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TW202509012A - 結晶型態之（ｓ）－６－氯－２，３，４，９－四氫－１ｈ－咔唑－１－甲醯胺之新的多晶形 - Google Patents

結晶型態之（ｓ）－６－氯－２，３，４，９－四氫－１ｈ－咔唑－１－甲醯胺之新的多晶形 Download PDF

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TW202509012A
TW202509012A TW113117898A TW113117898A TW202509012A TW 202509012 A TW202509012 A TW 202509012A TW 113117898 A TW113117898 A TW 113117898A TW 113117898 A TW113117898 A TW 113117898A TW 202509012 A TW202509012 A TW 202509012A
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TW
Taiwan
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sls
polymorph
crystalline form
crystalline
degrees
Prior art date
Application number
TW113117898A
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English (en)
Inventor
蘇菲 弗羅爾利奇
尼可拉斯 泰森
Original Assignee
列支敦斯登商Ａｏｐ孤兒藥智慧財產股份有限公司
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Filing date
Publication date
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    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
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Abstract

本發明提供結晶型態之式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)， 其中該結晶型態之( S)-SLS為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有包含下列2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) 10.8、13.5、21.7和23.8度(多晶形G)， b) 6.7、12.6、13.4和18.5度(多晶形H)，及 c) 11.2、13.0、16.3和21.9度(多晶形K)。

Description

結晶型態之(S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺之新的多晶形
本發明提供結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的新穎多晶形。此外，本發明提供( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的新穎結晶溶劑合物以及其製備方法 。
式(I)之化合物 6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-l-甲醯胺， (I)， 也稱為Selisistat或EX-527 (CAS-Nr. 49843-98-3)係從WO 2005/026112 A2已知其具有抗SIRT1活性，且因此可用於製備用於可受益於抑制SIRT1之任何病況的藥物。該等病況可包括(例如)癌症、代謝性疾病諸如代謝症候群、I型糖尿病或II型糖尿病、肥胖、血脂異常、高脂血症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、至少部分由聚麩醯胺聚集引起的神經退化性疾病，諸如杭丁頓氏症、脊髓延髓性肌肉萎縮症(spinalbulbar muscular atrophy，SBMA或甘迺迪氏症)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症(dentatorubro-pallidoluysian atrophy，DRPLA)、1型脊髓小腦性失調症(spinocerebellar ataxia 1，SCA1)、2型脊髓小腦性失調症(SCA2)、Machado-Joseph 疾病(Machado-Joseph disease，MJD；SCA3)、6型脊髓小腦性失調症(SCA6)、7型脊髓小腦性失調症(SCA7)、和12型脊髓小腦性失調症(SCA12)。
外消旋型態之Selisistat(在下文中亦稱為「 rac-SLS」)以及外消旋Selisistat的多晶形之合成已描述於WO 2013/057258 A1中。
分子具有與醯胺官能性相鄰的不對稱碳原子，且因此以兩種鏡像異構物的型態存在，即式( S-I)之( R)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-l-甲醯胺和( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-l-甲醯胺， ( S-I)， 在下文中亦稱為「( S)-SLS」。
雖然已知Selisistat的鏡像異構型態關於彼等SIRT1活性存在顯著差異，但目前的臨床試驗是使用Selisistat兩種鏡像異構物的外消旋混合物進行。迄今為止，鏡像純( S)-Selisistat僅以非晶(amorphous)型態提供且只能用手性高壓液相層析法(HPLC)以有限的量製備。
本發明之一目的因此為提供新型態的( S)-Selisistat，特別是提供適合於醫藥目的且可以大規模方便地製備之新型態的( S)-Selisistat。根據下列本發明的說明、實例和申請專利範圍，本發明的進一步的目的將變得清晰。
在第一態樣中，本發明關於結晶型態之式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)的多晶形。
在第二態樣中，本發明提供一種組成物，其包含根據本發明第一態樣之( S)-SLS的多晶型態且進一步包含( S)-SLS的任何其他固態型態。
在第三態樣中，本發明提供根據本發明第一態樣之( S)-SLS的多晶型態或根據本發明第二態樣之組成物，其用作藥物，特別是用於預防或治療與SIRT1有關的疾病或病況。
在第四態樣中，本發明提供根據本發明第一態樣之( S)-SLS的多晶型態或根據本發明第二態樣之組成物用於製備醫藥組成物之用途。
在第五態樣中，本發明關於一種醫藥組成物，其包含根據第一態樣之( S)-SLS的多晶型態或根據本發明第二態樣之組成物和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
在又進一步態樣中，本發明提供(S)-SLS的溶劑合物以及製備如本文所揭示之( S)-SLS的多晶型態和溶劑合物之方法。
在第一態樣中，本發明提供結晶型態之式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS) ( S-I)， 其中結晶型態之( S)-SLS為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有包含下列的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) 10.8、13.5、21.7和23.8度(多晶形G)， b) 6.7、12.6、13.4和18.5度(多晶形H)，或 c) 11.2、13.0、16.3和21.9度(多晶形K)。
根據此第一態樣，本發明提供結晶式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的三種固體和結晶多晶型態，即如上述a)項所列之第一多晶形且本文亦稱為「多晶形G」，如上述b)項所列之第二多晶形且本文亦稱為「多晶形H」，以及如上述c)項所列之第三多晶形且本文亦稱為「多晶形K」。
更具體地說，根據此第一態樣，本發明關於結晶型態之式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)， 其中結晶型態之( S)-SLS為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有包含下列之2θ角度值(具有+/- 0.2度的偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) 10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6度(多晶形G)， b) 6.7、12.6、13.4、18.5、21.8、24.9和26.9度(多晶形H)，及 c) 8.1、11.2、13.0、16.3、21.9、22.6和24.3度(多晶形K)。
如本文所揭示的( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)之第一多晶形(多晶形G)可如下述進一步所述(參見實例1)製備且亦已以白色晶體的型態示性。X-射線粉末繞射分析(「XRPD」或「粉末X-射線繞射分析，「PXRD」在本文中同義使用)於10.8、13.5、21.7和23.8度的2θ(2θ)角度值顯示顯著的訊號，或換句話說為反射(當在20℃至30℃(更特別是20℃至25℃)之溫度範圍下使用具有0.15406 nm之波長的Cu-K α輻射測量時，具有+/- 0.2度或更特別是0.1度之偏差；分析的詳情參見實例2.1)。
本文所使用關於粉末X-射線繞射之術語「反射」，意指X-射線繞射圖中的峰，其由固體材料中之平行的原子平面散射之X-射線在某些繞射角(布拉格角(Bragg angles))的建設性干擾(constructive interference)引起，其以長程位置順序之有序且和重複的模式分佈。該類固體材料係分類為結晶材料或，如本文所用，「結晶型態(in crystalline form)」，而非晶材料(amorphous material)係定義為固體材料，其缺乏長程有序(long-range order)且僅顯示短程有序(short-range order)，因此導致廣泛的散射。根據文獻，長程序化例如延伸約100至1000個原子，而短程有序僅延伸幾個原子(參見"Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization of Materials' by Vitalij K. Pecharsky and Peter Y. Zavalij, Kluwer Academic Publishers, 2003, page 3)。
在一些實施態樣中，當如上所述測量時，( S)-SLS的第一多晶形(多晶形G)顯示於10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6度之2θ角度值的顯著的訊號或反射。更具體地說，( S)-SLS的第一多晶形(多晶形G)顯示於實質上如表1中所列之2θ角度值(參見實例2.1)和如圖1中所述之XRPD繞射圖中所示的訊號或反射。
如本文所揭示之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)的第二多晶形(多晶形H)可如下文進一步所述製備(參見實例5)且亦已以白色晶體的型態示性。X-射線粉末繞射分析顯示於6.7、12.6、13.4和18.5度之2θ角度值(當在20℃至30℃(特別是20℃至25℃)之溫度範圍下使用具有0.15406之波長的Cu-K α輻射測量時，具有+/- 0.2度或更佳為0.1度之偏差；分析的詳情參見實例2.1)之顯著的訊號，或換句話說為反射。
在一些實施態樣中，當如上所述測量時，( S)-SLS的第二多晶形(多晶形H)顯示於6.7、12.6、13.4、18.5、21.8、24.9和26.9度之2θ角度值之顯著的訊號或反射。更具體地說，( S)-SLS的第二多晶形(多晶形H)顯示於實質上如表3中所列(參見實例6.1)之2θ角度值和如圖6中所述之XRPD繞射圖中所示的訊號或反射。
如本文所揭示之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)的第三多晶形(多晶形K)可如下文進一步所述製備(參見實例3)且亦已以白色晶體的型態示性。當在20℃至30℃(特別是20℃至25℃)之溫度範圍下使用具有0.15406之波長的Cu-K α輻射測量時，X-射線粉末繞射分析顯示於11.2、13.0、16.3和21.9度(具有+/- 0.2度或更佳地0.1度之偏差)的2θ角度值之顯著的訊號，或換句話說為反射；分析的詳情參見實例2.1)。
在一些實施態樣中，當如上所述測量時，( S)-SLS的第三多晶形(多晶形K)顯示於8.1、11.2、13.0、16.3、21.9、22.6和24.3度之2θ角度值的顯著訊號或反射。更具體地說，( S)-SLS的第二多晶形(多晶形H)顯示於實質上如表2中所列之2θ角度值(參見實例4.1)和如圖4中所述之XRPD繞射圖中所示的訊號或反射。
已藉由 1H-核磁共振( 1H-NMR)進一步分析本發明之( S)-SLS的多晶形。本發明的所有三種多晶形之 1H-NMR光譜係使用包含約5至約10 mg的各個多晶形在約0.7 mL氘化二甲亞碸(deuterated dimethylsulfoxide，DMSO-d6)中之稀溶液記錄(使用Varian Mercury 400 MHz 光譜儀，配備5 mm的寬頻探頭ATB 1H/19F/X)。三種多晶形之 1H-NMR光譜全部與外消旋Selesistat之 1H-NMR光譜(參見圖2，三種多晶形G之 1H-NMR光譜)相同且顯示没有殘餘的有機溶劑或其他有機化合物。
本發明之( S)-SLS的多晶形已進一步以微差掃描熱量法(DSC)示性，其中將對應樣品以約10℃/min之速率從25℃加熱至約300℃(詳情參見實例2.3、4.3和6.3)。對應光譜係描述於圖3(多晶形G)、圖5(多晶形K)和圖7(多晶形H)中。
多晶形G之DSC光譜(參見圖3)顯示在從約160℃至約170℃(特別是從約165或166℃至約169℃)之範圍內的吸熱峰，開始於約167℃，特別是167.1℃和於168.7℃之峰。對應熔化焓(ΔH)測定為-92.6 J/g (計算為吸熱峰之曲線下面積並標準化為樣品重量)。
多晶形K之DSC光譜(參見圖5)顯示在從約150℃至約175℃(特別是從約160或165℃至約170℃)之範圍內的吸熱峰，開始於約167℃，特別是167.3℃和於170.2℃之峰。對應熔化焓(ΔH)測定為-64.6 J/g (計算為吸熱峰之曲線下面積並標準化為樣品重量)。在此情況下，初始吸熱事件之後是在約173℃開始的放熱事件，接著是的第二個吸熱峰，開始於約184℃。
多晶形H之DSC光譜(參見圖7)顯示在從約150℃至約165℃(特別是從約155或160℃至約165℃)之範圍內的吸熱峰，開始於約162℃，特別是162.1℃和於164.2℃之峰。在此情況下，初始吸熱事件之後是在約166℃開始的放熱事件，接著是第二個吸熱峰，開始於約185℃。
因此，在一進一步實施態樣中，本發明提供結晶型態之式(I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)，其中( S)-SLS之結晶型態為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有下列之熔點(開始熔化)的( S)-SLS之結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) 167℃ (多晶形G) b) 162℃ (多晶形H)，及 c) 167℃ (多晶形K)。
在又另一實施態樣中，本發明提供結晶型態之式(I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)，其中( S)-SLS的結晶型態為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有在下列之範圍內的熔化焓(ΔH)之( S)-SLS的結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) 從約- 95 J/g至約- 90 J/g (多晶形G)， b) 從約- 73 J/g至約-68 J/g (多晶形H)，及 c) 從約- 67 J/g至約– 62 J/g (多晶形K)， 或在下列之範圍內 a) 從約- 93 J/g至約- 92 J/g (多晶形G)， b) 從約- 71 J/g至約- 70 J/g (多晶形H)，及 c) 約- 65 J/g至約- 64 J/g (多晶形K)，或 下列 a) - 92.6 J/g (多晶形G)， b) - 70.2 J/g (多晶形H)，及 c) - 64.6 J/g (多晶形K)。
在進一步實施態樣中，本發明關於一種式(I)之( S)-SLS的結晶型態，其中( S)-SLS的結晶型態為( S)-SLS的結晶多晶型態其選自由下列具有包含下列之2θ角度值(具有+/- 0.2度的偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態a)和b)所組成之群組 a) 10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6 (多晶形G)，及 b) 6.7、12.6、13.4、18.5、21.8、24.9和26.9度(多晶形H)。
在進一步實施態樣中，本發明關於式(I)之( S)-SLS的結晶型態，其中(S)-SLS的結晶型態為具有包含10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態(多晶形G)。
如下述實例2、4和6中所述，如上所述之結晶( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形，特別是多晶形G、H和K不包含封閉或併入晶體結構中之大量的水或有機溶劑，除了相對於可例如與結晶材料的表面結合之各個結晶材料的總重量為至多約2.0 wt.-%或至多約1 wt.-%或至多約0.5 wt.-%之殘餘量的水或有機溶劑之外。此外，已發現如上所述之結晶( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的多晶型態，特別是多晶形G、H和K是非吸濕或，換句話說，在界定的儲存條件下不吸引或併入水。因此，在特定實施態樣中，如本文所揭示之( S)-SLS的結晶多晶型態，特別是多晶形G、H和K為無溶劑及/或非吸濕。
如上所述，已發現如本文所揭示之( S)-SLS的結晶多晶型態，特別是多晶形G、H和K在界定的儲存條件(諸如由國際醫藥法規協和會(the International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)的儲存條件)下是穩定的。更具體地說，已發現：當如下述實施例7中所述儲存在40℃+/- 2℃、75 % +/- 5 %相對濕度(RH)的合適氣候室中，( S)-SLS的多晶形G、H和K在加速ICH條件下經至少7天是穩定的。因此，在特定實施態樣中，本發明提供(S)-SLS的結晶多晶型態，特別是多晶形G、H和K，其在40℃ +/- 2℃之溫度和75% +/- 5 %之相對濕度(RH)(加速的ICH條件)下持續至少7天是穩定，其中術語「穩定」如本文所用意指至少90 wt.-%或至少95 wt.-%或至少98 wt.-%或99 wt.-%的特定多晶形保留在特定的多晶型態，而不降解或轉化成另一種多晶或非晶型態。因此，( S)-SLS的結晶多晶型態，特別是多晶形G、H和K，尤其是有用於醫藥目的和應用。
本揭示亦關於結晶型態之式(I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)的進一步多晶形(在下文中稱為「多晶形T」)。此進一步多晶形可如下進一步所述(參見實例8)製備且亦已示性為白色晶體的型態。X-射線粉末繞射分析顯示於7.2、14.4、21.7和24.1度(當在20℃至30℃(特別是20℃至25℃)之溫度範圍下使用具有0.15406之波長的Cu-K α輻射測量時，具有+/- 0.2度或更佳地0.1度之偏差；分析的詳情參見實例2.1)的2θ角度值之顯著的訊號，或換句話說為反射。對應XRPD繞射圖係描述於圖8中。
此外，本發明揭示式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)的結晶型態，其中( S)-SLS係與溶劑一起包含，且因此，以結晶溶劑合物，更佳地固體結晶溶劑合物的型態存在。
( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的第一結晶溶劑合物包含作為溶劑之丙酮(溶劑合物J)。此( S)-SLS的第一結晶溶劑合物可如下述實例10中所述製備。X-射線粉末繞射分析顯示於10.6、17.2、19.2和21.3度，更具體地說10.6、11.9、15.6、16.4、17.2、19.2、21.3和25.2度(當在20℃至30℃(特別是20℃至25℃)之溫度範圍下使用具有0.15406之波長的Cu-K α輻射測量時，具有+/- 0.2度或更佳地0.1度之偏差；分析的詳情參見實例2.1)的2θ角度值之顯著的訊號或，換句話說，反射。反射的完整列表係列於表 5中，實例11.1；對應XRPD繞射圖係描述於圖9中。
如下述實例11.2中所述在氘化二甲亞碸中記錄之 1H-NMR分析揭露約3：1的( S)-SLS對丙酮之莫耳比(參見圖10)。如實例11.3中所述之微差掃描熱量法分析顯示開始於約82℃和約106℃的寬吸熱峰寬(推測指示熱去溶劑合)，接著開始於171℃的銳吸熱峰(參見圖11)。
已發現( S)-SLS的結晶丙酮溶劑合物J在加速的ICH條件(儲存於40℃ +/-2℃、75% +/- 5%相對濕度(RH))下之穩定性測試中持續至少7天是穩定和非吸濕。
( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的第二結晶溶劑合物包含作為溶劑之二㗁烷(溶劑合物M)。( S)-SLS的此第二結晶溶劑合物可如下述實例12中所述製備。X-射線粉末繞射分析顯示於11.9、16.1、19.6和22.3度，更具體地說9.9、11.9、16.1、19.6、19.8、21.8、22.3和22.9度(當在20℃至30℃(特別是20℃至25℃)之溫度範圍下使用具有0.15406之波長的Cu-K α輻射測量時，具有+/- 0.2度或更佳地0.1度之偏差；分析的詳情參見實例2.1)的2θ角度值之顯著的訊號，或換句話說為反射。反射的完整列表係列於表 6中，實例13.1；對應XRPD繞射圖係描述於圖12中。
如下述實例13.2中所述在氘化二甲亞碸中記錄之 1H-NMR分析揭露約1：0.8莫耳比的( S)-SLS對二㗁烷(參見圖13)。如實例13.3中所述之微差掃描熱量法分析顯示開始於約80℃和約103℃的寬吸熱峰寬(推測指示熱去溶劑合)，接著開始於188℃的銳吸熱峰(參見圖14)。
( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的第三結晶溶劑合物包含作為溶劑之 N, N-二甲基甲醯胺( N, N-dimethylformamide ，DMF)(溶劑合物R)。此第三結晶溶劑合物的( S)-SLS 可如下述實例14中所述製備。X-射線粉末繞射分析顯示於10.9、11.3、17.0和17.8度，更具體地說5.6、10.9、11.3、17.0、17.3、17.8、19.2、25.6和28.1度(當在20℃至30℃(特別是20℃至25℃)之溫度範圍下使用具有0.15406之波長的Cu-K α輻射測量時，具有+/- 0.2度或更佳地0.1度之偏差；分析的詳情參見實例2.1)的2θ角度值之顯著的訊號或，換句話說，反射。反射的完整列表係列於表 7中，實例15.1；對應XRPD繞射圖係描述於圖15中。
如下述實例15.2中所述在氘化二甲亞碸中記錄之 1H-NMR分析揭露約1：0.5之( S)-SLS對 N, N-二甲基甲醯胺的莫耳比(參見圖16)。
( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的第四結晶溶劑合物包含作為溶劑之環戊酮(溶劑合物Q)。( S)-SLS的此第四結晶溶劑合物可如下述實例16中所述製備。X-射線粉末繞射分析顯示於11.1、16.9、20.6和21.0度，更具體地說4.4、11.1、16.9、19.2、20.6、21.0、22.2和23.6度的2θ角度值(當在20℃至30℃(特別是20℃至25℃)之溫度範圍下使用具有0.15406之波長的Cu-K α輻射測量時，具有+/- 0.2度或更佳地0.1度之偏差；分析的詳情參見實例2.1)之顯著的訊號，或換句話說為反射。反射的完整列表係列於表8中，實例17.1；對應XRPD繞射圖係描述於圖17中。
如下述實例17.2中所述在氘化二甲亞碸中記錄之 1H-NMR分析揭露約1：1之( S)-SLS對環戊酮的莫耳比(參見圖18)。
在第二態樣中，本發明提供一種組成物，其包含式(S-I)之( S)-SLS的結晶型態，較佳地如上所述之( S)-SLS的結晶多晶型態，更佳地如上所述之多晶形G、H或K且進一步包含基於組成物的重量為至多約20 wt.-%、10 wt.-%、5 wt.-%、4 wt.-%、3 wt.-%、2 wt.-%或1 wt.-%之( S)-SLS的任何其他固態型態。本文所使用之術語「固態型態(solid-state form)」應理解為除本文所述的多晶形以外之( S)-SLS的型態，較佳多晶形G、H和K，諸如上述所揭示之( S)-SLS的其他多晶形和溶劑合物或非晶形固體型態。
在第三態樣中，本發明提供如上所述之( S)-SLS的結晶多晶型態，較佳地如上所述之第一態樣或本發明的多晶形G、H或K，其用作藥物。就此而論，本發明亦關於本發明第一態樣之( S)-SLS的結晶多晶型態(較佳地多晶形G、H或K)在製造藥物之用途。此外，就此而論本發明亦關於一種使用本發明第一態樣之( S)-SLS的結晶多晶型態(較佳地多晶形G、H或K)作為藥物或用於治療或預防醫療病況(較佳地溫血動物或人類，特別是人類的醫療病況)之方法。
在本發明此第三態樣之特定實施態樣中，可治療或預防的醫療病況可為與sirtuin相關或由sirtuin介導的醫療病況或疾病，特別是與SIRT1相關或由SIRT1介導的醫學病症或疾病。因此，本發明亦提供如上所述之根據本發明第一態樣的式(S-I)之( S)-SLS的結晶型態或根據本發明第二態樣之組成物，其使用於預防或治療與sirtuin(例如SIRT1)相關或由其介導的疾病或病況。
在特定實施態樣中，可藉由投予本發明之化合物或組成物來治療或預防如上所述之與SIRT1相關或由SIRT1介導的疾病或醫療病況可選自癌症、代謝性疾病諸如代謝症候群、I型糖尿病或II型糖尿病、肥胖、血脂異常、高脂血症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、脊髓側索硬化症、至少部分由聚麩醯胺聚集引起的神經退化性疾病，諸如杭丁頓氏症、脊髓延髓性肌肉萎縮症(SBMA或甘迺迪氏症)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症(DRPLA)、1型脊髓小腦性失調症(SCA1)、2型脊髓小腦性失調症(SCA2)、Machado-Joseph 疾病(MJD；SCA3)、6型脊髓小腦性失調症(SCA6)、7型脊髓小腦性失調症(SCA7)、和12型脊髓小腦性失調症(SCA12)，特別是杭丁頓氏症。
在第四態樣中，本發明關於根據本發明第一態樣之式(S-I)之( S)-SLS的結晶型態，特別是( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形G、H及/或K或根據本發明第二態樣之組成物用於製備醫藥組成物之用途。
因此，在第五態樣中，本發明關於一種醫藥組成物，其包含根據如上所述的本發明第一態樣之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的結晶型態(特別是多晶形G、H及/或K或包含該( S)-SLS的結晶多晶形，較佳地於預定及/或醫藥有效量)和至少一種醫藥上可接受的賦形劑之組成物，其中本文所使用之術語「醫藥有效量」意指當投予至溫血動物或人類以治療或預防疾病時，其足以實現該疾病的治療或預防之量。
在一些實施態樣中，如上述態樣中任一者和彼等對應實施態樣中所定義的本發明之( S)-SLS的較佳地無水和非溶劑合結晶型態或包含其之組成物的預定及/或有效量可選擇在每單一劑量從約1 mg至約300 mg，或從約20 mg至約250 mg，或從約1 mg至約20 mg或從約100至約200 mg之範圍內，計算為無水和更佳地非溶劑合的結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺。
本文所使用術語「賦形劑」意指能夠或促進活性醫藥成分(諸如如本文所述的結晶多晶型態之( S)-SLS))的調配物之醫藥上可接受的輔助物質、載體或材料，呈根據通常接受的品質標準製造、儲存在常見儲存條件下和方便地投予至有其需要的個體(諸如人類患者)之組成物或劑型。就此而論，術語「醫藥上可接受的」意指其所指的化合物或混合物可用於製備醫藥組成物，其通常是安全、無毒且在生物學上或其他方面不是不要的且包括對於人類醫藥用途是可接受者。
本發明醫藥組成物中所包含之至少一種醫藥上可接受的賦形劑較佳地係選自由下列所組成之群組：如熟習該項技術者已知和(例如)如現行藥典(諸如歐洲藥典或美國藥典)所述的填料、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、及其組合。較佳地，至少一種醫藥上可接受的賦形劑係選自由下列一或多者所組成之群組：填料、黏合劑、崩解劑和潤滑劑。更佳地，至少一種醫藥上可接受的賦形劑係選自由下列所組成之群組：微晶纖維素、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及其組合。
在一些實施態樣中，本發明此態樣之包含本發明( S)-SLS的結晶多晶形(較佳地多晶形G、H及/或K，尤其是於無水和非溶劑合型態)之醫藥組成物可為固體劑型，諸如口服投予之固體劑型。該等適合於口服投予之固體劑型的實例可包含但不限於錠劑、膠囊、顆粒和口服薄膜。更佳地，口服固體劑型為錠劑或膠囊，諸如軟膠囊或硬膠囊。在硬膠囊的情況下，其可以粉末混合物或以包含( S)-SLS的顆粒或丸粒填充。視需要地，可塗布顆粒、錠劑或膠囊。
如上述實施態樣中任一者所定義的本發明之醫藥組成物可藉由標準製造方法製造，該方法為該項技術人員所熟知的，包括例如摻合、造粒(濕式或乾式造粒)、錠劑壓縮、薄膜塗布或膠囊填充和包裝。例如，錠劑可藉由混合如上述態樣中任一者和彼等對應實施態樣中所定義的本發明之( S)-SLS的結晶型態或包含其與至少一種賦形劑諸如填料、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑或其組合之組成物製備。視需要地，在壓縮之前進行造粒步驟，諸如乾式或濕式造粒步驟。錠劑核心可另外進行薄膜塗布。
根據本發明之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形可從市售式(I)之外消旋6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺開始製備。更具體地說，( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形G可如例如下述實例1中所述藉由( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺與富含鏡像異構型態的手性酒石酸衍生物之共結晶製備。作為此共結晶的產物，可如下所述將( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺與所選酒石酸衍生物之富含非鏡像異構或甚至非鏡像異構純共晶分離，和視需要地進一步以再結晶純化。可藉由用鹼處理從此富含非鏡像異構或純中間共晶分離富含鏡像異構或鏡像異構純的( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺。
因此，在另一態樣中本發明提供一種製備結晶型態之式 (S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)的方法，該結晶型態具有包含10.8、13.5、21.7和23.8，特別是10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式(多晶形G)，該方法包含下列的步驟： a) 提供在第一液體介質中的包含式(I) 之 rac-SLS和式(II)化合物的第一混合物， (II) 其中R 1、R 2、R 3、R 4和R 5可為相同或不同、可獨立地選自H、C 1-C 4-烷基、鹵素、C 1-C 4-鹵烷基，-O-C 1-C 4-烷基，和-O-C 1-C 4-鹵烷基， b) 使第一混合物曝露於 rac-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺和式(II)化合物至少部分地溶解在第一液體介質中的以形成中間溶液條件下， c) 使如步驟b)中所形成的中間溶液曝露於形成包含共晶型態之( S)-SLS和式(II)化合物的結晶中間物之固體中間體產物的條件下， d) 視需要地在第二液體介質中再結晶該共晶型態之結晶中間物以提供包含共晶型態之( S)-SLS和富含鏡像異構型態的式(II)化合物之固體中間產物，及 e) 使步如驟c)或d)中所形成的共晶型態之結晶中間物曝露於無機鹼的水溶液以提供富含鏡像異構型態的式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺。
在較佳式(II)化合物中，C 1-C 4-烷基較佳地意指具有一至四個碳原子之飽和烴取代基諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基； 鹵素較佳地意指氟、氯、溴，較佳地氟或氯，尤其是氯； C 1-C 4-鹵烷基較佳地意指具有一至四個碳原子之飽和單或多鹵化飽和烴取代基諸如三氟甲基、五氟乙基、七氟異丙基； -O-C 1-C 4-烷基較佳地意指具有經由氧原子結合的一至四個碳原子之飽和烴取代基諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基，較佳地甲氧基、異丙氧基和第三丁氧基，尤其是甲氧基；及 -O-C 1-C 4-鹵烷基較佳地意指具有經由氧原子結合的一至四個碳原子之飽和且鹵化烴取代基諸如三氟甲氧基、五氟乙氧基、七氟異丙氧基，尤其是三氟甲氧基。
在根據本發明此態樣之方法的一些實施態樣中，在式(II)化合物中，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5可為相同或不同、且可獨立地選自如上所述之H、C 1-C 4-烷基、鹵素和C 1-C 4-鹵烷基。在進一步特定實施態樣中，在式(II)化合物中，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5為H。在一較佳實施態樣中式(II)化合物為(2 R, 3 R)-(-)-二-O-4-苯甲醯基-L-酒石酸；CAS Nr. 2743-38-6，本文也稱為「(-)-DBTA」。
在又進一步實施態樣中，在式(II)化合物中，R 1、R 2、R 4和R 5為H，且R 3係選自C 1-C 4-烷基和C 1-C 4-鹵烷基，較佳地選自C 1-C 4-烷基，尤其是甲基。在一較佳實施態樣中，式(II)化合物為(2 R, 3 R)-(-)-二-O-4-甲苯甲醯基-L-酒石酸；CAS Nr. 32634-66-5，本文也稱為「(-)-DTTA」。
與式(II)之酒石酸衍生物相關的術語「富含鏡像異構型態(enantiomerically enriched form)」如本文所用意指該式(II)之酒石酸衍生物可以其純(-)-鏡像異構物的型態存在，其中兩個手性中心均為如式(II)中所述之 R-組態，或換句話說，或以式(II)之(-)-鏡像異構物與其對應(+)-鏡像異構物的非外消旋混合物的型態，其中(-)-鏡像異構物的量大於對應(+)-鏡像異構物的量。在一些實施態樣中，術語「富含鏡像異構型態的式(I)化合物」可指包含具有至少約70 % ee，或至少約80 % ee，或至少約90 % ee，諸如從約90至約99.9 % ee，或從約95至約99.8 % ee，約97至約99.7 % ee，或從約98至約99.8 % ee的鏡像異構物過量(ee)的式(II)化合物之(-)鏡像異構物的混合物。
術語「包含共晶型態之( S)-SLS和式(II)化合物的固體中間產物」或僅「共晶」如本文所指也可描述為由下列組成之結晶單相材料的固體：二或更多種不同的分子或離子化合物，特別是由( S)-SLS和式(II)化合物組成，通常按化學計量比組成，其既不是溶劑合物也不是簡單的鹽。
在進一步實施態樣中，製備如上所述之富含鏡像異構型態的( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)之方法可進一步包含下列之步驟： c1) 使如步驟b)中所形成的中間溶液曝露於形成包含( S)-SLS和式(II)化合物之共晶的固體中間產物之條件下；及 c2) 從該固體中間產物至少部分移除該第一液體介質以提供( S)-SLS和式(II)化合物之共晶。
在又一特定實施態樣中，製備如上所述之富含鏡像異構型態的( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)之方法可進一步包含下列之步驟： e1) 使該結晶中間物產物曝露於無機鹼的水溶液以提供富含鏡像異構型態的式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺，及 e2) 分離富含鏡像異構型態的式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺。
在本發明此態樣之方法的進一步實施態樣中，式(I)之 rac-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺和式(II)化合物可以約1.5：1至約2.5對1，較佳地從約1.9：1至約2.1對1之莫耳比提供於第一液體混合物中。
在特定實施態樣中，第一液體介質如使用於方法步驟a) 中及/或如根據視需要步驟d)的再結晶中所使用的第二液體介質可為有機溶劑或有機溶劑之混合物。較佳地，兩種液體介質包含有機溶劑為有機溶劑或有機溶劑之混合物，具體地說包含選自由下列所組成群組之有機溶劑：乙酸C 1-C 4烷酯諸如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸第三丁酯、乙腈、甲基異丁基酮、芳烴諸如甲苯，或其混合物。
在進一步實施態樣中，第一液體介質可包含乙酸異丁酯和乙腈或基本上由乙酸異丁酯和乙腈組成諸如約70 %至約95 % (v/v) 乙酸異丁酯和約30 %至約50 % (v/v)的乙腈之混合物(相對於最終溶劑混合物的體積)。在另外特定實施態樣中，根據步驟d)之視需要再結晶的第二液體介質可包含乙腈或基本上由乙腈組成。
在一些實施態樣中，第一液體介質的使用量可為每mmol步驟a)中使用的rac-SLS約2至約10 mL或從約5至約8 mL。
根據方法步驟b)，將第一液體混合物曝露於 rac-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺和式(II)化合物至少部分地溶解在第一液體介質中以形成中間溶液的條件下。在一些實施態樣中，例如，可將第一液體混合物加熱、攪拌或用超音波處理或兩者。然而，在較佳實施態樣中，將根據方法步驟b)之第一液體混合物加熱，較佳至選擇在從約60℃至約100℃或從約80℃至約95℃之範圍內的溫度，且進一步較佳直至觀察到rac-SLS和式(II)化合物完全溶解。如步驟b)中所形成的溶液因此可接著曝露於形成包含結晶中間產物之中間混合物的條件下，該結晶中間產物包含共晶型態之( S)-SLS和所選的式(II)之手性化合物。在特定實施態樣中，根據方法步驟c)，將如步驟b)中所形成的溶液冷卻，較佳地至在從約10℃至約30℃，或從約20℃至約25℃之範圍內的溫度以形成( S)-SLS和式(II)化合物的中間共晶。
在進一步實施態樣中，如步驟c)中所形成的共晶型態之包含( S)-SLS和式(II)化合物的結晶中間物產物包含2：1莫耳比之( S)-SLS和式(II)化合物。根據視需要的方法步驟c3)，結晶中間物產物(包含共晶型態之結晶中間物)可接著洗滌，較佳地以如上述關於第一液體介質的溶劑或溶劑之混合物洗滌。
根據視需要的方法步驟d)，包含共晶型態之( S)-SLS和所選式(II)化合物的結晶中間物產物可視需要地在如上所述之第二液體介質中再結晶。如上所述之第二液體介質的使用量可為每g的結晶中間產物在從約10 mL至約40 mL或從約15 mL至約30 ml或至約20 mL之範圍內。視需要的再結晶可如熟習該項技術者已知的進行。然而，在一些實施態樣中，步驟d)之視需要的再結晶可包含下列步驟： d1) 提供結晶中間產物(包含中間共晶)在第二液體介質中之混合物， d2) 使如步驟d1)中所形成的混合物曝露於結晶中間物產物(至少部分地)溶解在第三溶劑或溶劑混合物的條件下，及 d3) 使如步驟d2)中所形成的混合物(其中該結晶中間物產物(至少部分地)溶解在第二液體介質中)曝露於溶解之中間產物再結晶的條件下。
在特定實施態樣中，步驟d2)可包含將如步驟d1)中所提供的混合物加熱至在從約60℃至約90℃或從約從約70℃至約85℃之範圍內的溫度。方法步驟d3)可包含如步驟d2)中所形成的混合物之冷卻，較佳地至在從約10℃至約30℃之範圍內的溫度。共晶型態的再結晶中間產物可接著分離和洗滌。
根據方法步驟e)，接著將步驟c)或d)中所形成的該結晶中間物產物曝露於選自下列群組之無機鹼的水溶液：鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物，諸如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的水溶液或碳酸鈉或碳酸鉀的水溶液諸如NaHCO 3、KHCO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3，較佳地曝露於碳酸氫鈉(NaHCO 3)的水溶液。在步驟e)之一些實施態樣中，相對於( S)-SLS和式(II)化合物之中間共晶的量，無機鹼的使用量可為至少1.5當量。在許多情況下，尤其是當在純水性液體介質中進行時，富含鏡像異構或鏡像異構純(enantiomerically pure)型態的式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑- 1-甲醯胺進行時，接著在反應混合物中結晶，較佳以結晶多晶形G的型態，且可藉由標準技術分離和洗滌。
如上所述之方法允許富含鏡像異構型態的式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺之製備。在特定實施態樣中，可製備具有至少約70 % ee，或至少約80 % ee，或至少約90 % ee，諸如從約90至約99.8 % ee，或從約95至約99.6 % ee，或從約97至約99.5 % ee之鏡像異構物過量的( S)-SLS，更具體地說( S)-SLS的多晶形G。在進一步實施態樣中，該方法包含根據步驟d)在第二液體介質中再結晶包含( S)-SLS和式(II)化合物之中間共晶。
從此( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的結晶多晶形G開始，進一步結晶多晶形，更具體地說多晶形K和H可如下述實例3和5中所述製備。更具體地說，( S)-SLS的多晶形K可藉由在硝基甲烷中再結晶製備，而( S)-SLS的多晶形H可藉由將( S)-SLS的多晶形G懸浮在二甲苯中製備。
因此，本發明亦提供一種製備結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)的方法， 其中該結晶型態之( S)-SLS為具有包含11.2、13.0、16.3和21.9度的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態(多晶形K)，該方法包含下列的步驟： i) 製備如上所述之具有包含10.8、13.5、21.7和23.8，特別是10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之結晶型態之( S)-SLS(多晶形G)；及 ii) 在硝基甲烷中再結晶如根據步驟i)製備之( S)-SLS的多晶形G。
此外，本發明提供一種製備結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)的方法， 其中該結晶型態之( S)-SLS為具有包含6.7、12.6、13.4和18.5度的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態(多晶形H)，該方法包含下列的步驟： i')製備如上所述之具有包含10.8、13.5、21.7和23.8，特別是10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之結晶型態之( S)-SLS(多晶形G)；及 ii’) 將如根據步驟i’)製備之( S)-SLS的多晶形G懸浮在二甲苯中。
下列編號項目的列表為本發明所包含的實施態樣： 1. 一種結晶型態之式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)， ( S-I) 其中該結晶型態之( S)-SLS為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有包含下列的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) 10.8、13.5、21.7和23.8度(多晶形G)， b) 6.7、12.6、13.4和18.5度(多晶形H)，及 c) 11.2、13.0、16.3和21.9度(多晶形K)。 2.     根據項目1之結晶型態之式(I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)， 其中該結晶型態之( S)-SLS為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有包含下列的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) 10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6度(多晶形G)， b) 6.7、12.6、13.4、18.5、21.8、24.9和26.9度(多晶形H)，及 c) 8.1、11.2、13.0、16.3、21.9、22.6和24.3度(多晶形K)。 3.     根據項目1或2之( S)-SLS的結晶型態，其中 ( S)-SLS的結晶型態為選自由下列所組成群組之( S)-SLS的結晶多晶型態：具有下列熔點(開始熔化)之( S)-SLS的結晶多晶型態 a)至c) a) 167℃ (多晶形G)， b) 162℃ (多晶形H)，及 c) 167℃ (多晶形K)。 4.     根據前述項目中任一項之( S)-SLS的結晶型態，其中 ( S)-SLS的結晶型態為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有在下列的熔化焓(ΔH)之( S)-SLS的結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) - 92.6 J/g (多晶形G)， b) - 70.2 J/g (多晶形H)，及 c) 64.6 J/g (多晶形K)。 5.     根據前述項目中任一項之式(I)之( S)-SLS的結晶型態，其中 ( S)-SLS的結晶型態為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有包含下列的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態a)和d)所組成之群組： a) 10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6 (多晶形G)，及 b) 6.7、12.6、13.4、18.5、21.8、24.9和26.9度(多晶形H)。 6.     根據前述項目中任一項之式(I)之( S)-SLS的結晶型態，其中 ( S)-SLS的結晶型態為具有包含10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態(多晶形G)。 7      根據前述項目中任一項之( S)-SLS的結晶型態，其中( S)-SLS的結晶型態為無溶劑及/或非吸濕。 8.     根據前述項目中任一項之( S)-SLS的結晶型態，其中( S)-SLS的結晶型態在40℃ +/- 2℃之溫度和75% +/- 5 %之相對濕度(RH)(加速的ICH條件)下持續至少7天是穩定的。 9.     一種組成物，其包含根據前述項目中任一項之式(S-I)之( S)-SLS的結晶型態和進一步包含基於組成物的重量為至多約20 wt.-%、10 wt.-%、5 wt.-%、4 wt.-%、3 wt.-%、2 wt.-%或1 wt.-%之任何其他固態型態的( S)-SLS。 10.   根據項目1至8中任一項之式(S-I)之( S)-SLS的結晶型態或根據項目9之組成物，其用作藥物。 11.   根據項目1至8中任一項之式(S-I)之( S)-SLS的結晶型態或根據項目9之組成物，其使用於預防或治療與SIRT1有關之疾病或病況。 12.   根據項目1至8中任一項之式(S-I)之( S)-SLS的結晶型態或根據項目9之組成物，其使用於預防或治療癌症、代謝性疾病諸如代謝症候群、I型糖尿病或II型糖尿病、肥胖、血脂異常、高脂血症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、脊髓側索硬化症、至少部分由聚麩醯胺聚集引起的神經退化性疾病，諸如杭丁頓氏症、脊髓延髓性肌肉萎縮症(SBMA或甘迺迪氏症)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症(DRPLA)、1型脊髓小腦性失調症(SCA1)、2型脊髓小腦性失調症(SCA2)、Machado-Joseph 疾病(MJD；SCA3)、6型脊髓小腦性失調症(SCA6)、7型脊髓小腦性失調症(SCA7)、及12型脊髓小腦性失調症(SCA12)。 13.   一種根據項目1至8中任一項之式(S-I)之( S)-SLS的結晶型態或根據項目9之組成物用於製備醫藥組成物之用途。 14.   一種醫藥組成物，其包含根據項目1至8中任一項之式(S-I)之( S)-SLS的結晶型態或根據項目9之組成物和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。 15.   根據項目14之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為用於口服投予之固體劑型。 16.   根據項目14或15之醫藥組成物，其中該組成物為錠劑、膠囊或口服薄膜。 17.   一種製備結晶型態之式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)(特別是具有包含10.8、13.5、21.7和23.8，特別是10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之結晶型態的( S)-SLS (多晶形G))之方法，該方法包含下列的步驟： a) 提供 一種包含式(I)之 rac-SLS和式(II)化合物在第一液體介質中之第一混合物， (II) 其中R 1、R 2、R 3、R 4和R 5可為相同或不同、且可獨立地選自H、C 1-C 4-烷基、鹵素、C 1-C 4-鹵烷基、-O-C 1-C 4-烷基、-O-C 1-C 4-鹵烷基， b) 使第一混合物曝露於 rac-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺和式(II)化合物至少部分地溶解在第一液體介質中的以形成中間溶液條件下， c) 使如步驟b)中所形成的中間溶液曝露於形成包含共晶型態之( S)-SLS和式(II)化合物的結晶中間物之固體中間產物的條件下， d) 視需要地在第二液體介質中再結晶該共晶型態之結晶中間物以提供包含共晶型態之( S)-SLS和式(II)化合物之富含非鏡像異構型態的固體中間產物，及 e) 使如步驟c)或d)中所形成的共晶型態之結晶中間物曝露於無機鹼的水溶液以提供富含鏡像異構型態的式(S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺。 18.   一種製備結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)之方法， 其中該結晶型態之( S)-SLS為具有包含11.2、13.0、16.3和21.9度的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉的末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態(多晶形K)，該方法包含下列的步驟： i) 根據項目17製備具有包含10.8、13.5、21.7和23.8，特別是10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的 X-射線粉末繞射圖式之結晶型態之( S)-SLS (多晶形G)；及 ii) 在硝基甲烷中再結晶如根據步驟i)製備之( S)-SLS的多晶形G。 19.   一種製備結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)之方法， 其中該結晶型態之( S)-SLS為具有包含6.7、12.6、13.4和18.5度的2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X-射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態(多晶形H)，該方法包含下列的步驟： i')   如上所述製備結晶型態之( S)-SLS，其具有包含10.8、13.5、21.7和23.8，特別是10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6的2θ角值(具有+/- 0.2度之偏差)的 X-射線粉末繞射圖式之結晶型態之( S)-SLS (多晶形G)；及 ii’) 將如根據步驟i’)製備之( S)-SLS的多晶形G懸浮在二甲苯中。
下列實例用於說明本發明，然而，不應理解為在任何方面限制本發明的範圍。 實例 實例 1 ：結晶型態之 ( S)-6- 氯 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 咔唑 -1- 甲醯胺 (( S)-SLS)( 多晶形 G) 的製備 1.1   ( S)-Selisistat(( S)-SLS) 與 (-)-DTTA 的共晶形成
將125 mL的乙腈和乙酸異丁酯(2-甲基乙酸丙酯之混合物；CAS-Nr. 110-19-0)(15：85 (v/v))加至配備磁攪拌器且含有10.0 g的外消旋6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺( rac-SLS)(40.2 mmol)和7.77 g (-)-DTTA ((2 R, 3 R)-(-)-二-O-4-甲苯甲醯基-L-酒石酸；CAS Nr. 32634-66-5；20.1 mmol，0.5 eq.)之混合物的250 mL圓底燒瓶中。將所得懸浮液加熱至回流直至觀察到固體成分完全溶解。接著，將所得溶液在高溫下用鏡像異構物過量99% ee的( S)-SLS與(-)-DTTA之一些共晶種晶，緩慢冷卻至室溫(約22℃)並在室溫下攪拌2 h。將白色混合物通過燒結漏斗(孔隙率3)過濾，用各20 mL的乙腈和乙酸異丁酯之15：85 (v/v) 混合物洗滌兩次並在室溫下真空(約1毫巴)乾燥過夜。獲得呈白色固體之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)與(-)-DTTA之共晶(39.4%產率；74.0% ee)。 1.2   ( S)-SLS 與 (-)-DTTA 之共晶的再結晶
將110 mL的乙腈加至配備磁攪拌器且含有6.50 g的如上述步驟1.1中製備的( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)與(-)-DTTA (14.7 mmol)之共晶的250 mL 圓底燒瓶中。將所得懸浮液加熱至回流至觀察到完全溶解。將所得溶液在高溫下用鏡像異構物過量99% ee的( S)-SLS與(-)-DTTA之一些共晶種晶，緩慢冷卻至室溫(約22℃)並在室溫下攪拌2 h。將白色混合物通過燒結漏斗(孔隙率3)過濾，用乙腈洗滌兩次(各13 mL)並在室溫下真空(約1毫巴)乾燥過夜。獲得呈白色固體之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)與(-)-DTTA之共晶(82.5 %產率；99.1 % ee)。 1.3 ( S)-SLS 與 (-)-DTTA 之共晶的解離
將200 mL水加至配備磁攪拌器且含有 5 g之如上述1.2項中製備的( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)與(-)-DTTA(11.3mmol)之共晶的500 mL圓底燒瓶中。將所得懸浮液在室溫(約22℃)下攪拌30 min並添加25 mL的NaHCO 3之水溶液(0.86M)。攪拌1 h後，將白色所得混合物通過燒結漏斗(孔隙率3)過濾，用水洗滌兩次(各20 mL)並在室溫下真空(約1毫巴)乾燥過夜。獲得呈白色固體之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺( S)-SLS (多晶形G)(99.3 %產率；32.3 % 總產率；99.4 % ee)。 實例 2 ：結晶型態之 ( S)-Selisistat ( 多晶形 G) 的示性
將如根據上述實例1製備的具有99.4 % ee之鏡像異構物純度的結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形G)以X-射線粉末繞射(XRPD)、 1H-NMR、微差掃描熱量法(DSC)和手性高壓液相層析法(手性HPLC)示性。 2.1 結晶型態之 ( S)-Selisistat 的 XPRD 分析
使用反射幾何之240 mm的半徑之PANalytical X'Pert PRO ϴ-ϴ繞射計，配備Cu K α輻射和PIXcel偵檢器，在45 kV和40 mA下操作，在周圍條件下進行結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形G)的XRPD分析。將結晶樣品安裝在零背景矽支架上，並使在資料收集期間以0.25 rev/s 旋轉。測量角度範圍為3.0-40.0° (2θ)，使用0.013°之步距。掃描速度為0.082 (40.80 s/步驟)。
據此，測量結晶型態之( S)-Selisistat (多晶形G)的XRPD圖式顯示良好結晶性(參見圖1)和下表1中所列的峰值： 表1：
位置 [°2θ ] [°2Th.] d- 間距 [Å] 相對強度 [%]
6.7 13.1 6
10.1 8.7 4
10.8 8.2 100
13.5 6.6 76
14.9 6.0 15
18.0 4.9 5
18.5 4.8 7
19.9 4.5 4
20.5 4.3 4
21.2 4.2 5
21.7 4.1 82
22.8 3.9 16
23.8 3.7 50
25.3 3.5 4
26.6 3.4 15
27.2 3.3 5
29.8 3.0 11
30.6 2.9 16
31.2 2.9 3
32.8 2.7 2
34.3 2.6 4
35.5 2.5 7
37.8 2.4 2
2.2 結晶型態之 ( S)-Selisistat 的 1 H-NMR 分析
配備5 mm的寬頻探頭 ATB 1H/19F/X之Varian Mercury 400 MHz光譜儀記錄結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形G)在氘化DMSO中的 1H-核磁共振光譜(參見圖2)。將約5至10 mg的樣品溶解在0.7 mL的氘化溶劑中獲得光譜。
結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形G)的 1H-NMR光譜與外消旋起始材料的光譜相同且顯示没有殘餘的有機溶劑。 2.3 結晶型態 ( 多晶形 G) 之 ( S)-Selisistat 的微差掃描熱量法 (DSC) 分析
使用Mettler Toledo DSC2記錄結晶型態之( S)-Selisistat的DSC分析。將樣品稱重放入帶有針孔蓋的40 μL鋁坩堝中，並在氮氣(50 mL/min)下以10 ℃/min的速率從25℃加熱至300℃。
所記錄的光譜(參見圖3)顯示吸熱峰，開始於167.1℃，對應於結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形G)的熔點。 2.4 結晶型態之 ( S)-Selisistat( 多晶形 G) 的手性 HPLC 分析
使用配備真空除氣機、四元泵、自動取樣器、恆溫管柱和VW偵檢器之Agilent HP1100 HPLC系統進行結晶型態(多晶形G)之( S)-Selisistat的手性HPLC分析。
在下列條件下測定結晶型態之( S)-Selisistat的鏡像異構物過量： Chiralpak IA 250 x 4.6 mm，5 µm；樣品濃度：1 mg/mL，在庚烷/異丙醇(1：1)中；流動相：異丙醇：乙醇-0.2%二乙胺(50：50)；溫度：25℃；流速：0.4 mL/min；波長：210 nm；注入：5 µL；運行時間：330 min。層析圖顯示99.4 % ee之鏡像異構物純度(在15.15和19.62 min之滯留時間的峰)。 實例 3 ：結晶型態之 ( S)-6- 氯 -2,3,4,9- 四氫 -1 H- 咔唑 -1- 甲醯胺 ( S)-SLS( 多晶形 K) 的製備
將20 mg的如根據實例1製備之( S)-SLS (多晶形G)(0.080 mmol)懸浮在0.4 mL 硝基甲烷中。將懸浮液加熱直至獲得透明溶液。將所得溶液冷卻至室溫(約22℃)並接著攪拌過夜。將所得沉澱物通過燒結漏斗(孔隙率3)過濾並在室溫下真空乾燥以提供呈白色固體之( S)-SLS (多晶形K)。 實例 4 ：結晶型態之 ( S)-Selisistat( 多晶形 K) 的示性
將如根據上述實例3製備的具有99.4 % ee之鏡像異構物純度的結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形K)以X-射線粉末繞射(XRPD)、1H-NMR和微差掃描熱量法(DSC)示性。 4.1 結晶型態之 ( S)-Selisistat( 多晶形 K) 的 XRPD 分析
如上述實例2.1中所述進行結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形K)的XRPD分析。
測量結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形K)的XRPD圖式顯示良好結晶性(參見圖4)和下表2中所列的峰值： 表2：
位置 [°2θ ] d- 間距 [Å] 相對強度 [%]
5.8 15.23 12
8.1 10.97 17
11.2 7.88 47
11.7 7.56 1
12.7 6.99 14
13.0 6.81 100
16.3 5.45 63
17.6 5.03 5
17.9 4.96 9
18.5 4.79 9
19.0 4.66 4
20.6 4.30 7
21.4 4.16 12
21.9 4.06 26
22.6 3.93 25
23.5 3.78 11
24.3 3.66 25
25.0 3.57 8
25.3 3.52 10
26.2 3.40 12
26.8 3.32 7
27.6 3.23 10
28.8 3.10 7
29.2 3.06 6
29.6 3.01 1
30.2 2.96 9
30.8 2.90 7
31.8 2.82 1
33.6 2.67 6
34.3 2.61 5
34.9 2.57 1
36.3 2.48 6
37.2 2.41 1
37.6 2.39 13
4.2 結晶型態之 ( S)-Selisistat ( 多晶形 K) 的 1 H-NMR 分析
如實例2.2中所述記錄結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形K)的 1H 核磁共振光譜。
結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形K)的 1H NMR光譜與其化學結構一致且顯示没有殘餘的有機溶劑。 4.3 結晶型態之 ( S)-Selisistat( 多晶形 K) 的微差掃描熱量法 (DSC) 分析
如實例2.3中所述記錄結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形K)的DSC分析。
所記錄的光譜(參見圖5)顯示吸熱峰，開始於約167.3℃，對應於結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形K)的初始熔點，接著放熱事件及具有開始於184.5℃之吸熱峰。 實例 5 ：結晶型態之 ( S)-6- 氯 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 咔唑 -1- 甲醯胺 ( S)-SLS( 多晶形 H) 的製備
將50 mg的如根據實例1製備之( S)-SLS(多晶形G)(0.201 mmol)懸浮在0.5 mL的二甲苯中。將懸浮液在室溫(約22℃)下攪拌過夜。將所得混合物離心、傾析並在室溫下真空乾燥以提供呈白色固體之( S)-SLS(多晶形H)。 實例 6 ：結晶型態之 ( S)-Selisistat( 多晶形 H) 的示性
將如根據上述實例5製備的具有99.4 % ee之鏡像異構物純度的結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形H)以X-射線粉末繞射(XRPD)、 1H-NMR和微差掃描熱量法(DSC)示性。 6.1 結晶型態之 ( S)-Selisistat( 多晶形 H) 的 XRPD 分析
如上述實例2.1中所述進行結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形H)的XPRD分析。
測量結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形H)的XRPD圖式顯示良好結晶性(參見圖6)和下表3中所列的峰值： 表3：
位置 [°2θ ] d- 間距 [Å] 相對強度 [%]
5.5 16.13 16
6.7 13.27 100
12.2 7.24 9
12.6 7.03 78
13.4 6.60 52
14.8 6.00 8
15.1 5.88 15
16.5 5.36 2
17.3 5.12 12
18.2 4.89 15
18.5 4.80 65
19.0 4.66 5
19.2 4.62 14
20.0 4.44 10
20.3 4.38 10
20.6 4.30 8
21.1 4.21 11
21.3 4.17 11
21.5 4.13 16
21.8 4.08 21
22.1 4.02 12
22.7 3.92 12
23.9 3.73 7
24.7 3.61 12
24.9 3.58 21
25.3 3.52 13
26.0 3.42 10
26.6 3.35 3
26.9 3.31 21
27.6 3.23 8
28.9 3.09 11
33.3 2.69 9
35.3 2.54 10
6.2 結晶型態之 ( S)-Selisistat( 多晶形 H) 的 1 H-NMR 分析
如實例2.2中所述記錄結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形H)的 1H 核磁共振光譜。
結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形H)的 1H NMR光譜與外消旋起始材料的光譜相同且顯示没有殘餘的有機溶劑。 6.3 結晶型態之 ( S)-Selisistat( 多晶形 H) 的微差掃描熱量法 (DSC) 分析
如實例2.3中所述記錄結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形H)的DSC分析。
所記錄的光譜(參見圖7)顯示吸熱峰，開始於約162℃，對應於結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形H)的初始熔點，接著放熱事件及接著具有開始於185.1℃之吸熱峰。 實例 7 ：結晶型態之 ( S)-Selisistat 的多晶形之穩定性
將根據上述實例1至6製備和示性的結晶型態之( S)-Selisistat的多晶形G、H和K之樣品在如International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)所定義的條件下進行加速穩定性測試(ICH；加速的ICH條件：儲存於40 +/- 2℃、75 +/- 5 %相對濕度)如下：將分別如根據實例1、3和5製備之各化合物的晶體放置在XRPD矽樣品架上並在適當氣候室中曝露於上述定義之加速的ICH條件。
藉由XRPD定期分析樣品，以觀察可能的結晶轉化或非晶化。所有測試樣品(多晶形G、H和K)在40 +/- 2℃、75 +/- 5 %相對濕度(RH)下保持穩定至少7天。 實例 8 ：結晶型態之 ( S)-6- 氯 -2,3,4,9- 四氫 -1 H- 咔唑 -1- 甲醯胺 ( S)-SLS( 多晶形 T) 的製備
將20 mg的如根據實例1製備之( S)-SLS (多晶形G)(0.080 mmol)溶解在0.1 mL的二甲亞碸(DMSO)中。添加1 mL的大茴香醚並將所得混合物離心並傾析以提供糊狀固體型態之( S)-SLS(多晶形T)。 實例 9 ：結晶型態之 ( S)-Selisistat( 多晶形 T) 的示性
將如根據上述實例8製備的具有99.4 % ee的鏡像異構物純度之結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形T)以X-射線粉末繞射(XRPD)示性。 9.1 結晶型態之 ( S)-Selisistat( 多晶形 T) 的 XRPD 分析
如上述實例2.1中所述進行結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形T)的XPRD分析。
測量結晶型態之( S)-Selisistat(多晶形T)之XRPD圖式顯示低結晶性(參見圖8)和下表4中所列的峰值： 表4：
位置 [°2θ ] d- 間距 [Å] 相對強度 [%]
7.2 12.34 100
14.4 6.14 16
21.7 4.10 23
24.1 3.69 7
實例 10 ：結晶型態之 ( S)-6- 氯 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 咔唑 -1- 甲醯胺與丙酮的溶劑合物 ( 溶劑合物 J) 之製備
將50 mg的如根據實例1製備之( S)-SLS (多晶形G)(0.201 mmol)懸浮在0.25 mL的丙酮中並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物通過燒結漏斗(孔隙率3)過濾並將沉澱物在真空下乾燥過夜以提供呈白色固體之( S)-SLS的溶劑合物J。 實例 11 ：結晶型態之 ( S)-Selisistat 的丙酮溶劑合物 ( 溶劑合物 J) 之示性
如根據上述實例10製備的結晶型態之( S)-Selisistat的丙酮溶劑合物(溶劑合物J)以X-射線粉末繞射(XRPD)、 1H-NMR和微差掃描熱量法(DSC)示性。 11.1 結晶型態之 ( S)-Selisistat 的丙酮溶劑合物 ( 溶劑合物 J) 之 XRPD 分析
如上述實例2.1中所述進行結晶型態之( S)-Selisistat的溶劑合物J之XRPD分析。
測量結晶型態之( S)-Selisistat的溶劑合物J之XPRD圖式顯示良好結晶性(參見圖9)和下表5中所列的峰值： 表5：
位置 [°2θ ] d- 間距 [Å] 相對強度 [%]
5.9 15.09 3
8.9 9.91 1
9.5 9.27 2
10.2 8.69 7
10.6 8.37 100
11.2 7.93 4
11.9 7.45 14
13.2 6.70 1
14.1 6.28 3
14.3 6.20 3
15.6 5.67 14
16.2 5.48 5
16.4 5.41 10
17.2 5.15 27
17.5 5.05 2
17.9 4.95 8
18.2 4.87 3
18.9 4.70 2
19.2 4.63 18
19.5 4.56 2
19.8 4.48 9
21.3 4.18 19
22.6 3.94 2
23.1 3.86 3
23.4 3.81 1
24.0 3.71 4
24.2 3.68 1
25.2 3.54 15
25.4 3.50 1
26.3 3.38 3
26.9 3.31 3
27.1 3.29 5
27.4 3.25 1
27.8 3.21 1
28.4 3.15 3
28.8 3.10 5
29.8 2.99 7
31.7 2.82 2
32.2 2.78 2
35.4 2.54 1
36.4 2.47 1
11.2 結晶型態之 ( S)-Selisistat 的丙酮溶劑合物 ( 溶劑合物 J) 之 1 H-NMR 分析
如實例2.2中所述記錄結晶型態(溶劑合物J)之( S)-Selisista的溶劑合物J之 1H-核磁共振光譜。
結晶型態之( S)-Selisistat的丙酮溶劑合物J之 1H-NMR光譜(參見圖10)顯示於2.1 ppm之起始材料(多晶形G)的訊號和丙酮的訊號。訊號的積分指示約3：1之( S)-SLS對丙酮的(莫耳)比。 11.3 結晶型態之 ( S)-Selisistat 的丙酮溶劑合物 ( 溶劑合物 J) 之微差掃描熱量法 (DSC) 分析
如實例2.3中所述記錄結晶型態之( S)-Selisistat的丙酮溶劑合物之DSC分析。
所記錄的光譜(參見圖11)顯示兩個寬吸熱峰，分別開始於約82℃和約106℃，接著開始於約171℃之銳吸熱峰。 實例 12 ：結晶型態之 ( S)-6- 氯 -2,3,4,9- 四氫 -1 H- 咔唑 -1- 甲醯胺與二㗁烷的溶劑合物 ( 溶劑合物 M) 之製備
將50 mg的如根據實例1製備之( S)-SLS (多晶形G)(0.201 mmol)懸浮在1 mL的二㗁烷中並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物通過燒結漏斗(孔隙率3)過濾並將沉澱物在真空下乾燥過夜以提供呈白色固體之( S)-SLS的二㗁烷溶劑合物M。 實例 13 ：結晶型態之 ( S)-Selisistat 的二㗁烷溶劑合物 ( 溶劑合物 M) 之示性
如根據上述實例12製備的結晶型態之( S)-Selisistat的二㗁烷溶劑合物(溶劑合物M)以X-射線粉末繞射(XRPD)、 1H-NMR和微差掃描熱量法(DSC)示性。 13.1 結晶型態之 ( S)-Selisistat 的二㗁烷溶劑合物 ( 溶劑合物 M) 之 XRPD 分析
如上述實例2.1中所述進行結晶型態之( S)-Selisistat的二㗁烷溶劑合物M之XRPD分析。
測量結晶型態之( S)-Selisistat的二㗁烷溶劑合物M之XRPD圖式顯示良好結晶性(參見圖12)和下表6中所列的峰值： 表6：
位置 [°2θ ] d- 間距 [Å] 相對強度 [%]
5.9 15.01 2
9.9 8.96 26
11.9 7.46 100
14.3 6.20 4
16.1 5.49 38
16.8 5.26 1
18.2 4.87 2
19.6 4.54 42
19.8 4.47 20
21.1 4.22 5
21.8 4.08 18
22.3 3.98 36
22.9 3.88 21
24.1 3.70 8
25.0 3.57 4
25.2 3.53 4
25.5 3.49 2
26.3 3.39 5
28.1 3.18 4
28.4 3.14 4
29.7 3.01 2
30.0 2.98 3
30.7 2.91 7
31.0 2.88 5
31.4 2.85 3
32.0 2.80 4
32.6 2.74 2
34.1 2.63 3
34.8 2.58 1
35.5 2.53 1
36.2 2.48 1
36.9 2.44 2
38.7 2.33 1
13.2 結晶型態之 ( S)-Selisistat 的二㗁烷溶劑合物 ( 溶劑合物 M) 之 1 H-NMR 分析
如實例2.2中所述記錄結晶型態之M( S)-Selisistat的二㗁烷溶劑合物之 1H 核磁共振光譜。
結晶型態之M( S)-Selisistat的二㗁烷溶劑合物之 1H-NMR光譜(參見圖13)顯示起始材料(多晶形G)的訊號和在約3.6 ppm下之二㗁烷的訊號。訊號的積分指示約1：0.8之( S)-SLS對二㗁烷的(莫耳)比。 13.3 結晶型態之 ( S)-Selisistat 的二㗁烷溶劑合物 ( 溶劑合物 M) 之微差掃描熱量法 (DSC) 分析
如實例2.3中所述記錄結晶型態之( S)-Selisistat的二㗁烷溶劑合物之DSC分析。
所記錄的光譜(參見圖14)顯示兩個寬吸熱峰，分別開始於約80℃和約103℃，接著開始於約188℃之銳吸熱峰。 實例 14 ：結晶型態之 ( S)-6- 氯 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 咔唑 -1- 甲醯胺與 N , N- 二甲基甲醯胺 (DMF) 的溶劑合物 ( 溶劑合物 R) 之製備
將100 mg的如根據實例1製備之( S)-SLS (多晶形G)(0.402 mmol)懸浮在中0.15 mL的二甲基甲醯胺並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物以燒結漏斗(孔隙率3)過濾並將沉澱物在真空下乾燥過夜以提供呈白色固體之( S)-SLS的溶劑合物R。 實例 15 ：結晶型態之 ( S)-Selisistat 的 DMF 溶劑合物 ( 溶劑合物 R) 之示性
如根據上述實例12製備的結晶型態之( S)-Selisistat的DMF溶劑合物(溶劑合物R)以X-射線粉末繞射(XRPD)和 1H-NMR示性。 15.1 結晶型態之 ( S)-Selisistat 的 DMF 溶劑合物 ( 溶劑合物 R) 之 XRPD 分析
如上述實例2.1中所述進行結晶型態之( S)-Selisistat的DMF溶劑合物R之XRPD分析。
測量結晶型態之( S)-Selisistat的DMF溶劑合物R之XRPD圖式顯示良好結晶性(參見圖15)和下表7中所列的峰值： 表7：
位置 [°2θ ] d- 間距 [Å] 相對強度 [%]
4.9 18.14 12
5.6 15.92 15
7.3 12.17 11
9.5 9.28 9
10.2 8.70 4
10.9 8.12 100
11.3 7.83 18
13.0 6.81 3
13.3 6.66 8
14.1 6.27 2
15.4 5.76 12
17.0 5.21 46
17.3 5.11 13
17.8 4.98 33
18.5 4.80 10
19.2 4.63 13
19.8 4.48 1
20.9 4.24 1
21.6 4.11 2
21.9 4.05 10
22.6 3.93 9
23.7 3.76 4
24.2 3.68 2
25.6 3.48 22
26.2 3.40 2
26.6 3.35 2
27.3 3.27 8
28.1 3.18 12
29.3 3.05 8
29.9 2.99 4
32.8 2.73 2
15.2 結晶型態之 ( S)-Selisistat 的 DMF 溶劑合物 ( 溶劑合物 R) 之 1 H-NMR 分析
如實例2.2中所述記錄結晶型態之( S)-Selisistat的DMF溶劑合物R之 1H-核磁共振光譜。
結晶型態之( S)-Selisistat的DMF溶劑合物R之 1H-NMR光譜(參見圖16)顯示於約8.0、2.9和2.7 ppm之起始材料(多晶形G)的訊號和 N, N-二甲基甲醯胺的訊號。訊號的積分指示約1：0.5之( S)-SLS對DMF的(莫耳)比。 實例 16 ：結晶型態之 ( S)-6- 氯 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 咔唑 -1- 甲醯胺與環戊酮的溶劑合物 ( 溶劑合物 Q) 之製備
將100 mg的如根據實例1製備之( S)-SLS(多晶形G)(0.402 mmol)懸浮在0.15 mL的環戊酮中並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物以燒結漏斗(孔隙率3)過濾並將沉澱物在真空下乾燥過夜以提供呈白色固體之( S)-SLS的溶劑合物R。 實例 17 ：結晶型態之 ( S)-Selisistat 的環戊酮溶劑合物 ( 溶劑合物 Q) 之示性
將如根據實例16製備的結晶型態之( S)-Selisistat的環戊酮溶劑合物(溶劑合物Q)以X-射線粉末繞射(XRPD)和 1H-NMR示性。 17.1 結晶型態之 ( S)-Selisistat 的環戊酮溶劑合物 ( 溶劑合物 Q) 之 XRPD 分析
如上述實例2.1中所述進行結晶型態之( S)-Selisistat的環戊酮溶劑合物Q之XRPD分析。
測量結晶型態之( S)-Selisistat的環戊酮溶劑合物Q之XRPD圖式顯示良好結晶性(參見圖17)和下表8中所列的峰值： 表8：
位置 [°2θ ] d- 間距 [Å] 相對強度 [%]
4.4 20.02 14
4.8 18.43 8
5.1 17.34 4
5.5 16.06 1
6.4 13.80 6
7.3 12.12 7
9.6 9.25 7
9.9 8.89 5
11.1 8.00 100
11.7 7.55 7
12.0 7.35 7
12.8 6.92 8
13.4 6.63 2
14.6 6.05 6
15.2 5.83 10
16.9 5.26 58
17.5 5.06 5
18.6 4.77 7
19.2 4.62 14
20.6 4.32 25
21.0 4.24 16
21.7 4.09 8
22.2 4.00 14
23.6 3.77 15
24.2 3.67 4
25.1 3.55 10
25.7 3.46 5
26.2 3.41 6
26.9 3.31 13
27.5 3.25 8
29.6 3.02 13
32.4 2.77 5
35.2 2.55 1
36.2 2.48 4
36.9 2.44 1
17.2     結晶型態之 ( S)-Selisistat 的環戊酮溶劑合物 ( 溶劑合物 Q) 之 1 H-NMR 分析
如實例2.2中所述記錄結晶型態之( S)-Selisistat的環戊酮溶劑合物Q之 1H-核磁共振光譜。
結晶型態Q之( S)-Selisistat的環戊酮溶劑合物之 1H-NMR光譜(參見圖18)顯示於約1.8至2.1 ppm之起始材料(多晶形G)的訊號和環戊酮的訊號。訊號的積分指示約1：1之( S)-SLS對環戊酮的(莫耳)比。
無
圖1描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形(多晶形G)之X-射線粉末繞射(XRPD)分析的繞射圖。
圖2描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形(多晶形G)之 1H-核磁共振( 1H-NMR)分析的光譜。
圖3描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形(多晶形G)之微差掃描熱量法(Differential Scanning Calorimetry，DSC)分析的光譜。
圖4描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形(多晶形K)之XRPD分析的繞射圖。
圖5描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形(多晶形K)之DSC分析的光譜。
圖6描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形(多晶形H)之XRPD分析的繞射圖。
圖7描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形(多晶形H)之DSC分析的光譜。
圖8描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺的多晶形(多晶形T)之XRPD分析的繞射圖。
圖9描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的丙酮溶劑合物(溶劑合物J)之XRPD分析的繞射圖。
圖10描述圖2描述 ( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的丙酮溶劑合物(溶劑合物J)之 1H-核磁共振( 1H-NMR)分析的光譜。
圖11描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的丙酮溶劑合物(溶劑合物J)之DSC分析的光譜。
圖12描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的二㗁烷溶劑合物(溶劑合物M)之XRPD分析的繞射圖。
圖13描述( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的二㗁烷溶劑合物(溶劑合物M)之 1H-核磁共振( 1H-NMR)分析的光譜。
圖14描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的二㗁烷溶劑合物(溶劑合物M)之DSC分析的光譜。
圖15描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的 N,N-二甲基甲醯胺溶劑合物(溶劑合物R)之XRPD分析的繞射圖。
圖16描述( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的 N,N-二甲基甲醯胺溶劑合物(溶劑合物R)之 1H-核磁共振( 1H-NMR)分析的光譜。
圖17描述結晶型態之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺of環戊酮溶劑合物 (溶劑合物Q)之XRPD分析的繞射圖。
圖18描述( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1 H-咔唑-1-甲醯胺的環戊酮溶劑合物(溶劑合物Q)之 1H-核磁共振( 1H-NMR)分析的光譜。
無

Claims (15)

  1. 一種結晶型態之式( S-I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)， ( S-I) 其中該結晶型態之( S)-SLS為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有包含下列之2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) 10.8、13.5、21.7和23.8度(多晶形G)， b) 6.7、12.6、13.4和18.5度(多晶形H)，及 c) 11.2、13.0、16.3和21.9度(多晶形K)。
  2. 根據請求項1之結晶型態之式(I)之( S)-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-1-甲醯胺(( S)-SLS)， 其中該結晶型態之( S)-SLS為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有包含下列之2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) 10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6度(多晶形G)， b) 6.7、12.6、13.4、18.5、21.8、24.9和26.9度(多晶形H)，及 c) 8.1、11.2、13.0、16.3、21.9、22.6和24.3度(多晶形K)。
  3. 根據請求項1或2之( S)-SLS的結晶型態，其中 該( S)-SLS的結晶型態為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有下列的熔點(開始熔化)之( S)-SLS的結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) 167℃ (多晶形G)， b) 162℃ (多晶形H)，及 c) 167℃ (多晶形K)。
  4. 根據前述請求項中任一項之( S)-SLS的結晶型態，其中 該( S)-SLS的結晶型態為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由 具有在下列之範圍內的熔化焓(ΔH)之( S)-SLS的結晶多晶型態a)至c)所組成之群組： a) 從約- 93 J/g至約- 92 J/g (多晶形G)， b) 從約- 71 J/g至約- 70 J/g (多晶形H)，及 c) 約- 65 J/g至約– 64 J/g (多晶形K)。
  5. 根據前述請求項中任一項之式(I)之( S)-SLS的結晶型態，其中 該( S)-SLS的結晶型態為( S)-SLS的結晶多晶型態，其選自由具有包含下列之2θ角度值(具有+/- 0.2度之偏差)的X射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態a)和d)所組成之群組： a) 10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6 (多晶形G)，及 b) 6.7、12.6、13.4、18.5、21.8、24.9和26.9度(多晶形H)。
  6. 根據前述請求項中任一項之式(I)之( S)-SLS的結晶型態，其中 該( S)-SLS的結晶型態為( S)-SLS的結晶多晶型態，其具有包含10.8、13.5、14.9、21.7、22.8、23.8、26.6和30.6之2θ角度值(具有+ /- 0.2度之偏差)的X射線粉末繞射圖式之( S)-SLS的結晶多晶型態(多晶形G)。
  7. 根據前述請求項中任一項之( S)-SLS的結晶型態，其中該( S)-SLS的結晶型態為無溶劑及/或非吸濕(hygroscopic)。
  8. 根據前述請求項中任一項之( S)-SLS的結晶型態，其中該( S)-SLS的結晶型態在40℃ +/- 2℃之溫度和75% +/- 5 %之相對濕度(RH)(加速的ICH條件)下持續至少7天是穩定的。
  9. 一種組成物，其包含根據前述請求項中任一項之式(I)之( S)-SLS的結晶型態且進一步包含基於組成物的重量為至多約20 wt.-%、10 wt.-%、5 wt.-%、4 wt.-%、3 wt.-%、2 wt.-%或1 wt.-%之( S)-SLS的任何其他固態型態。
  10. 根據請求項1至8中任一項之式(I)之( S)-SLS的結晶型態或根據請求項9之組成物，其用作藥物。
  11. 根據請求項1至8中任一項之式(I)之( S)-SLS的結晶型態或根據請求項9之組成物，其用於預防或治療與SIRT1有關之疾病或病況。
  12. 根據請求項1至8中任一項之式(I)之( S)-SLS的結晶型態或根據請求項9之組成物，其用於預防或治療癌症、代謝性疾病諸如代謝症候群、I型糖尿病或II型糖尿病、肥胖、血脂異常、高脂血症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、脊髓側索硬化症、至少部分由聚麩醯胺聚集引起的神經退化性疾病，諸如杭丁頓氏症、脊髓延髓性肌肉萎縮症(spinalbulbar muscular atrophy，SBMA或甘迺迪氏症)齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症(dentatorubro-pallidoluysian atrophy，DRPLA)、1型脊髓小腦性失調症(spinocerebellar ataxia  1，SCA1)、2型脊髓小腦性失調症(SCA2)、Machado-Joseph 疾病(Machado-Joseph disease，MJD；SCA3)、6型脊髓小腦性失調症(SCA6)、7型脊髓小腦性失調症(SCA7)、及12型脊髓小腦性失調症(SCA12)。
  13. 一種根據請求項1至8中任一項之式(I)之( S)-SLS的結晶型態或根據請求項9之組成物用於製備醫藥組成物之用途。
  14. 一種醫藥組成物，其包含根據請求項1至8中任一項之( S)-SLS的結晶型態或根據請求項9之組成物和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  15. 根據請求項14之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為用於口服投予之固體劑型，較佳地錠劑、膠囊或口服薄膜。
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