TW202506678A - 雜環化合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中L、X、Y、R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸係如說明書中所定義，其用於治療與NLRP3相關之疾病、病症或疾患，包括與NLRP3基因中之雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症或疾患，諸如隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)。

Description

雜環化合物

本發明係關於作為NLRP3發炎體抑制劑之雜環化合物、含有該等化合物之藥劑及該等物質用於治療 與NLRP3相關之疾病、病症及/或疾患之用途，該等疾病、病症及/或疾患包括神經退化性疾病，諸如帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、杭丁頓氏病(Huntington’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、普里昂疾病(prion disease)及伴有心血管疾病之某些額外風險因素之肥胖症。

世界上超過1%之人口罹患神經退化性疾病，包括帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(AD)、杭丁頓氏病(HD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)及普里昂疾病，所有該等疾病均缺乏有效療法。預期未來數十年神經退化性疾病之發病率將翻一番，尤其影響人口老齡化之國家。參見I. Fernández-Cruz及E. Reynaud, 「Proteasome Subunits Involved in Neurodegenerative Diseases」, Arch Med Res.52(1):1-14 (2021)。

神經退化性疾病之病理標誌之一為某些蛋白質聚集成寡聚物或原纖維。該等構形變化引起神經毒性，導致發炎及神經退化。儘管該等疾病之臨床表現不同，但其通常具有共同的潛在機制及病理生理學。參見B. N. Dugger及D. W. Dickson，「Pathology of Neurodegenerative Diseases」, Cold Spring Harbor Perspect Biol9(7): a028035 (2017)。事實上，先天免疫系統之全身活化係宿主抵禦病原體及組織損傷之第一道防線，且隨後之神經發炎在該等疾病之發作及進展中起關鍵作用。參見S. Amor、F. Puentes、D. Baker等人，「Inflammation in neurodegenerative diseases」, Immunology129(2):154-69 (2010)。神經發炎係對靶向中樞神經系統(CNS)之外源性及內源性損傷的生理反應且代表腦中之保護性反應。然而，過度之發炎反應對CNS有害。參見L. I. Labzin、M. T. Heneka及E. Latz，「Innate Immunity and Neurodegeneration」， Annu Rev Med69:437-449 (2018)。

小神經膠質細胞係CNS之骨髓樣細胞，在CNS之先天免疫反應中起重要作用。該等細胞表現模式識別受體(PRR)，使宿主能夠識別病原體相關之分子模式(PAMPS)及宿主源性或環境源性危險相關之分子模式(DAMPS)。參見R. M. Ransohoff、M. A. Brown，「Innate immunity in the central nervous system」， J Clin Invest122(4):1164-71 (2012)。PRR包括類鐸受體、C型凝集素受體、RIG-1樣受體及核苷酸結合寡聚結構域樣受體(NLR)。參見P. Broz及V. M. Dixit，「Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signaling」, Nat Rev Immunol16(7):407-20 (2016)。PRR之參與使多種發炎信號傳導路徑活化，以消除感染且修復受損組織。在多種神經退化性疾病中發現的持續發炎可藉由危險信號之關鍵先天免疫感測器發炎體來維持。有若干種不同的發炎體，全部均由其所含之PRR來定義。在NLR家族之PRR中，已知NLR (NLRP1、NLRP3、NLRC4)及另兩種PRR (Pyrin及AIM2)形成發炎體。參見D. Zheng、T. Liwinski及E. Elinav，「Inflammasome activation and regulation: toward a better understanding of complex mechanisms」, Cell Discov6:36 (2020)。

NLRP3 (核苷酸結合結構域(NOD)、含富白胺酸重複序列結構域(LRR)及含pyrin結構域3)發炎體在過去十年中已成為強烈關注之主題。參見N. Kelley、D. Jeltema、Y. Duan等人，「The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation」, Int J Mol Sci20(13):3328 (2019)。NLRP3發炎體由三種主要組分組成：模式識別受體(PRR)蛋白NLRP3；含有半胱天冬酶活化及募集結構域(CARD)之凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)，其起中心轉接蛋白之作用；及發炎性半胱天冬酶半胱天冬酶-1。參見Kelley等人(2019)。NLRP3包含三個結構域：胺基末端pyrin結構域(PYD)；中心NACHT結構域，其具有對NLRP3自締合及寡聚化至關重要之ATP酶活性；及羧基末端LRR結構域。參見Broz及Dixit (2016)。

NLRP3發炎體之活化涉及一個兩步過程。第一「啟動」信號係藉由經TLR偵測PAMP或DAMP來產生。此啟動信號引起NLRP3及pro-IL-1之NF-κB依賴性轉錄上調，但亦控制NLRP3之轉譯後修飾。參見J. Yang, Z. Liu及T. S. Xiao，「Post-translational regulation of inflammasomes」, Cell Mol Immunol14(1):65-79 (2017)。初始觸發後為第二「活化」信號(β-類澱粉蛋白、α-突觸核蛋白及其他蛋白質性損傷、ATP、晶體、核酸、毒素)，其誘導各種發炎體組分發生構形變化以隨後組裝並使單體NLRP3之寡聚化成核，導致NLRP3發炎體之形成及活化。參見A. Lu、V. G Magupalli、J. Ruan等人，「Unified polymerization mechanism for the assembly of ASC-dependent inflammasomes」, Cell156(6):1193-1206 (2014)。此種大的多聚體蛋白質經由將包括介白素前驅物(pro-IL)-18及pro-IL-1β在內之若干種蛋白質半胱天冬酶-1依賴性蛋白水解裂解為其成熟發炎性細胞介素IL-18及IL-1β起作用。參見Kelley等人(2019)。半胱天冬酶-1亦可裂解焦孔素D (gasdermin D，GSDMD)，此有助於GSDMD插入細胞膜中以形成孔隙，由此引發一種特定種類之稱為細胞焦亡之細胞死亡，其釋放可溶性細胞內部分，從而促進發炎反應。參見S. L. Fink及B. T Cookson，「Caspase-1-dependent pore formation during pyroptosis leads to osmotic lysis of infected host macrophages」, Cell Microbiol8(11):1812-25 (2006)。

除此「典型」NLRP3發炎體活化路徑外，文獻中亦已闡述「非典型」NLRP3活化路徑。非典型路徑涉及由細胞溶質LPS活化半胱天冬酶-4/5 (或其小鼠異種同源物半胱天冬酶-11)，經由GSDMD之裂解誘導細胞焦亡且釋放高遷移率族box 1蛋白(HMGB1)，從而產生IL-1β。參見M. Lamkanfi及V. M. Dixit，「Mechanisms and functions of inflammasomes」, Cell157(5):1013-22 (2014)；F. Shi、Y. Yang、M. Kouadir M等人，「Inhibition of phagocytosis and lysosomal acidification suppresses neurotoxic prion peptide-induced NALP3 inflammasome activation in BV2 microglia」, J Neuroimmunol260(1-2):121-5 (2013)。在該兩種路徑中，NLRP3發炎體之活化導致生成促發炎性細胞介素IL-1β及IL-18之生物活性形式，該等細胞介素起始發炎性信號傳導級聯，從而導致神經發炎、神經元損傷及細胞死亡。參見S. M Allan、P. J. Tyrrell及N. J. Rothwell，「Interleukin-1 and neuronal injury」, Nat Rev Immunol，5(8)：629-40 (2005)；A. Alboni、D. Cervia、S. Sugama等人，「Interleukin 18 in the CNS」, J Neuroinflammation，7:9 (2010)。

NLRP3基因之雜合功能獲得型突變與稱為隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)之自體發炎性疾患的發展有關。參見L. M. Booshehri及H. M. Hoffman，「CAPS及NLRP3」, J Clin Immunol39(3):277-286 (2019)。此係一種罕見的遺傳性自體發炎性病症，其特徵在於全身、皮膚、肌肉骨骼及中樞神經系統發炎，且據估計全世界每百萬人中約有1至3名個體受到影響。參見L. Cuisset、I. Jeru、B. Dumont等人，「Mutations in the autoinflammatory cryopyrin-associated periodic syndrome gene: epidemiological study and lessons from eight years of genetic analysis in France」, Ann Rheum Dis70(3):495-9 (2011)； Ann Rheum Dis中之勘誤表71(7):1264 (2012)。臨床醫師基於症狀之嚴重程度對CAPS病症進行分類。最嚴重之CAPS形式稱為新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)。CAPS之一種中間形式稱為穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome，MWS)。家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)係CAPS之較溫和形式，其由低溫觸發。參見Booshehri及Hoffman (2019)。當前抗IL-1療法(阿那白滯素(anakinra)、利納西普(rilonacept)、卡那單抗(canakinumab))已經證實成功治療CAPS，但過去十年之臨床經驗已顯示一些CAPS患者隨時間推移反應較差，且需要更高或更頻繁之投藥或更換療法。參見R. Caorsi、L. Lepore、F. Zulian等人，「The schedule of administration of canakinumab in cryopyrin associated periodic syndrome is driven by the phenotype severity rather than the age」, Arthritis Res Ther15(1): R33 (2013)；S. Urien、C. Bardin、B. Bader-Meunier等人，「Anakinra pharmacokinetics in children and adolescents with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis and autoinflammatory syndromes」, BMC Pharmacol Toxicol14:40 (2013)。

除神經退化性疾病以外，NLRP3發炎體過度活化之後果係全身性慢性低度發炎，此為肥胖症及胰島素抗性之主要特徵。肥胖症係身體脂肪之過度累積，認為其為多種健康併發症之原因。現已認識到，肥胖症與周圍組織及腦(特定而言下視丘，亦即負責食慾及飽腹感調控之腦區域)之低度代謝性發炎之發作相關(Sonnefeld等人，「Is human obesity an inflammatory disease of the hypothalamus?」Eur J Endocrinol. 188(3):R37-R45 (2023))。

在整個增殖性組織中誘發作為肥胖症特徵之長期發炎(Hotamisligil及Erbay，「Nutrient sensing and inflammation in metabolic diseases」 Nat Rev Immunol. (12):923-34 (2008)；Odegaard及Chawla，「Mechanisms of macrophage activation in obesity-induced insulin resistance」 Nat Clin Pract Endocrinol Metab. (11):619-26 (2008))。伴隨脂肪細胞發育之過量脂肪物質累積促進組織內巨噬細胞之浸潤(Weisberg等人，「Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue」 J Clin Invest. 112(12):1796-808 (2003))。增加之組織發炎在本質上為細胞介素，且導致糖尿病之進展(Olefsky及Glass，「Macrophages, inflammation, and insulin resistance」 Annu Rev Physiol. 72:219-46 (2010)；Shoelson等人，「Obesity, inflammation, and insulin resistance」 Gastroenterology 132(6):2169-80 (2007))。另外，認為IL-1β與肥胖症相關之胰島素抗性之進展有關(Jager等人，「Interleukin-1beta-induced insulin resistance in adipocytes through down-regulation of insulin receptor substrate-1 expression」 Endocrinology 148(1):241-51 (2007)；Netea等人，「Deficiency of interleukin-18 in mice leads to hyperphagia, obesity and insulin resistance」 Nat Med. 12(6):650-6 (2006)；Zorrilla等人，「Interleukin-18 controls energy homeostasis by suppressing appetite and feed efficiency」 Proc Natl Acad Sci U S A. 104(26):11097-102 (2007))。此外，過度餵養導致實驗動物脂肪組織中半胱天冬酶-1之刺激(Stienstra等人，「The inflammasome-mediated caspase-1 activation controls adipocyte differentiation and insulin sensitivity」 Cell Metab. 12(6):593-605 (2010))。

小神經膠質細胞及星狀細胞係腦內神經膠質細胞，其可藉由損害下視丘能量穩態系統而使個體容易過度增重(Yoo等人，「Tanycyte ablation in the arcuate nucleus and median eminence increases obesity susceptibility by increasing body fat content in male mice」 Glia 68(10):1987-2000 (2020)；Douglass等人，「Obesity-associated microglial inflammatory activation paradoxically improves glucose tolerance」 Cell Metab. 35(9):1613-1629.e8 (2023)；Sonnefeld等人，「Is human obesity an inflammatory disease of the hypothalamus?」Eur J Endocrinol. 188(3):R37-R45 (2023))。其為一種誘因，此乃因神經膠質增生在實際增重之前迅速發生。此發炎損害胰島素及瘦素之局部信號傳導，導致能量平衡調控之功能障礙，且由此導致增重。儘管尚未完全闡明，但此神經膠質增生反應發生之機制涉及膳食飽和脂肪酸進入至腦脊髓液中(Melo等人，「Palmitate Is Increased in the Cerebrospinal Fluid of Humans with Obesity and Induces Memory Impairment in Mice via Pro-inflammatory TNF-α」 Cell Rep. 30(7):2180-2194.e8 (2020))，由此促進下視丘小神經膠質細胞之發炎性活化，此有可能經由類鐸受體4依賴性機制實現(Milanski等人，「Saturated fatty acids produce an inflammatory response predominantly through the activation of TLR4 signaling in hypothalamus: implications for the pathogenesis of obesity」 29(2):359-70 (2009)；Valdearcos等人，「Microglia dictate the impact of saturated fat consumption on hypothalamic inflammation and neuronal function」 Cell Rep. 9(6):2124-38 (2014)；Folick等人，「Metabolic factors in the regulation of hypothalamic innate immune responses in obesity」 54(4):393-402 (2022))。失調之下視丘迴路改變神經元與非神經元細胞之間的相互作用，此促成發炎性過程之建立。已證明，阻斷此神經膠質增生反應之干預措施減少過度增重(Valdearcos等人，「Microglia dictate the impact of saturated fat consumption on hypothalamic inflammation and neuronal function」 Cell Rep. 9(6):2124-38 (2014)；Douglass等人，「Obesity-associated microglial inflammatory activation paradoxically improves glucose tolerance」 Cell Metab. 35(9):1613-1629.e8 (2023))。已報導，NLRP3缺乏抑制肥胖症相關胰島素抗性之進展(Stienstra等人，「The inflammasome-mediated caspase-1 activation controls adipocyte differentiation and insulin sensitivity」 Cell Metab. 12(6):593-605 (2010))。

最近已報導若干種阻斷NLRP3發炎體路徑之小分子抑制劑。該等抑制劑包括原型NLRP3抑制劑MCC-950。參見R. C. Coll、J. R. Hill、C. J. Day等人，「MCC950 directly targets the NLRP3 ATP-hydrolysis motif for inflammasome inhibition」, Nat Chem Biol15(6):556-559 (2019)；R. C. Coll、A. A. Robertson、J. J. Chae等人，「A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases」, Nat Med21(3):248-55 (2015)。其他NLRP3抑制劑包括Bay 11-7082、CY-09、冬淩草甲素(oridonin)、曲尼司特(tranilast)、INF-39、格列本脲(glyburide)及JC-124。參見W. Jiang、M. Li、F. He等人，「Inhibition of NLRP3 inflammasome attenuates spinal cord injury-induced lung injury in mice」, J Cell Physiol234(5):6012-6022 (2019)。MCC-950已在許多研究中用作藥理學工具，以證明NLRP3發炎體為開發用於人類疾病之治療劑的可行藥物標靶。參見S. E. Corcoran、R. Halai及M. A. Cooper，「Pharmacological Inhibition of the Nod-Like Receptor Family Pyrin Domain Containing 3 Inflammasome with MCC950」, Pharmacol Rev73(3):968-1000 (2021)。

NLRP3發炎體路徑之抑制劑有望用於治療神經退化性疾病，包括帕金森氏病、阿茲海默氏病、杭丁頓氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症及普里昂疾病，用於治療與NLRP3基因之雜合功能獲得型突變相關之CAPS及用於治療伴有心血管疾病之某些額外風險因素之肥胖症。

WO 2023/032987揭示以下6-胺基吡唑并嘧啶衍生物作為對NLRP3具有抑制活性之化合物。

WO 2024/048519揭示以下6-胺基吡唑并嘧啶衍生物作為對NLRP3具有抑制活性之化合物。

US 9,688,681揭示用於控制動物害蟲之雜環化合物，包括以下三種化合物： 、 、 。

本發明提供雜環化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或其溶劑合物，或其水合物。本發明亦提供含有吡唑并嘧啶酮衍生物之藥劑，且提供其用於治療與NLRP3相關之疾病、病症及/或疾患之用途，該等疾病、病症及/或疾患包括帕金森氏病、阿茲海默氏病、杭丁頓氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症及普里昂疾病，以及其他神經退化性病症。

本發明之一態樣提供[1]式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中 L為O或鍵； X為N或CR ⁴； Y為N或CR ⁵； R ¹為視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _6-14芳基或視情況經取代之4員至 6員雜環基，前提條件為當L為鍵時，則該4員至6員雜環基為4員至6員非芳香族雜環基，其由碳-碳鍵連接至吡唑并嘧啶酮環； R ²為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基或視情況經取代之C _3-8環烷基； R ³為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基或鹵素原子；且 R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、鹵素原子、羥基、視情況經取代之C _1-6烷氧基、視情況經取代之5員或6員雜環基、氰基、胺基或硝基； 前提條件為排除(1) 2,5-二氫-6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、(2) 5-乙基-2,5-二氫-6-甲基-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮及(3) 5-乙基-2,5-二氫-2-(3-吡啶基)-6-(三氟甲基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮。(在下文中，其有時亦稱為「化合物(I)」)。

本發明之另一態樣提供以下[2]至[33]。

[2] 如上文[1]中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為O或鍵； X為N或CR ⁴； Y為N或CR ⁵； R ¹為 (1) C _1-6烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視情況鹵化之C _1-6烷氧基， (d) 二-C _1-6烷基胺基， (e) C _7-16芳烷基氧基， (f) 5員或6員芳香族雜環基， (g) 5員或6員非芳香族雜環基， (h) 羧基， (i) 4員至6員非芳香族雜環基氧基，及 (j) 氰基， (2) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) C _1-6烷基， (b) C _1-6烷氧基， (c) 鹵素原子， (d) 氰基，及 (e) 由式-(CH ₂) _a-O-(CH ₂) _b-表示之基團，其中a與b各自為0至3之整數，且a與b之總和為2至4， (3) C _6-14芳基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子，及 (b) C _1-6烷氧基， (4) 5員或6員芳香族雜環基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子， (b) C _1-6烷基，其視情況經1至3個選自(i)鹵素原子及(ii) C _1-6烷氧基之取代基取代， (c) C _1-6烷氧基，及 (d) 由式-(CH ₂) _a-O-(CH ₂) _b-表示之基團，該基團與其所連接之5員或6員芳香族雜環基一起形成稠合8員至10員雜環基，其中a與b各自為0至3之整數，且a與b之總和為2至4， 或 (5) 4員至6員非芳香族雜環基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 側氧基， (b) C _1-6烷基， (c) 鹵素原子，及 (d) C _1-6烷氧基； R ²為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基； R ³為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，或 (3) 鹵素原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至4個選自以下之取代基取代： (i) 鹵素原子， (ii) 羥基，及 (iii) C _1-6烷氧基， (3) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (4) 鹵素原子， (5) 羥基， (6) C _1-6烷氧基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (7) 5員或6員芳香族雜環基，或 (8) 氰基； R ⁵及R ⁷各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (3) 鹵素原子，或 (4) C _3-8環烷基；且 R ⁶為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (3) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (4) C _2-6烯基， (5) 鹵素原子， (6) C _1-6烷氧基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (7) 5員或6員芳香族雜環基， (8) 胺基，或 (9) 硝基。

[3] 如上文[1]中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為O或鍵； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基，其視情況經視情況鹵化之C _1-6烷氧基取代； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代，或 (2) 鹵素原子； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為 (1) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (2) 鹵素原子，或 (3) C _1-6烷氧基，其視情況經1至3個鹵素原子取代。

[4] 如上文[1]中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為O； X為N或CR ⁴； Y為N或CR ⁵； R ¹為視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _6-14芳基或視情況經取代之4員至6員雜環基； R ²為氫原子或視情況經取代之C _1-6烷基； R ³為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基或鹵素原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、鹵素原子、羥基、視情況經取代之C _1-6烷氧基、視情況經取代之5員或6員雜環基或氰基； R ⁵及R ⁷各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基或鹵素原子；且 R ⁶為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、鹵素原子、視情況經取代之C _1-6烷氧基或視情況經取代之5員或6員雜環基。

[5] 如上文[1]中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為O； X為N或CR ⁴； Y為N或CR ⁵； R ¹為 (1) C _1-6烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視情況鹵化之C _1-6烷氧基， (d) 二-C _1-6烷基胺基，及 (e) C _7-16芳烷基氧基， (2) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) C _1-6烷氧基， (b) 氰基，及 (c) 由式-(CH ₂) _a-O-(CH ₂) _b-表示之基團，其中a與b各自為0至3之整數，且a與b之總和為2至4， (3) C _6-14芳基，或 (4) 4員至6員非芳香族雜環基； R ²為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基； R ³為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，或 (3) 鹵素原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至4個選自以下之取代基取代： (i) 鹵素原子， (ii) 羥基，及 (iii) C _1-6烷氧基， (3) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (4) 鹵素原子， (5) 羥基， (6) C _1-6烷氧基， (7) 5員或6員芳香族雜環基，或 (8) 氰基； R ⁵及R ⁷各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，或 (3) 鹵素原子；且 R ⁶為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (3) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (4) C _2-6烯基， (5) 鹵素原子， (6) C _1-6烷氧基，其視情況經1至3個鹵素原子取代，或 (7) 5員或6員芳香族雜環基。

[6] 如上文[1]中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為O； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基，其視情況經1至3個C _1-6烷氧基取代； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代，或 (2) 鹵素原子； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為 (1) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (2) 鹵素原子，或 (3) C _1-6烷氧基，其視情況經1至3個鹵素原子取代。

[7] 如上文[1]中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為O； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸二者均為C _1-6烷基； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為C _3-8環烷基。

[8] 如上文[1]中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為鍵； X為N或CR ⁴； Y為N或CR ⁵； R ¹為視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _6-14芳基或視情況經取代之4員至6員非芳香族雜環基； R ²為氫原子或視情況經取代之C _1-6烷基； R ³為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基或鹵素原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、鹵素原子、羥基、視情況經取代之C _1-6烷氧基、視情況經取代之5員或6員雜環基或氰基； R ⁵及R ⁷各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、鹵素原子或視情況經取代之C _3-8環烷基；且 R ⁶為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、鹵素原子、視情況經取代之C _1-6烷氧基、視情況經取代之5員或6員雜環基、胺基或硝基。

[9] 如上文[1]中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為鍵； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為 (1) C _1-6烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視情況鹵化之C _1-6烷氧基， (d) C _7-16芳烷基氧基， (e) 5員或6員芳香族雜環基， (f) 5員或6員非芳香族雜環基， (g) 羧基， (h) 4員至6員非芳香族雜環基氧基，及 (i) 氰基， (2) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) C _1-6烷基， (b) C _1-6烷氧基， (c) 鹵素原子，及 (d) 氰基， (3) C _6-14芳基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子，及 (b) C _1-6烷氧基，或 (4) 4員至6員非芳香族雜環基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 側氧基， (b) C _1-6烷基， (c) 鹵素原子，及 (d) C _1-6烷氧基； R ²為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基； R ³為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至4個鹵素原子取代， (3) 鹵素原子， (4) 羥基，或 (5) C _1-6烷氧基； R ⁵及R ⁷各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (3) 鹵素原子，或 (4) C _3-8環烷基；且 R ⁶為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基 (3) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (4) 鹵素原子， (5) 胺基，或 (6) 硝基。

[10] 如上文[1]中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為鍵； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基，其視情況經視情況鹵化之C _1-6烷氧基取代； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸二者均為視情況經1至3個鹵素原子取代之C _1-6烷基； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為C _3-8環烷基。

[11] 如上文[1]中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自： 2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-(4-環丙基-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-[2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-[4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；及 2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮。

[12] 一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向該個體投與有效量的如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患與NLRP3相關。

[13] 一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向該個體投與有效量的如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患與NLRP3基因中之雜合功能獲得型突變相關。

[14] 一種治療個體之隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)之方法，該方法包括向該個體投與有效量的如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽。

[15] 如上文[14]之方法，其中該隱熱蛋白相關週期症候群係選自由以下組成之群：新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)、穆-韋二氏症候群(MWS)及家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)。

[16] 一種治療個體之神經退化性疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向該個體投與有效量的如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽。

[17] 一種治療個體之帕金森氏病、阿茲海默氏病、杭丁頓氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或普里昂疾病之方法，該方法包括向該個體投與有效量的如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽。

[18] 一種藥劑，其包含如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽。

[19] 如上文[18]之藥劑，其為用於治療與NLRP3相關之疾病、病症或疾患之劑。

[20] 如上文[18]之藥劑，其為用於治療與NLRP3基因中之雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症或疾患之劑。

[21] 如上文[18]之藥劑，其為用於治療隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)之劑。

[22] 如上文[21]之藥劑，其中該隱熱蛋白相關週期症候群係選自由以下組成之群：新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)、穆-韋二氏症候群(MWS)及家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)。

[23] 一種如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。

[24] 一種如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與NLRP3相關之疾病、病症或疾患。

[25] 一種如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與NLRP3基因中之雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症或疾患。

[26] 一種如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)。

[27] 一種如上文[26]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該隱熱蛋白相關週期症候群係選自由以下組成之群：新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)、穆-韋二氏症候群(MWS)及家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)。

[28] 一種如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療與NLRP3相關之疾病、病症或疾患之藥劑。

[29] 一種如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療與NLRP3基因中之雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症或疾患之藥劑。

[30] 一種如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)之藥劑。

[31] 如上文[30]之用途，其中該隱熱蛋白相關週期症候群係選自由以下組成之群：新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)、穆-韋二氏症候群(MWS)及家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)。

[32] 一種組合，其包含如上文[1]中所定義之化合物或醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種額外藥理學活性劑(在下文中，該活性劑有時亦稱為「藥理學活性化合物」)。

[33] 如上文[32]之組合，其中該額外藥理學活性劑係選自由以下組成之群：β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇抗發炎性藥物、維生素E、抗類澱粉蛋白抗體、抗抑鬱藥、抗精神病藥、抗焦慮藥及抗痙攣劑。

除非另有指示，否則本揭示案使用下文所提供之定義。

當與化學取代基或部分(例如C _1-6烷基)結合使用時，「經取代」意指取代基或部分之一或多個氫原子經一或多個非氫原子或基團置換，前提條件為滿足價數要求且取代產生化學上穩定之化合物。

當與可量測之數值變數結合使用時，「約」或「大約」係指變數之指示值及在指示值之實驗誤差以內或指示值±10%以內之變數之所有值，以較大者為準。

「烷基」係指通常具有指定碳原子數之直鏈及具支鏈飽和烴基(例如C _1-3烷基係指具有1至3個(亦即1、2或3個)碳原子之烷基，C _1-4烷基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷基，C _1-6烷基係指具有1至6個(亦即1、2、3、4、5或6個)碳原子之烷基，依此類推)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基(i-propyl、isopropyl)、正丁基、第二丁基(s-butyl、sec-butyl)、異丁基(i-butyl、isobutyl)、第三丁基(t-butyl、tert-butyl)、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基及類似物。

「烷二基」係指二價烷基，其中烷基在上文定義，且通常具有指定碳原子數(例如C _1-4烷二基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷二基，C _1-6烷二基係指具有1至6個(亦即1、2、3、4、5或6個)碳原子之烷二基，依此類推)。烷二基之實例包括亞甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基、異丁烷-1,3-二基、異丁烷-1,1-二基、異丁烷-1,2-二基及類似物。

「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且通常具有指定碳原子數之直鏈及具支鏈烴基(例如C _2-6烯基係指具有2至6個(亦即2、3、4、5或6個)碳原子之烯基，依此類推)。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基及類似物。

「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且通常具有指定碳原子數之直鏈或具支鏈烴基(例如C _2-6炔基係指具有2至6個(亦即2、3、4、5或6個)碳原子之炔基，依此類推)。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基及類似物。

「烷氧基」係指經由氧原子連接且通常具有指定碳原子數之直鏈及具支鏈飽和烴基(例如C _1-4烷氧基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷氧基，C _1-6烷氧基係指具有1至6個(亦即1、2、3、4、5或6個)碳原子之烷氧基，依此類推)。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、3-甲基丁-1-基氧基、3-甲基丁-2-基氧基、2-甲基丁-2-基氧基、2,2,2-三甲基乙-1-基氧基、正己氧基及類似物。

「烷基-羰基」及「烷基磺醯基」係指分別經由羰基(C(O))基團或磺醯基(SO ₂)基團連接且通常具有指定碳原子數的如上文所定義之烷基(例如C _1-6烷基-羰基係指具有1至6個(亦即1、2、3、4、5或6個)碳原子(不包括羰基部分)之烷基-羰基，C _1-6烷基磺醯基係指具有1至6個(亦即1、2、3、4、5或6個)碳原子之烷基磺醯基，依此類推)。烷基-羰基之實例包括甲基羰基(乙醯基)、乙基羰基、異丙基羰基(丙醯基)、正丙基羰基、2-甲基丙醯基及類似物。烷基磺醯基之實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丙基磺醯基及類似物。

包括單烷基胺基或二烷基胺基之「烷基胺基」係指經由至少一個胺基連接且通常具有指定碳原子數的如上文所定義之烷基(例如C _1-6烷基胺基係指具有1至6個(亦即1、2、3、4、5或6個)碳原子之單烷基胺基或二烷基胺基，依此類推)。單烷基胺基或二烷基胺基之實例包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基及類似物。

包括單烷基-胺甲醯基或二烷基-胺甲醯基之「烷基-胺甲醯基」係指經由胺甲醯基(CONH ₂)基團連接且通常具有指定碳原子數的如上文所定義之烷基(例如C _1-6烷基-胺甲醯基係指具有1至6個(亦即1、2、3、4、5或6)個碳原子(不包括胺甲醯基部分)之單烷基-胺甲醯基或二烷基-胺甲醯基，依此類推)。單烷基-胺甲醯基或二烷基-胺甲醯基之實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基及類似物。

「烷基-羰基胺基」係指經由胺基部分連接且通常具有指定碳原子數的如上文所定義之烷基-羰基(例如C _1-6烷基-羰基胺基係指具有1至6個(亦即1、2、3、4、5或6個)碳原子(不包括羰基部分)之烷基-羰基胺基，依此類推)。C _1-6烷基-羰基胺基之實例包括甲基羰基胺基(乙醯基胺基)、乙基羰基胺基及類似物。

「烷氧基-羰基」係指經由羰基(C(O))基團連接且通常具有指定碳原子數的如上文所定義之烷氧基(例如C _1-6烷氧基-羰基係指具有1至6個(亦即1、2、3、4、5或6個)碳原子(不包括羰基部分)之烷氧基-羰基，依此類推)。C _1-6烷氧基-羰基之實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基及類似物。

「鹵基」、「鹵素」及「鹵代」可互換使用，且係指氟基、氯基、溴基及碘基。

「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵炔基」分別係指經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基及炔基，其中烷基、烯基及炔基在上文定義，且通常具有指定碳原子數。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基及類似物。

「環烷基」係指通常具有指定數目之構成一或多個環之碳原子的飽和單環及雙環烴基(例如C _3-8環烷基係指具有3至8個(亦即3、4、5、6、7或8個)碳原子作為環成員之環烷基)。雙環烴基可包括孤立環(不共享碳原子之兩個環)、螺環(共享一個碳原子之兩個環)、稠環(共享兩個碳原子及該兩個共有碳原子之間的鍵之兩個環)及橋接環(共享兩個碳原子，但不共享共有鍵之兩個環)。環烷基可經由任何環原子連接，除非此種連接將違反價數要求；且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種取代將違反價數要求。

單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似物。稠合雙環環烷基之實例包括雙環[2.1.0]戊烷基(亦即，雙環[2.1.0]戊烷-1-基、雙環[2.1.0]戊烷-2-基及雙環[2.1.0]戊烷-5-基)、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[3.2.0]庚烷基、雙環[4.1.0]庚烷基、雙環[3.3.0]辛烷基、雙環[4.2.0]辛烷基、雙環[4.3.0]壬烷基、雙環[4.4.0]癸烷基及類似物。橋接環烷基之實例包括雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[4.1.1]辛烷基、雙環[3.3.1]壬烷基、雙環[4.2.1]壬烷基、雙環[3.3.2]癸烷基、雙環[4.2.2]癸烷基、雙環[4.3.1]癸烷基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基、雙環[4.3.3]十二烷基及類似物。螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基及類似物。孤立雙環環烷基之實例包括衍生自雙(環丁烷)、環丁烷環戊烷、雙(環戊烷)、環丁烷環己烷、環戊烷環己烷、雙(環己烷)等之彼等基團。

「環烷二基」係指二價環烷基，其中環烷基在上文定義，且通常具有指定碳原子數(例如C _3-8環烷二基係指具有3至8個(亦即3、4、5、6、7或8個)碳原子之環烷二基，依此類推)。環烷二基之實例包括環丙烷-1,1-二基、環丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,1-二基、環丁烷-1,2-二基及類似物。

「亞環烷基」係指二價單環環烷基，其中環烷基在上文定義，其經由該基團之單一碳原子連接，且通常具有指定數目之構成環之碳原子(例如C _3-8亞環烷基係指具有3至8個(亦即3、4、5、6、7或8個)碳原子作為環成員之亞環烷基)。亞環烷基之實例包括亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基及亞環己基。

「環烯基」係指通常具有指定數目之構成一或多個環之碳原子的部分不飽和單環及雙環烴基(例如C _3-8環烯基係指具有3至8個(亦即3、4、5、6、7或8個)碳原子之環烯基，依此類推)。如同環烷基一般，雙環環烯基可包括孤立環、螺環、稠環或橋接環。類似地，環烯基可經由任何環原子連接，且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代將違反價數要求。環烯基之實例包括上文所闡述之環烷基之部分不飽和類似物，諸如環丁烯基(亦即，環丁烯-1-基及環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基及類似物。

「環烷基-羰基」或「環烷基磺醯基」係指分別經由羰基(C(O))基團或磺醯基(SO ₂)基團連接且通常具有指定碳原子數的如上文所定義之環烷基(例如C _3-8環烷基-羰基係指具有3至8個(亦即3、4、5、6、7或8個)碳原子(不包括羰基部分)作為環烷基之環成員的環烷基-羰基，C _3-8環烷基磺醯基係指具有3至8個(亦即3、4、5、6、7或8個)碳原子作為環烷基之環成員的環烷基磺醯基，依此類推)。環烷基-羰基之實例包括環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基及類似物。環烷基磺醯基之實例包括環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基及類似物。

「芳基」係指完全不飽和單環芳香族烴及具有至少一個芳香族環之多環烴，單環與多環芳基兩者通常具有指定數目之構成其環成員之碳原子(例如C _6-14芳基係指具有6至14個碳原子作為環成員之芳基，依此類推)。該基團可經由任何環原子連接，且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代將違反價數要求。芳基之實例包括苯基、聯苯基、環丁苯基(cyclobutabenzenyl)、茚基、萘基、苯并環庚基、伸聯苯基、茀基、衍生自環庚三烯陽離子之基團及類似物。

「醯基」包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、亞磺酸基、磺基、胺磺醯基及膦醯基，各自視情況具有「1或2個選自以下之取代基：C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _3-10環烷基、C _3-10環烯基、C _6-14芳基、C _7-16芳烷基、5員至14員芳香族雜環基及3員至14員非芳香族雜環基，其各自視情況具有1至3個選自鹵素原子、視情況鹵化之C _1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基之取代基」。「醯基」之實例亦包括烴-磺醯基、雜環基磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環基亞磺醯基。此處，烴-磺醯基意指烴基鍵結之磺醯基，雜環基磺醯基意指雜環基鍵結之磺醯基，烴-亞磺醯基意指烴基鍵結之亞磺醯基，且雜環基亞磺醯基意指雜環基鍵結之亞磺醯基。

「醯基」之較佳實例包括甲醯基、羧基、C _1-6烷基-羰基、C _2-6烯基-羰基(例如巴豆醯基)、C _3-10環烷基-羰基(例如環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C _3-10環烯基-羰基(例如2-環己烯羰基)、C _6-14芳基-羰基、C _7-16芳烷基-羰基、5員至14員芳香族雜環基羰基、3員至14員非芳香族雜環基羰基、C _1-6烷氧基-羰基、C _6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C _7-16芳烷基氧基-羰基(例如苯甲基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、胺甲醯基、單-或二-C _1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C _2-6烯基-胺甲醯基(例如二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C _3-10環烷基-胺甲醯基(例如環丙基胺甲醯基)、單-或二-C _6-14芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)、單-或二-C _7-16芳烷基-胺甲醯基、5員至14員芳香族雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基)、硫基胺甲醯基、單-或二-C _1-6烷基-硫基胺甲醯基(例如甲基硫基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫基胺甲醯基)、單-或二-C _2-6烯基-硫基胺甲醯基(例如二烯丙基硫基胺甲醯基)、單-或二-C _3-10環烷基-硫基胺甲醯基(例如環丙基硫基胺甲醯基、環己基硫基胺甲醯基)、單-或二-C _6-14芳基-硫基胺甲醯基(例如苯基硫基胺甲醯基)、單-或二-C _7-16芳烷基-硫基胺甲醯基(例如苯甲基硫基胺甲醯基、苯乙基硫基胺甲醯基)、5員至14員芳香族雜環基硫基胺甲醯基(例如吡啶基硫基胺甲醯基)、亞磺酸基、C _1-6烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺基、C _1-6烷基磺醯基、C _6-14芳基磺醯基、膦醯基及單-或二-C _1-6烷基膦醯基(例如二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。

「芳烷基」係指如上文所定義之烷基，其中其一個氫經如上文所定義之芳基取代，且通常具有指定碳原子數(例如C _7-16芳烷基係指具有7至16個碳原子之芳烷基，依此類推)。芳烷基之實例包括苯甲基、苯乙基、萘基甲基、苯丙基及類似物。

「芳烷氧基」係指其氫經如上文所定義之芳烷基取代且通常具有指定碳原子數之羥基(例如C _7-16芳烷氧基係指具有7至16個碳原子之芳烷氧基，依此類推)。芳烷氧基之實例包括苯甲基氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、苯基丙氧基及類似物。

「芳烷氧基-羰基」係指經由羰基(C(O))基團連接且通常具有指定碳原子數的如上文所定義之芳烷氧基(例如C _7-16芳烷氧基-羰基係指具有7至16個碳原子(不包括羰基部分)之芳烷氧基-羰基，依此類推)。芳烷氧基-羰基之實例包括苯甲基氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基、苯基丙氧基羰基及類似物。

「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基於上文定義，且通常具有指定數目之構成其環成員之碳原子(例如C _6-14伸芳基係指具有6至14個碳原子作為環成員之伸芳基，依此類推)。伸芳基之實例包括鄰伸苯基(亦即苯-1,2-二基)。

「雜環(heterocycle、heterocyclic)」及「雜環基」可互換使用，且係指飽和或部分不飽和單環或雙環基團，其具有由碳原子及一或多個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子構成的環原子。單環及雙環基團在其一或多個環中通常具有指定數目之碳原子(例如C _2-6雜環基係指具有2至6個(亦即2、3、4、5或6個)碳原子及例如1至4個(亦即1、2、3或4個)雜原子作為環成員之雜環基，而5員或6員雜環基係指具有總計5或6個原子(碳原子及雜原子)作為環成員之雜環基)。如同雙環環烷基一般，雙環雜環基可包括孤立環、螺環、稠環及橋接環。雜環基可經由任何環原子連接，且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代將違反價數要求或產生化學上不穩定之化合物。雜環基之實例包括氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丙烷基(例如氮雜環丙烷-1-基及氮雜環丙烷-2-基)、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二硫雜環己烷基、六氫吡嗪基、1,4-氮硫雜環己烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2 H-哌喃基、3,6-二氫-2 H-哌喃基、2 H-哌喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基及1,2-二氫吡唑并[1,5- d][1,2,4]三嗪基。

「雜環-二基」係指經由基團之兩個環原子連接之雜環基，其中雜環基於上文定義。雜環-二基通常在其一或多個環中具有指定數目之碳原子(例如C _2-6雜環-二基係指具有2至6個(亦即2、3、4、5或6個)碳原子及例如1至4個(亦即1、2、3或4個)雜原子作為環成員之雜環-二基)。雜環-二基之實例包括上文所闡述之雜環基之多價類似物，諸如嗎啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4 H)-吡唑基-5-亞基、1-(3 H)-咪唑基-2-亞基、3-噁唑基-2-亞基、1-六氫吡啶基-2-亞基、1-六氫吡嗪基-6-亞基及類似物。

「雜芳香族」、「芳香族雜環基/雜環」及「雜芳基」可互換使用，且係指不飽和單環芳香族基團及具有至少一個芳香族環之多環基團，各基團具有由碳原子及一或多個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子構成之環原子。單環及多環基團通常具有指定數目之碳原子作為環成員(例如C _1-9雜芳基係指具有1至9個(亦即1、2、3、4、5、6、7、8或9個)碳原子及例如1至4個(亦即1、2、3或4個)雜原子作為環成員之雜芳基)，且可包括上文所列示之任一單環雜環與苯環稠合之任何雙環基團。雜芳基可經由任何環原子(或稠環之環原子)連接，且在指定情況下，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非此種連接或取代將違反價數要求或產生化學不穩定之化合物。雜芳基之實例包括單環基團，諸如吡咯基(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-噁-2,3-二唑基、1-噁-2,4-二唑基、1-噁-2,5-二唑基、1-噁-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。

雜芳基之實例亦包括雙環基團，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[ c]噻吩基、1 H-吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚基、1 H-異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、1 H-吲唑基、2 H-吲唑基、苯并三唑基、1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶基、1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶基、3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶基、3 H-咪唑并[4,5- c]吡啶基、1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶基、1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶基、1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶基、7 H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、咪唑并[1,5- a]吡啶基、吡唑并[1,5- a]吡啶基、吡咯并[1,2- b]噠嗪基、咪唑并[1,2- c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、呔嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2- d]嘧啶基、吡啶并[4,3- d]嘧啶基、吡啶并[3,4- d]嘧啶基、吡啶并[2,3- d]嘧啶基、吡啶并[2,3- b]吡嗪基、吡啶并[3,4- b]吡嗪基、嘧啶并[5,4- d]嘧啶基、吡嗪并[2,3- b]吡嗪基、嘧啶并[4,5- d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3- b]吡嗪基、2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯基、3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2- b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、2,3-二氫-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡啶基、2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶基、四唑并[1,5- a]吡啶基、7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶基、吡唑并[1,5- a]嘧啶基、咪唑并[1,2- a]嘧啶基、4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1 H-嘌呤基、5 H-吡咯并[2,3- b]吡嗪基、咪唑并[1,2- a]吡嗪基、咪唑并[1,2- b]噠嗪基及4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基。

「伸雜芳基」係指經由基團之兩個環原子連接之雜芳基，其中雜芳基於上文定義。伸雜芳基通常在其一或多個環中具有指定數目之碳原子(例如C _3-5伸雜芳基係指具有3至5個碳原子及例如1至4個(亦即1、2、3或4個)雜原子作為環成員之伸雜芳基)。伸雜芳基之實例包括上文所闡述之雜芳基之多價類似物，諸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基及類似物。

「非芳香族雜環/雜環基」(包括「3員至8員非芳香族雜環基)」係指除如上文所提及之雜芳基以外之雜環基。「非芳香族雜環基」之較佳實例包括3員至8員單環非芳香族雜環基，諸如氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噠嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氮雜環庚三烯基、氧雜環庚烷基、氮雜環辛烷基、二氮雜環辛烷基及類似物；及

9員至14員稠合多環(較佳為雙環或三環)非芳香族雜環基，諸如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環庚三烯基、四氫喹噁啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻嗪基、六氫啡噁嗪基、四氫呔嗪基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡嗪基、四氫噻噸基、八氫異喹啉基及類似物。

在本說明書中，「含氮雜環基」之實例包括含有至少一個氮原子作為成環原子之「雜環基」。

在本說明書中，「視情況經取代之雜環基」之實例包括視情況具有選自如稍後所闡述之取代基組A之取代基的雜環基。

「側氧基」係指雙鍵鍵結之氧(=O)。

「取代基」(包括「含雜取代基」)之實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環基、醯基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之硫代胺甲醯基、視情況經取代之胺磺醯基、視情況經取代之羥基、視情況經取代之硫烷基(SH)基團及視情況經取代之矽基。

「烴基」(包括「視情況經取代之烴基」之「烴基」)之實例包括C _1-6烷基、C _2-6烯基、C _2-6炔基、C _3-10環烷基、C _3-10環烯基、C _6-14芳基及C _7-16芳烷基。

「含雜取代基」係指含有至少一個雜原子之取代基。「含雜取代基」之實例包括鹵素原子、氰基、硝基、雜環基、雜芳基、經含雜取代基取代之烷基(諸如鹵基-烷基、胺基-烷基、氰基-烷基、烷氧基-烷基及類似基團)、經含雜取代基取代之環烷基(諸如鹵基-環烷基、氰基-環烷基、羥基-環烷基及類似基團)、視情況經取代之烷氧基及類似物。

「視情況經取代之烴基」之實例包括視情況具有選自以下取代基組A之取代基的烴基。

[取代基組A] (1) 鹵素原子， (2) 硝基， (3) 氰基， (4) 側氧基， (5) 羥基， (6) 視情況鹵化之C _1-6烷氧基， (7) C _6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)， (8) C _7-16芳烷氧基(例如苯甲基氧基)， (9) 5員至14員芳香族雜環氧基(例如吡啶氧基)， (10) 3員至14員非芳香族雜環氧基(例如嗎啉基氧基、六氫吡啶基氧基)， (11) C _1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、丙醯氧基)， (12) C _6-14芳基-羰氧基(例如苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)， (13) C _1-6烷氧基-羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)， (14) 單-或二-C _1-6烷基-胺甲醯氧基(例如甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)， (15) C _6-14芳基-胺甲醯氧基(例如苯基胺甲醯氧基、萘基胺甲醯氧基)， (16) 5員至14員芳香族雜環基羰氧基(例如菸鹼醯氧基)， (17) 3員至14員非芳香族雜環基羰氧基(例如嗎啉基羰氧基、六氫吡啶基羰氧基)， (18) 視情況鹵化之C _1-6烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)， (19) 視情況經C _1-6烷基取代之C _6-14芳基磺醯氧基(例如苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)， (20) 視情況鹵化之C _1-6烷基硫基， (21) 5員至14員芳香族雜環基， (22) 3員至14員非芳香族雜環基， (23) 甲醯基， (24) 羧基， (25) 視情況鹵化之C _1-6烷基-羰基， (26) C _6-14芳基-羰基， (27) 5員至14員芳香族雜環基羰基， (28) 3員至14員非芳香族雜環基羰基， (29) C _1-6烷氧基-羰基， (30) C _6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)， (31) C _7-16芳烷氧基-羰基(例如苯甲基氧基羰基、苯乙氧基羰基)， (32) 胺甲醯基， (33) 硫代胺甲醯基， (34) 單-或二-C _1-6烷基-胺甲醯基， (35) C _6-14芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)， (36) 5員至14員芳香族雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)， (37) 3員至14員非芳香族雜環基胺甲醯基(例如嗎啉基胺甲醯基、六氫吡啶基胺甲醯基)， (38) 視情況鹵化之C _1-6烷基磺醯基， (39) C _6-14芳基磺醯基， (40) 5員至14員芳香族雜環基磺醯基(例如吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)， (41) 視情況鹵化之C _1-6烷基亞磺醯基， (42) C _6-14芳基亞磺醯基(例如苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)， (43) 5員至14員芳香族雜環基亞磺醯基(例如吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)， (44) 胺基， (45) 單-或二-C _1-6烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)， (46) 單-或二-C _6-14芳基胺基(例如苯基胺基)， (47) 5員至14員芳香族雜環基胺基(例如吡啶基胺基)， (48) C _7-16芳烷基胺基(例如苯甲基胺基)， (49) 甲醯基胺基， (50) C _1-6烷基-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)， (51) (C _1-6烷基)(C _1-6烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)， (52) C _6-14芳基-羰基胺基(例如苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)， (53) C _1-6烷氧基-羰基胺基(例如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)， (54) C _7-16芳烷氧基-羰基胺基(例如苯甲基氧基羰基胺基)， (55) C _1-6烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)， (56) 視情況經C _1-6烷基取代之C _6-14芳基磺醯基胺基(例如苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)， (57) 視情況鹵化之C _1-6烷基， (58) C _2-6烯基， (59) C _2-6炔基， (60) C _3-10環烷基， (61) C _3-10環烯基， (62) C _6-14芳基，及 (63) 由式-(CH ₂) _a-O-(CH ₂) _b-表示之基團，其中a與b各自為0至3之整數，且a與b之總和為2至4。

「視情況經取代之烴基」中之上文所提及取代基之數量為例如1至5個，較佳為1至3個。當取代基之數量為兩個或更多個時，各別取代基可相同或不同。

「脫離基」係指在片段化過程(包括取代反應、消除反應及加成-消除反應)期間脫離分子之任何基團。脫離基可為離核的，其中基團脫離時帶有電子對，該電子對原先充當脫離基與分子之間的鍵；或可為離電的，其中基團脫離時不帶有電子對。離核脫離基之脫離能力取決於其鹼基強度，最強鹼基為最弱脫離基。常見離核脫離基包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸根，包括烷基磺酸根(例如，甲磺酸根)、氟烷基磺酸根(例如，三氟甲磺酸根(triflate)、六氟丙磺酸根(hexaflate)、全氟丁磺酸根(nonaflate)及三氟乙磺酸根(tresylate))及芳基磺酸根(例如，甲苯磺酸根、溴苯磺酸根、氯苯磺酸根及硝基苯磺酸根)。其他離核脫離基包括碳酸根、鹵根離子、羧酸根陰離子、酚鹽離子及醇鹽。一些更強鹼，諸如NH ₂ ^-及OH ^-，可藉由用酸處理而成為更佳之脫離基。常見離電脫離基包括質子、CO ₂及金屬。

「相反鏡像異構物」係指作為參考分子之不可重疊鏡像之分子，其可藉由反轉參考分子之所有立體異構源中心而獲得。舉例而言，若參考分子具有 S絕對立體化學構形，則相反鏡像異構物具有 R絕對立體化學構形。同樣地，若參考分子具有 S, S絕對立體化學構形，則相反鏡像異構物具有 R, R立體化學構形，依此類推。

具有給定立體化學構形之化合物之「立體異構物(stereoisomer及stereoisomers)」係指該化合物之相反鏡像異構物及任何非鏡像異構物，包括該化合物之幾何異構物( Z/ E)。舉例而言，若化合物具有 S, R, Z立體化學構形，則其立體異構物將包括具有 R, S, Z構形之其相反鏡像異構物，以及具有 S, S, Z構形、 R, R, Z構形、 S, R, E構形、 R, S, E構形、 S, S, E構形及 R, R, E構形之其非鏡像異構物。若未指定化合物之立體化學構形，則「立體異構物」係指該化合物之可能立體化學構形中之任一者。

「實質上純之立體異構物」及其變異體係指含有具有特定立體化學構形之化合物的樣品，且該化合物佔該樣品之至少約95%。

「純立體異構物」及其變異體係指含有具有特定立體化學構形之化合物的樣品，且該化合物佔該樣品之至少約99.5%。

「個體」係指哺乳動物，包括人類。

「醫藥學上可接受」之物質係指適於向個體投與之彼等物質。

「治療」係指逆轉、緩和、抑制此術語所適用之疾病、病症或疾患之進展或對其加以預防，或逆轉、緩和、抑制此疾病、病症或疾患之一或多種症狀之進展或對其加以預防。

「治療(treatment)」係指如緊接上文定義之「治療(treating)」之行為。

「藥物」、「原料藥」、「活性醫藥成分」及類似物係指可用於治療需要治療之個體的化合物(例如式(I)化合物，包括亞屬化合物及本說明書中所具體命名之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、或其溶劑合物、或其水合物)。

藥物之「有效量」、藥物之「治療有效量」及類似物係指藥物可用於治療個體之量，且其可尤其取決於個體之體重及年齡以及投與途徑。

「賦形劑」係指用於藥物之任何稀釋劑或媒劑。

「藥劑」係指一或多種原料藥與一或多種賦形劑之組合。此種組合有時亦描述為「調配物」或「醫藥組合物」。

「藥物產品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」及類似術語係指適於治療有治療需要之個體且通常可呈錠劑、膠囊、含有粉末或顆粒之小藥囊、液體溶液或懸浮液、貼劑、膜及類似形式之醫藥組合物或藥劑。

「與NLRP3相關之疾病、病症或疾患」及類似片語係指抑制個體之NLRP3發炎體路徑可提供治療或預防益處之疾病、病症或疾患。

本說明書中可能使用以下縮寫：Ac (乙醯基)；Ac ₂O (乙酸酐)；ACN (乙腈)；AIBN (偶氮-雙-異丁腈)；AmPhos (雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II))；API (活性醫藥成分)；aq (水性)；BINAP (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)；Bn (苯甲基)；Boc (第三丁氧基羰基)；BrettPhos (2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)；BrettPhos-Pd-G3 ([甲磺酸(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II))；Cbz (苯甲氧羰基)；Troc (2,2,2-三氯乙氧基羰基)；dba (二亞苯甲基丙酮)；DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)；DCC (1,3-二環己基碳二亞胺)；DCE (1,1-二氯乙烷)；DCM (二氯甲烷)；DEA (二乙胺)；DIAD (偶氮二甲酸二異丙酯)；DIPEA ( N, N-二異丙基乙胺、休尼格鹼(Hünig’s Base))；DMA ( N, N-二甲基乙醯胺)；DMAP (4-二甲基胺基吡啶)；DME (1,2-二甲氧基乙烷)；DMF ( N, N-二甲基甲醯胺)；DMP (戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane))；DMSO (二甲亞碸)；dppf (1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；DTT (二硫蘇糖醇)；EC ₅₀(半最大反應時之有效濃度)；EDA (乙氧基化十二烷醇、Brj®35)；EDC ( N-(3-二甲基胺基丙基)- N'-乙基碳二亞胺)；EDTA (乙二胺四乙酸)；ee (鏡像異構物超越量)；ELS (蒸發光散射)；eq (當量)；Et (乙基)；Et ₃N (三乙胺)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；FA (甲酸)；HATU (2-(3 H-[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷(V)酸)；HEPES (4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-乙磺酸)；HOAc (乙酸)；HOBt (1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC ₅₀(50%抑制濃度)；IPA (異丙醇)；IPAc (乙酸異丙酯)；IPE (異丙基醚)；LDA (二異丙基醯胺鋰)；LiHMDS (雙(三甲基矽基)醯胺鋰)；mCPBA (間氯過氧苯甲酸)；Me (甲基)；MeOH (甲醇)；MTBE (甲基第三丁基醚)；mp (熔點)；NaO t-Bu (第三丁醇鈉)；NMM ( N-甲基嗎啉)；NMP 1-甲基吡咯啶-2-酮)；OTf (三氟甲磺酸鹽)；PE (石油醚)；Ph (苯基)；pEC ₅₀(-log ₁₀(EC ₅₀)，其中EC ₅₀以莫耳(M)單位給出)；pIC ₅₀(-log ₁₀(IC ₅₀)，其中IC ₅₀以莫耳(M)單位給出)；PMB (對甲氧基苯甲基)；Pr (丙基)； c-Pr (環丙基)、 i-Pr (異丙基)；PTFE (聚四氟乙烯)；PyBOP (六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻)；PyBroP® (六氟磷酸溴三吡咯啶基鏻)；PCy ₃(三環己基膦)；RT (室溫，大約20℃至25℃)；SFC (超臨界流體層析)；T3P (2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物)；TCEP ( 參(2-羧基乙基)膦)；TFA (三氟乙酸)；TFAA (2,2,2-三氟乙酸酐)；THF (四氫呋喃)；TMS (三甲基矽基)；Tris緩衝液(2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇緩衝液)；XPhos (2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯)；及XPhos-Pd-G2 (氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II))。

如下文所闡述，本揭示案係關於式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其溶劑合物、或其水合物(在本說明書中有時統稱為化合物(I))。本揭示案亦係關於用於製備式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其溶劑合物、或其水合物之材料及方法；含有該等物質之藥劑；及式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或其溶劑合物、或其水合物(視情況與其他一或多種藥理學活性劑組合)之用途，其用於治療神經退化性疾病，諸如帕金森氏病、阿茲海默氏病、杭丁頓氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、普里昂疾病及與NLRP3相關之其他疾病、病症及/或疾患。

下文中詳細解釋式(I)中之每一變數之定義。

L為O或鍵。

作為一個實施例，L較佳為O。

作為另一實施例，L較佳為鍵。

X為N或CR ⁴，其中R ⁴係如下文中所定義。

X較佳為CR ⁴，其中R ⁴係如下文中所定義。

Y為N或CR ⁵，其中R ⁵係如下文中所定義。

Y較佳為CR ⁵，其中R ⁵係如下文中所定義。

R ¹為視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _6-14芳基或視情況經取代之4員至6員雜環基，前提條件為當L為鍵時，則該4員至6員雜環基由碳-碳鍵連接至吡唑并嘧啶酮環。

作為一個實施例，R ¹較佳為視情況經取代之C _1-6烷基。

作為另一實施例，R ¹較佳為 (1) C _1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、新戊基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子(例如氟原子)， (b) 羥基， (c) 視情況鹵化之C _1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、二氟乙氧基)， (d) 二-C _1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)， (e) C _7-16芳烷基氧基(例如苯甲基氧基)， (f) 5員或6員芳香族雜環基(例如吡唑基)， (g) 5員或6員非芳香族雜環基(例如四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、噁唑啶基)， (h) 羧基，及 (i) 4員至6員非芳香族雜環基氧基(例如氧雜環丁烷基氧基)，及 (j) 氰基， (2) C _3-8環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) C _1-6烷基(例如甲基)， (b) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)， (c) 鹵素原子(例如氟原子)， (d) 氰基，及 (e) 由式-(CH ₂) _a-O-(CH ₂) _b-表示之基團，其中a與b各自為0至3之整數，且a與b之總和為2至4 (例如-CH ₂OCH ₂-)， (3) C _6-14芳基(例如苯基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，及 (b) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)， (4) 5員或6員芳香族雜環基(例如吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子(例如氟原子)， (b) C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代：(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)， (c) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)，及 (d) 由式-(CH ₂) _a-O-(CH ₂) _b-表示之基團，該基團與其所連接之5員或6員芳香族雜環基一起形成稠合8員至10員雜環基，其中a與b各自為0至3之整數，且a與b之總和為2至4 (例如-(CH ₂) ₂OCH ₂-、-(CH ₂) ₂O-、-(CH ₂) ₃O-) 前提條件為當L為鍵時，則該5員或6員芳香族雜環基由碳-碳鍵連接至吡唑并嘧啶酮環，或 (5) 4員至6員非芳香族雜環基(例如氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氫吡啶基、六氫吡啶基、二噁烷基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 側氧基， (b) C _1-6烷基(例如甲基)，及 (c) 鹵素原子(例如氟原子)，及 (d) C _1-6烷氧基(例如甲氧基) 前提條件為當L為鍵時，則該5員或6員非芳香族雜環基由碳-碳鍵連接至吡唑并嘧啶酮環。

R ¹更佳為C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，其視情況經視情況鹵化之C _1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)取代。R ¹更佳為C _1-6烷基(例如甲基)。

R ²為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基或視情況經取代之C _3-8環烷基。

R ²較佳為氫原子或視情況經取代之C _1-6烷基。

R ²更佳為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基(例如甲基)。

R ²尤佳為氫原子。

R ³為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基或鹵素原子。

R ³較佳為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基或鹵素原子。

R ³更佳為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，或 (3) 鹵素原子(例如氯原子)。

R ³尤佳為氫原子。

R ⁴及R ⁸各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、鹵素原子、羥基、視情況經取代之C _1-6烷氧基、視情況經取代之5員或6員雜環基、氰基、胺基或硝基。

R ⁴及R ⁸較佳各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、鹵素原子、羥基、視情況經取代之C _1-6烷氧基或視情況經取代之5員或6員雜環基(較佳為視情況經取代之5員或6員芳香族雜環基)。

作為一個實施例，R ⁴及R ⁸更佳各自獨立地為視情況經取代之C _1-6烷基或鹵素原子。

作為另一實施例，R ⁴及R ⁸更佳各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，其視情況經1至4個、較佳1至3個選自以下之取代基取代： (i) 鹵素原子(例如氟原子)， (ii) 羥基，及 (iii) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)， (3) C _3-8環烷基(例如環丙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (4) 鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)， (5) 羥基， (6) C _1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，或 (7) 5員或6員芳香族雜環基(例如吡唑基) (8) 氰基。

R ⁴及R ⁸進一步更佳各自獨立地為 (1) C _1-6烷基(例如甲基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，或 (2) 鹵素原子(例如氟原子、溴原子)。

仍更佳地，R ⁴及R ⁸中之一者為C _1-6烷基(例如甲基)，且另一者為(1) C _1-6烷基(例如甲基)或(2)鹵素原子(例如氟原子、溴原子)。R ⁴及R ⁸最佳均為C _1-6烷基(例如甲基)。

R ⁵及R ⁷各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、鹵素原子、羥基、視情況經取代之C _1-6烷氧基、視情況經取代之5員或6員雜環基、氰基、胺基或硝基。

R ⁵及R ⁷較佳各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基或鹵素原子。

R ⁵及R ⁷更佳各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (3) 鹵素原子(例如溴原子、氟原子)，或 (4) C _3-8環烷基。

R ⁵及R ⁷尤佳均為氫原子。

R ⁶為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、鹵素原子、羥基、視情況經取代之C _1-6烷氧基、視情況經取代之5員或6員雜環基、氰基、胺基或硝基。

R ⁶較佳為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、鹵素原子、視情況經取代之C _1-6烷氧基或視情況經取代之5員或6員雜環基(較佳為視情況經取代之5員或6員芳香族雜環基)。

作為一個實施例，R ⁶更佳為視情況經取代之C _3-8環烷基或鹵素原子。

作為另一實施例，R ⁶更佳為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (3) C _3-8環烷基(例如環丙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (4) C _2-6烯基(例如乙烯基)， (5) 鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)， (6) C _1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，或 (7) 5員或6員芳香族雜環基(例如吡唑基) (8) 胺基，或 (9) 硝基。

R ⁶進一步更佳為 (1) C _3-8環烷基(例如環丙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(氟原子)取代， (2) 鹵素原子(例如溴原子)，或 (3) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代。

R ⁶最佳為C _3-8環烷基(例如環丙基)。

式(I)化合物之較佳實施例包括以下化合物。

[化合物A] L為O或鍵； X為N或CR ⁴； Y為N或CR ⁵； R ¹為視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _6-14芳基或視情況經取代之4員至6員雜環基，前提條件為當L為鍵時，則該4員至6員雜環基為4員至6員非芳香族雜環基，其由碳-碳鍵連接至吡唑并嘧啶酮環； R ²為氫原子或視情況經取代之C _1-6烷基； R ³為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基或鹵素原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、鹵素原子、羥基、視情況經取代之C _1-6烷氧基、視情況經取代之5員或6員雜環基(較佳為視情況經取代之5員或6員芳香族雜環基)或氰基； R ⁵及R ⁷各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、鹵素原子或 C _3-8環烷基；且 R ⁶為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、鹵素原子、視情況經取代之C _1-6烷氧基、視情況經取代之5員或6員雜環基(較佳為視情況經取代之5員或6員芳香族雜環基)、胺基或硝基； 前提條件為排除(1) 2,5-二氫-6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、(2) 5-乙基-2,5-二氫-6-甲基-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮及(3) 5-乙基-2,5-二氫-2-(3-吡啶基)-6-(三氟甲基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮。

[化合物B] L為O或鍵； X為N或CR ⁴； Y為N或CR ⁵； R ¹為 (1) C _1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、新戊基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子(例如氟原子)， (b) 羥基， (c) 視情況鹵化之C _1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、二氟乙氧基)， (d) 二-C _1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)， (e) C _7-16芳烷基氧基(例如苯甲基氧基)， (f) 5員或6員芳香族雜環基(例如吡唑基)， (g) 5員或6員非芳香族雜環基(例如四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、噁唑啶基)， (h) 羧基， (i) 4員至6員非芳香族雜環基氧基(例如氧雜環丁烷基氧基)，及 (j) 氰基， (2) C _3-8環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) C _1-6烷基(例如甲基)， (b) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)， (c) 鹵素原子(例如氟原子)， (d) 氰基，及 (e) 由式-(CH ₂) _a-O-(CH ₂) _b-表示之基團，其中a與b各自為0至3之整數，且a與b之總和為2至4 (例如-CH ₂OCH ₂-)， (3) C _6-14芳基(例如苯基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，及 (b) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)， (4) 5員或6員芳香族雜環基(例如吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子(例如氟原子)， (b) C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代：(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)， (c) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)，及 (d) 由式-(CH ₂) _a-O-(CH ₂) _b-表示之基團，該基團與其所連接之5員或6員芳香族雜環基一起形成稠合8員至10員雜環基，其中a與b各自為0至3之整數，且a與b之總和為2至4 (例如-(CH ₂) ₂OCH ₂-、-(CH ₂) ₂O-、-(CH ₂) ₃O-)，或 (5) 4員至6員非芳香族雜環基(例如氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氫吡啶基、六氫吡啶基、二噁烷基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 側氧基， (b) C _1-6烷基(例如甲基)， (c) 鹵素原子(例如氟原子)，及 (d) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)； R ²為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基(例如甲基)； R ³為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，或 (3) 鹵素原子(例如氯原子)； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，其視情況經1至4個、較佳1至3個選自以下之取代基取代： (i) 鹵素原子(例如氟原子)， (ii) 羥基，及 (iii) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)， (3) C _3-8環烷基(例如環丙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (4) 鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)， (5) 羥基， (6) C _1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (7) 5員或6員芳香族雜環基(例如吡唑基)，或 (8) 氰基； R ⁵及R ⁷各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (3) 鹵素原子(例如溴原子、氟原子)，或 (4) C _3-8環烷基；且 R ⁶為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (3) C _3-8環烷基(例如環丙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (4) C _2-6烯基(例如乙烯基)， (5) 鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)， (6) C _1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (7) 5員或6員芳香族雜環基(例如吡唑基)， (8) 胺基，或 (9) 硝基； 前提條件為排除(1) 2,5-二氫-6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、(2) 5-乙基-2,5-二氫-6-甲基-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮及(3) 5-乙基-2,5-二氫-2-(3-吡啶基)-6-(三氟甲基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮。

[化合物C] L為O或鍵； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，其視情況經視情況鹵化之C _1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)取代； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) C _1-6烷基(例如甲基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，或 (2) 鹵素原子(例如氟原子、溴原子) (較佳地，R ⁴及R ⁸中之一者為視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代之C _1-6烷基(例如甲基)，且另一者為(1) C _1-6烷基(例如甲基)或(2)鹵素原子(例如氟原子、溴原子))； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為 (1) C _3-8環烷基(例如環丙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(氟原子)取代， (2) 鹵素原子(例如溴原子)，或 (3) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代。

[化合物D] L為O； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，其視情況經1至3個C _1-6烷氧基(例如甲氧基)取代； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) C _1-6烷基(例如甲基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，或 (2) 鹵素原子(例如氟原子、溴原子) (較佳地，R ⁴及R ⁸中之一者為C _1-6烷基(例如甲基)，且另一者為(1)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代之C _1-6烷基(例如甲基)或(2)鹵素原子(例如氟原子、溴原子))； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為 (1) C _3-8環烷基(例如環丙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (2) 鹵素原子(例如溴原子)，或 (3) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代。

[化合物G] L為O； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基(例如甲基)； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸二者均為C _1-6烷基(例如甲基)； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為C _3-8環烷基(例如環丙基)。

[化合物H] L為鍵； X為N或CR ⁴； Y為N或CR ⁵； R ¹為視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _6-14芳基或視情況經取代之4員至6員非芳香族雜環基； R ²為氫原子或視情況經取代之C _1-6烷基； R ³為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基或鹵素原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、鹵素原子、羥基、視情況經取代之C _1-6烷氧基、視情況經取代之5員或6員雜環基(較佳為視情況經取代之5員或6員芳香族雜環基)或氰基； R ⁵及R ⁷各自獨立地為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、鹵素原子或視情況經取代之C _3-8環烷基；且 R ⁶為氫原子、視情況經取代之C _1-6烷基、視情況經取代之C _3-8環烷基、視情況經取代之C _2-6烯基、鹵素原子、視情況經取代之C _1-6烷氧基、視情況經取代之5員或6員雜環基(較佳為視情況經取代之5員或6員芳香族雜環基)、胺基或硝基； 前提條件為排除(1) 2,5-二氫-6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、(2) 5-乙基-2,5-二氫-6-甲基-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮及(3) 5-乙基-2,5-二氫-2-(3-吡啶基)-6-(三氟甲基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮。

[化合物I] L為鍵； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為 (1) C _1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、新戊基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子(例如氟原子)， (b) 羥基， (c) 視情況鹵化之C _1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、二氟乙氧基)， (d) C _7-16芳烷基氧基(例如苯甲基氧基)， (e) 5員或6員芳香族雜環基(例如吡唑基)， (f) 5員或6員非芳香族雜環基(例如四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、噁唑啶基)， (g) 羧基， (h) 4員至6員非芳香族雜環基氧基(例如氧雜環丁烷基氧基)，及 (i) 氰基， (2) C _3-8環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) C _1-6烷基(例如甲基)， (b) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)， (c) 鹵素原子(例如氟原子)，及 (d) 氰基， (3) C _6-14芳基(例如苯基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子(例如氟原子、氯原子) ，及 (b) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)，或 (4) 4員至6員非芳香族雜環基(例如氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氫吡啶基、六氫吡啶基、二噁烷基)，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 側氧基， (b) C _1-6烷基(例如甲基)， (c) 鹵素原子(例如氟原子)，及 (d) C _1-6烷氧基(例如甲氧基)； R ²為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基(例如甲基)； R ³為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基(例如甲基)； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基(例如甲基、乙基)，其視情況經1至4個、較佳1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (3) 鹵素原子(例如氟原子、氯原子)， (4) 羥基，或 (5) C _1-6烷氧基(例如乙氧基)； R ⁵及R ⁷各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基(例如甲基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (3) 鹵素原子(例如溴原子)，或 (4) C _3-8環烷基；且 R ⁶為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基(例如甲基)， (3) C _3-8環烷基(例如環丙基)，其視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (4) 鹵素原子(例如氯原子、溴原子)， (5) 胺基，或 (6) 硝基。

[化合物J] L為鍵； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基(例如甲基)，其視情況經視情況鹵化之C _1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)取代； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸二者均為視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子) 取代之C _1-6烷基(例如甲基)； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為C _3-8環烷基(例如環丙基)。

式(I)化合物之具體實例包括實例1至326之化合物。

有利之式(I)化合物為 2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實例24)； 2-(4-環丙基-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實例39)； 2-[2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實例142)； 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實例146)； 2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實例186)； 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實例224)； 2-[4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實例235)；及 2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實例321)； 式(I)化合物包括先前段落中所闡述之實施例，且實例中具體命名之化合物可以鹽、複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。同樣，作為鹽之式(I)化合物可以複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。

式(I)化合物可形成醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物。該等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括衍生自無機酸，諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸及亞磷酸之鹽，以及衍生自有機酸，諸如脂肪族單羧酸及二羧酸、苯基取代之烷酸、羥基烷酸、鏈烷二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族磺酸等之無毒鹽。此類鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinafoate)。

醫藥學上可接受之鹼鹽包括源自鹼之鹽，該等鹼包括金屬陽離子，諸如鹼金屬或鹼土金屬陽離子，以及胺。適宜金屬陽離子之實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅及鋁。適宜胺之實例包括精胺酸、 N, N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、 N-甲基葡萄糖胺、乙醇胺、2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇及普魯卡因(procaine)。關於有用酸加成鹽及鹼鹽之論述，參見S. M. Berge等人， J. Pharm. Sci.(1977) 66:1-19；亦參見Stahl及Wermuth， Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(2002)。

醫藥學上可接受之鹽可使用各種方法來製備。舉例而言，可使式(I)化合物與適當酸或鹼反應，以得到期望鹽。或者，可使式(I)化合物之前體與酸或鹼反應，以去除酸不穩定或鹼不穩定之保護基團，或打開該前體之內酯或內醯胺基團。另外，可經由用適當酸或鹼處理或經由與離子交換樹脂接觸，使式(I)化合物之鹽轉化成另一鹽(或游離形式)。反應後，若鹽自溶液中沈澱出，則可藉由過濾分離該鹽，或藉由蒸發以回收該鹽。鹽之電離程度可在完全電離至幾乎不電離之間變化。

式(I)化合物可以介於完全非晶形至完全結晶之間的連續固體狀態存在。術語「非晶形」係指材料在分子水準上缺乏長程有序，且端視溫度可展現出固體或液體之物理性質之狀態。通常，此類材料不產生獨特X射線繞射圖案，且儘管展現出固體之性質，但更正式地描述為液體。加熱後，發生自固體至液體性質之變化，其特徵在於狀態變化，通常為二級變化(「玻璃轉變」)。術語「結晶」係指材料在分子層面上具有規則有序內部結構且產生具有規定峰之獨特X射線繞射圖案之固相。此類材料在充分加熱時亦將展現出液體性質，但自固體至液體變化之特徵在於相變，通常為一級變化(「熔點」)。

式(I)化合物亦可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」描述一種分子複合物，其包含化合物及一或多種不為水的醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)。術語「水合物」意指其中溶劑為水之溶劑合物。醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物(例如D ₂O、丙酮- d ₆、DMSO- d ₆)。

目前公認的對有機化合物之溶劑合物及水合物之分類系統係區分孤立位點、通道及金屬離子配位溶劑合物及水合物之系統。例如，參見K. R. Morris (H. G. Brittain編輯) Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。孤立位點溶劑合物及水合物係其中溶劑(例如水)分子藉由插入有機化合物分子而彼此孤立不發生直接接觸之溶劑合物及水合物。在通道溶劑合物中，溶劑分子位於與其他溶劑分子相鄰之晶格通道中。在金屬離子配位之溶劑合物中，溶劑分子鍵結至金屬離子。

當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有明確定義之化學計量，而與濕度無關。然而，當溶劑或水結合較弱時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水或溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在此等情形中，通常將觀察到非化學計量。

式(I)化合物亦可以多組分複合物形式存在(除鹽及溶劑合物以外)，其中化合物(藥物)及至少一種其他組分係以化學計量或非化學計量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物(藥物-主體包合複合物)及共晶體。共晶體通常定義為經由非共價相互作用結合在一起的中性分子成分之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑中再結晶或藉由將組分一起進行物理研磨來製備。例如，參見O. Almarsson及M. J. Zaworotko， Chem. Commun.(2004) 17:1889-1896。關於多組分複合物之一般性綜述，參見J. K. Haleblian， J. Pharm. Sci.(1975) 64(8):1269-88。

在經受適宜條件時，式(I)化合物可以介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態介於真正晶態與真正液態(熔體或溶液)之間。將由溫度變化所致之介晶現象闡述為「熱致性」，且將由添加第二組分(諸如水或另一溶劑)所致之介晶現象闡述為「溶致性」。將可能形成溶致性中間相之化合物闡述為「兩親性」，且包括具有極性離子部分(例如-COO¯Na ⁺、-COO¯K ⁺、-SO ₃¯Na ⁺)或極性非離子部分(諸如-N¯N ⁺(CH ₃) ₃)之分子。例如，參見N. H. Hartshorne及A. Stuart， Crystals and the Polarizing Microscope(第4版，1970)。

每一式(I)化合物可以多晶型物、立體異構物、互變異構物或其一些組合形式存在，可經同位素標記，可自前藥之投與產生或在投與後形成代謝物。

「前藥」係指具有極少或無藥理學活性之化合物，其在活體內代謝時可轉化成具有期望藥理學活性之化合物。如(例如) H. Bundgaar， Design of Prodrugs(1985)中所闡述，可藉由用「前體部分」置換存在於藥理學活性化合物中之適當官能基來製備前藥。前藥之實例包括分別具有羧酸、羥基或胺基官能基之式(I)化合物之酯、醚或醯胺衍生物。關於前藥之進一步論述，參見(例如) T. Higuchi及V. Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」， ACS Symposium Series14 (1975)及E. B. Roche編輯， Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)。

「代謝物」係指在投與藥理學活性化合物後在活體內形成之化合物。實例包括分別具有甲基、烷氧基、三級胺基、二級胺基、苯基及醯胺基之式(I)化合物之羥基甲基、羥基、二級胺基、一級胺基、酚及羧酸衍生物。

式(I)化合物可以立體異構物形式存在，該等立體異構物源自存在一或多個立體異構源中心、一或多個雙鍵或該兩者。立體異構物可為純的、實質上純的或混合物。此等立體異構物亦可由酸加成鹽或鹼鹽產生，其中相對離子為光學活性的，例如，當相對離子為D-乳酸鹽或L-離胺酸時。

式(I)化合物可以互變異構物形式存在，其為由互變異構化產生之異構物。互變異構性異構現象包括(例如)亞胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亞硝基及醯胺-醯亞胺酸互變異構現象。

式(I)化合物可展現出一種以上類型之異構現象。

幾何( 順式/ 反式)異構物可藉由習用技術來分離，諸如層析及分段結晶。

用於製備或分離具有特定立體化學構形之化合物之習用技術包括自適宜光學純之前體進行手性合成或使用(例如)手性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。或者，可使外消旋物(或外消旋前體)與適宜光學活性化合物(例如醇)反應，或在式(I)化合物含有酸性或鹼性部分之情形下，與諸如酒石酸或1-苯基乙胺等酸或鹼反應。可藉由層析、分段結晶等來分離所得非鏡像異構混合物，且將適當非鏡像異構物轉化成具有必要立體化學構形之化合物。關於分離立體異構物之技術之進一步論述，參見E. L. Eliel及S. H. Wilen， Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。

式(I)化合物可具有同位素變化形式，其中至少一個原子由具有相同原子序數但原子質量不同於在自然界中所通常發現的原子質量之原子置換。適於納入式(I)化合物中之同位素包括(例如)氫之同位素，諸如 ²H及 ³H；碳之同位素，諸如 ¹¹C、 ¹³C及 ¹⁴C；氮之同位素，諸如 ¹³N及 ¹⁵N；氧之同位素，諸如 ¹⁵O、 ¹⁷O及 ¹⁸O；硫之同位素，諸如 ³⁵S；氟之同位素，諸如 ¹⁸F；氯之同位素，諸如 ³⁶Cl；及碘之同位素，諸如 ¹²³I及 ¹²⁵I。使用同位素變化形式(例如氘 ²H)可提供某些治療優勢，該等優勢源自更大之代謝穩定性，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低。另外，所揭示化合物之某些同位素變化形式可併有放射性同位素(例如氚 ³H或 ¹⁴C)，其可用於藥物及/或受質組織分佈研究中。經正電子發射同位素(諸如 ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹⁵O及 ¹³N)取代可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以檢查受質受體佔用率。經同位素標記之化合物可藉由類似於本揭示案中別處所闡述之彼等製程，使用經適當同位素標記之試劑代替未經標記之試劑來製備。

化合物(I)可使用下文所闡述之技術來製備。一些方法及實例可省略常見反應(包括氧化、還原等)、分離技術(萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨、結晶及類似技術)及分析程序之細節，該等細節為熟習有機化學技術者所已知。此類反應及技術之細節可參見若干論文，包括Richard Larock， Comprehensive Organic Transformations(1999)，及Michael B. Smith等人編輯之多卷叢書， Compendium of Organic Synthetic Methods(1974，參照下文)。起始材料及試劑可自商業來源獲得或可使用文獻方法來製備。一些反應方案可省略源自化學轉變之次要產物(例如來自酯水解之醇、來自二酸去羧之CO ₂等)。另外，在一些情況中，反應中間體可在不進行分離或純化之情形下(亦即原位)用於後續步驟中。

在下文之方法及實例中，可使用保護基團來製備某些化合物，該等保護基團防止在其他反應性位點發生不期望之化學反應。保護基團亦可用於增強溶解度或以其他方式改變化合物之物理性質。關於保護基團策略之論述、用於安置及去除保護基團之材料及方法之說明及用於常見官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等)之可用保護基團之彙編，參見T. W. Greene及P. G. Wuts， Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)及P. Kocienski, Protective Groups(2000)。

通常，整個本說明書中所闡述之化學轉變可使用實質上化學計量之反應物來進行，但某些反應可受益於使用過量之一或多種反應物。另外，整個本說明書中所揭示之許多反應可在約室溫(RT)及環境壓力下進行，但端視於反應動力學、產率等，一些反應可在升高壓力下運行或採用較高之溫度(例如回流條件)或較低之溫度(例如-78℃至0℃)。無論本揭示案及申請專利範圍中對化學計量範圍、溫度範圍、pH範圍等之任何提及是否明確地使用詞語「範圍」，均亦包括所指示之端點。

許多化學轉變亦可採用一或多種相容性溶劑，此可能影響反應速率及產率。端視反應物之性質，該一或多種溶劑可為極性質子溶劑(包括水)、極性非質子溶劑、非極性溶劑或某種組合。代表性溶劑包括飽和脂肪族烴(例如正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、環己烷、甲基環己烷)；芳香族烴(例如苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂肪族醇(例如甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如二乙醚、二異丙基醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如甲醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、乙腈、 N-甲基-吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如二硫化碳、二甲亞碸、四氫-噻吩-1,1,-二氧化物)；及含磷溶劑(例如六甲基磷醯三胺)。

在下文方案中，取代基標識符(例如X、L、R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸)係如上文針對式(I)所定義。如之前所提及，一些起始材料及中間體可包括保護基團，其在最終產物之前去除。在此類情況下，取代基標識符係指式(I)中所定義之部分及具有適當保護基團之彼等部分。舉例而言，合成方法中之起始材料或中間體可包括具有潛在反應性之(二級)胺。在此類情況下，胺將包括具有或不具有連接至胺之Boc或Cbz基團之部分。

下文解釋本發明化合物之產生方法。

以下產生方法中之各步驟中使用之原料化合物及試劑以及所獲得之化合物可各自呈鹽形式，且此種鹽之實例包括與本發明化合物及類似物之鹽類似之彼等鹽。

當各步驟中獲得之化合物為游離形式時，可根據本身已知之方法將其轉化為目標鹽。當各步驟中獲得之化合物為鹽時，可根據本身已知之方法將其轉化為目標游離形式或其他鹽。

各步驟中獲得之化合物可直接作為反應混合物或作為粗產物用於下一反應。或者，可根據本身已知之方法，例如分離方式，諸如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、管柱層析及類似方式，自反應混合物中分離並純化各步驟中獲得之化合物。

當各步驟中使用之原料化合物及試劑可商業獲得時，亦可直接使用可商業獲得之產品。

在各步驟之反應中，儘管反應時間端視於欲使用試劑及溶劑之種類而變化，但除非另有指定，否則其通常為1分鐘至48小時、較佳10分鐘至8小時。

在各步驟之反應中，儘管反應溫度端視於欲使用試劑及溶劑之種類而變化，但除非另有指定，否則其通常為-78℃至300℃、較佳-78℃至150℃。

在各步驟之反應中，儘管壓力端視於欲使用試劑及溶劑之種類而變化，但除非另有指定，否則其通常為1 atm至20 atm、較佳1 atm至3 atm。

微波合成器(諸如由Biotage製造之Initiator及類似合成器)可用於各步驟之反應。儘管反應溫度端視於欲使用試劑及溶劑之種類而變化，但除非另有指定，否則其通常為室溫至300℃、較佳50℃至250℃。儘管反應時間端視於欲使用試劑及溶劑之種類而變化，但除非另有指定，否則其通常為1分鐘至48小時、較佳1分鐘至8小時。

在各步驟之反應中，除非另有指定，否則試劑之使用量相對於受質為0.5當量至20當量、較佳0.8當量至5當量。當試劑用作觸媒時，試劑之使用量相對於受質為0.001當量至1當量、較佳0.01當量至0.2當量。當試劑用作反應溶劑時，試劑以溶劑量使用。

除非另有指定，否則各步驟之反應係在無溶劑下進行，或藉由將原料化合物溶解或懸浮於適宜溶劑中進行。溶劑之實例包括實例中所闡述者及以下溶劑。 醇：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇及類似物； 醚：乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及類似物； 芳香族烴：氯苯、甲苯、二甲苯及類似物； 飽和烴：環己烷、己烷及類似物； 醯胺：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及類似物； 鹵化烴：二氯甲烷、四氯化碳及類似物； 腈：乙腈及類似物； 亞砜：二甲亞砜及類似物； 芳香族有機鹼：吡啶及類似物； 酸酐：乙酸酐及類似物； 有機酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸及類似物； 無機酸：鹽酸、硫酸及類似物； 酯：乙酸乙酯及類似物； 酮：丙酮、甲基乙基酮及類似物； 水。

上文所提及之溶劑可按適當比率以其兩個或更多個種類之混合物使用。

當在各步驟之反應中使用鹼時，其實例包括實例中所闡述者及以下鹼。 無機鹼：氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉及類似物； 有機鹼：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、六氫吡啶及類似物； 金屬醇鹽：乙醇鈉、第三丁醇鉀及類似物； 鹼金屬氫化物：氫化鈉及類似物； 金屬胺基化物：胺基鈉、二異丙基胺基鋰、六甲基二矽氮化鋰及類似物； 有機鋰：正丁基鋰及類似物。

當酸或酸觸媒用於各步驟之反應時，其實例包括實例中所闡述者以及以下酸及酸觸媒。 無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸及類似物； 有機酸：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸及類似物； 路易斯酸(Lewis acid)：三氟化硼乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵及類似物。

除非另有指定，否則各步驟之反應係根據本身已知之方法進行，例如Jikken Kagaku Kouza，第5版，第13-19卷(Chemical Society of Japan編輯)；Shin Jikken Kagaku Kouza，第14-15卷(Chemical Society of Japan編輯)；Fine Organic Chemistry，修訂版第2版(L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo)；Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence，修訂版(Hideo Togo, Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES合訂卷I-VII (John Wiley & Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III，第1卷-第14卷(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin轉譯)；Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989或諸如此類中所闡述之方法，或實例中所闡述之方法。

在各步驟中，官能基之保護或去保護反應係根據本身已知之方法進行，例如「Protective Groups in Organic Synthesis，第4版」，Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)；「Protecting Groups第3版」Thieme, 2004 (P.J. Kocienski)或諸如此類中所闡述之方法，或實例中所闡述之方法。

針對醇及類似物之羥基及酚羥基之保護基團之實例包括醚型保護基團，諸如甲氧基甲醚、苯甲醚、甲醚、第三丁基二甲基矽醚、四氫哌喃醚及類似物；羧酸酯型保護基團，諸如乙酸酯及類似物；磺酸酯型保護基團，諸如甲磺酸酯及類似物；碳酸酯型保護基團，諸如碳酸第三丁酯及類似物；及類似保護基團。

針對醛羰基之保護基團之實例包括縮醛型保護基團，諸如二甲縮醛及類似物；環狀縮醛型保護基團，諸如1,3-二噁烷及類似物；及類似保護基團。

針對酮羰基之保護基團之實例包括縮酮型保護基團，諸如二甲基縮酮及類似物；環狀縮酮型保護基團，諸如1,3-二氧雜環戊烷、1,3-二噁烷及類似物；肟型保護基團，諸如O-甲基肟及類似物；腙型保護基團，諸如N,N-二甲基腙及類似物；及類似保護基團。

針對羧基之保護基團之實例包括酯型保護基團，諸如甲酯及類似物；醯胺型保護基團，諸如N,N-二甲基醯胺及類似物；及類似保護基團。

針對硫醇之保護基團之實例包括醚型保護基團，諸如苯甲硫醚及類似物；酯型保護基團，諸如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯及類似物；及類似保護基團。

針對胺基及芳香族雜環(諸如咪唑、吡咯、吲哚及類似物)之保護基團之實例包括胺基甲酸酯型保護基團，諸如胺基甲酸苯甲酯及類似物；醯胺型保護基團，諸如乙醯胺及類似物；烷基胺型保護基團，諸如N-三苯基甲胺及類似物；磺醯胺型保護基團，諸如甲烷磺醯胺及類似物；及類似保護基團。

保護基團可根據本身已知之方法去除，例如，藉由採用使用酸、鹼、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、氟化四丁基銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(例如三甲基矽基碘、三甲基矽基溴)及類似物之方法、還原方法及類似方法。

當在各步驟中進行還原反應時，欲使用之還原劑之實例包括金屬氫化物，諸如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲基銨及類似物；硼烷，諸如硼烷四氫呋喃複合物及類似物；雷尼鎳(Raney nickel)；雷尼鈷(Raney cobalt)；氫氣；甲酸；三乙基矽烷；鐵；鋅；及類似物。當還原碳-碳雙鍵或三鍵時，可採用使用觸媒(諸如鈀-碳、林德拉氏觸媒(Lindlar's catalyst)及類似物)之方法。

當在各步驟中進行氧化反應時，欲使用之氧化劑之實例包括過氧化物，諸如間氯過氧苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、第三丁基過氧化氫及類似物；過氯酸鹽，諸如四丁基過氯酸銨及類似物；氯酸鹽，諸如氯酸鈉及類似物；亞氯酸鹽，諸如亞氯酸鈉及類似物；過碘酸鹽，諸如過碘酸鈉及類似物；高價碘試劑，諸如亞碘醯苯及類似物；含錳試劑，諸如二氧化錳、過錳酸鉀及類似物；鉛，諸如四乙酸鉛及類似物；含鉻試劑，諸如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯試劑(Jones reagent)及類似物；鹵素化合物，諸如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)及類似物；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)及類似物。

當在各步驟中進行自由基反應時，欲使用之自由基引發劑之實例包括偶氮化合物，諸如偶氮雙異丁腈(AIBN)及類似物；水溶性自由基引發劑，諸如4,4'-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)及類似物；在空氣或氧氣存在下，三乙基硼；過氧化苯甲醯及類似物。欲使用之自由基試劑之實例包括三丁基錫烷、參三甲基矽基矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤及類似物。

當在各步驟中進行維蒂希反應(Wittig reaction)時，欲使用之維蒂希試劑(Wittig reagent)之實例包括亞烷基磷烷及類似物。亞烷基磷烷可根據本身已知之方法製備，例如藉由使鏻鹽與強鹼反應。

當在各步驟中進行霍納-埃蒙斯反應(Horner-Emmons reaction)時，欲使用之試劑之實例包括膦醯基乙酸酯，諸如二甲基膦醯基乙酸甲酯、二乙基膦醯基乙酸乙酯及類似物；及鹼，諸如鹼金屬氫化物、有機鋰及類似物。

當在各步驟中進行夫里德耳-夸夫特反應(Friedel-Crafts reaction)時，使用路易斯酸與醯氯之組合或路易斯酸與烷基化劑(例如烷基鹵化物、醇、烯烴等)之組合作為試劑。或者，亦可使用有機酸或無機酸代替路易斯酸，且亦可使用酸酐(諸如乙酸酐及類似物)代替醯氯。

當在各步驟中進行芳香族親核取代反應時，使用親核劑(例如胺、咪唑、醇等)及鹼(例如無機鹼、有機鹼等)作為試劑。

當在各步驟中進行碳陰離子之親核加成反應、碳陰離子之親核1,4-加成反應(邁克爾加成反應(Michael addition reaction))或碳陰離子之親核取代反應時，則用於生成碳陰離子之鹼的實例包括有機鋰、金屬醇鹽、無機鹼、有機鹼及類似物。

當在各步驟中進行格氏反應(Grignard reaction)時，欲使用之格氏試劑(Grignard reagent)之實例包括鹵化芳基鎂，諸如溴化苯基鎂及類似物；及鹵化烷基鎂，諸如溴化甲基鎂及類似物。格氏試劑可根據本身已知之方法製備，例如藉由在作為溶劑之醚或四氫呋喃中使烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂反應。

當在各步驟中進行諾文葛爾縮合反應(Knoevenagel condensation reaction)時，使用具有帶兩個吸電子基團之活化亞甲基的化合物(例如丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)及鹼(例如有機鹼、金屬醇鹽、無機鹼)作為試劑。

當在各步驟中進行維爾斯邁爾-哈克反應(Vilsmeier-Haack reaction)時，使用磷醯氯及醯胺衍生物(例如N,N-二甲基甲醯胺等)作為試劑。

當在各步驟中進行醇、烷基鹵化物或磺酸酯之疊氮化反應時，欲使用之疊氮化劑之實例包括二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉及類似物。舉例而言，對於醇之疊氮化反應，採用使用二苯基磷醯基疊氮化物及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之方法、使用三甲基矽基疊氮化物及路易斯酸之方法及類似方法。

當在各步驟中進行還原胺化反應或還原烷基化反應時，欲使用之還原劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫氣、甲酸及類似物。當受質為胺化合物時，欲使用之羰基化合物之實例包括多聚甲醛；醛，諸如乙醛及類似物；及酮，諸如環己酮及類似物。當受質為羰基化合物時，欲使用之胺之實例包括氨；一級胺，諸如甲胺及類似物；二級胺，諸如二甲胺及類似物；及類似物。

當在各步驟中進行光延反應(Mitsunobu reaction)時，使用氰基亞甲基三烷基磷烷(例如氰基亞甲基三甲基磷烷、氰基亞甲基三丁基磷烷)或偶氮二甲酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)等)與膦(例如三苯基膦、三正丁基膦)之組合作為試劑。

當在各步驟中進行酯化反應、醯胺化反應或成脲反應時，欲使用試劑之實例包括醯鹵，諸如醯氯、醯溴及類似物；活化羧酸，諸如酸酐、活化酯、硫酸鹽及類似物；酯，尤其對於醯胺化反應而言。羧酸活化劑之實例包括碳二亞胺縮合劑，諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)及類似物；三嗪縮合劑，諸如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓n-水合物(DMT-MM)及類似物；碳酸酯縮合劑，諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)及類似物；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-參二甲基胺基鏻鹽(BOP試劑)；碘化2-氯-1-甲基-吡啶鎓(向山試劑(Mukaiyama reagent))；亞硫醯氯；鹵基甲酸低碳數烷基酯，諸如氯甲酸乙酯及類似物；六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU)；硫酸；其組合及類似物。當使用碳二亞胺縮合劑時，可向反應系統中添加添加劑，諸如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)及類似物。當將酯轉化成相應甲醯胺時，試劑之實例包括氨及類似物。

當在各步驟中進行偶合反應時，欲使用之金屬觸媒之實例包括鈀化合物，諸如乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)及類似物；鎳化合物，諸如四(三苯基膦)鎳(0)及類似物；銠化合物，諸如參(三苯基膦)氯化銠(III)及類似物；鈷化合物；銅化合物，諸如氧化銅、碘化銅(I)及類似物；鉑化合物及類似物。另外，可將鹼添加至反應系統中，且其實例包括無機鹼、金屬醇鹽及類似物。

當在各步驟中進行硫羰基化反應時，通常使用五硫化二磷作為硫羰基化劑。或者，亦可使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物結構之試劑(例如，2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(勞氏試劑(Lawesson's reagent))等)代替五硫化二磷。

當在各步驟中進行沃爾-齊格勒反應(Wohl-Ziegler reaction)時，欲使用之鹵化劑之實例包括N-碘丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺(NBS)、N-氯丁二醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯及類似物。另外，可藉由向反應系統加入自由基引發劑，諸如熱、光、過氧化苯甲醯、偶氮雙異丁腈及類似物來加速反應。

當在各步驟中進行羥基之鹵化反應時，欲使用之鹵化劑之實例包括氫鹵酸及無機酸之酸鹵化物，具體地，用於氯化之鹽酸、亞硫醯氯、氧氯化磷及類似物，用於溴化之48%氫溴酸及類似物。另外，可採用藉由使醇與三苯基膦及四氯化碳或四溴化碳或類似物反應來產生烷基鹵化物之方法。或者，亦可採用經由兩個步驟產生烷基鹵化物之方法，該兩個步驟包括使醇轉化為相應磺酸鹽，且接著使該磺酸鹽與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應。

當在各步驟中進行阿爾布佐夫反應(Arbuzov reaction)時，欲使用之試劑之實例包括烷基鹵化物，諸如溴乙酸乙酯及類似物；及亞磷酸酯，諸如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙酯)及類似物。

當在各步驟中進行磺酸酯化反應時，欲使用之磺化劑之實例包括甲烷磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲烷磺酸酐、對甲苯磺酸酐及类似物。

當在各步驟中進行水解反應時，使用酸或鹼作為試劑。對於第三丁基酯之酸水解反應，可添加甲酸、三乙基矽烷及類似物，以還原捕獲副產物第三丁基陽離子。對於氰基之水解反應，鹼之實例包括碳酸鉀、氫氧化鈉及類似物。另外，可向反應系統中添加氧化劑，且其實例包括過氧化氫及類似物。

當在各步驟中進行去水反應時，欲使用之去水劑之實例包括硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N’-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸及類似物。

當在各步驟中進行陳-林反應(Chan-Lam reaction)時，欲使用之金屬觸媒之實例包括銅化合物，諸如溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(II)及類似物。另外，可向反應系統中添加鹼，且其實例包括有機鹼及類似物。

當在各步驟中進行烏爾曼反應(Ullmann reaction)時，欲使用之金屬觸媒之實例包括銅化合物，諸如溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(II)及類似物，且配位體之實例包括N,N,N’,N’-四甲基乙二胺及類似物。另外，可向反應系統中添加鹼，且其實例包括有機鹼、無機鹼及類似物。

當在各步驟中進行烷基化反應時，欲使用之鹼之實例包括碳酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉、正丁基鋰及類似物。另外，可向反應系統中添加無機鹽，且其實例包括溴化鋰及類似物。

當在各步驟中進行去氧氟化反應時，欲使用之氟化劑之實例包括雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、二乙胺基三氟化硫、4-第三丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、四氟硼酸N,N-二乙基-S,S-二氟硫鎓、四氟硼酸二氟-4-嗎啉基鋶及類似物。

當在各步驟中進行霍夫曼重排反應(Hofmann rearrangement reaction)時，欲使用試劑之實例包括四乙酸鉛、二乙酸碘苯及類似物。

當在各步驟中進行硫脲形成反應或硫代胺基甲酸酯化反應時，欲使用試劑之實例包括硫光氣及類似物，且鹼之實例包括有機鹼、氫化鈉及類似物。

當在各步驟中進行環丙烷化反應時，欲使用試劑之實例包括二碘甲烷、二溴甲烷、二溴二氟甲烷、二溴氟甲烷、(三氟甲基)三甲基矽烷、(溴二氟甲基)三甲基矽烷、(二溴氟甲基)三甲基矽烷、四氟化碳、三氟乙酸鈉及類似物。

當化合物(I)及用於產生化合物(I)之中間體具有可轉化之官能基(例如羧基、胺基、羥基、羰基、巰基、C _1-6烷氧基-羰基、C _6-14芳基氧基-羰基、C _7-16芳烷基氧基-羰基、磺基、硫醚基、鹵素原子、視情況鹵化之C _1-6烷基磺醯基氧基、氰基、胺基羰基、硼基等)時，可根據本身已知之方法或與其類似之方法，藉由轉化此種官能基來產生各種化合物。

羧基可例如藉由諸如酯化、還原、醯胺化、轉化反應等反應轉化成視情況受保護之胺基及類似物。

胺基可例如藉由諸如醯胺化、磺醯化、亞硝化、烷基化、芳基化、醯亞胺化及類似反應等反應而轉化。

羥基可例如藉由諸如酯化、胺甲醯化、磺醯化、烷基化、氟化、芳基化、氧化、鹵化及類似反應等反應而轉化。

羰基可例如藉由諸如還原、氧化、氟化、亞胺化(包括肟化、腙化)、(硫代)縮酮化、亞烷基化、硫代羰基化及類似反應等反應而轉化。

巰基可例如藉由諸如烷基化、氧化及類似反應等反應而轉化。

C _1-6烷氧基-羰基、C _6-14芳氧基-羰基及C _7-16芳烷氧基-羰基可例如藉由諸如還原、水解及類似反應等反應而轉化。

磺基可例如藉由諸如磺醯胺化、還原及類似反應等反應而轉化。

硫醚基可例如藉由諸如氧化及類似反應等反應而轉化。

鹵素原子可例如藉由各種親核取代反應、各種偶合反應及類似反應而轉化。

視情況鹵化之C _1-6烷基磺醯氧基可例如藉由各種親核取代反應、各種偶合反應及類似反應而轉化。

氰基可例如藉由諸如還原、水解及類似反應等反應而轉化。

胺基羰基可例如藉由諸如去水、還原及類似反應等反應而轉化。

硼基可例如藉由氧化、各種偶合反應及類似反應而轉化。

在上文所提及之各反應中，當以游離形式獲得化合物時，可根據習用方法將其轉化為鹽。當以鹽形式獲得時，可根據習用方法將其轉化為游離形式或其他鹽。

該等官能基之轉化可根據本身已知之方法進行，例如，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCH, Richard C. Larock中所闡述之方法，或類似方法。

各反應方案中所獲得之化合物(I)可藉由已知之分離及純化方式(諸如濃縮、在減壓下濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、相轉移、層析及類似方式)分離並純化。另外，各反應方案中所用之各原料化合物可藉由與上文所提及之已知分離及純化方式類似之彼等方式分離並純化。原料化合物可不經分離作為反應混合物直接用於下一步中。

當化合物(I)具有異構物時，諸如光學異構物、立體異構物、區域異構物及旋轉異構物及類似異構物，此等異構物及其混合物亦涵蓋於化合物(I)中。舉例而言，當化合物(I)具有光學異構物時，自外消旋物拆分之光學異構物亦涵蓋於化合物(I)中。該等異構物可根據本身已知之合成方法、本身已知之分離方法(例如濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等)、光學拆分(例如分段再結晶方法、手性管柱方法、非鏡像異構物方法及類似方法)以單一產物形式獲得。

化合物(I)可為晶體，且晶型可為單一晶型或晶型混合物，兩者均涵蓋於化合物(I)中。晶體可根據本身已知之結晶方法來產生。

化合物(I)可為溶劑合物(例如水合物)或非溶劑合物(例如非水合物等)，且兩者均涵蓋於化合物(I)中。

經同位素(例如 ³H、 ¹⁴C、 ³⁵S、 ¹²⁵I等)及類似物標記之化合物亦涵蓋於化合物(I)中。

¹H轉化成 ²H(D)之氘轉化形式亦涵蓋於化合物(I)中。

經同位素標記或取代之化合物(I)可用作例如用於正電子發射斷層掃描(PET)之示蹤劑(PET示蹤劑)，且因此其可用於醫學診斷領域及類似領域中。

本發明之化合物(I)可根據下文所闡述之產生方法來合成。

除非另有指定，否則反應方案各式中之各變數係如上文所定義。

化合物(I-a)及(I-b) (其中L為O)可根據以下方案1自化合物(1)、(2)及(3)產生。在該方案中，R為視情況經取代之C _1-6烷基或視情況經取代之C _3-8環烷基，PG為羥基保護基團，LG為脫離基。羥基保護基團之實例包括甲氧基亞甲基、苯甲基、4-甲氧基苯甲基、甲基及類似基團。脫離基之實例包括鹵素原子、視情況鹵化之C _1-6烷基磺醯基(例如甲磺醯基、乙磺醯基)、視情況鹵化之C _1-6烷基磺醯基氧基(例如甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基)、視情況經C _1-6烷基取代之C _6-14芳基磺醯基氧基(例如苯磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)及類似基團。 方案1

化合物(I-a)可藉由使化合物(1)經受與相應醇(R ¹-OH)之芳香族親核取代反應、使化合物(2)經受去保護反應或使化合物(3)經受水解反應來產生。

化合物(I-b)可藉由使化合物(I-a)經受烷基化反應來產生。

上文所提及之方案1中所用之化合物(1)、(2)及(3)可根據以下方案2，自化合物(4)來產生。在該方案中，PG為羥基保護基團，且LG ¹、LG ²及LG ³為脫離基。羥基保護基團之實例包括甲氧基亞甲基、苯甲基、4-甲氧基苯甲基、甲基及類似基團。脫離基之實例包括鹵素原子、視情況鹵化之C _1-6烷基磺醯基(例如甲磺醯基、乙磺醯基)、視情況鹵化之C _1-6烷基磺醯基氧基(例如甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基)、視情況經C _1-6烷基取代之C _6-14芳基磺醯基氧基(例如苯磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)及類似基團。 方案2

化合物(4)及(6)可商業獲得，或可根據本身已知之方法產生。

化合物(5)可藉由使化合物(4)經受保護反應來產生。

化合物(7)可藉由使化合物(5)經受與化合物(6)之芳香族親核取代反應來產生。

化合物(8)可藉由使化合物(7)經受酸介導之環化反應來產生。欲使用之酸之實例包括對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸及類似物。

化合物(1)可藉由使化合物(8)經受水解反應來產生。

化合物(9)可藉由使化合物(8)經受與相應醇(PG-OH)之芳香族親核取代反應來產生。

化合物(2)可藉由使化合物(9)經受與相應醇(R ¹-OH)之芳香族親核取代反應來產生。

化合物(10)可藉由使化合物(4)經受與相應醇(R ¹-OH)之芳香族親核取代反應來產生。

化合物(11)可藉由使化合物(10)經受保護反應或藉由使化合物(5)經受與相應醇(R ¹-OH)之芳香族親核取代反應來產生。

化合物(12)可藉由使化合物(11)經受與化合物(6)之芳香族親核取代反應來產生。

化合物(3)可藉由使化合物(12)經受酸介導之環化反應來產生。欲使用之酸之實例包括對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸及類似物。

化合物(I-c)及(I-d)係其中L為鍵之化合物(I)，可根據以下方案3，自化合物(1)、化合物(13)或化合物(14)來產生。 方案3

化合物(I-c)可藉由使化合物(1)經受偶合反應，使化合物(13)經受與氧化劑及相應醛(R ¹-CHO)之環化反應或使化合物(14)經受與鹼之環化反應來產生。欲使用之氧化劑之實例包括碘及類似物。欲使用之鹼之實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鉀及類似物。

化合物(I-d)可藉由使化合物(I-c)經受烷基化反應來產生。

化合物(13)及(14)可根據以下方案4，自化合物(15)來產生。在該方案中，Z為二羥基硼基、頻哪醇硼基(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)或鹵素原子。在該方案中，LG ¹及LG ²為脫離基。脫離基之實例包括鹵素原子、視情況鹵化之C _1-6烷基磺醯基(例如甲磺醯基、乙磺醯基)、視情況鹵化之C _1-6烷基磺醯基氧基(例如甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基)、視情況經C _1-6烷基取代之C _6-14芳基磺醯基氧基(例如苯磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)及類似基團。 方案4

化合物(15)、(16)及(19)可商業獲得，或可根據本身已知之方法產生。

化合物(17)可藉由使化合物(15)經受與相應芳基硼酸酯或硼酸(16)之陳-林反應、與相應芳基鹵化物(16)之烏爾曼反應或與相應芳基鹵化物(16)之芳香族親核取代反應來產生。或者，化合物(17)亦可藉由使化合物(24)經受去保護反應來產生。

化合物(18)可藉由使化合物(17)經受醯胺化反應來產生。

化合物(14)可藉由使化合物(18)經受與過氧化氫及鹼之水解反應來產生。或者，化合物(14)亦可藉由使化合物(13)經受醯胺化反應來產生。

化合物(13)可藉由使化合物(17)經受與過氧化氫及鹼之水解反應來產生。或者，化合物(13)亦可藉由使化合物(25)經受去保護反應來產生。

化合物(20)可藉由使化合物(15)經受與化合物(19)之芳香族親核取代反應來產生。

化合物(21)可藉由使化合物(20)經受保護反應來產生。

化合物(22)可藉由使化合物(21)經受還原反應來產生。

化合物(23)可藉由使化合物(22)經受桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)來產生。

化合物(24)可藉由使化合物(23)經受與相應硼酸酯或硼酸之偶合反應來產生。

化合物(25)可藉由使化合物(24)經受與過氧化氫及鹼之水解反應來產生。

化合物(13)亦可根據以下方案5，自化合物(26)及(6)來產生。在該方案中，R’及R”為烷基，Z為二羥基硼基、頻哪醇硼基(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)或鹵素原子。 方案5

化合物(26)及(30)可商業獲得，或可根據本身已知之方法產生。

化合物(27)可藉由使化合物(26)經受與相應芳基硼酸酯或硼酸(16)之陳-林反應、與相應芳基鹵化物(16)之烏爾曼反應或與相應芳基鹵化物(16)之芳香族親核取代反應來產生。

化合物(28)可藉由使化合物(27)經受醯胺化反應來產生。

化合物(13)可藉由使化合物(28)經受還原反應來產生。或者，化合物(13)可藉由使化合物(31)經受與鹼之環化反應來產生。欲使用之鹼之實例包括氫氧化鈉及類似物。

化合物(29)可藉由使化合物(6)經受醯胺化反應來產生。

化合物(31)可藉由使化合物(29)經受與化合物(30)之反應來產生。

應評價式(I)化合物(包括上文提及之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物之生物醫藥性質，諸如不同pH下之溶解性及溶液穩定性、滲透性及諸如此類，以選擇適當劑型及投與途徑。意欲用於醫藥用途之化合物可以結晶或非晶形產物形式投與，且可(例如)藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥或射頻乾燥等方法以固體栓塞、粉末或膜形式獲得。

化合物(I)可單獨投與或彼此組合或與一或多種不同於化合物(I)之藥理學活性劑組合投與。在投與化合物(I)與藥理學活性劑(「伴隨用藥」)時，並不限制化合物(I)及伴隨用藥之投與時間，且化合物(I)或其醫藥組合物或者伴隨用藥或其醫藥組合物可同時投與給個體，或可在不同時間投與。伴隨用藥之劑量可根據臨床使用之劑量確定，且可端視於個體、投與途徑、疾病、組合及類似因素適當選擇。

化合物(I)與伴隨用藥之組合的投與模式並無特別限制，且化合物(I)及伴隨用藥僅需組合投與。此種投與模式之實例包括以下： (1) 投與藉由同時加工化合物(I)及伴隨用藥所獲得之單一製劑，(2)藉由相同投與途徑同時投與已獨立產生之化合物(I)及伴隨用藥之兩種製劑，(3)藉由相同投與途徑以交錯方式投與已獨立產生之化合物(I)及伴隨用藥之兩種製劑，(4)藉由不同投與途徑同時投與已獨立產生之化合物(I)及伴隨用藥之兩種製劑，(5)藉由不同投與途徑以交錯方式投與已獨立產生之化合物(I)及伴隨用藥之兩種製劑(例如，以化合物(I)及伴隨用藥之次序投與，或以相反次序投與)，及類似方式。

伴隨用藥之劑量可基於臨床情形中採用之劑量適當確定。化合物(I)與伴隨用藥之混合比可端視於投與個體、投與途徑、目標疾病、症狀、組合及類似因素適當確定。

舉例而言，與伴隨用藥組合之化合物(I)的含量端視於製劑形式而不同，且基於整個製劑通常為約0.01至約100重量%，較佳為約0.1至約50重量%，進一步較佳為約0.5至約20重量%。

與化合物(I)組合使用之伴隨用藥的含量端視於製劑形式而不同，且基於整個製劑通常為約0.01至約100重量%，較佳為約0.1至約50重量%，進一步較佳為約0.5至約20重量%。

在化合物(I)與伴隨用藥之組合中使用的添加劑(諸如載劑及類似物)之含量端視於製劑形式而不同，且基於製劑通常為約1至約99.99重量%，較佳為約10至約90重量%。

即使當化合物(I)及伴隨用藥獨立調配成製劑時，亦可採用類似含量。

一般而言，該等化合物中之一或多者係作為與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑聯合之醫藥組合物(調配物)投與。賦形劑之選擇尤其取決於投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之效應以及劑型之性質。有用醫藥組合物及其製備方法可參見(例如) A. R. Gennaro (編輯)， Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)。

可經口投與化合物(I)。經口投與可涉及吞嚥，在該情形下化合物經由胃腸道進入血流。或者或另外，經口投與可涉及黏膜投與(例如經頰、舌下、舌上投與)，使得化合物經由口腔黏膜進入血流。

適於經口投與之調配物包括固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體或粉末之軟質或硬質膠囊；可填充液體之菱形錠劑；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；膜；陰道栓劑；噴霧；及經頰或黏膜黏著貼劑。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可用作軟質或硬質膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中之填充劑且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜油)及一或多種乳化劑、懸浮劑或該兩者。液體調配物亦可藉由重構固體(例如自小藥囊)來製備。

化合物(I)亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸如Liang及Chen， Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001) 11(6):981-986中所闡述之彼等劑型。

對於錠劑劑型而言，端視於劑量而定，活性醫藥成分(API)可佔劑型之約1重量%至約80重量%或更通常佔劑型之約5重量%至約60重量%。除API以外，錠劑亦可包括一或多種崩解劑、黏合劑、稀釋劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及掩味劑。崩解劑之實例包括羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、C _1-6烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝澱粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑將佔劑型之約1重量%至約25重量%或約5重量%至約20重量%。

黏合劑通常用於向錠劑調配物賦予內聚性。適宜黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(一水合物、噴霧乾燥之一水合物、無水)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。

錠劑亦可包括表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80；及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，表面活性劑可佔錠劑之約0.2重量%至約5重量%，且助流劑可佔錠劑之約0.2重量%至約1重量%。

錠劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯基富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可佔錠劑之約0.25重量%至約10重量%或約0.5重量%至約3重量%。

可直接或藉由輥壓來壓製錠劑摻合物以形成錠劑。或者，可在製錠之前對錠劑摻合物或摻合物之部分進行濕式、乾式或熔融製粒，熔融凝結，或擠出。若期望，可在摻和之前藉由篩選或碾磨或該兩者對一或多種組分進行分級。最終劑型可包含一或多層，且可經包衣、未經包衣或囊封。例示性錠劑可含有高達約80重量%之API、約10重量%至約90重量%之黏合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑，以及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。關於摻和、製粒、碾磨、篩選、製錠、包衣之論述以及用於製備藥品之替代性技術之描述，參見A. R. Gennaro (編輯)， Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)；H. A. Lieberman等人(編輯)， Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets，第1-3卷(第2版，1990)；及D. K. Parikh與C. K. Parikh， Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，第81卷(1997)。

人用或獸用可消耗口服膜為柔韌之水溶性或水溶脹性薄膜劑型，其可快速溶解或具有黏膜黏著性。除API以外，典型膜亦包括一或多種成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。其他膜成分可包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、增積劑、消泡劑、表面活性劑及掩味劑。調配物之一些組分可行使一種以上之功能。

除投藥需求以外，膜中API之量可取決於其溶解性。若為水溶性的，則API通常將佔膜中非溶劑組分(溶質)之約1重量%至約80重量%或膜中溶質之約20重量%至約50重量%。溶解性較低之API可佔組合物之較大比例，通常佔膜中非溶劑組分之高達約88重量%。

成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水狀膠體，且通常佔膜之約0.01重量%至約99重量%或約30重量%至約80重量%。

通常藉由蒸發乾燥包覆於可剝離背襯載體或紙張上之水性薄膜來製備膜劑型，其可在乾燥烘箱或烘道中(例如在組合之塗層乾燥器械中)、在凍乾設備中或在真空烘箱中進行。

用於經口投與之有用固體調配物可包括立即釋放調配物及改良釋放調配物。改良釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式化釋放。關於適宜改良釋放調配物之一般描述，參見美國專利第6,106,864號。關於其他有用釋放技術(諸如高能分散液及滲透性及包衣顆粒)之細節，參見Verma等人， Pharmaceutical Technology On-line(2001) 25(2):1-14。

亦可將化合物(I)直接投與至個體之血流、肌肉或內部器官中。用於非經腸投與之適宜技術包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下投與。用於非經腸投與之適宜裝置包括針式注射器(包括微型針注射器)、無針注射器及輸注裝置。

非經腸調配物通常為可含有賦形劑之水溶液，該等賦形劑諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(例如pH為約3至約9)。然而，在一些應用中，化合物(I)可更適宜地調配為無菌非水溶液或調配為結合適宜媒劑(諸如無菌無熱原水)一起使用之乾燥形式。非經腸調配物在無菌條件下之製備(例如藉由凍乾)可使用標準醫藥技術容易地完成。

可經由適當調配技術(諸如併有溶解性增強劑)來增加用於製備非經腸溶液之化合物之溶解性。用於非經腸投與之調配物可經調配以供立即釋放或改良釋放。改良釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式化釋放。因此，可將化合物(I)調配為懸浮液、固體、半固體或觸變液體以供作為植入之儲積物投與，從而提供活性化合物之改良釋放。此類調配物之實例包括藥物包覆之支架及半固體以及包含載藥聚(DL-乳酸-共乙醇酸) (PGLA)微球體之懸浮液。

化合物(I)亦可局部、真皮內或經皮投與給皮膚或黏膜。出於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏劑、可撒施粉末、敷料、泡沫、膜、皮膚貼劑、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑可包括乙醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部調配物亦可包括滲透促進劑。例如，參見Finnin及Morgan， J. Pharm. Sci.88(10):955-958 (1999)。

其他局部投與方式包括藉由電穿孔、離子電滲療法(iontophoresis)、超音透入療法(phonophoresis)、超音促滲療法(sonophoresis)及微型針或無針(例如Powderject ^TM及Bioject ^TM)注射進行遞送。用於局部投與之調配物可經調配以供進行如上文所闡述之立即釋放或改良釋放。

化合物(I)亦可以鼻內方式或藉由吸入投與，通常呈乾粉、氣溶膠噴霧或滴鼻劑之形式。可使用吸入器來投與乾粉，其包含單獨之API、API與稀釋劑(諸如乳糖)之粉末摻合物或包括API及磷脂(諸如磷酯醯膽鹼)之混合組分顆粒。對於鼻內使用，粉末可包括生物黏著劑，例如幾丁聚糖或環糊精。可使用加壓容器、幫浦、噴射器、噴霧器或霧化器自溶液或懸浮液產生氣溶膠噴霧，該溶液或懸浮液包含API、一或多種用於分散API、使其增溶或延長其釋放之劑(例如含有或不含水之EtOH)、一或多種用作推進劑之溶劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及視情況選用之表面活性劑，諸如去水山梨醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。使用電流體動力學之噴霧器可用於產生細霧。

在用於乾粉或懸浮液調配物中之前，通常將藥物產品粉碎至適於藉由吸入遞送之粒徑(基於體積通常90%之顆粒，最大尺寸小於5微米)。此粒徑可藉由任何適當之大小縮減方法來達成，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧乾燥。

用於吸入器或吹入器中之膠囊、泡罩及藥筒(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)可經調配以含有活性化合物、適宜粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及效能改質劑(諸如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為無水的或為一水合物。其他適宜賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

用於在使用電流體動力學以產生細霧之噴霧器中使用之適宜溶液調配物每次噴射可含有約1 μg至約20 mg API，且噴射體積可在約1 μL至約100 μL之間變化。典型調配物可包含一或多種化合物(I)、丙二醇、無菌水、EtOH及NaCl。可代替丙二醇使用之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。

用於吸入投與、鼻內投與或該兩者之調配物可使用(例如) PGLA調配以供立即釋放或改良釋放。可將適宜矯味劑(諸如薄荷醇及左薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至意欲用於吸入/鼻內投與之調配物中。

在乾粉吸入器及氣溶膠之情形下，劑量單位係藉助遞送計量量之閥來確定。單位通常經配置以投與計量劑量或含有約10 μg至約1000 μg API之「噴霧量(puff)」。總日劑量通常將在約100 μg至約10 mg範圍內，其可以單一劑量投與或更通常作為分次劑量在全天內投與。

活性化合物可經直腸或經陰道投與，例如以栓劑、子宮托或灌腸劑之形式。可可脂為傳統栓劑基質，但視情況可使用各種替代物。用於經直腸或經陰道投與之調配物可如上文所闡述經調配以供立即釋放或改良釋放。

亦可將化合物(I)直接投與至眼或耳，通常以於pH調整之等滲無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。適於經眼及經耳投與之其他調配物包括軟膏劑、凝膠、可生物降解之植入物(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)、不可生物降解之植入物(例如聚矽氧)、糯米紙囊劑、晶狀體及微粒或囊泡系統(諸如非離子表面活性劑囊泡(niosome)或脂質體)。調配物可包括一或多種聚合物及防腐劑，諸如苯扎氯銨(benzalkonium chloride)。典型聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)及雜多糖聚合物(例如結蘭膠(gelan gum))。此類調配物亦可藉由離子電滲療法來遞送。用於經眼或經耳投與之調配物可如上文所闡述經調配以供立即釋放或改良釋放。

為改良其溶解性、溶出速率、遮味情況、生物利用度或穩定性，可將化合物(I)與可溶性巨分子實體(包括環糊精及其衍生物以及含有聚乙二醇之聚合物)組合。舉例而言，API-環糊精複合物通常可用於大多數劑型及投與途徑。可使用包合及非包合複合物二者。作為與API直接複合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精常用於該等目的。例如，參見WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。

如上所述，一或多種式(I)化合物(包括上文中所具體命名之化合物)及其醫藥活性複合物、鹽、溶劑合物及水合物可彼此組合或與一或多種其他醫藥學活性化合物組合以治療各種疾病、疾患及病症。在此等情形中，該等化合物可如上文所闡述組合於單一劑型中，或可以適於共投與組合物之套組形式提供。套組包含(1)兩種或更多種不同的醫藥組合物，其中之至少一者含有化合物(I)；及(2)分開保留兩種醫藥組合物之裝置，諸如分開式瓶或分開式箔包。此類套組之一個實例為用於包裝錠劑或膠囊之熟悉的泡罩包裝。套組適於投與不同類型之劑型(例如經口及非經腸)，或用於以分開之投藥間隔投與不同的醫藥組合物，或用於使不同的醫藥組合物彼此滴定。為有助於患者順從，套組通常包含投與說明書且可提供記憶輔助。

對於向人類患者投與而言，所主張及所揭示化合物之總日劑量端視於投與途徑而定通常在約0.1 mg至約3000 mg範圍內。舉例而言，經口投與可能需要約1 mg至約3000 mg之總日劑量，而靜脈內劑量可能僅需要約0.1 mg至約300 mg之總日劑量。總日劑量可以單劑量或分劑量投與，且根據醫師之判斷，可在以上所給出之典型範圍以外。儘管該等劑量係基於質量為約60 kg至約70 kg之平均人類個體，但醫師將能夠確定用於質量在此重量範圍以外之患者(例如嬰兒)之適當劑量。

如上所述，化合物(I)可用於治療與NLRP3相關之疾病、病症及/或疾患，亦即指示抑制NLRP3發炎體路徑之疾病、病症及/或疾患，包括與NLRP3基因中之雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症及/或疾患，諸如隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)。該等疾病、病症及/或疾患可包括新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)、穆-韋二氏症候群(MWS)及家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)。

化合物(I)可用於治療與NLRP3相關之神經退化性疾病及/或疾患。該等神經退化性疾病及/或疾患可包括帕金森氏病、阿茲海默氏病、杭丁頓氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、普里昂疾病及與一或多種醫學疾患相關之其他形式之失智症(亦即，重度或輕度神經認知障礙)，包括額顳葉退化、路易體病(Lewy body disease)、血管疾病、創傷性腦損傷、物質或藥物使用、HIV感染、普里昂疾病、帕金森氏病及杭丁頓氏病。化合物(I)亦可用於治療與抑鬱症、精神分裂症、雙極性障礙及自閉症相關之重度或輕度神經認知障礙。另外，化合物(I)亦可用於治療具有某些心血管疾病額外風險因素之肥胖症。

所主張及所揭示之化合物可與一或多種其他藥理學活性化合物或療法組合，以治療一或多種指示抑制NLRP3發炎體路徑之病症、疾病及/或疾患。此類組合可提供顯著之治療優勢，包括較少之副作用、治療缺醫少藥患者群體之能力改良或協同活性。舉例而言，式(I)化合物(包括上文中所具體命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物可與一或多種藥理學活性化合物或療法組合來同時、依序或分開投與以用於治療阿茲海默氏病，包括β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇抗發炎性藥物(NSAID，諸如阿扎丙宗(apazone)、阿斯匹林(aspirin)、塞來昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac) (含有及不含米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼及柳酸鎂、雙柳酸酯(salsalate)及舒林酸(sulindac))、維生素E及抗類澱粉蛋白抗體。用於治療阿茲海默氏病之化合物之具體實例包括多奈派齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、美金剛(memantine)及加蘭他敏(galantamine)。

除用於改良認知之藥物以外，化合物(I)亦可與鎮靜劑、催眠藥、抗焦慮藥、抗精神病藥、鎮定劑及其他用於治療阿茲海默氏病之藥劑組合。舉例而言，化合物(I)可與一或多種用於治療抑鬱症之藥理學活性劑(抗抑鬱藥)及/或精神分裂症之藥理學活性劑(非典型或典型抗精神病藥)組合，包括阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、安非他酮(bupropion)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、西酞普蘭(citalopram)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、依地普侖(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟西汀、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟派醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、伊米帕明(imipramine)、異唑肼(isocarboxazid)、樂命達錠(lamotrigine)、左米那普侖(levomilnacipran)、魯拉西酮(lurasidone)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、奧氮平(olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、帕羅西汀(paroxetine)、奮乃靜(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、司來吉蘭(selegiline)、舍曲林(sertraline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、萬拉法辛(venlafaxine)、維拉佐酮(vilazodone)及沃替西汀(vortioxetine)，以及齊拉西酮(ziprasidone)。

同樣，化合物(I)可與一或多種用於治療焦慮症之醫藥活性劑(抗焦慮藥)組合，包括苯并二氮呯(benzodiazepine)(阿普唑侖(alprazolam)、氯二氮平、克巴西泮(clobazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉卓酸(clorazepate)、二氮平(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)及三唑侖(triazolam))、抗組織胺(羥嗪)、非苯并二氮呯(左旋佐匹克隆(eszopiclone)、扎來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)及佐匹克隆(zopiclone))及丁螺環酮。

化合物(I)亦可與一或多種用於治療癲癇之醫藥活性劑(抗癲癇藥或抗痙攣劑)組合，包括乙醯唑胺(acetazolamide)、卡巴馬平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮、乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉科醯胺(lacosamide)、樂命達錠(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、吡侖帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、普里米酮(primidone)、瑞替加濱(retigabine)、盧非醯胺(rufinamide)、丙戊酸鈉、司替戊醇(stiripentol)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、胺己烯酸(vigabatrin)及唑尼沙胺(zonisamide)。 實例

藉由參照實例、實驗實例及調配物實例將本發明詳細闡釋於下文中，該等參照實例、實驗實例及調配物實例不應解釋為限制性，且本發明可在本發明範圍內有所改變。

在以下實例中，「室溫」通常意指約10℃至約35℃。除非另有指定，否則混合溶劑之指示比率係體積混合比率。除非另有指定，否則%意指重量%。

除非另有指定，否則實例中藉由管柱層析之溶析係在TLC (薄層層析)觀察下實施的。在TLC觀察中，使用Merck製造之60 F ₂₅₄作為TLC板，使用管柱層析中用作溶析溶劑之溶劑作為展開溶劑，且使用UV偵測器進行偵測。

在矽膠管柱層析中，NH之指示意指使用胺基丙基矽烷鍵結之矽膠，且Diol之指示意指使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷鍵結之矽膠。

在以下實例中獲得許多化合物之 ¹H核磁共振(NMR)光譜。特徵性化學位移(δ)係以自四甲基矽烷低場區之百萬分率給出，使用習用縮寫指定主要峰，包括s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)。常見溶劑使用以下縮寫：CDCl ₃(氘代氯仿)，DMSO-d ₆(氘代二甲亞碸)。對於 ¹H NMR之分析，使用ACD/SpecManager (商標名)軟體及類似軟體。有時未描述具有極平緩質子峰之羥基、胺基及類似基團之峰。

藉由LC/MS量測MS。作為電離方法，使用ESI方法或APCI方法。數據指示實際量測值(實測值)。儘管通常觀察到分子離子峰，但有時觀察到碎片離子。舉例而言，在具有第三丁氧基羰基之化合物之情形下，可觀察到在消除第三丁氧基羰基或第三丁基後呈碎片離子形式之峰。在具有羥基之化合物之情形下，可觀察到在消除H ₂O後呈碎片離子形式之峰。在鹽之情形下，通常觀察到游離形式之分子離子峰或碎片離子峰。

在指示情形下，藉由HPLC純化中間體製劑及實例化合物。表1至表3列示一些HPLC分離所用之管柱、移動相及梯度。 表1：HPLC方法A

管柱	CHIRALPAK IA(VF003) 20 mmID*250 mmL, 5 μm
移動相	己烷/乙醇= 650/350 (v/v)

表2：HPLC方法B

管柱	CHIRALPAK_IA (AU001) 20 mmID*250mmL, 5 μm
移動相	己烷/乙醇= 900/100 (v/v)

表3：HPLC方法C

管柱	CHIRALPAK IG(WL003) 20 mmID*250 mmL, 5 μm
移動相	乙酸乙酯

製劑及實例可採用超臨界流體層析(SFC)以分離鏡像異構物。表4列示一些SFC分離之設備、材料及條件。 表4：SFC方法A

管柱	Phenomenex Cellulose-2, 21.2 mmID*150 mmL, 5 μm
移動相	15%-35% MeOH/CO 2。甲醇含有0.1% NH 4OH

在實例中，使用以下縮寫。 MS：質譜 M：莫耳濃度 CDCl ₃：氘代氯仿 DMSO-d ₆：氘代二甲亞砜 ¹H NMR：質子核磁共振 LC/MS：液相層析質譜儀 ESI：電噴霧電離 APCI：大氣壓化學電離 Ar：氬 CaCl ₂：氯化鈣 DAST：(二乙胺基)三氟化硫 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲亞碸 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 HCl：鹽酸 IPE：二異丙醚 K ₃PO ₄：磷酸鉀 mCPBA：間氯過氧苯甲酸 MeOH：甲醇 MgSO ₄：硫酸鎂 NaOEt：乙醇鈉 NaHCO ₃：碳酸氫鈉 NaOH：氫氧化鈉 NaOMe：甲醇鈉 Na ₂SO ₄：硫酸鈉 Na ₂S ₂O ₃：硫代硫酸鈉 NBS：N-溴琥珀醯亞胺 NH ₄Cl：氯化銨 PTSA：對甲苯磺酸 TEA：三乙胺 t-BuOH：第三丁醇 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 實例24 2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 A) 4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(甲基氫硫基)嘧啶

在室溫下將PTSA酸一水合物(0.043 g)添加至4,6-二氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲醛(1.02 g)及乙烷-1,2-二醇(0.767 mL)於甲苯(30 mL)中之溶液中。使用迪安-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)將混合物在回流下加熱10小時。將混合物在室溫下用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.200 g)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.56 (3H, s), 3.94-4.09 (2H, m), 4.13-4.26 (2H, m), 6.18 (1H, s)。 B) 4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(甲磺醯基)嘧啶

將4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(甲基氫硫基)嘧啶(200 mg)及mCPBA (442 mg)於DMF (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。向混合物中添加額外之mCPBA (220 mg)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。向混合物中添加水及硫代硫酸鈉水溶液。用EtOAc萃取混合物。使有機層經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(123 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.43 (3H, s), 4.04-4.13 (2H, m), 4.21-4.29 (2H, m), 6.31 (1H, s)。 C) 4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-乙氧基嘧啶

在0℃下向4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(甲磺醯基)嘧啶(50 mg)於THF (2 mL)中之溶液中添加含20%乙醇鈉之EtOH (59.7 mg)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。向混合物中添加水。用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(32.6 mg)。MS: [M+H] ⁺264.9。 D) 2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-4-氯-6-乙氧基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

在0℃下將亞硝酸鈉(0.558 g)於水(15 mL)中之溶液緩慢添加至4-溴-2-氟-6-甲基苯胺(1.5 g)於6 M HCl (20 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌20分鐘後，向混合物中添加含氯化錫(II) (4.18 g)之6 M HCl (30 mL)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下向混合物中添加8 M NaOH水溶液。用EtOAc萃取混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到淺棕色固體(1.450 g)。在室溫下向4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-乙氧基嘧啶(100 mg)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加該固體(83 mg)及TEA (0.158 mL)。將混合物在60℃下攪拌隔夜。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。在室溫下向殘餘物中添加甲苯(2 mL)及PTSA一水合物(3.59 mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中，且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(130 mg)。MS: [M+H] ⁺384.9。 E) 2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-4-氯-6-乙氧基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(337 mg)於THF (10 mL)中之溶液中添加8 M NaOH水溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加EtOAc及6 M HCl水溶液(3 mL)。接著，將飽和NAHCO ₃水溶液添加至混合物中。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(300 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.60 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.75 (1H, s), 11.85 (1H, s)。 實例39 2-(4-環丙基-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

將2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(240 mg)、環丙基硼酸(168 mg)、K ₃PO ₄(416 mg)、乙酸鈀(II) (29.3 mg)及三環己基膦(73.3 mg)於甲苯(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，向混合物中添加EtOAc及水。分離有機層，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(100 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.75-0.83 (2H, m), 0.99-1.06 (2H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.95-2.05 (1H, m), 2.06 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.99-7.03 (2H, m), 8.67 (1H, s), 11.80 (1H, s)。 實例142 2-(2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 A) 2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯胺

在0℃下將NBS (1.752 g)逐份添加至4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯胺(1.55 g)於DMF (30 mL)中之溶液中。將混合物在乾燥氣氛下(CaCl ₂管)在0℃下攪拌1小時。在0℃下用飽和NaHCO ₃水溶液及1 M Na ₂S ₂O ₃水溶液淬滅混合物，且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.450 g)。MS: [M+H] ⁺252.0。 B) (2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基)肼

在0℃下將亞硝酸鈉(0.437 g)於水(15 mL)中之溶液逐滴添加至2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯胺(1.45 g)於6 M HCl水溶液(35 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌20分鐘後，向反應混合物中添加含氯化錫(II) (3.27 g)之6 M HCl水溶液(10 mL)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加8 M NaOH水溶液，以使溶液pH達到鹼性範圍。向混合物中添加EtOAc及矽藻土。藉由經矽藻土墊過濾去除沈澱物，且用EtOAc洗滌。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.060 g)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 2.38 (3H, s), 4.17 (2H, br s), 5.55 (1H, s), 6.83-7.41 (3H, m)。 C) 4-(2-(2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基)肼基)-6-氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-乙氧基嘧啶

在室溫下將(2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基)肼鹽酸鹽(4 g)添加至4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-乙氧基嘧啶(3.84 g)及TEA (9.18 mL)於THF (130 mL)中之溶液中。將混合物在Ar下在70℃下攪拌5小時。在室溫下將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(3.89 g)。MS: [M+H] ⁺495.0。 D) 2-(2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

在0℃下將TFA (24.18 mL)逐滴添加至4-(2-(2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基)肼基)-6-氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-乙氧基嘧啶(3.89 g)於THF (75 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌5分鐘後，將混合物在Ar下在室溫下攪拌1.5小時。將混合物傾倒至2 M NaOH水溶液(157 mL)中，且在0℃下將飽和NaHCO ₃水溶液添加至混合物中。用EtOAc/THF (2:1)萃取混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(2.71 g)。MS: [M+H] ⁺414.9。 E) 2-(2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

將2-(2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(3.0 g)溶解於熱EtOAc (74 mL)中。在70℃下向混合物中添加己烷(41 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收集沈澱物，用己烷洗滌，且在真空中乾燥，得到標題化合物(2.21 g)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, t, J = 73.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.67 (1H, s), 11.83 (1H, s)。 實例146-1 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 A) (4-溴-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽

在0℃下將亞硝酸鈉(18.97 g)與水(400 mL)之混合物逐滴添加至4-溴-2,6-二甲基苯胺(50 g)與6 M HCl水溶液(1000 mL)之混合物中。在0℃下攪拌30分鐘後，向反應混合物中添加氯化錫(II) (142 g)與6 M HCl水溶液(200 mL)之混合物。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用冰冷卻之2 M HCl水溶液(300 mL × 2)及冰冷卻之IPE (300 mL × 3)洗滌，且接著在真空中乾燥，得到標題化合物(55.0 g)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 2.38 (6H, s), 6.42-6.94 (1H, m), 7.32 (2H, s), 9.73 (3H, br s)。 B) 2,4,6-三氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嘧啶

在室溫下將PTSA一水合物(2.371 g)添加至2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(52.7 g)及乙烷-1,2-二醇(41.8 mL)於甲苯(500 mL)中之混合物中。將混合物在120℃下攪拌1小時，同時藉由迪安-斯塔克分水器去除所生成之水。在室溫下將混合物傾倒至飽和NaHCO ₃水溶液中，且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物用IPE懸浮，且藉由過濾收集沈澱物，用IPE洗滌並在真空中乾燥，得到標題化合物(39.4 g)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 3.98-4.11 (2H, m), 4.17-4.28 (2H, m), 6.22 (1H, s)。 C) 4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嘧啶

在0℃下向(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽(40.7 g)與MeOH (250 mL)之混合物中添加2,4,6-三氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嘧啶(39.4 g)。在0℃下將TEA (64.5 mL)逐滴添加至混合物中。將混合物在0℃下攪拌2小時。藉由過濾收集所得固體，用MeOH (100 mL)及己烷(100 mL)洗滌，且在真空中乾燥，得到標題化合物(50.5 g)。此產物不經進一步純化即經受下一反應。MS: [M+H] ⁺432.9。 D) 2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

在室溫下將TFA (22.18 mL)逐滴添加至4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嘧啶(50 g)與甲苯(500 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時。在0℃下將混合物逐滴添加至K ₃PO ₄(68 g)與水(230 mL)之混合物中，且用EtOAc/THF萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。在室溫下向殘餘物與THF (無水) (400 mL)之混合物中添加4 M NaOH水溶液(101 mL)。將混合物在60℃下攪拌20分鐘。在0℃下用2 M HCl水溶液(180 mL)酸化混合物，且用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，且經Na ₂SO ₄乾燥。經由矽膠墊使用EtOAc過濾混合物，且將濾液在真空中濃縮。藉由過濾收集所得固體，用EtOAc及IPE洗滌，且在真空中乾燥，得到標題化合物(23.10 g)。MS: [M+H] ⁺353.0。 E) 2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

在室溫下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(23.1 g)與THF (無水) (230 mL)之混合物中添加於MeOH (37.8 g)中之28% NaOMe溶液。將混合物在70℃下攪拌8小時。在0℃下將混合物傾倒至飽和NH ₄Cl水溶液中，且用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和NaHCO ₃水溶液及鹽水洗滌，且經Na ₂SO ₄乾燥。經由具有鹼性矽膠及矽膠雙層之墊，使用EtOAc過濾混合物。將濾液在真空中濃縮，且使用IPE藉由過濾收集所得固體，用XXX洗滌且在真空中乾燥，得到標題化合物(21.40 g)。MS: [M+H] ⁺349.0 F) 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

在室溫下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(5.0 g)、甲苯(100 mL)及水(20 mL)之混合物中添加環丙基硼酸(3.69 g)、二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) (0.467 g)及K ₃PO ₄(4.56 g)。將混合物在Ar下在100℃下攪拌3小時。在室溫下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(15.0 g)、甲苯(300 mL)及水(60 mL)之混合物中添加環丙基硼酸(11.1 g)、二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) (1.40 g)及K ₃PO ₄(13.7 g)。將混合物在Ar下在100℃下攪拌3小時。將該兩種反應混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，且經Na ₂SO ₄乾燥。經由鹼性矽膠墊使用EtOAc過濾混合物。將濾液在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(15.5 g)。將固體溶解於EtOAc (800 mL)中，且過濾以去除灰塵。將濾液在真空中濃縮。將固體在70℃下溶解於EtOAc (400 mL)中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收集沈澱物，用己烷洗滌，且在真空中乾燥，得到標題化合物(12.00 g)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.69-0.78 (2H, m), 0.91-1.02 (2H, m), 1.88-1.99 (7H, m), 3.93 (3H, s), 6.94 (2H, s), 8.55 (1H, s), 11.83 (1H, s)。 實例146-2 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 A) 2,4-二氯-6-[2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)肼基]-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嘧啶

在0℃下向(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽(11.0 g)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加2,4,6-三氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嘧啶(11.0 g)。在0℃下將TEA (18.0 mL)逐滴添加至混合物中。將混合物在0℃下攪拌3小時。過濾反應混合物，且用MeOH (15 mL)及己烷(15 mL)洗滌濾餅，得到標題化合物(12.3 g)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.47-0.62 (2H, m), 0.74-0.88 (2H, m), 1.67-1.78 (1H, m), 2.31 (6H, s), 3.92-3.99 (2H, m), 4.19-4.27 (2H, m), 5.94 (1H, s), 6.60 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.86 (1H, d, J = 3.2 Hz)。 B) 4,6-二氯-2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

在0℃下在N ₂氣氛下，將含4 M HCl之MTBE (123 mL)逐滴添加至2,4-二氯-6-[2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)肼基]-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嘧啶(12.3 g)於THF (120 mL)中之溶液中。將混合物在20℃下攪拌1小時。在0℃下將反應混合物逐滴添加至飽和NaHCO ₃水溶液(200 mL)中，且接著用EtOAc (100 mL × 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由急速矽膠管柱層析(EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到標題化合物(7.4 g)。MS: [M+H] ⁺333.1。 C) 6-氯-2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

在20℃下向化合物4,6-二氯-2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(7.4 g)於THF (74 mL)中之溶液中添加4 M NaOH水溶液(19.4 mL)。將混合物在60℃下攪拌1小時。在0℃下用2 M HCl水溶液(40 mL)酸化混合物，且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。分離有機層，用飽和NaHCO ₃水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，且經Na ₂SO ₄乾燥。經由矽膠墊使用EtOAc過濾混合物，且將濾液在真空中濃縮，得到標題化合物(7 g)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.70-0.77 (2H, m), 0.95-1.02 (2H, m), 1.89-1.97 (7H, m), 6.96 (2H, s), 8.76 (1H, s), 12.85 (1H, s)。 D) 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向6-氯-2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(7 g)於THF (70 mL)中之溶液中添加於甲醇(12.0 g)中之30% NaOMe溶液。將混合物在70℃下攪拌8小時。在0℃下藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液(100 mL)淬滅反應混合物，且接著用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(6.5 g)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.69-0.76 (2H, m), 0.94-1.01 (2H, m), 1.87-1.96 (7H, m), 3.93 (3H, s), 6.94 (2H, s), 8.55 (1H, s), 11.82 (1H, br s)。 E) 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

將2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(45.8 g)在70℃下溶解於EtOAc (1470 mL)中。過濾溶液。將濾液(懸浮液)在70℃下加熱。在65℃-70℃下向澄清溶液中逐滴添加庚烷(400 mL)。向混合物中添加晶種，且在66℃下攪拌40分鐘。在65℃下向懸浮液中逐滴添加庚烷(600 mL)。使懸浮液逐漸冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱物，用EtOAc/庚烷之混合物(v/v = 1/1, 400 mL)洗滌並乾燥，得到標題化合物(34.1 g)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.65-0.81 (2H, m), 0.90-1.08 (2H, m), 1.89-1.97 (7H, m), 3.94 (3H, s), 6.94 (2H, s), 8.56 (1H, s), 11.84 (1H, s)。 實例186 2-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 A) 1-(二氟甲基)-3-氟-2-硝基苯

在0℃下將DAST (2.81 mL)添加至3-氟-2-硝基苯甲醛(1.2 g)於甲苯(20 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下在N ₂下攪拌2小時。在0℃下用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.120 g)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.81-7.18 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, td, J = 8.2, 4.9 Hz)。 B) 4-溴-2-(二氟甲基)-6-氟苯胺

將1-(二氟甲基)-3-氟-2-硝基苯(9.5 g)及Pd-C (10%，用55%水潤濕，2.351 g)於EtOH (50 mL)中之混合物在室溫下在氣囊壓力下氫化16小時。藉由過濾去除觸媒，且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物在0℃下溶解於DMF (無水) (100 mL)中，且添加NBS (9.28 g)。將混合物在N ₂下在0℃下攪拌1小時。接著添加水(100 mL)，且用EtOAc (100 mL × 2)萃取所得混合物。將合併的有機溶劑用水、鹽水洗滌且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在真空下去除溶劑。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(10 g)。MS: [M+H] ⁺240.0。 C) 4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯胺

將4-溴-2-(二氟甲基)-6-氟苯胺(10 g)、環丙基硼酸(5.37 g)、二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) (0.815 g)及K ₃PO ₄(17.69 g)於甲苯(100 mL)及水(20 mL)中之混合物在N ₂下在100℃下攪拌3小時。藉由過濾去除不溶性物質且用EtOAc洗滌。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(7.60 g)。MS: [M+H] ⁺202.0。 D) (4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基)肼

在0℃下向4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯胺(1 g)於6 M HCl水溶液(36 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加亞硝酸鈉(0.377 g)於水(18 mL)中之溶液。在0℃下攪拌30分鐘後，添加CH ₃CN (24 mL)。在0℃下向攪拌混合物(溶液)中逐滴添加氯化錫(II) (2.83 g)於6 M HCl水溶液(18 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下用8 M NaOH水溶液(約42 mL)淬滅所得混合物，且用鹽水及THF (90 mL)稀釋。藉由過濾去除不溶性物質，且用THF萃取濾液。分離有機層，經無水MgSO ₄乾燥，且在真空中濃縮。粗製材料(1 g)不經進一步純化即用於下一反應中。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) 0.51-0.68 (2H, m), 0.82-0.95 (2H, m), 1.81-1.96 (1H, m), 4.40 (2H, s), 6.39 (1H, br d, J = 3.0 Hz), 6.85-6.93 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.53-8.02 (1H, m)。 E) 4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(甲基硫基)嘧啶

在室溫下將PTSA一水合物(0.128 g)添加至4,6-二氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲醛(3 g)及乙二醇(2.256 mL)於甲苯(100 mL)中之溶液中。使混合物回流3小時，同時藉由迪安-斯塔克分水器去除所生成之水。在室溫下用飽和NaHCO ₃水溶液中和混合物，且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(3.37 g)。MS: [M+H] ⁺266.9。 F) 4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶

在0℃下將m-CPBA (25.00 g)添加至4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(甲基硫基)嘧啶(12.9 g)於DME (150 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。使用DME藉由過濾收集所得固體，用DME洗滌且在真空中乾燥，得到標題化合物(9.00 g)。MS: [M+H] ⁺298.9。 G) 4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶

在0℃下向2-甲氧基乙醇(22.82 mL)於DME (70 mL)中之攪拌溶液中逐份添加60% NaH (3.70 g)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，且接著使用滴液漏斗在0℃下逐滴添加至4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶(8.66 g)於DME (70 mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時，用水稀釋，且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO ₃水溶液(兩次)及飽和NaCl水溶液洗滌有機層，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(3.94 g)。MS: [M+H] ⁺295.1。 H) 4-氯-6-(2-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基)肼基)-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶

在室溫下向4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(1.467 g)於THF (無水) (40 mL)中之溶液中添加(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基)肼(1.075 g)及Et ₃N (2.425 mL)。將混合物在65℃下攪拌16小時，用水處理且用EtOAc萃取。使有機層經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.020 g)。MS: [M+H] ⁺475.2。 I) 2-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

在室溫下向4-氯-6-(2-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基)肼基)-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶(976.6 mg)於THF (無水) (30 mL)中之溶液中添加TFA (7.92 mL) 。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液鹼化，且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(763 mg)。MS: [M+H] ⁺395.2。 J) 2-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

將2-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(793.3 mg)在75℃下溶解於熱EtOAc (12 mL)中。在50℃下(油浴)向溶液中逐滴添加庚烷(3 mL)，且在50℃下攪拌5分鐘。向懸浮液中添加庚烷(3 mL)，且將懸浮液在50℃下攪拌1分鐘。再添加庚烷(6 mL)，且將油浴移除。添加庚烷(6 mL)後，將懸浮液在室溫下攪拌12小時。添加庚烷(14 mL)後，使懸浮液冷卻至0℃。將懸浮液攪拌10分鐘且藉由過濾收集白色晶體，用庚烷/EtOAc (5:1)沖洗並乾燥，得到標題化合物(679 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.84-0.90 (2H, m), 1.04-1.15 (2H, m), 2.13-2.21 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.64-3.71 (2H, m), 4.46-4.53 (2H, m), 6.88 (1H, t, J = 56.0 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 8.80 (1H, s), 11.96 (1H, s)。 實例224 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-((二氟甲氧基)甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 A) 3-胺基-1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈

在室溫下向5-胺基-1H-吡唑-4-甲腈(5.10 g)於吡啶(100 mL)中之溶液中添加(4-溴-2,6-二甲基苯基)硼酸(9.0 g)及乙酸銅(II) (7.14 g)。將混合物在90℃下露天劇烈攪拌3小時。在室溫下將混合物傾倒至飽和NH ₄Cl水溶液中，且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，且經Na ₂SO ₄乾燥。經由矽膠及矽藻土墊使用EtOAc過濾混合物。將濾液在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(2.500 g)。MS: [M+H] ⁺291.0。 B) 3-胺基-1-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈

將環丙基硼酸(2.213 g)、K ₃PO ₄(9.11 g)及二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) (0.392 g)添加至3-胺基-1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(2.50 g)於甲苯(50 mL)及水(10.00 mL)中之混合物中。將混合物在Ar下在100℃下攪拌1小時。將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(2.160 g)。MS: [M+H] ⁺253.1。 C) 3-胺基-1-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

將30%過氧化氫水溶液(31.5 mL)逐滴添加至3-胺基-1-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(5.18 g)及K ₂CO ₃(8.51 g, 61.59 mmol)於DMSO (150 mL)中之混合物中，同時在水浴中保持反應溫度。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。在室溫下用水及飽和NH ₄Cl水溶液淬滅混合物，且用EtOAc及THF萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。將所得固體與EtOAc/IPE/己烷一起研磨，得到標題化合物(4.91 g)。MS: [M+H] ⁺271.2。 D) 1-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-3-(2-(二氟甲氧基)乙醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

在0℃下將草醯氯(1.907 mL)及4滴DMF添加至2-(二氟甲氧基)乙酸(2.497 g)於THF (40 mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時。接著在-5℃下使用滴液漏斗經1小時將所得溶液逐滴添加至3-胺基-1-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(3.8243 g)及DIEA (9.88 mL)於THF (130 mL)中之混合物中。將混合物在-5℃下攪拌10分鐘，且在室溫下攪拌16小時。將混合物傾倒至水中且藉由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌並乾燥，得到標題化合物(4.83 g)。MS: [M+H] ⁺379.2。 E) 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-((二氟甲氧基)甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

將2 M Na ₂CO ₃水溶液(128 mL)添加至1-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-3-(2-(二氟甲氧基)乙醯胺基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(4.83 g)於EtOH (300 mL)中之混合物中。將混合物在80℃下攪拌16小時，且接著在減壓下去除EtOH。向殘餘物中添加NH ₄Cl水溶液，且用EtOAc萃取混合物。分離有機相，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(3.77 g)。MS: [M+H] ⁺361.2。 F) 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-((二氟甲氧基)甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

將2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-((二氟甲氧基)甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(4.3872 g)在75℃-77℃下溶解於EtOAc (55 mL)中。接著在75℃-77℃下將庚烷(38 mL)逐滴添加至混合物中。接著向混合物中添加晶種。將混合物在相同溫度下在N ₂下攪拌1小時。接著使混合物逐漸冷卻至室溫，且在N ₂下攪拌隔夜。在室溫下向混合物中再添加庚烷(17 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著冷卻至0℃，且再攪拌1小時。藉由過濾收集所得固體，用冷的EtOAc/庚烷(1:2, 20 mL × 2)沖洗，且在加熱(65℃)下真空乾燥1小時，得到標題化合物(3.96 g)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.69-0.77 (2H, m), 0.95-1.03 (2H, m), 1.88-1.99 (7H, m), 4.80 (2H, s), 6.64-7.07 (3H, m), 8.70 (1H, s), 12.01 (1H, s)。 實例235 2-[4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 A) 2-溴-1,3-二甲基-5-乙烯基苯

在0℃下將第三丁醇鉀(6.3 g)添加至甲基三苯基溴化鏻(20.0 g)於THF (150 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌30分鐘後，向反應混合物中添加於THF (100 mL)中之4-溴-3,5-二甲基苯甲醛(10 g)。將混合物在室溫下在N ₂下攪拌1小時。在室溫下將混合物傾倒至飽和NH ₄Cl水溶液中，且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(9.50 g)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 2.35 (6H, s), 5.28 (1H, dd, J = 11.1, 1.1 Hz), 5.85 (1H, dd, J = 17.6, 1.1 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 17.6, 11.1 Hz), 7.27 (2H, s)。 B) 2-溴-5-(2-溴-1-氟乙基)-1,3-二甲基苯

在0℃下將NBS (16.02 g)添加至2-溴-1,3-二甲基-5-乙烯基苯(9.50 g)於CH ₂Cl ₂(100 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌5分鐘後，向反應混合物中添加三乙胺三氫氟酸鹽(22.01 mL)。將混合物在N ₂下在室溫下攪拌隔夜。在室溫下將混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和NaHCO ₃水溶液及水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(9.90 g)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 2.38 (6H, s), 3.82-4.01 (2H, m), 5.60-5.87 (1H, m), 7.27 (2H, s)。 C) 2-溴-5-(1-氟乙烯基)-1,3-二甲基苯

使2-溴-5-(2-溴-1-氟乙基)-1,3-二甲基苯(9.90 g)及第三丁醇鉀(5.38 g)於THF (200 mL)中之溶液回流1小時。在室溫下將混合物傾倒至飽和NH ₄Cl水溶液中，且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(7.10 g)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 2.38 (6H, s), 4.88-5.05 (1H, m), 5.21-5.57 (1H, m), 7.42 (2H, s)。 D) 2-溴-5-(1-氟環丙基)-1,3-二甲基苯

在室溫下將鋅(5.99 g)添加至苯甲酸氯甲酯(15.64 g)、5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟吩一氯化鐵(2.151 g)及碘化鈉(13.74 g)於THF (500 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌5分鐘後，向反應混合物中添加2-溴-5-(1-氟乙烯基)-1,3-二甲基苯(7.0 g)。將混合物在Ar下在60℃下攪拌隔夜。藉由過濾去除固體，且將濾液在真空中濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(5.50 g)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 1.06-1.22 (2H, m), 1.39-1.51 (2H, m), 2.37 (6H, s), 7.09 (2H, s)。 E) 1-(4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基)肼-1,2-二甲酸二-第三丁基酯

在-78℃下將 n-BuLi (2.3 M於己烷中) (1.770 mL)添加至2-溴-5-(1-氟環丙基)-1,3-二甲基苯(450 mg)於THF (5 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌1小時後，向反應混合物中添加(Z)-二氮烯-1,2-二甲酸二-第三丁基酯(469 mg)。將混合物在N ₂下在-78℃下攪拌2小時。在室溫下將混合物傾倒至飽和NH ₄Cl水溶液中，且用EtOAc萃取。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(210 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.80 - 0.93 (m, 2 H) 1.09 - 1.13 (m, 2 H) 1.35 - 1.42 (m, 18 H) 2.24 - 2.32 (m, 6 H) 6.88 - 7.03 (m, 2 H) 9.34 - 9.43(m, 1 H)。 F) (4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽

在室溫下將於EtOAc (3 mL)中之4 M HCl溶液添加至1-(4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基)肼-1,2-二甲酸二-第三丁基酯(200 mg)於EtOAc (5 mL)中之溶液中。將混合物在N ₂下在50℃下攪拌隔夜。藉由過濾收集沈澱物，得到標題化合物(93 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 1.06-1.15 (2H, m), 1.38-1.49 (2H, m), 2.39 (6H, s), 6.59-6.89 (1H, m), 7.01 (2H, s), 9.6G2 (3H, br s)。 G) 4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-甲氧基嘧啶

在-78℃下將NaOMe (約5 M於MeOH中) (0.962 mL)添加至4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶(1.37 g)於THF (60.0 mL)中之溶液中。將混合物在N ₂下在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.941 g)。MS: [M+H] ⁺251.0。 H) 4-氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-6-(2-(4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基)肼基)-2-甲氧基嘧啶

在室溫下將DIPEA (0.2 mL)添加至4,6-二氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-甲氧基嘧啶(80 mg)及(4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽(90 mg)於THF (5 mL)中之溶液中。將混合物在N ₂下在50℃下攪拌3小時。在室溫下將混合物傾倒至飽和NH ₄Cl水溶液中，且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(45.0 mg)。MS: [M+H] ⁺409.0。 I) 2-[4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

在室溫下將TFA (0.5 mL)添加至4-氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-6-(2-(4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基)肼基)-2-甲氧基嘧啶(45 mg)於THF (1.5 mL)中之溶液中。將混合物在N ₂下在室溫下攪拌3小時。在室溫下將混合物傾倒至飽和NaHCO ₃水溶液中，且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(28.0 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 1.16-1.28 (2H, m), 1.44-1.59 (2H, m), 1.99 (6H, s), 3.93 (3H, s), 7.16 (2H, s), 8.61 (1H, s), 11.86 (1H, br s)。 實例321 2-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 A) 1-(二氟甲基)-2-氟-3-甲基-5-硝基苯

在0℃下將DAST (5.77 mL)逐滴添加至2-氟-3-甲基-5-硝基苯甲醛(5.33 g)於無水甲苯(60 mL)中之溶液中。將混合物在N ₂下在室溫下攪拌2小時。在0℃下用水及飽和NaHCO ₃水溶液淬滅混合物，且用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和NaHCO ₃水溶液、水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(5.52 g)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 2.43 (3H, d, J = 1.8 Hz), 6.76-7.08 (1H, m), 8.21-8.28 (1H, m), 8.32-8.39 (1H, m)。 B) 3-胺基-1-(2-(二氟甲基)-6-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈

將1-(二氟甲基)-2-氟-3-甲基-5-硝基苯(5.52 g)、3-胺基-1H-吡唑-4-甲腈(2.91 g)及K ₂CO ₃(4.46 g)於DMSO (25 mL)中之混合物在乾燥氣氛下在室溫下攪拌隔夜。在室溫下用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，且使用EtOAc經由短矽膠墊過濾。將濾液在真空中濃縮，且用IPE洗滌殘餘物，收集並在真空中乾燥，得到標題化合物(6.83 g)。MS: [M-H] ^-291.9。 C) (第三丁氧基羰基)(4-氰基-1-(2-(二氟甲基)-6-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯

在室溫下將二碳酸二第三丁基酯(11.90 mL)添加至3-胺基-1-(2-(二氟甲基)-6-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(6.83 g)、TEA (6.49 mL)及DMAP (0.285 g)於無水THF (50 mL)中之混合物中。將混合物在70℃下攪拌1.5小時。在室溫下用水淬滅混合物，且用EtOAc/THF萃取。分離有機層，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥，經由短矽膠墊過濾且在真空中濃縮。用IPE洗滌殘餘物，收集並乾燥，得到標題化合物(8.46 g)。MS: [M+Na] ⁺516.2。 D) (1-(4-胺基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)-4-氰基-1H-吡唑-3-基)(第三丁氧基羰基)胺基甲酸第三丁基酯

於溫水浴(約70℃)中將(第三丁氧基羰基)(4-氰基-1-(2-(二氟甲基)-6-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(8.46 g)溶解於THF (61 mL)及MeOH (56 mL)中。接著向混合物中逐份添加1% Pt/C, STAF-1M (用水潤濕) (5.64 g)，且在氣囊壓力下在室溫下整體氫化3.5小時。藉由過濾去除觸媒，且將濾液在真空中濃縮，得到標題化合物(7.96 g)。MS: [M-H] ^-462.2。 E) (第三丁氧基羰基)(4-氰基-1-(2-(二氟甲基)-4-碘-6-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯

在0℃下將亞硝酸正戊酯(3.51 mL)添加至(1-(4-胺基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)-4-氰基-1H-吡唑-3-基)(第三丁氧基羰基)胺基甲酸第三丁基酯(7.96 g)於無水CH ₃CN (70 mL)中之混合物中，之後添加碘化銅(I) (4.91 g)及二碘甲烷(6.93 mL)。移除冰-水浴後，用N ₂填充系統且將混合物攪拌10分鐘。接著將混合物在N ₂下在58℃-63℃下攪拌2小時。在0℃下用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅混合物，且用EtOAc稀釋。藉由過濾去除不溶性物質，且分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥。接著向混合物中添加矽膠，且在真空中整體濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化矽膠支撐之粗製混合物並濃縮。用IPE洗滌殘餘物，收集且在真空中乾燥，得到標題化合物(7.23 g)。MS: [M+Na] ⁺597.1。 F) (第三丁氧基羰基)(4-氰基-1-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯

在室溫下將3 M K ₃PO ₄水溶液(0.564 mL)添加至(第三丁氧基羰基)(4-氰基-1-(2-(二氟甲基)-4-碘-6-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(243 mg)、環丙基硼酸(109 mg)及二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) (19.30 mg)於甲苯(2.0 mL)、DME (2.0 mL)及水(0.2 mL)中之混合物中。將混合物在N ₂下在100℃下攪拌1小時。使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(200 mg)。MS: [M+Na] ⁺511.2。 G) (4-胺甲醯基-1-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯

將35% H ₂O ₂水溶液(18.47 mL)逐滴添加至(第三丁氧基羰基)(4-氰基-1-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(6.44 g)及K ₂CO ₃(7.29 g)於DMSO (55 mL)中之混合物中，同時在水浴中保持反應溫度。接著再添加DMSO (35 mL)。將混合物在室溫下攪拌90分鐘。向混合物中添加水且收集所得沈澱物，溶解於THF中且在真空中濃縮，得到標題化合物。此產物不經進一步純化即經受下一反應。MS: [M-H] ^-405.1。 H) 3-胺基-1-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺

在室溫下將6 M HCl水溶液(30 mL)添加至(4-胺甲醯基-1-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(5.36 g)於CH ₃CN (60 mL)中之懸浮液中。將混合物在40℃下攪拌1.5小時，且接著在0℃下用8 M NaOH水溶液(23 mL)中和。使混合物在EtOAc與水之間分配。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO ₄乾燥且在真空中濃縮。使殘餘物自THF/IPE中結晶，得到標題化合物(3.49 g)。MS: [M+H] ⁺307.0。 I) 2-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

在室溫下向3-胺基-1-(4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(600 mg)於THF (11 mL)中之溶液中添加2-甲氧基乙醯氯(0.546 mL)。接著將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應混合物。在室溫下將第三丁醇鉀(769 mg)添加至上文所獲得之殘餘物於 t-BuOH (23 mL)中之溶液中。將混合物在N ₂下在90℃下攪拌2小時。在室溫下用水淬滅混合物且用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和NH ₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。用1 M HCl水溶液酸化第一水相，且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。將合併的有機層在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物並濃縮，得到標題化合物(595 mg)。將產物(595 mg)在70℃ (油浴溫度)下溶解於EtOAc (45 mL)中。在70℃ (油浴溫度)下向混合物中逐滴添加庚烷(55 mL)，形成白色沈澱物。在N ₂下在相同溫度下攪拌1小時後，使混合物冷卻至室溫且在N ₂下攪拌隔夜，接著在0℃下攪拌20分鐘。收集所得沈澱物並用冷的EtOAc/庚烷(v/v = 1/1)洗滌且在加熱下真空乾燥，得到標題化合物(489 mg)。將產物(489 mg)在70℃ (油浴溫度)下溶解至EtOAc (40 mL)中。在70℃ (油浴溫度)下向混合物中逐滴添加庚烷(40 mL)，形成白色沈澱物。在N ₂下在相同溫度下攪拌1小時後，使混合物冷卻至室溫且在N ₂下攪拌隔夜，接著在0℃下攪拌20分鐘。收集所得沈澱物，用冷的EtOAc/庚烷(v/v = 1/1)洗滌，且在加熱下真空乾燥，得到標題化合物(433 mg)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 0.78-0.85 (2H, m), 1.03-1.10 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.06-2.15 (1H, m), 3.38 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.40-6.72 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.35 (1H, s), 8.76 (1H, s), 11.79 (1H, s)。

實例化合物示於表5-1至表5-30中。該等表格中之MS意指實際量測值。以下表格中實例1至326之化合物係根據上文所提及實例中所闡述之方法或與其類似之方法來產生。 表5-1

實例編號	化合物名稱	結構	MS [M+H] +
1	6-乙氧基-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		301.1
2	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(嘧啶-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		335.0
3	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		287.2
4	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-丙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.2
5	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-苯基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		333.1
6	6-環丙基-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		297.0
7	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-[(丙-2-基)氧基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.1
8	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-5-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.2
9	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(吡啶-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		334.1
10	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(丙-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		299.2

表5-2

11	2-(2-環丙基-6-羥基-4-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		327.1
12	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-[(1R,2R)-2-甲氧基環己基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮與2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-[(1S,2S)-2-甲氧基環己基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之外消旋混合物		369.2
13	6-(5-氟吡啶-2-基)-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		352.0
14	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		343.1
15	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		349.0
16	6-乙氧基-2-(2-羥基-3,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		301.1
17	6-丁基-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		313.2
18	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(氧雜環己-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		341.1
19	2-[4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		421.0
20	6-(2-氟苯基)-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		351.0
21	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		364.1

表5-3

22	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		331.2
23	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		337.1
24	2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		366.8
25	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(1-甲基環丙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		311.2
26	3-氯-6-乙氧基-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		334.9
27	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(2-甲氧基丙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		329.1
28	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		301.1
29	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(氧雜環戊-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		327.2
30	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(噠嗪-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		335.0
31	3-氯-6-乙氧基-2-(2-羥基-4-甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		321.0
32	6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		337.1

表5-4

33	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-[(氧雜環戊-2-基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		341.2
34	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(嘧啶-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		335.1
35	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(1-甲氧基環丁基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		341.2
36	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-[(1R,2S)-2-甲氧基環己基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮與2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-[(1S,2R)-2-甲氧基環己基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之外消旋混合物		369.2
37	6-乙氧基-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.1
38	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.1
39	2-(4-環丙基-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		329.0
40	6-(3,3-二氟丁基)-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		349.1
41	2-(2-羥基-3,6-二甲基苯基)-6-(嘧啶-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		335.1
42	6-(2,2-二氟丙氧基)-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		351.1
43	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		369.1

表5-5

44	6-乙氧基-2-[2-羥基-4-(丙-2-基)苯基]-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		329.0
45	6-(2-氯苯基)-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		367.1
46	6-(乙氧基甲基)-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.1
47	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		363.2
48	2-(4-環丙基-2-羥基苯基)-6-乙氧基-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		327.0
49	6-乙氧基-2-(4-乙基-2-羥基苯基)-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.1
50	6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		344.1
51	6-乙氧基-2-(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		318.9
52	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(1-甲氧基乙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.2
53	2-(2-羥基-3,6-二甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		301.2
54	2-[2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		420.7

表5-6

55	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		355.1
56	6-乙氧基-2-(2-羥基-4-甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		287.0
57	2-(2-溴-6-氟-4-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		366.9
58	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		349.0
59	6-乙氧基-2-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		354.9
60	2-(4-氯-2-羥基苯基)-6-乙氧基-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		321.0
61	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(吡嗪-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		335.1
62	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-[(嗎啉-4-基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		356.2
63	2-[2-(二氟甲基)-6-氟-4-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		339.0
64	6-乙氧基-2-[2-氟-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		356.9
65	2-(4-氯-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		323.0

表5-7

66	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		364.1
67	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-[(氧雜環己-2-基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		355.1
68	6-(2,2-二甲基丙基)-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		327.2
69	6-乙氧基-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		339.0
70	2-(2-氯-4,6-二甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		319.0
71	6-第三丁基-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		313.1
72	6-乙氧基-2-(3-乙基-2-羥基-6-甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.1
73	6-乙氧基-2-[2-氟-4-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		357.0
74	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		271.1
75	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		337.1
76	6-乙氧基-2-(2-乙基-6-氟-4-甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		317.1

表5-8

77	2-(6-羥基-2,3,4-三甲基苯基)-6-(嘧啶-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		349.0
78	6-乙氧基-2-(2-氟-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		303.1
79	2-[2-(2,2-二氟環丙基)-6-氟-4-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		365.0
80	6-乙氧基-2-(2-羥基-4-丙基苯基)-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		328.9
81	2-(2-羥基-3,4,6-三甲基苯基)-6-(氧雜環己-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		355.2
82	2-(2,4-二甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		285.0
83	2-[2-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		336.9
84	2-(2,4-二甲基苯基)-6-(嘧啶-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		319.3
85	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(2-甲氧基丙-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		329.2
86	6-(2,2-二氟丙氧基)-2-(2-羥基-4-甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		337.0
87	6-(環丁基氧基)-2-(2,4-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		310.9

表5-9

88	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(4-甲基嗎啉-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		356.1
89	2-(2,4-二甲基苯基)-6-(2-羥基丙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.0
90	2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-6-(2-甲基氧雜環己-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		355.2
91	6-(2,2-二氟丙氧基)-2-(2-羥基-4-甲基苯基)-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		351.1
92	2-(3,6-二氟-2,4-二甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		320.9
93	6-乙氧基-2-(2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		318.9
94	6-(二氟甲基)-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		307.1
95	2-[2-(二氟甲基)-6-乙氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		418.9
96	2-(2,3-二氟-4,6-二甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		320.9
97	2-(6-溴-2,3-二氟-4-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		384.7
98	2-[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		350.9

表5-10

99	6-[2-(苯甲基氧基)丙氧基]-2-(2,4-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		405.2
100	2-(2,4-二甲基苯基)-6-苯氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		333.0
101	6-乙氧基-2-(2-氟-3,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		302.9
102	2-(4-氯-2-甲基苯基)-6-(1-甲基六氫吡啶-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		358.1
103	2-(4-環丙基-2,6-二氟苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		332.9
104	2-[2-溴-6-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		437.1
105	2-(2-環丙基-6-氟-4-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		329.0
106	6-乙氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		299.0
107	2-[4-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		380.9
108	2-[2-(二氟甲氧基)-6-氟-4-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		355.0
109	2-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		354.9

表5-11

110	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		364.8
111	2-(4-環丙基-2-氟苯基)-6-乙氧基-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		328.9
112	2-[4-(2,2-二氟環丙基)-2-氟-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		364.9
113	6-乙氧基-2-(2-氟-4-甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		288.9
114	2-(2-溴-4-環丙基-6-氟苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		392.8
115	6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		358.1
116	2-[2-(二氟甲氧基)-6-羥基-4-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		352.9
117	2-[4-環丙基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		382.9
118	2-(2-溴-4,6-二甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		362.8
119	2-[2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		418.7
120	2-(4-乙烯基-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.0

表5-12

121	6-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基-6-甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		319.0
122	6-乙氧基-2-(4-乙基-2-氟-6-甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		316.9
123	2-(4-環丙基-2,6-二氟苯基)-6-乙氧基-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		347.0
124	2-(2-羥基-4-甲基苯基)-3-甲基-6-(吡啶-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		333.8
125	6-乙氧基-2-[2-氟-6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		372.9
126	2-(2,4-二氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		306.9
127	6-乙氧基-2-(2-羥基-4-甲基苯基)-3-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		301.3
128	2-(2,4-二溴-6-氟苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		431.2
129	6-[4-(二甲基胺基)丁氧基]-2-(2-羥基-4,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		372.0
130	2-(5-環丙基吡啶-2-基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		298.0
131	2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		362.9

表5-13

132	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		325.0
133	2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		386.5
134	6-乙氧基-2-[2-氟-4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		371.0
135	2-(2-氯-6-氟-4-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		322.8
136	2-[4-(二氟甲基)-2-氟-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		338.9
137	2-(2-氯-4-環丙基-6-氟苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		349.0
138	2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		349.1
139	2-[2,6-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		351.0
140	6-乙氧基-3-乙基-2-(2-羥基-4-甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		314.8
141	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-乙氧基-5-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		338.9
142	2-[2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		414.8

表5-14

143	2-(2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		378.9
144	2-[4-溴-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		414.9
145	6-乙氧基-2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		315.0
146	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		311.0
147	2-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		350.9
148	2-[5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		403.7
149	2-[2-(二氟甲基)-6-氟-4-甲氧基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		354.9
150	2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		349.8
151	2-(2-溴-4-環丙基-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		389.0
152	2-(6-乙氧基-4-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基苯甲腈		310.1
153	2-[5-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		366.0

表5-15

154	2-(5-環丙基-3-甲基吡啶-2-基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		312.1
155	2-[2-溴-4-環丙基-6-(甲氧基甲基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		419.0
156	6-乙氧基-2-[2-氟-6-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		371.0
157	2-(2-溴-6-氟-4-甲氧基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		382.8
158	2-(2-溴-4-乙氧基-6-氟苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		396.9
159	2-[2-(二氟甲基)-4,6-二甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		334.9
160	6-乙氧基-2-(4-乙氧基-2-氟-6-甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		333.0
161	2-(3,5-二溴吡啶-2-基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		413.6
162	6-乙氧基-2-[2-氟-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		386.9
163	2-[4-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		390.9
164	2-[4-環丙基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		355.1

表5-16

165	2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		363.1
166	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		325.1
167	6-環丙基-2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		321.1
168	2-[4-(二氟甲氧基)-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		419.1
169	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲氧基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		363.1
170	2-[2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙酸		391.2
171	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(嘧啶-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		359.0
172	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		339.2
173	6-環丙基-2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		360.9
174	2-(6-環丙基-2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		326.0
175	2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		392.9

表5-17

176	2-(2,4-二甲基苯基)-6-[(氧雜環己-4-基)氧基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		340.9
177	2-[4-環丙基-2-(2,2-二氟-1-羥基乙基)-6-氟苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		395.0
178	2-[2-溴-6-氟-4-(1-氟環丙基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		411.1
179	5-環丙基-2-(6-乙氧基-4-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲腈		336.1
180	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		295.1
181	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		353.2
182	6-乙氧基-2-[2-氟-4-(1-氟環丙基)-6-甲基苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		347.1
183	6-乙氧基-2-[2-氟-4-(1-氟環丙基)苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		333.0
184	2-[2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		450.8
185	2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-(嘧啶-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		397.0
186	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		394.9

表5-18

187	2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		332.7
188	2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-(1-氟環丙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		376.8
189	2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-(2,2-二氟環丙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		394.8
190	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1-氟環丙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		339.0
191	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2,2-二氟環丙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		356.9
192	2-[4-環丙基-2-氟-6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		413.3
193	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		351.0
194	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		355.1
195	2-[4-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		387.1
196	2-(2,4-二甲基苯基)-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		367.1
197	2-(2,4-二甲基苯基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		353.1

表5-19

198	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(氧雜環己-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		365.2
199	2-(2,4-二甲基苯基)-6-[(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		353.1
200	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-[(2R)-2-甲氧基丙氧基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		409.1
201	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(氧雜環戊-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		351.2
202	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(三氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		379.1
203	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		409.2
204	2-[2-溴-6-氟-4-(1-氟環丙基)苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		397.0
205	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		409.2
206	2-[4-環丙基-2-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		397.1
207	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-{[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		409.1
208	2-[2-氟-4-(1-氟環丙基)-6-甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		333.1

表5-20

209	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		347.1
210	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		391.1
211	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		363.1
212	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		375.2
213	2-[4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		399.0
214	2-[4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		385.0
215	2-[4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		429.0
216	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		361.1
217	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		361.1
218	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		403.3
219	3-{[2-(2,4-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]氧基}環丁烷-1-甲腈		336.1

表5-21

220	6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2,4-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		321.0
221	2-[4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		415.0
222	2-[4-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		377.1
223	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(氧雜環戊-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		351.2
224	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		361.1
225	2-[4-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		407.1
226	2-[6-(二氟甲氧基)-2,4-二甲基吡啶-3-基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		352.1
227	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(2R)-氧雜環戊-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮或2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(2S)-氧雜環戊-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 (HPLC方法A：tR1)		351.2
228	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(2S)-氧雜環戊-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮或2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(2R)-氧雜環戊-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 (HPLC方法A：tR2)		351.2
229	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		362.2
230	2-[4-環丙基-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		379.2

表5-22

231	2-[4-環丙基-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		423.2
232	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1,4-二噁烷-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		367.2
233	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(氧雜環己-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		365.1
234	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2,2-二乙氧基乙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		397.3
235	2-[4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		329.1
236	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-{[(氧雜環丁-3-基)氧基]甲基}-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		367.1
237	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(1,2-噁唑啶-2-基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		366.5
238	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟氧雜環己-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		383.1
239	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		403.2
240	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-丙基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		323.1
241	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-乙基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		309.1

表5-23

242	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		415.2
243	2-(2,4-二甲基苯基)-6-{[(1s,3s)-3-甲氧基環丁基]氧基}-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		341.1
244	2-(2,4-二甲基苯基)-6-{[(1r,3r)-3-甲氧基環丁基]氧基}-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		341.1
245	6-乙氧基-2-[4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		343.1
246	2-[4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		373.1
247	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(3-氟氧雜環戊-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		369.2
248	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(1s,3s)-3-甲氧基環丁基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		365.2
249	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(1s,3s)-3-氟環丁基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		353.2
250	2-[2-溴-4-環丙基-6-(二氟甲基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		425.1
251	2-[2,4-二溴-6-(二氟甲基)苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		462.9
252	2-[4-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		363.1

表5-24

253	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(1R,2S)-2-甲氧基環丁基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮與2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(1S,2R)-2-甲氧基環丁基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之外消旋混合物		365.2
254	5-環丙基-3-(二氟甲基)-2-(6-乙氧基-4-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯甲腈		372.1
255	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(1r,3r)-3-氟環丁基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		353.3
256	6-[(二氟甲氧基)甲基]-2-[2-(二氟甲基)-4-硝基苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		388.0
257	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		376.2
258	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		362.1
259	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1,1-二氟乙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		345.1
260	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(3-氟氧雜環己-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		383.2
261	2-[4-胺基-2-(二氟甲基)苯基]-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		358
262	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(3,3-二氟環丁基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		371.2
263	6-[(二氟甲氧基)甲基]-2-[4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		379.1

表5-25

264	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(5,6-二氫-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		403.2
265	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(1R,2S)-2-甲氧基環丙基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮與2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(1S,2R)-2-甲氧基環丙基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之外消旋混合物		351.2
266	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1-甲氧基環丙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		351.2
267	2-[4-溴-2-(二氟甲基)苯基]-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		421
268	6-[2-(苯甲基氧基)乙基]-2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		415.2
269	2-[6-環丙基-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		380.1
270	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2,3-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-6-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		389.2
271	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)苯基]-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		383.1
272	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		362.1
273	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		362.2
274	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		362.2

表5-26

275	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		362.1
276	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2-羥基乙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		325.1
277	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1-甲氧基環丁基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		365.2
278	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		405.2
279	2-[4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		435.1
280	2-[3,4-二溴-6-(二氟甲基)-2-甲基苯基]-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		513
281	2-[4-環丙基-3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-乙基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		349.1
282	2-[4-環丙基-3-(二氟甲基)-2-乙氧基苯基]-6-乙基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		375.1
283	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		397.1
284	2-[4-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		373
285	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		361.1

表5-27

286	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		367.1
287	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		373.2
288	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[2-(二氟甲氧基)乙氧基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		391.1
289	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(3R)-3-氟氧雜環戊-3-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮或2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(3S)-3-氟氧雜環戊-3-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 (HPLC方法B：tR1)		369.1
290	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(3S)-3-氟氧雜環戊-3-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮或2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(3R)-3-氟氧雜環戊-3-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 (HPLC方法B：tR2)		369.2
291	2-(4-環丙基-2-乙基-6-甲基苯基)-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		375.1
292	2-[4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		379.1
293	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]氧基}-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		367.2
294	2-(2-氯-4-環丙基-6-甲基苯基)-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		381.1
295	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-乙基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		349.1
296	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-(氧雜環戊-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		391.1

表5-28

297	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		361.1
298	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		402.1
299	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		401.2
300	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-(2-甲氧基乙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		379.1
301	2-[2-乙基-4-(1-氟環丙基)-6-甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		343.1
302	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		401.1
303	2-[6-環丙基-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		380.1
304	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(羥基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		311.1
305	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-(1,4-二噁烷-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		407.2
306	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(3,4-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		363.1
307	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		363.1

表5-29

308	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		365.1
309	2-[4-環丙基-2-(2,2-二氟乙基)-6-氟苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		365.1
310	1,5-去水-3-[2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,3-二去氧-4-O-甲基-D-赤式-戊糖醇與1,5-去水-3-[2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3,4-二去氧-2-O-甲基-D-赤式-戊糖醇之外消旋混合物		395.2
311	1,5-去水-3-[2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,3-二去氧-4-O-甲基-L-蘇式-戊糖醇與1,5-去水-3-[2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,3-二去氧-4-O-甲基-D-蘇式-戊糖醇之外消旋混合物		395.2
312	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮或2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 (HPLC方法C：tR1)		407.1
313	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮或2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 (HPLC方法C：tR2)		407.1
314	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-(乙氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		379.1
315	2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		351.2
316	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-(1,4-二噁烷-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		403.1
317	[2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙腈		320.1
318	1-[2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]環丙烷-1-甲腈		346.2

表5-30

319	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-(1-氟環丙基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		375.1
320	2-[3,4-二環丙基-6-(二氟甲基)-2-甲基苯基]-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		401.1
321	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		361.1
322	2-[4-環丙基-2-(2,2-二氟乙基)-6-氟苯基]-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		379.1
323	2-[4-環丙基-2-(2,2-二氟乙基)-6-甲基苯基]-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		375.1
324	2-[4-環丙基-2-(2,2-二氟乙基)-6-氟苯基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮		409.2
325	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮或2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 (SFC方法A：tR1)		403.1
326	2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮或2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 (SFC方法A：tR2)		403.1

生物活性

使用以下活體外方法測定式1化合物相對於NLRP3之生物活性。 IL-1β TR-FRET分析(報告為300 nM、6 μM或10 μM下之抑制百分比)

根據提供者之說明書，將單核THP-1細胞(ATCC：TIB-202)維持在RPMI培養基(Life Technologies，目錄號A10491-01)中；RPMI補充有10%之熱不活化胎牛血清(Corning，目錄號35-010-CV)。藉由添加25 ng/mL IFN-γ (PeproTech，目錄號AF-300-02-100UG)在37℃/5% CO ₂下持續24小時，使細胞分化成巨噬細胞。將培養基更換為不含FBS之新鮮培養基，且用50 ng/mL LPS處理細胞(引發步驟) (LPS-EK：Invivogen，目錄號tlrl-peklps)。將細胞以20,000個細胞/孔平鋪於384孔平底細胞培養板(FALCON，目錄號353962)中，且在37℃/5% CO ₂下培育24小時。用DMSO連續稀釋(半對數或5倍稀釋)化合物，且最後用不含FBS之培養基稀釋。將化合物添加至384孔板中之細胞中(以1:3添加)，且接著將板在37℃/5% CO ₂下培育30分鐘。藉由添加20 mM ATP (Sigma目錄號A3377-25G)使NLRP3發炎體活化，且將細胞在37℃/5% CO ₂下培育2小時。在培育期結束時，將30 μL上清液轉移至另一384孔板中，且在板振盪器上混合1分鐘。將上清液與HTRF抗體(人類IL1β套組，Cisbio, 62HIL1BPEH)混合於分析板(Greiner Bio-One，目錄號784075)中，且將分析板於遮光箱中在室溫下培育16-24小時。由EnVision (Perkinelmer)根據製造商之說明書量測HTRF信號。 TNF-α分析(報告為IC ₅₀)

根據提供者之說明書，將單核THP-1細胞(ATCC：TIB-202)維持在RPMI培養基(Life Technologies，目錄號A10491-01)中；RPMI補充有10%之熱不活化胎牛血清(Hyclone，目錄號SH30396.03)。藉由添加25 ng/mL IFN-γ在37℃/5% CO ₂下持續24小時，使細胞分化成巨噬細胞。將培養基更換為不含FBS之新鮮培養基。將細胞以40,000個細胞/孔平鋪於384孔平底細胞培養板(Costar 3764)中，該等培養板含有在DMSO中以1:3.16連續稀釋之化合物系列(以1:1000添加)，且在37℃/5% CO ₂下培育30分鐘。藉由添加600 ng/mL LPS使NF-κB路徑活化，且將細胞在37℃/5% CO ₂下培育3小時。在培育期結束時，去除上清液(40 μL)，且根據根據製造商之說明書，使用ELISA (人類TNF-α ELISA，R&D systems，目錄號DY210)監測TNF-α。陽性對照TPCA-1確定為100%抑制。 數據解釋

藉由以下公式計算IL-1β TR-FRET分析中300 nM、6 μM或10 μM下之抑制百分比：抑制百分比= [1 - (HTRF信號 _測試- HTRF信號 _低) / (HTRF信號 _高- HTRF信號 _低)] *100，其中HTRF信號 _測試為添加測試化合物之孔中的HTRF信號，HTRF信號 _低為添加3 μM MCC-950之孔中的HTRF信號，且HTRF信號 _高為添加DMSO之孔中的HTRF信號。

根據如下公式，藉由邏輯斯諦曲線擬合自抑制百分比對抑制劑濃度之圖計算TNF-α分析中之IC ₅₀值：Y = [底值+ (頂值-底值)] / (1 + 10^ [(Log IC ₅₀- X) ∙希爾斜率(Hill Slope)]，其中Y為抑制劑濃度X下之抑制%，「底值」為最低抑制值，亦即0%，「頂值」為最大抑制值，亦即100%，且「希爾斜率」描述「底值」與「頂值」之間的S形曲線之斜率。利用內部開發之軟體進行曲線擬合。

表6列示實例中所示化合物之活體外生物分析數據(IL-1β及TNF-α分析)。該等分析在上文標題為生物活性之部分中予以闡述。 表6：生物分析數據

實例編號	IL-1β 抑制率(%)，300 nM	IL-1β抑制率(%)， 6 μM	IL-1β抑制率(%)， 10 μM	TNF-α IC 50(μM)
1	100			＞30
2	100			＞30
3	94			＞30
4	92			＞30
5	99			＞30
6	98			＞30
7	99			＞30
8	92			＞30
9	100			＞30
10	98			＞30
11	99			＞30
12	99			3.4
13	99			＞30
14	96			＞30
15	99			＞30
16	101			＞30
17	99			＞30
18	99			＞30
19	95			＞30
20	100			＞30
21	98			＞30
22	101			＞30
23	100			＞30
24	99			＞30
25	100			＞30
26	94			＞30
27	94			＞30
28	101			＞30
29	97			＞30
30	100			＞30
31	99			＞30
32	105			＞30
33	97			＞30
34	98			＞30
35	96			＞30
36	97			＞30
37	101			＞30
38	100			＞30
39	100			＞30
40	100			＞30
41	99			＞30
42	97			＞30
43	98			＞30
44	101			＞30
45	100			＞30
46	95			＞30
47	98			＞30
48	100			＞30
49	98			＞30
50	101			＞30
51	100			＞30
52	95			＞30
53	95			＞30
54	100			＞30
55	98			＞30
56	100			＞30
57	99			＞30
58	100			＞30
59	98			＞30
60	100			＞30
61	100			＞30
62	95			＞30
63	100			＞30
64	100			＞30
65	96			＞30
66	97			＞30
67	98			＞30
68	97			0.279
69	100			＞30
70	100			＞30
71	96			1.69
72	94			＞30
73	97			＞30
74	99			＞30
75	98			＞30
76	94			＞30
77	99			＞30
78	98
79	95			＞30
80	99
81	97			＞30
82	98			＞30
83	99			＞30
84	97			＞30
85	92			＞30
86	85			＞30
87	97			＞30
88	86			＞30
89	79			＞30
90	85			＞30
91	76			＞30
92	82			＞30
93	80			＞30
94	83			＞30
95	72			＞30
96	55			＞30
97	66			＞30
98	44			＞30
99	41			＞30
100			100	＞30
101			95	＞30
102			97	＞30
103	97			＞30
104	99			＞30
105	99			＞30
106	97			＞30
107	99			＞30
108	98			＞30
109	99			＞30
110	99			＞30
111	95			＞30
112	98			＞30
113	67			＞30
114	98			＞30
115	99			＞30
116	96			＞30
117	100			＞30
118	101			＞30
119	101			＞30
120	101			＞30
121	97			＞30
122	99			＞30
123	95			＞30
124	97			＞30
125	100			＞30
126	51			＞30
127	98			＞30
128	97			＞30
129	98			＞30
130			37	＞30
131	100			＞30
132	99			＞30
133	96			＞30
134	96			＞30
135	98			＞30
136	92			＞30
137	98			＞30
138	93			＞30
139	-		95	＞30
140	93			＞30
141			95	＞30
142	93			＞30
143	93			＞30
144	96			＞30
145	106			＞30
146	94			＞30
147	103			＞30
148	96			＞30
149	99
150	70			＞30
151	98			＞30
152	92			＞30
153	101			＞30
154	93			＞30
155	99			＞30
156			97	＞30
157	102			＞30
158	99			＞30
159	103			＞30
160	84			＞30
161	97			＞30
162	97			＞30
163	97			＞30
164	95			＞30
165	103			＞30
166	103			＞30
167	98			＞30
168	98			＞30
169	103
170			136
171	100			＞30
172	61
173	108			＞30
174	108
175	112			＞30
176	101			＞30
177	108
178	101
179	102			＞30
180	99
181	103
182	102			＞30
183	96
184	94			＞30
185	114
186	100			＞30
187	97
188	99
189	99
190	97			＞30
191	109			＞30
192	95			＞30
193	101			＞30
194	100			＞30
195	101			＞30
196	55
197	60
198	95			＞30
199	52			＞30
200	98			＞30
201	99
202	97			＞30
203	99			＞30
204	98			＞30
205	95			＞30
206	97
207	98			＞30
208	102			＞30
209	103
210	101
211	107			＞30
212	103
213	104			＞30
214	107			＞30
215	105			＞30
216	104			＞30
217	108
218	106			＞30
219	96
220	71
221	99
222	98			＞30
223	100
224	104			＞30
225	100
226		106		＞30
227	100			＞30
228	79			＞30
229	99			＞30
230		93		＞30
231		90		＞30
232	97
233		93
234		90
235		105		＞30
236		93
237		98
238		97
239		100		＞30
240		101
241		101		＞30
242		104
243		100
244		100
245		101		＞30
246		101		＞30
247		100		＞30
248		100
249		98		＞30
250		103
251		105
252		103		＞30
253		95		＞30
254		100
255		98
256		89
257		99		＞30
258		100		＞30
259		104
260		96		＞30
261		80
262		100		＞30
263		104		＞30
264		100
265		95		＞30
266		98		＞30
267		101
268		98
269		100		＞30
270		98
271		102
272		95		＞30
273		99		＞30
274		102		＞30
275		101		2.26
276		99
277		96		＞30
278		95		＞30
279		100
280		99
281		98
282		55
283		99		＞30
284		103		＞30
285		100		＞30
286		98		＞30
287		99		＞30
288		99		＞30
289		101		＞30
290		99
291		98		＞30
292		101
293		99		＞30
294		106
295		105		＞30
296		104		＞30
297		90		＞30
298		99		＞30
299		99		＞30
300		99		＞30
301		98		＞30
302		96		＞30
303		100		＞30
304		103
305		103
306		98
307		108
308		103		＞30
309		99
310		99		＞30
311		102		＞30
312		104		＞30
313		104		＞30
314		105
315		101
316		104		＞30
317		100		＞30
318		98
319		100		＞30
320		94
321		103		＞30
322		104		＞30
323		103
324		100		＞30
325			100
326			111

結果顯示，本發明之化合物抑制IL-1β之產生。亦證實本發明之化合物對IL-1β顯示出比TNF-α更高之選擇性。該等結果指示化合物抑制靶向之NLRP3發炎體活化路徑，而極少或不干擾NF-κB依賴性啟動路徑。考慮到促發炎性因子之多樣性(通常具有相反功能)，需要特異性抑制NLRP3發炎體路徑以達成最期望之結果，而不阻礙組織修復過程。

可使用以下活體外分析來評價式1化合物經由血腦障壁進入CNS之能力。 多藥物抗性蛋白1 (MDR1)受質篩選分析 方法1

培養表現人類MDR1之Madine-Darby犬腎(MDCK)細胞，且實施跨細胞轉運研究。將細胞在具有聚碳酸酯膜(Corning Life Sciences, Lowell, MA)之Transwell 96孔滲透性支持物(孔徑0.4 μm，0.143 cm ²表面積)中培養。細胞用漢克氏平衡鹽溶液(Hanks’ Balanced Salt Solution, HBSS)在37℃下預培育10分鐘。隨後，藉由向含有1 μmol/L或10 μmol/L每種測試化合物之頂端區室(75 μL)或基底外側區室(250 μL)添加HBSS起始跨細胞轉運。1小時後藉由分離每一分析板終止分析。將來自相反區室之等分試樣(25 μL)與乙腈混合。離心後，藉由LC-MS/MS及Unison UK-C18 HT管柱(3.0 μm, 2.0 × 20 mm)量測上清液中之化合物濃度。測定接收孔中之表觀滲透率(Papp)，且使用以下方程，自兩點標準曲線(對應於10 nm/sec及100 nm/sec之濃度)計算膜滲透率測試之Papp及流出比(ER)： Papp = (R - R,STD100及R, STD10之y軸截距)/ R,STD100及R,STD10之斜率 其中R為測試化合物峰面積與內標準品峰面積之比率，且R,STD10及R,STD100為對應於10 nm/sec及100 nm/sec之標準樣品峰面積與內標準品峰面積之比率。 ER = Papp,B至A/Papp,A至B 其中Papp,A至B及Papp,B至A分別表示頂端至基底方向及基底至頂端方向之表觀滲透率。 方法2 1. 細胞培養

將MDR1-MDCK I細胞以2.5 × 105個細胞/mL接種至96孔Corning插件系統中之聚乙烯膜(PET)上，直至4-7天形成鋪滿之細胞單層。 2. 實驗程序

對於對照化合物，該研究中之轉運緩衝液為含有10.0 mM HEPES之HBSS，pH 7.40±0.05。對於測試化合物，該研究中之轉運緩衝液為含有10.0 mM HEPES及1% BSA之HBSS，pH 7.40±0.05。測試化合物以1.00 μM一式兩份雙向測試。地高辛(digoxin)以10.0 μM一式兩份雙向測試，而納多洛爾(nadolol)及美托洛爾(metoprolol)以2.00 μM一式兩份以A至B方向測試。將最終DMSO濃度調整至小於1%。將板於具有5% CO ₂且濕度飽和之CO ₂培育器中在37±1℃下培育1小時，不振盪。且所有樣品在與含有內標準品之乙腈混合後以3220 xg離心10分鐘。對於所有樣品，用150 μL超純水稀釋150 μL上清液溶液以進行LC-MS/MS分析。另外，亦測定每種化合物之流出比。藉由LC-MS/MS分析，基於分析物/IS之峰面積比對測試化合物及參考化合物進行量化。

轉運分析後，應用螢蝦黃排斥分析來測定細胞單層完整性。自頂端室及基底外側室中去除緩衝液，之後分別向頂端室及基底外側室中添加75 μL於轉運緩衝液中之100 μM螢蝦黃及250 μL轉運緩衝液。將板在37℃與5% CO ₂及95%相對濕度下培育30分鐘，不振盪。培育30分鐘後，自頂端側取出20 μL螢蝦黃樣品，之後添加60 μL轉運緩衝液。且接著自基底外側取出80 μL螢蝦黃樣品。利用微板讀數儀，在425/528 nm (激發/發射)下量測螢蝦黃之相對螢光單位(RFU)。 3. 數據分析

使用如下方程計算表觀滲透係數Papp (cm/s)： Papp = (dCr/dt) x Vr / (A x C0) 其中dCr/dt為接收室中化合物之累積濃度隨時間之變化(μM/s)；Vr為接收室中之溶液體積(頂端側上為0.075 mL，基底外側上為0.25 mL)；A為轉運表面積，亦即單層面積為0.0804 cm ²；C0為供體室中之初始濃度(μM)。

使用如下方程計算流出比： 流出比= Papp (BA) / Papp (AB)

使用如下方程計算回收百分比： 溶液回收%= 100 x [(Vr x Cr) + (Vd x Cd)] / (Vd x C0) 其中Vd為供體室中之體積(頂端側上為0.075 mL，基底外側上為0.25 mL)；Cd及Cr分別為供體室及接收室中轉運化合物之最終濃度。

使用如下方程計算基底外側孔中之螢蝦黃百分比： 其中RFU頂端及RFU基底外側分別為頂端孔及基底外側孔中螢蝦黃之相對螢光單位值；V頂端及V基底外側分別為頂端孔及基底外側孔之體積(0.075 mL及0.25 mL)。螢蝦黃%應小於1.0。 乳癌抗性蛋白(BCRP)受質篩選分析

培養表現人類BCRP之MDCKII細胞，且實施跨細胞轉運研究。將細胞在具有聚碳酸酯膜(Corning Life Sciences, Lowell, MA)之Transwell 96孔滲透性支持物(孔徑0.4 μm，0.143 cm ²表面積)中培養。細胞用M199在37℃下預培育10分鐘。隨後，藉由向含有1 μmol/L每種測試化合物之頂端區室(75 μL)或基底外側區室(250 μL)添加M199起始跨細胞轉運。1小時後藉由分離每一分析板終止分析。將來自相反區室之等分試樣(25 μL)與乙腈混合。離心後，藉由LC-MS/MS及Unison UK-C18 HT管柱(3.0 μm, 2.0 × 20 mm)量測上清液中之化合物濃度。測定接收孔中之表觀滲透率(Papp)，且使用以下方程，自兩點標準曲線(對應於10 nm/sec及100 nm/sec之濃度)計算膜滲透率測試之Papp及流出比(ER)： Papp = (R - R,STD100及R, STD10之y軸截距)/ R,STD100及R,STD10之斜率 其中R為測試化合物峰面積與內標準品峰面積之比率，且R,STD10及R,STD100為對應於10 nm/sec及100 nm/sec之標準樣品峰面積與內標準品峰面積之比率。 ER = Papp,B至A/Papp,A至B 其中Papp,A至B及Papp,B至A分別表示頂端至基底方向及基底至頂端方向之表觀滲透率。 調配物實例1 (產生膠囊) 1) 實例1之化合物          30 mg 2) 結晶纖維素               10 mg 3) 乳糖                           19 mg 4) 硬脂酸鎂                  1 mg 總計                               60 mg

將1)、2)、3)及4)混合且填充於明膠膠囊中。 調配物實例2 (產生錠劑) 1)實例1之化合物          30 g 2)乳糖                           50 g 3)玉米澱粉                    15 g 4)羧甲基纖維素鈣        44 g 5)硬脂酸鎂                    1 g 1000片錠劑                   總計140 g

將1)、2)、3)及30 g 4)之總量與水捏合，真空乾燥並過篩。將過篩之粉末與14 g 4)及1 g 5)混合，且用製錠機沖壓混合物。以此種方式，獲得1000片錠劑，每片錠劑含有30 mg實例1之化合物。

除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，諸如「一(a、an)」及「該(the)」等單數冠詞可指單一物件或複數個物件。因此，舉例而言，對含有「化合物」之組合物之提及可包括單一化合物或兩種或更多種化合物。以上說明意欲為闡釋性而不具有限制性。在閱讀以上說明後，許多實施例對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。因此，本發明之範圍應參照隨附申請專利範圍來確定，且包括此等申請專利範圍所授權之等效內容之全部範圍。本揭示案中所引用之所有文章及參考文獻(包括專利、專利申請案及公開案)之揭示內容出於所有目的均係以全文引用的方式併入本文中。

Claims (17)

1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 L為O或鍵； X為N或CR ⁴； Y為N或CR ⁵； R ¹為 (1) C _1-6烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視情況鹵化之C _1-6烷氧基， (d) 二-C _1-6烷基胺基， (e) C _7-16芳烷基氧基， (f) 5員或6員芳香族雜環基， (g) 5員或6員非芳香族雜環基， (h) 羧基， (i) 4員至6員非芳香族雜環基氧基，及 (j) 氰基， (2) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) C _1-6烷基， (b) C _1-6烷氧基， (c) 鹵素原子， (d) 氰基，及 (e) 由式-(CH ₂) _a-O-(CH ₂) _b-表示之基團，其中a與b各自為0至3之整數，且a與b之總和為2至4， (3) C _6-14芳基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子，及 (b) C _1-6烷氧基， (4) 5員或6員芳香族雜環基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代 (a) 鹵素原子， (b) C _1-6烷基，其視情況經1至3個選自(i)鹵素原子及(ii) C _1-6烷氧基之取代基取代， (c) C _1-6烷氧基，及 (d) 由式-(CH ₂) _a-O-(CH ₂) _b-表示之基團，該基團與其所連接之該5員或6員芳香族雜環基一起形成稠合8員至10員雜環基，其中a與b各自為0至3之整數，且a與b之總和為2至4， 前提條件為L為O，或 (5) 4員至6員非芳香族雜環基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 側氧基， (b) C _1-6烷基， (c) 鹵素原子，及 (d) C _1-6烷氧基， 前提條件為當L為鍵時，則該4員至6員雜環基由碳-碳鍵連接至吡唑并嘧啶酮環； R ²為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基； R ³為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，或 (3) 鹵素原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至4個選自以下之取代基取代： (i) 鹵素原子， (ii) 羥基，及 (iii) C _1-6烷氧基， (3) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (4) 鹵素原子， (5) 羥基， (6) C _1-6烷氧基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (7) 5員或6員芳香族雜環基，或 (8) 氰基； R ⁵及R ⁷各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (3) 鹵素原子，或 (4) C _3-8環烷基；且 R ⁶為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (3) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (4) C _2-6烯基， (5) 鹵素原子， (6) C _1-6烷氧基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (7) 5員或6員芳香族雜環基， (8) 胺基，或 (9) 硝基； 前提條件為排除(1) 2,5-二氫-6-甲基-5-(1-甲基乙基)-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、(2) 5-乙基-2,5-二氫-6-甲基-2-(3-吡啶基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮及(3) 5-乙基-2,5-二氫-2-(3-吡啶基)-6-(三氟甲基)-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮。
2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為O或鍵； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基，其視情況經視情況鹵化之C _1-6烷氧基取代； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代，或 (2) 鹵素原子； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為 (1) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (2) 鹵素原子，或 (3) C _1-6烷氧基，其視情況經1至3個鹵素原子取代。
3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為O； X為N或CR ⁴； Y為N或CR ⁵； R ¹為 (1) C _1-6烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視情況鹵化之C _1-6烷氧基， (d) 二-C _1-6烷基胺基，及 (e) C _7-16芳烷基氧基， (2) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) C _1-6烷氧基， (b) 氰基，及 (c) 由式-(CH ₂) _a-O-(CH ₂) _b-表示之基團，其中a與b各自為0至3之整數，且a與b之總和為2至4， (3) C _6-14芳基，或 (4) 4員至6員非芳香族雜環基； R ²為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基； R ³為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，或 (3) 鹵素原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至4個選自以下之取代基取代： (i) 鹵素原子， (ii) 羥基，及 (iii) C1-6烷氧基， (3) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (4) 鹵素原子， (5) 羥基， (6) C _1-6烷氧基， (7) 5員或6員芳香族雜環基，或 (8) 氰基； R ⁵及R ⁷各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，或 (3) 鹵素原子；且 R ⁶為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (3) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (4) C _2-6烯基， (5) 鹵素原子， (6) C _1-6烷氧基，其視情況經1至3個鹵素原子取代，或 (7) 5員或6員芳香族雜環基。
4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為O； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基，其視情況經1至3個C _1-6烷氧基取代； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代，或 (2) 鹵素原子； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為 (1) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (2) 鹵素原子，或 (3) C _1-6烷氧基，其視情況經1至3個鹵素原子取代。
5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為O； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸二者均為C _1-6烷基； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為C _3-8環烷基。
6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為鍵； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為 (1) C _1-6烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視情況鹵化之C _1-6烷氧基， (d) C _7-16芳烷基氧基， (e) 5員或6員芳香族雜環基， (f) 5員或6員非芳香族雜環基， (g) 羧基， (h) 4員至6員非芳香族雜環基氧基，及 (i) 氰基， (2) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) C _1-6烷基， (b) C _1-6烷氧基， (c) 鹵素原子，及 (d) 氰基， (3) C _6-14芳基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 鹵素原子，及 (b) C _1-6烷氧基，或 (4) 4員至6員非芳香族雜環基，其視情況經1至3個選自以下之取代基取代： (a) 側氧基， (b) C _1-6烷基， (c) 鹵素原子，及 (d) C _1-6烷氧基； R ²為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基； R ³為 (1) 氫原子，或 (2) C _1-6烷基； R ⁴及R ⁸各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至4個鹵素原子取代， (3) 鹵素原子， (4) 羥基，或 (5) C _1-6烷氧基； R ⁵及R ⁷各自獨立地為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (3) 鹵素原子，或 (4) C _3-8環烷基；且 R ⁶為 (1) 氫原子， (2) C _1-6烷基 (3) C _3-8環烷基，其視情況經1至3個鹵素原子取代， (4) 鹵素原子， (5) 胺基，或 (6) 硝基。
7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L為鍵； X為CR ⁴； Y為CR ⁵； R ¹為C _1-6烷基，其視情況經視情況鹵化之C _1-6烷氧基取代； R ²為氫原子； R ³為氫原子； R ⁴及R ⁸二者均為視情況經1至3個鹵素原子取代之C _1-6烷基； R ⁵及R ⁷二者均為氫原子；且 R ⁶為C _3-8環烷基。
8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自： 2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-(4-環丙基-2-氟-6-甲基苯基)-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-[2-溴-4-(二氟甲氧基)-6-甲基苯基]-6-乙氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-氟苯基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-[(二氟甲氧基)甲基]-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 2-[4-(1-氟環丙基)-2,6-二甲基苯基]-6-甲氧基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；及 2-[4-環丙基-2-(二氟甲基)-6-甲基苯基]-6-(甲氧基甲基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮。
9. 一種藥劑，其包含如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽。
10. 如請求項9之藥劑，其為用於治療與NLRP3相關之疾病、病症或疾患之劑。
11. 如請求項9之藥劑，其為用於治療與NLRP3基因中之雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症或疾患之劑。
12. 如請求項9之藥劑，其為用於治療隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)之劑。
13. 如請求項12之藥劑，其中該隱熱蛋白相關週期症候群係選自新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome, MWS)及家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)。
14. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療與NLRP3相關之疾病、病症或疾患之藥劑。
15. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療與NLRP3基因中之雜合功能獲得型突變相關之疾病、病症或疾患之藥劑。
16. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)之藥劑。
17. 如請求項16之用途，其中該隱熱蛋白相關週期症候群係選自新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID/CINCA)、穆-韋二氏症候群(MWS)及家族性寒冷性自體發炎症候群(FCAS)。