TW202509226A

TW202509226A - 用於治療與ataxin-2相關之病症的組合物及方法

Info

Publication number: TW202509226A
Application number: TW113116412A
Authority: TW
Inventors: 馬蒂厄伊曼紐爾諾南馬謝; 泰勒克里斯多福莫耶; 李江豫; 丹理查雷克斯
Original assignee: 美商航海家醫療公司
Priority date: 2023-05-03
Filing date: 2024-05-02
Publication date: 2025-03-01
Also published as: WO2024229173A2; WO2024229173A3

Abstract

本揭示係關於經由使用腺相關病毒(AAV)衣殼變異體遞送調節性聚核苷酸用於調節，例如減少或消除ATXN2之表現的組合物及方法。本揭示之組合物及方法適用於治療經診斷患有或疑似患有脊髓小腦性失調症2型或另一ATXN2相關病症的個體。

Description

用於治療與ATAXIN-2相關之病症的組合物及方法

本文描述與遞送聚核苷酸，例如用於減少或消除ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)的調節性聚核苷酸的腺相關病毒(AAV)病毒粒子相關之組合物及方法；以及其在治療脊髓小腦性失調症2型(SCA2)及與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之其他病症中的用途。在一些實施例中，本文所述之組合物可用於治療有需要之個體，諸如經診斷患有SCA2、或由突變型ATXN2蛋白或者異常ATXN2蛋白表現或活性引起之另一病狀的人類個體。

Ataxin-2為由ATXN2基因(Ensembl基因ID號ENSG00000204842)編碼之蛋白質，該基因亦稱為ATX2及TNRC13。該基因位於人類基因體之12號染色體上。

Ataxin-2之功能未知，但Ataxin-2發現於細胞質中，且被認為與內質網相互作用。

ATXN2之突變會在人類個體中引起疾病。已知ATXN2突變會引起脊髓小腦性失調症2型(SCA2)。SCA2為常染色體顯性小腦性失調症。ATXN2突變亦在其他ATXN2相關病症中起作用，該等其他ATXN2相關病症包括肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)及額顳葉變性(FTLD)。

SCA2通常由12q24.1上之ATXN2基因中之CAG三核苷酸重複擴增引起。患有SCA2之患者具有ATXN2對偶基因，其具有32個或更多個三核苷酸重複序列，產生具有polyQ擴增之ATXN2蛋白。ATXN2中之聚Q擴增(例如，中間長度polyQ擴增)亦與其他疾病(如ALS)相關。

SCA2之發作年齡被認為與CAG三核苷酸重複序列之數目相關。具有32-34個CAG重複(SEQ ID NO: 6432)之個體中的發病通常晚於60歲。具有35-40個CAG重複(SEQ ID NO: 6433)之個體中的發病通常在20歲與60歲之間。對於具有45個或更多個CAG重複(SEQ ID NO: 6434)之患者，發病通常在20歲之前。

突變型ATXN2被認為會產生具有異常長的麩醯胺酸殘基段的Ataxin-2蛋白。未確認突變型Ataxin-2蛋白之細胞影響。不希望受任何特定理論束縛，突變型Ataxin-2可能會積聚在細胞中且導致細胞死亡。

SCA2之特徵在於進行性小腦性失調症，包括眼球震顫及慢速眼球跳動(slow saccadic eye movement)。其亦可呈現出眼肌麻痺及/或巴金森氏症(parkinsonism)。SCA2之晚期主要累及腦幹及小腦。

不存在針對SCA2的特定治療。試驗已考慮使用會抑制麩胺酸釋放之利魯唑(riluzole)用於治療SCA2。然而，不存在靶向SCA2之病因的治療。因此，長期以來仍需要開發用於治療SCA2之醫藥組合物及方法。特定言之，需要靶向腦幹及小腦之對於SCA2的治療。

仍需要使用能夠將用於減少或消除人類ATXN2 mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸遞送至目標細胞或組織(例如CNS細胞或組織)之AAV衣殼變異體的有效治療方法。

本揭露藉由提供基於AAV之包含AAV衣殼變異體之組合物及方法用於治療個體之SCA2相關病症來解決此等挑戰。本文揭示針對用於減少或消除ATXN2表現之調節性聚核苷酸的基於AAV之基因遞送以治療SCA2的組合物及方法。在一些實施例中，該等組合物及方法減少或消除ATXN2 mRNA之表現，且藉此減少或消除ATXN2蛋白，以治療SCA2。該等組合物及方法可用於減少突變型ATXN2或者異常ATXN2蛋白表現或活性之影響，且減緩、中斷或逆轉SCA2之肌肉及其他症狀。在一些實施例中，異常ATXN2表現係指包含32個或更多個CAG三核苷酸重複序列(SEQ ID NO: 6435) (且因此產生polyQ擴增)的ATXN2之表現。除非另外規定，否則ATXN2、ATX2及TNRC13為同義術語且可互換地用於指ATXN2。ATXN2係指編碼ATXN2 (Ataxin 2)蛋白之轉錄物，且ATXN2蛋白係指由ATXN2基因及mRNA編碼之蛋白質。SCA2用於指脊髓小腦性失調症2型。

在一些實施例中，本揭露提供一種AAV粒子，其包含AAV衣殼及編碼用於減少或消除ATXN2表現之調節性聚核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性聚核苷酸減少或消除編碼ATXN2之mRNA。在一些實施例中，調節性聚核苷酸減少或消除ATXN2蛋白(例如人類ATXN2蛋白)。在一些實施例中，AAV衣殼為AAV衣殼變異體。在一些實施例中，AAV衣殼變異體為AAV9衣殼變異體。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體為AAV9衣殼變異體，其在環IV區中包含肽插入物。在一些實施例中，AAV衣殼變異體在環IV中包含SPH之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體在環IV中包含SPH之胺基酸序列，其中胺基酸序列(SPH)緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置455之後存在。

在一些實施例中，本文所描述之AAV粒子出人意料地提供在腦(例如，皮質、紋狀體及腦幹)中之高調節性聚核苷酸表現、在腦中之高調節性聚核苷酸活性、降低之免疫原性及/或對身體之其他組織降低的毒性。在一些實施例中，例如相對於AAV9，本文所描述之AAV粒子出人意料地提供在肝臟中之降低的調節性聚核苷酸表現，同時保留在其他腦區域(例如腦幹)中之高調節性聚核苷酸活性。在一些實施例中，可向患有ATXN2相關病症(諸如SCA2、ALS、PD或FTLD)之個體投與本文所描述之AAV粒子。

在一些實施例中，相比於投與包含野生型AAV9衣殼及調節性聚核苷酸序列之AAV9粒子，向個體投與AAV粒子使得ATXN2在個體之CNS細胞或組織中之表現及/或活性更大程度地減小。

在一些實施例中，本揭露提供一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含：a) AAV衣殼變異體，該AAV衣殼變異體包含具有下式[N1]-[N2]-[N3]之胺基酸序列，其中：(i)視情況[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者為G；(ii)[N2]包含SPH之胺基酸序列；及(iii) [N3]包含X4、X5及X6，其中X4、X5或X6中之至少一者為鹼性胺基酸；以及b)病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2)表現之調節性聚核苷酸的核酸序列。在一些實施例中，調節性聚核苷酸包含靶向ATXN2 mRNA之RNAi劑。在一些實施例中，胺基酸序列[N1]-[N2]-[N3]處於AAV衣殼變異體之高變環IV中。在一些實施例中，AAV衣殼變異體為AAV9衣殼變異體。在一些實施例中，[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者為G。

在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]緊接在與SEQ ID NO: 982之胺基酸位置452對應的位置之後存在，且AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982之位置203-742之胺基酸序列至少90%一致，例如至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]緊接在與SEQ ID NO: 982之胺基酸位置452對應的位置之後存在，且AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982之胺基酸序列至少90%一致，例如至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。

在一些實施例中，[N1]包含GHD。在一些實施例中，[N1]包含在與SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982之位置453對應之位置處的胺基酸G、在SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982之位置454處的胺基酸H及在SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982之位置455處的胺基酸D。在一些實施例中，[N3]包含KSG。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982具有至少90%一致性之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置138-742具有至少90%一致性之胺基酸序列；或(iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置203-742具有至少90%一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982具有至少95%一致性之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置138-742具有至少95%一致性之胺基酸序列；或(iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置203-742具有至少95%一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982具有至少99%一致性之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置138-742具有至少99%一致性之胺基酸序列；或(iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置203-742具有至少99%一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列；或(iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列。

在一些實施例中，[N2]-[N3]包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)。

在一些實施例中，本揭露提供一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含(a)病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2)表現之調節性聚核苷酸的核酸序列，及(b) AAV9衣殼變異體，該AAV9衣殼變異體包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)。在一些實施例中，SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)處於AAV衣殼變異體之高變環IV中。在一些實施例中，SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)緊接在與SEQ ID NO: 36或SEQ ID NO: 4之位置455對應的胺基酸位置之後存在。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含以下中之一者、兩者或全部：在與SEQ ID NO: 36之位置451對應的胺基酸位置處的E、在與SEQ ID NO: 36之位置452對應的胺基酸位置處的R及/或在與SEQ ID NO: 36之位置453對應的胺基酸位置處的V。在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含KTERVSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3589)。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36具有至少90%一致性之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置138-742具有至少90%一致性之胺基酸序列；及/或(iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置203-742具有至少90%一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36具有至少95%一致性之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置138-742具有至少95%一致性之胺基酸序列；及/或(iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置203-742具有至少95%一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36具有至少99%一致性之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置138-742具有至少99%一致性之胺基酸序列；及/或(iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置203-742具有至少99%一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之位置138-742的胺基酸序列；及/或(iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之位置203-742的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中該胺基酸序列緊接在與SEQ ID NO 36之位置455對應的胺基酸位置之後存在；(ii)在與SEQ ID NO: 36之位置451對應的胺基酸位置處的E、在與SEQ ID NO: 36之位置452對應的胺基酸位置處的R及在與SEQ ID NO: 36之位置453對應的胺基酸位置處的V；以及(iii)無其他相對於野生型AAV9之修飾。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含以下中之一者、兩者或全部：在與SEQ ID NO: 4之位置452對應的胺基酸位置處的N、在與SEQ ID NO: 4之位置451對應的胺基酸位置處的E及/或在與SEQ ID NO: 4之位置453對應的胺基酸位置處的V。在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含KTENVSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3272)。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4具有至少90%一致性之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置138-742具有至少90%一致性之胺基酸序列；及/或(iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置203-742具有至少90%一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4具有至少95%一致性之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置138-742具有至少95%一致性之胺基酸序列；及/或(iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置203-742具有至少95%一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4具有至少99%一致性之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置138-742具有至少99%一致性之胺基酸序列；及/或(iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置203-742具有至少99%一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之位置138-742的胺基酸序列；及/或(iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之位置203-742的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV9衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在與SEQ ID NO 4之位置455對應的胺基酸位置之後存在；(ii)在與SEQ ID NO: 4之位置451對應的胺基酸位置處的E及在與SEQ ID NO: 4之位置453對應的胺基酸位置處的V；以及(iii)無其他相對於野生型AAV9之修飾。

在一些實施例中，調節性聚核苷酸包含分子骨架，其中該分子骨架包含：(a) 5'側接區域，其視情況包含SEQ ID NO: 6413-6416中之任一者；(b)環區，其視情況包含SEQ ID NO: 6417-6421中之任一者；以及(c) 3'側接區域，其視情況包含SEQ ID NO: 6422-6427中之任一者。

在一些實施例中，(a)分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414或SEQ ID NO: 6415；(b)分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6417、SEQ ID NO: 6418或SEQ ID NO: 6421；且(c)分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6423、SEQ ID NO: 6424或SEQ ID NO: 6425。

在一些實施例中，分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414，分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6417，且分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6423。在一些實施例中，分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6415，分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6421，且分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6425。在一些實施例中，分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414，分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6417，且分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6424。在一些實施例中，分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414，分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6418，且分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6423。

在一些實施例中，調節性聚核苷酸包含siRNA。

在一些實施例中，調節性聚核苷酸包含shRNA。

在一些實施例中，調節性聚核苷酸進一步包含乘客股及引導股，其中該引導股結合至一或多種ATXN2 mRNA轉錄物且減少或消除該一或多種ATXN2 mRNA轉錄物之表現，且其中該乘客股及該引導股分別位於莖環結構之5'臂及3'臂上，其中該乘客股位於5'側接區域與環區之間，且該引導股位於環區與3'側接區域之間。在一些實施例中，調節性聚核苷酸進一步包含乘客股及引導股，其中該引導股結合至一或多種ATXN2 mRNA轉錄物且減少或消除該一或多種ATXN2 mRNA轉錄物之表現，且其中該引導股及該乘客股分別位於莖環結構之5'臂及3'臂上，其中該引導股位於5'側接區域與環區之間，且該乘客股位於環區與3'側接區域之間。

在一些實施例中，乘客股之長度為15-30個核苷酸。在一些實施例中，引導股之長度為15-30個核苷酸。在一些實施例中，引導股之長度為21-25個核苷酸。在一些實施例中，乘客股之長度為21-25個核苷酸。在一些實施例中，乘客股與引導股至少70%互補。

在一些實施例中，一或多種ATXN2 mRNA轉錄物包含SEQ ID NO: 6428、SEQ ID NO: 6429、SEQ ID NO: 6430及/或SEQ ID NO: 6431或其三核苷酸重複擴增。

在一些實施例中，病毒基因體包含可操作地連接至編碼調節性聚核苷酸之核酸序列的啟動子。

在一些實施例中，病毒基因體進一步包含反向末端重複(ITR)序列。在一些實施例中，病毒基因體包含相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸序列的5'定位的ITR序列。在一些實施例中，病毒基因體包含相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸序列的3'定位的ITR序列。在一些實施例中，病毒基因體包含相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸序列的5'定位的ITR序列及相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸序列的3'定位的ITR序列。

在一些實施例中，本揭露提供一種包含本文所述之AAV粒子的細胞。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞(例如HEK293細胞)、昆蟲細胞(例如Sf9細胞)或細菌細胞。

在一些實施例中，本揭露提供一種製備本文所描述之AAV粒子的方法，該方法包含(i)提供包含病毒基因體之細胞，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除ATXN2 mRNA表現之調節性聚核苷酸的核酸；及(ii)在適合於將該病毒基因體囊封於該AAV衣殼變異體中之條件下培育該細胞；藉此製備該AAV粒子。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置138-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列；及/或(iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置203-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 36具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 36之位置138-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列；及/或(iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 36之位置203-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列；(ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4之位置138-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列；或(iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4之位置203-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列。

在一些實施例中，該方法進一步包含在步驟(i)之前將包含病毒基因體之第一核酸分子引入細胞中。在一些實施例中，細胞包含編碼AAV衣殼變異體之第二核酸分子。在一些實施例中，該方法進一步包含在步驟(i)之前將第二核酸分子引入細胞中。在一些實施例中，細胞包含哺乳動物細胞(例如HEK293細胞)、昆蟲細胞(例如Sf9細胞)或細菌細胞。

在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之AAV粒子及醫藥學上可接受之賦形劑。

在一些實施例中，本揭露提供一種向個體遞送用於減少或消除ATXN2表現之調節性聚核苷酸的方法，其包含向該個體投與有效量之本文所描述之醫藥組合物或AAV粒子，藉此遞送調節性聚核苷酸。在一些實施例中，該方法減少或消除個體中之ATXN2蛋白。在一些實施例中，該個體患有、已診斷患有ATXN2相關病症或處於罹患ATXN2相關病症之風險下。在一些實施例中，ATXN2相關病症為脊髓小腦性失調症2型(SCA2)。

在一些實施例中，本揭露提供一種治療個體之ATXN2相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量之本文所描述之醫藥組合物或AAV粒子，藉此治療ATXN2相關病症。在一些實施例中，該個體患有、已診斷為ATXN2相關病症或處於罹患ATXN2相關病症之風險下。

在一些實施例中，個體在ATXN2基因中具有一或多種突變。在一些實施例中，ATXN2基因中之一或多種突變包含三核苷酸重複擴增。在一些實施例中，ATXN2基因中之三核苷酸重複擴增包含32個或更多個CAG重複。

在一些實施例中，治療使得阻止該個體之ATXN2相關病症的進展。在一些實施例中，治療使得改善該個體之ATXN2相關病症的至少一種症狀及/或改變該個體之ATXN2相關病症的至少一種生物標記物。在一些實施例中，該至少一種症狀包含進行性小腦性失調症、眼球震顫、慢速眼球跳動、眼肌麻痺、巴金森氏症或其組合。在一些實施例中，ATXN2相關病症為脊髓小腦性失調症2型(SCA2)。

在一些實施例中，本揭露提供一種治療個體之脊髓小腦性失調症2型(SCA2)的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所描述之醫藥組合物或本文所描述之AAV粒子，藉此治療SCA2。在一些實施例中，該個體患有、已診斷患有SCA2或處於罹患SCA2之風險下。

在一些實施例中，該個體為人類。

在一些實施例中，AAV粒子或醫藥組合物係遞送至CNS之細胞或組織。在一些實施例中，CNS之細胞或組織為杏仁核、腦幹、尾核、中央灰質、小腦(例如，普爾欽細胞層(Purkinje cell layer)及小腦深部核)、皮質(例如，額葉皮質、運動皮質、鼻周皮質、感覺皮質、顳葉皮質)、外部楔狀核、膝狀體核、蒼白球、薄束核、海馬區、下丘、下橄欖複合體、疑核、動眼神經核、殼核、黑質、丘腦、腹側蒼白球、前庭核及/或脊髓(例如，頸部脊髓區域、腰部脊髓區域或胸部脊髓區域)之細胞或組織。在一些實施例中，AAV粒子或醫藥組合物係經由靜脈內投與來遞送。

在一些實施例中，遞送或治療之方法進一步包含評估，例如量測該個體，例如該個體之細胞、組織或體液中之調節性聚核苷酸表現量及/或ATXN2表現量，例如ATXN2基因、ATXN2 mRNA及/或ATXN2蛋白表現量。在一些實施例中，ATXN2蛋白之含量藉由ELISA、西方墨點法(Western blot)或免疫組織化學分析來量測。在一些實施例中，在投與醫藥組合物或AAV粒子之前及/或之後進行個體之調節性聚核苷酸表現量及/或ATXN2表現量的評估，視情況其中將在投與之前的個體之調節性聚核苷酸表現量及/或個體之ATXN2表現量與在投與之後的個體之調節性聚核苷酸表現量及/或個體之ATXN2表現量進行比較。在一些實施例中，相對於在投與之前的個體之ATXN2蛋白表現量，在投與之後的個體之ATXN2蛋白表現量減少。

在一些實施例中，遞送或治療之方法進一步包含評估，例如量測該個體中，例如該個體之細胞或組織中之調節性聚核苷酸活性及/或ATXN2活性之水平。在一些實施例中，投與引起：(i)相對於基線及/或相對於尚未投與醫藥組合物或AAV粒子之患有ATXN2相關病症的個體之細胞、組織或體液中之ATXN2蛋白表現，該個體之細胞、組織(例如，杏仁核、腦幹、尾核、中央灰質、小腦(例如，普爾欽細胞層及小腦深部核)、皮質(例如，額葉皮質、運動皮質、鼻周皮質、感覺皮質、顳葉皮質)、外部楔狀核、膝狀體核、蒼白球、薄束核、海馬區、下丘、下橄欖複合體、疑核、動眼神經核、殼核、黑質、丘腦、腹側蒼白球、前庭核、脊髓(例如，頸部脊髓區域、腰部脊髓區域或胸部脊髓區域))及/或體液(例如，CSF及/或血清)中之ATXN2蛋白表現減少；(ii)相對於該個體之周邊組織中之每細胞病毒基因體(VG)之數目及/或含量，該個體之CNS組織(例如，杏仁核、腦幹、尾核、中央灰質、小腦(例如，普爾欽細胞層及小腦深部核)、皮質(例如，額葉皮質、運動皮質、鼻周皮質、感覺皮質、顳葉皮質)、外部楔狀核、膝狀體核、蒼白球、薄束核、海馬區、下丘、下橄欖複合體、疑核、動眼神經核、殼核、黑質、丘腦、腹側蒼白球、前庭核及/或脊髓(例如，頸部脊髓區域、腰部脊髓區域或胸部脊髓區域))中之每細胞VG之數目及/或含量增加；及/或(iii)相對於基線及/或相對於尚未投與醫藥組合物或AAV粒子之患有ATXN2相關病症的個體之細胞或組織中之ATXN2 mRNA表現，該個體之細胞或組織(例如，CNS之細胞或組織，例如該杏仁核、腦幹、尾核、中央灰質、小腦(例如，普爾欽細胞層及小腦深部核)、皮質(例如，額葉皮質、運動皮質、鼻周皮質、感覺皮質、顳葉皮質)、外部楔狀核、膝狀體核、蒼白球、薄束核、海馬區、下丘、下橄欖複合體、疑核、動眼神經核、殼核、黑質、丘腦、腹側蒼白球、前庭核及/或脊髓(例如，頸部脊髓區域、腰部脊髓區域或胸部脊髓區域))中之ATXN2 mRNA表現減少。

在一些實施例中，遞送或治療之方法進一步包含向個體投與至少一種額外治療劑及/或療法。在一些實施例中，至少一種額外治療劑及/或療法包含用於治療ATXN2相關病症之藥劑及/或療法。在一些實施例中，至少一種額外治療劑及/或療法包含以下中之一或多者：生長及滋養因子、細胞介素、激素、神經傳遞質、酶、抗細胞凋亡因子、血管生成因子、調節性聚核苷酸及已知在諸如ATXN2相關病症之病理性病症中突變的任何蛋白質。

在一些實施例中，ATXN2相關病症為SCA2、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、帕金森氏病(PD)或額顳葉變性(FTLD)。在一些實施例中，ATXN2相關病症為SCA2。

在一些實施例中，遞送或治療之方法進一步包含向個體投與免疫抑制劑。在一些實施例中，免疫抑制劑包含皮質類固醇(例如，普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)及/或地塞米松(dexamethasone))、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、他克莫司(tacrolimus)、利妥昔單抗(rituximab)及/或艾庫組單抗羥氯奎(eculizumab hydroxychloroquine)。

在一些實施例中，本揭露提供一種治療患有或經診斷患有ALS、PD或FTLD之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之本文所描述之醫藥組合物或AAV粒子。在一些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與至少一種額外治療劑及/或療法。在一些實施例中，至少一種額外治療劑及/或療法包含以下中之一或多者：生長及滋養因子、細胞介素、激素、神經傳遞質、酶、抗細胞凋亡因子、血管生成因子、調節性聚核苷酸及已知在諸如ATXN2相關病症之病理性病症中突變的任何蛋白質。在一些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與免疫抑制劑。在一些實施例中，免疫抑制劑包含皮質類固醇(例如，普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠及/或地塞米松)、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、他克莫司、利妥昔單抗及/或艾庫組單抗羥氯奎。

在一些實施例中，本揭露提供一種本文所描述之醫藥組合物或AAV粒子，其用於本文所描述之治療病症的方法中。在一些實施例中，ATXN2相關病症為SCA2。在一些實施例中，該個體患有、已診斷患有ATXN2相關病症或處於罹患ATXN2相關病症之風險下，視情況其中ATXN2相關病症為SCA2。

在一些實施例中，本揭露提供一種本文所描述之醫藥組合物或AAV粒子，其用於治療個體之ATXN2相關病症。在一些實施例中，ATXN2相關病症為SCA2。在一些實施例中，該個體患有、已診斷患有ATXN2相關病症或處於罹患ATXN2相關病症之風險下，視情況其中ATXN2相關病症為SCA2。

在一些實施例中，本揭露提供一種本文所描述之醫藥組合物或AAV粒子的用途，其用於製造供治療個體之ATXN2相關病症用的藥物。在一些實施例中，ATXN2相關病症為SCA2。在一些實施例中，該個體患有、已診斷患有ATXN2相關病症或處於罹患ATXN2相關病症之風險下，視情況其中ATXN2相關病症為SCA2。

熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所描述之本發明特定實施例的許多等效物。此類等效物意欲由以下所列舉之實施例涵蓋。 所列舉之實施例1.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白(例如人類ATXN2蛋白))之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3]，其中： (i)視情況[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者為G； (ii) [N2]包含SPH之胺基酸序列；及 (iii) [N3]包含X4、X5及X6，其中X4、X5或X6中之至少一者為鹼性胺基酸，例如K或R。 2.如實施例1之AAV粒子，其中[N3]之X4、X5或兩者為K。 3.如實施例1或2之AAV粒子，其中[N3]之X4、X5或X6為R。 4.如實施例1至3中任一者之AAV粒子，其中： (a) [N3]之X4為：K、S、A、V、T、G、F、W、V、N或R； (b) [N3]之X5為：S、K、T、F、I、L、Y、H、M或R；及/或 (c) [N3]之X6為：G、A、R、M、I、N、T、Y、D、P、V、L、E、W、N、Q、K或S；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(c)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 5.如實施例1至4中任一者之AAV粒子，其中[N3]包含SK、KA、KS、AR、RM、VK、AS、SR、VK、KR、KK、KN、VR、RS、RK、KT、TS、KF、FG、KI、IG、KL、LG、TT、TY、KY、YG、KD、KP、TR、RG、VR、GA、SL、SS、FL、WK、SA、RA、LR、KW、RR、GK、TK、NK、AK、KV、KG、KH、KM、TG、SE、SV、SW、SN、HG、SQ、LW、MG、MA或SG。 6.如實施例1至5中任一者之AAV粒子，其中[N3]為或包含SKA、KSG、ARM、VKS、ASR、VKI、KKN、VRM、RKA、KTS、KFG、KIG、KLG、KTT、KTY、KYG、SKD、SKP、TRG、VRG、KRG、GAR、KSA、KSR、SKL、SRA、SKR、SLR、SRG、SSR、FLR、SKW、SKS、WKA、VRR、SKV、SKT、SKG、GKA、TKA、NKA、SKL、SKN、AKA、KTG、KSL、KSE、KSV、KSW、KSN、KHG、KSQ、KSK、KLW、WKG、KMG、KMA或RSG。 7.如實施例1至6中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]包含SPHSK (SEQ ID NO: 4701)、SPHKS (SEQ ID NO: 4704)、SPHAR (SEQ ID NO: 4705)、SPHVK (SEQ ID NO: 4706)、SPHAS (SEQ ID NO: 4707)、SPHKK (SEQ ID NO: 4708)、SPHVR (SEQ ID NO: 4709)、SPHRK (SEQ ID NO: 4710)、SPHKT (SEQ ID NO: 4711)、SPHKF (SEQ ID NO: 4712)、SPHKI (SEQ ID NO: 4713)、SPHKL (SEQ ID NO: 4714)、SPHKY (SEQ ID NO: 4715)、SPHTR (SEQ ID NO: 4716)、SPHKR (SEQ ID NO: 4717)、SPHGA (SEQ ID NO: 4718)、SPHSR (SEQ ID NO: 4719)、SPHSL (SEQ ID NO: 4720)、SPHSS (SEQ ID NO: 4721)、SPHFL (SEQ ID NO: 4722)、SPHWK (SEQ ID NO: 4723)、SPHGK (SEQ ID NO: 4724)、SPHTK (SEQ ID NO: 4725)、SPHNK (SEQ ID NO: 4726)、SPHAK (SEQ ID NO: 4727)、SPHKH (SEQ ID NO: 4728)、SPHKM (SEQ ID NO: 4729)或SPHRS (SEQ ID NO: 4730)。 8.如實施例1至7中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]為或包含： (i) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)、SPHKSG (SEQ ID NO: 946)、SPHARM (SEQ ID NO: 947)、SPHVKS (SEQ ID NO: 948)、SPHASR (SEQ ID NO: 949)、SPHVKI (SEQ ID NO: 950)、SPHKKN (SEQ ID NO: 954)、SPHVRM (SEQ ID NO: 955)、SPHRKA (SEQ ID NO: 956)、SPHKFG (SEQ ID NO: 957)、SPHKIG (SEQ ID NO: 958)、SPHKLG (SEQ ID NO: 959)、SPHKTS (SEQ ID NO: 963)、SPHKTT (SEQ ID NO: 964)、SPHKTY (SEQ ID NO: 965)、SPHKYG (SEQ ID NO: 966)、SPHSKD (SEQ ID NO: 967)、SPHSKP (SEQ ID NO: 968)、SPHTRG (SEQ ID NO: 972)、SPHVRG (SEQ ID NO: 973)、SPHKRG (SEQ ID NO: 974)、SPHGAR (SEQ ID NO: 975)、SPHKSA (SEQ ID NO: 977)、SPHKSR (SEQ ID NO: 951)、SPHSKL (SEQ ID NO: 960)、SPHSRA (SEQ ID NO: 969)、SPHSKR (SEQ ID NO: 978)、SPHSLR (SEQ ID NO: 952)、SPHSRG (SEQ ID NO: 961)、SPHSSR (SEQ ID NO: 970)、SPHFLR (SEQ ID NO: 979)、SPHSKW (SEQ ID NO: 953)、SPHSKS (SEQ ID NO: 962)、SPHWKA (SEQ ID NO: 971)、SPHVRR (SEQ ID NO: 980)、SPHSKT (SEQ ID NO: 4731)、SPHSKG (SEQ ID NO: 4732)、SPHGKA (SEQ ID NO: 4733)、SPHNKA (SEQ ID NO: 4734)、SPHSKN (SEQ ID NO: 4735)、SPHAKA (SEQ ID NO: 4736)、SPHSKV (SEQ ID NO: 4737)、SPHKTG (SEQ ID NO: 4738)、SPHTKA (SEQ ID NO: 4739)、SPHKSL (SEQ ID NO: 4740)、SPHKSE (SEQ ID NO: 4741)、SPHKSV (SEQ ID NO: 4742)、SPHKSW (SEQ ID NO: 4743)、SPHKSN (SEQ ID NO: 4744)、SPHKHG (SEQ ID NO: 4745)、SPHKSQ (SEQ ID NO: 4746)、SPHKSK (SEQ ID NO: 4747)、SPHKLW (SEQ ID NO: 4748)、SPHWKG (SEQ ID NO: 4749)、SPHKMG (SEQ ID NO: 4750)、SPHKMA (SEQ ID NO: 4751)或SPHRSG (SEQ ID NO: 976)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 9.如實施例1至8中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 36-59、138、981或982中之任一者編號的位置453處之除G以外的胺基酸(例如，V、R、D、E、M、T、I、S、A、N、L、K、H、P、W或C)，位置454處之除S以外的胺基酸(例如，V、L、N、D、H、R、P、G、T、I、A、E、Y、M或Q)及/或位置455處之除G以外的胺基酸(例如，C、L、D、E、Y、H、V、A、N、P或S)。 10.如實施例1至8中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號的位置453處之胺基酸G、位置454處之胺基酸S及位置455處之胺基酸G。 11.如實施例1至9中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或982編號的位置453處之胺基酸G、位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D。 12.如實施例1至11中任一者之AAV粒子，其中[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者為G。 13.如實施例1至12中任一者之AAV粒子，其中： (a) [N1]之X1為：G、V、R、D、E、M、T、I、S、A、N、L、K、H、P、W或C； (b) [N1]之X2為：S、V、L、N、D、H、R、P、G、T、I、A、E、Y、M或Q；及/或 (c) [N1]之X3為：G、C、L、D、E、Y、H、V、A、N、P或S；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(c)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 14.如實施例1至13中任一者之AAV粒子，其中[N1]包含GS、SG、GH、HD、GQ、QD、VS、CS、GR、RG、QS、SH、MS、RN、TS、IS、GP、ES、SS、GN、AS、NS、LS、GG、KS、GT、PS、RS、GI、WS、DS、ID、GL、DA、DG、ME、EN、KN、KE、AI、NG、PG、TG、SV、IG、LG、AG、EG、SA、YD、HE、HG、RD、ND、PD、MG、QV、DD、HN、HP、GY、GM、GD或HS。 15.如實施例1至14中任一者之AAV粒子，其中[N1]為或包含GSG、GHD、GQD、VSG、CSG、GRG、CSH、GQS、GSH、RVG、GSC、GLL、GDD、GHE、GNY、MSG、RNG、TSG、ISG、GPG、ESG、SSG、GNG、ASG、NSG、LSG、GGG、KSG、HSG、GTG、PSG、GSV、RSG、GIG、WSG、DSG、IDG、GLG、DAG、DGG、MEG、ENG、GSA、KNG、KEG、AIG、GYD、GHG、GRD、GND、GPD、GMG、GQV、GHN、GHP或GHS。 16.如實施例1至15中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]包含： (i) SGSPH (SEQ ID NO: 4752)、HDSPH (SEQ ID NO: 4703)、QDSPH (SEQ ID NO: 4753)、RGSPH (SEQ ID NO: 4754)、SHSPH (SEQ ID NO: 4755)、QSSPH (SEQ ID NO: 4756)、DDSPH (SEQ ID NO: 4757)、HESPH (SEQ ID NO: 4758)、NYSPH (SEQ ID NO: 4759)、VGSPH (SEQ ID NO: 4760)、SCSPH (SEQ ID NO: 4761)、LLSPH (SEQ ID NO: 4762)、NGSPH (SEQ ID NO: 4763)、PGSPH (SEQ ID NO: 4764)、GGSPH (SEQ ID NO: 4765)、TGSPH (SEQ ID NO: 4766)、SVSPH (SEQ ID NO: 4767)、IGSPH (SEQ ID NO: 4768)、DGSPH (SEQ ID NO: 4769)、LGSPH (SEQ ID NO: 4770)、AGSPH (SEQ ID NO: 4771)、EGSPH (SEQ ID NO: 4772)、SASPH (SEQ ID NO: 4773)、YDSPH (SEQ ID NO: 4774)、HGSPH (SEQ ID NO: 4775)、RDSPH (SEQ ID NO: 4776)、NDSPH (SEQ ID NO: 4777)、PDSPH (SEQ ID NO: 4778)、MGSPH (SEQ ID NO: 4779)、QVSPH (SEQ ID NO: 4780)、HNSPH (SEQ ID NO: 4781)、HPSPH (SEQ ID NO: 4782)或HSSPH (SEQ ID NO: 4783)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3或4個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 17.如實施例1至16中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]為或包含： (i) GSGSPH (SEQ ID NO: 4695)、GHDSPH (SEQ ID NO: 4784)、GQDSPH (SEQ ID NO: 4785)、VSGSPH (SEQ ID NO: 4786)、CSGSPH (SEQ ID NO: 4787)、GRGSPH (SEQ ID NO: 4788)、CSHSPH (SEQ ID NO: 4789)、GQSSPH (SEQ ID NO: 4790)、GSHSPH (SEQ ID NO: 4791)、GDDSPH (SEQ ID NO: 4792)、GHESPH (SEQ ID NO: 4793)、GNYSPH (SEQ ID NO: 4794)、RVGSPH (SEQ ID NO: 4795)、GSCSPH (SEQ ID NO: 4796)、GLLSPH (SEQ ID NO: 4797)、MSGSPH (SEQ ID NO: 4798)、RNGSPH (SEQ ID NO: 4799)、TSGSPH (SEQ ID NO: 4800)、ISGSPH (SEQ ID NO: 4801)、GPGSPH (SEQ ID NO: 4802)、ESGSPH (SEQ ID NO: 4803)、SSGSPH (SEQ ID NO: 4804)、GNGSPH (SEQ ID NO: 4805)、ASGSPH (SEQ ID NO: 4806)、NSGSPH (SEQ ID NO: 4807)、LSGSPH (SEQ ID NO: 4808)、GGGSPH (SEQ ID NO: 4809)、KSGSPH (SEQ ID NO: 4810)、HSGSPH (SEQ ID NO: 4811)、GTGSPH (SEQ ID NO: 4812)、PSGSPH (SEQ ID NO: 4813)、GSVSPH (SEQ ID NO: 4814)、RSGSPH (SEQ ID NO: 4815)、GIGSPH (SEQ ID NO: 4816)、WSGSPH (SEQ ID NO: 4817)、DSGSPH (SEQ ID NO: 4818)、IDGSPH (SEQ ID NO: 4819)、GLGSPH (SEQ ID NO: 4820)、DAGSPH (SEQ ID NO: 4821)、DGGSPH (SEQ ID NO: 4822)、MEGSPH (SEQ ID NO: 4823)、ENGSPH (SEQ ID NO: 4824)、GSASPH (SEQ ID NO: 4825)、KNGSPH (SEQ ID NO: 4826)、KEGSPH (SEQ ID NO: 4827)、AIGSPH (SEQ ID NO: 4828)、GYDSPH (SEQ ID NO: 4829)、GHGSPH (SEQ ID NO: 4830)、GRDSPH (SEQ ID NO: 4831)、GNDSPH (SEQ ID NO: 4832)、GPDSPH (SEQ ID NO: 4833)、GMGSPH (SEQ ID NO: 4834)、GQVSPH (SEQ ID NO: 4835)、GHNSPH (SEQ ID NO: 4836)、GHPSPH (SEQ ID NO: 4837)或GHSSPH (SEQ ID NO: 4838)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 18.如實施例1至17中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]包含： (i) SGSPHSK (SEQ ID NO: 4839)、HDSPHKS (SEQ ID NO: 4840)、SGSPHAR (SEQ ID NO: 4841)、SGSPHVK (SEQ ID NO: 4842)、QDSPHKS (SEQ ID NO: 4843)、SGSPHKK (SEQ ID NO: 4844)、SGSPHVR (SEQ ID NO: 4845)、SGSPHAS (SEQ ID NO: 4846)、SGSPHRK (SEQ ID NO: 4847)、SGSPHKT (SEQ ID NO: 4848)、SHSPHKS (SEQ ID NO: 4849)、QSSPHRS (SEQ ID NO: 4850)、RGSPHAS (SEQ ID NO: 4851)、RGSPHSK (SEQ ID NO: 4852)、SGSPHKF (SEQ ID NO: 4853)、SGSPHKI (SEQ ID NO: 4854)、SGSPHKL (SEQ ID NO: 4855)、SGSPHKY (SEQ ID NO: 4856)、SGSPHTR (SEQ ID NO: 4857)、SHSPHKR (SEQ ID NO: 4858)、SGSPHGA (SEQ ID NO: 4859)、HDSPHKR (SEQ ID NO: 4860)、DDSPHKS (SEQ ID NO: 4861)、HESPHKS (SEQ ID NO: 4862)、NYSPHKI (SEQ ID NO: 4863)、SGSPHSR (SEQ ID NO: 4864)、SGSPHSL (SEQ ID NO: 4865)、SGSPHSS (SEQ ID NO: 4866)、VGSPHSK (SEQ ID NO: 4867)、SCSPHRK (SEQ ID NO: 4868)、SGSPHFL (SEQ ID NO: 4869)、LLSPHWK (SEQ ID NO: 4870)、NGSPHSK (SEQ ID NO: 4871)、PGSPHSK (SEQ ID NO: 4872)、GGSPHSK (SEQ ID NO: 4873)、TGSPHSK (SEQ ID NO: 4874)、SVSPHGK (SEQ ID NO: 4875)、SGSPHTK (SEQ ID NO: 4876)、IGSPHSK (SEQ ID NO: 4877)、DGSPHSK (SEQ ID NO: 4878)、SGSPHNK (SEQ ID NO: 4879)、LGSPHSK (SEQ ID NO: 4880)、AGSPHSK (SEQ ID NO: 4881)、EGSPHSK (SEQ ID NO: 4882)、SASPHSK (SEQ ID NO: 4883)、SGSPHAK (SEQ ID NO: 4884)、HDSPHKI (SEQ ID NO: 4885)、YDSPHKS (SEQ ID NO: 4886)、HDSPHKT (SEQ ID NO: 4887)、RGSPHKR (SEQ ID NO: 4888)、HGSPHSK (SEQ ID NO: 4889)、RDSPHKS (SEQ ID NO: 4890)、NDSPHKS (SEQ ID NO: 4891)、QDSPHKI (SEQ ID NO: 4892)、PDSPHKI (SEQ ID NO: 4893)、PDSPHKS (SEQ ID NO: 4894)、MGSPHSK (SEQ ID NO: 4895)、HDSPHKH (SEQ ID NO: 4896)、QVSPHKS (SEQ ID NO: 4897)、HNSPHKS (SEQ ID NO: 4898)、NGSPHKR (SEQ ID NO: 4899)、HDSPHKY (SEQ ID NO: 4900)、NDSPHKI (SEQ ID NO: 4901)、HDSPHKL (SEQ ID NO: 4902)、HPSPHWK (SEQ ID NO: 4903)、HDSPHKM (SEQ ID NO: 4904)或HSSPHRS (SEQ ID NO: 4905)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5或6個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 19.如實施例1至18中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]為或包含： (i) GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4697)、GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 4698)、GSGSPHARM (SEQ ID NO: 4906)、GSGSPHVKS (SEQ ID NO: 4907)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 4908)、GSGSPHASR (SEQ ID NO: 4909)、GSGSPHVKI (SEQ ID NO: 4910)、GSGSPHKKN (SEQ ID NO: 4911)、GSGSPHVRM (SEQ ID NO: 4912)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4913)、CSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4914)、GSGSPHRKA (SEQ ID NO: 4915)、CSGSPHKTS (SEQ ID NO: 4916)、CSHSPHKSG (SEQ ID NO: 4917)、GQSSPHRSG (SEQ ID NO: 4918)、GRGSPHASR (SEQ ID NO: 4919)、GRGSPHSKA (SEQ ID NO: 4920)、GSGSPHKFG (SEQ ID NO: 4921)、GSGSPHKIG (SEQ ID NO: 4922)、GSGSPHKLG (SEQ ID NO: 4923)、GSGSPHKTS (SEQ ID NO: 4924)、GSGSPHKTT (SEQ ID NO: 4925)、GSGSPHKTY (SEQ ID NO: 4926)、GSGSPHKYG (SEQ ID NO: 4927)、GSGSPHSKD (SEQ ID NO: 4928)、GSGSPHSKP (SEQ ID NO: 4929)、GSGSPHTRG (SEQ ID NO: 4930)、GSGSPHVRG (SEQ ID NO: 4931)、GSHSPHKRG (SEQ ID NO: 4932)、GSHSPHKSG (SEQ ID NO: 4933)、VSGSPHASR (SEQ ID NO: 4934)、VSGSPHGAR (SEQ ID NO: 4935)、VSGSPHKFG (SEQ ID NO: 4936)、GHDSPHKRG (SEQ ID NO: 4937)、GDDSPHKSG (SEQ ID NO: 4938)、GHESPHKSA (SEQ ID NO: 4939)、GHDSPHKSA (SEQ ID NO: 4940)、GNYSPHKIG (SEQ ID NO: 4941)、GHDSPHKSR (SEQ ID NO: 4942)、GSGSPHSKL (SEQ ID NO: 4943)、GSGSPHSRA (SEQ ID NO: 4944)、GSGSPHSKR (SEQ ID NO: 4945)、GSGSPHSLR (SEQ ID NO: 4946)、GSGSPHSRG (SEQ ID NO: 4947)、GSGSPHSSR (SEQ ID NO: 4948)、RVGSPHSKA (SEQ ID NO: 4949)、GSCSPHRKA (SEQ ID NO: 4950)、GSGSPHFLR (SEQ ID NO: 4951)、GSGSPHSKW (SEQ ID NO: 4952)、GSGSPHSKS (SEQ ID NO: 4953)、GLLSPHWKA (SEQ ID NO: 4954)、GSGSPHVRR (SEQ ID NO: 4955)、GSGSPHSKV (SEQ ID NO: 4956)、MSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4957)、RNGSPHSKA (SEQ ID NO: 4958)、TSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4959)、ISGSPHSKA (SEQ ID NO: 4960)、GPGSPHSKA (SEQ ID NO: 4961)、GSGSPHSKT (SEQ ID NO: 4962)、ESGSPHSKA (SEQ ID NO: 4963)、SSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4964)、GNGSPHSKA (SEQ ID NO: 4965)、ASGSPHSKA (SEQ ID NO: 4966)、NSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4967)、LSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4968)、GGGSPHSKA (SEQ ID NO: 4969)、KSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4970)、GGGSPHSKS (SEQ ID NO: 4971)、GSGSPHSKG (SEQ ID NO: 4972)、HSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4973)、GTGSPHSKA (SEQ ID NO: 4974)、PSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4975)、GSVSPHGKA (SEQ ID NO: 4976)、RSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4977)、GSGSPHTKA (SEQ ID NO: 4978)、GIGSPHSKA (SEQ ID NO: 4979)、WSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4980)、DSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4981)、IDGSPHSKA (SEQ ID NO: 4982)、GSGSPHNKA (SEQ ID NO: 4983)、GLGSPHSKS (SEQ ID NO: 4984)、DAGSPHSKA (SEQ ID NO: 4985)、DGGSPHSKA (SEQ ID NO: 4986)、MEGSPHSKA (SEQ ID NO: 4987)、ENGSPHSKA (SEQ ID NO: 4988)、GSASPHSKA (SEQ ID NO: 4989)、GNGSPHSKS (SEQ ID NO: 4990)、KNGSPHSKA (SEQ ID NO: 4991)、KEGSPHSKA (SEQ ID NO: 4992)、AIGSPHSKA (SEQ ID NO: 4993)、GSGSPHSKN (SEQ ID NO: 4994)、GSGSPHAKA (SEQ ID NO: 4995)、GHDSPHKIG (SEQ ID NO: 4996)、GYDSPHKSG (SEQ ID NO: 4997)、GHESPHKSG (SEQ ID NO: 4998)、GHDSPHKTG (SEQ ID NO: 4999)、GRGSPHKRG (SEQ ID NO: 5000)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 4908)、GHDSPHKSL (SEQ ID NO: 5001)、GHGSPHSKA (SEQ ID NO: 5002)、GHDSPHKSE (SEQ ID NO: 5003)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4913)、GRDSPHKSG (SEQ ID NO: 5004)、GNDSPHKSV (SEQ ID NO: 5005)、GQDSPHKIG (SEQ ID NO: 5006)、GHDSPHKSV (SEQ ID NO: 5007)、GPDSPHKIG (SEQ ID NO: 5008)、GPDSPHKSG (SEQ ID NO: 5009)、GHDSPHKSW (SEQ ID NO: 5010)、GHDSPHKSN (SEQ ID NO: 5011)、GMGSPHSKT (SEQ ID NO: 5012)、GHDSPHKHG (SEQ ID NO: 5013)、GQVSPHKSG (SEQ ID NO: 5014)、GDDSPHKSV (SEQ ID NO: 5015)、GHNSPHKSG (SEQ ID NO: 5016)、GNGSPHKRG (SEQ ID NO: 5017)、GHDSPHKYG (SEQ ID NO: 5018)、GHDSPHKSQ (SEQ ID NO: 5019)、GNDSPHKIG (SEQ ID NO: 5020)、GHDSPHKSK (SEQ ID NO: 5021)、GHDSPHKLW (SEQ ID NO: 5022)、GHPSPHWKG (SEQ ID NO: 5023)、GHDSPHKMG (SEQ ID NO: 5024)、GHDSPHKMA (SEQ ID NO: 5025)或GHSSPHRSG (SEQ ID NO: 5026)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7或8個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 20.如實施例1至19中任一者之AAV粒子，其中[N3]包含SK、KA、KS或SG。 21.如實施例1至20中任一者之AAV粒子，其中[N3]為或包含SKA、KSG或KYG。 22.如實施例1至21中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]包含SPHSK (SEQ ID NO: 4701)、SPHKS (SEQ ID NO: 4704)或SPHKY (SEQ ID NO: 4715)。 23.如實施例1至22中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]為或包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。 24.如實施例1至22中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]為或包含SPHKSG (SEQ ID NO: 946)。 25.如實施例1至22中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]為或包含SPHKYG (SEQ ID NO: 966)。 26.如實施例1至25中任一者之AAV粒子，其中[N1]包含GS、SG、GH或HD。 27.如實施例1至26中任一者之AAV粒子，其中[N1]為或包含GSG。 28.如實施例1至26中任一者之AAV粒子，其中[N1]為或包含GHD。 29.如實施例1至23或26至27中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]包含SGSPHSK (SEQ ID NO: 4839)。 30.如實施例1至22、24、26或28中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]包含HDSPHKS (SEQ ID NO: 4840)。 31.如實施例1至22或25至27中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]包含SGSPHKYG (SEQ ID NO: 5027)。 32.如實施例1至8、10、12至23、26至27或29中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]為或包含GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4697)。 33.如實施例1至9、11至22、24、26、28或30中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]為或包含GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 4698)。 34.如實施例1至8、10、12至22、25至27或31中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]為或包含GSGSPHKYG (SEQ ID NO: 4927)。 35.如實施例1至34中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置453-455。 36.如實施例1至35中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號的位置456處之除Q以外的胺基酸(例如，W、K、R、G、L、V、S、P、H、K、I、M、A、E或F)、位置457處之除N以外的胺基酸(例如，Y、C、K、T、H、R、D、V、S、P、G、W、E、F、A、I、M、Q或L)、位置458處之除Q以外的胺基酸(例如，G、K、H、R、T、L、D、A、P、I、F、V、M、W、Y、S、E、N或Y)及/或位置459處之除Q以外的胺基酸(例如，H、L、R、W、K、A、P、E、M、I、S、G、N、Y、C、V、T、D或V)。 37.如實施例1至36中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 981、982、36、37、39、40、42-46、48、49、50、52、53、56或57編號的位置462處之除Q以外的胺基酸(例如，W、K、R、G、L、V、S、P、H、K、I、M、A、E或F)、位置463處之除N以外的胺基酸(例如，Y、C、K、T、H、R、D、V、S、P、G、W、E、F、A、I、M、Q或L)、位置464處之除Q以外的胺基酸(例如，G、K、H、R、T、L、D、A、P、I、F、V、M、W、Y、S、E、N或Y)及/或位置465處之除Q以外的胺基酸(例如，H、L、R、W、K、A、P、E、M、I、S、G、N、Y、C、V、T、D或V)。 38.如實施例1至37中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (a)根據SEQ ID NO: 138編號之位置456處之胺基酸Q、位置457處之胺基酸N、位置458處之胺基酸Q及/或位置459處之胺基酸Q；或 (b)根據SEQ ID NO: 981、982、36、37、39、40、42-46、48、49、50、52、53、56或57編號之位置462處之胺基酸Q、位置463處之胺基酸N、位置464處之胺基酸Q及/或位置465處之胺基酸Q。 39.如實施例1至38中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N4]，其中[N4]包含X7 X8 X9 X10，且其中： (a) X7為：Q、W、K、R、G、L、V、S、P、H、K、I、M、A、E或F； (b) X8為：N、Y、C、K、T、H、R、D、V、S、P、G、W、E、F、A、I、M、Q或L； (c) X9為：Q、G、K、H、R、T、L、D、A、P、I、F、V、M、W、Y、S、E、N或Y；且 (d) X10為：Q、H、L、R、W、K、A、P、E、M、I、S、G、N、Y、C、V、T、D或V；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(d)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 40.如實施例39之AAV粒子，其中： (a) [N4]之X7為Q或R； (b) [N4]之X8為N或R； (c) [N4]之X9為Q或R；且 (d) [N4]之X10為Q、L或R。 41.如實施例39或40之AAV粒子，其中[N4]為或包含： (i) QNQQ (SEQ ID NO: 5028)、WNQQ (SEQ ID NO: 5029)、QYYV (SEQ ID NO: 5030)、RRQQ (SEQ ID NO: 5031)、GCGQ (SEQ ID NO: 5032)、LRQQ (SEQ ID NO: 5033)、RNQQ (SEQ ID NO: 5034)、VNQQ (SEQ ID NO: 5035)、FRLQ (SEQ ID NO: 5036)、FNQQ (SEQ ID NO: 5037)、LLQQ (SEQ ID NO: 5038)、SNQQ (SEQ ID NO: 5039)、RLQQ (SEQ ID NO: 5040)、LNQQ (SEQ ID NO: 5041)、QRKL (SEQ ID NO: 5042)、LRRQ (SEQ ID NO: 5043)、QRLR (SEQ ID NO: 5044)、QRRL (SEQ ID NO: 5045)、RRLQ (SEQ ID NO: 5046)、RLRQ (SEQ ID NO: 5047)、SKRQ (SEQ ID NO: 5048)、QLYR (SEQ ID NO: 5049)、QLTV (SEQ ID NO: 5050)、QNKQ (SEQ ID NO: 5051)、KNQQ (SEQ ID NO: 5052)、QKQQ (SEQ ID NO: 5053)、QTQQ (SEQ ID NO: 5054)、QNHQ (SEQ ID NO: 5055)、QHQQ (SEQ ID NO: 5056)、QNQH (SEQ ID NO: 5057)、QHRQ (SEQ ID NO: 5058)、LTQQ (SEQ ID NO: 5059)、QNQW (SEQ ID NO: 5060)、QNTH (SEQ ID NO: 5061)、RRRQ (SEQ ID NO: 5062)、QYQQ (SEQ ID NO: 5063)、QNDQ (SEQ ID NO: 5064)、QNRH (SEQ ID NO: 5065)、RDQQ (SEQ ID NO: 5066)、PNLQ (SEQ ID NO: 5067)、HVRQ (SEQ ID NO: 5068)、PNQH (SEQ ID NO: 5069)、HNQQ (SEQ ID NO: 5070)、QSQQ (SEQ ID NO: 5071)、QPAK (SEQ ID NO: 5072)、QNLA (SEQ ID NO: 5073)、QNQL (SEQ ID NO: 5074)、QGQQ (SEQ ID NO: 5075)、LNRQ (SEQ ID NO: 5076)、QNPP (SEQ ID NO: 5077)、QNLQ (SEQ ID NO: 5078)、QDQE (SEQ ID NO: 5079)、QDQQ (SEQ ID NO: 5080)、HWQQ (SEQ ID NO: 5081)、PNQQ (SEQ ID NO: 5082)、PEQQ (SEQ ID NO: 5083)、QRTM (SEQ ID NO: 5084)、LHQH (SEQ ID NO: 5085)、QHRI (SEQ ID NO: 5086)、QYIH (SEQ ID NO: 5087)、QKFE (SEQ ID NO: 5088)、QFPS (SEQ ID NO: 5089)、QNPL (SEQ ID NO: 5090)、QAIK (SEQ ID NO: 5091)、QNRQ (SEQ ID NO: 5092)、QYQH (SEQ ID NO: 5093)、QNPQ (SEQ ID NO: 5094)、QHQL (SEQ ID NO: 5095)、QSPP (SEQ ID NO: 5096)、QAKL (SEQ ID NO: 5097)、KSQQ (SEQ ID NO: 5098)、QDRP (SEQ ID NO: 5099)、QNLG (SEQ ID NO: 5100)、QAFH (SEQ ID NO: 5101)、QNAQ (SEQ ID NO: 5102)、HNQL (SEQ ID NO: 5103)、QKLN (SEQ ID NO: 5104)、QNVQ (SEQ ID NO: 5105)、QAQQ (SEQ ID NO: 5106)、QTPP (SEQ ID NO: 5107)、QPPA (SEQ ID NO: 5108)、QERP (SEQ ID NO: 5109)、QDLQ (SEQ ID NO: 5110)、QAMH (SEQ ID NO: 5111)、QHPS (SEQ ID NO: 5112)、PGLQ (SEQ ID NO: 5113)、QGIR (SEQ ID NO: 5114)、QAPA (SEQ ID NO: 5115)、QIPP (SEQ ID NO: 5116)、QTQL (SEQ ID NO: 5117)、QAPS (SEQ ID NO: 5118)、QNTY (SEQ ID NO: 5119)、QDKQ (SEQ ID NO: 5120)、QNHL (SEQ ID NO: 5121)、QIGM (SEQ ID NO: 5122)、LNKQ (SEQ ID NO: 5123)、PNQL (SEQ ID NO: 5124)、QLQQ (SEQ ID NO: 5125)、QRMS (SEQ ID NO: 5126)、QGIL (SEQ ID NO: 5127)、QDRQ (SEQ ID NO: 5128)、RDWQ (SEQ ID NO: 5129)、QERS (SEQ ID NO: 5130)、QNYQ (SEQ ID NO: 5131)、QRTC (SEQ ID NO: 5132)、QIGH (SEQ ID NO: 5133)、QGAI (SEQ ID NO: 5134)、QVPP (SEQ ID NO: 5135)、QVQQ (SEQ ID NO: 5136)、LMRQ (SEQ ID NO: 5137)、QYSV (SEQ ID NO: 5138)、QAIT (SEQ ID NO: 5139)、QKTL (SEQ ID NO: 5140)、QLHH (SEQ ID NO: 5141)、QNII (SEQ ID NO: 5142)、QGHH (SEQ ID NO: 5143)、QSKV (SEQ ID NO: 5144)、QLPS (SEQ ID NO: 5145)、IGKQ (SEQ ID NO: 5146)、QAIH (SEQ ID NO: 5147)、QHGL (SEQ ID NO: 5148)、QFMC (SEQ ID NO: 5149)、QNQM (SEQ ID NO: 5150)、QHLQ (SEQ ID NO: 5151)、QPAR (SEQ ID NO: 5152)、QSLQ (SEQ ID NO: 5153)、QSQL (SEQ ID NO: 5154)、HSQQ (SEQ ID NO: 5155)、QMPS (SEQ ID NO: 5156)、QGSL (SEQ ID NO: 5157)、QVPA (SEQ ID NO: 5158)、HYQQ (SEQ ID NO: 5159)、QVPS (SEQ ID NO: 5160)、RGEQ (SEQ ID NO: 5161)、PGQQ (SEQ ID NO: 5162)、LEQQ (SEQ ID NO: 5163)、QNQS (SEQ ID NO: 5164)、QKVI (SEQ ID NO: 5165)、QNND (SEQ ID NO: 5166)、QSVH (SEQ ID NO: 5167)、QPLG (SEQ ID NO: 5168)、HNQE (SEQ ID NO: 5169)、QIQQ (SEQ ID NO: 5170)、QVRN (SEQ ID NO: 5171)、PSNQ (SEQ ID NO: 5172)、QVGH (SEQ ID NO: 5173)、QRDI (SEQ ID NO: 5174)、QMPN (SEQ ID NO: 5175)、RGLQ (SEQ ID NO: 5176)、PSLQ (SEQ ID NO: 5177)、QRDQ (SEQ ID NO: 5178)、QAKG (SEQ ID NO: 5179)、QSAH (SEQ ID NO: 5180)、QSTM (SEQ ID NO: 5181)、QREM (SEQ ID NO: 5182)、QYRA (SEQ ID NO: 5183)、QRQQ (SEQ ID NO: 5184)、QWQQ (SEQ ID NO: 5185)、QRMN (SEQ ID NO: 5186)、GDSQ (SEQ ID NO: 5187)、QKIS (SEQ ID NO: 5188)、PSMQ (SEQ ID NO: 5189)、SPRQ (SEQ ID NO: 5190)、MEQQ (SEQ ID NO: 5191)、QYQN (SEQ ID NO: 5192)、QIRQ (SEQ ID NO: 5193)、QSVQ (SEQ ID NO: 5194)、RSQQ (SEQ ID NO: 5195)、QNKL (SEQ ID NO: 5196)、QIQH (SEQ ID NO: 5197)、PRQQ (SEQ ID NO: 5198)、HTQQ (SEQ ID NO: 5199)、QRQH (SEQ ID NO: 5200)、RNQE (SEQ ID NO: 5201)、QSKQ (SEQ ID NO: 5202)、QNQP (SEQ ID NO: 5203)、QSPQ (SEQ ID NO: 5204)、QTRQ (SEQ ID NO: 5205)、QNLH (SEQ ID NO: 5206)、QNQE (SEQ ID NO: 5207)、LNQP (SEQ ID NO: 5208)、QNQD (SEQ ID NO: 5209)、QNLL (SEQ ID NO: 5210)、QLVI (SEQ ID NO: 5211)、RTQE (SEQ ID NO: 5212)、QTHQ (SEQ ID NO: 5213)、QDQH (SEQ ID NO: 5214)、QSQH (SEQ ID NO: 5215)、VRQQ (SEQ ID NO: 5216)、AWQQ (SEQ ID NO: 5217)、QSVP (SEQ ID NO: 5218)、QNIQ (SEQ ID NO: 5219)、LDQQ (SEQ ID NO: 5220)、PDQQ (SEQ ID NO: 5221)、ESQQ (SEQ ID NO: 5222)、QRQL (SEQ ID NO: 5223)、QIIV (SEQ ID NO: 5224)、QKQS (SEQ ID NO: 5225)、QSHQ (SEQ ID NO: 5226)、QFVV (SEQ ID NO: 5227)、QSQP (SEQ ID NO: 5228)、QNEQ (SEQ ID NO: 5229)、INQQ (SEQ ID NO: 5230)、RNRQ (SEQ ID NO: 5231)、RDQK (SEQ ID NO: 5232)、QWKR (SEQ ID NO: 5233)、ENRQ (SEQ ID NO: 5234)、QTQP (SEQ ID NO: 5235)、QKQL (SEQ ID NO: 5236)、RNQL (SEQ ID NO: 5237)、ISIQ (SEQ ID NO: 5238)、QTVC (SEQ ID NO: 5239)、QQIM (SEQ ID NO: 5240)、LNHQ (SEQ ID NO: 5241)、QNQA (SEQ ID NO: 5242)、QMIH (SEQ ID NO: 5243)、RNHQ (SEQ ID NO: 5244)或QKMN (SEQ ID NO: 5245)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2或3個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 42.如實施例39至41中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含： (i) SEQ ID NO: 1800-2241中之任一者之胺基酸序列； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 43.如實施例39至42中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含GSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 1801)。 44.如實施例39至42中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含GHDSPHKSGQNQQ (SEQ ID NO: 1800)。 45.如實施例39至42中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含GSGSPHKYGQNQQT (SEQ ID NO: 910)。 46.如實施例1至45中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 36-59、138、981或982中之任一者編號的位置450處之除T以外的胺基酸(例如，S、Y、M、A、C、I、R、L、D、F、V、Q、N、H、E或G)、位置451處之除I以外的胺基酸(例如，M、P、E、N、D、S、A、T、G、Q、F、V、L、C、H、R、W或L)及/或位置452處之除N以外的胺基酸(例如，M、E、G、Y、W、T、I、Q、F、V、A、L、I、P、K、R、H、S、D或S)。 47.如實施例1至46中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138、981或982中之任一者編號的位置450處之胺基酸T、位置451處之胺基酸I及/或位置452處之胺基酸N。 48.如實施例1至47中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N0]，其中[N0]包含X _AX _B及X _C，且其中： (a) X _A為：T、S、Y、M、A、C、I、R、L、D、F、V、Q、N、H、E或G； (b) X _B為：I、M、P、E、N、D、S、A、T、G、Q、F、V、L、C、H、R、W或L；且 (c) X _C為：N、M、E、G、Y、W、T、I、Q、F、V、A、L、I、P、K、R、H、S、D或S；且視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(c)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 49.如實施例48之AAV粒子，其中[N0]為或包含TIN、SMN、TIM、YLS、GLS、MPE、MEG、MEY、AEW、CEW、ANN、IPE、ADM、IEY、ADY、IET、MEW、CEY、RIN、MEI、LEY、ADW、IEI、DIM、FEQ、MEF、CDQ、LPE、IEN、MES、AEI、VEY、IIN、TSN、IEV、MEM、AEV、MDA、VEW、AEQ、LEW、MEL、MET、MEA、IES、MEV、CEI、ATN、MDG、QEV、ADQ、NMN、IEM、ISN、TGN、QQQ、HDW、IEG、TII、TFP、TEK、EIN、TVN、TFN、SIN、TER、TSY、ELH、AIN、SVN、TDN、TFH、TVH、TEN、TSS、TID、TCN、NIN、TEH、AEM、AIK、TDK、TFK、SDQ、TEI、NTN、TET、SIK、TEL、TEA、TAN、TIY、TFS、TES、TTN、TED、TNN、EVH、TIS、TVR、TDR、TIK、NHI、TIP、ESD、TDL、TVP、TVI、AEH、NCL、TVK、NAD、TIT、NCV、TIR、NAL、VIN、TIQ、TEF、TRE、QGE、SEK、NVN、GGE、EFV、SDK、TEQ、EVQ、TEY、NCW、TDV、SDI、NSI、NSL、EVV、TEP、SEL、TWQ、TEV、AVN、GVL、TLN、TEG、TRD、NAI、AEN、AET、ETA、NNL或其任何二肽。 50.如實施例48或49之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含： (i) SEQ ID NO: 2242-2886中之任一者之胺基酸序列； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 51.如實施例48至50中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含TINGSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 2242)。 52.如實施例48至50中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含TINGHDSPHKSGQNQQ (SEQ ID NO: 2243)。 53.如實施例48至52中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含TINGSGSPHKYGQNQQT (SEQ ID NO: 5246)。 54.如實施例1至53中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]存在於環IV中。 55.如實施例48至54中任一者之AAV粒子，其中[N0]及[N4]存在於環IV中。 56.如實施例48至55中任一者之AAV粒子，其中[N0]緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置449之後存在。 57.如實施例48至56中任一者之AAV粒子，其中[N0]緊接在根據SEQ ID NO: 36-59、981或982中之任一者編號之位置449之後存在。 58.如實施例48至57中任一者之AAV粒子，其中[N0]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置450、451及452 (例如，T450、I451及N452)。 59.如實施例48至58中任一者之AAV粒子，其中[N0]替換根據SEQ ID NO: 36-59、981或982中之任一者編號之位置450-452 (例如，T450、I451及N452)。 60.如實施例48至59中任一者之AAV粒子，其中[N0]對應於SEQ ID NO: 36-59、138、981或982中之任一者之位置450-452。 61.如實施例48至60中任一者之AAV粒子，其中[N0]緊接在位置449之後存在，且其中[N0]替換位置450-452 (例如，T450、I451及N452)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 62.如實施例48至61中任一者之AAV粒子，其中[N0]緊接在位置449之後存在，且其中[N0]替換位置450-452 (例如，T450、I451及N452)，該等位置根據SEQ ID NO: 36-59、981或982中之任一者編號。 63.如實施例1至62中任一者之AAV粒子，其中[N1]緊接在根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號的位置452之後存在。 64.如實施例1至63中任一者之AAV粒子，其中[N1]緊接在根據SEQ ID NO: 981或982編號之位置452之後存在。 65.如實施例1至61中任一者之AAV粒子，其中[N1]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置453-455 (例如，G453、S454及G455)。 66.如實施例1至64中任一者之AAV粒子，其中[N1]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置453 (例如，G453)。 67.如實施例1至65中任一者之AAV粒子，其中[N1]替換根據SEQ ID NO: 981編號之位置453-455 (例如，G453、S454及G455)。 68.如實施例1至65或67中任一者之AAV粒子，其中[N1]替換根據SEQ ID NO: 982編號之位置453-455。 69.如實施例1至65、67或68中任一者之AAV粒子，其中[N1]緊接在位置452之後存在，且其中[N1]替換位置453-455 (例如，G453、S454及G455)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 70.如實施例1至64或66中任一者之AAV粒子，其中[N1]緊接在位置452之後存在，且其中[N1]替換位置453 (例如，G453)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 71.如實施例1至64、66或70中任一者之AAV粒子，其中[N1]緊接在位置452之後存在，且其中[N1]替換位置453-455，該等位置根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號。 72.如實施例1至71中任一者之AAV粒子，其中[N1]對應於根據SEQ ID NO: 4、36-59、981或982中之任一者編號之位置453-455。 73.如實施例1至72中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之位置454處之除S以外的胺基酸及/或位置455處之除G以外的胺基酸。 74.如實施例1至73中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或982編號之位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D。 75.如實施例1至74中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號的位置454處之取代(例如S454H)及/或位置455處之取代(例如G455D)。 76.如實施例1至75中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D，且進一步包含緊接在位置455之後的胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 77.如實施例1至76中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 982編號的位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D。 78.如實施例1至77中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D，且進一步包含緊接在位置455之後的胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)，該等位置根據SEQ ID NO: 982編號。 79.如實施例1至72中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號的位置454處之胺基酸S及位置455處之胺基酸G。 80.如實施例1至72或79中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸S及位置455處之胺基酸G，且進一步包含緊接在位置455之後的胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 81.如實施例1至72、79或80中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 981編號的位置454處之胺基酸S及位置455處之胺基酸G。 82.如實施例1至72或79至81中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸S及位置455處之胺基酸G，且進一步包含緊接在位置455之後的胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)，該等位置根據SEQ ID NO: 981編號。 83.如實施例1至82中任一者之AAV粒子，其中[N2]緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置455之後存在。 84.如實施例1至83中任一者之AAV粒子，其中[N2]對應於SEQ ID NO: 981或982之位置456-458 (例如，S456、P457、H458)。 85.如實施例1至83中任一者之AAV粒子，其中[N2]對應於SEQ ID NO: 4或36-59中之任一者之位置456-458 (例如，S456、P457、H458)。 86.如實施例1至85中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置455之後存在。 87.如實施例1至86中任一者之AAV粒子，其中[N2]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號之位置455之後存在。 88.如實施例1至87中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號之位置455之後存在。 89.如實施例1至88中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 981之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、S459、K460、A461)。 90.如實施例1至88中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 982之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、K459、S460、G461)。 91.如實施例1-90中任一者之AAV粒子，其中[N2]緊接在[N1]之後存在。 92. 如實施例1至64、66、70或71中任一者之AAV粒子，其中[N3] 存在於緊接在[N2]之後且替換位置454及455 (例如S454及G455)，根據SEQ ID NO: 138編號。 93. 如實施例1至64、66、70、71或92中任一者之AAV粒子，其中[N3]存在於緊接在[N1]-[N2]之後且替換位置454及455 (例如S454及G455)，根據SEQ ID NO: 138編號。 94. 如實施例39至93中任一者之AAV粒子，其中[N4]存在於緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置455之後。 95. 如實施例39至94中任一者之AAV粒子，其中[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置456-459 (例如，Q456、N457、Q458及Q459)。 96. 如實施例39至95中任一者之AAV粒子，其中[N4]對應於SEQ ID NO: 4、36、981或982之位置462-465 (例如，Q462、N463、Q464、Q465)。 97. 如實施例39至96中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置456-459 (例如，Q456、N457、Q458及Q459)。 98. 如實施例39至97中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置455之後存在，且其中[N2]-[N3]-[N4]替換位置456-459 (例如，Q456、N457、Q458及Q459)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 99. 如實施例39至98中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 981之位置456-465 (例如，S456、P457、H458、S459、K460、A461、Q462、N463、Q464、Q465)。 100. 如實施例39至98中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 982之位置456-465 (例如，S456、P457、H458、K459、S460、G461、Q462、N463、Q464、Q465)。 101.如實施例39至98中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 4或36-59中之任一者之位置456-465。 102.如實施例39至101中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置453-459 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。 103.如實施例39至102中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置452之後存在，且其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置453-459 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 104.如實施例39至99、102或103中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 981之位置453-465 (例如，G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461、Q462、N463、Q464、Q465)。 105.如實施例39至98、100、102或103中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 982之位置453-465 (例如，G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461、Q462、N463、Q464、Q465)。 106.如實施例39至98、102或103中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 4或36-59中之任一者之位置453-465。 107.如實施例1至99或102至104中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 981之位置453-461 (例如，G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461)。 108.如實施例1至98、100、102、103或105中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 982之位置453-461 (例如，G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461)。 109.如實施例39至98、102、103或106中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 36-59中之任一者之位置453-461。 110.如實施例48至109中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置450-459 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。 111.如實施例48至110中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置449之後存在，且其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置450-459 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 112.如實施例48至99、102至104或106中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 981之位置450-465 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461、Q462、N463、Q464、Q465)。 113.如實施例48至98、100、102、103、105或108中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 982之位置450-465 (例如，T450、I451、N452、G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461、Q462、N463、Q464、Q465)。 114.如實施例48至98、102、103、106或109中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 36-59中之任一者之位置450-465。 115.如實施例39至114中任一者之AAV粒子，其中[N4]替換根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號之位置462-465 (例如，Q462、N463、Q464及Q465)。 116.如實施例39至115中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號之位置462-465 (例如，Q462、N463、Q464及Q465)。 117.如實施例39至116中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置455之後存在，且其中[N2]-[N3]-[N4]替換位置462-465 (例如，Q462、N463、Q464及Q465)，該等位置根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號。 118.如實施例1至117中任一者之AAV粒子，其中[N3]緊接在[N2]之後存在。 119.如實施例1至118中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N2]-[N3]。 120. 如實施例1至119中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N1]-[N2]-[N3]。 121.如實施例48至120中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]。 122.如實施例39至121中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。 123.如實施例48至122中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。 124.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含在根據SEQ ID NO: 138編號之位置460除T以外的胺基酸(例如，N、I、C、H、R、L、D、Y、A、M、Q、I、E、K、P、G或S)。 125.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置460處之胺基酸N、I、C、H、R、L、D、Y、A、M、Q、I、E、K、P、G或S。 126.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 36-59、981或982中之任一者編號之位置466處之除T以外的胺基酸(例如，N、I、C、H、R、L、D、Y、A、M、Q、I、E、K、P、G或S)。 127.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 36-59、981或982中之任一者編號之位置466處之胺基酸N、I、C、H、R、L、D、Y、A、M、Q、I、E、K、P、G或S。 128.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 36-59、138、981或982中之任一者編號之位置449處的除K以外的胺基酸(例如，E、N或T)。 129.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 36-59、138、981或982中之任一者編號之位置449處的胺基E、N或T。 130.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含[A][B] (SEQ ID NO: 4694)，其中： (i) [A]包含GSGSPH之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4695)；且 (ii) [B]包含X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7，其中： (a) X1為：S、C、F或V； (b) X2為：K、L、R、I、E、Y、V或S； (c) X3為：A、R、L、G、I、Y、S、F或W； (d) X4為：W、Q、R、G、L、V、S或F； (e) X5為：N、Y、R、C、K或L； (f) X6為：Q、G、K、R、T、L或Y；且 (g) X7為：Q、L、R或V；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(g)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 131.如實施例130之AAV粒子，其中 (a) X1為S； (b) X2為K或L； (c) X3為：A、R或L； (d) X4為：Q或R； (e) X5為：N或R； (f) X6為：Q或R；且 (g) X7為：Q、L或R。 132.如實施例130或131之AAV粒子，其中[B]包含： (i) SLLWNQQ (SEQ ID NO: 5247)、SKAQYYV (SEQ ID NO: 5248)、SKLRRQQ (SEQ ID NO: 5249)、SIWQNQQ (SEQ ID NO: 5250)、SKAGCGQ (SEQ ID NO: 5251)、SRAQNQQ (SEQ ID NO: 5252)、SKRLRQQ (SEQ ID NO: 5253)、SLRRNQQ (SEQ ID NO: 5254)、SRGRNQQ (SEQ ID NO: 5255)、SEIVNQQ (SEQ ID NO: 5256)、SSRRNQQ (SEQ ID NO: 5257)、CLLQNQQ (SEQ ID NO: 5258)、SKAFRLQ (SEQ ID NO: 5259)、CLAQNQQ (SEQ ID NO: 5260)、FLRQNQQ (SEQ ID NO: 5261)、SLRFNQQ (SEQ ID NO: 5262)、SYLRNQQ (SEQ ID NO: 5263)、CSLQNQQ (SEQ ID NO: 5264)、VLWQNQQ (SEQ ID NO: 5265)、SKWLLQQ (SEQ ID NO: 5266)、SLWSNQQ (SEQ ID NO: 5267)、SKRRLQQ (SEQ ID NO: 5268)、SVYLNQQ (SEQ ID NO: 5269)、SLWLNQQ (SEQ ID NO: 5270)、SKAQRKL (SEQ ID NO: 5271)、SKALRRQ (SEQ ID NO: 5272)、SKAQRLR (SEQ ID NO: 5273)、SKAQNQQ (SEQ ID NO: 5274)、SKAQRRL (SEQ ID NO: 5275)、SKARRQQ (SEQ ID NO: 5276)、SKARRLQ (SEQ ID NO: 5277)、SKSRRQQ (SEQ ID NO: 5278)、SKARLRQ (SEQ ID NO: 5279)、SKASKRQ (SEQ ID NO: 5280)、VRRQNQQ (SEQ ID NO: 5281)、SKAQLYR (SEQ ID NO: 5282)、SLFRNQQ (SEQ ID NO: 5283)、SKAQLTV (SEQ ID NO: 5284)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5或6個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 133.如實施例130至132中任一者之AAV粒子，其中[A][B]包含： (i) GSGSPHSLLWNQQ (SEQ ID NO: 5285)、GSGSPHSKAQYYV (SEQ ID NO: 2060)、GSGSPHSKLRRQQ (SEQ ID NO: 2061)、GSGSPHSIWQNQQ (SEQ ID NO: 5286)、GSGSPHSKAGCGQ (SEQ ID NO: 2062)、GSGSPHSRAQNQQ (SEQ ID NO: 2063)、GSGSPHSKRLRQQ (SEQ ID NO: 2064)、GSGSPHSLRRNQQ (SEQ ID NO: 2065)、GSGSPHSRGRNQQ (SEQ ID NO: 2066)、GSGSPHSEIVNQQ (SEQ ID NO: 5287)、GSGSPHSSRRNQQ (SEQ ID NO: 2067)、GSGSPHCLLQNQQ (SEQ ID NO: 5288)、GSGSPHSKAFRLQ (SEQ ID NO: 2068)、GSGSPHCLAQNQQ (SEQ ID NO: 5289)、GSGSPHFLRQNQQ (SEQ ID NO: 2070)、GSGSPHSLRFNQQ (SEQ ID NO: 2071)、GSGSPHSYLRNQQ (SEQ ID NO: 5290)、GSGSPHCSLQNQQ (SEQ ID NO: 5291)、GSGSPHVLWQNQQ (SEQ ID NO: 5292)、GSGSPHSKWLLQQ (SEQ ID NO: 2072)、GSGSPHSLWSNQQ (SEQ ID NO: 5293)、GSGSPHSKRRLQQ (SEQ ID NO: 2073)、GSGSPHSVYLNQQ (SEQ ID NO: 5294)、GSGSPHSLWLNQQ (SEQ ID NO: 5295)、GSGSPHSKAQRKL (SEQ ID NO: 2074)、GSGSPHSKALRRQ (SEQ ID NO: 2075)、GSGSPHSKAQRLR (SEQ ID NO: 2076)、GSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 1801)、GSGSPHSKAQRRL (SEQ ID NO: 2077)、GSGSPHSKARRQQ (SEQ ID NO: 2078)、GSGSPHSKARRLQ (SEQ ID NO: 2079)、GSGSPHSKSRRQQ (SEQ ID NO: 2080)、GSGSPHSKARLRQ (SEQ ID NO: 2082)、GSGSPHSKASKRQ (SEQ ID NO: 2083)、GSGSPHVRRQNQQ (SEQ ID NO: 2084)、GSGSPHSKAQLYR (SEQ ID NO: 2085)、GSGSPHSLFRNQQ (SEQ ID NO: 5296)、GSGSPHSKAQLTV (SEQ ID NO: 2086)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 134.如實施例130至133中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置450處之除T以外的胺基酸(例如，S、Y或G)、位置451處之除I以外的胺基酸(例如，M或L)及/或位置452處之除N以外的胺基酸(例如，S)中的一者、兩者或全部。 135.如實施例130至134中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置450處之S及位置451處之M。 136.如實施例130至134中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置450處之Y、位置451處之L及位置452處之S。 137.如實施例130至134中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置450處之G、位置451處之L及位置452處之S。 138.如實施例130至137中任一者之AAV粒子，其中[A][B]存在於環IV中。 139.如實施例130至138中任一者之AAV粒子，其中[A]緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置452之後存在。 140.如實施例130至139中任一者之AAV粒子，其中[A]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置453-455 (例如，G453、S454、G455)。 141.如實施例130至140中任一者之AAV粒子，其中[A]緊接在位置452之後存在，且其中[A]替換位置453-455 (例如，G453、S454、G455)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 142.如實施例130至141中任一者之AAV粒子，其中[B]緊接在[A]之後存在。 143.如實施例130至142中任一者之AAV粒子，其中[B]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置456-459 (例如，Q456、N457、Q458、Q459)。 144.如實施例130至143中任一者之AAV粒子，其中[A][B]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置453-459 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459)。 145.如實施例130至144中任一者之AAV粒子，其中[A][B]緊接在位置452之後存在，且其中[A][B]替換位置453-459 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 146.如實施例130至145中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[A][B]。 147.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含[A][B] (SEQ ID NO: 4699)，其中： (i) [A]包含X1 X2 X3 X4 X5 X6，其中 (a) X1為T、M、A、C、I、R、L、D、F、V、Q、N或H； (b) X2為I、P、E、N、D、S、A、T、M或Q； (c) X3為N、E、G、Y、W、M、T、I、K、Q、F、S、V、A或L； (d) X4為G、D、R或E； (e) X5為H、Q、N或D； (f) X6為D或R；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(f)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代；且 (ii) [B]包含SPHKSG (SEQ ID NO: 946)。 148.如實施例147之AAV粒子，其中 (a) X1為：T、M、A或I； (b) X2為：E、I或D； (c) X3為：N、Q、Y、I、M或V； (d) X4為G； (e) X5為H；且 (f) X6為D。 149.如實施例147或148之AAV粒子，其中[A]包含： (i) TINGHD (SEQ ID NO: 5297)、MPEGHD (SEQ ID NO: 5298)、MEGGHD (SEQ ID NO: 5299)、MEYGHD (SEQ ID NO: 5300)、AEWGHD (SEQ ID NO: 5301)、CEWGHD (SEQ ID NO: 5302)、ANNGQD (SEQ ID NO: 5303)、IPEGHD (SEQ ID NO: 5304)、ADMGHD (SEQ ID NO: 5305)、IEYGHD (SEQ ID NO: 5306)、ADYGHD (SEQ ID NO: 5307)、IETGHD (SEQ ID NO: 5308)、MEWGHD (SEQ ID NO: 5309)、CEYGHD (SEQ ID NO: 5310)、RINGHD (SEQ ID NO: 5311)、MEIGHD (SEQ ID NO: 5312)、LEYGHD (SEQ ID NO: 5313)、ADWGHD (SEQ ID NO: 5314)、IEIGHD (SEQ ID NO: 5315)、TIKDND (SEQ ID NO: 5316)、DIMGHD (SEQ ID NO: 5317)、FEQGHD (SEQ ID NO: 5318)、MEFGHD (SEQ ID NO: 5319)、CDQGHD (SEQ ID NO: 5320)、LPEGHD (SEQ ID NO: 5321)、IENGHD (SEQ ID NO: 5322)、MESGHD (SEQ ID NO: 5323)、AEIGHD (SEQ ID NO: 5324)、VEYGHD (SEQ ID NO: 5325)、TSNGDD (SEQ ID NO: 5326)、IEVGHD (SEQ ID NO: 5327)、MEMGHD (SEQ ID NO: 5328)、AEVGHD (SEQ ID NO: 5329)、MDAGHD (SEQ ID NO: 5330)、VEWGHD (SEQ ID NO: 5331)、AEQGHD (SEQ ID NO: 5332)、LEWGHD (SEQ ID NO: 5333)、MELGHD (SEQ ID NO: 5334)、METGHD (SEQ ID NO: 5335)、MEAGHD (SEQ ID NO: 5336)、TINRQR (SEQ ID NO: 5337)、IESGHD (SEQ ID NO: 5338)、TAKDHD (SEQ ID NO: 5339)、MEVGHD (SEQ ID NO: 5340)、CEIGHD (SEQ ID NO: 5341)、ATNGHD (SEQ ID NO: 5342)、MDGGHD (SEQ ID NO: 5343)、QEVGHD (SEQ ID NO: 5344)、ADQGHD (SEQ ID NO: 5345)、NMNGHD (SEQ ID NO: 5346)、TPWEHD (SEQ ID NO: 5347)、IEMGHD (SEQ ID NO: 5348)、TANEHD (SEQ ID NO: 5349)、QQQGHD (SEQ ID NO: 5350)、TPQDHD (SEQ ID NO: 5351)、HDWGHD (SEQ ID NO: 5352)、IEGGHD (SEQ ID NO: 5353) (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 150.如實施例147至149中任一者之AAV粒子，其中[A][B]包含： (i) TINGHDSPHKR (SEQ ID NO: 5354)、MPEGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5355)、MEGGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5356)、MEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5357)、AEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5358)、CEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5359)、ANNGQDSPHKS (SEQ ID NO: 5360)、IPEGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5361)、ADMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5362)、IEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5363)、ADYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5364)、IETGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5365)、MEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5366)、CEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5367)、RINGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5368)、MEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5369)、LEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5370)、ADWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5371)、IEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5372)、TIKDNDSPHKS (SEQ ID NO: 5373)、DIMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5374)、FEQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5375)、MEFGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5376)、CDQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5377)、LPEGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5378)、IENGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5379)、MESGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5380)、AEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5381)、VEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5382)、TSNGDDSPHKS (SEQ ID NO: 5383)、IEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5384)、MEMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5385)、AEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5386)、MDAGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5387)、VEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5388)、AEQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5389)、LEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5390)、MELGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5391)、METGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5392)、MEAGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5393)、TINRQRSPHKS (SEQ ID NO: 5394)、IESGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5395)、TAKDHDSPHKS (SEQ ID NO: 5396)、MEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5397)、CEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5398)、ATNGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5399)、MDGGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5400)、QEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5401)、ADQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5402)、NMNGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5403)、TPWEHDSPHKS (SEQ ID NO: 5404)、IEMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5405)、TANEHDSPHKS (SEQ ID NO: 5406)、TINGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5407)、QQQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5408)、TPQDHDSPHKS (SEQ ID NO: 5409)、HDWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5410)、IEGGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5411) (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 151.如實施例147至150中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置456處之除Q以外的胺基酸(例如，R或L)、位置457處之除N以外的胺基酸(例如，H、K或R)、位置458處之除Q以外的胺基酸(例如，R或T)、位置459處之除Q以外的胺基酸(H)及/或位置460處之除T以外的胺基酸(N或S)中之一者、兩者、三者、四者或全部。 152.如實施例147至151中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置456處之R。 153.如實施例147至151中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置456處之L。 154.如實施例147至153中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置457處之H及位置458處之R。 155.如實施例147至153中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置457處之K及位置460處之N。 156.如實施例147至153中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置458處之T、位置459處之H及位置460處之S。 157.如實施例147至151中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置456處之R、位置457處之R及位置458處之R。 158.如實施例147至157中任一者之AAV粒子，其中[A][B]存在於環IV中。 159.如實施例147至158中任一者之AAV粒子，其中[A]緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置449之後存在。 160.如實施例147至159中任一者之AAV粒子，其中[A]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置450-453 (例如，T450、I451、N452、G453)。 161.如實施例147至160中任一者之AAV粒子，其中[A]緊接在位置449之後存在，且其中[A]替換位置450-453 (例如，T450、I451、N452、G453)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 162.如實施例147至161中任一者之AAV粒子，其中[A][B]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置450-455 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455)。 163.如實施例147至162中任一者之AAV粒子，其中[A][B]緊接在位置449之後存在，且其中[A][B]替換位置450-455 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 164.如實施例147至163中任一者之AAV粒子，其中[B]緊接在[A]之後存在且替換位置454及455 (例如，S454及G455)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 165.如實施例147至164中任一者之AAV粒子，其中[B]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號之位置455之後存在。 166.如實施例147至165中任一者之AAV粒子，其中[B]緊接在[A]之後存在。 167.如實施例147至166中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[A][B]。 168.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3] (SEQ ID NO: 6407)，其中： (i) [N1]包含X1、X2及X3，其中X2為S，且X3為G； (ii) [N2]包含胺基酸序列SPH；且 (iii) [N3]包含X4、X5及X6，其中X5為K。 169.如實施例168之AAV粒子，其中： (i) [N3]之X4為S、T、N或A；且 (ii) [N3]之X5為A、V、T、S、G、R、L或N；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(i)或(ii)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 170.如實施例168或169之AAV粒子，其中X4為S及/或X5為A。 171.如實施例168至170中任一者之AAV粒子，其中[N3]包含SK、TK、NK、AK、KA、KV、KT、KS、KG、KR、KL或KN。 172.如實施例168至171中任一者之AAV粒子，其中[N3]為或包含SKA、SKV、SKT、SKS、SKG、SKR、TKA、NKA、SKL、SKN或AKA。 173.如實施例168至172中任一者之AAV粒子，其中[N3]為或包含SKA。 174.如實施例168至173中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]包含SPHSK (SEQ ID NO: 4701)、SPHTK (SEQ ID NO: 4725)、SPHNK (SEQ ID NO: 4726)或SPHAK (SEQ ID NO: 4727)。 175.如實施例168至174中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]為或包含： (i) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)、SPHSKV (SEQ ID NO: 4737)、SPHSKT (SEQ ID NO: 4731)、SPHSKS (SEQ ID NO: 962)、SPHSKG (SEQ ID NO: 4732)、SPHSKR (SEQ ID NO: 978)、SPHTKA (SEQ ID NO: 4739)、SPHNKA (SEQ ID NO: 4734)、SPHSKL (SEQ ID NO: 960)、SPHSKN (SEQ ID NO: 4735)或SPHAKA (SEQ ID NO: 4736)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 176.如實施例168至175中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]為或包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。 177.如實施例168至176中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號之位置453處之除G以外的胺基酸(例如，M、T、I、E、S、A、N、V、L、K、H、P、R、W或D)。 178.如實施例168至177中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號之位置453處之胺基酸G。 179.如實施例168至178中任一者之AAV粒子，其中[N1]之X1為G、M、T、I、E、S、A、N、V、L、K、H、P、R、W或D；視情況其中該AAV衣殼變異體包含前述胺基酸中之任一者之胺基酸修飾，例如保守取代。 180.如實施例168至179中任一者之AAV粒子，其中[N1]包含SG、GS、MS、TS、IS、ES、SS、AS、NS、VS、LS、KS、HS、PS、RS、WS或DS。 181.如實施例168至180中任一者之AAV粒子，其中[N1]為或包含：GSG、MSG、TSG、ISG、ESG、SSG、ASG、NSG、VSG、LSG、KSG、HSG、PSG、RSG、WSG或DSG。 182.如實施例168至181中任一者之AAV粒子，其中[N1]為或包含GSG。 183.如實施例168至182中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]包含SGSPH (SEQ ID NO: 4752)。 184.如實施例168至183中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]為或包含： (i) GSGSPH (SEQ ID NO: 4695)、MSGSPH (SEQ ID NO: 4798)、TSGSPH (SEQ ID NO: 4800)、ISGSPH (SEQ ID NO: 4801)、ESGSPH (SEQ ID NO: 4803)、SSGSPH (SEQ ID NO: 4804)、ASGSPH (SEQ ID NO: 4806)、NSGSPH (SEQ ID NO: 4807)、VSGSPH (SEQ ID NO: 4786)、LSGSPH (SEQ ID NO: 4808)、KSGSPH (SEQ ID NO: 4810)、HSGSPH (SEQ ID NO: 4811)、PSGSPH (SEQ ID NO: 4813)、RSGSPH (SEQ ID NO: 4815)、WSGSPH (SEQ ID NO: 4817)、DSGSPH (SEQ ID NO: 4818)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 185.如實施例168至184中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]為或包含： (i) GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4697)、GSGSPHSKV (SEQ ID NO: 4956)、MSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4957)、TSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4959)、ISGSPHSKA (SEQ ID NO: 4960)、GSGSPHSKT (SEQ ID NO: 4962)、ESGSPHSKA (SEQ ID NO: 4963)、SSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4964)、GSGSPHSKS (SEQ ID NO: 4953)、ASGSPHSKA (SEQ ID NO: 4966)、NSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4967)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4913)、LSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4968)、KSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4970)、GSGSPHSKG (SEQ ID NO: 4972)、GSGSPHSKR (SEQ ID NO: 4945)、HSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4973)、PSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4975)、RSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4977)、GSGSPHTKA (SEQ ID NO: 4978)、WSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4980)、DSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4981)、GSGSPHNKA (SEQ ID NO: 4983)、GSGSPHSKL (SEQ ID NO: 4943)、GSGSPHSKN (SEQ ID NO: 4994)或GSGSPHAKA (SEQ ID NO: 4995)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8或9個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 186.如實施例168至185中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]為或包含GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4697)。 187.如實施例168至186中任一者之AAV衣殼變異體，其包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置456處之除Q以外的胺基酸(例如，R、P、H、L、K、I、G、S、M或E)、位置457處之除N以外的胺基酸(例如，D、V、S、P、T、G、Y、W、E、R、H、K、F、A、I、L或M)、位置458處之除Q以外的胺基酸(例如，R、L、A、P、H、T、I、F、K、V、M、G、W、Y、S、E、N或D)、位置459處之除Q以外的胺基酸(例如，H、K、A、L、P、E、M、I、S、N、R、Y、C、V、T、W、D、G)及/或位置460處之除T以外的胺基酸(例如，I、N、S、H、R、L、D、Y、A或Q)。 188.如實施例168至187中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 981編號之位置462處之除Q以外的胺基酸(例如，R、P、H、L、K、I、G、S、M或E)、位置463處之除N以外的胺基酸(例如，D、V、S、P、T、G、Y、W、E、R、H、K、F、A、I、L或M)、位置464處之除Q以外的胺基酸(例如，R、L、A、P、H、T、I、F、K、V、M、G、W、Y、S、E、N或D)、位置465處之除Q以外的胺基酸(例如，H、K、A、L、P、E、M、I、S、N、R、Y、C、V、T、W、D、G)及/或位置466處之除T以外的胺基酸(例如，I、N、S、H、R、L、D、Y、A或Q)。 189.如實施例168至188中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置456處之胺基酸Q、位置457處之胺基酸N、位置458處之胺基酸Q、位置459處之胺基酸Q及/或位置460處之胺基酸T。 190.如實施例168至189中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 981編號之位置462處之胺基酸Q、位置463處之胺基酸N、位置464處之胺基酸Q、位置465處之胺基酸Q及/或位置466處之胺基酸T。 191.如實施例168至190中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N4]，其中[N4]包含X7、X8、X9、X10及X11，其中： (a) X7為Q、R、P、H、L、K、I、G、S、M或E； (b) X8為N、D、V、S、P、T、G、Y、W、E、R、H、K、F、A、I、L或M； (c) X9為Q、R、L、A、P、H、T、I、F、K、V、M、G、W、Y、S、E、N、D； (d) X10為Q、H、K、A、L、P、E、M、I、S、N、R、Y、C、V、T、W、D、G；且 (e) X11為T、I、N、S、H、R、L、D、Y、A、Q；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(e)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 192.如實施例191之AAV粒子，其中[N4]為或包含： (i) QNQQT (SEQ ID NO: 5412)、QNRHT (SEQ ID NO: 5413)、RDQQT (SEQ ID NO: 5414)、PNLQT (SEQ ID NO: 5415)、HVRQT (SEQ ID NO: 5416)、PNQHT (SEQ ID NO: 5417)、QSQQT (SEQ ID NO: 5418)、QNQQI (SEQ ID NO: 5419)、QPAKT (SEQ ID NO: 5420)、QTQQN (SEQ ID NO: 5421)、QNLAT (SEQ ID NO: 5422)、QNQLT (SEQ ID NO: 5423)、QGQQT (SEQ ID NO: 5424)、LNRQS (SEQ ID NO: 5425)、HNQQT (SEQ ID NO: 5426)、QNPPT (SEQ ID NO: 5427)、QNLQT (SEQ ID NO: 5428)、QYQQT (SEQ ID NO: 5429)、QDQET (SEQ ID NO: 5430)、QNHQT (SEQ ID NO: 5431)、QDQQT (SEQ ID NO: 5432)、HWQQT (SEQ ID NO: 5433)、PNQQT (SEQ ID NO: 5434)、QNQLI (SEQ ID NO: 5435)、PEQQT (SEQ ID NO: 5436)、QRTMT (SEQ ID NO: 5437)、QNQQH (SEQ ID NO: 5438)、LHQHT (SEQ ID NO: 5439)、QHRIT (SEQ ID NO: 5440)、QYIHT (SEQ ID NO: 5441)、QKFET (SEQ ID NO: 5442)、QFPST (SEQ ID NO: 5443)、HNQQR (SEQ ID NO: 5444)、QAIKT (SEQ ID NO: 5445)、QNRQT (SEQ ID NO: 5446)、QYQHT (SEQ ID NO: 5447)、QNPQS (SEQ ID NO: 5448)、QHQLT (SEQ ID NO: 5449)、QSPPT (SEQ ID NO: 5450)、QAKLT (SEQ ID NO: 5451)、KSQQT (SEQ ID NO: 5452)、QDRPT (SEQ ID NO: 5453)、QSQQL (SEQ ID NO: 5454)、QAFHT (SEQ ID NO: 5455)、QKQQD (SEQ ID NO: 5456)、QNAQT (SEQ ID NO: 5457)、HNQLT (SEQ ID NO: 5458)、QNQQY (SEQ ID NO: 5459)、QKLNT (SEQ ID NO: 5460)、QNVQT (SEQ ID NO: 5461)、QAQQT (SEQ ID NO: 5462)、QNLQA (SEQ ID NO: 5463)、QTPPT (SEQ ID NO: 5464)、QYQHA (SEQ ID NO: 5465)、QGQQA (SEQ ID NO: 5466)、QPPAT (SEQ ID NO: 5467)、QERPT (SEQ ID NO: 5468)、QDLQT (SEQ ID NO: 5469)、QAMHT (SEQ ID NO: 5470)、LNQQT (SEQ ID NO: 5471)、QHPST (SEQ ID NO: 5472)、PGLQT (SEQ ID NO: 5473)、QGIRT (SEQ ID NO: 5474)、QAPAT (SEQ ID NO: 5475)、QSQQI (SEQ ID NO: 5476)、QIPPT (SEQ ID NO: 5477)、QTQLT (SEQ ID NO: 5478)、QAPST (SEQ ID NO: 5479)、QNTYA (SEQ ID NO: 5480)、QNQHI (SEQ ID NO: 5481)、QNHLT (SEQ ID NO: 5482)、QIGMT (SEQ ID NO: 5483)、LNKQT (SEQ ID NO: 5484)、QLQQT (SEQ ID NO: 5485)、QRMST (SEQ ID NO: 5486)、QGILT (SEQ ID NO: 5487)、QDRQT (SEQ ID NO: 5488)、RDWQT (SEQ ID NO: 5489)、QNTHD (SEQ ID NO: 5490)、PNLQI (SEQ ID NO: 5491)、QERST (SEQ ID NO: 5492)、QNYQT (SEQ ID NO: 5493)、QRTCT (SEQ ID NO: 5494)、QIGHT (SEQ ID NO: 5495)、QGAIT (SEQ ID NO: 5496)、QVPPT (SEQ ID NO: 5497)、QVQQI (SEQ ID NO: 5498)、LMRQT (SEQ ID NO: 5499)、QYSVT (SEQ ID NO: 5500)、QAITT (SEQ ID NO: 5501)、QKTLT (SEQ ID NO: 5502)、QNQWT (SEQ ID NO: 5503)、QLHHT (SEQ ID NO: 5504)、QNIII (SEQ ID NO: 5505)、QGHHT (SEQ ID NO: 5506)、QSKVT (SEQ ID NO: 5507)、QLPST (SEQ ID NO: 5508)、IGKQT (SEQ ID NO: 5509)、QAIHT (SEQ ID NO: 5510)、QHGLT (SEQ ID NO: 5511)、QFMCT (SEQ ID NO: 5512)、QHLQT (SEQ ID NO: 5513)、QNHQN (SEQ ID NO: 5514)、QPART (SEQ ID NO: 5515)、QSLQT (SEQ ID NO: 5516)、QSQLT (SEQ ID NO: 5517)、QDRQS (SEQ ID NO: 5518)、QMPST (SEQ ID NO: 5519)、QGSLT (SEQ ID NO: 5520)、QVPAT (SEQ ID NO: 5521)、QDKQT (SEQ ID NO: 5522)、HYQQT (SEQ ID NO: 5523)、QVPST (SEQ ID NO: 5524)、RGEQT (SEQ ID NO: 5525)、PGQQT (SEQ ID NO: 5526)、QSLQI (SEQ ID NO: 5527)、LEQQT (SEQ ID NO: 5528)、QNQST (SEQ ID NO: 5529)、QKVIT (SEQ ID NO: 5530)、QNNDQ (SEQ ID NO: 5531)、QSVHT (SEQ ID NO: 5532)、QPLGT (SEQ ID NO: 5533)、HNQET (SEQ ID NO: 5534)、QNLQI (SEQ ID NO: 5535)、QIQQT (SEQ ID NO: 5536)、QVRNT (SEQ ID NO: 5537)、PSNQT (SEQ ID NO: 5538)、QVGHT (SEQ ID NO: 5539)、QRDIT (SEQ ID NO: 5540)、QMPNT (SEQ ID NO: 5541)、RGLQT (SEQ ID NO: 5542)、QKQQT (SEQ ID NO: 5543)、PSLQT (SEQ ID NO: 5544)、QRDQT (SEQ ID NO: 5545)、QAKGT (SEQ ID NO: 5546)、QSAHT (SEQ ID NO: 5547)、QSTMT (SEQ ID NO: 5548)、QREMT (SEQ ID NO: 5549)、QYRAT (SEQ ID NO: 5550)、QWQQT (SEQ ID NO: 5551)、QRMNT (SEQ ID NO: 5552)、GDSQT (SEQ ID NO: 5553)、QKIST (SEQ ID NO: 5554)、PSMQT (SEQ ID NO: 5555)、SPRQT (SEQ ID NO: 5556)、MEQQT (SEQ ID NO: 5557)、QYQNT (SEQ ID NO: 5558)、QHQQT (SEQ ID NO: 5559)、INQQT (SEQ ID NO: 5560)、PNQQH (SEQ ID NO: 5561)、ENRQT (SEQ ID NO: 5562)、QTQQA (SEQ ID NO: 5563)或QNQAT (SEQ ID NO: 5564)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3或4個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 193.如實施例191或192之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含： (i) SEQ ID NO: 200或2887-3076中之任一者的胺基酸序列； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 194.如實施例191至193中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含GSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 200)。 195.如實施例191至193中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含VSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 903)。 196.如實施例168至195中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號之位置449處之除K以外的胺基酸(例如，T、E或N)、位置450處之除T以外的胺基酸(例如，S、E、A、N、V、Q或G)、位置451處之除I以外的胺基酸(例如，F、E、V、L、D、S、C、T、A、N、H、R、G或W)及/或位置452處之除N以外的胺基酸(例如，I、P、K、R、H、S、M、Q、D、T、L、A、Y、V、F、E、W或G)。 197.如實施例168至196中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號之位置449處之胺基酸K、位置450處之胺基酸T、位置451處之胺基酸I及/或位置452處之胺基酸N。 198.如實施例168至197中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N0]，其中[N0]包含X _A、X _B、X _C及X _D，其中： (a) X _A為K、T、E或N； (b) X _B為T、S、E、A、N、V、Q或G； (c) X _C為I、F、E、V、L、D、S、C、T、A、N、H、R、G或W；且 (d) X _D為N、I、P、K、R、H、S、M、Q、D、T、L、A、Y、V、F、E、W或G；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(d)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 199.如實施例198之AAV粒子，其中[N0]為或包含： (i) KTII (SEQ ID NO: 5565)、KTFP (SEQ ID NO: 5566)、KTEK (SEQ ID NO: 5567)、KTVN (SEQ ID NO: 5568)、KTFN (SEQ ID NO: 5569)、KTIN (SEQ ID NO: 5570)、TTIN (SEQ ID NO: 5571)、KSIN (SEQ ID NO: 5572)、KTER (SEQ ID NO: 5573)、KELH (SEQ ID NO: 5574)、KAIN (SEQ ID NO: 5575)、KTDN (SEQ ID NO: 5576)、KTFH (SEQ ID NO: 5577)、KTSN (SEQ ID NO: 5578)、ETIN (SEQ ID NO: 5579)、NTIN (SEQ ID NO: 5580)、KTEN (SEQ ID NO: 5581)、KTSS (SEQ ID NO: 5582)、KTCN (SEQ ID NO: 5583)、KTEH (SEQ ID NO: 5584)、KAEM (SEQ ID NO: 5585)、KATN (SEQ ID NO: 5586)、KAIK (SEQ ID NO: 5587)、KTDK (SEQ ID NO: 5588)、KTFK (SEQ ID NO: 5589)、KSDQ (SEQ ID NO: 5590)、KTEI (SEQ ID NO: 5591)、KTID (SEQ ID NO: 5592)、KNTN (SEQ ID NO: 5593)、KTET (SEQ ID NO: 5594)、KTEL (SEQ ID NO: 5595)、KNIN (SEQ ID NO: 5596)、KTEA (SEQ ID NO: 5597)、KTAN (SEQ ID NO: 5598)、NTIY (SEQ ID NO: 5599)、KTFS (SEQ ID NO: 5600)、KTES (SEQ ID NO: 5601)、KTTN (SEQ ID NO: 5602)、KTED (SEQ ID NO: 5603)、KTNN (SEQ ID NO: 5604)、KEVH (SEQ ID NO: 5605)、KTIS (SEQ ID NO: 5606)、KTVR (SEQ ID NO: 5607)、KTDR (SEQ ID NO: 5608)、ETIK (SEQ ID NO: 5609)、KNHI (SEQ ID NO: 5610)、KESD (SEQ ID NO: 5611)、KTIK (SEQ ID NO: 5612)、KTDL (SEQ ID NO: 5613)、KTVP (SEQ ID NO: 5614)、KTVI (SEQ ID NO: 5615)、KAEH (SEQ ID NO: 5616)、KNCL (SEQ ID NO: 5617)、KTVK (SEQ ID NO: 5618)、KNAD (SEQ ID NO: 5619)、KTIT (SEQ ID NO: 5620)、KNCV (SEQ ID NO: 5621)、KNAL (SEQ ID NO: 5622)、KVIN (SEQ ID NO: 5623)、KTEF (SEQ ID NO: 5624)、KTRE (SEQ ID NO: 5625)、KQGE (SEQ ID NO: 5626)、KSEK (SEQ ID NO: 5627)、KNVN (SEQ ID NO: 5628)、KGGE (SEQ ID NO: 5629)、KEFV (SEQ ID NO: 5630)、KSDK (SEQ ID NO: 5631)、KTEQ (SEQ ID NO: 5632)、KEVQ (SEQ ID NO: 5633)、KTEY (SEQ ID NO: 5634)、KNCW (SEQ ID NO: 5635)、KTDV (SEQ ID NO: 5636)、KSDI (SEQ ID NO: 5637)、KNSI (SEQ ID NO: 5638)、KNSL (SEQ ID NO: 5639)、KEVV (SEQ ID NO: 5640)、KTEP (SEQ ID NO: 5641)、KSEL (SEQ ID NO: 5642)、KTWQ (SEQ ID NO: 5643)、KTEV (SEQ ID NO: 5644)、KAVN (SEQ ID NO: 5645)、KGVL (SEQ ID NO: 5646)、KTEG (SEQ ID NO: 5647)、KTRD (SEQ ID NO: 5648)、KTGN (SEQ ID NO: 5649)、KNAI (SEQ ID NO: 5650)、KAEN (SEQ ID NO: 5651)、KAET (SEQ ID NO: 5652)、KTVH (SEQ ID NO: 5653)、KETA (SEQ ID NO: 5654)、KNNL (SEQ ID NO: 5655)、EAIN (SEQ ID NO: 5656)、KSLN (SEQ ID NO: 5657)、KTIP (SEQ ID NO: 5658)或KTIH (SEQ ID NO: 5659)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2或3個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 200.如實施例198或199之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含： (i) SEQ ID NO: 3239-3526或3591-3605中之任一者的胺基酸序列； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 201.如實施例198至200中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含KTINGSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 5660)。 202.如實施例198至200中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含KTERVSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3589)。 203.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3] (SEQ ID NO: 6408)，其中： (i) [N1]包含X1、X2及X3，其中X2為除S以外的胺基酸且X3為除G以外的胺基酸； (ii) [N2]包含胺基酸序列SPH；且 (iii) [N3]包含X4、X5及X6，其中X4為K。 204.如實施例203之AAV粒子，其中： (i) [N3]之X5為S、I、T、R、H、Y、L或M；且 (ii) [N3]之X6為G、A、L、E、V、R、W、N、Q或K；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(i)或(ii)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 205.如實施例203或204之AAV粒子，其中X5為S及/或X6為G。 206.如實施例203至205中任一者之AAV粒子，其中[N3]包含KS、KI、KT、KR、KH、KY、KL、KM、SG、IG、TG、RG、SA、SL、SE、SV、SR、SW、SN、HG、YG、SQ、IV、SK、LW、MG或MA。 207.如實施例203至206中任一者之AAV粒子，其中[N3]為或包含KSG、KIG、KTG、KRG、KSA、KSL、KSE、KSV、KSR、KSW、KSN、KHG、KYG、KSQ、KIV、KSK、KLW、KMG或KMA。 208.如實施例203至207中任一者之AAV粒子，其中[N3]為或包含KSG。 209.如實施例203至208中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]包含SPHKS (SEQ ID NO: 4704)、SPHKI (SEQ ID NO: 4713)、SPHKT (SEQ ID NO: 4711)、SPHKR (SEQ ID NO: 4717)、NPHKS (SEQ ID NO: 5661)、SPHKH (SEQ ID NO: 4728)、SPHKY (SEQ ID NO: 4715)、SPHKL (SEQ ID NO: 4714)或SPHKM (SEQ ID NO: 4729)。 210.如實施例203至209中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]為或包含： (i) SPHKSG (SEQ ID NO: 946)、SPHKIG (SEQ ID NO: 958)、SPHKTG (SEQ ID NO: 4738)、SPHKRG (SEQ ID NO: 974)、NPHKSG (SEQ ID NO: 5662)、SPHKSA (SEQ ID NO: 977)、SPHKSL (SEQ ID NO: 4740)、SPHKSE (SEQ ID NO: 4741)、SPHKSV (SEQ ID NO: 4742)、SPHKSR (SEQ ID NO: 951)、SPHKSW (SEQ ID NO: 4743)、SPHKSN (SEQ ID NO: 4744)、SPHKHG (SEQ ID NO: 4745)、SPHKYG (SEQ ID NO: 966)、SPHKSQ (SEQ ID NO: 4746)、SPHKIV (SEQ ID NO: 5663)、SPHKSK (SEQ ID NO: 4747)、SPHKLW (SEQ ID NO: 4748)、SPHKMG (SEQ ID NO: 4750)或SPHKMA (SEQ ID NO: 4751)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 211.如實施例203至210中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]為或包含SPHKSG (SEQ ID NO: 946)。 212.如實施例203至211中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號之位置453處之除G以外的胺基酸(例如，A、K、W、R、L、I、M、N、T、E、Q、Y、H、F或V)。 213.如實施例203至212中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號之位置453處之胺基酸G。 214.如實施例203至214中任一者之AAV粒子，其中： (i) [N1]之X1為G、A、K、W、R、L、I、M、N、T、E、Q、Y、H、F或V； (ii) [N1]之X2為H、Y、R、Q、N、P或D； (iii) [N1]之X3為D、E、G、V或N；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(i)、(ii)或(iii)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 215.如實施例203至214中任一者之AAV粒子，其中[N1]之X2為H且[N1]之X3為D。 216.如實施例203至215中任一者之AAV粒子，其中[N1]之X1為G，[N1]之X2為H且[N1]之X3為D。 217.如實施例203至216中任一者之AAV粒子，其中[N1]包含GH、HD、GY、GR、GQ、AH、GN、KH、GP、WH、RH、LH、IH、MH、GD、NH、TH、EH、QH、YH、HH、FH、VH、YD、HE、RG、QD、RD、ND、PD、QV、DD、HN或NG。 218.如實施例203至217中任一者之AAV衣殼變異體，其中[N1]為或包含GHD、GYD、GHE、GRG、GQD、GRD、AHD、GND、KHD、GPD、WHD、RHD、LHD、GQV、IHD、MHD、GDD、GHN、NHD、THD、GNG、EHD、QHD、YHD、HHD、FHD或VHD。 219.如實施例203至218中任一者之AAV粒子，其中[N1]為或包含GHD。 220.如實施例203至219中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]包含HDSPH (SEQ ID NO: 4703)。 221.如實施例203至220中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]為或包含： (i) GHDSPH (SEQ ID NO: 4784)、GYDSPH (SEQ ID NO: 4829)、GHESPH (SEQ ID NO: 4793)、GRGSPH (SEQ ID NO: 4788)、GHDNPH (SEQ ID NO: 5664)、GQDSPH (SEQ ID NO: 4785)、GRDSPH (SEQ ID NO: 4831)、AHDSPH (SEQ ID NO: 5665)、GNDSPH (SEQ ID NO: 4832)、KHDSPH (SEQ ID NO: 5666)、GPDSPH (SEQ ID NO: 4833)、WHDSPH (SEQ ID NO: 5667)、RHDSPH (SEQ ID NO: 5668)、LHDSPH (SEQ ID NO: 5669)、GQVSPH (SEQ ID NO: 4835)、IHDSPH (SEQ ID NO: 5670)、MHDSPH (SEQ ID NO: 5671)、GDDSPH (SEQ ID NO: 4792)、GHNSPH (SEQ ID NO: 4836)、NHDSPH (SEQ ID NO: 5672)、THDSPH (SEQ ID NO: 5673)、GNGSPH (SEQ ID NO: 4805)、EHDSPH (SEQ ID NO: 5674)、QHDSPH (SEQ ID NO: 5675)、YHDSPH (SEQ ID NO: 5676)、HHDSPH (SEQ ID NO: 5677)、FHDSPH (SEQ ID NO: 5678)或VHDSPH (SEQ ID NO: 5679)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 222.如實施例203至221中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]為或包含： (i) GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 4698)、GHDSPHKIG (SEQ ID NO: 4996)、GYDSPHKSG (SEQ ID NO: 4997)、GHESPHKSG (SEQ ID NO: 4998)、GHDSPHKTG (SEQ ID NO: 4999)、GRGSPHKRG (SEQ ID NO: 5000)、GHDNPHKSG (SEQ ID NO: 5680)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 4908)、GHDSPHKSA (SEQ ID NO: 4940)、GHDSPHKSL (SEQ ID NO: 5001)、GHDSPHKSE (SEQ ID NO: 5003)、GRDSPHKSG (SEQ ID NO: 5004)、AHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5681)、GNDSPHKSV (SEQ ID NO: 5005)、AHDSPHKIG (SEQ ID NO: 5682)、GHESPHKSA (SEQ ID NO: 4939)、GQDSPHKIG (SEQ ID NO: 5006)、GHDSPHKSV (SEQ ID NO: 5007)、GHDSPHKSR (SEQ ID NO: 4942)、KHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5683)、GPDSPHKIG (SEQ ID NO: 5008)、GPDSPHKSG (SEQ ID NO: 5009)、GHDSPHKSW (SEQ ID NO: 5010)、WHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5684)、RHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5685)、GHDSPHKSN (SEQ ID NO: 5011)、GHDSPHKRG (SEQ ID NO: 4937)、GHDSPHKHG (SEQ ID NO: 5013)、LHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5686)、GQVSPHKSG (SEQ ID NO: 5014)、IHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5687)、MHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5688)、GDDSPHKSV (SEQ ID NO: 5015)、GHNSPHKSG (SEQ ID NO: 5016)、NHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5689)、THDSPHKSG (SEQ ID NO: 5690)、GNGSPHKRG (SEQ ID NO: 5017)、EHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5691)、GHDSPHKYG (SEQ ID NO: 5018)、GHDSPHKSQ (SEQ ID NO: 5019)、QHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5692)、RHDSPHKIV (SEQ ID NO: 5693)、YHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5694)、GNDSPHKIG (SEQ ID NO: 5020)、HHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5695)、GHDSPHKSK (SEQ ID NO: 5021)、FHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5696)、GHDSPHKLW (SEQ ID NO: 5022)、VHDSPHKSG (SEQ ID NO: 5697)、GHDSPHKMG (SEQ ID NO: 5024)、GHDSPHKMA (SEQ ID NO: 5025)或GDDSPHKSG (SEQ ID NO: 4938)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8或9個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 223.如實施例203至222中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]為或包含GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 4698)。 224.如實施例203至223中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置456處之除Q以外的胺基酸(例如，R、P、H、K、L、V、A、E或I)、位置457處之除N以外的胺基酸(例如，I、K、S、H、R、T、D、Y、L、W、F、A、Q或M)、位置458處之除Q以外的胺基酸(例如，R、V、K、P、Y、H、L、I、E或M)、位置459處之除Q以外的胺基酸(例如，H、L、E、P、W、D、I、V、S、K、R、C、M或N)及/或位置460處之除T以外的胺基酸(例如，A、E、K、S、I、P、G或N)。 225.如實施例203至224中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 982編號之位置462處之除Q以外的胺基酸(例如，R、P、H、K、L、V、A、E或I)、位置463處之除N以外的胺基酸(例如，I、K、S、H、R、T、D、Y、L、W、F、A、Q或M)、位置464處之除Q以外的胺基酸(例如，R、V、K、P、Y、H、L、I、E或M)、位置465處之除Q以外的胺基酸(例如，H、L、E、P、W、D、I、V、S、K、R、C、M或N)及/或位置466處之除T以外的胺基酸(例如，A、E、K、S、I、P、G或N)。 226.如實施例203至225中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置456處之胺基酸Q、位置457處之胺基酸N、位置458處之胺基酸Q、位置459處之胺基酸Q及/或位置460處之胺基酸T。 227.如實施例203至226中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置462處之胺基酸Q、位置463處之胺基酸N、位置464處之胺基酸Q、位置465處之胺基酸Q及/或位置466處之胺基酸T。 228.如實施例203至227中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N4]，其中[N4]包含X7、X8、X9、X10及X11，其中： (a) X7為Q、R、P、H、L、K、I、G、S、M或E； (b) X8為N、D、V、S、P、T、G、Y、W、E、R、H、K、F、A、I、L或M； (c) X9為Q、R、L、A、P、H、T、I、F、K、V、M、G、W、Y、S、E、N、D； (d) X10為Q、H、K、A、L、P、E、M、I、S、N、R、Y、C、V、T、W、D、G；且 (e) X11為T、I、N、S、H、R、L、D、Y、A、Q；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(e)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 229.如實施例228之AAV粒子，其中[N4]為或包含： (i) QNQQT (SEQ ID NO: 5412)、QIRQT (SEQ ID NO: 5698)、QNQHA (SEQ ID NO: 5699)、QKQQT (SEQ ID NO: 5543)、QSVQT (SEQ ID NO: 5700)、RSQQT (SEQ ID NO: 5701)、QNKLE (SEQ ID NO: 5702)、QNQQK (SEQ ID NO: 5703)、QHQQA (SEQ ID NO: 5704)、QIQHT (SEQ ID NO: 5705)、PRQQT (SEQ ID NO: 5706)、HTQQT (SEQ ID NO: 5707)、QRQHT (SEQ ID NO: 5708)、QSQQT (SEQ ID NO: 5418)、QNQQS (SEQ ID NO: 5709)、RNQET (SEQ ID NO: 5710)、QTQLT (SEQ ID NO: 5478)、KNQQT (SEQ ID NO: 5711)、QDQQT (SEQ ID NO: 5432)、HNQQT (SEQ ID NO: 5426)、QNQLT (SEQ ID NO: 5423)、QTQQT (SEQ ID NO: 5712)、QTQQI (SEQ ID NO: 5713)、QSKQA (SEQ ID NO: 5714)、QNQPP (SEQ ID NO: 5715)、QSPQT (SEQ ID NO: 5716)、QNYQT (SEQ ID NO: 5493)、QNHQT (SEQ ID NO: 5431)、QNRQT (SEQ ID NO: 5446)、QNQQG (SEQ ID NO: 5717)、QNHLT (SEQ ID NO: 5482)、QYQHT (SEQ ID NO: 5447)、QNQWT (SEQ ID NO: 5503)、QNQHT (SEQ ID NO: 5718)、QTRQT (SEQ ID NO: 5719)、QNLHT (SEQ ID NO: 5720)、LNQQT (SEQ ID NO: 5471)、QNQET (SEQ ID NO: 5721)、QHLQT (SEQ ID NO: 5513)、LNQPT (SEQ ID NO: 5722)、QNQDT (SEQ ID NO: 5723)、RNQQT (SEQ ID NO: 5724)、QNLLT (SEQ ID NO: 5725)、QLVIT (SEQ ID NO: 5726)、RTQET (SEQ ID NO: 5727)、QTHQT (SEQ ID NO: 5728)、QNQPA (SEQ ID NO: 5729)、QDQHT (SEQ ID NO: 5730)、QSQHT (SEQ ID NO: 5731)、RNQQI (SEQ ID NO: 5732)、VRQQT (SEQ ID NO: 5733)、QNQHS (SEQ ID NO: 5734)、AWQQT (SEQ ID NO: 5735)、QSVPT (SEQ ID NO: 5736)、QNIQP (SEQ ID NO: 5737)、QNHLN (SEQ ID NO: 5738)、LDQQT (SEQ ID NO: 5739)、PDQQS (SEQ ID NO: 5740)、ESQQT (SEQ ID NO: 5741)、QNKQT (SEQ ID NO: 5742)、QRQLT (SEQ ID NO: 5743)、QIIVT (SEQ ID NO: 5744)、QKQST (SEQ ID NO: 5745)、QSHQT (SEQ ID NO: 5746)、QFVVT (SEQ ID NO: 5747)、QNLQT (SEQ ID NO: 5428)、QNQQI (SEQ ID NO: 5419)、QSQPT (SEQ ID NO: 5748)、QNEQT (SEQ ID NO: 5749)、QSLQT (SEQ ID NO: 5516)、RNRQT (SEQ ID NO: 5750)、QSKQT (SEQ ID NO: 5751)、QNPLT (SEQ ID NO: 5752)、RDQKT (SEQ ID NO: 5753)、HNQQN (SEQ ID NO: 5754)、QWKRT (SEQ ID NO: 5755)、QSQQI (SEQ ID NO: 5476)、QAQQT (SEQ ID NO: 5462)、QNHQI (SEQ ID NO: 5756)、QNQQA (SEQ ID NO: 5757)、QNQLN (SEQ ID NO: 5758)、QTQPT (SEQ ID NO: 5759)、INQQT (SEQ ID NO: 5560)、QKQLT (SEQ ID NO: 5760)、RNQLA (SEQ ID NO: 5761)、RNQQS (SEQ ID NO: 5762)、ISIQT (SEQ ID NO: 5763)、QNQQN (SEQ ID NO: 5764)、QSQQS (SEQ ID NO: 5765)、QTVCT (SEQ ID NO: 5766)、QYQQI (SEQ ID NO: 5767)、QQIMT (SEQ ID NO: 5768)、QNEQS (SEQ ID NO: 5769)、LNHQT (SEQ ID NO: 5770)、QMIHT (SEQ ID NO: 5771)、RNHQS (SEQ ID NO: 5772)、QKMNT (SEQ ID NO: 5773)、QSQQN (SEQ ID NO: 5774)、QYQHA (SEQ ID NO: 5465)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3或4個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 230.如實施例228或229之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含： (i) SEQ ID NO: 201或3160-3237中之任一者的胺基酸序列； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 231.如實施例228至230中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含GHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO: 201)。 232.如實施例203至231中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或982編號之位置449處之除K以外的胺基酸(例如，T)、位置450處之除T以外的胺基酸(例如，A、S、I、V、N、E、Y、C、G、W或Q)、位置451處之除I以外的胺基酸(例如，E、V、S、T、N、D、C、G、Q、L、P、A)及/或位置452處之除N以外的胺基酸(例如，S、Y、I、K、F、T、D、E、G、V、L、A、M、Q、H、P或R)。 233.如實施例203至232中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或982編號之位置449處之胺基酸K、位置450處之胺基酸T、位置451處之胺基酸I及/或位置452處之胺基酸N。 234.如實施例203至233中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N0]，其中[N0]包含X _A、X _B、X _C及X _D，其中： (a) X _A為K或T； (b) X _B為T、A、S、I、V、N、E、Y、C、G、W或Q； (c) X _C為I、E、V、S、T、N、D、C、G、Q、L、P、A；且 (d) X _D為N、S、Y、I、K、F、T、D、E、G、V、L、A、M、Q、H、P或R；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(d)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 235.如實施例234之AAV粒子，其中[N0]為或包含： (i) KAIN (SEQ ID NO: 5575)、KTIN (SEQ ID NO: 5570)、KTES (SEQ ID NO: 5601)、TTIN (SEQ ID NO: 5571)、KSIN (SEQ ID NO: 5572)、KTVN (SEQ ID NO: 5568)、KSIY (SEQ ID NO: 5775)、KTSN (SEQ ID NO: 5578)、KTTN (SEQ ID NO: 5602)、KIIN (SEQ ID NO: 5776)、KTIS (SEQ ID NO: 5606)、KAII (SEQ ID NO: 5777)、KTIK (SEQ ID NO: 5612)、KTEF (SEQ ID NO: 5624)、KTIT (SEQ ID NO: 5620)、KTNN (SEQ ID NO: 5604)、KTID (SEQ ID NO: 5592)、KAIS (SEQ ID NO: 5778)、KTVD (SEQ ID NO: 5779)、KTIE (SEQ ID NO: 5780)、KTEG (SEQ ID NO: 5647)、KVIN (SEQ ID NO: 5623)、KAVN (SEQ ID NO: 5645)、KTIY (SEQ ID NO: 5781)、KTDN (SEQ ID NO: 5576)、KTCN (SEQ ID NO: 5583)、KNVV (SEQ ID NO: 5782)、KTEL (SEQ ID NO: 5595)、KTDA (SEQ ID NO: 5783)、KTEV (SEQ ID NO: 5644)、KSEL (SEQ ID NO: 5642)、KTEM (SEQ ID NO: 5784)、KTEQ (SEQ ID NO: 5632)、KTII (SEQ ID NO: 5565)、KIVN (SEQ ID NO: 5785)、KTEK (SEQ ID NO: 5567)、KTEN (SEQ ID NO: 5581)、KIGN (SEQ ID NO: 5786)、KEVM (SEQ ID NO: 5787)、KYQV (SEQ ID NO: 5788)、KTEA (SEQ ID NO: 5597)、KATN (SEQ ID NO: 5586)、KTEH (SEQ ID NO: 5584)、KTVE (SEQ ID NO: 5789)、KAID (SEQ ID NO: 5790)、KTIM (SEQ ID NO: 5791)、KEVG (SEQ ID NO: 5792)、KSEM (SEQ ID NO: 5793)、KAQQ (SEQ ID NO: 5794)、KCGE (SEQ ID NO: 5795)、KASN (SEQ ID NO: 5796)、KTET (SEQ ID NO: 5594)、KTIG (SEQ ID NO: 5797)、KTDP (SEQ ID NO: 5798)、KELV (SEQ ID NO: 5799)、KELM (SEQ ID NO: 5800)、KNEI (SEQ ID NO: 5801)、KTPN (SEQ ID NO: 5802)、KITN (SEQ ID NO: 5803)、KTDI (SEQ ID NO: 5804)、KTDQ (SEQ ID NO: 5805)、KGIN (SEQ ID NO: 5806)、KSEI (SEQ ID NO: 5807)、KSEK (SEQ ID NO: 5627)、KWSA (SEQ ID NO: 5808)、KELA (SEQ ID NO: 5809)、KQTQ (SEQ ID NO: 5810)、KGAD (SEQ ID NO: 5811)、KVGE (SEQ ID NO: 5812)、KANE (SEQ ID NO: 5813)、KTDT (SEQ ID NO: 5814)、KTCI (SEQ ID NO: 5815)、KELR (SEQ ID NO: 5816)、KCQI (SEQ ID NO: 5817)、KGVM (SEQ ID NO: 5818)、KACD (SEQ ID NO: 5819)、KNEL (SEQ ID NO: 5820)、KAAE (SEQ ID NO: 5821)、KGQN (SEQ ID NO: 5822)、KNEF (SEQ ID NO: 5823)、KTSI (SEQ ID NO: 5824)、KAEH (SEQ ID NO: 5616)、KCDQ (SEQ ID NO: 5825)、KEIL (SEQ ID NO: 5826)、KTER (SEQ ID NO: 5573)、KNAI (SEQ ID NO: 5650)、KTDK (SEQ ID NO: 5588)、KTPD (SEQ ID NO: 5827)、KTIH (SEQ ID NO: 5659)或KTEI (SEQ ID NO: 5591)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2或3個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 236.如實施例234或235之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含： (i) SEQ ID NO: 3606-3836中之任一者的胺基酸序列； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 237.如實施例234至236中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含KTINGHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO: 5828)。 238.如實施例234至236中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含KAEIGHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO: 1754)。 239.如實施例234至236中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含KTEKMSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3241)。 240.如實施例168至239中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]存在於例如根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之環IV中。 241.如實施例198至202或234至240中任一者之AAV粒子，其中[N0]及[N4]存在於例如根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之環IV中。 242.如實施例198至202或234至241中任一者之AAV粒子，其中[N0]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之位置448之後存在。 243.如實施例198至202或234至242中任一者之AAV粒子，其中[N0]替換根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之位置449-452 (例如，K449、T450、I451及N452)。 244.如實施例198至202或234至243中任一者之AAV粒子，其中[N0]緊接在位置448之後存在，且其中[N0]替換位置449-452 (例如，K449、T450、I451及N452)，該等位置根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號。 245.如實施例198至202或234至244中任一者之AAV粒子，其中[N0]對應於SEQ ID NO: 4、36、138、981或982中之任一者之位置449-452 (例如，K449、T450、I451及N452)。 246.如實施例168至245中任一者之AAV粒子，其中[N1]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之位置452之後存在。 247.如實施例168至246中任一者之AAV粒子，其中[N1]替換根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之位置453-455 (例如，G453、S454及G455)。 248.如實施例168至246中任一者之AAV粒子，其中[N1]替換根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之位置453 (例如，G453)。 249.如實施例168至177、179至181、183至185、187至193、195至200、202或240至246中任一者之AAV粒子，其中： (i) [N1]之X1替換位置453 (例如，G453)； (ii) [N1]之X2對應於位置454 (例如，S454)；且 (iii) [N1]之X3對應於位置455 (例如，G455)，其中(i)、(ii)及(iii)係根據SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 981編號。 250.如實施例168至176、178至201或240至246中任一者之AAV粒子，其中： (i) [N1]之X1對應於位置453 (例如，G453)； (ii) [N1]之X2對應於位置454 (例如，S454)；且 (iii) [N1]之X3對應於位置455 (例如，G455)；其中(i)、(ii)及(iii)係根據SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 981編號。 251.如實施例203至248中任一者之AAV粒子，其中： (i) [N1]之X1對應於位置453 (例如，G453)； (ii) [N1]之X2替換位置454 (例如，S454)；且 (iii) [N1]之X3替換位置455 (例如，G455)，其中(i)、(ii)及(iii)係根據SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982編號。 252.如實施例203至248或251中任一者之AAV粒子，其中[N1]對應於SEQ ID NO 982之位置453-455 (例如，G453、H454、D455)。 253.如實施例168至176、178至201、240至247或250中任一者之AAV粒子，其中[N1]對應於SEQ ID NO: 138或981之位置453-455 (例如，G453、S454、G455)。 254.如實施例168至253中任一者之AAV粒子，其中[N2]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之位置455之後存在。 255.如實施例168至254中任一者之AAV粒子，其中[N2]對應於SEQ ID NO: 981或982之位置456-458 (例如，S456、P457及H458)。 256.如實施例168至254中任一者之AAV粒子，其中[N2]對應於SEQ ID NO: 4或36-59中之任一者之位置456-458 (例如，S456、P457及H458)。 257.如實施例168至256中任一者之AAV粒子，其中[N2]緊接在[N1]之後存在。 258.如實施例168至202、240至247或249至257中任一者之AAV粒子，其中[N3]對應於SEQ ID NO: 981之位置459-460 (例如，S459、K460、A461)。 259.如實施例168至202、240至247或249至257中任一者之AAV粒子，其中[N3]對應於SEQ ID NO: 36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、57或59之位置459-460 (例如，S459、K460、A461)。 260.如實施例168至259中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982中之任一者編號之位置455之後存在。 261.如實施例168至259中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]緊接在根據SEQ ID NO: 981編號之位置455之後存在。 262.如實施例168至261中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 981之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、S459、K460、A461)。 263.如實施例168至262中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、57或59中之任一者之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、S459、K460、A461)。 264.如實施例203至257或259至261中任一者之AAV粒子，其中[N3]對應於SEQ ID NO: 982之位置459-460 (例如，K459、S460、G461)。 265.如實施例203至257或259至261中任一者之AAV粒子，其中[N3]對應於SEQ ID NO: 37之位置459-460 (例如，K459、S460、G461)。 266.如實施例203至265中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]緊接在根據SEQ ID NO: 982編號之位置455之後存在。 267.如實施例203至246、248、252、255、257、260、263至266中任一者之AAV粒子，其中[N3]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置454及455 (例如，S454及G455)。 268.如實施例203至246、248、252、255、257、260、263至267中任一者之AAV粒子，其中[N3]緊接在[N2]之後存在且替換位置454及455 (例如，S454及G455)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 269.如實施例203至246、248、252、255、257、260、263至268中任一者之AAV粒子，其中[N3]緊接在[N1]-[N2]之後存在且替換位置454及455 (例如，S454及G455)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 270.如實施例203至257、260、264至269中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 982之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、K459、S460、G461)。 271.如實施例203至257、260、264至270中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 37之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、K459、S460、G461)。 272.如實施例191至202或228至271中任一者之AAV粒子，其中[N4]緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置455之後存在。 273.如實施例191至202或228至272中任一者之AAV粒子，其中[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)。 274.如實施例191至202或228至273中任一者之AAV粒子，其中[N4]對應於SEQ ID NO: 981或982之位置462-466 (例如，Q462、N463、Q464、Q465及T466)。 275.如實施例191至202或228至273中任一者之AAV粒子，其中[N4]對應於SEQ ID NO: 4或36-59中之任一者之位置462-466。 276.如實施例191至202或228至274中任一者之AAV粒子，其中[N4]對應於SEQ ID NO: 138之位置456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)。 277.如實施例191至202或228至276中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)。 278.如實施例191至202或228至277中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置455之後存在，且其中[N2]-[N3]-[N4]替換位置456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 279.如實施例191至202或228至278中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置453-460 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。 280.如實施例191至202或228至279中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置452之後存在，且其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置453-460 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 281.如實施例191至202、240至247、249、250、253至263、266或272至280中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 981之位置453-466 (例如，G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461、Q462、N463、Q464、Q465及T466)。 282.如實施例168至202、240至247、249、250、253至263、266或272至280中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 981之位置453-461 (例如，G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461)。 283.如實施例228至257、260、261、264至282中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 982之位置453-466 (例如，G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461、Q462、N463、Q464、Q465、T466)。 284.如實施例203至257、260、261、264至283中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 982之位置453-461 (例如，G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461)。 285.如實施例228至257、260、261、264至282中任一者之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 4或36-59中之任一者之位置453-466。 286.如實施例198至202或234至286中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。 287.如實施例198至202或234至286中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置448之後存在，且其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。 288.如實施例198至202、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286或287中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 981之位置449-466 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461、Q462、N463、Q464、Q465、T466)。 289.如實施例234至257、260、261、264至284、286或287中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 982之位置449-466 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461、Q462、N463、Q464、Q465、T466)。 290.如實施例234至257、260、261、264至284、286或287中任一者之AAV粒子，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 4或36-59中之任一者之位置449-466。 291.如實施例191至202或228至290中任一者之AAV粒子，其中[N4]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號之位置461之後存在。 292.如實施例191至202或228至291中任一者之AAV粒子，其中[N4]替換根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號之位置462-466 (例如，Q462、N463、Q464、Q465及T466)。 293.如實施例191至202或228至292中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號之位置462-466 (例如，Q462、N463、Q464、Q465及T466)。 294.如實施例191至202或228至293中任一者之AAV粒子，其中[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置455之後存在，且其中[N2]-[N3]-[N4]替換位置462-466 (例如，Q462、N463、Q464、Q465及T466)，該等位置根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號。 295.如實施例168至294中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N2]-[N3]。 296.如實施例168至295中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N1]-[N2]-[N3]。 297.如實施例168至296中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]。 298.如實施例168至297中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。 299.如實施例168至298中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。 300.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含式[A]-[B] (SEQ ID NO: 4696)，其中： (i) [A]包含GSGSPH (SEQ ID NO: 4695)；且 (ii) [B]包含X1、X2、X3、X4及X5，其中： (a) X1為S、I、F、V、C、Y、W、R、P、L、Q、M、K或G； (b) X2為K、M、R、F、V、C、P、Y、L、W、G、N、S、T、I或A； (c) X3為A、Y、L、R、W、C、T、F、H、I、P、M、K、S、V、G、Q或N； (d) X4為Q、M、F、K、H、R、C、W、P、V、L、G、S、Y、I、A、T、D、N或E；且 (e) X5為A、N、Y、R、K、L、I、M、Q、S、C、W、F、T、G、V或P；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(e)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 301.如實施例300之AAV粒子，其中： (a) X1為S、L、R、V或P； (b) X2為K、C、F、L、P、R、S或V； (c) X3為A、C、F、I、K、L、M、P、R、T、W或Y； (d) X4為Q、R、S、T、C、F、K、L、P或Y；且 (e) X5為N、R、S、T、K、M、Q或Y；視情況其中該AAV衣殼變異體包含(a)-(e)中之任一前述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。 302.如實施例300或301之AAV粒子，其中[B]包含SKA、SMY、SKL、SKR、SKW、SRC、SFT、SKF、IVW、SKY、SCH、FPW、SKI、VYY、SLY、SKP、SRF、SRM、SVK、SWA、SLW、SFR、SKK、SYA、SCS、SGA、SFP、SFF、SMC、SKT、SGK、FYR、CRV、YGI、VNC、SLA、WSY、RWL、PSC、SSW、SKG、VPW、SGC、STT、PKR、SKC、WVP、SFW、RIK、SKM、LRW、LPT、SYM、LLC、RCC、LCV、SYL、QGC、MAF、SFQ、SLC、RPW、RPR、SCP、SVR、SLP、VYH、SYT、LVY、YRY、SWL、CPA、SPP、RWT、PRK、PFV、SKS、WVA、SKV、CAL、SSC、SKN、LCT、STC、SKQ、KSG、SYY、SLT、SCQ、FPF、SVF、GRY、AQA、AQN、YMN、AFY、LKR、RHR、AQK、WRL、CRN、TCN、FFI、AQY、WQN、YFM、ARQ、HQN、IRR、YQN、YWN、AFS、FWN、AQC、MRN、KKN、APN、WKN、ARW、RPN、KVF、AFN、ACS、RLW、SRN、CPN、ACN、FRQ、PFN、FGN、CQN、LFW、TRK、KRN、RQN、VQN、IQN、AQR、PFR、AWN、RSY、LQN、WLN、RRA、AQT、GCT、RYT、TPN、ARM、CFL、PQN、WSN、FKN、KQN、APR、RYN、MIC、TQN、WKS、AAR、LTR、IRG、LVN、FQN、ACQ、WGL、ILR、QIN、ACI、ALR、AHA、CLN、AFV、AQF、RCN、MPC、KTS、PYN、AQS、TRN、LKN、AQM、CTN、PDN、RNY、ACR、CSV、ARI、LPK、SEQ、VRM、NSR、RKR、ARN、QRP、RVV、GQN、YSN、QSN、AKG、CTS、FEN、AKK、KAQ、MYM、KAF、KLK、KRH、KWR、RCR、FTC、KFF、VWQ、KYF、KAR、CHQ、PWQ、KIR、YYQ、LYW、KPK、RFW、RMR、VKK、WAP、LWK、FRP、KKV、YAF、KAC、KRL、CSR、RCP、GAC、KFR、FFG、MCQ、KLF、KTR、GKR、YRQ、RVQ、GIQ、NCQ、KPF、LAW、KRS、SYQ、WLQ、KRR、KGC、KRY、GCQ、FTP、TTC、KRQ、KCF、VPQ、FWS、KFK、IKQ、KAP、FRY、KMI、RWQ、PTQ、KWK、YMR、KAA、LCQ、CCQ、CVQ、KLT、KLC、YLV、AFQ、KWG、KIL、FQI、KAL、KAH、LCL、PRQ、CPQ、VRY、VRC、KMP、KKT、LPY、YHQ、YTR、VYQ、RYQ、WLK、PAQ、MCT、PPD、WTQ、RKQ、KCS、FVQ、KLP、KSE、VAQ、LYQ、KVR、ALQ、SCT、KNS、KRK、CTQ、TCL、YAR、KQR、KRV、SGQ、YYS、LTC、CQS、KAK、KPQ、PFQ、KCT或VFE。 303.如實施例300至302中任一者之AAV粒子，其中[B]包含SKAQ (SEQ ID NO: 5829)、SMYM (SEQ ID NO: 5830)、SKAF (SEQ ID NO: 5831)、SKLK (SEQ ID NO: 5832)、SKRH (SEQ ID NO: 5833)、SKWR (SEQ ID NO: 5834)、SRCR (SEQ ID NO: 5835)、SFTC (SEQ ID NO: 5836)、SKFF (SEQ ID NO: 5837)、IVWQ (SEQ ID NO: 5838)、SKYF (SEQ ID NO: 5839)、SKAR (SEQ ID NO: 5840)、SCHQ (SEQ ID NO: 5841)、FPWQ (SEQ ID NO: 5842)、SKIR (SEQ ID NO: 5843)、VYYQ (SEQ ID NO: 5844)、SLYW (SEQ ID NO: 5845)、SKPK (SEQ ID NO: 5846)、SRFW (SEQ ID NO: 5847)、SRMR (SEQ ID NO: 5848)、SVKK (SEQ ID NO: 5849)、SWAP (SEQ ID NO: 5850)、SLWK (SEQ ID NO: 5851)、SFRP (SEQ ID NO: 5852)、SKKV (SEQ ID NO: 5853)、SYAF (SEQ ID NO: 5854)、SKAC (SEQ ID NO: 5855)、SKRL (SEQ ID NO: 5856)、SCSR (SEQ ID NO: 5857)、SRCP (SEQ ID NO: 5858)、SGAC (SEQ ID NO: 5859)、SKFR (SEQ ID NO: 5860)、SFPF (SEQ ID NO: 5861)、SFFG (SEQ ID NO: 5862)、SMCQ (SEQ ID NO: 5863)、SKLF (SEQ ID NO: 5864)、SKTR (SEQ ID NO: 5865)、SGKR (SEQ ID NO: 5866)、FYRQ (SEQ ID NO: 5867)、CRVQ (SEQ ID NO: 5868)、YGIQ (SEQ ID NO: 5869)、VNCQ (SEQ ID NO: 5870)、SKPF (SEQ ID NO: 5871)、SLAW (SEQ ID NO: 5872)、SKRS (SEQ ID NO: 5873)、WSYQ (SEQ ID NO: 5874)、RWLQ (SEQ ID NO: 5875)、PSCQ (SEQ ID NO: 5876)、SSWL (SEQ ID NO: 5877)、SKRR (SEQ ID NO: 5878)、SKGC (SEQ ID NO: 5879)、VPWQ (SEQ ID NO: 5880)、SKRY (SEQ ID NO: 5881)、SGCQ (SEQ ID NO: 5882)、SFTP (SEQ ID NO: 5883)、STTC (SEQ ID NO: 5884)、PKRQ (SEQ ID NO: 5885)、SKCF (SEQ ID NO: 5886)、WVPQ (SEQ ID NO: 5887)、SFWS (SEQ ID NO: 5888)、SKFK (SEQ ID NO: 5889)、RIKQ (SEQ ID NO: 5890)、SKAP (SEQ ID NO: 5891)、SFRY (SEQ ID NO: 5892)、SKMI (SEQ ID NO: 5893)、LRWQ (SEQ ID NO: 5894)、LPTQ (SEQ ID NO: 5895)、SKWK (SEQ ID NO: 5896)、SYMR (SEQ ID NO: 5897)、SKAA (SEQ ID NO: 5898)、LLCQ (SEQ ID NO: 5899)、RCCQ (SEQ ID NO: 5900)、LCVQ (SEQ ID NO: 5901)、SKLT (SEQ ID NO: 5902)、SKLC (SEQ ID NO: 5903)、SYLV (SEQ ID NO: 5904)、QGCQ (SEQ ID NO: 5905)、MAFQ (SEQ ID NO: 5906)、SKWG (SEQ ID NO: 5907)、SKIL (SEQ ID NO: 5908)、SFQI (SEQ ID NO: 5909)、SKAL (SEQ ID NO: 5910)、SKAH (SEQ ID NO: 5911)、SLCL (SEQ ID NO: 5912)、RPWQ (SEQ ID NO: 5913)、RPRQ (SEQ ID NO: 5914)、SCPQ (SEQ ID NO: 5915)、SVRY (SEQ ID NO: 5916)、SVRC (SEQ ID NO: 5917)、SKMP (SEQ ID NO: 5918)、SKKT (SEQ ID NO: 5919)、SLPY (SEQ ID NO: 5920)、VYHQ (SEQ ID NO: 5921)、SYTR (SEQ ID NO: 5922)、LVYQ (SEQ ID NO: 5923)、YRYQ (SEQ ID NO: 5924)、SWLK (SEQ ID NO: 5925)、CPAQ (SEQ ID NO: 5926)、SMCT (SEQ ID NO: 5927)、SPPD (SEQ ID NO: 5928)、SKRN (SEQ ID NO: 5929)、RWTQ (SEQ ID NO: 5930)、PRKQ (SEQ ID NO: 5931)、SKCS (SEQ ID NO: 5932)、PFVQ (SEQ ID NO: 5933)、SKLP (SEQ ID NO: 5934)、SKSE (SEQ ID NO: 5935)、WVAQ (SEQ ID NO: 5936)、SLYQ (SEQ ID NO: 5937)、SKVR (SEQ ID NO: 5938)、CALQ (SEQ ID NO: 5939)、SSCT (SEQ ID NO: 5940)、SKNS (SEQ ID NO: 5941)、SKRK (SEQ ID NO: 5942)、LCTQ (SEQ ID NO: 5943)、STCL (SEQ ID NO: 5944)、SYAR (SEQ ID NO: 5945)、SKQR (SEQ ID NO: 5946)、SKRV (SEQ ID NO: 5947)、KSGQ (SEQ ID NO: 5948)、SYYS (SEQ ID NO: 5949)、SLTC (SEQ ID NO: 5950)、SCQS (SEQ ID NO: 5951)、SKAK (SEQ ID NO: 5952)、SKPQ (SEQ ID NO: 5953)、FPFQ (SEQ ID NO: 5954)、SKCT (SEQ ID NO: 5955)、SVFE (SEQ ID NO: 5956)、GRYQ (SEQ ID NO: 5957)、KAQA (SEQ ID NO: 5958)、KAQN (SEQ ID NO: 5959)、MYMN (SEQ ID NO: 5960)、KAFY (SEQ ID NO: 5961)、KLKR (SEQ ID NO: 5962)、KRHR (SEQ ID NO: 5963)、KAQK (SEQ ID NO: 5964)、KWRL (SEQ ID NO: 5965)、RCRN (SEQ ID NO: 5966)、FTCN (SEQ ID NO: 5967)、KFFI (SEQ ID NO: 5968)、KAQY (SEQ ID NO: 5969)、VWQN (SEQ ID NO: 5970)、KYFM (SEQ ID NO: 5971)、KARQ (SEQ ID NO: 5972)、CHQN (SEQ ID NO: 5973)、PWQN (SEQ ID NO: 5974)、KIRR (SEQ ID NO: 5975)、YYQN (SEQ ID NO: 5976)、LYWN (SEQ ID NO: 5977)、KPKR (SEQ ID NO: 5978)、KAFS (SEQ ID NO: 5979)、RFWN (SEQ ID NO: 5980)、KAQC (SEQ ID NO: 5981)、RMRN (SEQ ID NO: 5982)、VKKN (SEQ ID NO: 5983)、WAPN (SEQ ID NO: 5984)、LWKN (SEQ ID NO: 5985)、KARW (SEQ ID NO: 5986)、FRPN (SEQ ID NO: 5987)、KKVF (SEQ ID NO: 5988)、YAFN (SEQ ID NO: 5989)、KACS (SEQ ID NO: 5990)、KRLW (SEQ ID NO: 5991)、CSRN (SEQ ID NO: 5992)、RCPN (SEQ ID NO: 5993)、GACN (SEQ ID NO: 5994)、KFRQ (SEQ ID NO: 5995)、FPFN (SEQ ID NO: 5996)、FFGN (SEQ ID NO: 5997)、MCQN (SEQ ID NO: 5998)、KLFW (SEQ ID NO: 5999)、KTRK (SEQ ID NO: 6000)、GKRN (SEQ ID NO: 6001)、YRQN (SEQ ID NO: 6002)、RVQN (SEQ ID NO: 6003)、GIQN (SEQ ID NO: 6004)、KAQR (SEQ ID NO: 6005)、NCQN (SEQ ID NO: 6006)、KPFR (SEQ ID NO: 6007)、LAWN (SEQ ID NO: 6008)、KRSY (SEQ ID NO: 6009)、SYQN (SEQ ID NO: 6010)、WLQN (SEQ ID NO: 6011)、SCQN (SEQ ID NO: 6012)、SWLN (SEQ ID NO: 6013)、KRRA (SEQ ID NO: 6014)、KAQT (SEQ ID NO: 6015)、KGCT (SEQ ID NO: 6016)、KRYT (SEQ ID NO: 6017)、GCQN (SEQ ID NO: 6018)、FTPN (SEQ ID NO: 6019)、TTCN (SEQ ID NO: 6020)、KARM (SEQ ID NO: 6021)、KRQN (SEQ ID NO: 6022)、KCFL (SEQ ID NO: 6023)、VPQN (SEQ ID NO: 6024)、FWSN (SEQ ID NO: 6025)、KFKN (SEQ ID NO: 6026)、IKQN (SEQ ID NO: 6027)、KAPR (SEQ ID NO: 6028)、FRYN (SEQ ID NO: 6029)、KMIC (SEQ ID NO: 6030)、RWQN (SEQ ID NO: 6031)、PTQN (SEQ ID NO: 6032)、KWKS (SEQ ID NO: 6033)、YMRN (SEQ ID NO: 6034)、KAAR (SEQ ID NO: 6035)、LCQN (SEQ ID NO: 6036)、CCQN (SEQ ID NO: 6037)、CVQN (SEQ ID NO: 6038)、KLTR (SEQ ID NO: 6039)、KLCT (SEQ ID NO: 6040)、KIRG (SEQ ID NO: 6041)、YLVN (SEQ ID NO: 6042)、AFQN (SEQ ID NO: 6043)、KACQ (SEQ ID NO: 6044)、KWGL (SEQ ID NO: 6045)、KILR (SEQ ID NO: 6046)、FQIN (SEQ ID NO: 6047)、KACI (SEQ ID NO: 6048)、KALR (SEQ ID NO: 6049)、KAHA (SEQ ID NO: 6050)、LCLN (SEQ ID NO: 6051)、KAFV (SEQ ID NO: 6052)、PRQN (SEQ ID NO: 6053)、CPQN (SEQ ID NO: 6054)、KAQF (SEQ ID NO: 6055)、VRYN (SEQ ID NO: 6056)、VRCN (SEQ ID NO: 6057)、KMPC (SEQ ID NO: 6058)、KKTS (SEQ ID NO: 6059)、LPYN (SEQ ID NO: 6060)、YHQN (SEQ ID NO: 6061)、KAQS (SEQ ID NO: 6062)、YTRN (SEQ ID NO: 6063)、VYQN (SEQ ID NO: 6064)、RYQN (SEQ ID NO: 6065)、WLKN (SEQ ID NO: 6066)、KAQM (SEQ ID NO: 6067)、PAQN (SEQ ID NO: 6068)、MCTN (SEQ ID NO: 6069)、PPDN (SEQ ID NO: 6070)、KRNY (SEQ ID NO: 6071)、WTQN (SEQ ID NO: 6072)、KACR (SEQ ID NO: 6073)、RKQN (SEQ ID NO: 6074)、KCSV (SEQ ID NO: 6075)、KARI (SEQ ID NO: 6076)、FVQN (SEQ ID NO: 6077)、KLPK (SEQ ID NO: 6078)、KSEQ (SEQ ID NO: 6079)、VAQN (SEQ ID NO: 6080)、LYQN (SEQ ID NO: 6081)、KVRM (SEQ ID NO: 6082)、ALQN (SEQ ID NO: 6083)、SCTN (SEQ ID NO: 6084)、KNSR (SEQ ID NO: 6085)、KRKR (SEQ ID NO: 6086)、CTQN (SEQ ID NO: 6087)、TCLN (SEQ ID NO: 6088)、YARN (SEQ ID NO: 6089)、KQRP (SEQ ID NO: 6090)、KRVV (SEQ ID NO: 6091)、SGQN (SEQ ID NO: 6092)、YYSN (SEQ ID NO: 6093)、LTCN (SEQ ID NO: 6094)、CQSN (SEQ ID NO: 6095)、KAKG (SEQ ID NO: 6096)、KPQN (SEQ ID NO: 6097)、PFQN (SEQ ID NO: 6098)、KCTS (SEQ ID NO: 6099)、VFEN (SEQ ID NO: 6100)或KAKK (SEQ ID NO: 6101)。 304.如實施例300至303中任一者之AAV粒子，其中[B]為或包含： (i) SKAQA (SEQ ID NO: 6102)、SKAQN (SEQ ID NO: 6103)、SMYMN (SEQ ID NO: 6104)、SKAFY (SEQ ID NO: 6105)、SKLKR (SEQ ID NO: 6106)、SKRHR (SEQ ID NO: 6107)、SKAQK (SEQ ID NO: 6108)、SKWRL (SEQ ID NO: 6109)、SRCRN (SEQ ID NO: 6110)、SFTCN (SEQ ID NO: 6111)、SKFFI (SEQ ID NO: 6112)、SKAQY (SEQ ID NO: 6113)、IVWQN (SEQ ID NO: 6114)、SKYFM (SEQ ID NO: 6115)、SKARQ (SEQ ID NO: 6116)、SCHQN (SEQ ID NO: 6117)、FPWQN (SEQ ID NO: 6118)、SKIRR (SEQ ID NO: 6119)、VYYQN (SEQ ID NO: 6120)、SLYWN (SEQ ID NO: 6121)、SKPKR (SEQ ID NO: 6122)、SKAFS (SEQ ID NO: 6123)、SRFWN (SEQ ID NO: 6124)、SKAQC (SEQ ID NO: 6125)、SRMRN (SEQ ID NO: 6126)、SVKKN (SEQ ID NO: 6127)、SWAPN (SEQ ID NO: 6128)、SLWKN (SEQ ID NO: 6129)、SKARW (SEQ ID NO: 6130)、SFRPN (SEQ ID NO: 6131)、SKKVF (SEQ ID NO: 6132)、SYAFN (SEQ ID NO: 6133)、SKACS (SEQ ID NO: 6134)、SKRLW (SEQ ID NO: 6135)、SCSRN (SEQ ID NO: 6136)、SRCPN (SEQ ID NO: 6137)、SGACN (SEQ ID NO: 6138)、SKFRQ (SEQ ID NO: 6139)、SFPFN (SEQ ID NO: 6140)、SFFGN (SEQ ID NO: 6141)、SMCQN (SEQ ID NO: 6142)、SKLFW (SEQ ID NO: 6143)、SKTRK (SEQ ID NO: 6144)、SGKRN (SEQ ID NO: 6145)、FYRQN (SEQ ID NO: 6146)、CRVQN (SEQ ID NO: 6147)、YGIQN (SEQ ID NO: 6148)、SKAQR (SEQ ID NO: 6149)、VNCQN (SEQ ID NO: 6150)、SKPFR (SEQ ID NO: 6151)、SLAWN (SEQ ID NO: 6152)、SKRSY (SEQ ID NO: 6153)、WSYQN (SEQ ID NO: 6154)、RWLQN (SEQ ID NO: 6155)、PSCQN (SEQ ID NO: 6156)、SSWLN (SEQ ID NO: 6157)、SKRRA (SEQ ID NO: 6158)、SKAQT (SEQ ID NO: 6159)、SKGCT (SEQ ID NO: 6160)、VPWQN (SEQ ID NO: 6161)、SKRYT (SEQ ID NO: 6162)、SGCQN (SEQ ID NO: 6163)、SFTPN (SEQ ID NO: 6164)、STTCN (SEQ ID NO: 6165)、SKARM (SEQ ID NO: 6166)、PKRQN (SEQ ID NO: 6167)、SKCFL (SEQ ID NO: 6168)、WVPQN (SEQ ID NO: 6169)、SFWSN (SEQ ID NO: 6170)、SKFKN (SEQ ID NO: 6171)、RIKQN (SEQ ID NO: 6172)、SKAPR (SEQ ID NO: 6173)、SFRYN (SEQ ID NO: 6174)、SKMIC (SEQ ID NO: 6175)、LRWQN (SEQ ID NO: 6176)、LPTQN (SEQ ID NO: 6177)、SKWKS (SEQ ID NO: 6178)、SYMRN (SEQ ID NO: 6179)、SKAAR (SEQ ID NO: 6180)、LLCQN (SEQ ID NO: 6181)、RCCQN (SEQ ID NO: 6182)、LCVQN (SEQ ID NO: 6183)、SKLTR (SEQ ID NO: 6184)、SKLCT (SEQ ID NO: 6185)、SKIRG (SEQ ID NO: 6186)、SYLVN (SEQ ID NO: 6187)、QGCQN (SEQ ID NO: 6188)、MAFQN (SEQ ID NO: 6189)、SKACQ (SEQ ID NO: 6190)、SKWGL (SEQ ID NO: 6191)、SKILR (SEQ ID NO: 6192)、SFQIN (SEQ ID NO: 6193)、SKACI (SEQ ID NO: 6194)、SKALR (SEQ ID NO: 6195)、SKAHA (SEQ ID NO: 6196)、SLCLN (SEQ ID NO: 6197)、SKAFV (SEQ ID NO: 6198)、RPWQN (SEQ ID NO: 6199)、RPRQN (SEQ ID NO: 6200)、SCPQN (SEQ ID NO: 6201)、SKAQF (SEQ ID NO: 6202)、SVRYN (SEQ ID NO: 6203)、SVRCN (SEQ ID NO: 6204)、SKMPC (SEQ ID NO: 6205)、SKKTS (SEQ ID NO: 6206)、SLPYN (SEQ ID NO: 6207)、VYHQN (SEQ ID NO: 6208)、SKAQS (SEQ ID NO: 6209)、SYTRN (SEQ ID NO: 6210)、LVYQN (SEQ ID NO: 6211)、YRYQN (SEQ ID NO: 6212)、SWLKN (SEQ ID NO: 6213)、SKAQM (SEQ ID NO: 6214)、CPAQN (SEQ ID NO: 6215)、SMCTN (SEQ ID NO: 6216)、SPPDN (SEQ ID NO: 6217)、SKRNY (SEQ ID NO: 6218)、RWTQN (SEQ ID NO: 6219)、SKACR (SEQ ID NO: 6220)、PRKQN (SEQ ID NO: 6221)、SKCSV (SEQ ID NO: 6222)、SKARI (SEQ ID NO: 6223)、PFVQN (SEQ ID NO: 6224)、SKLPK (SEQ ID NO: 6225)、SKSEQ (SEQ ID NO: 6226)、WVAQN (SEQ ID NO: 6227)、SLYQN (SEQ ID NO: 6228)、SKVRM (SEQ ID NO: 6229)、CALQN (SEQ ID NO: 6230)、SSCTN (SEQ ID NO: 6231)、SKNSR (SEQ ID NO: 6232)、SKRKR (SEQ ID NO: 6233)、LCTQN (SEQ ID NO: 6234)、STCLN (SEQ ID NO: 6235)、SYARN (SEQ ID NO: 6236)、SKQRP (SEQ ID NO: 6237)、SKRVV (SEQ ID NO: 6238)、KSGQN (SEQ ID NO: 6239)、SYYSN (SEQ ID NO: 6240)、SLTCN (SEQ ID NO: 6241)、SCQSN (SEQ ID NO: 6242)、SKAKG (SEQ ID NO: 6243)、SKPQN (SEQ ID NO: 6244)、FPFQN (SEQ ID NO: 6245)、SKCTS (SEQ ID NO: 6246)、SVFEN (SEQ ID NO: 6247)、SKAKK (SEQ ID NO: 6248)或GRYQN (SEQ ID NO: 6249)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3或4個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 305.如實施例300至304中任一者之AAV粒子，其中[A]-[B]為或包含： (i) GSGSPHSKAQA (SEQ ID NO: 6250)、GSGSPHSKAQN (SEQ ID NO: 6251)、GSGSPHSMYMN (SEQ ID NO: 6252)、GSGSPHSKAFY (SEQ ID NO: 6253)、GSGSPHSKLKR (SEQ ID NO: 6254)、GSGSPHSKRHR (SEQ ID NO: 6255)、GSGSPHSKAQK (SEQ ID NO: 6256)、GSGSPHSKWRL (SEQ ID NO: 6257)、GSGSPHSRCRN (SEQ ID NO: 6258)、GSGSPHSFTCN (SEQ ID NO: 6259)、GSGSPHSKFFI (SEQ ID NO: 6260)、GSGSPHSKAQY (SEQ ID NO: 6261)、GSGSPHIVWQN (SEQ ID NO: 6262)、GSGSPHSKYFM (SEQ ID NO: 6263)、GSGSPHSKARQ (SEQ ID NO: 6264)、GSGSPHSCHQN (SEQ ID NO: 6265)、GSGSPHFPWQN (SEQ ID NO: 6266)、GSGSPHSKIRR (SEQ ID NO: 6267)、GSGSPHVYYQN (SEQ ID NO: 6268)、GSGSPHSLYWN (SEQ ID NO: 6269)、GSGSPHSKPKR (SEQ ID NO: 6270)、GSGSPHSKAFS (SEQ ID NO: 6271)、GSGSPHSRFWN (SEQ ID NO: 6272)、GSGSPHSKAQC (SEQ ID NO: 6273)、GSGSPHSRMRN (SEQ ID NO: 6274)、GSGSPHSVKKN (SEQ ID NO: 6275)、GSGSPHSWAPN (SEQ ID NO: 6276)、GSGSPHSLWKN (SEQ ID NO: 6277)、GSGSPHSKARW (SEQ ID NO: 6278)、GSGSPHSFRPN (SEQ ID NO: 6279)、GSGSPHSKKVF (SEQ ID NO: 6280)、GSGSPHSYAFN (SEQ ID NO: 6281)、GSGSPHSKACS (SEQ ID NO: 6282)、GSGSPHSKRLW (SEQ ID NO: 6283)、GSGSPHSCSRN (SEQ ID NO: 6284)、GSGSPHSRCPN (SEQ ID NO: 6285)、GSGSPHSGACN (SEQ ID NO: 6286)、GSGSPHSKFRQ (SEQ ID NO: 6287)、GSGSPHSFPFN (SEQ ID NO: 6288)、GSGSPHSFFGN (SEQ ID NO: 6289)、GSGSPHSMCQN (SEQ ID NO: 6290)、GSGSPHSKLFW (SEQ ID NO: 6291)、GSGSPHSKTRK (SEQ ID NO: 6292)、GSGSPHSGKRN (SEQ ID NO: 6293)、GSGSPHFYRQN (SEQ ID NO: 6294)、GSGSPHCRVQN (SEQ ID NO: 6295)、GSGSPHYGIQN (SEQ ID NO: 6296)、GSGSPHSKAQR (SEQ ID NO: 6297)、GSGSPHVNCQN (SEQ ID NO: 6298)、GSGSPHSKPFR (SEQ ID NO: 6299)、GSGSPHSLAWN (SEQ ID NO: 6300)、GSGSPHSKRSY (SEQ ID NO: 6301)、GSGSPHWSYQN (SEQ ID NO: 6302)、GSGSPHRWLQN (SEQ ID NO: 6303)、GSGSPHPSCQN (SEQ ID NO: 6304)、GSGSPHSSWLN (SEQ ID NO: 6305)、GSGSPHSKRRA (SEQ ID NO: 6306)、GSGSPHSKAQT (SEQ ID NO: 6307)、GSGSPHSKGCT (SEQ ID NO: 6308)、GSGSPHVPWQN (SEQ ID NO: 6309)、GSGSPHSKRYT (SEQ ID NO: 6310)、GSGSPHSGCQN (SEQ ID NO: 6311)、GSGSPHSFTPN (SEQ ID NO: 6312)、GSGSPHSTTCN (SEQ ID NO: 6313)、GSGSPHSKARM (SEQ ID NO: 6314)、GSGSPHPKRQN (SEQ ID NO: 6315)、GSGSPHSKCFL (SEQ ID NO: 6316)、GSGSPHWVPQN (SEQ ID NO: 6317)、GSGSPHSFWSN (SEQ ID NO: 6318)、GSGSPHSKFKN (SEQ ID NO: 6319)、GSGSPHRIKQN (SEQ ID NO: 6320)、GSGSPHSKAPR (SEQ ID NO: 6321)、GSGSPHSFRYN (SEQ ID NO: 6322)、GSGSPHSKMIC (SEQ ID NO: 6323)、GSGSPHLRWQN (SEQ ID NO: 6324)、GSGSPHLPTQN (SEQ ID NO: 6325)、GSGSPHSKWKS (SEQ ID NO: 6326)、GSGSPHSYMRN (SEQ ID NO: 6327)、GSGSPHSKAAR (SEQ ID NO: 6328)、GSGSPHLLCQN (SEQ ID NO: 6329)、GSGSPHRCCQN (SEQ ID NO: 6330)、GSGSPHLCVQN (SEQ ID NO: 6331)、GSGSPHSKLTR (SEQ ID NO: 6332)、GSGSPHSKLCT (SEQ ID NO: 6333)、GSGSPHSKIRG (SEQ ID NO: 6334)、GSGSPHSYLVN (SEQ ID NO: 6335)、GSGSPHQGCQN (SEQ ID NO: 6336)、GSGSPHMAFQN (SEQ ID NO: 6337)、GSGSPHSKACQ (SEQ ID NO: 6338)、GSGSPHSKWGL (SEQ ID NO: 6339)、GSGSPHSKILR (SEQ ID NO: 6340)、GSGSPHSFQIN (SEQ ID NO: 6341)、GSGSPHSKACI (SEQ ID NO: 6342)、GSGSPHSKALR (SEQ ID NO: 6343)、GSGSPHSKAHA (SEQ ID NO: 6344)、GSGSPHSLCLN (SEQ ID NO: 6345)、GSGSPHSKAFV (SEQ ID NO: 6346)、GSGSPHRPWQN (SEQ ID NO: 6347)、GSGSPHRPRQN (SEQ ID NO: 6348)、GSGSPHSCPQN (SEQ ID NO: 6349)、GSGSPHSKAQF (SEQ ID NO: 6350)、GSGSPHSVRYN (SEQ ID NO: 6351)、GSGSPHSVRCN (SEQ ID NO: 6352)、GSGSPHSKMPC (SEQ ID NO: 6353)、GSGSPHSKKTS (SEQ ID NO: 6354)、GSGSPHSLPYN (SEQ ID NO: 6355)、GSGSPHVYHQN (SEQ ID NO: 6356)、GSGSPHSKAQS (SEQ ID NO: 6357)、GSGSPHSYTRN (SEQ ID NO: 6358)、GSGSPHLVYQN (SEQ ID NO: 6359)、GSGSPHYRYQN (SEQ ID NO: 6360)、GSGSPHSWLKN (SEQ ID NO: 6361)、GSGSPHSKAQM (SEQ ID NO: 6362)、GSGSPHCPAQN (SEQ ID NO: 6363)、GSGSPHSMCTN (SEQ ID NO: 6364)、GSGSPHSPPDN (SEQ ID NO: 6365)、GSGSPHSKRNY (SEQ ID NO: 6366)、GSGSPHRWTQN (SEQ ID NO: 6367)、GSGSPHSKACR (SEQ ID NO: 6368)、GSGSPHPRKQN (SEQ ID NO: 6369)、GSGSPHSKCSV (SEQ ID NO: 6370)、GSGSPHSKARI (SEQ ID NO: 6371)、GSGSPHPFVQN (SEQ ID NO: 6372)、GSGSPHSKLPK (SEQ ID NO: 6373)、GSGSPHSKSEQ (SEQ ID NO: 6374)、GSGSPHWVAQN (SEQ ID NO: 6375)、GSGSPHSLYQN (SEQ ID NO: 6376)、GSGSPHSKVRM (SEQ ID NO: 6377)、GSGSPHCALQN (SEQ ID NO: 6378)、GSGSPHSSCTN (SEQ ID NO: 6379)、GSGSPHSKNSR (SEQ ID NO: 6380)、GSGSPHSKRKR (SEQ ID NO: 6381)、GSGSPHLCTQN (SEQ ID NO: 6382)、GSGSPHSTCLN (SEQ ID NO: 6383)、GSGSPHSYARN (SEQ ID NO: 6384)、GSGSPHSKQRP (SEQ ID NO: 6385)、GSGSPHSKRVV (SEQ ID NO: 6386)、GSGSPHKSGQN (SEQ ID NO: 6387)、GSGSPHSYYSN (SEQ ID NO: 6388)、GSGSPHSLTCN (SEQ ID NO: 6389)、GSGSPHSCQSN (SEQ ID NO: 6390)、GSGSPHSKAKG (SEQ ID NO: 6391)、GSGSPHSKPQN (SEQ ID NO: 6392)、GSGSPHFPFQN (SEQ ID NO: 6393)、GSGSPHSKCTS (SEQ ID NO: 6394)、GSGSPHSVFEN (SEQ ID NO: 6395)、GSGSPHSKAKK (SEQ ID NO: 6396)或GSGSPHGRYQN (SEQ ID NO: 6397)； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 306.如實施例300至305中任一者之AAV粒子，其中[A]-[B]不包含GSGSPHSKAQN之胺基酸序列(SEQ ID NO: 6251)。 307.如實施例300至306中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置458處之除Q以外的胺基酸(例如，R、C、S、W、L、F、Y、H、I、V、A或P)、位置459處之除Q以外的胺基酸(例如，K、I、R、L或S)及/或位置460處之除T以外的胺基酸(例如，R)中的一者、兩者或全部。 308.如實施例300至307中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i)位置458處之胺基酸R； (ii)位置458處之胺基酸W； (iii)位置458處之胺基酸Y； (iv)位置458處之胺基酸F； (v)位置458處之胺基酸S； (vi)位置458處之胺基酸C； (vii)位置458處之胺基酸I； (viii)位置458處之胺基酸L； (ix)位置458處之胺基酸P； (x)位置459處之胺基酸I； (xi)位置458處之胺基酸H；或 (xii)位置458處之胺基酸V；其中(i)-(xii)係根據SEQ ID NO: 138編號。 309.如實施例300至307中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i)位置458處之胺基酸R及位置459處之胺基酸K； (ii)位置458處之胺基酸C及位置459處之胺基酸I； (iii)位置458處之胺基酸S及位置459處之胺基酸R； (iv)位置458處之胺基酸L及位置459處之胺基酸K； (v)位置458處之胺基酸F及位置459處之胺基酸K； (vi)位置458處之胺基酸C及位置459處之胺基酸R； (vii)位置458處之胺基酸H及位置459處之胺基酸R； (viii)位置458處之胺基酸I及位置459處之胺基酸L； (ix)位置458處之胺基酸V及位置459處之胺基酸R； (x)位置458處之胺基酸A及位置459處之胺基酸K； (xi)位置458處之胺基酸I及位置459處之胺基酸K； (xii)位置458處之胺基酸C及位置459處之胺基酸S；或 (xiii)位置458處之胺基酸C及位置459處之胺基酸L；其中(i)-(xiii)係根據SEQ ID NO: 138編號。 310.如實施例300至307中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置458處之胺基酸F、位置459處之胺基酸K及位置460處之胺基酸R。 311.如實施例300至310中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置450處之除T以外的胺基酸(例如，Y、P、W、R、K、S或F)、位置451處之除I以外的胺基酸(例如，R、S、Y、L、V、H、P、A或F)及/或位置452處之除N以外的胺基酸(例如，V、W、A、T、F、Y、L、R、H、S或M)中的一者、兩者或全部。 312.如實施例300至311中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置452處之胺基酸V。 313.如實施例300至312中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置450處之胺基酸Y及位置452處之胺基酸V。 314.如實施例300至312中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置450處之胺基酸R及位置451處之胺基酸Y。 315.如實施例300至311中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i)位置450處之胺基酸P、位置451處之胺基酸R及位置452處之胺基酸W； (ii)位置450處之胺基酸Y、位置451處之胺基酸S及位置452處之胺基酸A； (iii)位置450處之胺基酸Y、位置451處之胺基酸Y及位置452處之胺基酸T； (iv)位置450處之胺基酸P、位置451處之胺基酸R及位置452處之胺基酸F； (v)位置450處之胺基酸W、位置451處之胺基酸L及位置452處之胺基酸T； (vi)位置450處之胺基酸R、位置451處之胺基酸S及位置452處之胺基酸Y； (vii)位置450處之胺基酸Y、位置451處之胺基酸V及位置452處之胺基酸F； (viii)位置450處之胺基酸K、位置451處之胺基酸H及位置452處之胺基酸L； (ix)位置450處之胺基酸P、位置451處之胺基酸P及位置452處之胺基酸L； (x)位置450處之胺基酸P、位置451處之胺基酸A及位置452處之胺基酸R； (xi)位置450處之胺基酸S、位置451處之胺基酸R及位置452處之胺基酸R； (xii)位置450處之胺基酸F、位置451處之胺基酸F及位置452處之胺基酸H； (xiii)位置450處之胺基酸R、位置451處之胺基酸F及位置452處之胺基酸S； (xiv)位置450處之胺基酸Y、位置451處之胺基酸S及位置452處之胺基酸M；或 (xv)位置450處之胺基酸P、位置451處之胺基酸F及位置452處之胺基酸L；其中(i)-(xv)係根據SEQ ID NO: 138編號。 316.如實施例300至315中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) SEQ ID NO: 3849-3982、2984-4010、4681-4693中之任一者之胺基酸序列； (ii)包含(i)中之胺基酸序列之任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17個胺基酸，例如連續胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (iv)相對於(i)中之胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 317.如實施例300至316中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體不包含GSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 1801)或GSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 200)之胺基酸序列。 318.如實施例300至317中任一者之AAV粒子，其中[A]-[B]存在於環IV中。 319.如實施例300至318中任一者之AAV粒子，其中[A]緊接在根據SEQ ID NO: 138或981編號之位置452之後存在。 320.如實施例300至319中任一者之AAV粒子，其中[A]替換根據SEQ ID NO: 138或981編號之位置453-455 (例如，G453、S454、G455)。 321.如實施例300至320中任一者之AAV粒子，其中[A]緊接在位置452之後存在，且其中[A]替換位置453-455 (例如，G453、S454、G455)，該等位置根據SEQ ID NO: 138或981編號。 322.如實施例300至321中任一者之AAV粒子，其中[B]緊接在[A]之後存在。 323.如實施例300至322中任一者之AAV粒子，其中[B]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置456及457 (例如，Q456、N457)。 324.如實施例300至323中任一者之AAV粒子，其中[A]-[B]替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置453-457 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457)。 325.如實施例300至324中任一者之AAV粒子，其中[A]-[B]緊接在位置452之後存在，且其中[A]-[B]替換位置453-457 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 326.如實施例300至325中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端包含[A][B]。 327.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 138之至少一個、至少兩個、至少三個或至少四個(例如，1-4至1-5個)帶電胺基酸殘基(例如，酸性及/或鹼性胺基酸殘基)，其存在於SPH之胺基酸序列的N端處(例如，在自SPH胺基酸序列開始的1、2、3、4、5或6個胺基酸內(例如，在根據SEQ ID NO: 138編號之位置450-455內))，視情況其中SPH之胺基酸序列存在於根據SEQ ID NO: 36-59、981或982中之任一者編號的位置456-458處。 328.如實施例327之AAV粒子，其中SPH之胺基酸序列存在於根據SEQ ID NO: 36-59、981或982中之任一者編號的位置456-458處。 329.如實施例327或328之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 138之少於四個、少於三個、少於兩個(例如兩個或一個)帶電胺基酸殘基(例如酸性及/或鹼性胺基酸殘基)。 330.如實施例327至329中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 138之一個帶電胺基酸殘基(例如酸性或鹼性胺基酸殘基)，其視情況在相對於SEQ ID NO: 138編號之位置450-455中之任一者處。 331.如實施例327至330中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為酸性胺基酸(例如D或E)。 332.如實施例327至331中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為帶負電胺基酸(例如D或E)。 333.如實施例327至332中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為D。 334.如實施例327至333中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為E。 335.如實施例327至334中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為鹼性胺基酸(例如K、R或H)。 336.如實施例327至335中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為帶正電胺基酸(例如K、R或H)。 337.如實施例327至336中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為H。 338.如實施例327至337中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為R。 339.如實施例327至338中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為K。 340.如實施例327至339中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含酸性胺基酸(例如E或D)及鹼性胺基酸(例如R、K或H)。 341.如實施例327至340中任一者之AAV粒子，其中至少一個、兩個、三個或四個帶電胺基酸殘基存在於自SPH胺基酸序列開始的1、2、3、4、5或6個(例如1-6個)胺基酸內。 342.如實施例327至341中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含兩個緊接在SPH之胺基酸序列之前(例如在根據SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982編號之位置454及455處)的帶電胺基酸殘基。 343.如實施例327至342中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含在自SPH胺基酸序列開始的1、2、3、4、5(例如5)個胺基酸內的帶電胺基酸殘基(例如E)。 344.如實施例327至343中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138、981或982中之任一者編號之位置451處的帶電胺基酸殘基(例如E)。 345.如實施例327至344中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138、981或982中之任一者編號之位置451處的E。 346.如實施例327至345中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138、981或982中之任一者編號之位置452處的帶電胺基酸殘基(例如R或K)。 347.如實施例327至346中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982編號之位置452處之R。 348.如實施例327至347中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982編號之位置451處的E及位置452處的R。 349.如實施例327至348中任一者之AAV粒子，其中相對於包含SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 981之胺基酸序列的AAV衣殼的向性，該AAV衣殼變異體具有降低之對肝細胞或組織的向性。 350.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 138之至少一個、至少兩個、至少三個或至少四個(例如，1-4至1-5個)帶電胺基酸殘基(例如，鹼性胺基酸殘基)，其存在於SPH之胺基酸序列的C端處(例如，在自SPH胺基酸序列結束的1、2、3、4、5、6或7個胺基酸內(例如，在根據SEQ ID NO: 36-59或981中之任一者編號之位置459-465內))，視情況其中SPH之胺基酸序列存在於根據SEQ ID NO: 36-59、981或982中之任一者編號的位置456-458處。 351.如實施例350之AAV粒子，其中SPH之胺基酸序列存在於根據SEQ ID NO: 36-59、981或982中之任一者編號的位置456-458處。 352.如實施例350或351之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 138之少於四個、少於三個、少於兩個(例如兩個或一個)帶電胺基酸殘基(例如鹼性胺基酸殘基)。 353.如實施例350至352中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 138之一個帶電胺基酸殘基(例如鹼性胺基酸殘基)，其視情況在根據SEQ ID NO: 138編號之位置456-460中之任一者處，或在根據SEQ ID NO: 36-59、981或982中之任一者編號的位置462-466處。 354.如實施例350至353中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為鹼性胺基酸(例如R或K)。 355.如實施例350至354中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為帶正電胺基酸(例如R或K)。 356.如實施例350至355中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為R。 357.如實施例350至355中任一者之AAV粒子，其中帶電胺基酸殘基為K。 358.如實施例350至357中任一者之AAV粒子，其中至少一個、兩個、三個或四個帶電胺基酸殘基存在於自SPH胺基酸序列結束的1、2、3、4、5、6、7個(例如1-7個)胺基酸內。 359.如實施例350至358中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含緊接在SPH序列之後(例如在根據SEQ ID NO: 981編號之位置459處)的帶電胺基酸殘基(例如K或R)。 360.如實施例350至359中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982編號之位置459處的帶電胺基酸殘基(例如K或R)。 361.如實施例350至360中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 981編號之位置459處的K。 362.如實施例350至360中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 981編號之位置459處的R。 363.如實施例350至362中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號之位置460、461、462、463、464及/或465中之一者、兩者、三者、四者、五者或全部處的帶電胺基酸殘基(例如R或K)。 364.如實施例300至326或350至363中任一者之AAV粒子，其中相對於包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的AAV衣殼的向性，該AAV衣殼變異體具有增加之對肝臟細胞或組織的向性。 365.如實施例300至326或350至364中任一者之AAV粒子，其中例如當藉由實例4中所描述之分析來量測時，該AAV衣殼變異體在肝臟中之富集為包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的AAV衣殼的至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍、至少65倍、至少70倍、至少75倍、至少80倍、至少85倍、至少90倍、至少95倍、至少100倍、至少105倍、至少110倍、至少115倍、至少120倍、至少125倍、至少130倍、至少135倍、至少140倍、至少150倍、至少160倍、至少170倍、至少180倍、至少190倍或至少200倍。 366.如實施例300至326、364或365中任一者之AAV粒子，其中相對於包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的AAV衣殼之向性，該AAV衣殼變異體具有降低之對CNS細胞或組織，例如腦細胞、腦組織、脊髓細胞或脊髓組織的向性。 367.如實施例300至326或364至366中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體顯示相對於在腦及/或背根節(DRG)中轉導而在肝臟區域中進行優先轉導。 368.如實施例300至326或364至367中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體顯示相對於在心臟及/或肌肉(例如四頭肌)中轉導而在肝臟區域中進行優先轉導。 369.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含： (a)表1、表2A、表2B或表15-表21中提供之序列中之任一者的胺基酸序列； (b)包含來自表1、表2A、表2B或表15-表21中提供之序列中之任一者的至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或至少17個連續胺基酸的胺基酸序列；或 (c)相對於表1、表2A、表2B或表15-表21中提供之序列中之任一者，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列；或 (d)相對於表1、表2A、表2B或表15-表21中提供之序列中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列。 370.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者的胺基酸序列； (b)包含來自SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者的至少3個、至少4個或至少5個連續胺基酸之胺基酸序列；或 (c)相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (d)相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列。 371.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的胺基酸序列； (b)包含來自SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個或至少13個連續胺基酸之胺基酸序列； (c)相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列；或 (d)相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列。 372.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) SEQ ID NO: 3849-4051或4681-4693中之任一者的胺基酸序列； (b)包含來自SEQ ID NO: 3849-4051或4681-4693中之任一者的至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或至少17個連續胺基酸之胺基酸序列； (c)相對於SEQ ID NO: 3849-4051或4681-4693中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列；或 (d)相對於SEQ ID NO: 3849-4051或4681-4693中之任一者之胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列。 373.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) SEQ ID NO: 4052-4092中之任一者的胺基酸序列； (b)包含來自SEQ ID NO: 4052-4092中之任一者的至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或至少17個連續胺基酸之胺基酸序列； (c)相對於SEQ ID NO: 4052-4092中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列；或 (d)相對於SEQ ID NO: 4052-4092中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列。 374.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) SEQ ID NO: 4056、4058、4059、4062-4064、4066、4067、4080、4084、4090或4095-4097中之任一者的胺基酸序列； (b)包含來自SEQ ID NO: 4056、4058、4059、4062-4064、4066、4067、4080、4084、4090或4095-4097中之任一者的至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或至少17個連續胺基酸之胺基酸序列； (c)相對於SEQ ID NO: 4056、4058、4059、4062-4064、4066、4067、4080、4084、4090或4095-4097中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列；或 (d)相對於SEQ ID NO: 4056、4058、4059、4062-4064、4066、4067、4080、4084、4090或4095-4097中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列。 375.如實施例369或371之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含有包含來自SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個或至少13個連續胺基酸的胺基酸序列。 376.如實施例369至375中任一者之AAV粒子，其中至少3個連續胺基酸包含SPH。 377.如實施例369至371或376中任一者之AAV粒子，其中至少4個連續胺基酸包含SPHS (SEQ ID NO: 4700)。 378.如實施例369至371、376或377中任一者之AAV粒子，其中至少5個連續胺基酸包含SPHSK (SEQ ID NO: 4701)。 379.如實施例369至371或376至378中任一者之AAV粒子，其中至少6個連續胺基酸包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。 380.如實施例369至371之AAV粒子，其中至少3個連續胺基酸包含HDS。 381.如實施例369至371或380中任一者之AAV粒子，其中至少4個連續胺基酸包含HDSP (SEQ ID NO: 4702)。 382.如實施例369至371、380或381中任一者之AAV粒子，其中至少5個連續胺基酸包含HDSPH (SEQ ID NO: 4703)。 383.如實施例369至371或380至382中任一者之AAV粒子，其中至少6個連續胺基酸包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)。 384.如實施例369至371中任一者之AAV粒子，其中： (i)至少3個連續胺基酸包含SPH； (ii)至少4個連續胺基酸包含SPHK (SEQ ID NO: 6398)； (iii)至少5個連續胺基酸包含SPHKY (SEQ ID NO: 4715)；及/或 (iv)至少6個連續胺基酸包含SPHKYG (SEQ ID NO: 966)。 385.如實施例369或371之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾。 386.如實施例369、371或385中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾。 387.如實施例369、371或385中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾。 388.如實施例369至371、384或385中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SPHKYG之胺基酸序列(SEQ ID NO: 966)的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾。 389.如實施例370之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i)相對於KTERVSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3589)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列； (ii)相對於KAEIGHDSPHKSGQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 1754)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列 (iii)相對於KTEKMSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3241)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列； (iv)相對於KTINGHDSPHSKAQNLQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4100)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或 (v)相對於KTVNGHDSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4062)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列。 390.如實施例369或371之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸。 391.如實施例369、371或390中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸。 392.如實施例369、371或390中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸。 393.如實施例369、371、384或390中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SPHKYG之胺基酸序列(SEQ ID NO: 966)的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸。 394.如實施例369之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i)相對於KTERVSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3589)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (ii)相對於KAEIGHDSPHKSGQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 1754)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (iii)相對於KTEKMSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3241)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (iv)相對於KTINGHDSPHSKAQNLQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4100)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列；或 (v)相對於KTVNGHDSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4062)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。 395.如實施例1至129、269、271、375至388或390至394中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的胺基酸序列。 396.如實施例295至297、301至305、313、314、318、319或323中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含ERVSGSPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 6399)，視情況其中胺基酸序列緊接在位置450之後存在且替換位置451-455 (例如，I451、N542、G453、S454、G455)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 397.如實施例369至371、375至379、385、386、389至391或394至396中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含KTERVSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3589)，視情況其中胺基酸序列緊接在位置448之後存在且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459、T460) ，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 398.如實施例269至371、375、380至383、385、387、389、390、393或394中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含AEIGHDSPHKSG之胺基酸序列(SEQ ID NO: 6400)，視情況其中胺基酸序列緊接在位置449之後存在且替換位置450-455 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 399.如實施例369至371、375、380至383、385、387、389、390、393、394或398中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含KAEIGHDSPHKSGQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 1754)，視情況其中胺基酸序列緊接在位置448之後存在且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459、T460)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 400.如實施例369至371、375至379、390、391或395中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含EKMSGSPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 6401)、視情況其中胺基酸序列緊接在位置450之後存在且替換位置451-455 (例如，I451、N452、G453、S454、G455)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 401.如實施例369至371、375至379、390、391或395中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含KTEKMSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3241)，視情況其中胺基酸序列緊接在位置448之後存在且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459、T460)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 402.如實施例369至371、375至379、390、391或395中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含HDSPHSKAQNL之胺基酸序列(SEQ ID NO: 6402)，視情況其中胺基酸序列緊接在位置453之後存在且替換位置456-458 (例如，Q456、N457、Q458)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 403.如實施例369至371、375至379、390、391或395中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含KTINGHDSPHSKAQNLQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4100)，視情況其中胺基酸序列緊接在位置448之後存在且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459、T460)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 404.如實施例369至371、375至379、390、391或395中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含VNGHDSPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 6403)，視情況其中胺基酸序列緊接在位置450之後存在且替換位置451-455 (例如，I451、N452、G453、S454、G455)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 405.如實施例369至371、375至379、390、391或395中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含KTVNGHDSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4062)，視情況其中胺基酸序列緊接在位置448之後存在且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459、T460)，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 406.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、02、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391或395中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含由以下編碼之胺基酸序列：SEQ ID NO: 942之核苷酸序列；包含相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾，例如取代(例如保守取代)但不超過十個修飾，例如取代(例如保守取代)的核苷酸序列；或包含相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。 407.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392或395中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含由以下編碼之胺基酸序列：SEQ ID NO: 3之核苷酸序列；包含相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾，例如取代(例如保守取代)但不超過十個修飾，例如取代(例如保守取代)的核苷酸序列；或包含相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。 408.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、02、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395或406中任一者之AAV粒子，其中編碼衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 942之核苷酸序列；包含相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾，例如取代(例如保守取代)但不超過十個修飾，例如取代(例如保守取代)的核苷酸序列；或包含相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。 409.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395或407中任一者之AAV粒子，其中編碼衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 3之核苷酸序列；包含相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾，例如取代(例如保守取代)但不超過十個修飾，例如取代(例如保守取代)的核苷酸序列；或包含相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。 410.如實施例369至409中任一者之AAV粒子，其中例如相對於SEQ ID NO: 138之胺基酸序列，胺基酸序列存在於環IV中。 411.如實施例369至410中任一者之AAV粒子，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置448、449、450、451、452、453、454或455之後存在。 412.如實施例369至411中任一者之AAV粒子，其中胺基酸序列替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459及/或460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及/或T460)。 413.如實施例369至412中任一者之AAV粒子，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置455之後存在。 414.如實施例369至413中任一者之AAV粒子，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置453之後存在。 415.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、02、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395、406、408或410至413中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置455之後存在。 416.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、02、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395、406、408、410至413或415中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列存在於緊接在根據SEQ ID NO: 981編號之位置455之後。 417.如實施例415或416之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 36、138或981中之任一者編號之位置451處之除I以外的胺基酸、位置452處之除N以外的胺基酸及位置453處之除G以外的胺基酸。 418.如實施例415至417中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 36、138或981中之任一者編號之位置451處之E、位置452處之R及位置453處之V。 419.如實施例415至418中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 36、138或981中之任一者編號之取代I451E、N452R及G453V。 420.如實施例415至419中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i)根據SEQ ID NO: 36、138或981中之任一者編號之位置451處之E、位置452處之R及位置453處之V；及 (ii) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 36、138或981中之任一者編號之位置455之後存在(在根據SEQ ID NO: 36或981編號之胺基酸456至461處)。 421.如實施例415或416之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 39或138編號之位置451處之除I以外的胺基酸、位置452處之除N以外的胺基酸及/或位置453處之G。 422.如實施例415、416或421中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138或39編號之位置451處之E、位置452處之K及/或位置453處之M。 423.如實施例415、416、421或422中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 39或138編號之取代I451E、N452K及G453M。 424.如實施例415、416或421至423中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i)根據SEQ ID NO: 39或138編號之位置451處之E、位置452處之K及位置453處之M；及 (ii) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 39或138編號之位置455之後存在。 425.如實施例415或416之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置454處之除S以外的胺基酸、位置455處之除G以外的胺基酸及/或位置458處之Q。 426.如實施例415、416或425中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置454處之H、位置455處之D及/或位置458處之L。 427.如實施例415、416、425或426中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之取代S454H、G455D及Q458L。 428.如實施例415、416或425至427中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i)根據SEQ ID NO: 138編號之位置454處之H、位置455處之D及/或位置458處之L；及 (ii) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置455之後存在。 429.如實施例415或416之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 52或138編號之位置451處之除I以外的胺基酸、位置454處之除S以外的胺基酸及/或位置455處之除G以外的胺基酸。 430.如實施例415、416或429中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 52或138編號之位置451處之V、位置454處之H及/或位置455處之D。 431.如實施例415、416、429或430中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 52或138編號之取代I451V、S454H及/或G455D。 432.如實施例415、416或429至431中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i)根據SEQ ID NO: 52或138編號之位置451處之V、位置454處之H及/或位置455處之D；及 (ii) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 52或138編號之位置455之後存在。 433.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412或414中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之位置453之後存在。 434.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412、414或433中任一者之AAV粒子，其包含HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 982之胺基酸序列編號之位置453之後存在。 435.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412、414、433或434中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含SPHKSG之胺基酸序列(SEQ ID NO: 946)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 982編號之位置455之後存在。 436.如實施例369至435中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) HDSPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4486)，其緊接在位置453之後存在；及 (ii)位置454及455處之胺基酸SG的缺失；其中(i)及(ii)係根據SEQ ID NO: 138編號。 437.如實施例369至436中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含位置454及455處之胺基酸HD且進一步包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其緊接在位置455之後存在，該等位置根據SEQ ID NO: 138編號。 438.如實施例433至435中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138或982編號之位置450處之除T以外的胺基酸、位置451處之除I以外的胺基酸及位置452處之除N以外的胺基酸。 439.如實施例433至435或438中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138或982編號之位置450處之A、位置451處之E及位置452處之I。 440.如實施例433至435、438或439中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138或982編號之取代T450A、I451E及N452I。 441.如實施例433、434或438至440中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i)根據SEQ ID NO: 138或982編號之位置450處之A、位置451處之E及位置452處之I；及 (ii) HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)，其緊接在根據SEQ ID NO: 138或982編號之位置453之後存在。 442.如實施例1至22、25至27、31、34至42、45至50、53至63、69、79、83至86、91至98、102、103、110、111、118至129、369至371、384、385、390、393、395、410至413中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含SPHKYG之胺基酸序列(SEQ ID NO: 966)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之位置455之後存在。 443.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體，該AAV衣殼變異體包含HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 982之胺基酸序列編號的位置453之後存在，其中該AAV粒子進一步包含病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸。 444.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中AAV衣殼變異體包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 981之胺基酸序列編號之位置455之後存在。 445.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含有包含HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的AAV衣殼變異體，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 37之胺基酸序列編號的位置453之後存在，且視情況進一步包含： (i)根據SEQ ID NO: 138或37編號之位置450處之除T以外的胺基酸、位置541處之除I以外的胺基酸及/或位置452處之除N以外的胺基酸中的一者、兩者或全部； (ii)根據SEQ ID NO: 138或37編號之位置450處之A、位置451處之E及/或位置452處之I中的一者、兩者或全部；其中該AAV粒子進一步包含病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸。 446.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體，該AAV衣殼變異體包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 36、38-55、57或59中之任一者之胺基酸序列編號的位置455之後存在，其中AAV粒子進一步包含病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸。 447.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體進一步包含： (i)環I、II、VI及/或VIII中之修飾；及/或 (ii)根據SEQ ID NO: 138編號之位置K449處之取代，例如K449R取代。 448.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾，例如取代(例如保守取代)但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾，例如取代(例如保守取代)。 449.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸。 450.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 138具有至少80% (例如至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。 451.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 138具有至少98%一致性之胺基酸序列。 452.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中AAV衣殼變異體包含由與SEQ ID NO: 137具有至少80% (例如至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之序列編碼的胺基酸序列。 453.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中編碼衣殼變異體之核苷酸序列與SEQ ID NO: 137包含至少80% (例如至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性。 454.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含VP1蛋白、VP2蛋白、VP3蛋白或其組合。 455.如實施例1至454中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 981、982、36或4之位置138-742 (例如VP2)的胺基酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的序列。 456.如實施例1至455中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 981、982、36或4之位置203-742 (例如VP3)的胺基酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的序列。 457.如實施例1至456中任一者之AAV粒子，其中AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 138具有至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。 458. 如實施例1至457中任一者之AAV粒子，其中AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 138具有至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。 459.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395、406、408、410至413、415至432、444或446至458中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含來自SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)的至少3個、至少4個、至少5個或至少6個連續胺基酸，其中： (i)至少3個連續胺基酸包含SPH； (ii)至少4個連續胺基酸包含SPHS (SEQ ID NO: 4700)； (iii)至少5個連續胺基酸包含SPHSK (SEQ ID NO: 4701)；或 (iv)至少6個連續胺基酸包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)；其中AAV衣殼變異體包含：(a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列；(b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 981之位置138-742的胺基酸序列；(c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 981之位置203-742的胺基酸序列；或(d)與(a)-(c)中之胺基酸序列中的任一者具有至少90% (例如，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的胺基酸序列。 460.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395、406、408、410至413、415至432、444或446至459中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含來自SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)的至少3個、至少4個、至少5個或至少6個連續胺基酸，其中： (i)至少3個連續胺基酸包含SPH； (ii)至少4個連續胺基酸包含SPHS (SEQ ID NO: 4700)； (iii)至少5個連續胺基酸包含SPHSK (SEQ ID NO: 4701)；或 (iv)至少6個連續胺基酸包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)；其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 981之胺基酸序列具有至少90% (例如，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的胺基酸序列。 461.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395、406、408、410至413、415至432、444或446至460中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)的一或兩個但不超過三個取代，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列； (b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 981之位置138-742的胺基酸序列； (c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 981之位置203-742的胺基酸序列；或 (d)與(a)-(c)中之胺基酸序列中之任一者具有至少90% (例如，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的胺基酸序列。 462.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395、406、408、410至413、415至432、444或446至461中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)的一或兩個但不超過三個取代，其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 981之胺基酸序列至少90% (例如，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致的胺基酸序列。 463.如實施例459至462中任一者之AAV粒子，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138或981編號之位置455之後存在。 464.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412、414、433至435、438至441、443、445或447至458中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含來自HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的至少3個、至少4個、至少5個或至少6個連續胺基酸，其中： (i)至少3個連續胺基酸包含HDS； (ii)至少4個連續胺基酸包含HDSP (SEQ ID NO: 4702)； (iii)至少5個連續胺基酸包含HDSPH (SEQ ID NO: 4703)；或 (iv)至少6個連續胺基酸包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)；其中AAV衣殼變異體包含：(a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；(b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列；(c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列；或(d)與(a)-(c)中之胺基酸序列中的任一者具有至少90% (例如，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的胺基酸序列。 465.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412、414、433至435、438至441、443、445、447至458或464中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含來自HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的至少3個、至少4個、至少5個或至少6個連續胺基酸，其中： (i)至少3個連續胺基酸包含HDS； (ii)至少4個連續胺基酸包含HDSP (SEQ ID NO: 4702)； (iii)至少5個連續胺基酸包含HDSPH (SEQ ID NO: 4703)；或 (iv)至少6個連續胺基酸包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)；其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982之胺基酸序列至少90% (例如，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致的胺基酸序列。 466.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412、414、433至435、438至441、443、445、447至458、464或465中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的一或兩個但不超過三個取代，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列； (b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138至742的胺基酸序列； (c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203至742的胺基酸序列；或 (d)與(a)至(c)中之胺基酸序列中的任一者具有至少90% (例如，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的胺基酸序列。 467.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412、414、433至435、438至441、443、445、447至458或464至466中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的一或兩個但不超過三個取代，其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982之胺基酸序列至少90% (例如，至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致的胺基酸序列。 468.如實施例464至468中任一者之AAV粒子，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138或982編號之位置453之後存在。 469.如實施例1至468中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列或與其具有至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的胺基酸序列。 470.如實施例1至469中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾，例如取代(例如保守取代)但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾，例如取代(例如保守取代)。 471.如實施例1至470中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸。 472.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395、406、408、410至413、415至432、444、446至463或469至471中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列或與其具有至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的胺基酸序列。 473.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395、406、408、410至413、415至432、444、446至463或469至472中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 981之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾，例如取代(例如保守取代)但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾，例如取代(例如保守取代)。 474.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395、406、408、410至413、415至432、444、446至463或469至473中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 981之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸。 475.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412、414、433至435、438至441、443、445、447至458或464至471中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與其具有至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的胺基酸序列。 476.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412、414、433至435、438至441、443、445、447至458、464至471或475中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 982之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾，例如取代(例如保守取代)但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾，例如取代(例如保守取代)。 477.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412、414、433至435、438至441、443、445、447至458、464至471、475或476中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 982之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸。 478.如實施例1至477中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含由SEQ ID NO: 983或984之核苷酸序列或與其具有至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。 479.如實施例1至478中任一者之AAV粒子，其中編碼衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 983或984之核苷酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的核苷酸序列。 480.如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、02、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395、406、408、410至413、415至432、444、446至463、469至474、478或479中任一者之AAV粒子，其中編碼衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 983之核苷酸序列或與其具有至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的核苷酸序列。 481.如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412、414、433至435、438至441、443、445、447至458、464至471或475至479中任一者之AAV粒子，其中編碼衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 984之核苷酸序列或與其具有至少80% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的核苷酸序列。 482.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中編碼衣殼變異體之核苷酸序列經密碼子最佳化。 483. AAV粒子，如實施例1至23、26至29、32、35至43、46至51、54至72、69至89、91、94至99、102至104、107、110至112、115至129、168至202、02、240至247、249、250、253至263、266、272至281、286、288、291至299、327至363、369至371、375至379、385、386、390、391、395、406、408、410至413、415至432、444、446至463、469至474、478至480或482中之任一者，且進一步包含與SEQ ID NO: 981至少95%一致的胺基酸序列。 484.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列。 485.如實施例483或484之AAV粒子，其中編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 983之核苷酸序列或與其至少90%、至少95%或至少99%一致之核苷酸序列。 486. AAV粒子，如實施例1至9、11、12至22、24、26、28、30、33、35至42、44、46至50、52、54至77、83至88、90至97、100至103、105、110、111、113至129、203至248、251、252、254至257、260、261、264至280、283至287、289至299、327至363、369、369、371、380至383、385、386、390、392、395、407、409至412、414、433至435、438至441、443、445、447至458、464至471、475至479、481或482中之任一者且進一步包含與SEQ ID NO: 982至少95%一致之胺基酸序列。 487.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列。 488.如實施例486或487之AAV粒子，其中編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 984之核苷酸序列或與其至少90%、至少95%或至少99%一致之核苷酸序列。 489.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中AAV衣殼變異體包含由SEQ ID NO: 983或984之核苷酸序列或與其至少95%一致之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。 490.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 4或36-59中之任一者的胺基酸序列，視情況其中AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 4或36之胺基酸序列。 491.一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含AAV衣殼變異體(例如AAV9衣殼變異體)及病毒基因體，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的核酸，其中AAV衣殼變異體包含由SEQ ID NO: 12-35中之任一者的核苷酸序列或與其至少95%一致之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。 492.如490或491之AAV粒子，其中編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 12-35中之任一者的核苷酸序列或與其至少95%一致的核苷酸序列。 493.如實施例1至299、369至371或375至492中任一者之AAV粒子，相對於包含有包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之衣殼的AAV粒子之向性，該AAV粒子具有增加之對CNS細胞或組織，例如腦細胞、腦組織、脊髓細胞或脊髓組織的向性。 494.如實施例1至129、168至299、369至371或375至493中任一者之AAV粒子，其轉導腦區域，例如中腦區域(例如，海馬區或丘腦)或腦幹，視情況其中例如當藉由分析，例如免疫組織化學分析或qPCR分析，例如依實例2中所描述來量測時，轉導水平為包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子的至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍或至少65倍。 495. 如實施例1至129、168至299、369至371或375至494中任一者之AAV粒子，其轉導腦區域，例如中腦區域(例如，海馬區或丘腦)或腦幹，視情況其中例如當藉由分析，例如免疫組織化學分析或qPCR分析，例如依實例2中所描述來量測時，轉導水平為包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子的至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍或至少65倍。 496.如實施例1至129、168至299、369至371或375至495中任一者之AAV粒子，例如當藉由實例1中所描述之分析量測時，該AAV粒子在腦中之富集為包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子的至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。 497.如實施例1至129、168至299、369至371或375至496中任一者之AAV粒子，例如當藉由實例1中所描述之分析量測時，該AAV粒子在腦中之富集為包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子的至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍、至少65倍、至少70倍、至少75倍、至少80倍或至少85倍。 498.如實施例1至129、168至299、369至371或375至497中任一者之AAV粒子，例如相比於包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子，該AAV粒子在至少兩種至至少三種物種(例如非人類靈長類動物及嚙齒動物(例如小鼠))之腦中富集。 499.如實施例1至129、168至299、369至371或375至498中任一者之AAV粒子，例如當藉由實例1或5中所描述之分析量測時，該AAV粒子在至少兩種至至少三種物種(例如非人類靈長類動物及嚙齒動物(例如小鼠))之腦中的富集為包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子的至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍、至少65倍、至少70倍、至少75倍、至少80倍、至少85倍、至少90倍、至少95倍、至少100倍、至少105倍、至少115倍、至少120倍、至少125倍、至少130倍、至少135倍、至少140倍、至少145倍、至少150倍、至少155倍、至少160倍、至少165倍、至少170倍、至少175倍、至少180倍、至少190倍、至少200倍、至少205倍或至少210倍。 500.如實施例498或499之AAV粒子，其中至少兩種至至少三種物種為食蟹猴(Macaca fascicularis)、綠猴(Chlorocebus sabaeus)、普通猿(Callithrix jacchus)及/或小鼠(例如BALB/c小鼠、C57Bl/6小鼠及/或CD-1遠親雜交小鼠)。 501.如實施例130至146、369、410至414、447至454、457、458、482或493中任一者之AAV粒子，例如當藉由實例3中所描述之分析量測時，該AAV粒子在腦中之富集為包含SEQ ID NO: 981之衣殼的AAV粒子的至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少5.5倍、至少6倍、至少6.5倍、至少7倍、至少7.5倍或至少8倍。 502.如實施例147至167、369、410至414、447至454、457、458、482或493中任一者之AAV粒子，例如當藉由實例3中所描述之分析量測時，該AAV粒子在腦中之富集為包含SEQ ID NO: 982之衣殼的AAV粒子的至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍或至少5.5倍。 503.如實施例1至129、168至299、369至371或375至500中任一者之AAV粒子，例如當藉由分析，例如qRT-PCR或qPCR分析(例如，依實例2或8中所描述)量測時，該AAV粒子將增加水平之有效負載遞送至腦區域，視情況其中相比於包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子，有效負載之水平增加至少10倍、至少12倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍、至少65倍或至少70倍。 504.如實施例1至129、168至299、369至371、375至500或503中任一者之AAV粒子，例如當藉由分析，例如qRT-PCR或qPCR分析(例如，依實例2或8中所描述)量測時，該AAV粒子將增加水平之病毒基因體遞送至腦區域，視情況其中相比於包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子，病毒基因體之水平增加至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少17倍、至少18倍、至少19倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍或至少50倍。 505.如實施例503或504之AAV粒子，其中該腦區域為中腦區域(例如海馬區或丘腦)、額葉皮質、顳葉皮質、運動皮質、大腦皮質、尾核、殼核、齒狀核、黑質或腦幹。 506.如實施例1至129、168至299、369至371、375至500或503至505中任一者之AAV粒子，例如當藉由實例1或8中所描述之分析量測時，該AAV粒子在脊髓中之富集為包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子的至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍或至少35倍，視情況其中脊髓之區域為胸脊髓區域、頸脊髓區域、C5腹角區域、腰脊髓區域或L5腹角區域。 507.如實施例1至129、168至299、369至371、375至500或503至506中任一者之AAV粒子，其顯示相對於在背根節(DRG)中轉導而在腦區域中進行優先轉導。 508.如實施例1至129、168至299、369至371、375至500或503至507中任一者之AAV粒子，其顯示相對於肝臟而在腦區域中進行優先轉導。 509.如實施例1至129、168至299、369至371、375至500或503至508中任一者之AAV粒子，其顯示相對於在心臟中轉導而在腦區域中進行優先轉導。 510.如實施例1至129、168至299、369至371、375至500或503至509中任一者之AAV粒子，其顯示相對於在背根節(DRG)及心臟中轉導而在腦區域中進行優先轉導。 511.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其能夠轉導非神經元細胞，例如神經膠質細胞(例如寡樹突神經膠質細胞或星形膠質細胞)。 512.如實施例511之AAV粒子，其中非神經元細胞包含神經膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞(例如Olig2陽性寡樹突神經膠質細胞)或星形膠質細胞(例如Olig2陽性星形膠質細胞)。 513.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其能夠轉導Olig2陽性細胞，例如Olig2陽性星形膠質細胞或Olig2陽性寡樹突神經膠質細胞。 514.如實施例369、373、447至454、457、458或482中任一者之AAV粒子，相對於包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子之向性，該AAV粒子具有增加之對心臟細胞或組織，例如心室或心房的向性。 515.如實施例369、373、447至454、457、458、482或514中任一者之AAV粒子，例如當藉由實例4中所描述之分析量測時，該AAV粒子在心臟中之富集為包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子的至少4倍、至少5倍、至少8倍、至少10倍、至少11倍、至少12倍、至少13倍、至少14倍、至少18倍、至少19倍、至少20倍、至少21倍、至少22倍、至少24倍、至少25倍、至少27倍、至少31倍、至少33倍或至少34倍。 516.如實施例369、374、447至454、457、458、482中任一者之AAV粒子，相對於包含有包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之衣殼的AAV粒子之向性，該AAV粒子具有增加之對肌肉細胞或組織(例如四頭肌細胞或四頭肌組織)的向性。 517.如實施例369、374、447至454、457、458、482中任一者之AAV粒子，例如當藉由實例4中所描述之分析量測時，該AAV粒子在肌肉中之富集為包含SEQ ID NO: 138之衣殼的AAV粒子的至少4倍、至少5倍、至少8倍、至少12倍、至少17倍、至少18倍、至少20倍、至少26倍、至少27倍、至少28倍、至少30倍或至少36倍。 518.如實施例516或517之AAV粒子，其中肌肉細胞或組織為心臟肌肉(例如，心室或心房或兩者)、四頭肌或兩者。 519.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其係經分離的及/或重組的。 [實施例520至576有意不存在。] 577.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中經編碼之調節性聚核苷酸包含RNAi劑，視情況為dsRNA、siRNA、shRNA、前miRNA、初級miRNA、miRNA、stRNA、lncRNA、piRNA或snoRNA或其組合。 [實施例578至583有意不存在。] 584.如實施例577之AAV粒子，其中該調節性聚核苷酸包含siRNA。 [實施例585有意不存在。] 586.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體包含可操作地連接至編碼調節性聚核苷酸之核酸序列的啟動子。 587.如實施例586之AAV粒子，其中該啟動子為人類延長因子1α-次單元(EF1α)啟動子、細胞巨大病毒(CMV)啟動子、雞β-肌動蛋白(CBA)啟動子、CAG啟動子、CAG衍生物啟動子、CMV即刻早期強化子及/或啟動子、CMV啟動子、β葡糖醛酸酶(GUSB)啟動子、泛素C (UBC)啟動子、神經元特異性烯醇酶(NSE)啟動子、血小板衍生生長因子(PDGF)啟動子、血小板衍生生長因子B鏈(PDGF-β)啟動子、細胞間黏附分子2 (ICAM-2)啟動子、突觸蛋白(Syn)啟動子、甲基-CpG結合蛋白2 (MeCP2)啟動子、Ca2+/調鈣蛋白依賴性蛋白質激酶II (CaMKII)啟動子、代謝型麩胺酸受體2 (mGluR2)啟動子、神經纖毛輕鏈(NFL)或重鏈(NFH)啟動子、β-球蛋白小型基因nβ2啟動子、前腦啡肽原(PPE)啟動子、腦啡肽(Enk)及興奮性胺基酸轉運體2 (EAAT2)啟動子、膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)啟動子、髓鞘鹼性蛋白(MBP)啟動子、心血管啟動子(例如，αMHC、cTnT及CMV-MLC2k)、肝臟啟動子(例如，hAAT、TBG)、骨骼肌啟動子(例如，肌間線蛋白、MCK、C512)或其片段(例如截短)或功能變異體。 [實施例588及589有意不存在。] 590.如實施例586至589中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含聚腺苷酸化(多腺苷酸)序列。 591.如實施例586至590中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含反向末端重複(ITR)序列。 592.如實施例586至591中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體包含相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸序列的5'定位的ITR序列。 593.如實施例586至592中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體包含相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸序列的3'定位的ITR序列。 594.如實施例586至593中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體包含相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸序列的5'定位的ITR序列及相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸序列的3'定位的ITR序列。 595.如實施例586至594中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含強化子、Kozak序列、內含子區域及/或外顯子區域。 [實施例596至615有意不存在。] 616.如實施例586至595中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含編碼Rep蛋白，例如非結構蛋白之核苷酸序列，其中Rep蛋白包含Rep78蛋白、Rep68蛋白、Rep52蛋白及/或Rep40蛋白(例如Rep78及Rep52蛋白)。 617.如實施例586至615中任一者之AAV粒子，其中AAV粒子進一步包含編碼Rep蛋白，例如非結構蛋白之核苷酸序列，其中Rep蛋白包含Rep78蛋白、Rep68蛋白、Rep52蛋白及/或Rep40蛋白(例如Rep78及Rep52蛋白)。 618.如實施例616或617之AAV粒子，其中Rep78蛋白、Rep68蛋白、Rep52蛋白及/或Rep40蛋白由至少一個Rep基因編碼。 619.如實施例586至618中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含編碼如實施例1至519、566或574中任一者之AAV粒子之AAV衣殼變異體的核酸序列。 620.如實施例575至619中任一者之AAV粒子，其中該AAV粒子為經分離及/或重組AAV粒子。 [實施例621有意不存在。] 622.一種細胞，例如宿主細胞，其包含如前述實施例中之任一者的AAV粒子。 623.如實施例622之細胞，其中該細胞為哺乳動物細胞或昆蟲細胞。 [實施例624有意不存在。] 625.如實施例622或623之細胞，其中該細胞為腦區域或脊髓區域之細胞，視情況為腦幹、海馬區或丘腦之細胞。 626.如實施例624或625之細胞，其中該細胞為神經元、感覺神經元、運動神經元、星形膠質細胞、神經膠質細胞或寡樹突神經膠質細胞。 627.一種製備AAV粒子之方法，其包含 (i)提供包含病毒基因體之宿主細胞，該病毒基因體編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2) mRNA表現之調節性聚核苷酸；及 (ii)在適合於將該病毒基因體囊封於如實施例1至620中任一者中所描述之AAV衣殼變異體中的條件下培育該宿主細胞；藉此製備該AAV粒子。 628.如實施例627之方法，其進一步包含在步驟(i)之前將包含該病毒基因體之第一核酸分子引入該宿主細胞中。 629.如實施例628之方法，其中該宿主細胞包含編碼衣殼變異體之第二核酸。 630.如實施例629之方法，其中該第二核酸分子係在該第一核酸分子之前、與其同時或在其之後引入該宿主細胞中。 631.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至620中任一者之AAV粒子及醫藥學上可接受之賦形劑。 632.一種將有效負載遞送至細胞或組織(例如CNS細胞或CNS組織)之方法，其包含投與有效量之如實施例631之醫藥組合物或如實施例1至620中任一者之AAV粒子。 [實施例633至635有意不存在。] 636.如實施例632之方法，其中該細胞或組織係在個體內。 637.如實施例636之方法，其中該個體患有、已診斷患有基因病症，例如單基因病症或多基因病症，或處於罹患基因病症，例如單基因病症或多基因病症之風險下。 638.如實施例636或637之方法，其中該個體患有、已診斷患有與ATXN2之異常表現或活性相關之病症或處於與ATXN2之異常表現或活性相關之病症的風險下。 639.如實施例636至638中任一者之方法，其中該個體患有、已診斷患有肌肉病症或神經肌肉病症，或處於罹患肌肉病症或神經肌肉病症之風險下。 640.如實施例636至639中任一者之方法，其中該個體患有、已診斷患有脊髓小腦性失調症2型(SCA2)或處於罹患脊髓小腦性失調症2型(SCA2)之風險下。 641.一種治療患有或經診斷患有基因病症，例如單基因病症或多基因病症之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例631之醫藥組合物或如實施例1至620中任一者之AAV粒子。 642.一種治療患有或經診斷患有與ATXN2之異常表現或活性相關的肌肉病症或神經肌肉病症之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例631之醫藥組合物或如實施例1至620中任一者之AAV粒子。 643.一種治療患有或經診斷患有脊髓小腦性失調症2型(SCA2)之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例631之醫藥組合物或如實施例1至620中之任一者的AAV粒子。 [實施例644及645有意不存在。] 646.如實施例641至643中任一者之方法，其中治療包含阻止個體之疾病或病症的進展。 647.如實施例636至646之方法，其中該個體為人類。 648.如實施例636至647中任一者之方法，其中該AAV粒子係經靜脈內、鞘內、動脈內或肌肉內向該個體投與。 649.如實施例636至648中任一者之方法，其中AAV粒子係經由聚焦式超音波(FUS)，例如FUS聯合微泡之靜脈內投與(FUS-MB)，或MRI導引之FUS聯合靜脈內投與來向個體投與。 650.如實施例636至649中任一者之方法，其中該AAV粒子係經靜脈內向個體投與。 [實施例651有意不存在。] 652.如實施例636至651中任一者之方法，其中該AAV粒子係經動脈內向個體投與。 653.如實施例648至652中任一者之方法，其中投與該AAV粒子引起ATXN2基因、mRNA、蛋白質或其組合之存在、含量及/或活性減少。 [實施例654有意不存在。] 655.如實施例631之醫藥組合物或如實施例1至620中任一者之AAV粒子，其用於向細胞或組織遞送用於減少或消除ATXN2表現之調節性聚核苷酸的方法中。 656.如實施例631之醫藥組合物或如實施例1至620中任一者之AAV粒子，其用於治療基因病症、肌肉病症或神經肌肉病症之方法中。 657.如實施例631之醫藥組合物或如實施例1至620中任一者之AAV粒子，其用於製造藥物。 658.一種如實施例631之醫藥組合物或如實施例1至620中任一者之AAV粒子的用途，其用於製造藥物。 659.一種如實施例631之醫藥組合物或如實施例1至620中任一者之AAV粒子的用途，其用於製造供治療基因病症、肌肉病症或神經肌肉病症用之藥物。 660.如前述實施例中之任一者的AAV粒子、醫藥組合物、細胞、方法或用途，其用於減少或消除ATXN2 (例如ATXN2 mRNA及/或蛋白質)之表現。 [實施例661至664有意不存在。] 665.如實施例660之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含(a)VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與其至少90%一致的序列；(b)VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列或與其至少90%一致的序列；或(c)VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列或與其至少90%一致的序列；或其中該AAV衣殼變異體由SEQ ID NO: 984之核苷酸序列或與其至少90%一致之序列編碼。 666.如實施例660至664中任一者之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的不超過三個胺基酸取代，其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982至少99%一致之胺基酸序列。 [實施例666至674有意不存在。] 675.如前述實施例中任一者之AAV粒子，其中經編碼之調節性聚核苷酸包含分子骨架，該分子骨架包含5'側接區域、環區及3'側接區域，視情況其中 (a) 5'側接區域包含SEQ ID NO: 6413-6416中之任一者；或與SEQ ID NO: 6413-6416中之任一者至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的核苷酸序列； (b)該環區包含SEQ ID NO: 6417-6421中之任一者；或與SEQ ID NO: 6417-6421中之任一者至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的核苷酸序列；且 (c) 3'側接區域包含SEQ ID NO: 6422-6427中之任一者；或與SEQ ID NO: 6422-6427中之任一者至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的核苷酸序列。 676.如實施例675之AAV粒子，其中： (a)該分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414或SEQ ID NO: 6415； (b)該分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6417、SEQ ID NO: 6418或SEQ ID NO: 6421；且 (c)該分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6423、SEQ ID NO: 6424或SEQ ID NO: 6425。 677.如實施例675之AAV粒子，其中： (a)分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414，分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6417，且分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6423； (b)分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6415，分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6421，且分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6425；或 (c)分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414，分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6417，且分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6424；或 (d)分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414，分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6418，且分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6423。 677a.如實施例677之AAV粒子，其中該調節性聚核苷酸包含siRNA，該siRNA包含乘客股及引導股，其中該乘客股及引導股實質上互補，且其中該引導股靶向ATXN2 mRNA (例如減少其表現或靜默其表現)，藉此減少或消除ATXN2蛋白。 677b.如實施例677a之AAV粒子，其中乘客股及引導股分別位於莖環結構之5'臂及3'臂上，其中該乘客股位於分子骨架之5'側接區域與分子骨架之環區之間，且該引導股位於分子骨架之環區與分子骨架之3'側接區域之間。 677c.如實施例677a之AAV粒子，其中引導股及乘客股分別位於莖環結構之5'臂及3'臂上，其中該引導股位於分子骨架之5'側接區域與分子骨架之環區之間，且該乘客股位於分子骨架之環區與分子骨架之3'側接區域之間。 677d.如實施例677a至677c中任一者之AAV粒子，其中該乘客股之長度為15-30個核苷酸，視情況長度為21-25個核苷酸。 677e.如實施例677a至677d中任一者之AAV粒子，其中該引導股之長度為15-30個核苷酸，視情況長度為21-25個核苷酸。 677f.如實施例677e之AAV粒子，其中乘客股及引導股至少70%互補。 677g.如實施例677a至677f中任一者之AAV粒子，其中該調節性聚核苷酸(例如調節性聚核苷酸之引導股)結合至ATXN2 mRNA之編碼區。 677h.如實施例677a至677g中任一者之AAV粒子，其中該調節性聚核苷酸(例如調節性聚核苷酸之引導股)結合至ATXN2 mRNA之非編碼區。 678.如實施例667至677h中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含可操作地連接至編碼調節性聚核苷酸之核酸序列的啟動子。 679.如實施例667至678中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含強化子。 [實施例680及681有意不存在。] 682.如實施例678或679之AAV粒子，其中該啟動子包含組織特異性啟動子。 683.如實施例678或679之AAV粒子，其中該啟動子包含普遍存在的啟動子。 684.如實施例678至683中任一者之AAV粒子，其中該啟動子包含： (i) EF-1a啟動子、CB啟動子、雞β-肌動蛋白(CBA)啟動子、CAG啟動子、CMV即刻早期強化子及/或啟動子、CMV啟動子、H1啟動子、β葡糖醛酸酶(GUSB)啟動子、泛素C (UBC)啟動子、神經元特異性烯醇酶(NSE)、血小板衍生生長因子(PDGF)啟動子、血小板衍生生長因子B鏈(PDGF-β)啟動子、細胞間黏附分子2 (ICAM-2)啟動子、突觸蛋白(Syn)啟動子、甲基-CpG結合蛋白2 (MeCP2)啟動子、Ca2+/調鈣蛋白依賴性蛋白質激酶II (CaMKII)啟動子、代謝型麩胺酸受體2 (mGluR2)啟動子、神經纖毛輕鏈(NFL)或重鏈(NFH)啟動子、β-球蛋白小型基因nβ2啟動子、前腦啡肽原(PPE)啟動子、腦啡肽(Enk)及興奮性胺基酸轉運體2 (EAAT2)、膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)啟動子、髓鞘鹼性蛋白(MBP)啟動子、心血管啟動子(例如，αMHC、cTnT及CMV-MLC2k)、肝臟啟動子(例如，hAAT、TBG)、骨骼肌啟動子(例如，肌間線蛋白、MCK、C512)或其片段(例如截短)或功能變異體。 713.如實施例667至713中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含反向末端重複(ITR)序列。 714.如實施例713之AAV粒子，其中該ITR序列相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸的5'定位。 715.如實施例713或實施例714之AAV粒子，其中該ITR序列相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸的3'定位。 716.如實施例713至715中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體包含相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸的5'定位的ITR及相對於編碼調節性聚核苷酸之核酸的3'定位的ITR。 717.如實施例667至716中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含聚腺苷酸化(多腺苷酸)區域。 718.如實施例667至717中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含內含子區域。 [實施例719至726有意不存在。] 727.如實施例667至718中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含外顯子區域，例如至少一個、至少兩個或至少三個外顯子區域。 728.如實施例667至727中任一者之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含Kozak序列。 [實施例729至748有意不存在。] 749.一種包含AAV衣殼變異體及病毒基因體之AAV粒子，其中該衣殼變異體包含： (a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與其至少90%一致之序列； (b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列或與其至少90%一致的序列；及/或 (c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列或與其至少90%一致之序列，及其中該病毒基因體編碼包含莖環結構之調節性聚核苷酸(例如siRNA)，該莖環結構包含： (i) 5'側接區域、乘客股、環區、靶向ATXN2 mRNA之引導股及3'側接區域；或 (ii) 5'側接區域、靶向ATXN2 mRNA之引導股、環區、乘客股及3'側接區域。 750. 如實施例749之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含相對於HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的不超過三個胺基酸取代，其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982至少99%一致之胺基酸序列。 751.如實施例749之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體由SEQ ID NO: 984之核苷酸序列或與其至少90%一致(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致)之序列編碼。 [實施例752至761有意不存在。] 762.如實施例660至751中任一者之AAV粒子，其進一步包含編碼Rep蛋白之核酸，其中Rep蛋白包含Rep78蛋白、Rep68蛋白、Rep52蛋白及/或Rep40蛋白。 763.如實施例762之AAV粒子，其中Rep78蛋白、Rep68蛋白、Rep52蛋白及/或Rep40蛋白由至少一個Rep基因編碼。 764.一種載體，其編碼如實施例660至763中任一者之AAV粒子。 765.一種細胞，其包含如實施例660至763中任一者之AAV粒子或如實施例764之載體。 766.如實施例765之細胞，其為哺乳動物細胞(例如HEK293細胞)、昆蟲細胞(例如Sf9細胞)或細菌細胞。 767.一種製備重組AAV粒子之方法，該方法包含 (i)提供包含病毒基因體之宿主細胞，該病毒基因體包含編碼本揭露之調節性聚核苷酸的核苷酸序列；及 (ii)在適合於使該病毒基因體封閉於包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列的衣殼變異體中之條件下培育該宿主細胞；藉此製備該重組AAV粒子。 768.如實施例767之方法，其進一步包含在步驟(i)之前將包含該病毒基因體之第一核酸分子引入該宿主細胞中。 769.如實施例767或實施例768之方法，其中宿主細胞包含編碼衣殼變異體之第二核酸。 770.如實施例769之方法，其進一步包含將該第二核酸引入該細胞中。 771.如實施例769或實施例770之方法，其中該第二核酸分子係在該第一核酸分子之前、與其同時或在其之後引入該宿主細胞中。 772.如實施例767至772中任一者之方法，其中該宿主細胞包含哺乳動物細胞(例如HEK293細胞)、昆蟲細胞(例如Sf9細胞)或細菌細胞。 773.一種醫藥組合物，其包含如實施例660至763中任一者之AAV粒子及醫藥學上可接受之賦形劑。 774.一種向個體遞送調節性聚核苷酸之方法，其包含投與有效量之如實施例773之醫藥組合物或如實施例660至763中任一者之AAV粒子，藉此將編碼調節性聚核苷酸之核酸遞送至該個體。 775.如實施例774之方法，其中該個體患有、已診斷患有與ATXN2 (例如ATXN2基因、ATXN2 mRNA及/或ATXN2蛋白)之異常表現或活性相關之疾病，或處於罹患與ATXN2 (例如ATXN2基因、ATXN2 mRNA及/或ATXN2蛋白)之異常表現或活性相關之疾病的風險下。 776.如實施例774或實施例775之方法，其中該個體患有、已診斷患有脊髓小腦性失調症2型(SCA2)或處於罹患脊髓小腦性失調症2型(SCA2)之風險下。 777.一種治療患有或經診斷患有與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之疾病之個體的方法，其包含投與有效量之如實施例773之醫藥組合物或如實施例1至751中任一者之AAV粒子，藉此治療個體之與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之疾病。 [實施例778至779有意不存在。] 780.一種治療患有或經診斷患有SCA2之個體的方法，其包含投與有效量之如實施例773之醫藥組合物或如實施例1至751中之任一者的AAV粒子，藉此治療該個體之SCA2。 781.如實施例779或實施例780之方法，其中該個體在ATXN2中具有一或多種突變。 [實施例782至785有意不存在] 786.如實施例781之方法，其中該個體之ATXN2基因具有32個或更多個CAG重複(SEQ ID NO: 6435)。 787.如實施例781之方法，其中該個體之ATXN2基因具有35個或更多個CAG重複(SEQ ID NO: 6436)。 788.如實施例781之方法，其中該個體之ATXN2基因具有45個或更多個CAG重複(SEQ ID NO: 6434)。 789.如實施例774至789中任一者之方法，其中相比於參考水平，個體具有增加之ATXN2活性水平。 790.如實施例789之方法，其中該參考水平包含不患有與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之疾病的個體之ATXN2活性水平。 791.如實施例777至790中任一者之方法，其中治療使得改善與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之疾病的至少一種生物標記物或症狀。 792.如實施例791之方法，其中該至少一種生物標記物或症狀包含進行性小腦性失調症、眼球震顫、慢速眼球跳動、眼肌麻痺、巴金森氏症或其組合。 793.如實施例774至792中任一者之方法，其中該個體為人類。 794.如實施例774至793中任一者之方法，其中該個體為青少年，例如在6歲至20歲之間。 795.如實施例774至793中任一者之方法，其中該個體為成人，例如在20歲以上。 796.如實施例774至795中任一者之方法，其中該個體在ATXN2基因、ATXN2 mRNA及/或ATXN2蛋白中具有一或多種突變。 797.如實施例774至796中任一者之方法，其中該AAV粒子係經靜脈內；腦內；經由丘腦內(ITH)投與；肌肉內；鞘內；腦室內；經由腦實質內投與；經由聚焦式超音波(FUS)，例如FUS聯合微泡之靜脈內投與(FUS-MB)，或MRI導引之FUS聯合靜脈內投與；或經由大池內注射(ICM)來向個體投與。 798.如實施例774至796中任一者之方法，其中該AAV粒子係經由雙重ITH及ICM投與來投與。 799.如實施例774至796中任一者之方法，其中該AAV粒子係經由靜脈內注射投與，視情況其中該靜脈內注射係經由聚焦式超音波(FUS)，例如FUS聯合微泡之靜脈內投與(FUS-MB)或MRI導引之FUS聯合靜脈內投與來進行。 800.如實施例774至799中任一者之方法，其中該AAV粒子係投與至CNS之細胞、組織或區域，例如腦或脊髓之區域，例如實質、皮質、黑質、尾核小腦、紋狀體、胼胝體、小腦、腦幹尾核-殼核、丘腦、上丘腦、脊髓或其組合。 801.如實施例774至800中任一者之方法，其中該AAV粒子係投與至CNS之至少兩個組織或區域，例如雙側投與。 802.如實施例774至799中任一者之方法，其中該AAV粒子係向腦脊髓液、血清或其組合投與。 803.如實施例774至802中任一者之方法，其進一步包含進行血液測試、進行成像測試、收集組織活檢、或收集血液或血清樣品。 804.如實施例774至803中任一者之方法，其進一步包含評估，例如量測個體，例如個體之細胞、組織或體液中之ATXN2表現量，例如ATXN2基因、ATXN2 mRNA及/或ATXN2蛋白表現量，視情況其中ATXN2蛋白之含量係藉由本文所描述之分析，例如ELISA、西方墨點法或免疫組織化學分析來量測。 805.如實施例804之方法，其中量測ATXN2表現量係在用AAV粒子治療之前、期間或之後進行。 806.如實施例804或實施例805之方法，其中該細胞或組織為中樞神經系統(例如實質)或周邊細胞或組織(例如肝臟、心臟及/或脾臟)之細胞或組織。 807.如實施例774至806中任一者之方法，其中相對於參考水平，例如尚未接受治療，例如尚未經投與該AAV粒子之個體，該投與引起該個體之細胞或組織中ATXN2蛋白表現量降低。 808.如實施例774至807中任一者之方法，其進一步包含評估，例如量測個體，例如個體之細胞或組織中之ATXN2活性水平，視情況其中ATXN2活性水平係藉由本文所描述之分析來量測。 808a.如實施例774至808中任一者之方法，其中該投與引起CNS細胞或組織(例如實質)中每細胞病毒基因體(VG)之含量增加。 809.如實施例774至808a中任一者之方法，其中該投與引起以下中之至少一者減少： (i)該個體之細胞、組織及/或體液(例如CNS細胞或組織)中之ATXN2活性水平；及/或 (ii)該個體之細胞、組織及/或體液(例如CNS細胞或組織)中之ATXN2 mRNA表現量。 810.如實施例774至809中任一者之方法，其進一步包含投與適用於治療或預防與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之疾病(例如脊髓小腦性失調症2型)的額外治療劑及/或療法。 811.如實施例810之方法，其中該額外治療劑包含利魯唑(riluzole)。 812.如實施例773之醫藥組合物或如實施例1至751中任一者之AAV粒子，其用於治療與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之疾病(例如脊髓小腦性失調症2型)。 813.一種有效量之如實施例773之醫藥組合物或如實施例660至763中任一者之AAV粒子的用途，其用於製造供治療與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之疾病(例如脊髓小腦性失調症2型)用的藥物。

本揭示之各種態樣或實施例之細節闡述於下文中。本揭示之其他特徵、目標及優點將由實施方式及申請專利範圍顯而易見。在實施方式中，除非文中另有明確規定，否則單數形式亦包括複數形式。除非另外定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語皆具有與本揭示之領域中一般熟習此項技術者通常所理解的相同含義。在衝突的情況下，以本說明書為準。

相關申請案

本申請案主張2023年5月3日申請之美國臨時申請案序列號63/463,841、2023年10月27日申請之美國臨時申請案序列號63/593,857及2024年3月12日申請之美國臨時申請案序列號63/564,435之權益及優先權，該等申請案中之各者之內容以全文引用之方式併入本文中。序列表

本申請案與電子格式之序列表一起申請。名稱為「14640_0083-00304_SL.xml」之序列表檔案創建於2024年3月21日，且其大小為5,499,942位元組。電子格式之序列表中之資訊以全文引用之方式併入本文中。概述

本文尤其描述包含AAV衣殼變異體之組合物，該AAV衣殼變異體遞送用於減少或消除ATXN2表現之調節性聚核苷酸以治療SCA2或與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之其他病症。在一些實施例中，調節性聚核苷酸減少或消除ATXN2 mRNA之表現，藉此減少或消除ATXN2蛋白。本文所描述之AAV衣殼變異體具有增強的對細胞或組織之向性，例如用於將有效負載遞送至該細胞或組織，例如CNS組織或CNS細胞。

已證實AAV由於其相對簡單的結構、其在不整合至宿主基因體中及不複製之情況下感染廣泛範圍之細胞(包括靜止及分裂細胞)之能力以及其相對良性的免疫原性概況而適用作生物學工具。具有經改善之腦向性的經工程改造之腺相關病毒(AAV)衣殼代表有吸引力的對CNS遞送之限制的解決方案。AAV衍生之載體由於其非病原性性質、其低免疫原性概況、向宿主基因體中之低整合速率及於非分裂細胞中之長期轉殖基因表現而為有前景的用於臨床基因轉移之工具。然而，某些器官中天然存在之AAV的轉導效率對於臨床應用而言過低，且預先存在之中和抗體對於衣殼的中和作用可能會阻礙較大比例的患者的治療。出於此等原因，已付出相當大的努力來獲得具有經增強之特性的衣殼變異體。在迄今所測試之許多方法中，使用衣殼變異體之活體外或活體內選擇進行之AAV衣殼之定向演化已產生重大進展，該等衣殼變異體係藉由使用易錯PCR、各種親本血清型之改組或所限定位置處完全隨機化短肽之插入進行衣殼序列隨機化來產生。

病毒之基因體可經修飾以含有用於組裝功能性重組病毒或病毒粒子之最少組分，該功能性重組病毒或病毒粒子負載有所需有效負載或經工程改造以靶向特定組織且表現或遞送所需有效負載。病毒之基因體可經修飾以含有用於組裝功能性重組病毒或病毒粒子之最少組分，該功能性重組病毒或病毒粒子負載有用於減少或消除ATXN2 mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸或經工程改造以表現或遞送該調節性聚核苷酸，該調節性聚核苷酸可被遞送至目標細胞、組織或生物體。在一些實施例中，基因體編碼用於減少或消除人類ATXN2 mRNA表現(藉此減少或消除人類ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸。在一些實施例中，目標細胞為CNS細胞。在一些實施例中，目標組織為CNS組織。目標CNS組織可為腦組織。在一些實施例中，腦目標組織包含尾核、殼核、丘腦、上丘、皮質及胼胝體。

基因療法提供針對SCA2及共有單基因病因之相關疾病的替代方法。AAV由於多種有利特徵而通常用於基因療法方法中。在不受理論束縛之情況下，咸信，在一些實施例中，表現載體(例如，腺相關病毒載體(AAV)或AAV粒子，例如本文所描述之AAV粒子)可用於投與及/或遞送調節性聚核苷酸，以達成持續的高濃度，從而允許相對於非AAV療法之更長的持續療效、更少的劑量治療、廣泛的生物分佈及/或更恆定的調節性聚核苷酸含量。

本文提供與先前AAV介導之方法相比具有經改善之特徵的組合物及方法，該等經改善之特徵包括(i)整個CNS(例如，皮質、紋狀體、丘腦、小腦、腦幹及/或脊髓)及周邊(例如，肝臟)中之生物分佈增加；(ii)多個腦區域(例如，皮質、丘腦及腦幹)及周邊(例如，肝臟)中的有效負載表現(例如，調節性聚核苷酸表現)升高；及/或(iii)個體之細胞、組織(例如，CNS之細胞或組織，例如皮質、紋狀體、丘腦、小腦及/或腦幹)及/或體液(例如，CSF及/或血清)中的調節性聚核苷酸增加。在一些實施例中，包含AAV衣殼變異體(例如包含SEQ ID NO: 4、36或982之胺基酸序列)及病毒基因體(包含編碼調節性聚核苷酸之核酸)的AAV粒子產生調節性聚核苷酸在小腦(例如普爾欽細胞(Purkinje cell))中增加的生物分佈及/或升高的表現。

本文亦提供包含AAV衣殼變異體(例如本文所描述之AAV衣殼變異體)的組合物，該AAV衣殼變異體用於遞送(例如載體化遞送(vectorized delivery))編碼本文所描述之調節性聚核苷酸的核酸；以及其製造及使用方法。如以下實例中所展示，本文所描述之某些AAV衣殼變異體顯示多個優於野生型AAV9之優點，該等優點包括(i)在靜脈內投與之後增加的透過血腦障壁之滲透率，(ii)遍及多個腦區域之更廣的分佈，該等腦區域例如額葉皮質、感覺皮質、運動皮質、殼核、丘腦、小腦皮質、齒狀核、尾核及/或海馬區，及/或(iii)多個腦區域中之升高的有效負載表現。在不受理論束縛之情況下，咸信此等優點可部分歸因於AAV衣殼變異體透過腦血管結構之散佈。在一些實施例中，本文所描述之AAV衣殼增強有效負載向多個腦區域之遞送，該等腦區域包括例如額葉皮質、感覺皮質、運動皮質、殼核、丘腦、小腦皮質、齒狀核、尾核及/或海馬區。

因此，本文所描述之組合物及方法可用於治療與突變型ATXN2蛋白或者異常ATXN2蛋白表現或活性相關之病症，諸如SCA2。在一些實施例中，本揭露提供一種AAV粒子，其包含本文所揭示之AAV衣殼變異體中之一者及AAV病毒基因體(其包含調節性聚核苷酸)，用於治療與突變型ATXN2蛋白或者異常ATXN2蛋白表現或活性相關之病症，諸如SCA2。 I. 組合物 腺相關病毒 (AAV) 粒子

AAV具有長度為約5,000個核苷酸之基因體，且含有兩個編碼負責複製之蛋白質(Rep)及衣殼結構蛋白(Cap)的開讀框。開讀框側接充當病毒基因體之複製起點的兩個反向末端重複(ITR)序列。野生型AAV病毒基因體包含用於兩個開讀框之核苷酸序列，一個用於四種非結構Rep蛋白(Rep78、Rep68、Rep52、Rep40，由Rep基因編碼)，且一個用於三種衣殼蛋白或結構蛋白(VP1、VP2、VP3，由衣殼基因或Cap基因編碼)。Rep蛋白對於複製及封裝而言為重要的，而衣殼蛋白經組裝以產生AAV或AAV衣殼之蛋白質殼層。替代性剪接及替代性起始密碼子及啟動子使得自單一開讀框產生四種不同Rep蛋白及自單一開讀框產生三種衣殼蛋白。儘管根據AAV血清型而有所不同，但作為非限制性實例，對於AAV9/hu.14 (US 7,906,111之SEQ ID NO: 123，該案之內容以全文引用之方式併入本文中)，VP1係指胺基酸1-736，VP2係指胺基酸138-736，且VP3係指胺基酸203-736。在一些實施例中，參考SEQ ID NO: 982、36或4之胺基酸序列，VP1包含胺基酸1-742，VP2包含胺基酸138-742，且VP3包含胺基酸203-742。換言之，VP1為全長衣殼蛋白序列，而VP2及VP3為整體之較短組分。因此，VP3區中之序列的變化亦為VP1及VP2之變化；然而，VP3相比於親本序列之差異百分比將最大，因為VP3為三者中之最短序列。儘管本文中關於胺基酸序列進行描述，但可類似地描述編碼此等蛋白質之核酸序列。三種衣殼蛋白一起組裝產生AAV衣殼。儘管不希望受理論束縛，但AAV衣殼通常包含莫耳比為1:1:10之VP1:VP2:VP3。

AAV粒子通常需要共輔助病毒(例如腺病毒)以在細胞中經歷產毒性感染。在不存在此類輔助功能之情況下，AAV病毒粒子基本上進入宿主細胞但未整合至細胞之基因體中。

由於若干獨特的特徵，AAV粒子已被研究用於遞送基因治療劑。特徵之非限制性實例包括：(i)能夠感染分裂細胞與非分裂細胞兩者；(ii)感染宿主範圍廣，包括人類細胞；(iii)野生型AAV尚未發現與任何疾病相關且尚未展示在受感染細胞中複製；(iv)缺乏細胞介導之針對粒子的免疫反應；及(v)在宿主染色體中具非整合性質，由此減少長期基因改變之可能性。此外，AAV粒子感染對於改變細胞基因表現模式之影響極小(Stilwell及Samulski等人, Biotechniques, 2003, 34, 148，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中)。

通常，用於調節性聚核苷酸遞送之AAV粒子可為重組病毒粒子，該等重組病毒粒子由於其在病毒基因體內缺乏編碼功能性Rep及Cap蛋白之序列而為複製缺陷型的。在一些情況下，複製缺陷型AAV粒子可能缺乏大部分或全部編碼序列且基本上僅含有一或兩個AAV ITR序列及編碼調節性聚核苷酸之核酸序列。

在一些實施例中，可將本揭露之AAV粒子引入哺乳動物細胞中。

AAV粒子可經修飾以增強遞送效率。本揭露之該等經修飾之AAV粒子可經高效地封裝且可用於成功地以高頻率及在最小毒性情況下感染目標細胞。

在其他實施例中，本揭露之AAV粒子可用於向中樞神經系統(參見例如美國專利第6,180,613號；該案之內容以全文引用之方式併入本文中)或向CNS之特定組織遞送調節性聚核苷酸。

應理解，本文所描述之組合物可具有對其功能無實質性影響的其他保守性或非必需胺基酸取代。

在一些實施例中，本文所揭示之AAV衣殼變異體包含在AAV9之環IV中，例如在449-460之間的位置處，例如在位置454及/或456處的修飾，該等位置相對於SEQ ID NO: 4、36、138、981或982進行編號。在一些實施例中，環(例如，環IV)在本文中可與術語可變區(例如，可變區IV)或VR(例如，VR-IV)互換使用。在一些實施例中，環IV包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置449-475 (例如，胺基酸KTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQG (SEQ ID NO: 6404))。在一些實施例中，環IV包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置449-460 (例如胺基酸KTINGSGQNQQT (SEQ ID NO: 6405))。在一些實施例中，環IV或可變區IV (VR-IV)如DiMattia等人,「Structural Insights into the Unique Properties of the Adeno-Associated Virus Serotype 9」, Journal of Virology, 12(86):6947-6958 (該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中)中所描述，例如包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置452-460 (例如NGSGQNQQT (SEQ ID NO: 4487))。

本揭露之AAV粒子及有效負載可經遞送至一或多個目標細胞、組織、器官或生物體。在一些實施例中，AAV粒子展現對目標細胞類型、組織或器官增強的向性。作為非限制性實例，AAV粒子可具有對中樞神經系統或周邊神經系統(分別為CNS及PNS)之細胞及組織增強的向性。在一些實施例中，AAV粒子可另外或替代地具有對細胞類型、組織或器官減小的向性。

在一些實施例中，AAV粒子由於相對簡單的結構、其在不整合至宿主基因體中及不複製之情況下感染廣泛範圍之細胞(包括靜止及分裂細胞)之能力以及其相對良性的免疫原性概況而用作生物學工具。病毒之基因體可經操作以含有用於組裝功能性重組病毒或病毒粒子之最少組分，該功能性重組病毒或病毒粒子負載有所需有效負載或經工程改造以靶向特定組織且表現或遞送所需有效負載。

在一些實施例中，AAV粒子為重組AAV粒子。在一些實施例中，野生型AAV病毒基因體係長度為約5,000個核苷酸(nt)的線性單股DNA (ssDNA)分子。在一些實施例中，反向末端重複序列(ITR)在5'端及3'端處對病毒基因體加帽，從而為病毒基因體提供複製起點。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含兩個ITR序列。在一些實施例中，該等ITR在ssDNA的5'端及3'端處具有由自互補區(在野生型AAV中為145nt)定義之特徵性T形髮夾結構，形成能量上穩定的雙股區。在一些實施例中，雙股髮夾結構包含多種功能，包括但不限於藉由充當宿主病毒複製細胞之內源DNA聚合酶複合物的引子來充當DNA複製之起點。

在一些實施例中，野生型AAV病毒基因體進一步包含用於兩個開讀框之核苷酸序列，一個用於四種非結構Rep蛋白(Rep78、Rep68、Rep52、Rep40，由Rep基因編碼)且一個用於三種衣殼或結構蛋白(VP1、VP2、VP3，由衣殼基因或Cap基因編碼)。Rep蛋白用於複製及封裝，而衣殼蛋白經組裝以產生AAV或AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)之蛋白質殼層。替代性剪接及替代性起始密碼子及啟動子使得自單一開讀框產生四種不同Rep蛋白及自單一開讀框產生三種衣殼蛋白。儘管根據AAV血清型而有所不同，但作為非限制性實例，對於AAV9/hu.14 (US 7,906,111之SEQ ID NO: 123，該案之內容以全文引用之方式併入本文中)，VP1係指胺基酸1-736，VP2係指胺基酸138-736，且VP3係指胺基酸203-736。在一些實施例中，對於SEQ ID NO: 4、36、981或982之胺基酸序列中之任一者，VP1包含胺基酸1-742，VP2包含胺基酸138-742，且VP3包含胺基酸203-742。換言之，VP1為全長衣殼序列，而VP2及VP3為整體之較短組分。因此，VP3區中之序列的變化亦為VP1及VP2之變化，然而，VP3相比於親本序列之百分比差異將最大，因為VP3為三者中之最短序列。儘管本文中關於胺基酸序列進行描述，但可類似地描述編碼此等蛋白質之核酸序列。三種衣殼蛋白一起組裝產生AAV衣殼蛋白。儘管不受理論束縛，但AAV衣殼蛋白通常包含莫耳比為1:1:10之VP1:VP2:VP3。

本揭露之AAV粒子可以重組方式產生且可基於AAV參考序列。除單股AAV病毒基因體(例如ssAAV)以外，本揭露亦提供自互補AAV (scAAV)病毒基因體。scAAV病毒基因體含有黏接在一起以形成雙股DNA的DNA股。藉由跳過第二股合成，scAAV允許在經轉導細胞中快速表現。在一些實施例中，本揭露之AAV粒子為scAAV。在一些實施例中，本揭露之AAV粒子為ssAAV。

用於生產及/或修飾AAV粒子(諸如假型化AAV粒子)之方法揭示於此項技術中(PCT專利公開案第WO200028004號；第WO200123001號；第WO2004112727號；第WO2005005610號；及第WO2005072364號，該等案中之各者之內容以全文引用之方式併入本文中)。

依本文中所描述，本揭露之包含AAV衣殼變異體及病毒基因體的AAV粒子具有對細胞類型或組織，例如CNS細胞類型、區域或組織之增強的向性。 AAV 衣殼變異體

本文揭示AAV粒子，其包含AAV衣殼變異體，該AAV衣殼變異體包含一或多個用於增強或改善目標組織(例如，CNS及/或PNS之細胞、區域及/或組織)之轉導的修飾(例如，包含一或多個相對於野生型AAV衣殼之插入及/或取代)。在一些實施例中，一或多個修飾包含相對於野生型AAV衣殼之肽插入及/或胺基酸取代。在一些實施例中，一或多個修飾存在於AAV粒子之衣殼蛋白中。在一些實施例中，一或多個修飾存在於AAV粒子之VP1、VP2及/或VP3蛋白中。

在一些實施例中，一或多個修飾(例如相對於野生型AAV衣殼之肽插入)處於AAV衣殼變異體之環IV中。在一些實施例中，AAV衣殼變異體為AAV9衣殼變異體。

在一些實施例中，變異體為插入變異體。依本文所用，術語「插入變異體」係指包含一或多個所插入之胺基酸的多肽，例如「緊鄰」參考胺基酸序列中之位置或「緊接在」參考胺基酸序列中之位置「之後」插入。「緊鄰」胺基酸或「緊接在」胺基酸「之後」係指連接至胺基酸之α-羧基或α-胺基官能基的插入序列。在一些實施例中，變異體為缺失變異體。依本文所用，術語「缺失變異體」係指包含一或多個自參考胺基酸序列移除之胺基酸的多肽。在一些實施例中，變異體為取代變異體。依本文所用，術語「取代變異體」係指包含一或多個相對於參考胺基酸序列的胺基酸變化的多肽。在一些實施例中，變異體為插入變異體及取代變異體。

在一些實施例中，AAV衣殼中之一或多個修飾可增加AAV粒子向CNS之細胞、區域或組織之分佈。CNS之細胞可為但不限於腦之神經元(例如，興奮性、抑制性、運動、感覺、自主、交感性、副交感性、普爾欽氏(Purkinje)、貝滋氏(Betz)等)、神經膠質細胞(例如，微神經膠質細胞、星形膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞)及/或支持細胞(諸如免疫細胞(例如，T細胞))。CNS之組織可為但不限於皮質(例如額葉、頂葉、枕骨及/或顳葉)、丘腦、下丘腦、紋狀體、殼核、尾狀核、海馬區、內嗅皮質、基底節或小腦深部核。

在一些實施例中，在靜脈內投與之後，一或多個修飾可增加AAV粒子向CNS (例如皮質)之分佈。在一些實施例中，在聚焦式超音波(FUS)，例如FUS聯合微泡之靜脈內投與(FUS-MB)，或MRI導引之FUS聯合靜脈內投與之後，一或多個修飾可增加AAV粒子向CNS (例如皮質)之分佈。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如，在環IV中)表1中所示之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如，在環IV中)表2A或表2B中所示之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如，在環IV中)表17中所示之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如，在環IV中)表18中所示之胺基酸序列。表 1. 例示性序列

肽序列	SEQ ID NO:	肽序列	SEQ ID NO:	肽序列	SEQ ID NO:	肽序列	SEQ ID NO:
GSGSPHSKAQNQQT	200	GSLHHDNHGQNQQT	385	GSVFGVPSGQNQQT	570	GSIAMTSHGQNQQT	755
GHDSPHKSGQNQQT	201	GIMARDSSGQNQQT	386	GSGLPDRNLQNQQT	571	GSPGVSPSGQNQQT	756
GSGSPHARMQNQQT	202	GVVHITNSGQNQQT	387	GSGTHNSAIQNQQT	572	GSGQNQQTGSSSRV	757
GSGSPHVKSQNQQT	203	GSGQNQHSAPFNQT	388	GSGMIIASMQNQQT	573	GSGQHLPLLGNQQT	758
GQDSPHKSGQNQQT	204	GSGQTSGLKQNQQT	389	GGITWTDSGQNQQT	574	GSDHSHRGGQNQQT	759
GSGSPHASRQNQQT	205	GSGQNQQTSLSNTA	390	GSGQNQQASGRQQT	575	GSGIVTKLGQNQQT	760
GSGSPHASRQNKQT	206	GSGQNQAVHNKSQT	391	GSGQNQQPHLKSLT	576	GSGQDVTKTGNQQT	761
GSGSPHVKIQNQQT	207	GVHTHLPSGQNQQT	392	GPPQHMTSGQNQQT	577	GSGQNQQSHGRIGT	762
GSGSPHSKAKNQQT	208	GHLTMHNSGQNHQT	393	GSGQNQQASLPSRT	578	GSGQNQQINHRSPT	763
GSGSPHKKNQNQQT	209	GSGSSSRPYQNQQT	394	GSGQIVSTQTNQQT	579	GSGDDSRVGQNQQT	764
GSGSPHVRMQNQQT	210	GILLATPSGQNQQT	395	GSGKGHSAGQNQQT	580	GSGQSTLKRINQQT	765
GSGSPHASRQKQQT	211	GSGQNAGSFPNQQT	396	GSGQNTRLQLGQQT	581	GSGSQHSKAQNQQT	766
GHSSPHRSGQNQQT	212	GSRDGHTVGQNQQT	397	GSVGSRPVGQNQQT	582	GSGQNQQHASSNNT	767
GMRTYHLSGQNQQT	213	GSLLISTSGQNQQT	398	GSSHTLALGQNQQT	583	GSRTYQVSGQNQQT	768
GSGSPHTRGQNQQT	214	GSGAMPSHGQNQQT	399	GMYEYSQSGQNQQT	584	GSGQNQGLLSSPQT	769
GSGIIPVSSQNQQT	215	GALVSPISGQNQQT	400	GNGQNQQHSILHGT	585	GSGGGLQHNQNQQT	770
GSEYGHKSGQNQQT	216	GSLSSHGVGQNQQT	401	GSGYNQPHLQNQQT	586	GSGQNQQTTAATRM	771
GRGQNVSSVHRQQT	217	GSGQNQQASLAMRT	402	GPLVNASSGQNQQT	587	GSGQNQRASILVQT	772
GSSHRFYGGQNQQT	218	GPGLGSHSGQNQQT	403	GSGQNQQVLTTART	588	GSGQNLGLLGAQQT	773
GYFVAAWSGQNQQT	219	GHDSQHKSGQNQQT	404	GSGQNQHSVHNDQT	589	GSLDLGRSGQNQQT	774
GSVLHSHAAQNQQT	220	GSGLTLSATQNQQT	405	GAGLIMHSGQNQQT	590	GNSQVKVSGQNQQT	775
GSGDLVVSTQNQQT	221	GSGQVVAHVGNQQT	406	GMGRHSASGQNQQT	591	GSSGSHQYGQNQQT	776
GSYGMAASGQNQQT	222	GSGLRTMTTQNQQT	407	GSHSQSGHGQNQQT	592	GSGQNQQQRDGTLT	777
GLNHFGASGQNQQT	223	GSGQVGRLLQNQQT	408	GSSTTIVSGQNHQT	593	GRGQHVSVANNQQT	778
GSTGSHSAGQNQHT	224	GSGQLSHQSVNQQT	409	GRHLVTASGQNQQT	594	GDSSSRISGQNQQT	779
GLAGHTVSGQNQQT	225	GSGDRYQTLQNQQT	410	GSGQNQQHANLNQT	595	GSGQNQQHSLSSQT	780
GIILGASSGQNQQT	226	GSGQNQQLKSSAQT	411	GSGSTHSKAQNQQT	596	GSLMDVHRGQNQQT	781
GSGVSTYNIQNQQT	227	GSGQNQYSIPVAQT	412	GSGQNKQMLSGNTT	597	GSIQYQSSGQNQQT	782
GSLVSVQTGQNQQT	228	GSGERLHLTQNQQT	413	GSGQVHNPTQNQQT	598	GLGSKNPSGQNQQT	783
GQSSPHRSGQNQQT	229	GSGHNQQVRTAPNT	414	GSGQNQQIPHVHQT	599	GSGQLVLTLQNQQT	784
GREYGHKSGQNQQT	230	GGLSHVMSGQNQQT	415	GSLHAGLSGQNQQT	600	GSGQNQQTSQPLPG	785
GHTLTLSSGQNQQT	231	GSGQSHRDVLNQQT	416	GPAQHGTSGQNQQT	601	GSGQNQQNLGKLNT	786
GSITLIPSGQNQQT	232	GSGQNLAGRMDQQT	417	GEKAVTSSGQNQQT	602	GTTAHQPSGQNQQT	787
GSNGFTALGQNQQT	233	GSGQNQQTNRGNPM	418	GSGQNQQTMANGQR	603	GSGQNRAQIGTQQT	788
GSGHSSHSVQNQQT	234	GSGQSYQRDHNQQT	419	GSGSPHSKDQNQQT	604	GSGQYVHVSSNQQT	789
GSGIPQRSGKNQQT	235	GSLLSAGMGQNQHT	420	GSFSMGYGGQNQQT	605	GSGQNQQTAHAFNI	790
GSGDTLHMLQNQQT	236	GSGQNQQTAIYRNI	421	GSGTHLVSLQNQQT	606	GSGQNQRTMVATQT	791
GERHTVLSGQNQQT	237	GSGQNQQTSGTTNC	422	GSGQMQPHVQNQQT	607	GSGQNPIRGAMQQT	792
GSGMPQSHIQNQQT	238	GMTSHSVSGQNQQT	423	GSGQNQQVAGLNNT	608	GSGYVITGSQNQQT	793
GSGQLSGIGGNQQT	239	GSSQSTGYQPNQQT	424	GSSQNQQHDMRLRT	609	GRGPKQSNIQNQQT	794
GSGQNRKPASFAQT	240	GSLKPTTLGQNQQT	425	GPASLPISGQNQQT	610	GSGQNQQTMLGKPC	795
GSGSVSQLGQNQQT	241	GRMFSLGSGQNQQT	426	GSGQNQQPPLATRT	611	GSGQNQQVGSTVRT	796
GSDFLGTHGQNQQT	242	GSGQNQQTALGVKC	427	GSSRVPVSGQNQQT	612	GNVTTQKSGQNQQT	797
GQIVQNPSGQNQQT	243	GAMVSHSSGQNQQT	428	GSGQNQQTNLGHTT	613	GSGNPVSHLQNQQT	798
GSGTQIPSQQNQQT	244	GSGQNQQRNSDSVT	429	GSGQNQQLVSRVQT	614	GSLSHMESGQNQQT	799
GSGQNQQSAREGLT	245	GSGQSMTLHLNQQT	430	GPNSYPVSGQKQQT	615	GRAPTNLSGQNQQT	800
GSGLGMSTGQNQQT	246	GSGQVHQAEVNQQT	431	GHAHYQASGQNQQT	616	GSGQNQQTVMTARA	801
GSGLPVLSGQNQQT	247	GSGQNQSQNHLQQT	432	GSGQALLSTGNQQT	617	GSGMPASRLQNQQT	802
GSGHSIRTDQNQQT	248	GSLLTTASGQNQQT	433	GSGQLPRQMTNQQT	618	GVVRNHQSGQNQQT	803
GSGQSVQTVVNQQT	249	GSGLIRTAAQNQQT	434	GSGFPKSTEQNQQT	619	GSGQNQHSVQVRQT	804
GSGQNRAQSRFQQT	250	GSGQNQQTVSRQST	435	GSRETSLSGQNQQT	620	GSGQNTGHLTMQQT	805
GGGDLGRSSQNQQT	251	GSGQYANHGINQQT	436	GSGQNQQGTGVSHT	621	GSGQNQQYAGKILT	806
GGGTKMDSGQNQQT	252	GSRSTGPSGQNQQT	437	GSRTVPVYGQNQQT	622	GSGNPHVRNQNQQT	807
GSGSPHPSRQNQQT	253	GRGVQQKLQQNQQT	438	GSNAQSAHGQNQQT	623	GSGQNGGSSNRQQT	808
GSGQFTNAGMNQQT	254	GSGQNQQVHLSTGT	439	GAFHLAASGQNQQT	624	GSGQRLSQGVNHQT	809
GGRNGHTVGQNQQT	255	GSGQNQQLSAKSST	440	GSGQYRSSSDNQQT	625	GSGQNAHAKEGQQT	810
GSGFGPQTGQNQQT	256	GSGYKAARPQNQQT	441	GSGQVYISTPNQQT	626	GSSPAPNSGQNQQT	811
GRTDSHTSGQNQQT	257	GSAGISPSGQNQQT	442	GSGVSTQLLQNQQT	627	GLAHKTSSGQNQQT	812
GYEVLGSSGQNQQT	258	GSGQNRAHAFLQQT	443	GSGQLGLSVTNQQT	628	GSGQNQQTPGAHKT	813
GSVHLSVTGQNQQT	259	GSGLSGITMQNQQT	444	GSGSNMRLSQNQQT	629	GSGQNQQSLSGSFT	814
GFMSYKGSGQNQQT	260	GPGSAHSSGQNQQT	445	GSGQNLHSGLPQQT	630	GSGQNQQSTGTSRT	815
GNIAGSVSGQNQQT	261	GSSHTQALGQNQQT	446	GSSHTLALGQNKQT	631	GSGQNQQTVQSNLV	816
GSGSHRDVSQNQQT	262	GSGVHGVSSQNQQT	447	GSGQNQHSLPAHRT	632	GSGQNQQLGSRQCT	817
GGLGSMSSGQNQQT	263	GSSGRDMGGQNQQT	448	GSGQNQGTVYPNQT	633	GSGQNQYLRLELQT	818
GSGHLPQSAQNQQT	264	GERAFPTSGQNQQT	449	GSGQNQQPSLRQST	634	GSGQNQQTSPRLQT	819
GGVLVGGSGQNQQT	265	GGRIVSLSGQNQQT	450	GSGQNARLKDNQQT	635	GSGQNQQTTSSNMT	820
GTHPYTSSGQNQQT	266	GSGQNSYSHTSQQT	451	GHAGSTGSGQNQQT	636	GTASTYNSGQNQQT	821
GSGQNQQLKENRST	267	GLGYPGSSGQNQQT	452	GSGQALSSSGNQQT	637	GSGQNQQTMPQHKI	822
GSGQNQQTSPHNHT	268	GSGPQSHTGQNQQT	453	GSGASESHRQNQQT	638	GSGQSHLHTGNQQT	823
GSGTLYPQSQNQQT	269	GSGQNQQLSRDAST	454	GVGVITSSGQNQQT	639	GVKGVGHSGQNQQT	824
GSGQNQQSNWITKT	270	GSGQILHSVPNQQT	455	GSLYGQSLGQNQQT	640	GSGKVTKQSQNQQT	825
GSGYTSLFLQNQQT	271	GSGFHTDSRQNQQT	456	GSGQMSDVHGNQQT	641	GSGQNQQTALEKSL	826
GSGVMTHVLQNQQT	272	GSGQSHSLATNQQT	457	GSGQNQQHSSKATT	642	GSGYKDTYGQNQQT	827
GSVSDVRAGQNQQT	273	GSGQNQQTLSKPWT	458	GSGQNQQTSVSQQT	643	GSGQNQQSGTFLST	828
GSGQSHMATLNQQT	274	GSGHAAISQQNQQT	459	GSGQKMWKLDNQQT	644	GSGQNTGQHMMQQT	829
GSGLSVHLAQNQQT	275	GSGQNQQQIGGNST	460	GSGQNVSMQVNQQT	645	GSGKNQQRPGLDQT	830
GSGLSHATQQNQQT	276	GGGPMAGSGQNQQT	461	GSGQNQRATLSNQT	646	GSGQSREISLNQQT	831
GSGLSVQSGQNQQT	277	GMRMEYQSGQNQQT	462	GSGQASSKSANQQT	647	GTPTSPSSGQNQQT	832
GSGHMTYREKNQQT	278	GSGQNQQGTLLHQT	463	GSGKNQTPIPKGQT	648	GKPAGGLSGQNQQT	833
GSKGVPTPGQNQQT	279	GSGQNQRSSGGVQT	464	GSGQNQQTRQEGST	649	GSGQNHRSADMQQT	834
GSGLLPLSSQNQQT	280	GSGQNQRGALATQT	465	GASSLATSGQNQQT	650	GSGQNQQTLPSLSL	835
GNGLYAVSGQNQQT	281	GSGTVHAATQNQQT	466	GSGQRGSLTENQQT	651	GSPYMGATGQNQQT	836
GFNGSPSSGQNQQT	282	GSRMTQQFGQNQQT	467	GSEQTRQRGQNQQT	652	GSGHAKAVGQNQQT	837
GSGQIRHSDQNQQT	283	GSSSPGASGQNQQT	468	GSGQNQQTLTASKE	653	GHMKGVTSGQNQQT	838
GGQVAPSSGQNQQT	284	GHPSPHVSGQNQQT	469	GSGTSGKTGKNQQT	654	GSGQNQKILTLDQT	839
GSFSMHTHGQNQQT	285	GSGSHHASRQNQQT	470	GQLVTFTSGQNQQT	655	GSGQNQQTKVGHSA	840
GSGQNQQVIQGSNT	286	GAVGHSYSGQNQQT	471	GSGQNQQSANKILT	656	GIARTTISGQNQQT	841
GRVLHSHAGQNQQT	287	GSRSQYDIGQNQQT	472	GSGQNQQHHSSHTT	657	GSGQNQQTSVGFRT	842
GSGQNQQTSLQDQT	288	GSGQGPQERGNQQT	473	GSGQNQKGMQPNQT	658	GSGQNQQTMIANIR	843
GSGLGRAPVQNQQT	289	GSIAHVGTGQNQQT	474	GSGQLVSGLYNQQT	659	GDMTRSSSGQNQQT	844
GNGFSSASGQNQQT	290	GSGQNQQKQNHGNT	475	GSSVGVPSGQNQQT	660	GSGHMSDLRQNQQT	845
GSGQMASRESNQQT	291	GSGQNQQALGSQRT	476	GSGQNQQWDSRRQT	661	GRGAVMASGQNQQT	846
GPGLPNHSGQNQQT	292	GSGAITHMPQNQQT	477	GSEQTRQSGQNQQT	662	GSGQNQQLSGKSVT	847
GNIQWQGSGQNQQT	293	GSGQRNPLLLNQQT	478	GSGIGSHIPQNQQT	663	GSHTLVVSGQNQQT	848
GMSAHMSSGQNQQT	294	GSSGIPVSHQNQQT	479	GSGQNQRLHGVDQT	664	GSGPWSAGLQNQQT	849
GHSFVNRSGQNQQT	295	GVHSLTPSGQNQQT	480	GEVSRVLSGQNQQT	665	GSGQHSPHALNQQT	850
GRAVMDHSGQNQQT	296	GVIVLHGSGQNQQT	481	GSGQNQQKVSPLLT	666	GSGQNQQPNSGSMT	851
GALTVMQSGQNQQT	297	GGTRVVDSGQNQQT	482	GSGLALERSQNQQT	667	GSGLAHLGGQNQQT	852
GSGQRSPVLPNQQT	298	GSGGVTYQSQNQQT	483	GPDRIGSSGQNQQT	668	GSSVRYEPKQNQQT	853
GSGQNGHLSLKQQT	299	GSGQNQAGHGPGQT	484	GSGQNQDHQNKQQT	669	GSGQNQQARPLELT	854
GSLPRGTSDQNQQT	300	GSGQLVTSGPNQQT	485	GSGQNQQTALYNNT	670	GSGQPRSTGINQQT	855
GVAGSLVSGQNQQT	301	GSGIAAQRTQNQQT	486	GSGAVHLTAQNQQT	671	GSGQNQANWVKVQT	856
GRGGIPQSGQNQQT	302	GSTPAGVGGQNQQT	487	GSLVSTQSGQNQQT	672	GSGHLFQSGQNQQT	857
GSGQYASSIPNQQT	303	GSGQNQQTSTGVHS	488	GSGVSARMVQNQQT	673	GSGQNRGISISQQT	858
GTDFGRQSSQNQQT	304	GSGQIRQLVDNQQT	489	GSGQTRMPLANQQT	674	GSGTHYDNRQNQQT	859
GIFMQTPSGQNQQT	305	GSLIGMQSGQNQQT	490	GSGISSRNMQNQQT	675	GSGQNQQTSTTPLP	860
GSGQNQQTRLVDLT	306	GSGQIKGKMDNQQT	491	GSGEKVHSGQNQQT	676	GSGQVHASQVNQKT	861
GTREMPLSGQNQQT	307	GSGSDMSSWQNQQT	492	GSGQNQQKLSSMST	677	GSSGHRESGQNQQT	862
GSRLVHVHGQNQQT	308	GRGQNQQHTGLATT	493	GSGQNQQTGQHMRV	678	GLSAEKSSGQNQQT	863
GSGRLVPNGPNQQT	309	GSGQNQQTLYSSNT	494	GSGMIHTTAQNQQT	679	GSGQEHRSLANQQT	864
GSGYLRESPQNQQT	310	GSGQTQVLKSNQQT	495	GSGQNWPALKGQQT	680	GSGQTVVRIANQQT	865
GARIQNASGQKQQT	311	GSRTLSNVGQNQQT	496	GASHMSISGQNQQT	681	GSGQNVSSVHRQQT	866
GLSNPMPSGQNQQT	312	GSGVQHSLPQNQQT	497	GSDQNQQLGYSKQT	682	GSGASRMSIQNQQT	867
GSTVQDTRGQNQQT	313	GNYLHQASGQNQQT	498	GIPSIRESGQNQQT	683	GVAFIGSSGQNQQT	868
GPFGMPSSGQNQQT	314	GSGGTSVHQQNQQT	499	GSGIPSVKFQNQQT	684	GSGQNQQTVPTRQT	869
GSGQNHGVLSNQQT	315	GMDHSRPSGQNQQT	500	GSGQNQQTSVSQNV	685	GSGQAAKSSQNQQT	870
GSGYSMSQAQNQQT	316	GSGQNQQSMGTFTT	501	GSGQNQQIGESRMT	686	GSGQNQQVAIRTST	871
GSGMLTHTLQNQQT	317	GSGQNQQTPLRPPT	502	GSGSSSMSFQNQQT	687	GSVHMQNAGQNQQT	872
GRGSPHASRQNQQT	318	GSGQNQHHSVSQQT	503	GSGQKQERAVSKQT	688	GSGMRQAGVQNQQT	873
GLSWPSTSGQNQQT	319	GSGQLRSLSTNQQT	504	GCTTRLNSGQNQQT	689	GSGQNQQVGGKTVT	874
GNSMERTSGQNQQT	320	GSGSPRQLSQNQQT	505	GSGQNQQIISTKIT	690	GVHDMRVSGQNQQT	875
GSGMSPSTLQNQQT	321	GSGQNQQTTASSHT	506	GSGQNQQKSLNGNT	691	GSGQHVSVANNQQT	876
GSGHGQVLSQNQQT	322	GRGQVVSTHQNQQT	507	GSGIPAPRLQNQQT	692	GSAAMSVRGQNQQT	877
GRGQIYSTGGNQQT	323	GSAQVSMVGQNQQT	508	GSGQIRESMGNQQT	693	GVSRGGPSGQNQQT	878
GVVAAHNSGQNQQT	324	GSSTLVTIGKNQQT	509	GSGQNSGVHFNQQT	694	GSGQMVHTIGNQQT	879
GDSSLRHSGQNQQT	325	GFAHQASSGQNQQT	510	GSGQNIGHSLPQQT	695	GRGGSMAETQNQQT	880
GSLVSQGAGQNQQT	326	GSGQPVLSISNQQT	511	GSGERSISVQNQQT	696	GSGHTNPTRQNQQT	881
GSLLQAHSGQNQQT	327	GSGQSHRSELNQQT	512	GSGLKPNVLQNQQT	697	GSGEAARYEQNQQT	882
GSGHIYVGIQNQQT	328	GSSVGSPIGQNQQT	513	GSGQVAYAQGNQQT	698	GSGQNERHLVLQQT	883
GHHTTVQSGQNQQT	329	GSGMPIRNVQNQQT	514	GSGQSSYGSGNQQT	699	GSGQNQQSKQQVLT	884
GSRQSKRNELNQQT	330	GSSTRVDSGQNQQT	515	GSGQNQAMTHGDQT	700	GSGQARAHRGNQQT	885
GSGQNQQHVSSPRT	331	GSGQNQQTAMRSTT	516	GSGQNQALVSMGQT	701	GSGQNQQPLDTSRT	886
GSSKELLWGQNQQT	332	GSGQNQQHSSSHLT	517	GSGQNPSFMRGQQT	702	GSGQNQQLANMVTT	887
GSLSTPSSGQNQQT	333	GSRNGHAVGQNQQT	518	GSGQNQQSHLRTNT	703	GSGQMKDLHRNQQT	888
GSIGYAGQGQNQQT	334	GLGAYQSSGQNQQT	519	GYTRLETSGQNQQT	704	GSGQNQHLSSFVQT	889
GSGQNQRVSNSQQT	335	GPGLSGHSGQNQQT	520	GSGQSYDMRGNQQT	705	GSGQNQQPSSRVTT	890
GSGYASHVQQNQQT	336	GSTGIVSSGQNQQT	521	GSRTTQDIGQNQQT	706	GSGQNQQLAITLGT	891
GSGEYSRSGQNQQT	337	GSRTTQVIGQNQQT	522	GSGHPYKAAQNQQT	707	GSGQNQQTVGNPAT	892
GSVSTHSSGQNQQT	338	GSGLLHRAQQNQQT	523	GRLSNAHGGQNQQT	708	GSGQNQGRAHPMQT	893
GSGQNQHSLGNYQT	339	GSGQNAQQAAAQQT	524	GSGQNQRAVLNDQT	709	GSGQLIASVVNQQT	894
GSGGLDTRGQNQQT	340	GSGQNQQSALRTQT	525	GGSHTYGGGQNQQT	710	GSSVRSLVGQNQQT	895
GNILHATSGQNQQT	341	GSGFLSDTRQNQQT	526	GSSVNSMIGQNQQT	711	GGAGSAHSGQNQQT	896
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GSGSPHSKAQERP	1894	GSGSPHSKAQYRA	2004	GSGSPHTKAQNQQ	2114	GHDSPHKMAHNQQ	2224
GSGSPHSKAQDLQ	1895	GGGSPHSKAQRQQ	2005	GHDSPHKSAQSQQ	2115	GHDSPHKHGQNQQ	2225
GGGSPHSKAQNPP	1896	GSGSPHSKNQWQQ	2006	GHESPHKSGQNQQ	2116	GHDSPHKSVQSQQ	2226
GSGSPHSKAQAMH	1897	GSGSPHSKAQRMN	2007	GHDSPHKSLQNQQ	2117	GHDSPHKSGQTVC	2227
GSGSPHSKALNQQ	1898	GSGSPHAKAQNHQ	2008	GHGSPHSKAQNPQ	2118	GQDSPHKSGQYQQ	2228
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KTINGRHSPHSKAQNQQT	4117	KTINGSGSPHSRRFNQQT	4213	KRINGHDSPHSKAQNQQT	4309	KTINGSGSPHKSGQNKQT	4405
KTINGRKSPHRKAQNQQT	4118	KTINGSGSPHSRRPNQQT	4214	KSCSGHDSPHKSGQNQQS	4310	KTINGSGSPHKSGQNKTS	4406
KTINGRLSPHWKAQNQQT	4119	KTINGSGSPHSRSCNQQT	4215	KSINGHDSPHKSGQNLAS	4311	KTINGSGSPHKSGQNQEA	4407
KTINGRLSPHYKAQNQQT	4120	KTINGSGSPHSRSKNQQT	4216	KSINGHDSPHKSGQNLFL	4312	KTINGSGSPHKSGQNQET	4408
KTINGRPSPHMKAQNQQT	4121	KTINGSGSPHSRTKNQQT	4217	KSINGHDSPHKSGQNLLM	4313	KTINGSGSPHKSGQNQKT	4409
KTINGRSSPHWKAQNQQT	4122	KTINGSGSPHSRWLNQQT	4218	KSINGHDSPHKSGQNLLQ	4314	KTINGSGSPHKSGQNQQI	4410
KTINGRWSPHSKAQNQQT	4123	KTINGSGSPHSSVCNQQT	4219	KSINGHDSPHKSGQNSLG	4315	KTINGSGSPHKSGQNQQR	4411
KTINGSGSPHAPCQNQQT	4124	KTINGSGSPHSSWRNQQT	4220	KSINGHDSPHKSGQNTLQ	4316	KTINGSGSPHKSGQNQRT	4412
KTINGSGSPHAWAQNQQT	4125	KTINGSGSPHSVCQNQQT	4221	KSINGHDSPHKSSSNQQT	4317	KTINGSGSPHKSGQNQYT	4413
KTINGSGSPHCMRQNQQT	4126	KTINGSGSPHSVLCNQQT	4222	KSINGHDSPHKYKLNQQT	4318	KTINGSGSPHKSGQRQQT	4414
KTINGSGSPHFCSQNQQT	4127	KTINGSGSPHSVRRNQQT	4223	KSINGSGSPHKSGQKQQT	4319	KTINGSGSPHKSGQSQQT	4415
KTINGSGSPHFLFQNQQT	4128	KTINGSGSPHSVSCNQQT	4224	KSINGSGSPHKSGQNQQT	4320	KTINGSGSPHKSGQYQRT	4416
KTINGSGSPHFWAQNQQT	4129	KTINGSGSPHSWALNQQT	4225	KSINGSGSPHSKAQGLST	4321	KTINGSGSPHKSGRNQQA	4417
KTINGSGSPHLCAQNQQT	4130	KTINGSGSPHSWITNQQT	4226	KSINGSGSPHSKAQLLGT	4322	KTINGSGSPHKSRHNQQT	4418
KTINGSGSPHLRYQNQQT	4131	KTINGSGSPHSWPMNQQT	4227	KSINGSGSPHSKTSWQQT	4323	KTINGSGSPHKSRQYQQT	4419
KTINGSGSPHLYYQNQQT	4132	KTINGSGSPHSWRSNQQT	4228	KSMNGHDSPHSKAQNQQT	4324	KTINGSGSPHRKAQAPGT	4420
KTINGSGSPHPLCQNQQT	4133	KTINGSGSPHSYFLNQQT	4229	KSTLGSGSPHSKAQNQHT	4325	KTINGSGSPHSKAAMKQT	4421
KTINGSGSPHRIRQNQQT	4134	KTINGSGSPHSYTYNQQT	4230	KSTLGSGSPHSKAQNQQN	4326	KTINGSGSPHSKAGRQQT	4422
KTINGSGSPHRLFQNQQT	4135	KTINGSGSPHSYWQNQQT	4231	KSTVGSGSPHSKAQTQQT	4327	KTINGSGSPHSKAGRTQT	4423
KTINGSGSPHSCGQNQQT	4136	KTINGSGSPHTLCQNQQT	4232	KTCKESGSPHSKAQNQQT	4328	KTINGSGSPHSKAKSNQT	4424
KTINGSGSPHSCLRNQQT	4137	KTINGSGSPHWLRQNQQT	4233	KTCKGSGSPHSKAQNQQT	4329	KTINGSGSPHSKALKTQT	4425
KTINGSGSPHSCLSNQQT	4138	KTINGSGSPHWPSQNQQT	4234	KTCKSSGSPHSKAQNQQT	4330	KTINGSGSPHSKAPRTQT	4426
KTINGSGSPHSCRLNQQT	4139	KTINGSGSPHYLRQNQQT	4235	KTDMGSGSPHSKAQNQQT	4331	KTINGSGSPHSKAQAART	4427
KTINGSGSPHSCSLNQQT	4140	KTINGSGSPHYTRQNQQT	4236	KTDNGIGSPHSKAQNQQT	4332	KTINGSGSPHSKAQAILT	4428
KTINGSGSPHSKACTLQT	4141	KTINGSLSPHLWAQNQQT	4237	KTEGGSGSPHSKAQNQQT	4333	KTINGSGSPHSKAQCRGT	4429
KTINGSGSPHSKAFRAQT	4142	KTINGSPSPHCQAQNQQT	4238	KTEHHSGSPHSKAQNQQT	4334	KTINGSGSPHSKAQGLRT	4430
KTINGSGSPHSKAIRKQT	4143	KTINGSRSPHLCAQNQQT	4239	KTEKDSGSPHSKAQNQQT	4335	KTINGSGSPHSKAQKGVL	4431
KTINGSGSPHSKAQASRT	4144	KTINGSRSPHWRAQNQQT	4240	KTELGHDSPHKRGQNQQT	4336	KTINGSGSPHSKAQKSNT	4432
KTINGSGSPHSKAQFELT	4145	KTINGSVSPHWLAQNQQT	4241	KTESVSGSPHSKAQNQQT	4337	KTINGSGSPHSKAQNNKF	4433
KTINGSGSPHSKAQIVIT	4146	KTINGTFSPHRKAQNQQT	4242	KTETNSGSPHSKAQNQQT	4338	KTINGSGSPHSKAQNRRT	4434
KTINGSGSPHSKAQLART	4147	KTINGWTSPHRKAQNQQT	4243	KTETYSGSPHSKAQNQQT	4339	KTINGSGSPHSKAQPKQT	4435
KTINGSGSPHSKAQLQRT	4148	KTINRGISPHSKAQNQQT	4244	KTEWLSGSPHSKAQNQQT	4340	KTINGSGSPHSKAQRAPT	4436
KTINGSGSPHSKAQNARR	4149	KTINTVRSPHSKAQNQQT	4245	KTFNGSGSPHKSGQNQQT	4341	KTINGSGSPHSKAQREHT	4437
KTINGSGSPHSKAQNCPR	4150	KTKLRSGSPHSKAQNQQT	4246	KTGLRHDSPHKSGQKQQT	4342	KTINGSGSPHSKAQRFGT	4438
KTINGSGSPHSKAQNMRR	4151	KTRLRSGSPHSKAQNQQT	4247	KTGLRHDSPHKSGQNQQS	4343	KTINGSGSPHSKAQRPCT	4439
KTINGSGSPHSKAQNRRV	4152	KWLLGSGSPHSKAQNQQT	4248	KTGVTHDSPHKSGQKQQT	4344	KTINGSGSPHSKAQRQAT	4440
KTINGSGSPHSKAQPSRT	4153	KWSQGSGSPHSKAQNQQT	4249	KTIDGHESPHSKAQNQQT	4345	KTINGSGSPHSKAQRQPT	4441
KTINGSGSPHSKAQQVKT	4154	KWYLGSGSPHSKAQNQQT	4250	KTIEGHDSPHKSGQTQQT	4346	KTINGSGSPHSKAQTKLT	4442
KTINGSGSPHSKAQQVRT	4155	KYHSGSGSPHSKAQNQQT	4251	KTIHGHDSPHSKAQNQQT	4347	KTINGSGSPHSKAQTTHT	4443
KTINGSGSPHSKAQRLKT	4156	KYLPGSGSPHSKAQNQQT	4252	KTIHGHESPHSKAQNQQT	4348	KTINGSGSPHSKAQVQRT	4444
KTINGSGSPHSKAQRRAT	4157	KAINGGGSPHSKTQNQQT	4253	KTIIGHDSPHKSGQNRSS	4349	KTINGSGSPHSKAQVVRT	4445
KTINGSGSPHSKAQRRGT	4158	KAINGHDSPHKRSPNQQT	4254	KTIIGHDSPHKSGQRLGT	4350	KTINGSGSPHSKAQWPNT	4446
KTINGSGSPHSKAQRRRT	4159	KAINGHDSPHKSFSPQQT	4255	KTIIGSGSPHKSGQNQQT	4351	KTINGSGSPHSKAQYPST	4447
KTINGSGSPHSKAQRTRT	4160	KAINGHDSPHKSGENQQP	4256	KTIKGHDSPHKSGQNMLF	4352	KTINGSGSPHSKARALQT	4448
KTINGSGSPHSKAQRVHT	4161	KAINGHDSPHKSGQLART	4257	KTILGSGSPHSKAQNLQT	4353	KTINGSGSPHSKARDQHT	4449
KTINGSGSPHSKAQTYRT	4162	KAINGHDSPHKSGQNAFL	4258	KTINGCSSPHWKAQNQQT	4354	KTINGSGSPHSKARFQQT	4450
KTINGSGSPHSKAQVRKT	4163	KAINGHDSPHKSGQNAYT	4259	KTINGGGSTHSKAQNQQT	4355	KTINGSGSPHSKARRTQT	4451
KTINGSGSPHSKARGRQT	4164	KAINGHDSPHKSGQNFAS	4260	KTINGHDSPHKAGQSQQT	4356	KTINGSGSPHSKARSLQT	4452
KTINGSGSPHSKARLCQT	4165	KAINGHDSPHKSGQNLAS	4261	KTINGHDSPHKRGQNVPS	4357	KTINGSGSPHSKARVIQT	4453
KTINGSGSPHSKARLKQT	4166	KAINGHDSPHKSGQNLGS	4262	KTINGHDSPHKRGRSYQT	4358	KTINGSGSPHSKAWYLQT	4454
KTINGSGSPHSKARNSQT	4167	KAINGHDSPHKSGQNLKF	4263	KTINGHDSPHKTGQNPPT	4359	KTINGSGSPHSKGGGQQT	4455
KTINGSGSPHSKARWVQT	4168	KAINGHDSPHKSGQNLLK	4264	KTINGHDSPHSKAENQQT	4360	KTINGSGSPHSKGSRQQT	4456
KTINGSGSPHSKAVRWQT	4169	KAINGHDSPHKSGQNLSR	4265	KTINGHDSPHSKALSLQT	4361	KTINGSGSPHSKLQRQQT	4457
KTINGSGSPHSKAYTRQT	4170	KAINGHDSPHKSGQNLSS	4266	KTINGHDSPHSKAQGQQT	4362	KTINGSGSPHSKMLRQQT	4458
KTINGSGSPHSKCQSQQT	4171	KAINGHDSPHKSGQNSLG	4267	KTINGHDSPHSKAQHQQT	4363	KTINGSGSPHSKSSIKQT	4459
KTINGSGSPHSKFLRQQT	4172	KAINGHDSPHKSGQNTLQ	4268	KTINGHDSPHSKAQIQQT	4364	KTINGSGSPHSKVRFQQT	4460
KTINGSGSPHSKFRFQQT	4173	KAINGHDSPHKSGQNTSL	4269	KTINGHDSPHSKAQKQQT	4365	KTINGSGSPHSVVWNQQT	4461
KTINGSGSPHSKFRLQQT	4174	KAINGHDSPHKSGQRLGT	4270	KTINGHDSPHSKAQNLSS	4366	KTINGSTSPHKLAQNQQP	4462
KTINGSGSPHSKFRRQQT	4175	KAINGHDSPHKSGQRNYT	4271	KTINGHDSPHSKAQNPQT	4367	KTINRHDSPHKSGQRPST	4463
KTINGSGSPHSKGMKQQT	4176	KAINGHDSPHKSGQRPST	4272	KTINGHDSPHSKAQNQET	4368	KTINRIMSPHSKAQNQQT	4464
KTINGSGSPHSKKLRQQT	4177	KAINGHDSPHKSGQRPVT	4273	KTINGHDSPHSKAQNQHT	4369	KTINTARSPHSKAQNQQT	4465
KTINGSGSPHSKKRPQQT	4178	KAINGHDSPHKSGQVPST	4274	KTINGHDSPHSKAQNQLT	4370	KTISGHDSPHSKAQNQQT	4466
KTINGSGSPHSKKSRQQT	4179	KAINGHDSPHKSLSNQQT	4275	KTINGHDSPHSKAQNQPT	4371	KTISGSGSPHKSGQNQQT	4467
KTINGSGSPHSKLYRQQT	4180	KAINGHDSPHKSVLSQQT	4276	KTINGHDSPHSKAQNQQA	4372	KTITGHDSPHKSGQRLGT	4468
KTINGSGSPHSKLYWQQT	4181	KAINGHDSPHKTLQNQQT	4277	KTINGHDSPHSKAQNTGS	4373	KTITGSGSPHKSGQNQQT	4469
KTINGSGSPHSKPRMQQT	4182	KAINGHNSPHSKAQNQQT	4278	KTINGHDSPHSKAQSQQT	4374	KTIYGHDSPHKSGQRLGT	4470
KTINGSGSPHSKRFPQQT	4183	KAINGLDSPHSKAQNQQT	4279	KTINGHDSPHSKAQTQQT	4375	KTLNGHDSPHKSGQNLFL	4471
KTINGSGSPHSKRFRQQT	4184	KAINGSGSPHKSGQNQQT	4280	KTINGHDSPHSKAQYQQT	4376	KTLNGHDSPHKSGQNLSS	4472
KTINGSGSPHSKRPYQQT	4185	KAINGSGSPHSKAQGQQT	4281	KTINGHDSPHSKARNQQT	4377	KTLSFHDSPHKSGQNQQS	4473
KTINGSGSPHSKRRMQQT	4186	KAINGSGSPHSKAQLSGT	4282	KTINGHDSPHSKLPGQQT	4378	KTSNGSGSPHSKAQNTMT	4474
KTINGSGSPHSKRSKQQT	4187	KAINGSGSPHSKAQNGSL	4283	KTINGHDSPHSKSPNQQT	4379	KTTNGHDSPHSKAQNQQT	4475
KTINGSGSPHSKRSRQQT	4188	KAINGSGSPHSKAQNSLL	4284	KTINGHESPHKSGQNAFL	4380	KTVNGGGSPHSKAQNQQT	4476
KTINGSGSPHSKRTMQQT	4189	KAINGSGSPHSKAVGLQT	4285	KTINGIGSPHSKAPNEQT	4381	KTVNGHDSPHKSGQNVSL	4477
KTINGSGSPHSKRTRQQT	4190	KAINGSGSPHSKSLLQQT	4286	KTINGQDSPHKSGQNLHM	4382	KTVNGHDSPHKSGQRPST	4478
KTINGSGSPHSKRVRQQT	4191	KAINGSGSPHSKSLPQQT	4287	KTINGRGSPHSKAQIGMT	4383	KTVNGHDSPHKSGQTQQA	4479
KTINGSGSPHSKRYIQQT	4192	KAINGSGSPHSKSTFQQT	4288	KTINGRGSPHSKAQNQVL	4384	KTVNGHESPHSKAQNQQT	4480
KTINGSGSPHSKRYNQQT	4193	KAITGHDSPHSKAQNQQT	4289	KTINGRGSPHSKAQSPTT	4385	KTVNGSGSPHSKAQGLST	4481
KTINGSGSPHSKRYPQQT	4194	KDVMGSGSPHSKAQNQQT	4290	KTINGRGSPHSKATSFQT	4386	KTVNGSGSPHSKAQNVTS	4482
KTINGSGSPHSKRYSQQT	4195	KEIVGSGSPHSKAQNQQT	4291	KTINGSGSPHFVVQNQQT	4387	KTVPASGSPHSKAQNQQT	4483
NTINGSGSPHSKAHNQQT	4484	TTINGGGSPHSKAQNQQT	4485

表 2A. 例示性序列

SEQ ID NO:	胺基酸序列	SEQ ID NO:	核苷酸序列
941	SPHSKA	942	AGCCCACACAGCAAAGCA
943	HDSPHKSG	944	CACGACAGCCCACACAAAAGCGGA
2	HDSPHK	3	CACGACAGCCCACACAAA

表 2B. 例示性序列

胺基酸序列	SEQ ID NO:	胺基酸序列	SEQ ID NO:	胺基酸序列	SEQ ID NO:	胺基酸序列	SEQ ID NO:
SPHSKA	945	SPHKKN	954	SPHKTS	963	SPHTRG	972
SPHKSG	946	SPHVRM	955	SPHKTT	964	SPHVRG	973
SPHARM	947	SPHRKA	956	SPHKTY	965	SPHKRG	974
SPHVKS	948	SPHKFG	957	SPHKYG	966	SPHGAR	975
SPHASR	949	SPHKIG	958	SPHSKD	967	SPHRSG	976
SPHVKI	950	SPHKLG	959	SPHSKP	968	SPHKSA	977
SPHKSR	951	SPHSKL	960	SPHSRA	969	SPHSKR	978
SPHSLR	952	SPHSRG	961	SPHSSR	970	SPHFLR	979
SPHSKW	953	SPHSKS	962	SPHWKA	971	SPHVRR	980
STHASR	985	SQHKSG	986	HDSPHK	2	HDSPHSKA	4486

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如，在環IV中)具有式[N1]-[N2]-[N3]之胺基酸序列，其中[N2]包含SPH之胺基酸序列且[N3]包含胺基酸X4、X5及X6，其中X4、X5或X6中之至少一者為鹼性胺基酸，例如K或R。在一些實施例中，[N2]之X4為K。在一些實施例中，[N2]之X5為K。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含具有式[N1]-[N2]-[N3]之胺基酸序列，其中：[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者為G；[N2]包含SPH之胺基酸序列；且[N3]包含X4、X5及X6，其中X4、X5或X6中之至少一者為鹼性胺基酸，例如K或R；其中[N1]-[N2]-[N3]存在於高變環IV中；且其中AAV衣殼變異體包含與對應於SEQ ID NO: 138之位置203-736的胺基酸序列具有至少95%一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者為G。在一些實施例中，[N1]之X1為G、V、R、D、E、M、T、I、S、A、N、L、K、H、P、W或C。在一些實施例中，[N1]之X2為：S、V、L、N、D、H、R、P、G、T、I、A、E、Y、M或Q。在一些實施例中，[N1]之X3為：G、C、L、D、E、Y、H、V、A、N、P或S。在一些實施例中，[N1]包含GS、SG、GH、HD、GQ、QD、VS、CS、GR、RG、QS、SH、MS、RN、TS、IS、GP、ES、SS、GN、AS、NS、LS、GG、KS、GT、PS、RS、GI、WS、DS、ID、GL、DA、DG、ME、EN、KN、KE、AI、NG、PG、TG、SV、IG、LG、AG、EG、SA、YD、HE、HG、RD、ND、PD、MG、QV、DD、HN、HP、GY、GM、GD或HS。在一些實施例中，[N1]包含GS、SG、GH或HD。在一些實施例中，[N1]為或包含GSG、GHD、GQD、VSG、CSG、GRG、CSH、GQS、GSH、RVG、GSC、GLL、GDD、GHE、GNY、MSG、RNG、TSG、ISG、GPG、ESG、SSG、GNG、ASG、NSG、LSG、GGG、KSG、HSG、GTG、PSG、GSV、RSG、GIG、WSG、DSG、IDG、GLG、DAG、DGG、MEG、ENG、GSA、KNG、KEG、AIG、GYD、GHG、GRD、GND、GPD、GMG、GQV、GHN、GHP或GHS。在一些實施例中，[N1]為或包含GSG。在一些實施例中，[N1]為或包含GHD。在一些實施例中，[N1]-[N2]包含SGSPH (SEQ ID NO: 4752)、HDSPH (SEQ ID NO: 4703)、QDSPH (SEQ ID NO: 4753)、RGSPH (SEQ ID NO: 4754)、SHSPH (SEQ ID NO: 4755)、QSSPH (SEQ ID NO: 4756)、DDSPH (SEQ ID NO: 4757)、HESPH (SEQ ID NO: 4758)、NYSPH (SEQ ID NO: 4759)、VGSPH (SEQ ID NO: 4760)、SCSPH (SEQ ID NO: 4761)、LLSPH (SEQ ID NO: 4762)、NGSPH (SEQ ID NO: 4763)、PGSPH (SEQ ID NO: 4764)、GGSPH (SEQ ID NO: 4765)、TGSPH (SEQ ID NO: 4766)、SVSPH (SEQ ID NO: 4767)、IGSPH (SEQ ID NO: 4768)、DGSPH (SEQ ID NO: 4769)、LGSPH (SEQ ID NO: 4770)、AGSPH (SEQ ID NO: 4771)、EGSPH (SEQ ID NO: 4772)、SASPH (SEQ ID NO: 4773)、YDSPH (SEQ ID NO: 4774)、HGSPH (SEQ ID NO: 4775)、RDSPH (SEQ ID NO: 4776)、NDSPH (SEQ ID NO: 4777)、PDSPH (SEQ ID NO: 4778)、MGSPH (SEQ ID NO: 4779)、QVSPH (SEQ ID NO: 4780)、HNSPH (SEQ ID NO: 4781)、HPSPH (SEQ ID NO: 4782)或HSSPH (SEQ ID NO: 4783)；其包含前述胺基酸序列中之任一者之任何部分(例如，任何2、3或4個胺基酸，例如連續胺基酸)的胺基酸序列；包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列(相對於前述胺基酸序列中之任一者)。在一些實施例中，[N1]-[N2]為或包含GSGSPH (SEQ ID NO: 4695)、GHDSPH (SEQ ID NO: 4784)、GQDSPH (SEQ ID NO: 4785)、VSGSPH (SEQ ID NO: 4786)、CSGSPH (SEQ ID NO: 4787)、GRGSPH (SEQ ID NO: 4788)、CSHSPH (SEQ ID NO: 4789)、GQSSPH (SEQ ID NO: 4790)、GSHSPH (SEQ ID NO: 4791)、GDDSPH (SEQ ID NO: 4792)、GHESPH (SEQ ID NO: 4793)、GNYSPH (SEQ ID NO: 4794)、RVGSPH (SEQ ID NO: 4795)、GSCSPH (SEQ ID NO: 4796)、GLLSPH (SEQ ID NO: 4797)、MSGSPH (SEQ ID NO: 4798)、RNGSPH (SEQ ID NO: 4799)、TSGSPH (SEQ ID NO: 4800)、ISGSPH (SEQ ID NO: 4801)、GPGSPH (SEQ ID NO: 4802)、ESGSPH (SEQ ID NO: 4803)、SSGSPH (SEQ ID NO: 4804)、GNGSPH (SEQ ID NO: 4805)、ASGSPH (SEQ ID NO: 4806)、NSGSPH (SEQ ID NO: 4807)、LSGSPH (SEQ ID NO: 4808)、GGGSPH (SEQ ID NO: 4809)、KSGSPH (SEQ ID NO: 4810)、HSGSPH (SEQ ID NO: 4811)、GTGSPH (SEQ ID NO: 4812)、PSGSPH (SEQ ID NO: 4813)、GSVSPH (SEQ ID NO: 4814)、RSGSPH (SEQ ID NO: 4815)、GIGSPH (SEQ ID NO: 4816)、WSGSPH (SEQ ID NO: 4817)、DSGSPH (SEQ ID NO: 4818)、IDGSPH (SEQ ID NO: 4819)、GLGSPH (SEQ ID NO: 4820)、DAGSPH (SEQ ID NO: 4821)、DGGSPH (SEQ ID NO: 4822)、MEGSPH (SEQ ID NO: 4823)、ENGSPH (SEQ ID NO: 4824)、GSASPH (SEQ ID NO: 4825)、KNGSPH (SEQ ID NO: 4826)、KEGSPH (SEQ ID NO: 4827)、AIGSPH (SEQ ID NO: 4828)、GYDSPH (SEQ ID NO: 4829)、GHGSPH (SEQ ID NO: 4830)、GRDSPH (SEQ ID NO: 4831)、GNDSPH (SEQ ID NO: 4832)、GPDSPH (SEQ ID NO: 4833)、GMGSPH (SEQ ID NO: 4834)、GQVSPH (SEQ ID NO: 4835)、GHNSPH (SEQ ID NO: 4836)、GHPSPH (SEQ ID NO: 4837)或GHSSPH (SEQ ID NO: 4838)；其包含前述胺基酸序列中之任一者之任何部分(例如，任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸)的胺基酸序列；包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列(相對於前述胺基酸序列中之任一者)。在一些實施例中，[N1]-[N2]為或包含GSGSPH (SEQ ID NO: 4695)。在一些實施例中，[N1]-[N2]為或包含GHDSPH (SEQ ID NO: 4784)。

在一些實施例中，[N3]之X4、X5或兩者為K。在一些實施例中，[N3]之X4、X5或X6為R。在一些實施例中，[N3]之X4為：A、K、V、S、T、G、F、W、V、N或R。在一些實施例中，[N3]之X5為：S、K、T、F、I、L、Y、H、M或R。在一些實施例中，[N3]之X6為：G、R、A、M、I、N、T、Y、D、P、V、L、E、W、N、Q、K或S。在一些實施例中，[N3]包含SK、KA、KS、AR、RM、VK、AS、SR、VK、KR、KK、KN、VR、RS、RK、KT、TS、KF、FG、KI、IG、KL、LG、TT、TY、KY、YG、KD、KP、TR、RG、VR、GA、SL、SS、FL、WK、SA、RA、LR、KW、RR、GK、TK、NK、AK、KV、KG、KH、KM、TG、SE、SV、SW、SN、HG、SQ、LW、MG、MA或SG。在一些實施例中，[N3]包含SK、KA、KS或SG。在一些實施例中，[N3]為或包含SKA、KSG、ARM、VKS、ASR、VKI、KKN、VRM、RKA、KTS、KFG、KIG、KLG、KTT、KTY、KYG、SKD、SKP、TRG、VRG、KRG、GAR、KSA、KSR、SKL、SRA、SKR、SLR、SRG、SSR、FLR、SKW、SKS、WKA、VRR、SKV、SKT、SKG、GKA、TKA、NKA、SKL、SKN、AKA、KTG、KSL、KSE、KSV、KSW、KSN、KHG、KSQ、KSK、KLW、WKG、KMG、KMA或RSG。在一些實施例中，[N3]為或包含SKA。在一些實施例中，[N3]為或包含KSG。在一些實施例中，[N2]-[N3]包含SPHSK (SEQ ID NO: 4701)、SPHKS (SEQ ID NO: 4704)、SPHAR (SEQ ID NO: 4705)、SPHVK (SEQ ID NO: 4706)、SPHAS (SEQ ID NO: 4707)、SPHKK (SEQ ID NO: 4708)、SPHVR (SEQ ID NO: 4709)、SPHRK (SEQ ID NO: 4710)、SPHKT (SEQ ID NO: 4711)、SPHKF (SEQ ID NO: 4712)、SPHKI (SEQ ID NO: 4713)、SPHKL (SEQ ID NO: 4714)、SPHKY (SEQ ID NO: 4715)、SPHTR (SEQ ID NO: 4716)、SPHKR (SEQ ID NO: 4717)、SPHGA (SEQ ID NO: 4718)、SPHSR (SEQ ID NO: 4719)、SPHSL (SEQ ID NO: 4720)、SPHSS (SEQ ID NO: 4721)、SPHFL (SEQ ID NO: 4722)、SPHWK (SEQ ID NO: 4723)、SPHGK (SEQ ID NO: 4724)、SPHTK (SEQ ID NO: 4725)、SPHNK (SEQ ID NO: 4726)、SPHAK (SEQ ID NO: 4727)、SPHKH (SEQ ID NO: 4728)、SPHKM (SEQ ID NO: 4729)或SPHRS (SEQ ID NO: 4730)。在一些實施例中，[N2]-[N3]包含SPHSK (SEQ ID NO: 4701)或SPHKS (SEQ ID NO: 4704)。在一些實施例中，[N2]-[N3]為或包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)、SPHKSG (SEQ ID NO: 946)、SPHARM (SEQ ID NO: 947)、SPHVKS (SEQ ID NO: 948)、SPHASR (SEQ ID NO: 949)、SPHVKI (SEQ ID NO: 950)、SPHKKN (SEQ ID NO: 954)、SPHVRM (SEQ ID NO: 955)、SPHRKA (SEQ ID NO: 956)、SPHKFG (SEQ ID NO: 957)、SPHKIG (SEQ ID NO: 958)、SPHKLG (SEQ ID NO: 959)、SPHKTS (SEQ ID NO: 963)、SPHKTT (SEQ ID NO: 964)、SPHKTY (SEQ ID NO: 965)、SPHKYG (SEQ ID NO: 966)、SPHSKD (SEQ ID NO: 967)、SPHSKP (SEQ ID NO: 968)、SPHTRG (SEQ ID NO: 972)、SPHVRG (SEQ ID NO: 973)、SPHKRG (SEQ ID NO: 974)、SPHGAR (SEQ ID NO: 975)、SPHKSA (SEQ ID NO: 977)、SPHKSR (SEQ ID NO: 951)、SPHSKL (SEQ ID NO: 960)、SPHSRA (SEQ ID NO: 969)、SPHSKR (SEQ ID NO: 978)、SPHSLR (SEQ ID NO: 952)、SPHSRG (SEQ ID NO: 961)、SPHSSR (SEQ ID NO: 970)、SPHFLR (SEQ ID NO: 979)、SPHSKW (SEQ ID NO: 953)、SPHSKS (SEQ ID NO: 962)、SPHWKA (SEQ ID NO: 971)、SPHVRR (SEQ ID NO: 980)、SPHSKT (SEQ ID NO: 4731)、SPHSKG (SEQ ID NO: 4732)、SPHGKA (SEQ ID NO: 4733)、SPHNKA (SEQ ID NO: 4734)、SPHSKN (SEQ ID NO: 4735)、SPHAKA (SEQ ID NO: 4736)、SPHSKV (SEQ ID NO: 4737)、SPHKTG (SEQ ID NO: 4738)、SPHTKA (SEQ ID NO: 4739)、SPHKSL (SEQ ID NO: 4740)、SPHKSE (SEQ ID NO: 4741)、SPHKSV (SEQ ID NO: 4742)、SPHKSW (SEQ ID NO: 4743)、SPHKSN (SEQ ID NO: 4744)、SPHKHG (SEQ ID NO: 4745)、SPHKSQ (SEQ ID NO: 4746)、SPHKSK (SEQ ID NO: 4747)、SPHKLW (SEQ ID NO: 4748)、SPHWKG (SEQ ID NO: 4749)、SPHKMG (SEQ ID NO: 4750)、SPHKMA (SEQ ID NO: 4751)或SPHRSG (SEQ ID NO: 976)。在一些實施例中，[N2]-[N3]為或包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。在一些實施例中，[N2]-[N3]為或包含SPHKSG (SEQ ID NO: 946)。

在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]包含SGSPHSK (SEQ ID NO: 4839)、HDSPHKS (SEQ ID NO: 4840)、SGSPHAR (SEQ ID NO: 4841)、SGSPHVK (SEQ ID NO: 4842)、QDSPHKS (SEQ ID NO: 4843)、SGSPHKK (SEQ ID NO: 4844)、SGSPHVR (SEQ ID NO: 4845)、SGSPHAS (SEQ ID NO: 4846)、SGSPHRK (SEQ ID NO: 4847)、SGSPHKT (SEQ ID NO: 4848)、SHSPHKS (SEQ ID NO: 4849)、QSSPHRS (SEQ ID NO: 4850)、RGSPHAS (SEQ ID NO: 4851)、RGSPHSK (SEQ ID NO: 4852)、SGSPHKF (SEQ ID NO: 4853)、SGSPHKI (SEQ ID NO: 4854)、SGSPHKL (SEQ ID NO: 4855)、SGSPHKY (SEQ ID NO: 4856)、SGSPHTR (SEQ ID NO: 4857)、SHSPHKR (SEQ ID NO: 4858)、SGSPHGA (SEQ ID NO: 4859)、HDSPHKR (SEQ ID NO: 4860)、DDSPHKS (SEQ ID NO: 4861)、HESPHKS (SEQ ID NO: 4862)、NYSPHKI (SEQ ID NO: 4863)、SGSPHSR (SEQ ID NO: 4864)、SGSPHSL (SEQ ID NO: 4865)、SGSPHSS (SEQ ID NO: 4866)、VGSPHSK (SEQ ID NO: 4867)、SCSPHRK (SEQ ID NO: 4868)、SGSPHFL (SEQ ID NO: 4869)、LLSPHWK (SEQ ID NO: 4870)、NGSPHSK (SEQ ID NO: 4871)、PGSPHSK (SEQ ID NO: 4872)、GGSPHSK (SEQ ID NO: 4873)、TGSPHSK (SEQ ID NO: 4874)、SVSPHGK (SEQ ID NO: 4875)、SGSPHTK (SEQ ID NO: 4876)、IGSPHSK (SEQ ID NO: 4877)、DGSPHSK (SEQ ID NO: 4878)、SGSPHNK (SEQ ID NO: 4879)、LGSPHSK (SEQ ID NO: 4880)、AGSPHSK (SEQ ID NO: 4881)、EGSPHSK (SEQ ID NO: 4882)、SASPHSK (SEQ ID NO: 4883)、SGSPHAK (SEQ ID NO: 4884)、HDSPHKI (SEQ ID NO: 4885)、YDSPHKS (SEQ ID NO: 4886)、HDSPHKT (SEQ ID NO: 4887)、RGSPHKR (SEQ ID NO: 4888)、HGSPHSK (SEQ ID NO: 4889)、RDSPHKS (SEQ ID NO: 4890)、NDSPHKS (SEQ ID NO: 4891)、QDSPHKI (SEQ ID NO: 4892)、PDSPHKI (SEQ ID NO: 4893)、PDSPHKS (SEQ ID NO: 4894)、MGSPHSK (SEQ ID NO: 4895)、HDSPHKH (SEQ ID NO: 4896)、QVSPHKS (SEQ ID NO: 4897)、HNSPHKS (SEQ ID NO: 4898)、NGSPHKR (SEQ ID NO: 4899)、HDSPHKY (SEQ ID NO: 4900)、NDSPHKI (SEQ ID NO: 4901)、HDSPHKL (SEQ ID NO: 4902)、HPSPHWK (SEQ ID NO: 4903)、HDSPHKM (SEQ ID NO: 4904)或HSSPHRS (SEQ ID NO: 4905)。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]為GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4697)、GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 4698)、GSGSPHARM (SEQ ID NO: 4906)、GSGSPHVKS (SEQ ID NO: 4907)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 4908)、GSGSPHASR (SEQ ID NO: 4909)、GSGSPHVKI (SEQ ID NO: 4910)、GSGSPHKKN (SEQ ID NO: 4911)、GSGSPHVRM (SEQ ID NO: 4912)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4913)、CSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4914)、GSGSPHRKA (SEQ ID NO: 4915)、CSGSPHKTS (SEQ ID NO: 4916)、CSHSPHKSG (SEQ ID NO: 4917)、GQSSPHRSG (SEQ ID NO: 4918)、GRGSPHASR (SEQ ID NO: 4919)、GRGSPHSKA (SEQ ID NO: 4920)、GSGSPHKFG (SEQ ID NO: 4921)、GSGSPHKIG (SEQ ID NO: 4922)、GSGSPHKLG (SEQ ID NO: 4923)、GSGSPHKTS (SEQ ID NO: 4924)、GSGSPHKTT (SEQ ID NO: 4925)、GSGSPHKTY (SEQ ID NO: 4926)、GSGSPHKYG (SEQ ID NO: 4927)、GSGSPHSKD (SEQ ID NO: 4928)、GSGSPHSKP (SEQ ID NO: 4929)、GSGSPHTRG (SEQ ID NO: 4930)、GSGSPHVRG (SEQ ID NO: 4931)、GSHSPHKRG (SEQ ID NO: 4932)、GSHSPHKSG (SEQ ID NO: 4933)、VSGSPHASR (SEQ ID NO: 4934)、VSGSPHGAR (SEQ ID NO: 4935)、VSGSPHKFG (SEQ ID NO: 4936)、GHDSPHKRG (SEQ ID NO: 4937)、GDDSPHKSG (SEQ ID NO: 4938)、GHESPHKSA (SEQ ID NO: 4939)、GHDSPHKSA (SEQ ID NO: 4940)、GNYSPHKIG (SEQ ID NO: 4941)、GHDSPHKSR (SEQ ID NO: 4942)、GSGSPHSKL (SEQ ID NO: 4943)、GSGSPHSRA (SEQ ID NO: 4944)、GSGSPHSKR (SEQ ID NO: 4945)、GSGSPHSLR (SEQ ID NO: 4946)、GSGSPHSRG (SEQ ID NO: 4947)、GSGSPHSSR (SEQ ID NO: 4948)、RVGSPHSKA (SEQ ID NO: 4949)、GSCSPHRKA (SEQ ID NO: 4950)、GSGSPHFLR (SEQ ID NO: 4951)、GSGSPHSKW (SEQ ID NO: 4952)、GSGSPHSKS (SEQ ID NO: 4953)、GLLSPHWKA (SEQ ID NO: 4954)、GSGSPHVRR (SEQ ID NO: 4955)、GSGSPHSKV (SEQ ID NO: 4956)、MSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4957)、RNGSPHSKA (SEQ ID NO: 4958)、TSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4959)、ISGSPHSKA (SEQ ID NO: 4960)、GPGSPHSKA (SEQ ID NO: 4961)、GSGSPHSKT (SEQ ID NO: 4962)、ESGSPHSKA (SEQ ID NO: 4963)、SSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4964)、GNGSPHSKA (SEQ ID NO: 4965)、ASGSPHSKA (SEQ ID NO: 4966)、NSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4967)、LSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4968)、GGGSPHSKA (SEQ ID NO: 4969)、KSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4970)、GGGSPHSKS (SEQ ID NO: 4971)、GSGSPHSKG (SEQ ID NO: 4972)、HSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4973)、GTGSPHSKA (SEQ ID NO: 4974)、PSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4975)、GSVSPHGKA (SEQ ID NO: 4976)、RSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4977)、GSGSPHTKA (SEQ ID NO: 4978)、GIGSPHSKA (SEQ ID NO: 4979)、WSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4980)、DSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4981)、IDGSPHSKA (SEQ ID NO: 4982)、GSGSPHNKA (SEQ ID NO: 4983)、GLGSPHSKS (SEQ ID NO: 4984)、DAGSPHSKA (SEQ ID NO: 4985)、DGGSPHSKA (SEQ ID NO: 4986)、MEGSPHSKA (SEQ ID NO: 4987)、ENGSPHSKA (SEQ ID NO: 4988)、GSASPHSKA (SEQ ID NO: 4989)、GNGSPHSKS (SEQ ID NO: 4990)、KNGSPHSKA (SEQ ID NO: 4991)、KEGSPHSKA (SEQ ID NO: 4992)、AIGSPHSKA (SEQ ID NO: 4993)、GSGSPHSKN (SEQ ID NO: 4994)、GSGSPHAKA (SEQ ID NO: 4995)、GHDSPHKIG (SEQ ID NO: 4996)、GYDSPHKSG (SEQ ID NO: 4997)、GHESPHKSG (SEQ ID NO: 4998)、GHDSPHKTG (SEQ ID NO: 4999)、GRGSPHKRG (SEQ ID NO: 5000)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 4908)、GHDSPHKSL (SEQ ID NO: 5001)、GHGSPHSKA (SEQ ID NO: 5002)、GHDSPHKSE (SEQ ID NO: 5003)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4913)、GRDSPHKSG (SEQ ID NO: 5004)、GNDSPHKSV (SEQ ID NO: 5005)、GQDSPHKIG (SEQ ID NO: 5006)、GHDSPHKSV (SEQ ID NO: 5007)、GPDSPHKIG (SEQ ID NO: 5008)、GPDSPHKSG (SEQ ID NO: 5009)、GHDSPHKSW (SEQ ID NO: 5010)、GHDSPHKSN (SEQ ID NO: 5011)、GMGSPHSKT (SEQ ID NO: 5012)、GHDSPHKHG (SEQ ID NO: 5013)、GQVSPHKSG (SEQ ID NO: 5014)、GDDSPHKSV (SEQ ID NO: 5015)、GHNSPHKSG (SEQ ID NO: 5016)、GNGSPHKRG (SEQ ID NO: 5017)、GHDSPHKYG (SEQ ID NO: 5018)、GHDSPHKSQ (SEQ ID NO: 5019)、GNDSPHKIG (SEQ ID NO: 5020)、GHDSPHKSK (SEQ ID NO: 5021)、GHDSPHKLW (SEQ ID NO: 5022)、GHPSPHWKG (SEQ ID NO: 5023)、GHDSPHKMG (SEQ ID NO: 5024)、GHDSPHKMA (SEQ ID NO: 5025)或GHSSPHRSG (SEQ ID NO: 5026)；其包含前述胺基酸序列中之任一者之任何部分(例如，任何2、3、4、5、6、7或8個胺基酸，例如連續胺基酸)的胺基酸序列；包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列(相對於前述胺基酸序列中之任一者)。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]為或包含GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 4697)。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]為或包含GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 4698)。

在一些實施例中，包含具有式[N1]-[N2]-[N3](例如，在環IV中)之胺基酸序列的AAV衣殼變異體進一步包含[N4]，其包含X7 X8 X9 X10。在一些實施例中，[N4]之X7為W、Q、K、R、G、L、V、S、P、H、K、I、M、A、E或F。在一些實施例中，[N4]之X8為N、Y、C、K、T、H、R、D、V、S、P、G、W、E、F、A、I、M、Q或L。在一些實施例中，[N4]之X9為Q、G、K、H、R、T、L、D、A、P、I、F、V、M、W、Y、S、E、N或Y。在一些實施例中，[N4]之X10為Q、H、L、R、W、K、A、P、E、M、I、S、G、N、Y、C、V、T、D或V。在一些實施例中，[N4]為或包含QNQQ (SEQ ID NO: 5028)、WNQQ (SEQ ID NO: 5029)、QYYV (SEQ ID NO: 5030)、RRQQ (SEQ ID NO: 5031)、QNQQ (SEQ ID NO: 5028)、GCGQ (SEQ ID NO: 5032)、LRQQ (SEQ ID NO: 5033)、RNQQ (SEQ ID NO: 5034)、VNQQ (SEQ ID NO: 5035)、FRLQ (SEQ ID NO: 5036)、FNQQ (SEQ ID NO: 5037)、LLQQ (SEQ ID NO: 5038)、SNQQ (SEQ ID NO: 5039)、RLQQ (SEQ ID NO: 5040)、LNQQ (SEQ ID NO: 5041)、QRKL (SEQ ID NO: 5042)、LRRQ (SEQ ID NO: 5043)、QRLR (SEQ ID NO: 5044)、QRRL (SEQ ID NO: 5045)、RRLQ (SEQ ID NO: 5046)、RLRQ (SEQ ID NO: 5047)、SKRQ (SEQ ID NO: 5048)、QLYR (SEQ ID NO: 5049)、QLTV (SEQ ID NO: 5050)、QNKQ (SEQ ID NO: 5051)、KNQQ (SEQ ID NO: 5052)、QKQQ (SEQ ID NO: 5053)、QTQQ (SEQ ID NO: 5054)、QNHQ (SEQ ID NO: 5055)、QHQQ (SEQ ID NO: 5056)、QNQH (SEQ ID NO: 5057)、QHRQ (SEQ ID NO: 5058)、LTQQ (SEQ ID NO: 5059)、QNQW (SEQ ID NO: 5060)、QNTH (SEQ ID NO: 5061)、RRRQ (SEQ ID NO: 5062)、QYQQ (SEQ ID NO: 5063)、QNDQ (SEQ ID NO: 5064)、QNRH (SEQ ID NO: 5065)、RDQQ (SEQ ID NO: 5066)、PNLQ (SEQ ID NO: 5067)、HVRQ (SEQ ID NO: 5068)、PNQH (SEQ ID NO: 5069)、HNQQ (SEQ ID NO: 5070)、QSQQ (SEQ ID NO: 5071)、QPAK (SEQ ID NO: 5072)、QNLA (SEQ ID NO: 5073)、QNQL (SEQ ID NO: 5074)、QGQQ (SEQ ID NO: 5075)、LNRQ (SEQ ID NO: 5076)、QNPP (SEQ ID NO: 5077)、QNLQ (SEQ ID NO: 5078)、QDQE (SEQ ID NO: 5079)、QDQQ (SEQ ID NO: 5080)、HWQQ (SEQ ID NO: 5081)、PNQQ (SEQ ID NO: 5082)、PEQQ (SEQ ID NO: 5083)、QRTM (SEQ ID NO: 5084)、LHQH (SEQ ID NO: 5085)、QHRI (SEQ ID NO: 5086)、QYIH (SEQ ID NO: 5087)、QKFE (SEQ ID NO: 5088)、QFPS (SEQ ID NO: 5089)、QNPL (SEQ ID NO: 5090)、QAIK (SEQ ID NO: 5091)、QNRQ (SEQ ID NO: 5092)、QYQH (SEQ ID NO: 5093)、QNPQ (SEQ ID NO: 5094)、QHQL (SEQ ID NO: 5095)、QSPP (SEQ ID NO: 5096)、QAKL (SEQ ID NO: 5097)、KSQQ (SEQ ID NO: 5098)、QDRP (SEQ ID NO: 5099)、QNLG (SEQ ID NO: 5100)、QAFH (SEQ ID NO: 5101)、QNAQ (SEQ ID NO: 5102)、HNQL (SEQ ID NO: 5103)、QKLN (SEQ ID NO: 5104)、QNVQ (SEQ ID NO: 5105)、QAQQ (SEQ ID NO: 5106)、QTPP (SEQ ID NO: 5107)、QPPA (SEQ ID NO: 5108)、QERP (SEQ ID NO: 5109)、QDLQ (SEQ ID NO: 5110)、QAMH (SEQ ID NO: 5111)、QHPS (SEQ ID NO: 5112)、PGLQ (SEQ ID NO: 5113)、QGIR (SEQ ID NO: 5114)、QAPA (SEQ ID NO: 5115)、QIPP (SEQ ID NO: 5116)、QTQL (SEQ ID NO: 5117)、QAPS (SEQ ID NO: 5118)、QNTY (SEQ ID NO: 5119)、QDKQ (SEQ ID NO: 5120)、QNHL (SEQ ID NO: 5121)、QIGM (SEQ ID NO: 5122)、LNKQ (SEQ ID NO: 5123)、PNQL (SEQ ID NO: 5124)、QLQQ (SEQ ID NO: 5125)、QRMS (SEQ ID NO: 5126)、QGIL (SEQ ID NO: 5127)、QDRQ (SEQ ID NO: 5128)、RDWQ (SEQ ID NO: 5129)、QERS (SEQ ID NO: 5130)、QNYQ (SEQ ID NO: 5131)、QRTC (SEQ ID NO: 5132)、QIGH (SEQ ID NO: 5133)、QGAI (SEQ ID NO: 5134)、QVPP (SEQ ID NO: 5135)、QVQQ (SEQ ID NO: 5136)、LMRQ (SEQ ID NO: 5137)、QYSV (SEQ ID NO: 5138)、QAIT (SEQ ID NO: 5139)、QKTL (SEQ ID NO: 5140)、QLHH (SEQ ID NO: 5141)、QNII (SEQ ID NO: 5142)、QGHH (SEQ ID NO: 5143)、QSKV (SEQ ID NO: 5144)、QLPS (SEQ ID NO: 5145)、IGKQ (SEQ ID NO: 5146)、QAIH (SEQ ID NO: 5147)、QHGL (SEQ ID NO: 5148)、QFMC (SEQ ID NO: 5149)、QNQM (SEQ ID NO: 5150)、QHLQ (SEQ ID NO: 5151)、QPAR (SEQ ID NO: 5152)、QSLQ (SEQ ID NO: 5153)、QSQL (SEQ ID NO: 5154)、HSQQ (SEQ ID NO: 5155)、QMPS (SEQ ID NO: 5156)、QGSL (SEQ ID NO: 5157)、QVPA (SEQ ID NO: 5158)、HYQQ (SEQ ID NO: 5159)、QVPS (SEQ ID NO: 5160)、RGEQ (SEQ ID NO: 5161)、PGQQ (SEQ ID NO: 5162)、LEQQ (SEQ ID NO: 5163)、QNQS (SEQ ID NO: 5164)、QKVI (SEQ ID NO: 5165)、QNND (SEQ ID NO: 5166)、QSVH (SEQ ID NO: 5167)、QPLG (SEQ ID NO: 5168)、HNQE (SEQ ID NO: 5169)、QIQQ (SEQ ID NO: 5170)、QVRN (SEQ ID NO: 5171)、PSNQ (SEQ ID NO: 5172)、QVGH (SEQ ID NO: 5173)、QRDI (SEQ ID NO: 5174)、QMPN (SEQ ID NO: 5175)、RGLQ (SEQ ID NO: 5176)、PSLQ (SEQ ID NO: 5177)、QRDQ (SEQ ID NO: 5178)、QAKG (SEQ ID NO: 5179)、QSAH (SEQ ID NO: 5180)、QSTM (SEQ ID NO: 5181)、QREM (SEQ ID NO: 5182)、QYRA (SEQ ID NO: 5183)、QRQQ (SEQ ID NO: 5184)、QWQQ (SEQ ID NO: 5185)、QRMN (SEQ ID NO: 5186)、GDSQ (SEQ ID NO: 5187)、QKIS (SEQ ID NO: 5188)、PSMQ (SEQ ID NO: 5189)、SPRQ (SEQ ID NO: 5190)、MEQQ (SEQ ID NO: 5191)、QYQN (SEQ ID NO: 5192)、QIRQ (SEQ ID NO: 5193)、QSVQ (SEQ ID NO: 5194)、RSQQ (SEQ ID NO: 5195)、QNKL (SEQ ID NO: 5196)、QIQH (SEQ ID NO: 5197)、PRQQ (SEQ ID NO: 5198)、HTQQ (SEQ ID NO: 5199)、QRQH (SEQ ID NO: 5200)、RNQE (SEQ ID NO: 5201)、QSKQ (SEQ ID NO: 5202)、QNQP (SEQ ID NO: 5203)、QSPQ (SEQ ID NO: 5204)、QTRQ (SEQ ID NO: 5205)、QNLH (SEQ ID NO: 5206)、QNQE (SEQ ID NO: 5207)、LNQP (SEQ ID NO: 5208)、QNQD (SEQ ID NO: 5209)、QNLL (SEQ ID NO: 5210)、QLVI (SEQ ID NO: 5211)、RTQE (SEQ ID NO: 5212)、QTHQ (SEQ ID NO: 5213)、QDQH (SEQ ID NO: 5214)、QSQH (SEQ ID NO: 5215)、VRQQ (SEQ ID NO: 5216)、AWQQ (SEQ ID NO: 5217)、QSVP (SEQ ID NO: 5218)、QNIQ (SEQ ID NO: 5219)、LDQQ (SEQ ID NO: 5220)、PDQQ (SEQ ID NO: 5221)、ESQQ (SEQ ID NO: 5222)、QRQL (SEQ ID NO: 5223)、QIIV (SEQ ID NO: 5224)、QKQS (SEQ ID NO: 5225)、QSHQ (SEQ ID NO: 5226)、QFVV (SEQ ID NO: 5227)、QSQP (SEQ ID NO: 5228)、QNEQ (SEQ ID NO: 5229)、INQQ (SEQ ID NO: 5230)、RNRQ (SEQ ID NO: 5231)、RDQK (SEQ ID NO: 5232)、QWKR (SEQ ID NO: 5233)、ENRQ (SEQ ID NO: 5234)、QTQP (SEQ ID NO: 5235)、QKQL (SEQ ID NO: 5236)、RNQL (SEQ ID NO: 5237)、ISIQ (SEQ ID NO: 5238)、QTVC (SEQ ID NO: 5239)、QQIM (SEQ ID NO: 5240)、LNHQ (SEQ ID NO: 5241)、QNQA (SEQ ID NO: 5242)、QMIH (SEQ ID NO: 5243)、RNHQ (SEQ ID NO: 5244)或QKMN (SEQ ID NO: 5245)，或其任何二肽或三肽。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含：SEQ ID NO: 1800-2241中之任一者的胺基酸序列；其包含前述胺基酸序列中之任一者之任何部分(例如，任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸，例如連續胺基酸)的胺基酸序列；相對於前述胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或相對於前述胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含GSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 1801)。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含GHDSPHKSGQNQQ (SEQ ID NO: 180)。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如，在環IV中)具有式[N1]-[N2]-[N3]之胺基酸序列；且進一步包含[N0]，其包含X _AX _B及X _C。在一些實施例中，[N0]之X _A為T、S、Y、M、A、C、I、R、L、D、F、V、Q、N、H、E或G。在一些實施例中，[N0]之X _B為I、M、P、E、N、D、S、A、T、G、Q、F、V、L、C、H、R、W或L。在一些實施例中，[N0]之X _C為N、M、E、G、Y、W、T、I、Q、F、V、A、L、I、P、K、R、H、S、D或S。在一些實施例中，[N0]為或包含TIN、SMN、TIM、YLS、GLS、MPE、MEG、MEY、AEW、CEW、ANN、IPE、ADM、IEY、ADY、IET、MEW、CEY、RIN、MEI、LEY、ADW、IEI、DIM、FEQ、MEF、CDQ、LPE、IEN、MES、AEI、VEY、IIN、TSN、IEV、MEM、AEV、MDA、VEW、AEQ、LEW、MEL、MET、MEA、IES、MEV、CEI、ATN、MDG、QEV、ADQ、NMN、IEM、ISN、TGN、QQQ、HDW、IEG、TII、TFP、TEK、EIN、TVN、TFN、SIN、TER、TSY、ELH、AIN、SVN、TDN、TFH、TVH、TEN、TSS、TID、TCN、NIN、TEH、AEM、AIK、TDK、TFK、SDQ、TEI、NTN、TET、SIK、TEL、TEA、TAN、TIY、TFS、TES、TTN、TED、TNN、EVH、TIS、TVR、TDR、TIK、NHI、TIP、ESD、TDL、TVP、TVI、AEH、NCL、TVK、NAD、TIT、NCV、TIR、NAL、VIN、TIQ、TEF、TRE、QGE、SEK、NVN、GGE、EFV、SDK、TEQ、EVQ、TEY、NCW、TDV、SDI、NSI、NSL、EVV、TEP、SEL、TWQ、TEV、AVN、GVL、TLN、TEG、TRD、NAI、AEN、AET、ETA、NNL或其任何二肽。在一些實施例中，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含：SEQ ID NO: 2242-2886中之任一者的胺基酸序列；其包含前述胺基酸序列中之任一者之任何部分(例如，任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸，例如連續胺基酸)的胺基酸序列；相對於前述胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾之胺基酸序列；或相對於前述胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含TINGSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 2242)。在一些實施例中，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]為或包含TINGHDSPHKSGQNQQ (SEQ ID NO: 2243)。

在一些實施例中，[N3]緊接在[N2]之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列自N端至C端包含[N2]-[N3]。在一些實施例中，胺基酸序列自N端至C端包含[N1]-[N2]-[N3]。在一些實施例中，胺基酸序列自N端至C端包含[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。在一些實施例中，胺基酸序列自N端至C端包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]。在一些實施例中，胺基酸序列自N端至C端包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如，在環IV中)具有式[A][B]之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4694)，其中[A]包含GSGSPH之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4695)且[B]包含X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7。在一些實施例中，[B]之X1為S、C、F或V。在一些實施例中，[B]之X2為K、L、R、I、E、Y、V或S。在一些實施例中，[B]之X3為A、R、L、G、I、Y、S、F或W。在一些實施例中，[B]之X4為W、Q、R、G、L、V、S或F。在一些實施例中，[B]之X5為N、Y、R、C、K或L。在一些實施例中，[B]之X6為Q、G、K、R、T、L或Y。在一些實施例中，[B]之X7為Q、L、R或V。在一些實施例中，[B]包含SLLWNQQ (SEQ ID NO: 5247)、SKAQYYV (SEQ ID NO: 5248)、SKLRRQQ (SEQ ID NO: 5249)、SIWQNQQ (SEQ ID NO: 5250)、SKAGCGQ (SEQ ID NO: 5251)、SRAQNQQ (SEQ ID NO: 5252)、SKRLRQQ (SEQ ID NO: 5253)、SLRRNQQ (SEQ ID NO: 5254)、SRGRNQQ (SEQ ID NO: 5255)、SEIVNQQ (SEQ ID NO: 5256)、SSRRNQQ (SEQ ID NO: 5257)、CLLQNQQ (SEQ ID NO: 5258)、SKAFRLQ (SEQ ID NO: 5259)、CLAQNQQ (SEQ ID NO: 5260)、FLRQNQQ (SEQ ID NO: 5261)、SLRFNQQ (SEQ ID NO: 5262)、SYLRNQQ (SEQ ID NO: 5263)、CSLQNQQ (SEQ ID NO: 5264)、VLWQNQQ (SEQ ID NO: 5265)、SKWLLQQ (SEQ ID NO: 5266)、SLWSNQQ (SEQ ID NO: 5267)、SKRRLQQ (SEQ ID NO: 5268)、SVYLNQQ (SEQ ID NO: 5269)、SLWLNQQ (SEQ ID NO: 5270)、SKAQRKL (SEQ ID NO: 5271)、SKALRRQ (SEQ ID NO: 5272)、SKAQRLR (SEQ ID NO: 5273)、SKAQNQQ (SEQ ID NO: 5274)、SKAQRRL (SEQ ID NO: 5275)、SKARRQQ (SEQ ID NO: 5276)、SKARRLQ (SEQ ID NO: 5277)、SKSRRQQ (SEQ ID NO: 5278)、SKARLRQ (SEQ ID NO: 5279)、SKASKRQ (SEQ ID NO: 5280)、VRRQNQQ (SEQ ID NO: 5281)、SKAQLYR (SEQ ID NO: 5282)、SLFRNQQ (SEQ ID NO: 5283)、SKAQLTV (SEQ ID NO: 5284)或其任何二肽、三肽、四肽、五肽或六肽。在一些實施例中，[A][B]包含GSGSPHSLLWNQQ (SEQ ID NO: 5285)、GSGSPHSKAQYYV (SEQ ID NO: 2060)、GSGSPHSKLRRQQ (SEQ ID NO: 2061)、GSGSPHSIWQNQQ (SEQ ID NO: 5286)、GSGSPHSKAGCGQ (SEQ ID NO: 2062)、GSGSPHSRAQNQQ (SEQ ID NO: 2063)、GSGSPHSKRLRQQ (SEQ ID NO: 2064)、GSGSPHSLRRNQQ (SEQ ID NO: 2065)、GSGSPHSRGRNQQ (SEQ ID NO: 2066)、GSGSPHSEIVNQQ (SEQ ID NO: 5287)、GSGSPHSSRRNQQ (SEQ ID NO: 2067)、GSGSPHCLLQNQQ (SEQ ID NO: 5288)、GSGSPHSKAFRLQ (SEQ ID NO: 2068)、GSGSPHCLAQNQQ (SEQ ID NO: 5289)、GSGSPHFLRQNQQ (SEQ ID NO: 2070)、GSGSPHSLRFNQQ (SEQ ID NO: 2071)、GSGSPHSYLRNQQ (SEQ ID NO: 5290)、GSGSPHCSLQNQQ (SEQ ID NO: 5291)、GSGSPHVLWQNQQ (SEQ ID NO: 5292)、GSGSPHSKWLLQQ (SEQ ID NO: 2072)、GSGSPHSLWSNQQ (SEQ ID NO: 5293)、GSGSPHSKRRLQQ (SEQ ID NO: 2073)、GSGSPHSVYLNQQ (SEQ ID NO: 5294)、GSGSPHSLWLNQQ (SEQ ID NO: 5295)、GSGSPHSKAQRKL (SEQ ID NO: 2074)、GSGSPHSKALRRQ (SEQ ID NO: 2075)、GSGSPHSKAQRLR (SEQ ID NO: 2076)、GSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 1801)、GSGSPHSKAQRRL (SEQ ID NO: 2077)、GSGSPHSKARRQQ (SEQ ID NO: 2078)、GSGSPHSKARRLQ (SEQ ID NO: 2079)、GSGSPHSKSRRQQ (SEQ ID NO: 2080)、GSGSPHSKARLRQ (SEQ ID NO: 2082)、GSGSPHSKASKRQ (SEQ ID NO: 2083)、GSGSPHVRRQNQQ (SEQ ID NO: 2084)、GSGSPHSKAQLYR (SEQ ID NO: 2085)、GSGSPHSLFRNQQ (SEQ ID NO: 5296)、GSGSPHSKAQLTV (SEQ ID NO: 2086)或其任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸，例如連續胺基酸。在一些實施例中，[B]緊接在[A]之後存在。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如，在環IV中)自N端至C端包含[A][B]之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如，在環IV中)具有式[A][B]之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4699)，其中[A]包含X1 X2 X3 X4 X5 X6且[B]包含SPHKSG (SEQ ID NO: 946)。在一些實施例中，[A]之X1為T、M、A、C、I、R、L、D、F、V、Q、N或H。在一些實施例中，[A]之X2為I、P、E、N、D、S、A、T、M或Q。在一些實施例中，[A]之X3為N、E、G、Y、W、M、T、I、K、Q、F、S、V、A或L。在一些實施例中，[A]之X4為G、D、R或E。在一些實施例中，[A]之X5為H、Q、N或D。在一些實施例中，[A]之X6為D或R。在一些實施例中，[A]包含TINGHD (SEQ ID NO: 5297)、MPEGHD (SEQ ID NO: 5298)、MEGGHD (SEQ ID NO: 5299)、MEYGHD (SEQ ID NO: 5300)、AEWGHD (SEQ ID NO: 5301)、CEWGHD (SEQ ID NO: 5302)、ANNGQD (SEQ ID NO: 5303)、IPEGHD (SEQ ID NO: 5304)、ADMGHD (SEQ ID NO: 5305)、IEYGHD (SEQ ID NO: 5306)、ADYGHD (SEQ ID NO: 5307)、IETGHD (SEQ ID NO: 5308)、MEWGHD (SEQ ID NO: 5309)、CEYGHD (SEQ ID NO: 5310)、RINGHD (SEQ ID NO: 5311)、MEIGHD (SEQ ID NO: 5312)、LEYGHD (SEQ ID NO: 5313)、ADWGHD (SEQ ID NO: 5314)、IEIGHD (SEQ ID NO: 5315)、TIKDND (SEQ ID NO: 5316)、DIMGHD (SEQ ID NO: 5317)、FEQGHD (SEQ ID NO: 5318)、MEFGHD (SEQ ID NO: 5319)、CDQGHD (SEQ ID NO: 5320)、LPEGHD (SEQ ID NO: 5321)、IENGHD (SEQ ID NO: 5322)、MESGHD (SEQ ID NO: 5323)、AEIGHD (SEQ ID NO: 5324)、VEYGHD (SEQ ID NO: 5325)、TSNGDD (SEQ ID NO: 5326)、IEVGHD (SEQ ID NO: 5327)、MEMGHD (SEQ ID NO: 5328)、AEVGHD (SEQ ID NO: 5329)、MDAGHD (SEQ ID NO: 5330)、VEWGHD (SEQ ID NO: 5331)、AEQGHD (SEQ ID NO: 5332)、LEWGHD (SEQ ID NO: 5333)、MELGHD (SEQ ID NO: 5334)、METGHD (SEQ ID NO: 5335)、MEAGHD (SEQ ID NO: 5336)、TINRQR (SEQ ID NO: 5337)、IESGHD (SEQ ID NO: 5338)、TAKDHD (SEQ ID NO: 5339)、MEVGHD (SEQ ID NO: 5340)、CEIGHD (SEQ ID NO: 5341)、ATNGHD (SEQ ID NO: 5342)、MDGGHD (SEQ ID NO: 5343)、QEVGHD (SEQ ID NO: 5344)、ADQGHD (SEQ ID NO: 5345)、NMNGHD (SEQ ID NO: 5346)、TPWEHD (SEQ ID NO: 5347)、IEMGHD (SEQ ID NO: 5348)、TANEHD (SEQ ID NO: 5349)、QQQGHD (SEQ ID NO: 5350)、TPQDHD (SEQ ID NO: 5351)、HDWGHD (SEQ ID NO: 5352)、IEGGHD (SEQ ID NO: 5353)或其任何二肽、三肽、四肽或五肽。在一些實施例中，[A][B]包含TINGHDSPHKR (SEQ ID NO: 5354)、MPEGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5355)、MEGGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5356)、MEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5357)、AEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5358)、CEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5359)、ANNGQDSPHKS (SEQ ID NO: 5360)、IPEGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5361)、ADMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5362)、IEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5363)、ADYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5364)、IETGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5365)、MEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5366)、CEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5367)、RINGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5368)、MEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5369)、LEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5370)、ADWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5371)、IEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5372)、TIKDNDSPHKS (SEQ ID NO: 5373)、DIMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5374)、FEQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5375)、MEFGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5376)、CDQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5377)、LPEGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5378)、IENGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5379)、MESGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5380)、AEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5381)、VEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5382)、TSNGDDSPHKS (SEQ ID NO: 5383)、IEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5384)、MEMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5385)、AEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5386)、MDAGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5387)、VEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5388)、AEQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5389)、LEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5390)、MELGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5391)、METGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5392)、MEAGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5393)、TINRQRSPHKS (SEQ ID NO: 5394)、IESGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5395)、TAKDHDSPHKS (SEQ ID NO: 5396)、MEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5397)、CEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5398)、ATNGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5399)、MDGGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5400)、QEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5401)、ADQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5402)、NMNGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5403)、TPWEHDSPHKS (SEQ ID NO: 5404)、IEMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5405)、TANEHDSPHKS (SEQ ID NO: 5406)、TINGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5407)、QQQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5408)、TPQDHDSPHKS (SEQ ID NO: 5409)、HDWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5410)、IEGGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5411)或其任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸，例如連續胺基酸。在一些實施例中，[B]緊接在[A]之後存在。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如，在環IV中)自N端至C端包含[A][B]之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含有(例如，在環IV中)包含來自表1、表2A、表2B或表11-表21中所提供之序列中之任一者的至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個或至少17個連續胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含有(例如在環IV中)包含來自SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者之至少3個、至少4個或至少5個連續胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含有(例如在環IV中)包含來自SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者之至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個或至少13個連續胺基酸的胺基酸序列。

在一些實施例中，至少3個連續胺基酸包含SPH。在一些實施例中，至少4個連續胺基酸包含SPHS (SEQ ID NO: 4700)。在一些實施例中，至少5個連續胺基酸包含SPHSK (SEQ ID NO: 4701)。在一些實施例中，至少6個連續胺基酸包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。

在一些實施例中，至少3個連續胺基酸包含HDS。在一些實施例中，至少4個連續胺基酸包含HDSP (SEQ ID NO: 4702)。在一些實施例中，至少5個連續胺基酸包含HDSPH (SEQ ID NO: 4703)。在一些實施例中，至少6個連續胺基酸包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)。

在一些實施例中，至少3個連續胺基酸包含SPH。在一些實施例中，至少4個連續胺基酸包含SPHK (SEQ ID NO: 6398)。在一些實施例中，至少5個連續胺基酸包含SPHKY (SEQ ID NO: 4715)。在一些實施例中，至少6個連續胺基酸包含SPHKYG (SEQ ID NO: 966)。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於表1、表2A、表2B或表11-表21中所提供之序列中之任一者之胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於表1、表2A、表2B或表11-表21中所提供之序列中之任一者之胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者之胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者之胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者之胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者之胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於SEQ ID NO: 3589之胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於SEQ ID NO: 3589之胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於SEQ ID NO: 1754之胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於SEQ ID NO: 1754之胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，肽包含相對於SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於SPHKYG之胺基酸序列(SEQ ID NO: 966)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)相對於SPHKYG之胺基酸序列(SEQ ID NO: 966)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)表1、表2A、表2B或表11-表21中所提供之序列中之任一者的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中) SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中) SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中) SEQ ID NO: 941之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中) SEQ ID NO: 943之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中) SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中) SEQ ID NO: 3589之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中) SEQ ID NO: 1754之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中) SEQ ID NO: 3241之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中) SEQ ID NO: 4100之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中) SEQ ID NO: 4062之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中) SEQ ID NO: 4486之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)由本文所描述之核苷酸序列(例如表2A之核苷酸序列)編碼之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)由相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列包含至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾但不超過十個修飾的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)由相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列包含至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)由SEQ ID NO: 942之核苷酸序列或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)由相對於SEQ ID NO: 944之核苷酸序列包含至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾但不超過十個修飾的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)由相對於SEQ ID NO: 944之核苷酸序列包含至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)由SEQ ID NO: 944之核苷酸序列或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(例如在環IV中)由本文所描述之核苷酸序列(例如表2A之核苷酸序列)編碼之胺基酸序列。在一些實施例中，核苷酸序列經密碼子最佳化。在一些實施例中，核苷酸序列為經分離之核苷酸序列。在一些實施例中，核苷酸序列為重組核苷酸序列。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 942之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列，包含至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾但不超過十個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸序列包含SEQ ID NO: 942之核苷酸序列或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)之核苷酸序列。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸包含SEQ ID NO: 3之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列，包含至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾但不超過十個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列，包含至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸包含有包含SEQ ID NO: 3之核苷酸序列的核苷酸序列或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)之核苷酸序列。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸包含SEQ ID NO: 944之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 944之核苷酸序列，包含至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾但不超過十個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含相對於SEQ ID NO: 944之核苷酸序列，包含至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸包含有包含SEQ ID NO: 944之核苷酸序列的核苷酸序列或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)之核苷酸序列。

本文亦提供編碼上文所描述之AAV衣殼變異體，包含其之AAV粒子、載體及細胞中之任一者的聚核苷酸序列。

在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]存在於AAV衣殼變異體之環IV中。在一些實施例中，[N0]及[N4]存在於AAV衣殼變異體之環IV中。在一些實施例中，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]存在於AAV衣殼變異體之環IV中。

在一些實施例中，[N0]緊接在相對於參考序列SEQ ID NO: 138的胺基酸449之後存在(亦即，在對應於SEQ ID NO: 138中之序列位置的序列位置處)。在一些實施例中，[N0]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、981或982編號之胺基酸449之後存在(亦即，在對應於SEQ ID NO: 4、36、981或982中之序列位置的序列位置處)。在一些實施例中，[N0]替換根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之胺基酸450、451及452 (例如胺基酸T450、I451及N452)。在一些實施例中，[N0]緊接在胺基酸449之後存在且[N0]替換根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之胺基酸450-452 (例如，T450、I451及N452)。在一些實施例中，[N1]緊接在根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之SEQ ID NO: 453-455 (例如G453、S454及G455)之序列之後存在。在一些實施例中，[N1]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之胺基酸452之後存在。在一些實施例中，[N1]替換根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之胺基酸453-455 (例如G453、S454及G455)。在一些實施例中，[N2]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之胺基酸455之後存在。在一些實施例中，[N2]-[N3]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之胺基酸455之後存在。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之胺基酸452之後存在。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]替換根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之胺基酸453-455 (例如G453、S454及G455)。在一些實施例中，[N1]緊接在胺基酸452之後存在且其中[N1]-[N2]-[N3]替換根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之胺基酸453-455 (例如G453、S454及G455)。在一些實施例中，[N4]緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸455之後存在。在一些實施例中，[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸456-459 (例如Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，[N4]緊接在胺基酸455之後存在，且[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸456-459 (例如Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸456-459 (例如Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，[N2]-[N3]-[N4]緊接在胺基酸455之後存在，其中[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸456-459 (例如Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸453-459 (例如G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在胺基酸452之後存在，且[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸453-459 (例如G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸450-459 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在胺基酸449之後存在，且其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸450-459 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。

在一些實施例中，[N3]緊接在[N2]之後存在。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N2]-[N3]。在一些實施例中，AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N1]-[N2]-[N3]。在一些實施例中，AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。在一些實施例中，AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]。在一些實施例中，AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含具有式[A][B]之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4694)，其中[A]包含GSGSPH之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4695)且[B]包含X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7。在一些實施例中，[B]之X1為S、C、F或V。在一些實施例中，[B]之X2為K、L、R、I、E、Y、V或S。在一些實施例中，[B]之X3為A、R、L、G、I、Y、S、F或W。在一些實施例中，[B]之X4為W、Q、R、G、L、V、S或F。在一些實施例中，[B]之X5為N、Y、R、C、K或L。在一些實施例中，[B]之X6為Q、G、K、R、T、L或Y。在一些實施例中，[B]之X7為Q、L、R或V。在一些實施例中，[B]包含SLLWNQQ (SEQ ID NO: 5247)、SKAQYYV (SEQ ID NO: 5248)、SKLRRQQ (SEQ ID NO: 5249)、SIWQNQQ (SEQ ID NO: 5250)、SKAGCGQ (SEQ ID NO: 5251)、SRAQNQQ (SEQ ID NO: 5252)、SKRLRQQ (SEQ ID NO: 5253)、SLRRNQQ (SEQ ID NO: 5254)、SRGRNQQ (SEQ ID NO: 5255)、SEIVNQQ (SEQ ID NO: 5256)、SSRRNQQ (SEQ ID NO: 5257)、CLLQNQQ (SEQ ID NO: 5258)、SKAFRLQ (SEQ ID NO: 5259)、CLAQNQQ (SEQ ID NO: 5260)、FLRQNQQ (SEQ ID NO: 5261)、SLRFNQQ (SEQ ID NO: 5262)、SYLRNQQ (SEQ ID NO: 5263)、CSLQNQQ (SEQ ID NO: 5264)、VLWQNQQ (SEQ ID NO: 5265)、SKWLLQQ (SEQ ID NO: 5266)、SLWSNQQ (SEQ ID NO: 5267)、SKRRLQQ (SEQ ID NO: 5268)、SVYLNQQ (SEQ ID NO: 5269)、SLWLNQQ (SEQ ID NO: 5270)、SKAQRKL (SEQ ID NO: 5271)、SKALRRQ (SEQ ID NO: 5272)、SKAQRLR (SEQ ID NO: 5273)、SKAQNQQ (SEQ ID NO: 5274)、SKAQRRL (SEQ ID NO: 5275)、SKARRQQ (SEQ ID NO: 5276)、SKARRLQ (SEQ ID NO: 5277)、SKSRRQQ (SEQ ID NO: 5278)、SKARLRQ (SEQ ID NO: 5279)、SKASKRQ (SEQ ID NO: 5280)、VRRQNQQ (SEQ ID NO: 5281)、SKAQLYR (SEQ ID NO: 5282)、SLFRNQQ (SEQ ID NO: 5283)、SKAQLTV (SEQ ID NO: 5284)或其任何二肽、三肽、四肽、五肽或六肽。在一些實施例中，[A][B]包含GSGSPHSLLWNQQ (SEQ ID NO: 5285)、GSGSPHSKAQYYV (SEQ ID NO: 2060)、GSGSPHSKLRRQQ (SEQ ID NO: 2061)、GSGSPHSIWQNQQ (SEQ ID NO: 5286)、GSGSPHSKAGCGQ (SEQ ID NO: 2062)、GSGSPHSRAQNQQ (SEQ ID NO: 2063)、GSGSPHSKRLRQQ (SEQ ID NO: 2064)、GSGSPHSLRRNQQ (SEQ ID NO: 2065)、GSGSPHSRGRNQQ (SEQ ID NO: 2066)、GSGSPHSEIVNQQ (SEQ ID NO: 5287)、GSGSPHSSRRNQQ (SEQ ID NO: 2067)、GSGSPHCLLQNQQ (SEQ ID NO: 5288)、GSGSPHSKAFRLQ (SEQ ID NO: 2068)、GSGSPHCLAQNQQ (SEQ ID NO: 5289)、GSGSPHFLRQNQQ (SEQ ID NO: 2070)、GSGSPHSLRFNQQ (SEQ ID NO: 2071)、GSGSPHSYLRNQQ (SEQ ID NO: 5290)、GSGSPHCSLQNQQ (SEQ ID NO: 5291)、GSGSPHVLWQNQQ (SEQ ID NO: 5292)、GSGSPHSKWLLQQ (SEQ ID NO: 2072)、GSGSPHSLWSNQQ (SEQ ID NO: 5293)、GSGSPHSKRRLQQ (SEQ ID NO: 2073)、GSGSPHSVYLNQQ (SEQ ID NO: 5294)、GSGSPHSLWLNQQ (SEQ ID NO: 5295)、GSGSPHSKAQRKL (SEQ ID NO: 2074)、GSGSPHSKALRRQ (SEQ ID NO: 2075)、GSGSPHSKAQRLR (SEQ ID NO: 2076)、GSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 1801)、GSGSPHSKAQRRL (SEQ ID NO: 2077)、GSGSPHSKARRQQ (SEQ ID NO: 2078)、GSGSPHSKARRLQ (SEQ ID NO: 2079)、GSGSPHSKSRRQQ (SEQ ID NO: 2080)、GSGSPHSKARLRQ (SEQ ID NO: 2082)、GSGSPHSKASKRQ (SEQ ID NO: 2083)、GSGSPHVRRQNQQ (SEQ ID NO: 2084)、GSGSPHSKAQLYR (SEQ ID NO: 2085)、GSGSPHSLFRNQQ (SEQ ID NO: 5296)、GSGSPHSKAQLTV (SEQ ID NO: 2086)或其任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸，例如連續胺基酸。

在一些實施例中，[A][B]存在於AAV衣殼變異體之環IV中。在一些實施例中，[A]緊接在相對於SEQ ID NO: 138之參考序列的胺基酸452之後存在(亦即，在對應於SEQ ID NO: 138中之序列位置的序列位置處)。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，[A]替換胺基酸453-455 (例如G453、S454、G455)。在一些實施例中，[A]緊接在胺基酸452之後存在，且相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，[A]替換胺基酸453-455 (例如G453、S454、G455)。在一些實施例中，[B]緊接在[A]之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，[B]替換胺基酸456-459 (例如Q456、N457、Q458、Q459)。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，[A][B] 替換胺基酸453-459 (例如G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459)。在一些實施例中，[A][B]緊接在胺基酸452之後存在，且其中相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，[A][B]替換胺基酸453-459 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體自N端至C端包含[A][B]。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含具有式[A][B]之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4699)，其中[A]包含X1 X2 X3 X4 X5 X6且[B]包含SPHKSG (SEQ ID NO: 946)。在一些實施例中，[A]之X1為T、M、A、C、I、R、L、D、F、V、Q、N或H。在一些實施例中，[A]之X2為I、P、E、N、D、S、A、T、M或Q。在一些實施例中，[A]之X3為N、E、G、Y、W、M、T、I、K、Q、F、S、V、A或L。在一些實施例中，[A]之X4為G、D、R或E。在一些實施例中，[A]之X5為H、Q、N或D。在一些實施例中，[A]之X6為D或R。在一些實施例中，[A]包含TINGHD (SEQ ID NO: 5297)、MPEGHD (SEQ ID NO: 5298)、MEGGHD (SEQ ID NO: 5299)、MEYGHD (SEQ ID NO: 5300)、AEWGHD (SEQ ID NO: 5301)、CEWGHD (SEQ ID NO: 5302)、ANNGQD (SEQ ID NO: 5303)、IPEGHD (SEQ ID NO: 5304)、ADMGHD (SEQ ID NO: 5305)、IEYGHD (SEQ ID NO: 5306)、ADYGHD (SEQ ID NO: 5307)、IETGHD (SEQ ID NO: 5308)、MEWGHD (SEQ ID NO: 5309)、CEYGHD (SEQ ID NO: 5310)、RINGHD (SEQ ID NO: 5311)、MEIGHD (SEQ ID NO: 5312)、LEYGHD (SEQ ID NO: 5313)、ADWGHD (SEQ ID NO: 5314)、IEIGHD (SEQ ID NO: 5315)、TIKDND (SEQ ID NO: 5316)、DIMGHD (SEQ ID NO: 5317)、FEQGHD (SEQ ID NO: 5318)、MEFGHD (SEQ ID NO: 5319)、CDQGHD (SEQ ID NO: 5320)、LPEGHD (SEQ ID NO: 5321)、IENGHD (SEQ ID NO: 5322)、MESGHD (SEQ ID NO: 5323)、AEIGHD (SEQ ID NO: 5324)、VEYGHD (SEQ ID NO: 5325)、TSNGDD (SEQ ID NO: 5326)、IEVGHD (SEQ ID NO: 5327)、MEMGHD (SEQ ID NO: 5328)、AEVGHD (SEQ ID NO: 5329)、MDAGHD (SEQ ID NO: 5330)、VEWGHD (SEQ ID NO: 5331)、AEQGHD (SEQ ID NO: 5332)、LEWGHD (SEQ ID NO: 5333)、MELGHD (SEQ ID NO: 5334)、METGHD (SEQ ID NO: 5335)、MEAGHD (SEQ ID NO: 5336)、TINRQR (SEQ ID NO: 5337)、IESGHD (SEQ ID NO: 5338)、TAKDHD (SEQ ID NO: 5339)、MEVGHD (SEQ ID NO: 5340)、CEIGHD (SEQ ID NO: 5341)、ATNGHD (SEQ ID NO: 5342)、MDGGHD (SEQ ID NO: 5343)、QEVGHD (SEQ ID NO: 5344)、ADQGHD (SEQ ID NO: 5345)、NMNGHD (SEQ ID NO: 5346)、TPWEHD (SEQ ID NO: 5347)、IEMGHD (SEQ ID NO: 5348)、TANEHD (SEQ ID NO: 5349)、QQQGHD (SEQ ID NO: 5350)、TPQDHD (SEQ ID NO: 5351)、HDWGHD (SEQ ID NO: 5352)、IEGGHD (SEQ ID NO: 5353)或其任何二肽、三肽、四肽或五肽。在一些實施例中，[A][B]包含TINGHDSPHKR (SEQ ID NO: 5354)、MPEGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5355)、MEGGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5356)、MEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5357)、AEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5358)、CEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5359)、ANNGQDSPHKS (SEQ ID NO: 5360)、IPEGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5361)、ADMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5362)、IEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5363)、ADYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5364)、IETGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5365)、MEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5366)、CEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5367)、RINGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5368)、MEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5369)、LEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5370)、ADWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5371)、IEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5372)、TIKDNDSPHKS (SEQ ID NO: 5373)、DIMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5374)、FEQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5375)、MEFGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5376)、CDQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5377)、LPEGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5378)、IENGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5379)、MESGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5380)、AEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5381)、VEYGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5382)、TSNGDDSPHKS (SEQ ID NO: 5383)、IEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5384)、MEMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5385)、AEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5386)、MDAGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5387)、VEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5388)、AEQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5389)、LEWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5390)、MELGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5391)、METGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5392)、MEAGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5393)、TINRQRSPHKS (SEQ ID NO: 5394)、IESGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5395)、TAKDHDSPHKS (SEQ ID NO: 5396)、MEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5397)、CEIGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5398)、ATNGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5399)、MDGGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5400)、QEVGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5401)、ADQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5402)、NMNGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5403)、TPWEHDSPHKS (SEQ ID NO: 5404)、IEMGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5405)、TANEHDSPHKS (SEQ ID NO: 5406)、TINGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5407)、QQQGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5408)、TPQDHDSPHKS (SEQ ID NO: 5409)、HDWGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5410)、IEGGHDSPHKS (SEQ ID NO: 5411)或其任何部分，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸，例如連續胺基酸。

在一些實施例中，[A][B]存在於AAV衣殼變異體之環IV中。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，[A]緊接在胺基酸449之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，[A]替換胺基酸450-455 (例如T450、I451、N452、G453、S454、G455)。在一些實施例中，[A]緊接在胺基酸449之後存在，且其中相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，[A]替換胺基酸450-455 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455)。在一些實施例中，[B]緊接在[A]之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，[A][B]替換胺基酸450-455 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455)。在一些實施例中，[A][B]緊接在胺基酸449之後存在，且其中相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，[A][B]替換胺基酸450-455 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455)。在一些實施例中，肽自N端至C端包含[A][B]。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含有包含來自表1、表2A、表2B或表11-表21中所提供之序列中之任一者的至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少16個或至少17個連續胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含有包含來自SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者的至少3個、至少4個或至少5個連續胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含有包含來自SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個或至少13個連續胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，胺基酸序列存在於環IV中。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之胺基酸448、452、453或455之後存在(亦即，在對應於SEQ ID NO: 4、36、138、981或982中之序列位置的序列位置處)。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 982編號之胺基酸455之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸455之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 981編號之胺基酸453之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸453之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸499 (例如K499)、450 (例如T450)、451 (例如I451)、452 (例如N452)、453 (例如G453)、454 (例如S454)、455 (例如G455)、456 (例如Q456)、457 (例如N457)、458 (例如Q458)、459 (例如Q459)及460 (例如T460)中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11個或全部。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含在根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸499 (例如K499)、450 (例如T450)、451 (例如I451)、452 (例如N452)、453 (例如G453)、454 (例如S454)、455 (例如G455)、456 (例如Q456)、457 (例如N457)、458 (例如Q458)、459 (例如Q459)及/或460 (例如T460)處的一或多個胺基酸取代。

在一些實施例中，至少3個連續胺基酸包含SPH。在一些實施例中，在AAV9變異體中，至少3個連續胺基酸包含SPH。在一些實施例中，至少4個連續胺基酸包含SPHS (SEQ ID NO: 4700)。在一些實施例中，在AAV9變異體中，至少4個連續胺基酸包含SPHS (SEQ ID NO: 4700)。在一些實施例中，至少5個連續胺基酸包含SPHSK (SEQ ID NO: 4701)。在一些實施例中，在AAV9變異體中，至少5個連續胺基酸包含SPHSK (SEQ ID NO: 4701)。在一些實施例中，至少6個連續胺基酸包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。在一些實施例中，在AAV9變異體中，至少6個連續胺基酸包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。

在一些實施例中，SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)在根據SEQ ID NO: 981編號之胺基酸456-461處存在。在一些實施例中，SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)在AAV9變異體之根據SEQ ID NO: 981編號之胺基酸456-461處存在。在一些實施例中，SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)在根據SEQ ID NO: 4編號之胺基酸456-461處存在。在一些實施例中，SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)在AAV9變異體之根據SEQ ID NO: 4編號之胺基酸456-461處存在。在一些實施例中，SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)在根據SEQ ID NO: 36編號之胺基酸456-461處存在。在一些實施例中，SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)在AAV9變異體之根據SEQ ID NO: 36編號之胺基酸456-461處存在。

在一些實施例中，至少3個連續胺基酸包含HDS。在一些實施例中，在AAV9變異體中，至少3個連續胺基酸包含HDS。在一些實施例中，至少4個連續胺基酸包含HDSP (SEQ ID NO: 4702)。在一些實施例中，在AAV9變異體中，至少4個連續胺基酸包含HDSP (SEQ ID NO: 4702)。在一些實施例中，至少5個連續胺基酸包含HDSPH (SEQ ID NO: 4703)。在一些實施例中，在AAV9變異體中，至少5個連續胺基酸包含HDSPH (SEQ ID NO: 4703)。在一些實施例中，至少6個連續胺基酸包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)。在一些實施例中，在AAV9變異體中，至少6個連續胺基酸包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)。

在一些實施例中，HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)在根據SEQ ID NO: 982編號之胺基酸454-459處存在。在一些實施例中，HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)在根據SEQ ID NO: 982編號之胺基酸454-459處存在於AAV9變異體中。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於表1、表2A、表2B或表11-表21中所提供之序列中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於表1、表2A、表2B或表11-表21中所提供之序列中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的胺基酸序列，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含有包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個與SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的胺基酸序列不同的胺基酸的胺基酸序列。在一些實施例中，胺基酸序列存在於環IV中。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 4、36、138、981或982編號之胺基酸448、452、453或455之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 982編號之胺基酸455之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸455之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 981、4或36編號之胺基酸453之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸453之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸499 (例如K499)、450 (例如T450)、451 (例如I451)、452 (例如N452)、453 (例如G453)、454 (例如S454)、455 (例如G455)、456 (例如Q456)、457 (例如N457)、458 (例如Q458)、459 (例如Q459)及460 (例如T460)中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11個或全部。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含有包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個與SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)不同的胺基酸的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)，包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含有包含相對於HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過四個不同胺基酸的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含表1、表2A、表2B或表11-表21中所提供之胺基酸序列。在一些實施例中，胺基酸序列包含SEQ ID NO: 945-980或985-986中之任一者。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中之任一者的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 941之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 943之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3589之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 1754之胺基酸序列。在一些實施例中，胺基酸序列存在於環IV中。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸448之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列替換相對於SEQ ID NO: 138編號之胺基酸449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在胺基酸448之後存在且替換胺基酸449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)，該等胺基酸相對於SEQ ID NO: 138編號。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸449之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列替換相對於SEQ ID NO: 138編號之胺基酸450-460 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在胺基酸449之後存在且替換胺基酸450-460 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)，該等胺基酸相對於SEQ ID NO: 138編號。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸450之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列替換相對於SEQ ID NO: 138編號之胺基酸451-460 (例如，I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在胺基酸450之後存在且替換胺基酸451-460 (例如，I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)，該等胺基酸相對於SEQ ID NO: 138編號。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸451之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列替換相對於SEQ ID NO: 138編號之胺基酸452-460 (例如，N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在胺基酸451之後存在且替換胺基酸452-460 (例如，N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)，該等胺基酸相對於SEQ ID NO: 138編號。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸452之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列替換相對於SEQ ID NO: 138編號之胺基酸453-460 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在胺基酸452之後存在且替換胺基酸453-460 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)，該等胺基酸相對於SEQ ID NO: 138編號。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸453之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸454及455 (例如S454及G455)。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在胺基酸453之後存在，且替換根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸454及455 (例如S454及G455)。在一些實施例中，胺基酸序列替換相對於SEQ ID NO: 138編號之胺基酸454-460 (例如，S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在胺基酸453之後存在且替換胺基酸454-460 (例如，S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)，該等胺基酸相對於SEQ ID NO: 138編號。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸454之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 981之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸454之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列替換相對於SEQ ID NO: 138編號之胺基酸455-460 (例如，胺基酸G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在胺基酸454之後存在且替換胺基酸455-460 (例如，胺基酸G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)，該等胺基酸相對於SEQ ID NO: 138編號。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸455之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 982之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸455之後存在。在一些實施例中，胺基酸序列替換相對於SEQ ID NO: 138編號之胺基酸456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，胺基酸序列緊接在胺基酸455之後存在且替換胺基酸456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)，該等胺基酸相對於SEQ ID NO: 138編號。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體(例如本文所描述之AAV衣殼變異體)包含由SEQ ID NO: 942或944之核苷酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所描述之AAV衣殼變異體包含由SEQ ID NO: 3或942之核苷酸序列，或包含相對於SEQ ID NO: 3或942之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾但不超過十個修飾的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由核苷酸序列編碼之胺基酸序列，該核苷酸序列包含相對於SEQ ID NO: 3或942之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體(例如本文所描述之AAV衣殼變異體)的核苷酸序列包含SEQ ID NO: 942之核苷酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾但不超過十個修飾。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 3之核苷酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾但不超過十個修飾。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5之核苷酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 5之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾但不超過十個修飾。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 5之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 12之核苷酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 12之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個修飾但不超過十個修飾。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 12之核苷酸序列的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個但不超過十個不同核苷酸。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸455之後存在。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中相對於SEQ ID NO: 981之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸455之後存在。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)，其中相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸453之後存在。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)，其中相對於SEQ ID NO: 982之參考序列，胺基酸序列緊接在胺基酸453之後存在。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(i) HDSPHA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4486)，其緊接在胺基酸453之後存在；及(ii)在胺基酸454及455處胺基酸SG之缺失；其中(i)及(ii)係根據SEQ ID NO: 138編號。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸454處之除S以外的胺基酸及/或胺基酸455處之除G以外的胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸454處之胺基酸H及胺基酸455處之胺基酸D。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i)胺基酸454處之胺基酸H及胺基酸455處之胺基酸D，及(ii)胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)，其中SPHKSG之胺基酸序列(SEQ ID NO: 946)緊接在胺基酸455之後存在，其中(i)及(ii)係根據SEQ ID NO: 138編號。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 138之修飾，例如取代。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 138編號之胺基酸S454及/或G455處之修飾，例如取代。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 138編號之S454H取代及/或G455D取代。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 138編號之S454H取代及G455D取代。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) S454H取代及G455D取代，及(ii)胺基酸序列SPHKSG (SEQ ID NO: 946)，其中SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)緊接在胺基酸455之後存在，其中(i)及(ii)係根據SEQ ID NO: 138編號。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸450處之除T以外的胺基酸(例如S、Y或G)、在胺基酸451處之除I以外的胺基酸(例如M或L)及/或在胺基酸452處之除N以外的胺基酸(例如S)中之一者、兩者或全部。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸450處之S及在胺基酸451處之M。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸450處之Y、在胺基酸451處之L及在胺基酸452處之S。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸450處之G、在胺基酸451處之L及在胺基酸452處之S。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸456處之除Q以外的胺基酸(例如R或L)、在胺基酸457處之除N以外的胺基酸(例如H、K或R)、在胺基酸458處之除Q以外的胺基酸(例如R或T)、在胺基酸459處之除Q以外的胺基酸(H)、及/或在胺基酸460處之除T以外的胺基酸(N或S)中之一者、兩者、三者、四者或全部。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸456處之R。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸456處之L。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸457處之H及在胺基酸458處之R。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸457處之K及在胺基酸460處之N。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸458處之T、在胺基酸459處之H及在胺基酸460處之S。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸456處之R、在胺基酸457處之R及在胺基酸458處之R。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號之胺基酸451處之除I以外的胺基酸、胺基酸452處之除N以外的胺基酸及胺基酸453處之除G以外的胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號之胺基酸451處之E、胺基酸452處之R及胺基酸453處之V。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號之取代I451E、N452R及G453V。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在胺基酸455之後存在且其中AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或981編號之胺基酸451處之E、胺基酸452處之R及胺基酸453處之V。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含取代I451E、N452R及G453V，且進一步包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138或981編號之胺基酸455之後存在。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含ERVSGSPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 6399)，其中胺基酸序列緊接在胺基酸449之後存在且替換胺基酸450-455，該等胺基酸根據SEQ ID NO: 138編號。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含KTERVSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3589)，其中胺基酸序列緊接在胺基酸448之後存在且替換胺基酸449-460，該等胺基酸根據SEQ ID NO: 138編號。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138、981或4編號之位置455之後存在；及(ii)根據SEQ ID NO: 4、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E及/或位置453處之V中之一或兩者。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138、981或4編號之位置455之後存在；及(ii)根據SEQ ID NO: 4、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E及/或位置453處之V中之一或兩者，其中AAV衣殼變異體為AAV9變異體。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138、981或4編號之位置455之後存在；及(ii)根據SEQ ID NO: 4、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E及位置453處之V。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138、981或4編號之位置455之後存在；及(ii)根據SEQ ID NO: 4、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E及位置453處之V，其中AAV衣殼變異體為AAV9變異體。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列在根據SEQ ID NO: 4、138或981編號之胺基酸456-461處存在(亦即，在對應於SEQ ID NO: 4、138或981中之序列位置的序列位置處)，及(ii)根據SEQ ID NO: 4、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E及/或位置453處之V中之一者或兩者(亦即，在對應於SEQ ID NO: 4、138或981中之序列位置的序列位置處)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列在根據SEQ ID NO: 4、138或981編號之胺基酸456-461處存在，及(ii)根據SEQ ID NO: 4、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E及/或位置453處之V中之一者或兩者，其中AAV衣殼變異體為AAV9變異體。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列在根據SEQ ID NO: 4、138或981編號之胺基酸456-461處存在(亦即，在對應於SEQ ID NO: 4、138或981中之序列位置的序列位置處)；及(ii)根據SEQ ID NO: 4、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E及位置453處之V (亦即，在對應於SEQ ID NO: 4、138或981中之序列位置的序列位置處)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列在根據SEQ ID NO: 4、138或981編號之胺基酸456-461處存在，及(ii)根據SEQ ID NO: 4、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E及位置453處之V，其中AAV衣殼變異體為AAV9變異體。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列在根據SEQ ID NO: 36、138或981編號之胺基酸456-461處存在(亦即，在對應於SEQ ID NO: 36、138或981中之序列位置的序列位置處)，及(ii)根據SEQ ID NO: 36、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E、位置452處之R及/或位置453處之V中之一者、兩者或全部(亦即，在對應於SEQ ID NO: 36、138或981中之序列位置的序列位置處)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列在根據SEQ ID NO: 36、138或981編號之胺基酸456-461處存在，及(ii)根據SEQ ID NO: 36、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E、位置452處之R及/或位置453處之V中之一者、兩者或全部，其中AAV衣殼變異體為AAV9變異體。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列在根據SEQ ID NO: 36、138或981編號之胺基酸456-461處存在(亦即，在對應於SEQ ID NO: 36、138或981中之序列位置的序列位置處)；及(ii)根據SEQ ID NO: 36、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E、位置452處之R及位置453處之V (亦即，在對應於SEQ ID NO: 36、138或981中之序列位置的序列位置處)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列在根據SEQ ID NO: 36、138或981編號之胺基酸456-461處存在，及(ii)根據SEQ ID NO: 36、138或981之胺基酸序列編號的位置451處之E、位置452處之R及位置453處之V，其中AAV衣殼變異體為AAV9變異體。

在一些實施例中，本文所描述之AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或982編號之胺基酸450處之除T以外的胺基酸、胺基酸451處之除I以外的胺基酸及胺基酸452處之除N以外的胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或982編號之胺基酸450處之A、胺基酸451處之E及胺基酸452處之I。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138或982編號之取代T450A、I451E及N452I。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)，其緊接在胺基酸453之後存在，且進一步包含胺基酸450處之A、胺基酸451處之E及胺基酸452處之I，全部皆根據SEQ ID NO: 138或982編號。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含取代T450A、I451E及N452I，且進一步包含緊接在胺基酸453之後存在的胺基酸序列HDSPHK (SEQ ID NO: 2)，全部皆根據SEQ ID NO: 138或982編號。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含AEIGHDSPHKSG之胺基酸序列(SEQ ID NO: 6400)，其中胺基酸序列緊接在胺基酸449之後存在且替換胺基酸450-455，該等胺基酸根據SEQ ID NO: 138編號。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含KAEIGHDSPHKSGQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 1754)，其中胺基酸序列緊接在胺基酸448之後存在且替換胺基酸449-460，該等胺基酸根據SEQ ID NO: 138編號。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸K449處之取代，例如K449R取代。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸449處之除K以外的胺基酸(例如R)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 138之參考序列，在胺基酸449處之R。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含在環I、II、VI及/或VIII中之修飾，例如插入、取代及/或缺失。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含胺基酸序列，其包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列不同的胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含(a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982、36或4之胺基酸序列；(b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982、36或4之胺基酸138-742；(c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982、36或4之胺基酸203-742；或(d)與(a)-(c)中之胺基酸序列中的任一者具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性的胺基酸序列，包含相對於(a)-(c)中之胺基酸序列中的任一者的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸的胺基酸序列，或包含相對於(a)-(c)中之胺基酸序列中的任一者的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由與SEQ ID NO: 137至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由相對於SEQ ID NO: 137之核苷酸序列包含至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由相對於SEQ ID NO: 137之胺基酸序列包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同核苷酸之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 137至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)一致的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 137之核苷酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 137之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同核苷酸。

在一些實施例中，本揭露之AAV衣殼變異體包含本文所描述之胺基酸序列，例如TTM-001或TTM-002之AAV衣殼變異體之胺基酸序列，例如依表3及表4中所述。在一些實施例中，本揭露之AAV衣殼變異體包含本文所描述之胺基酸序列，例如TTM-003、TTM-004、TTM-005、TTM-006、TTM-007、TTM-008、TTM-009、TTM-010、TTM-011、TTM-012、TTM-013、TTM-014、TTM-015、TTM-016、TTM-017、TTM-018、TTM-019、TTM-020、TTM-021、TTM-022、TTM-023、TTM-024、TTM-025、TTM-026或TTM-027之AAV衣殼變異體之胺基酸序列，例如依表4中所述。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36 (TTM-003；包含SEQ ID NO: 3589之肽)、SEQ ID NO: 39 (TTM-006；包含SEQ ID NO: 3241之肽)或SEQ ID NO: 4 (TTM-027；包含SEQ ID NO: 3272之肽)的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含VP1、VP2及/或VP3蛋白，其包含本文所描述之胺基酸序列，例如TTM-001或TTM-002之AAV衣殼變異體之胺基酸序列，例如依表3及表4中所述。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含VP1、VP2及/或VP3蛋白，其包含本文所描述之胺基酸序列，例如TTM-003、TTM-004、TTM-005、TTM-006、TTM-007、TTM-008、TTM-009、TTM-010、TTM-011、TTM-012、TTM-013、TTM-014、TTM-015、TTM-016、TTM-017、TTM-018、TTM-019、TTM-020、TTM-021、TTM-022、TTM-023、TTM-024、TTM-025、TTM-026或TTM-027之AAV衣殼變異體之胺基酸序列，例如依表4中所述。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由本文所描述之核苷酸序列編碼之胺基酸序列，該核苷酸序列例如TTM-001或TTM-002之AAV衣殼變異體之核苷酸序列，例如依表3及表5中所述。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由本文所描述之核苷酸序列編碼之胺基酸序列，該核苷酸序列例如TTM-003、TTM-004、TTM-005、TTM-006、TTM-007、TTM-008、TTM-009、TTM-010、TTM-011、TTM-012、TTM-013、TTM-014、TTM-015、TTM-016、TTM-017、TTM-018、TTM-019、TTM-020、TTM-021、TTM-022、TTM-023、TTM-024、TTM-025、TTM-026或TTM-027之AAV衣殼變異體之核苷酸序列，例如依表5中所述。

在一些實施例中，編碼本揭露之AAV衣殼變異體之聚核苷酸或核酸包含本文所描述之核苷酸序列，例如TTM-001或TTM-002之AAV衣殼變異體之核苷酸序列，例如依表3及表5中所述。在一些實施例中，編碼本揭露之AAV衣殼變異體之聚核苷酸或核酸包含本文所描述之核苷酸序列，例如TTM-003、TTM-004、TTM-005、TTM-006、TTM-007、TTM-008、TTM-009、TTM-010、TTM-011、TTM-012、TTM-013、TTM-014、TTM-015、TTM-016、TTM-017、TTM-018、TTM-019、TTM-020、TTM-021、TTM-022、TTM-023、TTM-024、TTM-025、TTM-026或TTM-027之AAV衣殼變異體之核苷酸序列，例如依表5中所述。表 3. 例示性全長衣殼序列

名稱	VP1 DNA SEQ ID NO:	VP1 ( 胺基酸) SEQ ID NO:	肽( 胺基酸) SEQ ID NO:	肽DNA SEQ ID NO:
TTM-001	983	981	941	942
TTM-002	984	982	2	3

表 4. 例示性全長衣殼胺基酸序列

名稱及標註	SEQ ID NO:	胺基酸序列
TTM-001帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)； 742 aa	981	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-002帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸454處開始(緊接在胺基酸453之後)； 742 aa	982	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHK SGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-003帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸451、452及453處的修飾； 742 aa	36	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT ERV SG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-004帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸454處開始(緊接在胺基酸453之後)；帶下劃線之在胺基酸450、451及452處的修飾； 742 aa	37	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSK AEI G HDSPHK SGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSLITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-005帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸452、464及465處的修飾； 742 aa	38	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTI I GSG SPHSKA QN RH TLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-006帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸451、452及453處的修飾； 742 aa	39	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT EKM SG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-007帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸450及454處的修飾； 742 aa	40	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSK E ING R G SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-008帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸451、462及464處的修飾； 742 aa	41	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT F NGSG SPHSKAP N L QTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-009帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸451、452及453處的修飾； 742 aa	42	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT EKT SG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-010帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸451、454及455處的修飾； 742 aa	43	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT M NG HDSPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-011帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸452、454及455處的修飾； 742 aa	44	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTI D G HDSPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-012帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸452、454及455處的修飾； 742 aa	45	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTN N G HDSPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-013帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸451、452及453處的修飾； 742 aa	46	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT QRK SG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-014帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸463、464及465處的修飾； 742 aa	47	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSG SPHSKA Q ARK TLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-015帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸450及452處的修飾； 742 aa	48	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSK Y I V GSG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-016帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸452、453及454處的修飾； 742 aa	49	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTI SKR G SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-017帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸450、451及452處的修飾； 742 aa	50	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSK GLG GSG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-018帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸454、455及464處的修飾； 742 aa	51	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHSKA QN L QTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-019帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸451、454及455處的修飾； 742 aa	52	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT V NG HDSPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-020帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸454、455及462處的修飾； 742 aa	53	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHSKAL NQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-021帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸454、455及466處的修飾； 742 aa	54	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHSKA QNQQ S LKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-022帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸454、455及466處的修飾； 742 aa	55	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHSKA QNQQ I LKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-023帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)； 742 aa	56	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSG SPHFTR QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-024帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸451、454及455處的修飾； 742 aa	57	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT S NG HDSPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-025帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸462處的修飾； 742 aa	58	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSG SPHSLPW NQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-026帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸454、455及464處的修飾； 742 aa	59	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHSKA QN H QTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-027帶下劃線之6聚體肽，在胺基酸456處開始(緊接在胺基酸455之後)；帶下劃線之在胺基酸451及453處的修飾 742 aa	4	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT E N V SG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL

表 5. 例示性全長衣殼核酸序列

名稱及標註	SEQ ID NO:	NT 序列
TTM-001帶下劃線之9聚體肽	983	ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGattggcTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGACCAATACTTGTAtTActTgagtAAaACaATTAACGGAAGCGGA AGCCCACACAGCAAAGCA CAAAACCAACAGACCtTgAAgTTttcgGTaGCtGGtCCtAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGtggccacaaaccaccagagtGCCCAAGCACAGGCGCAGaccggctgggttcaaaaccaAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACgcGgTAttTAACgaGgAActTaTAA
TTM-002帶下劃線之7聚體肽	984	ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGattggcTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGACCAATACTTGTAtTActTgagtAAaACaATTAACGGA CACGACAGCCCACACAAA AGCGGACAAAACCAACAGACCtTgAAgTTttcgGTaGCtGGtCCtAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGtggccacaaaccaccagagtGCCCAAGCACAGGCGCAGaccggctgggttcaaaaccaAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACgcGgTAttTAACgaGgAActTaTAA
TTM-003	12	ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGattggcTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGAtCAgTAtcTGTAtTActTgagtAAGACGGAGCGTGTGTCTGGTTCTCCGCATTCTAAGGCGCAGAATCAGCAGACGtTgAAgTTttcgGTaGCtGGtCCtAGcAAcATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGtggccacaaaccaccagagtGCCCAAGCACAGGCGCAGaccggctgggttcaaaaccaAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACgcGgTAttTAACgaGgAActTa
TTM-004	13	ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGattggcTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGAtCAgTAtcTGTAtTActTgagtAAGGCGGAGATTGGTCATGATTCTCCGCATAAGTCTGGTCAGAATCAGCAGACGtTgAAgTTttcgGTaGCtGGtCCtAGcAAcATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGtggccacaaaccaccagagtGCCCAAGCACAGGCGCAGaccggctgggttcaaaaccaAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTAATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACgcGgTAttTAACgaGgAActTa
TTM-005	14	ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGattggcTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGAtCAgTAtcTGTAtTActTgagtAAGACGATTATTGGTTCTGGTTCTCCGCATTCTAAGGCGCAGAATCGTCATACGtTgAAgTTttcgGTaGCtGGtCCtAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGtggccacaaaccaccagagtGCCCAAGCACAGGCGCAGaccggctgggttcaaaaccaAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACgcGgTAttTAACgaGgAActTa
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TTM-023	32	ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGattggcTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGAtCAgTAtcTGTAtTActTgagtAAGACGATTAATGGTTCTGGTTCTCCGCATTTTACGCGTCAGAATCAGCAGACGtTgAAgTTttcgGTaGCtGGtCCtAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGtggccacaaaccaccagagtGCCCAAGCACAGGCGCAGaccggctgggttcaaaaccaAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACgcGgTAttTAACgaGgAActTa
TTM-024	33	ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGattggcTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGAtCAgTAtcTGTAtTActTgagtAAGACGTCTAATGGTCATGATTCTCCGCATTCTAAGGCGCAGAATCAGCAGACGtTgAAgTTttcgGTaGCtGGtCCtAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGtggccacaaaccaccagagtGCCCAAGCACAGGCGCAGaccggctgggttcaaaaccaAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACgcGgTAttTAACgaGgAActTa
TTM-025	34	ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGattggcTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGAtCAgTAtcTGTAtTActTgagtAAGACGATTAATGGTTCTGGTTCTCCGCATTCTCTGCCGTGGAATCAGCAGACGtTgAAgTTttcgGTaGCtGGtCCtAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGtggccacaaaccaccagagtGCCCAAGCACAGGCGCAGaccggctgggttcaaaaccaAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACgcGgTAttTAACgaGgAActTa
TTM-026	35	ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGattggcTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGAtCAgTAtcTGTAtTActTgagtAAGACGATTAATGGTCATGATTCTCCGCATTCTAAGGCGCAGAATCATCAGACGtTgAAgTTttcgGTaGCtGGtCCtAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGtggccacaaaccaccagagtGCCCAAGCACAGGCGCAGaccggctgggttcaaaaccaAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACgcGgTAttTAACgaGgAActTa
TTM-027	5	ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGACCAATACTTGTACTATCTCTCTAAGACTGAGAATGTGAGCGGGAGCCCTCATAGCAAGGCTCAGAATCAGCAGACTCTAAAATTCAGTGTGGCCGGACCCAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACCAGATACCTGACTCGTAATCTG

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之聚核苷酸包含SEQ ID NO: 983或984之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之核苷酸序列。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之聚核苷酸包含SEQ ID NO: 5、12-35中之任一者的核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之核苷酸序列。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之聚核苷酸包含SEQ ID NO: 12之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之核苷酸序列。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之聚核苷酸包含SEQ ID NO: 5之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之核苷酸序列。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之聚核苷酸包含SEQ ID NO: 983之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼本文所述之AAV衣殼變異體的核苷酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 983之核苷酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，編碼本文所述之AAV衣殼變異體的核苷酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 983之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個取代但不超過30個、不超過20個或不超過10個取代。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸序列經密碼子最佳化。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之聚核苷酸包含SEQ ID NO: 983。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之聚核苷酸包含SEQ ID NO: 983。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之聚核苷酸係由SEQ ID NO: 983組成。

在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之聚核苷酸包含SEQ ID NO: 984之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼本文所述之AAV衣殼變異體的核苷酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 984之核苷酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，編碼本文所述之AAV衣殼變異體的核苷酸序列包含核苷酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 984之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同核苷酸。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸序列經密碼子最佳化。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之聚核苷酸包含SEQ ID NO: 984。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之聚核苷酸係由SEQ ID NO: 984組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 4、36-59、981或982中之任一者的胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 4、36-59、981或982之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 4、36-59、981或982之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含環IV中之一或多個取代且包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 981之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 981之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個取代但不超過30個、不超過20個或不超過10個取代。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 982之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 982之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 982之胺基酸序列組成。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 982之胺基酸殘基2-742。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 982之2-742胺基酸殘基組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 36至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 36至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 36至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 36之胺基酸序列組成。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸殘基2-742。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 36之2-742胺基酸殘基組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 4至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 4至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 4至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 4之胺基酸序列組成。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基2-742。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 4之2-742胺基酸殘基組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 39至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 39至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 39至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 39之胺基酸序列組成。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 39之胺基酸殘基2-742。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 39之2-742胺基酸殘基組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 51至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 51至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 51至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 51之胺基酸序列組成。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 51之胺基酸殘基2-742。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 51之2-742胺基酸殘基組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，其包含相對於SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 52至少97%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 52至少98%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 52至少99%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 52之胺基酸序列組成。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 52之胺基酸殘基2-742。在一些實施例中，AAV衣殼變異體係由SEQ ID NO: 52之2-742胺基酸殘基組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由SEQ ID NO: 983或984之核苷酸序列或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由相對於SEQ ID NO: 983之胺基酸序列包含至少一個、至少兩個或至少三個取代但不超過30個、不超過20個或不超過10個取代之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由相對於SEQ ID NO: 983之核苷酸序列包含至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由SEQ ID NO: 5、12-35中之任一者的核苷酸序列或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由相對於SEQ ID NO: 5、12-35中之任一者的胺基酸序列包含至少一個、至少兩個或至少三個但不超過30個、不超過20個或不超過10個不同核苷酸之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由相對於SEQ ID NO: 5、12-35中之任一者的核苷酸序列包含至少一個、至少兩個或至少三個修飾但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含VP1、VP2、VP3蛋白，VP1、VP2及VP3在環IV中包含一或多個插入。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 981或982之胺基酸138-742 (例如VP2)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 981或982之胺基酸203-742 (例如VP3)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 981或982之胺基酸1-742 (例如VP1)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982之胺基酸138-742 (例如VP2)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%，例如100%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 982之胺基酸203-742 (例如VP3)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%，例如100%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982之胺基酸1-742 (例如VP1)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%，例如100%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或由其組成。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 982之胺基酸殘基2-742或由其組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 36之胺基酸138-742 (例如VP2)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 36之胺基酸203-742 (例如VP3)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 36之胺基酸1-742 (例如VP1)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或由其組成。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸殘基2-742或由其組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸138-742 (例如VP2)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸203-742 (例如VP3)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸1-742 (例如VP1)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或由其組成。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 4之胺基酸殘基2-742或由其組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含VP1、VP2、VP3蛋白或其組合。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 4、36-59中之任一者之胺基酸138-742 (例如VP2)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 4、36-59中之任一者之胺基酸203-742 (例如VP3)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 4、36-59中之任一者之胺基酸1-742 (例如VP1)對應之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性之胺基酸序列。

在一些實施例中，相對於包含SEQ ID NO: 138之AAV衣殼之向性，AAV衣殼變異體具有增加之對CNS細胞或組織(例如腦細胞、腦組織、脊髓細胞或脊髓組織)的向性。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體轉導腦區域，例如中腦區域(例如海馬區或丘腦)或腦幹。在一些實施例中，轉導水平為SEQ ID NO: 138之參考序列的至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍或至少65倍。在一些實施例中，轉導水平為包含SEQ ID NO: 138之AAV衣殼變異體的至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍或至少65倍。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體在腦中之富集為SEQ ID NO: 138之參考序列的至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。在一些實施例中，AAV衣殼變異體在腦中之富集為包含SEQ ID NO: 138之AAV衣殼變異體的至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍、至少65倍、至少70倍、至少75倍、至少80倍或至少85倍。

在一些實施例中，相比於包含SEQ ID NO: 138之AAV衣殼變異體，AAV衣殼變異體在至少兩種至三種物種，例如非人類靈長類動物及嚙齒動物(例如小鼠)物種之腦中富集。在一些實施例中，AAV衣殼變異體在至少兩種至三種物種，例如非人類靈長類動物及嚙齒動物(例如小鼠)物種之腦中之富集為包含SEQ ID NO: 138之AAV衣殼變異體的至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍、至少65倍、至少70倍、至少75倍、至少80倍、至少85倍、至少90倍、至少95倍、至少100倍、至少105倍、至少115倍、至少120倍、至少125倍、至少130倍、至少135倍、至少140倍、至少145倍、至少150倍、至少155倍、至少160倍、至少165倍、至少170倍、至少175倍、至少180倍、至少190倍、至少200倍、至少205倍或至少210倍。在一些實施例中，該至少兩種至三種物種為食蟹猴、綠猴、普通猿及/或小鼠(例如遠親雜交小鼠)。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體在腦中之富集為包含SEQ ID NO: 981之AAV衣殼變異體的至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少5.5倍、至少6倍、至少6.5倍、至少7倍、至少7.5倍或至少8倍。在一些實施例中，AAV衣殼變異體在腦中之富集為包含SEQ ID NO: 982之AAV衣殼變異體的約2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍或5.5倍。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體將增加水平之病毒基因體遞送至腦區域。在一些實施例中，相比於包含SEQ ID NO: 138之AAV衣殼，病毒基因體之水平增加至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍或至少50倍。在一些實施例中，腦區域包含中腦區域(例如海馬區或丘腦)及/或腦幹。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體將增加水平之有效負載遞送至腦區域。在一些實施例中，相比於包含SEQ ID NO: 138之AAV衣殼，有效負載之水平增加至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍、至少65倍或至少70倍。在一些實施例中，腦區域包含中腦區域(例如海馬區或丘腦)及/或腦幹。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體在脊髓中之富集為包含SEQ ID NO: 138之AAV衣殼的至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍或至少35倍。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體顯示相對於在背根節(DRG)中轉導而在腦區域中進行優先轉導。在一些實施例中，AAV衣殼變異體顯示相對於在肝臟中轉導而在腦區域中進行優先轉導。在一些實施例中，AAV衣殼變異體顯示相對於在肝臟及DRG中轉導而在腦區域中進行優先轉導。在一些實施例中，AAV衣殼變異體顯示相對於在心臟中轉導而在腦區域中進行優先轉導。在一些實施例中，AAV衣殼變異體顯示相對於在心臟及DRG中轉導而在腦區域中進行優先轉導。在一些實施例中，AAV衣殼變異體顯示相對於在心臟、DRG及肝臟中轉導而在腦區域中進行優先轉導。在一些實施例中，AAV衣殼變異體顯示相對於在肝臟及DRG中轉導而在腦區域及/或心臟區域中進行優先轉導。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體能夠轉導非神經元細胞，例如神經膠質細胞(例如寡樹突神經膠質細胞或星形膠質細胞)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體能夠轉導神經元細胞及非神經元細胞，例如神經膠質細胞(例如寡樹突神經膠質細胞或星形膠質細胞)。在一些實施例中，非神經元細胞為神經膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞(例如Olig2陽性寡樹突神經膠質細胞)或星形膠質細胞(例如Olig2陽性星形膠質細胞)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體能夠轉導Olig2陽性細胞，例如Olig2陽性星形膠質細胞或Olig2陽性寡樹突神經膠質細胞。

在一些實施例中，本揭露之AAV衣殼變異體具有降低之對肝臟的向性。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含引起肝臟中之向性(例如去靶向)及/或活性降低的修飾。在一些實施例中，在肝臟中的向性降低係與不包含修飾的其他方面類似之衣殼，例如野生型衣殼多肽相比。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含產生以下特性中之一或多者的修飾：(1)在肝臟中之向性降低；(2)在肝臟中之表現減少，例如去靶向；(3)在肝臟中之活性降低；及/或(4)與半乳糖之結合減少。在一些實施例中，特性(1)-(3)中之任一者或全部的降低(減少)係與不包含修飾的其他方面類似之AAV衣殼變異體相比。

例示性修飾提供於WO 2018/119330；Pulicherla等人(2011) Mol. Ther.19(6): 1070-1078；Adachi等人(2014) Nature Communications5(3075), DOI: 10.1038/ncomms4075；及Bell等人(2012) J. Virol.86(13): 7326-33；該等文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸N470 (例如N470A)、D271 (例如D271A)、N272 (例如N272A)、Y446 (例如Y446A)、N498 (例如N498Y或N498I)、W503 (例如W503R或W503A)、L620 (例如L620F)或其組合處之修飾。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸470處之除N以外的胺基酸(例如A)、胺基酸271處之除D以外的胺基酸(例如A)、胺基酸272處之除N以外的胺基酸(例如A)、胺基酸446處之除Y以外的胺基酸(例如A)及胺基酸498處之除N以外的胺基酸(例如Y或I)以及胺基酸503處之除W以外的胺基酸(例如R或A)及胺基酸620處之除L以外的胺基酸(例如F)中的一者、兩者、三者、四者、五者或全部。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 138編號之胺基酸N470 (例如N470A)、D271 (例如D271A)、N272 (例如N272A)、Y446 (例如Y446A)及W503 (例如W503R或W503A)處之修飾。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含N498 (例如N498Y)及L620 (例如L620F)處之修飾。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含Adachi等人(2014) Nature Communications5(3075), DOI: 10.1038/ncomms4075中所述之修飾，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。改變或不改變至少腦、肝臟、心臟、肺及/或腎臟中之組織轉導的例示性修飾可見於補充資料2，其展示藉由Adachi(同上文獻)之AAV9-AA-VBCLib獲得的AAV Barcode-Seq資料(該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中)。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體為經分離之衣殼變異體。在一些實施例中，AAV衣殼變異體為重組衣殼變異體。在一些實施例中，編碼AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)之聚核苷酸為經分離之及/或重組AAV衣殼多肽。

本文亦提供編碼上文所描述之AAV衣殼變異體以及包含其之AAV粒子、載體及細胞中之任一者的聚核苷酸序列。 AAV 衣殼之某些特性

在一些實施例中，本揭露之AAV粒子可以包含衣殼蛋白或其變異體，任何天然或重組AAV血清型。AAV血清型之特徵可不同，諸如但不限於封裝、向性、轉導及免疫原性概況。

在一些實施例中，本文所描述之AAV衣殼變異體在靜脈內投與之後允許血腦障壁穿透。在一些實施例中，在靜脈內投與，聚焦式超音波(FUS)，例如FUS聯合微泡之靜脈內投與(FUS-MB)，或MRI導引之FUS聯合靜脈內投與之後，AAV衣殼變異體允許血腦障壁穿透。在一些實施例中，AAV衣殼變異體允許向腦區域之增加的分佈。在一些實施例中，腦區域包含額葉皮質、感覺皮質、運動皮質、尾核、齒狀核、小腦皮質、大腦皮質、腦幹、海馬區、丘腦、殼核或其組合。在一些實施例中，AAV衣殼變異體允許相對於在背根節(DRG)中轉導而在腦區域中進行優先轉導。在一些實施例中，AAV衣殼變異體允許相對於在肝臟中轉導而在腦區域中進行優先轉導。在一些實施例中，AAV衣殼變異體允許在非神經元細胞，例如神經膠質細胞(例如，星形膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞或其組合)中轉導。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體允許向脊髓區域之增加的分佈。在一些實施例中，脊髓區域包含頸部脊髓區域、胸部脊髓區域及/或腰部脊髓區域。

在一些實施例中，用於轉譯本文所描述之AAV VP1衣殼蛋白(例如衣殼變異體)之起始密碼子可為美國專利第US8163543號中所描述之CTG、TTG或GTG，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。

本揭露係關於由衣殼(Cap)基因編碼之結構衣殼蛋白(包括VP1、VP2及VP3)。此等衣殼蛋白形成諸如AAV之病毒載體之蛋白質結構外殼(例如衣殼)。由Cap聚核苷酸合成之VP衣殼蛋白通常包括甲硫胺酸作為肽序列中之第一胺基酸(Met1)，其與相應的Cap核苷酸序列中之起始密碼子(AUG或ATG)相關聯。然而，通常使第一甲硫胺酸(Met1)殘基或大體上任何第一胺基酸(AA1)在多肽合成之後或期間藉由諸如Met-胺基肽酶之蛋白質加工酶裂解。此「Met/AA-剪切(Met/AA-clipping)」過程通常與多肽序列中之第二胺基酸(例如，丙胺酸、纈胺酸、絲胺酸、蘇胺酸等)之相應乙醯化相關。Met-剪切通常在VP1及VP3衣殼蛋白之情況下發生，但亦可在VP2衣殼蛋白之情況下發生。

在Met/AA-剪切不完全之情況下，可產生包含病毒衣殼之一或多種(一種、兩種或三種)VP衣殼蛋白之混合物，其中一些可包括Met1/AA1胺基酸(Met+/AA+)，且其中一些可由於Met/AA-剪切而缺乏Met1/AA1胺基酸(Met-/AA-)。關於衣殼蛋白中之Met/AA-剪切之進一步論述，參見Jin等人, Direct Liquid Chromatography/Mass Spectrometry Analysis for Complete Characterization of Recombinant Adeno-Associated Virus Capsid Proteins. Hum Gene Ther Methods. 2017年10月, 28(5):255-267；Hwang等人, N-Terminal Acetylation of Cellular Proteins Creates Specific Degradation Signals. Science. 2010年2月19日. 327(5968): 973-977；該等文獻之內容各自以全文引用之方式併入本文中。

根據本揭露，對衣殼蛋白(例如AAV衣殼變異體)之提及不限於經剪切的(Met-/AA-)或未經剪切的(Met+/AA+)，且在上下文中可指代獨立衣殼蛋白、衣殼蛋白混合物包括之病毒衣殼及/或編碼、描述、產生或得到本揭露之衣殼蛋白的聚核苷酸序列(或其片段)。對衣殼蛋白或衣殼多肽(諸如VP1、VP2或VP3)之直接提及亦可包含包括Met1/AA1胺基酸之VP衣殼蛋白(Met+/AA+)以及由於Met/AA-剪切而缺乏Met1/AA1胺基酸之對應VP衣殼蛋白(Met-/AA-)。

此外根據本揭露，對包含或編碼一或多種包括Met1/AA1胺基酸之衣殼蛋白(Met+/AA+)的特定SEQ ID NO: (無論係蛋白質抑或核酸)之提及應理解為教示缺乏Met1/AA1胺基酸之VP衣殼蛋白，此係因為在審閱序列時，易於顯而易見任何僅缺乏第一個所列舉之胺基酸(無論是否Met1/AA1)的序列。

作為一非限制性實例，對長度為736個胺基酸且包括由AUG/ATG起始密碼子編碼之「Met1」胺基酸之VP1多肽序列(Met+)之提及亦可理解為教示長度為735個胺基酸且不包括736個胺基酸之Met+序列之「Met1」胺基酸的VP1多肽序列(Met-)。作為第二非限制性實例，對長度為736個胺基酸且包括由任何NNN起始密碼子編碼之「AA1」胺基酸之VP1多肽序列(AA1+)的提及亦可理解為教示長度為735個胺基酸且不包括736個胺基酸之AA1+序列之「AA1」胺基酸的VP1多肽序列(AA1-)。

對由VP衣殼蛋白形成之病毒衣殼的提及(諸如對特異性AAV衣殼血清型之提及)可合併有包括Met1/AA1胺基酸之VP衣殼蛋白(Met+/AA1+)、由於Met/AA1-剪切而缺乏Met1/AA1胺基酸之相應的VP衣殼蛋白(Met-/AA1-)以及其組合(Met+/AA1+及Met-/AA1-)。

作為非限制性實例，AAV衣殼血清型可包括VP1 (Met+/AA1+)、VP1 (Met-/AA1-)、或VP1 (Met+/AA1+)與VP1 (Met-/AA1-)之組合。AAV衣殼血清型亦可包括VP3 (Met+/AA1+)、VP3 (Met-/AA1-)、或VP3 (Met+/AA1+)與VP3 (Met-/AA1-)之組合；且亦可包括類似的視情況選用之VP2 (Met+/AA1)與VP2 (Met-/AA1-)之組合。額外 AAV 序列

在一些實施例中，本文所描述之AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體可包含VOY101衣殼多肽、AAVPHP.B (PHP.B)衣殼多肽、AAVPHP.N (PHP.N)衣殼多肽、AAV1衣殼多肽、AAV2衣殼多肽、AAV5衣殼多肽、AAV9衣殼多肽、AAV9 K449R衣殼多肽、AAVrh10衣殼多肽或其功能變異體。在一些實施例中，AAV衣殼多肽，例如AAV衣殼變異體，包含表6中之AAV衣殼多肽中之任一者的胺基酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)的胺基酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼多肽之核苷酸序列包含表6中之核苷酸序列中之任一者，或與其實質上一致(例如，具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)的核苷酸序列。

在一些實施例中，本文所描述之AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 138具有至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的至少一個、至少兩個或至少三個修飾，例如取代(例如保守取代)，但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾，例如取代(例如保守取代)。在一些實施例中，AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含由與SEQ ID NO: 137具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 137之核苷酸序列或與其實質上一致(例如，具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含在相對於SEQ ID NO: 138進行編號之位置K449處之取代，例如K449R取代。

在一些實施例中，AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含有包含TLAVPFK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4680)的肽。在一些實施例中，肽緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置588之後存在。在一些實施例中，衣殼多肽包含根據SEQ ID NO: 138編號之A587D及Q588G的胺基酸取代。

在一些實施例中，AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含：根據SEQ ID NO: 138編號的K449R之胺基酸取代；及包含TLAVPFK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4680)的肽，其中肽緊接在根據SEQ ID NO: 138編號的位置588之後存在。

在一些實施例中，AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含：根據SEQ ID NO: 138編號的K449R之胺基酸取代；包含TLAVPFK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4680)的肽，其中肽緊接在根據SEQ ID NO: 138編號的位置588之後存在；及根據SEQ ID NO: 138編號的A587D及Q588G之胺基酸取代。

在一些實施例中，AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含有包含TLAVPFK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 4680)的肽，其中插入序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置588之後存在；及根據SEQ ID NO: 138編號的A587D及Q588G之胺基酸取代。

在一些實施例中，AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)，但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾，例如取代(保守取代)，視情況其中位置449不為R。

在一些實施例中，AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其實質上一致(例如，具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性)的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽或AAV衣殼變異體包含胺基酸序列，該胺基酸序列包含相對於SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)，但不超過30個、不超過20個或不超過10個修飾，例如取代(例如保守取代)。表 6. AAV 序列

血清型	SEQ ID NO:	序列
VOY101	1	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSDGTLAVPFKAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
AAV9/hu.14 K449R	11	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
AAV9/hu.14 WT (胺基酸)	138	MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
AAV9/hu.14 WT (DNA)	137	ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGACCAATACTTGTACTATCTCTCAAAGACTATTAACGGTTCTGGACAGAATCAACAAACGCTAAAATTCAGTGTGGCCGGACCCAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACCAGATACCTGACTCGTAATCTGTAA

AAV 病毒基因體

在一些實施例中，本揭露之AAV粒子充當包含病毒基因體的表現載體，該病毒基因體編碼調節性聚核苷酸。在各種實施例中，基因產物可自表現載體表現。在一些實施例中，編碼蛋白質之mRNA自表現載體轉錄且轉譯成蛋白質。在一些實施例中，調節性聚核苷酸自表現載體轉錄且用以減少或消除不同的基因產物(諸如突變型ATXN2 mRNA或蛋白質)之表現。在一些實施例中，各種調節元件可用於表現載體中。

在一些實施例中，AAV粒子(例如用於載體化遞送本文所描述之調節性聚核苷酸的AAV粒子)包含病毒基因體，例如AAV病毒基因體(例如，AAV基因體、載體基因體或AAV載體基因體)。在一些實施例中，病毒基因體(例如AAV病毒基因體)進一步包含反向末端重複序列(ITR)區域、強化子、啟動子、內含子區域、外顯子區域、編碼用於減少或消除本文所述之ATXN2 mRNA表現之調節性聚核苷酸的核酸、多腺苷酸區域或其組合。在一些實施例中，病毒基因體(例如AAV病毒基因體)進一步包含至少一個miRNA結合位點。 病毒基因體組分：反向末端重複序列 (ITR)

在一些實施例中，病毒基因體可包含至少一個反向末端重複序列(ITR)區域。本揭露之AAV粒子包含具有至少一個ITR區域及有效負載區域之病毒基因體。在一些實施例中，病毒基因體具有兩個ITR。此兩個ITR在5'端及3'端處側接有效負載區域。在一些實施例中，ITR充當複製起點，其包含用於複製之識別位點。在一些實施例中，ITR包含可互補及以對稱方式配置之序列區域。在一些實施例中，併入本文所描述之病毒基因體中之ITR可包含天然存在之聚核苷酸序列或以重組方式衍生之聚核苷酸序列。

在一些實施例中，ITR具有與衣殼相同的血清型，該血清型選自此項技術中已知之血清型中之任一者或其衍生物。在一些實施例中，ITR具有與衣殼不同的血清型。在一些實施例中，AAV粒子具有超過一個ITR。在一些實施例中，AAV粒子包含病毒基因體，該病毒基因體包含兩個ITR。在一些實施例中，ITR具有彼此相同之血清型。在一些實施例中，ITR具有不同血清型。非限制性實例包括零個、一個或兩個具有與衣殼相同之血清型的ITR。 病毒基因體組分 ： 啟動子及強化子

在一些實施例中，病毒基因體包含至少一種用於增強轉殖基因目標特異性及表現之元件。參見例如，Powell等人, Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy, 2015；其內容以全文引用之方式併入本文中。用於增強轉殖基因目標特異性及表現之元件之非限制性實例包括啟動子、內源性miRNA、轉錄後調節元件(PRE)、聚腺苷酸化(多腺苷酸)區域、上游強化子(USE)、CMV強化子及內含子。

在一些實施例中，調節性聚核苷酸在目標細胞中之表現可由特異性啟動子驅動，該特異性啟動子包括但不限於物種特異性、誘導型、組織特異性或細胞週期特異性啟動子(Parr等人, Nat. Med.3:1145-9 (1997)；其內容以全文引用之方式併入本文中)。

在一些實施例中，病毒基因體包含足以例如在目標細胞中表現用於減少或消除ATXN2(例如突變型ATXN2蛋白)表現之調節性聚核苷酸的啟動子。在一些實施例中，當啟動子驅動由AAV粒子之病毒基因體中所編碼之調節性聚核苷酸之表現時，該啟動子視為有效的。

在一些實施例中，當啟動子驅動調節性聚核苷酸在所靶向之細胞或組織中表現時，該啟動子視為有效的。

啟動子可為天然存在或非天然存在的。啟動子之非限制性實例包括病毒啟動子、植物啟動子及哺乳動物啟動子。在一些實施例中，啟動子可為人類啟動子。在一些實施例中，啟動子可為截短的。

在一些實施例中，病毒基因體包含引起調節性聚核苷酸在一或多種細胞及/或組織中表現之啟動子。在一些實施例中，啟動子為普遍存在之啟動子。在一些實施例中，驅動或促進大部分哺乳動物組織中之表現之啟動子包括但不限於人類延長因子1α-次單元(EF1α)啟動子、細胞巨大病毒(CMV)即刻早期強化子及/或啟動子、雞β-肌動蛋白(CBA)啟動子、CAG啟動子、β葡糖醛酸酶(GUSB)啟動子及泛素C (UBC)啟動子。

在一些實施例中，病毒基因體包含神經系統特異性啟動子，例如引起調節性聚核苷酸在神經元、星形膠質細胞及/或寡樹突神經膠質細胞中表現的啟動子。用於神經元之組織特異性表現元件之非限制性實例包括突觸蛋白(Syn)或突觸蛋白1 (Syn1)，例如人類突觸蛋白或突觸蛋白1。

在一些實施例中，啟動子可小於1 kb。

在一些實施例中，啟動子可為相同或不同起始啟動子或親本啟動子之兩種或更多種組分的組合。

在一些實施例中，病毒基因體包含強化子。

在一些實施例中，病毒基因體包含經工程改造之啟動子。 病毒基因體組分 ： 內含子

在一些實施例中，病毒基因體包含至少一個內含子或其片段或衍生物。在一些實施例中，病毒基因體包含至少一個外顯子或其片段或衍生物。

在一些實施例中，內含子之長度可為100-600個核苷酸。

在一些實施例中，調節性聚核苷酸編碼序列可位於包含內含子之啟動子下游(例如相對於包含內含子之啟動子的3')及/或聚腺苷酸化序列上游(例如，相對於聚腺苷酸化序列的5')的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個或超過30個核苷酸內。在一些實施例中，調節性聚核苷酸編碼序列可位於內含子下游(例如相對於內含子的3')及/或聚腺苷酸化序列上游(例如，相對於聚腺苷酸化序列的5')的1-5、1-10、1-15、1-20、1-25、1-30、5-10、5-15、5-20、5-25、5-30、10-15、10-20、10-25、10-30、15-20、15-25、15-30、20-25、20-30或25-30個核苷酸內。在一些實施例中，調節性聚核苷酸編碼序列可位於內含子下游(例如相對於內含子的3')及/或聚腺苷酸化序列上游(例如，相對於聚腺苷酸化序列的5')的前1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%或超過25%的核苷酸內。在一些實施例中，調節性聚核苷酸編碼序列可位於內含子下游(例如相對於內含子的3')及/或聚腺苷酸化序列上游(例如，相對於聚腺苷酸化序列的5')的前1%-5%、1%-10%、1%-15%、1-20%、1%-25%、5%-10%、5%-15%、5%-20%、5-25%、10%-15%、10%-20%、10%-25%、15%-20%、15%-25%或20%-25%的序列內。

在某些實施例中，內含子序列不為強化子序列。在一些實施例中，內含子序列不為啟動子序列之子組分。在一些實施例中，內含子序列為啟動子序列之子組分。 病毒基因體組分：非轉譯區 (UTR)

在一些實施例中，基因之野生型非轉譯區(UTR)經轉錄但未經轉譯。一般而言，5' UTR起始於轉錄起始位點且結束於起始密碼子，而3' UTR緊接在終止密碼子之後起始且一直延續到轉錄終止信號。

通常發現於經充分表現之特定目標器官基因中的特徵可經工程改造而進入UTR中以增強穩定性及蛋白質產量。作為非限制性實例，來自通常表現於肝臟中之mRNA (例如，白蛋白、血清類澱粉蛋白A、脂蛋白元A/B/E、運鐵蛋白、α胎蛋白、紅血球生成素或因子VIII)的5' UTR可用於本揭露之AAV粒子之病毒基因體中，以增強肝臟細胞株或肝臟中之表現。

在一些實施例中，編碼本文所描述之調節性聚核苷酸(例如用於減少或消除ATXN2 mRNA表現之調節性聚核苷酸)的病毒基因體包含Kozak序列。雖然不希望受理論束縛，但野生型5′非轉譯區(UTR)包括在轉譯起始中起作用之特徵。5' UTR中通常包括Kozak序列，Kozak序列通常已知涉及核糖體藉以引發許多基因之轉譯的過程。Kozak序列具有共同CCR(A/G)CCAUGG，其中R為起始密碼子(ATG)上游三個鹼基處之嘌呤(腺嘌呤或鳥嘌呤)，其之後為另一『G』。

在一些實施例中，病毒基因體中之5'UTR包括Kozak序列。

在一些實施例中，病毒基因體中之5'UTR不包括Kozak序列。

雖然不希望受理論束縛，但已知野生型3′ UTR中嵌有腺苷及尿苷的片段。此等富AU標誌在周轉率較高之基因中尤其普遍。富AU元件(ARE)基於其序列特徵及功能特性可分成三種類別(Chen等人, 1995，其內容以全文引用之方式併入本文中)：I類ARE，諸如但不限於c-Myc及MyoD，在富U區域內含有若干個分散之AUUUA模體之複本。II類ARE，諸如但不限於GM-CSF及TNF-a，具有兩個或更多個重疊的UUAUUUA(U/A)(U/A)九聚體。III類ARES，諸如但不限於c-Jun及成肌素(Myogenin)，定義不太明確。此等富U區域不含AUUUA模體。已知結合至ARE的大部分蛋白質使信使去穩定化，而已有記錄ELAV家族成員(最顯著地，HuR)會增加mRNA穩定性。HuR結合至所有三類之ARE。將HuR特異性結合位點工程改造至核酸分子之3′ UTR中將引起HuR結合，從而引起活體內訊息穩定。

3′ UTR富AU元件(ARE)之引入、移除或修飾可用於調節聚核苷酸之穩定性。在對特異性聚核苷酸(例如病毒基因體之有效負載區域)進行工程改造時，可引入ARE之一或多個複本以使聚核苷酸穩定性減小，且藉此減少所得蛋白質之轉譯且降低其產量。同樣，可鑑別出ARE且將其移除或使其突變以增加細胞內穩定性，且因此增加所得蛋白質之轉譯及產量。

在一些實施例中，病毒基因體之3' UTR可包括用於模板化添加多腺苷酸尾之寡(dT)序列。

來自此項技術中已知之任何基因的任何UTR可併入AAV粒子之病毒基因體中。此等UTR或其部分之置放取向可與在其所選自之基因中相同，或其取向或位置可變化。在一些實施例中，用於AAV粒子之病毒基因體中之UTR可經倒轉、縮短、延長或製成具有此項技術中已知的一或多個其他5′ UTR或3′ UTR。依本文所用，術語「改變」在其與UTR相關時意謂UTR已以某種方式相對於參考序列發生變化。舉例而言，3′或5′ UTR可如上文所教示根據取向或位置的變化而相對於野生型或原生UTR發生改變，或可藉由包括額外核苷酸、核苷酸缺失、核苷酸交換或轉位而發生改變。

在一些實施例中，AAV粒子之病毒基因體包含至少一個人工UTR，其不為野生型UTR之變異體。

在一些實施例中，AAV粒子之病毒基因體包含UTR，該等UTR已選自其中蛋白質共有共同功能、結構、特徵或特性之轉錄物之家族。 病毒基因體組分 ：填充 ( 填充片段 (Stuffer)) 序列

依本文所用，術語「填充片段序列(stuffer sequence)」及「填充序列(filler sequence)」可互換使用。在一些實施例中，AAV粒子病毒基因體包含至少一個填充序列。

在一些實施例中，病毒基因體包含一或多個填充序列。填充序列可為野生型序列或經工程改造之序列。填充序列可為野生型序列之變異體。

在一些實施例中，病毒基因體包含一或多個填充序列，以使得病毒基因體之長度係用於封裝之最佳尺寸。在一些實施例中，病毒基因體包含至少一個填充序列，以使得病毒基因體之長度係約2.3 kb。在一些實施例中，病毒基因體包含至少一個填充序列，以使得病毒基因體之長度係約4.6 kb。 病毒基因體組分：調節性聚核苷酸編碼序列

在一些實施例中，本揭露提供一種AAV粒子，其包含編碼調節性聚核苷酸(例如用於減少或消除ATXN2表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸)之病毒基因體。在一些實施例中，調節性聚核苷酸包含或編碼RNAi劑，例如siRNA或ASO。在一些實施例中，調節性聚核苷酸包含或編碼RNAi劑。在一些實施例中，RNAi劑包含siRNA。

在一些實施例中，本揭露之調節性聚核苷酸減少或消除ATXN2 mRNA，藉此減少或消除ATXN2蛋白。例示性ATXN2 mRNA序列提供於表34中。表34中之mRNA序列及隨附資訊以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本揭露之調節性聚核苷酸減少或消除SEQ ID NO: 6428、6429、6430及6431中之一或多者(例如，其中之一者、兩者、三者或所有四者)或前述任一者之三核苷酸重複擴增的表現。表 34. 例示性 ATXN2 mRNA 轉錄物

SEQ ID NO:	核苷酸序列	描述
6430	AGAGCTCGCCTCCCTCCGCCTCAGACTGTTTTGGTAGCAACGGCAACGGCGGCGGCGCGTTTCGGCCCGGCTCCCGGCGGCTCCTTGGTCTCGGCGGGCCTCCCCGCCCCTTCGTCGTCCTCCTTCTCCCCCTCGCCAGCCCGGGCGCCCCTCCGGCCGCGCCAACCCGCGCCTCCCCGCTCGGCGCCCGCGCGTCCCCGCCGCGTTCCGGCGTCTCCTTGGCGCGCCCGGCTCCCGGCTGTCCCCGCCCGGCGTGCGAGCCGGTGTATGGGCCCCTCACCATGTCGCTGAAGCCCCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAACAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCCGCCGCCCGCGGCTGCCAATGTCCGCAAGCCCGGCGGCAGCGGCCTTCTAGCGTCGCCCGCCGCCGCGCCTTCGCCGTCCTCGTCCTCGGTCTCCTCGTCCTCGGCCACGGCTCCCTCCTCGGTGGTCGCGGCGACCTCCGGCGGCGGGAGGCCCGGCCTGGGCAGAGGTCGAAACAGTAACAAAGGACTGCCTCAGTCTACGATTTCTTTTGATGGAATCTATGCAAATATGAGGATGGTTCATATACTTACATCAGTTGTTGGCTCCAAATGTGAAGTACAAGTGAAAAATGGAGGTATATATGAAGGAGTTTTTAAAACTTACAGTCCGAAGTGTGATTTGGTACTTGATGCCGCACATGAGAAAAGTACAGAATCCAGTTCGGGGCCGAAACGTGAAGAAATAATGGAGAGTATTTTGTTCAAATGTTCAGACTTTGTTGTGGTACAGTTTAAAGATATGGACTCCAGTTATGCAAAAAGAGATGCTTTTACTGACTCTGCTATCAGTGCTAAAGTGAATGGCGAACACAAAGAGAAGGACCTGGAGCCCTGGGATGCAGGTGAACTCACAGCCAATGAGGAACTTGAGGCTTTGGAAAATGACGTATCTAATGGATGGGATCCCAATGATATGTTTCGATATAATGAAGAAAATTATGGTGTAGTGTCTACGTATGATAGCAGTTTATCTTCGTATACAGTGCCCTTAGAAAGAGATAACTCAGAAGAATTTTTAAAACGGGAAGCAAGGGCAAACCAGTTAGCAGAAGAAATTGAGTCAAGTGCCCAGTACAAAGCTCGAGTGGCCCTGGAAAATGATGATAGGAGTGAGGAAGAAAAATACACAGCAGTTCAGAGAAATTCCAGTGAACGTGAGGGGCACAGCATAAACACTAGGGAAAATAAATATATTCCTCCTGGACAAAGAAATAGAGAAGTCATATCCTGGGGAAGTGGGAGACAGAATTCACCGCGTATGGGCCAGCCTGGATCGGGCTCCATGCCATCAAGATCCACTTCTCACACTTCAGATTTCAACCCGAATTCTGGTTCAGACCAAAGAGTAGTTAATGGAGGTGTTCCCTGGCCATCGCCTTGCCCATCTCCTTCCTCTCGCCCACCTTCTCGCTACCAGTCAGGTCCCAACTCTCTTCCACCTCGGGCAGCCACCCCTACACGGCCGCCCTCCAGGCCCCCCTCGCGGCCATCCAGACCCCCGTCTCACCCCTCTGCTCATGGTTCTCCAGCTCCTGTCTCTACTATGCCTAAACGCATGTCTTCAGAAGGGCCTCCAAGGATGTCCCCAAAGGCCCAGCGACATCCTCGAAATCACAGAGTTTCTGCTGGGAGGGGTTCCATATCCAGTGGCCTAGAATTTGTATCCCACAACCCACCCAGTGAAGCAGCTACTCCTCCAGTAGCAAGGACCAGTCCCTCGGGGGGAACGTGGTCATCAGTGGTCAGTGGGGTTCCAAGATTATCCCCTAAAACTCATAGACCCAGGTCTCCCAGACAGAACAGTATTGGAAATACCCCCAGTGGGCCAGTTCTTGCTTCTCCCCAAGCTGGTATTATTCCAACTGAAGCTGTTGCCATGCCTATTCCAGCTGCATCTCCTACGCCTGCTAGTCCTGCATCGAACAGAGCTGTTACCCCTTCTAGTGAGGCTAAAGATTCCAGGCTTCAAGATCAGAGGCAGAACTCTCCTGCAGGGAATAAAGAAAATATTAAACCCAATGAAACATCACCTAGCTTCTCAAAAGCTGAAAACAAAGGTATATCACCAGTTGTTTCTGAACATAGAAAACAGATTGATGATTTAAAGAAATTTAAGAATGATTTTAGGTTACAGCCAAGTTCTACTTCTGAATCTATGGATCAACTACTAAACAAAAATAGAGAGGGAGAAAAATCAAGAGATTTGATCAAAGACAAAATTGAACCAAGTGCTAAGGATTCTTTCATTGAAAATAGCAGCAGCAACTGTACCAGTGGCAGCAGCAAGCCGAATAGCCCCAGCATTTCCCCTTCAATACTTAGTAACACGGAGCACAAGAGGGGACCTGAGGTCACTTCCCAAGGGGTTCAGACTTCCAGCCCAGCATGTAAACAAGAGAAAGACGATAAGGAAGAGAAGAAAGACGCAGCTGAGCAAGTTAGGAAATCAACATTGAATCCCAATGCAAAGGAGTTCAACCCACGTTCCTTCTCTCAGCCAAAGCCTTCTACTACCCCAACTTCACCTCGGCCTCAAGCACAACCTAGCCCATCTATGGTGGGTCATCAACAGCCAACTCCAGTTTATACTCAGCCTGTTTGTTTTGCACCAAATATGATGTATCCAGTCCCAGTGAGCCCAGGCGTGCAACCTTTATACCCAATACCTATGACGCCCATGCCAGTGAATCAAGCCAAGACATATAGAGCAGGTAAAGTACCAAATATGCCCCAACAGCGGCAAGACCAGCATCATCAGAGTGCCATGATGCACCCAGCGTCAGCAGCGGGCCCACCGATTGCAGCCACCCCACCAGCTTACTCCACGCAATATGTTGCCTACAGTCCTCAGCAGTTCCCAAATCAGCCCCTTGTTCAGCATGTGCCACATTATCAGTCTCAGCATCCTCATGTCTATAGTCCTGTAATACAGGGTAATGCTAGAATGATGGCACCACCAACACACGCCCAGCCTGGTTTAGTATCTTCTTCAGCAACTCAGTACGGGGCTCATGAGCAGACGCATGCGATGTATGCATGTCCCAAATTACCATACAACAAGGAGACAAGCCCTTCTTTCTACTTTGCCATTTCCACGGGCTCCCTTGCTCAGCAGTATGCGCACCCTAACGCTACCCTGCACCCACATACTCCACACCCTCAGCCTTCAGCTACCCCCACTGGACAGCAGCAAAGCCAACATGGTGGAAGTCATCCTGCACCCAGTCCTGTTCAGCACCATCAGCACCAGGCCGCCCAGGCTCTCCATCTGGCCAGTCCACAGCAGCAGTCAGCCATTTACCACGCGGGGCTTGCGCCAACTCCACCCTCCATGACACCTGCCTCCAACACGCAGTCGCCACAGAATAGTTTCCCAGCAGCACAACAGACTGTCTTTACGATCCATCCTTCTCACGTTCAGCCGGCGTATACCAACCCACCCCACATGGCCCACGTACCTCAGGCTCATGTACAGTCAGGAATGGTTCCTTCTCATCCAACTGCCCATGCGCCAATGATGCTAATGACGACACAGCCACCCGGCGGTCCCCAGGCCGCCCTCGCTCAAAGTGCACTACAGCCCATTCCAGTCTCGACAACAGCGCATTTCCCCTATATGACGCACCCTTCAGTACAAGCCCACCACCAACAGCAGTTGTAAGGCTGCCCTGGAGGAACCGAAAGGCCAAATTCCCTCCTCCCTTCTACTGCTTCTACCAACTGGAAGCACAGAAAACTAGAATTTCATTTATTTTGTTTTTAAAATATATATGTTGATTTCTTGTAACATCCAATAGGAATGCTAACAGTTCACTTGCAGTGGAAGATACTTGGACCGAGTAGAGGCATTTAGGAACTTGGGGGCTATTCCATAATTCCATATGCTGTTTCAGAGTCCCGCAGGTACCCCAGCTCTGCTTGCCGAAACTGGAAGTTATTTATTTTTTAATAACCCTTGAAAGTCATGAACACATCAGCTAGCAAAAGAAGTAACAAGAGTGATTCTTGCTGCTATTACTGCTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATCAAGACTTGGAACGCCCTTTTACTAAACTTGACAAAGTTTCAGTAAATTCTTACCGTCAAACTGACGGATTATTATTTATAAATCAAGTTTGATGAGGTGATCACTGTCTACAGTGGTTCAACTTTTAAGTTAAGGGAAAAACTTTTACTTTGTAGATAATATAAAATAAAAACTTAAAAAAAATTTAAAAAATAAAAAAAGTTTTAAAAACTGA	Ataxin 2 mRNA變異體，NM_001372574.1 「智人ataxin 2 (ATXN2)，轉錄物變異體5，mRNA」美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)，2023年3月16日
6431	AGAGCTCGCCTCCCTCCGCCTCAGACTGTTTTGGTAGCAACGGCAACGGCGGCGGCGCGTTTCGGCCCGGCTCCCGGCGGCTCCTTGGTCTCGGCGGGCCTCCCCGCCCCTTCGTCGTCCTCCTTCTCCCCCTCGCCAGCCCGGGCGCCCCTCCGGCCGCGCCAACCCGCGCCTCCCCGCTCGGCGCCCGCGCGTCCCCGCCGCGTTCCGGCGTCTCCTTGGCGCGCCCGGCTCCCGGCTGTCCCCGCCCGGCGTGCGAGCCGGTGTATGGGCCCCTCACCATGTCGCTGAAGCCCCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAACAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCCGCCGCCCGCGGCTGCCAATGTCCGCAAGCCCGGCGGCAGCGGCCTTCTAGCGTCGCCCGCCGCCGCGCCTTCGCCGTCCTCGTCCTCGGTCTCCTCGTCCTCGGCCACGGCTCCCTCCTCGGTGGTCGCGGCGACCTCCGGCGGCGGGAGGCCCGGCCTGGGCAGAGGTCGAAACAGTAACAAAGGACTGCCTCAGTCTACGATTTCTTTTGATGGAATCTATGCAAATATGAGGATGGTTCATATACTTACATCAGTTGTTGGCTCCAAATGTGAAGTACAAGTGAAAAATGGAGGTATATATGAAGGAGTTTTTAAAACTTACAGTCCGAAGTGTGATTTGGTACTTGATGCCGCACATGAGAAAAGTACAGAATCCAGTTCGGGGCCGAAACGTGAAGAAATAATGGAGAGTATTTTGTTCAAATGTTCAGACTTTGTTGTGGTACAGTTTAAAGATATGGACTCCAGTTATGCAAAAAGAGATGCTTTTACTGACTCTGCTATCAGTGCTAAAGTGAATGGCGAACACAAAGAGAAGGACCTGGAGCCCTGGGATGCAGGTGAACTCACAGCCAATGAGGAACTTGAGGCTTTGGAAAATGACGTATCTAATGGATGGGATCCCAATGATATGTTTCGATATAATGAAGAAAATTATGGTGTAGTGTCTACGTATGATAGCAGTTTATCTTCGTATACAGTGCCCTTAGAAAGAGATAACTCAGAAGAATTTTTAAAACGGGAAGCAAGGGCAAACCAGTTAGCAGAAGAAATTGAGTCAAGTGCCCAGTACAAAGCTCGAGTGGCCCTGGAAAATGATGATAGGAGTGAGGAAGAAAAATACACAGCAGTTCAGAGAAATTCCAGTGAACGTGAGGGGCACAGCATAAACACTAGGGAAAATAAATATATTCCTCCTGGACAAAGAAATAGAGAAGTCATATCCTGGGGAAGTGGGAGACAGAATTCACCGCGTATGGGCCAGCCTGGATCGGGCTCCATGCCATCAAGATCCACTTCTCACACTTCAGATTTCAACCCGAATTCTGGTTCAGACCAAAGAGTAGTTAATGGAGGTGTTCCCTGGCCATCGCCTTGCCCATCTCCTTCCTCTCGCCCACCTTCTCGCTACCAGTCAGGTCCCAACTCTCTTCCACCTCGGGCAGCCACCCCTACACGGCCGCCCTCCAGGCCCCCCTCGCGGCCATCCAGACCCCCGTCTCACCCCTCTGCTCATGGTTCTCCAGCTCCTGTCTCTACTATGCCTAAACGCATGTCTTCAGAAGGGCCTCCAAGGATGTCCCCAAAGGCCCAGCGACATCCTCGAAATCACAGAGTTTCTGCTGGGAGGGGTTCCATATCCAGTGGCCTAGAATTTGTATCCCACAACCCACCCAGTGAAGCAGCTACTCCTCCAGTAGCAAGGACCAGTCCCTCGGGGGGAACGTGGTCATCAGTGGTCAGTGGGGTTCCAAGATTATCCCCTAAAACTCATAGACCCAGGTCTCCCAGACAGAACAGTATTGGAAATACCCCCAGTGGGCCAGTTCTTGCTTCTCCCCAAGCTGGTATTATTCCAACTGAAGCTGTTGCCATGCCTATTCCAGCTGCATCTCCTACGCCTGCTAGTCCTGCATCGAACAGAGCTGTTACCCCTTCTAGTGAGGCTAAAGATTCCAGGCTTCAAGATCAGAGGCAGAACTCTCCTGCAGGGAATAAAGAAAATATTAAACCCAATGAAACATCACCTAGCTTCTCAAAAGCTGAAAACAAAGGTATATCACCAGTTGTTTCTGAACATAGAAAACAGATTGATGATTTAAAGAAATTTAAGAATGATTTTAGGTTACAGCCAAGTTCTACTTCTGAATCTATGGATCAACTACTAAACAAAAATAGAGAGGGAGAAAAATCAAGAGATTTGATCAAAGACAAAATTGAACCAAGTGCTAAGGATTCTTTCATTGAAAATAGCAGCAGCAACTGTACCAGTGGCAGCAGCAAGCCGAATAGCCCCAGCATTTCCCCTTCAATACTTAGTAACACGGAGCACAAGAGGGGACCTGAGGTCACTTCCCAAGGGGTTCAGACTTCCAGCCCAGCATGTAAACAAGAGAAAGACGATAAGGAAGAGAAGAAAGACGCAGCTGAGCAAGTTAGGAAATCAACATTGAATCCCAATGCAAAGGAGTTCAACCCACGTTCCTTCTCTCAGCCAAAGCCTTCTACTACCCCAACTTCACCTCGGCCTCAAGCACAACCTAGCCCATCTATGGTGGGTCATCAACAGCCAACTCCAGTTTATACTCAGCCTGTTTGTTTTGCACCAAATATGATGTATCCAGTCCCAGTGAGCCCAGGCGTGCAACCTTTATACCCAATACCTATGACGCCCATGCCAGTGAATCAAGCCAAGACATATAGAGCAGTACCAAATATGCCCCAACAGCGGCAAGACCAGCATCATCAGAGTGCCATGATGCACCCAGCGTCAGCAGCGGGCCCACCGATTGCAGCCACCCCACCAGCTTACTCCACGCAATATGTTGCCTACAGTCCTCAGCAGTTCCCAAATCAGCCCCTTGTTCAGCATGTGCCACATTATCAGTCTCAGCATCCTCATGTCTATAGTCCTGTAATACAGGGTAATGCTAGAATGATGGCACCACCAACACACGCCCAGCCTGGTTTAGTATCTTCTTCAGCAACTCAGTACGGGGCTCATGAGCAGACGCATGCGATGTATGCATGTCCCAAATTACCATACAACAAGGAGACAAGCCCTTCTTTCTACTTTGCCATTTCCACGGGCTCCCTTGCTCAGCAGTATGCGCACCCTAACGCTACCCTGCACCCACATACTCCACACCCTCAGCCTTCAGCTACCCCCACTGGACAGCAGCAAAGCCAACATGGTGGAAGTCATCCTGCACCCAGTCCTGTTCAGCACCATCAGCACCAGGCCGCCCAGGCTCTCCATCTGGCCAGTCCACAGCAGCAGTCAGCCATTTACCACGCGGGGCTTGCGCCAACTCCACCCTCCATGACACCTGCCTCCAACACGCAGTCGCCACAGAATAGTTTCCCAGCAGCACAACAGACTGTCTTTACGATCCATCCTTCTCACGTTCAGCCGGCGTATACCAACCCACCCCACATGGCCCACGTACCTCAGGCTCATGTACAGTCAGGAATGGTTCCTTCTCATCCAACTGCCCATGCGCCAATGATGCTAATGACGACACAGCCACCCGGCGGTCCCCAGGCCGCCCTCGCTCAAAGTGCACTACAGCCCATTCCAGTCTCGACAACAGCGCATTTCCCCTATATGACGCACCCTTCAGTACAAGCCCACCACCAACAGCAGTTGTAAGGCTGCCCTGGAGGAACCGAAAGGCCAAATTCCCTCCTCCCTTCTACTGCTTCTACCAACTGGAAGCACAGAAAACTAGAATTTCATTTATTTTGTTTTTAAAATATATATGTTGATTTCTTGTAACATCCAATAGGAATGCTAACAGTTCACTTGCAGTGGAAGATACTTGGACCGAGTAGAGGCATTTAGGAACTTGGGGGCTATTCCATAATTCCATATGCTGTTTCAGAGTCCCGCAGGTACCCCAGCTCTGCTTGCCGAAACTGGAAGTTATTTATTTTTTAATAACCCTTGAAAGTCATGAACACATCAGCTAGCAAAAGAAGTAACAAGAGTGATTCTTGCTGCTATTACTGCTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATCAAGACTTGGAACGCCCTTTTACTAAACTTGACAAAGTTTCAGTAAATTCTTACCGTCAAACTGACGGATTATTATTTATAAATCAAGTTTGATGAGGTGATCACTGTCTACAGTGGTTCAACTTTTAAGTTAAGGGAAAAACTTTTACTTTGTAGATAATATAAAATAAAAACTTAAAAAAAATTTAAAAAATAAAAAAAGTTTTAAAAACTGA	Ataxin 2 mRNA變異體，NM_002973.4，「智人ataxin 2 (ATXN2)，轉錄物變異體1，mRNA」美國國家生物技術資訊中心，2019年4月23日
6428	CCCGAGAAAGCAACCCAGCGCGCCGCCCGCTCCTCACGTGTCCCTCCCGGCCCCGGGGCCACCTCACGTTCTGCTTCCGTCTGACCCCTCCGACTTCCGATTTCTTTTGATGGAATCTATGCAAATATGAGGATGGTTCATATACTTACATCAGTTGTTTGTGATTTGGTACTTGATGCCGCACATGAGAAAAGTACAGAATCCAGTTCGGGGCCGAAACGTGAAGAAATAATGGAGAGTATTTTGTTCAAATGTTCAGACTTTGTTGTGGTACAGTTTAAAGATATGGACTCCAGTTATGCAAAAAGAGATGCTTTTACTGACTCTGCTATCAGTGCTAAAGTGAATGGCGAACACAAAGAGAAGGACCTGGAGCCCTGGGATGCAGGTGAACTCACAGCCAATGAGGAACTTGAGGCTTTGGAAAATGACGTATCTAATGGATGGGATCCCAATGATATGTTTCGATATAATGAAGAAAATTATGGTGTAGTGTCTACGTATGATAGCAGTTTATCTTCGTATACAGTGCCCTTAGAAAGAGATAACTCAGAAGAATTTTTAAAACGGGAAGCAAGGGCAAACCAGTTAGCAGAAGAAATTGAGTCAAGTGCCCAGTACAAAGCTCGAGTGGCCCTGGAAAATGATGATAGGAGTGAGGAAGAAAAATACACAGCAGTTCAGAGAAATTCCAGTGAACGTGAGGGGCACAGCATAAACACTAGGGAAAATAAATATATTCCTCCTGGACAAAGAAATAGAGAAGTCATATCCTGGGGAAGTGGGAGACAGAATTCACCGCGTATGGGCCAGCCTGGATCGGGCTCCATGCCATCAAGATCCACTTCTCACACTTCAGATTTCAACCCGAATTCTGGTTCAGACCAAAGAGTAGTTAATGGAGGTGTTCCCTGGCCATCGCCTTGCCCATCTCCTTCCTCTCGCCCACCTTCTCGCTACCAGTCAGGTCCCAACTCTCTTCCACCTCGGGCAGCCACCCCTACACGGCCGCCCTCCAGGCCCCCCTCGCGGCCATCCAGACCCCCGTCTCACCCCTCTGCTCATGGTTCTCCAGCTCCTGTCTCTACTATGCCTAAACGCATGTCTTCAGAAGGGCCTCCAAGGATGTCCCCAAAGGCCCAGCGACATCCTCGAAATCACAGAGTTTCTGCTGGGAGGGGTTCCATATCCAGTGGCCTAGAATTTGTATCCCACAACCCACCCAGTGAAGCAGCTACTCCTCCAGTAGCAAGGACCAGTCCCTCGGGGGGAACGTGGTCATCAGTGGTCAGTGGGGTTCCAAGATTATCCCCTAAAACTCATAGACCCAGGTCTCCCAGACAGAACAGTATTGGAAATACCCCCAGTGGGCCAGTTCTTGCTTCTCCCCAAGCTGGTATTATTCCAACTGAAGCTGTTGCCATGCCTATTCCAGCTGCATCTCCTACGCCTGCTAGTCCTGCATCGAACAGAGCTGTTACCCCTTCTAGTGAGGCTAAAGATTCCAGGCTTCAAGATCAGAGGCAGAACTCTCCTGCAGGGAATAAAGAAAATATTAAACCCAATGAAACATCACCTAGCTTCTCAAAAGCTGAAAACAAAGGTATATCACCAGTTGTTTCTGAACATAGAAAACAGATTGATGATTTAAAGAAATTTAAGAATGATTTTAGGTTACAGCCAAGTTCTACTTCTGAATCTATGGATCAACTACTAAACAAAAATAGAGAGGGAGAAAAATCAAGAGATTTGATCAAAGACAAAATTGAACCAAGTGCTAAGGATTCTTTCATTGAAAATAGCAGCAGCAACTGTACCAGTGGCAGCAGCAAGCCGAATAGCCCCAGCATTTCCCCTTCAATACTTAGTAACACGGAGCACAAGAGGGGACCTGAGGTCACTTCCCAAGGGGTTCAGACTTCCAGCCCAGCATGTAAACAAGAGAAAGACGATAAGGAAGAGAAGAAAGACGCAGCTGAGCAAGTTAGGAAATCAACATTGAATCCCAATGCAAAGGAGTTCAACCCACGTTCCTTCTCTCAGCCAAAGCCTTCTACTACCCCAACTTCACCTCGGCCTCAAGCACAACCTAGCCCATCTATGGTGGGTCATCAACAGCCAACTCCAGTTTATACTCAGCCTGTTTGTTTTGCACCAAATATGATGTATCCAGTCCCAGTGAGCCCAGGCGTGCAACCTTTATACCCAATACCTATGACGCCCATGCCAGTGAATCAAGCCAAGACATATAGAGCAGTACCAAATATGCCCCAACAGCGGCAAGACCAGCATCATCAGAGTGCCATGATGCACCCAGCGTCAGCAGCGGGCCCACCGATTGCAGCCACCCCACCAGCTTACTCCACGCAATATGTTGCCTACAGTCCTCAGCAGTTCCCAAATCAGCCCCTTGTTCAGCATGTGCCACATTATCAGTCTCAGCATCCTCATGTCTATAGTCCTGTAATACAGGGTAATGCTAGAATGATGGCACCACCAACACACGCCCAGCCTGGTTTAGTATCTTCTTCAGCAACTCAGTACGGGGCTCATGAGCAGACGCATGCGATGTATGTTTCCACGGGCTCCCTTGCTCAGCAGTATGCGCACCCTAACGCTACCCTGCACCCACATACTCCACACCCTCAGCCTTCAGCTACCCCCACTGGACAGCAGCAAAGCCAACATGGTGGAAGTCATCCTGCACCCAGTCCTGTTCAGCACCATCAGCACCAGGCCGCCCAGGCTCTCCATCTGGCCAGTCCACAGCAGCAGTCAGCCATTTACCACGCGGGGCTTGCGCCAACTCCACCCTCCATGACACCTGCCTCCAACACGCAGTCGCCACAGAATAGTTTCCCAGCAGCACAACAGACTGTCTTTACGATCCATCCTTCTCACGTTCAGCCGGCGTATACCAACCCACCCCACATGGCCCACGTACCTCAGGCTCATGTACAGTCAGGAATGGTTCCTTCTCATCCAACTGCCCATGCGCCAATGATGCTAATGACGACACAGCCACCCGGCGGTCCCCAGGCCGCCCTCGCTCAAAGTGCACTACAGCCCATTCCAGTCTCGACAACAGCGCATTTCCCCTATATGACGCACCCTTCAGTACAAGCCCACCACCAACAGCAGTTGTAAGGCTGCCCTGGAGGAACCGAAAGGCCAAATTCCCTCCTCCCTTCTACTGCTTCTACCAACTGGAAGCACAGAAAACTAGAATTTCATTTATTTTGTTTTTAAAATATATATGTTGATTTCTTGTAACATCCAATAGGAATGCTAACAGTTCACTTGCAGTGGAAGATACTTGGACCGAGTAGAGGCATTTAGGAACTTGGGGGCTATTCCATAATTCCATATGCTGTTTCAGAGTCCCGCAGGTACCCCAGCTCTGCTTGCCGAAACTGGAAGTTATTTATTTTTTAATAACCCTTGAAAGTCATGAACACATCAGCTAGCAAAAGAAGTAACAAGAGTGATTCTTGCTGCTATTACTGCTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATCAAGACTTGGAACGCCCTTTTACTAAACTTGACAAAGTTTCAGTAAATTCTTACCGTCAAACTGACGGATTATTATTTATAAATCAAGTTTGATGAGGTGATCACTGTCTACAGTGGTTCAACTTTTAAGTTAAGGGAAAAACTTTTACTTTGTAGATAATATAAAATAAAAACTTAAAAAAAATTTAAAAAATAAAAAAAGTTTTAAAAACTGAAAAAAAAAAA	Ataxin 2 mRNA變異體NM_001310123.1 「智人ataxin 2 (ATXN2)，轉錄物變異體3，mRNA」美國國家生物技術資訊中心，2023年3月10日
6429	CCCGAGAAAGCAACCCAGCGCGCCGCCCGCTCCTCACGTGTCCCTCCCGGCCCCGGGGCCACCTCACGTTCTGCTTCCGTCTGACCCCTCCGACTTCCGAGGTCGAAACAGTAACAAAGGACTGCCTCAGTCTACGATTTCTTTTGATGGAATCTATGCAAATATGAGGATGGTTCATATACTTACATCAGTTGTTGGCTCCAAATGTGAAGTACAAGTGAAAAATGGAGGTATATATGAAGGAGTTTTTAAAACTTACAGTCCGAAGTGTGATTTGGTACTTGATGCCGCACATGAGAAAAGTACAGAATCCAGTTCGGGGCCGAAACGTGAAGAAATAATGGAGAGTATTTTGTTCAAATGTTCAGACTTTGTTGTGGTACAGTTTAAAGATATGGACTCCAGTTATGCAAAAAGAGATGCTTTTACTGACTCTGCTATCAGTGCTAAAGTGAATGGCGAACACAAAGAGAAGGACCTGGAGCCCTGGGATGCAGGTGAACTCACAGCCAATGAGGAACTTGAGGCTTTGGAAAATGACGTATCTAATGGATGGGATCCCAATGATATGTTTCGATATAATGAAGAAAATTATGGTGTAGTGTCTACGTATGATAGCAGTTTATCTTCGTATACAGTGCCCTTAGAAAGAGATAACTCAGAAGAATTTTTAAAACGGGAAGCAAGGGCAAACCAGTTAGCAGAAGAAATTGAGTCAAGTGCCCAGTACAAAGCTCGAGTGGCCCTGGAAAATGATGATAGGAGTGAGGAAGAAAAATACACAGCAGTTCAGAGAAATTCCAGTGAACGTGAGGGGCACAGCATAAACACTAGGGAAAATAAATATATTCCTCCTGGACAAAGAAATAGAGAAGTCATATCCTGGGGAAGTGGGAGACAGAATTCACCGCGTATGGGCCAGCCTGGATCGGGCTCCATGCCATCAAGATCCACTTCTCACACTTCAGATTTCAACCCGAATTCTGGTTCAGACCAAAGAGTAGTTAATGGAGGTGTTCCCTGGCCATCGCCTTGCCCATCTCCTTCCTCTCGCCCACCTTCTCGCTACCAGTCAGGTCCCAACTCTCTTCCACCTCGGGCAGCCACCCCTACACGGCCGCCCTCCAGGCCCCCCTCGCGGCCATCCAGACCCCCGTCTCACCCCTCTGCTCATGGTTCTCCAGCTCCTGTCTCTACTATGCCTAAACGCATGTCTTCAGAAGGGCCTCCAAGGATGTCCCCAAAGGCCCAGCGACATCCTCGAAATCACAGAGTTTCTGCTGGGAGGGGTTCCATATCCAGTGGCCTAGAATTTGTATCCCACAACCCACCCAGTGAAGCAGCTACTCCTCCAGTAGCAAGGACCAGTCCCTCGGGGGGAACGTGGTCATCAGTGGTCAGTGGGGTTCCAAGATTATCCCCTAAAACTCATAGACCCAGGTCTCCCAGACAGAACAGTATTGGAAATACCCCCAGTGGGCCAGTTCTTGCTTCTCCCCAAGCTGGTATTATTCCAACTGAAGCTGTTGCCATGCCTATTCCAGCTGCATCTCCTACGCCTGCTAGTCCTGCATCGAACAGAGCTGTTACCCCTTCTAGTGAGGCTAAAGATTCCAGGCTTCAAGATCAGAGGCAGAACTCTCCTGCAGGGAATAAAGAAAATATTAAACCCAATGAAACATCACCTAGCTTCTCAAAAGCTGAAAACAAAGGTATATCACCAGTTGTTTCTGAACATAGAAAACAGATTGATGATTTAAAGAAATTTAAGAATGATTTTAGGTTACAGCCAAGTTCTACTTCTGAATCTATGGATCAACTACTAAACAAAAATAGAGAGGGAGAAAAATCAAGAGATTTGATCAAAGACAAAATTGAACCAAGTGCTAAGGATTCTTTCATTGAAAATAGCAGCAGCAACTGTACCAGTGGCAGCAGCAAGCCGAATAGCCCCAGCATTTCCCCTTCAATACTTAGTAACACGGAGCACAAGAGGGGACCTGAGGTCACTTCCCAAGGGGTTCAGACTTCCAGCCCAGCATGTAAACAAGAGAAAGACGATAAGGAAGAGAAGAAAGACGCAGCTGAGCAAGTTAGGAAATCAACATTGAATCCCAATGCAAAGGAGTTCAACCCACGTTCCTTCTCTCAGCCAAAGCCTTCTACTACCCCAACTTCACCTCGGCCTCAAGCACAACCTAGCCCATCTATGGTGGGTCATCAACAGCCAACTCCAGTTTATACTCAGCCTGTTTGTTTTGCACCAAATATGATGTATCCAGTCCCAGTGAGCCCAGGCGTGCAACCTTTATACCCAATACCTATGACGCCCATGCCAGTGAATCAAGCCAAGACATATAGAGCAGTACCAAATATGCCCCAACAGCGGCAAGACCAGCATCATCAGAGTGCCATGATGCACCCAGCGTCAGCAGCGGGCCCACCGATTGCAGCCACCCCACCAGCTTACTCCACGCAATATGTTGCCTACAGTCCTCAGCAGTTCCCAAATCAGCCCCTTGTTCAGCATGTGCCACATTATCAGTCTCAGCATCCTCATGTCTATAGTCCTGTAATACAGGGTAATGCTAGAATGATGGCACCACCAACACACGCCCAGCCTGGTTTAGTATCTTCTTCAGCAACTCAGTACGGGGCTCATGAGCAGACGCATGCGATGTATGCATGTCCCAAATTACCATACAACAAGGAGACAAGCCCTTCTTTCTACTTTGCCATTTCCACGGGCTCCCTTGCTCAGCAGTATGCGCACCCTAACGCTACCCTGCACCCACATACTCCACACCCTCAGCCTTCAGCTACCCCCACTGGACAGCAGCAAAGCCAACATGGTGGAAGTCATCCTGCACCCAGTCCTGTTCAGCACCATCAGCACCAGGCCGCCCAGGCTCTCCATCTGGCCAGTCCACAGCAGCAGTCAGCCATTTACCACGCGGGGCTTGCGCCAACTCCACCCTCCATGACACCTGCCTCCAACACGCAGTCGCCACAGAATAGTTTCCCAGCAGCACAACAGACTGTCTTTACGATCCATCCTTCTCACGTTCAGCCGGCGTATACCAACCCACCCCACATGGCCCACGTACCTCAGTGCGCCAGTGAGGCTCTGGCAAGGTGTGGGCTAGAGATGCGACTCAGTTGGATCTATCTCTCAGAAGGCTACCTTGCTCATGTACAGTCAGGAATGGTTCCTTCTCATCCAACTGCCCATGCGCCAATGATGCTAATGACGACACAGCCACCCGGCGGTCCCCAGGCCGCCCTCGCTCAAAGTGCACTACAGCCCATTCCAGTCTCGACAACAGCGCATTTCCCCTATATGACGCACCCTTCAGTACAAGCCCACCACCAACAGCAGTTGTAAGGCTGCCCTGGAGGAACCGAAAGGCCAAATTCCCTCCTCCCTTCTACTGCTTCTACCAACTGGAAGCACAGAAAACTAGAATTTCATTTATTTTGTTTTTAAAATATATATGTTGATTTCTTGTAACATCCAATAGGAATGCTAACAGTTCACTTGCAGTGGAAGATACTTGGACCGAGTAGAGGCATTTAGGAACTTGGGGGCTATTCCATAATTCCATATGCTGTTTCAGAGTCCCGCAGGTACCCCAGCTCTGCTTGCCGAAACTGGAAGTTATTTATTTTTTAATAACCCTTGAAAGTCATGAACACATCAGCTAGCAAAAGAAGTAACAAGAGTGATTCTTGCTGCTATTACTGCTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAATCAAGACTTGGAACGCCCTTTTACTAAACTTGACAAAGTTTCAGTAAATTCTTACCGTCAAACTGACGGATTATTATTTATAAATCAAGTTTGATGAGGTGATCACTGTCTACAGTGGTTCAACTTTTAAGTTAAGGGAAAAACTTTTACTTTGTAGATAATATAAAATAAAAACTTAAAAAAAATTTAAAAAATAAAAAAAGTTTTAAAAACTGAAAAAAAAAAA	Ataxin 2 mRNA變異體NM_0011310121.1 「智人ataxin 2 (ATXN2)，轉錄物變異體2，mRNA」美國國家生物技術資訊中心，2023年3月10日

在一些實施例中，調節性聚核苷酸包含引導股及乘客股，其中引導股靶向SEQ ID NO: 6428-6431中之一或多者(例如，其中之一者、兩者、三者或所有四者)或其三核苷酸重複擴增，且因此減少或消除SEQ ID NO: 6428-6431中之一或多者(例如，其中之一者、兩者、三者或所有四者)或其三核苷酸重複擴增的表現。在一些實施例中，靶向SEQ ID NO: 6428-6431中之任一者或其三核苷酸重複擴增的引導股與ATXN2 mRNA序列之區域完全互補。在一些實施例中，靶向SEQ ID NO: 6428-6431中之任一者或其三核苷酸重複擴增的引導股與彼ATXN2 mRNA序列之區域部分(例如，實質上)互補(例如，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%一致、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%互補)。在一些實施例中，引導股具有相對於ATXN2 mRNA之區域(例如，相對於SEQ ID NO: 6428-6431中之任一者或其三核苷酸重複擴增之區域)的至多1個、至多2個、至多3個、至多4個、至多5個、至多6個、至多7個、至多8個、至多9個或至多10個錯配。

在一些實施例中，乘客股與引導股完全互補。在一些實施例中，乘客股與引導股部分(例如實質上)互補(允許一或多個錯配)。在一些實施例中，乘客股與引導股至少70% (例如至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)互補。在一些實施例中，乘客股相對於引導股具有多至1個、多至2個、多至3個、多至4個、多至5個、多至6個、多至7個、多至8個、多至9個或多至10個錯配。

在一些實施例中，shRNA包含乘客股及引導股。在一些實施例中，siRNA包含乘客股及引導股。

在一些實施例中，調節性聚核苷酸結合至ATXN2 mRNA之編碼區。在一些實施例中，調節性聚核苷酸結合至ATXN2 mRNA之非編碼區。

在一些實施例中，本文中之揭示內容提供構築體，其允許藉由基因療法載體遞送之調節性聚核苷酸之經改善的表現。

在一些實施例中，本揭露提供構築體，其允許藉由基因療法載體遞送之調節性聚核苷酸之經改善的生物分佈。

在一些實施例中，本揭露提供構築體，其允許藉由基因療法載體遞送之調節性聚核苷酸之經改善之亞細胞分佈或運輸。

在一些實施例中，本揭露提供構築體，其允許藉由基因療法載體遞送之調節性聚核苷酸向溶酶體膜之經改善的運輸。

在一些實施例中，本揭露係關於一種組合物，其含有或包含編碼調節性聚核苷酸(用於減少或消除ATXN2 mRNA表現)之核酸序列或其功能片段或變異體；及關於在個體(例如人類個體)及/或疾病(例如ATXN2相關病症)之動物模型中活體外或活體內投與該組合物之方法。

在一些實施例中，本揭露提供編碼供用於AAV基因體之調節性聚核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，核苷酸序列進一步包含5' ITR序列、強化子序列、啟動子序列、內含子序列、多腺苷酸序列及3' ITR序列中之一或多者，例如全部。

在一些實施例中，AAV基因體編碼有效負載(payload)構築體，其包含編碼核酸序列及非編碼核酸序列之組合。

在一些實施例中，病毒基因體編碼超過一個有效負載。作為一個非限制性實例，編碼超過一個有效負載之病毒基因體可複製且封裝至一個病毒粒子中。用包含超過一個有效負載之病毒粒子轉導的目標細胞可表現各有效負載於單一細胞中。

在一些實施例中，病毒基因體編碼抑制性聚核苷酸，例如反義寡核苷酸(ASO)或RNAi劑(例如dsRNA、siRNA、shRNA、前miRNA(pre-miRNA)、初級miRNA(pri-miRNA)、miRNA、stRNA、lncRNA、piRNA或snoRNA)。在一些實施例中，調節劑為RNAi劑。在一些實施例中，RNAi劑為siRNA。在一些實施例中，RNAi劑為shRNA。在一些實施例中，調節劑為ASO。在一些實施例中，ASO或siRNA包含至少一個(例如一或多個或全部)經修飾之核苷酸。

編碼調節性聚核苷酸之病毒基因體可進一步包含或編碼可選標記物。可選標記物可包含基因序列或由表現於宿主細胞中之基因序列編碼之蛋白質或多肽，其允許由可表現或可不表現該可選標記物之細胞群體鑑別、選擇及/或純化宿主細胞。在一些實施例中，可選標記物提供抗性以存活於會殺死宿主細胞之選擇過程(諸如用抗生素處理)。在一些實施例中，抗生素可選標記物可包含一或多種抗生素抗性因子，包括(但不限於)新黴素(neomycin)抗性(例如neo)、潮黴素(hygromycin)抗性、卡那黴素(kanamycin)抗性，及/或嘌呤黴素(puromycin)抗性。

在一些實施例中，編碼調節性聚核苷酸之病毒基因體可包含可選標記物，包括(但不限於)β-內醯胺酶、螢光素酶、β-半乳糖苷酶，或任何其他報導基因，如同該術語在此項技術中所理解，包括細胞表面標記物，諸如CD4或經截短之神經生長因子(NGFR) (關於GFP，參見WO 96/23810；Heim等人, Current Biology2:178-182 (1996)；Heim等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1995)；或Heim等人, Science373:663-664 (1995)；關於β-內醯胺酶，參見WO 96/30540)；各文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，編碼可選標記物之病毒基因體可包含螢光蛋白。本文所描述之螢光蛋白可包含任何螢光標記物，包括(但不限於)綠色、黃色及/或紅色螢光蛋白(GFP、YFP及/或RFP)。在一些實施例中，可選標記物可包含人類流感血球凝集素(HA)標籤。

在某些實施例中，用於在目標細胞中表現之調節性聚核苷酸之核酸將併入病毒基因體中且位於兩個ITR序列之間。 病毒基因體組分 ： 分子骨架

在一些實施例中，調節性聚核苷酸之分子骨架為已知的或野生型初級微小RNA或前微小RNA。在其他實施例中，調節性聚核苷酸之分子骨架從頭開始設計。在一些實施例中，分子骨架連同有效負載(例如，乘客股及引導股)形成莖環結構。

在一些實施例中，分子骨架包含5'側接區域。在一些實施例中，分子骨架包含3'側接區域。在一些實施例中，分子骨架包含環區，其中環區存在於莖環結構之乘客股與引導股之間。在一些實施例中，分子骨架包含調節性聚核苷酸之一或多個模組之間的一或多個間隔子。調節性聚核苷酸之模組可包括5'側接區域、5'臂、環區、3'臂或3'側接區域。在一些實施例中，間隔子具有足夠的長度以形成序列之大約一個螺旋轉角。

在一些實施例中，分子骨架包含5'側接區域、環區及3'側接區域。在一些實施例中，調節性聚核苷酸在5′至3′方向上包含5′側接序列、包含乘客股或引導股的5′臂、環區、對應地包含引導股或乘客股的3′臂及3′側接序列。

可用於本文所描述之分子骨架中的5′側接區域、環區及3′側接區域的例示性序列展示於表7-表9中。表 7. 分子骨架之例示性 5 ' 側接區域

名稱	序列	SEQ ID NO
5F1	UUUAUGCCUCAUCCUCUGAGUGCUGAAGGCUUGCUGUAGGCUGUAUGCUG	6413
5F2	GUGCUGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCUCCCGCAGAACACCAUGCGCUCUUCGGAA	6414
5F3	GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGUGAGCUGAGUGGGCCAGGGACUGGGAGAAGGAGUGAGGAGGCAGGGCCGGCAUGCCUCUGCUGCUGGCCAGA	6415
5F4	GUGCUGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCUCCCGCAGAACACCAUGCGCUCUUCGGGA	6416

表 8. 分子骨架之例示性環區

名稱	序列	SEQ ID NO
L1	UGUGACCUGG	6417
L2	UGUGAUUUGG	6418
L3	UAUAAUUUGG	6419
L4	CCUGACCCAGU	6420
L5	GUCUGCACCUGUCACUAG	6421

表 9 . 分子骨架之例示性 3' 側接區域

名稱	序列	SEQ ID NO
3F1	AGUGUAUGAUGCCUGUUACUAGCAUUCACAUGGAACAAAUUGCUGCCGUG	6422
3F2	CUGAGGAGCGCCUUGACAGCAGCCAUGGGAGGGCCGCCCCCUACCUCAGUGA	6423
3F3	CUGUGGAGCGCCUUGACAGCAGCCAUGGGAGGGCCGCCCCCUACCUCAGUGA	6424
3F4	UGGCCGUGUAGUGCUACCCAGCGCUGGCUGCCUCCUCAGCAUUGCAAUUCCUCUCCCAUCUGGGCACCAGUCAGCUACCCUGGUGGGAAUCUGGGUAGCC	6425
3F5	GGCCGUGUAGUGCUACCCAGCGCUGGCUGCCUCCUCAGCAUUGCAAUUCCUCUCCCAUCUGGGCACCAGUCAGCUACCCUGGUGGGAAUCUGGGUAGCC	6426
3F6	UCCUGAGGAGCGCCUUGACAGCAGCCAUGGGAGGGCCGCCCCCUACCUCAGUGA	6427

在一些實施例中，分子骨架包含5'側接區域，其包含SEQ ID NO: 6413-6416中之任一者，或與SEQ ID NO: 6413-6416中之任一者至少90%一致(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致)的核苷酸序列；環區，其包含SEQ ID NO: 6417-6421中之任一者，或與SEQ ID NO: 6417-6421中之任一者至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的核苷酸序列；及3'側接區域，其包含SEQ ID NO: 6422-6427中之任一者，或與SEQ ID NO: 6422-6427中之任一者至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致的核苷酸序列。

在一些實施例中，分子骨架包含5'側接區域，其包含SEQ ID NO: 6413-6416中之任一者；環區，其包含SEQ ID NO: 6417-6421中之任一者；及3'側接區域，其包含SEQ ID NO: 6422-6427中之任一者。

在一些實施例中，分子骨架包含5'側接區域，其包含SEQ ID NO: 6414或SEQ ID NO: 6415；環區，其包含SEQ ID NO: 6417、SEQ ID NO: 6418或SEQ ID NO: 6421；及3'側接區域，其包含SEQ ID NO: 6422、SEQ ID NO: 6423、SEQ ID NO: 6424或SEQ ID NO: 6425。在一些實施例中，分子骨架包含5'側接區域，其包含SEQ ID NO: 6414或SEQ ID NO: 6415；環區，其包含SEQ ID NO: 6417、SEQ ID NO: 6418或SEQ ID NO: 6421；及3'側接區域，其包含SEQ ID NO: 6423、SEQ ID NO: 6424或SEQ ID NO: 6425。

在一些實施例中，分子骨架包含有包含SEQ ID NO: 6414之5'側接區域、包含SEQ ID NO: 6417之環區及包含SEQ ID NO: 6423之3'側接區域。在一些實施例中，分子骨架包含有包含SEQ ID NO: 6415之5'側接區域、包含SEQ ID NO: 6421之環區及包含SEQ ID NO: 6425之3'側接區域。在一些實施例中，分子骨架包含有包含SEQ ID NO: 6414之5'側接區域、包含SEQ ID NO: 6417之環區及包含SEQ ID NO: 6424之3'側接區域。在一些實施例中，分子骨架包含有包含SEQ ID NO: 6414之5'側接區域、包含SEQ ID NO: 6418之環區及包含SEQ ID NO: 6423之3'側接區域。 例示性 AAV 衣殼序列

在一些實施例中，本文所述之病毒基因體(例如AAV病毒基因體、AAV基因體或載體基因體)包含可操作地連接至用於減少或消除ATXN2 mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸的啟動子。在一些實施例中，病毒基因體進一步包含反向末端重複區域、強化子、內含子、多腺苷酸區域或其組合。在一些實施例中，AAV粒子包含編碼衣殼蛋白，例如結構蛋白之病毒基因體。在一些實施例中，衣殼蛋白包含VP1多肽、VP2多肽及/或VP3多肽。在一些實施例中，VP1多肽、VP2多肽及/或VP3多肽由至少一種Cap基因編碼。在一些實施例中，AAV病毒基因體進一步包含編碼Rep蛋白，例如非結構蛋白之核酸。在一些實施例中，Rep蛋白包含Rep78蛋白、Rep68蛋白、Rep52蛋白及/或Rep40蛋白。在一些實施例中，Rep78蛋白、Rep68蛋白、Rep52蛋白及/或Rep40蛋白由至少一種Rep基因編碼。

在一些實施例中，AAV粒子包含編碼用於減少或消除ATXN2 mRNA表現之調節性聚核苷酸的病毒基因體，其中該病毒基因體封裝於包含選自表3或表4之胺基酸序列的AAV衣殼變異體中。

在一些實施例中，包含編碼用於減少或消除ATXN2 mRNA表現之調節性聚核苷酸之病毒基因體的AAV粒子包含AAV衣殼變異體，該AAV衣殼變異體包含：具有式[N1]-[N2]-[N3]之胺基酸序列，其中：(i) [N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者為G；(ii) [N2]包含SPH之胺基酸序列；且(iii) [N3]包含X4、X5及X6，其中X4、X5或X6中之至少一者為鹼性胺基酸，例如K或R；其中[N1]-[N2]-[N3]存在於高變環IV中；且其中AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 138之位置203-736的胺基酸序列具有至少95%一致性的胺基酸序列。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含HDSPHK之胺基酸序列(SEQ ID NO: 2)，其存在於環IV中，例如在根據SEQ ID NO: 982編號之胺基酸449-460之間(亦即，在對應於SEQ ID NO: 982中之序列位置的序列位置處)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與其至少95%一致(例如，至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致)的胺基酸序列或由其組成；(ii) VP2蛋白，其包含根據SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列或與其至少95%一致(例如，至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致)的胺基酸序列或由其組成；及/或(iii) VP3蛋白，其包含根據SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列或與其至少95%一致(例如，至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致)的胺基酸序列或由其組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其存在於環IV中，例如在根據SEQ ID NO: 36編號之胺基酸449-460之間(亦即，在對應於SEQ ID NO: 36中之序列位置的序列位置處)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 36編號之位置451處之胺基酸E、位置452處之胺基酸R及位置453處之胺基酸V。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i)緊接在根據SEQ ID NO: 36編號之位置455之後(例如在位置456-461處)存在的SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)；及(ii)根據SEQ ID NO: 36編號之位置451處之胺基酸E、位置452處之胺基酸R及位置453處之胺基酸V。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含在環IV中，例如在根據SEQ ID NO: 36編號之胺基酸449-460之間的KTERVSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3589)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或與其至少95%一致(例如，至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致)的胺基酸序列或由其組成；(ii) VP2蛋白，其包含根據SEQ ID NO: 36之位置138-742的胺基酸序列或與其至少95%一致(例如，至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致)的胺基酸序列或由其組成；及/或(iii) VP3蛋白，其包含根據SEQ ID NO: 36之位置203-742的胺基酸序列或與其至少95%一致(例如，至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致)的胺基酸序列或由其組成。

在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SPSHKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其存在於環IV中，例如在根據SEQ ID NO: 4編號之胺基酸449-460之間(亦即，在對應於SEQ ID NO: 4中之序列位置的序列位置處)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含根據SEQ ID NO: 4編號之位置451處之胺基酸E及位置453處之胺基酸V。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i)緊接在根據SEQ ID NO: 4編號之位置455之後(例如在位置456-461處)存在的SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)；及(ii)根據SEQ ID NO: 4編號之位置451處之胺基酸E及位置453處之胺基酸V。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含在環IV中，例如在根據SEQ ID NO: 4編號之胺基酸449-460之間的KTENVSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3272)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或與其至少95%一致(例如，至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致)的胺基酸序列或由其組成；(ii) VP2蛋白，其包含根據SEQ ID NO: 4之位置138-742的胺基酸序列或與其至少95%一致(例如，至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致)的胺基酸序列或由其組成；及/或(iii) VP3蛋白，其包含根據SEQ ID NO: 4之位置203-742的胺基酸序列或與其至少95%一致(例如，至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致)的胺基酸序列或由其組成。

在一些實施例中，AAV粒子包含病毒基因體，該病毒基因體包含有包含本揭露之調節性聚核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV粒子之AAV衣殼包含SEQ ID NO: 982。

在一些實施例中，AAV粒子包含病毒基因體，該病毒基因體包含有包含本揭露之調節性聚核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV粒子之AAV衣殼包含SEQ ID NO: 36。

在一些實施例中，AAV粒子包含病毒基因體，該病毒基因體包含有包含本揭露之調節性聚核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV粒子之AAV衣殼包含SEQ ID NO: 4。

在一些實施例中，包含病毒基因體之AAV粒子(該病毒基因體包含有包含本揭露之調節性聚核苷酸的核苷酸序列)包含AAV衣殼變異體，該AAV衣殼變異體包含選自表3或表4之胺基酸序列。

在一些實施例中，本揭露提供包含上文所鑑別之病毒基因體及/或衣殼變異體之載體、細胞及/或AAV粒子。 自互補及單股載體

在一些實施例中，本揭露中所用之AAV病毒基因體為單股的。

在一些實施例中，AAV病毒基因體能夠形成雙股DNA。在一些實施例中，AAV病毒基因體為自互補的。參見例如美國專利第7,465,583號。scAAV粒子含有黏接在一起以形成雙股DNA之兩個DNA股。藉由跳過第二股合成，scAAV允許在細胞中快速表現。

用於生產及/或修飾AAV病毒基因體及粒子(諸如假型化AAV粒子)之方法揭示於此項技術中(國際專利公開案第WO200028004號；第WO200123001號；第WO2004112727號；第WO 2005005610號及第WO 2005072364號，該等案中之各者之內容以全文引用之方式併入本文中。 II. AAV 生產

本文所揭示之病毒生產描述用於生產AAV粒子(具有經增強、經改善及/或經增加之對目標組織的向性)，例如包含AAV衣殼變異體之可用於接觸目標細胞以遞送有效負載之AAV粒子的製程及方法。

在一些實施例中，本文揭示一種製備本揭示之AAV粒子，例如包含本文所揭示之AAV衣殼變異體之AAV粒子的方法，其中該方法包含：(i)提供包含病毒基因體之細胞及(ii)在適合於將病毒基因體囊封於AAV衣殼變異體中之條件下培育細胞；藉此製備該AAV粒子。在一些實施例中，該方法包含在步驟(i)之前，將包含病毒基因體之核酸引入細胞中。在一些實施例中，該方法包含在步驟(i)之前將編碼AAV衣殼變異體之核酸引入細胞中。在一些實施例中，細胞包含哺乳動物細胞(例如HEK293細胞)、昆蟲細胞(例如Sf9細胞)或細菌細胞。在一些實施例中，本文所描述之AAV粒子為經分離之AAV粒子。在一些實施例中，本文所描述之AAV粒子為重組AAV粒子。

此項技術中已知之任何方法皆可用於製備AAV粒子。在一些實施例中，AAV粒子在哺乳動物細胞(例如HEK293細胞)中產生。在一些實施例中，AAV粒子在昆蟲細胞(例如Sf9細胞)中產生。

製備AAV粒子之方法為此項技術中熟知的且描述於例如以下中：美國專利第US6204059號、第US5756283號、第US6258595號、第US6261551號、第US6270996號、第US6281010號、第US6365394號、第US6475769號、第US6482634號、第US6485966號、第US6943019號、第US6953690號、第US7022519號、第US7238526號、第US7291498號及第US7491508號、第US5064764號、第US6194191號、第US6566118號、第US8137948號；或國際公開案第WO1996039530號、第WO1998010088號、第WO1999014354號、第WO1999015685號、第WO1999047691號、第WO2000055342號、第WO2000075353號及第WO2001023597號；Methods In Molecular Biology, Richard編, Humana Press, NJ (1995)；O'Reilly等人, Baculovirus Expression Vectors, A Laboratory Manual, Oxford Univ. Press (1994)；Samulski等人, J. Vir.63:3822-8 (1989)；Kajigaya等人, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA88: 4646-50 (1991)；Ruffing等人, J. Vir.66:6922-30 (1992)；Kimbauer等人, Vir.,219:37-44 (1996)；Zhao等人, Vir.272:382-93 (2000)；該等文獻中之各者的內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，使用國際專利公開案WO2015191508中所描述之方法製備AAV粒子，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。 III. 醫藥組合物

本揭露另外提供一種治療例如人類個體之ATXN2相關病症的方法，其包含向個體投與本文所描述之AAV聚核苷酸或AAV基因體中之任一者或向個體投與包含該AAV聚核苷酸或AAV基因體之粒子，或向個體投與包括醫藥組合物之所描述之組合物中之任一者。

在一些實施例中，本文所描述之組合物包含AAV聚核苷酸或AAV基因體或AAV粒子及至少一種賦形劑。

儘管本文所提供之醫藥組合物(例如包含有包含調節性聚核苷酸編碼序列之AAV粒子)主要係針對適用於向人類投與之醫藥組合物，但熟習此項技術者應瞭解，該等組合物可適用於向任何其他動物(例如非人類哺乳動物)投與。應充分理解，為使組合物適用於向各種非人類動物投與，對適用於向人類投與之醫藥組合物進行修改，且一般熟練的獸醫藥理學家可僅用一般實驗(若存在)設計及/或進行該等修改。考慮投與醫藥組合物的個體包括但不限於人類及/或其他靈長類動物；哺乳動物，包括商業上相關之哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、貓、犬、小鼠及/或大鼠；及/或禽鳥，包括商業上相關之禽鳥，諸如家禽、雞、鴨、鵝及/或火雞。

在一些實施例中，向人類，例如人類患者或人類個體投與組合物。

在一些實施例中，本文所描述之AAV粒子調配物可含有編碼至少一種用於減少或消除ATXN2 (例如異常表現、異常活性的或突變型ATXN2)表現之調節性聚核苷酸的核酸。在一些實施例中，調配物可含有編碼1、2、3、4或5種用於減少或消除ATXN2 (例如異常表現、異常活性的或突變型ATXN2)表現之調節性聚核苷酸的核酸。在一些實施例中，調節性聚核苷酸為用於減少或消除ATXN2 mRNA表現(藉此減少或消除ATXN2蛋白)之調節性聚核苷酸。

根據本揭露之醫藥組合物可以批量、以單一單位劑量形式及/或以複數個單一單位劑量形式製備、封裝及/或出售。依本文所用，「單位劑量」係指包含預定量之活性成分之醫藥組合物的離散量。活性成分之量通常等於將向個體投與之活性成分之劑量及/或此類劑量之適宜分數，例如此類劑量之一半或三分之一。 IV. 調配物

本文所描述之AAV醫藥組合物之調配物可藉由藥理學技術中已知或此後研發之任何方法來製備。一般而言，該等製備方法包括以下步驟：使活性成分與賦形劑及/或一或多種其他附屬成分結合，且隨後視需要及/或期望地將產物分割、塑形及/或封裝成所需單劑量或多劑量單元。

根據本揭露之醫藥組合物中活性成分、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何額外成分之相對量將視治療之個體之身分、體型及/或病狀且進一步視組合物投與之途徑而變化。

舉例而言，組合物可包含約0.1%至約99% (w/w)之活性成分。舉例而言，組合物可包含約0.1%至約100%，例如約0.5%至約50%、約1%至約30%、約5%至約80%或至少80% (w/w)活性成分。

本揭露之AAV粒子可使用一或多種賦形劑調配以：(1)提高穩定性；(2)增加細胞轉染或轉導；(3)准許持續或延遲釋放；(4)改變生物分佈(例如，將病毒粒子靶向特定組織或細胞類型)；(5)增加所編碼蛋白質之活體內轉譯；(6)改變所編碼蛋白質之活體內釋放曲線及/或(7)允許調節性聚核苷酸之可調節表現。

本揭露之調配物可包括但不限於生理鹽水、類脂質、脂質體、脂質奈米粒子、聚合物、脂複合體、核-殼奈米粒子、肽、蛋白質、經病毒載體轉染之細胞(例如，用於移植至個體中)、奈米粒子模擬物以及其組合。此外，本揭露之病毒載體可使用自組裝核酸奈米粒子調配。

在一些實施例中，編碼調節性聚核苷酸之病毒載體可經調配以最佳化比重(baricity)及/或滲透壓度。在一些實施例中，調配物之比重及/或滲透壓度可經最佳化以確保中樞神經系統或中樞神經系統之區域或組分中之最佳藥物分佈。 賦形劑

本揭露之調配物可包括一或多種賦形劑，該一或多種賦形劑各自呈共同增加AAV粒子之穩定性、增加由病毒粒子進行之細胞轉染或轉導、增加病毒粒子編碼之蛋白質之表現及/或改變AAV粒子編碼之蛋白質之釋放曲線的量。在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑可為至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%純的。在一些實施例中，賦形劑經批准用於人類及獸醫學用途。在一些實施例中，賦形劑可經美國食品及藥物管理局(United States Food and Drug Administration)批准。在一些實施例中，賦形劑可為醫藥級。在一些實施例中，賦形劑可滿足美國藥典(United States Pharmacopoeia，USP)、歐洲藥典(European Pharmacopoeia，EP)、英國藥典(British Pharmacopoeia)及/或國際藥典(International Pharmacopoeia)之標準。

依本文所用之賦形劑包括但不限於適用於所需特定劑型之任何及全部溶劑、分散介質、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、界面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑及其類似物。用於調配醫藥組合物之各種賦形劑及用於製備組合物之技術為此項技術中已知的(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, A. R. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006；該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中)。除非任何習知賦形劑介質與物質或其衍生物不相容，諸如產生任何所不希望的生物作用或另外以有害方式與醫藥組合物之任何其他組分相互作用，否則本發明之範疇內可涵蓋使用習知賦形劑介質。 非活性成分

在一些實施例中，AAV調配物可包含至少一種賦形劑，該至少一種賦形劑為非活性成分。依本文所用，術語「非活性成分」係指一或多種對調配物中所包括之醫藥組合物之活性無貢獻之藥劑。在一些實施例中，可用於本揭露之調配物中之非活性成分可全部、皆未或其中一些經美國食品及藥物管理局(FDA)批准。

AAV粒子之調配物可包括陽離子或陰離子。在一些實施例中，調配物包括金屬陽離子，諸如但不限於Zn ²⁺、Ca ²⁺、Cu ²⁺、Mg ⁺或其組合。在一個實施例中，調配物可包括與金屬陽離子複合之聚合物或聚核苷酸(參見例如美國專利第6,265,389號及第6,555,525號，該等專利中之各者之內容以全文引用之方式併入本文中)。 V. 用途及應用

本揭露之組合物可投與至個體或用於製造供向具有異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白之個體投與用的藥物。依本文所用，「與異常ATXN2含量相關」或「與增加之表現相關」意謂疾病之一或多種症狀係由目標組織中或諸如血液之生物體液中的異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白引起。與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之疾病或病狀可為中樞神經系統之病症及/或神經及/或神經肌肉病症。本文亦特別考慮脊髓小腦性失調症2型(SCA2)及相關病症，例如由具有三核苷酸重複擴增(例如具有32個或更多個CAG重複(SEQ ID NO: 6435)之ATXN2) (polyQ擴增)之ATXN2基因產物之表現引起的相關病症。

本揭露藉由提供可藉由用於治療ATXN2相關病症之基於AAV之組合物及複合物遞送的ATXN2相關治療來解決對新技術之需求。

在一些實施例中，本揭露提供一種治療在ATXN2基因中具有至少一種突變之SCA2的方法。在某些實施例中，可向個體投與包括用於減少或消除ATXN2表現之調節性聚核苷酸的AAV粒子以治療SCA2。在一些實施例中，投與包含病毒基因體之AAV粒子(該等病毒基因體編碼用於減少或消除ATXN2 mRNA表現之調節性聚核苷酸)可保護中樞神經系統細胞及/或組織免於細胞死亡。

在一些實施例中，AAV粒子之遞送可中斷或減緩ATXN2相關病症之進展。在某些實施例中，AAV粒子之遞送改善ATXN2相關病症之症狀，包括例如ATXN2相關病症之認知、肌肉、物理及感覺症狀。

在一些實施例中，本揭露涵蓋將醫藥、預防、診斷或成像組合物與可改善其生物可用性、減弱及/或調節其代謝及/或修改其在體內之分佈的藥劑組合遞送。

在某些實施例中，本文所描述之醫藥組合物用作研究工具，尤其在使用諸如HEK293T之人類細胞株的活體外研究中及將在人類臨床試驗之前進行的非人類靈長類動物中之活體內測試中。 CNS 疾病

本揭露提供一種用於治療哺乳動物個體(包括人類個體)之疾病、病症及/或病狀的方法，其包含向個體投與表現本文所描述之調節性聚核苷酸的病毒粒子(例如AAV、AAV粒子或AAV病毒基因體)中之任一者或向個體投與包含該AAV粒子或AAV基因體之粒子，或向個體投與包括醫藥組合物的所描述之組合物中之任一者。

在一些實施例中，本揭露之AAV粒子透過遞送功能性有效負載，該功能性有效負載為包含調節性聚核苷酸之治療產物，該調節性聚核苷酸可調節CNS中之基因產物的含量或功能。

功能性有效負載可在有需要之個體中緩解或減輕由基因產物之含量及/或功能異常(例如蛋白質之不存在或缺陷)引起的症狀，或在有需要之個體中以其他方式為CNS病症提供益處。

作為非限制性實例，藉由本揭露之AAV粒子遞送之伴隨或組合治療產物可包括但不限於生長及滋養因子、細胞介素、激素、神經傳遞質、酶、抗細胞凋亡因子、血管生成因子、調節性聚核苷酸及已知在諸如ATXN2相關病症之病理性病症中突變的任何蛋白質。

在一些實施例中，本揭露之AAV粒子可用於治療與CNS之生長及發育障礙相關之疾病，例如神經發育性病症。在一些實施例中，此類神經發育性病症可能由基因突變引起。

在一些實施例中，神經病症可為具有運動及/或感覺症狀之功能性神經病症，其在神經學上源於CNS。作為非限制性實例，功能性神經及/或神經肌肉病症可為慢性疼痛、癲癇發作、言語問題、不自主運動、睡眠紊亂、肌強直、肌無力、心臟傳導異常、學習困難或低張症。

在一些實施例中，神經或神經肌肉疾病、病症及/或病狀為ATXN2相關病症。在一些實施例中，使用針對ATXN2相關病症之已知分析方法及比較組，AAV粒子之遞送可中斷或減緩ATXN2相關病症之疾病進展10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或超過95%。作為非限制性實例，AAV粒子之遞送可中斷或減緩如藉由CNS細胞中之膽固醇積聚所量測之ATXN2相關病症的進展(如例如藉由非律平(filipin)染色及定量所測定)。

在一些實施例中，本文所描述之AAV粒子的遞送使組織中ATXN2蛋白之量增加1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%或超過100%。在一些實施例中，編碼有效負載之AAV粒子可減少組織中ATXN2蛋白之量，此可有效減輕視情況由三核苷酸重複序列(及因此polyQ)擴增引起的與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之疾病的一或多種症狀。

在一些實施例中，本文所描述之AAV粒子及AAV病毒基因體在向個體投與或引入目標細胞後，使ATXN2活性降低，為相對於基線ATXN2活性的1/2-1/3。在具有異常ATXN2活性之個體或目標細胞的情況下，如在患有ATXN2相關病症之個體或在ATXN2基因中攜帶至少一種突變之細胞或組織的情況下，本文所描述之AAV粒子及AAV病毒基因體遞送調節性聚核苷酸以抑制異常ATXN2之活性且使ATXN2活性恢復至正常水平，該等正常含量如藉由在不罹患ATXN2相關病症或未攜帶ATXN2基因突變之個體、組織及細胞中的ATXN2活性水平所定義。 治療應用

本揭露另外提供治療哺乳動物個體(包括人類個體)之非感染性疾病及/或病症之方法，其包含向個體投與本文所描述之AAV粒子或醫藥組合物中之任一者。在一些實施例中，根據本文所描述之方法治療之非感染性疾病及/或病症包括但不限於脊髓小腦性失調症2型(SCA2)。

本揭露提供一種向包括人類個體之有需要之個體投與治療有效量之本揭露之AAV粒子來減慢、停止或逆轉疾病進展的方法。作為非限制性實例，疾病進展可藉由熟習此項技術者已知之測試或診斷工具來量測。作為另一非限制性實例，疾病進展可藉由個體之腦部、CSF或其他組織或體液之病理學特徵之變化來量測。 VI. AAV 粒子之遞送 向細胞遞送

在一些態樣中，本揭露提供一種向細胞或組織遞送上文所描述之AAV粒子中之任一者的方法，其包含使細胞或組織與該AAV粒子接觸或使細胞或組織與包含該AAV粒子之調配物接觸，或使細胞或組織與包括醫藥組合物的所描述之組合物中之任一者接觸。將AAV粒子遞送至細胞或組織之方法可活體外、離體或活體內實現。 向個體遞送

在一些態樣中，本揭露另外提供一種向個體(包括哺乳動物個體)遞送上文所描述之AAV粒子中之任一者的方法，其包含向個體投與該AAV粒子，或向個體投與包含該AAV粒子之調配物，或向個體投與包括醫藥組合物的所描述之組合物中之任一者。

在一些實施例中，AAV粒子可經遞送以繞過解剖學阻塞物(anatomical blockage)(例如，血腦障壁)。

在一些實施例中，AAV粒子可經調配及藉由相較於經口遞送增加藥物作用速度之途徑來遞送至個體。

在一些實施例中，AAV粒子可使用鞘內輸注來進行遞送。

在一些實施例中，可使用彈丸輸注向個體投與本文所描述之AAV粒子。

在一些實施例中，AAV粒子可以持續輸注及/或彈丸輸注形式遞送。各遞送部位可使用不同給藥方案，或可針對各遞送部位使用相同給藥方案。作為非限制性實例，遞送部位可在頸部及腰部區域中。作為另一非限制性實例，遞送部位可在頸部區域中。作為另一非限制性實例，遞送部位可在腰部區域中。

在一些實施例中，AAV粒子可經由單一投與途徑遞送至個體。

在一些實施例中，AAV粒子可經由多部位投與途徑遞送至個體。舉例而言，可在2、3、4、5或超過5個部位處向個體投與AAV粒子。

在一些實施例中，可使用歷經數分鐘、數小時或數天時段之持續遞送向個體投與本文所描述之AAV粒子。輸注速率可視個體、分佈、調配物或熟習此項技術者已知之另一遞送參數而改變。

在一些實施例中，若使用AAV粒子之持續遞送(持續輸注)，則持續輸注可持續1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時或超過24小時。

在一些實施例中，可在投與之前評估顱內壓。可基於個體之顱內壓最佳化途徑、體積、AAV粒子濃度、輸注持續時間及/或載體效價。

在一些實施例中，可藉由全身遞送來遞送AAV粒子。在一些實施例中，全身遞送可藉由血管內投與來進行。在一些實施例中，全身遞送可藉由靜脈內投與來進行。

在一些實施例中，可藉由注射至CSF路徑中來遞送AAV粒子。遞送至CSF路徑之非限制性實例包括鞘內及腦室內投與。

在一些實施例中，靜脈內投與本文所描述之AAV粒子。

在一些實施例中，AAV粒子可藉由直接(實質內)注射至器官之物質中，例如腦之一或多個區域中來進行遞送。

在一些實施例中，AAV粒子可藉由軟膜下注射至脊髓中來進行遞送。舉例而言，可將個體置於脊椎固定設備中。可進行背椎板切除術以暴露脊髓。導引管及XYZ操縱器可用於輔助導管置放。軟膜下導管可藉由使導管自導引管向前而置於軟膜下空間中，且AAV粒子可經由導管注射(Miyanohara等人, Mol Ther Methods Clin Dev. 2016; 3: 16046)。在一些情況下，AAV粒子可注射至頸部軟膜下空間。在一些情況下，AAV粒子可注射至胸部軟膜下空間。

在一些實施例中，AAV粒子可藉由直接注射至個體之CNS來進行遞送。在一些實施例中，直接注射為腦內注射、腦實質內注射、鞘內注射、大池內注射或其任何組合。在一些實施例中，直接注射至個體之CNS包含對流增強遞送(CED)。在一些實施例中，投與包含周邊注射。在一些實施例中，周邊注射為靜脈內注射。

在一些實施例中，AAV粒子可遞送至個體，以便藉由轉導此等CNS區域中之細胞來降低尾核、殼核、丘腦、上丘、皮質及/或胼胝體中之突變型ATXN2 mRNA含量。轉導率亦可稱為對於調節性聚核苷酸呈陽性之細胞的量。轉導率可為此等CNS區域中的細胞的大於或等於1%、大於或等於5%、大於或等於10%、大於或等於15%、大於或等於20%、大於或等於25%、大於或等於30%、大於或等於35%、大於或等於40%、大於或等於45%、大於或等於50%、大於或等於55%、大於或等於60%、大於或等於65%、大於或等於70%、大於或等於75%、大於或等於80%、大於或等於85%、大於或等於90%、大於或等於95%或大於或等於99%。

在一些實施例中，將包含編碼本文所描述之調節性聚核苷酸之病毒基因體的AAV粒子遞送至尾核-殼核、丘腦、上丘、皮質及/或胼胝體中之神經元將引起調節性聚核苷酸之表現增加及/或突變型ATXN2 mRNA之表現減少。調節性聚核苷酸之表現增加及/或突變型ATXN2 mRNA之表現減少可引起此等CNS區域中各種細胞類型之存活率及/或功能改善及/或ATXN2相關病症之改善。

在一些實施例中，可將AAV粒子遞送至個體以便建立調節性聚核苷酸在整個CNS中之廣泛分佈，例如藉由向個體之丘腦投與AAV粒子來實現。

在一些實施例中，調節性聚核苷酸蛋白之表現增加可引起步態、感覺能力、移動及力量之協調、功能性能力、認知及/或生活品質改善。投與

在一些實施例中，本揭露提供包含向有需要之個體投與包含根據本揭露之有效負載構築體的病毒載體的方法。可使用對治療或診斷與異常ATXN2蛋白表現或活性或者突變型ATXN2蛋白相關之疾病、病症及/或病狀有效的任何量及任何投與途徑向個體投與病毒載體醫藥、診斷或預防組合物。在一些實施例中，疾病、病症及/或病狀為ATXN2相關病症(例如SCA2)。

根據本揭露之組合物可以單位劑型調配以易於投與及劑量均勻。然而，應理解，本揭露之組合物的每日總用量可由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。針對任何特定患者之特定治療有效、預防有效或適當成像劑量水平將視多種因素而定，該等多種因素包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與時間、投與途徑及所採用之特定蛋白質之排泄速率；治療之持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫學技術中熟知之類似因素。

在某些實施例中，所需劑量可使用多次投與(例如兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投與)進行遞送。當採用多次投與時，可使用分次給藥方案，諸如本文所描述之彼等方案。依本文所用，「分次劑量」係將單一單位劑量或每日總劑量分為兩次或更多次劑量，例如單一單位劑量之兩次或更多次投與。依本文所用，「單一單位劑量」為以一個劑量/一次性/單一途徑/單一接觸點中投與(例如單次投與事件)之任何治療性組合物的劑量。在一些實施例中，單一單位劑量以離散劑型(例如錠劑、膠囊、貼片、已裝載之注射器、小瓶等)提供。依本文所用，「每日總劑量」為在24小時時段中給與或開處之量。其可以單一單位劑量形式進行投與。病毒粒子可僅調配於緩衝液中或調配於本文所描述之調配物中。

在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物可調配成局部、鼻內、肺、氣管內或可注射劑型。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物可以適用於靜脈內、眼內、玻璃體內、肌內、心內、腹膜內及/或皮下投與之劑型調配。

在一些實施例中，遞送本文所描述之AAV粒子產生極少因為AAV粒子之遞送而導致的嚴重不良事件(SAE)。組合

AAV粒子可與一或多種其他治療劑、預防劑、診斷劑或成像劑組合使用。儘管此等遞送方法在本揭露之範疇內，但片語「與…組合」並不意欲要求該等藥劑必須同時投與及/或經調配以一起遞送。組合物可與一或多種其他所需治療劑或醫療程序同時、在其之前或在其之後投與。一般而言，各藥劑將以根據彼藥劑所確定的劑量及/或時程來投與。在一些實施例中，本揭露涵蓋將醫藥、預防、診斷或成像組合物與可改善其生物可用性、減弱及/或調節其代謝及/或修改其在體內之分佈的藥劑組合遞送。

治療劑可由美國食品及藥物管理局批准且可處於臨床試驗中或處於臨床前研究階段。治療劑可利用此項技術中已知的任何治療模式，作為非限制性實例，包括基因靜默或干擾(亦即，miRNA、siRNA、RNAi、shRNA)、基因編輯(亦即，TALEN、CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶)以及基因、蛋白質或酶置換。

在一些實施例中，至少一種額外治療劑及/或療法包含用於治療SCA2相關病症之藥劑及/或療法。在一些實施例中，用於治療SCA2相關病症之至少一種額外治療劑及/或療法包含酶替代療法(ERT)(例如，伊米苷酶(imiglucerase)、維拉苷酶(velaglucerase) α或塔利苷酶(taliglucerase) α)；受質減少療法(SRT)(例如，依利格魯司特(eliglustat)或美格魯特(miglustat))、左旋多巴(levodopa)、卡比多巴(carbidopa)、沙芬醯胺(Safinamide)、多巴胺促效劑(例如，普拉克索(pramipexole)、羅替戈汀(rotigotine)或羅匹尼洛(ropinirole))、多巴胺拮抗劑(例如，喹硫平(quetiapine)、氯氮平(clozapine))、抗膽鹼激導性劑(例如，苯紮托品(benztropine)或苯海索(trihexyphenidyl))、膽鹼酯酶抑制劑(例如，雷斯替明(rivastigmine)、多奈哌齊(donepezil)或加蘭他敏(galantamine))、N-甲基-d-天冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑(例如，美金剛胺(memantine))或其組合。

在一些實施例中，至少一種額外治療劑及/或療法包含免疫抑制劑。在一些實施例中，可在投與本文所描述之AAV粒子或醫藥組合物之前向個體投與免疫抑制劑。在一些實施例中，可與投與本文所描述之AAV粒子或醫藥組合物的同時向個體投與免疫抑制劑。在一些實施例中，可在投與本文所描述之AAV粒子或醫藥組合物之後向個體投與免疫抑制劑。在一些實施例中，向正在接受或已接受免疫抑制劑之個體投與AAV粒子或醫藥組合物。在一些實施例中，免疫抑制劑包含皮質類固醇(例如且不限於普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠及/或地塞米松)、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、他克莫司、利妥昔單抗及/或艾庫組單抗羥氯奎。在一些實施例中，皮質類固醇包含普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠及/或地塞米松。 表現之量測

來自病毒基因體之調節性聚核苷酸的表現可使用此項技術中已知之各種方法來確定，諸如但不限於免疫化學(例如IHC)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、親和力ELISA、ELISPOT、流式細胞測量術、免疫細胞學、表面電漿子共振分析、動力學排除分析、液相層析-質譜法(LCMS)、高效液相層析(HPLC)、BCA分析、免疫電泳、西方墨點法、SDS-PAGE、蛋白質免疫沉澱、PCR及/或原位雜交(ISH)。在一些實施例中，在不同AAV衣殼中遞送之調節性聚核苷酸可在不同CNS組織中具有不同表現量。

已知偵測調節性聚核苷酸表現之方法。 VII. 套組及裝置 套組

在一些態樣中，本揭露提供多種用於便利地及/或有效地實行本揭露之方法的套組。套組通常將包含足以允許使用者對個體進行多次治療及/或進行多個實驗的組分的量及/或數目。

本揭露之載體、構築體或調節性聚核苷酸中之任一者可包含於套組中。在一些實施例中，套組可進一步包括用於產生及/或合成本揭露之化合物及/或組合物之試劑及/或說明書。在一些實施例中，套組亦可包括一或多種緩衝液。在一些實施例中，本揭露之套組可包括用於製備蛋白質或核酸陣列或庫之組分，且因此可包括例如固體支撐物。

在一些實施例中，套組組分可封裝於水性介質中或以凍乾形式封裝。套組之容器構件通常將包括至少一個小瓶、試管、燒瓶、瓶、注射器或其他容器構件，可將組分置放且較佳適當等分於該等容器構件中。在存在超過一種套組組分(標記試劑及標記可封裝在一起)的情況下，套組一般亦可含有第二、第三或其他額外容器，額外組分可分開置放在該等容器中。在一些實施例中，套組亦可包含用於容納醫藥學上可接受之無菌緩衝液及/或其他稀釋劑之第二容器構件。在一些實施例中，可在一或多個小瓶中包含組分之各種組合。本揭露之套組亦可通常包括密封存放以用於商業銷售的用於容納本揭露之化合物及/或組合物(例如，蛋白質、核酸)的構件及任何其他試劑容器。該等容器可包括固持所需小瓶的注射模製或吹塑模製之塑膠容器。

在一些實施例中，套組組分係以一種及/或多種液體溶液形式提供。在一些實施例中，液體溶液為水性溶液，尤其使用無菌水性溶液。在一些實施例中，套組組分可以乾燥粉末形式提供。當試劑及/或組分以乾燥粉末形式提供時，該等粉末可藉由添加適合體積之溶劑來加以復原。在一些實施例中，設想亦可在另一容器構件中提供溶劑。在一些實施例中，標記染料係以乾燥粉末形式提供。在一些實施例中，經考慮，在本揭示之套組中提供10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、400、500、600、700、800、900、1000微克或至少或至多彼等量之乾燥染料。在該等實施例中，染料可接著再懸浮於任何適合的溶劑，諸如DMSO中。

在一些實施例中，套組可包括關於採用套組組分以及使用未包括於套組中之任何其他試劑的說明書。說明書可以包括可實施的變化形式。裝置

在一些實施例中，本揭露之化合物及/或組合物可與裝置組合、塗佈至裝置上或嵌入裝置中。裝置可包括但不限於牙齒植入物、支架、骨骼替代物、人工關節、瓣膜、起搏器及/或其他可植入治療裝置。

本揭露提供可併入有編碼一或多種調節性聚核苷酸分子之病毒載體的裝置。此等裝置含有呈穩定調配物之病毒載體，其可立即遞送至有需要之個體，諸如人類患者。

可採用用於投與之裝置以根據本文所教示之單次、多次或分次給藥方案來遞送編碼本揭露之調節性聚核苷酸的病毒載體。

考慮此項技術中已知用於多次投與至細胞、器官及組織之方法及裝置，以與呈本揭露之實施例形式的本文所揭示之方法及組合物結合使用。 VIII. 定義

在本說明書中各個位置處，本揭露之化合物的取代基以群組或範圍形式揭示。特定言之，意欲本揭露包括該等群組及範圍之成員中之各個及每一個別子組合。以下為術語定義之非限制性清單。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常所理解相同的含義。

除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則冠詞「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」可意謂一個或超過一個。除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群組成員存在於、用於給定產物或方法中或另外與給定產物或方法有關，則視為滿足在群組的一或多個成員之間包括「或」之主張或描述。本揭露包括群組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或另外與給定產物或方法有關之實施例。本揭露包括超過一個或所有的群組成員存在於、用於給定產物或方法中或另外與給定產物或方法有關的實施例。

術語「包含(comprising)」意欲為開放性的且允許但不要求包括其他要素或步驟。

在給出範圍的情況下，包括端點。此外，應理解，除非另外指示或另外自上下文及一般熟習此項技術者之理解顯而易見，否則表示為範圍之值可在本揭露之不同實施例中採用所陳述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。

腺相關病毒 ：依本文所用，術語「腺相關病毒」或「AAV」係指依賴病毒屬(dependovirus genus)之成員或其功能變異體。除非另外說明，否則「AAV」可指野生型(亦即天然存在之) AAV或重組AAV。

AAV 粒子：依本文所用，「AAV粒子」係指包含AAV衣殼(例如AAV衣殼變異體(諸如具有至少一個肽插入物之親本衣殼序列))及聚核苷酸(例如病毒基因體或載體基因體)之粒子。AAV粒子可能夠將聚核苷酸遞送至細胞。細胞可為哺乳動物細胞，例如人類細胞。在一些實施例中，本揭露之AAV粒子可以重組方式生產。在一些實施例中，AAV粒子可衍生自本文所描述或此項技術中已知之任何血清型，包括血清型之組合(例如「假型化」AAV)，或衍生自各種基因體(例如，單股的或自互補的)。在一些實施例中，AAV粒子可為複製缺陷型及/或靶向型。在一些實施例中，AAV粒子可包含存在於(例如插入至)衣殼中以增強對所需目標組織之向性的肽。應理解，所提及之本揭露之AAV粒子亦包括其醫藥組合物，即使未明確地敍述。

投與：依本文所用，術語「投與」係指向個體提供醫藥劑或組合物。

改善：依本文所用，術語「改善(amelioration)」或「改善(ameliorating)」係指病狀或疾病之至少一種指標的嚴重程度減輕。舉例而言，在神經退化性病症之情形下，改善包括神經元損失之減少或穩定。

反義股 ：依本文所用，術語siRNA分子之「反義股」或「第一股」或「引導股」係指實質上與所靶向以例如藉由RNAi機制或過程靜默之基因之mRNA的約10-50個核苷酸，例如約15-30、16-25、18-23或19-22個核苷酸之部分互補的聚核苷酸股。

大約：依本文所用，適用於一或多個相關值之術語「大約」或「約」係指與所陳述參考值類似(亦即在所陳述參考值之10%內)的值。

基線：術語「基線」當用於描述在接受治療或將要接受治療之個體中進行之量測時，係指在開始治療之前進行的量測。

ATXN2：依本文所用且除非上下文另外指示，否則術語「ATXN2」及「ATXN2蛋白」可互換使用以指代ATXN2基因之蛋白質產物或其部分(Ensembl基因ID號ENSG00000204842)。

衣殼：依本文所用，術語「衣殼」係指實質上(例如，＞50%、＞60%、＞70%、＞80%、＞90%、＞95%、＞99%或100%)為蛋白質之病毒粒子(例如AAV粒子)的外部(例如蛋白質殼層)。在一些實施例中，衣殼為AAV衣殼，其包含本文所描述之AAV衣殼蛋白，例如VP1、VP2及/或VP3多肽。AAV衣殼蛋白可為野生型AAV衣殼蛋白或變異體，該變異體例如為來自野生型或參考衣殼蛋白之結構及/或功能變異體，其在本文中稱為「AAV衣殼變異體」。例如且不限於，AAV衣殼變異體可指至少VP1蛋白、VP2蛋白或VP3蛋白(例如形成AAV衣殼之所有VP1、VP2及VP3蛋白)，依根據上下文將清楚。在一些實施例中，本文所描述之AAV衣殼變異體可包含肽插入。在一些實施例中，本文所描述之AAV衣殼變異體具有囊封病毒基因體之能力及/或能夠進入細胞，例如哺乳動物細胞中。在一些實施例中，本文所描述之AAV衣殼變異體可具有與例如對應野生型衣殼之野生型AAV衣殼之向性相比經調節的向性。

順式元件：依本文所用，順式元件或同義術語「順式調節元件」係指調節附近基因之轉錄之非編碼DNA的區域。拉丁字首「順式」譯為「在此側」。順式元件見於其調節之一或多個基因附近。順式元件之實例包括Kozak序列、SV40內含子或主鏈之一部分。

CNS 結構：依本文所用，「CNS結構」係指中樞神經系統之結構及其子結構。脊髓中之結構之非限制性實例可包括腹角、背角、白質及神經系統路徑或其中之核。腦中之結構之非限制性實例包括前腦、中腦、後腦、間腦、端腦(telencephalon)、延腦(myelencephalon)、後腦(metencephalon)、中腦(mesencephalon)、前腦(prosencephalon)、菱腦(rhombencephalon)、皮質、額葉、頂葉、顳葉、枕葉、大腦、丘腦、下丘腦、頂蓋、被蓋、小腦、橋腦、延髓、杏仁核、海馬區、基底節、胼胝體、腦下垂體、殼核、紋狀體、腦室及其子結構。

CNS 細胞：依本文所用，「CNS細胞」係指中樞神經系統及其子結構之細胞。CNS細胞之非限制性實例包括神經元及其亞型、神經膠質細胞、微神經膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞、室管膜細胞及星形膠質細胞。神經元之非限制性實例包括感覺神經元、運動神經元、中間神經元、單極細胞、雙極細胞、多極細胞、假單極細胞、錐體細胞、籃狀細胞、星形細胞、普爾欽氏細胞、貝滋氏細胞、無軸突神經細胞、顆粒細胞、卵狀細胞、中型非多棘神經元(medium aspiny neuron)、大型非多棘神經元、GABA能神經元及/或麩胺酸能神經元。

密碼子最佳化：「密碼子最佳化」係指一種改變給定基因之密碼子的方法，以此方式使得由該基因編碼之多肽序列保持不變。

互補及實質上互補：依本文所用，術語「互補」係指聚核苷酸能夠彼此形成鹼基對。完美互補性或100%互補性係指一個聚核苷酸股之各核苷酸單元可與第二聚核苷酸股之核苷酸單元形成氫鍵的情況。次完美互補性係指兩個股之核苷酸單元中之一些而非全部都能彼此形成氫鍵的情況。舉例而言，對於兩個20聚體，若各股上僅兩個鹼基對可與彼此形成氫鍵，則聚核苷酸股展現10%互補性。在同一實例中，若各股上18個鹼基對可彼此形成氫鍵，則聚核苷酸股展現90% (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)互補性。依本文所用，術語「互補」可涵蓋完全互補或部分(例如，實質上)互補。「完全互補」、「完美互補性」或「100%互補性」係指一個聚核苷酸或寡核苷酸股之各核苷酸單元可與第二聚核苷酸或寡核苷酸股之核苷酸單元進行鹼基配對的情況。依本文所用，術語「實質上互補」意謂第一聚核苷酸股之＞50%的核苷酸單元可與第二聚核苷酸股上之核苷酸單元進行鹼基配對。當用於RNA靜默之情形下時，「實質上互補」係指具有足以結合所需目標mRNA且觸發目標mRNA之RNA靜默的(例如，在反義股中之)序列的siRNA。「完全互補」、「完美互補性」或「100%互補性」係指一個聚核苷酸或寡核苷酸股之各核苷酸單元可與第二聚核苷酸或寡核苷酸股之核苷酸單元進行鹼基配對的情況。

保守取代：依本文所用，適用於胺基酸序列之保守取代，亦稱為「保守胺基酸取代」，為胺基酸殘基經具有類似生物化學特性之胺基酸殘基置換的保守取代。當參考核酸序列使用時，術語「保守取代」係指與參考序列相比產生具有類似生物化學特性之胺基酸殘基的核苷酸置換。具有類似生物化學特性之胺基酸殘基的家族已在此項技術中定義。此等家族包括具有鹼性側鏈(例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如，天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如，甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如，蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如，酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。

與 … 對應：依本文所用，在胺基酸序列之情形下之片語「與…對應」係指在比對時參考序列中胺基酸之位置或經修飾序列中之等效位置。舉例而言，與SEQ ID NO: 36之位置5對應的胺基酸係指自SEQ ID NO: 36中之N端起第五位置或比對序列中之等效位置處的胺基酸。依本文所用，與指定序列中之位置對應的位置處的胺基酸亦可稱為根據指定序列編號之特定位置處的胺基酸。舉例而言，與SEQ ID NO: 36之位置5對應的胺基酸亦可稱為相對於SEQ ID NO: 36之參考序列根據SEQ ID NO: 36編號、或根據與SEQ ID NO: 36對應之序列編號的位置5處的胺基酸。

衍生物 ：依本文所用，術語「衍生物」係指來源於或基於親本組合物之組合物(例如序列、化合物、調配物等)。親本組合物之非限制性實例包括野生型或原始胺基酸或核酸序列，或未經稀釋之調配物。在一些實施例中，衍生物為親本組合物之變異體。衍生物與親本組合物之差異可小於約1%、小於約5%、小於約10%、小於約15%、小於約20%、小於約25%、小於約30%、小於約35%、小於約40%、小於約45%或小於約50%。在某些實施例中，衍生物與親本組合物之差異可大於約50%。在某些實施例中，衍生物與親本組合物之差異可大於約75%。在一些實施例中，衍生物可為親本胺基酸或核苷酸序列之片段或截短。作為非限制性實例，衍生物可為相比於親本核酸或胺基酸序列(例如相比於AAV9)，具有核苷酸、胺基酸或肽取代及/或插入之序列。

有效量：依本文所用，術語藥劑之「有效量」或「治療有效量」為足以實現有益或所需結果之量。有效量係以單次劑量或多次劑量提供，以治療感染、疾病、病症及/或病狀；改善感染、疾病、病症及/或病狀之症狀；延遲感染、疾病、病症及/或病狀之症狀進展；診斷感染、疾病、病症及/或病狀；預防感染、疾病、病症及/或病狀；及/或延遲感染、疾病、病症及/或病狀之發作。

賦形劑：依本文所用，術語「賦形劑」係指充當用於活性醫藥劑或其他活性物質之媒劑或介質的無活性物質。

調配物：依本文所用，「調配物」包括至少一種活性成分(例如，AAV粒子)及至少一種非活性成分(例如醫藥學上可接受之賦形劑)。

片段：依本文所用，「片段」係指參考序列之連續部分。片段可包含保留參考序列之至少一種活性的功能片段。舉例而言，蛋白質之片段可包含藉由使自經培養細胞分離之全長蛋白質分解而獲得的多肽。片段亦可指蛋白質之截短(例如N端及/或C端截短)或核酸之截短(例如在5'及/或3'端處)。蛋白質片段可藉由截短核酸之表現來獲得，使得核酸編碼全長蛋白之一部分。

人源化：依本文所用，術語「人源化」係指已改變以增加其與對應人類序列之類似性的聚核苷酸或多肽之非人類序列。

一致性：依本文所用，術語「一致性」係指聚合分子之間，例如寡核苷酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子)之間及/或多肽分子之間的整體相關性。舉例而言，兩個聚核苷酸序列之一致性百分比的計算可藉由出於最佳比較目的而比對兩個序列來進行(例如，可將間隙引入第一及第二核酸序列中之一者或兩者中以便最佳比對且出於比較目的可忽略不一致序列)。接著比較在對應核苷酸位置處之核苷酸。當第一序列中之位置被與第二序列中之對應位置相同的核苷酸佔據時，則該等分子在該位置處相同。在考慮為了兩個序列之最佳比對而需要引入之間隙數目及各間隙長度之情況下，兩個序列之間的一致性百分比為該等序列共有的一致位置之數目的函數。可使用數學演算法實現序列比較及兩個序列之間的一致性百分比之測定。舉例而言，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比可使用諸如以下中所描述之方法來測定：Computational Molecular Biology ,Lesk, A. M.編, Oxford University Press, New York, 1988；Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W.編, Academic Press, New York, 1993；Sequence Analysis in Molecular Biology ,von Heinje, G., Academic Press, 1987；Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M.及Griffin, H. G.編, Humana Press, New Jersey, 1994；以及Sequence Analysis Primer, Gribskov, M.及Devereux, J.編, M Stockton Press, New York, 1991；該等文獻中之各者以全文引用的方式併入本文中。舉例而言，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比可使用Myers及Miller (CABIOS, 1989, 4:11-17)之演算法來確定，該演算法已併入使用PAM120權重殘基表、間隙長度罰分12及間隙罰分4之ALIGN程式(2.0版)中。可替代地，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比可使用GCG套裝軟體中之GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣來確定。通常用於測定序列之間的一致性百分比之方法包括但不限於Carillo, H.及Lipman, D., SIAM J Applied Math., 48:1073 (1988)中揭示之方法；該文獻以全文引用之方式併入本文中。用於測定一致性之技術編碼於公開可獲得之電腦程式中。測定兩個序列之間的同源性的電腦軟體包括但不限於GCG程式包(Devereux, J.等人, Nucleic Acids Research, 12(1), 387 (1984))、鹼基局部比對檢索工具(BLAST，其包括例如用於蛋白質序列之BLASTP及用於核酸序列之BLASTN)及FASTA (Altschul, S. F.等人, J. Molecular Biol., 215, 403 (1990))、EMBOSS Needle、Clustal Omega、Benchling及Geneious。在較佳實施例中，序列一致性可使用BLAST、Clustal Omega或EMBOSS Needle來測定。

抑制基因表現：依本文所用，片語「抑制基因表現」意謂引起基因表現產物之量減少。表現產物可為自基因轉錄之RNA (例如mRNA)或自mRNA (自基因轉錄)轉譯之多肽。通常，mRNA含量之減少引起自其轉譯之多肽的含量減少。表現量可使用量測mRNA或蛋白質之標準技術來測定。

反向末端重複序列：依本文所用，術語「反向末端重複序列」或「ITR」係指用於將聚核苷酸序列封裝至病毒衣殼中之順式調節元件。

經分離：依本文所用，術語「經分離」係指自天然狀態改變或移除，例如自在天然狀態下與其相關之至少一些組分改變或移除之物質或實體。舉例而言，天然存在於活動物中之核酸或肽並非「經分離」，但自其天然狀態之共存材料部分或完全分離之相同核酸或肽為「經分離」。經分離之核酸或蛋白質可以實質上純化形式存在，或可存在於諸如例如宿主細胞之非原生環境中。該等聚核苷酸可為載體之一部分及/或該等聚核苷酸或多肽可為組合物之一部分，且仍經分離以使得該載體或組合物不為其天然存在於其中之環境的一部分。在一些實施例中，經分離之核酸係重組的，例如併入載體中。

修飾：依本文所用，術語「修飾」或「經修飾」係指已以任何方式改變之任何物質化合物或分子。舉例而言，胺基酸序列中之修飾可包含序列中之一或多個胺基酸之取代(例如保守取代)、插入及/或缺失。

調節性聚核苷酸 ：依本文所用，調節性聚核苷酸減少或消除目標基因之表現，例如藉此減少或消除由目標基因編碼之蛋白質。RNAi劑，諸如siRNA，為例示性調節性聚核苷酸。

分子骨架 ：依本文所用，「分子骨架」為其內提供抑制性核酸分子的核酸構架。舉例而言，在siRNA分子之上下文中，分子骨架為在乘客股內之核酸構架且提供引導股以形成莖環結構。

神經疾病：依本文所用，「神經疾病」為與中樞或周邊神經系統及其組分(例如神經元)相關之任何疾病。

可操作地連接：依本文所用，片語「可操作地連接」係指在兩個或更多個分子、構築體、轉錄物、實體、部分或其類似物之間的功能性連接。

有效負載：依本文所用，「有效負載」、「有效負載序列」或「有效負載區域」係指一或多個聚核苷酸或聚核苷酸區域，其由該聚核苷酸或聚核苷酸區域之病毒基因體或表現產物編碼或在其內，例如調節性(例如抑制性)聚核苷酸，例如siRNA。

有效負載構築體：依本文所用，「有效負載構築體」為編碼或包含在一側或兩側由反向末端重複(ITR)序列側接之有效負載的一或多個聚核苷酸區域。有效負載構築體為在病毒生產細胞中複製以產生病毒基因體之模板。

有效負載構築體載體：依本文所用，「有效負載構築體載體」為編碼或包含有效負載構築體及用於在細菌細胞中複製及表現之調節區域的載體。有效負載構築體載體亦可包含用於病毒複製細胞中之病毒表現的組分。

醫藥學上可接受：片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指適用於與人類及動物組織接觸的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

醫藥學上可接受之賦形劑：依本文所用，依本文所用之術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥組合物中所存在之除活性劑(例如本文所描述)以外的任何成分，可充當用於懸浮及/或溶解活性劑之媒劑。

醫藥學上可接受之鹽：本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽為所揭示之化合物的其中酸或鹼部分係呈其鹽形式(例如藉由使游離鹼基與適合之有機酸反應來產生)之形式。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基的無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基的鹼金屬鹽或有機鹽；及類似鹽。

醫藥組合物：依本文所用，術語「醫藥組合物」或「醫藥學上可接受之組合物」包含AAV聚核苷酸、AAV基因體或AAV粒子以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、溶劑、佐劑及/或其類似物。

位置：依本文關於胺基酸序列所用，術語「位置」係指特定胺基酸或一組胺基酸相對於較大序列之位置。胺基酸之一或多個位置可互換地經參考序列之一或多個胺基酸編號指代。舉例而言且除非另外規定，否則「根據SEQ ID NO: 982編號的位置1-742」可與「胺基酸1-742」互換。預防：依本文所用，術語「預防」係指部分或完全地延遲感染、疾病、病症及/或病狀之發作；部分或完全地延遲特定感染、疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀、特徵或臨床表現的發作；部分或完全地延遲特定感染、疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀、特徵或表現的發作；部分或完全地延遲感染、特定疾病、病症及/或病狀之進展；及/或降低產生與感染、疾病、病症及/或病狀相關之病變的風險。術語「預防(prevention)」或「預防(preventing)」感染、疾病、病症及/或病狀可視為在術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」感染、疾病、病症及/或病狀之意義內的子集。

減少或消除表現 ：依本文所用，術語「減少或消除表現」係指調節性聚核苷酸降低目標基因表現產物(例如ATXN2 mRNA或蛋白)之量的作用。減少可為部分減少或完全減少(亦即消除)。減少或消除表現可包含靶向基因、mRNA及/或蛋白質。在一些實施例中，減少的表現為相比於投與之前的個體的減少的表現。在一些實施例中，減少的表現為相比於尚未被提供調節性聚核苷酸之患有SCA2之個體的減少的表現。在一些實施例中，減少的表現為相比於已知參考含量的減少的表現。在一些實施例中，消除表現使得ATXN2 mRNA或蛋白不可偵測。

區域(Region)：依本文所用，術語「區域」係指區帶(zone)或區(area)。在一些實施例中，當提及蛋白質或蛋白質模組時，區域可包含沿著蛋白質或蛋白質模組之線性胺基酸序列或可包含三維區。在一些實施例中，區域包含末端區域。依本文所用，術語「末端區域」係指位於給定藥劑之端部或末端處的區域。當提及蛋白質時，末端區域可包含N端及/或C端。N端係指包含具有游離胺基之胺基酸的蛋白質端部。C端係指包含具有游離羧基之胺基酸的蛋白質端部。N端及/或C端區域可包含N端及/或C端以及周圍胺基酸。當提及聚核苷酸時，區域可包含沿著聚核苷酸之線性核酸序列，或可包含三維區、二級結構或三級結構。在一些實施例中，區域包含末端區域。依本文所用，術語「末端區域」係指位於給定藥劑之端部或末端處的區域。當提及聚核苷酸時，末端區域可包含5'端及/或3'端。

RNA 干擾或 RNAi ：依本文所用，術語「RNA干擾」或「RNAi」係指由RNA分子介導的引起對應蛋白質編碼基因之表現受到抑制、干擾或「靜默」的序列特異性調節機制。RNAi可引起基因表現之減弱(亦即，減少)或剔除(亦即，消除)，其可以RNA含量及/或蛋白質含量來偵測。已在許多類型之生物體中觀測到RNAi，該等生物體包括植物、動物及真菌。RNAi天然存在於在細胞中以移除外來RNA (例如病毒RNA)。天然RNAi經由自游離dsRNA裂解之片段前進，其將降解機制引導至其他類似RNA序列。可將dsRNA分子外源地引入細胞中。外源性dsRNA藉由活化核糖核酸酶蛋白質切丁酶起始RNAi，該切丁酶結合且裂解dsRNA以產生具有21-25個鹼基對之雙股片段，其在各端具有若干未配對突出鹼基。此等短雙股片段被稱為小干擾RNA (siRNA)。

RNAi 劑：依本文所用，術語「RNAi劑」係指可誘導對目標基因及/或其蛋白質產物之表現之抑制、干擾或「靜默」之RNA分子或其衍生物。RNAi劑可剔除(消除)表現或減弱(縮小或減少)表現。RNAi劑可為但不限於dsRNA、siRNA、shRNA、前miRNA、初級miRNA、miRNA、stRNA、lncRNA、piRNA或snoRNA。

樣品：依本文所用，術語「樣品」或「生物樣品」係指身體之組織、細胞、核酸或組分或部分之子集(例如體液，包括但不限於血液、黏液、淋巴液、滑液、腦脊髓液、唾液、羊水、羊膜臍帶血、尿液、陰道液及精液)。

有義股：依本文所用，術語抑制性聚核苷酸(例如siRNA)之「有義股」或「第二股」或「乘客股」係指能夠與反義股(亦稱為第一股或引導股)雜交的股。依本文所用，「siRNA雙螺旋體」包括與所靶向以便靜默之基因之mRNA的約10-50個核苷酸之部分具有足夠互補性的siRNA股及具有足夠互補性以與另一siRNA股形成雙螺旋體的siRNA股。

血清型：依本文所用，術語「血清型」係指基於表面抗原的AAV之衣殼中的不同變化形式，其允許在亞種層面上對AAV進行流行病學分類。

靜默突變 ：依本文所用，「靜默突變」或「靜默取代」係指產生與參考序列相同的胺基酸殘基的核苷酸置換。

類似性：依本文所用，術語「類似性」係指聚合分子之間，例如聚核苷酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子)之間及/或多肽分子之間的整體相關性。聚合物分子彼此之類似性百分比的計算可以與一致性百分比之計算相同的方式進行，不同之處在於計算類似性百分比時要考慮此項技術中所理解之保守取代。

短干擾 RNA 或 siRNA：依本文所用，術語「短干擾RNA」、「小干擾RNA」或「siRNA」係指包含約5-60個核苷酸(或核苷酸類似物)且能夠導引或介導RNAi之RNA分子(或RNA類似物)。術語「短」siRNA係指包含5-23個核苷酸之siRNA。術語「長」siRNA係指包含24-60個核苷酸之siRNA。siRNA可為單股RNA分子(ss-siRNA)或包含有義股及反義股之雙股RNA分子(ds-siRNA)，有義股與反義股雜交形成雙螺旋結構，該雙螺旋結構被稱為siRNA雙螺旋體。

間隔子：依本文所用，「間隔子」通常係長度為例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸之任何所選核酸序列，該間隔子位於兩個或更多個連續miR結合位點序列之間。在一些實施例中，間隔子之長度亦可超過10個核苷酸，例如20、30、40或50個或超過50個核苷酸。

個體：依本文所用，術語「個體」或「患者」係指可例如出於實驗、診斷、預防及/或治療目的向其投與根據本揭露之組合物的任何生物體。類似地，「個體」或「患者」係指可能尋求、可能需要、正在接受或即將接受治療，或受到針對特定疾病或病狀經過訓練的專業人員之照護的生物體。典型個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類)。依本文所用，個體或患者可易患或疑似患有ATXN2相關病症，諸如SCA2。

實質上：依本文所用，術語「實質上」係指展現總或接近總範圍或程度之相關特徵或特性之定性條件。生物技術中之一般技術者應理解，生物及化學現象很少(若曾有)進行完全及/或繼續進行完整或很少達成或避免絕對結果。因此本文中使用術語「實質上」以體現許多生物及化學現象中所固有的完整性之潛在缺乏。

罹患：「罹患」疾病、病症及/或病狀之個體已診斷患有疾病、病症及/或病狀或呈現其一或多種症狀。

易患：「易患」疾病、病症及/或病狀之個體尚未經診斷患有該疾病、病症及/或病狀及/或可能未展現其症狀，但具有產生疾病或其症狀之傾向。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體的特徵可在於以下中之一或多者：(1)與產生該疾病、病症及/或病狀相關之基因突變；(2)與產生該疾病、病症及/或病狀相關之遺傳多形性；(3)與該疾病、病症及/或病狀相關之蛋白質及/或核酸的表現及/或活性增加及/或減小；(4)與產生該疾病、病症及/或病狀相關之習慣及/或生活方式；(5)該疾病、病症及/或病狀之家族病史；及(6)暴露於及/或感染與產生該疾病、病症及/或病狀相關之微生物。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體將產生該疾病、病症及/或病狀。在一些實施例中，易患疾病、病症及/或病狀之個體將不產生該疾病、病症及/或病狀。

目標細胞 ：依本文所用，「目標細胞」係指任何一或多個相關細胞。該等細胞可見於活體外、活體內、原位或生物體之組織或器官中。生物體可為動物，較佳為哺乳動物，更佳為人類，且最佳為人類患者。

目標組織 ：依本文所用，「目標組織」係指可在活體外、原位或作為動物、較佳哺乳動物、更佳人類且最佳人類患者之一部分發現的相關組織。

治療劑 ：術語「治療劑」係指當向個體投與時引發所需生物學及/或藥理學效應之任何藥劑。

治療有效結果：依本文所用，術語「治療有效結果」意謂在罹患或易患感染、疾病、病症及/或病狀之個體中足以治療該感染、疾病、病症及/或病狀，改善該感染、疾病、病症及/或病狀之症狀，延遲該感染、疾病、病症及/或病狀之症狀的進展，診斷該感染、疾病、病症及/或病狀，預防該感染、疾病、病症及/或病狀，及/或延遲該感染、疾病、病症及/或病狀之發作的結果。

治療：依本文所用，術語「治療」係指部分或完全緩解、改善、改良、減輕特定感染、疾病、病症及/或病狀，延遲該特定感染、疾病、病症及/或病狀之發作，抑制該特定感染、疾病、病症及/或病狀之進展，降低該特定感染、疾病、病症及/或病狀之嚴重程度，降低該特定感染、疾病、病症及/或病狀之發生率，及/或預防該特定感染、疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀或特徵。出於降低產生與疾病、病症及/或病狀相關之病變的風險的目的，可向未展現該疾病、病症及/或病狀之病徵的個體及/或向僅展現該疾病、病症及/或病狀之早期病徵的個體投與治療。

未經修飾：依本文所用，「未經修飾(unmodified)」係指以任何方式改變之前的任何物質、化合物或分子。未經修飾可指代，但並不始終指代生物分子或實體之野生型或原生形式。分子或實體可經歷一系列修飾，由此，各經修飾產物可充當後一修飾之「未經修飾」的起始分子或實體。

變異體 ：術語「變異體」係指具有胺基酸或核苷酸序列之多肽或聚核苷酸，該胺基酸或核苷酸序列與參考序列具有至少90% (例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)序列一致性。變異體可為功能變異體。依本文所用，術語「功能變異體」係指具有參考序列之至少一種活性的多肽變異體或聚核苷酸變異體。

載體：依本文所用，「載體」為轉運、轉導或以其他方式充當異源分子之運載體的任何分子或部分。本揭露之載體可以重組方式產生且可基於及/或可包含腺相關病毒(AAV)親本或參考序列。

病毒基因體：依本文所用，「病毒基因體」、「載體基因體」或「VG」為包含至少一個反向末端重複序列(ITR)及至少一個編碼有效負載之核酸序列的聚核苷酸。病毒基因體編碼有效負載之至少一個複本。實例

本揭露藉由以下非限制性實例進一步說明。實例 1. NHP 及小鼠中 TRACER AAV 庫之高通量篩選

使用WO2020072683、WO 2021/202651及WO2021230987(該等案之內容以全文引用之方式併入本文中)中描述之基於TRACER之方法來生成本文描述之AAV衣殼變異體。將正交演化方法與藉由NGS進行高通量篩選相結合。簡言之，AAV衣殼變異體庫係使用滑動窗方法生成，其中將6個胺基酸序列插入至AAV9之整個環IV中的8個不同位置中，包括緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之相對於參考序列的位置453、454、455、456、457、458、459及460之後。使初始庫傳遞通過非人類靈長類動物(NHP，2-4歲)兩次。在第二次傳遞(passage)之後(例如在注射至兩隻NHP中之後的28天)，自六個腦區域萃取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，進行系統NGS富集分析以計算相對於AAV9野生型對照的富集倍數。在此等兩次傳遞之後，鑑別出大約21195個變異體具有大於野生型之平均倍數變化。在21195個變異體中，1558個展現出與野生型相比大於6之倍數變化且皆在所研究之所有腦區域中被偵測到。在此等1558個中，選擇大約1470個變異體用於構築合成庫且第三次傳遞通過兩隻NHP。在經選擇用於進一步表徵及研究之1470個變異體中，對於用於生成初始庫之滑動窗之各插入位置都存在相對均勻的分佈。

在產生具有經次選擇之變異體的合成庫之後，在第一次跨物種演化篩選中在兩隻NHP (2-4歲)及兩種品系的小鼠亦即BALB/c小鼠(n=3隻，6-8週齡)及C57Bl/6小鼠(n=3隻，6-8週齡)中篩選(第3次傳遞)合成庫。向動物靜脈內注射合成庫。在活體內一段時間(例如28天)之後，自神經組織(例如NHP之腦、脊髓及DRG以及小鼠之腦)萃取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，進行系統NGS富集分析，且鑑別變異體內所包含之肽並計算與野生型AAV9對照相比各變異體的衣殼富集比率(相對於野生型AAV9的富集倍數)(表11)。值高於1指示表現相對於AAV9增加。在篩選中對所有動物皆以2-3 VG/kg靜脈內給藥。

依表11中所示，大約700個變異體展現出表現相對於AAV9增加，且若干變異體展現出在NHP之腦中相對於AAV9的大於10倍的富集。此外，展現在腦中之最大富集倍數的變異體亦展現出在NHP中相對於AAV9之在脊髓中的最大富集倍數。此等變異體亦展現出DRG之去靶向(資料未示出)。舉例而言，包含GSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 200)之變異體展現出相對於AAV9在NHP之腦中的76.6倍富集、在NHP之脊髓中的29.4倍富集及在NHP之DRG中的0.4倍富集；且包含GHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO: 201)之變異體展現出相對於AAV9在NHP之腦中的62.6倍富集、在NHP之脊髓中的15.6倍富集及在NHP之DRG中的0.0倍富集。另外，相對於野生型AAV9在NHP腦中具有最大富集倍數的AAV衣殼變異體內所包含的肽中，觀測到此等肽各在相同位置中均包含SPH模體(例如，緊接在根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號的相對於參考序列的位置455之後)，而不管變異衣殼內之插入位置如何，以及在該SPH模體之後接下來的三個殘基中之一者中包含正電胺基酸(例如，K或R)。

在NHP之腦中具有最大富集倍數的彼等變異體在兩種小鼠物種之腦中亦具有最大富集倍數。另外，當在所研究之兩種物種之小鼠(C57Bl/6小鼠及BALB/c小鼠)之間比較各變異體相對於野生型的富集倍數時，其為高度相關的(R ²= 0.8591)。表 11. NHP 及小鼠中 AAV 衣殼變異體之 NGS 的富集倍數

肽序列	SEQ ID NO:	NHP之腦中相比於AAV9之富集倍數	NHP之脊髓中相比於AAV9之富集倍數	小鼠(C57Bl/6)之腦中相比於AAV9之富集倍數	小鼠(BALB/c)之腦中相比於AAV9之富集倍數
GSGSPHSKAQNQQT	200	73.615	29.402	25.293	41.304
GHDSPHKSGQNQQT	201	62.612	15.641	63.993	49.760
GSGSPHARMQNQQT	202	56.138	22.690	7.795	4.164
GSGSPHVKSQNQQT	203	37.551	13.649	8.069	15.861
GQDSPHKSGQNQQT	204	24.569	3.548	57.344	42.615
GSGSPHASRQNQQT	205	18.265	7.804	28.028	36.577
GSGSPHASRQNKQT	206	17.520	35.029	13.096	18.114
GSGSPHVKIQNQQT	207	16.854	9.068	2.173	2.227
GSGSPHSKAKNQQT	208	14.458	0.049	21.494	23.556
GSGSPHKKNQNQQT	209	12.991	0.379	25.958	7.415
GSGSPHVRMQNQQT	210	11.574	6.764	9.121	10.076
GSGSPHASRQKQQT	211	11.417	0.005	7.413	12.400
GHSSPHRSGQNQQT	212	10.357	1.887	23.197	25.442
GMRTYHLSGQNQQT	213	9.241	1.939	2.033	1.586
GSGSPHTRGQNQQT	214	7.092	3.815	10.801	6.240
GSGIIPVSSQNQQT	215	6.352	0.000	0.642	0.253
GSEYGHKSGQNQQT	216	6.308	2.750	5.198	5.332
GRGQNVSSVHRQQT	217	5.404	0.000	1.206	0.691
GSSHRFYGGQNQQT	218	4.732	0.000	0.787	0.110
GYFVAAWSGQNQQT	219	4.488	0.000	0.071	0.175
GSVLHSHAAQNQQT	220	4.150	6.448	0.675	0.423
GSGDLVVSTQNQQT	221	3.874	1.177	0.411	0.273
GSYGMAASGQNQQT	222	3.817	10.052	1.274	0.829
GLNHFGASGQNQQT	223	3.802	3.188	0.774	0.579
GSTGSHSAGQNQHT	224	3.717	0.285	1.190	0.850
GLAGHTVSGQNQQT	225	3.632	0.229	0.972	0.202
GIILGASSGQNQQT	226	3.630	4.868	1.378	0.865
GSGVSTYNIQNQQT	227	3.609	2.912	0.769	0.520
GSLVSVQTGQNQQT	228	3.534	6.043	0.903	0.469
GQSSPHRSGQNQQT	229	3.496	2.142	12.352	19.366
GREYGHKSGQNQQT	230	3.453	0.000	1.422	0.959
GHTLTLSSGQNQQT	231	3.405	5.648	0.648	0.606
GSITLIPSGQNQQT	232	3.361	3.917	0.326	0.435
GSNGFTALGQNQQT	233	3.361	2.663	0.830	0.332
GSGHSSHSVQNQQT	234	3.339	3.318	0.942	0.424
GSGIPQRSGKNQQT	235	3.331	0.000	1.418	1.685
GSGDTLHMLQNQQT	236	3.317	1.174	0.393	0.482
GERHTVLSGQNQQT	237	3.289	3.008	1.027	0.607
GSGMPQSHIQNQQT	238	3.289	11.609	0.514	0.334
GSGQLSGIGGNQQT	239	3.266	0.287	0.993	0.626
GSGQNRKPASFAQT	240	3.204	0.000	0.892	1.061
GSGSVSQLGQNQQT	241	3.184	2.307	0.596	0.375
GSDFLGTHGQNQQT	242	3.171	0.348	1.038	0.750
GQIVQNPSGQNQQT	243	3.133	0.406	1.446	0.635
GSGTQIPSQQNQQT	244	3.112	1.224	0.470	0.151
GSGQNQQSAREGLT	245	3.111	5.632	1.221	1.104
GSGLGMSTGQNQQT	246	3.110	5.499	0.458	0.660
GSGLPVLSGQNQQT	247	3.100	4.149	0.631	0.210
GSGHSIRTDQNQQT	248	3.074	15.600	0.229	0.148
GSGQSVQTVVNQQT	249	3.057	5.441	0.582	0.240
GSGQNRAQSRFQQT	250	3.043	0.000	0.619	1.788
GGGDLGRSSQNQQT	251	3.036	4.830	0.916	0.539
GGGTKMDSGQNQQT	252	3.034	0.000	0.733	0.297
GSGSPHPSRQNQQT	253	3.017	1.993	1.869	0.975
GSGQFTNAGMNQQT	254	2.969	0.936	0.565	0.418
GGRNGHTVGQNQQT	255	2.965	3.732	1.105	1.003
GSGFGPQTGQNQQT	256	2.964	2.861	1.280	0.849
GRTDSHTSGQNQQT	257	2.913	1.510	1.299	0.704
GYEVLGSSGQNQQT	258	2.891	0.000	2.459	0.319
GSVHLSVTGQNQQT	259	2.882	1.157	0.741	0.282
GFMSYKGSGQNQQT	260	2.865	0.209	1.808	0.569
GNIAGSVSGQNQQT	261	2.849	1.187	0.446	0.257
GSGSHRDVSQNQQT	262	2.843	4.022	0.626	0.550
GGLGSMSSGQNQQT	263	2.812	1.405	1.802	0.822
GSGHLPQSAQNQQT	264	2.803	7.828	0.826	0.496
GGVLVGGSGQNQQT	265	2.778	0.178	1.527	0.688
GTHPYTSSGQNQQT	266	2.775	1.684	0.758	0.471
GSGQNQQLKENRST	267	2.765	0.062	1.149	1.118
GSGQNQQTSPHNHT	268	2.761	3.132	1.524	0.845
GSGTLYPQSQNQQT	269	2.761	5.558	0.324	0.160
GSGQNQQSNWITKT	270	2.711	0.000	0.540	0.634
GSGYTSLFLQNQQT	271	2.710	0.010	0.490	1.044
GSGVMTHVLQNQQT	272	2.692	0.347	0.370	0.533
GSVSDVRAGQNQQT	273	2.661	1.647	0.267	0.747
GSGQSHMATLNQQT	274	2.657	0.724	1.173	0.504
GSGLSVHLAQNQQT	275	2.657	1.234	0.806	0.508
GSGLSHATQQNQQT	276	2.640	7.819	1.111	0.638
GSGLSVQSGQNQQT	277	2.637	2.929	1.695	1.005
GSGHMTYREKNQQT	278	2.633	5.267	1.257	0.540
GSKGVPTPGQNQQT	279	2.625	1.292	1.452	0.459
GSGLLPLSSQNQQT	280	2.612	1.130	0.501	0.293
GNGLYAVSGQNQQT	281	2.611	9.148	0.322	0.213
GFNGSPSSGQNQQT	282	2.609	12.197	2.338	0.924
GSGQIRHSDQNQQT	283	2.600	12.884	1.170	0.320
GGQVAPSSGQNQQT	284	2.581	2.427	1.433	0.709
GSFSMHTHGQNQQT	285	2.535	0.118	1.027	0.693
GSGQNQQVIQGSNT	286	2.521	8.778	0.935	0.810
GRVLHSHAGQNQQT	287	2.513	0.826	1.294	0.908
GSGQNQQTSLQDQT	288	2.505	0.500	0.315	0.968
GSGLGRAPVQNQQT	289	2.503	2.214	0.841	0.383
GNGFSSASGQNQQT	290	2.493	0.772	0.240	0.182
GSGQMASRESNQQT	291	2.492	0.300	0.341	0.288
GPGLPNHSGQNQQT	292	2.486	1.992	1.197	0.659
GNIQWQGSGQNQQT	293	2.468	6.266	1.182	0.837
GMSAHMSSGQNQQT	294	2.456	5.255	1.310	0.947
GHSFVNRSGQNQQT	295	2.447	11.148	1.305	0.756
GRAVMDHSGQNQQT	296	2.408	3.209	0.728	0.283
GALTVMQSGQNQQT	297	2.381	0.430	0.246	0.199
GSGQRSPVLPNQQT	298	2.369	6.230	0.434	0.526
GSGQNGHLSLKQQT	299	2.362	1.896	0.718	0.270
GSLPRGTSDQNQQT	300	2.362	0.000	0.453	0.495
GVAGSLVSGQNQQT	301	2.358	7.670	1.321	1.160
GRGGIPQSGQNQQT	302	2.352	8.683	1.639	1.181
GSGQYASSIPNQQT	303	2.346	3.321	1.022	0.489
GTDFGRQSSQNQQT	304	2.346	3.196	1.021	0.797
GIFMQTPSGQNQQT	305	2.344	6.198	0.938	0.252
GSGQNQQTRLVDLT	306	2.342	9.348	1.268	0.490
GTREMPLSGQNQQT	307	2.339	2.830	1.436	0.538
GSRLVHVHGQNQQT	308	2.334	1.174	1.277	0.934
GSGRLVPNGPNQQT	309	2.314	3.925	0.639	0.411
GSGYLRESPQNQQT	310	2.311	0.878	0.331	0.677
GARIQNASGQKQQT	311	2.300	2.103	1.220	1.039
GLSNPMPSGQNQQT	312	2.280	6.033	1.190	0.829
GSTVQDTRGQNQQT	313	2.270	4.979	0.576	0.473
GPFGMPSSGQNQQT	314	2.260	2.700	0.727	0.560
GSGQNHGVLSNQQT	315	2.254	1.603	1.113	0.701
GSGYSMSQAQNQQT	316	2.250	4.479	0.519	0.329
GSGMLTHTLQNQQT	317	2.246	2.272	0.496	0.199
GRGSPHASRQNQQT	318	2.241	0.000	5.050	5.856
GLSWPSTSGQNQQT	319	2.238	0.000	0.910	0.610
GNSMERTSGQNQQT	320	2.221	4.177	1.047	0.935
GSGMSPSTLQNQQT	321	2.216	3.053	0.318	0.153
GSGHGQVLSQNQQT	322	2.213	12.133	1.880	0.661
GRGQIYSTGGNQQT	323	2.210	11.629	1.329	0.743
GVVAAHNSGQNQQT	324	2.202	1.301	1.196	1.336
GDSSLRHSGQNQQT	325	2.194	0.000	0.662	0.412
GSLVSQGAGQNQQT	326	2.188	4.414	1.436	1.246
GSLLQAHSGQNQQT	327	2.182	1.008	0.575	0.748
GSGHIYVGIQNQQT	328	2.178	6.428	0.989	0.337
GHHTTVQSGQNQQT	329	2.177	6.245	0.851	0.755
GSRQSKRNELNQQT	330	2.177	0.000	1.325	0.232
GSGQNQQHVSSPRT	331	2.176	1.279	1.847	0.938
GSSKELLWGQNQQT	332	2.163	0.000	0.506	0.883
GSLSTPSSGQNQQT	333	2.159	1.279	1.094	0.669
GSIGYAGQGQNQQT	334	2.157	4.951	1.604	0.712
GSGQNQRVSNSQQT	335	2.146	0.492	1.086	0.985
GSGYASHVQQNQQT	336	2.146	3.038	1.157	0.758
GSGEYSRSGQNQQT	337	2.145	0.745	0.617	0.205
GSVSTHSSGQNQQT	338	2.145	3.446	1.198	0.918
GSGQNQHSLGNYQT	339	2.143	1.896	1.077	0.606
GSGGLDTRGQNQQT	340	2.139	6.216	0.236	0.197
GNILHATSGQNQQT	341	2.136	0.125	1.159	0.424
GSGQSYTMTQNQQT	342	2.136	6.755	0.297	0.231
GSGQNQHSAPNSQT	343	2.134	4.143	1.187	0.731
GSGQNQQTMDHNRT	344	2.130	4.944	0.642	0.440
GSNGGVGTGQNQQT	345	2.130	0.788	1.191	1.087
GAGSIIPSGQNQQT	346	2.129	7.164	0.595	0.249
GSGQTHGGQHNQQT	347	2.125	12.251	1.448	1.098
GSNLSFQSGQNQQT	348	2.122	5.853	1.087	0.719
GATLQVHSGQNQQT	349	2.122	2.219	0.623	0.545
GSGFNQRSEQNQQT	350	2.121	4.491	1.770	0.758
GSGSLRDFDQNQQT	351	2.120	6.846	0.586	0.272
GSGDSITGKQNQQT	352	2.112	1.295	0.793	0.306
GSGQDRNIVQNQQT	353	2.112	0.229	0.454	0.632
GSGLSHSHQQNQQT	354	2.109	5.852	1.256	0.592
GSGQNQQTGMSSVK	355	2.109	4.544	1.451	0.679
GSVTHGISGQNQQT	356	2.105	4.542	1.135	0.789
GVVAHQPSGQNQQT	357	2.103	0.152	0.910	2.267
GSGPILGQLQNQQT	358	2.097	2.058	0.470	0.123
GSGHVPNSGLNQQT	359	2.091	0.653	1.636	1.154
GDAGVRSSGQNQQT	360	2.068	3.918	1.033	1.193
GSGSQLMSLQNQQT	361	2.065	3.559	0.563	0.172
GSGLDYSQRQNQQT	362	2.056	0.837	0.484	0.217
GSGQSSGRLINKQT	363	2.055	28.135	0.543	0.277
GSSVSPSSGQNQQT	364	2.054	0.579	1.064	0.787
GSGQVVGLSGNQQT	365	2.052	7.212	0.785	0.881
GSNMGVPLGQNQQT	366	2.049	2.448	0.334	0.420
GSFYPSSTGQNQQT	367	2.047	2.374	0.420	0.277
GSGQNQQTRLTDLT	368	2.046	8.470	0.910	0.776
GPTNGRSSGQNQQT	369	2.034	8.903	0.936	1.308
GSGLLHGKLQNQQT	370	2.032	2.521	1.068	0.917
GANMGHVSGQNQQT	371	2.020	0.810	1.302	1.138
GSGQNQQSGRGDLT	372	2.019	6.919	0.524	1.152
GSHGHYASGQKQQT	373	2.016	0.000	0.895	0.685
GSGDLRISPQNQQT	374	2.012	16.207	0.620	0.237
GSGMPVILGQNQQT	375	2.005	0.150	0.840	0.287
GRGVITSSGQNHQT	376	2.004	0.864	1.656	0.669
GSGHSVSGPQNQQT	377	1.993	6.259	1.370	0.619
GSRNGHTVGRNQQT	378	1.993	0.000	1.162	0.367
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GVVRNHQSGQNQQT	803	1.116	5.801	0.899	0.868
GSGQNQHSVQVRQT	804	1.116	1.909	0.782	0.916
GSGQNTGHLTMQQT	805	1.114	0.078	1.026	0.595
GSGQNQQYAGKILT	806	1.112	0.300	1.078	0.431
GSGNPHVRNQNQQT	807	1.112	0.873	0.732	0.755
GSGQNGGSSNRQQT	808	1.109	2.594	1.255	0.844
GSGQRLSQGVNHQT	809	1.108	3.394	0.931	1.141
GSGQNAHAKEGQQT	810	1.108	0.000	0.875	1.179
GSSPAPNSGQNQQT	811	1.106	2.229	0.719	0.368
GLAHKTSSGQNQQT	812	1.106	0.915	0.427	0.690
GSGQNQQTPGAHKT	813	1.105	3.827	0.957	0.277
GSGQNQQSLSGSFT	814	1.105	0.735	0.745	0.883
GSGQNQQSTGTSRT	815	1.103	4.054	1.209	0.935
GSGQNQQTVQSNLV	816	1.103	2.350	0.577	0.698
GSGQNQQLGSRQCT	817	1.102	0.183	0.987	0.407
GSGQNQYLRLELQT	818	1.101	0.000	0.416	0.839
GSGQNQQTSPRLQT	819	1.100	0.795	1.156	1.091
GSGQNQQTTSSNMT	820	1.099	0.569	0.638	0.698
GTASTYNSGQNQQT	821	1.099	2.560	0.250	0.625
GSGQNQQTMPQHKI	822	1.097	2.394	0.479	0.197
GSGQSHLHTGNQQT	823	1.096	2.584	0.721	0.295
GVKGVGHSGQNQQT	824	1.096	2.485	0.994	0.783
GSGKVTKQSQNQQT	825	1.095	0.000	0.928	1.035
GSGQNQQTALEKSL	826	1.092	0.000	0.625	0.702
GSGYKDTYGQNQQT	827	1.091	0.854	0.717	0.448
GSGQNQQSGTFLST	828	1.090	5.673	1.021	0.742
GSGQNTGQHMMQQT	829	1.090	1.058	1.147	0.917
GSGKNQQRPGLDQT	830	1.089	1.557	0.583	0.385
GSGQSREISLNQQT	831	1.088	6.954	0.594	0.282
GTPTSPSSGQNQQT	832	1.086	4.558	0.833	0.662
GKPAGGLSGQNQQT	833	1.085	2.805	0.708	0.739
GSGQNHRSADMQQT	834	1.084	12.001	0.417	0.212
GSGQNQQTLPSLSL	835	1.084	1.758	0.527	0.175
GSPYMGATGQNQQT	836	1.083	5.364	0.918	0.254
GSGHAKAVGQNQQT	837	1.081	4.357	0.703	0.824
GHMKGVTSGQNQQT	838	1.081	2.814	0.807	0.413
GSGQNQKILTLDQT	839	1.080	0.371	0.291	0.314
GSGQNQQTKVGHSA	840	1.079	1.256	0.669	1.019
GIARTTISGQNQQT	841	1.078	1.783	0.819	0.330
GSGQNQQTSVGFRT	842	1.077	3.737	0.648	0.534
GSGQNQQTMIANIR	843	1.076	0.000	0.379	0.458
GDMTRSSSGQNQQT	844	1.075	0.802	1.145	1.038
GSGHMSDLRQNQQT	845	1.073	4.291	0.555	0.328
GRGAVMASGQNQQT	846	1.072	0.923	0.783	0.605
GSGQNQQLSGKSVT	847	1.070	1.524	1.276	0.930
GSHTLVVSGQNQQT	848	1.069	1.535	0.671	0.748
GSGPWSAGLQNQQT	849	1.067	0.947	0.700	0.539
GSGQHSPHALNQQT	850	1.064	1.412	0.885	0.573
GSGQNQQPNSGSMT	851	1.064	0.925	0.588	0.339
GSGLAHLGGQNQQT	852	1.064	2.191	0.749	0.794
GSSVRYEPKQNQQT	853	1.063	1.564	0.450	0.501
GSGQNQQARPLELT	854	1.061	0.059	0.389	0.252
GSGQPRSTGINQQT	855	1.061	0.693	0.650	0.542
GSGQNQANWVKVQT	856	1.059	0.126	0.683	0.532
GSGHLFQSGQNQQT	857	1.057	0.615	0.751	0.386
GSGQNRGISISQQT	858	1.057	2.166	0.686	0.566
GSGTHYDNRQNQQT	859	1.054	0.072	0.612	0.486
GSGQNQQTSTTPLP	860	1.052	2.823	0.828	0.741
GSGQVHASQVNQKT	861	1.049	0.503	0.855	0.767
GSSGHRESGQNQQT	862	1.048	4.398	0.641	0.691
GLSAEKSSGQNQQT	863	1.047	7.203	0.629	0.303
GSGQEHRSLANQQT	864	1.046	0.000	0.507	0.344
GSGQTVVRIANQQT	865	1.046	4.156	0.661	0.390
GSGQNVSSVHRQQT	866	1.045	0.712	0.383	0.271
GSGASRMSIQNQQT	867	1.045	0.111	0.801	0.417
GVAFIGSSGQNQQT	868	1.043	0.000	0.744	0.648
GSGQNQQTVPTRQT	869	1.040	1.207	0.629	0.138
GSGQAAKSSQNQQT	870	1.036	0.681	0.778	0.737
GSGQNQQVAIRTST	871	1.035	2.447	0.963	0.370
GSVHMQNAGQNQQT	872	1.034	3.608	1.004	0.625
GSGMRQAGVQNQQT	873	1.032	0.811	0.736	0.775
GSGQNQQVGGKTVT	874	1.032	6.195	1.094	0.821
GVHDMRVSGQNQQT	875	1.032	8.083	1.171	0.818
GSGQHVSVANNQQT	876	1.029	5.734	0.974	0.577
GSAAMSVRGQNQQT	877	1.029	2.386	0.202	0.287
GVSRGGPSGQNQQT	878	1.028	1.611	0.750	0.591
GSGQMVHTIGNQQT	879	1.026	1.328	0.406	0.430
GRGGSMAETQNQQT	880	1.024	2.853	0.799	0.669
GSGHTNPTRQNQQT	881	1.021	0.688	0.726	0.807
GSGEAARYEQNQQT	882	1.020	0.000	0.107	0.125
GSGQNERHLVLQQT	883	1.019	5.354	0.416	0.150
GSGQNQQSKQQVLT	884	1.019	1.494	1.428	1.256
GSGQARAHRGNQQT	885	1.017	0.000	0.254	0.386
GSGQNQQPLDTSRT	886	1.015	0.775	0.491	0.376
GSGQNQQLANMVTT	887	1.014	1.739	1.253	0.987
GSGQMKDLHRNQQT	888	1.014	1.068	0.587	0.506
GSGQNQHLSSFVQT	889	1.013	0.110	1.090	0.364
GSGQNQQPSSRVTT	890	1.012	2.179	0.784	0.504
GSGQNQQLAITLGT	891	1.011	0.000	0.877	0.143
GSGQNQQTVGNPAT	892	1.008	3.014	0.856	0.395
GSGQNQGRAHPMQT	893	1.007	2.364	0.684	0.453
GSGQLIASVVNQQT	894	1.005	0.086	0.197	0.359
GSSVRSLVGQNQQT	895	1.004	3.840	0.412	0.608
GGAGSAHSGQNQQT	896	1.003	6.108	0.474	1.092
GSDQNQQTMSSTRT	897	1.003	2.428	1.306	0.835
GSGQNQQMAGAFRT	898	1.003	1.784	1.307	0.762
GSLGNLQRGQNQQT	899	1.003	0.895	0.947	0.385
GSGPSISHGQNQQT	900	1.000	0.000	0.614	0.665
GSGQNQQT	6406	1.000	1.000	1.000	1.000
GSGQNQQSSFNVQT	901	0.998	0.000	1.307	0.675
GSGQNQQTGQATHN	902	0.996	2.199	0.877	0.527

第二次跨物種演化篩選係如下進行：使用具有如上文所描述所引入之在環IV中的修飾的AAV衣殼變異體庫，且將其傳遞通過NHP一次(第1次傳遞)且接著將其隨後注射至兩種不同品系的小鼠(第2次傳遞)亦即C57Bl/6及BALB/c中。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，藉由系統NGS富集分析來計算各小鼠物種之腦中各變異體之富集倍數。將在小鼠中之第二次傳遞中的富集倍數值與來自如上文所描述在NHP中進行的第二次通過(pass)的彼等富集倍數值進行比較。依表12中所示，當比較小鼠對比NHP中之第二次通過的富集倍數值時，鑑別在所有三個動物組中具有大於10之富集倍數值的12個變異體。此外，此等12個變異體中之10個變異體包含SPH模體及接下來的三個後續殘基中之一者中的正電殘基(表12)。表 12. 在 NHP 中第一次傳遞之後 ，來自 NHP 或小鼠 (C57Bl/6 或 BALB/c) 中之第二次傳遞 (P2) 的 AAV 衣殼變異體的 NGS 的富集倍數

肽序列	SEQ ID NO:	NHP P2 中相比於AAV9 的富集倍數	BALB/c P2 中相比於 AAV9 的富集倍數	C57Bl/6 P2 中相比於 AAV9 的富集倍數
VSGSPHSKAQNQQT	903	99.76	92.99	34.29
CSGSPHSKAQNQQT	904	85.1	66.74	22.19
GSGSPHSKAQNQQT	200	56.33	44.58	14.48
GSGSPHRKAQNQQT	905	46.39	42.47	14.11
GRGSPHSKAQNQQT	906	43.68	59.65	28.13
GHDSPHKSGQNQQT	201	33.96	59.14	27.15
GSGSPHSKAKNQQT	208	31.27	41.51	14
GSGSPHSKAQNKQT	907	29.52	44.1	13.69
GSGSPHSKAQTQQT	908	24.27	41.75	18
GQDSPHKSGQNQQT	204	22.7	32.37	16.02
GSGSTHASRQNQQT	909	11.04	23.71	10.67
GHDSQHKSGQNQQT	404	10.36	21.3	13.55

在小鼠中第二次傳遞之後，使用彼等變異體來生成合成庫，該等變異體展現在任一品系之小鼠之腦中高於10的相對於野生型AAV9的富集倍數變化，依在RNA回收及RT-PCR擴增之後藉由系統NGS富集分析所量測。此合成庫中存在大約500個變異體。將此合成庫接著注射回至兩種品系之小鼠(C57Bl/6及BALB/c；第3次傳遞)中。自小鼠腦回收RNA，進行RT-PCR擴增，且藉由NGS分析來計算相對於野生型AAV9之富集倍數，其提供於表13中。依表13中所示，在各品系中之腦中具有最大富集倍數的變異體跨品系高度相關(R ²=0.8458)。表 13. 在小鼠中第一次及第二次傳遞之後 ， 來自小鼠 (C57Bl/6 或 BALB/c) 中之第三次傳遞 (P3) 之在腦中的 AAV 衣殼變異體的 NGS 的富集倍數

肽序列	SEQ ID NO:	BALB/c 中相比於 AAV9 的富集倍數	C57Bl/6 中相比於 AAV9 的富集倍數	平均值
GSGSPHKYGQNQQT	910	150.445	103.488	126.966
GSGSPHKFGQNQQT	911	73.364	60.304	66.834
GHDSPHKSGQNQQT	201	82.460	51.125	66.792
GSGSPHSKAQNQQT	200	60.312	65.853	63.083
VSGSPHKFGQNQQT	912	60.186	59.142	59.664
GSGSPHSKAQNHQT	913	63.486	51.647	57.566
VSGSPHSKAQNQQT	903	73.555	37.429	55.492
GQDSPHKSGQNQQT	204	63.898	43.752	53.825
GSGSPHSKAQHQQT	914	45.309	45.600	45.454
GSGSPHKTYQNQQT	915	50.283	35.460	42.871
GSGSPHSKAQTQQT	908	43.120	39.098	41.109
VSGSPHASRQNQQT	916	46.572	32.480	39.526
GSGSPHSKAQNKQT	907	39.848	35.596	37.722
GSGSPHKFGKNQQT	917	31.948	34.899	33.423
GSGSPHASRQNQHT	918	28.145	30.928	29.537
GSHSPHKSGQNQQT	919	22.948	35.412	29.180
GSGQNQQRRMSPST	920	4.576	53.520	29.048
GSGSPHASRQNQQT	205	28.866	29.139	29.003
GSGSPHSKPQNQQT	921	26.958	28.599	27.779
GSGSPHKFGQKQQT	922	39.597	14.927	27.262
VSGSPHGARQNQQT	923	30.985	22.634	26.810
GSGSPHSKAQKQQT	924	25.052	27.459	26.256
GHSSPHRSGQNQQT	212	16.982	35.081	26.032
GSGSPHSKAKNQQT	208	21.069	25.711	23.390
GSHSPHKRGQNQQT	925	24.054	20.262	22.158
GRGSPHSKAQNQQT	906	20.939	22.720	21.830
GQSSPHRSGQNQQT	229	9.916	26.608	18.262
GSGQNRQRLKGLET	926	3.937	31.022	17.480
GSGSPHKLGQNQQT	927	18.905	14.732	16.818
GSGSPHKTSKNQQT	928	14.654	17.606	16.130
GSGSPHKIGQNQQT	929	16.999	14.794	15.897
GSGSPHKKNQNQQT	209	25.633	5.605	15.619
GSGSPHASRQNKQT	206	10.738	20.347	15.542
GSGSPHTRGQNQQT	214	16.899	13.869	15.384
GSGQDSPHVRNQQT	930	15.340	14.646	14.993
GSGSPHKTSQNQQT	931	20.428	8.818	14.623
GSGSPHASRKNQQT	932	13.799	12.749	13.274
GSGSPHASRQKQQT	211	13.624	11.188	12.406
GSHSPHKSGQKQQT	933	6.700	17.736	12.218
GSGSPHKTSQKQQT	934	12.621	11.720	12.170
GSGSPHVRGQNKQT	935	13.174	11.017	12.095
GSGSPHKTTQNQQT	936	9.722	13.381	11.552
CSGSPHSKAQNQQT	904	11.772	9.447	10.610
GSGPVRALRQNQQT	937	3.369	17.431	10.400
GSGSPHVRGQKQQT	938	7.573	12.498	10.036
GSGSPHRKAQNQQT	905	12.308	7.349	9.828
GRGSPHASRQNQQT	318	11.903	6.780	9.342
CSGSPHKTSQNQQT	939	11.167	6.631	8.899
CSHSPHKSGQNQQT	940	11.356	6.304	8.830
GSGSPHSKDQNQQT	604	3.492	10.236	6.864

綜合而言，此等結果表明，在NHP及小鼠中對此具有環IV修飾之AAV9變異體庫進行3輪篩選之後，許多AAV衣殼變異體在例如穿透血腦障壁(BBB)及脊髓表現方面勝過野生型AAV9。此等衣殼變異體能夠跨物種，由NHP的腦/脊髓以及兩種不同小鼠物種之腦中之表現及向性證明。實例 2. 小鼠中之個別衣殼表徵

此等實驗之目標係測定在小鼠中靜脈內注射後，選自實例1中所述之研究的2種衣殼變異體相對於AAV9的在中樞神經系統(CNS)中的轉導水平、向性、跨血腦障壁之能力及總體空間分佈。2種衣殼變異體為TTM-001 (SEQ ID NO: 981 (胺基酸)及983 (DNA)，包含SEQ ID NO: 941)及TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)，依上表3中所概述。TTM-001及TTM-002之胺基酸序列及DNA序列分別提供於例如表4及表5中。

產生AAV粒子，其中此等衣殼變異體中之各者囊封由單股病毒基因體中之CMV/雞β肌動蛋白啟動子驅動之螢光素酶-EGFP轉殖基因。藉由以5e11 VG/劑量(2.5E13 vg/kg)的AAV粒子調配物向三隻雌性BALB/c小鼠尾部靜脈注射進行靜脈內投與來測試各衣殼變異體及AAV9對照。生存期為28天，且接著收集各種CNS及周邊組織以量測轉殖基因mRNA、轉殖基因蛋白及病毒DNA (生物分佈)。

在注射囊封於TTM-001衣殼變異體中之AAV粒子(AAV_TTM-001)後28天時，向小鼠注射螢光素且收集其腦用於IVIS成像。在注射囊封於TTM-001衣殼變異體中之AAV粒子的小鼠中觀察到穩健螢光素酶信號，且此相對於囊封於野生型AAV9對照衣殼中之AAV粒子大大增加。

針對作為轉殖基因表現之量度的轉殖基因RNA的存在情況及作為病毒基因體含量之量度的病毒DNA的存在情況，藉由qPCR分析自注射有囊封於TTM-001衣殼變異體(AAV_TTM-001)或TTM-002衣殼變異體(AAV_TTM-002)中之AAV粒子的小鼠分離的腦。資料提供為相比於AAV9之倍數(表14)。依表14中所示，當相比於野生型AAV9衣殼對照時，TTM-001及TTM-002分別展現在腦中之轉殖基因mRNA含量及表現方面的30倍及66倍增加，指示有效負載遞送增強。此與相對於AAV9衣殼對照，在腦中病毒基因體(DNA)濃度之32倍(TTM-001)及47倍(TTM-002)分別增加相關，此指示CNS向性及轉導增強(表14)。表 14. 相對於 AAV9 對照在小鼠中之轉殖基因 mRNA 及病毒基因體含量 (DNA)

量度	組織	AAV9	TTM-001	TTM-002
mRNA (轉殖基因表現)	腦	1.0	30.4503	66.2161
DNA (病毒基因體定量)	腦	1.0	32.0315	47.2810
mRNA (轉殖基因表現)	肝臟	1.0	1.2356	0.2016
DNA (病毒基因體定量)	肝臟	1.0	0.4802	0.0277

亦對小鼠之腦組織及脊髓進行抗GFP免疫組織化學染色以評估整體CNS向性及生物分佈。免疫組織化學染色與qPCR分析相關，因為相比於AAV9對照，TTM-001及TTM-002顯示在腦及脊髓中顯著更強的染色及有效負載表現。更具體言之，相比於AAV9，TTM-001及TTM-002展現在中腦區域中之定位以及強力有效負載表現及轉導，其中在海馬區及丘腦以及腦幹中觀測到的染色增加。相比於中腦，在腦之皮質區域中觀測到較少染色。然而，相比於AAV9對照，TTM-001及TTM-002在此等皮質區域中之染色較強。亦似乎TTM-001及TTM-002衣殼變異體能夠轉導非神經元細胞，包括神經膠質細胞及寡樹突神經膠質細胞。相對於脊髓，TTM-001及TTM-002之染色及有效負載表現集中於灰質之腹角。

亦自靜脈內注射有囊封於TTM-001衣殼變異體或TTM-002衣殼變異體中之AAV粒子的小鼠分離周邊組織，以藉由qPCR及/或GFP免疫組織化學染色進行分析。藉由qPCR定量肝臟中之轉殖基因mRNA含量及病毒基因體DNA含量且計算各衣殼變異體之相比於AAV9的倍數(表14)。相比於野生型AAV9，TTM-001產生類似的有效負載表現量(mRNA含量)，但相比於AAV9，在肝臟中僅定量出一半的病毒基因體DNA。相比於AAV9，TTM-002展現出肝臟中之mRNA及病毒基因體DNA含量極大降低。相比於注射有囊封於野生型AAV9對照衣殼中之AAV粒子的彼等小鼠，注射有囊封於TTM-001衣殼變異體或TTM-002衣殼變異體中之AAV粒子的小鼠之脾臟、心臟、骨胳肌、腎臟及肺的GFP免疫組織化學染色展示類似的有效負載表現量。

綜合而言，此等資料表明TTM-001及TTM-002為可感染非神經元細胞之在小鼠中CNS向性增強的衣殼。另外，此等衣殼變異體在靜脈內注射之後能夠成功地穿透血腦障壁。實例 3. 小鼠中 TTM-001 及 TTM-002 衣殼之成熟

此實例描述TTM-001 (SEQ ID NO: 981 (胺基酸)及983 (DNA)，包含SEQ ID NO: 941)及TTM-002 (SEQ ID NO: 982(胺基酸)及984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)衣殼變異體之成熟，以進一步增強其在中樞神經系統中之轉導及生物分佈且使AAV衣殼變異體演化以提供進一步的跨物種相容性。使用兩種方法使TTM-001及TTM-002衣殼序列成熟，以便在衣殼變異體之環IV內所包含的肽插入物內部及周圍進行隨機化及突變。由於相對於野生型AAV9在NHP腦中展現最大富集倍數的許多AAV衣殼變異體在相同位置(例如，緊接在根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號的相對於參考序列的位置455之後)中均包含SPH模體(參見實例1)，因此在任一使TTM-001及TTM-002衣殼變異體成熟之方法中均未對SPH模體進行突變。在第一成熟方法中，在TTM-001及TTM-002序列之突變誘發區域中對三個連續胺基酸之集合進行隨機化，該突變誘發區域自根據SEQ ID NO: 981及982編號之位置450跨至位置466。在第二成熟方法中，使用突變誘發引子來以低頻率引入點突變，該等點突變跨越TTM-001及TTM-002序列之突變誘發區域散佈，該突變誘發區域介於根據SEQ ID NO: 981及982編號之位置449至位置466範圍內。將由用於TTM-001之各成熟方法產生的AAV衣殼變異體合併在一起且亦將由用於TTM-002之各成熟方法產生的AAV衣殼變異體合併在一起，以用於在小鼠中進行後續測試及表徵。

將由TTM-001產生之經合併的成熟化AAV衣殼變異體之庫或由TTM-002成熟化AAV衣殼變異體產生之經合併的成熟化AAV衣殼變異體之庫各自以1.0×10 ¹²VG/劑量之劑量靜脈內注射至三隻雌性CD-1遠親雜交小鼠(Charles River)之尾部靜脈中。在14天生存之後，分離小鼠之腦且萃取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，執行系統NGS富集分析以計算相對於相應TTM-001或TTM-002對照之富集倍數比率，且鑑定變異體內所包含之肽。TTM-001成熟化衣殼變異體之資料提供於表15中，且TTM-002成熟化衣殼變異體之資料提供於表16中。

依表15中所示，大約714個TTM-001成熟化衣殼變異體展現相對於非成熟化TTM-001對照之在表現方面至少2倍的增加，且若干變異體展現相對於非成熟化TTM-001對照之超過四倍的富集。此外，在TTM-001成熟化衣殼變異體(在腦中相對於非成熟化TTM-001衣殼具有最大富集倍數)內所包含之肽中，觀測到變異序列中之修飾出現在相對於衣殼變異體內存在之SPH模體的C端的區域中。此指示，似乎改善小鼠CNS中之TTM-001衣殼向性的修飾偏向至序列之環IV中的肽插入的C端部分。另外，許多此等C端修飾係併入精胺酸(R)或白胺酸(L)殘基。表 15. CD-1 遠親雜交小鼠之腦中 TTM-001 成熟化 AAV 衣殼變異體之 NGS 富集倍數

肽序列	SEQ ID NO:	相比於 TTM-001 之富集倍數	肽序列	SEQ ID NO:	相比於 TTM-001 之富集倍數
KTINGSGSPHSLLWNQQT	1008	7.983	KTINGRPSPHVKAQNQQT	1365	2.419
KTINGSGSPHSKAQYYVT	1009	6.283	KTINGSGSPHSMFPNQQT	1366	2.419
KTINGSGSPHSKLRRQQT	1010	6.231	KTINGMKSPHSKAQNQQT	1367	2.413
KTINGSGSPHSIWQNQQT	1011	5.883	KTINGSGSPHSKVRAQQT	1368	2.412
KTINGSSSPHCTAQNQQT	1012	5.607	KGLVGSGSPHSKAQNQQT	1369	2.412
KTINGSGSPHSKAGCGQT	1013	5.341	KTINGSRSPHVRAQNQQT	1370	2.412
KSMNGSGSPHSRAQNQQT	1014	5.145	KTIRLRGSPHSKAQNQQT	1371	2.408
KTINGSGSPHSKRLRQQT	1015	5.034	KPRLGSGSPHSKAQNQQT	1372	2.406
KTINGSGSPHSLRRNQQT	1016	4.985	KTINGSGSPHSKAWYPQT	1373	2.406
KTINGSGSPHSRGRNQQT	1017	4.961	KTINGSCSPHVRAQNQQT	1374	2.406
KTINGSGSPHSEIVNQQT	1018	4.931	KTINGSGSPHSKRNVQQT	1375	2.404
KTINGSGSPHSSRRNQQT	1019	4.920	KTINGSGSPHSKRGLQQT	1376	2.402
KTINGSGSPHCLLQNQQT	1020	4.898	KTINGSGSPHSKRLAQQT	1377	2.397
KTIMRVGSPHSKAQNQQT	1021	4.875	KTINGSGSPHSKVTRQQT	1378	2.397
KTINGSGSPHSKAFRLQT	1022	4.849	KTINGSGSPHTWLQNQQT	1379	2.397
KTINGSGSPHCLAQNQQT	1023	4.847	KTINGSGSPHSKQRSQQT	1380	2.395
KTINGSCSPHRKAQNQQT	1024	4.801	KTINGSGSPHSKAQRCST	1381	2.393
KTINGSGSPHFLRQNQQT	1025	4.777	KTINGSPSPHYLAQNQQT	1382	2.391
KTINGSGSPHSLRFNQQT	1026	4.765	KTINGRRSPHLKAQNQQT	1383	2.391
KTINGSGSPHSYLRNQQT	1027	4.566	KTINGSGSPHWSLQNQQT	1384	2.389
KTINGSGSPHCSLQNQQT	1028	4.540	KTINGVTSPHWKAQNQQT	1385	2.387
KTINGSGSPHVLWQNQQT	1029	4.533	KTINGSGSPHSKAQTTRT	1386	2.385
KTINGSGSPHSKWLLQQT	1030	4.521	KTINGSGSPHSKAQLFKT	1387	2.385
KTINGSGSPHSLWSNQQT	1031	4.467	KTINGSGSPHSKARSYQT	1388	2.382
KTINGSGSPHSKRRLQQT	1032	4.451	KTINGSGSPHSKLSRQQT	1389	2.380
KTINGSGSPHSVYLNQQT	1033	4.426	KTINGSGSPHLVFQNQQT	1390	2.376
KTINGSGSPHSLWLNQQT	1034	4.412	KTINGSGSPHSKAQLVKT	1391	2.376
KTINGSGSPHSKAQRKLT	1035	4.339	KTINGSGSPHSKAQTGRT	1392	2.371
KTINGSGSPHSKALRRQT	1036	4.330	KTINGSGSPHSKARYSQT	1393	2.369
KTINGSGSPHSKAQRLRT	1037	4.322	KTINGRHSPHLKAQNQQT	1394	2.369
KYLSGSGSPHSKAQNQQT	1038	4.264	KTINGSGSPHSFARNQQT	1395	2.367
KTINGSGSPHSKAQRRLT	1039	4.227	KTINGSGSPHSSCQNQQT	1396	2.365
KTINGSGSPHSKARRQQT	1040	4.218	KTINGSGSPHSLFANQQT	1397	2.365
KTINGSGSPHSKARRLQT	1041	4.210	KTINGSGSPHSKRLTQQT	1398	2.363
KTINGSGSPHSKSRRQQT	1042	4.175	KTINGSGSPHSKAQTART	1399	2.363
KTINGLLSPHWKAQNQQT	1043	4.173	KTINGSGSPHFLNQNQQT	1400	2.359
KTINGSGSPHSKARLRQT	1044	4.155	KTINGSGSPHSKAQLILT	1401	2.358
KTINGSGSPHSKASKRQT	1045	4.117	KEVGGSGSPHSKAQNQQT	1402	2.358
KTINGSGSPHVRRQNQQT	1046	4.114	KTINGSRSPHIRAQNQQT	1403	2.356
KTINGSGSPHSKAQLYRT	1047	4.108	KTINGSGSPHSSWLNQQT	1404	2.354
KGLSGSGSPHSKAQNQQT	1048	4.056	KTINGSMSPHLYAQNQQT	1405	2.354
KTINGSGSPHSLFRNQQT	1049	4.037	KTINGMSSPHRKAQNQQT	1406	2.352
KTINGSGSPHSKAQLTVT	1050	4.026	KTINGSGSPHSKPRPQQT	1407	2.352
KTINGSRSPHTRAQNQQT	1051	3.989	KTINGSGSPHSGLWNQQT	1408	2.350
KTINGSGSPHSKAKLRQT	1052	3.976	KTINGSGSPHRWAQNQQT	1409	2.350
KTINGSGSPHSKLIRQQT	1053	3.968	KTINGSGSPHSKIRLQQT	1410	2.348
KTINGSGSPHSKALRFQT	1054	3.894	KTINGSGSPHSKFSCQQT	1411	2.348
KTINGSGSPHSKRTFQQT	1055	3.879	KTINGSGSPHSKSCAQQT	1412	2.348
KTINGSGSPHSKAQKRLT	1056	3.872	KTINGSGSPHSKRLMQQT	1413	2.345
KTINGSGSPHLWSQNQQT	1057	3.857	KTSRCSGSPHSKAQNQQT	1414	2.345
KTINGSGSPHLLWQNQQT	1058	3.855	KTINGSGSPHSFLLNQQT	1415	2.341
KTINGSGSPHSRLRNQQT	1059	3.851	KTINGSGSPHCSAQNQQT	1416	2.339
KTINGSGSPHSKRAAQQT	1060	3.838	KTINGSGSPHSKAQPSKT	1417	2.339
KTINGSGSPHSKRSWQQT	1061	3.838	KTINGSGSPHSYVRNQQT	1418	2.339
KTINGSGSPHSKAQLRRT	1062	3.825	KTINGSGSPHSKAQQSRT	1419	2.337
KTINGSGSPHYLVQNQQT	1063	3.819	KTINGSGSPHSFVVNQQT	1420	2.335
KTINGSGSPHSKLFRQQT	1064	3.806	KTINGFRSPHSKAQNQQT	1421	2.333
KTINGSGSPHSKRAMQQT	1065	3.801	KTINGSGSPHSKWLVQQT	1422	2.333
KTINGSGSPHSKTLRQQT	1066	3.788	KTINGSGSPHSKRTAQQT	1423	2.331
KTINGSGSPHSRSRNQQT	1067	3.784	KTINGLFSPHRKAQNQQT	1424	2.331
KTINGSGSPHRRRQNQQT	1068	3.754	KTINTIESPHSKAQNQQT	1425	2.331
KTINGSGSPHSKTCLQQT	1069	3.717	KRLFGSGSPHSKAQNQQT	1426	2.330
KTINGSGSPHSKSRWQQT	1070	3.698	KTINGSGSPHSKAPNHLT	1427	2.324
KTINGSGSPHRFRQNQQT	1071	3.698	KTINGSGSPHLFRQNQQT	1428	2.324
KTINGLRSPHRKAQNQQT	1072	3.676	KTINGSGSPHSKASRHQT	1429	2.324
KTRSRSGSPHSKAQNQQT	1073	3.669	KTINGSGSPHSKLSWQQT	1430	2.322
KTINGSGSPHSKAQLVVT	1074	3.654	KETAGSGSPHSKAQNQQT	1431	2.320
KTINGSGSPHSRKLNQQT	1075	3.646	KTINGHRSPHLKAQNQQT	1432	2.320
KTINGSGSPHSLLCNQQT	1076	3.644	KTINGSGSPHSKGCLQQT	1433	2.320
KTINGKRSPHSKAQNQQT	1077	3.611	KTINGSGSPHSKAQVLIT	1434	2.317
KTINGSRSPHLFAQNQQT	1078	3.601	KTINGSGSPHSKLRSQQT	1435	2.309
KSINGSGSPHSKAHDQQT	1079	3.592	KTINGTLSPHRKAQNQQT	1436	2.307
KTINGSGSPHSKAQRSRT	1080	3.585	KTINGSGSPHSTWTNQQT	1437	2.307
KTINGSGSPHSTWLNQQT	1081	3.583	KTINGSGSPHSKAQCRLT	1438	2.304
KTINGSGSPHSKASRRQT	1082	3.577	KTINNLRSPHSKAQNQQT	1439	2.302
KTINGSGSPHSKRSMQQT	1083	3.561	KTINGSGSPHSKARANQT	1440	2.300
KTINGSGSPHSCLQNQQT	1084	3.559	KTINGRQSPHTKAQNQQT	1441	2.294
KTINGSGSPHSKRLWQQT	1085	3.529	KTINSARSPHSKAQNQQT	1442	2.292
KTINGSGSPHSWLSNQQT	1086	3.495	KTINGCSSPHRKAQNQQT	1443	2.291
KTINGSGSPHLRRQNQQT	1087	3.493	KTINGSVSPHFMAQNQQT	1444	2.287
KTINGSGSPHSKARRSQT	1088	3.493	KTINGSGSPHSLCQNQQT	1445	2.285
KTINGSGSPHSKHLRQQT	1089	3.438	KTINGSLSPHLFAQNQQT	1446	2.285
KTINGSGSPHSCSQNQQT	1090	3.428	KTINGSGSPHSKACPLQT	1447	2.285
KTINGSGSPHSKSFRQQT	1091	3.426	KTINGRTSPHRKAQNQQT	1448	2.285
KTINGSGSPHLCLQNQQT	1092	3.425	KTINGSGSPHSKRATQQT	1449	2.283
KTINGSGSPHSKAQTSRT	1093	3.421	KTINGSGSPHSKARIMQT	1450	2.283
KTINGSGSPHSLCSNQQT	1094	3.413	KTINGSGSPHVTWQNQQT	1451	2.281
KTINGSRSPHLRAQNQQT	1095	3.410	KTINGSGSPHSKRLPQQT	1452	2.279
KTINGSGSPHSKAQVSKT	1096	3.406	KTINGSGSPHSKAQGFRT	1453	2.279
KTINGSGSPHSKAQRHVT	1097	3.404	KTINGSGSPHLYGQNQQT	1454	2.277
KTINGSSSPHLCAQNQQT	1098	3.402	KTINGSGSPHLSCQNQQT	1455	2.277
KTINGSGSPHSFLRNQQT	1099	3.384	KTINGSGSPHSKAQFTLT	1456	2.277
KTINGSGSPHSFVLNQQT	1100	3.382	KTINGSRSPHFKAQNQQT	1457	2.277
KTINGSGSPHSKMRAQQT	1101	3.382	KTINGRPSPHSKAQNQQT	1458	2.276
KTINGSGSPHRPRQNQQT	1102	3.380	KTINGFSSPHRKAQNQQT	1459	2.276
KTINGSGSPHSKCLLQQT	1103	3.374	KTINGRASPHVKAQNQQT	1460	2.272
KTINGSGSPHSKAQSRRT	1104	3.372	KTINGSGSPHSKAQNEVH	1461	2.272
KTINGSGSPHSRWQNQQT	1105	3.372	KTINGSGSPHSKRSLQQT	1462	2.270
KYSVGSGSPHSKAQNQQT	1106	3.365	KTINGSGSPHRSRQNQQT	1463	2.270
KTINGSGSPHSKRFLQQT	1107	3.359	KPPTGSGSPHSKAQNQQT	1464	2.270
KTINGSGSPHSLFLNQQT	1108	3.358	KTINGSGSPHSKAARTQT	1465	2.266
KTINGSGSPHSKAYLRQT	1109	3.356	KTINGSGSPHSSWANQQT	1466	2.264
KTINGSGSPHSKRNGQQT	1110	3.350	KTINGSGSPHSKAQRHAT	1467	2.264
KTINGSGSPHTRRQNQQT	1111	3.350	KTINSPRSPHSKAQNQQT	1468	2.264
KTINGSGSPHSKPRLQQT	1112	3.337	KTINGSGSPHSKSERQQT	1469	2.263
KTINFLRSPHSKAQNQQT	1113	3.331	KTINGSGSPHALFQNQQT	1470	2.261
KTINGSGSPHLLCQNQQT	1114	3.328	KTINGSGSPHSKAQCYVT	1471	2.261
KTINGSGSPHSKARIVQT	1115	3.287	KTINGVASPHRKAQNQQT	1472	2.261
KTINGSKSPHFKAQNQQT	1116	3.285	KTINGSGSPHSALWNQQT	1473	2.261
KTINGSGSPHSKAQIRLT	1117	3.279	KTINGSGSPHSKSVRQQT	1474	2.259
KTINGSSSPHWVAQNQQT	1118	3.277	KTINGSGSPHSHMENQQT	1475	2.259
KTINGSGSPHSKATRRQT	1119	3.277	KTINGSGTPHSKAQNQQT	1476	2.259
KTINGSLSPHSCAQNQQT	1120	3.268	KTINGSGSPHSKTGRQQT	1477	2.259
KTINGSGSPHSLYLNQQT	1121	3.264	KTINGSGSPHSKAQANRT	1478	2.255
KTINGSGSPHSKVGRQQT	1122	3.255	KTINGSGSPHSKARFSQT	1479	2.253
KTINGSGSPHSRRLNQQT	1123	3.251	KYLLGSGSPHSKAQNQQT	1480	2.253
KTINGSGSPHSKAQHSRT	1124	3.227	KTINGSGSPHCSSQNQQT	1481	2.253
KTINGSGSPHSKAFPRQT	1125	3.220	KTINGSMSPHRKAQNQQT	1482	2.251
KTINGSPSPHRRAQNQQT	1126	3.216	KTINGNLSPHRKAQNQQT	1483	2.250
KTINGSGSPHSKRNLQQT	1127	3.210	KEVAGSGSPHSKAQNQQT	1484	2.250
KTINGSGSPHSKPTRQQT	1128	3.201	KTINLSRSPHSKAQNQQT	1485	2.246
KTINGSGSPHSKLWLQQT	1129	3.199	KTINGSGSPHSKARQQQT	1486	2.244
KTINGSGSPHWLAQNQQT	1130	3.192	KTINGTPSPHRKAQNQQT	1487	2.244
KTINGSGSPHRTRQNQQT	1131	3.190	KTINGSGSPHSKFKLQQT	1488	2.244
KTINGSGSPHSKLNKQQT	1132	3.181	KTINGSGSPHSKAWLLQT	1489	2.240
KTINGSGSPHSSLWNQQT	1133	3.179	KTINGLRSPHSKAQNQQT	1490	2.238
KTINGSGSPHSKAQITLT	1134	3.177	KTINGRLSPHRKAQNQQT	1491	2.238
KTINGSGSPHSKFLFQQT	1135	3.173	KTINGSPSPHLFAQNQQT	1492	2.238
KTINGSGSPHSKRTPQQT	1136	3.169	KDLRGSGSPHSKAQNQQT	1493	2.238
KTINGSGSPHSKAQNSRR	1137	3.168	KTINGSGSPHSKAQLAKT	1494	2.238
KTINGSGSPHSRLKNQQT	1138	3.156	KTINGSGSPHSKPRSQQT	1495	2.235
KTINGSGSPHSCLLNQQT	1139	3.127	KTINGSGSPHSKKMSQQT	1496	2.235
KTINGSGSPHTLYQNQQT	1140	3.117	KTINGSGSPHSKAQLIVT	1497	2.235
KTINGSGSPHSKYPSQQT	1141	3.114	KTINGSGSPHSKARFTQT	1498	2.233
KTINGSGSPHSKLRNQQT	1142	3.112	KTINGSGSPHPLFQNQQT	1499	2.233
KTINGSGSPHLNWQNQQT	1143	3.112	KTINGSGSPHSKAQRGMT	1500	2.231
KTINGVVSPHRKAQNQQT	1144	3.106	KTINGSGSPHSKAQNLRR	1501	2.231
KTINGSGSPHSYRPNQQT	1145	3.095	KTINGSGSPHSKAQFRVT	1502	2.231
KTINGSTSPHRRAQNQQT	1146	3.089	KTINGSGSPHSKAFVRQT	1503	2.225
KTINGSCSPHPLAQNQQT	1147	3.086	KTINGSGSPHSKARLTQT	1504	2.223
KTINGSGSPHSKAFARQT	1148	3.082	KTINGSGSPHRFKQNQQT	1505	2.223
KTINGSGSPHSKALRYQT	1149	3.076	KTINGSGSPHSKEETQQT	1506	2.223
KTINGSKSPHRLAQNQQT	1150	3.073	KTINGSGSPHSKTRAQQT	1507	2.223
KTINMRVSPHSKAQNQQT	1151	3.073	KTINGSGSPHSVSWNQQT	1508	2.223
KTINGSGSPHMYLQNQQT	1152	3.061	KTINGSGSPHTKWQNQQT	1509	2.222
KTINGSGSPHSKLARQQT	1153	3.054	KTINGSNSPHRKAQNQQT	1510	2.218
KTINGSGSPHSKARPYQT	1154	3.050	KTINGSGSPHSKAQNKRS	1511	2.214
KTINGSGSPHSKRVPQQT	1155	3.048	KTINGSGSPHSTRQNQQT	1512	2.212
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KTINGSGSPHSKAQRRQT	1338	2.479	KTINGSGSPHSKLYMQQT	1695	2.015
KTINGSGSPHSKWPGQQT	1339	2.477	KTINGSLSPHYMAQNQQT	1696	2.015
KTINGSGSPHAFLQNQQT	1340	2.475	KTINGSGSPHSKAWLMQT	1697	2.015
KTINGILSPHRKAQNQQT	1341	2.475	KTINGSGSPHSKSLKQQT	1698	2.013
KTINGSGSPHSWGSNQQT	1342	2.473	KTINGSGSPHSKAQNTRR	1699	2.013
KTINGSGSPHSSCLNQQT	1343	2.471	KTINGSGSPHYLLQNQQT	1700	2.011
KTINGSGSPHSKAQSVKT	1344	2.464	KTINGSGSPHTWSQNQQT	1701	2.011
KTINGSGSPHSLRYNQQT	1345	2.462	KTINGSGSPHSKTRMQQT	1702	2.011
KTINGSGSPHSKARKLQT	1346	2.458	KTINTRPSPHSKAQNQQT	1703	2.011
KHRSGSGSPHSKAQNQQT	1347	2.456	KTINGSGSPHSKAQILVT	1704	2.009
KTINGSGSPHSKWSLQQT	1348	2.453	KTINGSGSPHSKAQNAKS	1705	2.009
KTINGSGSPHSKAQTMRT	1349	2.453	KTINGSGSPHSRTYNQQT	1706	2.009
KTINGSGSPHSKTIRQQT	1350	2.453	KTINGSGSPHSKKGGQQT	1707	2.009
KTINGKLSPHMKAQNQQT	1351	2.449	KTINGYSSPHRKAQNQQT	1708	2.007
KTINGSGSPHSKARPFQT	1352	2.443	KTINGSGSPHWVSQNQQT	1709	2.007
KTINGSGSPHSKPRVQQT	1353	2.441	KTINGSGSPHSKARLAQT	1710	2.007
KTINGSGSPHSKAQVVLT	1354	2.438	KTINGMCSPHSKAQNQQT	1711	2.006
KTRRSSGSPHSKAQNQQT	1355	2.438	KTINGSGSPHSKSNKQQT	1712	2.006
KTINGSGSPHSKPSRQQT	1356	2.438	KTINGSGSPHSKAQFVLT	1713	2.006
KTINGSGSPHSVYRNQQT	1357	2.432	KTINGSISPHFVAQNQQT	1714	2.006
KTINGSGSPHSKTCSQQT	1358	2.430	KTINGSGSPHRRMQNQQT	1715	2.004
KTINGSPSPHRKAQNQQT	1359	2.430	KTINGSGSPHSKAWILQT	1716	2.004
KTINGRSSPHFKAQNQQT	1360	2.428	KTINGSGSPHSKAQGVKT	1717	2.002
KTINGSGSPHSKAQMVRT	1361	2.426	KTINGSGSPHSKAQFSLT	1718	2.000
KTINGSRSPHCSAQNQQT	1362	2.426	KTINMLRSPHSKAQNQQT	1719	2.000
KTINGSCSPHLRAQNQQT	1363	2.423	KTINGSGSPHSKAQLGKT	1720	2.000
KTINGSGSPHSKAQCLFT	1364	2.421	KTINGSGSPHSMYLNQQT	1721	2.000

依表16中所示，大約72個TTM-002成熟化衣殼變異體展現相對於非成熟化TTM-002對照之在表現方面至少2倍的增加，少數變異體展現相對於非成熟化TTM-002對照之超過三倍至五倍的富集。此外，在TTM-002成熟化衣殼變異體(在腦中相對於非成熟化TTM-002衣殼具有最大富集倍數)內所包含之肽中，觀測到變異序列中之修飾出現在相對於衣殼變異體內存在之SPH模體的N端的區域中。此指示，似乎改善小鼠CNS中之TTM-002衣殼向性的修飾偏向至序列之環IV中的肽插入的N端部分。另外，併入至成熟化TTM-002衣殼變異體中之許多此等N端修飾為帶負電胺基酸(尤其為麩胺酸(E))。表 16. CD-1 遠親雜交小鼠之腦中 TTM-002 成熟化 AAV 衣殼變異體之 NGS 富集倍數

肽序列	SEQ ID NO:	相比於 TTM-002 之富集倍數	肽序列	SEQ ID NO:	相比於 TTM-002 之富集倍數
KTINGHDSPHVTDQNQQT	1722	5.20	KAEVGHDSPHKSGQNQQT	1760	2.15
KTINGHDSPHKRGQHRQT	1723	4.20	KMDAGHDSPHKSGQNQQT	1761	2.15
KMPEGHDSPHKSGQNQQT	1724	3.18	KVEWGHDSPHKSGQNQQT	1762	2.15
KMEGGHDSPHKSGQNQQT	1725	2.72	KAEQGHDSPHKSGQNQQT	1763	2.14
KMEYGHDSPHKSGQNQQT	1726	2.71	KLEWGHDSPHKSGQNQQT	1764	2.14
KAEWGHDSPHKSGQNQQT	1727	2.69	KTINGHPSPHYLGQNQQT	1765	2.14
KCEWGHDSPHKSGQNQQT	1728	2.68	KTINGHLSPHYYGQNQQT	1766	2.13
KANNGQDSPHKSGQNQQT	1729	2.67	KMELGHDSPHKSGQNQQT	1767	2.13
KTINGHDSPHLCGQNQQT	1730	2.59	KMETGHDSPHKSGQNQQT	1768	2.12
KIPEGHDSPHKSGQNQQT	1731	2.54	KMEAGHDSPHKSGQNQQT	1769	2.12
KADMGHDSPHKSGQNQQT	1732	2.48	KTINGHDSPHLLWQNQQT	1770	2.12
KTINGHLSPHYFGQNQQT	1733	2.41	KTINRQRSPHKSGQNQQT	1771	2.11
KIEYGHDSPHKSGQNQQT	1734	2.41	KIESGHDSPHKSGQNQQT	1772	2.11
KADYGHDSPHKSGQNQQT	1735	2.40	KTAKDHDSPHKSGQNQQT	1773	2.11
KIETGHDSPHKSGQNQQT	1736	2.38	KMEVGHDSPHKSGQNQQT	1774	2.11
KTINGHDSPHTNGQKQQT	1737	2.38	KCEIGHDSPHKSGQNQQT	1775	2.10
KMEWGHDSPHKSGQNQQT	1738	2.38	KATNGHDSPHKSGLNQQT	1776	2.10
KTINGHDSPHWLLQNQQT	1739	2.37	KMDGGHDSPHKSGQNQQT	1777	2.09
KCEYGHDSPHKSGQNQQT	1740	2.36	KQEVGHDSPHKSGQNQQT	1778	2.07
KRINGHDSPHKSGQKQQN	1741	2.34	KADQGHDSPHKSGQNQQT	1779	2.07
KMEIGHDSPHKSGQNQQT	1742	2.34	KTINGHESPHKSAQNHQT	1780	2.07
KLEYGHDSPHKSGQNQQT	1743	2.33	KTINGHDSPHKSAQNQWT	1781	2.07
KADWGHDSPHKSGQNQQT	1744	2.32	KNMNGHDSPHKSGQNTHS	1782	2.06
KIEIGHDSPHKSGQNQQT	1745	2.30	KTPWEHDSPHKSGQNQQT	1783	2.05
KTIKDNDSPHKSGQNQQT	1746	2.27	KTINGHSSPHYFGQNQQT	1784	2.05
KDIMGHDSPHKSGQNQQT	1747	2.23	KIEMGHDSPHKSGQNQQT	1785	2.05
KFEQGHDSPHKSGQNQQT	1748	2.22	KTANEHDSPHKSGQNQQT	1786	2.05
KMEFGHDSPHKSGQNQQT	1749	2.21	KTINGHDSPHKSGRRRQT	1787	2.04
KCDQGHDSPHKSGQNQQT	1750	2.21	KISNGHDSPHKSAQNQQT	1788	2.03
KLPEGHDSPHKSGQNQQT	1751	2.19	KTGNGHDSPHKSGQYQQT	1789	2.03
KIENGHDSPHKSGQNQQT	1752	2.19	KTINGHYSPHLFGQNQQT	1790	2.02
KMESGHDSPHKSGQNQQT	1753	2.18	KTINGNYSPHKIGQNQQT	1791	2.02
KAEIGHDSPHKSGQNQQT	1754	2.17	KTINGHDSPHKSRQNDQT	1792	2.01
KVEYGHDSPHKSGQNQQT	1755	2.17	KQQQGHDSPHKSGQNQQT	1793	2.01
KIINGHDSPHKSGLTQQT	1756	2.17	KTPQDHDSPHKSGQNQQT	1794	2.00
KTSNGDDSPHKSGRNQQT	1757	2.17	KHDWGHDSPHKSGQNQQT	1795	2.00
KIEVGHDSPHKSGQNQQT	1758	2.16	KIEGGHDSPHKSGQNQQT	1796	2.00
KMEMGHDSPHKSGQNQQT	1759	2.16

此等資料表明，在兩種成熟方法之後，產生的具有環IV修飾之成熟化TTM-001及TTM-002衣殼變異體相較於相對應的非成熟化TTM-001及TTM-002衣殼變異體具有在小鼠中顯著增強的CNS向性，該等非成熟化TTM-001及TTM-002衣殼變異體已展現小鼠腦中相比於AAV9的顯著富集倍數。實例 4.NHP 中 TTM-001 及 TTM-002 衣殼之成熟

此實例描述NHP中AAV9衣殼變異體TTM-001 (SEQ ID NO: 981 (胺基酸)及983 (DNA)，包含SEQ ID NO: 941 (由SEQ ID NO: 942編碼))及TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2 (由SEQ ID NO: 3編碼))之成熟，以進一步增強其在中樞神經系統以及其他組織中之轉導及生物分佈且使AAV衣殼變異體演化以提供進一步的跨物種相容性。使用兩種方法使TTM-001及TTM-002衣殼序列成熟，以便在衣殼變異體之環IV內所包含的肽插入物內部及周圍進行隨機化及突變。由於相對於野生型AAV9在NHP腦中展現最大富集倍數的許多AAV衣殼變異體在相同位置(例如，緊接在根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號的相對於參考序列的位置455之後)中均包含SPH模體(參見實例1)，因此在任一使TTM-001及TTM-002衣殼變異體成熟之方法中均未對SPH模體進行突變。在第一成熟方法中，在TTM-001及TTM-002序列之突變誘發區域中對三個連續胺基酸之集合進行隨機化，該突變誘發區域自根據SEQ ID NO: 981及982編號之位置450跨至位置466。在第二成熟方法中，使用突變誘發引子來以低頻率引入點突變，該等點突變跨越TTM-001及TTM-002序列之突變誘發區域散佈，該突變誘發區域介於根據SEQ ID NO: 981及982編號之位置449至位置466範圍內。將由用於TTM-001及TTM-002之各成熟方法產生的AAV衣殼變異體合併在一起，以用於在NHP中進行後續測試及表徵。

將針對TTM-001及TTM-002 AAV衣殼變異體使用第一成熟方法及第二成熟方法產生的經合併的成熟化AAV衣殼變異體庫注射至兩隻NHP中。在生存期後，分離NHP之腦、心臟、肝臟、肌肉及DRG且萃取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，執行系統NGS富集分析以計算相對於AAV9對照之富集倍數比率，且鑑定變異體內所包含之肽。

在自第二成熟方法之RNA回收及NGS分析之後，鑑別出大約680,000個衣殼變異體。接著基於原始病毒計數大於10且變異數係數(CV)小於1 (其針對獲自兩隻NHP之腦樣品中之各肽進行計算)之樣品過濾680,000個成熟化衣殼變異體。鑑別出CV值＜1之彼等肽，因為此等肽為在自兩隻NHP之腦分離的大部分樣品中可靠地偵測到的肽。使用此過濾準則，此產生大約64,000個成熟化衣殼變異體。

表17提供成熟化衣殼變異體的肽序列，該等成熟化衣殼變異體針對分離之腦樣品具有大於10之原始病毒計數、小於1之CV且亦展現在小鼠及NHP兩者中相對於AAV9對照之在腦中之表現方面50倍或更大倍數的增加。表17中之成熟化變異體亦為在肝臟及DRG中相對於AAV9對照之表現之倍數變化小於2的彼等變異體。應用此等準則，鑑別出大約350個成熟化衣殼變異體，相對於AAV9對照，該等成熟化衣殼變異體展現在NHP及小鼠之腦中的高轉導，在小鼠及NHP中的跨物種相容性以及肝臟及DRG之去靶向。表17中所示之若干變異體引起在NHP及/或小鼠腦中相對於AAV9之表現增加大於100倍，其中一個變異體使得在兩種物種中相對於AAV9之表現增加大於200倍。

在各成熟方法之後，亦針對NHP之DRG、肌肉、肝臟(RNA及DNA)以及心臟計算表17中之TTM-001及TTM-002成熟化變異體之表現的倍數變化(其顯示NHP及小鼠之腦中的表現增加)。依表17中所示，多個變異體在周邊組織中去靶向，該多個變異體具有相對於AAV9對照之在表現方面的較低倍數變化，表明CNS特異性向性以及腦及CNS之優先轉導。一些變異體展現出在包括腦及周邊組織之多種組織中的相對於AAV9之表現增加，表明泛向性。表 17. NHP 及小鼠之腦中 TTM-001 及 TTM-002 成熟化 AAV 衣殼變異體之 NGS 富集倍數

序列	SEQ ID NO:	相對於AAV9 之富集倍數
腦(NHP)	DRG (NHP)	心臟(NHP)	肌肉(NHP)	肝臟RNA (NHP)	肝臟DNA (NHP)	腦( 小鼠)
KTIIGSGSPHSKAQNRHT	3239	217.176	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	210.515
KTFPGSGSPHSKVQNQQT	3240	199.720	0.000	0.000	0.000	0.000	0.967	97.703
KTEKMSGSPHSKAQNQQT	3241	169.461	0.523	0.000	0.000	0.000	0.158	109.161
KEINGRGSPHSKAQNQQT	3527	134.390	0.239	0.000	0.000	0.000	0.232	52.311
KTVNRNGSPHSKAQNQQT	3528	133.016	0.000	0.416	0.000	0.000	0.000	85.361
KTVNGSGSPHSKARDQQT	3242	124.789	0.123	0.039	0.312	0.569	0.454	132.137
KTFNGSGSPHSKAPNLQT	3243	121.436	0.000	0.167	0.000	0.000	0.015	168.920
KTEKTSGSPHSKAQNQQT	3244	120.337	0.000	0.355	0.000	0.000	0.119	101.467
KTINGSGSPHSKAHVRQT	3245	119.798	0.000	0.000	0.262	0.694	1.039	165.590
KTVNGSGSPHSKAPNQHT	3246	117.207	0.000	0.109	0.000	0.000	0.074	51.008
KTEKISGSPHSKAQNQQT	3247	116.603	0.000	0.000	0.000	0.000	0.426	102.978
KTINGPGSPHSKAHNQQT	3529	115.742	0.146	0.000	0.235	0.000	0.513	52.508
KTVNGSGSPHSKTQSQQT	3248	115.086	0.000	0.726	0.000	0.000	0.340	63.248
TTINGSGSPHSKAQNQQT	3249	114.856	1.340	14.856	0.827	1.281	0.957	72.058
KSINESGSPHSKAQNQQI	3250	113.833	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	67.649
KTERTSGSPHSKAQNQQT	3251	112.957	0.000	0.009	0.000	1.128	0.207	117.374
KTINGSGSPHSKAQPAKT	3252	111.472	0.331	0.000	1.089	0.044	1.796	215.275
KTEKSSGSPHSKAQNQQT	3253	107.470	0.000	0.016	0.014	0.977	0.179	100.177
KTSYGNGSPHSKAQNQQT	3530	105.937	0.000	0.000	0.000	0.000	0.114	105.894
KTEKGSGSPHSKAQNQQT	3254	105.614	0.053	0.031	0.000	0.586	0.169	84.653
KTINGSGSPHSKSQTQQN	3255	104.474	0.000	0.131	0.000	0.084	0.038	54.021
KTERISGSPHSKAQNQQT	3256	103.692	0.000	0.000	0.000	0.062	0.370	89.637
KTERASGSPHSKAQNQQT	3257	103.669	0.000	0.000	0.000	0.127	0.070	115.550
KELHGSGSPHSKAQNQQT	3258	102.680	0.000	0.000	0.000	1.634	0.592	96.554
KAINGSGSPHSKAQNLAT	3259	101.954	0.000	10.954	8.655	0.298	0.239	116.685
KTVNGSGSPHSKSQNQLT	3260	101.327	0.000	0.035	0.000	0.000	0.025	80.716
KTERNSGSPHSKAQNQQT	3261	99.892	0.000	0.000	0.000	0.000	0.107	87.392
KSVNGNGSPHSKAQNQQT	3531	99.385	0.000	1.329	0.000	0.359	0.079	51.016
KTFNGSGSPHSKAQGQQT	3262	99.253	0.000	0.208	0.000	0.128	0.099	81.459
KTINGSGSPHGWVQNQQT	3532	97.122	0.000	0.000	0.000	1.240	1.975	290.720
KTERVSGSPHSKAQNQQT	3263	96.943	0.000	0.000	0.000	0.000	0.144	135.438
KTINGSGSPHSKALNRQS	3264	96.843	0.136	0.532	0.000	0.042	0.178	55.945
KTERLSGSPHSKAQNQQT	3265	95.857	0.000	0.004	0.005	0.126	0.260	102.372
KTDNGSGSPHSKAHNQQT	3266	95.164	0.000	0.000	0.000	0.000	0.027	55.313
KTFHGSGSPHSKTQNQQT	3267	94.714	0.000	0.210	0.120	0.000	0.000	51.119
KTINGGGSPHSKAQTQQI	3533	92.345	0.000	0.000	0.000	0.000	0.023	54.199
KTSNGSGSPHSKAQNPPT	3268	91.528	0.000	0.000	0.000	0.000	0.039	51.541
ETINGSGSPHSKAQNLQT	3269	90.969	0.221	1.023	0.197	0.179	0.813	107.216
KTVHGNGSPHSKAQNQQT	3534	90.073	0.000	0.000	0.000	0.000	0.304	97.003
NTINGSGSPHSKAQNQQT	3270	90.017	1.712	1.261	1.171	0.923	0.540	55.179
KTINGGGSPHSKAQNQQC	3535	89.301	0.219	0.000	0.000	0.287	0.319	53.840
KTENMSGSPHSKAQNQQT	3271	89.247	0.000	0.000	0.000	0.000	0.260	130.568
KTENVSGSPHSKAQNQQT	3272	88.506	0.000	0.000	0.000	0.964	0.112	108.591
KTSSGSGSPHSKAQYQQT	3273	87.304	0.000	0.000	0.000	0.000	0.299	58.143
KTIDGGGSPHSKAQNKQT	3536	85.019	0.000	0.000	0.000	0.000	0.477	55.517
KTEKVSGSPHSKAQNQQT	3274	84.558	0.000	0.022	0.000	0.873	0.424	112.185
KAINGSGSPHSKAQDQET	3275	84.080	0.000	0.000	0.000	0.194	0.027	87.637
KTCNKSGSPHSKAQNQQT	3276	83.992	0.000	0.000	0.165	0.283	0.000	119.496
KTINGGGSPHSKAQNQLI	3537	83.881	0.000	0.000	0.000	0.046	0.387	78.383
KNINGGGSPHSKAQNQQT	3538	83.083	0.000	0.042	0.000	0.000	0.000	75.913
KTEHLSGSPHSKAQNQQT	3277	83.080	0.000	0.000	0.012	0.021	0.189	69.494
KAEMGSGSPHSKAQNQQT	3278	83.049	0.000	0.020	0.000	0.768	0.112	135.019
KATNGSGSPHSKAQNHQT	3279	82.627	0.000	0.176	0.000	0.155	0.057	66.207
KAIKGSGSPHSKAQDQQT	3280	82.258	0.000	0.000	0.000	0.108	0.000	85.178
KTINGGGSPHSKSQNQLT	3539	82.231	0.000	0.070	0.000	0.000	0.498	126.986
KTVNGNGSPHSKAQNKQT	3540	81.481	0.000	0.000	0.000	0.000	0.122	69.455
KTINGSGSPHSKGHWQQT	3281	81.434	0.000	0.000	0.000	0.000	1.011	65.252
KTDKTSGSPHSKAQNQQT	3282	81.430	0.000	0.000	0.000	1.362	0.291	169.515
KTFKGSGSPHSKAPNQQT	3283	80.890	0.000	0.000	0.000	0.000	0.017	71.144
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KTINGNGSPHSKSQNQHT	3584	51.379	0.000	0.054	0.000	0.000	0.082	56.614
KTVPTSGSPHSKAQNQQT	3503	51.348	0.013	0.000	0.000	1.017	0.338	102.651
KTIDGSGSPHSKSQNHQT	3504	51.307	0.000	0.000	0.000	0.000	0.269	63.174
KTDVKSGSPHSKAQNQQT	3505	51.296	0.000	0.000	0.000	0.515	0.224	53.601
KAINRSGSPHSKAQDQQT	3506	51.262	0.000	0.000	0.000	0.000	0.036	54.631
KTINGSGSPHSKAQSTMT	3507	51.249	0.018	0.002	0.002	0.321	0.341	73.213
KTVNASGSPHSKAQNQLT	3508	51.249	0.000	0.000	0.000	0.000	0.268	99.559
KTINGSGSPHSKAQREMT	3509	51.076	0.000	24.900	143.49	1.564	0.476	70.961
KTVHGSGSPHSKAQSQQT	3510	51.057	0.000	0.000	0.000	0.143	0.146	54.185
KTINGGGSPHSKSQNRQT	3585	51.017	0.000	0.000	0.000	0.000	0.421	149.370
KTINGSGSPHSKAQYRAT	3511	51.008	0.000	0.158	0.000	0.690	0.120	50.650
KTINGGGSPHSKAQRQQT	3586	50.998	0.000	0.041	0.000	0.991	0.142	147.942
KTEPMSGSPHSKAQNQQT	3512	50.960	0.203	0.000	0.000	1.816	0.415	126.322
KTINGSGSPHSKNQWQQT	3513	50.800	0.000	0.044	0.047	0.111	0.324	65.506
KETAGSGSPHSKAQNQQT	3514	50.762	0.000	0.027	0.000	1.706	0.054	212.795
KTINGSGSPHSKAQRMNT	3515	50.686	0.000	108.747	0.019	0.943	0.264	97.975
KNNLGSGSPHSKAQNQQT	3516	50.670	0.000	0.019	0.000	0.406	0.121	102.408
KTINGSGSPHAKAQNHQT	3517	50.667	0.211	0.140	0.051	0.101	0.090	80.603
KTIIKNGSPHSKAQNQQT	3587	50.587	0.000	0.000	0.000	0.000	0.751	75.547
KTINGSGSPHSYHVNQQT	3588	50.486	0.000	0.056	0.059	0.528	0.275	179.489
KTINGSGSPHSKAGDSQT	3518	50.457	0.614	0.236	0.008	1.062	0.071	74.355
KTINGSGSPHSKLKSQQT	3519	50.368	0.000	0.296	0.000	1.796	1.096	95.240
KTINGSGSPHSKAQKIST	3520	50.285	0.000	0.000	0.088	0.108	0.302	51.115
KTEYNSGSPHSKAQNQQT	3521	50.256	0.000	0.000	0.000	0.000	0.009	62.679
KTINGSGSPHSKAPSMQT	3522	50.249	0.000	0.000	0.004	0.941	0.460	75.504
EAINGSGSPHSKAQNQQT	3523	50.243	0.629	0.094	0.000	0.057	1.519	117.305
KTINGSGSPHSKASPRQT	3524	50.227	0.088	0.005	0.068	1.761	0.530	67.241
KTINGSGSPHSKRMEQQT	3525	50.177	0.000	0.000	0.000	1.327	0.208	81.769
KTINGSGSPHSKAQYQNT	3526	50.099	0.000	0.008	0.000	0.017	0.119	71.846
KTERVSGSPHSKAQNQQT	3589	96.943	0.000	0.000	0.000	0.000	0.144	135.438
KAEIGHDSPHKSGQNQQT	1754	63.249	0.000	0.000	0.000	0.060	0.024	27.173

表18提供341個成熟化衣殼變異體之肽序列及此等成熟化衣殼變異體相對於AAV9對照之富集倍數，其展現相對於AAV9對照在NHP之腦中之表現增加75倍或更大，且在肝臟及DRG中相對於AAV9對照之表現的倍數變化小於2。表 18. NHP 之腦中 TTM-001 及 TTM-002 成熟化 AAV 衣殼變異體之 NGS 富集倍數

序列	SEQ ID NO:	相對於AAV9 之富集倍數
腦(NHP)	DRG (NHP)	心臟(NHP)	肌肉(NHP)	肝臟RNA (NHP)	肝臟DNA (NHP)	腦( 小鼠)
KTFNRSGSPHSKAQNQQI	3591	86.359	0.000	113.67	0.000	0.000	0.092	25.568
KTIIGSGSPHSKAQNRHT	3239	217.176	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	210.515
KTFPGSGSPHSKVQNQQT	3240	199.720	0.000	0.000	0.000	0.000	0.967	97.703
KTEKMSGSPHSKAQNQQT	3241	169.461	0.523	0.000	0.000	0.000	0.158	109.161
KAINGHDSPHKSGQIRQT	3606	108.510	0.000	23.908	0.000	0.132	0.261	8.862
KTINGHDSPHKIGQNQHA	3607	77.321	0.000	18.836	0.028	0.220	0.132	7.578
KEINGRGSPHSKAQNQQT	3527	134.390	0.239	0.000	0.000	0.000	0.232	52.311
KTVNRNGSPHSKAQNQQT	3528	133.016	0.000	0.416	0.000	0.000	0.000	85.361
KAINGYDSPHKSGQKQQT	3608	83.803	0.041	9.491	0.000	0.031	0.150	13.057
KTVNGSGSPHSKARDQQT	3242	124.789	0.123	0.039	0.312	0.569	0.454	132.137
KTESGHDSPHKSGQNQQT	3609	86.513	0.000	7.414	0.000	0.000	0.038	13.163
KTINGHDSPHKSGQSVQT	3610	75.748	0.010	6.808	0.000	0.165	0.058	9.321
KTFNGSGSPHSKAPNLQT	3243	121.436	0.000	0.167	0.000	0.000	0.015	168.920
KTEKTSGSPHSKAQNQQT	3244	120.337	0.000	0.355	0.000	0.000	0.119	101.467
TTINGHDSPHKSGQNQQT	3611	108.963	1.512	3.445	0.869	0.659	1.109	14.788
KTINGHESPHKSGRSQQT	3612	97.106	0.000	3.329	0.022	0.000	0.181	9.378
KTINGSGSPHSKAHVRQT	3245	119.798	0.000	0.000	0.262	0.694	1.039	165.590
KTVNGSGSPHSKAPNQHT	3246	117.207	0.000	0.109	0.000	0.000	0.074	51.008
KTEKISGSPHSKAQNQQT	3247	116.603	0.000	0.000	0.000	0.000	0.426	102.978
KTINGPGSPHSKAHNQQT	3529	115.742	0.146	0.000	0.235	0.000	0.513	52.508
KTINGHDSPHKSGQNKLE	3613	76.204	0.000	1.430	0.000	0.015	0.031	12.419
KTVNGSGSPHSKTQSQQT	3248	115.086	0.000	0.726	0.000	0.000	0.340	63.248
TTINGSGSPHSKAQNQQT	3249	114.856	1.340	14.856	0.827	1.281	0.957	72.058
KSINESGSPHSKAQNQQI	3250	113.833	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	67.649
KTINGHDSPHKTGQNQQK	3614	77.562	0.000	1.056	0.000	0.000	0.000	6.379
KTERTSGSPHSKAQNQQT	3251	112.957	0.000	0.009	0.000	1.128	0.207	117.374
KTINGSGSPHSKAQPAKT	3252	111.472	0.331	0.000	1.089	0.044	1.796	215.275
KTINGRGSPHKRGQNQQT	3837	120.889	0.100	0.814	0.434	0.458	0.614	13.988
KTINGSGSPHTKAQNPPT	3592	147.061	0.000	0.727	0.000	0.000	0.000	34.425
KTEKSSGSPHSKAQNQQT	3253	107.470	0.000	0.016	0.014	0.977	0.179	100.177
KAINGHDNPHKSGQNQQT	3615	88.906	0.297	0.721	0.482	0.222	0.130	9.702
KTSYGNGSPHSKAQNQQT	3530	105.937	0.000	0.000	0.000	0.000	0.114	105.894
KTINGQDSPHKSGQHQQA	3616	85.657	1.127	0.579	0.000	0.193	0.557	5.582
KTEKGSGSPHSKAQNQQT	3254	105.614	0.053	0.031	0.000	0.586	0.169	84.653
KTINGSGSPHSKSQTQQN	3255	104.474	0.000	0.131	0.000	0.084	0.038	54.021
KTERISGSPHSKAQNQQT	3256	103.692	0.000	0.000	0.000	0.062	0.370	89.637
KTERASGSPHSKAQNQQT	3257	103.669	0.000	0.000	0.000	0.127	0.070	115.550
KSINGHDSPHKSGQIQHT	3617	87.598	0.000	0.480	0.000	0.714	0.347	13.872
KELHGSGSPHSKAQNQQT	3258	102.680	0.000	0.000	0.000	1.634	0.592	96.554
KAINGSGSPHSKAQNLAT	3259	101.954	0.000	10.954	8.655	0.298	0.239	116.685
KTVNGSGSPHSKSQNQLT	3260	101.327	0.000	0.035	0.000	0.000	0.025	80.716
KAINGHDSPHKSGPRQQT	3618	145.142	0.000	0.408	0.000	0.000	0.000	8.259
KTVNGHDSPHKSGHTQQT	3619	82.246	0.000	0.378	1.142	0.000	0.123	6.160
KSINGHDSPHKSGQRQHT	3620	80.132	0.000	0.357	0.000	0.000	0.000	9.851
KTERNSGSPHSKAQNQQT	3261	99.892	0.000	0.000	0.000	0.000	0.107	87.392
KSLNGSGSPHTKAQNQQT	3593	81.515	0.197	0.333	0.000	0.000	0.085	45.140
KSVNGNGSPHSKAQNQQT	3531	99.385	0.000	1.329	0.000	0.359	0.079	51.016
KAINGHDSPHKSAQSQQT	3621	95.204	0.146	0.310	0.000	0.699	0.058	14.595
KSIYGHESPHKSGQNQQS	3622	90.947	0.817	0.310	0.000	0.000	0.243	8.064
KTFNGSGSPHSKAQGQQT	3262	99.253	0.000	0.208	0.000	0.128	0.099	81.459
KTVNGHDSPHKSLQNQQT	3623	112.925	0.000	0.301	0.059	0.000	0.322	16.726
KTINGSGSPHGWVQNQQT	3532	97.122	0.000	0.000	0.000	1.240	1.975	290.720
KTINGHGSPHSKAQNPQT	3838	83.478	0.000	0.288	0.219	0.000	0.260	11.001
KTSNGYDSPHKSGQKQQT	3624	77.001	0.032	0.286	0.000	0.000	0.016	8.813
KTVNGHDSPHKSGRNQET	3625	102.695	0.000	0.286	0.000	0.000	0.027	11.958
KTTNGHDSPHKSGQTQLT	3626	115.637	0.000	0.283	0.000	0.052	0.321	17.885
KAINGHDSPHKSEKNQQT	3627	77.103	0.000	0.274	0.000	0.000	0.000	26.868
KTERVSGSPHSKAQNQQT	3263	96.943	0.000	0.000	0.000	0.000	0.144	135.438
KTINGSGSPHSKALNRQS	3264	96.843	0.136	0.532	0.000	0.042	0.178	55.945
KTERLSGSPHSKAQNQQT	3265	95.857	0.000	0.004	0.005	0.126	0.260	102.372
KIINGRDSPHKSGQDQQT	3628	78.773	0.000	0.254	0.000	0.000	0.156	16.132
KTDNGSGSPHSKAHNQQT	3266	95.164	0.000	0.000	0.000	0.000	0.027	55.313
KTFHGSGSPHSKTQNQQT	3267	94.714	0.000	0.210	0.120	0.000	0.000	51.119
KTISGHDSPHKTGHNQQT	3629	92.490	0.000	0.233	0.057	0.730	0.000	8.823
KTVNAHDSPHKSGQNQLT	3630	79.137	0.000	0.233	0.178	0.753	0.045	29.254
KTINGGGSPHSKAQTQQI	3533	92.345	0.000	0.000	0.000	0.000	0.023	54.199
KSINGYDSPHKSGQTQQT	3631	79.227	1.817	0.226	0.000	0.000	1.148	4.497
KTINGHESPHKSGQTQQI	3632	86.089	0.000	0.222	0.000	0.000	0.024	3.989
KTINGHDSPHKSGQSKQA	3633	101.460	0.000	0.222	0.000	0.185	0.114	7.510
KTSNGSGSPHSKAQNPPT	3268	91.528	0.000	0.000	0.000	0.000	0.039	51.541
ETINGSGSPHSKAQNLQT	3269	90.969	0.221	1.023	0.197	0.179	0.813	107.216
KTVHGNGSPHSKAQNQQT	3534	90.073	0.000	0.000	0.000	0.000	0.304	97.003
NTINGSGSPHSKAQNQQT	3270	90.017	1.712	1.261	1.171	0.923	0.540	55.179
KTINGGGSPHSKAQNQQC	3535	89.301	0.219	0.000	0.000	0.287	0.319	53.840
KTENMSGSPHSKAQNQQT	3271	89.247	0.000	0.000	0.000	0.000	0.260	130.568
KTENVSGSPHSKAQNQQT	3272	88.506	0.000	0.000	0.000	0.964	0.112	108.591
KTSSGSGSPHSKAQYQQT	3273	87.304	0.000	0.000	0.000	0.000	0.299	58.143
KTIDGGGSPHSKAQNKQT	3536	85.019	0.000	0.000	0.000	0.000	0.477	55.517
KTEKVSGSPHSKAQNQQT	3274	84.558	0.000	0.022	0.000	0.873	0.424	112.185
KAINGSGSPHSKAQDQET	3275	84.080	0.000	0.000	0.000	0.194	0.027	87.637
KTCNKSGSPHSKAQNQQT	3276	83.992	0.000	0.000	0.165	0.283	0.000	119.496
KTINGGGSPHSKAQNQLI	3537	83.881	0.000	0.000	0.000	0.046	0.387	78.383
KNINGGGSPHSKAQNQQT	3538	83.083	0.000	0.042	0.000	0.000	0.000	75.913
KTEHLSGSPHSKAQNQQT	3277	83.080	0.000	0.000	0.012	0.021	0.189	69.494
KAIIGHESPHKSGQNQQT	3634	88.563	0.000	0.150	0.000	0.062	0.145	8.530
KTINGHDSPHKTGQNQPP	3635	77.357	0.000	0.149	0.000	0.000	0.096	8.865
KAINGHDSPHKSGQSPQT	3636	75.734	0.095	0.148	0.000	0.000	0.238	14.195
KAEMGSGSPHSKAQNQQT	3278	83.049	0.000	0.020	0.000	0.768	0.112	135.019
KATNGSGSPHSKAQNHQT	3279	82.627	0.000	0.176	0.000	0.155	0.057	66.207
KTIKGNDSPHKSVQNQQT	3637	85.986	0.000	0.135	0.000	0.263	0.000	8.603
KAIKGSGSPHSKAQDQQT	3280	82.258	0.000	0.000	0.000	0.108	0.000	85.178
KTINGGGSPHSKSQNQLT	3539	82.231	0.000	0.070	0.000	0.000	0.498	126.986
KTEFGHDSPHKSGQNQQT	3638	77.245	0.000	0.124	0.000	0.561	0.063	16.337
KTINGHDSPHKSAQNYQT	3639	130.375	0.000	0.124	0.000	0.097	0.123	19.443
KTFNGSASPHSKALNQQT	3839	84.258	0.000	0.122	0.000	0.104	0.037	31.855
KTINGCGSPHASGQNQQT	3840	132.540	0.000	0.121	0.042	0.000	0.059	1.857
KTINAHDSPHKIGQNHQT	3640	106.832	0.000	0.121	0.000	0.000	0.231	5.074
KTVNGNGSPHSKAQNKQT	3540	81.481	0.000	0.000	0.000	0.000	0.122	69.455
KTINGHESPHKSAQNRQT	3641	95.531	0.000	0.113	0.000	0.130	0.082	4.815
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KTINGSGSPHSKAPNQQH	3598	99.300	0.252	0.000	0.000	0.000	0.038	39.297
KCGEGHDSPHKSGQNQQT	3735	99.298	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	13.147
KTVNGHDSPHKSAQNHQT	3736	99.257	0.000	0.000	0.078	0.000	0.027	17.639
KTVNGHDSPHKSGQTQLT	3737	98.524	0.000	0.000	0.313	0.183	0.172	14.883
KTNNGHDSPHKSGRNRQT	3738	98.307	0.000	0.000	0.124	0.000	0.037	5.840
KTCNEHDSPHKSGQNQQT	3739	97.092	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	8.364
KTINGHDSPHKYGQNEQT	3740	96.960	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	4.613
KASNRHDSPHKSGHNQQT	3741	96.283	0.000	0.000	0.000	0.000	0.675	8.045
KTINGNGSPHSKAPNLQT	3846	95.963	0.000	0.000	0.000	0.000	0.247	36.341
KTETKHDSPHKSGQNQQT	3742	95.121	0.000	0.000	0.000	0.000	0.083	4.831
KSINGHDSPHKSQQNQQT	3743	94.479	0.000	0.000	0.000	0.000	1.696	9.633
KTIGGHDSPHKSGQNQQI	3744	94.420	0.000	0.000	0.000	0.000	0.333	19.324
KTDPQHDSPHKSGQNQQT	3745	93.931	0.000	0.000	0.000	0.906	0.019	11.749
KTINRHDSPHKIVQNQQT	3746	93.409	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	3.064
KTEQYHDSPHKSGQNQQT	3747	93.065	0.000	0.000	0.000	0.000	0.047	15.190
KTINGHDSPHKSVQSKQT	3748	92.445	0.000	0.000	0.078	0.000	0.047	4.263
KELVGHDSPHKSGQNQQT	3749	92.262	0.000	0.000	0.000	0.594	0.000	14.890
KTENRHDSPHKSGQNQQT	3750	91.675	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	13.282
KELMGHDSPHKSGQNQQT	3751	91.191	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	14.032
KTINGNDSPHKIGHNQQT	3752	91.183	0.000	0.000	0.117	0.000	0.270	11.095
KTIKGGGSPHSKAQDQQT	3847	91.172	0.000	0.000	0.000	0.064	0.085	49.580
KTEGHHDSPHKSGQNQQT	3753	89.922	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	23.929
KTEGYHDSPHKSGQNQQT	3754	89.891	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	15.116
KTVNGHDSPHKSGQTQQI	3755	89.801	0.000	0.000	0.657	0.000	0.542	11.543
KTINGQDSPHKSGQNPLT	3756	89.726	0.000	0.000	0.000	0.363	0.000	15.561
KTVNASGSPHSKAQNHQT	3599	89.467	0.091	0.000	0.000	0.045	0.252	39.024
KTINGHDSPHKSGRDQKT	3757	88.871	0.000	0.000	0.000	0.350	0.181	12.117
KTINGHDSPHKSVHNQQN	3758	88.715	0.089	0.000	0.081	0.000	0.143	10.787
KTINGHDSPHKSGQWKRT	3759	88.633	0.000	0.000	0.000	0.202	0.094	5.186
KTIDGSGSPHSKAENRQT	3600	87.993	0.092	0.000	0.000	0.139	0.054	40.629
KNEIGHDSPHKSGQNQQT	3760	87.758	0.000	0.000	0.000	0.000	0.055	14.110
KAINGHDSPHKSGQSQQI	3761	87.585	0.000	0.000	5.310	0.000	0.000	12.864
KIINGHDSPHKSRQAQQT	3762	86.966	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	9.193
KTPNGHDSPHKSGQNQQI	3763	86.683	0.000	0.000	0.000	0.000	0.109	21.278
KITNGHDSPHKSGQTQQT	3764	86.443	0.000	0.000	0.000	0.192	0.190	17.479
KTINGHDSPHKSVQNHQI	3765	86.395	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	9.148
KTINGHDSPHKSKQNQQA	3766	86.265	0.000	0.000	0.000	0.123	0.041	5.768
KTINGHDSPHKSAQNQLN	3767	86.153	0.000	0.000	0.000	0.050	0.019	15.587
KTDITHDSPHKSGQNQQT	3768	85.876	0.000	0.000	0.000	0.000	0.013	9.076
KTVNGHDSPHKSGQTQPT	3769	85.680	0.000	0.000	1.301	1.064	0.000	8.067
KTEKFHDSPHKSGQNQQT	3770	85.358	0.000	0.000	0.000	0.000	0.026	7.229
KTDQGHDSPHKSGQNQQT	3771	85.267	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	16.042
KTINGHDSPHKLWINQQT	3772	85.132	0.000	0.000	1.154	0.000	0.017	12.704
KGINGPDSPHKSGQNQQT	3773	85.080	0.000	0.000	0.084	0.000	0.054	13.750
KSEIGHDSPHKSGQNQQT	3774	84.789	0.000	0.000	0.000	0.000	0.013	15.955
KTINGHDSPHKSVQKQLT	3775	84.351	0.000	0.000	0.000	0.038	0.103	11.890
KTINGHPSPHWKGQNQQT	3848	84.153	0.000	0.000	0.000	0.000	0.058	3.280
KTVNGHDSPHKSGRNQLA	3776	83.858	0.000	0.000	0.000	0.000	0.132	21.252
KTNNVHDSPHKSGQNQQS	3777	83.697	0.000	0.000	0.000	0.176	0.000	7.117
KTIKGSGSPHSKVQDQQT	3601	83.077	0.000	0.000	0.034	0.000	0.107	21.001
KSEKGHDSPHKSGQNQQT	3778	82.982	0.000	0.000	0.000	0.000	0.105	16.662
KWSAGHDSPHKSGQNQQT	3779	82.949	0.000	0.000	0.000	0.000	0.211	12.499
KELAGHDSPHKSGQNQQT	3780	82.876	0.000	0.000	0.000	0.000	0.093	18.063
KTINGHDSPHKMGRNQQS	3781	82.787	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	6.467
KTDQAHDSPHKSGQNQQT	3782	82.402	0.000	0.000	0.141	0.000	0.000	13.397
KTETQHDSPHKSGQNQQT	3783	82.316	0.000	0.000	0.000	0.000	0.198	10.823
KTEMTHDSPHKSGQNQQT	3784	82.221	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	8.431
KTINGHDSPHKSGISIQT	3785	82.019	0.000	0.000	0.000	0.191	0.044	7.310
KTDAVHDSPHKSGQNQQT	3786	81.968	0.000	0.000	0.000	0.297	0.107	13.596
KTSNGHDSPHKSVQNLQT	3787	81.921	0.000	0.000	0.072	0.000	0.330	11.544
KTEKYHDSPHKSGQNQQT	3788	81.637	0.000	0.000	0.000	0.000	0.013	7.580
KQTQGHDSPHKSGQNQQT	3789	81.581	0.000	0.000	0.000	0.000	0.133	15.225
KTINGHDSPHKMAHNQQT	3790	81.329	0.000	0.000	0.000	0.000	0.094	15.949
KAINGSGSPHSKAQTQQA	3602	81.207	0.000	0.000	0.000	0.000	0.016	40.435
KTINGHDSPHKHGQNQQN	3791	81.065	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	4.110
KGADGHDSPHKSGQNQQT	3792	80.981	0.000	0.000	0.000	0.000	0.074	11.423
KVGEGHDSPHKSGQNQQT	3793	80.775	0.084	0.000	0.000	0.000	0.019	16.378
KANEGHDSPHKSGQNQQT	3794	80.470	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	12.818
KTDTMHDSPHKSGQNQQT	3795	80.364	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	13.166
KTEAKSGSPHSKAQNQQT	3603	80.088	0.192	0.000	0.000	0.000	0.613	47.130
KTINGHDSPHKSVQSQQS	3796	80.000	0.000	0.000	0.000	1.055	0.082	17.620
KTIPGSGSPHSKAQNLQT	3604	79.973	0.871	0.000	0.000	0.000	0.000	32.693
KTCIAHDSPHKSGQNQQT	3797	79.857	0.000	0.000	0.066	0.000	0.093	1.930
KTINGHDSPHKSGQTVCT	3798	79.730	0.000	0.000	0.000	0.050	0.030	7.873
KELRGHDSPHKSGQNQQT	3799	79.596	0.000	0.000	0.000	0.000	0.006	22.001
KCQIGHDSPHKSGQNQQT	3800	79.359	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	2.614
KGVMGHDSPHKSGQNQQT	3801	79.170	0.000	0.000	0.000	0.138	0.086	17.287
KACDGHDSPHKSGQNQQT	3802	78.648	0.000	0.000	0.000	0.000	0.128	17.767
KTINGQDSPHKSGQYQQI	3803	78.585	0.000	0.000	0.000	0.286	0.672	5.664
KTINGHDSPHKSGQQIMT	3804	78.534	0.000	0.000	0.000	0.000	0.058	7.067
KTINGHDSPHKSRQNEQS	3805	78.534	0.000	0.000	0.000	0.112	0.188	13.388
KASNGHDSPHKSGLNHQT	3806	78.451	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	17.975
KTVNGHDSPHKSGQSQPT	3807	78.309	0.000	0.000	0.000	0.000	0.231	10.627
KNELGHDSPHKSGQNQQT	3808	78.135	0.000	0.000	0.000	0.000	0.182	17.457
KTETFHDSPHKSGQNQQT	3809	78.070	0.000	0.000	0.000	0.782	0.007	4.693
KAAEGHDSPHKSGQNQQT	3810	77.793	0.000	0.000	0.000	0.000	0.060	13.552
KGQNGHDSPHKSGQNQQT	3811	77.770	0.000	0.000	0.000	0.107	0.056	13.618
KNEFGHDSPHKSGQNQQT	3812	77.740	0.000	0.000	0.000	0.000	0.029	16.318
KTSIGYDSPHKSGQNQQT	3813	77.730	0.000	0.000	0.000	0.057	0.178	4.831
KTDNGHDSPHKSGQNLQT	3814	77.565	0.504	0.000	0.000	0.000	0.000	16.184
KTEGQHDSPHKSGQNQQT	3815	77.423	0.000	0.000	0.000	0.000	0.748	20.310
KTITGHDSPHKSRQDQQT	3816	77.127	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	6.250
KAEHGHDSPHKSGQNQQT	3817	77.026	0.000	0.000	0.000	0.000	0.017	20.937
KTINGDDSPHKSGQKQLT	3818	76.968	0.000	0.000	0.000	0.163	0.014	15.820
KCDQGHDSPHKSGQNQQT	3819	76.887	0.000	0.000	0.000	0.193	0.013	27.317
KEILGHDSPHKSGQNQQT	3820	76.770	0.000	0.000	0.000	0.804	0.009	10.771
KTIHGSGSPHSKAQNQAT	3605	76.765	0.000	0.000	0.000	0.000	0.215	43.969
KTERNHDSPHKSGQNQQT	3821	76.751	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	14.979
KAINGDDSPHKSGHNQQT	3822	76.578	0.000	0.000	0.000	0.032	0.059	17.755
KTSNGHNSPHKSGQNQET	3823	76.515	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	4.764
KTINGHDSPHKSGQMIHT	3824	76.364	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	9.486
KNAIGHDSPHKSGQNQQT	3825	76.289	0.000	0.000	0.000	0.009	0.072	15.178
KTDKFHDSPHKSGQNQQT	3826	76.204	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	7.096
KTEGFHDSPHKSGQNQQT	3827	76.191	0.000	0.000	0.000	0.000	0.080	13.163
KVINGHDSPHKSGRNHQS	3828	75.961	0.000	0.000	0.000	0.000	0.000	13.568
KTITGHDSPHKSVQNRQT	3829	75.940	0.000	0.000	0.000	0.621	0.000	4.310
KTPDMHDSPHKSGQNQQT	3830	75.871	0.659	0.000	0.000	0.000	0.048	11.277
KTINGHDSPHKSGQKMNT	3831	75.820	0.000	0.000	0.000	0.000	0.167	6.373
KTELQHDSPHKSGQNQQT	3832	75.814	0.000	0.000	0.000	0.105	0.000	11.798
KTIHGHDSPHKSGQSQQN	3833	75.777	0.000	0.000	0.059	0.000	0.166	7.426
KTEIGHDSPHKSGQNQQT	3834	75.525	0.000	0.000	0.016	0.012	0.000	9.593
KTINGHDSPHKSGQYQHA	3835	75.308	0.000	0.000	0.000	0.000	0.017	17.081
KTELYHDSPHKSGQNQQT	3836	75.235	0.000	0.000	0.000	0.000	0.042	10.354

表19提供針對分離之肝臟RNA樣品具有小於1之CV及在NHP之肝臟中相對於AAV9之表現增加10倍或更大的216個成熟衣殼變異體之序列。此等成熟化變異體顯示相比於其他組織對於肝臟之優先轉導，依藉由在所研究之其他組織(包括腦、DRG、心臟及肌肉)中相對於AAV9之較低富集倍數值所示。因此，表19提供具有肝臟特異性向性之TTM-001及TTM-002成熟化AAV衣殼變異體。在表19中之成熟化衣殼變異體內的肽中，其中大約175個包含序列GSGSPH (SEQ ID NO: 4695)且進一步包含序列之C端區中的額外修飾。表 19. NHP 之肝臟中 TTM-001 及 TTM-002 成熟化 AAV 衣殼變異體之 NGS 富集倍數

序列	SEQ ID NO:	相對於AAV9 之富集倍數
肝臟RNA (NHP)	肝臟DNA (NHP)	腦(NHP)	DRG (NHP)	心臟(NHP)	肌肉(NHP)
KTQRKSGSPHSKAQNQQT	4011	119.659	1.439	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKAQARKT	4681	96.557	3.644	0.000	0.000	0.000	0.000
KYIVGSGSPHSKAQNQQT	4682	94.721	4.480	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSMYMNQQT	4683	81.106	5.840	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKAFYRQT	4684	77.541	3.577	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKLKRQQT	4685	76.103	6.884	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKRHRQQT	4686	73.225	4.648	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKAQKCIT	4687	69.547	1.887	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKWRLQQT	4688	68.083	2.037	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSRCRNQQT	4689	64.416	5.150	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSFTCNQQT	4690	63.936	2.155	0.000	0.000	0.000	271.289
KTINGSGSPHSKFFIQQT	4691	63.255	6.916	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSYSPHCLAQNQQT	4012	62.942	0.309	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKAQYSRT	4692	60.119	0.956	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHIVWQNQQT	3849	58.021	6.056	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKYFMQQT	3850	57.350	2.993	0.000	0.000	0.000	0.000
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KTISGHDSPHISGQYQQT	4044	12.395	0.420	0.000	0.000	0.074	1214.588
KTINGSGSPHSKACRLQT	3972	12.297	6.537	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHPRKQNQQT	3973	12.249	3.248	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKCSVQQT	3974	12.246	1.465	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKAQYVRT	3975	12.239	3.275	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKARISQT	3976	12.142	1.565	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGRRSPHMKAQNQQT	4045	12.136	3.510	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGPWSPHRKAQNQQT	4046	12.103	0.434	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHPFVQNQQT	3977	12.091	1.286	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKLPKQQT	3978	11.856	0.274	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINSCFSPHSKAQNQQT	4047	11.847	1.016	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKSEQQQT	3979	11.785	1.769	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHWVAQNQQT	3980	11.703	3.634	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSLYQNQQT	3981	11.590	1.503	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKVRMQQT	3982	11.572	1.835	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINYTRSPHSKAQNQQT	3983	11.514	0.431	0.000	0.000	0.000	0.000
KTIKRYGSPHSKAQNQQT	4048	11.461	2.022	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHCALQNQQT	4693	11.404	3.867	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSSCTNQQT	3984	11.382	3.363	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKNSRQQT	3985	11.280	1.093	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKRKRQQT	3986	11.215	3.027	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHLCTQNQQT	3987	11.176	2.489	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKAQSAKT	3988	11.162	4.200	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSTCLNQQT	3989	11.132	4.762	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSYARNQQT	3990	11.131	0.996	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKQRPQQT	3991	11.130	2.347	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKRVVQQT	3992	11.094	1.639	0.000	0.000	0.000	0.000
KRFSGSGSPHSKAQNQQT	3993	11.024	1.358	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHKSGQNPQT	3994	11.014	11.790	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINRYSSPHSKAQNQQT	4049	10.926	1.544	0.000	0.000	0.000	0.000
KTTGRSGSPHSKAQNQQT	4050	10.863	0.126	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKALRHQT	3995	10.774	4.532	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSYYSNQQT	3996	10.680	2.856	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSLTCNQQT	3997	10.658	2.214	0.490	0.000	0.163	1.398
KTINGSGSPHSCQSNQQT	3998	10.631	1.468	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKAQSIKT	3999	10.544	1.355	0.000	0.000	0.000	0.000
KYSMGSGSPHSKAQNQQT	4000	10.478	1.587	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKAKGWQT	4001	10.450	1.827	0.000	0.000	0.000	0.000
KTIVGSGSPHSKPQNQQT	4002	10.381	0.894	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHFPFQNQQT	4003	10.322	3.715	0.000	0.000	0.000	0.000
KPFLGSGSPHSKAQNQQT	4004	10.318	1.328	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKCTSQQT	4005	10.311	5.821	0.493	0.232	1.413	2.353
KTINRQFSPHSKAQNQQT	4051	10.275	4.480	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSVFENQQT	4006	10.218	0.224	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKAKKVQT	4007	10.102	3.974	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKAQRCST	4008	10.084	0.762	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHSKAQFCLT	4009	10.065	3.371	0.000	0.000	0.000	0.000
KTINGSGSPHGRYQNQQT	4010	10.028	0.778	0.000	0.000	0.000	0.000

表20提供43個成熟化衣殼變異體之肽序列，該等成熟化衣殼變異體針對經分離之心臟樣品具有大於10之原始病毒計數、小於1之CV且亦展現出相對於AAV9對照之在心臟中之表現方面4倍或更大倍數的增加。表20中所示之許多成熟化變異體亦展現在自NHP分離之其他組織(包括腦、肌肉及/或肝臟)中之表現增加，且因此為泛向性的。表 20. NHP 之心臟中 TTM-001 及 TTM-002 成熟化 AAV 衣殼變異體之 NGS 富集倍數

序列	SEQ ID NO:	相對於AAV9 之富集倍數
心臟(NHP)	腦(NHP)	DRG (NHP)	肌肉(NHP)	肝臟RNA (NHP)	肝臟DNA (NHP)	腦( 小鼠)
KTITGHDSPHSKAQNQQT	4052	34.375	230.437	4.338	1.378	19.165	5.672	0.000
KTINGSGSPHKSGQYQQT	4053	33.208	851.414	8.704	17.754	17.342	9.915	12.911
KTINGSGSPHKSGQDQQT	4054	31.166	218.057	34.358	33.372	27.081	8.836	24.849
KTINGSGSPHKSGQIQQT	4055	27.293	201.467	48.033	12.706	17.874	13.192	10.912
KTINGSGSPHKSGRNQQT	4056	27.283	313.826	8.723	36.593	15.252	12.352	21.595
KTINGSGSPHKSGKNQQT	4057	25.992	230.621	6.343	97.671	15.369	7.226	31.282
KTIYGHDSPHSKAQNQQT	4058	25.673	269.879	3.694	8.391	11.895	6.197	0.000
KTINGSGSPHKSGQNQQS	4059	24.783	244.030	16.675	26.058	18.059	9.809	29.751
KTINGSGSPHKSGQNLQT	4060	24.464	392.519	15.629	0.371	29.977	18.332	30.446
KAINGHDSPHSKAQNQQT	4061	22.460	640.466	7.358	9.986	9.358	8.490	0.000
KTVNGHDSPHSKAQNQQT	4062	21.066	614.034	3.392	30.908	21.560	11.933	121.235
KTIKGHDSPHSKAQNQQT	4063	20.803	213.564	24.646	12.361	15.379	6.551	13.319
KSINGHDSPHSKAQNQQT	4064	20.698	246.819	7.592	28.235	11.773	6.888	280.630
KTINGSGSPHKSGQTQQT	4065	19.925	466.459	55.454	15.485	15.473	6.446	15.179
KTINGSGSPHKSGHNQQT	4066	19.548	287.922	12.159	20.851	17.821	10.084	21.011
KTFNGHDSPHSKAQNQQT	4067	19.301	239.922	9.109	17.215	12.193	6.413	30.747
KTINGSGSPHKSGLNQQT	4068	19.136	319.093	3.083	4.096	14.009	7.446	9.340
KTINGHDSPHSKALNQQT	4069	18.542	605.641	13.375	1.902	12.621	7.054	51.283
KTINGSGSPHKSGQNQLT	4070	18.454	317.452	33.967	28.952	18.533	8.992	36.272
KTLNGHDSPHSKAQNQQT	4071	18.236	195.734	19.341	9.266	25.732	13.333	0.000
KTINGSGSPHKSGQNQHT	4072	14.269	313.837	7.125	39.273	29.714	7.797	25.119
KTIDGHDSPHSKAQNQQT	4073	13.836	242.100	1.731	12.555	17.223	7.439	0.000
KTNNGHDSPHSKAQNQQT	4074	12.872	134.488	0.504	3.877	17.044	5.982	22.358
KTINGSGSPHKSGQKQQT	4075	12.357	323.373	10.936	1172.3	12.604	7.970	48.699
KTINGSGSPHKSGQNRQT	4076	11.563	145.363	36.865	3.855	11.403	7.667	16.860
KTINGSGSPHKSGQNQQN	4077	11.507	156.385	582.38	8.559	9.273	7.668	18.138
KTINGSGSPHKSGQNQQA	4078	11.313	135.164	12.425	12.699	9.714	6.077	17.265
KTINGHDSPHSKAHNQQT	4079	10.024	236.106	19.495	5.258	2.406	3.316	45.691
KTINGHDSPHSKAQNQQT	4080	8.954	186.839	9.457	5.507	5.929	3.651	31.453
KTINGSGSPHKSGQNQQP	4081	8.744	261.947	43.435	10.217	6.468	4.265	19.828
KTINGHDSPHCKAQNQQT	4082	8.417	15.165	0.887	2.368	3.328	0.771	148.172
KTINGHDSPHSKAQNQQS	4083	5.678	603.027	7.280	0.670	4.301	4.307	65.271
KTINGSGSPHKSGQNQQT	4084	5.586	115.994	28.397	4.326	5.307	3.569	24.908
KTINGHDSPDKSGQNQQT	4085	5.569	30.854	4.934	1.112	0.671	0.781	14.499
KPINGHDSPHKSGQNHQS	4086	5.203	36.266	0.000	0.258	4.478	0.521	28.786
KTSNGSGSPHKSGQNQQT	4087	4.746	197.282	4.177	4.466	3.972	7.425	75.623
KTVNGSGSPHKSGQNQQT	4088	4.610	200.076	2.739	2.873	2.725	3.478	43.548
KTINGHDSTHKSGHNQQT	4089	4.369	27.630	2.883	1.302	0.421	0.176	12.973
KTINGHDSPHSKAQNQQN	4090	4.271	319.610	1.163	5.173	3.406	4.995	50.220
KTIYGSGSPHKSGQNQQT	4091	4.140	110.329	2.603	2.545	4.488	4.110	29.293
KTINGLDSQHKSGQNQQT	4092	4.055	12.958	3.240	3.205	0.645	0.296	5.608

表21提供14個成熟化衣殼變異體之肽序列，該等成熟化衣殼變異體針對分離之肌肉樣品(例如四頭肌)具有大於10之原始病毒計數，小於1之CV，且亦展現出相對於AAV9對照之在肌肉中之表現方面4倍或更大倍數的增加。表21中所示之許多成熟化變異體亦展現在自NHP分離之其他組織(包括腦、心臟及/或肝臟)中之表現增加，且因此為泛向性的。表 21. NHP 之肌肉 ( 例如， 四頭肌 ) 中 TTM-001 及 TTM-002 成熟化 AAV 衣殼變異體之 NGS 富集倍數

序列	SEQ ID NO:	相對於AAV9 之富集倍數
小鼠(NHP)	腦(NHP)	DRG (NHP)	心臟(NHP)	肝臟RNA (NHP)	肝臟DNA (NHP)	腦( 小鼠)
KTINGSGSPHKSGRNQQT	4056	36.593	313.826	8.723	27.283	15.252	12.352	21.595
KTIIGHDSPHSKAQNQQT	4095	27.271	341.528	5.423	26.154	18.305	6.293	0.000
KTIYGHDSPHSKAQNQQT	4058	8.391	269.879	3.694	25.673	11.895	6.197	0.000
KTINGSGSPHKSGQNQQS	4059	26.058	244.030	16.675	24.783	18.059	9.809	29.751
KTVNGHDSPHSKAQNQQT	4062	30.908	614.034	3.392	21.066	21.560	11.933	121.235
KTIKGHDSPHSKAQNQQT	4063	12.361	213.564	24.646	20.803	15.379	6.551	13.319
KSINGHDSPHSKAQNQQT	4064	28.235	246.819	7.592	20.698	11.773	6.888	280.630
KTINGSGSPHKSGHNQQT	4066	20.851	287.922	12.159	19.548	17.821	10.084	21.011
KTFNGHDSPHSKAQNQQT	4067	17.215	239.922	9.109	19.301	12.193	6.413	30.747
KTSNGHDSPHSKAQNQQT	4096	18.580	507.189	7.777	17.770	21.537	8.789	70.219
KTINGHDSPHSKAQNQQT	4080	5.507	186.839	9.457	8.954	5.929	3.651	31.453
KTINGSGSPHKSGQNQQT	4084	4.326	115.994	28.397	5.586	5.307	3.569	24.908
KTINGHDSPHSKAQNQQN	4090	5.173	319.610	1.163	4.271	3.406	4.995	50.220
KTINGSGSPHSKAQNRRR	4097	4.237	8.348	0.291	0.636	1.597	5.396	158.853

在NHP中生成及篩選之後鑑別出具有以下特性之額外變異體。包含SEQ ID NO: 4253、4281、4290-4295、4304、4305、4320、4328-4335、4337-4340、4353、4355、4369、4387、4421、4424-4428、4430、4432、4433、4435、4436-4449、4452、4455、4476、4483或4484之胺基酸序列的TTM-001及TTM-002衣殼變異體針對自NHP分離之腦樣品具有10或更大的原始病毒計數、小於1之CV，展現出相對於AAV9之在小鼠及NHP腦中之表現增加50倍或更大，且展現出相對於AAV9之在NHP之肝臟及DRG中之2倍或更低的表現。包含SEQ ID NO: 4098-4105、4254-4280、4282-4289、4296-4303、4306-4327、4336、4341-4352、4354、4356-4420、4422、4423、4425、4429、4431、4434、4444、4450、4451、4453、4454、4456-4475、4477-4482或4485之胺基酸序列的TTM-001及TTM-002衣殼變異體在自NHP分離之腦樣品中具有小於1之CV，且展現出相對於AAV9之在NHP之腦中的表現增加100倍或更大。包含SEQ ID NO: 4102及4106-4252之胺基酸序列的TTM-001及TTM-002衣殼變異體在自NHP分離之肝臟RNA樣品中具有大於或等於0.01之標準化病毒計數，小於1之CV，且展現出相對於AAV9之在NHP之肝臟中的表現增加20倍或更大。包含SEQ ID NO: 4105之胺基酸序列的TTM-001及TTM-002衣殼變異體在自NHP分離之肌肉樣品中具有9.9或更大的原始病毒計數、小於1之CV，且相對於AAV9在NHP之肌肉中的表現增加5倍或更大。包含SEQ ID NO: 4105之胺基酸序列的TTM-001及TTM-002衣殼變異體亦在自NHP之心臟分離之樣品中具有9.9或更大的原始病毒計數、小於1之CV，且相對於AAV9在NHP之心臟中的表現增加5倍或更大。

此等資料表明，在兩種成熟方法之後，產生具有環IV修飾之成熟化TTM-001及TTM-002衣殼變異體(AAV9衣殼變異體)，其在NHP及小鼠兩者中具有相比於野生型AAV9對照顯著增強的CNS向性，同時亦展現周邊組織(例如肝臟及DRG)中之去靶向。此等所得成熟化變異體因此在NHP及小鼠兩者中展現跨物種CNS向性。亦產生具有肝臟特異性向性之成熟化TTM-001及TTM-002衣殼變異體，其在NHP之肝臟中之表現為野生型AAV9的至少10倍。亦產生若干成熟化變異體，該等成熟化變異體在NHP中相對於野生型AAV9在心臟及骨骼肌(例如四頭肌)中之表現增加。實例 5. 不同靈長類動物物種中之 TTM-001 及 TTM-002 AAV 衣殼變異體之評估

此實例評估TTM-001 (SEQ ID NO: 981 (胺基酸)及983 (DNA)，包含SEQ ID NO: 941)以及TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)衣殼變異體在兩種不同靈長類動物物種亦即狨猿(普通猿)及非洲綠猴(綠猴)中之向性及跨物種相容性，相比於實例1中提供之該等衣殼變異體在食蟹獼猴(cynomolgus macaques)(食蟹猴)中的向性。在此實例中亦研究包含SPHKYG之胺基酸序列(SEQ ID NO: 966)之AAV9衣殼變異體的跨物種相容性及向性。TTM-001及TTM-002之胺基酸序列及DNA序列分別提供於例如表4及表5中。

為了研究在非洲綠猴中之向性，以2E13 vg/kg之劑量將包含TTM-001衣殼變異體、TTM-002衣殼變異體、包含有SEQ ID NO: 966之AAV9衣殼變異體或在突觸蛋白啟動子控制下之AAV9對照的AAV粒子經靜脈內注射至NHP (n=2隻，3-12歲)中。在14天生存之後，收集NHP之腦及組織(肝臟、DRG、四頭肌及心臟)且萃取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，進行系統NGS富集分析以計算相對於AAV9野生型對照的富集倍數比。

為了研究在狨猿猴中之向性，以2E13 vg/kg (8.75E12 vg/mL)之劑量將包含TTM-001衣殼變異體、TTM-002衣殼變異體、包含有SEQ ID NO: 966之AAV9衣殼變異體或AAV9對照的AAV粒子經靜脈內注射至NHP (n=2隻，＞10月齡)中。在28天生存之後，收集NHP之腦及組織(肝臟、四頭肌及心臟)且萃取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，進行系統NGS富集分析以計算相對於AAV9野生型對照的富集倍數比。

依表22 (非洲綠猴)及表23 (狨猿)中所提供，TTM-001及TTM-002衣殼變異體兩者均展現出在不同靈長類動物物種中之CNS向性增加。TTM-001衣殼變異體展現在食蟹獼猴之腦中相對於AAV9的表現增加73.6倍(表11，實例1)、在非洲綠猴之腦中相對於AAV9的表現增加43.5倍以及在狨猿之腦中相對於AAV9的表現增加703.3倍。TTM-002衣殼變異體展現在食蟹獼猴之腦中相對於AAV9的表現增加62.6倍(表11)、在非洲綠猴之腦中相對於AAV9的表現增加13.8倍以及在狨猿之腦中相對於AAV9的表現增加366.6倍。TTM-001及TTM-002兩者均引起在非洲綠猴及狨猿兩者之心臟中相對於AAV9之表現顯著增加(表22及表23)。包含SEQ ID NO: 966之AAV9衣殼變異體亦展現出在非洲綠猴及狨猿兩者之腦及心臟中相對於AAV9之表現增加。此外，TTM-001、TTM-002及包含SEQ ID NO: 966之AAV9衣殼變異體亦皆引起BALB/c小鼠及C57Bl/6小鼠兩者之腦中的表現增加(表13，實例1)，表明在兩種物種之小鼠中相對於AAV9之分別為63.1、66.8及126.97的平均表現倍數變化。表 22. 非洲綠猴中 TTM-001 ( 包含 SEQ ID NO: 941) 、 TTM-002 ( 包含 SEQ ID NO: 2) 及包含 SEQ ID NO: 966 之 AAV9 衣殼變異體的 NGS 富集倍數

序列	SEQ ID NO:	相對於AAV9 之富集倍數
腦	DRG	心臟	肝臟 DNA	肝臟 RNA	肌肉
SPHSKA	941	43.525	1.010	184.789	0.242	1.547	1.715
HDSPHK	2	13.779	0.678	35.991	0.084	0.087	0.144
SPHKYG	966	9.805	0.071	44.865	0.085	0.136	0.234

表 23. 狨猿中 TTM-001 ( 包含 SEQ ID NO: 941) 、 TTM-002 ( 包含 SEQ ID NO: 2) 及包含 SEQ ID NO: 966 之 AAV9 衣殼變異體的 NGS 富集倍數

序列	SEQ ID NO:	相對於AAV9 之富集倍數
腦	心臟	肝臟 DNA	肝臟 RNA	肌肉
SPHSKA	941	703.610	48.979	0.268	0.779	0.425
HDSPHK	2	366.625	18.572	0.075	0.276	0.229
SPHKYG	966	150.209	17.232	0.045	0.014	0.146

綜合而言，此等資料表明TTM-001及TTM-002之AAV9衣殼變異體展現出在三種不同靈長類動物物種及兩種物種之小鼠的CNS中相對於AAV9對照增加的CNS向性，從而提供強力跨物種能力之證據。包含SEQ ID NO: 966之胺基酸序列的AAV9衣殼變異體亦展現出在兩種物種之NHP及兩種物種之小鼠中相對於AAV9對照之強力CNS表現，亦表明強力跨物種能力。實例 6. 小鼠中 TTM-002 衣殼變異體之高級成熟

此實例描述小鼠中TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)衣殼變異體之額外成熟。為了使TTM-002衣殼變異體成熟，在TTM-002序列之突變誘發區域中對三個連續胺基酸之集合進行隨機化，該突變誘發區域自根據SEQ ID NO: 982編號之位置450跨至位置466。不同於在實例3 (其中不破壞AAV衣殼變異體中所觀測到的展現相對於野生型AAV9在NHP腦中之最大富集倍數的SPH模體)中進行之成熟，在用於此實例之成熟方法中，SPH模體不保持恆定以進一步探究此模體在衣殼變異體中之作用。將由該成熟方法產生之成熟化TTM-002衣殼變異體合併在一起以用於在小鼠中進行後續測試及表徵。

將由TTM-002成熟化AAV衣殼變異體產生之成熟化AAV衣殼變異體之庫以1.0×10 ¹²VG/劑量之劑量經靜脈內注射至三隻CD-1遠親雜交小鼠(Charles River；6-8週齡)之尾部靜脈中。在約28天生存之後，分離小鼠之腦且萃取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，執行系統NGS富集分析以計算相對於相應TTM-002非成熟化對照之富集倍數比率，且鑑定變異體內所包含之肽。按在樣品中具有高於10之原始病毒計數及大於1之變異數係數(CV)之彼等變異體過濾變異體(鑑別自三隻小鼠分離之大部分樣品中可靠地偵測到之肽/變異體)。

在對變異體進行高級成熟篩選及過濾之後，1302個變異體展現出在遠親雜交小鼠之腦中相對於非成熟化TTM-002衣殼變異體之表現增加。在相對於非成熟化TTM-002具有經改善之向性的1302個變異體中，1283個包含在與非成熟化TTM-002衣殼變異體相同之位置(例如，緊接在根據SEQ ID NO: 138或982之胺基酸序列編號的相對於參考序列的位置455之後)中的SPH模體。在非成熟化TTM-002衣殼變異體中存在之SPH模體區域中之突變僅始終出現在彼等在小鼠腦中相對於非成熟化TTM-002對照具有0.2或0.1或更低之倍數變化的變異體中。此指示SPH模體對於針對TTM-002衣殼變異體觀測到之增加的腦向性而言可為重要的。在SPH模體受破壞之情況下，TTM-002之成熟化變異體之倍數變化相對於包含SPH模體之非成熟化TTM-002變異體大大降低。實例 7. TTM-002 AAV 衣殼變異體之向性

此實例進一步研究上表3中概述之TTM-002衣殼變異體(SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)之向性及藉由該變異體轉導之CNS細胞。TTM-002之胺基酸序列及DNA序列分別提供於例如表4及表5中。

產生AAV粒子，其中TTM-002衣殼變異體囊封GFP轉殖基因(AAV_TTM-002.GFP)或由異源CBA組成型啟動子驅動之有效負載(AAV_TTM-002.有效負載)。

對來源於中腦區域之小鼠細胞執行兩次串聯單細胞RNA定序操作(scRNA-Seq)。在第一次操作中，用AAV_TTM-002.有效負載粒子處理後第28天時合併來自兩隻小鼠之細胞。在第二次操作中，吾人以相同方式但在無異種移植物之情況下用AAV_TTM-002.GFP粒子處理。以腫瘤球生長(於腫瘤球培養基；Sigma # C-28070中)之MDA-MB-361-Luc#1高繼代細胞的原位異種移植物顱內注射(250,000個細胞/2µL/小鼠)至2個月大的雌性SCID CB17 (突變：Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl)同基因型免疫缺乏小鼠(Charles River Laboratories)中。注射係在相對於前囟的2.5 mm (外側)、-1 mm(後側)，腹部下-3 mm及背部上+.5 mm至最終腹部-2.5 mm位置處。兩天後，製備AAV_TTM-002.有效負載粒子之稀釋液(操作1)，或在無異種移植物之情況下，製備AAV_TTM-002.GFP粒子之稀釋液(操作2)。經由小鼠(n=5隻小鼠/組)之尾部靜脈投與100µL (2.5e11 VG/動物)之AAV_TTM-002.有效負載粒子或AAV_TTM-002.GFP粒子之IV注射液。在注射後7天時，使來自操作1之小鼠在AmiHTX (光譜成像儀)中成像，以用於由於螢光素酶反應於腹膜內螢光素注射之表現所引起的人類腫瘤細胞之生物冷光。

在以AAV_TTM-002.有效負載粒子或AAV_TTM-002.GFP粒子注射後28天時，對來自各操作之兩隻小鼠進行屍體剖檢，分離腦樣品，且解剖中腦且加以分離。接著將中腦樣品暴露於低溫蛋白酶抑制劑(Creative Biomart #NATE-0633)且在6攝氏度下進行解離。對於自操作1 (AAV_TTM-002.有效負載粒子)之小鼠收集之樣品，進行髓鞘耗竭(Miltenyi，#130-096-731)，經由40µM篩網過濾細胞以濾去神經元且裝載於10X chromium G晶片上。進行scRNA-Seq (10X Genomics)且在NextGen500定序機器(Illumina)上對樣品定序。對於自操作2 (AAV_TTM-002.GFP粒子且無異種移植物)收集之樣品，細胞未被髓鞘耗竭或未經由40µM篩網過濾以包括神經元。在操作2後分離之細胞針對GFP+/7AAD-(活GFP+細胞)進行FACS分選。將所得細胞裝載於10X chromium G晶片上且運行並處理scRNA-Seq (10X Genomics)。

對於操作1，過濾scRNA-Seq資料以包括每細胞僅具有超過1000個基因且小於5000及小於20%粒線體基因表現之細胞。對於操作2，過濾scRNA-Seq資料以包括每細胞僅具有超過200個基因且小於5000及小於20%粒線體基因表現之細胞。將資料標準化、按比例調整且整合於一個合併資料集中。產生具有0.3之解析度的簇，且使用一小組細胞類型特異性基因確定各簇身分(例如，如以下中所描述：Brown等人, 2021. 「Deep Parallel Characterization of AAV Tropism and AAV-Mediated Transcriptional Changes via Single-Cell RNA Sequencing」. Front. Immunol.12:730825；其內容以全文引用的方式併入本文中)。作為TTM-002轉導之並行量度，計算每一簇之GFP分選細胞之百分比，同樣計算每一簇之表現有效負載之基因之百分比。

對於表現有效負載之細胞，內皮細胞具有最高比例之有效負載陽性細胞，之後為星形膠質細胞(表24)。對於GFP+分選細胞，內皮細胞具有最高比例之GFP陽性細胞，且星形膠質細胞為在根據表現GFP之細胞的比例分選時的第三高細胞類型(表24)。此等資料指示TTM-002轉導展現出內皮細胞及星形膠質細胞向性。此外，星形膠質細胞簇具有第二高Olig2表現量(寡樹突神經膠質細胞展現最大Olig2表現)。對自AAV_TTM-002.GFP感染之小鼠分離之腦樣品進行IHC染色，且證實GFP與一些但非所有Olig2+細胞共定位。在髓鞘鹼性蛋白(MBP)(寡樹突神經膠質細胞之標記物)下未觀測到共染色。亦未在NeuN陽性細胞(神經元)、GFAP陽性細胞(星形膠質細胞)及Iba1陽性細胞(微神經膠質細胞)中觀測到與GFP之共染色。在小鼠腦之整個矢狀面切片中觀測到GFP染色，此證實在中腦中之染色增加。所觀測到之表現GFP的細胞並不像寡樹突神經膠質細胞祖細胞(OPC)具有雙極性形態，且因此連同scRNA-Seq資料一起，此等結果指示在AAV處理後第28天，中腦中之Olig2+星形膠質細胞由包含TTM-002衣殼之AAV粒子轉導，呈細胞類型特異性向性。表 24. 有效負載陽性細胞及 GFP 陽性細胞之定量

簇身分	有效負載細胞 / 簇 %	簇身分	GFP 細胞 / 簇 %
內皮細胞-2	6.58	內皮細胞-2	6.58
星形膠質細胞	4.50	內皮細胞-1	3.45
外被細胞	4.23	血管及軟腦膜細胞(VLM)	2.38
成熟寡核苷酸	3.85	星形膠質細胞	2.37
內皮細胞-1	3.09	血管平滑肌細胞(VSC)	1.03
定向寡核苷酸	1.90	外被細胞	0.77
血管平滑肌細胞(VSC)	1.72	微神經膠質細胞	0.00
微神經膠質細胞	0.40	定向寡核苷酸	0.00
巨噬細胞	0.00	巨噬細胞	0.00
血管及軟腦膜細胞(VLM)	0.00	寡樹突神經膠質細胞	0.00
寡樹突神經膠質細胞	0.00	定向寡核苷酸-2	0.00
定向寡核苷酸-2	0.00	成熟寡核苷酸	0.00

實例 8. NHP 中 TTM-001 、 TTM-002 、 TTM-003 、 TTM-006 及 TTM-027 之個別衣殼表徵

此實例描述在非洲綠猴( 綠猴)、狨猿( 普通猿)及/或食蟹獼猴( 食蟹猴)中靜脈內投與後，AAV衣殼變異體TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及SEQ ID NO: 984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)、TTM-001 (SEQ ID NO: 981 (胺基酸)及SEQ ID NO: 983 (DNA)，包含SEQ ID NO: 941)、TTM-003 (SEQ ID NO: 36 (胺基酸)及SEQ ID NO: 12 (DNA)，包含SEQ ID NO: 3589)、TTM-006 (SEQ ID NO: 39 (胺基酸)及SEQ ID NO: 15 (DNA)，包含SEQ ID NO: 3241)及/或TTM-027 (SEQ ID NO: 4 (胺基酸)及SEQ ID NO: 5 (DNA)，包含SEQ ID NO: 3272)相對於AAV9的在中樞神經系統(CNS)及周邊組織中之轉導水平、向性、跨血腦障壁之能力及總體空間分佈。 A. 非洲綠猴 ( 綠猴 ) 中 TTM-002 之評估

產生具有TTM-002衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV粒子，其包含編碼由普遍存在的CBA啟動子驅動之帶有HA標籤之組蛋白H2b蛋白的自互補病毒基因體。以1e12 VG/kg或1e13 VG/kg之劑量向NHP (n=2隻)靜脈內投與包含TTM-002衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV粒子。生存期為28天，且接著收集各種CNS及周邊組織以藉由RT-qPCR量測轉殖基因mRNA (表現)及藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)。

依表25中所示，在所測試之兩種劑量下，相比於AAV9，TTM-002衣殼變異體在所研究之所有腦區域中引起腦生物分佈增加。在所測試之兩種劑量下，TTM-002衣殼變異體亦使得相對於AAV9在腦中之轉殖基因表現增加(表26)。在脊髓中，TTM-002衣殼變異體以相對於AAV9的較高水平分佈於頸部脊髓及脊髓腹角(表25)，且其在全脊髓及腹角兩者中介導相比於AAV9之較高轉殖基因表現(表26)。當以1e13 VG/kg之劑量投與時，TTM-002在多個腦區域中遞送平均每細胞1-2個病毒基因體(VG)，勝過AAV9 4倍至24倍，且能夠表現的轉殖基因RNA多16倍至186倍(表25及表26)。TTM-002衣殼變異體展現相對於AAV9之在DRG中的較低生物分佈(表25)及轉殖基因表現(表26)，指示TTM-002衣殼變異體相對於AAV9之DRG去靶向。藉由對此等CNS組織進行之免疫組織化學觀測到類似表現及分佈。免疫組織化學染色之高通量分析指示TTM-002能夠靶向腦中50%以上之細胞( 圖 4A)，包括星形膠質細胞及神經元兩者( 圖 4B)。相比於實例9中所提供之小鼠中之向性，TTM-002展現相比於神經元朝向Sox9(+)星形膠質細胞之偏倚，該等細胞用NeuN或SMI311任一者標記。

亦在肝臟、心臟及四頭肌之周邊組織中量測分佈及轉殖基因表現。在肝臟中，TTM-002衣殼變異體展現相對於AAV9之較低生物分佈(表25)及轉殖基因表現(表26)，表明TTM-002衣殼變異體相對於AAV9之肝臟去靶向。在心臟中，TTM-002衣殼變異體展現相對於AAV9相當的生物分佈水平(表25)，但相對於AAV9之轉殖基因表現增加(表26)。在四頭肌中，TTM-002衣殼變異體展現相對於AAV9之較低生物分佈(表25)及較低轉殖基因表現(表26)。藉由對此等周邊組織進行之免疫組織化學觀測到類似表現及分佈。表 25 ： 在靜脈內投與包含 TTM-002 衣殼之 AAV 粒子之後 ，藉由 ddPCR 對每個二倍體基因體之病毒基因體複本進行定量 ( 生物分佈 )

組織	1e12 VG/kg	1e13 VG/kg
AAV9(VG複本/二倍體基因體)	TTM-002(VG複本/二倍體基因體)	相對於AAV9 之TTM-002	AAV9(VG複本/二倍體基因體)	TTM-002(VG複本/二倍體基因體)	相對於AAV9 之TTM-002
殼核	0.03	0.37	12.3	0.26	2.4	9.2
尾核	0.02	0.58	29	0.14	2.1	14.7
丘腦	0.06	0.21	3.5	0.25	1.0	4
海馬區	0.03	0.29	9.7	0.16	1.56	9.8
黑質	0.05	0.34	6.8	0.37	1.38	3.7
運動皮質	0.03	0.56	19	0.27	2.4	8.9
額葉皮質	0.04	0.67	17	0.20	3.6	18
顳葉皮質	0.03	0.31	10	0.11	2.67	24
大腦皮質	0.008	0.08	10	0.03	0.16	5.3
齒狀核	0.06	0.10	1.7	0.32	3.21	10
頸部脊髓	0.03	0.12	4	0.19	0.91	4.8
胸部脊髓	0.04	0.03	0.75	0.36	0.38	1.1
腰部脊髓	0.04	0.03	0.75	0.29	0.37	1.3
C5腹角	0.04	0.25	6.3	0.29	2.2	7.6
L5腹角	0.06	0.28	4.7	0.31	1.9	6.1
頸部DRG	0.07	0.01	-7	0.81	0.36	-2.3
胸部DRG	0.06	0.01	-6	1.31	0.43	-3
腰部DRG	0.07	0.01	-7	1.31	0.57	-2.3
肝臟	9.5	1.2	-7.9	127	7.7	-16.5
心臟	0.6	0.7	1.2	5.4	5.4	1
四頭肌	0.2	0.06	-3.3	1.7	0.6	-2.8

表 26 ： 在靜脈內投與包含 TTM-002 衣殼之 AAV 粒子之後 ，藉由 RT-qPCR 定量轉殖基因 mRNA

組織	1e12 VG/kg	1e13 VG/kg
AAV9(相比於持家基因之轉殖基因mRNA倍數) (2 ^-dCT)	TTM-002(相比於持家基因之轉殖基因mRNA倍數) (2 ^-dCT)	相對於AAV9 之TTM-002	AAV9(相比於持家基因之轉殖基因mRNA倍數) (2 ^-dCT)	TTM-002(相比於持家基因之轉殖基因mRNA倍數) (2 ^-dCT)	相對於AAV9 之TTM-002
殼核	0.02	0.3	15	0.09	4.22	47
尾核	0.02	0.8	40	0.11	4.29	39
丘腦	0.04	0.4	10	0.4	5.8	14.5
海馬區	0.02	0.4	20	0.1	4.3	43
黑質	0.1	1.2	12	0.3	11.6	39
運動皮質	0.08	5.00	63	0.36	21.8	61
額葉皮質	0.04	3.1	78	0.3	27.7	92
顳葉皮質	0.02	0.8	40	0.1	26.9	27
大腦皮質	0.04	1.1	28	0.2	17.4	87
齒狀核	0.3	0.9	3	1.8	42.0	23
頸部脊髓	0.2	2.0	10	0.8	20.2	25
胸部脊髓	0.13	0.25	1.9	0.7	4.8	6.9
腰部脊髓	0.4	0.5	1.3	2.2	9.2	4.2
C5腹角	0.2	1.4	7	1.7	33	19
L5腹角	1.1	3.4	3.1	12.4	102	8.2
頸部DRG	3.6	1.2	-3	63.1	15.9	-4
胸部DRG	1.8	1.3	-1.4	43.9	15.7	-2.8
腰部DRG	1.9	1.0	-1.9	34.9	27.6	-1.3
肝臟	0.88	0.25	-3.5	2.2	0.97	-2.3
心臟	8.7	42	4.8	110	363	3.3
四頭肌	9.7	1.1	-8.3	59	21	-2.8

綜合而言，此等資料表明TTM-002為可感染非神經元細胞之在NHP (非洲綠猴)中CNS向性增強的衣殼。TTM-002亦相對於AAV9對DRG及肝臟去靶向，但展示相對於AAV9之在心臟中增加之轉殖基因表現。另外，該TTM-002衣殼變異體在靜脈內注射之後能夠成功地穿透血腦障壁。 B. 狨猿 ( 普通猿 ) 中 TTM-001 及 TTM-002 之評估

產生具有TTM-002衣殼變異體、TTM-001衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV粒子，其包含編碼由普遍存在的CAG啟動子驅動之帶有MYC標籤(TTM-002衣殼變異體)、His標籤(TTM-001衣殼變異體)或HA標籤(AAV9對照衣殼)的組蛋白H2b蛋白的自互補病毒基因體。以表51中所指示之劑量，以單一溶液形式向狨猿(普通猿)(n=3隻)靜脈內投與包含TTM-002衣殼變異體、TTM-001衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV粒子。生存期為28天，且接著收集各種CNS及周邊組織以藉由RT-qPCR量測轉殖基因mRNA (表現)、藉由IHC量測蛋白質表現及藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)。接著將資料相對於給藥溶液中各病毒載體之劑量標準化。表 51. 在狨猿中給藥之呈溶液狀態之包含各種衣殼的 AAV 粒子的效價

衣殼變異體	給藥之實際效價	衣殼變異體與 AAV9 之比率
TTM-001	1.44 × 10 ¹¹vg/mL	0.34
AAV9	4.00 × 10 ¹¹vg/mL	1.0
TTM-002	4.17 × 10 ¹¹vg/mL	1.0

依表52中所示，TTM-001及TTM-002衣殼變異體兩者均展現出相對於AAV9對照之在狨猿腦之尾核及運動皮質中的生物分佈增加。TTM-001及TTM-002衣殼變異體亦會引起狨猿腦之尾核及運動皮質中之轉殖基因表現增加(表53)。事實上，相對於AAV9，在腦中，TTM-001及TTM-002兩者之生物分佈及轉殖基因表現增加超過100-400倍。TTM-002遞送的病毒基因體為AAV9的280倍以上且表現的轉殖基因RNA水平為AAV9的500倍(表52及表53)。藉由免疫組織化學觀測到類似表現及分佈。更具體言之，在中腦、尾核、殼核、丘腦及小腦中偵測到針對TTM-001及TTM-002之染色，且相對於AAV9，在此等腦組織中之各者中，此針對兩種衣殼變異體的染色增加。亦在小腦之分子及顆粒層中觀測到針對TTM-001及TTM-002之染色。

亦在肝臟、心臟及四頭肌之周邊組織中量測生物分佈及轉殖基因表現。在肝臟中，TTM-002衣殼變異體展現相對於AAV9之較低生物分佈(表52)及轉殖基因表現(表53)，表明TTM-002衣殼變異體在狨猿中相對於AAV9之肝臟去靶向。相對於AAV9，TTM-001衣殼變異體展現出在肝臟中之相當生物分佈及轉殖基因表現(表52及表53)以及在心臟及肌肉中之相當轉殖基因表現(表53)。TTM-001及TTM-002兩者均使得心臟及肌肉中相對於AAV9之生物分佈減少(表52)，且TTM-002亦引起相對於AAV9之在心臟及肌肉中之較低轉殖基因表現(表53)。表 52. 在靜脈內投與包含 TTM-001 衣殼或 TTM-002 衣殼之 AAV 粒子後藉由 ddPCR 定量每個二倍體基因體之病毒基因體複本 ( 生物分佈 ) ， 相對於給藥溶液中病毒載體之實際效價標準化 (vg/dg = 病毒基因體複本 / 二倍體基因體 )

衣殼	組織
尾核	運動皮質	心臟	肌肉	肝臟
vg/dg	相對於 AAV9 之 vg/dg	vg/dg	相對於 AAV9 之 vg/dg	vg/dg	相對於 AAV9 之 vg/dg	vg/dg	相對於 AAV9 之 vg/dg	vg/dg	相對於 AAV9 之 vg/dg
TTM-001	1.67	142.70	2.69	124.06	0.28	0.53	0.08	0.39	14.86	0.99
TTM-002	3.55	294.36	5.80	264.86	0.33	0.69	0.08	0.32	6.92	0.49
AAV9	0.01	1.00	0.02	1.00	0.48	1.00	0.23	1.00	13.79	1.00

表 53. 在靜脈內投與包含 TTM-001 衣殼或 TTM-002 衣殼之 AAV 粒子後藉由 RT-qPCR 定量轉殖基因 mRNA ， 相對於給藥溶液中病毒載體之實際效價標準化 (mRNA = 相比於持家基因之轉殖基因 mRNA 倍數； 相對於 AAV9= 相對於 AAV9 之相比於持家基因的轉殖基因 mRNA 倍數 )

衣殼	組織
尾核	運動皮質	心臟	肌肉	肝臟
mRNA	相對於AAV9	mRNA	相對於AAV9	mRNA	相對於AAV9	mRNA	相對於AAV9	mRNA	相對於AAV9
TTM-001	17.56	594.71	27.80	586.23	16.05	1.40	0.26	1.19	3.23	1.93
TTM-002	14.21	479.39	19.73	410.40	2.78	0.27	0.06	0.46	0.62	0.36
AAV9	0.03	1.00	0.05	1.00	12.67	1.00	0.15	1.00	1.85	1.00

此等關於TTM-002在狨猿中之資料類似於在非洲綠猴中觀測到之資料，進一步表明TTM-002衣殼變異體之跨物種相容性。綜合而言，此等資料表明TTM-001及TTM-002為在狨猿中CNS向性增強的衣殼。TTM-002亦在狨猿中相對於AAV9對肝臟、心臟及肌肉去靶向，其中TTM-001展現與AAV9相比在肝臟、心臟及肌肉中之相當的生物分佈及/或轉殖基因表現。另外，TTM-001及TTM-002衣殼變異體在靜脈內注射之後能夠成功地穿透血腦障壁。 C. 食蟹獼猴 ( 食蟹猴 ) 中 TTM-001 、 TTM-002 、 TTM-003 、 TTM-006 及 TTM-027 之評估

產生具有TTM-002衣殼變異體、TTM-001衣殼變異體、TTM-003衣殼變異體、TTM-006衣殼變異體、TTM-027衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV粒子，其包含編碼由普遍存在的CAG啟動子驅動之組蛋白H2b蛋白的自互補病毒基因體。以每組2e13 VG/kg之總劑量或每衣殼4e12 VG/kg之劑量，以單一溶液形式向第一組雄性食蟹獼猴( 食蟹猴；4-6 kg體重；超過2歲)靜脈內投與包含TTM-002衣殼變異體、TTM-001衣殼變異體、TTM-027衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV粒子。以每組2e13 VG/kg之總劑量或每衣殼4e12 VG/kg之劑量，以單一溶液形式向第二組雄性食蟹獼猴( 食蟹猴；4-6 kg體重；超過2歲)靜脈內投與包含TTM-003衣殼變異體或TTM-006衣殼變異體之AAV粒子。兩組之生存期為28天，且接著收集各種CNS及周邊組織以藉由RT-qPCR量測轉殖基因mRNA (表現)；藉由IHC/顯色染色量測蛋白質表現(例如，針對DAB+細胞之百分比進行DAB染色，指示轉導細胞之百分比)；藉由免疫螢光顯微法量測腦及脊髓區域中之陽性細胞(例如，神經元、運動神經元及星形膠質細胞)百分比；及藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)。

依表54中所示，TTM-001、TTM-002、TTM-003、TTM-006及TTM-027展現出在以4e12 vg/kg之相對較低劑量靜脈內投與之後在食蟹獼猴之腦的若干區域(對於多種衣殼變異體，在若干區域中觀測到之大於30%的轉導細胞)及脊髓中增加的CNS轉導及/或生物分佈。更具體言之，TTM-003能夠在尾核、殼核及皮質中轉導至多40%的細胞；TTM-027能夠在尾核、殼核及皮質中轉導至多30%的細胞；且兩者均展示在4e12 vg/kg之劑量下相對於AAV9及TTM-002改善之向脊髓的遞送。

亦在腦之殼核、黑質及顳葉皮質中進行細胞分型以量測藉由包含TTM-003及TTM-027衣殼變異體或AAV9對照之AAV粒子轉導的神經元(NeuN+細胞)及星形膠質細胞(Sox9+細胞)的百分比(表55)。TTM-003能夠在殼核中轉導至多47.8%之神經元及79.5%之星形膠質細胞；能夠在顳葉皮質中轉導25.3%之神經元及87.5%之星形膠質細胞；且能夠在黑質中轉導33.7%之神經元及18.6%之星形膠質細胞(表55)。TTM-027能夠在殼核中轉導至多27%之神經元及41.8%之星形膠質細胞；能夠在顳葉皮質中轉導12.3%之神經元及51.4%之星形膠質細胞；且能夠在黑質中轉導21.1%之神經元及12.2%之星形膠質細胞(表55)。亦藉由免疫螢光顯微法在脊髓中觀測到TTM-027及TTM-003與運動神經元(ChAT+細胞)之共定位(表55)。在腰部、頸部及胸部脊髓中，TTM-003能夠轉導78.5%之運動神經元，且TTM-027能夠轉導53.5%之運動神經元(表55)。

在周邊組織中，所有所測試之TTM-001、TTM-002、TTM-003、TTM-006及TTM-027衣殼變異體展現相對於AAV9之穩健肝臟去靶向(表56)。表 54. 在食蟹獼猴之 CNS 組織中藉由 ddPCR 定量每個二倍體基因體之病毒基因體複本 (vg/dg) ( 生物分佈 ) 、藉由 RT-qPCR 定量轉殖基因 mRNA (mRNA = 相比於持家基因之轉殖基因 mRNA 倍數 ) 及定量 DAB+ 細胞之百分比

衣殼	殼核
vg/dg	mRNA	DAB+ 細胞%
AAV9	0.1	0.03	2
TTM-001	0.2	0.05	5
TTM-002	0.4	0.2	13
TTM-027	1.2	0.83	29
TTM-006	0.7	0.19	15
TTM-003	1.1	1.69	39
衣殼	尾核
vg/dg	mRNA	DAB+ 細胞%
AAV9	0.04	0.02	2
TTM-001	0.16	0.03	5
TTM-002	0.42	0.15	14
TTM-027	1.09	0.67	23
TTM-006	0.74	0.64	27
TTM-003	1.09	2.99	41
衣殼	運動皮質
vg/dg	mRNA	DAB+ 細胞%
AAV9	0.1	0.02	1
TTM-001	0.3	0.02	4
TTM-002	0.7	0.07	9
TTM-027	1.5	1.38	22
TTM-006	0.8	1.36	14
TTM-003	1.2	7.43	40
衣殼	頸部(C3) 脊髓
vg/dg ( 腹角)	mRNA ( 腹角)	DAB+ 細胞% ( 灰質)
AAV9	0.1	0.4	2
TTM-001	0.1	0.1	2
TTM-002	0.3	0.5	8
TTM-027	0.6	1.9	8
TTM-006	0.9	3.1	15
TTM-003	1.0	10.7	16
衣殼	頸部背根神經節
vg/dg	mRNA	DAB+ 細胞%
AAV9	0.10	3.9	1
TTM-001	0.04	0.3	2
TTM-002	0.04	1.0	2
TTM-027	0.05	1.6	1
TTM-006	0.18	7.4	2
TTM-003	0.12	21.2	1

表 55. 定量殼核、顳葉皮質、黑質及脊髓中之經 TTM-003 及 TTM-027 衣殼變異體轉導之神經元 (NeuN 陽性細胞 %) 、運動神經元 (chAT 陽性細胞 %) 及 / 或星形膠質細胞 (Sox9 細胞 %)

衣殼	殼核
NeuN陽性細胞%	Sox9陽性細胞%
AAV9 (對照1)	0.2	2.7
AAV9 (對照2)	0.5	6.5
TTM-003	47.8	79.5
TTM-027	27.0	41.8
衣殼	顳葉皮質
NeuN陽性細胞%	Sox9陽性細胞%
AAV9 (對照1)	0.1	2.7
AAV9 (對照2)	0.1	4.9
TTM-003	25.3	87.5
TTM-027	12.3	51.4
衣殼	黑質
NeuN陽性細胞%	Sox9陽性細胞%
AAV9 (對照1)	2.7	2.8
AAV9 (對照2)	1.6	7.0
TTM-003	33.7	18.6
TTM-027	21.1	12.2
衣殼	腰部、頸部及胸部脊髓
ChAT陽性細胞%
AAV9 (對照1)	14.9
AAV9 (對照2)	23.8
TTM-003	78.5
TTM-027	53.5

表 56. 在 食蟹獼猴之肝臟及心臟中藉由 ddPCR 定量每個二倍體基因體之病毒基因體複本 (vg/dg) ( 生物分佈 ) 、藉由 RT-qPCR 定量轉殖基因 mRNA (mRNA = 相比於持家基因之轉殖基因 mRNA 倍數 ) 及定量 DAB+ 細胞之百分比

衣殼	肝臟
vg/dg	mRNA	DAB+ 細胞%
AAV9	147	8.9	93
TTM-001	15	0.2	20
TTM-002	13	0.4	32
TTM-027	2	0.2	7
TTM-006	9	0.4	24
TTM-003	5	0.4	24
衣殼	心臟
vg/dg	mRNA	DAB+ 細胞%
AAV9	2.2	25.8	27
TTM-001	0.4	3.5	10
TTM-002	1.0	8.0	20
TTM-027	0.6	3.4	9
TTM-006	0.7	9.0	20
TTM-003	0.9	23.6	16
衣殼	肌肉 ( 股外側肌 )
vg/dg	mRNA
AAV9	0.58	1.38
TTM-001	0.09	0.04
TTM-002	0.24	0.08
TTM-027	0.21	0.05
TTM-006	0.86	9.84
TTM-003	1.01	10.85
衣殼	肌肉 ( 腓腸肌 )
vg/dg	mRNA
AAV9	0.56	2.13
TTM-001	0.08	0.05
TTM-002	0.22	0.13
TTM-027	0.18	0.05
TTM-006	0.51	1.04
TTM-003	0.58	1.57

綜合而言，此等資料表明TTM-001、TTM-002、TTM-003、TTM-006及TTM-027為在食蟹獼猴中CNS向性增強的衣殼，其即使在4e12 vg/kg之低劑量下靜脈內注射之後亦能夠穿過血腦障壁。TTM-003及TTM-027亦能夠轉導若干腦組織中之神經元及星形膠質細胞兩者以及脊髓中之運動神經元。所有衣殼變異體亦展現出相對於AAV9之穩健的肝臟去靶向。 D. 食蟹獼猴 ( 食蟹猴 ) 中 TTM-003 之個別評估

產生具有TTM-003衣殼變異體之AAV粒子，其包含編碼由普遍存在的CAG啟動子驅動之帶有HA標籤之組蛋白H2b蛋白的自互補病毒基因體。以3e13 VG/kg之劑量向食蟹獼猴( 食蟹猴) (n=3隻雄性猴；4-12歲)靜脈內投與包含TTM-003衣殼變異體之AAV粒子。生存期為28天，且接著收集各種CNS及周邊組織以在各種組織中藉由RT-ddPCR量測轉殖基因mRNA (表現)、藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)及對陽性細胞百分比進行免疫組織化學(IHC)/顯色定量(細胞向性)。

依表57中所示，在靜脈內投與包含TTM-003衣殼變異體之AAV粒子後，在NHP中之腦及脊髓中觀測到TTM-003之實質性及廣泛轉導。當以3e13 VG/kg之劑量投與時，TTM-003能夠轉導腦及脊髓中之多種細胞類型，包括神經元及星形膠質細胞，依表57中定量。亦在肝臟、心臟及肌肉之周邊組織中量測分佈及轉殖基因表現，依表58中所提供。

綜合而言，此等資料表明TTM-003為可感染神經元及非神經元細胞兩者之在NHP (食蟹獼猴)中具CNS向性的衣殼。另外，TTM-003衣殼變異體在靜脈內注射之後能夠成功地穿透血腦障壁。表 57 ：藉由 ddPCR 定量每個二倍體基因體之病毒基因體複本 (vg/dg) ( 生物分佈 ) ；藉由 RT-ddPCR 定量轉殖基因 mRNA 表現 (mRNA = 相對於持家基因 (mTBP) 之轉殖基因 mRNA 表現 ) ；及經 TTM-003 衣殼變異體轉導之細胞的百分比 ，藉由 NHP 之腦及脊髓中 HA ( 有效負載標籤 ) 及 DAB 、 NeuN ( 神經元 ) 或 Sox9 ( 星形膠質細胞 ) 之共定位染色來量測 ( 各值表示來自 3 個 NHP 之平均值 )

組織	vg/dg	mRNA	HA及DAB陽性細胞%	HA及NeuN陽性神經元%	HA及Sox9陽性星形膠質細胞%
額葉皮質	7.5	1.4	40	8.3	86.2
運動皮質	6.5	7.4	60	13.7	88.4
顳葉皮質	4.5	0.9	47	13.4	95.1
內嗅皮質	-	-	34	5.9	87.8
海馬區	3.3	1.5	34	11.2	79.2
丘腦	7.6	3.1	46	40.8	91.8
尾核	7	2.5	55	-	-
殼核	5.3	1.8	52	30.8	88
黑質	3.1	1.5	19	13.1	45.5
外側膝狀體核(LGN)	-	-	74	-	-
齒狀核	2.1	1.9	38	-	-
小腦皮質	1.4	2.9	-	-	-
脊髓–頸部	4.3	8.2	20	-	78.4
脊髓–胸部	-	-	28	-	85.9
脊髓–腰部	-	-	24	-	83.8
DRG –頸部	2.1	5.1	62	-	-
DRG –胸部	6.2	0.9	71	-	-
DRG –腰部	2.6	4.8	65	-	-

表 58 ：藉由 ddPCR 定量每個二倍體基因體之病毒基因體複本 (vg/dg) ( 生物分佈 ) ；藉由 RT-ddPCR 定量轉殖基因 mRNA 表現 (mRNA = 相對於持家基因 (mTBP) 之轉殖基因 mRNA) ；及經 TTM-003 衣殼變異體轉導之細胞的百分比 ，藉由 NHP 之周邊組織中共定位的 HA ( 有效負載標籤 ) 及 DAB 染色來量測 ( 各值表示三個個別 NHP 之平均值 )

組織	vg/dg	mRNA	HA及DAB細胞%
肝臟	52.2	0.4	48
心臟	5.3	67	40
股外側肌	1.4	0.7	43
腓腸肌	1.6	10.6	39

E. 食蟹獼猴 ( 食蟹猴 ) 中 TTM-027 之評估

產生具有TTM-027衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV粒子，其包含編碼由普遍存在的CAG啟動子驅動之組蛋白H2b蛋白的自互補病毒基因體。以每組2e13 VG/kg之總劑量或每衣殼4e12 VG/kg之劑量，以單一溶液形式向一組雄性食蟹獼猴( 食蟹猴；8-9 kg體重；4-10歲；n=3隻)靜脈內投與包含TTM-027衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV粒子。生存期為28天，且接著收集各種CNS及周邊組織以藉由RT-ddPCR量測轉殖基因mRNA (表現)；藉由IHC/顯色染色及定量陽性細胞百分比量測蛋白質表現；及藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)。

依表59中所示，TTM-027展現出在以4e12 vg/kg之相對較低劑量靜脈內投與之後在食蟹獼猴之若干腦區域及脊髓中的增加的CNS轉導。表 59. 在食蟹獼猴之 CNS 組織中定量 DAB+ 細胞百分比 ；藉由 ddPCR 定量每個二倍體基因體之病毒基因體複本 (vg/dg) ( 生物分佈 ) ； 及藉由 RT-ddPCR 定量轉殖基因 mRNA 表現 (mRNA = 相對於持家基因 (mTBP) 之轉殖基因 mRNA 表現 )

組織	DAB 陽性細胞%
AAV9	TTM-027	相對於AAV9 之DAB 陽性細胞%
尾核	2	46	23
殼核	2	45	22.5
丘腦	2	36	18
黑質	2	15	7.5
海馬區	1	32	32
內嗅皮質	2	30	15
顳葉皮質	1	41	41
初級運動皮質	4	47	11.75
齒狀核	8	37	4.63
外側膝狀體核(LGN)	8	55	6.88
頸部脊髓	10	22	2.2
胸部脊髓	14	20	1.43
腰部脊髓	13	21	1.62
頸部DRG	57	59	1.04
胸部DRG	50	49	0.98
腰部DRG	51	58	1.14
組織	vg/dg
AAV9	TTM-027	相對於AAV9 之vg/dg
尾核	0.1	2.9	29.00
殼核	0.1	2.3	23.00
初級運動皮質	0.2	2.4	12.00
頸部脊髓	0.4	3.0	7.50
頸部DRG	1.4	0.1	0.07
組織	mRNA
AAV9	TTM-027	相對於AAV9 之mRNA
尾核	0.046	2.5	54.35
殼核	0.1	1.0	10.00
頸部DRG	3.5	0.3	0.09

亦在肝臟、心臟及肌肉之周邊組織中定量DAB陽性細胞百分比、生物分佈及mRNA表現，其提供於表60中。TTM-027衣殼變異體展現出相對於AAV9之穩健肝臟去靶向(表60)。表 60. 在食蟹獼猴之周邊組織中定量 DAB+ 細胞百分比 ；藉由 ddPCR 定量每個二倍體基因體之病毒基因體複本 (vg/dg) ( 生物分佈 ) ； 及藉由 RT-ddPCR 定量轉殖基因 mRNA 表現 (mRNA = 相對於持家基因 (mTBP) 之轉殖基因 mRNA 表現 )

組織	DAB 陽性細胞%
AAV9	TTM-027	相對於AAV9 之DAB 陽性細胞%
肝臟	65	11	0.17
心臟	19	15	0.79
腓腸肌	9	16	1.78
股外側肌	21	13	0.62
組織	vg/dg
AAV9	TTM-027	相對於AAV9 之vg/dg
肝臟	113.9	1.0	0.01
心臟	2.2	0.1	0.05
腓腸肌	1.07	0.04	0.04
股外側肌	1.7	0.1	0.06
組織	mRNA
AAV9	TTM-027	相對於AAV9 之mRNA
肝臟	19.6	2.1	0.11
心臟	33.0	1.1	0.03
腓腸肌	6.29	0.51	0.08
股外側肌	0.51	0.02	0.04

綜合而言，此等資料表明TTM-027為在食蟹獼猴中CNS向性增強的衣殼，其即使在4e12 vg/kg之低劑量下靜脈內注射後亦能夠穿過血腦障壁，此與在以上實例8C中所觀測到的情況一致。 F. 食蟹獼猴 ( 食蟹猴 ) 中 TTM-027 之個別評估

產生具有TTM-027衣殼變異體之AAV粒子，其各自包含編碼由普遍存在的CAG啟動子驅動之帶有HA標籤之組蛋白H2b蛋白的自互補病毒基因體。以3e13 VG/kg之劑量向食蟹獼猴( 食蟹猴) (n=3隻雄性猴；7.4-11歲)靜脈內投與包含TTM-027衣殼變異體之AAV粒子。生存期為28天，且接著收集各種CNS及周邊組織以藉由RT-qPCR量測轉殖基因mRNA (表現)、藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)及在各種組織中對陽性細胞百分比進行免疫組織化學(IHC)/顯色及免疫螢光定量(細胞向性)。

依表61中所示，在靜脈內投與包含TTM-027衣殼變異體之AAV粒子後，在NHP中之腦及脊髓中觀測到TTM-027之實質性及廣泛轉導。更具體言之，TTM-027展現出在多種CNS組織及區域中之優良病毒基因體生物分佈，由轉殖基因mRNA表現及IHC兩者所示之在CNS中之更廣泛表現(表61及表62)，以及腦及脊髓中之高度親神經組織性及星形膠質細胞向性(表62及表63)。當以3e13 vg/kg之劑量靜脈內投與時，TTM-027在多個腦區域中能夠轉導至多21%-65%之神經元(HA及NeuN陽性細胞)及87%-97%之星形膠質細胞(HA及Sox9陽性細胞)；在小腦中能夠轉導至多96%之普爾欽神經元；在脊髓中能夠轉導至多84%-94%之運動神經元(HA及ChAT陽性細胞)；且在脊髓中能夠轉導至多93%-97%之星形膠質細胞(HA及Sox9陽性細胞)(表63)。TTM-027亦在黑質中能夠轉導97.9%之多巴胺激導性神經元，依由對於酪胺酸羥化酶(TH)及HA (有效負載標籤)兩者呈陽性之細胞所指示。TTM-027衣殼變異體在NHP中為良好耐受的。表 61 ：在 NHP 之腦及脊髓中藉由 ddPCR 定量每個二倍體基因體之病毒基因體複本 (vg/dg) ( 生物分佈 ) ；藉由 RT-qPCR 定量轉殖基因 mRNA 表現 (mRNA = 相對於持家基因 (mTBP) 之轉殖基因 mRNA 表現 ) ；及經 TTM-027 衣殼變異體轉導之細胞的百分比 ，藉由 HA ( 有效負載標籤 ) 及 DAB 之共定位染色來量測 ( 各值表示來自 3 隻 NHP 之平均值 ；對於 DRG 之區域 ， 展示感覺神經元資料 )

組織	vg/dg	mRNA	HA及DAB陽性細胞%
額葉皮質	6.1	6.1	53.8
運動皮質	7.3	3.1	68.1
顳葉皮質	1.7	3.8	51.8
海馬區	5.4	1.8	34.7
丘腦	8.7	5.1	50.3
尾核	7.6	5.7	57.5
殼核	6.0	1.8	59.1
黑質	2.6	5.4	37.9
齒狀核	2.7	17.7	55.2
頸部脊髓	5.3	5.9	25.0
腰部脊髓	4.4	11.4	21.3
頸部DRG	1.8	4.1	45.5
胸部DRG	6.9	3.1	41.0
腰部DRG	2.5	3.7	41.6
組織	DAB陽性細胞%
內嗅皮質	41.0
外側膝狀體核(LGN)	74.5
胸部脊髓	23.6
普爾欽神經元	95.7
腦橋核	52.7
下橄欖核	42.6

表 62 ：在 NHP 之腦中藉由 HA ( 有效負載標籤 ) 及 NeuN ( 神經元 ) 或 Sox9 ( 星形膠質細胞 ) 任一者之共定位染色量測的經 TTM-027 衣殼變異體轉導之細胞之百分比的定量 ( 各值表示來自 3 隻 NHP 之平均值 )

組織	HA 及NeuN 陽性神經元%	HA 及 Sox9 陽性星形膠質細胞 %
尾核	58	99
內嗅皮質	25	97
額葉皮質	42	99
海馬區	21	87
運動皮質	43	98
殼核	58	95
黑質	51	89
顳葉皮質	31	97
丘腦	66	97

表 63 ：在 NHP 之 脊髓灰質中藉由 HA ( 有效負載標籤 ) 及 ChAT ( 運動神經元 ) 或 Sox9 ( 星形膠質細胞 ) 任一者之共定位染色量測的經 TTM-027 衣殼變異體轉導之細胞之百分比的定量 ( 各值表示來自 3 隻 NHP 之平均值 )

組織	HA 及ChAT 陽性神經元%	HA 及 Sox9 陽性星形膠質細胞 %
頸部脊髓(C2)	84	96
胸部脊髓(T8)	86	97
腰部脊髓(L2)	94	92

依表64中所提供，亦在肝臟、心臟及肌肉(股外側肌及腓腸肌)之周邊組織中量測在以3e13 vg/kg之劑量靜脈內投與包含TTM-027衣殼變異體之AAV粒子後的生物分佈及mRNA表現。TTM-027在NHP之肝臟中展示極低生物分佈及mRNA表現(表64)，且展現出實質上減少之肝臟向性。表 64 ：在 NHP 之周邊組織中藉由 ddPCR 定量每個二倍體基因體之病毒基因體複本 (vg/dg) ( 生物分佈 ) 及藉由 RT-ddPCR 定量相對於持家基因 (mTBP) 之轉殖基因 mRNA 表現 ( 各值表示來自 3 隻 NHP 之平均值 )

組織	vg/dg	相對於持家基因(mTBP)之轉殖基因mRNA表現	DAB陽性細胞%
肝臟	13.9	0.5	56.1
心臟	2.7	8.0	38.2
股外側肌	1.5	2.2	18.3
腓腸肌	2.2	9.6	38.9

綜合而言，TTM-027衣殼變異體之個別特徵界定進一步表明且證實，TTM-027為在食蟹獼猴中CNS向性增強的衣殼，能夠在靜脈內注射後穿過血腦障壁，與以上實例8C及實例8E中觀測到的情況一致。實例 9. TTM-002 及 TTM-027 AAV 衣殼變異體之劑量反應評估

此實例研究TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及SEQ ID NO: 984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)及TTM-027 (SEQ ID NO: 4 (胺基酸)及SEQ ID NO: 5 (DNA)，包含SEQ ID NO: 3272)衣殼變異體在小鼠中以增加劑量靜脈內投與後之轉導。

產生具有TTM-002衣殼變異體或TTM-027衣殼變異體之AAV粒子，其包含編碼由普遍存在的CBA啟動子驅動之帶有HA標籤之組蛋白(H3F3-HA)及土撥鼠肝炎病毒轉錄後調節元件(WPRE)的單股病毒基因體。以1e12 vg/kg、3.2e12 vg/kg、1e13 vg/kg、3.2e13 vg/kg或1e14 vg/kg之增加劑量經由尾部靜脈注射向小鼠(n=3隻小鼠/給藥組；Balb/c；6-8週齡)投與包含TTM-002衣殼變異體或TTM-027 AAV衣殼變異體之AAV粒子。3.2e12 vg/kg之劑量大致等效於上文實例8C中食蟹獼猴( 食蟹猴)中每衣殼使用之劑量。生存期為28天且收集CNS組織以在腦中藉由qPCR量測轉殖基因mRNA (表現)、及量測HA陽性細胞之百分比。

依表65及圖 3A中所示，在以增加劑量靜脈內投與AAV粒子後，在小鼠皮質中觀測到TTM-002及TTM-027衣殼變異體兩者之轉導的劑量依賴性增加。相比於TTM-002，在所有劑量下在小鼠皮質中經TTM-027轉導之細胞的百分比較高。在最高測試劑量1e14 vg/kg下，TTM-027在皮質中轉導65%之細胞，而TTM-002轉導38%之細胞，其中TTM-002在神經元與星形膠質細胞之間分別展現出均勻分佈，其由NeuN及Sox9標記物鑑別(表66)。亦觀測到，自3.2e12至3.2e13 vg/kg之劑量的增加引起陽性細胞百分比增加超過3倍。與TTM-002或TTM-027陽性細胞之百分比一致，在增加劑量下靜脈內投與TTM-002及TTM-027衣殼變異體之後，亦在小鼠腦中觀測到轉殖基因mRNA表現之劑量依賴性增加( 圖 3B及表65)。

表65中的量測係在靜脈內投與之後，在小鼠腦中藉由顯色HA染色及蘇木精之共定位，以及藉由qPCR對相對於持家基因(mTBP)的轉殖基因mRNA表現進行定量來進行(各值為獲自三隻小鼠之各皮質內之三次個別量測結果的平均值)。表66中之量測係在小鼠皮質中藉由螢光顯微法及利用HA及細胞類型特異性標記物之共染色來進行(各值為獲自三隻小鼠之各皮質內之三次個別量測結果的平均值)。

綜合而言，此等資料展現小鼠之在2-log劑量範圍(1e12至1e14 vg/kg)內之劑量依賴性反應，但在最大劑量下未達到飽和(表65及表66)。表 65. 在小鼠皮質中對 每 mm ² 對於 TTM-002 或 TTM-027 衣殼變異體呈陽性之細胞 (HA 陽性細胞 /mm ²) 進行定量或經 TTM-002 或 TTM-027 衣殼變異體轉導之細胞的百分比 (HA 陽性細胞 %)

衣殼變異體	劑量 (vg/kg)	HA 陽性細胞 /mm ²	HA 陽性細胞 %	相對於持家基因之轉殖基因 mRNA 表現
TTM-002	1e14	679.147	37.668	9.3349
2e13	414.043	26.279	3.7168
1e13	277.497	19.078	2.8445
3.2e12	151.841	8.450	0.9074
1e12	61.018	3.616	0.1681
媒劑	0	0.185	0.011	0.0003
TTM-027	1e14	1019.777	65.451	19.9655
3.2e13	835.525	46.076	14.0024
1e13	585.873	31.717	6.7856
3.2e12	301.636	14.169	0.9269
1e12	78.350	4.427	0.6379

表 66. 對每 mm ² 對於 TTM-002 衣殼變異體呈陽性之總細胞 (HA 陽性細胞 /mm ²) 、神經元 ( 亦呈 HA 陽性之 NeuN 陽性細胞 /mm ²) 及星形膠質細胞 ( 亦呈 HA 陽性之 Sox9 陽性細胞 /mm ²) 進行定量或經 TTM-002 衣殼變異體轉導之總細胞 (HA 陽性細胞 %) 、神經元 ( 亦呈 HA 陽性之 NeuN 陽性細胞 %) 及星形膠質細胞 ( 亦呈 HA 陽性之 Sox9 陽性細胞 %) 的百分比

衣殼變異體	劑量 (vg/kg)	HA 陽性細胞 /mm ²	HA 陽性細胞 %	亦呈 HA 陽性之 NeuN 陽性細胞 /mm ²	亦呈HA 陽性之NeuN 陽性細胞%	亦呈HA 陽性之Sox9 陽性細胞/mm ²	亦呈 HA 陽性之 Sox9 陽性細胞 %
TTM-002	1e14	495.9	28.6	154.7	13.5	26.2	12.8
3.2e13	344.0	18.8	126.8	9.2	19.8	14.6
1e13	270.7	15.6	73.2	5.5	12.0	8.0
3.2e12	176.9	8.2	59.2	3.6	8.5	4.4
1e12	57.9	3.5	7.3	0.6	4.4	2.3
媒劑	0	0	0	0	0	0	0

實例 10 ： 小鼠中 TTM-002 及 TTM-001 衣殼變異體之個別表徵

此等實驗之目標係測定在小鼠中靜脈內注射之後，TTM-001及TTM-002衣殼及其變異體相對於AAV9之在腦、心臟及肝臟中的轉導水平、向性、跨血腦障壁之能力及總體空間分佈。研究TTM-001 (SEQ ID NO: 981)、TTM-002 (SEQ ID NO: 982)及在環IV中包含局部修飾之TTM-002及TTM-001衣殼之變異體，包括TTM-003 (SEQ ID NO: 36)、TTM-006 (SEQ ID NO: 39)、TTM-018 (SEQ ID NO: 51)及TTM-019 (SEQ ID NO: 52)。此等衣殼變異體之胺基酸序列提供於例如表4中。

產生AAV粒子，其中此等衣殼變異體中之各者囊封由CAG啟動子驅動之螢光報導基因構築體ZsGreen-HA。藉由以1e13 VG/kg的AAV粒子調配物向三隻BALB/c小鼠尾部靜脈注射進行靜脈內投與來測試各衣殼變異體及AAV9對照。生存期為28天，且接著收集各種CNS及周邊組織以量測轉殖基因mRNA表現。

分析自注射有AAV粒子之小鼠分離之腦，以計算ZsGreen表現及/或轉殖基因DNA，該等AAV粒子囊封於TTM-002衣殼、TTM-001衣殼或包含局部修飾之TTM-001或TTM-002衣殼之變異體。資料提供為相比於AAV9對照之倍數(表67)。TTM-001及TTM-002衣殼之所有變異體以及TTM-001及TTM-002展現出相對於AAV9之在腦中的增加的CNS向性及表現(表67；圖 5A- 圖 5B)。更具體言之，TTM-001及TTM-002顯示出在整個腦及脊髓中之廣泛分佈，就病毒DNA生物分佈及轉殖基因RNA表現而言分別勝過AAV9對照大約30倍及40倍( 圖 5A- 圖 5B；表67)。TTM-001及TTM-002衣殼之變異體以及TTM-001及TTM-002亦展現出相對於AAV9對照之藉由qPCR測得之在肝臟中之減少的mRNA及DNA表現，其中TTM-002展示的基因表現為AAV9對照的1/14 (表67；圖 5C- 圖 5D)。對於藉由包含所研究之AAV衣殼變異體的AAV粒子進行的轉導，藉由對腦(包括皮質、丘腦及小腦)、脊髓(灰質)及肝臟之免疫組織化學(IHC)染色觀測到類似結果。心臟、骨胳肌及腎臟之轉導在AAV9與TTM-002之間並未顯示出較大差異。表 67. 小鼠中 TTM-001 及 TTM-002 衣殼之變異體相對於 AAV9 之 ZsGreen 表現及轉殖基因 DNA 及 / 或 RNA 表現

衣殼變異體	腦	肝臟
相對於AAV9 之ZsGreen 表現倍數變化	相對於AAV9 之轉殖基因DNA 倍數變化	相對於AAV9 之轉殖基因RNA 倍數變化	相對於AAV9 之轉殖基因DNA 倍數變化
AAV9	1.0	1.0	1.000	1.000
TTM-001	32.3	31.9	0.337	0.348
TTM-002	40.9	37.0	0.072	0.034
TTM-006	16.1	36.9	0.036	0.013
TTM-018	22.8	27.0	0.231	0.223
TTM-019	14.6	14.4	0.117	0.112
TTM-003	17.3	14.6	0.015	0.026

實例 11 ： 食蟹獼猴中包含編碼 GBA 之經 HA 標記之核苷酸序列的 TTM-002 AAV 衣殼變異體之活體內評估

此實例研究包含TTM-002 AAV衣殼變異體(SEQ ID NO: 982)以及編碼GBA及HA標籤之經密碼子最佳化之核苷酸序列(SEQ ID NO: 1773)之AAV (TTM-002.GBA_VG17-HA)的分佈及功效。藉由靜脈內投與以3e12 vg/kg或1e13 vg/kg向毛里求斯(Mauritius)雄性食蟹獼猴(食蟹猴；3-6歲；3-8 kg體重；n=3隻/組)投與TTM-002.GBA_VG17-HA。亦向猴投與媒劑對照(改質PBS)或使用1e13 vg/kg之包含相同有效負載構築體的AAV9衣殼作為對照(AAV9.GBA_VG17-HA)進行比較。在28天處理期之後評估GBA1-HA蛋白之生物分佈。主要讀數包括腦、脊髓、肝臟、腎臟及心臟組織中之病毒基因體及mRNA的生物化學分析、HA水平的免疫組織化學分析及組織病理學讀數。次要讀數包括GCase活性之生物化學分析、GBA1水平之LC/MS-MS分析及包括每週體重之籠側(cage-side)觀測結果。

組織病理學分析揭示在兩種AAV劑量下，經處理之猴的腎臟、心臟、腦及脊髓中無毒性徵象。

相比於AAV9.GBA_VG17-HA，TTM-002.GBA_VG17-HA引起所有CNS組織中之病毒基因體生物分佈增加( 圖 1；表46A-表46H)及肝臟轉導減少。表 46A ： 殼核中之病毒基因體生物分佈

處理	動物平均值	組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.00
0.01
0.00
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.17	0.23	1.00
0.44
0.07
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	0.83	1.68	7.47
1.92
2.30
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.39	0.46
0.48
0.51

表 46B ： 運動皮質中之病毒基因體生物分佈

處理	動物平均值	組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.01	0.01
0.00
0.00
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.14	0.31	1.00
0.60
0.19
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	3.19	2.36	7.65
1.53
2.37
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.57	1.00
0.94
1.50

表 46C ： 額葉皮質中之病毒基因體生物分佈

處理	動物平均值	組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.00
0.00
0.00
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.14	0.25	1.00
0.42
0.18
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	1.14	1.54	6.27
1.19
2.30
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.51	0.86
0.87
1.22

表 46D ： 黑質中之病毒基因體生物分佈

處理	動物平均值	組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.00
0.00
0.00
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.22	0.28	1.00
0.43
0.17
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	1.20	1.07	3.88
0.67
1.34
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.37	0.43
0.34
0.57

表 46E ： C3 腹角中之病毒基因體生物分佈

處理	動物平均值	組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.04	0.03
0.02
0.03
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.37	0.45	1.00
0.74
0.24
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	1.37	1.33	2.98
1.26
1.37
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.77	1.03
1.27
1.05

表 46F ： DRG 中之病毒基因體生物分佈

處理	動物平均值	組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.01	0.00
0.00
0.00
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.81	0.72	1.00
0.98
0.38
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	2.04	0.55	0.76
0.65
0.48
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.28	0.23
0.11
0.32

表 46G ： 肝臟中之病毒基因體生物分佈

處理	動物平均值	組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.00
0.00
0.01
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	195.49	140.22	1.00
111.71
113.48
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	54.48	36.68	0.26
28.26
27.31
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	21.65	16.12
9.07
17.66

表 46H ： 心臟中之病毒基因體生物分佈

處理	動物平均值	組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.04
0.00
0.12
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	2.78	2.38	1.00
2.84
1.51
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	2.45	1.66	0.70
1.46
1.08
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.65	0.73
0.77
0.78

TTM-002.GBA_VG17-HA引起在齒狀核、殼核、黑質、運動皮質及額葉皮質以及脊髓中人類GBA1 mRNA表現相比於TBP持家基因表現而增加(表47A-表47E)。相比於用AAV9.GBA_VG17-HA處理之動物，在用TTM-002.GBA_VG17-HA處理之動物之DRG、肝臟或心臟中觀測到相當的人類GBA1 mRNA表現量(表47F-表47H)。表 47A ： 額葉皮質中相對於 TBP 之 GBA1 mRNA 表現

處理	FC 動物	相對於TBP 之FC Glox4 組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.00
0.00
0.00
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.05	0.04
0.06
0.01
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	0.34	0.65	16.65
0.91
0.68
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.05	0.38	9.71
0.52
0.55

表 47B ： 運動皮質中相對於 TBP 之 GBA1 mRNA 表現

處理	FC 動物	相對於TBP 之FC Glox4 組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.02
0.00
0.07
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.02	0.03
0.05
0.01
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	0.28	0.43	16.60
0.31
0.70
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.08	0.59	22.95
0.70
1.00

表 47C ： 殼核中相對於 TBP 之 GBA1 mRNA 表現

處理	FC 動物	相對於TBP 之FC Glox4 組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	BLQ	BLQ
BLQ
BLQ
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.04	0.05
0.11
0.01
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	0.26	1.26	23.51
2.12
1.41
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.07	0.16	3.02

表 47D ： 黑質中相對於 TBP 之 GBA1 mRNA 表現

處理	FC 動物	相對於TBP 之FC Glox4 組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	BLQ	BLQ
BLQ
BLQ
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.08	0.14
0.32
0.03
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	0.42	0.84	5.85
0.39
1.72
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.14	0.25	1.77

表 47E ： 脊髓中相對於 TBP 之 GBA1 mRNA 表現

處理	FC 動物	相對於TBP 之FC Glox4 組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.00
0.00
0.00
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.17	1.40
3.74
0.29
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	1.22	2.86	2.04
3.85
3.50
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	2.03	3.03	2.17

表 47F ： DRG 中相對於 TBP 之 GBA1 mRNA 表現

處理	FC 動物	相對於TBP 之FC Glox4 組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.00
0.00
0.00
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	53.23	26.01
13.21
11.60
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	22.68	22.89	0.88
29.26
16.75
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	6.00	7.58	0.29

表 47G ：心臟中相對於 TBP 之 GBA1 mRNA 表現

處理	FC 動物	相對於TBP 之FC Glox4 組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.04
0.00
0.12
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	64.58	48.99
88.47
42.77
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	38.29	37.93	0.77
61.89
13.62
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	11.47	8.16	0.17

表 47H ： 肝臟中相對於 TBP 之 GBA1 mRNA 表現

處理	FC 動物	相對於TBP 之FC Glox4 組平均值	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.00
0.00
0.00
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	6.71	5.39
2.26
7.20
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	2.88	2.37	0.44
1.64
2.57
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	6.60	3.28	0.61

相比於AAV9.GBA_VG17-HA，TTM-002.GBA_VG17-HA引起齒狀核、頸部脊髓、額葉皮質、運動皮質、殼核及黑質中人類GBA1 mRNA增加( 圖 2；表48A-表48E)。相比於用AAV9.GBA_VG17-HA處理之動物，相對於內源性食蟹獼猴GBA1，在用TTM-002.GBA_VG17-HA處理之動物之DRG、肝臟或心臟中觀測到相當的人類GBA1 mRNA表現量(表48F-表48H)。表 48A ： 額葉皮質中相對於內源性食蟹獼猴 GBA1 mRNA 之人類 GBA1 mRNA 表現

處理	相對於cyGBA 之個別FC	相對於cyGBA 之組FC	相比於AAV9 之倍數
媒劑	BLQ	BLQ
BLQ
BLQ
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.03	0.02
0.03
0.01
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	0.14	0.22	9.74
0.34
0.19
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.02	0.15	6.64
0.21
0.23

表 48B ： 運動皮質中相對於內源性食蟹獼猴 GBA1 mRNA 之人類 GBA1 mRNA 表現

處理	相對於cyGBA 之個別FC	相對於cyGBA 之組FC	相比於AAV9 之倍數
媒劑	BLQ	BLQ
BLQ
BLQ
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.02	0.01
0.02
0.01
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	0.20	0.29	22.31
0.23
0.43
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.05	0.25	19.08
0.34
0.35

表 48C ： 殼核中相對於內源性食蟹獼猴 GBA1 mRNA 之人類 GBA1 mRNA 表現

處理	相對於cyGBA 之個別FC	相對於cyGBA 之組FC	相比於AAV9 之倍數
媒劑	BLQ	BLQ
BLQ
BLQ
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.02	0.02
0.05
0.00
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	0.10	0.47	19.52
0.83
0.47
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.02	0.05	2.11

表 48D ： 黑質中相對於內源性食蟹獼猴 GBA1 mRNA 之人類 GBA1 mRNA 表現

處理	相對於cyGBA 之個別FC	相對於cyGBA 之組FC	相比於AAV9 之倍數
媒劑	BLQ	BLQ
BLQ
BLQ
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.06	0.10
0.22
0.02
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	0.24	0.53	5.23
0.26
1.07
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.09	0.16	1.61

表 48E ： 脊髓中相對於內源性食蟹獼猴 GBA1 mRNA 之人類 GBA1 mRNA 表現

處理	相對於cyGBA 之個別FC	相對於cyGBA 之組FC	相比於AAV9 之倍數
媒劑	BLQ	BLQ
BLQ
BLQ
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	0.09	0.58
1.50
0.15
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	0.44	1.01	1.73
1.40
1.17
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	0.56	0.80	1.37

表 48F ： DRG 中相對於內源性食蟹獼猴 GBA1 mRNA 之人類 GBA1 mRNA 表現

處理	相對於cyGBA 之個別FC	相對於cyGBA 之組FC	相比於AAV9 之倍數
媒劑	BLQ	BLQ
BLQ
BLQ
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	33.15	14.51
5.88
4.49
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	7.17	7.66	0.53
10.38
5.43
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	2.40	2.16	0.15

表 48G ： 心臟中相對於內源性食蟹獼猴 GBA1 mRNA 之人類 GBA1 mRNA 表現

處理	相對於cyGBA 之個別FC	相對於cyGBA 之組FC	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.04
0.00
0.12
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	39.25	45.82
65.29
32.92
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	27.67	26.87	0.59
45.23
7.71
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	7.48	5.07	0.11

表 48H ： 肝臟中相對於內源性食蟹獼猴 GBA1 mRNA 之人類 GBA1 mRNA 表現

處理	相對於cyGBA 之個別FC	相對於cyGBA 之組FC	相比於AAV9 之倍數
媒劑	0.00	0.00
0.00
0.00
AAV9.GBA_VG17-HA 1e13 vg/kg	5.11	3.66
1.17
4.70
TTM-002.GBA_VG17-HA高劑量 1e13 vg/kg	1.77	1.43	0.39
1.17
1.35
TTM-002.GBA_VG17-HA低劑量 3e12 vg/kg	3.84	2.10	0.57

免疫組織化學分析顯示TTM-002.GBA_VG17-HA引起與AAV9相比在腦中之更高的GBA1-HA水平( 表 49)。表 49 ：在 TTM002.GBA_VG17-HA 或 AAV9.GBA_VG17-HA 處理之後的 HA 顯色 IHC 定量影像分析

處理	每區域 HA + 總細胞 %
額葉皮質	運動皮質	殼核	黑質
媒劑	0.2	0	0.5	0.2
AAV9.GBA_VG17-HA 1E13 vg/kg	0.5	0.1	0.6	1.3
TTM002.GBA_VG17-HA 1E13 vg/kg	1.6	0.8	11.3	2.5
TTM002.GBA_VG17-HA 3E12 vg/kg	0.9	0.5	2.4	0.4

共染色分析顯示，在用TTM002.GBA_VG17-HA處理之個體的殼核及黑質之神經元及星形膠質細胞兩者中偵測到HA蛋白表現，但在用AAV9.GBA_VG17-HA或媒劑處理之個體中並未偵測到(表50)。表 50 ：在 TTM002.GBA_VG17-HA 或 AAV9.GBA_VG17-HA 處理之後的星形膠質細胞共染色分析

動物ID	處理	殼核	黑質
神經元	星形膠質細胞	神經元	星形膠質細胞
1	媒劑	-	-	-	-
2	AAV9.GBA_VG17-HA 1E13 vg/kg	+	-	+	-
3	TTM002.GBA_VG17-HA 1E13 vg/kg	TBD	TBD	+	+
4	TTM002.GBA_VG17-HA 1E13 vg/kg	+	+	+	+
5	TTM002.GBA_VG17-HA 1E13 vg/kg	+	+	TBD	TBD

IX. 等效物及範疇

熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗即可確定本文所提供之根據具體實施方式之具體實施例的許多等效物。本揭露之範疇不意欲受限於以上具體實施方式，而是如隨附申請專利範圍中所闡述。

另外，應理解，屬於先前技術內之本揭露之任何特定實施例可自任何一或多個技術方案中明確排除。因為認為該等實施例為一般熟習此項技術者已知的，所以可對其進行排除，即使未在本文中明確地闡述該排除亦可。無論是否與先前技術之存在有關，本揭露之組合物的任何特定實施例(例如任何組成、治療或活性成分；任何產生方法；任何使用方法；等)均可出於任何原因而自任一或多個技術方案中排除。

應理解，已使用之字語係描述性而非限制性字語，且可在不背離本揭露在其較廣泛態樣中之真實範疇及精神的情況下，在隨附申請專利範圍之範圍內作出改變。

儘管已經相對於所描述之若干實施例以一定的長度及一些特殊性描述了本揭露，但並非意指本揭露應受限於任何該等細節或實施例或任何特定實施例，而是應參考隨附申請專利範圍進行解釋，以便考慮到先前技術提供對此類申請專利範圍之儘可能最廣泛的解釋，並因此有效地涵蓋本揭露之預期範疇。

所有公開案、專利申請案、專利及本文所提及之其他參考案均以全文引用的方式併入。在有矛盾的情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，章節標題、材料、方法及實例僅為說明性的而不意欲為限制性的。

圖 1描繪在IV注射TTM-002.GBA_VG17-HA、AAV9.GBA_VG17-HA或媒劑對照後28天時，在食蟹獼猴(cynomolgus monkeys)的運動皮質、額葉皮質、殼核、黑質、齒狀核、頸部脊髓腹角、DRG、肝臟及心臟中之生物分佈(VG/細胞)。

圖 2描繪在IV注射TTM-002.GBA_VG17-HA、AAV9.GBA_VG17-HA或媒劑對照後28天時，在食蟹獼猴的運動皮質、額葉皮質、殼核、黑質、齒狀核、頸部脊髓腹角、DRG、肝臟及心臟中之GBA1轉殖基因的mRNA表現。

圖 3A為展示在指定劑量(列於X軸上)(自最高劑量至最低劑量：1e14 vg/kg、3.2e13 vg/kg、1e13 vg/kg、3.2e12 vg/kg或1e12 vg/kg)靜脈內投與包含TTM-002或TTM-027 AAV衣殼變異體之AAV粒子後28天時，在小鼠之皮質中的HA陽性細胞百分比(由指定衣殼變異體轉導之細胞百分比)(列於Y軸上)的圖式。圖 3B為展示在指定劑量(列於X軸上)(自最高劑量至最低劑量：1e14 vg/kg、3.2e13 vg/kg、1e13 vg/kg、3.2e12 vg/kg或1e12 vg/kg)靜脈內投與包含TTM-002或TTM-027 AAV衣殼變異體之AAV粒子後28天時，在小鼠之腦中的相對於持家基因的mRNA轉殖基因表現(列於Y軸上)的圖式。

圖 4A為展示藉由在非洲綠猴之指定腦區域(顳葉皮質、尾核、丘腦或海馬區)中的細胞核H2B-HA染色及蘇木精之共定位所量測之具有HA+細胞核的經轉導細胞之百分比(HA+細胞%)的圖式。在以1e13 VG/kg之劑量靜脈內注射包含TTM-002衣殼變異體或AAV9衣殼對照及編碼帶有HA標籤之組蛋白2B蛋白的自互補基因體之AAV粒子後的第28天進行量測。圖 4B為展示在非洲綠猴之指定腦區域(顳葉皮質、尾核、丘腦或海馬區)中對於指定標記物(NeuN+神經元、SMI311+神經元、GFAP+星形細胞，或Sox9+星形細胞)呈陽性之細胞中的HA+細胞之百分比的圖式。在以1e13 VG/kg之劑量靜脈內注射包含TTM-002衣殼變異體及編碼帶有HA標籤之組蛋白2B蛋白的自互補基因體之AAV粒子後的第28天進行量測。圖 4A- 圖 4B中繪圖資料表示每隻猴(n=2)一個切片。根據區域大小對1e3至1e5個細胞進行定量影像分析。所有P值來源於未配對雙尾t檢驗。

圖 5A- 圖 5D為展示以1e13 VG/kg之劑量在小鼠中在靜脈內投與後28天時TTM-001及TTM-002相對於AAV9對照之在腦及肝臟中之向性的一系列圖。圖 5A展示AAV9對照、TTM-001或TTM-002之在腦中的病毒基因體(VG)/二倍體基因體(DG)；圖 5B展示AAV9對照、TTM-001或TTM-002之腦RNA (相對於AAV9之倍數)；圖 5C展示AAV9對照、TTM-001或TTM-002之在肝臟中的VG/DG；且圖 5D展示AAV9對照、TTM-001或TTM-002之肝臟RNA (相對於AAV9之倍數)。各資料點代表個別小鼠且所有標繪值代表平均值± SD (n=3)。P值來源於未配對雙尾t檢驗。

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Claims

一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含： a) AAV衣殼變異體，包含具有下式之胺基酸序列： [N1]-[N2]-[N3]，其中： (i)視情況[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者為G； (ii) [N2]包含SPH之胺基酸序列；及 (iii) [N3]包含X4、X5及X6，其中X4、X5或X6中之至少一者為鹼性胺基酸；以及 b)病毒基因體，包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2)表現之調節性聚核苷酸的核酸序列，視情況其中該調節性聚核苷酸包含靶向ATXN2 mRNA之RNAi劑。
如請求項1之AAV粒子，其中胺基酸序列[N1]-[N2]-[N3]係於該AAV衣殼變異體之高變環IV中。
如請求項1或請求項2之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體為AAV9衣殼變異體。
如請求項1至3中任一項之AAV粒子，其中[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者為G。
如請求項1至4中任一項之AAV粒子，其中[N1]-[N2]-[N3]存在於緊接在與SEQ ID NO: 982之胺基酸位置452對應的位置之後；且其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982之胺基酸序列，例如與SEQ ID NO: 982之位置203-742至少90%一致，例如至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的胺基酸序列。
如請求項1至5中任一項之AAV粒子，其中[N1]包含GHD。
如請求項1至6中任一項之AAV粒子，其中[N1]包含在與SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982之位置453對應之位置的胺基酸G、在SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982之位置454的胺基酸H及位置455的胺基酸D。
如請求項1至7中任一項之AAV粒子，其中[N3]包含KSG。
如請求項1至8中任一項之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982具有至少90%一致性之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置138-742具有至少90%一致性之胺基酸序列；或 (iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置203-742具有至少90%一致性之胺基酸序列。
如請求項1至9中任一項之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982具有至少95%一致性之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置138-742具有至少95%一致性之胺基酸序列；或 (iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置203-742具有至少95%一致性之胺基酸序列。
如請求項1至10中任一項之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982具有至少99%一致性之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置138-742具有至少99%一致性之胺基酸序列；或 (iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置203-742具有至少99%一致性之胺基酸序列。
如請求項1至11中任一項之AAV粒子，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列；或 (iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列。
如請求項1至4中任一項之AAV粒子，其中[N2]-[N3]包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)。
一種腺相關病毒(AAV)粒子，其包含(a)病毒基因體，包含編碼用於減少或消除Ataxin-2 (ATXN2)表現之調節性聚核苷酸的核酸序列；及(b) AAV9衣殼變異體，包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)。
如請求項14之AAV粒子，其中SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)係於該AAV衣殼變異體之高變環IV中。
如請求項14或請求項15之AAV粒子，其中SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)存在於緊接在與SEQ ID NO: 36或SEQ ID NO: 4之位置455對應的胺基酸位置之後。
如請求項16之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體進一步包含以下中之一者、兩者或全部：在與SEQ ID NO: 36之位置451對應的胺基酸位置的E、在與SEQ ID NO: 36之位置452對應的胺基酸位置的R，及/或在與SEQ ID NO: 36之位置453對應的胺基酸位置的V。
如請求項14至17中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含KTERVSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3589)。
如請求項14至18中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36具有至少90%一致性之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置138-742具有至少90%一致性之胺基酸序列；及/或 (iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置203-742具有至少90%一致性之胺基酸序列。
如請求項14至19中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36具有至少95%一致性之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置138-742具有至少95%一致性之胺基酸序列；及/或 (iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置203-742具有至少95%一致性之胺基酸序列。
如請求項14至20中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36具有至少99%一致性之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置138-742具有至少99%一致性之胺基酸序列；及/或 (iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 36之位置203-742具有至少99%一致性之胺基酸序列。
如請求項14至21中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含： (i)VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之位置138-742的胺基酸序列；及/或 (iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之位置203-742的胺基酸序列。
如請求項14至21中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含： (i)胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)，其中該胺基酸序列存在於緊接在與SEQ ID NO: 36之位置455對應的胺基酸位置之後； (ii) 在與SEQ ID NO: 36之位置451對應的胺基酸位置的E、在與SEQ ID NO: 36之位置452對應的胺基酸位置的R及在與SEQ ID NO: 36之位置453對應的胺基酸位置的V；以及 (iii)無其他相對於野生型AAV9之修飾。
如請求項14至16中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體進一步包含以下中之一者、兩者或全部：在與SEQ ID NO: 4之位置452對應的胺基酸位置的N、在與SEQ ID NO: 4之位置451對應的胺基酸位置的E，及/或在與SEQ ID NO: 4之位置453對應的胺基酸位置的V。
如請求項23或請求項24之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含KTENVSGSPHSKAQNQQT之胺基酸序列(SEQ ID NO: 3272)。
如請求項23至25中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4具有至少90%一致性之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置138-742具有至少90%一致性之胺基酸序列；及/或 (iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置203-742具有至少90%一致性之胺基酸序列。
如請求項23至26中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4具有至少95%一致性之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置138-742具有至少95%一致性之胺基酸序列；及/或 (iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置203-742具有至少95%一致性之胺基酸序列。
如請求項23至27中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4具有至少99%一致性之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置138-742具有至少99%一致性之胺基酸序列；及/或 (iii) VP3蛋白，其包含與SEQ ID NO: 4之位置203-742具有至少99%一致性之胺基酸序列。
如請求項23至28中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之位置138-742的胺基酸序列；及/或 (iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之位置203-742的胺基酸序列。
如請求項23至28中任一項之AAV粒子，其中該AAV9衣殼變異體包含： (i) SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中該胺基酸序列存在於緊接在與SEQ ID NO: 4之位置455對應的胺基酸位置之後； (ii)在與SEQ ID NO: 4之位置451對應的胺基酸位置的E及在與SEQ ID NO: 4之位置453對應的胺基酸位置的V；以及 (iii)無其他相對於野生型AAV9之修飾。
如請求項1至30中任一項之AAV粒子，其中該調節性聚核苷酸包含分子骨架，其中該分子骨架包含： (a) 5'側接區域，其視情況包含SEQ ID NO: 6413-6416中之任一者； (b)環區，其視情況包含SEQ ID NO: 6417-6421中之任一者；以及 (c) 3'側接區域，其視情況包含SEQ ID NO: 6422-6427中之任一者。
如請求項31之AAV粒子，其中： (a)該分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414或SEQ ID NO: 6415； (b)該分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6417、SEQ ID NO: 6418或SEQ ID NO: 6421；且 (c)該分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6423、SEQ ID NO: 6424或SEQ ID NO: 6425。
如請求項31之AAV粒子，其中該分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414，該分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6417，且該分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6423。
如請求項31之AAV粒子，其中該分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6415，該分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6421，且該分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6425。
如請求項31之AAV粒子，其中該分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414，該分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6417，且該分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6424。
如請求項31之AAV粒子，其中該分子骨架之5'側接區域包含SEQ ID NO: 6414，該分子骨架之環區包含SEQ ID NO: 6418，且該分子骨架之3'側接區域包含SEQ ID NO: 6423。
如請求項1至36中任一項之AAV粒子，其中該調節性聚核苷酸包含siRNA或shRNA。
如請求項37之AAV粒子，其中該調節性聚核苷酸進一步包含乘客股(passenger strand)及引導股，其中該引導股結合至一或多種ATXN2 mRNA轉錄物且減少或消除該ATXN2 mRNA轉錄物之表現，且其中該乘客股及該引導股分別位於莖環結構之5'臂及3'臂上，其中該乘客股位於該5'側接區域與該環區之間，且該引導股位於該環區與該3'側接區域之間。
如請求項37之AAV粒子，其中該調節性聚核苷酸進一步包含乘客股及引導股，其中該引導股結合至一或多種ATXN2 mRNA轉錄物且減少或消除該ATXN2 mRNA轉錄物之表現，且其中該引導股及該乘客股分別位於莖環結構之5'臂及3'臂上，其中該引導股位於該5'側接區域與該環區之間，且該乘客股位於該環區與該3'側接區域之間。
如請求項38或請求項39之AAV粒子，其中該乘客股之長度為15-30個核苷酸。
如請求項38至40中任一項之AAV粒子，其中該引導股之長度為15-30個核苷酸。
如請求項41之AAV粒子，其中該引導股之長度為21-25個核苷酸及/或該乘客股之長度為21-25個核苷酸。
如請求項38至42中任一項之AAV粒子，其中該乘客股與該引導股至少70%互補。
如請求項38至43中任一項之AAV粒子，其中該一或多種ATXN2 mRNA轉錄物包含SEQ ID NO: 6428、SEQ ID NO: 6429、SEQ ID NO: 6430及/或SEQ ID NO: 6431或其三核苷酸重複擴增。
如請求項1至44中任一項之AAV粒子，其中該病毒基因體包含啟動子可操作地連接至編碼該調節性聚核苷酸之核酸序列。
如請求項1至45中任一項之AAV粒子，其中該病毒基因體進一步包含反向末端重複(ITR)序列。
如請求項46之AAV粒子，其中該病毒基因體包含ITR序列位於編碼該調節性聚核苷酸之核酸序列的5'。
如請求項46或請求項47之AAV粒子，其中該病毒基因體包含ITR序列位於編碼該調節性聚核苷酸之核酸序列的3'。
如請求項46至48中任一項之AAV粒子，其中該病毒基因體包含ITR序列位於編碼該調節性聚核苷酸之核酸序列的5'，及ITR序列位於編碼該調節性聚核苷酸之核酸序列的3'。
一種細胞，其包含如請求項1至49中任一項之AAV粒子，視情況其中該細胞為哺乳動物細胞(例如HEK293細胞)、昆蟲細胞(例如Sf9細胞)，或細菌細胞。
一種製備如請求項1至49中任一項之AAV粒子的方法，該方法包含 (i) 提供包含該病毒基因體之細胞，該病毒基因體包含編碼用於減少或消除ATXN2 mRNA表現之調節性聚核苷酸的核酸；及 (ii) 該細胞在適合於該病毒基因體囊封於該AAV衣殼變異體中之條件下培育；藉此製備該AAV粒子。
如請求項51之方法，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置138-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列；及/或 (iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 982之位置203-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列。
如請求項51之方法，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 36具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 36之位置138-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列；及/或 (iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 36之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 36之位置203-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列。
如請求項51之方法，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列； (ii) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之位置138-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4之位置138-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列；或 (iii) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 4之位置203-742的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4之位置203-742具有至少90%一致性(例如，至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性)之胺基酸序列。
如請求項51至54中任一項之方法，其進一步包含在步驟(i)之前將包含該病毒基因體之第一核酸分子引入該細胞中。
如請求項51至55中任一項之方法，其中該細胞包含編碼該AAV衣殼變異體之第二核酸分子。
如請求項56之方法，其進一步包含在步驟(i)之前將該第二核酸分子引入該細胞中。
如請求項51至57中任一項之方法，其中該細胞包含哺乳動物細胞，例如HEK293細胞；昆蟲細胞，例如Sf9細胞；或細菌細胞。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至49中任一項之AAV粒子及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含如請求項13至30中任一項之AAV粒子及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含如請求項17至23中任一項之AAV粒子及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含如請求項24至30中任一項之AAV粒子及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種向個體遞送用於減少或消除ATXN2表現之調節性聚核苷酸的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項58至61中任一項之醫藥組合物或如請求項1至49中任一項之AAV粒子，藉此遞送該調節性聚核苷酸。
如請求項63之方法，其中該方法減少或消除該個體中之ATXN2蛋白。
如請求項63或請求項64之方法，其中該個體患有、已經診斷患有ATXN2相關病症，或處於罹患ATXN2相關病症之風險。
如請求項65之方法，其中該ATXN2相關病症為脊髓小腦性失調症2型(SCA2)。
一種治療個體之ATXN2相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項59至62中任一項之醫藥組合物或如請求項1至49中任一項之AAV粒子，藉此治療該ATXN2相關病症。
一種治療個體之ATXN2相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項60之醫藥組合物或如請求項13至30中任一項之AAV粒子，藉此治療該ATXN2相關病症。
一種治療個體之ATXN2相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項61之醫藥組合物或如請求項17至23中任一項之AAV粒子，藉此治療該ATXN2相關病症。
一種治療個體之ATXN2相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項62之醫藥組合物或如請求項24至30中任一項之AAV粒子，藉此治療該ATXN2相關病症。
如請求項67至70中任一項之方法，其中該個體患有、已經診斷為患有該ATXN2相關病症，或處於罹患該ATXN2相關病症之風險。
如請求項63至71中任一項之方法，其中該個體在ATXN2基因中具有一或多種突變。
如請求項72之方法，其中該ATXN2基因中之一或多種突變包含三核苷酸重複擴增。
如請求項73之方法，其中該ATXN2基因中之三核苷酸重複擴增包含32個或更多個CAG重複。
如請求項67至74中任一項之方法，其中該治療使得阻止該個體之ATXN2相關病症的進展。
如請求項67至75之方法，其中該治療使得改善該個體之ATXN2相關病症的至少一種症狀及/或改變該個體之ATXN2相關病症的至少一種生物標記物。
如請求項76之方法，其中該至少一種症狀包含進行性小腦性失調症、眼球震顫、慢速眼球跳動(slow saccadic eye movement)、眼肌麻痺(ophthalmoparesis)、巴金森氏症(parkinsonism)，或其組合。
如請求項67至77中任一項之方法，其中該ATXN2相關病症為脊髓小腦性失調症2型(SCA2)。
一種治療個體之脊髓小腦性失調症2型(SCA2)的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項59至62中任一項之醫藥組合物或如請求項1至49中任一項之AAV粒子，藉此治療SCA2。
一種治療個體之脊髓小腦性失調症2型(SCA2)的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項60之醫藥組合物或如請求項13至30中任一項之AAV粒子，藉此治療SCA2。
一種治療個體之脊髓小腦性失調症2型(SCA2)的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項61之醫藥組合物或如請求項17至23中任一項之AAV粒子，藉此治療SCA2。
一種治療個體之脊髓小腦性失調症2型(SCA2)的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項62之醫藥組合物或如請求項24至30中任一項之AAV粒子，藉此治療SCA2。
如請求項79至82中任一項之方法，其中該個體患有、已診斷患有SCA2或處於罹患SCA2之風險。
如請求項63至83中任一項之方法，其中該個體為人類。
如請求項63至84中任一項之方法，其中該AAV粒子或該醫藥組合物係遞送至CNS之細胞或組織，視情況其中該AAV粒子或該醫藥組合物係經由靜脈內投與遞送。
如請求項85之方法，其中該CNS之細胞或組織為杏仁核、腦幹、尾核、中央灰質、小腦(例如普爾欽細胞層(Purkinje cell layer)及小腦深部核)、皮質(例如額葉皮質、運動皮質、鼻周(perirhinal)皮質、感覺皮質、顳葉皮質)、外部楔狀核、膝狀體核、蒼白球、薄束核(gracile nucleus)、海馬區、下丘、下橄欖複合體(olivary complex)、疑核(nucleus ambiguous)、動眼神經核、殼核、黑質、丘腦、腹側蒼白球、前庭核，及/或脊髓(例如頸部脊髓區域、腰部脊髓區域，或胸部脊髓區域)之細胞或組織。
如請求項63至86中任一項之方法，其進一步包含評估，例如量測該個體中，例如該個體之細胞、組織或體液中，調節性聚核苷酸表現量及/或ATXN2表現量，例如ATXN2基因、ATXN2 mRNA及/或ATXN2蛋白表現量。
如請求項87之方法，其中ATXN2蛋白之含量藉由ELISA、西方墨點法(Western blot)或免疫組織化學分析量測。
如請求項87或請求項88之方法，其中在投與該醫藥組合物或AAV粒子之前及/或之後進行該個體之調節性聚核苷酸表現量及/或ATXN2表現量的評估，視情況其中將投與之前該個體之調節性聚核苷酸表現量及/或該個體之ATXN2表現量與投與之後該個體之調節性聚核苷酸表現量及/或該個體之ATXN2表現量進行比較。
如請求項63至89中任一項之方法，其中相對於投與之前該個體之ATXN2蛋白表現量，在投與之後該個體之ATXN2蛋白表現量減少。
如請求項63至90中任一項之方法，其進一步包含評估，例如量測該個體中，例如該個體之細胞或組織中，調節性聚核苷酸活性及/或ATXN2活性之水平。
如請求項63至91中任一項之方法，其中該投與造成： (i)相對於基線及/或相對於未投與該醫藥組合物或AAV粒子之患有ATXN2相關病症個體之細胞、組織或體液中之ATXN2蛋白表現，該個體之細胞、組織(例如杏仁核、腦幹、尾核、中央灰質、小腦(例如普爾欽細胞層及小腦深部核)、皮質(例如額葉皮質、運動皮質、鼻周皮質、感覺皮質、顳葉皮質)、外部楔狀核、膝狀體核、蒼白球、薄束核、海馬區、下丘、下橄欖複合體、疑核、動眼神經核、殼核、黑質、丘腦、腹側蒼白球、前庭核、脊髓(例如頸部脊髓區域、腰部脊髓區域，或胸部脊髓區域))及/或體液(例如CSF及/或血清)中之ATXN2蛋白表現減少； (ii)相對於該個體之周邊組織中每個細胞之病毒基因體(VG)之數目及/或含量，該個體之CNS組織(例如杏仁核、腦幹、尾核、中央灰質、小腦(例如普爾欽細胞層及小腦深部核)、皮質(例如額葉皮質、運動皮質、鼻周皮質、感覺皮質、顳葉皮質)、外部楔狀核、膝狀體核、蒼白球、薄束核、海馬區、下丘、下橄欖複合體、疑核、動眼神經核、殼核、黑質、丘腦、腹側蒼白球、前庭核，及/或脊髓(例如頸部脊髓區域、腰部脊髓區域，或胸部脊髓區域))中每個細胞之病毒基因體(VG)之數目及/或含量增加；及/或 (iii)相對於基線及/或相對於未投與該醫藥組合物或AAV粒子之患有ATXN2相關病症個體之細胞或組織中之ATXN2 mRNA表現，該個體之細胞或組織(例如CNS之細胞或組織，例如杏仁核、腦幹、尾核、中央灰質、小腦(例如普爾欽細胞層及小腦深部核)、皮質(例如額葉皮質、運動皮質、鼻周皮質、感覺皮質、顳葉皮質)、外部楔狀核、膝狀體核、蒼白球、薄束核、海馬區、下丘、下橄欖複合體、疑核、動眼神經核、殼核、黑質、丘腦、腹側蒼白球、前庭核，及/或脊髓(例如頸部脊髓區域、腰部脊髓區域，或胸部脊髓區域))中之ATXN2 mRNA表現減少。
如請求項63至92中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與至少一種另外治療劑及/或療法。
如請求項93之方法，其中該至少一種另外治療劑及/或療法包含用於治療該ATXN2相關病症之藥劑及/或療法。
如請求項93或請求項94之方法，其中該至少一種另外治療劑及/或療法包含以下中之一或多者：生長及滋養因子、細胞介素、激素、神經傳遞質、酶、抗細胞凋亡因子、血管生成因子、調節性聚核苷酸，及任何已知在諸如ATXN2相關病症之病理病症中突變的蛋白質。
如請求項94或請求項93之方法，其中該ATXN2相關病症為SCA2、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)，或額顳葉變性(FTLD)。
如請求項94至96中任一項之方法，其中該ATXN2相關病症為SCA2。
如請求項63至97中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與免疫抑制劑。
如請求項98之方法，其中該免疫抑制劑包含皮質類固醇(例如普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)，及/或地塞米松(dexamethasone))、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、他克莫司(tacrolimus)、利妥昔單抗(rituximab)，及/或艾庫組單抗羥氯奎(eculizumab hydroxychloroquine)。
一種治療患有或經診斷患有肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、帕金森氏病(PD)或額顳葉變性(FTLD)之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項59至62中任一項之醫藥組合物或如請求項1至49中任一項之AAV粒子。
如請求項100之方法，其進一步包含向該個體投與至少一種另外治療劑及/或療法。
如請求項101之方法，其中該至少一種另外治療劑及/或療法包含以下中之一或多者：生長及滋養因子、細胞介素、激素、神經傳遞質、酶、抗細胞凋亡因子、血管生成因子、調節性聚核苷酸，及任何已知在諸如ATXN2相關病症之病理病症中突變的蛋白質。
如請求項100至102中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與免疫抑制劑。
如請求項103之方法，其中該免疫抑制劑包含皮質類固醇(例如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠，及/或地塞米松)、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、他克莫司、利妥昔單抗，及/或艾庫組單抗羥氯奎。
如請求項59至62中任一項之醫藥組合物或如請求項1至49中任一項之AAV粒子，其用於如請求項67至104中任一項之治療病症的方法中。
如請求項59至62中任一項之醫藥組合物或如請求項1至49中任一項之AAV粒子，其用於治療個體之ATXN2相關病症，視情況其中該ATXN2相關病症為SCA2。
如請求項106使用之醫藥組合物或AAV粒子，其中該個體患有、已診斷患有該ATXN2相關病症，或處於罹患該ATXN2相關病症之風險，視情況其中該ATXN2相關病症為SCA2。
一種如請求項59至62中任一項之醫藥組合物或如請求項1至49中任一項之AAV粒子的用途，其用於製造治療個體之ATXN2相關病症的藥物，視情況其中該ATXN2相關病症為SCA2。
如請求項108之用途，其中該個體患有、已診斷患有該ATXN2相關病症，或處於罹患該ATXN2相關病症之風險，視情況其中該ATXN2相關病症為SCA2。