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TW202506109A - 新穎吡唑衍生物及其使用 - Google Patents

新穎吡唑衍生物及其使用 Download PDF

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TW202506109A
TW202506109A TW113124647A TW113124647A TW202506109A TW 202506109 A TW202506109 A TW 202506109A TW 113124647 A TW113124647 A TW 113124647A TW 113124647 A TW113124647 A TW 113124647A TW 202506109 A TW202506109 A TW 202506109A
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methyl
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朴喜東
朱顯雨
林東哲
李柳林
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南韓商因諾沃治療有限公司
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Abstract

本發明提供了一種新穎吡唑衍生物化合物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，作為凋亡蛋白酶-3抑制劑。已發現本發明之新穎吡唑衍生物化合物具有優異的凋亡蛋白酶-3抑制活性，可用於預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病，尤其為肺動脈高壓。 因此，本發明之新穎吡唑衍生物化合物在醫藥領域中可用於預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病。

Description

新穎吡唑衍生物及其使用
相關申請案之交互參照
本申請案主張2023年7月3日提出申請之KR專利申請第10-2023-0085927號之權益及優先權。此段中確定之申請案之全部揭示內容以引用之方式併入本文。
本發明係關於一種新穎吡唑衍生物化合物，且更具體而言，係關於一種作為凋亡蛋白酶(caspase)-3抑制劑之新穎吡唑衍生物化合物。
細胞凋亡係一種固有的細胞行為，在多種生理過程，包括生物體發育、免疫系統調節及組織形成中發揮重要作用。細胞凋亡係因清除不需要的細胞、消除免疫反應中之自身細胞及受損細胞以及消除腫瘤細胞而發生。經歷細胞凋亡之細胞表現出獨特的形態及生化變化，諸如膜重塑、核凝聚、DNA碎片化及細胞內半胱氨酸降解酶家族(稱為凋亡蛋白酶)之活化。參與細胞凋亡之凋亡蛋白酶可根據其受質特異性進行區分；具體地說，包括凋亡蛋白酶-3或凋亡蛋白酶-7之初級效應凋亡蛋白酶對含有四個胺基酸識別序列DEVD之受質表現出偏好，該序列通常存在於細胞質或核凋亡蛋白酶受質中。已知凋亡蛋白酶-3在細胞凋亡之執行中發揮著關鍵作用，因為它會藉由染色體之核小體碎裂而降解並且促進其他效應凋亡蛋白酶之活性。經活化凋亡蛋白酶-3亦能裂解多種細胞受質，諸如聚-(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、經凋亡蛋白酶活化之脫氧核糖核酸酶(ICAD)之抑制劑及導致細胞凋亡之α-胞影蛋白。
凋亡蛋白酶-3係凋亡蛋白酶家族之成員，該酶係與Cys及Asp胺基酸殘基發生特異性反應之蛋白酶且已知在組織分化、再生及神經發育中發揮作用(Biotechnol Appl Biochem.2022年8月;69(4)：1633-1645.)。它係細胞凋亡之關鍵酶且藉由誘導細胞凋亡之傳訊通路而裂解並轉化為活性形式。凋亡蛋白酶-3之活性形式識別細胞內之特定蛋白質且在特定胺基酸結合位點裂解它們，從而活化其他凋亡蛋白酶。此蛋白水解過程導致細胞核崩塌、細胞膜損傷及細胞週期調控蛋白降解，此過程係細胞死亡之執行階段。凋亡蛋白酶-3之異常活化亦與多種疾病有關。在癌細胞中，凋亡蛋白酶-3之異常活化可抑制細胞凋亡且促進腫瘤增殖。另一方面，凋亡蛋白酶-3活性缺乏可能與神經系統疾病有關，該活性缺乏會干擾細胞凋亡之正常進展且影響細胞存活傳訊通路之調控。
因此，凋亡蛋白酶-3被認為在生物傳訊系統中發揮重要作用。此外，據報道，細胞凋亡、炎症及纖維化導致高血壓血管重塑，從而將細胞凋亡與微血管疾病聯繫起來( Hypertensio.2001;38[第2部分]：581-587.)，且亦據報道，肺動脈高壓中內皮細胞凋亡係由微小RNA/程序性細胞死亡4/凋亡蛋白酶-3軸控制的(Hypertension.2014;64：185-194)。因此，凋亡蛋白酶-3在醫學研究中被認為是治療細胞凋亡相關疾病之新穎治療策略。 發明目標
本發明欲解決之問題係提供針對凋亡蛋白酶-3表現出優異抑制活性之新穎結構化凋亡蛋白酶-3抑制性化合物。
此外，本發明欲解決之問題係提供用於預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病之醫藥組合物，該醫藥組合物包含新穎結構化凋亡蛋白酶-3抑制化合物。
此外，本發明欲解決之問題係提供一種用於使用新穎結構化凋亡蛋白酶-3抑制化合物來預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病的方法。
此外，本發明欲解決之問題係提供一種新穎結構化凋亡蛋白酶-3抑制化合物在預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病中的用途。 本發明欲解決之問題並不局限於上述問題，且熟悉此項技藝者可自下述描述中清楚地瞭解未提及的其他技術問題。
為了解決上述問題，根據本發明之一個態樣，提供了由下式(I)表示之吡唑衍生物化合物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ＜式(I)＞ R 1為-C(O)OR 3或具有1至4個N之5至7員雜芳環， L為-N(R 4)C(O)-、-N(R 4)C(O)O-、-N(R 4)C(O)CH 2N(R 5)-或-C(O)N(R 4)-， R 2為具有1至2個環之C 5-12芳基，或雙環稠合環，其中具有1至2個N之5至7員雜環烷基環與芳基環稠合，R 2經單數或複數個獨立的R 6取代或未經取代， R a及R b獨立地為C 1-3烷基， R 3、R 4及R 5獨立地為-H或C 1-3烷基， R 6為C 1-3烷氧基、側氧基、羥基、-C(O)OH、-C(O)C(O)OH、-S(O) 2R 7或芳基， R 7為具有1至2個N之5至7員雜環烷基環，R 7經R 8取代或未經取代， R 8為C 1-3烷氧基C 1-3烷基， m及n獨立地為1至5之整數， p為0至3之整數。
根據本發明之另一個態樣，提供了一種用於預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病之醫藥組合物，該醫藥組合物包含由上式(I)表示之吡唑衍生物化合物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
根據本發明之另一個態樣，提供了一種用於預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病之方法，該方法使用由上式(I)表示之吡唑衍生物化合物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽來進行。
根據本發明之另一個態樣，提供了一種由上式(I)表示之吡唑衍生物化合物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽在預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病中的用途。
根據本發明之另一個態樣，提供了一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含由上式(I)表示之吡唑衍生物化合物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之添加劑。
已發現本發明之新穎吡唑衍生物化合物具有優異的凋亡蛋白酶-3抑制活性，可用於預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病，尤其為肺動脈高壓。
因此，本發明之新穎吡唑衍生物化合物在醫藥領域中可用於預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病。
本發明之作用不限於上述作用，而應理解為包括可自專利申請專利範圍中詳述之發明描述或發明組成中推斷出之所有作用。
本發明提供一種由下式(I)表示之吡唑衍生物化合物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： ＜式(I)＞ R 1為-C(O)OR 3或具有1至4個N之5至7員雜芳環， L為-N(R 4)C(O)-、-N(R 4)C(O)O-、-N(R 4)C(O)CH 2N(R 5)-或-C(O)N(R 4)-， R 2為具有1至2個環之C 5-12芳基，或雙環稠合環，其中具有1至2個N之5至7員雜環烷基環與芳基環稠合，R 2經單數或複數個獨立的R 6取代或未經取代， R a及R b獨立地為C 1-3烷基， R 3、R 4及R 5獨立地為-H或C 1-3烷基， R 6為C 1-3烷氧基、側氧基、羥基、-C(O)OH、-C(O)C(O)OH、-S(O) 2R 7或芳基， R 7為具有1至2個N之5至7員雜環烷基環，R 7經R 8取代或未經取代， R 8為C 1-3烷氧基C 1-3烷基， m及n獨立地為1至5之整數， p為0至3之整數。
在一個實施例中，R 1可為乙氧基羰基、羥基羰基或四唑基。
在一個實施例中，L可為-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)CH 2NH-或-C(O)NH-基。
在一個實施例中，R 2可為苯基、萘基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫異喹啉基或四氫異喹啉基。
在一個實施例中，R a及R b可獨立地為甲基或乙基。
在一個實施例中，R 3、R 4及R 5可獨立地為-H或乙基。
在一個實施例中，R 6可為甲氧基、側氧基、羥基、-C(O)OH、-C(O)C(O)OH、吡咯啶基磺醯基或苯基。
在一個實施例中，R 8可為甲氧基甲基。
在一個實施例中，m可為整數1，且n可為整數1。
在一個實施例中，p可為0、1或2。
除非特別定義，否則本說明書在定義式(I)之吡唑衍生物化合物時，採用以下定義。
如本文所用，術語「烷基」係指直鏈或支鏈羥基基團，優選C 1-C 10烷基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、 異丁基、 叔-丁基、正戊基、 異戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基及正十二烷基等。
如本文所用，術語「環烷基」係指部分或完全飽和之單環或稠環烴，優選C 3-C 10-環烷基。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環己烯基。
除非另有定義，否則如本文所用，術語「羥基」定義為-OH，且術語「烷氧基」意指烷氧基，亦即羥基基團之氫原子經1至10個烷基取代之基團。
如本文所用，術語「雜原子」意指N、O或S。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指非芳香族烷基環，該雜環烷基係環內具有一或多個雜原子諸如N、O或S之非芳香族碳環。該環可係5、6、7或8員環及/或與另一個環(諸如環烷基或芳環)稠合。此類化合物之實例包括吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧戊環基、氧雜硫雜環戊基、二硫雜環戊基、哌啶基、四氫哌喃基、噻喃基、哌嗪基、嗎啉代及二氧六環基。
如本文所用，術語「芳基」意指芳香烴，包括多環芳香環體系，其中碳環芳香環或雜芳環與一或多個其他環稠合，優選C 5-C 12芳基，更優選C 5-C 10芳基。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基及四氫萘基等。此外，亦存在如下基團，其中雜芳環與環烷基或非芳香族雜環稠合，諸如茚滿基或四氫苯并哌喃基。
術語「雜芳基」或「芳香族雜環」意指3至12員，更優選5至10員芳香烴，該芳香烴形成單環或稠合環，具有一或多個選自N、O及S之雜原子作為環原子，且可與苯并或C 3-C 8環烷基稠合。例如，雜芳基包括但不限於吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噁二唑基、異噁二唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基等。雜芳基亦包括雜芳環與環烷基或非芳香族雜環稠合之基團，諸如二氫環戊吡嗪基。
根據本發明之吡唑衍生物化合物之代表性實例如下： [1] 2-(1-(4-(3-(2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)丙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸， [2] 2-(1-(4-(2-(2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸， [3] 2-(1-(4-(2-(2,3-二側氧基-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯， [4] 2-(2-((2-((4-((4-(羧甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)-2-側氧基乙酸， [5] (S)-2-(1-(4-(2-(5-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯， [6] 2-(1-(4-(1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯， [7] 2-(3,5-二甲基-1-(4-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸， [8] 2-(3,5-二甲基-1-(4-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯， [9] 6-((4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)胺甲醯基)-1-羥基-3-側氧基異吲哚啉-1-羧酸， [10] 6-((4-((4-(羧甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)胺甲醯基)-1-羥基-3-側氧基異吲哚啉-1-羧酸， [11] 2-(3,5-二甲基-1-(4-(3-(1,3,4-三側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯， [12] 2-(3,5-二甲基-1-(4-((1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲醯基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸， [13] 2-(3,5-二甲基-1-(4-((((1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸， [14] 2-(1-(4-((((2-甲氧基萘-1-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸， [15] 2-(1-(4-((([1,1'-聯苯]-4-基甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸， [16] N-(4-((4-((1H-四唑-5-基)甲基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺，及 [17] N-(4-((4-((1H-四唑-5-基)甲基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丙醯胺。
根據本發明之由上式(I)表示之吡唑衍生物化合物可以前驅藥、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽的形式製備並用於增強 體內吸收或增加溶解度，因此，前驅藥、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽亦屬於本發明之範疇。
術語「前驅藥」係指在 體內轉化為母體藥物之物質。經常使用前驅藥，因為在一些情況下，它們比母體藥物更容易投與。例如，它們可藉由口服投與而可生物利用，而母體藥物則不然。前驅藥在醫藥組合物中亦可具有較母體藥物更好之溶解度。例如，前驅藥可以係根據本發明之化合物之 體內可水解酯及其醫藥學上可接受之鹽。前驅藥之另一個實例可以係短肽(聚胺基酸)，其中肽與酸性基團偶聯，該酸性基團經代謝轉化而顯示活性位點。
術語「水合物」係指本發明之化合物或其鹽具有化學計量量或非化學計量量的藉由非共價分子間作用力結合之水。
術語「溶劑合物」係指本發明之化合物或其鹽具有化學計量量或非化學計量量的藉由非共價分子間作用力結合之溶劑。因此，優選的溶劑包括揮發性、無毒及/或適用於人類投與之溶劑。
術語「異構物」係指本發明之化合物或其鹽具有相同的化學式或分子式，但在結構或空間上不同。此類異構物包括結構異構物，諸如互變異構物，且包括立體異構物，諸如具有不對稱碳中心之R或S異構物及幾何異構物(反式、順式)。所有此等異構物及其混合物亦包括在本發明之範疇內。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指一種化合物之鹽形式，該鹽形式不會對投與該化合物之生物體造成嚴重刺激且不會損害該化合物之生物活性及物理特性。藥用鹽包括藉由具有醫藥學上可接受之陰離子且形成無毒酸加成鹽之酸形成之酸加成鹽，該酸例如無機酸，諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機碳酸，諸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、蘋果酸、柳酸等；磺酸，諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。例如，醫藥學上可接受之羧酸鹽包括藉由鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等形成之金屬鹽或鹼土金屬鹽；胺基酸鹽，諸如賴氨酸、精氨酸、胍等；有機鹽，諸如二環己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三羥甲基甲胺、二乙醇胺、膽鹼及三乙胺等。根據本發明之式Ⅰ化合物亦可以藉由常規方法轉化為其鹽。
本發明亦提供了一種製備由上式(I)表示之吡唑衍生物化合物之方法。
本發明之由式(I)表示之吡唑衍生物化合物之製備由實例1至17舉例說明，且下述製備方法並不限制用於製備根據本發明之由式(I)表示之吡唑衍生物化合物的方法。應當理解，以下實例1至17之製備方法僅係說明性的且可被熟悉此項技藝者根據具體取代基容易地修改。
本發明亦提供了一種用於預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病之醫藥組合物，該醫藥組合物包含由上式(I)表示之吡唑衍生物化合物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
本發明亦提供了一種用於預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病之方法，該方法包含以下步驟：向有需要之個體投與由上式(I)表示之吡唑衍生物化合物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供了一種由上式(I)表示之吡唑衍生物化合物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之疾病之藥物中的用途。
在一個實施例中，與凋亡蛋白酶-3相關之疾病可係肺動脈高壓。
量測了本發明之吡唑衍生物化合物之凋亡蛋白酶-3抑制活性，且發現其表現出優異的凋亡蛋白酶-3抑制活性。
本發明亦提供了一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含由上式(I)表示之吡唑衍生物化合物、其水合物、其溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之添加劑。
添加劑可包括醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其各自可以根據常規方法調配成口服調配物形式，諸如粉劑、顆粒劑、錠劑、膠囊、混懸液、乳液、糖漿劑、氣霧劑；外用劑；栓劑；及無菌可注射溶液。
醫藥學上可接受之載劑包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、水、甲基羥基苯甲酸酯、丙基羥基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油及類似者。它們亦包括稀釋劑或賦形劑，諸如填充劑、膨脹劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑及表面活性劑。口服固體劑型包括錠劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊及類似者，其可含有至少一種賦形劑，諸如澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、明膠及類似者，且亦可包括潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、滑石粉。口服液體製劑可包括混懸液、口服溶液、乳液、糖漿劑及類似者，且亦可包括稀釋劑，諸如水及液體石蠟、潤濕劑、甜味劑、調味劑、防腐劑及類似者。非經腸製劑包括無菌水溶液、非水溶劑、混懸液、乳液、乳膏、凍乾製劑及栓劑；非水溶劑及混懸液包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及可注射酯類(諸如油酸乙酯)。栓劑之受質可以係witepsol、macrogol、吐溫61(tween 61)、可可膠、月桂酸膠(laurin gum)、甘油明膠等。
本發明之醫藥組合物中活性成分之劑量取決於患者之疾患及體重、疾病之程度、活性成分之調配、投與途徑及持續時間，且可根據患者之情況適當調整。例如，活性成分可以每天0.0001至1000 mg/kg，優選地0.001至100 mg/kg之劑量投與，且該劑量可每天投與一次或每天分為幾次劑量投與。此外，本發明之醫藥組合物可包含基於組合物之總重量0.001重量%至90重量%之活性成分。
本發明之醫藥組合物可藉由多種途徑，例如口服、經皮、腹膜內、直腸或靜脈內、肌肉內、皮下、宮內硬脊膜或腦室內注射，向哺乳動物，諸如大鼠、小鼠、牲畜及人類投與。
下文，藉由製備實例、實例及實驗實例來更詳細描述本揭示案進行。然而，以下實例及實驗實例旨在說明本發明，且本發明之範疇並不限於此。
製備實例 1. 2-(1-(4- 胺基苄基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸乙酯
步驟1：2-(3,5-二甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯
將2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(67.8 g，372 mmol)溶解於乙腈(750 mL)中且在室溫下添加4-硝基苄基溴(64.3 g，298 mmol)及碳酸鉀(46.3 g，335 mmol)。在40℃下，將反應混合物攪拌16小時。冷卻至室溫後，用過濾器去除沉澱物。在減壓下濃縮濾液，添加乙酸乙酯(1.00 L)且用水(2.00 L)及鹽水(1.00 L)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮且添加乙醚/己烷(200 mL/500 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h並過濾，以得到2-(3,5-二甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(91.3 g，77%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟2：2-(1-(4-胺基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯
將步驟1中獲得之2-(3,5-二甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(91.3 g，288 mmol)溶解於甲醇(800 mL)中，且添加鈀炭(18.3 g，20重量%)。將反應混合物在氫氣下攪拌24 h。用矽藻土過濾反應混合物。將濾液經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮且添加乙醚/己烷(200 mL/800 mL)。將混合物在室溫下攪拌30 min並過濾，以得到目標化合物2-(1-(4-胺基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(65.2 g，79%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
製備實例 2. 2-(1-(4-(3-氯丙醯 胺基 ) 苄基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸乙酯
向冰冷的2-(1-(4-胺基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(200 mg，0.696 mmol)及碳酸鉀(443 mg，3.2 mmol)於二氯甲烷(2.3 mL)中之混合物中逐滴添加3-氯丙醯氯(100 μL，1.044 mmol)並在室溫下攪拌17小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物用水及二氯甲烷稀釋，並將水層用二氯甲烷萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之目標化合物2-(1-(4-(3-氯丙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(256 mg，97%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.85 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
製備實例 3. 2-(1-(4-(2-氯乙 醯胺基 ) 苄基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸乙酯
向冰冷的2-(1-(4-胺基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(200 mg，0.696 mmol)及碳酸鉀(443 mg，3.2 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中逐滴添加氯乙醯氯(84 μL，1.044 mmol)，且在室溫下攪拌6小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物用水及二氯甲烷稀釋，並將水層用二氯甲烷萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之目標化合物2-(1-(4-(2-氯乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(204 mg，80%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.28 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.04 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
製備實例 4. 1,3- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 羧酸
步驟1：4-氰基-3-(氰甲基)苯甲酸甲酯
向冰冷的氫化鈉(60%，2.23 g，55.81 mmol)之DMSO懸浮液(17 mL)中緩慢添加氰基乙酸甲酯(4.9 mL，55.81 mmol)且在室溫下攪拌30 min。向此反應混合物中添加4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯(5 g，27.9 mmol)之DMSO溶液(27 mL)，之後在90℃下攪拌12小時。將少量鹽酸水溶液(2 M)添加至反應溶液中且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到4-氰基-3-(1-氰基-2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯，將其溶解於DMSO-H 2O (9：1，30 mL)並在120℃下攪拌16 hr。將反應混合物用EtOAc及鹽水稀釋且用EtOAc萃取水層。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(Hx：EtOAc=98：2至90：10)純化該殘餘物，以得到呈黃色固體之目標化合物4-氰基-3-(氰甲基)苯甲酸甲酯(3.5 g，63%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。
步驟2：1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸
將步驟1中獲得之4-氰基-3-(氰甲基)苯甲酸甲酯(3.5 g，17.48 mmol)於濃鹽酸(80 mL)中之溶液在110℃下攪拌15小時。緩慢冷卻至室溫後，在減壓下過濾反應溶液中沉澱之固體。用EtOAc、水、MeOH、Et 2O洗滌固體並乾燥，以得到呈白色固體之目標化合物1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸(3.58 g，100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.89 (m, 2H), 4.11 (s, 2H)。
製備實例 5. 4-((4-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙 基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酸
步驟1：4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸三級丁酯
向2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(5.370 mmol)於CH 3CN (5.5 mL)中之混合物中添加4-溴甲基苯甲酸三級丁酯(1.31 g，4.833 mmol)及碳酸鉀(668 mg，4.833 mmol)且在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc及鹽水稀釋且用EtOAc萃取水層。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(CH 2Cl 2：EtOAc=95：5至90：10)純化殘餘物，以得到呈黃色液體之目標化合物4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸三級丁酯(1.4 g，70%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟2：4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸
向步驟1中獲得之4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸三級丁酯(1.38 g，3.71 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(7.5 mL)且將該混合物在室溫下攪拌7小時。將反應混合物在減壓下濃縮，添加Et 2O且在室溫下攪拌30分鐘。將混合物中之固體在減壓下過濾且乾燥，以得到呈白色固體之目標化合物4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸(978 mg，83%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
製備實例 6. (1,3- 雙 (( 三級丁 基二苯基矽基)氧基 ) 異喹啉 -6- 基 ) 甲醇
步驟1：三級丁基二苯基矽基1,3-雙((三級丁基二苯基矽基)氧基)異喹啉-6-羧酸酯
向1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸(300 mg，1.46 mmol)及咪唑(402 mg，5.84 mmol)於二氯甲烷(12 ml)中之混合物中添加三級丁基二苯基氯矽烷(1.14 mL，4.38 mmol)，且將該混合物在室溫下攪拌15小時。將反應混合物過濾，將濾液用二氯甲烷及水稀釋，且將水層用二氯甲烷萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(Hx：EtOAc=97：3)純化殘餘物，以得到目標化合物三級丁基二苯基矽基1,3-雙((三級丁基二苯基矽基)氧基)異喹啉-6-羧酸酯(850 mg，63%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 8H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 4H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 7H), 7.28 (dt, J = 14.6, 4.2 Hz, 5H), 7.23-7.16 (m, 5H), 1.17 (d, J = 3.6 Hz, 18H), 0.90 (s, 9H)。
步驟2：(1,3-雙((三級丁基二苯基矽基)氧基)異喹啉-6-基)甲醇
向步驟1中獲得之三級丁基二苯基矽基1,3-雙((三級丁基二苯基矽基)氧基)異喹啉-6-羧酸酯(850 mg，0.923 mmol)於THF(10 mL)中之混合物中分若干小批次添加氫化鋁鋰(15 mg，3.69 mmol)且在室溫下攪拌4小時。將EtOAc及酒石酸鈉鉀飽和水溶液添加至反應混合物中且在室溫下攪拌，直至有機層及水層分離。將水層用EtOAc萃取，將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，並且藉由矽膠層析法(Hx：EtOAc=80：20)純化所得殘餘物，以得到目標化合物((1,3-雙((三級丁基二苯基矽基)氧基)異喹啉-6-基)甲醇(137 mg，22%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 4H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 4H), 7.40-7.27 (m, 10H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 6.25 (s, 1H), 4.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.91 (s, 9H)。 MS (ESI) m/z 668 [M+H] +。
製備實例 7. 2-(1-(4-( 疊氮羰基 ) 苄基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸乙酯
向製備實例5中獲得之4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸(500 mg，1.58 mmol)及三乙胺(0.28 mL， 2.05 mmol)於THF(5 mL)中之混合物中添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.44 mL，2.05 mmol)且在室溫下攪拌15小時並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(Hx：EtOAc=1：1)純化殘餘物，以得到呈白色固體之目標化合物2-(1-(4-(疊氮羰基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(475 mg，88%)。 MS (ESI) m/z 364 [M+Na] +
製備實例 8. 4-((3,5- 二乙基 -4-((1- 三苯甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯胺
步驟1：2-(3,5-二乙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙腈
向(4-硝基苄基)肼(2.77 g，16.57 mmol)之MeOH溶液中緩慢添加4-側氧基-3-丙醯基己腈(2.5 mL 14.91 mmol)之MeOH溶液且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物用水及EtOAc稀釋，並將水層用EtOAc萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(CHCl 3：EtOAc=98：2至95：5)純化殘餘物，以得到目標化合物2-(3,5-二乙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙腈(2.6 g，58%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.61 (dd, J = 26.4, 7.6 Hz, 4H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.7 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 321 [M+Na] +
步驟2：5-((3,5-二乙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-四唑
向步驟1中獲得之2-(3,5-二乙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)乙腈(2.5 g，8.38 mmol)於 i PrOH-H 2O (1：1，30 mL)之溶液中添加疊氮化鈉(1.81 g，27.9 mmol)及溴化鋅(6.28 g，27.9 mmol)，且在100℃下攪拌25小時。將反應物緩慢冷卻至室溫並過濾出沉澱固體。將固體溶解於MeOH中，添加鹽酸水溶液6 M並在室溫下攪拌1小時。
將混合物用CH 2Cl 2：MeOH (9：1)萃取，將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之目標化合物5-((3,5-二乙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-四唑(2.46 g，72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 364 [M+Na] +步驟3：5-((3,5-二乙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-三苯甲基-1H-四唑
向步驟2中獲得之5-((3,5-二乙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-四唑(380 mg，1.11 mmol)之DCM溶液中添加三苯甲基氯(372 mg，1.33 mmol)、三乙胺(279 μL，2.0 mmol)及DMAP (5 mg，0.04 mmol)，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水及DCM稀釋，且用DCM萃取水層。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(CHCl 3：MeOH=98：2至95：5)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體之目標化合物5-((3,5-二乙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-三苯甲基-1H-四唑(430 mg，66%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 9H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 6H), 5.38 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 606 [M+Na] +
步驟4：4-((3,5-二乙基-4-((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯胺
向步驟3中獲得之5-((3,5-二乙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-三苯甲基-1H-四唑(430 mg，0.737 mmol)於MeOH (7 mL)中之溶液中添加Pd/C(10%,75 mg)，且在氫氣流下在室溫下攪拌3小時。將反應混合物過濾，且在減壓下濃縮濾液，以得到呈淡黃色固體之目標化合物4-((3,5-二乙基-4-((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯胺(400 mg，98%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 334 [M+Na] +
製備實例 9. 3-(4- 氰基 -3-( 氰甲基 ) 苯基 ) 丙酸
步驟1：4-溴-2-(氰甲基)苯甲腈
向冰冷的氫化鈉(60%，200 mg，5.00 mmol)之DMSO懸浮液(1.5 mL)中逐滴添加2-氰基乙酸甲酯(0.44 mL，5.00 mmol)且在室溫下攪拌30 min。向此反應混合物中添加4-溴-2-氟苯甲腈(500 mg，2.50 mmol)之DMSO溶液(2.5 mL)，之後在90℃下攪拌5小時。將少量鹽酸水溶液(2 M)添加至反應溶液中且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以得到2-(5-溴-2-氰基苯基)-2-氰基乙酸酯，將其溶解於DMSO-H 2O (9：1，3 mL)中且在120℃下攪拌6 h。將反應混合物用EtOAc及鹽水稀釋，且用EtOAc萃取水層。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(Hx：EtOAc=98：2至95：5)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之目標化合物4-溴-2-(氰甲基)苯甲腈(895 mg，81%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (dd, J = 5.0, 3.2 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H)。
步驟2：3-(4-氰基-3-(氰甲基)苯基)丙酸乙酯
向步驟1中獲得之4-溴-2-(氰甲基)苯甲腈(2.0 g，9.05 mmol)於DMF(36 ml)中之溶液中添加四正丁基溴化銨(2.9 g，9.05 mmol)、三丁胺(4.3 mL，18.1 mmol)、乙酸鈀(II) (61 mg，0.27 mmol)及丙烯醛二乙縮醛(4.1 mL，27.14 mmol)，且在100℃下攪拌5小時。將鹽酸水溶液(1 M)添加至反應溶液中，然後用Et 2O及水稀釋並用Et 2O萃取水層。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(Hx：EtOAc=90：10至80：20)純化殘餘物，以得到呈橙色液體之目標化合物3-(4-氰基-3-(氰甲基)苯基)丙酸乙酯(1.2 g，50%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 265 [M+Na] +
步驟3：3-(4-氰基-3-(氰甲基)苯基)丙酸
向步驟2中獲得之3-(4-氰基-3-(氰甲基)苯基)丙酸乙酯(1.0 g,4.13 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加水(2 mL)及氫氧化鋰(198 mg，8.26 mmol)且在室溫下攪拌3 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用鹽酸水溶液(1 M)酸化並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之目標化合物3-(4-氰基-3-(氰甲基)苯基)丙酸(890 mg，100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。 MS (ESI) m/z 237 [M+Na] +
實例 1. 2-(1-(4-(3-(2,3- 二側氧基吲哚啉 -1- 基 ) 丙醯胺基 ) 苄基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸
步驟1：2-(1-(4-(3-(2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)丙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯
向冰冷的氫化鈉(60%，12 mg，0.289 mmol)之DMF懸浮液(1 mL)中添加靛紅(36 mg，0.241 mmol)、製備實例2中獲得之2-(1-(4-(3-氯丙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(100 mg，0.265 mmol)及催化量之碘化鉀，且將該反應在120℃下攪拌20小時。將氯化銨水溶液添加至反應混合物中且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(CHCl 3：EtOAc=90：10至75：25，之後為CHCl3：EtOAc：MeOH=60：40：2)純化殘餘物，以得到呈橙色固體之目標化合物2-(1-(4-(3-(2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)丙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(25 mg，21%)。 MS (ESI) m/z 511 [M+Na] +
步驟2：2-(1-(4-(3-(2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)丙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸
向步驟1中獲得之2-(1-(4-(3-(2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)丙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(25 mg，0.051 mmol)之THF溶液(0.5 mL)中添加水(0.25 mL)及氫氧化鋰(3 mg，0.13 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，且然後在減壓下濃縮。將殘餘物用鹽酸水溶液(1.0 M)酸化並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(CHCl 3：MeOH=6：1)純化殘餘物，以得到呈橙色固體之目標化合物2-(1-(1-(4-(3-(2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)丙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(10 mg，42%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.63-7.36 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
實例 2. 2-(1-(4-(2-(2,3- 二側氧基吲哚啉 -1- 基 ) 乙醯胺基 ) 苄基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸
將靛紅(10 mg，0.07 mmol)及製備實例3中獲得之2-(1-(4-(2-氯乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(29 mg，0.08 mmol)按照實例1之方法處理，以得到呈橙色固體之目標化合物2-(1-(1-(4-(2-(2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(12 mg，35%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.96 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.13 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
實例 3. 2-(1-(4-(2-(2,3- 二側氧基 -5-( 吡咯啶 -1- 基磺醯基 ) 吲哚啉 -1- 基 ) 乙醯胺基 ) 苄基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸乙酯
將5-(吡咯啶-1-基磺醯基)吲哚啉-2,3-二酮(400 mg，1.427 mmol)及製備實例3中獲得之2-(1-(4-(2-氯乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(519 mg，1.427 mmol)按照實例1中步驟1之方法處理，以得到呈黃色固體之目標化合物2-(1-(4-(2-(2,3-二側氧基-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(287 mg，33%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.05 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.84 - 1.78 (m, 4H), 1.25 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 630 [M+Na] +
實例 4. 2-(2-((2-((4-((4-( 羧甲基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙 基 ) 胺基 )-5-( 吡咯啶 -1- 基磺醯基)苯基 )-2- 側氧基 乙酸
將實例3中獲得之2-(1-(4-(2-(2,3-二側氧基-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(100 mg，0.165 mmol)按照實例1之步驟2之方法處理，以得到呈白色固體之目標化合物2-(2-((2-((4-((4-(羧甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)-2-側氧基乙酸(12 mg，12%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.68 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 4H)。
實例 5. (S)-2-(1-(4-(2-(5-((2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-2,3- 二側氧基吲哚啉 -1- 基 ) 乙醯胺基 ) 苄基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸乙酯
將(S)-5-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)吲哚啉-2,3-二酮(100 mg，0.308 mmol)及製備實例3中獲得之2-(1-(4-(2-氯乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(112 mg，0.308 mmol)按照實例1中之步驟之方法處理，以得到目標化合物(S)-2-(1-(4-(2-(5-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(150 mg，61%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.81 (s, 1H), 8.18-7.95 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 9.8, 5.8 Hz, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 3.79-3.64 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.35 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.26 (d, J = 3.5 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 674 [M+Na] +
實例 6. 2-(1-(4-(1,3- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 甲醯胺基 ) 苄基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸乙酯
向製備實例4中獲得之1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸(500 mg，2.437 mmol)及製備實例1中獲得之2-(1-(4-胺基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(700 mg，2.437 mmol)之吡啶(5 mL)溶液中緩慢添加N,N-二異丙基乙胺(0.42 mL，2.437 mmol)，之後緩慢添加氧氯化磷(0.23 mL，2.437 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物冰冷卻後，在2小時內將水緩慢逐滴添加至混合物中且在減壓下過濾出沉澱之固體。用水、Et 2O洗滌該固體，然後乾燥，以得到呈黃色固體之目標化合物2-(1-(4-(1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(269 mg，23%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.39 (s, 1H), 11.43 (s, 2H), 10.45 (s, 1H), 7.94 (t, J = 9.5 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
實例 7. 2-(3,5- 二甲基 -1-(4-(1,3,4- 三側氧基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 甲醯胺基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸
步驟1：2-(1-(4-(1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸
向實例6中獲得之2-(1-(4-(1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(20 mg，0.042 mmol)之THF溶液(1 mL)中添加水(1 mL)及氫氧化鋰(10 mg，0.42 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用檸檬酸酸化，且在減壓下過濾出固體。將固體乾燥，以得到2-(1-(1-(4-(1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(3 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01-7.82 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 MS (ESI) m/z 445 [M-H] -
在上述純化過程中，用MeOH、EtOAc及CHCl 3收集過濾後之殘留固體且濃縮，以得到2-(3,5-二甲基-1-(4-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(約2 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.61-7.86 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 MS (ESI) m/z 459 [M-H] -
步驟2：2-(3,5-二甲基-1-(4-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸
將步驟1中獲得之2-(1-(4-(1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(3 mg)溶解於DMSO-d 6(0.75 mL)中並放置在室溫下。藉由 1H NMR量測檢查反應進展。氧化結束後，在減壓下蒸發DMSO，以得到目標化合物2-(3,5-二甲基-1-(4-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(3 mg，100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.67-7.88 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
實例 8. 2-(3,5- 二甲基 -1-(4-(1,3,4- 三側氧基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 甲醯胺基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸乙酯
將實例6中獲得之2-(1-(4-(1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(6 mg，0.012mmol)按照實例7步驟2之方法處理，以得到目標化合物2-(3,5-二甲基-1-(4-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(6 mg，100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.04 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
實例 9. 6-((4-((4-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙 基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 羥基 -3- 側氧基異 吲哚啉 -1- 羧酸
向實例8中獲得之2-(3,5-二甲基-1-(4-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(50 mg，0.102 mmol)之THF溶液(1.5 mL)中添加水(0.5 mL)及氫氧化鋰(6 mg，0.255 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用鹽酸水溶液(1 M)酸化並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(CHCl3：MeOH)純化殘餘物，以得到呈橙色固體之目標化合物6-((4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)胺甲醯基)-1-羥基-3-側氧基異吲哚啉-1-羧酸(3 mg，6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 505 [M-H]-
實例 10. 6-((4-((4-( 羧甲基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 羥基 -3- 側氧基異 吲哚啉 -1- 羧酸
向實例8中獲得之2-(3,5-二甲基-1-(4-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(31 mg，0.063 mmol)之THF溶液(1 mL)中添加水(0.3 mL)及氫氧化鋰(4 mg，0.159 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用1 M鹽酸溶液酸化並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(CHCl3：MeOH)純化殘餘物，以得到呈橙色固體之目標化合物6-((4-((4-(羧甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)胺甲醯基)-1-羥基-3-側氧基異吲哚啉-1-羧酸(3 mg，9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
實例 11. 2-(3,5- 二甲基 -1-(4-(3-(1,3,4- 三側氧基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 丙醯胺基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸乙酯
向3-(1,3-二側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙酸(50 mg，0.214 mmol)於THF(0.2 mL)中之混合物中添加EDCI(49 mg，0.257 mmol)及DMAP (31 mg，0.257 mmol)於DMF(0.4 mL)中之溶液且添加製備實例1中獲得之2-(1-(4-胺基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(56 mg，0.193 mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌45小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物添加至1 M鹽酸溶液中並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(Et 2O：CHCl 3：EtOAc=1：1：1)純化殘餘物，以得到呈橙色固體之目標化合物2-(3,5-二甲基-1-(4-(3-(1,3,4-三側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(5 mg，5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (dddd, J = 15.1, 8.7, 7.5, 1.2 Hz, 3H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 539 [M+Na] +
實例 12. 2-(3,5- 二甲基 -1-(4-((1,3,4- 三側氧基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺甲醯基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸 步驟1：4-(4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯胺基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯
將製備實例5中獲得之4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸(345 mg，1.09 mmol)及4-胺基-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(243 mg，1.09 mmol)按照實例11之方法處理，以得到目標化合物4-(4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯胺基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(399 mg，70%)，，以得到目標化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟2：2-(1-(4-((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲醯基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯
向步驟1中獲得之4-(4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯胺基)-2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(300 mg，0.575 mmol)之MeOH溶液中添加氫氧化鉀水溶液(322 mg，5.75 mmol)，在室溫下攪拌48小時並在減壓下濃縮。藉由添加鹽酸水溶液(6 M)酸化殘餘物且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之化合物2-(羧甲基)-4-(4-((4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯胺基)苯甲酸。
然後將2-(羧甲基)-4-(4-((4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯胺基)苯甲酸於AcOH (1.2 mL)中之懸浮液在100℃下攪拌至溶解，之後添加尿素(80 mg，1.33 mmol)並在120℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水且攪拌30 min，並且將沉澱之固體過濾且乾燥，以得到呈象牙色固體之目標化合物2-(1-(4-((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲醯基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(200 mg，75%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
步驟3：2-(1-(4-((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲醯基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸
將步驟2中獲得之2-(1-(4-((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲醯基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(30 mg，0.065 mmol)按照實例1步驟2之方法處理，以得到呈白色固體之目標化合物2-(1-(4-((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲醯基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(3 mg，11%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
步驟4：2-(3,5-二甲基-1-(4-((1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲醯基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸， 將步驟3中獲得之2-(1-(4-((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲醯基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(3 mg)按照實例7步驟2之方法處理，以得到目標化合物2-(3,5-二甲基-1-(4-((1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲醯基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(3 mg，100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.09 (d, J = 17.1 Hz, 6H)。
實例 13. 2-(3,5- 二甲基 -1-(4-((((1,3,4- 三側氧基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 甲氧基 ) 羰 基 ) 胺基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸，
步驟1：2-(1-(4-((((1,3-雙((三級丁基二苯基矽基)氧基)異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯
將2-(1-(4-(疊氮羰基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(41 mg，0.119 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物添加至製備實例6中獲得之(1,3-雙((三級丁基二苯基矽基)氧基)異喹啉-6-基)甲醇(88 mg，0.131 mmol)中並在100℃下攪拌8小時。向反應混合物中添加三乙胺，在室溫下攪拌1 h且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(Hx：EtOAc=80：20)純化殘餘物，以得到目標化合物2-(1-(4-((((1,3-雙((三級丁基二苯基矽基)氧基)異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(89 mg，76%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 4H), 7.60-7.56 (m, 4H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 7H), 7.28 (dt, J = 14.8, 4.1 Hz, 6H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.15 (dt, J = 10.0, 5.7 Hz, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.29 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H), 0.95 (s, 9H)。 MS (ESI) m/z 981 [M+H] +
步驟2：2-(1-(4-((((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯
向步驟1中獲得之2-(1-(4-((((1,3-雙((三級丁基二苯基矽基)氧基)異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(30 mg，0.031 mmol)於THF(1 mL)中之混合物中添加鹽酸水溶液(1 M)，並在室溫下攪拌9小時。在減壓下蒸發反應混合物中之THF，過濾出沉澱之固體，乾燥，以得到2-(1-(4-((((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(15mg,96%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 505 [M+H] +
步驟3：2-(1-(4-((((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸
將步驟2中獲得之2-(1-(4-((((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(12 mg，0.023 mmol)按照實例1步驟2之方法處理，以得到目標化合物2-(1-(4-((((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(3 mg，27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.30 (m, 4H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.06 (d, J = 17.8 Hz, 6H)。 步驟4：2-(3,5-二甲基-1-(4-((((1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸
將步驟3中獲得之2-(1-(4-((((1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(3 mg)按照實例7步驟2之方法處理，以得到目標化合物2-(3,5-二甲基-1-(4-((((1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(3 mg，100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21-11.30 (m, 2H), 9.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.40-7.51 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
實例 14. 2-(1-(4-((((2- 甲氧基萘 -1- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苄基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸
將三光氣(0.054 g，0.183 mmol)溶解於THF (0.37 mL)中，且將(2-甲氧基-1-萘基)甲醇(0.034 g，0.183 mmol)溶解於DCM中並緩慢逐滴添加。然後將三乙胺(0.056 mL，0.402 mmol)稀釋於DCM中並緩慢添加。在室溫下攪拌混合物30 min，然後在減壓下濃縮。然後將混合物溶解於THF (0.37 mL)中並將2-(1-(4-胺基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(0.050 g，0.183 mmol)溶解於THF中並逐滴添加。在70℃攪拌30 min且在減壓下濃縮後，藉由矽膠層析法純化所獲得之殘餘物，以得到目標化合物2-[1-[[4-[(2-甲氧基-1-萘基)甲氧羰基胺基]苯基]甲基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]乙酸甲酯(0.034 g)。
然後將2-[1-[[4-[(2-甲氧基-1-萘基)甲氧基羰基胺基]苯基]甲基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]乙酸甲酯(0.034 g，0.0697 mmol)溶解於甲醇(0.35 mL)中並逐滴添加4N NaOH (0.061 mL，0.244 mmol)。在室溫下攪拌混合物12 h，然後用1N HCl中和。用EtOAc萃取，將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法純化殘餘物，以得到目標化合物2-(1-(4-((((2-甲氧基萘-1-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(31 mg，35%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
實例 15. 2-(1-(4-((([1,1'- 聯苯 ]-4- 基甲氧 基 ) 羰 基 ) 胺基 ) 苄基 )-3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙酸
將2-(1-(4-胺基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(0.050g,0.183 mmol)及聯苯-4-甲醇(0.034g,0.183 mmol)按照實例14之方法處理，以得到目標化合物(0.032 g，37%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.58 (m, 4H), 7.49 - 7.37 (m, 4H), 7.35 - 7.32 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
實例 16. N-(4-((4-((1H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 )-3,5- 二乙基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1,3,4- 三側氧基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 甲醯胺
步驟1：4-氰基-3-(氰甲基)-N-(4-((3,5-二乙基-4-((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺
向4-氰基-3-(氰甲基)苯甲酸(135 mg，0.722 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽(412 mg，1.083 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.38 mL，2.166 mmol)及製備實例8中獲得之4-((3,5-二乙基-4-((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯胺(400 mg，0.722 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h且在減壓下濃縮。將鹽酸水溶液(1 M)添加至殘餘物中且用EtOAc萃取。將有機層用NaHCO 3水溶液洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析法(CH 2Cl 2：EtOAc=80：20至60：40)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之目標化合物4-氰基-3-(氰甲基)-N-(4-((3,5-二乙基-4-((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺(200 mg，38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.14-8.05 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 9H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 5.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.55 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.5 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 744 [M+Na] +
步驟2：N-(4-((4-((1H-四唑-5-基)甲基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺
將步驟1中獲得之4-氰基-3-(氰基甲基)-N-(4-((3,5-二乙基-4-((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺(45 mg，0.062 mmol)於濃鹽酸(0.4 mL)中之溶液在50℃下攪拌1 hr。緩慢冷卻至室溫後，藉由過濾去除沉澱之固體且在減壓下濃縮濾液。藉由C18反相柱層析法(H 2O：MeOH=4：6)純化濃縮殘餘物，以得到目標化合物N-(4-((4-((1H-四唑-5-基)甲基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺(6 mg，19%)。 MS (ESI) m/z 521 [M+Na] +
步驟3：N-(4-((4-((1H-四唑-5-基)甲基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺
將步驟2中獲得之N-(4-((4-((1H-四唑-5-基)甲基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺(3 mg)溶解於DMSO-d 6(0.75 mL)並放置於室溫下。藉由 1H NMR量測檢查反應進展。氧化結束後，在減壓下蒸發DMSO，以得到目標化合物N-(4-((4-((1H-四唑-5-基)甲基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺(3 mg，100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 MS (ESI) m/z 535 [M+Na] +
實例 17. N-(4-((4-((1H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 )-3,5- 二乙基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3-(1,3,4- 三側氧基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 丙醯胺
將製備實例9中獲得之3-(4-氰基-3-(氰基甲基)苯基)丙酸(193 mg，0.903 mmol)及製備實例8中獲得之4-((3,5-二乙基-4-((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯胺(500 mg，0.903 mmol)按照實例16之方法處理，以得到目標化合物N-(4-((4-((1H-四唑-5-基)甲基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丙醯胺(6 mg，1.2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.73 (dd, J= 79.5, 1.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.08 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.70 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.43 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.04 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 7.6 Hz, 3H)。
實驗實例 1. 凋亡蛋白酶 -3 抑制活性之評估
為了測定實例中製備之本發明化合物之凋亡蛋白酶-3抑制活性，使用附接有螢光染料之受質量測凋亡蛋白酶-3之活性。附接至受質之螢光染料經凋亡蛋白酶自受質釋放且表現出螢光。
將化合物溶解於DMSO中且儲存在-20℃下。在包含25 mM HEPES、10mM DTT、0.1% CHAPS(重量/體積)(pH 7.5)之緩衝液中進行酶促反應，且在不同濃度之化合物存在下，使用濃度為50 μM之螢光受質N-乙醯-Asp-Glu-Val-Asp-7-醯胺-4-三氟甲基香豆素(Ac-DEVD-AFC) (Cayman)及2 ng重組人類凋亡蛋白酶-3(R&D System)量測酶比活性。使用CLARIOstar Plus光譜儀(BMG Labtech)且在400/505 nm(Ex/Em)波長帶內量測動力學。基於IC 50(使活性降低50%之濃度)，結果對於小於1 μM標記為A，對於1 μM或以上但小於10 μM標記為B，且對於10 μM或以上標記為C。
結果如下表1所示，發現各化合物均抑制凋亡蛋白酶-3活性，從而證實本發明之化合物為直接凋亡蛋白酶-3抑制劑。 [表1]
IC 50(μM)
化合物 凋亡蛋白酶 -3
1 C
2 C
3 B
4 C
5 C
6 A
7 A
8 A
9 C
10 C
11 B
12 A
13 A
14 C
15 C
16 A
17 A
本發明之前述描述係僅用於說明目的，且熟悉本發明所屬技藝者清楚的是，可以對本文所揭示之發明進行各種替換及修改，而不背離本發明之精神或本發明之基本特徵。因此應當理解，上述實施例係僅用於說明本發明之目的，且不旨在以任何方式限制本發明之範疇。例如，以單一形式描述之各組分亦可以分佈方式實施，且同樣地，以分佈式方式描述之組分亦可以組合形式實施。
本發明之範疇由以下申請專利範圍指示。本專利申請專利範圍之含義及範疇以及由其等效物推導之所有修改或變化均被認為屬本發明之範疇。
無
無
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Claims (14)

  1. 一種由下式(I)表示之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽，其中： ＜式(I)＞ R 1為-C(O)OR 3或具有1至4個N之5至7員雜芳環， L為-N(R 4)C(O)-、-N(R 4)C(O)O-、-N(R 4)C(O)CH 2N(R 5)-或-C(O)N(R 4)-， R 2為具有1至2個環之C 5-12芳基，或一雙環稠合環，其中具有1至2個N之一5至7員雜環烷基環與一芳基環稠合，R 2經單數或複數個獨立的R 6取代或未經取代， R a及R b獨立地為C 1-3烷基， R 3、R 4及R 5獨立地為-H或C 1-3烷基， R 6為C 1-3烷氧基、側氧基、羥基、-C(O)OH、-C(O)C(O)OH、-S(O) 2R 7或芳基， R 7為具有1至2個N之5至7員雜環烷基環，R 7經R 8取代或未經取代， R 8為C 1-3烷氧基C 1-3烷基， m及n獨立地為1至5之一整數， p為0至3之一整數。
  2. 如請求項1所述之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為乙氧羰基、羥基羰基或四唑基。
  3. 如請求項1所述之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽，其中L為-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)CH 2NH-或-C(O)NH-。
  4. 如請求項1所述之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為苯基、萘基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫異喹啉基或四氫異喹啉基。
  5. 如請求項1所述之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽，其中R a及R b獨立地為甲基或乙基。
  6. 如請求項1所述之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4及R 5獨立地為-H或乙基。
  7. 如請求項1所述之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為甲氧基、側氧基、羥基、-C(O)OH、-C(O)C(O)OH、吡咯啶基磺醯基或苯基。
  8. 如請求項1所述之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為甲氧基甲基。
  9. 如請求項1所述之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽，其中m為整數1，且n為整數1。
  10. 如請求項1所述之吡唑衍生物化合物，其一水合物，其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1或2。
  11. 如請求項1所述之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽，其中由下式(I)表示之該吡唑衍生物化合物選自由以下組成之群： [1] 2-(1-(4-(3-(2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)丙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸， [2] 2-(1-(4-(2-(2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸， [3] 2-(1-(4-(2-(2,3-二側氧基-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)吲哚啉-1-基)乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯， [4] 2-(2-((2-((4-((4-(羧甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基)-2-側氧基乙酸， [5] (S)-2-(1-(4-(2-(5-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-2,3-二側氧基吲哚啉-1-基)乙醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯， [6] 2-(1-(4-(1,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯， [7] 2-(3,5-二甲基-1-(4-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸， [8] 2-(3,5-二甲基-1-(4-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯， [9] 6-((4-((4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)胺甲醯基)-1-羥基-3-側氧基異吲哚啉-1-羧酸， [10] 6-((4-((4-(羧甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)胺甲醯基)-1-羥基-3-側氧基異吲哚啉-1-羧酸， [11] 2-(3,5-二甲基-1-(4-(3-(1,3,4-三側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丙醯胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯， [12] 2-(3,5-二甲基-1-(4-((1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺甲醯基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸， [13] 2-(3,5-二甲基-1-(4-((((1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-1H-吡唑-4-基)乙酸， [14] 2-(1-(4-((((2-甲氧基萘-1-基)甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸， [15] 2-(1-(4-((([1,1'-聯苯]-4-基甲氧基)羰基)胺基)苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸， [16] N-(4-((4-((1H-四唑-5-基)甲基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醯胺，及 [17] N-(4-((4-((1H-四唑-5-基)甲基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-3-(1,3,4-三側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)丙醯胺。
  12. 一種用於預防或治療與凋亡蛋白酶-3相關之一疾病之醫藥組合物，包含如請求項1至11任一項中所述之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽作為一活性成分。
  13. 如請求項12所述之醫藥組合物，其特徵在於與凋亡蛋白酶-3相關之該疾病係肺動脈高壓。
  14. 一種醫藥組合物，包含如請求項1至11任一項所述之吡唑衍生物化合物、其一水合物、其一溶劑合物或其一醫藥學上可接受之鹽及一醫藥學上可接受之添加劑。
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