃縮所需洗提份，得到呈深橙色固體狀之7-溴-2-甲基-5-硝基-吲唑(3.58 g，13.98 mmol，38%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.55 min，m/z 256.0，257.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.34 (s, 3H)。
步驟 B ， 7- 溴 -2- 甲基 - 吲唑 -5- 胺。將7-溴-2-甲基-5-硝基-吲唑(3.58 g，13.98 mmol)於乙酸乙酯(93 mL)中之溶液用真空/N 2吹掃3次，且添加鉑/碳(5 wt.%裝載量) (272 mg，1.4 mmol)。隨後混合物用真空/H 2吹掃3次，且加熱至60℃隔夜。將反應物用N 2吹掃，冷卻至室溫，隨後過濾通過矽藻土墊，用EtOAc洗滌。濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之7-溴-2-甲基-吲唑-5-胺(3.43 g，13.98 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：0.56 min，225.9，227.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 7.71 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.60 (br s, 2H)。
步驟 C ， N-(7- 溴 -2- 甲基 - 吲唑 -5- 基 )-2- 羥基亞胺基 - 乙醯胺。在室溫下，向硫酸鈉(38.8 g，273 mmol)於水(69.887 mL)中之溶液中添加水合氯醛(2.76 g，16.7 mmol)。向所得溶液中添加含7-溴-2-甲基-吲唑-5-胺(3.43 g，15.2 mmol)之氯化氫(1 M於水中) (16.7 mL，16.7 mmol)。混合物變得混濁且添加羥胺鹽酸鹽(3.37 g，48.6 mmol)。將混合物加熱至80℃持續2小時，隨後返回至室溫，過濾，且收集固體，在真空烘箱中乾燥後得到呈黑棕色固體狀之N-(7-溴-2-甲基-吲唑-5-基)-2-羥基亞胺基-乙醯胺(3.13 g，10.5 mmol，69%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.16 min，m/z 296.9，298.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm: 12.17 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.18 (s, 3H)。
步驟 D ， 4- 溴 -2- 甲基 -6H- 吡咯并 [3,2-e] 吲唑 -7,8- 二酮。將N-(7-溴-2-甲基-吲唑-5-基)-2-羥基亞胺基-乙醯胺(3.13 g，10.53 mmol)溶解於硫酸(19.7 mL，368.7 mmol)中且加熱至60℃持續2小時。隨後將反應物冷卻至室溫且倒入冰水中。藉由過濾收集沉澱且在真空烘箱中乾燥，得到呈黑紫色固體狀之4-溴-2-甲基-6H-吡咯并[3,2-e]吲唑-7,8-二酮(2.31 g，8.25 mmol，78%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.20 min，m/z 279.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm: 10.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.19 (s, 3H)。
步驟 E ， 5- 胺基 -7- 溴 -2- 甲基 - 吲唑 -4- 甲酸。在0℃下，向4-溴-2-甲基-6H-吡咯并[3,2-e]吲唑-7,8-二酮(2.31 g，8.26 mmol)於1,4-二 烷(41.3 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(19 M於水中) (4.35 mL，82.6 mmol)。逐滴添加含30 wt%過氧化氫溶液之H 2O (4.22 mL，41.29 mmol)。使溶液返回至室溫且攪拌2小時。反應物用飽和Na 2S 2O 3(5 mL)淬滅且用2 N HCl (水溶液)調節至pH 1。真空移除揮發物。用n-BuOH (3×10 mL)萃取固體，且濃縮有機相，得到呈棕色固體狀之5-胺基-7-溴-2-甲基-吲唑-4-甲酸(1.63 g，6.04 mmol，73%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.20 min，m/z 269.9，271.8 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 8.42 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.14 (s, 3H)。
步驟 F ， 5- 胺基 -7- 溴 -2- 甲基 - 吲唑 -4- 甲醯胺。向5-胺基-7-溴-2-甲基-吲唑-4-甲酸(1.61 g，5.96 mmol)、氯化銨(3.2 g，59.6 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.11 mL，17.9 mmol)於DMF (39.7 mL)中之溶液中添加HATU (2.26 g，5.96 mmol)，且在室溫下攪拌5小時。真空移除溶劑，且將殘餘物懸浮於水中，接著用正丁醇(3×20 mL)萃取。真空移除溶劑，得到呈棕色固體狀之5-胺基-7-溴-2-甲基-吲唑-4-甲醯胺(1.07 g，3.99 mmol，67%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.25 min，m/z 268.9，270.9 [M+H] +。
步驟 G ， 4- 溴 -2- 甲基 -6H- 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -7,9- 二酮。將1,1'-羰基二咪唑(970.7 mg，5.99 mmol)添加至5-胺基-7-溴-2-甲基-吲唑-4-甲醯胺(1.07 g，3.99 mmol)於THF (26.6 mL)中之溶液中，且加熱至回流，持續3小時。真空移除溶劑，且將殘餘物懸浮於1 M HCl中。藉由過濾收集沉澱，得到呈棕色固體狀之4-溴-2-甲基-6H-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7,9-二酮(418 mg，1.42 mmol，36%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.07 min，m/z 294.9，296.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm: 11.44 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.22 (s, 3H)。
步驟 H ， 4- 溴 -7,9- 二氯 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 (I-1)。將氧氯化磷(1.22 mL，13.1 mmol)添加至4-溴-2-甲基-6H-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7,9-二酮(155 mg，0.53 mmol)於二甲基苯胺(0.33 mL，2.63 mmol)中之懸浮液中，將反應管密封且加熱至75℃隔夜。使反應物冷卻至室溫，且緩慢添加至冰冷的飽和NaHCO 3溶液中。藉由過濾收集沉澱且真空乾燥，得到呈黑綠色固體狀之4-溴-7,9-二氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(89 mg，0.27 mmol，51%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.82 min，m/z 332.6 [M+H] +。 中間物 I-55 ， 4- 溴 -7,9- 二氯 -3- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉
中間物I-55以類似於上文I-1 (中間流程29)之方式，使用在步驟A期間形成之另一區位異構物來製備。 中間物 I-49 ， 4- 溴 -7,9- 二氯 -2- 環丙基 - 吡唑并 [4,3-f]
中間物I-49以類似於上文I-1 (中間流程29)之方式製備，且對步驟A進行以下所示之修改。
步驟 A ， 7- 溴 -2- 環丙基 -5- 硝基 - 吲唑。使7-溴-5-硝基-1H-吲唑(19.2 g，79.33 mmol)、乙酸銅(II)(43.23 g，237.99 mmol)、環丙基硼酸(20.44 g，237.99 mmol)、DMAP (38.77 g，317.32 mmol)及吡啶(25.66 mL，317.32 mmol)於1,4-二 烷(800 mL)中之溶液在氧氣下在100℃下攪拌隔夜。用水(1000 ml)稀釋混合物且用EtOAc (300 ml×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析(用1/3 EA/PE洗提)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-2-環丙基-5-硝基-吲唑(4.2 g，18%產率)。
LCMS (ES-API，方法4) 0.77 min，282.0/284.0 [M+H] +。 中間物 I-52 ， 4- 溴 -7,9- 二氯 -5- 氟 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹啉
中間物I-52遵循以下中間流程30中之途徑製備。
中間流程 30
步驟 A ， 2- 溴 -3- 氟 -6- 甲基 -4- 硝基 - 苯胺。將5-氟-2-甲基-4-硝基-苯胺(49 g，288.mmol)及NBS (76.8，432 mmol)於MeCN (1 L)中之攪拌混合物加熱至65℃且使其攪拌2小時。真空濃縮混合物且將殘餘物倒入DCM (2 L)中且用NaOH (1 N，1 L)洗滌。將有機層合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-溴-3-氟-6-甲基-4-硝基-苯胺(60 g，240.93 mmol，84%產率)。
LC-MS (ES-API，方法4)：1.84 min，249.0 [M+H] +。
步驟 B ， 7- 溴 -6- 氟 -5- 硝基 -1H- 吲唑。向2-溴-3-氟-6-甲基-4-硝基-苯胺(60.g，240.93 mmol)於氯仿(600 mL)中之攪拌混合物中添加乙酸鉀(28.37 g，289.11 mmol)。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加乙酸酐(68.32 mL，722.78 mmol)。使混合物在0℃下攪拌1小時，其後添加亞硝酸異戊酯(64.73 mL，481.85 mmol)。隨後將反應混合物加熱至65℃且使其攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，之後用Na 2CO 3(水溶液)處理且用DCM (600 mL×3)萃取。真空濃縮有機層，倒入THF (600 mL)中且添加NaOH (水溶液，2 M)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。真空濃縮混合物且用DCM (600 mL×3)萃取殘餘物。真空濃縮有機層且藉由矽膠層析(用3% MeOH/DCM洗提)純化，得到呈紅色固體狀之7-溴-6-氟-5-硝基-1H-吲唑(17 g，32.69 mmol，14%產率)。
LC-MS (ES-API，方法4)：1.52 min，259.9 [M+H] +。
步驟 C ， 7- 溴 -6- 氟 -2- 甲基 -5- 硝基 - 吲唑。向7-溴-6-氟-5-硝基-1H-吲唑(5.g，9.61 mmol)於乙酸乙酯(50 mL)中之攪拌溶液中添加四氟硼酸三甲基金羊(1.85 g，12.5 mmol)且使反應物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水(60 mL)處理且用EtOAc (60 mL×3)萃取。真空濃縮有機層，得到呈橙色固體狀之7-溴-6-氟-2-甲基-5-硝基-吲唑(5 g，9.1224 mmol，95%產率)。
LC-MS (ES-API，方法4)：1.64 min，274.0 [M+H] +。
步驟 D ， 7- 溴 -6- 氟 -2- 甲基 - 吲唑 -5- 胺。向7-溴-6-氟-2-甲基-5-硝基-吲唑(5.0 g，9.12 mmol)於乙醇(50 mL)及水(50 mL)中之攪拌混合物添加Fe (2.55 g，45.61 mmol)及NH 4Cl (2.44 g，45.61 mmol)。將混合物加熱至80℃且使其攪拌2小時。過濾混合物且用EtOAc (500 mL×3)萃取。真空濃縮有機層且藉由矽膠層析(用含35% EtOAc之石油醚洗提)純化，得到呈紅色固體狀之7-溴-6-氟-2-甲基-吲唑-5-胺(1.5 g，6.1458 mmol，67%產率)。
LC-MS (ES-API，方法4)：0.81 min，244.0 [M+H] +。
步驟 E ， 4- 溴 -7,9- 二氯 -5- 氟 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹啉 (I-52)。將7-溴-6-氟-2-甲基-吲唑-5-胺(1.5 g，6.15 mmol)及丙二酸(1.28 g，12.29 mmol)於POCl 3(20 mL)中之混合物加熱至110℃且使其攪拌3小時。真空濃縮反應混合物，用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，真空濃縮且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之4-溴-7,9-二氯-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹啉(560 mg，1.6047 mmol，26%產率)。
LC-MS (ES-API，方法4) 2.36 min，347.9 [M+H] +。 中間物 I-72 ， 4- 溴 -7,9- 二氯 -2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 .
中間流程 31
步驟 A ， 7- 溴 -5- 硝基 -2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吲唑。向7-溴-5-硝基-1H-吲唑(3000 mg，12.4 mmol)及碳酸銫(8077.18 mg，24.79 mmol)於DMF (24.79 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(3.04 mL，21.07 mmol)。將其在70℃下攪拌30 min。使反應混合物冷卻回室溫且添加水(200 ml)。此用EtOAc (3×50 ml)萃取，將有機萃取物合併，用水(2×50 mL)、飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且蒸發。其藉由用含0-40% EtOAc之石油醚洗提的矽膠層析純化，得到呈棕色固體狀之產物7-溴-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑(2594.6 mg，8.01 mmol，65%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.77 min，m/z 326.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 8.1 Hz, 2H)。
步驟 B ， 7- 溴 -2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吲唑 -5- 胺。向7-溴-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑(2594.6 mg，8.01 mmol)於乙醇(20.016 mL)/水(6.6721 mL)中之懸浮液中依次添加氯化銨(1.28 g，24.02 mmol)及鐵(1.34 g，24.02 mmol)。將混合物加熱至80℃且劇烈攪拌45 min。添加額外鐵(1341.5 mg，24.02 mmol)。使反應混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫且通過矽藻土塞。用乙酸乙酯(2×30 mL)洗滌濾餅。收集濾液且轉移至分液漏斗中。添加水(30 mL)且分配各層。分離有機層，且用EtOAc (20 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。藉由用含20-80% EtOAc之石油醚洗提的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-胺(1838.2 mg，6.2507 mmol，78%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.30 min，m/z 295.9 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 7.86 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.99 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 3.65 (br s, 2H)。
步驟 C ， (2E)-N-[7- 溴 -2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吲唑 -5- 基 ]-2- 羥基亞胺基 - 乙醯胺。向水合氯醛(2.06 g，12.5 mmol)、7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-胺(1838.2 mg，6.25 mmol)及硫酸鈉(7.1 g，50.01 mmol)於DMF (9.92 mL)及水(21.3 mL)之混合物中之懸浮液中添加氯化氫(2.82 mL，34.4 mmol) (濃HCl)。使反應混合物在90℃下攪拌1小時。添加羥胺鹽酸鹽(1.52 g，21.88 mmol)。使反應混合物在90℃下攪拌20 min。使反應混合物冷卻回室溫。分配於EtOAc (80 mL)層與水(80 mL)之間。分離有機層，且用EtOAc (2×40 mL)萃取水層。將有機層合併，用水(2×50 mL)、飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之(2E)-N-[7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-基]-2-羥基亞胺基-乙醯胺(2.28 g，6.25 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.56 min，m/z 366.9 [M+H] +。
步驟 D ， 4- 溴 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-6H- 吡咯并 [3,2-e] 吲唑 -7,8- 二酮。使(2E)-N-[7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-基]-2-羥基亞胺基-乙醯胺(2.28 g，6.25 mmol)及硫酸(11.66 mL，218.78 mmol)之混合物在70℃下攪拌3小時。使反應混合物冷卻回室溫。添加冰水(100 mL)。藉由經由濾紙之真空過濾收集固體沉澱。用水(2×20 mL)洗滌紙。真空乾燥固體沉澱，得到呈棕色固體狀之4-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-6H-吡咯并[3,2-e]吲唑-7,8-二酮(962.4 mg，2.7649 mmol，65%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.59 min，m/z 347.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.06 (q, J = 8.1 Hz, 2H)。
步驟 E ， 5- 胺基 -7- 溴 -2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吲唑 -4- 甲酸。向4-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-6H-吡咯并[3,2-e]吲唑-7,8-二酮(1827.6 mg，5.25 mmol)於1,4-二 烷(23.8 mL)中之冰冷懸浮液中添加氫氧化鈉(2100 mg，52.51 mmol)於水(2.50 mL)中之溶液。隨後添加過氧化氫溶液(30 wt%於H 2O中) (2.68 mL，26.25 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌30 min。用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應混合物。接著用2 M HCl (水溶液)酸化至約pH2。分配於EtOAc (50 mL)層與水(50 mL)之間。分離有機層，用EtOAc (2×20 mL)萃取水層且合併有機層。用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之5-胺基-7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-4-甲酸(1775.1 mg，5.25 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.56 min，m/z 339.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.24 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.97 (q, J = 9.1 Hz, 2H)。
步驟 F ， 5- 胺基 -7- 溴 -2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吲唑 -4- 甲醯胺。將HATU (2395.7 mg，6.3 mmol)添加至5-胺基-7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-4-甲酸(1775.1 mg，5.25 mmol)、氯化銨(2808.6 mg，52.5 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.74 mL，15.75 mmol)於DMF (15.77 mL)中之混合物中。隨後，使其在室溫下攪拌1小時。添加額外N,N-二異丙基乙胺(2.74 mL，15.75 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌30 min。添加額外N,N-二異丙基乙胺(1.37 mL，7.88 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌15 min。添加水(150 mL)。藉由真空過濾收集固體沉澱。用水(2×20 mL)洗滌固體。真空乾燥固體，得到呈黑色固體狀之5-胺基-7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-4-甲醯胺(969.7 mg，2.88 mmol，55%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：1.43 min，m/z 338.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.03 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.98 (q, J = 8.3 Hz, 2H)。
步驟 G ， 4- 溴 -7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-8H- 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 酮。向5-胺基-7-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-4-甲醯胺(663.3 mg，1.97 mmol)於1,4-二 烷(7.87 mL)中之懸浮液中添加硫光氣(0.38 mL，4.92 mmol)。使反應混合物在105℃下攪拌30 min。使反應混合物冷卻回室溫且減壓濃縮。將殘餘物用石油醚(10 mL)濕磨且減壓乾燥，得到呈棕色固體狀之4-溴-7-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)-8H-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-酮(750.7 mg，1.97 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法2)：1.57 min，m/z 383.0 [M+H] +。
步驟 H ， 4- 溴 -7,9- 二氯 -2-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 (I-72)。將氧氯化磷(3.18 mL，34.1 mmol)添加至4-溴-7-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)-8H-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-酮(650.4 mg，1.7 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.19 mL，6.82 mmol)之懸浮液中。隨後，使其在100℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻回室溫。小心地用水淬滅。分配於EtOAc (50 mL)層與水(50 mL)之間。分離有機層，且用EtOAc (20 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。藉由用含0-60% EtOAc之石油醚洗提的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之4-溴-7,9-二氯-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉(211 mg，0.528 mmol，31%產率) (I-72)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.94 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.17 (q, J = 8.1 Hz, 2H)。 UPLC-MS (ES+，方法2)：1.98 min，m/z 401.0 [M+H]+。 中間物 I-75 ， 4- 溴 -7,9- 二氯 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 .
中間流程 32
步驟 A ， N-(2,5- 二甲基 -4- 硝基 - 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯。在100℃下在N 2下，將1-溴-2,5-二甲基-4-硝基-苯(50.g，217.33 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(28.01 g，239.07 mmol)、X-PHOS (10.36 g，21.73 mmol)、Cs 2CO 3(106.22 g，326.mmol)及Pd(OAc) 2(2.44 g，10.87 mmol)於1,4-二 烷(500 mL)中之混合物攪拌2小時。反應混合物用水(30 ml)稀釋且用EtOAc (20 ml×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 ml×2)洗滌，經硫酸鈉脫水，真空濃縮且藉由用含6% EtOAc之石油醚洗提的矽膠層析純化，得到呈棕色固體狀之N-(2,5-二甲基-4-硝基-苯基)胺基甲酸三級丁酯(57.9 g，179.9 mmol，90%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.82 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 B ， 2,5- 二甲基 -4- 硝基 - 苯胺。在室溫下攪拌N-(2,5-二甲基-4-硝基-苯基)胺基甲酸三級丁酯(55.g，206.53 mmol)於DCM (1000 mL)中之溶液。向混合物中添加三氟乙酸(200.mL，2611.75 mmol)且使反應物在室溫下攪拌30 min。所得混合物用飽和NaHCO 3溶液將pH調節至8，用EtOAc (1000 mL×3)萃取，經無水Na2SO4脫水且真空濃縮，得到呈綠色固體狀之2,5-二甲基-4-硝基-苯胺(35 g，210.61 mmol，100%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.84 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.29 (br s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
步驟 C ， 2- 溴 -3,6- 二甲基 -4- 硝基 - 苯胺。將2,5-二甲基-4-硝基-苯胺(35.g，210.61 mmol)及NBS (41.23 g，231.68 mmol)於MeCN (400 mL)中之溶液在65℃下在N 2下攪拌2小時。用水(400 ml)稀釋混合物且用EtOAc (100 ml×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，真空濃縮，得到呈黑色固體狀之2-溴-3,6-二甲基-4-硝基-苯胺(51 g，208.1 mmol，99%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.73 (s, 1H), 6.21 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
步驟 D ， 7- 溴 -6- 甲基 -5- 硝基 -1H- 吲唑。在0℃下在N 2下，向2-溴-3,6-二甲基-4-硝基-苯胺(50.g，204.02 mmol)於乙酸(500 mL)中之攪拌溶液中添加含NaNO 2(28.15 g，408.03 mmol)之水(100 mL)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後添加水(5000 mL)以沉澱出棕色固體且過濾。濃縮混合物且藉由用含10% MeOH之DCM洗提之管柱純化，將所需洗提份合併且蒸發，得到呈棕色固體狀之7-溴-6-甲基-5-硝基-1H-吲唑(25.5 g，99.59 mmol，49%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 13.92 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 2.63 (s, 3H)。
步驟 E ， 7- 溴 -2,6- 二甲基 -5- 硝基 - 吲唑。在室溫下攪拌7-溴-6-甲基-5-硝基-1H-吲唑(50.g，195.27 mmol)於EtOAc (1000 mL)中之溶液，向混合物中添加四氟硼酸三甲基側金羊(37.55 g，253.85 mmol)，且接著在室溫下攪拌混合物3小時。混合物用含NaHCO 3之水(300 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，真空濃縮且藉由用含50% EtOAc之石油醚洗提的矽膠層析純化，將所需洗提份合併且蒸發，得到7-溴-2,6-二甲基-5-硝基-吲唑(35 g，129.59 mmol，66%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.33 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。
步驟 F ， 7- 溴 -2,6- 二甲基 - 吲唑 -5- 胺。在N 2下在80℃下攪拌7-溴-2,6-二甲基-5-硝基-吲唑(30 g，111.1 mmol)、氯化銨(29.71 g，555.4 mmol)及鐵(31.02 g，555.37 mmol)於乙醇(300 mL)及水(150 mL)中之溶液2小時。混合物用水(3000 mL)稀釋且用EtOAc (1000 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，真空濃縮且藉由用含50% EtOAc之石油醚洗提的矽膠層析純化，將所需洗提份合併且蒸發，得到7-溴-2,6-二甲基-吲唑-5-胺(17 g，70.8 mmol，64%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.04 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.80 (br s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
步驟 G ， 7- 溴 -4- 碘 -2,6- 二甲基 - 吲唑 -5- 胺。在0℃下，將N-碘代丁二醯亞胺(1.03 g，4.58 mmol)添加至7-溴-2,6-二甲基-吲唑-5-胺(1.00 g，4.16 mmol)於MeCN (20.83 mL)中之溶液中。使反應混合物在該溫度下攪拌15 min。用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅。分配於EtOAc (20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層。用EtOAc (20 mL)萃取水層。將有機層合併，用水(2×10 mL)、飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。藉由用含0-60% EtOAc之石油洗提的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之7-溴-4-碘-2,6-二甲基-吲唑-5-胺(192.5 mg，0.526 mmol，13%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法2)：1.52 min，m/z 368.0 [M+H] +。
步驟 H ， 5- 胺基 -7- 溴 -2,6- 二甲基 - 吲唑 -4- 甲酸乙酯。將氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷複合物(42.95 mg，0.05 mmol)添加至7-溴-4-碘-2,6-二甲基-吲唑-5-胺(192.5 mg，0.53 mmol)、一氧化碳-鉬(6:1) (138.85 mg，0.53 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.24 mL，1.58 mmol)於乙醇(5.20 mL)中之經氮氣脫氣懸浮液中。隨後，使其在70℃下攪拌1小時。使其冷卻回室溫，經矽藻土塞過濾，用EtOAc (2×10 mL)栓塞洗滌，收集濾液且減壓移除所有揮發物。藉由用含0-60% EtOAc之石油醚洗提的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-7-溴-2,6-二甲基-吲唑-4-甲酸乙酯(57.8 mg，0.1852 mmol，35%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.01 (s, 1H), 6.47 (br s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
UPLC-MS (ES+，方法2)：1.58 min，m/z 313.9 [M+H]+。
步驟 I ， 7- 溴 -2,6- 二甲基 -5-[(2,2,2- 三氯乙醯基 ) 胺甲醯基胺基 ] 吲唑 -4- 甲酸乙酯。在室溫下，將異氰酸三氯乙醯酯(0.03 mL，0.23 mmol)添加至5-胺基-7-溴-2,6-二甲基-吲唑-4-甲酸乙酯(57.8 mg，0.19 mmol)於THF (0.741 mL)中之溶液中。在使其在室溫下攪拌10 min之後，減壓移除所有揮發物，且用乙醚(10 mL)濕磨殘餘物5 min。減壓乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-溴-2,6-二甲基-5-[(2,2,2-三氯乙醯基)胺甲醯基胺基]吲唑-4-甲酸乙酯(92.7 mg，0.185 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法2)：1.78 min，m/z 501.0 [M+H] +。
步驟 J ， 4- 溴 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -7,9- 二醇。在室溫下，將含7 M氨之MeOH溶液(0.13 mL，0.93 mmol)添加至7-溴-2,6-二甲基-5-[(2,2,2-三氯乙醯基)胺甲醯基胺基]吲唑-4-甲酸乙酯(92.68 mg，0.19 mmol)於甲醇(0.7406 mL)中之溶液中。隨後，使其在室溫下攪拌30 min。再添加含7 M氨之MeOH (0.13 mL，0.93 mmol)及甲醇(0.741 mL)。使反應混合物在50℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻回室溫。減壓移除所有揮發物。殘餘物用乙醚(10 mL)濕磨且減壓乾燥，得到呈棕色固體狀之4-溴-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7,9-二醇(57.24 mg，0.1852 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES+，方法2)：1.13 min，m/z 310.9 [M+H] +。 步驟 K ， 4- 溴 -7,9- 二氯 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 (I-75)。將氧氯化磷(0.43 mL，4.63 mmol)添加至N,N-二異丙基乙胺(0.06 mL，0.37 mmol)及4-溴-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7,9-二醇(57.24 mg，0.19 mmol)之混合物中。之後，使其在100℃下攪拌2小時。添加額外氧氯化磷(0.43 mL，4.63 mmol)且使反應混合物在100℃下攪拌3小時，室溫下攪拌10天且在100℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻回室溫。小心地用水淬滅。分配於EtOAc (20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層，且用EtOAc (20 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀之4-溴-7,9-二氯-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(64.07 mg，0.185 mmol，100%產率) (I-75)。
UPLC-MS (ES+，方法5)：2.12 min，m/z 346.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.96 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 2.93 (s, 3H)。 中間物 I-96 ， 4- 溴 -9- 氯 -7- 乙基磺醯基 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑 .
中間流程 33
步驟 A ， N-[(7- 溴 -2,6- 二甲基 - 吲唑 -5- 基 ) 胺甲硫醯基 (carbamothioyl)] 胺基甲酸乙酯向7-溴-2,6-二甲基-吲唑-5-胺(100 mg，0.42 mmol)於DCM (2.60 mL)中之懸浮液中添加異硫氰酸乙氧基羰酯(0.05 mL，0.39 mmol)且在25℃下攪拌12小時。蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析(在含0-100% EtOAc之石油醚中洗提)純化粗物質，得到呈黃色粉末狀之N-[(7-溴-2,6-二甲基-吲唑-5-基)胺甲硫醯基]胺基甲酸乙酯(140 mg，0.377 mmol，91%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.66 min，m/z 372.9 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11.30 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ， (NZ)-N-[[(7- 溴 -2,6- 二甲基 - 吲唑 -5- 基 )- 乙基 - 胺基 ]- 乙基硫基 - 亞甲基 ] 胺基甲酸乙酯。在氮氣下，向N-[(7-溴-2,6-二甲基-吲唑-5-基)胺甲硫醯基]胺基甲酸乙酯(140 mg，0.38 mmol)於DMF (1.89 mL)中之溶液中逐份添加碳酸鉀(156.35 mg，1.13 mmol)，接著逐滴添加碘乙烷(0.03 mL，0.38 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發混合物，得到呈棕色粉末狀之(NZ)-N-[[(7-溴-2,6-二甲基-吲唑-5-基)-乙基-胺基]-乙基硫基-亞甲基]胺基甲酸乙酯(150 mg，0.351 mmol，93%產率)。材料未經進一步純化即使用。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.03 min，m/z 429.1 [M+H] +。
步驟 C ， 4- 溴 -7- 乙基硫基 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 醇。在氮氣下在175℃之微波中，將(NZ)-N-[[(7-溴-2,6-二甲基-吲唑-5-基)胺基]-乙基硫基-亞甲基]胺基甲酸乙酯(1320 mg，3.31 mmol)於NMP (16.6 mL)中之溶液攪拌30分鐘。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用EtOAc萃取，用水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且蒸發，得到呈棕色油狀之4-溴-7-乙基硫基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-醇(1120 mg，3.171 mmol，96%產率)。材料未經進一步純化即使用。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.84 min，m/z 352.9 [M+H] +。
步驟 D ， 4- 溴 -9- 氯 -7- 乙基硫基 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉。在90℃下，將4-溴-7-乙基硫基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-醇(1352 mg，3.83 mmol)及氧氯化磷(16.05 mL，172.23 mmol)於DMF (19.2 mL)中之溶液攪拌1小時。將混合物冷卻，且隨後倒入冰冷的飽和NaHCO 3水溶液中，於DCM中萃取三次，用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且蒸發，得到呈棕色粉末狀之4-溴-9-氯-7-乙基硫基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(920 mg，2.4752 mmol，65%產率)。材料未經進一步純化即使用。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.34 min，m/z 372.9 [M+H] +。
步驟 E ， 4- 溴 -9- 氯 -7- 乙基磺醯基 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 (I-96)。在N 2下，向4-溴-9-氯-7-乙基硫基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(1420.mg，3.82 mmol)於DCM (38.3 mL)中之溶液中添加間氯過苯甲酸，MCPBA (2175.7 mg，12.6 mmol)。在25℃下攪拌反應物1小時。用DCM稀釋混合物且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。有機物經無水Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之產物4-溴-9-氯-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(900 mg，2.23 mmol，58%產率)。材料未經進一步純化即使用。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.77 min，m/z 404.9 [M+H] +。
下表6中之中間物以類似於I-96及I96a (中間流程33)之方式，用如表格條目中所描述之建構組元置換N-[(7-溴-2,6-二甲基-吲唑-5-基)胺甲硫醯基]胺基甲酸乙酯來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
7-溴-6-氟-2-甲基-吲唑-5-胺(I-52a) 中間物I-117a 4-溴-9-氯-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉 2.23 min，374.9/376.9/ 378.8 [M+H] +(方法5)
7-溴-6-氟-2-甲基-吲唑-5-胺(I-52a) 中間物I-117 4-溴-9-氯-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉 1.68 min，406.9/408.9 [M+H] +(方法5)
7-溴-2-甲基-吲唑-5-胺 中間物I-124 2.23 min，356.9/358.9/360.8 [M+H] +(方法2)
7-溴-2-甲基-吲唑-5-胺 中間物I-124a 1.52 min，389.9/390.9/392.9 [M+H] +(方法2)
表 6 中間物 I-138 ， 4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 醇 .
中間流程 34
步驟 A ， 4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-7- 乙基磺醯基 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 醇。將4-溴-9-氯-7-乙基磺醯基-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(1.51 g，3.88 mmol)、2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.82 g，5.04 mmol)及碳酸銫(2.53 g，7.77 mmol)於1,4-二 烷(32 mL) /水(6.5 mL)中之懸浮液用N2脫氣5分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (379 mg，0.58 mmol)，且在100℃下加熱混合物90分鐘。將混合物過濾通過矽藻土塞，且用甲醇洗滌濾餅。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析(40 g管柱，在含0-20% [NH 31N於甲醇中]之DCM中洗提])純化。將類似洗提份合併且濃縮。將殘餘物懸浮於石油醚中，過濾且乾燥，得到呈棕色固體狀之4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-醇(1.372 g，2.6155 mmol，67%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.99 min，m/z 525.1 [M+H] +。
步驟B，4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-醇(I-138)。在0℃下在N 2下，向4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-醇(1.07 g，2.03 mmol)及((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇(405.mg，2.54 mmol)於無水THF (6.7 mL)中之溶液中緩慢添加含30%第三戊醇鈉之2-甲基THF (2.05 mL，5.08 mmol)。將混合物升溫至室溫且使其攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃且緩慢添加水(30 mL)。用EtOAc (4×15 mL)萃取混合物。將合併之有機層彙集，通過相分離器濾筒且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(25 g管柱，在含0-5% MeOH之DCM中洗提)純化。將類似洗提份合併且濃縮，得到呈淡米色固體狀之4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-醇(935 mg，1.5857 mmol，78%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.68 min，m/z 590.2 [M+H] +。 中間物 I-58 ， 4-(4- 溴 -7- 氯 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-f] 喹唑啉 -9- 基 )-1,4- 氧雜氮 𠰢 (oxazepane).
中間物I-58遵循以下中間流程35中之途徑製備。
中間流程 35
步驟 A ， (2E)-N-(4- 溴 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2- 羥基亞胺基 - 乙醯胺。向水合氯醛(2.39 g，14.56 mmol)、4-溴-1H-吲唑-6-胺(1544.mg，7.28 mmol)及硫酸鈉(8.27 g，58.25 mmol)於DMF (11.558 mL)及水(24.849 mL)之混合物中之懸浮液中添加氯化氫(3.29 mL，40.05 mmol) (濃HCl)。將反應混合物加熱至90℃且使其攪拌1小時。添加羥胺鹽酸鹽(1.77 g，25.48 mmol)且再使反應混合物在90℃下攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，添加水(100 mL)且藉由真空過濾收集固體沉澱。固體沉澱用水(2×10 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈棕色固體狀之(2E)-N-(4-溴-1H-吲唑-6-基)-2-羥基亞胺基-乙醯胺(1973.6 mg，6.9719 mmol，96%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.29 min，m/z 282.9/284.9 [M+H] +。
步驟 B ， 4- 溴 -1,6- 二氫吡咯并 [2,3-g] 吲唑 -7,8- 二酮。將(2E)-N-(4-溴-1H-吲唑-6-基)-2-羥基亞胺基-乙醯胺(1973.6 mg，6.97 mmol)及硫酸(13.01 mL，244.02 mmol)之攪拌混合物加熱至60℃且使其攪拌1小時。使反應混合物冷卻室溫，添加冰水(100 mL)且攪拌混合物5 min。固體沉澱藉由真空過濾收集，用水(2×10 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈棕色固體狀之4-溴-1,6-二氫吡咯并[2,3-g]吲唑-7,8-二酮(1563.9 mg，5.8782 mmol，84%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.20 min，m/z 265.9/267.9 [M+H] +。
步驟 C ， 6- 胺基 -4- 溴 -1H- 吲唑 -7- 甲酸。向4-溴-1,6-二氫吡咯并[2,3-g]吲唑-7,8-二酮(1563.9 mg，5.88 mmol)於1,4-二 烷(26.592 mL)中之冰冷懸浮液中添加氫氧化鈉(940.45 mg，23.51 mmol)於水(2.799 mL)中之溶液。隨後添加含30 wt%過氧化氫溶液之H 2O (1.2 mL，11.76 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且使其攪拌20 min。反應混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，接著用2 M HCl (水溶液)酸化至約pH2，且藉由真空過濾收集固體沉澱。將固體沉澱用水(2×10 mL)洗滌，且真空乾燥，得到呈棕色固體狀之6-胺基-4-溴-1H-吲唑-7-甲酸(1503.8 mg，5.8728 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.29 min，m/z 255.9/257.9 [M+H] +。
步驟 D ， 6- 胺基 -4- 溴 -1H- 吲唑 -7- 甲醯胺。將HATU (2456.33 mg，6.46 mmol)添加至6-胺基-4-溴-1H-吲唑-7-甲酸(1503.8 mg，5.87 mmol)、氯化銨(3141.47 mg，58.73 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.07 mL，17.62 mmol)於DMF (29.364 mL)中之混合物中。使反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加額外HATU (446.61 mg，1.17 mmol)且再使其攪拌混合物30分鐘。將反應混合物懸浮於水(100 mL)中，且藉由真空過濾收集固體沉澱。添加乙酸乙酯(100 mL)且分配兩個層。用乙酸乙酯(50 ml)萃取水層。將有機層合併，用水(50 mL)、飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與固體沉澱合併且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之6-胺基-4-溴-1H-吲唑-7-甲醯胺(1498 mg，5.87 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.21 min，m/z 254.9/256.9 [M+H] +。
步驟 E ， 4- 溴 -7- 氯 -1,8- 二氫吡唑并 [3,4-f] 喹唑啉 -9- 酮。向6-胺基-4-溴-1H-吲唑-7-甲醯胺(1498.mg，5.87 mmol)於1,4-二 烷(23.492 mL)中之懸浮液中添加硫光氣(0.95 mL，12.33 mmol)。將反應混合物加熱至105℃且使其攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。粗殘餘物用石油(10 mL)濕磨且真空乾燥。將殘餘物再次懸浮於1,4-二 烷(23.492 mL)中，且添加硫光氣(0.95 mL，12.33 mmol)。將反應混合物加熱至105℃且使其攪拌30 min。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。將粗殘餘物用石油(10 mL)濕磨且真空乾燥，得到呈棕色固體狀之4-溴-7-氯-1,8-二氫吡唑并[3,4-f]喹唑啉-9-酮(1759 mg，5.8729 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.42 min，m/z 300.9 [M+H] +。
步驟 F ， 4- 溴 -7,9- 二氯 -1H- 吡唑并 [3,4-f] 喹唑啉。將氧氯化磷(8.21 mL，88.09 mmol)添加至4-溴-7-氯-1,8-二氫吡唑并[3,4-f]喹唑啉-9-酮(1759.mg，5.87 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.07 mL，17.62 mmol)之懸浮液中。將反應混合物加熱至90℃且使其攪拌30 min。使混合物冷卻至室溫且小心地用水淬滅。藉由真空過濾收集固體沉澱且用水(2×20 mL)洗滌。將乙酸乙酯(50 mL)添加至濾液中且分離有機層。用乙酸乙酯(50 mL)萃取水層且合併有機層。將合併之有機層用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與固體沉澱合併且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之4-溴-7,9-二氯-1H-吡唑并[3,4-f]喹唑啉(1544.1 mg，4.8564 mmol，83%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.75 min，m/z 318.8 [M+H] +。
步驟 G ， 4-(4- 溴 -7- 氯 -1H- 吡唑并 [3,4-f] 喹唑啉 -9- 基 )-1,4- 氧雜氮 𠰢。在0℃下，將N,N-二異丙基乙胺(2.54 mL，14.57 mmol)添加至1,4-氧雜氮𠰢鹽酸鹽(835.37 mg，6.07 mmol)及4-溴-7,9-二氯-1H-吡唑并[3,4-f]喹唑啉(1544.1 mg，4.86 mmol)於DCM (19.426 mL)中之溶液中。使反應混合物在室溫下攪拌30 min。真空濃縮反應混合物且藉由用含0-8% MeOH之DCM洗提的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之4-(4-溴-7-氯-1H-吡唑并[3,4-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢(702.9 mg，1.8369 mmol，38%產率)。1.66 min，m/z 383.9
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.66 min，m/z 382.0 [M+H] +。
步驟 H ， 4-(4- 溴 -7- 氯 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-f] 喹唑啉 -9- 基 )-1,4- 氧雜氮 𠰢 (I-58)。使3,4-二氫-2H-哌喃(0.12 mL，1.31 mmol)、單水合對甲苯磺酸(19.88 mg，0.1 mmol)及4-(4-溴-7-氯-1H-吡唑并[3,4-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢(200.mg，0.52 mmol)於THF (2.1 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌隔夜。添加額外3,4-二氫-2H-哌喃(0.12 mL，1.31 mmol)及單水合對甲苯磺酸(19.88 mg，0.1 mmol)且再使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物且藉由用含0-50%乙酸乙酯之石油洗提的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈黃色油狀之4-(4-溴-7-氯-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢(118.6 mg，0.2541 mmol，49%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.04 min，m/z 468.0 [M+H] +。 中間物 I-2 ， 4-(4- 溴 -7- 氯 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 )-1,4- 氧雜氮 𠰢 .
中間流程 36
4-(4- 溴 -7- 氯 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 )-1,4- 氧雜氮 𠰢。向4-溴-7,9-二氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(112 mg，0.34 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.59 mL，3.37 mmol)於THF (2.2 mL)中之溶液中添加1,4-氧雜氮𠰢鹽酸鹽(51.1 mg，0.37 mmol)且在室溫下攪拌1小時。再添加1,4-氧雜氮𠰢鹽酸鹽(51.07 mg，0.37 mmol)且再繼續攪拌5小時。真空移除溶劑，且將殘餘物裝載至具有DCM之二氧化矽上。藉由急驟管柱層析(12 g SiO 2，含5-100% EtOAc之石油醚)純化粗物質。濃縮所需洗提份，得到呈黃色固體狀之4-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢(I-2) (50 mg，0.126 mmol，37%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.73 min，m/z 398.0，400.0 [M+H] +。
下表7中之中間物以類似於I-2 (中間流程36)之方式，如表格條目中所描述置換中間物I-1及建構組元1,4-氧雜氮𠰢鹽酸鹽來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
中間物I-1及 3-甲基哌啶-3-醇 中間物I-5 1-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-甲基-哌啶-3-醇 1.16 min，410.0/412.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇.HCl 中間物I-7 4-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.49 min，426.0/428.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 氮𠰢 中間物I-9 9-(氮𠰢-1-基)-4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉 4-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.73 min，393.2/395.2 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 3-甲基氮𠰢-3-醇 中間物I-11 1-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-甲基-氮𠰢-3-醇 1.67 min，426.0/428.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 N-boc-哌 中間物I-13 4-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)哌 -1-甲酸三級丁酯 2.72 min，481.1/483.1 [M+H] +(方法3)
中間物I-1及 2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯 中間物I-15 5-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯 2.73 min，505.1/507.1 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 8-boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷 中間物I-17 3-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 2.84 min，505.1/507.1 [M+H] +(方法3)
中間物I-1及 2,3,3a,6a-四氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-4,6-二酮 中間物I-19 5-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3a,4,6,6a-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3-二酮 1.28 min，437.0/439.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯 中間物I-23 4-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯 2.93 min，495.3 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 N-乙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(A-6) 中間物I-25 5-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N-乙基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.60 min，505.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(A-7) 中間物I- 27 5-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.57 min，505.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 吡咯啶-1-基(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲酮(A-8) 中間物I-29 [5-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-吡咯啶-1-基-甲酮 1.85 min，529.1 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 N- 啉基(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲酮(A-9) 中間物I-31 [5-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-N- 啉基-甲酮 1.58 min，545.1/547.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯 中間物I-33 2-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸三級丁酯 2.54 min，507/509/511 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 4-羥基-4-甲基-六氫-1H-氮呯鹽酸鹽 中間物I-36 1-{4-溴-7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基}-4-甲基氮𠰢-4-醇 1.67 min，426.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 氮𠰢-4-醇鹽酸鹽 中間物I-47 1-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)氮𠰢-4-醇 1.55 min，412.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-49及 1,4-氧雜氮𠰢鹽酸鹽 中間物I-50 4-(4-溴-7-氯-2-環丙基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢 2.33 min，422.0/423.9 [M+H] +(方法4)
中間物I-52及 1,4-氧雜氮𠰢鹽酸鹽 中間物I-53 4-(4-溴-7-氯-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢 1.95 min，413.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-55及 1,4-氧雜氮𠰢鹽酸鹽 中間物I-56 4-(4-溴-7-氯-3-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢 1.47 min，395.9 [M+H] +(方法4)
中間物I-1及 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯 中間物I-64 4-溴-7-氯-2-甲基-9-(4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉 1.81 min，434.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-1及 2-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(A-20) 中間物I-66 4-溴-7-氯-2-甲基-9-(2-甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉 1.80 min，446.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-1及 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈 中間物I-68 5-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈 1.87 min，458.9 [M+H] +(方法5)
中間物I-72及 N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(A-7) 中間物I-73 5-[4-溴-7-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.74 min，573.2 [M+H] +(方法2)
中間物I-75及 1,4-氧雜氮𠰢鹽酸鹽 中間物I-76 4-(4-溴-7-氯-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢 2.01 min，412.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-75及 N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(A-7) 中間物I-78 5-(4-溴-7-氯-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.86 min，519.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-1及 8-boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷 中間物I-81 3-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 2.22 min，509.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-52及 N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(A-7) 中間物I-83 5-(4-溴-7-氯-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.68 min，523.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-52及 1,4-氧雜氮𠰢鹽酸鹽 中間物I-85 4-(4-溴-7-氯-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢 1.79 min，416.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-52及 6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇鹽酸鹽 中間物I-93 4-(4-溴-7-氯-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.64 min，445.9 [M+H] +(方法5)
中間物I-52及 8-boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷 中間物I-103 3-(4-溴-7-氯-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 2.18 min，527.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-52及 (R)-3-甲基哌啶-3-醇鹽酸鹽 中間物I-105 (3R)-1-(4-溴-7-氯-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-甲基-哌啶-3-醇 1.79 min，429.9 [M+H] +(方法5)
中間物I-1及 N,N-二甲基-1-(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲胺(A-28) 中間物I-107 1-[5-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-N,N-二甲基-甲胺 1.43 min，491.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-1及 3-氟-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(A-29) 中間物I-109 5-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-氟-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.71 min，522.9 [M+H] +(方法5)
中間物I-52及 (R)-3-甲基哌啶-3-醇鹽酸鹽 中間物I-113 (3R)-1-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-甲基-哌啶-3-醇 1.77 min，411.9 [M+H] +(方法5)
表 7 中間物 I-88 ， 4- 溴 -7- 氯 -9-[3-(3- 甲氧基丙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 .
中間流程 37
步驟 A ， 8-(4- 溴 -7- 氯 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸三級丁酯。將N,N-二異丙基乙胺(0.39 mL，2.26 mmol)添加至4-溴-7,9-二氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(250 mg，0.75 mmol) (I-1)及3-Boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(175.9 mg，0.828 mmol)於DCM (5 mL)及DMF (1.25 mL)中之攪拌溶液中。使反應混合物在25℃下攪拌56小時。向反應物中添加水及DCM。分離各相。用DCM (3×25 ml)萃取水相。將合併之有機物使用相分離過濾器乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之8-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(382 mg，0.752 mmol，100%產率)。材料未經進一步純化即使用。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.24 min，m/z 509.0 [M+H] +。
步驟 B ， 4- 溴 -7- 氯 -9-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 (I-87)。將含氯化氫之1,4-二 烷(2.46 mL，9.85 mmol)添加至8-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(382 mg，0.75 mmol)於DCM (4.92 mL)中之攪拌溶液中。使反應混合物在25℃下攪拌56小時。向反應物中添加水及DCM。分離各相。用DCM (3×25 ml)萃取水相。將合併之有機物使用相分離過濾器乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之4-溴-7-氯-9-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(306 mg，0.751 mmol，100%產率)。材料未經進一步純化即使用。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.44 min，m/z 409.0 [M+H] +。
步驟 C ， 4- 溴 -7- 氯 -9-[3-(3- 甲氧基丙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 (I-88)。將1-溴-3-甲氧基丙烷(0.08 mL，0.67 mmol)添加至4-溴-7-氯-9-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(250.mg，0.61 mmol)及碳酸鉀(254.23 mg，1.84 mmol)於DMF (3.07 mL)中之攪拌溶液中。在70℃下攪拌反應物2小時。蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之4-溴-7-氯-9-[3-(3-甲氧基丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(0.28 g，0.584 mmol，95%產率) (I-88)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.53 min，m/z 481.0 [M+H] +。
下表8中之中間物以類似於I-88 (中間流程37)之方式製備，視需要置換用於步驟A中之建構組元3-Boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷及步驟C中之1-溴-3-甲氧基丙烷。
中間物建構組元(步驟A) 中間物建構組元(步驟C) 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
3-Boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷 1-溴-2-丙醇 中間物I-90 1-[8-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]丙-2-醇 1.46 min，467.0 [M+H] +(方法5)
8-boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷 1-溴-2-丙醇 中間物I-163 1-[3-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]丙-2-醇 1.44 min，467.0 [M+H] +(方法5)
表 8 中間物 I-91 ， 4- 溴 -7- 氯 -9-[3-[2-( 甲氧基甲氧基 ) 丙基 ]-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 .
中間流程 38
步驟A，4-溴-7-氯-9-[3-[2-(甲氧基甲氧基)丙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(I-91)。向1-[8-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]丙-2-醇(200 mg，0.43 mmol)於DCM (4.30 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.22 mL，1.29 mmol)，將反應物冷卻至0℃且攪拌5 min，隨後添加氯甲基甲醚(0.04 mL，0.56 mmol)。在25℃下攪拌反應物2小時。用DCM及水(×3)萃取混合物，且隨後用水(×3)及鹽水(×1)洗滌合併之有機層。將合併之有機物經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之4-溴-7-氯-9-[3-[2-(甲氧基甲氧基)丙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(218 mg，0.42 mmol，100%產率)，其不經純化即直接用於下一步驟中。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.57 min，m/z 511.0 [M+H] +。
下表9中之中間物以類似於I-91 (中間流程38)之方式，如表格條目中所描述置換用於步驟A之建構組元來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
中間物I-163 1-[3-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]丙-2-醇 中間物I-164 4-溴-7-氯-9-[8-[2-(甲氧基甲氧基)丙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉 1.59 min，509.0/511.0 [M+H] +(方法5)
表 9 中間物 I-3 ， 4-[4- 溴 -2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-1,4- 氧雜氮 𠰢 .
中間流程 39
4-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢(I-3)。將氫化鈉(60%分散於礦物油中) (8.32 mg，0.21 mmol)添加至((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇(28.7 mg，0.18 mmol)於無水THF (0.5 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌45分鐘。隨後添加4-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢(I-2) (55.mg，0.14 mmol)於THF (0.4622 mL)及DMF (0.5 mL)溶液中，且加熱至65℃隔夜。用0.1 mL水淬滅反應物且真空濃縮。將殘餘物裝載至具有DCM之Isolute HM-N上且藉由急驟管柱層析(5 g KP-胺基官能化二氧化矽，含5-80% EtOAc之石油醚)純化。濃縮所需洗提份，得到呈無色膠狀之4-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢(I-3) (40 mg，0.077 mmol，56%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.28 min，m/z 519.2，521.2 [M+H] +。
下表10中之中間物以類似於I-3 (中間流程39)之方式，如表格條目中所描述置換中間物I-2及建構組元((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
中間物I-2及 (四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇 中間物I-4 4-[4-溴-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢 0.66 min，501.2/503.2 [M+H] +(方法4)
中間物I-5及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-6 1-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 0.77 min，533.1/535.1 [M+H] +(方法4)
中間物I-7及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-8 4-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 0.89 min，547.2/549.2 [M+H] +(方法4)
中間物I-9及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-10 1-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]氮𠰢 1.09 min，514.5/516.5 [M+H] +(方法4)
中間物I-11及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-12 1-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-氮𠰢-3-醇 0.83 min，547.1/549.1[M+H] +(方法4)
中間物I-13及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-14 4-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]哌 -1-甲酸三級丁酯 1.28 min，604.2/606.2 [M+H] +(方法4)
中間物I-15及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-16 5-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯 1.28 min，630.2/632.2 [M+H] +(方法4)
中間物I-17及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-18 3-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 1.34 min，630.2/632.2 [M+H] +(方法4)
中間物I-19及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-20 5-[4-溴-2-甲基-7-[[2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3a,4,6,6a-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3-二酮 0.82 min，558.0/560.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-2及 (1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇 中間物I-21 4-[4-溴-2-甲基-7-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢 0.78 min，475.1 [M+H] +(方法4)
中間物I-2及 1-甲基-2-哌啶甲醇 中間物I-22 4-[4-溴-2-甲基-7-[(1-甲基-2-哌啶基)甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢 3.13 min，491.3 [M+H] +(方法4)
中間物I-23及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-24 4-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯 2.88 min，618.4 [M+H] +(方法4)
中間物I-25及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-26 5-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N-乙基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 0.97 min，626.1 [M+ H] +(方法4)
中間物I-27及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-28 5-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 0.93 min，626.2 [M+ H] +(方法4)
中間物I-29及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-30 [5-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-吡咯啶-1-基-甲酮 0.92 min，652.2 [M+ H] +(方法4)
中間物I-31及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-32 [5-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-N- 啉基-甲酮 0.77 min，668.2/670.2 [M+ H] +(方法4)
中間物I-33及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-34 2-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸三級丁酯 1.11 min，630.0/632.0 [M+ H] +(方法4)
中間物I-7及 (四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇 中間物I-35 4-[4-溴-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 0.79 min，531.1/533.2 [M+ H] +(方法4)
中間物I-36及 (四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇 中間物I-37 1-[4-溴-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4-甲基-氮𠰢-4-醇 1.55 min，529.3 [M+ H] +(方法4)
中間物I-5及 (四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇 中間物I-38 1-[4-溴-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 0.77 min，533.1/535.1 [M+ H] +(方法4)
中間物I-36及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-39 1-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4-甲基-氮𠰢-4-醇 1.40 min，547.30 [M+ H] +(方法4)
中間物I-2及 (1-((二甲基胺基)甲基) 環丙基)甲醇 中間物I-40 1-[1-[[4-溴-2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]環丙基]-N,N-二甲基-甲胺 0.77 min，489.1 [M+ H] +(方法4)
中間物I-2及 1-甲基-4-哌啶甲醇 中間物I-41 4-[4-溴-2-甲基-7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢 0.43 min，245.1 [M+ H] +(方法4)
中間物I-2及 中間物I-42 4-[4-溴-2-甲基-7-[(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢 1.13 min，489.1 [M+ H] +(方法4)
I-8之手性分離 中間物I-45 外消旋-(6S)-4-[4-溴-2-甲基-7-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.38 min，551.4 [M+H] +(方法3)
I-8之手性分離 中間物I-46 6R)-4-[4-溴-2-甲基-7-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.38 min，m/z, 551.4 [M+H] +(方法3)
中間物I-47及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-48 1-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]氮𠰢-4-醇 1.23 min，533.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-50及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-51 4-[4-溴-2-環丙基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢 1.09 min，545.2 [M+H] +(方法4)
中間物I-53及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-54 4-[4-溴-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢 1.07 min，536.1 [M+H] +(方法4)
中間物I-56及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-57 4-[4-溴-3-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢 0.91 min，519.0/521.0 [M+H] +(方法4)
中間物I-58及 (四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇 中間物I-59 4-[4-溴-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢 2.14 min，571.1/573.1 [M+H] +(方法2)
中間物I-27及 (2S,4S)-2-(羥基甲基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 中間物I-60 外消旋-(2S,4S)-2-[[4-溴-9-[2-(二甲基胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]-4-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 1.38 min，626.2/628.2 [M+H] +(方法5)
中間物I-27及 (2S,4R)-2-(羥基甲基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 中間物I-61 (2S,4R)-2-[[9-[2-(二甲基胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基]-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 2.06 min，852.6 [M+H] +(方法2)
中間物I-64及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-65 4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-(4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉 1.18 min，557.2 [M+H] +(方法2)
中間物I-66及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-67 4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-9-(2-甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉 1.36 min，571.1 [M+H] +(方法5)
中間物I-68及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-69 5-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈 1.45 min，582.1 [M+H] +(方法5)
中間物I-73及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-74 5-[4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.44 min，696.3 [M+H] +(方法2)
中間物I-76及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-77 4-[4-溴-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢 1.44 min，535.1 [M+H] +(方法5)
中間物I-78及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-79 5-[4-溴-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.31 min，642.4 [M+H] +(方法2)
中間物I-81及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-82 3-[4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 1.69 min，632.2 [M+H] +(方法5)
中間物I-83及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-84 5-[4-溴-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.38 min，646.1 [M+H] +(方法5)
中間物I-85及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-86 4-[4-溴-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢 1.37 min，539.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-88及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-89 4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[3-(3-甲氧基丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉 1.28 min，604.1 [M+H] +(方法5)
中間物I-91及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-92 4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[3-[2-(甲氧基甲氧基)丙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉 1.21 min，634.2 [M+H] +(方法5)
中間物I-93及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-94 4-[4-溴-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.36 min，569.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-103及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-104 3-[4-溴-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 1.70 min，650.1 [M+H] +(方法5)
中間物I-105及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-106 (3R)-1-[4-溴-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 1.41 min，553.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-107及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-108 1-[5-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-N,N-二甲基-甲胺 1.28 min，614.1 [M+H] +(方法5)
中間物I-113及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-114 (3R)-1-[4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 1.37 min，533.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-164及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-165 4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[8-[2-(甲氧基甲氧基)丙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉 1.27 min，632.2/634.2 [M+H] +(方法5)
表 10 中間物 I-62 ， 5-[7- 氯 -4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-N,N- 二甲基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 .
中間流程 40
步驟A，5-[7-氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(I-62)。將2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(715.04 mg，1.98 mmol)、5-(4-溴-7-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(1.g，1.98 mmol)及碳酸銫(1293.48 mg，3.97 mmol)於1,4-二 烷(10 mL)及水(2 mL)中之攪拌混合物用氮氣脫氣，隨後添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (129.37 mg，0.2 mmol)。將反應混合物加熱至95℃且使其攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，隨後通過相分離濾紙，且真空濃縮溶劑，得到粗物質。粗物質藉由急驟管柱層析(在含0-100% EtOAc之石油醚中洗提)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物5-[7-氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(1.1 g，1.1382 mmol，57%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.05 min，m/z 657.2 [M+H] +。
下表11中之中間物以類似於I-62 (中間流程40)之方式，如表格條目中所描述置換用於步驟A之建構組元來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
中間物I-109及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-110 5-[7-氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-氟-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.09 min，677.2 [M+H] +(方法5)
表 11 中間物 I-70 ， 7,9- 二氯 -4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 .
中間流程 41
步驟 A ， 7,9- 二氯 -4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 (I-70)。將4-溴-7,9-二氯-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(100.mg，0.3 mmol)、2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(108.51 mg，0.3 mmol)及碳酸銫(196.29 mg，0.6 mmol)於1,4-二 烷(1.13 mL)及水(0.37 mL)中之溶液用氮氣脫氣2分鐘。添加[1,1‘-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (19.63 mg，0.03 mmol)。使反應混合物在70℃下攪拌4小時。使反應混合物重新冷卻至室溫。用EtOAc (10 mL)稀釋且經矽藻土塞過濾。用EtOAc (2×10 mL)栓塞洗滌。收集濾液且減壓濃縮。藉由用含0-80%乙酸乙酯之石油醚洗提的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之7,9-二氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(77.5 mg，0.1597 mmol，53%產率) (I-70)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.34 min，m/z 485.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ/ppm: 8.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.32-5.26 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 中間物 I-71 ， 7- 氯 -4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-2- 甲基 -9-(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 .
中間流程 42
步驟A，7-氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-9-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉(I-71)。將7,9-二氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(193.5 mg，0.4 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(99.55 mg，0.48 mmol)及碳酸鉀(110.2 mg，0.8 mmol)於1,4-二 烷(2.9902 mL)及水(0.9967 mL)中之溶液用氮氣脫氣2 min。添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (25.98 mg，0.04 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻回室溫。分配於EtOAc (20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層，且用EtOAc (20 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。藉由用含0-50%乙酸乙酯之石油洗提的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之7-氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-9-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉(69.9 mg，0.1316 mmol，33%產率) (I-71)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.91 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38-5.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.54-2.38 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H), 0.60 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.05 min，m/z 531.4 [M+H] +。
下表12中之中間物以類似於I-71 (中間流程42)之方式，如表格條目中所描述置換建構組元1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
中間物I-70及 N,N,2-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-甲醯胺(A-25). 中間物I-80 5-[7-氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N,2-三甲基-吡唑-3-甲醯胺 2.18 min，604.2 [M+H] +(方法5)
表 12 中間物 I-95 ， 7- 氯 -4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-9-[2-( 甲氧基甲氧基甲基 )-4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5- 基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 .
中間流程 43
步驟A，7-氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-9-[2-(甲氧基甲氧基甲基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(I-95)。向7,9-二氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(115 mg，0.24 mmol)及2-(甲氧基甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(55.06 mg，0.26 mmol) (A-27)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.12 mL，0.71 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。隨後在50℃下攪拌反應物5小時。使反應物分配於EtOAc與DCM之間且分離各層。用DCM萃取水層(2×)。將合併之有機萃取物經由相分離器乾燥且蒸發，得到黃色固體。此材料經由用含0-100% EtOAc之石油醚洗提，接著用含0-20% MeOH之DCM洗提的矽膠層析純化，得到呈黃色膠狀之7-氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-9-[2-(甲氧基甲氧基甲基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(130 mg，0.197 mmol，83%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.15 min，m/z 660.2 [M+H] +。 中間物 I-97 ， (3R)-1-(4- 溴 -7- 乙基磺醯基 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 )-3- 甲基 - 哌啶 -3- 醇 .
中間流程 44
步驟 A ， (3S)-1-(4- 溴 -7- 乙基磺醯基 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 )-3- 甲基 - 哌啶 -3- 醇 (I-97)。將N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.71 mmol)添加至4-溴-9-氯-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(230.mg，0.57 mmol)及(R)-3-甲基哌啶-3-醇鹽酸鹽(86.4 mg，0.57 mmol)於DCM (2.97 mL)及DMF (0.74 mL)中之攪拌溶液中。使反應混合物在25℃下攪拌4小時。向反應物中添加水及DCM。分離各相。用DCM (3×25 ml)萃取水相。將合併之有機物使用相分離過濾器乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之(3S)-1-(4-溴-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-甲基-哌啶-3-醇(0.274 g，0.568 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.71 min，m/z 484.0 [M+H] +。
以下表13中之實施例以類似於I-97 (中間流程44)之方式，以如表中所描述之用於步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
I-96及 8-Boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷 中間物I-99 3-(4-溴-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 2.04 min，581.0 [M+H] +(方法5)
I-96及 N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺鹽酸鹽(A-7) 中間物I-101 5-(4-溴-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.63 min，577.0 [M+H] +(方法5)
I-96及 6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇.HCl 中間物I-115 4-(4-溴-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.64 min，499.9 [M+H] +(方法5)
I-124及 N,N-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(A-35) 中間物I-125 8-(4-溴-7-乙基磺醯基-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N,N-二甲基-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.43 min，562.0/564.0 [M+H] +(方法5)
I-124及 4-哌啶甲醇 中間物I-127 [1-(4-溴-7-乙基磺醯基-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-4-哌啶基]甲醇 1.54 min，467.9/469.9 [M+H] +(方法5)
I-124及 3-哌啶甲醇 中間物I-129 [1-(4-溴-7-乙基磺醯基-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-哌啶基]甲醇 1.57 min，467.9/469.9 [M+H] +(方法5)
I-124及 啉-2-基甲醇 中間物I-131 [4-(4-溴-7-乙基磺醯基-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基) 啉-2-基]甲醇 1.45 min，469.9/471.9 [M+H] +(方法5)
I-124及 3-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽 中間物I-133 1-(4-溴-7-乙基磺醯基-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-甲基-吡咯啶-3-醇 1.36 min，454.0/456.0 [M+H] +(方法2)
I-124及 吡咯啶-3-醇鹽酸鹽 中間物I-135 1-(4-溴-7-乙基磺醯基-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)吡咯啶-3-醇 1.30 min，440.0/442.0 [M+H] +(方法2)
中間物I-117a及 6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 中間物I-139 4-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.74 min，470.1/472.1 [M+H] +(方法2)
中間物I-117a及 8-Boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷 中間物I-141 3-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 2.19 min，551.2/553.2 [M+H] +(方法2)
中間物I-117a及 六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯鹽酸鹽 中間物I-144 5-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯 1.72 min，452.0/454.0 [M+H] +(方法2)
中間物I-117a及 哌啶-3-甲腈鹽酸鹽 中間物I-147 1-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)哌啶-3-甲腈 1.91 min，449.1/451.1 [M+H] +(方法2)
中間物I-117a及 哌啶-4-醇 中間物I-149 1-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)哌啶-4-醇 1.71 min，439.9/441.9 [M+H] +(方法2)
中間物I-117a及 (R)-(+)-3-羥基哌啶鹽酸鹽 中間物I-151 (3R)-1-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)哌啶-3-醇 1.75 min，440.0/442.0 [M+H] +(方法2)
中間物I-117a及 2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯 中間物I-153 5-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯 2.28 min，551.0/553.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-96及 3-氟-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺. 中間物I-155 5-(4-溴-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-氟-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.69 min，593.0/595.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-96及 N-乙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 中間物I-157 5-(4-溴-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N-乙基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.63 min，575.0/577.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-96及 吡咯啶-1-基(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲酮 中間物I-159 [5-(4-溴-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-吡咯啶-1-基-甲酮 1.70 min，601.1/603.3 [M+H] +(方法5)
中間物I-96a及 (R)-3-甲基哌啶-3-醇鹽酸鹽 中間物I-161 (3R)-1-(4-溴-7-乙基硫基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-甲基-哌啶-3-醇 2.23 min，450.0/452.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-117a及 N- 啉基(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲酮(A-9) 中間物I-166 [5-(4-溴-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-N- 啉基-甲酮 1.40 min，621.2/623.1 [M+H] +(方法2)
中間物I-117a及 N-乙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 中間物I-168 5-(4-溴-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N-乙基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.42 min，579.2/581.1 [M+H] +(方法2)
中間物I-117a及 吡咯啶-1-基(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲酮 中間物I-170 [5-(4-溴-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-吡咯啶-1-基-甲酮 1.61 min，605.1/607.1 [M+H] +(方法2)
中間物I-96a及 N,N-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(A-35) 中間物I-172 8-(4-溴-7-乙基硫基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N,N-二甲基-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.89 min，544.1/546.1 [M+H] +(方法5)
中間物I-124 2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷草酸鹽(hemioxalate) 中間物I-174 1.93 min，448.0/450.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-117及 (R)-3-甲基哌啶-3-醇鹽酸鹽 中間物I-176 (3R)-1-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-甲基-哌啶-3-醇 1.97 min，454.0/456.0 [M+H] +(方法5)
中間物I-117及 N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺鹽酸鹽 中間物I-179 5-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.70 min，547.1/549.1 [M+H] +(方法2)
中間物I-96a及 N- 啉基(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲酮(A-9) 中間物I-181 [5-(4-溴-7-乙基硫基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-N- 啉基-甲酮 2.02 min，585.1/587.1 [M+H] +(方法5)
中間物I-96a及 N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺鹽酸鹽 中間物I-183 5-(4-溴-7-乙基硫基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.90 min，545.2 [M+H] +(方法2)
中間物I-96a及 2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯 中間物I-185 5-(4-溴-7-乙基硫基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯 2.48 min，547.1/549.1 [M+H] +(方法5)
中間物I-96a及 8-Boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷 中間物I-189 3-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 2.19 min，553.2 [M+H] +(方法2)
中間物I-117及 中間物A-36，2-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯 中間物I-191 4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-9-[2-(甲氧基甲基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉 2.02 min，702.3 [M+H] +(方法5)
中間物I-117a及 1,4-二氮𠰢-2-酮 中間物I-193 4-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,4-二氮𠰢-2-酮 1.46 min，455.0 [M+2H] +(方法2)
表 13 中間物 I-118 ， (6S)-4-(4- 溴 -7- 乙基磺醯基 -5- 氟 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -6- 醇 .
中間流程 45
步驟 A ， (6S)-4-(4- 溴 -7- 乙基硫基 -5- 氟 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -6- 醇。向(6S)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇；2,2,2-三氟乙酸(210.51 mg，0.86 mmol)及4-溴-9-氯-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(I-117a) (129.mg，0.34 mmol)於DCM (1.71 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.6 mL，3.43 mmol)，且在室溫下攪拌混合物30 min。添加額外N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.72 mmol)。使其在室溫下攪拌1 h。分配於乙酸乙酯(20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。藉由用含0-100%乙酸乙酯之石油，接著含0-5% MeOH之DCM洗提的矽膠急驟管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之(6S)-4-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(123.2 mg，0.2619 mmol，76%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.89 min，m/z 470.0/472.0 [M+H] +。
步驟 B ， (6S)-4-(4- 溴 -7- 乙基磺醯基 -5- 氟 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 )-6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -6- 醇。在0℃下，將間氯過苯甲酸(146.75 mg，0.65 mmol)添加至(6S)-4-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(123.2 mg，0.26 mmol)於DCM (2.6193 mL)中之溶液中。隨後，使其在室溫下攪拌1 h。用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應混合物。分配於乙酸乙酯(20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層，用乙酸乙酯(20 mL)萃取水層且合併有機層。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(2×10 mL)、飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，得到呈透明油狀之(6S)-4-(4-溴-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(131.58 mg，0.2619 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.55 min，m/z 501.9/503.9 [M+H] +。
以下表14中之實施例以類似於I-118 (中間流程45)之方式，以如表中所描述之用於步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
中間物I-117a及 (6R)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 中間物I-120 (6R)-4-(4-溴-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.41 min，502.1/504.1 [M+H] +(方法2)
中間物I-117a及 4-氰基哌啶 中間物I-122 1-(4-溴-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)哌啶-4-甲腈 1.56 min，481.0/483.0 [M+H] +(方法2)
中間物I-117a及 1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 中間物I-187 4-(4-溴-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.48 min，487.9.1/489.9 [M+H] +(方法5)
表 14 中間物 I-98 ， (3R)-1-[4- 溴 -2,5- 二甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-3- 甲基 - 哌啶 -3- 醇 .
中間流程 46
步驟A，(3R)-1-[4-溴-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(I-98)。在0℃下，在N2下，向((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇(134.1 mg，0.84 mmol)於THF (4.05 mL)中之溶液中逐滴添加含1 M雙(三甲矽)醯胺化鋰之THF (0.78 mL，0.78 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物20分鐘，接著一次性添加含(3R)-1-(4-溴-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-3-甲基-哌啶-3-醇(250.mg，0.52 mmol)之THF (1.1337 mL)。隨後在25℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，用EtOAc萃取，經硫酸鎂脫水，過濾且蒸發，得到呈黃色油狀之(3R)-1-[4-溴-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(250 mg，0.457 mmol，88%產率)。材料未經進一步純化即使用。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.47 min，m/z 549.0 [M+H] +。
以下表15中之中間物以類似於I-98 (中間流程46)之方式，以如表中所描述之用於步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
I-99及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-100 3-[4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 1.74 min，646.2 [M+H] +(方法5)
I-101及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-102 5-[4-溴-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.42 min，642.1 [M+H] +(方法5)
I-115及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-116 4-[4-溴-2,5-二甲基-7-[[(2R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.45 min，565.0[M+H] +(方法5)
I-118及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-119 (6S)-4-[4-溴-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.37 min，569.0 [M+H] +(方法5)
I-120及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-121 (6R)-4-[4-溴-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.21 min，569.2 [M+H] +(方法2)
I-122及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-123 1-[4-溴-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]哌啶-4-甲腈 1.29 min，546.1/548.1 [M+H] +(方法2)
I-125及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-126 8-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.29 min，627.2/629.1 [M+H] +(方法5)
I-127及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-128 [1-[4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4-哌啶基]甲醇 1.32 min，533.1/535.0 [M+H] +(方法5)
I-129及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-130 [1-[4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-哌啶基]甲醇 1.37 min，533.1/535.0 [M+H] +(方法5)
I-131及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-132 [4-[4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基] 啉-2-基]甲醇 1.30 min，535.0/537.0 [M+H] +(方法5)
I-133及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-134 1-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇 1.19 min，519.2/521.1 [M+H] +(方法2)
I-135及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-136 1-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]吡咯啶-3-醇 1.08 min，505.1/507.1 [M+H] +(方法2)
I-155及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-156 5-[4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-氟-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.50 min，658.2/660.0 [M+H] +(方法5)
I-157及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 中間物I-158 5-[4-溴-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N-乙基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.41 min，540.2/642.2 [M+H] +(方法5)
表 15 中間物 I-140 ， 4-[4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-7- 乙基磺醯基 -5- 氟 -2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -6- 醇
中間流程 47
步驟A，4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇。將4-(4-溴-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(520.9 mg，1.11 mmol)、2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(598.4 mg，1.66 mmol)及碳酸銫(721.66 mg，2.21 mmol)於1,4-二 烷(5.5372 mL)及水(1.8457 mL)中之溶液用氮氣脫氣2 min。添加cataCXium A Pd G3，甲磺酸根基(二金剛烷基-正丁基膦基)-2'胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (80.65 mg，0.11 mmol)。使反應混合物在100℃下攪拌90 min。使反應混合物冷卻回室溫。分配於乙酸乙酯(20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取水層。將有機層合併，用飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(在含20-100% EtOAc之石油醚中洗提)純化，得到呈棕色固體狀之4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(457.4 mg，0.7333 mmol，66%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.05 min，m/z 624.7 [M+H] +。
步驟B，4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇。在0℃下，將間氯過苯甲酸，MCPBA (71.86 mg，0.32 mmol)添加至4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基硫基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(80.mg，0.13 mmol)於DCM (1.2826 mL)中之溶液中。隨後，使其在室溫下攪拌2 h。添加額外間氯過苯甲酸，MCPBA (11.07 mg，0.06 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌15 min。用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應混合物。分配於乙酸乙酯(20 mL)層與水(20 mL)之間。分離有機層，用乙酸乙酯(20 mL)萃取水層且合併有機層。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(2×10 mL)、飽和鹽水溶液(10 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(84.104 mg，0.1283 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.79 min，m/z 656.4 [M+H] +。
以下表16中之實施例以類似於I-140 (中間流程47)之方式，以如表中所描述之用於步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。在步驟A之中間物已經為碸(例如I-97)之情況下，不需要步驟B。在步驟A中，催化劑cataCXium A Pd G3可經Pd(dtbpf)Cl 2取代。
中間物建構組元 中間物結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z
中間物I-141及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-142 3-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 2.07 min，737.6 [M+H] +(方法2)
中間物I-144及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-145 (3aS,6aR)-5-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯 1.86 min，638.4 [M+H] +(方法2)
中間物I-144及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-146 (3aS,6aS)-5-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯 1.82 min，638.4 [M+H] +(方法2)
中間物I-147及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-148 1-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]哌啶-3-甲腈 1.88 min，635.4 [M+H] +(方法2)
中間物I-149及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-150 1-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]哌啶-4-醇 1.77 min，626.4 [M+H] +(方法2)
中間物I-151及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-152 (3R)-1-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]哌啶-3-醇 1.80 min，626.4 [M+H] +(方法2)
中間物I-153及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-154 5-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯 2.19 min，737.3 [M+H] +(方法5)
中間物I-159及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-160 [5-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-吡咯啶-1-基-甲酮 2.04 min，755.3 [M+H] +(方法5)
中間物I-161及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 中間物I-162 (3R)-1-[7-乙基磺醯基-4-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 2.37 min，789.4 [M+H] +(方法2)
中間物I-166及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-167 [5-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-N- 啉基-甲酮 1.89 min，775.3 [M+H] +(方法5)
中間物I-168及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-169 N-乙基-5-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.92 min，733.3 [M+H] +(方法5)
中間物I-170及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-171 [5-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-吡咯啶-1-基-甲酮 1.95 min，759.3 [M+H] +(方法5)
中間物I-172及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-173 8-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.91 min，730.3 [M+H] +(方法5)
中間物I-174及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-175 8-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-2-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷 1.88 min，634.4 [M+H] +(方法2)
中間物I-176及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-177 (3R)-1-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 1.99 min，640.2 [M+H] +(方法5)
中間物I-161及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-178 (3R)-1-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 2.07 min，636.2 [M+H] +(方法5)
中間物I-179及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-180 5-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.76 min，733.6 [M+H] +(方法2)
中間物I-181及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-182 [5-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-N- 啉基-甲酮 1.96 min，771.3 [M+H] +(方法5)
中間物I-183及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-184 5-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.83 min，729.6 [M+H] +(方法2)
中間物I-185及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-186 5-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯 1.83 min，733.3 [M+H] +(方法5)
中間物I-187及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-188 4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.89 min，642.2 [M+H] +(方法5)
中間物I-189及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-190 3-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 2.06 min，737.2 [M+H] +(方法2)
中間物I-191及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-192 4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-9-[2-(甲氧基甲基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉 2.02 min，702.3 [M+H] +(方法5)
中間物I-193及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-194 4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-二氮𠰢-2-酮 1.67 min，639.4 [M+H] +(方法5)
中間物I-118及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 中間物I-195 (6S)-4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.93 min，656.2 [M+H] +(方法5)
表 16 中間物 I-143 ， 1-[[4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-5- 氟 -9-(6- 羥基 -6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -7- 基 ] 氧基甲基 ] 環丙烷甲醛 .
中間流程 48
步驟A，4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-5-氟-7-[[1-(羥基甲基)環丙基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇。在25℃下在N 2下，向[1-(羥基甲基)環丙基]甲醇(54.51 mg，0.53 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加含1 M雙(三甲矽)醯胺化鋰之THF (0.53 mL，0.53 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘，接著一次性添加含4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(70.mg，0.11 mmol)之THF (2 mL)。使反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用水及NaHCO 3(飽和水溶液)淬滅，用EtOAc (×3)萃取且用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且蒸發，得到呈黃色油狀之4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-5-氟-7-[[1-(羥基甲基)環丙基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(70.85 mg，0.1067 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.77 min，m/z 664.8 [M+H] +。
步驟B，1-[[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-5-氟-9-(6-羥基-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]環丙烷甲醛。向4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-5-氟-7-[[1-(羥基甲基)環丙基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(70.85 mg，0.11 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁高碘烷(Dess Martin periodinane) (54.33 mg，0.13 mmol)。在室溫攪拌反應混合物1小時。添加額外戴斯馬丁高碘烷(90.55 mg，0.21 mmol)且使混合物攪拌隔夜。添加額外戴斯馬丁高碘烷(90.55 mg，0.21 mmol)且再使反應物攪拌48小時。將反應混合物用Na 2S2O 4(飽和水溶液):NaHCO 3(飽和水溶液) (1:1)淬滅，用DCM (×3)萃取且用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之1-[[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-5-氟-9-(6-羥基-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]環丙烷甲醛(90 mg，0.1115 mmol，104%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.00 min，m/z 662.3 [M+H] +。 中間物 I-111 ， 4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-7- 乙基磺醯基 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 醇 .
中間流程 49
步驟 A ， 4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-7- 乙基磺醯基 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 醇。將2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(358.71 mg，1.mmol)、4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[3-(3-甲氧基丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(500.mg，0.83 mmol)及碳酸銫(540.74 mg，1.66 mmol)於1,4-二 烷(6.9878 mL)及水(1.3102 mL)中之溶液用氮氣脫氣，且添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (54.08 mg，0.08 mmol)。將反應混合物加熱至100℃持續30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，隨後過濾通過相分離器濾筒，用MeOH洗滌。在濃縮下濃縮濾液，得到呈油狀之所需產物4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-醇(134 mg，0.25 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.01 min，m/z 539.1 [M+H] +。 中間物 I-112 ， 4-[4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-7- 乙基磺醯基 -2,5- 二甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -6- 醇 .
中間流程 50
步驟A，4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇。向4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-醇(110 mg，0.2 mmol)、6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇.HCl (37.66 mg，0.22 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.21 mL，1.23 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (93.19 mg，0.25 mmol)。將反應混合物加熱至71℃且使其攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取且用水洗滌。將有機物經硫酸鎂脫水，過濾且蒸發，得到呈棕色粉末狀之4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(120 mg，0.1841 mmol，90%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.04 min，m/z 652.3 [M+H] +。
實施例 實施例 1 ， 5- 乙基 -6- 氟 -4-[2- 甲基 -9-(1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 萘 -2- 醇 .
流程 1
實施例1遵循流程1中之途徑製備。
步驟A，4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢。將1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (5.02 mg，0.01 mmol)添加至已用N 2脫氣10分鐘的4-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢(I-3) (40 mg，0.08 mmol)、[8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸(27.84 mg，0.1 mmol)及碳酸銫(50.2 mg，0.15 mmol)於1,4-二 烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中。將混合物加熱至100℃隔夜。真空移除溶劑，且裝載至具有DCM之Isolute HM-N上。粗物質藉由急驟管柱層析(5 g KP-胺基二氧化矽，含5-80% EtOAc之石油醚)純化。濃縮所需洗提份，得到呈無色玻璃固體狀之4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢(14 mg，0.021 mmol，27%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法1)：1.94 min，m/z 673.5 [M+H] +。
步驟B，5-乙基-6-氟-4-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇。將三氟乙酸(0.02 mL，0.31 mmol)添加至4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢(14 mg，0.02 mmol)及三乙基矽烷(0.02 mL，0.1 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。真空移除溶劑且使殘餘物再溶解於MeOH中。將溶液通過SCX-2管柱，用MeOH洗滌且用含1 N NH 3之MeOH洗提。濃縮洗提液，得到黃色玻璃狀固體。粗物質藉由急驟管柱層析(5 g KP-胺基二氧化矽，含50-100% EtOAc之石油醚，接著含0-5% MeOH之DCM)純化。濃縮所需洗提份，得到呈極淡黃色玻璃固體狀之5-乙基-6-氟-4-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇(實施例1) (6 mg，0.0095 mmol，46%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法1)：3.04 min，m/z 629.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm: 9.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 5H), 3.90 - 3.73 (m, 8H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 3.02 (br s, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 5H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
以下表17中之實施例以類似於實施例1 (流程1)之方式，以如表中所描述之用於步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。在步驟A中，催化劑Pd(dtbpf)Cl 2可經cataCXium A Pd G3取代。
步驟A，中間物+建構組元 例示性結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-4， 及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例6 5-乙基-6-氟-4-[7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 1.05 min，611.3 [M+H] +(方法4) 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.99 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 8H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 5H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.72-1.65 (m, 2H), 0.53 (t, J=8.0 Hz, 3H).
中間物I-6及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例7 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 1.22 min，643.3 [M+H] +(方法4) 9.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 5.31 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.55 (s, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 1.95 (m,6H), 1.93 - 1.55 (m, 6H), 1.08 (m, 3H), 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
中間物I-8及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例8 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.95 min，659.5 [M+H] +(方法3) δ 9.82 - 9.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.00 - 6.98 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H), 5.56 - 5.53 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.35 - 5.21 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 6H), 3.95 - 3.70 (m, 6H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 4H), 1.85 - 1.78 (m, 3H), 1.05 (s, 1H), 0.87 (s, 2H), 0.57 - 0.49 (m, 3H).
中間物I-10及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例9 4-[9-(氮𠰢-1-基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 3.02 min，627.5 [M+H] +(方法3) 9.79 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.21 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.15 - 3.02 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 4H), 1.88 - 1.71 (m, 7H), 1.62 (m, 4H), 0.54 - 0.48 (m, 3H).
中間物I-12及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例10 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-氮𠰢-3-醇 1.50 min，657.3 [M+H] +(方法4) 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 5H), 3.80 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 17.9, 14.7 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 2.17 - 1.95 (m, 5H), 1.87 - 1.73 (m, 5H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 1H), 1.00 (s, 1H), 0.83 (s, 2H), 0.56 - 0.48 (m, 3H).
I-14及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例13 5-乙基-6-氟-4-[2-甲基-9-哌 -1-基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 0.86 min，614.3 [M+H] +(方法4) 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H),7.23 (s, 1H) 6.97 (s, 1H), 5.29 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 6H), 3.19 - 2.97 (m, 9H), 2.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.29 - 1.62 (m, 8H), 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
I-16及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例14 4-[9-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 0.99 min，640.3 [M+H] +(方法4) 8.49 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 6.98 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 6H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.51 - 3.25 (m, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 7H), 1.86 - 1.78 (m, 3H), 0.52 (m, 4H).
I-18及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例15 4-[9-[(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 0.74 min，640.3 [M+H] +(方法4) 8.25 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 6H), 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
I-20及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例17 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3a,4,6,6a-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3-二酮 1.18 min，668.2 [M+H] +(方法4) 11.24 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 5H), 2.35 - 2.12 (m, 5H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 0.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。可交換質子缺失。
I-21及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例18 5-乙基-6-氟-4-[2-甲基-7-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 2.68 min，585.5 [M+H] +(方法4) 10.87-9.94 (d, J = 372.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.78-7.75 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.01-7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.89-4.79 (m, J = 18.4, 10.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.04-4.02 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, J = 6.4 Hz, 3H), 3.78-3.75 (m, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 2.97-2.96 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.36-2.28 (m, J = 12.4, 6.4 Hz, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 5H), 1.95-1.87 (m, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 0.56-0.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
I-22及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例19 5-乙基-6-氟-4-[2-甲基-7-[(1-甲基-2-哌啶基)甲氧基]-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 2.85 min，599.5 [M+H] +(方法4) 8.48 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 9H), 2.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 5H), 2.10 - 2.01 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 3H), 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。未見可交換質子。
I-24及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例20 4-[9-(1,4-二氮𠰢-1-基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 3.28 min，628.5 [M+H] +(方法4) 8.52 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 5H), 3.29 - 3.27 (m, 2H), 3.12 - 3.08 (m, 4H), 3.02 (s, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 6H), 1.86 - 1.78 (m, 3H), 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。未見可交換質子。
I-26及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例21 N-乙基-5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.27 min，736.2 [M+H] +(方法4). 9.81 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 53.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (t, J = 21.6 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 4H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
I-28及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例22 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.27 min，736.2 [M+H] +(方法4) 9.81 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.28 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 1.95 (m, 7H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 0.55 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
I-30及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例23 [5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-吡咯啶-1-基-甲酮 3.02 min，762.6 [M+H] +(方法4) 9.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.02 - 7.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.34 - 5.20 (d, J = 54.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.78 (m, 2H), 4.53 - 4.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.80 (m, 9H), 3.43 - 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 - 3.02 (d, J = 28.7 Hz, 2H), 2.86 - 2.81 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.40 - 1.79 (m, 15H), 0.58 - 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
I-32及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例24 [5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-N- 啉基-甲酮 1.18 min，778.3 [M+H] +(方法4) 8.48 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.0 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.26 (d, J=56.0 Hz, 1H), 4.96-4.77 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.05-3.84 (m, 6H), 3.59 (s, 6H), 3.11-2.99 (m, 3H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 5H), 1.83-1.72 (m, 3H), 0.55 (t, J=8.0 Hz, 3H)。未見可交換質子。
I-34及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例25 4-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-6-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮 0.74 min，640.3 [M+H] +(方法4) 8.46 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 53.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 4H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 7H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.23 - 1.87 (m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 3H), 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。未見可交換質子(2H)。
I-35及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例26 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.19 min，641.3 [M+H] +(方法4) 10.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.99 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.09 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 4.01 - 3.87 (m, 4H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.59 - 3.41 (m, 4H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 6H), 0.96 (d, J = 71.5 Hz, 3H), 0.53 (dt, J = 10.3, 7.3 Hz, 3H).
I-37及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例27 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4-甲基-氮𠰢-4-醇 2.68 min，639.6 [M+H] +(方法4) 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 10.7, 5.6 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 11.0, 6.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 4H), 1.79 (ddd, J = 28.0, 13.5, 6.9 Hz, 6H), 1.69 - 1.56 (m, 4H), 1.17 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 0.51 (dt, J = 10.8, 7.3 Hz, 3H).
I-38及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例28 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 1.22 min，643.3 [M+H] +(方法4) 10.25 (s, 1H), 8.65 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.98 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 12 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 4H), 3.41 - 3.21 (m, 4H), 2.36 (dd, J = 14.3, 7.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 10H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.07 (d, J = 33.5 Hz, 3H), 0.55 - 0.50 (m, 3H).
I-39及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例29 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4-甲基-氮𠰢-4-醇 1.05 min，657.4 [M+H] +(方法4) 8.46 - 8.42 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.06 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 4.04 - 3.70 (m, 4H), 3.57 (ddd, J = 33.0, 14.3, 8.1 Hz, 3H), 3.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.84 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.37 (m, J = 9.5, 3.6, 2.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 4H), 1.88 - 1.66 (m, 6H), 1.58 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 0.51 (m, J = 11.2, 7.2 Hz, 3H).
I-40及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例30 4-[7-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 2.65 min，599.5 [M+H] +(方法4) 10.07-9.99 (d, J = 32.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.79-7.75 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.01-7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08 - 3.92 (m, 4H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.77-3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25-3.23 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.86-2.85 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, J = 15.2, 7.9, 4.0 Hz, 2H), 0.94-0.90 (m, J = 3.9 Hz, 2H), 0.88-0.83 (m, J = 3.7 Hz, 2H), 0.56-0.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
I-43及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例31 5-乙基-6-氟-4-[2-甲基-7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 0.86 min，599.3 [M+H] +(方法4) 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.99 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.91-3.75 (m, 8H), 2.94 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 5H), 1.86-1.77 (m, 3H), 1.42-1.33 (m, 2H), 0.53 (t, J=8.0 Hz, 3H).
I-44及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例32 5-乙基-6-氟-4-[2-甲基-7-[(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 0.20 min，599.3 [M+H] +(方法4) 8.48 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.94 - 3.74 (m, 8H), 2.97 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 1.94 (m, 6H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.17- 1.08 (m, 1H), 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。可交換質子缺失。
I-45及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例40 (6S)-4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.19 min，659.1 [M+H] +(方法4) 9.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 5.1, 2.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.19 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 5H), 3.91 - 3.69 (m, 5H), 3.60 - 3.37 (m, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.38 - 1.78 (m, 8H), 0.96 (d, J = 68.4 Hz, 3H), 0.53 (dt, J = 16.6, 7.2 Hz, 3H).
I-46及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例41 (6R)-4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.98 min，659.5 [M+H] +(方法4) 9.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 5.61 - 5.18 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 6H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 21.3, 14.1 Hz, 3H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.11 (t, J = 25.5 Hz, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.35 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 27.3, 16.6 Hz, 4H), 1.81 (s, 3H), 0.96 (d, J = 68.7 Hz, 3H), 0.53 (dt, J = 18.3, 7.2 Hz, 3H).
I-48及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例42 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]氮𠰢-4-醇 0.98 min 643.1 [M+H] +(方法4) 9.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 5H), 3.85 - 3.58 (m, 5H), 3.14 (d, J = 26.4 Hz, 3H), 2.89 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.37 - 1.59 (m, 14H), 0.51 (td, J = 7.3, 3.2 Hz, 3H).
I-51及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例44 4-[2-環丙基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 1.44 min，655.3 [M+H] +(方法4) 9.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 8H), 3.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.85 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 6H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 4H), 0.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
I-54及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例45 5-乙基-6-氟-4-[5-氟-2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹啉-4-基]萘-2-醇 3.22 min，646.5 [M+H] +(方法3) 9.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.01 - 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.95 - 3.90 (d, J = 22.3 Hz, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 6H), 3.19 - 2.92 (d, J = 24.6 Hz, 2H), 2.38 - 1.85 (m, 10H), 0.57 - 0.53 (m, 3H).
I-57及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例46 5-乙基-6-氟-4-[3-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 1.38 min，629.3 [M+H] +(方法4) 10.00 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.94 - 3.73 (m, 8H), 3.16 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 3H), 2.84 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 1.95 (m, 6H), 1.86 - 1.74 (m, 3H), 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
I-59及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例47 5-乙基-6-氟-4-[7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-1H-吡唑并[3,4-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 2.83 min，597.4 [M+H] +(方法1) 13.33 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.42-8.32 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.99-3.62 (m, 6H), 3.45-3.19 (m, 4H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.62-2.24 (m, 2H), 2.14-1.68 (m, 8H), 1.66-1.50 (m, 2H), 0.65-0.49 (m, 3H)
I-57及 2-(3-(2-甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 實施例48 4-[3-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 3.07 min，583.5 [M+H] +(方法1) 10.06 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 5.38 - 5.19 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.99 - 3.71 (m, 8H), 3.21 - 2.99 (m, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 4H), 1.89 - 1.74 (m, 3H).
I-60及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例49 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.71 min，692.9 [M+H] +(方法1) 9.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.2 - 3.92 (m, 6H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.56 - 2.00 (m, 5H), 1.65 - 1.37 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.61 - 0.52 (m, 3H).
I-65及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例59 5-乙基-6-氟-4-[2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-(4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 3.00 min，665.4 [M+H] +(方法1) 9.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 6.3, 8.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.27 (d, J = 55.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.75 (m, 2H), 4.50 - 4.47 (m, 2H), 4.07 - 3.81 (m, 7H), 3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.24 - 1.75 (m, 10H), 0.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H),
I-67及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例72 3.48 min，679.3 [M+H] +(方法6) 9.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.28 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.62 (m, 2H), 4.38 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.05 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.02 - 1.68 (m, 1H), 0.62 - 0.46 (m, 3H)
I-69及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例73 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲腈 3.78 min，690.3 [M+H] +(方法6) 9.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.38 - 5.17 (m, 1H), 4.87 (q, J = 16.1 Hz, 2H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.03 - 3.83 (m, 3H), 3.16 - 2.96 (m, 3H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 1.69 (m, 9H), 0.61 - 0.48 (m, 3H).
I-74及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例78 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.30 min，804.6 [M+H] +(方法1) 9.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.55-5.40 (m, 2H), 5.40-5.19 (m, 1H), 4.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.17-3.92 (m, 3H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.29-2.77 (m, 10H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.28-1.94 (m, 6H), 1.94-1.71 (m, 3H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
I-77及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例79 4-[2,5-二甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 3.12 min，643.6 [M+H] +(方法1) 9.77 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.40-5.19 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 4H), 3.91-3.70 (m, 8H), 3.18-2.98 (m, 3H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 6H), 2.12-1.91 (m, 4H), 1.91-1.72 (m, 3H), 0.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
I-79及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例80 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.15 min，642.4 [M+H] +(方法1) 9.78 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.38-5.15 (m, 1H), 4.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.61-4.45 (m, 2H), 4.13-3.93 (m, 6H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.36-1.93 (m, 10H), 1.89-1.68 (m, 3H), 0.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
I-84及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例87 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.51 min，754.4 [M+H] +(方法6) 9.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.36-5.15 (m, 1H), 4.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.58-4.44 (m, 2H), 4.13-3.85 (m, 7H), 3.25 (s, 3H), 3.11-2.96 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.25-1.90 (m, 7H), 1.87-1.69 (m, 3H), 0.58 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
I-86及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例88 5-乙基-6-氟-4-[5-氟-2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 3.60 min，647.3 [M+H] +(方法6) 9.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.39-5.17 (m, 1H), 4.20-3.98 (m, 5H), 3.92-3.71 (m, 8H), 3.15-2.98 (m, 3H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.24-1.95 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 3H), 0.56 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
I-92及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例91 5-乙基-6-氟-4-[7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[3-(2-羥基丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 3.23 min，698.3 [M+H] +(方法6) 9.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 6.99-6.98 (m, 1H), 5.37-5.24 (d, J=49.97, 1H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 3H), 2.88-2.79 (m, 3H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.74 (m, 15H), 1.10-1.09 (d, J=5.72, 3H), 0.53-0.50 (t, J=6.96, 3H).
I-94及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例92 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.49 min，677.3 [M+H] +(方法6) 9.89-9.82 (m, 1H), 8.55-8.48 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.39-5.17 (m, 2H), 4.21-4.01 (m, 5H), 4.01-3.66 (m, 6H), 3.60-3.36 (m, 2H), 3.17-2.96 (m, 3H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.25-1.94 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.02 (s, 2H), 0.85 (s, 1H), 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
I-98及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例95 (3R)-1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 3.84 min，657.3 [M+H] +(方法6) 9.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.29 (d,J = 54.3 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.08-4.02 (s, 4H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 6H), 2.10-2.01 (m, 5H), 1.87-1.70 (m, 6H), 1.69-1.56 (m, 3H), 1.25-1.21 (m, 1H), 1.13-1.11 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.45-0.30 (m, 3H)
I-100及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例96 3-[4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 3.41 min，654.3 [M+H] +(方法6) 9.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.85 - 6.84 (d, J=2.60, 1H), 5.35 - 5.22 (d, J=53.25, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.11 - 3.09 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 2.15 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 6H), 1.24 (s, 1H), 0.40 - 0.36 (t, J=7.46, 3H)
I-104及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例99 4-[9-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 3.33 min，658.3 [M+H] +(方法6) 9.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.39-5.18 (m, 1H), 4.19-3.98 (m, 6H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.63-3.43 (m, 4H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.23-1.95 (m, 4H), 1.90-1.66 (m, 4H), 1.64-1.51 (m, 3H), 0.55 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。未見可交換質子。
I-106及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例100 (3R)-1-[4-溴-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 3.63 min，661.3 [M+H] +(方法6) 9.90-9.83 (m, 1H), 8.73-8.53 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.41-5.19 (m, 1H), 4.67-4.52 (m, 1H), 4.24-4.00 (m, 5H), 3.69-3.40 (m, 2H), 3.39-3.23 (m, 2H), 3.19-2.98 (m, 3H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.24-1.95 (m, 5H), 1.93-1.57 (m, 6H), 1.09 (1.5H), 1.01 (s, 1.5H), 0.61-0.50 (m, 3H)
I-108及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例102 4-[9-[2-[(二甲基胺基)甲基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 3.25 min，722.4 [M+H] +(方法6) 8.09 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 7.13 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.28 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 16.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 4.08 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 3.27 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.47 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 2.3 Hz, 5H), 2.32 - 2.19 (m, 4H), 2.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.50 (m, 10H), 0.67 - 0.58 (m, 3H).
I-119及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例109 (6S)-4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.02 min，677.7 [M+H] +(方法1) 9.89-9.82 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.38-5.17 (m, 2H), 4.18-4.01 (m, 5H), 4.01-3.68 (m, 6H), 3.59-3.36 (m, 2H), 3.16-2.94 (m, 3H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.22-1.94 (m, 4H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.02 (s, 2H), 0.84 (s, 1H), 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
I-121及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例110 (6R)-4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.01 min，677.5 [M+H] +(方法1) 9.89-9.82 (m, 1H), 8.56-8.49 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 5.39-5.18 (m, 2H), 4.21-4.03 (m, 5H), 4.01-3.67 (m, 6H), 3.59-3.38 (m, 2H), 3.18-2.96 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.23-1.95 (m, 4H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.02 (s, 2H), 0.85 (s, 1H), 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
I-123及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例111 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]哌啶-4-甲腈 3.18 min，656.6 [M+H] +(方法1) 9.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.41-5.19 (m, 1H), 4.27-4.00 (m, 5H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.41-3.27 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 4H), 2.93-2.77 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.27-1.98 (m, 8H), 1.95-1.72 (m, 3H), 0.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
I-126及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例112 8-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.94 min，737.3 [M+H] +(方法1) 9.83 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 6.1Hz), 7.36 (1H, d, J = 0.5Hz), 7.35-7.28 (2H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 5.60-5.30 (1H, m), 5.04-4.91 (2H, m), 4.38-4.31 (2H, m), 4.27-3.98 (7H, m), 3.13 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.44-1.84 (13H, m).
I-128及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例113 5-乙基-6-氟-4-[9-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 2.88 min，643.5 [M+H] +(方法1) 9.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 6.1, 9.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (t , J = 9.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.28 (dbr, J = 53.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 2.8, 10.4 Hz, 1H), 3.90 (mc, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.14 - 2.78 (m, 5H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.21 - 1.62 (m, 12H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
I-130及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例114 5-乙基-6-氟-4-[9-[3-(羥基甲基)-1-哌啶基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 2.94 min，643.5 [M+H] +(方法1) 9.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 6.1, 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 5.32 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.14 - 2.78 (m, 5H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.21 - 1.62 (m, 12H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
I-132及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例115 5-乙基-6-氟-4-[9-[2-(羥基甲基) 啉-4-基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 2.88 min，645.5 [M+H] +(方法1) 9.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.0, 9.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.29 (dbr, J = 54.1 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 4.09 (sbr, 3H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.20 - 2.75 (m, 6H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.22 - 1.70 (m, 8H), 0.57 - 0.48 (m, 3H).
I-134及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例116 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇 2.67 min，629.5 [M+H] +(方法1) 9.80 - 9.77 (m, 1H), 8.44- 8.37 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 0.5H), 4.15 - 3.93 (m, 5H), 3.88 - 3.80 (m, 0.5H), 3.69 - 3.61 (m, 0.5H), 3.61 - 3.55 (m, 0.5H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 1.73 (m, 10H), 1.41 - 1.31 (m, 3H), 0.58 - 0.48 (m, 3H).
I-136及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例117 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]吡咯啶-3-醇 2.61 min，615.4 [M+H] +(方法1) 9.81 (m, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 5.40 - 5.19 (m, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 6H), 3.89 - 3.62 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.20 - 1.71 (m, 10H), 0.58 - 0.46 (m, 3H).
I-156及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例180 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-氟-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.17 min，769.0 [M+H] +(方法1) 9.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 6.1, 9.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.28 (dbr, J = 55.0 Hz, 1H), 4.86 (dbr, J = 15.6 Hz, 1H), 4.74 (dbr, J = 15.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.31 - 1.92 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 0.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
I-158及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例181 N-乙基-5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.16 min，750.6 [M+H] +(方法1) 9.81(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.02-7.99(m, 1H), 7.78-7.74(m, 1H), 7.33-7.28(m, 2H), 6.87-6.86(m, 1H), 6.22(s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.18(s, 1H), 4.94-4.90(m, 1H),4.80-4.76(m, 1H), 4.54-4.50(m, 2H), 4.05(s, 3H), 3.99-3.95(m, 1H), 3.84(s, 1H), 3.06-3.04(m, 3H), 2.98(s, 1H), 2.80(s, 2H), 2.30(s, 1H), 2.19(s, 3H), 2.02-1.97(m, 4H), 1.83-1.74(m, 3H), 1.24-1.23(s, 3H), 1.16-1.12 (m, 1H), 1.06-1.02(t, J=13.08Hz, 3H), 0.45-0.41(t, J=7.44Hz, 2H).
I-165及 [8‐乙基‐7‐氟‐3‐(甲氧基甲氧基)萘-1‐基]硼酸 實施例186 5-乙基-6-氟-4-[7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[8-(2-羥基丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 3.27 min，698.1 [M+H] +(方法6) 10.75 (s, 1H), 9.83 (d,J = 27.9 Hz, 3H), 8.28 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 2H), 6.96 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.59 (s, 3H), 4.23 (d,J = 55.4 Hz, 9H), 4.10 (s, 3H), 3.92 - 3.74 (m, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.91 (d,J = 19.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 1.33 - 1.14 (m, 5H), 0.88 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 0.54 (t,J = 7.3 Hz, 4H).
表 17 實施例 2 ， 5- 乙炔基 -6- 氟 -4-[2- 甲基 -9-(1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 萘 -2- 醇 .
流程 2
步驟A，2-[2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-1-萘基]乙炔基-三異丙基-矽烷。將4-[4-溴-2-甲基-7-[[2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢(I-3) (100 mg，0.19 mmol)、cataCXium A Pd G3 (28.04 mg，0.04 mmol)、Cs 2CO 3(188.2 mg，0.58 mmol)及[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸(165.7 mg，0.39 mmol)於甲苯(1.6 mL)及水(0.4 mL)中之混合物在80℃下在N 2氛圍下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，將混合物過濾通過矽藻土且真空濃縮濾液。粗產物藉由矽膠層析(用含50% EtOAc之石油醚洗提)純化，得到2-[2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-1-萘基]乙炔基-三異丙基-矽烷(95 mg，0.10 mmol，54%產率)。
LC-MS (ES +方法3)：3.983 min，m/z,825.60 [M+H] +。
步驟B，4-[4-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢。將2-[2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-1-萘基]乙炔基-三異丙基-矽烷(90 mg，0.11 mmol)及氟化鉀(19.01 mg，0.33 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。用水(5 mL)稀釋混合物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且真空濃縮，且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc，10/1至1/1)純化，得到4-[4-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢(80 mg，0.095 mmol，88%產率)。
LC-MS (ES +方法4)：1.30 min，m/z 669.30 [M+H] +。
步驟C，5-乙炔基-6-氟-4-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇。將4-[4-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢(45 mg，0.07 mmol)及含4 N HCl之二 烷(1 mL)於DCM (1 mL)及甲醇(0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。將所得混合物之pH用飽和Na 2CO 3溶液調節至8，用EtOAc (15 mL×3)萃取，經無水Na 2SO 4脫水且真空濃縮，得到呈白色固體狀之5-乙炔基-6-氟-4-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇(實施例2) (8.2 mg，0.013 mmol，20%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法3)：2.77 min，m/z 313.45 [M+H] 2+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm: 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.84 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.21 - 1.75 (m, 8H)。
以下表18中之實施例以類似於實施例2 (流程2)之方式，以如表中所描述之用於步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。在步驟A中，催化劑cataCXium A Pd G3可經Pd(dtbpf)Cl 2取代。在萘酚建構組元不含諸如甲氧基甲基之保護基(例如實施例93之製備中之建構組元[7-氟-3-羥基-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸)的實施例中，不需要步驟C。
步驟A，中間物+建構組元 例示性結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-8， 及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例11 4-[4-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.65 min，655.5 [M+H] +(方法3) 10.04 (m, 1H), 8.41 - 8.39 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 6.09 - 5.17 (m, 2H), 4.16 - 3.92 (m, 8H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 3H), 1.12 - 1.05 (m, 3H).
中間物I-10， 及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例12 4-[9-(氮𠰢-1-基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇 1.18 min，623.3 [M+H] +(方法4) 10.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.40 (s, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.88 (s, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 1.86 - 1.63 (m, 11H).
中間物I-6， 及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例33 1-[4-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 0.67 min，639.3 [M+H] +(方法4) 9.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 48.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.07 - 5.93 (m, 1H), 5.30 (d, J = 54.3 Hz, 1H),4.50 (s, 3H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 3H), 3.20 - 2.99 (m, 4H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.25 - 1.95 (m, 4H), 1.91 - 1.50 (m, 6H), 1.01 (d, J = 23.3 Hz, 3H).
中間物I-34， 及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例34 4-[9-(2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇 3.10 min，m/z, 636.5 [M+H] +(方法4) 8.43 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.28 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 4H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.08 - 2.78 (m, 10H), 2.17 - 1.92 (m, 4H), 1.90 - 1.76 (m, 3H)。未見可交換質子。
中間物I-24， 及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例35-構型異構物1 4-[9-(1,4-二氮𠰢-1-基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇 3.13 min，624.5 [M+H] +(方法4) 10.44 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.22- 4.21 (m, 2H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 4H), 3.20 - 3.17 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 3H) 2.03 - 1.88 (m, 6H).
中間物I-24， 及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例36-構型異構物2 4-[9-(1,4-二氮𠰢-1-基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇 10.82 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.65 - 5.52 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 4H), 3.92 - 3.78 (m, 5H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.56 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.39 - 1.87 (m, 9H).
中間物I-20， 及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例37 5-[4-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3a,4,6,6a-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3-二酮 0.83 min，m/z, 664.2 [M+H] +(方法4) 9.56 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 41.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.63 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 4H), 3.11 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 4H), 1.90 - 1.79 (m, 3H).
中間物I-12及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例43 2.88 min 653.5 [M+H] +(方法4) 10.05 (s, 1H), 8.32 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J= 26.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 5.32 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 7H), 3.93 - 3.53 (m, 3H), 3.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.28 - 1.97 (m, 3H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.01 (d, J = 20.3 Hz, 3H).
中間物I-28及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例65 5-[4-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.77 min 732.9 [M+H] +(方法1) 10.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.27 (d, J = 54.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.04 - 3.84 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.14 - 2.98 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 1.93 (m, 5H), 1.87 - 1.70 (m, 3H).
中間物I-84及 [7-氟-3-羥基-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例93 5-[4-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.30 min 750.3 [M+H] +(方法6) 10.09 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.38-5.17 (m, 1H), 4.92-4.79 (m, 2H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.10-3.89 (m, 7H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.19-1.94 (m, 5H), 1.89-1.70 (m, 3H)
中間物I-102及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例97 5-[4-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.45 min 746.1 [M+H] +(方法6) 10.00 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (dd,J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.36 -5.32 (m, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.81 (s, 3H), 4.50 (s, 4H), 4.11 - 3.96 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.06 (d,J = 21.5 Hz, 1H), 1.77 (s, 4H), 1.27-1.21 (m, 2H)
中間物I-102及 [7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例98： 5-[4-(7-氟-3-羥基-8-乙烯基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.52 min 748.1 [M+H] +(方法6) 9.84 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.9 (1H, s), 7.85-7.80 (1H, m), 7.34 (1H, t, J=9.84 Hz), 7.29-7.28 (1H, m), 6.94-6.91 (1H, m), 6.28-6.26 (1H, m), 5.68-5.60 (1H, m), 5.35-5.30 (1H, m), 5.18 (1H, s), 4.94-4.85 (1H, m), 4.82-4.76 (1H, m), 4.54-4.50 (2H, m), 4.49-4.44(1H, m), 4.07-4.04 (4H, m), 3.99-3.93 (3H, m), 3.92-3.81 (1H, m), 2.88 (3H, s), 2.73 (2H, s), 2.02 (6H, s), 2.00-1.93 (5H, m), 1.85-1.78 (m,1 H), 0.87-0.78 (m, 1H).
中間物I-115及 [7-氟-3-羥基-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]硼酸 實施例185 4-[4-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.94 min 669.5 [M+H] +(方法1) 10.01(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.97-7.94(q, 1H), 7.43-7.38(t, J=8.96, 1H), 7.34(d, J=2.56, 1H), 7.00-6.99(m, 1H), 6.17(br, 1H), 5.35-5.21(d, J=56.33, 1H), 4.19-4.14(m, 1H), 4.08-4.06(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.90-3.87(m, 1H),3.83-3.80(m, 2H),3.73-3.69(m, 2H),3.61-3.55(m, 2H), 3.10-3.07(m, 2H),3.01(s, 1H), 2.83(br, 1H), 2.19(s, 3H), 2.09-1.99(m, 3H), 1.86-1.78(m, 4H), 1.23(s, 1H), 1.13(s, 3H),
表 18 實施例 3 ， 2- 胺基 -4-[2- 甲基 -9-(1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 苯并噻吩 -3- 甲腈 .
流程 3
步驟A，N-[3-氰基-4-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]苯并苯硫-2-基]胺基甲酸三級丁酯。將4-(4-溴-7-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢(150 mg，0.29 mmol)、(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯并[b]苯硫-2-基)胺基甲酸三級丁酯(247.7 mg，0.43 mmol)、DPEphosPdCl 2(41.3 mg，0.058 mmol)及Cs 2CO 3(329.3 mg，1.01 mmol)於二 烷/H 2O (3 mL/1 mL)中之混合物在110℃下在N 2下攪拌3小時。真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(含2% MeOH之DCM)純化，得到呈黃色固體狀之N-[3-氰基-4-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]苯并苯硫-2-基]胺基甲酸三級丁酯(230 mg，0.23 mmol，78%產率，約70%純度)。
LC-MS (ES +，方法4)：1.47 min，m/z, 713.25 [M+H] +。
步驟B，2-胺基-4-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]苯并噻吩-3-甲腈。將(3-氰基-4-(7-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2H-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基)苯并[b]苯硫-2-基)胺基甲酸三級丁酯(210 mg，0.29 mmol)於DCM/TFA (3 mL/1 mL)中之混合物在25℃下攪拌1.5小時。在0℃下添加NaHCO 3(飽和水溶液) (20 mL)以將pH調節至7-8。將混合物倒入水(60 mL)中且用3:1 CHCI 3/IPA (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且真空濃縮，得到170 mg粗物質，藉由製備型TLC (含10% MeOH之DCM)純化，得到呈白色固體狀之2-胺基-4-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]苯并噻吩-3-甲腈(實施例3) (25.7 mg，0.042 mmol，14%產率)。
LC-MS (ES +，方法4)：1.067 min，m/z, 613.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm: 8.48 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 5.45 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.77 (m, 9H), 3.47 (s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.42 - 2.11 (m, 3H), 2.00 (s, 5H)。
以下表19中之實施例以類似於實施例3 (流程3)之方式，以如表中所描述之用於步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。在步驟A中，催化劑DPEphosPdCl 2可經Pd(dtbpf)Cl 2取代。在步驟A偶合搭配物上不存在保護基的情況下，不需要步驟B。
步驟A，中間物+建構組元 例示性結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-1， 及 2-氟-6-羥基苯基)硼酸 實施例4 3-氟-2-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]苯酚 2.29 min，551.4 [M+H] +(方法3) 9.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 3.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 5.4 Hz, 5H), 1.82 (m, 3H).
中間物I-1， 及 2-氟-5-羥基苯基)硼酸 實施例5 4-氟-3-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]苯酚 9.59 min，551.4 [M+H] +(方法4) 9.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.87 (dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 5.68 - 5.49 (m, 1H), 4.58 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.88 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 3.76 (d, J = 5.6 Hz, 5H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.57 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 2.38 - 1.97 (m, 7H).
中間物I-28及 5,6-二甲基-1-四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑 實施例60 5-[4-(5,6-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.46 min，692.8 [M+H] +(方法1) 12.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.27 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.05-3.91 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.10-2.82 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.33-1.99 (m, 8H), 1.84-1.77 (m, 2H)
中間物I-28 及 [2-氰基-5-(甲氧基甲氧基)苯基]硼酸 實施例62 5-[4-(2-氰基-5-羥基-苯基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.91 min，665.3 [M+H] +(方法1) 10.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.27 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.03-3.93 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.08-2.79 (m, 7H), 2.14-1.97 (m, 6H), 1.83-1.75 (m, 3H)
中間物I-28 及 5-環丙基-6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑(A-22) 實施例74 5-[4-(5-環丙基-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.28 min，718.4 [M+H] +(方法6) 12.91 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 - 3.86 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.23 - 1.96 (m, 6H), 1.92 - 1.73 (m, 4H), 0.58 - 0.48 (m, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 1H).
中間物I-28 及 (3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯并[b]苯硫-2-基)胺基甲酸三級丁酯 實施例76 5-[4-(2-胺基-3-氰基-苯并苯硫-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.65 min，720.7 [M+H] +(方法1) 8.47 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.32 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.26 (d, J=54.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.72 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (d, J=10.7 Hz, 2H), 3.96 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 3H).
中間物I-28 及 5-乙基-1,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-2-醇(A-23) 實施例82 5-[4-(8-乙基-4,7-二氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.73 min，754.3 [M+H] +(方法6) 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 5H), 1.87 - 1.72 (m, 3H), 0.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
中間物I-82及 (3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯并[b]苯硫-2-基)胺基甲酸三級丁酯 實施例86 2-胺基-4-[9-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]苯并噻吩-3-甲腈 2.76 min，624.2 [M+H] +(方法6) 8.34 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, J=7.32, 1H), 7.61 (br s, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 5.43 (d, J=53.69, 1H), 4.45 - 4.02 (m, 9H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.38 -2.11 (m, 4H), 2.01-1.92 (m, 8H)。未見可交換質子。
中間物I-79及 N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯并苯硫-2-基]胺基甲酸三級丁酯(A-26) 實施例101 5-[4-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并苯硫-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.43 min，752.3 [M+H] +(方法6) 10.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 2H), 4.50 - 4.48 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 - 1.89 (m, 9H), 1.37 - 1.33 (m, 1H), 1.23 - 1.19 (m, 1H)
中間物I-28及 2-(3-氯-8-乙基-7-氟-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 實施例104 5-[4-(3-氯-8-乙基-7-氟-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.94 min，754.3 [M+H] +(方法6) 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.54 (appt t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.38-5.15 (m, 1H), 4.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.60-4.44 (m, 2H), 4.14-3.81 (m, 7H), 3.25 (s, 3H), 3.15-2.96 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.29-1.90 (m, 6H), 1.88-1.69 (m, 3H), 0.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
中間物I-116及 5-氯-6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑 實施例173 4-[4-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.89 min，649.4 [M+H] +(方法1) 13.21(s, 1H), 8.42(s, 1H),7.63(s, 1H), 7.35-7.32(d, J=12.80, 1H), 5.81(br, 1H), 5.35-5.22(d,J=54.97, 1H), 4.22-4.16(m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 4.04(m, 3H), 3.96-3.93(m, 1H), 3.84-3.71(m, 4H), 3.63-3.56(m, 2H), 3.11-3.08(m, 2H),3.02(m, 1H), 2.86-2.80(m, 1H), 2.55-2.54(m, 3H), 2.21-2.20(d, J=2.60, 3H), 2.08-1.98 (m, 3H), 1.87-1.77(m, 3H), 1.23(s, 1H), 1.08(m, 3H).
表 19 實施例 16 ， 4- 甲基 -6-[2- 甲基 -9-(1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺 .
根據以下流程4製備實施例16。
流程 4
步驟 A ， 4-[2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ]-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-1,4- 氧雜氮 𠰢。將Pd 2(dba) 3(70.52 mg，0.08 mmol)、KOAc (113.36 mg，1.16 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(575.17 mg，1.93 mmol)、X-phos (183.56 mg，0.39 mmol)及4-[4-溴-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢(I-3) (200 mg，0.39 mmol)於THF (30 mL)中之混合物在75℃下在N 2下攪拌隔夜。真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱(含5% MeOH之DCM)純化，得到呈白色固體狀之4-[2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢(I-3a) (140 mg，64%產率)。
LC-MS (ES +，方法4)：0.46 min，m/z，485.20 [M+H] +(硼酸片段)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm: 8.46 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.35-5.21 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 8H), 3.11-3.02 (m, 3H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 8H), 1.82 (s, 12H), 1.74-1.70 (m, 2H)。
步驟 B， N,N- 雙 [(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-4- 甲基 -6-[2- 甲基 -9-(1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-7-[[2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺。將4-(7-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基)-1,4-氧雜氮𠰢(I-3a) (20 mg，0.035 mmol)、6-氯-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(15.9 mg，0.035 mmol)、CataCXiumAPdG3 (5.14 mg，0.007 mmol)及Cs 2CO 3(40.26 mg，0.123 mmol)於甲苯/H 2O (1.2 mL /0.3 mL)中之混合物在80℃下在N 2下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，過濾通過矽藻土且濃縮成棕色油狀物，藉由矽膠急驟管柱層析(含1% MeOH之DCM)純化，得到呈黃色固體狀之N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(110 mg，53%產率)。
LC-MS (ES +，方法4)：1.867 min，m/z, 855.30 [M+H] +。
步驟 C ， 4- 甲基 -6-[2- 甲基 -9-(1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺。將N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100 mg，0.117 mmol)於甲苯/甲磺酸/AcOH (8/2/2 mL)中之混合物在25℃下攪拌且隔夜。在0℃下添加飽和NaHCO 3水溶液(80 mL)以將pH調節至7-8。將混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且真空濃縮，隨後藉由製備型HPLC藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之4-甲基-6-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(12.4 mg，17%產率)。
LC-MS (ES +，方法4)：1.067 min，m/z, 615.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.42 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.77 (m, 8H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.89 - 1.76 (m, 3H)。
以下表20中之實施例以類似於實施例16 (流程4)之方式，以如表中所描述之步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。在步驟B偶合搭配物上不存在保護基的情況下，不需要步驟C。
步驟B，中間物+建構組元 例示性結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-3a， 及 3-溴-4-(三氟甲氧基)苯酚 實施例38 3-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-4-(三氟甲氧基)苯酚 0.97 min，617.2 [M+H] +(方法4) 9.93 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 53.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 4H), 4.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 8H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 5H), 1.89 - 1.77 (m, 3H).
中間物I-3a， 及 4-溴-5,6-二氟-萘-2-醇 實施例39 5,6-二氟-4-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 2.72 min，619.5 [M+H] +(方法4) 9.38 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.84 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.59 (p, J = 6.5 Hz, 4H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 5H).
表 20 實施例 106 ， 2- 胺基 -7- 氟 -4-[2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ]-9-[(3R)-3- 羥基 -3- 甲基 -1- 哌啶基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -3- 甲腈 .
流程 5
步驟 A ， N-[3- 氰基 -7- 氟 -4-[7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ]-9-[(3R)-3- 羥基 -3- 甲基 -1- 哌啶基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯。向微波小瓶中添加(3R)-1-[4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(I-114) (73.1 mg，0.14 mmol)、乙酸鉀(40.21 mg，0.41 mmol)、雙(新戊二醇基)二硼(46.47 mg，0.21 mmol)、二氯[雙(二苯基膦基苯基)醚]鈀(II) Pd 14.8% (9.74 mg，0.01 mmol)及1,4-二 烷(1.4 mL)的混合物。密封小瓶且用氮氣使懸浮液脫氣，隨後加熱至95℃且使其攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著添加水(0.45 mL)且將混合物用氮氣脫氣，隨後添加N-(4-氯-3-氰基-7-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(45.2 mg，0.14 mmol) (A-34)、XPhos Pd G2 (10.7 mg，0.01 mmol)及磷酸三鉀(43.67 mg，0.21 mmol)。將所得混合物加熱至85℃且使其攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫且分配於DCM與H2O之間。分離各層且萃取水溶液(2×DCM)。將合併之有機物通過相分離器濾筒且真空濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(KP-NH管柱，在含0-20% MeOH之DCM中洗提)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物N-[3-氰基-7-氟-4-[7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[(3R)-3-羥基-3-甲基-1-哌啶基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(17 mg，0.0228 mmol，17%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.89 min，m/z, 746.3 [M+H] +。
步驟 B ， 2- 胺基 -7- 氟 -4-[2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ]-9-[(3R)-3- 羥基 -3- 甲基 -1- 哌啶基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -3- 甲腈。向N-[3-氰基-7-氟-4-[2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[(3R)-3-羥基-3-甲基-1-哌啶基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(17.mg，0.02 mmol)於DCM (0.4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(87.27uL，1.14 mmol)，且使混合物在室溫下攪拌3小時。真空濃縮反應物，且使殘餘物通過SCX (1 g)且用NH3 (1 M於MeOH中)沖洗出。真空濃縮濾液且藉由逆相管柱層析(用含5-95% MeCN之水(0.1%甲酸)洗提)純化。將含有產物之洗提份合併且裝載至預平衡SCX-2管柱上，用MEOH洗滌且用1 M NH3/MeOH洗提，得到呈黃色固體狀之所需產物2-胺基-7-氟-4-[2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[(3R)-3-羥基-3-甲基-1-哌啶基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(4 mg，0.0062 mmol，27%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法1)：2.70 min，m/z, 646.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.70 - 8.54 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.30 (d, J = 53.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 4H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 4H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 3H)。
以下表21中之實施例以類似於實施例106 (流程5)之方式，以如表中所描述之步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。
步驟A，中間物+建構組元 例示性結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-8及 N-(4-氯-3-氰基-7-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(A-34) 實施例107 2-胺基-7-氟-4-[7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-(6-羥基-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈 2.33 min，662.5 [M+H] +(方法1) 8.56-8.44 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.18 (2H, s), 7.38 (1H, s), 5.67 (1H, br. s), 5.29 (1H, d, J = 54.2 Hz), 4.15-4.02 (5H, m), 3.96-3.79 (4H, m), , 3.59-3.35 (3H, m), 3.13-3.06 (2H, m), 3.04-3.01 (1H, m), 2.89-2.79 (1H, m), 2.24-1.99(4H, m),1.87-1.77 (3H, m) 1.01 (3H, s).
中間物I-116及 N-(4-氯-3-氰基-7-氟-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(A-34) 實施例108 2-胺基-7-氟-4-[7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-(6-羥基-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈 2.55 min，676.4 [M+H] +(方法1) 8.42-8.39 (m, 2H), 8.18-8.16 (m, 2H), 5.28 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 3H), 3.94-3.67 (m, 6H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 3H), 2.08-1.93 (m, 4H), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.04-1.01 (m, 2H).
表 21 實施例 50 ， 5-[4-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-2- 甲基 -7-[[(2S)- 氮呾 -2- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-N,N- 二甲基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 .
流程 6
步驟 A ， (2S)-2-[[9-[2-( 二甲基胺甲醯基 )-4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5- 基 ]-4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -7- 基 ] 氧基甲基 ] 氮呾 -1- 甲酸三級丁酯。將5-[7-氯-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(150.mg，0.16 mmol)、(S)-1-Boc-2-氮呾甲醇(44.88 mg，0.24 mmol)及碳酸銫(156.18 mg，0.48 mmol)於甲苯(1 mL)中之攪拌混合物用氮氣脫氣，隨後添加乙酸鈀(II) (3.59 mg，0.02 mmol)及(+/-)-BINAP (19.9 mg，0.03 mmol)。將反應混合物加熱至110℃且使其攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，通過相分離濾紙且真空移除溶劑。粗物質藉由急驟管柱層析(在含0-100% EtOAc之石油醚中洗提)純化，得到呈深黃色油狀之所需產物(2S)-2-[[9-[2-(二甲基胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基]-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]氮呾-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.1609 mmol，100%產率)。 UPLC-MS (ES +，方法5)：1.94 min，808.4 [M+H] +。
步驟 B ， 5-[4-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-2- 甲基 -7-[[(2S)- 氮呾 -2- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-N,N- 二甲基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺。使(2S)-2-[[9-[2-(二甲基胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基]-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]氮呾-1-甲酸三級丁酯(130.mg，0.16 mmol)、三乙基矽烷(0.24 mL，1.53 mmol)及三氟乙酸(1.17 mL，15.26 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物，且藉由逆相層析(在含0-50%乙腈(0.1%甲酸)之水(0.1%甲酸)中洗提)純化粗物質。將含有產物之洗提份裝載至預平衡SCX-2管柱(2 g，用MeOH洗滌且用1 N NH3/MeOH洗提)上，得到呈淡黃色固體狀之所需產物5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2S)-氮呾-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(23.7 mg，0.0357 mmol，22%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法1)：2.84 min，664.5 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.82 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.11 - 4.08 (m, 5H), 3.92 - 3.67 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 1.99(m, 3H), 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
以下表22中之實施例以類似於實施例50 (流程6)之方式，以如表中所描述之步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。
步驟A，中間物+建構組元 例示性結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-62及 (2S,4R)-2-(羥基甲基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(A-12) 實施例51 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.58 min，708.6 [M+H] +(方法1) 9.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 3H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.19 - 3.98 (m, 6H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.98 - 2.87 (m, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。未見可交換質子。
中間物I-62及 {1-[(吡咯啶-1-基)甲基]環丙基}甲醇(A-11) 實施例52 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.46 min，732.5 [M+H] +(方法6) 9.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.95-4.77 (m, 2H), 4.57-4.47 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 4H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.42-2.06 (m, 10H), 1.63 (s, 4H), 0.55 (t, J = 7.4 Hz, 5H), 0.39 (s, 2H)
中間物I-62及 (2S)-1-BOC-2-甲基吡咯啶-2-甲醇 實施例53 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2S)-2-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.10 min，692.5 [M+H] +(方法1) 9.76 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.736 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.28 - 5.92 (m, 2H), 4.94 - 4.60 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 - 3.60 (m, 5H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 1.95 (m, 3H), 1.86 - 1.62 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 0.64 - 0.51 (m, 3H).
中間物I-62及 (S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙醇 實施例54 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[外消旋-(1S)-1-[外消旋-(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]乙氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.89 min，706.6 [M+H] +(方法1) 9.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.00 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.08-3.81 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.17-1.96 (m, 6H), 1.79-1.55 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.57 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
中間物I-62及 [(4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(A-17) 實施例68 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[外消旋-(4R)-4-羥基-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.88 min，722.7 [M+H] +(方法1) 9.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.58-4.43 (m, 2H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 6H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.29-2.00 (m, 7H), 1.45 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.55 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。未見可交換質子。
中間物I-62及 [1-(N- 啉基甲基)環丙基]甲醇(A-18) 實施例69 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[1-(N- 啉基甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.95 min，748.8 [M+H] +(方法1) 9.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.74-4.98 (m, 2H), 4.46-4.59 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 2H), 4.00-4.11 (m, 4H), 3.82-3.93 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 5H), 2.19-2.30 (m, 3H), 2.01-2.16 (m, 2H), 0.51-0.62 (m, 5H), 0.34-0.40 (m, 2H).
中間物I-62及 [(2S)-1-甲基氮呾-2-基]甲醇 實施例70 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2S)-1-甲基氮呾-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.87 min，678.6 [M+H] +(方法1) 9.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 16.0, 4.1 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 16.0, 2.4 Hz, 1H), 4.59-4.45 (m, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.12-3.99 (m, 4H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 4H), 2.17-1.84 (m, 4H), 0.56 (t, J = 7.26 Hz, 3H)。未見可交換質子。
中間物I-62及 [1-[[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基]環丙基]甲醇(A-19) 實施例71 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[1-[[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基]環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 1.97 min，800.4 [M+H] +(方法6) 9.85 (s,1H), 8.47 (s,1H), 7.77-7.72 (m,1H), 7.34-7.32 (m,1H), 7.29-7.28 (m,1H), 7.00 (m,1H), 6.18-6.17 (m,1H), 4.94-4.90 (m,1H), 4.79-7.75 (m,1H), 4.54-4.49 (m,3H), 4.07-4.02 (m,4H), 3.89-3.82 (m,2H), 3.25 (s,4H), 3.19-3.16 (m,3H), 2.92 (s,3H), 2.41-2.36 (m,2H), 2.26-2.02 (m,4H), 1.97-1.89 (m,1H), 1.77-1.65 (m,3H), 0.62-0.53 (m,5H), 0.49-0.45 (m,1H), 0.39-0.36 (m,1H).
中間物I-95及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例94 5-乙基-6-氟-4-[9-[2-(羥基甲基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 3.33 min，695.3 [M+H] +(方法6) 9.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.27 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 2H), 4.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.91 (m, 5H), 1.88 - 1.71 (m, 4H), 1.31 - 1.14 (m, 1H), 0.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
中間物I-110及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例103 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-氟-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.53 min，754.3 [M+H] +(方法6) 9.80 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 6.1, 9.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.26 (dbr, J = 55.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H) 4.08 (s, 3H) 4.04 -3.86 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.28 - 3.11 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.81 (mc, 1H), 2.37 (mc, 1H), 2.22 - 1.62 (m, 10H), 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
表 22 實施例 105 ， 4-[4-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-2,5- 二甲基 -7-[[ 外消旋 -(2R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -6- 醇 .
流程 7
步驟 A ， 4-[4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-2,5- 二甲基 -7-[[ 外消旋 -(2R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -6- 醇。在N 2下，向((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇(47.63 mg，0.3 mmol)於THF (0.67 mL)中之溶液中逐滴添加含1 M雙(三甲矽)醯胺化鋰之THF (0.28 mL，0.28 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘，接著一次性添加含4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-乙基磺醯基-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(120.mg，0.18 mmol)之THF (2.4 mL)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時，隨後用水及NaHCO 3(水溶液)淬滅且用DCM萃取。將有機物經硫酸鎂脫水，過濾且蒸發，得到棕色油狀物，其藉由急驟管柱層析(12 g，在含0-10% MeOH之DCM中洗提)純化，得到呈棕色粉末狀之所需產物4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2,5-二甲基-7-[[(2R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(20 mg，0.0279 mmol，15%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.85 min，717.3 [M+H] +。
步驟 B ， 4-[4-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-2,5- 二甲基 -7-[[(2R)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -6- 醇。將三氟乙酸(0.21 mL，2.79 mmol)添加至4-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2,5-二甲基-7-[[(2R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(20.mg，0.03 mmol)中，且使反應混合物在室溫下攪拌2小時。用甲醇稀釋混合物且真空濃縮反應物，得到粗產物。粗物質藉由逆相層析(12 g，在含5-95% MecN之水(0.1%甲酸)中洗提)純化，得到呈白色粉末狀之所需產物4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2R)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇(1 mg，0.0015 mmol，5%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法1)：3.67 min，673.3 [M+H] +。
以下表23中之實施例以類似於實施例105 (流程7)之方式，以如表中所描述之步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。
步驟A，中間物+建構組元 例示性結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-112及 2-(羥基甲基)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 實施例137 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[(4-甲氧基-2-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.44 min，659.5 [M+H] +(方法1) 9.91 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 5.63 (br, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.05(s, 3H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 3H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 3H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 2H), 1.19-1.18 (d, 2H), 1.05 (s, 2H), 0.92-0.85 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 3H).
中間物I-112及 (S)-(−)-1-甲基-2-吡咯啶甲醇 實施例138 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.02 min，629.5 [M+H] +(方法1) 9.76 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.93-3.83 (m, 3H), 3.73-3.67 (m, 3H), 3.57-3.54 (d, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.37-2.36 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.43-0.39 (t, 3H).
中間物I-112及 (2S)-1-BOC-2-甲基吡咯啶-2-甲醇 實施例139 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2S)-2-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.08 min，629.5 [M+H] +(方法1) 9.79 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.36-4.27 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.78-3.69 (m, 3H), 3.58-3.55 (d, J=12.52, 1H), 3.48-3.47 (d, J=7.86, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.23-2.22 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 3H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.04 (s, 2H), 0.87 (s, 1H), 0.42-0.36 (m, 3H).
中間物I-112及 (2S,4R)-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 實施例140 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.99 min，633.4 [M+H] +(方法1) 9.78 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 5.46 (br s, 1H), 5.34-5.20 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.96-3.83 (m, 3H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.22-2.21 (m, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 1H), 1.02 (s, 2H), 0.86 (s, 1H), 0.42-0.37 (m, 3H).
中間物I-112及 [(4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(A-17) 實施例141 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(4R)-4-羥基-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.97 min，659.7 [M+H] +(方法1) 9.78-9.75 (d, J=11.4 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 7.77-7.73(m, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 6.87-6.84(m, 1H), 5.83-5.74(d, J=33.25, 1H), 4.73(s, 1H), 4.30-4.15(m, 3H), 4.05(s, 3H), 3.92-3.78(m, 3H), 3.74-3.49(m, 4H), 3.43-3.35(m, 1H), 3.09-3.03(m, 1H), 2.25-2.19(m, 9H), 1.51-1.47(m, 1H), 1.23-0.92(m, 7H), 0.42-0.35(m, 3H).
中間物I-112及 (1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲醇 實施例142 4-[7-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.12 min，643.5 [M+H] +(方法1) 9.78-9.75(d, J=11.96, 1H), 8.43(s, 1H), 7.77-7.73(m, 1H), 7.33-7.27(m, 2H), 6.86-6.84(m, 1H), 5.64(s, 1H), 4.34-4.23(m, 2H), 4.04(s, 3H), 3.92-3.68(m, 6H), 3.58-3.39(m, 3H), 2.28-2.26(m, 2H), 2.21-2.20(d, J=3.96, 4H), 2.16(s, 5H), 1.23(m, 1H), 1.06(s, 2H), 0.90(m, 1H), 0.64(s, 2H), 0.42-0.35(m, 5H).
中間物I-112及 [(2S)-1-甲基氮呾-2-基]甲醇 實施例143 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2S)-1-甲基氮呾-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.95 min，615.5 [M+H] +(方法1) 9.75(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.77-7.73(m, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 6.87-6.85(m, 1H), 5.68-5.59 (d, J=36.41, 1H), 4.44-4.32(m, 2H), 4.05(s, 3H), 3.93-3.83(m, 3H), 3.74-3.60(m, 3H), 3.58-3.54(d, 1H), 3.42-3.35(m, 2H), 2.27-2.26(m, 3H), 2.22-2.20(m, 3H), 2.00-1.95(m, 3H), 1.36(s, 1H), 1.26-1.23 (m, 1H), 1.05-1.04(m, 3H), 0.87-0.83(m, 1H), 0.43-0.36(m, 3H).
中間物I-112及 (S)-1-Boc-2-氮呾甲醇 實施例144 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2S)-氮呾-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.92 min，601.4 [M+H] +(方法1) 9.77(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.77-7.73(m, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 6.87-6.84(m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.41-4.40(m, 2H), 4.22(br, 1H), 4.05(s, 3H), 3.93-3.68(m, 7H), 3.57-3.51(m, 2H), 3.47-3.41(m, 1H), 2.22-2.26(m, 3H), 2.22-2.21(m, 3H), 2.19-2.11(m, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.02(s, 3H), 0.85(m, 1H), 0.42-0.38(m, 3H).
中間物I-112及 2-(羥基甲基)-2-甲基-4-四氫哌喃-2-基氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(A-37) 實施例145 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[(4-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.89 min，645.5 [M+H] +(方法1) 9.78-9.75(m, 1H), 8.43(s, 1H), 7.77-7.73(m, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 6.87-6.84(m, 1H), 5.64 (br, 1H), 4.64-4.59(m, 1H), 4.23-4.20(m, 1H), 4.11-4.10(m, 1H), 4.05(s, 3H), 3.93-3.79(m, 2H), 3.74-3.67(m, 2H),3.07-3.00(br, 1H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.23-2.15(m. 7H), 2.01-1.94(m, 2H), 1.72-1.71(m, 1H), 1.48-1.47(m, 1H), 1.29-1.28(m, 2H), 1.24-1.23(m, 1H), 1.17-1.16(d, J=4.00, 1H), 1.06 (s, 2H), 0.90-0.86(m, 1H), 0.42-0.35(m, 3H).
中間物I-112及 {1-[(吡咯啶-1-基)甲基]環丙基}甲醇(A-11) 實施例146 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.23 min，669.5 [M+H] +(方法1) 9.78-9.75(d, J=11.28, 1H), 8.42(s, 1H), 7.77-7.73(q, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 6.86-6.84(dd, J=6.00, 2.88, 1H), 5.64(s, 1H), 4.37-4.29(m, 2H), 4.04(s, 3H), 3.92-3.68(m, 5H), 3.58-3.39(m, 3H), 2.43-2.37(m, 5H), 2.23-2.15(m, 6H), 1.62(s, 4H), 1.05(s, 2H), 0.90(s, 1H), 0.61(s, 2H), 0.42-0.36(m, 5H).
中間物I-112及 (四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇 實施例147 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.16 min，655.5 [M+H] +(方法1) 9.78-9.75(d, J=10.92, 1H), 8.43(s, 1H), 7.77-7.73(q, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 6.87-6.84(dd, J=7.00,2.68, 1H), 5.68(s, 1H), 4.14--4.07(m, 2H), 4.05(s, 3H), 3.92-3.80(m, 3H), 3.78-3.67(m, 3H), 3.58-3.49(m, 1H),3.44-3.36(m, 1H), 2.95-2.90(m, 2H), 2.27-2.13(m, 6H),1.96-1.88(m, 2H),1.84-1.70(m, 5H), 1.60-1.52(m, 2H), 1.06(s, 2H), 0.91(s, 1H), 0.42-0.35(m, 3H).
中間物I-112及 [(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲醇 實施例148： 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.11 min，643.5 [M+H] +(方法1) 9.78-9.75(d, 1H), 8.42(s, 1H), 7.77-7.73(m, 1H), 7.33-7.27(m, 2H), 6.87-6.85(dd, 1H), 5.81-5.72(d, 1H), 4.31-4.21(m, 2H), 4.05(s, 3H), 3.92-3.84(m, 3H), 3.70-3.67(m, 3H), 3.58-3.55 (d, J=, 1H), 2.87-2.81(m, 1H), 2.28-2.26(d, 4H), 2.23-2.17(m, 5H), 1.92(br, 1H), 1.69(br, 1H),1.58(br, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.08-1.04(m, 5H), 0.92(s, 1H), 0.42-0.37(m, 3H).
中間物I-112及 [1-(N- 啉基甲基)環丙基]甲醇(A-18) 實施例149 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[1-(N- 啉基甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.14 min，685.5 [M+H] +(方法1) 9.78-9.75(d, J=11.16Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 7.77-7.73(m, 1H), 7.33-7.27(m, 2H), 6.86-6.84(dd, J=2.76,2.60 Hz, 1H), 5.65(s, 1H), 4.41-4.31(m, 2H), 4.05(s, 3H), 3.93-3.68(m, 6H), 3.58-3.42(m, 6H), 2.36-2.26(m, 8H), 2.22-2.17(d, J=4.24Hz, 3H), 1.05(s, 2H), 0.89(s, 1H), 0.64(s, 2H), 0.42-0.36(m, 5H),
中間物I-140及 (2S,4R)-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 實施例150 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.92 min，637.5 [M+H] +(方法1) 9.89-9.81 (m, 1H), 8.55-8.49 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.35-5.12 (m, 2H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.14-3.83 (m, 7H), 3.83-3.62 (m, 3H), 3.57-3.39 (m, 2H), 3.12-2.94 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.82-1.61 (m, 1H), 0.99 (s, 2H), 0.81 (s, 1H), 0.57 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。未見可交換質子。
中間物I-140及 2-(羥基甲基)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 實施例151 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[(4-甲氧基-2-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.98 min，663.5 [M+H] +(方法1) 9.90-9.82 (m, 1H), 8.55-8.49 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.34-5.20 (m, 1H), 4.33-4.03 (m, 5H), 4.02-3.68 (m, 7H), 3.58-3.36 (m, 2H), 3.22-2.76 (m, 5H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.23-1.53 (m, 3H), 1.28-1.14 (m, 3H), 1.02 (s, 2H), 0.83 (s, 1H), 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。未見可交換質子。
中間物I-140及 2-(羥基甲基)-2-甲基-4-四氫哌喃-2-基氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(A-37) 實施例152 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[(4-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.86 min，649.5 [M+H] +(方法1) 9.87-9.85(d, J=6.36, 1H), 8.53-8.52(d, J=3.92, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.01(s, 1H), 5.28-5.23(m, 1H), 4.78(br, 1H), 4.33-4.26(m, 2H), 4.14(s, 1H), 4.08(s, 3H), 3.92-3.70(m, 6H), 3.55-3.40(m, 2H), 2.99-2.96(m, 1H), 2.83-2.72(m, 1H), 2.15(br. 2H), 2.04-1.98(m, 1H), 1.77(s, 1H), 1.55-1.51(m, 1H), 1.34(s, 2H), 1.23(s, 1H), 1.00(s, 2H), 0.83(s, 1H), 0.58-0.54(t, J=7.34, 3H).
中間物I-140及 [(4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(A-17) 實施例153 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[外消旋-(4R)-4-羥基-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.89 min，663.5 [M+H] +(方法1) 9.88-9.86(d, J=5.92, 1H), 8.55-8.53(m, 1H), 7.80-7.60(m, 1H), 7.36-7.31(m, 2H), 7.01-7.00(m, 1H), 5.72-5.20(m, , 2H), 4.81-4.26(m, 4H), 4.08(s, 3H), 3.97-3.71(m, 7H), 3.58-3.34(m, 4H), 2.85(br, 1H), 2.15(br, 2H), 1.99-1.90(m, 1H), 1.76-1.73(m, 1H), 1.60-1.38(m, 2H), 1.23(s, 1H), 1.02(s, 2H), 0.85-0.83(m, 1H), 0.58-0.54(t, J=7.42, 3H).
中間物I-140及 (S)-(−)-1-甲基-2-吡咯啶甲醇 實施例154 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.95 min，633.5 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85(d, J=6.04, 1H), 8.53-8.52(d, J=4.28, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.02-7.01(d, J=2.32, 1H), 5.30-5.22(m, 1H), 4.42-4.29(m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.99-3.70(m, 7H), 3.55-3.37(m, 3H), 3.00(br, 1H), 2.43-2.37(m, 3H), 2.15(br, 2H), 1.98 (br, 1H), 1.70(s, 3H), 1.00(s, 2H), 0.82(s, 1H), 0.59-0.55(t, J=7.32, 3H).
中間物I-140及 {1-[(吡咯啶-1-基)甲基]環丙基}甲醇(A-11) 實施例155 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.14 min，673.6 [M+H] +(方法1) 9.87-9.85(d, J=6.08, 1H), 8.53-8.52(d, J=4.24, 1H), 7.80-7.75(m, 1H), 7.36-7.31(m, 2H), 7.01-7.00(m, 1H), 5.32-5.21(d, J=19.64, 1H), 4.31-4.26(m, 3H), 4.08(s, 3H), 3.88-3.70(m, 8H), 3.56-3.40(m, 4H), 3.06(br, 2H), 2.20-2.12(m, 1H), 1.99-1.66(m, 5H), 1.38-1.35(m, 1H), 1.23(s, 1H), 1.02(s, 2H), 0.84(s, 2H), 0.58-0.54(t, J=7.22, 3H).
中間物I-140及 (S)-1-Boc-2-氮呾甲醇 實施例156 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2S)-氮呾-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.88 min，605.4 [M+H] +(方法1) 9.85(br, 1H), 8.55-8.53(m, 1H), 7.80-7.74(m, 1H), 7.36-7.30(m, 2H), 7.02-6.99(m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.11(br, 1H), 4.55-4.26(m, 3H), 4.09(s, 3H), 4.04(s, 1H), 3.93-3.67(m, 8H), 3.09(m, 1H), 2.27-2.16(m, 2H), 1.91-1.71(m, 1H), 1.54-1.47(m, 1H), 1.01-0.99 (m, 2H), 0.82-0.79(m, 1H), 0.58-0.55(m, 3H).
中間物I-140及 (1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲醇 實施例157 4-[7-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.04 min，647.5 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85(d, J=6.00Hz, 1H), 8.52-8.51(d, J=4.36Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.01(d, J=2.04Hz, 1H), 5.30(s, 1H), 4.31-4.23(m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.98-3.70(m, 6H), 3.55-3.35(m, 4H), 2.42-2.37(m, 1H), 2.16(s, 7H), 1.02(s, 2H), 0.84(s, 1H), 0.66(s, 2H), 0.58-0.55(t, J=7.14Hz, 3H), 0.42(s, 2H).
中間物I-140及 [(2S)-1-甲基氮呾-2-基]甲醇 實施例158 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2S)-1-甲基氮呾-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.88 min，619.5 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85(d, J=6.04Hz, 1H), 8.53-8.52(d, J=4.00Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.02-7.01(m, J=2.04Hz, 1H), 5.34-5.21 (m, 1H), 4.43-4.39(m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.99-3.70(m, 6H), 3.55-3.34(m, 4H), 2.89(s, 1H), 2.44-2.34(m, 4H), 2.16-2.04(m, 3H), 1.01-1.00(d, J=3.48Hz, 2H), 0.83-0.82(d, J=4.24Hz, 1H), 0.59-0.55(t, J=7.38Hz, 3H).
中間物I-140及 (2S)-1-BOC-2-甲基吡咯啶-2-甲醇 實施例159 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2S)-2-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.99 min，633.5 [M+H] +(方法1) 9.87(br, 1H), 8.53-8.52(d, J=4.20Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.02-7.01(d, J=2.52Hz, 1H), 5.25-5.23(m, 1H), 4.27-4.19(m, 2H), 4.08(s, 3H), 4.00-3.71(m, 6H), 3.55-3.37(m, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.16(s, 1H), 1.81(m, 3H), 1.59(m, 1H), 1.26-1.25(m, 3H), 1.01(s, 2H), 0.83(s, 1H), 0.58-0.55(t, J=7.24Hz, 3H).
中間物I-140及 (四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇 實施例160 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.04 min，659.6 [M+H] +(方法1) 9.87-9.85(d, J=6.24Hz, 1H), 8.52-8.51(d, J=3.84Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.02-7.01(m, J=2.04Hz, 1H), 5.31-5.30 (d, J=6.68Hz, 1H), 4.15-4.10(m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.98-3.70(m, 6H), 3.56-3.42(m, 2H), 3.00(s, 2H), 2.62(s, 1H), 2.20-2.08(m, 1H), 1.96-1.89(m, 3H), 1.86-1.75(m, 5H), 1.63(s, 2H), 1.02(s, 2H), 0.84(s, 1H), 0.58-0.55(t, J=7.36Hz, 3H).
中間物I-140及 [(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲醇 實施例161 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.00 min，647.5 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85(d, J=5.76Hz, 1H), 8.52-8.51(d, J=3.96Hz, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.02-7.01(d, J=2.48Hz, 1H), 5.42-5.33(m, 1H), 4.55(s, 2H), 4.31-4.19(m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.97-3.70(m, 6H), 3.56-3.37(m, 2H), 2.86(s, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.15(s, 2H), 1.93(m, 1H),1.72-1.69(m, 2H), 1.59(s, 1H), 1.05-1.02(m, 5H), 0.86-0.85(d, J=4.12, 1H), 0.58-0.55(t, J=7.34Hz, 3H).
中間物I-140及 [1-(N- 啉基甲基)環丙基]甲醇(A-18) 實施例162 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-(N- 啉基甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.06 min，689.5 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85(d, J=6.20Hz, 1H), 8.52-8.51(d, J=3.24Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.36-7.31(m, 2H), 7.01(m, 1H), 5.30-5.28(m, 1H), 4.36-4.29(m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.98-3.70(m, 6H), 3.55-3.35(m, 8H), 2.37(s, 5H), 2.16(s, 1H), 1.01(s, 2H), 0.84(s, 1H), 0.64(s, 2H), 0.59-0.55(t, J=7.80Hz, 3H), 0.41(s, 2H)
中間物I-140及 (3-(氟甲基)氧呾-3-基)甲醇 實施例163 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[3-(氟甲基)氧呾-3-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.75 min，638.6 [M+H] +(方法1) 9.99-9.86 (m, 1H), 8.57-8.51 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.75 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 4.68-4.60 (m, 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.18-3.70 (m, 9H), 3.57-3.40 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 0.99 (s, 2H), 0.81 (s, 1H), 0.62-0.51 (m, 3H).
中間物I-140及 3-(羥基甲基)氧雜環戊烷-3-甲腈 實施例164 3-[[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-9-(6-羥基-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]四氫呋喃-3-甲腈 3.80 min，645.5 [M+H] +(方法1) 9.94-9.86 (m, 1H), 8.58-8.52 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.10-4.97 (m, 1H), 4.67-4.50 (m, 2H), 4.19-3.86 (m, 11H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 2H), 2.33-2.08 (m, 2H), 0.98 (s, 2H), 0.79 (s, 1H), 0.62-0.51 (m, 3H)
中間物I-140及 [1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲醇 實施例165 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.76 min，676.6 [M+H] +(方法1) 9.94-9.87 (m, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.28-5.16 (m, 1H), 4.7504.61 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.02-3.64 (m, 8H), 3.57-3.39 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 3H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.00 (s, 2H), 0.82 (s, 1H), 0.61-0.53 (m, 3H).
中間物I-140及 [1-(二乙基胺基甲基)環丙基]甲醇 實施例166 -[7-[[1-(二乙基胺基甲基)環丙基]甲氧基]-4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.14 min，675.6 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85(d, J=5.80Hz, 1H), 8.51-8.50(d, J=3.29Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.02-7.01(t, J=2.08 Hz, 1H), 5.38-5.28(d, J=40.89Hz, 1H), 4.36-4.21(m, 2H), 4.07(s, 3H), 3.95-3.70(m, 6H), 3.54-3.37(m, 6H), 2.42-2.36(m, 3H), 2.15(s, 1H), 1.01(s, 1H), 0.90-0.83(m, 8H), 0.61-0.54(m, 5H), 0.40(s, 2H),
中間物I-142及 (3-(氟甲基)氧呾-3-基)甲醇 實施例167 4-[9-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-7-[[3-(氟甲基)氧呾-3-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 3.01 min，619.4 [M+H] +(方法1) 9.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 47.3 Hz, 2H), 4.67-4.54 (m, 4H), 4.51-4.45 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 3H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 3H), 0.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。未見可交換質子。
中間物I-142及 3-(羥基甲基)氧雜環戊烷-3-甲腈 實施例168 3-[[9-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]四氫呋喃-3-甲腈 3.04 min，626.7 [M+H] +(方法1) 9.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.65-4.46 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 5H), 3.96-3.82 (m, 4H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 3H), 2.56-2.35 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.79-1.49 (m, 4H), 0.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。未見可交換質子。
中間物I-142及 [1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲醇 實施例169 4-[9-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-7-[[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 3.03 min，657.6 [M+H] +(方法1) 9.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.72-4.59 (m, 2H), 4.13-4.02 (m, 4H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.61-3.43 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 6H), 0.55 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。未見可交換質子。
中間物I-145及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例174 5-乙基-6-氟-4-[5-氟-2-甲基-9-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 3.07 min，659.7 [M+H] +(方法1) 9.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40-5.18 (m, 1H), 4.21-3.94 (m, 6H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.83-3.61 (m, 4H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.19-2.95 (m, 5H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.25-1.94 (m, 4H), 1.92-1.71 (m, 3H), 0.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
中間物I-146及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例175 5-乙基-6-氟-4-[5-氟-2-甲基-9-[(3aS,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 3.01 min，659.6 [M+H] +(方法1) 9.87-9.82 (m, 1H), 8.58-8.49 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.39-5.16 (m, 1H), 4.22-3.82 (m, 9H), 3.55-3.32 (m, 4H), 3.16-2.96 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.62-2.45 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.91-1.70 (m, 3H), 0.63-0.51 (m, 3H)。
中間物I-148及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例176 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]哌啶-3-甲腈 3.19 min，656.6 [M+H] +(方法1) 9.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.41-5.19 (m, 1H), 4.24-4.02 (m, 4H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.73-3.28 (m, 4H), 3.19-2.95 (m, 3H), 2.92-2.77 (m, 1H), 2.63-2.35 (m, 2H), 2.26-1.70 (m, 11H), 0.63-0.50 (m, 3H).
中間物I-150及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例177 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]哌啶-4-醇 2.98 min，647.7 [M+H] +(方法1) 9.86 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.41-5.19 (m, 1H), 4.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.23-4.00 (m, 5H), 3.88-3.71 (m, 3H), 3.35-3.18 (m, 2H), 3.18-2.98 (m, 3H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.26-1.61 (m, 11H), 0.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
中間物I-152及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例178 (3R)-1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]哌啶-3-醇 2.98 min，647.7 [M+H] +(方法1) 9.87-9.84 (m, 1H), 8.57-8.51 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.41-5.18 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 5H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.27-2.93 (m, 5H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.26-1.67 (m, 10H), 1.55-1.41 (m, 1H), 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
中間物I-154及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例179 4-[9-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 2.48 min，658.5 [M+H] +(方法1) 9.85 (1H, br s), 8.42 (1H, d, J = 4.3Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.1, 6.1Hz), 7.36-7.30 (2H, m), 7.02-6.99 (1H, m), 5.37-5.19 (1H, m), 4.41-4.35 (1H, m), 4.17-3.98 (5H, m), 3.82-3.47 (2H, m), 3.17-2.98 (5H, m), 2.87-2.78 (1H, m), 2.45-2.35 (2H, m), 2.22-1.70 (11H, m), 0.55 (3H, t, J = 7.3Hz)。未見可交換質子。
中間物I-160及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例182 [5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-吡咯啶-1-基-甲酮 3.27 min，776.7 [M+H] +(方法1) 9.77(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.77-7.74(m, 1H), 7.33-7.28(dd, J=9.72, 2.84Hz, 2H), 6.87-6.86(d, J=2.48Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 5.32-5.18 (d, J=55.89Hz, 1H), 4.95-4.76(dd, J=60.87, 15.86Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.11-4.07(m, 1H), 4.05(s, 3H), 3.99-3.96(m, 1H), 3.87-3.76(m, 4H), 3.42-3.39(t, J=6.82Hz, 2H), 3.07-3.04(m, 2H), 2.98(s, 1H), 2.81(s, 1H), 2.19(s, 3H), 2.12-1.99(m, 6H), 1.88-1.74(m, 8H), 0.45-0.41(t, J=7.38Hz, 3H).
中間物I-140及 [1-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]環丙基]甲醇(A-33) 實施例187 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[1-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]環丙基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.17 min，717.6 [M+H] +(方法1) 9.87-9.84(m, 1H), 8.51-8.51(d, J=3.24Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.30(m, 2H), 7.01-6.99(m, 1H), 5.33-5.27(m, 1H), 4.35-4.26(m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.94-3.69(m, 6H), 3.55-3.40(m, 3H), 3.18(s, 3H), 3.09(s, 1H), 2.72(s, 1H), 2.30-2.27(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.04-1.97(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.37-1.33(m, 1H), 1.23(m, 3H), 1.01(s, 1H), 0.85-0.83(m, 2H), 0.64(s, 1H), 0.58-0.55(t, J=7.34Hz, 3H), 0.39(m, 1H),
中間物I-140及 [1-(羥基甲基)環丙基]甲醇 實施例188 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[1-(羥基甲基)環丙基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.61 min，620.6 [M+H] +(方法1) 9.86-9.84(d, J=6.28Hz, 1H), 8.52-8.51(d, J=3.84Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.02-7.01(d, J=2.64 Hz, 1H), 5.25(s, 1H), 4.65-4.61(m, 1H),4.33-4.26(m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.99-3.70(m, 6H), 3.56-3.36(m, 5H), 2.15(s, 1H), 1.00(s, 2H), 0.82(m, 1H), 0.58-0.55(m, 5H), 0.51-0.48(m, 2H),
中間物I-167及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例195： [5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-N- 啉基-甲酮 3.05 min，796.5 [M+H] +(方法1) 9.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 6.1, 9.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.35 (d, J = 53.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.20 - 3.86 (m, 6H), 3.70 - 3.50 (m, 6H), 3.25 - 2.81 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 1.72 (m, 9H), 1.32 - 1.14 (m, 1H), 0.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.
中間物I-169及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例196： N-乙基-5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.08 min，754.6 [M+H] +(方法1) 9.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 6.1, 9.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 55.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.40 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.07 - 3.85 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 3H), 2.80 (mc, 1H), 2.23 - 1.65 (m, 10H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
中間物I-171及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例197： [5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-吡咯啶-1-基-甲酮 3.15 min，781.0 [M+H] +(方法1) 9.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.23 (d, J = 53.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.06 - 3.85 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 - 2.92 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.26 - 1.67 (m, 14H), 0.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
中間物I-173及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例198： 8-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.07 min，751.9 [M+H] +(方法1) 9.77 (1H, s), 8.47 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 9.1, 6.1Hz), 7.34-7.26 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 2.6Hz), 5.41-5.16 (1H, m), 5.00-4.88 (2H, m), 4.42-4.32 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.05-3.89 (3H, m), 3.24-2.74 (10H, m), 2.31-1.59 (14H, m), 0.40 (3H, t, J = 7.3Hz).
中間物I-175及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例201 5-乙基-6-氟-4-[2-甲基-9-(2-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 3.07 min，655.3 [M+H] +(方法1) 9.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 54.0 HZ, 1H), 4.35 - 4.41 (m, 2H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 4.23 - 4.28 (m, 1H), 4.12 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (s, 3 H), 4.03 - 4.08 (m, 1H), 3.60 - 3.82 (m, 2H), 3.05 - 3.14 (m, 5H), 1.94 -2.12 (m, 6H), 1.73 - 1.91 (m, 7H), 0.50 - 0.56 (m, 3H).
中間物I-177及 {1-[(吡咯啶-1-基)甲基]環丙基}甲醇(A-11) 實施例202 (3R)-1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 3.21 min，657.7 [M+H] +(方法1) 9.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.69 - 8.57 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.01 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.66 - 3.22 (m, 6H), 2.46 - 2.36 (m, 5H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 7H), 1.11 - 1.00 (m, 3H), 0.63 (br, s, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 3H), 0.42 (br, s, 2H).
中間物I-177及 (四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇 實施例203 (3R)-1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 3.10 min，643.8 [M+H] +(方法1) 9.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.68 - 8.55 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 5H), 3.66 - 3.21 (m, 4H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.55 (m, 12H), 1.11 - 0.99 (m, 3H), 0.60 - 0.53 (m, 3H).
中間物I-178及 (1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲醇 實施例204 (3R)-1-[7-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 3.14 min，627.5 [M+H] +(方法1) 9.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.70 (m, 1H), 4.24 - 4.35 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.38 - 3.48 (m, 3H), 1.93 - 2.40 (m, 14H), 1.53 - 1.86 (m, 4H), 1.13 (s, 1H), 1.05 (s, 2H), 0.67 (s, 2H), 0.31 - 0.52 (m, 5H).
中間物I-178及 (四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇 實施例205： (3R)-1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-(1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基甲氧基)-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 3.15 min，639.3 [M+H] +(方法1) 9.78 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.25 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.64 (s, br, 1H), 4.26 (s, br, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.38 - 3.60 (m, 3H), 3.05 - 3.24 (m, 3H), 2.80 (s, br, 2H), 2.22 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.56 - 2.10 (m, 14H), 1.12 (s, 1H), 1.04 (s, 2H), 0.32 - 0.44 (m, 3H).
中間物I-180及 (3-(氟甲基)氧呾-3-基)甲醇 實施例206： 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[3-(氟甲基)氧呾-3-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.72 min，715.7 [M+H] +(方法1) 9.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.97 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 4.59-4.43 (m, 8H), 4.13-4.05 (m, 4H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.26-2.07 (m, 3H), 0.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
中間物I-180及 3-(羥基甲基)氧雜環戊烷-3-甲腈 實施例207： 5-[7-[(3-氰基四氫呋喃-3-基)甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.77 min，722.7 [M+H] +(方法1) 9.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.44-6.36 (m, 1H), 5.05-4.79 (m, 2H), 4.57-4.42 (m, 3H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.19-4.00 (m, 5H), 4.00-3.83 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.31-2.02 (m, 5H), 0.59 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
中間物I-180及 [1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲醇 實施例208 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[1-(甲氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.72 min，753.7 [M+H] +(方法1) 9.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.01-4.77 (m, 2H), 4.63-4.44 (m, 4H), 4.14-3.99 (m, 4H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.28-3.24 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 0.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
中間物I-182 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例209： [5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基]-N- 啉基-甲酮 3.13 min，792.6 [M+H] +(方法1) 9.77(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.77-7.74(m, 1H), 7.33-7.28(m, 2H), 6.87-6.86(d, J=2.60Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 5.33-5.20 (d, J=52.49Hz, 1H), 4.94-4.76(dd, J=56.81, 16.00Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.09-4.05(m, 4H), 4.00-3.97(m, 3H), 3.87-3.81(m, 1H), 3.58(s, 6H), 3.07-2.99(m, 3H), 2.82(s, 1H), 2.29-2.24(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.14-1.99(m, 5H), 1.84-1.75(m, 4H), 0.44-0.41(t, J=7.30Hz, 3H).
中間物I-178及 (2S)-1-BOC-2-甲基吡咯啶-2-甲醇 實施例211： (3R)-1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[外消旋-(2S)-2-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 3.09 min，613.3 [M+H] +(方法1) 9.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 6.2, 9.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.41 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.11 - 4.24 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.34 - 3.66 (m, 7H), 2.76 - 2.99 (m, 2H), 1.97 - 2.39 (m, 7H), 1.55 - 1.86 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 0.93 - 1.17 (m, 3H), 0.32 - 0.46 (m, 3H).
中間物I-184及 (3-(氟甲基)氧呾-3-基)甲醇 實施例215： 5-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[[3-(氟甲基)氧呾-3-基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.80 min，711.7 [M+H] +(方法1) 9.99-9.86 (m, 1H), 8.57-8.51 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.75 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 4.68-4.60 (m, 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.18-3.70 (m, 9H), 3.57-3.40 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 0.99 (s, 2H), 0.81 (s, 1H), 0.62-0.51 (m, 3H).
中間物I-186及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例216： 4-[9-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 2.58 min，654.6 [M+H] +(方法1) 9.76 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 6.1Hz), 7.33-7.26 (2H, m), 6.87-6.84 (1H, m), 5.37-5.19 (1H, m), 4.33-4.27 (1H, m), 4.18-4.11 (1H, m), 4.04 (3H, d, J = 1.7Hz), 4.04-3.98 (1H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 3.61-3.46 (1H, m), 3.29-3.21 (1H, m) 3.15-2.93 (5H, m), 2.87-2.78 (1H, m), 2.30-1.63 (16H, m), 0.41-0.34 (3H, m).
中間物I-140及 [1-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基甲基)環丙基]甲醇 實施例221 4-[7-[[1-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基甲基)環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3. 90 min，686.0 [M+H] +(方法1) 9.88-9.83 (m, 1H), 8.53-8.49 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.00-3.68 (m, 5H), 3.57-3.39 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 3H), 2.27-2.07 (m, 3H), 1.34-1.22 (m, 4H), 1.01 (s, 1H), 0.87-0.79 (m, 1H), 0.62-0.49 (m, 6H), 0.41-0.33 (m, 2H), 0.25-0.17 (m, 1H).
中間物I-140及 (1-[(二甲基胺基)甲基]環丁基)甲醇 實施例222 4-[7-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丁基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3. 16 min，661.6 [M+H] +(方法1) 9.87-9.85 (d, J= 5.60 Hz, 1H), 8.52-8.51 (d, J= 3.60 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.03-7.02 (d, J= 2.48 Hz, 1H), 5.41-5.38 (d, J= 11.26Hz, 1H), 4.50-4.29 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.99-3.70 (m, 6H), 3.56-3.38 (m, 3H), 2.41-2.40 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.98-1.79 (m, 7H), 1.03 (s, 2H), 0.86 (s, 1H), 0.59-0.55 (t, J= 7.30 Hz, 3H).
中間物I-188及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例223 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.96 min，633.5 [M+H] +(方法1) 9.86 (s, 1H), 8.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 52.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.28 - 3.99 (m, 8H), 3.95 - 3.50 (m, 8H), 3.25 - 2.79 (m, 4H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 1.73 (m, 7H), 0.60 - 0.52 (m, 3H).
中間物I-140及 2-(4-甲基 啉-2-基)乙醇 實施例224 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[2-(4-甲基 啉-2-基)乙氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.99 min，663.5 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85 (d, J= 5.56 Hz, 1H), 8.52-8.51 (d, J= 4.08 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.02-7.01 (d, J= 2.56 Hz, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.99-3.70 (m, 6H), 3.57-3.40 (m, 4H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 4H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.00 (s, 2H), 0.82 (s, 1H), 0.58-0.54 (t, J= 7.32 Hz, 3H).
中間物I-177及 (1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲醇 實施例230 (3R)-1-[7-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 3.13 min，631.8 [M+H] +(方法1) 9.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.01 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.66 - 3.19 (m, 6H), 2.44 - 2.13 (m, 9H), 1.80 - 1.59 (m, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 3H), 0.67 (s, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 3H), 0.43 (s, 2H).
中間物I-140及 (4-甲基 啉-3-基)甲醇 實施例232 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[(4-甲基 啉-3-基)甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.89 min，649.5 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85 (d, J= 5.28Hz, 1H), 8.53-8.52 (d, J= 4.04Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.02-7.01 (d, J= 2.44 Hz, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.96-3.66 (m, 8H), 3.55-3.40 (m, 4H), 2.31-2.30 (d, J= 3.36Hz, 3H), 2.26-2.12 (m, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.00 (s, 2H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.59-0.55 (m, 3H).
中間物I-140及 4-boc-(3-羥基甲基) 啉 實施例233 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-( 啉-3-基甲氧基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.88 min，635.5 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85 (d, J= 6.04Hz, 1H), 8.53-8.52 (d, J= 4.36Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.02-7.01 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 5.13-5.12 (d, J= 4.68Hz, 1H), 4.28-4.27 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.92-3.68 (m, 8H), 3.54-3.39 (m, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 0.98 (s, 2H), 0.79 (s, 1H), 0.58-0.55 (t, J= 7.34Hz, 3H).
中間物I-178及 [(2S)-1,2-二甲基吡咯啶-2-基]甲醇 實施例234 3.15及3.18 min，627.5 [M+H] +(方法1) 9.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 6.2, 8.9 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 2H), 6.89-6.82 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.44-3.39 (m, 3H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 6H), 1.40-1.19 (m, 3H), 1.07-1.01 (s, 3H), 0.45-0.34 (m, 3H).
中間物I-140及 [6-(二氟亞甲基)-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-基]甲醇 實施例235 4-[7-[[6-(二氟亞甲基)-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.17 min，707.5 [M+H] +(方法1) 9.86 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 4.30 - 4.03 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.00 - 3.37 (m, 10H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.64 - 2.35 (m, 2H), 2.21 - 1.73 (m, 6H), 1.03 - 0.82 (m, 3H), 0.60 - 0.53 (m, 3H).
中間物I-140及 [(1S)-1-[(二甲基胺基)甲基]-2,2-二氟-環丙基]甲醇鹽酸鹽 實施例236 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(1S)-1-[(二甲基胺基)甲基]-2,2-二氟-環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.13及3.16 min，683.5 [M+H] +(方法1) 9.86 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.19 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 - 3.69 (m, 6H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.18 (s, 7H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.02 - 0.83 (m, 3H), 0.57 (t, J=7.3 Hz, 3H).
中間物I-178及 [(2S)-1-甲基氮呾-2-基]甲醇 實施例239 (3R)-1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[(2S)-1-甲基氮呾-2-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇 2.97及2.99 min，603.5 [M+H] +(方法1) 9.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.68 - 8.57 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.02 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.08 (d, J=0.8 Hz, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.52 - 3.16 (m, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.27 (d, J=1.4 Hz, 3H), 2.22 - 1.58 (m, 8H), 1.09 - 0.98 (m, 3H), 0.60 - 0.53 (m, 3H).
中間物I-186及 (3-(氟甲基)氧呾-3-基)甲醇 實施例240 4-[9-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-7-[[3-(氟甲基)氧呾-3-基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 3.06及3.14 min，615.6 [M+H] +(方法1) 9.76 (1H, br s), 8.32 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.1, 6.1Hz), 7.33-7.26 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 4.0, 2.7Hz), 4.75 (2H, d, J = 47.3Hz, CH 2F), 4.67-4.60 (2H, m), 4.58-4.53 (2H, m), 4.52-4.47 (2H, m), 4.38-4.30 (1H, m), 4.05 (3H, d, J = 1.8Hz), 3.82-3.71 (1H, m), 3.64-3.49 (1H, m), 3.39-3.33 (1H, m), 3.28-3.21 (1H, m), 3.08-2.98 (2H, m), 2.32-2.15 (6H, m), 1.98-1.66 (3H, m) 0.42-0.34 (3H, m).
中間物I-190及 3-(羥基甲基)氧雜環戊烷-3-甲腈 實施例241 3-[[9-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]四氫呋喃-3-甲腈 3.19 min，622.5 [M+H] +(方法1) 9.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.2 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 4.65 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.28 (br d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.97-4.15 (m, 8H), 3.84 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.65 (m, 3H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 6H), 2.05 (s, 1H), 1.81 (br s, 4H), 1.26 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 0.48 (t, J = 7.36 Hz, 3H)
中間物I-190及 [1-(羥基甲基)環丙基]甲醇 實施例242 4-[9-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-[[1-(羥基甲基)環丙基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 3.00 min，597.5 [M+H] +(方法1) 9.76 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.16-4.06 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.62-3.32 (m, 6H), 2.32-2.12 (m, 5H), 1.90-1.52 (m, 4H), 0.59-0.47 (m, 4H), 0.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
中間物I-192及 ((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇 實施例243： 3.14 min，723.8 [M+H] +(方法1) 9.78 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.27 (d, J = 53.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.13-4.06 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16-1.96 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 3H), 0.43 (t, J= 7.3 Hz, 3H)
中間物I-194及 3-(羥基甲基)氧雜環戊烷-3-甲腈 實施例244： 3-[[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-9-(3-側氧基-1,4-二氮𠰢-1-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]四氫呋喃-3-甲腈 3.48 min，628.6 [M+H] +(方法1) 9.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.72-4.49 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11-4.04 (m, 4H), 3.97-3.81 (m, 5H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 2H), 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
中間物I-195及 (1-((二甲基胺基)甲基)環丙基)甲醇 實施例245： (6S)-4-[7-[[1-[(二甲基胺基)甲基]環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.04 min，647.7 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85(d, J=6.08Hz, 1H), 8.51(d, J=3.48Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.01(d, J=2.68Hz, 1H), 5.30(s, 1H), 4.31-4.23(m, 2H), 4.07(s, 3H), 3.97-3.70(m, 6H), 3.56-3.40(m, 3H), 2.42-2.35(m, 1H), 2.30-2.21(m, 2H), 2.16(s, 6H), 1.02(s, 2H), 0.84(s, 1H), 0.64(s, 2H), 0.58-0.54(t, J=7.36Hz, 3H), 0.42(s, 2H).
中間物I-190及 (3-(氟甲基)氧呾-3-基)甲醇 實施例247 4-[9-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-[[3-(氟甲基)氧呾-3-基]甲氧基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 3.13 min，615.5 [M+H] +(方法1) 9.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1 Hz, J = 6.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H) 4.68 - 4.61 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 6.3 Hz, J = 2.8 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 3H), 2.31 - 2.09 (m, 5H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.57 (br s, 3H), 0.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
表 23 實施例 184 ， (3R)-1-[4-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-2,5- 二甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-3- 甲基 - 哌啶 -3- 醇 .
流程 8
S 步驟 A ， (3R)-1-[4-[7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(2- 三異丙基矽基乙炔基 )-1- 萘基 ]-2,5- 二甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-3- 甲基 - 哌啶 -3- 醇。將((2R,7aS)-2-氟六氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇(143.02 mg，0.9 mmol)於THF (4 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且添加含雙(三甲矽)醯胺化鋰之THF (1.12 mL，1.12 mmol)。攪拌混合物15分鐘，且逐滴添加(3R)-1-[7-乙基磺醯基-4-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]-2,5-二甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(354.mg，0.45 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。移除冰浴且使反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水且用DCM萃取水相。水相用另外的DCM (×2)，隨後EtOAc (×3)萃取。將有機相用鹽水洗滌，通過相分離器濾紙且真空濃縮。粗物質藉由急驟管柱層析(在含0-100% EtOAc之石油醚，接著含0-20% MeOH之DCM中洗提)純化，得到呈淡棕色固體狀之所需產物(3R)-1-[4-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(192 mg，0.2251 mmol，50%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.50 min。
步驟 B ， (3R)-1-[4-[8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-2,5- 二甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-3- 甲基 - 哌啶 -3- 醇。將氟化銫(170.93 mg，1.13 mmol)添加至(3R)-1-[4-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三異丙基矽基乙炔基)-1-萘基]-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(192.mg，0.23 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中且使反應物攪拌3小時。用飽和銨鹽酸鹽溶液淬滅反應物，添加EtOAc及水，且分離各層。用另外的EtOAc萃取水層。收集有機洗提份，將其用鹽水洗滌，通過相分離濾紙，且真空濃縮溶劑，得到呈棕色油狀之(3R)-1-[4-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(156 mg，0.2239 mmol，99%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.66 min，697.3 [M+H] +。
步驟 C ， (3R)-1-[4-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-2,5- 二甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-3- 甲基 - 哌啶 -3- 醇。將氯化氫(0.56 mL，2.24 mmol)添加至(3R)-1-[4-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(156.mg，0.22 mmol)於甲醇(2 ml)中之攪拌溶液中。使反應混合物升溫至40℃且使其攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物且藉由逆相層析(在含0-50%乙腈(0.1%甲酸)之水(0.1%甲酸)中洗提)純化粗物質。將含有產物之洗提份裝載於預平衡SCX-2管柱(2 g，用MeOH洗滌且用1 M NH 3/MeOH洗提)上，得到呈淡橙色固體狀之產物(3R)-1-[4-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2,5-二甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-醇(36 mg，0.0552 mmol，25%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.87 min，653.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.04 - 9.97 (m, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 5.29 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 4H), 3.60 - 3.34 (m, 3H), 3.31 - 2.96 (m, 5H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.28 - 1.96 (m, 7H), 1.93 - 1.52 (m, 6H), 1.19 - 0.98 (m, 3H)。 實施例 170 ， 1-[[1-[[4-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-5- 氟 -9-(6- 羥基 -6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -7- 基 ] 氧基甲基 ] 環丙基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 甲腈 .
流程 9
步驟 A ， 1-[[1-[[4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-5- 氟 -9-(6- 羥基 -6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -7- 基 ] 氧基甲基 ] 環丙基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 甲腈。向1-[[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-5-氟-9-(6-羥基-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]環丙烷甲醛(30.mg，0.05 mmol)、吡咯啶-3-甲腈(6.54 mg，0.07 mmol)及乙酸(Glacial) (0.01 mL，0.09 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(28.83 mg，0.14 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用NaHCO 3水溶液淬滅，用DCM (×3)萃取且用鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之1-[[1-[[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-5-氟-9-(6-羥基-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]環丙基]甲基]吡咯啶-3-甲腈(37 mg，0.0439 mmol，97%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.74 min，742.4 [M+H] +。
S 步驟 B ， 1-[[1-[[4-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-5- 氟 -9-(6- 羥基 -6- 甲基 -1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -7- 基 ] 氧基甲基 ] 環丙基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 甲腈。將1-[[1-[[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-5-氟-9-(6-羥基-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]環丙基]甲基]吡咯啶-3-甲腈(37.mg，0.05 mmol)、三乙基矽烷(0.04 mL，0.25 mmol)及三氟乙酸(0.11 mL，1.5 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物且藉由逆相層析(4 g，含0-50% MeCN之水(0.1%甲酸))純化。將含有產物之洗提份裝載至預平衡SCX-2管柱(1 g，用MeOH洗滌且在1 N NH3/MeOH中洗提)上，濃縮且乾燥，得到呈黃色固體狀之所需產物1-[[1-[[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-9-(6-羥基-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]環丙基]甲基]吡咯啶-3-甲腈(8.4 mg，0.0114 mmol，23%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法1)：3.11 min，698.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.85-9.84 (d, J=6.08Hz, 1H), 8.51 (d, J=3.48Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.01-7.00 (m, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.98-3.70 (m, 5H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 4H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.01 (s, 2H), 0.84 (s, 1H), 0.65 (s, 2H), 0.58-0.54 (t, J=7.28Hz, 3H), 0.44 (s, 2H)。
以下表24中之實施例以類似於實施例170 (流程9)之方式，以如表中所描述之步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。表24中之一些實施例用諸如硼烷-2-甲基吡啶複合物之替代試劑合成。
步驟A，中間物+建構組元 例示性結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-143及 氮呾-3-甲腈鹽酸鹽 實施例171 1-[[1-[[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-9-(6-羥基-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]環丙基]甲基]氮呾-3-甲腈 3.05 min，684.5 [M+H] +(方法1) 9.86-9.84 (d, J=6.00Hz, 1H), 8.52-8.51 (d, J=3.68Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.95-3.70 (m, 6H), 3.56-3.41 (m, 5H), 3.26-3.25 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.01 (s, 2H), 0.83 (s, 1H), 0.58-0.54 (m, J=7.80Hz, 5H), 0.44 (s, 2H)
中間物I-143及 哌啶 實施例172 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-(1-哌啶基甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.19 min，687.6 [M+H] +(方法1) 9.86-9.84 (d, J=6.36Hz, 1H), 8.52-8.51 (d, J=3.36Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.01-7.00 (m, 1H), 5.29-5.28 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.98-3.70 (m, 6H), 3.55-3.37 (m, 3H), 2.44-2.34 (m, 3H), 2.34-2.26 (m, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.42 (s, 4H), 1.33 (s, 2H), 1.01 (s, 2H), 0.84 (s, 1H), 0.63 (s, 2H), 0.58-0.55 (t, J=7.36Hz, 3H), 0.38 (s, 2H)
中間物I-143及 3,3-二氟吡咯啶，HCl 實施例189 4-[7-[[1-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.24 min，709.5 [M+H] +(方法1) 9.86-9.84(d, J=5.80Hz, 1H), 8.52-8.51(d, J=3.44Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.01-7.00(d, J=2.56 Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 4.32-4.25(m, 2H), 4.07(s, 3H), 3.97-3.70(m, 6H), 3.55-3.40(m, 3H), 2.93-2.88(m, 2H), 2.72-2.69(t, J=7.20Hz, 2H), 2.44-2.39(m, 2H), 2.24-2.13(m, 3H), 1.01(s, 2H), 0.83(s, 1H), 0.65-0.63(m, 2H), 0.58-0.54(t, J=7.41Hz, 3H), 0.44(s, 2H),
中間物I-143及 (S)-3-羥基吡咯啶鹽酸鹽 實施例190 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-[[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基]環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.05 min，689.6 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85(d, J=5.64Hz, 1H), 8.51(d, J=3.32Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.01(d, J=2.56Hz, 1H), 5.32-5.29(m, 1H), 4.63-4.62(d, J=4.16Hz, 1H), 4.34-4.21(m, 2H), 4.15(s, 1H), 4.07(s, 3H), 3.97-3.70(m, 6H), 3.56-3.35(m, 3H), 2.76-2.70(m, 1H), 2.42-2.37(m, 4H),2.30-2.29(m, 1H), 2.19-2.11(m, 1H), 1.97-1.88(m, 1H), 1.52-1.45(m, 1H), 1.01(s, 2H), 0.84(s, 1H), 0.61(s, 2H), 0.58-0.54(t, H=7.32Hz, 3H), 0.41(s, 2H),
中間物I-143及 3,3-二氟氮呾鹽酸鹽 實施例191 4-[7-[[1-[(3,3-二氟氮呾-1-基)甲基]環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.18 min，695.6 [M+H] +(方法1) 9.88 - 9.83 (m, 1H), 8.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=6.0, 9.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.02 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 3H), 4.00 - 3.70 (m, 6H), 3.60 (t, J=12.4 Hz, 4H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.01 (s, 2H), 0.87 - 0.84 (m, 1H), 0.61 - 0.54 (m, 5H), 0.51 - 0.45 (m, 2H).
中間物I-143及 N-甲基-2,2,2-三氟乙胺 實施例192 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-[[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]甲基]環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 1.93 min，689.6 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85(d, J=5.96Hz, 1H), 8.52-8.51(d, J=3.60Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.02-7.01(m, 1H), 5.35-5.27(d, H=29.24Hz, 1H), 4.37-4.22(m, 2H), 4.07(s, 3H), 3.96-3.73(m, 6H), 3.54-3.38(m, 3H), 3.24-3.16(m, 2H), 2.61-2.60(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.00(s, 2H), 0.81(m, 1H), 0.65(m, 2H), 0.58-0.54(t, J=7.30Hz, 3H), 0.44(s, 2H),
中間物I-143及 (3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(1:1) 實施例193 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基]環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.13 min，691.6 [M+H] +(方法1) 9.87 - 9.84 (m, 1H), 8.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.01 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.28 (m, 1H), 5.15 (td, J=6.1, 55.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.12 - 4.06 (m, 3H), 3.98 - 3.69 (m, 5H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 2.21 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.02 (s, 2H), 0.85 (s, 1H), 0.67 - 0.61 (m, 2H), 0.57 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.46 - 0.40 (m, 2H)
中間物I-143及 (R)-3-吡咯啶醇 實施例194 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-[[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基]環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.03 min，689.6 [M+H] +(方法1) 9.88-9.84 (m, 1H), 8.56-8.48 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.99-3.68 (m, 6H), 3.57-3.36 (m, 3H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 4H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.06-0.80 (m, 3H), 0.62 (s, 2H), 0.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.42 (s, 2H).
中間物I-143及 N-乙基甲胺 實施例212 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[[1-[[乙基(甲基)胺基]甲基]環丙基]甲氧基]-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.10 min，661.6 [M+H] +(方法1) 9.86-9.85 (m, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.02-7.01 (m, 1H), 5.33-5.30 (d, J=14.88Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.07(s, 3H), 3.96-3.70 (m, 6H), 3.55-3.37 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.01 (s, 2H), 0.93-0.83 (m, 5H), 0.63 (s, 2H), 0.58-0.54 (t, J=7.36Hz, 3H), 0.44 (s, 2H).
中間物I-143及 哌啶-4-醇 實施例213 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[1-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]環丙基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.03 min，702.8 [M+H] +(方法1) 9.86-9.84 (d, J= 5.60 Hz, 1H), 8.52-8.51 (d, J= 3.28 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.02-7.01 (m, 1H), 5.30-5.27 (d, J= 12.76Hz, 1H), 1.47 (s, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.98-3.70 (m, 6H), 3.55-3.36 (m, 3H), 2.75 (s, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.32 (s, 2H), 1.01 (s, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.59-0.55 (t, J= 7.30Hz, 3H), 0.38 (s, 2H).
中間物I-143及 氮呾 實施例214 4-[7-[[1-(氮呾-1-基甲基)環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.08 min，659.6 [M+H] +(方法1) 9.86 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.02 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 4.01 - 3.70 (m, 6H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 4H), 2.43 - 2.35 (m, 4H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.02 - 0.84 (m, 3H), 0.59 - 0.53 (m, 5H), 0.46 - 0.39 (m, 2H).
中間物I-143及 8-氧雜-3-氮雜雙環[3,2,1]辛烷 實施例217 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.10 min，715.5 [M+H] +(方法1) 9.88-9.84 (1H, m), 8.53-8.50 (1H, m), 7.81-7.75 (1H, m), 7.37-7.31 (2H, m), 7.03-6.99 (1H, m), 5.39-5.31 (1H, m), 4.47-4.27 (2H, m), 4.15-4.07 (5H, m), 3.98-3.69 (6H, m), 3.56-3.41 (2H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.41-2.35 (1H, m), 2.31-2.21 (2H, m), 2.20-2.09 (3H, m), 1.75-1.51 (4H, m), 1.01 (2H, s), 0.87-0.82 (1H, m), 0.66-0.60 (2H, m), 0.60-0.53 (3H, m), 0.40-0.33 (2H, m).
中間物I-143及 4-三氟甲基哌啶 實施例218 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-[[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]甲基]環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.32 min，755.5 [M+H] +(方法1) 9.86-9.84 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.01-3.69 (m, 6H), 3.56-3.37 (m, 4H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 2H), 1.01 (br s, 2H), 0.83 (br s, 1H), 0.66 (br s, 2H), 0.57 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 0.41 (br s, 2H)
中間物I-143及 2-三氟甲基 啉鹽酸鹽 實施例219 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-[[2-(三氟甲基) 啉-4-基]甲基]環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.64 min，757.5 [M+H] +(方法1) 9.87-9.84 (m, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 3H), 4.00-3.69 (m, 7H), 3.56-3.38 (m, 5H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.21-1.97 (m, 3H), 1.01 (br s, 2H), 0.86-0.81 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 2H), 0.57 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.44 (br s, 2H)。若干H與DMSO峰重疊。
中間物I-143及 2-(哌啶-4-基)乙腈鹽酸鹽 實施例225 2-[1-[[1-[[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-9-(6-羥基-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-7-基]氧基甲基]環丙基]甲基]-4-哌啶基]乙腈 3.15 min，726.6 [M+H] +(方法1) 9.87-9.84 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.98-3.69 (m, 6H), 3.57-3.39 (m, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.26-1.16 (m, 2H), 1.01 (s, 2H), 0.84 (s, 1H), 0.65 (s, 2H), 0.57 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.42-0.37 (m, 2H)。若干H與DMSO峰重疊。
中間物I-143及 (1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽 實施例226 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-[[外消旋-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲基]環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.06 min，701.6 [M+H] +(方法1) 9.87-9.84 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.40-4.23 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.99-3.69 (m, 6H), 3.57-3.37 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.01 (s, 2H), 0.84 (s, 1H), 0.63-0.53 (m, 5H), 0.50-0.36 (m, 2H)。若干H與DMSO峰重疊。
中間物I-143及 4-氟哌啶 實施例227 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-7-[[1-[(4-氟-1-哌啶基)甲基]環丙基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.18 min，705.6 [M+H] +(方法1) 9.87-9.84 (m, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.01-3.69 (m, 6H), 3.57-3.38 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.01 (s, 2H), 0.84 (s, 1H), 0.67-0.63 (m, 2H), 0.57 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.42-0.37 (m, 2H)。若干H在DMSO峰下。
中間物I-143及 8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷 實施例228 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.16 min，743.6 [M+H] +(方法1) 9.87-9.84 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.00-3.68 (m, 6H), 3.56-3.36 (m, 6H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 4H), 1.01 (s, 2H), 0.83 (s, 1H), 0.64-0.60 (m, 2H), 0.57 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.44-0.37 (m, 2H)。DMSO峰與6H重疊。
中間物I-143及 4,4-二氟哌啶鹽酸鹽 實施例229 4-[7-[[1-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.23 min，723.6 [M+H] +(方法1) 9.86 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 5.30 - 5.26 (m, 1H), 4.34 (q, J=10.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.02 - 3.70 (m, 6H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.01 (s, 2H), 0.84 (s, 1H), 0.70 - 0.65 (m, 2H), 0.57 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.46 - 0.40 (m, 2H).
中間物I-143及 (3S)-氟吡咯啶鹽酸鹽 實施例231 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-[[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基]環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.12 min，691.6 [M+H] +(方法1) 9.86 - 9.84 (d, J= 5.60Hz, 1H), 8.51 (d, J= 3.40 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.01 (d, J= 2.64 Hz, 1H), 5.32 - 5.29 (m, 1H), 5.23-5.06 (td, J= 55.67, 5.95 Hz, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.94 - 3.70 (m, 6H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.61-2.57(m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.01 (s, 2H), 0.84 (s, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.58-0.54 (t, J= 7.44 Hz, 3H), 0.43 (s, 2H).
中間物I-143及 4,4-二氟吡咯啶-3-醇 實施例237 4-[7-[[1-[(3,3-二氟-4-羥基-吡咯啶-1-基)甲基]環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.19及3.22 min，725.5 [M+H] +(方法1) 9.86 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.64 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.98-3.69 (m, 6H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.01 (br s, 2H), 0.84 (br s, 1H), 0.64 (br s, 2H), 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.47-0.39 (m, 2H).
中間物I-143及 2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷 實施例238 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-7-[[1-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基甲基)環丙基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.06 min，715.6 [M+H] +(方法1) 9.87-9.84 (m, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 4H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.00-3.69 (m, 6H), 3.56-3.39 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.01 (s, 2H), 0.83 (br s, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.56 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.46-0.39 (m, 2H)。若干H與DMSO峰重疊。
中間物I-143及 2,6-二甲基 啉 實施例246 4-[7-[[1-[(2,6-二甲基 啉-4-基)甲基]環丙基]甲氧基]-4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-5-氟-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.16 min，717.7 [M+H] +(方法1) 9.90-9.82 (1H, m), 8.55-8.48 (1H, m), 7.81-7.74 (1H, m), 7.37-7.30 (2H, m), 7.03-6.99 (1H, m), 5.38-5.24 (1H, m), 4.57-3.38 (15H, m), 2.84-2.74 (1H, m), 2.45-2.34 (3H, m), 2.32-1.94 (4H, m), 1.60-1.46 (1H, m), 1.06-0.96 (7H, m), 0.87-0.79 (1H, m), 0.70-0.61 (2H, m), 0.60-0.52 (3H, m), 0.47-0.33 (2H, m)
表 24 實施例 58 ， 6- 羥基 -8-[2- 甲基 -9-(1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 四氫萘 -1- 酮 .
流程 10
步驟 A ， 8-[7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 -9-(1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 ) 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ]-6-( 甲氧基甲氧基 ) 四氫萘 -1- 酮。將碳酸鉀(20.36 mg，0.15 mmol)添加至4-[7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢(27.81 mg，0.05 mmol)及8-溴-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-酮(A-13) (14.mg，0.05 mmol)於1,4-二 烷(0.81 mL)及水(0.16 mL)中之攪拌溶液中。溶液用N 2脫氣，且添加氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷複合物(4.01 mg)。將混合物加熱至100℃持續3 h。添加額外氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷複合物(4 mg)。使反應混合物在100℃下攪拌隔夜。冷卻反應物至室溫。用乙酸乙酯(10 mL)稀釋，經矽藻土塞過濾，用乙酸乙酯(2×10 mL)栓塞洗滌且減壓濃縮。藉由在KP-胺基D上進行用含0-100%乙酸乙酯之石油洗提之急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之8-[7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘-1-酮(25.1 mg，0.0389 mmol，79%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.52 min，645.3 [M+H] +。
步驟 B ， 6- 羥基 -8-[2- 甲基 -9-(1,4- 氧雜氮 𠰢 -4- 基 )-7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 四氫萘 -1- 酮。將三氟乙酸(0.15 mL，1.95 mmol)添加至6-(甲氧基甲氧基)-8-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]四氫萘-1-酮(25.1 mg，0.04 mmol)及三乙基矽烷(0.06 mL，0.39 mmol)於DCM (0.3893 mL)中之溶液中。隨後，使其在室溫下攪拌1 h。添加額外三乙基矽烷(0.03 mL，0.19 mmol)及三氟乙酸(0.07 mL，0.97 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮反應混合物且藉由逆相管柱層析(用含5-30% MeCN(0.1%甲酸)之水(0.1%甲酸)洗提)純化。藉由SCX分離含有產物之洗提份(用MeCN洗滌(×2)，隨後用含1 M NH3之MeOH(×2))，得到呈黃色固體狀之所需產物6-羥基-8-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]四氫萘-1-酮(6.5 mg，0.0108 mmol，28%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法1)：2.22 min，601.5 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 5H), 3.88 - 3.69 (m, 8H), 3.18 - 2.99 (m, 3H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.22 - 1.93 (m, 7H), 1.91 - 1.71 (m, 3H)。
以下表25中之實施例以類似於實施例58 (流程10)之方式，以如表中所描述之步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。
步驟A，中間物+建構組元 例示性結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-3a及 8-溴-1-乙基-6-(甲氧基甲氧基)四氫萘 實施例66 1-乙基-8-[2-甲基-9-(1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]四氫萘-6-醇 2.93 min，615.3 [M+H] +(方法1) 9.12 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.61 - 6.42 (m, 2H), 5.41 - 5.16 (m, 1H), 4.21 - 3.95 (m, 5H), 3.93 - 3.65 (m, 8H), 3.19 - 3.00 (m, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.24 - 1.91 (m, 5H), 1.91 - 1.51 (m, 7H), 1.24 - 1.01 (m, 2H), 0.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。1H被DMSO峰遮擋。
表 25 實施例 61 ， 5-[4-(4- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-N,N- 二甲基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 .
流程 11
步驟 A ， [9-[2-( 二甲基胺甲醯基 )-4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5- 基 ]-7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 硼酸 (I-28a)。將5-[4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(298.mg，0.48 mmol)、乙酸鉀(140.04 mg，1.43 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(603.9 mg，2.38 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(226.74 mg，0.48 mmol)添加至20 ml微波小瓶中。密封反應容器且用氮氣進行真空循環。一次性添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (87.11 mg，0.1 mmol)且再將反應物密封且進行真空循環。將反應物加熱至75℃隔夜。將反應物過濾通過矽藻土墊，用EtOAc洗滌，得到呈棕色固體狀之所需產物[9-[2-(二甲基胺甲醯基)-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-基]-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]硼酸(281 mg，0.4751 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.18 min，592.3 [M+H] +。(硼酸片段)
步驟 B ， 5-[4-[4- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-N,N- 二甲基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺。向微波小瓶中裝入4-溴-1-氟-2-(甲氧基甲氧基)萘(A-16) (55.mg，0.19 mmol)、N,N-二甲基-5-[2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(185.63 mg，0.19 mmol)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (9.59 mg，0.01 mmol)及碳酸鈉(28.96 mg，0.27 mmol)於1,4-二 烷(0.8 mL)及水(0.4 mL)中。用氮氣使小瓶脫氣，密封且在120℃下在微波中輻射混合物2小時。將混合物真空濃縮，溶解於EtOAc中且過濾通過相分離過濾器。濃縮濾液且所得粗物質藉由急驟管柱層析(12 g KP-NH管柱，在含0-100% EtOAc之石油醚，接著含0-4% MeOH之DCM中洗提)純化，得到呈淡黃色油狀之所需產物5-[4-[4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(74 mg，0.0984 mmol，51%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：1.67 min，752.4 [M+H] +。
步驟 C ， 5-[4-(4- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-N,N- 二甲基 -4,6,7,8- 四氫吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺。將三氟乙酸(0.19 mL，2.46 mmol)添加至5-[4-[4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(74.mg，0.1 mmol)及三乙基矽烷(0.08 mL，0.49 mmol)於DCM (0.9 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物30 min。將反應混合物裝載至SCX-2管柱上，用2管柱體積(CV)之MeOH洗滌，用2 CV 1 N NH 3/MeOH洗提，且真空移除溶劑。粗物質藉由逆相急驟管柱層析(20 g C18-管柱，在含20-50% MeCN之水(0.1% FA)中洗提)純化。將含有產物之洗提份裝載至預平衡SCX-2管柱上，用2 CV MeOH洗滌，且用2 CV 1 N NH 3/MeOH洗提，得到呈黃色固體狀之所需產物5-[4-(4-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(6.1 mg，0.0086 mmol，9%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法1)：2.88 min，708.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.24 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.29 (d, J = 54.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08-3.89 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.21-2.99 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.22-1.94 (m, 5H), 1.90-1.71 (m, 3H)。
以下表26中之實施例以類似於實施例61 (流程11)之方式，以如表中所描述之步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。在步驟B偶合搭配物上不存在保護基的情況下，不需要步驟C。
步驟B，中間物+建構組元 例示性結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-28a及 三氟甲烷磺酸8-乙基-7-氟萘-1-酯 實施例63 5-[4-(8-乙基-7-氟-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.65 min，720.4 [M+H] +(方法6) 8.49 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 6.1, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.27 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 4.96-4.78 (m, 2H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.06-3.85 (m, 7H), 3.26 (s, 3H), 3.10-2.83 (m, 7H), 2.21-1.75 (m, 10H), 0.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
中間物I-28a及 3-溴-4-(三氟甲基)苯酚 實施例64 5-[4-[5-羥基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-7-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.18 min，708.3 [M+H] +(方法1) 10.43 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69 (s, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.26 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.02-3.89 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.09-2.81 (m, 7H), 2.11-1.97 (m, 6H), 1.83-1.78 (m, 2H).
中間物I-28a及 6‐氯‐N,N‐雙[(4‐甲氧基苯基)甲基]‐4‐甲基‐5‐ (三氟甲基)吡啶‐2‐胺(A-4) 實施例77 5-[4-[6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.68 min，722.7 [M+H] +(方法1) 8.41 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.26 (d, J=54.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 2H), 4.48 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.99 - 3.88 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 3.00 - 2.98 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 3H).
中間物I-28a及 N-(4-溴-3-氰基-7-氟-苯并苯硫-2-基)胺基甲酸三級丁酯 實施例81 5-[4-(2-胺基-3-氰基-7-氟-苯并苯硫-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.20 min，738.3 [M+H] +(方法6) 8.47 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.86 (d, J = 53.48 Hz, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.55-4.52 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 7H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 5H), 2.36-1.94 (m, 11H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H).
中間物I-28a及 4-溴-1H-吲唑-3-甲腈 實施例83 5-[4-(3-氰基-1H-吲唑-4-基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 2.90 min，689.3 [M+H] +(方法6) 14.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.37 - 5.18 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.56 - 4.72 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.21 - 1.97 (m, 5H), 1.88 - 1.72 (m, 3H).
中間物I-28a及 4-溴-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(A-24) 實施例84 5-[7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-4-[6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-N,N-二甲基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺 3.32 min，746.4 [M+H] +(方法6) 13.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.04 - 3.80 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.47 - 2.25 (m, 5H), 2.24 - 1.66 (m, 9H).
表 26 實施例 89 ， 5- 乙基 -6- 氟 -4-[7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ]-9-[3-(3- 羥基丙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 萘 -2- 醇 .
流程 12
步驟 A ， 4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ]-9-[3-(3- 甲氧基丙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉。將2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(358.7 mg，1 mmol)、4-溴-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[3-(3-甲氧基丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(500 mg，0.83 mmol)及碳酸銫(540.74 mg，1.66 mmol)於1,4-二 烷(6.99 mL)及水(1.31 mL)中之溶液脫氣10 min。向溶液中添加[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (54.08 mg，0.08 mmol)且在N2下加熱至100℃持續1小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後過濾通過相分離器濾筒，用EtOAc洗滌。減壓濃縮濾液且藉由用含40% EtOAc之石油醚洗提的矽膠層析純化粗物質。將所需洗提份合併且減壓濃縮，得到呈淡黃色油狀之4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[3-(3-甲氧基丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(140 mg，0.1852 mmol，22%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法5)：2.35 min，698.3 [M+H] +。
步驟 B ， 5- 乙基 -6- 氟 -4-[7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ]-9-[3-(3- 羥基丙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-2- 甲基 - 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 萘 -2- 醇 ( 實施例 89)。在25℃下，向4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[3-(3-甲氧基丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉(140 mg，0.19 mmol)於DCM (1.85 mL)中之混合物中添加三溴化硼(109.37 mg，0.437 mmol)。在25℃攪拌混合物2小時。將反應混合物濃縮且藉由逆相層析(在含0-45%乙腈(0.1%甲酸)之水(0.1%甲酸)中洗提)純化，且凍乾，得到呈淡黃色固體之最終產物5-乙基-6-氟-4-[7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[3-(3-羥基丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇(5 mg，0.007 mmol，3%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法6)：3.47 min，698.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ/ppm: 8.38 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 5.64-5.48 (d,J = 48.0 Hz, 1H), 4.74 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 4.69 - 4.51 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.98 - 3.68 (m, 5H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 3.04 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.34 (m, 8H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 1.98 (m, 6H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.47 - 1.20 (m, 2H), 0.62 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。
以下表27中之實施例以類似於實施例89 (流程12)之方式，以如表中所描述之步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。
步驟A中間物及建構組元 實施例結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-89及 N-[3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯并苯硫-2-基]胺基甲酸三級丁酯(A-26) 實施例90 2-胺基-7-氟-4-[7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-9-[3-(3-羥基丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]苯并噻吩-3-甲腈 3.12 min，700.3 [M+H] +(方法6) 8.32 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 5.35-5.21 (d, 1H), 4.51-4.45 (m, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.11-4.09 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 4H), 3.01 (s, 1H), 2.84-2.77 (m, 4H), 2.16-2.02 (m, 4H), 1.86-1.77 (m, 7H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.54 (s, 1H)。未見可交換質子。
表 27 實施例 118 ， 1-[4-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -4- 醇 .
流程 13
步驟 A ， 1-[4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -4- 醇。向含4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-醇(56.2 mg，0.1 mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(50.59 mg，0.11 mmol)及4-甲基哌啶-4-醇(16.47 mg，0.14 mmol)之THF (1 mL)中添加N,N-二異丙基乙胺(0.1 mL，0.57 mmol)，且在65℃下攪拌反應物2 h。使反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液淬滅(20 mL)，用EtOAc (15 mL)稀釋。分離各相且用EtOAc (2×10 mL)萃取水相。將合併之有機洗提份經Na 2SO 4脫水，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由矽膠層析(11 g KP-胺基，含0-100% EtOAc之石油醚，接著含0-20% MeOH之DCM)純化，將所需洗提份合併且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之1-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4-甲基-哌啶-4-醇(48 mg，0.0699 mmol，73%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：1.62 min，687.6 [M+H] +。
步驟 B ， 1-[4-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基 -1- 萘基 )-2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -4- 醇。將三氟乙酸(0.14 mL，1.82 mmol)添加至含1-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4-甲基-哌啶-4-醇(50.mg，0.07 mmol)及三乙基矽烷(0.06 mL，0.36 mmol)之DCM (0.6639 mL)中且在室溫下攪拌1小時。使反應混合物通過SCX-2管柱，用2 CV MeOH洗滌且用2 CV 1 N NH3/MeOH洗提。真空濃縮洗提液且藉由逆相層析(24 g，含10-35% MeCN之水(0.1%甲酸))純化殘餘物，將所需洗提份合併，且通過SCX-2濾筒(5 g)，首先用MeOH洗提，接著用含1 M NH3之MeOH洗提。減壓濃縮氨洗提份，得到呈無色固體狀之1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4-甲基-哌啶-4-醇(25 mg，0.0389 mmol，53%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法1)：2.94 min，643.5 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.79 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 7.35-7.27 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.29 (1H, d, J = 53.6 Hz), 4.44 (1H, s), 4.16-4.01 (5H, m), 3.65-3.41 (3H, m), 3.16-2.78 (4H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.22-1.95 (5H,m), 1.90-1.73 (5H, m), 1.70-1.61 (2H, m), 1.28-1.22 (3H, m), 0.56-0.50 (3H, m)。
以下表28中之實施例以類似於實施例118 (流程13)之方式，以如表中所描述之步驟A之中間物及建構組元為起始物質來製備。
步驟A中間物及建構組元 實施例結構/名稱 UPLC-MS (ES +): min，m/z 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ/ppm
中間物I-138及 4-甲氧基-4-甲基-哌啶 實施例119 5-乙基-6-氟-4-[9-(4-甲氧基-4-甲基-1-哌啶基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 3.16 min，657.8 [M+H] +(方法1) 9.79 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 6.3 Hz), 7.35 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.40-5.20 (1H, m), 4.19-3.99 (5H, m), 3.66-3.55 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.16-2.78 (4H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 2.17-1.97 (5H, m), 1.92-1.71 (8H, m), 1.34-1.18 (3H, m), 0.56-0.50 (3H, m).
中間物I-138及 [1,4]氧雜氮𠰢-6-醇HCL 實施例120 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 2.80 min，645.5 [M+H] +(方法1) 9.79 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 6.7Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 6.1Hz), 7.36-7.24 (3H, m), 6.99-6.96 (1H, m), 5.42-5.13 (2H, m), 4.21-3.96 (7H, m), 3.94-3.52 (7H, m), 3.23-2.96 (3H, m), 2.94-2.80 (1H, m), 2.42-2.32 (2H, m), 2.28-1.70 (8H, m), 0.56-0.48 (3H, m).
中間物I-138及 6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢 實施例121 5-乙基-6-氟-4-[2-甲基-9-(6-甲基-1,4-氧雜氮𠰢-4-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 2.95 min，643.7 [M+H] +(方法1) 9.79 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 10.2Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 6.0Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 2.2Hz), 5.38-5.19 (1H, m), 4.15-4.00 (5H, m), 4.00-3.59 (6H, m), 3.54-3.35 (2H, m), 3.16-3.00 (3H, m), 2.87-2.79 (1H, m), 2.46-2.35 (1H, m), 2.30-1.95 (5H, m), 1.90-1.71 (3H, m), 0.82-0.76 (3H, m), 0.54-0.48 (3H, m).
中間物I-138及 吡咯啶-3-基甲醇鹽酸鹽 實施例122 5-乙基-6-氟-4-[9-[3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 2.63 min，629.5 [M+H] +(方法1) 10.90 (br s, 1H), 9.89-9.82 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 1H), 5.55 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.11-4.03 (m, 3H), 3.95-3.36 (m, 9H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 0.4H), 2.47-2.34 (m, 3H), 2.31-2.26 (m, 0.6H), 2.22-1.95 (m, 5H), 1.84-1.63 (m, 1H), 0.52 (t, J = 7.3Hz, 3H).
中間物I-138及 6-(三氟甲基)-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 實施例123 4-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-(三氟甲基)-1,4-氧雜氮𠰢-6-醇 3.23 min，713.7 [M+H] +(方法1) 9.84-9.80 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.45 - 7.05 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 5.35 (d, J = 54.0Hz, 1H), 4.35 - 3.76 (m, 12H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 1.99 (m, 4H), 1.97 - 1.68 (m, 3H), 0.52 (t, J = 7.2Hz, 3H).
中間物I-138及 3-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇鹽酸鹽 實施例124 3-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇 2.73 min，655.5 [M+H] +(方法6) 9.79 (s, 1H), 9.05 - 8.78 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 5.43 - 5.35 (m, 0.5H), 5.29 - 5.18 (1H), 4.99 - 4.90 (m, 0.5H), 4.29 - 4.10 (m, 3H), 4.10 - 3.99 (m, 5H), 3.93 - 3.82 (m, 0.5H), 3.61 - 3.55 (m, 0.5H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 5H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 0.58 - 0.48 (m, 3H).
中間物I-138及 1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷草酸鹽 實施例125 5-乙基-6-氟-4-[2-甲基-9-(1-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 1.48 min，655.5 [M+H] +(方法1) 9.81 (s, 1H), 8.48-8.35 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 6.1Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.24- 5.65 (m,1H), 5.37 (d, J = 50.1Hz, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 4.39-4.13 (m, 2H), 4.11-4.01 (m,3H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.05-2.84 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.27-2.03 (m, 10H), 2.01-1.72 (m, 4H), 0.63-0.45 (m, 3H).
中間物I-138及 5,5-二氟氮𠰢-4-醇HCl 實施例126 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-5,5-二氟-氮𠰢-4-醇 2.88 min，679.5 [M+H] +(方法1) 9.82 - 9.78 (m, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 4.15 - 3.72 (m, 9H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 1.72 (m, 10H), 0.58 - 0.48 (m, 3H).
中間物I-138及 3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-醇鹽酸鹽 實施例127 3-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-醇 2.91 min，641.6 [M+H] +(方法1) 9.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H) , 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 53.1 Hz, 1H), 4.17-3.96 (m, 6H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 1H), 3.25-2.98 (m, 4H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 11H), 2.27-1.93 (m, 6H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.30-1.21 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 3H), 0.42-0.35 (m, 1H).
中間物I-138及 2-(氮呾-3-基)丙-2-醇鹽酸鹽 實施例128 5-乙基-6-氟-4-[9-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮呾-1-基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 2.84 min，643.7 [M+H] +(方法1) 9.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 54.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 5H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 3H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.22-1.98 (m, 4H), 1.92-1.72 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.57-0.50 (m, 3H).
中間物I-138及 3-乙炔基哌啶-3-醇 實施例129 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-乙炔基-哌啶-3-醇 2.97 min，653.5 [M+H] +(方法1) 9.81 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.0, 6.1 Hz), 7.38-7.26 (3H, m), 6.98 (1H, dd, J = 7.3, 2.9 Hz), 5.78-5.71 (1H, m), 5.50-5.20 (1H, m), 4.10-4.00 (4H, m), 3.85-3.70 (2H, m), 3.45-3.40 (1H, m), 3.13-2.77 (3H, m), 2.43-2.35 (3H, m), 2.13-1.75 (10H, m), 1.72-1.60 (1H, m), 0.90-0.80 (1H, m), 0.60-0.50 (3H, m).
中間物I-138及 6-氮雜螺[2.5]辛-8-醇 實施例130 6-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-氮雜螺[2.5]辛-8-醇 3.04 min，655.7 [M+H] +(方法1) 9.80 (1H, s), 8.72-8.60 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 7.36-7.26 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.29 (1H, d, J = 54.8 Hz), 4.95 (1H, br. s), 4.16-4.01 (5H, m), 3.70-3.45 (4H, m), 3.16-3.00 (3H, m), 2.88-2.77 (1H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 2.23-1.72 (9H, m), 1.70-1.55 (1H, br. s), 0.66-0.57 (2H, m), 0.57-0.50 (3H, m), 0.35-0.24 (2H, m).
中間物I-138及 3-甲氧基-3-甲基哌啶 實施例131 5-乙基-6-氟-4-[9-(3-甲氧基-3-甲基-1-哌啶基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 3.12 min，657.6 [M+H] +(方法1) 9.79 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 6.1 Hz), 7.35-7.26 (3H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 5.28 (1H, d, J = 54.9 Hz), 4.20-4.01 (5H, m), 4.01-3.54 (2H ,m), 2.41-2.34 (1H,m), 2.26-1.53 (12H, m), 1.05 (3H, s), 0.56-0.47 (3H, m).
中間物I-138及 3-甲基哌啶-3-甲腈鹽酸鹽 實施例132 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-甲基-哌啶-3-甲腈 3.18 min，652.7 [M+H] +(方法1) 9.81 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 HZ), 7.42-7.27 (3H, m), 7.00-6.96 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 53.2 Hz), 4.25-3.72 (7H, m), 3.26-2.97 (4H, m), 2.93-2.71 (2H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.30-1.61 (11H, m), 1.43 (3H, s), 0.64-0.44 (3H, m).
中間物I-138及 4-甲基哌啶-3-醇鹽酸鹽 實施例133 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-4-甲基-哌啶-3-醇 3.02 min，643.5 [M+H] +(方法1) 9.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.83-8.77 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 6.1 Hz), 7.36-7.26 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.29 (1H, d, J = 54.9 Hz), 4.91-4.79 (1H, m), 4.20-3.97 (5H, m), 3.90-3.71 (3H, m), 3.20-2.79 (5H, m), 2.22-2.00 (5H, m), 1.93-1.74 (6H, m), 1.62-1.54 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.59-0.48 (3H, m).
中間物I-138及 3-(丙-2-基)哌啶-3-醇鹽酸鹽 實施例134 1-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-異丙基-哌啶-3-醇 3.18 min，671.7 [M+H] +(方法1) 9.79 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.75 (1H, br. s), 7.74 (1H, dd, J = 9.0, 6.1 Hz), 7.35-7.26 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.29 (1H, d, J = 53.9 Hz), 4.56-4.29 (1H, m), 4.21-3.99 (5H, m), 3.95-3.55 (2H, m), 3.18-2.74 (5H, m), 2.42-2.34 (1H, m), 2.23 (5H, m), 1.94-1.41 (8H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.1 Hz), 0.80-0.57 (3H, m), 0.55-0.45 (3H, m).
中間物I-138及 2-(氮呾-2-基)丙-2-醇鹽酸鹽 實施例135 5-乙基-6-氟-4-[9-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)氮呾-1-基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇 2.84 min，643.7 [M+H] +(方法1) 9.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 54.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 5H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 3H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.22-1.98 (m, 4H), 1.92-1.72 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.57-0.50 (m, 3H).
中間物I-138及 6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇 實施例136 6-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-6-氮雜螺[3.5]壬-2-醇 2.90 min，669.8 [M+H] +(方法1) 9.79 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz), 7.36-7.27 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.29 (1H, d, J = 54.3 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 40.2, 6.3 Hz), 4.17-3.82 (6H, m), 3.53-3.36 (2H, m), 3.16-3.00 (3H, m), 2.88-2.79 (1H, m), 2.43-2.34 (1H, m), 2.21-1.30 (17H, m), 0.57-0.49 (3H, m).
中間物I-138及 2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷；2,2,2-三氟乙酸 實施例199 4-[9-(2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇 3.03 min，657.5 [M+H] +(方法1) 9.82 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz), 7.41 (1H, s), 7.35-7.28 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.56-5.26 (1H, m), 4.61-4.44 (4H, m), 4.44-4.01 (5H, m), 4.00-3.89 (2H, m), 3.86-3.74 (2H, m), 3.52-3.36 (2H, m), 2.43-2.35 (2H, m), 2.26-1.72 (8H, m), 1.72-1.35 (2H, m), 0.57-0.51 (3H, m).
中間物I-138及 7-氮雜螺[4.5]癸-2-醇鹽酸鹽 實施例200 7-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-7-氮雜螺[4.5]癸-3-醇 2.92 min，683.5 [M+H] +(方法1) 9.82 (1H, m), 8.34-8.30 (1H, m), 7.77-7.69 (1H,m), 7.37-7.24 (3H,m), 6.99-6.96 (1H, m), 5.37-5.19 (1H, m), 4.50-4.30 (1H, m), 4.16-3.95 (6H, m), 3.66-3.50 (1H, m), 3.25-3.00 (5H, m), 2.88-2.79 (1H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 2.18-1.98 (5H, m), 1.87-1.32 (13H, m), 0.56-0.48 (3H, m).
中間物I-138及 3-氮鎓(azonia)雙環[3.2.1]辛烷-8-甲腈；2,2,2-三氟乙酸酯 實施例210 3-[4-(8-乙基-7-氟-3-羥基-1-萘基)-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]-2-甲基-吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲腈 3.08 min，664.5 [M+H] +(方法1 9.79 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, 1H), 5.37-5.19 (m, 1H), 4.28-3.90 (m, 8H), 3.72-3.40 (m, 3H), 3.16-2.99 (m, 4H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 5H), 1.88-1.73 (m, 5H), 1.70-1.57 (m, 2H), 0.54 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
表 28 實施例 183 ， 5- 乙基 -6- 氟 -4-[9-[2-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 萘 -2- 醇
流程 14
步驟 A ，三級丁基 -[[1-[4-[8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-1- 萘基 ]-2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡口巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -9- 基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]- 二苯基 - 矽烷。在0℃下在N 2下，向4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-醇(54.mg，0.09 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(39.88 uL，0.23 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加2-硝基苯并磺醯氯(24.35 mg，0.11 mmol)及4-二甲胺基吡啶(0.56 mg，0.mmol)。攪拌混合物15分鐘，隨後使其升溫至室溫且攪拌2 h。用DCM稀釋反應混合物且添加水。分離各層，使有機層通過相分離器且真空濃縮。將殘餘物溶解於DMA (0.7 mL)中且添加三級丁基-二苯基-(吡咯啶-2-基甲氧基)矽烷(66.mg，0.16 mmol)。將混合物冷卻至0℃且添加磷酸三鉀(116.64 mg，0.55 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且使其攪拌隔夜。添加水且用EtOAc (×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，通過相分離器且濃縮，得到呈棕色油狀之三級丁基-[[1-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-二苯基-矽烷(83.45 mg，0.0916 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.18 min，456.6 [M+H] +。
步驟 B ， 4-[9-[2-[[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ]-5- 乙基 -6- 氟 - 萘 -2- 醇。將含4 N氯化氫之二 烷(0.25 mL，1.mmol)添加至三級丁基-[[1-[4-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-9-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-二苯基-矽烷(83.45 mg，0.09 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時。將反應混合物濃縮至乾，溶解於EtOAc及水中。添加NaHCO 3(飽和水溶液)且分離各層。進一步用EtOAc (×2)萃取水溶液。將合併之有機物通過相分離器過濾且濃縮，得到呈橙色油狀之4-[9-[2-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]吡咯啶-1-基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇(79.4 mg，0.0916 mmol，100%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法2)：2.29 min，434.0 (一半質量) [M+H] +。
步驟 C ， 5- 乙基 -6- 氟 -4-[9-[2-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 甲基 -7-[[(2R,8S)-2- 氟 -1,2,3,5,6,7- 六氫吡 口 巾 -8- 基 ] 甲氧基 ] 吡唑并 [4,3-f] 喹唑啉 -4- 基 ] 萘 -2- 醇。向4-[9-[2-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]吡咯啶-1-基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-醇(79 mg，0.09 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加含1.0 M氟化四丁銨之THF (0.18 mL，0.18 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空移除溶劑且藉由急驟層析(5 g KP-NH，在含0-6% MeOH之DCM中洗提)，接著藉由逆相層析(12 g，在含10-50% MeCN之水(0.1%甲酸)中洗提)純化粗物質。將含有產物之洗提份裝載於預平衡SCX-2管柱上(1 g，用MeOH洗滌且用1 M NH3/MeOH洗提)，得到呈白色固體狀之5-乙基-6-氟-4-[9-[2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-2-甲基-7-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡口巾-8-基]甲氧基]吡唑并[4,3-f]喹唑啉-4-基]萘-2-醇(7 mg，0.0111 mmol，12%產率)。
UPLC-MS (ES +，方法1)：2.63 min，629.5 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.83-9.75 (m, 1H), 8.42-8.34 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 5.31 (d, J = 54.6Hz, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 4.21-3.86 (m, 6H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.22-2.95 (m, 3H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.24-1.76 (m, 10H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 0.63-0.45 (m, 3H)。
生物結果
HTRF 核苷酸交換分析方法
使用HTRF核苷酸交換分析來定量化合物結合KRAS G12D、其他KRAS突變體及野生型RAS同功型之能力。在384孔盤中，以5 µL之體積，將重組人類RAS蛋白(2 nM；aa1-188 KRAS WT、HRAS WT、NRAS WT或含有G12D、G13D或Q61H胺基酸取代之KRAS，或4 nM KRAS；含有G12V、G12C、G12A或G12S胺基酸取代、N端6xHis標籤及前導序列的aa1-188)及2 nM銪標記之抗6xHis抗體與各種濃度之化合物混合於檢定緩衝液(10 mM HEPES pH 7.3，150 mM NaCl，5 mM MgCl 2，0.05% BSA，0.0025% NP-40及100 mM KF)中。在室溫下培育60分鐘後，將5 µl 200 nM EDA-GTP-DY647P1 (在檢定緩衝液中稀釋)添加至盤中。在室溫下培育30分鐘後，在PerkinElmer Envision盤讀取器上量測時間解析螢光。DMSO (0.3%)及未標記之GDP (1 µM)或等效工具化合物分別用於生成最大及最小分析訊號。使用四參數邏輯模型分析數據以計算IC 50值，其中各化合物進行至少兩次獨立重複。結果在表29中以IC 50呈現，其中「A」對應於IC 50≤10 nM，「B」對應於IC 50＞10 nM直至100 nM，「C」為＞100 nM直至10 µM，「D」表示10 µM下的＜49%抑制，且ND=未測定：
實施例 KRAS G12DNEA KRAS WTNEA KRAS G12VNEA KRAS G12SNEA KRAS G12ANEA
1 A A B B A
2 A A ND ND ND
3 D C ND ND ND
4 D D ND ND ND
5 C D ND ND ND
6 A A ND ND ND
7 A A A ND ND
8 A A ND ND ND
9 C C ND ND ND
10 A A ND ND ND
11 A A ND ND ND
12 B B ND ND ND
13 B C ND ND ND
14 A C B ND ND
15 A B ND ND ND
16 D D ND ND ND
17 A A ND ND ND
18 B B ND ND ND
19 C C ND ND ND
20 A B ND ND ND
21 A A ND ND ND
22 A A ND ND ND
23 A A ND ND ND
24 A A ND ND ND
25 A C ND ND ND
26 A A ND ND ND
27 C C ND ND ND
28 A A ND ND ND
29 D C ND ND ND
30 B B ND ND ND
31 C C ND ND ND
32 C C ND ND ND
33 B B ND ND ND
34 A C ND ND ND
35 C D ND ND ND
36 A B ND ND ND
37 C D ND ND ND
38 C C ND ND ND
39 B B ND ND ND
40 A A ND ND ND
41 B B ND ND ND
42 B B ND ND ND
43 A A ND ND ND
44 B B ND ND ND
45 C C ND ND ND
46 D C ND ND ND
47 C C ND ND ND
48 D D ND ND ND
49 D C ND ND ND
50 A B ND ND ND
51 A B ND ND ND
52 A B ND ND ND
53 C D ND ND ND
54 C C ND ND ND
58 D D ND ND ND
59 A B ND ND ND
60 B C ND ND ND
61 B C ND ND ND
62 B C ND ND ND
63 A B ND ND ND
64 B C ND ND ND
65 A A ND ND ND
66 B B ND ND ND
68 A A ND ND ND
69 A B ND ND ND
70 A B ND ND ND
71 D D ND ND ND
72 A B ND ND ND
73 A B ND ND ND
74 A B ND ND ND
76 A B ND ND ND
77 C C ND ND ND
78 A C ND ND ND
79 A A ND ND ND
80 A A ND ND ND
81 A B ND ND ND
82 A A ND ND ND
83 D D ND ND ND
84 A B ND ND ND
86 A D ND ND ND
87 A A ND ND ND
88 A A ND ND ND
89 A C ND ND ND
90 D D ND ND ND
91 A C ND ND ND
92 A A ND ND ND
93 A A ND ND ND
94 A A ND ND ND
95 A A ND ND ND
96 A A ND ND ND
97 A A ND ND ND
98 A A ND ND ND
99 A A ND ND ND
100 A A ND ND ND
101 A A ND ND ND
102 A B ND ND ND
103 A A ND ND ND
104 B C ND ND ND
105 A A A B A
106 D D ND ND ND
107 D D ND ND ND
108 C C ND ND ND
109 A A ND ND ND
110 A A ND ND ND
111 B A ND ND ND
112 A A ND ND ND
113 C B ND ND ND
114 A B ND ND ND
115 A A ND ND ND
116 B B ND ND ND
117 A A ND ND ND
118 C C ND ND ND
119 C C ND ND ND
120 A A ND ND ND
121 A A ND ND ND
122 A A ND ND ND
123 B B ND ND ND
124 A A ND ND ND
125 B B ND ND ND
126 B B ND ND ND
127 B B ND ND ND
128 C D ND ND ND
129 B B ND ND ND
130 D C ND ND ND
131 B C ND ND ND
132 C C ND ND ND
133 B C ND ND ND
134 C D ND ND ND
135 C B ND ND ND
136 A A ND ND ND
137 A A ND ND ND
138 A A ND ND ND
139 A A ND ND ND
140 A A ND ND ND
141 A A ND ND ND
142 A A ND ND ND
143 A A ND ND ND
144 A B ND ND ND
145 A A ND ND ND
146 A A ND ND ND
147 A A ND ND ND
148 A A ND ND ND
149 A A ND ND ND
150 A A ND ND ND
151 A A ND ND ND
152 A A ND ND ND
153 A A ND ND ND
154 A A ND ND ND
155 A A ND ND ND
156 A A ND ND ND
157 A A ND ND ND
158 A A ND ND ND
159 A A ND ND ND
160 A A ND ND ND
161 A A ND ND ND
162 A A ND ND ND
163 A A ND ND ND
164 A B ND ND ND
165 A B ND ND ND
166 A A ND ND ND
167 A C ND ND ND
168 A C ND ND ND
169 A C ND ND ND
170 A A ND ND ND
171 A A ND ND ND
172 A A ND ND ND
173 B C ND ND ND
174 A A ND ND ND
175 C B ND ND ND
176 A A ND ND ND
177 A A ND ND ND
178 A A ND ND ND
179 A A ND ND ND
180 A A ND ND ND
181 A A ND ND ND
182 A A ND ND ND
183 A A ND ND ND
184 A A ND ND ND
185 B A ND ND ND
186 B B ND ND ND
187 A A ND ND ND
188 A A ND ND ND
189 B B ND ND ND
190 A A ND ND ND
191 A B ND ND ND
192 C D ND ND ND
193 A A ND ND ND
194 A A ND ND ND
195 A A ND ND ND
196 A A ND ND ND
197 A A ND ND ND
198 A A ND ND ND
199 B B ND ND ND
200 C C ND ND ND
201 A C ND ND ND
202 A A ND ND ND
203 A A ND ND ND
204 A A ND ND ND
205 A A ND ND ND
206 A B ND ND ND
207 A B ND ND ND
208 A B ND ND ND
209 A A ND ND ND
210 B B ND ND ND
211 A A ND ND ND
212 A A ND ND ND
213 A A ND ND ND
214 A A ND ND ND
215 B C ND ND ND
216 A A ND ND ND
217 A A ND ND ND
218 A A ND ND ND
219 C C ND ND ND
220 A A ND ND ND
221 A A ND ND ND
222 A A ND ND ND
223 A A ND ND ND
224 A B ND ND ND
225 A A ND ND ND
226 A A ND ND ND
228 A A ND ND ND
229 A A ND ND ND
230 A A ND ND ND
231 A A ND ND ND
232 B B ND ND ND
233 A B ND ND ND
234 A B ND ND ND
235 A A ND ND ND
236 A A ND ND ND
237 A ND ND ND ND
238 ND ND ND ND ND
239 A ND ND ND ND
240 B C ND ND ND
241 A C ND ND ND
242 A C ND ND ND
243 A A ND ND ND
244 C C ND ND ND
245 A A ND ND ND
246 A A ND ND ND
247 A ND ND ND ND
表 29
代謝穩定性
測定新化學實體(NCE)之試管內代謝穩定性為藥物發現中極有用的工具。代謝穩定性研究將確定化合物之試管內內在清除率(CLint)。CLint值表示對NCE之酶活性的量度且與諸如血流量之其他生理因素無關。在藥物發現中確定CLint有助於鑑別化合物系列中之代謝傾向，且最終有助於鑑別具有改良之代謝穩定性之化合物。試管內測定之CLint值可用於預測臨床前物種及最終人類中之活體內清除率(使用物種特異性比例因子)。肝臟為參與藥物代謝之主要器官，在藥物代謝中存在兩種路徑，階段I及階段II。階段I代謝主要為氧化性的，其中大多數此等氧化由位於肝臟中之光滑內質網(ER)中的細胞色素P450酶(CYP)催化。階段II代謝由主要位於ER及細胞溶質中之各種複合酶催化。用於研究藥物代謝之試管內系統主要為次細胞部分，諸如肝臟微粒體或自肝中分離之全細胞(肝細胞)。肝細胞(全細胞)含有階段I及階段II代謝酶且產生其自身輔因子。此分析使用受質耗乏方法測定測試化合物在人類肝臟肝細胞中之代謝穩定性。分析之下限為T1/2＞462 min及CLint＜5 min。因此，分析之上限為277 µL/min/106個細胞。高於此之任何CLint值應被賦予超出範圍值。將肝細胞塗鋪於添加有L-麩醯胺酸的Williams E培養基中，以1 mM DMSO溶液形式添加化合物且在37℃下培育。在用冷乙腈淬滅後的多個時間點藉由LC-MS/MS量測化合物消耗。自以下方程式計算CLint： CLint (µl/min/106個細胞)=(ln(2)/T 1/2)*1000/細胞密度(10 6個細胞/毫升) T 1/2(min)=ln(2)/-斜率
如下表30中所展現，相對於WO2022258974及WO2022248885中所揭示之化合物，本發明之化合物展現較低內在清除率(CLint) (指示改良之代謝穩定性)。
化合物 人類肝細胞 CLint ( µL /min/10 6 個細胞 )
實施例1 73.3
實施例2 54.2
WO2022258974實施例26 94.6
實施例9 42.5
實施例12 47.8
WO2022248885實施例84 95.6
表 30
無
無

Claims (34)

  1. 一種式( I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： ( I) Z 1獨立地選自-O-及-NR 5a-； Z 2獨立地不存在或選自-O-及-NR 5b-； X 1獨立地選自N及CR 3b； X 2係選自N、NR 6、O及S； X 3係選自N及NR 6； X 4為CR 3c； R 1獨立地選自C 0-C 3伸烷基-R 1a及C 2-C 6伸烷基-R 1b；其中R 1a獨立地選自：4員至7員雜環烷基環；苯環；及視需要經NR 7R 8基團取代之C 3-C 7環烷基環；其中該雜環烷基環、該苯基環或該環烷基環視需要經1至4個R 9基團取代；R 1b獨立地選自：NR 7R 8、OR 8、SR 8、SOR 8、SO 2R 8及SO(NH)R 8； 或R 1及R 5a與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；及稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代； R 2獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 0-C 4伸烷基-R 2a、C 1-C 4伸烷基-R 2b、C 2-C 4伸烷基-R 2c； R 2a獨立地選自單環4員至7員雜環烷基；稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基；5員、6員、9員或10員單環或雙環雜芳基；苯基；及C 3-C 7環烷基；其中任何雜環烷基或環烷基R 2a基團視需要經1至6個R 10基團取代，且任何雜芳基或苯基R 2a基團視需要經1至6個R 11基團取代； 其中R 2b獨立地選自CONR 12R 12及CO 2R 12； 其中R 2c獨立地選自NR 12R 13及OR 12； 或R 2及R 5b與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基；及稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基，該雜環烷基視需要經1至6個R 10基團取代； R 3a、R 3b及R 3c各自獨立地選自：H、鹵基、C 1-C 4烷基、O-C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、O-C 1-C 4鹵烷基、環丙基、硝基及氰基； R 4獨立地選自：苯基，該苯基視需要稠合至C 5-C 7環烷基環；萘基；單環4員至7員環烷基或雜環烷基；及5員至10員單環或雙環雜環基；其中R 4視需要經1至4個R 14基團取代； R 5a、R 5b、R 8及R 12在各次出現時各自獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基、環丙基及C 1-C 4烷基； R 6獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4烷基及C 3-C 4環烷基； R 7及R 13在各次出現時各自獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及C(O)-C 1-C 4烷基； 或R 12及R 13與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基；及稠合、螺稠合或橋接雙環6員至11員雜環烷基；該雜環烷基視需要經1至6個R 10a基團取代；R 9在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13、OR 12、COR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、CONR 12R 13、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 10在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13、OR 12、COR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 10a在各次出現時獨立地選自側氧基、鹵基、氰基、NR 12R 13a、OR 12、COR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、CONR 12R 13a、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13a取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、經氰基取代之C 1-C 4烷基、經苯基取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 13a在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基及C(O)-C 1-C 4烷基； R 11獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、單環4員至7員環烷基或雜環烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基及環丙基； R 14在各次出現時獨立地選自鹵基、氰基、硝基、NR 12R 13、OR 12、CO 2R 12、CONR 12R 12、C 1-C 4烷基、經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基、經OR 12取代之C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4鹵烷基、苯基及環丙基； 其中前述烷基、伸烷基、苯基或環烷基(例如環丙基)中之任一者在化學上可能的情況下視需要經1至5個在各次出現時各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 4烷基、經OR a取代之C 1-C 4烷基、鹵基、硝基、氰基、NR aR b、OR a、SR a、CO 2R a、C(O)R a、CONR aR a；其中R a在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基及C 1-C 4鹵烷基；且R b在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4烷基、C(O)-C 1-C 4烷基及S(O) 2-C 1-C 4烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1及R 5a經選擇以使得NR 1R 5包含不超過單個胺，其中該單個胺可為一級、二級或三級胺。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中R 1及R 5a與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；稠合或螺稠合雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代；及橋接雙環6員至11員雜環基，其視需要經1至4個R 9基團取代；其中R 1及R 5a所連接之氮係該環系統中唯一的氮。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 1及R 5a與其所連接之氮一起形成選自以下之環系統：單環4員至7員基團雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代；稠合或螺稠合雙環6員至11員雜環烷基，其視需要經1至4個R 9基團取代。
  5. 如請求項4之化合物，其中R 1及R 5與其所連接之氮一起形成具有以下結構之環系統： ，其中R 9a係選自NR 12R 13及經NR 12R 13取代之C 1-C 4烷基；p1係選自0、1、2及3；q1係選自0、1及2；且r1係選自0、1、2及3。
  6. 如請求項4之化合物，其中R 1及R 5a與其所連接之氮一起形成具有以下結構之環系統： ，其中Z 6獨立地選自C(O)NR 9b、NR 9b、O、S、S(O) 2、S(O)、S(O)(NR 9b)及S(O)(NH)；R 9b係選自H及C 1-C 4烷基；p2係選自2及3；q2為2；且r2係選自0、1、2及3。
  7. 如請求項5之化合物，其中R 1及R 5a與其所連接之氮一起形成具有以下結構之環系統： 其中Z 6獨立地選自C(O)NR 9b、O、S、S(O) 2、S(O)、S(O)(NR 9b)、S(O)(NH)及NR 9b；R 9b在各次出現時獨立地選自H及C 1-C 4烷基；且n6為選自0、1、2、3及4之整數。
  8. 如請求項6之化合物，其中Z 6可為O。
  9. 如請求項6之化合物，其中R 1及R 5a與其所連接之氮一起形成具有以下結構之環系統： ； 其中R 12在各次出現時獨立地選自H、C 1-C 4鹵烷基及C 1-C 4烷基；且n9為選自0、1、2及3之整數。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R 2具有以下結構： ，其中R 15獨立地選自H、C 1-C 4烷基，且R 16獨立地選自H、C 1-C 4烷基及環丙基；或其中R 15及R 16與其所連接之原子一起形成5員或6員雜環烷基環，其視需要經1或2個R 10基團取代；且y獨立地選自0、1、2、3及4。
  11. 如請求項10之化合物，其中R 2具有以下結構： ，其中z獨立地選自0、1、2、3及4。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中X 1為N。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X 2為N，且X 3為NR 6。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X 3為N，且X 2為NR 6。
  15. 如請求項13或請求項14之化合物，其中R 6係選自C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4烷基及C 3-C 4環烷基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 3c為H。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 3a為H。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 3a為F。
  19. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 3a為甲基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R 4為苯基，該苯基視需要稠合至C 5-C 7環烷基環，其中R 4視需要經1至4個R 14基團取代。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R 4具有以下結構： ，其中x獨立地選自0、1、2、3及4。
  22. 如請求項21之化合物，其中R 4具有以下結構： ，其中R 12a獨立地為H或C 1-C 4烷基；x2獨立地選自0、1、2及3。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其具有以下結構： 。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其具有以下結構： 。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其具有以下結構： 。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其具有以下結構： 。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其具有以下結構： 。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R 4為5員、6員、9員或10員單環或雙環雜芳基，其視需要經1至4個R 14基團取代。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中該式( I)化合物係選自： 。
  30. 一種如請求項1至29中任一項之化合物，其用於醫療用途。
  31. 一種如請求項1至30中任一項之化合物，其用於治療癌症；視需要其中該癌症係選自：胰臟癌、結腸直腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌及小細胞肺癌。
  32. 如請求項31之供使用之化合物，其中正在治療之個體患有具有野生型KRAS的癌症。
  33. 如請求項32之供使用之化合物，其中該正在治療之個體患有具有選自以下之KRAS突變的癌症：KRAS G12D、KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G13D及KRAS Q61H。
  34. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至29中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
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JP7622043B2 (ja) 2019-08-29 2025-01-27 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤
WO2021063346A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 上海迪诺医药科技有限公司 Kras g12c抑制剂及其应用
WO2022184178A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
WO2022247760A1 (zh) * 2021-05-22 2022-12-01 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途
EP4347589A2 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Redx Pharma Plc Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds capable of inhibiting kras mutant proteins
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EP4631948A1 (en) * 2022-12-07 2025-10-15 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Novel tricyclic compound as kras g12d inhibitor, and use thereof

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