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TW202506685A - 巨環化合物與其鹽之固體形式及其調配物與製備及使用彼之方法 - Google Patents

巨環化合物與其鹽之固體形式及其調配物與製備及使用彼之方法 Download PDF

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TW202506685A
TW202506685A TW113120078A TW113120078A TW202506685A TW 202506685 A TW202506685 A TW 202506685A TW 113120078 A TW113120078 A TW 113120078A TW 113120078 A TW113120078 A TW 113120078A TW 202506685 A TW202506685 A TW 202506685A
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羅傑 喬治 巴卡萊
凱元 劉
芸 單
孫秀峰
派翠西亞 安卓斯
陳鬆
盧越
宋力成
凱塔琳娜 費爾
安娜 瑞塔 內維斯
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美商庫拉腫瘤技術股份有限公司
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Abstract

本發明係關於化合物1之固體形式、或其醫藥學上可接受之形式、化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物，包含其等之醫藥組合物，其等製備方法，及使用其等治療依賴於法呢基化蛋白質之癌症的方法。

Description

巨環化合物與其鹽之固體形式及其調配物與製備及使用彼之方法
本發明提供化合物1之固體形式、或其醫藥學上可接受之形式、化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物、包含其等之醫藥組合物，其等製備方法，及使用其等治療依賴於法呢基化蛋白質之癌症的方法。
一個態樣係固體形式，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物： 化合物1。
另一態樣係化合物1或其同位素物之醫藥學上可接受之鹽，或該醫藥學上可接受之鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
另一態樣係一種醫藥組合物，其包含：i)固體形式，其包含約0.1 mg至約200 mg之量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，及ii)一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
另一態樣係一種製備如本文所提供之醫藥組合物的方法，該方法包含：i)視情況對化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式進行去團塊；ii)將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式與崩解劑、助滑劑及填充劑之第一部分混合以形成第一摻合物；iii)對該第一摻合物進行去團塊以形成經去團塊之第一摻合物；iv)對填充劑之第二部分進行去團塊；v)將經去團塊之第一摻合物及填充劑之經去團塊之第二部分摻合以形成第二摻合物；vi)將該第二摻合物與潤滑劑摻合以形成經潤滑摻合物；及vii)視情況用輪轉壓力機將經潤滑摻合物壓縮成錠劑。
另一態樣係一種製備如本文所提供之醫藥組合物的方法，該方法包含：i)視情況對化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式進行去團塊；ii)將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式與填充劑、助滑劑及崩解劑之第一部分混合以形成第一摻合物；iii)對第一摻合物進行去團塊且接著摻合以形成第二摻合物；iv)將該第二摻合物與潤滑劑之第一部分摻合以形成經潤滑顆粒內摻合物；v)例如用輥壓機及篩網由顆粒內摻合物形成顆粒；vi)將該等顆粒與崩解劑之第二部分及潤滑劑之第二部分摻合以形成經潤滑之最終摻合物；及vii)視情況用輪轉壓力機將經潤滑之最終摻合物壓縮成錠劑。
另一態樣係一種製備如本文所提供之醫藥組合物的方法，該方法包含：i)視情況對化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式進行去團塊；ii)用黏合劑及水使化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式、填充劑、助滑劑及崩解劑成粒以形成濕顆粒；iii)乾燥該等濕顆粒以形成乾顆粒；iv)將該等顆粒與潤滑劑摻合以形成經潤滑之最終摻合物；及v)視情況用輪轉壓力機將經潤滑之最終摻合物壓縮成錠劑。
另一態樣係一種用於製備化合物1： 化合物1， 或其醫藥學上可接受之形式之製程，該製程包含： (a)     使外消旋化合物19： 化合物19， 與對掌性酸在溶劑中反應，以形成化合物1之非鏡像異構鹽及化合物2之非鏡像異構鹽： 化合物2， 其中該兩種非鏡像異構鹽中之一者選擇性地自該溶劑沉澱且該兩種非鏡像異構鹽中之另一者選擇性地可溶於該溶劑中； (b)    自該溶劑分離沉澱物； (c)     使化合物1之非鏡像異構鹽與鹼反應，得到化合物1，及 (d)    視情況以約2:1至約1:5、視情況約1:1至約1:3之比率使化合物1視情況自ACN/水再結晶。
另一態樣係一種用於製備化合物1： 化合物1， 或其醫藥學上可接受之鹽之製程，該製程包含使化合物18A： 化合物18A， 與氰化物等效物及鈀催化劑視情況在鋅源及/或膦配位體存在下反應，得到化合物19： 化合物19， 及藉由對掌性分離純化外消旋化合物19，得到化合物1。
另一態樣係一種用於製備化合物9之製程，該製程包含使化合物7： 化合物7， 與去甲基化劑反應，以形成化合物8： 化合物8， 及使化合物8與TBSCl及鹼反應，以形成化合物9。
另一態樣係一種用於製備化合物11之製程： 化合物11， 該製程包含使化合物23： 化合物23， 與TBSCl在鹼存在下反應以形成化合物11。
另一態樣係一種用於製備化合物19之製程： 化合物19， 該製程包含用氯化劑氯化化合物17： 化合物17， 以形成化合物18： 化合物18， 及使化合物18與氨等效物反應以形成化合物19。
另一態樣係一種用於製備化合物14之製程： 化合物14， 該方法包含在脫除保護基條件下使化合物13： 化合物13， 脫除保護基以形成化合物14。
另一態樣係一種用於製備化合物12之製程： 化合物12， 該製程包含將化合物11： 化合物11， 與化合物9縮合： 化合物9， 以形成化合物12。
另一態樣係一種用於製備化合物13之製程，該製程包含使化合物12與1-甲基咪唑偶合以形成化合物13。
另一態樣係選自以下之化合物： ， 及其鹽。
另一態樣係化合物1或化合物2之( R)-氯代環磷酸鹽、( S)-氯代環磷酸鹽、(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽、(+)-樟腦磺酸鹽、(-)-樟腦磺酸鹽、L-(-)-二-對大茴香醯基酒石酸鹽、D-(+)-二-對大茴香醯基酒石酸鹽、L-(-)-二-甲苯甲醯基酒石酸鹽、D-(+)-二-甲苯甲醯基酒石酸鹽、( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate)鹽、( S)-BINAP磷酸(( S)-BINAP phosphate)鹽、二-苯甲醯基-l-酒石酸鹽或二-苯甲醯基-D-酒石酸鹽。
另一態樣係一種抑製法呢基轉移酶之方法，該方法包含使法呢基轉移酶與有效量的本文所提供之化合物1的固體形式、化合物1或其同位素物之醫藥學上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物或與本文所提供之包含其等之醫藥組合物接觸，視情況其中該法呢基轉移酶存在於細胞中，視情況其中接觸法呢基轉移酶發生於細胞中，視情況其中該細胞處於個體中，視情況其中該細胞為哺乳動物細胞，視情況其中該細胞為人類細胞，且視情況其中該個體罹患依賴於法呢基化蛋白質之癌症。
另一態樣係一種治療個體之依賴於法呢基化蛋白質之癌症的方法，該方法包含向患有依賴於法呢基化蛋白質之癌症的個體投與治療有效量的本文所提供之化合物1的固體形式、化合物1或其同位素物之醫藥學上可接受之鹽、或本文所提供之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，或以及本文所提供的包含其等之醫藥組合物，視情況其中該個體為人類。
交互參考
本申請案主張2023年5月31日申請之國際專利申請案第PCT/CN2023/097389號之優先權權益，該申請案以全文引用的方式併入本文中。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常理解相同之含義。除非另有說明，否則在本文術語存在複數種定義之情況下，以此章節中之定義為準。
如本文中及本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非上下文另外明確指示，否則不定冠詞「一(a)」及「一(an)」以及定冠詞「該(the)」包括複數以及單數個參考物。
當本文將範圍用於物理特性(諸如分子量)或化學特性(諸如化學式)時，旨在包括範圍之所有組合及子組合，包括該範圍之兩個界限上的端點數，以及其中的具體實施例。如本文所用且除非另外說明，否則術語「約(about)」及「大約(approximately)」當與經提供用於表徵特定固體形式之數值或值範圍(例如特定溫度或溫度範圍，諸如描述熔融、脫水、去溶劑化或玻璃轉移溫度；質量變化，諸如隨溫度或濕度而變之質量變化；溶劑或水含量，以例如質量或百分率表示；或峰位置，諸如在IR或拉曼(Raman)光譜法或XRPD分析中)一起使用時表明，該值或值範圍可偏離至一般熟習此項技術者認為合理但仍描述特定固體形式的程度。舉例而言，在特定實施例中，術語「約」及「大約」在此上下文中使用時指示，數值或值範圍可在所述值或值範圍之25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.25%內變化。舉例而言，在一些實施例中，XRPD峰位置之值可變化至多±0.2°2θ，同時仍描述特定XRPD峰。舉例而言，在一些實施例中，具有起始溫度或DSC峰值溫度(各自以攝氏度(℃)表示)之DSC熱事件的值可變化至多±2℃，同時仍描述特定溫度。如本文所用，在數值或值範圍之前的波浪符(亦即「~」)指示「約」或「大約」。
術語「在…之間(between)」包括在範圍之兩個界限上的端點數。舉例而言，由「在3與5之間」描述之範圍包括數字「3」及「5」。
如本文所使用，術語「API修正係數(API correction factor)」應理解為指用於表徵特定批次之活性醫藥成分(active pharmaceutical ingredient；API)的修正係數計算值，其係基於API之純度、任何水及任何殘餘溶劑之存在量，以及灼燒殘渣(residue on ignition；ROI)而測定：API修正係數=(API純度)*(1-含水量-殘留溶劑-ROI)。API純度係使用此項技術中已知之方法，例如HPLC及/或 1H NMR來測定。含水量係使用此項技術中已知之方法，例如卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)測定。ROI係使用此項技術中已知之方法(例如點燃樣本及在諸如約450至約600℃之高溫下加熱殘餘物且稱量剩餘材料)來測定。其中使用之API修正係數為至少約0.95、或至少約0.96、或至少約0.97、或至少約0.98、或至少約0.99。在一些態樣中，API修正係數為至少0.97，或為自約0.97至約0.98。
如本文所使用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」係指藉由本文所描述之方法或此項技術中已知之其他方式將化合物或醫藥組合物遞送至個體身體或促使化合物或醫藥組合物遞送至個體身體的動作。投與化合物或醫藥組合物包括出具將化合物或醫藥組合物遞送至患者體內之處方。例示性投與形式包括口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液；可注射劑型，諸如靜脈內(IV)、肌肉內(IM)或腹膜內(IP)；經皮劑型，包括乳膏、凝膠劑、散劑或貼片；經頰劑型；吸入散劑、噴霧劑、懸浮液及直腸栓劑。在一些實施例中，投與形式為口服劑型，諸如錠劑。
如本文所使用，本文所揭示之化合物之「醫藥學上可接受之形式」包括(但不限於)本文所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物及同位素物(亦即，經同位素標記之衍生物)，包括其組合(例如，醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物，或化合物之異構物及/或同位素物，或溶劑合物、鹽之異構物及/或同位素物，或此化合物之鹽的溶劑合物)。在一些實施例中，「醫藥學上可接受之形式」包括(但不限於)本文所揭示之化合物1之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如，互變異構物或立體異構物)及同位素物(亦即，經同位素標記之衍生物)，及其組合。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之形式為醫藥學上可接受之鹽。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與個體之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似物且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為吾人所熟知。舉例而言，Berge等人詳細地描述醫藥學上可接受之鹽( 參見 J. Pharm. Sci.(1977) 66:1-19)。本文所提供之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合的無機及有機酸及鹼(諸如適合的無機及有機加成酸及鹼)之彼等鹽。舉例而言，本文所提供之化合物的醫藥學上可接受之鹽衍生自適合的醫藥學上可接受之無機或有機酸，諸如適合的無機或有機加成酸，其有時稱為共軛酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、氯鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物及/或同位素物形式為或包含莫耳比在約2:1至約1:2範圍內的化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物及/或同位素物形式，及共軛酸(醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，固體形式包含莫耳比在約2:1至約1:2範圍內的化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物及/或同位素物形式，及共軛酸(醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物與共軛酸之莫耳比在約2:1至約0.1:1範圍內。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物與共軛酸之莫耳比在約2:1至約1:1範圍內。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物與共軛酸之莫耳比在約0.1:1至約1:2範圍內。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物與共軛酸之莫耳比在約1:1至約1:2範圍內。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物及/或同位素物形式與共軛酸(醫藥學上可接受之鹽)之莫耳比為約2:1、約1.9:1、約1.8:1、約1.7:1、約1.6:1、約1.5:1、約1.4:1、約1.3:1、約1.2:1、約1.1:1、約1:1、約0.9:1、約0.8:1、約0.7:1、約0.6:1、約0.5:1、約1:0.5、約1:0.6、約1:0.7、約1:0.8、約1:0.9、約1:1.1、約1:1.2、約1:1.3、約1:1.4、約1:1.5、約1:1.6、約1:1.7、約1:1.8、約1:1.9或約1:2，諸如約2:1、約1:1或約1:2。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物與共軛酸之莫耳比為約1:2。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物與共軛酸之莫耳比為約1:1。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物與共軛酸之莫耳比為約2:1。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物的醫藥學上可接受之形式不包括本文所揭示之化合物之鹽形式(亦即，不為鹽)，有時稱為游離形式或游離鹼形式。在一些實施例中，本文所揭示之化合物之游離鹼形式為該化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物及/或同位素物形式。在一些實施例中，本文所揭示之化合物之游離鹼形式為該化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物形式。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之形式為溶劑合物(例如水合物)。如本文所使用，術語「溶劑合物」、「醫藥學上可接受之溶劑合物」或「醫藥學上可接受之溶劑」係指進一步包括化學計算量或非化學計算量的藉由非共價分子間力結合之溶劑的化合物。在一些實施例中，溶劑合物為分子、原子及/或離子之結晶形式，其進一步包含併入至晶格結構中之一或多種溶劑的分子。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列形式存在。在一些實施例中，溶劑合物可包含化學計算量或非化學計算量之溶劑分子。舉例而言，具有非化學計算量之溶劑分子之溶劑合物可由來自溶劑合物之溶劑之部分損失產生。溶劑合物可以包含超過一個分子或化合物ABC之二聚體或寡聚物形式出現在晶格結構內。溶劑合物可為所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為「水合物」。在一些實施例中，溶劑合物為水合物。醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物為例如可包括0.1、0.25、0.50、0.75或1種溶劑或水分子，或可包括1至約100、或1至約10、或1至約2、約3或約4種溶劑或水分子的複合物。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或同位素物形式之醫藥學上可接受之溶劑合物為或包含莫耳比在約2:1至約1:2範圍內的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或同位素物形式，及醫藥學上可接受之溶劑。在一些實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比在約2:1至約0.1:1範圍內。在一些實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比在約2:1至約1:1範圍內。在一些實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比在約0.1:1至約1:2範圍內。在一些實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比在約1:1至約1:2範圍內。在一些實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比為約2:1、約1.9:1、約1.8:1、約1.7:1、約1.6:1、約1.5:1、約1.4:1、約1.3:1、約1.2:1、約1.1:1、約1:1、約0.9:1、約0.8:1、約0.7:1、約0.6:1、約0.5:1、約1:0.5、約1:0.6、約1:0.7、約1:0.8、約1:0.9、約1:1.1、約1:1.2、約1:1.3、約1:1.4、約1:1.5、約1:1.6、約1:1.7、約1:1.8、約1:1.9或約1:2，諸如約2:1、約1:1或約1:2。在一些實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比為約1:2 (亦即雙溶劑合物)。在一些實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比為約1:1 (亦即，單溶劑合物)。在一些實施例中，化合物1與溶劑之莫耳比為約2:1 (亦即半溶劑合物)。在一些實施例中，醫藥學上可接受之溶劑(溶劑合物)為或可包含水合物、半水合物、乙酸異丁酯溶劑合物、乙酸異丙酯溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物、丙酮溶劑合物、乙腈溶劑合物或其組合。舉例而言，在一些實施例中，醫藥學上可接受之溶劑合物為水，且化合物1與溶劑之莫耳比為約1:2 (亦稱為半水合物)。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或同位素物形式為化合物1之固體形式。
在一些實施例中，術語本文所揭示之化合物之「醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物」包括(但不限於)本文所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，包括其組合(例如醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物)，且進一步包括化合物之同位素物(亦即經同位素標記之衍生物)，或溶劑合物、鹽之同位素物，或此化合物之鹽之溶劑合物。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物之醫藥學上可接受之形式不包括本文所揭示之化合物之溶劑合物形式，有時稱作非溶劑合物。舉例而言，本文所揭示之化合物之醫藥學上可接受之形式可不包括水，有時稱作本文所揭示之化合物之無水物。在一些實施例中，本文所揭示之化合物之非溶劑合物形式為該化合物之醫藥學上可接受之鹽及/或同位素物形式。在一些實施例中，本文所揭示之化合物之非溶劑合物形式為該化合物之醫藥學上可接受之鹽形式。除非另外說明，否則應理解，化合物之非溶劑合物形式具有約5%或更低、約4%或更低、約3%或更低、約2%或更低、約1%或更低、約0.5%或更低或約0.25%或更低之殘餘量的溶劑合物。舉例而言，化合物之無水物形式具有約5%或更低、約4%或更低、約3%或更低、約2%或更低、約1%或更低、約0.5%或更低、或約0.25%或更低的殘餘量之水。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之形式為異構物。「異構物」為具有相同分子式之不同化合物。在一些實施例中，異構物可為立體異構物。在一些實施例中，異構物可為互變異構物。在一些實施例中，異構物可為幾何異構物。「立體異構物」為僅原子在空間之排列方式不同的異構物。立體異構物包括例如鏡像異構物、非鏡像異構物及阻轉異構物(atopisomer)。滯轉異構物係由於圍繞單鍵旋轉受阻而產生之立體異構物，其中因立體應變或其他因素所致之能量差產生足以允許鑑別且潛在分離個別構象異構物之旋轉阻障。如本文所用，術語「異構物」包括任何及所有幾何異構物及立體異構物。舉例而言，「異構物」包括幾何雙鍵順式及反式異構物，亦稱為 E-異構物及 Z-異構物；滯轉異構物； R-鏡像異構物及 S-鏡像異構物；非鏡像異構物、( d)-異構物及( l)-異構物、其外消旋混合物；及其屬於本揭示範疇之其他混合物。
應進一步理解，根據上文關於鏡像異構富集及鏡像異構過量的論述，提及具有一或多個立體中心而不指明特定對掌性(例如，R-鏡像異構物或S-鏡像異構物)的本文所揭示之化合物將被理解為係指呈外消旋混合物(或非鏡像異構物之混合物)形式的化合物，而包括R-標示或S-標示將被理解為係指化合物之鏡像異構物(或非鏡像異構物)形式，諸如化合物之鏡像異構性(或非鏡像異構性)增濃形式，或化合物之指定鏡像異構物形式之鏡像異構過量。具有R-標示或S-標示之化合物的表示法應理解為包括該化合物之指定鏡像異構物的鏡像異構性增濃或鏡像異構過量，且不限於該化合物之僅100%的單一指定鏡像異構物。
應注意，若所描繪結構與彼結構之名稱之間存在不一致，則更多考慮所描繪結構。
「鏡像異構物」為一對為彼此不可重疊鏡像之立體異構物。呈任何比例之一對鏡像異構物之混合物可稱為「外消旋」混合物。術語「(±)」或「(rac)」在適當時用於指代外消旋混合物。「非鏡像異構物」為具有至少兩個不對稱原子但不為彼此鏡像之立體異構物。可根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為鏡像異構物時，各對掌性碳處之立體化學可由 R或 S指定。絕對組態未知之解析化合物可視在鈉D線之波長下其使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。某些本文所描述之化合物含有一或多個不對稱中心，因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物及可根據各不對稱原子處之絕對立體化學定義為( R)-或( S)-之其他立體異構形式。本發明之化學實體、醫藥組合物及方法意欲包括所有此類可能之異構物，包括外消旋混合物、實質上光學純形式及中間物混合物。
立體異構物，諸如光活性(+)及(-)或光活性(R)-及(S)-異構物，可以不對稱方式合成或例如使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用諸如對掌性固定相層析的技術解析。舉例而言，立體異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法(包括對掌性高壓液相層析(HPLC)及對掌性鹽的形成及結晶)而自混合物中分離；或較佳異構物可藉由不對稱合成來製備。 參見例如Jacques, J.等人(Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H.等人， Tetrahedron33:2725 (1977)；Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutionsp. 268 (E.L. Eliel編Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)；Todd, M., Separation Of Enantiomers ： Synthetic Methods(Wiley-VCH Verlag gmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014)；Toda, F., Enantiomer Separation ： Fundamentals and Practical Methods(Springer Science & Business Media, 2007)；Subramanian, G. Chiral Separation Techniques ： A Practical Approach(John Wiley & Sons, 2008)；Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products(John Wiley & Sons, 2011)。
應理解，本文所提供之化合物的對掌性中心可經歷活體內差向異構化。因此，熟習此項技術者將認識到，對於經歷活體內差向異構化之化合物，化合物以其( R)形式投與等效於化合物以其( S)形式投與。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之形式為互變異構物。如本文所使用，術語「互變異構物」為一種類型之異構物，其包括兩種或更多種可互相轉化之化合物，其由至少一次氫原子形式遷移及至少一次價數變化(例如單鍵變為雙鍵，參鍵變為單鍵或反之亦然)產生。「互變異構化」包括質子轉移或質子移位互變異構化，其被認為是酸鹼化學之亞類。「質子轉移互變異構化」或「質子移位互變異構化」涉及伴隨鍵級變化的質子遷移。互變異構物之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。在互變異構化係可能的(例如於溶液中)之情況下，可達成互變異構物之化學平衡。互變異構化(亦即，提供互變異構對之反應)可以由酸或鹼催化，或可以在無外部試劑之作用或存在下進行。異構物形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物是否為固體或呈有機或水溶液形式而不同。例示性互變異構化包括(但不限於)酮互變異構化為烯醇；醯胺互變異構化為醯亞胺；內醯胺互變異構化為內醯亞胺；烯胺互變異構化為亞胺；及烯胺互變異構化為(不同)烯胺。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構形式，其稱為彼此之互變異構物： 。
如熟習此項技術者容易理解，廣泛多種之官能基及其他結構可展現出互變異構且化合物之所有互變異構物均在本文所提供之化合物的範疇內。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之形式為同位素物。如本文所使用，術語「同位素物」係指同位素增濃化合物，其與本文所述之化合物相同，但實情為一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數的原子置換。除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子方面不同之化合物。可併入本文所描述之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 32P、 33P、 33S、 34S、 35S、 36S、 18F、 35Cl 、 36Cl及 37Cl，其中各者亦在本說明書之範疇內。舉例而言，除分子中之一或多個原子處之氫經氘或氚置換或增濃以外，具有本發明結構之化合物均在本揭示之範疇內。在一些實施例中，本文提供經同位素標記之化合物，其具有一或多個氫原子經氘置換或增濃。在一些實施例中，本文提供經同位素標記之化合物，其具有一或多個氫原子經氚置換或增濃。此外，用諸如氘(亦即 2H)之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)。經同位素標記之所揭示之化合物一般可藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。經同位素增濃之化合物(諸如化合物1或其醫藥學上可接受之形式，包括化合物1或其醫藥學上可接受之形式的固體形式)一般可使用一般熟習此項技術者已知之程序，藉由用適當的經同位素增濃之試劑取代未經同位素增濃之試劑來製備。除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子方面不同之化合物。舉例而言，除分子中之一或多個原子處之氫經氘或氚置換或增濃或分子中之一或多個原子處之碳經 13C或 14C置換或增濃以外，具有本發明結構之化合物均在本揭示之範疇內。在一些實施例中，本文提供經同位素標記之化合物，其具有一或多個氫原子經氘置換或增濃。在一些實施例中，本文提供經同位素標記之化合物，其具有1至3個氫原子經氘置換或增濃。在一些實施例中，本文提供經同位素標記之化合物，其具有一或多個氫原子經氚置換或增濃。在一些實施例中，本文提供經同位素標記之化合物，其具有一或多個碳原子經 13C置換或增濃。在一些實施例中，本文提供經同位素標記之化合物，其具有一或多個碳原子經 14C置換或增濃。
當化合物富含氘時，分子之氘化原子上之氘-氫比實質上超過天然存在之氘-氫比。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「固體形式」及相關術語係指並非主要呈液態或氣態之物理形式。如本文所使用，術語「固體形式(solid form)」及「固體形式(solid forms)」涵蓋半固體。固體形式可為結晶、非晶形、部分結晶、部分非晶形或該等形式之混合物。
本文所提供之固體形式可具有不同結晶度或晶格級。本文所提供之固體形式不受任何特定結晶度或晶格級限制，且可為0至100%結晶。測定結晶度之方法為一般熟習此項技術者已知，諸如以下文獻中所述之方法：Suryanarayanan, R., X-Ray Power Diffractometry,Physical Characterization of Pharmaceutical Salts, H.G. Brittain, Editor, Mercel Dekkter, Murray Hill, N.J., 1995, 第187 - 199頁，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文所提供之固體形式為約0%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%結晶，諸如約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
如本文所使用且除非另外說明，否則本文所使用之術語「結晶」及相關術語當用於描述物質、組分、產物或形式時意謂，例如藉由X射線繞射所測定，該物質、組分、產物或形式實質上為結晶的。 參見例如 Remington ： The Science and Practice of Pharmacy, 21版, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005)； The United States Pharmacopeia,23版, 1843-1844 (1995)。
如本文所使用且除非另外說明，否則本文中之術語「晶體形式(crystal form)」、「晶體形式(crystal forms)」及相關術語係指為結晶之固體形式。晶體形式包括單組分晶體形式及多組分晶體形式，且包括(但不限於)多晶型物、溶劑合物、水合物及其他分子複合物，以及鹽、鹽之溶劑合物、鹽之水合物、鹽之共晶體、鹽之其他分子複合物及其等之多晶型物。在某些實施例中，物質之晶體形式可實質上不含非晶形形式及/或其他晶體形式。在某些實施例中，物質之晶體形式可含有以重量計小於約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%的一或多種非晶形形式及/或其他晶體形式。在某些實施例中，物質之晶體形式可為物理上及/或化學上純的。在某些實施例中，物質之晶體形式可為約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理上及/或化學上純的。
包含化合物之「單組分」固體形式基本上由該化合物組成。包含化合物之「多組分」固體形式在該固體形式內包含大量一或多種其他物質，諸如離子及/或分子。舉例而言，在某些實施例中，包含化合物之結晶多組分固體形式進一步包含一或多種在晶格中之規則位置處非共價鍵結之物質。對於另一實例，在某些實施例中，包含化合物之非晶形多組分固體形式進一步包含一或多種聚合物，且該化合物分散於包含該(該等)聚合物之固體基質中。
物質之晶體形式可藉由多種方法獲得。此等方法包括(但不限於)熔融再結晶；熔融冷卻；溶劑再結晶；有限空間中，諸如奈米孔或毛細管中之再結晶；表面或模板上，諸如聚合物上之再結晶；在添加劑，諸如共晶體抗衡分子存在下之再結晶；去溶劑化；脫水；快速蒸發；快速冷卻；緩慢冷卻；蒸汽漫射；昇華；研磨及溶劑滴加研磨。
除非另外說明，否則術語「多晶型物(polymorph)」、「多晶形式(polymorphic form)」、「多晶型物(polymorphs)」、及「多晶形式(polymorphic forms)」及本文中之相關術語係指基本上由相同一種分子、多種分子或離子組成之兩種或兩更多種晶體形式。類似於不同晶體形式，不同多晶型物由於晶格中之分子或離子之不同排列或構形而可具有不同物理特性，諸如熔融溫度、熔解熱、溶解度、溶解速率及/或振動光譜。多晶型物所呈現之物理特性之差異可影響醫藥學參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性及密度(在調配物及產品製造方面很重要)及溶解速率(生物可用性中之重要因素)。穩定性之差異可由化學反應性之變化(例如差異氧化，使得包含一種多晶型物之劑型相比包含另一多晶型物之劑型較快速變色)或機械變化(例如錠劑在儲存時由於動力學上有利之多晶型物轉化成熱力學上更穩定之多晶型物而破碎)或兩者(例如一種多晶型物之錠劑在高濕度下更易於破裂)引起。在極端情況下，由於溶解度/溶解差異，一些多晶型轉變可引起效力不足或在其他極端情況下，產生毒性。另外，該晶體之物理特性在加工中可能很重要(例如，一種多晶型物也許更可能形成溶劑合物或也許難以過濾並洗滌至不含雜質，且多晶型物之間的粒子形狀及大小分佈可能不同)。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「非晶形(amorphous)」、「非晶形形式(amorphous form)」及本文中所用之相關術語意謂所討論之物質、組分或產品藉由X射線繞射所測定並非實質上結晶。特定而言，術語「非晶形形式」描述無序固體形式，亦即，不具有長程晶序之固體形式。在某些實施例中，物質之非晶形形式可實質上不含其他非晶形形式及/或晶體形式。在其他實施例中，物質之非晶形形式可含有以重量計小於約1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%的一或多種其他非晶形形式及/或晶體形式。在某些實施例中，物質之非晶形形式可為物理上及/或化學上純的。在某些實施例中，物質之非晶形形式可為約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理上及/或化學上純的。在某些實施例中，物質之非晶形形式可包含其他組分或成分(例如可用於使非晶形形式進一步穩定之添加劑、聚合物或賦形劑)。在某些實施例中，非晶形形式可為固溶體。
物質之非晶形形式可藉由多種方法獲得。此等方法包括(但不限於)加熱、熔融冷卻、快速熔融冷卻、溶劑蒸發、快速溶劑蒸發、去溶劑化、昇華、研磨、球磨、低溫研磨、噴霧乾燥及冷凍乾燥。
用於表徵晶體形式及非晶形形式之技術包括(但不限於)熱解重量分析(TGA)；差示掃描熱量測定(DSC)；X射線粉末繞射測定(XRPD)；單晶X射線繞射測定；振動光譜法，例如紅外(IR)及拉曼光譜法、固態及溶液核磁共振(NMR)光譜法；光學顯微法；熱載台光學顯微法；掃描電子顯微法(SEM)；電子結晶學及定量分析；粒徑分析(PSA)；表面區域分析；溶解度量測；溶解量測；元素分析及卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)。特徵化單位晶胞參數可使用一或多種技術測定，諸如(但不限於) X射線繞射及中子繞射，包括單晶繞射及粉末繞射。適用於分析粉末繞射資料之技術包括型態精確化，諸如雷特韋德(Rietveld)精確化，其可用於例如分析包含超過一種固相之樣本中與單相相關的繞射峰。適用於分析粉末繞射資料之其他方法包括單位晶胞索引，其允許熟習此項技術者由包含結晶粉末之樣本測定單位晶胞參數。在一些實施例中，使用Cu Kα輻射獲得XRPD圖樣。在一些實施例中，針對XRPD圖樣所列之峰具有大於約5%、大於約10%、大於約15%或大於約20%之相對強度。在一些實施例中，DSC之升降溫速率(加熱速率)為約10℃/分鐘。在一些實施例中，可使用諸如0.5至2.0℃/分鐘之緩慢加熱速率進行更精確的DSC測試。用於DSC測試之樣本盤包括例如鋁、鉑及不鏽鋼盤。該等盤可具有不同組態，例如開口、針孔或氣密盤。在一些實施例中，TGA之升降溫速率為約10℃/分鐘。
除非另外說明，否則術語「X射線粉末繞射」、「粉末X射線繞射」、「PXRD」及「XRPD」在本申請案中可互換使用。
固體形式可展現對特定固體形式(諸如本文所提供之晶體形式)特有之物理特徵資料。此等特徵資料可藉由熟習此項技術者已知之各種技術獲得，包括例如X射線粉末繞射、差示掃描熱量測定、熱解重量分析及核磁共振光譜法。由此等技術所提供之資料可用於鑑別特定固體形式。熟習此項技術者可藉由執行此等表徵技術中之一者及判定所得資料是否「匹配」或「實質上匹配」本文所提供之參考資料來判定是否固體形式係本文所提供之形式中之一者，該參考資料經鑑別為特定固體形式之特徵。熟習此項技術者將「匹配」或「實質上匹配」參考固體形式的表徵資料理解為對應於與參考固體形式相同的固體形式。在分析資料是否「匹配」或「實質上匹配」時，一般熟習此項技術者理解，由於例如實驗誤差及常規樣本間分析變化，特定表徵資料點可變化至合理程度，但仍描述既定固體形式。舉例而言，與本文中之一或多個分別顯示XRPD圖樣或DSC熱分析圖或TGA熱曲線之圖「匹配」或「實質上匹配」之XRPD圖樣、DSC熱分析圖或TGA熱曲線係熟習此項技術者將認為代表與提供本文所提供之一或多個圖的圖樣或熱分析圖或熱曲線的化合物之樣本相同的化合物的單晶形式的圖。因此，匹配或實質上一致的XRPD圖樣或DSC熱分析圖或TGA熱曲線可與一個圖相同，或更可能的是，可與一或多個圖略微不同。舉例而言，與一或多個圖略不同的XRPD圖樣可能不一定顯示本文中呈現的繞射圖樣之每條線及/或可能顯示線之外觀或強度的輕微變化或線之位置偏移。此等差異通常係由於獲得資料所涉及之條件的差異或用於獲取資料之樣本純度的差異造成。熟習此項技術者能夠藉由將結晶化合物之樣本的XRPD圖樣或DSC熱分析圖或TGA熱曲線與本文所揭示之對應的XRPD圖樣或DSC熱分析圖或TGA熱曲線進行比較來確定該樣本是否與本文所揭示之形式具有相同的形式或不同的形式。
「實質上純的(substantially pure)」當在沒有進一步限定之情況下使用時意指該化合物之純度按化合物之重量計為約90重量%，例如大於約90、91、92、93、94、95、96、97、98或99重量%，且亦包括等於約100重量%之純度。剩餘材料可包含其他形式之化合物，及/或由該化合物製備所產生之反應雜質及/或處理雜質。若化合物相對於其他剩餘材料之存在而言係「實質上純的」，則其可被稱為「實質上物理性純的」。當有限制時，「實質上純的」係指指定化合物含有小於約10重量%、小於約5重量%、小於約4重量%、小於約3重量%、小於約2重量%、小於約1重量%、小於約0.5重量%或小於約0.1重量%的指定雜質。在一些實施例中，本文提供之固體形式，例如晶體形式或非晶形形式為實質上純的，亦即實質上不含其他固體形式及/或其他化學化合物，含有小於約25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或0.1%之重量百分比的一或多種其他固體形式的化學化合物及/或其他化學化合物。舉例而言，在一些實施例中，化合物1之固體形式為實質上純的(例如純度為至少約90 wt.%、至少約95 wt.%、至少約96 wt.%、至少約97 wt.%、至少約98 wt.%或至少約99 wt.%)。純度可使用此項技術中已知之技術，例如使用HPLC分析法來評定。
「實質上純的」亦可受限。該化合物相對於化學雜質(例如由該化合物之製備產生之反應雜質及/或處理雜質)之存在而言係「實質上純的」，則其可被稱為「實質上化學性純的」。若化合物相對於另一種立體異構物(諸如另一種鏡像異構物)的之存在而言係「實質上純的」，則其可以分別被稱為「實質上立體異構性純的」，諸如「實質上鏡像異構性純的」。如本文所使用且除非另外指示，否則術語立體異構純性純意謂化合物之一種立體異構物，其實質上不含彼化合物之其他立體異構物。
如本文所使用且除非另外指示，否則「實質上不含」另一化學化合物、固體形式或組合物的化學化合物、固體形式或組合物意謂在某些實施例中，化合物、固體形式或組合物含有小於約50重量%、45重量%、40重量%、35重量%、30重量%、25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%或0.01重量%之其他化合物、固體形式或組合物。
如本文所使用且除非另外規定，否則「實質上物理性純」的固體形式實質上不含其他固體形式。在某些實施例中，實質上物理性純的晶體形式含有按重量計小於約50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%或0.01%之一或多種其他固體形式。其他固體形式之偵測可藉由一般熟習此項技術者顯而易見之任何方法來實現，包括(但不限於)繞射分析、熱分析、元素燃燒分析及/或光譜分析。
如本文所使用且除非另外規定，否則「實質上化學性純」的固體形式實質上不含其他化學化合物(亦即，化學雜質)。在某些實施例中，實質上化學性純的固體形式含有按重量計小於約50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%或0.01%之一或多種其他化學化合物。其他化學化合物之偵測可藉由一般熟習此項技術者顯而易見的任何方法來實現，包括(但不限於)化學分析方法，諸如質譜分析、光譜分析、熱分析、元素燃燒分析及/或層析分析。
舉例而言，在一些實施例中，鏡像異構物可實質上不含相應鏡像異構物的形式提供，且亦可稱為「光學增濃」、「鏡像異構性增濃」、「鏡像異構性純」及「非外消旋」，其在本文中可互換使用，其中一種鏡像異構物之量大於外消旋組合物之對照混合物中之一種鏡像異構物之量(例如按重量計大於1:1)。典型的鏡像異構性純的化合物包含該化合物之大於約80重量%的一種鏡像異構物及該化合物之小於約20重量%的另一種鏡像異構物、該化合物之大於約90重量%的一種鏡像異構物及該化合物之小於約10重量%的另一種鏡像異構物、該化合物之大於約95重量%的一種鏡像異構物及該化合物之小於約5重量%的另一種鏡像異構物，或該化合物之大於約97重量%的一種鏡像異構物及該化合物之小於約3重量%的另一種鏡像異構物。
舉例而言， S鏡像異構物之鏡像異構性增濃製劑意謂相對於製劑之總重量(例如 S及 R異構物之總重量)，該化合物之製劑具有大於約50重量% (諸如大於約60重量%、大於約70重量%或大於約80重量%)之 S鏡像異構物。在一些實施例中，增濃可遠大於約80重量%，提供「實質上鏡像異構性增濃」、「實質上鏡像異構性純」或「實質上非外消旋」製劑，其係指相對於製劑之總重量，組合物之製劑具有大於約85重量%(諸如大於約90重量%、大於約95重量%、大於約96重量%、大於約97重量%、大於約98重量%、大於約98.5重量%、大於約99重量%、大於約99.5重量%)的一種鏡像異構物。在一些實施例中，化合物1之固體形式(亦即( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈)為鏡像異構性純的(亦即，實質上不含化合物2 (亦即( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈))。在一些實施例中，化合物1之固體形式為實質上鏡像異構性純的，其中所存在的另一鏡像異構物(例如化合物2，R鏡像異構物)小於約10重量%、小於約5重量%、小於約4重量%、小於約3重量%、小於約2重量%、小於約1重量%、小於約0.5重量%或小於約0.1重量%。在一些實施例中，化合物1之固體形式為實質上鏡像異構性純的(例如鏡像異構純度為至少約98.0 wt.%、至少約98.5 wt.%、至少約99.0 wt.%、至少約99.5 wt.%，或至少約99.9 wt.%)。
本文所提供之實施例涵蓋此等化合物之立體異構性純形式的用途以及彼等形式之混合物的用途。舉例而言，包含等量或不等量特定化合物之鏡像異構物的混合物可用於本文所提供之方法及組合物中。
組合物(例如包含化合物之鏡像異構物之混合物的組合物)的「鏡像異構過量」或「鏡像異構過量%」可使用下文所示之等式計算。在下文所示之實例中，含有90%一種鏡像異構物(例如 S鏡像異構物)及10%另一鏡像異構物(例如 R鏡像異構物)之混合物稱為具有80%之鏡像異構過量。 ee =  (90-10)/100 = 80%。
舉例而言，在一些實施例中，本文所描述之化合物為化合物(外消旋)之鏡像異構物之混合物，且含有一種鏡像異構物相對於另一種鏡像異構物大於約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%或約99.5%的鏡像異構過量，諸如 S鏡像異構物相對於 R鏡像異構物之過量。舉例而言，本文所提供之化合物可具有大於約95% ee，諸如約96% ee、約97% ee、約98% ee、約98.5% ee、約99% ee或約99.5% ee的單一鏡像異構物。在一些實施例中，化合物(外消旋)之鏡像異構物之混合物具有一種鏡像異構物相對於另一種鏡像異構物約55%至約99.5%、約60%至約99.5%、約65%至約99.5%、約70%至約99.5%、約75%至約99.5%、約80%至約99.5%、約85%至約99.5%、約90%至約99.5%、約95%至約99.5%、約96%至約99.5%、約97%至約99.5%、約98%至約99.5%、或約99%至約99.5%、或超過約99.5%的鏡像異構過量，諸如 S鏡像異構物相對於 R鏡像異構物之鏡像異構過量。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂聯邦或州政府之監管機構批准或列於美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他公認藥典中用於動物且更特別地用於人類中的載劑、賦形劑或稀釋劑。術語「載劑」係指與治療劑一起投與的稀釋劑、佐劑(例如弗氏佐劑(Freund’s adjuvant) (完全及不完全))、賦形劑或媒劑。此等醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及類似者。水為用於靜脈內投與醫藥組合物之特定載劑。亦可使用鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液作為液體載劑，尤其用於可注射溶液。舉例而言，術語醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似者。此類介質及藥劑在醫藥學活性物質中之用途在此項技術中眾所周知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則考慮其在本文所揭示之治療組合物中的用途。亦可將補充活性成分併入至醫藥組合物中。典型組合物及劑型包含一或多種賦形劑。特定的賦形劑是否適合併入至醫藥組合物或劑型取決於此項技術中所熟知的多種因素，包括(但不限於)將向患者投與劑型之方式以及該劑型中之特定活性成分。可用於本文所提供之口服劑型中的賦形劑之實例包括(但不限於)填充劑、助滑劑、崩解劑、潤滑劑或黏合劑或其組合。
下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據Handbook of Chemistry and Physics第75版內封面之元素週期表(CAS版)來鑑別，且特定官能基大體上如其中所描述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性描述於以下中： Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March March’s Advanced Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
「保護基」具有習知地與其在有機合成中相關之意義，例如，選擇性阻斷多官能化合物中之一或多個反應性位點的基團，使得化學反應可選擇性地在另一個未保護之反應性位點上進行，且使得基團可在選擇性反應完成後容易移除。多種保護基揭示於例如T.H. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第四版, John Wiley & Sons, New York (2006)中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。例如，羥基保護形式係化合物中所存在之至少一個羥基受羥基保護基保護的形式。同樣，胺及其他反應性基團可類似地受保護。
如本文所使用且除非另外指示，否則本文提供之術語「過程」係指本文所提供的適用於製備本文所提供之如本文所描述之化合物或其固體形式(例如結晶形式、部分結晶形式或非晶形形式)的方法。本文亦提供對本文所提供之方法(例如起始物質、試劑、保護基、溶劑、溫度、反應時間、純化)之修改。一般而言，本文所提供之一個實施例之技術教示可與本文所提供之任何其他實施例中所揭示之技術教示組合。
如本文所使用且除非另外指示，否則用於過程(諸如反應過程或結晶過程)之上下文中的術語「添加(adding)」、「反應(reacting)」、「處理(treating)」或類似者意謂使一種反應物、試劑、溶劑、催化劑、反應性基團或類似者與另一反應物、試劑、溶劑、催化劑、反應性基團或類似者接觸。反應物、試劑、溶劑、催化劑、反應性基團或類似者可個別地、同時或單獨地添加且可以任何次序添加。反應物、試劑、溶劑、催化劑、反應性基團或類似者可各分別一次性添加，其可一次性或經一段時間或以離散部分形式遞送，亦可一次性或經一段時間全部遞送。其可在加熱或不加熱的情況下添加，且可視情況在惰性氛圍下添加。「反應」可指原位形成或分子內反應，其中反應性基團位於同一分子中。
如本文所使用，術語「組合(combining)」係指使一或多個化學實體與另一或多個化學實體相締合。組合包括將一或多種化合物添加至一或多種化合物(相同或其他化學實體)之固體、液體或氣態混合物、或液體溶液或多相液體混合物中的過程。組合操作包括使一或多種化合物與一或多種化合物(相同或其他化學實體)反應(例如鍵形成或裂解；鹽形成、溶劑合物形成、螯合或其他非鍵改變締合)的一或多種過程。組合操作可包括諸如藉由異構化(例如，互變異構化、一種異構物自另一異構物解析，或外消旋化)改變一或多種化合物。
如本文所使用且除非另外指示，術語「轉化(transforming)」係指使現有化合物經歷適合於實現現有所需化合物形成的反應條件。
如本文所使用，術語「回收(recovering)」包括(但不限於)藉由在如本文所揭示之過程步驟期間及/或之後收集而獲得一或多種化合物的活動，及藉由在如本文所揭示之過程步驟期間及/或之後自一或多種其他化學實體分離一或多種化合物而獲得一或多種化合物的活動。術語「收集」係指出於此目的之此項技術中已知之任何活動，包括(但不限於)過濾、自固體傾析母液以獲得一或多種化合物，及在溶液或其他混合物中蒸發液體培養基以獲得包括一或多種化合物之固體、油狀物或其他殘餘物。除了此項技術中已知之其他特徵之外，固體可為結晶的、非結晶的、部分結晶的或非晶形的、粉末、顆粒、具有變化的粒度、具有均勻的粒度。除了此項技術中已知之其他特徵之外，油狀物可在顏色及黏度方面有所變化，且包括一或多種固體形式作為非均勻混合物。術語「分離(separation)」係指出於此目的之此項技術中已知之任何動作，包括(但不限於)使用例如加晶種或無晶種結晶或其他沉澱技術(例如，將反溶劑添加至溶液中以誘導化合物沉澱；加熱溶液，接著冷卻以誘導化合物沉澱；用器具刮擦溶液之表面以誘導化合物沉澱)及蒸餾技術自溶液或混合物分離一或多種化合物。回收一或多種化合物可涉及製備其鹽、溶劑合物、水合物、螯合物或其他錯合物，接著如上文所描述進行收集或分離。
如本文所使用，術語「催化劑前驅物」係指其中將活性催化劑之一或多種組分(例如金屬中心及負載配位體)添加至反應混合物中以使得原位形成活性催化劑的化學組合物。熟習此項技術者應認識到，即使當金屬源及負載配位體添加至呈單一化學實體(例如Pd(dppf)Cl 2)形式之反應混合物中時，可能需要進一步的原位活化及/或反應以產生活性催化劑。儘管如此，如本文所使用，術語「催化劑」包括(但不限於)其中活性催化劑(例如金屬中心及負載配位體)之多於一種組分係以單一化學實體(例如Pd(dppf)Cl 2)形式添加至反應混合物中的化學組合物，即使需要進一步的原位活化及/或反應以產生活性催化劑。
如本文所使用且除非另外規定，否則用於過程(諸如反應過程或結晶過程)之上下文中的術語「溶劑」、「有機溶劑」或「惰性溶劑」各自意謂在所描述之反應條件下的惰性溶劑。除非有相反說明，否則對於每公克限制試劑，1 cc (或mL)溶劑構成一個體積當量(或「vol.」)。
如本文所使用，術語「選擇性地沉澱」係指當化合物1及化合物2之混合物(諸如化合物19)與對掌性酸在溶劑中反應以形成一對非鏡像異構鹽時形成的沉澱物，其中該沉澱物係在化合物1或化合物2中之一者中鏡像異構性增濃，例如相對於起始混合物具有增加的% ee。如本文所使用，術語「選擇性地可溶」係指在化合物1及化合物2之混合物(諸如化合物19)與對掌性酸反應以在溶劑中形成一對非鏡像異構鹽時形成之母液，其中該母液在化合物1或化合物2中之一者中鏡像異構性增濃，例如相對於起始混合物具有增加的% ee。
如本文所使用，術語「HNSCC」係指頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma；HNSCC)。頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)係全球第七大最常見的侵襲性癌症，全球每年約有830,000例新診斷病例，每年有200,000例死亡病例，美國每年約有54,000例新病例。其亦為中亞最常見癌症。HNSCC具有2種不同致病源及對應腫瘤類型。第一亞型與抽菸及飲酒有關，且與人類乳頭瘤病毒(HPV-或HPV陰性)無關。第二亞型與感染高危HPV有關(HPV+或HPV陽性)。第二亞型大部分侷限於口咽癌。HPV+腫瘤為具有較佳預後之不同實體且可能需要差異性治療。相當大一部分HNSCC，特定言之口咽癌，係由HPV感染引起。高危HPV亞型16在HNSCC中之所有HPV+腫瘤中佔85%。P16可用作HNSCC中，特定言之口咽中HPV感染之替代標記物。較準確之HPV測試係可用的且基於E6/E7偵測(Liang C等人Cancer Res. 2012;72:5004-5013)。
如本文所使用之術語「HRAS突變」或「H-Ras突變」係指HRAS基因或H-Ras蛋白質之活化突變。H-Ras突變可指 HRAS基因之DNA序列中導致相應H-Ras蛋白質之致癌性活化的基因改變，或者可指H-Ras蛋白質之胺基酸序列的導致該H-Ras蛋白質之致癌性活化的改變。因此，如本文所使用之術語「HRAS突變」或「H-Ras突變」並不指 HRAS基因中不會導致H-Ras蛋白質之致癌性活化的改變或不會導致其致癌性活化之H-Ras蛋白質序列的改變，儘管此等突變亦可存在於樣本或個體中。因此，如本文所使用，不具有任何「H-Ras突變」之樣本或個體仍可在 HRAS基因中具有不影響H-Ras蛋白質活性之突變或削弱H-Ras蛋白質之活性的突變，或在H-Ras蛋白質中具有不影響其活性之突變或削弱其活性之突變。樣本或個體可具有 HRAS基因之多個複本。樣本或個體亦可具有野生型與突變型H-Ras蛋白質兩者。如本文所使用，具有H-Ras突變之樣本或個體亦可具有野生型 HRAS基因及/或野生型H-Ras蛋白質之複本。如本文所使用，經判定「具有野生型H-Ras」之樣本或個體係指僅具有野生型 HRAS基因及野生型H-Ras蛋白質而無H-Ras突變的樣本或個體。在一些實施例中，突變型 HRAS基因編碼突變H-Ras蛋白質，其中 HRAS基因突變係或包含對相應突變H-Ras蛋白質中之特定位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子之修飾，該特定位置選自由以下組成之群：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之G12位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變位於對突變H-Ras蛋白質中之G12R取代進行編碼的密碼子處。 HRAS基因突變可為對突變H-Ras蛋白質中之G12C、G12D、G12A、G12V、G12S、G12F、G12R或G12N取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之G12V取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之G13位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。 HRAS基因突變可為對突變H-Ras蛋白質中之G13A、G13C、G13V、G13D、G13R、G13S、G13N或G13V取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之G13C取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之G13R取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之Q61位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。 HRAS基因突變可為對突變H-Ras蛋白質中之Q61E、Q61K、Q61H、Q61L、Q61P或Q61R取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之Q61L取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之Q61R取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之Q22位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之Q22K或Q22T取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之K117位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之K117N或K117L取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之A146位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子處之突變。 HRAS基因突變可為對突變H-Ras蛋白質中之A146V、A146T或A146P取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中， HRAS基因突變係對突變H-Ras蛋白質中之A146P取代進行編碼的密碼子處之突變。在一些實施例中，突變可為引起H-Ras蛋白質活化的另一密碼子處之突變。
如本文所使用且除非另外指示，否則預期向其投與之術語「個體」可為動物，包括(但不限於)人類(亦即任何年齡組之男性或女性，諸如成年個體或青少年個體)；靈長類動物(例如，食蟹獼猴、恆河猴)；及/或其他哺乳動物，包括商業上相關之哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓、狗、兔、嚙齒動物；及/或禽類(例如商業上相關之禽類，諸如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞)。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為青少年。在一些實施例中，個體為成人。在一些實施例中，個體為患者，例如人類患者。在一些實施例中，個體可為患者，例如患有依賴於法呢基化蛋白質之癌症的患者。
如本文所使用，術語「預防(prevention)」及「預防(preventing)」在本文中用於指獲得有益或所需結果(包括但不限於預防效益)的方法。對於預防效益，本文所揭示之化合物及醫藥組合物可投與給有發展特定疾病風險之患者，或投與給報導疾病或病症之一或多種生理症狀的患者，即使可能尚未診斷患有此疾病或病症。
本文所使用之術語「治療作用」涵蓋如本文中所描述之治療效益及/或預防效益。預防作用包括延緩或消除疾病或病症之出現、延緩或消除疾病或病症之症狀發作、減緩、停止或逆轉疾病或病症之進展，或其任何組合。
如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」及「改善(ameliorating)」在本文中可互換使用。此等術語係指獲得有益或所需結果(包括但不限於治療效益)之方法。治療效益意謂根除或改善所治療的潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀來實現治療效益，使得在患者中觀察到改善，儘管患者仍可能患有潛在疾病或病症。例如，當用於患有依賴於法呢基化蛋白質之癌症的患者時，係指降低癌症之嚴重程度、或延遲或減緩癌症之進展的活動，包括(a)抑制癌症生長，或阻遏癌症發展，及(b)引起癌症消退，或延緩與癌症之存在相關的一或多種症狀或使其減至最少。
參考以下旨在例示非限制性實施例的實施方式及說明性實例可更充分地理解本揭示。 5.1 化合物
在一些實施例中，本文提供化合物1，其可命名為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷(dibenzenacyclohexaphane)-2 2,4 4-二甲腈且具有以下結構： 化合物1。
在一些實施例中，本文提供化合物2，其可命名為( R)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈且具有以下結構： 化合物2。
在一些實施例中，本文提供化合物19，其可命名為(3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈且具有以下結構： 化合物19。 如本文所使用，化合物19描繪化合物1及化合物2之外消旋混合物，但亦如本文中所描述考慮化合物1及化合物2之不等混合物。
本文所描述之可用化合物包括化合物1、2及19以及其醫藥學上可接受之形式，諸如化合物1及其醫藥學上可接受之形式。
如本文所使用，本文所揭示之化合物包括(但不限於)此等化合物之游離鹼形式或其醫藥學上可接受之鹽、及其溶劑合物或水合物，及同位素物。在一些實施例中，考慮化合物1或其水合物或溶劑合物及/或同位素物的游離鹼或醫藥學上可接受之鹽。在整個本申請案中，涉及化合物1、化合物2、化合物19或任何如本文所揭示之中間化合物之揭示內容在其合成中應理解為亦包括該等化合物之如本文所提供之同位素物。
如本文所提供之化合物1、2及19以及其醫藥學上可接受之形式的合成及某些用途、抑制活性及代謝穩定性描述於國際專利申請案第PCT/US2022/80565號中，其全文以引用之方式併入本文中。本文提供用於製備化合物1、2及19以及其醫藥學上可接受之形式的改良製程。在一些實施例中，用於本文所提供之治療方法或抑制方法中之化合物為化合物1或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，用於本文所提供之治療方法或抑制方法中之化合物為化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物及/或同位素物。在一些實施例中，用於本文所提供之治療方法或抑制方法中之化合物或固體形式為化合物1之固體形式或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，用於本文所提供之治療方法或抑制方法中之化合物為化合物1之結晶固體形式或其醫藥學上可接受之形式。在整個本申請案中，涉及使用化合物1或其醫藥學上可接受之形式的揭示內容，此等揭示內容同樣適用於化合物2或其醫藥學上可接受之形式，或化合物19或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，本文提供一種化合物，其為合成如本文所提供之化合物1或其醫藥學上可接受之形式中所揭示的中間化合物。 5.2 固體形式
潛在的醫藥固體包括結晶固體及非晶形固體。非晶固體之特徵在於缺乏長距結構規則，而結晶固體之特徵在於結構週期性。醫藥固體之所需類別視特定應用而定：有時基於例如增強溶解概況選擇非晶固體，而針對諸如物理或化學穩定性之性質，結晶固體可為所需的( 參見例如S. R. Vippagunta等人， Adv. Drug. Deliv. Rev.,(2001) 48:3-26；L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev.,(2001) 48:27-42)。固體形式之變化可影響多種物理及化學特性，其可提供加工、調配、穩定性及生物可用性以及其他重要醫藥特徵方面的優點或缺點。
無論結晶或非晶，醫藥化合物之潛在固體形式可包括單組分及多組分固體。單組分固體基本上由醫藥化合物組成而不存在其他化合物。單組分結晶材料之多樣性有可能因多晶型現象而產生，其中特定醫藥化合物存在多種三維排列( 參見例如S. R. Byrn等人， Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette)。
醫藥化合物之潛在固體形式之其他多樣性可能因可能存在多組分固體而產生。包含兩種或更多種離子種類之結晶固體稱為鹽( 參見例如 Handbook of Pharmaceutical Salts ： Properties, Selection and Use, P. H. Stahl及C. G. Wermuth編(2002), Wiley, Weinheim)。可能為醫藥化合物或其鹽提供其他特性改良之其他類型之多組分固體尤其包括例如水合物、溶劑合物、共晶體及晶籠化合物( 參見例如S. R. Byrn等人， Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette)。多組分晶體形式有可能易發生多晶型現象，其中既定多組分組合物可能存在超過一種三維結晶排列。固體形式之發現在安全、有效、穩定且適於銷售之醫藥化合物的開發方面極其重要。
值得注意的是，不可能先驗地預測化合物之結晶形式是否存在，更不用說此等形式是否具有適合醫藥開發之特性(物理特性、穩定性、溶出度、純度等)或如何成功地準備其等(參見例如Braga及Grepioni, 2005, 「Making crystals from crystals：a green route to crystal engineering and polymorphism」, Chem. Commun.:3635-3645 (對於晶體工程化，若指令不是很精確及/或若其他外部因素影響過程，則結果可能係不可預測的)；Jones等人，2006, 「Pharmaceutical Cocrystals：An Emerging Approach to Physical Property Enhancement」， MRS Bulletin 31:875-879 (目前，即使是最簡單的分子，通常亦不可能以計算方式預測可觀測到的多晶型物的數目)；Price, 2004, 「The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism」, Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (「Price」)；及Bernstein, 2004, 「Crystal Structure Prediction and Polymorphism」, ACA Transactions 39:14-23 (在吾人可以任何信賴度陳述預測晶體結構的能力之前，仍然需要學習及完成大量工作，更不用說多晶形式))。
對於既定醫藥化合物，多種可能的固體形式在物理及化學特性方面產生潛在的多樣性。固體形式之發現及選擇在有效、穩定且適於銷售之醫藥產品的開發方面極其重要。
本文所提供之固體形式適用作供製備適用於動物或人類之調配物用的活性醫藥成分。因此，本文實施例涵蓋此等固體形式作為最終藥品之用途。某些實施例提供適用於製備尤其具有製造、加工、調配及/或儲存最終藥品所需之經改良特性(例如粉末流動特性、壓實特性、製錠特性、穩定性特性及賦形劑相容性特性)之最終劑型的固體形式。本文中之某些實施例提供包含單組分晶體形式及/或多組分晶體形式的醫藥組合物，該單組分晶體形式及/或多組分晶體形式包含化合物1及醫藥學上可接受之賦形劑。
固體形式及相關術語係指主要不呈液態或氣態之物理形式。固體形式可為結晶或結晶與非晶形形式之混合物。包含特定化合物之「單組分」固體形式基本上由該化合物組成。包含特定化合物之「多組分」固體形式在該固體形式內包含該化合物及大量一或多種其他物質，諸如離子及/或分子，例如溶劑分子。本文所提供之固體形式可為結晶或中間形式(例如，結晶與非晶形形式之混合物)。因此，本文所描述之晶體形式可具有不同結晶度或晶格級。本文所描述之固體形式不限於任何特定結晶度或晶格級，且可為0至100%結晶。測定結晶度之方法為一般熟習此項技術者已知，諸如以下文獻中所描述之方法：Suryanarayanan, R., X-Ray Powder Diffractometry,Physical Characterization of Pharmaceutical Solids, H.G. Brittain編, Marcel Dekker, Murray Hill, N.J., 1995, 第187 - 199頁，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文所描述之固體形式為約0%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%結晶。
固體形式可展現對一特定固體形式(諸如本文所描述之晶體形式)唯一的獨特的物理表徵資料。此等表徵資料可藉由熟習此項技術者已知之各種技術獲得，包括例如XRPD、DSC、TGA及NMR光譜分析。由此等技術所提供之資料可用於鑑別特定固體形式。熟習此項技術者可藉由執行此等表徵技術中之一者判定一固體形式是否為本文所描述之形式中之一者，且判定所得資料是否「實質上類似於」本文所提供之參考資料，其經鑑別為特定固體形式之特徵。熟習此項技術者理解「實質上類似於」參考固體形式之彼等資料之表徵資料對應於與該參考固體形式相同之固體形式。在分析資料是否「實質上類似」時，一般熟習此項技術者理解，由於例如實驗誤差及常規樣本間分析，特定表徵資料點可變化至合理程度，但仍描述既定固體形式。
在一些實施例中，本文提供固體形式，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 化合物1。 在一些實施例中，包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的固體形式可為結晶形式、實質上結晶形式、部分結晶形式、或結晶形式之混合物或非晶形形式。在一些實施例中，固體形式為結晶。在一些實施例中，固體形式為非晶形形式。在一些實施例中，固體形式不包括非晶形形式。在一些實施例中，固體形式為化合物1之醫藥學上可接受之鹽、化合物1之醫藥學上可接受之溶劑合物、或化合物1之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物。在一些實施例中，固體形式包含化合物1之游離鹼。在一些實施例中，固體形式為化合物1之游離鹼。在一些實施例中，固體形式為化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，固體形式為化合物1之醫藥學上可接受之溶劑合物。在一些實施例中，固體形式為化合物1之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物。在一些實施例中，固體形式為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的非溶劑合物。在一些實施例中，固體形式為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的無水物。在一些實施例中，固體形式為化合物1之結晶游離鹼半水合物。在一些實施例中，固體形式為實質上純的。在一些實施例中，固體形式為實質上化學性純的。在一些實施例中，固體形式為實質上物理性純的。在一些實施例中，固體形式為實質上鏡像異構性純的。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及或溶劑合物之固體形式具有至少約98%之鏡像異構純度(例如約98.5%、約99%或約99.5%)。
在一些實施例中，固體形式之醫藥學上可接受之溶劑合物係選自由以下組成之群：水合物、半水合物、乙酸異丁酯溶劑合物、乙酸異丙酯溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物、丙酮溶劑合物、乙腈溶劑合物或其組合。在一些實施例中，固體形式之醫藥學上可接受之溶劑合物為水合物。在一些實施例中，固體形式為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的水合物。在一些實施例中，固體形式中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之溶劑係以2:1至1:2範圍內之莫耳比存在。在一些實施例中，固體形式中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與溶劑之莫耳比在約2:1至約1:1範圍內。在一些實施例中，固體形式中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與溶劑之莫耳比在約1:1至約1:2範圍內。在一些實施例中，固體形式中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與溶劑的莫耳比為約1:2 (亦即雙溶劑合物)。在一些實施例中，固體形式中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與溶劑之莫耳比為約1:1 (亦即，單溶劑合物)。在一些實施例中，固體形式中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與溶劑之莫耳比為約2:1 (亦即半溶劑合物)。在一些實施例中，溶劑為水，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及水係以約2:1 (半水合物)之莫耳比存在於固體形式中。在一些實施例中，固體形式為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的半水合物。
在一些實施例中，固體形式之醫藥學上可接受之鹽係選自由以下組成之群：苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、氯鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽及甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，固體形式之醫藥學上可接受之鹽為苯甲酸鹽。在一些實施例中，固體形式之醫藥學上可接受之鹽為反丁烯二酸鹽。在一些實施例中，固體形式之醫藥學上可接受之鹽為1-羥基-2-萘甲酸鹽。在一些實施例中，固體形式中化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物與醫藥學上可接受之鹽(共軛酸)係以在2:1至1:2範圍內之莫耳比存在。在一些實施例中，固體形式中化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物與共軛酸的莫耳比在約2:1至約1:1範圍內。在一些實施例中，固體形式中化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物與共軛酸的莫耳比在約1:1至約1:2範圍內。在一些實施例中，固體形式中化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物與共軛酸之莫耳比為約1:1。 5.2.1   化合物1之形式1
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式1。在一些實施例中，化合物1之形式1為化合物1之結晶游離鹼半水合物。在一些實施例中，化合物1之形式1實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式1實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式1實質上不含化合物1之鹽形式。在一些實施例中，化合物1之形式1係以化合物1之實質上純的形式1提供。
化合物1之形式1之代表性XRPD圖樣提供於 圖 3中。
在一些實施例中，形式1之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式1為結晶的。在一些實施例中，形式1為實質上結晶的。在一些實施例中，形式1為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式1具有包含大約9.0、12.8、16.6及18.4°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約8.6、12.0、18.1及23.2°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約16.1、17.1、24.1及25.6°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約8.6、9.0、12.0、12.8、16.1、16.6、17.1、18.1、18.4、23.2、24.1及25.6°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之游離鹼半水合物，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：8.6 、9.0、12.0、12.8、16.1、16.6、17.1、18.1、18.4、23.2、24.1及25.6°2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式1具有實質上匹配 圖 3中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
在一些實施例中，形式1具有以下大致單位晶胞尺寸： a= 15.2 Å、 b= 7.9 Å、 c= 20.7 Å、α = 90°、β = 107.8°及γ = 90°。在一些實施例中，形式1具有空間群為 P2 1的單位晶胞。在一些實施例中，形式1之體積為約2393.3 Å 3/晶胞。在一些實施例中，形式1之Z值為2。在一些實施例中，形式1之密度為約1.325 g/cm 3。
化合物1之形式1之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 4中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，形式1展現起始溫度為約83℃的熱(吸熱)事件及起始溫度為約212℃及/或吸熱峰為約137℃及約221℃的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式1之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 4中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式1在加熱至低於約75℃時未展現出重量損失。在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式1在自約75℃加熱至約170℃時展現出約1.8%之重量損失。在一些實施例中，形式1之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 4中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式1之純度為至少98%、98.5%、99%或99.5%。
在一些實施例中，在0.5 h、2 h及24 h，形式1於SGF介質中之溶解度分別為約4.69、5.04及3.67 mg/mL。在一些實施例中，在0.5 h、2 h及24 h，形式1於FeSSIF介質中之溶解度分別為約0.29、0.31及0.33 mg/mL。
在一些實施例中，形式1係根據實例1之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.2   化合物1之形式2
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式2。在一些實施例中，化合物1之形式2為化合物1之結晶苯甲酸鹽。在一些實施例中，形式2具有約1:1之化合物1/苯甲酸莫耳比。在一些實施例中，化合物1之形式2實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式2實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式2係以化合物1之實質上純的形式2提供。
化合物1之形式2之代表性XRPD圖樣提供於 圖 5中。
在一些實施例中，形式2之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式2為結晶的。在一些實施例中，形式2為實質上結晶的。在一些實施例中，形式2為部分結晶的。在一些實施例中，形式2為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式2具有包含大約4.7、17.0及19.4°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約12.7、16.6、17.8、18.9及21.4°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約13.5、13.7、14.3、23.0、23.9及24.6°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約4.7、12.7、13.5、13.7、14.3、16.6、17.0、17.8、18.9、19.4、21.4、23.0、23.9及24.6°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之苯甲酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：4.7、12.7、13.5、13.7、14.3、16.6、17.0、17.8、18.9、19.4、21.4、23.0、23.9及24.6° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少13個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式2具有實質上匹配 圖 5中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式2之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 6中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，形式2展現起始溫度為約209℃及/或吸熱峰為約216℃的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式2之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 6中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式2在加熱至低於約180℃時未展現出重量損失。在一些實施例中，形式2之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 6中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式2具有：(a)純度為至少98%、98.5%、99%或99.5%；(b)在0.5 h、2 h及24 h，於SGF介質中之溶解度分別為約4.17、4.47及4.49 mg/mL；(c)在0.5 h、2 h及24 h，於FeSSIF介質中之溶解度分別為約0.72、0.68及0.54 mg/mL；或(d) (a)至(c)中任一者之組合。
在一些實施例中，形式2係根據實例2之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.3   化合物1之形式3
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式3。在一些實施例中，化合物1之形式3為化合物1之結晶苯磺酸鹽。在一些實施例中，形式3具有約1:0.9之化合物1/苯磺酸莫耳比。在一些實施例中，化合物1之形式3實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式3實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式3係以化合物1之實質上純的形式3提供。
化合物1之形式3之代表性XRPD圖樣提供於 圖 7中。
在一些實施例中，形式3之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式3為結晶的。在一些實施例中，形式3為實質上結晶的。在一些實施例中，形式3為中度結晶的。在一些實施例中，形式3為部分結晶的。在一些實施例中，形式3為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式3具有包含大約7.6、8.9及14.3°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約17.9及19.7°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約21.0及24.8°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約7.6、8.9、14.3、17.9、19.7、21.0及24.8°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之苯磺酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：7.6 、8.9、14.3、17.9、19.7、21.0及24.8°2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式3具有實質上匹配 圖 7中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式3之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 8中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，形式3展現起始溫度為約186℃及/或吸熱峰為約206℃的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式3之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 8中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式3在約95℃至約230℃範圍內加熱時展現出約5.7%之重量損失。在一些實施例中，形式3之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 8中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式3係根據實例3之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.4   化合物1之形式4
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式4。在一些實施例中，化合物1之形式4為化合物1之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，形式4具有約1:1之化合物1/鹽酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。在一些實施例中，化合物1之形式4實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式4實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式4係以化合物1之實質上純的形式4提供。
化合物1之形式4之代表性XRPD圖樣提供於 圖 9中。
在一些實施例中，形式4之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式4為結晶的。在一些實施例中，形式4為實質上結晶的。在一些實施例中，形式4為中度結晶的。在一些實施例中，形式4為部分結晶的。在一些實施例中，形式4為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式4具有包含大約5.3、16.7、19.1及26.0°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約5.3、16.7、19.1及26.0°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約5.3、16.7、19.1及26.0°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約5.3、8.6、11.2、12.6、15.3、15.9、16.7、17.8、19.1、24.3、26.0及28.2°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之鹽酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：5.3、8.6、11.2、12.6、15.3、15.9、16.7、17.8、19.1、24.3、26.0及28.2° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式4具有實質上匹配 圖 9中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式4之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 10中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式4展現分別具有約28℃、約98℃及約242℃之起始溫度及/或約64℃及約116℃以及約258℃ (兩個重疊峰)之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式4之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 10中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式4在自室溫加熱至約90℃時展現出約3.2%之重量損失且在自約90℃加熱至140℃時展現出約2.7%之重量損失。在一些實施例中，形式4之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 10中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式4係根據實例4之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.5   化合物1之形式5
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式5。在一些實施例中，化合物1之形式5為化合物1之結晶鹽酸鹽。在一些實施例中，形式4具有約1:1之化合物1/鹽酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。在一些實施例中，化合物1之形式5實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式5實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式5係以化合物1之實質上純的形式5提供。
化合物1之形式5之代表性XRPD圖樣提供於 圖 11中。
在一些實施例中，形式5之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式5為結晶的。在一些實施例中，形式5為實質上結晶的。在一些實施例中，形式5為中度結晶的。在一些實施例中，形式5為部分結晶的。在一些實施例中，形式5為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式5具有包含大約6.3、8.4、15.1及23.5°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約10.7及17.9°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約20.8及21.6°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約6.3、8.4、10.7、15.1、17.9、20.8、21.6及23.5°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之鹽酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：6.3、8.4、10.7、15.1、17.9、20.8、21.6及23.5°2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式5具有實質上匹配 圖 11中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式5之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 12中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，形式5展現起始溫度為約244℃及/或吸熱峰值溫度為約247℃的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式5之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 12中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式5在約130℃之前展現出約5.3%之重量損失且在約175℃至約300℃範圍內展現出約12%之重量損失。在一些實施例中，形式5之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 12中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式5係根據實例5之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.6   化合物1之形式6
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式6。在一些實施例中，化合物1之形式6為化合物1之結晶檸檬酸鹽。在一些實施例中，形式6具有約1:0.8之化合物1/檸檬酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之形式6實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式6實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式6係以化合物1之實質上純的形式6提供。
化合物1之形式6之代表性XRPD圖樣提供於 圖 13中。
在一些實施例中，形式6之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式6為結晶的。在一些實施例中，形式6為實質上結晶的。在一些實施例中，形式6為中度結晶的。在一些實施例中，形式6為部分結晶的。在一些實施例中，形式6為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式6具有包含大約12.0、16.6及18.1°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約12.9、19.5及23.3°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約24.2、25.6及26.1°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約12.0、12.9、16.6、18.1、19.5、23.3、24.2、25.6及26.1°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之檸檬酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：12.0、12.9、16.6、18.1、19.5、23.3、24.2、25.6及26.1° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式6具有實質上匹配 圖 13中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式6之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 14中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式6展現分別具有約92℃及144℃之起始溫度及/或約102℃及177℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式6之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 14中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式6在自約26℃加熱至約150℃時展現出約5.1%之重量損失。在一些實施例中，形式6之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 14中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式6係根據實例6之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.7   化合物1之形式7
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式7。在一些實施例中，化合物1之形式7為化合物1之結晶檸檬酸鹽。在一些實施例中，形式7具有約1:1之化合物1/檸檬酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。在一些實施例中，化合物1之形式7實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式7實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式7係以化合物1之實質上純的形式7提供。
化合物1之形式7之代表性XRPD圖樣提供於 圖 15中。
在一些實施例中，形式7之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式7為結晶的。在一些實施例中，形式7為實質上結晶的。在一些實施例中，形式7為中度結晶的。在一些實施例中，形式7為部分結晶的。在一些實施例中，形式7為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式7具有包含大約11.0、15.0、19.0、22.1、27.7及29.8°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約22.1、24.2、24.6、25.2、25.8及26.5°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約8.5、8.8、12.7、13.3、13.8、16.7、17.1、17.5及17.9°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約8.5、8.8、11.0、12.7、13.3、13.8、15.0、16.7、17.1、17.5、17.9、19.0、21.1、22.1、24.2、24.6、25.2、25.8、26.5、27.7及29.8°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之檸檬酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：8.5、8.8、11.0、12.7、13.3、13.8、15.0、16.7、17.1、17.5、17.9、19.0、21.1、22.1、24.2、24.6、25.2、25.8、26.5、27.7及29.8° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少13個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式7具有實質上匹配 圖 15中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式7之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 16中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式7展現分別具有約41℃、約135℃及約169℃之起始溫度及/或約58℃、約139℃及約188℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式7之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 16中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式7在自約25℃加熱至約100℃時展現出約2.8%之重量損失。在一些實施例中，形式7之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖16中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式7係根據實例7之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.8   化合物1之形式8
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式8。在一些實施例中，化合物1之形式8為化合物1之結晶反丁烯二酸鹽。在一些實施例中，形式8具有約1:1之化合物1/反丁烯二酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物，視情況其中該溶劑合物為水合物。在一些實施例中，化合物1之形式8實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式8實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式8係以化合物1之實質上純的形式8提供。
化合物1之形式8之代表性XRPD圖樣提供於 圖 17中。
在一些實施例中，形式8之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式8為結晶的。在一些實施例中，形式8為實質上結晶的。在一些實施例中，形式8為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式8具有包含大約8.6、10.9、16.7及23.3°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約4.9、11.4及17.6°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約12.7、14.6及26.0°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約4.9、8.6、10.9、11.4、12.7、14.6、16.7、17.6、23.3及26.0° 2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之反丁烯二酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：4.9、8.6、10.9、11.4、12.7、14.6、16.7、17.6、23.3及26.0° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式8具有實質上匹配 圖 17中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式8之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 18中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，形式8展現出起始溫度為約28℃及/或吸熱峰為約100℃的熱(吸熱)事件及起始溫度為約206℃及/或峰值溫度為約214℃的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式8之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖18中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式8在自約24.5℃加熱至約150℃時展現出約2.0%之重量損失。在一些實施例中，形式8之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 18中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式8之純度為至少98%、98.5%、99%或99.5%。
在一些實施例中，在0.5 h、2 h及24 h，形式8於SGF介質中之溶解度分別為約≥ 5、≥ 5及≥ 5 mg/mL。在一些實施例中，在0.5 h、2 h及24 h，形式8於FeSSIF介質中之溶解度分別為約1.27、1.26及1.15 mg/mL。
在一些實施例中，形式8係根據實例8之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.9   化合物1之形式9
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式9。在一些實施例中，化合物1之形式9為化合物1之結晶龍膽酸鹽。在一些實施例中，形式9具有約1:1之化合物1/龍膽酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之形式9實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式9實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式9係以化合物1之實質上純的形式9提供。
化合物1之形式9之代表性XRPD圖樣提供於 圖 19中。
在一些實施例中，形式9之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式9為結晶的。在一些實施例中，形式9為實質上結晶的。在一些實施例中，形式9為部分結晶的。在一些實施例中，形式9為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式9具有包含大約8.0、9.6、16.5、17.6、18.7及24.6°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約11.7、12.2、19.9及26.5°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約13.8、15.4、16.1、20.8及21.7°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約8.0、9.6、11.7、12.2、13.8、15.4、16.1、16.5、17.6、18.7、19.9、20.8、21.7、24.6及26.5° 2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之龍膽酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：8.0、9.6、11.7、12.2、13.8、15.4、16.1、16.5、17.6、18.7、19.9、20.8、21.7、24.6及26.5° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少13個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式9具有實質上匹配 圖 19中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式9之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 20中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式9展現出分別具有約56℃及約256℃之起始溫度及/或約81℃及約263℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式9之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 20中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式9在自約26.5℃加熱至約100℃時展現出約2.2%之重量損失。在一些實施例中，形式9之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 20中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式9係根據實例9之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.10 化合物1之形式10
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式10。在一些實施例中，化合物1之形式10為化合物1之結晶龍膽酸鹽。在一些實施例中，形式10具有約1:1之化合物1/龍膽酸莫耳比，且其中該固體形式為無水物。在一些實施例中，化合物1之形式10實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式10實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式10係以化合物1之實質上純的形式10提供。
化合物1之形式10之代表性XRPD圖樣提供於 圖 21中。
在一些實施例中，形式10之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式10為結晶的。在一些實施例中，形式10為實質上結晶的。在一些實施例中，形式10為中度結晶的。在一些實施例中，形式10為部分結晶的。在一些實施例中，形式10為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式10具有包含大約4.7、13.2及16.9°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約8.39、17.5、18.6、21.8及25.3°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約11.8、12.6、19.0、19.4及23.8°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約4.7、8.39、11.8、12.6、13.2、16.9、17.5、18.6、19.0、19.4、21.8、23.8及25.3°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之龍膽酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：4.7、8.39、11.8、12.6、13.2、16.9、17.5、18.6、19.0、19.4、21.8、23.8及25.3° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式10具有實質上匹配 圖 21中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式10之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 22中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，形式10展現出起始溫度為約240℃及/或吸熱峰值溫度為約245℃的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式10之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 22中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式10在自約120℃加熱至約200℃時展現出約0.4%之重量損失。在一些實施例中，形式10之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 22中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式10係根據實例10之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.11 化合物1之形式11
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式11。在一些實施例中，化合物1之形式11為化合物1之結晶羥乙酸鹽。在一些實施例中，形式11具有約1:1之化合物1/羥乙酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。在一些實施例中，化合物1之形式11實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式11實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式11係以化合物1之實質上純的形式11提供。
化合物1之形式11之代表性XRPD圖樣提供於 圖 23中。
在一些實施例中，形式11之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式11為結晶的。在一些實施例中，形式11為實質上結晶的。在一些實施例中，形式11為中度結晶的。在一些實施例中，形式11為部分結晶的。在一些實施例中，形式11為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式11具有包含大約7.4、12.6、16.7及23.8°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約16.2、23.4、25.7及28.9°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約19.0、20.3及26.1°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約7.4、12.6、16.2、16.7、19.0、20.3、23.4、23.8、25.7、26.1及28.9°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之羥乙酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：7.4、12.6、16.2、16.7、19.0、20.3、23.4、23.8、25.7、26.1及28.9° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式11具有實質上匹配 圖 23中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式11之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 24中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式11展現出分別具有約35℃、約116℃及約152℃之起始溫度及/或約59℃、約94℃及約170℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式11之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖24中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式11在自約27℃加熱至約80℃時展現出約1.7%之重量損失且在自約110℃加熱至約200℃時展現出約3.2%之重量損失。在一些實施例中，形式11之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 24中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式11係根據實例11之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.12 化合物1之形式12
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式12。在一些實施例中，化合物1之形式12為化合物1之結晶1-羥基-2-萘甲酸鹽。在一些實施例中，形式12具有約1:1之化合物1/1-羥基-2-萘甲酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之形式12實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式12實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式12係以化合物1之實質上純的形式12提供。
化合物1之形式12之代表性XRPD圖樣提供於 圖 25中。
在一些實施例中，形式12之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式12為結晶的。在一些實施例中，形式12為實質上結晶的。在一些實施例中，形式12為中度結晶的。在一些實施例中，形式12為部分結晶的。在一些實施例中，形式12為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式12具有包含大約6.2、11.2、14.4及22.3°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約5.1、14.9及18.3°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約5.6及25.3°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約5.1、5.6、6.2、11.2、14.4、14.9、18.3、22.3及25.3° 2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之1-羥基-2-萘甲酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：5.1、5.6、6.2、11.2、14.4、14.9、18.3、22.3及25.3° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少8個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式12具有實質上匹配 圖 25中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式12之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 26中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式12展現出分別具有約25℃及約178℃之起始溫度及/或約32℃及約186℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式12之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 26中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式12在自約25℃加熱至約80℃時展現出約0.5%之重量損失且在自約100℃加熱至約190℃時展現出約7.4%之重量損失。在一些實施例中，形式12之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 26中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式12係根據實例12之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.13 化合物1之形式13
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式13。在一些實施例中，化合物1之形式13為化合物1之結晶1-羥基-2-萘甲酸鹽。在一些實施例中，形式13具有約1:1之化合物1/1-羥基-2-萘甲酸莫耳比，其中該固體形式為無水物。在一些實施例中，化合物1之形式13實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式13實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式13係以化合物1之實質上純的形式13提供。
化合物1之形式13之代表性XRPD圖樣提供於 圖 27中。
在一些實施例中，形式13之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式13為結晶的。在一些實施例中，形式13為實質上結晶的。在一些實施例中，形式13為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式13具有包含大約16.6、18.1、19.1及24.7°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約8.9、12.5、14.7、19.7、21.6及29.7°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約11.8、12.0、15.4、23.3、25.8及27.9°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約8.9、11.8、12.0、12.5、14.7、15.4、16.6、18.1、19.1、19.7、21.6、23.3、24.7、25.8、27.9及29.7°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之1-羥基-2-萘甲酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：8.9、11.8、12.0、12.5、14.7、15.4、16.6、18.1、19.1、19.7、21.6、23.3、24.7、25.8、27.9及29.7° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少13個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少15個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式13具有實質上匹配 圖 27中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式13之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 28中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式13展現起始溫度為約187℃及/或吸熱峰為約194℃的熱(吸熱，熔融/分解)事件。在一些實施例中，形式13之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 28中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式13在低於約160℃時未展現出重量損失。在一些實施例中，形式13之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 28中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式13之純度為至少98%、98.5%、99%或99.5%。
在一些實施例中，在0.5 h、2 h及24 h，形式13於SGF介質中之溶解度分別為約3.86、4.05及4.12 mg/mL。在一些實施例中，在0.5 h、2 h及24 h，形式13於FeSSIF介質中之溶解度分別為約0.74、0.82及0.78 mg/mL。
在一些實施例中，形式13係根據實例13之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.14 化合物1之形式14
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式14。在一些實施例中，化合物1之形式14為化合物1之結晶蘋果酸鹽。在一些實施例中，形式14具有約1:1之化合物1/蘋果酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。在一些實施例中，化合物1之形式14實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式14實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式14係以化合物1之實質上純的形式14提供。
化合物1之形式14之代表性XRPD圖樣提供於 圖 29中。
在一些實施例中，形式14之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式14為結晶的。在一些實施例中，形式14為實質上結晶的。在一些實施例中，形式14為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式14具有包含大約4.7、16.9、17.3、20.8及22.7°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約8.3、12.5、13.0、14.5、16.3、19.1、23.5、24.6、25.5及28.2°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含約10.9、14.1、18.4、24.9、26.1、26.7及27.1°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約4.7、8.3、10.9、12.5、13.0、14.1、14.5、16.3、16.9、17.3、18.4、19.1、20.8、22.7、23.5、24.6、24.9、25.5、26.1、26.7、27.1及28.2°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之蘋果酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：4.7、8.3、10.9、12.5、13.0、14.1、14.5、16.3、16.9、17.3、18.4、19.1、20.8、22.7、23.5、24.6、24.9、25.5、26.1、26.7、27.1及28.2° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少13個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少15個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少17個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少19個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式14具有實質上匹配 圖 29中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式14之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 30中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式14展現出分別具有約28℃及約178℃之起始溫度及/或約69℃及約216℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式14之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 30中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式14在自約30℃加熱至約120℃時展現出約3.6%之重量損失。在一些實施例中，形式14之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 30中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式14係根據實例14之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.15 化合物1之形式15
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式15。在一些實施例中，化合物1之形式15為化合物1之結晶蘋果酸鹽。在一些實施例中，形式15具有約1:1之化合物1/蘋果酸莫耳比且其中該固體形式為溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之形式15實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式15實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式15係以化合物1之實質上純的形式15提供。
化合物1之形式15之代表性XRPD圖樣提供於 圖 31中。
在一些實施例中，形式15之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式15為結晶的。在一些實施例中，形式15為實質上結晶的。在一些實施例中，形式15為中度結晶的。在一些實施例中，形式15為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式15具有包含大約11.1、12.5、16.6及17.8°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約8.39、22.0、23.3及25.5°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約13.9、14.7及24.1°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約8.39、11.1、12.5、13.9、14.7、16.6、17.8、22.0、23.3、24.1及25.5° 2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之蘋果酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：8.39、11.1、12.5、13.9、14.7、16.6、17.8、22.0、23.3、24.1及25.5° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式15具有實質上匹配 圖 31中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式15之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 32中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式15展現出分別具有約127℃及約159℃之起始溫度及/或約145℃及約182℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式15之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 32中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式15在自約90℃加熱至約160℃時展現出約3.1%之重量損失，且在自約160℃加熱至約190℃時展現出約3.6%之重量損失。在一些實施例中，形式15之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 32中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式15係根據實例15之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.16 化合物1之形式16
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式16。在一些實施例中，化合物1之形式16為化合物1之結晶順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，形式16具有約1:1之化合物1/順丁烯二酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。在一些實施例中，化合物1之形式16實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式16實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式16係以化合物1之實質上純的形式16提供。
化合物1之形式16之代表性XRPD圖樣提供於 圖 33中。
在一些實施例中，形式16之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式16為結晶的。在一些實施例中，形式16為實質上結晶的。在一些實施例中，形式16為中度結晶的。在一些實施例中，形式16為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式16具有包含大約12.2、12.6、26.1及29.2°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約4.8、16.7、24.7及25.2°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約14.5、17.3及24.3°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約4.8、12.2、12.6、14.5、16.7、17.3、24.3、24.7、25.2、26.1及29.2°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之順丁烯二酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：4.8、12.2、12.6、14.5、16.7、17.3、24.3、24.7、25.2、26.1及29.2° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式16具有實質上匹配 圖 33中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式16之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖34中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式16展現分別出具有約26℃及約198℃之起始溫度及/或約53℃及約206℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式16之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 34中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式16在自約24℃加熱至約100℃時展現出約1.8%之重量損失。在一些實施例中，形式16之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 34中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式16係根據實例16之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.17 化合物1之形式17
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式17。在一些實施例中，化合物1之形式17為化合物1之結晶順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，形式17具有約1:1之化合物1/順丁烯二酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。在一些實施例中，化合物1之形式17實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式17實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式17係以化合物1之實質上純的形式17提供。
化合物1之形式17之代表性XRPD圖樣提供於 圖 35中。
在一些實施例中，形式17之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式17為結晶的。在一些實施例中，形式17為實質上結晶的。在一些實施例中，形式17為中度結晶的。在一些實施例中，形式17為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式17具有包含大約9.5、15.2及18.6°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約4.8、8.2、16.6、17.3、20.9、27.0及29.1°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約12.8、14.4、24.0、25.2及25.7°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約4.8、8.2、9.5、12.8、14.4、15.2、16.6、17.3、18.6、20.9、24.0、25.2、25.7、27.0及29.1°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之順丁烯二酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：4.8、8.2、9.5、12.8、14.4、15.2、16.6、17.3、18.6、20.9、24.0、25.2、25.7、27.0及29.1° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少13個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式17具有實質上匹配 圖 35中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式17之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 36中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式17展現出分別具有約27℃及約195℃之起始溫度及/或約60℃及約205℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式17之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 36中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式17在自約26℃加熱至約100℃時展現出約1.2%之重量損失。在一些實施例中，形式17之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 36中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式17係根據實例17之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.18 化合物1之形式18
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式18。在一些實施例中，化合物1之形式18為化合物1之結晶甲磺酸鹽。在一些實施例中，形式18具有約1:0.8之化合物1/甲磺酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之形式18實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式18實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式18係以化合物1之實質上純的形式18提供。
化合物1之形式18之代表性XRPD圖樣提供於 圖 37中。
在一些實施例中，形式18之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式18為結晶的。在一些實施例中，形式18為實質上結晶的。在一些實施例中，形式18為中度結晶的。在一些實施例中，形式18為部分結晶的。在一些實施例中，形式18為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式18具有包含大約9.0、9.2、18.6及19.2°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約17.5、18.1及23.1°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約20.4、21.0及21.2°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約9.0、9.2、17.5、18.1、18.6、19.2、20.4、21.0、21.2及23.1°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之甲磺酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：9.0、9.2、17.5、18.1、18.6、19.2、20.4、21.0、21.2及23.1° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式18具有實質上匹配 圖 37中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式18之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 38中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，形式18展現出起始溫度為約142℃及/或吸熱峰值溫度為約146℃的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式18之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 38中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式18在自約室溫加熱至約145℃時展現出約5.6%之重量損失且在自約145℃加熱至約200℃時展現出約9.5%之重量損失。在一些實施例中，形式18之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 38中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式18係根據實例18之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.19 化合物1之形式19
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式19。在一些實施例中，化合物1之形式19為化合物1之結晶草酸鹽。在一些實施例中，形式19具有約1:1之化合物1/草酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之形式19實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式19實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式19係以化合物1之實質上純的形式19提供。
化合物1之形式19之代表性XRPD圖樣提供於 圖 39中。
在一些實施例中，形式19之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式19為結晶的。在一些實施例中，形式19為實質上結晶的。在一些實施例中，形式19為中度結晶的。在一些實施例中，形式19為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式19具有包含大約4.7、13.2、19.8及25.0°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約8.5、11.4、14.2、15.7及17.1° 2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約8.8、9.7、20.5及25.9°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約4.7、8.5、8.8、9.7、11.4、13.2、14.2、15.7、17.1、19.8、20.5、25.0及25.9°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之草酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：4.7、8.5、8.8、9.7、11.4、13.2、14.2、15.7、17.1、19.8、20.5、25.0及25.9° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式19具有實質上匹配 圖 39中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式19之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 40中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式19展現出分別具有約92℃、約137℃及約194℃之起始溫度及/或約137℃、約190℃及約194℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式19之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 40中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式19在自約90℃加熱至約190℃時展現出約7.4%之重量損失且在自約190℃加熱至約240℃時展現出約19.0%之重量損失。在一些實施例中，形式19之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 40中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式19係根據實例19之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.20 化合物1之形式20
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式20。在一些實施例中，化合物1之形式20為化合物1之結晶磷酸鹽。在一些實施例中，形式20為化合物1之單磷酸鹽，視情況其中該固體形式為水合物。在一些實施例中，化合物1之形式20實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式20實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式20係以化合物1之實質上純的形式20提供。
化合物1之形式20之代表性XRPD圖樣提供於 圖 41中。
在一些實施例中，形式20之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式20為結晶的。在一些實施例中，形式20為實質上結晶的。在一些實施例中，形式20為中度結晶的。在一些實施例中，形式20為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式20具有包含大約9.4、15.1、16.6及18.2°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含約8.5、10.6、12.3、14.1、17.5、20.1、22.5及23.6°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含約11.1、12.8、22.0、24.4、25.3、26.9及31.7°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約8.5、9.4、10.6、11.1、12.3、12.8、14.1、15.1、16.6、17.5、18.2、20.1、22.0、22.5、23.6、24.4、25.3、26.9及31.7°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之磷酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：8.5、9.4、10.6、11.1、12.3、12.8、14.1、15.1、16.6、17.5、18.2、20.1、22.0、22.5、23.6、24.4、25.3、26.9,及31.7° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少13個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少15個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少17個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式20具有實質上匹配 圖 41中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式20之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 42中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，形式20展現出起始溫度為約34℃及/或吸熱峰值溫度為約74℃的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式20之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 42中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式20在自約25℃加熱至約110℃時展現出約4.5%之重量損失。在一些實施例中，形式20之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 42中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式20係根據實例20之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.21 化合物1之形式21
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式21。在一些實施例中，化合物1之形式21為化合物1之結晶酒石酸鹽。在一些實施例中，形式21具有約1:1之化合物1/酒石酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。在一些實施例中，化合物1之形式21實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式21實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式21係以化合物1之實質上純的形式21提供。
化合物1之形式21之代表性XRPD圖樣提供於 圖 43中。
在一些實施例中，形式21之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式21為結晶的。在一些實施例中，形式21為實質上結晶的。在一些實施例中，形式21為中度結晶的。在一些實施例中，形式21為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式21具有包含大約13.2、16.9、17.2、17.7、18.4及25.3°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約8.3、12.3、20.9及24.0°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約14.5、19.9及22.4°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約8.3、12.3、13.2、14.5、16.9、17.2、17.7、18.4、19.9、20.9、22.4、24.0及25.3°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之酒石酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：8.3、12.3、13.2、14.5、16.9、17.2、17.7、18.4、19.9、20.9、22.4、24.0及25.3° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式21具有實質上匹配 圖 43中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式21之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 44中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式21展現出具有約29℃及約201℃之起始溫度及/或約70℃及約204℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式21之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 44中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式21在自約30℃加熱至約140℃時展現出約6.8%之重量損失。在一些實施例中，形式21之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 44中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式21係根據實例21之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.22 化合物1之形式22
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式22。在一些實施例中，化合物1之形式22為化合物1之結晶酒石酸鹽。在一些實施例中，形式22具有約1:1之化合物1/酒石酸莫耳比，且視情況其中該固體形式為溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之形式22實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式22實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式22係以化合物1之實質上純的形式22提供。
化合物1之形式22之代表性XRPD圖樣提供於 圖 45中。
在一些實施例中，形式22之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式22為結晶的。在一些實施例中，形式22為實質上結晶的。在一些實施例中，形式22為中度結晶的。在一些實施例中，形式22為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式22具有包含大約10.6、11.2、16.6、17.6、18.1及22.5° 2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約8.5、14.6、22.0、25.2、25.6及29.9°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含約12.3、14.2、23.7、23.9及27.4°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約8.5、10.6、11.2、12.3、14.2、14.6、16.6、17.6、18.1、22.0、22.5、23.7、23.9、25.2、25.6、27.4及29.9°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之酒石酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：8.5、10.6、11.2、12.3、14.2、14.6、16.6、17.6、18.1、22.0、22.5、23.7、23.9、25.2、25.6、27.4及29.9° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少13個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少15個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式22具有實質上匹配 圖 45中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式22之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 46中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式22展現出具有約27℃、約106℃及約209℃之起始溫度及/或約51℃、約141℃及約222℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式22之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 46中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式22在自約80℃加熱至約170℃時展現出約2.8%之重量損失。在一些實施例中，形式22之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 46中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式22係根據實例22之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.23 化合物1之形式23
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式23。在一些實施例中，化合物1之形式23為化合物1之結晶甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，形式23具有約1:0.8之化合物1/對甲苯磺酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之形式23實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式23實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式23係以化合物1之實質上純的形式23提供。
化合物1之形式23之代表性XRPD圖樣提供於 圖 47中。
在一些實施例中，形式23之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式23為結晶的。在一些實施例中，形式23為實質上結晶的。在一些實施例中，形式23為中度結晶的。在一些實施例中，形式23為部分結晶的。在一些實施例中，形式23為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式23具有包含大約8.5、14.6、18.1及21.7°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約6.8、17.7及23.8°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約18.8及22.9°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約6.8、8.5、14.6、17.7、18.1、18.8、21.7、22.9及23.8°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之甲苯磺酸鹽，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：6.8、8.5、14.6、17.7、18.1、18.8、21.7、22.9及23.8° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少8個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式23具有實質上匹配 圖 47中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式23之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性覆蓋圖提供於 圖 48中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡之DSC所表徵，形式23展現出分別具有約83℃及約186℃之起始溫度及/或約120℃及約202℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式23之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 48中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式23在自約室溫加熱至約100℃時展現出約1.8%之重量損失且在自約100℃加熱至約180℃時展現出約5.6%之重量損失。在一些實施例中，形式23之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 48中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式23係根據實例23之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.2.24 化合物1之形式24
在一些實施例中，本文提供化合物1之形式24。在一些實施例中，化合物1之形式24為化合物1之結晶無水物。在一些實施例中，化合物1之形式24實質上不含非晶形化合物1。在一些實施例中，化合物1之形式24實質上不含化合物1之其他結晶形式(亦即多晶型物)。在一些實施例中，化合物1之形式24實質上不含化合物1之鹽形式。在一些實施例中，化合物1之形式24係以化合物1之實質上純的形式24提供。
化合物1之形式24之代表性XRPD圖樣提供於 圖 49中。
在一些實施例中，形式24之鏡像異構純度為約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%，或更大。在一些實施例中，形式24為結晶的。在一些實施例中，形式24為實質上結晶的。在一些實施例中，形式24為約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、或約99.5%結晶，或更大。
在一些實施例中，形式24具有包含大約9.5、11.8、14.6及20.9°2θ處之峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約14.8、16.4、22.3及23.8°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣進一步包含大約16.6、17.1、24.2及25.1°2θ處之峰。在一些實施例中，XRPD圖樣包含大約9.5、11.8、14.6、14.8、16.4、16.6、17.1、20.9、22.3、23.8、24.2及25.1°2θ處之峰。
在一些實施例中，本文提供一種固體形式，其包含化合物1之無水物，其特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有XRPD峰位於大約以下位置(例如，°2θ±0.2)：9.5、11.8、14.6、14.8、16.4、16.6、17.1、20.9、22.3、23.8、24.2及25.1° 2θ。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少3個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少5個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少7個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少9個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於至少11個峰。在一些實施例中，固體形式的特徵在於所有峰。
在一些實施例中，形式24具有實質上匹配 圖 49中呈現之XRPD圖樣的XRPD圖樣。
化合物1之形式24之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖的代表性重疊圖提供於 圖 50中。
在一些實施例中，藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，形式24展現出起始溫度為約240℃及/或吸熱峰為約246℃的熱(吸熱)事件。在一些實施例中，形式24之特徵在於DSC熱分析圖，實質上如 圖 50中呈現之DSC熱分析圖中所示。
在一些實施例中，藉由TGA所表徵，形式24在加熱至約200℃時未展現出重量損失。在一些實施例中，形式24之特徵在於TGA熱分析圖，實質上如 圖 50中呈現之TGA熱分析圖中所示。
在一些實施例中，形式24係根據實例14之程序製備。
本申請案涵蓋以上實施例之所有組合。 5.3 化合物1之醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文提供化合物1： 化合物1， 或其同位素物之醫藥學上可接受之鹽，或該醫藥學上可接受之鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、氯鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽為實質上純的。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽為實質上化學性純的。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽為實質上物理性純的。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽為實質上鏡像異構性純的。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽的鏡像異構純度為至少約98% (例如約98.5%、約99%或約99.5%)。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽具有在約2:1至約1:2範圍內的化合物1/共軛酸莫耳比。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽具有在約2:1至約1:1範圍內的化合物1/共軛酸莫耳比。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽具有在約1:1至約1:2範圍內的化合物1/共軛酸莫耳比。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽具有約1:1之化合物1/共軛酸莫耳比。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為化合物1之醫藥學上可接受之鹽的非溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為化合物1之醫藥學上可接受之鹽的無水物。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為化合物1之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為化合物1之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中該醫藥學上可接受之溶劑合物為水合物、半水合物、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃溶劑合物、丙酮溶劑合物、乙腈溶劑合物或其組合。在一些實施例中，醫藥學上可接受之溶劑合物為水合物。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物具有在約2:1至約1:2範圍內的化合物1/溶劑莫耳比。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物具有在約2:1至約1:1範圍內的化合物1/溶劑莫耳比。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物具有在約1:1至約1:2範圍內的化合物1/溶劑莫耳比。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物具有約1:1之化合物1/溶劑莫耳比。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈苯甲酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之苯甲酸鹽具有在約2:1至約1:2，諸如約2:1至約1:1、或約1:1至約1:2範圍內的化合物1/苯甲酸莫耳比。在一些實施例中，化合物1之苯甲酸鹽具有約1:1之化合物1/苯甲酸莫耳比。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈苯磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈氯鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈檸檬酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈反丁烯二酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之反丁烯二酸鹽具有在約2:1至約1:2、諸如約2:1至約1:1、或約1:1至約1:2範圍內之化合物1/反丁烯二酸莫耳比。在一些實施例中，化合物1之反丁烯二酸鹽具有約1:1之化合物1/反丁烯二酸莫耳比。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈龍膽酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈戊二酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈羥乙酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈馬尿酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈1-羥基-2-萘甲酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之1-羥基-2-萘甲酸鹽具有在約2:1至約1:2，諸如約2:1至約1:1、或約1:1至約1:2範圍內之化合物1/1-羥基-2-萘甲酸莫耳比。在一些實施例中，化合物1之1-羥基-2-萘甲酸鹽具有約1:1之化合物1/1-羥基-2-萘甲酸莫耳比。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈蘋果酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈順丁烯二酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈甲磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈草酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈磷酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈硫酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈酒石酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈甲苯磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。 5.4 醫藥組合物及製備方法
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含i)固體形式，該固體形式包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物： 化合物1， 其量為約0.1 mg至約200 mg，及ii)一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物中所含之固體形式為結晶的。在一些實施例中，醫藥組合物中所含之化合物1之量為約0.2 mg游離鹼當量。在一些實施例中，醫藥組合物中所含之化合物1之量為約1.0 mg游離鹼當量。在一些實施例中，醫藥組合物中所含之化合物1之量為約10 mg游離鹼當量。在一些實施例中，醫藥組合物中所含之化合物1之量為約50 mg游離鹼當量。在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所揭示之化合物1之固體形式。在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所揭示之化合物1之形式1至24中之任一者。在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所揭示之化合物1之結晶游離鹼半水合物之固體形式。在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所揭示之化合物1之形式1。在一些實施例中，醫藥組合物經調配為立即釋放口服劑型。在一些實施例中，醫藥組合物為錠劑。在一些實施例中，錠劑為包衣錠劑。在一些實施例中，錠劑包衣為噴霧乾燥膜衣。在一些實施例中，錠劑包衣包含聚合物、塑化劑及顏料。在一些實施例中，錠劑包衣包含聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇及滑石。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含填充劑、助滑劑、崩解劑、潤滑劑或黏合劑或其組合。
在一些實施例中，醫藥組合物包含填充劑。在一些實施例中，填充劑係以約40至約95% w/w (或重量%；係指特定成分之重量/組合物總重量)的量存在；通常，對於組成組合物而言，相對於無包衣核心錠劑組合物的重量)。在一些實施例中，填充劑為矽化微晶纖維素、微晶纖維素、右旋甘露醇或其組合。在一些實施例中，填充劑為矽化微晶纖維素。
在一些實施例中，醫藥組合物包含助滑劑。在一些實施例中，助滑劑為膠態二氧化矽。在一些實施例中，膠態二氧化矽係以約0.5至約5% w/w、或約0.5、約1.0、或約1.5% w/w、或約1.0% w/w之量存在。
在一些實施例中，醫藥組合物包含崩解劑。在一些實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。在一些實施例中，崩解劑係以約1至約6% w/w、或約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、或約4.0% w/w，或約3.0% w/w之量存在。在一些實施例中，醫藥組合物包含潤滑劑。
在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在一些實施例中，潤滑劑係以約0.5至約2.5% w/w、或約0.5、約1.0、約1.5、或約2.0% w/w、或約1.0% w/w、或約1.5% w/w之量存在。
在一些實施例中，醫藥組合物包含黏合劑。在一些實施例中，黏合劑為普維酮。在一些實施例中，黏合劑係以約3至約10% w/w及約3至約15 mg之量存在。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其中(a)固體形式之存在量為約0.1 mg至約25 mg游離鹼當量，且矽化微晶纖維素之存在量為約70至約97% w/w，或(b)固體形式之存在量為以約25 mg至約200 mg游離鹼當量，且矽化微晶纖維素之存在量為約40至約70% w/w。在一些實施例中，固體形式之存在量為約0.2 mg游離鹼當量，且矽化微晶纖維素之存在量為約75至約95% w/w及約73至約75.4 mg。在一些實施例中，固體形式之存在量為約1.0 mg游離鹼當量，且矽化微晶纖維素之存在量為約75至約95% w/w及(a)約80至約380 mg，或(b)約80至約90 mg，或(c)約370至約378 mg。在一些實施例中，固體形式之存在量為約10 mg游離鹼當量，且矽化微晶纖維素之存在量為約75至約95% w/w及約75至約85 mg。在一些實施例中，固體形式之存在量為約50 mg游離鹼當量，且矽化微晶纖維素之存在量為約40至約50% w/w及約40至約50 mg，或矽化微晶纖維素之存在量為約60至約70% w/w及約60至約70 mg。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約0.21 mg化合物1 (形式1)、約75.4 mg矽化微晶纖維素、約0.8 mg膠態二氧化矽、約2.4 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.2 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。在一些實施例中，此醫藥組合物為0.2 mg化合物1 (游離鹼當量)強度組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約1.03 mg化合物1 (形式1)、約377 mg矽化微晶纖維素、約4.0 mg膠態二氧化矽、約12.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約6.0 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。在一些實施例中，此醫藥組合物為1 mg化合物1 (游離鹼當量)強度組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約10.3 mg化合物1 (形式1)、約84.2 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約3.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.5 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。在一些實施例中，此醫藥組合物為10 mg化合物1 (游離鹼當量)強度組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約51.5 mg化合物1 (形式1)、約43.0 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約3.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.5 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。在一些實施例中，核心錠劑包含：(a)顆粒內部分，其包含51.5 mg化合物1 (形式1)、約43.0 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約2.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.0 mg硬脂酸鎂；及(b)顆粒外部分，其包含約1.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約0.5 mg硬脂酸鎂。在一些實施例中，此等醫藥組合物為50 mg化合物1 (游離鹼當量)強度組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約51.4 mg化合物1 (形式1)、約43.1 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約3.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.5 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。在一些實施例中，核心錠劑包含：(a)顆粒內部分，其包含51.4 mg化合物1 (形式1)、約43.1 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約2.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.0 mg硬脂酸鎂；及(b)顆粒外部分，其包含約1.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約0.5 mg硬脂酸鎂。在一些實施例中，此等醫藥組合物為50 mg化合物1 (游離鹼當量)強度組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約1.0 mg化合物1 (形式1)、約5.0 mg普維酮、約89 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約3.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.0 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。在一些實施例中，此醫藥組合物為1 mg化合物1 (游離鹼當量)強度組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約10 mg化合物1 (形式1)、約5.0 mg普維酮、約80 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約3.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.0 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。在一些實施例中，此組合物為10 mg化合物1 (游離鹼當量)強度組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約52 mg化合物1 (形式1)、約10.0 mg普維酮、約128 mg矽化微晶纖維素、約2.0 mg膠態二氧化矽、約6.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約2.0 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約51.5 mg化合物1 (形式1)、約10.0 mg普維酮、約128.5 mg矽化微晶纖維素、約2.0 mg膠態二氧化矽、約6.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約2.0 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。在一些實施例中，核心錠劑包含：(a)顆粒內部分，其包含化合物1 (形式1)、矽化微晶纖維素、膠態二氧化矽、交聯羧甲纖維素鈉及普維酮；及(b)顆粒外部分，其包含硬脂酸鎂。在一些實施例中，此組合物為50 mg化合物1 (游離鹼當量)強度組合物。
在一些實施例中，本文提供一種製備本文所揭示之醫藥組合物之方法，該方法包含：i)視情況對化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式進行去團塊；ii)將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式與崩解劑、助滑劑及填充劑之第一部分混合以形成第一摻合物；iii)對該第一摻合物進行去團塊以形成經去團塊之第一摻合物；iv)對填充劑之第二部分進行去團塊；v)將該經去團塊之第一摻合物及填充劑之經去團塊之第二部分摻合以形成第二摻合物；vi)將該第二摻合物與潤滑劑摻合以形成經潤滑摻合物；及vii)視情況用輪轉壓力機將經潤滑摻合物壓縮成錠劑。在一些實施例中，該方法包含對化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式進行去團塊。在一些實施例中，該方法進一步包含viii)包被該壓縮錠劑。在一些實施例中，包衣為噴霧乾燥膜衣。在一些實施例中，該方法進一步包含ix)將膜衣錠劑封裝至容器中。在一些實施例中，存在於醫藥組合物中之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式之量為約0.2 mg、約1 mg或約10 mg游離鹼當量。
在一些實施例中，本文提供一種製備本文所揭示之醫藥組合物之方法，該方法包含：i)視情況對化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式進行去團塊；ii)將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式與填充劑、助滑劑及崩解劑之第一部分混合以形成第一摻合物；iii)對該第一摻合物進行去團塊且接著摻合以形成第二摻合物；iv)將該第二摻合物與潤滑劑之第一部分摻合以形成經潤滑顆粒內摻合物；v)例如用輥壓機及篩網由顆粒內摻合物形成顆粒；vi)將該等顆粒與崩解劑之第二部分及潤滑劑之第二部分摻合以形成經潤滑之最終摻合物；及vii)視情況用輪轉壓力機將經潤滑之最終摻合物壓縮成錠劑。在一些實施例中，該方法包含對化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式進行去團塊。在一些實施例中，該方法進一步包含viii)包被該壓縮錠劑。在一些實施例中，包衣為噴霧乾燥膜衣。在一些實施例中，該方法進一步包含ix)將膜衣錠劑封裝至容器中。在一些實施例中，存在於膜衣錠劑中之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式之量為50 mg游離鹼當量。
在一些實施例中，本文提供一種製備本文所揭示之醫藥組合物之方法，該方法包含：i)視情況對化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式進行去團塊；ii)用黏合劑及水使化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式、填充劑、助滑劑及崩解劑成粒以形成濕顆粒；iii)乾燥該等濕顆粒以形成乾顆粒；iv)將該等顆粒與潤滑劑摻合以形成經潤滑之最終摻合物；及v)視情況用輪轉壓力機將經潤滑之最終摻合物壓縮成錠劑。在一些實施例中，該方法包含對化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式進行去團塊。在一些實施例中，該方法進一步包含vii)包被該壓縮錠劑。在一些實施例中，包衣為噴霧乾燥膜衣。在一些實施例中，該方法進一步包含viii)將膜衣錠劑封裝至容器中。在一些實施例中，存在於膜衣錠劑中之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式之量為1 mg、10 mg或50 mg游離鹼當量。在一些實施例中，研磨乾顆粒，然後與潤滑劑摻合，以形成經潤滑之最終摻合物。在一些實施例中，使用約0.5 mm至約2 mm網孔或約1 mm網孔之篩網研磨顆粒。在一些實施例中，例如3/8吋篩網乾燥研磨濕顆粒，然後乾燥。 5.5 合成
在一些實施例中，本文提供一種用於製備化合物1： 化合物1， 或其醫藥學上可接受之形式的製程，該製程包含如 流程 A 至 F中所示的以下步驟中之一或多者： 流程 A. 流程 B. 流程 C. 流程 D. 流程 E. 流程 F.
在一些實施例中，本文提供一種用於製備化合物1或其醫藥學上可接受之形式的製程，該製程包含： (a)     使外消旋化合物19： 化合物19， 與對掌性酸在溶劑中反應，以形成化合物1之非鏡像異構鹽及化合物2之非鏡像異構鹽： 化合物2， 其中該兩種非鏡像異構鹽中之一者選擇性地自該溶劑沉澱且該兩種非鏡像異構鹽中之另一者選擇性地可溶於該溶劑中； (b)    自該溶劑分離沉澱物； (c)     使化合物1之非鏡像異構鹽與鹼反應，得到化合物1，及 (d)    視情況以約2:1至約1:5、視情況約1:1至約1:3之比率使化合物1視情況自ACN/水再結晶。
在一些實施例中，對掌性酸為( R)-氯代環磷酸、( S)-氯代環磷酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、L-(-)-二-對大茴香醯基酒石酸、D-(+)-二-對大茴香醯基酒石酸、L-(-)-二-甲苯甲醯基酒石酸、D-(+)-二-甲苯甲醯基酒石酸、( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate)、( S)-BINAP磷酸(( S)-BINAP phosphate)、二-苯甲醯基-l-酒石酸或二-苯甲醯基-D-酒石酸。在一些實施例中，對掌性酸為二苯甲醯基-D-酒石酸或二苯甲醯基-L-酒石酸，且溶劑為丙酮或DCM。在一些實施例中，對掌性酸為( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate)或( S)-BINAP磷酸(( S)-BINAP phosphate)，且溶劑為二㗁烷、丙酮、ACN、IPAc、MEK、THF、2-MeTHF、二氧雜環戊烷或乙二醇二甲醚，例如在一些實施例中，溶劑為THF或二氧雜環戊烷。在一些實施例中，對掌性酸為二苯甲醯基-D-酒石酸，且化合物1之非鏡像異構鹽為選擇性可溶於溶劑中之非鏡像異構鹽。在一些實施例中，對掌性酸為二苯甲醯基-L-酒石酸，且化合物1之非鏡像異構鹽為自溶劑選擇性沉澱之非鏡像異構鹽。在一些實施例中，鹼為Na 2CO 3、K 2CO 3、NaOH或KOH，或其中鹼為Na 2CO 3。在一些實施例中，溶劑為DCM。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物18： 化合物18， 與氨等效物反應以形成化合物19。在一些實施例中，氨等效物為NH 3，其量視情況為約15至約50當量或約40至50當量。在一些實施例中，化合物18之反應係在極性溶劑中進行。在一些實施例中，極性溶劑係選自IPA、EtOH、MeOH、1,4-二㗁烷、DMI及其混合物。在一些實施例中，極性溶劑為MeOH。在一些實施例中，化合物18之反應係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含用氯化劑氯化化合物17： 化合物17， 以形成化合物18。在一些實施例中，氯化劑為亞硫醯氯、POCl 3、PCl 3或乙二醯氯。在一些實施例中，氯化劑為亞硫醯氯。在一些實施例中，氯化劑之使用量為約2至約3.5當量。在一些實施例中，化合物17之氯化係在極性非質子性溶劑中進行。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為DMI。在一些實施例中，化合物17之氯化係在約10℃至約60℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物16： 化合物16， 與氰化物等效物及鈀催化劑視情況在鋅源及/或膦配位體存在下反應，得到化合物17。在一些實施例中，氰化物來源為Cu(CN) 2或Zn(CN) 2。在一些實施例中，氰化物來源為Zn(CN) 2。在一些實施例中，氰化物來源之使用量為約1至約1.7當量。在一些實施例中，鈀催化劑為[PdCl(烯丙基)] 2、Pd 2(dba) 3、Pd(OAc) 2、Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf) 2Cl 2、PdCl 2或其組合，或為Pd 2(dba) 3及Pd(OAc) 2。在一些實施例中，膦配位體為PPh 3、R-BINAP或dppf，或為dppf。在一些實施例中，膦配位體之存在量為約0.02至約0.15當量。在一些實施例中，鋅源為鋅金屬。在一些實施例中，化合物16之反應係在約60℃至約110℃或約90℃至約110℃之溫度下進行。在一些實施例中，化合物16之反應係在極性溶劑中進行。在一些實施例中，極性溶劑為DMA或DMF。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備化合物1： 化合物1， 或其醫藥學上可接受之鹽之製程，該製程包含使化合物18A： 化合物18A， 與氰化物等效物及鈀催化劑視情況在鋅源及/或膦配位體存在下反應，得到化合物19： 化合物19， 及藉由對掌性分離純化外消旋化合物19，得到化合物1。在一些實施例中，氰化物來源為Cu(CN) 2或Zn(CN) 2 。在一些實施例中，氰化物來源為Zn(CN) 2。在一些實施例中，氰化物來源之使用量為約1至約1.7當量。在一些實施例中，鈀催化劑為[PdCl(烯丙基)] 2、Pd 2(dba) 3、Pd(OAc) 2、Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf) 2Cl 2、PdCl 2或其組合，或為Pd 2(dba) 3及Pd(OAc) 2。在一些實施例中，膦配位體為PPh 3、R-BINAP或dppf。在一些實施例中，膦配位體為dppf。在一些實施例中，膦配位體之存在量為約0.02至約0.15當量。在一些實施例中，鋅源為鋅金屬。在一些實施例中，化合物18A之反應係在約60℃至約110℃或約90℃至約110℃之溫度下進行。在一些實施例中，化合物18A之反應係在極性溶劑中進行。在一些實施例中，極性溶劑為DMA或DMF。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物17A： 化合物17A， 與氨等效物反應以形成化合物18A。在一些實施例中，氨等效物為NH 3。在一些實施例中，氨等效物之使用量為約15至約50當量，或約17至21當量。在一些實施例中，化合物17A之反應係在極性溶劑中進行。在一些實施例中，極性溶劑係選自IPA、EtOH、MeOH、1,4-二㗁烷、DMI及其混合物。在一些實施例中，極性溶劑為IPA。在一些實施例中，化合物17A之反應係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含用氯化劑氯化化合物16： 化合物16， 以形成化合物17A。在一些實施例中，氯化劑為亞硫醯氯、POCl 3、PCl 3或乙二醯氯。在一些實施例中，氯化劑為亞硫醯氯。在一些實施例中，氯化劑之使用量為約2至約3.5當量。在一些實施例中，化合物16之氯化係在極性非質子性溶劑中進行。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為DMI。在一些實施例中，化合物16之氯化係在約10℃至約60℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物15X： 化合物15X， 或其鹽，其中X為選自-Cl、-Br、-I、-OTs或-OMs之脫離基，視情況其中X為-Cl (化合物15)，在鹼存在下環化以形成化合物16。在一些實施例中，鹼為Cs 2CO 3、K 2CO 3或Li 2CO 3。在一些實施例中，鹼為Cs 2CO 3。在一些實施例中，鹼為KH 2PO 4。在一些實施例中，X為-OH，且反應係在光延條件下進行。在一些實施例中，化合物15X係以游離鹼形式使用，且鹼之存在量為約1.5至4當量。在一些實施例中，化合物15X係以鹽形式使用，且鹼之存在量為約4至12當量。在一些實施例中，化合物15X之反應係在極性非質子性溶劑中進行。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為DME、DMF、MTBE、DMAc或二乙二醇二甲醚或其混合物，例如極性非質子性溶劑為DMF或DMAc。在一些實施例中，化合物15X之反應係在約40℃至約80℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物14： 化合物14， 或其鹽，與羥基活化劑反應以形成化合物15X或其鹽。在一些實施例中，羥基活化劑為亞硫醯氯、POCl 3、PCl 3或乙二醯氯(X為-Cl)、NaBr或LiBr (X為-Br)、TsCl (X為-OTs)或MsCl (X為-OMs)。在一些實施例中，羥基活化劑為亞硫醯氯且X為-Cl。在一些實施例中，羥基活化劑之使用量為約2至約4當量，或約3當量。在一些實施例中，化合物14之反應係在例如選自THF、2-MeTHF、DMF或DMA之極性非質子性溶劑中進行。在一些實施例中，化合物14之反應係在約10℃至約60℃之溫度下進行。
在一些實施例中，該製程包含使化合物14或其鹽在光延條件下反應以形成化合物16。在一些實施例中，光延條件包含偶氮二甲酸二烷基酯及三烷基膦或三芳基膦，例如偶氮二甲酸二烷基酯為DEAD或DIAD，且三烷基膦或三芳基膦為三苯基膦。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物13PG： 化合物13PG， 其中各PG獨立地為羥基保護基，在適合的脫除保護基條件下脫除保護基以形成化合物14或其鹽。在一些實施例中，兩個PG基團皆為矽基保護基，諸如三級丁基二甲基矽基、三異丙基矽基、三乙基矽基或三級丁基二苯基矽基。在一些實施例中，兩個PG基團皆為三異丙基矽基或三級丁基二甲基矽基(化合物13)。在一些實施例中，脫除保護基條件包含TBAF、MSA、MSA/H 2O或HCl/H 2O，視情況於極性溶劑中。在一些實施例中，溶劑為THF、ACN、EtOAc、丙酮、甲苯或其混合物。在一些實施例中，脫除保護基條件包含3 N HCl於THF或THF/甲苯(視情況為約4:1至約1:4 THF/甲苯，或約2:1至約3:1 THF/甲苯)中。在一些實施例中，化合物13PG之脫除保護基係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含偶合化合物12PG： 化合物12PG， 其中各PG獨立地為羥基保護基。在一些實施例中，兩個PG基團皆為矽基保護基，諸如三級丁基二甲基矽基、三異丙基矽基、三乙基矽基或三級丁基二苯基矽基。在一些實施例中，兩個PG基團皆為三異丙基矽基或三級丁基二甲基矽基(化合物12)，且其中使用1-甲基咪唑形成化合物13PG。在一些實施例中，化合物12PG之偶合係在約-50℃至約-90℃之溫度下進行。在一些實施例中，該反應包含金屬化1-甲基咪唑之5-位置處以形成反應性物種，及使該反應性物種與化合物12PG混合，視情況其中該反應性物質為(1-甲基-2-(保護基)-1H-咪唑-5-基)鋰，視情況其中該(1-甲基-2-(保護基)-1H-咪唑-5-基)鋰為(1-甲基-2-(三乙基矽基)-1H-咪唑-5-基)鋰。在一些實施例中，金屬化包含使1-甲基-咪唑與(i) BuLi、(ii) TESCl及(iii) BuLi反應以形成(1-甲基-2-(三乙基矽基)-1H-咪唑-5-基)鋰。在一些實施例中，金屬化及偶合係在約-30℃至約-90℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含將化合物11PG： 化合物11PG， 與化合物9PG縮合： 化合物9PG， 其中各PG獨立地為羥基保護基，視情況其中化合物9PG及化合物11PG中之該等PG基團均為矽基保護基，諸如三級丁基二甲基矽基、三異丙基矽基、三乙基矽基或三級丁基二苯基矽基，視情況其中兩個PG基團均為三異丙基矽基或三級丁基二甲基矽基(化合物9及化合物11)，以形成化合物12PG。在一些實施例中，該方法包含使化合物9PG與諸如BuLi或異丙基MgCl/LiCl之金屬化劑反應以形成反應性物種。在一些實施例中，金屬化劑視情況於極性非質子性溶劑中之使用量為約1至約1.3當量。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為THF。在一些實施例中，該方法進一步包含使反應性物種與化合物11PG混合。在一些實施例中，化合物9PG之反應及與化合物11PG之混合係在約-60℃至約-85℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物8： 化合物8， 與羥基保護基試劑反應以形成化合物9PG。在一些實施例中，PG為矽基保護基。在一些實施例中，羥基保護基試劑為氯矽烷試劑。在一些實施例中，PG為三級丁基二甲基矽基且羥基保護基試劑為TBSCl。在一些實施例中，其中該化合物8之反應係在鹼存在下，視情況其中該鹼為咪唑、TEA、TEA/DMAP、DIPEA或吡啶，視情況在極性非質子性溶劑中進行。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為DCM或THF。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物7： 化合物7， 與去甲基化劑反應，以形成化合物8。在一些實施例中，去甲基化劑為BCl 3或BBr 3。在一些實施例中，去甲基化劑之使用量為約1.5至2.5當量，視情況在相轉移劑存在下。在一些實施例中，相轉移劑為四烷基銨鹽，諸如碘化四丁基銨，視情況於極性非質子性溶劑中。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為THF。在一些實施例中，化合物7之反應係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物6： 化合物6， 與脫水試劑反應，以形成化合物7。在一些實施例中，脫水試劑為POCl 3、乙二醯氯、亞硫醯氯、PCl 3或PCl 5，例如脫水試劑為POCl 3。在一些實施例中，脫水試劑視情況於極性非質子性溶劑中之使用量為約2至約6當量。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為ACN、THF、2-MeTHF、甲苯或DCM。在一些實施例中，化合物6之反應係在約40℃至約85℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物5： 化合物5， 與(i)鹼及(ii)酸反應，以形成化合物6。在一些實施例中，鹼為三級丁醇鉀或三級丁醇鈉。在一些實施例中，鹼之使用量為約1.5至約3當量。在一些實施例中，酸為HCl或H 2SO 4。在一些實施例中，酸係以化學計算量或催化量使用。在一些實施例中，化合物5之反應係在極性溶劑中進行。在一些實施例中，極性溶劑為THF或甲苯。在一些實施例中，步驟(i)係在約10℃至約40℃之溫度下執行。在一些實施例中，步驟(ii)係在約10℃至約75℃之溫度下執行。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物4： 化合物4， 在乙醯化劑存在下乙醯化以形成化合物5。在一些實施例中，乙醯化劑為(a) Ac 2O或(b) AcCl及鹼。在一些實施例中，鹼為TEA或DIPEA。在一些實施例中，其中(a)或(b)係在諸如DCM或甲苯之極性溶劑中，視情況在約15℃至約110℃之溫度下進行，或(c)AcCl水溶液及諸如Et 2O或DCM之有機溶劑。在一些實施例中，反應處理可包含添加水，分離各層，用NaHCO 3水溶液及NaCl水溶液洗有機相。所得有機溶液(例如甲苯溶液)可直接用於下一步驟中。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法包含將化合物3： 化合物3， 用還原劑處理以形成化合物4。在一些實施例中，還原劑為TiCl 3及質子源。在一些實施例中，質子源為水。在一些實施例中，TiCl 3視情況於極性非質子性溶劑中之使用量為約1.5至約3當量。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為THF。在一些實施例中，還原劑為H 2及氫化催化劑。在一些實施例中，氫化催化劑為Pd/C或Pt/C。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使1-溴-4-硝基苯與2-(3-甲氧苯基)乙腈在鹼存在下反應以形成化合物3。在一些實施例中，鹼為NaOH、KOH或烷醇鹼。在一些實施例中，烷醇鹼為甲醇鈉、乙醇鈉或三級丁醇鉀，其量視情況為約2至約10當量，視情況於極性溶劑中。在一些實施例中，極性溶劑為MeOH、EtOH、MeOH/DCM或EtOH/DCM，視情況在約0℃至約60℃之溫度下。在一些實施例中，處理可包含視情況在藉由添加NaOCl水溶液淬滅之前，用Na 2S 2O 3水溶液洗滌。在一些實施例中，粗物質可藉由用MeOH稀釋、在約30℃至約60℃之溫度下攪拌、隨後濃縮至約4.5至5.5 V、冷卻及過濾所得固體來純化。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物23： 化合物23， 與羥基保護基試劑反應以形成化合物11PG。在一些實施例中，PG為矽基保護基且羥基保護基試劑為氯矽烷試劑。在一些實施例中，在鹼存在下，PG為三級丁基二甲基矽基且羥基保護基試劑為TBSCl。在一些實施例中，鹼為咪唑、TEA、TEA/DMAP、DIPEA或吡啶，視情況於極性非質子性溶劑中。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為DCM或THF。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物22： 化合物22， 與口末啉在醯胺偶合條件下反應以形成化合物23。在一些實施例中，醯胺偶合條件包含碳化二亞胺及鹼。在一些實施例中，碳化二亞胺為EDC、EDCI或DCC。在一些實施例中，鹼為TEA、DIPEA或TEA/DMAP。在一些實施例中，醯胺偶合條件包含BOP、PyBOP、HOAt、HOBt或T 3P。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含藉由用鹼及水處理化合物21將化合物21： 化合物21， 轉化為化合物22。在一些實施例中，鹼為Na 2CO 3、K 2CO 3、NaOH或KOH，視情況於極性質子溶劑中。在一些實施例中，極性質子溶劑為水、MeOH、EtOH、IPA或其混合物。在一些實施例中，極性質子溶劑為EtOH/水。在一些實施例中，化合物21之處理係在約50℃至約110℃之溫度下進行。在一些實施例中，化合物21與4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸甲酯混合，且該轉化進一步包含將處理步驟之產物與還原劑混合。在一些實施例中，還原劑為NaBH 4、NaCNBH 3或BH 3∙DMS。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物20： 化合物20， 與溴化劑及自由基引發劑反應以形成化合物21。在一些實施例中，溴化劑為NBS、Br 2、NaBrO 3/HBr或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且自由基引發劑為光、熱或AIBN。在一些實施例中，溴化劑為NBS且自由基引發劑為光。在一些實施例中，化合物20之反應係在具有波長在約300至約500 nm範圍內之光解流槽的連續流式反應器中進行。在一些實施例中，化合物20之反應產生化合物21與4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸甲酯之混合物。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備化合物9之製程，該製程包含使化合物7： 化合物7， 與去甲基化劑反應，以形成化合物8： 化合物8， 及使化合物8與TBSCl及鹼反應，以形成化合物9。在一些實施例中，去甲基化劑為BCl 3或BBr 3，其量視情況為約1.5至2.5當量，視情況在相轉移劑存在下。在一些實施例中，相轉移劑為四烷基銨鹽，諸如碘化四丁基銨，視情況於極性非質子性溶劑中。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為THF。在一些實施例中，化合物7之反應係在約0℃至約40℃之溫度下進行。在一些實施例中，鹼為咪唑、TEA、TEA/DMAP、DIPEA或吡啶。在一些實施例中，反應在極性非質子性溶劑中進行。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為DCM或THF。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含使化合物6： 化合物6， 與脫水試劑反應，以形成化合物7。在一些實施例中，脫水試劑為POCl 3、乙二醯氯、亞硫醯氯、PCl 3或PCl 5。在一些實施例中，脫水試劑為POCl 3。在一些實施例中，脫水試劑視情況於極性非質子性溶劑中之使用量為約2至約6當量。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為ACN、THF、2-MeTHF、甲苯或DCM。在一些實施例中，化合物6之反應係在約40℃至約85℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備化合物11之製程： 化合物11， 該製程包含使化合物23： 化合物23， 與TBSCl在鹼存在下反應以形成化合物11。在一些實施例中，鹼為咪唑、TEA、TEA/DMAP、DIPEA或吡啶。在一些實施例中，化合物11之反應係在極性非質子性溶劑中進行。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為DCM或THF。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備化合物19之製程： 化合物19， 該製程包含用氯化劑氯化化合物17： 化合物17， 以形成化合物18： 化合物18， 及使化合物18與氨等效物反應以形成化合物19。在一些實施例中，氯化劑為亞硫醯氯、POCl 3、PCl 3或乙二醯氯。在一些實施例中，氯化劑為亞硫醯氯。在一些實施例中，氯化劑之使用量為約2至約3.5當量。在一些實施例中，氯化係在極性非質子性溶劑中進行。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為DMI。在一些實施例中，化合物17之氯化係在約10℃至約60℃之溫度下進行。
在一些實施例中，氨等效物為NH 3。在一些實施例中，氨等效物之使用量為約15至約50當量，或約40至50當量。在一些實施例中，化合物18之反應係在極性溶劑中進行，其中該極性溶劑視情況選自IPA、EtOH、MeOH、1,4-二㗁烷、DMI及其混合物。在一些實施例中，極性溶劑為MeOH。在一些實施例中，化合物18之反應係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備化合物14之製程： 化合物14， 該製程包含在脫除保護基條件下使化合物13： 化合物13， 脫除保護基以形成化合物14。在一些實施例中，脫除保護基條件包含TBAF、MSA、MSA/H 2O或HCl/H 2O，視情況於極性溶劑中。在一些實施例中，溶劑為THF、ACN、EtOAc、丙酮、甲苯或其混合物。在一些實施例中，脫除保護基條件包含3 N HCl於THF或THF/甲苯(視情況為約4:1至約1:4 THF/甲苯，或約2:1至約3:1 THF/甲苯)中。在一些實施例中，化合物14之脫除保護基係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備化合物12之製程： 化合物12， 該製程包含將化合物11： 化合物11， 與化合物9縮合： 化合物9， 以形成化合物12。在一些實施例中，該製程包含使化合物9與諸如BuLi或異丙基MgCl/LiCl之金屬化劑反應以形成反應性物種。在一些實施例中，金屬化劑視情況於極性非質子性溶劑中之使用量為約1至約1.3當量。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為THF。在一些實施例中，使反應性物種與化合物11混合，視情況其中化合物9之反應及反應性物種與化合物11之混合係在約-60℃至約-85℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備化合物13之製程，該製程包含使化合物12與1-甲基咪唑偶合以形成化合物13。在一些實施例中，該製程包含金屬化1-甲基咪唑之5-位置處以形成反應性物種，及將反應性物種與化合物12混合。在一些實施例中，反應性物種為(1-甲基-2-(保護基)-1H-咪唑-5-基)鋰，視情況其中該(1-甲基-2-(保護基)-1H-咪唑-5-基)鋰為(1-甲基-2-(三乙基矽基)-1H-咪唑-5-基)鋰。在一些實施例中，金屬化包含使1-甲基-咪唑與(i) BuLi、(ii) TESCl及(iii) BuLi反應以形成(1-甲基-2-(三乙基矽基)-1H-咪唑-5-基)鋰。在一些實施例中，金屬化係在約-30℃至約-90℃之溫度下進行。在一些實施例中，偶合係在約-30℃至約-90℃之溫度下進行。
在一些實施例中，在本文所揭示之製程之一或多個步驟採用過渡金屬催化劑時，該製程可包含減少來自反應產物或後續反應產物之過渡金屬材料(諸如鈀基材料或鋅基材料)的量。在一些實施例中，在合成方法中對化合物1或中間物進行還原，使得化合物1符合過渡金屬或鈀規格指南。(「Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts」 European Medicines Agency Preauthorisation Evaluation of Medicines for Human Use,London, January 2007, Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr)。在一些實施例中，該方法包含減少化合物1或中間物中鈀及/或鋅之量。在一些實施例中，減少鈀及/或鋅與諸如化合物1之反應產物混合之量包含使用吸附劑及萃取劑或結晶劑或其組合處理反應產物/過渡金屬混合物。在一些實施例中，減少鈀之量包含用萃取劑處理反應產物，且隨後用吸附劑處理所得材料。在一些實施例中，反應產物可使用吸附試劑處理一次、多於一次或兩次。
吸附劑之實例包括(但不限於)三聚硫氰酸(三巰基三𠯤；TMT)、TMT衍生物(諸如固體TMT、聚苯乙烯結合之TMT、矽膠結合之TMT、SiliaMetS® DMT、巰基-多孔聚苯乙烯結合之TMT或TMT-3Na)、衍生化矽膠(諸如矽膠-連接子-硫醇、矽膠-(CH 2) 3-SH、矽膠-(CH 2) 3-S-(CH 2) 2-SH，或諸如矽膠-連接子-胺，諸如矽膠-(CH 2) 3-NH 2，或矽膠-(CH 2) 3-[NH-(CH 2) 2] 1-2-NH 2或矽膠-(CH 2) 3-NHC(S)NHCH 3，諸如SiliaMetS®金屬清除劑)、聚苯乙烯結合之乙二胺、衍生化聚烯烴纖維(例如，用丙烯酸、乙烯基吡啶、苯乙烯磺酸、苯乙烯硫醇、苯乙烯二苯基膦、丙烯酸巰基乙酯或丙烯酸α-羥基硫醇，諸如Smopex®金屬清除劑)、活性炭(諸如DARCO® KB-G及DARCO® KB-WJ)或玻璃珠海綿。結晶劑之實例包括(但不限於) N-乙醯半胱胺酸、硫脲、2-甲基-硫脲、硫代甘油、半順丁烯二酸鹽或Bu 3P。萃取劑之實例包括(但不限於) N-乙醯半胱胺酸、L-半胱胺酸及Bu 3P於乳酸中。參見例如Garrett等人， Adv. Synth. Catal.2004, 346, 889-900。
適用於鋅移除之其他吸收劑之實例包括鋅螯合劑，諸如EDTA及EDTA衍生物，例如四鈉EDTA；及SiliaMetS®金屬清除劑，諸如SiliaMetS DEAM、SiliaMetS二胺、SiliaMetS DOTA、SiliaMetS咪唑及SiliaMetS三胺。
在一些實施例中，將化合物1在約20℃至約40℃之溫度下用四鈉EDTA及TMT-3Na於水中之混合物處理，隨後視情況藉由管柱層析純化。
在一些實施例中，在減少之後，鈀及/或在反應產物中之量為約100 ppm或更小，或約10 ppm，或不可偵測。在一些實施例中，殘餘重金屬(例如鈀或鋅)雜質之存在及/或量係使用此項技術中已知之方法測定。在一些實施例中，殘餘重金屬(例如鈀或鋅)雜質之存在及/或量係使用感應耦合電漿質譜分析(inductively coupled plasma mass spectrometry；ICP-MS)測定。在一些實施例中，殘餘重金屬(例如鈀)雜質之存在及/或量係使用美國藥典通則第＜232＞章Elemental Impurities-Limits中所描述之技術測定。
在一些實施例中，本文提供選自以下之化合物： ， 及其鹽。
在一些實施例中，本文提供選自以下之化合物：化合物1或化合物2之( R)-氯代環磷酸鹽、( S)-氯代環磷酸鹽、(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽、(+)-樟腦磺酸鹽、(-)-樟腦磺酸鹽、L-(-)-二-對大茴香醯基酒石酸鹽、D-(+)-二-對大茴香醯基酒石酸鹽、L-(-)-二-甲苯甲醯基酒石酸鹽、D-(+)-二-甲苯甲醯基酒石酸鹽、( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate)鹽、( S)-BINAP磷酸(( S)-BINAP phosphate)鹽、二-苯甲醯基-l-酒石酸鹽或二-苯甲醯基-D-酒石酸鹽。在一些實施例中，該鹽為化合物1或化合物2之二-苯甲醯基-l-酒石酸鹽或二-苯甲醯基-D-酒石酸鹽。在一些實施例中，該鹽為化合物1 L-DBTA鹽。 5.6 方法及用途 5.6.1   治療性用途及方法
RAS同功型與質膜之內表面結合以轉導細胞外信號。為變得具有活性，RAS經歷若干轉譯後修飾。活化的第一步係C末端CAAX盒中半胱胺酸的法呢基化(其中C代表半胱胺酸，A代表脂族胺基酸，且X代表任何胺基酸)。Rowinsky, E.K.等人，J. Clin. Oncol. 1999, 17, 3631-3652。酶，法呢基轉移酶(FTase)，識別CAAX模體且將15-碳法呢基類異戊二烯自二磷酸法呢基酯轉移至半胱胺酸殘基。AAX胺基酸隨後被Ras轉換酶I裂解，且法呢基化之半胱胺酸被異戊二烯基羧基甲基轉移酶羧甲基化。Prior, I.A.等人，J. Cell Sci. 2001, 114, 1603-1608。進一步棕櫚醯化(KRAS4A、NRAS及HRAS)或存在多元域(KRAS4B)使得蛋白質錨定於質膜中。Hancock, J.F.等人，Cell 1990, 63, 133-139。觀察結果表明，所有RAS異構物(包括其突變形式)的功能均需要異戊二烯化。然而，一些法呢基化蛋白質(包括KRAS及NRAS)可在法呢基轉移酶抑制劑(FTI)存在的情況下，藉由四異戊二烯化轉移酶(GGTase)進行選擇性異戊二烯化，從而避免膜位移。Zhang, F.L.等人，J. Biol. Chem. 1997, 272, 10232-10239；Whyte, D.B.等人，J. Biol. Chem. 1997, 272, 14459-14464。相反，第三個家族成員HRAS不是GGT酶受質，因此FTI會削弱其膜定位及細胞功能。Whyte, D.B.等人。因此，使用FTI靶向富集之腫瘤(例如依賴於法呢基化蛋白質(諸如HRAS)之腫瘤，例如含有HRAS突變之腫瘤)患者群體應提供臨床益處。
一種處於臨床開發中的特定FTI係替吡法尼(tipifarnib)。在一系列細胞源性及患者源性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)異種移植模型中檢查替吡法尼之功效。Gilardi, M.,等人，Mol. Cancer Ther. 2020, 19, 1784-1796。基因體分析顯示，6%的HNSCC在初次診斷時發生HRAS突變(Hoadley, K.A.等人，Cell 2018, 173, 291-304)，且在獲得西妥昔單抗(cetuximab)耐藥性期間，15%的患者發生HRAS突變(Braig,F.等人，Oncotarget 2016, 7, 42988-42995)，且HRAS突變已被證明與HNSCC患者對西妥昔單抗治療之反應降低相關。Rampias, T.等人，Clin. Cancer Res. 2014, 20, 2933-2946。
HRAS亦在其他癌症類型中反覆突變，包括尿道上皮細胞癌及唾液腺腫瘤，且24%用替吡法尼治療之HRAS突變型轉移性尿道上皮癌患者出現客觀反應。此外，在經替吡法尼治療之13名復發性/轉移性唾液腺腫瘤(SGT)患者中，1名患者出現客觀反應且另外7名患者的最佳反應係疾病穩定。Ho, A.L.等人，J. Clin. Oncol. 2020, 38, 6504。其他表現出復發性HRAS驅動突變之腫瘤類型包括肺鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤。Hoadley, K.A.等人。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物的固體形式係法呢基轉移酶抑制劑。在一些實施例中，相對於抑制四異戊二烯基轉移酶1型，化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物的固體形式係選擇性法呢基轉移酶抑制劑，諸如四異戊二烯基轉移酶1型。在一些實施例中，本文提供一種抑製法呢基轉移酶之方法，該方法包含使法呢基轉移酶與有效量的化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物的固體形式接觸。在一些實施例中，抑製法呢基轉移酶之方法包含使法呢基轉移酶與有效量的本文所揭示之醫藥組合物接觸，該醫藥組合物包含化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物的固體形式，及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，接觸法呢基轉移酶發生於細胞中。在一些實施例中，法呢基轉移酶存在於細胞中。在一些實施例中，細胞處於個體中。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞為人類細胞。在一些實施例中，個體患有依賴於法呢基化蛋白質之癌症。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，該方法抑制H-Ras蛋白質之法呢基化。在一些實施例中，H-Ras蛋白質具有突變。在一些實施例中，H Ras蛋白質突變為或包含對相應突變型H-Ras蛋白質中的選自G12、Gl3、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子中的修飾。在一些實施例中，H-Ras蛋白質，諸如具有突變之H-Ras蛋白質之法呢基化的抑制係在細胞中進行。在一些實施例中，細胞處於個體中。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞為人類細胞。在一些實施例中，細胞中存在之法呢基轉移酶之抑制係在患有依賴於法呢基化蛋白質之癌症之個體中進行。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症為依賴於一或多種法呢基化蛋白質之癌症。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症依賴於針對該癌症之進展及/或存活的法呢基化蛋白質。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質的癌症係依賴於法呢基化之H-Ras蛋白質的癌症。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症具有H-Ras蛋白質突變。在一些實施例中，H Ras蛋白質突變為或包含對相應突變型H-Ras蛋白質中的選自G12、Gl3、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子中的修飾。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症為頭頸癌。在一些實施例中，頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。在一些實施例中，頭頸癌，例如HNSCC，依賴於一或多種法呢基化蛋白質，諸如依賴於法呢基化之H-Ras蛋白質。在一些實施例中，頭頸癌，例如HNSCC，具有H-Ras蛋白質突變。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症為癌瘤、黑色素瘤、肉瘤或慢性肉芽腫病。舉例而言，在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症為甲狀腺癌、頭頸癌、尿道上皮癌、唾液腺癌、上消化道癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、胃癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝癌或胰臟癌。在一些實施例中，癌症為鱗狀細胞癌(SCC)。舉例而言，在一些實施例中，SCC為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC (TSCC)、食道SCC (ESCC)、膀胱SCC (BSCC)或尿道上皮癌(UC)。在一些實施例中，SCC為HNSCC。在一些實施例中，SCC為人類乳頭瘤病毒(HPV)-陰性SCC。在一些實施例中，HNSCC為HPV-陰性HNSCC。舉例而言，在一些實施例中，HNSCC為氣管HNSCC、上頜骨HNSCC、口腔HNSCC。在一些實施例中，SCC，例如HNSCC、肺SCC、甲狀腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿道上皮癌，依賴於一或多種法呢基化蛋白質，諸如依賴於法呢基化之H-Ras蛋白質。在一些實施例中，HNSCC依賴於一或多種法呢基化蛋白質，諸如依賴於法呢基化之H-Ras蛋白質。在一些實施例中，SCC，例如HNSCC、肺SCC、甲狀腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿道上皮癌具有H-Ras蛋白質突變。在一些實施例中，HNSCC具有H-Ras蛋白質突變。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，本文提供一種治療個體之依賴於法呢基化蛋白質之癌症的方法，該方法包含向患有依賴於法呢基化蛋白質之癌症的個體投與治療有效量之化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物的固體形式。在一些實施例中，治療個體之依賴於法呢基化蛋白質之癌症的方法包含向患有依賴於法呢基化蛋白質之癌症的個體投與治療有效量之如本文所揭示之醫藥組合物，該醫藥組合物含有化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物的固體形式，及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症為依賴於一或多種法呢基化蛋白質之癌症。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症依賴於針對該癌症之進展及/或存活的法呢基化蛋白質。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質的癌症係依賴於法呢基化之H-Ras蛋白質的癌症。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症具有H-Ras蛋白質突變。在一些實施例中，H Ras蛋白質突變為或包含對相應突變型H-Ras蛋白質中的選自G12、Gl3、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處之胺基酸取代進行編碼的密碼子中的修飾。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症為頭頸癌。在一些實施例中，其中頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma；HNSCC)。在一些實施例中，頭頸癌，例如HNSCC依賴於一或多種法呢基化蛋白質，諸如依賴於法呢基化之H-Ras蛋白質。在一些實施例中，頭頸癌，例如HNSCC，具有H-Ras蛋白質突變。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症為癌瘤、黑色素瘤、肉瘤或慢性肉芽腫病。舉例而言，在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症為甲狀腺癌、頭頸癌、尿道上皮癌、唾液腺癌、上消化道癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、胃癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝癌或胰臟癌。在一些實施例中，依賴於法呢基化蛋白質之癌症為鱗狀細胞癌(Squamous Cell Carcinoma；SCC)。舉例而言，在一些實施例中，SCC為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC (TSCC)、食道SCC (ESCC)、膀胱SCC (BSCC)或尿道上皮癌(UC)。在一些實施例中，SCC為HNSCC。在一些實施例中，SCC為人類乳頭瘤病毒(HPV)-陰性SCC。在一些實施例中，HNSCC為HPV-陰性HNSCC。舉例而言，在一些實施例中，HNSCC為氣管HNSCC、上頜骨HNSCC、口腔HNSCC。在一些實施例中，SCC，例如HNSCC、肺SCC、甲狀腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿道上皮癌，依賴於一或多種法呢基化蛋白質，諸如依賴於法呢基化之H-Ras蛋白質。在一些實施例中，HNSCC依賴於一或多種法呢基化蛋白質，諸如依賴於法呢基化之H-Ras蛋白質。在一些實施例中，SCC，例如HNSCC、肺SCC、甲狀腺SCC、食道SCC、膀胱SCC或尿道上皮癌具有H-Ras蛋白質突變。在一些實施例中，HNSCC具有H-Ras蛋白質突變。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，如本文所揭示之治療依賴於視法呢基化蛋白質之癌症之方法在治療之前已確定H-Ras突變存在或不存在。在一些實施例中，確定H-Ras突變存在或不存在包括分析自個體之樣本獲得的核酸。在一些實施例中，該樣本為組織活檢體。在一些實施例中，該樣本為腫瘤活檢體。在一些實施例中，H-Ras突變係藉由定序、聚合酶鏈反應(Polymerase Chain Reaction；PCR)、DNA微陣列、質譜分析(Mass Spectrometry；MS)、單核苷酸多型性(Single Nucleotide Polymorphism；SNP)分析、變性高效液相層析(denaturing high-performance liquid chromatography；DHPLC)或限制片段長度多型性(Restriction Fragment Length Polymorphism；RFLP)分析確定。在一些實施例中，H-Ras突變係藉由PCR確定。在一些實施例中，H-Ras突變係藉由定序確定。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的固體形式係代謝穩定的，例如對個體中的肝臟代謝係代謝穩定的，諸如對人類中的肝臟代謝係代謝穩定的。 5.6.2.  劑量及方案
本文所描述之化合物可以醫藥組合物形式遞送，該醫藥組合物包含治療有效量之化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物的固體形式，及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物中之治療有效量係基於化合物1或其醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物的固體形式之游離鹼當量判定。本文所揭示之醫藥組合物意欲藉由適合途徑投與，包括(但不限於)經口、非經腸、經直腸、表面及局部。在一些實施例中，所選劑量水平將視多種因素而定，包括例如所採用特定化合物之活性；投與途徑；投與時間；所採用特定化合物之排泄或代謝速率；吸收速率及程度；治療持續時間；與所採用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質；進行治療之患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史，以及醫學技術中熟知之類似因素。
向個體投與之本文所描述之化合物之適合日劑量將為化合物在一些實施例中可有效產生治療作用之最低劑量的量。此類有效劑量將一般視本文所描述之因素而定。在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物之固體形式作為活性成分的治療有效量作為單劑量或分成多於一個劑量係每天約0.01至約500 mg/kg的量，或更特別地係每天約0.01至約400 mg/kg的量，諸如以下量：每天約0.01至約300 mg/kg、每天約0.01至約200 mg/kg、每天約0.01至100 mg/kg、每天約0.01至約50 mg/kg、每天約0.01至約25 mg/kg、或每天約0.01至約10 mg/kg，諸如呈以下之量：每天約0.01 mg/kg、每天約0.025 mg/kg、每天約0.05 mg/kg、每天約0.075 mg/kg、每天約0.1 mg/kg、每天約0.25 mg/kg、每天約0.5 mg/kg、每天約0.75 mg/kg、每天約1 mg/kg、每天約2.5 mg/kg、每天約5 mg/kg、每天約7.5 mg/kg、每天約10 mg/kg、每天約15 mg/kg、每天約20 mg/kg、每天約25 mg/kg、每天約50 mg/kg、每天約75 mg/kg、每天約100 mg/kg、每天約100 mg/kg、每天約200 mg/kg、每天約300 mg/kg、每天約400 mg/kg或每天約500 mg/kg。舉例而言，在一些實施例中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物的固體形式之劑量或治療有效量為以下量：每天約0.01至約25 mg/kg 、每天約0.01至約20 mg/kg 、每天約0.01至約15 mg/kg 、每天約0.01至約10 mg/kg 、每天約0.01至約7.5 mg/kg 、每天約0.01至約5 mg/kg 或每天約0.01至約2.5 mg/kg ，諸如以下量：每天約0.01 mg/kg 、每天約0.025 mg/kg 、每天約0.05 mg/kg 、每天約0.075 mg/kg 、每天約0.1 mg/kg 、每天約0.25 mg/kg 、每天約0.5 mg/kg 、每天約0.75 mg/kg 、每天約1 mg/kg 、每天約2.5 mg/kg 、每天約5 mg/kg 、每天約7.5 mg/kg、每天約10 mg/kg、每天約15 mg/kg、每天約20 mg/kg。在一些實施例中，治療有效量的化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物的固體形式包含於本文所描述之醫藥組合物中。本文所描述之醫藥組合物中活性成分之實際劑量水平可變化，以便獲得其量可有效達成特定個體(諸如人類患者、組合物及投與模式)之期望治療反應而對個體無毒的活性成分。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量水平可能已完全足夠，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用之情況下仍可採用較大劑量，例如藉由將該等較大劑量分成若干較小劑量以在一整天中投與。劑量可反映化合物之量或特定醫藥形式中之化合物之量，或特定醫藥形式之游離鹼形式當量。
在一些實施例中，使用化合物1之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥學上可接受之溶劑合物、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物的固體形式的治療係與放射線療法或放射療法組合投與。
應理解，本文全文之小標題並不將所討論之主題僅限於彼等部分，而是適用於且預期適用於本申請中所揭示之各實施例。
本文所揭示之化合物，包括例示化合物及中間化合物，係使用18.1.4.4或更新版本ChemDraw®命名。 6. 實例
縮寫：
ACN：乙腈 MTBE：三級丁基甲基醚
CPME：環戊基甲基醚 NaOMe：甲醇鈉
DCM：二氯甲烷 NBS：N-溴代丁二醯亞胺
DEA：二乙胺 n-BuLi：正丁基鋰
DMA：二甲基乙醯胺 Pd(Ph3)4：肆(三苯基膦)鈀(0)
DMAc：二甲基乙醯胺 Pd2(dba)3：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
DMF：二甲基甲醯胺 PPh3：三苯基膦
DMI：1,3-二甲基-2-咪唑啶酮 SFC：超臨界流體層析
DMSO：二甲亞碸 T3P:丙烷膦酸酐
DPPF：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 TBAF：氟化四丁基銨
Et3SiCl：三乙基矽烷 t BuOK：三級丁醇鉀
EtOAc：乙酸乙酯 TEA：三乙胺
EtOH：乙醇 TFA：三氟乙酸
IPA：異丙醇 THF：四氫呋喃
IPAc：乙酸異丙酯 TBSCl：氯化三(正丁基)矽烷
2-MeTHF：2-甲基-四氫呋喃 TIPSCl：氯化三異丙基矽烷
MEK：丁酮 TMEDA：四甲基乙二胺
MeOH：甲醇
分析方法
XRPD：用X射線繞射儀收集XRPD繞射圖(儀器：PANalytical, Empyrean；輻射，Cu Kα (λ = 1.5418 Å)；偵測器，PIXcel 1D；掃描角度，3-40°(2Ɵ)；掃描步長，0.013° (2Ɵ)；管電壓/電流，45 kV/40 mA；發散狹縫，1/8°旋轉，啟動；樣本架，零背景樣本盤)。在零背景矽晶圓上藉由輕緩地按壓至平坦表面上來製備樣本。
PLM：使用ECLIPSE LV100POL顯微鏡(Nikon, Japan)進行光學顯微術分析。將各樣本置放於具有一滴浸入油之玻璃載片上且用玻璃載片覆蓋。使用具有偏光之4-20×物鏡觀察樣本。
DSC：用TA儀器(Discovery DSC 250)進行DSC分析。將約1至3 mg樣本置放於具有針孔之鋁盤中且以50 mL/min之流動速率，在N 2吹掃氣體下以10℃/min之加熱速率自25℃加熱至300℃。
TGA：用TA儀器(Discovery TGA 55)進行TGA分析。將約1至5 mg樣本裝載至預去皮重之鋁盤上且以40 mL/min (平衡腔室)及60 mL/min (樣本腔室)之流動速率。在N 2吹掃氣體下以10℃/min之加熱速率自室溫加熱至300℃ (樣本腔室)。
HPLC：除非另外指示，否則介質實驗中所有多晶型物、鹽及溶解度的HPLC分析均係在Agilent 1260系列儀器上進行，採用Waters XBridge Shield RP18 4.6*150 mm、3.5 µm管柱，管柱溫度40℃，移動相A：0.1% H 3PO 4水溶液；B：MeOH:ACN 3:7 v/v，流動速率為1.5 mL/min，注入體積為5 µL，DAD偵測器波長為210 nm，且梯度為12 min，100% A、3 min 50% A、2.1 min 5% A、5 min 100% A。
HPLC：除非另外指示，否則所有對掌性鹽篩選實驗之HPLC分析均係在Agilent 1290系列HPLC儀器上進行，採用Waters XBridge BEH C18 XP (2.1 × 50 mm, 2.5µm)管柱，流動速率為0.6 mL/min， DAD偵測器波長為215 nm及252 nm，移動相A：10 mM NH 4OAc (水/MeOH/ACN 900/60/40)；移動相B：10 mM NH 4OAc (水/MeOH/ACN 100/540/360)，梯度為1.5 min80% A，1.5 min 0% A。
UPC：除非另外指示，UPC分析係在具有UV偵測器及QDA偵測器的Waters Acquity UPC 2系統上進行，使用Daicel Chiralpak ID-3 (3.0 × 150 mm，3 µm)管柱，移動相A：65% CO 2，移動相B：35% MeOH + 0.2% NH 4OH (25%，水溶液)，等度泵程式，運行時間為10 min，流動速率為1.2 mL/min，UV偵測為250 nm且管柱溫度為40℃。
以下實例以說明而非限制之方式呈現。除非另外說明，否則用於製備如實例1至24中所詳述的形式1至24之化合物1起始物質係根據實例52製備之化合物1 (非晶形游離鹼)。
實例 1 ： 製備化合物 1 的游離鹼半水合物 ( 形式 1) 。
方法A：化合物1游離鹼(20 mg)係藉由偏光顯微術及藉由XRPD表徵為非晶形的( 圖 1)。
將該物質用丙酮/H 2O (1/9 v/v)、(b) ACN/H 2O (1/9 v/v或THF/H 2O (1/9 v/v) (0.5 mL)稀釋。將所得混合物在50℃攪拌4天(丙酮/H 2O)或11天(ACN/H 2O或THF/H 2O)。藉由過濾收集所得固體且藉由XRPD分析將其分析為化合物1游離鹼半水合物(形式1)。
方法B：在50℃將非晶形化合物1游離鹼(250 mg)與3 mL丙酮/H 2O (1/9, v/v)混合17 h。在室溫攪拌所得懸浮液1 h且隨後過濾。收集固體且在40℃真空乾燥4 h。獲得化合物1游離鹼半水合物，產率為91%且純度(HPLC)為99.61%，丙酮殘餘量為0.4% ( 1H NMR, Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)。
方法C：在45±5℃下經1 h向化合物1游離鹼於ACN (3 V)中之溶液中添加純化水(3 V)，然後添加化合物1游離鹼半水合物(形式1)之晶種。將所得混合物在45±5℃攪拌0.5 h且接著經2 h用純化水(6 V)處理。將所得混合物在45±5℃攪拌2 h，隨後冷卻至25±5℃且攪拌7 h。藉由過濾收集所得固體，用純化水洗滌，且在60℃於真空下烘乾8天以獲得化合物1游離鹼半水合物(形式1)。HPLC：98.8%化合物1，0.4%化合物2。
方法D：化合物1游離鹼半水合物(形式1)之單晶分析。收集形式1之晶體結構且溶解。結晶化合物1游離鹼半水合物在60℃以50.0 mg/mL溶解於ACN/H 2O (0.3 mL)中。在室溫下過濾溶液，且用針孔膜覆蓋濾液且在室溫下保持20 h以允許蒸發結晶。收集具有團聚物之所得盤晶體且藉由單晶體X射線繞射(180 K，Rigaku XtaLAB Synergy-DW繞射儀，使用Cu Kα輻射(λ=1.54184 Å))分析。所有非氫原子可自差異傅立葉映射直接定位。構架氫原子係按幾何方式置放且使用騎乘模型受限於親本原子。使用SHELXL程式，藉由使用全矩陣技術使 F 2 之平方偏差總和最小化來進行最終結構精修。形式1之單晶結構為單斜晶，屬於 P2 1空間群，其式為2(C 29H 20N 6O)·H 2O半水合物。如 圖 2中所示，分析證實各不對稱單元中有兩個化合物1分子及一個水分子，單位晶胞含有兩個不對稱單元，且對掌性碳之絕對組態為「 S」。化合物1 (形式1)之結構資料之概述提供於 表 1中。
表 1.化合物1游離鹼半水合物(形式1)之結構資料的概述
實驗式 C 58H 42N 12O 3
分子量 955.03
溫度/K 293(2)
晶系 單斜晶
空間群 P2 1
a/Å 15.2657(2)
b/Å 7.93780(10)
c/Å 20.7456(3)
α/° 90
β/° 107.8170(10)
γ/° 90
體積/Å 3 2393.30(6)
Z 2
ρ calc/g/cm 3 1.325
μ/mm -1 0.688
F(000) 996.0
晶體大小/mm 3 0.35 × 0.23 × 0.02
輻射 Cu Kα ( λ= 1.54184 Å)
資料收集之2Θ範圍/° 4.474 to 153.708
指標(Index)範圍 -19 ≤ h≤ 19, -9 ≤ k≤ 10, -26 ≤ l≤ 26
所收集之反射 72611
非依賴性反射 9940 [ R int= 0.0362, R sigma= 0.0191]
資料/約束/參數 9940/10/678
F 2之擬合良好度 1.071
最終R指數[I＞=2σ (I)] R 1= 0.0324, wR 2= 0.0968
最終R指數[所有資料] R 1= 0.0364, wR 2= 0.0991
最大差異峰/穀/ e Å -3 0.14/-0.12
弗蘭克參數(Flack parameter) 0.07(7)
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (d, J= 87.4 Hz, 3H), 7.48 - 7.19 (m, 3H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.50 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H)。
提供自方法B獲得之材料的分析資料(XRPD，圖3)；DSC/TGA ( 圖 4)。方法A、C及D產生的材料具有一致的分析資料。
DSC：該產物展現出起始溫度為約83℃及吸熱峰為約138℃的熱(吸熱)事件，及起始溫度為約212℃及吸熱峰為約221℃的熱(吸熱，熔融)事件。TGA：該產物在加熱至低於約75℃時未展現出重量損失且在自約75℃加熱至約170℃時展現出約1.8%之重量損失。
實例 2 ： 製備化合物 1 苯甲酸鹽 ( 形式 2) 。
方法 A ：將非晶形化合物1游離鹼(30 mg)在室溫下與0.5 mL (a) IPA、(b)丙酮、(c) IPAc或(d) ACN/水(19/1)混合，且用苯甲酸(1.1 equiv.)處理，且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。對於(b)，添加1 mL正庚烷，且在50℃再攪拌混合物24 h。在各情況下，藉由過濾收集所得固體且在40℃真空乾燥4 h，得到化合物1苯甲酸鹽(形式2)。提供分析資料(XRPD， 圖 5；DSC/TGA， 圖 6)。(a)的 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)顯示0.2 wt%殘餘IPA。
方法 B ：在室溫下將非晶形化合物1游離鹼(350 mg)及苯甲酸(86.6 mg，1 equiv.)添加至3.5 mL丙酮中。將所得混合物在室溫下攪拌5 min，隨後接種4 wt%之化合物1苯甲酸鹽(形式2)，且攪拌4 h。將所得懸浮液用正庚烷(7 mL)處理且攪拌20 h。藉由過濾收集所得固體且在40℃真空乾燥4 h，得到化合物1苯甲酸鹽(形式2)。表徵資料獲得如下。自方法B獲得之材料的分析資料與方法A材料係可比較。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)顯示0.5 wt%殘餘丙酮。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 - 7.79 (m, 3H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.00 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 5.49 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H)。
DSC：該產物展現出起始溫度為約209℃且峰值溫度為約216℃之熱(吸熱，熔融/分解)事件。TGA：該產物在加熱至低於約180℃時未展現出重量損失。基於此等資料，化合物1苯甲酸鹽(形式2)經鑑別為無水物。
實例 3 ： 製備化合物 1 苯磺酸鹽 (Besylate)( 苯磺酸 ) 鹽 ( 形式 3)。
在室溫下將非晶形化合物1游離鹼(30 mg)及苯磺酸(1.0 equiv.)與IPAc (0.5 mL)混合且攪拌4天。濃縮混合物，用丙酮(0.2 mL)處理且在室溫下攪拌4天，隨後用正庚烷(1 mL)處理。收集所得固體且乾燥以獲得化合物1苯磺酸鹽(形式3)。提供分析資料(XRPD， 圖 7；DSC/TGA， 圖 8)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.52 - 8.14 (m, 3H), 7.98 (s, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 4H), 7.11 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.86 - 5.22 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.17 (d, J= 6.2 Hz, 1H)。
DSC：該產物展現出多種熱事件，包括起始溫度為約186℃且峰值溫度為約206℃之熱(吸熱)事件。TGA：在約95℃至約230℃之範圍內加熱時，該產物展現出5.7%的重量損失。此等資料與 1H NMR資料(Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)一起確定化合物1與酸之莫耳比為1:0.9的材料，以及殘餘的IPAc (3%)、正庚烷(1.3%)及丙酮(0.2%)，指示一種溶劑合物形式。
實例 4 ： 製備化合物 1 氯鹽 ( 形式 4) 。
將非晶形化合物1游離鹼形式(30 mg)與IPA (0.5 mL)混合，用HCl溶液(1 M，藉由於IPA中稀釋濃HCl製備)處理，且在室溫下攪拌4天。藉由離心分離所得固體且在40℃真空乾燥4 h，得到化合物1氯鹽(形式4)。提供分析資料(XRPD， 圖 9；DSC/TGA， 圖 10)。純度98.9% (HPLC)。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)鑑別出0.3%的殘餘IPA。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.16 (m, 2H), 7.10 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.52 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 4.14 - 3.54 (m, 3H)。
DSC：觀測到四個吸熱峰，起始溫度分別為約28℃、98℃及242℃，且峰值溫度分別為約64℃及116℃ (水及殘餘溶劑損失)以及約258℃ (兩個重疊峰；熔融，分解)。TGA：該產物展現兩個階段的重量損失，在90℃之前為3.2%且在90℃至140℃範圍內為2.7%。此等資料表明形式4為水合物。
實例 5 ： 製備化合物 1 氯鹽 ( 形式 5) 。
形式5係使用針對實例4所描述之程序，用ACN取代IPA來製備。提供分析資料(XRPD， 圖 11；DSC/TGA， 圖 12)。純度98.9% (HPLC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.51 - 8.15 (m, 3H), 7.99 (s, 2H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.11 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.52 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.77 (dt, J= 12.2, 6.2 Hz, 3H)。
DSC：該產物展現出多種熱事件，包括起始溫度為約244℃且峰值溫度為約247℃之熱(吸熱)事件，且指示水及殘餘溶劑之損失。TGA：該產物在130℃之前展現出5.3%的重量損失(水及殘餘溶劑損失)且在約175至約300℃範圍內展現出約12%的重量損失。 1H NMR指示痕量級剩餘乙腈(0.3%)。
實例 6 ： 製備化合物 1 檸檬酸鹽 ( 形式 6) 。
在室溫下將非晶形化合物1游離鹼(30 mg)與IPAc (0.5 mL)混合且用檸檬酸(1.1 equiv.)處理。19 h後，藉由過濾分離所得固體且在40℃真空乾燥4 h。提供分析資料(XRPD， 圖 13；DSC/TGA， 圖 14)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (d, J= 71.5 Hz, 3H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.08 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.49 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.78 - 2.57 (m, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.17 (d, J= 6.3 Hz, 2H)。
DSC：該產物展現多個吸熱峰，包括分別具有約92℃及約144℃之起始溫度及約102℃及約177℃之峰值溫度的峰。TGA：該產物在約26℃至約150℃範圍內展現出約5.1%之重量損失。基於此等資料以及 1H NMR結果(Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)，化合物1檸檬酸鹽(形式6)被鑑別為鹼與酸的莫耳比為1:0.8的IPAc溶劑合物。
實例 7 ： 製備化合物 1 檸檬酸鹽 ( 形式 7) 。
產物係如實例6中所描述，使用ACN/H 2O (19/1)替代IPAc來製備。提供分析資料(XRPD， 圖 15；DSC/TGA， 圖 16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (d, J = 62.1 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.49 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.74 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 15.4 Hz, 2H)。
DSC：該產物展現四個吸熱峰，包括分別具有約41℃、約135℃及約169℃之起始溫度及約58℃、約139℃及約188℃之峰值溫度的峰。TGA：該產物在25℃至約100℃範圍內展現出約2.8之重量損失%。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)指示約0.2%的殘餘ACN。此等資料表明形式7為水合物。
實例 8 ： 製備化合物 1 反丁烯二酸鹽 ( 形式 8) 。
方法A：將非晶形化合物1游離鹼(30 mg)與丙酮(0.5 mL)混合，用反丁烯二酸(1.1 equiv.)處理，且在室溫下攪拌19 h。將所得混合物用正庚烷(1 mL)處理且在50℃攪拌20 h。藉由過濾分離所得固體且在40℃真空乾燥4 h。
方法B：將非晶形化合物1游離鹼(30 mg)與ACN/水(19/1，0.5 mL)混合，用1.1 equiv.反丁烯二酸(1.1 equiv.)處理且在室溫下攪拌2 h。添加ACN/水(19/1，0.3 mL)且將混合物再攪拌17 h。藉由過濾分離所得固體且在40℃真空乾燥4 h。提供分析資料(XRPD， 圖 17；DSC/TGA， 圖 18)。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) 指示0.2%的殘餘ACN。
方法C：將非晶形化合物1游離鹼(350 mg)及反丁烯二酸(90 mg，1.1 equiv.)於丙酮(3.5 mL)中混合且在室溫下攪拌混合物30 min。將所得溶液逐滴添加至化合物1反丁烯二酸鹽(形式8)晶種於正庚烷中之分散液。在室溫下攪拌24 h之後，藉由過濾分離所得固體且在40℃真空乾燥5 h。為了移除殘餘丙酮，藉由研缽及研杵研磨固體且在90℃進一步真空乾燥3 h。
自方法A及C獲得之材料顯示與針對方法B材料提供之資料可比較的結果。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 - 7.52 (m, 3H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.49 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H)。
DSC：該產物展現起始溫度為約28℃且峰值溫度為約100℃之熱(吸熱，脫水)事件及起始溫度為約206℃且峰值溫度為約214℃之熱(吸熱，熔融/分解)事件。TGA：在自約24.5℃加熱至約150.0℃時，該產物展現出約2.0%之重量損失。
實例 9 ： 製備化合物 1 龍膽酸鹽 ( 形式 9) 。
產物係如實例6中所描述，使用龍膽酸及IPA或IPAc作為溶劑來製備。提供分析資料(XRPD， 圖 19；DSC/TGA， 圖 20)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J= 53.1 Hz, 3H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.29 - 7.00 (m, 4H), 6.91 (dd, J= 8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.50 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.17 (d, J= 6.2 Hz, 1H)。
DSC：該產物展現分別具有約56℃及約256℃之起始溫度及約81℃及約263℃之峰值溫度的兩個吸熱峰(去溶劑化，IPAc；熔融/分解)。TGA：該產物在約26.5℃至約100℃範圍內展現出2.2%之重量損失。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)指示殘餘IPAc (約1.9%)，共同指示溶劑合物形式。
實例 10 ： 製備化合物 1 龍膽酸鹽 ( 形式 10) 。
產物係如實例6中所描述，使用龍膽酸及丙酮或ACN/H 2O (19/1)作為溶劑來製備。ACN/H 2O實驗資料提供於下。提供分析資料(XRPD， 圖 21；DSC/TGA， 圖 22)。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)指示殘餘IPAc (0.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 54.8 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 - 6.96 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.49 (d, J = 12.6 Hz, 2H)。
DSC ( 圖 22)：產物呈現一個起始溫度為約240℃且峰值溫度為約245℃之吸熱峰(熔融/分解)。TGA ( 圖 22)：當在約120℃至200℃範圍內加熱時，該產物展現出約0.4%之重量損失。該形式係經指示為無水物。
實例 11 ： 製備化合物 1 羥乙酸鹽 ( 形式 11) 。
方法A：該產物係如實例6中所描述，使用羥乙酸及IPAc作為溶劑來製備。提供分析資料(XRPD， 圖 23；DSC/TGA， 圖 24)。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)指示殘餘IPAc (0.4%)。
方法B：將非晶形化合物1游離鹼(30 mg)及羥乙酸(1.1 equiv.)於丙酮(0.5 mL)中混合且在室溫下攪拌16 h。將溶液用正庚烷(1 mL)處理且在50℃攪拌2天。藉由過濾分離所得固體且在40℃真空乾燥4 h。資料與自方法A之產物獲得的資料係可比較的。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.17 (m, 3H), 7.08 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.49 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.59 (s, 2H)。
DSC：該產物展現多個吸熱事件，包括分別具有約35℃、約116℃及約152℃之起始溫度及約59℃、約94℃及約170℃之峰值溫度的峰。TGA：該產物在自27℃加熱至約80℃時展現出約1.7%之重量損失且在自約110℃加熱至約200℃時展現出約3.2%之重量損失。該資料表明該形式可為水合物。
實例 12 ：製備化合物 1 的 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽 ( 形式 12) 。
該產物係如實例6中所描述，使用1-羥基-2-萘甲酸及IPAc來製備。提供分析資料(XRPD， 圖25；DSC/TGA， 圖 26)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 7.74 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (ddd, J= 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 19.8, 8.1 Hz, 3H), 7.09 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.86 (hept, J= 6.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.17 (d, J= 6.3 Hz, 2H)。
DSC：該產物展現多個吸熱事件，包括分別具有約25℃及約178℃之起始溫度及約32℃及約186℃之峰值溫度的峰。TGA：該產物在自約25℃加熱至約80℃時展現出0.5%之重量損失，且在自約100℃加熱至約190℃時展現出7.4%之重量損失。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)指示存在殘餘IPAc (約5.1%)。
實例 13 ：製備化合物 1 的 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽 ( 形式 13) 。
方法A：該產物係如實例9中所描述，使用ACN/水(19/1)作為溶劑獲得。提供XRPD分析資料( 圖 27)。
方法B：將非晶形化合物1游離鹼(300 mg)及1-羥基-2-萘甲酸(1.1 equiv.)添加至ACN/H 2O (19/1，5 mL)中且攪拌所得混合物5 min。將溶液用化合物1的1-羥基-2-萘甲酸鹽(形式13)晶種處理且在室溫下攪拌混合物16 h。將所得濃稠懸浮液用ACN/H 2O (19/1，2.5 mL)稀釋且攪拌2 h。藉由過濾收集固體且在40℃真空乾燥4 h。提供DSC/TGA資料( 圖 28)。自方法A及B獲得之材料具有可比較的分析資料。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.08 - 7.82 (m, 3H), 7.74 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J= 8.2, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J= 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 20.2, 8.1 Hz, 3H), 7.09 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.52 (s, 2H)。
DSC：該產物展現起始溫度為約187℃且峰值溫度為約194℃之熱(吸熱，熔融/分解)事件。TGA：該產物在加熱至低於約160℃時未展現出重量損失。
實例 14 ： 製備化合物 1 蘋果酸鹽 ( 形式 14) 。
將非晶形化合物1游離鹼(30 mg)及蘋果酸(1.1 equiv.)於ACN/H 2O( 0.5 mL)中混合且在室溫下攪拌2 h。將混合物用ACN/H 2O (19/1，0.3 mL)處理且在室溫下攪拌17 h。藉由過濾分離所得固體且在40℃真空乾燥4 h。提供分析資料(XRPD， 圖 29；DSC/TGA， 圖 30)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J= 100.4 Hz, 3H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.49 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.24 (dd, J= 7.6, 5.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.61 (dd, J= 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.43 (dd, J= 15.7, 7.6 Hz, 1H)。
DSC：該產物展現多個熱事件，包括分別具有約28℃及約178℃之起始溫度以及約69℃及約216℃之峰值溫度的峰。TGA：在自約30℃加熱至約120℃時，該產物展現出約3.6%之重量損失。該資料表明該形式為水合物。
實例 15 ： 製備化合物 1 蘋果酸鹽 ( 形式 15) 。
將非晶形化合物1游離鹼(30 mg)及蘋果酸(1.1 equiv.)於丙酮(0.5 mL)中混合且在室溫下攪拌19 h。將混合物用正庚烷(1 mL)處理且在50℃攪拌2天。藉由過濾分離所得固體且在40℃真空乾燥4 h。提供分析資料(XRPD， 圖 31；DSC/TGA， 圖 32)。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6) 指示殘餘丙酮(6.0%)及正庚烷(3.7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d, J= 94.0 Hz, 3H), 7.41 (q, J= 19.6, 13.7 Hz, 2H), 7.29 - 7.00 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 5.49 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 4.24 (dd, J= 7.6, 5.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.61 (dd, J= 15.7, 5.1 Hz, 1H), 2.43 (dd, J= 15.7, 7.6 Hz, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H)。
DSC：該產物展現多個熱事件，包括起始溫度為約127℃及約159℃且峰值溫度為約145℃及約182℃的峰。TGA：該產物在自約90℃加熱至約160℃時展現出約3.1%之重量損失，且在自約160℃加熱至約190℃時展現出約3.6%之重量損失。該資料表明該形式為溶劑合物。
實例 16 ： 製備化合物 1 順丁烯二酸鹽 ( 形式 16) 。
在室溫下攪拌非晶形化合物1游離鹼(30 mg)及順丁烯二酸(1.1當量)於IPA (0.5 mL)中之混合物2 h，隨後用IPA (0.3 mL)處理且再攪拌14 h。藉由過濾分離所得固體且在40℃真空乾燥4 h。提供分析資料(XRPD， 圖 33；DSC/TGA， 圖 34)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (d, J= 47.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.45 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.10 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 5.74 - 5.36 (m, 2H), 3.72 (s, 4H)。
DSC：該產物展現2至3個起始溫度為約26℃及約198℃且峰值溫度為約53℃及約206℃的吸熱峰。TGA：在自24℃加熱至約100℃ (水損失)時，該產物展現出約1.8%之重量損失，指示該材料為水合物。
實例 17 ： 製備化合物 1 順丁烯二酸鹽 ( 形式 17) 。
產物係如實例6中所描述，使用順丁烯二酸及ACN/H 2O (19/1)獲得。提供分析資料(XRPD， 圖35；DSC/TGA， 圖36)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 - 8.26 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.53 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.52 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H)。
DSC：該產物展現多個吸熱事件，包括分別具有約27℃及約195℃之起始溫度及約60℃及約205℃之峰值溫度的峰。TGA：在自約26℃加熱至約100℃時，該產物展現出約1.2%之重量損失，指示該材料為水合物。
實例 18 ： 製備化合物 1 甲磺酸鹽 ( 形式 18) 。
將甲磺酸(1.0 equiv.)溶解於IPAc (0.5 mL)中且添加非晶形化合物1游離鹼(30 mg)。在室溫下攪拌所得混合物4天。藉由離心收集所得固體且在40℃真空乾燥4 h。提供分析資料(XRPD， 圖 37；DSC/TGA， 圖 38)。純度(99.2%，HPLC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.07 - 7.73 (m, 2H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.54 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 4.86 (hept, J= 6.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.17 (d, J= 6.3 Hz, 5H)。
DSC：該產物展現起始溫度為約142℃且峰值溫度為約146℃ (去溶劑化)之吸熱峰。TGA：該產物在自室溫加熱至約145℃時展現出約5.6%之重量損失且在自約145℃加熱至約200℃時展現出約9.5%之重量損失。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)指示莫耳比為1:0.8 (游離鹼：酸)及殘餘IPAc (12%)。該資料表明該形式為IPAc溶劑合物。
實例 19 ： 製備化合物 1 草酸鹽 ( 形式 19) 。
將ACN (0.25 mL)添加至非晶形化合物1游離鹼(30 mg)與草酸(1.0 eq)之混合物中且在室溫下攪拌所得混合物4天。藉由離心收集所得固體且在40℃真空乾燥4 h。提供分析資料(XRPD， 圖 39；DSC/TGA， 圖 40)。純度99.1% (HPLC)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 - 7.59 (m, 5H), 7.53 - 6.94 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.08 (s, 2H)。
DSC：該產物展現起始溫度為約92℃ (峰值溫度約137℃) (溶劑損失)、約187℃ (峰值溫度約190℃) (熔融)及約194℃ (峰值溫度約202℃) (分解)的吸熱峰。TGA：該產物在自約90℃加熱至約190℃ (溶劑損失)時展現出約7.4%之重量損失，且在自約190℃加熱至約240℃ (分解)時展現出19.0%之重量損失。此等資料及 1H NMR  (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)(6.4%殘餘ACN)指示該形式為ACN溶劑合物。
實例 20 ： 製備化合物 1 磷酸鹽 ( 形式 20) 。
將非晶形化合物1游離鹼(30 mg)溶解於ACN/H 2O (19/1，0.5 mL)中且用H 3PO 4(1至1.1 equiv.；85%莫耳濃度於水中)處理。在室溫下攪拌所得混合物19 h。藉由過濾收集所得固體且在40℃真空乾燥4 h。提供分析資料(XRPD， 圖 41；DSC/TGA， 圖 42)。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)指示0.1%的殘餘ACN。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J = 92.7 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.49 (d, J = 12.7 Hz, 5H)。
DSC：該產物展現2至3個吸熱峰，包括起始溫度為約34℃且峰值溫度為約74℃之吸熱峰。TGA：在自25℃加熱至約110℃時，該產物展現出約4.5%之重量損失。該資料表明該形式可為水合物。離子層析分析證實該形式為單磷酸鹽。
實例 21 ： 製備化合物 1 酒石酸鹽 ( 形式 21) 。
在室溫下將非晶形化合物1游離鹼(30 mg)與ACN/H 2O (19/1，0.5 mL)混合且用酒石酸(1.1 equiv.)處理。攪拌2 h後，添加ACN/H 2O (19/1，0.3 mL)且將混合物再攪拌17 h。藉由過濾分離所得固體且在40℃真空乾燥4 h。提供分析資料(XRPD， 圖 43；DSC/TGA， 圖 44)。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)指示約0.8%的殘餘ACN。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 - 7.54 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.49 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H)。
DSC：該產物展現兩個吸熱峰，包括起始溫度為約29℃及約201℃且峰值溫度為約70及約204℃的兩個吸熱峰。TGA：在自約30℃加熱至約140℃時，該產物展現出約6.8%之重量損失。該資料表明該形式為水合物。
實例 22 ： 製備化合物 1 酒石酸鹽 ( 形式 22) 。
產物係如實例6中所描述，使用酒石酸及丙酮來製備。提供分析資料(XRPD， 圖 45；DSC/TGA， 圖 46)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 - 7.53 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.49 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.09 (s, 2H)。
DSC：該產物展現多個吸熱峰，包括具有以下溫度(起始/峰值)之峰：約27℃/約51℃、約106℃/約141℃及約209℃/約222℃。TGA：在自約80℃加熱至約170℃時，該產物展現出約2.8%之重量損失。 1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)指示5.1 wt%殘餘丙酮。該資料表明該形式為丙酮溶劑合物。
實例 23 ： 製備化合物 1 甲苯磺酸鹽 ( 形式 23) 。
在攪拌下將IPAc (0.5 mL)添加至非晶形化合物1游離鹼(30 mg)與對甲苯磺酸(1.0 equiv.)之混合物中，且在室溫下攪拌所得混合物4天。藉由離心收集所得固體且在40℃真空乾燥4 h。1H NMR (Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)指示10.7%的殘餘IPAc (鹼與酸之莫耳比為1:0.8)。提供分析資料(XRPD， 圖 47；DSC/TGA， 圖 48)。純度99.1% (HPLC)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.55 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.54 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 4.86 (hept, J= 6.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.17 (d, J= 6.3 Hz, 4H)。
DSC：該產物展現起始溫度為約83℃且峰值溫度為約120℃ (溶劑及水損失)之吸熱峰及起始溫度為約186℃且峰值溫度為約202℃ (熔融)之吸熱峰。TGA：該產物在自室溫加熱至約100℃時展現出約1.8%之重量損失且在自約100℃加熱至約180℃ (水及溶劑損失)時展現出約5.6%之重量損失。該資料表明該形式為IPAc溶劑合物。
實例 24 ： 製備化合物 1 游離鹼無水物 ( 形式 24) 。
將非晶形化合物1游離鹼(20 mg)在70℃溶解於溶劑(1 mL)中，且用反溶劑(2 mL)處理，且攪拌所得混合物至少1天且至多4天。收集所得固體且乾燥，得到化合物1游離鹼無水物(形式24)。溶劑/反溶劑對包括：EtOH/MTBE、EtOAc/正庚烷，及苯甲醚/MTBE。提供分析資料(XRPD， 圖 49；DSC/TGA， 圖 50)。對自EtOAc/正庚烷溶劑對獲得之材料的 1H NMR分析(Bruker, 400 MHz, DMSO-d6)顯示存在0.2%的殘餘EtOAc。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (d, J= 135.7 Hz, 3H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.44 (d, J= 92.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.28 (s, 2H)。
DSC：該產物展現起始溫度為約240℃且峰值溫度為約246℃ (熔融)之吸熱峰。TGA：該產物在加熱至低於約200℃時未展現出重量損失。該資料表明該形式為無水物。
實例 25 ： 固體形式於 SGF 及 FeSSIF 介質中之溶解度測試。
稱取約15 mg測試材料放入樣本瓶中，然後添加3.0 mL水、模擬胃液(SGF)、空腹狀態模擬腸液(FaSSIF)或進食狀態模擬腸液(FeSSIF)介質。在37℃下搖動所得懸浮液至多24小時。在0.5、2及24小時，過濾懸浮液，且藉由HPLC分析濾液中之測試材料濃度。收集殘餘固體用於分析。所測試化合物之溶解度顯示於 表 2中。
表 2.固體形式之溶解度
樣本 介質 介質pH 溶解度(mg/mL)
0.5 h 2 h 24h
苯甲酸鹽(形式2) 水 5.7 0.093 0.094 0.067
SGF 1.2 4.17 4.47 4.49
FeSSIF 5.0 0.72 0.68 0.54
FaSSIF 6.5 0.074 0.077 0.095
1-羥基-2-萘甲酸鹽(形式13) 水 5.7 0.014 0.020 0.013
SGF 1.2 3.86 4.05 4.12
FeSSIF 5.0 0.74 0.82 0.78
FaSSIF 6.5 0.097 0.086 0.13
反丁烯二酸鹽(形式8) 水 5.8 0.38 0.43 0.34
SGF 1.2 ~5 ~5 ~5
FeSSIF 5.0 1.27 1.26 1.15
FaSSIF 6.5 0.13 0.16 0.45
游離鹼(形式1) 水 6.0 ＜LOD ＜LOD ＜LOD
SGF 1.2 4.69 5.04 3.67
FeSSIF 5.0 0.29 0.31 0.33
FaSSIF 6.5 0.0046 0.0066 0.011
非晶形游離鹼 水 6.0 0.001 0.002 0.0009
SGF 1.2 ~5 ~5 ~5
FeSSIF 5.0 1.24 1.22 1.29
FaSSIF 6.5 0.087 0.085 0.09
調配物實例
在以下調配物實例中，在化合物1之形式未指定的情況下，化合物1之mg/錠劑量係基於化合物1之游離鹼形式(游離鹼當量)。在使用化合物1之另一形式(諸如溶劑合物，例如水合物、鹽或其組合)的情況下，例如藉由考慮化合物1材料中之化合物1及溶劑(溶劑合物及/或殘餘溶劑)或共軛酸之純度，根據需要增加化合物1材料之mg/錠劑以達成所列之游離鹼當量強度。矽化微晶纖維素的量以毫克為單位減少，使得錠劑中化合物1加上矽化微晶纖維素的總質量與下表3及表5中列出的總量相匹配。
實例 26 ：錠劑調配物 1 。
包含化合物1 (呈游離鹼形式，非溶劑合物)之錠劑組合物可包括 表 3中所示之成分及劑量強度。
表 3.錠劑調配物1組分
組分 0.2 mg 強度 1 mg 強度 10 mg 強度 50 mg 強度
% w/w mg/ 錠劑 % w/w mg/ 錠劑 % w/w mg/ 錠劑 % w/w mg/ 錠劑
化合物1 0.25 0.2 0.25 1.0 10.00 10.0 50.00 50.0
矽化微晶纖維素(ProSolv® SMCC HD90, NF；填充劑) 94.25 75.4 94.25 377.0 84.50 84.5 44.50 44.5
膠態二氧化矽(Cabosil M-5P；助滑劑) 1.00 0.8 1.00 4.0 1.00 1.0 1.00 1.0
交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol® SD-711；崩解劑) 3.00 2.4 3.00 12.0 3.00 3.0 3.00 3.0
硬脂酸鎂(Hyqual® NF-GenAR®；潤滑劑) 1.50 1.2 1.50 6.0 1.50 1.5 1.50 1.5
核心錠劑總量 100.0 80.0 100.0 400.0 100.0 100.0 100.0 100.0
核心錠劑 96.62 80.0 96.62 400.0 96.62 100.0 96.62 100.0
Opadry II white a 3.38 2.8 3.38 14.0 3.38 3.5 3.38 3.5
包衣錠劑總量 100.0 82.8 100.0 414.0 100.0 103.5 100.0 103.5
a包含聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇及滑石。
對於化合物1 (形式1)，即游離鹼半水合物，使用API修正係數0.9716維持目標化合物1錠劑強度，得到 表 4中所示之比例(化合物1(形式1)之mg或% w/w游離鹼當量/0.9716=mg或% w/w)。在本發明實例中評估之特定批次之化合物1的API修正係數如下測定：API修正係數=(API之純度)*(1-含水量-殘餘溶劑-ROI) = (0.994) * (1 - 0.022 - 0.000073 - 0.0005) = 0.9716。對於50 mg強度批料，使用API修正係數為0.9724之API (在此情況下，化合物1 (形式1)材料之量為51.4 mg或51.4% w/w，且矽化微晶纖維素之量為43.1 mg或43.1% w/w)。修正係數可在約0.96至0.99、或約0.97至0.98範圍內，或可為約0.9716、約0.9717或約0.9724。
表 4.錠劑調配物1組分-化合物1 (形式1)
組分 0.2 mg 強度 1 mg 強度 10 mg 強度 50 mg 強度
% w/w mg/ 錠劑 % w/w mg/ 錠劑 % w/w mg/ 錠劑 % w/w mg/ 錠劑
化合物1 (形式1) 0.26 0.21 0.26 1.03 10.29 10.29 51.46 51.46
矽化微晶纖維素(ProSolv® SMCC HD90, NF；填充劑) 94.24 75.39 94.24 376.97 84.21 84.21 43.04 43.04
膠態二氧化矽(Cabosil M-5P；助滑劑) 1.00 0.8 1.00 4.0 1.00 1.0 1.00 1.0
交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol® SD-711；崩解劑) 3.00 2.4 3.00 12.0 3.00 3.0 3.00 3.0
硬脂酸鎂(Hyqual® NF-GenAR®；潤滑劑) 1.50 1.2 1.50 6.0 1.50 1.5 1.50 1.5
核心錠劑總量 100.0 80.0 100.0 400.0 100.0 100.0 100.0 100.0
核心錠劑 96.62 80.0 96.62 400.0 96.62 100.0 96.62 100.0
Opadry II white a 3.38 2.8 3.38 14.0 3.38 3.5 3.38 3.5
包衣錠劑總量 100.0 82.8 100.0 414.0 100.0 103.5 100.0 103.5
a包含聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇及滑石。
錠劑製備：
化合物1游離鹼半水合物(形式1)包含具有團聚物之細小的不規則形狀的晶體，且具有低體密度(約0.2 g/mL)及不佳可流動性(卡爾指數為31)。矽化微晶纖維素之使用顯示出摻合物之經改良均勻性。使用助滑劑、崩解劑及潤滑劑可實現可接受的製錠及崩解特徵。
對於0.2 mg、1 mg及10 mg強度錠劑，可根據需要藉由150 µm手篩篩分對化合物1進行去團塊。將化合物1與膠體二氧化矽、交聯羧甲纖維素鈉及約一半的矽化微晶纖維素在合適尺寸的摻合器(例如V型摻合器)中混合以獲得第一摻合物。將第一摻合物及剩餘的矽化微晶纖維素手動地或使用合適的篩子(例如，300 μm手篩或813 μm Comil (研磨)篩)經由篩子進行篩分，且在合適尺寸的摻合器中摻合以獲得第二摻合物。藉由500 µm篩子篩分硬脂酸鎂，且與第二摻合物摻合以產生經潤滑混合物。使用用以生產未包衣錠劑之旋轉式壓錠機將經潤滑摻合物壓製成具有預定重量之錠劑。使用Opadry II水性懸浮液(約15% w/w)在穿孔盤式包衣機中對未包衣錠劑進行包衣，得到最終化妝品包衣錠劑。
對於50 mg強度錠劑，可根據需要藉由150 µm手篩篩分對化合物1進行去團塊。將化合物1與矽化微晶纖維素、膠態二氧化矽及約三分之二的交聯羧甲纖維素鈉在摻合器(例如，V型摻合器)中摻合以獲得第一摻合物。使第一摻合物通過1143 µm Comil篩以形成經去團塊之第一摻合物，將其在摻合器中摻合以形成第二摻合物。藉由使大約三分之二的硬脂酸鎂通過500 µm篩對其進行去團塊，然後與第二摻合物摻合，得到經潤滑之顆粒內摻合物。使用輥壓機形成顆粒內摻合物的帶，然後使其通過1.0 mm篩以產生顆粒。藉由使剩餘的硬脂酸鎂通過500 µm篩對其進行去團塊。將剩餘的交聯羧甲纖維素鈉及經去團塊之硬脂酸鎂與顆粒摻合以提供經潤滑之最終摻合物。使用用以提供未包衣錠劑之旋轉式壓錠機將最終摻合物壓製成具有預定錠劑重量之錠劑。使用Opadry II分散於水中(約15% w/w)在穿孔盤式包衣機中對未包衣錠劑進行包衣，得到最終包衣錠劑。50 mg錠劑採用輥壓乾式粒化，以提高較高載藥量下的可流動性及可壓實性。
用於製備強度為0.2 mg、1 mg、10 mg及50 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(游離鹼當量)之錠劑的例示性製程圖示於 圖 51中。
穩定性測試：
在40℃/75%相對濕度及60℃加速應力條件下為期4周的賦形劑相容性研究顯示化合物1與錠劑調配物1賦形劑沒有不相容性。
溶解測試：
0.2 mg及50 mg錠劑的溶解測試(錠劑係在900 mL pH 4.5的水溶液(乙酸鈉與0.5%月桂基硫酸鈉)，用槳以75 rpm混合中進行測試)，顯示出適合立即釋放產物之快速溶解。
實例 27 ：錠劑調配物 2
包含化合物1 (呈游離鹼形式，非溶劑合物)之錠劑組合物可包括 表 5中所示之成分及劑量強度。假定1 mg及10 mg強度的API修正係數為0.9716且50 mg強度的API修正係數為0.965，化合物1 (形式1)的例性示錠劑組合物顯示於 表 6中。視需要可使用API修正係數約0.96至0.99或約0.97至0.98。可使用濕式粒化方法進一步改良用於下游處理之顆粒特徵。
表 5.錠劑調配物2組分
組分 1 mg 強度 10 mg 強度 50 mg 強度
% w/w mg/ 錠劑 % w/w mg/ 錠劑 % w/w mg/ 錠劑
化合物1 1.0 1.0 10.00 10.0 25.0 50.0
普維酮(黏合劑) 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 10.0
矽化微晶纖維素(填充劑) 89.0 89.0 80.0 80.0 65.0 130.0
膠態二氧化矽(助滑劑) 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 2.0
交聯羧甲纖維素鈉(崩解劑) 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 6.0
硬脂酸鎂(潤滑劑) 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 2.0
核心錠劑總量 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 200.0
核心錠劑 96.62 100.0 96.62 100.0 96.62 200.0
Opadry II white 3.38 3.5 3.38 3.5 3.38 7.0
包衣錠劑總量 100.0 103.5 100.0 103.5 100.0 207.0
表 6.錠劑調配物2組分-化合物1 (形式1)
組分 1 mg 強度 10 mg 強度 50 mg 強度
% w/w mg/ 錠劑 % w/w mg/ 錠劑 % w/w mg/ 錠劑
化合物1 (形式1) 1.03 1.03 10.29 10.29 25.91 51.8
普維酮(黏合劑) 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 10.0
矽化微晶纖維素(填充劑) 88.97 88.97 79.71 79.71 64.09 128.2
膠態二氧化矽(助滑劑) 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 2.0
交聯羧甲纖維素鈉(崩解劑) 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 6.0
硬脂酸鎂(潤滑劑) 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 2.0
核心錠劑總量 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 200.0
核心錠劑 96.62 100.0 96.62 100.0 96.62 200.0
Opadry II白色 3.38 3.5 3.38 3.5 3.38 7.0
包衣錠劑總量 100.0 103.5 100.0 103.5 100.0 207.0
錠劑製備 ：將化合物1、矽化微晶纖維素、膠態二氧化矽及交聯羧甲纖維素鈉轉移至合適尺寸的高剪切粒化機碗中且使用普維酮溶解於水中(約15% w/w)來粒化。可再使用水來達成所需的顆粒特性以及濕團聚。使濕顆粒通過篩子(例如，3/8吋)且在乾燥器中乾燥，直至充分除去水以形成乾顆粒。使乾顆粒通過篩子(例如1 mm，或在約0.5至2 mm範圍內)，且隨後在摻合器中與硬脂酸鎂(藉由穿過500 µm篩子進行去團塊)混合以形成經潤滑之最終摻合物。將最終摻合物在旋轉式壓錠機上壓製成具有預定重量之錠劑，且使用Opadry II分散於水中(約15% w/w)在穿孔盤式包衣機中對其進行化妝品包衣，得到最終包衣錠劑。
在一些態樣中，錠劑可藉由直接壓縮成分摻合物製備。在一些態樣中，錠劑可藉由製備成分之乾式粒化摻合物，接著直接壓縮來製備。在一些態樣中，在載藥量≥約20%或≥約25%時，直接壓縮成分摻合物會導致工裝過程中排錠壓力(ejection pressure)升高，在壓縮壓力範圍內排錠時對錠劑造成損壞，且此情況無法藉由調整工裝參數(諸如增加模具周界)緩解。在一些情況下，添加潤滑劑或將潤滑劑含量增加至≥約1.5%w/w或≥約1.75%w/w (其中潤滑劑可為硬脂酸鎂)降低排出壓力。在一些態樣中，與乾式粒化相比，使用濕式造化生產的錠劑具有顯著較低的排錠壓力且因此較低的排錠力(例如，162-188N對244N)，同時保持合適的錠劑厚度、可壓縮性及彈性恢復。
實例 28 ：錠劑調配物 3
用如 表 7中所示之組分製備另外的錠劑調配物。
表 7.錠劑調配物3組分
組分 0.5 mg 強度 50 mg 強度
% w/w mg/ 摻合物 % w/w mg/ 摻合物
化合物1 0.50 0.50 50.00 50.0
微晶纖維素(Avicel PH 102；填充劑) 47.25 47.25 22.50 22.5
右旋甘露醇(Pearlitol 100 SD；填充劑) 47.25 47.25 22.50 22.5
膠態二氧化矽(Cabosil M-5P；助滑劑) 1.00 1.0 1.00 1.0
交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol；崩解劑) 3.00 3.0 3.00 3.0
硬脂酸鎂(潤滑劑) 1.00 1.0 1.00 1.0
核心錠劑總量 100.0 100.0 100.0 100.0
核心錠劑 95.0 95.0 95.0 95.0
Opadry II 5.0 5.0 5.0 5.0
包衣錠劑總量 100.0 100.0 100.0 100.0
使用標準方法摻合化合物1、微晶纖維素、右旋甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。提供摻合樣本暴露於高溫及/或潮濕環境持續四週的穩定性測試結果提供於 表 8中。
表 8.
樣本 純度%
40 ℃/75% 相對濕度 60 ℃
化合物1 (對照) 99.35 99.35
0.5 mg調配物 99.48 95.95
50 mg調配物 99.28 99.36
所描述之摻合物可使用類似於本文所描述之彼等方法的方法壓縮成錠劑且包覆有膜衣。
合成實例
在下面的合成實例中，應理解，根據上文關於鏡像異構增濃及鏡像異構過量之論述，提及具有一或多個立構中心之本文所揭示之化合物而不指定具體的對掌性(例如，R-或S-鏡像異構物)將被理解為係指該化合物為外消旋混合物(或非鏡像異構物之混合物)，而包括R-或S-標示將被理解為係指化合物之鏡像異構物(或非鏡像異構物)形式，諸如化合物之鏡像異構性(或非鏡像異構性)增濃形式，或化合物之指定鏡像異構物形式之鏡像異構過量。具有R-標示或S-標示之化合物的表示法應理解為包括該化合物之指定鏡像異構物的鏡像異構性增濃或鏡像異構過量，且不限於該化合物之僅100%的單一指定鏡像異構物。舉例而言，應理解，提及化合物19係指實例47中所製備之化合物及其外消旋形式：( rac)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈。類似地，提及參考化合物1將被理解為係指實例48中所製備之化合物及其單一立體異構物(S)形式：( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈。
實例 29 ： 合成 5- 溴 -3-(3- 甲氧苯基 ) 苯并 [c] 異㗁唑 (3) 。
在約10℃向NaOH (5 equiv.)於MeOH (4 V)中之混合物中添加1-溴-4-硝基苯(A) (1.0 equiv.)及2-(3-甲氧苯基)乙腈(1.8 equiv.)且在室溫下攪拌所得混合物16 h。用MeOH (4 V)稀釋混合物且藉由過濾收集所得固體。將收集之固體溶解於DCM (20 V)中，用Na 2S 2O 3水溶液(10 V×2)及NaCl飽和水溶液洗滌，且濃縮，以獲得化合物3 (83%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.01 (s, 1H), 7.64-7.43 (m, 4H), 7.36 (dd, J= 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 3.91 (s, 3H)。
實例 30 ： 合成 (2- 胺基 -5- 溴苯基 )(3- 甲氧苯基 ) 甲酮 (4) 。
在10℃用TiCl 3(20%於HCl中；2.5 equiv.)處理化合物3 (1.0 equiv.)於THF (5 V)中之溶液且在室溫下攪拌所得溶液16 h。用水(5 V)及甲苯(10 V)稀釋混合物。分離水相且用甲苯(10 V)再萃取。將合併之有機相用10% NaCl水溶液洗滌且濃縮至約6 V，得到化合物4之甲苯溶液，其不經純化即使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.48-7.38 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.85 (dd, J= 9.2, 1.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)。MS ESI C 14H 13NO 2Br [M+H] +計算值306.0，實驗值305.9。
實例 31 ： 合成 N -(4- 溴 -2-(3- 甲氧苯甲醯基 ) 苯基 ) 乙醯胺 (5) 。
用Ac 2O (1.5 equiv.)處理化合物4 (1.0 equiv.)於甲苯(6 V)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物16 h。將混合物用庚烷(8 V)稀釋，濃縮至約3 V，且在室溫下攪拌1 h。藉由過濾收集所得固體且在真空烘箱中乾燥，得到化合物5 (90%產率，經兩個步驟)。MS：m/z C 16H 15BrNO 3[M+H] +計算值350.0，實驗值349.9。
實例 32 ：合成 6- 溴 -4-(3- 甲氧苯基 ) 喹啉 -2(1 H)- 酮 (6) 。
在約30℃用三級丁醇鉀(1.8 M於THF中；2.0 equiv.)處理化合物5 (1.0 equiv.)於甲苯(10 V)中之溶液，且在約30℃攪拌所得混合物16 h。使混合物冷卻至約20℃且用HCl (2 M；5 V)處理。將所得混合物攪拌1 h。藉由離心(2×)收集所得固體，用甲醇(10 V)稀釋，加熱至約50℃且攪拌6 h。使反應混合物冷卻至約20℃。藉由離心(2×)收集所得固體。將濾餅合併且在真空烘箱中在約50℃乾燥12 h，得到化合物6 (94%產率；藉由HPLC測得，100%純度)。 1H NMR (400 MHz, CF 3COOD) δ 7.98 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)；LCMS m/z：[M+H]+ C 16H 12BrNO 2, 計算值330.01；實驗值330.2。
實例 33 ：合成 6- 溴 -2- 氯 -4-(3- 甲氧苯基 ) 喹啉 (7) 。
將化合物6 (1.0 equiv.)於ACN (10 V)中之溶液加熱至50℃且用POCl 3(2.0 equiv.)處理，且經1.5 h將所得混合物加熱至65℃且攪拌5 h。冷卻混合物至約25℃且接著添加至過量20% KH 2PO 4水溶液中，且攪拌所得混合物1 h。用甲苯(9 V)稀釋混合物且攪拌1 h。分離水相且將有機相用10% NaCl水溶液(10 V)洗滌且濃縮至8至11 V，以獲得化合物7 (96%產率，藉由HPLC測得，99.7%純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.06 (dddd, J= 14.3, 7.5, 2.1, 1.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J= 2.6, 1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)；LCMS m/z：[M+H]+ C 16H 11BrClNO計算值347.97；實驗值348.0。
實例 34 ：合成 3-(6- 溴 -2- 氯喹啉 -4- 基 ) 苯酚 (8) 。
將化合物6 (1.0 equiv.)於甲苯中之溶液(如實例5中獲得)在約20℃用Bu 4NI (1.1 equiv.)處理且接著用BCl 3(2.0 equiv.)緩慢處理，將溫度維持在約10至約35℃，且攪拌所得混合物2 h。將混合物用THF (5 V)稀釋，攪拌30 min，用水(10 V)稀釋，且攪拌30 min。移除水相，且將有機相用10% NaHCO 3水溶液及10% NaCl水溶液洗滌，且濃縮至3至5 V。將所得混合物用ACN (10 V)稀釋且濃縮至3至5 V (2×)，隨後冷卻至0℃且攪拌2 h。藉由離心收集所得固體且在真空烘箱中在50℃乾燥12 h，得到化合物8 (85%產率，98%純度)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (t, J= 1.9 Hz, 1H)；LCMS m/z：[M+H]+ C 15H 9BrClNO 計算值333.96；實驗值334.0。
實例 35 ： 合成 6- 溴 -4-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 苯基 )-2- 氯喹啉 (9) 。
將化合物8 (1.0 equiv.)、DMAP (0.1 equiv.)、Et 3N (2.0 equiv.)及TBSCl (1.5 equiv.)。於DCM (.5 V)中之混合物在室溫下攪拌4 h。將反應混合物用水及10% NaCl水溶液洗滌，濃縮至3至5 V，用MeOH稀釋，濃縮至3至5 V，冷卻至室溫且攪拌2 h。藉由離心收集所得固體且在真空烘箱中在50℃乾燥17 h，得到化合物9 (94%產率，99.5 %純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.04 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.03 (dddd, J= 15.6, 8.2, 2.1, 1.0 Hz, 2H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.26 (s, 6H)；LCMS m/z：[M+H]+ C 21H 23BrClNOSi計算值448.04；實驗值448.2。
實例 36 ： 合成 4- 溴 -3-( 溴甲基 ) 苯甲酸甲酯 (21) 。
用NBS (1.35 equiv.)處理4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0 equiv.)於ACN (15 V)中之溶液且使混合物在具有光解流槽(波長450 nm且視情況為365 nm)之連續流式反應器中暴露於光。將反應混合物濃縮至約5至7 V，在室溫下用水處理且攪拌4 h。藉由離心收集所得固體，用水洗滌，且在真空烘箱中在50℃乾燥12 h，得到94%產率之化合物21作為化合物21與4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸甲酯之75:25混合物。化合物21： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸甲酯： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
實例 37 ： 合成 4- 溴 -3-( 羥甲基 ) 苯甲酸 (22) 。
用H 2O (6.5 V)及乙醇(1.5 V)稀釋來自實例8之化合物21與4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0 equiv.)之混合物且用Na 2CO 3(4.0 equiv.)處理。將所得混合物回流攪拌16 h。將所得混合物(化合物22與4-溴3-甲醯基苯甲酸之混合物)冷卻至約30℃且用NaBH 4(0.3 equiv.)處理。將所得混合物在約50℃攪拌且攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫，用THF/EtOAc (1:1，5 V)稀釋，且用6 N HCl將pH調節至2-3。分離水相且用THF/EtOAc (1:1, 5 V)萃取。將合併之有機相用10% NaCl水溶液洗滌，且濃縮至約4至6 V，且與THF (2×，10 V)進行溶劑交換並濃縮至約4至6 V。用庚烷(15 V)稀釋混合物且在室溫下攪拌1 h。藉由離心收集所得固體且在真空烘箱中在約50℃下燥12 h，得到化合物22 (87%產率，97%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.13 (s, 1H), 8.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 5.61 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 4.6 Hz, 2H)；LCMS m/z：[M-H] -C 8H 7BrO 3計算值229.0；實驗值229.0。
實例 38 ：合成 (4- 溴 -3-( 羥甲基 ) 苯基 )( 口末啉基 ) 甲酮 (23) 。
用EDCI (1.6 equiv.)處理化合物22 (1.0 equiv.)、口末啉(1.5 equiv.)、DMAP (0.1 equiv.)及三乙胺(2.0 equiv.)於DCM (10 V)中之混合物，且在約30℃攪拌所得混合物14 h。用DCM (3 V)稀釋混合物且分離水相。將有機相用5% NaHCO 3水溶液及10% NaCl水溶液洗滌，且濃縮至約4至6 V。用庚烷(15 V)處理所得混合物且攪拌2 h。藉由離心收集所得固體，用庚烷洗滌且在真空烘箱中在50℃乾燥12 h，得到化合物23 (85%產率，98.8%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.64 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.24 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.55 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 6H)；LCMS m/z：[M+H]+ C 12H 14BrNO 3計算值300.0；實驗值300.0。
實例 39 ： 合成 (4- 溴 -3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 )( 口末啉基 ) 甲酮 (11) 。
將化合物23、TBSCl (1.3 equiv.)、三乙胺(2.0 equiv.)及DMAP (0.1 equiv.)於DCM (10 V)中之混合物在室溫下攪拌4 h。用水(6 V)洗滌反應混合物且用DCM (3 V)萃取水相。將合併之有機相用10% NaCl水溶液洗滌，濃縮至約7至9 V，與MeOH (2×，8 V)進行溶劑交換，且濃縮至約7至9 V。在3℃將所得溶液逐滴添加至水(8 V)中且攪拌所得混合物2 h。藉由離心收集所得固體，用MeOH/H 2O (0.50 V)洗滌且在約30℃乾燥12 h，得到化合物11 (94%產率，97%純度)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.20 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.70 (s, 8H), 0.97 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)；LCMS m/z：[M+H]+ C 18H 28BrNO 3Si計算值414.10；實驗值414.1.sal
實例 40 ： 合成 (4- 溴 -3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 )(4-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 苯基 )-2- 氯喹啉 -6- 基 ) 甲酮 (12) 。
將化合物9 (1.0 equiv.)於THF (5 V)中之溶液冷卻至-80℃，用BuLi (2.5 M於己烷中；1.1 equiv.)處理且在-80℃攪拌所得混合物2 h。在-80℃向此混合物中逐滴添加化合物11 (1.05 equiv.)於THF (3 V)中之預冷卻溶液且在-80℃攪拌所得混合物2 h。用冰醋酸(2 equiv.)於THF (1 V)中之溶液處理混合物且在-80℃攪拌所得混合物30 min。使混合物升溫至室溫且過濾所得固體，用THF沖洗。用水洗滌濾液。分離水相且用MTBE萃取，用10% NaCl水溶液洗滌，真空蒸餾至約5至8 V，經溶劑轉換為MeOH，且藉由加熱至約50℃，經3 h緩慢冷卻至0℃且攪拌2 h (2×)來結晶。藉由離心收集所得固體，用MeOH洗滌且在真空烘箱中在50℃乾燥約12 h，得到化合物12 (69%產率，99%純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.99 ~7.95 (m, 1H), 7.64~7.55 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.99~6.91 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.27 (s, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.19 (s, 6H), 0.07 (s, 6H)；LCMS m/z：[M + H]+ C 35H 43BrClNO 3Si 2計算值696.17；實驗值696.2。
實例 41 ： 合成 (4- 溴 -3-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 )(4-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 苯基 )-2- 氯喹啉 -6- 基 )(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -5- 基 ) 甲醇 (13) 。
在-75℃用n-BuLi (2.5 M於己烷中；1.7 equiv.)處理1-甲基咪唑(1.6 equiv.)於THF (8 V)中之溶液，且攪拌混合物1 h並接著用TESCl (1.75 equiv)處理。將所得混合物在-75℃再攪拌1 h，接著用n-BuLi (2.5 M於己烷中；1.2 equiv.)處理且攪拌1.5 h。將混合物冷卻至約-85℃，用化合物12 (1.0 equiv.)於甲苯(2 V)中之溶液逐滴處理，且在-85℃攪拌所得混合物30 min。使混合物升溫至約-30℃且攪拌30 min，接著在-30℃用10% NH 4Cl水溶液淬滅，升溫至室溫且用水稀釋。分離水相且用MTBE萃取。將合併之有機相用5% (w/w)檸檬酸水溶液(2×)及10% NaCl水溶液洗滌，得到化合物13 (84%產率，78%純度)之溶液，其不經進一步純化即使用。
實例 42 ： 3-(6-((4- 溴 -3-( 羥甲基 ) 苯基 )( 羥基 )(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-2- 氯喹啉 -4- 基 ) 苯酚 (14) 。
在5℃將來自實例13之化合物13 (1.0 equiv.)之溶液經溶劑轉換為THF (10 V)，用3 N HCl (1.5 equiv.)處理且在10℃攪拌所得混合物24 h。在0至5℃用10% NaOH水溶液將混合物之pH調節至7-9。用2-MeTHF (5 V)萃取所得混合物。將有機層濃縮且經溶劑切換為EtOAc (3 V)且攪拌混合物21 h。藉由離心收集所得固體，與THF (8 V)及水(0.4 V)混合，且濃縮。將殘餘物與EtOAc (6 V)混合且攪拌21 h。藉由離心收集所得固體，用2:1 EtOAc/THF沖洗，且在30℃乾燥12 h，得到化合物14 (85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.53~7.46 (m, 3H), 7.29 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.04~6.97 (m, 2H), 6.91 (ddd, J= 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.87~ 6.79 (m, 2H), 6.07 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 5H)；LCMS m/z：[M + H]+ C 27H 22BrClN 3O 3計算值552；實驗值552。
實例 43 ： 合成 3-(6-((4- 溴 -3-( 氯甲基 ) 苯基 )( 羥基 )(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-2- 氯喹啉 -4- 基 ) 苯酚鹽酸鹽 (15) 。
在室溫下用SOCl 2(3.0 equiv.)處理化合物14 (1.0 equiv.)於2-MeTHF (20 V)中之溶液且在50℃攪拌所得混合物1 h。使反應混合物冷卻至室溫且用庚烷(20 V)處理。將所得混合物攪拌2 h。藉由離心收集所得固體，用庚烷洗滌，且用庚烷/2-MeTHF (10 V/1 V)漿化持續2 h。藉由離心收集所得固體且在30℃乾燥12 h，得到化合物15，其直接用於下一步驟(藉由HPLC測得，90%純度)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 14.71 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.24 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.11 ~ 8.01 (m, 1H), 7.86 ~ 7.76 (m, 2H), 7.75~7.62 (m, 2H), 7.62~7.52 (m, 2H), 7.30 (td, J= 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.99 ~6.89 (m, 3H), 6.83 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H)；LCMS m/z：[M + H-HCl]+ C 27H 21BrCl 2N 3O 2計算值570；實驗值570。
實例 44 ：合成 4 4- 溴 -2 2- 氯 -3-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -5- 基 )-6- 氧雜 -2(4,6)- 喹啉 -1,4(1,3)- 二苯環己芳烷 -3- 醇 (16) 。
在70℃將化合物15 (1.0 equiv.)於DMAc (15 V)中之溶液添加至Cs 2CO 3(3.0 equiv.)於DMAc (5 V)中之混合物中且在70℃攪拌所得混合物2 h。將混合物冷卻至室溫，與水(30 V)混合，且攪拌6 h。藉由離心收集所得固體，用水洗滌，且在50℃乾燥12 h。產物可藉由在70℃用2-MeTHF/THF (1:1，5 V)及DMI/ACN (1:2，10.5 V)進行反覆漿化來進一步純化。獲得化合物16 (針對兩個步驟，產率為60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.22 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 25.2 Hz, 4H), 7.39 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.13~6.92 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.45 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H)；LCMS m/z：[M + H]+ C 27H 20BrClN 3O 2計算值534；實驗值534。
實例 45 ： 合成 4 4- 溴 -2 2,3- 二氯 -3-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-6- 氧雜 -2(4,6)- 喹啉 -1,4(1,3)- 二苯環己芳烷 (17A)。
用SOCl 2(3.3 equiv.)處理化合物16 (1.0 equiv.)於DMI (10 V)中之溶液且在40℃攪拌8 h。所得混合物直接用於下一步驟。
實例 46 ： 合成 4 4- 溴 -2 2- 氯 -3-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -5- 基 )-6- 氧雜 -2(4,6)- 喹啉 -1,4(1,3)- 二苯環己芳烷 -3- 胺 (18A)。
在室溫下將來自實例17之化合物17A於DMI中之溶液添加至NH 3(2 M於IPA中；20 equiv.)中且在室溫下攪拌16 h。將反應混合物減壓濃縮至約13至15 V，經4 h用水(50 V)處理，且攪拌16 h。添加水(30 V)且藉由離心收集所得固體。另外的純化步驟可包括將所收集固體溶解於稀HCl水溶液中，用DCM攪拌，在約5℃用10% Na 2CO 3水溶液將水相之pH調節至8-9，分離有機相，用水洗滌有機相，將有機相轉換為2-MeTHF，在40℃攪拌2 h且接著在25℃攪拌16 h，以及藉由離心收集所得固體，接著視情況於DMI/2-MeTHF中漿化，進行矽膠層析且自DCM/庚烷中再結晶。在真空烘箱中在50℃乾燥收集之固體持續24 h，得到化合物18A (針對兩個步驟，產率為34%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.19 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55~7.48 (m, 2H), 7.34 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J= 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.46~5.34 (m, 2H), 3.76 (dtd, J= 35.9, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 3.53 (td, J= 8.0, 6.4 Hz, 1H), 3.12 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.99 (s, 2H), 1.98~1.69 (m, 2H), 1.29 (ddt, J= 11.7, 8.8, 7.4 Hz, 1H), 1.09 (d, J= 6.0 Hz, 2H)；LCMS m/z：[M + H]+ C 27H 21BrClN 4O計算值532.85；實驗值532.85。
實例 47 ： 合成 3- 胺基 -3-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -5- 基 )-6- 氧雜 -2(4,6)- 喹啉 -1,4(1,3)- 二苯環己芳烷 -2 2,4 4- 二甲腈 (19)。
在25℃使含有dppf (0.08 equiv.)、Pd 2(dba) 3(0.013 equiv.)及Pd(OAc) 2(0.04 equiv.)於DMA (5.75 V)中之混合物的反應容器脫氣且用N2 (6×)回填，接著在25℃攪拌1.5 h。添加化合物18A (1.0 equiv.)、Zn(CN) 2(1.5 equiv.)、Zn (0.05 equiv.)及0.25 V DMA。將所得混合物加熱至100℃且攪拌8 h，隨後冷卻至25℃且過濾，用DMA (1 V)洗滌。在0℃向濾液中添加四鈉EDTA (2.5 equiv.)與三聚硫氰酸三鈉鹽(TMT-3Na；0.18 equiv.)於水(12 V)中之預混合溶液。使所得混合物升溫至25℃且攪拌5 h。藉由過濾收集所得固體，用水洗滌，且在45℃真空乾燥19 h，隨後藉由管柱層析(4% MeOH/DCM)純化，且自ACN中結晶。藉由過濾收集所得固體，用ACN洗滌，且在45℃真空乾燥13 h，得到化合物19 (72%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38~8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.23~8.05 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42~7.40 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21~7.20 (m, 1H) 7.12 (s, 1H), 7.09~7.07 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.58~5.47 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.14(s, 3H)；LCMS m/z：[M + H]+ C 29H 20N 6O計算值469.17；實驗值469.10。
實例 48 ： 合成 ( S)-3- 胺基 -3-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -5- 基 )-6- 氧雜 -2(4,6)- 喹啉 -1,4(1,3)- 二苯環己芳烷 -2 2,4 4- 二甲腈 (1)。
向化合物19 (1.0 equiv.)於DCM (95 V)中之溶液中添加二苯甲醯基-L-酒石酸(L-DBTA；1.2 equiv.)於DCM (20 V)中之溶液且在25℃攪拌所得混合物12 h。過濾所得固體，用DCM (10 V)洗滌。對第二批化合物19重複該程序。將合併之固體(化合物1 L-DBTA鹽)用DCM (5 V)稀釋且用Na 2CO 3(1.4 equiv.)於水(20 V)中之溶液洗滌。分離各層且用DCM萃取水層。將合併之有機相用水洗滌，隨後經溶劑轉換為ACN且過濾。在25℃用3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽處理濾液且過濾。將濾液濃縮至約3 V，加熱至約45℃，且用水(3 V)處理。添加化合物1 (形式1)之晶種(1.5% wt)且將混合物攪拌30 min，用水(6 V)稀釋，過濾且攪拌2 h，接著冷卻至25℃且攪拌7 h。藉由過濾收集所得固體，用水洗滌，且在60℃真空乾燥12天，得到化合物1 (藉由超高效層析法(UPC)測得，16%產率，98.8%純度，含有0.4% (R)鏡像異構物)。XRPD分析與化合物1 (形式1)一致。
實例 49 ： 藉由對掌性酸進行對掌性解析鹽篩選
實驗 1.製備外消旋物化合物19於丙酮中之溶液且將其分配至40個1 mL管中(各管中有15 µmol化合物19)。將各測試解析劑(1 equiv.，除非下文所指示，為0.5 equiv.)之溶液添加至各管中。在45℃濃縮混合物過夜。對於各解析劑，添加0.5 mL體積之測試溶劑(H 2O、EtOH、IPA、ACN、二㗁烷、EtOAc、IPAc、MEK、CPME、苯甲醚、甲苯或庚烷)。在超音波加熱浴中將混合物加熱至70℃持續15至45 min，隨後冷卻至室溫。測試所得固體及母液之固體及母液之ee變化。測試以下解析劑：二苯甲醯基-L-酒石酸水合物、( R)-苯環磷酸(( R)-phencyphos)水合物、( R)-氯代環磷酸(( R)-chlocyphos)、(-)-酒石酸、(+)-樟腦磺酸、D-樟腦酸、L-蘋果酸、( S)-杏仁酸、L-(-)-二-對大茴香醯基酒石酸、L-(-)-二-對甲苯甲醯基酒石酸、( R)-茴香磷酸(( R)-anisyphos)、( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate)、( R)-(-)-2-氯代杏仁酸、N-乙醯基-L-苯丙胺酸、N-乙醯基-L-白胺酸、L-乳酸、( S)-萘普生(( S)-naproxen)、D-(+)-3-苯基乳酸、N-乙醯基-L-脯胺酸、L-α-羥基異戊酸、二苯甲醯基-L-酒石酸水合物(0.5 eq)、(-)-酒石酸(0.5 eq)、L-(-)-二-對大茴香醯基酒石酸(0.5 eq)、L-(-)-二-對甲苯甲醯基酒石酸(0.5 eq)、( R)-甲氧基(三氟甲基)苯乙酸、( R)-苯基丁二酸、N-苯甲氧羰基-L-色胺酸、N-苯甲氧羰基-L-纈胺酸、Boc-D-苯丙胺酸、苯甲氧羰基-L-脯胺酸、Boc-D-高苯丙胺酸、( S)-‘O-乙醯基杏仁酸、D-焦麩胺酸、N-Boc丙胺酸、( R)-4-甲基-杏仁酸、N-乙醯基甲硫胺酸、松香酸、(+)-脫氫松香酸、( R)-(-)-2-苯基丙酸及( R)-α-甲氧基-苯基乙酸。藉由HPLC測試各樣本之所得固體及母液的 ee相對於外消旋化合物19之變化。對於大部分測試，未觀測到固體或母液之 ee顯著變化。提供藉由UPC測得的一或兩種ee態樣中至少10%相對於外消旋起始物質之變化的測試顯示於 表 9中。其餘測試未提供 ee至少10%之變化。
表 9.
拆分劑 溶劑 ee 固體 ee 母液
( R)-氯代環磷酸 EtOH -2% +13%
IPAc -1% +26%
H2O +14% -1%
(-)-酒石酸 IPAc -1% +10%
(+)-樟腦磺酸 IPAc -1% +16%
L-(-)-二對大茴香甲醯基酒石酸 EtOH -3% +25%
L-(-)-二甲苯甲醯基酒石酸 EtOH -7% +61%
( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate) 二㗁烷 +3% -20%
實驗 2.將化合物19 (300 mg，1 equiv.)添加至解析劑(l-(-)-二甲苯甲醯基酒石酸、(-)-酒石酸、L-(-)-二對大茴香甲醯基酒石酸或二苯甲醯基-l-酒石酸；3.15 equiv.)於溶劑(9 V)中之溶液，且使混合物在室溫下攪拌過夜。收集所得固體且自丙酮中再結晶兩次。使ee增加至少10%之解析劑的結果顯示於表10中。使用(-)-酒石酸(丙酮、EtOH、IPA或ACN)或L-(-)-二對大茴香甲醯基酒石酸(丙酮、EtOH、ACN或MEK)之實驗不會對 ee固體產生顯著變化。
表 10.
拆分劑( 丙酮) 在第 1 次結晶之後 在第2次結晶之後 回收率
ee 固體 ee 母液 ee 固體 ee 母液
l-(-)-二甲苯甲醯基酒石酸 -90.0% +48.3% -94.7% -31.2% 25.5%
二苯甲醯基-l-酒石酸 -64.4% +20.4% 90.0% 43.0% 5.0%
實驗 3.在加熱下將化合物19溶解於DMSO中且添加測試解析劑(1 equiv.)。攪拌混合物直至所有固體溶解。添加水且所得沉澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥。在加熱下將鹽溶解於測試溶劑(10 V)中且在室溫下攪拌混合物過夜。收集任何所得固體，且藉由HPLC分析固體及母液之ee變化%。測試解析劑為( R)-氯代環磷酸、(+)-樟腦磺酸及( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate)，且測試溶劑為丙酮、ACN、EtOH、IPA、二氧雜環戊烷、MEK、CPME、苯甲醚、甲苯、庚烷、水、丙酮、IPAc、THF、2-MeTHF、二氧雜環戊烷、乙二醇二甲醚及EtOAc。藉由UPC測試各樣本之所得固體及母液的ee相對於外消旋化合物19之變化。對於大部分測試，未觀測到固體或母液之ee顯著變化。提供一或兩種ee態樣中至少10%相對於外消旋起始物質之變化的測試顯示於 表 11中。其餘測試未提供ee至少10%之變化。
表 11.
拆分劑 溶劑 ee 固體 eeML
( R)-氯代環磷酸 丙酮 -11.3% +39.2%
ACN -10.7% +41.7%
( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate) 丙酮 +48.7% -34.3%
ACN +38.4% -27.3%
IPAc -3.6% +14.1
MEK +55.9% -31.0%
THF +47.0% -36.0%
2-MeTHF +60.7% -50.5%
二氧雜環戊烷 +45.0%
乙二醇二甲醚 +44.5% -47.0%
所回收固體之連續結晶使 ee增。
實驗 4.在加熱下將化合物19 (1 equiv.)及( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate) (1 equiv.)與丙酮、MEK、二氧雜環戊烷、THF、乙二醇二甲醚或MeOH合併，接著在回流下加熱3 h且在室溫下攪拌過夜。過濾固體，用溶劑洗滌且乾燥。藉由HPLC測試固體及母液之ee相對於外消旋化合物19的變化。提供一或兩種ee態樣中至少10%相對於外消旋起始物質之變化的測試顯示於 表 12中。其餘測試未提供ee至少10%之變化。
表 12.
溶劑 ee 固體 ee 母液
丙酮 -72.6% -0.9%
MEK -59.2% +0.9%
二氧雜環戊烷 +43.2% -53.9%
THF +48.7% -69.7%
乙二醇二甲醚(二甲氧乙烷) +28.7% -73.9%
THF及二氧雜環戊烷產物之結晶改良 ee，如 表 13中所示。
表 13.
溶劑 第 1 次結晶 第 2 次結晶
ee 固體 ee ML ee 固體 ee ML
THF +24.0% -61.9% +60.4% -44.2%
二氧雜環戊烷 +62.4% -48.6% +92.9% -16.3%
用10 V二氧雜環戊烷重複實驗，得到具有+60.5% ee之初始固體(母液，具有-15.98% ee)。將固體溶解於10 V二氧雜環戊烷中，在回流下加熱3 h且在室溫下攪拌過夜。藉由HPLC，收集固體之 ee為+97.0%且純度為99.7%。
實例 50 ： 合成 3- 羥基 -3-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -5- 基 )-6- 氧雜 -2(4,6)- 喹啉 -1,4(1,3)- 二苯環己芳烷 -2 2,4 4- 二甲腈 (17)。
使用與實例19中所描述類似之方法將化合物16轉化成化合物17。處於100℃ 2 h之後，將反應混合物冷卻至室溫，且藉由過濾收集所得固體，用DMA洗滌，且將其與水(20 V)混合。過濾所得固體，用水洗滌，且在50℃乾燥12 h，接著溶解於THF中，用HCl (12 M，1 equiv.)處理且濃縮。將粗物質溶解於ACN (10 V)中，濃縮至約5 V，用ACN (5 V)稀釋，在50℃加熱1 h，隨後冷卻至室溫，且攪拌3 h。藉由過濾收集所得固體，用ACN洗滌，隨後溶解於2-MeTHF (10 V)中，且用NaHCO 3飽和水溶液調節至pH 7-8。分離各層且用2-MeTHF (10 V)萃取水相。將合併之有機層用NaCl飽和水溶液洗滌且濃縮，以獲得化合物21 (78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.36-8.22 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.59-5.49 (m, 2H), 3.54 (s, 3H)。MS ESI C 29H 20N 5O 2[M+H] +計算值470.2，實驗值470.1。
實例 51 ：合成 3- 氯 -3-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -5- 基 )-6- 氧雜 -2(4,6)- 喹啉 -1,4(1,3)- 二苯環己芳烷 -2 2,4 4- 二甲腈 (18) 。
在0℃用SOCl 2(2.8 equiv.)處理化合物17 (1.0 equiv.)於DMI (5 V)中之溶液且在40℃攪拌所得混合物2 h。混合物不經處理或純化即用於下一步驟中。
實例 52 ：合成 3- 胺基 -3-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -5- 基 )-6- 氧雜 -2(4,6)- 喹啉 -1,4(1,3)- 二苯環己芳烷 -2 2,4 4- 二甲腈 (19) 及化合物 1 。
在-40℃將來自實例23之化合物18之混合物添加至NH 3(7 M於MeOH中；45 equiv.)中且在0℃攪拌所得混合物2 h。在0℃用水(20 V)稀釋混合物且用EtOAc (2×)萃取。將合併之有機層用水洗滌且用0.5 N HCl (2×)萃取。用Na 2CO 3飽和水溶液將經合併之水相調節至pH約11且用EtOAc (2×)萃取。用NaCl飽和水溶液洗滌經合併之有機層且濃縮。將粗產物與IPA (2 V)混合且在室溫下攪拌2 h。藉由過濾收集所得固體且在50℃乾燥，得到外消旋化合物19 (67%產率，經兩個步驟)。藉由SFC對掌性層析解析化合物19，得到化合物1 (非晶形游離鹼)。SFC條件：管柱，CHIRALPAK IF (7×25 cm，10 µm)；流動速率，200 mL/min；移動相A，DCM (2 mM NH 3於MeOH中)；移動相B，THF；梯度，25% B；偵測器UV 200 nm；管柱溫度35℃。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )匹配如實例58中所製備之化合物( S)-058之 1H NMR，其描述於國際專利申請案第PCT/US2022/80565號中。 6.1 參考文獻併入
本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案特定且個別地指示為以全文引用的方式併入一般。本申請案中之任何公開案、專利或專利申請案之此等引用或標識不應理解為承認其為本申請案之先前技術。在有衝突的情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。
圖 1 ：提供化合物1之游離鹼之非晶形形式的代表性X射線粉末繞射(XRPD)圖樣。
圖 2 ：提供對化合物1之游離鹼半水合物之形式1之單晶分析的代表性橡樹嶺熱橢球圖(Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot；ORTEP)圖示。
圖 3提供化合物1之游離鹼半水合物之形式1的代表性XRPD圖樣。
圖 4提供化合物1之游離鹼半水合物之形式1的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 5提供化合物1之苯甲酸鹽之形式2的代表性XRPD圖樣。
圖 6提供化合物1之苯甲酸鹽之形式2的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 7提供化合物1之苯磺酸鹽(苯磺酸)之形式3的代表性XRPD圖樣。
圖 8提供化合物1之苯磺酸鹽(苯磺酸)之形式3的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 9提供化合物1之氯鹽之形式4的代表性XRPD圖樣。
圖 10提供化合物1之氯鹽之形式4的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 11提供化合物1之氯鹽之形式5的代表性XRPD圖樣。
圖 12提供化合物1之氯鹽之形式5的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 13提供化合物1之檸檬酸鹽之形式6的代表性XRPD圖樣。
圖 14提供化合物1之檸檬酸鹽之形式6的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 15提供化合物1之檸檬酸鹽之形式7的代表性XRPD圖樣。
圖 16提供化合物1之檸檬酸鹽之形式7的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 17提供化合物1之反丁烯二酸鹽之形式8的代表性XRPD圖樣。
圖 18提供化合物1之反丁烯二酸鹽之形式8的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 19提供化合物1之龍膽酸鹽之形式9的代表性XRPD圖樣。
圖 20提供化合物1之龍膽酸鹽之形式9的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 21提供化合物1之龍膽酸鹽之形式10的代表性XRPD圖樣。
圖 22提供化合物1之龍膽酸鹽之形式10的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 23提供化合物1之羥乙酸鹽之形式11的代表性XRPD圖樣。
圖 24提供化合物1之羥乙酸鹽之形式11的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 25提供化合物1之1-羥基-2-萘甲酸鹽之形式12之代表性XRPD圖樣。
圖 26提供化合物1之1-羥基-2-萘甲酸鹽之形式12之代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 27提供化合物1之1-羥基-2-萘甲酸鹽之形式13之代表性XRPD圖樣。
圖 28提供化合物1之1-羥基-2-萘甲酸鹽之形式13之代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 29提供化合物1之蘋果酸鹽之形式14的代表性XRPD圖樣。
圖 30提供化合物1之蘋果酸鹽之形式14的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 31提供化合物1之蘋果酸鹽之形式15的代表性XRPD圖樣。
圖 32提供化合物1之蘋果酸鹽之形式15的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 33 提供化合物1之順丁烯二酸鹽之形式16的代表性XRPD圖樣。
圖 34提供化合物1之順丁烯二酸鹽之形式16的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 35提供化合物1之順丁烯二酸鹽之形式17的代表性XRPD圖樣。
圖 36提供化合物1之順丁烯二酸鹽之形式17之代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 37提供化合物1之甲磺酸鹽之形式18的代表性XRPD圖樣。
圖 38提供化合物1之甲磺酸鹽之形式18的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 39提供化合物1之草酸鹽之形式19的代表性XRPD圖樣。
圖 40提供化合物1之草酸鹽之形式19的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 41提供化合物1之磷酸鹽之形式20的代表性XRPD圖樣。
圖 42提供化合物1之磷酸鹽之形式20的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 43提供化合物1之酒石酸鹽之形式21的代表性XRPD圖樣。
圖 44提供化合物1之酒石酸鹽之形式21之代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 45提供化合物1之酒石酸鹽之形式22之代表性XRPD圖樣。
圖 46提供化合物1之酒石酸鹽之形式22之代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 47提供化合物1之甲苯磺酸鹽之形式23的代表性XRPD圖樣。
圖 48提供化合物1之甲苯磺酸鹽之形式23的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 49提供化合物1之游離鹼無水物之形式24的代表性XRPD圖樣。
圖 50提供化合物1之游離鹼無水物之形式24的代表性DSC及TGA熱分析圖。
圖 51圖示用於製備強度為0.2 mg、1 mg、10 mg及50 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物(游離鹼當量)之錠劑的例示性製程。

Claims (296)

  1. 一種固體形式，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物： 化合物1。
  2. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為結晶。
  3. 如請求項1或2之固體形式，其中該固體形式包含該化合物1之游離鹼。
  4. 如請求項1至3中任一項之固體形式，其中該固體形式為該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的非溶劑合物。
  5. 如請求項1至3中任一項之固體形式，其中該固體形式為該化合物1之無水物。
  6. 如請求項1至3中任一項之固體形式，其中該固體形式為該化合物1之醫藥學上可接受之溶劑合物或其醫藥學上可接受之形式。
  7. 如請求項6之固體形式，其中該醫藥學上可接受之溶劑合物係選自由以下組成之群：水合物、半水合物、乙酸異丁酯溶劑合物、乙酸異丙酯溶劑合物、四氫呋喃溶劑合物、丙酮溶劑合物、乙腈溶劑合物或其組合。
  8. 如請求項7之固體形式，其中該化合物1及該醫藥學上可接受之溶劑係以約2:1至約1:2範圍內之莫耳比存在。
  9. 如請求項8之固體形式，其中該醫藥學上可接受之溶劑合物為水合物。
  10. 如請求項9之固體形式，其中該化合物1及該水合物係以約2:1 (半水合物)之莫耳比存在。
  11. 如請求項1至3或6至10中任一項之固體形式，其中該固體形式為該化合物1之結晶游離鹼半水合物。
  12. 如請求項11之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式1)。
  13. 如請求項11或請求項12之固體形式，其中當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約9.0、12.8、16.6及18.4°2θ處之峰。
  14. 如請求項13之固體形式，其中該XRPD圖樣進一步包含大約8.6、12.0、18.1及23.2°2θ處之峰。
  15. 如請求項14之固體形式，其中該XRPD圖樣進一步包含大約16.1、17.1、24.1及25.6°2θ處之峰。
  16. 如請求項11至15中任一項之固體形式，其中XRPD圖樣實質上匹配 圖 3中所示之XRPD圖樣；視情況特徵在於具有以下大致單位晶胞尺寸： a= 15.2 Å、 b= 7.9 Å、 c= 20.7 Å、α = 90°、β = 107.8°及γ = 90°，且具有空間群為 P2 1的單位晶胞。
  17. 如請求項11至16中任一項之固體形式，其藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出起始溫度為約83℃之熱(吸熱)事件及起始溫度為約212℃及/或吸熱峰為約137℃及約221℃的熱(吸熱，熔融)事件。
  18. 如請求項11至17中任一項之固體形式，其中差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 4中所示之DSC圖。
  19. 如請求項11至18中任一項之固體形式，其藉由TGA所表徵，在加熱至低於約75℃時未展現出重量損失且在自約75℃加熱至約170℃時展現出約1.8%之重量損失。
  20. 如請求項11至19中任一項之固體形式，其中熱解重量分析圖實質上匹配 圖 4中所示之TGA圖。
  21. 如請求項11至20中任一項之固體形式，其中該固體形式具有： (a)     純度為至少98%、98.5%、99%或99.5%； (b)    在0.5 h、2 h及24 h，於SGF介質中之溶解度分別為約4.69、5.04及3.67 mg/mL；或 (c)     在0.5 h、2 h及24 h，於FeSSIF介質中之溶解度分別為約0.29、0.31及0.33 mg/mL；或 (d)    (a)至(c)中任一者之組合。
  22. 如請求項1、2或4至10中任一項之固體形式，其中該固體形式包含該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項22之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、氯鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽或甲苯磺酸鹽。
  24. 如請求項23之固體形式，其中該固體形式具有在約2:1至約1:2範圍內之化合物1/共軛酸莫耳比。
  25. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之苯甲酸鹽。
  26. 如請求項25之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/苯甲酸莫耳比。
  27. 如請求項25或請求項26之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式2)。
  28. 如請求項25至27中任一項之固體形式，其中當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約4.7、17.0及19.4°2θ處之峰。
  29. 如請求項28之固體形式，其中該XRPD圖樣進一步包含大約12.7、16.6、17.8、18.9及21.4°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約13.5、13.7、14.3、23.0、23.9及24.6°2θ處之峰。
  30. 如請求項25至29中任一項之固體形式，其中XRPD圖樣實質上匹配 圖 5中所示之XRPD圖樣。
  31. 如請求項25至30中任一項之固體形式，其藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出起始溫度為約209℃及/或吸熱峰為約216℃的熱(吸熱，熔融/分解)事件。
  32. 如請求項25至31中任一項之固體形式，其中差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 6中所示之DSC圖。
  33. 如請求項25至32中任一項之固體形式，其藉由TGA所表徵，在加熱至低於約180℃時未展現出重量損失。
  34. 如請求項25至33中任一項之固體形式，其中熱解重量分析圖實質上匹配 圖 6中所示之TGA圖。
  35. 如請求項25至34中任一項之固體形式，其中該固體形式具有： (a)     純度為至少98%、98.5%、99%或99.5%； (b)    在0.5 h、2 h及24 h，於SGF介質中之溶解度分別為約4.17、4.47及4.49 mg/mL； (c)     在0.5 h、2 h及24 h，於FeSSIF介質中之溶解度分別為約0.72、0.68及0.54 mg/mL；或 (d)    (a)至(c)中任一者之組合。
  36. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之苯磺酸鹽(benzenesulfonic acid salt)(苯磺酸鹽(besylate))。
  37. 如請求項36之固體形式，其中該固體形式具有約1:0.9之化合物1/苯磺酸莫耳比。
  38. 如請求項36或請求項37之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式3)。
  39. 如請求項36至38中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約7.6、8.9及14.3°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約17.9及19.7°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約21.0及24.8°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 7中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出起始溫度為約186℃及/或吸熱峰為約206℃的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 8中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在約95至約230℃範圍內加熱時展現出約5.7%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 8中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  40. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之鹽酸鹽。
  41. 如請求項40之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/鹽酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。
  42. 如請求項40或請求項41之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式4)。
  43. 如請求項40至42中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約5.3、16.7、19.1及26.0°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約8.6、11.2、12.6及15.3°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約15.9、17.8、24.3及28.2°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 9中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約28℃、約98℃及約242℃之起始溫度及/或約64℃及約116℃ (水及殘餘溶劑損失)以及約258℃ (兩個重疊峰；熔融，分解)之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 10中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自室溫加熱至約90℃時展現出約3.2%之重量損失且在自約90℃加熱至140℃時展現出約2.7%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 10中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  44. 如請求項40或請求項41之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式5)。
  45. 如請求項40、41或44中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約6.3、8.4、15.1及23.5°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約10.7及17.9°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約20.8及21.6°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 11中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出起始溫度為約244℃及/或吸熱峰值溫度為約247℃ (水及殘餘溶劑損失)的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 12中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，展現出在約130℃之前約5.3%之重量損失及在約175至約300℃範圍內約12%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 12中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  46. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之檸檬酸鹽。
  47. 如請求項46之固體形式，其中該固體形式具有約1:0.8之化合物1/檸檬酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。
  48. 如請求項46或請求項47之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式6)。
  49. 如請求項46至48中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約12.0、16.6及18.1°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約12.9、19.5及23.3°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約24.2、25.6及26.1°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 13中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約92℃及144℃之起始溫度及/或約102℃及177℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 14中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約26℃加熱至約150℃時展現出約5.1%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 14中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  50. 如請求項46之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/檸檬酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。
  51. 如請求項46或請求項50之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式7)。
  52. 如請求項46、50或51中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約11.0、15.0、19.0、22.1、27.7及29.8°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約22.1、24.2、24.6、25.2、25.8及26.5°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約8.5、8.8、12.7、13.3、13.8、16.7、17.1、17.5及17.9°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 15中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約41℃、約135℃及約169℃之起始溫度及/或約58℃、約139℃及約188℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 16中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約25℃加熱至約100℃時展現出約2.8%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 16中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  53. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之反丁烯二酸鹽。
  54. 如請求項53之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/反丁烯二酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物，視情況其中該溶劑合物為水合物。
  55. 如請求項53或請求項54之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式8)。
  56. 如請求項53至55中任一項之固體形式，其中當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約8.6、10.9、16.7及23.3°2θ處之峰。
  57. 如請求項56之固體形式，其中該XRPD圖樣進一步包含大約4.9、11.4及17.6°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約12.7、14.6及26.0°2θ處之峰。
  58. 如請求項53至57中任一項之固體形式，其中XRPD圖樣實質上匹配 圖 17中所示之XRPD圖樣。
  59. 如請求項53至58中任一項之固體形式，其藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出起始溫度為約28℃及/或吸熱峰為約100℃的熱(吸熱，脫水)事件及起始溫度為約206℃及/或峰值溫度為約214℃之熱(吸熱，熔融/分解)事件。
  60. 如請求項53至59中任一項之固體形式，其中差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 18中所示之DSC圖。
  61. 如請求項53至60中任一項之固體形式，其藉由TGA所表徵，在自約24.5℃加熱至約150℃時展現出約2.0%之重量損失。
  62. 如請求項53至61中任一項之固體形式，其中熱解重量分析圖實質上匹配 圖 18中所示之TGA圖。
  63. 如請求項53至62中任一項之固體形式，其中該固體形式具有： (a)     純度為至少98%、98.5%、99%或99.5%； (b)    在0.5 h、2 h及24 h，於SGF介質中之溶解度分別為約≥ 5、≥ 5及≥ 5 mg/mL； (c)     在0.5 h、2 h及24 h，於FeSSIF介質中之溶解度分別為約1.27、1.26及1.15 mg/mL；或 (d)    (a)至(c)中任一者之組合。
  64. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之龍膽酸鹽。
  65. 如請求項64之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/龍膽酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。
  66. 如請求項64或請求項65之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式9)。
  67. 如請求項64至66中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約8.0、9.6、16.5、17.6、18.7及24.6°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約11.7、12.2、19.9及26.5°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約13.8、15.4、16.1、20.8及21.7°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 19中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約56℃及約256℃之起始溫度及/或約81℃及約263℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 20中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約26.5℃加熱至約100℃時展現出約2.2%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 20中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  68. 如請求項64之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/龍膽酸莫耳比，且其中該固體形式為無水物。
  69. 如請求項64或請求項68之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式10)。
  70. 如請求項64、68或69中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約4.7、13.2及16.9°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約8.39、17.5、18.6、21.8及25.3°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約11.8、12.6、19.0、19.4及23.8°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 21中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出起始溫度為約240℃及/或吸熱峰值溫度為約245℃的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 22中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約120℃加熱至約200℃時展現出約0.4%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 22中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  71. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之羥乙酸鹽。
  72. 如請求項71之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/羥乙酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。
  73. 如請求項71或請求項72之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式11)。
  74. 如請求項71至73中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約7.4、12.6、16.7及23.8°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約16.2、23.4、25.7及28.9°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約19.0、20.3及26.1°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 23中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約35℃、約116℃及約152℃的起始溫度及/或約59℃、約94℃及約170℃的吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 24中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約27℃加熱至約80℃時展現出約1.7%之重量損失且在自約110℃加熱至約200℃時展現出約3.2%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 24中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  75. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之1-羥基-2-萘甲酸鹽。
  76. 如請求項75之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/1-羥基-2-萘甲酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。
  77. 如請求項75或請求項76之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式12)。
  78. 如請求項75至77中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約6.2、11.2、14.4及22.3°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約5.1、14.9及18.3°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約5.6及25.3°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 25中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約25℃及約178℃之起始溫度及/或約32℃及約186℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 26中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約25℃加熱至約80℃時展現出約0.5%之重量損失且在自約100℃加熱至約190℃時展現出約7.4%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 26中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  79. 如請求項75之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/1-羥基-2-萘甲酸莫耳比，其中該固體形式為無水物。
  80. 如請求項75或請求項79之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式13)。
  81. 如請求項75、79或80中任一項之固體形式，其中當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約16.6、18.1、19.1及24.7°2θ處之峰。
  82. 如請求項81之固體形式，其中該XRPD圖樣進一步包含大約8.9、12.5、14.7、19.7、21.6及29.7°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約11.8、12.0、15.4、23.3、25.8及27.9°2θ處之峰。
  83. 如請求項75或79至82中任一項之固體形式，其中XRPD圖樣實質上匹配 圖 27中所示之XRPD圖樣。
  84. 如請求項75或79至83中任一項之固體形式，其藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出起始溫度為約187℃及/或吸熱峰為約194℃的熱(吸熱，熔融/分解)事件。
  85. 如請求項75或79至84中任一項之固體形式，其中差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 28中所示之DSC圖。
  86. 如請求項75或79至85中任一項之固體形式，其藉由TGA所表徵，在低於約160℃時未展現出重量損失。
  87. 如請求項75或79至86中任一項之固體形式，其中熱解重量分析圖實質上匹配 圖 28中所示之TGA圖。
  88. 如請求項79至87中任一項之固體形式，其中該固體形式具有： (a)     純度為至少98%、98.5%、99%或99.5%； (b)    在0.5 h、2 h及24 h，於SGF介質中之溶解度分別為約3.86、4.05及4.12 mg/mL； (c)     在0.5 h、2 h及24 h，於FeSSIF介質中之溶解度分別為約0.74、0.82及0.78 mg/mL；或 (d)    (a)至(c)中任一者之組合。
  89. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之蘋果酸鹽。
  90. 如請求項89之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/蘋果酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。
  91. 如請求項89或請求項90之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式14)。
  92. 如請求項89至91中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約4.7、16.9、17.3、20.8及22.7°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約8.3、12.5、13.0、14.5、16.3、19.1、23.5、24.6、25.5及28.2°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約10.9、14.1、18.4、24.9、26.1、26.7及27.1°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 29中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約28℃及約178℃之起始溫度及/或約69℃及約216℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 30中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約30℃加熱至約120℃時展現出約3.6%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 30中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  93. 如請求項89之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/蘋果酸莫耳比，且其中該固體形式為溶劑合物。
  94. 如請求項89或請求項93之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式15)。
  95. 如請求項89、93或94中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約11.1、12.5、16.6及17.8°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約8.39、22.0、23.3及25.5°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約13.9、14.7及24.1°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 31中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約127℃及約159℃之起始溫度及/或約145℃及約182℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 32中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約90℃加熱至約160℃時展現出約3.1%之重量損失且在自約160℃加熱至約190℃時展現出約3.6%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 32中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  96. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之順丁烯二酸鹽。
  97. 如請求項96之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/順丁烯二酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。
  98. 如請求項96或請求項97之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式16)。
  99. 如請求項96至98中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約12.2、12.6、26.1及29.2°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約4.8、16.7、24.7及25.2°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約14.5、17.3及24.3°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 33中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約26℃及約198℃之起始溫度及/或約53℃及約206℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 34中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約24℃加熱至約100℃時展現出約1.8%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 34中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  100. 如請求項96或請求項97之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式17)。
  101. 如請求項96、97或100中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約9.5、15.2及18.6°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約4.8、8.2、16.6、17.3、20.9、27.0及29.1°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約12.8、14.4、24.0、25.2及25.7°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 35中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約27℃及約195℃之起始溫度及/或約60℃及約205℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 36中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約26℃加熱至約100℃時展現出約1.2%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 36中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  102. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之甲磺酸鹽(methanesulfonic acid salt)(甲磺酸鹽(mesylate))。
  103. 如請求項102之固體形式，其中該固體形式具有約1:0.8之化合物1/甲磺酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。
  104. 如請求項102或請求項103之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式18)。
  105. 如請求項102至104中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約9.0、9.2、18.6及19.2°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約17.5、18.1及23.1°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約20.4、21.0及21.2°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 37中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出起始溫度為約142℃及/或吸熱峰值溫度為約146℃的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 38中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約室溫加熱至約145℃時展現出約5.6%之重量損失且在自約145℃加熱至約200℃時展現出約9.5%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 38中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  106. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之草酸鹽。
  107. 如請求項106之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/草酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。
  108. 如請求項106或請求項107之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式19)。
  109. 如請求項106至108中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約4.7、13.2、19.8及25.0°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約8.5、11.4、14.2、15.7及17.1°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約8.8、9.7、20.5及25.9°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 39中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約92℃、約137℃及約194℃的起始溫度及/或約137℃、約190℃及約194℃的吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 40中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約90℃加熱至約190℃時展現出約7.4%之重量損失且在自約190℃加熱至約240℃時展現出約19.0%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 40中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  110. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之磷酸鹽。
  111. 如請求項110之固體形式，其中該固體形式為該化合物1之單磷酸鹽，視情況其中該固體形式為水合物。
  112. 如請求項110或請求項111之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式20)。
  113. 如請求項110至112中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約9.4、15.1、16.6及18.2°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約8.5、10.6、12.3、14.1、17.5、20.1、22.5及23.6°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約11.1、12.8、22.0、24.4、25.3、26.9及31.7°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 41中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出起始溫度為約34℃及/或吸熱峰值溫度為約74℃的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 42中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約25℃加熱至約110℃時展現出約4.5%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 42中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  114. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之酒石酸鹽。
  115. 如請求項114之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/酒石酸莫耳比，視情況其中該固體形式為水合物。
  116. 如請求項114或請求項115之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式21)。
  117. 如請求項110至112中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約13.2、16.9、17.2、17.7、18.4及25.3°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約8.3、12.3、20.9及24.0°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約14.5、19.9及22.4°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 43中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約29℃及約201℃之起始溫度及/或約70℃及約204℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 44中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約30℃加熱至約140℃時展現出約6.8%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 44中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  118. 如請求項114之固體形式，其中該固體形式具有約1:1之化合物1/酒石酸莫耳比，且其中該固體形式為溶劑合物。
  119. 如請求項114或請求項118之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式22)。
  120. 如請求項114、118或119中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約10.6、11.2、16.6、17.6、18.1及22.5°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約8.5、14.6、22.0、25.2、25.6及29.9°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約12.3、14.2、23.7、23.9及27.4°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 45中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出具有約27℃、約106℃及約209℃之起始溫度及/或約51℃、約141℃及約222℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 46中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約80℃加熱至約170℃時展現出約2.8%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 46中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  121. 如請求項23或請求項24之固體形式，其中該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之對甲苯磺酸鹽(toluenesulfonic acid salt)(甲苯磺酸鹽(tosylate))。
  122. 如請求項121之固體形式，其中該固體形式具有約1:0.8之化合物1/對甲苯磺酸莫耳比，視情況其中該固體形式為溶劑合物。
  123. 如請求項114或請求項115之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式23)。
  124. 如請求項121至123中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約8.5、14.6、18.1及21.7°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約6.8、17.7及23.8°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約18.8及22.9°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 47中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出分別具有約83℃及約186℃之起始溫度及/或約120℃及約202℃之吸熱峰值溫度的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 48中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在自約室溫加熱至約100℃時展現出約1.8%之重量損失且在自約100℃加熱至約180℃時展現出約5.6%之重量損失；或(ii)特徵在於熱解重量分析圖實質上匹配 圖 48中所示之TGA圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  125. 如請求項3之固體形式，其中該固體形式為化合物1之游離鹼之無水物。
  126. 如請求項125之固體形式，其中該固體形式為化合物1 (形式24)。
  127. 如請求項5、125或126中任一項之固體形式，其： (a)     特徵在於當使用Cu Kα輻射量測時，XRPD圖樣包含大約9.5、11.8、14.6及20.9°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約14.8、16.4、22.3及23.8°2θ處之峰，視情況該XRPD圖樣進一步包含大約16.6、17.1、24.2及25.1°2θ處之峰； (b)    特徵在於XRPD圖樣實質上匹配 圖 49中所示之XRPD圖樣； (c)     (i)藉由具有約10℃/min之溫度斜坡的DSC所表徵，展現出起始溫度為約240℃及/或吸熱峰為約246℃的熱(吸熱)事件；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 50中所示之DSC圖； (d)    (i)藉由TGA所表徵，在加熱至約200℃時未展現出重量損失；或(ii)特徵在於差示掃描熱量測定圖實質上匹配 圖 50中所示之DSC圖；或 (e)     (a)至(d)中任一者之組合。
  128. 一種化合物1： 化合物1， 或其同位素物之醫藥學上可接受之鹽，或該醫藥學上可接受之鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
  129. 如請求項128之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、氯鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或甲苯磺酸鹽。
  130. 如請求項128或129之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽具有在約2:1至約1 2範圍內之化合物1/共軛酸莫耳比。
  131. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷(dibenzenacyclohexaphane)-2 2,4 4-二甲腈苯甲酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  132. 如請求項131之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽具有約1:1之化合物1/苯甲酸莫耳比。
  133. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈苯磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  134. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈氯鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  135. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈檸檬酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  136. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈反丁烯二酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  137. 如請求項136之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽具有約1:1之化合物1/反丁烯二酸莫耳比。
  138. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈龍膽酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  139. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈戊二酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  140. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈羥乙酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  141. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈馬尿酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  142. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈1-羥基-2-萘甲酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  143. 如請求項142之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽具有約1:1之化合物1/1-羥基-2-萘甲酸莫耳比。
  144. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈蘋果酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  145. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈順丁烯二酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  146. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈甲磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  147. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈草酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  148. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈磷酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  149. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈硫酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  150. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈酒石酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  151. 如請求項128至130中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為( S)-3-胺基-3-(1-甲基-1 H-咪唑-5-基)-6-氧雜-2(4,6)-喹啉-1,4(1,3)-二苯環己芳烷-2 2,4 4-二甲腈甲苯磺酸鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  152. 如請求項128至151中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽的非溶劑合物。
  153. 如請求項128至151中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽的無水物。
  154. 如請求項128至151中任一項之化合物，其中該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽為該化合物1之該醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物。
  155. 如請求項154之化合物，其中該醫藥學上可接受之溶劑合物為水合物、半水合物、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃溶劑合物、丙酮溶劑合物、乙腈溶劑合物或其組合。
  156. 如請求項154之化合物，其中該醫藥學上可接受之溶劑合物具有在約2:1至約1:2範圍內的化合物1/溶劑莫耳比。
  157. 如請求項156之化合物，其中該化合物1/溶劑莫耳比為約1:1。
  158. 如請求項154至157中任一項之化合物，其中該醫藥學上可接受之溶劑合物為水合物。
  159. 一種醫藥組合物，其包含： i) 固體形式，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物： 化合物1， 其量為約0.1 mg至約200 mg，及 ii)     一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  160. 如請求項159之醫藥組合物，其中該固體形式為結晶。
  161. 如請求項159或請求項160之醫藥組合物，其中該化合物1之量為約0.2 mg游離鹼當量。
  162. 如請求項159或請求項160之醫藥組合物，其中該化合物1之量為約1.0 mg游離鹼當量。
  163. 如請求項159或請求項160之醫藥組合物，其中該化合物1之量為約10 mg游離鹼當量。
  164. 如請求項159或請求項160之醫藥組合物，其中該化合物1之量為約50 mg游離鹼當量。
  165. 如請求項159至164中任一項之醫藥組合物，其中該固體形式為如請求項3至127中任一項之固體形式。
  166. 如請求項165之醫藥組合物，其中該固體形式為如請求項11之固體形式。
  167. 如請求項165之醫藥組合物，其中該固體形式為化合物1 (形式1)。
  168. 如請求項159至167中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配為立即釋放口服劑型。
  169. 如請求項159至168中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為錠劑。
  170. 如請求項169之醫藥組合物，其中該錠劑為包衣錠劑。
  171. 如請求項159至170中任一項之醫藥組合物，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑包含填充劑、助滑劑、崩解劑、潤滑劑或黏合劑或其組合。
  172. 如請求項159至170中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含填充劑。
  173. 如請求項172之醫藥組合物，其中該填充劑係以約40至約95% w/w之量存在。
  174. 如請求項172或請求項173之醫藥組合物，其中該填充劑為矽化微晶纖維素、微晶纖維素、右旋甘露醇或其組合。
  175. 如請求項172至174中任一項之醫藥組合物，其中該填充劑為矽化微晶纖維素。
  176. 如請求項175之醫藥組合物，其中(a)該固體形式係以約0.1 mg至約25 mg游離鹼當量之量存在，且該矽化微晶纖維素係以約70至約97% w/w之量存在，或(b)該固體形式係以約25 mg至約200 mg游離鹼當量之量存在，且該矽化微晶纖維素係以約40至約70% w/w之量存在。
  177. 如請求項176之醫藥組合物，其中該固體形式係以約0.2 mg游離鹼當量之量存在，且該矽化微晶纖維素係以約75至約95% w/w及約73至約75.4 mg之量存在。
  178. 如請求項176之醫藥組合物，其中該固體形式係以約1.0 mg游離鹼當量之量存在，且該矽化微晶纖維素係以約75至約95% w/w及(a)約80至約380 mg、或(b)約80至約90 mg、或(c)約370至約378 mg之量存在。
  179. 如請求項176之醫藥組合物，其中該固體形式係以約10 mg游離鹼當量之量存在，且該矽化微晶纖維素係以約75至約95% w/w及約75至約85 mg之量存在。
  180. 如請求項176之醫藥組合物，其中該固體形式係以約50 mg游離鹼當量之量存在，且該矽化微晶纖維素係以約40至約50% w/w及約40至約50 mg之量存在，或該矽化微晶纖維素係以約60至約70% w/w及約60至約70 mg之量存在。
  181. 如請求項159至180中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含助滑劑。
  182. 如請求項181之醫藥組合物，其中該助滑劑為膠態二氧化矽。
  183. 如請求項182之醫藥組合物，其中該膠態二氧化矽係以約0.5至約5% w/w，或約0.5、約1.0或約1.5% w/w，或約1.0% w/w之量存在。
  184. 如請求項159至183中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含崩解劑。
  185. 如請求項184之醫藥組合物，其中該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。
  186. 如請求項184或185之醫藥組合物，其中該崩解劑係以約1至約6% w/w，或約2.0、約2.5、約3.0、約3.5或約4.0% w/w，或約3.0% w/w之量存在。
  187. 如請求項159至186中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含潤滑劑。
  188. 如請求項187之醫藥組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  189. 如請求項187或請求項188之醫藥組合物，其中該潤滑劑係以約0.5至約2.5% w/w，或約0.5、約1.0、約1.5或約2.0% w/w，或約1.0% w/w，或約1.5% w/w之量存在。
  190. 如請求項159至189中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含黏合劑。
  191. 如請求項190之醫藥組合物，其中該黏合劑為普維酮。
  192. 如請求項190或請求項191之醫藥組合物，其中該黏合劑係以約3至約10% w/w及約3至約15 mg之量存在。
  193. 如請求項192之醫藥組合物，該醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約0.21 mg化合物1 (形式1)、約75.4 mg矽化微晶纖維素、約0.8 mg膠態二氧化矽、約2.4 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.2 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。
  194. 如請求項192之醫藥組合物，該醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約1.03 mg化合物1 (形式1)、約377.0 mg矽化微晶纖維素、約4.0 mg膠態二氧化矽、約12.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約6.0 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。
  195. 如請求項192之醫藥組合物，該醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約10.3 mg化合物1 (形式1)、約84.2 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約3.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.5 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。
  196. 如請求項192之醫藥組合物，該醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約51.5 mg化合物1 (形式1)、約43.0 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約3.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.5 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣；或 (a)核心錠劑，其包含約51.4 mg化合物1 (形式1)、約43.1 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約3.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.5 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。
  197. 如請求項196之醫藥組合物，其中該核心錠劑包含：(a)顆粒內部分，其包含51.5 mg化合物1 (形式1)、約43.0 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約2.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.0 mg硬脂酸鎂；及(b)顆粒外部分，其包含約1.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約0.5 mg硬脂酸鎂；或 (a)顆粒內部分，其包含51.4 mg化合物1 (形式1)、約43.1 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約2.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.0 mg硬脂酸鎂；及(b)顆粒外部分，其包含約1.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約0.5 mg硬脂酸鎂。
  198. 如請求項192之醫藥組合物，該醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約1.03 mg化合物1 (形式1)、約5.0 mg普維酮、約88.97 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約3.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.0 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。
  199. 如請求項192之醫藥組合物，該醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約10.3 mg化合物1 (形式1)、約5.0 mg普維酮、約79.7 mg矽化微晶纖維素、約1.0 mg膠態二氧化矽、約3.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約1.0 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。
  200. 如請求項192之醫藥組合物，該醫藥組合物包含：(a)核心錠劑，其包含約52 mg化合物1 (形式1)、約10.0 mg普維酮、約128 mg矽化微晶纖維素、約2.0 mg膠態二氧化矽、約6.0 mg交聯羧甲纖維素鈉及約2.0 mg硬脂酸鎂；及(b)錠劑包衣。
  201. 如請求項200之醫藥組合物，其中該核心錠劑包含：(a)顆粒內部分，其包含該化合物1 (形式1)、該矽化微晶纖維素、該膠態二氧化矽、該交聯羧甲纖維素鈉及普維酮；及(b)顆粒外部分，其包含該硬脂酸鎂。
  202. 如請求項170至201中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑包衣為噴霧乾燥薄膜包衣。
  203. 如請求項170至201中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑包衣包含聚合物、塑化劑及顏料。
  204. 如請求項170至201中任一項之醫藥組合物，其中該錠劑包衣包含聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇及滑石。
  205. 一種製備如請求項169至201中任一項之醫藥組合物的方法，其包含： i)      視情況對該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之該固體形式進行去團塊； ii)     將該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之該固體形式與崩解劑、助滑劑及填充劑之第一部分混合以形成第一摻合物； iii)    對該第一摻合物進行去團塊以形成經去團塊之第一摻合物； iv)    對該填充劑之第二部分進行去團塊； v)     將該經去團塊之第一摻合物及該填充劑之該經去團塊之第二部分摻合以形成第二摻合物； vi)    將該第二摻合物與潤滑劑摻合以形成經潤滑摻合物；及 vii)   視情況用輪轉壓力機將該經潤滑摻合物壓縮成錠劑。
  206. 如請求項205之方法，其中該方法進一步包含viii)包被該壓縮錠劑。
  207. 如請求項206之方法，其中該包衣為噴霧乾燥薄膜包衣。
  208. 如請求項205至207中任一項之方法，視情況其中該方法進一步包含ix)將膜衣錠劑封裝至容器中。
  209. 如請求項205至208中任一項之方法，其中存在於該醫藥組合物中之該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之固體形式之量為約0.2 mg、約1 mg或約10 mg游離鹼當量。
  210. 一種製備如請求項169至201中任一項之醫藥組合物的方法，其包含： i)      視情況對該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之該固體形式進行去團塊； ii)     將該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之該固體形式與填充劑、助滑劑及崩解劑之第一部分混合以形成第一摻合物； iii)    對該第一摻合物進行去團塊且接著摻合以形成第二摻合物； iv)    將該第二摻合物與潤滑劑之第一部分摻合以形成經潤滑顆粒內摻合物； v)     由該顆粒內摻合物形成顆粒； vi)    將該等顆粒與該崩解劑之第二部分及該潤滑劑之第二部分摻合以形成經潤滑之最終摻合物；及 vii)   視情況用輪轉壓力機將該經潤滑之最終摻合物壓縮成錠劑。
  211. 如請求項210之方法，其中該方法進一步包含viii)包被該壓縮錠劑；視情況，其中用輥壓機及篩網由該顆粒內摻合物形成顆粒。
  212. 如請求項211之方法，其中該包衣為噴霧乾燥薄膜包衣。
  213. 如請求項210至212中任一項之方法，視情況其中該方法進一步包含ix)將膜衣錠劑封裝至容器中。
  214. 如請求項210至213中任一項之方法，其中存在於該膜衣錠劑中之該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之該固體形式的量為50 mg游離鹼當量。
  215. 一種製備如請求項169至201中任一項之醫藥組合物的方法，其包含： i)      視情況對該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之該固體形式進行去團塊； ii)     用黏合劑及水使該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之該固體形式、填充劑、助滑劑及崩解劑成粒以形成濕顆粒； iii)    乾燥該等濕顆粒以形成乾顆粒； iv)    將該等顆粒與潤滑劑摻合以形成經潤滑之最終摻合物；及 v)     視情況用輪轉壓力機將該經潤滑之最終摻合物壓縮成錠劑。
  216. 如請求項215之方法，其中該方法進一步包含vii)包被該壓縮錠劑；視情況，其中用高剪切粒化機及篩網由該顆粒內摻合物形成顆粒。
  217. 如請求項216之方法，其中該包衣為噴霧乾燥薄膜包衣。
  218. 如請求項215至217中任一項之方法，視情況其中該方法進一步包含viii)將膜衣錠劑封裝至容器中。
  219. 如請求項215至218中任一項之方法，其中存在於該膜衣錠劑中之該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之該固體形式的量為1 mg、10 mg、或50 mg游離鹼當量。
  220. 一種用於製備化合物1： 化合物1， 或其醫藥學上可接受之形式的方法(process)，該方法包含： (a)     使外消旋化合物19： 化合物19， 與對掌性酸在溶劑中反應，以形成化合物1之非鏡像異構鹽及化合物2之非鏡像異構鹽： 化合物2， 其中該兩種非鏡像異構鹽中之一者選擇性地自該溶劑沉澱且該兩種非鏡像異構鹽中之另一者選擇性地可溶於該溶劑中； (b)    自該溶劑分離沉澱物； (c)     使化合物1之該非鏡像異構鹽與鹼反應，得到化合物1，及 (d)    視情況以約2:1至約1:5、視情況約1:1至約1:3之比率使化合物1視情況自ACN/水再結晶。
  221. 如請求項220之方法，其中該對掌性酸為( R)-氯代環磷酸、( S)-氯代環磷酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-樟腦磺酸、(-)-樟腦磺酸、L-(-)-二-對大茴香醯基酒石酸、D-(+)-二-對大茴香醯基酒石酸、L-(-)-二-甲苯甲醯基酒石酸、D-(+)-二-甲苯甲醯基酒石酸、( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate)、( S)-BINAP磷酸(( S)-BINAP phosphate)、二-苯甲醯基-l-酒石酸或二-苯甲醯基-D-酒石酸。
  222. 如請求項220之方法，其中(a)該對掌性酸為二苯甲醯基-D-酒石酸或二苯甲醯基-L-酒石酸，且該溶劑為丙酮或DCM，或(b)該對掌性酸為( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate)或( S)-BINAP磷酸(( S)-BINAP phosphate)，且該溶劑為二㗁烷、丙酮、ACN、IPAc、MEK、THF、2-MeTHF、二氧雜環戊烷或乙二醇二甲醚，或該溶劑為THF或二氧雜環戊烷。
  223. 如請求項222之方法，其中該對掌性酸為二苯甲醯基-D-酒石酸，且化合物1之該非鏡像異構鹽為選擇性地可溶於該溶劑中之非鏡像異構鹽。
  224. 如請求項222之方法，其中該對掌性酸為二苯甲醯基-L-酒石酸，且化合物1之該非鏡像異構鹽為自該溶劑選擇性地沉澱之非鏡像異構鹽。
  225. 如請求項220至224中任一項之方法，其中該鹼為Na 2CO 3、K 2CO 3、NaOH或KOH，或其中該鹼為Na 2CO 3。
  226. 如請求項222至225中任一項之方法，其中該溶劑為DCM。
  227. 如請求項220至226中任一項之方法，其包含使化合物18： 化合物18， 與氨等效物反應以形成化合物19。
  228. 如請求項227之方法，其中該氨等效物為NH 3，其量視情況為約15至約50當量或約40至50當量，其中該化合物18之反應係在極性溶劑中進行，其中該極性溶劑視情況選自IPA、EtOH、MeOH、1,4-二㗁烷、DMI及其混合物，視情況其中該極性溶劑為MeOH，視情況其中該化合物18之反應係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
  229. 如請求項227或請求項228之方法，其包含用氯化劑氯化化合物17： 化合物17， 以形成化合物18。
  230. 如請求項229之方法，其中該氯化劑為亞硫醯氯、POCl 3、PCl 3或乙二醯氯，視情況其中該氯化劑為亞硫醯氯，其使用量視情況為約2至約3.5當量，視情況其中該化合物17之氯化係在極性非質子性溶劑中進行，視情況其中該極性非質子性溶劑為DMI，且視情況該化合物17之氯化係在約10℃至約60℃之溫度下進行。
  231. 如請求項229或請求項230之方法，其包含使化合物16： 化合物16， 與氰化物等效物及鈀催化劑視情況在鋅源及/或膦配位體存在下反應，得到化合物17。
  232. 如請求項231之方法，其中： (a)     氰化物來源為Zn(CN) 2，其量視情況為約1至約1.7當量； (b)    該鈀催化劑為[PdCl(烯丙基)] 2、Pd 2(dba) 3、Pd(OAc) 2、Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf) 2Cl 2、PdCl 2或其組合，或為Pd 2(dba) 3及Pd(OAc) 2； (c)     該膦配位體為PPh 3、R-BINAP或dppf，或為dppf，視情況其中該膦配位體之存在量為約0.02至約0.15當量； (d)    該鋅源為鋅金屬； (e)     該化合物16之反應係在約60至約110℃或約90至約110℃之溫度下進行； (f)     該化合物16之反應係在極性溶劑中進行，視情況其中該極性溶劑為DMA或DMF；或 (g)    (a)至(f)之任何組合。
  233. 一種用於製備化合物1： 化合物1， 或其醫藥學上可接受之鹽之方法，該方法包含使化合物18A： 化合物18A， 與氰化物等效物及鈀催化劑視情況在鋅源及/或膦配位體存在下反應，得到化合物19： 化合物19， 及藉由對掌性分離純化外消旋化合物19，得到化合物1。
  234. 如請求項233之方法，其中： (a)     氰化物來源為Zn(CN) 2，其量視情況為約1至約1.7當量； (b)    該鈀催化劑為[PdCl(烯丙基)] 2、Pd 2(dba) 3、Pd(OAc) 2、Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf) 2Cl 2、PdCl 2或其組合，或為Pd 2(dba) 3及Pd(OAc) 2； (c)     該膦配位體為PPh 3、R-BINAP或dppf，或為dppf，視情況其中該膦配位體之存在量為約0.02至約0.15當量； (d)    該鋅源為鋅金屬； (e)     該化合物18A之反應係在約60至約110℃或約90至約110℃之溫度下進行； (f)     該化合物18A之反應係在極性溶劑中進行，視情況其中該極性溶劑為DMA或DMF；或 (g)    (a)至(f)之任何組合。
  235. 如請求項233或請求項234之方法，其包含使化合物17A： 化合物17A， 與氨等效物反應以形成化合物18A。
  236. 如請求項235之方法，其中該氨等效物為NH 3，其量視情況為約15至約50當量或約17至21當量，其中該化合物17A之反應係在極性溶劑中進行，其中該極性溶劑視情況選自IPA、EtOH、MeOH、1,4-二㗁烷、DMI及其混合物，視情況其中該極性溶劑為IPA，視情況其中該化合物17A之反應係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
  237. 如請求項235或請求項236之方法，其包含用氯化劑氯化化合物16： 化合物16， 以形成化合物17A。
  238. 如請求項237之方法，其中該氯化劑為亞硫醯氯、POCl 3、PCl 3或乙二醯氯，視情況其中該氯化劑為亞硫醯氯，其使用量視情況為約2至約3.5當量，視情況其中該化合物16之氯化係在極性非質子性溶劑中進行，視情況其中該極性非質子性溶劑為DMI，且視情況該化合物16之氯化係在約10℃至約60℃之溫度下進行。
  239. 如請求項231、232、237或238中任一項之方法，其包含使化合物15X： 化合物15X， 或其鹽，其中X為選自-Cl、-Br、-I、-OTs或-OMs之脫離基，視情況其中X為-Cl (化合物15)，在鹼存在下環化以形成化合物16。
  240. 如請求項239之方法，其中該鹼為Cs 2CO 3、K 2CO 3或Li 2CO 3，視情況其中該鹼為Cs 2CO 3，視情況其中(a)化合物15X係以游離鹼形式使用，且該鹼之存在量為約1.5至4當量，或(b)化合物15X係以鹽形式使用，且該鹼之存在量為約4至12當量，視情況其中該化合物15X之反應係在極性非質子性溶劑中進行，視情況其中該極性非質子性溶劑為DME、DMF、MTBE、DMAc或二乙二醇二甲醚或其混合物，視情況其中該極性非質子性溶劑為DMF或DMAc，視情況其中該化合物15X之反應係在約40℃至約80℃之溫度下進行。
  241. 如請求項239或請求項240之方法，其包含使化合物14： 化合物14， 或其鹽，與羥基活化劑反應以形成化合物15X或其鹽。
  242. 如請求項241之方法，其中該羥基活化劑為亞硫醯氯、POCl 3、PCl 3或乙二醯氯(X為-Cl)、NaBr或LiBr (X為-Br)、TsCl (X為-OTs)或MsCl (X為-OMs)，視情況其中該羥基活化劑為亞硫醯氯且X為-Cl，視情況其中該亞硫醯氯之使用量為約2至約4當量或約3當量，視情況其中該化合物14之反應係在視情況選自THF、2-MeTHF、DMF或DMA之極性非質子性溶劑中進行，視情況該化合物14之反應係在約10℃至約60℃之溫度下進行。
  243. 如請求項231、232、237或238中任一項之方法，其包含使化合物14或其鹽在光延條件下反應以形成化合物16，視情況其中該等光延條件包含偶氮二甲酸二烷基酯及三烷基膦或三芳基膦，視情況其中該偶氮二甲酸二烷基酯為DEAD或DIAD，且該三烷基膦或三芳基膦為三苯基膦。
  244. 如請求項241至243中任一項之方法，其包含使化合物13PG： 化合物13PG， 其中各PG獨立地為羥基保護基，在適合的脫除保護基條件下脫除保護基以形成化合物14或其鹽。
  245. 如請求項244之方法，其中兩個PG基團均為矽基保護基，諸如三級丁基二甲基矽基、三異丙基矽基、三乙基矽基或三級丁基二苯基矽基，視情況其中兩個PG基團均為三異丙基矽基或三級丁基二甲基矽基(化合物13)，且其中該等脫除保護基條件包含TBAF、MSA、MSA/H 2O或HCl/H 2O，視情況在極性溶劑中，視情況其中該溶劑為THF、ACN、EtOAc、丙酮、甲苯或其混合物，視情況其中該等脫除保護基條件包含3 N HCl於THF或THF/甲苯(視情況為約4:1至約1:4 THF/甲苯，或約2:1至約3:1 THF/甲苯)中，視情況該化合物13PG之脫除保護基係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
  246. 如請求項244或請求項245之方法，其包含使化合物12PG： 化合物12PG， 其中各PG獨立地為羥基保護基，視情況其中兩個PG基團均為矽基保護基，諸如三級丁基二甲基矽基、三異丙基矽基、三乙基矽基或三級丁基二苯基矽基，視情況其中兩個PG基團均為三異丙基矽基或三級丁基二甲基矽基(化合物12)，與1-甲基咪唑偶合，以形成化合物13PG，視情況其中該化合物12PG之偶合係在約-50℃至約-90℃之溫度下進行。
  247. 如請求項246之方法，其中該反應包含金屬化1-甲基咪唑之5-位置處以形成反應性物種及使該反應性物種與化合物12PG混合，視情況其中該反應性物種為(1-甲基-2-(保護基)-1H-咪唑-5-基)鋰，視情況其中該(1-甲基-2-(保護基)-1H-咪唑-5-基)鋰為(1-甲基-2-(三乙基矽基)-1H-咪唑-5-基)鋰，視情況其中該金屬化包含使1-甲基-咪唑與(i) BuLi、(ii) TESCl及(iii) BuLi反應，以形成該(1-甲基-2-(三乙基矽基)-1H-咪唑-5-基)鋰，視情況其中該金屬化及偶合係在約-30℃至約-90℃之溫度下進行。
  248. 如請求項246或請求項247中任一項之方法，其包含使化合物11PG： 化合物11PG， 與化合物9PG縮合： 化合物9PG， 其中各PG獨立地為羥基保護基，視情況其中化合物9PG及化合物11PG中之該等PG基團均為矽基保護基，諸如三級丁基二甲基矽基、三異丙基矽基、三乙基矽基或三級丁基二苯基矽基，視情況其中兩個PG基團均為三異丙基矽基或三級丁基二甲基矽基(化合物9及化合物11)，以形成化合物12PG。
  249. 如請求項248之方法，其包含使化合物9PG與諸如BuLi或異丙基MgCl/LiCl之金屬化劑反應以形成反應性物種，視情況其中該金屬化劑視情況於極性非質子性溶劑中之使用量為約1至約1.3當量，視情況其中該極性非質子性溶劑為THF；及使該反應性物種與化合物11PG混合，視情況其中該化合物9PG之反應及與化合物11PG之混合係在約-60℃至約-85℃之溫度下進行。
  250. 如請求項248或請求項249之方法，其包含使化合物8： 化合物8， 與羥基保護基試劑反應以形成化合物9PG。
  251. 如請求項250之方法，其中PG為矽基保護基，且該羥基保護基試劑為氯矽烷試劑，視情況其中PG為三級丁基二甲基矽基且該羥基保護基試劑為TBSCl，其中該化合物8之反應係在鹼存在下，視情況其中該鹼為咪唑、TEA、TEA/DMAP、DIPEA或吡啶，視情況在極性非質子性溶劑中進行，視情況其中該極性非質子性溶劑為DCM或THF。
  252. 如請求項250或請求項251之方法，其包含使化合物7： 化合物7， 與去甲基化劑反應，以形成化合物8。
  253. 如請求項252之方法，其中該去甲基化劑為BCl 3或BBr 3，其量視情況為約1.5至2.5當量，視情況在相轉移劑存在下，視情況其中該相轉移劑為四烷基銨鹽，諸如碘化四丁基銨，視情況於極性非質子性溶劑中，視情況其中該極性非質子性溶劑為THF，視情況該化合物7之反應係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
  254. 如請求項252或請求項253之方法，其包含使化合物6： 化合物6， 與脫水試劑反應，以形成化合物7。
  255. 如請求項254之方法，其中該脫水試劑為POCl 3、乙二醯氯、亞硫醯氯、PCl 3或PCl 5，視情況其中該脫水試劑為POCl 3，其量視情況為約2至約6當量，視情況於極性非質子性溶劑中，視情況其中該極性非質子性溶劑為ACN、THF、2-MeTHF、甲苯或DCM，視情況該化合物6之反應係在約40℃至約85℃之溫度下進行。
  256. 如請求項254或請求項255之方法，其包含使化合物5： 化合物5， 與(i)鹼及(ii)酸反應，以形成化合物6。
  257. 如請求項256之方法，其中該鹼為三級丁醇鉀或三級丁醇鈉，其量視情況為約1.5至約3當量，且該酸為HCl或H 2SO 4，其中該酸係以化學計算量或催化量使用，視情況其中該化合物5之反應係在極性溶劑中進行，視情況其中該極性溶劑為THF或甲苯，視情況其中步驟(i)係在約10℃至約40℃之溫度下進行且步驟(ii)係在約10℃至約75℃之溫度下進行。
  258. 如請求項256或請求項257之方法，其包含使化合物4： 化合物4， 在乙醯化劑存在下乙醯化以形成化合物5。
  259. 如請求項258之方法，其中該乙醯化劑為(a) Ac 2O；或(b) AcCl及鹼，視情況其中該鹼為TEA或DIPEA，視情況其中(a)或(b)係在諸如DCM或甲苯之極性溶劑中，視情況在約15℃至約110℃之溫度下進行；或(c) AcCl水溶液及諸如Et 2O或DCM之有機溶劑。
  260. 如請求項258或請求項259之方法，其包含將化合物3： 化合物3， 用還原劑處理以形成化合物4。
  261. 如請求項260之方法，其中該還原劑為(a) TiCl 3及質子源，視情況其中該質子源為水，視情況其中該TiCl 3視情況於極性非質子性溶劑中之使用量為約1.5至約3當量，視情況其中該極性非質子性溶劑為THF；或(b) H 2及氫化催化劑，視情況其中該氫化催化劑為Pd/C或Pt/C。
  262. 如請求項260或請求項261之方法，其包含使1-溴-4-硝基苯與2-(3-甲氧苯基)乙腈在鹼存在下反應以形成化合物3。
  263. 如請求項262之方法，其中該鹼為NaOH、KOH或烷醇鹼，視情況其中該烷醇鹼為甲醇鈉、乙醇鈉或三級丁醇鉀，其量視情況為約2至約10當量，視情況於極性溶劑中，視情況其中該極性溶劑為MeOH、EtOH、MeOH/DCM或EtOH/DCM，視情況在約0℃至約60℃之溫度下。
  264. 如請求項248至263中任一項之方法，其包含使化合物23： 化合物23， 與羥基保護基試劑反應以形成化合物11PG。
  265. 如請求項264之方法，其中PG為矽基保護基，且該羥基保護基試劑為氯矽烷試劑，視情況其中在鹼的存在下，PG為三級丁基二甲基矽基且該羥基保護基試劑為TBSCl，視情況其中該鹼為咪唑、TEA、TEA/DMAP、DIPEA或吡啶，視情況於極性非質子性溶劑中，視情況其中該極性非質子性溶劑為DCM或THF。
  266. 如請求項264或請求項265之方法，其包含使化合物22： 化合物22， 與口末啉在醯胺偶合條件下反應以形成化合物23。
  267. 如請求項266之方法，其中該等醯胺偶合條件包含(a)碳化二亞胺及鹼，視情況其中該碳化二亞胺為EDC、EDCI或DCC，視情況其中該鹼為TEA、DIPEA或TEA/DMAP，或(b) BOP、PyBOP、HOAt、HOBt或T 3P。
  268. 如請求項266或請求項267之方法，其包含藉由用鹼及水處理化合物21將化合物21： 化合物21， 轉化為化合物22。
  269. 如請求項268之方法，其中該鹼為Na 2CO 3、K 2CO 3、NaOH或KOH，視情況於極性質子溶劑中，視情況其中該極性質子溶劑為水、MeOH、EtOH、IPA或其混合物，視情況其中該極性質子溶劑為EtOH/水，視情況在約50℃至約110℃之溫度下。
  270. 如請求項268或請求項269之方法，其中化合物21與4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸甲酯混合在一起，且該轉化進一步包含將該處理步驟之產物與還原劑混合，視情況其中該還原劑為NaBH 4、NaCNBH 3或BH 3∙DMS。
  271. 如請求項269或請求項270之方法，其包含使化合物20： 化合物20， 與溴化劑及自由基引發劑反應以形成化合物21。
  272. 如請求項271之方法，其中該溴化劑為NBS、Br 2、NaBrO 3/HBr或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且該自由基引發劑為光、熱或AIBN，視情況其中該溴化劑為NBS且該自由基引發劑為光，視情況其中該化合物20之反應係在具有波長在約300至約500 nm範圍內之光解流槽的連續流式反應器中進行，視情況其中該化合物20之反應產生化合物21與4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸甲酯之混合物。
  273. 一種用於製備化合物9之方法，其包含使化合物7： 化合物7， 與去甲基化劑反應，以形成化合物8： 化合物8， 及使化合物8與TBSCl及鹼反應，以形成化合物9。
  274. 如請求項273之方法，其中： (a)     該去甲基化劑為BCl 3或BBr 3，其量視情況為約1.5至2.5當量，視情況在相轉移劑存在下，視情況其中該相轉移劑為四烷基銨鹽，諸如碘化四丁基銨，視情況於極性非質子性溶劑中，視情況其中該極性非質子性溶劑為THF，視情況該化合物7之反應係在約0℃至約40℃之溫度下進行；及/或 (b)    該鹼為咪唑、TEA、TEA/DMAP、DIPEA或吡啶，且視情況其中該反應係在極性非質子性溶劑中進行，視情況其中該極性非質子性溶劑為DCM或THF。
  275. 如請求項273或請求項274之方法，其包含使化合物6： 化合物6， 與脫水試劑反應，以形成化合物7。
  276. 如請求項275之方法，其中該脫水試劑為POCl 3、乙二醯氯、亞硫醯氯、PCl 3或PCl 5，視情況其中該脫水試劑為POCl 3，其量視情況為約2至約6當量，視情況於極性非質子性溶劑中，視情況其中該極性非質子性溶劑為ACN、THF、2-MeTHF、甲苯或DCM，視情況該化合物6之反應係在約40℃至約85℃之溫度下進行。
  277. 一種用於製備化合物11之方法： 化合物11， 該方法包含使化合物23： 化合物23， 與TBSCl在鹼存在下反應以形成化合物11。
  278. 如請求項277之方法，其中該鹼為咪唑、TEA、TEA/DMAP、DIPEA或吡啶，視情況其中該化合物11之反應係在極性非質子性溶劑中進行，視情況其中該極性非質子性溶劑為DCM或THF。
  279. 一種用於製備化合物19之方法： 化合物19， 該方法包含用氯化劑氯化化合物17： 化合物17， 以形成化合物18： 化合物18， 及使化合物18與氨等效物反應以形成化合物19。
  280. 如請求項279之方法，其中： (a)     該氯化劑為亞硫醯氯、POCl 3、PCl 3或乙二醯氯，視情況其中該氯化劑為亞硫醯氯，其使用量視情況為約2至約3.5當量，視情況其中該氯化係在極性非質子性溶劑中進行，視情況其中該極性非質子性溶劑為DMI，且視情況其中該化合物17之氯化係在約10℃至約60℃之溫度下進行；及/或 (b)    該氨等效物為NH 3，其量視情況為約15至約50當量或約40至50當量，其中該化合物18之反應係在極性溶劑中進行，其中該極性溶劑視情況選自IPA、EtOH、MeOH、1,4-二㗁烷、DMI及其混合物，視情況其中該極性溶劑為MeOH，視情況其中該化合物18之反應係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
  281. 一種用於製備化合物14之方法： 化合物14， 該方法包含在脫除保護基條件下使化合物13： 化合物13， 脫除保護基以形成化合物14。
  282. 如請求項281之方法，其中該等脫除保護基條件包含TBAF、MSA、MSA/H 2O或HCl/H 2O，視情況於極性溶劑中，視情況其中該溶劑為THF、ACN、EtOAc、丙酮、甲苯或其混合物，視情況其中該等脫除保護基條件包含3 N HCl於THF或THF/甲苯(視情況為約4:1至約1:4 THF/甲苯，或約2:1至約3:1 THF/甲苯)中，視情況其中該化合物14之脫除保護基係在約0℃至約40℃之溫度下進行。
  283. 一種用於製備化合物12之方法： 化合物12， 該方法包含將化合物11： 化合物11， 與化合物9縮合： 化合物9， 以形成化合物12。
  284. 如請求項283之方法，其包含使化合物9與諸如BuLi或異丙基MgCl/LiCl之金屬化劑反應以形成反應性物種，視情況其中該金屬化劑視情況於極性非質子性溶劑中之使用量為約1至約1.3當量，視情況其中該極性非質子性溶劑為THF，及使該反應性物種與化合物11混合，視情況其中該化合物9之反應及該反應性物種與化合物11之混合係在約-60℃至約-85℃之溫度下進行。
  285. 一種用於製備化合物13之方法，該方法包含使化合物12與1-甲基咪唑偶合以形成化合物13。
  286. 如請求項285之方法，該方法包含金屬化1-甲基咪唑之5-位置處以形成反應性物種及使該反應性物種與化合物12混合，視情況其中該反應性物種為(1-甲基-2-(保護基)-1H-咪唑-5-基)鋰，視情況其中該(1-甲基-2-(保護基)-1H-咪唑-5-基)鋰為(1-甲基-2-(三乙基矽基)-1H-咪唑-5-基)鋰，視情況其中該金屬化包含使1-甲基-咪唑與(i) BuLi、(ii) TESCl及(iii) BuLi反應，以形成該(1-甲基-2-(三乙基矽基)-1H-咪唑-5-基)鋰，視情況其中該金屬化係在約-30℃至約-90℃之溫度下進行，視情況其中該偶合係在約-30℃至約-90℃之溫度下進行。
  287. 一種化合物，其選自： ， 及其鹽。
  288. 一種化合物1或化合物2之( R)-氯代環磷酸鹽、( S)-氯代環磷酸鹽、(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽、(+)-樟腦磺酸鹽、(-)-樟腦磺酸鹽、L-(-)-二-對大茴香醯基酒石酸鹽、D-(+)-二-對大茴香醯基酒石酸鹽、L-(-)-二-甲苯甲醯基酒石酸鹽、D-(+)-二-甲苯甲醯基酒石酸鹽、( R)-BINAP磷酸(( R)-BINAP phosphate)鹽、( S)-BINAP磷酸(( S)-BINAP phosphate)鹽、二-苯甲醯基-l-酒石酸鹽或二-苯甲醯基-D-酒石酸鹽。
  289. 如請求項288之鹽，其中該鹽為化合物1或化合物2之二-苯甲醯基-l-酒石酸鹽或二-苯甲醯基-D-酒石酸鹽。
  290. 如請求項288之鹽，其中該鹽為化合物1 L-DBTA鹽。
  291. 一種抑製法呢基轉移酶之方法，該方法包含使該法呢基轉移酶與有效量之如請求項1至127中任一項之固體形式、如請求項128至158中任一項之化合物的醫藥學上可接受之鹽或該醫藥學上可接受之鹽的同位素物或醫藥學上可接受之溶劑合物接觸，或與如請求項159至204中任一項之醫藥組合物接觸， 視情況其中該法呢基轉移酶存在於細胞中， 視情況其中接觸該法呢基轉移酶係發生於細胞中，視情況其中該細胞係處於個體中，視情況其中該細胞為哺乳動物細胞，視情況其中該細胞為人類細胞，以及 視情況其中該個體罹患依賴於法呢基化蛋白質之癌症。
  292. 一種治療個體之依賴於法呢基化蛋白質之癌症的方法，該方法包含向患有依賴於法呢基化蛋白質之癌症之該個體投與治療有效量之如請求項1至127中任一項之固體形式、如請求項128至158中任一項之化合物的醫藥學上可接受之鹽或該醫藥學上可接受之鹽的同位素物或醫藥學上可接受之溶劑合物，或以及如請求項159至204中任一項之醫藥組合物，視情況其中該個體為人類。
  293. 如請求項291或請求項292之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白質之癌症係依賴於法呢基化H-Ras蛋白質之癌症，視情況其中該依賴於法呢基化蛋白質之癌症具有H-Ras蛋白質突變，視情況其中該H-Ras蛋白質突變為或包含對相應突變H-Ras蛋白質中的選自G12、Gl3、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合之特定位置處的胺基酸取代進行編碼之密碼子中的修飾； 視情況其中該H-Ras突變之存在或不存在已藉由分析自該個體之樣本獲得之核酸來確定，視情況其中該樣本為組織活檢體或為腫瘤活檢體，視情況其中該H-Ras突變已藉由定序、聚合酶鏈反應(Polymerase Chain Reaction；PCR)、DNA微陣列、質譜分析(Mass Spectrometry；MS)、單核苷酸多型性(Single Nucleotide Polymorphism；SNP)分析、變性高效液相層析(denaturing high-performance liquid chromatography；DHPLC)或限制片段長度多型性(Restriction Fragment Length Polymorphism；RFLP)分析確定。
  294. 如請求項291至293中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白質之癌症為甲狀腺癌、頭頸癌、尿道上皮癌、唾液腺癌、上消化道癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、胃癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝癌或胰臟癌。
  295. 如請求項291至293中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白質之癌症為頭頸癌，視情況其中該頭頸癌為頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma；HNSCC)；或 其中該依賴於法呢基化蛋白質之癌症為鱗狀細胞癌(Squamous Cell Carcinoma；SCC)，視情況其中該SCC為頭頸部SCC (HNSCC)、肺SCC (LSCC)、甲狀腺SCC (TSCC)、食道SCC (ESCC)、膀胱SCC (BSCC)或尿道上皮癌(UC)，視情況其中該SCC為HNSCC，視情況其中該HNSCC為氣管HNSCC、上頜骨HNSCC、口腔HNSCC。
  296. 如請求項291至295中任一項之方法，其中該依賴於法呢基化蛋白質之癌症為實體腫瘤。
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