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TW202508598A - 癌症療法 - Google Patents

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TW202508598A
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賽門 貝利
安德魯 福克斯利
艾咪 麥克杜諾
布因 艾莎 迪
蓋亞 史奇亞方
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瑞典商阿斯特捷利康公司
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Abstract

本說明書關於用於治療乳癌的卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑（如哌柏西利、利波西利、或阿貝西利）、和氟維司群的治療組合，以及用卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑（如哌柏西利、利波西利、或阿貝西利）、和氟維司群的組合治療乳癌患者之方法。

Description

癌症療法
本揭露關於用於治療乳癌的卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群的治療組合，以及用卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群的組合治療乳癌患者之方法。
超過三分之二的晚期乳癌（ABC）患者患有激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）腫瘤（Howlader N等人, J Natl Cancer Inst [美國國立癌症研究所雜誌] 2014;106）。內分泌療法（ET）係HR+/HER2- ABC患者的核心治療，最常見的是芳香酶抑制劑（AI）、他莫昔芬（一種選擇性雌激素受體調節劑（SERM））、或氟維司群（一種選擇性雌激素受體降解劑（SERD））。許多患者另外接受週期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑與ET的組合，這與單獨的ET相比延長了壽命（Spring LM等人 Lancet [柳葉刀] 2020;395:817-27；Cardoso F等人 Ann Oncol [腫瘤學年鑒] 2020; 31:1623-49）。然而，患者最終會對ET加CDK4/6抑制劑組合療法產生耐藥性，導致疾病進展（Spring LM等人 Lancet [柳葉刀] 2020;395:817-27）。
克服療法耐藥性係一項重大挑戰，部分原因係這與幾種不同的機制相關聯。磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶/磷酸酶和張力蛋白同源物（PI3K/AKT/PTEN）通路調節細胞生長、增殖和存活（Brown JS, Banerji U. Pharmacol Ther [藥理學與治療學] 2017;172:101-15）。PI3K/AKT/PTEN通路的異常激活係驅動接受ET和CDK4/6抑制劑的患者之癌症多藥耐藥性的關鍵代償機制（Spring LM等人 Lancet [柳葉刀] 2020; 395:817-27；O’Leary B等人 Cancer Discov [癌症發現] 2018; 8:1390-403；Costa C等人 Cancer Discov [癌症發現] 2020; 10:72-85；Wander SA等人 Cancer Discov [癌症發現] 2020; 10:1174-93）。
鑒於尚未滿足克服對ET加CDK4/6抑制劑組合療法的耐藥性的需求，CAPItello-292 Ib/III期研究（ClinicalTrials.gov識別字：NCT04862663）旨在評估卡帕塞替尼（一種強效選擇性泛AKT激酶抑制劑）與CDK4/6i和氟維司群的組合在患有局部晚期（無法手術）或轉移性HR+/HER2-乳癌的參與者中的功效、安全性、和增益程度。CAPItello-292研究旨在為三藥組合（卡帕塞替尼+CDK4/6i（哌柏西利、利波西利、或阿貝西利）+氟維司群）制定推薦的III期劑量（RP3D）和時間表。本文描述了來自CAPItello-292臨床研究的結果和用於三藥組合（卡帕塞替尼+CDK4/6i（哌柏西利、利波西利、或阿貝西利）+氟維司群）的治療劑量方案。
本揭露的第一方面提供了一種治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的患者之方法，該方法包括向該患者投與包含第一量的卡帕塞替尼、第二量的CDK4/6抑制劑、和第三量的氟維司群的組合療法，其中該第一量、第二量、和第三量一起構成治療有效量。
本揭露的第二方面提供了一種用於在治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌的患者中使用的組合療法，其中該組合療法包含卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群。
本揭露的第三方面提供了卡帕塞替尼在製造用於用包含卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群的組合療法治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的患者的藥物中之用途。
本揭露的第四方面提供了一種套組（kit），該套組包含 (a) 卡帕塞替尼，和 (b) 使用卡帕塞替尼來用包含卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群的組合療法治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的患者的說明書。
本揭露的第五方面提供了一種套組，該套組包含 (a) 包含卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群的組合療法，和 (b) 使用該組合療法來治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的患者的說明書。
藉由閱讀本說明書，本揭露的另外的方面對於熟悉該項技術者而言將是明顯的。
相關申請的交叉引用
本申請要求2023年5月5日提交的美國臨時專利申請案號63/500,348；和2024年3月21日提交的美國臨時專利申請案號63/568,170的優先權；其揭露內容藉由引用併入本文。 定義
如本文所用，術語「患者」係指哺乳動物，視需要人類。
術語「有效量」或「治療有效量」係指足以影響預期應用（包括但不限於疾病治療）的如本文所述之化合物或化合物組合的量。治療有效量可以根據預期應用（體外或體內）或所治療的患者和疾病狀況（例如，患者的體重、年齡和性別）、疾病狀況的嚴重程度、投與方式等而變化。該術語也適用於在靶細胞中誘導特定響應的劑量。特定劑量將根據所選擇的特定化合物、待遵循的給藥方案、是否將該化合物與其他化合物組合投與、投與定時、所投與於的組織、以及攜帶該化合物的物理遞送系統而變化。
本文使用的術語「治療效果」涵蓋治療益處和/或預防益處。預防效果包括延遲或消除疾病或病況的出現，延遲或消除疾病或病況的症狀的發作，減緩、停止或逆轉疾病或病況的進展，或其任何組合。
術語「治療（treat、treating和treatment）」係指至少部分地減輕、抑制、預防和/或改善病況、病症或疾病，如晚期乳癌。晚期乳癌治療的有效性可以通過多種方式進行評估，包括但不限於：抑制癌細胞增殖（包括逆轉癌症生長）；促進癌細胞死亡（例如，藉由促進細胞凋亡或另一細胞死亡機制）；改善症狀；對治療響應的持續時間；延遲疾病的進展；以及延長無進展生存期（PFS）。
術語「組合療法」可以指同時、分開或順序投與兩種或更多種治療劑。在一個實施方式中，「組合」可以指同時投與（例如，多種藥劑以單一劑型投與）。在另一個實施方式中，「組合」係指分開投與（例如，多種藥劑以分開的劑型投與，但基本上同時投與）。在另一實施方式中，「組合」係指順序投與（例如，其中投與第一治療劑，隨後延遲，接著投與第二或另一治療劑）。在順序或分開投與的情況下，延遲投與後面的組分既不應太長也不應太短，以免失去組合的益處。
如本文所用的術語「共同投與」、「與……組合」、「同時」和「共時」涵蓋向患者投與兩種或更多種治療劑，並且包括在分開的組成物中同時投與，在分開的組成物中在不同的時間投與，或在其中存在兩種或更多種治療劑的組成物中的投與。
術語「第一量」、「第二量」和「第三量」用於指本文所述組合中每種組分的量，並不一定反映給藥順序。
術語「RECIST v1.1」係指Eisenhauer等人, European Journal of Cancer [歐洲癌症雜誌] (2009) 45:228-247中描述的實性瘤響應評估標準（RECIST）1.1版。 方法
在一個實施方式中，提供了一種治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的患者之方法，該方法包括向該患者投與包含第一量的卡帕塞替尼、第二量的CDK4/6抑制劑、和第三量的氟維司群的組合療法，其中該第一量、第二量、和第三量一起構成治療有效量。
在一個實施方式中，提供了一種用於在治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌的患者中使用的組合療法，其中該組合療法包含卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群。
在一個實施方式中，提供了卡帕塞替尼在製造用於用包含卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群的組合療法治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的患者的藥物中之用途。
在一個實施方式中，提供了一種套組，該套組包含 (a) 卡帕塞替尼，和 (b) 使用卡帕塞替尼來用包含卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群的組合療法治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的患者的說明書。
在一個實施方式中，提供了一種套組，該套組包含 (a) 包含卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群的組合療法，和 (b) 使用該組合療法來治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的患者的說明書。 乳癌
在一個實施方式中，乳癌係根據美國臨床腫瘤學會和美國病理學家學會指南從最近的腫瘤樣本（原發性或轉移性）確定的經組織學證實的HR+/HER2-乳癌（Hammond MEH等人, J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌] 2010, 28(16), 2784-95; Erratum in: J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌勘誤表].2010, 28(21), 3543；Wolff AC等人, Arch Pathol Lab Med [病理學與實驗室醫學檔案] 2018, 142(11), 1364-82）。為了滿足HR+疾病的要求，乳癌必須表現雌激素受體（ER），且共表現或不共表現助孕酮受體。因此，腫瘤必須： (a) 雌激素受體陽性（ER+），其定義為≥ 1%的腫瘤細胞的免疫組織化學（IHC）染色呈ER陽性，或者如果沒有可用的百分比，則定義為Allred IHC得分≥ 3/8， (b) 助孕酮受體陽性，其定義為≥ 1%的腫瘤細胞的IHC染色呈助孕酮受體陽性，或者如果沒有可用的百分比，則定義為Allred IHC得分≥ 3/8；或助孕酮受體陰性，其定義為＜ 1%的腫瘤細胞的IHC染色呈助孕酮受體陽性，或如果沒有可用的百分比，則定義為Allred IHC得分≤ 2/8；或助孕酮受體未知，以及 (c) HER2-，其定義為IHC的強度為0或1+，或定義為IHC的強度為2+且沒有原位雜交（ISH）擴增的證據。
在一個實施方式中，乳癌係HR+、HER2陰性的局部晚期（無法手術）或轉移性乳癌。在一個實施方式中，乳癌係HR+、HER2陰性的局部晚期（無法手術）乳癌。在一個實施方式中，乳癌係HR+、HER2陰性的轉移性乳癌。 組合療法
卡帕塞替尼（也稱為AZD5363，並且化學名稱為(S)-4-胺基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺）係所有三種AKT亞型（AKT1/2/3）的強效選擇性三磷酸腺苷（ATP）競爭性抑制劑。其係一種研究性口服治療藥物，目前正處於治療乳癌和前列腺癌的多種亞型的III期試驗中。
在一個實施方式中，向患者投與的卡帕塞替尼的第一量為每日兩次320 mg。在一個實施方式中，向患者投與的卡帕塞替尼的第一量為每日兩次400 mg。
在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與320 mg的卡帕塞替尼； 投與4天，停3天。在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；投與4天，停3天。
在一個實施方式中，卡帕塞替尼以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與320 mg的卡帕塞替尼；在一個實施方式中，卡帕塞替尼以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼； 週期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑係本領域中已知的，且包括例如哌柏西利（化學名稱為6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌𠯤基)-2-吡啶基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，並且以商品名IBRANCE等出售）、利波西利（化學名稱為7-環戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(1-哌𠯤基)-2-吡啶基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺，並且以商品名KISQALI和KRYXANA出售）、以及阿貝西利（化學名稱為N-{5-[(4-乙基-1-哌𠯤基)甲基]-2-吡啶基}-5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-2-嘧啶胺，並且以商品名VERZENIO等出售）。在實施方式中，CDK4/6抑制劑係結合並抑制CDK4和CDK6的活性的任何分子（例如，當在標準效價測定中測試時，相比於CDK4和CDK6，具有＞ 4.5、＞ 5、＞ 6、＞ 7、＞ 8、或＞ 9的pIC50，例如如WO 03062236、WO 2010020675、或WO 2010075074中所述）。在一個實施方式中，CDK4/6抑制劑選自哌柏西利、利波西利、和阿貝西利。
在一個實施方式中，CDK4/6抑制劑係哌柏西利。
在一個實施方式中，每日一次向患者口服投與75 mg的哌柏西利。在一個實施方式中，每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利。在一個實施方式中，每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利。
在一個實施方式中，哌柏西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第21天每日一次向患者口服投與75 mg的哌柏西利。在一個實施方式中，哌柏西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第21天每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利。在一個實施方式中，哌柏西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第21天每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利。在一個實施方式中，將哌柏西利與食物一起投與於患者。
在一個實施方式中，每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利，並且該患者不是日本患者。在一個實施方式中，哌柏西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第21天每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利，並且該患者不是日本患者。
在一個實施方式中，每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利，並且該患者係日本患者。在一個實施方式中，哌柏西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第21天每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利，並且該患者係日本患者。
在一個實施方式中，每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利，並且該患者不是亞裔患者。在一個實施方式中，哌柏西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第21天每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利，並且該患者不是亞裔患者。
在一個實施方式中，每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利，並且該患者係亞裔患者。在一個實施方式中，哌柏西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第21天每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利，並且該患者係亞裔患者。
在一個實施方式中，CDK4/6抑制劑係利波西利。
在一個實施方式中，每日一次向患者口服投與200 mg的利波西利。在一個實施方式中，每日一次向患者口服投與400 mg的利波西利。在一個實施方式中，每日一次向患者口服投與600 mg的利波西利。
在一個實施方式中，利波西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第21天每日一次向患者口服投與200 mg的利波西利。在一個實施方式中，利波西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第21天每日一次向患者口服投與400 mg的利波西利。在一個實施方式中，利波西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第21天每日一次向患者口服投與600 mg的利波西利。
在一個實施方式中，CDK4/6抑制劑係阿貝西利。
在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與50 mg的阿貝西利。在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與100 mg的阿貝西利。在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與150 mg的阿貝西利。
在一個實施方式中，阿貝西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第28天每日兩次向患者口服投與50 mg的阿貝西利。在一個實施方式中，阿貝西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第28天每日兩次向患者口服投與100 mg的阿貝西利。在一個實施方式中，阿貝西利以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第28天每日兩次向患者口服投與150 mg的阿貝西利。
氟維司群（以商品名FASLODEX等出售，化學名稱為7α-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)-亞磺醯基]壬基]雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇）係一種選擇性雌激素受體降解劑（SERD），用於治療ER+轉移性乳癌（包括ER+/HER2陰性乳癌）。在一個實施方式中，氟維司群藉由肌內注射向患者投與並在預填充的注射器中提供，該預填充的注射器含有5 ml溶液中的250 mg氟維司群。在一個實施方式中，每月一次向患者肌內投與500 mg氟維司群。在一個實施方式中，每28天一次向患者肌內投與500 mg氟維司群。在一個實施方式中，在初始劑量之後的兩週，向患者肌內投與額外的500 mg劑量的氟維司群。
在一個實施方式中，氟維司群以28天的週期向患者投與，其中在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天向患者肌內投與500 mg的氟維司群一次。
在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；投與4天，停3天；每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利，連續21天，隨後停7天；每28天一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，並且視需要在初始劑量之後的兩週，向患者肌內投與額外的500 mg劑量的氟維司群。
在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；投與4天，停3天；每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利，連續21天，隨後停7天；每28天一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，並且視需要在初始劑量之後的兩週，向患者肌內投與額外的500 mg劑量的氟維司群。
在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；投與4天，停3天；每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利，連續21天，隨後停7天；每28天一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，並且視需要在初始劑量之後的兩週，向患者肌內投與額外的500 mg劑量的氟維司群，並且該患者不是日本患者。
在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；投與4天，停3天；每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利，連續21天，隨後停7天；每28天一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，並且視需要在初始劑量之後的兩週，向患者肌內投與額外的500 mg劑量的氟維司群，並且該患者係日本患者。
在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；投與4天，停3天；每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利，連續21天，隨後停7天；每28天一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，並且視需要在初始劑量之後的兩週，向患者肌內投與額外的500 mg劑量的氟維司群，並且該患者不是亞裔患者。
在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；投與4天，停3天；每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利，連續21天，隨後停7天；每28天一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，並且視需要在初始劑量之後的兩週，向患者肌內投與額外的500 mg劑量的氟維司群，並且該患者係亞裔患者。
在一個實施方式中，組合療法以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。
在一個實施方式中，組合療法以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。
在一個實施方式中，組合療法以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次，並且該患者不是日本患者。
在一個實施方式中，組合療法以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次，並且該患者係日本患者。
在一個實施方式中，組合療法以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向患者口服投與125 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次，並且該患者不是亞裔患者。
在一個實施方式中，組合療法以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向患者口服投與100 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次，並且該患者係亞裔患者。
在一個實施方式中，每日兩次向患者口服投與320 mg的卡帕塞替尼；投與4天，停3天；每日一次向患者口服投與600 mg的利波西利達，連續21天，隨後停7天；每28天一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，並且視需要在初始劑量之後的兩週，向患者肌內投與額外的500 mg劑量的氟維司群。
在一個實施方式中，組合療法以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與320 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向該患者口服投與600 mg的利波西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。
在一個實施方式中，組合療法以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向該患者口服投與400 mg的利波西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。
在一個實施方式中，組合療法以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向該患者口服投與600 mg的利波西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。
在一個實施方式中，組合療法以28天的週期向患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第28天每日兩次向患者口服投與150 mg的阿貝西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。 患者特徵
在一個實施方式中，患者先前接受過內分泌療法。在一個實施方式中，內分泌療法係他莫昔芬或芳香酶抑制劑。在一個實施方式中，芳香酶抑制劑選自阿那曲唑（以商品名ARIMIDEX等出售）、依西美坦（以商品名AROMASIN等出售）、和來曲唑（以商品名FEMARA等出售）。在一個實施方式中，內分泌療法係SERD，如氟維司群或口服SERD。口服SERD之實例包括依拉司群（elacestrant）、amcenestrant、camizestrant、吉雷司群（giredestrant）、imlunestrant、和rintodestrant。在一個實施方式中，內分泌療法選自他莫昔芬、芳香酶抑制劑、和SERD。在一個實施方式中，內分泌療法選自他莫昔芬、芳香酶抑制劑、和口服SERD。
在一個實施方式中，患者先前接受過輔助內分泌療法。在一個實施方式中，輔助內分泌療法係他莫昔芬或芳香酶抑制劑。在一個實施方式中，芳香酶抑制劑選自阿那曲唑、依西美坦、和來曲唑。在一個實施方式中，輔助內分泌療法係口服SERD。口服SERD之實例包括依拉司群、amcenestrant、camizestrant、吉雷司群、imlunestrant、和rintodestrant。在一個實施方式中，輔助內分泌療法選自他莫昔芬、芳香酶抑制劑、和口服SERD。
在一個實施方式中，患者的乳癌在內分泌療法後復發或進展。在一個實施方式中，患者的乳癌在內分泌療法後進展。在一個實施方式中，患者的乳癌在輔助內分泌療法後復發或進展。在一個實施方式中，患者的乳癌在輔助內分泌療法後進展。在一個實施方式中，患者的乳癌在輔助內分泌療法期間或在患者完成輔助內分泌療法後十二個月內復發或進展。在一個實施方式中，在輔助內分泌療法期間或在患者完成輔助內分泌療法後十二個月內復發或進展後，向患者投與組合療法，作為激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的一線療法。
在一個實施方式中，在針對局部晚期或轉移性乳癌的內分泌療法期間，患者的乳癌進展。在一個實施方式中，在針對局部晚期或轉移性乳癌的內分泌療法期間進展後，向患者投與組合療法，作為激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的二線療法。
在一個實施方式中，患者先前接受過使用氟維司群的療法。在一個實施方式中，患者先前接受過針對晚期乳癌的氟維司群。在一個實施方式中，在針對局部晚期或轉移性乳癌的氟維司群內分泌療法期間，患者的乳癌進展。在一個實施方式中，在針對局部晚期或轉移性乳癌的氟維司群內分泌療法期間進展後，向患者投與組合療法，作為激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的二線療法。
在一個實施方式中，患者先前接受過針對晚期乳癌的化學療法。在一個實施方式中，患者先前接受過針對局部晚期乳癌的化學療法。在一個實施方式中，患者先前接受過針對轉移性乳癌的化學療法。在一個實施方式中，患者先前接受過不超過2種化學療法線。在一個實施方式中，患者先前接受過不超過1種化學療法線。如本文所用，術語「化學療法」係指細胞毒性化學療法。
在一個實施方式中，患者先前接受過CDK4/6抑制劑作為輔助療法。在一個實施方式中，患者先前接受過哌柏西利、利波西利、和/或阿貝西利作為輔助療法。在一個實施方式中，直至用CDK4/6抑制劑完成先前輔助療法後12個月，才向患者投與組合療法。
在一個實施方式中，患者先前沒有接受過針對局部晚期或轉移性乳癌的使用SERD（例如氟維司群）的療法。
在一個實施方式中，患者先前沒有接受過使用CDK4/6抑制劑的療法。在一個實施方式中，患者先前沒有接受過CDK4/6抑制劑作為針對局部晚期或轉移性乳癌的療法。在一個實施方式中，患者先前沒有接受過哌柏西利、利波西利、和/或阿貝西利作為針對局部晚期或轉移性乳癌的療法。
在一個實施方式中，患者的腫瘤細胞包含AKT1、PIK3CA、和/或PTEN基因中的一或多種突變。在一個實施方式中，患者的腫瘤細胞包含AKT1、PIK3CA、和/或PTEN基因中的一或多種突變，該等基因突變可藉由批准的測試，例如FOUNDATIONONE CDx（FDA PMA號P170019/S048，https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P170019S048）來檢測。
在一個實施方式中，患者的腫瘤細胞包含以下突變中的一或多種： i.   AKT1基因中的E17K； ii.  表2所列的PIK3CA基因的突變中的任一種；以及 iii. 表3或表4所列的PTEN基因的突變中的任一種。
在一個實施方式中，患者的腫瘤細胞不包含以下突變中的任一種： i.   AKT1基因中的E17K； ii.  表2所列的PIK3CA基因的突變中的任一種；以及 iii. 表3或表4所列的PTEN基因的突變中的任一種。
在一個實施方式中，患者的腫瘤細胞包含表A中所述改變中的一或多種。
在一個實施方式中，患者的腫瘤細胞不包含表A中所述改變中的任一種。
人類野生型 PIK3CA 、 AKT1和 PTEN基因鑒定見表1。 [ 表 1]
基因 全名 Ensemble 轉錄物 Refseq
PIK3CA 磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶，催化亞基α ENST00000263967 NM_006218.2
AKT1 AKT絲胺酸/蘇胺酸激酶1 ENST00000555528.5 NM_005163
PTEN 磷酸酶和張力蛋白同源物 ENST00000371953 NM_000314.4
由於 PIK3CA和 AKT1係致癌基因，所以導致蛋白激活的突變會影響PIK3CA/AKT1/PTEN通路。表2中提供了符合條件的 AKT1和 PIK3CA基因突變列表。 [ 表 2]
基因 突變 外顯子 注釋
AKT1 E17K 2 熱點突變
PIK3CA R88Q 1 PI3K-ABD（p85）結合結構域
PIK3CA N345K 4
PIK3CA C402R 7
PIK3CA E542K 9 螺旋結構域
PIK3CA E545A 9 螺旋結構域
PIK3CA E545D 9 螺旋結構域
PIK3CA E545Q 9 螺旋結構域
PIK3CA E545K 9 螺旋結構域
PIK3CA E545G 9 螺旋結構域
PIK3CA Q546E 9 螺旋結構域
PIK3CA Q546K 9 螺旋結構域
PIK3CA Q546R 9 螺旋結構域
PIK3CA Q546P 9 螺旋結構域
PIK3CA M1043V 20 PI3_PI4_激酶結構域
PIK3CA M1043I 20 PI3_PI4_激酶結構域
PIK3CA H1047Y 20 PI3_PI4_激酶結構域
PIK3CA H1047R 20 PI3_PI4_激酶結構域
PIK3CA H1047L 20 PI3_PI4_激酶結構域
PIK3CA G1049R 20 PI3_PI4_激酶結構域
PTEN係腫瘤抑制基因，因此導致功能蛋白缺失的基因改變會影響PIK3CA/AKT1/PTEN通路。表3中提供了確定符合條件的 PTEN基因改變的標準的詳細資訊，並且表4中提供了另外的特定的符合條件的誤義突變。 [ 表 3]
有害 PTEN 改變的納入標準 附加資訊
無義突變即產生終止密碼子 任何無義突變都會導致翻譯中斷/無義介導的衰變（NMD）。
移碼突變即導致編碼序列移碼的插入或缺失 任何移碼突變通常都會導致翻譯中斷/NMD。
剪接突變 緊鄰編碼外顯子側翼的4個鹼基（即編碼外顯子的- 2、- 1、+ 1或+ 2）中的任何一個的突變或缺失預計都會導致不正確的剪接，這可能會導致產生非功能蛋白。
起始密碼子突變 主轉錄物的已識別起始密碼子（ATG/甲硫胺酸1）的任何變化都應導致蛋白翻譯損失。
深度缺失 部分或全部PTEN純合基因缺失符合條件。
基因內重排即明顯破壞基因的PTEN基因座的任何重排。 PTEN基因內的任何大規模變化都被認為是破壞性的，包括重排和融合（與另一個基因） 注：重複、增益或擴增不符合條件。
[ 表 4]
基因 蛋白變化 外顯子 附加資訊
PTEN C124R 5 與多發性缺陷瘤症候群（Cowden Syndrome）相關；在磷酸酶p環中
PTEN C124S 5 在磷酸酶p環中
PTEN G129E 5 在磷酸酶p環中
PTEN G129V 5 在磷酸酶p環中
PTEN G129R 5 在磷酸酶p環中
PTEN R130Q 5 與多發性缺陷瘤症候群相關，多種腫瘤類型中常見的突變位置
PTEN R130G 5 與多發性缺陷瘤症候群相關，多種腫瘤類型中 常見的突變位置
PTEN R130L 5 與多發性缺陷瘤症候群相關，多種腫瘤類型中常見的突變位置
PTEN R130P 5 與多發性缺陷瘤症候群相關，多種腫瘤類型中常見的突變位置
PTEN C136R 5 與遺傳性癌症易感綜合症相關，與錯構瘤綜合症相關
PTEN C136Y 5 與多發性缺陷瘤症候群相關，與遺傳性癌症易感綜合症相關
PTEN S170R 6 在TI環中
PTEN R173C 6 位於磷酸酶-C2結構域
從患者獲得的樣本可為含有乳腺腫瘤基因組材料的任何樣本類型（例如組織、血液、血漿或細胞游離DNA）。在一個實施方式中，樣本係乳腺腫瘤組織樣本。在一個實施方式中，樣本係含有ctDNA的樣本。
本領域常規使用多種方法來檢測基因突變，並且可以使用任何合適的方法。
下一代定序（NGS）技術可以在單次測試中檢測多個基因中的數百個改變，並且如技術者將意識到的，NGS可以用於明確腫瘤生物標誌物狀態。單一NGS測定可以靈敏地檢測整個基因結構中的激活PIK3CA突變和AKT1突變，以及PTEN改變和基因缺失。
在一個實施方式中，NGS用於檢測從患者獲得的含有腫瘤細胞的樣本中是否存在表2至表4中詳述的任何突變。在一個實施方式中，樣本係乳腺腫瘤組織樣本。
商用NGS技術包括FoundationOne ®CDx（F1CDx）NGS臨床試驗測定（來自基礎醫學公司（Foundation Medicine），美國麻塞諸塞州劍橋（Cambridge, MA, USA）），其可用於檢測從福馬林固定石蠟包埋的腫瘤組織標本中分離的DNA的單核苷酸變異、插入和缺失改變以及拷貝數改變。GuardantOMNI™（誇登特健康公司（Guardant Health），美國加利福尼亞州雷德伍德城（Redwood City, CA, USA））利用對提取自血漿樣本的cfDNA的NGS檢測500個基因中的單核苷酸變異、插入和缺失改變，拷貝數改變或融合，包括PIK3CA、AKT1和PTEN改變。
在一個實施方式中，在一個28天治療週期後，患者表現出對組合療法的分子響應。在一個實施方式中，在用組合療法進行一個28天治療週期後，患者的ctDNA負荷減少超過50%。
在一個實施方式中，與用氟維司群和CDK4/6抑制劑而不用卡帕塞替尼的治療相比，用組合療法治療的患者的PFS增加了3個月或更長、4個月或更長、5個月或更長、6個月或更長、7個月或更長、8個月或更長、9個月或更長、10個月或更長、11個月或更長、或12個月或更長。
PFS被定義為從第一劑量之日，到根據RECIST v1.1標準出現進展、或由於任何原因而導致死亡的時間。
在一個實施方式中，與用氟維司群和CDK4/6抑制劑而不用卡帕塞替尼的治療相比，用組合療法治療的患者的PFS增加了3個月或更長、4個月或更長、5個月或更長、6個月或更長、7個月或更長、8個月或更長、9個月或更長、10個月或更長、11個月或更長、或12個月或更長，並且患者的腫瘤細胞包含以下突變中的一或多種： i.   AKT1基因中的E17K； ii.  表2所列的PIK3CA基因的突變中的任一種；以及 iii. 表3或表4所列的PTEN基因的突變中的任一種。
在一個實施方式中，與用氟維司群和CDK4/6抑制劑而不用卡帕塞替尼的治療相比，用組合療法治療的患者的PFS增加了3個月或更長、4個月或更長、5個月或更長、6個月或更長、7個月或更長、8個月或更長、9個月或更長、10個月或更長、11個月或更長、或12個月或更長，並且患者的腫瘤細胞不包含以下突變中的任一種： i.   AKT1基因中的E17K； ii.  表2所列的PIK3CA基因的突變中的任一種；以及 iii. 表3或表4所列的PTEN基因的突變中的任一種。
在一個實施方式中，與用氟維司群和CDK4/6抑制劑而不用卡帕塞替尼的治療相比，用組合療法治療的患者的PFS2增加了3個月或更長、4個月或更長、5個月或更長、6個月或更長、7個月或更長、8個月或更長、9個月或更長、10個月或更長、11個月或更長、或12個月或更長。
PFS2被定義為從第一劑量之日，到第一次後續療法後進展事件（初始進展後）或死亡的最早者的時間。
在一個實施方式中，與用氟維司群和CDK4/6抑制劑而不用卡帕塞替尼的治療相比，用組合療法治療的患者的OS增加了3個月或更長、4個月或更長、5個月或更長、6個月或更長、7個月或更長、8個月或更長、9個月或更長、10個月或更長、11個月或更長、或12個月或更長。
OS被定義為從第一劑量之日，到由於任何原因而導致死亡之日的時間。
在一個實施方式中，本文所述之組合療法提供了40%或更高、45%或更高、50%或更高、55%或更高、60%或更高、65%或更高、70%或更高、75%或更高、80%或更高、85%或更高、90%或更高、或95%或更高的ORR。
ORR被定義為根據RECIST v1.1具有完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的參與者的比例。
在一個實施方式中，本文所述之組合療法提供的第24週CBR為40%或更高、45%或更高、50%或更高、55%或更高、60%或更高、65%或更高、70%或更高、75%或更高、80%或更高、85%或更高、90%或更高、或95%或更高。
第24週CBR被定義為在第一劑量之日後至少23週根據RECIST v1.1具有CR或PR、或SD的參與者的百分比。
在一些實施方式中，患者為絕經後婦女（定義為符合以下標準中的至少一項：(1) 年齡≥ 60歲，(2) 先前接受過雙側卵巢切除術，以及 (3) 年齡＜ 60歲並且閉經≥ 12個月（連續閉經），且根據當地實驗室，篩選時促濾泡素（FSH）和雌二醇在絕經後範圍內）。在一些實施方式中，患者為絕經前或圍絕經期婦女（即不符合絕經後婦女標準的婦女），並且同時用促黃體生成激素釋放激素（LHRH）促效劑（如亮丙瑞林或戈舍瑞林）治療。在一些實施方式中，患者為男性，並且同時用促黃體生成激素釋放激素（LHRH）促效劑（如亮丙瑞林或戈舍瑞林）治療。
在一些實施方式中，患者≥ 18歲。 用於使用的組合療法下文揭露了另外的特定實施方式：
實施方式 A1.一種用於在治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌的患者中使用的組合療法，其中該組合療法包含卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群。
實施方式 A2.如實施方式A1所述用於使用的組合療法，其中每日兩次以400 mg的量向該患者投與卡帕塞替尼。
實施方式 A3.如實施方式A1或A2所述用於使用的組合療法，其中該CDK4/6抑制劑選自哌柏西利、利波西利、和阿貝西利。
實施方式 A4.如實施方式A1或A2所述用於使用的組合療法，其中該CDK4/6抑制劑係哌柏西利。
實施方式 A5.如實施方式A4所述用於使用的組合療法，其中每日一次以125 mg的量向該患者投與哌柏西利。
實施方式 A6.如實施方式A4所述用於使用的組合療法，其中每日一次以100 mg的量向該患者投與哌柏西利。
實施方式 A7.如實施方式A1所述用於使用的組合療法，其中每日兩次以320 mg的量向該患者投與卡帕塞替尼。
實施方式 A8.如實施方式A1、A2、和A7中任一項所述用於使用的組合療法，其中該CDK4/6抑制劑係利波西利。
實施方式 A9.如實施方式A8所述用於使用的組合療法，其中每日一次以600 mg的量向該患者投與利波西利。
實施方式 A10.如實施方式A1至A9種任一項所述用於使用的組合療法，其中每月一次以500 mg的量向該患者投與氟維司群。
實施方式 A11.如實施方式A1所述用於使用的組合療法，其中該組合療法以28天的週期向該患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向該患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向該患者口服投與125 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向該患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。
實施方式 A12.如實施方式A1所述用於使用的組合療法，其中該組合療法以28天的週期向該患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向該患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向該患者口服投與100 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向該患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。
實施方式 A13.如實施方式A6或A12所述用於使用的組合療法，其中該患者係日本患者。
實施方式 A14.如實施方式A6或A12所述用於使用的組合療法，其中該患者係亞裔患者。
實施方式 A15.如實施方式A1所述用於使用的組合療法，其中該組合療法以28天的週期向該患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向該患者口服投與320 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向該患者口服投與600 mg的利波西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向該患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。
實施方式 A16.如實施方式A1至A15中任一項所述用於使用的組合療法，其中該患者先前接受過內分泌療法。
實施方式 A17.如實施方式A1至A16中任一項所述用於使用的組合療法，其中該患者的乳癌在輔助內分泌療法期間或在該患者完成輔助內分泌療法後十二個月內復發或進展。
實施方式 A18.如實施方式A1至A16中任一項所述用於使用的組合療法，在針對局部晚期或轉移性乳癌的內分泌療法期間，該患者的乳癌進展。
實施方式 A19.如實施方式A16、A17、或A18所述用於使用的組合療法，其中該內分泌療法係他莫昔芬或芳香酶抑制劑。
實施方式 A20.如實施方式A1至A19中任一項所述用於使用的組合療法，其中該患者先前接受過口服SERD作為輔助療法。
實施方式 A21.如實施方式A1至A20中任一項所述用於使用的組合療法，其中該患者先前接受過使用氟維司群的療法。
實施方式 A22.如實施方式A1至A21中任一項所述用於使用的組合療法，其中該患者先前接受過針對晚期乳癌的化學療法。
實施方式 A23.如實施方式A1至A22中任一項所述用於使用的組合療法，其中該患者先前接受過CDK4/6抑制劑作為輔助療法。
實施方式 A24.如實施方式A1至A23中任一項所述用於使用的組合療法，其中該患者先前沒有接受過CDK4/6抑制劑作為針對局部晚期或轉移性乳癌的療法。
實施方式 A25.如實施方式A1至A24中任一項所述用於使用的組合療法，其中該患者的腫瘤細胞包含以下突變中的一或多種： i.   AKT1基因中的E17K； ii.  表2所列的PIK3CA基因的突變中的任一種；以及 iii. 表3或表4所列的PTEN基因的突變中的任一種。
實施方式 A26.如實施方式A1至A24中任一項所述用於使用的組合療法，其中該患者的腫瘤細胞不包含以下突變中任一種： i.   AKT1基因中的E17K； ii.  表2所列的PIK3CA基因的突變中的任一種；以及 iii. 表3或表4所列的PTEN基因的突變中的任一種。
實施方式 A27.如實施方式A1至A26中任一項所述用於使用的組合療法，其中在一個28天治療週期後，該患者表現出對該組合療法的分子響應。
實施方式 A28.如實施方式A1至A26中任一項所述用於使用的組合療法，其中在用該組合療法進行一個28天治療週期後，該患者的ctDNA負荷減少超過50%。
實施方式 A29.如實施方式A1至A28中任一項所述用於使用的組合療法，其中該組合療法提供了40%或更高的ORR。
實施方式 A30.如實施方式A1至A29種任一項所述用於使用的組合療法，其中該組合療法提供的第24週CBR為40%或更高。 藥學上可接受的鹽
在實施方式中，本文所述之組合療法中的活性成分可以用這樣的活性成分的藥學上可接受的鹽代替。在一個實施方式中，可以用卡帕塞替尼的藥學上可接受的鹽代替卡帕塞替尼。在一個實施方式中，可以用哌柏西利的藥學上可接受的鹽代替哌柏西利。在一個實施方式中，可以用利波西利的藥學上可接受的鹽代替利波西利。在一個實施方式中，可以用阿貝西利的藥學上可接受的鹽代替阿貝西利。在每種情況下，選擇組合療法中使用的活性成分的藥學上可接受的鹽的量，使得其提供相同量的游離形式的活性成分。
術語「藥學上可接受的」用於指定適合用於患者的鹽。藥學上可接受的鹽之實例清單可以見於： Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use [藥用鹽手冊：特徵、選擇和用途], P. H. Stahl和C. G. Wermuth, 編輯, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA [魏因海姆/蘇黎世：Wiley-VCH/VHCA出版社], 2002，其藉由引用以其全文併入本文。 實例 實例 1 ：CAPItello-292臨床研究（ClinicalTrials.gov識別字：NCT04862663，藉由引用以其全文併入本文） 方案標題：激素受體陽性和人表皮生長因子受體2-陰性的局部晚期、不可切除、或轉移性乳癌中卡帕塞替尼加CDK4/6抑制劑和氟維司群相對於安慰劑加CDK4/6抑制劑和氟維司群的Ib/III期隨機化研究（CAPItello-292） 總體設計
這係一項卡帕塞替尼加CDK4/6i（哌柏西利、利波西利、或阿貝西利）和氟維司群用於治療在（新）輔助ET時或之後復發或進展的局部晚期（無法手術）或轉移性HR+/HER2−乳癌的參與者的Ib/III期多中心研究。研究包括兩部分（Ib期和III期）；將在開放標籤、劑量探索的Ib期部分確定與固定劑量的氟維司群組合的卡帕塞替尼和CDK4/6i的III期推薦劑量（RP3D）。將在隨機化、開放標籤的III期部分比較卡帕塞替尼加哌柏西利和氟維司群與安慰劑加哌柏西利和氟維司群的功效和安全性。還將在隨機化、開放標籤的III期部分比較卡帕塞替尼加利波西利和氟維司群與安慰劑加利波西利和氟維司群的功效和安全性。將在隨機化、開放標籤的III期部分比較卡帕塞替尼組與對照組的功效和安全性。
研究的Ib期部分由開放標籤的3組劑量探索階段組成，以確定卡帕塞替尼加CDK4/6i（哌柏西利、利波西利、或阿貝西利）和氟維司群（後者根據標籤以固定劑量和時間表投與）作為三藥組合在患有ABC的參與者中的安全和良好耐受劑量和時間表（RP3D）。還可以確定最大耐受劑量（MTD）。
III期部分係一項開放標籤的隨機化研究，該研究評估卡帕塞替尼組（卡帕塞替尼加研究者選擇的CDK4/6i [哌柏西利或利波西利]和氟維司群）相對於對照組（研究者選擇的CDK4/6i[哌柏西利或利波西利]和氟維司群）用於治療內分泌療法時或之後復發或進展的局部晚期（無法手術）或轉移性HR+/HER2−乳癌患者的功效。基於外部安全審查委員會（SRC）審查和批准的安全性和耐受性數據，在此研究的Ib期部分確定了卡帕塞替尼、哌柏西利和氟維司群組合以及卡帕塞替尼、利波西利和氟維司群組合的III期劑量。
HR+/HER2−乳癌必須根據美國臨床腫瘤學會-美國病理學家學會指南較佳的是從最近採集的隨機化前腫瘤樣本（原發性或轉移性）組織學確定（Hammond MEH等人, J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌] 2010, 28(16), 2784-95; Erratum in: J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌勘誤表]. 2010, 28(21), 3543；Wolff AC等人, Arch Pathol Lab Med [病理學與實驗室醫學檔案] 2018, 142(11), 1364-82）。為了滿足HR+疾病的要求，乳癌必須表現ER，且共表現或不共表現助孕酮受體。
參與者必須具有復發或進展的放射學證據，並且東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態為0或1。
篩選時需要進行充分的血液學、葡萄糖代謝、腎功能和肝功能測試；如果2型糖尿病患者在篩選時糖化血紅素（HbA1c）低於8.0%（63.9 mmol/mol），且如果其不需要胰島素治療，則該等患者符合條件。
所有參與者都需要較佳的是來自最近採集的隨機化前腫瘤組織的福馬林固定石蠟包埋（FFPE）的腫瘤組織塊（強烈較佳的）或新鮮切割的未染色連續切片，[對於Ib期為20（最少15），對於III期為30（最少20）]。
對於研究的Ib期部分，參與者必須根據當地研究者的評估有資格使用氟維司群療法和以下中的至少一種：哌柏西利、利波西利或阿貝西利。接受過針對ABC的至少一種先前內分泌療法（單獨或組合）和最多2種先前化學療法線（全球參與者）或最多1種先前化學療法線（日本參與者）治療的參與者符合條件。
對於III期部分，參與者必須： •   根據當地研究者的評估，有資格使用氟維司群和哌柏西利或利波西利中的至少一種（取決於入組時可用的CDK4/6i選項）。 •   在進行（新）輔助內分泌治療（他莫昔芬、AI、或口服SERD）時或其結束後12個月內具有復發或進展的放射學證據。注意：在此臨床研究方案中，（新）輔助治療被定義為新輔助和/或輔助治療。 •   根據實性瘤響應評估標準1.1版（RECIST v1.1）具有可測量的病變，或者在沒有可測量疾病的情況下，具有可藉由電腦斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）評估的溶解性或混合性骨病變（lytic or mixed bone lesion）。
在轉移性背景中符合條件的參與者可能已經接受了多達1種化學療法線。
在轉移性背景中先前或同時用AKT、PI3K和mTOR抑制劑、ET、或CDK4/6i治療的參與者沒有資格參與III期研究。 [ 表 5] - 研究的 Ib 期部分的目標和終點
目標 終點
主要
•   評估卡帕塞替尼加CDK4/6i（哌柏西利、利波西利或阿貝西利）和氟維司群當同時給藥於患有晚期乳癌的參與者時的安全性和耐受性。 •   確認三藥的RP3D和/或最大耐受劑量。 •  安全性和耐受性將根據DLT、AE/SAE、生命徵象、臨床化學/血液學/葡萄糖代謝參數、以及ECG參數進行評估。 •  感興趣的量度係受試者發病率、絕對值、以及隨時間相對於基線的變化。
次要
比較單獨給藥哌柏西利、利波西利或阿貝西利以及與卡帕塞替尼和氟維司群組合給藥的藥物動力學。 •     哌柏西利PK參數：C max、AUC 0-72h（第0週期）、AUC 0-24h（第1週期）、C min（第1週期） •     利波西利PK參數：C max、AUC 0-t（第0週期）、AUC 0-24h（第1週期）、C min（第1週期） •     阿貝西利PK參數：C max、AUC 0-t（第0週期）、AUC 0-12h（第1週期）、C min（第1週期） •     在數據允許的情況下，源自群體PK模型的血漿PK參數
評估卡帕塞替尼與CDK4/6i（哌柏西利、利波西利或阿貝西利）和氟維司群的組合的藥物動力學。 •     卡帕塞替尼PK參數：C max、AUC 0-12h、C min•     在數據允許的情況下，源自群體PK模型的血漿PK參數
藉由評估患有可測量疾病的參與者的客觀緩解率（ORR）、臨床受益率（CBR）、緩解持續時間（DoR）和所有參與者的無進展生存期（PFS）來評估卡帕塞替尼加CDK4/6i（哌柏西利、利波西利或阿貝西利）和氟維司群同時給藥時的有效性。 ORR被定義為基線時具有可測量疾病的參與者中確認完全緩解（CR）或確認部分緩解（PR）（由當地研究者根據RECIST v1.1確定）的比例。 第24週CBR被定義為在第一劑量之日後至少23週，由當地研究者評估的根據RECIST v1.1具有CR或PR、或具有SD的參與者的百分比。 DoR將被定義為從第一次記錄確認的緩解之日，到由當地研究者評估的根據RECIST v1.1記錄進展之日或到由於任何原因而死亡之日的時間。 PFS被定義為從第一劑量之日，到由當地研究者評估的根據RECIST v1.1進展的時間或到由於任何原因而死亡的時間。 
安全性
如上所述 如上所述
[ 表 6] - 研究的 III 期部分的目標和終點
目標 終點 / 變量
主要
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（總體群體）的PFS來證明卡帕塞替尼組相對於對照組的優越性。 PFS被定義為從隨機化，到由盲法獨立中心審查（BICR）評估的根據RECIST v1.1病情進展或到由於任何原因而死亡的時間。比較將包括所有隨機化參與者（隨機化的），無論參與者是否退出隨機化療法、接受另一種抗癌療法、或在RECIST v1.1進展之前臨床進展。然而，如果參與者在連續兩次或更多次漏診後立即進展或死亡，則將在兩次漏診之前進行的最新可評價的評估時對參與者進行截尾。 感興趣的量度係PFS的風險比（HR）。
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌且在 PIK3CA 、 AKT1、和/或 PTEN中檢測到基因改變的參與者（ PIK3CA/AKT1/PTEN改變的群體）的PFS來證明卡帕塞替尼組相對於對照組的優越性。 PFS如上所定義。 比較將包括藉由腫瘤組織測試的基線時具有檢測的 PIK3CA/AKT1/PTEN改變/突變的所有參與者（改變或確認未改變亞組的分析中將排除任何無 PIK3CA/AKT1/PTEN結果的參與者）。 感興趣的量度係PFS的HR。
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌且在 PIK3CA 、 AKT1、和/或 PTEN中無基因改變的參與者（確認未改變的群體）的PFS來證明卡帕塞替尼組相對於對照組的優越性。 PFS如上所定義。 比較將包括藉由腫瘤組織測試確認基線時無 PIK3CA/AKT1/PTEN改變/突變的所有參與者（改變或確認未改變亞組的分析中將排除任何無 PIK3CA/AKT1/PTEN結果的參與者）。 感興趣的量度係PFS的HR。
次要
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（總體群體）的總生存期（OS）來證明卡帕塞替尼組相對於對照組的有效性。 OS被定義為從隨機化之日，到由於任何原因而死亡之日的時間。比較將包括所有隨機化參與者（隨機化的），無論參與者是否退出療法或接受另一種抗癌療法。 感興趣的量度係OS的HR。
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（ PIK3CA/AKT1/PTEN改變的群體）的OS來評估卡帕塞替尼組相對於對照組的有效性。 OS如上所定義。比較將包括藉由腫瘤組織測試的基線時具有檢測的 PIK3CA/AKT1/PTEN改變/突變的所有參與者（改變或確認未改變亞組的分析中將排除任何無 PIK3CA/AKT1/PTEN結果的參與者）。 感興趣的量度係OS的HR。
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（確認未改變的群體）的OS來評估卡帕塞替尼組相對於對照組的有效性。 OS如上所定義。比較將包括藉由腫瘤組織測試確認基線時無 PIK3CA/AKT1/PTEN改變/突變的所有參與者（改變或確認未改變亞組的分析中將排除任何無 PIK3CA/AKT1/PTEN結果的參與者）。 感興趣的量度係OS的HR。
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（總體群體）的PFS2來評估卡帕塞替尼組相對於對照組的有效性。 PFS2被定義為從隨機化，到第一次後續療法後進展事件（初始進展後）或死亡的最早者的時間。 研究者將在eCRF中記錄第二次進展的日期，並根據當地標準臨床實踐進行定義。 感興趣的量度係PFS2的HR。
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（總體群體）的ORR來證明卡帕塞替尼組相對於對照組的有效性。 ORR被定義為根據RECIST v1.1由BICR確定的具有完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的參與者的比例。 該分析將包括基線時具有可測量疾病的所有隨機化參與者（隨機化的）。 從隨機化到進展或無進展情況下的最後一次可評價的評估中獲得的數據都將納入ORR評估中，無論參與者是否退出療法。停止治療且無響應或無進展，接受後續療法並有響應的參與者將不會被納入ORR的響應者。 感興趣的量度係ORR的優勢比。 
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（ PIK3CA/AKT1/PTEN改變的群體）的ORR來評估卡帕塞替尼組相對於對照組的有效性。 ORR如上所定義。比較將包括藉由腫瘤組織測試的基線時具有檢測的 PIK3CA/AKT1/PTEN改變/突變的所有參與者（改變或確認未改變亞組的分析中將排除任何無 PIK3CA/AKT1/PTEN結果的參與者）。 感興趣的量度係ORR的優勢比。
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（確認未改變的群體）的ORR來評估卡帕塞替尼組相對於對照組的有效性。 ORR如上所定義。比較將包括藉由腫瘤組織測試確認基線時無 PIK3CA/AKT1/PTEN改變/突變的所有參與者（改變或確認未改變亞組的分析中將排除任何無 PIK3CA/AKT1/PTEN結果的參與者）。 感興趣的量度係ORR的優勢比。
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（總體群體）的DoR來評估卡帕塞替尼組相對於對照組的有效性。 DoR被定義為從首次記錄的緩解（PR或者CR）之日，到如由BICR評估的根據RECIST v1.1記錄進展或到由於任何原因而導致死亡之日的時間。 分析將包括基線時具有可測量疾病且具有響應的所有隨機化參與者（隨機化的），無論參與者隨後是否退出療法、接受另一種抗癌療法、或在RECIST v1.1進展前臨床進展。 感興趣的量度係基於KM方法的每個治療組的中位DoR。
藉由評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（總體群體）的CBR來評估卡帕塞替尼組相對於對照組的有效性。 第24週CBR被定義為在隨機化後至少23週，由BICR評估的根據RECIST v1.1具有CR或PR或具有SD的參與者的百分比。 從隨機化到進展或無進展情況下的最後一次可評價的評估中獲得的數據都將納入CBR評估中，無論參與者是否退出療法。在第24週之前接受後續療法的參與者將不會在分析中被視為具有臨床益處。 該分析將包括基線時記錄病變（TL或NTL）的所有隨機化參與者（隨機化的）。 感興趣的量度係24週CBR的優勢比。
評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（總體群體）的參與者報告的身體機能 如由EORTC QLQ-C30身體機能分量表測量的身體機能的TTD。 該分析將包括所有隨機化參與者。 感興趣的量度係從EORTC QLQ-C30獲得的身體機能分量表得分的TTD的HR。
評估患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（總體群體）的參與者報告的整體健康狀況（GHS）/生活品質（QoL） 由EORTC QLQ-C30的GHS/QoL分量表測量的GHS/QoL的TTD。 該分析將包括所有隨機化參與者。 感興趣的量度將是來自EORTC QLQ-C30的GHS/QoL分量表得分的TTD的HR。
描述參與者報告的卡帕塞替尼組相對於對照組參與者（總體群體）的總體副作用困擾 經歷不同水平的總體治療耐受性（藉由PGI-TT測量）的參與者比例。 該分析將包括所有給藥的參與者。 感興趣的量度將是報告不同水平的總體治療耐受性（藉由PGI-TT測量）的參與者比例。
評估與研究者選擇的CDK4/6i（哌柏西利或利波西利）和氟維司群組合投與的卡帕塞替尼在患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌參與者（總體群體）中的PK •     總體群體（隨機化至卡帕塞替尼組的參與者）中給藥前（C 谷）和給藥後（C 1h、C 2h、和C 4h）的卡帕塞替尼血漿濃度 •     在數據允許的情況下，源自群體PK模型的血漿PK參數
評估當與氟維司群以及卡帕塞替尼或與氟維司群組合投與時哌柏西利在患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌參與者（總體群體）中的PK 哌柏西利給藥前的血漿濃度（C 谷）
安全性
評估卡帕塞替尼組相對於對照組在患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（總體群體）中的安全性和耐受性。 安全性和耐受性將根據AE/SAE、生命徵象、臨床化學/血液學/葡萄糖代謝參數、以及ECG參數進行評估。 感興趣的量度係AE發病率、絕對值、以及隨時間相對於基線的變化。
評估卡帕塞替尼組相對於對照組在患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（ PIK3CA/AKT1/PTEN改變群體）中的安全性和耐受性。 安全性和耐受性將根據AE/SAE、生命徵象、臨床化學/血液學/葡萄糖代謝參數、以及ECG參數進行評估。 感興趣的量度係AE發病率、絕對值、以及隨時間相對於基線的變化。
評估卡帕塞替尼組相對於對照組在患有HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌的參與者（確認未改變的群體）中的安全性和耐受性。 安全性和耐受性將根據AE/SAE、生命徵象、臨床化學/血液學/葡萄糖代謝參數、以及ECG參數進行評估。 感興趣的量度係AE發病率、絕對值、以及隨時間相對於基線的變化。
[ 表 7] - 研究產品、劑量和投與方式
干預名稱 卡帕塞替尼 氟維司群
類型 藥物 藥物
劑量配方 薄膜包衣片劑 肌內注射
單位劑量強度 160 mg和200 mg 250 mg/5 mL溶液，用於注射
劑量水平 潛在範圍200 mg、320 mg、400 mg 28天治療週期中每週的第1天至第4天 第1週期的第1週和第3週的第1天注射500 mg（2次注射），然後在此後每個週期的第1週的第1天注射
投與途徑 口服 肌內
干預名稱 哌柏西利 利波西利 阿貝西利
類型 藥物 藥物 藥物
劑量配方 膠囊或片劑 薄膜包衣片劑 薄膜包衣片劑
單位劑量強度 75 mg、100 mg、和125 mg膠囊或片劑 200 mg片劑 50 mg、100 mg、150 mg、和200 mg片劑
劑量水平 潛在範圍75 mg、100 mg、125 mg。每日一次，連續21天，然後停止治療7天，構成完整的28天週期 潛在範圍200 mg、400 mg、600 mg。每日一次，連續21天，然後停止治療7天，構成完整的28天週期 潛在範圍50 mg、100 mg、150 mg。每日兩次，連續28天，構成完整的28天週期
投與途徑 口服 口服 口服
給藥 卡帕塞替尼給藥說明書
在可能的情況下，應服用所有劑量的卡帕塞替尼： •   每日大約同一時間，相隔12小時 •   在 Ib 期哌柏西利組中，卡帕塞替尼應與食物一起服用，但不要在大餐（其被定義為大約700-800 kcal）後立即服用。 •   在Ib期利波西利和阿貝西利組以及在本研究的 III 期部分中，卡帕塞替尼可以與食物一起或不與食物一起服用。 •   如果發生嘔吐，則不應服用替代劑量。
如果參與者錯過了計畫給藥時間，則允許參與者在計畫給藥時間後最多4小時內服用該劑量。如果距計畫給藥時間超過4小時，則不應服用錯過的劑量，並且參與者應在下一個計畫時間服用其分配的劑量。如果參與者因任何原因需要提前服藥，則參與者可以比計畫服藥時間提前多達4小時服藥。參與者應盡一切合理努力按時服用卡帕塞替尼片劑。 氟維司群給藥說明書
根據當地處方資訊進行配製、製備和投與。 CDK4/6i 給藥說明書
根據當地處方資訊進行配製、製備和投與。 干預組和持續時間：
在研究的開放標籤Ib期部分中： •   初始哌柏西利組將接受卡帕塞替尼（320 mg，每日口服兩次，投與4天，停3天，持續4週）、哌柏西利（125 mg，每日口服一次，28天內連續給藥21天）、和氟維司群（500 mg，每月肌內注射[IM] [28天週期的第1天]，第一劑量後2週的500 mg的負荷劑量）。 •   初始利波西利組將探索卡帕塞替尼（400 mg，每日口服兩次，投與4天，停3天，持續4週）、利波西利（400 mg，每日口服一次，28天內連續給藥21天）、和氟維司群（500 mg，每月IM [28天週期的第1天]，第一劑量後2週的500 mg的負荷劑量）的組合。 •   初始阿貝西利組將探索卡帕塞替尼（400 mg，每日口服兩次，投與4天，停3天，持續4週）、阿貝西利（100 mg，每日口服兩次，28天內給藥28天）、和氟維司群（500 mg，每月IM [28天週期的第1天]，第一劑量後2週的500 mg的負荷劑量）的組合。
安全性審查委員會（SRC）將在藥物組合試驗的鍵盤設計的決策規則指導下為下一CDK4/6i組的可評估參與者中的每個的劑量水平提出建議（Pan H等人, Contemp Clin Trials. [當代臨床試驗] 2020, 92, 105972；Yan F等人, Clin Cancer Res. [臨床癌症研究] 2017, 23(15), 3994-4003）。表7中描述了卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群的可用劑量。
在III期部分中，參與者將以1 : 1的比率隨機化到卡帕塞替尼組或對照組。在卡帕塞替尼組中，參與者將接受卡帕塞替尼（與利波西利組合時為320 mg，與哌柏西利組合時為400 mg，每日口服兩次，投與4天，停3天，持續4週），在兩個組中，參與者均將接受哌柏西利（125 mg [在日本為100 mg]，每日口服一次，28天週期中的21天）或利波西利（600mg，每日口服一次，28天週期中的21天），以及氟維司群（500 mg，每月IM，加第1個週期的負荷劑量）。基於外部SRC審查和批准的藥物動力學、安全性和耐受性數據，在此研究的Ib期部分確定了卡帕塞替尼、哌柏西利和氟維司群組合以及卡帕塞替尼、利波西利和氟維司群組合的III期劑量。
隨機化將根據肝轉移的存在（肝轉移相對於無肝轉移）、對先前激素（內分泌）療法的敏感性（復發前≥ 24個月的輔助激素療法相對於復發前＜ 24個月的輔助激素療法）、研究者對CDK4/6i的選擇（哌柏西利相對於利波西利）、以及循環腫瘤DNA（ctDNA）測試的基因改變狀態（ PIK3CA/AKT1/PTEN改變相對於確認未改變[包括未知]）進行分層。
對於研究的兩個部分，研究干預將持續至疾病進展，除非有不可接受的毒性的證據或參與者要求停止研究治療。 納入 / 排除標準兩個時期的關鍵納入標準：
1.     成年女性（絕經前和絕經後）和成年男性。
2.     根據美國臨床腫瘤學會和美國病理學家學會指南從最近的腫瘤樣本（原發性或轉移性）確定的經組織學證實的HR+/ HER2-乳癌。為了滿足HR+疾病的要求，乳癌必須表現ER，且共表現或不共表現助孕酮受體。
3.     根據當地研究者的評估有資格使用氟維司群療法和以下中的至少一種：哌柏西利、利波西利或阿貝西利。先前對特定CDK4/6抑制劑的耐受性和所需劑量水平。
4.     器官和骨髓功能充足。
5.     同意提供強制性FFPE腫瘤樣本。 僅III期的納入標準：
1.     先前用ET（他莫昔芬、AI、或口服SERD）（作為單藥或組合）治療過，在完成（新）輔助ET方案時或完成後12個月內有乳癌復發或進展的放射學證據。 兩個時期的關鍵排除標準：
1.     另一種原發性惡性腫瘤病史，接受過治癒性治療的惡性腫瘤除外，其在第一劑量的研究干預前≥ 5年無已知活動性疾病且復發潛在風險低。
2.     研究治療開始前2週內進行放療。
3.     研究治療的第一劑量的4週內的大手術。
4.     先前抗癌療法引起的持續毒性（CTCAE等級＞ 1），不包括脫髮。在諮詢阿斯利康公司（AstraZeneca）的研究醫師之後，可納入具有合理預期不會因研究干預加劇的不可逆毒性（例如，聽力喪失或周圍感覺神經病）的參與者。
5.     脊髓壓迫症、腦轉移或軟腦膜轉移，除非該等病變在研究治療開始前至少4週已得到明確治療並且臨床狀況穩定，無需使用類固醇來控制症狀。
6.     篩選時以下心臟標準中的任一項： (a).平均靜息校正QT間期（QTcF）：(i) 哌柏西利組：從3個連續（三次重複）ECG的平均值獲得的QTcF ≥ 470 ms，(ii) 僅Ib期：利波西利組：從3個連續（三次重複）ECG的平均值獲得的QTcF ≥ 450 ms，(iii) 僅Ib期：阿貝西利組：從3個連續（三次重複）ECG的平均值獲得的QTcF ≥ 470 ms，(b).任何臨床上重要的靜息ECG的心律、傳導或形態的異常（例如完全性左束支傳導阻滯、三度心臟傳導阻滯），(c).任何增加QTc延長風險或心律不整事件風險的因素，(d).在過去6個月內，經歷以下任何程序或條件：冠狀動脈旁路移植術、血管成形術、血管支架、心肌梗塞、不穩定心絞痛、充血性心臟衰竭紐約心臟協會（NYHA）等級≥ 2，(e).不受控的低血壓，(f).不受控的高血壓，(g).心臟射出分率超出正常範圍或＜ 50%（以較高者為準）
7.     不受控的或高度或有症狀的心律不整和心房顫動。
8.     篩選時出現以下具有臨床意義的葡萄糖代謝異常中任一種： a.         需要胰島素治療的I型或II型糖尿病 b.        HbA1c ≥ 8.0%（63.9 mmol/mol）
9.     先前同種異體骨髓移植或實體器官移植。 僅III期的關鍵排除標準：
1.     任何先前AKT、PI3K或mTOR抑制劑治療。
2.     轉移性背景下的先前CDK4/6抑制劑治療（允許輔助背景下的先前CDK4/6抑制劑，前提係無CDK4/6i治療間隔為至少12個月）。
3.     超過1種的化學療法線（針對轉移性疾病）。 生物標誌物規則
PIK3CA/AKT1/PTEN改變的亞組包含腫瘤攜帶了PIK3CA、AKT1或PTEN中的至少一種基因改變的所有參與者，該些基因改變藉由FoundationOne ®CDx（F1CDx）NGS臨床試驗測定（來自基礎醫學公司（Foundation Medicine），美國麻塞諸塞州劍橋）或Burning Rock OncoScreen Plus檢測，並根據表A中的生物標誌物規則進行分類。 [ 表 A] - PIK3CA/AKT1/PTEN 改變的生物標誌物規則
基因（轉錄物） 變體類別 生物標誌物規則
PIK3CA（NM_006218） 短變體 R88Q、N345K、C420R、E542K、E545A、E545D、E545G、E545K、E545Q、Q546E、Q546K、Q546P、Q546R、M1043V、M1043I、H1047L、H1047R、H1047Y、和G1049R改變
AKT1（NM_001014431） 短變體 任何具有蛋白質效應的短變體E17K
PTEN（NM_000314） 短變體 以下列出的任何短變體：C124R、C124S、G129E、G129V、G129R、R130Q、R130G、R130L、R130P、C136R、C136Y、S170R、和R173C
任何無義（包括終止密碼子）、移碼、或剪接位點改變，包括影響起始密碼子的改變（即M1?、M1T、M1fs*23）
拷貝數改變 一或多個外顯子的任何純合缺失，不考慮轉錄物
重排 （視需要的） a •     任何破壞蛋白質功能的重排，不考慮轉錄物 •     基因內事件，包括僅部分基因重複、缺失、或倒位 •     易位、缺失、或倒位，其中一個中斷點位於 PTEN而另一個中斷點位於另一個基因或基因間區域
aPTEN重排不包括在OncoScreen Plus™生物標誌物規則中。 結果 研究群體
在2022年10月31日的數據截止時，有39名患者用三個劑量水平的卡帕塞替尼與哌柏西利和氟維司群的組合治療。劑量1先開始；劑量水平2和3同時開始： –   劑量水平1：卡帕塞替尼320 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg –   劑量水平2：卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利100 mg + 氟維司群500 mg –   劑量水平3：卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg 39名患者的基線特徵如表8中所示；各個劑量水平的特徵通常是平衡的。 患者接受了大量預治療（表9） –   大約80%的患者（n = 31/39）在晚期背景下具有先前CDK4/6i暴露，41%的患者（n = 16/39）接受過針對晚期疾病的化學療法 表10中顯示了每種藥劑的中位暴露持續時間 –   相對於其他劑量水平，劑量水平1觀察到的更多暴露反映了更長的跟蹤時間 –   數據截止時，大約一半的患者正在接受研究治療 [ 表 8] . 基線特徵
卡帕塞替尼320 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg（n = 14） 卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利100 mg + 氟維司群500 mg（n = 13） 卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg（n = 12） 總計（N = 39）
女性，n（%） 14（100） 13（100） 12（100） 39（100）
雌激素受體陽性 a 13（92.9） a 11（84.6） b 12（100） 36（92.3） a,b
助孕酮受體陽性 8（57.1） 3（23.1） 7（58.3） 18（46.2）
中位年齡，歲（範圍） 59.5（50–76） 57.0（44–69） 58.0（38–82） 59.0（38–82）
中位BMI，kg/m 2（範圍） 28.9（18–36） 25.2（22–38） 26.3（17–35） 26.8（17–38）
種族，n（%） c 白人 12（85.7） 11（84.6） 9（75.0） 32（82.1）
缺失 2（14.3） 2（15.3） 3（25.0） 7（17.9）
族群，n（%） 西班牙裔或拉丁裔 1（7.1） 0 0 1（2.6）
非西班牙裔或拉丁裔 11（78.6） 12（92.3） 12（100） 35（89.7）
缺失 2（14.3） 1（7.7） 0 3（7.7）
a一名患者的ER狀態未知； b一名患者的ER狀態為陰性，一名患者的ER狀態缺失； c沒有患者被納入黑人或非裔美國人、夏威夷原住民或其他太平洋島民、美國印第安人或阿拉斯加原住民、亞洲人和其他種族類別。 [ 表 9] . 先前療法
卡帕塞替尼320 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg（n = 14） 卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利100 mg + 氟維司群500 mg（n = 13） 卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg（n = 12） 總計（N =3 9）
輔助和晚期背景中的先前療法， n （ % ）
免疫療法 0 1（7.7） 0 1（2.6）
激素療法 13（92.9） 13（100） 12（100） 38（97.4）
細胞毒性化學療法 11（78.6） 10（76.9） 6（50.0） 27（69.2）
中位先前化學療法方案 2.5 2.0 1.0 2.0
靶向療法 9（64.3） 9（69.2） 5（41.7） 23（59.0）
晚期背景中的先前療法， n （ % ）
CDK4/6i 11（78.6） 12（92.3） 8（66.7） 31（79.5）
哌柏西利 6（42.9） 8（61.5） 7（58.3） 21（53.8）
利波西利 3（21.4） 2（15.4） 1（8.3） 6（15.4）
阿貝西利 2（14.3） 3（23.1） 0 5（12.8）
氟維司群 7（50.0） 7（53.9） 3（25.0） 17（43.6）
化學療法 6（42.9） 7（53.9） 3（25.0） 16（41.0）
[ 表 10] . 中位暴露持續時間
卡帕塞替尼320 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg（n = 14） 卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利100 mg + 氟維司群500 mg（n = 13） 卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg（n = 12）
總暴露持續時間 a
卡帕塞替尼，中位（範圍）；月數 4.5（0.3–15.8） 3.1（0.8–5.9） 3.7（1.7–8.9）
哌柏西利，中位（範圍）；月數 5.8（1.6–15.9） 3.0（0.7–6.0） 3.5（1.7–9.0）
氟維司群，中位（範圍）；月數 6.0（1.4–15.8） 3.1（0.9–5.7） 3.7（0.9–8.9）
正在進行研究治療的患者
卡帕塞替尼，n（%） 7（50.0） 6（46.2） 10（83.3）
哌柏西利，n（%） 8（57.1） 6（46.2） 10（83.3）
氟維司群，n（%） 7（50.0） 6（46.2） 10（83.3）
a數據不成熟。 安全性
表11中列出了最常見的AE（在總治療組中≥ 20%的患者中出現，任何等級）。大多數AE為1級。
鑒於個體治療的已知安全性特徵，AE的類型和發生率符合預期，其中三個劑量水平的安全性特徵之間無顯著差異。
沒有與治療相關的死亡；具有死亡結果的一個病毒性肺炎病例被認為與研究性醫藥產品無關。 [ 表 11] . 按較佳的術語劃分的最常見 AE （在總治療組中 ≥ 20% 的患者中出現，任何等級）
n，（%） 卡帕塞替尼320 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg（n = 14） 卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利100 mg + 氟維司群500 mg（n = 13） 卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg（n = 12） 總計（N = 39）
任何等級 等級 ≥ 3 任何等級 等級 ≥ 3 任何等級 等級 ≥ 3 任何等級 等級 ≥ 3
嗜中性球減少症 10（71.4） 8（57.1） 10（76.9） 10（76.9） 8（66.7） 6（50.0） 28（71.8） 24（61.5）
腹瀉 9（64.3） 0 9（69.2） 1（7.7） 9（75.0） 0 27（69.2） 1（2.6）
疲勞 5（35.7） 0 5（38.5） 0 6（50.0） 0 16（41.0） 0
噁心 7（50.0） 0 6（46.2） 0 3（25.0） 0 16（41.0） 0
嘔吐 5（35.7） 0 3（23.1） 0 4（33.3） 0 12（30.8） 0
皮疹 5（35.7） 0 3（23.1） 0 3（25.0） 0 11（28.2） 0
尿路感染 6（42.9） 1（7.7） 1（7.7） 0 4（33.3） 0 11（28.2） 1（2.6）
血液肌酐增加 4（28.6） 1（7.1） 1（7.7） 0 4（33.3） 0 9（23.1） 1（2.6）
食慾下降 4（28.6） 0 4（30.8） 0 1（8.3） 0 9（23.1） 0
後背疼痛 5（35.7） 0 2（15.4） 0 1（8.3） 0 8（20.5） 0
搔癢 2（14.3） 0 3（23.1） 0 3（25.0） 0 8（20.5） 0
劑量限制性毒性（ DLT ）和 3 期推薦劑量（ RP3D ）
如表12中所示，在35名可評估患者中，有6名出現DLT – 嗜中性球減少/嗜中性球計數減少（3級：n = 5；4級：n = 1）係最常見的DLT並且由哌柏西利驅動 – DLT沒有阻止每種藥劑的劑量遞增到最高計畫劑量水平和劑量水平擴增 – 在三藥組合（卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg）的最高計畫劑量水平下，僅報告了一例DLT（3級嗜中性球減少症） 三藥組合的所有三個劑量水平都被認為是安全且可耐受的；最高計畫劑量水平（400 mg的卡帕塞替尼 + 125 mg的哌柏西利 + 500 mg的氟維司群）被選為RP3D。 [ 表 12] .DLT
劑量水平 卡帕塞替尼320 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg（n = 14） 卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利100 mg + 氟維司群500 mg（n = 13） 卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg（n = 12）
可評估的具有DLT b的患者 a，n/N 3/12 2/12 1/11
按患者列出的DLT 嗜中性球計數減少（3級） 嗜中性球減少症 c（3級） 嗜中性球減少症 c（3級）
嗜中性球減少症 c（4級） 嗜中性球減少症 c（3級）
血液肌酐增加（2級） 發熱性嗜中性球減少症 c（3級）
aDLT可評估參與者符合關鍵資格標準，並且在第1週期期間經歷DLT或接受了所有三種研究藥物的指定劑量的≥ 65%，並完成了第1週期； b方案定義的治療突發的AE，發生在第1週期期間，並阻止進一步投與指定劑量水平的卡帕塞替尼或CDK4/6i； cDLT定義：發熱性嗜中性球減少症（絕對嗜中性球計數＜ 1000個/µL，發熱＞ 101 °F [38.3°C]）；4級嗜中性球減少症（絕對嗜中性球計數＜ 500個/µL）持續＞ 7天；延長的3級嗜中性球減少症，持續＞ 14天。 藥物動力學（ PK ）
卡帕塞替尼的PK與先前的單藥療法數據一致。
基於從第0週期第1天到第1週期第11天和第14天所觀察和預期的累積，估計卡帕塞替尼使哌柏西利的曲線下面積（AUC）增加了大約20% -   第11天/第1天的比率為2.89（90% CI：2.64-3.15），且第14天/第1天的比率為2.77（90% CI：2.54-3.03） -   預期比率為2.4（Yu Y等人 J Clin Pharmacol [臨床藥理學雜誌] 201757(2):173-184）。 未觀察到臨床相關的藥物相互作用 臨床功效
初步響應數據表明，RP3D下大量預治療群體中存在臨床活性證據（圖2） -   觀察到對三藥組合的已確認的PR，包括先前用CDK4/6i和/或氟維司群治療的患者中的。
以RP3D治療的患者的ctDNA評估顯示，在第2週期的第1天（相對於篩選），10名可評估患者中有6名的ctDNA負荷減少＞ 50%，表明對三藥組合的分子響應（圖1） 因此，卡帕塞替尼400 mg + 哌柏西利125 mg + 氟維司群500 mg被選為研究的III期部分的劑量。在研究的III期部分中，參與者將以1 : 1的比率隨機接受卡帕塞替尼或安慰劑（400 mg，每日口服兩次，投與4天，停3天，持續四週）加哌柏西利（125 mg，每日口服一次，4週中的3週），和氟維司群（500 mg，每月IM，加第1週期的負荷劑量）。 日本參與者
來自日本參與者的初步有限PK數據表明，其平均哌柏西利血漿暴露量（口服給藥100 mg後，與400 mg卡帕塞替尼組合）與世界其他地區參與者（口服給藥125 mg後，與400 mg卡帕塞替尼組合）中觀察到的平均暴露量大致相似；此外，DLT（發熱性嗜中性球減少症）的發生率導致哌柏西利劑量從125 mg降至100 mg。
因此，對於日本參與者，待在III期部分中投與的卡帕塞替尼、哌柏西利和氟維司群的劑量和時間表為：卡帕塞替尼400 mg（BD，28天週期中的每週投與4天停3天）、哌柏西利100 mg（QD，28天週期中的21天）、和500 mg的氟維司群（每月IM [28天週期的第1天]，第一劑量後2週的500 mg的負荷劑量）。 卡帕塞替尼 + 利波西利 + 氟維司群
與歷史單一療法數據相比，臨床數據的初步建模表明卡帕塞替尼的AUC在用400 mg的利波西利時增加19%（95% CI；1%至43%），並且在用600 mg的利波西利時增加16%（95% CI；0%至34%）。該等發現與DDI建模一致，該建模假設卡帕塞替尼為CYP3A4的底物，利波西利係中等（400 mg）至強（600 mg）CYP3A抑制劑。利波西利暴露量通常在已發表的群體PK模型的模型預測內，並與基於卡帕塞替尼作為弱CYP3A抑制劑的DDI預測一致。
臨床上，在400 mg的利波西利和400 mg的卡帕塞替尼劑量水平下，觀察到高血糖的發生率較高（所有CTCAE等級和3級及以上）並報告了1例DLT。在600 mg的利波西利和320 mg的卡帕塞替尼劑量水平下觀察到3級高血糖的發生率與600 mg的利波西利和400 mg的卡帕塞替尼或400 mg的利波西利和400 mg的卡帕塞替尼的組合相比較低（分別為16.6%相對於50%相對於47.6%）。
因此，待在III期部分中投與的卡帕塞替尼、利波西利和氟維司群的劑量和時間表為：320 mg的卡帕塞替尼（BD，28天週期中的每週投與4天停3天）、600 mg的利波西利（QD，28天週期中的21天）、和500 mg的氟維司群（每月IM [28天週期的第1天]，第一劑量後2週的500 mg的負荷劑量）。
在研究的Ib期部分中，研究的III期部分的劑量下的卡帕塞替尼、利波西利和氟維司群的三藥組合顯示與單個藥物成分預期的一致的安全性特徵和毒性。 * * * * * * * * * * *
本說明書及其特定實例儘管表明了某些實施方式，但僅旨在用於說明性目的。因此本揭露並不受限於在本說明書中描述的說明性實施方式，並且可以被不同地修改。此外，應理解的是，出於清楚性的原因，還可以將在分開的實施方式的上下文中描述的各種實施方式進行組合，用來形成單個的實施方式。相反，為了簡潔起見，在單個實施方式的上下文中描述的各種實施方式也可以組合以形成其子組合。
本說明書內所提及的任何出版物特此藉由引用併入。
無
[ 圖 1] 示出了在CAPItello-292研究中用以28天的週期投與的以下組合療法治療的患者在第2週期第1天的循環腫瘤DNA（ctDNA）響應：在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、和第22天至第25天每日兩次口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次口服投與125 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。在具有可用樣本的參與者中評估ctDNA（n = 10）。
[ 圖 2] 示出了在CAPItello-292研究中用以28天的週期投與的以下組合療法治療的患者的初步響應數據：在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、和第22天至第25天每日兩次口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次口服投與125 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。示出了按照此給藥時間表的這種過度預治療群體中的臨床活性的證據。觀察到對三藥組合的已確認的部分緩解，包括先前用CDK4/6i和/或氟維司群治療的患者中的。
無

Claims (34)

  1. 一種治療患有激素受體陽性（HR+）、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳癌的患者之方法，該方法包括向該患者投與包含第一量的卡帕塞替尼、第二量的CDK4/6抑制劑、和第三量的氟維司群的組合療法，其中該第一量、第二量、和第三量一起構成治療有效量。
  2. 如請求項1所述之方法，其中向該患者投與的卡帕塞替尼的該第一量為每日兩次400 mg。
  3. 如請求項1或2所述之方法，其中該CDK4/6抑制劑選自哌柏西利、利波西利、和阿貝西利。
  4. 如請求項1或2所述之方法，其中該CDK4/6抑制劑係哌柏西利。
  5. 如請求項4所述之方法，其中向該患者投與的哌柏西利的該第二量為每日一次125 mg。
  6. 如請求項4所述之方法，其中向該患者投與的哌柏西利的該第二量為每日一次100 mg。
  7. 如請求項1所述之方法，其中向該患者投與的卡帕塞替尼的該第一量為每日兩次320 mg。
  8. 如請求項1、2、和7中任一項所述之方法，其中該CDK4/6抑制劑係利波西利。
  9. 如請求項8所述之方法，其中向該患者投與的利波西利的該第二量為每日一次600 mg。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中向該患者投與的氟維司群的該第三量為每月一次500 mg。
  11. 如請求項1所述之方法，其中該組合療法以28天的週期向該患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向該患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向該患者口服投與125 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向該患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。
  12. 如請求項1所述之方法，其中該組合療法以28天的週期向該患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向該患者口服投與400 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向該患者口服投與100 mg的哌柏西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向該患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。
  13. 如請求項6或請求項12所述之方法，其中該患者係日本患者。
  14. 如請求項6或請求項12所述之方法，其中該患者係亞裔患者。
  15. 如請求項1所述之方法，其中該組合療法以28天的週期向該患者投與，其中在第1天至第4天、第8天至第11天、第15天至第18天、以及第22天至第25天每日兩次向該患者口服投與320 mg的卡帕塞替尼；在第1天至第21天每日一次向該患者口服投與600 mg的利波西利；並且在第一個28天週期的第1天和第15天每日一次向該患者肌內投與500 mg的氟維司群，以及在此後的28天週期的第1天肌內投與500 mg的氟維司群一次。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之方法，其中該患者先前接受過內分泌療法。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該患者的乳癌在輔助內分泌療法期間或在該患者完成輔助內分泌療法後十二個月內復發或進展。
  18. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中在針對局部晚期或轉移性乳癌的內分泌療法期間，該患者的乳癌進展。
  19. 如請求項16、17或18所述之方法，其中，該內分泌療法係他莫昔芬或芳香酶抑制劑。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其中該患者先前接受過口服SERD作為輔助療法。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之方法，其中該患者先前接受過使用氟維司群的療法。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之方法，其中該患者先前接受過針對晚期乳癌的化學療法。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之方法，其中該患者先前接受過CDK4/6抑制劑作為輔助療法。
  24. 如請求項1至23中任一項所述之方法，其中該患者先前沒有接受過CDK4/6抑制劑作為針對局部晚期或轉移性乳癌的療法。
  25. 如請求項1至24中任一項所述之方法，其中該患者的腫瘤細胞包含以下突變中的任一種： i. AKT1基因中的E17K； ii.      表2所列的PIK3CA基因的突變中的任一種；以及 iii.     表3或表4所列的PTEN基因的突變中的任一種。
  26. 如請求項1至24中任一項所述之方法，其中該患者的腫瘤細胞不包含以下突變中的任一種： i. AKT1基因中的E17K； ii.      表2所列的PIK3CA基因的突變中的任一種；以及 iii.     表3或表4所列的PTEN基因的突變中的任一種。
  27. 如請求項1至26中任一項所述之方法，其中在一個28天治療週期後，該患者表現出對該組合療法的分子響應。
  28. 如請求項1至26中任一項所述之方法，其中在用該組合療法進行一個28天治療週期後，該患者的ctDNA負荷減少超過50%。
  29. 如請求項1至28中任一項所述之方法，其中該組合療法提供了40%或更高的ORR。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之方法，其中該組合療法提供的24週CBR為40%或更高。
  31. 一種包含卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群的組合療法，用於在如請求項1至30中任一項所述之方法中使用。
  32. 卡帕塞替尼在製造用於在如請求項1至30中任一項所述之方法中使用的藥物中之用途。
  33. 一種套組，其包含 (a) 卡帕塞替尼，和 (b) 用於在如請求項1至30中任一項所述之方法中使用卡帕塞替尼的說明書。
  34. 一種套組，其包含 (a) 包含卡帕塞替尼、CDK4/6抑制劑、和氟維司群的組合療法，和 (b) 用於在如請求項1至30中任一項所述之方法中使用該組合療法的說明書。
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