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TW202506179A - 含有抗ox40l抗體之醫藥配製物 - Google Patents

含有抗ox40l抗體之醫藥配製物 Download PDF

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TW202506179A
TW202506179A TW113113763A TW113113763A TW202506179A TW 202506179 A TW202506179 A TW 202506179A TW 113113763 A TW113113763 A TW 113113763A TW 113113763 A TW113113763 A TW 113113763A TW 202506179 A TW202506179 A TW 202506179A
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pharmaceutical formulation
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aqueous pharmaceutical
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朱晨
阿舍 古普塔
塔梅拉 古丁
桑科特 派特克
路卡 巴迪亞利
蘇珊娜 喬爾格
蘿拉 恩格爾克
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英商凱麥博有限公司
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Abstract

本揭露提供了用於治療或預防人類中的OX40L介導的疾病或病症的包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段的水性醫藥配製物。本揭露還提供了包含所述水性醫藥配製物的容器和套組以及這些水性醫藥配製物在治療或預防人類中OX40L介導的疾病或病症中的用途。

Description

含有抗OX40L抗體之醫藥配製物
本揭露提供了用於治療或預防人類中的OX40L介導的疾病或病症的包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段的水性醫藥配製物。本揭露還提供了包含所述水性醫藥配製物的容器和套組以及這些水性醫藥配製物在治療或預防人類中OX40L介導的疾病或病症中的用途。
OX40配體(OX40L)是TNF家族成員，並且是34 kDa II型跨膜蛋白。人OX40和OX40L的結晶絡合物是一個OX40L(三聚體)和三個OX40單體的三聚體組態。人細胞外結構域與小鼠OX40L具有42%的同源性。
OX40L不是組成型表現的，但可以在專職性APC上誘導，所述專職性APC諸如B細胞、樹突狀細胞(DC)和巨噬細胞。其他細胞類型諸如朗格漢斯細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、肥大細胞和自然殺傷(NK)細胞可以被誘導表現OX40L。T細胞也可以表現OX40L。OX40L受體OX40在啟動的T細胞(CD4+和CD8+ T細胞，Th2、Th1和Th17細胞)和CD4 +Foxp3 +細胞上表現，即使在不存在啟動的情況下也是如此。
OX40與OX40L之間的相互作用發生在抗原識別後2或3天的T細胞-DC相互作用期間。離開DC後，表現OX40的T細胞可能與除DC以外的表現OX40L的細胞相互作用，並且從此細胞接收OX40信號，這可能為記憶T細胞的生成、Th2反應的增強和發炎反應的延長提供必要的信號。OX40信號進入反應T細胞使其對Treg介導的抑制有抗性。
抗OX40L單株抗體(抗OX40L mAb)可以在臨床上用於治療或預防OX40L介導的疾病或病症。用於治療或預防人類中hOX40L介導的疾病或病症的例示性抗人OX40L(hOX40L)抗體和片段以及醫療應用尤其描述於WO 2015/132580和美國專利號9139653中。
因此，需要抗OX40L抗體醫藥配製物，其適合於投予有需要的受試者，同時在其整個保質期內保持適當的蛋白質結構並確保合適和準確的劑量，以在投予後達到治療或預防OX40L介導的疾病或病症的期望功效。
基於水性(液體)的配製物通常是用於治療性抗體(例如，單株抗體(mAb)和基於mAb的治療劑)的例示性醫藥配製物類型，其可以用於靜脈內(IV)或皮下(SC)遞送mAb或基於mAb的治療劑以實現最大生物利用度。然而，除非溶液配製得當，否則水溶液中的治療性抗體容易降解、聚集或發生不期望的化學修飾。抗體在水性配製物中的穩定性不僅取決於配製物中使用的賦形劑的種類，還取決於賦形劑相對於彼此的量和比例。除了穩定性之外，在配製治療性抗體時需要考慮的因素還有其他因素，如配製物的適當黏度和濁度、特定配製物能容納的抗體的濃度、配製物的視覺品質或外觀、以及使配製物能夠方便地投予受試者的其他特性。因此，開發適當配製的mAb，如適當配製的抗OX40L mAb是一個挑戰。
本揭露解決了對包含高濃度或低濃度抗OX40L抗體的穩定水性醫藥配製物和包含所述配製物的藥物產品的需求。
本揭露基於特異性水性醫藥配製物的發現，其特別好地將抗人OX40L(hOX40L)抗體穩定在寬濃度範圍內，包括高濃度的抗人OX40L(hOX40L)抗體。當暴露於金屬和/或暴露於攪拌誘導的應力時，本文所述的配製物有利地降低濁度並為hOX40L抗體提供增加的穩定性。本文公開的水性醫藥配製物在包裝於諸如小瓶或注射裝置的容器中時是穩定的。
本揭露提供了包含抗hOX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段的水性醫藥配製物，其適於經由可注射途徑遞送至有需要的受試者。本揭露還涉及包含所述水性醫藥配製物的藥物單位劑型、容器和套組，以及所述水性配製物用於治療有需要的受試者的hOX40介導的疾病或病症的用途。
本揭露提供了包含抗hOX40L抗體或其抗原結合片段的水性醫藥配製物，其適於經由可注射途徑遞送至有需要的受試者。本揭露還涉及包含所述水性醫藥配製物的藥物單位劑型、容器和套組，以及所述水性配製物用於治療有需要的受試者的hOX40L介導的疾病或病症的用途。
在一個態樣，本揭露的實施例涉及一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含：(a) 特異性結合OX40配體(OX40L)的抗體或其抗原結合片段；(b) 穩定劑；(c) 表面活性劑；以及 (d) 含有組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液；其中所述水性醫藥配製物的pH範圍為5.5 ± 0.2至約6.5 ± 0.2，其中所述抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3以及SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3；並且其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。
在一個態樣，本揭露的實施例涉及一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含：(a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或抗原結合片段；(b) 穩定劑；(c) 表面活性劑；以及 (d) 含有組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液；其中所述水性醫藥配製物的pH範圍為5.5 ± 0.2至約6.5 ± 0.2，其中所述抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3以及SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3；並且其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。
在某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗(amlitelimab)或其變體。
在一個態樣，本揭露的實施例涉及一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含：(a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或抗原結合片段；(b) 穩定劑；(c) 螯合劑；(d) 表面活性劑；以及 (e) 含有組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液；其中所述水性醫藥配製物的pH範圍為5.5 ± 0.2至約6.5 ± 0.2，其中所述抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3以及SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3；並且其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。在某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗(amlitelimab)或其變體。
在另一個態樣，本揭露的實施例涉及一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含：(a) 特異性結合OX40配體(OX40L)的抗體或其抗原結合片段；(b) 穩定劑；(c) 螯合；(d) 表面活性劑；以及 (e) 含有組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液；其中所述水性醫藥配製物的pH範圍為5.5 ± 0.2至約6.5 ± 0.2，其中所述抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3以及SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3；並且其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。在某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗(amlitelimab)或其變體。
在某些實施例中，包含在所述水性醫藥配製物中的抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。在某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段以範圍從約28 mg/mL至約138 mg/mL、或從31 mg/mL至125 mg/mL的濃度存在。在一個實施例中，所述抗體或其抗原結合片段以28 mg/mL、31 mg/mL、62.5 mg/mL、125 mg/mL或138 mg/mL的濃度存在。在一個實施例中，所述抗體或其抗原結合片段以28 mg/mL、31 mg/mL、125 mg/mL或138 mg/mL的濃度存在。在某些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段以範圍從75 mg/mL至125 mg/mL的濃度存在。在一些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段以125 mg/mL至138 mg/mL的濃度存在於所述水性醫藥配製物中。在一個實施例中，所述抗體或其抗原結合片段以125 mg/mL的濃度存在。
在某些實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段以500 mg的初始劑量投予受試者，隨後q4w投予一個或多個250 mg的二級劑量。在某些實施例中，負荷劑量包括250 mg的2 x 2 mL注射。在某些實施例中，所述一個或多個二級劑量各自包括250 mg的1 x 2 mL注射。
在某些實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段以500 mg的初始劑量投予受試者，隨後每12周(q12w)投予一個或多個250 mg的二級劑量。在某些實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段以250 mg的初始劑量投予受試者，隨後每12周(q12w)投予一個或多個125 mg的二級劑量。
在某些實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段以250 mg的初始劑量投予受試者，隨後q4w投予一個或多個250 mg的二級劑量。在某些實施例中，負荷劑量包括250 mg抗體或其抗原結合片段的1 x 2 mL注射和1 x 2 mL安慰劑。在某些實施例中，所述一個或多個二級劑量各自包括250 mg的1 x 2 mL注射。
在某些實施例中，將所述抗體或其抗原結合片段以15 mg的初始劑量投予受試者，隨後q4w投予一個或多個125 mg的二級劑量。在某些實施例中，負荷劑量包括125 mg抗體或其抗原結合片段的1 x 2 mL注射和1 x 2 mL安慰劑。在某些實施例中，所述一個或多個二級劑量各自包括125 mg的1 x 2 mL注射。
在某些實施例中，所述醫藥配製物中的穩定劑是甘露糖醇和/或蔗糖。在某些實施例中，所述醫藥配製物中的穩定劑是蔗糖。在一個實施例中，所述至少一種穩定劑是蔗糖，其以220 mM ± 33 mM的量存在。在一個實施例中，所述至少一種穩定劑是蔗糖，其以220 mM的量存在。
在某些實施例中，所述醫藥配製物中的表面活性劑選自聚山梨醇酯80。在一個實施例中，所述水性醫藥配製物包含0.01%(w/v)至0.1%(w/v)的聚山梨醇酯80。在一個實施例中，所述水性醫藥配製物包含0.02%(w/v)至0.1%(w/v)的聚山梨醇酯80。在一個實施例中，所述水性醫藥配製物包含0.02%(w/v)至0.06%(w/v)的聚山梨醇酯80。在另一個實施例中，所述水性醫藥配製物包含0.04%(w/v)的聚山梨醇酯80。在另一個實施例中，所述水性醫藥配製物包含0.06%(w/v)的聚山梨醇酯80。
在某些實施例中，包含在所述醫藥配製物中的緩衝液包含10 mM ± 1.5 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。在某些實施例中，包含在所述醫藥配製物中的緩衝液包含20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。
在某些實施例中，所述醫藥配製物還包含螯合劑，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)及其鹽及其任何組合。在某些實施例中，所述螯合劑包括10 µM EDTA或10 µM DTPA。
在一個實施例中，所述水性醫藥配製物包含：28 ± 4.2 mg/mL至138 mg/mL ± 20.7 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段；10 mM ± 1.5 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；220 mM蔗糖；0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；任選地10 µM EDTA或10 µM DTPA；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2。
在一個實施例中，所述水性醫藥配製物包含：125 mg/mL至138 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段；20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；220 mM蔗糖；0.04%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2。
在一些實施例中，所述水性醫藥配製物不含或基本上不含顆粒。在一些實施例中，所述水性醫藥配製物不含或基本上不含氯化鈉。在一些實施例中，所述水性醫藥配製物不含或基本不含精胺酸。
在一些實施例中，在40ºC儲存28天後，以聚集形式檢測到少於5%的所述抗體，如通過尺寸排阻高效液相層析法所檢測的。
在一些實施例中，在40ºC儲存28天後，包含在所述水性醫藥配製物中的至少91%的所述抗體具有天然構形，如通過尺寸排阻層析法所測量的。在一些實施例中，在25ºC儲存8周後，所述水性醫藥配製物中至少94%的所述抗體具有天然構形，如通過尺寸排阻層析法所測量的。在一些實施例中，在5ºC或-65ºC儲存16周後，至少98%的所述抗體具有天然構形，如通過尺寸排阻層析法所測量的。
在一些實施例中，在40ºC儲存28天後，所述水性醫藥配製物中至少55%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，如通過成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量的。在一些實施例中，在25ºC儲存16周後，至少65%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，如通過成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量的。在一些實施例中，在5ºC儲存16周後，至少70%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，如通過成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量的。在一些實施例中，在-65ºC儲存16天後，至少70%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，如通過成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量的。
在某些實施例中，所述水性醫藥配製物在5ºC或25ºC儲存至少3個月後是穩定的。在一個實施例中，所述水性醫藥配製物在40ºC儲存至少2個月後是穩定的。在一個實施例中，所述水性醫藥配製物在5ºC儲存至少1年後是穩定的。
在某些實施例中，所述水性醫藥配製物在-65ºC、5ºC或25ºC儲存至少16周後是穩定的。在一個實施例中，所述水性醫藥配製物在40ºC儲存至少8周後是穩定的。在一個實施例中，所述水性醫藥配製物在5ºC儲存至少1年後是穩定的。在某些實施例中，所述水性醫藥配製物在冷凍和解凍後是穩定的。
在某些實施例中，根據本揭露的水性醫藥配製物被容納在容器中。在某些實施例中，所述水性醫藥配製物適合於皮下遞送。
在一個態樣，本申請涉及一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含在合適的容器中的本文公開的水性醫藥配製物。在某些實施例中，所述水性醫藥配製物適合於靜脈內、皮下或肌內投予。在一各實施例中，所述合適的容器是預充式注射器。在一個實施例中，所述合適的容器是預充式筆或自動注射器。
在另一個態樣，本揭露的實施例涉及一種包含本文公開的水性醫藥配製物的密封容器。在一些實施例中，所述密封容器是小瓶、注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。在另一個實施例中，所述密封容器是單室或多室注射器。在又另一個實施例中，所述密封容器是含有2.25 ml的所述水性醫藥配製物的預充式注射器。
在仍另一個態樣，本揭露的實施例涉及一種包含水性醫藥配製物的預充式注射器，所述水性醫藥配製物包含：約28 mg/mL至約138 mg/mL的特異性結合OX40配體(OX40L)的抗體或其抗原結合片段；10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；220 mM蔗糖；0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為6.0。在一些實施例中，含有在所述預充式注射器中的水性醫藥配製物還可以包含10 µM EDTA或10 µM DTPA。在一些實施例中，所述預充式注射器包含安全系統，例如針頭保護套，如BD UltraSafe™或BD UltraSafe Plus™針頭保護套。在一些實施例中，含有在所述預充式注射器中的水性醫藥配製物包含31 mg/mL至125 mg/mL的特異性結合OX40配體(OX40L)的抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，含有在所述預充式注射器中的水性醫藥配製物包含約31 mg/mL至約125 mg/mL的艾莫特利單抗或其變體。在某些實施例中，含有在所述預充式注射器中的水性醫藥配製物包含125 mg/mL ± 18.75 mg/mL或約125 mg/mL的艾莫特利單抗或其變體。在一個實施例中，所述預充式注射器包含在1 mL溶液中的約125 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。在一個實施例中，所述預充式注射器包含在2 mL溶液中的約250 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL±18.75 mg/mL)。
在仍另一個態樣，本揭露的實施例涉及一種包含水性醫藥配製物的預充式筆或自動注射器，所述水性醫藥配製物包含：約28 mg/mL至約138 mg/mL的特異性結合OX40配體(OX40L)的抗體或其抗原結合片段；10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；220 mM蔗糖；0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為6.0。在一些實施例中，含有在所述預充式筆或自動注射器中的水性醫藥配製物還可以包含10 µM EDTA或10 µM DTPA。在一些實施例中，含有在所述預充式筆或自動注射器中的水性醫藥配製物包含31 mg/mL至125 mg/mL的特異性結合OX40配體(OX40L)的抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，含有在所述預充式筆或自動注射器中的水性醫藥配製物包含約31 mg/mL至約125 mg/mL的艾莫特利單抗或其變體。在某些實施例中，含有在所述預充式筆或自動注射器中的水性醫藥配製物包含125 mg/mL ± 18.75 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器包含在1 mL溶液中的約125 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器包含在2 mL溶液中的約250 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL±18.75 mg/mL)。
在仍另一個態樣，本揭露的實施例涉及一種包含水性醫藥配製物的預充式注射器，所述水性醫藥配製物包含：125 mg/mL至138 mg/mL的艾莫特利單抗或其變體；20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；220 mM蔗糖；0.04%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為6.0。
在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器包含單劑量的所述配製物。在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器是套筒觸發的。在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器包含固定佈置的注射器。在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器在注射結束時和/或注射後提供可聽回饋。在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器具有防側傾特徵。
在仍另一個態樣，本揭露的實施例涉及一種包含密封容器的套組，所述密封容器包含本文公開的水性醫藥配製物。在一個實施例中，所述密封容器是包含本文公開的水性醫藥配製物的預充式注射器。在一個實施例中，所述密封容器是包含本文公開的水性醫藥配製物的預充式筆或自動注射器。在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器包含單劑量的所述配製物。在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器是套筒觸發的。在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器包含固定佈置的注射器。在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器在注射結束時和/或注射後提供可聽回饋。在一個實施例中，所述預充式筆或自動注射器具有防側傾特徵。
在又另一個態樣，本揭露的實施例涉及一種套組，所述套組包含：含有本文公開的任何水性醫藥配製物的密封容器，以及至少一個用於將所述水性醫藥配製物遞送至有需要的哺乳動物受試者的單獨的注射裝置。在一個實施例中，所述注射裝置是注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。在一個實施例中，所述注射裝置是單室或多室注射器。
在又另一個態樣，本揭露的實施例涉及本文公開的水性醫藥配製物、本文公開的藥物單位劑型、本文公開的密封容器、預充式注射器、預充式筆或自動注射器、或本文公開的套組在治療受試者的疾病或病症中的用途，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症。
在又另一個態樣，本揭露的實施例涉及一種治療受試者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症，其中所述方法包括向有需要的受試者投予有效量的本文所述的水性醫藥配製物。
在某些實施例中，提供了一種治療特應性皮炎的方法，其中所述方法包括向有需要的受試者投予有效量的本文所述的水性醫藥配製物。
在某些實施例中，提供了一種治療哮喘的方法，其中所述方法包括向有需要的受試者投予有效量的本文所述的水性醫藥配製物。
在另一個態樣，提供了一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含：(a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或抗原結合片段；(b) 穩定劑；(c) 螯合劑；(d) 表面活性劑；以及 (e) 含有組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液；其中所述水性醫藥配製物的pH範圍為5.5至約6.5，其中所述抗體或其抗原結合片段包含：VH結構域和VL結構域，所述VH結構域包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列，所述VL結構域包括SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列；並且其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。
在另一個態樣，提供了一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含：(a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或抗原結合片段；(b) 穩定劑；(c) 表面活性劑；以及 (d) 含有組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液；其中所述水性醫藥配製物的pH範圍為5.5至約6.5，其中所述抗體或其抗原結合片段包含：VH結構域和VL結構域，所述VH結構域包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列，所述VL結構域包括SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列；並且其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。
在某些實施例中，所述VL結構域包含SEQ ID NO: 48的胺基酸序列，並且所述VH結構域包含SEQ ID NO: 34的胺基酸序列。
在某些實施例中，所述抗體包含重鏈和輕鏈，其中重鏈胺基酸序列由SEQ ID No: 62的胺基酸序列組成，並且輕鏈胺基酸序列由SEQ ID No: 64的胺基酸序列組成。
本揭露的實施例提供了用於治療或預防人類中的OX40L介導的疾病或病症的包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段的水性醫藥配製物。實施例還提供了包裝的藥物產品，其包括包含本文公開的配製物的容器。在一些實施例中，抗OX40L抗體是艾莫特利單抗、艾莫特利單抗變體或其抗原結合片段。
在詳細描述本揭露之前，應當理解，本文所述的實施例並不限於所述的特定方法和實驗條件；因為此類方法和條件可變。還應理解，本文所用的術語僅用於描述特定實施例的目的，並不旨在限制範圍。除了在操作實例中以外或者在另外指明的情況下，本文所使用的表示成分的量或反應條件的所有數字應被理解為公開這些數位以及在所有情況下被術語「約」修飾的這些數字。
定義
下文列出了用於描述本文公開的實施例的各種術語的定義。這些定義適用於在整個本說明書和申請專利範圍中單獨使用或者作為較大基團的一部分使用時的術語(除非它們在特定情況下另有限制)。
除非另外定義，否則本文所用的所有科學和技術術語應具有本領域普通技術人員通常所理解的含義。此外，除非上下文另外要求，否則單數術語應包括複數，並且複數術語應包括單數。通常，與本文所述的細胞和組織培養、分子生物學以及蛋白質和寡核苷酸或多核苷酸化學和雜交結合使用的命名法及其技術是本領域熟知且常用的那些。
如在本說明書和所附申請專利範圍中所用，單數形式「一個/一種(a)」、「一個/一種(an)」和「所述(the)」包括複數指示物，除非上下文另外明確規定。因此，例如，提及「一種分子」任選地包括兩種或更多種這樣的分子的組合等。本文中「或」的使用是包括或。
如本文所用，術語「約」或「大約」應是本領域普通技術人員所理解的並且將在其使用的上下文中在一定程度上變化。在涉及可測量值(如量、持續時間等)時，術語「約」或「大約」意在涵蓋相對於指定值± 20%、± 15%或± 10%(包括± 5%、± 1%和± 0.1%)的變化，因為此類變化適合於執行所公開的方法。
如本說明書和申請專利範圍中所用，術語「包含(comprising)」(和包含的任何形式，如「包含(comprise)」和「包含(comprises)」)、「具有(having)」(和具有的任何形式，如「具有(have)」和「具有(has)」)、「包括(including)」(和包括的任何形式，如「包括(includes)」和「包括(include)」)或「含有(containing)」(和含有的任何形式，如「含有(contains)」和「含有(contain)」)是包容性的或是開放性的，並且不排除另外的未列舉的要素或方法步驟。
如本文所用，術語「基本上由……組成」是指給定實施例所需的要素。所述術語允許存在不會實質上影響所述實施例的一個或多個基本和新穎或功能特徵的要素。
縮寫「例如(e.g.)」源自拉丁文例如(exempli gratia)，並且在本文中用於指示非限制性例子。因此，縮寫「例如(e.g.)」與術語「例如(for example)」同義。
如本文所用，術語「胺基酸」包括丙胺酸(Ala或A)；精胺酸(Arg或R)；天門冬醯胺酸(Asn或N)；天門冬胺酸(Asp或D)；半胱胺酸(Cys或C)；麩醯胺酸(Gln或Q)；麩胺酸(Glu或E)；甘胺酸(Gly或G)；組胺酸(His或H)；異白胺酸(Ile或I)；白胺酸(Leu或L)；離胺酸(Lys或K)；甲硫胺酸(Met或M)；苯丙胺酸(Phe或F)；脯胺酸(Pro或P)；絲胺酸(Ser或S)；蘇胺酸(Thr或T)；色胺酸(Trp或W)；酪胺酸(Tyr或Y)；和擷胺酸(Val或V)。非傳統胺基酸也在本揭露的範圍內，並且包括正白胺酸、鳥胺酸、正擷胺酸、高絲胺酸和其他胺基酸殘基類似物，如Ellman等人 Meth. Enzymol. 202:301-336 (1991)中所述的那些。為了產生此類非天然存在的胺基酸殘基，可以使用用Noren等人 Science 244:182 (1989)和Ellman等人(同上)所述的程序。簡單來說，這些程序涉及用非天然存在的胺基酸殘基化學啟動抑制劑tRNA，之後進行RNA的體外轉錄和轉譯。引入非傳統胺基酸也可以使用本領域中已知的肽化學來實現。如本文所用，術語「極性胺基酸」包括具有零個淨電荷，但是在其側鏈的不同部分具有非零部分電荷的胺基酸(例如，M、F、W、S、Y、N、Q、C)。這些胺基酸可以參與疏水相互作用和靜電相互作用。如本文所用，術語「帶電胺基酸」包括在其側鏈上具有非零淨電荷的胺基酸(例如，R、K、H、E、D)。這些胺基酸可以參與疏水相互作用和靜電相互作用。
如本文所用，術語「保守胺基酸取代」是指由以下產生的胺基酸取代：一個胺基酸被具有類似結構和/或化學特性的另一個胺基酸替代，如白胺酸被異白胺酸或擷胺酸替代、天門冬胺酸被麩胺酸替代或蘇胺酸被絲胺酸替代。因此，特定胺基酸序列的「保守取代」是指對多肽活性不關鍵的那些胺基酸的取代或胺基酸被具有類似特性(例如，酸性、鹼性、帶正電荷或帶負電荷、極性或非極性等)的其他胺基酸取代，使得即使是關鍵胺基酸的取代也不會減少肽的活性(即，肽穿透血腦障壁(BBB)的能力)。提供功能相似的胺基酸的保守取代表是本領域熟知的。例如，以下六組各自含有彼此保守取代的胺基酸：1) 丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)；2) 天門冬胺酸(D)、麩胺酸(E)；3) 天門冬醯胺酸(N)、麩醯胺酸(Q)；4) 精胺酸(R)、離胺酸(K)；5) 異白胺酸(I)、白胺酸(L)，甲硫胺酸(M)、擷胺酸(V)；和6) 苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)。(還參見Creighton, Proteins, W. H. Freeman and Company (1984)，通過引用以其整體併入)。在一些實施例中，如果改變、添加或缺失單個胺基酸或小百分比的胺基酸的單獨取代、缺失或添加不降低肽的活性，則這些變化也可以被認為是「保守取代」。插入或缺失典型地在約1至5個胺基酸的範圍內。保守胺基酸的選擇可以基於以下來選擇：肽中要取代的胺基酸的位置，例如如果胺基酸在肽的外部並且暴露於溶劑，或者在內部並且不暴露於溶劑。
在替代實施例中，可以基於以下來選擇將取代現有胺基酸的胺基酸：現有胺基酸的位置，即其暴露於溶劑(即，如果與未暴露於溶劑的內部定位的胺基酸相比，胺基酸暴露於溶劑或存在於肽或多肽的外表面上)。此類保守胺基酸取代的選擇是本領域熟知的，例如Dordo等人, J. Mol Biol, 1999, 217, 721-739和Taylor等人, J. Theor. Biol. 119(1986);205-218以及S. French和B. Robson, J. Mol. Evol., 19(1983)171中披露的。因此，可以選擇適合於在蛋白質或肽外部的胺基酸(即，暴露於溶劑的胺基酸)的保守胺基酸取代，例如但不限於，可以使用以下取代：Y被F取代，T被S或K取代，P被A取代，E被D或Q取代，N被D或G取代，R被K取代，G被N或A取代，T被S或K取代，D被N或E取代，I被L或V取代，F被Y取代，S被T或A取代，R被K取代，G被N或A取代，K被R取代，A被S、K或P取代。
在替代實施例中，還可以選擇適合於在蛋白質或肽內部的胺基酸的所涵蓋的保守胺基酸取代，例如可以使用適合於在蛋白質或肽內部的胺基酸(即，胺基酸不暴露於溶劑)的保守取代，例如但不限於，可以使用以下保守取代：其中Y被F取代，T被A或S取代，I被L或V取代，W被Y取代，M被L取代，N被D取代，G被A取代，T被A或S取代，D被N取代，I被L或V取代，F被Y或L取代，S被A或T取代且A被S、G、T或V取代。在一些實施例中，非保守胺基酸取代也被涵蓋在變體的術語中。
如本文所用，術語「投予」是指通過將活性化合物遞送至受試者的任何合適途徑，向受試者分配、遞送或應用醫藥配製物中的活性化合物，即根據本揭露的抗體或其抗原結合片段。投予途徑的例子包括但不限於皮下、靜脈內(例如靜脈內注射和靜脈內輸注，例如經由中心靜脈通路)、肌內、口服、經鼻和肺部投予。
如本文所用，術語「抗體」通常是指免疫球蛋白分子(其包含通過二硫鍵相互連接的四條多肽鏈，即兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈)以及其多聚體(例如IgM)；然而，僅由重鏈(即缺乏輕鏈)組成的免疫球蛋白分子也涵蓋在術語「抗體」的定義中。每條重鏈包含重鏈可變區(本文縮寫為HCVR或VH)和重鏈恒定區。重鏈恒定區包含三個結構域，即CH1、CH2和CH3。每條輕鏈包含輕鏈可變區(本文縮寫為LCVR或VL)和輕鏈恒定區。輕鏈恒定區包含一個結構域(CL1)。VH和VL區可進一步細分為高變區，也稱為互補決定區(CDR)，其間穿插有稱為架構區(FR)的更加保守的區域。每個VH和VL由三個CDR和四個FR組成，按照以下順序從胺基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
如本文所用，術語「拮抗性抗體」或「拮抗劑抗體」在本文中等同地使用並且包括能夠抑制和/或中和OX40的生物信號傳導活性的抗體，例如通過阻斷OX40與OX40配體(OX40L)的結合或基本上減少所述結合，從而抑制或減少由OX40觸發的信號傳導途徑和/或抑制或減少OX40介導的細胞反應，如淋巴細胞增殖、細胞介素表現或淋巴細胞存活。此類抗體可以包括例如OX40L拮抗性抗體、或OX40L拮抗劑抗體、或OX40拮抗性抗體、或OX40拮抗劑抗體。
除非另有特別說明，否則如本文所用的術語「抗體」應理解為涵蓋完整的抗體分子及其抗原結合片段。如本文所用，術語抗體的「抗原結合部分」或「抗原結合片段」(或簡稱為「抗體部分」或「抗體片段」)是指抗體的保留特異性結合靶抗原(如人OX40L或其表位)的能力的一個或多個片段。
如本文所用，術語「抗體片段」是指包括至少一個免疫球蛋白可變結構域或免疫球蛋白可變結構域序列並且特異性結合給定抗原的多肽。抗體片段可以包括抗體或含有抗體的抗原結合結構域的多肽。在一些實施例中，抗體片段可以包括單株抗體或含有單株抗體的抗原結合結構域的多肽。例如，抗體可以包括重(H)鏈可變區(在本文中縮寫為VH)和輕(L)鏈可變區(在本文中縮寫為VL)。在另一個例子中，抗體包括兩個重(H)鏈可變區和兩個輕(L)鏈可變區。術語「抗體片段」涵蓋抗體的抗原結合片段(例如，單鏈抗體、Fab和sFab片段、F(ab′)2、Fd片段、Fv片段、scFv和結構域抗體(dAb)片段(參見例如，de Wildt等人, Eur J. Immunol., 1996; 26(3):629-39；將其通過引用以其整體併入本文))以及完整抗體。抗體可以具有IgA、IgG、IgE、IgD、IgM(以及其亞型和組合)的結構特徵。抗體可以來自任何來源，包括小鼠、兔、豬、大鼠和靈長類動物(人和非人靈長類動物)以及靈長類化抗體。抗體還包括微型抗體、人類化抗體，嵌合抗體等。
如本文所用，「抗體可變結構域」是指抗體分子的輕鏈和重鏈的一部分，其包括互補決定區(CDR；即CDR1、CDR2和CDR3)和架構區(FR)的胺基酸序列。VH是指重鏈的可變結構域。VL是指輕鏈的可變結構域。根據本揭露中使用的方法，指定為CDR和FR的胺基酸位置可以根據Kabat(Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, 馬里蘭州貝塞斯達, 1987和1991))或根據IMGT命名法定義。
如本文所用，術語「抗體結合位點」是指包含抗體的一個或多個CDR並且能夠結合抗原的多肽或結構域。例如，多肽包含CDR3(例如，HCDR3)。例如，多肽包含抗體可變結構域的CDR 1和2(例如，HCDR1和2)或CDR 1-3(例如，HCDR1-3)。在一個例子中，抗體結合位點由單一可變結構域(例如，VH或VL結構域)提供。在另一個例子中，結合位點包含VH/VL對、或兩個或更多個這樣的對。
如本文所用，「OX40L拮抗性抗體」或「OX40L拮抗劑抗體」是指抗體或其抗原結合片段，其能夠抑制和/或中和OX40L的生物信號傳導活性，例如通過阻斷OX40與OX40L的結合或基本上減少所述結合。
如本文所用，「緩衝液」是指能夠吸收一定量酸或鹼而pH不發生劇烈變化的化學試劑。
如本文所用，術語「細胞」是指體外、離體或體內細胞。在一些實施例中，離體細胞可以是從諸如哺乳動物的生物體切除的組織樣品的一部分。在一些實施例中，體外細胞可以是細胞培養物中的細胞。在一些實施例中，體內細胞是存活在諸如哺乳動物的生物體中的細胞。
如本文所用，術語「劑量(dose)」是指在特定時間服用或建議服用的藥物的指定量或數量。如本文所用，其典型地以抗體或其片段的mg數表示。它可以可替代地以mg/kg表示，考慮患者體重。「每日劑量」是指在一天24小時內投予個體的總用量。
如本文所用，術語「用劑(dosage)」是指在指定時間段內特定量、數量和頻率的劑量的投予。用劑暗指持續時間。「用劑方案」是在一段時間內投予藥物的治療計畫。
如本文所用，關於行為使用的術語「改進(improve)」、「改進(improving)」或「改進(improvement)」或其語法變體是指與用於測試受試者(包括人類或非人動物)的這些行為的任務相關的表現實現可測量的增加的能力。
如本文所用，「注射」是指一種投予手段，並且涵蓋例如靜脈內(IV)和皮下注射。IV注射可以稱為輸注。本文中還使用它來指投予的例子，其中所述投予通過注射進行，例如在短語「一次或多次誘導期注射」中。每次注射將涉及投予一個劑量的抗體或其片段。
如本文所用，「注射裝置」是指設計用於進行注射的裝置，注射包括以下步驟：將注射裝置暫時流體偶聯到人體組織(典型地是皮下組織)。注射進一步包括將一定量的水性或液體藥物投予到組織中，並且將注射裝置從組織中分離或移除。在一些實施例中，注射裝置可以是靜脈內裝置或IV裝置，這是當目標群組織是循環系統內的血液(例如，靜脈中的血液)時使用的注射裝置類型。注射裝置的常見但非限制性例子是針和注射器。
如本文所用，「說明書」是指在製品的直接容器上的書寫、印刷或圖形材料的顯示，例如在含有藥物活性劑的小瓶上顯示的書寫材料，或配製物的詳細資訊和在含有目的配製物的套組中包含的目的產品的用途。說明書闡述了如考慮投予或執行的治療方法。
如本文所用，術語「分離的抗體」或「純化的抗體」是指由於其起源或衍生來源而具有以下一至四個方面的抗體：(1) 不與天然狀態下伴隨其的天然相關組分締合，(2) 不含或基本上不含來自同一物種的其他蛋白質，(3) 由來自不同物種的細胞表現，或 (4) 在自然界中不存在。分離的抗體基本上不含具有不同抗原特異性的其他抗體。
如本文所用，與抗體相關的術語「配製物」意指描述抗體與醫藥上可接受的賦形劑的組合，所述醫藥上可接受的賦形劑包括至少一種緩衝液、至少一種穩定劑、至少一種表面活性劑、至少一種螯合劑，並且其中pH如所定義。如本文所用，術語「配製物」可以與術語「組合物」互換使用。
如本文所用，「單株抗體」是指從基本上同質的抗體群體獲得的抗體，即構成所述群體的各個抗體是相同的，除了可能以少量存在的可能天然發生的突變外。單株抗體針對單一抗原位點具有高度特異性。此外，與通常包括針對不同決定簇(表位)的不同抗體的多株抗體製劑相反，每種單株抗體針對抗原上的單一決定簇。修飾語「單株」指示抗體的特徵為，是從基本上同質的抗體群獲得，並且不應視為需要通過任何特定方法產生抗體。例如，要根據本揭露使用的單株抗體可以通過Kohler和Milstein, 1975, Nature 256:495首次描述的雜交瘤方法製備，或者可以通過重組DNA方法(如美國專利號4,816,567中所述)製備。例如，也可以從使用McCafferty等人, 1990, Nature 348:552-554中描述的技術產生的噬菌體文庫中分離單株抗體。如本文所用，「人類化」抗體是指非人(例如，鼠)抗體的形式，其是含有源自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗體的其他抗原結合子序列)。在某些例示性實施例中，人類化抗體是這樣的人免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體的CDR的殘基被來自非人物種(供體抗體)(如小鼠、大鼠或兔等)的CDR的具有所需特異性、親和力和能力的殘基替代。人類化抗體可以包含既不在受體抗體中也不在導入的CDR或架構序列中發現的殘基，但包括在內以進一步改善和優化抗體性能。
如本文所用，術語「水平(level)」和「水平(levels)」可以與術語「濃度(concentration)」和「濃度(concentrations)」互換使用。
如本文所用，術語「患者」或「受試者」或「動物」或「宿主」是指哺乳動物。「受試者」可以是人，但也可以是需要獸醫治療的哺乳動物，例如，家畜(例如，狗、貓等)、農場動物(例如，奶牛、綿羊、家禽、豬、馬等)和實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。
如本文所用，術語「肽」或「多肽」在本文中可互換使用，並且是指由約2個至約90個胺基酸殘基(包含端值)組成的化合物，其中一個胺基酸的胺基通過肽鍵與另一胺基酸的羧基連接。肽可以例如通過酶促或化學切割從天然蛋白質衍生或去除，或者可以使用常規肽合成技術(例如固相合成)或分子生物學技術(參見Sambrook等人, MOLECULAR CLONING: LAB. MANUAL(Cold Spring Harbor Press, 紐約州冷泉港, 1989))來製備。「肽」可以包含任何合適的L-和/或D-胺基酸，例如常見的a-胺基酸(例如，丙胺酸、甘胺酸、擷胺酸)、非a-胺基酸(例如，P-丙胺酸、4-胺基丁酸、6-胺基己酸、肌胺酸、抑胃酶胺酸)和不常見的胺基酸(例如，瓜胺酸、高瓜胺酸、高絲胺酸、正白胺酸、正擷胺酸、鳥胺酸)。肽上的胺基、羧基和/或其他官能團可以是游離的(例如，未修飾的)或被合適的保護基團保護的。胺基和羧基的合適的保護基團以及添加或去除保護基團的方法是本領域已知的。參見例如，Green和Wuts, PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(John Wiley and Sons, 1991)。肽的官能團也可以使用本領域已知的方法進行衍生(例如，烷基化)。
如本文所用，術語「醫藥配製物」或「藥物配製物」是指以允許活性成分的生物活性有效的形式存在的製劑。「醫藥配製物」和術語「藥物配製物」是指如下混合物或結構，在所述混合物或結構中將包括活性藥物在內的不同化學物質組合形成最終藥品，如無菌產品、溶液、散劑、乳液、膠囊、片劑、顆粒劑、外用製劑、非常規產品(如半固態或緩釋製劑、液體等)。醫藥配製物是根據具體程序「配方」製備的。形成的藥物因投予途徑而異。如本文所用，與抗體相關的術語「配製物」可以例如是指抗體與醫藥上可接受的賦形劑的組合，所述醫藥上可接受的賦形劑包括至少一種緩衝液、至少一種穩定劑、至少一種表面活性劑、至少一種螯合劑，並且其中pH如所定義。可替代地，與抗體相關的術語「配製物」可以例如是指抗體與醫藥上可接受的賦形劑的組合，所述醫藥上可接受的賦形劑包括至少一種緩衝液、至少一種穩定劑、至少一種表面活性劑，並且其中pH如所定義。
如本文所用，術語「醫藥配製物」與術語「醫藥組合物」可互換，進一步是指與醫藥上可接受的載劑(例如，製藥工業中常用的載劑)組合的活性劑。短語「醫藥上可接受的」在本文中用於指在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人類或動物的組織接觸，而不產生過多毒性、刺激、過敏反應或者其他問題或併發症，與合理的效益/風險比相稱的那些化合物、材料、組合物或配製物、和/或劑型。
如本文所用，術語「醫藥上可接受的賦形劑」(媒劑、添加劑)是可以安全地投予受試者以提供有效劑量的所用活性成分的那些。如本文所用的術語「賦形劑」或「載劑」是指惰性物質，其通常用作藥物的稀釋劑、媒劑、防腐劑、黏合劑或穩定劑。如本文所用，術語「稀釋劑」是指醫藥上可接受的(對人體投予安全無毒)溶劑，並可用於製備本文的水性配製物。例示性稀釋劑包括但不限於無菌水和注射用抑菌水(BWFI)。
如本文所用，術語「醫藥上可接受的載劑」意指醫藥上可接受的材料、組合物或配製物或載劑，如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或包封材料，其涉及在受試者體內或向受試者運送或運輸本揭露中有用的化合物從而使它可以執行預期功能。通常，這樣的構建體被從一個器官或身體的一部分攜帶或運輸到另一器官或身體的一部分。在與配製物的其他成分(包括本揭露中有用的化合物)相容並且對受試者無害的意義上，每種載劑必須是「可接受的」。可以用作醫藥上可接受的載劑的材料的一些例子包括：糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可哥脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；表面活性劑；藻酸；無熱原水；等滲生理鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及其他在醫藥配製物中使用的非毒性相容物質。
如本文所用，術語「醫藥上可接受的載劑」還包括與本揭露中有用的化合物的活性相容並且對受試者是生理上可接受的任何和所有塗層、抗細菌劑和抗真菌劑以及吸收延遲劑等。在某些情形下，補充性活性化合物也可以摻入醫藥配製物中。「醫藥上可接受的載劑」還可以包括本文公開的化合物的醫藥上可接受的鹽。可以包括在醫藥配製物中的其他另外成分是本領域已知的，並且例如描述於Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro編輯, Mack Publishing Co., 1985, 賓夕法尼亞州伊斯頓)中，將其通過引用併入本文。
如本文所用，術語「醫藥上可接受的鹽」是指公開的化合物的衍生物，其中通過將現存的酸或鹼部分轉化為其鹽形式而對母體化合物進行修飾。醫藥上可接受的鹽的例子包括但不限於鹼性殘基(如胺)的礦物鹽或有機酸鹽；酸性殘基(如羧酸)的鹼鹽或有機鹽；等。本揭露的醫藥上可接受的鹽包括例如從無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽。本揭露的醫藥上可接受的鹽可以通過常規化學方法由含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。通常，此類鹽可以通過使這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計算量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在水與有機溶劑的混合物中反應來製備；通常，使用如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質。短語「醫藥上可接受的鹽」不限於單鹽或1 : 1鹽。例如，「醫藥上可接受的鹽」還包括雙鹽，如雙鹽酸鹽。合適的鹽的列表可在Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, 賓夕法尼亞州伊斯頓, 1985, 第1418頁以及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中找到，將其各自通過引用以其整體併入本文。
如本文所用，當提及本揭露的多肽時，術語「部分」、「片段」、「變體」、「衍生物」和「類似物」包括保留至少一些本文提及的生物活性(例如抗原結合)的任何多肽。
如本文所用，術語「預防(prevent)」或「預防(prevention)」意指如果沒有發生障礙或疾病的發展，則沒有障礙或疾病的發展，或者如果已經出現障礙或疾病的發展，則沒有進一步的障礙或疾病發展。還考慮了預防與障礙或疾病相關的部分或全部症狀的能力。
如本文所用，術語「治療(treat、treatment、treating)」或「改善(amelioration)」是指治療性治療，其中目的是反轉、減輕、改善、抑制、減慢或停止與疾病或障礙相關的病情的進展或嚴重程度。術語「治療」包括減少或減輕病症、疾病或障礙的至少一種不良作用或症狀。如果一種或多種症狀或臨床標記降低，則治療通常是「有效的」。可替代地，如果疾病的進展減少或停止，則治療是「有效的」。也就是說，與在沒有治療的情況下的預期相比，「治療」不僅包括症狀或標記的改善，還包括停止或至少減緩症狀的進展或惡化。有益或期望的臨床結果包括但不限於一種或多種症狀減輕、疾病的程度減小、疾病狀態穩定(即，不惡化)、疾病進展延遲或減緩、疾病狀態改善或緩和、緩解(無論是部分還是全部)和/或死亡率降低，無論是可檢測的還是不可檢測的。術語疾病的「治療」還包括提供疾病的症狀或副作用的解除(包括姑息治療)。對於有效的治療，沒有考慮完全治癒。在某些態樣，所述方法還可以包括治癒。
如本文所用，術語「mg/kg」是指以毫克/千克個體體重投予個體的物質的劑量。
如本文所用，「包裝」是指組分如何組織和/或約束成適合分發和/或使用的單元。包裝可以包括例如盒子、袋、注射器、安瓿、小瓶、管、翻蓋包裝、維持無菌性的障壁和/或容器、標籤等。
如本文所用，術語「重組抗體」旨在包括通過重組手段製備、表現、產生或分離的所有抗體，例如使用轉染到宿主細胞中的重組表現載體表現的抗體、從重組的組合人抗體文庫分離的抗體、從對於人免疫球蛋白基因為轉基因的動物(例如小鼠)分離的抗體或製備的抗體，可以對此類重組人抗體進行體外誘變。
如本文所用，「複合(compounding)」或「無菌複合(sterile compound)」涉及在沒有細菌、病毒或任何其他潛在感染性微生物的環境中製備藥物。無菌複合用於通過IV注射或直接進入眼睛而投予的製劑。
如本文所用，短語「全身性投予(systemic administration)」、「全身性投予(administered systemically)」、「外周投予(peripheral administration)」和「外周投予(administered peripherally)」意指化合物、藥物或其他材料除了直接進入靶組織(例如神經系統)之外的投予，使得所述化合物、藥物或其他材料進入動物的系統並且因此經歷代謝和其他類似過程，這種投予例如皮下投予。
如本文所用，術語「序列同一性」、「同一性百分比」、「同源性百分比」或例如包含「與……80%相同的序列」是指在比較窗口上在逐個核苷酸的基礎上或在逐個胺基酸的基礎上序列相同的程度。因此，可以通過以下方式來計算「序列同一性的百分比」：在比較視窗上比較兩個最佳比對的序列，確定兩個序列中出現相同核酸鹼基(例如，A、T、C、G、I)或相同胺基酸殘基(例如，Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、Cys和Met)的位置的數量以得到匹配位置數，將所述匹配位置數除以所述比較視窗中的位置總數(即，視窗大小)，並將結果乘以100以得到序列同一性的百分比。
可以如下進行序列之間的序列相似性或序列同一性(這些術語在本文中可互換使用)的計算。為了確定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列的同一性百分比，出於最佳比較目的可以將序列進行比對(例如，可以在第一和第二個胺基酸或核酸序列中的一個或兩個中引入空位以實現最佳比對，並且出於比較目的可以忽略非同源序列)。在某些實施例中，用於比較目的的比對的參考序列的長度是所述參考序列的長度的至少30%，例如至少40%、至少50%、至少60%或至少70%、至少80%、至少90%、100%。然後比較在相應胺基酸位置或核苷酸位置的胺基酸殘基或核苷酸。在第一序列中的位置由與第二序列中的相應位置相同的胺基酸殘基或核苷酸佔據時，那麼分子在所述位置一致。
兩個序列之間的同一性百分比是考慮空位數和每個空位的長度，序列具有的相同位置數的函數，所述空位需要被引入以實現兩個序列的最佳比對。
序列的比較和兩個序列之間的同一性百分比的確定可以使用數學演算法來完成。在一些實施例中，使用已併入GCG套裝軟體中的GAP程式中的Needleman和Wunsch(1970, J. Mol. Biol. 48: 444-453)演算法，使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣以及空位權重16、14、12、10、8、6或4和長度權重1、2、3、4、5或6來確定兩個胺基酸序列之間的同一性百分比。在又另一個例示性實施例中，使用GCG套裝軟體中的GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣和空位權重40、50、60、70或80和長度權重1、2、3、4、5或6來確定兩個核苷酸序列之間的同一性百分比。另一組例示性參數包括Blossum 62評分矩陣，其空位罰分為12、空位延伸罰分為4、並且移碼空位罰分為5。還可以使用已併入ALIGN程式(2.0版)中的E. Meyers和W. Miller(1989, Cabios, 4: 11-17)演算法，使用PAM120權重殘基表、空位長度罰分12和空位罰分4來確定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的同一性百分比。
例如，本文所述的肽序列可以用作「查詢序列」，以在公共資料庫中進行搜索從而例如鑒定其他家族成員或相關序列。可以使用Altschul等人(1990, J. Mol. Biol, 215: 403-10)的NBLAST和XBLAST程式(2.0版)進行此類搜索。BLAST核苷酸搜索可以用NBLAST程式來進行，得分 = 100，字長 = 12，以獲得與本揭露的核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白質搜索可以用XBLAST程式來進行，得分 = 50，字長 = 3，以獲得與本揭露的蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了獲得用於比較目的的空位比對，可以如Altschul等人(Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997)中所述使用空位BLAST。當使用BLAST和空位BLAST程式時，可以使用各程式(例如，XBLAST和NBLAST)的默認參數。
細胞生物學和分子生物學中常用術語的定義可以在以下文獻中找到：「The Merck Manual of Diagnosis and Therapy」, 第19版, 由Merck Research Laboratories出版, 2006 (ISBN 0-911910-19-0)；Robert S. Porter等人(編輯), The Encyclopedia of Molecular Biology, 由Blackwell Science Ltd.出版, 1994 (ISBN 0-632-02182-9)；Benjamin Lewin, Genes X, 由Jones & Bartlett Publishing出版, 2009 (ISBN-10: 0763766321)；Kendrew等人(編輯), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, 由VCH Publishers, Inc.出版, 1995 (ISBN 1-56081-569-8)以及Current Protocols in Protein Sciences 2009, Wiley Intersciences, Coligan等人編輯。
除非另有說明，否則使用標準程序，如例如以下文獻所述：Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第4版), Cold Spring Harbor Laboratory Press, 美國紐約州冷泉港 (2012)；Davis等人, Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier Science Publishing, Inc., 美國紐約州 (1995)；或Methods in Enzymology: Guide to Molecular Cloning Techniques 第152卷, S. L. Berger和A. R. Kimmel編輯, Academic Press Inc., 美國聖地牙哥 (1987)；Current Protocols in Protein Science (CPPS) (John E. Coligan等人編輯, John Wiley and Sons, Inc.)；Current Protocols in Cell Biology (CPCB) (Juan S. Bonifacino等人編輯, John Wiley and Sons, Inc.)；以及Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique by R. Ian Freshney, Publisher: Wiley-Liss; 第5版 (2005)；Animal Cell Culture Methods (Methods in Cell Biology, 第57卷, Jennie P. Mather和David Barnes編輯, Academic Press, 第1版, 1998)，將其均通過引用以其整體併入本文。
在本文中在本揭露的各個實施例的描述中定義了其他術語。
在本揭露的態樣或實施例按馬庫什群組或其他替代分組來描述的情況下，本揭露不僅涵蓋作為整體列出的整個組，而且涵蓋所述組的每個單獨的成員和主要組的所有可能的亞組，而且還涵蓋沒有一個或多個組成員的主要組。本揭露還設想明確排除下文所述申請專利範圍中的任何組成員中的一個或多個。
醫藥配製物
如本文所用，表述「醫藥配製物」意指可以在人或非人動物中發揮生物作用的至少一種活性成分(例如，小分子、大分子、化合物等)和至少一種非活性成分的組合，所述非活性成分當與所述活性成分或一種或多種另外的非活性成分組合時適合於治療性投予人或非人動物。除非另有特別說明，否則如本文所用的術語「配製物」意指「醫藥配製物」。「醫藥上可接受的」賦形劑(媒劑、添加劑)是可以合理地投予受試哺乳動物以提供有效劑量的所採用活性成分的那些。
在各種實施例中，根據本揭露的醫藥配製物呈包含特異性結合OX40L的抗體或其抗原結合片段的水性形式。更具體地，本揭露提供了醫藥配製物，所述醫藥配製物包含 (a) 特異性結合OX40配體的單株抗體或其抗原結合片段(OX40L mAb)；(b) 穩定劑；(c) 表面活性劑；以及 (d) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液。水性醫藥配製物的pH的範圍可以是約5.5至約6.3，例如約5.8至約6.2，或者pH為約6.0。
本文提供的抗體的醫藥配製物可以通過將具有所需純度的抗體與一種或多種任選的醫藥上可接受的載劑或賦形劑混合來製備(Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編輯 (1980))。在例示性實施例中，以水溶液的形式提供醫藥配製物。
已經證明，水性醫藥配製物以高達約125 mg/mL的濃度穩定地支持抗體或其抗原結合片段。所公開的水性醫藥配製物適合於通過腸胃外投予(包括皮下、靜脈內、肌內、腹膜內或皮內注射)而投予哺乳動物受試者。
下文詳細描述了包括在本揭露中的具體例示性組分和配製物。
抗體或其片段
根據各種實施例，包含在本文公開的配製物中的抗體或其片段可以包括但不限於合成抗體、單株抗體、重組產生的抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、內抗體、單鏈Fv(scFv)(例如，包括單特異性、雙特異性等)、駱駝化抗體、Fab片段、F(ab')片段、二硫鍵連接的Fv(sdFv)、抗獨特型(抗Id)抗體以及能夠結合OX40L(OX40L)或OX40的上述任一種抗體的表位結合片段。
術語「特異性結合」等意指抗體或其抗原結合片段與抗原(如hOX40L)形成在生理條件下相對穩定的複合物。特異性結合可以表徵為至少約1x10 -6M或更大的解離常數。用於確定兩個分子是否特異性結合的方法是本領域公知的，並且包括例如平衡透析、表面等離子共振等。然而，特異性結合hOX40L的分離的抗體可以與來自其他物種(直系同源物)的其他抗原(如OX40L分子)具有交叉反應性。在本揭露的上下文中，結合人OX40L以及一種或多種另外的抗原的多特異性(例如，雙特異性)抗體被認為「特異性結合」人OX40L。此外，分離的抗體可以基本上不含其他細胞材料或化學物質。
具體而言，包含在本文公開的配製物中的抗體包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有特異性結合hOX40L抗原的抗原結合位點的分子。本文提供的免疫球蛋白分子可以是任何類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或子類的免疫球蛋白分子。在具體實施例中，根據本揭露的抗體是IgG抗體，例如IgG1或IgG4。在某些實施例中，本揭露的抗體包含人γ4恒定區。在一個實施例中，所述抗體是人IgG4，並且其中其重鏈恒定區IgG4-PE包含Leu235Glu和Ser228Pro Fc突變。
抗體的變體和衍生物包括保留與表位特異結合能力的抗體片段。例示性片段包括Fab片段；Fab'(含有單個抗結合結構域的抗體片段，所述單個抗結合結構域包含Fab和穿過鉸鏈區的重鏈的另外部分)；F(ab')2(在重鏈的鉸鏈區中通過鏈間二硫鍵連接的兩個Fab'分子；Fab'分子可以針對相同或不同的表位)；雙特異性Fab(具有兩個抗原結合結構域的Fab分子，每個抗原結合結構域可以針對不同的表位)；包含可變區的單鏈Fab鏈(也稱為scFv)；二硫鍵連接的Fv或dsFv；駱駝化VH(抗體的單個重鏈的可變抗原結合決定區，其中在VH介面的一些胺基酸是天然存在的駱駝抗體的重鏈中發現的胺基酸)；雙特異性scFv(具有兩個抗原結合結構域的scFv或dsFv分子，每個抗原結合結構域可以針對不同的表位)；雙抗體(當第一scFv的VH結構域與第二scFv的VL結構域組裝並且第一scFv的VL結構域與第二scFv的VH結構域組裝時形成的二聚化scFv；雙抗體的兩個抗原結合區可以針對相同或不同的表位)；以及三抗體(三聚化scFv，其以類似於雙抗體的方式形成，但其中三個抗原結合結構域產生在單複合體中；三個抗原結合結構域可以針對相同或不同的表位)。抗體衍生物還包括抗體結合位點的一個或多個CDR序列。當存在兩個或更多個CDR序列時，CDR序列可以在支架上連接在一起。在某些實施例中，抗體包含單鏈Fv(「scFv」)。scFv是包含抗體的VH和VL結構域的抗體片段，其中這些結構域存在於單個多肽鏈中。通常，scFv多肽還包含VH與VL結構域之間的多肽接頭，其使得scFv能形成抗原結合的所需結構。關於scFv的綜述，參見Pluckthun的The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg和Moore編輯, Springer-Verlag, 紐約, 第269-315頁 (1994)。
在一些實施例中，包含在本文公開的配製物中的抗體可以來自任何動物來源，包括鳥類和哺乳動物(例如，人、鼠、驢、綿羊、兔、山羊、豚鼠、駱駝、馬或雞)。在某些實施例中，所述抗體可以是人或人類化單株抗體。如本文所用，「人」抗體包括具有人免疫球蛋白胺基酸序列的抗體，並且包括從人免疫球蛋白文庫或從人基因表現抗體的小鼠分離的抗體。
在一些實施例中，所述抗體是全人抗體，如特異性結合hOX40L多肽、hOX40L多肽片段或hOX40L表位的全人抗體。當投予受試者時，此類全人抗體將優於全小鼠抗體(或其他全或部分非人物種抗體)、人類化抗體或嵌合抗體，以最小化不想要或不需要的副作用的產生，如針對非全人抗體(例如，源自其他物種的抗hOX40L抗體)的免疫反應。
在一些實施例中，所述抗體可以是單特異性、雙特異性、三特異性或更多特異性的。多特異性抗體可以對hOX40L多肽的不同表位具有特異性，或可以對hOX40L多肽以及異源表位(如異源多肽或固體支援材料)兩者均具有特異性。在例示性實施例中，本文提供的抗體對hOX40L多肽的給定表位具有單特異性，並且不特異性結合其他表位。
在某些實施例中，本文提供了特異性結合hOX40L表位的分離的抗體，其中所述抗體與hOX40L表位的結合被本揭露的抗體或片段競爭性阻斷(例如，以劑量依賴性方式)。所述抗體可以是或可以不是全人抗體。在例示性實施例中，所述抗體是全人單株抗hOX40L抗體。在特別例示性實施例中，所述抗體是全人單株拮抗劑抗hOX40L抗體。本文的實例中提供了可使用的例示性競爭性阻斷測試。
在一些實施例中，本揭露的抗體或片段與OX40受體(或其融合蛋白)競爭(例如，以劑量依賴性方式)結合細胞表面表現的hOX40L。在其他實施例中，本揭露的抗體或片段與OX40受體(或其融合蛋白)競爭(例如，以劑量依賴性方式)結合可溶性hOX40L。在一個實施例中，所述抗體或片段部分地或完全抑制hOX40與細胞表面表現的OX40L(如hOX40L)的結合。在另一個實施例中，所述抗體部分地或完全抑制hOX40與可溶性hOX40L的結合。
在一些實施例中，所述抗體或所述抗體的抗原結合片段是特異性結合hOX40L的全人單株抗體，如全人單株拮抗劑抗體。
在一些實施例中，所述抗體或片段結合hOX40L表位，所述表位是hOX40L多肽的三維表面特徵(例如，呈hOX40L多肽的三聚體形式)。hOX40L多肽的促成表位的區域可以是所述多肽的連續胺基酸，或者所述表位可以來自所述多肽的兩個或更多個非連續區域。hOX40L表位可以呈 (a) hOX40L的三聚體形式(「三聚體hOX40L表位」)，(b) hOX40L的單體形式(「單體hOX40L表位」)，(c) hOX40L的三聚體形式和單體形式兩者，(d) hOX40L的三聚體形式而非單體形式，或 (e) hOX40L的單體形式而非三聚體形式。
例如，在一些實施例中，表位僅以三聚體(天然)形式存在或可用於以所述形式結合，而不以單體(變性)形式存在或可用於以所述形式被抗hOX40L抗體結合。在其他實施例中，hOX40L表位是hOX40L多肽的線性特徵(例如，以hOX40L多肽的三聚體形式或單體形式)。本文提供的抗體可以特異性結合 (a) hOX40L單體形式的表位，(b) hOX40L三聚體形式的表位，(c) hOX40L的單體而非三聚體形式的表位，(d) hOX40L的三聚體而非單體形式的表位，或 (e) hOX40L單體和三聚體兩種形式。在例示性實施例中，本文提供的抗體特異性結合hOX40L的三聚體形式的表位，而不特異性結合hOX40L的單體形式的表位。
在一些實施例中，所述抗體特異性結合hOX40L表位，所述抗體包含本文所述的VH結構域、VH CDR、VL結構域和VL CDR的衍生物，其特異性結合hOX40L抗原。一些實施例還提供了包括特異性結合hOX40L表位的抗體衍生物的抗體。本領域技術人員已知的標準技術可以用於在編碼分子的核苷酸序列中引入突變，包括例如導致胺基酸取代的定點誘變和PCR介導的誘變。在某些例示性實施例中，所述衍生物包括相對於原始分子少於25個胺基酸取代、少於20個胺基酸取代、少於15個胺基酸取代、少於10個胺基酸取代、少於5個胺基酸取代、少於4個胺基酸取代、少於3個胺基酸取代或少於2個胺基酸取代。在另一個實施例中，所述衍生物具有保守胺基酸取代。在某些例示性實施例中，所述衍生物具有在一個或多個預測的非必需胺基酸殘基處進行的保守胺基酸取代。可替代地，可以沿著編碼序列的全部或部分隨機引入突變，如通過飽和誘變，並且可以篩選所得突變體的生物活性，以鑒定保留活性的突變體。誘變後，可以表現編碼的蛋白質，並且可以確定蛋白質的活性。
在另一個實施例中，特異性結合hOX40L表位的抗體包含可變結構域胺基酸序列，其與序列表中的可變結構域胺基酸序列具有至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%的同一性。
在具體實施例中，所述抗體是全人抗人抗體，如全人單株抗體。可以通過本領域已知的任何方法產生全人抗體。例示性方法包括用能夠在不存在內源性免疫球蛋白產生的情況下產生人抗體庫的轉基因動物(例如，小鼠)的hOX40L抗原(能夠引發免疫反應並且任選地接合至載體的任何hOX40L多肽)進行免疫；參見例如，Jakobovits等人, (1993) Proc. Natl. Acad. Sci., 90:2551；Jakobovits等人, (1993) Nature, 362:255 258 (1993)；Bruggermann等人, (1993) Year in Immunol., 7:33。可以在本文提供的實例中找到產生全人抗hOX40L抗體的其他方法。
可替代地，可以通過體外篩選噬菌體展示抗體文庫產生全人抗體；參見例如，Hoogenboom等人, J. Mol. Biol., 227:381 (1991)；Marks等人, J. Mol. Biol., 222:581 (1991)，通過引用併入本文。已描述了各種含有抗體的噬菌體展示文庫，並且其可以被本領域技術人員容易地製備。文庫可以含有多樣的人抗體序列，如人Fab、Fv和scFv片段，其可以針對適當的靶標進行篩選。
本揭露涵蓋與治療性部分(如細胞毒素、化學治療藥物、免疫抑制劑或放射性同位素)接合的抗體或片段(「免疫接合物」)。細胞毒素劑包括對細胞有害的任何藥劑。用於形成免疫接合物的合適的細胞毒素劑和化學治療劑的例子是本領域已知的，參見例如WO 05/103081，將其通過引用以其整體併入本文。
在一些實施例中，所述抗體和片段可以包括經化學修飾(即，通過任何類型的分子共價附接至抗體)的抗體和片段。例如但非限制性地，所述抗體衍生物包括已經例如通過以下方式進行化學修飾的抗體：糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、通過已知的保護/阻斷基團衍生化、蛋白水解切割、與細胞配體或其他蛋白質連接等。可以通過已知技術進行多種化學修飾中的任何一種，所述已知技術包括但不限於特異性化學切割、乙醯化、配製、衣黴素的代謝合成等。此外，所述抗體可以含有一種或多種非經典胺基酸。
在一些實施例中，特異性結合hOX40L抗原的抗體包含本領域技術人員已知的架構區(例如，人或非人片段)。所述架構區可以例如是天然存在的或共有架構區。在某些實施例中，本揭露的抗體的架構區是人的架構區(參見例如，用於人架構區列表的Chothia等人, 1998, J. Mol. Biol. 278:457-479，將其通過引用以其整體併入本文)。還參見Kabat等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest (U.S. Department of Health and Human Services, 華盛頓特區) 第5版。
在一些實施例中，特異性結合hOX40L抗原的抗體包含序列表中一個或多個CDR的胺基酸序列(即，對於HCDR1，SEQ ID No: 4、SEQ ID No: 10、SEQ ID No: 36、SEQ ID No: 42、SEQ ID No: 68、SEQ ID No: 74、SEQ ID No: 96或SEQ ID No: 102，特別是SEQ ID No: 36或SEQ ID No: 42；對於HCDR2，SEQ ID No: 6、SEQ ID No: 12、SEQ ID No: 38、SEQ ID No: 44、SEQ ID No: 70、SEQ ID No: 76、SEQ ID No: 98或SEQ ID No: 104，特別是SEQ ID No: 38或SEQ ID No: 44；對於HCDR3，SEQ ID No: 8、SEQ ID No: 14、SEQ ID No: 40、SEQ ID No: 46、SEQ ID No: 72、SEQ ID No: 78、SEQ ID No: 100或SEQ ID No: 106，特別是SEQ ID No: 40或SEQ ID No: 46；對於LCDR1，SEQ ID No: 18、SEQ ID No: 24、SEQ ID No: 50、SEQ ID No: 56、SEQ ID No: 82、SEQ ID No: 88、SEQ ID No: 110或SEQ ID No: 116，特別是SEQ ID No: 50或SEQ ID No: 56；對於LCDR2，SEQ ID No: 20、SEQ ID No: 26、SEQ ID No: 52、SEQ ID No: 58、SEQ ID No: 84、SEQ ID No: 90、SEQ ID No: 112或SEQ ID No: 118，特別是SEQ ID No: 52或SEQ ID No: 58；以及對於LCDR3，SEQ ID No: 22、SEQ ID No: 28、SEQ ID No: 54、SEQ ID No: 60、SEQ ID No: 86、SEQ ID No: 92、SEQ ID No: 114或SEQ ID No: 120，特別是SEQ ID No: 54或SEQ ID NO: 60)以及在一個、兩個、三個或更多個以下殘基處具有一個或多個胺基酸取代的人架構區：(a) 鼠抗體架構(即，供體抗體架構)與人抗體架構(即，受體抗體架構)之間不同的罕見架構殘基；(b) 當供體抗體架構與受體抗體架構之間不同時的游標區(Vernier zone)殘基；(c) 在VH/VL介面處供體抗體架構與受體抗體架構之間不同的鏈間包裝殘基；(d) 供體抗體架構與受體抗體架構序列之間不同的典型殘基，特別是對於定義鼠抗體CDR環的典型類別至關重要的架構區；(e) 與CDR相鄰的殘基；(g) 能夠與抗原相互作用的殘基；(h) 能夠與CDR相互作用的殘基；和 (i) VH結構域與VL結構域之間的接觸殘基。在某些實施例中，包含在以上鑒定的一個、兩個、三個或更多個殘基處具有一個或多個胺基酸取代的人架構區的特異性結合hOX40L抗原的抗體是拮抗性hOX40L抗體。
在一些實施例中，特異性結合hOX40L抗原的抗體包含序列表中的VH結構域和/或VL結構域的胺基酸序列(即，對於VH結構域，SEQ ID No: 2、SEQ ID No: 34、SEQ ID No: 66或SEQ ID No: 94，特別是SEQ ID No: 34；對於VL結構域，SEQ ID No: 16、SEQ ID No: 48、SEQ ID No: 80或SEQ ID No: 108，特別是SEQ ID No: 48)，但在架構區中具有突變(例如，一個或多個胺基酸取代)。在某些實施例中，特異性結合hOX40L抗原的抗體包含VH結構域和/或VL結構域或其抗原結合片段的胺基酸序列與VH和/或VL結構域的架構區中的一個或多個胺基酸殘基取代。
在一些實施例中，特異性結合hOX40L抗原的抗體包含SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3，以及SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3。
在一些實施例中，特異性結合hOX40L表位的抗體包含序列表中的VH結構域和/或VL結構域的胺基酸序列(即，對於VH結構域，SEQ ID No: 2、SEQ ID No: 34、SEQ ID No: 66或SEQ ID No: 94，特別是SEQ ID No: 34；對於VL結構域，SEQ ID No: 16、SEQ ID No: 48、SEQ ID No: 80或SEQ ID No: 108，特別是SEQ ID No: 48)，但在架構區中具有突變(例如，一個或多個胺基酸取代)。在某些實施例中，特異性結合hOX40L抗原的抗體包含實例中公開的抗體的VH結構域和/或VL結構域或其抗原結合片段的胺基酸序列與VH和/或VL結構域的架構區中的一個或多個胺基酸殘基取代。
在另一個實施例中，特異性結合hOX40L表位的抗體包含可變結構域胺基酸序列，對於VH結構域，所述可變結構域胺基酸序列與SEQ ID No: 2、SEQ ID No: 34、SEQ ID No: 66或SEQ ID No: 94，特別是SEQ ID No: 34至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%相同；對於VL結構域，所述可變結構域胺基酸序列與SEQ ID No: 16、SEQ ID No: 48、SEQ ID No: 80或SEQ ID No: 108，特別是SEQ ID No: 48至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%相同。
在一個實施例中，特異性結合hOX40L抗原的抗體或其片段包含VH結構域和/或VL結構域的胺基酸序列，其中VH包含SEQ ID NO: 34所示的胺基酸序列並且VL結構域包含SEQ ID NO: 48所示的胺基酸。
在一個實施例中，特異性結合hOX40L抗原的抗體或其片段是包含重鏈和輕鏈的全人抗體，其中所述重鏈包含與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的可變(VH)結構域，並且所述輕鏈包含與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的可變(VH)結構域，如US 10,669,342(WO 2015/132580)中所披露。
在一個實施例中，所述抗體是人IgG4，並且其中其重鏈恒定區IgG4-PE包含Leu235Glu和Ser228Pro Fc突變。在另一個實施例中，所述重鏈恒定區是IgG4-PE。
在一個實施例中，所述抗體包含具有SEQ ID NO: 62的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 64的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，所述抗體是艾莫特利單抗或其變體。
在一些實施例中，可以使用包含本文提供的特異性結合hOX40L抗原的抗體和異源多肽的融合蛋白。在一些實施例中，與抗體融合的異源多肽可用於將抗體靶向具有細胞表面表現的hOX40L的細胞。
任選地，所述抗體或片段特異性結合hOX40L的親和力(表觀親和力，Kd)為小於1 mM、1000 nM至100 nM、100 nM至10 nM、10 nM至1 nM、1000 pM至500 pM、500 pM至200 pM、小於200 pM、200 pM至150 pM、200 pM至100 pM、100 pM至10 pM、10 pM至1 pM，例如在1 mM至1 pM的範圍內(例如，1 mM至100 pM；10 nM至100 pM；1 nM至10 pM；或100 pM至1 pM)，如通過SPR(例如，在本文公開的SPR條件下)所確定。
在一些實施例中，本文提供的醫藥配製物中的抗體和/或配製的抗體包括一種或多種電荷變體(也稱為種類或異形體)。電荷變體通常被描述為主要電荷變體(或種類)、酸性變體(或種類)和鹼性變體(或種類)。主要電荷變體是指在給定批次的抗體中最普遍的電荷變體。酸性變體與主要電荷變體相比具有較低的等電點(pI)，鹼性變體與主要電荷變體相比具有較高的pH。電荷變體可由對HC和/或LC的胺基酸序列的轉譯後修飾引起。例如，脫醯胺、糖化和唾液酸化的增加可能導致抗體的pI降低。
本文提供的抗體的電荷變體可以使用本領域已知的基於電荷分離多肽的方法來分離和定量。例如，在一些實施例中，弱陽離子交換柱可以用於具有磷酸鹽/氯化鈉梯度緩衝液的高效液相層析(HPLC)系統中。在該系統中，在將抗體裝載到柱上之後，抗體的酸性變體將首先洗脫出，然後是主要電荷變體，然後是抗體的鹼性變體。在另一個實施例中，可以使用毛細管等電聚焦(cIEF)。毛細管等電聚焦是一種通過蛋白質的等電點(pI)值來分離蛋白質的方法。在cIEF中，抗體樣品在毛細管內按pH梯度遷移到其等電點，從而沿毛細管的長度解析不同電荷變體。為了鑒定和表徵cIEF變體，可以通過強陽離子交換層析法(SCX)分離電荷變體，並通過cIEF進行分析。使用全柱檢測並測量280 nm處的吸光度，使用電荷耦合裝置相機拍攝毛細管中已解析的電荷變體的圖像。使用cIEF將測試樣品的電荷變體分佈與參考標準物進行比較，以鑒定抗體的電荷變體。在一些實施例中，cIEF被用作品質控制措施，以在商業生產過程中並通過與參考標準物(例如，具有預定義分佈模式內的電荷變體分佈模式的測試抗體)進行比較或與參考標準物的分佈模式進行比較來確定抗體的電荷變體分配，從而確認抗體的身份。
本揭露的醫藥配製物中所含的抗體或其抗原結合片段的量可以根據配製物所需的具體性質以及配製物預期使用的特定環境和目的而變化。在某些實施例中，所述醫藥配製物是水性配製物，其含有濃度範圍為從約1 mg/mL至約150 mg/ml(包括其間的所有子範圍，如從約20 mg/mL至約140 mg/mL，例如從28 ± 4.2 mg/mL至138 mg/mL ± 20.7 mg/mL、或從31 ± 4.65 mg/mL至125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)的抗體。在一些實施例中，所述抗體或其抗原結合片段以28 ± 4.2 mg/mL、31 mg/mL ± 4.65 mg/mL、125 mg/mL ± 18.75 mg/mL或138 mg/mL ± 20.7 mg/mL的濃度存在。在一個實施例中，所述抗體或其抗原結合片段以28 mg/mL、31 mg/mL、125 mg/mL或138 mg/mL的濃度存在。
在某些實施例中，所述醫藥配製物是水性配製物，其含有濃度範圍為從約75 mg/mL至約138 mg/mL的抗體，如75(± 10%) mg/mL至138(± 10%) mg/mL、從85(± 10%) mg/mL至138(± 10%) mg/mL、從95(± 10%) mg/mL至138(± 10%) mg/mL、從105(± 10%) mg/mL至138(± 10%) mg/mL、從115(± 10%) mg/mL至138(± 10%) mg/mL、從125(± 10%) mg/mL至138(± 10%) mg/mL、從75(± 10%) mg/mL至128(± 10%) mg/mL、從75(± 10%) mg/mL至118(± 10%) mg/mL、從75(± 10%) mg/mL至108(± 10%) mg/mL、從75(± 10%) mg/mL至98(± 10%) mg/mL、或從75(± 10%) mg/mL至88(± 10%) mg/mL。例如，本揭露的配製物可以包含75(± 10%) mg/mL、85(± 10%) mg/mL、95(± 10%) mg/mL、105(± 10%) mg/mL)、115(± 10%)mg/mL、125(± 10%) mg/mL或135(± 10%) mg/mL的特異性結合OX40L(如hOX40L)的抗體或其抗原結合片段。
在一個實施例中，本揭露的配製物包含約125 mg/mL(如125(± 10%) mg/mL)的特異性結合hOX40L的抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，本揭露的配製物包含約125 mg/mL的艾莫特利單抗或其變體。在一個實施例中，本揭露的配製物包含約75 mg/mL的艾莫特利單抗或其變體。
賦形劑和 pH
在各種實施例中，本揭露的醫藥配製物還包含一種或多種賦形劑，如穩定劑、表面活性劑和包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液，它們是添加到配製物中的非治療劑，以向包含本文所述的抗hOX40L抗體的配製物提供所需的稠度、黏度或穩定效果。在一些實施例中，本文提供的醫藥配製物包含含有抗體的配製的抗體以及一種或多種以下賦形劑：蔗糖、L-組胺酸和聚山梨醇酯80(PS80)。
每種賦形劑的量也可以根據配製物所需的具體性質以及配製物預期使用的特定環境和目的而變化。在某些情形下，可以選擇每種賦形劑的濃度，使得可以稀釋醫藥配製物以通過輸注進行投予。
表面活性劑
在某些實施例中，可以包括在配製物中的表面活性劑是選自聚山梨醇酯和/或泊洛沙姆的非離子表面活性劑。在某些實施例中，包括在醫藥配製物中的表面活性劑是聚山梨醇酯80(PS80)。
本揭露的醫藥配製物中所含的表面活性劑的量可以根據配製物所需的具體性質以及配製物預期使用的特定環境和目的而變化。在一些實施例中，表面活性劑的量使抗體在粗處理或攪拌(例如渦旋)的條件下穩定。在一些實施例中，所謂「穩定」是指在粗處理或攪拌(例如渦旋)過程中防止形成抗體總量的超過3%的聚集抗體(以莫耳為基礎)。在一些實施例中，粗處理是將含有抗體和有機共溶劑的溶液渦旋約60分鐘或約120分鐘。
在一些實施例中，PS80或PS20以約0.005(w/v)至約0.1%(w/v)，如從0.005%(w/v) ± 0.0015%至0.1% ± 0.03%(w/v)的濃度存在於醫藥配製物中。例如，PS80或PS20可以以約0.0085%(w/v)、約0.01%(w/v)、約0.02%(w/v)、約0.03%(w/v)、約0.04%(w/v)、約0.05%(w/v)、約0.06%(w/v)、約0.07%(w/v)、約0.08%(w/v)、約0.09%(w/v)、或約0.1%(w/v)的濃度存在。在某些例示性實施例中，PS80以0.04%(w/v)±0.006%(w/v)的濃度存在於配製物中。在某些例示性實施例中，PS80以0.04%(w/v)的濃度存在於配製物中。在某些例示性實施例中，PS80以0.06%(w/v)±0.009%(w/v)的濃度存在於配製物中。在某些例示性實施例中，PS80以0.06%(w/v)的濃度存在於配製物中。在一些實施例中，PS80以0.04%(w/v)±0.006%(w/v)的濃度存在於配製物中。在一些實施例中，PS80以0.04%(w/v)的濃度存在於配製物中。
穩定劑
在一些實施例中，本揭露的醫藥配製物中的穩定劑包括甘露糖醇和/或蔗糖。在一些實施例中，本揭露的醫藥配製物中的穩定劑是甘露糖醇和/或蔗糖。在某些實施例中，所述穩定劑是蔗糖。在一些實施例中，蔗糖以約200 mM至約250 mM(如220 mM ± 33 mM至250 mM ± 37.5 mM)的濃度存在於醫藥配製物內。在一些實施例中，所述醫藥配製物包含220 mM蔗糖。
在一些實施例中，蔗糖以在某些條件下使抗體穩定的濃度存在。在一些實施例中，此類條件可以包括熱應力。
緩衝液或緩衝系統
本揭露的醫藥配製物還可以包含緩衝液或緩衝系統，其用於維持穩定的pH並幫助使抗體穩定。如本文所用的術語「緩衝液」表示保持穩定的pH或抵抗溶液的pH發生變化的醫藥上可接受的緩衝液。在例示性實施例中，所述緩衝液包含組胺酸。在本揭露的上下文中，「組胺酸緩衝液」或「包含組胺酸的緩衝液」是包含組胺酸胺基酸的緩衝液。組胺酸緩衝液的例子包括組胺酸氯化物、組胺酸乙酸鹽、組胺酸磷酸鹽和組胺酸硫酸鹽。在例示性實施例中，所述組胺酸緩衝液是通過將L-組胺酸和L-組胺酸鹽酸鹽(例如一水合物)以確定的量和比率溶解來製備的。在一個實施例中，通過用稀鹽酸滴定L-組胺酸(游離鹼，固體)來製備組胺酸緩衝液。術語「組胺酸」在整個本揭露中與「組胺酸緩衝液」可互換使用。
在一些實施例中，存在L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。在一些實施例中，L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽的濃度為約10 mM，如10 mM ± 3 mM。在一些實施例中，L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽的濃度為約20 mM，如20 mM ± 3 mM。
螯合劑
在一些實施例中，本揭露的醫藥配製物可以包含一種或多種螯合劑，例如金屬螯合劑。金屬螯合劑可以保護蛋白質在金屬暴露下的化學穩定性。
在某些實施例中，所述醫藥配製物還包含螯合劑，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)及其鹽、及其任何組合。在某些實施例中，所述螯合劑選自EDTA和/或DTPA。
在某些實施例中，螯合劑(如EDTA和DTPA)的濃度為約10 µM，如10 µM ± 1.5 µM。
另外的成分
在一些實施例中，本揭露的醫藥配製物可以包含一種或多種另外的賦形劑。
然而，在一些實施例中，所述醫藥配製物不需要任何另外的賦形劑(如精胺酸)，其用於保持降低的黏度或降低本文公開的配製物的黏度。
在一些實施例中，所述配製物不包含氯化鈉。
在一些實施例中，根據本揭露的醫藥配製物由以下組成或基本上由以下組成：本文所公開的抗體、蔗糖、聚山梨醇酯80、L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽和EDTA，每種成分以本文所述的量存在。
在一些實施例中，根據本揭露的醫藥配製物由以下組成或基本上由以下組成：本文所公開的抗體、蔗糖、聚山梨醇酯80以及L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽，每種成分以本文所述的量存在。
pH
所述醫藥配製物的pH被優化以保持抗體的穩定性，例如當所述醫藥配製物呈水性形式時。在一些實施例中，所述配製物的pH具有約5.5至約6.3(如5.5 ± 0.2至6.3 ± 0.2)的pH。在一些實施例中，所述配製物的pH為約5.8至6.2。例如，本揭露的配製物可以具有約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4或約6.5的pH。在某些例示性實施例中，所述配製物的pH為約6.0 ± 0.2。在一個實施例中，所述配製物的pH為約6.0或6.2。
穩定性和其他屬性
已經證明，本文所述的賦形劑及其量為醫藥配製物提供了所需的稠度、黏度或穩定作用，所述醫藥配製物包含濃度為約75 mg/mL至約138 mg/mL(如75 mg/mL ± 11.25 mg/mL至125 mg/mL ± 18.75 mg/mL或高達138 mg/mL ± 20.7 mg/mL)的抗hOX40L抗體或其抗原結合片段。各種實施例中的水性醫藥配製物通常不含顆粒或基本上不含顆粒。
在各種實施例中，本揭露的醫藥配製物通常表現出高水平的穩定性。如本文關於醫藥配製物所用的術語「穩定」意指醫藥配製物內的抗體在確定條件下儲存後保持可接受程度的化學結構或生物功能。配製物可能是穩定的，即使在儲存確定量的時間後其中所含的抗體不能保持100%的其化學結構或生物功能。在某些情況下，在儲存確定量的時間後，抗體結構或功能保持約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%可被視為「穩定」。
穩定性尤其可以通過測定在確定溫度下儲存確定量的時間後在配製物中保持天然抗體的百分比來測量。天然抗體的百分比尤其可以通過尺寸排阻層析法(例如，尺寸排阻高效液相層析法[SE-HPLC])來測定，因此「天然」意味著未聚集和未降解。本文所用的短語「可接受程度的穩定性」意指在給定溫度下儲存確定量的時間後，可以在配製物中檢測到至少85%的天然形式的抗體。
在某些實施例中，至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的天然形式的抗體可以在儲存確定量的時間後的配製物中通過尺寸排阻層析法檢測到。在其之後測量穩定性的確定量的時間可以是至少14天、至少28天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月，其中在約5ºC預測至少1年。當評估穩定性時，醫藥配製物可以儲存的確定溫度可以是約-80ºC至約40ºC的任何溫度，例如，在約-80ºC、約-65ºC、約-30ºC、約-20ºC、約0ºC、約4°-8ºC、約5ºC、約25ºC、約35ºC、約37ºC或約40ºC儲存。
例如，如果在40ºC儲存28天後，通過SE-HPLC可以檢測到大於約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%的天然抗體，則醫藥配製物也可以被認為是穩定的。如果在-20ºC儲存三個月後，通過SE-HPLC檢測到大於約96%、97%或98%的天然抗體，則醫藥配製物也可以被認為是穩定的。如果在-30ºC儲存三個月後，通過SE-HPLC檢測到大於約96%、97%或98%的天然抗體，則醫藥配製物也可以被認為是穩定的。如果在-80ºC儲存三個月後，通過SE-HPLC檢測到大於約96%、97%或98%的天然抗體，則醫藥配製物也可以被認為是穩定的。
穩定性尤其可以通過測定在確定溫度下儲存確定量的時間後在配製物內形成聚集體的抗體的百分比來測量，其中穩定性與形成的聚集體的百分比成反比。聚集的抗體的百分比尤其可以通過尺寸排阻層析法(例如，尺寸排阻高效液相層析法[SE-HPLC])來測定。本文所用的短語「可接受程度的穩定性」意指在給定溫度下儲存確定量的時間後，在配製物中檢測到最多6%的抗體呈聚集形式。在某些實施例中，可接受程度的穩定性意味著在給定溫度下儲存確定量的時間後，可以在配製物中的聚集體中檢測到最多約6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%的抗體。在其之後測量穩定性的確定量的時間可以是至少2周、至少28天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月或更長時間。當評估穩定性時，醫藥配製物可以儲存的溫度可以是約-80ºC至約40ºC的任何溫度，例如，在約-80ºC、約-65ºC、約-30ºC、約-20ºC、約0ºC、約4°-8ºC、約5ºC、約25ºC、約35ºC、約37ºC或約40ºC儲存。
例如，如果在5ºC儲存六個月後，以聚集形式檢測到小於約3%、2%、1%、0.5%或0.1%的抗體，則醫藥配製物可以被認為是穩定的。如果在25ºC儲存六個月後，以聚集形式檢測到小於4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%的抗體，則醫藥配製物也可以被認為是穩定的。如果在40ºC儲存28天後，以聚集形式檢測到小於6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%的抗體，則醫藥配製物也可以被認為是穩定的。如果在-20ºC、-30ºC、約-65ºC或-80ºC儲存三個月後，以聚集形式檢測到小於約3%、2%、1%、0.5%或0.1%的抗體，則醫藥配製物也可以被認為是穩定的。
穩定性還尤其可以通過測定在離子交換過程中以更具酸性部分(「酸性形式」)而不是以抗體的主要部分(「主要電荷形式」)遷移的抗體的百分比來測量，其中穩定性與抗體的酸性形式的部分成反比。雖然不希望受理論束縛，但抗體的脫醯胺作用可能導致抗體變得更帶負電荷，從而相對於未脫醯胺的抗體更具酸性(參見例如，Robinson, N., Protein Deamidation, PNAS, 2002年4月16日, 99(8):5283-5288)。「酸化」抗體的百分比尤其可以通過離子交換層析法(例如，陽離子交換高效液相層析法[CEX-HPLC])或成像毛細管等電聚焦(iCIEF)來測定。本文所用的短語「可接受程度的穩定性」意指在確定的溫度下儲存確定量的時間後，在配製物中檢測到最多49%的抗體呈更具酸性形式。在某些實施例中，可接受程度的穩定性意味著在給定溫度下儲存確定量的時間後，可以在配製物中檢測到最多約45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%的呈酸性形式的抗體。在其之後測量穩定性的確定量的時間可以是至少2周、至少28天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月或更長時間。當評估穩定性時，醫藥配製物可以儲存的溫度可以是約-80ºC至約40ºC的任何溫度，例如，在約-80ºC、約-65 ºC、約-30ºC、約-20ºC、約0ºC、約4°-8ºC、約5ºC、約25ºC或約40ºC儲存。
例如，如果在-80ºC、-30ºC或-20ºC儲存三個月後，小於約30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%的抗體呈更具酸性的形式，則醫藥配製物可以被認為是穩定的。如果在5ºC儲存六個月後，小於約32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%的抗體呈更具酸性的形式，則醫藥配製物也可以被認為是穩定的。如果在25ºC儲存六個月後，小於約43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%的抗體呈更具酸性的形式，則醫藥配製物也可以被認為是穩定的。如果在40ºC儲存28天後，小於約49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%的抗體可以以更具酸性的形式被檢測到，則醫藥配製物也可以被認為是穩定的。
可以使用其他方法來評估本揭露的配製物的穩定性，例如，差示掃描量熱法(DSC)以確定熱穩定性，受控攪拌以確定機械穩定性，以及在約350 nm或約405 nm處的吸光度以確定溶液濁度。例如，如果在約5ºC至約25ºC儲存6個月或更長時間後，配製物的OD 405的變化比配製物在時間零點的OD 405小約0.05(例如，0.04、0.03、0.02、0.01或更小)，則本揭露的配製物可以被認為是穩定的。
測量抗體對其靶標的生物活性或結合親和力也可用於評估穩定性。例如，如果在例如5ºC、25ºC、40ºC等儲存確定量的時間(例如1至12個月)後，配製物中所含的抗hOX40L抗體以所述儲存前抗體的結合親和力的至少90%、95%或更多的親和力結合hOX40L，則本揭露的配製物可以被認為是穩定的。結合親和力可以通過例如ELISA或等離子體共振來測定。生物活性可以通過hOX40L活性測定來測定，例如使表現hOX40L的細胞與包含抗hOX40L抗體的配製物接觸。所述抗體與這種細胞的結合可以直接例如經由FACS分析來測量。
可替代地，hOX40L系統的下游活性可以在存在所述抗體的情況下測量，並與不存在所述抗體的情況下hOX40L系統的活性進行比較。在一些實施例中，hOX40L可以對於細胞是內源性的。
在一個實施例中，在40ºC儲存28天後，所述水性醫藥配製物中至少91%的所述抗體具有天然構形，如通過尺寸排阻層析法(SE-HPLC)所測量的。在一個實施例中，在25ºC儲存8周後，所述水性醫藥配製物中至少94%的所述抗體具有天然構形，如通過尺寸排阻層析法所測量的。在一個實施例中，在5ºC儲存16周後，所述水性醫藥配製物中至少98%的所述抗體具有天然構形，如通過尺寸排阻層析法所測量的。在一個實施例中，在-65ºC儲存16周後，所述水性醫藥配製物中至少98%的所述抗體具有天然構形，如通過尺寸排阻層析法所測量的。當通過尺寸排阻層析法測量時，所述水性醫藥配製物包含主峰種類、高分子量(HMW)種類和低分子量(LMW)種類。如本文所用的「天然構形」是指通過SE-HPLC測量的主峰種類。
在一個實施例中，在40ºC儲存28天後，本文公開的配製物中至少55%的所述抗體是主要電荷變體，如通過成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量的。在一個實施例中，在25ºC儲存16周後，本文公開的配製物中至少65%的所述抗體是主要電荷變體，如通過成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量的。在一個實施例中，在5ºC儲存16周後，本文公開的配製物中至少70%的所述抗體是主要電荷變體，如通過成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量的。在一個實施例中，在-65ºC儲存16周後，本文公開的配製物中至少70%的所述抗體是主要電荷變體，如通過成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量的。
在一些實施例中，所述水性醫藥配製物在冷凍和解凍後是穩定的。在一些實施例中，所述水性醫藥配製物在-65ºC、5ºC或25ºC儲存至少16周後是穩定的。在一些實施例中，所述水性醫藥配製物在40ºC儲存至少8周後是穩定的。在一些實施例中，所述水性醫藥配製物在5ºC儲存至少1年後是穩定的。在一些實施例中，所述水性醫藥配製物被容納在合適的容器中並保持上述穩定性。
藥用單位劑型
提供了特異性結合OX40L的配製的抗體的單位劑型。在各種實施例中，單位劑型包含本文所述的水性醫藥配製物，並且適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。在一些實施例中，所述水性醫藥配製物適合於靜脈內、皮下或肌內投予。在一些實施例中，所述單位劑型可以容納在具有特定體積的公開的水性醫藥配製物的合適容器中。在一些實施例中，所述單位劑型可以處於容器(例如小瓶)中，使得可以從容器中取出規定劑量的抗體以投予患者。
在一些實施例中，容納在容器中的單位劑型可以包括約2.4 mL的所公開配製物。在一些實施例中，所述單位劑型的可提取體積為約2 mL的所公開配製物。在一些實施例中，所述單位劑型的可提取體積為約1 mL的所公開配製物。在一些實施例中，單位劑型被容納在合適的容器中，如具有塞子或蓋子的玻璃小瓶。在一個實施例中，所述合適的容器是注射器，其中將本文公開的水性醫藥配製物的單位劑型預先填充在注射器內。例如，所述注射器可以是預充式注射器，其可以包含安全系統，例如帶有針頭保護套(如BD UltraSafe™或BD UltraSafe Plus™針頭保護套)的安全系統。在另一個例子中，所述注射器可以是預充式筆或自動注射器裝置。在一些實施例中，容納在容器(如小瓶)中的單位劑型可以包含約2.4 ml本文公開的配製物，使得所述單位劑型包含180 ± 27 mg至331 ± 49.7 mg抗體。在一些實施例中，容納在容器中的單位劑型包括約300 ± 45 mg本文公開的抗體。在一些實施例中，容納在容器(如預充式注射器、具有安全系統的預充式注射器、預充式筆或自動注射器裝置)中的單位劑型可以包含約1 mL本文公開的配製物，使得所述單位劑型包含約125 mg抗體。在一些實施例中，容納在容器(如預充式注射器、具有安全系統的預充式注射器、預充式筆或自動注射器裝置)中的單位劑型可以包含約2 mL本文公開的配製物，使得所述單位劑型包含約250 mg抗體。
在一些實施例中，配製的抗體的單位劑型不是凍乾的。
在一些實施例中，所述抗體、醫藥配製物和/或配製的抗體處於配備有橡膠塞的玻璃小瓶中。
包裝的藥物產品和套組
包裝的產品
在一個態樣，提供了藥物產品，所述藥物產品在適合於儲存和/或投予本文所述醫藥配製物的容器內包含本揭露的醫藥配製物。例如，所述醫藥配製物可以被容納在具有確定體積的密封且消毒的塑膠或玻璃容器(如小瓶、安瓿、注射器、藥筒或瓶子)內。不同類型的小瓶可以用於容納本揭露的配製物，包括例如透明和不透明(例如琥珀色)的玻璃或塑膠小瓶。同樣地，任何類型的注射器都可以用於容納或投予本揭露的醫藥配製物。
具體地，本揭露的醫藥配製物可以容納在「標準鎢」注射器或「低鎢」注射器內。如本領域普通技術人員所理解的，製造玻璃注射器的過程通常包括使用熱鎢棒，所述熱鎢棒的作用是刺穿玻璃，從而形成孔，液體可以從孔中被抽吸並從注射器中排出。該過程導致微量鎢沉積在注射器的內表面上。隨後的洗滌和其他處理步驟可以用於減少注射器中鎢的量。如本文所用，術語「標準鎢」意指注射器含有大於或等於十億分之500(ppb)的鎢。術語「低鎢」意指注射器含有小於500 ppb的鎢。例如，根據本揭露的低鎢注射器可以含有小於約490、480、470、460、450、440、430、420、410、390、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10或更少ppb的鎢。
可以對注射器中使用的橡膠柱塞和用於封閉小瓶開口的橡膠塞進行塗覆，以防止注射器或小瓶中的藥物內容物受到污染或保持其穩定性。因此，根據某些實施例，本揭露的醫藥配製物可以被容納在包含塗覆柱塞的注射器內，或者被容納在用塗層橡膠塞密封的小瓶內。例如，柱塞或塞子可以塗覆有碳氟薄膜。適合與含有本揭露的醫藥配製物的小瓶和注射器一起使用的塗覆塞子或柱塞的例子在例如美國專利號4,997,423、5,908,686、6,286,699、6,645,635和7,226,554中提及，將其內容通過引用以其整體併入本文。可以在本揭露的上下文中使用的特定例示性塗覆橡膠塞和柱塞可從West Pharmaceutical Services, Inc.(賓夕法尼亞州萊昂維爾(Lionville, PA))以商品名「FLUROTEC®」商購。FLUROTEC®是碳氟塗層的一個例子，用於最大限度地減少或防止藥物產品黏附在橡膠表面上。
根據本揭露的某些實施例，所述醫藥配製物可以容納在包含塗覆碳氟的柱塞的低鎢注射器內。所述醫藥配製物可以通過腸胃外途徑投予患者，如注射(例如，皮下、靜脈內、肌內、腹膜內等)或經皮、黏膜、經鼻、肺部或口服投予。許多可重複使用的筆式或自動注射器式遞送裝置可以用於皮下遞送本揭露的醫藥配製物。例子包括但不限於AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc.，英國伍德斯托克)，DISETRONIC™筆(Disetronic Medical Systems，瑞士伯格多夫)，HUMALOG MIX 75/25™筆、HUMALOG™筆、HUMALIN 70/30™筆(Eli Lilly and Co.，印第安那州印弟安納波里斯)，NOVOPEN™ I、II和III(Novo Nordisk，丹麥哥本哈根)，NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk，丹麥哥本哈根)，BD™筆(Becton Dickinson，新澤西州佛蘭克林湖)，OPTIPEN™，OPTIPEN PRO™，OPTIPEN STARLET™以及OPTICLIK™(Sanofi-Aventis，德國法蘭克福)。可用於皮下遞送本揭露的醫藥配製物的一次性筆式或自動注射器式遞送裝置的例子包括但不限於SOLOSTAR™筆(Sanofi-Aventis)、FLEXPEN™(Novo Nordisk)和KWIKPEN™(Eli Lilly)、SURECLICK™自動注射器(Amgen，加利福尼亞州千橡市)、PENLET™(Haselmeier，德國斯圖加特)、EPIPEN®(Dey, L.P.)、HUMIRA™筆(Abbott Labs，伊利諾州雅培科技園)、MOLLY®自動注射器(SHL Medical AG，瑞士楚格)、YPSOMATE自動注射器(Ypsomed AG，瑞士布格多夫)、BD PHYSIOJECT TM自動注射器(Becton, Dickinson and Company)以及REFLEX自動注射器(Sanofi-Aventis)。
本文還考慮使用微輸注器來遞送本揭露的醫藥配製物。如本文所用，術語「微輸注器」意指皮下遞送裝置，其被設計成在延長的時間段(例如，約10、15、20、25、30或更多分鐘)內緩慢投予大體積(例如，高達約2.5 mL或更多)的治療性配製物。參見例如，U.S. 6,629,949；US 6,659,982；以及Meehan等人, J. Controlled Release 46:107-116 (1996)。微輸注器特別適用於遞送包含在高濃度(例如，約100、125、150、175、200 mg/mL或更高)或黏稠溶液中的大劑量治療性蛋白質。
包含本文公開的水性配製物的合適的容器和包裝的藥物的非限制性例示性實施例進一步如下列出： •   一種玻璃小瓶，所述玻璃小瓶含有水性配製物，所述水性配製物包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段。 •   一種藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置含有水性配製物，所述水性配製物包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段。 •   一種預充式注射器，所述預充式注射器含有水性配製物，所述水性配製物包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段。所述預充式注射器可以具有安全系統，例如，被動針頭保護套(例如BD UltraSafe™或BD UltraSafe Plus™針頭保護套)。所述預充式注射器可以含有體積高達1 mL或高達2 mL的水性配製物，所述水性配製物包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，所述預充式注射器包含在1 mL溶液中的約125 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。在一個實施例中，所述預充式注射器包含在2 mL溶液中的約250 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。 •   一種微輸注器，所述微輸注器含有水性配製物，所述水性配製物包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段。 •   一種筆式遞送裝置，所述筆式遞送裝置含有水性配製物，所述水性配製物包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段。所述筆式遞送裝置可以是可重複使用的筆式遞送裝置。所述筆式遞送裝置可以是一次性筆式遞送裝置。所述筆式遞送裝置可以含有體積高達1 mL或高達2 mL的水性配製物，所述水性配製物包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，所述筆式遞送裝置包含在1 mL溶液中的125 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。在一個實施例中，所述筆式遞送裝置包含在2 mL溶液中的250 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。 •   一種自動注射器式遞送裝置，所述自動注射器式遞送裝置含有水性配製物，所述水性配製物包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段。所述自動注射器式遞送裝置可以含有體積高達1 mL或高達2 mL的水性配製物，所述水性配製物包含抗OX40L抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，所述自動注射器式遞送裝置包含在1 mL溶液中的125 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。在一個實施例中，所述自動注射器式遞送裝置包含在2 mL溶液中的250 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。
例示藥物遞送裝置可以涉及如在ISO 11608-1:2014(E)的章節5.2的表1中描述的基於針的注射系統。如在ISO 11608-1:2014(E)中所描述的，基於針的注射系統可以廣泛地區分成多劑量容器系統和單劑量(具有部分或全部排放的)容器系統。所述容器可以是可替換容器或集成的不可替換容器。
如在ISO 11608-1:2014(E)中進一步描述的，多劑量容器系統可以涉及具有可替換容器的基於針的注射裝置。在此類系統中，每個容器容納多個劑量，所述劑量的大小可以是固定的或可變的(由使用者預設)。另一種多劑量容器系統可以涉及具有集成的不可替換容器的基於針的注射裝置。在此類系統中，每個容器容納多個劑量，所述劑量的大小可以是固定的或可變的(由使用者預設)。
如在ISO 11608-1:2014(E)中進一步描述的，單劑量容器系統可以涉及具有可替換容器的基於針的注射裝置。在此類系統的一個例子中，每個容器容納單個劑量，由此排出整個可遞送體積(全部排放)。在另外的例子中，每個容器容納單個劑量，由此排出可遞送體積的一部分(部分排放)。如還在ISO 11608-1:2014(E)中描述的，單劑量容器系統可以涉及具有集成的不可替換容器的基於針的注射裝置。在此類系統的一個例子中，每個容器容納單個劑量，由此排出整個可遞送體積(全部排放)。在另外的例子中，每個容器容納單個劑量，由此排出可遞送體積的一部分(部分排放)。
在國際公開案WO 2015/004052中描述了具有手動針頭插入的例示套筒觸發自動注射器。在國際公開案WO 2016/193346和WO 2016/193348中描述了例示可聽劑量結束回饋機制。在國際公開案WO 2016/193352中描述了使用自動注射器之後的例示針頭安全機制。在國際公開案WO 2016/193353中描述了用於注射器自動注射器的例示針鞘移除機制。在國際公開案WO 2016/193355中描述了用於支撐注射器的軸向位置的例示支撐機制。
在實施例中，進一步提供了包含本文公開的水性醫藥配製物的密封容器。在一些實施例中，所述密封容器可以是小瓶、注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器，其含有體積高達1 mL、高達2 mL或高達2.25 mL的本文公開的水性配製物。在一些實施例中，用橡膠塞或蓋子密封玻璃注射小瓶。在一個實施例中，所述容器是單室或多室注射器。
在一個實施例中，提供了包含水性醫藥配製物的預充式注射器，所述水性醫藥配製物包含：125 mg/mL ± 18.75 mg/mL至138 mg/mL ± 20.7 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段；20 ± 3 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；220 mM ± 33 mM蔗糖；以及0.04%(w/v) ± 0.006%(w/v)聚山梨醇酯80，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2。所述水性醫藥配製物的體積可以是大約1 mL ± 0.15 ml至2.4 ml ± 0.36 ml(例如2 mL)。在一個實施例中，所述注射器是配備有27號薄壁針頭、塗覆碳氟橡膠柱塞和橡膠針頭護罩的1 mL長玻璃注射器。在一個實施例中，所述注射器是配備有27號針頭、FM27橡膠針頭護罩和塗覆FLUROTEC®的4023/50橡膠柱塞的OMPI 1 mL長玻璃注射器。
在一個實施例中，提供了含有水性醫藥配製物的預充式注射器，所述水性醫藥配製物包含：約62.5 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)；10 mM ±1.5 mM或約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；220 mM ± 33 mM或約220 mM蔗糖；約10 µM EDTA；約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2，優選約6。所述預充式注射器可以包含在2 mL溶液中的約125 mg所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)(62.5 mg/mL)。因此，應理解的是，本發明提供了含有2 mL體積的水性醫藥配製物的預充式注射器，所述水性醫藥配製物包含：約62.5 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)；約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；約220 mM蔗糖；約10 µM EDTA；約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2，優選約6。
在一個實施例中，提供了含有水性醫藥配製物的預充式注射器，所述水性醫藥配製物包含：約125 mg/mL ± 18.75 mg/mL或約125 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)；10 mM ±1.5 mM或約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；220 mM ± 33 mM或約220 mM蔗糖；約10 µM EDTA；約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2，優選約6。所述預充式注射器可以包含在2 mL溶液中的約250 mg所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)(125 mg/mL)。因此，應理解的是，本發明提供了含有2 mL體積的水性醫藥配製物的預充式注射器，所述水性醫藥配製物包含：約125 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)；約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；約220 mM蔗糖；約10 µM EDTA；約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2，優選約6。
在一個實施例中，提供了包含安全系統(如被動針頭保護套，例如BD UltraSafe™或BD UltraSafe Plus™針頭保護套)的預充式注射器，所述預充式注射器包含水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含：125 mg/mL ± 18.75 mg/mL或約125 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)；10 mM ± 1.5 mM或約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；220 mM ± 33 mM或約220 mM蔗糖；約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；約10 µM EDTA；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2。所述水性醫藥配製物的體積可以是大約1 mL ± 0.15 ml至2.4 ml ± 0.36 ml。在一個實施例中，所述注射器是配備有27號薄壁針頭、塗覆碳氟橡膠柱塞和被動針頭保護套的1 mL長玻璃注射器。在一個實施例中，所述注射器是配備有27號針頭、FM27橡膠針頭護罩和塗覆FLUROTEC®的4023/50橡膠柱塞的OMPI 1 mL長玻璃注射器。在一個實施例中，所述預充式注射器包含在1 mL溶液中的125 mg或約125 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。因此，應理解的是，本發明提供了包含安全系統的預充式注射器，所述預充式注射器含有1 mL體積的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含：約125 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)；約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；約220 mM蔗糖；約10 µM EDTA；約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2。在另一個實施例中，所述預充式注射器包含在2 mL溶液中的250 mg或約250 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。因此，應理解的是，本發明提供了包含安全系統的預充式注射器，所述預充式注射器含有2 mL體積的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含：約125 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)；約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；約220 mM蔗糖；約10 µM EDTA；約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2。
在一個實施例中，提供了含有水性醫藥配製物的預充式筆或自動注射器裝置，所述水性醫藥配製物包含：125 mg/mL ± 18.75 mg/mL或約125 mg的所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)；10 mM ± 1.5 mM或約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；220 mM ± 33 mM或約220 mM蔗糖；約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；約10 µM EDTA；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2。所述水性醫藥配製物的體積可以是大約1 mL ± 0.15 ml至2.4 ml ± 0.36 ml。在一個實施例中，所述預充式筆裝置包含在1 mL溶液中的125 mg或約125 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。因此，應理解的是，本發明提供了含有1 mL體積的水性醫藥配製物的預充式筆或注射器裝置，所述水性醫藥配製物包含：約125 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)；約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；約220 mM蔗糖；約10 µM EDTA；約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2。在另一個實施例中，所述預充式筆裝置包含在2 mL溶液中的250 mg或約250 mg艾莫特利單抗(125 mg/mL ± 18.75 mg/mL)。因此，應理解的是，本發明提供了含有2 mL體積的水性醫藥配製物的預充式筆或注射器裝置，所述水性醫藥配製物包含：約125 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段(例如艾莫特利單抗)；約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽；約220 mM蔗糖；約10 µM EDTA；約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及水，其中所述水性醫藥配製物的pH為約5.8至約6.2。
在一些實施例中，包含容納在容器(例如，預充式注射器或玻璃小瓶)中的水性醫藥配製物的藥物產品具有如上所述的穩定性屬性。
套組
本揭露還提供了包含本文公開的醫藥配製物的套組。
在一些實施例中，套組包含上文所述的容器(如玻璃瓶、藥物遞送裝置、預充式注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器)，所述容器包含本文公開的水性醫藥配製物。
在一些實施例中，套組包含含有本文所述的水性醫藥配製物的密封容器和用於將所述水性醫藥配製物遞送至有需要的哺乳動物受試者的至少一個單獨的注射裝置。
在一些實施例中，所述注射裝置是注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。在一些實施例中，所述注射裝置是單室或多室注射器。
在某些例示性實施例中，本揭露的套組還包含不與hOX40L抗原反應的對照抗體。在特定實施例中，本揭露的套組可以含有基本上分離的hOX40L抗原作為對照。
在一些實施例中，本文公開的套組還可以包含含有銷售授權號(例如，FDA或EMA授權號)的標籤或說明書。
在另一個具體實施例中，本揭露的套組含有用於檢測經修飾的抗體與hOX40L結合的工具。
在一個例子中，提供了套組，所述套組包含含有抗OX40L抗體或其抗原結合片段的水性配製物、包裝和用於治療特應性皮炎的說明書。
在一個實施例中，套組包含在一個或多個容器中的本揭露的抗體(例如純化的抗體)和抗原(例如，所述抗體可以與可檢測的基質(如螢光化合物、酶基質、放射性化合物或發光化合物)或識別第一抗體的第二抗體接合)。在具體實施例中，所述套組可以包括重組產生或化學合成的hOX40L抗原。所述套組中提供的hOX40L抗原也可以附接在固體支援物上。在更具體的實施例中，上述套組的檢測工具包括與hOX40L抗原附接的固體支持物。此類套組還可以包括未附接的報告物標記的抗人抗體。在該實施例中，抗體與hOX40L抗原的結合可以通過所述報告物標記的抗體的結合來檢測。
製備方法
本揭露的實施例提供了用於製備本文所述的醫藥配製物和單位劑型的方法。
在一些實施例中，特異性結合OX40配體(OX40L)的抗體在合適的細胞培養物中表現。細胞培養物中的抗體通常經歷至少一個層析步驟和至少一個超濾步驟，從而產生純化的抗體溶液。可以調節純化的抗體溶液以使其具有特定所需的抗體濃度，並添加特定賦形劑和調節pH。
在一個實施例中，包含根據所揭露的配製物所述的配製的抗OX40L抗體的醫藥配製物可以通過以下方式製備：1) 緩衝液交換以實現目標緩衝液濃度和pH，然後2) 濃度上調至高於目標濃度。
在一些實施例中，將抗體的濃度調節至範圍為約28 mg/mL至約138 mg/mL的所需濃度，添加EDTA、蔗糖、L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽和聚山梨醇酯80，並將pH調節至約5.5至約6.5。在一個實施例中，將抗體的濃度調節至約28 mg/mL。在一個實施例中，將抗體的濃度調節至約31 mg/mL至約125 mg/mL。在一個實施例中，將抗體的濃度調節至約31 mg/mL。
在一些實施例中，將抗體的濃度調節至範圍為約75 mg/mL至約138 mg/mL的濃度，添加蔗糖、L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽和聚山梨醇酯80，並將pH調節至約5.5至約6.5。在一個實施例中，將抗體的濃度調節至75 ± 11.25 mg/mL。在另一個實施例中，將抗體的濃度調節至138 ± 20.7 mg/mL。在又另一個實施例中，將抗體的濃度調節至125 ± 18.75 mg/mL。
在一些實施例中，將配製物的pH調節至約5.5至約6.5，如5.5 ± 0.2至6.5 ± 0.2。在一些實施例中，將pH調節至約6，如6.0 ± 0.2。在一些實施例中，將pH調節至6.0。在一些實施例中，將pH調節至6.2。
在一些實施例中，蔗糖的濃度為約220 mM，如220 mM ± 33 mM；EDTA的濃度約為10 μM，如10 μM ± 1.5 μM；L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽的濃度為約10 mM，如10 mM ± 1.5 mM；並且聚山梨醇酯80的濃度為約0.04% v/v(如0.04%(w/v) ± 0.006%(w/v))或濃度為約0.06% v/v(如0.06%(w/v) ± 0.009%(w/v))。
在一些實施例中，蔗糖的濃度為約220 mM，如220 mM ± 33 mM；L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽的濃度為約20 mM，如20 mM ± 3 mM；並且聚山梨醇酯80的濃度為約0.04% v/v，如0.04%(w/v) ± 0.006%(w/v)。
本文公開的醫藥配製物可以由艾莫特利單抗的散裝純化原料藥(BPDS)在溶液中在pH 6.2的緩衝液(如具有25 mM L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽的緩衝液)中製備，所述溶液含有低濃度(如大約10.1 g/L)的艾莫特利單抗。溶液中的散裝純化原料藥可以在 ≤ 65ºC儲存，從生產之日起至材料等分、配混並轉移到另一適當的儲存條件之日止。
在一些實施例中，配製的抗體不是凍乾的，並且醫藥配製物不呈凍乾形式。
在一些實施例中，配製的抗體是凍乾的，並且醫藥配製物呈凍乾形式。
蛋白質濃度、pH值和密度可以在處理BPDS後確定，並通過使用標準稀釋程序將它們用於批次配製物的所需計算。配製物可以通過將賦形劑儲備溶液添加到散裝藥物產品的目標配製物中來配製。可以確定並確認最終複合溶液的蛋白質濃度、重量滲透壓莫耳濃度和pH。
在一些實施例中，可以使用0.22 µm聚偏氟乙烯(PVDF)膜過濾器過濾所製備的配製物溶液。
在一些實施例中，含有根據本文所述方法製備的抗體的配製物溶液可以用作主要包裝材料並填充在合適的容器中以生產包裝的藥物產品。在某些實施例中，可以將包裝材料填充(遵守無菌技術)在小瓶(例如玻璃小瓶)中。在一些實施例中，所述容器是6R/20 mm玻璃I型小瓶，其中填充2.4 mL目標填充體積的配製的溶液，然後用20 mm溴丁基橡膠塞(注射和冷凍乾燥的塞子)塞住小瓶並用20 mm鋁制翻轉密封件密封。
在一些實施例中，所述容器是注射器。在一些實施例中，所述注射器是低鎢玻璃注射器。在一個實施例中，所述注射器是NUOVA OMPI 1 mL長玻璃注射器，其配備有27-G薄壁針頭、塗覆FLUROTEC的4023/50橡膠塞和FM 27橡膠尖端蓋。
醫藥配製物的用途
本揭露的醫藥配製物和包裝的產品適合於通過腸胃外途徑(如皮下、靜脈內、肌內、腹膜內或皮內注射)投予哺乳動物(人或非人)受試者，用於治療、預防或改善與OX40L活性相關的任何疾病或障礙(包括由OX40L介導的疾病或障礙)。可以通過投予本揭露的醫藥配製物來治療或預防的例示性非限制性疾病和障礙包括自身免疫性障礙、發炎性疾病或病症、移植排斥等。在一些實施例中，本揭露的醫藥配製物和包裝的產品適用於治療疾病，如哮喘或特應性皮炎。
例示性實施例
表 1a ：配製物
成分 FDS1 FDS1.1 FDS1.2
抗體(艾莫特利單抗) 31 mg/mL -125 mg/mL 62,5 mg/mL 125 mg/mL
組胺酸/組胺酸鹽酸鹽 10 mM 10 mM 10 mM
蔗糖 220 mM 220 mM 220 mM
聚山梨醇酯80 0.06% (w/v) 0.06% (w/v) 0.06% (w/v)
螯合劑 10 µM EDTA or 10 µM DTPA 10 µM EDTA 10 µM EDTA
PH 6.0 6.0 6.0
水 QS QS QS
除了在穩定性和品質方面的良好特性外，上述例示性配製物FDS1.1和FDS1.2在人類中是安全的且耐受性良好。
表 1b ：配製物
成分 FDS1a FDS2a FDS3a
抗體(艾莫特利單抗) 125 mg/mL 138 mg/mL 75 mg/mL 
組胺酸/組胺酸鹽酸鹽 20 mM 20 mM 20 mM
蔗糖 220 mM 220 mM 220 mM
聚山梨醇酯80 0.04% (w/v) 0.04% (w/v) 0.04% (w/v)
PH 6.0 6.0 6.0
水 QS QS QS
本揭露的實施例的描述並不旨在窮舉或將本揭露限制為所公開的精確形式。儘管本文出於說明性目的描述了本揭露的具體實施例和實例，但如相關領域的技術人員將認識到的，在本揭露的範圍內可以進行各種等效修改。例如，雖然方法步驟或功能以給定的順序呈現，但替代實施例可以以不同的循序執行功能，或者功能可以基本上並存執行。本文提供的本公開本文的教導可以適當地應用於其他程序或方法。本文所述的各種實施例可以組合以提供另外的實施例。如果需要，可以修改本揭露的各態樣以採用以上參考文獻和申請的配製物、功能和概念來提供本揭露的又另外的實施例。此外，由於生物功能等效性考慮，可以在不影響生物或化學作用的種類或量的情況下對蛋白質結構進行一些改變。可以對具體實施方式的公開內容作出這些和其他改變。所有此類修改都旨在包括在所附申請專利範圍的範圍內。
任何前述實施例的特定要素均可以被組合或取代其他實施例中的要素。此外，雖然與本揭露某些實施例相關的優點已在這些實施例的上下文中被描述，但其他實施例也可以表現出此類優點，並且並非所有實施例都需要展現出此類優點以落入本揭露的範圍內。本揭露的任何部分可以與本揭露的任何其他部分組合來理解，除非從上下文中明顯看出。
實例
以下實例進一步說明了本揭露的態樣。然而，它們決不是對所闡述的本揭露的教導的限制。應理解的是，這些實例僅以說明的方式給出。根據以上討論和這些實例，本領域普通技術人員可以確定本揭露的實施例的基本特徵。在不偏離其精神和範圍的情況下，本領域技術人員可以對本揭露進行各種改變和修改，以使其適應各種用途和條件。本說明書中提及的所有出版物，包括專利和非專利文獻，均通過引用明確地併入本文。
縮寫：ArgHCl：精胺酸鹽酸鹽 BDP：散裝藥物產品 BPDS：散裝純化原料藥 CE-SDS：毛細管電泳-十二烷基硫酸鈉 CAD：電霧式檢測器 cIEF：毛細管等電聚焦 CR：與參考可比較的 DLS：動態光散射 DP：藥物產品 DS：原料藥 DSC：差示掃描量熱法 DTPA：二乙烯三胺五乙酸 EDTA：乙二胺四乙酸 ELISA：酶聯免疫吸附測定 Eur.Ph.：歐洲藥典 FCC：食品化學法典 FDS：配製原料藥 FIH：首次人體 F/T：冷凍/解凍 GMP：良好生產規範 HDPE：高密度聚乙烯 HisHCl：組胺酸鹽酸鹽 iCIEF：成像毛細管等電聚焦 iLAB LES：實驗室執行系統 HIAC：高精度液體顆粒計數器 HMWS：高分子量種類 LC/MS：液相層析質譜法 LIMS：實驗室資訊與管理系統 LMWS：低分子量種類 ＜LoQ：低於方法的定量限 NaCl：氯化鈉 N/A：不適用 NBE：無反吹 NF：國家處方集 NT：未測試 NTU：比濁法濁度單位 OD：光密度 PFVP：幾乎不含可見顆粒 pI：等電點 PS80：聚山梨醇酯80 PVDF：聚偏二氟乙烯 RP-HPLC：反相高效液相層析法 SC：皮下 SEC：尺寸排阻層析法 SE-HPLC：尺寸排阻高效液相層析法 SL：標準線 SOP：標準操作程序 Tbd：尚未可用 TM：測試方法 TPP：中試裝置 UF/DF：超濾/滲濾 USP：美國藥典 PFS：預充式注射器
在以下實例中，艾莫特利單抗(也稱為SAR 445229和KY1005)被例示性地用作特異性結合hOX40L的抗體。艾莫特利單抗是一種全人IgG4 κ單株抗體，其具有含有Leu235Glu和Ser228Pro Fc突變的「IgG4-PE」恒定區。艾莫特利單抗包含含有SEQ ID NO: 34所示的胺基酸序列的VH結構域和含有SEQ ID NO: 48所示的胺基酸序列的VL結構域。
實例 1 - 優化的穩定抗 hOX40L 抗體配製物的開發
目的
艾莫特利單抗(也稱為SAR 445229或KY1005)是一種人抗OX40L亞類G4PE κ mAb，所述抗體結合OX40L以阻斷與其受體OX40(免疫系統的關鍵調節因子)的相互作用。艾莫特利單抗被設計為通過以下方式重新平衡免疫系統：在不廣泛抑制免疫系統的情況下，阻斷促炎效應T細胞的無規律啟動和增殖，以及促進抗炎調節T細胞的擴增。艾莫特利單抗作為特應性皮炎的療法目前正在進行臨床試驗。
期望一種新的穩定配製物可以適當地用於任何劑量，如約62.5 mg-550 mg，如62.5 mg的劑量、或125 mg的劑量、或250 mg的劑量、或500 mg的劑量。還期望其作為保質期為24個月的藥物產品提供。
在本實例中，進行了一系列綜合研究以開發優化的抗hOX40L配製物。所述研究評估了抗體配製物的穩定性、可行性和可靠性。對於艾莫特利單抗水性藥物產品(DP)和散裝配製原料藥(FDS)的優化開發，緩衝液濃度和pH、賦形劑種類、聚山梨醇酯80(PS80)濃度和金屬螯合劑的影響都被嚴格地評估。
將要開發的配製物和產品的初步目標產品品質概況示於表1-1中。
表 1-1 ：初步目標產品品質概況 (QTPP)
產品屬性目標 目標
藥物遞送要求 皮下(SC)注射
劑型 注射用溶液
初級包裝 BD Neopak 2.25 mL 27G 1/2 5B STW RNS FM30 HS注射器，用West 1-3 mL Novapure 4023/50灰色柱塞封閉
強度 62.5 mg/PFS；125 mg/PFS；250 mg/PFS
蛋白質濃度 31.25 mg/mL；62.5 mg/mL；125 mg/mL
標稱體積 2 mL
儲存條件 5ºC±3ºC
目標保質期 ≥ 24個月 ≥ 24個月
材料與方法
原料藥
製備了艾莫特利單抗配製原料藥(FDS)。FDS的濃度通常製備為 ＞ 138 mg/mL。對於本實例中的這些研究，將FDS配製成目標蛋白質和賦形劑濃度，並在無菌填充之前在層流下進行0.22 µm過濾。
賦形劑
配製物開發研究期間使用的所有賦形劑均為美國藥典(USP)和歐洲藥典(Eur. Ph.)級原材料。
可見顆粒檢查
由一名或兩名分析員在目視檢查裝置(Seidenader Maschinenbau GmbH)下分析可見顆粒。在檢查前用擦鏡紙清潔DP容器，以去除外表面的灰塵和指紋。
PH 測量
使用Thermo-Scientific pH探針和pH計測量緩衝液和配製的mAb溶液的pH。當重複測量之間的差異在0.1 pH單位內時，認為結果是可比較的。
重量滲透壓莫耳濃度測量
使用凝固點降低滲透計(Advanced Instruments，OsmoPRO)對20 µL樣品進行重量滲透壓莫耳濃度測量(n = 2-3)。在樣品分析之前和之後測量重量滲透壓莫耳濃度標準品，以確保測量的準確性。
蛋白質濃度測量
通過在來自Unchained Labs的Big Lunatic系統上在微流體晶片上測量在280 nm處的UV吸光度來確定總蛋白質濃度。對2至5 µL樣品以一式兩份進行測量。
濁度分析
通過在來自BioTek的Synergy neo2多功能酶標儀上測量340 nm至360 nm的光密度(OD)來定量樣品濁度。對於每個樣品，將200 µL樣品載入到UV-Vis透明96孔板上。OD作為在340 nm、345 nm、350 nm、355 nm、360 nm處的吸光度值的平均值來確定。
HMWS 的 SEC-HPLC
通過尺寸排阻層析法(SEC)進行聚集分析。在配備有TSK-GEL G3000SWXL(Tosoh Bioscience，日本東京)分析柱和匹配的保護柱的1260系列HPLC(Agilent，加利福尼亞州聖克拉拉)上運行樣品。所使用的移動相為40 mM磷酸鹽和150 mM氯化鈉，pH 7.2，流速為0.75 mL/min，持續25分鐘。注射後的蛋白質濃度為5 mg/mL。每個樣品進行兩次注射。通過在280 nm處的UV吸光度進行檢測，並對層析峰進行積分以確定每種洗脫種類的相對百分比。
亞可見顆粒的 HIAC
通過在Beckman Coulter高精度顆粒計數器(HIAC)9703+型上進行光阻法來測量亞可見顆粒。用MilliQ水沖洗系統，直到顆粒計數為10 µm時 ≤ 1個顆粒/mL。測量2 µm、10 µm和25 µm標準品以確保準確的顆粒濃度，然後進行大量洗滌以去除任何背景。使用0.8 mL方法，通過四次單獨注射0.2 mL來測量樣品。忽略第一個樣品測量結果，並對以下三個樣品測量結果取平均值。
通過 HPLC/CAD 進行 PS80 定量
通過HPLC-CAD對PS80進行分析。在配備有Water Oasis MAX柱和電霧式檢測器的1260系列HPLC(Agilent，加利福尼亞州聖克拉拉)上運行樣品。所使用的移動相是在水中的2%甲酸和在異丙醇中的2%甲酸，流速為1 mL/min，持續8分鐘。每個樣品進行三次注射。通過CAD進行檢測，並對層析峰進行積分以確定曲線下面積，將其與校準曲線的曲線下面積進行比較以給出PS80濃度。
毛細管凝膠電泳
通過非還原毛細管凝膠電泳(NR-CE)進行碎片分析。使用供應商的Protein Clear HR晶片、預先開發的方法和套組，在LabChip GXII儀(PerkinElmer，麻薩諸塞州沃爾瑟姆)上運行樣品。對電泳圖峰進行積分以確定單體和低分子量種類(LMWS)的百分比，並且將單體的百分比報告為純度百分比，將LMWS的百分比報告為碎片百分比。
通過 LC-MS 進行 PTM 定量
使用6 M鹽酸胍、250 mM Tris pH 8.5(還原/烷基化緩衝液；RAB)，將蛋白質樣品溶液和參考標準品稀釋至0.46 mg/mL的濃度。輸入初始濃度，並通過Hamilton軟體使用以下公式計算稀釋度：
樣品體積 (μL) = 60 μL / 樣品濃度(mg/mL)
RAB體積 (μL) = 130 μL – 樣品體積(μL)
使用25 mM Tris、20 mM甲硫胺酸、pH 7.1的消化緩衝液進行樣品的胰蛋白酶/Lys-C消化。對於每個樣品，將25 μL的消化物注射到C18柱上，以使用三氟乙酸緩衝系統進行LC-MS分析。使用Q Exactive Full MS方法對樣品進行分析。
使用Chromeleon 7.2.10軟體處理生成的LC-MS資料，以對修飾(包括Met/Trp氧化、脫醯胺、Asp異構化和HC C末端修飾)進行相對定量以及進行聚糖和電荷分析。
電荷變體的 cIEF
使用Protein Simple Maurice儀器，通過毛細管等電聚焦(cIEF)，以螢光檢測模式和10秒曝光測量蛋白質電荷異質性。首先將樣品和標準溶液在水中稀釋至5 mg/mL，然後用水稀釋至0.5 mg/mL。在分析前使用機上混合將樣品與預混液(MasterMix)混合。當差異等於或小於10%時，認為結果是可比較的。
緩衝液 /pH 篩選
進行了一項研究，以評價緩衝液身份和pH對PFS中的低濃度和高濃度艾莫特利單抗水性配製物在冷藏儲存、加速儲存和有應力儲存條件下的物理和化學穩定性的影響。還進行所述研究以監測高濃度水性配製物在冷凍儲存溫度下儲存的小瓶中的穩定性。選擇pH值為5.5至pH 6.3的組胺酸緩衝體系進行本研究。
樣品條件
為了將從31至125 mg/mL的艾莫特利單抗DP濃度相提並論，選擇了28 mg/mL和138 mg/mL的艾莫特利單抗(其包括10%的濃度可變性)。製備如下表1-2所示的包含pH範圍為5.5至6.3的10 mM或20 mM組胺酸緩衝液以及220 mM蔗糖、0.04% PS80和任選地10 µM EDTA的配製物，將其儲存在OMPI注射器中，並按下文詳細所述進行分析。
表 1-2 ：配製條件和樣品參考
注射器 參考號 艾莫特利單抗 ( 濃度， mg/ml) 緩衝液 ( 組胺酸 ) pH 蔗糖 % PS80 µM EDTA 注射器
1_s 28 10 mM 6.0 220 mM 0.04 10 OMPI
2_s 28 10 mM 5.5 220 mM 0.04 10 OMPI
3_s 28 10 mM 5.8 220 mM 0.04 10 OMPI
4_s 28 10 mM 6.3 220 mM 0.04 10 OMPI
5_s 28 20 mM 6.0 220 mM 0.04 10 OMPI
6_s 28 20 mM 6.0 220 mM 0.04 - OMPI
11_s 138 10 mM 6.0 220 mM 0.04 10 OMPI
12_s 138 10 mM 5.5 220 mM 0.04 10 OMPI
13_s 138 10 mM 5.8 220 mM 0.04 10 OMPI
14_s 138 10 mM 6.3 220 mM 0.04 10 OMPI
15_s 138 20 mM 6.0 220 mM 0.04 10 OMPI
16_s 138 20 mM 6.0 220 mM 0.04 - OMPI
目視檢查
觀察到在5ºC、25ºC和40ºC在OMPI注射器中儲存12周後，注射器參考號1_s至6_s中含有28 mg/mL艾莫特利單抗的所有配製物以及注射器參考號11_s至16_s中含有138 mg/mL艾莫特利單抗的所有配製物都在視覺上保持透明且無色。
通過 SEC-HPLC 評價聚集
通過SEC-HPLC評價注射器參考號1_s至6_s和11_s至16_s中所含配製物的聚集。 圖 1A、 圖 1B和 圖 1C分別以圖形方式描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存12周期間OMPI注射器中所含配製物的HMWS演變。如 圖 1A 、圖 1B和 圖 1C所示，在5ºC和25ºC儲存12周後，所研究的例示配製物沒有一個顯示出HMWS%的顯著增加，儘管在40ºC儲存的所有配製物中HMWS%都有所增加。一般來說，較高蛋白質濃度的樣品比較低蛋白質濃度的樣品顯示出聚集傾向。在不同配製物之間的HMWS形成傾向方面存在一些微小差異，儘管總體而言，所有配製物中的樣品在5ºC儲存12周後具有小於1%的HMWS，在25ºC儲存12周後具有小於2%的HMWS，在40ºC儲存12周後具有小於5%的HMWS。
通過 HIAC 評價亞可見顆粒
通過HIAC評價注射器參考號1_s至6_s和11_s至16_s中所含例示配製物中的亞可見顆粒。 圖 2A 、圖 2B 、圖 2C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 3A)、25ºC( 圖 2B)和40ºC( 圖 2C)儲存12周期間OMPI注射器中所含的例示配製物中 ≥ 2 µm亞可見顆粒的演變。圖 3A 、圖 3B和 圖 3C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 3A)、25ºC( 圖 3B)和40ºC( 圖 3C)儲存12周期間例示配製物中 ≥ 10 µm亞可見顆粒的演變。 圖 4A 、圖 4B和 圖 4C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 4A)、25ºC( 圖 4B)和40ºC( 圖 4C)儲存12周期間OMPI注射器中所含的例示配製物中 ≥ 25 µm亞可見顆粒的演變。
如 圖 2- 圖 4所示，與5ºC和25ºC相比，在40ºC的有應力溫度下，所有細微性的亞可見顆粒的形成都相對突出。在40ºC下，所有配製物在12周期間顯示出顆粒普遍增多，其中低蛋白質濃度的樣品比高蛋白質濃度的樣品顯示出相對較大的顆粒生成量。
濁度分析
對注射器參考號1_s至6_s和注射器參考號11_s至16_s中的所有配製物樣品進行基於平板的UV測量，以跟蹤儲存期間的濁度和不透明度。在5ºC、25ºC和40ºC儲存12周後針對所有配製物樣品測量的濁度結果以圖形方式示於 圖 5A 、圖 5B和 圖 5C中，其中 圖 5A描繪在5ºC儲存12周後配製物樣品的濁度結果， 圖 5B描繪在25ºC儲存12周後的配製物樣品的濁度結果， 圖 5C描繪在40ºC儲存12周後配製物樣品的濁度結果。
發現蛋白質濃度和儲存溫度對濁度有影響。關於配製，對於具有低和高蛋白質濃度的樣品觀察到類似的趨勢。
令人驚訝地發現，與具有10 mM組胺酸的配製物相比，含有20 mM組胺酸的配製物開始時往往具有更高的濁度，並且具有更高的增加傾向，特別是在40ºC的有應力條件下。
通過毛細管電泳測量純度和碎片化
通過毛細管電泳測量純度，對於大多數樣品，監測在5ºC、25ºC和40ºC儲存12周期間配製物樣品中單體種類的分數含量。結果示於 圖 6A 、圖 6B和 圖 6C中，其中 圖 6A示出了在5ºC儲存的結果， 圖 6B示出了在25ºC儲存的結果， 圖 6C示出了在40ºC儲存的結果。如從 圖 6A 、圖 6B和 圖 6C可見，大多數樣品在5ºC和25ºC儲存12周時保持 ＞ 90%純度。在40ºC時，碎片化很常見，其中較低濃度樣品中的碎片化增加幅度略大。發現低濃度和高濃度樣品之間LMWS%的增加是可比較的。
PS80 定量
分析了在5ºC、25ºC和40ºC 12周期間儲存於注射器參考號1_s至6_s和11_s至16_s中的例示配製物的PS80定量。結果以圖形方式描繪於 圖 7A 、圖 7B和 圖 7C中，其中 圖 7A示出了在5ºC儲存12周期間注射器中儲存的例示配製物的PS80定量， 圖 7B示出了在25ºC儲存12周期間配製物的PS80定量， 圖 7C示出了在40ºC儲存12周期間配製物的PS80定量。在本研究中，通過CAD進行PS80分析的方法可變性為約25%(± 100 ppm PS80)。在5ºC、25ºC和40ºC下，未觀察到PS80隨時間變化的趨勢，並且變化百分比在所述分析的可變性範圍內。在低蛋白質濃度和高蛋白質濃度(注射器參考號分別為4_s和14_s)下10 mM組胺酸(pH 6.3)在4周和8周時顯示變化百分比增加，但PS80濃度在12周內處於可變性範圍內。在所有溫度下儲存12周後，這些配製物中的PS80沒有顯著降低。
電荷變體
通過毛細管等電聚焦(cIEF)分析在5ºC、25ºC和40ºC儲存8周期間注射器參考號1_s至6_s和11_s至16_s中儲存的例示配製物的電荷變體。結果以圖形方式描繪於 圖 8A 、圖 8B和 圖 8C中，其中 圖 8A描繪在5ºC儲存8周期間配製物的電荷變體， 圖 8B描繪在25ºC儲存8周期間配製物的電荷變體， 圖 8C描繪在40ºC儲存8周期間配製物的電荷變體。結果表明，所有配製物在每個時間點都有可比較的變體。在40ºC下，大多數測試的配製物在8周期間具有增加的酸性種類和減少的主峰，而鹼性種類保持不變。
胜肽圖譜
在40ºC儲存3個月後，通過胜肽圖譜測量配製物中抗體的修飾。計算抗體的HC N332處的脫醯胺作用和HC M103處的氧化作用的每周變化百分比。結果以圖形方式描繪於 圖 9和 圖 10中，其中 圖 9描繪HC N332處的脫醯胺作用， 圖 10描繪HC M103處的氧化作用。觀察到脫醯胺作用的每周變化在配製物或蛋白質濃度之間沒有顯著差異。與具有138 mg/mL的較高蛋白質濃度的配製物相比，具有25 mg/mL蛋白質的配製物中的抗體中的HC M103處的氧化作用每周具有略高的氧化百分比。
pH
在25ºC和40ºC儲存的t0時和12周後測量配製物的pH值。如 圖 11所示，即使在針對28 mg/mL或138 mg/mL的加速或有應力儲存條件(25ºC和40ºC)下，任何配製物在任何時間點的pH都沒有顯著變化。
重量滲透壓莫耳濃度
在40ºC儲存的t0和12周期間測量配製物的重量滲透壓莫耳濃度。如 圖 12所示，在40ºC的有應力條件下直至12周，28 mg/mL或138 mg/mL的任何配製物的重量滲透壓莫耳濃度都沒有顯著變化。
緩衝液對冷凍穩定性的影響
在6R Schott小瓶中對小瓶參考號11_v至16_v中的溶液評價緩衝液/pH對儲存後mAb冷凍穩定性的影響，所述小瓶包含在具有10 mM或20 mM組胺酸的緩衝液中的138 mg/mL的mAb，並且pH在5.5至6.3之間變化。從t0開始，在-30ºC和-80ºC儲存長達12周後，針對HMWS%、濁度、pH、濃度、亞可見顆粒(≥ 2 µm、≥ 10 µm、≥ 25 µm)分析冷凍穩定性。
獲得的結果表明，在-30ºC和-80ºC儲存的不同配製物的樣品的冷凍穩定性資料是可比較的。在長達12周的時間裡，沒有觀察到聚集、濁度、pH、濃度和顆粒形成的顯著變化。
穩定劑研究
進行了穩定劑研究，以評估不同穩定劑或膨脹劑對PFS中的低濃度和高濃度艾莫特利單抗水性配製物在冷藏儲存、加速儲存和有應力儲存條件下的物理和化學穩定性的影響。所述研究還監測了高濃度水性配製物在冷凍儲存溫度下儲存的小瓶中的穩定性。
樣品條件
根據表1-3中列出的成分和成分濃度，製備包含28 mg/mL或138 mg/mL艾莫特利單抗(濃度具有10%的可變性)的水性配製物。將這樣製備的水性配製物填充在OMPI注射器中。
表 1-3 ：配製條件和樣品參考
注射器 參考號 艾莫特利單抗 ( 濃度， mg/ml) 緩衝液 ( 組胺酸 ) pH 蔗糖 / 海藻糖 穩定劑 % PS80 µM EDTA
1_s 28 10 mM 6.0 220 mM蔗糖 - 0.04 10
7_s 28 10 mM 6.0 220 mM 海藻糖 - 0.04 10
8_s 28 10 mM 6.0 120 mM蔗糖 50 mM Arg-HCl 0.04 10
11_s 138 10 mM 6.0 220 mM蔗糖 0.04 10
17_s 138 10 mM 6.0 220 mM 海藻糖 0.04 10
18_s 138 10 mM 6.0 120 mM蔗糖 50 mM Arg-HCl 0.04 10
目視檢查
觀察到在5ºC、25ºC和40ºC儲存12周後，注射器參考號1_s、7_s和8_s中含有28 mg/mL艾莫特利單抗的所有配製物以及注射器參考號11_s、17_x和18_s中含有138 mg/mL艾莫特利單抗的所有配製物都在視覺上保持透明且無色。
通過 SEC-HPLC 評價聚集
通過SEC-HPLC評價注射器參考號1_s、7_s、8_s、11_s、17_x和18_s中配製物的聚集。 圖 13A 、圖 13B和 圖 13C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 13A)、25ºC( 圖 13B)和40ºC( 圖 13C)儲存12周期間這些注射器中所含配製物的HMWS演變。結果表明在40ºC儲存12周期間，HMWS%普遍增加，尤其是對於高濃度樣品，但配製物之間沒有顯著差異。
通過 HIAC 評價亞可見顆粒
通過HIAC評價注射器參考號s、7_s、8_s、11_s、17_x和18_s中這些例示配製物中的亞可見顆粒。 圖 14A 、圖 14B和 圖 14C以圖形方式示出了在5ºC( 圖 14A)、25ºC( 圖 14B)和40ºC( 圖 14C)儲存12周期間例示配製物中 ≥ 2 µm亞可見顆粒的演變。 圖 15A 、圖 15B和 圖 15C分別以圖形方式描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存12周期間例示配製物中 ≥ 10 µm亞可見顆粒的演變。 圖 16A 、圖 16B和 圖 16C分別以圖形方式描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存12周期間例示配製物中 ≥ 25 µm亞可見顆粒的演變。
觀察到與5ºC和25ºC相比，在40ºC的有應力溫度下，所有細微性的亞可見顆粒的形成都相對突出。在40ºC下，所有配製物在12周期間顯示出顆粒普遍增多，其中低蛋白質濃度的樣品比高蛋白質濃度的樣品顯示出相對較大的顆粒生成量。
濁度分析
在t0以及在5ºC、25ºC和40ºC儲存2周、4周、8周和/或12周後，對注射器參考號s、7_s、8_s、11_s、17_x和18_s中儲存的樣品配製物進行濁度分析。結果示於 圖 17A 、圖 17B和 圖 17C中，它們分別描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存的結果。
結果表明，對於所有穩定劑配製物，濁度值取決於蛋白質濃度和儲存溫度。關於配製傾向，含有120 mM蔗糖和50 mM精胺酸鹽酸鹽的高蛋白質濃度樣品具有測試樣品中最高的濁度。所有低蛋白質濃度配製物在所有溫度下都是可比較的。
PS80 定量
對T0和12周後在5ºC、25ºC和40ºC儲存於注射器中的配製物的PS80定量進行分析。在本研究中，通過CAD進行PS80分析的方法可變性為約25%(± 100 ppm PS80)。結果以圖形方式描繪於 圖 18A 、圖 18B和 圖 18C中。在5ºC、25ºC和40ºC下，未觀察到PS80隨時間變化的趨勢，並且變化百分比在所述分析的可變性範圍內。在所有溫度下儲存12周後，這些配製物中的PS80沒有顯著降低。
胜肽圖譜
在40ºC儲存3個月後，通過胜肽圖譜測量修飾。計算HC N332處抗體的脫醯胺作用和HC M103處抗體的氧化作用的每周變化百分比。結果以圖形方式描繪於 圖 19和 圖 20中，其中 圖 19描繪HC N332處抗體的脫醯胺作用， 圖 20描繪HC M103處抗體的氧化作用。結果表明脫醯胺作用的每周變化在配製物或蛋白質濃度之間沒有顯著差異。
穩定劑對冷凍穩定性的影響
在6R Schott小瓶中對小瓶參考號11_v、17_v和18_v中的溶液評價穩定劑對冷凍穩定性的影響，所述小瓶包含138 mg/mL的mAb。從t0開始，在-30ºC和-80ºC儲存長達12周後，針對HMWS%、濁度、pH、濃度、亞可見顆粒(≥ 2 µm、≥ 10 µm、≥ 25 µm)分析冷凍穩定性。
結果表明，在-30ºC和-80ºC儲存的穩定劑樣品的冷凍穩定性資料是可比較的。在長達12周的時間裡，沒有觀察到聚集、濁度、pH、濃度和顆粒形成的顯著變化。
注射器可比性研究
進行研究以評價在冷藏儲存、加速儲存和有應力儲存條件下，OMPI EZ fill注射器和BD Neopak注射器對低濃度和高濃度艾莫特利單抗水性配製物的物理和化學穩定性的影響。
樣品條件
根據表1-4中列出的成分和成分濃度，準備包含含有28 mg/mL或138 mg/mL艾莫特利單抗(濃度具有10%的可變性)的水性配製物的預充式OMPI或BD注射器。
表 1-4 ：配製條件和樣品參考
注射器 參考號 艾莫特利單抗 ( 濃度， mg/ml) 緩衝液 ( 組胺酸 ) pH 蔗糖 穩定劑 % PS80 µM EDTA 注射器
1_s_Omp 28 10 mM 6.0 220 mM - 0.04 10 OMPI
9_s_BD 28 10 mM 6.0 220 mM - 0.04 10 BD
10_s_BD 138 10 mM 6.0 220 mM - 0.04 10 BD
11_s_Omp 138 10 mM 6.0 220 mM - 0.04 10 OMPI
目視檢查
觀察到在5ºC、25ºC和40ºC儲存12周後，OMPI和BD注射器中含有28 mg/mL艾莫特利單抗的所有配製物和含有138 mg/mL艾莫特利單抗的所有配製物都在視覺上保持透明且無色。OMPI和BD注射器之間沒有視覺差異。
通過 SEC-HPLC 評價聚集
通過SEC-HPLC評價OMPI和BD注射器中配製物的聚集。 圖 21A 、圖 21B和 圖 21C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 21A)、25ºC( 圖 21B)和40ºC( 圖 21C)儲存12周期間注射器1_s_Omp、9_s_BD、10_s_BD和11_s_Omp中的配製物的HMWS演變。結果表明，在5ºC和25ºC儲存長達12周時，OMPI或BD注射器中每種配製物的HMWS水平幾乎沒有變化，而在40ºC儲存12周期間其水平適度增加。在OMPI和BD注射器中儲存的樣品之間的HMWS沒有顯著差異。
通過 HIAC 評價亞可見顆粒
通過HIAC評價OMPI和BD注射器中這些例示配製物中的亞可見顆粒。 圖 22A 、圖 22B和 圖 22C分別以圖形方式描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存12周期間OMPI和BD注射器中 ≥ 2 µm的亞可見顆粒的濃度。 圖 23A 、圖 23B和 圖 23C分別以圖形方式描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存12周期間例示配製物中 ≥ 10 µm亞可見顆粒的濃度。 圖 24A 、圖 24B和 圖 24C分別以圖形方式描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存12周期間例示配製物中 ≥ 25 µm亞可見顆粒的濃度。
結果表明，在5ºC和25ºC下，在兩種蛋白質濃度下，與BD注射器相比，OMPI中所有細微性的亞可見顆粒的計數都有所增加。只有在40ºC的有應力條件下，才在OMPI注射器中的低濃度樣品中觀察到過量水平。
濁度分析
在5ºC、25ºC和40ºC在注射器中儲存的t0時和12周後，對樣品配製物進行濁度分析，結果分別以圖形方式描繪於 圖 25A 、圖 25B和 圖 25C中。如 圖 25A 、圖 25B和 圖 25C所示，相對於低蛋白質濃度樣品，高蛋白質濃度樣品表現出更高的OD值，其中兩種注射器類型中的配製物具有可比較的水平。
PS80 定量
對在5ºC、25ºC和40ºC在注射器中儲存超過12周的配製物的PS80定量進行分析。在本研究中，通過CAD進行PS80分析的方法可變性為約25%(± 100 ppm PS80)。在5ºC、25ºC和40ºC下，未觀察到PS80隨時間變化的趨勢，並且變化百分比在所述分析的可變性範圍內。在所有溫度下儲存12周後，這些配製物中的PS80沒有顯著降低。
電荷變體
分析了在5ºC、25ºC和40ºC儲存8周期間OMPI和BD注射器中的配製物的電荷變體。結果分別以圖形方式描繪於 圖 26A 、圖 26B和 圖 26C中。結果表明，在5ºC和25ºC下( 圖 26A和 圖 26B)，兩種注射器中的配製物在每個時間點具有可比較的變體。在40ºC下( 圖 26C)，在兩種蛋白質濃度下，OMPI和BD注射器在8周期間具有增加的酸性種類和減少的主峰，而鹼性種類保持相對不變。
胜肽圖譜
在40ºC儲存3個月後，通過胜肽圖譜測量修飾。計算HC N332處例示配製物中的抗體的脫醯胺作用和HC M103處例示配製物中的抗體的氧化作用的每周變化百分比。在配製物或蛋白質濃度之間未觀察到脫醯胺作用每周變化的顯著差異(全部為約3%的修飾/每周)。在OMPI或BD注射器中具有相同抗體濃度的配製物之間沒有觀察到顯著差異，而與具有138 mg/mL抗體的配製物相比，在具有更低抗體濃度(即28 mg/mL)的配製物中觀察到HC M103處更高的氧化百分比。在具有28 mg/mL抗體的配製物中，每周HC M103氧化%為約0.35至0.43，在具有138 mg/mL抗體的配製物中其為約0.23-0.26。
螯合劑正當性研究
進行本研究以檢查過渡金屬對蛋白質的化學和物理穩定性的影響，過渡金屬有時會在製造過程中滲入到DS中。在艾莫特利單抗的當前製造過程中，DS和DP中的過渡金屬污染風險較低。然而，如果存在污染，這些過渡金屬可能會導致液體溶液的化學不穩定性和聚集。金屬螯合劑可以保護蛋白質在金屬暴露下的化學穩定性。在一組最壞情況的實驗期間評價了EDTA和DTPA保護蛋白質的能力。
研究設計
研究設計列於表1-5中。根據表1-5中列出的成分和成分濃度，製備水性配製物，所述水性配製物包含含有125 mg/mL艾莫特利單抗、10 mM組胺酸、220 mM蔗糖和0.04% PS80的基礎配製物，具有或不具有螯合劑。分析配製物樣品的視覺外觀、聚集、亞可見顆粒、濁度、PS80定量、肽圖譜以及穩定劑對冷凍穩定性的影響。使用2R Schott小瓶進行研究。
表 1-5 ：配製條件和樣品參考
參考號 基礎配製物 EDTA(µM) DTPA(µM) Fe(ppb) Cu(ppb) W(ppb)
C_1 無螯合劑 125 mg/mL蛋白質、10 mM組胺酸、220 mM蔗糖、0.04% PS80 - - - - -
C_2 無螯合劑+離子 - - 50 50 50
C_3 10 µM EDTA 10 - - - -
C_4 10 µM EDTA+離子 10 - 50 50 50
C_5 10 µM DTPA - 10 - - -
C_6 10 µM DTPA+離子 - 10 50 50 50
*Fe：鐵；Cu：銅；W：鎢。
目視檢查
在所有三種溫度下，隨著時間的推移，對配製物進行比較，未觀察到濁度或顏色的顯著視覺差異。
通過 SEC-HPLC 評價聚集
通過經由SEC-HPLC分析在5ºC、25ºC和40ºC儲存12周期間參考號為C-1至C_6的注射器中樣品配製物的演變，來評價配製物的聚集。 圖 27A 、圖 27B和 圖 27C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 27A)、25ºC( 圖 27B)和40ºC( 圖 27C)的HMWS%的演變。
發現在5ºC和25ºC( 圖 27A和 27B)下，在配製物C-1至C_6之間在長達12周的時間內HMWS%沒有顯著差異，而在25ºC下HMWS%隨時間的微小增加在所有配製物中示出。從 圖 27C中可以看出，在40ºC儲存12周期間HMWS普遍增加，其中在T12wk時觀察到不含螯合劑但含離子的配製物的HMWS增加最大。與10 µM EDTA配製物相比，10 µM DTPA配製物在所有時間點都顯示出略低的HMWS。在螯合劑(EDTA或DTPA)存在的情況下，離子不會顯著影響聚集。 圖 27C還描繪在40ºC儲存2個月期間樣品配製物中HMWS的變化的比較。如 圖 27C所示，在40ºC儲存期間，當螯合劑存在於配製物中時，觀察到HMWS%降低約1%-2%。
PS80 定量
對參考號為C-1至C_6的配製物的PS80定量進行分析。在本研究中，通過CAD進行PS80分析的方法可變性為約25%(± 100 ppm PS80)。所獲得的結果示於 圖 28A 、圖 28B 、圖 28C和 圖 28D中，其中 圖 28A描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存2個月期間配製物中的PS80(ppm)， 圖 28B 、圖 28C和 圖 28D描繪在5ºC( 圖 28B)、25ºC( 圖 28C)和40ºC( 圖 28D)儲存3個月期間參考號為C_1至C_6的配製物中PS80的變化。(虛線表示方法的可變性)。
從 圖 28A中可以看出，在所有溫度儲存2個月後，這些配製物中的PS80沒有顯著降低。從 圖 28B和 28D中可以看出，在5ºC和40ºC下，未觀察到PS80隨時間變化的趨勢，並且變化百分比在所述分析的可變性範圍內。在25ºC( 圖 28C)下，隨著時間的推移似乎出現了平緩的增加趨勢，但所述變化處於方法可變性範圍內的水平。在不含螯合劑的配製物中觀察到最高的PS80損失，並且在具有10 µM DTPA與離子的配製物中觀測到最低的PS80減少。觀察到在所有溫度下儲存T12wk後，這些配製物中的PS80沒有顯著降低。
胜肽圖譜
通過對在40ºC儲存長達8周的儲存於注射器中的所有配製物進行胜肽圖譜來監測M103氧化作用和HC N332脫醯胺作用。計算HC N332處的脫醯胺作用(示於 圖 29中)和HC M103處的氧化作用(示於 圖 30中)的每周變化百分比。結果表明，無論是否存在螯合劑，這些配製物之間都沒有顯著差異。所有例示配製物中抗體的HC N332脫醯胺作用測量結果為約2.5至約3.5，所有例示配製物中HC M103氧化作用測量結果為約0.25至約0.5。螯合劑對脫胺和氧化的影響極小。
電荷變體
通過CIEF在T0、T2wk(兩周)、T4wk(4周)和T8wk(8周)對在5ºC、25ºC和40ºC儲存8周期間參考號C-1至C_6配製物的電荷變體進行分析。結果示於 圖 31A 、圖 31B 和圖 31C中，其中酸性峰示於 圖 31A中，鹼性峰示於 圖 31B中，主峰示於 圖 31C中。結果表明，所有配製物在每個測試時間點都有可比較的變體。在40ºC下，大多數測試的配製物在8周期間具有增加的酸性種類和減少的主峰，而鹼性種類保持不變。觀察到螯合劑對電荷變體的影響極小。
總體而言，根據本研究，建議在配製物中包括10 µM EDTA或DTPA，以緩解潛在的雜質偏移。
聚山梨醇酯 80 正當性
進行本研究以確定在攪拌誘導的應力下穩定艾莫特利單抗水性配製物所需的PS80的最佳濃度。
製備如表1-6中所列的PS 80含量變化的配製物F1-1至F1-12。在室溫下分析這些配製物的各種特性。所述研究包括以下三個組。腕動：將樣品置於搖床上1小時、3小時和6小時。軌道搖動：將樣品置於速度為300 rpm的定軌搖床上1小時、6小時和3天。腕動+矽油：將加入矽油的樣品置於腕動搖床上1小時、3小時和6小時。使用Schott 6R小瓶進行本研究。
表 1-6 ：配製條件和樣品參考
配製物編號 % PS80 蛋白質濃度 緩衝液 攪拌方法 / 時間點
F1-1 0.0 31 mg/mL 10 mM組胺酸，220 mM蔗糖， 10 µM EDTA， pH 6.0 腕動/T0、T1小時、T3小時、T6小時 * 以300 rpm進行軌道搖動/T0、T1小時、T6小時、T3天 * 腕動+矽油/T0、T1小時、T3小時、T6小時
F1-2 0.02
F1-3 0.04
F1-4 0.06
F1-5 0.08
F1-6 0.1
F1-7 0.14
F1-8 0.005 125 mg/mL
F1-9 0.025
F1-10 0.045
F1-11 0.065
F1-12 0.105
* 由於操作原因，F1-1和F1-2未進行軌道搖動和腕動+矽油。
腕動研究
HMWS 的 SEC-HPLC
通過SEC-HPLC分析在T0、T1小時、T3小時和T6小時時間點進行腕動的所有配製物的HMWS演變。 圖 32A 、圖 32B和 圖 32C是描繪在腕動研究的持續時間內包含31 mg/mL和125 mg/mL抗體的配製物的HMWS演變的測量結果的圖。
結果表明，在腕動過程中，HMW%通常隨著PS80%的降低而增加。然而，對於具有所有PS80濃度的31 mg/mL濃度的配製物，在攪拌過程中沒有觀察到HMWS的顯著增加。與PS80為0.04%至0.14%的31 mg/mL配製物相比，PS80為0%和0.02%的31 mg/mL配製物的HMWS水平略高。
在0.005% PS80濃度的125 mg/mL配製物的攪拌過程中，HMWS顯著增加，這在其餘的125 mg/ml配製物中沒有觀察到。當PS80以至少0.02%的濃度存在時，HMW的變化最小。因此，至少0.02%的PS80濃度似乎是防止聚集所必需的。
濁度分析
在腕動研究的持續時間內在T0、T1小時、T3小時和T6小時時間點，對具有31 mg/mL和125 mg/mL抗體的例示配製物進行濁度分析。所獲得的結果示於 圖 33A 、圖 33B和 圖 33C中。
從 圖 33A 、圖 33B和 圖 33C中可以看出，在不存在PS80的情況下，31 mg/mL配製物的濁度顯著增加。PS80濃度為0.02%至0.14%的31 mg/mL配製物的濁度沒有顯著增加。對於所有PS80濃度，125 mg/mL濃度的配製物的濁度沒有顯著增加。根據腕動研究的濁度數據，當暴露於攪拌時，需要至少0.02%的PS80濃度才能最大限度地減少濁度的增加。
亞可見顆粒的 HIAC
通過HIAC測量例示配製物中至少2 µm、至少10 µm或至少25 µm的亞可見顆粒。獲得的結果示於 圖 34A- 圖 34F中，這些圖以圖形方式描繪在腕動研究的持續時間內31 mg/mL和125 mg/mL配製物的HIAC數據。
如 圖 34A- 圖 34F所示，在不存在PS80的情況下，當配製物經受腕動搖動時，31 mg/mL配製物的 ≥ 2 µm顆粒隨著時間的推移明顯增加。這種現象也見於具有0.005% PS80的125 mg/mL配製物中的 ≥ 2 µm細微性的情況。
軌道搖動研究
HMWS 的 SEC-HPLC
通過SEC-HPLC分析在T0、T1小時、T3小時和T6小時時間點進行軌道搖動的所有配製物的HMWS演變。 圖 35A和 圖 35B是描繪31 mg/mL和125 mg/mL配製物在軌道搖動研究的持續時間內的HMWS演變結果的圖。
從 圖 35A和 圖 35B中可以看出，當經受軌道搖動時，所有PS80濃度的31 mg/mL濃度配製物的HMWS沒有隨時間顯著增加。觀察到0.005% PS80濃度的125 mg/mL配製物的HMWS從T0開始顯著增加，而其餘125 mg/mL配製物在搖動過程中具有相對恒定的HMWS%。
濁度分析
在T0、T1小時、T3小時和T6小時時間點對經受軌道搖動的例示配製物進行濁度分析。獲得的結果表明，PS80濃度為0.04%至0.14%的31 mg/mL配製物的濁度沒有顯著增加。與T0相比，所有PS80濃度的125 mg/mL濃度配製物在所有三個時間點的濁度都顯著增加，這可能是由於儀器問題。
亞可見顆粒的 HIAC
通過HIAC測量經受軌道搖動的例示配製物中至少2 µm、至少10 µm或至少25 µm的亞可見顆粒。 圖 36A 、圖 36B 、圖 36C 、圖 36D 、圖 36E和 圖 36F是描繪在軌道搖動的持續時間內31 mg/mL和125 mg/mL配製物的HIAC數據的圖。
獲得的結果表明，對於具有0.005% PS80的125 mg/mL配製物，觀察到 ≥ 2 µm的顆粒的相對較高的顆粒計數，但對於其他大小的顆粒則沒有觀察到。與相同蛋白質濃度的其他配製物相比，具有0.04% PS80的31 mg/mL配製物具有略高水平的 ≥ 2 µm和 ≥ 10 µm的顆粒。
腕動應力 + 矽油
在T0、T1小時、T3小時和T6小時時間點對經受腕動應力加矽油的例示配製物進行濁度分析。獲得的結果示於 圖 37A和 圖 37B中，這些圖描繪在研究的持續時間內31 mg/mL和125 mg/mL配製物的濁度數據。
對於經受腕動和矽油的具有不同PS80濃度的31 mg/mL配製物，沒有觀察到濁度顯著增加。對於PS80濃度為0.005%的125 mg/mL濃度配製物，濁度急劇增加。對於具有0.025%至0.105% PS80的125 mg/mL濃度配製物，沒有觀察到濁度顯著增加。
結論
該配製物開發活動的目的是確定PS80的優選濃度以及所用螯合劑的類型和濃度。此外，目的還是進行pH/緩衝液篩選，並證明在目標pH範圍內的DP穩定性，評估與轉換到PFS相關的可行性和可靠性，以及證明DP對物理化學應力的良好穩健性。
通過使含有不同PS80濃度的配製物經受機械應力來評價PS80濃度。0.06%(w/v)的PS80被確定為減輕PS80損失對品質屬性的潛在影響的表面活性劑濃度。
將金屬螯合劑添加到配製物中以提供保護，防止潛在的金屬誘導的蛋白質和賦形劑降解。10 µM EDTA和10 µM DTPA提供了可比較的保護水平。因此，最終選擇EDTA。
在組胺酸緩衝液中評價艾莫特利單抗的穩定性。在冷藏、環境、加速和冷凍條件下，在pH 5.5-6.3之間對小瓶和PFS進行DP穩定性研究，並證明了良好的產品特性。選擇目標pH為6.0的10 mM組胺酸緩衝液作為選擇的緩衝液。
蔗糖是一種在蛋白質配製物中用作穩定劑/冷凍保護劑的有據可查的賦形劑。220 mM蔗糖為約7.5%，這一比率適用於保護31-125 mg/mL的DP和FDS濃度。
此外，對艾莫特利單抗在BD和OMPI PFS中的穩定性進行了比較，並證明了其是相似的，除了BD PFS中的亞可見顆粒形成較少。在冷藏、環境、加速和冷凍條件下，在pH 5.5-6.3之間對小瓶和PFS進行DP穩定性研究，並證明了良好的產品特性。
這些穩定性研究的結果總體上證明了目標配製物在各種儲存和其他重要應力條件下使冷凍FDS以及PFS中的水性DP保持穩定的穩健性。因此，根據這項工作的結果得到的最終目標艾莫特利單抗水性配製物是10 mM組胺酸、220 mM蔗糖、10 µM EDTA、0.06% PS80，pH為6.0 + 0.2，並且其對於穩定31-125 mg/mL DP和125 mg/mL FDS是最佳的。
例示藥物產品
例示艾莫特利單抗藥物產品(DP)是根據本研究開發的。艾莫特利單抗DP由艾莫特利單抗、L-組胺酸、L-組胺酸鹽酸鹽一水合物、蔗糖、EDTA和超精製聚山梨醇酯80構成。已知在腸胃外投予後艾莫特利單抗配製物中的賦形劑具有良好的耐受性，並且是水溶性的。DP配製物和例示容器總結於下表1-7中。
表 1-7 ：艾莫特利單抗的藥物產品 (DP)
成分 / 項目 含量 /PFS DP1-1 DP1-2 DP1-3
艾莫特利單抗 mg 62.15 125 250
L-組胺酸 mg 1.49 1.49 1.49
L-組胺酸鹽酸鹽一水合物 mg 2.18 2.18 2.18
蔗糖 mg 150.62 150.62 150.62
EDTA二鈉鹽二水合物 mg 0.0074 0.0074 0.0074
超精製聚山梨醇酯80 mg 1.2 1.2 1.2
水
容器 玻璃注射器 BD Neopak 2.25 mL， 27G ½ 5B STW RNS FM30 HS注射器
封閉件 橡膠塞 West 1-3 mL，Novapure 4023/50，灰色柱塞
實例 2 – 配製物的產品品質
如表2-1所列製備配製物F2-1、F2-2和F2-3以及包含這些配製物的容器。F2-1的配製物(本文也稱為「第1周期」配製物)不同於從實例1中描述的第2周期研究開發的F2-2(本文也稱為「第2周期ESB0.A_F1’」)和F2-3的配製物(本文也稱為「第2周期」ESB0.B_F2’」)。將這些配製物無菌地填充到6 ml注射小瓶(6R)中，用塗覆FLUROTEC的塞子密封並用蓋子壓蓋，或者無菌地填充到具有用West 1-3 mL Novapure 4023/50灰色柱塞封閉的2.25 mL注射器的BD Neopak中。
表 2-1 ：例示配製物
產品 配方 主要容器
F2-1 (第1周期) 125-138 mg/mL艾莫特利單抗 20 mM L-組胺酸/組胺酸鹽酸鹽 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80， pH 6.0 6R小瓶
F2-2 (第2周期ESB0.A_F1’) 125-138 mg/mL艾莫特利單抗 20 mM L-組胺酸/組胺酸鹽酸鹽 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80， pH 5.8 6R小瓶
F2-3 (第2周期ESB0.B_F2’) 125-138 mg/mL艾莫特利單抗 10 mM L-組胺酸/組胺酸鹽酸鹽 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80， 10 µM EDTA， pH 6.0 BD 2.25 mL PFS
在5ºC、25ºC和40ºC在容器中儲存配製物F2-1、F2-2和F2-3長達3個月的時間段。根據實例1中詳細描述的方法，在T0、1個月儲存(1M)、2個月儲存(2M)和3個月儲存(3M)的時間點評估配製物的HMWS、PS80降解動力學、脫醯胺作用、氧化作用、電荷變體。獲得的結果示於 圖 38- 圖 42中。
圖 38是描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存3個月期間配製物F2-1、F2-2和F2-3的通過SEC-HPLC分析的HMWS的演變的圖。從 圖 38中可以看出，在具體溫度如5ºC、25ºC或40ºC儲存的配製物F2-1、F2-2和F2-3中的HMWS是可比較的，其中在40ºC儲存超過2個月後所有配製物都具有最高的HMW%。
圖 39是描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存3個月期間配製物F2-1、F2-2和F2-3的PS80損失的圖，如根據實例1中所述的方法通過CAD所分析的。 圖 39中的虛線表示方法可變性。結果表明，PS80在所有配製物中都是穩定的。在5ºC、25ºC和40ºC儲存3個月期間PS80的變化在所述分析的可變性範圍內(虛線下方)。在特定溫度儲存的三種配製物中PS80的變化是可比較的，而在25ºC儲存3個月後在F2-1(第1周期)中觀察到PS80的最高損失。
圖 40是描繪在40ºC儲存1個月期間配製物F2-1、F2-2和F2-3中抗體的HC D332處的脫醯胺作用的每周變化百分比的圖，如通過胜肽圖譜所測量的。從 圖 40中可以看出，在測量的所有三種配製物中，在D332脫醯胺作用的變化百分比之間沒有顯著差異。
圖 41是描繪在40ºC儲存1個月期間F2-1、F2-2和F2-3中抗體的HC M103處的氧化作用的每周變化百分比的圖，如通過胜肽圖譜所測量的。從 圖 41中可以看出，在測量的所有三種配製物中，在M103氧化作用的變化百分比之間沒有顯著差異。
圖 42是描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存兩個月的配製物F2-1、F2-2和F2-3的通過毛細管等電聚焦(cIEF)測量的電荷變體的圖。從圖43中可以看出，在5ºC和25ºC儲存長達3個月的所用三種配製物中主峰的百分比都是穩定的。當配製物在40ºC儲存2周時，主峰開始略有下降，並且主峰百分比在40ºC儲存的更長時間內仍在下降，其中在40ºC儲存2個月的配製物中的主峰的量最低。主峰在同一溫度儲存一段時間的配製物之間沒有顯著差異。
總之，配製物F6-1、F6-2和F6-3之間的產品品質(包括物理或化學特性或特徵)沒有重大差異。
實例 3 – 28 mg/mL 和 138 mg/mL 配製物是穩定的
根據表3-1製備配製物F3-1、F3-2和F3-3。F3-1的配製物(本文也稱為「第1周期」配製物)是從一項用於開發I期和II期臨床試驗研究的配製物的替代研究(第1周期研究)中開發的。F3-2(本文也稱為「第2周期ESB0.B_1’」)和F3-3(本文也稱為「第2周期ESB0.B_2」)的配製物是由實例1中描述的研究開發的。將這些配製物無菌地填充到6 mL注射小瓶(6R)中，用塗覆FLUROTEC®的塞子密封並用蓋子壓蓋，或者無菌地填充到具有用West 1-3 mL NOVAPURE® 4023/50灰色柱塞封閉的2.25 mL注射器的BD Neopak中。
表 3-1 ：例示配製物
產品 配方 容器
F3-1 (第1周期) 125 mg/mL艾莫特利單抗 20 mM L-組胺酸/組胺酸鹽酸鹽 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80， pH 6.0 6R小瓶
F3-2 (第2周期ESB0.B_1) 28 mg/mL艾莫特利單抗 10 mM L-組胺酸/組胺酸鹽酸鹽 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80， 10 µM EDTA， pH 5.8 6R小瓶
F3-3 (第2周期ESB0.B_2) 125-138 mg/mL艾莫特利單抗 10 mM L-組胺酸/組胺酸鹽酸鹽 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80， 10 µM EDTA， pH 6.0 BD 2.25 mL PFS
在5ºC、25ºC和40ºC在容器中儲存配製物F3-1、F3-2和F3-3長達3個月的時間段。在5ºC、25ºC和40ºC儲存3個月期間，評估了一般產品屬性，如可見顆粒和濃度、PS80降解動力學、通過HMWS測量的物理穩定性、HIAC和通過CE-SDA(NR)測量的純度，以及通過cIEF通過電荷變體測量的化學穩定性、脫醯胺作用和氧化作用。獲得的結果示於表3-2中，示於 圖 43中。
結果表明，配製物F3-2和F3-3在5ºC、25ºC和40ºC儲存至少2個月是穩定的。結果表明，如在實例1中描述的研究中開發的含有特定濃度賦形劑的配製物適合與在從低到高的廣泛濃度範圍內的抗體一起使用。實例1中開發的配製物適用於製備具有低至高濃度的用於臨床試驗或商業目的的抗hOX40L抗體的藥物產品。
實例 4 – BD 和 OMPI 中含有的 125 mg/mL PFS 是穩定的
在本實例中，將艾莫特利單抗配製在包括10 mM His、220 mM蔗糖、0.04% PS80和10 µM EDTA在水中的溶液(pH為6.0)中。將配製物分別填充在2.25 mL BD和OMPI注射器中。將產品在40ºC儲存至少1個月。在40ºC儲存1個月後，評價產品的滑移力。獲得的結果示於 圖 44中。2.25 mL BD和OMPI PFS的滑移力結果表明，產品在5ºC儲存至少一年內是穩定的。
實例 5 – 用於開發抗 hOX40L 抗體配製物的流變學表徵和黏度篩選
對於流變學表徵，通過在pH 6.2的25 mM His/HisHCl緩衝液中離心將艾莫特利單抗的DS的濃度上調至最大可能濃度(約263 mg/ml)。使用研究開始時獲得的產品濃度值進行研究所需的進一步稀釋計算。
使用Anton Paar流變儀(Graz，奧地利)進行黏度測量。在25ºC，通過0-4000 s -1的剪切速率斜坡法，在25 mM組胺酸/組胺酸鹽酸鹽緩衝液(HisHCl，pH 6.2)中以高濃度的263 mg/ml抗體研究黏彈行為，如 圖 45所示。隨著剪切速率的增加，艾莫特利單抗顯示出剪切稀化，並且基於剪切稀化概況，選擇2000 s -1作為所有未來研究的剪切速率。
進行連續稀釋至五個更低濃度，並使用Agilent Cary 60分光光度計(Agilent Technologies，美國加利福尼亞州聖克拉拉)和可變程長延伸(Repligen CTech TMSoloVPE ®，美國麻薩諸塞州沃爾瑟姆)通過UV吸光度測量(A280)進行驗證。在25ºC和5ºC，以2000 s -1的剪切速率測量pH 6.2的25 mM組胺酸/組胺酸鹽酸鹽緩衝液(HisHCl)中各濃度下的黏度。在25ºC以一式兩份進行測量。所得的艾莫特利單抗的濃度依賴性黏度曲線顯示，在25ºC下約150 mg/ml濃度時黏度呈指數增加，而在5ºC下在約100 mg/ml濃度後觀察到黏度呈指數增加( 圖 46)。所獲得的濃度和黏度測量結果進一步詳細描述於下表1a-1中。
表1a-1：濃度和黏度測量結果
目標濃度 (mg/ml) 實際濃度 (mg/ml) 在 +5ºC 的黏度 (mPa s) 在 +25ºC 的平均黏度 (mPa s)
最大值 263 668 192
180 179.2 96 46
150 150.5 41 19
100 107.7 11 6
50 52.9 3 2
25 28.4 2 2
25ºC的黏度資料表明，在標準處理條件下在室溫下可以進行處理和濃度上調至高達150 mg/ml。B部分的目標濃度設定為180 mg/ml。
對於黏度降低研究，將艾莫特利單抗的DS在pH 6.0的20 mM His/HisHCl緩衝液中進行緩衝液交換。在緩衝液交換之後，進行濃度上調至大約230 mg/ml，隨後進行pH調節。在處理過程中監測蛋白質濃度和pH。製備不同賦形劑的儲備溶液以獲得目標配製物。
如表1a-2所示，配製了12種具有不同賦形劑和pH的配製條件，以進行黏度評估。在測量黏度之前，將所有配製物在5ºC儲存至少一天，以評價可見相變的跡象。在25ºC以2000 s -1的剪切速率測量不同配製物的黏度。以一式兩份進行測量。
表1a-2：黏度和相分離降低研究的結果匯總
配製物編號 緩衝液 (HisHCl) pH 賦形劑 在 +25ºC 的平均 黏度 (mPa.s) 測量的濃度 (mg/ml)
F1a-1 20 mM 6.0 - 36 -
F1a-2 20 mM 6.0 220 mM蔗糖 44 -
F1a-3 20 mM 6.0 150 mM NaCl 17 186
F1a-4 20 mM 6.0 50 mM NaCl 19 -
F1a-5 20 mM 6.0 150 mM精胺酸鹽酸鹽 14 -
F1a-6 20 mM 6.0 50 mM精胺酸鹽酸鹽 19 -
F1a-7 20 mM 6.0 - 34 -
F1a-8 20 mM 5.0 - 33 * 186
F1a-9 20 mM 5.5 - 43 * 184
F1a-10 20 mM 6.5 - 11 -
F1a-11 20 mM 6.5 150 mM NaCl 5 125
F1a-12 20 mM 6.5 150 mM精胺酸鹽酸鹽 5 -
*在5ºC測量的黏度
進行的流變學表徵和黏度降低研究表明以下各項： • 在不同pH值下在20 mM HisHCl中成功進行艾莫特利單抗處理和濃度上調。 • 在pH 5.0和pH 5.5時，濃度上調處理進行地更快。 • 在pH 6.5下在20 mM HisHCl中觀察到更慢的濃度上調。 • 通過離心在pH 5.0、pH 5.5和pH 6.0的20 mM HisHCl中成功達到180 mg/ml的目標濃度。 • 對於在pH 6.5的20 mM HisHCl中的配製物，複合後的最大濃度為125 mg/mL。 • 與僅含組胺酸的配製物相比，含有150 mM精胺酸鹽酸鹽的配製物顯示出黏度顯著降低(約為僅含組胺酸的配製物的-60%，這取決於pH)。 • 此外，與含有50 mM精胺酸鹽酸鹽的配製物相比，含有150 mM精胺醯鹽酸鹽的配製物在降低黏度方面更有效。 • 含有50 mM或150 mM氯化鈉的配製物與僅含組胺酸的配製物顯示出可比較的黏度降低(與pH 6.0的僅含組胺酸的配製物相比，約為-50%)。 • 與具有150 mM氯化鈉的配製物相比，含有150 mM精胺酸鹽酸鹽的配製物顯示出略好的黏度降低。 • 含有20 mM HisHCl和150 mM精胺酸鹽酸鹽的配製物測得了最低黏度。 • 與僅含組胺酸的配製物相比，蔗糖增加了黏度(與僅含組胺酸的配製物相比，約為+20%)。
獲得的結果表明，精胺酸鹽酸鹽和氯化鈉能有效降低艾莫特利單抗的黏度。對於不含黏度降低劑的配製物，期望在125 mg/ml目標濃度下的黏度約為15-25 mPas，這取決於pH、溫度和配製物。在存在精胺酸鹽酸鹽或氯化鈉的情況下，黏度有望降低至 ≤ 15 mPas。建議在pH為6.0時目標配製物濃度為125 mg/mL，以進行皮下配製物開發。
實例 6 – 抗 OX40L 抗體配製物的開發
研究的目的是在具體應力條件下篩選pH、緩衝液、賦形劑和表面活性劑濃度，以開發具有高濃度藥物產品(DP)的水性形式(即液體形式)配製物，用於皮下(SC)投予艾莫特利單抗。
基於實例5的研究資料，製備並研究抗OX40L的濃度為125 mg/mL的不同抗體水性配製物。還研究不含黏度降低賦形劑的75 mg/mL的相對較低濃度的另外配製物。水性配製物列於表2a-1中。
表2a-1：評價中的水性配製物
配製物代碼 蛋白質濃度 緩衝液 (His/HCl) pH 張力調節劑 / 膨脹劑 1 張力調節劑 / 膨脹劑 2 表面活性劑 填充體積 1
F2a-1 125 mg/mL 20 mM 6.0 220 mM蔗糖 - 0.04 % w/v PS80 2.4 mL
F2a-2 125 mg/mL 20 mM 6.0 90 mM蔗糖 50 mM氯化鈉 0.04 % w/v PS20 2.4 mL
F2a-3 125 mg/mL 20 mM 6.0 90 mM蔗糖 50 mM氯化鈉 0.04 % w/v PS20 2.4 mL
F2a-4 75 mg/mL 20 mM 6.0 220 mM蔗糖 - 0.02 % w/v PS80 2.4 mL
1填充在6R小瓶中
表2a-1中列出的配製物是通過以下方式製備的：1) 緩衝液交換以達到目標緩衝液濃度和pH，隨後2)濃度上調至高於目標濃度。
蛋白質濃度、pH值和密度在處理BPDS後確定，並通過使用標準稀釋程序將它們用於每批次配製物的所需計算。通過將賦形劑儲備溶液添加到散裝藥物產品的目標配製物中來配製配製物。確定並確認最終複合溶液的蛋白質濃度、重量滲透壓莫耳濃度和pH。使用0.22 µm聚偏氟乙烯(PVDF)膜過濾器過濾所有散裝藥物產品(BDP)配製物溶液。
藉由遵守無菌技術，將每種配製物手動填充到6R/20 mm I型玻璃小瓶中，所述小瓶用20 mm溴丁基橡膠塞塞住並用20 mm鋁制翻轉密封件密封。
然後，通過將製備的配製物置於熱應力(-65ºC或更低、+5ºC ± 3ºC、+25ºC ± 2ºC和+40ºC ± 2ºC，對所有配製物持續長達8周，並且對F2a-1和F2a-4持續長達16周)和機械應力條件(冷凍/解凍和攪拌)下而對其進行穩定性研究。根據表2a-2中列出的測試方法對每個配製物樣品進行測試。
表2a-2：每種配製物的分析性測試計畫
Nr 測試方法 穩定性時間點 儀器
1 使用比色計進行顏色測量 所有 Lico 690(Hach Lange GmbH，德國杜塞爾多夫)
2 溶液的澄清度和不透明度(比濁法) 所有 TL23系列實驗室濁度儀(Hach Lange GmbH，德國杜塞爾多夫)
3 pH的測定 所有 pH計780(Metrohm，瑞士黑裡紹)
4 聚山梨醇酯20/80含量的測定 所有 Waters聯盟2695 HPLC系統(Waters，美國麻薩諸塞州米爾福德)，配備有1 mL編織型反應線圈
5 通過凝固點降低得到的重量滲透壓莫耳濃度 所有 Advanced微型滲透計型號OsmoPRO TM(Advanced Instruments，美國麻薩諸塞州諾伍德)
6 通過SoloVPE進行蛋白質濃度測定 所有 CTech TMSoloVPE®(Repligen，美國麻薩諸塞州沃爾瑟姆)
7 通過尺寸排阻層析法(SE-HPLC)測定純度 所有 Waters聯盟2695 HPLC系統(Waters，美國麻薩諸塞州米爾福德)
8 通過基於晶片的CE-SDS(非還原和還原條件)測定純度 所有 LabChip GXII儀(PerkinElmer，美國麻薩諸塞州沃爾瑟姆)，
9 通過成像毛細管等電聚焦(icIEF)測定純度 所有 ICE3(ProteinSimple，美國加利福尼亞州聖約瑟)
10 通過反相HPLC(RP-HPLC)(還原和非還原條件)測定純度 所有 Agilent HPLC設備(Agilent Technologies，美國加利福尼亞州聖克拉拉)
11 通過光阻法(LO)、低體積法測定亞可見顆粒 所有 HIAC 9703+藥物顆粒計數器(Beckman Coulter，美國加利福尼亞州布瑞亞)
12 可見顆粒 所有 Apollo II液體觀察器(Adelphi Manufacturing，英國海沃茲希思)
在複合和過濾後水性配製物(F2a-1、F2a-2、F2a-3和F2a-4)的複合溶液獲得的pH、蛋白質濃度和重量滲透壓莫耳濃度值為目標值，如表2a-3所示。
表2a-3：複合後配製物的表徵結果
測試 配製物
F2a-1 F2a-2 F2a-3 F2a-4
pH a 5.9 6.0 6.0 5.9
依據凝固點的重量滲透壓莫耳濃度[mOsm/Kg] a 367 337 298 327
蛋白質濃度 a[mg/mL] 120.5 125.2 124.4 76.3
aT0結果。
將在初始時間點T0和受到熱應力後的時間點的穩定性研究的資料、以及在環境溫度和低溫下的凍融應力(-65ºC至25ºC)或搖動應力之後的資料以圖形方式描繪於 圖 47- 圖 53C中。 圖 47以圖形方式描繪通過UV/Vis測量的配製物樣品的蛋白質含量。 圖 48以圖形方式描繪配製物樣品的pH值。 圖 49以圖形方式描繪配製物樣品的表面活性劑含量。 圖 50以圖形方式描繪配製物樣品溶液的澄清度和不透明度(濁度)。 圖 51A 、圖 51B和 圖 51C以圖形方式描繪從配製物樣品的SE-HPLC分析獲得的主峰、HMW種類和LMW種類的百分比。 圖 52A以圖形方式描繪所有配製物樣品的大小為至少2 µm的亞可見顆粒的計數，其中小圖 (a) 示出了範圍從0至12000(計數/mL)的計數，小圖 (b) 示出了範圍為0-2000(計數/mL)的計數。 圖 52B以圖形方式描繪所有配製物樣品的大小為至少5 µm(小圖a)、至少10 µm(小圖b)和至少25 µm(小圖 (c))的亞可見顆粒的計數。 圖 53A 、圖 53B和 圖 53C以圖形方式描繪通過icIEF測量的蛋白質的主要電荷變體(主峰)、酸性變體和鹼性變體。
凍融和搖動研究
從 圖 47- 圖 50中可以看出，與初始無應力樣品相比，在環境溫度和低溫下經受凍融應力(-65ºC至25ºC)或搖動應力的所有配製物在任何分析方法中都沒有顯示出顯著變化。這表明配製物在抵抗凍融和搖動應力方面有效地穩定了艾莫特利單抗分子。
通過尺寸排阻層析法(SE-HPLC)在聚集和碎片化方面沒有觀察到重大差異。在搖動和凍融應力下，可見和亞可見顆粒計數總數較低。所有水性配製物在搖動和凍融應力下幾乎不含可見顆粒。資料表明，測試的濃度水平(125 mg/mL時為0.04% w/v，75 mg/mL時為0.02%)的兩種表面活性劑聚山梨醇酯20和80都能保護配製物對抗搖動、冷凍和解凍應力。
短期穩定性研究
1) 通過SE-HPLC評價聚合
對配製物樣品在不同熱應力條件下的短期穩定性進行了長達8周的分析。通過尺寸排阻層析法(SE-HPLC)分析抗體的純度，以檢測所有配製物樣品的高分子量種類(HMWS)、主峰和低分子量種類(LMWS)的百分比差異。
資料顯示，艾莫特利單抗分子在5ºC和25ºC具有低至中度聚集趨勢，在40ºC更明顯。在5ºC儲存8周後，所有配製物是可比較的，其中與通過SE-HPLC分析的T0相比，主峰純度具有最大0.2%面積損失。在25ºC儲存8周後，所有配製物的高分子量種類(HMWS)的面積增加 ≤ 0.3%。在40ºC儲存8周後，在所有配製物中檢測到HMWS增加1.9%至3.4%。配製物F2a-2(含有NaCl)和F2a-3(含有ArgHCl)顯示出相似的HMWS形成程度，分別為3.4%和3.3%，高於分別為125 mg/mL和75 mg/mL的配製物F2a-1和F2a-4。特別地，觀察到較大HMWS的增加，這與F2a-1和F2a-4相比更加明顯。
在儲存16周後進行了另外的分析的配製物F2a-1和F2a-4在5ºC和25ºC儲存16周後沒有顯示出重大變化。在40ºC，對125 mg/mL和75 mg/mL的配製物F2a-1和F2a-4檢測到與T0相比HMWS百分比面積分別增加6.3%和5.2%。與F2a-4的8.2%的面積增加相比，配製物F2a-1的主峰純度變化最低限度地更高，為8.9%。
從 圖 51C中可以看出，在40ºC儲存8周後，所有配製物都顯示出低分子量種類(LMWS)的可比較的增加，與T0相比，面積增加1.6%至2.0%。與分別含有NaCl和ArgHCl作為另外的賦形劑的F2a-2和F2a-3相比，檢測到F2a-1和F2a-4的LMWS形成略低。在40ºC儲存8周後，對於所有配製物都可以分離出與LMWS相關的肩部。在2ºC-8ºC和25ºC觀察到低碎片化。在40ºC儲存16周後，配製物F2a-1和F2a-4顯示出LMWS百分比面積的可比較的增加，分別為2.6%和2.9%。
儲存16周後不同蛋白質濃度的F2a-1和F2a-4的比較顯示了分別在125 mg/mL和75 mg/mL下可比較的聚集和碎片化行為。在較高的蛋白質濃度下檢測到HMWS的形成略高，而LMWS的形成與蛋白質含量無關。變化是主峰純度、HMWS和LMWS的形成顯示出依賴於蛋白質濃度的非線性趨勢。結果表明，當蛋白質的濃度高於75 mg/mL時，聚集和碎片化速率沒有顯著變化。
2) 亞可見顆粒
從 圖 52A和 圖 52B中可以看出，所有配製物的總體初始亞可見顆粒計數都是低到中度的。在8周的穩定性研究中，分別含有NaCl和ArgHCl作為另外的賦形劑的配製物F2a-2和F2a-3顯示出亞可見顆粒計數的增加，這在40ºC最為明顯。對於儲存16周後的配製物F2a-1和F2a-4未檢測到亞可見顆粒計數的顯著變化。
3) 溶液的不透明度(濁度)
從 圖 50中可以看出，對於蛋白質濃度分別為125和75 mg/ml的配製物F2a-1和F2a-4，不透明度值在15 NTU左右是中等的。在另一方面，NaCl(F2a-2)和ArgHCl(F2a-3)的添加分別使濁度增加到30 NTU和23 NTU。在40ºC儲存8周後，所有配製物都顯示出濁度增加。沒有觀察到在2ºC-8ºC和25ºC儲存的配製物的濁度變化。
4) 電荷變體
圖 53A 、圖 53B和 圖 53C顯示了通過iCIEF層析圖測量的電荷變體的初始水平。在25ºC和40ºC下8周和16周後，中間和主要電荷變體(主峰)主要變成酸性變體。與T0相比，所有配製物在8周後顯示主峰純度面積的損失是可比較的，在31.1%與34.4%之間，並且酸性變體面積的形成在31.4%與34.1%之間。資料表明，添加NaCl或ArgHCl或將蛋白質濃度從125 mg/mL降低到75 mg/mL不影響酸性變體形成的速率。在40ºC儲存16周後，配製物F2a-1和F2a-4顯示主峰純度變化分別為57.4%和58.6%，而酸性變體的增加分別為51.4%和53.0%。iCIEF層析圖顯示了主電荷變體和鹼性變體變化為酸性變體。
5) 通過毛細管電泳測量純度和碎片化
分別通過基於晶片的在非還原條件下的CE-SDS和通過反相HPLC(RP-HPLC)評估單體純度。基於晶片的CE-SDS結果顯示在40ºC時主要為單體峰值純度損失以及輕鏈和重鏈總和(LC+HC)損失。主要觀察到重鏈切割。然而，對於在其他溫度儲存或經受搖動和凍融應力的配製物，總體碎片化是中等的。反相HPLC(RP-HPLC)分析也觀察到了類似的結果，這表明當配製物在40ºC儲存時主要存在重鏈切割，這種情況對於所有配製物是可比較的。
6) PS80和/或PS20定量
PS80和PS20定量顯示在穩定性研究中聚山梨醇酯(PS)20和80減少。在25ºC和40ºC儲存8周後，含有PS20的配製物(F2a-2、F2a-3)顯示出表面活性劑含量的損失是可比較的。在另一方面，在25ºC下，與PS20相比，F2a-1和F2a-4中的PS80損失更低。
所述研究表明，製備和分析的所有水性配製物對凍融和搖動應力都是穩定的( 圖 47- 圖 53C)。總體而言，在40ºC儲存8周後，艾莫特利單抗在不含NaCl和ArgHCl的配製物中表現出更好的穩定性。
在儲存16周後，另外分析了不含NaCl和ArgHCl的配製物F2a-1和F2a-4。在2ºC-8ºC(推薦儲存溫度)儲存16周後，未觀察到配製物(F2a-1)的物理化學特性和主峰純度的重大變化。在25ºC儲存16周內水性配製物(F2a-1)顯示出足夠的穩定性，這表明了在製造過程中在進行處理的環境條件下的足夠的穩定性。40ºC的溫度應力會導致物理化學變化增加以及化學降解。
基於所述研究的結果，推薦與非GMP和GMP藥物產品一致的所需水性/液體配製物以包含125 mg/mL艾莫特利單抗、20 mM組胺酸/組胺酸鹽酸鹽、220 mM蔗糖和0.04%(w/v)聚山梨醇酯80、以及水，其中所需水性/液體配製物的pH為約6.0。
實例 7 – 例示性配製物和包裝的產品
根據下表3a-1中列出的配方製備例示性水性醫藥配製物F3a-1和F3a-2：
表 3a-1 ：例示配製物
配製物 配方
F3a-1 125 mg/mL艾莫特利單抗 20 mM L-組胺酸/組胺酸鹽酸鹽 220 mM蔗糖 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80， 水， pH 6.0
F3a-2 75 mg/mL艾莫特利單抗 20 mM L-組胺酸/組胺酸鹽酸鹽 220 mM蔗糖 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80， 水， pH 6.0
F3a-3 10 mg/mL艾莫特利單抗 25 mM L-組胺酸， 100 mM氯化鈉， 100 mM甘露糖醇，以及 0.02%(重量/體積[w/v])聚山梨醇酯80 水， pH 6.2
開發包含1 mL水性配製物F3a-1或F3a-2的容器。所述容器為2 mL 1型透明玻璃注射小瓶，其中將水性配製物F3a-1或F3a-2無菌地填充到標稱填充體積為1 mL的小瓶中，隨後用塗覆FLUROTEC®的塞子密封小瓶，並用蓋子將塞子壓蓋在小瓶頸部，以確保容器閉合的完整性。例如，所述塞子可以是West公司製造的13 mm FLUROTEC ®注射用塞子，並且所述蓋子可以是West design TruEdge製造的13 mm白色FLIP-OFF ®蓋子。這些玻璃小瓶中的配製物F3a-1和F3a-2適合於皮下投予受試者。
容納在每個玻璃小瓶中的包含配製物F3a-1或F3a-2的1 ml水性配製物或溶液的藥物產品適合用作藥物單位劑型。
序列表
SEQ ID NO:
33 02D10 VH核苷酸序列 GAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTTAGCAACTATGCCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTATTAGCGGAAGTGGTGGTGCCACAAGGTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATATCCAGAGACAATTCCAGGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGTCGAGGACACGGCCGTTTTTTACTGTACGAAAGATCGGCTCATTATGGCTACGGTTCGGGGACCCTATTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
34 VH胺基酸序列 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGATRYADSVKGRFTISRDNSRNTVYLQMNSLRVEDTAVFYCTKDRLIMATVRGPYYYGMDVWGQGTTVTVSS
35 HCDR1核苷酸序列(IMGT) GGATTCACTTTTAGCAACTATGCC
36 HCDR1胺基酸序列(IMGT) GFTFSNYA
37 HCDR2核苷酸序列(IMGT) ATTAGCGGAAGTGGTGGTGCCACA
38 HCDR2胺基酸序列(IMGT) ISGSGGAT
39 HCDR3核苷酸序列(IMGT) ACGAAAGATCGGCTCATTATGGCTACGGTTCGGGGACCCTATTACTACGGTATGGACGTC
40 HCDR3胺基酸序列(IMGT) TKDRLIMATVRGPYYYGMDV
41 HCDR1核苷酸序列(KABAT) AACTATGCCATGAAC
42 HCDR1胺基酸序列(KABAT) NYAMN
43 HCDR2核苷酸序列(KABAT) ACTATTAGCGGAAGTGGTGGTGCCACAAGGTATGCAGACTCCGTGAAGGGC
44 HCDR2胺基酸序列(KABAT) TISGSGGATRYADSVKG
45 HCDR3核苷酸序列(KABAT) GATCGGCTCATTATGGCTACGGTTCGGGGACCCTATTACTACGGTATGGACGTC
46 HCDR3胺基酸序列(KABAT) DRLIMATVRGPYYYGMDV
47 VL核苷酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAACCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGAGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTCACAGTGTCTCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
48 VL胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSETDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSVSFTFGPGTKVDIK
49 LCDR1核苷酸序列(IMGT) CAGAGCATTAGCAGCTAT
50 LCDR1胺基酸序列(IMGT) QSISSY
51 LCDR2核苷酸序列(IMGT) GCTGCATCC
52 LCDR2胺基酸序列(IMGT) AAS
53 LCDR3核苷酸序列(IMGT) CAACAGAGTCACAGTGTCTCATTCACT
54 LCDR3胺基酸序列(IMGT) QQSHSVSFT
55 LCDR1核苷酸序列(KABAT) CGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAAT
56 LCDR1胺基酸序列(KABAT) RASQSISSYLN
57 LCDR2核苷酸序列(KABAT) GCTGCATCCAGTTTGCAAAGT
58 LCDR2胺基酸序列(KABAT) AASSLQS
59 LCDR3核苷酸序列(KABAT) CAACAGAGTCACAGTGTCTCATTCACT
60 LCDR3胺基酸序列(KABAT) QQSHSVSFT
61 重鏈核苷酸序列 GAAGTGCAACTGGTGGAGTCCGGAGGAGGCCTGGTGCAGCCTGGAGGAAGCCTGAGGCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAGCAACTACGCCATGAACTGGGTGAGGCAGGCCCCTGGCAAGGGACTGGAGTGGGTCTCCACCATCAGCGGCTCCGGAGGCGCTACACGGTACGCCGATAGCGTGAAGGGCCGGTTTACCATTTCCCGGGACAACTCCCGGAACACCGTGTACCTCCAGATGAACAGCCTGAGGGTGGAGGATACCGCCGTGTTCTACTGCACCAAGGACAGGCTGATTATGGCCACCGTGAGGGGACCTTACTACTATGGCATGGATGTGTGGGGCCAGGGCACAACCGTCACCGTGTCCTCCGCCTCCACCAAGGGACCTAGCGTGTTCCCTCTCGCCCCCTGTTCCAGGTCCACAAGCGAGTCCACCGCTGCCCTCGGCTGTCTGGTGAAAGACTACTTTCCCGAGCCCGTGACCGTCTCCTGGAATAGCGGAGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACATTTCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGACTGTATAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCTCCAGCCTCGGCACCAAAACCTACACCTGCAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGCGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCCCCTTGCCCTCCTTGTCCTGCCCCTGAGTTCGAGGGAGGACCCTCCGTGTTCCTGTTTCCCCCCAAACCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACACCCGAGGTGACCTGTGTGGTCGTGGACGTCAGCCAGGAGGACCCCGAGGTGCAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAATGCCAAAACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTTCAATTCCACCTACAGGGTGGTGAGCGTGCTGACCGTCCTGCATCAGGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGGACTGCCCAGCTCCATCGAGAAGACCATCAGCAAGGCTAAGGGCCAGCCGAGGGAGCCCCAGGTGTATACCCTGCCTCCTAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAACCAAGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGATTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAAACAACCCCTCCCGTGCTCGATAGCGACGGCAGCTTCTTTCTCTACAGCCGGCTGACAGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGCAACGTGTTCTCCTGTTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCTGGGCAAG
62 重鏈胺基酸序列 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGATRYADSVKGRFTISRDNSRNTVYLQMNSLRVEDTAVFYCTKDRLIMATVRGPYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
63 輕鏈核苷酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCCCCTTCCTCCCTGAGCGCTAGCGTGGGAGATAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCTCCCAAAGCATCTCCTCCTACCTGAACTGGTACCAGCAGAAACCCGGCAAGGCCCCCAACCTGCTGATCTACGCTGCCTCCTCCCTCCAGTCCGGCGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCTCCGGAAGCGAGACCGACTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAATCCCACAGCGTGTCCTTCACCTTCGGCCCCGGCACCAAGGTGGACATCAAGAGGACCGTGGCCGCCCCCTCCGTGTTCATCTTTCCCCCCTCCGATGAACAGCTGAAGAGCGGCACCGCTAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGAGCTCCCCCGTGACCAAGTCCTTTAACAGGGGCGAGTGC
64 輕鏈胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSETDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSVSFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
65 09H04 VH核苷酸序列 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTCGATTCACCCTCAGTGACTACTACATGACCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTAGTAGTGGTAATACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCTGAGTGGGAGCTACTGGGACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
66 VH胺基酸序列 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASRFTLSDYYMTWIRQAPGKGLEWVSYISSSGNTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLSGSYWDYYYGMDVWGQGTTVTVSS
67 HCDR1核苷酸序列(IMGT) CGATTCACCCTCAGTGACTACTAC
68 HCDR1胺基酸序列(IMGT) RFTLSDYY
69 HCDR2核苷酸序列(IMGT) ATTAGTAGTAGTGGTAATACCATA
70 HCDR2胺基酸序列(IMGT) ISSSGNTI
71 HCDR3核苷酸序列(IMGT) GCGAGAGATCTGAGTGGGAGCTACTGGGACTACTACTACGGTATGGACGTC
72 HCDR3胺基酸序列(IMGT) ARDLSGSYWDYYYGMDV
73 HCDR1核苷酸序列(KABAT) GACTACTACATGACC
74 HCDR1胺基酸序列(KABAT) DYYMT
75 HCDR2核苷酸序列(KABAT) TACATTAGTAGTAGTGGTAATACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGC
76 HCDR2胺基酸序列(KABAT) YISSSGNTIYYADSVKG
77 HCDR3核苷酸序列(KABAT) GATCTGAGTGGGAGCTACTGGGACTACTACTACGGTATGGACGTC
78 HCDR3胺基酸序列(KABAT) DLSGSYWDYYYGMDV
79 VL核苷酸序列 GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTACATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCGCTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAACAATGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
80 VL胺基酸序列 AIQLTQSPSSLSTSVGDRVTIACRASQGINNALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPRTFGQGTKVEIK
81 LCDR1核苷酸序列(IMGT) CAGGGCATTAACAATGCT
82 LCDR1胺基酸序列(IMGT) QGINNA
83 LCDR2核苷酸序列(IMGT) GATGCCTCC
84 LCDR2胺基酸序列(IMGT) DAS
85 LCDR3核苷酸序列(IMGT) CAACAGTTTAATAGTTACCCTCGGACG
86 LCDR3胺基酸序列(IMGT) QQFNSYPRT
87 LCDR1核苷酸序列(KABAT) CGGGCAAGTCAGGGCATTAACAATGCTTTAGCC
88 LCDR1胺基酸序列(KABAT) RASQGINNALA
89 LCDR2核苷酸序列(KABAT) GATGCCTCCAGTTTGGAAAGT
90 LCDR2胺基酸序列(KABAT) DASSLES
91 LCDR3核苷酸序列(KABAT) CAACAGTTTAATAGTTACCCTCGGACG
92 LCDR3胺基酸序列(KABAT) QQFNSYPRT
93 19H01 VH核苷酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTAAAGCCTGGGGGGTCCCTTAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAACGCCTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTGGCCGTATTAAAAGCAAAACTGAAGGTGGGACAACAGACTACGCTGCACCCGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGATTCAAAAAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACAGCCGTGTATTACTGTACCACAGATTTTCTATGGTTCGGGGAGTTCCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
94 VH胺基酸序列 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSKTEGGTTDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTDFLWFGEFPFDYWGQGTLVTVSS
95 HCDR1核苷酸序列(IMGT) GGATTCACTTTCAGTAACGCCTGG
96 HCDR1胺基酸序列(IMGT) GFTFSNAW
97 HCDR2核苷酸序列(IMGT) ATTAAAAGCAAAACTGAAGGTGGGACAACA
98 HCDR2胺基酸序列(IMGT) IKSKTEGGTT
99 HCDR3核苷酸序列(IMGT) ACCACAGATTTTCTATGGTTCGGGGAGTTCCCTTTTGACTAC
100 HCDR3胺基酸序列(IMGT) TTDFLWFGEFPFDY
101 HCDR1核苷酸序列(KABAT) AACGCCTGGATGAGC
102 HCDR1胺基酸序列(KABAT) NAWMS
103 HCDR2核苷酸序列(KABAT) CGTATTAAAAGCAAAACTGAAGGTGGGACAACAGACTACGCTGCACCCGTGAAAGGC
104 HCDR2胺基酸序列(KABAT) RIKSKTEGGTTDYAAPVKG
105 HCDR3核苷酸序列(KABAT) GATTTTCTATGGTTCGGGGAGTTCCCTTTTGACTAC
106 HCDR3胺基酸序列(KABAT) DFLWFGEFPFDY
107 VL核苷酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCGAGTCAGGGCATTAGCAATTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAATTCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAATCAGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAAAGTATAACAGTGCCCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
108 VL胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKIPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQKYNSAPRTFGQGTKVEIK
109 LCDR1核苷酸序列(IMGT) CAGGGCATTAGCAATTAT
110 LCDR1胺基酸序列(IMGT) QGISNY
111 LCDR2核苷酸序列(IMGT) GCTGCATCC
112 LCDR2胺基酸序列(IMGT) AAS
113 LCDR3核苷酸序列(IMGT) CAAAAGTATAACAGTGCCCCTCGGACG
114 LCDR3胺基酸序列(IMGT) QKYNSAPRT
115 LCDR1核苷酸序列(KABAT) CGGGCGAGTCAGGGCATTAGCAATTATTTAGCC
116 LCDR1胺基酸序列(KABAT) RASQGISNYLA
117 LCDR2核苷酸序列(KABAT) GCTGCATCCACTTTGCAATCA
118 LCDR2胺基酸序列(KABAT) AASTLQS
119 LCDR3核苷酸序列(KABAT) CAAAAGTATAACAGTGCCCCTCGGACG
120 LCDR3胺基酸序列(KABAT) QKYNSAPRT
121 人IgG4重鏈恒定區#1 IGHG*01 重鏈恒定區核苷酸序列 gcttccaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccatcatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaa
122 重鏈恒定區胺基酸序列 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
123 人IgG4重鏈恒定區#2 IGHG*02 重鏈恒定區核苷酸序列 gcttccaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccgtgcccatcatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctctgggtaaa
124 重鏈恒定區胺基酸序列 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
125 人IgG4重鏈恒定區#3 IGHG*03 重鏈恒定區核苷酸序列 gcttccaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccatcatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctctgggtaaa
126 重鏈恒定區胺基酸序列 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
127 IgG4重鏈恒定區 重鏈恒定區核苷酸序列 - 合成形式A gcctccaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacggccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccagtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcgcctgaatttgaggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcatcgatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggatccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaa
128 IgG4重鏈恒定區 - IgG4-PE 重鏈恒定區胺基酸序列 - 由合成形式A、B和C編碼 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
129 IgG4重鏈恒定區 重鏈恒定區核苷酸序列 - 合成形式B Gcctccaccaagggacctagcgtgttccctctcgccccctgttccaggtccacaagcgagtccaccgctgccctcggctgtctggtgaaagactactttcccgagcccgtgaccgtctcctggaatagcggagccctgacctccggcgtgcacacatttcccgccgtgctgcagagcagcggactgtatagcctgagcagcgtggtgaccgtgcccagctccagcctcggcaccaaaacctacacctgcaacgtggaccacaagccctccaacaccaaggtggacaagcgggtggagagcaagtacggccccccttgccctccttgtcctgcccctgagttcgagggaggaccctccgtgttcctgtttccccccaaacccaaggacaccctgatgatctcccggacacccgaggtgacctgtgtggtcgtggacgtcagccaggaggaccccgaggtgcagttcaactggtatgtggacggcgtggaggtgcacaatgccaaaaccaagcccagggaggagcagttcaattccacctacagggtggtgagcgtgctgaccgtcctgcatcaggattggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggactgcccagctccatcgagaagaccatcagcaaggctaagggccagccgagggagccccaggtgtataccctgcctcctagccaggaagagatgaccaagaaccaagtgtccctgacctgcctggtgaagggattctacccctccgacatcgccgtggagtgggagagcaatggccagcccgagaacaactacaaaacaacccctcccgtgctcgatagcgacggcagcttctttctctacagccggctgacagtggacaagagcaggtggcaggagggcaacgtgttctcctgttccgtgatgcacgaggccctgcacaatcactacacccagaagagcctctccctgtccctgggcaag
130 IgG4重鏈恒定區 重鏈恒定區核苷酸序列 - 合成形式C gccagcaccaagggcccttccgtgttccccctggccccttgcagcaggagcacctccgaatccacagctgccctgggctgtctggtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgagctggaacagcggcgctctgacatccggcgtccacacctttcctgccgtcctgcagtcctccggcctctactccctgtcctccgtggtgaccgtgcctagctcctccctcggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaaaccctccaacaccaaggtggacaaacgggtcgagagcaagtacggccctccctgccctccttgtcctgcccccgagttcgaaggcggacccagcgtgttcctgttccctcctaagcccaaggacaccctcatgatcagccggacacccgaggtgacctgcgtggtggtggatgtgagccaggaggaccctgaggtccagttcaactggtatgtggatggcgtggaggtgcacaacgccaagacaaagccccgggaagagcagttcaactccacctacagggtggtcagcgtgctgaccgtgctgcatcaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtcagcaataagggactgcccagcagcatcgagaagaccatctccaaggctaaaggccagccccgggaacctcaggtgtacaccctgcctcccagccaggaggagatgaccaagaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaagggattctacccttccgacatcgccgtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaattataagaccacccctcccgtcctcgacagcgacggatccttctttctgtactccaggctgaccgtggataagtccaggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaatcactacacccagaagtccctgagcctgtccctgggaaag
131 IgG4重鏈恒定區 重鏈恒定區核苷酸序列 - 合成形式D gcctccaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacggccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccagtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcgcctccagttgcggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcatcgatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggatccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaa
132 重鏈恒定區胺基酸序列 - 由合成形式D編碼 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
133 人IgG1重鏈恒定區 重鏈恒定區核苷酸序列 gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagtggagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcgcgggggcaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
134 重鏈恒定區胺基酸序列 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
135 人Cκ恒定區 IGKC*01 Cκ輕鏈恒定區核苷酸序列 cgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
136 Cκ輕鏈恒定區胺基酸序列 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
137 人Cκ恒定區 IGKC*02 Cκ輕鏈恒定區核苷酸序列 cgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggagagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgccggcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt
138 Cκ輕鏈恒定區胺基酸序列 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQESKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAGEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
139 人Cκ恒定區 IGKC*03 Cκ輕鏈恒定區核苷酸序列 cgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagcggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggagagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt
140 Cκ輕鏈恒定區胺基酸序列 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQRKVDNALQSGNSQESVTEQESKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
141 人Cκ恒定區 IGKC*04 Cκ輕鏈恒定區核苷酸序列 cgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaactctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt
142 Cκ輕鏈恒定區胺基酸序列 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
143 人Cκ恒定區 IGKC*05 Cκ輕鏈恒定區核苷酸序列 cgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcaacaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgc
144 Cκ輕鏈恒定區胺基酸序列 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSNTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
145 人Cλ恒定區 IGCλ1*01 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 cccaaggccaaccccacggtcactctgttcccgccctcctctgaggagctccaagccaacaaggccacactagtgtgtctgatcagtgacttctacccgggagctgtgacagtggcttggaaggcagatggcagccccgtcaaggcgggagtggagacgaccaaaccctccaaacagagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcccgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
146 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 PKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
147 人Cλ恒定區 IGCλ1*02 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggccaaccccactgtcactctgttcccgccctcctctgaggagctccaagccaacaaggccacactagtgtgtctgatcagtgacttctacccgggagctgtgacagtggcctggaaggcagatggcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccaaaccctccaaacagagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcccgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
148 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
149 人Cλ恒定區 IGCλ2*01 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列-形式A ggtcagcccaaggccaaccccactgtcactctgttcccgccctcctctgaggagctccaagccaacaaggccacactagtgtgtctgatcagtgacttctacccgggagctgtgacagtggcctggaaggcagatggcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccaaaccctccaaacagagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcccgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
150 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列-形式B ggccagcctaaggccgctccttctgtgaccctgttccccccatcctccgaggaactgcaggctaacaaggccaccctcgtgtgcctgatcagcgacttctaccctggcgccgtgaccgtggcctggaaggctgatagctctcctgtgaaggccggcgtggaaaccaccaccccttccaagcagtccaacaacaaatacgccgcctcctcctacctgtccctgacccctgagcagtggaagtcccaccggtcctacagctgccaagtgacccacgagggctccaccgtggaaaagaccgtggctcctaccgagtgctcc
151 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列-形式C ggccagcctaaagctgcccccagcgtcaccctgtttcctccctccagcgaggagctccaggccaacaaggccaccctcgtgtgcctgatctccgacttctatcccggcgctgtgaccgtggcttggaaagccgactccagccctgtcaaagccggcgtggagaccaccacaccctccaagcagtccaacaacaagtacgccgcctccagctatctctccctgacccctgagcagtggaagtcccaccggtcctactcctgtcaggtgacccacgagggctccaccgtggaaaagaccgtcgcccccaccgagtgctcc
152 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列-由形式A、B和C編碼 GQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
153 人Cλ恒定區 IGCλ2*02 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccgccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctatctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
154 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
155 人Cλ恒定區 IGCλ3*01 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 cccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagttgcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggggtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacaaaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagttgcccctacggaatgttca
156 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 PKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
157 人Cλ恒定區 IGCλ3*02 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccggggccagtgacagttgcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggggtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacaaaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacggaatgttca
158 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGPVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
159 人Cλ恒定區 IGCλ3*03 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacaaaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
160 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
161 人Cλ恒定區 IGCλ3*04 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccgccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
162 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
163 人Cλ恒定區 IGCλ6*01 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccatcggtcactctgttcccgccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgcctgatcagtgacttctacccgggagctgtgaaagtggcctggaaggcagatggcagccccgtcaacacgggagtggagaccaccacaccctccaaacagagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctgcagaatgttca
164 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVKVAWKADGSPVNTGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPAECS
165 人Cλ恒定區 IGCλ7*02 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccatcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcgtaagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatggcagccccgtcaaggtgggagtggagaccaccaaaccctccaaacaaagcaacaacaagtatgcggccagcagctacctgagcctgacgcccgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccgggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctgcagaatgctct
166 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLVSDFYPGAVTVAWKADGSPVKVGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCRVTHEGSTVEKTVAPAECS
167 重組人OX40L(包括前導序列、異白胺酸拉鍊和FLAG序列) 核苷酸序列 ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGATTACAAGGATGACGACGATAAGCGTATGAAACAGATCGAAGATAAAATTGAAGAGATCTTGAGCAAAATCTATCATATCGAAAACGAAATTGCGCGTATCAAAAAGCTGATTGGCGAACGTGGCGGTGGCAGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCAGCCAGGTGTCCCACCGATACCCCAGGATCCAGTCCATCAAGGTCCAGTTCACCGAGTACAAAAAGGAGAAGGGATTCATCCTGACCTCCCAAAAGGAGGACGAGATCATGAAGGTGCAAAACAACTCCGTGATCATCAACTGCGACGGCTTCTACCTGATCTCCCTGAAGGGCTACTTCTCCCAGGAGGTGAACATCTCCCTGCACTACCAGAAGGACGAGGAGCCCCTGTTCCAGCTGAAGAAGGTGAGGTCCGTGAATTCCCTGATGGTGGCCAGCCTGACCTACAAGGACAAGGTCTACCTGAACGTGACCACCGACAACACCAGCCTGGACGACTTCCATGTCAACGGCGGCGAGCTGATCCTGATCCATCAGAACCCCGGCGAGTTTTGCGTCCTG
168 胺基酸序列 MGWSCIILFLVATATGVHSDYKDDDDKRMKQIEDKIEEILSKIYHIENEIARIKKLIGERGGGSGGGSGGGSQVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL
169 重組恒河猴OX40L(包括前導序列、FLAG和異白胺酸拉鍊) 核苷酸序列 ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGATTACAAGGATGACGACGATAAGCGTATGAAACAGATCGAAGATAAAATTGAAGAGATCTTGAGCAAAATCTATCATATCGAAAACGAAATTGCGCGTATCAAAAAGCTGATTGGCGAACGTGGCGGTGGCAGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCAGCCAGGTGTCCCACCAATACCCCAGGATCCAGTCCATCAAGGTCCAGTTCACCGAGTACAAAAAGGAGGAGGGATTCATCCTGACCTCCCAAAAGGAGGACGAGATCATGAAGGTGCAAAACAACTCCGTGATCATCAACTGCGACGGCTTCTACCTGATCTCCCTGAAGGGCTACTTCTCCCAGGAGGTGAACATCTCCCTGCACTACCAGAAGGACGAGGAGCCCCTGTTCCAGCTGAAGAAGGTGAGGTCCGTGAATTCCCTGATGGTGGCCAGCCTGACCTACAAGGACAAGGTCTACCTGAACGTGACCACCGACAACACCAGCCTGGACGACTTCCATGTCAACGGCGGCGAGCTGATCCTGATCCATCAGAACCCCGGCGAGTTTTGCGTCCTG
170 胺基酸序列 MGWSCIILFLVATATGVHSDYKDDDDKRMKQIEDKIEEILSKIYHIENEIARIKKLIGERGGGSGGGSGGGSQVSHQYPRIQSIKVQFTEYKKEEGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFCVL
171 重組人OX40R(包括前導序列和人Fc序列) 核苷酸序列 ATGGGCTGGTCCTGCATCATCCTGTTTCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCCTGCATTGCGTGGGCGACACCTATCCCTCCAACGACAGGTGCTGCCACGAGTGCAGGCCTGGAAACGGCATGGTGAGCAGGTGCAGCCGGTCCCAGAATACCGTGTGTAGGCCCTGCGGCCCCGGCTTTTACAACGACGTGGTGTCCTCCAAGCCCTGCAAGCCCTGCACATGGTGCAACCTGCGGTCCGGCAGCGAGAGGAAGCAGCTCTGCACAGCCACCCAGGACACCGTCTGTAGGTGTAGGGCTGGCACCCAGCCTCTGGACTCCTACAAGCCCGGCGTGGATTGTGCTCCTTGCCCTCCCGGCCATTTCTCCCCTGGCGACAACCAGGCTTGCAAGCCCTGGACCAACTGTACCCTGGCCGGCAAGCATACACTGCAGCCTGCTTCCAACTCCTCCGACGCTATCTGCGAGGATAGGGACCCCCCTGCCACACAACCCCAGGAGACACAGGGCCCTCCTGCTAGGCCCATCACAGTCCAACCCACCGAAGCCTGGCCCAGGACATCCCAAGGCCCTTCCACCAGGCCTGTGGAAGTGCCTGGAGGAAGGGCTGTGGCCATTGAAGGTCGTATGGATGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCTGA
172 胺基酸序列 MGWSCIILFLVATATGVHSLHCVGDTYPSNDRCCHECRPGNGMVSRCSRSQNTVCRPCGPGFYNDVVSSKPCKPCTWCNLRSGSERKQLCTATQDTVCRCRAGTQPLDSYKPGVDCAPCPPGHFSPGDNQACKPWTNCTLAGKHTLQPASNSSDAICEDRDPPATQPQETQGPPARPITVQPTEAWPRTSQGPSTRPVEVPGGRAVAIEGRMDEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
173 細胞表現的OX40L(CHO/MEF)(包括前導序列) 核苷酸序列 ATGGAGAGGGTGCAGCCCCTCGAGGAGAACGTGGGAAACGCCGCCAGGCCTAGGTTCGAGAGGAACAAGCTGCTGCTGGTGGCTTCCGTGATCCAAGGACTCGGCCTGCTGCTCTGCTTCACCTACATCTGCCTCCACTTCAGCGCCCTGCAGGTGTCCCACCGATACCCCAGGATCCAGTCCATCAAGGTCCAGTTCACCGAGTACAAAAAGGAGAAGGGATTCATCCTGACCTCCCAAAAGGAGGACGAGATCATGAAGGTGCAAAACAACTCCGTGATCATCAACTGCGACGGCTTCTACCTGATCTCCCTGAAGGGCTACTTCTCCCAGGAGGTGAACATCTCCCTGCACTACCAGAAGGACGAGGAGCCCCTGTTCCAGCTGAAGAAGGTGAGGTCCGTGAATTCCCTGATGGTGGCCAGCCTGACCTACAAGGACAAGGTCTACCTGAACGTGACCACCGACAACACCAGCCTGGACGACTTCCATGTCAACGGCGGCGAGCTGATCCTGATCCATCAGAACCCCGGCGAGTTTTGCGTCCTGTAA
174 胺基酸序列 MERVQPLEENVGNAARPRFERNKLLLVASVIQGLGLLLCFTYICLHFSALQVSHRYPRIQSIKVQFTEYKKEKGFILTSQKEDEIMKVQNNSVIINCDGFYLISLKGYFSQEVNISLHYQKDEEPLFQLKKVRSVNSLMVASLTYKDKVYLNVTTDNTSLDDFHVNGGELILIHQNPGEFC
175 細胞表現的OX40受體(HT1080) 核苷酸序列 ATGTGCGTGGGGGCTCGGCGGCTGGGCCGCGGGCCGTGTGCGGCTCTGCTCCTCCTGGGCCTGGGGCTGAGCACCGTGACGGGGCTCCACTGTGTCGGGGACACCTACCCCAGCAACGACCGGTGCTGCCACGAGTGCAGGCCAGGCAACGGGATGGTGAGCCGCTGCAGCCGCTCCCAGAACACGGTGTGCCGTCCGTGCGGGCCGGGCTTCTACAACGACGTGGTCAGCTCCAAGCCGTGCAAGCCCTGCACGTGGTGTAACCTCAGAAGTGGGAGTGAGCGGAAGCAGCTGTGCACGGCCACACAGGACACAGTCTGCCGCTGCCGGGCGGGCACCCAGCCCCTGGACAGCTACAAGCCTGGAGTTGACTGTGCCCCCTGCCCTCCAGGGCACTTCTCCCCAGGCGACAACCAGGCCTGCAAGCCCTGGACCAACTGCACCTTGGCTGGGAAGCACACCCTGCAGCCGGCCAGCAATAGCTCGGACGCAATCTGTGAGGACAGGGACCCCCCAGCCACGCAGCCCCAGGAGACCCAGGGCCCCCCGGCCAGGCCCATCACTGTCCAGCCCACTGAAGCCTGGCCCAGAACCTCACAGGGACCCTCCACCCGGCCCGTGGAGGTCCCCGGGGGCCGTGCGGTTGCCGCCATCCTGGGCCTGGGCCTGGTGCTGGGGCTGCTGGGCCCCCTGGCCATCCTGCTGGCCCTGTACCTGCTCCGGAGGGACCAGAGGCTGCCCCCCGATGCCCACAAGCCCCCTGGGGGAGGCAGTTTCCGGACCCCCATCCAAGAGGAGCAGGCCGACGCCCACTCCACCCTGGCCAAGATCTGA
176 胺基酸序列 MCVGARRLGRGPCAALLLLGLGLSTVTGLHCVGDTYPSNDRCCHECRPGNGMVSRCSRSQNTVCRPCGPGFYNDVVSSKPCKPCTWCNLRSGSERKQLCTATQDTVCRCRAGTQPLDSYKPGVDCAPCPPGHFSPGDNQACKPWTNCTLAGKHTLQPASNSSDAICEDRDPPATQPQETQGPPARPITVQPTEAWPRTSQGPSTRPVEVPGGRAVAAILGLGLVLGLLGPLAILLALYLLRRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI
177 OX40L15B07 OX40L15B07的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 179，表A-1) EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRHRTGEPRELVATITGGSSINYGDFVKGRFTISIDNAKNTVYLQMNNLKPEDTAVYYCNFNKYVTSRDTWGQGTQVTVSS
178 OX40L01B11 OX40L01B11的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 180，表A-1) EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCVASGRSFSTYIMGWFRQAPGKEREFVATISRSGITIRSADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGPYVEQTLGLYQTLG PWDYWGQGTQVTVSS
179 OX40L01E07 OX40L01E07的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 181，表A-1) EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSIYAKGWFRQAPGKEREFVAAISRSGRSTSYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAAVGGATTVTASEWDYWGLGTQVTVSS
180 OX40L01E10 OX40L01E10的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 182，表A-1) EVQLVESGGGLVQAGDSLRLSCAASGLTFSSFAMGWFRQAPGKEREFVAAISRSGYGTSEADSVRDRFIISRDNAKNTVTLHLSRLKPEDTAVYYCAAEHTLGRPSRSQINYLYWGQGTQVTVSS
181 OX40L18E09 OX40L18E09的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 183，表A-1) EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASRNILSLNTMGWYRHAPGKPRELVARISSNSKTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVLLQMNSLKPEDTGVYYCNLNVWRTSSDYWGQGTQVTVSS
182 OX40L19A07 OX40L19A07的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 184，表A-1) EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTLDDYAIAWFRQAPGKEREGVSRIKISNGRTTYAGSVKGRFTISSDNAKNTVYLQMNSLNAEDTAVYYCAADRSSLLFGSNWDRKARYDYWGQGTQVTVSS
183 OX40L19D08 OX40L19D08的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 185，表A-1) EVQLVESGGGLVQAGASLRLSCAASGRRFISNYAMGWFRQAPGQERAFVAAISRSGSITYYTDSVKGRFSISRDYAKSTVYLQMDNLKPEDTAVYYCAADGGAVRDLTTNLPDYWGRGTQVTVSS
184 OX40L075 OX40L075的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 199，表A-2) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRSFSTYIMGWFRQAPGKEREFVATISRSGITTRSADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAAGPYVEQTLG LYQTLGPWDYWGQGTLVTVSS
185 OX40L024 OX40L024的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 200，表A-2) EVQLVESGGG LVQPGGSLRLSCAASG RTFSSIYAKGWFRQAPG KERE FV AAISRSG RSTSYADSVKG RFTISRD NAKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCAA VGGATTVTASEWDYWGLGTLVTVSS
186 OX40L025 OX40L025的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 201，表A-2) EVQLVESGGG LVQPGGSLRLSCAASG RTFSSIYAKGWFRQAPG KERE FV AAISRSG RSTSYADSVKG RFTISRD NSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCAA VGGATTVTASEWDYWGLGTLVTVSS
187 OX40L026 OX40L026的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 202，表A-2) EVQLVESGGG LVQPGGSLRLSCAASG RTFSSIYAKGWFRQAPG KERE FV AAISRSG RSTSYADSVKG RFTISRD NAKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCAA VGGATTVTASEWDYWGQGTLVTVSS
188 OX40L027 OX40L027的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 203，表A-2) EVQLVESGGG LVQPGGSLRLSCAASG RTFSSIYAKGWFRQAPG KERE FV AAISRSG RSTSYADSVKG RFTISRDNSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCAA VGGATTVTASEWDYWGQGTLVTVSS
189 OX40L028 OX40L028的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 204，表A-2) DVQLVESGGG LVQPGGSLRLSCAASG RTFSSIYAKGWFRQAPG KEREFVAAISRSG RSTSYADSVKG RFTISRD NAKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCAAVGGATTVTASEWDYWGLGTLVTVSS
190 OX40L039 OX40L039的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 205，表A-2) DVQLVESGGG LVQPGGSLRLSCAASG RTFSSIYAKGWFRQAPG KERE FV AAISRSG RSTSYADSVKG RFTISRD NSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCAAVGGATTVTASEWDYWGQGTLVTVSS
191 OX40L030 OX40L030的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 206，表A-2) DVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RTGEPRELVATITGGSSINYG D FVKG RFTISID NAKNTVYLQM N LKPEDTAVYYCN FNKYVTSRDTWGQGTQVTVSS
192 OX40L040 OX40L040的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 207，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RTGEPRELVATITGGSSINYG D FVKG RFTISRDNSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
193 OX40L041 OX40L041的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 208，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH ATGEPRELVATITGGSSINYG D FVKG RFTISRDNSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
194 OX40L042 OX40L042的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 209，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RPGEPRELVATITGGSSINYG D FVKG RFTISRDNSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
195 OX40L043 OX40L043的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 210，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RTGKPRELVATITGGSSINYG D FVKG RFTISRDNSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
196 OX40L044 OX40L044的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 211，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH APGEPRELVATITGGSSINYG D FVKG RFTISRDNSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
197 OX40L045 OX40L045的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 212，表A-2) DVQLVESGGG LVQPGGSLRLSCAASRSIG RLD RMGWYRHATG KPRE LV ATITGGSSINYG D FVKG RFTISRDNSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
198 OX40L046 OX40L046的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 213，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RPGKPRELVATITGGSSINYG D FVKG RFTISRDNSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
199 OX40L047 OX40L047的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 214，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH APGKPRELVATITGGSSINYG D FVKG RFTISRD NSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
200 OX40L048 OX40L048的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 215，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RTGEPRELVATITGGSSINYADFVKG RFTISRD NSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
201 OX40L049 OX40L049的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 216，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RTGEPRELVATITGGSSINYG DSVKG RFTISRDNSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
202 OX40L050 OX40L050的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 217，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RTGEPRELVATITGGSSINYADSVKG RFTISRD NSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
203 OX40L053 OX40L053的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 218，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RTGEPRELV ATITGGSSINYGDFVKGRFTISIDNSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FNK YVTS RDTWGQGTLVTVSS
1 OX40L054 OX40L054的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 219，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RTGEPRELV ATITGGSSINYG D FVKG RFTISRDNAKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
2 OX40L055 OX40L055的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 220，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RTGEPRELV ATITGGSSINYGDFVKGRFTISRDNSKNTVYLQM NN LRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
3 OX40L056 OX40L056的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 221，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RPGKPRELV ATITGGSSINYADSVKG RFTISRD NSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
4 OX40L069 OX40L069的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 222，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RPGKPRELV ATITGGSSINYADSVKG RFTISI DNSKNTVYLQM NSLRPE DTAVYYCN FN K YVTS RDTWGQGTLVTVSS
5 OX40L070 OX40L070的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 223，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RPGKPRELV ATITGGSSINYADSVKG RFTISRD NSKNTVYLQM N LRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
6 OX40L071 OX40L071的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 224，表A-2) DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RPGKPRELV ATITGGSSINYADSVKG RFTISI DNSKNTVYLQM N LRPEDTAVYYCN FN KYVTSRDTWGQGTLVTVSS
7 OX40L082 OX40L082的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 225，表A-2) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RPGEPRELVA TITGGSSINYGDSVKGRFTISIDNSKNTVYLQM NSLRPEDTAVYYCNFNKY VTS RDTWGQGTLVTVSS
8 OX40L083 OX40L083的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No 226，表A-2) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRSIGRLDRMGWYRH RPGKPRELV ATITGGSSINYGDSVKGRFTISIDNSKNTVYLQMNSLRPEDT AVYYCN FNK YVTS RDTWGQGTLVTVSS
9 OX40L 基準 抗體重鏈 OX40L基準抗體重鏈的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No: 177，表A-5) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNSYAMSWVRQAPGKGLEW VSlISGSGG FTYYADSVKG RFTISRDNSRTTLYLQM NSLRAEDTAVYYCA KDRLVAPGTFDYWGQGALVTVSSASTKG PSVFPLAPSSKSTSGGTAALG CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNH KPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLF P PKPKDTLM IS RTPEVTCVVVDVSH E D P EVKFNWYVDGVEVH NAKTKP REEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG KEYKCKVSN KALPAPI EKTISKAKG QPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPE N YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQG NVFSCSVM H EALH N HYTQ KSLSLSPGK
10 OX40L 基準 抗體輕鏈 OX40L基準抗體輕鏈的胺基酸序列(WO 2011/073180中的Seq ID No: 178，表A-5) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIY AASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPED FATYYCQQYNSYPYTFG QGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSD EQLKSGTASVVCLLN N FYPREAKVQWK VDNALQSG NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH KVYACEVTH QGLSSPVTKSFNRGEC
11 LC.001的κ輕鏈可變區 LC.001的κ輕鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 1) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK
12 LC.001的γ重鏈可變區 LC.001的γ重鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 2) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNSYAMSWVRQAPGKGLEWVSIISGSGGFTYYADSVKGRFTISRDNSRTTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLVAPGTFDYWGQGALVTVSS
13 LC.005的κ輕鏈可變區 LC.005的κ輕鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 3) EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIK
14 LC.005的γ重鏈可變區 LC.005的γ重鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 4) QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGMHWVRQAPGKGLEWVAAIWYDGHDKYYSYYVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSSWYRYFDYWGQGTLVTVSS
15 LC.010的κ輕鏈可變區 LC.010的κ輕鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 5) EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIK
16 LC.010的γ重鏈可變區 LC.010的γ重鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 6) QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGMHWVRQAPGKGLEWVAAIWYDGHDKYYAYYVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSSWYRYFDYWGQGTLVTVSS
17 LC.029的κ輕鏈可變區 LC.029的κ輕鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 7) MLHPLCKVGSHQGSVAVDLGQISLSPSAACSLKILQLITVNSIIVSLTFGGGTKVEIK
18 LC.029的γ重鏈可變區 LC.029的γ重鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 8) QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGMHWVRQAPGKGLEWVAAIWYDGHDKYYSYYVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSSWYRYFDYWGQGTLVTVSS
19 LC.019的κ輕鏈可變區 LC.019的κ輕鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 9) MPPVWKVGSHQGSAAVDLGQISLSPSAACSLKILQLITVNSLIVTLTFGGGTKVEIK
20 LC.019的γ重鏈可變區 LC.019的γ重鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 10) QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARKNWSFDFWGQGTLVTVSS
21 LC.033的κ輕鏈可變區 LC.033的κ輕鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 11) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQGVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARVSGSGPGTDFTLTISSLEPEDFAVDYCQQRSNWQYTFGQGTKLEI
22 LC.033的γ重鏈可變區 LC.033的γ重鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 12) QKQLVEFGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWNDGSNKYYVDSVKGRFIISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRMGIYYYGMDVWGQGTTVTVSS
23 LC.033的突變κ輕鏈可變區 LC.033的突變κ輕鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 16) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWTFGQGTKVEI
24 LC.059的γ重鏈可變區 LC.059的γ重鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 17) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSIISGSGGFTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNRLRAEDTAIYFCAKDDIPAAGTFDPWGQGTLVTVSS
25 LC.060的κ輕鏈可變區 LC.060的κ輕鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 18) AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDVSSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYWTFGQGTKVEIK
26 LC.060的γ重鏈可變區 LC.060的γ重鏈可變區的胺基酸序列(WO 2006/029879中的Seq ID No: 19) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSLISGSGGLTKYADSVKGRFTISRDNSKRTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDILVTGALDYWGQGTLVTVSS
27 LC.063的γ重鏈可變區 Amino acid sequence of γ heavy chain variable region of LC.063 (Seq ID No: 20 in WO2006/029879) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSIISGSGGFTYYADSVKGRFTISRDNSKKTLYLQMSRLRAEDTAIYFCAKDDIPAAGTFDPWGQGTLVTVSS
28 8E12輕鏈可變區 Amino acid sequence of 8E12 light chain variable region (Seq ID No: 13 in US7,812,133) DILMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHGNGNTYLEWHLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKINRVEAEDLGVYYCFQGSHVPYTFGGGTKVEIKR
29 8E12重鏈可變區 Amino acid sequence of 8E12 heavy chain variable region (Seq ID No: 14 in US7,812,133) DIVMTQTPLSLPVSLGDQASMYCRSSQSPVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHIPWTFGGGTKVEIKR
30 13G5輕鏈可變區 Amino acid sequence of 13G5 light chain variable region (Seq ID No: 15 in US7,812,133) QVQLQQPGAELVRPGASVkLSCKASGYTFTSYWLNWVKQRPGQGLEWIVMIDPSDSETHYNQVFKDKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCIRGRGNFYGGSHAMEYWGQGTLLTVSS
31 13G5重鏈可變區 Amino acid sequence of 13G5 heavy chain variable region (Seq ID No: 16 in US7,812,133) QVQLQQPGAELVKPGTSVKLSCKASGYSFTSYWMHGVRQRPGQGLEWIGEIDPSNGRTNYNEKFKSKATLTVDKSSSTAYIQLSSLTSEDSAVYYCTRERSPRYFDVWGAGTTLTVSS
32 HCDR3 motif VRGXYYY
IMGT表明CDR是使用IMGT命名法確定的； KABAT表明CDR是使用Kabat命名法確定的。 序列相關性表中的編號優先於本文其他地方的任何不一致編號。 本揭露包括以下編號的實施例： 1.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3；以及 SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3；並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 2.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： SEQ ID NO: 36的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 38的HCDR2和SEQ ID NO: 40的HCDR3；以及 SEQ ID NO: 50的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 52的LCDR2和SEQ ID NO: 54的LCDR3；並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 3.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域；並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 4.  根據實施例1或2所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和/或包含與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。 5.  根據實施例1-4中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和/或SEQ ID NO: 48的VL結構域。 6.  根據實施例1-5中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或抗原結合片段包含重鏈和/或輕鏈，其中所述重鏈胺基酸序列由SEQ ID No: 62的胺基酸序列組成和/或所述輕鏈胺基酸序列由SEQ ID No: 64的胺基酸序列組成。 7.  根據實施例1-6中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 8.  根據實施例1-7中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以範圍為28至138 mg/mL或31至125 mg/mL的濃度存在。 9.  根據實施例1-8中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以28 mg/mL、31 mg/mL、62.5 mg/mL、125 mg/mL或138 mg/mL的濃度存在。 10.      根據實施例1-9中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約62.5 mg/mL、優選62.5 mg/mL的濃度存在。 11.      根據實施例1-9中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約125 mg/mL、優選125 mg/mL的濃度存在。 12.      根據實施例1-11中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述穩定劑是蔗糖。 13.      根據實施例1-12中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述至少一種穩定劑是蔗糖，其以220 mM的量存在。 14.      根據實施例1-13中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述表面活性劑是聚山梨醇酯80。 15.      根據實施例1-14中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.02%(w/v)至0.1%(w/v)的聚山梨醇酯80。 16.      根據實施例1-15中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.02%(w/v)至0.06%的聚山梨醇酯80。 17.      根據實施例1-16中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.04%(w/v)或0.06%的聚山梨醇酯80。 18.      根據實施例1-17中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述緩衝液包含10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。 19.      根據實施例1-18中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物還包含螯合劑，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)及其鹽及其任何組合。 20.      根據實施例19所述的水性醫藥配製物，其中所述螯合劑包括10 µM EDTA和10 µM DTPA中的一種或兩種。 21.      根據實施例19所述的水性醫藥配製物，其中所述螯合劑包括10 µM EDTA。 22.      根據實施例1-7中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含： 28 mg/mL至138 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段； 10 mM ± 1.5 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM ± 33 mM蔗糖， 0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH在約5.8與約6.2之間。 23.      根據實施例22所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約62.5 mg/mL、優選62.5 mg/mL的濃度存在。 24.      根據實施例22所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約125 mg/mL、優選125 mg/mL的濃度存在。 25.      根據實施例22-24中任一項所述的水性醫藥配製物，其還包含10 µM EDTA或10 µM DTPA。 26.      根據實施例22-25中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述水性醫藥配製物不含或基本上不含螯合劑。 27.      根據實施例1-26中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含顆粒。 28.      根據實施例1-27中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含氯化鈉。 29.      根據實施例1-28中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物不含或基本上不含精胺酸。 30.      根據實施例1-29中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，以聚集形式檢測到少於5%的所述抗體，藉由尺寸排阻高效液相層析法所檢測。 31.      根據實施例1-30中任一項所述的水性醫藥配製物，其在5ºC或25ºC儲存至少3個月後是穩定的。 32.      根據實施例1-31中任一項所述的水性醫藥配製物，其在40ºC儲存至少2個月後是穩定的。 33.      根據實施例1-32中任一項所述的水性醫藥配製物，其在約5ºC的溫度儲存時穩定至少1年。 34.      根據實施例1-33中任一項所述的水性醫藥配製物，其被包含在容器中。 35.      根據實施例1-34中任一項所述的水性醫藥配製物，其適合於皮下遞送。 36.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含在合適的容器中的根據實施例1至35中任一項所述的水性醫藥配製物。 37.      根據實施例36所述的藥物單位劑型，其中所述水性醫藥配製物適合於靜脈內、皮下或肌內投予。 38.      根據實施例36或37所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是預充式注射器。 39.      一種密封容器，其包含根據實施例1-35中任一項所述的水性醫藥配製物。 40.      根據實施例39所述的密封容器，其為小瓶、注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 41.      根據實施例39或實施例40所述的密封容器，其為單室或多室注射器。 42.      根據實施例41所述的密封容器，其為含有2.25 mL所述水性醫藥配製物的預充式注射器。 43.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： 約28 mg/mL至約138 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 約220 mM蔗糖； 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為約6.0。 44.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： 約28 mg/mL至約138 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 約220 mM蔗糖； 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為約6.0。 45.      根據實施例43所述的預充式注射器或根據實施例44所述的預充式筆或自動注射器，其更包含10 µM EDTA或10 µM DTPA。 46.      根據實施例43所述的預充式注射器或根據實施例44所述的預充式筆或自動注射器，其更包含10 µM EDTA。 47.      根據實施例43、45或46中任一項所述的預充式注射器或根據實施例44-46中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其中所述抗體或其抗原結合片段以約62.5 mg/mL、優選62.5 mg/mL的濃度存在。 48.      根據實施例43、45或46中任一項所述的預充式注射器或根據實施例44-46中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其中所述抗體或其抗原結合片段以約125 mg/mL、優選125 mg/mL的濃度存在。 49.      根據實施例43或45-48中任一項所述的預充式注射器或根據實施例44-48中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其中所述抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段包含： (a) SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3，以及SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3；或 (b) SEQ ID NO: 36的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 38的HCDR2和SEQ ID NO: 40的HCDR3，以及SEQ ID NO: 50的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 52的LCDR2和SEQ ID NO: 54的LCDR3；或 (c) 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域；或 (d) 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和/或與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域；或 (e) 由SEQ ID No: 62的胺基酸序列組成的重鏈胺基酸序列和/或由SEQ ID No: 64的胺基酸序列組成的輕鏈胺基酸序列。 50.      根據實施例43或45-49中任一項所述的預充式注射器或根據實施例44-49中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含約31 mg/mL至約125 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 51.      根據實施例43或45-50中任一項所述的預充式注射器或根據實施例44-50中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含62.5 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 52.      根據實施例43或45-50中任一項所述的預充式注射器或根據實施例44-50中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含125 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 53.      一種套組，其包含根據實施例39-42中任一項所述的密封容器、根據實施例43或45-52中任一項所述的預充式注射器或根據實施例44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器。 54.      一種套組，其包含： 密封容器，其包含根據實施例1-35中任一項所述的水性醫藥配製物；和 至少一個單獨的注射裝置，用於將所述水性醫藥配製物遞送至有需要的哺乳動物受試者。 55.      根據實施例54所述的套組，其中所述注射裝置是注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 56.      根據實施例55所述的套組，其中所述注射裝置是單室或多室注射器。 57.      根據實施例1-35中任一項所述的水性醫藥配製物、根據實施例36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據實施例39-42中任一項所述的密封容器、根據實施例43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據實施例44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據實施例53-56中任一項所述的套組，用於治療受試者的疾病或病症，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 58.      根據實施例1-35中任一項所述的水性醫藥配製物、根據實施例36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據實施例39-42中任一項所述的密封容器、根據實施例43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據實施例44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據實施例53-56中任一項所述的套組，用於治療特應性皮炎。 59.      根據實施例1-35中任一項所述的水性醫藥配製物、根據實施例36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據實施例39-42中任一項所述的密封容器、根據實施例43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據實施例44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據實施例53-56中任一項所述的套組，用於治療哮喘。 60.      根據實施例1-35中任一項所述的水性醫藥配製物、根據實施例36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據實施例39-42中任一項所述的密封容器、根據實施例43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據實施例44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據實施例53-56中任一項所述的套組在製造用於治療受試者的疾病或病症的藥物中的用途，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 61.      根據實施例1-35中任一項所述的水性醫藥配製物、根據實施例36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據實施例39-42中任一項所述的密封容器、根據實施例43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據實施例44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據實施例53-56中任一項所述的套組在製造用於治療特應性皮炎的藥物中的用途。 62.      根據實施例1-35中任一項所述的水性醫藥配製物、根據實施例36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據實施例39-42中任一項所述的密封容器、根據實施例43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據實施例44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據實施例53-56中任一項所述的套組在製造用於治療哮喘的藥物中的用途。 63.      一種治療受試者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組(例如hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症)，其包括向所述受試者投予有效量的根據實施例1至35中任一項所述的水性醫藥配製物。 64.      一種治療特應性皮炎的方法，其包括向受試者投予有效量的根據實施例1至35中任一項所述的水性醫藥配製物。 65.      一種治療哮喘的方法，其包括向受試者投予有效量的根據實施例1至35中任一項所述的水性醫藥配製物。 66.      一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域；並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 67.      根據實施例66所述的方法，其中所述VL結構域包含SEQ ID NO: 48的胺基酸序列，並且所述VH結構域包含SEQ ID NO: 34的胺基酸序列。 68.      根據實施例66或67所述的方法，其中所述抗體包含重鏈和輕鏈，其中所述重鏈胺基酸序列由SEQ ID NO: 62的胺基酸序列組成，並且所述輕鏈胺基酸序列由SEQ ID NO: 64的胺基酸序列組成。 69.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含 (a) 約62.5 mg(例如62.15 mg)抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg聚山梨醇酯80(例如超精製聚山梨醇酯80)；以及 (g) 任選地水， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 70.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，所述藥物單位劑型包含 (a) 約125 mg抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg超精製聚山梨醇酯80；以及 (g) 任選地水， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 71.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含 (a) 約250 mg抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg聚山梨醇酯80(例如超精製聚山梨醇酯80)；以及 (g) 任選地水， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 72.      根據實施例69-71中任一項所述的藥物單位劑型，其中所述抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 73.      根據實施例69-71中任一項所述的藥物單位劑型，其中所述單位劑型被容納在合適的容器中。 74.      根據實施例73所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是小瓶、注射器(例如預充式注射器)、微輸注器、筆式遞送裝置(例如預充式筆式遞送裝置)或自動注射器。 75.      根據實施例73或74所述的藥物單位劑型，其中所述容器是密封的。 本揭露包括以下編號的態樣： 1.  一種醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3；以及 SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3；並且 其中所述醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 2.  一種醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： SEQ ID NO: 36的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 38的HCDR2和SEQ ID NO: 40的HCDR3；以及 SEQ ID NO: 50的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 52的LCDR2和SEQ ID NO: 54的LCDR3；並且 其中所述醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 3.  一種醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域；並且 其中所述醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 4.  根據態樣1或2所述的醫藥配製物，其中所述抗體或抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和/或包含與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。 5.  根據態樣1-4中任一項所述的醫藥配製物，其中所述抗體或抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和/或SEQ ID NO: 48的VL結構域。 6.  根據態樣1-5中任一項所述的醫藥配製物，其中所述抗體或抗原結合片段包含重鏈和/或輕鏈，其中所述重鏈胺基酸序列由SEQ ID No: 62的胺基酸序列組成和/或所述輕鏈胺基酸序列由SEQ ID No: 64的胺基酸序列組成。 7.  根據態樣1-6中任一項所述的醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 8.  根據態樣1-7中任一項所述的醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以範圍為28至138 mg/mL或31至125 mg/mL的濃度存在。 9.  根據態樣1-8中任一項所述的醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以28 mg/mL、31 mg/mL、62.5 mg/mL、125 mg/mL或138 mg/mL的濃度存在。 10.      根據態樣1-9中任一項所述的醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約62.5 mg/mL、優選62.5 mg/mL的濃度存在。 11.      根據態樣1-9中任一項所述的醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約125 mg/mL、優選125 mg/mL的濃度存在。 12.      根據態樣1-11中任一項所述的醫藥配製物，其中所述穩定劑是蔗糖。 13.      根據態樣1-12中任一項所述的醫藥配製物，其中所述至少一種穩定劑是蔗糖，其以220 mM的量存在。 14.      根據態樣1-13中任一項所述的醫藥配製物，其中所述表面活性劑是聚山梨醇酯80。 15.      根據態樣1-14中任一項所述的醫藥配製物，所述醫藥配製物包含0.02%(w/v)至0.1%(w/v)的聚山梨醇酯80。 16.      根據態樣1-15中任一項所述的醫藥配製物，所述醫藥配製物包含0.02%(w/v)至0.06%的聚山梨醇酯80。 17.      根據態樣1-16中任一項所述的醫藥配製物，所述醫藥配製物包含0.04%(w/v)或0.06%的聚山梨醇酯80。 18.      根據態樣1-17中任一項所述的醫藥配製物，其中所述緩衝液包含10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。 19.      根據態樣1-18中任一項所述的醫藥配製物，其還包含螯合劑，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)及其鹽及其任何組合。 20.      根據態樣19所述的醫藥配製物，其中所述螯合劑包括10 µM EDTA和10 µM DTPA中的一種或兩種。 21.      根據態樣19所述的醫藥配製物，其中所述螯合劑包括10 µM EDTA。 22.      根據態樣1-7中任一項所述的醫藥配製物，其包含： 28 mg/mL至138 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段； 10 mM ± 1.5 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM ± 33 mM蔗糖， 0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述醫藥配製物的pH在約5.8與約6.2之間。 23.      根據態樣22所述的醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約62.5 mg/mL、優選62.5 mg/mL的濃度存在。 24.      根據態樣22所述的醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約125 mg/mL、優選125 mg/mL的濃度存在。 25.      根據態樣22-24中任一項所述的醫藥配製物，所述醫藥配製物還包含10 µM EDTA或10 µM DTPA。 26.      根據態樣22-25中任一項所述的醫藥配製物，其中所述醫藥配製物不含或基本上不含螯合劑。 27.      根據態樣1-26中任一項所述的醫藥配製物，其不含或基本上不含顆粒 28.      根據態樣1-27中任一項所述的醫藥配製物，其不含或基本上不含氯化鈉。 29.      根據態樣1-28中任一項所述的醫藥配製物，其不含或基本上不含精胺酸。 30.      根據態樣1-29中任一項所述的醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，以聚集形式檢測到少於5%的所述抗體，藉由尺寸排阻高效液相層析法所檢測的。 31.      根據態樣1-30中任一項所述的醫藥配製物，其在5ºC或25ºC儲存至少3個月後是穩定的。 32.      根據態樣1-31中任一項所述的醫藥配製物，其在40ºC儲存至少2個月後是穩定的。 33.      根據態樣1-32中任一項所述的醫藥配製物，其在約5ºC的溫度儲存時穩定至少1年。 34.      根據態樣1-33中任一項所述的醫藥配製物，所述醫藥配製物被包含在容器中。 35.      根據態樣1-34中任一項所述的醫藥配製物，所述醫藥配製物適合於皮下遞送。 36.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含在合適的容器中的根據態樣1-35中任一項所述的醫藥配製物。 37.      根據態樣36所述的藥物單位劑型，其中所述醫藥配製物適合於靜脈內、皮下或肌內投予。 38.      根據態樣36或37所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是預充式注射器。 39.      一種密封容器，其包含根據態樣1-35中任一項所述的醫藥配製物。 40.      根據態樣39所述的密封容器，所述密封容器是小瓶、注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 41.      根據態樣39或態樣40所述的密封容器，其為單室或多室注射器。 42.      根據態樣41所述的密封容器，其為含有2.25 mL所述醫藥配製物的預充式注射器。 43.      一種預充式注射器，其包含醫藥配製物，所述醫藥配製物包含： 約28 mg/mL至約138 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 約220 mM蔗糖； 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述醫藥配製物的pH為約6.0。 44.      一種預充式筆或自動注射器，其包含醫藥配製物，其包含： 約28 mg/mL至約138 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 約220 mM蔗糖； 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述醫藥配製物的pH為約6.0。 45.      根據態樣43所述的預充式注射器或根據態樣44所述的預充式筆或自動注射器，其更包含10 µM EDTA或10 µM DTPA。 46.      根據態樣43所述的預充式注射器或根據態樣44所述的預充式筆或自動注射器，其更包含10 µM EDTA。 47.      根據態樣43、45或46中任一項所述的預充式注射器或根據態樣44-46中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其中所述抗體或其抗原結合片段以約62.5 mg/mL、優選62.5 mg/mL的濃度存在。 48.      根據態樣43、45或46中任一項所述的預充式注射器或根據態樣44-46中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其中所述抗體或其抗原結合片段以約125 mg/mL、優選125 mg/mL的濃度存在。 49.      根據態樣43或45-48中任一項所述的預充式注射器或根據態樣44-48中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其中所述抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段包含： (a) SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3，以及SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3；或 (b) SEQ ID NO: 36的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 38的HCDR2和SEQ ID NO: 40的HCDR3，以及SEQ ID NO: 50的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 52的LCDR2和SEQ ID NO: 54的LCDR3；或 (c) 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域；或 (d) 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和/或與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域；或 (e) 由SEQ ID No: 62的胺基酸序列組成的重鏈胺基酸序列和/或由SEQ ID No: 64的胺基酸序列組成的輕鏈胺基酸序列。 50.      根據態樣43或45-49中任一項所述的預充式注射器或根據態樣44-49中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含約31 mg/mL至約125 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 51.      根據態樣43或45-50中任一項所述的預充式注射器或根據態樣44-50中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含62.5 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 52.      根據態樣43或45-50中任一項所述的預充式注射器或根據態樣44-50中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含125 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 53.      一種套組，其包含根據態樣39-42中任一項所述的密封容器、根據態樣43或45-52中任一項所述的預充式注射器或根據態樣44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器。 54.      一種套組，其包含： 密封容器，其包含根據態樣1-35中任一項所述的醫藥配製物；和 至少一個單獨的注射裝置，用於將所述醫藥配製物遞送至有需要的哺乳動物受試者。 55.      根據態樣54所述的套組，其中所述注射裝置是注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 56.      根據態樣55所述的套組，其中所述注射裝置是單室或多室注射器。 57.      根據態樣1-35中任一項所述的醫藥配製物、根據態樣36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據態樣39-42中任一項所述的密封容器、根據態樣43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據態樣44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據態樣53-56中任一項所述的套組，用於治療受試者的疾病或病症，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 58.      根據態樣1-35中任一項所述的醫藥配製物、根據態樣36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據態樣39-42中任一項所述的密封容器、根據態樣43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據態樣44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據態樣53-56中任一項所述的套組，用於治療特應性皮炎。 59.      根據態樣1-35中任一項所述的醫藥配製物、根據態樣36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據態樣39-42中任一項所述的密封容器、根據態樣43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據態樣44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據態樣53-56中任一項所述的套組，用於治療哮喘。 60.      根據態樣1-35中任一項所述的醫藥配製物、根據態樣36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據態樣39-42中任一項所述的密封容器、根據態樣43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據態樣44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據態樣53-56中任一項所述的套組在製造用於治療受試者的疾病或病症的藥物中的用途，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 61.      根據態樣1-35中任一項所述的醫藥配製物、根據態樣36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據態樣39-42中任一項所述的密封容器、根據態樣43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據態樣44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據態樣53-56中任一項所述的套組在製造用於治療特應性皮炎的藥物中的用途。 62.      根據態樣1-35中任一項所述的醫藥配製物、根據態樣36-38中任一項所述的藥物單位劑型、根據態樣39-42中任一項所述的密封容器、根據態樣43或45-52中任一項所述的預充式注射器、根據態樣44-52中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據態樣53-56中任一項所述的套組在製造用於治療哮喘的藥物中的用途。 63.      一種治療受試者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組(例如hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症)，其包括向所述受試者投予有效量的根據態樣1至35中任一項所述的醫藥配製物。 64.      一種治療特應性皮炎的方法，其包括向受試者投予有效量的根據態樣1至35中任一項所述的醫藥配製物。 65.      一種治療哮喘的方法，其包括向受試者投予有效量的根據態樣1至35中任一項所述的醫藥配製物。 66.      一種醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域；並且 其中所述醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 67.      根據態樣66所述的方法，其中所述VL結構域包含SEQ ID NO: 48的胺基酸序列，並且所述VH結構域包含SEQ ID NO: 34的胺基酸序列。 68.      根據態樣66或67所述的方法，其中所述抗體包含重鏈和輕鏈，其中所述重鏈胺基酸序列由SEQ ID NO: 62的胺基酸序列組成，並且所述輕鏈胺基酸序列由SEQ ID NO: 64的胺基酸序列組成。 69.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含 (a) 約62.5 mg(例如62.15 mg)抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg聚山梨醇酯80(例如超精製聚山梨醇酯80)；以及 (g) 任選地水， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 70.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含 (a) 約125 mg抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg超精製聚山梨醇酯80；以及 (g) 任選地水， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 71.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含 (a) 約250 mg抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg聚山梨醇酯80(例如超精製聚山梨醇酯80)；以及 (g) 任選地水， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 72.      根據態樣69-71中任一項所述的藥物單位劑型，其中所述抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 73.      根據態樣69-71中任一項所述的藥物單位劑型，其中所述單位劑型被容納在合適的容器中。 74.      根據態樣73所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是小瓶、注射器(例如預充式注射器)、微輸注器、筆式遞送裝置(例如預充式筆式遞送裝置)或自動注射器。 75.      根據態樣73或74所述的藥物單位劑型，其中所述容器是密封的。 本揭露包括以下編號的條款： 1.  一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： (a) 能夠抑制和/或中和OX40的生物信號傳導活性的抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 2.  根據條款1所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 3.  根據條款1或條款2所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以範圍為28至138 mg/mL或31至125 mg/mL的濃度存在。 4.  根據條款1-3中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以28 mg/mL、31 mg/mL、62.5 mg/mL、125 mg/mL或138 mg/mL的濃度存在。 5.  根據條款1-4中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約62.5 mg/mL、優選62.5 mg/mL的濃度存在。 6.  根據條款1-4中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約125 mg/mL、優選125 mg/mL的濃度存在。 7.  根據條款1-6中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述穩定劑是蔗糖。 8.  根據條款1-7中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述至少一種穩定劑是蔗糖，其以220 mM的量存在。 9.  根據條款1-8中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述表面活性劑是聚山梨醇酯80。 10.      根據條款1-9中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.02%(w/v)至0.1%(w/v)的聚山梨醇酯80。 11.      根據條款1-10中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.02%(w/v)至0.06%的聚山梨醇酯80。 12.      根據條款1-11中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.04%(w/v)或0.06%的聚山梨醇酯80。 13.      根據條款1-12中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述緩衝液包含10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。 14.      根據條款1-13中任一項所述的水性醫藥配製物，其更包含螯合劑，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)及其鹽及其任何組合。 15.      根據條款14所述的水性醫藥配製物，其中所述螯合劑包括10 µM EDTA和10 µM DTPA中的一種或兩種。 16.      根據條款14所述的水性醫藥配製物，其中所述螯合劑包括10 µM EDTA。 17.      根據條款1或2中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含： 28 mg/mL至138 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段； 10 mM ± 1.5 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM ± 33 mM蔗糖， 0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH在約5.8與約6.2之間。 18.      根據條款17所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約62.5 mg/mL、優選62.5 mg/mL的濃度存在。 19.      根據條款17所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約125 mg/mL、優選125 mg/mL的濃度存在。 20.      根據條款17-19中任一項所述的水性醫藥配製物，其更包含10 µM EDTA或10 µM DTPA。 21.      根據條款17-19中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述水性醫藥配製物不含或基本上不含螯合劑。 22.      根據條款1-21中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含顆粒。 23.      根據條款1-22中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含氯化鈉。 24.      根據條款1-23中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含精胺酸。 25.      根據條款1-24中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，以聚集形式檢測到少於5%的所述抗體，藉由尺寸排阻高效液相層析法所檢測。 26.      根據條款1-25中任一項所述的水性醫藥配製物，其在5ºC或25ºC儲存至少3個月後是穩定的。 27.      根據條款1-26中任一項所述的水性醫藥配製物，其在40ºC儲存至少2個月後是穩定的。 28.      根據條款1-27中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物在約5ºC的溫度儲存時穩定至少1年。 29.      根據條款1-28中任一項所述的水性醫藥配製物，其被包含在容器中。 30.      根據條款1-29中任一項所述的水性醫藥配製物，其適合於皮下遞送。 31.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含在合適的容器中的根據條款1至30中任一項所述的水性醫藥配製物。 32.      根據條款31所述的藥物單位劑型，其中所述水性醫藥配製物適合於靜脈內、皮下或肌內投予。 33.      根據條款31或32所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是預充式注射器。 34.      一種密封容器，其包含根據條款1-30中任一項所述的水性醫藥配製物。 35.      根據條款34所述的密封容器，所述密封容器是小瓶、注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 36.      根據條款34或條款35所述的密封容器，其為單室或多室注射器。 37.      根據條款36所述的密封容器，其為含有2.25 mL所述水性醫藥配製物的預充式注射器。 38.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： 約28 mg/mL至約138 mg/mL的能夠抑制和/或中和OX40的生物信號傳導活性的抗體或其抗原結合片段； 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 約220 mM蔗糖； 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為約6.0。 39.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： 約28 mg/mL至約138 mg/mL的能夠抑制和/或中和OX40的生物信號傳導活性的抗體或其抗原結合片段； 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 約220 mM蔗糖； 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為約6.0。 40.      根據條款38所述的預充式注射器或根據條款39所述的預充式筆或自動注射器，其更包含10 µM EDTA或10 µM DTPA。 41.      根據條款38所述的預充式注射器或根據條款39所述的預充式筆或自動注射器，其更包含10 µM EDTA。 42.      根據條款38、40或41中任一項所述的預充式注射器或根據條款39-41中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含約31 mg/mL至約125 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 43.      根據條款38、40-42中任一項所述的預充式注射器或根據條款39-42中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含62.5 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 44.      根據條款38、40-42中任一項所述的預充式注射器或根據條款39-42中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含125 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 45.      一種套組，其包含根據條款34-37中任一項所述的密封容器、根據條款38或40-44中任一項所述的預充式注射器或根據條款39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器。 46.      一種套組，其包含： 密封容器，其包含根據條款1-30中任一項所述的水性醫藥配製物；和 至少一個單獨的注射裝置，用於將所述水性醫藥配製物遞送至有需要的哺乳動物受試者。 47.      根據條款46所述的套組，其中所述注射裝置是注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 48.      根據條款47所述的套組，其中所述注射裝置是單室或多室注射器。 49.      根據條款1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據條款31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據條款34-37中任一項所述的密封容器、根據條款38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據條款39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據條款45-48中任一項所述的套組，用於治療受試者的疾病或病症，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 50.      根據條款1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據條款31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據條款34-37中任一項所述的密封容器、根據條款38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據條款39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據條款45-48中任一項所述的套組，用於治療特應性皮炎。 51.      根據條款1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據條款31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據條款34-37中任一項所述的密封容器、根據條款38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據條款39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據條款45-48中任一項所述的套組，用於治療哮喘。 52.      根據條款1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據條款31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據條款34-37中任一項所述的密封容器、根據條款38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據條款39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據條款45-48中任一項所述的套組在製造用於治療受試者的疾病或病症的藥物中的用途，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 53.      根據條款1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據條款31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據條款34-37中任一項所述的密封容器、根據條款38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據條款39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據條款45-48中任一項所述的套組在製造用於治療特應性皮炎的藥物中的用途。 54.      根據條款1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據條款31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據條款34-37中任一項所述的密封容器、根據條款38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據條款39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據條款45-48中任一項所述的套組在製造用於治療哮喘的藥物中的用途。 55.      一種治療受試者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組(例如hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症)，其包括向所述受試者投予有效量的根據條款1至30中任一項所述的水性醫藥配製物。 56.      一種治療特應性皮炎的方法，其包括向受試者投予有效量的根據條款1至30中任一項所述的水性醫藥配製物。 57.      一種治療哮喘的方法，其包括向受試者投予有效量的根據條款1至30中任一項所述的水性醫藥配製物。 58.      一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 能夠抑制和/或中和OX40的生物信號傳導活性的抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 59.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含 (a) 約62.5 mg的能夠抑制和/或中和OX40的生物信號傳導活性的抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg聚山梨醇酯80(例如超精製聚山梨醇酯80)；以及 (g) 任選地水。 60.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含 (a) 約125 mg的能夠抑制和/或中和OX40的生物信號傳導活性的抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg超精製聚山梨醇酯80；以及 (g) 任選地水。 61.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含 (a) 約250 mg的能夠抑制和/或中和OX40的生物信號傳導活性的抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg聚山梨醇酯80(例如超精製聚山梨醇酯80)；以及 (g) 任選地水。 62.      根據條款59-61中任一項所述的藥物單位劑型，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 63.      根據條款59-62中任一項所述的藥物單位劑型，其中所述單位劑型被容納在合適的容器中。 64.      根據條款63所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是小瓶、注射器(例如預充式注射器)、微輸注器、筆式遞送裝置(例如預充式筆式遞送裝置)或自動注射器。 69.      根據條款63或64所述的藥物單位劑型，其中所述容器是密封的。 本揭露包括以下編號的要素： 1.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 能夠阻斷OX40與OX40L的結合或基本上減少所述結合的抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 2.  根據要素1所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 3.  根據要素1或要素2所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以範圍為28至138 mg/mL或31至125 mg/mL的濃度存在。 4.  根據要素1-3中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以28 mg/mL、31 mg/mL、62.5 mg/mL、125 mg/mL或138 mg/mL的濃度存在。 5.  根據要素1-4中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約62.5 mg/mL、優選62.5 mg/mL的濃度存在。 6.  根據要素1-4中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約125 mg/mL、優選125 mg/mL的濃度存在。 7.  根據要素1-6中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述穩定劑是蔗糖。 8.  根據要素1-7中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述至少一種穩定劑是蔗糖，其以220 mM的量存在。 9.  根據要素1-8中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述表面活性劑是聚山梨醇酯80。 10.      根據要素1-9中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.02%(w/v)至0.1%(w/v)的聚山梨醇酯80。 11.      根據要素1-10中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.02%(w/v)至0.06%的聚山梨醇酯80。 12.      根據要素1-11中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.04%(w/v)或0.06%的聚山梨醇酯80。 13.      根據要素1-12中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述緩衝液包含10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。 14.      根據要素1-13中任一項所述的水性醫藥配製物，其更包含螯合劑，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)及其鹽及其任何組合。 15.      根據要素14所述的水性醫藥配製物，其中所述螯合劑包括10 µM EDTA和10 µM DTPA中的一種或兩種。 16.      根據要素14所述的水性醫藥配製物，其中所述螯合劑包括10 µM EDTA。 17.      根據要素1或2中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含： 28 mg/mL至138 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段； 10 mM ± 1.5 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM ± 33 mM蔗糖， 0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH在約5.8與約6.2之間。 18.      根據要素17所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約62.5 mg/mL、優選62.5 mg/mL的濃度存在。 19.      根據要素17所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以約125 mg/mL、優選125 mg/mL的濃度存在。 20.      根據要素17-19中任一項所述的水性醫藥配製物，其更包含10 µM EDTA或10 µM DTPA。 21.      根據要素17-19中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述水性醫藥配製物不含或基本上不含螯合劑。 22.      根據要素1-21中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含顆粒。 23.      根據要素1-22中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含氯化鈉。 24.      根據要素1-23中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含精胺酸。 25.      根據要素1-24中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，以聚集形式檢測到少於5%的所述抗體，藉由尺寸排阻高效液相層析法所檢測。 26.      根據要素1-25中任一項所述的水性醫藥配製物，其在5ºC或25ºC儲存至少3個月後是穩定的。 27.      根據要素1-26中任一項所述的水性醫藥配製物，其在40ºC儲存至少2個月後是穩定的。 28.      根據要素1-27中任一項所述的水性醫藥配製物，其在約5ºC的溫度儲存時穩定至少1年。 29.      根據要素1-28中任一項所述的水性醫藥配製物，其被包含在容器中。 30.      根據要素1-29中任一項所述的水性醫藥配製物，其適合於皮下遞送。 31.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含在合適的容器中的根據要素1至30中任一項所述的水性醫藥配製物。 32.      根據要素31所述的藥物單位劑型，其中所述水性醫藥配製物適合於靜脈內、皮下或肌內投予。 33.      根據要素31或32所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是預充式注射器。 34.      一種密封容器，其包含根據要素1-30中任一項所述的水性醫藥配製物。 35.      根據要素34所述的密封容器，其為小瓶、注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 36.      根據要素34或要素35所述的密封容器，其為單室或多室注射器。 37.      根據要素36所述的密封容器，其為含有2.25 mL所述水性醫藥配製物的預充式注射器。 38.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： 約28 mg/mL至約138 mg/mL的能夠阻斷OX40與OX40L的結合或基本上減少所述結合的抗體或其抗原結合片段； 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 約220 mM蔗糖； 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為約6.0。 39.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： 約28 mg/mL至約138 mg/mL的能夠阻斷OX40與OX40L的結合或基本上減少所述結合的抗體或其抗原結合片段； 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 約220 mM蔗糖； 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為約6.0。 40.      根據要素38所述的預充式注射器或根據要素39所述的預充式筆或自動注射器，其更包含10 µM EDTA或10 µM DTPA。 41.      根據要素38所述的預充式注射器或根據要素39所述的預充式筆或自動注射器，其更包含10 µM EDTA。 42.      根據要素38、40或41中任一項所述的預充式注射器或根據要素39-41中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含約31 mg/mL至約125 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 43.      根據要素38、40-42中任一項所述的預充式注射器或根據要素39-42中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含62.5 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 44.      根據要素38、40-42中任一項所述的預充式注射器或根據要素39-42中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其包含125 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。 45.      一種套組，其包含根據要素34-37中任一項所述的密封容器、根據要素38或40-44中任一項所述的預充式注射器或根據要素39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器。 46.      一種套組，其包含： 密封容器，所述密封容器包含根據要素1-30中任一項所述的水性醫藥配製物；和 至少一個單獨的注射裝置，用於將所述水性醫藥配製物遞送至有需要的哺乳動物受試者。 47.      根據要素46所述的套組，其中所述注射裝置是注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 48.      根據要素47所述的套組，其中所述注射裝置是單室或多室注射器。 49.      根據要素1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據要素31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據要素34-37中任一項所述的密封容器、根據要素38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據要素39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據要素45-48中任一項所述的套組，用於治療受試者的疾病或病症，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 50.      根據要素1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據要素31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據要素34-37中任一項所述的密封容器、根據要素38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據要素39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據要素45-48中任一項所述的套組，用於治療特應性皮炎。 51.      根據要素1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據要素31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據要素34-37中任一項所述的密封容器、根據要素38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據要素39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據要素45-48中任一項所述的套組，用於治療哮喘。 52.      根據要素1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據要素31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據要素34-37中任一項所述的密封容器、根據要素38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據要素39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據要素45-48中任一項所述的套組在製造用於治療受試者的疾病或病症的藥物中的用途，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 53.      根據要素1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據要素31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據要素34-37中任一項所述的密封容器、根據要素38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據要素39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據要素45-48中任一項所述的套組在製造用於治療特應性皮炎的藥物中的用途。 54.      根據要素1-30中任一項所述的水性醫藥配製物、根據要素31-33中任一項所述的藥物單位劑型、根據要素34-37中任一項所述的密封容器、根據要素38或40-44中任一項所述的預充式注射器、根據要素39-44中任一項所述的預充式筆或自動注射器、或根據要素45-48中任一項所述的套組在製造用於治療哮喘的藥物中的用途。 55.      一種治療受試者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組(例如hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症)，其包括向所述受試者投予有效量的根據要素1至30中任一項所述的水性醫藥配製物。 56.      一種治療特應性皮炎的方法，其包括向受試者投予有效量的根據要素1至30中任一項所述的水性醫藥配製物。 57.      一種治療哮喘的方法，其包括向受試者投予有效量的根據要素1至30中任一項所述的水性醫藥配製物。 58.      一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 能夠阻斷OX40與OX40L的結合或基本上減少所述結合的抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 螯合劑； (d) 表面活性劑；以及 (e) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 59.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含 (a) 約62.5 mg的能夠阻斷OX40與OX40L的結合或基本上減少所述結合的抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg聚山梨醇酯80(例如超精製聚山梨醇酯80)；以及 (g) 任選地水。 60.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含 (a) 約125 mg的能夠阻斷OX40與OX40L的結合或基本上減少所述結合的抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg超精製聚山梨醇酯80；以及 (g) 任選地水。 61.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含 (a) 約250 mg的能夠阻斷OX40與OX40L的結合或基本上減少所述結合的抗體或其抗原結合片段； (b) 約1.49 mg L-組胺酸； (c) 約2.18 mg L-組胺酸鹽酸鹽(例如L-組胺酸鹽酸鹽一水合物)； (d) 約150.62 mg蔗糖； (e) 約0.0074 mg EDTA(例如EDTA二鈉鹽二水合物)； (f) 約1.2 mg聚山梨醇酯80(例如超精製聚山梨醇酯80)；以及 (g) 任選地水。 62.      根據要素59-61中任一項所述的藥物單位劑型，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 63.      根據要素59-62中任一項所述的藥物單位劑型，其中所述單位劑型被容納在合適的容器中。 64.      根據要素63所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是小瓶、注射器(例如預充式注射器)、微輸注器、筆式遞送裝置(例如預充式筆式遞送裝置)或自動注射器。 69.      根據要素63或64所述的藥物單位劑型，其中所述容器是密封的。 本揭露包括以下編號的段落： 1.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 表面活性劑；以及 (d) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3；以及 SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3；並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 2.  根據段落1所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 3.  根據段落1或段落2所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以75 mg/mL至125 mg/mL、125 mg/mL至138 mg/mL或112.5 mg/mL至137.5 mg/mL的濃度存在。 4.  根據段落1-3中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以125 mg/mL至138 mg/mL的濃度存在。 5.  根據段落1-4中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含125 mg/mL、120.5 mg/mL或124.4 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段。 6.  根據段落1-5中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述穩定劑是蔗糖。 7.  根據段落1-6中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述至少一種穩定劑是蔗糖，其以220 mM的量存在。 8.  根據段落1-7中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述表面活性劑是聚山梨醇酯80。 9.  根據段落1-8中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.01%(w/v)至0.1%(w/v)的聚山梨醇酯80。 10.      根據段落1-9中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.02%(w/v)至0.06%(w/v)的聚山梨醇酯80。 11.      根據段落1-10中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.04%(w/v)的聚山梨醇酯80。 12.      根據段落1-11中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述緩衝液包含20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。 13.      根據段落1所述的水性醫藥配製物，其包含： 125 mg/mL至138 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段； 20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH在約5.8與約6.2之間。 14.      根據段落1-13中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含顆粒。 15.      根據段落1-14中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含氯化鈉。 16.      根據段落1-15中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含精胺酸。 17.      根據段落1-16中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，至少91%的所述抗體具有天然構形，藉由尺寸排阻層析法所測量。 18.      根據段落1-17中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在25ºC儲存8周後，至少94%的所述抗體具有天然構形，藉由尺寸排阻層析法所測量。 19.      根據段落1-18中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在5ºC或在-65ºC儲存16周後，至少98%的所述抗體具有天然構形，藉由尺寸排阻層析法所測量。 20.      根據段落1-19中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，至少55%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量。 21.      根據段落1-20中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在25ºC儲存16周後，至少65%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量。 22.      根據段落1-21中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在5ºC儲存16周後，至少70%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量。 23.      根據段落1-22中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在-65ºC儲存16周後，至少70%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量。 24.      根據段落1-23中任一項所述的水性醫藥配製物，其在-65ºC、5ºC或25ºC儲存至少16周後是穩定的。 25.      根據段落1-24中任一項所述的水性醫藥配製物，其在40ºC儲存至少8周後是穩定的。 26.      根據段落1-25中任一項所述的水性醫藥配製物，其在5ºC儲存至少1年後是穩定的。 27.      根據段落1-26中任一項所述的水性醫藥配製物，其在冷凍和解凍後是穩定的。 28.      根據段落1-27中任一項所述的水性醫藥配製物，其提供於容器中。 29.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含在合適的容器中的根據請求項1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 30.      根據請求項29所述的藥物單位劑型，其中所述水性醫藥配製物適合於靜脈內、皮下或肌內投予。 31.      根據請求項29或30所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是預充式注射器。 32.      一種密封容器，其包含根據段落1-27中任一項所述的水性醫藥配製物。 33.      根據段落32所述的密封容器，其為小瓶、注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 34.      根據段落32或段落33所述的密封容器，其為單室或多室注射器。 35.      根據段落34所述的密封容器，其為含有2.25 mL所述水性醫藥配製物的預充式注射器。 36.      一種預充式注射器，其為包含水性醫藥配製物，其包含： 125 mg/mL至138 mg/mL的艾莫特利單抗或其變體； 20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為6.0。 37.      一種套組，其包含根據段落32-35中任一項所述的密封容器或根據段落36所述的預充式注射器。 38.      一種套組，其包含： 密封容器，其包含根據段落1-27中任一項所述的水性醫藥配製物；和 至少一個單獨的注射裝置，用於將所述水性醫藥配製物遞送至有需要的哺乳動物受試者。 39.      根據段落38所述的套組，其中所述注射裝置是注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 40.      根據段落39所述的套組，其中所述注射裝置是單室或多室注射器。 41.      根據段落1-28中任一項所述的水性醫藥配製物、根據段落29-31中任一項所述的藥物單位劑型、根據段落32-35中任一項所述的密封容器、根據段落36所述的預充式注射器、或根據段落38-40中任一項所述的套組，用於治療受試者的疾病或病症，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 42.      一種治療受試者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症，其包括向所述受試者投予有效量的根據段落1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 43.      一種治療特應性皮炎的方法，其包括向受試者投予有效量的根據段落1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 44.      一種治療哮喘的方法，其包括向受試者投予有效量的根據段落1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 45.      一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： (a) 抗OX40配體(Ox40L)拮抗劑抗體或抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 表面活性劑；以及 (d) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域；並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 46.      根據段落45所述的方法，其中所述VL結構域包含SEQ ID NO: 48的胺基酸序列，並且所述VH結構域包含SEQ ID NO: 34的胺基酸序列。 47.      根據段落45或46所述的方法，其中所述抗體包含重鏈和輕鏈，其中所述重鏈胺基酸序列由SEQ ID NO: 62的胺基酸序列組成，並且所述輕鏈胺基酸序列由SEQ ID NO: 64的胺基酸序列組成。 本揭露包括以下編號的分段： 1.  一種醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 表面活性劑；以及 (d) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3；以及 SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3；並且 其中所述醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 2.  根據分段1所述的醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 3.  根據分段1或分段2所述的醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以75 mg/mL至125 mg/mL、125 mg/mL至138 mg/mL或112.5 mg/mL至137.5 mg/mL的濃度存在。 4.  根據分段1-3中任一項所述的醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以125 mg/mL至138 mg/mL的濃度存在。 5.  根據分段1-4中任一項所述的醫藥配製物，其包含125 mg/mL、120.5 mg/mL或124.4 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段。 6.  根據分段1-5中任一項所述的醫藥配製物，其中所述穩定劑是蔗糖。 7.  根據分段1-6中任一項所述的醫藥配製物，其中所述至少一種穩定劑是蔗糖，其以220 mM的量存在。 8.  根據分段1-7中任一項所述的醫藥配製物，其中所述表面活性劑是聚山梨醇酯80。 9.  根據分段1-8中任一項所述的醫藥配製物，其包含0.01%(w/v)至0.1%(w/v)的聚山梨醇酯80。 10.      根據分段1-9中任一項所述的醫藥配製物，其包含0.02%(w/v)至0.06%(w/v)的聚山梨醇酯80。 11.      根據分段1-10中任一項所述的醫藥配製物，其包含0.04%(w/v)的聚山梨醇酯80。 12.      根據分段1-11中任一項所述的醫藥配製物，其中所述緩衝液包含20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。 13.      根據分段1所述的醫藥配製物，其包含： 125 mg/mL至138 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段； 20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述醫藥配製物的pH在約5.8與約6.2之間。 14.      根據分段1-13中任一項所述的醫藥配製物，其不含或基本上不含顆粒。 15.      根據分段1-14中任一項所述的醫藥配製物，其不含或基本上不含氯化鈉。 16.      根據分段1-15中任一項所述的醫藥配製物，其不含或基本上不含精胺酸。 17.      根據分段1-16中任一項所述的醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，至少91%的所述抗體具有天然構形，藉由尺寸排阻層析法所測量。 18.      根據分段1-17中任一項所述的醫藥配製物，其中在25ºC儲存8周後，至少94%的所述抗體具有天然構形，藉由尺寸排阻層析法所測量。 19.      根據分段1-18中任一項所述的醫藥配製物，其中在5ºC或在-65ºC儲存16周後，至少98%的所述抗體具有天然構形，藉由尺寸排阻層析法所測量。 20.      根據分段1-19中任一項所述的醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，至少55%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量。 21.      根據分段1-20中任一項所述的醫藥配製物，其中在25ºC儲存16周後，至少65%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量。 22.      根據分段1-21中任一項所述的醫藥配製物，其中在5ºC儲存16周後，至少70%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量的。 23.      根據分段1-22中任一項所述的醫藥配製物，其中在-65ºC儲存16周後，至少70%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量。 24.      根據分段1-23中任一項所述的醫藥配製物，其在-65ºC、5ºC或25ºC儲存至少16周後是穩定的。 25.      根據分段1-24中任一項所述的醫藥配製物，其在40ºC儲存至少8周後是穩定的。 26.      根據分段1-25中任一項所述的醫藥配製物，其在5ºC儲存至少1年後是穩定的。 27.      根據分段1-26中任一項所述的醫藥配製物，其在冷凍和解凍後是穩定的。 28.      根據分段1-27中任一項所述的醫藥配製物，其提供於容器中。 29.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含在合適的容器中的根據請求項1至27中任一項所述的醫藥配製物。 30.      根據請求項29所述的藥物單位劑型，其中所述醫藥配製物適合於靜脈內、皮下或肌內投予。 31.      根據請求項29或30所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是預充式注射器。 32.      一種密封容器，其包含根據分段1-27中任一項所述的醫藥配製物。 33.      根據分段32所述的密封容器，其為小瓶、注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 34.      根據分段32或分段33所述的密封容器，其為單室或多室注射器。 35.      根據分段34所述的密封容器，其為含有2.25 mL所述醫藥配製物的預充式注射器。 36.      一種預充式注射器，其包含醫藥配製物，其包含： 125 mg/mL至138 mg/mL的艾莫特利單抗或其變體； 20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述醫藥配製物的pH為6.0。 37.      一種套組，其包含根據分段32-35中任一項所述的密封容器或根據分段36所述的預充式注射器。 38.      一種套組，其包含： 密封容器，其包含根據分段1-27中任一項所述的醫藥配製物；和 至少一個單獨的注射裝置，用於將所述醫藥配製物遞送至有需要的哺乳動物受試者。 39.      根據分段38所述的套組，其中所述注射裝置是注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 40.      根據分段39所述的套組，其中所述注射裝置是單室或多室注射器。 41.      根據分段1-28中任一項所述的醫藥配製物、根據分段29-31中任一項所述的藥物單位劑型、根據分段32-35中任一項所述的密封容器、根據分段36所述的預充式注射器、或根據分段38-40中任一項所述的套組，用於治療受試者的疾病或病症，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 42.      一種治療受試者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組，其包括向所述受試者投予有效量的根據分段1至27中任一項所述的醫藥配製物。 43.      一種治療特應性皮炎的方法，其包括向受試者投予有效量的根據分段1至27中任一項所述的醫藥配製物。 44.      一種治療哮喘的方法，其包括向受試者投予有效量的根據分段1至27中任一項所述的醫藥配製物。 45.      一種醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(Ox40L)拮抗劑抗體或抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 表面活性劑；以及 (d) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域；並且 其中所述醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 46.      根據分段45所述的方法，其中所述VL結構域包含SEQ ID NO: 48的胺基酸序列，並且所述VH結構域包含SEQ ID NO: 34的胺基酸序列。 47.      根據分段45或46所述的方法，其中所述抗體包含重鏈和輕鏈，其中所述重鏈胺基酸序列由SEQ ID NO: 62的胺基酸序列組成，並且所述輕鏈胺基酸序列由SEQ ID NO: 64的胺基酸序列組成。 本揭露包括以下編號的項目： 1.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 能夠抑制和/或中和OX40的生物信號傳導活性的抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 表面活性劑；以及 (d) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 2.  根據項目1所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 3.  根據項目1或項目2所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以75 mg/mL至125 mg/mL、125 mg/mL至138 mg/mL或112.5 mg/mL至137.5 mg/mL的濃度存在。 4.  根據項目1-3中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以125 mg/mL至138 mg/mL的濃度存在。 5.  根據項目1-4中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含125 mg/mL、120.5 mg/mL或124.4 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段。 6.  根據項目1-5中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述穩定劑是蔗糖。 7.  根據項目1-6中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述至少一種穩定劑是蔗糖，其以220 mM的量存在。 8.  根據項目1-7中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述表面活性劑是聚山梨醇酯80。 9.  根據項目1-8中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.01%(w/v)至0.1%(w/v)的聚山梨醇酯80。 10.      根據項目1-9中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.02%(w/v)至0.06%(w/v)的聚山梨醇酯80。 11.      根據項目1-10中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.04%(w/v)的聚山梨醇酯80。 12.      根據項目1-11中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述緩衝液包含20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。 13.      根據項目1所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： 125 mg/mL至138 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段； 20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH在約5.8與約6.2之間。 14.      根據項目1-13中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含顆粒。 15.      根據項目1-14中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含氯化鈉。 16.      根據項目1-15中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含精胺酸。 17.      根據項目1-16中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，至少91%的所述抗體具有天然構形，如通過尺寸排阻層析法所測量的。 18.      根據項目1-17中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在25ºC儲存8周後，至少94%的所述抗體具有天然構形，如通過尺寸排阻層析法所測量的。 19.      根據項目1-18中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在5ºC或在-65ºC儲存16周後，至少98%的所述抗體具有天然構形，如通過尺寸排阻層析法所測量的。 20.      根據項目1-19中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，至少55%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量。 21.      根據項目1-20中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在25ºC儲存16周後，至少65%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量。 22.      根據項目1-21中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在5ºC儲存16周後，至少70%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量。 23.      根據項目1-22中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在-65ºC儲存16周後，至少70%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量。 24.      根據項目1-23中任一項所述的水性醫藥配製物，其在-65ºC、5ºC或25ºC儲存至少16周後是穩定的。 25.      根據項目1-24中任一項所述的水性醫藥配製物，其在40ºC儲存至少8周後是穩定的。 26.      根據項目1-25中任一項所述的水性醫藥配製物，其在5ºC儲存至少1年後是穩定的。 27.      根據項目1-26中任一項所述的水性醫藥配製物，其在冷凍和解凍後是穩定的。 28.      根據項目1-27中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物提供於容器中。 29.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含在合適的容器中的根據請求項1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 30.      根據請求項29所述的藥物單位劑型，其中所述水性醫藥配製物適合於靜脈內、皮下或肌內投予。 31.      根據請求項29或30所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是預充式注射器。 32.      一種密封容器，其包含根據項目1-27中任一項所述的水性醫藥配製物。 33.      根據項目32所述的密封容器，其為小瓶、注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 34.      根據項目32或項目33所述的密封容器，其為單室或多室注射器。 35.      根據項目34所述的密封容器，其為含有2.25 mL所述水性醫藥配製物的預充式注射器。 36.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： 125 mg/mL至138 mg/mL的艾莫特利單抗或其變體； 20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為6.0。 37.      一種套組，其包含根據項目32-35中任一項所述的密封容器或根據項目36所述的預充式注射器。 38.      一種套組，其包含： 密封容器，其包含根據項目1-27中任一項所述的水性醫藥配製物；和 至少一個單獨的注射裝置，用於將所述水性醫藥配製物遞送至有需要的哺乳動物受試者。 39.      根據項目38所述的套組，其中所述注射裝置是注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 40.      根據項目39所述的套組，其中所述注射裝置是單室或多室注射器。 41.      根據項目1-28中任一項所述的水性醫藥配製物、根據項目29-31中任一項所述的藥物單位劑型、根據項目32-35中任一項所述的密封容器、根據項目36所述的預充式注射器、或根據項目38-40中任一項所述的套組，用於治療受試者的疾病或病症，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 42.      一種治療受試者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組，其包括向所述受試者投予有效量的根據項目1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 43.      一種治療特應性皮炎的方法，其包括向受試者投予有效量的根據項目1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 44.      一種治療哮喘的方法，其包括向受試者投予有效量的根據項目1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 45.      一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 能夠抑制和/或中和OX40的生物信號傳導活性的抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 表面活性劑；以及 (d) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 本揭露包括以下編號的特徵： 1.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 能夠阻斷OX40與OX40L的結合或基本上減少所述結合的抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 表面活性劑；以及 (d) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 2.  根據特徵1所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 3.  根據特徵1或特徵2所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以75 mg/mL至125 mg/mL、125 mg/mL至138 mg/mL或112.5 mg/mL至137.5 mg/mL的濃度存在。 4.  根據特徵1-3中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以125 mg/mL至138 mg/mL的濃度存在。 5.  根據特徵1-4中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含125 mg/mL、120.5 mg/mL或124.4 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段。 6.  根據特徵1-5中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述穩定劑是蔗糖。 7.  根據特徵1-6中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述至少一種穩定劑是蔗糖，其以220 mM的量存在。 8.  根據特徵1-7中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述表面活性劑是聚山梨醇酯80。 9.  根據特徵1-8中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.01%(w/v)至0.1%(w/v)的聚山梨醇酯80。 10.      根據特徵1-9中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.02%(w/v)至0.06%(w/v)的聚山梨醇酯80。 11.      根據特徵1-10中任一項所述的水性醫藥配製物，其包含0.04%(w/v)的聚山梨醇酯80。 12.      根據特徵1-11中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述緩衝液包含20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。 13.      根據特徵1所述的水性醫藥配製物，其包含： 125 mg/mL至138 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段； 20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH在約5.8與約6.2之間。 14.      根據特徵1-13中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含顆粒。 15.      根據特徵1-14中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含氯化鈉。 16.      根據特徵1-15中任一項所述的水性醫藥配製物，其不含或基本上不含精胺酸。 17.      根據特徵1-16中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，至少91%的所述抗體具有天然構形，藉由尺寸排阻層析法所測量。 18.      根據特徵1-17中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在25ºC儲存8周後，至少94%的所述抗體具有天然構形，藉由尺寸排阻層析法所測量。 19.      根據特徵1-18中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在5ºC或在-65ºC儲存16周後，至少98%的所述抗體具有天然構形，藉由尺寸排阻層析法所測量。 20.      根據特徵1-19中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在40ºC儲存28天後，至少55%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由成像毛細管等電聚焦(iCIEF)所測量。 21.      根據特徵1-20中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在25ºC儲存16周後，至少65%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量。 22.      根據特徵1-21中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在5ºC儲存16周後，至少70%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量。 23.      根據特徵1-22中任一項所述的水性醫藥配製物，其中在-65ºC儲存16周後，至少70%的所述抗體是所述抗體的主要電荷變體，藉由iCIEF所測量。 24.      根據特徵1-23中任一項所述的水性醫藥配製物，其在-65ºC、5ºC或25ºC儲存至少16周後是穩定的。 25.      根據特徵1-24中任一項所述的水性醫藥配製物，其在40ºC儲存至少8周後是穩定的。 26.      根據特徵1-25中任一項所述的水性醫藥配製物，其在5ºC儲存至少1年後是穩定的。 27.      根據特徵1-26中任一項所述的水性醫藥配製物，其在冷凍和解凍後是穩定的。 28.      根據特徵1-27中任一項所述的水性醫藥配製物，其提供於容器中。 29.      一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，其包含在合適的容器中的根據請求項1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 30.      根據請求項29所述的藥物單位劑型，其中所述水性醫藥配製物適合於靜脈內、皮下或肌內投予。 31.      根據請求項29或30所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是預充式注射器。 32.      一種密封容器，其包含根據特徵1-27中任一項所述的水性醫藥配製物。 33.      根據特徵32所述的密封容器，其為小瓶、注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 34.      根據特徵32或特徵33所述的密封容器，其為單室或多室注射器。 35.      根據特徵34所述的密封容器，其為含有2.25 mL所述水性醫藥配製物的預充式注射器。 36.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： 125 mg/mL至138 mg/mL的艾莫特利單抗或其變體； 20 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM蔗糖， 0.04%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為6.0。 37.      一種套組，其包含根據特徵32-35中任一項所述的密封容器或根據特徵36所述的預充式注射器。 38.      一種套組，其包含： 密封容器，其包含根據特徵1-27中任一項所述的水性醫藥配製物；和 至少一個單獨的注射裝置，用於將所述水性醫藥配製物遞送至有需要的哺乳動物受試者。 39.      根據特徵38所述的套組，其中所述注射裝置是注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。 40.      根據特徵39所述的套組，其中所述注射裝置是單室或多室注射器。 41.      根據特徵1-28中任一項所述的水性醫藥配製物、根據特徵29-31中任一項所述的藥物單位劑型、根據特徵32-35中任一項所述的密封容器、根據特徵36所述的預充式注射器、或根據特徵38-40中任一項所述的套組，用於治療受試者的疾病或病症，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 42.      一種治療受試者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組，其包括向所述受試者投予有效量的根據特徵1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 43.      一種治療特應性皮炎的方法，其包括向受試者投予有效量的根據特徵1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 44.      一種治療哮喘的方法，其包括向受試者投予有效量的根據特徵1至27中任一項所述的水性醫藥配製物。 45.      一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 能夠阻斷OX40與OX40L的結合或基本上減少所述結合的抗體或其抗原結合片段； (b) 穩定劑； (c) 表面活性劑；以及 (d) 包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 本揭露包括以下編號的小節： 1.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 2.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 3.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 4.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。 5.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。 6.  一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。 7.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和SEQ ID NO: 48的VL結構域。 8.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和SEQ ID NO: 48的VL結構域。 9.  一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和SEQ ID NO: 48的VL結構域。 10.      一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 62的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 64的胺基酸序列的輕鏈。 11.      一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 62的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 64的胺基酸序列的輕鏈。 12.      一種水性醫藥配製物，其包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 62的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 64的胺基酸序列的輕鏈。 13.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 14.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 15.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 16.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。 17.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。 18.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。 19.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和SEQ ID NO: 48的VL結構域。 20.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和SEQ ID NO: 48的VL結構域。 21.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和SEQ ID NO: 48的VL結構域。 22.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 62的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 64的胺基酸序列的輕鏈。 23.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 62的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 64的胺基酸序列的輕鏈。 24.      一種預充式注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 62的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 64的胺基酸序列的輕鏈。 25.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 26.      一種預充式筆或自動注射器，所述預充式筆或自動注射器包含水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 27.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域。 28.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。 29.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。 30.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。 31.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和SEQ ID NO: 48的VL結構域。 32.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和SEQ ID NO: 48的VL結構域。 33.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和SEQ ID NO: 48的VL結構域。 34.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 蔗糖； (d) 乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 62的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 64的胺基酸序列的輕鏈。 35.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約62.5 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 62的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 64的胺基酸序列的輕鏈。 36.      一種預充式筆或自動注射器，其包含水性醫藥配製物，其包含： (a) 約125 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b) 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； (c) 約220 mM蔗糖； (d) 約10 µM乙二胺四乙酸(EDTA) (e) 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 (f) 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5，優選其中所述水性醫藥配製物的pH為約6， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 62的胺基酸序列的重鏈和具有SEQ ID NO: 64的胺基酸序列的輕鏈。 37.      根據小節1-12中任一項所述的水性醫藥配製物、根據小節13-24中任一項所述的預充式注射器、或根據小節25-36中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其中所述水性醫藥配製物的體積可以為約1 mL或約2 mL，優選1 mL或2 mL。 38.      根據小節1-12和37中任一項所述的水性醫藥配製物、根據小節13-24和37中任一項所述的預充式注射器、或根據小節25-37中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。 39.      根據小節1-12和38中任一項所述的水性醫藥配製物、根據小節13-24和38中任一項所述的預充式注射器、或根據小節25-38中任一項所述的預充式筆或自動注射器，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。 40.      根據小節1-12、37-39中任一項所述的水性醫藥配製物、根據小節13-24、37-39中任一項所述的預充式注射器、或根據小節25-39中任一項所述的預充式筆或自動注射器，用於治療受試者的疾病或病症，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症所構成之群組。 41.      根據小節1-12和37-40中任一項所述的水性醫藥配製物、根據小節13-24和37-40中任一項所述的預充式注射器、或根據小節25-40中任一項所述的預充式筆或自動注射器，用於治療特應性皮炎或哮喘。
併入本文並構成本說明書一部分的附圖示出了本揭露的例示性實施例，並且與上文給出的一般描述和下文給出的詳細描述一起用於解釋本揭露的特徵。
圖 1A、 圖 1B和 圖 1C分別以圖形方式描繪在5ºC(圖1A)、25ºC(圖1B)和40ºC(圖1C)儲存12周期間OMPI注射器中所含配製物的HMWS演變，如通過實例1的緩衝液/pH篩選研究中的SEC-HPLC所評價的。
圖 2A 、圖 2B 、圖 2C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 3A)、25ºC( 圖 2B)和40ºC( 圖 2C)儲存12周期間OMPI注射器中所含的例示配製物中 ≥ 2 µm亞可見顆粒的演變，如通過實例1的緩衝液/pH篩選研究中的顆粒計數器所評價的。
圖 3A 、圖 3B和 圖 3C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 3A)、25ºC( 圖 3B)和40ºC( 圖 3C)儲存12周期間OMPI注射器中所含的例示配製物中 ≥ 10 µm亞可見顆粒的演變，如通過實例1的緩衝液/pH篩選研究中的顆粒計數器所評價的。
圖 4A 、圖 4B和 圖 4C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 4A)、25ºC( 圖 4B)和40ºC( 圖 4C)儲存12周期間OMPI注射器中所含的例示配製物中 ≥ 25 µm亞可見顆粒的演變，如通過實例1的緩衝液/pH篩選研究中的顆粒計數器所評價的。
圖 5A 、圖 5B和 圖 5C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 5A)、25ºC( 圖 5B)和40ºC( 圖 5C)儲存12周期間OMPI注射器中所含的配製物樣品的濁度的結果，如通過實例1的緩衝液/pH篩選研究中的顆粒計數器所評價的。
圖 6A 、圖 6B和 圖 6C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 6A)、25ºC( 圖 6B)和40ºC( 圖 6C)儲存12周期間OMPI注射器中所含的配製物樣品的通過毛細管電泳所測量的純度和碎片化，如實例1的緩衝液/pH篩選研究中所評價的。
圖 7A 、圖 7B和 圖 7C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 7A)、25ºC( 圖 7B)和40ºC( 圖 7C)12周期間儲存在注射器參考號1_s至6_s和11_s至16_s中的例示配製物的PS80定量，如實例1的緩衝液/pH篩選研究中所評價的。
圖 8A 、圖 8B和 圖 8C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 8A)、25ºC( 圖 8B)和40ºC( 圖 8C)在注射器參考號1_s至6_s和11_s至16_s中儲存8周期間例示配製物的通過毛細管等電聚焦(cIEF)所分析的電荷變體，如實例1的緩衝液/pH篩選研究中所評價的。
圖 9以圖形方式描繪在40ºC儲存3個月後注射器參考號1_s至6_s和11_s至16_s中所含的例示配製物中的抗體的HC N332處的脫醯胺作用，如實例1的緩衝液/pH篩選研究中所評價的。
圖 10以圖形方式描繪在40ºC儲存3個月後注射器參考號1_s至6_s和11_s至16_s中所含的例示配製物中的抗體的HC M103處的氧化作用，如實例1的緩衝液/pH篩選研究中所評價的。
圖 11以圖形方式描繪在25ºC和40ºC儲存的t0時和12周後注射器參考號1_s至6_s和11_s至16_s中所含的配製物的pH測量結果，如實例1的緩衝液/pH篩選研究中所評價的。
圖 12以圖形方式描繪在40ºC儲存的t0時和12周後注射器參考號1_s至6_s和11_s至16_s中所含的配製物的重量滲透壓莫耳濃度測量結果，如實例1的緩衝液/pH篩選研究中所述。
圖 13A 、圖 13B和 圖 13C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 13A)、25ºC( 圖 13B)和40ºC( 圖 13C)儲存12周期間注射器參考號1_s、7_s、8_s、11_s、17_x和18_s中所含的配製物的通過SEC-HPLC所評價的聚集測量結果，如實例1的穩定劑研究中所述。
圖1 4A 、圖 14B和 圖 14C以圖形方式說明了在5ºC( 圖 14A)、25ºC( 圖 14B)和40ºC( 圖 14C)儲存12周期間注射器參考號1_s、7_s、8_s、11_s、17_x和18_s中所含的例示配製物中 ≥ 2 µm亞可見顆粒的演變，如實例1的穩定劑研究中所述。
圖 15A 、圖 15B和 圖 15C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 15A)、25ºC( 圖 15B)和40ºC( 圖 15C)儲存12周期間注射器參考號1_s、7_s、8_s、11_s、17_x和18_s中所含的例示配製物中 ≥ 10 µm亞可見顆粒的演變，如實例1的穩定劑研究中所述。
圖 16A 、圖 16B和 圖 16C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 16A)、25ºC( 圖 16B)和40ºC( 圖 16C)儲存12周期間注射器參考號1_s、7_s、8_s、11_s、17_x和18_s中所含的例示配製物中 ≥ 25 µm亞可見顆粒的演變，如實例1的穩定劑研究中所述。
圖 17A 、圖 17B和 圖 17C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 17A)、25ºC( 圖 17B)和40ºC( 圖 17C)儲存的T0時和12周後注射器參考號1_s、7_s、8_s、11_s、17_x和18_s中所含的例示配製物的濁度測量結果，如實例1的穩定劑研究中所述。
圖 18A 、圖 18B和 圖 18C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 18A)、25ºC( 圖 18B)和40ºC( 圖 18C)儲存12周後注射器參考號1_s、7_s、8_s、11_s、17_x和18_s中所含的例示配製物的PS80定量，如實例1的穩定劑研究中所述。
圖 19以圖形方式描繪在40ºC儲存3個月後注射器參考號1_s、7_s、8_s、11_s、17_x和18_s中所含的例示配製物中的抗體的HC N332處的脫醯胺作用，如實例1的穩定劑研究中所述。
圖 20以圖形方式描繪在40ºC儲存3個月後注射器參考號1_s、7_s、8_s、11_s、17_x和18_s中所含的例示配製物中的抗體的HC M103處的氧化作用，如實例1中的穩定劑研究中所述。
圖 21A 、圖 21B和 圖 21C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 21A)、25ºC( 圖 21B)和40ºC( 圖 21C)儲存12周期間注射器1_s_Omp、9_s_BD、10_s_BD和11_s_Omp中的配製物的HMWS演變，如實例1的注射器可比性研究中所述。
圖 22A 、圖 22B和 圖 22C分別以圖形方式描繪在5ºC( 圖 22A)、25ºC( 圖 22B)和40ºC( 圖 22C)儲存12周期間注射器1_s_Omp、9_s_BD、10_s_BD和11_s_Omp中所含的例示配製物中通過HIAC所測量的 ≥ 2 µm的亞可見顆粒的濃度，如實例1的注射器可比性研究中所述。
圖 23A 、圖 23B和 圖 23C分別以圖形方式描繪在5ºC( 圖 23A)、25ºC( 圖 23B)和40ºC( 圖 23C)儲存12周期間注射器1_s_Omp、9_s_BD、10_s_BD和11_s_Omp中所含的例示配製物中通過HIAC所測量的 ≥ 10 µm的亞可見顆粒的濃度，如實例1的注射器可比性研究中所述。
圖 24A 、圖 24B和 圖 24C分別以圖形方式描繪在5ºC( 圖 24A)、25ºC( 圖 24B)和40ºC( 圖 24C)儲存12周期間注射器1_s_Omp、9_s_BD、10_s_BD和11_s_Omp中所含的例示配製物中通過HIAC所測量的 ≥ 25 µm的亞可見顆粒的濃度，如實例1的注射器可比性研究中所述。
圖 25A 、圖 25B和 圖 25C分別以圖形方式描繪在5ºC( 圖 25A)、25ºC( 圖 25B)和40ºC( 圖 25C)儲存的t0時和12周後注射器1_s_Omp、9_s_BD、10_s_BD和11_s_Omp中所含的例示配製物的濁度測量結果，如實例1的注射器可比性研究中所述。
圖 26A 、圖 26B和 圖 26C分別以圖形方式描繪在5ºC( 圖 26A)、25ºC( 圖 26B)和40ºC( 圖 26C)儲存的t0時和12周期間注射器1_s_Omp、9_s_BD、10_s_BD和11_s_Omp中所含的例示配製物中通過cIEF所測量的抗體的電荷變體，如實例1的注射器可比性研究中所述。
圖 27A 、圖 27B和 圖 27C以圖形方式描繪在5ºC( 圖 27A)、25ºC( 圖 27B)和40ºC( 圖 27C)儲存12周期間注射器參考號C-1至C_6中的樣品配製物的通過SEC-HPLC所測量的HMWS%的演變，如實例1的螯合劑正當性研究中所述。
圖 28A以圖形方式描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存2個月期間參考號C_1至C_6配製物的通過CAD分析的PS80測量結果，如實例1的螯合劑正當性研究中所述。
圖 28B 、圖 28C和 圖 28D以圖形方式描繪在5ºC( 圖 29A)、25ºC( 圖 29B)和40ºC( 圖 29C)儲存3個月期間參考號C_1至C_6配製物中的PS80的變化(虛線表示方法的可變性)，如實例1的螯合劑正當性研究中所述。
圖 29描繪在40ºC儲存8周期間參考號C_1至C_6配製物中抗體的HC N332脫醯胺作用的每周變化百分比，如實例1的螯合劑正當性研究中所述。
圖 30以圖形方式描繪在40ºC儲存8周期間配製物中抗體的HC M103氧化作用的每周變化百分比，如實例1的螯合劑正當性研究中所述。 通過CIEF在T0、T2wk(兩周)、T4wk(4周)和T8wk(8周)對在5ºC、25ºC和40ºC儲存8周期間參考號C-1至C_6配製物的電荷變體進行分析，如實例1的螯合劑驗證研究中所述。
圖 31A 、圖 31B和 圖 31C以圖形方式描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存8周期間參考號C_1至C_6配製物中抗體的通過cIEF測量的電荷變體，其中酸性峰示於 圖 31A中，鹼性峰示於 圖 31B中，主峰示於 圖 31C中，如實例1的螯合劑正當性研究中所述。
圖 32A 、圖 32B和 圖 32C是描繪在腕動(wrist-action)研究的持續時間內在T0、T1小時、T3小時和T6小時時間點具有31 mg/mL和125 mg/mL抗體的配製物的HMWS演變的測量結果的圖，如實例1的PS80正當性研究中所述。
圖 33A 、圖 33B和 圖 33C以圖形方式描繪在腕動研究的持續時間內在T0、T1小時、T3小時和T6小時時間點具有31 mg/mL和125 mg/mL抗體的例示配製物的濁度分析，如實例1的PS80正當性研究中所述。
圖 34A 、圖 34B 、圖 34C 、圖 34D 、圖 34E和 圖 34F以圖形方式描繪在腕動研究的持續時間內在T0、T1小時、T3小時和T6小時時間點，對於具有31 mg/mL和125 mg/mL抗體的例示配製物在例示性配製物中通過HIAC測量的至少2 µm、至少10 µm或至少25 µm的亞可見顆粒，如實例1的PS80正當性研究中所述。
圖 35A和 圖 35B是描繪在軌道搖動研究的持續時間內31 mg/mL和125 mg/mL配製物的通過SEC-HPLC分析的HMWS演變的結果的圖，如實例1的PS80正當性研究中所述。
圖 36A 、圖 36B 、圖 36C 、圖 36D 、圖 36E和 圖 36F以圖形方式描繪在軌道搖動研究的持續時間內在T0、T1小時、T3小時和T6小時時間點，對於具有31 mg/mL和125 mg/mL抗體的例示配製物在例示性配製物中通過HIAC測量的至少2 µm、至少10 µm或至少25 µm的亞可見顆粒，如實例1的PS80正當性研究中所述。
圖 37A和 圖 37B以圖形方式描繪在使用腕動和矽油的研究的持續時間內31 mg/mL和125 mg/mL配製物的濁度，如實例1的PS80正當性研究中所述。
圖 38是描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存3個月期間配製物F2-1、F2-2和F2-3的通過SEC-HPLC分析的HMWS的演變的圖，如實例2中所述。
圖 39是描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存3個月期間配製物F2-1、F2-2和F2-3的PS80損失的圖，如實例2中所詳述。
圖 40是描繪在40ºC儲存1個月後配製物F2-1、F2-2和F2-3中抗體的HC D332處的脫醯胺作用的每周變化百分比的圖，如通過實例2中的胜肽圖譜所測量的。
圖 41是描繪在40ºC儲存1個月後配製物F2-1、F2-2和F2-3中抗體的HC M103處的氧化作用的每周變化百分比的圖，如通過胜肽圖譜所測量的，如實例2中所詳述。
圖 42是描繪在5ºC、25ºC和40ºC儲存兩個月的配製物F2-1、F2-2和F2-3的通過毛細管等電聚焦(cIEF)測量的電荷變體的圖，如實例2中所詳述。
圖 43是顯示根據實例3中的研究對在5ºC、25ºC和40ºC儲存3個月期間容器中的配製物F3-1、F3-2和F3-3分析的穩定性結果的表。
圖 44以圖形方式描繪根據實例4中的研究的2.23 mL BD和OMPI PFS的滑移力的結果。
圖 45以圖形方式描繪在pH 6.2的25 mM組胺酸/組胺酸鹽酸鹽緩衝液(HisHCl)中濃度為263 mg/ml的艾莫特利單抗的黏彈性行為，通過在25ºC以0-4000 s-1的剪切速率斜坡進行分析，如實例5中所述。
圖 46以圖形方式描繪在5ºC和25ºC在pH 6.2的25 mM組胺酸/組胺酸鹽酸鹽緩衝液(HisHCl)中的艾莫特利單抗的濃度依賴性黏度曲線，如實例5中所述。
圖 47以圖形方式描繪在環境溫度和低溫下在初始時間點T0和經受凍融應力(-65ºC至25ºC)或搖動應力之後的時間點的配製物樣品的蛋白質含量，如通過UV/Vis所測量的。
圖 48以圖形方式描繪在環境溫度和低溫下在初始時間點T0和經受凍融應力(-65ºC至25ºC)或搖動應力之後的時間點的配製物樣品的pH值。
圖 49以圖形方式描繪在環境溫度和低溫下在初始時間點T0和經受凍融應力(-65ºC至25ºC)或搖動應力之後的時間點的配製物樣品的表面活性劑含量。
圖 50以圖形方式描繪在環境溫度和低溫下在初始時間點T0或經受凍融應力(-65ºC至25ºC)或搖動應力之後的時間點的配製物樣品的溶液的澄清度和不透明度(濁度)。
圖 51A 、圖 51B和 圖 51C以圖形方式描繪在環境溫度和低溫下經受凍融應力(-65ºC至25ºC)或搖動應力的所有配製物樣品的高分子量種類(HMWS)、主峰和低分子量種類(LMWS)的百分比的差異，通過實例6中的尺寸排阻層析法(SE-HPLC)進行分析，其中 圖 51A以圖形方式描繪從SE-HPLC分析獲得的主峰的百分比， 圖 51B以圖形方式描繪從SE-HPLC分析獲得的HMW種類，並且 圖 51C以圖形方式描繪從SE-HPLC分析獲得的HMW種類。
圖 52A和 圖 52B以圖形方式描繪實例2中通過HIAC分析的所有配製物樣品的亞可見顆粒。 圖 52A包括小圖 (a) 和小圖 (b)，它們以圖形方式描繪所有配製物樣品的大小為至少2 µm的亞可見顆粒的計數，其中小圖 (a) 示出了範圍從0至12000(計數/mL)的計數，小圖 (b) 示出了範圍為0-2000(計數/mL)的計數。 圖 52B包括小圖 (a)、小圖 (b) 和小圖 (c)，它們分別以圖形方式描繪所有配製物樣品的大小為至少5 µm(小圖a)、至少10 µm(小圖b)和至少25 µm(小圖 (c))的亞可見顆粒的計數。
圖 53A、 圖 53B和 圖 53C以圖形方式描繪在-65ºC、5ºC、25ºC和40ºC儲存超過8周或16周，或在環境溫度和低溫下經受凍融應力(-65ºC至25ºC)或搖動應力的所有配製物樣品的電荷變體評估。 圖 53A以圖形方式描繪通過成像毛細管等電聚焦(iCIEF)測量的蛋白質的主峰。 圖 53B以圖形方式描繪通過成像毛細管等電聚焦(iCIEF)測量的酸性變體。 圖 53C以圖形方式描繪通過成像毛細管等電聚焦(iCIEF)測量的鹼性變體。

Claims (52)

  1. 一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： (a)   抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b)   穩定劑； (c)   螯合劑； (d)   表面活性劑；以及 (e)   包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3；以及 SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3。
  2. 一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： (a)   抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b)   穩定劑； (c)   螯合劑； (d)   表面活性劑；以及 (e)   包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： SEQ ID NO: 36的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 38的HCDR2和SEQ ID NO: 40的HCDR3；以及 SEQ ID NO: 50的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 52的LCDR2和SEQ ID NO: 54的LCDR3。
  3. 一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： (a)   抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； (b)   穩定劑； (c)   螯合劑； (d)   表面活性劑；以及 (e)   包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。
  4. 如請求項1或2所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和/或包含與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或抗原結合片段包含SEQ ID NO: 34的VH結構域和/或SEQ ID NO: 48的VL結構域。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或抗原結合片段包含重鏈和/或輕鏈，其中所述重鏈胺基酸序列由SEQ ID No: 62的胺基酸序列組成和/或所述輕鏈胺基酸序列由SEQ ID No: 64的胺基酸序列組成。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段是艾莫特利單抗或其變體。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以62.5 mg/mL的濃度存在。
  10. 如請求項1-8中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體或其抗原結合片段以125 mg/mL的濃度存在。
  11. 如請求項1-10中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述穩定劑是蔗糖。
  12. 如請求項1-11中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述至少一種穩定劑是蔗糖，其以220 mM的量存在。
  13. 如請求項1-12中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述表面活性劑是聚山梨醇酯80。
  14. 如請求項1-13中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含0.02%(w/v)至0.1%(w/v)的聚山梨醇酯80。
  15. 如請求項1-14中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含0.02%(w/v)至0.06%的聚山梨醇酯80。
  16. 如請求項1-15中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含0.04%(w/v)或0.06%的聚山梨醇酯80。
  17. 如請求項1-16中任一項所述的水性醫藥配製物，其中所述緩衝液包含10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽。
  18. 如請求項1-17中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物還包含螯合劑，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)及其鹽及其任何組合。
  19. 如請求項18所述的水性醫藥配製物，其中所述螯合劑包括10 µM EDTA和10 µM DTPA中的一種或兩種。
  20. 如請求項1所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： 28 mg/mL至138 mg/mL的所述抗體或其抗原結合片段； 10 mM ± 1.5 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 220 mM ± 33 mM蔗糖， 0.06%(w/v)聚山梨醇酯80；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH在約5.8與約6.2之間。
  21. 如請求項20所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物還包含10 µM EDTA或10 µM DTPA。
  22. 如請求項20所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物還包含10 µM EDTA。
  23. 如請求項1-22中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物被包含在容器中。
  24. 如請求項1-23中任一項所述的水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物適合於皮下遞送。
  25. 一種適合於腸胃外投予哺乳動物受試者的藥物單位劑型，所述藥物單位劑型包含在合適的容器中的如請求項1至24中任一項所述的水性醫藥配製物。
  26. 如請求項25所述的藥物單位劑型，其中所述水性醫藥配製物適合於靜脈內、皮下或肌內投予。
  27. 如請求項25或26所述的藥物單位劑型，其中所述合適的容器是預充式注射器。
  28. 一種密封容器，所述密封容器包含如請求項1-24中任一項所述的水性醫藥配製物。
  29. 如請求項28所述的密封容器，所述密封容器是小瓶、注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。
  30. 如請求項28或請求項29所述的密封容器，所述密封容器是單室或多室注射器。
  31. 一種預充式注射器，所述預充式注射器包含水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： 約28 mg/mL至約138 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 約220 mM蔗糖； 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80； 約10 µM EDTA；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為約6.0。
  32. 一種預充式筆，所述預充式筆包含水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： 約28 mg/mL至約138 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 約220 mM蔗糖； 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80； 約10 µM EDTA；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為約6.0。
  33. 一種自動注射器，所述自動注射器包含水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： 約28 mg/mL至約138 mg/mL的抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段； 約10 mM L-組胺酸或組胺酸鹽酸鹽； 約220 mM蔗糖； 約0.06%(w/v)聚山梨醇酯80； 約10 µM EDTA；以及 水； 其中所述水性醫藥配製物的pH為約6.0。
  34. 如請求項31所述的預充式注射器、如請求項32所述的預充式筆或如請求項33所述的自動注射器，其中所述抗體或其抗原結合片段以62.5 mg/mL或125 mg/mL的濃度存在。
  35. 如請求項31或34所述的預充式注射器、或如請求項32或34所述的預充式筆、或如請求項33或34所述的自動注射器，其中所述抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或其抗原結合片段包含： (a)         SEQ ID NO: 42的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 44的HCDR2和SEQ ID NO: 46的HCDR3，以及SEQ ID NO: 56的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 58的LCDR2和SEQ ID NO: 60的LCDR3；或 (b)         SEQ ID NO: 36的重鏈互補決定區(HCDR)1、SEQ ID NO: 38的HCDR2和SEQ ID NO: 40的HCDR3，以及SEQ ID NO: 50的輕鏈互補決定區(LCDR)1、SEQ ID NO: 52的LCDR2和SEQ ID NO: 54的LCDR3；或 (c)         與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域；或 (d)         與SEQ ID NO: 34的胺基酸序列具有至少80%同一性的VH結構域和/或與SEQ ID NO: 48的胺基酸序列具有至少80%同一性的VL結構域；或 (e)         由SEQ ID No: 62的胺基酸序列組成的重鏈胺基酸序列和/或由SEQ ID No: 64的胺基酸序列組成的輕鏈胺基酸序列。
  36. 如請求項31、34或35中任一項所述的預充式注射器，或如請求項32、34或35中任一項所述的預充式筆，或如請求項33-35中任一項所述的自動注射器，所述預充式注射器或預充式筆或自動注射器包含約31 mg/mL至約125 mg/mL艾莫特利單抗或其變體，優選約62.5 mg/mL或約125 mg/mL艾莫特利單抗或其變體。
  37. 一種套組，所述套組包含如請求項28-30中任一項所述的密封容器、如請求項31或34-36中任一項所述的預充式注射器、或如請求項32或34-36任一項所述的預充式筆、或如請求項33-36任一項所述的自動注射器。
  38. 一種套組，所述套組包含： 密封容器，所述密封容器包含如請求項1-24中任一項所述的水性醫藥配製物；和 至少一個單獨的注射裝置，用於將所述水性醫藥配製物遞送至有需要的哺乳動物受試者。
  39. 如請求項38所述的套組，其中所述注射裝置是注射器、微輸注器、筆式遞送裝置或自動注射器。
  40. 如請求項39所述的套組，其中所述注射裝置是單室或多室注射器。
  41. 如請求項1-24中任一項所述的水性醫藥配製物、如請求項25-27中任一項所述的藥物單位劑型、如請求項28-30中任一項所述的密封容器、如請求項31或34-36中任一項所述的預充式注射器、如請求項32或34-36中任一項所述的預充式筆、如請求項33-36中任一項所述的自動注射器、或如請求項37-40中任一項所述的套組，用於治療受試者的疾病或病症，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症。
  42. 如請求項1-24中任一項所述的水性醫藥配製物、如請求項25-27中任一項所述的藥物單位劑型、如請求項28-30中任一項所述的密封容器、如請求項31或34-36中任一項所述的預充式注射器、如請求項32或34-36中任一項所述的預充式筆、如請求項33-36中任一項所述的自動注射器、或如請求項37-40中任一項所述的套組，用於治療特應性皮炎。
  43. 如請求項1-24中任一項所述的水性醫藥配製物、如請求項25-27中任一項所述的藥物單位劑型、如請求項28-30中任一項所述的密封容器、如請求項31或34-36中任一項所述的預充式注射器、如請求項32或34-36中任一項所述的預充式筆、如請求項33-36中任一項所述的自動注射器、或如請求項37-40中任一項所述的套組，用於治療哮喘。
  44. 如請求項1-24中任一項所述的水性醫藥配製物、如請求項25-27中任一項所述的藥物單位劑型、如請求項28-30中任一項所述的密封容器、如請求項31或34-36中任一項所述的預充式注射器、如請求項32或34-36中任一項所述的預充式筆、如請求項33-36中任一項所述的自動注射器、或如請求項37-40中任一項所述的套組在製造用於治療受試者的疾病或病症的藥物中的用途，所述疾病或病症選自hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症。
  45. 如請求項1-24中任一項所述的水性醫藥配製物、如請求項25-27中任一項所述的藥物單位劑型、如請求項28-30中任一項所述的密封容器、如請求項31或34-36中任一項所述的預充式注射器、如請求項32或34-36中任一項所述的預充式筆、如請求項33-36中任一項所述的自動注射器、或如請求項37-40中任一項所述的套組在製造用於治療特應性皮炎的藥物中的用途。
  46. 如請求項1-24中任一項所述的水性醫藥配製物、如請求項25-27中任一項所述的藥物單位劑型、如請求項28-30中任一項所述的密封容器、如請求項31或34-36中任一項所述的預充式注射器、如請求項32或34-36中任一項所述的預充式筆、如請求項33-36中任一項所述的自動注射器、或如請求項37-40中任一項所述的套組在製造用於治療哮喘的藥物中的用途。
  47. 一種治療受試者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症(例如hOX40L介導的自身免疫性疾病或病症、發炎性疾病或病症、全身性發炎性疾病或病症、以及移植排斥疾病或病症)，所述方法包括向所述受試者投予有效量的如請求項1至24中任一項所述的水性醫藥配製物。
  48. 一種治療特應性皮炎的方法，所述方法包括向受試者投予有效量的如請求項1至24中任一項所述的水性醫藥配製物。
  49. 一種治療哮喘的方法，所述方法包括向受試者投予有效量的如請求項1至24中任一項所述的水性醫藥配製物。
  50. 一種水性醫藥配製物，所述水性醫藥配製物包含： (a)         抗OX40配體(OX40L)拮抗劑抗體或抗原結合片段； (b)         穩定劑； (c)         螯合劑； (d)         表面活性劑；以及 (e)         包含組胺酸或組胺酸鹽的緩衝液； 其中所述水性醫藥配製物的pH的範圍為5.5至約6.5， 其中所述抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 36或42的HCDR1序列、SEQ ID NO: 38或44的HCDR2序列和SEQ ID NO: 40或46的HCDR3序列的VH結構域，以及 包含SEQ ID NO: 50或56的LCDR1序列、SEQ ID NO: 52或58的LCDR2序列和SEQ ID NO: 54或60的LCDR3序列的VL結構域；並且 其中所述水性醫藥配製物適合於腸胃外投予哺乳動物受試者。
  51. 如請求項50所述的水性醫藥配製物，其中所述VL結構域包含SEQ ID NO: 48的胺基酸序列，並且所述VH結構域包含SEQ ID NO: 34的胺基酸序列。
  52. 如請求項50所述的水性醫藥配製物，其中所述抗體包含重鏈和輕鏈，其中所述重鏈胺基酸序列由SEQ ID NO: 62的胺基酸序列組成，並且所述輕鏈胺基酸序列由SEQ ID NO: 64的胺基酸序列組成。
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