TW202440535A - 吡喃葡萄糖基衍生物的晶型及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明涉及吡喃葡萄糖基衍生物的晶型及其用途。具體地，本發明涉及N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[5-[( 2S,3R,4S,5S,6R)-6-乙基-3,4,5-三羥基-四氫吡喃-2-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環己基甲醯胺的晶型及包含所述的晶型的藥物組合物，進一步涉及它們在製備用於鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白 (SGLTs) 抑制劑中的用途。

Description

吡喃葡萄糖基衍生物的晶型及其用途

本發明涉及吡喃葡萄糖基衍生物的晶型和包含本發明所述晶型的藥物組合物，以及它們在製備用於鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白 (SGLTs) 抑制劑的用途。

SGLTs抑制劑可以用於糖尿病相關併發症的治療，如視網膜病變、神經病、腎病、葡萄糖代謝紊亂造成的胰島素耐受、高胰島素血症、高血脂、肥胖等。同時SGLTs抑制劑亦可與現有的治療藥物聯合使用，如磺醯胺、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素等，在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕了不良反應的發生，提高了患者對治療的順應性。目前，已上市的SGLTs抑制劑類藥物有，卡格列淨和達格列淨等，主要用於治療II型糖尿病和糖尿病併發症。

專利申請WO2021004498A1公開了一類作為SGLTs抑制劑的吡喃葡萄糖基衍生物，並具體公開了 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[5-[(2 S,3 R,4 S,5 S,6 R)-6-乙基-3,4,5-三羥基-四氫吡喃-2-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環己基甲醯胺（即本申請所述的式（I）所示化合物），其對於SGLTs具有明顯的抑制作用，該專利申請中記載的製備方法所獲得的產物為無定形態，其穩定性差，並不能滿足貯存和製劑的要求。 （I）

本發明具體涉及 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[5-[(2 S,3 R,4 S,5 S,6 R)-6-乙基-3,4,5-三羥基-四氫吡喃-2-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環己基甲醯胺的晶型，具體包含晶型I和晶型II。本發明製備的晶型可以借助其特徵X射線粉末衍射 (XRPD) 圖譜、差示掃描量熱 (DSC) 曲線、熱重分析 (TGA) 曲線、拉曼光譜 (Raman spectrum) 和傅立葉轉換-紅外光譜 (FT-IR spectrum) 等進行鑒定並與其它晶型相區分。本發明所述的晶型I具有溶解性適當，穩定性好，引濕性小，從而具有很好的開發前景。

一方面，本發明提供了一種式 (I) 所示化合物的晶型； (I)。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型為晶型I或II。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型I的X射線粉末衍射圖包含下列2θ角處的衍射峰：5.02° ± 0.2°, 9.99° ± 0.2°, 12.67° ± 0.2°, 14.96° ± 0.2°, 15.55° ± 0.2°, 20.64° ± 0.2°。

在另一些實施方案中，本發明所述的晶型I的X射線粉末衍射圖包含下列2θ角處的衍射峰：5.02° ± 0.2°, 9.06° ± 0.2°, 9.99° ± 0.2°, 12.67° ± 0.2°, 13.47° ± 0.2°, 14.96° ± 0.2°, 15.55° ± 0.2°, 16.16° ± 0.2°, 18.19° ± 0.2°, 20.64° ± 0.2°, 25.02° ± 0.2°。

在另一些實施方案中，本發明所述的晶型I的X射線粉末衍射圖包含下列2θ角處的衍射峰：5.02° ± 0.2°, 5.72° ± 0.2°, 7.16° ± 0.2°, 9.06° ± 0.2°, 9.99° ± 0.2°, 10.27° ± 0.2°, 11.36° ± 0.2°, 12.67° ± 0.2°, 13.47° ± 0.2°, 14.29° ± 0.2°, 14.96° ± 0.2°, 15.55° ± 0.2°, 16.16° ± 0.2°, 16.84° ± 0.2°, 16.96° ± 0.2°, 17.68° ± 0.2°, 18.19° ± 0.2°, 18.36° ± 0.2°, 18.52° ± 0.2°, 18.94° ± 0.2°, 19.78° ± 0.2°, 20.64° ± 0.2°, 21.10° ± 0.2°, 21.44° ± 0.2°, 21.85° ± 0.2°, 22.22° ± 0.2°, 22.48° ± 0.2°, 23.08° ± 0.2°, 23.69° ± 0.2°, 23.80° ± 0.2°, 25.02° ± 0.2°, 25.43° ± 0.2°, 25.70° ± 0.2°, 26.38° ± 0.2°, 26.74° ± 0.2°, 27.18° ± 0.2°, 27.68° ± 0.2°, 28.62° ± 0.2°, 29.53° ± 0.2°, 30.01° ± 0.2°, 30.52° ± 0.2°, 31.08° ± 0.2°, 31.53° ± 0.2°, 32.01° ± 0.2°, 32.60° ± 0.2°。

在另一些實施方案中，本發明所述的晶型I的X射線粉末衍射圖包含下列2θ角處的衍射峰：5.02° ± 0.2°, 5.72° ± 0.2°, 7.16° ± 0.2°, 9.06° ± 0.2°, 9.99° ± 0.2°, 10.27° ± 0.2°, 10.55° ± 0.2°, 11.36° ± 0.2°, 12.67° ± 0.2°, 13.47° ± 0.2°, 14.29° ± 0.2°, 14.96° ± 0.2°, 15.55° ± 0.2°, 16.16° ± 0.2°, 16.84° ± 0.2°, 16.96° ± 0.2°, 17.68° ± 0.2°, 18.19° ± 0.2°, 18.36° ± 0.2°, 18.52° ± 0.2°, 18.94° ± 0.2°, 19.78° ± 0.2°, 20.64° ± 0.2°, 21.10° ± 0.2°, 21.44° ± 0.2°, 21.85° ± 0.2°, 22.22° ± 0.2°, 22.48° ± 0.2°, 23.08° ± 0.2°, 23.69° ± 0.2°, 23.80° ± 0.2°, 25.02° ± 0.2°, 25.43° ± 0.2°, 25.70° ± 0.2°, 26.38° ± 0.2°, 26.74° ± 0.2°, 27.18° ± 0.2°, 27.68° ± 0.2°, 28.62° ± 0.2°, 29.53° ± 0.2°, 30.01° ± 0.2°, 30.52° ± 0.2°, 31.08° ± 0.2°, 31.53° ± 0.2°, 32.01° ± 0.2°, 32.60° ± 0.2°, 33.34° ± 0.2°, 33.92° ± 0.2°, 34.28° ± 0.2°, 34.57° ± 0.2°, 35.31° ± 0.2°, 35.73° ± 0.2°, 36.25° ± 0.2°, 36.90° ± 0.2°, 37.37° ± 0.2°, 37.86° ± 0.2°, 38.43° ± 0.2°, 38.92° ± 0.2°, 39.46° ± 0.2°。

在另一些實施方案中，本發明所述的晶型I的X射線粉末衍射圖包含下列2θ角處的衍射峰：5.02° ± 0.2°, 5.72° ± 0.2°, 7.16° ± 0.2°, 9.06° ± 0.2°, 9.99° ± 0.2°, 10.27° ± 0.2°, 10.55° ± 0.2°, 11.36° ± 0.2°, 12.67° ± 0.2°, 13.47° ± 0.2°, 14.29° ± 0.2°, 14.96° ± 0.2°, 15.55° ± 0.2°, 16.16° ± 0.2°, 16.84° ± 0.2°, 16.96° ± 0.2°, 17.68° ± 0.2°, 18.19° ± 0.2°, 18.36° ± 0.2°, 18.52° ± 0.2°, 18.94° ± 0.2°, 19.78° ± 0.2°, 20.64° ± 0.2°, 21.10° ± 0.2°, 21.44° ± 0.2°, 21.85° ± 0.2°, 22.22° ± 0.2°, 22.48° ± 0.2°, 23.08° ± 0.2°, 23.69° ± 0.2°, 23.80° ± 0.2°, 25.02° ± 0.2°, 25.43° ± 0.2°, 25.70° ± 0.2°, 26.38° ± 0.2°, 26.74° ± 0.2°, 27.18° ± 0.2°, 27.68° ± 0.2°, 28.62° ± 0.2°, 29.53° ± 0.2°, 30.01° ± 0.2°, 30.52° ± 0.2°, 31.08° ± 0.2°, 31.53° ± 0.2°, 32.01° ± 0.2°, 32.60° ± 0.2°, 33.34° ± 0.2°, 33.92° ± 0.2°, 34.28° ± 0.2°, 34.57° ± 0.2°, 35.31° ± 0.2°, 35.73° ± 0.2°, 36.25° ± 0.2°, 36.90° ± 0.2°, 37.37° ± 0.2°, 37.86° ± 0.2°, 38.43° ± 0.2°, 38.92° ± 0.2°, 39.46° ± 0.2°, 40.00° ± 0.2°, 40.94° ± 0.2°, 41.54° ± 0.2°, 41.92° ± 0.2°, 42.39° ± 0.2°, 42.99° ± 0.2°, 43.48° ± 0.2°, 44.08° ± 0.2°, 44.72° ± 0.2°, 46.41° ± 0.2°, 47.24° ± 0.2°, 48.64° ± 0.2°, 50.41° ± 0.2°, 51.52° ± 0.2°, 53.19° ± 0.2°, 53.99° ± 0.2°, 58.28° ± 0.2°。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物晶型為晶型II。

在一些實施方案中，本發明所述的晶型II的X射線粉末衍射圖包含下列2θ角處的衍射峰：4.90° ± 0.2°, 14.77° ± 0.2°, 15.89° ± 0.2°, 16.29° ± 0.2°, 17.89° ± 0.2°, 18.51° ± 0.2°。

在另一些實施方案中，本發明所述的晶型II的X射線粉末衍射圖包含下列2θ角處的衍射峰：4.90° ± 0.2°, 9.82° ± 0.2°, 12.46° ± 0.2°, 14.77° ± 0.2°, 15.89° ± 0.2°, 16.29° ± 0.2°, 17.89° ± 0.2°, 18.51° ± 0.2°, 18.92° ± 0.2°, 20.31° ± 0.2°, 20.77° ± 0.2°。

在另一些實施方案中，本發明所述的晶型II的X射線粉末衍射圖包含下列2θ角處的衍射峰：4.90° ± 0.2°, 5.56° ± 0.2°, 7.00° ± 0.2°, 8.90° ± 0.2°, 9.82° ± 0.2°, 10.04° ± 0.2°, 10.33° ± 0.2°, 11.16° ± 0.2°, 12.46° ± 0.2°, 13.28° ± 0.2°, 14.06° ± 0.2°, 14.77° ± 0.2°, 15.28° ± 0.2°, 15.89° ± 0.2°, 16.29° ± 0.2°, 16.80° ± 0.2°, 16.99° ± 0.2°, 17.89° ± 0.2°, 18.31° ± 0.2°, 18.51° ± 0.2°, 18.92° ± 0.2°, 19.70° ± 0.2°, 20.31° ± 0.2°, 20.77° ± 0.2°, 21.17° ± 0.2°, 21.71° ± 0.2°, 21.91° ± 0.2°, 22.15° ± 0.2°, 22.80° ± 0.2°, 23.08° ± 0.2°, 23.65° ± 0.2°, 24.75° ± 0.2°, 25.07° ± 0.2°, 25.57° ± 0.2°, 25.86° ± 0.2°, 26.39° ± 0.2°, 27.07° ± 0.2°, 27.30° ± 0.2°, 27.59° ± 0.2°, 28.24° ± 0.2°, 29.13° ± 0.2°, 29.77° ± 0.2°, 30.14° ± 0.2°, 30.15° ± 0.2°, 30.47° ± 0.2°, 31.00° ± 0.2°, 31.17° ± 0.2°, 31.38° ± 0.2°, 31.85° ± 0.2°, 32.41° ± 0.2°, 33.00° ± 0.2°, 33.57° ± 0.2°, 34.08° ± 0.2°, 34.93° ± 0.2°, 36.00° ± 0.2°, 36.32° ± 0.2°, 37.60° ± 0.2°, 38.68° ± 0.2°, 39.20° ± 0.2°。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I具有以下的单位晶胞参数：晶胞規格：a= 5.81961 Å，b = 17.21305 Å，c = 35.51838 Å，α= 90°，β= 90°，γ= 90°；

空間群：正交，P2 ₁2 ₁2 ₁；

晶胞體積：3557.99 Å ³；

晶胞內不對稱單位數Z：4。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I的差示掃描量熱圖包含129.31°C ± 3°C的吸熱峰。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I具有基本上如圖2所示的差示掃描量熱圖。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I具有基本上如圖3所示的熱失重分析圖。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型II，其中，所述晶型II具有基本上如圖4所示的X射線粉末衍射圖。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的無定形，其中，所述的無定形具有基本上如圖6所示的X射線粉末衍射圖。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型I的製備方法，其包含式 (I) 所示化合物與L-脯胺酸在有機溶劑中，加熱升溫，攪拌，降溫冷卻，析出晶體，過濾，得到式 (I) 所示化合物與L-脯胺酸的共晶，再加入混合溶劑，加熱升溫，析出晶體，過濾，濾餅乾燥後，得到式 (I) 所示化合物的晶型I。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型I的製備方法，其包含式 (I) 所示化合物與L-脯胺酸在乙醇中，加熱升溫至60℃，攪拌，降溫冷卻至室溫，析出晶體，過濾，濾餅乾燥後，得到式 (I) 所示化合物與L-脯胺酸的共晶，再加入乙醇和水的混合溶劑，加熱升溫至40℃，析出晶體，攪拌，過濾，濾餅乾燥後，得到式 (I) 所示化合物的晶型I。

在另一實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型I的製備方法中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇，所述混合溶劑選自甲醇和水、乙醇和水、異丙醇和水、或正丙醇和水的混合溶劑。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型I的製備方法，其中所述L-脯胺酸的共晶可為式 (I) 所示化合物與L-脯胺酸形成的任意共晶，包括但不限於晶型B等。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型I的製備方法，其中所述L-脯胺酸的共晶可為式 (I) 所示化合物L-脯胺酸的共晶B，其X射線粉末衍射圖譜包含下列2θ角處的衍射峰：4.17° ± 0.2°, 5.50° ± 0.2°, 8.25° ± 0.2°, 10.46° ± 0.2°, 10.88° ± 0.2°, 11.20° ± 0.2°, 11.48° ± 0.2°, 12.30° ± 0.2°, 12.80° ± 0.2°, 13.79° ± 0.2°, 14.95° ± 0.2°, 15.55° ± 0.2°, 16.06° ± 0.2°, 16.53° ± 0.2°, 16.75° ± 0.2°, 17.22° ± 0.2°, 17.63° ± 0.2°, 18.04° ± 0.2°, 18.71° ± 0.2°, 19.00° ± 0.2°, 19.37° ± 0.2°, 19.61° ± 0.2°, 19.87° ± 0.2°, 20.12° ± 0.2°, 20.48° ± 0.2°, 21.58° ± 0.2°, 22.06° ± 0.2°, 22.27° ± 0.2°, 22.62° ± 0.2°, 23.44° ± 0.2°, 23.89° ± 0.2°, 24.48° ± 0.2°, 24.92° ± 0.2°, 25.77° ± 0.2°, 26.19° ± 0.2°, 26.94° ± 0.2°, 30.73° ± 0.2°, 31.26° ± 0.2°, 31.88° ± 0.2°, 35.21° ± 0.2°, 39.84° ± 0.2°, 41.06° ± 0.2°和42.33° ± 0.2°。

在一些實施方案中，本發明所述式 (I) 所示化合物與L-脯胺酸的共晶為共晶晶型B，其中，所述的共晶晶型B具有基本上如圖10所示的X射線粉末衍射圖。

在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其包含本發明所述的任一晶型，進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、輔劑、媒介物或它們的組合。

在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物更進一步地包含一種或多種其他附加治療劑，其中所述其他附加治療劑選自抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖症藥物、抗高血壓藥物、食欲抑制藥物、降脂藥物或其組合。

在一些實施方案中，本發明所述的所述的抗糖尿病藥物和抗高血糖藥物分別獨立地選自SGLT2抑制劑、雙胍類藥物、磺醯脲類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR激動劑、αP2抑制劑、PPARα/γ雙啟動劑、二肽醯肽酶IV抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1抑制劑、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或其組合；所述的抗肥胖症藥物選自中樞抗肥胖藥、MCH受體拮抗劑、神經肽Y受體拮抗劑、大麻素受體拮抗劑、腦腸肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、β3激動劑、11β-HSD1抑制劑、DGAT-1抑制劑、肽性食欲抑制劑、縮膽囊肽激動劑、攝食抑制劑或其組合；所述的降脂藥物選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝丁酸類降血脂藥物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調節物、煙酸類降血脂藥物、膽汁酸螯合物或其組合；所述的降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。

一方面，本發明涉及如本發明所述式 (I) 所示化合物的晶型I，或其藥物組合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於抑制SGLT1。

另一方面，本發明涉及如本發明所述的式 (I) 所示化合物的晶型I，或其藥物組合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於預防或治療疾病、減輕所述疾病症狀或者延緩所述疾病的發展或發作。

在一些實施方案中，本發明所述的其中所述疾病為糖尿病、糖尿病併發症、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、肥胖症、X 綜合症、動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低鎂血症、低鈉血症、腎衰竭、與血濃縮相關的障礙、便秘或者高血壓；其中，所述糖尿病併發症為糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病或糖尿病性腎病；所述高脂血症為高甘油三酯血症。

前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。

本發明的詳細說明

本發明涉及化合物 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[5-[(2 S,3 R,4 S,5 S,6 R)-6-乙基-3,4,5-三羥基-四氫吡喃-2-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環己基甲醯胺的晶型，以及所述的晶型製備方法，還涉及包含所述晶型的藥物組合物和所述晶型及藥物組合物在醫藥上的應用。

特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明中。在本發明中，所述式 (I) 所示化合物的晶型可能包含一定量的水分或溶劑，含有一定量水分或其他溶劑的晶型只要具有本發明所述的晶型I或晶型II的任一特徵，均應認為包含在本發明的範圍內。在閱讀以下詳細描述後，本領域通常知識者可更容易地理解本發明的特徵和優點。應理解，出於清楚的原因，在上面及以下單獨實施方案的上下文中所述的本發明某些特徵也可組合以形成單一實施方案。相反，出於簡潔原因，在單一實施方案的上下文中描述的本發明不同特徵也可組合形成它們的子組合。

定義和一般術語

除非另有說明，本發明所用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述定義。

現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如請求項定義的本發明範圍內。本領域通常知識者應認識到，許多與本發明文所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下（包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等），以本申請為准。

應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。

除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。

除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 和 "March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007中的描述，其全部內容通過引用併入本文。

除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本文所使用的冠詞「一」、「一個(種)」和「所述」旨在包括「至少一個」或「一個或多個」。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多於一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如「一組分」是指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。

本發明所使用的術語「共晶」是活性組分和合適的共晶形成物（也稱為配體）通過分子識別，在不破壞活性組分自身化學鍵的前提下，通過分子間作用力，如氫鍵、鹵鍵、π堆積作用和范德華力等非共價鍵形成特定的晶體結構。共晶中各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。對於藥物活性成分，其結晶態的形式可以影響諸多物理化學性質，這些性質會對其加工和/或製備藥物和相應的最終劑型的能力具有直接的影響，例如，共晶可以改善原料藥的溶解性、吸濕性、穩定性及其生產製造（如可壓性、流動性、過濾性），還會影響藥品穩定性、溶出度和生物利用度。共晶可影響藥物的質量、安全性和藥效。

本發明所使用的術語「受試物件」是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試物件，例如也指靈長類動物 (例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試物件是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試物件是人。

本發明所使用的術語「受治療者」和「患者」可交換地使用。術語「受治療者」和「患者」指動物(例如，雞、鵪鶉或火雞等鳥類或哺乳動物)，特別是包括非靈長類動物在內的「哺乳動物」 (例如，牛、豬、馬、羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗和小鼠) 和靈長類動物(例如，猴子、黑猩猩和人類)，更特別的是人類。在一個實施方案中，受治療者為非人類動物，例如家畜(例如，馬、牛、豬或羊) 或寵物(例如，狗、貓、豚鼠或兔)。在另一些實施方案中，「患者」是指人類。

本發明所使用的術語「當量」數，是按照化學反應的當量關係，以每步驟中所用基本原料為基準 (1 當量)，所需要的其他原材料的當量用量。

本發明所使用的術語「包含」為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。

晶型在本發明中可認為是由圖表「描繪」的圖形資料表征。這些資料包括，例如X-射線單晶衍射圖譜、X-射線粉末衍射圖譜、拉曼光譜、傅立葉轉換-紅外光譜、DSC曲線和固態NMR光譜。技術人員將理解，這類資料的圖形表示可發生小的變化（例如峰相對強度和峰位置），原因是諸如儀器回應變化和樣品濃度及純度變化的因素，這對於技術人員是公知的。儘管如此，技術人員能夠比較本發明圖中的圖形資料和對未知晶型產生的圖形資料，並可確認兩組圖形資料是否表徵相同的晶型。

「XRD」指X-射線衍射。

本發明所使用的術語「無定形」或者「無定形形式」意在表示所討論的物質、組分或產物，缺少特徵性的晶體形狀或結晶結構，當例如通過XRPD測定時基本上不是晶體或者所討論的物質、組分或產物，例如當使用偏振光顯微鏡觀看時不是雙折射的或者立體的，或者X射線粉末衍射圖不具尖峰。在某些實施方案中，包含物質的無定形形式的樣品可基本上不含其它無定形形式和/或結晶形式。

本發明所使用的術語「多晶型的」或「多晶型現象」被定義為對於相同的化學分子有至少兩種不同的結晶排列的可能性。

可用本領域技術人員所熟知的技術檢測、鑒定、分類和定性多晶型物，這些技術例如但不限於：差示掃描量熱法 (DSC)、熱重分析法 (TGA)、X-射線粉末衍射法 (XRPD)、單晶X射線衍射法、振動光譜法、溶液量熱法、固態核磁共振 (SSNMR)、傅立葉轉換-紅外光譜 (FT-IR spectrum) 法、拉曼光譜 (Raman spectrum) 法、熱載台光學顯微術、掃描電鏡術 (SEM)、電子晶體學、以及定量分析、細微性分析 (PSA)、表面區域分析、溶解度和溶出速度。可以將晶型 (Polymorphism) 描繪成具體的化合物以不同晶體變化形式結晶同時維持相同化學結構式的能力。給定物質的多晶型物為化學等同的，其含有以相同方式互相鍵合的相同原子，但它們的晶體變化形式不同，這會影響一種或多種物理性質，諸如溶出速率 (dissolution rate)、熔點、堆積密度 (bulk density)、穩定性、流動性質等等。

除非另有說明，當本發明提及光譜或以圖形形式出現的資料 (例如，XRPD、FT-IR、拉曼和NMR譜) 時，術語「峰」是指本領域的通常知識者可識別的非背景雜音造成的峰或其它特殊特徵。術語「有效峰」是指至少為光譜或資料中其它峰的中間大小 (例如高度) 或至少為光譜或資料中其它峰的中間大小的1.5、2或2.5倍的峰。

「結晶水」又稱「水合水」，是以中性水分子形式在晶體結構中與離子或分子結合的一定數量的水分子，在晶體結構中佔有一定的位置。例如五水合硫酸銅(CuSO ₄·5H ₂O)晶體中含有5個結晶水。

X-射線粉末衍射、DSC曲線圖、拉曼光譜圖和傅立葉轉換-紅外光譜圖「實質上相同」是指X-射線粉末衍射圖、DSC曲線圖、拉曼光譜圖和傅立葉轉換-紅外光譜圖中至少有50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至少99%的峰顯示在圖中。

正如在X射線粉末衍射 (XRPD) 領域中所熟知的，對任何指定的晶型而言，獲得X-射線粉末衍射 (XRPD) 圖時所用裝置、濕度、溫度、粉末晶體的取向以及其它參數均可能引起衍射圖中峰的外觀、強度和位置的一些變異性。例如，參見「The United States Pharmacopeia#23, National Formulary#18, 1843-1844頁，1995」。在目前的情況中，± 0.2° 2θ 峰位的變異性考慮到了這些可能的變化，而不會妨礙所示晶型的明確鑒定。晶型的鑒別可以基於任意獨特的差別峰 (以° 2θ單位計) 或其組合，典型地是更顯著的峰。因此，在一些實施方案中，本發明的結晶化合物的特徵在於具有某些峰位置的XRPD圖，具有與本發明附圖中提供的XRPD圖實質上相同的特徵。根據本試驗所用儀器狀況，衍射峰可存在± 0.2 °的誤差容限。例如，與本發明提供的圖1「實質上相同」的X-射線粉末衍射圖是指本領域技術人員認為具有與圖1的XRPD圖的化合物相同晶型的XRPD圖。也就是說，該晶型的XRPD圖可與附圖中的XRPD圖相同，或更可能其可稍微不同。這樣的XRPD圖可不必要顯示本文所呈現的衍射圖中的每個峰，和/或可顯示由於在獲得資料時涉及的條件差異而導致的所述峰的外觀、強度或位移的輕微變化。本領域技術人員通過比較它們的XRPD圖，能夠確定結晶化合物的樣品是否具有與本發明公開的晶型相同的晶型或不同的晶型。類似地，本領域技術人員能夠確定給出的得自XRPD圖的衍射角 (以° 2θ表示) 是否在與本發明呈現的數值大致相同的位置。在本發明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2θ值均以度 (°) 為單位。

同樣，正如差示掃描量熱 (DSC) 領域中所熟知的，DSC曲線的熔化峰高取決於樣品的製備和測試儀器條件等許多有關的因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發明的結晶化合物的特徵在於具有特徵峰位置的DSC圖，具有與本發明附圖中提供的DSC圖實質上相同的性質。根據本試驗所用儀器狀況，熔化峰存在±3 °C, ± 4 °C或 ±5 °C的誤差容限。例如，與本發明提供的圖2「實質上相同」的DSC曲線是本領域技術人員認為具有與圖2的DSC曲線的化合物相同晶型的DSC曲線。也就是說，該DSC曲線可與附圖中的DSC曲線相同，或更可能其可稍微不同。這樣的DSC曲線的熔化峰可不必要顯示本文所呈現的DSC曲線的熔化峰，和/或可顯示由於在獲得資料時涉及的條件差異而導致的所述峰的外觀、熔化焓或熔化溫度的輕微變化。

正如拉曼光譜領域中所熟知的，拉曼光譜的吸收峰的位置和形狀取決於樣品分子與光相互作用發生散射光的頻率。因此，在一些實施方案中，本發明的結晶化合物的特徵在於具有特徵峰位置和形狀的拉曼光譜圖，具有與本發明附圖中提供的拉曼光譜圖實質上相同的性質。根據本試驗所用儀器狀況，吸收峰存在± 1 cm ^-1的誤差容限。

正如傅立葉轉換-紅外光譜領域中所熟知的，紅外光譜的吸收峰的位置和形狀取決於樣品分子中共價鍵運動能級的躍遷。因此，在一些實施方案中，本發明的結晶化合物的特徵在於具有特徵峰位置和形狀的傅立葉轉換-紅外光譜圖，具有與本發明附圖中提供的傅立葉轉換-紅外光譜圖實質上相同的性質。根據《中國藥典》(2015版) 0402 紅外分光光度法，以及本試驗所用儀器狀況，吸收峰在3000 cm ^-1附近存在± 5 cm ^-1的誤差容限，在1000 cm ^-1附近存在± 2 cm ^-1的誤差容限。

術語「組合」是指一種晶型中含有其互變異構體，即該晶型相對其互變異構體的純度至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%；或是指一種晶型中可以含另外一種或多種晶型，即該晶型相對另外一種或多種晶型的純度至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%；或是指該晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於3%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。

「相對強度」是指X-射線粉末衍射圖（XRPD）的所有衍射峰中第一強峰的強度為100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。

每當公開一個具有N值的數字時，任何具有N ± 0.01，N ± 0.02，N ± 0.03，N ± 0.05，N ± 0.07，N ± 0.08，N ± 0.1，N ± 0.15，N ± 0.2，N ± 1，N ± 2，N ± 1.5，N ± 3，N ± 4，N ± 5，N ± 6，N ± 7，N ± 8，N ± 9，N ± 10，值的數字會被明確地公開，其中「±」是指加或減。每當公開一個數值範圍中的一個下限RL，和一個上限RU時，任何處於該公開了的範圍之內的數值會被明確地公開。

本發明所述的式 (I) 所示化合物的晶型C是以基本上純淨的結晶形態存在的。

術語「基本上純淨的」是指化學純度和晶型純度，更具體地講，一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即晶型的純度至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，或至少99.5%，或至少99.6%，或至少99.7%，或至少99.8%，或至少99.9%，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於30%，或少於20%，或少於10%，或少於5%，或少於3%，或少於1%，或少於0.5%，或少於0.1%，或少於0.01%。

本發明的晶體的純度可以通過，例如已知方法諸如X-射線粉末衍射學、熱分析等來測定。本發明的晶體或混合晶體的純度不需要是100％，並且可以不低於70％，優選地不低於80％，更優選地不低於90％，更優選地不低於95％，並且最優選地不低於98％。優選在該範圍內的純度以保證質量。

本發明所用的術語「約」和「大約」通常是指在給定的值或範圍的 ± 10%以內，適當地在 ± 5%以內，特別是在1%以內。或者，對於本領域通常知識者而言，術語「約」和「大約」表示在平均值的可接受的標準誤差範圍內。

本發明所使用的術語「溶液」是指含有至少一種溶劑以及至少一種化合物的一個混合物，該化合物在該溶劑中至少部分地溶解。

本發明所使用的術語「溶劑化物」意思是在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶劑，所述溶劑例如是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、 N,N-二甲基乙醯胺、 N,N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、它們的混合物等等。溶劑化物的一個具體例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶劑是水。在物質的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水的其它溶劑。

除非另有說明，貫穿本說明書所述的百分比是重量/重量 (w/w) 百分比。

術語「藥物組合物」表示一種或多種本文所述化合物或者其生理學上/藥學上可以接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，其他組分例如生理學上/藥學上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物，以及抗糖尿病試劑、抗高血糖試劑、抗肥胖症試劑、抗高血壓試劑、抗血小板試劑、抗動脈粥樣硬化試劑或者降脂試劑等附加治療劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。

術語「X綜合症」，也稱作代謝綜合症的病症、疾病，其疾患詳述於「Johannsson et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727-734」中。

如本發明所使用的術語「治療」任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症 (即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，「治療」指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，「治療」指從身體上 (例如穩定可察覺的症狀) 或生理學上 (例如穩定身體的參數) 或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，「治療」指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。

包含本發明所 述晶型 或其組合的藥物組合物、製劑和給藥

像本發明所描述的，本發明藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的輔料，這些輔料，例如像本發明所應用的，包括任何溶劑，固體賦形劑，稀釋劑，黏合劑，崩解劑，或其他液體賦形劑，分散劑，矯味劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體黏合劑或潤滑劑，等等，適合於特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：「In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York」，綜合此處文獻的內容，表明不同的輔料可應用於藥學上可接受的組合物的製劑和它們公知的製備方法。除了任何常規的輔料與本發明的化合物不相容的範圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。

可作為藥學上可接受輔料的物質包括，但並不限於，離子交換劑；鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；緩衝物質如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽；膠體矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱源的水；等滲鹽；林格（氏）溶液；乙醇；磷酸緩衝溶液；和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂；著色劑；釋放劑；包衣衣料；甜味劑；調味劑；香料；防腐劑和抗氧化劑。

本發明的晶型或其組合或其藥物組合物可以以僅有的藥學試劑或結合一個或多個其他附加治療（藥學的）劑來給藥，其中聯合用藥引起可接受的不良反應，這對於糖尿病、糖尿病併發症以及其它相關疾病的治療具有特殊的意義，所述的這些疾病包括，但並不限於，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、血液中脂肪酸或甘油水準的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化、高血壓等。本發明所使用的「附加治療劑」包括已知的非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖症藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、降脂藥物或者消炎劑，或其組合。

其中，本發明所述的非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病藥物包括，但並不限於雙胍類藥物（例如苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍 (metformin)）、磺醯脲類藥物，(例如醋磺環已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲 (chlorpropamide)、格列本脲 (glibenclamide, 優降糖)、格列吡嗪 (glipizide, 吡磺環已脲)、格列齊特 (gliclazide, 達美康)、格列美脲 (glimepiride)、格列戊脲 (glipentide)、格列喹酮 (gliquidone)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、氯茴苯酸 (meglitinide))、格列奈類藥物 (例如瑞格列奈 (repaglinide)及那格列奈 (nateglinide))、 α-葡萄糖苷水解酶抑制劑 (例如阿卡波糖(acarbose))、 α-葡萄糖苷酶抑制劑 (例如酯解素、卡格列波糖 (camiglibose)、乙格列酯 (emiglitate)、米格列醇 (miglitol)、伏格列波糖 (voglibose)、普那米星 (pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激動劑 (例如巴格列酮 (balaglitazone)、環格列酮 (ciglitazone)、達格列酮 (darglitazone)、恩格列酮 (englitazone)、伊沙列酮 (isaglitazone)、吡格列酮 (pioglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ雙啟動劑 (例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994）、DPP-IV抑制劑(西格列汀 (sitagliptin)、維格列汀 (vidagliptin)、阿格列汀 (alogliptin)、利格列汀 (linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 激動劑 (exendin-3與exendin-4)、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B (PTP1B) 抑制劑（曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang, S.等人，現代藥物發現，12(9/10)，373-381(2007)所公開的化合物）、胰島素、胰島素擬似物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動劑、葡糖激酶活化劑、糖原磷酸化酶抑制劑或者葡糖-6-磷酸酶抑制劑；αP2抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶-2 (ACC-2) 抑制劑、磷酸二酯酶 (PDE)-10抑制劑、二醯基甘油醯基轉移酶 (DGAT)1或2抑制劑、葡萄糖轉運載體4 (GLUT4)調節劑及穀胺醯胺-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶 (GFAT) 抑制劑。

其中，本發明所述的抗高血糖藥物包括，但並不限於雙胍類藥物（例如苯乙雙胍 (phenformin)、二甲雙胍 (metformin)）、磺醯脲類藥物（例如醋磺環已脲 (acetohexamide)、氯磺丙脲 (chlorpropamide)、格列本脲 (glibenclamide, 優降糖）、格列吡嗪（glipizide, 吡磺環已脲）、格列齊特（gliclazide, 達美康）、格列美脲 (glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮 (gliquidone)、妥拉磺脲 (tolazamide)及甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、氯茴苯酸 (meglitinide)）、格列奈類藥物（例如瑞格列奈 (repaglinide)及那格列奈 (nateglinide)）、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑（例如阿卡波糖 (acarbose)）、α-葡萄糖苷酶抑制劑（例如酯解素、卡格列波糖 (camiglibose)、乙格列酯 (emiglitate)、米格列醇 (miglitol)、伏格列波糖 (voglibose)、普那米星 (pradimicin)及沙玻制菌素 (salbostatin)）、PPAR激動劑（例如巴格列酮 (balaglitazone)、環格列酮 (ciglitazone)、達格列酮 (darglitazone)、恩格列酮 (englitazone)、伊沙列酮 (isaglitazone)、吡格列酮 (pioglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)及曲格列酮 (troglitazone)）、PPARα/γ雙啟動劑（例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994）、二肽基肽酶IV(DPP-IV)（例如西格列汀(sitagliptin)、維格列汀 (vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin)）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑（exendin-3與exendin-4）、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B （PTP1B）抑制劑（曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang, S.等人，現代藥物發現，12(9/10)，373-381(2007)所公開的化合物）、胰島素、胰島素擬似物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動劑、葡糖激酶活化劑、糖原磷酸化酶抑制劑或者葡糖-6-磷酸酶抑制劑；αP2抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶-2 (ACC-2) 抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、二醯基甘油醯基轉移酶 (DGAT)1或2抑制劑、葡萄糖轉運載體4(GLUT4)調節劑及穀胺醯胺-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)抑制劑。

其中，本發明所述的降脂藥物包括，但並不限於MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑 (羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑)、角鯊烯合成酶抑制劑、貝特類降血脂藥物 (貝丁酸類降血脂藥物)、ACAT抑制劑 (乙醯膽固醇乙醯轉移酶抑制劑)、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調節物、膽汁酸螯合物或者煙酸類降血脂藥物。其中一些實施例是，所述的降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者羅素他汀。其中，所述的抗肥胖症藥物選自 CB-1拮抗劑（例如利莫那班 (rimonabant)、泰倫那班(taranabant)、溴乙那班 (surinabant)、奧特那班 (otenabant)、SLV319與AVE1625）、腸-選擇性MTP抑制劑（例如地洛他派(dirlotapide)、米曲他匹德 (mitratapide) 及英普他派 (implitapide)）、CCKa激動劑、5-HT _2c激動劑（例如氯卡色林 (lorcaserin)）、MCR4激動劑、脂肪酶抑制劑（例如賽利司他 (Cetilistat)）、PYY _3-36、類阿片拮抗劑（例如納曲酮 (naltrexone))、油醯基-雌酮、奧尼匹肽 (obinepitide)、普蘭林肽 (pramlintide)、特索芬辛 (tesofensine)、勒帕茄鹼、利拉魯肽 (liraglutide)、溴麥角環肽、奧利司他 (orlistat)、艾塞那肽 (exenatide)、AOD-9604及西布曲明 (sibutramide)。

其中，本發明所述的適當消炎藥物包括生殖道/泌尿道感染預防與治療藥品，例如酸果蔓（Vaccinium macrocarpon）與酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黃酮醇類。此外，其他的適當消炎劑還包括，但並不限於阿司匹林、非類固醇消炎藥、糖皮質類固醇、柳氮磺吡啶和環氧酶II選擇抑制劑等。

本發明的組合物可以是口服給藥，注射給藥，局部給藥，含服給藥，或通過植入性藥盒給藥。此處所使用的術語「經注射的」包括皮下的，靜脈的，肌內的，關節內的，滑膜(腔)內的，胸骨內的，膜內的，眼內的，肝內的，病灶內的，和顱內的注射或輸注技術。組合物優選地為口服給藥，向腹膜內給藥或靜脈注射。本發明的組合物無菌的注射方式可以是水的或油脂性的懸浮液。這些懸浮液可以根據公知技術採用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按配方製造。

本發明藥學上可接受的組合物可以是以任何可接受的口服劑型進行口服給藥，其中包括，但並不限於，膠囊，片劑，水制懸浮液或溶液。關於片劑口服使用，載體一般包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑，如硬脂酸鎂，都典型地被添加。對於膠囊口服給藥，合適的稀釋劑包括乳糖和乾的玉米澱粉。當口服給藥為水制懸浮液時，其有效成分由乳化劑和懸浮劑組成。如果想得到這些劑型，某些甜味劑、調味劑或著色劑也可以被添加。

口服給藥的液體劑型包括，但並不限於，藥學上可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可以包含公知的一般的惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲醯胺，油脂 (特別是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄欖，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氫呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性的稀釋劑之外，口服組合物也可以包含輔劑如濕潤劑，乳化劑或懸浮劑，甜味劑，調味劑和芳香劑。

注射劑，如無菌注射液或油脂性的懸浮液可以根據公知技術採用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按製劑配方製備得到。無菌注射劑可以是無毒的經注射地可接受的稀釋劑或溶劑製成的無菌注射液、懸浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的賦形劑和溶劑可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的非揮發性的油按照慣例作為溶劑或懸浮介質。以此為目的任何溫和的非揮發性的油可以包括合成的單或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以應用於注射劑的製備，作為天然的藥學上可接受的油脂，如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯衍生物。這些油溶液或懸浮液可以包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或相似分散劑，一般用於藥學上可接受劑型的藥物製劑包括乳化液和懸浮液。其他常用的表面活性劑，如吐溫類，司盤類和其他乳化劑或生物藥效率的強化劑，一般用於藥學上可接受的固體，液體，或其他劑型，並可以應用於目標藥物製劑的製備。

注射劑可以是無菌的，如通過細菌防衛篩檢程式過濾，或以無菌固體組合物的形式摻入滅菌劑，在使用前滅菌劑可以溶解於或分散於消毒水或其他無菌注射介質中。為了延長本發明的化合物的效果，通常需要通過皮下注射或肌內注射來減緩化合物的吸收。這樣可以實現利用液體懸浮液解決晶體或非晶體物質水溶性差的問題。化合物的吸收率取決於它的溶出度，依次取決於晶粒大小和晶體形狀。另外，可以通過化合物在油類賦形劑中溶解或分散來完成化合物注射給藥的延遲吸收。

注射劑儲藏形式是通過可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微膠囊基質完成的。化合物的控釋比例取決於化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性質。其他可生物降解聚合物包括聚（正酯類）和聚（酸酐）。注射劑儲藏形式也可以通過化合物嵌入與身體組織相容的脂質體或微乳劑製備得到。

口服給藥的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和粒劑。在這些劑型中，活性化合物與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉或磷酸鈣和/或a)填充劑如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和矽酸，b)黏合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，土豆澱粉或木薯澱粉，海藻酸，某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)阻滯劑溶液如石蠟，f)吸收促進劑如季胺類化合物，g)濕潤劑如十六醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如白陶土和皂土，i)潤滑劑如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂硫酸鈉，及它們的混合物。在為膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型可以包含緩衝劑。

固體劑型可以通過包衣或加殼，如腸溶包衣、控釋包衣和其他公知的藥物製劑方法製備片劑、糖錠、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型。在這些固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑混合，如蔗糖，乳糖或澱粉。這樣的劑型作為一般的應用也可以包含除惰性稀釋劑之外的添加物質，如壓片潤滑劑和其他壓片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。它們可任選含有乳濁劑並且還可具有組合物的性質，以致任選地以延遲方式僅釋放活性成分，或優選地，在腸道的某一部分釋放。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟。至於膠囊、片劑和丸劑，這些劑型可以包含緩衝劑。也可使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等賦形劑將相似類型的固體組合物用作軟和硬凝膠膠囊中的填料。

本發明的晶型化合物或其組合優選地按製劑配方製備成劑量單位型以減輕給藥量和劑量的均勻性。術語「劑量單位型」在此處是指患者得到適當治療所需藥物的物理分散單位。然而，應瞭解本發明的化合物或組合物每日總的用法將通過主治醫生根據可靠的醫學範圍判斷來確定。具體的有效劑量水準對於任何一個特殊的患者或有機體將取決於許多因素包括被治療的病症和病症的嚴重性，具體化合物的活性，所用的具體組合物，患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習慣，給藥時間，給藥途徑和所用具體化合物的排泄速率，治療的持續時間，藥物應用於聯合用藥或與有特效的化合物聯用，以及其他一些藥學領域公知的因素。

本發明的晶型化合物或藥學上可接受的藥物組合物的「有效量」、「有效治療量」或「有效劑量」是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。本發明的晶型化合物或藥學上可接受的藥物組合物在相當寬的劑量範圍內是有效的。例如，每天服用的劑量約在0.1 mg-1000 mg/人範圍內，分為一次或數次給藥。根據本發明的方法、晶型化合物和藥物組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度，特殊的因素，給藥方式等。本發明的化合物或藥物組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。

本 發明晶型和 藥物組合物的用途

本發明的晶型化合物或藥物組合物中晶型化合物的量可以有效地可探測地抑制鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(sodium-dependent glucose transporters, SGLTs) 的活性，尤其是SGLT-1的活性。SGLT-1負責重吸收來自腎臟的腎小球濾液中的D-葡萄糖，抑制葡萄糖在血管中的重吸收有利於降低血糖濃度。因此，本發明的化合物將應用於糖尿病和糖尿病相關疾病的預防、治療或者改善這些疾病的症狀。

本發明的晶型化合物將應用於，但絕不限於，使用本發明的晶型化合物或藥物組合物的有效量對患者給藥來預防或治療患者糖尿病和糖尿病相關疾病，或者減輕糖尿病和糖尿病相關疾病症狀，或者延緩糖尿病和糖尿病相關疾病的發展或發作或用於增加高密度脂蛋白的水準。這樣的疾病包括，但並不限於糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、血液中脂肪酸或甘油水準的升高、高脂血症，如高甘油三酯血症，肥胖症、X綜合症、糖尿病併發症，如糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病等，動脈粥樣硬化、高血壓。

此外，本發明晶型化合物或藥物組合物還適於預防和治療糖尿病性後期損傷，例如腎病、視網膜病、神經病、以及心肌梗塞、外周動脈閉合疾病、血栓形成、動脈硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨質疏鬆症、癌症、牛皮癬、阿爾茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。

本發明的晶型化合物除了對人類治療有益以外，還可應用於獸醫治療寵物、引進品種的動物和農場的動物，包括哺乳動物，齧齒類動物等等。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此，本發明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。

一般製備和鑒定方法

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。

本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進實驗參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明的範圍中。本發明的方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的方法進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。

一般製備方法

化合物的結構是通過核磁共振 ( ¹H-NMR、 ¹³C-NMR) 來確定的。 ¹H-NMR、 ¹³C-NMR化學位移 (δ) 以百萬分之一 (ppm) 的單位給出。 ¹H-NMR、 ¹³C-NMR的測定是用Bruker Ultrashield-400核磁共振譜儀和Bruker Avance III HD 600核磁共振譜儀，測定溶劑為氘代氯仿 (CDCl ₃)、氘代甲醇 (CD ₃OD) 或者氘代DMSO (DMSO- d ₆ )。用TMS (0 ppm) 或氯仿 (7.26 ppm) 作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s (singlet，單峰), d (doublet，雙峰), t (triplet，三重峰), m (multiplet，多重峰), br (broadened，寬峰), dd (doublet of doublets，雙二重峰), dt (doublet of triplets，雙三重峰)，偶合常數 J，單位用赫茲 (Hz) 表示。

MS的測定用Agilen-6120 Quadrupole LC/MS質譜儀。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254矽膠板。

柱層析一般使用青島海洋化工300目～400目矽膠為載體。

本發明的起始原料是已知的，並且可以在市場上購買到得，購買自上海韶遠公司 (Shanghai Accela Company)、安耐吉公司 (Energy Company)、百靈威公司 (J&K)、成都艾爾泰公司 (Chengdu Aiertai Company)、天津阿法埃莎公司 (Alfa Company) 等公司，或者可以採用或者按照本領域已知的方法來合成。

實施例中無特殊說明，反應均在氮氣氛圍進行。

氮氣氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球或鋼釜。

氫氣氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球或者是一個約1L容積的不銹鋼高壓反應釜。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應溫度為室溫，無特殊說明，室溫為20°C ~ 30°C。

實施例中的反應溫度、乾燥溫度均為監測儀器所顯示的溫度，允許有 ± 5°C的誤差。

結晶型可通過多種方法製備，包括但不限於例如從適合的溶劑混合物中結晶或重結晶、昇華、從另一相固態轉化、從超臨界流體液體結晶和噴霧，等。用於溶劑混合物的結晶型的結晶或重結晶的技術包括但不限於，例如溶劑蒸發、降低溶劑混合物的溫度、化合物和/或其鹽的過飽和溶劑混合物的引晶 (crystal seeding)、溶劑混合物冷凍乾燥和將反溶劑及加入溶劑混合物中。可用高產量結晶技術製備結晶型，包括多晶體等。

藥物的晶體 (包括多晶型體)、製備方法和藥物晶型的表徵討論於「Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer 和J. G. Stowell, 第二版，SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)」。

在其中利用溶劑的結晶技術中，溶劑一般根據一個或多個因素選擇，所述因素包括但不限於例如化合物的溶解度、所用的結晶技術和溶劑的蒸汽壓。可利用溶劑的組合，例如，可使化合物在第一溶劑中增溶以得到溶液，然後加入反溶劑以減少溶液中化合物的溶解度，並沉澱晶體形成物。反溶劑為其中化合物具有低溶解度的溶劑。

可將晶種加到任何結晶混合物以促進結晶。可用引晶控制特定多晶型體的生長，和/或控制結晶產物的晶粒尺寸分佈。因此，所需晶種的量的計算取決於可用晶種的尺寸和平均產物顆粒的期望尺寸，如「Programmed Cooling Batch Crystallizers」, J. W. Mullin 和J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377所述。一般需要小尺寸的晶種，以有效控制材料中的晶體生長。通過大晶體過篩、研磨或微粉化，或者通過溶液微晶化，可產生小尺寸的晶種。在晶體研磨或微粉化中，應注意避免結晶性從期望的結晶型改變 (即，變成非晶型或其他多晶型)。

可在真空下過濾經冷卻的結晶混合物，經分離的固體產物用適合溶劑（例如，冷的重結晶溶劑）洗滌。洗滌後，產物可在氮吹掃下乾燥以得到所需的結晶型。產物可通過適合的光譜或分析技術分析，包括但不限於例如，X-射線單晶衍射分析、X-射線粉末衍射 (XRPD) 分析、差示掃描量熱法 (DSC)、熱重分析 (TGA)、傅立葉轉換-紅外光譜 (FT-IR) 分析和拉曼光譜 (Raman spectrum) 分析等，以保證化合物的結晶型已經形成。

下面簡寫詞的使用貫穿本發明：

g  克;

mL, ml   毫升;

mmol 毫摩爾;

V 體積;

R.T. 室溫25℃ ± 5℃;

DMSO二甲基亞碸。

本發明進一步通過以下實施例說明，這些實施例不應解釋為將本發明公開的範圍限於其中所述的具體步驟。

為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明進行詳細說明。

具體實施方式

式 (I) 所示化合物 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[5-[(2 S,3 R,4 S,5 S,6 R)-6-乙基-3,4,5-三羥基-四氫吡喃-2-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環己基甲醯胺的具體合成方法參照國際申請WO2021004498A1中的實施例1（即無定形）得到。

實施例 1 式 (I) 所示化合物的晶型 I

1. 晶型 I 的製備

發明人在研究過程中，嘗試採用多種方法如反溶劑添加法、溶劑揮發法、緩慢降溫法等進行了大量的實驗研究以製備式 (I) 化合物的晶型，但發現常規實驗方法都無法獲得游離鹼的晶型包括晶型 I ，只能通過以下方式製備得到：

步驟一、 L-脯胺酸共晶晶型B的製備

將化合物 N-(2-二甲基胺基乙基)-1-[4-[4-[[5-[(2 S,3 R,4 S,5 S,6 R)-6-乙基-3,4,5-三羥基-四氫吡喃-2-基]-2-甲基-苯基]甲基]苯基]丁醯胺基]環己基甲醯胺 (50.00 g, 77.22 mmol) 和 L-脯胺酸 (9.20 g, 78.3 mmol)，加入到乙醇 (150.0 mL) 中，升溫至60℃得澄清液，保溫攪拌30分鐘。關閉加熱，讓反應自然冷至室溫，有固體析出，繼續攪拌過夜。加入乙醇和正庚烷的混合溶劑 (100.0 mL, V _乙醇:V _{正 ­ 庚烷}=1:4) 稀釋反應液。濾餅用乙醇和正庚烷的混合溶劑 (50.0 mL × 2, V _乙醇:V _正庚烷=1:4)洗滌，50℃真空乾燥，得到類白色固體 (40.89 g, 70.70%)，為式 (I) 所示化合物 L-脯胺酸共晶晶型B。

通過Empyrean X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析鑒定：使用Cu-Kα 輻射，所述類白色固體具有下列以角度2θ 表示的特徵峰：4.17°, 5.50°, 8.25°, 10.46°, 10.88°, 11.20°, 11.48°, 12.30°, 12.80°, 13.79°, 14.95°, 15.55°, 16.06°, 16.53°, 16.75°, 17.22°, 17.63°, 18.04°, 18.71°, 19.00°, 19.37°, 19.61°, 19.87°, 20.12°, 20.48°, 21.58°, 22.06°, 22.27°, 22.62°, 23.44°, 23.89°, 24.48°, 24.92°, 25.77°, 26.19°, 26.94°, 30.73°, 31.26°, 31.88°, 35.21°, 39.84°, 41.06°和42.33°, 存在± 0.2°的誤差容限。

步驟二、式 (I) 所示化合物的晶型I的製備

將步驟一所得的 L-脯胺酸共晶B (5.0 g, 6.77 mmol)，加入到乙醇和水的混合溶劑 (25.0 mL, V _乙醇:V _水=1:1)中，加熱至40℃，先得到澄清液，然後迅速析出大量固體，繼續保溫攪拌1小時。停止加熱，讓反應自然冷卻至室溫，抽濾，濾餅用乙醇和水的混合溶劑 (5.00 mL × 2, V _乙醇:V _水=1:2) 洗滌，40℃真空乾燥60小時，得到類白色固體 (3.47 g, 收率82.16%)。

2. 晶型 I 的鑒定

（1）通過Empyrean X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析鑒定：使用Cu-Kα 輻射，具有下列以角度2θ 表示的特徵峰：5.02°, 5.72°, 7.16°, 9.06°, 9.99°, 10.27°, 10.55°, 11.36°, 12.67°, 13.47°, 14.29°, 14.96°, 15.55°, 16.16°, 16.84°, 16.96°, 17.68°, 18.19°, 18.36°, 18.52°, 18.94°, 19.78°, 20.64°, 21.10°, 21.44°, 21.85°, 22.22°, 22.48°, 23.08°, 23.69°, 23.80°, 25.02°, 25.43°, 25.70°, 26.38°, 26.74°, 27.18°, 27.68°, 28.62°, 29.53°, 30.01°, 30.52°, 31.08°, 31.53°, 32.01°, 32.60°, 33.34°, 33.92°, 34.28°, 34.57°, 35.31°, 35.73°, 36.25°, 36.90°, 37.37°, 37.86°, 38.43°, 38.92°, 39.46°, 40.00°, 40.94°, 41.54°, 41.92°, 42.39°, 42.99°, 43.48°, 44.08°, 44.72°, 46.41°, 47.24°, 48.64°, 50.41°, 51.52°, 53.19°, 53.99° 和58.28°，存在± 0.2°的誤差容限。

（2）通過TA Q2000 差示掃描量熱 (DSC) 分析鑒定：掃描速度為10°C/分鐘，所得DSC曲線如圖2所示，包含129.31 ^oC的吸熱峰，存在± 3°C的誤差容限。

（3）通過TA Q500 進行熱失重 (TGA) 分析鑒定：升溫速率為10°C/分鐘，所得TGA曲線如圖3所示，在150°C時的失重為2.106%，存在± 0.1% 的誤差容限。

實施例 2 式 (I) 所示化合物的晶型 II

1. 晶型 II 的製備

將式 (I) 所示化合物晶型I置於樣品臺上進行XRD變溫檢測，升溫速率為10℃/分鐘，分別在30℃、60℃、80℃、100℃、110℃、120℃（恆溫3分鐘)，然後體系降溫到30℃，並在每個恆溫階段進行XRD檢測，在升溫60-120℃過程中得到晶型II；而隨著溫度的降低，晶型II會逐漸自發轉變為晶型I，所得變溫X射線粉末衍射(VT-XRPD) 圖基本如圖5所示。由此可見，晶型II僅在較高溫度下可以存在，而在常溫條件並不能穩定存在。

2. 晶型 II 的鑒定

（1）通過Empyrean X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析鑒定：使用Cu-Kα 輻射，具有下列以角度2θ 表示的特徵峰：4.90°, 5.56°, 7.00°, 8.90°, 9.82°, 10.04°, 10.33°, 11.16°, 12.46°, 13.28°, 14.06°, 14.77°, 15.28°, 15.89°, 16.29°, 16.80°, 16.99°, 17.89°, 18.31°, 18.51°, 18.92°, 19.70°, 20.31°, 20.77°, 21.17°, 21.71°, 21.91°, 22.15°, 22.80°, 23.08°, 23.65°, 24.75°, 25.07°, 25.57°, 25.86°, 26.39°, 27.07°, 27.30°, 27.59°, 28.24°, 29.13°, 29.77°, 30.14°, 30.15°, 30.47°, 31.00°, 31.17°, 31.38°, 31.85°, 32.41°, 33.00°, 33.57°, 34.08°, 34.93°, 36.00°, 36.32°, 37.60°, 38.68° 和39.20°, 存在± 0.2°的誤差容限。

實施例 3 式 (I) 所示化合物的無定形

1. 無定形可參考WO2021004498A1實施例1的製備得到，並且還可以通過以下製備方法得到：

將化式 (I) 所示化合物晶型I (100 mg, 0.16 mmol)），加入到二氯甲烷 (3.0 mL) 中，超聲至樣品溶解，然後用有機濾膜過濾，濾液加入到25 mL單口瓶中，在旋轉蒸發儀上40℃真空去除溶劑，然後室溫真空乾燥2小時，得泡沫狀類白色固體 (79 mg, 收率79.15%)。

2. 無定形的鑒定

（1）通過Empyrean X 射線粉末衍射 (XRPD) 分析鑒定：使用Cu-Kα 輻射，所得X射線粉末衍射(XRPD) 圖基本如圖6所示。

（2）通過TA Q500 進行熱失重 (TGA) 分析鑒定：升溫速率為10°C/分鐘，所得TGA曲線如圖7所示，失重為3.388%，存在± 0.1% 的誤差容限。

式 (I) 所示化合物的晶型 I 的 X- 射線單晶衍射研究

在Agilent Technologies Gemini A Ultra 衍射儀上用Cu Kα輻射（λ = 1.5418 Å）收集資料，測量的強度資料的編入索引和處理採用CrysAlis PRO程式，通過預實驗確定晶胞參數，根據晶胞參數制定資料收集策略來進行資料收集。

結構解析和精修採用SHELX-97 (參見「Sheldrick, G. M. SHELXTL-97, Program for Crystal Structure Solution and Refinement; University of Gottingen: Gottingen, Germany, 1997」) 程式進行，通過直接法進行解析。匯出的原子參量 (座標和溫度因素) 通過完全矩陣最小二乘法修正。在修正中最小化的函數∑ _w(|F _o|-|F _c|) ²。R定義為∑ ||F _o|-|F _c|| / ∑ |F _o|，而R _w= [∑ _w(|F _o|-|F _c|) ²/ ∑ _w|F _o| ₂] ^1/2，其中w為基於觀察的強度中的誤差的適合加權函數。差別圖在修正的所有階段檢查。除了氫原子H1N和H2N的位置採用差值傅裡葉圖確定外，其餘氫原子的位置通過理論計算獲得。類比X-射線粉末衍射圖案採用Mercury軟體計算得到。

挑選合適大小的單晶 (製備實施例1製備得到的晶型I) 進行單晶衍射分析。將選擇的晶體用少量凡士林固定到細玻璃纖維上，並安裝到Agilent Technologies Gemini A Ultra 衍射儀上，在約150 K溫度進行測量，得到表1中所列的晶胞參數表徵。 [表1] 晶型I的晶胞參數

a = 5.81961(4) Å

b = 17.21305(9) Å

c = 35.51838(19)Å

α =90°

β = 90°

γ =90°

空間群：正交， P2 12 12 1

Z：4

體積：3557.99Å 3

本發明所述晶型的穩定性實驗

取本發明式(I)所示化合物的晶型I或無定形樣品適量，平鋪於潔淨培養皿中，攤成厚度≤5mm的薄層，分別在以下條件下進行試驗：

高溫試驗

取一批供試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成≤5mm厚的薄層，在60℃，RH75%條件下放置30天，於第30天取樣按穩定性重點考察專案進行檢測。其中HPLC檢測樣品純度，如表2所示。

高濕試驗

取一批供試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成≤5mm厚的薄層，25℃，RH92.5%條件下放置30天，於第30天取樣檢測按穩定性重點考察專案進行檢測。

光照試驗

取一批供試品適量放入扁形稱量瓶中，攤成≤5mm厚的薄層，敞口置於光照箱內（帶紫外），於照度4500±500lx、紫外光≥0.7w/m2，25℃，RH60%條件下放置15或30天，於第15或30天取樣穩定性重點考察專案進行檢測。

以上試驗條件下所取的樣品採用HPLC色譜儀通過峰面積歸一化法計算雜質含量，分析條件如下：

測定使用安捷倫1200高壓液相色譜儀 (Zorbax Eclipse Plus C18 150×4.6 mm色譜柱)；

HPLC測試條件：執行時間：30 min；柱溫：35 °C；檢測波長：210 nm和225 nm；流動相：C相：乙腈、D相：超純水；流速：1.0 mL/min；

梯度洗脫，洗脫比例如表A所示。 [表A]

時間	流動相C的梯度	流動相D的梯度
0 min	20%	80%
4.0 min	37%	63 %
12 min	50%	50 %
20 min	90%	10 %
30 min	90%	10%

[表2] 晶型I和無定形在穩定性實驗前後雜質增加變化情況△%

晶型	高溫	高濕	光照
無定形	5.10（30天）	1.29（30天）	5.51（30天）
晶型I	0.35（30天）	0（30天）	0.07（15天）

△%表示穩定性實驗前後雜質的質量分數。

實驗結果表明，在高溫、高濕和光照條件下，本發明式(I)所示化合物無定形的雜質均有明顯增加，並且在高溫和光照條件增加的尤為顯著；而晶型I在上述條件下化學純度均相對穩定，無明顯變化，穩定性效果好，適合製藥用途。

引濕性 試 驗

檢驗方法：依據《中國藥典》( 2015版)第四部9103「藥物引濕性試驗指導原則」所規定的試驗方法：取乾燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高為15mm)於試驗前一天置於適宜的25 °C ± 1°C恆溫乾燥器(底部放置氯化銨或硫酸銨飽和溶液)內，用梅特勒XP205DR型分析天平精密稱重空稱量瓶加塞子的重量記為m ₁。取樣品適量，平鋪於上述稱量瓶內，供試品厚度一般約為1 mm，精密稱重，重量記為m ₂。將稱量瓶敞口，並與瓶蓋同置於上述恆溫恆濕條件下24小時。蓋好稱量瓶蓋子，精密稱重，重量記為m ₃，計算增重百分率(%)。

增重百分率(%)=

取供試品適量，採用動態水分吸附儀測試其引濕性。

其中，本發明晶型I和無定形的引濕性實驗DVS圖基本上如圖8和圖9所示，具體實驗結果如表3所示。 [表3] 本發明晶型的引濕性實驗

供試樣品	80%相對濕度的增重/%	95%相對濕度的增重/%
晶型I	1.515	1.628
無定形	4.544	9.790

根據引濕性特徵描述與引濕性增重的界定標準（中國藥典2015年版通則9103 藥物引濕性試驗指導原則，詳見表4）。 [表4] 引濕性特徵描述與引濕性增重的界定（25°C ± 1°C，80% ± 2%相對濕度）

引濕性特徵	吸濕增重率
潮解	吸收足量水分形成液體
極具引濕性	引濕增重不小於15%
有引濕性	引濕增重小於15%但不小於2%
略有引濕性	引濕增重小於2%但不小於0.2%
無或幾乎無引濕性	引濕增重小於0.2%

實驗結果表明，本發明所述的晶型I增重少，略有引濕性。

本發明所述式 (I) 化合物的可結晶性實驗

1. 懸浮攪拌法

將50 mg/份式 (I)化合物置於玻璃瓶中，分別加入一定量的溶劑，得到的懸浮液分別置於室溫、50℃和60℃下攪拌一定時間後，過濾收集固體並進行X射線粉末衍射測試，結果如下表所示，所有懸浮攪拌試驗未得到新晶型。

溶劑體系（v : v)	溫度/ oC	結果
水	R.T.	膠狀物
甲基叔丁基醚	R.T.	膠狀物
正庚烷	R.T.	結晶度低
乙酸異丙酯	R.T.	膠狀物
乙醇/異丙醚1:10	R.T.	膠狀物
丙酮/異丙醚1:10	R.T.	膠狀物
二氯甲烷/異丙醚1:10	R.T.	膠狀物
乙醇/正庚烷1:10	R.T.	油狀物
丙酮/正庚烷1:10	R.T.	結晶度低
二氯甲烷/正庚烷1:10	R.T.	結晶度低
四氫呋喃/正庚烷1:10	R.T.	結晶度低
甲酸乙酯/正庚烷1:1	R.T.	結晶度低
氯仿/正庚烷1:10	R.T.	結晶度低
正庚烷	50	結晶度低
正庚烷/甲基叔丁基醚1:1	50	結晶度低
異丙醚	60	膠狀物

2. 反溶劑添加法—二元溶劑體系

將一定量的式 (I)化合物置於玻璃瓶中，加入一定量的良溶劑，在一定溫度下溶解，滴加一定量的反溶劑，如水、正庚烷、甲基叔丁基醚等，一定時間後過濾收集固體並進行X射線粉末衍射測試，結果如下表所示，所有試驗未得到新晶型。

良溶劑	反溶劑	溫度/℃	結晶方式	結果
乙醇	水	R.T.	正滴	油狀物
乙醇	水	R.T.	反滴	油狀物
乙醇	甲基叔丁基醚	R.T.	正滴	油狀物
乙醇	正庚烷	R.T.	正滴	油狀物
乙酸乙酯	甲基叔丁基醚	55	正滴	膠狀物
乙酸乙酯	正庚烷	77	正滴	結晶度低
二氯甲烷	正庚烷	R.T.	正滴	油狀物
丙酮	正庚烷	R.T.	正滴	油狀物
甲醇	甲基叔丁基醚	50	正滴	油狀物

3. 反溶劑添加法—三元溶劑體系析晶法

將一定量的式 (I)化合物置於玻璃瓶中，加入一定量的良溶劑，加熱至一定溫度攪拌後，加入一定量的助溶劑進行溶解，溶清後滴加一定量的反溶劑，隨後冷卻到室溫或-20℃等，一定時間後過濾收集固體並進行X射線粉末衍射測試，結果如下表所示，所有試驗未得到新晶型。

良溶劑	助溶劑	反溶劑	加熱溫度/℃	冷卻溫度/℃	結果
乙酸乙酯	乙醇	正庚烷	77	R.T.	結晶度低
乙酸乙酯	丙酮	正庚烷	55	R.T.	結晶度低
乙酸乙酯	乙腈	正庚烷	77	R.T.	結晶度低
甲酸乙酯	乙醇	正庚烷	50	R.T.	膠狀物
甲酸乙酯	丙酮	正庚烷	50	R.T.	膠狀物
乙酸乙酯	四氫呋喃	正庚烷	60	-20	膠狀物
乙酸乙酯	氯仿	正庚烷	60	-20	結晶度低
甲酸乙酯	丙酮	正庚烷	50	-20	膠狀物
甲酸乙酯	丙酮	甲基叔丁基醚	50	-20	油狀物
甲酸乙酯	氯仿	正庚烷	50	-20	膠狀物
甲酸乙酯	氯仿	甲基叔丁基醚	50	-20	油狀物

4. 降溫析晶法

將一定量的式 (I)化合物置於玻璃瓶中，加入一定量的良溶劑，加熱到77℃溶解後進行降溫析晶，一定時間後過濾收集固體並進行X射線粉末衍射測試，結果如下表所示，未得到新晶型。

良溶劑	加熱溫度/ ℃	冷卻溫度/ ℃	結果
乙酸乙酯	77	R.T.	膠狀物

5. 熔融冷卻法

將一定量的式 (I)化合物進行真空加熱130℃熔融，保溫一定時間後進行室溫下冷卻，一定時間後收集固體並進行X射線粉末衍射測試，結果如下表所示，未得到新晶型。

條件	加熱溫度/ ℃	冷卻溫度/ ℃	結果
真空	130	R.T.	無定形

6. 溶劑揮發法

將一定量的式 (I)化合物溶解在一定溶劑中，進行真空60℃揮發溶劑，一定時間後收集固體並進行X射線粉末衍射測試，結果如下表所示，未得到新晶型。

溶劑	溫度/ ℃	結果
乙醇	60	無定形
二氯甲烷	60	無定形
四氫呋喃	60	無定形

7. 氣固滲透法

將30 mg/份式 (I)化合物置於5 mL小瓶中，另取30 mL小瓶並向其中加入約3mL溶劑，將5mL小瓶敞口置於30mL小瓶中，密封後室溫下靜置5天，收集固體並進行X射線粉末衍射測試，結果如下表所示，氣固滲透試驗中未得到新晶型。

溶劑	結果
乙酸乙酯	結晶度低
異丙醇	結晶度低

8. 聚合物誘導法

將一定量的式 (I)化合物加熱溶解在乙酸乙酯中，加入一定量的聚合物，保溫攪拌一定時間後冷卻到室溫，一定時間後收集固體並進行X射線粉末衍射測試，結果如下表所示，未得到新晶型。

溶劑	溫度/ ℃	聚合物	結果
乙酸乙酯	80	海藻酸鈉	無定形
乙酸乙酯	80	聚氯乙烯	無定形

以上結果表明，通過上述大量的常規實驗，很難獲得式(I)所示的游離鹼的晶型。

在本說明書的描述中，參考術語「一個實施例」、「一些實施例」、「示例」、「具體示例」、或「一些示例」等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。

儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。本發明所引用的所有出版物或專利都將作為本發明的參考文獻。

[圖1]為式(I)所示化合物的晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖。 [圖2]為式(I)所示化合物的晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖。 [圖3]為式(I)所示化合物的晶型I的熱失重(TGA)分析圖。 [圖4]為式(I)所示化合物的晶型II的X射線粉末衍射(XRPD)圖。 [圖5]為式(I)所示化合物的晶型I的變溫X射線粉末衍射(XRPD)圖。 [圖6]為式(I)所示化合物的無定形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。 [圖7]為式(I)所示化合物的無定形的熱失重(TGA)分析圖。 [圖8]為式(I)所示化合物的晶型I的動態水分吸附(DVS)圖。 [圖9]為式(I)所示化合物的無定形的動態水分吸附(DVS)圖。 [圖10]式(I)所示化合物與L-脯胺酸的共晶晶型B的X射線粉末衍射(XRPD)圖。

Claims (13)

1. 一種式 (I) 所示化合物的晶型，其中，所述的晶型為晶型I， (I)。
2. 如請求項1所述的晶型，其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜包含下列2θ角處的衍射峰：5.02° ± 0.2°, 9.99° ± 0.2°, 12.67° ± 0.2°, 14.96° ± 0.2°, 15.55° ± 0.2°, 20.64° ± 0.2°。
3. 如請求項1或2所述的晶型，其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜包含下列2θ角處的衍射峰：5.02° ± 0.2°, 9.06° ± 0.2°, 9.99° ± 0.2°, 12.67° ± 0.2°, 13.47° ± 0.2°, 14.96° ± 0.2°, 15.55° ± 0.2°, 16.16° ± 0.2°, 18.19° ± 0.2°, 20.64° ± 0.2°, 25.02° ± 0.2°。
4. 如請求項1所述的晶型，其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜包含下列2θ角處的衍射峰：5.02° ± 0.2°, 5.72° ± 0.2°, 7.16° ± 0.2°, 9.06° ± 0.2°, 9.99° ± 0.2°, 10.27° ± 0.2°, 10.55° ± 0.2°, 11.36° ± 0.2°, 12.67° ± 0.2°, 13.47° ± 0.2°, 14.29° ± 0.2°, 14.96° ± 0.2°, 15.55° ± 0.2°, 16.16° ± 0.2°, 16.84° ± 0.2°, 16.96° ± 0.2°, 17.68° ± 0.2°, 18.19° ± 0.2°, 18.36° ± 0.2°, 18.52° ± 0.2°, 18.94° ± 0.2°, 19.78° ± 0.2°, 20.64° ± 0.2°, 21.10° ± 0.2°, 21.44° ± 0.2°, 21.85° ± 0.2°, 22.22° ± 0.2°, 22.48° ± 0.2°, 23.08° ± 0.2°, 23.69° ± 0.2°, 23.80° ± 0.2°, 25.02° ± 0.2°, 25.43° ± 0.2°, 25.70° ± 0.2°, 26.38° ± 0.2°, 26.74° ± 0.2°, 27.18° ± 0.2°, 27.68° ± 0.2°, 28.62° ± 0.2°, 29.53° ± 0.2°, 30.01° ± 0.2°, 30.52° ± 0.2°, 31.08° ± 0.2°, 31.53° ± 0.2°, 32.01° ± 0.2°, 32.60° ± 0.2°, 33.34° ± 0.2°, 33.92° ± 0.2°, 34.28° ± 0.2°, 34.57° ± 0.2°, 35.31° ± 0.2°, 35.73° ± 0.2°, 36.25° ± 0.2°, 36.90° ± 0.2°, 37.37° ± 0.2°, 37.86° ± 0.2°, 38.43° ± 0.2°, 38.92° ± 0.2°, 39.46° ± 0.2°, 40.00° ± 0.2°, 40.94° ± 0.2°, 41.54° ± 0.2°, 41.92° ± 0.2°, 42.39° ± 0.2°, 42.99° ± 0.2°, 43.48° ± 0.2°, 44.08° ± 0.2°, 44.72° ± 0.2°, 46.41° ± 0.2°, 47.24° ± 0.2°, 48.64° ± 0.2°, 50.41° ± 0.2°, 51.52° ± 0.2°, 53.19° ± 0.2°, 53.99° ± 0.2°, 58.28° ± 0.2°。
5. 如請求項1所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖。
6. 如請求項1所述的晶型，其中，所述晶型I的差示掃描量熱圖包含129.31°C ± 3°C的吸熱峰。
7. 如請求項1所述的晶型，其中，所述晶型I具有基本上如圖2所示的差示掃描量熱圖。
8. 如請求項1所述的晶型，其中，所述晶型I具有以下的單位晶胞參數： 晶胞規格：a= 5.81961 Å，b = 17.21305 Å，c = 35.51838 Å，α= 90°，β= 90°，γ= 90°； 空間群：正交，P2 ₁2 ₁2 ₁； 晶胞體積：3557.99 Å ³； 晶胞內不對稱單位數Z：4。
9. 一種如請求項1至7中任一項所述的式(I)所示化合物的晶型I的製備方法，其中，式(I)所示化合物與L-脯胺酸在有機溶劑中，加熱升溫，攪拌，降溫冷卻，析出晶體，過濾，得到式(I)所示化合物與L-脯胺酸的共晶，再加入混合溶劑，加熱升溫，析出晶體，過濾，濾餅乾燥後，得到式(I)所示化合物的晶型I。
10. 如請求項9所述的方法，其中，所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇，所述混合溶劑選自甲醇和水、乙醇和水、異丙醇和水或正丙醇和水的混合溶劑。
11. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至9中任一項所述的晶型，任選地，進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
12. 如請求項11所述的藥物組合物，進一步包含一種或多種其他附加治療劑，其中所述其他附加治療劑選自抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖症藥物、抗高血壓藥物、食欲抑制藥物、降脂藥物或其組合； 其中，所述的抗糖尿病藥物和抗高血糖藥物分別獨立地選自SGLT2抑制劑、雙胍類藥物、磺醯脲類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR激動劑、αP2抑制劑、PPARα/γ雙啟動劑、二肽醯肽酶IV抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1抑制劑、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑或其組合；所述的抗肥胖症藥物選自中樞抗肥胖藥、MCH受體拮抗劑、神經肽Y受體拮抗劑、大麻素受體拮抗劑、腦腸肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑、β3激動劑、11β-HSD1抑制劑、DGAT-1抑制劑、肽性食欲抑制劑、縮膽囊肽激動劑、攝食抑制劑或其組合；所述的降脂藥物選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、貝丁酸類降血脂藥物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協同轉運蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調節物、煙酸類降血脂藥物、膽汁酸螯合物或其組合；所述的降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。
13. 一種如請求項1至9中任一項所述的晶型或如請求項11至12中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於抑制SGLT1；或用於改善腸內環境；或用於預防或治療疾病、減輕所述疾病症狀或者延緩所述疾病的發展或發作，其中所述疾病為糖尿病、糖尿病併發症、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、肥胖症、X 綜合症、動脈粥樣硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低鎂血症、低鈉血症、腎衰竭、與血濃縮相關的障礙、便秘或者高血壓； 其中，所述糖尿病併發症為糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病或糖尿病性腎病；所述高脂血症為高甘油三酯血症。