TW202509043A

TW202509043A - ２－（（１ｈ－吡唑－３－基）甲基）－６－（（６－胺基吡啶－２－基）甲基）－４－甲基－４，６－二氫－５ｈ－噻唑基［５＇，４＇：４，５］吡咯并［２，３－ｄ］嗒𠯤－５－酮之結晶形式

Info

Publication number: TW202509043A
Application number: TW113117885A
Authority: TW
Inventors: 丹尼爾Ｒ芬德瑞克; 路易斯格尼爾; 班傑明Ｓ蘭恩; 在文李; 綽睿梁; 李慧; 卡爾莉Ｅ美樂特; 艾瑞克席蒙; 賈寇柏Ｐ賽斯摩爾
Original assignee: 美商阿吉歐斯製藥公司
Priority date: 2023-05-15
Filing date: 2024-05-15
Publication date: 2025-03-01
Also published as: MX2025013731A; AU2024271856A1; WO2024238659A1; CO2025017454A2

Abstract

本文提供具有下式之化合物的結晶鹽及游離鹼形式以及非晶形式：

Description

2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4,6-二氫-5H-噻唑基[5',4':4,5]吡咯并[2,3-D]嗒𠯤-5-酮之結晶形式

丙酮酸激酶(PK)為一種新陳代謝酶，其在糖酵解過程中將磷酸烯醇丙酮酸轉化成丙酮酸。哺乳動物中存在四種PK同功型：L及R同功型表現於肝及紅血球中，M1同功型表現於大多數成年組織中，且M2同功型為在胚胎發育期間表現之M1的剪接變異體。PK之M1及M2同功型之間的熟知差異為M2為一種依賴於上游糖分解中間物果糖-1,6-二磷酸(FBP)之變構活化的低活性酶，而M1為組成型活性酶。PK活化劑可用於治療多種不同病症，包括丙酮酸激酶缺乏症(PKD)、地中海貧血(例如，α-及β-地中海貧血症)、遺傳性橢圓形紅血球增多症、無β-脂蛋白血症或Bassen-Kornzweig症候群、鐮狀細胞疾病、陣發性夜間血紅蛋白尿症及各種貧血，其包括先天性貧血(例如，酶病(enzymopathies))及各種溶血性貧血(例如，遺傳性及/或先天性溶血性貧血；後天溶血性貧血；由磷酸甘油酸酯激酶缺乏症引起之慢性溶血性貧血；由骨髓發育不良症候群(MDS)，包括極低危險、低危險、輕低危險及/或中等危險MDS所致之貧血；非球形溶血性貧血及遺傳性球形紅血球症)。

2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4,6-二氫-5H-噻唑基[5',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮在本文中稱為化合物 1，適用於活化有需要之個體之丙酮酸激酶。參見例如WO 2019/035865及WO 2019/035864，其內容以引用的方式併入本文中。

當前正在臨床試驗中研究化合物 1用於患有鐮狀細胞疾病之成年患者以及患有由MDS (輕低危險至中等危險MDS)引起之貧血的患者。參見例如，美國臨床試驗標識符NCT04536792及NCT05490446。

本文提供化合物 1之結晶游離鹼形式。

本文亦提供化合物 1之結晶鹽形式。

在一個實施例中，本文所描述之結晶鹽形式為化合物 1之半水合物半硫酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之半水合物半硫酸鹽表示為。

在一個實施例中，本文所描述之結晶鹽形式為化合物 1之磷酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之磷酸鹽表示為。

在一個實施例中，本文所描述之結晶鹽形式為化合物 1之DL-酒石酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之DL-酒石酸鹽表示為或表示為。

在一個實施例中，本文所描述之結晶鹽形式為化合物 1之L-酒石酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之L-酒石酸鹽表示為。在一個實施例中，本文所描述之結晶鹽形式為化合物 1之鹽酸鹽。在一些態樣中，化合物 1之鹽酸鹽表示為。

在一個實施例中，本文所描述之結晶形式為化合物 1之游離鹼單水合物形式。在一些態樣中，化合物 1之游離鹼單水合物表示為。

本文亦提供包含化合物 1之所描述結晶形式或非晶形式中之一或多者的醫藥組合物。亦描述製備此類形式之方法及其用途，包括其用於治療諸如溶血性貧血、鐮狀細胞疾病及由MDS (極低危險MDS (very low risk MDS)、低危險MDS (low risk MDS)、輕低危險MDS (lower risk MDS)及/或中等危險MDS (intermediate risk MDS))所致之貧血之病況的用途。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2023年5月15日申請之美國臨時申請案第63/466,552號之優先權，其內容以全文引用之方式併入本文中。

本文提供化合物 1之各種結晶游離鹼及結晶鹽形式，及製備及使用此類化合物 1之結晶游離鹼及結晶鹽形式之方法。本文亦提供化合物 1之非晶形式及用於製備化合物 1之非晶形式的方法。本文亦提供包含化合物 1之結晶及/或非晶形式之醫藥調配物及用於製備及使用包含化合物 1之結晶及/或非晶形式之此類調配物的方法。定義

如本文所用，除非明確相反地陳述，否則值之範圍之敍述意欲充當個別提及屬於該範圍內之各單獨值以及定義該範圍之最高及最低值的簡寫方法，且各值併入本說明書中，如同在本文中個別地敍述一般。舉例而言，X至Y之值範圍包括X及Y兩者及X與Y之間的所有值。

除非另外主張，否則本文提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」及「例如」及「亦即」)的使用意欲更好地說明本發明且並非對本揭示案之範疇的限制。諸如「在一個態樣中」或「在一個實施例中」之片語不應被認作指示此等元素單獨地發生或存在，或此等元素並非由本揭示案之其他態樣或實施例共用。實情為，應理解，所有態樣及實施例可與本文所描述之本揭示案之任何及所有其他態樣及實施例自由組合。本說明書中之語言不應理解為指示任何未主張之要素對於實踐本揭示案而言必不可少。

當單獨使用時，術語「形式A」、「形式B」、「形式C」、「形式D」及「形式E」分別指化合物 1之結晶形式A、B、C、D及E。或者，當單獨使用時，術語「形式F」、「形式G」、「形式H」、「形式I」、「形式J」及「形式K」係指結晶形式F、G、H、I、J及K。術語「形式A」、「結晶形式A」及「化合物 1之結晶半水合物半硫酸鹽形式A」可互換地使用。類似地，「形式B」、「結晶形式B」及「化合物 1之結晶磷酸鹽形式B」可互換地使用。類似地，「形式C」、「結晶形式C」及「化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式C」可互換地使用。結晶DL-酒石酸鹽形式C之額外實例包括結晶DL-酒石酸鹽形式C-1及C-2。不受理論束縛，形式C-1可為與形式C相同或實質上相同的結晶形式。更特定言之，形式C-1可具有不同含水量含量，但仍具有與形式C相同或實質上相同的XRPD以及其他表徵資料，包括DSC資料。類似地，「形式D」、「結晶形式D」及「化合物 1之結晶鹽酸鹽形式D」可互換地使用。結晶鹽酸鹽形式D之額外實例包括結晶鹽酸鹽形式D-1及D-2。不受理論束縛，形式D-1及D-2可為與形式D相同或實質上相同的結晶形式。更特定言之，形式D-1及D-2可具有不同含水量含量，但仍具有與形式D相同或實質上相同的XRPD以及其他表徵資料，包括DSC資料。類似地，「形式E」、「結晶形式E」及「化合物 1之結晶游離鹼單水合物形式E」可互換地使用。類似地，「形式F」、「結晶形式F」及「化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式F」可互換地使用。類似地，「形式G」、「結晶形式G」及「化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式G」可互換地使用。類似地，「形式I」、「結晶形式I」及「化合物 1之結晶L-酒石酸鹽形式I」可互換地使用。類似地，「形式J」、「結晶形式J」及「化合物 1之結晶鹽酸鹽形式K」可互換地使用。類似地，「形式K」、「結晶形式K」及「化合物 1之結晶鹽酸鹽形式K」可互換地使用。類似地，術語「形式H」、「結晶形式H」及「化合物 1之結晶半水合物半硫酸鹽形式H」可互換地使用。

「圖案A」、「圖案B」、「圖案C」、「圖案D」及「圖案E」分別指結晶形式A、形式B、形式C、形式D及形式E之X射線粉末繞射圖(XRPD)。或者，「圖案C」、「圖案D」、「圖案F」、「圖案G」、「圖案H」、「圖案I」、「圖案J」及「圖案K」分別指結晶形式C-1、形式D-1、形式D-2、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J及形式K之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

如本文所用，除非明確相反地陳述，否則術語「結晶游離鹼」、「化合物 1之游離鹼結晶形式」、「化合物 1之結晶游離鹼形式」及「化合物 1之結晶游離鹼」可互換地使用，且意謂化合物 1之單水合物游離鹼(亦即，單水合物非鹽)形式E，其以結晶形式作為形式E存在。

除非另外定義，否則本文所描述之結晶形式以單個晶體或複數個晶體形式存在，其中複數個晶體中之各晶體為相同的結晶形式，亦即其中不存在其他可偵測量之其他結晶形式的單個結晶形式。然而，在一些態樣中，在將晶體形式定義為指定百分比之化合物之一個特定單個結晶形式的情況下，其餘部分由除指定之一或多個特定形式以外的非晶形式及/或結晶形式構成。在一些實施例中，此被稱為「相純度」。如本文所用，術語「相純度」係指確定樣品或組合物中相同材料之結晶相之數目，且可表示為材料或樣品之重量百分比。在此類態樣中，所敍述結晶形式為按重量計之至少60%單個結晶形式、至少70%單個結晶形式、至少80%單個結晶形式、至少90%單個結晶形式、至少95%單個結晶形式或至少99%單個結晶形式。因此，舉例而言，若材料描述為包含至少60%之單個結晶形式，則該材料可描述為至少60%相純淨或具有至少60%之相純度。特定晶體形式之重量百分比係藉由將特定結晶形式之重量除以特定晶體之總重量加上所存在之其他晶體形式之重量加上所存在之非晶形式之重量乘以100%來確定。

如本文所用，術語「無水」意謂所提及之結晶形式在晶格中實質上不具有水，例如由Karl Fisher分析所確定之低於約0.1重量%。在一些實施例中，本文所描述之結晶形式可具有某一水合含量或特定含水量，但可能為或不為特定結晶鹽之真正的水合物。

如本文所用，術語「非晶形」意謂以非結晶狀態或形式存在之固體材料。非晶形固體為分子之無序排列且因此不具有可辨別之晶格或單位晶胞且因此不具有可定義之長程次序。固體之固體狀態次序可藉由此項技術中已知之標準技術確定，例如藉由X射線粉末繞射(XRPD)或差示掃描熱量測定(DSC)。非晶形固體亦可例如藉由使用偏光顯微術之雙折射與結晶固體區分。

如本文所用，「固體狀態」或「固體狀態形式」係指作為非晶形固體或結晶固體之化合物、組合物、調配物或固體狀態分散體。在一些實施例中，固體狀態形式為非晶形(亦即，非結晶)形式。在一些實施例中，固體狀態形式為結晶形式(例如，多晶型物、鹽、游離鹼、溶劑合物或水合物)。

如本文所用，化學純度係指所揭示之結晶或非晶形式不含具有與本文所揭示之化合物 1之結晶鹽、結晶游離鹼形式或非晶形式之結構式不同之結構式的其他材料(且稱為雜質)之程度。所揭示之結晶(或非晶形)形式之化學純度表示為結晶(或非晶形)形式之重量除以結晶(或非晶形)形式之重量加雜質之重量的總和，乘以100%，亦即重量百分比。在各種實施例中，所揭示之結晶或非晶形式具有至少60重量%、至少70重量%、至少80重量%、至少90重量%、至少95重量%或至少99重量%之化學純度，如藉由HPLC所量測。

如本文所用，「結晶」係指化合物之固體形式，其中在原子位置中存在長程原子有序。固體之結晶性質可例如藉由檢查X射線粉末繞射圖來確認。若特定固體化合物之XRPD在XRPD光譜(或圖案)中展現出峰(與將預期用於非晶形或非結晶材料之寬的、實質上無特徵之隆起相反)，則化合物為結晶的。

如本文所用，術語「溶劑合物」係指併入至其晶體結構或晶格中之具有化學計量或非化學計量之量的溶劑或溶劑混合物之結晶化合物。如本文所用，術語「非溶劑化」係指實質上不具有溶劑分子併入至其晶體結構或晶格中之結晶化合物。

術語「水合物」係指併入至其晶體結構或晶格中或與其晶體結構或晶格相關之具有化學計量或非化學計量之量的水之結晶化合物。水合物為其中併入至晶體結構或晶格中或與晶體結構或晶格相關之溶劑為水的溶劑合物。

如本文中所用，「2-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-4,6-二氫-5H-噻唑基[5',4':4,5]吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-5-酮」、「化合物 1」及「化合物 1 之游離鹼」及「化合物 1之游離鹼(非鹽)」可互換地使用且係指具有以下結構式之化合物：。

如本文中所用，術語「半水合物半硫酸鹽」意謂在結晶形式(亦即，結晶形式含有每一個H ₂SO ₄及H ₂O分子之兩個化合物 1分子)中之化合物 1與H ₂SO ₄及H ₂O之化學計量比率為2:1:1。半水合物半硫酸鹽在本文中亦描繪為1:0.5:0.5或描繪為。

如本文中所用，當參考本揭示案中包括之特定圖(亦即，圖1、4、7、10、12、26、27、31、35、39、42、44、46及/或48)使用時，術語「與……實質上相同的XRPD圖案」或「與……實質上類似之X射線粉末繞射圖」意謂出於比較目的，指定圖(亦即，圖1、4、7、10、12、26、27、31、35、39、42、44、46及/或48)之XRPD中所示之至少90%峰存在。應理解，除非明確相反地陳述，否則預期比較係在經分離、實質上化學純的結晶材料(亦即，原料藥或API)之樣品與來自本揭示案之特定結晶形式或圖之間進行，且不為其中結晶材料與諸如結晶賦形劑(亦即，藥品)之其他結晶材料或其他結晶雜質(諸如，相同化合物之不同結晶形式的混合物)一起存在或混合的樣品。

熟習此項技術者應理解，可獲得XRPD圖案或繞射圖，其視諸如所使用之設備或機器之記錄條件而具有一或多個量測誤差。類似地，一般已知XRPD圖案之強度可視量測條件或作為較佳定位或晶體品質或尺寸之結果的樣品製備而變動。熟習XRPD技術者將進一步認識到，峰之相對強度亦可受到例如尺寸大於30 μm之粒子及非單一縱橫比的影響。技術人員理解，反射位置可能受樣品在繞射儀中所處之精確高度以及繞射儀之零位校準影響。樣品之表面平坦度亦可對XRPD圖案或繞射圖具有較小影響。

由於此等考慮因素，所呈現之繞射圖案資料不應視為絕對值(Jenkins, R & Snyder, R.L. 『Introduction to X-Ray Powder Diffractometry』John Wiley & Sons 1996；Bunn, C.W. (1948),『Chemical Crystallography』, Clarendon Press, London；Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974),『X-Ray Diffraction Procedures』)。亦應理解，本文體現之固體形式不限於提供與圖中所示之XRPD圖案相同之XRPD圖案的彼等固體形式，且提供與圖中所示之彼等圖案實質上相同之XRPD圖案的任何固體形式均屬於對應實施例及申請專利範圍之範疇內。熟習XRPD技術者能夠判斷XRPD圖案之實質上相同。一般而言，XRPD中之繞射角的量測誤差為大致2θ (±0.2°)，且當考慮X射線粉末繞射時，應考慮繞射圖案中各峰之量測誤差的程度。應進一步理解，本文提供之2θ值係使用Cu Kα1輻射獲得。

熟習此項技術者亦瞭解，在特定化合物DSC熱分析圖中觀測到之值或值範圍將展示不同純度各批次之間的變化。因此，儘管對於一種化合物，範圍可能較小，但對於其他化合物，範圍可能相當大。一般而言，DSC熱事件中之量測誤差為大致正或負5℃，且當考慮本文所包括之DSC資料時，應考慮此類量測誤差的程度。TGA熱分析圖展現出類似變化，使得熟習此項技術者認識到，在判斷TGA熱分析圖之間的實質一致性時，應考慮此類量測誤差。

本文提供之某些值可被四捨五入以避免報導不顯著數值。舉例而言，X射線繞射2θ值可四捨五入到十分之一。熟習此項技術者將容易理解使用有效數字進行四捨五入。對於百分位上之數字「5」或更大，第十位上之數字向上捨入。然而，若值在百分位上具有數字「4」或更小，則第十位上之數字不改變。

如本文所使用，術語「有效量」或「治療有效量」可互換地使用，且係指本文所描述之化合物 1之結晶或非晶形式的量，其足以在病況之治療中提供治療益處或延遲與該病況相關之一或多個症狀之發作或使一或多個症狀降至最低或減少該一或多個症狀。化合物 1之治療有效量之所描述結晶或非晶形式意謂單獨或與其他療法組合之結晶或非晶形式的量，其在病況治療中提供治療效益。術語「治療有效量」可涵蓋改善整體療法、減少或避免病況的症狀、病徵或病因及/或增強另一種治療劑的治療功效的量。在一些實施例中，化合物 1之結晶或非晶形式的有效量在約0.01 mg至約100 mg之間，每天一次或兩次投與。在一些實施例中，化合物 1之結晶鹽的有效量為等效於約0.01 mg至約100 mg之量的化合物 1之非水合非鹽(游離鹼)，每天一次或兩次投與。在一些實施例中，作為水合物或溶劑合物之化合物 1之結晶鹽形式的有效量為等效於約0.01 mg至約100 mg之量的化合物 1之非水合非鹽(游離鹼)，每天一次或兩次投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物 1之結晶或非晶形式中之任一者的有效量為等效於約2 mg、約5 mg、約7 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg或約30 mg之量的化合物 1之非水合非鹽(游離鹼)，每天一次或兩次投與。

在某些實施例中，治療有效量為足以調節有需要之患者之血液中之2,3-二磷酸甘油酸酯及/或ATP含量的量。在其他實施例中，治療有效量係足以治療溶血性貧血之量。在其他實施例中，治療有效量係足以治療鐮狀細胞疾病或後天溶血性貧血，包括由MDS (包括極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)所致之貧血之量。在其他實施例中，治療有效量係足以治療後天PKD之量。在其他實施例中，治療有效量係足以治療PKD之量，該PKD係由於患有另一種疾病，諸如MDS (例如，活動性PKD)，包括極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS而獲得。

在一個態樣中，本文所描述之MDS為以針對MDS之經修訂國際預後評分系統(IPSS-R)為特徵之低危險MDS。參見例如Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J等人. Revised International Prognostic Scoring System for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120:2454-2465。低危險MDS包括例如IPSS-R之評分大於1.5至3。或者，本文所描述之MDS為以針對MDS之經修訂國際預後評分系統(IPSS-R)為特徵之極低危險MDS。極低危險MDS包括例如IPSS-R評分低於或等於1.5。在另一替代方案中，本文所描述之MDS為以MDS之經修訂國際預後評分系統(IPSS-R)為特徵之中等危險MDS。中等危險MDS包括例如IPSS-R之評分大於3至4.5。在另一替代方案中，本文中用以描述MDS之術語「輕低危險MDS」涵蓋上文所描述之極低危險MDS及低危險MDS。

在某些態樣中，治療有效量之化合物 1之結晶或非晶形式為在有需要之患者中產生血紅蛋白(Hb)反應所需之量為Hb濃度自基線Hb濃度增加約≥1.0 g/dL、≥1.5 g/dL或≥2.0 g/dL。在某些實施例中，有需要之患者為已診斷患有溶血性貧血之患者。在其他實施例中，需要其之患者已診斷患有鐮狀細胞疾病或後天溶血性貧血，包括由MDS所致之貧血。在另其他實施例中，有需要之患者為已診斷患有PKD之患者，該PKD係由於患有MDS，包括極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS之患者而獲得。

在某些態樣中，治療有效量之化合物 1之結晶或非晶形式為在一段時間內降低患者之輸血負擔所需之量。如本文所用，術語「輸血負擔之降低」意謂在至少5週之治療內輸血之紅血球(RBC)單位數量降低至少20%。在某些實施例中，輸血負擔之降低為在至少5週之治療內輸血之RBC單位數量降低約≥33%。在某些實施例中，輸血負擔之降低為在治療之至少10週、至少20週或至少24週內輸注之RBC單位數量降低約≥33%。

如本文中所用，術語「溶血性貧血」係指一種貧血之亞型，其中個體之較低紅血球計數係由紅血球之破壞而非產生不足引起。除非另有說明，否則如本文所用之術語「貧血」係指由紅細胞產生不足引起之較低紅血球計數，包括無效紅血球生成。

如本文中所用，術語「MDS相關貧血」、「與MDS相關之貧血」、「由MDS所致之貧血」、「與MDS相關之後天溶血性貧血」及「與MDS相關之後天貧血」可互換地使用，且係指由於患有或罹患MDS (極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)而在個體中發展成或獲得之貧血。

如本文中所用，術語「與後天PK缺乏症(PKD)相關之貧血」及「PKD相關貧血」或「後天PK缺乏症」及「後天PKD」可互換地使用，且係指由於已患有或罹患MDS (極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)而在個體中發展成的與丙酮酸激酶缺乏症(PKD)相關之貧血。在一些實施例中，在罹患MDS (極低MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)之個體中與後天PK缺乏症相關之貧血為溶血性貧血。

如本文所用，術語「治療(treatment)」、「治療(treat)」及「治療(treating)」係指逆轉、緩解、延遲本文所描述之疾病或疾病之一或多種症狀的發作、降低發展之可能性或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現或已觀察到疾病之一或多個病徵或症狀之後投與治療(亦即治療性治療)。在其他實施例中，可在無疾病之病徵或症狀的情況下投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前向易感個體投與治療(亦即預防性治療) (例如根據症狀之病史及/或根據暴露於病原體)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以延遲或預防復發。在某些實施例中，治療包括使病症之至少一種症狀的發作延緩一段時間。

如本文所使用，術語「骨髓發育不良症候群(MDS)」係指一組異質性罕見血液惡性腫瘤，其特徵在於血細胞生成功能異常、進行性細胞減少症及進展成急性骨髓白血病(AML)之風險增加。當骨髓中之血液形成細胞變得異常(發育異常)且無法產生新的血細胞時，發生MDS。許多由骨髓細胞形成之血細胞通常死亡或被身體破壞，從而導致個體沒有足夠的正常血細胞。儘管不同細胞類型均受此現象影響，但MDS中最常見之發現係紅血球不足(貧血)。然而，儘管很少，但在罹患MDS之患者中亦發生溶血性貧血。參見例如，Leukemia Research Reports, 第5卷, 2016, 第23-26頁。

MDS患者之平均診斷年齡為71歲，長期低血紅蛋白含量可能嚴重影響患者。此可能引起疲乏、心肺功能惡化、跌倒增加及認知顯著減退。因此，治療貧血對於整體健康及生活品質為必不可少的。目前，紅血球濃厚液(packed red blood cell，PRBC)之輸血為MDS相關貧血之標準護理。然而，輸血依賴性MDS相關貧血患者之問題為此等患者處於鐵過載及輸血反應之更高風險，且報導生活品質降低。

如本文所用，術語「鐮狀細胞疾病(SCD)」、「血紅蛋白SS疾病」及「鐮狀細胞貧血」可互換地使用。鐮狀細胞疾病(SCD)為一種遺傳性血液病症，其特徵在於β-血球蛋白鏈之單核苷酸突變，其編碼異常類型之血紅蛋白(Hb)：血紅蛋白S (HbS)之產生。HbS在去氧之後聚合，使得紅血球(RBC)呈鐮狀。鐮狀RBC之可變形較長，導致血管閉塞及溶血性貧血。另外，紅血球黏附增加、內皮細胞功能不良、炎症、氧化應激、止血活化及流變異常均造成SCD之複雜病理生理學。在各因素中，影響鐮狀化之因素為RBC代謝中間物，尤其2,3-二磷酸甘油酯(2,3-DPG)及三磷酸腺苷(ATP)之含量。2,3-DPG產生於Rapoport-Luebering分路(一種獨特的RBC特異性糖分解旁路)中，且充當Hb之氧親和力的重要調節因子。增加之細胞內2,3-DPG含量降低氧親和力，從而促進去氧後HbS之聚合，且因此鐮狀化。ATP對於維持RBC膜完整性及變形性至關重要，且在由丙酮酸激酶(PK)催化之糖酵解的最後步驟中產生約50%之細胞ATP。已報導SCD小鼠之ATP含量降低，且ATP耗乏與不可逆的鐮狀細胞數目增加相關。

如本文所使用，術語「活化」意謂(可量測地)增加野生型丙酮酸激酶R (wt PKR)之活性或引起野生型丙酮酸激酶R (wt PKR)活性增加至大於wt PKR基礎活性含量之含量的藥劑，諸如本文所描述之化合物1之結晶及非晶形式，及/或(可量測地)增加突變體丙酮酸激酶R (mPKR)之活性或引起突變體丙酮酸激酶R (mPKR)活性增加至大於突變體PKR基礎活性含量之含量的藥劑，諸如本文所描述之化合物1之結晶及非晶形式。在一些實施例中，wtPKR或mPKR之活性增加分別比wtPKR或mPKR之基線活性大例如約20%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約100%。

如本文中所用，術語「紅血球」或「RBC」、「紅血球濃厚液」及「PRBC」可互換地使用，且係指藉由移除血漿由全血製備之紅血球。如本文所用，術語「活體外」係指在生物體外部發生之方法。舉例而言，細胞(例如，紅血球)、組織或血液(含有至少紅血球、血漿及血紅蛋白)可自生物體中提取，以視情況在人工控制之條件(例如，溫度)下與本文所提供之化合物 1之一或多種結晶或非晶形式或其醫藥組合物接觸。

如本文所用，術語「活體外」係指在生物體外部進行且包含於人工環境內之方法。舉例而言，細胞(例如，紅血球)、組織或血液(含有至少紅血球、血漿及血紅蛋白)可自生物體中提取，以在所含有之人工環境(例如，培養系統)中，諸如在試管中、在培養物中、在燒瓶中、在微量滴定盤中、在皮氏培養皿及其類似物中與本文所提供之化合物 1之一或多種結晶或非晶形式或其醫藥組合物接觸。

如本文所使用，術語「個體」及「患者」可互換地使用，且意謂需要治療之哺乳動物，例如人類、伴侶動物(例如，狗、貓及其類似動物)、農畜(例如，牛、豬、馬、綿羊、山羊及其類似動物)及實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物)。除非相反陳述，否則個體(或患者)為需要治療之人類。在某些實施例中，個體為成年人(例如，≥ 18歲)。在其他實施例中，個體為人類兒童(例如，＜18歲)。在另其他實施例中，個體為人類女性(成年人或兒童)。在又其他實施例中，個體為人類男性(成年人或兒童)。如本文所用，術語個體可指單個個體或可指複數個個體(亦即，兩個或更多個個體)。

在某些實施例中，個體為需要治療疾病，例如與丙酮酸激酶相關之疾病的人類。在某些實施例中，個體為需要治療由MDS (例如，極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)所致之貧血的人類。在某些實施例中，個體為需要治療鐮狀細胞疾病之人類。在某些實施例中，個體為需要治療溶血性貧血之人類。在某些實施例中，個體為需要治療後天PKD之人類。在某些實施例中，個體為需要治療與後天PKD相關之貧血的人類。在某些實施例中，個體為需要治療與後天PKD相關之溶血性貧血的人類。在其他某些實施例中，個體為罹患MDS之人類且需要治療與後天PKD相關之貧血。在另其他某些實施例中，個體為罹患MDS之人類且需要治療與後天PKD相關之溶血性貧血。

在某些實施例中，個體為需要定期輸血之患者(且稱為「輸血依賴性」或「TD」)。如本文中所用，術語「定期輸血」係指在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前52週時段中至少4個輸血事件。在某些實施例中，定期輸血係指在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前52週時段中至少5個輸血事件。在某些實施例中，定期輸血係指在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前52週時段中至少6個輸血事件。在某些實施例中，定期輸血係指在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前52週時段中至少7個輸血事件。在某些實施例中，該個體患有鐮狀細胞疾病或由MDS (極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)所致之貧血。

在其他實施例中，在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前，個體被稱為非輸血依賴性(NTD)。如本文中所用，術語「非輸血依賴性」或「NTD」及「非輸血」可互換地使用且係指在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前不需要定期輸血的個體。在一些態樣中，NTD之個體係指在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前16週時段中具有＜3個紅血球(RBC)單元及在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前8週時段中無輸血的個體。在一些實施例中，個體被分類為在投與第一劑量之本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物之前的NTD。

如本文中所用，術語「非輸血依賴性(transfusion independent)」或「非輸血依賴性(transfusion independence)」可互換地使用，且係指在一定時間段內尚未接受RBC輸血之個體。在一些實施例中，非輸血依賴性之個體在連續16週時間段內尚未接受RBC輸血。在其他實施例中，非輸血依賴性之個體在連續≥8週時間段內尚未接受RBC輸血。在一些實施例中，在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前，個體變得具有非輸血依賴性。在其他實施例中，在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前，個體為非輸血依賴性。

如本文中所用，術語「較高輸血負擔」或「HTB」可互換地使用，且係指在16週時段中具有至少8個RBC單元且具有大於或等於(≥)4個輸血事件的個體。在一些實施例中，HTB係指在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前在16週時段中具有至少8個RBC單元且8週過程內具有大於或等於(≥)4個輸血事件之個體。在一些實施例中，HTB係指在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前在16週時段中具有至少8個RBC單元且在16週中在8週過程內具有大於或等於(≥)4個輸血事件之個體。

如本文中所用，術語「血紅蛋白反應」及「Hb反應」可互換地使用且係指自個體之基線Hb含量(亦即，Hb濃度)增加，其中在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療期間或在投與本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物之後一段時間內量測個體之血紅蛋白反應。除非相反陳述，否則術語「在治療期間」或「在投與之後」當與本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物結合使用時，係指進行中的治療或投與(亦即，個體將繼續用所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療或投與)。術語「血紅蛋白(Hb)含量」及「血紅蛋白濃度」在本文中可互換使用。

如本文中所用，術語「基線」係指在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前或在治療期間量測或建立之含量或濃度。舉例而言，如本文中所用，術語「基線血紅蛋白含量」係指在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療之前量測或建立之個體之血紅蛋白(Hb)含量。在一些態樣中，個體之基線血紅蛋白含量(或血紅蛋白濃度)可在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療期間量測或建立。在一個態樣中，「血紅蛋白反應」係指自個體之基線Hb含量增加，其中在治療期間一段時間內量測個體之血紅蛋白反應。在另一態樣中，「血紅蛋白反應」係指自個體之基線Hb含量增加，其中在投與之後一段時間內，例如治療約1週、治療約2週、治療約3週、治療約4週、治療約3個月、治療約6個月或治療約1年或更久量測個體之血紅蛋白反應。

在一個態樣中，進行治療之個體的血紅蛋白含量在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療期間至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少6週、至少8週、至少10週、至少12週、至少14週、至少16週、至少18週、至少20週、至少30週、至少40週或至少50週之時段內相對於基線增加。在其他態樣中，進行治療之個體的血紅蛋白含量在用本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式或包含本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式的組合物治療期間至少4週、至少6週、至少8週、至少10週、至少12週、至少14週、至少16週、至少18週或至少20週之時段內相對於基線增加。

術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範疇內適用於人類而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似反應且此類用途與合理益處/風險比相稱的材料。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑或賦形劑」係指惰性物質，諸如不會不利地影響與其一起調配之化合物(包括本文所揭示之化合物 1之結晶或非晶形式)的藥理學活性之載劑、佐劑、添加劑、稀釋劑或媒劑。

如本文所用，術語「約(about)」及「大致(approximately)」當與用於表徵例如特定晶體形式、非晶形式或其混合物或重量或特定分析量測值(諸如，化合物之吸熱事件)的數值或值範圍組合使用時，應理解為意謂在描述特定晶體形式、非晶形式或其混合物或化合物之重量或吸熱事件時，數值或值範圍可在視為對一般熟習此項技術者而言為合理的程度上偏離。 結晶形式

在第一實施例中，提供一種化合物 1之半硫酸鹽之結晶形式。或者，作為第一實施例之一部分，提供一種具有以下結構式之化合物 1的結晶半硫酸鹽：。或者，作為第一實施例之一部分，上文所描述之半硫酸鹽為溶劑合物。在另一替代方案中，作為第一實施例之一部分，上文所描述之半硫酸鹽為水合物。

在第二實施例中，第一實施例中所描述之半硫酸鹽為半水合物。或者，作為第二實施例之一部分，第一實施例中所描述之半硫酸鹽具有以下結構式：。

在第三實施例中，本文所描述之化合物 1之結晶半水合物半硫酸鹽為結晶形式A。或者，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.8 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.8 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.8 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.8 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.8 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有包含在2θ角度9.8 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自以下之峰的X射線粉末繞射圖：11.3 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有包含在選自9.8 ^o(± 0.2°)及13.6 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自11.3 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有包含在選自9.8 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)及11.3 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有包含在選自9.8 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自18.4 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表10 (±0.2°)之2θ角度之彼等角度處的x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有選自表10 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在另一替代方案中，作為第三實施例之一部分，結晶形式A之特徵在於具有與圖 1中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第四實施例中，第一、第二及/或第三實施例中所描述之結晶形式A之特徵在於具有包含在117℃± 5℃及270℃ ± 5℃下之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第四實施例之一部分，第一、第二或第三實施例中所描述之結晶形式A之特徵在於具有與圖 2中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。在第四實施例之另一替代方案中，第一、第二或第三實施例中所描述之結晶形式A之特徵在於具有藉由卡爾費歇爾滴定法所量測之約1%至約4%的水分含量。

在第五實施例中，第一至第四實施例中之任一者中所描述之結晶形式A之特徵在於具有包含直至120ºC ± 2℃之重量損失為2.1±0.5%及120ºC ± 2℃至275ºC ±2℃之重量損失為3.5±0.5%的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第五實施例之一部分，第一至第四實施例中之任一者中所描述之結晶形式A之特徵在於具有與圖 2中所描繪實質上類似之熱解重量分析/差示掃描熱量測定(TGA/DSC)熱分析圖。或者，作為第五實施例之一部分，第一至第四實施例中之任一者中所描述之結晶形式A之特徵在於具有與圖 3中所描繪實質上類似之DVS。

在第六實施例中，本文所描述之化合物 1之結晶半水合物半硫酸鹽為結晶形式H。或者，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：6.9 ^o(± 0.2°)、10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：6.9 ^o(± 0.2°)、10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：6.9 ^o(± 0.2°)、10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：6.9 ^o(± 0.2°)、10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：6.9 ^o(± 0.2°)、10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有包含在6.9 ^o(± 0.2°)之2Θ角度處之峰及一或多個選自10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有包含在選自6.9 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)及24.5 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有包含在選自6.9 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)及19.7 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有包含在選自6.9 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)及19.2 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表18 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有選自表18 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。或者，作為第六實施例之一部分，結晶形式H之特徵在於具有與圖 39中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第七實施例中，第一及第六實施例中所描述之結晶形式H之特徵在於具有包含在126 ℃ ± 5 ℃及206 ℃ ± 5 ℃下之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第四實施例之一部分，第一或第六實施例中所描述之結晶形式H之特徵在於具有與圖 40中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

在第八實施例中，第一、第六或第七實施例中所描述之結晶形式H之特徵在於具有包含直至100ºC ± 2℃之重量損失為4.2 ± 0.5%及200ºC ± 2℃之重量損失為7.7 ± 0.5%的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第八實施例之一部分，第一、第六或第七實施例中之任一者中所描述之結晶形式H之特徵在於具有與圖 41中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

在第九實施例中，本發明提供一種化合物 1之磷酸鹽之結晶形式。或者，作為第九實施例之一部分，本文提供一種具有以下結構式之化合物 1之結晶磷酸鹽：。

在第十實施例中，本文所描述之結晶磷酸鹽為結晶形式B。或者，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有包含在2θ角度20.3 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有包含在選自20.3 ^o(± 0.2°)及16.8 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有包含在選自20.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)及13.6 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有包含在選自20.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)及10.2 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自13.4 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表11 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有選自表11 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在另一替代方案中，作為第十實施例之一部分，結晶形式B之特徵在於具有與圖 4中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第十一實施例中，第九或第十實施例中所描述之結晶形式B之特徵在於具有包含在247℃±5℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第十一實施例之一部分，第九或第十實施例中所描述之結晶形式B之特徵在於具有與圖 5中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

在第十二實施例中，第九、第十或第十一實施例中之任一者中所描述之結晶形式B之特徵在於具有包含直至260ºC ± 2ºC之重量損失為1.5 ± 0.5%的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第十二實施例之一部分，第九、第十或第十一實施例中之任一者中所描述之結晶形式B之特徵在於具有與圖 5中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在另一替代方案中，作為第十二實施例之一部分，第九或第十實施例中所描述之結晶形式B之特徵在於具有藉由卡爾費歇爾滴定法所量測之約3%至約6%的水分含量。在另一替代方案中，作為第十二實施例之一部分，第九、第十或第十一實施例中之任一者中所描述之結晶形式B之特徵在於具有與圖 6中所描繪實質上類似之DVS。

在第十三實施例中，提供一種化合物 1之酒石酸鹽之結晶形式。或者，作為第十三實施例之一部分，提供一種化合物 1之DL-酒石酸鹽之結晶形式。在另一替代方案中，作為第十三實施例之一部分，提供一種化合物 1之L-酒石酸鹽之結晶形式。在另一替代方案中，作為第十三實施例之一部分，提供一種具有以下結構式之化合物 1之DL-酒石酸鹽之結晶形式：或。在另一替代方案中，作為第十三實施例之一部分，提供一種具有以下結構式之化合物 1之L-酒石酸鹽之結晶形式：。

在第十四實施例中，提供一種本文描述為結晶形式C之化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽。或者，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有包含在2θ角度20.6 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有包含在選自20.6 ^o(± 0.2°)及20.4 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有包含在選自20.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)及22.6 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有包含在選自20.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、25.3 ^o(± 0.2°)及15.0 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)及22.6 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表12 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有選自表12 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C之特徵在於具有與圖 7中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第十四實施例之替代方案中，提供一種本文中描述為結晶形式C-1之化合物 1之替代性結晶DL-酒石酸鹽。或者，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：13.3 ^o(± 0.2°)、14.9 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.3 ^o(± 0.2°)、22.5 ^o(± 0.2°)、25.26 ^o(± 0.2°)及25.6 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：13.3 ^o(± 0.2°)、14.9 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.3 ^o(± 0.2°)、22.5 ^o(± 0.2°)、25.26 ^o(± 0.2°)及25.6 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：13.3 ^o(± 0.2°)、14.9 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.3 ^o(± 0.2°)、22.5 ^o(± 0.2°)、25.26 ^o(± 0.2°)及25.6 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：13.3 ^o(± 0.2°)、14.9 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.3 ^o(± 0.2°)、22.5 ^o(± 0.2°)、25.26 ^o(± 0.2°)及25.6 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：13.3 ^o(± 0.2°)、14.9 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.3 ^o(± 0.2°)、22.5 ^o(± 0.2°)、25.26 ^o(± 0.2°)及25.6 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：13.3 ^o(± 0.2°)、14.9 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.3 ^o(± 0.2°)、22.5 ^o(± 0.2°)、25.26 ^o(± 0.2°)及25.6 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有包含在2θ角度25.26 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自13.3 ^o(± 0.2°)、14.9 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.3 ^o(± 0.2°)、22.5 ^o(± 0.2°)及25.6 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有包含在選自20.6 ^o(± 0.2°)及25.26 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自13.3 ^o(± 0.2°)、14.9 ^o(± 0.2°)、22.3 ^o(± 0.2°)、22.5 ^o(± 0.2°)及25.6 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有包含在選自20.6 ^o(± 0.2°)、25.26 ^o(± 0.2°)及25.6 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自13.3 ^o(± 0.2°)、14.9 ^o(± 0.2°)、22.3 ^o(± 0.2°)及22.5 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有包含在選自14.9 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、25.26 ^o(± 0.2°)及25.6 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自13.3 ^o(± 0.2°)、22.3 ^o(± 0.2°)及22.5 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表23 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有選自表23 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在另一替代方案中，作為第十四實施例之一部分，結晶形式C-1之特徵在於具有與圖 50中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第十五實施例中，第十三或第十四實施例中所描述之結晶形式C之特徵在於具有包含在224℃ ± 5℃處之吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第十二實施例之一部分，第十三或第十四實施例中所描述之結晶形式C之特徵在於具有與圖 8中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

在第十五實施例之替代方案中，第十三或第十四實施例中所描述之結晶形式C-1之特徵在於具有包含在218.76 ℃ ± 5 ℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第十二實施例之一部分，第十三或第十四實施例中所描述之結晶形式C-1之特徵在於具有與圖 51中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

在第十六實施例中，第十三、第十四或第十五實施例中之任一者中所描述之結晶形式C之特徵在於具有包含直至290 ºC ± 2 ℃之重量損失為18.2 ± 0.5 %的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第十六實施例之一部分，第十三、第十四或第十五實施例中之任一者中所描述之結晶形式C之特徵在於具有與圖 8中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第十六實施例之一部分，第十三、第十四或第十五實施例中之任一者中所描述之結晶形式C之特徵在於具有與圖 9中所描繪實質上類似之DVS。在另一替代方案中，作為第十六實施例之一部分，第十三、第十四或第十五實施例中所描述之結晶形式C之特徵在於具有藉由卡爾費歇爾滴定法所量測之約.05 %至約2%的水分含量。

在第十六實施例之替代方案中，第十三、第十四或第十五實施例中之任一者中所描述之結晶形式C-1之特徵在於具有包含直至275 ºC ± 2 ℃之重量損失為17.4 ± 0.5 %的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第十六實施例之一部分，第十三、第十四或第十五實施例中之任一者中所描述之結晶形式C-1之特徵在於具有與圖 52中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第十六實施例之一部分，第十三、第十四或第十五實施例中之任一者中所描述之結晶形式C-1之特徵在於具有與圖 53中所描繪實質上類似之DVS。

在第十七實施例中，提供一種本文描述為結晶形式F之結晶DL-酒石酸鹽。或者，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。在替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有包含在2θ角度22.8 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)及20.2 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有包含在選自19.3 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)及20.2 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有包含在選自19.3 ^o(± 0.2°) 20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)及18.2 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有包含在選自9.6 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°) 20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自4.8 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)及18.2 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表19 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有選自表19 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第十七實施例之一部分，結晶形式F之特徵在於具有與圖 42中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第十八實施例中，第十三或第十七實施例中所描述之結晶形式F之特徵在於具有包含在217 ℃ ± 5 ℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第十八實施例之一部分，第十三或第十七實施例中所描述之結晶形式F之特徵在於具有與圖 43中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

在第十九實施例中，第十三、第十七或第十八實施例中之任一者中所描述之結晶形式F之特徵在於具有包含直至200 ºC ± 2 ℃之重量損失為0.03 ± 0.01 %的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第十九實施例之一部分，第十三、第十七或第十八實施例中所描述之結晶形式F之特徵在於具有與圖 43中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

在第二十實施例中，提供一種本文描述為結晶形式G之結晶DL-酒石酸鹽。或者，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。在替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有包含在2θ角度7.7 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有包含在選自7.2 ^o(± 0.2°)及7.7 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自5.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有包含在選自7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自5.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有包含在選自7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自5.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表20 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有選自表20 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第二十實施例之一部分，結晶形式G之特徵在於具有與圖 44中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第二十一實施例中，第十三或第二十實施例中所描述之結晶形式G之特徵在於具有包含在63 ℃ ± 5 ℃、138 ℃ ± 5 ℃及202 ℃ ± 5 ℃下之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第二十一實施例之一部分，第十三或第二十實施例中所描述之結晶形式G之特徵在於具有與圖 45中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。在第二十二實施例中，第十三、第二十或第二十一實施例中之任一者中所描述之結晶形式G之特徵在於具有包含直至110 ºC ± 2 ℃之重量損失為3.428 ± 0.01 % 及直至170 ºC ± 2 ℃之重量損失為2.797 ± 0.01 %的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第二十二實施例之一部分，第十三、第二十或第二十一實施例中所描述之結晶形式G之特徵在於具有與圖 45中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

在第二十三實施例中，提供一種本文描述為結晶形式I之結晶L-酒石酸鹽。或者，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.0 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.0 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.0 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.0 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.0 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.0 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有包含在2θ角度8.0 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有包含在選自8.0 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)及16.7 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有包含在選自8.0 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)及10.8 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)及16.7 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有包含在選自8.0 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)及13.8 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)及16.7 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表17 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有選自表17 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第二十三實施例之一部分，結晶形式I之特徵在於具有與圖 35中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第二十四實施例中，第十三或第二十三實施例中所描述之結晶形式I之特徵在於具有包含在65 ℃ ± 5 ℃及180 ℃ ± 5 ℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第二十四實施例之一部分，第十三或第二十三實施例中所描述之結晶形式I之特徵在於具有與圖 37中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。在另一替代方案中，作為第二十四實施例之一部分，第十三或第二十三實施例中所描述之結晶形式I之特徵在於具有藉由卡爾費歇爾滴定法所量測之約.05 %至約5%的水分含量。

在第二十五實施例中，第十三、第二十三或第二十四實施例中之任一者中所描述之結晶形式I之特徵在於具有包含直至141 ºC ± 2 ℃之重量損失為4.0 ± 0.5 %直至297 ºC ± 2 ℃之重量損失為19.5 ± 0.5 %的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第二十五實施例之一部分，第十三、第二十三或第二十四實施例中所描述之結晶形式I之特徵在於具有與圖 36中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在另一實施例中，結晶形式I之特徵在於具有與圖 38中所描繪實質上類似之DVS。

在第二十六實施例中，提供一種化合物 1之鹽酸鹽之結晶形式。或者，作為第二十六實施例之一部分，提供一種具有以下結構式之化合物 1之結晶鹽酸鹽：。

在第二十七實施例中，提供一種本文描述為結晶形式D之結晶鹽酸鹽。或者，作為第二十七實施例之一部分，結晶形式D之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.6 ^o(± 0.2°)、14.4 ^o(± 0.2°)、24.6(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第二十七實施例之一部分，結晶形式D之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.6 ^o(± 0.2°)、14.4 ^o(± 0.2°)、24.6(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第二十七實施例之一部分，結晶形式D之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.6 ^o(± 0.2°)、14.4 ^o(± 0.2°)、24.6(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第二十七實施例之一部分，結晶形式D之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.6 ^o(± 0.2°)、14.4 ^o(± 0.2°)、24.6(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第二十七實施例之一部分，結晶形式D之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.6 ^o(± 0.2°)、14.4 ^o(± 0.2°)、24.6(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第二十七實施例之一部分，結晶形式D之特徵在於具有包含在2θ角度25.2 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自10.6 ^o(± 0.2°)、14.4 ^o(± 0.2°)、24.6(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第二十七實施例之一部分，結晶形式D之特徵在於具有包含在選自25.2 ^o(± 0.2°)及10.6 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自14.4 ^o(± 0.2°)、24.6(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第二十七實施例之一部分，結晶形式D之特徵在於具有包含在選自25.2 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)及14.4 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自24.6(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第二十七實施例之一部分，結晶形式D之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表13 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第二十七實施例之一部分，結晶形式D之特徵在於具有選自表13 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在另一替代方案中，作為二十七實施例之一部分，結晶形式D之特徵在於具有與圖 10中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第二十八實施例中，第二十六或第二十七實施例中所描述之結晶形式D之特徵在於具有包含在190 ℃ ± 5 ℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第二十八實施例之一部分，第二十六或第二十七實施例中所描述之結晶形式D之特徵在於具有與圖 11中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。在替代方案中，作為第二十八實施例之一部分，第二十六或第二十七實施例中所描述之結晶形式D之特徵在於具有藉由卡爾費歇爾滴定法所量測之約1.0 %至約9%的水分含量。

在第二十九實施例中，第二十六、第二十七或第二十八實施例中之任一者中所描述之結晶形式D之特徵在於具有包含直至180 ºC ± 2 ℃之重量損失為8.5 ± 0.5 %的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第二十九實施例之一部分，第二十六、第二十七或第二十八實施例中之任一者中所描述之結晶形式D之特徵在於具有與圖 11中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

在第三十實施例中，本文提供一種形式D之替代性結晶鹽酸鹽，其在本文中描述為結晶形式(D-1)。或者，作為第三十實施例之一部分，結晶形式D-1之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、21.0 ^o(± 0.2°)、24.4 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十實施例之一部分，結晶形式D-1之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、21.0 ^o(± 0.2°)、24.4 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十實施例之一部分，結晶形式D-1之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、21.0 ^o(± 0.2°)、24.4 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第三十實施例之一部分，結晶形式D-1之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、21.0 ^o(± 0.2°)、24.4 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十實施例之一部分，結晶形式D-1之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、21.0 ^o(± 0.2°)、24.4 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第三十實施例之一部分，結晶形式D-1之特徵在於具有包含在2θ角度25.2 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、21.0 ^o(± 0.2°)及24.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第三十實施例之一部分，結晶形式D-1之特徵在於具有包含在選自25.2 ^o(± 0.2°)及10.7 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自9.5 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、21.0 ^o(± 0.2°)及24.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第三十實施例之一部分，結晶形式D-1 之特徵在於具有包含在選自25.2 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)及14.5 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自9.5 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、21.0 ^o(± 0.2°)及24.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第三十實施例之一部分，結晶形式D-1之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表15 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第三十實施例之一部分，結晶形式D-1之特徵在於具有選自表15 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在另一替代方案中，作為第三十實施例之一部分，結晶形式D-1之特徵在於具有與圖 27中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第三十一實施例中，第二十六或第三十實施例中所描述之結晶形式D-1之特徵在於具有包含在194 ℃ ± 5 ℃處之吸熱峰、在208 ℃ ± 5 ℃處之放熱峰、在235℃ ± 5 ℃處之放熱峰及在276 ℃ ± 5 ℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第三十一實施例之一部分，第二十六或第三十實施例中所描述之結晶形式D-1之特徵在於具有與圖 29中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

在第三十二實施例中，第二十六、第三十或第三十一實施例中之任一者中所描述之結晶形式D-1之特徵在於具有包含直至206 ºC ± 2 ℃之重量損失為5.3 ± 0.5 %及直至290 ºC ± 2 ℃之重量損失為7.4 ± 0.5 %的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第三十二實施例之一部分，第二十六、第三十或第三十一實施例中之任一者中所描述之結晶形式D-1之特徵在於具有與圖 28中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。作為第三十二實施例之一部分，第二十六、第三十或第三十一實施例中之任一者中所描述之結晶形式D-1之特徵在於具有與圖 30中所描繪實質上類似之DVS。

在第三十三實施例中，本文提供一種形式D之替代性結晶鹽酸鹽，其在本文中描述為結晶形式(D-2)。或者，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、24.2 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、24.2 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、24.2 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、24.2 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、24.2 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、24.2 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2) 之特徵在於具有包含在2θ角度10.7 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自8.1 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、24.2 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有包含在選自10.7 ^o(± 0.2°)及14.5 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自8.1 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、24.2 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有包含在選自10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)及24.2 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自8.1 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有包含在選自10.7 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、24.2 ^o(± 0.2°)及25,2 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自8.1 ^o(± 0.2°)及9.5 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表16 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有選自表16 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第三十三實施例之一部分，結晶形式(D-2)之特徵在於具有與圖 31中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第三十四實施例中，第二十六或第三十三實施例中所描述之結晶形式(D-2)之特徵在於具有包含在208 ℃ ± 5 ℃及277 ℃ ± 5 ℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第三十四實施例之一部分，第二十六或第三十三實施例中所描述之結晶形式(D-2)之特徵在於具有與圖 33中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

在第三十五實施例中，第二十六、第三十三或第三十四實施例中之任一者中所描述之結晶形式(D-2)之特徵在於具有包含直至205 ºC ± 2 ℃之重量損失為7.5 ± 0.5 %及直至290 ºC ± 2 ℃之重量損失為7.1 ± 0.5 %的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第三十五實施例之一部分，第二十六、第三十三或第三十四實施例中所描述之結晶形式(D-2)之特徵在於具有與圖 32中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在另一實施例中，結晶形式(D-2)之特徵在於具有與圖 34中所描繪實質上類似之DVS。在第三十五實施例之另一替代方案中，第二十六、第三十三或第三十四實施例中所描述之結晶形式(D-2)之特徵在於具有藉由卡爾費歇爾滴定法所量測之約5%至約10%的水分含量。

在第三十六實施例中，提供一種本文描述為結晶形式J之鹽酸鹽。或者，作為第三十六實施例之一部分，結晶形式J之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)、24.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十六實施例之一部分，結晶形式J之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)、24.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十六實施例之一部分，結晶形式J之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)、24.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第三十六實施例之一部分，結晶形式J之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)、24.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十六實施例之一部分，結晶形式J之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)、24.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第三十六實施例之一部分，結晶形式J之特徵在於具有包含在2θ角度24.1 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第三十六實施例之一部分，結晶形式J之特徵在於具有包含在選自15.6 ^o(± 0.2°)及24.1 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第三十六實施例之一部分，結晶形式J之特徵在於具有包含在選自15.6 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)及24.1 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第三十六實施例之一部分，結晶形式J之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表21 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第三十六實施例之一部分，結晶形式J之特徵在於具有選自表21 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在另一替代方案中，作為第三十六實施例之一部分，結晶形式J之特徵在於具有與圖 46中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第三十七實施例中，第二十六或第三十六實施例中所描述之結晶形式J之特徵在於具有包含在76 ℃ ± 5 ℃及229 ℃ ± 5 ℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第三十七實施例之一部分，第二十六或第三十六實施例中所描述之結晶形式J之特徵在於具有與圖 47中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

在第三十八實施例中，第二十六、第三十六或第三十七實施例中之任一者中所描述之結晶形式J之特徵在於具有包含直至250 ºC ± 2 ℃之重量損失為0.92 ± 0.05 %的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第三十八實施例之一部分，第二十六、第三十六或第三十七實施例中所描述之結晶形式J之特徵在於具有與圖 47中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

在第三十九實施例中，提供一種本文描述為結晶形式K之鹽酸鹽。或者，作為第三十九實施例之一部分，結晶形式K之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：7.2 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十九實施例之一部分，結晶形式K之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：7.2 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十九實施例之一部分，結晶形式K之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：7.2 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第三十九實施例之一部分，結晶形式K之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：7.2 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第三十九實施例之一部分，結晶形式K之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：7.2 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第三十九實施例之一部分，結晶形式K之特徵在於具有包含在2θ角度7.2 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第三十九實施例之一部分，結晶形式K之特徵在於具有包含在選自7.2 ^o(± 0.2°)及26.0 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第三十九實施例之一部分，結晶形式K之特徵在於具有包含在選自7.2 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)及17.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第三十九實施例之一部分，結晶形式K之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表22 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第三十九實施例之一部分，結晶形式K之特徵在於具有選自表22 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在另一替代方案中，作為第三十九實施例之一部分，結晶形式K之特徵在於具有與圖 48中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第四十實施例中，第二十六及第三十九實施例中所描述之結晶形式K之特徵在於具有包含在55 ℃ ± 5 ℃、234 ℃ ± 5 ℃及284 ℃ ± 5 ℃下之放熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第四十實施例之一部分，第二十六及第三十九實施例中所描述之結晶形式K之特徵在於具有與圖 49中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

在第四十一實施例中，第二十六、第三十九及第四十實施例中之任一者中所描述之結晶形式K之特徵在於具有包含直至180 ºC ± 2 ℃之重量損失為10.06 ± 0.05 %的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第四十一實施例之一部分，第二十六、第三十九及第四十實施例中所描述之結晶形式K之特徵在於具有與圖 49中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

在第四十二實施例中，提供一種化合物 1之結晶游離鹼(非鹽)。或者，作為第四十二實施例之一部分，本文提供一種具有以下結構式之化合物之結晶游離鹼單水合物：。

在第四十三實施例中，化合物 1之結晶游離鹼單水合物在本文中描述為結晶形式E。或者，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。在替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。在又另一替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。在另一替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有包含在2θ角度26.0 ^o(± 0.2°)處之峰及一或多個選自11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有包含在選自26.0 ^o(± 0.2°)及23.8 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有包含在選自26.0 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)及16.0 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自11.6 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在另一替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有包含在選自26.0 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)及20.6 ^o(± 0.2°)之2θ角度處之峰及一或多個選自11.6 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)之峰的X射線粉末繞射圖。在又另一替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自表14 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有選自表14 (± 0.2°)之2θ角度之彼等角度處之x射線粉末繞射峰。在又另一替代方案中，作為第四十三實施例之一部分，結晶形式E之特徵在於具有與圖 12中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。

在第四十四實施例中，第四十二、第四十四或第四十三實施例中所描述之結晶形式E之特徵在於具有包含在112 ℃ ± 5 ℃、156 ℃ ± 5 ℃及219 ℃ ± 5 ℃處之吸熱峰及160 ℃ ± 5 ℃下之放熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。或者，作為第四十四實施例之一部分，第四十二或第四十三實施例中所描述之結晶形式E之特徵在於具有與圖 13中所描繪實質上類似之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

在第四十五實施例中，第四十二、第四十三或第四十四實施例中之任一者中所描述之結晶形式E之特徵在於具有包含直至100 ºC ± 2 ℃之重量損失為4.0 ± 0.5 %的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。或者，作為第四十五實施例之一部分，第四十二、第四十三或第四十四實施例中之任一者中所描述之結晶形式E之特徵在於具有與圖 13中所描繪實質上類似之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在另一實施例中，結晶形式E之特徵在於具有與圖 14中所描繪實質上類似之DVS。

在一個實施例中，本文所描述之結晶形式(例如，第一至第四十五實施例中之任一者中)的化學純度為藉由HPLC所確定至少60重量%、至少70重量%、至少80重量%、至少90重量%、至少95重量%或至少99重量%。

在第四十六實施例中，提供使用本文所描述(例如，諸如第一至第四十四實施例中之彼等中之任一者)之結晶形式製備的噴霧乾燥分散體，其包含將本文所描述之結晶形式(例如，諸如第一至第四十四實施例中之彼等中之任一者)及分散聚合物溶解於溶劑中，以形成進料溶液；及移除溶劑以形成噴霧乾燥分散體。

作為第四十六實施例之一部分，本文亦提供使用本文所描述(例如，諸如第一至第四十五實施例中之彼等中之任一者)之至少一種結晶形式製備之噴霧乾燥分散體，且此類所得噴霧乾燥分散體包含實質上非晶形之化合物 1。或者，作為第四十六實施例之一部分，本文提供使用本文所描述(例如，諸如第一至第四十五實施例中之彼等中之任一者)之至少一種結晶形式製備之噴霧乾燥分散體，其中該所得噴霧乾燥分散體調配成錠劑且包含實質上非晶形之化合物 1。

在第四十七實施例中，噴霧乾燥分散體係使用結晶半水合物半硫酸鹽形式A (例如，第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八實施例中之任一者中所描述之彼等)及至少一種聚合物。或者，噴霧乾燥分散體使用結晶半水合物半硫酸鹽形式A、結晶磷酸鹽形式B、結晶DL-酒石酸鹽形式C、結晶鹽酸鹽形式D或結晶游離鹼單水合物形式E及至少一種聚合物製備。

在另一替代方案中，作為第四十七實施例之一部分，噴霧乾燥分散體使用結晶半水合物半硫酸鹽形式H、結晶DL-酒石酸鹽形式C-1、結晶DL-酒石酸鹽形式F、結晶DL-酒石酸鹽形式G、結晶鹽酸鹽形式D (亦即，形式D、D-1及D-2)、結晶鹽酸鹽形式J、結晶鹽酸鹽形式K或結晶L-酒石酸鹽形式I及至少一種聚合物製備。

在第四十八實施例中，包含噴霧乾燥分散體之錠劑包含約55重量%、約50重量%、約45重量%、約40重量%、約35重量%、約30重量%、約25重量%或約20重量%之化合物 1。在一個態樣中，包含噴霧乾燥分散體之錠劑係使用本文所描述之結晶形式中之至少一者來製備。在另一態樣中，包含噴霧乾燥分散體之錠劑係使用結晶半水合物半硫酸鹽形式A製備。在另一態樣中，包含噴霧乾燥分散體之錠劑係使用結晶磷酸鹽形式B製備。在另一態樣中，包含噴霧乾燥分散體之錠劑使用結晶半水合物半硫酸鹽形式A、結晶磷酸鹽形式B、結晶DL-酒石酸鹽形式C、結晶鹽酸鹽形式D或結晶游離鹼單水合物形式E製備。

在另一替代方案中，作為第四十八實施例之一部分，包含噴霧乾燥分散體之錠劑使用結晶半水合物半硫酸鹽形式H、結晶DL-酒石酸鹽形式C-1、結晶DL-酒石酸鹽形式F、結晶DL-酒石酸鹽形式G、結晶鹽酸鹽形式D (亦即，形式D、D-1及D-2)、結晶鹽酸鹽形式J、結晶鹽酸鹽形式K或結晶L-酒石酸鹽形式I製備。

或者，作為第四十八實施例之一部分，錠劑包含本文所描述之化合物 1之至少一種結晶形式。在一個態樣中，錠劑包含結晶半水合物半硫酸鹽形式A。在另一態樣中，錠劑包含結晶磷酸鹽形式B。在另一態樣中，錠劑包含結晶DL-酒石酸鹽形式C。在再一態樣中，錠劑包含結晶鹽酸鹽形式D。在又一態樣中，錠劑包含結晶單水合物游離鹼形式E。在再一態樣中，錠劑包含非晶形化合物 1。

或者，作為第四十八實施例之一部分，錠劑包含本文所描述之化合物 1之至少一種結晶形式。在一個態樣中，錠劑包含結晶半水合物半硫酸鹽形式H、結晶DL-酒石酸鹽形式C-1、結晶DL-酒石酸鹽形式F、結晶DL-酒石酸鹽形式G、結晶L-酒石酸鹽形式I、結晶鹽酸鹽形式D (亦即，形式D、D-1及D-2)、結晶鹽酸鹽形式J、結晶鹽酸鹽形式K或結晶L-酒石酸鹽形式I。在再一態樣中，錠劑包含非晶形化合物 1。

在另一替代方案中，作為第四十八實施例之一部分，錠劑包含非晶形化合物 1。在一個態樣中，錠劑包含化合物 1之非晶形固體分散體。在另一態樣中，錠劑包含化合物 1之鹽的非晶形固體分散體。

在第四十九實施例中，包含噴霧乾燥分散體之膠囊包含約55重量%、約50重量%、約45重量%、約40重量%、約35重量%、約30重量%、約25重量%或約20重量%之化合物 1。在一個態樣中，包含噴霧乾燥分散體之膠囊係使用本文所描述之結晶形式中之至少一者來製備。在另一態樣中，包含噴霧乾燥分散體之膠囊係使用結晶半水合物半硫酸鹽形式A製備。在另一態樣中，包含噴霧乾燥分散體之膠囊係使用結晶磷酸鹽形式B製備。在另一態樣中，包含噴霧乾燥分散體之膠囊使用結晶半水合物半硫酸鹽形式A、結晶磷酸鹽形式B、結晶DL-酒石酸鹽形式C、結晶鹽酸鹽形式D或結晶游離鹼單水合物形式E製備。

在另一替代方案中，作為第四十九實施例之一部分，包含噴霧乾燥分散體之膠囊使用結晶半水合物半硫酸鹽形式H、結晶DL-酒石酸鹽形式C-1、結晶DL-酒石酸鹽形式F、結晶DL-酒石酸鹽形式G、結晶鹽酸鹽形式D (亦即，形式D、D-1及D-2)、結晶鹽酸鹽形式J、結晶鹽酸鹽形式K或結晶L-酒石酸鹽形式I製備。

或者，作為第四十九實施例之一部分，膠囊包含本文所描述之化合物 1之至少一種結晶形式。在一個態樣中，膠囊包含結晶半水合物半硫酸鹽形式A。在另一態樣中，膠囊包含結晶磷酸鹽形式B。在另一態樣中，膠囊包含結晶DL-酒石酸鹽形式C。在再一態樣中，膠囊包含結晶鹽酸鹽形式D。在又一態樣中，膠囊包含結晶單水合物游離鹼形式E。在再一態樣中，膠囊包含非晶形化合物 1。

或者，作為第四十九實施例之一部分，膠囊包含本文所描述之化合物 1之至少一種結晶形式。在一個態樣中，膠囊包含結晶半水合物半硫酸鹽形式H、結晶DL-酒石酸鹽形式C-1、結晶DL-酒石酸鹽形式F、結晶DL-酒石酸鹽形式G、結晶鹽酸鹽形式D (亦即，形式D、D-1及D-2)、結晶鹽酸鹽形式J、結晶鹽酸鹽形式K或結晶L-酒石酸鹽形式I。在再一態樣中，膠囊包含非晶形化合物 1。

在另一替代方案中，作為第四十八實施例之一部分，膠囊包含非晶形化合物 1。在一個態樣中，膠囊包含化合物 1之非晶形固體分散體。在另一態樣中，膠囊包含化合物 1之鹽的非晶形固體分散體。

在第五十實施例中，包含噴霧乾燥分散體之顆粒劑包含約55重量%、約50重量%、約45重量%、約40重量%、約35重量%、約30重量%、約25重量%或約20重量%之化合物 1。在一個態樣中，包含噴霧乾燥分散體之顆粒劑係使用本文所描述之結晶形式中之至少一者來製備。在另一態樣中，包含噴霧乾燥分散體之顆粒劑係使用結晶半水合物半硫酸鹽形式A製備。在另一態樣中，包含噴霧乾燥分散體之顆粒劑係使用結晶磷酸鹽形式B製備。在另一態樣中，包含噴霧乾燥分散體之顆粒劑使用結晶半水合物半硫酸鹽形式A、結晶磷酸鹽形式B、結晶DL-酒石酸鹽形式C、結晶鹽酸鹽形式D或結晶游離鹼單水合物形式E製備。

在另一替代方案中，作為第五十實施例之一部分，包含噴霧乾燥分散體之顆粒劑使用結晶半水合物半硫酸鹽形式H、結晶DL-酒石酸鹽形式C-1、結晶DL-酒石酸鹽形式F、結晶DL-酒石酸鹽形式G、結晶鹽酸鹽形式D (亦即，形式D、D-1及D-2)、結晶鹽酸鹽形式J、結晶鹽酸鹽形式K或結晶L-酒石酸鹽形式I製備。

或者，作為第五十實施例之一部分，顆粒劑包含本文所描述之化合物 1之至少一種結晶形式。在一個態樣中，顆粒劑包含結晶半水合物半硫酸鹽形式A。在另一態樣中，顆粒劑包含結晶磷酸鹽形式B。在另一態樣中，顆粒劑包含結晶DL-酒石酸鹽形式C。在再一態樣中，顆粒劑包含結晶鹽酸鹽形式D。在又一態樣中，顆粒劑包含結晶單水合物游離鹼形式E。在再一態樣中，顆粒劑包含非晶形化合物 1。

或者，作為第五十實施例之一部分，顆粒劑包含本文所描述之化合物 1之至少一種結晶形式。在一個態樣中，顆粒劑包含結晶半水合物半硫酸鹽形式H、結晶DL-酒石酸鹽形式C-1、結晶DL-酒石酸鹽形式F、結晶DL-酒石酸鹽形式G、結晶鹽酸鹽形式D (亦即，形式D、D-1及D-2)、結晶鹽酸鹽形式J、結晶鹽酸鹽形式K或結晶L-酒石酸鹽形式I。在再一態樣中，顆粒劑包含非晶形化合物 1。

在另一替代方案中，作為第四十八實施例之一部分，顆粒劑包含非晶形化合物 1。在一個態樣中，顆粒劑包含化合物 1之非晶形固體分散體。在另一態樣中，顆粒劑包含化合物 1之鹽的非晶形固體分散體。

或者，作為第五十一實施例之一部分，提供一種固體口服劑型，其包含本文所描述之化合物 1之一或多種結晶形式。在一個態樣中，固體口服劑型包含結晶半水合物半硫酸鹽形式A。在另一態樣中，固體口服劑型包含結晶磷酸鹽形式B。在另一態樣中，固體口服劑型包含結晶DL-酒石酸鹽形式C。在再一態樣中，固體口服劑型包含結晶鹽酸鹽形式D。在又一態樣中，固體口服劑型包含結晶單水合物游離鹼形式E。在另一態樣中，固體口服劑型包含非晶形化合物 1。

或者，作為第五十一實施例之一部分，提供一種固體口服劑型，其包含本文所描述之化合物 1之一或多種結晶形式。在另一態樣中，固體口服劑型包含結晶半水合物半硫酸鹽形式H。在另一態樣中，固體口服劑型包含結晶DL-酒石酸鹽形式C (亦即，C及C-1 )。在另一態樣中，固體口服劑型包含結晶DL-酒石酸鹽形式F。在另一態樣中，固體口服劑型包含結晶DL-酒石酸鹽形式G。在另一態樣中，固體口服劑型包含結晶DL-酒石酸鹽形式I。在再一態樣中，固體口服劑型包含結晶鹽酸鹽形式D (亦即，D、D-1及D-2)。在再一態樣中，固體口服劑型包含結晶鹽酸鹽形式J。在再一態樣中，固體口服劑型包含結晶鹽酸鹽形式K。在另一態樣中，固體口服劑型包含非晶形化合物 1。 製備方法

在第五十二實施例中，提供一種形成化合物 1之半水合物半硫酸鹽之方法。在一替代性實施例中，本文提供一種形成具有以下結構之化合物之半水合物半硫酸鹽的方法：該方法包含使化合物 1：與包含H ₂SO ₄之溶液反應。

在第五十三實施例中，用於第五十二實施例中之上文所描述之方法的包含H ₂SO ₄之溶液包含含有水之醇溶液，例如包含H ₂SO ₄、醇及水之溶液。

在第五十四實施例中，用於第五十三實施例中之上文所描述之方法的H ₂SO ₄溶液為包含醇與水之比率為約2:2、約4:2、約6:2、約8:2或約10:2 v/v的醇溶液之一部分。或者，作為第五十四實施例之一部分，用於第五十三實施例中之上文所描述之方法的H ₂SO ₄溶液為包含醇與水之比率為約8:2 v/v的醇溶液之一部分。

在第五十五實施例中，第五十三或第五十四實施例中所描述之醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇、丙二醇、乙二醇、三級戊醇、二乙二醇、正戊醇、苯甲醇或環己醇，或其任何組合。或者，作為第五十五實施例之一部分，第五十三或第五十四實施例中所描述之醇為正丙醇。

在第五十六實施例中，提供一種形成化合物 1之磷酸鹽之方法。在一替代性實施例中，本文提供一種形成具有以下結構之化合物之磷酸鹽的方法：該方法包含使化合物 1：與包含H ₃PO ₄及至少一種極性非質子溶劑之溶液反應。

在第五十七實施例中，用於第五十六實施例中之上文所描述之方法的極性非質子溶劑選自丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、吡啶或四氫呋喃，或其任何組合。或者，作為第五十七實施例之一部分，第五十六實施例中所描述之極性非質子溶劑為二甲亞碸。

在第五十八實施例中，第五十六實施例中所描述之方法進一步包含添加反溶劑之第二步驟。或者，作為第五十八實施例之一部分，用於第五十六實施例之反溶劑為醇溶液。在另一替代方案中，作為第五十八實施例之一部分，用於第五十六實施例之醇溶液進一步包含水。

在第五十九實施例中，第五十八實施例中所描述之醇與水之比率為約2:2、約4:2、約6:2、約8:2或約10:2 v/v。或者，作為第五十九實施例之一部分，第五十八實施例中所描述之醇與水之比率為約8:2 v/v。

在第六十實施例中，第五十八或第五十九實施例中所描述之醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇、丙二醇、乙二醇、三級戊醇、二乙二醇、正戊醇、苯甲醇或環己醇，或其任何組合。或者，作為第六十實施例之一部分，第五十八及第五十九實施例中所描述之醇為乙醇。

在第六十一實施例中，本文提供一種形成化合物 1之DL-酒石酸鹽的方法。在一替代性實施例中，本文提供一種形成具有以下結構之化合物之DL-酒石酸鹽的方法：該方法包含使化合物 1：與包含DL-酒石酸及至少一種極性非質子溶劑之溶液反應。

在第六十二實施例中，用於第六十一實施例中之上文所描述之方法的極性非質子溶劑選自丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、吡啶或四氫呋喃，或其任何組合。或者，作為第六十三實施例之一部分，第六十一實施例中所描述之極性非質子溶劑為四氫呋喃。

在第六十三實施例中，第六十二實施例中所描述之溶劑為進一步包含水之混合物。

在第六十四實施例中，溶劑與水之比率為約99:1、約95:5、約90:10、約80:20或約60:40 v/v。或者，作為第六十四實施例之一部分，所描述之溶劑與水之比率為約95:5 v/v。

在第六十五實施例中，本文提供一種形成化合物 1之L-酒石酸鹽的方法。在一替代性實施例中，本文提供一種形成具有以下結構之化合物之L-酒石酸鹽的方法：該方法包含使化合物 1：與包含L-酒石酸之溶液在溶液中反應。

在第六十六實施例中，用於第六十五實施例中之上文所描述之方法的包含L-酒石酸之溶液包含含有水之醇溶液，例如包含L-酒石酸、醇及水之溶液。

在第六十七實施例中，用於第六十五實施例中之上文所描述之方法的L-酒石酸溶液為包含醇與水之比率為約99:1、約95:5、約90:10、約80:20或約60:40 v/v的醇溶液之一部分。或者，作為第六十七實施例之一部分，用於第六十五實施例中之上文所描述之方法的L-酒石酸溶液為包含醇與水之比率為約95:5 v/v的醇溶液之一部分。

在第六十八實施例中，第六十六或第六十七實施例中所描述之醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇、丙二醇、乙二醇、三級戊醇、二乙二醇、正戊醇、苯甲醇或環己醇，或其任何組合。或者，作為第六十八實施例之一部分，第六十六或第六十七實施例中所描述之醇為乙醇。

在第六十九實施例中，本文提供一種形成化合物 1之鹽酸鹽的方法。在一替代性實施例中，本文提供一種形成具有以下結構之化合物之鹽酸鹽的方法：該方法包含使化合物 1：與包含鹽酸及至少一種極性非質子溶劑之溶液反應。

在第七十實施例中，用於第六十九實施例中之上文所描述之方法的極性非質子溶劑選自丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、吡啶或四氫呋喃，或其任何組合。或者，作為第七十實施例之一部分，第六十九實施例中所描述之極性非質子溶劑為四氫呋喃。 組合物及投與

本文提供醫藥組合物，其包含化合物 1之所揭示之結晶形式(例如結晶形式A、B、C或D)或非晶形式中之一或多者以及醫藥學上可接受之賦形劑。所提供組合物中之結晶或非晶形式的量使得有效地可量測地活化個體之PKR。

本文亦提供醫藥組合物，其包含化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、E、F、G、H、I、J或K)中之一或多者以及醫藥學上可接受之賦形劑。所提供組合物中之結晶形式的量使得有效地可量測地活化個體之PKR。

如本文所用，術語「組合物」可與術語「醫藥組合物」互換使用，且包含化合物 1之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C或D)或非晶形式，包括本文所描述之鹽、溶劑合物、水合物、無水及非溶劑化形式，及零種、一或多種賦形劑。

如本文所用，術語「組合物」可與術語「醫藥組合物」互換使用，且包含化合物 1之結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、E、F、G、H、I、J或K)，包括本文所描述之鹽、溶劑合物、水合物、無水及非溶劑化形式，及零種、一或多種賦形劑。

本文所描述之醫藥組合物可藉由藥理學技術中已知之任何方法製備。一般而言，此類預備方法包括以下步驟：將化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C或D)或非晶形式中之一或多者與至少一種賦形劑及/或一或多種其他輔助成分締合，且隨後在必要及/或需要時，將混合物填充、塑形(藉由任何數目之方法)成劑量形式及/或將產物封裝至所需單劑量或多劑量中。

本文所描述之醫藥組合物可藉由藥理學技術中已知之任何方法製備。一般而言，此類預備方法包括以下步驟：將化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、E、F、G、H、I、J或K)中之一或多者與至少一種賦形劑及/或一或多種其他輔助成分締合，且隨後在必要及/或需要時，將混合物填充、塑形(藉由任何數目之方法)成劑量形式及/或將產物封裝至所需單劑量或多劑量中。

在一些實施例中，醫藥組合物可為適用於經口消耗或經口投與之醫藥組合物。適合於經口投與之含有本揭示案之化合物的醫藥組合物可呈現為不連續劑型，諸如膠囊、扁膠劑或錠劑；或液體或氣溶膠噴霧劑，各含有預定量之粉末狀或顆粒狀之活性成分；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；水包油乳液；或油包水液體乳液。此類劑型可藉由藥學方法中之任一者製備，但所有方法包括以下步驟：使本揭示案之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C或D)與構成一或多種必需成分之賦形劑，諸如載劑混合。此類劑型亦可藉由藥學方法中之任一者製備，但所有方法包括以下步驟：使本揭示案之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C或D)與構成一或多種必需成分之賦形劑，諸如載劑混合。

在一些實施例中，醫藥組合物可為適用於經口消耗或經口投與之醫藥組合物。適合於經口投與之含有本揭示案之化合物的醫藥組合物可呈現為不連續劑型，諸如膠囊、扁膠劑或錠劑；或液體或氣溶膠噴霧劑，各含有預定量之粉末狀或顆粒狀之活性成分；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；水包油乳液；或油包水液體乳液。此類劑型可藉由藥學方法中之任一者製備，但所有方法包括以下步驟：使本揭示案之結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、E、F、G、H、I、J或K)與構成一或多種必需成分之賦形劑，諸如載劑混合。此類劑型亦可藉由藥學方法中之任一者製備，但所有方法包括以下步驟：使本揭示案之結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、E、F、G、H、I、J或K)與構成一或多種必需成分之賦形劑，諸如載劑混合。

一般而言，組合物藉由使本揭示案之結晶形式與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地混合，且隨後在必要時將產物塑形成所要呈現形式來製備。舉例而言，錠劑可藉由壓縮或模製，視情況與一或多種輔助成分(賦形劑)一起製備。壓縮錠劑可藉由在適合之機器中壓縮視情況與一或多種賦形劑混合之呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒劑)之活性成分來製備，該等賦形劑諸如(但不限於)黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或界面活性劑或分散劑。成型錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物的混合物在適合機器中成型來製造。

本揭示案之結晶形式可根據習知醫藥混配技術以與一或多種醫藥賦形劑之緊密摻合物形式組合。視投與所需之製備形式而定，賦形劑可採用多種形式。在製備用於口服劑型之組合物時，常用醫藥介質中之任一者在口服液體製劑(諸如，懸浮液、溶液及酏劑)或氣溶膠之情況下可用作賦形劑，諸如水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似物；或在口服固體製劑之情況下，在一些實施例中，在不使用乳糖之情況下，可使用載劑，諸如澱粉、糖、微結晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。舉例而言，適合之口服劑型包括散劑、膠囊及錠劑。若需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆。載劑，諸如可可脂及栓劑蠟、著色劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑亦可存在於組合物中。

例示性稀釋劑包括碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉乳糖、蔗糖、纖維素、矽化微晶纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾燥澱粉、玉米澱粉、糖粉及其混合物。

例示性成粒劑及/或分散劑包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、木薯澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、黏土、褐藻酸、瓜爾膠、柑桔渣、瓊脂、膨潤土、纖維素及木製品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽、碳酸鈉、交聯聚(乙烯基吡咯啶酮) (交聯聚維酮)、羧甲基澱粉鈉(羥基乙酸澱粉鈉)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲纖維素)、甲基纖維素、預膠凝化澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、水不溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、矽酸鎂鋁(Veegum)、月桂基硫酸鈉、四級銨化合物以及其混合物。

例示性界面活性劑及/或乳化劑包括天然乳化劑(例如阿拉伯膠、瓊脂、褐藻酸、褐藻酸鈉、黃蓍、角叉菜屬(chondrux)、膽固醇、三仙膠、果膠、明膠、卵黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟及卵磷脂)、膠質黏土(例如膨潤土(矽酸鋁)及Veegum (矽酸鎂鋁))、長鏈胺基酸衍生物、高分子量醇(例如十八烷醇、鯨蠟醇、油醇、三乙酸甘油酯單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯及丙二醇單硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物及羧基乙烯基聚合物)、角叉菜膠、纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、粉末纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)、脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯脫水山梨醇(Tween 60)、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(Tween 80)、脫水山梨醇單棕櫚酸酯(Span 40)、脫水山梨醇單硬脂酸酯(Span 60)、脫水山梨醇三硬酯酸酯(Span 65)、單油酸甘油酯、脫水山梨醇單油酸酯(Span 80))、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯單硬脂酸酯(Myrj 45)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯及Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如Cremophor™)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚(Brij 30))、聚(乙烯基吡咯啶酮)、二乙二醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸鈉、Pluronic F-68、Poloxamer-188、溴化十六烷基三甲基銨、氯化十六烷基吡錠、氯化苯甲烴銨、多庫酯鈉及/或其混合物。

例示性黏合劑包括澱粉(例如玉米澱粉及澱粉糊)、明膠、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然及合成樹膠(例如阿拉伯膠、褐藻酸鈉、角叉菜萃取物、龐沃膠(panwar gum)、茄替膠(ghatti gum)、艾沙婆樹皮(isapol husks)膠漿、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、矽化微晶纖維素、乙酸纖維素、聚(乙烯基吡咯啶酮)、矽酸鎂鋁(Veegum)及落葉松阿拉伯半乳聚糖)、褐藻酸鹽、聚氧化乙烯、聚乙二醇、無機鈣鹽、矽酸、聚甲基丙烯酸酯、蠟、水、醇及/或其混合物。

適用於本文揭示之醫藥組合物及劑型中之填充劑的實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如，顆粒劑或粉末)、矽化微晶纖維素、粉末纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。

可在本揭示案之組合物中使用崩解劑以提供在暴露於水環境時崩解之錠劑。過多之崩解劑可產生可在瓶子中崩解之錠劑。過少可能不足以使崩解發生且可因此改變活性成分自劑型之釋放速率及程度。因此，既不過少亦不過多，從而不會不利地改變活性成分之釋放的足夠量之崩解劑可用於形成本文所揭示之化合物之劑型。所使用崩解劑之量可基於調配物之類型及投藥模式變化，且可由一般技術者容易地辨別。約0.5至約15重量%之崩解劑，或約1至約5重量%之崩解劑可用於醫藥組合物。可用於形成本揭示案之醫藥組合物及劑型之崩解劑包括(但不限於)：瓊脂-瓊脂、褐藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻膠、其他纖維素、樹膠或其混合物。

例示性防腐劑包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑及其他防腐劑。在某些實施例中，防腐劑為抗氧化劑。在其他實施例中，防腐劑為螯合劑。

例示性抗氧化劑包括α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及亞硫酸鈉。

例示性螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)以及其鹽及水合物(例如依地酸鈉、依地酸二鈉、依地酸三鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸二鉀以及其類似物)、檸檬酸以及其鹽及水合物(例如單水合檸檬酸)、反丁烯二酸以及其鹽及水合物、蘋果酸以及其鹽及水合物、磷酸以及其鹽及水合物，及酒石酸以及其鹽及水合物。例示性抗微生物防腐劑包括氯化苯甲烴銨、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、西曲溴銨(cetrimide)、氯化鯨蠟基吡錠、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪唑啶基脲(imidurea)、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇以及硫柳汞(thimerosal)。

例示性抗真菌防腐劑包括對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉以及山梨酸。

例示性醇防腐劑包括乙醇、聚乙二醇、酚、酚化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸鹽以及苯乙醇。

例示性酸防腐劑包括維生素A、維生素C、維生素E、β-胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、去氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸以及植酸。

其他防腐劑包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸次肟酯(deteroxime mesylate)、西曲溴銨、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸鈉(SLS)、月桂基醚硫酸鈉(SLES)、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、偏亞硫酸氫鉀、Glydant Plus、Phenonip、對羥基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon及Euxyl。

例示性緩衝劑包括檸檬酸鹽緩衝溶液、乙酸鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡糖酸鈣、D-葡萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、乙醯丙酸鈣、戊酸、磷酸氫二鈣、磷酸、磷酸三鈣、氫氧化鈣磷酸鹽、乙酸鉀、氯化鉀、葡糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、緩血酸胺、氫氧化鎂、氫氧化鋁、褐藻酸、無熱原質水、等張性生理鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇及其混合物。

可用於本揭示案之醫藥組合物及劑型之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。其他潤滑劑包括例如賽羅德矽膠、合成二氧化矽之凝結氣溶膠或其混合物。可視情況以低於約2重量%之醫藥組合物之量添加潤滑劑。

例示性天然油包括杏仁油、杏核油、鱷梨油、巴西果(babassu)油、佛手柑油、黑加侖籽油、琉璃苣油、杜松油、洋甘菊油、芥花油、葛縷油、棕櫚蠟油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鱈魚肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鴯鶓油、桉樹油、月見草(evening primrose)油、魚油、亞麻籽油、香草醇(geraniol)油、葫蘆油、葡萄籽油、榛果(hazel nut)油、牛膝草(hyssop)油、肉豆蔻酸異丙酯油、荷荷芭(jojoba)油、夏威夷胡桃油、熏衣花(lavandin)油、熏衣草油、檸檬油、山胡椒(litsea cubeba)油、夏威夷果(macademia nut)油、錦葵(mallow)油、芒果籽油、白芒花(meadowfoam)籽油、貂油、肉豆蔻油、橄欖油、柑橘油、羅非魚(orange roughy)油、棕櫚油、棕櫚仁油、桃仁油、花生油、罌粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、紅花油、檀香木油、山茶花(sasquana)油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油樹油(shea butter)、聚矽氧油、大豆油、葵花油、茶樹油、薊油、山茶(tsubaki)油、岩蘭草油、胡桃油及小麥胚油。例示性合成油包括但不限於硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、環甲聚矽氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚矽氧烷360(dimethicone 360)、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二烷醇、油醇、聚矽氧油及其混合物。

當需要將水性懸浮液及/或酏劑用於經口投藥時，其中的活性成分可與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料及(若需要)乳化劑及/或懸浮劑，以及與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合)一起組合。

錠劑可未經包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣，以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或呈軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。可使用膜包衣，例如Opadry® II Blue膜衣[聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇/聚乙二醇、滑石、FD&C藍#2/靛藍胭脂紅鋁色澱/E132]。

可用於形成本揭示案之醫藥組合物及劑型的界面活性劑包括(但不限於)親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及其混合物。亦即，可採用親水性界面活性劑之混合物，可採用親脂性界面活性劑之混合物，或可採用至少一種親水性界面活性劑與至少一種親脂性界面活性劑之混合物。

適合之親水性界面活性劑可一般具有至少10之HLB值，而適合之親脂性界面活性劑可一般具有為或低於約10之HLB值。用於表徵非離子型兩性化合物之相對親水性及疏水性的實驗參數為親水性親脂性平衡(「HLB」值)。具有較低HLB值之界面活性劑更具親脂性或疏水性，且在油中具有更大溶解性，而具有較高HLB值之界面活性劑更具親水性，且在水溶液中具有更大溶解性。

親水性界面活性劑一般視為具有大於約10之HLB值之彼等化合物，以及HLB評分一般不適用之陰離子型、陽離子型或兩性離子型化合物。類似地，親脂性(亦即疏水性)界面活性劑係具有等於或低於約10之HLB值的化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅係通常用以實現工業、醫藥及化妝品乳液調配的粗略指導。

親水性界面活性劑可係離子型或非離子型。適合之離子型界面活性劑包括(但不限於)烷基銨鹽；梭鏈孢酸鹽；胺基酸、寡肽及多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽及多肽之甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乳酸酯；單甘油酯及二甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二醯化單甘油酯及二甘油酯；單甘油酯及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。

在前述基團內，離子界面活性劑藉助於實例包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乙酸酯；單甘油酯及二甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二醯化單甘油酯及二甘油酯；單甘油酯及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。

離子型界面活性劑可為以下各者之電離形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、硬脂醯基-2-乳酸酯、乳酸硬脂醯酯、丁二醯化單酸甘油酯、單/二酸甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單/二酸甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亞麻油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、硫酸月桂酯、硫酸十四烷基酯、多庫酯、月桂醯基肉鹼、棕櫚醯基肉鹼、肉豆蔻醯基肉鹼及其鹽及混合物。

親水性非離子型界面活性劑可包括但不限於：烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧伸烷基烷基醚，諸如聚乙二醇烷基醚；聚氧伸烷基烷基酚，諸如聚乙二醇烷基酚；聚氧伸烷基烷基酚脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脂肪酸單酯及聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙三醇脂肪酸酯；聚氧伸烷基脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇與由以下各者組成之群之至少一個成員的親水性酯基轉移產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；聚氧乙烯固醇、其衍生物及類似物；聚氧乙基化維生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯及多元醇與由以下各者組成之群之至少一個成員的親水性酯基轉移產物：三酸甘油酯、植物油及氫化植物油。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、新戊四醇或醣。

其他親水性非離子型界面活性劑包括(但不限於) PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG -20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植醇固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脫水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脫水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油醇醚、POE-20油醇醚、POE-20十八烷基醚、生育酚PEG-1000琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油基-10油酸酯、Tween 40、吐溫60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列及泊洛沙姆(poloxamer)。

僅舉例而言，適合之親脂性界面活性劑包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙基化固醇及固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單甘油酯及二甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與由以下組成之群的至少一個成員的疏水性酯基轉移產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。僅舉例而言，合適的親脂性界面活性劑包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙基化固醇及固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單甘油酯及二甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與由以下組成之群的至少一個成員的疏水性酯基轉移產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在此群內，較佳親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或為多元醇與由以下各者組成之群之至少一個成員的疏水性酯基轉移產物：植物油、氫化植物油及三酸甘油酯。

在一個實施例中，組合物可包括增溶劑以確保本揭示案之化合物之良好溶解及/或分解及使本揭示案之化合物之沉澱減到最少。此對於非口服使用之組合物，例如注射用組合物尤其重要。亦可添加增溶劑以提高親水性藥物及/或其他組分(諸如界面活性劑)之溶解度，或維持組合物為穩定或均質溶液或分散液。

適合之增溶劑之實例包括(但不限於)以下：醇及多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其異構體、甘油、新戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇單乙醚、二甲基異山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素及其他纖維素衍生物、環糊精及環糊精衍生物；平均分子量為約200至約6000之聚乙二醇之醚，諸如四氫糠醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚)或甲氧基PEG；聚乙二醇660 12-羥基硬脂酸酯、醯胺及其他含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基咯烷酮、N-羥烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺及聚乙烯吡咯啶酮；酯，諸如丙酸乙酯、三丁基檸檬酸酯、三乙基檸檬酸乙醯酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、三乙基檸檬酸酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯及其異構體、δ-戊內酯及其異構體、β-丁內酯及其異構體；及此項技術中已知之其他增溶劑，諸如二甲基乙醯胺、二甲基異山梨醇、N-甲基吡咯啶酮、單辛精(monooctanoin)、二乙二醇單乙醚及水。

亦可使用增溶劑之混合物。實例包括(但不限於)三醋精、三乙基檸檬酸酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇及二甲基異山梨醇。尤其較佳增溶劑包括山梨糖醇、甘油、三醋精、乙醇、具有約100至約8000 g/mole之平均分子量的PEG、四氫呋喃聚乙二醇醚及丙二醇。

可包括之增溶劑之量不受特定限制。給定增溶劑之量可限於生物可接受之量，該量可容易地由熟習此項技術者確定。在某些情況下，可能有利的是包括遠超過生物可接受量之量的助溶劑，例如以使藥物濃度最大化，其中在使用習知技術(諸如蒸餾或蒸發)向個體提供組合物之前移除過量助溶劑。因此，若存在，則以藥物及其他賦形劑之組合重量計，增溶劑可呈低於約10重量%、低於約25重量%、低於約50重量%、約100重量%或至多低於約200重量%之重量比。視需要，亦可使用極少量之增溶劑，諸如低於約5%、低於約2%、低於約1%或甚至更低。通常，增溶劑可以低於約1重量%至約100重量%，更通常低於約5重量%至約25重量%之量存在。

組合物可進一步包括一或多種醫藥學上可接受之添加劑及賦形劑。此類添加劑及賦形劑包括但不限於脫黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力調節劑、調味劑、著色劑、氣味劑、遮光劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、塑化劑、潤滑劑及其混合物。

本文中所描述之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、頰內、經黏膜或以眼用製劑投與。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一個態樣中，特此提供之醫藥組合物係以包括但不限於膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液之口服可接受劑型經口投與。在用於口服使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液及/或乳液時，活性成分可懸浮或溶解於油相中，與乳化劑及/或懸浮劑組合。若需要，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。

在一個實施例中，賦形劑選自以下中之一或多者：甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯之聚(乙烯基-吡咯啶酮) (交聯聚維酮)、羧基甲基澱粉鈉(乙醇酸澱粉鈉)、預膠凝化澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇(macrogol/polyethylene glycol)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、滑石、FD&C藍#2/靛藍胭脂紅鋁色澱/E132。

在一個實施例中，賦形劑選自以下中之一或多者：矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇(macrogol/polyethylene glycol)、滑石、FD&C藍#2/靛藍胭脂紅鋁色澱/E132。

在一個實施例中，賦形劑選自以下中之一或多者：矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉及Opadry® II Blue膜衣。

在一個實施例中，賦形劑選自以下中之一或多者：甘露糖醇、預膠凝化澱粉(澱粉1500)、氫化植物油及Opadry® II Blue膜衣。

在一個實施例中，賦形劑選自以下中之一或多者：山梨糖醇、交聯之羧基甲基澱粉鈉(乙醇酸澱粉鈉)、硬脂酸鋅及Opadry® II Blue膜衣。

在一個實施例中，賦形劑選自以下中之一或多者：矽化微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇(macrogol/polyethylene glycol) 滑石、FD&C藍#2/靛藍胭脂紅鋁色澱/E132、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween 20)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇(Tween 60)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween 80)、脫水山梨糖醇單軟脂酸酯(Span 40)、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Span 60)、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span 65)、單油酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯(Span 80))、聚氧化乙烯酯(例如，聚氧化乙烯單硬脂酸酯(Myrj 45)、聚氧化乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯及Solutol。

可與一或多種賦形劑組合以產生呈單一劑量形式之組合物的化合物 1之結晶或非晶形式之量將視待治療之個體及特定投與模式而變化。舉例而言，任何特定個體之特定劑量及治療方案將取決於多種因素，包括年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與時間、排泄率、藥物組合、治療醫師之判斷及所治療之特定疾病的嚴重度。組合物中之化合物 1的結晶或非晶形式之量亦將取決於組合物中之特定結晶形式(例如，形式A、B、C、D或E)。或者，組合物中之化合物 1的結晶或非晶形式之量亦將取決於組合物中之特定結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)。如本文所用，劑量係指特定結晶形式中之化合物 1的量。特定結晶形式之量將基於相對於化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式的當量計算。

在一個態樣中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約0.5 mg至約30 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約0.5 mg至約30 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一些實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約0.5 mg至約10 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約0.5 mg至約10 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在其他實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約0.5 mg至約7 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約0.5 mg至約7 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在其他實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約0.5 mg至約5 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約0.5 mg至約5 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在其他實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約1 mg至約5 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在某些實施例中，劑量為經口劑量。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K) 經調配以在等效於約1 mg至約5 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在某些實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約1 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約1 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在某些實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約2 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約2 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在某些實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約5 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約5 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在某些實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約10 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約10 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在某些實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約15 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約15 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在其他某些實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約20 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約20 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在其他實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約25 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約25 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在另外其他實施例中，化合物 1之所揭示之結晶形式(例如，結晶形式A、B、C、D或E)或非晶形式經調配以在等效於約30 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。在一特定實施例中，結晶形式(例如，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)經調配以在等效於約30 mg的化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式之劑量下投與。

在一些實施例中，結晶形式A、B、C、D或E以等效於約1至約20 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一特定實施例中，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K以等效於約1至約20 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一些實施例中，結晶形式A、B、C、D或E以等效於約0.5至約10 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一特定實施例中，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K以等效於約0.5至約10 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一些實施例中，結晶形式A、B、C、D或E以等效於約0.5至約6 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一特定實施例中，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K以等效於約0.5至約6 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一些實施例中，結晶形式A、B、C、D或E以等效於約0.5至約10 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一特定實施例中，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K以等效於約0.5至約10 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一些實施例中，結晶形式A、B、C、D或E以等效於約0.5 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一特定實施例中，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K以等效於約0.5 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一些實施例中，結晶形式A、B、C、D或E以等效於約1至約5 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一特定實施例中，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K以等效於約1至約5 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一些實施例中，結晶形式A、B、C、D或E以等效於約1 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一特定實施例中，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K I以等效於約1 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一些實施例中，結晶形式A、B、C、D或E以等效於約2 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一特定實施例中，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K以等效於約2 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一些實施例中，結晶形式A、B、C、D或E以等效於約5 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一特定實施例中，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K以等效於約1 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在另其他實施例中，結晶形式A、B、C、D或E以等效於約7 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一特定實施例中，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K以等效於約7 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在另外其他實施例中，結晶形式A、B、C、D或E以等效於約10 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。在一特定實施例中，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K以等效於約10 mg之化合物 1之量存在於錠劑組合物中。

如本文中所用，結晶形式A、B、C、D或E (或化合物 1之非晶形式)之量係基於化合物 1之非水合游離鹼形式的當量。或者，如本文中所用，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K (或化合物 1之非晶形式)之量係基於化合物 1之非水合游離鹼形式的當量。舉例而言，「結晶形式A以等效於約1.0 mg之化合物 1之量存在於組合物中」意謂約1.18 mg之結晶形式A存在於組合物中，且等效於約1.0 mg之化合物 1之非水合游離鹼(非鹽)形式。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約2% w/w (±1%)之化合物 1之結晶或非晶形式及約98% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。在前述錠劑組合物中，可使用本文所描述之結晶形式A、B、C、D及E中之任一者。或者，在前述錠劑組合物中，可使用本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K中之任一者。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約5% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式A、B、C、D或E中之任一者)或非晶形式及約95% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約5% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K中之任一者)或非晶形式及約95% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約7% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式A、B、C、D或E中之任一者)或非晶形式及約93% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約7% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K中之任一者)或非晶形式及約93% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約10% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式A、B、C、D或E 中之任一者)或非晶形式及約90% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約10% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K 中之任一者)或非晶形式及約90% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約12% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式A、B、C、D或E 中之任一者)或非晶形式及約88% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約12% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K 中之任一者)或非晶形式及約88% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約15% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式A、B、C、D或E 中之任一者)或非晶形式及約85% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約15% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K 中之任一者)或非晶形式及約85% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約18% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式A、B、C、D或E 中之任一者)或非晶形式及約82% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約18% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K 中之任一者)或非晶形式及約82% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約20% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式A、B、C、D或E 中之任一者)或非晶形式及約80% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約20% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K 中之任一者)或非晶形式及約80% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約25% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式A、B、C、D或E 中之任一者)或非晶形式及約75% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在一個態樣中，錠劑組合物包含約25% w/w (±1%)之化合物 1之結晶 (本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K 中之任一者)或非晶形式及約75% w/w (±2%)包含一或多種賦形劑。

在某些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及經處理以產生恆定尺寸之粒子(「經研磨粉末」)的醫藥學上可接受之賦形劑。在其他實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及經處理以產生恆定尺寸之粒子(「經研磨粉末」)的醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，處理經研磨粉末包含研磨持續適合於產生所需粒度之一定量的時間。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約200 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約100 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約75 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約50 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約45 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約40 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約35 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約30 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約25 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約20 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約15 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約10 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約5 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約1 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度低於約500 nm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度在約500 nm至約200 µm之範圍內。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度在約500 nm至約100 µm之範圍內。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度在約500 nm至約75 µm之範圍內。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度在約500 nm至約50 µm之範圍內。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度在約500 nm至約45 µm之範圍內。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度在約500 nm至約40 µm之範圍內。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度在約500 nm至約35 µm之範圍內。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度在約1 µm至約45 µm之範圍內。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度在約1 µm至約40 µm之範圍內。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度在約1 µm至約35 µm之範圍內。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度為約45 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度為約40 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度為約35 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度為約30 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度為約25 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度為約5 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度為約4 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度為約3 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度為約2 µm。在一些實施例中，經研磨粉末之粒度為約1 µm。如本文針對粒度所用之術語「約」意謂+/-5 μm。

在一些實施例中，至少90%之代表性經研磨粉末樣品的粒度為低於約100、約80、約70、約60、約50、約40、約30、約20或約10 µm。在一些實施例中，至少約90%之代表性經研磨粉末樣品的粒度為低於約60 µm。

在一些實施例中，醫藥組合物包含非晶形化合物 1。在一些實施例中，醫藥組合物包含非晶形化合物 1及至少一種賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含固體分散體。在另其他實施例中，醫藥組合物包含以噴霧乾燥分散體之非晶形化合物 1。

在一些實施例中，固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物包含化合物 1或其鹽及一或多種聚合物。在其他實施例中，固體分散體為噴霧乾燥分散體。在一些實施例中，固體分散體包含化合物 1或其鹽、一或多種聚合物及一或多種界面活性劑。在一些實施例中，固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物包含化合物 1或其鹽及至少一種聚合物。在一些實施例中，固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物包含化合物 1或其鹽、至少一種聚合物及至少一種界面活性劑。

在某些實施例中，化合物 1之非鹽(游離形式)用於固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物中。在其他實施例中，化合物 1之醫藥學上可接受之鹽用於固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物中。在某些實施例中，化合物 1之非晶形式用於固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物中。在其他實施例中，固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物包含化合物 1之單水合物游離形式。在其他實施例中，固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物包含化合物 1之非水合游離形式。在其他實施例中，用於固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物中之化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為化合物 1之磷酸鹽。在又其他實施例中，用於固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物中之化合物 1的醫藥學上可接受之鹽為化合物 1之半水合物半硫酸鹽。在另外其他實施例中，用於固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物中之化合物 1的醫藥學上可接受之鹽為化合物 1之DL-酒石酸鹽。在甚至其他實施例中，用於固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物中之化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為化合物 1之鹽酸鹽。在其他實施例中，用於固體分散體或含有固體分散體之醫藥組合物中之化合物 1之醫藥學上可接受之鹽為化合物 1之L-酒石酸鹽。

在一些實施例中，固體分散體包含至少一種為水溶性聚合物之聚合物。在其他實施例中，固體分散體包含至少一種為纖維素聚合物之聚合物。在其他實施例中，固體分散體包含至少一種為纖維素醚、纖維素酯、纖維素ω-羧基酯、纖維素鄰苯二甲酸鹽、纖維素琥珀酸鹽或其混合物之聚合物。在又其他實施例中，固體分散體包含至少一種為甲基纖維素(MC)；乙基纖維素(EC)；羥基乙基纖維素(HEC)；羥丙基甲基纖維素(HPMC)，諸如HPMC 606或HPMC E5；羥丙基纖維素(HPC)；羧基甲基乙基纖維素(CMEC)；羥丙基甲基纖維素乙醯琥珀酸(HPMCAS)，諸如HPMCAS-LG、HPMCAS-MG、HPMCAS-HG、HPMCAS/SLS、HPMCAS AS-MF、HPMCAS-HF；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)；至少有一半之乙酸纖維素為呈水解形式之乙酸纖維素基團；聚乙烯吡咯啶酮，諸如PVP K-12、PVPVA、PVP K30、PVP K 29/32或PVPVA 64；聚氧伸乙基-聚氧伸丙基共聚物；聚乙酸乙烯酯(PVAc)；聚(2-乙烯吡啶) (P2VP)、TPGS、共聚維酮；乙酸纖維素(CA)；乙酸丁酸纖維素(CAB)；5-羧基戊基羥丙基纖維素(CHC)；聚丙烯酸(PAA)；羧基甲基纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素(CMC)或羧甲基纖維素乙酸丁酸酯(CMCAB)；羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯(HPMP)；羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯乙酸琥珀酸酯(HPMPAS)；聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)，諸如EUDRAGIT L100；Eudragit EPO；Eudragit E-100；乙酸纖維素己二酸酯(CAAdP)；乙酸纖維素辛二酸酯(CASub)；甲基纖維素己二酸酯(MCAd)；乙酸丁酸纖維素癸二酸酯(CAB Seb)；乙酸丁酸纖維素辛二酸酯(CAB Sub)；乙酸纖維素癸二酸酯(CASeb)；鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAPhth)；纖維素琥珀酸酯(CS)；乙酸丁酸纖維素辛二酸酯(CABSu)；HPCPen106-AA-H-羥基丙基戊-4-烯基纖維素；HPC-SSL；HP-β-CD；或其混合物之聚合物。在其他實施例中，固體分散體包含一或多種選自以下之聚合物：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及其混合物。在另外其他實施例中，固體分散體中之一或多種聚合物為基於纖維素之聚合物，諸如HPMC、HPMCAS、HPC及乙基纖維素。在其他實施例中，固體分散體中之至少一種聚合物為HPMCAS。在另外其他實施例中，固體分散體中之至少一種聚合物為HPMC。在又其他實施例中，固體分散體中之至少一種聚合物為PVP。在另外其他實施例中，固體分散體中之至少一種聚合物為乙基纖維素。在額外實施例中，固體分散體中之至少一種聚合物為共聚維酮。

在一些實施例中，聚合物(或一或多種聚合物)以約10% w/w與90% w/w之間(例如，約20% w/w與約80% w/w之間、約30% w/w與約70% w/w之間、約40% w/w與約60% w/w之間、或約15% w/w與約35% w/w之間)之量存在於固體分散體中。在一些實施例中，聚合物(或一或多種聚合物)以約10% w/w至約80% w/w，例如約30% w/w至約75% w/w、或約40% w/w至約65% w/w、或約45% w/w至約55% w/w，例如約46% w/w、約47% w/w、約48% w/w、約49% w/w、約50% w/w、約51% w/w、約52% w/w、約53% w/w或約54% w/w之量存在於固體分散體中。在一些實施例中，聚合物(或一或多種聚合物)以約48% w/w、約48.5% w/w、約49% w/w、約49.5% w/w、約50% w/w、約50.5% w/w、約51% w/w、約51.5% w/w、約52% w/w或約52.5% w/w之量存在於固體分散體中。

在一些實施例中，化合物 1之固體狀態形式以約10% w/w及90% w/w (等效於化合物 1之非水合游離形式之量) (例如，約20% w/w至約80% w/w；約30% w/w至約70% w/w；約40% w/w至約60% w/w；或約15% w/w至約35% w/w)之量存在於固體分散體中。在一些實施例中，化合物 1之固體狀態形式以約10% w/w至約90% w/w，例如約20% w/w至約80% w/w或約30% w/w至約70% w/w之量存在於固體分散體中。在其他實施例中，化合物 1之固體狀態形式以約，例如約20% w/w、約21% w/w、約22% w/w、約23% w/w、約24% w/w、約25% w/w、約26% w/w、約27% w/w、約28% w/w、約29% w/w、約30% w/w、約31% w/w、約32% w/w、約33% w/w、約34% w/w、約35% w/w、約36% w/w、約37% w/w、約38% w/w、約39% w/w或約40% w/w之量存在於固體分散體中。

在一些實施例中，固體分散體進一步包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑選自月桂基硫酸鈉(SLS)、維生素E或其衍生物(例如，維生素E TPGS)、多庫酯鈉(docusate Sodium)、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯(諸如Tween 20及Tween 80)、泊洛沙姆(poloxamer) (諸如泊洛沙姆335及泊洛沙姆407)、單油酸甘油酯、Span 65、Span 25、Capryol 90、普洛尼克(pluronic)共聚物(例如，普洛尼克F108、普洛尼克P-123)及其混合物。在一些實施例中，界面活性劑為SLS。在其他實施例中，界面活性劑為維生素E或其衍生物(例如維生素E TPGS)。

在一些實施例中，界面活性劑以約0.1% w/w至約10% w/w，例如約0.5% w/w至約2% w/w，或約1% w/w至約3% w/w，約1% w/w至約4% w/w，或約1% w/w至約5% w/w之量存在於固體分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以約0.1% w/w、約0.2% w/w、約0.3% w/w、約0.4% w/w、約0.5% w/w、約0.6% w/w、約0.7% w/w、約0.8% w/w、約0.9% w/w或約1% w/w之量存在於固體分散體中。在一些實施例中，界面活性劑以約0.5% w/w、約1% w/w、約1.5% w/w、約2% w/w、約2.5% w/w、約3% w/w、約3.5% w/w、約4% w/w、約4.5% w/w或約5% w/w之量存在於固體分散體中。

在另一態樣中，本揭示案係關於使用本文所揭示之固體狀態形式中之任一者製備固體分散體之方法。在一些實施例中，該方法包含噴霧乾燥使用本文所描述之化合物 1之固體狀態形式、聚合物及合適溶劑或溶劑混合物製備的混合物。在其他實施例中，根據本文所揭示之方法製備之固體分散體包含呈實質上非晶形式之化合物 1(或化合物 1之鹽)。在一個實施例中，該方法包含組合本文所描述之化合物 1(或化合物 1之鹽)之固體狀態形式與聚合物及溶劑以形成作為乳液、溶液或懸浮液之混合物；及噴霧乾燥該混合物，以產生固體分散體。在某些態樣中，上文描述所利用之至少一種聚合物。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、四氫呋喃(THF)或其混合物。在其他實施例中，溶劑為二氯甲烷及甲醇。

在一些實施例中，本文所描述之化合物 1之固體狀態形式可在製備固體分散體之方法中用作起始物質。在一些實施例中，在製備固體分散體之方法中用作起始物質之固體狀態形式為本文所描述之結晶形式中之一者。在一些實施例中，固體分散體係藉由噴霧乾燥製備。

如本文所用，術語「化合物 1之固體狀態形式」係指化合物 1之結晶鹽形式或結晶非鹽形式(亦即，結晶形式A、B、C、D或E)或化合物 1之非晶形式。

如本文所用，術語「化合物 1之固體狀態形式」係指化合物 1之結晶鹽形式或結晶非鹽形式(亦即，結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K)或化合物 1之非晶形式。

噴霧乾燥涉及霧化含有例如固體及溶劑或溶劑混合物之液體溶液，且移除溶劑或溶劑混合物。霧化可例如經過雙流體或壓力或電音波噴嘴或在旋轉碟片上進行。移除溶劑或溶劑混合物可能需要後續乾燥步驟，諸如塔盤乾燥、流化床乾燥(例如，約室溫至約100℃)、真空乾燥、微波乾燥、轉鼓乾燥或雙錐形真空乾燥(例如，約室溫至約200℃)。用於噴霧乾燥技術及方法可發現於Perry's Chemical Engineering Handbook,第6版, R. H. Perry, D. W. Green及J. O. Maloney,編, McGraw-Hill Book Co. (1984)；及Marshall 「Atomization and Spray-Drying」 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. 系列2 (1954)中。 治療方法及化合物及組合物之用途

在一個實施例中，提供一種用於治療本文所描述之疾病、病況或病症之方法，其包含投與本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式或包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在另一實施例中，提供一種用於治療本文所描述之疾病、病況或病症之方法，其包含投與本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K或包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在一個實施例中，提供一種用於增加有需要之個體之紅血球(RBC)之壽命的方法，其包含投與有效量之(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

在另一個實施例中，提供一種用於增加有需要之個體之紅血球(RBC)之壽命的方法，其包含投與有效量之(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

在一個實施例中，提供一種用於降低有需要之個體血液的2,3-二磷酸甘油酸酯含量之方法，其包含投與有效量之(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

在一個實施例中，提供一種用於降低有需要之個體血液的2,3-二磷酸甘油酸酯含量之方法，其包含投與有效量之(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

在一個實施例中，提供一種用於增加有需要之個體之血紅蛋白(Hb)含量之方法，其包含投與有效量之(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

在一個實施例中，提供一種用於增加有需要之個體之血紅蛋白(Hb)含量之方法，其包含投與有效量之(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥上可接受之組合物。

在一個實施例中，提供一種用於治療鐮狀細胞疾病之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

在一個實施例中，提供一種用於治療鐮狀細胞疾病之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

在一個實施例中，提供一種用於治療個體之後天丙酮酸激酶缺乏症(PKD)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

在一個實施例中，提供一種用於治療個體之後天丙酮酸激酶缺乏症(PKD)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

在一個實施例中，提供一種用於治療個體之貧血的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2) 包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。在某些實施例中，貧血為溶血性貧血。在某些實施例中，溶血性貧血與MDS (例如，極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)相關。在某些實施例中，溶血性貧血為與MDS (例如，極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)相關之後天PKD。在某些實施例中，本發明提供一種治療個體之與MDS (例如，極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)相關之貧血的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

在一個實施例中，提供一種用於治療個體之貧血的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。在某些實施例中，貧血為溶血性貧血。在某些實施例中，溶血性貧血與MDS (例如，極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)相關。在某些實施例中，溶血性貧血為與MDS (例如，極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)相關之後天PKD。在某些實施例中，本發明提供一種治療個體之與MDS (例如，極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)相關之貧血的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

如本文所用，術語「貧血」係指紅血球(RBC)及/或血紅蛋白缺乏症。如本文所用，貧血包括所有類型之臨床貧血，例如(但不限於)：小紅血球性貧血、缺鐵性貧血、血紅蛋白病、血紅蛋白合成缺陷、血球蛋白合成缺陷、鐵粒幼細胞性缺陷、正常紅血球性貧血、慢性疾病貧血、再生不全性貧血、溶血性貧血、大紅血球性貧血、巨紅血球貧血、惡性貧血、二形性貧血、早產性貧血、範可尼貧血、遺傳性球形紅血球症、鐮狀細胞疾病、溫抗體型自體免疫溶血性貧血、冷凝集素溶血性貧血、骨質石化病、地中海貧血症及骨髓發育不良症候群。在一些實施例中，貧血係指溶血性貧血。在其他實施例中，貧血係指與MDS(極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)患者之後天PKD相關之溶血性貧血。

在某些實施例中，可在全血球計數上診斷貧血。在某些實施例中，貧血可基於一或多種溶血標記物(例如RBC計數、血紅蛋白、網狀紅血球、裂血球、乳酸脫氫酶(LDH)、結合球蛋白、膽紅素及鐵蛋白)及/或含鐵血黃素尿症平均紅血球體積(MCV)及/或紅血球分佈寬度(RDW)之量測來診斷。

在一個實施例中，提供一種用於治療個體之溶血性貧血之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

在一個實施例中，提供一種用於治療個體之溶血性貧血之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於增加有需要之個體之紅血球(RBC)之壽命。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於增加有需要之個體之紅血球(RBC)之壽命。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於降低有需要之個體之血液的2,3-二磷酸甘油酸酯含量。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於降低有需要之個體之血液的2,3-二磷酸甘油酸酯含量。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療有需要之個體之貧血的藥劑。在某些實施例中，貧血為溶血性貧血。在某些實施例中，溶血性貧血為先天性及/或遺傳性形式之溶血性貧血。在某些實施例中，溶血性貧血為後天溶血性貧血。在某些實施例中，溶血性貧血為與MDS (極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)相關之貧血。在其他某些實施例中，溶血性貧血與罹患MDS (極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)之個體的後天PKD相關。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療有需要之個體之貧血的藥劑。在某些實施例中，貧血為溶血性貧血。在某些實施例中，溶血性貧血為先天性及/或遺傳性形式之溶血性貧血。在某些實施例中，溶血性貧血為後天溶血性貧血。在某些實施例中，溶血性貧血為與MDS (極低MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)相關之貧血。在其他某些實施例中，溶血性貧血與罹患MDS (極低MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)之個體的後天PKD相關。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2) 包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療有需要之個體之溶血性貧血的藥劑。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2) 包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療有需要之個體之溶血性貧血的藥劑。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療有需要之個體之鐮狀細胞疾病的藥劑。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療有需要之個體之鐮狀細胞疾病的藥劑。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療有需要之個體之後天丙酮酸激酶缺乏症(PKD)的藥劑。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療有需要之個體之後天丙酮酸激酶缺乏症(PKD)的藥劑。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2) 包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療後天溶血性貧血之藥劑。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療後天溶血性貧血之藥劑。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以活化有需要之個體之紅血球中之突變體或野生型PKR的藥劑。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以活化有需要之個體之紅血球中之突變體或野生型PKR的藥劑。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式；或(2)包含本文所描述之化合物 1之結晶形式A、B、C、D或E或非晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療有需要之個體之與MDS (極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)相關之貧血之藥劑。

在一個實施例中，提供一種(1)本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K；或(2)包含本文所描述之結晶形式C-1、D-1、D-2、F、G、H、I、J或K及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物之用途，其用於製備用以治療有需要之個體之與MDS (極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS)相關之貧血之藥劑。實例

如以下實例中所描繪，結晶形式可根據以下通用程序製備。

使用之典型縮寫概述於下文。

溶劑
名稱	縮寫
正丙醇	n-PrOH
乙腈	ACN
二氯甲烷	DCM
乙醇	EtOH
乙酸乙酯	EtOAc
甲醇	MeOH
N,N-二甲基甲醯胺	DMF
三級丁基甲基醚	MtBE
四氫呋喃	THF
三氟乙酸	TFA
三氟乙醇	TFE
單位
名稱	縮寫
攝氏度	C
度	^o
當量	eq.
公克	g
小時	hr
克耳文	K
公升	L
毫克	mg
毫升	mL
分鐘	min
秒	sec
體積	vol.
瓦特	W
重量	wt.

以配備有減少入射光束及空氣散射之束闌及刀刃的布拉格-布倫塔諾反射幾何結構來組態Rigaku SmartLab X射線繞射儀。XRPD之典型參數列於以下。

反射模式之參數
幾何結構	Bragg-Brentano Cu 長微調對焦 40 44 D/tex Ultra 250 (XR1或XR3) HyPix-3000 (XR4) Ni箔Cu Kβ過濾器 1/3 18 開放 2 40 0.02 6 11 低背景Si
管陽極
管類型
管電壓(kV)
管電流(mA)
偵測器
單色器入射狹縫(°) 接受狹縫1 (mm) 接受狹縫2 (mm) 起始角2θ (°) 端角2θ (°) 步長(°) 掃描速度(°/min) 自旋(rpm) 樣品固持器

使用TA Instruments Q2500探索系列儀器進行差示掃描熱量法分析。使用銦執行儀器溫度校準。在各分析期間，DSC單元保持在約50毫升/分鐘之氮氣吹掃下。將樣品置放於標準捲曲鋁盤中且以10℃/分鐘之速率自大致25℃加熱至300℃。

使用TA Instruments Q5500探索系列儀器進行熱解重量分析。使用M類砝碼校準儀器天平且使用阿留麥爾鎳合金(alumel)進行溫度校準。氮氣吹掃在天平處為約40毫升/分鐘且在鍋爐處為約60毫升/分鐘。將各樣品置放於預先稱皮重之鉑盤中且以10℃/分鐘之速率自大致25℃加熱至300℃。

使用TA Instruments Q5000動態蒸氣吸附分析儀進行動態蒸氣吸附(DVS)。用標準砝碼及針對濕度的溴化鈉標準來校準儀器。將約10-25 mg樣品裝載至塗有金屬之石英盤中以用於分析。在25℃下用一小時的最大平衡時間以10%相對濕度(RH)階躍自5%至95% RH (吸附循環)及自95%至5% RH (解吸附循環)分析樣品。自一個階躍至下一階躍的移動發生在滿足0.01%重量變化的平衡標準之後，或若未滿足平衡標準，則在一小時之後。使用Microsoft Excel®來計算百分比重量變化值。

在配備有UV-DAD偵測器之Agilent HPLC 1260 Infinity II系列上在pH為1.2至3下對樣品進行高壓液相層析分析。在配備有UV偵測器之Agilent 1100系列儀器上在pH為4.5及更大下對樣品進行HPLC分析。製備參考標準物且以每種順序注射。在HPLC分析之前，將緩衝液(pH 1.2至3)中製備之樣品以1:10稀釋且將緩衝液(pH 4.5及更大)中製備之樣品以1:1稀釋。使用對應之進行稀釋。HPLC之典型參數列於以下。

管柱	Waters Sunfire C18，5μm，150 x 4.6 mm P# 186002554
管柱溫度	30℃
偵測	254 nm下UV
注射體積	2μL
流動速率	1 mL/min
移動相A	含0.05% TFA之水
移動相B	含0.05% TFA之ACN
梯度	時間(分鐘)	%移動相A	%移動相B
0.0	90	10
3.0	80	20
10.0	50	50
13.0	5	95
13.1	5	95
18	90	10
30.0	90	10
運行時間	30分鐘
洗針液	含0.1% TFA之MeOH水(50:50) % v/v
稀釋劑	含0.1% TFA之MeOH水(50:50) % v/v

材料之合成 化合物 1

化合物 1可遵循WO 2019/035865中所描述之程序製備，其全部內容以引用的方式併入本文中。半水合物半硫酸鹽形成(形式A)

藉由在n-PrOH/H ₂O (8:2 v/v)中漿化化合物 1進行鹽形成。隨後將漿料加熱至80℃且攪拌15分鐘。在15分鐘之後觀測到完全溶解。將硫酸(98%，0.55當量)逐滴緩慢添加至溶液中。自發性成核在不到5分鐘內出現。隨後在80℃下攪拌漿料1小時。之後，漿料經1小時之時程冷卻至25℃。過濾漿料，用兩體積之n-PrOH洗滌3次且在50℃下在真空烘箱中乾燥隔夜。漿料經過濾且隨後藉由XRPD分析。

如實例中更詳細地論述，發現化合物 1之半水合物半硫酸鹽的結晶形式A具有多種有利的物理化學特性，包括較高結晶度、在多個溶劑系統(例如，尤其含有水)中之穩定性、相對較小粒度(例如，在顯微鏡下低於20 µm，以潛在地避免後續微粉化)及濕度之穩定性(例如，至少20% RH或水活性為至少0.2)，且展現出有利的血漿濃度-時間概況及藥物動力學參數。 磷酸鹽形成 ( 形式 B)

藉由在20 mL閃爍瓶中將451.6 mg化合物 1水合物添加至18.1 mL n-PrOH/H ₂O (8:2 v/v)中進行鹽形成。將小瓶加熱至80℃且在15分鐘之後添加82.4 µL磷酸溶液(85%)。將游離鹼形式之晶種添加至小瓶中且系統在1-2分鐘內變為黏性漿料。將系統在80℃下攪拌45分鐘且使其冷卻至室溫且攪拌隔夜。過濾漿料且用兩體積之n-PrOH洗滌濕濾餅三次。將濕濾餅在真空烘箱中在50℃下乾燥5小時。 DL- 酒石酸鹽 形成 ( 形式 C)

藉由將39.5 mg化合物 1、7 mL之95:5 THF:H ₂O及15.1 mg酒石酸添加至2打蘭小瓶中進行鹽形成。對漿料進行超音處理，得到澄清溶液。使溶液在室溫下靜置隔夜，且次日保持澄清。隨後將樣品置放於5℃下之冰箱中隔夜，且次日保持澄清。樣品隨後置放於-15℃下之冷凍器中持續4天。觀測到晶體在此時間形成。將漿料離心，傾析母液且使固體在室溫下風乾。 DL- 酒石酸鹽 形成 ( 形式 F)

DL-酒石酸鹽形式F可自材料於包括THF (在環境溫度下為漿料)、甲基乙基酮(在50℃下為漿料)、異丙醇及2-Me THF之多種溶劑中之漿料中獲得。 L- 酒石酸鹽 形成 ( 形式 I)

向玻璃燒瓶中添加化合物1 (1.0當量)及EtOH/水(95:5 v/v 177V)，且加熱至60℃，得到澄清溶液。添加L-酒石酸鹽(1.0當量)且攪拌1小時。使溶液經2小時冷卻至40℃，且隨後再攪拌4小時。使溶液經2小時冷卻至室溫，且隨後攪拌隔夜。溶液經兩小時冷卻至5℃且攪拌隔夜。溶液經兩小時進一步冷卻至-15℃且攪拌隔夜。過濾所得漿料，且在室溫下在真空下乾燥，得到灰白色固體(3.0 g：71.2%產率)。 鹽酸鹽形成 ( 形式 D)

藉由添加10.6 mg化合物 1、0.25 mL之THF及3.2 µL鹽酸(水溶液，37%)進行鹽形成。將所得漿料離心，傾析母液且使固體在室溫下風乾。 鹽酸鹽形成 ( 形式 D-1)

向玻璃燒瓶中添加化合物1 (1.0當量)及THF (24 V)，得到漿料。逐滴添加濃HCl (1.42當量)且在室溫下(10~20℃)攪拌3天。過濾所得漿料，且在真空下在室溫下乾燥，得到灰白色固體(1.8 g，產率：95.6%)。 鹽酸鹽形成 ( 形式 D-2)

向玻璃燒瓶中添加化合物1 (1.0當量)及THF (12.5 V)，得到漿料。逐滴添加濃HCl (1.0當量)且在室溫下(10~20℃)攪拌2天。將所得混合物加熱至50℃且攪拌1天。過濾所得漿料，且在真空下在室溫下乾燥，得到灰白色固體。將固體與丙酮/H ₂O (12.5 V)混合，得到漿料且在45℃下攪拌1天。在55℃下向此溶液中逐滴添加濃HCl (1.0當量)且攪拌2天。過濾固體，且在真空下在室溫下乾燥固體，得到灰白色固體(1.58 g，產率：82.3%)。 單水合物游離鹼形成 ( 形式 E)

藉由對化合物 1濕式研磨進行單水合物游離鹼之形成。

在用於製備形式E之替代性方法中，將化合物 1(1.0 wt)懸浮於n-PrOH (13 vol)及水(2.5 vol)中，且隨後加熱至80℃。溶解後，將混合物冷卻至65℃，添加晶種(0.005 wt)，且攪拌懸浮液2 h。懸浮液經3小時冷卻至20℃且保持2 h。過濾懸浮液，用10:1庚烷:n-PrOH (1 vol)且隨後用庚烷(2 vol)沖洗，且在30℃下在真空下乾燥20 h。 噴霧乾燥分散體調配物 形式 E ：

噴霧乾燥分散體藉由以下來製備：溶解6 g形式E且將11 g聚合物乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中等等級(HPMCAS-MG) (35/65 w/w)或聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA) (35/65 w/w)溶解於450 mL之DCM:MeOH (66/34 w/w)中。將混合物在40℃下攪拌，直至均勻。使溶液過濾且在實驗室規模Buchi噴霧乾燥器中噴霧乾燥。將噴霧乾燥材料在40℃下在真空烘箱中二次乾燥。 化合物 1 ：

化合物 1與HPMCAS (15/85)之噴霧乾燥分散體係根據下表製備。

參數	條件
調配物	15/85化合物 1/HPMCAS-H
目標批次大小 (g)	67
溶液中之固體負載(wt%)	3.3
溶劑系統	80/20 THF/水
霧化器	壓力式：Schlick 2.0
霧化壓力(psig)	120
溶液流量(g/min)	43
乾燥氣體流量(g/min)	500
乾燥器入口溫度(℃)	147
乾燥器出口溫度(℃)	46
幹產率(%)	89
二次乾燥	在40℃下真空乾燥22小時

製備具有80/20 THF/水之0.5 wt%化合物 1溶液的溶液，其中形式E在噴霧乾燥之前完全溶解。噴霧乾燥材料之XRPD圖展示於圖 26中。

錠劑調配物：本文所描述之錠劑(亦即，包含化合物 1之噴霧乾燥分散體的錠劑；其可使用以下中之任一者製備：結晶半水合物半硫酸鹽形式A；結晶半水合物半硫酸鹽形式H；結晶磷酸鹽形式B；結晶DL-酒石酸鹽形式C；結晶DL-酒石酸鹽形式F；結晶DL-酒石酸鹽形式G；結晶L-酒石酸鹽形式I；結晶鹽酸鹽形式D (亦即，D、D-1及D-2)；結晶鹽酸鹽形式J；結晶鹽酸鹽形式K；及結晶游離鹼單水合物形式E)可使用此項技術中技術人員所熟知的技術形成。包含結晶半水合物半硫酸鹽形式A；結晶半水合物半硫酸鹽形式H；結晶磷酸鹽形式B；結晶DL-酒石酸鹽形式C；結晶DL-酒石酸鹽形式C-1、結晶DL-酒石酸鹽形式F；結晶DL-酒石酸鹽形式G；結晶L-酒石酸鹽形式I；結晶鹽酸鹽形式D (亦即，D、D-1及D-2)；結晶鹽酸鹽形式J；結晶鹽酸鹽形式K；及結晶游離鹼單水合物形式E之其他錠劑調配物可使用此項技術中技術人員所熟知的技術製備。 溶解度實驗 樣品製備

溶解度樣品藉由以下來製備：稱重約10 mg各鹽且添加1 mL介質，且短暫渦旋，得到懸浮液。對於較低pH介質(pH 1及模擬胃液)，立即溶解固體，且因此添加100 uL增量之介質以評估溶解度。對於此類情況，溶解度經計算為大於(＞)。

將樣品小瓶加蓋且包裹於鋁箔中，且置於37℃下之振盪器上。振盪器設定在約100 rpm下且在指定時間點時移除小瓶。觀測小瓶且使上清液轉移至埃彭道夫管且在3K下離心10分鐘。將澄清上清液轉移至HPLC小瓶中。樣品在HPLC分析之前使用稀釋介質稀釋2次或在不稀釋之情況下使用。在離心之後24小時時間點使用微pH探針量測pH。 製備緩衝溶液

pH 2緩衝液USP：混合之50 mL之0.2M氯化鉀及13 mL 0.2M HCl，用水稀釋至200 mL。

pH 4.5緩衝液USP：5.44g之磷酸二氫鉀用水稀釋至1000mL。

pH 6.8緩衝液USP：混合之50 mL之0.2M磷酸鉀及22.4 mL 0.2M氫氧化鈉。用水稀釋至200mL。

SGF：將2.0109 g之NaCl溶解於水中，添加7 mL濃HCl且稀釋至1 L。

FeSSIF：將4.0321 g之NaOH及11.8726 g之NaCl溶解於水中，添加8.65 mL冰乙酸，將pH調節至5.0及稀釋至1 L。

FaSSIF：將0.4247 g之NaOH、3.9548 g單水合磷酸二氫鈉及6.1900 g之NaCl溶解於水中，將pH調節至6.5且稀釋至1 L。 pH 溶解度

在2小時及24小時時在pH 1至pH 6.8範圍內之緩衝液中確定pH溶解度。在各時間點時，藉由HPLC分析溶液，且將殘餘物真空乾燥且藉由XRPD分析。在24小時時量測溶液之pH。

總體而言，形式C展現出最高溶解度，同時形式B展現出類似程度之溶解度。在0.1N HCl中，形式B及C兩者均立即溶解，且因此藉由將100 uL等分試樣添加至約10 mg稱重固體來估計溶解度。XRPD分析展示，在pH 4.5及更高下鹽歧化。此等結果概述於圖 15-17、圖 24B及下表1-3中：表 1 ：形式 B 之 pH 溶解度結果

介質	時間	溶解度(mg/mL)	pH (24h)
0.1 N HCl	-	＞ 16.7 mg/mL	1.44
pH 2 (USP)	2 h	2.59	2.26
24 h	2.40
pH 4.5 (USP)	2 h	0.07	4.01
24 h	0.27
pH 6.8 (USP)	2 h	0.03	5.09
24 h	0.01

表 2. 形式 C 之 pH 溶解度結果

介質	時間	溶解度(mg/mL)	pH (24h)
0.1 N HCl	-	＞ 10.89 mg/mL	1.27
pH 2 (USP)	2 h	3.81	2.52
24 h	2.46
pH 4.5 (USP)	2 h	0.15	3.92
24 h	0.12
pH 6.8 (USP)	2 h	0.37	3.54
24 h	0.33

表 3. 形式 A 之 pH 溶解度結果

介質	時間	溶解度(mg/mL)	pH (24h)
0.1 N HCl	2 h	1.97	-
24 h	1.48
pH 2 (USP)	2 h	0.40	2.06
24 h	0.30
pH 4.5 (USP)	2 h	0.06	4.32
24 h	0.05
pH 6.8 (USP)	2 h	0.04	5.63
24 h	0.07

動力學溶解度

在生物相關介質中確定動力學溶解度。在各時間點時，藉由HPLC分析溶液。藉由XRPD在所選擇時間點時分析固體殘餘物。在24小時時量測溶液之pH。

總體而言，形式C在所有測試介質中均展現出最高溶解度。在模擬胃液(SGF)中，形式B及形式C兩者均立即溶解，且因此藉由將100 uL等分試樣添加至約10 mg稱重固體來評估溶解度。表中之溶解度以大於＞給出，基於完全溶解固體所添加之介質的總體積計算。

XRPD分析結果展示鹽歧化，除禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中之形式B外，其中剩餘一些鹽。此等結果概述於圖 18-20及下表4-6中：表 4 ：形式 B 之動力學溶解度結果

介質	時間	溶解度(mg/mL)	pH (24h)
SGF pH 1.2	-	＞10 mg/mL	1.0
FaSSIF pH 6.5	10min	0.38 (疑似)	3.39
30min	0.36 (疑似)
1 h	0.24
2 h	0.57
4 h	1.40 (疑似)
24 h	0.70
FeSSIF pH 5.0	10min	0.34	4.79
30min	0.13
1 h	0.08
2 h	0.11
4 h	0.10
24 h	0.06

表 5 ：形式 C 之動力學溶解度結果

介質	時間	溶解度(mg/mL)	pH (24h)
SGF pH 1.2	-	＞11.1 mg/mL	1.13
FaSSIF pH 5.0	10min	0.65	4.60
30min	0.31
1 h	0.25
2 h	0.20
4 h	0.10
24 h	0.12
FeSSIF pH 6.5	10min	0.53	3.35
30min	0.86
1 h	0.91
2 h	0.99
4 h	0.81
24 h	0.02

表 6 ：形式 A 之動力學溶解度結果

介質	時間	溶解度(mg/mL)	pH (24h)
SGF pH 1.2	10min	2.85	0.87
30min	4.96
1 h	2.84
2 h	3.24
4 h	3.77
24 h	2.88
FaSSIF pH 6.5	10min	0.12	3.91
30min	0.12
1 h	0.11
2 h	0.16
4 h	0.17
24 h	0.18
FeSSIF pH 5.0	10min	0.55	5.74
30min	0.10
1 h	0.23
2 h	0.07
4 h	0.07
24 h	0.03

10 mg之形式A、B、C及E於1 mL含0.5%甲基纖維素及0.2% Tween 80之去離子水的溶液中之溶解度展示於圖 25A中。 結晶形式 A 、 B 、 C 及 E 之 藥物動力學 研究設計

將二十一隻(21)雄性史泊格多利大鼠(購自中國上海的上海實驗室動物中心有限公司)隨機分為7組(3隻動物/組)。使動物禁食隔夜，表7中所示之化合物 1之形式藉由經口管飼投與，且給藥後4小時餵食動物。各形式之化合物 1以表7所示之調配物形式投與。表 7 ： 用於研究之調配物

組	化合物1 之形式	調配物	劑量含量(mg/kg)	劑量濃度(mg/mL)	劑量體積(mL/kg)
1	游離鹼單水合物形式E (濕式研磨)	含10% HP-B-CD之50 mM檸檬酸鹽緩衝液	10	1	10
2	游離鹼單水合物形式E (未經研磨)	10	1	10
3	磷酸鹽形式B	0.2% Tween 80，0.5%微晶纖維素	10	1	10
4	DL-酒石酸鹽形式C	10	1	10
5	半水合物半硫酸鹽形式A	10	1	10
6	具有PVPVA及35%藥物負載之SDD	1% w/w HPMCAS-MF、1% w/w PVP K30、2% w/w TPGS、0.1% w/w聚二甲矽氧烷	10	1	10
7	具有HPMC-AS及35%藥物負載之SDD	10	1	10

HP-β-CD：羥基丙基-β-環糊精 HPMCAS-MF：乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 PVP K30：聚乙烯吡咯啶酮 TPGS：D-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 血液收集

在給藥後0 (給藥前)、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24 h時自各動物連續收集血液。對於各收集，人工地限制動物，且經由尾部靜脈將大約150 µL之血液樣品收集至K ₂EDTA管中。在大約-70℃下儲存血漿樣品，直至分析。

為了能夠計算絕對生物可用性，化合物 1經調配為10% N-甲基-2-吡咯啶酮、10% Solutol HS 15及80%鹽水中之溶液且在1 mg/kg下作為靜脈內(IV)推注劑量投與至單獨組之雄性史泊格多利大鼠，且在與上文所示之時間點類似的時間點時收集血液樣品。此外，血漿樣品自所收集樣品中獲得，且儲存於大約-70℃下直至分析。 樣品製備及分析

血漿樣品中之化合物 1之濃度藉由LC-MS/MS分析確定。

將20 µL等分試樣之各血漿樣品與含有格列吡嗪(glipizide)作為內標物(40 ng/mL)之200 µL乙腈混合。所得混合物以1500 rpm渦旋2 min且以5800 rpm離心10 min。將來自上清液之1 µL樣品注射至LC-MS/MS中。

在表8中所概述之條件下在UPLC/MS-MS (API 6500+)系統上進行LC-MS/MS分析。表 8 ： LC-MS/MS 分析之條件

管柱	ACQUITY UPLC BEH C18 (2.1 × 50 mm，1.7 µM)
移動相A	含有0.1%甲酸之水
移動相B	含0.1%甲酸之甲醇
流動速率	0.6 mL/min
分解時間分析時間	2 min
梯度程式	分析採用移動相A (98-5%)及移動相B (2-95%)在2-min在梯度溶離程式內進行。

結果

7個研究組中之各者中化合物 1之平均血漿濃度-時間概況展示於圖 21A-24A中。化合物 1之各形式之AUC _inf及絕對生物可用性(%F)報導於表9中。

IV投與化合物 1之歷史資料提供於表9中。化合物 1之各形式之絕對生物可用性藉由將所討論之形式之AUC _inf除以藉由IV投與化合物 1獲得之歷史資料AUC _inf來確定。如表9中所報導之磷酸鹽、DL-酒石酸鹽及半水合物半硫酸鹽之所量測絕對生物可用性高於化合物 1之其他形式之所量測生物可用性。表 9. 雄性史泊格多利大鼠中化合物 1 固體形式之絕對生物可用性

組	化合物1 之形式	劑量含量(mg/kg)	AUC _inf (ng. hr/mL)	絕對%F
	IV投與(歷史)	1	1560	100
1	游離鹼水合物形式E (濕式研磨)	10	7378	47
2	游離鹼水合物形式E (未經研磨)	10	6959	45
3	形式B	10	10846	70
4	形式C	10	14205	91
5	形式A	10	9426	60
6	具有PVPVA及35%藥物負載之SDD	10	6214	40
7	具有HPMC-AS及35%藥物負載之SDD	10	8163	52

穩定性研究

在以下三種條件下在形式A之穩定性研究中未觀測到降解：在25±2℃/60±5% RH下一個月、在40±2℃ /75±5% RH下一個月及在40±2℃/75±5% RH下一個月

對於1% w/w乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中等等級；1% w/w聚乙烯吡咯啶酮；2% w/w托可索侖(tocofersolan)；及0.1%聚二甲矽氧烷之溶液中之噴霧乾燥分散體調配物，直至24小時未觀測到降解。參見圖 25B。 表徵概述 形式 A

形式A之XRPD係藉由圖1展示，且峰清單展示於表 10中。表 10

峰位置(°2θ)	相對強度	峰位置(°2θ)	相對強度
4.54	3	23.06	3
5.66	4	23.30	21
7.76	2	23.90	10
9.18	4	24.38	6
9.76	100	24.58	4
10.98	2	24.90	19
11.34	17	25.28	5
11.86	1	25.52	6
13.30	4	26.20	7
13.56	55	27.06	3
13.76	7	27.30	13
14.22	4	27.74	13
15.28	3	27.96	4
15.64	4	28.36	8
16.10	2	28.56	13
17.00	3	29.20	2
17.30	6	29.54	4
17.54	4	29.94	3
18.12	4	30.26	5
18.40	74	31.56	3
18.56	7	32.64	7
18.70	11	33.04	2
19.22	2	33.36	2
19.48	10	33.92	3
19.66	6	35.60	3
20.00	15	36.72	2
21.06	16	37.00	4
21.06	16	37.64	2
22.08	7	37.88	7
22.78	15	38.46	3

形式A之TGA展示約2.1%重量損失，直至120℃。參見圖 2。在DSC熱分析圖中觀測到兩個熱事件，其中第一峰在117.3℃處且第二峰在270.3℃處。參見圖 2。鹽形式A在25℃下之動態蒸氣吸附展示，固體自5%至95%相對濕度吸收約0.08%水分。參見圖 3。形式A展示經由卡爾費歇爾分析約2%水含量。形式 B

形式B之XRPD係藉由圖 4展示，且峰清單展示於表 11中。表 11

角度，2-θ	d間距(A°)	相對強度
5.09	17.331	23
8.39	10.526	7
10.15	8.710	85
13.37	6.616	34
13.61	6.502	86
14.30	6.188	35
15.24	5.808	5
15.37	5.761	7
16.79	5.277	94
18.45	4.805	8
20.29	4.373	100
20.73	4.281	12
21.41	4.147	47
23.87	3.725	22
24.40	3.646	9
25.28	3.520	10
25.47	3.495	19
27.38	3.254	5
28.85	3.092	9

形式B之TGA展示約0.3%重量損失，直至125℃。參見圖 5。在DSC熱分析圖中在約247.0℃下觀測到一個熱事件。參見圖 5。鹽形式B在25℃下之動態蒸氣吸附展示，固體自5%至95%相對濕度吸收約0.9%水分。參見圖 6。形式B展示經由卡爾費歇爾分析約4.4%水含量。形式 C

形式C之XRPD係藉由圖 7展示，且峰清單展示於表 12中。表 12

角度，2-θ	d間距(A°)	相對強度
8.13	10.87	42
10.30	8.58	5
12.22	7.24	7
12.56	7.04	6
13.32	6.64	61
13.78	6.42	6
14.97	5.91	64
16.32	5.43	10
16.68	5.31	8
17.24	5.14	6
17.55	5.05	23
18.18	4.88	8
19.47	4.56	7
20.43	4.34	78
20.60	4.31	100
21.09	4.21	7
21.42	4.15	18
22.34	3.98	18
22.56	3.94	39
23.06	3.85	10
24.12	3.69	9
24.44	3.64	7
24.63	3.61	25
25.28	3.52	65
25.62	3.47	29
26.60	3.35	8
28.00	3.18	5
28.49	3.13	6
30.16	2.96	5
31.81	2.81	5
32.97	2.71	7
33.91	2.64	6
34.10	2.63	5

形式C之TGA展示約18.2%重量損失，直至270℃。參見圖 8。在DSC熱分析圖中在約224.2℃下觀測到一個熱事件。參見圖 8。鹽形式C在25℃下之動態蒸氣吸附展示，固體自5%至95%相對濕度吸收約0.06%水分。參見圖 9。形式C展示經由卡爾費歇爾分析約0.11%水含量。形式 D

形式D之XRPD係藉由圖 10展示，且峰清單展示於表 13中。表 13

角度，2-θ	d間距(A°)	相對強度
9.47	9.33	21
10.65	8.30	66
13.58	6.51	14
14.43	6.13	65
17.18	5.16	11
18.02	4.92	5
18.69	4.74	13
19.13	4.64	8
20.95	4.24	9
22.47	3.95	11
22.80	3.90	19
23.46	3.79	27
23.83	3.73	7
24.10	3.69	21
24.62	3.61	44
24.84	3.58	41
25.19	3.53	100
25.79	3.45	5
26.14	3.41	12
26.76	3.33	18
27.00	3.30	35
28.68	3.11	7
29.00	3.08	14
29.51	3.02	21
29.81	2.99	13
30.13	2.96	21
30.54	2.92	10
30.82	2.90	7
31.08	2.88	5
31.56	2.83	9
32.55	2.75	9
37.43	2.40	7

形式D之TGA展示約8.4%重量損失，直至180℃。參見圖 11。在DSC熱分析圖中觀測到兩個熱事件，其中第一在約120.6℃處且第二在約190.32℃處。參見圖 11。形式D展示經由卡爾費歇爾分析約2.4%至約7.4%水含量。形式 E

形式E之XRPD係藉由圖 12展示，且峰清單展示於表 14中。表 14

角度，2-θ	d間距(A°)	相對強度
6.82	12.96	43
9.65	9.16	6
11.62	7.61	48
14.08	6.29	8
15.13	5.85	36
15.43	5.74	11
15.96	5.55	64
16.75	5.29	58
17.22	5.14	31
17.64	5.02	24
18.67	4.75	5
19.44	4.56	42
19.44	4.56	42
20.56	4.32	59
22.00	4.04	25
22.32	3.98	48
22.74	3.91	18
23.40	3.80	71
23.78	3.74	86
25.36	3.51	6
25.95	3.43	100
26.30	3.39	27
27.36	3.26	52
27.82	3.20	7
29.24	3.05	6
29.71	3.00	11
30.02	2.97	8
31.04	2.88	24
31.77	2.81	5
32.25	2.77	26
33.03	2.71	9
36.03	2.49	10
36.60	2.45	5
38.17	2.36	5

形式E之TGA展示約4.4%重量損失，直至100℃。參見圖 13。在DSC熱分析圖中觀測到四個熱事件，其中第一在約112.3℃處、第二在約156.1℃處、第三在約160.4℃處及第四在約219.6℃處。參見圖 13。鹽形式E在25℃下之動態蒸氣吸附展示，固體自5%至95%相對濕度吸收約1.3%水分。參見圖 14。形式E展示經由卡爾費歇爾分析約5.7%水含量。形式 (D-1)

形式(D-1)之XRPD係藉由圖 27展示，且峰清單展示於表 15中。表 15

角度，2-θ	相對強度
8.1	12
9.5	37
10.7	83
14.5	62
15.0	35
15.6	35
21.0	36
24.4	55
25.2	100

形式D-1之TGA展示約2.1%重量損失直至115℃、約5.2%重量損失直至206℃及約7.4%重量損失直至290℃。參見圖 28。在DSC熱分析圖中觀測到四個熱事件，其中第一在約194.4℃處、第二在約208.9℃處、第三在約235.8℃處及第四在約276.6℃處。參見圖 29。鹽形式D-1在25℃下之動態蒸氣吸附展示，固體自5%至95%相對濕度吸收約2.8%水分。參見圖 30。形式D-1展示經由卡爾費歇爾分析約1.5%水含量。形式 D-2

形式D-2之XRPD係藉由圖 31展示，且峰清單展示於表 16中。表 16

角度，2-θ	相對強度
8.1	10
9.5	9
10.7	100
14.5	60
24.2	13
25.2	11

形式D-2之TGA展示約2.2%重量損失直至138℃、約7.5%重量損失直至206℃及約7.1%重量損失直至290℃。參見圖 32。在DSC熱分析圖中觀測到兩個熱事件，其中第一在約208.6℃處且第二在約277.8℃處。參見圖 33。鹽形式D-2在25℃下之動態蒸氣吸附展示，固體自2%至95%相對濕度吸收約1.1%水分。參見圖 34。形式G展示經由卡爾費歇爾分析約7.36%水含量。形式 I

形式I之XRPD係藉由圖 35展示，且峰清單展示於表 17中。表 17

角度，2-θ	相對強度
8.0	100
10.8	53
13.8	40
15.0	36
16.0	35
16.7	40
25.2	56

形式I之TGA展示約4.3%重量損失直至141℃及約19.4%重量損失直至297℃。參見圖 36。在DSC熱分析圖中觀測到兩個熱事件，其中第一在約65.7℃處且第二在約180.7℃處。參見圖 37。鹽形式I在25℃下之動態蒸氣吸附展示，固體自2%至95%相對濕度吸收約10.5%水分。參見圖 38.形式I展示經由卡爾費歇爾分析約1.1%至約3.3%水含量。形式 H

形式H之XRPD係藉由圖 39展示，且峰清單展示於表 18中。表 18

角度，2-θ	相對強度
4.7	37
6.9	100
7.9	37
10.1	67
11.5	16
12.1	20
14.9	39
15.6	35
16.6	62
17.2	33
17.6	37
19.2	50
19.7	66
21.3	11
22.0	23
23.1	41
23.4	32
24.1	24
24.5	74
25.1	53
25.3	63
26.5	87
27.6	40
28.2	46
29.1	15
30.0	14
30.5	15
33.0	26

形式H之TGA展示4.2 ± 0.5 %重量損失直至100 ºC ± 2 ℃及7.7 ± 0.5 %重量損失自200 ºC ± 2 ℃。參見圖 41。在DSC熱分析圖中觀測到兩個熱事件，其中第一在約126℃處且第二在約206℃處。參見圖 40。形式 F

形式F之XRPD係藉由圖 42展示，且峰清單展示於表 19中。表 19

角度，2-θ	d-間距 [Å]	高度[cts]
4.803	18.39879	95.38
9.6415	9.17359	149.53
10.3254	8.56748	69.04
11.3339	7.80728	298.9
12.3273	7.18029	75.35
14.5135	6.10326	99.62
15.1267	5.85719	28.41
16.255	5.45308	36.77
16.707	5.30655	46.62
17.7704	4.99133	84.85
18.2069	4.87264	109.55
18.4813	4.80091	87.18
19.3366	4.59043	270.95
19.8434	4.47434	33.12
20.2015	4.39582	179.95
21.2997	4.17158	36
21.8275	4.07191	85.94
22.8402	3.89359	560.83
23.9822	3.71071	90.07
27.5361	3.23934	90.95

形式F之TGA展示0.03 ± 0.01%重量損失直至200ºC ± 2℃。參見圖 43。在DSC熱分析圖中在約217℃下觀測到一個熱事件。參見圖 43。形式 G

形式G之XRPD係藉由圖 44展示，且峰清單展示於表 20中。表 20

角度，2-θ	d-間距[Å]	高度[cts]
5.705	15.49164	69.63
7.1884	12.29776	237.91
7.7306	11.43636	622.59
11.2797	7.84471	49.5
16.7522	5.29234	86.6
18.3075	4.84609	146.87
20.0557	4.42745	13.25

形式G之TGA展示3.428 ± 0.01%重量損失直至110 ºC ± 2 ℃，及2.797 ± 0.01%重量損失直至170 ºC ± 2 ℃。參見圖 45。在DSC熱分析圖中觀測到三個熱事件，其中第一在約63℃處、第二在約138℃處及第三在約202℃處。參見圖 45。形式 J

形式J之XRPD係藉由圖 46展示，且峰清單展示於表 21中。表 21

角度，2-θ	d-間距 [Å]	高度 [cts]	相對強度[%]
5.1321	17.2053	749.64	31.06
7.7804	11.35387	60.03	2.49
8.9391	9.88461	40.9	1.69
10.6589	8.29325	323.1	13.39
12.6731	6.97933	49.06	2.03
14.7212	6.01263	151.99	6.3
14.9518	5.9204	1286.21	53.29
15.6107	5.67196	2099.53	86.99
16.6506	5.32	612.95	25.4
17.165	5.16171	64.25	2.66
18.0128	4.92063	411.49	17.05
19.2007	4.61879	141.85	5.88
19.7146	4.49954	449.09	18.61
20.4175	4.3462	172.84	7.16
20.5818	4.31188	2010.62	83.31
20.7	4.28751	103.13	4.27
21.0716	4.21274	1415.23	58.64
21.4472	4.13981	467.11	19.35
21.6853	4.09489	385.94	15.99
21.855	4.06346	222.4	9.21
22.004	4.0363	278.02	11.52
22.7809	3.90037	394.74	16.36
22.931	3.87517	126.5	5.24
24.1411	3.68359	2413.45	100
24.2881	3.66164	1171.44	48.54
24.7069	3.60051	1918.53	79.49
25.394	3.50462	444.69	18.43
25.7437	3.45781	404.09	16.74
26.3294	3.38219	273.95	11.35
27.1802	3.27823	137.82	5.71
27.4242	3.24961	340.23	14.1
28.8252	3.09478	196.92	8.16
29.2573	3.05005	186.97	7.75
29.3837	3.03721	771.96	31.99
29.5099	3.02452	512.48	21.23
29.6735	3.00821	108.45	4.49
29.8487	2.99095	868.33	35.98
30.3475	2.94291	252.27	10.45
30.7593	2.90444	96.05	3.98
31.2081	2.8637	400.86	16.61
32.0865	2.78728	41.61	1.72
33.397	2.68084	160.7	6.66
34.4119	2.60406	111.15	4.61
35.9692	2.49481	48.32	2
36.5006	2.45969	32.24	1.34
37.8346	2.37598	34.21	1.42
39.453	2.28216	164.04	6.8

形式J之TGA展示0.92 ± 0.05%重量損失直至250 ºC ± 2 ℃。參見圖 47。在DSC熱分析圖中觀測到兩個熱事件，其中第一在約76℃處且第二在約229℃處。參見圖 47。形式 K

形式K之XRPD係藉由圖 48展示，且峰清單展示於表 22中。表 22

角度，2-θ	d-間距 [Å]	高度 [cts]	相對強度[%]
7.1909	12.29341	1251.6	100
9.5397	9.27128	59.6	4.76
10.5594	8.37811	56.8	4.54
11.9221	7.42338	15.38	1.23
12.5314	7.06379	34.07	2.72
13.9578	6.34496	132.33	10.57
14.3143	6.18772	54.48	4.35
14.8965	5.94717	10.26	0.82
15.1958	5.8307	8.43	0.67
16.3006	5.43794	31.42	2.51
17.3742	5.10425	62.99	5.03
19.2591	4.60874	24.46	1.95
20.1401	4.40908	54.46	4.35
20.7519	4.28045	14.12	1.13
22.3103	3.98486	30.97	2.47
22.9374	3.87732	25.77	2.06
23.8442	3.73187	38.36	3.07
25.1572	3.54	32.13	2.57
25.9736	3.43055	289.08	23.1
26.9841	3.30434	231.57	18.5
29.1532	3.06324	8.39	0.67
30.5785	2.92362	19.08	1.52
35.9155	2.50048	7.19	0.57
38.4238	2.34283	7.21	0.58
39.7718	2.26648	24.26	1.94

形式K之TGA展示10.06 ± 0.05%重量損失直至180 ºC ± 2 ℃。參見圖 49。在DSC熱分析圖中觀測到三個熱事件，其中第一在約55℃處、第二在約234℃處及第三在約284℃處。參見圖 49。形式 C-1

形式C-1之XRPD係藉由圖 50展示，且峰清單展示於表 23中。表 23

角度，2-θ	高度 [cts]
8.174	115.309
12.590	38.2786
13.315	263.964
13.782	37.8077
14.993	328.056
16.356	33.3363
16.667	42.7000
17.234	38.5167
17.553	150.485
18.172	51.8405
19.458	41.2461
20.605	738.406
21.089	51.8355
21.453	90.0186
22.326	171.235
22.557	255.012
23.032	94.2370
23.716	30.9270
24.138	53.6594
24.445	65.5132
24.647	126.915
25.268	858.825
25.597	359.693
26.599	82.5584
27.985	31.5329
28.448	29.6709
31.779	51.0699
32.603	17.1365
36.646	44.7609
37.998	23.8395

形式I之TGA展示約17.4%重量損失，直至275℃。參見圖 52。在DSC熱分析圖中觀測到一個熱事件，其中第一在約218.76℃下。參見圖 52。鹽形式之動態蒸氣吸附。參見圖 53。

儘管已描述多個實施例，但本揭示案之範疇應由所附申請專利範圍定義，且不由已藉助於實例表示之特定實施例定義。貫穿本申請案所引用之所有參考文獻(包括文獻參考、頒予之專利、公開之專利申請案及同在申請中之專利申請案)之內容在此以全文引用之方式明確地併入本文中。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語與一般熟悉此項技術者通常已知之含義一致。

圖 1描繪化合物 1之結晶半水合物半硫酸鹽形式A之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

圖 2描繪化合物 1之結晶半水合物半硫酸鹽形式A的組合之熱解重量分析(TGA)熱分析圖及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 3描繪化合物 1之結晶半水合物半硫酸鹽形式A之動態蒸氣吸附(DVS)等溫線。

圖 4描繪化合物 1之結晶磷酸鹽形式B之X射線粉末繞射圖。

圖 5描繪化合物 1之結晶磷酸鹽形式B的組合之熱解重量分析(TGA)熱分析圖及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 6描繪結晶磷酸鹽形式B之動態蒸氣吸附(DVS)等溫線。

圖 7描繪化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式C之X射線粉末繞射圖。

圖 8描繪化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式C的組合之熱解重量分析(TGA)熱分析圖及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 9描繪化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式C之動態蒸氣吸附(DVS)等溫線。

圖 10描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式D之X射線粉末繞射圖。

圖 11描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式D的組合之熱解重量分析(TGA)熱分析圖及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 12描繪化合物 1之結晶游離鹼單水合物形式E之X射線粉末繞射圖。

圖 13描繪化合物 1之結晶游離鹼單水合物形式E的組合之熱解重量分析(TGA)熱分析圖及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 14描繪化合物 1之結晶游離鹼單水合物形式E之動態蒸氣吸附(DVS)等溫線。

圖 15描繪展示化合物 1之形式B及C在pH為2、4.5及6.8下之pH溶解度曲線的圖。

圖 16描繪在表1中之各時間戳獲取之化合物 1之形式B之固體殘餘物的X射線粉末繞射圖之重疊。

圖 17描繪在表3中之各時間戳獲取之化合物 1之形式C之固體殘餘物的X射線粉末繞射圖之重疊。

圖 18描繪展示化合物 1之形式B及C在生物相關介質中之溶解度曲線的圖。

圖 19描繪在表4中之各時間戳獲取之化合物 1之形式B之固體殘餘物的X射線粉末繞射圖之重疊。

圖 20描繪在表5中之各時間戳獲取之化合物 1之形式C之固體殘餘物的X射線粉末繞射圖之重疊。

圖 21A描繪在經口(PO)劑量之游離鹼單水合物形式E之後化合物 1之平均血漿濃度-時間概況。

圖 21B描繪在PO劑量之游離鹼單水合物形式E (未經研磨)之後化合物 1之平均血漿濃度-時間概況。

圖 22A描繪在PO劑量之形式B之後化合物 1之平均血漿濃度-時間概況。

圖 22B描繪在PO劑量之形式C之後化合物 1之平均血漿濃度-時間概況。

圖 23A描繪在PO劑量之形式A之後化合物 1之平均血漿濃度-時間概況。

圖 23B描繪在PO劑量之化合物 1之調配物(具有PVPVA及35%負載之化合物 1之SDD)之後化合物 1之平均血漿濃度-時間概況。

圖 24A描繪在PO劑量之化合物 1之調配物(具有HPMC-AS及35%負載之化合物 1之SDD)之後化合物 1之平均血漿濃度-時間概況。

圖 24B描繪展示形式A、B、C及E之水溶解度的圖。

圖 25A描繪形式A、B、C及E之溶解度。

圖 25B描繪包含非晶形化合物 1之兩種調配物的穩定性。

圖 26描繪包含非晶形化合物 1之調配物的X射線粉末繞射圖。

圖 27描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式D-1之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

圖 28描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式D-1之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

圖 29描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式D-1之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 30描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式D-1之動態蒸氣吸附(DVS)等溫線。

圖 31描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式D-2之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

圖 32描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式D-2之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

圖 33描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式D-2之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 34描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式D-2之動態蒸氣吸附(DVS)等溫線。

圖 35描繪化合物 1之結晶L-酒石酸鹽形式I之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

圖 36描繪化合物 1之結晶L-酒石酸鹽形式I之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

圖 37描繪化合物 1之結晶L-酒石酸鹽形式I之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 38描繪化合物 1之結晶L-酒石酸鹽形式I之動態蒸氣吸附(DVS)等溫線。

圖 39描繪化合物 1之結晶半水合物半硫酸鹽形式H之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

圖 40描繪化合物 1之結晶半水合物半硫酸鹽形式H之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 41描繪化合物 1之結晶半水合物半硫酸鹽形式L之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

圖 42描繪化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式F之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

圖 43描繪化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式F的組合之熱解重量分析(TGA)熱分析圖及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 44描繪化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式G之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

圖 45描繪化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式G的組合之熱解重量分析(TGA)熱分析圖及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 46描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式J之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

圖 47描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式J的組合之熱解重量分析(TGA)熱分析圖及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 48描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式K之X射線粉末繞射圖(XRPD)。

圖 49描繪化合物 1之結晶鹽酸鹽形式K的組合之熱解重量分析(TGA)熱分析圖及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 50描繪化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式C-1之X射線粉末繞射圖。

圖 51描繪化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式C-1之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。

圖 52描繪化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式C-1之熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

圖 53描繪化合物 1之結晶DL-酒石酸鹽形式C-1之動態蒸氣吸附(DVS)等溫線。

Claims

一種具有以下結構式之化合物 1之半硫酸鹽的結晶形式：。
如請求項1之結晶形式，其中該化合物 1之半硫酸鹽為溶劑合物。
如請求項1或2之結晶形式，其中該化合物 1之半硫酸鹽為水合物。
如請求項1至3中任一項之結晶形式，其中該化合物 1之半硫酸鹽為具有以下結構式之半水合物：。
如請求項1至4中任一項之結晶形式，其中該化合物 1之半硫酸鹽半水合物鹽之水分含量為約1%至約3%，如藉由卡爾費歇爾滴定法(Karl-Fischer titration)所量測。
如請求項1至5中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式A，其特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.8 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)。
如請求項1至6中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式A，其特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.8 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)。
如請求項1至7中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式A，其特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.8 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)。
如請求項1至8中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式A，其特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.8 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)。
如請求項1至9中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式A，其特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：9.8 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、18.4 ^o(± 0.2°)、22.8 ^o(± 0.2°)、23.3 ^o(± 0.2°)及28.6 ^o(± 0.2°)。
如請求項1至10中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式A，其特徵在於具有與圖1中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。
如請求項1至5中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式H，其特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：6.9 ^o(± 0.2°)、10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)。
如請求項1至5及12中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式H，其特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：6.9 ^o(± 0.2°)、10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)。
如請求項1至5及12至13中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式H，其特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：6.9 ^o(± 0.2°)、10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)。
如請求項1至5及12至14中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式H，其特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：6.9 ^o(± 0.2°)、10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)。
如請求項1至5及12至15中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式H，其特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：6.9 ^o(± 0.2°)、10.1 ^o(± 0.2°)、16.6 ^o(± 0.2°)、19.2 ^o(± 0.2°)、19.7 ^o(± 0.2°)、24.5 ^o(± 0.2°)及26.5 ^o(± 0.2°)。
如請求項1至5及12至16中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式H，其特徵在於具有與圖39中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。
一種具有以下結構式之化合物 1之磷酸鹽的結晶形式：。
如請求項18之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式B，其特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項18或19之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式B，其特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項18至20中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式B，其特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項18至21中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式B，其特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項18至22中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式B，其特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項18至23中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式B，其特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.2 ^o(± 0.2°)、13.4 ^o(± 0.2°)、13.6 ^o(± 0.2°)、14.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.3 ^o(± 0.2°)及21.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項18至24中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式B，其特徵在於具有與圖4中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。
一種具有以下結構式之化合物 1之酒石酸鹽的結晶形式：。
如請求項26之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式C，其特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或請求項27之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式C，其特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。
如請求項26至28中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式C，其特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。
如請求項26至29中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式C，其特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。
如請求項26至30中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式C，其特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。
如請求項26至31中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式C，其特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.1 ^o(± 0.2°)、13.3 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、22.6 ^o(± 0.2°)及25.3 ^o(± 0.2°)。
如請求項26至32中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式C，其特徵在於具有與圖7中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。
如請求項26之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式F，其特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或請求項34之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式F，其特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或34至35中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式F，其特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或34至36中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式F，其特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或34至37中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式F，其特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或34至38中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式F，其特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：4.8 ^o(± 0.2°)、9.6 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、14.5 ^o(± 0.2°)、18.2 ^o(± 0.2°)、19.3 ^o(± 0.2°)、20.2 ^o(± 0.2°)及22.8 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或34至39中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式F，其特徵在於具有與圖42中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。
如請求項26之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式G，其特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或請求項41之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式G，其特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或41至42中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式G，其特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或41至43中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式G，其特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或41至44中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式G，其特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或41至44中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式G，其特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：5.7 ^o(± 0.2°)、7.2 ^o(± 0.2°)、7.7 ^o(± 0.2°)、11.3 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、18.3 ^o(± 0.2°)及20.1 ^o(± 0.2°)。
如請求項26或41至46中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式G，其特徵在於具有與圖44中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。
一種具有以下結構式之化合物 1之酒石酸鹽的結晶形式：。
如請求項48之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式I，其特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.0 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。
如請求項48或請求項49之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式I，其特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.0 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。
如請求項48至50中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式I，其特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.0 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。
如請求項48至51中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式I，其特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.0 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。
如請求項48至52中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式I，其特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：8.0 ^o(± 0.2°)、10.8 ^o(± 0.2°)、13.8 ^o(± 0.2°)、15.0 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.7 ^o(± 0.2°)及25.2 ^o(± 0.2°)。
如請求項48至53中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式H，其特徵在於具有與圖35中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。
一種具有以下結構式之化合物 1之鹽酸鹽的結晶形式：。
如請求項55之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式D，其特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.6 ^o(± 0.2°)、14.4 ^o(± 0.2°)、24.6 ^o(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。
如請求項55至56中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式D，其特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.6 ^o(± 0.2°)、14.4 ^o(± 0.2°)、24.6 ^o(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。
如請求項55至57中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式D，其特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.6 ^o(± 0.2°)、14.4 ^o(± 0.2°)、24.6 ^o(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。
如請求項55至58中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式D，其特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.6 ^o(± 0.2°)、14.4 ^o(± 0.2°)、24.6 ^o(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。
如請求項55至59中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式D，其特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：10.6 ^o(± 0.2°)、14.4 ^o(± 0.2°)、24.6 ^o(± 0.2°)、24.8 ^o(± 0.2°)、25.2 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。
如請求項55至60中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式D，其特徵在於具有與圖10或圖27或圖31中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。
如請求項55之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式J，其特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)、24.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)。
如請求項55或請求項62之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式J，其特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)、24.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)。
如請求項55或62至63中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式J，其特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)、24.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)。
如請求項55或62至64中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式J，其特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)、24.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)。
如請求項55或62至65中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式J，其特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：15.0 ^o(± 0.2°)、15.6 ^o(± 0.2°)、20.4 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、21.1 ^o(± 0.2°)、24.1 ^o(± 0.2°)及24.7 ^o(± 0.2°)。
如請求項55或62至66中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式J，其特徵在於具有與圖46中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。
如請求項55之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式K，其特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：7.2 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。
如請求項55或請求項68之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式K，其特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：7.2 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。
如請求項55或68至69中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式K，其特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：7.2 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。
如請求項55或68至70中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式K，其特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：7.2 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。
如請求項55或68至71中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式K，其特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：7.2 ^o(± 0.2°)、9.5 ^o(± 0.2°)、10.6 ^o(± 0.2°)、14.0 ^o(± 0.2°)、17.4 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.0 ^o(± 0.2°)。
如請求項55或68至72中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式K，其特徵在於具有與圖48中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。
一種具有以下結構式之化合物 1之結晶游離鹼：。
如請求項74之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式E，其特徵在於具有至少兩個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項74或75之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式E，其特徵在於具有至少三個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項74至76中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式E，其特徵在於具有至少四個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項74至77中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式E，其特徵在於具有至少五個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項74至78中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式E，其特徵在於具有至少六個選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項74至79中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式E，其特徵在於具有選自以下之2θ角度處之x射線粉末繞射峰：11.6 ^o(± 0.2°)、16.0 ^o(± 0.2°)、16.8 ^o(± 0.2°)、20.6 ^o(± 0.2°)、23.8 ^o(± 0.2°)、26.0 ^o(± 0.2°)及27.4 ^o(± 0.2°)。
如請求項74至80中任一項之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式E，其特徵在於具有與圖12中所描繪實質上相同的X射線粉末繞射圖。
一種用於製備固體分散體之方法，其包含： (a) 將如請求項1至81中任一項之化合物 1之結晶形式及聚合物溶解於溶劑中，以形成進料溶液；及 (b) 移除該溶劑，以形成該固體分散體。
如請求項82之固體分散體，其中用於製備之該化合物 1之結晶形式為如請求項1至25及55至81中任一項所定義之結晶半水合物半硫酸鹽、結晶游離鹼、結晶鹽酸鹽或結晶磷酸鹽。
如請求項82或83中任一項之方法，其中該固體分散體為噴霧乾燥分散體。
如請求項82至85中任一項之方法，其中該固體分散體包含選自基於乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯之非晶形固體中等等級(HPMCAS-MG)及聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)之聚合物。
如請求項82至85中任一項之方法，其中該溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氫呋喃(THF)、乙腈(ACN)、二氯甲烷、甲苯或其混合物。
如請求項82至86中任一項之方法，其中該溶劑為甲醇/二氯甲烷混合物。
如請求項82至87中任一項之方法，其中該固體分散體經調配為錠劑。
如請求項87或88之方法，其中該錠劑進一步包含基於乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯之非晶形固體中等等級、聚乙烯吡咯啶酮、托可索侖(tocofersolan)及聚二甲矽氧烷(simethicone)。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至81中任一項之化合物 1之結晶形式及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含非晶形化合物 1及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種用於降低有需要之個體之血液中的2,3-二磷酸甘油酸酯含量之方法，其包含使該個體之該血液與有效量之(1)如請求項1至81中任一項之化合物 1之結晶形式；或(2)如請求項90或91之醫藥組合物接觸。
一種用於治療有需要之個體之貧血的方法，其包含向該個體投與(1)如請求項1至81中任一項之化合物 1之結晶形式；或(2)如請求項90或91之醫藥組合物。
如請求項93之方法，其中該貧血為與後天丙酮酸激酶缺乏症(PKD)相關之溶血性貧血。
如請求項93之方法，其中該貧血與極低危險骨髓發育不良症候群(very low risk myelodysplastic syndrome，very low risk MDS)、低危險MDS (low risk MDS)、輕低危險MDS (lower risk MDS)及/或中等危險MDS (intermediate risk MDS)相關。
一種用於治療有需要之個體之溶血性貧血的方法，其包含向該個體投與(1)如請求項1至81中任一項之化合物 1之結晶形式；或(2)如請求項90或91之醫藥組合物。
如請求項96之方法，其中該溶血性貧血為遺傳性或先天性溶血性貧血、後天溶血性貧血或與極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS相關之貧血。
如請求項95或96之方法，其中向該個體每天投與2、5、10、15、20、25或30 mg之化合物 1。
一種用於治療有需要之個體之鐮狀細胞疾病的方法，其包含向該個體投與(1)如請求項1至81中任一項之化合物 1之結晶形式；或(2)如請求項90或91之醫藥組合物。
一種增加有需要之個體之血紅蛋白之量的方法，其包含向該個體投與(1)如請求項1至81中任一項之化合物 1之結晶形式；或(2)如請求項90或91之醫藥組合物。
一種形成如請求項1至17中任一項之結晶半硫酸鹽之方法，該方法包含使化合物 1：與H ₂SO ₄在醇溶液中反應。
如請求項101之方法，其中該醇溶液進一步包含水。
如請求項102之方法，其中醇與水之比率為約8:2 v/v。
如請求項101至103中任一項之方法，其中該醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇，或其任何組合。
如請求項101至104中任一項之方法，其中該醇為正丙醇。
一種形成如請求項18至25中任一項之結晶磷酸鹽之方法，該方法包含使化合物 1：與H ₃PO ₄在極性非質子溶液中反應。
如請求項106之方法，其中該極性非質子溶劑為丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、吡啶或四氫呋喃，或其任何組合。
如請求項106或107之方法，其中該極性非質子溶劑為二甲基亞碸。
如請求項106至108中任一項之方法，其中該方法進一步包含添加反溶劑之第二步驟。
如請求項109之方法，其中該反溶劑為醇溶液。
如請求項110之方法，其中該醇溶液進一步包含水。
如請求項111之方法，其中醇與水之比率為約8:2 v/v。
如請求項110至112中任一項之方法，其中該醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇，或其任何組合。
如請求項110至113中任一項之方法，其中該醇為乙醇。
一種形成如請求項26至47中任一項之結晶DL-酒石酸鹽之方法，該方法包含使化合物 1：與包含DL-酒石酸及至少一種極性非質子溶劑之溶液反應。
如請求項115之方法，其中該極性非質子溶劑選自丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、吡啶或四氫呋喃，或其任何組合。
如請求項115或請求項116之方法，其中該極性非質子溶劑為四氫呋喃。
如請求項115至117中任一項之方法，其中該溶劑進一步包含水。
如請求項118之方法，其中溶劑與水之比率為約99:1、約95:5、約90:10、約80:20或約60:40 v/v。
如請求項119之方法，其中溶劑與水之比率為約95:5 v/v。
一種形成如請求項48至54中任一項之結晶L-酒石酸鹽之方法，該方法包含使化合物 1：與包含L-酒石酸之溶液在溶液中反應。
如請求項121之方法，其中溶液包含L-酒石酸、水及醇。
如請求項122之方法，其中該溶液包含醇與水之比率為約99:1、約95:5、約90:10、約80:20或約60:40 v/v。
如請求項122及123之方法，其中該溶液包含醇與水之比率為約95:5 v/v。
如請求項122至124中任一項之方法，其中該醇係選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇、丙二醇、乙二醇、三級戊醇、二乙二醇、正戊醇、苯甲醇或環己醇，或其任何組合。
如請求項125之方法，其中該醇為乙醇。
一種形成如請求項55至73中任一項之結晶鹽酸鹽之方法，該方法包含使化合物 1：與包含鹽酸及至少一種極性非質子溶劑之溶液反應。
如請求項127之方法，其中該極性非質子溶劑選自丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、吡啶或四氫呋喃，或其任何組合。
如請求項127或請求項128之方法，其中該極性非質子溶劑為四氫呋喃。
一種用於治療患有極低危險MDS、低危險MDS、輕低危險MDS及/或中等危險MDS之個體之與後天丙酮酸激酶缺乏症相關之貧血的方法，其包含向該個體投與(1)如請求項1至81中任一項之化合物 1之結晶形式；或(2)如請求項90或91之醫藥組合物。
如請求項130之方法，其中該貧血為溶血性貧血。
如請求項130或請求項131之方法，其中向該個體每天投與2、5、10、15、20、25或30 mg之化合物 1。
如請求項99之方法，其中向該個體每天投與2、5、10、15、20、25或30 mg之化合物 1。