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TW202506126A - 發炎性腸道疾病之治療用醫藥組成物 - Google Patents

發炎性腸道疾病之治療用醫藥組成物 Download PDF

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TW202506126A
TW202506126A TW113112879A TW113112879A TW202506126A TW 202506126 A TW202506126 A TW 202506126A TW 113112879 A TW113112879 A TW 113112879A TW 113112879 A TW113112879 A TW 113112879A TW 202506126 A TW202506126 A TW 202506126A
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TW113112879A
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田形勇輔
関達徳
鶴田敦
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日商Ｅａ製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種醫藥組成物，其中伴隨治療發炎性腸道疾病有效的投予量的下述式(I)所表示的化合物或其醫藥可容許的鹽。本發明揭示了一種醫藥組成物，其係包含下述式(I)所表示的化合物或其醫藥可容許的鹽之發炎性腸道疾病之治療用醫藥組成物，並且該化合物或其醫藥可容許的鹽係以每天以有效成分計50mg以上的量投予至人類，

Description

發炎性腸道疾病之治療用醫藥組成物
本揭示關於一種醫藥組成物，其作為發炎性腸道疾病之治療劑是有用的。
發炎性腸道疾病(IBD)，是指在腸子引起發炎的疾病，主要是以潰瘍性大腸炎(UC)及克隆氏症(CD)為代表。其原因不明，並且目前仍然沒有將其完全治好的治療法，基本的治療理念是在活動期進行緩解導入療法，在導入緩解後，接著進行緩解維持療法(久松 理一 潰瘍性大腸炎･克隆氏症診斷基準･治療方針(令和3年度改訂版))。 過去的治療，是以5-胺基水楊酸製劑(會有稱為5-ASA製劑的情形)與副腎皮質荷爾蒙製劑為中心，而近年來使用了抗α4β7整合素的抗體製劑。 另一方面，可經口投予的低分子化合物的開發也已經有進展，有文獻報告了下述式(I)的化合物(國際公開第2017/135472號)。
式(I)中，R表示羥基或異丁氧基。 在R為異丁氧基的情況，下述式(1)所表示的酯體(在本說明書中會有稱為「化合物(1)」的情形)，在R為羥基的情況，下述式(2)所表示的羧酸(在本說明書中會有稱為「化合物(2)」的情形)。推測式(1)的酯體是以前驅藥的形式被吸收，並在生物體內被轉換成式(2)的活性代謝物。
如上述般發炎性腸道疾病相關的治療藥有許多種正在開發，然而5-ASA製劑或副腎皮質荷爾蒙製劑也會有效果不足的情形，抗體製劑會有藥物動態複雜、投予方法受限、製造成本高、由於是高分子蛋白質，所以因為誘導出抗製劑抗體而造成繼發性失效等的缺點。另一方面，如果是低分子化合物，則雖然可克服抗體製劑的缺點，然而低分子化合物也因為在生物體內各式各樣的生物體內物質的交互作用或複雜的藥物動態，僅由化學構造等難以預測治療發炎性腸道疾病的有效投予量。
為了解決上述課題而鑽研檢討，結果發現，式(I)所表示的化合物或其醫藥可容許的鹽會以一定的投予量對於發炎性腸道疾病產生有效作用。
亦即，本揭示可具有以下的構成。 [1]　一種醫藥組成物，其係包含下述式(I)所表示的化合物或其醫藥可容許的鹽之發炎性腸道疾病之治療用醫藥組成物，並且該化合物或其醫藥可容許的鹽係以每天以有效成分計50mg以上的量投予至人類， (R表示羥基或異丁氧基)。 [2]　如前述[1]之醫藥組成物，其中該化合物或其醫藥可容許的鹽係以每天以有效成分計100mg以上的量投予至人類。 [3]　如前述[1]之醫藥組成物，其中該化合物或其醫藥可容許的鹽係以每天以有效成分計200mg以上的量投予至人類。 [4]　如前述[1]～[3]中任一項之醫藥組成物，其係經口投予劑。 [5]　如前述[1]～[4]中任一項之醫藥組成物，其係反覆投予該化合物或其醫藥可容許的鹽2天以上。 [6]　如前述[1]～[5]中任一項之醫藥組成物，其係投予該化合物或其醫藥可容許的鹽1天1～5次。 [7]　如前述[1]～[6]中任一項之醫藥組成物，其係自乳化製劑的形態。 [8]　如前述[1]～[7]中任一項之醫藥組成物，其係以使其血漿中濃度以下述式(2)所表示的化合物的谷濃度值計成為1.9ng/mL以上的方式反覆投予該化合物或其醫藥可容許的鹽2天以上， 。 [9]　如前述[1]～[7]中任一項之醫藥組成物，其係以使其血漿中濃度以前述式(2)所表示的化合物的谷濃度值計成為6.9ng/mL以上的方式反覆投予該化合物或其醫藥可容許的鹽2天以上。 [10]　如前述[1]～[9]中任一項之醫藥組成物，其中發炎性腸道疾病為潰瘍性大腸炎。 [11]　如前述[1]～[10]中任一項之醫藥組成物，其中該化合物或其醫藥可容許的鹽係以每天以有效成分計800mg以下的量投予至人類。
[A] 一種治療發炎性腸道疾病的方法，其包含：對於必須治療的患者投予治療有效量的由上述[1]所定義的式(I)所表示的化合物或其醫藥可容許的鹽。 [B] 由上述[1]所定義的式(I)所表示的化合物或其醫藥可容許的鹽，其係用來治療發炎性腸道疾病。 [C] 由上述[1]所定義的式(I)所表示的化合物或其醫藥可容許的鹽之用途，其係治療發炎性腸道疾病。 [D] 由上述[1]所定義的式(I)所表示的化合物或其醫藥可容許的鹽之用途，其係製造發炎性腸道疾病的治療藥。
藉由使用本揭示的醫藥組成物，可有效治療發炎性腸道疾病。
本揭示的醫藥組成物，包含下述式(I)所表示的化合物(以下會有簡稱為化合物(I)的情形)或其醫藥可容許的鹽作為有效成分。化合物(I)或其醫藥可容許的鹽，可對於發炎性腸道疾病患者產生極有效的作用。 化合物(I)，可藉由例如國際公開第2017/135472號(化合物A45、化合物P97)所記載的方法來製造。 在本揭示中，「醫藥可容許的鹽」，只要是化合物(I)可成為保持著藥理活性的鹽的形態即可，例如對於式(I)中的羧基等的酸性基而言，可列舉銨鹽；鈉、鉀等的鹼金屬鹽；鈣、鎂等的鹼土金屬鹽；鋁鹽；鋅鹽；三乙胺、乙醇胺、嗎啉、哌啶、二環己基胺等的有機胺的鹽；精胺酸、離胺酸等的鹼性胺基酸的鹽。對於式(I)中的鹼性基而言，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸等的無機酸的鹽；乙酸、檸檬酸、安息香酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸等的有機羧酸的鹽；甲磺酸、對甲苯磺酸等的有機磺酸的鹽。這些也符合化合物(1)或化合物(2)的醫藥可容許的鹽。 形成上述鹽的方法可適當地使用周知的方法，可列舉例如將化合物(I)與必要的酸或鹼以適當的量比在溶劑或分散劑中混合的方法，或將其他鹽形態的化合物(I)陽離子交換或陰離子交換的方法。 另外，化合物(I)也包括其溶劑合物，例如水合物、醇加成物等。
本揭示的醫藥組成物對於發炎性腸道疾病的治療是有用的。本說明書中的「治療」，包括預防發炎性腸道疾病復發、抑制發炎性腸道疾病的進展、減輕發炎性腸道疾病的症狀、維持發炎性腸道疾病的緩解、治癒發炎性腸道疾病等。 發炎性腸道疾病，可列舉例如潰瘍性大腸炎或克隆氏症。 本揭示的醫藥組成物特別有用的發炎性腸道疾病，例如為病態與α4整合素依賴性的接著過程有關的發炎性腸道疾病。 另外，本揭示的醫藥組成物特別有用的發炎性腸道疾病，例如為潰瘍性大腸炎。
＜每天的用量＞ 化合物(I)或其醫藥可容許的鹽，是以有效成分計以每天50mg以上的用量投予至對象人類，以有效成分計以每天100mg以上的用量投予為佳，以每天200mg以上的用量投予為較佳，以每天300mg以上的用量投予為更佳，以每天400mg以上的用量投予為又更佳。上限並無特別限定，以每天1000mg以下為佳，每天800mg以下為較佳。 其中，化合物(I)或其醫藥可容許的鹽，以每天100～800mg、200～800mg、300～800mg或400～800mg的用量投予至對象人類為特佳，以每天400mg的用量投予為最佳。
＜每天的投予次數＞ 每天的投予次數並無特別限制，例如可將化合物(I)或其醫藥可容許的鹽投予至對象人類1天1～5次。其中，以1天投予1～4次為佳，1天投予1～3次為較佳，1天投予1次或2次為最佳。 另外，在1天投予多次的情況，1次的用量以將上述每天的用量除以1天的投予次數的量為佳。 其中，化合物(1)或其醫藥可容許的鹽，對於對象人類，以每次100mg以上的用量1天投予1次或2次為佳，以每次100～800mg的用量1天投予1次或2次為較佳，以每次200～400mg的用量1天投予1次或2次為更佳，以每次400mg的用量1天投予1次或以每次200mg的用量1天投予2次為最佳。 其他化合物(I)或其醫藥可容許的鹽的態樣還有，對於對象人類，以每次50mg以上的用量1天投予2次為佳，以每次50～400mg的用量1天投予2次為較佳，以每次100～200mg的用量1天投予2次為更佳。
＜投予期間＞ 投予期間並無特別限制，例如可投予至對象人類的發炎性腸道疾病的症狀改善為止。化合物(1)或其醫藥可容許的鹽，以持續投予2天以上為佳，持續投予7天以上為較佳，持續投予10天以上為更佳。其中，以將化合物(I)或其醫藥可容許的鹽至少投予4週為佳，至少投予8週為較佳，至少投予1年為更佳。
＜投予對象＞ 在本揭示中，「人類」的合適對象是發炎性腸道疾病患者，更合適的對象是潰瘍性大腸炎患者。
＜劑形＞ 本揭示的醫藥組成物，可為經口投予製劑、靜注劑、注腸製劑、栓劑等的形態，以經口投予製劑的形態為佳。經口投予製劑，可列舉例如錠劑、藥粉、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖衣劑、長效劑或糖漿劑等，分別可使用一般的製劑助劑，並依據慣用方法來製造。 例如錠劑，可藉由將有效成分化合物(I)或其醫藥可容許的鹽與已知的輔助物質，例如乳糖、碳酸鈣或磷酸鈣等的惰性稀釋劑、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠等的結合劑、海藻酸、玉米澱粉、糊精、普魯蘭多糖、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或前明膠化澱粉等的膨化劑、蔗糖、乳糖或糖精等的甜味劑、薄荷、赤物油或櫻桃等的香味劑、硬脂酸鎂、滑石、氧化鎂、月桂基硫酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂或羧甲基纖維素等的滑濕劑、月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、脂肪酸蔗糖酯、硬脂酸聚乙二醇40酯、聚乙二醇35蓖麻油、聚氧伸乙基硬化蓖麻油60、單硬脂酸去水山梨醇酯、單棕櫚酸去水山梨醇酯、辛酸PEG-8甘油酯等的界面活性劑、白糖、葡萄糖、還原麥芽糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、海藻糖等的賦形劑、脂肪、蠟、半固態及液態的多元醇、天然油或硬化油等的軟體明膠膠囊及栓劑用的賦形劑、水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油等的溶液用賦形劑混合來獲得。 例如膠囊劑，可列舉將本揭示的醫藥組成物封入硬膠囊或軟膠囊等而成的膠囊劑。硬膠囊劑，是在以明膠等為基劑所製造出的膠囊中填充粉末或顆粒狀醫藥組成物而成的膠囊劑，軟膠囊，是使用明膠中添加甘油或山梨醇的基劑，主要包進液狀醫藥組成物並成形為膠囊形的膠囊劑。其形狀有球形、橢圓形等的形狀，大小也有各種不同。
另外，本揭示的醫藥組成物，可為SEDDS製劑、SMEDDS及SNEDDS等的自乳化製劑的形態。這樣的自乳化製劑，可列舉例如液劑自乳化製劑(L-SEDDS)或軟膠囊自乳化製劑(C-SEDDS)，然而並不受其限定。 前述自乳化製劑，只要可使化合物(I)或其醫藥可容許的鹽溶解或分散，則沒有特別限制，可使用各種界面活性劑等。這些界面活性劑，可列舉親油性界面活性劑(例如二油酸聚甘油-2酯、二油酸聚甘油-3酯、三油酸聚甘油-10酯、單月桂酸丙二醇酯、單辛酸丙二醇酯、單辛酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、單亞麻油酸甘油酯等)、親水性界面活性劑(例如聚乙二醇40蓖麻油、聚乙二醇35蓖麻油、三油酸PEG-25、PEG-60玉米甘油酯、PEG-60杏仁油、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50蓖麻油、PEG-50硬化蓖麻油、PEG-60硬化蓖麻油、辛酸/癸酸PEG-8甘油酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、亞麻油酸聚乙二醇-6甘油酯、油酸聚乙二醇-6甘油酯、硬脂酸聚乙二醇-32甘油酯、辛酸/癸酸PEG-6甘油酯、單油酸聚甘油-10酯、月桂酸聚甘油-10酯、羥基硬脂酸聚甘油-15酯、琥珀酸α-生育酚PEG400酯、琥珀酸α-生育酚PEG1000酯、琥珀酸dl-α-生育酚PEG1000酯、琥珀酸d-α-生育酚PEG1000酯等)。除了上述界面活性劑之外，還可添加共溶劑(例如乙酸、山梨醇、甘露醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、N-甲基吡咯烷酮、N-羥乙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、碳酸丙烯、乙醇、丙二醇等)。 這些界面活性劑可單獨或混合使用。
＜血漿中濃度＞ 本揭示的醫藥組成物，能夠以如給發炎性腸道疾病帶來治療上有效改善般的投予量投予至人類。其效果取決於化合物(2)的最高血漿中濃度(Cmax)或6小時後，8小時後，12小時後或24小時後的穩定狀態血漿中濃度(谷濃度值)。 例如本揭示的醫藥組成物，在單次投予或反覆投予時，以使化合物(2)的Cmax成為1.9ng/mL以上、2.0ng/mL以上、2.5ng/mL以上、3.0ng/mL以上、3.5ng/mL以上、4.0ng/mL以上、4.5ng/mL以上、5.0ng/mL以上、5.5ng/mL以上、6.0ng/mL以上、6.5ng/mL以上、6.6ng/mL以上、6.7ng/mL以上、6.8ng/mL以上、6.9ng/mL以上、7.0ng/mL以上、7.5ng/mL、8.0ng/mL以上、8.5ng/mL以上、9.0ng/mL以上、9.5ng/mL以上、10.0ng/mL以上、10.5ng/mL以上、11.0ng/mL以上、11.5ng/mL以上、12.0ng/mL以上、12.5ng/mL以上、13.0ng/mL以上、13.5ng/mL以上、14.0ng/mL以上、14.5ng/mL以上、15.0ng/mL以上、15.5ng/mL以上、16.0ng/mL以上、16.5ng/mL以上、17.0ng/mL以上、17.5ng/mL以上、18.0ng/mL以上、18.5ng/mL以上、19.0ng/mL以上、19.5ng/mL以上或20.0ng/mL以上的方式投予為佳，成為6.5ng/mL以上、6.6ng/mL以上、6.7ng/mL以上、6.8ng/mL以上、6.9ng/mL以上、7.0ng/mL以上、7.5ng/mL、8.0ng/mL以上、8.5ng/mL以上、9.0ng/mL以上、9.5ng/mL以上、10.0ng/mL以上、10.5ng/mL以上、11.0ng/mL以上、11.5ng/mL以上、12.0ng/mL以上、12.5ng/mL以上、13.0ng/mL以上、13.5ng/mL以上、14.0ng/mL以上、14.5ng/mL以上、15.0ng/mL以上、15.5ng/mL以上、16.0ng/mL以上、16.5ng/mL以上、17.0ng/mL以上、17.5ng/mL以上、18.0ng/mL以上、18.5ng/mL以上、19.0ng/mL以上、19.5ng/mL以上、20.0ng/mL以上的方式投予為較佳。
例如本揭示的醫藥組成物，以使化合物(2)的谷濃度值成為1.0ng/mL以上、1.5ng/mL以上、1.9ng/mL以上、2.0ng/mL以上、2.5ng/mL以上、3.0ng/mL以上、3.5ng/mL以上、4.0ng/mL以上、4.5ng/mL以上、5.0ng/mL以上、5.5ng/mL以上、6.0ng/mL以上、6.5ng/mL以上、6.6ng/mL以上、6.7ng/mL以上、6.8ng/mL以上、6.9ng/mL以上或7.0ng/mL以上的方式投予為佳，成為6.5ng/mL以上、6.6ng/mL以上、6.7ng/mL以上、6.8ng/mL以上、6.9ng/mL以上或7.0ng/mL以上的方式投予為較佳。 此外，谷濃度值，意指多次投予時，投予化合物(I)或其醫藥可容許的鹽之後且正要進行下次投予之前的化合物(2)的血漿中濃度。通常谷濃度值是指穩定狀態下的最低血漿中濃度，然而方便上，未達到穩定狀態的情況在本說明書中也被稱為谷濃度值。例如在將化合物(I)或其醫藥可容許的鹽以1天1次、反覆投予2天以上的情況，谷濃度值意指反覆投予時，最後的投予24小時後的血漿中濃度，並且會有將其稱為24小時後谷濃度值的情形。另外，在將化合物(I)或其醫藥可容許的鹽以1天2次投予1天或反覆投予2天以上的情況，谷濃度值意指最後的投予12小時後的血漿中濃度，並且會有將其稱為12小時後谷濃度值的情形。在將化合物(I)或其醫藥可容許的鹽以1天3次投予1天或反覆投予2天以上的情況，谷濃度值意指最後的投予8小時後的血漿中濃度，並且會有將其稱為8小時後谷濃度值的情形。在將化合物(I)或其醫藥可容許的鹽以1天4次投予1天或反覆投予2天以上的情況，谷濃度值意指最後的投予6小時後的血漿中濃度，並且會有將其稱為6小時後谷濃度值的情形。
另外，本揭示的醫藥組成物，可根據血漿中谷濃度的測定值進行投予量的增減，以使該醫藥組成物在人類身上的血漿中谷濃度值成為1.9ng/mL以上的方式調整為佳，成為6.9ng/mL以上的方式調整為較佳。本揭示的醫藥組成物由於具備這樣的構成，因此即使在全身清除率大幅不同的情況，也可安全且有效地進行本疾病的治療。 在本揭示其他的態樣中，在對人類受測體的單次投予或多次投予後，濃度-時間曲線的藥物動態特性，例如達Cmax的時間(Tmax)及血漿中濃度對時間曲線下的面積(AUC)，可藉由在藥物動態學領域完整建立了的統計學手段來調查。Cmax或AUC等的藥物動態參數的平均值，可藉由幾何平均、算術平均、中位數中的任一種方法來計算。本說明書中，只要沒有特別明記，平均Cmax、平均AUC及平均谷濃度值是以算術平均值來表示。在即使成為對象的平均值是以與本說明書不同的方法來計算，依據本說明書的方法對該對象計算出的平均值也在申請專利範圍記載的數值範圍內的情況，意思是該成為對象的平均值落在本揭示所關連的申請專利範圍記載的數值範圍內。
＜併用劑＞ 本揭示的醫藥組成物，亦可與對於發炎性腸道疾病具有治療及/或預防效果的其他藥劑併用。 對於發炎性腸道疾病具有治療及/或預防效果的其他藥劑，可列舉成分營養劑(Elental(註冊商標)(味之素公司)等)、5-ASA製劑(美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)等)、副腎皮質荷爾蒙製劑(潑尼松龍、倍他米松、布地奈德等)、抗菌劑(甲硝唑等)。 另外，免疫抑制劑(硫唑嘌呤、6-巰嘌呤、環孢素、他克莫司等)也可列舉為併用的藥劑。 另外，抗細胞介素藥，還可列舉抗TNFα抗體(英利昔單抗、阿達木單抗、Certolizumab Pegol、戈利木單抗等)、抗IL-6受體抗體(托珠單抗等)、抗IL-12/23抗體(尤斯泰金單抗、布雷奴單抗等)、抗IL-17受體抗體(AMG827、AIN457等)、抗α4β7抗體(維多珠單抗)，或低分子藥IL-12/23產生抑制劑(STA-5326等)、PDE-4抑制劑(替托司特等)、趨化因子抑制劑(維塞諾(Vercirnon)、CCX507等)、Janus激酶抑制劑(托法替布、GLPG0634等)、S1P促效劑(KRP203、RPC1063等)、α4整合素抑制劑(卡羅格拉斯甲酯(Carotegrast methyl))。 另外，不限於藥劑，亦可與具有對上述疾病的治療及/或預防效果的其他治療法併用。可列舉例如白血球除去療法(GCAP、LCAP等)。 所以，本揭示的醫藥組成物，可與對上述疾病具有治療及/或預防效果的其他藥劑併用。另外，本揭示的醫藥組成物，亦可與對上述疾病的其他治療方法併用。 在與其他藥劑併用的情況，本揭示的醫藥組成物與其他藥劑可同時投予，或可連續投予，或可隔著一定時間分別投予。 所併用的藥劑的劑形為經口劑、注射劑、注腸劑、栓劑等，並未受到特別限定，在肛門附近有病變的患者等，以併用注腸劑、栓劑為佳。 [實施例]
以下列舉實施例具體說明本揭示。但是，本揭示並不受這些說明內容限定。
＜第1期臨床實驗＞ 以健康的成人男性為對象，進行用來評估經口投予化合物(1)時的安全性及耐受性，以及藥物動態的第1期臨床實驗。
[臨床實驗設計] 本臨床實驗，是以健康成人男性為對象，主要目的為評估經口投予化合物(1)時的安全性及耐受性的單一設施、隨機化、雙盲檢、安慰劑對照、單次及反覆投予用量漸增實驗。 在投予臨床實驗藥前28天～3天以內實施篩檢，確認受試者的合適性之後，讓受試者在投予2天前住院。住院後，從投予2天前到投予當天皆實施檢查，確認合適性沒有問題之後，隨機分配化合物(1)或安慰劑。各群組是由8位受試者構成，以其中6人投予化合物(1)、2人投予安慰劑來分配。 單次投予實驗，是禁食並投予化合物(1)或安慰劑。 反覆投予實驗，是在第1天投予化合物(1)或安慰劑，從第8天到第17天反覆投予化合物(1)或安慰劑。反覆投予開始之後，第8天相當於投予第1天(Day 1)，第17天相當於投予第10天(Day 10)。 化合物(1)及安慰劑的硬膠囊(CAP)、液劑自乳化製劑(L-SEDDS)，以及軟膠囊自乳化製劑(C-SEDDS)是如以下所述來製造，在醫療機構內按照各受試者的投予量再包裝，並由藥局人員配藥。
[CAP的製造] 將化合物(1)以1mg、10mg或50mg，或者作為安慰劑的結晶纖維素以1mg、10mg或50mg的量填充至硬膠囊。
[L-SEDDS的製造] 將聚乙二醇35蓖麻油(Kolliphor EL)與丙二醇單辛酸酯(II型)(Capryol90)以質量比約7：1混合，對於該混合物以質量比計混合約2%的乙醇，並在所得到的混合物中添加化合物(1)約成為10質量%，在40℃下實行超音波處理，製造出液劑自乳化製劑。
[C-SEDDS的製造] 將聚乙二醇35蓖麻油(Kolliphor EL)與丙二醇單辛酸酯(II型)(Capryol90)以質量比約7：1混合，對於該混合物以質量比計混合約2%的乙醇，在所得到的混合物中添加化合物(1)約成為10質量%，在40℃下攪拌，將所得到的自乳化液以1000mg的量封入明膠軟膠囊。
[化合物(2)的濃度測定(PK)] 化合物(2)的血漿中濃度，是使用經過認證的測定法來測定。具體而言，由抽取出來的血液分離出血漿，進行處理之後，藉由LC/MS/MS裝置測定血漿中濃度。
[血漿中淋巴球的MAdCAM-1結合阻礙率(PD)及IC 90、IC 50] 使用所得到的血液樣本，並使用經過認證的測定法來測定血漿中淋巴球的MAdCAM-1結合率，使用Excel計算出血漿中淋巴球與MAdCAM-1的結合阻礙率。具體而言，在90μL的肝素血液中添加80mM的MnCl 2溶液5μL，在室溫下保溫10分鐘。添加200μg/mL重組人類MAdCAM-1/Fc(R＆D Systems)5μL，使總量成為100μL，在室溫下保溫30分鐘。添加1900μL的BD Phosflow Lyse/Fix Buffer 5X(BD Biosciences)，在37℃下溶血及固定10分鐘。離心分離5分鐘後，除去上清液，添加2000μL的添加10%不活化牛胎兒血清的RPMI-1640培養基(以下稱為培養基)，離心分離5分鐘後，除去上清液，並且洗淨。再度以培養基洗淨後，添加50μL的Brilliant Stain Buffer(BD Biosciences)、1.25μL的MAdCAM-1 FITC(Hycult Biotech)、5μL的CD4 PE(BD Biosciences)、2.5μL的CD45RO APC(UCHL1)(BioLegend)、5μL的CD3 BV421(SK7)(BioLegend)、2.5μL的CD45 BV510 (HI30)(BioLegend)，並且保溫30分鐘。以Stain Buffer (BSA)(BD Biosciences)洗淨後，使用流式細胞儀測定MAdCAM-1陽性細胞在CD3陽性CD4陽性細胞中占的比率。 MAdCAM-1陽性細胞在CD3陽性CD4陽性細胞中占的比率，是使用以未添加MAdCAM-1/Fc時的測定值作為控制組，由各測定值扣除後的值。將MAdCAM-1陽性細胞在投予化合物(1)或安慰劑前的CD3陽性CD4陽性細胞中占的比率定為阻礙率0%，求得在各抽血時間點的MAdCAM-1結合阻礙率。此外，計算出產生50%結合阻礙的濃度IC 50及產生90%結合阻礙的濃度IC 90。
[單次投予實驗] 對於每1種用量且1種劑形以健康的成人男性6名為對象，將化合物(1)以6、20、100、200、400mg的用量並以硬膠囊(CAP)、液劑自乳化製劑(L-SEDDS)或軟膠囊自乳化製劑(C-SEDDS)的劑形的形式單次經口投予。投予後，進行抽血，並且定量化合物(2)。將化合物(2)的平均血漿中濃度揭示於表1，其血漿中濃度的變遷揭示於圖1A及圖1B。
[反覆投予實驗1] 以健康的成人男性6名為對象，將化合物(1)以L-SEDDS 1天1次400mg的用量反覆投予10天，24小時後進行抽血，並且定量化合物(2)。 將化合物(2)的平均血漿中濃度揭示於表2，血漿中濃度的變遷揭示於圖2A。
[反覆投予實驗2] 以健康的成人男性6名為對象，將化合物(1)以C-SEDDS並以1天2次(每12小時)、每次200mg的用量反覆投予10天，12小時後進行抽血，並且定量化合物(2)。 將化合物(2)的平均血漿中濃度揭示於表3，血漿中濃度的變遷揭示於圖2B。
如表2及圖2A所示般，在L-SEDDS 1天投予1次的情況，從投予第2天之後維持在超過IC 90(6.9mg/mL)的濃度。如表3及圖2B所示般，在C-SEDDS 1天投予2次的情況，從投予第3天之後維持超過IC 90(6.9mg/mL)的濃度。 另外，關於L-SEDDS 1天投予1次及C-SEDDS 1天投予2次，分別在反覆投予開始之後第10天(Day 10)當中，在0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、12、15、21、24小時後進行抽血，並且定量化合物(2)。關於C-SEDDS 1天投予2次，進一步也在13、14、14.5、16小時後進行抽血，並且定量化合物(2)。將反覆投予開始第10天化合物(2)的平均血漿中濃度的變遷揭示於表4，血漿中濃度的變遷揭示於圖3A及圖3B。
由表4([表4-1])及圖3A顯示，反覆投予第10天時，化合物(2)的24小時後的血漿中濃度(谷濃度值)提升至3倍以上。藉此說明了藉由反覆投予，可持續化合物(2)的高血漿中濃度。 另外，由表4([表4-2])及圖3B顯示，反覆投予第10天時，第2次投予12小時後的化合物(2)的血漿中濃度(谷濃度值)提升至約8倍。藉此說明了為了達成更高的化合物(2)的血漿中濃度，投予量的增加及反覆投予是有用的。 此外，關於化合物(2)的谷濃度值，在L-SEDDS 1天1次200mg單次投予的情況為2.25ng/mL，在C-SEDDS 1天1次200mg單次投予的情況為1.69ng/mL，單次投予時，由C-SEDDS所造成的谷濃度值為由L-SEDDS所造成的谷濃度值的約75%(表1)，而由C-SEDDS 1天2次、每次200mg反覆投予第10天時所造成的谷濃度值(13.69ng/mL)，與由L-SEDDS 1天1次反覆投予400mg所造成的谷濃度值(13.04ng/mL)相比為同等以上(表2～4)。由此說明了即使1天的投予量相同，1天2次分批投予較能維持高血漿中濃度。
[利用疊加法進行的PK模擬解析1] 以單次投予的結果，使用以解析軟體Phonenix WinNonlin(Certara L.P.公司製)的Nonparametiric Superposition(NPS)工具實行的疊加法來預測反覆投予第10天時，化合物(2)的血漿中濃度變遷(圖4)。將模擬結果所得到的以下時間點的平均血漿中濃度的變遷揭示於表5。
[EX vivo整合素阻礙活性] 使用抽取出來的血液來評估血漿中淋巴球與MAdCAM-1的結合阻礙率(PD)，與化合物(2)的血漿中濃度(PK)描點作圖來看相關性(圖5)。圖5說明了血漿中濃度與配體阻礙活性有相關性。
[利用疊加法進行的PK模擬解析2] 以200mg1天1次的反覆投予的結果，使用以解析軟體Phonenix WinNonlin(Certara L.P.公司製)的Nonparametiric Superposition(NPS)工具實行的疊加法來預測1天2次(12小時每)200mg的反覆投予第10天時，化合物(2)的血漿中濃度(圖6)。將模擬結果所得到的以下時間點的平均血漿中濃度的變遷揭示於表6。
與1天1次400mg反覆投予的實測谷濃度值(13.04ng/mL)相比，以1天2次每次200mg反覆投予的預測谷濃度值(28.8ng/mL)(投予第10天時，第2次投予算起12小時後的谷濃度值)維持約2倍血漿中濃度。由此說明了即使1天的投予量相同，1天2次分批投予較能維持高血漿中濃度。 將以上的實測結果、預測結果的Cmax及谷濃度值揭示於表7。藥劑的效果是取決於血漿中濃度，因此分別針對Cmax及谷濃度值，將IC90(6.9ng/mL)以上判定為A，IC50(1.9ng/mL)以上未達IC90(6.9ng/mL)判定為B，未達IC50(1.9ng/mL)判定為C。
另外，20mg反覆投予第10天的預測Cmax為1.45ng/mL，預測24小時後谷濃度值為0.81ng/mL，因此推測2.5倍量50mg反覆投予第10天的Cmax為3.63ng/mL，谷濃度值為2.03ng/mL。這些數值超過IC50(1.9ng/mL)，故可判定為B。
[圖1A]為表示單次投予時，化合物(2)的血漿中濃度變遷之圖。 [圖1B]為表示單次投予時，化合物(2)的血漿中濃度變遷之圖。 [圖2A]為表示反覆投予時，化合物(2)的24小時後谷濃度值變遷之圖。 [圖2B]為表示反覆投予時，化合物(2)的12小時後谷濃度值變遷之圖。 [圖3A]為表示反覆投予(L-SEDDS 1天投予1次400mg)第10天與單次投予時，化合物(2)的血漿中濃度變遷之圖。 [圖3B]為表示反覆投予(C-SEDDS 1天2次，每次投予200mg)第10天與單次投予時，化合物(2)的血漿中濃度變遷之圖。 [圖4]為表示反覆投予的第10天時，化合物(2)的預測血漿中濃度變遷之圖。 [圖5]為表示抽血而得的血漿中的化合物(2)的濃度與配體結合阻礙活性之圖。 [圖6]為表示1天反覆投予2次時，化合物(2)第10天的預測血漿中濃度變遷之圖。

Claims (11)

  1. 一種醫藥組成物，其為包含下述式(I)所表示的化合物或其醫藥可容許的鹽之發炎性腸道疾病之治療用醫藥組成物，並且該化合物或其醫藥可容許的鹽係以每天以有效成分計50mg以上的量投予至人類， (R表示羥基或異丁氧基)。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中該化合物或其醫藥可容許的鹽係以每天以有效成分計100mg以上的量投予至人類。
  3. 如請求項1之醫藥組成物，其中該化合物或其醫藥可容許的鹽係以每天以有效成分計200mg以上的量投予至人類。
  4. 如請求項1～3中任一項之醫藥組成物，其係經口投予劑。
  5. 如請求項1～4中任一項之醫藥組成物，其係反覆投予該化合物或其醫藥可容許的鹽2天以上。
  6. 如請求項1～5中任一項之醫藥組成物，其係投予該化合物或其醫藥可容許的鹽1天1～5次。
  7. 如請求項1～6中任一項之醫藥組成物，其係自乳化製劑的形態。
  8. 如請求項1～7中任一項之醫藥組成物，其係以使其血漿中濃度以下述式(2)所表示的化合物的谷濃度值計成為1.9ng/mL以上的方式反覆投予該化合物或其醫藥可容許的鹽2天以上， 。
  9. 如請求項1～7中任一項之醫藥組成物，其係以使其血漿中濃度以前述式(2)所表示的化合物的谷濃度值計成為6.9ng/mL以上的方式反覆投予該化合物或其醫藥可容許的鹽2天以上。
  10. 如請求項1～9中任一項之醫藥組成物，其中發炎性腸道疾病為潰瘍性大腸炎。
  11. 如請求項1～10中任一項之醫藥組成物，其中該化合物或其醫藥可容許的鹽係以每天以有效成分計800mg以下的量投予至人類。
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