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TW202446960A - 用於調控ｍａｐｔ之組合物及方法 - Google Patents

用於調控ｍａｐｔ之組合物及方法 Download PDF

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TW202446960A
TW202446960A TW113115982A TW113115982A TW202446960A TW 202446960 A TW202446960 A TW 202446960A TW 113115982 A TW113115982 A TW 113115982A TW 113115982 A TW113115982 A TW 113115982A TW 202446960 A TW202446960 A TW 202446960A
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馬蒂厄 伊曼紐爾 諾南馬謝
泰勒 克里斯多福 莫耶
李江豫
丹 理查 雷克斯
黛娜 文怡 沙
凱瑟琳 胡爾奇
約翰 德克特
金聞
金兆 侯
劉文成
陶德 卡特
坎蘇 科爾潘
伊麗莎白 諾爾
詩容 李
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美商航海家醫療公司
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Abstract

本揭示案係關於用於治療tau蛋白病變之靶向MAPT的小干擾RNA (siRNA)分子以及編碼該等分子之腺相關病毒(AAV)顆粒。

Description

用於調控MAPT之組合物及方法
本揭示案大體上係關於AAV衣殼蛋白及其變異體用於載體化遞送劑(例如RNA劑)之組合物、方法及用途，該劑抑制突變型、變異型或野生型人類微管相關蛋白tau (microtubule-associated protein tau，MAPT)基因、mRNA及/或蛋白質。
tau蛋白病變，在本文中亦可稱為tau相關疾病，為一組特徵在於微管相關蛋白tau (MAPT) (在本文中亦可稱為Tau)之功能障礙及/或聚集的異質性神經退化疾病，該MAPT由MAPT基因編碼。tau通常為已知基於其磷酸化程度而與微管相關之易溶性蛋白。在tau蛋白病變中，tau變得高度磷酸化、錯誤折疊且聚集為成對螺旋絲(PHF)、扭轉帶或直絲之神經纖維纏結(NFT)。此等NFT在很大程度上視為預示即將發生的神經元細胞變性，此可能導致廣泛的神經元細胞損失，從而導致各種行為及認知缺陷，且亦可能係致命的。目前，tau蛋白病變可用的治療選擇非常有限，通常僅緩解症狀及支持療法。因而，醫學上需要預防、治療及診斷與異常tau表現相關之疾病(包括tau蛋白病變及相關神經退化病症)之改進的組合物及方法。
本揭示案提供了包含AAV衣殼變異體且編碼用於靶向MAPT之劑(例如RNA劑)以調節，例如抑制MAPT基因表現及/或MAPT蛋白產生的AAV顆粒及其使用方法。在一些實施例中，用於靶向MAPT，例如MAPT基因、mRNA或蛋白質(例如tau蛋白)之劑為用於靶向MAPT之RNA劑，例如用於靶向MAPT之siRNA雙鏈體。在一些實施例中，用於靶向MAPT之劑包含編碼用於靶向MAPT之siRNA雙鏈體的調節性多核苷酸。方法用於治療有需要之個體之MAPT表現(例如，異常表現)相關之疾病，諸如tau蛋白病變，包括但不限於阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)、額顳葉失智症(FTD)及/或德拉韋症候群(Dravet syndrome，DS)。
因此，在一個態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3]，其中：(i)視情況地，[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者係G；(ii) [N2]包含SPH之胺基酸序列；及(iii) [N3]包含X4、X5及X6，其中X4、X5或X6中之至少一者係鹼性胺基酸，例如K或R。在一些實施例中，[N3]之位置X4係K。在一些實施例中，[N3]之位置X5係K。在一些實施例中，[N3]係或包含SKA。在一些實施例中，[N3]係或包含KSG。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138、981或982編號，[N2]-[N3]緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N1]緊接在位置452之後存在。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，[N1]替換位置453-455 (例如，G453、S454及G455)。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或982編號，AAV衣殼變異體包含位置454之H及位置455之D。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或981編號，AAV衣殼變異體包含位置454之S及位置455之G。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，8個胺基酸之插入物替換了位置454-455處之SG。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138、981或982編號，6個胺基酸之插入物緊接在位置455之後存在。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3] (SEQ ID NO: 10)，其中：(i) [N1]包含位置X1、X2及X3，其中位置X2係S，並且位置X3係G；(ii) [N2]包含胺基酸序列SPH；並且(iii) [N3]包含位置X4、X5及X6，其中位置X5係K。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或982編號，[N1]-[N2]-[N3]緊接在位置452之後存在並且替換位置453-455。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]係或包含GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 60)。
在另一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3] (SEQ ID NO: 61)，其中：(i) [N1]包含位置X1、X2及X3，其中位置X2係除S以外之胺基酸，並且位置X3係除G以外之胺基酸；(ii) [N2]包含胺基酸序列SPH；並且(iii) [N3]包含位置X4、X5及X6，其中位置X4係K。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或982編號，[N1]-[N2]-[N3]緊接在位置452之後存在並且替換位置453-455。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]係或包含GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 62)。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制人類微管相關蛋白tau (MAPT)表現之多核苷酸之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3]，其中：(i) [N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者係G；(ii) [N2]包含SPH之胺基酸序列；並且(iii) [N3]包含X4、X5及X6，其中X4、X5或X6中之至少一者係鹼性胺基酸，例如K或R；其中[N1]-[N2]-[N3]存在於高變環IV中；並且其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 138之位置203-736之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制人類微管相關蛋白tau (MAPT)表現之多核苷酸之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含：(i)高變環IV中SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列；及(ii)與SEQ ID NO: 138之位置203-736之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制人類微管相關蛋白tau (MAPT)表現之多核苷酸之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含：(i)高變環IV中HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列；及(ii)與SEQ ID NO: 138之位置203-736之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含高變環IV中SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，高變環IV包含胺基酸449-460。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 981編號，SEQ ID NO: 941之胺基酸序列緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 981編號，AAV衣殼變異體包含位置451處之胺基酸E。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 981編號，AAV衣殼變異體包含位置453處之胺基酸V。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列；根據SEQ ID NO: 981編號之位置451處之胺基酸E；及根據SEQ ID NO: 3094或981編號之位置453處之胺基酸V。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含高變環IV中SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，高變環IV包含胺基酸449-460。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 981編號，SEQ ID NO: 941之胺基酸序列緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 981編號，AAV衣殼變異體包含位置451處之胺基酸E。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 981編號，AAV衣殼變異體包含位置452處之胺基酸R。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 981編號，AAV衣殼變異體包含位置453處之胺基酸V。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列；根據SEQ ID NO: 981編號之位置451處之胺基酸E；根據SEQ ID NO: 981編號之位置452處之胺基酸R；及根據SEQ ID NO: 36或981編號之位置453處之胺基酸V。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，其中所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA，其中：(a)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908；(b)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4978，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920；或(c)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4918，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，其中所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA，其中所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，其中所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA，其中：(a)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908；(b)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4978，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920；或(c)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4918，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，其中所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA，其中所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，其中所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA，其中：(a)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908；(b)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4978，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920；或(c)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4918，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，其中所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA，其中所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，其中所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA，其中：(a)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908；(b)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4978，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920；或(c)所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4918，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，其中所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA，其中所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，該多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405、4408或4393中任一者之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，該多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，該多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405、4408或4393中任一者之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，該多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，該多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405、4408或4393中任一者之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，該多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，該多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405、4408或4393中任一者之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；及(ii)編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，該多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 5173、5195、5184或3886中任一者之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3904之AAV衣殼變異體；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 5173、5195、5184或3886中任一者之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 5173、5195、5184或3886中任一者之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 5173、5195、5184或3886中任一者之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含：(i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；及(ii)病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含(a)表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任何序列之胺基酸序列；(b)包含來自表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任一序列之至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17個連續胺基酸之胺基酸序列；(c)相對於表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任一序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列；或(d)相對於表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任一序列之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。在一些實施例中，胺基酸序列存在於環IV中。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置448、452、453、455之後存在。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含(a) SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之胺基酸序列；(b)包含來自SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之至少3、4或5個連續胺基酸之胺基酸序列；(c)相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列；(d)相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。在一些實施例中，胺基酸序列存在於環IV中。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置448、452、453、455之後存在。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含(a) SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列；(b)包含來自SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個連續胺基酸之胺基酸序列；(c)相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列；或(d)相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。在一些實施例中，胺基酸序列存在於環IV中。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置448、452、453、455之後存在。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含SPH之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、138、981或982中任一者之胺基酸序列編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 981之胺基酸序列編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 982之胺基酸序列編號，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含有包含來自SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列之至少3、4、5或6個連續胺基酸之胺基酸序列，其中：(i)至少3個連續胺基酸包含SPH；(ii)至少4個連續胺基酸包含SPHS (SEQ ID NO: 63)；(iii)至少5個連續胺基酸包含SPHSK (SEQ ID NO: 64)；或(iv)至少6個連續胺基酸包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)；其中AAV衣殼變異體包含：(a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 981之胺基酸序列；(b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置138-736或SEQ ID NO: 981之位置138-742之胺基酸序列；(c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置203-736或SEQ ID NO: 981之位置203-742之胺基酸序列；或(d)與(a)-(c)中之任何胺基酸序列具有至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或981編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體相對於SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列包含一個或兩個但不超過三個取代，其中AAV衣殼變異體包含：(a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 981之胺基酸序列；(b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置138-736或SEQ ID NO: 981之位置138-742之胺基酸序列；(c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置203-736或SEQ ID NO: 981之位置203-742之胺基酸序列；或(d)與(a)-(c)中之任何胺基酸序列具有至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%) 序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或981編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
在又一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含來自HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列之至少3、4、5或6個連續胺基酸，其中：(i)至少3個連續胺基酸包含HDS；(ii)至少4個連續胺基酸包含HDSP (SEQ ID NO: 65)；(iii)至少5個連續胺基酸包含HDSPH (SEQ ID NO: 66)；或(iv)至少6個連續胺基酸包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)；其中AAV衣殼變異體包含：(a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；(b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置138-736或SEQ ID NO: 982之位置138-742之胺基酸序列；(c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置203-736或SEQ ID NO: 982之位置203-742之胺基酸序列；或(d)與(a)-(c)中之任何胺基酸序列具有至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或982編號，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在。
在另一態樣中，本揭示案提供了AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體相對於HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列包含一個或兩個但不超過三個取代，其中AAV衣殼變異體包含：(a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；(b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置138-736或SEQ ID NO: 982之位置138-742的胺基酸序列；(c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置203-736或SEQ ID NO: 982之位置203-742的胺基酸序列；或(d)與(a)-(c)中之任何胺基酸序列具有至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%) 序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或982編號，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在。
根據本揭示案的一些態樣，用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)表現之短干擾核糖核酸(siRNA)包含有義股序列及反義股序列，其中反義序列與包含有包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸序列或表3A或表19中所提供之核苷酸序列的MAPT序列之0、1、2或3個錯配之至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸互補。在一些實施例中，反義股序列包含與表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之反義股序列中之任一者相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含與表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之有義股序列中之任一者相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸，其中有義股序列及反義股序列包含至少15個核苷酸之互補區。在一些實施例中，反義股序列包含來自表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之反義股序列中之任一者的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含來自表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之有義股序列中之任一者的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸，其中有義股序列及反義股序列包含至少15個核苷酸之互補區。在一些實施例中，反義股序列包含表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之反義股序列中任一者之核苷酸序列；且有義股序列包含表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之有義股序列中任一者之核苷酸序列，其中有義股序列及反義股序列包含至少15個核苷酸之互補區。
根據本揭示案之一些態樣，用於抑制MAPT (例如人類MAPT)表現之所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4908、4920、4924、5057、4916、4912、5080、5104或5128中之任一者的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986、5006、4918、4938、4958、4978、4998、4922、4942、4962、4982、5002、5022、5054、5060、5064、5066、5070、5074、4914、4934、4954、4974、4994、5014、4910、4930、4950、4970、4990、5010、5077、5084、5088、5092、5096、5098、5101、5108、5112、5116、5120、5122、5125、5132、5136、5140、5144或5146中之任一者的至少19、20或21個鄰接核苷酸；其中有義股序列及反義股序列包含至少15個核苷酸之互補區。
在另一態樣中，本揭示案提供了編碼用於靶向本文所述之MAPT之siRNA的調節性多核苷酸。在一些實施例中，調節性多核苷酸進一步包含5’側接區、環區及/或3’側接區。
在另一態樣中，本揭示案提供了可操作地連接編碼調節性多核苷酸之核酸的啟動子的AAV顆粒，該調節性多核苷酸包含用於靶向本文所述之MAPT之siRNA。
在另一態樣中，本揭示案提供了製備包含AAV衣殼蛋白(例如，AAV衣殼變異體)之AAV顆粒的方法，該AAV顆粒編碼用於靶向本文所述之MAPT之siRNA。在一些實施例中，該方法包含提供包含編碼本文所述之siRNA的病毒基因體之宿主細胞及在適合於將病毒基因體包裹於AAV衣殼蛋白，例如AAV衣殼變異體中之條件下培育該宿主細胞，從而製備AAV顆粒。
在又一態樣中，本揭示案提供了將用於抑制MAPT之siRNA遞送至細胞之方法。在一些實施例中，該方法包含投與有效量的本文所述之siRNA或編碼該siRNA之AAV顆粒。
在另一態樣中，本揭示案提供治療患有或診斷患有遺傳病症(例如單基因病症或多基因病症)之個體之方法。在一些實施例中，該方法包含投與有效量的本文所述之siRNA或編碼該siRNA之AAV顆粒。
在另一態樣中，本揭示案提供治療患有或診斷患有神經病症(例如神經退化病症)之個體之方法。該方法包含投與有效量的本文所述之siRNA或編碼該siRNA之AAV顆粒。
在又一態樣中，本揭示案提供了治療患有或診斷患有與tau表現(例如異常tau表現)相關之病症之個體的方法。該方法包含投與有效量的siRNA或包含本文所述之AAV衣殼變異體且編碼本文所述之siRNA之AAV顆粒。
在又一態樣中，本揭示案提供了治療患有或診斷患有tau蛋白病變之個體的方法。該方法包含投與有效量的siRNA或包含本文所述之AAV衣殼變異體且編碼本文所述之siRNA之AAV顆粒。
在一些實施例中，遺傳病症、神經病症(例如，神經退化病症)、與tau表現(例如異常tau表現)相關之病症及/或tau蛋白病變為阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)、額顳葉失智症(FTD)、與染色體17相關之額顳葉失智症及帕金森症(FTDP-17)、額顳葉退化(FTLD)、德拉韋症候群(Dravet syndrome，DS)、神經退化疾病、創傷性腦損傷(TBI)、慢性創傷性腦病(CTE)、進行性核上性麻痺(PSP)、唐氏症候群(Down’s syndrome)、匹克氏病(Pick’s disease)、皮質基底核退化症(CBD)、皮質基底核症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、普里昂疾病、CJD、多系統萎縮、輕度認知損害、僅有神經纖維纏結之失智症(Tangle-only dementia)或進行性皮質下膠質增生(Progressive subcortical gliosis)。
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本文描述之本發明之特定實施例之許多等效物。此等等效物意欲被以下列舉之實施例所涵蓋。 列舉之實施例
1. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3]，其中： (i) 視情況地，[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者係G； (ii) [N2]包含SPH之胺基酸序列；並且 (iii) [N3]包含X4、X5及X6，其中X4、X5或X6中之至少一者係鹼性胺基酸，例如K或R。
2. 實施例1之AAV顆粒，其中[N3]之X4、X5或兩者係K。
3. 實施例1或2之AAV顆粒，其中[N3]之X4、X5或X6係R。
4. 實施例1-3中任一項之AAV顆粒，其中： (a) [N3]之位置X4係：K、S、A、V、T、G、F、W、V、N或R； (b) [N3]之位置X5係：S、K、T、F、I、L、Y、H、M或R；及/或 (c) [N3]之位置X6係：G、A、R、M、I、N、T、Y、D、P、V、L、E、W、N、Q、K或S； 視情況地其中AAV衣殼變異體包含(a)-(c)中任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
5. 實施例1-4中任一項之AAV顆粒，其中[N3]包含SK、KA、KS、AR、RM、VK、AS、SR、VK、KR、KK、KN、VR、RS、RK、KT、TS、KF、FG、KI、IG、KL、LG、TT、TY、KY、YG、KD、KP、TR、RG、VR、GA、SL、SS、FL、WK、SA、RA、LR、KW、RR、GK、TK、NK、AK、KV、KG、KH、KM、TG、SE、SV、SW、SN、HG、SQ、LW、MG、MA或SG。
6. 實施例1-5中任一項之AAV顆粒，其中[N3]係或包含SKA、KSG、ARM、VKS、ASR、VKI、KKN、VRM、RKA、KTS、KFG、KIG、KLG、KTT、KTY、KYG、SKD、SKP、TRG、VRG、KRG、GAR、KSA、KSR、SKL、SRA、SKR、SLR、SRG、SSR、FLR、SKW、SKS、WKA、VRR、SKV、SKT、SKG、GKA、TKA、NKA、SKL、SKN、AKA、KTG、KSL、KSE、KSV、KSW、KSN、KHG、KSQ、KSK、KLW、WKG、KMG、KMA或RSG。
7. 實施例1-6中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]包含SPHSK (SEQ ID NO: 64)、SPHKS (SEQ ID NO: 67)、SPHAR (SEQ ID NO: 68)、SPHVK (SEQ ID NO: 69)、SPHAS (SEQ ID NO: 70)、SPHKK (SEQ ID NO: 71)、SPHVR (SEQ ID NO: 72)、SPHRK (SEQ ID NO: 73)、SPHKT (SEQ ID NO: 74)、SPHKF (SEQ ID NO: 75)、SPHKI (SEQ ID NO: 76)、SPHKL (SEQ ID NO: 77)、SPHKY (SEQ ID NO: 78)、SPHTR (SEQ ID NO: 79)、SPHKR (SEQ ID NO: 80)、SPHGA (SEQ ID NO: 81)、SPHSR (SEQ ID NO: 82)、SPHSL (SEQ ID NO: 83)、SPHSS (SEQ ID NO: 84)、SPHFL (SEQ ID NO: 85)、SPHWK (SEQ ID NO: 86)、SPHGK (SEQ ID NO: 87)、SPHTK (SEQ ID NO: 88)、SPHNK (SEQ ID NO: 89)、SPHAK (SEQ ID NO: 90)、SPHKH (SEQ ID NO: 91)、SPHKM (SEQ ID NO: 92)或SPHRS (SEQ ID NO: 93)。
8. 實施例1-7中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]係或包含： (i) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)、SPHKSG (SEQ ID NO: 946)、SPHARM (SEQ ID NO: 947)、SPHVKS (SEQ ID NO: 948)、SPHASR (SEQ ID NO: 949)、SPHVKI (SEQ ID NO: 950)、SPHKKN (SEQ ID NO: 954)、SPHVRM (SEQ ID NO: 955)、SPHRKA (SEQ ID NO: 956)、SPHKFG (SEQ ID NO: 957)、SPHKIG (SEQ ID NO: 958)、SPHKLG (SEQ ID NO: 959)、SPHKTS (SEQ ID NO: 963)、SPHKTT (SEQ ID NO: 964)、SPHKTY (SEQ ID NO: 965)、SPHKYG (SEQ ID NO: 966)、SPHSKD (SEQ ID NO: 967)、SPHSKP (SEQ ID NO: 968)、SPHTRG (SEQ ID NO: 972)、SPHVRG (SEQ ID NO: 973)、SPHKRG (SEQ ID NO: 974)、SPHGAR (SEQ ID NO: 975)、SPHKSA (SEQ ID NO: 94)、SPHKSR (SEQ ID NO: 951)、SPHSKL (SEQ ID NO: 960)、SPHSRA (SEQ ID NO: 969)、SPHSKR (SEQ ID NO: 978)、SPHSLR (SEQ ID NO: 952)、SPHSRG (SEQ ID NO: 961)、SPHSSR (SEQ ID NO: 970)、SPHFLR (SEQ ID NO: 979)、SPHSKW (SEQ ID NO: 953)、SPHSKS (SEQ ID NO: 962) SPHWKA (SEQ ID NO: 971)、SPHVRR (SEQ ID NO: 980)、SPHSKT (SEQ ID NO: 95)、SPHSKG (SEQ ID NO: 96)、SPHGKA (SEQ ID NO: 97)、SPHNKA (SEQ ID NO: 98)、SPHSKN (SEQ ID NO: 99)、SPHAKA (SEQ ID NO: 100)、SPHSKV (SEQ ID NO: 101)、SPHKTG (SEQ ID NO: 102)、SPHTKA (SEQ ID NO: 103)、SPHKSL (SEQ ID NO: 104)、SPHKSE (SEQ ID NO: 105)、SPHKSV (SEQ ID NO: 106)、SPHKSW (SEQ ID NO: 107)、SPHKSN (SEQ ID NO: 108)、SPHKHG (SEQ ID NO: 109)、SPHKSQ (SEQ ID NO: 110)、SPHKSK (SEQ ID NO: 111)、SPHKLW (SEQ ID NO: 112)、SPHWKG (SEQ ID NO: 113)、SPHKMG (SEQ ID NO: 114)、SPHKMA (SEQ ID NO: 115)或SPHRSG (SEQ ID NO: 976)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
9. 實施例1-8中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、138、981或982中任一者編號，該AAV衣殼變異體包含位置453處之除G以外之胺基酸(例如，V、R、D、E、M、T、I、S、A、N、L、K、H、P、W或C)，位置454處之除S以外之胺基酸(V、L、N、D、H、R、P、G、T、I、A、E、Y、M或Q)，及/或位置455處之除G以外之胺基酸(例如，C、L、D、E、Y、H、V、A、N、P或S)。
10. 實施例1-8中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138或981編號，該AAV衣殼變異體包含位置453處之胺基酸G、位置454處之胺基酸S及位置455處之胺基酸G。
11. 實施例1-9中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138或982編號，該AAV衣殼變異體包含位置453處之胺基酸G、位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D。
12. 實施例1-11中任一項之AAV顆粒，其中[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者係G。
13. 實施例1-12中任一項之AAV顆粒，其中： (a) [N1]之位置X1係：G、V、R、D、E、M、T、I、S、A、N、L、K、H、P、W或C； (b) [N1]之位置X2係：S、V、L、N、D、H、R、P、G、T、I、A、E、Y、M或Q；及/或 (c) [N1]之位置X3係：G、C、L、D、E、Y、H、V、A、N、P或S； 視情況地其中AAV衣殼變異體包含(a)-(c)中任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
14. 實施例1-13中任一項之AAV顆粒，其中[N1]包含GS、SG、GH、HD、GQ、QD、VS、CS、GR、RG、QS、SH、MS、RN、TS、IS、GP、ES、SS、GN、AS、NS、LS、GG、KS、GT、PS、RS、GI、WS、DS、ID、GL、DA、DG、ME、EN、KN、KE、AI、NG、PG、TG、SV、IG、LG、AG、EG、SA、YD、HE、HG、RD、ND、PD、MG、QV、DD、HN、HP、GY、GM、GD或HS。
15. 實施例1-14中任一項之AAV顆粒，其中[N1]係或包含GSG、GHD、GQD、VSG、CSG、GRG、CSH、GQS、GSH、RVG、GSC、GLL、GDD、GHE、GNY、MSG、RNG、TSG、ISG、GPG、ESG、SSG、GNG、ASG、NSG、LSG、GGG、KSG、HSG、GTG、PSG、GSV、RSG、GIG、WSG、DSG、IDG、GLG、DAG、DGG、MEG、ENG、GSA、KNG、KEG、AIG、GYD、GHG、GRD、GND、GPD、GMG、GQV、GHN、GHP或GHS。
16. 實施例1-15中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]包含： (i) SGSPH (SEQ ID NO: 116)、HDSPH (SEQ ID NO: 66)、VGSPH (SEQ ID NO: 124)、QDSPH (SEQ ID NO: 117)、RGSPH (SEQ ID NO: 118)、SHSPH (SEQ ID NO: 119)、QSSPH (SEQ ID NO: 120)、DDSPH (SEQ ID NO: 121)、HESPH (SEQ ID NO: 122)、NYSPH (SEQ ID NO: 123)、SCSPH (SEQ ID NO: 125)、LLSPH (SEQ ID NO: 126)、NGSPH (SEQ ID NO: 127)、PGSPH (SEQ ID NO: 128)、GGSPH (SEQ ID NO: 129)、TGSPH (SEQ ID NO: 130)、SVSPH (SEQ ID NO: 131)、IGSPH (SEQ ID NO: 132)、DGSPH (SEQ ID NO: 133)、LGSPH (SEQ ID NO: 134)、AGSPH (SEQ ID NO: 135)、EGSPH (SEQ ID NO: 136)、SASPH (SEQ ID NO: 139)、YDSPH (SEQ ID NO: 140)、HGSPH (SEQ ID NO: 141)、RDSPH (SEQ ID NO: 142)、NDSPH (SEQ ID NO: 143)、PDSPH (SEQ ID NO: 144)、MGSPH (SEQ ID NO: 145)、QVSPH (SEQ ID NO: 146)、HNSPH (SEQ ID NO: 147)、HPSPH (SEQ ID NO: 148)或HSSPH (SEQ ID NO: 149)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3或4個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
17. 實施例1-16中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]係或包含： (i) GSGSPH (SEQ ID NO: 150)、GHDSPH (SEQ ID NO: 151)、VSGSPH (SEQ ID NO: 153)、GQDSPH (SEQ ID NO: 152)、CSGSPH (SEQ ID NO: 154)、GRGSPH (SEQ ID NO: 155)、CSHSPH (SEQ ID NO: 156)、GQSSPH (SEQ ID NO: 157)、GSHSPH (SEQ ID NO: 158)、GDDSPH (SEQ ID NO: 159)、GHESPH (SEQ ID NO: 160)、GNYSPH (SEQ ID NO: 161)、RVGSPH (SEQ ID NO: 162)、GSCSPH (SEQ ID NO: 163)、GLLSPH (SEQ ID NO: 164)、MSGSPH (SEQ ID NO: 165)、RNGSPH (SEQ ID NO: 166)、TSGSPH (SEQ ID NO: 167)、ISGSPH (SEQ ID NO: 168)、GPGSPH (SEQ ID NO: 169)、ESGSPH (SEQ ID NO: 170)、SSGSPH (SEQ ID NO: 171)、GNGSPH (SEQ ID NO: 172)、ASGSPH (SEQ ID NO: 173)、NSGSPH (SEQ ID NO: 174)、LSGSPH (SEQ ID NO: 175)、GGGSPH (SEQ ID NO: 176)、KSGSPH (SEQ ID NO: 177)、HSGSPH (SEQ ID NO: 178)、GTGSPH (SEQ ID NO: 179)、PSGSPH (SEQ ID NO: 180)、GSVSPH (SEQ ID NO: 181)、RSGSPH (SEQ ID NO: 182)、GIGSPH (SEQ ID NO: 183)、WSGSPH (SEQ ID NO: 184)、DSGSPH (SEQ ID NO: 185)、IDGSPH (SEQ ID NO: 186)、GLGSPH (SEQ ID NO: 187)、DAGSPH (SEQ ID NO: 188)、DGGSPH (SEQ ID NO: 189)、MEGSPH (SEQ ID NO: 190)、ENGSPH (SEQ ID NO: 191)、GSASPH (SEQ ID NO: 192)、KNGSPH (SEQ ID NO: 193)、KEGSPH (SEQ ID NO: 194)、AIGSPH (SEQ ID NO: 195)、GYDSPH (SEQ ID NO: 196)、GHGSPH (SEQ ID NO: 197)、GRDSPH (SEQ ID NO: 198)、GNDSPH (SEQ ID NO: 199)、GPDSPH (SEQ ID NO: 989)、GMGSPH (SEQ ID NO: 992)、GQVSPH (SEQ ID NO: 993)、GHNSPH (SEQ ID NO: 994)、GHPSPH (SEQ ID NO: 997)或GHSSPH (SEQ ID NO: 1008)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
18. 實施例1-17中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]包含： (i) SGSPHSK (SEQ ID NO: 1009)、HDSPHKS (SEQ ID NO: 1010)、VGSPHSK (SEQ ID NO: 1037)、SGSPHAR (SEQ ID NO: 1011)、SGSPHVK (SEQ ID NO: 1012)、QDSPHKS (SEQ ID NO: 1013)、SGSPHKK (SEQ ID NO: 1014)、SGSPHVR (SEQ ID NO: 1015)、SGSPHAS (SEQ ID NO: 1016)、SGSPHRK (SEQ ID NO: 1017)、SGSPHKT (SEQ ID NO: 1018)、SHSPHKS (SEQ ID NO: 1019)、QSSPHRS (SEQ ID NO: 1020)、RGSPHAS (SEQ ID NO: 1021)、RGSPHSK (SEQ ID NO: 1022)、SGSPHKF (SEQ ID NO: 1023)、SGSPHKI (SEQ ID NO: 1024)、SGSPHKL (SEQ ID NO: 1025)、SGSPHKY (SEQ ID NO: 1026)、SGSPHTR (SEQ ID NO: 1027)、SHSPHKR (SEQ ID NO: 1028)、SGSPHGA (SEQ ID NO: 1029)、HDSPHKR (SEQ ID NO: 1030)、DDSPHKS (SEQ ID NO: 1031)、HESPHKS (SEQ ID NO: 1032)、NYSPHKI (SEQ ID NO: 1033)、SGSPHSR (SEQ ID NO: 1034)、SGSPHSL (SEQ ID NO: 1035)、SGSPHSS (SEQ ID NO: 1036)、SCSPHRK (SEQ ID NO: 1038)、SGSPHFL (SEQ ID NO: 1039)、LLSPHWK (SEQ ID NO: 1040)、NGSPHSK (SEQ ID NO: 1041)、PGSPHSK (SEQ ID NO: 1042)、GGSPHSK (SEQ ID NO: 1043)、TGSPHSK (SEQ ID NO: 1044)、SVSPHGK (SEQ ID NO: 1045)、SGSPHTK (SEQ ID NO: 1046)、IGSPHSK (SEQ ID NO: 1047)、DGSPHSK (SEQ ID NO: 1048)、SGSPHNK (SEQ ID NO: 1049)、LGSPHSK (SEQ ID NO: 1050)、AGSPHSK (SEQ ID NO: 1051)、EGSPHSK (SEQ ID NO: 1052)、SASPHSK (SEQ ID NO: 1053)、SGSPHAK (SEQ ID NO: 1054)、HDSPHKI (SEQ ID NO: 1055)、YDSPHKS (SEQ ID NO: 1056)、HDSPHKT (SEQ ID NO: 1057)、RGSPHKR (SEQ ID NO: 1058)、HGSPHSK (SEQ ID NO: 1059)、RDSPHKS (SEQ ID NO: 1060)、NDSPHKS (SEQ ID NO: 1061)、QDSPHKI (SEQ ID NO: 1062)、PDSPHKI (SEQ ID NO: 1063)、PDSPHKS (SEQ ID NO: 1064)、MGSPHSK (SEQ ID NO: 1065)、HDSPHKH (SEQ ID NO: 1066)、QVSPHKS (SEQ ID NO: 1067)、HNSPHKS (SEQ ID NO: 1068)、NGSPHKR (SEQ ID NO: 1069)、HDSPHKY (SEQ ID NO: 1070)、NDSPHKI (SEQ ID NO: 1071)、HDSPHKL (SEQ ID NO: 1072)、HPSPHWK (SEQ ID NO: 1073)、HDSPHKM (SEQ ID NO: 1074)或HSSPHRS (SEQ ID NO: 1075)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4、5或6個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
19. 實施例1-18中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]係或包含： (i) GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 60)、GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 62)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1083)、GSGSPHARM (SEQ ID NO: 1076)、GSGSPHVKS (SEQ ID NO: 1077)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 1078)、GSGSPHASR (SEQ ID NO: 1079)、GSGSPHVKI (SEQ ID NO: 1080)、GSGSPHKKN (SEQ ID NO: 1081)、GSGSPHVRM (SEQ ID NO: 1082)、CSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1084)、GSGSPHRKA (SEQ ID NO: 1085)、CSGSPHKTS (SEQ ID NO: 1086)、CSHSPHKSG (SEQ ID NO: 1087)、GQSSPHRSG (SEQ ID NO: 1088)、GRGSPHASR (SEQ ID NO: 1089)、GRGSPHSKA (SEQ ID NO: 1090)、GSGSPHKFG (SEQ ID NO: 1091)、GSGSPHKIG (SEQ ID NO: 1092)、GSGSPHKLG (SEQ ID NO: 1093)、GSGSPHKTS (SEQ ID NO: 1094)、GSGSPHKTT (SEQ ID NO: 1095)、GSGSPHKTY (SEQ ID NO: 1096)、GSGSPHKYG (SEQ ID NO: 1097)、GSGSPHSKD (SEQ ID NO: 1098)、GSGSPHSKP (SEQ ID NO: 1099)、GSGSPHTRG (SEQ ID NO: 1100)、GSGSPHVRG (SEQ ID NO: 1101)、GSHSPHKRG (SEQ ID NO: 1102)、GSHSPHKSG (SEQ ID NO: 1103)、VSGSPHASR (SEQ ID NO: 1104)、VSGSPHGAR (SEQ ID NO: 1105)、VSGSPHKFG (SEQ ID NO: 1106)、GHDSPHKRG (SEQ ID NO: 1107)、GDDSPHKSG (SEQ ID NO: 1108)、GHESPHKSA (SEQ ID NO: 1109)、GHDSPHKSA (SEQ ID NO: 1110)、GNYSPHKIG (SEQ ID NO: 1111)、GHDSPHKSR (SEQ ID NO: 1112)、GSGSPHSKL (SEQ ID NO: 1113)、GSGSPHSRA (SEQ ID NO: 1114)、GSGSPHSKR (SEQ ID NO: 1115)、GSGSPHSLR (SEQ ID NO: 1116)、GSGSPHSRG (SEQ ID NO: 1117)、GSGSPHSSR (SEQ ID NO: 1118)、RVGSPHSKA (SEQ ID NO: 1119)、GSCSPHRKA (SEQ ID NO: 1120)、GSGSPHFLR (SEQ ID NO: 1121)、GSGSPHSKW (SEQ ID NO: 1122)、GSGSPHSKS (SEQ ID NO: 1123)、GLLSPHWKA (SEQ ID NO: 1124)、GSGSPHVRR (SEQ ID NO: 1125)、GSGSPHSKV (SEQ ID NO: 1126)、MSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1127)、RNGSPHSKA (SEQ ID NO: 1128)、TSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1129)、ISGSPHSKA (SEQ ID NO: 1130)、GPGSPHSKA (SEQ ID NO: 1131)、GSGSPHSKT (SEQ ID NO: 1132)、ESGSPHSKA (SEQ ID NO: 1133)、SSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1134)、GNGSPHSKA (SEQ ID NO: 1135)、ASGSPHSKA (SEQ ID NO: 1136)、NSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1137)、LSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1138)、GGGSPHSKA (SEQ ID NO: 1139)、KSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1140)、GGGSPHSKS (SEQ ID NO: 1141)、GSGSPHSKG (SEQ ID NO: 1142)、HSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1143)、GTGSPHSKA (SEQ ID NO: 1144)、PSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1145)、GSVSPHGKA (SEQ ID NO: 1146)、RSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1147)、GSGSPHTKA (SEQ ID NO: 1148)、GIGSPHSKA (SEQ ID NO: 1149)、WSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1150)、DSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1151)、IDGSPHSKA (SEQ ID NO: 1152)、GSGSPHNKA (SEQ ID NO: 1153)、GLGSPHSKS (SEQ ID NO: 1154)、DAGSPHSKA (SEQ ID NO: 1155)、DGGSPHSKA (SEQ ID NO: 1156)、MEGSPHSKA (SEQ ID NO: 1157)、ENGSPHSKA (SEQ ID NO: 1158)、GSASPHSKA (SEQ ID NO: 1159)、GNGSPHSKS (SEQ ID NO: 1160)、KNGSPHSKA (SEQ ID NO: 1161)、KEGSPHSKA (SEQ ID NO: 1162)、AIGSPHSKA (SEQ ID NO: 1163)、GSGSPHSKN (SEQ ID NO: 1164)、GSGSPHAKA (SEQ ID NO: 1165)、GHDSPHKIG (SEQ ID NO: 1166)、GYDSPHKSG (SEQ ID NO: 1167)、GHESPHKSG (SEQ ID NO: 1168)、GHDSPHKTG (SEQ ID NO: 1169)、GRGSPHKRG (SEQ ID NO: 1170)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 1078)、GHDSPHKSL (SEQ ID NO: 1171)、GHGSPHSKA (SEQ ID NO: 1172)、GHDSPHKSE (SEQ ID NO: 1173)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1083)、GRDSPHKSG (SEQ ID NO: 1174)、GNDSPHKSV (SEQ ID NO: 1175)、GQDSPHKIG (SEQ ID NO: 1176)、GHDSPHKSV (SEQ ID NO: 1177)、GPDSPHKIG (SEQ ID NO: 1178)、GPDSPHKSG (SEQ ID NO: 1179)、GHDSPHKSW (SEQ ID NO: 1180)、GHDSPHKSN (SEQ ID NO: 1181)、GMGSPHSKT (SEQ ID NO: 1182)、GHDSPHKHG (SEQ ID NO: 1183)、GQVSPHKSG (SEQ ID NO: 1184)、GDDSPHKSV (SEQ ID NO: 1185)、GHNSPHKSG (SEQ ID NO: 1186)、GNGSPHKRG (SEQ ID NO: 1187)、GHDSPHKYG (SEQ ID NO: 1188)、GHDSPHKSQ (SEQ ID NO: 1189)、GNDSPHKIG (SEQ ID NO: 1190)、GHDSPHKSK (SEQ ID NO: 1191)、GHDSPHKLW (SEQ ID NO: 1192)、GHPSPHWKG (SEQ ID NO: 1193)、GHDSPHKMG (SEQ ID NO: 1194)、GHDSPHKMA (SEQ ID NO: 1195)或GHSSPHRSG (SEQ ID NO: 1196)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4、5、6、7或8個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
20. 實施例1-19中任一項之AAV顆粒，其中[N3]包含SK、KA、KS或SG。
21. 實施例1-20中任一項之AAV顆粒，其中[N3]係或包含SKA、KSG或KYG。
22. 實施例1-21中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]包含SPHSK (SEQ ID NO: 64)、SPHKS (SEQ ID NO: 67)或SPHKY (SEQ ID NO: 78)。
23. 實施例1-22中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]係或包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。
24. 實施例1-22中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]係或包含SPHKSG (SEQ ID NO: 946)。
25. 實施例1-22中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]係或包含SPHKYG (SEQ ID NO: 966)。
26. 實施例1-25中任一項之AAV顆粒，其中[N1]包含GS、SG、GH或HD。
27. 實施例1-26中任一項之AAV顆粒，其中[N1]係或包含GSG。
28. 實施例1-26中任一項之AAV顆粒，其中[N1]係或包含GHD。
29. 實施例1-23或26-27中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]包含SGSPHSK (SEQ ID NO: 1009)。
30. 實施例1-22、24、26或28中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]包含HDSPHKS (SEQ ID NO: 1010)。
31. 實施例1-22或25-27中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]包含SGSPHKYG (SEQ ID NO: 1197)。
32. 實施例1-8、10、12-23、26-27或29中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]係或包含GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 60)。
33. 實施例1-9、11-22、24、26、28或30中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]係或包含GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 62)。
34. 實施例1-8、10、12-22、25-27或31中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]係或包含GSGSPHKYG (SEQ ID NO: 1097)。
35. 實施例1-34中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號，[N1]-[N2]-[N3]替換位置453-455。
36. 實施例1-35中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置456處之除Q以外之胺基酸(例如，W、K、R、G、L、V、S、P、H、K、I、M、A、E或F)，位置457處之除N以外之胺基酸(例如，Y、C、K、T、H、R、D、V、S、P、G、W、E、F、A、I、M、Q或L)，位置458處之除Q以外之胺基酸(例如，G、K、H、R、T、L、D、A、P、I、F、V、M、W、Y、S、E、N或Y)，及/或位置459處之除Q以外之胺基酸(例如，H、L、R、W、K、A、P、E、M、I、S、G、N、Y、C、V、T、D或V)。
37. 實施例1-36中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981、982、36、37、39、40、42-46、48、49、50、52、53、56或57編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置462處之除Q以外之胺基酸(例如，W、K、R、G、L、V、S、P、H、K、I、M、A、E或F)，位置463處之除N以外之胺基酸(例如，Y、C、K、T、H、R、D、V、S、P、G、W、E、F、A、I、M、Q或L)，位置464處之除Q以外之胺基酸(例如，G、K、H、R、T、L、D、A、P、I、F、V、M、W、Y、S、E、N或Y)，及/或位置465處之除Q以外之胺基酸(例如，H、L、R、W、K、A、P、E、M、I、S、G、N、Y、C、V、T、D或V)。
38. 實施例1-37中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) 相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，位置456處之胺基酸Q，位置457處之胺基酸N，位置458處之胺基酸Q，及/或位置459處之胺基酸Q；或 (b) 相對於根據SEQ ID NO: 981、982、36、37、39、40、42-46、48、49、50、52、53、56或57編號之參考序列，位置462處之胺基酸Q，位置463處之胺基酸N，位置464處之胺基酸Q，及/或位置465處之胺基酸Q。
39. 實施例1-38中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N4]，其中[N4]包含X7 X8 X9 X10，並且其中： (a) 位置X7係：Q、W、K、R、G、L、V、S、P、H、K、I、M、A、E或F； (b) 位置X8係：N、Y、C、K、T、H、R、D、V、S、P、G、W、E、F、A、I、M、Q或L； (c) 位置X9係：Q、G、K、H、R、T、L、D、A、P、I、F、V、M、W、Y、S、E、N或Y；並且 (d) 位置X10係：Q、H、L、R、W、K、A、P、E、M、I、S、G、N、Y、C、V、T、D或V； 視情況地其中AAV衣殼變異體包含(a)-(d)中任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
40. 實施例39之AAV顆粒，其中： (a) [N4]之位置X7係Q或R； (b) [N4]之位置X8係N或R； (c) [N4]之位置X9係Q或R；並且 (d) [N4]之位置X10係Q、L或R。
41. 實施例39或40之AAV顆粒，其中[N4]係或包含： (i) QNQQ (SEQ ID NO: 1198)、WNQQ (SEQ ID NO: 1199)、QYYV (SEQ ID NO: 1200)、RRQQ (SEQ ID NO: 1201)、GCGQ (SEQ ID NO: 1202)、LRQQ (SEQ ID NO: 1203)、RNQQ (SEQ ID NO: 1204)、VNQQ (SEQ ID NO: 1205)、FRLQ (SEQ ID NO: 1206)、FNQQ (SEQ ID NO: 1207)、LLQQ (SEQ ID NO: 1208)、SNQQ (SEQ ID NO: 1209)、RLQQ (SEQ ID NO: 1210)、LNQQ (SEQ ID NO: 1211)、QRKL (SEQ ID NO: 1212)、LRRQ (SEQ ID NO: 1213)、QRLR (SEQ ID NO: 1214)、QRRL (SEQ ID NO: 1215)、RRLQ (SEQ ID NO: 1216)、RLRQ (SEQ ID NO: 1217)、SKRQ (SEQ ID NO: 1218)、QLYR (SEQ ID NO: 1219)、QLTV (SEQ ID NO: 1220)、QNKQ (SEQ ID NO: 1221)、KNQQ (SEQ ID NO: 1222)、QKQQ (SEQ ID NO: 1223)、QTQQ (SEQ ID NO: 1224)、QNHQ (SEQ ID NO: 1225)、QHQQ (SEQ ID NO: 1226)、QNQH (SEQ ID NO: 1227)、QHRQ (SEQ ID NO: 1228)、LTQQ (SEQ ID NO: 1229)、QNQW (SEQ ID NO: 1230)、QNTH (SEQ ID NO: 1231)、RRRQ (SEQ ID NO: 1232)、QYQQ (SEQ ID NO: 1233)、QNDQ (SEQ ID NO: 1234)、QNRH (SEQ ID NO: 1235)、RDQQ (SEQ ID NO: 1236)、PNLQ (SEQ ID NO: 1237)、HVRQ (SEQ ID NO: 1238)、PNQH (SEQ ID NO: 1239)、HNQQ (SEQ ID NO: 1240)、QSQQ (SEQ ID NO: 1241)、QPAK (SEQ ID NO: 1242)、QNLA (SEQ ID NO: 1243)、QNQL (SEQ ID NO: 1244)、QGQQ (SEQ ID NO: 1245)、LNRQ (SEQ ID NO: 1246)、QNPP (SEQ ID NO: 1247)、QNLQ (SEQ ID NO: 1248)、QDQE (SEQ ID NO: 1249)、QDQQ (SEQ ID NO: 1250)、HWQQ (SEQ ID NO: 1251)、PNQQ (SEQ ID NO: 1252)、PEQQ (SEQ ID NO: 1253)、QRTM (SEQ ID NO: 1254)、LHQH (SEQ ID NO: 1255)、QHRI (SEQ ID NO: 1256)、QYIH (SEQ ID NO: 1257)、QKFE (SEQ ID NO: 1258)、QFPS (SEQ ID NO: 1259)、QNPL (SEQ ID NO: 1260)、QAIK (SEQ ID NO: 1261)、QNRQ (SEQ ID NO: 1263)、QYQH (SEQ ID NO: 1264)、QNPQ (SEQ ID NO: 1265)、QHQL (SEQ ID NO: 1266)、QSPP (SEQ ID NO: 1267)、QAKL (SEQ ID NO: 1268)、KSQQ (SEQ ID NO: 1269)、QDRP (SEQ ID NO: 1270)、QNLG (SEQ ID NO: 1271)、QAFH (SEQ ID NO: 1272)、QNAQ (SEQ ID NO: 1273)、HNQL (SEQ ID NO: 1274)、QKLN (SEQ ID NO: 1275)、QNVQ (SEQ ID NO: 1276)、QAQQ (SEQ ID NO: 1277)、QTPP (SEQ ID NO: 1278)、QPPA (SEQ ID NO: 1279)、QERP (SEQ ID NO: 1280)、QDLQ (SEQ ID NO: 1281)、QAMH (SEQ ID NO: 1282)、QHPS (SEQ ID NO: 1283)、PGLQ (SEQ ID NO: 1284)、QGIR (SEQ ID NO: 1285)、QAPA (SEQ ID NO: 1286)、QIPP (SEQ ID NO: 1287)、QTQL (SEQ ID NO: 1288)、QAPS (SEQ ID NO: 1289)、QNTY (SEQ ID NO: 1290)、QDKQ (SEQ ID NO: 1291)、QNHL (SEQ ID NO: 1292)、QIGM (SEQ ID NO: 1293)、LNKQ (SEQ ID NO: 1294)、PNQL (SEQ ID NO: 1295)、QLQQ (SEQ ID NO: 1296)、QRMS (SEQ ID NO: 1297)、QGIL (SEQ ID NO: 1298)、QDRQ (SEQ ID NO: 1299)、RDWQ (SEQ ID NO: 1300)、QERS (SEQ ID NO: 1301)、QNYQ (SEQ ID NO: 1302)、QRTC (SEQ ID NO: 1303)、QIGH (SEQ ID NO: 1304)、QGAI (SEQ ID NO: 1305)、QVPP (SEQ ID NO: 1306)、QVQQ (SEQ ID NO: 1307)、LMRQ (SEQ ID NO: 1308)、QYSV (SEQ ID NO: 1309)、QAIT (SEQ ID NO: 1310)、QKTL (SEQ ID NO: 1311)、QLHH (SEQ ID NO: 1312)、QNII (SEQ ID NO: 1313)、QGHH (SEQ ID NO: 1314)、QSKV (SEQ ID NO: 1315)、QLPS (SEQ ID NO: 1316)、IGKQ (SEQ ID NO: 1317)、QAIH (SEQ ID NO: 1318)、QHGL (SEQ ID NO: 1319)、QFMC (SEQ ID NO: 1320)、QNQM (SEQ ID NO: 1321)、QHLQ (SEQ ID NO: 1322)、QPAR (SEQ ID NO: 1323)、QSLQ (SEQ ID NO: 1324)、QSQL (SEQ ID NO: 1325)、HSQQ (SEQ ID NO: 1326)、QMPS (SEQ ID NO: 1327)、QGSL (SEQ ID NO: 1328)、QVPA (SEQ ID NO: 1329)、HYQQ (SEQ ID NO: 1330)、QVPS (SEQ ID NO: 1331)、RGEQ (SEQ ID NO: 1332)、PGQQ (SEQ ID NO: 1333)、LEQQ (SEQ ID NO: 1334)、QNQS (SEQ ID NO: 1335)、QKVI (SEQ ID NO: 1336)、QNND (SEQ ID NO: 1337)、QSVH (SEQ ID NO: 1338)、QPLG (SEQ ID NO: 1339)、HNQE (SEQ ID NO: 1340)、QIQQ (SEQ ID NO: 1341)、QVRN (SEQ ID NO: 1342)、PSNQ (SEQ ID NO: 1343)、QVGH (SEQ ID NO: 1344)、QRDI (SEQ ID NO: 1345)、QMPN (SEQ ID NO: 1346)、RGLQ (SEQ ID NO: 1347)、PSLQ (SEQ ID NO: 1348)、QRDQ (SEQ ID NO: 1349)、QAKG (SEQ ID NO: 1350)、QSAH (SEQ ID NO: 1351)、QSTM (SEQ ID NO: 1352)、QREM (SEQ ID NO: 1353)、QYRA (SEQ ID NO: 1354)、QRQQ (SEQ ID NO: 1355)、QWQQ (SEQ ID NO: 1356)、QRMN (SEQ ID NO: 1357)、GDSQ (SEQ ID NO: 1358)、QKIS (SEQ ID NO: 1359)、PSMQ (SEQ ID NO: 1360)、SPRQ (SEQ ID NO: 1361)、MEQQ (SEQ ID NO: 1362)、QYQN (SEQ ID NO: 1363)、QIRQ (SEQ ID NO: 1364)、QSVQ (SEQ ID NO: 1365)、RSQQ (SEQ ID NO: 1366)、QNKL (SEQ ID NO: 1367)、QIQH (SEQ ID NO: 1368)、PRQQ (SEQ ID NO: 1369)、HTQQ (SEQ ID NO: 1370)、QRQH (SEQ ID NO: 1371)、RNQE (SEQ ID NO: 1372)、QSKQ (SEQ ID NO: 1373)、QNQP (SEQ ID NO: 1374)、QSPQ (SEQ ID NO: 1375)、  QTRQ (SEQ ID NO: 1376)、QNLH (SEQ ID NO: 1377)、QNQE (SEQ ID NO: 1378)、LNQP (SEQ ID NO: 1379)、QNQD (SEQ ID NO: 1380)、QNLL (SEQ ID NO: 1381)、QLVI (SEQ ID NO: 1382)、RTQE (SEQ ID NO: 1383)、QTHQ (SEQ ID NO: 1384)、QDQH (SEQ ID NO: 1385)、QSQH (SEQ ID NO: 1386)、VRQQ (SEQ ID NO: 1387)、AWQQ (SEQ ID NO: 1388)、QSVP (SEQ ID NO: 1389)、QNIQ (SEQ ID NO: 1390)、LDQQ (SEQ ID NO: 1391)、PDQQ (SEQ ID NO: 1392)、ESQQ (SEQ ID NO: 1393)、QRQL (SEQ ID NO: 1394)、QIIV (SEQ ID NO: 1395)、QKQS (SEQ ID NO: 1396)、QSHQ (SEQ ID NO: 1397)、QFVV (SEQ ID NO: 1398)、QSQP (SEQ ID NO: 1399)、QNEQ (SEQ ID NO: 1400)、INQQ (SEQ ID NO: 1401)、RNRQ (SEQ ID NO: 1402)、RDQK (SEQ ID NO: 1403)、QWKR (SEQ ID NO: 1404)、ENRQ (SEQ ID NO: 1405)、QTQP (SEQ ID NO: 1406)、QKQL (SEQ ID NO: 1407)、RNQL (SEQ ID NO: 1408)、ISIQ (SEQ ID NO: 1409)、QTVC (SEQ ID NO: 1410)、QQIM (SEQ ID NO: 1411)、LNHQ (SEQ ID NO: 1412)、QNQA (SEQ ID NO: 1413)、QMIH (SEQ ID NO: 1414)、RNHQ (SEQ ID NO: 1415)或QKMN (SEQ ID NO: 1416)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2或3個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
42. 實施例39-41中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含： (i) SEQ ID NO: 1800-2241中任一者之胺基酸序列； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
43. 實施例37-42中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含GSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 1801)。
44. 實施例37-42中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含GHDSPHKSGQNQQ (SEQ ID NO: 1800)。
45. 實施例37-42中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含GSGSPHKYGQNQQT (SEQ ID NO: 910)。
46. 實施例1-45中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、138、981或982中任一者編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置450處之除T以外之胺基酸(例如，S、Y、M、A、C、I、R、L、D、F、V、Q、N、H、E或G)，位置451處之除I以外之胺基酸(例如，M、P、E、N、D、S、A、T、G、Q、F、V、L、C、H、R、W或L)，及/或位置452處之除N以外之胺基酸(例如，M、E、G、Y、W、T、I、Q、F、V、A、L、I、P、K、R、H、S、D或S)。
47. 實施例1-46中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982中任一者編號之參考序列，位置450處之胺基酸T、位置451處之胺基酸I及/或位置452處之胺基酸N； (i) 根據SEQ ID NO: 36編號，位置450處之胺基酸T、位置451處之胺基酸E及/或位置452處之胺基酸R；或者 (iii) 根據SEQ ID NO: 3904編號，位置450處之胺基酸T、位置451處之胺基酸E及/或位置452處之胺基酸N。
48. 實施例1-47中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N0]，其中[N0]包含XA XB及XC，並且其中： (a) 位置XA係：T、S、Y、M、A、C、I、R、L、D、F、V、Q、N、H、E或G； (b) 位置XB係：I、M、P、E、N、D、S、A、T、G、Q、F、V、L、C、H、R、W或L；並且 (c) 位置XC係：N、M、E、G、Y、W、T、I、Q、F、V、A、L、I、P、K、R、H、S、D或S；並且 視情況地其中AAV衣殼變異體包含(a)-(c)中任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
49. 實施例48之AAV顆粒，其中[N0]係或包含TIN、SMN、TIM、YLS、GLS、MPE、MEG、MEY、AEW、CEW、ANN、IPE、ADM、IEY、ADY、IET、MEW、CEY、RIN、MEI、LEY、ADW、IEI、DIM、FEQ、MEF、CDQ、LPE、IEN、MES、AEI、VEY、IIN、TSN、IEV、MEM、AEV、MDA、VEW、AEQ、LEW、MEL、MET、MEA、IES、MEV、CEI、ATN、MDG、QEV、ADQ、NMN、IEM、ISN、TGN、QQQ、HDW、IEG、TII、TFP、TEK、EIN、TVN、TFN、SIN、TER、TSY、ELH、AIN、SVN、TDN、TFH、TVH、TEN、TSS、TID、TCN、NIN、TEH、AEM、AIK、TDK、TFK、SDQ、TEI、NTN、TET、SIK、TEL、TEA、TAN、TIY、TFS、TES、TTN、TED、TNN、EVH、TIS、TVR、TDR、TIK、NHI、TIP、ESD、TDL、TVP、TVI、AEH、NCL、TVK、NAD、TIT、NCV、TIR、NAL、VIN、TIQ、TEF、TRE、QGE、SEK、NVN、GGE、EFV、SDK、TEQ、EVQ、TEY、NCW、TDV、SDI、NSI、NSL、EVV、TEP、SEL、TWQ、TEV、AVN、GVL、TLN、TEG、TRD、NAI、AEN、AET、ETA、NNL，或其任何二肽。
50. 實施例48或49之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含： (i) SEQ ID NO: 2242-2886中任一者之胺基酸序列； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
51. 實施例48-50中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含TINGSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 2242)。
52. 實施例48-50中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含TINGHDSPHKSGQNQQ (SEQ ID NO: 2243)。
53. 實施例48-50中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含TINGSGSPHKYGQNQQT (SEQ ID NO: 5246)。
54. 實施例1-53中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]存在於該AAV衣殼變異體之環IV中。
55. 實施例48-54中任一項之AAV顆粒，其中[N0]及[N4]存在於該AAV衣殼變異體之環IV中。
56. 實施例48-55中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N0]緊接在位置449之後存在。
57. 實施例48-55中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、981或982中任一項之胺基酸序列編號之參考序列，[N0]緊接在位置449之後存在。
58. 實施例48-57中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，[N0]替換位置450、451及452 (例如，T450、I451及N452)。
59. 實施例48-58中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、981或982中任一者編號之參考序列，[N0]替換位置450-452 (例如，T450、I451及N452)。
60. 實施例48-59中任一項之AAV顆粒，其中[N0]對應於SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、138、981或982中任一者之位置450-452。
61. 實施例48-60中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，[N0]緊接在位置449之後存在並且其中[N0]替換位置450-452 (例如，T450、I451及N452)。
62. 實施例48-61中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、981或982中任一者編號之參考序列，[N0]緊接在位置449之後存在並且其中[N0]替換位置450-452 (例如，T450、I451及N452)。
63. 實施例1-62中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N1]緊接在位置452之後存在。
64. 實施例1-63中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N1]緊接在位置452之後存在。
65. 實施例1-64中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，[N1]替換位置453-455 (例如，G453、S454及G455)。
66. 實施例1-65中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，[N1]替換位置453 (例如，G453)。
67. 實施例1-66中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981編號之參考序列，[N1]替換位置453-455 (例如，G453、S454及G455)。
68. 實施例1-66或67中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 982編號之參考序列，[N1]替換位置453-455。
69. 實施例1-68中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，[N1]緊接在位置452之後存在並且其中[N1]替換位置453-455 (例如，G453、S454及G455)。
70. 實施例1-64或66中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，[N1]緊接在位置452之後存在並且其中[N1]替換位置453 (例如，G453)。
71. 實施例1-64、66或70中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981或982編號之參考序列，[N1]緊接在位置452之後存在並且其中[N1]替換位置453-455。
72. 實施例1-71中任一項之AAV顆粒，其中[N1]對應於SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、981或982中任一者之位置453-455。
73. 實施例1-72中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138、981或982編號，該AAV衣殼變異體包含位置454處之除S以外之胺基酸及/或位置455處之除G以外之胺基酸。
74. 實施例1-73中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138編號，該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D。
75. 實施例1-74中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138或982編號，該AAV衣殼變異體包含位置454處之取代(例如，S454H)及/或位置455處之取代(例如，G455D)。
76. 實施例1-75中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D，並且進一步包含緊接在位置455之後的胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。
77. 實施例1-71中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 982編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D。
78. 實施例1-77中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 982編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D，並且進一步包含緊接在位置455之後的胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。
79. 實施例1-71中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸S及位置455處之胺基酸G。
80. 實施例1-71或79中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸S及位置455處之胺基酸G，並且進一步包含緊接在位置455之後的胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。
81. 實施例1-71、79或80中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸S及位置455處之胺基酸G。
82. 實施例1-71或79-81中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸S及位置455處之胺基酸G，並且進一步包含緊接在位置455之後的胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。
83. 實施例1-82中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]緊接在位置455之後存在。
84. 實施例1-82中任一項之AAV顆粒，其中[N2]對應於SEQ ID NO: 981或982之位置456-458 (例如，S456、P457、H458)。
85. 實施例1-84中任一項之AAV顆粒，其中[N2]對應於SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8或36-59中任一者之位置456-458 (例如，S456、P457、H458)。
86. 實施例1-85中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]緊接在位置455之後存在。
87. 實施例1-86中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]緊接在位置455之後存在。
88. 實施例1-87中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]緊接在位置455之後存在。
89. 實施例1-88中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 981之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、S459、K460、A461)。
90. 實施例1-88中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 982之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、K459、S460、G461)。
91. 實施例1-88中任一項之AAV顆粒，其中[N2]緊接在[N1]之後存在。
92. 實施例1-64、66、70或71中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138編號，[N3]緊接在[N2]之後存在並且替換位置454及455 (例如，S454及G455)。
93. 實施例1-64、66、70、71或92中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138編號，[N3]緊接在[N1]-[N2]之後存在並且替換位置454及455 (例如，S454及G455)。
94. 實施例39-93中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO:138之胺基酸序列編號之參考序列，[N4]緊接在位置455之後存在。
95. 實施例39-94中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N4]替換位置456-459 (例如，Q456、N457、Q458及Q459)。
96. 實施例39-95中任一項之AAV顆粒，其中[N4]對應於SEQ ID NO: 981或982之位置462-465 (例如，Q462、N463、Q464、Q465)。
97. 實施例39-96中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]-[N4]替換位置456-459 (例如，Q456、N457、Q458及Q459)。
98. 實施例39-97中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置455之後存在，並且其中[N2]-[N3]-[N4]替換位置456-459 (例如，Q456、N457、Q458及Q459)。
99. 實施例39-98中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 981之位置456-465 (例如，S456、P457、H458、S459、K460、A461、Q462、N463、Q464、Q465)。
100. 實施例39-99中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 982之位置456-465 (例如，S456、P457、H458、K459、S460、G461、Q462、N463、Q464、Q465)。
101. 實施例39-100中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8或36-59中任一者之位置456-465。
102. 實施例39-101中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置453-459 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。
103. 實施例39-102中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置452之後存在，並且其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置453-459 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。
104. 實施例39-99、102或103中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 981之位置453-465 (例如，G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461、Q462、N463、Q464、Q465)。
105. 實施例39-98或100-103中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 982之位置453-465 (例如，G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461、Q462、N463、Q464、Q465)。
106. 實施例39-98或101-103中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8或36-59中任一者之位置453-465。
107. 實施例1-98或102-104中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 981之位置453-461 (例如，G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461)。
108. 實施例1-98、100、102、103或105中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 982之位置453-461 (例如，G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461)。
109. 實施例40-98、101-103或106中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8或36-59中任一者之位置453-461。
110. 實施例39-109中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置450-459 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。
111. 實施例39-110中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置449之後存在，並且其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置450-459 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。
112. 實施例39-99、102-104、110或111中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 981之位置450-465 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461、Q462、N463、Q464、Q465)。
113. 實施例39-98、100-103或105-111中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 982之位置450-465 (例如，T450、I451、N452、G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461、Q462、N463、Q464、Q465)。
114. 實施例48-98、101-103、106或109中任一項之AAV顆粒，其中 [N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8或36-59中任一者之位置450-465。
115. 實施例39-113中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N4]替換位置462-465 (例如，Q462、N463、Q464及Q465)。
116. 實施例39-115中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]-[N4]替換位置462-465 (例如，Q462、N463、Q464及Q465)。
117. 實施例39-116中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置455之後存在，並且其中[N2]-[N3]-[N4]替換位置462-465 (例如，Q462、N463、Q464及Q465)。
118. 實施例1-117中任一項之AAV顆粒，其中[N3]緊接在[N2]之後存在。
119. 實施例1-118中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端，包含[N2]-[N3]。
120. 實施例1-119中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端，包含[N1]-[N2]-[N3]。
121. 實施例28-120中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端，包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]。
122. 實施例25-121中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端，包含[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。
123. 實施例25-122中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端，包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。
124. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號，該AAV衣殼變異體包含位置460處之除T以外之胺基酸(例如，N、I、C、H、R、L、D、Y、A、M、Q、I、E、K、P、G或S)。
125. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號，該AAV衣殼變異體包含位置460處之胺基酸N、I、C、H、R、L、D、Y、A、M、Q、I、E、K、P、G或S。
126. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、981或982中任一者之胺基酸序列編號，該AAV衣殼變異體包含位置466處之除T以外之胺基酸(例如，N、I、C、H、R、L、D、Y、A、M、Q、I、E、K、P、G或S)。
127. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、981或982中任一者之胺基酸序列編號，該AAV衣殼變異體包含位置466處之胺基酸N、I、C、H、R、L、D、Y、A、M、Q、I、E、K、P、G或S。
128. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、138、981或982中任一者之胺基酸序列編號，該AAV衣殼變異體包含位置449處之除K以外之胺基酸(例如，E、N或T)。
129. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、138、981或982中任一者之胺基酸序列編號，該AAV衣殼變異體包含位置449處之胺基E、N或T。
116. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3] (SEQ ID NO: 10)，其中： (i) [N1]包含位置X1、X2及X3，其中位置X2係S，並且位置X3係G； (ii) [N2]包含胺基酸序列SPH；並且 (iii) [N3]包含位置X4、X5及X6，其中位置X5係K。
131. 實施例130之AAV顆粒，其中： (i) [N3]之X4係S、T、N或A；並且 (ii) [N3]之X5係A、V、T、S、G、R、L或N； 視情況地其中AAV衣殼變異體包含(i)或(ii)中任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
132. 實施例130或131之AAV顆粒，其中X4係S及/或X5係A。
133. 實施例130-132中任一項之AAV顆粒，其中[N3]包含SK、TK、NK、AK、KA、KV、KT、KS、KG、KR、KL或KN。
134. 實施例130-133中任一項之AAV顆粒，其中[N3]係或包含SKA、SKV、SKT、SKS、SKG、SKR、TKA、NKA、SKL、SKN或AKA。
135. 實施例130-134中任一項之AAV顆粒，其中[N3]係或包含SKA。
136. 實施例130-135中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]包含SPHSK (SEQ ID NO: 64)、SPHTK (SEQ ID NO: 88)、SPHNK (SEQ ID NO: 89)或SPHAK (SEQ ID NO: 90)。
137. 實施例130-136中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]係或包含： (i) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)、SPHSKV (SEQ ID NO: 101)、SPHSKT (SEQ ID NO: 95)、SPHSKS (SEQ ID NO: 962)、SPHSKG (SEQ ID NO: 96)、SPHSKR (SEQ ID NO: 978)、SPHTKA (SEQ ID NO: 103)、SPHNKA (SEQ ID NO: 98)、SPHSKL (SEQ ID NO: 960)、SPHSKN (SEQ ID NO: 99)或SPHAKA (SEQ ID NO: 100)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
138. 實施例130-137中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]係或包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。
139. 實施例130-138中任一項之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 138或981編號，其包含位置453處之除G以外之胺基酸(例如，M、T、I、E、S、A、N、V、L、K、H、P、R、W或D)。
140. 實施例130-139中任一項之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 138或981編號，其包含位置453處之胺基酸G。
141. 實施例130-140中任一項之AAV顆粒，其中[N1]之X1選自：G、M、T、I、E、S、A、N、V、L、K、H、P、R、W或D；視情況地其中AAV衣殼變異體包含任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
142. 實施例130-141中任一項之AAV顆粒，其中[N1]包含SG、GS、MS、TS、IS、ES、SS、AS、NS、VS、LS、KS、HS、PS、RS、WS或DS。
143. 實施例130-142中任一項之AAV顆粒，其中[N1]係或包含：GSG、MSG、TSG、ISG、ESG、SSG、ASG、NSG、VSG、LSG、KSG、HSG、PSG、RSG、WSG或DSG。
144. 實施例130-143中任一項之AAV顆粒，其中[N1]係或包含GSG。
145. 實施例130-144中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]包含SGSPH (SEQ ID NO: 116)。
146. 實施例130-145中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]係或包含： (i) GSGSPH (SEQ ID NO: 150)、VSGSPH (SEQ ID NO: 153)、MSGSPH (SEQ ID NO: 165)、TSGSPH (SEQ ID NO: 167)、ISGSPH (SEQ ID NO: 168)、ESGSPH (SEQ ID NO: 170)、SSGSPH (SEQ ID NO: 171)、ASGSPH (SEQ ID NO: 173)、NSGSPH (SEQ ID NO: 174)、LSGSPH (SEQ ID NO: 175)、KSGSPH (SEQ ID NO: 177)、HSGSPH (SEQ ID NO: 178)、PSGSPH (SEQ ID NO: 180)、RSGSPH (SEQ ID NO: 182)、WSGSPH (SEQ ID NO: 184)、DSGSPH (SEQ ID NO: 185)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
147. 實施例130-146中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]係或包含： (i) GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 60)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1083)、GSGSPHSKV (SEQ ID NO: 1126)、MSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1127)、TSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1129)、ISGSPHSKA (SEQ ID NO: 1130)、GSGSPHSKT (SEQ ID NO: 1132)、ESGSPHSKA (SEQ ID NO: 1133)、SSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1134)、GSGSPHSKS (SEQ ID NO: 1123)、ASGSPHSKA (SEQ ID NO: 1136)、NSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1137)、LSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1138)、KSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1140)、GSGSPHSKG (SEQ ID NO: 1142)、GSGSPHSKR (SEQ ID NO: 1115)、HSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1143)、PSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1145)、RSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1147)、GSGSPHTKA (SEQ ID NO: 1148)、WSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1150)、DSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1151)、GSGSPHNKA (SEQ ID NO: 1153)、GSGSPHSKL (SEQ ID NO: 1113)、GSGSPHSKN (SEQ ID NO: 1164)或GSGSPHAKA (SEQ ID NO: 1165)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4、5、6、7、8或9個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
148. 實施例130-147中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]系或包含GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 60)或VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1083)。
149. 實施例130-148中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置456處之除Q以外之胺基酸(例如，R、P、H、L、K、I、G、S、M或E)、位置457處之除N以外之胺基酸(例如，D、V、S、P、T、G、Y、W、E、R、H、K、F、A、I、L或M)、位置458處之除Q以外之胺基酸(例如，R、L、A、P、H、T、I、F、K、V、M、G、W、Y、S、E、N或D)、位置459處之除Q以外之胺基酸(例如，H、K、A、L、P、E、M、I、S、N、R、Y、C、V、T、W、D、G)及/或位置460處之除T以外之胺基酸(例如，I、N、S、H、R、L、D、Y、A或Q)。
150. 實施例130-149中任一項之AAV衣殼變異體，其中相對於根據SEQ ID NO: 981編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置462處之除Q以外之胺基酸(例如，R、P、H、L、K、I、G、S、M或E)、位置463處之除N以外之胺基酸(例如，D、V、S、P、T、G、Y、W、E、R、H、K、F、A、I、L或M)、位置464處之除Q以外之胺基酸(例如，R、L、A、P、H、T、I、F、K、V、M、G、W、Y、S、E、N或D)、位置465處之除Q以外之胺基酸(例如，H、K、A、L、P、E、M、I、S、N、R、Y、C、V、T、W、D、G)及/或位置466處之除T以外之胺基酸(例如，I、N、S、H、R、L、D、Y、A或Q)。
151. 實施例130-150中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置456處之胺基酸Q、位置457處之胺基酸N、位置458處之胺基酸Q、位置459處之胺基酸Q及/或位置460處之胺基酸T。
152. 實施例130-151中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 981編號，該AAV衣殼變異體包含位置462處之胺基酸Q、位置463處之胺基酸N、位置464處之胺基酸Q、位置465處之胺基酸Q及/或位置466處之胺基酸T。
153. 實施例130-152中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N4]，其中[N4]包含X7、X8、X9、X10及X11，其中： (a) X7係Q、R、P、H、L、K、I、G、S、M或E； (b) X8係N、D、V、S、P、T、G、Y、W、E、R、H、K、F、A、I、L或M； (c) X9係Q、R、L、A、P、H、T、I、F、K、V、M、G、W、Y、S、E、N、D； (d) X10係Q、H、K、A、L、P、E、M、I、S、N、R、Y、C、V、T、W、D、G；並且 (e) X11係T、I、N、S、H、R、L、D、Y、A、Q； 視情況地其中AAV衣殼變異體包含(a)-(e)中任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
154. 實施例153之AAV顆粒，其中[N4]係或包含： (i) QNQQT (SEQ ID NO: 1417)、QNRHT (SEQ ID NO: 1418)、RDQQT (SEQ ID NO: 1419)、PNLQT (SEQ ID NO: 1420)、HVRQT (SEQ ID NO: 1421)、PNQHT (SEQ ID NO: 1422)、QSQQT (SEQ ID NO: 1423)、QNQQI (SEQ ID NO: 1424)、QPAKT (SEQ ID NO: 1425)、QTQQN (SEQ ID NO: 1426)、QNLAT (SEQ ID NO: 1427)、QNQLT (SEQ ID NO: 1428)、QGQQT (SEQ ID NO: 1429)、LNRQS (SEQ ID NO: 1430)、HNQQT (SEQ ID NO: 1431)、QNPPT (SEQ ID NO: 1432)、QNLQT (SEQ ID NO: 1433)、QYQQT (SEQ ID NO: 1434)、QDQET (SEQ ID NO: 1435)、QNHQT (SEQ ID NO: 1436)、QDQQT (SEQ ID NO: 1437)、HWQQT (SEQ ID NO: 1438)、PNQQT (SEQ ID NO: 1439)、QNQLI (SEQ ID NO: 1440)、PEQQT (SEQ ID NO: 1441)、QRTMT (SEQ ID NO: 1442)、QNQQH (SEQ ID NO: 1443)、LHQHT (SEQ ID NO: 1444)、QHRIT (SEQ ID NO: 1445)、QYIHT (SEQ ID NO: 1446)、QKFET (SEQ ID NO: 1447)、QFPST (SEQ ID NO: 1448)、HNQQR (SEQ ID NO: 1449)、QAIKT (SEQ ID NO: 1450)、QNRQT (SEQ ID NO: 1451)、QYQHT (SEQ ID NO: 1452)、QNPQS (SEQ ID NO: 1453)、QHQLT (SEQ ID NO: 1454)、QSPPT (SEQ ID NO: 1455)、QAKLT (SEQ ID NO: 1456)、KSQQT (SEQ ID NO: 1457)、QDRPT (SEQ ID NO: 1458)、QSQQL (SEQ ID NO: 1459)、QAFHT (SEQ ID NO: 1460)、QKQQD (SEQ ID NO: 1461)、QNAQT (SEQ ID NO: 1462)、HNQLT (SEQ ID NO: 1463)、QNQQY (SEQ ID NO: 1464)、QKLNT (SEQ ID NO: 1465)、QNVQT (SEQ ID NO: 1466)、QAQQT (SEQ ID NO: 1467)、QNLQA (SEQ ID NO: 1468)、QTPPT (SEQ ID NO: 1469)、QYQHA (SEQ ID NO: 1470)、QGQQA (SEQ ID NO: 1471)、QPPAT (SEQ ID NO: 1472)、QERPT (SEQ ID NO: 1473)、QDLQT (SEQ ID NO: 1474)、QAMHT (SEQ ID NO: 1475)、LNQQT (SEQ ID NO: 1476)、QHPST (SEQ ID NO: 1477)、PGLQT (SEQ ID NO: 1478)、QGIRT (SEQ ID NO: 1479)、QAPAT (SEQ ID NO: 1480)、QSQQI (SEQ ID NO: 1481)、QIPPT (SEQ ID NO: 1482)、QTQLT (SEQ ID NO: 1483)、QAPST (SEQ ID NO: 1484)、QNTYA (SEQ ID NO: 1485)、QNQHI (SEQ ID NO: 1486)、QNHLT (SEQ ID NO: 1487)、QIGMT (SEQ ID NO: 1488)、LNKQT (SEQ ID NO: 1489)、QLQQT (SEQ ID NO: 1490)、QRMST (SEQ ID NO: 1491)、QGILT (SEQ ID NO: 1492)、QDRQT (SEQ ID NO: 1493)、RDWQT (SEQ ID NO: 1494)、QNTHD (SEQ ID NO: 1495)、PNLQI (SEQ ID NO: 1496)、QERST (SEQ ID NO: 1497)、QNYQT (SEQ ID NO: 1498)、QRTCT (SEQ ID NO: 1499)、QIGHT (SEQ ID NO: 1500)、QGAIT (SEQ ID NO: 1501)、QVPPT (SEQ ID NO: 1502)、QVQQI (SEQ ID NO: 1503)、LMRQT (SEQ ID NO: 1504)、QYSVT (SEQ ID NO: 1505)、QAITT (SEQ ID NO: 1506)、QKTLT (SEQ ID NO: 1507)、QNQWT (SEQ ID NO: 1508)、QLHHT (SEQ ID NO: 1509)、QNIII (SEQ ID NO: 1510)、QGHHT (SEQ ID NO: 1511)、QSKVT (SEQ ID NO: 1512)、QLPST (SEQ ID NO: 1513)、IGKQT (SEQ ID NO: 1514)、QAIHT (SEQ ID NO: 1515)、QHGLT (SEQ ID NO: 1516)、QFMCT (SEQ ID NO: 1517)、QHLQT (SEQ ID NO: 1518)、QNHQN (SEQ ID NO: 1519)、QPART (SEQ ID NO: 1520)、QSLQT (SEQ ID NO: 1521)、QSQLT (SEQ ID NO: 1522)、QDRQS (SEQ ID NO: 1523)、QMPST (SEQ ID NO: 1524)、QGSLT (SEQ ID NO: 1525)、QVPAT (SEQ ID NO: 1526)、QDKQT (SEQ ID NO: 1527)、HYQQT (SEQ ID NO: 1528)、QVPST (SEQ ID NO: 1529)、RGEQT (SEQ ID NO: 1530)、PGQQT (SEQ ID NO: 1531)、QSLQI (SEQ ID NO: 1532)、LEQQT (SEQ ID NO: 1533)、QNQST (SEQ ID NO: 1534)、QKVIT (SEQ ID NO: 1535)、QNNDQ (SEQ ID NO: 1536)、QSVHT (SEQ ID NO: 1537)、QPLGT (SEQ ID NO: 1538)、HNQET (SEQ ID NO: 1539)、QNLQI (SEQ ID NO: 1540)、QIQQT (SEQ ID NO: 1541)、QVRNT (SEQ ID NO: 1542)、PSNQT (SEQ ID NO: 1543)、QVGHT (SEQ ID NO: 1544)、QRDIT (SEQ ID NO: 1545)、QMPNT (SEQ ID NO: 1546)、RGLQT (SEQ ID NO: 1547)、QKQQT (SEQ ID NO: 1548)、PSLQT (SEQ ID NO: 1549)、QRDQT (SEQ ID NO: 1550)、QAKGT (SEQ ID NO: 1551)、QSAHT (SEQ ID NO: 1552)、QSTMT (SEQ ID NO: 1553)、QREMT (SEQ ID NO: 1554)、QYRAT (SEQ ID NO: 1555)、QWQQT (SEQ ID NO: 1556)、QRMNT (SEQ ID NO: 1557)、GDSQT (SEQ ID NO: 1558)、QKIST (SEQ ID NO: 1559)、PSMQT (SEQ ID NO: 1560)、SPRQT (SEQ ID NO: 1561)、MEQQT (SEQ ID NO: 1562)、QYQNT (SEQ ID NO: 1563)、QHQQT (SEQ ID NO: 1564)、INQQT (SEQ ID NO: 1565)、PNQQH (SEQ ID NO: 1566)、ENRQT (SEQ ID NO: 1567)、QTQQA (SEQ ID NO: 1568)或QNQAT (SEQ ID NO: 1569)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3或4個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
155. 實施例153或154中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含： (i) SEQ ID NO: 200或2887-3076中任一者之胺基酸序列； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
156. 實施例153-155中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含GSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 200)。
157. 實施例153-155中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含VSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 903)。
158. 實施例130-157中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置449處之除K以外之胺基酸(例如，T、E或N)、位置450處之除T以外之胺基酸(例如，S、E、A、N、V、Q或G)、位置451處之除I以外之胺基酸(例如，F、E、V、L、D、S、C、T、A、N、H、R、G或W)及/或位置452處之除N以外之胺基酸(例如，I、P、K、R、H、S、M、Q、D、T、L、A、Y、V、F、E、W或G)。
159. 實施例130-157中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 相對於根據SEQ ID NO: 138或981編號之參考序列，位置449處之胺基酸K、位置450處之胺基酸T、位置451處之胺基酸I及/或位置452處之胺基酸N； (ii) 相對於根據SEQ ID NO: 3904編號之參考序列，位置449處之胺基酸K、位置450處之胺基酸T、位置451處之胺基酸E及/或位置452處之胺基酸N；或者 (iii) 相對於根據SEQ ID NO: 36編號之參考序列，位置449處之胺基酸K、位置450處之胺基酸T、位置451處之胺基酸E及/或位置452處之胺基酸R。
160. 實施例130-159中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N0]，其中[N0]包含X A、X B、X C及X D，其中： (a) X A係K、T、E或N； (b) X B係T、S、E、A、N、V、Q或G； (c) X C係I、F、E、V、L、D、S、C、T、A、N、H、R、G或W；並且 (d) X D係N、I、P、K、R、H、S、M、Q、D、T、L、A、Y、V、F、E、W或G； 視情況地其中AAV衣殼變異體包含(a)-(d)中任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
161. 實施例160之AAV顆粒，其中[N0]係或包含： (i) KTIN (SEQ ID NO: 1575)、KTEN (SEQ ID NO: 1586)、KTER (SEQ ID NO: 1578)、KTII (SEQ ID NO: 1570)、KTFP (SEQ ID NO: 1571)、KTEK (SEQ ID NO: 1572)、KTVN (SEQ ID NO: 1573)、KTFN (SEQ ID NO: 1574)、TTIN (SEQ ID NO: 1576)、KSIN (SEQ ID NO: 1577)、KELH (SEQ ID NO: 1579)、KAIN (SEQ ID NO: 1580)、KTDN (SEQ ID NO: 1581)、KTFH (SEQ ID NO: 1582)、KTSN (SEQ ID NO: 1583)、ETIN (SEQ ID NO: 1584)、NTIN (SEQ ID NO: 1585)、KTSS (SEQ ID NO: 1587)、KTCN (SEQ ID NO: 1588)、KTEH (SEQ ID NO: 1589)、KAEM (SEQ ID NO: 1590)、KATN (SEQ ID NO: 1591)、KAIK (SEQ ID NO: 1592)、KTDK (SEQ ID NO: 1593)、KTFK (SEQ ID NO: 1594)、KSDQ (SEQ ID NO: 1595)、KTEI (SEQ ID NO: 1596)、KTID (SEQ ID NO: 1597)、KNTN (SEQ ID NO: 1598)、KTET (SEQ ID NO: 1599)、KTEL (SEQ ID NO: 1600)、KNIN (SEQ ID NO: 1601)、KTEA (SEQ ID NO: 1602)、KTAN (SEQ ID NO: 1603)、NTIY (SEQ ID NO: 1604)、KTFS (SEQ ID NO: 1605)、KTES (SEQ ID NO: 1606)、KTTN (SEQ ID NO: 1607)、KTED (SEQ ID NO: 1608)、KTNN (SEQ ID NO: 1609)、KEVH (SEQ ID NO: 1610)、KTIS (SEQ ID NO: 1611)、KTVR (SEQ ID NO: 1612)、KTDR (SEQ ID NO: 1613)、ETIK (SEQ ID NO: 1614)、KNHI (SEQ ID NO: 1615)、KESD (SEQ ID NO: 1616)、KTIK (SEQ ID NO: 1617)、KTDL (SEQ ID NO: 1618)、KTVP (SEQ ID NO: 1619)、KTVI (SEQ ID NO: 1620)、KAEH (SEQ ID NO: 1621)、KNCL (SEQ ID NO: 1622)、KTVK (SEQ ID NO: 1623)、KNAD (SEQ ID NO: 1624)、KTIT (SEQ ID NO: 1625)、KNCV (SEQ ID NO: 1626)、KNAL (SEQ ID NO: 1627)、KVIN (SEQ ID NO: 1628)、KTEF (SEQ ID NO: 1629)、KTRE (SEQ ID NO: 1630)、KQGE (SEQ ID NO: 1631)、KSEK (SEQ ID NO: 1632)、KNVN (SEQ ID NO: 1633)、KGGE (SEQ ID NO: 1634)、KEFV (SEQ ID NO: 1635)、KSDK (SEQ ID NO: 1636)、KTEQ (SEQ ID NO: 1637)、KEVQ (SEQ ID NO: 1638)、KTEY (SEQ ID NO: 1639)、KNCW (SEQ ID NO: 1640)、KTDV (SEQ ID NO: 1641)、KSDI (SEQ ID NO: 1642)、KNSI (SEQ ID NO: 1643)、KNSL (SEQ ID NO: 1644)、KEVV (SEQ ID NO: 1645)、KTEP (SEQ ID NO: 1646)、KSEL (SEQ ID NO: 1647)、KTWQ (SEQ ID NO: 1648)、KTEV (SEQ ID NO: 1649)、KAVN (SEQ ID NO: 1650)、KGVL (SEQ ID NO: 1651)、KTEG (SEQ ID NO: 1652)、KTRD (SEQ ID NO: 1653)、KTGN (SEQ ID NO: 1654)、KNAI (SEQ ID NO: 1655)、KAEN (SEQ ID NO: 1656)、KAET (SEQ ID NO: 1657)、KTVH (SEQ ID NO: 1658)、KETA (SEQ ID NO: 1659)、KNNL (SEQ ID NO: 1660)、EAIN (SEQ ID NO: 1661)、KSLN (SEQ ID NO: 1662)、KTIP (SEQ ID NO: 1663)或KTIH (SEQ ID NO: 1664)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2或3個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
162. 實施例160或161中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含： (i) SEQ ID NO: 3239-3526或3591-3605中任一者之胺基酸序列； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
163. 實施例160-162中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含KTINGSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 5660)。
164. 實施例160-162中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含KTERVSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3589)或KTERVSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3589)。
165.一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3] (SEQ ID NO: 61)，其中： (i) [N1]包含位置X1、X2及X3，其中位置X2係除S以外之胺基酸，並且位置X3係除G以外之胺基酸； (ii) [N2]包含胺基酸序列SPH；並且 (iii) [N3]包含位置X4、X5及X6，其中位置X4係K。
166. 實施例165之AAV顆粒，其中： (i) [N3]之X5係S、I、T、R、H、Y、L或M；並且 (ii) [N3]之X6係G、A、L、E、V、R、W、N、Q或K； 視情況地其中AAV衣殼變異體包含(i)或(ii)中任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
167. 實施例165或166之AAV顆粒，其中X5係S及/或X 6係G。
168. 實施例165-167中任一項之AAV顆粒，其中[N3]包含KS、KI、KT、KR、KH、KY、KL、KM、SG、IG、TG、RG、SA、SL、SE、SV、SR、SW、SN、HG、YG、SQ、IV、SK、LW、MG或MA。
169. 實施例165-168中任一項之AAV顆粒，其中[N3]係或包含KSG、KIG、KTG、KRG、KSA、KSL、KSE、KSV、KSR、KSW、KSN、KHG、KYG、KSQ、KIV、KSK、KLW、KMG或KMA。
170. 實施例165-169中任一項之AAV顆粒，其中[N3]係或包含KSG。
171. 實施例165-170中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]包含SPHKS (SEQ ID NO: 67)、SPHKI (SEQ ID NO: 76)、SPHKT (SEQ ID NO: 74)、SPHKR (SEQ ID NO: 80)、NPHKS (SEQ ID NO: 1665)、SPHKH (SEQ ID NO: 91)、SPHKY (SEQ ID NO: 78)、SPHKL (SEQ ID NO: 77)或SPHKM (SEQ ID NO: 92)。
172. 實施例165-171中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]係或包含： (i) SPHKSG (SEQ ID NO: 946)、SPHKIG (SEQ ID NO: 958)、SPHKTG (SEQ ID NO: 102)、SPHKRG (SEQ ID NO: 974)、NPHKSG (SEQ ID NO: 1666)、SPHKSA (SEQ ID NO: 94)、SPHKSL (SEQ ID NO: 104)、SPHKSE (SEQ ID NO: 105)、SPHKSV (SEQ ID NO: 106)、SPHKSR (SEQ ID NO: 951)、SPHKSW (SEQ ID NO: 107)、SPHKSN (SEQ ID NO: 108)、SPHKHG (SEQ ID NO: 109)、SPHKYG (SEQ ID NO: 966)、SPHKSQ (SEQ ID NO: 110)、SPHKIV (SEQ ID NO: 1667)、SPHKSK (SEQ ID NO: 111)、SPHKLW (SEQ ID NO: 112)、SPHKMG (SEQ ID NO: 114)或SPHKMA (SEQ ID NO: 115)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
173. 實施例165-172中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]係或包含SPHKSG (SEQ ID NO: 946)。
174. 實施例165-173中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138或981編號，該AAV衣殼變異體包含位置453處之除G以外之胺基酸(例如，A、K、W、R、L、I、M、N、T、E、Q、Y、H、F或V)。
175. 實施例165-173中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138或981編號，該AAV衣殼變異體包含位置453處之胺基酸G。
176. 實施例165-175中任一項之AAV顆粒，其中： (i) [N1]之位置X1係G、A、K、W、R、L、I、M、N、T、E、Q、Y、H、F或V； (ii) [N1]之位置X2係H、Y、R、Q、N、P或D； (iii) [N1]之位置X3係D、E、G、V或N； 視情況地其中AAV衣殼變異體包含(i)、(ii)或(iii)中任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
177. 實施例165-176中任一項之AAV顆粒，其中[N1]之位置X2係H並且[N1]之位置X3係D。
178. 實施例165-177中任一項之AAV顆粒，其中[N1]之位置X1係G，[N1]之位置X2係H並且[N1]之位置X3係D。
179. 實施例165-178中任一項之AAV顆粒，其中[N1]包含GH、HD、GY、GR、GQ、AH、GN、KH、GP、WH、RH、LH、IH、MH、GD、NH、TH、EH、QH、YH、HH、FH、VH、YD、HE、RG、QD、RD、ND、PD、QV、DD、HN或NG。
180. 實施例165-179中任一項之AAV顆粒，其中[N1]係或包含GHD、GYD、GHE、GRG、GQD、GRD、AHD、GND、KHD、GPD、WHD、RHD、LHD、GQV、IHD、MHD、GDD、GHN、NHD、THD、GNG、EHD、QHD、YHD、HHD、FHD或VHD。
181. 實施例165-180中任一項之AAV顆粒，其中[N1]係或包含GHD。
182. 實施例165-181中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]包含HDSPH (SEQ ID NO: 66)。
183. 實施例165-182中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]係或包含： (i) GHDSPH (SEQ ID NO: 151)、GYDSPH (SEQ ID NO: 196)、GHESPH (SEQ ID NO: 160)、GRGSPH (SEQ ID NO: 155)、GHDNPH (SEQ ID NO: 1668)、GQDSPH (SEQ ID NO: 152)、GRDSPH (SEQ ID NO: 198)、AHDSPH (SEQ ID NO: 1669)、GNDSPH (SEQ ID NO: 199)、KHDSPH (SEQ ID NO: 1670)、GPDSPH (SEQ ID NO: 989)、WHDSPH (SEQ ID NO: 1671)、RHDSPH (SEQ ID NO: 1672)、LHDSPH (SEQ ID NO: 1673)、GQVSPH (SEQ ID NO: 993)、IHDSPH (SEQ ID NO: 1674)、MHDSPH (SEQ ID NO: 1675)、GDDSPH (SEQ ID NO: 159)、GHNSPH (SEQ ID NO: 994)、NHDSPH (SEQ ID NO: 1676)、THDSPH (SEQ ID NO: 1677)、GNGSPH (SEQ ID NO: 172)、EHDSPH (SEQ ID NO: 1678)、QHDSPH (SEQ ID NO: 1679)、YHDSPH (SEQ ID NO: 1680)、HHDSPH (SEQ ID NO: 1681)、FHDSPH (SEQ ID NO: 1682)或VHDSPH (SEQ ID NO: 1683)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
184. 實施例165-183中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]係或包含： (i) GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 62)、GHDSPHKIG (SEQ ID NO: 1166)、GYDSPHKSG (SEQ ID NO: 1167)、GHESPHKSG (SEQ ID NO: 1168)、GHDSPHKTG (SEQ ID NO: 1169)、GRGSPHKRG (SEQ ID NO: 1170)、GHDNPHKSG (SEQ ID NO: 1684)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 1078)、GHDSPHKSA (SEQ ID NO: 1110)、GHDSPHKSL (SEQ ID NO: 1171)、GHDSPHKSE (SEQ ID NO: 1173)、GRDSPHKSG (SEQ ID NO: 1174)、AHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1685)、GNDSPHKSV (SEQ ID NO: 1175)、AHDSPHKIG (SEQ ID NO: 1686)、GHESPHKSA (SEQ ID NO: 1109)、GQDSPHKIG (SEQ ID NO: 1176)、GHDSPHKSV (SEQ ID NO: 1177)、GHDSPHKSR (SEQ ID NO: 1112)、KHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1687)、GPDSPHKIG (SEQ ID NO: 1178)、GPDSPHKSG (SEQ ID NO: 1179)、GHDSPHKSW (SEQ ID NO: 1180)、WHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1688)、RHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1689)、GHDSPHKSN (SEQ ID NO: 1181)、GHDSPHKRG (SEQ ID NO: 1107)、GHDSPHKHG (SEQ ID NO: 1183)、LHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1690)、GQVSPHKSG (SEQ ID NO: 1184)、IHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1691)、MHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1692)、GDDSPHKSV (SEQ ID NO: 1185)、GHNSPHKSG (SEQ ID NO: 1186)、NHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1693)、THDSPHKSG (SEQ ID NO: 1694)、GNGSPHKRG (SEQ ID NO: 1187)、EHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1695)、GHDSPHKYG (SEQ ID NO: 1188)、GHDSPHKSQ (SEQ ID NO: 1189)、QHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1696)、RHDSPHKIV (SEQ ID NO: 1697)、YHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1698)、GNDSPHKIG (SEQ ID NO: 1190)、HHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1699)、GHDSPHKSK (SEQ ID NO: 1191)、FHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1700)、GHDSPHKLW (SEQ ID NO: 1192)、VHDSPHKSG (SEQ ID NO: 1701)、GHDSPHKMG (SEQ ID NO: 1194)、GHDSPHKMA (SEQ ID NO: 1195)或GDDSPHKSG (SEQ ID NO: 1108)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4、5、6、7、8或9個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
185. 實施例165-184中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]係或包含GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 62)。
186. 實施例165-185中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置456處之除Q以外之胺基酸(例如，R、P、H、K、L、V、A、E或I)、位置457處之除N以外之胺基酸(例如，I、K、S、H、R、T、D、Y、L、W、F、A、Q或M)、位置458處之除Q以外之胺基酸(例如，R、V、K、P、Y、H、L、I、E或M)、位置459處之除Q以外之胺基酸(例如，H、L、E、P、W、D、I、V、S、K、R、C、M或N)及/或位置460處之除T以外之胺基酸(例如，A、E、K、S、I、P、G或N)。
187. 實施例165-186中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 982編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置462處之除Q以外之胺基酸(例如，R、P、H、K、L、V、A、E或I)、位置463處之除N以外之胺基酸(例如，I、K、S、H、R、T、D、Y、L、W、F、A、Q或M)、位置464處之除Q以外之胺基酸(例如，R、V、K、P、Y、H、L、I、E或M)、位置465處之除Q以外之胺基酸(例如，H、L、E、P、W、D、I、V、S、K、R、C、M或N)及/或位置466處之除T以外之胺基酸(例如，A、E、K、S、I、P、G或N)。
188. 實施例165-187中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置456處之胺基酸Q、位置457處之胺基酸N、位置458處之胺基酸Q、位置459處之胺基酸Q及/或位置460處之胺基酸T。
189. 實施例165-188中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 982編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置462處之胺基酸Q、位置463處之胺基酸N、位置464處之胺基酸Q、位置465處之胺基酸Q及/或位置466處之胺基酸T。
190. 實施例165-189中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N4]，其中[N4]包含X7、X8、X9、X10及X11，其中： (a) X7係Q、R、P、H、L、K、I、G、S、M或E； (b) X8係N、D、V、S、P、T、G、Y、W、E、R、H、K、F、A、I、L或M； (c) X9係Q、R、L、A、P、H、T、I、F、K、V、M、G、W、Y、S、E、N、D； (d) X10係Q、H、K、A、L、P、E、M、I、S、N、R、Y、C、V、T、W、D、G；並且 (e) X11係T、I、N、S、H、R、L、D、Y、A、Q； 視情況地其中AAV衣殼變異體包含(a)-(e)中任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
191. 實施例190之AAV顆粒，其中[N4]係或包含： (i) QNQQT (SEQ ID NO: 1417)、QIRQT (SEQ ID NO: 1702)、QNQHA (SEQ ID NO: 1703)、QKQQT (SEQ ID NO: 1548)、QSVQT (SEQ ID NO: 1704)、RSQQT (SEQ ID NO: 1705)、QNKLE (SEQ ID NO: 1706)、QNQQK (SEQ ID NO: 1707)、QHQQA (SEQ ID NO: 1708)、QIQHT (SEQ ID NO: 1709)、PRQQT (SEQ ID NO: 1710)、HTQQT (SEQ ID NO: 1711)、QRQHT (SEQ ID NO: 1712)、QSQQT (SEQ ID NO: 1423)、QNQQS (SEQ ID NO: 1713)、RNQET (SEQ ID NO: 1714)、QTQLT (SEQ ID NO: 1483)、KNQQT (SEQ ID NO: 1715)、QDQQT (SEQ ID NO: 1437)、HNQQT (SEQ ID NO: 1431)、QNQLT (SEQ ID NO: 1428)、QTQQT (SEQ ID NO: 1716)、QTQQI (SEQ ID NO: 1717)、QSKQA (SEQ ID NO: 1718)、QNQPP (SEQ ID NO: 1719)、QSPQT (SEQ ID NO: 1720)、QNYQT (SEQ ID NO: 1498)、QNHQT (SEQ ID NO: 1436)、QNRQT (SEQ ID NO: 1451)、QNQQG (SEQ ID NO: 1721)、QNHLT (SEQ ID NO: 1487)、QYQHT (SEQ ID NO: 1452)、QNQWT (SEQ ID NO: 1508)、QNQHT (SEQ ID NO: 1722)、QTRQT (SEQ ID NO: 1723)、QNLHT (SEQ ID NO: 1724)、LNQQT (SEQ ID NO: 1476)、QNQET (SEQ ID NO: 1725)、QHLQT (SEQ ID NO: 1518)、LNQPT (SEQ ID NO: 1726)、QNQDT (SEQ ID NO: 1727)、RNQQT (SEQ ID NO: 1728)、QNLLT (SEQ ID NO: 1729)、QLVIT (SEQ ID NO: 1730)、RTQET (SEQ ID NO: 1731)、QTHQT (SEQ ID NO: 1732)、QNQPA (SEQ ID NO: 1733)、QDQHT (SEQ ID NO: 1734)、QSQHT (SEQ ID NO: 1735)、RNQQI (SEQ ID NO: 1736)、VRQQT (SEQ ID NO: 1737)、QNQHS (SEQ ID NO: 1738)、AWQQT (SEQ ID NO: 1739)、QSVPT (SEQ ID NO: 1740)、QNIQP (SEQ ID NO: 1741)、QNHLN (SEQ ID NO: 1742)、LDQQT (SEQ ID NO: 1743)、PDQQS (SEQ ID NO: 1744)、ESQQT (SEQ ID NO: 1745)、QNKQT (SEQ ID NO: 1746)、QRQLT (SEQ ID NO: 1747)、QIIVT (SEQ ID NO: 1748)、QKQST (SEQ ID NO: 1749)、QSHQT (SEQ ID NO: 1750)、QFVVT (SEQ ID NO: 1751)、QNLQT (SEQ ID NO: 1433)、QNQQI (SEQ ID NO: 1424)、QSQPT (SEQ ID NO: 1752)、QNEQT (SEQ ID NO: 1753)、QSLQT (SEQ ID NO: 1521)、RNRQT (SEQ ID NO: 1755)、QSKQT (SEQ ID NO: 1756)、QNPLT (SEQ ID NO: 1757)、RDQKT (SEQ ID NO: 1758)、HNQQN (SEQ ID NO: 1759)、QWKRT (SEQ ID NO: 1760)、QSQQI (SEQ ID NO: 1481)、QAQQT (SEQ ID NO: 1467)、QNHQI (SEQ ID NO: 1761)、QNQQA (SEQ ID NO: 1762)、QNQLN (SEQ ID NO: 1763)、QTQPT (SEQ ID NO: 1764)、INQQT (SEQ ID NO: 1565)、QKQLT (SEQ ID NO: 1765)、RNQLA (SEQ ID NO: 1766)、RNQQS (SEQ ID NO: 1767)、ISIQT (SEQ ID NO: 1768)、QNQQN (SEQ ID NO: 1769)、QSQQS (SEQ ID NO: 1770)、QTVCT (SEQ ID NO: 1771)、QYQQI (SEQ ID NO: 1772)、QQIMT (SEQ ID NO: 1773)、QNEQS (SEQ ID NO: 1774)、LNHQT (SEQ ID NO: 1775)、QMIHT (SEQ ID NO: 1776)、RNHQS (SEQ ID NO: 1777)、QKMNT (SEQ ID NO: 1778)、QSQQN (SEQ ID NO: 1779)、QYQHA (SEQ ID NO: 1470)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3或4個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
192. 實施例190或191中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含： (i) SEQ ID NO: 201或3160-3237中任一者之胺基酸序列； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
193. 實施例190-192中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含GHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO: 201)。
194. 實施例165-193中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138或982編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置449處之除K以外之胺基酸(例如，T)、位置450處之除T以外之胺基酸(例如，A、S、I、V、N、E、Y、C、G、W或Q)、位置451處之除I以外之胺基酸(例如，E、V、S、T、N、D、C、G、Q、L、P、A)及/或位置452處之除N以外之胺基酸(例如，S、Y、I、K、F、T、D、E、G、V、L、A、M、Q、H、P或R)。
195. 實施例165-193中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，該AAV衣殼變異體包含位置449處之胺基酸K、位置450處之胺基酸T、位置451處之胺基酸I及/或位置452處之胺基酸N。
196. 實施例165-195中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體進一步包含[N0]，其中[N0]包含X A、X B、X C及X D，其中： (a) X A係K或T； (b) X B係T、A、S、I、V、N、E、Y、C、G、W或Q； (c) X C係I、E、V、S、T、N、D、C、G、Q、L、P、A；並且 (d) X D係N、S、Y、I、K、F、T、D、E、G、V、L、A、M、Q、H、P或R； 視情況地其中AAV衣殼變異體包含(a)-(d)中任何上述胺基酸之胺基酸修飾，例如保守取代。
197. 實施例196之AAV顆粒，其中[N0]係或包含： (i) KTIN (SEQ ID NO: 1575)、KAIN (SEQ ID NO: 1580)、KTES (SEQ ID NO: 1606)、TTIN (SEQ ID NO: 1576)、KSIN (SEQ ID NO: 1577)、KTVN (SEQ ID NO: 1573)、KSIY (SEQ ID NO: 1780)、KTSN (SEQ ID NO: 1583)、KTTN (SEQ ID NO: 1607)、KIIN (SEQ ID NO: 1781)、KTIS (SEQ ID NO: 1611)、KAII (SEQ ID NO: 1782)、KTIK (SEQ ID NO: 1617)、KTEF (SEQ ID NO: 1629)、KTIT (SEQ ID NO: 1625)、KTNN (SEQ ID NO: 1609)、KTID (SEQ ID NO: 1597)、KAIS (SEQ ID NO: 1783)、KTVD (SEQ ID NO: 1784)、KTIE (SEQ ID NO: 1785)、KTEG (SEQ ID NO: 1652)、KVIN (SEQ ID NO: 1628)、KAVN (SEQ ID NO: 1650)、KTIY (SEQ ID NO: 1786)、KTDN (SEQ ID NO: 1581)、KTCN (SEQ ID NO: 1588)、KNVV (SEQ ID NO: 1787)、KTEL (SEQ ID NO: 1600)、KTDA (SEQ ID NO: 1788)、KTEV (SEQ ID NO: 1649)、KSEL (SEQ ID NO: 1647)、KTEM (SEQ ID NO: 1789)、KTEQ (SEQ ID NO: 1637)、KTII (SEQ ID NO: 1570)、KIVN (SEQ ID NO: 1790)、KTEK (SEQ ID NO: 1572)、KTEN (SEQ ID NO: 1586)、KIGN (SEQ ID NO: 1791)、KEVM (SEQ ID NO: 1792)、KYQV (SEQ ID NO: 1793)、KTEA (SEQ ID NO: 1602)、KATN (SEQ ID NO: 1591)、KTEH (SEQ ID NO: 1589)、KTVE (SEQ ID NO: 1794)、KAID (SEQ ID NO: 1795)、KTIM (SEQ ID NO: 1796)、KEVG (SEQ ID NO: 1797)、KSEM (SEQ ID NO: 1798)、KAQQ (SEQ ID NO: 1799)、KCGE (SEQ ID NO: 2897)、KASN (SEQ ID NO: 2907)、KTET (SEQ ID NO: 1599)、KTIG (SEQ ID NO: 2917)、KTDP (SEQ ID NO: 3081)、KELV (SEQ ID NO: 3238)、KELM (SEQ ID NO: 3590)、KNEI (SEQ ID NO: 3849)、KTPN (SEQ ID NO: 3850)、KITN (SEQ ID NO: 3851)、KTDI (SEQ ID NO: 3852)、KTDQ (SEQ ID NO: 3853)、KGIN (SEQ ID NO: 3854)、KSEI (SEQ ID NO: 3855)、KSEK (SEQ ID NO: 1632)、KWSA (SEQ ID NO: 3856)、KELA (SEQ ID NO: 3857)、KQTQ (SEQ ID NO: 3858)、KGAD (SEQ ID NO: 3859)、KVGE (SEQ ID NO: 3860)、KANE (SEQ ID NO: 3861)、KTDT (SEQ ID NO: 3862)、KTCI (SEQ ID NO: 3863)、KELR (SEQ ID NO: 3864)、KCQI (SEQ ID NO: 3865)、KGVM (SEQ ID NO: 3866)、KACD (SEQ ID NO: 3867)、KNEL (SEQ ID NO: 3868)、KAAE (SEQ ID NO: 3869)、KGQN (SEQ ID NO: 3870)、KNEF (SEQ ID NO: 3871)、KTSI (SEQ ID NO: 3872)、KAEH (SEQ ID NO: 1621)、KCDQ (SEQ ID NO: 3873)、KEIL (SEQ ID NO: 3874)、KTER (SEQ ID NO: 1578)、KNAI (SEQ ID NO: 1655)、KTDK (SEQ ID NO: 1593)、KTPD (SEQ ID NO: 3875)、KTIH (SEQ ID NO: 1664)或KTEI (SEQ ID NO: 1596)； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2或3個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
198. 實施例196或197中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含： (i) SEQ ID NO: 3606-3836中任一者之胺基酸序列； (ii) 包含(i)中胺基酸序列之任何部分之胺基酸序列，例如其任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17個胺基酸，例如連續胺基酸； (iii) 相對於(i)中之任何胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或 (iv) 相對於(i)中之該等胺基酸序列中之任一者，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
199. 實施例196-198中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含KTINGHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO: 5828)。
200. 實施例196-198中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含KAEIGHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO: 1754)。
201. 實施例196-198中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含KTEKMSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3241)。
202. 實施例130-200中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]存在於g該AAV衣殼變異體之環IV中。
203. 實施例160-164或196-202中任一項之AAV顆粒，其中[N0]及[N4]存在於該AAV衣殼變異體之環IV中。
204. 實施例160-164或196-203中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N0]緊接在位置448之後存在。
205. 實施例160-164或196-204中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之參考序列，[N0]替換位置449-452 (例如，K449、T450、I451及N452)。
206. 實施例160-164或196-205中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之參考序列，[N0]緊接在位置448之後存在並且其中[N0]替換位置449-452 (例如，K449、T450、I451及N452)。
207. 實施例160-164或196-206中任一項之AAV顆粒，其中[N0]對應於SEQ ID NO: 981或982中任一者之位置449-452 (例如，K449、T450、I451及N452)。
208. 實施例130-207中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N1]緊接在位置452之後存在。
209. 實施例130-208中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之參考序列，[N1]替換位置453- 455 (例如，G453、S454及G455)。
210. 實施例130-208中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之參考序列，[N1]替換位置453 (例如，G453)。
211. 實施例130-164或200-209中任一項之AAV顆粒，其中： (i) [N1]之位置X1替換位置453 (例如，G453)； (ii) [N1]之位置X2對應於位置454 (例如，S454)；並且 (iii) [N1]之位置X3對應於位置455 (例如，G455)， 其中(i)、(ii)及(iii)根據SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 981編號。
212. 實施例130-164或200-209中任一項之AAV顆粒，其中： (i) [N1]之位置X1對應於位置453 (例如，G453)； (ii) [N1]之位置X2對應於位置454 (例如，S454)；並且 (iii) [N1]之位置X3對應於位置455 (例如，G455)， 其中(i)、(ii)及(iii)根據SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 981編號。
213. 實施例165-209中任一項之AAV顆粒，其中： (i) [N1]之位置X1對應於位置453 (例如，G453)； (ii) [N1]之位置X2替換位置454 (例如，S454)；並且 (iii) [N1]之位置X3替換位置455 (例如，G455)， 其中(i)、(ii)及(iii)根據SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982編號。
214. 實施例165-209中任一項之AAV顆粒，其中[N1]對應於SEQ ID NO 982之位置453-455 (例如，G453、H454、D455)。
215. 實施例165-209中任一項之AAV顆粒，其中[N1]對應於SEQ ID NO: 138或981之位置453-455 (例如，G453、S454、G455)。
216. 實施例130-215中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]緊接在位置455之後存在。
217. 實施例130-216中任一項之AAV顆粒，其中[N2]對應於SEQ ID NO: 981或982之位置456-458 (例如，S456、P457及H458)。
218. 實施例130-216中任一項之AAV顆粒，其中[N2]對應於SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8或36-59中任一者之位置456-458 (例如，S456、P457及H458)。
219. 實施例130-218中任一項之AAV顆粒，其中[N2]緊接在[N1]之後存在。
220. 實施例130-219中任一項之AAV顆粒，其中[N3]對應於SEQ ID NO: 981之位置459-460 (例如，S459、K460、A461)。
221. 實施例130-220中任一項之AAV顆粒，其中[N3]對應於SEQ ID NO: 36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、57或59之位置459-460 (例如，S459、K460、A461)
222. 實施例130-220中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3] 緊接在位置455之後存在。
223. 實施例130-164或200-222中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]緊接在位置455之後存在。
224. 實施例130-164或200-223中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 981之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、S459、K460、A461)。
225. 實施例130-164或200-223中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、57或59中任一者之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、S459、K460、A461)。
226. 實施例165-222中任一項之AAV顆粒，其中[N3]對應於SEQ ID NO: 982之位置459-460 (例如，K459、S460、G461)。
227. 實施例165-219或222-226中任一項之AAV顆粒，其中[N3]對應於SEQ ID NO: 37之位置459-460 (例如，K459、S460、G461)。
228. 實施例165-222或227中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 982之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]緊接在位置455之後存在。
229. 實施例165-228中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138編號，[N3]替換位置454及455 (例如，S454及G455)。
230. 實施例165-229中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138編號，[N3]緊接在[N2]之後存在並且替換位置454及455 (例如，S454及G455)。
231. 實施例165-230中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138編號，[N3]緊接在[N1]-[N2]之後存在並且替換位置454及455 (例如，S454及G455)。
232. 實施例165-222、226或228中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 982之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、K459、S460、G461)。
233. 實施例165-222、226或228中任一項之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 37之位置456-461 (例如，S456、P457、H458、K459、S460、G461)。
234. 實施例153-164或190-233中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO:138之胺基酸序列編號之參考序列，[N4]緊接在位置455之後存在。
235. 實施例153-164或190-234中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N4]替換位置456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)。
236. 實施例153-164或190-235,中任一項之AAV顆粒，其中[N4]對應於SEQ ID NO: 981或982之位置462-466 (例如，Q462、N463、Q464、Q465及T466)。
237. 實施例153-164或190-235中任一項之AAV顆粒，其中[N4]對應於SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8或36-59中任一者之位置462-466。
238. 實施例153-164或190-235中任一項之AAV顆粒，其中[N4]對應於SEQ ID NO: 138之位置456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)。
239. 實施例153-164或190-236中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]-[N4]替換位置456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)。
240. 實施例153-164或190-239中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置455之後存在，並且其中[N2]-[N3]-[N4]替換位置456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)。
241. 實施例153-164或190-240中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置453-460 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。
242. 實施例153-164或190-241中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置452之後存在，並且其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置453-460 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。
243. 實施例153-164或190-242中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 981之位置453-466 (例如，G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461、Q462、N463、Q464、Q465、T466)。
244. 實施例153-164或190-243中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 981之位置453-461 (例如，G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461)。
245. 實施例153-164或190-242中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO:982之位置453-466 (例如，G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461、Q462、N463、Q464、Q465、T466)。
246. 實施例153-164、190-242或245中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]對應於SEQ ID NO: 982之位置453-461 (例如，G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461)。
247. 實施例153-164、190-242或245中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8或36-59中任一者之位置453-466。
248. 實施例160-164或196-245中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。
249. 實施例160-164或196-248中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置448之後存在，並且其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459、T460)。
250. 實施例160-164或202-249中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 981之位置449-466 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、S456、P457、H458、S459、K460、A461、Q462、N463、Q464、Q465、T466)。
251. 實施例202-249中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 982之位置449-466 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、H454、D455、S456、P457、H458、K459、S460、G461、Q462、N463、Q464、Q465、T466)。
252. 實施例202-249中任一項之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]對應於SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8或36-59中任一者之位置449-466。
253. 實施例153-164或190-251中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N4]緊接在位置461之後存在。
254. 實施例153-164或190-253中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N4]替換位置462-466 (例如，Q462、N463、Q464、Q465及T466)。
255. 實施例153-164或190-254中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]-[N4]替換位置462-466 (例如，Q462、N463、Q464、Q465及T466)。
256. 實施例153-164或190-255中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置455之後存在，並且其中[N2]-[N3]-[N4]替換位置462-466 (例如，Q462、N463、Q464、Q465及T466)。
257. 實施例130-256中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端，包含[N2]-[N3]。
258. 實施例130-257中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端，包含[N1]-[N2]-[N3]。
259. 實施例130-258中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端，包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]。
260. 實施例130-259中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端，包含[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。
261. 實施例130-260中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體自N端至C端，包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。
262. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體： (i) 例如，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，在至少2至3個物種，例如非人類靈長類動物及囓齒動物(例如小鼠)之腦中富集例如至少約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、190、200、205或210倍，視情況地其中該至少2至3個物種係食蟹獼猴( Macaca fascicularis)、綠猴( Chlorocebus sabaeus)、白鬢狨( Callithrix jacchus)及/或小鼠(例如，BALB/c小鼠、C57Bl/6小鼠及/或CD-1遠交系小鼠)；及/或 (ii) 能夠轉導神經元細胞(例如NeuN+神經元或多巴胺能神經元(例如酪胺酸羥化酶(TH)+神經元)及非神經元細胞，例如神經膠質細胞、寡樹突細胞(例如Olig2陽性寡樹突細胞))及/或星狀細胞(例如Sox9+星狀細胞或Olig2陽性星狀細胞)。
263. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) 表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任何序列之胺基酸序列； (b) 包含來自表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任一序列之至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17個連續胺基酸之胺基酸序列；或 (c) 相對於表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任一序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列；或 (d) 相對於表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之該等序列中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列。
264.一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之胺基酸序列； (b) 包含來自SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之至少3、4或5個連續胺基酸之胺基酸序列；或 (c) 相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (d) 相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。
265. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列； (b) 包含來自SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個連續胺基酸之胺基酸序列； (c) 相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列；或 (d) 相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。
266. 實施例262、263或265中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含有包含來自SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之至少4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個連續胺基酸之胺基酸序列。
267. 實施例262-266中任一項之AAV顆粒，其中至少3個連續胺基酸包含SPH。
268. 實施例262-267中任一項之AAV顆粒，其中至少4個連續胺基酸包含SPHS (SEQ ID NO: 63)。
269. 實施例262-268中任一項之AAV顆粒，其中至少5個連續胺基酸包含SPHSK (SEQ ID NO: 64)。
270. 實施例262-269中任一項之AAV顆粒，其中至少6個連續胺基酸包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。
271. 實施例262-266之AAV顆粒，其中至少3個連續胺基酸包含HDS。
272. 實施例262-266或271中任一項之AAV顆粒，其中至少4個連續胺基酸包含HDSP (SEQ ID NO: 65)。
273. 實施例262-266、271或272中任一項之AAV顆粒，其中至少5個連續胺基酸包含HDSPH (SEQ ID NO: 66)。
274. 實施例262-266或271-273中任一項之AAV顆粒，其中6個連續胺基酸包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)。
275. 實施例262-267中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 該至少3個連續胺基酸包含SPH； (ii) 該至少4個連續胺基酸包含SPHK (SEQ ID NO: 3876)； (iii) 該至少5個連續胺基酸包含SPHKY (SEQ ID NO: 78)；及/或 (iv) 該至少6個連續胺基酸包含SPHKYG (SEQ ID NO: 966)。
276. 實施例262、263、265或266之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。
277. 實施例262-270或276中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。
278. 實施例262-266、271-274或276中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於HDSPHK (SEQ ID NO:2)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。
279. 實施例262-267、275或276中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SPHKYG (SEQ ID NO: 966)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。
280. 實施例262或263之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 相對於KTENVSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3272)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列； (ii) 相對於KTERVSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3589)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列； (iii) 相對於KAEIGHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO: 1754)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列； (iv) 相對於KTEKMSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3241)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列； (v) 相對於KTINGHDSPHSKAQNLQT (SEQ ID NO: 4100)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列；或 (vi) 相對於KTVNGHDSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 4062)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。
281. 實施例262、263、265、266或276之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
282. 實施例262-270、276、277或281中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
283. 實施例262-266、271-275、276、278或281中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
284. 實施例262-267、275、276或281中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SPHKYG (SEQ ID NO: 966)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
285. 實施例262、263或280中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 相對於KTERVSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3589)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (ii) 相對於KAEIGHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO: 1754)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (iii) 相對於KTEKMSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3241)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (iv) 相對於KTINGHDSPHSKAQNLQT (SEQ ID NO: 4100)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (v) 相對於KTVNGHDSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 4062)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (vi) 相對於KTENVSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3272)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (vii) 相對於KTEKVSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3274)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (viii) 相對於KTINGSGSPHKSGQNKTS (SEQ ID NO: 5440)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (ix) 相對於KTSNASGSPHSKAHNQQT (SEQ ID NO: 3382)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (x) 相對於KNSIGSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3421)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (xi) 相對於KTVNGHDSPHKSGQRPST (SEQ ID NO: 4478)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列； (xii) 相對於KAENGSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3487)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列；或 (xiii) 相對於KTINGSGSPHKSGQNQQP (SEQ ID NO: 4081)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
286. 實施例1-129、262、263、265-279或281-284中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列。
287. 實施例262、263、267-270、276、277、280-282、285或286中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含ERVSGSPHSKA (SEQ ID NO: 3877)之胺基酸序列，視情況地其中根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置450之後存在並且替換位置451-455。
288. 實施例262、263、267-270、276、277、280-282或285-287中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含KTERVSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3589)之胺基酸序列，視情況地其中根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置448之後存在並且替換位置449-460。
289. 實施例262、263、271-274、276、278、280、281、283、285或286中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含AEIGHDSPHKSG (SEQ ID NO: 3878)之胺基酸序列，視情況地其中根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置449之後存在並且替換位置450-455。
290. 實施例262、263、271-274、276、278、280、281、283、285、286或289中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含KAEIGHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO: 1754)之胺基酸序列，視情況地其中根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置448之後存在並且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459、T460)。
291. 實施例262、263、271-274、276、278、280、281、283、285或286中任一項之AAV顆粒，其包含EKMSGSPHSKA (SEQ ID NO: 6401)之胺基酸序列，視情況地其中根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置450之後存在並且替換位置451-455 (例如，I451、N452、G453、S454、G455)。
292. 實施例262、263、271-274、276、278、280、281、283、285、286或291中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含KTEKMSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3241)之胺基酸序列，視情況地其中根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置448之後存在並且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459、T460)。
293. 實施例262、263、271-274、276、278、280、281、283、285或286中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含HDSPHSKAQNL (SEQ ID NO: 6402)之胺基酸序列，視情況地其中根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在並且替換位置456-458 (例如Q456、N457、Q458)。
294. 實施例262、263、271-274、276、278、280、281、283、285、286或293中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含KTINGHDSPHSKAQNLQT (SEQ ID NO: 4100)之胺基酸序列，視情況地其中根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置448之後存在並且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459、T460)。
295. 實施例262、263、271-274、276、278、280、281、283、285或286中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含VNGHDSPHSKA (SEQ ID NO: 6403)之胺基酸序列，視情況地其中根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置450之後存在並且替換位置451-455 (例如I451、N452、G453、S454、G455)。
296. 實施例262、263、271-274、276、278、280、281、283、285、286或295中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含KTVNGHDSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 4062)之胺基酸序列，視情況地其中根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置448之後存在並且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459、T460)。
297. 實施例262、263、271-274、276、278、280、281、283、285或286中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含ENVSGSPHSKA (SEQ ID NO: 3879)之胺基酸序列，視情況地其中該胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置450之後存在並且替換位置451-455 (例如I451、N452、G453、S454、G455)；對應於SEQ ID NO: 3904之位置451至461；或存在於根據SEQ ID NO: 3904或981編號之位置451至461處。
298. 實施例262、263、271-274、276、278、280、281、283、285、286或 295中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含KTENVSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3272)之胺基酸序列，視情況地其中該胺基酸序列緊接在根據SEQ ID NO: 138編號之位置448之後存在並且替換位置449-460 (例如K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459、T460)；對應於SEQ ID NO: 3904之位置449至466；或存在於根據SEQ ID NO: 3904或981編號之位置449至466處。
299. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282或286-288中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含由以下編碼之胺基酸序列：SEQ ID NO: 942之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，例如取代，但不超過十個修飾，例如取代的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列。
300. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289或290中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含由以下編碼之胺基酸序列：SEQ ID NO: 3之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，例如取代，但不超過十個修飾，例如取代的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列。
301. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282、286-288或299中任一項之AAV顆粒，其中編碼該AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 942之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，例如取代(例如保守取代)，但不超過十個修飾，例如取代(例如保守取代)的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列。
302. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290或300中任一項之AAV顆粒，其中編碼該AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 3之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，例如取代(例如保守取代)，但不超過十個修飾，例如取代(例如保守取代)的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列。
303. 實施例262-302中任一項之AAV顆粒，其中胺基酸序列存在於該AAV衣殼變異體之環IV中。
304. 實施例262-303中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，該胺基酸序列緊接在位置448、449、450、451、452、453、454或455之後存在。
305. 實施例262-304中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，該胺基酸序列替換胺基酸449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459及/或460 (例如K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及/或T460)。
306. 實施例262-305中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO:138之胺基酸序列編號之參考序列，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
307. 實施例262-306中任一項之AAV顆粒，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在。
308. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282、286-288、299、301或303-307中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
309. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282、286-288、299、301或303-308中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 981之胺基酸序列編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在(例如存在於位置456-461處)。
310. 實施例308或309之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 36、138或981中之任一者編號，該AAV衣殼變異體進一步包含位置451處之除I以外之胺基酸、位置452處之除N以外之胺基酸及位置453處之除G以外之胺基酸。
311. 實施例308-310中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 36、138或981中之任一者編號，該AAV衣殼變異體進一步包含位置451處之E、位置452處之R及位置453處之V。
312. 實施例308-311中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 36、138或981中之任一者編號，該AAV衣殼變異體進一步包含取代I451E、N452R及G453V。
313. 實施例308-312中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 根據SEQ ID NO: 36、138或981中之任一者編號，位置451處之E、位置452處之R及位置453處之V；及 (ii) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 36、138或981中之任一者編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在(例如，根據SEQ ID NO: 36或981編號，存在於胺基酸456-461處)。
314. 實施例308或309之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 39或138編號，其進一步包含位置451處之除I以外之胺基酸、位置452處之除N以外之胺基酸及/或位置453處之除G以外之胺基酸。
315. 實施例308、309或314中任一項之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 138或39編號，其進一步包含位置451處之E、位置452處之K及/或位置453處之M。
316. 實施例308、309、314或315中任一項之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 39或138編號，其進一步包含取代I451E、N452K及G453M。
317. 實施例308、309或314-316中任一項之AAV顆粒，其包含： (i) 根據SEQ ID NO: 39或138編號，位置451處之E、位置452處之K及位置453處之M；及 (ii) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 39或138編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
318. 實施例308或309之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 138編號，其進一步包含位置454處之除S以外之胺基酸、位置455處之除G以外之胺基酸及/或位置458處之除Q以外之胺基酸。
319. 實施例308、309或318中任一項之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 138編號，其進一步包含位置454處之H、位置455處之D及/或位置458處之L。
320. 實施例308、309、318或319中任一項之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 138編號，其進一步包含取代S454H、G455D及Q458L。
321. 實施例308、309或318-320中任一項之AAV顆粒，其包含： (i) 根據SEQ ID NO: 138編號，位置454處之H、位置455處之D及/或位置458處之L；及 (ii) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
322. 實施例308或309之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 52或138編號，其進一步包含位置451處之除I以外之胺基酸、位置454處之除S以外之胺基酸及/或位置455處之除G以外之胺基酸。
323. 實施例308、309或322中任一項之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 52或138編號，其進一步包含位置451處之V、位置454處之H及/或位置455處之D。
324. 實施例308、309、322或323中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 52或138編號，該AAV衣殼變異體進一步包含取代I451V、S454H及/或G455D。
325. 實施例308、309或322-324中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 根據SEQ ID NO: 52或138編號，位置451處之V、位置454處之H及/或位置455處之D；及 (ii) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 52或138編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
326. 實施例308或309之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138編號，該AAV衣殼變異體包含位置451處之除I以外之胺基酸及/或位置453處之除G以外之胺基酸。
327. 實施例308、309或326中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138或3904編號，該AAV衣殼變異體包含位置451處之E及/或位置453處之V。
328. 實施例308、309、326或327中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 根據SEQ ID NO: 3904或138編號，位置451處之E及位置453處之V；及 (ii) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 3904或138編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在，存在於位置456-461處。
329. 實施例308或309之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 根據SEQ ID NO: 3905或138編號，位置451處之E、位置452處之K及位置453處之V；及SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 3905或138編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在，存在於位置456-461處； (ii) 根據SEQ ID NO: 4編號，位置451處之S、位置453處之A及位置462處之H；及SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 4或138編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在，存在於位置456-461處； (iii) 根據SEQ ID NO: 5或138編號，位置450處之N、位置451處之S及位置452處之I；及SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 5或138編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在，存在於位置456-461處； (iv) 根據SEQ ID NO: 7或138編號，位置450處之A及位置451處之E；及SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 7或138編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在，存在於位置456-461處；
330. 實施例308、309或329中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3241、3272、3274、3382、3421、3487、3589、4100中任一者之胺基酸序列，視情況地其中： (i) 根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置448之後存在並且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)；或 (ii) 根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、981或982中之任一者編號，該胺基酸序列存在於位置449-466處。
331. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300或302-307中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在(例如，存在於位置454-459處)。
332. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300、302-307或331中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 982之胺基酸序列編號之參考序列，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在。
333. 實施例332之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 根據SEQ ID NO: 6或982編號，位置451處之V、位置463處之R、位置464處之P及位置465處之S； (ii) HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 6或982之胺基酸序列編號之參考序列，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在，存在於位置454-459處。
334. 實施例332或333之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 1754、4062、4100或4478之胺基酸序列，視情況地其中： (i) 根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置448之後存在並且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)；或 (ii) 根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、981或982中之任一者編號，該胺基酸序列存在於位置449-466處。
335. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300、302-307、331或332中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SPHKSG (SEQ ID NO: 946)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 982之胺基酸序列編號之參考序列，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在(例如存在於位置456-461處)。
336. 實施例335之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 根據SEQ ID NO: 3906編號，位置464處之K、位置465處之T及位置466處之S；及SPHKSG (SEQ ID NO: 946)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 3906之胺基酸序列編號之參考序列編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在，存在於位置456-461處；或 (ii) 根據SEQ ID NO: 8編號，位置466處之P；及SPHKSG (SEQ ID NO: 946)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 8之胺基酸序列編號之參考序列編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在，存在於位置456-461處。
337. 實施例335或336之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 4081或5440之胺基酸序列，視情況地其中： (i) 根據SEQ ID NO: 138編號，該胺基酸序列緊接在位置448之後存在並且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)；或 (ii) 根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、6、7、8、36-59、981或982中之任一者編號，該胺基酸序列存在於位置449-466處。
338. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90- 98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、 286、289、290、300、302-307或331-337中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) HDSPHSKA (SEQ ID NO: 5519)之胺基酸序列，其緊接在位置453之後存在；及 (ii) 位置454及455處之胺基酸SG之缺失； 其中(i)及(ii)根據SEQ ID NO: 138編號。
339. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300、302-307或331-338中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含位置454及455處之胺基酸HD，並且進一步包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，相對於SEQ ID NO: 138編號，其緊接在位置455之後存在。
340. 實施例331-339中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138或982編號，該AAV衣殼變異體進一步包含位置450處之除T以外之胺基酸、位置451處之除I以外之胺基酸及位置452處之除N以外之胺基酸。
341. 實施例331-340中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138或982編號，該AAV衣殼變異體進一步包含位置450處之A、位置451處之E及位置452處之I。
342. 實施例331-341中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138或982編號，該AAV衣殼變異體進一步包含取代T450A、I451E及N452I。
343. 實施例331-342中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 根據SEQ ID NO: 138或982編號，位置450處之A、位置451處之E及位置452處之I；及 (ii) HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，根據SEQ ID NO: 138或982編號，其緊接在位置453之後存在。
344. 實施例1-22、25-27、31、34-42、45-50、51-63、69、79、83-86、94-98、102、103、110、111、118-129、262-267、275、276、281、284、286或303-307中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SPHKYG (SEQ ID NO: 966)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
345. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 982之胺基酸序列編號，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在。
346. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 981之胺基酸序列編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
347. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 37之胺基酸序列編號，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在，並且視情況地進一步包含： (i) 根據SEQ ID NO: 138或37編號，位置450處之除T以外之胺基酸、位置541處之除I以外之胺基酸及/或位置452處之除N以外之胺基酸中之一者、兩者或全部； (ii) 根據SEQ ID NO: 138或37編號，位置450處之A、位置451處之E及/或位置452處之I中之一者、兩者或全部。
348. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT)(例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 36、38-55、57或59中任一者之胺基酸序列編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
349. 實施例348之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 3904、981或138編號，其包含位置451處之胺基酸E。
350. 實施例348或349之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 3904、981或138編號，其包含位置453處之胺基酸V。
351. 實施例348-350中任一項之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 3904、981或138編號，其包含位置451處之胺基酸E及位置453處之胺基酸V。
352. 實施例348-351中任一項之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 36、981或138編號，其包含位置452處之胺基酸R。
353. 實施例348-352中任一項之AAV顆粒，根據SEQ ID NO: 36、981或138編號，其包含位置451處之胺基酸E、位置452處之胺基酸R及位置453處之胺基酸V。
354.前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體進一步包含： (i) 環I、II、VI及/或VIII中之修飾，例如插入、取代(例如保守取代)及/或缺失；及/或 (ii) 根據SEQ ID NO: 138編號，位置K449處之取代，例如K449R取代。
355. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 相對於SEQ ID NO: 138之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)的胺基酸序列；或 (ii) 相對於SEQ ID NO: 138之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過30、20或10個不同胺基酸之胺基酸序列。
356. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。
357. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列。
358. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含由SEQ ID NO: 137之核苷酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之序列編碼之胺基酸序列。
359. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中編碼該AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 137之核苷酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之序列。
360. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含VP1蛋白、VP2蛋白、VP3蛋白或其組合。
361. 實施例1-360中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 981、982、3904、3905、3906、4、5、6、7、8或36-59之位置138-742之胺基酸序列，例如VP2，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的序列。
362. 實施例1-360中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 981、982、3904、3905、3906、4、5、6、7、8或36-59之位置203-742之胺基酸序列，例如VP3，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的序列。
363. 實施例1-360中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 138之位置138-736之胺基酸序列，例如VP2，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的序列。
364. 實施例1-360中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 138之位置203-736之胺基酸序列，例如VP3，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的序列。
365. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282、286-288、299、301、303-309或354中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含有包含來自SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列之至少3、4、5或6個連續胺基酸的胺基酸序列，其中： (i) 該至少3個連續胺基酸包含SPH； (ii) 該至少4個連續胺基酸包含SPHS (SEQ ID NO: 63)； (iii) 該至少5個連續胺基酸包含SPHSK (SEQ ID NO: 64)；或 (iv) 該至少6個連續胺基酸包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)； 其中AAV衣殼變異體包含：(a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 981之胺基酸序列；(b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置138-736或SEQ ID NO: 981之位置138-742之胺基酸序列；(c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置203-736或SEQ ID NO: 981之位置203-742之胺基酸序列；或(d)與(a)-(c)中之任何胺基酸序列具有至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的胺基酸序列。
366. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282、286-288、299、301、303-309、354或365中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含有包含來自SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列之至少3、4、5或6個連續胺基酸的胺基酸序列，其中： (i) 該至少3個連續胺基酸包含SPH； (ii) 該至少4個連續胺基酸包含SPHS (SEQ ID NO: 63)； (iii) 該至少5個連續胺基酸包含SPHSK (SEQ ID NO: 64)；或 (iv) 該至少6個連續胺基酸包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)； 其中AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 981之胺基酸序列至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%)一致的胺基酸序列。
367. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282、286-288、299、301、303-309、354、365或366中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體相對於SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，包含一個或兩個但不超過三個取代，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 981之胺基酸序列； (b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置138-736或SEQ ID NO: 981之位置138-742之胺基酸序列； (c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置203-736或SEQ ID NO: 981之位置203-742之胺基酸序列；或 (d) 與(a)-(c)中之任何胺基酸序列具有至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。
368. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282、286-288、299、301、303-309、354或365-367中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體相對於SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，包含一個或兩個但不超過三個取代，其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 981之胺基酸序列至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%)一致的胺基酸序列。
369. 實施例365-368中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138或981編號，該胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
370. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300、302-307、331-339或354中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含有包含來自HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列之至少3、4、5或6個連續胺基酸的胺基酸序列，其中： (i) 該至少3個連續胺基酸包含HDS； (ii) 該至少4個連續胺基酸包含HDSP (SEQ ID NO: 65)； (iii) 該至少5個連續胺基酸包含HDSPH (SEQ ID NO: 66)；或 (iv) 該至少6個連續胺基酸包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)； 其中AAV衣殼變異體包含：(a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；(b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置138-736或SEQ ID NO: 982之位置138-742之胺基酸序列；(c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置203-736或SEQ ID NO: 982之位置203-742之胺基酸序列；或(d)與(a)-(c)中之任何胺基酸序列具有至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的胺基酸序列。
371. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300、302-307、331-339、354或370中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含有包含來自HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列之至少3、4、5或6個連續胺基酸的胺基酸序列，其中： (i) 該至少3個連續胺基酸包含HDS； (ii) 該至少4個連續胺基酸包含HDSP (SEQ ID NO: 65)； (iii) 該至少5個連續胺基酸包含HDSPH (SEQ ID NO: 66)；或 (iv) 該至少6個連續胺基酸包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)； 其中AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982之胺基酸序列至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%)一致的胺基酸序列。
372. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300、302-307、331-339、354、370或371中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體相對於HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，包含一個或兩個但不超過三個取代，其中該AAV衣殼變異體包含： (a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 138或SEQ ID NO: 982之胺基酸序列； (b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置138-736或SEQ ID NO: 982之位置138-742之胺基酸序列； (c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置203-736或SEQ ID NO: 982之位置203-742之胺基酸序列；或 (d) 與(a)-(c)中之任何胺基酸序列具有至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。
373. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300、302-307、331-339、354、370-372中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體相對於HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，包含一個或兩個但不超過三個取代，其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 982之胺基酸序列至少90% (例如，至少約95%、96%、97%、98%或99%)一致的胺基酸序列。
374. 實施例370-373中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138或982編號，該胺基酸序列緊接在位置453之後存在。
375. 實施例1-373中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 981或982中任一者之胺基酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。
376. 實施例1-375中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。
377. 實施例1-376中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列。
378. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282、286-288、299、301、303-309、354、365-368或375-377中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的胺基酸序列。
379. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282、286-288、299、301、303-309、354、365-368或375-377中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 981之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。
380. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282、286-288、299、301、303-309、354、365-368或375-379中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 981之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列。
381. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300、302-307、331-339、354或370-377中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的胺基酸序列。
382. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300、302-307、331-339、354、370-377或381中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 982之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)之胺基酸序列。
383. 實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300、302-307、331-339、354、370-377、381或382中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 982之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列。
384. 實施例1-383中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含由SEQ ID NO: 983或984之核苷酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。
385. 前述實施例1-384中任一項之AAV顆粒，其中編碼該AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 983或984之核苷酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的核苷酸序列。
386. 實施例1-23、26-29、32、35-43、46-51、54-71、79-89、94-99、102-104、106-112、115-164、203-209、212、216-224、234-243、248-250、253-270、276、277、281、282、286-288、299、301、303-309、354、365-368、375-380、384或385中任一項之AAV顆粒，其中編碼該AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 983之核苷酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之核苷酸序列。
387. 前述實施例1-9、11、12-22、24、26、28、30、33、35-42、44、46-50、52、54-78、83-88、90-98、100-103、105-111、113-129、165-211、213-222、226-242、245-249、251-266、271-274、276、278、280、281、283、285、286、289、290、300、302-307、331-339、354、370-377、381或382-385中任一項之AAV顆粒，其中編碼該AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 984之核苷酸序列，或與其具有至少80% (例如，至少約85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的核苷酸序列。
388. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中編碼該AAV衣殼變異體之核苷酸序列係密碼子最佳化的。
389. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列。
390. 實施例389之AAV顆粒，其中編碼該AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 983之核苷酸序列，或與其至少90%、95%或99%一致之核苷酸序列。
391. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列。
392. 實施例391之AAV顆粒，其中編碼該AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 984之核苷酸序列，或與其至少90%、95%或99%一致之核苷酸序列。
393. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36-59、3904、3905、3906、4、5、6、7或8中任一者之胺基酸序列。
394. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制微管相關蛋白tau (MAPT) (例如人類MAPT)表現之多核苷酸(例如siRNA)之核酸，該AAV顆粒包含由以下核苷酸序列編碼之胺基酸序列： SEQ ID NO: 9、3907、3908、3909、3910、3911、3912、3913、3914、3915、3916或22-35中之任一者，或與其至少95%一致的核苷酸序列。
395. 實施例393或394之AAV顆粒，其中編碼該AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 9、3907、3908、3909、3910、3911、3912、3913、3914、3915、3916或22-35中任一者之核苷酸序列，或與其至少95%一致的核苷酸序列。
396. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中相對於包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之參考序列的趨向性，該AAV衣殼變異體具有增加的對CNS細胞或組織，例如腦細胞、腦組織、脊髓細胞或脊髓組織之趨向性。
397. 實施例1-396中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體轉導腦區域，例如殼核、尾狀核、內嗅皮質、海馬體、丘腦、黑質、運動皮質、額葉皮質、顳葉皮質、大腦皮質、齒狀核及/或外側膝狀核(LGN)，視情況地其中例如當藉由檢定法例如免疫組織化學檢定法或qPCR檢定法量測時，例如，如實例3中所述，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，轉導水準係至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或65倍高。
398. 實施例1-397中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體轉導腦區域，例如殼核、尾狀核、內嗅皮質、海馬體、丘腦、黑質、運動皮質、額葉皮質、顳葉皮質、大腦皮質、齒狀核及/或外側膝狀核(LGN)，視情況地其中例如當藉由檢定法例如免疫組織化學檢定法或qPCR檢定法(例如，如實例3中所述)量測時，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，轉導水準係至少30、35、40、45、50、55、60或65倍高。
399. 實施例1-398中任一項之AAV顆粒，其中例如當藉由如實例2中所述之檢定法量測時，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，該AAV衣殼變異體在腦中富集至少約3、4、5、6、7、8、9或10倍。
400. 實施例1-399中任一項之AAV顆粒，其中例如當藉由如實例2中所述之檢定法量測時，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，該AAV衣殼變異體在腦中富集至少約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85倍。
401. 實施例1-400中任一項之AAV顆粒，其中例如與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，該AAV衣殼變異體在至少2至3個物種，例如非人類靈長類動物及囓齒動物(例如，小鼠)之腦中富集。
402. 實施例1-401中任一項之AAV顆粒，其中例如當藉由如實例2或5中所述之檢定法量測時，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，該AAV衣殼變異體在至少2至3個物種，例如非人類靈長類動物及囓齒動物(例如，小鼠)之腦中富集至少約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、190、200、205或210倍。
403. 實施例401或402之AAV顆粒，其中至少2至3個物種係 食蟹獼猴、 綠猴、 白鬢狨及/或小鼠(例如，BALB/c小鼠、C57Bl/6小鼠及/或CD-1遠交系小鼠)。
404. 實施例1-403中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體將增加水準之有效負載遞送至腦區域，視情況地其中例如當藉由檢定法例如qRT-PCR或qPCR檢定法(例如，如實例3或7中所述)量測時，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，有效負載之水準增加至少10、12、15、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70倍。
405. 實施例1-404中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體將增加水準之病毒基因體遞送至腦區域，視情況地其中例如當藉由檢定法例如qRT-PCR或qPCR檢定法(例如，如實例3或7中所述)量測時，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，病毒基因體之水準增加至少5、10、15、17、18、19、20、25、30、35、40、45或50倍。
406. 實施例1-405中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體能夠轉導： (i) 例如當藉由如實例11中所述之檢定法來量測時，能夠轉導腦區域(例如殼核、尾狀核、內嗅皮質、海馬體、丘腦、黑質、運動皮質、額葉皮質、顳葉皮質、大腦皮質、小腦皮質、小腦、齒狀核及/或外側膝狀核(LGN))中至少20%、25%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85、90%或95%之細胞； (ii) 例如當藉由如實例11中所述之檢定法來量測時，能夠轉導腦區域(例如殼核、尾狀核、內嗅皮質、海馬體、丘腦、黑質、運動皮質、額葉皮質或顳葉皮質)中至少45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%之星狀細胞(例如，Sox9+星狀細胞)；及/或 (iii) 例如當藉由如實例11中所述之檢定法來量測時，能夠轉導腦區域(例如殼核、尾狀核、內嗅皮質、海馬體、丘腦、黑質、運動皮質、額葉皮質或顳葉皮質)中至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或70%之神經元(例如，NeuN+神經元)。
407. 實施例399-406中任一項之AAV顆粒，其中該腦區域係殼核、尾狀核、內嗅皮質、海馬體、丘腦、黑質、運動皮質、額葉皮質、顳葉皮質、大腦皮質、齒狀核及/或外側膝狀核(LGN)。
408. 實施例1-407中任一項之AAV顆粒，其中例如當藉由如實例2或7中所述之檢定法量測時，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，該AAV衣殼變異體在脊髓中富集至少約5、10、15、20、25、30或35倍，視情況地其中脊髓區域係胸脊髓區域、頸脊髓區域、C5腹角區域、腰脊髓區域或L5腹角區域。
409. 請求項1-408中任一項之AAV顆粒，其中例如當藉由如實例11中所述之檢定法量測時，該AAV衣殼變異體能夠轉導脊髓(例如頸脊髓、胸脊髓或腰脊髓)中至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%或97%之星狀細胞(例如Sox9+星狀細胞)。
410. 實施例1-409中任一項之AAV顆粒，其中相對於背根神經節(DRG)中之轉導，該AAV衣殼變異體顯示在腦區域中之優先轉導。
411. 實施例1-410中任一項之AAV顆粒，其中相對於肝臟，該AAV衣殼變異體顯示在腦區域中之優先轉導。
412. 實施例1-411中任一項之AAV顆粒，其中相對於心臟中之轉導，該AAV衣殼變異體顯示在腦區域中之優先轉導。
413. 實施例1-412中任一項之AAV顆粒，其中相對於背根神經節(DRG)及心臟中之轉導，該AAV衣殼變異體顯示在腦區域中之優先轉導。
414. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體能夠轉導神經元細胞，例如NeuN+神經元或多巴胺能神經元(例如黑質中之多巴胺能神經元)，例如酪胺酸羥化酶(TH)+神經元。
415. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體能夠轉導NeuN+細胞(例如，NeuN+神經元)及/或TH+ (例如TH+神經元，例如多巴胺能神經元)。
416. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體能夠轉導非神經元細胞，例如神經膠質細胞(例如，寡樹突細胞或星狀細胞)。
417. 實施例416之AAV顆粒，其中該非神經元細胞包括神經膠質細胞、寡樹突細胞(例如，Olig2陽性寡樹突細胞)或星狀細胞(例如，Olig2陽性星狀細胞或Sox9+星狀細胞)。
418. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體能夠轉導Olig2陽性細胞，例如Olig2陽性星狀細胞或Olig2陽性寡樹突細胞。
419. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體能夠轉導Sox9+細胞，例如Sox9+星狀細胞。
420. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中用於抑制MAPT之所編碼多核苷酸包含siRNA、shRNA、pre-miRNA、pri-miRNA、miRNA、stRNA、lncRNA、piRNA、反義寡核苷酸劑(ASO)或snoRNA。
421. 前述實施例中任一項之AAV顆粒，其中用於抑制MAPT之所編碼多核苷酸包含siRNA，包含有義股序列及反義股序列。
422. 實施例420或421之AAV顆粒，其中所編碼siRNA結合至MAPT (例如人類MAPT)之3' UTR。
423. 實施例420-422中任一項之AAV顆粒，其中所編碼siRNA結合至MAPT (例如，人類MAPT)之編碼區。
424. 實施例420-423中任一項之AAV顆粒，其中所編碼siRNA結合至MAPT (例如人類MAPT)之5' UTR。
425. 實施例420-424中任一項之AAV顆粒，其中該MAPT係人類MAPT基因、非人類靈長類動物MAPT基因或小鼠MAPT基因。
426. 實施例420-425中任一項之AAV顆粒，其中該反義股包含至少一個與靶mRNA之錯配。
427. 實施例420-426中任一項之AAV顆粒，其中所編碼siRNA包含有義股序列及反義股序列，其中該反義序列與包含有包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸序列或表3A或表19中所提供之核苷酸序列的MAPT序列之0、1、2或3個錯配的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸互補。
428. 實施例421-427中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股與同MAPT序列之外顯子具有0、1、2或3個錯配之至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸互補，其中該外顯子包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸1277至1332、SEQ ID NO: 5024之核苷酸1712-1977或SEQ ID NO: 5024之核苷酸2266-6644。
429. 實施例421-428中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股與同SEQ ID NO: 5024之核苷酸1300-1317、1305-1322、1860-1877、2279-2297、2286-2303、2402-2419、2581-2958、2584-2601、2633-2650或2634-2653具有0、1、2或3個錯配的至少15、16、17或18個鄰接核苷酸互補。
430. 實施例421-429中任一項之AAV顆粒，其中所編碼有義股包含： (i) 至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，其包含有包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸序列或表3A或表19中所提供之核苷酸序列的MAPT序列之0、1、2或3個錯配； (ii) 至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，其與MAPT序列之外顯子具有0、1、2或3個錯配，其中該外顯子包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸1277至1332、SEQ ID NO: 5024之核苷酸1712-1977或SEQ ID NO: 5024之核苷酸2266-6644；或 (iii) 至少15、16、17或18個鄰接核苷酸，其與SEQ ID NO: 5024之核苷酸1300-1317、1305-1322、1860-1877、2279-2297、2286-2303、2402-2419、2581-2958、2584-2601、2633-2650或2634-2653具有0、1、2或3個錯配。
431. 實施例421-430中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含與表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之反義股序列中之任一者相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸。
432. 實施例421-431中任一項之AAV顆粒，其中所編碼有義股序列包含與表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之有義股序列中之任一者相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸。
433. 實施例421-432中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含與表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之反義股序列中之任一者相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含與表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之有義股序列中之任一者相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸，其中有義股序列及反義股序列包含至少15個核苷酸之互補區。
434. 實施例433之AAV顆粒，其中該互補區之長度為15-30、19-21或25-30個核苷酸，例如長度為17、18、20、21、22、25或30個核苷酸。
435. 實施例421-434中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4700之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4502-4505中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (ii) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4918、4938、4958、4978或4998中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸； (iii) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4697之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4495-4499中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (iv) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986或5006中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸； (v) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4690之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4480-4484中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (vi) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4922、4942、4962、4982、5002或5022中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸； (vii) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4694之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4492之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (viii) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4691之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4485-4489中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (ix) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4914、4934、4954、4974、4994或5014中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸； (x) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4701之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4506-4510中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (xi) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4910、4930、4950、4970、4990或5010中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸； (xii) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4687之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4477之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (xiii) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4712之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4521之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (xiv) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4696之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4494之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸；或 (xv) 所編碼反義股序列包含與SEQ ID NO: 4718之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含與SEQ ID NO: 4527之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
436. 實施例421-435中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4700之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4502-4505中任一者之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (ii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4918、4938、4958、4978或4998中任一者之核苷酸序列的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸； (iii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4697之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4495-4499中任一者之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (iv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986或5006中任一者之核苷酸序列的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸； (v) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4690之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4480-4484中任一者之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (vi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4922、4942、4962、4982、5002或5022中任一者之核苷酸序列的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸； (vii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4694之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4492之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (viii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4691之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4485-4489中任一者之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (ix) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4914、4934、4954、4974、4994或5014中任一者之核苷酸序列的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸； (x) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4701之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4506-4510中任一者之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (xi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4910、4930、4950、4970、4990或5010中任一者之核苷酸序列的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸； (xii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4687之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4477之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (xiii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4712之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4521之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (xiv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4696之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4494之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸；或 (xv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4718之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4527之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
437. 實施例421-436中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908、4920、4924、5057、4916、4912、5080、5104或5128中之任一者的至少19、20或21個鄰接核苷酸；並且 (ii) 所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986、5006、4918、4938、4958、4978、4998、4922、4942、4962、4982、5002、5022、5054、5060、5064、5066、5070、5074、4914、4934、4954、4974、4994、5014、4910、4930、4950、4970、4990、5010、5077、5084、5088、5092、5096、5098、5101、5108、5112、5116、5120、5122、5125、5132、5136、5140、5144或5146中之任一者的至少19、20或21個鄰接核苷酸； 其中所編碼有義股序列及所編碼反義股序列包含至少15個核苷酸之互補區。
438. 實施例433-437中任一項之AAV顆粒，其中互補區包含至少18、19或20個核苷酸。
439. 實施例421-438中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908、4920、4924或4912中任一者之至少19、20或21個鄰接核苷酸。
440. 實施例421-439中任一項之AAV顆粒，其中所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986、5006、4918、4938、4958、4978、4998、4922、4942、4962、4982、5002、5022、4910、4930、4950、4970、4990或5010中任一者之至少19、20或21個鄰接核苷酸。
441. 實施例421-440中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986或5006中任一者之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (ii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4918、4938、4958、4978或4998中任一者之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (iii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4922、4942、4962、4982、5002或5022中任一者之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (iv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4910、4930、4950、4970、4990或5010中任一者之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (v) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4914、4934、4954、4974、4994或5014中任一者之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (vi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5101、5108、5112、5116、5120或5122中任一者之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (vii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5125、5132、5136、5140、5144或5146中任一者之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (viii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5077、5084、5088、5092、5096或5098中任一者之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；或 (ix) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5054、5060、5064、5066、5070或5074中任一者之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸。
442. 實施例421-441中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4906之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸。
443. 實施例421-441中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4918之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸。
444. 實施例421-441中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4922之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸。
445. 實施例421-441中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4966之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸。
446. 實施例421-441中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4970之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸。
447. 實施例421-441中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4978之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸。
448. 實施例421-441中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4982之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸。
449. 實施例421-441中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4910之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (ii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4914之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (iii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5054之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (iv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4926之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (v) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4930之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (vi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4934之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (vii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4938之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (viii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4942之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (ix) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5060之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (x) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4946之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4950之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4954之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xiii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4958之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xiv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4962之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5064之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xvi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4974之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xvii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5066之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xviii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4986之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xix) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4990之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xx) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4994之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4998之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5002之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxiii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5070之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxiv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5006之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5010之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxvi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5014之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxvii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4958之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxviii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5022之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxvii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5074之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxix) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5077之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxx) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5084之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxxi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5088之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxxii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5092之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxxiii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5096之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxxiv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5098之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxxv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5101之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxxvi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5108之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxxvii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5112之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxxviii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5116之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xxxix) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5120之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xl) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5122之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xli) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5125之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xlii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5132之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xliii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5136之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xliv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5140之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸； (xlv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5144之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；或 (xlvi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5146之核苷酸序列的至少19、20或21個鄰接核苷酸。
450. 實施例421-449中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908、4920、4924或4912中任一者之至少20個鄰接核苷酸。
451. 實施例421-450中任一項之AAV顆粒，其中所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986、5006、4918、4938、4958、4978、4998、4922、4942、4962、4982、5002、5022、4910、4930、4950、4970、4990或5010中之任一者的至少20個鄰接核苷酸。
453. 實施例421-4510中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986或5006中任一者之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (ii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4918、4938、4958、4978或4998中任一者之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (iii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4922、4942、4962、4982、5002或5022中任一者之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (iv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4910、4930、4950、4970、4990或5010中任一者之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (v) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4914、4934、4954、4974、4994或5014中任一者之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (vi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5101、5108、5112、5116、5120或5122中任一者之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (vii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5125、5132、5136、5140、5144或5146中任一者之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (viii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5077、5084、5088、5092、5096或5098中任一者之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；或 (ix) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5054、5060、5064、5066、5070或5074中任一者之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸。
453. 實施例421-442或450-452中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4906之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸。
454. 實施例421-441、443或450-452中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4918之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸。
455. 實施例421-441、444或450-452中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4922之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸。
456. 實施例421-441、445或450-452中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4966之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸。
457. 實施例421-441、446或450-452中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4970之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸。
458. 實施例421-441、447或450-452中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4978之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸。
459. 實施例421-441、448或450-452中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4982之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸。
460. 實施例421-441或449-452中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4910之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (ii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4914之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (iii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5054之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (iv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4926之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (v) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4930之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (vi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4934之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (vii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4938之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (viii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4942之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (ix) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5060之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (x) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4946之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4950之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4954之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xiii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4958之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xiv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4962之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5064之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xvi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4974之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xvii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5066之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xviii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4986之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xix) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4990之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xx) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4994之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4998之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5002之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxiii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5070之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxiv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5006之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5010之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxvi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5014之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxvii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4958之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxviii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5022之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxvii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5074之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxix) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5077之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxx) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5084之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5088之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5092之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxiii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5096之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxiv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5098之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5101之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxvi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5108之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxvii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5112之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxviii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5116之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxix) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5120之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xl) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5122之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xli) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5125之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xlii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5132之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xliii) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5136之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xliv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5140之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xlv) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5144之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；或 (xlvi) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5146之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸。
461. 實施例421-460中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908、4920、4924或4912中任一者之核苷酸序列。
462. 實施例421-461中任一項之AAV顆粒，其中所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986、5006、4918、4938、4958、4978、4998、4922、4942、4962、4982、5002、5022、4910、4930、4950、4970、4990或5010中任一者之核苷酸序列。
463. 實施例421-462中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986或5006中任一者之核苷酸序列； (ii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4918、4938、4958、4978或4998中任一者之核苷酸序列； (iii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4922、4942、4962、4982、5002或5022中任一者之核苷酸序列； (iv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4910、4930、4950、4970、4990或5010中任一者之核苷酸序列； (v) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4914、4934、4954、4974、4994或5014中任一者之核苷酸序列； (vi) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5101、5108、5112、5116、5120或5122中任一者之核苷酸序列； (vii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5125、5132、5136、5140、5144或5146中任一者之核苷酸序列； (viii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5077、5084、5088、5092、5096或5098中任一者之核苷酸序列；或 (ix) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5054、5060、5064、5066、5070或5074中任一者之核苷酸序列。
464. 實施例421-442、450-452或461-463中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906之核苷酸序列。
465. 實施例421-441、443、450-452、454或461-463中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4918之核苷酸序列。
466. 實施例421-441、444、450-452、455或461-463中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4922之核苷酸序列。
467. 實施例421-441、445、450-452、456或461-463中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4966之核苷酸序列。
468. 實施例421-441、446、450-452、457或461-463中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4970之核苷酸序列。
469. 實施例421-441、447、450-452、458或461-463中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4978之核苷酸序列。
470. 實施例421-441、448、450-452、459或461-463中任一項之AAV顆粒，其中所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4982之核苷酸序列。
471. 實施例421-441、449-452或460-463中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4910之核苷酸序列； (ii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4914之核苷酸序列； (iii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5054之核苷酸序列； (iv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4926之核苷酸序列； (v) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4930之核苷酸序列； (vi) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4934之核苷酸序列； (vii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4938之核苷酸序列； (viii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4942之核苷酸序列； (ix) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5060之核苷酸序列； (x) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4946之核苷酸序列； (xi) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4950之核苷酸序列； (xii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4954之核苷酸序列； (xiii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4958之核苷酸序列； (xiv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4962之核苷酸序列； (xv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5064之核苷酸序列； (xvi) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4974之核苷酸序列； (xvii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5066之核苷酸序列； (xviii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4986之核苷酸序列； (xix) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4990之核苷酸序列； (xx) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4994之核苷酸序列； (xxi) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4998之核苷酸序列； (xxii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5002之核苷酸序列； (xxiii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5070之核苷酸序列； (xxiv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5006之核苷酸序列； (xxv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5010之核苷酸序列； (xxvi) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5014之核苷酸序列； (xxvii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4958之核苷酸序列； (xxviii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5022之核苷酸序列； (xxvii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5074之核苷酸序列； (xxix) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5077之核苷酸序列； (xxx) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5084之核苷酸序列； (xxxi) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5088之核苷酸序列； (xxxii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5092之核苷酸序列； (xxxiii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5096之核苷酸序列； (xxxiv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5098之核苷酸序列； (xxxv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5101之核苷酸序列； (xxxvi) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5108之核苷酸序列； (xxxvii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5112之核苷酸序列； (xxxviii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5116之核苷酸序列； (xxxix) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5120之核苷酸序列； (xl) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5122之核苷酸序列； (xli) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5125之核苷酸序列； (xlii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5132之核苷酸序列； (xliii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5136之核苷酸序列； (xlv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5140之核苷酸序列； (xliv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5144之核苷酸序列；或 (xlvi) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 5146之核苷酸序列。
472. 實施例421-471中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4700之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4502-4505中任一者之核苷酸序列； (ii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4918、4938、4958、4978或4998中任一者之核苷酸序列； (iii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4697之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4495-4499中任一者之核苷酸序列； (iv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986或5006中任一者之核苷酸序列； (v) 所編碼反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4690之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且所編碼有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4480-4484中任一者之核苷酸序列的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸； (vi) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4922、4942、4962、4982、5002或5022中任一者之核苷酸序列； (vii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4694之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4492之核苷酸序列； (viii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4691之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4485-4489中任一者之核苷酸序列； (ix) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4914、4934、4954、4974、4994或5014中任一者之核苷酸序列； (x) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4701之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4506-4510中任一者之核苷酸序列； (xi) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4910、4930、4950、4970、4990或5010中任一者之核苷酸序列； (xii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4687之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4477之核苷酸序列； (xiii) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4712之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4521之核苷酸序列； (xiv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4696之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4494之核苷酸序列；或 (xv) 所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4718之核苷酸序列，且所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4527之核苷酸序列。
473. 實施例421-427中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4420之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4434之核苷酸序列； (ii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4905之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列； (iii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4421之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4435之核苷酸序列； (iv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4909之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列； (v) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4422之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4436之核苷酸序列； (vi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4913之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4915之核苷酸序列； (vii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4423之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4437之核苷酸序列； (viii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4917之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列； (ix) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4424之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4438之核苷酸序列； (x) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4921之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列； (xi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4410之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4434之核苷酸序列； (xii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4925之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列； (xiii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4411之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4435之核苷酸序列； (xiv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4929之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列； (xv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4412之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4436之核苷酸序列； (xvi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4933之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4915之核苷酸序列； (xvii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4413之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4437之核苷酸序列； (xviii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4937之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4419之核苷酸序列； (xix) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4414之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4438之核苷酸序列； (xx) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4941之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列； (xxi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4415之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4434之核苷酸序列； (xxii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4945之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列； (xxiii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4416之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4435之核苷酸序列； (xxiv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4949之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列； (xxv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4417之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4436之核苷酸序列； (xxvi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4953之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4915之核苷酸序列； (xxvii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4418之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4437之核苷酸序列； (xxviii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4957之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列； (xxix) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4419之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4438之核苷酸序列； (xxx) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4961之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列； (xxxi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4420之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4434之核苷酸序列； (xxxii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4965之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列； (xxxii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4421之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4435之核苷酸序列； (xxxiii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4969之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列； (xxxiv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4422之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4436之核苷酸序列； (xxxv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4973之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4915之核苷酸序列； (xxxvi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4423之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4437之核苷酸序列； (xxxvii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4977之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列； (xxxviii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4424之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4438之核苷酸序列； (xxxix) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4981之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列； (xl) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4425之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4434之核苷酸序列； (xli) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4985之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列； (xlii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4426之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4435之核苷酸序列； (xliii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4989之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列； (xliv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4427之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4436之核苷酸序列； (xlv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4993之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4915之核苷酸序列； (xlvi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4428之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4437之核苷酸序列； (xlvii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4997之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列； (xlviii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4429之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4438之核苷酸序列； (xlix) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5001之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列； (l) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4430之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4434之核苷酸序列； (li) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5005之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列； (lii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4431之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4435之核苷酸序列； (liii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5009之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列； (liv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4432之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4436之核苷酸序列； (lv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5013之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4915之核苷酸序列； (lvi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4433之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4438之核苷酸序列； (lvii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5021之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列； (lviii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5053之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5056之核苷酸序列； (lix) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5059之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5056之核苷酸序列； (lx) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5063之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5056之核苷酸序列； (lxi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5065之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5056之核苷酸序列； (lxii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5069之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5056之核苷酸序列； (lxiii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5073之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5056之核苷酸序列； (lxiv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5076之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5079之核苷酸序列； (lxv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5083之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5079之核苷酸序列； (lxvi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5087之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5079之核苷酸序列； (lxvii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5091之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5079之核苷酸序列； (lxviii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5095之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5079之核苷酸序列； (lxix) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5097之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5079之核苷酸序列； (lxx) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5100之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5103之核苷酸序列； (lxxi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5107之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5103之核苷酸序列； (lxxii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5111之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5103之核苷酸序列； (lxxiii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5115之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5103之核苷酸序列； (lxxiv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5119之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5103之核苷酸序列； (lxxv) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5121之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5103之核苷酸序列； (lxxvi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5124之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5127之核苷酸序列； (lxxvii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5131之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5127之核苷酸序列； (lxxviii) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5135之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5127之核苷酸序列； (lxxix) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5139之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5127之核苷酸序列； (lxxx) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5143之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5127之核苷酸序列；或 (lxxxi) 編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5145之核苷酸序列，且編碼該反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5127之核苷酸序列。
474. 實施例421-432、450-453、461-464、472或473中任一項之AAV顆粒，其中編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4905之核苷酸序列。
475. 實施例421-431、443、450-452、454、461-463、465、472或473中任一項之AAV顆粒，其中編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4917之核苷酸序列。
476. 實施例421-431、444、450-452、455、461-463、466、472或473中任一項之AAV顆粒，其中編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4921之核苷酸序列。
477. 實施例421-431、445、450-452、456、461-463、467、472或473中任一項之AAV顆粒，其中編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4965之核苷酸序列。
478. 實施例421-431、446、450-452、457、461-463、468、472或473中任一項之AAV顆粒，其中編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4969之核苷酸序列。
479. 實施例421-431、447、450-452、458、461-463、469、472或473中任一項之AAV顆粒，其中編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列，且編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4977之核苷酸序列。
480. 實施例421-431、448、450-452、459、461-463、470、472或473中任一項之AAV顆粒，其中編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4981之核苷酸序列。
481. 實施例421-480中任一項之AAV顆粒，其中所編碼有義股序列、所編碼反義股序列或所編碼有義股序列及所編碼反義股序列二者包含長度為至少15-30、19-21或25-30個之核苷酸，例如長度為17、18、20、21、22、25或30個之核苷酸。
482. 實施例421-481中任一項之AAV顆粒，其中所編碼有義股序列、所編碼反義股序列或所編碼有義股序列及所編碼反義股序列二者包含懸突，例如有義股序列之5’端及/或反義股序列之3’端之1個或2個核苷酸的懸突。
483. 實施例421-482中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼有義股及所編碼反義股均包含一個錯配；及/或 (ii) 所編碼反義股及靶序列均包含一個錯配。
484. 實施例420-482中任一項之AAV顆粒，其中用於抑制MAPT (例如人類MAPT)之多核苷酸進一步包含調節性多核苷酸，其中該調節性多核苷酸包含siRNA。
485. 實施例484之AAV顆粒，其中所編碼調節性多核苷酸進一步包含以下中之一者、兩者、三者或全部： (i) 5’側接區； (ii) 環區；及 (iii) 3’側接區。
486. 實施例485之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼5’側接區包含SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列；與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) 所編碼環區包含SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列；與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列；及/或 (iii) 所編碼3’側接區包含SEQ ID NO: 4897-4904中任一者之核苷酸序列；與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4897-4904中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4897-4904中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
487. 實施例485或486之AAV顆粒，其中： (i) 編碼該5’側接區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列；與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) 編碼該環區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列；與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列；及/或 (iii) 編碼該3’側接區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列；與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
488. 實施例485-487中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列； (ii) 所編碼環區，其包含SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4887至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；及 (iii) 所編碼3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
489. 實施例485-487中任一者之調節性多核苷酸，其中： (i) 所編碼5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) 所編碼環區，其包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列；及 (iii) 所編碼3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
490. 實施例485-487中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) 所編碼環區，其包含SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4887至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列；及 (iii) 所編碼3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4899之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4899至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4899之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4899之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
491. 實施例485-487中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 所編碼5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4880至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) 所編碼環區，其包含SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4891至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列；及 (iii) 所編碼3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4900至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4900包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
492. 實施例485-491中任一項之AAV顆粒，其中所編碼調節性多核苷酸以5’至3’順序包含： (i) 該5’側接區、該有義股序列、該環區、該反義股序列及該3’側接區；或 (ii) 該5’側接區、該反義股序列、該環區、該有義股序列及該3’側接區。
493. 實施例484-487、491或492中任一項之AAV顆粒，其中所編碼調節性多核苷酸包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4880至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4906之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4891至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4908之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4900至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4900包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
494. 實施例484-487或491-493中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4355至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4905之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4366至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4907之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4375至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4375包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
495. 實施例484-487、491或492中任一項之AAV顆粒，其中所編碼調節性多核苷酸包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4880至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4918之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4891至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4920之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4900至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4900包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
496. 實施例484-487、491、492或495中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4355至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4917之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4366至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4919之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4375至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4375包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
497. 實施例484-487、491或492中任一項之AAV顆粒，其中所編碼調節性多核苷酸包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4880至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4922之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4891至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4924之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4900至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4900包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
498. 實施例484-487、491、492或497中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4355至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4921之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4366至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4923之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4375至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4375包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
499. 實施例484-487、489或492中任一項之AAV顆粒，其中所編碼調節性多核苷酸包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4966之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
500. 實施例484-487、489、492或499中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4965之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4363至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
501. 實施例484-487、489或492中任一項之AAV顆粒，其中所編碼調節性多核苷酸包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4970之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
502. 實施例484-487、489、492或501中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4969之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4363至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
503. 實施例484-487、489或492中任一項之AAV顆粒，其中所編碼調節性多核苷酸包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4978之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
504. 實施例484-487、489或492或503中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4977之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4363至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
505. 實施例484-487、489或492中任一項之AAV顆粒，其中所編碼調節性多核苷酸包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4982之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
506. 實施例484-487、489或492或505中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含： (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4981之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4363至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
507. 實施例484-494中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4380-4409或5027-5050中任一者之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
508. 實施例484-487或491-494中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4405之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
509. 實施例484-487、491、492、495或496中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4408之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
510. 實施例484-487、491、492、497或498中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4409之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
511. 實施例484-487、489、492、499或500中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4390之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
512. 實施例484-487、489、492、501或502中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4391之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
513. 實施例484-487、489、492、503或504中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4393之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
514. 實施例484-487、489、492、505或506中任一項之AAV顆粒，其中編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4394之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
515. 實施例1-514中任一項之AAV顆粒，其包含有包含可操作地連接至編碼用於抑制MAPT (例如人類MAPT)之多核苷酸之核酸的啟動子的病毒基因體。
516. 實施例515之AAV顆粒，其中啟動子係遍在啟動子。
517. 實施例515之AAV顆粒，其中該啟動子為細胞或組織特異性啟動子。
518. 實施例515-517中任一項之AAV顆粒，其中啟動子選自人類延伸因子1α次單元(EF1α)、巨細胞病毒(CMV)即刻早期增強子及/或啟動子、雞β-肌動蛋白(CBA)及其衍生物CAG、β葡糖醛酸苷酶(GUSB)或泛素C (UBC)、神經元特異性烯醇酶(NSE)、血小板源性生長因子(PDGF)、血小板源性生長因子B鏈(PDGF-β)、細胞間黏附分子2 (ICAM-2)、突觸蛋白(Syn)、甲基-CpG結合蛋白2 (MeCP2)、Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II (CaMKII)、促代謝型麩胺酸受體2 (mGluR2)、神經絲輕鏈(NFL)或神經絲重鏈(NFH)、β-球蛋白袖珍基因nβ2、前腦啡肽原(PPE)、腦啡肽(Enk)及興奮性胺基酸轉運子2 (EAAT2)、  神經膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)、髓磷脂鹼性蛋白(MBP)、心血管啟動子(例如αMHC、cTnT及CMV-MLC2k)、肝臟啟動子(例如hAAT、TBG)、骨骼肌啟動子(例如結蛋白、MCK、C512)、H1啟動子或其功能片段，例如截短或功能變異體。
519. 實施例515-518中任一項之AAV顆粒，其中該啟動子包含CBA啟動子或其變異體。
520. 實施例515-519中任一項之AAV顆粒，其中該啟動子包含突觸蛋白啟動子或其變異體。
521. 實施例515-520中任一項之AAV顆粒，其中該啟動子包含表2中所提供之核苷酸序列中任一者之核苷酸序列；相對於表2中所提供之核苷酸序列中之任一者包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與表2中所提供之核苷酸序列中之任一者具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
522. 實施例515-519或521中任一項之AAV顆粒，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
523. 實施例515-518、520或521中任一項之AAV顆粒，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 3883之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3883包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 3883具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
524. 實施例515-523中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體進一步包含polyA信號序列。
525. 實施例524之AAV顆粒，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
526. 實施例515-525中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體進一步包含反向末端重複(ITR)序列。
527. 實施例526之AAV顆粒，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197、5200、5503或5504之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5197、5200、5503或5504包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5197、5200、5503或5504具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
528. 實施例515-527中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含相對於編碼調節性多核苷酸或siRNA之核酸位於5’之ITR序列。
529. 實施例515-528中任一項之AAV顆粒，其中相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之核酸位於5’之該ITR包含SEQ ID NO: 5197或5503之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5197或5503包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5197或5503具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
530. 實施例515-529中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含相對於編碼調節性多核苷酸或siRNA之核酸位於3’之ITR序列。
531. 實施例530之AAV顆粒，其中相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之核酸位於3’之該ITR包含SEQ ID NO: 5200或5504之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5200或5504包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5504具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
532. 實施例515-531中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之核酸位於5’之ITR序列及相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之核酸位於3’之ITR序列。
533. 實施例530-532中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之核酸位於5’之該ITR序列包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；並且 (ii) 相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之核酸位於3’之該ITR序列包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
534. 實施例530-532中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之核酸位於5’之該ITR序列包含SEQ ID NO: 5503之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5503至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5503包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；並且 (ii) 相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之核酸位於3’之該ITR序列包含SEQ ID NO: 5504之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5504至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5504包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
535. 實施例515-534中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體進一步包含增強子、Kozak序列、內含子區域及/或外顯子區域。
536. 實施例515之病毒基因體，其中該增強子包含： (i) CMVie增強子或其變異體；或 (ii) SEQ ID NO: 4471或4472之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471或4472包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471或4472具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
537. 實施例535或536之AAV顆粒，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
538. 實施例515-537中任一項之AAV顆粒，其包含CMVie增強子或其變異體；及CBA啟動子或其變異體；視情況其中該CMVie增強子或其變異體相對於CBA啟動子或其變異體存在於5’處。
539. 實施例535-538中任一項之AAV顆粒，其中該增強子及該啟動子包含SEQ ID NO: 4473或4474之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4473或4474包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4473或4474具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
540. 實施例535-539中任一項之AAV顆粒，其中該內含子包含： (i) 人類β球蛋白內含子(hBG內含子)或其變異體；或 (ii) SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的核苷酸序列。
541. 實施例535-540中任一項之AAV顆粒，其進一步包含填充序列。
542. 實施例541之AAV顆粒，其中該填充序列包含SEQ ID NO: 3885之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3885包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 3885具有至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
543. 實施例515-542中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體進一步包含編碼miR結合位點，例如調節，例如減少由該病毒基因體編碼之有效負載在表現對應miRNA之細胞或組織中之表現的miR結合位點的核苷酸序列。
544. 實施例543之AAV顆粒，其中所編碼miR結合位點調節，例如減少DRG、肝臟、心臟、造血譜系或其組合之細胞或組織中所編碼有效負載之表現。
545. 實施例543或544之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含所編碼miR結合位點之至少1-5個拷貝，例如至少1個、2個、3個、4個或5個拷貝，視情況地其中至少1-5個拷貝係連續的(例如，未藉由間隔物分隔)或至少1-5個拷貝藉由間隔物分隔。
546. 實施例515-545中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體自互補。
547. 實施例515-545中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體係單股的。
548. 實施例515-547中任一項之AAV顆粒，其進一步包含編碼Rep蛋白，例如非結構蛋白之核苷酸序列，其中Rep蛋白包含Rep78蛋白、Rep68、Rep52蛋白及/或Rep40蛋白(例如Rep78及Rep52蛋白)。
549. 實施例515-538中任一項之AAV顆粒，其以5’至3’順序包含： (i) ITR； (iii) 啟動子(例如突觸蛋白啟動子或其變異體)； (iv) 內含子(例如hBG內含子或其變異體)； (v) 編碼調節性多核苷酸(例如，實施例473-503中任一項之調節性多核苷酸)之核酸序列； (vi) polyA信號序列；及 (vii) ITR。
550. 實施例515-549中任一項之AAV顆粒，其以5’至3’順序包含： (i) ITR； (ii) 增強子(例如CMVie增強子或其變異體)； (iii) 啟動子(例如CBA啟動子或其變異體)； (iv) 內含子(例如hBG內含子或其變異體)； (v) 編碼調節性多核苷酸(例如，實施例473-503中任一項之調節性多核苷酸)之核酸序列； (vi) polyA信號序列；及 (vii) ITR。
551. 實施例515-518、520、521、523-533或535-549中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含： (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 3883之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3883包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 3883至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4380-4409或5027-5050中之任一者，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
552. 實施例515-518、519-522、524-533或535-551中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含： (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4380-4409或5027-5050中之任一者，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
553. 實施例515-518、519-522、524-533或535-552中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含： (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4405、4408、4409、4390、4391、4393或4394中之任一者，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
554. 實施例515-518、519-522、524-533或535-552中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含： (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4405，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
555. 實施例515-518、520、521、523-533、535-548或550中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含： (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 3883之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3883包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 3883至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4405，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
556. 實施例515-518、519-522、524-533或535-552中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含： (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4408，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
557. 實施例515-518、519-522、524-533或535-552中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含： (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4409，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
558. 實施例515-518、519-522、524-533或535-552中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含： (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4390，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
559. 實施例515-518、519-522、524-533或535-552中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含： (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4391，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
560. 實施例515-518、519-522、524-533或535-552中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含： (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4393，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
561. 實施例515-518、519-522、524-533或535-552中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含： (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4394，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
562. 實施例515-518、519-522、524-532或535-552中任一項之AAV顆粒，其中病毒基因體以5’至3’順序包含 (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 4469之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4469至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4469包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4472之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4472包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4472至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4380-4409或5027-5050中之任一者，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 4470之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4470至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4470包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
563. 實施例515-562中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 5473-5502、3886-3893或5149-5196中任一者之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5473-5502或5149-5196中之任一者至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
564. 實施例515-518、519-522、524-533、535-550、552-554、556-561或563中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 5149-5196中任一者之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5149-5196中之任一者至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
565. 實施例515-518、519-522、524-533、535-550、552-554、556-561、563或564中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173、5195、5196、5182、5183、5184或5185中任一者之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5173、5195、5196、5182、5183、5184或5185中之任一者至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
566. 實施例515-518、519-522、524-533或535-550、552-554、538-537或545-547中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5173至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
567. 實施例515-518、519-522、524-533、535-550、552、553、556或563-565中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 5195之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5195至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
568. 實施例515-518、519-522、524-533、535-550、552、553、557或563-565中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 5196之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5196至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
569. 實施例515-518、519-522、524-533、535-550、552、553、558或563-565中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 5182之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5182至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
570. 實施例515-518、519-522、524-533、535-550、552、553、559或563-565中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 5183之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5183至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
571. 實施例515-518、519-522、524-533、535-550、552、553、560或563-565中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 5184之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5184至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
572. 實施例515-518、519-522、524-533、535-550、552、553、561或563-565中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 5185之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5185至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
573. 實施例515-518、519-522、524-532、534-550、562或563中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 4439-4468中任一者之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 4439-4468中之任一者至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
574. 實施例515-518、520、521、523-533、535-548、551、555或563中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886-3892中任一者之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 3886-3892中之任一者至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
575. 實施例5515-518、520、521、523-533、535-548、551、555、563或574中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886中任一者之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 3886中之任一者至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
576. 一種細胞，其包含實施例1-575中任一項之AAV顆粒。
577. 實施例576之細胞，其中細胞係哺乳動物細胞或昆蟲細胞。
578. 實施例576或577之細胞，其中該細胞係腦區域或脊髓區域之細胞(例如CNS細胞)。
579. 實施例576-578中任一項之細胞，其中該細胞係神經元、神經膠質細胞或寡樹突細胞。
580. 實施例576-579中任一項之細胞，其中該細胞係皮質、海馬體、丘腦或腦幹之細胞。
581. 一種製造實施例1-575中任一項之AAV顆粒之方法，其包括： (i) 提供包含病毒基因體之宿主細胞； (ii) 在適於將該病毒基因體包裹在AAV衣殼蛋白，例如本文所述之AAV衣殼變異體中之條件下培育該宿主細胞； 從而製造該AAV顆粒。
582. 實施例581之方法，其進一步包括，在步驟(i)之前，將包含病毒基因體之第一核酸分子引入宿主細胞中。
583. 實施例581或582之方法，其中宿主細胞包含編碼AAV衣殼蛋白之第二核酸。
584. 實施例583之方法，其中在第一核酸分子之前、同時或之後將第二核酸分子引入宿主細胞中。
585. 一種醫藥組合物，其包含實施例1-575中任一項之AAV顆粒及醫藥學上可接受之賦形劑。
586. 一種將有效負載(例如用於抑制MAPT表現(例如MAPT基因、mRNA或蛋白質表現)之siRNA)遞送至細胞之方法，其包括投與有效量的實施例585之醫藥組合物或實施例1-575中任一項之AAV顆粒。
587. 實施例586之方法，其中該細胞為腦區域或脊髓區域之細胞。
588. 實施例586或587之方法，其中該細胞係皮質、海馬體、丘腦或腦幹之細胞。
589. 實施例586-589中任一項之方法，其中該細胞係神經元、星狀細胞、神經膠質細胞或寡樹突細胞。
590. 實施例586-589中任一項之方法，其中例如當藉由檢定法(例如，如實例13中所述之檢定法)量測時，例如與參考水準(例如，尚未遞送AAV顆粒或醫藥組合物或遞送該AAV顆粒或醫藥組合物之前的細胞中之mRNA水準)相比，遞送降低(例如抑制)例如腦區域(例如，皮質、海馬體或腦幹)的細胞中之MAPT mRNA水準，例如降低至少40%、44%、45%、50%、55%、60%、64%、65%、70%、75%、76%、79%、80%、84%、85%、87%或90%。
591. 實施例586-590中任一項之方法，其中例如當藉由檢定法(例如，如實例13中所述之檢定法)量測時，例如與參考水準(例如，尚未遞送AAV顆粒或醫藥組合物或遞送該AAV顆粒或醫藥組合物之前的細胞中之蛋白質水準)相比，遞送降低(例如抑制)例如腦區域(例如，皮質、海馬體、丘腦或腦幹)的細胞中之MAPT蛋白質水準，例如降低至少15%、17%、20%、25%、30%、35%、37%、40%、44%、45%、46%、50%、53%、55%、60%、63%、64%、65%、70%、72%、74%或75%。
592. 實施例586-591中任一項之方法，其中細胞處於個體中。
593. 實施例592之方法，其中個體患有或診斷患有遺傳病症(例如單基因病症或多基因病症)。
594. 實施例592或593之方法，其中個體患有或已診斷患有神經病症(例如神經退化病症)。
595. 實施例592-594中任一項之方法，其中該個體患有或已診斷患有與tau表現(例如異常tau表現)相關之病症。
596. 實施例592-595中任一項之方法，其中該個體患有或已診斷患有tau蛋白病變。
597. 一種治療患有或診斷患有遺傳病症，例如單基因病症或多基因病症之個體的方法，其包括向個體投與有效量的實施例585之醫藥組合物或實施例1-575中任一項之AAV顆粒。
598. 一種治療患有或診斷患有神經病症(例如神經退化病症)之個體的方法，其包括向個體投與有效量的實施例585之醫藥組合物或實施例1-575.中任一項之AAV顆粒。
599. 一種治療患有或診斷患有與tau表現，例如異常tau表現相關之病症之個體的方法，其包括向個體投與有效量的實施例585之醫藥組合物或1-575中任一項之AAV顆粒。
600. 一種治療患有或診斷患有tau蛋白病變之個體的方法，其包括向個體投與有效量的實施例585之醫藥組合物或實施例1-575中任一項之AAV顆粒。
601. 實施例592-600中任一項之方法，其中該遺傳病症、神經病症(例如，神經退化病症)、與tau表現(例如異常tau表現)相關之病症及/或tau蛋白病變為阿茲海默氏病(AD)、額顳葉失智症(FTD)、與染色體17相關之額顳葉失智症及帕金森症(FTDP-17)、額顳葉退化(FTLD)、德拉韋症候群(DS)、神經退化疾病、創傷性腦損傷(TBI)、慢性創傷性腦病(CTE)、進行性核上性麻痺(PSP)、唐氏症候群、匹克氏病、皮質基底核退化症(CBD)、皮質基底核症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、普里昂疾病、CJD、多系統萎縮、輕度認知損害、僅有神經纖維纏結之失智症或進行性皮質下膠質增生。
602. 實施例597-601中任一項之方法，其中治療包含預防該個體之該遺傳病症、神經病症(例如，神經退化病症)、與tau表現(例如異常tau表現)相關之病症及/或tau蛋白病變之進展。
603. 實施例597-601中任一項之方法，其進一步包含進行血液檢查、影像檢查(例如，PET掃描或與生物標記結合之PET掃描，例如血清生物標記染色)、CNS生檢樣品或水性腦脊髓液生檢，視情況其中該血液檢查、影像檢查、生檢樣品或水性腦脊髓液生檢係在用該AAV顆粒、調節性多核苷酸、siRNA或醫藥組合物治療之前、期間或之後進行。
604. 實施例586-60中任一項之方法，其中投與降低，例如抑制MAPT基因、mRNA及/或蛋白質之表現。
605. 實施例604之方法，其中該MAPT基因、mRNA及/或蛋白質為野生型MAPT基因、mRNA或蛋白質。
606. 實施例604之方法，其中該MAPT基因、mRNA及/或蛋白質係突變的MAPT基因、mRNA或蛋白質(例如，包含至少1個突變)。
607. 實施例597-606中任一項之方法，其中例如與參考(例如未接受該AAV顆粒或醫藥組合物之個體)相比，例如如藉由PET掃描或PET掃描結合Braak神經病理學分期及/或血清生物標記染色進行量測，投與該AAV顆粒或醫藥組合物導致減少及/或預防tau病理學，例如降低tau病理學之生物標記(例如 18F-氟羅西吡(flortaucipir)、血漿ptau 181或 18F-PM-PBB3)。
608. 實施例597-607中任一項之方法，其中例如當藉由檢定法(例如，如實例13中所述之檢定法)量測時，例如與參考水準(例如，尚未接受AAV顆粒或醫藥組合物或接受該AAV顆粒或醫藥組合物之前的個體中之mRNA水準)相比，該投與降低該個體中之MAPT mRNA水準，例如降低腦區域(例如，皮質、海馬體或腦幹)的細胞中之mRNA水準至少40%、44%、45%、50%、55%、60%、64%、65%、70%、75%、76%、79%、80%、84%、85%、87%或90%。
609. 實施例597-608中任一項之方法，其中例如當藉由檢定法(例如，如實例13中所述之檢定法)量測時，例如與參考水準(例如，尚未接受AAV顆粒或醫藥組合物或接受該AAV顆粒或醫藥組合物之前的個體中之蛋白質水準)相比，該投與降低該個體中之MAPT蛋白質水準，例如降低腦區域(例如，皮質、海馬體、丘腦或腦幹)的細胞中之蛋白質水準至少15%、17%、20%、25%、30%、35%、37%、40%、44%、45%、46%、50%、53%、55%、60%、63%、64%、65%、70%、72%、74%或75%。
610. 實施例592-609中任一項之方法，其中該醫藥組合物或該AAV顆粒靜脈內、大池內注射(ICM)、大腦內、鞘內、腦室內、經由實質內投與、肌肉內、經由聚焦式超音波(FUS)，例如結合微氣泡之靜脈內投與(FUS-MB)或MRI引導之FUS結合靜脈內投與來向該個體投與。
611. 實施例592-610中任一項之方法，其中該醫藥組合物或該AAV顆粒係靜脈內投與至個體。
612. 實施例592-610中任一項之方法，其中該醫藥組合物或該AAV顆粒係經由大池內注射(ICM)投與至個體。
613. 實施例592-610中任一項之方法，其中該醫藥組合物或該AAV顆粒係鞘內投與至個體。
614. 實施例585之醫藥組合物或實施例1-575中任一項之AAV顆粒，其用於將抑制MAPT表現之siRNA遞送至細胞之方法中。
615. 實施例585之醫藥組合物或實施例1-575中任一項之AAV顆粒，其用於製造藥物。
616. 實施例585之醫藥組合物或實施例1-575中任一項之AAV顆粒，其用於治療遺傳病症、神經病症(例如神經退化病症)、與tau表現(例如異常tau表現)相關之病症及/或tau蛋白病變。
617. 實施例585之醫藥組合物或實施例1-575中任一項之AAV顆粒在製造用於將抑制MAPT表現之siRNA遞送至細胞之藥物中的用途。
618. 實施例585之醫藥組合物或實施例1-575中任一項之AAV顆粒在製造藥物中的用途。
619. 實施例585之醫藥組合物或實施例1-575中任一項之AAV顆粒在製造用於治療遺傳病症、神經病症(例如神經退化病症)、與tau表現(例如異常tau表現)相關之病症及/或tau蛋白病變之藥物中的用途。
相關申請案
本申請案主張2023年5月2日提出申請之美國臨時申請案第63/499,636號、2023年10月27日提出申請之美國臨時申請案第63/593,735號、2023年12月28日提出申請之美國臨時申請案第63/615,689號、及2024年3月12日提出申請之美國臨時申請案第63/564,249號的優先權；該等申請案中每一者之全部內容以全文引用之方式併入本文中。 序列表
本申請案係與呈電子格式之序列表一起提出申請。命名為V2071-3011PCT_SL.xml之序列表檔案創建於2024年4月11日且大小為5,686,373位元組。序列表之電子格式中之資訊之全文皆以引用方式併入本文中。
本文尤其描述了包含經分離的例如重組的病毒顆粒，例如AAV顆粒，以用於遞送例如載體化遞送用於靶向MAPT之RNA劑(例如用於靶向MAPT之siRNA雙鏈體)之組合物以及製備及使用其之方法。在一些實施例中，用於靶向MAPT之RNA劑為調節例如抑制MAPT表現之siRNA雙鏈體，例如用於靶向如本文所述之MAPT的siRNA雙鏈體。一般而言，重組AAV顆粒將包括病毒基因體及AAV衣殼蛋白，例如，本文所述之AAV衣殼變異體，該病毒基因體包含例如編碼靶向MAPT之RNA劑(例如，用於靶向MAPT之siRNA)之核苷酸序列。
已鑑定MAPT基因中之突變導致稱為與染色體17相關之額顳葉失智症及帕金森症(FTDP-17)的體染色體顯性遺傳性tau蛋白病變，證明MAPT基因及/或tau蛋白之突變可能導致腦神經退化變化。突變型tau視為比野生型tau更容易產生澱粉樣蛋白，此意謂其更有可能高度磷酸化且聚集為NFT (Hutton, M.等人, 1998, Nature 393(6686):702-5)，而此等NFT可由tau之病理形式構成，包括但不限於高度磷酸化、錯誤折疊及聚集的tau物種，其中每一者均產生了一組熱衷於追求的靶標。tau之高度磷酸化壓製其與微管之結合及微管組裝/穩定性活性。此外，tau之高度磷酸化使得其易於錯誤折疊及聚集。不希望受理論束縛，據信在一些實施例中，投與靶向MAPT (例如，突變的MAPT基因或野生型MAPT基因)之siRNA，例如用於靶向本文所述之MAPT的siRNA及其載體化形式可減少tau，例如病理性tau、蛋白質表現、聚集、高度磷酸化及/或錯誤折疊，從而調節，例如減少或減緩與異常tau表現及/或tau蛋白病變(例如，阿茲海默氏病(AD)、額顳葉失智症(FTD)及/或德拉韋症候群(DS))相關之病理學。
不希望受理論束縛，據信在一些實施例中，使用一種AAV顆粒或複數種AAV顆粒來載體化遞送用於靶向本文所述之MAPT的RNA劑(例如，用於靶向MAPT之siRNA)可能導致中樞神經系統(CNS)中之暴露增加，以及靶向MAPT之RNA劑在個體(例如，患有或診斷患有與tau之表現相關之疾病或本文所述之神經病症(例如，tau蛋白病變)之個體)中之穩固表現。
本文中亦 尤其考慮包含用於遞送(例如載體化遞送)用於靶向，例如抑制本文所述之MAPT (例如人類MAPT)表現之siRNA之AAV衣殼變異體(例如本文所述之AAV衣殼變異體)的組合物，以及其製備及使用方法。通常，AAV衣殼變異體對細胞或組織具有增強之趨向性，例如，用於將有效負載遞送至該細胞或組織，例如CNS組織或CNS細胞。
如下文實例(例如實例6-11)所示，本文所述之某些AAV衣殼變異體顯示出優於野生型AAV9之多種優點，包括(i)靜脈內投與後透過血腦障壁之穿透性增加，(ii)在多個腦區域分佈更廣，例如額葉皮質、感覺皮質、運動皮質、殼核、丘腦、小腦皮質、齒狀核、尾狀核及/或海馬體，及/或(iii)多個腦區域之有效負載表現升高。不希望受理論束縛，據信此等優點可能部分歸因於AAV衣殼變異體藉由腦脈管系統之散佈。在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼增強了有效負載(例如用於靶向，例如抑制MAPT (例如，人類MAPT)表現之siRNA)向腦的多個區域之遞送，包括例如額葉皮質、感覺皮質、運動皮質、殼核、中腦、丘腦、小腦皮質、齒狀核、尾狀核及/或海馬體。在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼增強有效負載，例如用於靶向，例如抑制MAPT(例如人類MAPT)表現之siRNA在CNS中之多種細胞類型，例如神經元及/或非神經元細胞(例如寡樹突細胞、星狀細胞及/或神經膠質細胞)中的表現。不希望受理論束縛，包含用於載體化遞送用於靶向(例如抑制)本文所述之MAPT (例如人類MAPT)表現之siRNA的AAV衣殼多肽(例如本文所述之AAV衣殼變異體)之AAV顆粒將導致例如在靜脈內投與之後穿過血腦障壁之穿透率及神經元及非神經元細胞(例如神經膠質細胞，例如星狀細胞及寡樹突細胞)中之轉導增加，及/或用於靶向(例如抑制)MAPT (例如人類MAPT)表現之siRNA在中樞神經系統(例如腦及脊髓)中之生物分佈增加。在一些實施例中，本文揭示之AAV衣殼變異體包含AAV9之環IV中之修飾，例如，相對於SEQ ID NO: 138、981或982編號，在449-460之間之位置，例如，在位置454及/或456處。在一些實施例中，環(例如環IV)在本文中可與術語可變區(例如可變區IV)或VR (例如VR-IV)互換使用。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，環IV包含位置449-475 (例如，胺基酸KTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQG (SEQ ID NO: 3880))。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，環IV包含位置449-460 (例如，胺基酸KTINGSGQNQQT (SEQ ID NO: 3881))。在一些實施例中，環IV或可變區IV (VR-IV)如DiMattia等人，「Structural Insights into the Unique Properties of the Adeno-Associated Virus Serotype 9」， Journal of Virology, 12(86):6947-6958 (其內容以全文引用之方式併入本文)所述，例如，包含位置452-460 (例如，NGSGQNQQT (SEQ ID NO: 3882))，根據SEQ ID NO: 138編號。 I. 組合物
根據本揭示案，提供了用於藉由腺相關病毒顆粒(AAV)，例如包含AAV衣殼多肽之AAV顆粒遞送用於靶向MAPT之功能RNA劑之組合物。在一些實施例中，一種AAV顆粒(例如，包含如本文所述之AAV衣殼多肽之AAV顆粒)或複數種顆粒可經由若干種投與途徑中之任一者(例如，經由靜脈內投與)來 活體內、 離體或 活體外提供(例如遞送)至細胞、組織、器官或生物體。 腺相關病毒(AAV)及AAV顆粒
本文尤其描述了包含經分離的例如重組的病毒顆粒，例如AAV顆粒，以用於遞送例如載體化遞送多核苷酸(例如靶向MAPT之siRNA)之組合物，以及製備及使用其之方法。
在一些實施例中，腺相關病毒(AAV)包含小病毒科之較小的無包膜二十面體衣殼病毒且特徵在於單股DNA病毒基因體。細小病毒科之小病毒及其他成員通常闡述於Kenneth I. Berns, 「Parvoviridae: The Viruses and Their Replication」，第69章，FIELDS VIROLOGY (第3版，1996)中，該文獻之內容之全文皆以引用方式併入。在一些實施例中，AAV能夠在脊椎動物宿主中複製，該等宿主包括(但不限於)人類、靈長類動物、牛、犬、馬及綿羊物種。
在一些實施例中，AAV顆粒用作生物工具，因為其結構相對簡單，且其能夠感染廣泛範圍之細胞(包括靜止及分裂細胞)而並不整合至宿主基因體中且不複製，以及其相對良性之免疫原性特徵。病毒之基因體可經操縱以含有用於組裝功能重組病毒或病毒顆粒之最少組分，其負載有所需有效負載或經工程化以靶向特定組織且表現或遞送所需有效負載，例如編碼用於靶向MAPT之siRNA的多核苷酸。
在一些實施例中，AAV顆粒為天然存在的(例如野生型)AAV或重組AAV。在一些實施例中，野生型AAV病毒基因體係長度為大約5,000個核苷酸(nt)之線性單股DNA (ssDNA)分子。在一些實施例中，反向末端重複序列(ITR)在5’及3’端處對病毒基因體加帽，從而為病毒基因體提供複製起源。在一些實施例中，AAV病毒基因體通常包含兩個ITR序列。此等ITR具有特徵性T形髮夾結構，該結構由ssDNA之5’端及3’端之自互補區域(野生型AAV中之145nt)界定，形成能量穩定之雙股區域。雙股髮夾結構包含多種功能，包括但不限於藉由充當宿主病毒複製細胞之內源DNA聚合酶複合物之引子而充當DNA複製之起點。
在一些實施例中，AAV顆粒，例如本文所述之AAV顆粒(例如ssAAV)包含自互補之病毒基因體及/或AAV載體(scAAV)。在一些實施例中，ssAAV包含退火在一起形成雙股DNA之核酸分子，例如DNA股。在一些實施例中，scAAV允許在經轉導細胞中快速表現，此乃因其繞過第二股合成。
在一些實施例中，野生型AAV病毒基因體進一步包含兩個開放閱讀框之核苷酸序列，一個開放閱讀框用於非結構Rep蛋白(Rep78、Rep68、Rep52、Rep40，由Rep基因編碼)，且一個開放閱讀框用於三種衣殼或結構蛋白(VP1、VP2、VP3，由衣殼基因或Cap基因編碼)。Rep蛋白用於複製及包裝，而衣殼蛋白被組裝以產生AAV或AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)之蛋白殼。選擇式剪接及替代性起始密碼子及啟動子可自單一開放閱讀框生成四種不同的Rep蛋白且自單一開放閱讀框生成三種衣殼蛋白。儘管其根據AAV血清型而變化，但作為非限制性實例，對於AAV9 (SEQ ID NO: 138)，VP1係指胺基酸1-736，VP2係指胺基酸138-736，且VP3係指胺基酸203-736。換言之，VP1係全長衣殼序列，而VP2及VP3係整體之較短組分。因此，VP3區域中序列之變化亦係VP1及VP2之變化，然而，與親本序列相比，VP3之差異百分比最大，因為它係三個序列中最短之序列。儘管此處係針對胺基酸序列進行闡述，但可類似地闡述編碼該等蛋白質之核酸序列。總之，三種衣殼蛋白組裝以產生「AAV衣殼」蛋白。儘管不希望受理論束縛，但AAV衣殼蛋白通常包含莫耳比為1:1:10之VP1:VP2:VP3。在一些實施例中，野生型(例如天然) AAV之病毒基因體可經修飾以用編碼有效負載(例如抗體分子)之核酸替代rep/cap序列，其中病毒基因體包含至少一個ITR區。在一些實施例中，重組AAV之病毒基因體包含兩個ITR區，例如5’ITR或3’ITR。在一些實施例中，rep/cap序列可在產生期間 反式提供以生成AAV顆粒。在一些實施例中，AAV載體包含AAV之病毒基因體，其進一步編碼衣殼蛋白(例如結構蛋白)，其中衣殼蛋白包含VP1多肽、VP2多肽及/或VP3多肽；及/或Rep蛋白(例如非結構蛋白)，其中Rep蛋白包括Rep78蛋白、Rep68、Rep52蛋白及/或Rep40蛋白。
在一些實施例中，本揭示案之AAV顆粒係重組AAV顆粒，其為複製缺陷型且缺少編碼功能性Rep及Cap蛋白之核苷酸序列。在一些實施例中，該等缺陷型AAV顆粒可能缺少大多數或所有親代編碼序列且僅攜帶一或兩條AAV ITR序列以及遞送至細胞、組織、器官或生物體之所關注核酸。
此項技術中揭示用於產生及/或修飾AAV顆粒之方法，例如假型化AAV顆粒(PCT專利公開案第WO200028004號；第WO200123001號；第WO2004112727號；第WO2005005610；及第WO2005072364號，該等公開案中每一者之內容之全文皆以引用方式併入本文中)。
如本文所述，包含AAV衣殼多肽及病毒基因體之本揭示案之AAV顆粒能夠將有效負載提供(例如遞送)至細胞(例如哺乳動物細胞)及/或個體。在一些實施例中，本揭示案之重組AAV顆粒能夠載體化遞送siRNA (例如，用於靶向MAPT之siRNA)。 AAV衣殼及其變異體
在一些實施例中，AAV顆粒(例如，用於載體化遞送本文所述之siRNA (例如，用於靶向MAPT之siRNA)之AAV顆粒)可包含AAV衣殼多肽，例如AAV衣殼變異體。
在一些實施例中，在靜脈內投與後，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)允許穿透血腦障壁。在一些實施例中，AAV衣殼(例如AAV衣殼變異體)允許在聚焦式超音波(FUS，例如與微氣泡之靜脈內投與聯合(FUS-MB))或與靜脈內投與聯合之MRI指導之FUS後透過血腦障壁。在一些實施例中，AAV衣殼(例如AAV衣殼變異體)允許增加分佈至腦區域。在一些實施例中，腦區域包含額葉皮質、感覺皮質、運動皮質、尾狀核、齒狀核、小腦皮質、大腦皮質、腦幹、海馬體、視丘、殼核或其組合。在一些實施例中，相對於背根神經節(DRG)中之轉導，AAV衣殼(例如AAV衣殼變異體)允許腦區域中之優先轉導。
在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)允許增加分佈至脊髓區域。在一些實施例中，脊髓區域包含頸脊髓區域、胸脊髓區域及/或腰脊髓區域。
在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含VOY101衣殼多肽、PHPeB衣殼多肽、AAVPHP.B (PHP.B)衣殼多肽、AAVPHP.N (PHP.N)衣殼多肽、AAV1衣殼多肽、AAV2衣殼多肽、AAV5衣殼多肽、AAV9衣殼多肽、AAV9 K449R衣殼多肽、AAVrh10衣殼多肽或其功能變異體。在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含表1中AAV衣殼多肽中任一者之胺基酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)的胺基酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼多肽之核苷酸序列包含表1中之核苷酸序列中之任一者，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之核苷酸序列。 表1. 例示性全長衣殼序列
描述 SEQ ID NO: 序列資訊
VOY101 1 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSDGTLAVPFKAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
AAV9/hu.14 K449R 11 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
AAV9/hu.14 WT (胺基酸) 138 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
AAV9/hu.14 WT (DNA) 137 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGACCAATACTTGTACTATCTCTCAAAGACTATTAACGGTTCTGGACAGAATCAACAAACGCTAAAATTCAGTGTGGCCGGACCCAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACCAGATACCTGACTCGTAATCTGTAA
PHP.eB (胺基酸) 3894 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSDGTLAVPFKAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
PHP.B (胺基酸) 12 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQTLAVPFKAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
PHP.N (胺基酸) 13 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQTLAVPFSNPAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
AAVrh10 (胺基酸) 14 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWDLKPGAPKPKANQQKQDDGRGLVLPGYKYLGPFNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLRYNHADAEFQERLQEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEGAKTAPGKKRPVEPSPQRSPDSSTGIGKKGQQPAKKRLNFGQTGDSESVPDPQPIGEPPAGPSGLGSGTMAAGGGAPMADNNEGADGVGSSSGNWHCDSTWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNGTSGGSTNDNTYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNEGTKTIANNLTSTIQVFTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNNGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFEFSYQFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTQSTGGTAGTQQLLFSQAGPNNMSAQAKNWLPGPCYRQQRVSTTLSQNNNSNFAWTGATKYHLNGRDSLVNPGVAMATHKDDEERFFPSSGVLMFGKQGAGKDNVDYSSVMLTSEEEIKTTNPVATEQYGVVADNLQQQNAAPIVGAVNSQGALPGMVWQNRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPADPPTTFSQAKLASFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSTNVDFAVNTDGTYSEPRPIGTRYLTRNL
AAVrh10 (DNA) 15 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTCTCTGAGGGCATTCGCGAGTGGTGGGACTTGAAACCTGGAGCCCCGAAACCCAAAGCCAACCAGCAAAAGCAGGACGACGGCCGGGGTCTGGTGCTTCCTGGCTACAAGTACCTCGGACCCTTCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCCGTCAACGCGGCGGACGCAGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAAGCGGGTGACAATCCGTACCTGCGGTATAACCACGCCGACGCCGAGTTTCAGGAGCGTCTGCAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAGAAGCGGGTTCTCGAACCTCTCGGTCTGGTTGAGGAAGGCGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGACCGGTAGAGCCATCACCCCAGCGTTCTCCAGACTCCTCTACGGGCATCGGCAAGAAAGGCCAGCAGCCCGCGAAAAAGAGACTCAACTTTGGGCAGACTGGCGACTCAGAGTCAGTGCCCGACCCTCAACCAATCGGAGAACCCCCCGCAGGCCCCTCTGGTCTGGGATCTGGTACAATGGCTGCAGGCGGTGGCGCTCCAATGGCAGACAATAACGAAGGCGCCGACGGAGTGGGTAGTTCCTCAGGAAATTGGCATTGCGATTCCACATGGCTGGGCGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTCCCCACCTACAACAACCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACGGGACTTCGGGAGGAAGCACCAACGACAACACCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTTAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCCAAGAGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATCCAGGTCAAGGAGGTCACGCAGAATGAAGGCACCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGATTCAGGTCTTTACGGACTCGGAATACCAGCTCCCGTACGTCCTCGGCTCTGCGCACCAGGGCTGCCTGCCTCCGTTCCCGGCGGACGTCTTCATGATTCCTCAGTACGGGTACCTGACTCTGAACAATGGCAGTCAGGCCGTGGGCCGTTCCTCCTTCTACTGCCTGGAGTACTTTCCTTCTCAAATGCTGAGAACGGGCAACAACTTTGAGTTCAGCTACCAGTTTGAGGACGTGCCTTTTCACAGCAGCTACGCGCACAGCCAAAGCCTGGACCGGCTGATGAACCCCCTCATCGACCAGTACCTGTACTACCTGTCTCGGACTCAGTCCACGGGAGGTACCGCAGGAACTCAGCAGTTGCTATTTTCTCAGGCCGGGCCTAATAACATGTCGGCTCAGGCCAAAAACTGGCTACCCGGGCCCTGCTACCGGCAGCAACGCGTCTCCACGACACTGTCGCAAAATAACAACAGCAACTTTGCCTGGACCGGTGCCACCAAGTATCATCTGAATGGCAGAGACTCTCTGGTAAATCCCGGTGTCGCTATGGCAACCCACAAGGACGACGAAGAGCGATTTTTTCCGTCCAGCGGAGTCTTAATGTTTGGGAAACAGGGAGCTGGAAAAGACAACGTGGACTATAGCAGCGTTATGCTAACCAGTGAGGAAGAAATTAAAACCACCAACCCAGTGGCCACAGAACAGTACGGCGTGGTGGCCGATAACCTGCAACAGCAAAACGCCGCTCCTATTGTAGGGGCCGTCAACAGTCAAGGAGCCTTACCTGGCATGGTCTGGCAGAACCGGGACGTGTACCTGCAGGGTCCTATCTGGGCCAAGATTCCTCACACGGACGGAAACTTTCATCCCTCGCCGCTGATGGGAGGCTTTGGACTGAAACACCCGCCTCCTCAGATCCTGATTAAGAATACACCTGTTCCCGCGGATCCTCCAACTACCTTCAGTCAAGCTAAGCTGGCGTCGTTCATCACGCAGTACAGCACCGGACAGGTCAGCGTGGAAATTGAATGGGAGCTGCAGAAAGAAAACAGCAAACGCTGGAACCCAGAGATTCAATACACTTCCAACTACTACAAATCTACAAATGTGGACTTTGCTGTTAACACAGATGGCACTTATTCTGAGCCTCGCCCCATCGGCACCCGTTACCTCACCCGTAATCTGTAA
AAV2 (胺基酸) 16 MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPGYKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEHSPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPSGLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQVFTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSKTSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSGVLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNRQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHFHPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTRYLTRNL
AAV2 (DNA) 17 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACACTCTCTCTGAAGGAATAAGACAGTGGTGGAAGCTCAAACCTGGCCCACCACCACCAAAGCCCGCAGAGCGGCATAAGGACGACAGCAGGGGTCTTGTGCTTCCTGGGTACAAGTACCTCGGACCCTTCAACGGACTCGACAAGGGAGAGCCGGTCAACGAGGCAGACGCCGCGGCCCTCGAGCACGACAAAGCCTACGACCGGCAGCTCGACAGCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCGGAGTTTCAGGAGCGCCTTAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGACGAGCAGTCTTCCAGGCGAAAAAGAGGGTTCTTGAACCTCTGGGCCTGGTTGAGGAACCTGTTAAGACGGCTCCGGGAAAAAAGAGGCCGGTAGAGCACTCTCCTGTGGAGCCAGACTCCTCCTCGGGAACCGGAAAGGCGGGCCAGCAGCCTGCAAGAAAAAGATTGAATTTTGGTCAGACTGGAGACGCAGACTCAGTACCTGACCCCCAGCCTCTCGGACAGCCACCAGCAGCCCCCTCTGGTCTGGGAACTAATACGATGGCTACAGGCAGTGGCGCACCAATGGCAGACAATAACGAGGGCGCCGACGGAGTGGGTAATTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCACATGGATGGGCGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAACCACCTCTACAAACAAATTTCCAGCCAATCAGGAGCCTCGAACGACAATCACTACTTTGGCTACAGCACCCCTTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTTTCACCACGTGACTGGCAAAGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGACCCAAGAGACTCAACTTCAAGCTCTTTAACATTCAAGTCAAAGAGGTCACGCAGAATGACGGTACGACGACGATTGCCAATAACCTTACCAGCACGGTTCAGGTGTTTACTGACTCGGAGTACCAGCTCCCGTACGTCCTCGGCTCGGCGCATCAAGGATGCCTCCCGCCGTTCCCAGCAGACGTCTTCATGGTGCCACAGTATGGATACCTCACCCTGAACAACGGGAGTCAGGCAGTAGGACGCTCTTCATTTTACTGCCTGGAGTACTTTCCTTCTCAGATGCTGCGTACCGGAAACAACTTTACCTTCAGCTACACTTTTGAGGACGTTCCTTTCCACAGCAGCTACGCTCACAGCCAGAGTCTGGACCGTCTCATGAATCCTCTCATCGACCAGTACCTGTATTACTTGAGCAGAACAAACACTCCAAGTGGAACCACCACGCAGTCAAGGCTTCAGTTTTCTCAGGCCGGAGCGAGTGACATTCGGGACCAGTCTAGGAACTGGCTTCCTGGACCCTGTTACCGCCAGCAGCGAGTATCAAAGACATCTGCGGATAACAACAACAGTGAATACTCGTGGACTGGAGCTACCAAGTACCACCTCAATGGCAGAGACTCTCTGGTGAATCCGGGCCCGGCCATGGCAAGCCACAAGGACGATGAAGAAAAGTTTTTTCCTCAGAGCGGGGTTCTCATCTTTGGGAAGCAAGGCTCAGAGAAAACAAATGTGGACATTGAAAAGGTCATGATTACAGACGAAGAGGAAATCAGGACAACCAATCCCGTGGCTACGGAGCAGTATGGTTCTGTATCTACCAACCTCCAGAGAGGCAACAGACAAGCAGCTACCGCAGATGTCAACACACAAGGCGTTCTTCCAGGCATGGTCTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTTCAGGGGCCCATCTGGGCAAAGATTCCACACACGGACGGACATTTTCACCCCTCTCCCCTCATGGGTGGATTCGGACTTAAACACCCTCCTCCACAGATTCTCATCAAGAACACCCCGGTACCTGCGAATCCTTCGACCACCTTCAGTGCGGCAAAGTTTGCTTCCTTCATCACACAGTACTCCACGGGACAGGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAACGCTGGAATCCCGAAATTCAGTACACTTCCAACTACAACAAGTCTGTTAATGTGGACTTTACTGTGGACACTAATGGCGTGTATTCAGAGCCTCGCCCCATTGGCACCAGATACCTGACTCGTAATCTGTAA
AAV1 (胺基酸) 18 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWDLKPGAPKPKANQQKQDDGRGLVLPGYKYLGPFNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLRYNHADAEFQERLQEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEGAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSSGIGKTGQQPAKKRLNFGQTGDSESVPDPQPLGEPPATPAAVGPTTMASGGGAPMADNNEGADGVGNASGNWHCDSTWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISSASTGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTTNDGVTTIANNLTSTVQVFSDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNNGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEEVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLNRTQNQSGSAQNKDLLFSRGSPAGMSVQPKNWLPGPCYRQQRVSKTKTDNNNSNFTWTGASKYNLNGRESIINPGTAMASHKDDEDKFFPMSGVMIFGKESAGASNTALDNVMITDEEEIKATNPVATERFGTVAVNFQSSSTDPATGDVHAMGALPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHFHPSPLMGGFGLKNPPPQILIKNTPVPANPPAEFSATKFASFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEVQYTSNYAKSANVDFTVDNNGLYTEPRPIGTRYLTRPL
AAV1 (DNA) 19 atggctgccgatggttatcttccagattggctcgaggacaacctctctgagggcattcgcgagtggtgggacttgaaacctggagccccgaagcccaaagccaaccagcaaaagcaggacgacggccggggtctggtgcttcctggctacaagtacctcggacccttcaacggactcgacaagggggagcccgtcaacgcggcggacgcagcggccctcgagcacgacaaggcctacgaccagcagctcaaagcgggtgacaatccgtacctgcggtataaccacgccgacgccgagtttcaggagcgtctgcaagaagatacgtcttttgggggcaacctcgggcgagcagtcttccaggccaagaagcgggttctcgaacctctcggtctggttgaggaaggcgctaagacggctcctggaaagaaacgtccggtagagcagtcgccacaagagccagactcctcctcgggcatcggcaagacaggccagcagcccgctaaaaagagactcaattttggtcagactggcgactcagagtcagtccccgatccacaacctctcggagaacctccagcaacccccgctgctgtgggacctactacaatggcttcaggcggtggcgcaccaatggcagacaataacgaaggcgccgacggagtgggtaatgcctcaggaaattggcattgcgattccacatggctgggcgacagagtcatcaccaccagcacccgcacctgggccttgcccacctacaataaccacctctacaagcaaatctccagtgcttcaacgggggccagcaacgacaaccactacttcggctacagcaccccctgggggtattttgatttcaacagattccactgccacttttcaccacgtgactggcagcgactcatcaacaacaattggggattccggcccaagagactcaacttcaaactcttcaacatccaagtcaaggaggtcacgacgaatgatggcgtcacaaccatcgctaataaccttaccagcacggttcaagtcttctcggactcggagtaccagcttccgtacgtcctcggctctgcgcaccagggctgcctccctccgttcccggcggacgtgttcatgattccgcaatacggctacctgacgctcaacaatggcagccaagccgtgggacgttcatccttttactgcctggaatatttcccttctcagatgctgagaacgggcaacaactttaccttcagctacacctttgaggaagtgcctttccacagcagctacgcgcacagccagagcctggaccggctgatgaatcctctcatcgaccaatacctgtattacctgaacagaactcaaaatcagtccggaagtgcccaaaacaaggacttgctgtttagccgtgggtctccagctggcatgtctgttcagcccaaaaactggctacctggaccctgttatcggcagcagcgcgtttctaaaacaaaaacagacaacaacaacagcaattttacctggactggtgcttcaaaatataacctcaatgggcgtgaatccatcatcaaccctggcactgctatggcctcacacaaagacgacgaagacaagttctttcccatgagcggtgtcatgatttttggaaaagagagcgccggagcttcaaacactgcattggacaatgtcatgattacagacgaagaggaaattaaagccactaaccctgtggccaccgaaagatttgggaccgtggcagtcaatttccagagcagcagcacagaccctgcgaccggagatgtgcatgctatgggagcattacctggcatggtgtggcaagatagagacgtgtacctgcagggtcccatttgggccaaaattcctcacacagatggacactttcacccgtctcctcttatgggcggctttggactcaagaacccgcctcctcagatcctcatcaaaaacacgcctgttcctgcgaatcctccggcggagttttcagctacaaagtttgcttcattcatcacccaatactccacaggacaagtgagtgtggaaattgaatgggagctgcagaaagaaaacagcaagcgctggaatcccgaagtgcagtacacatccaattatgcaaaatctgccaacgttgattttactgtggacaacaatggactttatactgagcctcgccccattggcacccgttaccttacccgtcccctgtaa
AAV5 (胺基酸) 20 MSFVDHPPDWLEEVGEGLREFLGLEAGPPKPKPNQQHQDQARGLVLPGYNYLGPGNGLDRGEPVNRADEVAREHDISYNEQLEAGDNPYLKYNHADAEFQEKLADDTSFGGNLGKAVFQAKKRVLEPFGLVEEGAKTAPTGKRIDDHFPKRKKARTEEDSKPSTSSDAEAGPSGSQQLQIPAQPASSLGADTMSAGGGGPLGDNNQGADGVGNASGDWHCDSTWMGDRVVTKSTRTWVLPSYNNHQYREIKSGSVDGSNANAYFGYSTPWGYFDFNRFHSHWSPRDWQRLINNYWGFRPRSLRVKIFNIQVKEVTVQDSTTTIANNLTSTVQVFTDDDYQLPYVVGNGTEGCLPAFPPQVFTLPQYGYATLNRDNTENPTERSSFFCLEYFPSKMLRTGNNFEFTYNFEEVPFHSSFAPSQNLFKLANPLVDQYLYRFVSTNNTGGVQFNKNLAGRYANTYKNWFPGPMGRTQGWNLGSGVNRASVSAFATTNRMELEGASYQVPPQPNGMTNNLQGSNTYALENTMIFNSQPANPGTTATYLEGNMLITSESETQPVNRVAYNVGGQMATNNQSSTTAPATGTYNLQEIVPGSVWMERDVYLQGPIWAKIPETGAHFHPSPAMGGFGLKHPPPMMLIKNTPVPGNITSFSDVPVSSFITQYSTGQVTVEMEWELKKENSKRWNPEIQYTNNYNDPQFVDFAPDSTGEYRTTRPIGTRYLTRPL
AAV5 (DNA) 21 atgtcttttgttgatcaccctccagattggttggaagaagttggtgaaggtcttcgcgagtttttgggccttgaagcgggcccaccgaaaccaaaacccaatcagcagcatcaagatcaagcccgtggtcttgtgctgcctggttataactatctcggacccggaaacggtctcgatcgaggagagcctgtcaacagggcagacgaggtcgcgcgagagcacgacatctcgtacaacgagcagcttgaggcgggagacaacccctacctcaagtacaaccacgcggacgccgagtttcaggagaagctcgccgacgacacatccttcgggggaaacctcggaaaggcagtctttcaggccaagaaaagggttctcgaaccttttggcctggttgaagagggtgctaagacggcccctaccggaaagcggatagacgaccactttccaaaaagaaagaaggcccggaccgaagaggactccaagccttccacctcgtcagacgccgaagctggacccagcggatcccagcagctgcaaatcccagcccaaccagcctcaagtttgggagctgatacaatgtctgcgggaggtggcggcccattgggcgacaataaccaaggtgccgatggagtgggcaatgcctcgggagattggcattgcgattccacgtggatgggggacagagtcgtcaccaagtccacccgaacctgggtgctgcccagctacaacaaccaccagtaccgagagatcaaaagcggctccgtcgacggaagcaacgccaacgcctactttggatacagcaccccctgggggtactttgactttaaccgcttccacagccactggagcccccgagactggcaaagactcatcaacaactactggggcttcagaccccggtccctcagagtcaaaatcttcaacattcaagtcaaagaggtcacggtgcaggactccaccaccaccatcgccaacaacctcacctccaccgtccaagtgtttacggacgacgactaccagctgccctacgtcgtcggcaacgggaccgagggatgcctgccggccttccctccgcaggtctttacgctgccgcagtacggttacgcgacgctgaaccgcgacaacacagaaaatcccaccgagaggagcagcttcttctgcctagagtactttcccagcaagatgctgagaacgggcaacaactttgagtttacctacaactttgaggaggtgcccttccactccagcttcgctcccagtcagaacctcttcaagctggccaacccgctggtggaccagtacttgtaccgcttcgtgagcacaaataacactggcggagtccagttcaacaagaacctggccgggagatacgccaacacctacaaaaactggttcccggggcccatgggccgaacccagggctggaacctgggctccggggtcaaccgcgccagtgtcagcgccttcgccacgaccaataggatggagctcgagggcgcgagttaccaggtgcccccgcagccgaacggcatgaccaacaacctccagggcagcaacacctatgccctggagaacactatgatcttcaacagccagccggcgaacccgggcaccaccgccacgtacctcgagggcaacatgctcatcaccagcgagagcgagacgcagccggtgaaccgcgtggcgtacaacgtcggcgggcagatggccaccaacaaccagagctccaccactgcccccgcgaccggcacgtacaacctccaggaaatcgtgcccggcagcgtgtggatggagagggacgtgtacctccaaggacccatctgggccaagatcccagagacgggggcgcactttcacccctctccggccatgggcggattcggactcaaacacccaccgcccatgatgctcatcaagaacacgcctgtgcccggaaatatcaccagcttctcggacgtgcccgtcagcagcttcatcacccagtacagcaccgggcaggtcaccgtggagatggagtgggagctcaagaaggaaaactccaagaggtggaacccagagatccagtacacaaacaactacaacgacccccagtttgtggactttgccccggacagcaccggggaatacagaaccaccagacctatcggaacccgataccttacccgacccctttaa
TTD-0019聚體肽加下劃線，自位置587開始(緊接在位置586之後)； 743 aa 3636 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQS PLNGAVHLY AQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTD-0019聚體肽加下劃線 3901 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGACCAATACTTGTACTATCTCTCAAAGACTATTAACGGTTCTGGACAGAATCAACAAACGCTAAAATTCAGTGTGGCCGGACCCAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGT CCGCTTAATGGTGCCGTCCATCTTTAT GCTCAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCCGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGGTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACCAGATACCTGACTCGTAATCTGTAA
VOY9P39 (胺基酸) 5147 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSDGTGSTTGWAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
VOY9P39 (DNA) 5148 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGACCAATACTTGTACTATCTCTCAAAGACTATTAACGGTTCTGGACAGAATCAACAAACGCTAAAATTCAGTGTGGCCGGACCCAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGACGGAACAGGAAGCACAACAGGATGGGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCCGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGGTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACCAGATACCTGACTCGTAATCTGTAA
在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含SEQ ID NO: 1、3894、11、138、12、13、14、16、18、20、5147、3636中任一者之胺基酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含相對於SEQ ID NO: 1、3894、11、138、12、13、14、16、18、20或3636中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾(例如取代(例如保守取代)、插入或缺失)，但不超過30個、20個或10個修飾(例如取代(例如保守取代)、插入或缺失)之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含由SEQ ID NO: 137、15、17、19、21、3901中任一者之核苷酸序列或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。
在一些實施例中，編碼AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 137、15、17、19、21、5147或3901中任一者之核苷酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)之核苷酸序列包含相對於SEQ ID NO: 137、15、17、19、21或3901中任一者之核苷酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾(例如取代(例如保守取代)、插入或缺失)，但不超過30個、20個或10個修飾(例如取代(例如保守取代)、插入或缺失)之核苷酸序列。
在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體) 包含相對於SEQ ID NO: 138之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾(例如取代，例如保守取代)，但不超過30個、20個或10個修飾(例如取代，例如保守取代)之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含由SEQ ID NO: 137之核苷酸序列或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 137之核苷酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之核苷酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含根據SEQ ID NO: 138編號之位置K449之取代，例如K449R取代。
在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含相對於SEQ ID NO: 11之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾(例如取代，例如保守取代)，但不超過30個、20個或10個修飾(例如取代(保守取代))之胺基酸序列，視情況地其中位置449不為R。
在一些實施例中，衣殼多肽包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含相對於SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾(例如取代，例如保守取代)，但不超過30個、20個或10個修飾(例如取代，例如保守取代)之胺基酸序列。
在一些實施例中，衣殼多肽包含SEQ ID NO: 3894之胺基酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含相對於SEQ ID NO: 3894之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾(例如取代，例如保守取代)，但不超過30個、20個或10個修飾(例如取代，例如保守取代)之胺基酸序列。
在一些實施例中，衣殼多肽包含SEQ ID NO: 5147之胺基酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含相對於SEQ ID NO: 5147之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾(例如取代，例如保守取代)，但不超過30個、20個或10個修飾(例如取代，例如保守取代)之胺基酸序列。
在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含有包含TLAVPFK (SEQ ID NO: 1262)之胺基酸序列之肽。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，肽存在於緊接位置588之後。在一些實施例中，衣殼多肽包含根據SEQ ID NO: 138編號之A587D及Q588G之胺基酸取代。
在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含根據SEQ ID NO: 138編號之K449R之胺基酸取代；及包含TLAVPFK (SEQ ID NO: 1262)之胺基酸序列之肽，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，肽存在於緊接位置588之後。
在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含 根據SEQ ID NO: 138編號之K449R之胺基酸取代；包含TLAVPFK (SEQ ID NO: 1262)之胺基酸序列之肽，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，插入物存在於緊接位置588之後；及根據SEQ ID NO: 138編號之A587D及Q588G之胺基酸取代。
在一些實施例中，AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)包含 含有TLAVPFK (SEQ ID NO: 1262)之胺基酸序列之肽，其中相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，插入物存在於緊接位置588之後；及根據SEQ ID NO: 138編號之A587D及Q588G之胺基酸取代。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體在緊接相對於SEQ ID NO: 138編號之位置448、449、452、453、455之後，或在對應於任何其他AAV血清型(例如，AAV1；AAV2；AAV3；AAV3b；AAV4；AAV5；AAV6；AAV7；AAV8；AAVrh8；AAVrh10；AAVrh32.33；AAVrh74；SEQ ID NO: 1、3894、11-14、16、18、20或3636；PHP.N；PHP.B或如在WO 2021/230987 (其內容以全文引用之方式併入本文)之表6提供之AAV血清型)之等效位置之後，包含表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任何胺基酸序列之至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個連續胺基酸。在一些實施例中，表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任何胺基酸序列之至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個連續胺基酸替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及/或Q459中之至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有位置，或對應於任何其他AAV血清型(例如，AAV1；AAV2；AAV3；AAV3b；AAV4；AAV5；AAV6；AAV7；AAV8；AAVrh8；AAVrh10；AAVrh32.33；AAVrh74；SEQ ID NO: 1、3894、11-14、16、18、20或3636；PHP.N；PHP.B；或如在WO 2021/230987 (其內容以全文引用之方式併入本文)之表6中提供之AAV血清型)之等效位置。在一些實施例中，表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任何胺基酸序列之至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個連續胺基酸替換根據SEQ ID NO: 138編號之位置S454、G455或S454及G455兩者，或對應於任何其他AAV血清型(例如，AAV1；AAV2；AAV3；AAV3b；AAV4；AAV5；AAV6；AAV7；AAV8；AAVrh8；AAVrh10；AAVrh32.33；AAVrh74；SEQ ID NO: 1、3894、11-14、16、18、20或3636；PHP.N；PHP.B；或如在WO 2021/230987 (其內容以全文引用之方式併入本文)之表6提供之AAV血清型)之等效位置。在一些實施例中，AAV衣殼變異體在根據SEQ ID NO: 138編號之位置T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及/或Q459中之1、2、3、4、5、6、7、8、9個或所有位置，或對應於任何其他AAV血清型(例如，AAV1；AAV2；AAV3；AAV3b；AAV4；AAV5；AAV6；AAV7；AAV8；AAVrh8；AAVrh10；AAVrh32.33；AAVrh74；SEQ ID NO: 1、3894、11-14、16、18、20或3636；PHP.N；PHP.B；或如在WO 2021/230987 (其內容以全文引用之方式併入本文)之表6中提供之AAV血清型)之等效位置處包含除野生型例如天然胺基酸以外之胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體在根據SEQ ID NO: 138編號之位置S454、G455或S454及G455兩者，或對應於任何其他AAV血清型(例如，AAV1；AAV2；AAV3；AAV3b；AAV4；AAV5；AAV6；AAV7；AAV8；AAVrh8；AAVrh10；AAVrh32.33；AAVrh74；SEQ ID NO: 1、3894、11-14、16、18、20或3636；PHP.N；PHP.B；或如在WO 2021/230987 (其內容以全文引用之方式併入本文)之表6提供之AAV血清型)之等效位置處包含除野生型例如天然胺基酸以外之胺基酸。在一些實施例中，AAV衣殼變異體在根據SEQ ID NO: 138編號之位置K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及/或Q459中之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或所有位置，或對應於任何其他AAV血清型(例如，AAV1；AAV2；AAV3；AAV3b；AAV4；AAV5；AAV6；AAV7；AAV8；AAVrh8；AAVrh10；AAVrh32.33；AAVrh74；SEQ ID NO: 1、3894、11-14、16、18、20或3636；PHP.N；PHP.B；或如在WO 2021/230987 (其內容以全文引用之方式併入本文)之表6提供之AAV血清型)之等效位置處包含修飾，例如取代。在一些實施例中，AAV衣殼變異體在根據SEQ ID NO: 138編號之位置S454、G455或S454及G455兩者，或對應於任何其他AAV血清型(例如，AAV1；AAV2；AAV3；AAV3b；AAV4；AAV5；AAV6；AAV7；AAV8；AAVrh8；AAVrh10；AAVrh32.33；AAVrh74；SEQ ID NO: 1、3894、11-14、16、18、20或3636；PHP.N；PHP.B；或如在WO 2021/230987 (其內容以全文引用之方式併入本文)之表6提供之AAV血清型)之等效位置處包含修飾，例如取代。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體，例如本文所述之AAV衣殼變異體(例如，包含本文所述肽之AAV衣殼變異體)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含如表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中任一者中所列之肽。 表1A. 例示性肽序列
肽序列 SEQ ID NO: 肽序列 SEQ ID NO: 肽序列 SEQ ID NO: 肽序列 SEQ ID NO:
GSGSPHSKAQNQQT 200 GSLHHDNHGQNQQT 385 GSVFGVPSGQNQQT 570 GSIAMTSHGQNQQT 755
GHDSPHKSGQNQQT 201 GIMARDSSGQNQQT 386 GSGLPDRNLQNQQT 571 GSPGVSPSGQNQQT 756
GSGSPHARMQNQQT 202 GVVHITNSGQNQQT 387 GSGTHNSAIQNQQT 572 GSGQNQQTGSSSRV 757
GSGSPHVKSQNQQT 203 GSGQNQHSAPFNQT 388 GSGMIIASMQNQQT 573 GSGQHLPLLGNQQT 758
GQDSPHKSGQNQQT 204 GSGQTSGLKQNQQT 389 GGITWTDSGQNQQT 574 GSDHSHRGGQNQQT 759
GSGSPHASRQNQQT 205 GSGQNQQTSLSNTA 390 GSGQNQQASGRQQT 575 GSGIVTKLGQNQQT 760
GSGSPHASRQNKQT 206 GSGQNQAVHNKSQT 391 GSGQNQQPHLKSLT 576 GSGQDVTKTGNQQT 761
GSGSPHVKIQNQQT 207 GVHTHLPSGQNQQT 392 GPPQHMTSGQNQQT 577 GSGQNQQSHGRIGT 762
GSGSPHSKAKNQQT 208 GHLTMHNSGQNHQT 393 GSGQNQQASLPSRT 578 GSGQNQQINHRSPT 763
GSGSPHKKNQNQQT 209 GSGSSSRPYQNQQT 394 GSGQIVSTQTNQQT 579 GSGDDSRVGQNQQT 764
GSGSPHVRMQNQQT 210 GILLATPSGQNQQT 395 GSGKGHSAGQNQQT 580 GSGQSTLKRINQQT 765
GSGSPHASRQKQQT 211 GSGQNAGSFPNQQT 396 GSGQNTRLQLGQQT 581 GSGSQHSKAQNQQT 766
GHSSPHRSGQNQQT 212 GSRDGHTVGQNQQT 397 GSVGSRPVGQNQQT 582 GSGQNQQHASSNNT 767
GMRTYHLSGQNQQT 213 GSLLISTSGQNQQT 398 GSSHTLALGQNQQT 583 GSRTYQVSGQNQQT 768
GSGSPHTRGQNQQT 214 GSGAMPSHGQNQQT 399 GMYEYSQSGQNQQT 584 GSGQNQGLLSSPQT 769
GSGIIPVSSQNQQT 215 GALVSPISGQNQQT 400 GNGQNQQHSILHGT 585 GSGGGLQHNQNQQT 770
GSEYGHKSGQNQQT 216 GSLSSHGVGQNQQT 401 GSGYNQPHLQNQQT 586 GSGQNQQTTAATRM 771
GRGQNVSSVHRQQT 217 GSGQNQQASLAMRT 402 GPLVNASSGQNQQT 587 GSGQNQRASILVQT 772
GSSHRFYGGQNQQT 218 GPGLGSHSGQNQQT 403 GSGQNQQVLTTART 588 GSGQNLGLLGAQQT 773
GYFVAAWSGQNQQT 219 GHDSQHKSGQNQQT 404 GSGQNQHSVHNDQT 589 GSLDLGRSGQNQQT 774
GSVLHSHAAQNQQT 220 GSGLTLSATQNQQT 405 GAGLIMHSGQNQQT 590 GNSQVKVSGQNQQT 775
GSGDLVVSTQNQQT 221 GSGQVVAHVGNQQT 406 GMGRHSASGQNQQT 591 GSSGSHQYGQNQQT 776
GSYGMAASGQNQQT 222 GSGLRTMTTQNQQT 407 GSHSQSGHGQNQQT 592 GSGQNQQQRDGTLT 777
GLNHFGASGQNQQT 223 GSGQVGRLLQNQQT 408 GSSTTIVSGQNHQT 593 GRGQHVSVANNQQT 778
GSTGSHSAGQNQHT 224 GSGQLSHQSVNQQT 409 GRHLVTASGQNQQT 594 GDSSSRISGQNQQT 779
GLAGHTVSGQNQQT 225 GSGDRYQTLQNQQT 410 GSGQNQQHANLNQT 595 GSGQNQQHSLSSQT 780
GIILGASSGQNQQT 226 GSGQNQQLKSSAQT 411 GSGSTHSKAQNQQT 596 GSLMDVHRGQNQQT 781
GSGVSTYNIQNQQT 227 GSGQNQYSIPVAQT 412 GSGQNKQMLSGNTT 597 GSIQYQSSGQNQQT 782
GSLVSVQTGQNQQT 228 GSGERLHLTQNQQT 413 GSGQVHNPTQNQQT 598 GLGSKNPSGQNQQT 783
GQSSPHRSGQNQQT 229 GSGHNQQVRTAPNT 414 GSGQNQQIPHVHQT 599 GSGQLVLTLQNQQT 784
GREYGHKSGQNQQT 230 GGLSHVMSGQNQQT 415 GSLHAGLSGQNQQT 600 GSGQNQQTSQPLPG 785
GHTLTLSSGQNQQT 231 GSGQSHRDVLNQQT 416 GPAQHGTSGQNQQT 601 GSGQNQQNLGKLNT 786
GSITLIPSGQNQQT 232 GSGQNLAGRMDQQT 417 GEKAVTSSGQNQQT 602 GTTAHQPSGQNQQT 787
GSNGFTALGQNQQT 233 GSGQNQQTNRGNPM 418 GSGQNQQTMANGQR 603 GSGQNRAQIGTQQT 788
GSGHSSHSVQNQQT 234 GSGQSYQRDHNQQT 419 GSGSPHSKDQNQQT 604 GSGQYVHVSSNQQT 789
GSGIPQRSGKNQQT 235 GSLLSAGMGQNQHT 420 GSFSMGYGGQNQQT 605 GSGQNQQTAHAFNI 790
GSGDTLHMLQNQQT 236 GSGQNQQTAIYRNI 421 GSGTHLVSLQNQQT 606 GSGQNQRTMVATQT 791
GERHTVLSGQNQQT 237 GSGQNQQTSGTTNC 422 GSGQMQPHVQNQQT 607 GSGQNPIRGAMQQT 792
GSGMPQSHIQNQQT 238 GMTSHSVSGQNQQT 423 GSGQNQQVAGLNNT 608 GSGYVITGSQNQQT 793
GSGQLSGIGGNQQT 239 GSSQSTGYQPNQQT 424 GSSQNQQHDMRLRT 609 GRGPKQSNIQNQQT 794
GSGQNRKPASFAQT 240 GSLKPTTLGQNQQT 425 GPASLPISGQNQQT 610 GSGQNQQTMLGKPC 795
GSGSVSQLGQNQQT 241 GRMFSLGSGQNQQT 426 GSGQNQQPPLATRT 611 GSGQNQQVGSTVRT 796
GSDFLGTHGQNQQT 242 GSGQNQQTALGVKC 427 GSSRVPVSGQNQQT 612 GNVTTQKSGQNQQT 797
GQIVQNPSGQNQQT 243 GAMVSHSSGQNQQT 428 GSGQNQQTNLGHTT 613 GSGNPVSHLQNQQT 798
GSGTQIPSQQNQQT 244 GSGQNQQRNSDSVT 429 GSGQNQQLVSRVQT 614 GSLSHMESGQNQQT 799
GSGQNQQSAREGLT 245 GSGQSMTLHLNQQT 430 GPNSYPVSGQKQQT 615 GRAPTNLSGQNQQT 800
GSGLGMSTGQNQQT 246 GSGQVHQAEVNQQT 431 GHAHYQASGQNQQT 616 GSGQNQQTVMTARA 801
GSGLPVLSGQNQQT 247 GSGQNQSQNHLQQT 432 GSGQALLSTGNQQT 617 GSGMPASRLQNQQT 802
GSGHSIRTDQNQQT 248 GSLLTTASGQNQQT 433 GSGQLPRQMTNQQT 618 GVVRNHQSGQNQQT 803
GSGQSVQTVVNQQT 249 GSGLIRTAAQNQQT 434 GSGFPKSTEQNQQT 619 GSGQNQHSVQVRQT 804
GSGQNRAQSRFQQT 250 GSGQNQQTVSRQST 435 GSRETSLSGQNQQT 620 GSGQNTGHLTMQQT 805
GGGDLGRSSQNQQT 251 GSGQYANHGINQQT 436 GSGQNQQGTGVSHT 621 GSGQNQQYAGKILT 806
GGGTKMDSGQNQQT 252 GSRSTGPSGQNQQT 437 GSRTVPVYGQNQQT 622 GSGNPHVRNQNQQT 807
GSGSPHPSRQNQQT 253 GRGVQQKLQQNQQT 438 GSNAQSAHGQNQQT 623 GSGQNGGSSNRQQT 808
GSGQFTNAGMNQQT 254 GSGQNQQVHLSTGT 439 GAFHLAASGQNQQT 624 GSGQRLSQGVNHQT 809
GGRNGHTVGQNQQT 255 GSGQNQQLSAKSST 440 GSGQYRSSSDNQQT 625 GSGQNAHAKEGQQT 810
GSGFGPQTGQNQQT 256 GSGYKAARPQNQQT 441 GSGQVYISTPNQQT 626 GSSPAPNSGQNQQT 811
GRTDSHTSGQNQQT 257 GSAGISPSGQNQQT 442 GSGVSTQLLQNQQT 627 GLAHKTSSGQNQQT 812
GYEVLGSSGQNQQT 258 GSGQNRAHAFLQQT 443 GSGQLGLSVTNQQT 628 GSGQNQQTPGAHKT 813
GSVHLSVTGQNQQT 259 GSGLSGITMQNQQT 444 GSGSNMRLSQNQQT 629 GSGQNQQSLSGSFT 814
GFMSYKGSGQNQQT 260 GPGSAHSSGQNQQT 445 GSGQNLHSGLPQQT 630 GSGQNQQSTGTSRT 815
GNIAGSVSGQNQQT 261 GSSHTQALGQNQQT 446 GSSHTLALGQNKQT 631 GSGQNQQTVQSNLV 816
GSGSHRDVSQNQQT 262 GSGVHGVSSQNQQT 447 GSGQNQHSLPAHRT 632 GSGQNQQLGSRQCT 817
GGLGSMSSGQNQQT 263 GSSGRDMGGQNQQT 448 GSGQNQGTVYPNQT 633 GSGQNQYLRLELQT 818
GSGHLPQSAQNQQT 264 GERAFPTSGQNQQT 449 GSGQNQQPSLRQST 634 GSGQNQQTSPRLQT 819
GGVLVGGSGQNQQT 265 GGRIVSLSGQNQQT 450 GSGQNARLKDNQQT 635 GSGQNQQTTSSNMT 820
GTHPYTSSGQNQQT 266 GSGQNSYSHTSQQT 451 GHAGSTGSGQNQQT 636 GTASTYNSGQNQQT 821
GSGQNQQLKENRST 267 GLGYPGSSGQNQQT 452 GSGQALSSSGNQQT 637 GSGQNQQTMPQHKI 822
GSGQNQQTSPHNHT 268 GSGPQSHTGQNQQT 453 GSGASESHRQNQQT 638 GSGQSHLHTGNQQT 823
GSGTLYPQSQNQQT 269 GSGQNQQLSRDAST 454 GVGVITSSGQNQQT 639 GVKGVGHSGQNQQT 824
GSGQNQQSNWITKT 270 GSGQILHSVPNQQT 455 GSLYGQSLGQNQQT 640 GSGKVTKQSQNQQT 825
GSGYTSLFLQNQQT 271 GSGFHTDSRQNQQT 456 GSGQMSDVHGNQQT 641 GSGQNQQTALEKSL 826
GSGVMTHVLQNQQT 272 GSGQSHSLATNQQT 457 GSGQNQQHSSKATT 642 GSGYKDTYGQNQQT 827
GSVSDVRAGQNQQT 273 GSGQNQQTLSKPWT 458 GSGQNQQTSVSQQT 643 GSGQNQQSGTFLST 828
GSGQSHMATLNQQT 274 GSGHAAISQQNQQT 459 GSGQKMWKLDNQQT 644 GSGQNTGQHMMQQT 829
GSGLSVHLAQNQQT 275 GSGQNQQQIGGNST 460 GSGQNVSMQVNQQT 645 GSGKNQQRPGLDQT 830
GSGLSHATQQNQQT 276 GGGPMAGSGQNQQT 461 GSGQNQRATLSNQT 646 GSGQSREISLNQQT 831
GSGLSVQSGQNQQT 277 GMRMEYQSGQNQQT 462 GSGQASSKSANQQT 647 GTPTSPSSGQNQQT 832
GSGHMTYREKNQQT 278 GSGQNQQGTLLHQT 463 GSGKNQTPIPKGQT 648 GKPAGGLSGQNQQT 833
GSKGVPTPGQNQQT 279 GSGQNQRSSGGVQT 464 GSGQNQQTRQEGST 649 GSGQNHRSADMQQT 834
GSGLLPLSSQNQQT 280 GSGQNQRGALATQT 465 GASSLATSGQNQQT 650 GSGQNQQTLPSLSL 835
GNGLYAVSGQNQQT 281 GSGTVHAATQNQQT 466 GSGQRGSLTENQQT 651 GSPYMGATGQNQQT 836
GFNGSPSSGQNQQT 282 GSRMTQQFGQNQQT 467 GSEQTRQRGQNQQT 652 GSGHAKAVGQNQQT 837
GSGQIRHSDQNQQT 283 GSSSPGASGQNQQT 468 GSGQNQQTLTASKE 653 GHMKGVTSGQNQQT 838
GGQVAPSSGQNQQT 284 GHPSPHVSGQNQQT 469 GSGTSGKTGKNQQT 654 GSGQNQKILTLDQT 839
GSFSMHTHGQNQQT 285 GSGSHHASRQNQQT 470 GQLVTFTSGQNQQT 655 GSGQNQQTKVGHSA 840
GSGQNQQVIQGSNT 286 GAVGHSYSGQNQQT 471 GSGQNQQSANKILT 656 GIARTTISGQNQQT 841
GRVLHSHAGQNQQT 287 GSRSQYDIGQNQQT 472 GSGQNQQHHSSHTT 657 GSGQNQQTSVGFRT 842
GSGQNQQTSLQDQT 288 GSGQGPQERGNQQT 473 GSGQNQKGMQPNQT 658 GSGQNQQTMIANIR 843
GSGLGRAPVQNQQT 289 GSIAHVGTGQNQQT 474 GSGQLVSGLYNQQT 659 GDMTRSSSGQNQQT 844
GNGFSSASGQNQQT 290 GSGQNQQKQNHGNT 475 GSSVGVPSGQNQQT 660 GSGHMSDLRQNQQT 845
GSGQMASRESNQQT 291 GSGQNQQALGSQRT 476 GSGQNQQWDSRRQT 661 GRGAVMASGQNQQT 846
GPGLPNHSGQNQQT 292 GSGAITHMPQNQQT 477 GSEQTRQSGQNQQT 662 GSGQNQQLSGKSVT 847
GNIQWQGSGQNQQT 293 GSGQRNPLLLNQQT 478 GSGIGSHIPQNQQT 663 GSHTLVVSGQNQQT 848
GMSAHMSSGQNQQT 294 GSSGIPVSHQNQQT 479 GSGQNQRLHGVDQT 664 GSGPWSAGLQNQQT 849
GHSFVNRSGQNQQT 295 GVHSLTPSGQNQQT 480 GEVSRVLSGQNQQT 665 GSGQHSPHALNQQT 850
GRAVMDHSGQNQQT 296 GVIVLHGSGQNQQT 481 GSGQNQQKVSPLLT 666 GSGQNQQPNSGSMT 851
GALTVMQSGQNQQT 297 GGTRVVDSGQNQQT 482 GSGLALERSQNQQT 667 GSGLAHLGGQNQQT 852
GSGQRSPVLPNQQT 298 GSGGVTYQSQNQQT 483 GPDRIGSSGQNQQT 668 GSSVRYEPKQNQQT 853
GSGQNGHLSLKQQT 299 GSGQNQAGHGPGQT 484 GSGQNQDHQNKQQT 669 GSGQNQQARPLELT 854
GSLPRGTSDQNQQT 300 GSGQLVTSGPNQQT 485 GSGQNQQTALYNNT 670 GSGQPRSTGINQQT 855
GVAGSLVSGQNQQT 301 GSGIAAQRTQNQQT 486 GSGAVHLTAQNQQT 671 GSGQNQANWVKVQT 856
GRGGIPQSGQNQQT 302 GSTPAGVGGQNQQT 487 GSLVSTQSGQNQQT 672 GSGHLFQSGQNQQT 857
GSGQYASSIPNQQT 303 GSGQNQQTSTGVHS 488 GSGVSARMVQNQQT 673 GSGQNRGISISQQT 858
GTDFGRQSSQNQQT 304 GSGQIRQLVDNQQT 489 GSGQTRMPLANQQT 674 GSGTHYDNRQNQQT 859
GIFMQTPSGQNQQT 305 GSLIGMQSGQNQQT 490 GSGISSRNMQNQQT 675 GSGQNQQTSTTPLP 860
GSGQNQQTRLVDLT 306 GSGQIKGKMDNQQT 491 GSGEKVHSGQNQQT 676 GSGQVHASQVNQKT 861
GTREMPLSGQNQQT 307 GSGSDMSSWQNQQT 492 GSGQNQQKLSSMST 677 GSSGHRESGQNQQT 862
GSRLVHVHGQNQQT 308 GRGQNQQHTGLATT 493 GSGQNQQTGQHMRV 678 GLSAEKSSGQNQQT 863
GSGRLVPNGPNQQT 309 GSGQNQQTLYSSNT 494 GSGMIHTTAQNQQT 679 GSGQEHRSLANQQT 864
GSGYLRESPQNQQT 310 GSGQTQVLKSNQQT 495 GSGQNWPALKGQQT 680 GSGQTVVRIANQQT 865
GARIQNASGQKQQT 311 GSRTLSNVGQNQQT 496 GASHMSISGQNQQT 681 GSGQNVSSVHRQQT 866
GLSNPMPSGQNQQT 312 GSGVQHSLPQNQQT 497 GSDQNQQLGYSKQT 682 GSGASRMSIQNQQT 867
GSTVQDTRGQNQQT 313 GNYLHQASGQNQQT 498 GIPSIRESGQNQQT 683 GVAFIGSSGQNQQT 868
GPFGMPSSGQNQQT 314 GSGGTSVHQQNQQT 499 GSGIPSVKFQNQQT 684 GSGQNQQTVPTRQT 869
GSGQNHGVLSNQQT 315 GMDHSRPSGQNQQT 500 GSGQNQQTSVSQNV 685 GSGQAAKSSQNQQT 870
GSGYSMSQAQNQQT 316 GSGQNQQSMGTFTT 501 GSGQNQQIGESRMT 686 GSGQNQQVAIRTST 871
GSGMLTHTLQNQQT 317 GSGQNQQTPLRPPT 502 GSGSSSMSFQNQQT 687 GSVHMQNAGQNQQT 872
GRGSPHASRQNQQT 318 GSGQNQHHSVSQQT 503 GSGQKQERAVSKQT 688 GSGMRQAGVQNQQT 873
GLSWPSTSGQNQQT 319 GSGQLRSLSTNQQT 504 GCTTRLNSGQNQQT 689 GSGQNQQVGGKTVT 874
GNSMERTSGQNQQT 320 GSGSPRQLSQNQQT 505 GSGQNQQIISTKIT 690 GVHDMRVSGQNQQT 875
GSGMSPSTLQNQQT 321 GSGQNQQTTASSHT 506 GSGQNQQKSLNGNT 691 GSGQHVSVANNQQT 876
GSGHGQVLSQNQQT 322 GRGQVVSTHQNQQT 507 GSGIPAPRLQNQQT 692 GSAAMSVRGQNQQT 877
GRGQIYSTGGNQQT 323 GSAQVSMVGQNQQT 508 GSGQIRESMGNQQT 693 GVSRGGPSGQNQQT 878
GVVAAHNSGQNQQT 324 GSSTLVTIGKNQQT 509 GSGQNSGVHFNQQT 694 GSGQMVHTIGNQQT 879
GDSSLRHSGQNQQT 325 GFAHQASSGQNQQT 510 GSGQNIGHSLPQQT 695 GRGGSMAETQNQQT 880
GSLVSQGAGQNQQT 326 GSGQPVLSISNQQT 511 GSGERSISVQNQQT 696 GSGHTNPTRQNQQT 881
GSLLQAHSGQNQQT 327 GSGQSHRSELNQQT 512 GSGLKPNVLQNQQT 697 GSGEAARYEQNQQT 882
GSGHIYVGIQNQQT 328 GSSVGSPIGQNQQT 513 GSGQVAYAQGNQQT 698 GSGQNERHLVLQQT 883
GHHTTVQSGQNQQT 329 GSGMPIRNVQNQQT 514 GSGQSSYGSGNQQT 699 GSGQNQQSKQQVLT 884
GSRQSKRNELNQQT 330 GSSTRVDSGQNQQT 515 GSGQNQAMTHGDQT 700 GSGQARAHRGNQQT 885
GSGQNQQHVSSPRT 331 GSGQNQQTAMRSTT 516 GSGQNQALVSMGQT 701 GSGQNQQPLDTSRT 886
GSSKELLWGQNQQT 332 GSGQNQQHSSSHLT 517 GSGQNPSFMRGQQT 702 GSGQNQQLANMVTT 887
GSLSTPSSGQNQQT 333 GSRNGHAVGQNQQT 518 GSGQNQQSHLRTNT 703 GSGQMKDLHRNQQT 888
GSIGYAGQGQNQQT 334 GLGAYQSSGQNQQT 519 GYTRLETSGQNQQT 704 GSGQNQHLSSFVQT 889
GSGQNQRVSNSQQT 335 GPGLSGHSGQNQQT 520 GSGQSYDMRGNQQT 705 GSGQNQQPSSRVTT 890
GSGYASHVQQNQQT 336 GSTGIVSSGQNQQT 521 GSRTTQDIGQNQQT 706 GSGQNQQLAITLGT 891
GSGEYSRSGQNQQT 337 GSRTTQVIGQNQQT 522 GSGHPYKAAQNQQT 707 GSGQNQQTVGNPAT 892
GSVSTHSSGQNQQT 338 GSGLLHRAQQNQQT 523 GRLSNAHGGQNQQT 708 GSGQNQGRAHPMQT 893
GSGQNQHSLGNYQT 339 GSGQNAQQAAAQQT 524 GSGQNQRAVLNDQT 709 GSGQLIASVVNQQT 894
GSGGLDTRGQNQQT 340 GSGQNQQSALRTQT 525 GGSHTYGGGQNQQT 710 GSSVRSLVGQNQQT 895
GNILHATSGQNQQT 341 GSGFLSDTRQNQQT 526 GSSVNSMIGQNQQT 711 GGAGSAHSGQNQQT 896
GSGQSYTMTQNQQT 342 GSGLLYHDQQNQQT 527 GNSSMMGSGQNQQT 712 GSDQNQQTMSSTRT 897
GSGQNQHSAPNSQT 343 GSGQNQHYSLHKQT 528 GNRDRPSSGQNQQT 713 GSGQNQQMAGAFRT 898
GSGQNQQTMDHNRT 344 GSGHSPLPQQNQQT 529 GSGNMHASRQNQQT 714 GSLGNLQRGQNQQT 899
GSNGGVGTGQNQQT 345 GNGHSMRPNQNQQT 530 GFIFPKVSGQNQQT 715 GSGPSISHGQNQQT 900
GAGSIIPSGQNQQT 346 GSGLKWSTLQNQQT 531 GSGQNQQLKNSTST 716 GSGQNQQSSFNVQT 901
GSGQTHGGQHNQQT 347 GSGQMGRQAVNQQT 532 GSGQNQQSQYMPRT 717 GSGQNQQTGQATHN 902
GSNLSFQSGQNQQT 348 GSGQNQQTSGVLTL 533 GSGQRMADIGNQQT 718 VSGSPHSKAQNQQT 903
GATLQVHSGQNQQT 349 GSGQNQQALHNPHT 534 GSGQNQSHYPSQQT 719 CSGSPHSKAQNQQT 904
GSGFNQRSEQNQQT 350 GSGQNQQVIPNSKT 535 GSDGKMHRGQNQQT 720 GSGSPHRKAQNQQT 905
GSGSLRDFDQNQQT 351 GSPLQDRVGQNQQT 536 GSGSVGFIGQNQQT 721 GRGSPHSKAQNQQT 906
GSGDSITGKQNQQT 352 GSGQNQYSSTNPQT 537 GLHGMTLSGQNQQT 722 GSGSPHSKAQNKQT 907
GSGQDRNIVQNQQT 353 GAMTVTISGQNQQT 538 GSDQSKRGDSNQQT 723 GSGSPHSKAQTQQT 908
GSGLSHSHQQNQQT 354 GSGQNQQLQTLIRT 539 GSLFLATGGQNQQT 724 GSGSTHASRQNQQT 909
GSGQNQQTGMSSVK 355 GSGLRQTSQQNQQT 540 GSGQNQQPSAFSKT 725 GSGSPHKYGQNQQT 910
GSVTHGISGQNQQT 356 GSGQNQQTGLRQQT 541 GSGQLPQSGLNQQT 726 GSGSPHKFGQNQQT 911
GVVAHQPSGQNQQT 357 GSGQTRQMKDNQQT 542 GSGSKQNALQNQQT 727 VSGSPHKFGQNQQT 912
GSGPILGQLQNQQT 358 GSGQNHGLQSGQQT 543 GSGQRRELSQNQQT 728 GSGSPHSKAQNHQT 913
GSGHVPNSGLNQQT 359 GSGQSHRQPENQQT 544 GSGQREPKASNQQT 729 GSGSPHSKAQHQQT 914
GDAGVRSSGQNQQT 360 GSGQDRHIVQNQQT 545 GSGQNQQHPSTQQT 730 GSGSPHKTYQNQQT 915
GSGSQLMSLQNQQT 361 GSGQNQQLPHSNLT 546 GSQSTLGLGQNQQT 731 VSGSPHASRQNQQT 916
GSGLDYSQRQNQQT 362 GSGQLSVPYDNQQT 547 GSGQNQQMPGLSST 732 GSGSPHKFGKNQQT 917
GSGQSSGRLINKQT 363 GSGRNPQTQPLQQT 548 GSGQNQQTVGGKNL 733 GSGSPHASRQNQHT 918
GSSVSPSSGQNQQT 364 GSGQPYSTGLNQQT 549 GSSREFHSGQNQQT 734 GSHSPHKSGQNQQT 919
GSGQVVGLSGNQQT 365 GSGQNQQTHGGLRD 550 GSGQNQQTVPSNLV 735 GSGQNQQRRMSPST 920
GSNMGVPLGQNQQT 366 GAYGMVSSGQNQQT 551 GSGQNAYSSQAQQT 736 GSGSPHSKPQNQQT 921
GSFYPSSTGQNQQT 367 GSGIQSSYSQNQQT 552 GSGQNKDHSTRRQT 737 GSGSPHKFGQKQQT 922
GSGQNQQTRLTDLT 368 GPRLSDQSGQNQQT 553 GQLGSVGSGQDQQT 738 VSGSPHGARQNQQT 923
GPTNGRSSGQNQQT 369 GSGQNQQTHPSPCT 554 GSGQHAAPGHNQQT 739 GSGSPHSKAQKQQT 924
GSGLLHGKLQNQQT 370 GSGQSFQMHTNQQT 555 GSGQNQQTSQSPPT 740 GSHSPHKRGQNQQT 925
GANMGHVSGQNQQT 371 GSGQNQQTGNPKHT 556 GSGNYRDHEQNQQT 741 GSGQNRQRLKGLET 926
GSGQNQQSGRGDLT 372 GFSSAVHSGQNQQT 557 GSGQHSNQHVNQQT 742 GSGSPHKLGQNQQT 927
GSHGHYASGQKQQT 373 GSGQNQQTSMSNAT 558 GSGQTARNGINQQT 743 GSGSPHKTSKNQQT 928
GSGDLRISPQNQQT 374 GSGQDMKQHHNQQT 559 GSGQNQQHYGSQGT 744 GSGSPHKIGQNQQT 929
GSGMPVILGQNQQT 375 GLRLSTPSGQNQQT 560 GSGSPQASRQNQQT 745 GSGQDSPHVRNQQT 930
GRGVITSSGQNHQT 376 GSGQNQQTSVYMNT 561 GSGFSHSMGKNQQT 746 GSGSPHKTSQNQQT 931
GSGHSVSGPQNQQT 377 GSGQNQYSQSSMQT 562 GSGQSHSLETNQQT 747 GSGSPHASRKNQQT 932
GSRNGHTVGRNQQT 378 GSGQNQQSMADHTT 563 GTEQTRQSGQNQQT 748 GSHSPHKSGQKQQT 933
GAGVHMVSGQNQQT 379 GWERSFVSGQNQQT 564 GSGRHLASVQNQQT 749 GSGSPHKTSQKQQT 934
GSGQNHRPSVLQQT 380 GLLAGKSSGQNQQT 565 GLGSKNHSGQNQQT 750 GSGSPHVRGQNKQT 935
GSGSPRDSIQNQQT 381 GKSFVPQSGQNQQT 566 GSGQNQQTSHFPSA 751 GSGSPHKTTQNQQT 936
GSGQGIHSSVNQQT 382 GSGQMQSAGSNQQT 567 GSGQLSGTPQNQQT 752 GSGPVRALRQNQQT 937
GSGQQLSITPNQQT 383 GSDQNQRLTSSMQT 568 GSGQNQQAPHKKET 753 GSGSPHVRGQKQQT 938
GGYHSQTSGQNQQT 384 GESRAVLSGQNQQT 569 GSGQNQQTLRGSLE 754 CSGSPHKTSQNQQT 939
CSHSPHKSGQNQQT 940 DAGSPHSKAQNQQ 1909 GSGSPHASRQNQQ 2019 GNDSPHKSVQNQQ 2129
GHDSPHKSGQNQQ 1800 GSGSPHSKGQNQQ 1910 GSGSPHASRQNKQ 2020 GHDSPHKSAQNYQ 2130
GSGSPHSKAQNQQ 1801 DGGSPHSKAQNQQ 1911 GSGSPHVKIQNQQ 2021 GSASPHSKALNQQ 2131
GSGSPHSKAQNRH 1802 ASGSPHSKAHNQQ 1912 GSGSPHSKAKNQQ 2022 GHESPHKSAQNRQ 2132
GSGSPHSKVQNQQ 1803 GSGSPHSKAQNTY 1913 GSGSPHKKNQNQQ 2023 GQDSPHKIGQNQQ 2133
MSGSPHSKAQNQQ 1804 GSGSPHSKSQNQH 1914 GSGSPHVRMQNQQ 2024 GHDSPHKSGQNHL 2134
GRGSPHSKAQNQQ 1805 GGGSPHSKAQDKQ 1915 GSGSPHASRQKQQ 2025 GHDSPHKSGQYQH 2135
RNGSPHSKAQNQQ 1806 GSGSPHSKAQNHL 1916 GHSSPHRSGQNQQ 2026 GNDSPHKSVQNHQ 2136
GSGSPHSKARDQQ 1807 GSGSPHSKAQIGM 1917 GSGSPHTRGQNQQ 2027 GHDSPHKSGQNQW 2137
GSGSPHSKAPNLQ 1808 GSGSPHSKALNKQ 1918 CSGSPHSKAQNQQ 2028 GHDSPHKSVQNQH 2138
TSGSPHSKAQNQQ 1809 GGGSPHSKAQNPQ 1919 GSGSPHRKAQNQQ 2029 GHDSPHKSGQNQH 2139
GSGSPHSKAHVRQ 1810 GTGSPHSKAPNQL 1920 GSGSPHSKAQNKQ 2030 GHDSPHKSGQTRQ 2140
GSGSPHSKAPNQH 1811 GSGSPHSKAQLQQ 1921 GSGSPHSKAQTQQ 2031 GHDSPHKSGQNLH 2141
ISGSPHSKAQNQQ 1812 GGGSPHSKAQYQQ 1922 CSGSPHKTSQNQQ 2032 GHDSPHKSAQNQE 2142
GPGSPHSKAHNQQ 1813 GGGSPHSKAQHQQ 1923 CSHSPHKSGQNQQ 2033 GHDSPHKSGQHLQ 2143
GSGSPHSKTQSQQ 1814 GSGSPHSKAQRMS 1924 GQSSPHRSGQNQQ 2034 GHDSPHKSRLNQP 2144
ESGSPHSKAQNQQ 1815 GSGSPHSKAQGIL 1925 GRGSPHASRQNQQ 2035 GQDSPHKSGQNQD 2145
GSGSPHSKAQPAK 1816 GSGSPHSKAQDRQ 1926 GSGSPHASRKNQQ 2036 GHDSPHKSGRNQQ 2146
SSGSPHSKAQNQQ 1817 GSGSPHSKARDWQ 1927 GSGSPHASRQNQH 2037 GHDSPHKSGQNLL 2147
GNGSPHSKAQNQQ 1818 GSGSPHSKAQNTH 1928 GSGSPHKFGKNQQ 2038 GHDSPHKSGQLVI 2148
GSGSPHSKSQTQQ 1819 GSGSPHSKAQERS 1929 GSGSPHKFGQKQQ 2039 GHDSPHKSRQSQQ 2149
ASGSPHSKAQNQQ 1820 GSGSPHSKAQNYQ 1930 GSGSPHKFGQNQQ 2040 GHDSPHKSGRTQE 2150
GSGSPHSKAQNLA 1821 GSGSPHSKAQRTC 1931 GSGSPHKIGQNQQ 2041 GHDSPHKSVQTHQ 2151
GSGSPHSKSQNQL 1822 GSGSPHSKAQIGH 1932 GSGSPHKLGQNQQ 2042 GHDSPHKSGQNQP 2152
NSGSPHSKAQNQQ 1823 GSGSPHSKAQGAI 1933 GSGSPHKTSKNQQ 2043 GHDSPHKSGQTQQ 2153
GSGSPHSKAQGQQ 1824 GSGSPHSKAQVPP 1934 GSGSPHKTSQKQQ 2044 GPDSPHKIGQNQQ 2154
VSGSPHSKAQNQQ 1825 GSGSPHSKAQVQQ 1935 GSGSPHKTSQNQQ 2045 GHDSPHKSVQNQQ 2155
GSGSPHSKALNRQ 1826 GSGSPHSKALMRQ 1936 GSGSPHKTTQNQQ 2046 GHDSPHKSRQDQH 2156
LSGSPHSKAQNQQ 1827 GSGSPHSKAQYSV 1937 GSGSPHKTYQNQQ 2047 GPDSPHKSGQKQQ 2157
GSGSPHSKAHNQQ 1828 GSGSPHSKVPNLQ 1938 GSGSPHKYGQNQQ 2048 GHDSPHKSRQSQH 2158
GSGSPHSKTQNQQ 1829 GSGSPHSKAQAIT 1939 GSGSPHSKAQHQQ 2049 GHDSPHKSVQNQL 2159
GGGSPHSKAQTQQ 1830 GSGSPHSKAQKTL 1940 GSGSPHSKDQNQQ 2050 GYDSPHKSGQYQH 2160
GSGSPHSKAQNPP 1831 GSGSPHSKAQNQW 1941 GSGSPHSKPQNQQ 2051 GHDSPHKSRQNQQ 2161
GSGSPHSKAQNLQ 1832 GSGSPHSKAQLHH 1942 GSGSPHVRGQKQQ 2052 GHDSPHKSWVRQQ 2162
GGGSPHSKAQNQQ 1833 GSGSPHSKAQNII 1943 GSGSPHVRGQNKQ 2053 GHESPHKSGQNQH 2163
GSGSPHSKAQYQQ 1834 MEGSPHSKAQNQQ 1944 GSHSPHKRGQNQQ 2054 GHDSPHKIGHNQQ 2164
GGGSPHSKAQNKQ 1835 GSGSPHSKAQGHH 1945 GSHSPHKSGQKQQ 2055 GHDSPHKSNAWQQ 2165
GSGSPHSKAQDQE 1836 GSGSPHSKAQSKV 1946 GSHSPHKSGQNQQ 2056 GHDSPHKSGQSVP 2166
KSGSPHSKAQNQQ 1837 GSGSPHSKAQLPS 1947 VSGSPHASRQNQQ 2057 GHESPHKSGQNIQ 2167
GGGSPHSKAQNQL 1838 GSGSPHSKAIGKQ 1948 VSGSPHGARQNQQ 2058 GHDSPHKSVQNHL 2168
GSGSPHSKAQNHQ 1839 GGGSPHSKSQNQQ 1949 VSGSPHKFGQNQQ 2059 GHDSPHKIGLDQQ 2169
GSGSPHSKAQDQQ 1840 GSGSPHSKAQAIH 1950 GSGSPHSKAQYYV 2060 ASGSPHSKAQHQQ 2170
GGGSPHSKSQNQL 1841 GSGSPHSKAQHGL 1951 GSGSPHSKLRRQQ 2061 GHDSPHKRGPDQQ 2171
GNGSPHSKAQNKQ 1842 GSGSPHSKAQFMC 1952 GSGSPHSKAGCGQ 2062 GMGSPHSKTQNQQ 2172
GSGSPHSKGHWQQ 1843 VSGSPHSKAQGQQ 1953 GSGSPHSRAQNQQ 2063 GHDSPHKSGESQQ 2173
GSGSPHSKAPNQQ 1844 GGGSPHSKAQNQM 1954 GSGSPHSKRLRQQ 2064 GHDSPHKHGQNHQ 2174
GSGSPHSKAQNQL 1845 GSGSPHSKAQHLQ 1955 GSGSPHSLRRNQQ 2065 GTGSPHSKAQNQL 2175
GSGSPHSKRPEQQ 1846 ENGSPHSKAQNQQ 1956 GSGSPHSRGRNQQ 2066 GHDSPHKSVQNKQ 2176
GSGSPHSKAQRTM 1847 GSGSPHSKTQNHQ 1957 GSGSPHSSRRNQQ 2067 GQVSPHKSGQNQQ 2177
GNGSPHSKAQNQH 1848 GSGSPHSKAQPAR 1958 GSGSPHSKAFRLQ 2068 GHDSPHKSGQRQL 2178
HSGSPHSKAQNQQ 1849 GSGSPHSKAQSLQ 1959 GSCSPHRKAQNQQ 2069 GHDSPHKIGQNQL 2179
GGGSPHSKALNQQ 1850 GSGSPHSKSQSQL 1960 GSGSPHFLRQNQQ 2070 GHDSPHKSGQIIV 2180
GSGSPHSKALHQH 1851 GSASPHSKAHSQQ 1961 GSGSPHSLRFNQQ 2071 GYDSPHKSGQKQS 2181
GTGSPHSKAQNHQ 1852 GSGSPHSKAQMPS 1962 GSGSPHSKWLLQQ 2072 GNGSPHSKAQNQE 2182
GSGSPHSKAQHRI 1853 GSGSPHSKAQGSL 1963 GSGSPHSKRRLQQ 2073 GDDSPHKSVQNQQ 2183
GSGSPHSKAQYIH 1854 GSGSPHSKSQNQQ 1964 GSGSPHSKAQRKL 2074 GHDSPHKSVQSHQ 2184
GGGSPHSKAHNQQ 1855 GNGSPHSKSQNQQ 1965 GSGSPHSKALRRQ 2075 GHDSPHKSGQFVV 2185
GSGSPHSKAQKFE 1856 GSGSPHSKAQVPA 1966 GSGSPHSKAQRLR 2076 GHDSPHKSRQNLQ 2186
ESGSPHSKAQNHQ 1857 GNGSPHSKAQNLQ 1967 GSGSPHSKAQRRL 2077 GHNSPHKSGQNQE 2187
GSGSPHSKAQFPS 1858 GSGSPHSKAQDKQ 1968 GSGSPHSKARRQQ 2078 GHDSPHKSGQSQP 2188
PSGSPHSKAQNQQ 1859 GSGSPHSKAHYQQ 1969 GSGSPHSKARRLQ 2079 GHESPHKSGQNEQ 2189
GNGSPHSKAQNPL 1860 GSGSPHSKAQVPS 1970 GSGSPHSKSRRQQ 2080 GHDSPHKSGQNQL 2190
GGGSPHSKAQSQQ 1861 GGGSPHSKAQNHQ 1971 GLLSPHWKAQNQQ 2081 GHDSPHKSAQNLL 2191
GSGSPHSKAQAIK 1862 GSGSPHSKARGEQ 1972 GSGSPHSKARLRQ 2082 ASGSPHSKAINQQ 2192
GSGSPHSKGQNRQ 1863 GGGSPHSKAQYQH 1973 GSGSPHSKASKRQ 2083 GNGSPHKRGQNQQ 2193
GSGSPHSKAQSQQ 1864 GSGSPHSKAPGQQ 1974 GSGSPHVRRQNQQ 2084 GHDSPHKSGQSLQ 2194
GSVSPHGKAQNQL 1865 KNGSPHSKAQNQQ 1975 GSGSPHSKAQLYR 2085 GHDSPHKSAQNHQ 2195
ASGSPHSKAQNQL 1866 GSGSPHSKRLEQQ 1976 GSGSPHSKAQLTV 2086 GHDSPHKSGRNRQ 2196
RSGSPHSKAQNQQ 1867 GSGSPHSKAQNQS 1977 GHDSPHKRGQHRQ 2087 GHDSPHKYGQNEQ 2197
GSGSPHSKAQYQH 1868 GSGSPHSKAQKVI 1978 GHDSPHKSGQKQQ 2088 GNGSPHSKAPNLQ 2198
GSGSPHTKAQNPQ 1869 GSGSPHSKAQNND 1979 GHDSPHKSGLTQQ 2089 GHDSPHKSQQNQQ 2199
GSGSPHSKGQNPP 1870 GSGSPHSKAQSVH 1980 GDDSPHKSGRNQQ 2090 GHDSPHKSVQSKQ 2200
GSGSPHSKAQHQL 1871 GSGSPHSKAQPLG 1981 GHDSPHKSGLNQQ 2091 GNDSPHKIGHNQQ 2201
GSGSPHSKAQSPP 1872 KEGSPHSKAQNQQ 1982 GHESPHKSAQNHQ 2092 GGGSPHSKAQDQQ 2202
GSGSPHSKAQAKL 1873 GSGSPHSKAHNQE 1983 GHDSPHKSAQNQW 2093 GQDSPHKSGQNPL 2203
GSGSPHSKTKSQQ 1874 GSGSPHSKAQIQQ 1984 GHDSPHKSGQNTH 2094 ASGSPHSKAQNHQ 2204
GSGSPHSKAQDRP 1875 GSGSPHSKAQVRN 1985 GHDSPHKSGRRRQ 2095 GHDSPHKSGRDQK 2205
GIGSPHSKAQNLG 1876 GSGSPHSKAPSNQ 1986 GHDSPHKSAQNQQ 2096 GHDSPHKSVHNQQ 2206
GSGSPHSKAQAFH 1877 GSGSPHSKAQVGH 1987 GHDSPHKSGQYQQ 2097 GHDSPHKSGQWKR 2207
GSGSPHSKAQKQQ 1878 GSGSPHSKAQRDI 1988 GNYSPHKIGQNQQ 2098 GSGSPHSKAENRQ 2208
GSGSPHSKAQNAQ 1879 GSGSPHSKAQMPN 1989 GHDSPHKSRQNDQ 2099 GHDSPHKSGQSQQ 2209
WSGSPHSKAQNQQ 1880 AIGSPHSKAQNQQ 1990 GHDSPHKSGQIRQ 2100 GHDSPHKSRQAQQ 2210
GSGSPHSKAHNQL 1881 GSGSPHSKARGLQ 1991 GHDSPHKIGQNQH 2101 GHDSPHKSVQNHQ 2211
GNGSPHSKAQNHQ 1882 GSGSPHSKLQKQQ 1992 GYDSPHKSGQKQQ 2102 GHDSPHKSKQNQQ 2212
GGGSPHSKAQNLQ 1883 GSGSPHSKAPSLQ 1993 GHDSPHKSGQSVQ 2103 GHDSPHKSAQNQL 2213
GSGSPHSKAQKLN 1884 GSGSPHSKAQRDQ 1994 GHESPHKSGRSQQ 2104 GHDSPHKSGQTQP 2214
GGGSPHSKSQNQH 1885 GSGSPHSKNRDQQ 1995 GHDSPHKSGQNKL 2105 GHDSPHKLWINQQ 2215
GSGSPHSKSQNVQ 1886 GSGSPHSKAQAKG 1996 GHDSPHKTGQNQQ 2106 GPDSPHKSGQNQQ 2216
GSGSPHSKAQAQQ 1887 GSGSPHSKAQSAH 1997 GRGSPHKRGQNQQ 2107 GHDSPHKSVQKQL 2217
DSGSPHSKAQNQQ 1888 GNGSPHSKSQNQH 1998 GSGSPHTKAQNPP 2108 GHPSPHWKGQNQQ 2218
ASGSPHSKAPNQQ 1889 GSGSPHSKSQNHQ 1999 GQDSPHKSGQHQQ 2109 GHDSPHKSGRNQL 2219
GSGSPHSKAQTPP 1890 RSGSPHSKAQDQQ 2000 GHDSPHKSGQIQH 2110 GSGSPHSKVQDQQ 2220
IDGSPHSKAQNQQ 1891 GSGSPHSKAQSTM 2001 GHDSPHKSGPRQQ 2111 GHDSPHKMGRNQQ 2221
GSGSPHNKAQNHQ 1892 GSGSPHSKAQREM 2002 GHDSPHKSGHTQQ 2112 GHDSPHKSGISIQ 2222
GSGSPHSKAQPPA 1893 GGGSPHSKSQNRQ 2003 GHDSPHKSGQRQH 2113 GHDSPHKSVQNLQ 2223
GSGSPHSKAQERP 1894 GSGSPHSKAQYRA 2004 GSGSPHTKAQNQQ 2114 GHDSPHKMAHNQQ 2224
GSGSPHSKAQDLQ 1895 GGGSPHSKAQRQQ 2005 GHDSPHKSAQSQQ 2115 GHDSPHKHGQNQQ 2225
GGGSPHSKAQNPP 1896 GSGSPHSKNQWQQ 2006 GHESPHKSGQNQQ 2116 GHDSPHKSVQSQQ 2226
GSGSPHSKAQAMH 1897 GSGSPHSKAQRMN 2007 GHDSPHKSLQNQQ 2117 GHDSPHKSGQTVC 2227
GSGSPHSKALNQQ 1898 GSGSPHAKAQNHQ 2008 GHGSPHSKAQNPQ 2118 GQDSPHKSGQYQQ 2228
GSGSPHSKAQHPS 1899 GSGSPHSKAGDSQ 2009 GHDSPHKSGRNQE 2119 GHDSPHKSGQQIM 2229
GLGSPHSKSQNQQ 1900 GSGSPHSKLKSQQ 2010 GHDSPHKSGQTQL 2120 GHDSPHKSRQNEQ 2230
GTGSPHSKAQNQQ 1901 GSGSPHSKAQKIS 2011 GHDSPHKSEKNQQ 2121 GHDSPHKSGLNHQ 2231
GSGSPHSKAPGLQ 1902 GSGSPHSKAPSMQ 2012 GRDSPHKSGQDQQ 2122 GYDSPHKSGQNQQ 2232
GSGSPHSKAQGIR 1903 GSGSPHSKASPRQ 2013 GHDSPHKTGHNQQ 2123 GHDSPHKSGQNLQ 2233
GSGSPHSKAQAPA 1904 GSGSPHSKRMEQQ 2014 GYDSPHKSGQTQQ 2124 GHDSPHKSRQDQQ 2234
GSGSPHSKSQSQQ 1905 GSGSPHSKAQYQN 2015 GHESPHKSGQTQQ 2125 GDDSPHKSGQKQL 2235
GSGSPHSKAQIPP 1906 GSGSPHARMQNQQ 2016 GHDSPHKSGQSKQ 2126 GSGSPHSKAQNQA 2236
GSGSPHSKAQTQL 1907 GSGSPHVKSQNQQ 2017 GHDSPHKTGQNQP 2127 GDDSPHKSGHNQQ 2237
GSGSPHSKAQAPS 1908 GQDSPHKSGQNQQ 2018 GHDSPHKSGQSPQ 2128 GHDSPHKSGQMIH 2238
GHDSPHKSGRNHQ 2239 GHDSPHKSVQNRQ 2240 GHDSPHKSGQKMN 2241 TINGHDSPHKSRLNQP 2728
TINGSGSPHSKAQNQQ 2242 TDRGSGSPHSKAQNQQ 2404 TINGSGSPHSKAQSTM 2566 TVDGHDSPHKSGQKQQ 2729
TINGHDSPHKSGQNQQ 2243 TINGSGSPHSKAQIPP 2405 TVNASGSPHSKAQNQL 2567 TINGQDSPHKSGQNQD 2730
TIIGSGSPHSKAQNRH 2244 TVKGSGSPHSKAQDQQ 2406 TINGSGSPHSKAQREM 2568 TIEGHDSPHKSGRNQQ 2731
TFPGSGSPHSKVQNQQ 2245 NADGSGSPHSKAQNQQ 2407 TVHGSGSPHSKAQSQQ 2569 TTNGHDSPHKSGQNLL 2732
TEKMSGSPHSKAQNQQ 2246 TDKVSGSPHSKAQNQQ 2408 TINGGGSPHSKSQNRQ 2570 TINGHDSPHKSGQLVI 2733
EINGRGSPHSKAQNQQ 2247 TITGSGSPHSKAQTQL 2409 TINGSGSPHSKAQYRA 2571 TVNGHDSPHKSRQSQQ 2734
TVNRNGSPHSKAQNQQ 2248 TINGSGSPHSKAQAPS 2410 TINGGGSPHSKAQRQQ 2572 TINGHDSPHKSGRTQE 2735
TVNGSGSPHSKARDQQ 2249 NCVGSGSPHSKAQNQQ 2411 TEPMSGSPHSKAQNQQ 2573 TINGHDSPHKSVQTHQ 2736
TFNGSGSPHSKAPNLQ 2250 TIRDAGSPHSKAQNQQ 2412 TINGSGSPHSKNQWQQ 2574 TSNGHDSPHKSGQNQP 2737
TEKTSGSPHSKAQNQQ 2251 TVKDSGSPHSKAQNQQ 2413 ETAGSGSPHSKAQNQQ 2575 VINGHDSPHKSGQTQQ 2738
TINGSGSPHSKAHVRQ 2252 NALGSGSPHSKAQNQQ 2414 TINGSGSPHSKAQRMN 2576 TINGPDSPHKIGQNQQ 2739
TVNGSGSPHSKAPNQH 2253 VINGSGSPHSKGQNQQ 2415 NNLGSGSPHSKAQNQQ 2577 AVNGHDSPHKSVQNQQ 2740
TEKISGSPHSKAQNQQ 2254 TVNGGGSPHSKAQNQQ 2416 TINGSGSPHAKAQNHQ 2578 TINGHDSPHKSRQDQH 2741
TINGPGSPHSKAHNQQ 2255 TIQDGGSPHSKAQNQQ 2417 TIIKNGSPHSKAQNQQ 2579 AINGPDSPHKSGQKQQ 2742
TVNGSGSPHSKTQSQQ 2256 TISGGGSPHSKAQNQQ 2418 TINGSGSPHSKAGDSQ 2580 TINGHDSPHKSRQSQH 2743
SINESGSPHSKAQNQQ 2257 TSNASGSPHSKAHNQQ 2419 TINGSGSPHSKLKSQQ 2581 TIYGHDSPHKSVQNQL 2744
TERTSGSPHSKAQNQQ 2258 TINGSGSPHSKAQNTY 2420 TINGSGSPHSKAQKIS 2582 TVNGHDSPHKSGQNLL 2745
TINGSGSPHSKAQPAK 2259 TINGSGSPHSKSQNQH 2421 TEYNSGSPHSKAQNQQ 2583 TENKSGSPHSKAQNQQ 2746
TEKSSGSPHSKAQNQQ 2260 TINGGGSPHSKAQDKQ 2422 TINGSGSPHSKAPSMQ 2584 TTNGQDSPHKSGQNQQ 2747
TSYGNGSPHSKAQNQQ 2261 TEFVSGSPHSKAQNQQ 2423 AINGSGSPHSKAQNQQ 2585 TDKGSGSPHSKAQNQQ 2748
TEKGSGSPHSKAQNQQ 2262 TVNGSGSPHSKAQNHL 2424 TINGSGSPHSKASPRQ 2586 TIDGHDSPHKSGRNQQ 2749
TINGSGSPHSKSQTQQ 2263 TREISGSPHSKAQNQQ 2425 TINGSGSPHSKRMEQQ 2587 TINGYDSPHKSGQYQH 2750
TERISGSPHSKAQNQQ 2264 TINGSGSPHSKAQIGM 2426 TINGSGSPHSKAQYQN 2588 TDNGHDSPHKSRQNQQ 2751
TERASGSPHSKAQNQQ 2265 TIDGSGSPHSKALNKQ 2427 TINGSGSPHSKAQYYV 2589 TINGHDSPHKSWVRQQ 2752
ELHGSGSPHSKAQNQQ 2266 TIIGGGSPHSKAQNPQ 2428 TINGSGSPHSKLRRQQ 2590 TINGHESPHKSGQNQH 2753
AINGSGSPHSKAQNLA 2267 QGEGSGSPHSKAQNQQ 2429 TINGSGSPHSKAGCGQ 2591 TVNGHDSPHKIGHNQQ 2754
TVNGSGSPHSKSQNQL 2268 TINGTGSPHSKAPNQL 2430 SMNGSGSPHSRAQNQQ 2592 TCNGHDSPHKSGRNQQ 2755
TERNSGSPHSKAQNQQ 2269 TVNGSGSPHSKAQLQQ 2431 TINGSGSPHSKRLRQQ 2593 TINGNGSPHSKAQNHQ 2756
SVNGNGSPHSKAQNQQ 2270 TFNGGGSPHSKAQYQQ 2432 TINGSGSPHSLRRNQQ 2594 NVVGHDSPHKSGQNQQ 2757
TFNGSGSPHSKAQGQQ 2271 SINGSGSPHSKTQSQQ 2433 TINGSGSPHSRGRNQQ 2595 TINGHDSPHKSNAWQQ 2758
TERVSGSPHSKAQNQQ 2272 TVNGGGSPHSKAQHQQ 2434 TINGSGSPHSSRRNQQ 2596 TDAGHDSPHKSGQNQQ 2759
TINGSGSPHSKALNRQ 2273 SEKGSGSPHSKAQNQQ 2435 TINGSGSPHSKAFRLQ 2597 TEVGHDSPHKSGQNQQ 2760
TERLSGSPHSKAQNQQ 2274 NVNGSGSPHSKAQNQQ 2436 TINGSCSPHRKAQNQQ 2598 SELGHDSPHKSGQNQQ 2761
TDNGSGSPHSKAHNQQ 2275 GGEGSGSPHSKAQNQQ 2437 TINGSGSPHFLRQNQQ 2599 TINGHDSPHKSGQSVP 2762
TFHGSGSPHSKTQNQQ 2276 TINGSGSPHSKAQRMS 2438 TINGSGSPHSLRFNQQ 2600 TINGHESPHKSGQNIQ 2763
TINGGGSPHSKAQTQQ 2277 TINGSGSPHSKAQGIL 2439 TINGSGSPHSKWLLQQ 2601 TINGHDSPHKSVQNHL 2764
TSNGSGSPHSKAQNPP 2278 EFVGSGSPHSKAQNQQ 2440 TINGSGSPHSKRRLQQ 2602 TINGHDSPHKIGLDQQ 2765
TINGSGSPHSKAQNLQ 2279 TIIGSGSPHSKAQDRQ 2441 TINGSGSPHSKAQRKL 2603 TSNASGSPHSKAQHQQ 2766
TVHGNGSPHSKAQNQQ 2280 SDKGSGSPHSKAQNQQ 2442 TINGSGSPHSKALRRQ 2604 TINGHDSPHKRGPDQQ 2767
TINGGGSPHSKAQNQQ 2281 TEQVSGSPHSKAQNQQ 2443 TINGSGSPHSKAQRLR 2605 TINGMGSPHSKTQNQQ 2768
TENMSGSPHSKAQNQQ 2282 TEHVSGSPHSKAQNQQ 2444 YLSGSGSPHSKAQNQQ 2606 TIKGHDSPHKSGESQQ 2769
TENVSGSPHSKAQNQQ 2283 TINGSGSPHSKARDWQ 2445 TINGSGSPHSKAQRRL 2607 TINGHDSPHKHGQNHQ 2770
TSSGSGSPHSKAQYQQ 2284 TENASGSPHSKAQNQQ 2446 TINGSGSPHSKARRQQ 2608 TVNGTGSPHSKAQNQL 2771
TIDGGGSPHSKAQNKQ 2285 EVQGSGSPHSKAQNQQ 2447 TINGSGSPHSKARRLQ 2609 TIIGHDSPHKSGQYQH 2772
TEKVSGSPHSKAQNQQ 2286 TINGSGSPHSKAQNTH 2448 TINGSGSPHSKSRRQQ 2610 TSNGHDSPHKSVQNKQ 2773
AINGSGSPHSKAQDQE 2287 TINGSGSPHSKAPNLQ 2449 TINGLLSPHWKAQNQQ 2611 IVNGQVSPHKSGQNQQ 2774
TCNKSGSPHSKAQNQQ 2288 TINGSGSPHSKAQERS 2450 TINGSGSPHSKARLRQ 2612 TVNGHDSPHKSGQRQL 2775
TINGGGSPHSKAQNQL 2289 TSNGSGSPHSKAQNYQ 2451 TINGSGSPHSKASKRQ 2613 TVNGHDSPHKIGQNQL 2776
NINGGGSPHSKAQNQQ 2290 TEYISGSPHSKAQNQQ 2452 TINGSGSPHVRRQNQQ 2614 TINGHDSPHKSGQIIV 2777
TEHLSGSPHSKAQNQQ 2291 TINGSGSPHSKAQRTC 2453 TINGSGSPHSKAQLYR 2615 IGNGHESPHKSGQNQQ 2778
AEMGSGSPHSKAQNQQ 2292 TINGSGSPHSKAQIGH 2454 GLSGSGSPHSKAQNQQ 2616 EVMGHDSPHKSGQNQQ 2779
ATNGSGSPHSKAQNHQ 2293 NCWGSGSPHSKAQNQQ 2455 TINGSGSPHSKAQLTV 2617 TINGYDSPHKSGQKQS 2780
AIKGSGSPHSKAQDQQ 2294 TINGSGSPHSKAQGAI 2456 TINGHDSPHKRGQHRQ 2618 TIHGNGSPHSKAQNQE 2781
TINGGGSPHSKSQNQL 2295 TDVNSGSPHSKAQNQQ 2457 MPEGHDSPHKSGQNQQ 2619 YQVGHDSPHKSGQNQQ 2782
TVNGNGSPHSKAQNKQ 2296 SDIGSGSPHSKAQNQQ 2458 MEGGHDSPHKSGQNQQ 2620 TIKGDDSPHKSVQNQQ 2783
TINGSGSPHSKGHWQQ 2297 TINGSGSPHSKAQVPP 2459 MEYGHDSPHKSGQNQQ 2621 TINGHDSPHKSVQSHQ 2784
TDKTSGSPHSKAQNQQ 2298 TINGSGSPHSKAQVQQ 2460 AEWGHDSPHKSGQNQQ 2622 TINGHDSPHKSGQFVV 2785
TFKGSGSPHSKAPNQQ 2299 TINGSGSPHSKALMRQ 2461 CEWGHDSPHKSGQNQQ 2623 TVNGHDSPHKSRQNLQ 2786
TVNGSGSPHSKAQNQL 2300 TINGSGSPHSKAQYSV 2462 ANNGQDSPHKSGQNQQ 2624 ATNGHNSPHKSGQNQE 2787
TINGSGSPHSKRPEQQ 2301 NSIGSGSPHSKAQNQQ 2463 IPEGHDSPHKSGQNQQ 2625 AINGHDSPHKSAQNQQ 2788
TINGSGSPHSKAQRTM 2302 TINGSGSPHSKVPNLQ 2464 ADMGHDSPHKSGQNQQ 2626 TEHGHDSPHKSGQNQQ 2789
TEKASGSPHSKAQNQQ 2303 AINGSGSPHSKAQSQQ 2465 IEYGHDSPHKSGQNQQ 2627 TIYGHDSPHKSGQSQP 2790
SDQGSGSPHSKAQNQQ 2304 TINGSGSPHSKAQAIT 2466 ADYGHDSPHKSGQNQQ 2628 TISGHESPHKSGQNEQ 2791
TEITSGSPHSKAQNQQ 2305 TINGSGSPHSKAQKTL 2467 IETGHDSPHKSGQNQQ 2629 AIIGHDSPHKSAQNQQ 2792
TDKSSGSPHSKAQNQQ 2306 TVNGSGSPHSKAQNQW 2468 MEWGHDSPHKSGQNQQ 2630 AIDGHDSPHKSGQNQL 2793
TIDGSGSPHSKAQNQQ 2307 TINGSGSPHSKAQLHH 2469 CEYGHDSPHKSGQNQQ 2631 TIMGHDSPHKSVQNQQ 2794
TVNGNGSPHSKAQNQH 2308 TEQTSGSPHSKAQNQQ 2470 RINGHDSPHKSGQKQQ 2632 EVGGHDSPHKSGQNQQ 2795
NTNGSGSPHSKAQNQQ 2309 TINGSGSPHSKAQNII 2471 MEIGHDSPHKSGQNQQ 2633 TINGHDSPHKSAQNLL 2796
TETHSGSPHSKAQNQQ 2310 NSLGSGSPHSKAQNQQ 2472 LEYGHDSPHKSGQNQQ 2634 TINASGSPHSKAINQQ 2797
TINGGGSPHSKALNQQ 2311 TIPMEGSPHSKAQNQQ 2473 ADWGHDSPHKSGQNQQ 2635 AINGNGSPHKRGQNQQ 2798
TINGSGSPHSKALHQH 2312 TINGSGSPHSKAQGHH 2474 IEIGHDSPHKSGQNQQ 2636 SEMGHDSPHKSGQNQQ 2799
TINGTGSPHSKAQNHQ 2313 TDRTSGSPHSKAQNQQ 2475 DIMGHDSPHKSGQNQQ 2637 AQQGHDSPHKSGQNQQ 2800
TINGSGSPHSKAQHRI 2314 TINGSGSPHSKAQSKV 2476 FEQGHDSPHKSGQNQQ 2638 AINGHDSPHKSGQSLQ 2801
TINGSGSPHSKAQYIH 2315 EVVGSGSPHSKAQNQQ 2477 MEFGHDSPHKSGQNQQ 2639 TINGSGSPHSKAPNQQ 2802
TENISGSPHSKAQNQQ 2316 TINGSGSPHSKAQLPS 2478 CDQGHDSPHKSGQNQQ 2640 CGEGHDSPHKSGQNQQ 2803
TIIGGGSPHSKAHNQQ 2317 TINGSGSPHSKAIGKQ 2479 LPEGHDSPHKSGQNQQ 2641 TVNGHDSPHKSAQNHQ 2804
TINGSGSPHSKAQKFE 2318 TEPTSGSPHSKAQNQQ 2480 IENGHDSPHKSGQNQQ 2642 TVNGHDSPHKSGQTQL 2805
TSNESGSPHSKAQNHQ 2319 TVNGGGSPHSKSQNQQ 2481 MESGHDSPHKSGQNQQ 2643 TNNGHDSPHKSGRNRQ 2806
TINGSGSPHSKAQFPS 2320 TINGSGSPHSKAQAIH 2482 AEIGHDSPHKSGQNQQ 2644 TINGHDSPHKYGQNEQ 2807
TERPSGSPHSKAQNQQ 2321 TINGSGSPHSKAQHGL 2483 VEYGHDSPHKSGQNQQ 2645 TINGNGSPHSKAPNLQ 2808
TINGNGSPHSKAQNPL 2322 SELGSGSPHSKAQNQQ 2484 IINGHDSPHKSGLTQQ 2646 SINGHDSPHKSQQNQQ 2809
SIKGNGSPHSKAQNQQ 2323 TINGSGSPHSKAQFMC 2485 TSNGDDSPHKSGRNQQ 2647 TIGGHDSPHKSGQNQQ 2810
TERMSGSPHSKAQNQQ 2324 TINVSGSPHSKAQGQQ 2486 IEVGHDSPHKSGQNQQ 2648 TINGHDSPHKSVQSKQ 2811
TERSSGSPHSKAQNQQ 2325 TINGGGSPHSKAQNQM 2487 MEMGHDSPHKSGQNQQ 2649 ELVGHDSPHKSGQNQQ 2812
TELHSGSPHSKAQNQQ 2326 TVNGSGSPHSKAQHLQ 2488 AEVGHDSPHKSGQNQQ 2650 ELMGHDSPHKSGQNQQ 2813
TELTSGSPHSKAQNQQ 2327 TIRENGSPHSKAQNQQ 2489 MDAGHDSPHKSGQNQQ 2651 TINGNDSPHKIGHNQQ 2814
TINGSGSPHSKAHNQQ 2328 TINGSGSPHSKTQNHQ 2490 VEWGHDSPHKSGQNQQ 2652 TIKGGGSPHSKAQDQQ 2815
TINGGGSPHSKAQSQQ 2329 TINGSGSPHSKAQPAR 2491 AEQGHDSPHKSGQNQQ 2653 TVNGHDSPHKSGQTQQ 2816
TINGSGSPHSKAQAIK 2330 TVNGSGSPHSKAQSLQ 2492 LEWGHDSPHKSGQNQQ 2654 TINGQDSPHKSGQNPL 2817
TENTSGSPHSKAQNQQ 2331 TINGSGSPHSKSQSQL 2493 MELGHDSPHKSGQNQQ 2655 TVNASGSPHSKAQNHQ 2818
TIDGSGSPHSKGQNRQ 2332 TINGSASPHSKAHSQQ 2494 METGHDSPHKSGQNQQ 2656 TINGHDSPHKSGRDQK 2819
NINGSGSPHSKAQSQQ 2333 TWQNSGSPHSKAQNQQ 2495 MEAGHDSPHKSGQNQQ 2657 TINGHDSPHKSVHNQQ 2820
TINGSVSPHGKAQNQL 2334 TINGSGSPHSKAQDRQ 2496 IESGHDSPHKSGQNQQ 2658 TINGHDSPHKSGQWKR 2821
TSNASGSPHSKAQNQL 2335 TINGSGSPHSKAQMPS 2497 MEVGHDSPHKSGQNQQ 2659 TIDGSGSPHSKAENRQ 2822
TEARSGSPHSKAQNQQ 2336 TNNGGGSPHSKAQNLQ 2498 CEIGHDSPHKSGQNQQ 2660 NEIGHDSPHKSGQNQQ 2823
TEKNSGSPHSKAQNQQ 2337 TINGSGSPHSKAQGSL 2499 ATNGHDSPHKSGLNQQ 2661 AINGHDSPHKSGQSQQ 2824
TANGSGSPHSKAQYQQ 2338 TEVTSGSPHSKAQNQQ 2500 MDGGHDSPHKSGQNQQ 2662 IINGHDSPHKSRQAQQ 2825
TVNGSGSPHSKAQYQH 2339 SINGGGSPHSKAQYQQ 2501 QEVGHDSPHKSGQNQQ 2663 TPNGHDSPHKSGQNQQ 2826
TINGSGSPHTKAQNPQ 2340 TVIGSGSPHSKSQNQQ 2502 ADQGHDSPHKSGQNQQ 2664 ITNGHDSPHKSGQTQQ 2827
TINGSGSPHSKGQNPP 2341 AVNVSGSPHSKAQNQQ 2503 TINGHESPHKSAQNHQ 2665 TINGHDSPHKSVQNHQ 2828
TIIGSGSPHSKAQHQL 2342 TVNGNGSPHSKSQNQQ 2504 TINGHDSPHKSAQNQW 2666 TINGHDSPHKSKQNQQ 2829
TINGSGSPHSKAQSPP 2343 TDRNSGSPHSKAQNQQ 2505 NMNGHDSPHKSGQNTH 2667 TINGHDSPHKSAQNQL 2830
TIYGSGSPHSKAQNQQ 2344 TINGSGSPHSKAQVPA 2506 IEMGHDSPHKSGQNQQ 2668 TVNGHDSPHKSGQTQP 2831
TINGSGSPHSKAQAKL 2345 GVLGSGSPHSKAQNQQ 2507 TINGHDSPHKSGRRRQ 2669 TDQGHDSPHKSGQNQQ 2832
TDKNSGSPHSKAQNQQ 2346 TLNGNGSPHSKAQNLQ 2508 ISNGHDSPHKSAQNQQ 2670 TINGHDSPHKLWINQQ 2833
TINGSGSPHSKTKSQQ 2347 AINGSGSPHSKAQDKQ 2509 TGNGHDSPHKSGQYQQ 2671 GINGPDSPHKSGQNQQ 2834
TINGSGSPHSKAQDRP 2348 TSNGSGSPHSKAHYQQ 2510 TINGNYSPHKIGQNQQ 2672 SEIGHDSPHKSGQNQQ 2835
TINGIGSPHSKAQNLG 2349 TINGSGSPHSKAQVPS 2511 TINGHDSPHKSRQNDQ 2673 TINGHDSPHKSVQKQL 2836
TINGSGSPHSKAQSQQ 2350 TELRSGSPHSKAQNQQ 2512 QQQGHDSPHKSGQNQQ 2674 TINGHPSPHWKGQNQQ 2837
TENLSGSPHSKAQNQQ 2351 NINGSGSPHSKAQNHQ 2513 HDWGHDSPHKSGQNQQ 2675 TVNGHDSPHKSGRNQL 2838
TINGSGSPHSKAQAFH 2352 TVNGGGSPHSKAQNHQ 2514 IEGGHDSPHKSGQNQQ 2676 TIKGSGSPHSKVQDQQ 2839
TINGSGSPHSKAQKQQ 2353 TINGSGSPHSKARGEQ 2515 TFNRSGSPHSKAQNQQ 2677 SEKGHDSPHKSGQNQQ 2840
TFSGSGSPHSKAQNLQ 2354 TINGGGSPHSKAQYQH 2516 AINGHDSPHKSGQIRQ 2678 WSAGHDSPHKSGQNQQ 2841
AINGSGSPHSKAQNAQ 2355 TEDLSGSPHSKAQNQQ 2517 TINGHDSPHKIGQNQH 2679 ELAGHDSPHKSGQNQQ 2842
TESWSGSPHSKAQNQQ 2356 TINGSGSPHSKAPGQQ 2518 AINGYDSPHKSGQKQQ 2680 TINGHDSPHKMGRNQQ 2843
TTNGSGSPHSKAHNQL 2357 TIPKNGSPHSKAQNQQ 2519 TESGHDSPHKSGQNQQ 2681 TINGHDSPHKSGISIQ 2844
TVNGNGSPHSKAQNHQ 2358 TINGSGSPHSKAQSLQ 2520 TINGHDSPHKSGQSVQ 2682 TSNGHDSPHKSVQNLQ 2845
TEDKSGSPHSKAQNQQ 2359 TINGSGSPHSKRLEQQ 2521 TINGHESPHKSGRSQQ 2683 QTQGHDSPHKSGQNQQ 2846
TESASGSPHSKAQNQQ 2360 TERGSGSPHSKAQNQQ 2522 TINGHDSPHKSGQNKL 2684 TINGHDSPHKMAHNQQ 2847
TNNGSGSPHSKAQNQQ 2361 TVNGSGSPHSKAPNQQ 2523 TINGHDSPHKTGQNQQ 2685 AINGSGSPHSKAQTQQ 2848
TSNGGGSPHSKAQNLQ 2362 TSNGSGSPHSKAQNQS 2524 TINGRGSPHKRGQNQQ 2686 TINGHDSPHKHGQNQQ 2849
TDKMSGSPHSKAQNQQ 2363 TINGSGSPHSKAQKVI 2525 TINGSGSPHTKAQNPP 2687 GADGHDSPHKSGQNQQ 2850
EVHGSGSPHSKAQNQQ 2364 TEGISGSPHSKAQNQQ 2526 TINGQDSPHKSGQHQQ 2688 VGEGHDSPHKSGQNQQ 2851
TINGSGSPHSKAQKLN 2365 TINGSGSPHSKAQNND 2527 SINGHDSPHKSGQIQH 2689 ANEGHDSPHKSGQNQQ 2852
TINGGGSPHSKSQNQH 2366 TINGSGSPHSKAQSVH 2528 AINGHDSPHKSGPRQQ 2690 TEAKSGSPHSKAQNQQ 2853
TVNGGGSPHSKAQSQQ 2367 TINGSGSPHSKAQPLG 2529 TVNGHDSPHKSGHTQQ 2691 TINGHDSPHKSVQSQQ 2854
TTNGSGSPHSKAQYQH 2368 TINKEGSPHSKAQNQQ 2530 SINGHDSPHKSGQRQH 2692 TIPGSGSPHSKAQNLQ 2855
TISGSGSPHSKAQYQH 2369 TCNASGSPHSKAQNQQ 2531 SLNGSGSPHTKAQNQQ 2693 TINGHDSPHKSGQTVC 2856
TESTSGSPHSKAQNQQ 2370 AINGSGSPHSKAHNQE 2532 AINGHDSPHKSAQSQQ 2694 ELRGHDSPHKSGQNQQ 2857
TINGSGSPHSKSQNVQ 2371 TEGLSGSPHSKAQNQQ 2533 SIYGHESPHKSGQNQQ 2695 CQIGHDSPHKSGQNQQ 2858
SINGSGSPHSKAQAQQ 2372 TRDASGSPHSKAQNQQ 2534 TVNGHDSPHKSLQNQQ 2696 GVMGHDSPHKSGQNQQ 2859
TVNGSGSPHSKAQNLQ 2373 TSNGSGSPHSKAQNLQ 2535 TINGHGSPHSKAQNPQ 2697 ACDGHDSPHKSGQNQQ 2860
TVRDSGSPHSKAQNQQ 2374 TGNGSGSPHSKAQIQQ 2536 TSNGYDSPHKSGQKQQ 2698 TINGQDSPHKSGQYQQ 2861
TFNASGSPHSKAPNQQ 2375 TVNGGGSPHSKAQNLQ 2537 TVNGHDSPHKSGRNQE 2699 TINGHDSPHKSGQQIM 2862
TDRMSGSPHSKAQNQQ 2376 TDRSSGSPHSKAQNQQ 2538 TTNGHDSPHKSGQTQL 2700 TINGHDSPHKSRQNEQ 2863
TINGSGSPHSKAQTPP 2377 TINGSGSPHSKAQVRN 2539 AINGHDSPHKSEKNQQ 2701 ASNGHDSPHKSGLNHQ 2864
TIKGSGSPHSKAQNQQ 2378 TINGSGSPHSKAPSNQ 2540 IINGRDSPHKSGQDQQ 2702 TVNGHDSPHKSGQSQP 2865
NHIGSGSPHSKAQNQQ 2379 TINGSGSPHSKAQVGH 2541 TISGHDSPHKTGHNQQ 2703 NELGHDSPHKSGQNQQ 2866
TINGSGSPHSKAQYQH 2380 NAIGSGSPHSKAQNQQ 2542 SINGYDSPHKSGQTQQ 2704 AAEGHDSPHKSGQNQQ 2867
TIPIDGSPHSKAQNQQ 2381 AENGSGSPHSKAQNQQ 2543 TINGHESPHKSGQTQQ 2705 GQNGHDSPHKSGQNQQ 2868
TINGSGSPHSKAQGQQ 2382 TINGSGSPHSKAQRDI 2544 TINGHDSPHKSGQSKQ 2706 NEFGHDSPHKSGQNQQ 2869
TFNGSGSPHNKAQNHQ 2383 TINGSGSPHSKAQMPN 2545 AIIGHESPHKSGQNQQ 2707 TSIGYDSPHKSGQNQQ 2870
ESDGSGSPHSKAQNQQ 2384 TVNGSGSPHSKSQNQQ 2546 TINGHDSPHKTGQNQP 2708 TDNGHDSPHKSGQNLQ 2871
TINGSGSPHSKAQPPA 2385 TIPAIGSPHSKAQNQQ 2547 AINGHDSPHKSGQSPQ 2709 TITGHDSPHKSRQDQQ 2872
TINGSGSPHSKAQERP 2386 TINGSGSPHSKARGLQ 2548 TIKGNDSPHKSVQNQQ 2710 AEHGHDSPHKSGQNQQ 2873
TIKGSGSPHSKAQDLQ 2387 TELGSGSPHSKAQNQQ 2549 TEFGHDSPHKSGQNQQ 2711 TINGDDSPHKSGQKQL 2874
TDLKSGSPHSKAQNQQ 2388 AETGSGSPHSKAQNQQ 2550 TINGHDSPHKSAQNYQ 2712 EILGHDSPHKSGQNQQ 2875
TINGGGSPHSKAQNPP 2389 TINGSGSPHSKLQKQQ 2551 TFNGSASPHSKALNQQ 2713 TIHGSGSPHSKAQNQA 2876
TINGSGSPHSKAQAMH 2390 TINGSGSPHSKAPSLQ 2552 TINGHESPHKSAQNRQ 2714 AINGDDSPHKSGHNQQ 2877
TVPNSGSPHSKAQNQQ 2391 TINGSGSPHSKAQRDQ 2553 TTNGHDSPHKSGQNQQ 2715 TSNGHNSPHKSGQNQE 2878
TVIGSGSPHSKALNQQ 2392 TDVGSGSPHSKAQNQQ 2554 TIKGQDSPHKIGQNQQ 2716 TINGHDSPHKSGQMIH 2879
TINGSGSPHSKAQHPS 2393 TINGSGSPHSKNRDQQ 2555 TVNGHDSPHKSGQNHL 2717 NAIGHDSPHKSGQNQQ 2880
TINGLGSPHSKSQNQQ 2394 SINGSGSPHSKAPNLQ 2556 SINGHDSPHKSGQYQH 2718 VINGHDSPHKSGRNHQ 2881
TINGTGSPHSKAQNQQ 2395 TINGSGSPHSKAQAKG 2557 TINGNDSPHKSVQNHQ 2719 TITGHDSPHKSVQNRQ 2882
TINGSGSPHSKAPGLQ 2396 TVNGSGSPHSKAQDKQ 2558 TITGHDSPHKSGQNQW 2720 TINGHDSPHKSGQKMN 2883
TINGSGSPHSKAQGIR 2397 TINGGGSPHSKAQNPQ 2559 TNNGHDSPHKSVQNQH 2721 TIHGHDSPHKSGQSQQ 2884
TESHSGSPHSKAQNQQ 2398 TINGSGSPHSKAQSAH 2560 TIDGHDSPHKSGQNQH 2722 TEIGHDSPHKSGQNQQ 2885
TINGSGSPHSKAQAPA 2399 TINGNGSPHSKSQNQH 2561 TVNGHDSPHKSGQTRQ 2723 TINGHDSPHKSGQYQH 2886
TINGSGSPHSKSQSQQ 2400 TVPTSGSPHSKAQNQQ 2562 TVNGHDSPHKSGQNLH 2724 NCLGSGSPHSKAQNQQ 2403
AEHGSGSPHSKAQNQQ 2401 TIDGSGSPHSKSQNHQ 2563 AISGHDSPHKSGLNQQ 2725 AINRSGSPHSKAQDQQ 2565
TEDRSGSPHSKAQNQQ 2402 TDVKSGSPHSKAQNQQ 2564 AINGHDSPHKSAQNQE 2726 TITGHDSPHKSGQHLQ 2727
GSGSPHSKAQNRHT 2887 GSGSPHSKAQSQQT 2936 GSGSPHSKAQRMST 2985 GSGSPHSKAQNNDQ 3034
GSGSPHSKVQNQQT 2888 ASGSPHSKAQNQLT 2937 GSGSPHSKAQGILT 2986 GSGSPHSKAQSVHT 3035
MSGSPHSKAQNQQT 2889 RSGSPHSKAQNQQT 2938 GSGSPHSKAQDRQT 2987 GSGSPHSKAQPLGT 3036
GSGSPHSKARDQQT 2890 GSGSPHSKAQYQHT 2939 GSGSPHSKARDWQT 2988 GSGSPHSKAHNQET 3037
GSGSPHSKAPNLQT 2891 GSGSPHTKAQNPQS 2940 GSGSPHSKAQNTHD 2989 GSGSPHSKAQNLQI 3038
TSGSPHSKAQNQQT 2892 GSGSPHSKGQNPPT 2941 GSGSPHSKAPNLQI 2990 GSGSPHSKAQIQQT 3039
GSGSPHSKAHVRQT 2893 GSGSPHSKAQHQLT 2942 GSGSPHSKAQERST 2991 GSGSPHSKAQVRNT 3040
GSGSPHSKAPNQHT 2894 GSGSPHSKAQSPPT 2943 GSGSPHSKAQNYQT 2992 GSGSPHSKAPSNQT 3041
ISGSPHSKAQNQQT 2895 GSGSPHSKAQAKLT 2944 GSGSPHSKAQRTCT 2993 GSGSPHSKAQVGHT 3042
GSGSPHSKTQSQQT 2896 GSGSPHSKTKSQQT 2945 GSGSPHSKAQIGHT 2994 GSGSPHSKAQRDIT 3043
GSGSPHSKAQNQST 3032 GSGSPHSKAQDRPT 2946 GSGSPHSKAQGAIT 2995 GSGSPHSKAQMPNT 3044
ESGSPHSKAQNQQI 2898 GSGSPHSKAQSQQL 2947 GSGSPHSKAQVPPT 2996 GSGSPHSKARGLQT 3045
GSGSPHSKAQPAKT 2899 GSGSPHSKAQAFHT 2948 GSGSPHSKAQVQQI 2997 GSGSPHSKLQKQQT 3046
SSGSPHSKAQNQQT 2900 GSGSPHSKAQKQQD 2949 GSGSPHSKALMRQT 2998 GSGSPHSKAPSLQT 3047
GSGSPHSKSQTQQN 2901 GSGSPHSKAQNAQT 2950 GSGSPHSKAQYSVT 2999 GSGSPHSKAQRDQT 3048
ASGSPHSKAQNQQT 2902 WSGSPHSKAQNQQT 2951 GSGSPHSKVPNLQT 3000 GSGSPHSKNRDQQT 3049
GSGSPHSKAQNLAT 2903 GSGSPHSKAHNQLT 2952 GSGSPHSKAQSQQI 3001 GSGSPHSKAQAKGT 3050
GSGSPHSKSQNQLT 2904 GSGSPHSKAQNQQY 2953 GSGSPHSKAQAITT 3002 GSGSPHSKAQSAHT 3051
NSGSPHSKAQNQQT 2905 GSGSPHSKAQKLNT 2954 GSGSPHSKAQKTLT 3003 GSGSPHSKSQNHQT 3052
GSGSPHSKAQGQQT 2906 GSGSPHSKSQNVQT 2955 GSGSPHSKAQNQWT 3004 RSGSPHSKAQDQQT 3053
VSGSPHSKAQNQQT 903 GSGSPHSKAQAQQT 2956 GSGSPHSKAQLHHT 3005 GSGSPHSKAQSTMT 3054
GSGSPHSKALNRQS 2908 GSGSPHSKAQNLQA 2957 GSGSPHSKAQNIII 3006 GSGSPHSKAQREMT 3055
LSGSPHSKAQNQQT 2909 DSGSPHSKAQNQQT 2958 GSGSPHSKAQGHHT 3007 GSGSPHSKAQYRAT 3056
GSGSPHSKAHNQQT 2910 ASGSPHSKAPNQQT 2959 GSGSPHSKAQSKVT 3008 GSGSPHSKNQWQQT 3057
GSGSPHSKTQNQQT 2911 GSGSPHSKAQTPPT 2960 GSGSPHSKAQLPST 3009 GSGSPHSKAQRMNT 3058
GSGSPHSKAQNPPT 2912 GSGSPHSKAQYQHA 2961 GSGSPHSKAIGKQT 3010 GSGSPHAKAQNHQT 3059
GSGSPHSKAQNLQT 2913 GSGSPHSKAQGQQA 2962 GSGSPHSKAQAIHT 3011 GSGSPHSKAGDSQT 3060
GSGSPHSKAQYQQT 2914 GSGSPHNKAQNHQT 2963 GSGSPHSKAQHGLT 3012 GSGSPHSKLKSQQT 3061
GSGSPHSKAQDQET 2915 GSGSPHSKAQPPAT 2964 GSGSPHSKAQFMCT 3013 GSGSPHSKAQKIST 3062
KSGSPHSKAQNQQT 2916 GSGSPHSKAQERPT 2965 VSGSPHSKAQGQQT 3014 GSGSPHSKAPSMQT 3063
GSGSPHSKAQNHQT 913 GSGSPHSKAQDLQT 2966 GSGSPHSKAQHLQT 3015 GSGSPHSKASPRQT 3064
GSGSPHSKAQDQQT 2918 GSGSPHSKAQAMHT 2967 GSGSPHSKTQNHQN 3016 GSGSPHSKRMEQQT 3065
GSGSPHSKGHWQQT 2919 GSGSPHSKALNQQT 2968 GSGSPHSKAQPART 3017 GSGSPHSKAQYQNT 3066
GSGSPHSKAPNQQT 2920 GSGSPHSKAQHPST 2969 GSGSPHSKAQSLQT 3018 RSGSPHSKAQNQQI 3067
GSGSPHSKAQNQLI 2921 GSGSPHSKAPGLQT 2970 GSGSPHSKSQSQLT 3019 GSGSPHTKAQNPPT 3068
GSGSPHSKRPEQQT 2922 GSGSPHSKAQGIRT 2971 GSGSPHSKAQDRQS 3020 GSGSPHTKAQNQQT 3069
GSGSPHSKAQRTMT 2923 GSGSPHSKAQAPAT 2972 GSGSPHSKAQMPST 3021 ASGSPHSKAQHQQT 3070
GSGSPHSKAQNQQH 2924 GSGSPHSKSQSQQI 2973 GSGSPHSKAQGSLT 3022 ASGSPHSKAINQQT 3071
HSGSPHSKAQNQQT 2925 GSGSPHSKAQIPPT 2974 GSGSPHSKSQNQQT 3023 GSGSPHSKAPNQQH 3072
GSGSPHSKALHQHT 2926 GSGSPHSKAQTQLT 2975 GSGSPHSKAQVPAT 3024 ASGSPHSKAQNHQT 3073
GSGSPHSKAQHRIT 2927 GSGSPHSKAQAPST 2976 GSGSPHSKAQDKQT 3025 GSGSPHSKAENRQT 3074
GSGSPHSKAQYIHT 2928 GSGSPHSKGQNQQT 2977 GSGSPHSKAHYQQT 3026 GSGSPHSKVQDQQT 3075
GSGSPHSKAQKFET 2929 ASGSPHSKAHNQQT 2978 GSGSPHSKAQVPST 3027 GSGSPHSKAQTQQA 3076
ESGSPHSKAQNHQT 2930 GSGSPHSKAQNTYA 2979 GSGSPHSKARGEQT 3028 GSGSPHSKAQNQAT 3077
GSGSPHSKAQFPST 2931 GSGSPHSKSQNQHI 2980 GSGSPHSKAPGQQT 3029 GSGSPHSKGQNRQT 2935
PSGSPHSKAQNQQT 2932 GSGSPHSKAQNHLT 2981 GSGSPHSKAQSLQI 3030 GSGSPHSKAQLQQT 2984
GSGSPHSKAHNQQR 2933 GSGSPHSKAQIGMT 2982 GSGSPHSKRLEQQT 3031 GSGSPHSKAQKVIT 3033
GSGSPHSKAQAIKT 2934 GSGSPHSKALNKQT 2983 GHDSPHKHGQNHQT 3160 GHDSPHKSGQWKRT 3202
GHDSPHKSGQIRQT 3078 GHDSPHKSGQNQHA 3119 LHDSPHKSGQNQQT 3161 GHDSPHKSGQSQQI 3203
GHDSPHKIGQNQHA 3079 GHDSPHKSGQTRQT 3120 GHDSPHKSVQNKQT 3162 GHDSPHKSRQAQQT 3204
GYDSPHKSGQKQQT 3080 GHDSPHKSGQNLHT 3121 GQVSPHKSGQNQQT 3163 GHDSPHKSVQNHQI 3205
GHDSPHKSGQNQQT 201 GHDSPHKSGLNQQT 3122 GHDSPHKSGQRQLT 3164 GHDSPHKSKQNQQA 3206
GHDSPHKSGQSVQT 3082 GHDSPHKSAQNQET 3123 GHDSPHKIGQNQLT 3165 GHDSPHKSAQNQLN 3207
GHESPHKSGRSQQT 3083 GHDSPHKSGQHLQT 3124 GHDSPHKSGQIIVT 3166 GHDSPHKSGQTQPT 3208
GHDSPHKSGQNKLE 3084 GHDSPHKSRLNQPT 3125 IHDSPHKSGQNQQT 3167 FHDSPHKSGQNQQT 3209
GHDSPHKTGQNQQK 3085 GHDSPHKSGQKQQT 3126 GYDSPHKSGQKQST 3168 GHDSPHKLWINQQT 3210
GRGSPHKRGQNQQT 3086 GQDSPHKSGQNQDT 3127 MHDSPHKSGQNQQT 3169 GPDSPHKSGQNQQT 3211
GHDNPHKSGQNQQT 3087 GHDSPHKSGRNQQT 3128 GDDSPHKSVQNQQT 3170 GHDSPHKSVQKQLT 3212
GQDSPHKSGQHQQA 3088 GHDSPHKSGQNLLT 3129 GHDSPHKSVQSHQT 3171 GHDSPHKSGRNQLA 3213
GHDSPHKSGQIQHT 3089 GHDSPHKSGQLVIT 3130 GHDSPHKSGQFVVT 3172 VHDSPHKSGQNQQS 3214
GHDSPHKSGPRQQT 3090 GHDSPHKSRQSQQT 3131 GHDSPHKSRQNLQT 3173 GHDSPHKMGRNQQS 3215
GHDSPHKSGHTQQT 3091 GHDSPHKSGRTQET 3132 GHNSPHKSGQNQET 3174 GHDSPHKSGISIQT 3216
GHDSPHKSGQRQHT 3092 GHDSPHKSVQTHQT 3133 GHDSPHKSAQNQQI 3175 VHDSPHKSGQNQQT 3217
GHDSPHKSAQSQQT 3093 GHDSPHKSGQNQPA 3134 NHDSPHKSGQNQQT 3176 GHDSPHKSVQNLQT 3218
GHESPHKSGQNQQS 3094 KHDSPHKSGQNQQT 3135 GHDSPHKSGQSQPT 3177 GHDSPHKMAHNQQT 3219
GHDSPHKSLQNQQT 3095 GHDSPHKSGQTQQT 3136 GHESPHKSGQNEQT 3178 GHDSPHKHGQNQQN 3220
GHDSPHKSGRNQET 3096 GPDSPHKIGQNQQS 3137 GHDSPHKSAQNQQT 3179 GHDSPHKSVQSQQS 3221
GHDSPHKSGQTQLT 3097 GHDSPHKSVQNQQT 3138 GHDSPHKSGQNQLT 3180 GHDSPHKSGQTVCT 3222
GHDSPHKSEKNQQT 3098 GHDSPHKSRQDQHT 3139 GHDSPHKSAQNLLT 3181 GQDSPHKSGQYQQI 3223
GRDSPHKSGQDQQT 3099 GPDSPHKSGQKQQT 3140 THDSPHKSGQNQQT 3182 GHDSPHKSGQQIMT 3224
GHDSPHKTGHNQQT 3100 GHDSPHKSRQSQHT 3141 GNGSPHKRGQNQQT 3183 GHDSPHKSRQNEQS 3225
AHDSPHKSGQNQLT 3101 GHDSPHKSVQNQLT 3142 GHDSPHKSGQSLQT 3184 GHDSPHKSGLNHQT 3226
GYDSPHKSGQTQQT 3102 AHDSPHKSGQNQQT 3143 GHDSPHKSAQNHQT 3185 GYDSPHKSGQNQQT 3227
GHESPHKSGQTQQI 3103 GQDSPHKSGQNQQS 3144 GHDSPHKSGRNRQT 3186 GHDSPHKSGQNLQT 3228
GHDSPHKSGQSKQA 3104 GHDSPHKSGRNQQI 3145 EHDSPHKSGQNQQT 3187 GHDSPHKSRQDQQT 3229
GHESPHKSGQNQQT 3105 GYDSPHKSGQYQHT 3146 GHDSPHKYGQNEQT 3188 GDDSPHKSGQKQLT 3230
GHDSPHKTGQNQPP 3106 GHDSPHKSRQNQQT 3147 RHDSPHKSGHNQQT 3189 GDDSPHKSGHNQQT 3231
GHDSPHKSGQSPQT 3107 GHDSPHKSWVRQQT 3148 GHDSPHKSQQNQQT 3190 GHDSPHKSGQMIHT 3232
GNDSPHKSVQNQQT 3108 GHESPHKSGQNQHS 3149 GHDSPHKSGQNQQI 3191 GHDSPHKSGRNHQS 3233
GHDSPHKSAQNYQT 3109 GHDSPHKIGHNQQT 3150 QHDSPHKSGQNQQT 3192 GHDSPHKSVQNRQT 3234
AHDSPHKIGQNHQT 3110 WHDSPHKSGQNQQT 3151 RHDSPHKIVQNQQT 3193 GHDSPHKSGQKMNT 3235
GHESPHKSAQNRQT 3111 RHDSPHKSGQNQQT 3152 YHDSPHKSGQNQQT 3194 GHDSPHKSGQSQQN 3236
GHDSPHKSGQNQQG 3112 GHDSPHKSNAWQQT 3153 GHDSPHKSVQSKQT 3195 GHDSPHKSGQYQHA 3237
GQDSPHKIGQNQQT 3113 GHDSPHKSGQSVPT 3154 GNDSPHKIGHNQQT 3196 GHDSPHKSGQNQWT 3117
GHDSPHKSGQNHLT 3114 GHESPHKSGQNIQP 3155 HHDSPHKSGQNQQT 3197 GHDSPHKRGPDQQS 3158
GHDSPHKSGQYQHT 3115 GHDSPHKSVQNHLN 3156 GHDSPHKSGQTQQI 3198 GHDSPHKSGRDQKT 3200
GNDSPHKSVQNHQT 3116 GHDSPHKIGLDQQT 3157 GQDSPHKSGQNPLT 3199 GHDSPHKSVHNQQN 3201
GHDSPHKSVQNQHT 3118 GHDSPHKSGESQQT 3159 KTISKRGSPHSKAQNQQT 4098 KGLGGSGSPHSKAQNQQT 4099
KTINGHDSPHSKAQNLQT 4100 KTINGSGSPHSKTCIQQT 4196 KEIYGSGSPHSKAQNQQT 4292 KTINGSGSPHKRGQKQQT 5422
KTINGHDSPHSKAQNQQI 4101 KTINGSGSPHSKWLTQQT 4197 KELSGSGSPHSKAQNQQT 4293 KTINGSGSPHKRGQNQET 5423
KTINGSGSPHFTRQNQQT 4102 KTINGSGSPHSKWVVQQT 4198 KETIGSGSPHSKAQNQQT 4294 KTINGSGSPHKRGQNQLT 5424
KTINGSGSPHSLPWNQQT 4103 KTINGSGSPHSKYRLQQT 4199 KEVLGSGSPHSKAQNQQT 4295 KTINGSGSPHKRGRNQQT 5425
KTINGHDSPHSKAQNHQT 4104 KTINGSGSPHSKYSKQQT 4200 KFALGHDSPHKSGQKQQT 4296 KTINGSGSPHKSGGNQQT 5426
KTMNGHDSPHSKAQNQQT 4105 KTINGSGSPHSKYSRQQT 4201 KIINGHDSPHKSGQNLVL 4297 KTINGSGSPHKSGHNQET 5427
KPYKGSGSPHSKAQNQQT 4106 KTINGSGSPHSLKRNQQT 4202 KIINGHDSPHKSGQRNYT 4298 KTINGSGSPHKSGHNQLT 5428
KRLWGSGSPHSKAQNQQT 4107 KTINGSGSPHSLWFNQQT 4203 KIINGHDSPHSKAQNQQT 4299 KTINGSGSPHKSGHNQQN 5429
KRMRGSGSPHSKAQNQQT 4108 KTINGSGSPHSLWPNQQT 4204 KLNPGHDSPHKSGQTQQT 4300 KTINGSGSPHKSGLNQLT 5430
KRTYGSGSPHSKAQNQQT 4109 KTINGSGSPHSLWTNQQT 4205 KLNRGHDSPHKSGQNQQS 4301 KTINGSGSPHKSGPNQQT 5431
KTINCLRSPHSKAQNQQT 4110 KTINGSGSPHSMRRNQQT 4206 KLSSGHDSPHKSGQNQQN 4302 KTINGSGSPHKSGQGQQT 5432
KTINFSRSPHSKAQNQQT 4111 KTINGSGSPHSPCLNQQT 4207 KNINGHDSPHSKAQNQQT 4303 KTINGSGSPHKSGQHLQT 5433
KTINGLRSPHFKAQNQQT 4112 KTINGSGSPHSQWQNQQT 4208 KNNDGSGSPHSKAQNQQT 4304 KTINGSGSPHKSGQHQQT 5434
KTINGNRSPHNKAQNQQT 4113 KTINGSGSPHSRCANQQT 4209 KNVMGSGSPHSKAQNQQT 4305 KTINGSGSPHKSGQKHQT 5435
KTINGPRSPHYKAQNQQT 4114 KTINGSGSPHSRIRNQQT 4210 KPINGHDSPHKSGQNKLS 4306 KTINGSGSPHKSGQKQQS 5436
KTINGQASPHWKAQNQQT 4115 KTINGSGSPHSRKSNQQT 4211 KPINGHDSPHKSGQNLSS 4307 KTINGSGSPHKSGQNEQT 5437
KTINGRCSPHSKAQNQQT 4116 KTINGSGSPHSRLWNQQT 4212 KPINGHDSPHSKAQNQQT 4308 KTINGSGSPHKSGQNHQT 5438
KTINGRHSPHSKAQNQQT 4117 KTINGSGSPHSRRFNQQT 4213 KRINGHDSPHSKAQNQQT 4309 KTINGSGSPHKSGQNKQT 5439
KTINGRKSPHRKAQNQQT 4118 KTINGSGSPHSRRPNQQT 4214 KSCSGHDSPHKSGQNQQS 4310 KTINGSGSPHKSGQNKTS 5440
KTINGRLSPHWKAQNQQT 4119 KTINGSGSPHSRSCNQQT 4215 KSINGHDSPHKSGQNLAS 4311 KTINGSGSPHKSGQNQEA 5441
KTINGRLSPHYKAQNQQT 4120 KTINGSGSPHSRSKNQQT 4216 KSINGHDSPHKSGQNLFL 4312 KTINGSGSPHKSGQNQET 5442
KTINGRPSPHMKAQNQQT 4121 KTINGSGSPHSRTKNQQT 4217 KSINGHDSPHKSGQNLLM 4313 KTINGSGSPHKSGQNQKT 5443
KTINGRSSPHWKAQNQQT 4122 KTINGSGSPHSRWLNQQT 4218 KSINGHDSPHKSGQNLLQ 4314 KTINGSGSPHKSGQNQQI 5444
KTINGRWSPHSKAQNQQT 4123 KTINGSGSPHSSVCNQQT 4219 KSINGHDSPHKSGQNSLG 4315 KTINGSGSPHKSGQNQQR 5445
KTINGSGSPHAPCQNQQT 4124 KTINGSGSPHSSWRNQQT 4220 KSINGHDSPHKSGQNTLQ 4316 KTINGSGSPHKSGQNQRT 5446
KTINGSGSPHAWAQNQQT 4125 KTINGSGSPHSVCQNQQT 4221 KSINGHDSPHKSSSNQQT 4317 KTINGSGSPHKSGQNQYT 5447
KTINGSGSPHCMRQNQQT 4126 KTINGSGSPHSVLCNQQT 4222 KSINGHDSPHKYKLNQQT 4318 KTINGSGSPHKSGQRQQT 5448
KTINGSGSPHFCSQNQQT 4127 KTINGSGSPHSVRRNQQT 4223 KSINGSGSPHKSGQKQQT 4319 KTINGSGSPHKSGQSQQT 5449
KTINGSGSPHFLFQNQQT 4128 KTINGSGSPHSVSCNQQT 4224 KSINGSGSPHKSGQNQQT 4320 KTINGSGSPHKSGQYQRT 5450
KTINGSGSPHFWAQNQQT 4129 KTINGSGSPHSWALNQQT 4225 KSINGSGSPHSKAQGLST 4321 KTINGSGSPHKSGRNQQA 5451
KTINGSGSPHLCAQNQQT 4130 KTINGSGSPHSWITNQQT 4226 KSINGSGSPHSKAQLLGT 4322 KTINGSGSPHKSRHNQQT 5452
KTINGSGSPHLRYQNQQT 4131 KTINGSGSPHSWPMNQQT 4227 KSINGSGSPHSKTSWQQT 4323 KTINGSGSPHKSRQYQQT 5453
KTINGSGSPHLYYQNQQT 4132 KTINGSGSPHSWRSNQQT 4228 KSMNGHDSPHSKAQNQQT 4324 KTINGSGSPHRKAQAPGT 5454
KTINGSGSPHPLCQNQQT 4133 KTINGSGSPHSYFLNQQT 4229 KSTLGSGSPHSKAQNQHT 4325 KTINGSGSPHSKAAMKQT 5455
KTINGSGSPHRIRQNQQT 4134 KTINGSGSPHSYTYNQQT 4230 KSTLGSGSPHSKAQNQQN 4326 KTINGSGSPHSKAGRQQT 5456
KTINGSGSPHRLFQNQQT 4135 KTINGSGSPHSYWQNQQT 4231 KSTVGSGSPHSKAQTQQT 4327 KTINGSGSPHSKAGRTQT 5457
KTINGSGSPHSCGQNQQT 4136 KTINGSGSPHTLCQNQQT 4232 KTCKESGSPHSKAQNQQT 4328 KTINGSGSPHSKAKSNQT 5458
KTINGSGSPHSCLRNQQT 4137 KTINGSGSPHWLRQNQQT 4233 KTCKGSGSPHSKAQNQQT 4329 KTINGSGSPHSKALKTQT 5459
KTINGSGSPHSCLSNQQT 4138 KTINGSGSPHWPSQNQQT 4234 KTCKSSGSPHSKAQNQQT 4330 KTINGSGSPHSKAPRTQT 5460
KTINGSGSPHSCRLNQQT 4139 KTINGSGSPHYLRQNQQT 4235 KTDMGSGSPHSKAQNQQT 4331 KTINGSGSPHSKAQAART 5461
KTINGSGSPHSCSLNQQT 4140 KTINGSGSPHYTRQNQQT 4236 KTDNGIGSPHSKAQNQQT 4332 KTINGSGSPHSKAQAILT 5462
KTINGSGSPHSKACTLQT 4141 KTINGSLSPHLWAQNQQT 4237 KTEGGSGSPHSKAQNQQT 4333 KTINGSGSPHSKAQCRGT 5463
KTINGSGSPHSKAFRAQT 4142 KTINGSPSPHCQAQNQQT 4238 KTEHHSGSPHSKAQNQQT 4334 KTINGSGSPHSKAQGLRT 5464
KTINGSGSPHSKAIRKQT 4143 KTINGSRSPHLCAQNQQT 4239 KTEKDSGSPHSKAQNQQT 4335 KTINGSGSPHSKAQKGVL 5465
KTINGSGSPHSKAQASRT 4144 KTINGSRSPHWRAQNQQT 4240 KTELGHDSPHKRGQNQQT 4336 KTINGSGSPHSKAQKSNT 5466
KTINGSGSPHSKAQFELT 4145 KTINGSVSPHWLAQNQQT 4241 KTESVSGSPHSKAQNQQT 4337 KTINGSGSPHSKAQNNKF 5467
KTINGSGSPHSKAQIVIT 4146 KTINGTFSPHRKAQNQQT 4242 KTETNSGSPHSKAQNQQT 4338 KTINGSGSPHSKAQNRRT 5468
KTINGSGSPHSKAQLART 4147 KTINGWTSPHRKAQNQQT 4243 KTETYSGSPHSKAQNQQT 4339 KTINGSGSPHSKAQPKQT 5469
KTINGSGSPHSKAQLQRT 4148 KTINRGISPHSKAQNQQT 4244 KTEWLSGSPHSKAQNQQT 4340 KTINGSGSPHSKAQRAPT 5470
KTINGSGSPHSKAQNARR 4149 KTINTVRSPHSKAQNQQT 4245 KTFNGSGSPHKSGQNQQT 4341 KTINGSGSPHSKAQREHT 5471
KTINGSGSPHSKAQNCPR 4150 KTKLRSGSPHSKAQNQQT 4246 KTGLRHDSPHKSGQKQQT 4342 KTINGSGSPHSKAQRFGT 5472
KTINGSGSPHSKAQNMRR 4151 KTRLRSGSPHSKAQNQQT 4247 KTGLRHDSPHKSGQNQQS 4343 KTINGSGSPHSKAQRPCT 4439
KTINGSGSPHSKAQNRRV 4152 KWLLGSGSPHSKAQNQQT 4248 KTGVTHDSPHKSGQKQQT 4344 KTINGSGSPHSKAQRQAT 4440
KTINGSGSPHSKAQPSRT 4153 KWSQGSGSPHSKAQNQQT 4249 KTIDGHESPHSKAQNQQT 4345 KTINGSGSPHSKAQRQPT 4441
KTINGSGSPHSKAQQVKT 4154 KWYLGSGSPHSKAQNQQT 4250 KTIEGHDSPHKSGQTQQT 4346 KTINGSGSPHSKAQTKLT 4442
KTINGSGSPHSKAQQVRT 4155 KYHSGSGSPHSKAQNQQT 4251 KTIHGHDSPHSKAQNQQT 4347 KTINGSGSPHSKAQTTHT 4443
KTINGSGSPHSKAQRLKT 4156 KYLPGSGSPHSKAQNQQT 4252 KTIHGHESPHSKAQNQQT 4348 KTINGSGSPHSKAQVQRT 4444
KTINGSGSPHSKAQRRAT 4157 KAINGGGSPHSKTQNQQT 4253 KTIIGHDSPHKSGQNRSS 4349 KTINGSGSPHSKAQVVRT 4445
KTINGSGSPHSKAQRRGT 4158 KAINGHDSPHKRSPNQQT 4254 KTIIGHDSPHKSGQRLGT 4350 KTINGSGSPHSKAQWPNT 4446
KTINGSGSPHSKAQRRRT 4159 KAINGHDSPHKSFSPQQT 4255 KTIIGSGSPHKSGQNQQT 4351 KTINGSGSPHSKAQYPST 4447
KTINGSGSPHSKAQRTRT 4160 KAINGHDSPHKSGENQQP 4256 KTIKGHDSPHKSGQNMLF 4352 KTINGSGSPHSKARALQT 4448
KTINGSGSPHSKAQRVHT 4161 KAINGHDSPHKSGQLART 4257 KTILGSGSPHSKAQNLQT 4353 KTINGSGSPHSKARDQHT 4449
KTINGSGSPHSKAQTYRT 4162 KAINGHDSPHKSGQNAFL 4258 KTINGCSSPHWKAQNQQT 5388 KTINGSGSPHSKARFQQT 4450
KTINGSGSPHSKAQVRKT 4163 KAINGHDSPHKSGQNAYT 4259 KTINGGGSTHSKAQNQQT 5389 KTINGSGSPHSKARRTQT 4451
KTINGSGSPHSKARGRQT 4164 KAINGHDSPHKSGQNFAS 4260 KTINGHDSPHKAGQSQQT 4356 KTINGSGSPHSKARSLQT 4452
KTINGSGSPHSKARLCQT 4165 KAINGHDSPHKSGQNLAS 4261 KTINGHDSPHKRGQNVPS 4357 KTINGSGSPHSKARVIQT 4453
KTINGSGSPHSKARLKQT 4166 KAINGHDSPHKSGQNLGS 4262 KTINGHDSPHKRGRSYQT 4358 KTINGSGSPHSKAWYLQT 4454
KTINGSGSPHSKARNSQT 4167 KAINGHDSPHKSGQNLKF 4263 KTINGHDSPHKTGQNPPT 4359 KTINGSGSPHSKGGGQQT 4455
KTINGSGSPHSKARWVQT 4168 KAINGHDSPHKSGQNLLK 4264 KTINGHDSPHSKAENQQT 4360 KTINGSGSPHSKGSRQQT 4456
KTINGSGSPHSKAVRWQT 4169 KAINGHDSPHKSGQNLSR 4265 KTINGHDSPHSKALSLQT 4361 KTINGSGSPHSKLQRQQT 4457
KTINGSGSPHSKAYTRQT 4170 KAINGHDSPHKSGQNLSS 4266 KTINGHDSPHSKAQGQQT 5396 KTINGSGSPHSKMLRQQT 4458
KTINGSGSPHSKCQSQQT 4171 KAINGHDSPHKSGQNSLG 4267 KTINGHDSPHSKAQHQQT 5397 KTINGSGSPHSKSSIKQT 4459
KTINGSGSPHSKFLRQQT 4172 KAINGHDSPHKSGQNTLQ 4268 KTINGHDSPHSKAQIQQT 5398 KTINGSGSPHSKVRFQQT 4460
KTINGSGSPHSKFRFQQT 4173 KAINGHDSPHKSGQNTSL 4269 KTINGHDSPHSKAQKQQT 5399 KTINGSGSPHSVVWNQQT 4461
KTINGSGSPHSKFRLQQT 4174 KAINGHDSPHKSGQRLGT 4270 KTINGHDSPHSKAQNLSS 5400 KTINGSTSPHKLAQNQQP 4462
KTINGSGSPHSKFRRQQT 4175 KAINGHDSPHKSGQRNYT 4271 KTINGHDSPHSKAQNPQT 5401 KTINRHDSPHKSGQRPST 4463
KTINGSGSPHSKGMKQQT 4176 KAINGHDSPHKSGQRPST 4272 KTINGHDSPHSKAQNQET 5402 KTINRIMSPHSKAQNQQT 4464
KTINGSGSPHSKKLRQQT 4177 KAINGHDSPHKSGQRPVT 4273 KTINGHDSPHSKAQNQHT 5403 KTINTARSPHSKAQNQQT 4465
KTINGSGSPHSKKRPQQT 4178 KAINGHDSPHKSGQVPST 4274 KTINGHDSPHSKAQNQLT 5404 KTISGHDSPHSKAQNQQT 4466
KTINGSGSPHSKKSRQQT 4179 KAINGHDSPHKSLSNQQT 4275 KTINGHDSPHSKAQNQPT 5405 KTISGSGSPHKSGQNQQT 4467
KTINGSGSPHSKLYRQQT 4180 KAINGHDSPHKSVLSQQT 4276 KTINGHDSPHSKAQNQQA 5406 KTITGHDSPHKSGQRLGT 4468
KTINGSGSPHSKLYWQQT 4181 KAINGHDSPHKTLQNQQT 4277 KTINGHDSPHSKAQNTGS 5407 KTITGSGSPHKSGQNQQT 4469
KTINGSGSPHSKPRMQQT 4182 KAINGHNSPHSKAQNQQT 4278 KTINGHDSPHSKAQSQQT 5408 KTIYGHDSPHKSGQRLGT 4470
KTINGSGSPHSKRFPQQT 4183 KAINGLDSPHSKAQNQQT 4279 KTINGHDSPHSKAQTQQT 5409 KTLNGHDSPHKSGQNLFL 3903
KTINGSGSPHSKRFRQQT 4184 KAINGSGSPHKSGQNQQT 4280 KTINGHDSPHSKAQYQQT 5410 KTLNGHDSPHKSGQNLSS 5505
KTINGSGSPHSKRPYQQT 4185 KAINGSGSPHSKAQGQQT 4281 KTINGHDSPHSKARNQQT 5411 KTLSFHDSPHKSGQNQQS 5506
KTINGSGSPHSKRRMQQT 4186 KAINGSGSPHSKAQLSGT 4282 KTINGHDSPHSKLPGQQT 5412 KTSNGSGSPHSKAQNTMT 5507
KTINGSGSPHSKRSKQQT 4187 KAINGSGSPHSKAQNGSL 4283 KTINGHDSPHSKSPNQQT 5413 KTTNGHDSPHSKAQNQQT 5508
KTINGSGSPHSKRSRQQT 4188 KAINGSGSPHSKAQNSLL 4284 KTINGHESPHKSGQNAFL 5414 KTVNGGGSPHSKAQNQQT 5509
KTINGSGSPHSKRTMQQT 4189 KAINGSGSPHSKAVGLQT 4285 KTINGIGSPHSKAPNEQT 5415 KTVNGHDSPHKSGQNVSL 5510
KTINGSGSPHSKRTRQQT 4190 KAINGSGSPHSKSLLQQT 4286 KTINGQDSPHKSGQNLHM 5416 KTVNGHDSPHKSGQRPST 4478
KTINGSGSPHSKRVRQQT 4191 KAINGSGSPHSKSLPQQT 4287 KTINGRGSPHSKAQIGMT 5417 KTVNGHDSPHKSGQTQQA 4479
KTINGSGSPHSKRYIQQT 4192 KAINGSGSPHSKSTFQQT 4288 KTINGRGSPHSKAQNQVL 5418 KTVNGHESPHSKAQNQQT 5513
KTINGSGSPHSKRYNQQT 4193 KAITGHDSPHSKAQNQQT 4289 KTINGRGSPHSKAQSPTT 5419 KTVNGSGSPHSKAQGLST 5514
KTINGSGSPHSKRYPQQT 4194 KDVMGSGSPHSKAQNQQT 4290 KTINGRGSPHSKATSFQT 5420 KTVNGSGSPHSKAQNVTS 5515
KTINGSGSPHSKRYSQQT 4195 KEIVGSGSPHSKAQNQQT 4291 KTINGSGSPHFVVQNQQT 5421 KTVPASGSPHSKAQNQQT 5516
NTINGSGSPHSKAHNQQT 5517 TTINGGGSPHSKAQNQQT 5518 KTINGSGSPHKSGQNQQP 4081
表2A. 例示性肽序列
SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO: 核苷酸序列
941 SPHSKA 942 AGCCCACACAGCAAAGCA
943 HDSPHKSG 944 CACGACAGCCCACACAAAAGCGGA
2 HDSPHK 3 CACGACAGCCCACACAAA
表2B. 例示性肽序列
胺基酸序列 SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO: 胺基酸序列 SEQ ID NO:
SPHSKA 945 SPHKKN 954 SPHKTS 963 SPHTRG 972
SPHKSG 946 SPHVRM 955 SPHKTT 964 SPHVRG 973
SPHARM 947 SPHRKA 956 SPHKTY 965 SPHKRG 974
SPHVKS 948 SPHKFG 957 SPHKYG 966 SPHGAR 975
SPHASR 949 SPHKIG 958 SPHSKD 967 SPHRSG 976
SPHVKI 950 SPHKLG 959 SPHSKP 968 SPHKSA 977
SPHKSR 951 SPHSKL 960 SPHSRA 969 SPHSKR 978
SPHSLR 952 SPHSRG 961 SPHSSR 970 SPHFLR 979
SPHSKW 953 SPHSKS 962 SPHWKA 971 SPHVRR 980
STHASR 985 SQHKSG 986 HDSPHK 2 HDSPHSKA 5519
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3]，其中[N2]包含SPH之胺基酸序列並且[N3]包含X4、X5及X6，其中X4、X5或X6中之至少一者係鹼性胺基酸，例如K或R。在一些實施例中，[N2]之位置X4係K。在一些實施例中，[N2]之位置X5係K。
在一些實施例中，[N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者係G。在一些實施例中，[N1]之位置X1係：G、V、R、D、E、M、T、I、S、A、N、L、K、H、P、W或C。在一些實施例中，[N1]之位置X2係：S、V、L、N、D、H、R、P、G、T、I、A、E、Y、M或Q。在一些實施例中，[N1]之位置X3係：G、C、L、D、E、Y、H、V、A、N、P或S。在一些實施例中，[N1]包含GS、SG、GH、HD、GQ、QD、VS、CS、GR、RG、QS、SH、MS、RN、TS、IS、GP、ES、SS、GN、AS、NS、LS、GG、KS、GT、PS、RS、GI、WS、DS、ID、GL、DA、DG、ME、EN、KN、KE、AI、NG、PG、TG、SV、IG、LG、AG、EG、SA、YD、HE、HG、RD、ND、PD、MG、QV、DD、HN、HP、GY、GM、GD或HS。在一些實施例中，[N1]包含GS、SG、GH或HD。在一些實施例中，[N1]係或包含GSG、GHD、GQD、VSG、CSG、CSH、GQS、GRG、GSH、RVG、GSC、GLL、GDD、GHE、GNY、MSG、RNG、TSG、ISG、GPG、ESG、SSG、GNG、ASG、NSG、LSG、GGG、KSG、HSG、GTG、PSG、GSV、RSG、GIG、WSG、DSG、IDG、GLG、DAG、DGG、MEG、ENG、GSA、KNG、KEG、AIG、GYD、GHG、GRD、GND、GPD、GMG、GQV、GHN、GHP或GHS。在一些實施例中，[N1]係或包含GSG。在一些實施例中，[N1]係或包含GHD。在一些實施例中，[N1]-[N2]包含SGSPH (SEQ ID NO: 116)、HDSPH (SEQ ID NO: 66)、QDSPH (SEQ ID NO: 117)、RGSPH (SEQ ID NO: 118)、SHSPH (SEQ ID NO: 119)、QSSPH (SEQ ID NO: 120)、DDSPH (SEQ ID NO: 121)、HESPH (SEQ ID NO: 122)、NYSPH (SEQ ID NO: 123)、VGSPH (SEQ ID NO: 124)、SCSPH (SEQ ID NO: 125)、LLSPH (SEQ ID NO: 126)、NGSPH (SEQ ID NO: 127)、PGSPH (SEQ ID NO: 128)、GGSPH (SEQ ID NO: 129)、TGSPH (SEQ ID NO: 130)、SVSPH (SEQ ID NO: 131)、IGSPH (SEQ ID NO: 132)、DGSPH (SEQ ID NO: 133)、LGSPH (SEQ ID NO: 134)、AGSPH (SEQ ID NO: 135)、EGSPH (SEQ ID NO: 136)、SASPH (SEQ ID NO: 139)、YDSPH (SEQ ID NO: 140)、HGSPH (SEQ ID NO: 141)、RDSPH (SEQ ID NO: 142)、NDSPH (SEQ ID NO: 143)、PDSPH (SEQ ID NO: 144)、MGSPH (SEQ ID NO: 145)、QVSPH (SEQ ID NO: 146)、HNSPH (SEQ ID NO: 147)、HPSPH (SEQ ID NO: 148)或HSSPH (SEQ ID NO: 149)；包含其任何上述胺基酸序列之任何部分(例如，任何2、3或4個胺基酸，例如連續胺基酸)之胺基酸序列；相對於任何上述胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或相對於上述任一胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，[N1]-[N2]係或包含GSGSPH (SEQ ID NO: 150)、GHDSPH (SEQ ID NO: 151)、GQDSPH (SEQ ID NO: 152)、VSGSPH (SEQ ID NO: 153)、CSGSPH (SEQ ID NO: 154)、GRGSPH (SEQ ID NO: 155)、CSHSPH (SEQ ID NO: 156)、GQSSPH (SEQ ID NO: 157)、GSHSPH (SEQ ID NO: 158)、GDDSPH (SEQ ID NO: 159)、GHESPH (SEQ ID NO: 160)、GNYSPH (SEQ ID NO: 161)、RVGSPH (SEQ ID NO: 162)、GSCSPH (SEQ ID NO: 163)、GLLSPH (SEQ ID NO: 164)、MSGSPH (SEQ ID NO: 165)、RNGSPH (SEQ ID NO: 166)、TSGSPH (SEQ ID NO: 167)、ISGSPH (SEQ ID NO: 168)、GPGSPH (SEQ ID NO: 169)、ESGSPH (SEQ ID NO: 170)、SSGSPH (SEQ ID NO: 171)、GNGSPH (SEQ ID NO: 172)、ASGSPH (SEQ ID NO: 173)、NSGSPH (SEQ ID NO: 174)、LSGSPH (SEQ ID NO: 175)、GGGSPH (SEQ ID NO: 176)、KSGSPH (SEQ ID NO: 177)、HSGSPH (SEQ ID NO: 178)、GTGSPH (SEQ ID NO: 179)、PSGSPH (SEQ ID NO: 180)、GSVSPH (SEQ ID NO: 181)、RSGSPH (SEQ ID NO: 182)、GIGSPH (SEQ ID NO: 183)、WSGSPH (SEQ ID NO: 184)、DSGSPH (SEQ ID NO: 185)、IDGSPH (SEQ ID NO: 186)、GLGSPH (SEQ ID NO: 187)、DAGSPH (SEQ ID NO: 188)、DGGSPH (SEQ ID NO: 189)、MEGSPH (SEQ ID NO: 190)、ENGSPH (SEQ ID NO: 191)、GSASPH (SEQ ID NO: 192)、KNGSPH (SEQ ID NO: 193)、KEGSPH (SEQ ID NO: 194)、AIGSPH (SEQ ID NO: 195)、GYDSPH (SEQ ID NO: 196)、GHGSPH (SEQ ID NO: 197)、GRDSPH (SEQ ID NO: 198)、GNDSPH (SEQ ID NO: 199)、GPDSPH (SEQ ID NO: 989)、GMGSPH (SEQ ID NO: 992)、GQVSPH (SEQ ID NO: 993)、GHNSPH (SEQ ID NO: 994)、GHPSPH (SEQ ID NO: 997)或GHSSPH (SEQ ID NO: 1008)；包含其任何上述胺基酸序列之任何部分(例如，任何2、3、4或5個胺基酸，例如連續胺基酸)之胺基酸序列；相對於任何上述胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或相對於上述任一胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，[N1]-[N2]係或包含GSGSPH (SEQ ID NO: 150)。在一些實施例中，[N1]-[N2]係或包含GHDSPH (SEQ ID NO: 151)。
在一些實施例中，[N3]之X4、X5或兩者係K。在一些實施例中，[N3]之X4、X5或X6係R。在一些實施例中，[N3]之位置X4係：A、K、V、S、T、G、F、W、V、N或R。在一些實施例中，[N3]之位置X5係：S、K、T、F、I、L、Y、H、M或R。在一些實施例中，[N3]之位置X6係：G、R、A、M、I、N、T、Y、D、P、V、L、E、W、N、Q、K或S。在一些實施例中，[N3]包含SK、KA、KS、AR、RM、VK、AS、SR、VK、KR、KK、KN、VR、RS、RK、KT、TS、KF、FG、KI、IG、KL、LG、TT、TY、KY、YG、KD、KP、TR、RG、VR、GA、SL、SS、FL、WK、SA、RA、LR、KW、RR、GK、TK、NK、AK、KV、KG、KH、KM、TG、SE、SV、SW、SN、HG、SQ、LW、MG、MA或SG。在一些實施例中，[N3]包含SK、KA、KS或SG。在一些實施例中，[N3]係或包含SKA、KSG、ARM、VKS、ASR、VKI、KKN、VRM、RKA、KTS、KFG、KIG、KLG、KTT、KTY、KYG、SKD、SKP、TRG、VRG、KRG、GAR、KSA、KSR、SKL、SRA、SKR、SLR、SRG、SSR、FLR、SKW、SKS、WKA、VRR、SKV、SKT、SKG、GKA、TKA、NKA、SKL、SKN、AKA、KTG、KSL、KSE、KSV、KSW、KSN、KHG、KSQ、KSK、KLW、WKG、KMG、KMA或RSG。在一些實施例中，[N3]係或包含SKA。在一些實施例中，[N3]係或包含KSG。在一些實施例中，[N2]-[N3]包含SPHSK (SEQ ID NO: 64)、SPHKS (SEQ ID NO: 67)、SPHAR (SEQ ID NO: 68)、SPHVK (SEQ ID NO: 69)、SPHAS (SEQ ID NO: 70)、SPHKK (SEQ ID NO: 71)、SPHVR (SEQ ID NO: 72)、SPHRK (SEQ ID NO: 73)、SPHKT (SEQ ID NO: 74)、SPHKF (SEQ ID NO: 75)、SPHKI (SEQ ID NO: 76)、SPHKL (SEQ ID NO: 77)、SPHKY (SEQ ID NO: 78)、SPHTR (SEQ ID NO: 79)、SPHKR (SEQ ID NO: 80)、SPHGA (SEQ ID NO: 81)、SPHSR (SEQ ID NO: 82)、SPHSL (SEQ ID NO: 83)、SPHSS (SEQ ID NO: 84)、SPHFL (SEQ ID NO: 85)、SPHWK (SEQ ID NO: 86)、SPHGK (SEQ ID NO: 87)、SPHTK (SEQ ID NO: 88)、SPHNK (SEQ ID NO: 89)、SPHAK (SEQ ID NO: 90)、SPHKH (SEQ ID NO: 91)、SPHKM (SEQ ID NO: 92)或SPHRS (SEQ ID NO: 93)。在一些實施例中，[N2]-[N3]包含SPHSK (SEQ ID NO: 64)或SPHKS (SEQ ID NO: 67)。在一些實施例中，[N2]-[N3]係或包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)、SPHKSG (SEQ ID NO: 946)、SPHARM (SEQ ID NO: 947)、SPHVKS (SEQ ID NO: 948)、SPHASR (SEQ ID NO: 949)、SPHVKI (SEQ ID NO: 950)、SPHKKN (SEQ ID NO: 954)、SPHVRM (SEQ ID NO: 955)、SPHRKA (SEQ ID NO: 956)、SPHKFG (SEQ ID NO: 957)、SPHKIG (SEQ ID NO: 958)、SPHKLG (SEQ ID NO: 959)、SPHKTS (SEQ ID NO: 963)、SPHKTT (SEQ ID NO: 964)、SPHKTY (SEQ ID NO: 965)、SPHKYG (SEQ ID NO: 966)、SPHSKD (SEQ ID NO: 967)、SPHSKP (SEQ ID NO: 968)、SPHTRG (SEQ ID NO: 972)、SPHVRG (SEQ ID NO: 973)、SPHKRG (SEQ ID NO: 974)、SPHGAR (SEQ ID NO: 975)、SPHKSA (SEQ ID NO: 94)、SPHKSR (SEQ ID NO: 951)、SPHSKL (SEQ ID NO: 960)、SPHSRA (SEQ ID NO: 969)、SPHSKR (SEQ ID NO: 978)、SPHSLR (SEQ ID NO: 952)、SPHSRG (SEQ ID NO: 961)、SPHSSR (SEQ ID NO: 970)、SPHFLR (SEQ ID NO: 979)、SPHSKW (SEQ ID NO: 953)、SPHSKS (SEQ ID NO: 962) SPHWKA (SEQ ID NO: 971)、SPHVRR (SEQ ID NO: 980)、SPHSKT (SEQ ID NO: 95)、SPHSKG (SEQ ID NO: 96)、SPHGKA (SEQ ID NO: 97)、SPHNKA (SEQ ID NO: 98)、SPHSKN (SEQ ID NO: 99)、SPHAKA (SEQ ID NO: 100)、SPHSKV (SEQ ID NO: 101)、SPHKTG (SEQ ID NO: 102)、SPHTKA (SEQ ID NO: 103)、SPHKSL (SEQ ID NO: 104)、SPHKSE (SEQ ID NO: 105)、SPHKSV (SEQ ID NO: 106)、SPHKSW (SEQ ID NO: 107)、SPHKSN (SEQ ID NO: 108)、SPHKHG (SEQ ID NO: 109)、SPHKSQ (SEQ ID NO: 110)、SPHKSK (SEQ ID NO: 111)、SPHKLW (SEQ ID NO: 112)、SPHWKG (SEQ ID NO: 113)、SPHKMG (SEQ ID NO: 114)、SPHKMA (SEQ ID NO: 115)或SPHRSG (SEQ ID NO: 976)。在一些實施例中，[N2]-[N3]係SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。在一些實施例中，[N2]-[N3]係或包含SPHKSG (SEQ ID NO: 946)。
在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]包含SGSPHSK (SEQ ID NO: 1009)、HDSPHKS (SEQ ID NO: 1010)、SGSPHAR (SEQ ID NO: 1011)、SGSPHVK (SEQ ID NO: 1012)、QDSPHKS (SEQ ID NO: 1013)、SGSPHKK (SEQ ID NO: 1014)、SGSPHVR (SEQ ID NO: 1015)、SGSPHAS (SEQ ID NO: 1016)、SGSPHRK (SEQ ID NO: 1017)、SGSPHKT (SEQ ID NO: 1018)、SHSPHKS (SEQ ID NO: 1019)、QSSPHRS (SEQ ID NO: 1020)、RGSPHAS (SEQ ID NO: 1021)、RGSPHSK (SEQ ID NO: 1022)、SGSPHKF (SEQ ID NO: 1023)、SGSPHKI (SEQ ID NO: 1024)、SGSPHKL (SEQ ID NO: 1025)、SGSPHKY (SEQ ID NO: 1026)、SGSPHTR (SEQ ID NO: 1027)、SHSPHKR (SEQ ID NO: 1028)、SGSPHGA (SEQ ID NO: 1029)、HDSPHKR (SEQ ID NO: 1030)、DDSPHKS (SEQ ID NO: 1031)、HESPHKS (SEQ ID NO: 1032)、NYSPHKI (SEQ ID NO: 1033)、SGSPHSR (SEQ ID NO: 1034)、SGSPHSL (SEQ ID NO: 1035)、SGSPHSS (SEQ ID NO: 1036)、VGSPHSK (SEQ ID NO: 1037)、SCSPHRK (SEQ ID NO: 1038)、SGSPHFL (SEQ ID NO: 1039)、LLSPHWK (SEQ ID NO: 1040)、NGSPHSK (SEQ ID NO: 1041)、PGSPHSK (SEQ ID NO: 1042)、GGSPHSK (SEQ ID NO: 1043)、TGSPHSK (SEQ ID NO: 1044)、SVSPHGK (SEQ ID NO: 1045)、SGSPHTK (SEQ ID NO: 1046)、IGSPHSK (SEQ ID NO: 1047)、DGSPHSK (SEQ ID NO: 1048)、SGSPHNK (SEQ ID NO: 1049)、LGSPHSK (SEQ ID NO: 1050)、AGSPHSK (SEQ ID NO: 1051)、EGSPHSK (SEQ ID NO: 1052)、SASPHSK (SEQ ID NO: 1053)、SGSPHAK (SEQ ID NO: 1054)、HDSPHKI (SEQ ID NO: 1055)、YDSPHKS (SEQ ID NO: 1056)、HDSPHKT (SEQ ID NO: 1057)、RGSPHKR (SEQ ID NO: 1058)、HGSPHSK (SEQ ID NO: 1059)、RDSPHKS (SEQ ID NO: 1060)、NDSPHKS (SEQ ID NO: 1061)、QDSPHKI (SEQ ID NO: 1062)、PDSPHKI (SEQ ID NO: 1063)、PDSPHKS (SEQ ID NO: 1064)、MGSPHSK (SEQ ID NO: 1065)、HDSPHKH (SEQ ID NO: 1066)、QVSPHKS (SEQ ID NO: 1067)、HNSPHKS (SEQ ID NO: 1068)、NGSPHKR (SEQ ID NO: 1069)、HDSPHKY (SEQ ID NO: 1070)、NDSPHKI (SEQ ID NO: 1071)、HDSPHKL (SEQ ID NO: 1072)、HPSPHWK (SEQ ID NO: 1073)、HDSPHKM (SEQ ID NO: 1074)或HSSPHRS (SEQ ID NO: 1075)。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]係GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 60)、GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 62)、GSGSPHARM (SEQ ID NO: 1076)、GSGSPHVKS (SEQ ID NO: 1077)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 1078)、GSGSPHASR (SEQ ID NO: 1079)、GSGSPHVKI (SEQ ID NO: 1080)、GSGSPHKKN (SEQ ID NO: 1081)、GSGSPHVRM (SEQ ID NO: 1082)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1083)、CSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1084)、GSGSPHRKA (SEQ ID NO: 1085)、CSGSPHKTS (SEQ ID NO: 1086)、CSHSPHKSG (SEQ ID NO: 1087)、GQSSPHRSG (SEQ ID NO: 1088)、GRGSPHASR (SEQ ID NO: 1089)、GRGSPHSKA (SEQ ID NO: 1090)、GSGSPHKFG (SEQ ID NO: 1091)、GSGSPHKIG (SEQ ID NO: 1092)、GSGSPHKLG (SEQ ID NO: 1093)、GSGSPHKTS (SEQ ID NO: 1094)、GSGSPHKTT (SEQ ID NO: 1095)、GSGSPHKTY (SEQ ID NO: 1096)、GSGSPHKYG (SEQ ID NO: 1097)、GSGSPHSKD (SEQ ID NO: 1098)、GSGSPHSKP (SEQ ID NO: 1099)、GSGSPHTRG (SEQ ID NO: 1100)、GSGSPHVRG (SEQ ID NO: 1101)、GSHSPHKRG (SEQ ID NO: 1102)、GSHSPHKSG (SEQ ID NO: 1103)、VSGSPHASR (SEQ ID NO: 1104)、VSGSPHGAR (SEQ ID NO: 1105)、VSGSPHKFG (SEQ ID NO: 1106)、GHDSPHKRG (SEQ ID NO: 1107)、GDDSPHKSG (SEQ ID NO: 1108)、GHESPHKSA (SEQ ID NO: 1109)、GHDSPHKSA (SEQ ID NO: 1110)、GNYSPHKIG (SEQ ID NO: 1111)、GHDSPHKSR (SEQ ID NO: 1112)、GSGSPHSKL (SEQ ID NO: 1113)、GSGSPHSRA (SEQ ID NO: 1114)、GSGSPHSKR (SEQ ID NO: 1115)、GSGSPHSLR (SEQ ID NO: 1116)、GSGSPHSRG (SEQ ID NO: 1117)、GSGSPHSSR (SEQ ID NO: 1118)、RVGSPHSKA (SEQ ID NO: 1119)、GSCSPHRKA (SEQ ID NO: 1120)、GSGSPHFLR (SEQ ID NO: 1121)、GSGSPHSKW (SEQ ID NO: 1122)、GSGSPHSKS (SEQ ID NO: 1123)、GLLSPHWKA (SEQ ID NO: 1124)、GSGSPHVRR (SEQ ID NO: 1125)、GSGSPHSKV (SEQ ID NO: 1126)、MSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1127)、RNGSPHSKA (SEQ ID NO: 1128)、TSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1129)、ISGSPHSKA (SEQ ID NO: 1130)、GPGSPHSKA (SEQ ID NO: 1131)、GSGSPHSKT (SEQ ID NO: 1132)、ESGSPHSKA (SEQ ID NO: 1133)、SSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1134)、GNGSPHSKA (SEQ ID NO: 1135)、ASGSPHSKA (SEQ ID NO: 1136)、NSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1137)、LSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1138)、GGGSPHSKA (SEQ ID NO: 1139)、KSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1140)、GGGSPHSKS (SEQ ID NO: 1141)、GSGSPHSKG (SEQ ID NO: 1142)、HSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1143)、GTGSPHSKA (SEQ ID NO: 1144)、PSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1145)、GSVSPHGKA (SEQ ID NO: 1146)、RSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1147)、GSGSPHTKA (SEQ ID NO: 1148)、GIGSPHSKA (SEQ ID NO: 1149)、WSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1150)、DSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1151)、IDGSPHSKA (SEQ ID NO: 1152)、GSGSPHNKA (SEQ ID NO: 1153)、GLGSPHSKS (SEQ ID NO: 1154)、DAGSPHSKA (SEQ ID NO: 1155)、DGGSPHSKA (SEQ ID NO: 1156)、MEGSPHSKA (SEQ ID NO: 1157)、ENGSPHSKA (SEQ ID NO: 1158)、GSASPHSKA (SEQ ID NO: 1159)、GNGSPHSKS (SEQ ID NO: 1160)、KNGSPHSKA (SEQ ID NO: 1161)、KEGSPHSKA (SEQ ID NO: 1162)、AIGSPHSKA (SEQ ID NO: 1163)、GSGSPHSKN (SEQ ID NO: 1164)、GSGSPHAKA (SEQ ID NO: 1165)、GHDSPHKIG (SEQ ID NO: 1166)、GYDSPHKSG (SEQ ID NO: 1167)、GHESPHKSG (SEQ ID NO: 1168)、GHDSPHKTG (SEQ ID NO: 1169)、GRGSPHKRG (SEQ ID NO: 1170)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 1078)、GHDSPHKSL (SEQ ID NO: 1171)、GHGSPHSKA (SEQ ID NO: 1172)、GHDSPHKSE (SEQ ID NO: 1173)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1083)、GRDSPHKSG (SEQ ID NO: 1174)、GNDSPHKSV (SEQ ID NO: 1175)、GQDSPHKIG (SEQ ID NO: 1176)、GHDSPHKSV (SEQ ID NO: 1177)、GPDSPHKIG (SEQ ID NO: 1178)、GPDSPHKSG (SEQ ID NO: 1179)、GHDSPHKSW (SEQ ID NO: 1180)、GHDSPHKSN (SEQ ID NO: 1181)、GMGSPHSKT (SEQ ID NO: 1182)、GHDSPHKHG (SEQ ID NO: 1183)、GQVSPHKSG (SEQ ID NO: 1184)、GDDSPHKSV (SEQ ID NO: 1185)、GHNSPHKSG (SEQ ID NO: 1186)、GNGSPHKRG (SEQ ID NO: 1187)、GHDSPHKYG (SEQ ID NO: 1188)、GHDSPHKSQ (SEQ ID NO: 1189)、GNDSPHKIG (SEQ ID NO: 1190)、GHDSPHKSK (SEQ ID NO: 1191)、GHDSPHKLW (SEQ ID NO: 1192)、GHPSPHWKG (SEQ ID NO: 1193)、GHDSPHKMG (SEQ ID NO: 1194)、GHDSPHKMA (SEQ ID NO: 1195)或GHSSPHRSG (SEQ ID NO: 1196)；包含其任何上述胺基酸序列之任何部分(例如，任何2、3、4、5、6、7或8個胺基酸，例如連續胺基酸)之胺基酸序列；相對於任何上述胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或相對於上述任一胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]係或包含GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 60)。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]係或包含GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 62)。
在一些實施例中，包含具有式[N1]-[N2]-[N3]之胺基酸序列的AAV衣殼變異體進一步包含[N4]，其中[N4]包含X7 X8 X9 X10。在一些實施例中，[N4]之位置X7係：W、Q、K、R、G、L、V、S、P、H、K、I、M、A、E或F。在一些實施例中，[N4]之位置X8係：N、Y、C、K、T、H、R、D、V、S、P、G、W、E、F、A、I、M、Q或L。在一些實施例中，[N4]之位置X9係：Q、G、K、H、R、T、L、D、A、P、I、F、V、M、W、Y、S、E、N或Y。在一些實施例中，[N4]之位置X10係：Q、H、L、R、W、K、A、P、E、M、I、S、G、N、Y、C、V、T、D或V。在一些實施例中，[N4]包含QNQQ (SEQ ID NO: 1198)、WNQQ (SEQ ID NO: 1199)、QYYV (SEQ ID NO: 1200)、RRQQ (SEQ ID NO: 1201)、GCGQ (SEQ ID NO: 1202)、LRQQ (SEQ ID NO: 1203)、RNQQ (SEQ ID NO: 1204)、VNQQ (SEQ ID NO: 1205)、FRLQ (SEQ ID NO: 1206)、FNQQ (SEQ ID NO: 1207)、LLQQ (SEQ ID NO: 1208)、SNQQ (SEQ ID NO: 1209)、RLQQ (SEQ ID NO: 1210)、LNQQ (SEQ ID NO: 1211)、QRKL (SEQ ID NO: 1212)、LRRQ (SEQ ID NO: 1213)、QRLR (SEQ ID NO: 1214)、QRRL (SEQ ID NO: 1215)、RRLQ (SEQ ID NO: 1216)、RLRQ (SEQ ID NO: 1217)、SKRQ (SEQ ID NO: 1218)、QLYR (SEQ ID NO: 1219)、QLTV (SEQ ID NO: 1220)、QNKQ (SEQ ID NO: 1221)、KNQQ (SEQ ID NO: 1222)、QKQQ (SEQ ID NO: 1223)、QTQQ (SEQ ID NO: 1224)、QNHQ (SEQ ID NO: 1225)、QHQQ (SEQ ID NO: 1226)、QNQH (SEQ ID NO: 1227)、QHRQ (SEQ ID NO: 1228)、LTQQ (SEQ ID NO: 1229)、QNQW (SEQ ID NO: 1230)、QNTH (SEQ ID NO: 1231)、RRRQ (SEQ ID NO: 1232)、QYQQ (SEQ ID NO: 1233)、QNDQ (SEQ ID NO: 1234)、QNRH (SEQ ID NO: 1235)、RDQQ (SEQ ID NO: 1236)、PNLQ (SEQ ID NO: 1237)、HVRQ (SEQ ID NO: 1238)、PNQH (SEQ ID NO: 1239)、HNQQ (SEQ ID NO: 1240)、QSQQ (SEQ ID NO: 1241)、QPAK (SEQ ID NO: 1242)、QNLA (SEQ ID NO: 1243)、QNQL (SEQ ID NO: 1244)、QGQQ (SEQ ID NO: 1245)、LNRQ (SEQ ID NO: 1246)、QNPP (SEQ ID NO: 1247)、QNLQ (SEQ ID NO: 1248)、QDQE (SEQ ID NO: 1249)、QDQQ (SEQ ID NO: 1250)、HWQQ (SEQ ID NO: 1251)、PNQQ (SEQ ID NO: 1252)、PEQQ (SEQ ID NO: 1253)、QRTM (SEQ ID NO: 1254)、LHQH (SEQ ID NO: 1255)、QHRI (SEQ ID NO: 1256)、QYIH (SEQ ID NO: 1257)、QKFE (SEQ ID NO: 1258)、QFPS (SEQ ID NO: 1259)、QNPL (SEQ ID NO: 1260)、QAIK (SEQ ID NO: 1261)、QNRQ (SEQ ID NO: 1263)、QYQH (SEQ ID NO: 1264)、QNPQ (SEQ ID NO: 1265)、QHQL (SEQ ID NO: 1266)、QSPP (SEQ ID NO: 1267)、QAKL (SEQ ID NO: 1268)、KSQQ (SEQ ID NO: 1269)、QDRP (SEQ ID NO: 1270)、QNLG (SEQ ID NO: 1271)、QAFH (SEQ ID NO: 1272)、QNAQ (SEQ ID NO: 1273)、HNQL (SEQ ID NO: 1274)、QKLN (SEQ ID NO: 1275)、QNVQ (SEQ ID NO: 1276)、QAQQ (SEQ ID NO: 1277)、QTPP (SEQ ID NO: 1278)、QPPA (SEQ ID NO: 1279)、QERP (SEQ ID NO: 1280)、QDLQ (SEQ ID NO: 1281)、QAMH (SEQ ID NO: 1282)、QHPS (SEQ ID NO: 1283)、PGLQ (SEQ ID NO: 1284)、QGIR (SEQ ID NO: 1285)、QAPA (SEQ ID NO: 1286)、QIPP (SEQ ID NO: 1287)、QTQL (SEQ ID NO: 1288)、QAPS (SEQ ID NO: 1289)、QNTY (SEQ ID NO: 1290)、QDKQ (SEQ ID NO: 1291)、QNHL (SEQ ID NO: 1292)、QIGM (SEQ ID NO: 1293)、LNKQ (SEQ ID NO: 1294)、PNQL (SEQ ID NO: 1295)、QLQQ (SEQ ID NO: 1296)、QRMS (SEQ ID NO: 1297)、QGIL (SEQ ID NO: 1298)、QDRQ (SEQ ID NO: 1299)、RDWQ (SEQ ID NO: 1300)、QERS (SEQ ID NO: 1301)、QNYQ (SEQ ID NO: 1302)、QRTC (SEQ ID NO: 1303)、QIGH (SEQ ID NO: 1304)、QGAI (SEQ ID NO: 1305)、QVPP (SEQ ID NO: 1306)、QVQQ (SEQ ID NO: 1307)、LMRQ (SEQ ID NO: 1308)、QYSV (SEQ ID NO: 1309)、QAIT (SEQ ID NO: 1310)、QKTL (SEQ ID NO: 1311)、QLHH (SEQ ID NO: 1312)、QNII (SEQ ID NO: 1313)、QGHH (SEQ ID NO: 1314)、QSKV (SEQ ID NO: 1315)、QLPS (SEQ ID NO: 1316)、IGKQ (SEQ ID NO: 1317)、QAIH (SEQ ID NO: 1318)、QHGL (SEQ ID NO: 1319)、QFMC (SEQ ID NO: 1320)、QNQM (SEQ ID NO: 1321)、QHLQ (SEQ ID NO: 1322)、QPAR (SEQ ID NO: 1323)、QSLQ (SEQ ID NO: 1324)、QSQL (SEQ ID NO: 1325)、HSQQ (SEQ ID NO: 1326)、QMPS (SEQ ID NO: 1327)、QGSL (SEQ ID NO: 1328)、QVPA (SEQ ID NO: 1329)、HYQQ (SEQ ID NO: 1330)、QVPS (SEQ ID NO: 1331)、RGEQ (SEQ ID NO: 1332)、PGQQ (SEQ ID NO: 1333)、LEQQ (SEQ ID NO: 1334)、QNQS (SEQ ID NO: 1335)、QKVI (SEQ ID NO: 1336)、QNND (SEQ ID NO: 1337)、QSVH (SEQ ID NO: 1338)、QPLG (SEQ ID NO: 1339)、HNQE (SEQ ID NO: 1340)、QIQQ (SEQ ID NO: 1341)、QVRN (SEQ ID NO: 1342)、PSNQ (SEQ ID NO: 1343)、QVGH (SEQ ID NO: 1344)、QRDI (SEQ ID NO: 1345)、QMPN (SEQ ID NO: 1346)、RGLQ (SEQ ID NO: 1347)、PSLQ (SEQ ID NO: 1348)、QRDQ (SEQ ID NO: 1349)、QAKG (SEQ ID NO: 1350)、QSAH (SEQ ID NO: 1351)、QSTM (SEQ ID NO: 1352)、QREM (SEQ ID NO: 1353)、QYRA (SEQ ID NO: 1354)、QRQQ (SEQ ID NO: 1355)、QWQQ (SEQ ID NO: 1356)、QRMN (SEQ ID NO: 1357)、GDSQ (SEQ ID NO: 1358)、QKIS (SEQ ID NO: 1359)、PSMQ (SEQ ID NO: 1360)、SPRQ (SEQ ID NO: 1361)、MEQQ (SEQ ID NO: 1362)、QYQN (SEQ ID NO: 1363)、QIRQ (SEQ ID NO: 1364)、QSVQ (SEQ ID NO: 1365)、RSQQ (SEQ ID NO: 1366)、QNKL (SEQ ID NO: 1367)、QIQH (SEQ ID NO: 1368)、PRQQ (SEQ ID NO: 1369)、HTQQ (SEQ ID NO: 1370)、QRQH (SEQ ID NO: 1371)、RNQE (SEQ ID NO: 1372)、QSKQ (SEQ ID NO: 1373)、QNQP (SEQ ID NO: 1374)、QSPQ (SEQ ID NO: 1375)、QTRQ (SEQ ID NO: 1376)、QNLH (SEQ ID NO: 1377)、QNQE (SEQ ID NO: 1378)、LNQP (SEQ ID NO: 1379)、QNQD (SEQ ID NO: 1380)、QNLL (SEQ ID NO: 1381)、QLVI (SEQ ID NO: 1382)、RTQE (SEQ ID NO: 1383)、QTHQ (SEQ ID NO: 1384)、QDQH (SEQ ID NO: 1385)、QSQH (SEQ ID NO: 1386)、VRQQ (SEQ ID NO: 1387)、AWQQ (SEQ ID NO: 1388)、QSVP (SEQ ID NO: 1389)、QNIQ (SEQ ID NO: 1390)、LDQQ (SEQ ID NO: 1391)、PDQQ (SEQ ID NO: 1392)、ESQQ (SEQ ID NO: 1393)、QRQL (SEQ ID NO: 1394)、QIIV (SEQ ID NO: 1395)、QKQS (SEQ ID NO: 1396)、QSHQ (SEQ ID NO: 1397)、QFVV (SEQ ID NO: 1398)、QSQP (SEQ ID NO: 1399)、QNEQ (SEQ ID NO: 1400)、INQQ (SEQ ID NO: 1401)、RNRQ (SEQ ID NO: 1402)、RDQK (SEQ ID NO: 1403)、QWKR (SEQ ID NO: 1404)、ENRQ (SEQ ID NO: 1405)、QTQP (SEQ ID NO: 1406)、QKQL (SEQ ID NO: 1407)、RNQL (SEQ ID NO: 1408)、ISIQ (SEQ ID NO: 1409)、QTVC (SEQ ID NO: 1410)、QQIM (SEQ ID NO: 1411)、LNHQ (SEQ ID NO: 1412)、QNQA (SEQ ID NO: 1413)、QMIH (SEQ ID NO: 1414)、RNHQ (SEQ ID NO: 1415)或QKMN (SEQ ID NO: 1416)，或其任何二肽或三肽。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含：SEQ ID NO: 1800-2241中任一者之胺基酸序列；包含其任何上述胺基酸序列之任何部分(例如，任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個胺基酸，例如連續胺基酸)之胺基酸序列；相對於任何上述胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或相對於上述任一胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含GSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 1801)。在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含GHDSPHKSGQNQQ (SEQ ID NO: 1800)。
在一些實施例中，包含具有式[N1]-[N2]-[N3]之胺基酸序列的AAV衣殼變異體進一步包含[N0]，其中[N0]包含XA XB及XC。在一些實施例中，[N0]之XA係：T、S、Y、M、A、C、I、R、L、D、F、V、Q、N、H、E或G。在一些實施例中，[N0]之XB係：I、M、P、E、N、D、S、A、T、G、Q、F、V、L、C、H、R、W或L。在一些實施例中，[N0]之XC係：N、M、E、G、Y、W、T、I、Q、F、V、A、L、I、P、K、R、H、S、D或S。在一些實施例中，[N0]包含TIN、SMN、TIM、YLS、GLS、MPE、MEG、MEY、AEW、CEW、ANN、IPE、ADM、IEY、ADY、IET、MEW、CEY、RIN、MEI、LEY、ADW、IEI、DIM、FEQ、MEF、CDQ、LPE、IEN、MES、AEI、VEY、IIN、TSN、IEV、MEM、AEV、MDA、VEW、AEQ、LEW、MEL、MET、MEA、IES、MEV、CEI、ATN、MDG、QEV、ADQ、NMN、IEM、ISN、TGN、QQQ、HDW、IEG、TII、TFP、TEK、EIN、TVN、TFN、SIN、TER、TSY、ELH、AIN、SVN、TDN、TFH、TVH、TEN、TSS、TID、TCN、NIN、TEH、AEM、AIK、TDK、TFK、SDQ、TEI、NTN、TET、SIK、TEL、TEA、TAN、TIY、TFS、TES、TTN、TED、TNN、EVH、TIS、TVR、TDR、TIK、NHI、TIP、ESD、TDL、TVP、TVI、AEH、NCL、TVK、NAD、TIT、NCV、TIR、NAL、VIN、TIQ、TEF、TRE、QGE、SEK、NVN、GGE、EFV、SDK、TEQ、EVQ、TEY、NCW、TDV、SDI、NSI、NSL、EVV、TEP、SEL、TWQ、TEV、AVN、GVL、TLN、TEG、TRD、NAI、AEN、AET、ETA、NNL，或其任何二肽。在一些實施例中，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含SEQ ID NO: 2242-2886中任一者之胺基酸序列；包含其任何上述胺基酸序列之任何部分(例如，任何2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸，例如連續胺基酸)之胺基酸序列；相對於任何上述胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的胺基酸序列；或相對於上述任一胺基酸序列，包含一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含TINGSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 2242)。在一些實施例中，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]係或包含TINGHDSPHKSGQNQQ (SEQ ID NO: 2243)。
在一些實施例中，[N1]-[N2]-[N3]存在於AAV衣殼變異體之環IV中。在一些實施例中，[N0]及[N4]存在於AAV衣殼變異體之環IV中。在一些實施例中，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]存在於AAV衣殼變異體之環IV中。
在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N0]緊接在位置449之後存在。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N0]緊接在位置449之後存在。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之參考序列，[N0]替換位置450、451及452 (例如，胺基酸T450、I451及N452)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之參考序列，[N0]緊接在位置449之後存在，並且其中[N0]替換位置450-452 (例如，T450、I451及N452)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N1]緊接在位置452之後存在。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之參考序列，[N1]替換位置453-455 (例如，G453、S454及G455)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之參考序列，[N1]緊接在位置452之後存在，並且其中[N1]替換位置453-455 (例如，G453、S454及G455)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]緊接在455位置之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138、981或982編號，[N1]-[N2]-[N3]緊接在位置452之後存在。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之參考序列，[N1]-[N2]-[N3]替換位置453-455 (例如，G453、S454及G455)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982編號之參考序列，[N1]緊接在位置452之後存在並且其中[N1]-[N2]-[N3]替換位置453-455 (例如，G453、S454及G455)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N4]緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N4]替換位置456-459 (例如，Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N4]緊接在位置455之後存在，並且[N4]替換位置456-459 (例如，Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]-[N4]替換位置456-459 (例如，Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置455之後存在，並且其中[N2]-[N3]-[N4]替換位置456-459 (例如，Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置453-459 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置452之後存在，並且其中[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置453-459 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置450-459 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]緊接在位置449之後存在，並且其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]替換位置450-459 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458及Q459)。
在一些實施例中，[N3]緊接在[N2]之後存在。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N2]-[N3]。在一些實施例中，AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N1]-[N2]-[N3]。在一些實施例中，AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。在一些實施例中，AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]。在一些實施例中，AAV衣殼變異體自N端至C端包含[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含有包含來自表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任一序列之至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、16或17個連續胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含有包含來自SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之至少3、4或5個連續胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含有包含來自SEQ ID NO: 200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個連續胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，胺基酸序列存在於環IV中。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置448、452、453、455之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 982編號，胺基酸序列緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 981編號，胺基酸序列緊接在位置453之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置453之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列替換位置499 (例如，K499)、450 (例如，T450)、451 (例如，I451)、452 (例如，N452)、453 (例如，G453)、454 (例如，S454)、455 (例如，G455)、456 (例如，Q456)、457 (例如，N457)、458 (例如，Q458)、459 (例如，Q459)及460 (例如，T460)中之1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個或全部。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，AAV衣殼變異體包含位置499 (例如，K499)、450 (例如，T450)、451 (例如，I451)、452 (例如，N452)、453 (例如，G453)、454 (例如，S454)、455 (例如，G455)、456 (例如，Q456)、457 (例如，N457)、458 (例如，Q458)、459 (例如，Q459)及460 (例如，T460)處之一或多個胺基酸取代。
在一些實施例中，至少3個連續胺基酸包含SPH。在一些實施例中，至少4個連續胺基酸包含SPHS (SEQ ID NO: 63)。在一些實施例中，至少5個連續胺基酸包含SPHSK (SEQ ID NO: 64)。在一些實施例中，至少6個連續胺基酸包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)。
在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 981編號，SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列存在於胺基酸456-461處。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 3904編號，SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列存在於胺基酸456-461處。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 36編號，SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列存在於胺基酸456-461處。
在一些實施例中，至少3個連續胺基酸包含HDS。在一些實施例中，至少4個連續胺基酸包含HDSP (SEQ ID NO: 65)。在一些實施例中，至少5個連續胺基酸包含HDSPH (SEQ ID NO: 66)。在一些實施例中，至少6個連續胺基酸包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)。
在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 982編號，HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列存在於胺基酸454-459處。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含相對於表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任一序列之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任一序列之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，胺基酸序列存在於環IV中。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138、981或982之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置448、452、453、455之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 982編號，胺基酸序列緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 981編號，胺基酸序列緊接在位置453之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置453之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列替換位置499 (例如，K499)、450 (例如，T450)、451 (例如，I451)、452 (例如，N452)、453 (例如，G453)、454 (例如，S454)、455 (例如，G455)、456 (例如，Q456)、457 (例如，N457)、458 (例如，Q458)、459 (例如，Q459)及460 (例如，T460)中之1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個或全部。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過四個不同胺基酸之胺基酸序列。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含表1A、2A、2B、21-23、25、26或30中提供之任何序列之胺基酸序列。在一些實施例中，肽包含SEQ ID NO: 945-980或985-986中任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 2、200、201、941、943、204、208、404或903-909中任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 941之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 943之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3589之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 1754之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3241之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 4100之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 4062之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 5519之胺基酸序列。在一些實施例中，胺基酸序列存在於環IV中。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置448之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置448之後存在並且替換位置449-460 (例如，K449、T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置449之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列替換位置450-460 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置449之後存在，並且替換位置450-460 (例如，T450、I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置450之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列替換位置451-460 (例如，I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置450之後存在並且替換位置451-460 (例如，I451、N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置451之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列替換位置452-460 (例如，N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置之451後存在並且替換位置452-460 (例如，N452、G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置452之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列替換位置453-460 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置452之後存在，並且替換位置453-460 (例如，G453、S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置453之後存在。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列替換位置454及455 (例如，S454及G455)。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置453之後存在，並且替換位置454及455 (例如，S454及G455)。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列替換位置454-460 (例如，S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置453之後存在，並且替換位置454-460 (例如，S454、G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置454之後存在。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 981之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置454之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列替換位置455-460 (例如，位置G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置454之後存在，並且替換位置455-460 (例如，位置G455、Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 982之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列替換位置456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置455之後存在，並且替換位置456-460 (例如，Q456、N457、Q458、Q459及T460)。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體(例如，本文所述AAV衣殼變異體)包含由SEQ ID NO: 3或942之核苷酸序列或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含由SEQ ID NO: 3或942之核苷酸序列或相對於SEQ ID NO: 3或942之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，例如取代、插入或缺失，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列編碼之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含由相對於SEQ ID NO: 3或942之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列編碼之胺基酸序列。
在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體(例如，本文所述AAV衣殼變異體)之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 942之核苷酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸序列包含相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，例如取代、插入或缺失，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼本文所述AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含相對於SEQ ID NO: 942之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體(例如，本文所述AAV衣殼變異體)之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 3之核苷酸序列，或與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%或99%序列一致性)之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核酸序列包含相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列，包含至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，例如取代、插入或缺失，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼本文所述AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含相對於SEQ ID NO: 3之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置455之後存在。在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 981之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置453之後存在。在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，其中相對於根據SEQ ID NO: 982之胺基酸序列編號之參考序列，胺基酸序列緊接在位置453之後存在。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含(i) HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列，其緊接在位置453之後存在；及(ii)位置454及455之胺基酸SG之缺失；其中(i)及(ii)根據SEQ ID NO: 138編號。
在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，本文所述之AAV衣殼變異體包含位置454處之除S以外之胺基酸及/或位置455處之除G以外之胺基酸。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，AAV衣殼變異體包含位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i)位置454處之胺基酸H及位置455處之胺基酸D，及(ii)胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)，其中SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列緊接在位置455之後存在，其中(i)及(ii)根據SEQ ID NO: 138編號。
在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138，本文所述之AAV衣殼變異體包含修飾，例如取代。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，AAV衣殼變異體在位置S454及/或G455包含修飾，例如取代。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，AAV衣殼變異體包含S454H取代及/或G455D取代。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 138編號，AAV衣殼變異體包含S454H取代及G455D取代。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) S454H取代及G455D取代，及(ii)胺基酸序列SPHSKA (SEQ ID NO: 941)，其中SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列緊接在位置455之後存在，其中(i)及(ii)根據SEQ ID NO: 138編號。
在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置450處之除T以外之胺基酸(例如，S、Y或G)、位置451處之除I以外之胺基酸(例如，M或L)及/或位置452處之除N以外之胺基酸(例如，S)中之一者、兩者或全部。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置450處之S及位置451處之M。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置450處之Y、位置451處之L及位置452處之S。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置450處之G、位置451處之L及位置452處之S。
在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置456處之除Q以外之胺基酸(例如，R或L)、位置457處之除N以外之胺基酸(例如，H、K或R)、位置458處之除Q以外之胺基酸(例如，R或T)、位置459處之除Q以外之胺基酸(H)及/或位置460處之除T以外之胺基酸(N或S)中之一者、兩者、三者、四者或全部。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置456處之R。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置456處之L。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置457處之H及位置458處之R。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置457處之K及位置460處之N。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置458處之T、位置459處之H及位置460處之S。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置456處之R、位置457處之R及位置458處之R。
在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或981編號，本文所述之AAV衣殼變異體包含位置451處之除I以外之胺基酸、位置452處之除N以外之胺基酸及位置453處之除G以外之胺基酸。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或981編號，AAV衣殼變異體包含位置451處之E、位置452處之R及位置453處之V。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或981編號，AAV衣殼變異體包含取代I451E、N452R及G453V。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中根據SEQ ID NO: 138或981之胺基酸序列編號，胺基酸序列緊接在位置455之後存在並且其中AAV衣殼變異體包含位置451處之E、位置452處之R及位置453處之V。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含取代I451E、N452R及G453V，並且進一步包含SPHSKA之胺基酸序列(SEQ ID NO: 941)，其中胺基酸序列緊接在位置455之後存在，全部根據SEQ ID NO: 138或981編號。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含ERVSGSPHSKA (SEQ ID NO: 3877)之胺基酸序列，並且其中根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置449之後存在並且替換位置450-455。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含KTERVSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 3589)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置448之後存在並且替換位置449-460。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 138、981或3904之胺基酸序列編號，胺基酸序列緊接在位置455之後存在；及(ii)根據SEQ ID NO: 3904、138或981之胺基酸序列編號，位置451處之E及/或位置453處之V中之一者或兩者。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 138、981或3904之胺基酸序列編號，胺基酸序列緊接在位置455之後存在；及(ii)根據SEQ ID NO: 3904、138或981之胺基酸序列編號，位置451處之E及位置453處之V。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 981或3904之胺基酸序列編號，胺基酸序列存在於胺基酸456-461處；及(ii)根據SEQ ID NO: 3904、138或981之胺基酸序列編號，位置451處之E及/或位置453處之V中之一者或兩者。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 981或3904之胺基酸序列編號，胺基酸序列存在於胺基酸456-461處；及(ii)根據SEQ ID NO: 3904、138或981之胺基酸序列編號，位置451處之E及位置453處之V。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 981或36之胺基酸序列編號，胺基酸序列存在於胺基酸456-461處；及(ii)根據SEQ ID NO: 36、138或981之胺基酸序列編號，位置451處之E、位置452處之R及/或位置453處之V中之一者、兩者或全部。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含：(i) SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 981或36之胺基酸序列編號，胺基酸序列存在於胺基酸456-461處；及(ii)根據SEQ ID NO: 36、138或981之胺基酸序列編號，位置451處之E、位置452處之R及位置453處之V。
在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或982編號，本文所述AAV衣殼變異體包含位置450處之除T以外之胺基酸、位置451處之除I以外之胺基酸及位置452處之除N以外之胺基酸。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或982編號，AAV衣殼變異體包含位置450處之A、位置451處之E及位置452處之I。在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138或982編號，AAV衣殼變異體包含取代T450A、I451E及N452I。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含緊接在位置455之後存在的SPHKSG (SEQ ID NO: 946)之胺基酸序列，並且進一步包含位置450處之A、位置451處之E、位置452處之I、位置454處之H及位置455處之D，全部根據SEQ ID NO: 138或982編號。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含取代T450A、I451E或N452I，並且進一步包含緊接在位置453之後存在的胺基酸序列HDSPHK (SEQ ID NO: 2)，全部根據SEQ ID NO: 138或982編號。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含AEIGHDSPHKSG (SEQ ID NO: 3878)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置449之後存在並且替換位置450-455。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含KAEIGHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO:1754)之胺基酸序列，其中根據SEQ ID NO: 138編號，胺基酸序列緊接在位置448之後存在並且替換位置449-460。
在一些實施例中，根據SEQ ID NO: 138編號，AAV衣殼變異體進一步包含位置K449處之取代，例如，K449R取代。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體進一步包含位置449處之除K以外之胺基酸(例如，R)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，AAV衣殼變異體包含位置449處之R。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含環I、II、VI及/或VIII中之修飾，例如插入、取代及/或缺失。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含相對於SEQ ID NO: 138之胺基酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過30、20或10個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含(a) VP1蛋白，其包含SEQ ID NO: 138、981或982之胺基酸序列；(b) VP2蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置138-736或SEQ ID NO: 981或982之位置138-742之胺基酸序列；(c) VP3蛋白，其包含SEQ ID NO: 138之位置203-736或SEQ ID NO: 981或982之位置203-742之胺基酸序列；或(d)與(a)-(c)中之任何胺基酸序列具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列，相對於(a)-(c)中之任何胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過30、20或10個不同胺基酸之胺基酸序列，或相對於(a)-(c)中之任何胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含由SEQ ID NO: 137之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之序列編碼之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含由相對於SEQ ID NO: 137之核苷酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體進一步包含由相對於SEQ ID NO: 137之核苷酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過30、20或10個不同核苷酸之核苷酸序列編碼之胺基酸序列。
在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列進一步包含SEQ ID NO: 137之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列進一步包含相對於SEQ ID NO: 137之核苷酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼AAV衣殼變異體之核苷酸序列進一步包含相對於SEQ ID NO: 137之核苷酸序列包含至少一個、兩個或三個但不超過30、20或10個不同核苷酸之核苷酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之AAV衣殼變異體包含如本文所述之胺基酸序列，例如TTM-001或TTM-002之AAV衣殼變異體之胺基酸序列，例如，如表3及4中所述。在一些實施例中，本揭示案之AAV衣殼變異體包含如本文所述之胺基酸序列，例如TTM-003-TTM-034之AAV衣殼變異體之胺基酸序列，例如，如表4中所述。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含有包含本文所述胺基酸序列之VP1、VP2及/或VP3蛋白，例如，TTM-001或TTM-002之AAV衣殼變異體之胺基酸序列，例如，如表3及4中所述。在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含有包含本文所述胺基酸序列之VP1、VP2及/或VP3蛋白，例如TTM-003-TTM-034之AAV衣殼變異體之胺基酸序列，例如，如表4中所述。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含由本文所述之核苷酸序列編碼之胺基酸序列，例如TTM-001或TTM-002之AAV衣殼變異體之核苷酸序列，例如，如表3及5中所述。在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含由本文所述之核苷酸序列編碼之胺基酸序列，例如TTM-003、TTM-004、TTM-005、TTM-006、TTM-007、TTM-008、TTM-009、TTM-010、TTM-011、TTM-012、TTM-013、TTM-014、TTM-015、TTM-016、TTM-017、TTM-018、TTM-019、TTM-020、TTM-021、TTM-022、TTM-023、TTM-024、TTM-025、TTM-026或TTM-027之AAV衣殼變異體之核苷酸序列，例如，如表5中所述。
在一些實施例中，編碼本揭示案之AAV衣殼變異體之多核苷酸或核酸包含本文所述核苷酸序列，例如，TTM-001或TTM-002之AAV衣殼變異體之核苷酸序列，例如，如表3及5中所述。在一些實施例中，編碼本揭示案之AAV衣殼變異體之多核苷酸或核酸包含本文所述核苷酸序列，例如，TTM-003、TTM-004、TTM-005、TTM-006、TTM-007、TTM-008、TTM-009、TTM-010、TTM-011、TTM-012、TTM-013、TTM-014、TTM-015、TTM-016、TTM-017、TTM-018、TTM-019、TTM-020、TTM-021、TTM-022、TTM-023、TTM-024、TTM-025、TTM-026或TTM-027之AAV衣殼變異體之核苷酸序列，例如，如表5中所述。 表3. 例示性全長衣殼序列
名稱 VP1 DNA SEQ ID NO: VP1 ( 胺基酸 ) SEQ ID NO: 肽 ( 胺基酸 ) SEQ ID NO: 肽 DNA SEQ ID NO:
TTM-001 983 981 941 942
TTM-002 984 982 2 3
表4. 例示性全長衣殼胺基酸序列
名稱及註釋 SEQ ID NO: 胺基酸序列
TTM-0016聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)； 742 aa 981 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0026聚體肽加下劃線，自位置454開始(緊接在位置453之後)； 742 aa 982 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHK SGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0036聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置451、452及453處之修飾加下劃線； 742 aa 36 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT ERV SG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0046聚體肽加下劃線，自位置454開始(緊接在位置453之後)；位置450、451及452處之修飾加下劃線； 742 aa 37 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSK AEI G HDSPHK SGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSLITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0056聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置452、464及465處之修飾加下劃線； 742 aa 38 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTI I GSG SPHSKA QN RH TLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0066聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置451、452及453處之修飾加下劃線； 742 aa 39 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT EKM SG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0076聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置450及454處之修飾加下劃線； 742 aa 40 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSK E ING R G SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0086聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置451、462及464處之修飾加下劃線； 742 aa 41 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT F NGSG SPHSKAP N L QTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0096聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置451、452及453處之修飾加下劃線； 742 aa 42 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT EKT SG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0106聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置451、454及455處之修飾加下劃線； 742 aa 43 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT M NG HDSPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0116聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置452、454及455處之修飾加下劃線； 742 aa 44 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTI D G HDSPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0126聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置452、454及455處之修飾加下劃線； 742 aa 45 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTN N G HDSPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0136聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置451、452及453處之修飾加下劃線； 742 aa 46 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT QRK SG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0146聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置463、464及465處之修飾加下劃線； 742 aa 47 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSG SPHSKA Q ARK TLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0156聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置450及452處之修飾加下劃線； 742 aa 48 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSK Y I V GSG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0166聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置452、453及454處之修飾加下劃線； 742 aa 49 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTI SKR G SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0176聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置450、451及452處之修飾加下劃線； 742 aa 50 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSK GLG GSG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0186聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置454、455及464處之修飾加下劃線； 742 aa 51 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHSKA QN L QTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0196聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置451、454及455處之修飾加下劃線； 742 aa 52 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT V NG HDSPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0206聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置454、455及462處之修飾加下劃線； 742 aa 53 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHSKAL NQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0216聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置454、455及466處之修飾加下劃線； 742 aa 54 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHSKA QNQQ S LKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0226聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置454、455及466處之修飾加下劃線； 742 aa 55 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHSKA QNQQ I LKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0236聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)； 742 aa 56 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSG SPHFTR QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0246聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置451、454及455處之修飾加下劃線； 742 aa 57 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT S NG HDSPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0256聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置462處之修飾加下劃線； 742 aa 58 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSG SPHSLPW NQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0266聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置454、455及464處之修飾加下劃線； 742 aa 59 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTING HDSPHSKA QN H QTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0276聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置451及453處之修飾加下劃線； 742 aa 3904 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT E N V SG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0286聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置451、452及453處之修飾加下劃線； 742 aa 3905 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT EKV SG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0296聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置464、465及466處之修飾加下劃線； 742 aa 3906 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSG SPHKSG QN KTS LKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0306聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置451、453及462處之修飾加下劃線； 742 aa 4 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT S N A SG SPHSKAH NQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0316聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置450、451及452處之修飾加下劃線； 742 aa 5 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSK NSI GSG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0326聚體肽加下劃線，自位置454開始(緊接在位置453之後)；位置451、463、464及465之修飾加下劃線； 742 aa 6 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKT V NG HDSPHK SGQ RPS TLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0336聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置450及451處之修飾加下劃線； 742 aa 7 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSK AE NGSG SPHSKA QNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
TTM-0346聚體肽加下劃線，自位置456開始(緊接在位置455之後)；位置466處之修飾加下劃線； 742 aa 8 MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSG SPHKSG QNQQ P LKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL
表5. 例示性全長衣殼核酸序列
名稱及註釋 SEQ ID NO: NT 序列
TTM-0019聚體肽加下劃線 983 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGACCAATACTTGTATTACTTGAGTAAAACAATTAACGGAAGCGGA AGCCCACACAGCAAAGCA CAAAACCAACAGACCTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTATAA
TTM-0027聚體肽加下劃線 984 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGACCAATACTTGTATTACTTGAGTAAAACAATTAACGGA CACGACAGCCCACACAAA AGCGGACAAAACCAACAGACCTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTATAA
TTM-003 3907 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGATCAGTATCTGTATTACTTGAGTAAGACGGAGCGTGTGTCTGGTTCTCCGCATTCTAAGGCGCAGAATCAGCAGACGTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTA
TTM-004 3908 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGATCAGTATCTGTATTACTTGAGTAAGGCGGAGATTGGTCATGATTCTCCGCATAAGTCTGGTCAGAATCAGCAGACGTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTAATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTA
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TTM-012 3916 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGATCAGTATCTGTATTACTTGAGTAAGACGAATAATGGTCATGATTCTCCGCATTCTAAGGCGCAGAATCAGCAGACGTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTA
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TTM-014 23 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGATCAGTATCTGTATTACTTGAGTAAGACGATTAATGGTTCTGGTTCTCCGCATTCTAAGGCGCAGGCGCGTAAGACGTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTA
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TTM-021 30 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGATCAGTATCTGTATTACTTGAGTAAGACGATTAATGGTCATGATTCTCCGCATTCTAAGGCGCAGAATCAGCAGTCTTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTA
TTM-022 31 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGATCAGTATCTGTATTACTTGAGTAAGACGATTAATGGTCATGATTCTCCGCATTCTAAGGCGCAGAATCAGCAGATTTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTA
TTM-023 32 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGATCAGTATCTGTATTACTTGAGTAAGACGATTAATGGTTCTGGTTCTCCGCATTTTACGCGTCAGAATCAGCAGACGTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTA
TTM-024 33 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGATCAGTATCTGTATTACTTGAGTAAGACGTCTAATGGTCATGATTCTCCGCATTCTAAGGCGCAGAATCAGCAGACGTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTA
TTM-025 34 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGATCAGTATCTGTATTACTTGAGTAAGACGATTAATGGTTCTGGTTCTCCGCATTCTCTGCCGTGGAATCAGCAGACGTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTA
TTM-026 35 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGATCAGTATCTGTATTACTTGAGTAAGACGATTAATGGTCATGATTCTCCGCATTCTAAGGCGCAGAATCATCAGACGTTGAAGTTTTCGGTAGCTGGTCCTAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACGCGGTATTTAACGAGGAACTTA
TTM-027 9 ATGGCTGCCGATGGTTATCTTCCAGATTGGCTCGAGGACAACCTTAGTGAAGGAATTCGCGAGTGGTGGGCTTTGAAACCTGGAGCCCCTCAACCCAAGGCAAATCAACAACATCAAGACAACGCTCGAGGTCTTGTGCTTCCGGGTTACAAATACCTTGGACCCGGCAACGGACTCGACAAGGGGGAGCCGGTCAACGCAGCAGACGCGGCGGCCCTCGAGCACGACAAGGCCTACGACCAGCAGCTCAAGGCCGGAGACAACCCGTACCTCAAGTACAACCACGCCGACGCCGAGTTCCAGGAGCGGCTCAAAGAAGATACGTCTTTTGGGGGCAACCTCGGGCGAGCAGTCTTCCAGGCCAAAAAGAGGCTTCTTGAACCTCTTGGTCTGGTTGAGGAAGCGGCTAAGACGGCTCCTGGAAAGAAGAGGCCTGTAGAGCAGTCTCCTCAGGAACCGGACTCCTCCGCGGGTATTGGCAAATCGGGTGCACAGCCCGCTAAAAAGAGACTCAATTTCGGTCAGACTGGCGACACAGAGTCAGTCCCAGACCCTCAACCAATCGGAGAACCTCCCGCAGCCCCCTCAGGTGTGGGATCTCTTACAATGGCTTCAGGTGGTGGCGCACCAGTGGCAGACAATAACGAAGGTGCCGATGGAGTGGGTAGTTCCTCGGGAAATTGGCATTGCGATTCCCAATGGCTGGGGGACAGAGTCATCACCACCAGCACCCGAACCTGGGCCCTGCCCACCTACAACAATCACCTCTACAAGCAAATCTCCAACAGCACATCTGGAGGATCTTCAAATGACAACGCCTACTTCGGCTACAGCACCCCCTGGGGGTATTTTGACTTCAACAGATTCCACTGCCACTTCTCACCACGTGACTGGCAGCGACTCATCAACAACAACTGGGGATTCCGGCCTAAGCGACTCAACTTCAAGCTCTTCAACATTCAGGTCAAAGAGGTTACGGACAACAATGGAGTCAAGACCATCGCCAATAACCTTACCAGCACGGTCCAGGTCTTCACGGACTCAGACTATCAGCTCCCGTACGTGCTCGGGTCGGCTCACGAGGGCTGCCTCCCGCCGTTCCCAGCGGACGTTTTCATGATTCCTCAGTACGGGTATCTGACGCTTAATGATGGAAGCCAGGCCGTGGGTCGTTCGTCCTTTTACTGCCTGGAATATTTCCCGTCGCAAATGCTAAGAACGGGTAACAACTTCCAGTTCAGCTACGAGTTTGAGAACGTACCTTTCCATAGCAGCTACGCTCACAGCCAAAGCCTGGACCGACTAATGAATCCACTCATCGACCAATACTTGTACTATCTCTCTAAGACTGAGAATGTGAGCGGGAGCCCTCATAGCAAGGCTCAGAATCAGCAGACTCTAAAATTCAGTGTGGCCGGACCCAGCAACATGGCTGTCCAGGGAAGAAACTACATACCTGGACCCAGCTACCGACAACAACGTGTCTCAACCACTGTGACTCAAAACAACAACAGCGAATTTGCTTGGCCTGGAGCTTCTTCTTGGGCTCTCAATGGACGTAATAGCTTGATGAATCCTGGACCTGCTATGGCCAGCCACAAAGAAGGAGAGGACCGTTTCTTTCCTTTGTCTGGATCTTTAATTTTTGGCAAACAAGGAACTGGAAGAGACAACGTGGATGCGGACAAAGTCATGATAACCAACGAAGAAGAAATTAAAACTACTAACCCGGTAGCAACGGAGTCCTATGGACAAGTGGCCACAAACCACCAGAGTGCCCAAGCACAGGCGCAGACCGGCTGGGTTCAAAACCAAGGAATACTTCCGGGTATGGTTTGGCAGGACAGAGATGTGTACCTGCAAGGACCCATTTGGGCCAAAATTCCTCACACGGACGGCAACTTTCACCCTTCTCCGCTGATGGGAGGGTTTGGAATGAAGCACCCGCCTCCTCAGATCCTCATCAAAAACACACCTGTACCTGCGGATCCTCCAACGGCCTTCAACAAGGACAAGCTGAACTCTTTCATCACCCAGTATTCTACTGGCCAAGTCAGCGTGGAGATCGAGTGGGAGCTGCAGAAGGAAAACAGCAAGCGCTGGAACCCGGAGATCCAGTACACTTCCAACTATTACAAGTCTAATAATGTTGAATTTGCTGTTAATACTGAAGGTGTATATAGTGAACCCCGCCCCATTGGCACCAGATACCTGACTCGTAATCTG
在一些實施例中，編碼本文所述AAV衣殼變異體之多核苷酸包含SEQ ID NO:983或984之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼本文所述AAV衣殼變異體之多核苷酸包含SEQ ID NO: 9、3907、3908、3909、3910、3911、3912、3913、3914、3915、3916或22-35中任一者之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼本文所述AAV衣殼變異體之多核苷酸包含SEQ ID NO: 983之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼本文所述之AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含相對於SEQ ID NO: 983之核苷酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾(例如取代、插入或缺失)，但不超過30個、20個或10個修飾(例如取代、插入或缺失)之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼本文所述AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含相對於SEQ ID NO: 983之核苷酸序列，包含至少一個、兩個或三個，但不超過30、20或10個不同核苷酸之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼本文所述之AAV衣殼變異體之核酸序列係密碼子最佳化的。
在一些實施例中，編碼本文所述AAV衣殼變異體之多核苷酸包含SEQ ID NO: 984之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼本文所述之AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含相對於SEQ ID NO: 984之核苷酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾(例如取代、插入或缺失)，但不超過30個、20個或10個修飾(例如取代、插入或缺失)之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼本文所述AAV衣殼變異體之核苷酸序列包含相對於SEQ ID NO: 984之核苷酸序列，包含至少一個、兩個或三個，但不超過30、20或10個不同核苷酸之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼本文所述之AAV衣殼變異體之核酸序列係密碼子最佳化的。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36-59、981、982、3904、3905、3906、4、5、6、7或8之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 36-59、3904、3905、3906、4、5、6、7或8、981或982之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 36-59、3904、3905、3906、4、5、6、7、or8、981或982之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過30、20或10個不同胺基酸之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 36之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 36之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個，但不超過30、20或10個不同胺基酸之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 39之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 39之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個，但不超過30、20或10個不同胺基酸之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 51之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 51之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個，但不超過30、20或10個不同胺基酸之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個，但不超過30、20或10個不同胺基酸之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個，但不超過30、20或10個不同胺基酸之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 3904至少90%一致之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 3904至少95%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 3904至少97%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 3904至少98%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 3904至少99%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 981之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 981之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 981之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個，但不超過30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 982之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失之胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含相對於SEQ ID NO: 982之胺基酸序列，包含至少一個、兩個或三個，但不超過30、20或10個不同胺基酸的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含由SEQ ID NO: 983或984之核苷酸序列或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含由相對於SEQ ID NO: 983或984之核苷酸序列，包含至少一個、兩個或三個，但不超過30、20或10個不同核苷酸之核苷酸序列編碼之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含由相對於SEQ ID NO: 983或984之核苷酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代、插入或缺失之核苷酸序列編碼之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含由SEQ ID NO: 9、3907、3908、3909、3910、3911、3912、3913、3914、3915、3916或22-35中任一者之核苷酸序列，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之核苷酸序列編碼之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含由相對於SEQ ID NO: 9、3907、3908、3909、3910、3911、3912、3913、3914、3915、3916或22-35中任一者之核苷酸序列，包含至少一個，兩個或三個，但不超過30、20或10個不同核苷酸之核苷酸序列編碼之胺基酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體包含由相對於SEQ ID NO: 9、3907、3908、3909、3910、3911、3912、3913、3914、3915、3916或22-35中任一者之核苷酸序列，包含至少一個、兩個或三個修飾，例如取代、插入或缺失，但不超過30、20或10個修飾，例如取代、插入或缺失之核苷酸序列編碼之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含VP1、VP2、VP3蛋白或其組合。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 981或982之位置138-742之胺基酸序列，例如VP2，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼蛋白包含對應於SEQ ID NO: 981或982之位置203-742之胺基酸序列，例如VP3，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 981或982之位置1-742之胺基酸序列，例如VP1，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含VP1、VP2、VP3蛋白或其組合。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 36-59、3904、3905、3906、4、5、6、7或8中任一者之位置138-742之胺基酸序列，例如VP2，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼蛋白包含對應於SEQ ID NO: 36-59、3904、3905、3906、4、5、6、7或8中任一者之位置203-742之胺基酸序列，例如VP3，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 36-59、3904、3905、3906、4、5、6、7或8中任一者之位置1-742之胺基酸序列，例如VP1，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含VP1、VP2、VP3蛋白或其組合。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 36之位置138-742之胺基酸序列，例如VP2，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼蛋白包含對應於SEQ ID NO: 36之位置203-742之胺基酸序列，例如VP3，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 36之位置1-742之胺基酸序列，例如VP1，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體包含VP1、VP2、VP3蛋白或其組合。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 3904之位置138-742之胺基酸序列，例如VP2，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼蛋白包含對應於SEQ ID NO: 3904之位置203-742之胺基酸序列，例如VP3，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含對應於SEQ ID NO: 3904之位置1-742之胺基酸序列，例如VP1，或與其具有至少70% (例如，至少約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸203-742或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸138-742或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸203-742或與其至少95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸138-742或與其至少95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或與其至少95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸203-742或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸138-742或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸203-742或與其至少95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸138-742或與其至少95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列或與其至少96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，相對於包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之參考序列的趨向性，本文所述AAV衣殼變異體具有增加的對CNS細胞或組織，例如腦細胞、腦組織、脊髓細胞或脊髓組織之趨向性。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體轉導腦區域，例如中腦區域(例如，海馬體或丘腦)或腦幹。在一些實施例中，轉導水準與SEQ ID NO: 138之參考序列相比至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或65倍高。在一些實施例中，轉導水準與SEQ ID NO: 138之參考序列相比至少30、35、40、45、50、55、60或65倍高。
在一些實施例中，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，本文所述之AAV衣殼變異體在腦中富集至少約3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一些實施例中，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，本文所述之AAV衣殼變異體在腦中富集至少約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85倍。
在一些實施例中，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，本文所述之AAV衣殼變異體在至少2至3個物種，例如非人類靈長類動物及囓齒動物(例如，小鼠)物種之腦中富集。在一些實施例中，與SEQ ID NO:138之參考序列相比，本文所述之AAV衣殼變異體在至少2至3個物種，例如非人類靈長類動物及囓齒動物(例如，小鼠)物種之腦中富集至少約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍。在一些實施例中，至少2至3個物種係 食蟹獼猴、 綠猴、 白鬢狨及/或小鼠(例如，BALB/c小鼠、C57Bl/6小鼠及/或CD-1遠交系小鼠)。
在一些實施例中，與SEQ ID NO: 981之參考序列相比，本文所述之AAV衣殼變異體在腦中富集至少約2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8倍。在一些實施例中，與SEQ ID NO: 982之參考序列相比，本文所述之AAV衣殼變異體在腦中富集至少約2、2.5、3、3.5、4、4.5、5或5.5倍。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體將增加水準之病毒基因體遞送至腦區域。在一些實施例中，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，病毒基因體之水準增加至少20、25、30、35、40、45或50倍。在一些實施例中，腦區域包括中腦區域(例如，海馬體或丘腦)及/或腦幹。
在一些實施例中，本文所述AAV衣殼變異體將增加水準之有效負載遞送至腦區域。在一些實施例中，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，有效負載之水準增加至少20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70倍。在一些實施例中，腦區域包括中腦區域(例如，海馬體或丘腦)及/或腦幹。
在一些實施例中，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，本文所述之AAV衣殼變異體在脊髓中富集至少約5、10、15、20、25、30或35倍。
在一些實施例中，相對於背根神經節(DRG)中之轉導，本文所述之AAV衣殼變異體顯示在腦區域中之優先轉導。在一些實施例中，相對於肝臟中之轉導，AAV衣殼變異體顯示在腦區域中之優先轉導。在一些實施例中，相對於肝臟及DRG中之轉導，AAV衣殼變異體顯示在腦區域中之優先轉導。在一些實施例中，相對於心臟中之轉導，AAV衣殼變異體顯示在腦區域中之優先轉導。在一些實施例中，相對於心臟及DRG中之轉導，AAV衣殼變異體顯示在腦區域中之優先轉導。在一些實施例中，相對於心臟、DRG及肝臟中之轉導，AAV衣殼變異體顯示在腦區域中之優先轉導。
在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體能夠轉導非神經元細胞，例如神經膠質細胞(例如，寡樹突細胞或星狀細胞)。在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體能夠轉導神經元細胞及非神經元細胞，例如神經膠質細胞(例如，寡樹突細胞或星狀細胞)。在一些實施例中，非神經元細胞係神經膠質細胞、寡樹突細胞(例如，Olig2陽性寡樹突細胞)或星狀細胞(例如，Olig2陽性星狀細胞)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體能夠轉導Olig2陽性細胞，例如Olig2陽性星狀細胞或Olig2陽性寡樹突細胞。
在一些實施例中，本揭示案之AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)具有減小的肝向性。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含導致肝中之向性(例如去靶向)及/或活性降低之修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失。在一些實施例中，將肝中降低的向性與不包含修飾之其他相似之衣殼(例如野生型衣殼多肽)進行比較。在一些實施例中，所述AAV衣殼變異體包含導致以下性質中之一或多者之修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失：(1)肝中之向性降低；(2)肝中之去靶向表現；(3)肝中之活性降低；及/或(4)與半乳糖之結合減少。在一些實施例中，將性質(1)-(3)中之任一者或全部之降低與不包含修飾之其他相似之AAV衣殼變異體進行比較。例示性修飾提供於以下文獻中：WO 2018/119330；Pulicherla等人(2011) Mol. Ther.19(6): 1070-1078；Adachi等人(2014) Nature Communications5(3075), DOI: 10.1038/ncomms4075；及Bell等人(2012) J. Virol.86(13): 7326-33；該等文獻之內容之全文皆以引用方式併入本文中。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，AAV衣殼變異體包含以下修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失：位置N470 (例如N470A)、D271 (例如D271A)、N272 (例如N272A)、Y446 (例如Y446A)、N498 (例如N498Y或N498I)、W503 (例如W503R或W503A)、L620 (例如L620F)或其組合。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，AAV衣殼變異體包含以下胺基酸中之一者、兩者、三者、四者、五者或全部：位置470之除N外之胺基酸(例如A)、位置271之除D外之胺基酸(例如A)、位置272之除N外之胺基酸(例如A)、位置446之除Y外之胺基酸(例如A)及位置498之除N外之胺基酸(例如Y或I)以及位置503之除W外之胺基酸(例如R或A)及位置620之除L外之胺基酸(例如F)。在一些實施例中，相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列，AAV衣殼變異體包含以下修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失：位置N470 (例如N470A)、D271 (例如D271A)、N272 (例如N272A)、Y446 (例如Y446A)及W503 (例如W503R或W503A)。在一些實施例中，AAV衣殼變異體包含以下修飾，例如取代(例如保守取代)、插入或缺失：N498 (例如N498Y)及L620 (例如L620F)。
在一些實施例中，本文包含之AAV衣殼變異體包含如Adachi等人(2014) Nature Communications5(3075), DOI: 10.1038/ncomms4075中所述之修飾，其內容以全文引用之方式併入本文。改變或不改變至少腦、肝、心臟、肺及/或腎中之組織轉導之例示性修飾可參見補充資料2，其顯示用Adachi等人( 見上文)之AAV9-AA-VBCLib獲得之AAV條碼-Seq資料，該文獻之內容之全文皆以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，本揭示案之AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)係經分離的，例如重組的。在一些實施例中，本揭示案之編碼AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)之多核苷酸係經分離的，例如重組的。
本揭示案係關於由衣殼(Cap)基因編碼之結構衣殼蛋白(包括VP1、VP2及VP3)。該等衣殼蛋白形成病毒載體(例如AAV)之蛋白質結構外殼(即衣殼)。自Cap多核苷酸合成之VP衣殼蛋白通常包括甲硫胺酸作為肽序列中之第一胺基酸(Met1)，其與相應Cap核苷酸序列中之起始密碼子(AUG或ATG)相關。然而，第一甲硫胺酸(Met1)殘基或通常任何第一個胺基酸(AA1)在多肽合成之後或期間被蛋白質加工酶(如Met-胺基肽酶)切割掉係很常見的。該「Met/AA修剪」過程通常與多肽序列中第二個胺基酸(例如丙胺酸、纈胺酸、絲胺酸、蘇胺酸等)之相應乙醯化相關。Met修剪通常發生在VP1及VP3衣殼蛋白中，但亦可能發生在VP2衣殼蛋白中。
若Met/AA修剪不完整，則可以產生一或多種(一種、兩種或三種)包含病毒衣殼之VP衣殼蛋白之混合物，其中一些可能包括Met1/AA1胺基酸(Met+/AA+)，其中一些作為Met/AA修剪之結果，可能缺乏Met1/AA1胺基酸(Met-/AA-)。關於衣殼蛋白中Met/AA修剪之進一步討論，參見Jin等人，Direct Liquid Chromatography/Mass Spectrometry Analysis for Complete Characterization of Recombinant Adeno-Associated Virus Capsid Proteins. Hum Gene Ther Methods. 2017年10月，28(5):255-267; Hwang等人，N-Terminal Acetylation of Cellular Proteins Creates Specific Degradation Signals. Science. 2010年2月19日. 327(5968): 973-977；該等文獻之內容之全文各自以引用方式併入本文中。
根據本揭示案，對衣殼蛋白之提及並不限於剪切的(Met-/AA-)或未經剪切的(Met+/AA+)，且在上下文中可指獨立的衣殼蛋白、包含衣殼蛋白混合物之病毒衣殼及/或編碼、闡述、產生或導致本揭示案之衣殼蛋白之多核苷酸序列(或其片段)。直接提及衣殼蛋白或衣殼多肽(例如VP1、VP2或VP2)亦可以包含包括Met1/AA1胺基酸(Met+/AA+)之VP衣殼蛋白，以及作為Met/AA修剪之結果而缺乏Met1/AA1胺基酸(Met-/AA-)的相應VP衣殼蛋白。
進一步根據本揭示案，對特定SEQ ID NO: (無論係蛋白質還是核酸)之引用，其分別包含或編碼一或多種衣殼蛋白，該等衣殼蛋白包括Met1/AA1胺基酸(Met+/AA+)，應理解為教導缺乏Met1/AA1胺基酸之VP衣殼蛋白，因為在審查序列時，很容易看出任何僅缺少第一個列出之胺基酸之序列(無論是否為Met1/AA1)。
作為非限制性實例，對長度為736個胺基酸且包括由AUG/ATG起始密碼子編碼之「Met1」胺基酸(Met+)的VP1多肽序列之提及亦可理解為教示長度為735個胺基酸且不包括736個胺基酸之Met+序列之「Met1」胺基酸(Met-)的VP1多肽序列。作為第二非限制性實例，對長度為736個胺基酸且包括由任一NNN起始密碼子編碼之「AA1」胺基酸(AA1+)的VP1多肽序列之提及亦可理解為教示長度為735個胺基酸且不包括736個胺基酸之AA1+序列之「AA1」胺基酸(AA1-)的VP1多肽序列。
對自VP衣殼蛋白形成之病毒衣殼之提及(例如對特定AAV衣殼血清型之提及)可納入包括Met1/AA1胺基酸(Met+/AA1+)之VP衣殼蛋白、因Met/AA1剪切而缺少Met1/AA1胺基酸(Met-/AA1-)之相應VP衣殼蛋白及其組合(Met+/AA1+及Met-/AA1-)。
作為非限制性實例，AAV衣殼血清型可以包括VP1 (Met+/AA1+)、VP1 (Met-/AA1-)或VP1 (Met+/AA1+)及VP1 (Met-/AA1-)之組合。AAV衣殼血清型亦可包括VP3 (Met+/AA1+)、VP3 (Met-/AA1-)或VP3 (Met+/AA1+)及VP3 (Met-/AA1-)之組合；且亦可包括VP2 (Met+/AA1)及VP2 (Met-/AA1-)之類似的視情況存在之組合。
本文亦提供了編碼上文所描述之AAV衣殼變異體中之任一者的多核苷酸序列及包含該等序列之AAV顆粒、載體及細胞。 病毒基因體
在一些態樣中，本揭示案之AAV顆粒，例如包含AAV衣殼多肽(例如本文所述之AAV衣殼變異體)之AAV顆粒包含編碼用於靶向MAPT之劑(例如，用於靶向MAPT之siRNA雙鏈體或編碼用於靶向MAPT之siRNA雙鏈體的調節性多核苷酸)的病毒基因體。
在一些實施例中，本文所述的包含AAV衣殼多肽(例如本文所述之AAV衣殼變異體)之AAV顆粒可用於將病毒基因體遞送至組織(例如CNS、DRG及/或肌肉)。在一些實施例中，包含本文所述之AAV衣殼多肽(例如AAV衣殼變異體)之AAV顆粒可用於將病毒基因體遞送至組織或細胞，例如CNS、DRG或肌肉細胞或組織。在一些實施例中，本揭示案之AAV顆粒係重組AAV顆粒。在一些實施例中，本揭示案之AAV顆粒為經分離的AAV顆粒。
在一些實施例中，本文所述之AAV顆粒用於在靜脈內遞送後將靶向MAPT之劑(例如，MAPT靶向siRNA雙鏈體或編碼siRNA雙鏈體之調節性多核苷酸)遞送至CNS之細胞。
在一些實施例中，包含AAV衣殼多肽(例如，如本文所述之AAV衣殼變異體)之AAV顆粒的病毒基因體包含編碼靶向MAPT之劑(例如，MAPT靶向siRNA雙鏈體或編碼siRNA雙鏈體(例如，用於靶向MAPT之siRNA雙鏈體)之調節性多核苷酸)的核酸。在一些實施例中，病毒基因體包含反向末端重複(ITR)序列。在一些實施例中，病毒基因體包含兩條ITR序列，例如一條處於病毒基因體之5’端(例如所編碼有效負載之5’)且一條處於病毒基因體之3’端(例如所編碼有效負載之3’)。在一些實施例中，本文所述之AAV顆粒(例如，包含本文所述之AAV衣殼變異體)之病毒基因體可包含調控元件(例如啟動子)、非翻譯區(UTR)、miR結合位點、多腺苷酸化序列(聚A)、填充或充填序列、內含子及/或連接體序列，例如用於增強有效負載表現。
在一些實施例中，選擇及/或工程化病毒基因體組分以表現用於靶向靶組織(例如，CNS組織，例如腦組織或脊髓組織)或靶細胞(例如，CNS細胞，例如腦細胞或脊髓細胞)中之MAPT之劑(例如，MAPT靶向siRNA雙鏈體或編碼siRNA雙鏈體(例如，用於靶向MAPT之siRNA雙鏈體)之調節性多核苷酸)。 病毒基因體組分：反向末端重複序列(ITR)
在一些實施例中，病毒基因體包含ITR及編碼有效負載之核酸。在某一實施例中，病毒基因體具有兩個ITR。在一些實施例中，兩個ITR在5’及3’端側接編碼有效負載之核苷酸序列。在一些實施例中，ITR作為複製起點起作用，包含用於複製之識別位點。在一些實施例中，ITR包含可以互補及對稱排列之序列區域。在一些實施例中，納入如本文所述病毒基因體中之ITR可包含天然多核苷酸序列或重組衍生之多核苷酸序列。
在一些實施例中，ITR可具有與衣殼多肽(例如衣殼變異體)相同之血清型，選自已知血清型中之任一者或其變異體。在一些實施例中，ITR可具有與衣殼不同之血清型。在一個實施例中，病毒基因體包含兩個ITR序列區域，其中ITR具有彼此相同之血清型。在另一實施例中，病毒基因體包含兩個ITR序列區域，其中ITR具有不同之血清型。非限制性實例包括具有與衣殼相同之血清型之0個、一個或兩個ITR。在一個實施例中，AAV顆粒之病毒基因體之兩個ITR均為AAV2 ITR。
在一些實施例中，ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含有包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列之ITR，以及包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列之ITR。
在一些實施例中，ITR包含SEQ ID NO: 4469之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，ITR包含SEQ ID NO: 4470之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含有包含SEQ ID NO: 4469之核苷酸序列或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列之ITR，以及包含SEQ ID NO: 4470之核苷酸序列或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列之ITR。 病毒基因體組分：啟動子
在一些實施例中，病毒基因體包含增強有效負載靶特異性及表現之至少一種元件(參見例如Powell等人，Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy, 2015；該文獻之內容之全文皆以引用方式併入本文中)。增強有效負載靶標特異性及表現之元件之非限制性實例包括啟動子、內源性miRNA、轉錄後調控元件(PRE)、多聚腺苷酸化(PolyA)信號序列及上游增強子(USE)、CMV增強子及內含子。
在一些實施例中，包含本文所述之AAV衣殼變異體之AAV顆粒包含有包含編碼有效負載之核酸的病毒基因體，其中編碼有效負載之核酸可操作地連接至啟動子。在一些實施例中，啟動子係物種特異性啟動子、可誘導型啟動子、組織特異性啟動子或細胞週期特異性啟動子(例如，如Parr等人， Nat. Med.3:1145-9 (1997)中所述之啟動子；該文獻之內容之全文皆以引用方式併入本文中)。
在一些實施例中，啟動子可為天然或非天然的。啟動子之非限制性實例包括衍生自病毒、植物、哺乳動物或人類之啟動子。在一些實施例中，啟動子可以係源自人類細胞或系統之啟動子。在一些實施例中，啟動子可以被截短或突變，例如啟動子變異體。
在一些實施例中，啟動子係遍在啟動子，例如，能夠在多種組織中表現。在一些實施例中，啟動子係人類延伸因子1α次單元(EF1α)啟動子、巨細胞病毒(CMV)即刻早期增強子及/或啟動子、雞β-肌動蛋白(CBA)啟動子及其衍生物CAG、H1啟動子、β葡糖醛酸苷酶(GUSB)啟動子或泛素C (UBC)啟動子。在一些實施例中，啟動子係細胞或組織特異性啟動子，例如，能夠在中樞或外周神經系統之組織或細胞、內部目標區域(例如，額葉皮質)，及/或其中之細胞亞組(例如，興奮性神經元)中表現。在一些實施例中，啟動子係能夠在興奮性神經元(例如，麩胺酸能)、抑制性神經元(例如，GABA能)、交感或副交感神經系統之神經元、感覺神經元、背根神經節之神經元、運動神經元或神經系統之支持細胞，如小神經膠質細胞、神經膠質細胞、星狀細胞、寡樹突細胞及/或神經鞘細胞中表現有效負載之細胞類型特異性啟動子。
在一些實施例中，啟動子係肝臟特異性啟動子(例如，hAAT、TBG)、骨骼肌特異性啟動子(例如，結蛋白、MCK、C512)、B細胞啟動子、單核細胞啟動子、白細胞啟動子、巨噬細胞啟動子、胰臟腺泡細胞啟動子、內皮細胞啟動子、肺組織啟動子及/或心臟或心血管啟動子(例如，αMHC、cTnT及CMV-MLC2k)。
在一些實施例中，啟動子係用於在中樞神經系統之組織或細胞中表現有效負載之組織特異性啟動子。在一些實施例中，啟動子係突觸蛋白(Syn)啟動子、麩胺酸鹽囊泡轉運子(VGLUT)啟動子、囊泡GABA轉運子(VGAT)啟動子、小清蛋白(PV)啟動子、鈉通道Na v1.8啟動子、酪胺酸羥化酶(TH)啟動子、膽鹼乙醯轉移酶(ChaT)啟動子、甲基-CpG結合蛋白2 (MeCP2)啟動子、Ca 2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II (CaMKII)啟動子、促代謝型麩胺酸受體2 (mGluR2)啟動子、神經絲輕鏈(NFL)或重鏈(NFH)啟動子、神經元特異性烯醇酶(NSE)啟動子、β-球蛋白袖珍基因nβ2啟動子、前腦啡肽原(PPE)啟動子、腦啡肽(Enk)啟動子及興奮性胺基酸轉運子2 (EAAT2)啟動子或其片段。在一些實施例中，啟動子係能夠在 星形細胞中表現之細胞類型特異性啟動子，例如神經膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)啟動子及EAAT2啟動子或其片段。在一些實施例中，啟動子係能夠在寡樹突細胞中表現之細胞類型特異性啟動子，例如髓磷脂鹼性蛋白(MBP)啟動子或其片段。
在一些實施例中，啟動子係GFAP啟動子。在一些實施例中，啟動子係突觸蛋白(syn或syn1)啟動子或其片段。
在一些實施例中，啟動子包含胰島素啟動子或其片段。
在一些實施例中，啟動子包含CBA啟動子或其變異體，例如其功能變異體。在一些實施例中，啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
在一些實施例中，啟動子包含突觸蛋白啟動子或其變異體，例如其功能變異體。在一些實施例中，啟動子包含SEQ ID NO: 3883之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，啟動子包含SEQ ID NO: 3883之核苷酸序列，或與其至少95%、96%、97%、98%、或99%一致之核苷酸序列。
在一些實施例中，啟動子包含H1啟動子或其變異體，例如其功能變異體。在一些實施例中，啟動子包含SEQ ID NO: 3884之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，啟動子包含SEQ ID NO: 3884之核苷酸序列，或與其至少95%、96%、97%、98%、或99%一致之核苷酸序列。
在一些實施例中，AAV病毒基因體包含增強子。在一些實施例中，增強子包含CMVie增強子或其變異體。在一些實施例中，增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，增強子包含SEQ ID NO: 4472之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
在一些實施例中，AAV病毒基因體包含增強子及啟動子。在一些實施例中，增強子包含CMVie增強子且啟動子包含CBA啟動子。在一些實施例中，增強子及啟動子包含SEQ ID NO: 4474之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
在一些實施例中，病毒基因體包含遍在啟動子。遍在啟動子之非限制性實例包括CMV、CBA (包括衍生物CAG、CB6、CBh 等)、EF-1α、PGK、UBC、GUSB (hGBp)及UCOE (HNRPA2B1-CBX3之啟動子)。在一些實施例中，病毒基因體包含EF-1α啟動子或EF-1α啟動子變異體，例如，如表2 中提供的。在一些實施例中，EF-1α啟動子包含SEQ ID NO: 987、988、990、991、995、996、998-1007中任一者之核苷酸序列或表2中提供之任一序列，相對於SEQ ID NO: 987、988、990、991、995、996、998-1007之核苷酸序列或表2中提供之任一序列，包含至少一個、兩個或三個但不超過四個修飾，例如取代的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 987、988、990、991、995、996、998-1007中任一者或表2中提供之任一序列具有至少80% (例如，85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性之核苷酸序列。 表2. 例示性啟動子變異體
描述 序列 SEQ ID NO:
EF1a啟動子(內含子加下劃線) CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAG GTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA 987
miniEF1a GCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACGCGTAAG 988
啟動子變異體1 GCATG
啟動子變異體2 GGTGGAGAAGAGCATG 990
啟動子變異體3 GTCATCACTGAGGTGGAGAAGAGCATG 991
啟動子變異體4 CGTGAG
啟動子變異體5 GT
啟動子變異體6 GCTCCGGT
啟動子變異體19 GCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAG 995
啟動子變異體20 GCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACGC 996
啟動子變異體7 GTAAG
啟動子變異體8 GTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACGCGTAAG 998
啟動子變異體9 GCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACGCGTAAG 999
啟動子變異體10 CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACGCGTAAG 1000
啟動子變異體11 CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAG 1001
啟動子變異體12 GCATGCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACGCGTAAG 1002
啟動子變異體13 GCATGCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAG 1003
啟動子變異體14 GGTGGAGAAGAGCATGCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACGCGTAAG 1004
啟動子變異體15 GGTGGAGAAGAGCATGCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAG 1005
啟動子變異體16 GTCATCACTGAGGTGGAGAAGAGCATGCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACGCGTAAG 1006
啟動子變異體18 GTCATCACTGAGGTGGAGAAGAGCATGCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAG 1007
病毒基因體組分：內含子
在一些實施例中，病毒基因體包含增強有效負載靶標特異性及表現之元件(參見例如Powell等人 Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy, Discov. Med, 2015, 19(102): 49-57；其內容以全文引用之方式併入本文)，諸如內含子。內含子之非限制性實例包括MVM (67-97 bp)、F.IX截短內含子1 (300 bp)、β-球蛋白SD/免疫球蛋白重鏈剪接受體(250 bp)、腺病毒剪接供體/免疫球蛋白剪接受體(500 bp)、SV40晚期剪接供體/剪接受體(19S/16S) (180 bp)及雜合腺病毒剪接供體/IgG剪接受體(230 bp)。在一些實施例中，內含子包含人類β-球蛋白內含子或其變異體。
在一些實施例中，內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。 病毒基因體組分：非轉譯區(UTR)
在一些實施例中，基因之野生型非轉譯區(UTR)經轉錄但不經轉譯。大體上，5’ UTR在轉錄開始位點處開始且在起始密碼子處結束，並且3’ UTR在終止密碼子之後立即開始且持續直至轉錄之終止信號為止。
典型地在特定靶器官之豐富表現基因中發現的特徵可工程化至UTR中，以增強穩定性及蛋白質產生。作為一非限制性實例，來自通常在肝臟中表現之mRNA ( 例如，白蛋白、血清澱粉樣蛋白A、載脂蛋白A/B/E、運鐵蛋白、α胎蛋白、促紅血球生成素或因子VIII)之5’ UTR可用於本揭示案之AAV顆粒之病毒基因體中以增強在肝細胞株或肝臟中之表現。
在一些實施例中，編碼本文所述之有效負載(例如，編碼蛋白質之有效負載)的病毒基因體包含Kozak序列。儘管不希望受理論束縛，野生型5'非轉譯區(UTR)包括在轉譯起始中發揮作用之特徵。通常已知為參與使核糖體引發許多基因之轉譯之過程的Kozak序列通常包括在5’ UTR中。Kozak序列具有共有CCR(A/G)CCAUGG，其中R為起始密碼子(ATG)上游三個鹼基之嘌呤(腺嘌呤或鳥嘌呤)，其後為另一『G』。
在一些實施例中，病毒基因體中之5’UTR包括Kozak序列。
在一些實施例中，病毒基因體中之5’UTR不包括Kozak序列。
儘管不希望受理論束縛，但已知野生型3′ UTR具有嵌入其中的腺苷及尿苷之片段。此等富含AU之特徵在高轉換率之基因中尤其普遍。基於其序列特徵及功能特性，富含AU之元件(AU rich element，ARE)可分為三類(Chen等人, 1995，其內容以全文引用之方式併入本文)：I類ARE，諸如但不限於c-Myc及MyoD，在富含U之區域內含有AUUUA模體之若干個分散拷貝。II類ARE，諸如但不限於GM-CSF及TNF-a，具有兩個或更多個重疊的UUAUUUA(U/A)(U/A)九聚物。III類ARE，諸如但不限於c-Jun及肌細胞生成素，定義較不明確。此等富含U之區域不包含AUUUA模體。已知大多數與ARE結合之蛋白質會破壞傳訊之穩定性，而ELAV家族之成員，尤其係HuR，已被證明可以增加mRNA之穩定性。HuR結合到所有三個類別之ARE。將HuR特異性結合位點工程化至核酸分子之3' UTR中將導致HuR結合，從而實現 活體內信使之穩定性。
富含3′ UTR AU之元件(ARE)的引入、移除或修飾可用於調節性多核苷酸之穩定性。當工程化特定多核苷酸， 例如病毒基因體之有效負載區時，可引入ARE之一或多個拷貝以使多核苷酸不太穩定，從而縮減轉譯且減少所得蛋白質之產生。同樣地，可鑑定且移除或突變ARE，以增加細胞內穩定性，從而增加所得蛋白質之轉譯及產生。
在一些實施例中，病毒基因體之3' UTR可包括用於模板添加poly-A尾之寡(dT)序列。
來自此項技術中已知的任何基因之任何UTR可摻入AAV顆粒之病毒基因體中。此等UTR或其部分可置放於與從中選擇該等UTR或其部分之基因中相同的取向上，或該等UTR或其部分之取向或位置可改變。在一些實施例中，AAV顆粒之病毒基因體中所用之UTR可經倒置、縮短、加長或用此項技術中已知的一或多種其他5' UTR或3' UTR製成。如本文所用，術語「改變」，當其涉及UTR時，意謂UTR相對於參考序列已以某種方式改變。舉例而言，3′或5′ UTR可相對於野生型或天然UTR藉由如上文教導之取向或位置之改變而改變，或可藉由包括額外核苷酸、缺失核苷酸、交換或轉座核苷酸來改變。
在一些實施例中，AAV顆粒之病毒基因體包含至少一個人工UTR，其不為野生型UTR之變異體。
在一些實施例中，AAV顆粒之病毒基因體包含選自轉錄物家族之UTR，該等轉錄物之蛋白質具有共同功能、結構、特徵或特性。 病毒基因體組分：miR結合位點
本發明之AAV病毒顆粒之組織或細胞特異性表現可藉由引入組織或細胞特異性調控序列( 例如啟動子、增強子、微小RNA結合位點， 例如去靶向位點)來增強。不希望受限於理論，人們認為，基於組織或細胞( 例如非靶向細胞或組織)中相應內源微小RNA (miRNA)或相應受控外源miRNA之表現，所編碼miR結合位點可調節( 例如防止、阻抑或以其他方式抑制)本發明病毒基因體上所關注基因之表現。在一些實施例中，miR結合位點調節( 例如減少)表現相應mRNA之細胞或組織中由本文所述AAV顆粒之病毒基因體編碼之有效負載之表現。在一些實施例中，miR結合位點調節，例如減少DRG、肝臟、造血譜系或其組合之細胞或組織中所編碼MAPT蛋白之表現。
在一些實施例中，本文所述AAV顆粒之病毒基因體包含編碼微小RNA結合位點( 例如去靶向位點)之核苷酸序列。在一些實施例中，本文所述AAV顆粒之病毒基因體包含編碼miR結合位點、微小RNA結合位點系列(miR BS)或其反向補體之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼miR結合位點系列或miR結合位點之核苷酸序列位於病毒基因體之3’-UTR區( 例如編碼有效負載之核酸序列之3’， 例如在聚A序列之前)、病毒基因體之5’-UTR區( 例如編碼有效負載之核酸序列之5’)或二者中。
在一些實施例中，所編碼miR結合位點系列包含miR結合位點(miR BS)之至少1-5個拷貝， 例如至少1-3個、2-4個、3-5個、1個、2個、3個、4個、5個或更多個拷貝。在一些實施例中，所編碼miR結合位點系列包含miR結合位點之4個拷貝。在一些實施例中，所有拷貝係一致的， 例如包含相同之miR結合位點。在一些實施例中，編碼之miR結合位點系列內之miR結合位點係連續的並且不由間隔物隔開。在一些實施例中，所編碼miR結合位點系列內之miR結合位點藉由間隔物( 例如非編碼序列)分隔。在一些實施例中，間隔物之長度係約1至6個核苷酸或約5至10個核苷酸， 例如約7-8個核苷酸。在一些實施例中，間隔物之長度係約8個核苷酸。在一些實施例中，間隔序列包含以下中之一或多個：(i) GGAT；(ii) CACGTG；(iii) GCATGC，或(i)-(iii)中之一或多個之重複。在一些實施例中，間隔物包含GATAGTTA之核苷酸序列，或具有GATAGTTA之至少一個、兩個或三個修飾，但不超過四個修飾之核苷酸序列
在一些實施例中，所編碼miR結合位點系列包含miR結合位點(miR BS)之至少1-5個拷貝， 例如至少1-3個、2-4個、3-5個、1個、2個、3個、4個、5個或更多個拷貝。在一些實施例中，至少1個、2個、3個、4個、5個或所有拷貝係不同的， 例如包含不同之miR結合位點。在一些實施例中，編碼之miR結合位點系列內之miR結合位點係連續的並且不由間隔物隔開。在一些實施例中，所編碼miR結合位點系列內之miR結合位點藉由間隔物( 例如非編碼序列)分隔。在一些實施例中，間隔物之長度係約1至6個核苷酸或約5至10個核苷酸， 例如約7-8個核苷酸或約8個核苷酸。在一些實施例中，間隔序列包含以下中之一或多個：(i) GGAT；(ii) CACGTG；(iii) GCATGC，或(i)-(iii)中之一或多個之重複。在一些實施例中，間隔物包含GATAGTTA之核苷酸序列，或具有GATAGTTA之至少一個、兩個或三個修飾，但不超過四個修飾之核苷酸序列
在一些實施例中，所編碼miR結合位點與宿主細胞中之miR實質上一致( 例如至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%一致)。在一些實施例中，編碼之miR結合位點相對於宿主細胞中之miR包含至少1、2、3、4或5個錯配或不超過6、7、8、9或10個錯配。在一些實施例中，錯配核苷酸係鄰接的。在一些實施例中，錯配核苷酸係不鄰接的。在一些實施例中，錯配核苷酸出現在miR結合位點之種子區結合序列外，例如miR結合位點之一或兩個末端。在一些實施例中，所編碼miR結合位點與宿主細胞中之miR 100%一致。
在一些實施例中，編碼miR結合位點之核苷酸序列與宿主細胞中之miR實質上互補( 例如至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%互補)。在一些實施例中，與編碼miR結合位點之核苷酸序列互補之序列相對於宿主細胞中之相應miR包含至少1個、2個、3個、4個或5個錯配或不超過6個、7個、8個、9個或10個錯配。在一些實施例中，錯配核苷酸係鄰接的。在一些實施例中，錯配核苷酸係不鄰接的。在一些實施例中，錯配核苷酸出現在miR結合位點之種子區結合序列外，例如miR結合位點之一或兩個末端。在一些實施例中，所編碼miR結合位點與宿主細胞中之miR 100%互補。
在一些實施例中，所編碼miR結合位點或所編碼miR結合位點系列之長度係約10至約125個核苷酸， 例如長度係約10至50個核苷酸、10至100個核苷酸、50至100個核苷酸、50至125個核苷酸、或100至125個核苷酸。在一些實施例中，所編碼miR結合位點或所編碼miR結合位點系列之長度係約7至約28個核苷酸， 例如長度係約8-28個核苷酸、7-28個核苷酸、8-18個核苷酸、12-28個核苷酸、20-26個核苷酸、22個核苷酸、24個核苷酸或26個核苷酸，且視情況地包含與miRNA ( 例如miR122、miR142、miR-1、miR183)之種子序列互補(例如完全互補或部分互補)之至少一個連續區域( 例如7個或8個核苷酸)。
在一些實施例中，所編碼miR結合位點與在肝或肝細胞中表現之miR (例如miR122)互補(例如完全互補或部分互補)。在一些實施例中，編碼之miR結合位點或編碼之miR結合位點系列包含miR122結合位點序列。在一些實施例中，所編碼 miR122結合位點包含 ACAAACACCATTGTCACACTCCA (SEQ ID NO: 3896)之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 3896具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、至少95%、至少99%或100%序列一致性、或具有至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，但不超過十個修飾之核苷酸序列， 例如，其中修飾可導致所編碼miR結合位點與相應miRNA之間的錯配。在一些實施例中，病毒基因體包含所編碼miR122結合位點( 例如所編碼miR122結合位點系列)之至少3個、4個或5個拷貝，視情況地其中所編碼miR122結合位點系列包含以下核苷酸序列：ACAAACACCATTGTCACACTCCACACAAACACCATTGTCACACTCCACACAAACACCATTGTCACACTCCA (SEQ ID NO: 3897)，或與SEQ ID NO: 3897具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、至少95%、至少99%或100%序列一致性、或具有至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，但不超過十個修飾之核苷酸序列， 例如，其中修飾可導致所編碼miR結合位點與相應miRNA之間的錯配。在一些實施例中，至少兩個所編碼miR122結合位點係直接連接， 例如不含間隔物。在其他實施例中，至少兩個所編碼miR122結合位點藉由間隔物( 例如長度為1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個核苷酸)分隔，該間隔物位於兩條或更多條連續所編碼miR122結合位點序列之間。在實施例中，間隔物之長度係約1至6個核苷酸或約5至10個核苷酸， 例如約7-8個核苷酸或約8個核苷酸。在一些實施例中，間隔序列包含以下中之一或多個：(i) GGAT；(ii) CACGTG；(iii) GCATGC，或(i)-(iii)中之一或多個之重複。在一些實施例中，間隔物包含GATAGTTA之核苷酸序列，或具有GATAGTTA之至少一個、兩個或三個修飾，但不超過四個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼miR結合位點與在心臟中表現之miR互補(例如完全或部分互補)。在實施例中，所編碼miR結合位點或所編碼miR結合位點系列包含miR-1結合位點。在一些實施例中，所編碼miR-1結合位點包含ATACATACTTCTTTACATTCCA (SEQ ID NO: 5025)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5025，具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、至少95%、至少99%或100%序列一致性，或具有至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，但不超過十個修飾的核苷酸序列，例如，其中修飾可導致所編碼miR結合位點與對應miRNA之間的錯配。在一些實施例中，病毒基因體包含所編碼miR-1結合位點，例如所編碼miR-1結合位點系列之至少2、3、4或5個拷貝。在一些實施例中，編碼之miR-1結合位點之至少2、3、4或5個拷貝(例如，2或3個拷貝)係連續的(例如，不由間隔物隔開)或由間隔物隔開。在一些實施例中，間隔物之長度係約1至6個核苷酸或約5至10個核苷酸，例如約7-8個核苷酸或約8個核苷酸。在一些實施例中，間隔序列包含以下中之一或多個：(i) GGAT；(ii) CACGTG；(iii) GCATGC，或(i)-(iii)中之一或多個之重複。在一些實施例中，間隔物包含GATAGTTA之核苷酸序列，或具有GATAGTTA之至少一個、兩個或三個修飾，但不超過四個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼miR結合位點與在造血譜系(包括免疫細胞， 例如抗原呈遞細胞或APC，包括樹突細胞(DC)、巨噬細胞及B淋巴球)中表現之miR互補(例如完全互補或部分互補)。在一些實施例中，所編碼miR結合位點與在造血譜系中表現之miR互補(例如完全互補或部分互補)，包含 例如US 2018/0066279中所揭示之核苷酸序列，該專利之內容之全文皆以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，所編碼miR結合位點或所編碼miR結合位點系列包含miR-142-3p結合位點序列。在一些實施例中，所編碼miR-142-3p結合位點包含 TCCATAAAGTAGGAAACACTACA (SEQ ID NO: 3900)之核苷酸序列，與SEQ ID NO: 3900具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、至少95%、至少99%或100%序列一致性、或具有至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，但不超過十個修飾之核苷酸序列， 例如，其中修飾可導致所編碼miR結合位點與相應miRNA之間的錯配。在一些實施例中，病毒基因體包含所編碼miR-142-3p結合位點( 例如所編碼miR-142-3p結合位點系列)之至少3個、4個或5個拷貝。在一些實施例中，所編碼miR-142-3p結合位點之至少3個、4個或5個拷貝( 例如4個拷貝)係連續的(例如未藉由間隔物分隔)或藉由間隔物分隔。在一些實施例中，間隔物之長度係約1至6個核苷酸或約5至10個核苷酸， 例如約7-8個核苷酸或約8個核苷酸。在一些實施例中，間隔序列包含以下中之一或多個：(i) GGAT；(ii) CACGTG；(iii) GCATGC，或(i)-(iii)中之一或多個之重複。在一些實施例中，間隔物包含GATAGTTA之核苷酸序列，或具有GATAGTTA之至少一個、兩個或三個修飾，但不超過四個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼miR結合位點與在DRG (背根神經節)神經元中表現之miR ( 例如miR183、miR182及/或miR96結合位點)互補(例如完全互補或部分互補)。在一些實施例中，所編碼miR結合位點與在DRG神經元中表現之miR互補(例如完全互補或部分互補)。在一些實施例中，所編碼miR結合位點包含 例如WO2020/132455中所揭示之核苷酸序列，該專利之內容之全文皆以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，編碼之miR結合位點或編碼之miR結合位點系列包含miR183結合位點序列。在一些實施例中，所編碼miR183結合位點包含 AGTGAATTCTACCA GTGCCATA (SEQ ID NO: 3895)之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 3895具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、至少95%、至少99%或100%序列一致性、或具有至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，但不超過十個修飾之核苷酸序列， 例如，其中修飾可導致所編碼miR結合位點與相應miRNA之間的錯配。在一些實施例中，與種子序列互補(例如完全互補或部分互補)之序列對應於所編碼miR-183結合位點序列之加雙下劃線之序列。在一些實施例中，病毒基因體包含所編碼miR183結合位點( 例如所編碼miR183結合位點)之至少3個、4個或5個拷貝(例如4個拷貝)。在一些實施例中，病毒基因體包含所編碼miR183結合位點( 例如包含miR183結合位點之4個拷貝之所編碼miR183結合位點)之至少4個拷貝。在一些實施例中，所編碼miR183結合位點之至少3個、4個或5個拷貝(例如4個拷貝)係連續的(例如未藉由間隔物分隔)或藉由間隔物分隔。在一些實施例中，間隔物之長度係約1至6個核苷酸或約5至10個核苷酸， 例如約7-8個核苷酸或約8個核苷酸。在一些實施例中，間隔物包含GATAGTTA之核苷酸序列，或具有GATAGTTA之至少一個、兩個或三個修飾，但不超過四個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼miR結合位點或所編碼miR結合位點系列包含miR182結合位點序列。在一些實施例中，所編碼miR182結合位點包含 AGTGTGAGTTCTACCATTGCCAAA (SEQ ID NO: 3898)之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 3898具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、至少95%、至少99%或100%序列一致性、或具有至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，但不超過十個修飾之核苷酸序列， 例如，其中修飾可導致所編碼miR結合位點與相應miRNA之間的錯配。在一些實施例中，病毒基因體包含所編碼miR182結合位點( 例如所編碼miR182結合位點系列)之至少3個、4個或5個拷貝。在一些實施例中，所編碼miR182結合位點之至少3個、4個或5個拷貝( 例如4個拷貝)係連續的(例如未藉由間隔物分隔)或藉由間隔物分隔。在一些實施例中，間隔物之長度係約1至6個核苷酸或約5至10個核苷酸， 例如約7-8個核苷酸或約8個核苷酸。在一些實施例中，間隔物包含GATAGTTA之核苷酸序列，或具有GATAGTTA之至少一個、兩個或三個修飾，但不超過四個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼miR結合位點或所編碼miR結合位點系列包含miR96結合位點序列。在一些實施例中，所編碼miR96結合位點包含 AGCAAAAATGTGCTAGTGCCAAA (SEQ ID NO: 3899)之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 3899具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、至少95%、至少99%或100%序列一致性、或具有至少一、二、三、四、五、六或七個修飾，但不超過十個修飾之序列， 例如，其中修飾可導致所編碼miR結合位點與相應miRNA之間的錯配。在一些實施例中，病毒基因體包含所編碼miR96結合位點( 例如所編碼miR96結合位點系列)之至少3個、4個或5個拷貝。在一些實施例中，所編碼miR96結合位點之至少3個、4個或5個拷貝( 例如4個拷貝)係連續的(例如未藉由間隔物分隔)或藉由間隔物分隔。在一些實施例中，間隔物之長度係約1至6個核苷酸或約5至10個核苷酸， 例如約7-8個核苷酸或約8個核苷酸。在一些實施例中，間隔物包含GATAGTTA之核苷酸序列，或具有GATAGTTA之至少一個、兩個或三個修飾，但不超過四個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼miR結合位點系列包含miR122結合位點、miR142結合位點、miR183結合位點、miR182結合位點、miR96結合位點或其組合。在一些實施例中，所編碼miR結合位點系列包含miR122結合位點、miR-1、miR142結合位點、miR183結合位點、miR182結合位點、miR96結合位點或其組合之至少3個、4個或5個拷貝。在一些實施例中，至少兩個所編碼miR結合位點係直接連接， 例如不含間隔物。在其他實施例中，至少兩個所編碼miR結合位點藉由間隔物( 例如長度為1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個核苷酸)分隔，該間隔物位於兩條或更多條連續所編碼miR結合位點序列之間。在實施例中，間隔物之長度係至少約5至10個核苷酸， 例如約7-8個核苷酸或約8個核苷酸。在一些實施例中，間隔序列包含以下中之一或多個：(i) GGAT；(ii) CACGTG；(iii) GCATGC，或(i)-(iii)中之一或多個之重複。在一些實施例中，間隔物包含GATAGTTA之核苷酸序列，或具有GATAGTTA之至少一個、兩個或三個修飾，但不超過四個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼miR結合位點系列包含miR122結合位點、miR-1、miR142結合位點、miR183結合位點、miR182結合位點、miR96結合位點中之至少兩者、三者、四者、五者或全部之組合之至少3-5個拷貝( 例如4個拷貝)，其中該系列內之每一miR結合位點係連續的(例如未藉由間隔物分隔)或藉由間隔物分隔。在一些實施例中，間隔物之長度係約1至6個核苷酸或約5至10個核苷酸， 例如約7-8個核苷酸或約8個核苷酸。在一些實施例中，間隔序列包含以下中之一或多個：(i) GGAT；(ii) CACGTG；(iii) GCATGC，或(i)-(iii)中之一或多個之重複。在一些實施例中，間隔物包含GATAGTTA之核苷酸序列，或具有GATAGTTA之至少一個、兩個或三個修飾，但不超過四個修飾之核苷酸序列。 病毒基因體組分：填充序列
在一些實施例中，本文所述之AAV顆粒之病毒基因體包含提高封裝效率及表現之元件，諸如填充(filler/stuffer)序列。填充(filler/stuffer)序列之非限制性實例包括慢病毒、白蛋白及/或α-1抗胰蛋白酶。任何已知的病毒、哺乳動物或植物序列均可經操縱以用作填充序列。在一些實施例中，填充序列之長度可為約100-3500個核苷酸。填充序列之長度可為約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900或3000個核苷酸。在一些實施例中，填充物包含SEQ ID NO: 3885之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。 病毒基因體組分：多聚腺苷酸化序列
病毒基因體包含聚腺苷酸化(polyA)序列。在一些實施例中，AAV顆粒(例如，本文所述的包含AAV衣殼變異體之AAV顆粒)之病毒基因體包含位於編碼有效負載之核苷酸序列之3’端與3’ITR之5’端之間的聚腺苷酸化序列。在一些實施例中，polyA序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。 有效負載
在一些實施例中，AAV顆粒，例如用於載體化遞送siRNA (例如本文所述之MAPT靶向siRNA)之AAV顆粒包含有效負載。在一些實施例中，AAV顆粒，例如用於載體化遞送本文所述之siRNA (例如MAPT靶向siRNA)之AAV顆粒包含編碼有效負載之病毒基因體。在一些實施例中，病毒基因體包含可操作地連接至編碼有效負載之核酸之啟動子。在一些實施例中，有效負載包含siRNA或包含或編碼siRNA雙鏈體之調節性多核苷酸。
在一些態樣中，本揭示案係關於含有或包含編碼MAPT靶向siRNA或其功能片段或變異體之核酸序列之組合物，以及 活體外或 活體內向個體(疾病例如與MAPT之表現相關的疾病之人類及/或動物模型)投與組合物之方法。
本揭示案之AAV顆粒可包含編碼至少一種有效負載之核酸序列。如本文所用，有效負載或有效負載區係指由病毒基因體編碼或在病毒基因體內編碼的一或多種多核苷酸或多核苷酸區，或此類多核苷酸或多核苷酸區之表現產物， 例如編碼siRNA雙鏈體、調節性多核苷酸之多核苷酸，或用於抑制MAPT或其片段或變異體之表現的基因編輯系統。有效負載可包含此項技術中已知的任何核酸，其可用於在用攜帶有效負載之AAV顆粒轉導或與其接觸的靶細胞中表現(藉由補充MAPT siRNA或使用調節性核酸進行基因替換) MAPT靶向siRNA。 MAPT
本揭示案之AAV顆粒載體基因體可包含有效負載區，其在表現時導致MAPT基因表現、對應轉錄物表現及/或蛋白質產生沉默、遏制及/或減少。
本揭示案提供了靶向MAPT轉錄物以調節例如抑制或沉默MAPT基因表現、mRNA產生及/或蛋白質產生的小干擾RNA (siRNA)雙鏈體(以及包含或編碼其之調節性多核苷酸)。在一些實施例中，MAPT基因為野生型基因。在一些實施例中，MAPT基因包含至少一種，例如一或多種突變，例如突變的MAPT基因。在一些實施例中，由如本文所述之siRNA雙鏈體靶向的MAPT基因包含導致產生包含位置272、301及/或406處之一個、兩個或全部突變(例如，G272V、P301L及/或R406W)的tau蛋白的突變。
在一些實施例中，表3A中提供了由本文所述之siRNA所靶向之MAPT基因。在一些實施例中，本文所述之用於靶向MAPT之siRNA靶向包含表3A中所提供之核苷酸序列或其片段或變異體(例如，SEQ ID NO: 3944-3951中任一者之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%一致的核苷酸序列)之MAPT基因。在一些實施例中，如本文所述之用於靶向MAPT之siRNA調節包含SEQ ID No. 3936-3943中之任一者的胺基酸序列或其片段或變異體(例如，與SEQ ID NO: 3936-3943至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%一致的胺基酸序列)的蛋白質之水準。 表3A. 例示性MAPT序列
ID 序列 類型 SEQ ID NO ID 序列 類型 SEQ ID NO
MAPT SEQ-001 NP_058519.3 PRT 3936 MAPT SEQ-009 NM_016835.4 DNA 3944
MAPT SEQ-002 NP_005901.2 PRT 3937 MAPT SEQ-010 NM_005910.5 DNA 3945
MAPT SEQ-003 NP_058518.1 PRT 3938 MAPT SEQ-011 NM_016834.4 DNA 3946
MAPT SEQ-004 NP_058525.1 PRT 3939 MAPT SEQ-012 NM_016841.4 DNA 3947
MAPT SEQ-005 NP_001116539.1 PRT 3940 MAPT SEQ-013 NM_001123067.3 DNA 3948
MAPT SEQ-006 NP_001116538.2 PRT 3941 MAPT SEQ-014 NM_001123066.3 DNA 3949
MAPT SEQ-007 NP_001190180.1 PRT 3942 MAPT SEQ-015 NM_001203251.1 DNA 3950
MAPT SEQ-008 NP_001190181.1 PRT 3943 MAPT SEQ-016 NM_001203252.1 DNA 3951
MAPT SEQ-017 NM_001123066.4 DNA 5024
調節性多核苷酸
在一些實施例中，調節性多核苷酸，例如RNA或DNA分子，可用於治療神經退化疾病，例如tau蛋白病變，例如阿茲海默氏病(AD)及額顳葉失智症(FTD)。在一些實施例中，tau蛋白病變可為神經退化疾病。在一些實施例中，tau蛋白病變可為不具有神經退化之非神經退化疾病。在一些實施例中，tau蛋白病變為家族性tau蛋白病變(例如，遺傳性)或散發性tau蛋白病變(例如，特發性)。在一些實施例中，本文所述之調節性多核苷酸，例如RNA或DNA分子，用於治療癲癇或德拉韋症候群(DS)。
在一些實施例中，調節性多核苷酸可包含編碼siRNA分子之核酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸可包含編碼至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個siRNA分子之核酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含siRNA分子，例如本文所述之siRNA分子。 用於靶向MAPT之siRNA分子
本揭示案係關於調節(例如抑制) MAPT之表現的RNA干擾(RNAi)劑，例如siRNA。在一些實施例中，本文所述之siRNA分子調節、減少及/或沉默，例如抑制MAPT基因、mRNA及/或蛋白質表現。在一些實施例中，本文所述之siRNA分子調節、減少及/或沉默，例如抑制皮質神經元中之MAPT轉錄物表現、基因表現及/或蛋白質產生，從而改善阿茲海默氏病(AD)及/或額顳葉失智症(FTD)。在一些實施例中，本文所述之siRNA分子調節、減少及/或沉默，例如抑制中間神經元及/或海馬體神經元中之MAPT轉錄物表現、基因表現及/或蛋白質產生，從而改善德拉韋症候群(DS)之症狀。在一些實施例中，海馬體神經元為齒狀回顆粒細胞神經元。
RNAi (亦稱為轉錄後基因沉默(post-transcriptional gene silencing，PTGS)、平息或共遏制)為一種轉錄後基因沉默過程，其中RNA分子以序列特異性方式，典型地藉由引起破壞特定mRNA分子來抑制基因表現。RNAi之活性組分係短/小雙股RNA (dsRNA)，稱為小干擾RNA (siRNA)，其通常含有15-30個核苷酸(例如19至25個、19至24個或19-21個核苷酸)及2個核苷酸3’懸突，且與靶基因之核酸序列相匹配。該等短RNA種類可藉由切丁酶介導之較大dsRNA裂解在 活體內天然產生且其在哺乳動物細胞中具有功能。
天然表現之小RNA分子(稱為微小RNA (miRNA))藉由調控mRNA表現來引發基因沉默。含有miRNA之RNA誘導沉默複合物(RISC)靶向與miRNA之5’區(稱為種子區)中之核苷酸2-7呈現完美序列互補性之mRNA，以及與該miRNA之3’區呈現完美序列互補性之其他鹼基對。miRNA介導之基因表現下調可由靶mRNA之裂解、靶mRNA之轉譯抑制或mRNA衰變引起。miRNA靶向序列通常位於靶mRNA之3’-UTR中。單一miRNA可靶向來自不同基因之超過100種轉錄物，且一種mRNA可由不同之miRNA靶向。
靶向特定mRNA之siRNA雙鏈體或dsRNA可經活體外設計且合成，並且引入細胞中用於活化RNAi過程(例如，如Elbashir SM等人, Nature, 2001, 411, 494-498中所描述，其內容特此以全文引用之方式併入)。
活體外合成的siRNA分子可引入細胞中以活化RNAi。與內源性dsRNA類似，外源性siRNA雙鏈體在引入細胞時，可經組裝形成RNA誘導之沉默複合物(RISC)，此為與RNA序列相互作用之多單元複合物，該等RNA序列與siRNA雙鏈體之兩股中之一者(亦即，反義股)互補。在該過程中，siRNA之有義股(或隨從股)自複合物丟失，而siRNA之反義股(或指導股)與其互補RNA相匹配。具體而言，含有siRNA之RISC複合物之靶係呈現完美序列互補性之mRNA。然後，藉由切割、釋放及降解靶標，發生siRNA介導之基因沉默。
與使用單股(ss)-siRNA (例如，反義股RNA或反義寡核苷酸)相比，包含與靶RNA轉錄物同源之有義股及與靶RNA轉錄物同源之反義股的siRNA雙鏈體在破壞靶RNA之效率方面提供了更多優勢。在許多情況下，需要更高濃度的ss-siRNA以達成對應雙鏈體之有效基因沉默效力。
儘管不希望受理論束縛，但載體基因體可編碼pri-miRNA或pre-miRNA，當其在靶細胞中表現時，經由細胞之內源性路徑加工成miRNA雙鏈體。一旦miRNA雙鏈體解開，指導股可能與其互補的mRNA受質結合且募集RNA誘導之沉默複合物，導致受質mRNA切割。因此，包含編碼RNAi前驅物(pre-miR或pri-miR)之載體基因體之AAV顆粒的遞送在與例如直接投與shRNA或siRNA時不同的步驟進入加工路徑。
前述分子中之任一者可由AAV載體或載體基因體編碼。
在一些實施例中，將編碼此類siRNA分子之核酸序列或siRNA分子之單股插入AAV顆粒之載體基因體中且引入細胞，特別是神經元，包括中間神經元及/或中樞神經系統中之其他周圍細胞中。
根據本揭示案，可設計靶向MAPT轉錄物之siRNA分子(例如，siRNA雙鏈體或所編碼dsRNA)，其可調節例如遏制、抑制或沉默MAPT基因表現、mRNA表現及/或蛋白質表現。在一些實施例中，siRNA分子能夠調節，例如抑制野生型MAPT基因、mRNA及/或蛋白質之表現。在一些實施例中，siRNA分子能夠調節(例如抑制)包含至少一種突變處之MAPT基因、mRNA及/或蛋白質(例如突變的MAPT基因、mRNA及/或蛋白質)之表現。在一些實施例中，突變為與tau蛋白病變，例如與染色體17相關之額顳葉失智症及帕金森症(FTDP-17)相關之突變。在一些實施例中，MAPT為人類MAPT。在一些實施例中，MAPT序列，例如由本文所述之siRNA靶向的MAPT序列包含NM_001123066.4之核苷酸序列，其包含以下之核苷酸序列： GCAGTCACCGCCACCCACCAGCTCCGGCACCAACAGCAGCGCCGCTGCCACCGCCCACCTTCTGCCGCCGCCACCACAGCCACCTTCTCCTCCTCCGCTGTCCTCTCCCGTCCTCGCCTCTGTCGACTATCAGGTGAACTTTGAACCAGGATGGCTGAGCCCCGCCAGGAGTTCGAAGTGATGGAAGATCACGCTGGGACGTACGGGTTGGGGGACAGGAAAGATCAGGGGGGCTACACCATGCACCAAGACCAAGAGGGTGACACGGACGCTGGCCTGAAAGAATCTCCCCTGCAGACCCCCACTGAGGACGGATCTGAGGAACCGGGCTCTGAAACCTCTGATGCTAAGAGCACTCCAACAGCGGAAGATGTGACAGCACCCTTAGTGGATGAGGGAGCTCCCGGCAAGCAGGCTGCCGCGCAGCCCCACACGGAGATCCCAGAAGGAACCACAGCTGAAGAAGCAGGCATTGGAGACACCCCCAGCCTGGAAGACGAAGCTGCTGGTCACGTGACCCAAGAGCCTGAAAGTGGTAAGGTGGTCCAGGAAGGCTTCCTCCGAGAGCCAGGCCCCCCAGGTCTGAGCCACCAGCTCATGTCCGGCATGCCTGGGGCTCCCCTCCTGCCTGAGGGCCCCAGAGAGGCCACACGCCAACCTTCGGGGACAGGACCTGAGGACACAGAGGGCGGCCGCCACGCCCCTGAGCTGCTCAAGCACCAGCTTCTAGGAGACCTGCACCAGGAGGGGCCGCCGCTGAAGGGGGCAGGGGGCAAAGAGAGGCCGGGGAGCAAGGAGGAGGTGGATGAAGACCGCGACGTCGATGAGTCCTCCCCCCAAGACTCCCCTCCCTCCAAGGCCTCCCCAGCCCAAGATGGGCGGCCTCCCCAGACAGCCGCCAGAGAAGCCACCAGCATCCCAGGCTTCCCAGCGGAGGGTGCCATCCCCCTCCCTGTGGATTTCCTCTCCAAAGTTTCCACAGAGATCCCAGCCTCAGAGCCCGACGGGCCCAGTGTAGGGCGGGCCAAAGGGCAGGATGCCCCCCTGGAGTTCACGTTTCACGTGGAAATCACACCCAACGTGCAGAAGGAGCAGGCGCACTCGGAGGAGCATTTGGGAAGGGCTGCATTTCCAGGGGCCCCTGGAGAGGGGCCAGAGGCCCGGGGCCCCTCTTTGGGAGAGGACACAAAAGAGGCTGACCTTCCAGAGCCCTCTGAAAAGCAGCCTGCTGCTGCTCCGCGGGGGAAGCCCGTCAGCCGGGTCCCTCAACTCAAAGCTCGCATGGTCAGTAAAAGCAAAGACGGGACTGGAAGCGATGACAAAAAAGCCAAGACATCCACACGTTCCTCTGCTAAAACCTTGAAAAATAGGCCTTGCCTTAGCCCCAAACACCCCACTCCTGGTAGCTCAGACCCTCTGATCCAACCCTCCAGCCCTGCTGTGTGCCCAGAGCCACCTTCCTCTCCTAAATACGTCTCTTCTGTCACTTCCCGAACTGGCAGTTCTGGAGCAAAGGAGATGAAACTCAAGGGGGCTGATGGTAAAACGAAGATCGCCACACCGCGGGGAGCAGCCCCTCCAGGCCAGAAGGGCCAGGCCAACGCCACCAGGATTCCAGCAAAAACCCCGCCCGCTCCAAAGACACCACCCAGCTCTGCGACTAAGCAAGTCCAGAGAAGACCACCCCCTGCAGGGCCCAGATCTGAGAGAGGTGAACCTCCAAAATCAGGGGATCGCAGCGGCTACAGCAGCCCCGGCTCCCCAGGCACTCCCGGCAGCCGCTCCCGCACCCCGTCCCTTCCAACCCCACCCACCCGGGAGCCCAAGAAGGTGGCAGTGGTCCGTACTCCACCCAAGTCGCCGTCTTCCGCCAAGAGCCGCCTGCAGACAGCCCCCGTGCCCATGCCAGACCTGAAGAATGTCAAGTCCAAGATCGGCTCCACTGAGAACCTGAAGCACCAGCCGGGAGGCGGGAAGGTGCAGATAATTAATAAGAAGCTGGATCTTAGCAACGTCCAGTCCAAGTGTGGCTCAAAGGATAATATCAAACACGTCCCGGGAGGCGGCAGTGTGCAAATAGTCTACAAACCAGTTGACCTGAGCAAGGTGACCTCCAAGTGTGGCTCATTAGGCAACATCCATCATAAACCAGGAGGTGGCCAGGTGGAAGTAAAATCTGAGAAGCTTGACTTCAAGGACAGAGTCCAGTCGAAGATTGGGTCCCTGGACAATATCACCCACGTCCCTGGCGGAGGAAATAAAAAGATTGAAACCCACAAGCTGACCTTCCGCGAGAACGCCAAAGCCAAGACAGACCACGGGGCGGAGATCGTGTACAAGTCGCCAGTGGTGTCTGGGGACACGTCTCCACGGCATCTCAGCAATGTCTCCTCCACCGGCAGCATCGACATGGTAGACTCGCCCCAGCTCGCCACGCTAGCTGACGAGGTGTCTGCCTCCCTGGCCAAGCAGGGTTTGTGATCAGGCCCCTGGGGCGGTCAATAATTGTGGAGAGGAGAGAATGAGAGAGTGTGGAAAAAAAAAGAATAATGACCCGGCCCCCGCCCTCTGCCCCCAGCTGCTCCTCGCAGTTCGGTTAATTGGTTAATCACTTAACCTGCTTTTGTCACTCGGCTTTGGCTCGGGACTTCAAAATCAGTGATGGGAGTAAGAGCAAATTTCATCTTTCCAAATTGATGGGTGGGCTAGTAATAAAATATTTAAAAAAAAACATTCAAAAACATGGCCACATCCAACATTTCCTCAGGCAATTCCTTTTGATTCTTTTTTCTTCCCCCTCCATGTAGAAGAGGGAGAAGGAGAGGCTCTGAAAGCTGCTTCTGGGGGATTTCAAGGGACTGGGGGTGCCAACCACCTCTGGCCCTGTTGTGGGGGTGTCACAGAGGCAGTGGCAGCAACAAAGGATTTGAAACTTGGTGTGTTCGTGGAGCCACAGGCAGACGATGTCAACCTTGTGTGAGTGTGACGGGGGTTGGGGTGGGGCGGGAGGCCACGGGGGAGGCCGAGGCAGGGGCTGGGCAGAGGGGAGAGGAAGCACAAGAAGTGGGAGTGGGAGAGGAAGCCACGTGCTGGAGAGTAGACATCCCCCTCCTTGCCGCTGGGAGAGCCAAGGCCTATGCCACCTGCAGCGTCTGAGCGGCCGCCTGTCCTTGGTGGCCGGGGGTGGGGGCCTGCTGTGGGTCAGTGTGCCACCCTCTGCAGGGCAGCCTGTGGGAGAAGGGACAGCGGGTAAAAAGAGAAGGCAAGCTGGCAGGAGGGTGGCACTTCGTGGATGACCTCCTTAGAAAAGACTGACCTTGATGTCTTGAGAGCGCTGGCCTCTTCCTCCCTCCCTGCAGGGTAGGGGGCCTGAGTTGAGGGGCTTCCCTCTGCTCCACAGAAACCCTGTTTTATTGAGTTCTGAAGGTTGGAACTGCTGCCATGATTTTGGCCACTTTGCAGACCTGGGACTTTAGGGCTAACCAGTTCTCTTTGTAAGGACTTGTGCCTCTTGGGAGACGTCCACCCGTTTCCAAGCCTGGGCCACTGGCATCTCTGGAGTGTGTGGGGGTCTGGGAGGCAGGTCCCGAGCCCCCTGTCCTTCCCACGGCCACTGCAGTCACCCCGTCTGCGCCGCTGTGCTGTTGTCTGCCGTGAGAGCCCAATCACTGCCTATACCCCTCATCACACGTCACAATGTCCCGAATTCCCAGCCTCACCACCCCTTCTCAGTAATGACCCTGGTTGGTTGCAGGAGGTACCTACTCCATACTGAGGGTGAAATTAAGGGAAGGCAAAGTCCAGGCACAAGAGTGGGACCCCAGCCTCTCACTCTCAGTTCCACTCATCCAACTGGGACCCTCACCACGAATCTCATGATCTGATTCGGTTCCCTGTCTCCTCCTCCCGTCACAGATGTGAGCCAGGGCACTGCTCAGCTGTGACCCTAGGTGTTTCTGCCTTGTTGACATGGAGAGAGCCCTTTCCCCTGAGAAGGCCTGGCCCCTTCCTGTGCTGAGCCCACAGCAGCAGGCTGGGTGTCTTGGTTGTCAGTGGTGGCACCAGGATGGAAGGGCAAGGCACCCAGGGCAGGCCCACAGTCCCGCTGTCCCCCACTTGCACCCTAGCTTGTAGCTGCCAACCTCCCAGACAGCCCAGCCCGCTGCTCAGCTCCACATGCATAGTATCAGCCCTCCACACCCGACAAAGGGGAACACACCCCCTTGGAAATGGTTCTTTTCCCCCAGTCCCAGCTGGAAGCCATGCTGTCTGTTCTGCTGGAGCAGCTGAACATATACATAGATGTTGCCCTGCCCTCCCCATCTGCACCCTGTTGAGTTGTAGTTGGATTTGTCTGTTTATGCTTGGATTCACCAGAGTGACTATGATAGTGAAAAGAAAAAAAAAAAAAAAAAAGGACGCATGTATCTTGAAATGCTTGTAAAGAGGTTTCTAACCCACCCTCACGAGGTGTCTCTCACCCCCACACTGGGACTCGTGTGGCCTGTGTGGTGCCACCCTGCTGGGGCCTCCCAAGTTTTGAAAGGCTTTCCTCAGCACCTGGGACCCAACAGAGACCAGCTTCTAGCAGCTAAGGAGGCCGTTCAGCTGTGACGAAGGCCTGAAGCACAGGATTAGGACTGAAGCGATGATGTCCCCTTCCCTACTTCCCCTTGGGGCTCCCTGTGTCAGGGCACAGACTAGGTCTTGTGGCTGGTCTGGCTTGCGGCGCGAGGATGGTTCTCTCTGGTCATAGCCCGAAGTCTCATGGCAGTCCCAAAGGAGGCTTACAACTCCTGCATCACAAGAAAAAGGAAGCCACTGCCAGCTGGGGGGATCTGCAGCTCCCAGAAGCTCCGTGAGCCTCAGCCACCCCTCAGACTGGGTTCCTCTCCAAGCTCGCCCTCTGGAGGGGCAGCGCAGCCTCCCACCAAGGGCCCTGCGACCACAGCAGGGATTGGGATGAATTGCCTGTCCTGGATCTGCTCTAGAGGCCCAAGCTGCCTGCCTGAGGAAGGATGACTTGACAAGTCAGGAGACACTGTTCCCAAAGCCTTGACCAGAGCACCTCAGCCCGCTGACCTTGCACAAACTCCATCTGCTGCCATGAGAAAAGGGAAGCCGCCTTTGCAAAACATTGCTGCCTAAAGAAACTCAGCAGCCTCAGGCCCAATTCTGCCACTTCTGGTTTGGGTACAGTTAAAGGCAACCCTGAGGGACTTGGCAGTAGAAATCCAGGGCCTCCCCTGGGGCTGGCAGCTTCGTGTGCAGCTAGAGCTTTACCTGAAAGGAAGTCTCTGGGCCCAGAACTCTCCACCAAGAGCCTCCCTGCCGTTCGCTGAGTCCCAGCAATTCTCCTAAGTTGAAGGGATCTGAGAAGGAGAAGGAAATGTGGGGTAGATTTGGTGGTGGTTAGAGATATGCCCCCCTCATTACTGCCAACAGTTTCGGCTGCATTTCTTCACGCACCTCGGTTCCTCTTCCTGAAGTTCTTGTGCCCTGCTCTTCAGCACCATGGGCCTTCTTATACGGAAGGCTCTGGGATCTCCCCCTTGTGGGGCAGGCTCTTGGGGCCAGCCTAAGATCATGGTTTAGGGTGATCAGTGCTGGCAGATAAATTGAAAAGGCACGCTGGCTTGTGATCTTAAATGAGGACAATCCCCCCAGGGCTGGGCACTCCTCCCCTCCCCTCACTTCTCCCACCTGCAGAGCCAGTGTCCTTGGGTGGGCTAGATAGGATATACTGTATGCCGGCTCCTTCAAGCTGCTGACTCACTTTATCAATAGTTCCATTTAAATTGACTTCAGTGGTGAGACTGTATCCTGTTTGCTATTGCTTGTTGTGCTATGGGGGGAGGGGGGAGGAATGTGTAAGATAGTTAACATGGGCAAAGGGAGATCTTGGGGTGCAGCACTTAAACTGCCTCGTAACCCTTTTCATGATTTCAACCACATTTGCTAGAGGGAGGGAGCAGCCACGGAGTTAGAGGCCCTTGGGGTTTCTCTTTTCCACTGACAGGCTTTCCCAGGCAGCTGGCTAGTTCATTCCCTCCCCAGCCAGGTGCAGGCGTAGGAATATGGACATCTGGTTGCTTTGGCCTGCTGCCCTCTTTCAGGGGTCCTAAGCCCACAATCATGCCTCCCTAAGACCTTGGCATCCTTCCCTCTAAGCCGTTGGCACCTCTGTGCCACCTCTCACACTGGCTCCAGACACACAGCCTGTGCTTTTGGAGCTGAGATCACTCGCTTCACCCTCCTCATCTTTGTTCTCCAAGTAAAGCCACGAGGTCGGGGCGAGGGCAGAGGTGATCACCTGCGTGTCCCATCTACAGACCTGCAGCTTCATAAAACTTCTGATTTCTCTTCAGCTTTGAAAAGGGTTACCCTGGGCACTGGCCTAGAGCCTCACCTCCTAATAGACTTAGCCCCATGAGTTTGCCATGTTGAGCAGGACTATTTCTGGCACTTGCAAGTCCCATGATTTCTTCGGTAATTCTGAGGGTGGGGGGAGGGACATGAAATCATCTTAGCTTAGCTTTCTGTCTGTGAATGTCTATATAGTGTATTGTGTGTTTTAACAAATGATTTACACTGACTGTTGCTGTAAAAGTGAATTTGGAAATAAAGTTATTACTCTGATTAAA (SEQ ID NO: 5024)。
在一些實施例中，本揭示案之siRNA分子包含有義股及互補的反義股，其中兩股雜交在一起以形成雙鏈體結構。反義股可與MAPT轉錄物序列具有足夠的互補性，以將靶標特異性RNAi引導至靶mRNA，例如，siRNA分子具有足以觸發RNAi機制或過程對靶轉錄物之破壞的序列。
在一些實施例中，本揭示案之siRNA分子包含有義股及相應反義股。在一些實施例中，反義股與MAPT基因(例如，表3A或表19中所描述之MAPT基因)或其變異體(例如，人類MAPT基因)之至少一部分互補，例如實質上互補或完全互補。在一些實施例中，反義股與MAPT轉錄物之區域，例如MAPT轉錄物序列(例如如表19中所描述)上核苷酸1與6850之間的區域互補，例如部分互補或完全互補。作為一非限制性實例，互補區包含MAPT轉錄物序列(例如，如表3A或表19中所描述，例如SEQ ID NO: 5024)之核苷酸1-50、50-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-350、350-400、400-450、450-500、500-550、550-600、600-650、650-700、700-750、750-800、800-850、850-900、900-950、950-1000、1000-1050、1050-1100、1100-1150、1150-1200、1200-1250、1250-1300、1300-1350、1350-1400、1400-1450、1450-1500、1500-1550、1550-1600、1600-1650、1650-1700、1700-1750、1750-1800、1800-1850、1850-1900、1900-1950、1950-2000、2000-2050、2050-2100、2100-2150、2150-2200、2200-2250、2250-2300、2300-2350、2350-2400、2400-2450、2450-2500、2500-2550、2550-2600、2600-2650、2650-2700、2700-2750、2750-2800、2800-2850、2850-2900、2900-2950、2950-3000、3000-3050、3050-3100、3100-3150、3150-3200、3200-3250、3250-3300、3300-3350、3350-3400、3400-3450、3450-3500、3500-3550、3550-3600、3600-3650、3650-3700、3700-3750、3750-3800、3800-3850、3850-3900、3900-3950、3950-4000、4000-4050、4050-4100、4100-4150、4150-4200、4200-4250、4250-4300、4300-4350、4350-4400、4400-4450、4450-4500、4500-4550、4550-4600、4600-4650、4650-4700、4700-4750、4750-4800、4800-4850、4850-4900、4900-4950、4950-5000、5000-5050、5050-5100、5100-5150、5150-5200、5200-5250、5250-5300、5300-5350、5350-5400、5400-5450、5450-5500、5500-5550、5550-5600、5600-5650、5650-5700、5700-5750、5750-5800、5800-5850、5850-5900、5900-5950、5950-6000、6000-6050、6050-6100、6100-6150、6150-6200、6200-6250、6250-6300、6300-6350、6350-6400、6400-6450、6450-6500、6500-6550、6550-6600、6600-6650、6650-6700、6700-6750、6750-6800或6800-6850。
在一些實施例中，反義股序列包含與靶序列(例如，MAPT靶標)互補之區域，其長度為15-30、19-21或25-30個核苷酸，例如長度為15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，反義股序列與靶序列完全互補(例如，100%互補)。在一些實施例中，反義股序列與靶序列實質上互補。在一些實施例中，反義股序列包含與靶序列之一部分(例如表3A或表19中所提供之MAPT序列或其變異體)互補的區域，例如相對於靶序列包含一、二或三個錯配之至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之部分。在一些實施例中，反義股序列與相對於SEQ ID NO: 5024之核苷酸1300-1317、1305-1322、1860-1877、2279-2297、2286-2303、2402-2419、2581-2958、2584-2601、2633-2650或2634-2653具有0、1、2或3個錯配的至少15、16、17或18個鄰接核苷酸互補。在一些實施例中，反義股序列與相對於MAPT mRNA (例如SEQ ID NO: 5024之MAPT序列)之編碼序列(例如，包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸151至2481之編碼序列)的外顯子(例如，包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸1277至1332的外顯子、包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸1712-1977的外顯子或包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸2266-6644的外顯子)中存在之靶序列之一部分具有0、1、2或3個錯配的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸互補。
在一些實施例中，有義股序列包含具有MAPT序列(例如，表3A或表19中所提供之MAPT序列)或其變異體之對應部分的0、1、2或3個錯配的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，有義股序列或其部分對應於SEQ ID NO: 5024之位置1300-1317、1305-1322、1860-1877、2279-2297、2286-2303、2402-2419、2581-2958、2584-2601、2633-2650或2634-2653。在一些實施例中，有義股序列包含有包含具有MAPT mRNA (例如SEQ ID NO: 5024之MAPT序列)之編碼序列(例如，包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸151至2481之編碼序列)的外顯子(例如，包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸1277至1332的外顯子、包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸1712-1977的外顯子或包含SEQ ID NO: 5024之核苷酸2266-6644的外顯子)之對應部分之0、1、2或3個錯配的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，有義股序列包含具有來自SEQ ID NO: 5024之核苷酸1300-1317、1305-1322、1860-1877、2279-2297、2286-2303、2402-2419、2581-2958、2584-2601、2633-2650或2634-2653之0、1、2或3個錯配的至少15、16、17或18個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，本文所述之siRNA之有義股序列及反義股序列包含互補區，其長度為15-30、19-21或25-30個核苷酸，例如長度為17、18、20、21、22、25或30個核苷酸。在一些實施例中，有義股、反義股或二者包含長度為至少15-30、19-21或25-30之核苷酸，例如長度為17、18、20、21、22、25或30之核苷酸。在一些實施例中，有義股、反義股或有義股及反義股二者包含一或兩個核苷酸懸突，例如在有義股之5’端及反義股之3’端，或在反義股之5’端及有義股之3’端。在一些實施例中，有義股及反義股包含一個錯配。在一些實施例中，反義股序列包含與靶序列之一個錯配。
在一些實施例中，本揭示案之siRNA分子可為合成RNA雙鏈體，其包含約19個核苷酸至約25個核苷酸及3'末端之兩個懸突核苷酸。在一些態樣中，siRNA分子可為未經修飾之RNA分子。在其他態樣中，siRNA分子可含有至少一個經修飾之核苷酸，例如鹼基、糖或骨架修飾。在一些實施例中，有義股及反義股中每一者之3’端之懸突核苷酸係dTdT懸突。在一些實施例中，有義股、反義股或有義股及反義股二者不包含dTdT懸突。
在一些實施例中，siRNA分子包含反義(例如指導)股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與表4、表5、表9A或表9B中所提供之反義股序列中之任一者相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義序列包含表4、表5、表9A或表9B中所提供之反義股序列中之任一者的核苷酸序列，或與其70%、80%、85%、90%、95%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，反義股序列包含表4、表5、表9A或表9B中所提供之反義股序列中之任一者的核苷酸序列之至少15、16、17、18、19個或多於19個連續核苷酸。在一些實施例中，反義序列包含表4、表5、表9A或表9B中所提供之反義股序列中之任一者的核苷酸1至19、1至18、1至17、1至16、2至19或2至18、2至17。在一些實施例中，反義序列可包含dTdT懸突，例如在反義股序列之3'端。在一些實施例中，反義序列並不包含dTdT懸突，例如在序列之3'端處並不包含dTdT懸突。在一些實施例中，反義股序列為DNA序列(例如，包含T替代表4及表5中所提供之序列中之任一者的U)。在一些實施例中，反義股序列為RNA序列(例如，包含U替代表9A或表9B中所提供之序列中之任一者的T)。
在一些實施例中，siRNA分子包含有義(例如過客)股序列。在一些實施例中，有義股序列包含與表4、表5、表9A或表9B中所提供之有義股序列中之任一者相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，有義序列包含表4、表5、表9A或表9B中所提供之有義股序列中之任一者的核苷酸序列，或與其70%、80%、85%、90%、95%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，有義股序列包含表4、表5、表9A或表9B中所提供之有義股序列中之任一者的核苷酸序列之至少15、16、17、18、19個或多於19個連續核苷酸。在一些實施例中，有義序列包含表4、表5、表9A或表9B中所提供之有義股序列中之任一者的核苷酸1至19、1至18、1至17、1至16、2至19或2至18、2至17。在一些實施例中，有義序列可包含dTdT懸突，例如在有義股序列之3'端。在一些實施例中，有義序列並不包含dTdT懸突，例如在序列之3'端處並不包含dTdT懸突。在一些實施例中，有義股序列為DNA序列(例如，包含T替代表4及表5中所提供之序列中之任一者的U)。在一些實施例中，有義股序列為RNA序列(例如，包含U替代表9A或表9B中所提供之序列中之任一者的T)。
在一些實施例中，siRNA包含反義股序列，其包含有包含與表4、表5、表9A或表9B中所提供之反義股序列相差不超過3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸的核苷酸序列；及有義股序列，其包含有包含與表4、表5、表9A或表9B中所提供之有義股序列相差不超過3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸的核苷酸序列，視情況其中有義股序列及反義股序列包含至少15個核苷酸之互補區。在一些實施例中，本揭示案之siRNA分子可包含如表4A、表5A、表9A或表9B中所描述之siRNA雙鏈體，或其變異體，例如功能變異體。
在一些實施例中，表4A或本文中所提供之siRNA的有義股及/或反義股之dTdT核苷酸可經任兩個核苷酸(例如，UU、UC、AA、AG、AC等)替換。替代地，表4A或本文中所提供之有義股及/或反義股之dTdT核苷酸可經單一核苷酸(例如，U、A、C或G)替換。 表4A. MAPT dsRNA之例示性有義股及反義股序列
siRNA 雙鏈體ID SS ID 有義股序列 (5'-3') SS SEQ ID NO AS ID 反義股序列 (5'-3') AS SEQ ID NO
D-001 SS-001 GCUUUGGCUCGGGACUUCCdTdT 4983 AS-001 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCdTdT 3952
D-002 SS-002 CGACAUGGUAGACUCGCCCdTdT 4984 AS-002 UGGCGAGUCUACCAUGUCGdTdT 3953
D-003 SS-003 CUCCUCGCAGUUCGGUUACdTdT 4987 AS-003 UUAACCGAACUGCGAGGAGdTdT 3954
D-004 SS-004 GGCUUUGGCUCGGGACUUCdTdT 4988 AS-004 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCdTdT 3955
D-005 SS-005 GGCUUUGGCUCGGGACUUAdTdT 4991 AS-004 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCdTdT 3955
D-006 SS-006 GGCUUUGGCUCGGGACUUUdTdT 4992 AS-004 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCdTdT 3955
D-007 SS-007 GGCUUUGGCACGGGACUUCdTdT 4995 AS-004 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCdTdT 3955
D-008 SS-008 GGCUUUGGCUCGGGACUUGdTdT 4996 AS-004 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCdTdT 3955
D-009 SS-009 GCAUCGACAUGGUAGACUCdTdT 4999 AS-005 UAGUCUACCAUGUCGAUGCdTdT 3956
D-010 SS-010 GCAUCGACAUGGUAGACUAdTdT 5000 AS-005 UAGUCUACCAUGUCGAUGCdTdT 3956
D-011 SS-011 GCAUCGACAUGGUAGACUUdTdT 5003 AS-005 UAGUCUACCAUGUCGAUGCdTdT 3956
D-012 SS-012 GCAUCGACAAGGUAGACUCdTdT 5004 AS-005 UAGUCUACCAUGUCGAUGCdTdT 3956
D-013 SS-013 GCAUCGACAUGGUAGACUGdTdT 5007 AS-005 UAGUCUACCAUGUCGAUGCdTdT 3956
D-014 SS-014 UGCUCCUCGCAGUUCGGUCdTdT 5008 AS-006 UACCGAACUGCGAGGAGCAdTdT 3957
D-015 SS-015 CACCCAAGUCGCCGUCUUCdTdT 5011 AS-007 UAAGACGGCGACUUGGGUGdTdT 3958
D-016 SS-016 CCUCGCAGUUCGGUUAAUCdTdT 5012 AS-008 UAUUAACCGAACUGCGAGGdTdT 3959
D-017 SS-017 UCCUCGCAGUUCGGUUAACdTdT 5015 AS-009 UUUAACCGAACUGCGAGGAdTdT 3960
D-018 SS-018 AGCUGACCUUCCGCGAGACdTdT 5016 AS-010 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUdTdT 3961
D-019 SS-019 GACUGGAAGCGAUGACAACdTdT 5017 AS-011 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCdTdT 3962
D-020 SS-020 GACUGGAAGCGAUGACAAAdTdT 5018 AS-011 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCdTdT 3962
D-021 SS-021 GACUGGAAGCGAUGACAAUdTdT 5019 AS-011 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCdTdT 3962
D-022 SS-022 GACUGGAAGGGAUGACAACdTdT 5020 AS-011 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCdTdT 3962
D-023 SS-023 GACUGGAAGCGAUGACAAGdTdT 5023 AS-011 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCdTdT 3962
D-024 SS-024 AGCUCGCAUGGUCAGUAACdTdT 5026 AS-012 UUUACUGACCAUGCGAGCUdTdT 3963
D-025 SS-025 AGUCUACAAACCAGUUGACdTdT 5198 AS-013 UUCAACUGGUUUGUAGACUdTdT 3964
D-026 SS-026 GCUCCUCGCAGUUCGGUUCdTdT 5201 AS-014 UAACCGAACUGCGAGGAGCdTdT 3965
D-027 SS-027 GCUCCUCGCAGUUCGGUUGdTdT 5202 AS-014 UAACCGAACUGCGAGGAGCdTdT 3965
D-028 SS-028 GCUCCUCGCAGUUCGGUUUdTdT 5203 AS-014 UAACCGAACUGCGAGGAGCdTdT 3965
D-029 SS-029 GCUCCUCGCUGUUCGGUUCdTdT 5204 AS-014 UAACCGAACUGCGAGGAGCdTdT 3965
D-030 SS-030 CUUCCGCGAGAACGCCAACdTdT 5205 AS-015 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGdTdT 3966
D-031 SS-031 CUUCCGCGAGAACGCCAAAdTdT 5206 AS-015 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGdTdT 3966
D-032 SS-032 CUUCCGCGAGAACGCCAAUdTdT 5207 AS-015 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGdTdT 3966
D-033 SS-033 CUUCCGCGACAACGCCAACdTdT 5208 AS-015 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGdTdT 3966
D-034 SS-034 CUUCCGCGAGAACGCCAAGdTdT 5209 AS-015 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGdTdT 3966
D-035 SS-035 AAAUCAGUGAUGGGAGUACdTdT 5210 AS-016 UUACUCCCAUCACUGAUUUdTdT 3967
D-036 SS-036 GUCGCCGUCUUCCGCCAACdTdT 5211 AS-017 UUUGGCGGAAGACGGCGACdTdT 3968
D-037 SS-037 AUGGUAAAACGAAGAUCGCdTdT 5212 AS-018 UCGAUCUUCGUUUUACCAUdTdT 3969
D-038 SS-038 ACGAAGAUCGCCACACCGCdTdT 5213 AS-019 UCGGUGUGGCGAUCUUCGUdTdT 3970
D-039 SS-039 CGCAGUUCGGUUAAUUGGCdTdT 5214 AS-020 UCCAAUUAACCGAACUGCGdTdT 3971
D-040 SS-040 GUACUCCACCCAAGUCGCCdTdT 5215 AS-021 UGCGACUUGGGUGGAGUACdTdT 3972
D-041 SS-041 CUCGGCUUUGGCUCGGGACdTdT 5216 AS-022 UUCCCGAGCCAAAGCCGAGdTdT 3973
D-042 SS-042 GCCCCUGGGGCGGUCAAUCdTdT 5217 AS-023 UAUUGACCGCCCCAGGGGCdTdT 3974
D-043 SS-043 CUCGCAGUUCGGUUAAUUCdTdT 5218 AS-024 UAAUUAACCGAACUGCGAGdTdT 3975
D-044 SS-044 UCGCCGUCUUCCGCCAAGCdTdT 5219 AS-025 UCUUGGCGGAAGACGGCGAdTdT 3976
D-045 SS-045 GACGGGACUGGAAGCGAUCdTdT 5220 AS-026 UAUCGCUUCCAGUCCCGUCdTdT 3977
D-046 SS-046 UGGUAAAACGAAGAUCGCCdTdT 5221 AS-027 UGCGAUCUUCGUUUUACCAdTdT 3978
D-047 SS-047 GUAAAACGAAGAUCGCCACdTdT 5222 AS-028 UUGGCGAUCUUCGUUUUACdTdT 3979
D-048 SS-048 ACAAUAUCACCCACGUCCCdTdT 5223 AS-029 UGGACGUGGGUGAUAUUGUdTdT 3980
D-049 SS-049 CCUUCCGCGAGAACGCCACdTdT 5224 AS-030 UUGGCGUUCUCGCGGAAGGdTdT 3981
D-050 SS-050 GGGGGCUGAUGGUAAAACCdTdT 5225 AS-031 UGUUUUACCAUCAGCCCCCdTdT 3982
D-051 SS-051 GCCGUCUUCCGCCAAGAGCdTdT 5226 AS-032 UCUCUUGGCGGAAGACGGCdTdT 3983
D-052 SS-052 CACCGGCAGCAUCGACAUCdTdT 5227 AS-033 UAUGUCGAUGCUGCCGGUGdTdT 3984
D-053 SS-053 GUAAAAGCAAAGACGGGACdTdT 5228 AS-034 UUCCCGUCUUUGCUUUUACdTdT 3985
D-054 SS-054 AGGUUUCUAACCCACCCUCdTdT 5229 AS-035 UAGGGUGGGUUAGAAACCUdTdT 3986
D-055 SS-055 UUCCGCGAGAACGCCAAACdTdT 5230 AS-036 UUUUGGCGUUCUCGCGGAAdTdT 3987
D-056 SS-056 GACCUUCCGCGAGAACGCCdTdT 5231 AS-037 UGCGUUCUCGCGGAAGGUCdTdT 3988
D-057 SS-057 CGCCACGCUAGCUGACGACdTdT 5232 AS-038 UUCGUCAGCUAGCGUGGCGdTdT 3989
D-058 SS-058 ACCUGCGUGUCCCAUCUACdTdT 5233 AS-039 UUAGAUGGGACACGCAGGUdTdT 3990
D-059 SS-059 CCCCAGCUCGCCACGCUACdTdT 5234 AS-040 UUAGCGUGGCGAGCUGGGGdTdT 3991
D-060 SS-060 GCCGUUCAGCUGUGACGACdTdT 5235 AS-041 UUCGUCACAGCUGAACGGCdTdT 3992
D-061 SS-061 GCUGAUGGUAAAACGAAGCdTdT 5236 AS-042 UCUUCGUUUUACCAUCAGCdTdT 3993
D-062 SS-062 ACGAGGUGUCUCUCACCCCdTdT 5237 AS-043 UGGGUGAGAGACACCUCGUdTdT 3994
D-063 SS-063 GGGCCAGCCUAAGAUCAUCdTdT 5238 AS-044 UAUGAUCUUAGGCUGGCCCdTdT 3995
D-064 SS-064 UCUAACCCACCCUCACGACdTdT 5239 AS-045 UUCGUGAGGGUGGGUUAGAdTdT 3996
D-065 SS-065 UAAAGAGGUUUCUAACCCCdTdT 5240 AS-046 UGGGUUAGAAACCUCUUUAdTdT 3997
D-066 SS-066 CUCACCUCCUAAUAGACUCdTdT 5241 AS-047 UAGUCUAUUAGGAGGUGAGdTdT 3998
D-067 SS-067 GGAUAUACUGUAUGCCGGCdTdT 5242 AS-048 UCCGGCAUACAGUAUAUCCdTdT 3999
D-068 SS-068 CACCCUCACGAGGUGUCUCdTdT 5243 AS-049 UAGACACCUCGUGAGGGUGdTdT 4000
D-069 SS-069 CACGCUAGCUGACGAGGUCdTdT 5244 AS-050 UACCUCGUCAGCUAGCGUGdTdT 4001
D-070 SS-070 UCCCAUGAUUUCUUCGGUCdTdT 5245 AS-051 UACCGAAGAAAUCAUGGGAdTdT 4002
D-071 SS-071 UUGAGUUGUAGUUGGAUUCdTdT 5247 AS-052 UAAUCCAACUACAACUCAAdTdT 4003
D-072 SS-072 CUGCGUGUCCCAUCUACACdTdT 5248 AS-053 UUGUAGAUGGGACACGCAGdTdT 4004
D-073 SS-073 GUUGAGUUGUAGUUGGAUCdTdT 5249 AS-054 UAUCCAACUACAACUCAACdTdT 4005
D-074 SS-074 GGUGGUGGUUAGAGAUAUCdTdT 5250 AS-055 UAUAUCUCUAACCACCACCdTdT 4006
D-075 SS-075 GGGCUAGAUAGGAUAUACCdTdT 5251 AS-056 UGUAUAUCCUAUCUAGCCCdTdT 4007
D-076 SS-076 AGGAUUCCAGCAAAAACCCdTdT 5252 AS-057 UGGUUUUUGCUGGAAUCCUdTdT 4008
D-077 SS-077 GGCCCCUGGGGCGGUCAACdTdT 5253 AS-058 UUUGACCGCCCCAGGGGCCdTdT 4009
D-078 SS-078 GAUUAGGACUGAAGCGAUCdTdT 5254 AS-059 UAUCGCUUCAGUCCUAAUCdTdT 4010
D-079 SS-079 CUCCCAAGUUUUGAAAGGCdTdT 5255 AS-060 UCCUUUCAAAACUUGGGAGdTdT 4011
D-080 SS-080 GCUGGUCUGGCUUGCGGCCdTdT 5256 AS-061 UGCCGCAAGCCAGACCAGCdTdT 4012
D-081 SS-081 GUUCCACUCAUCCAACUGCdTdT 5257 AS-062 UCAGUUGGAUGAGUGGAACdTdT 4013
D-082 SS-082 CACCUCCUAAUAGACUUACdTdT 5258 AS-063 UUAAGUCUAUUAGGAGGUGdTdT 4014
D-083 SS-083 UUCUAACCCACCCUCACGCdTdT 5259 AS-064 UCGUGAGGGUGGGUUAGAAdTdT 4015
D-084 SS-084 AAGCCCACAAUCAUGCCUCdTdT 5260 AS-065 UAGGCAUGAUUGUGGGCUUdTdT 4016
D-085 SS-085 ACCUUCCGCGAGAACGCCCdTdT 5261 AS-066 UGGCGUUCUCGCGGAAGGUdTdT 4017
D-086 SS-086 GCUGGUCACGUGACCCAACdTdT 5262 AS-067 UUUGGGUCACGUGACCAGCdTdT 4018
D-087 SS-087 UAACCCACCCUCACGAGGCdTdT 5263 AS-068 UCCUCGUGAGGGUGGGUUAdTdT 4019
D-088 SS-088 CUUACAACUCCUGCAUCACdTdT 5264 AS-069 UUGAUGCAGGAGUUGUAAGdTdT 4020
D-089 SS-089 UGGGACUUUAGGGCUAACCdTdT 5265 AS-070 UGUUAGCCCUAAAGUCCCAdTdT 4021
D-090 SS-090 GCCACAGGCAGACGAUGUCdTdT 5266 AS-071 UACAUCGUCUGCCUGUGGCdTdT 4022
D-091 SS-091 GCCUCUUGGGAGACGUCCCdTdT 5267 AS-072 UGGACGUCUCCCAAGAGGCdTdT 4023
D-092 SS-092 GAGAUAUGCCCCCCUCAUCdTdT 5268 AS-073 UAUGAGGGGGGCAUAUCUCdTdT 4024
D-093 SS-093 UCCCAAGUUUUGAAAGGCCdTdT 5269 AS-074 UGCCUUUCAAAACUUGGGAdTdT 4025
D-094 SS-094 AGUUAUUACUCUGAUUAACdTdT 5270 AS-075 UUUAAUCAGAGUAAUAACUdTdT 4026
D-095 SS-095 UAUGCCCCCCUCAUUACUCdTdT 5271 AS-076 UAGUAAUGAGGGGGGCAUAdTdT 4027
D-096 SS-096 CAAAAUCAGGGGAUCGCACdTdT 5272 AS-077 UUGCGAUCCCCUGAUUUUGdTdT 4028
D-097 SS-097 CAGACCACGGGGCGGAGACdTdT 5273 AS-078 UUCUCCGCCCCGUGGUCUGdTdT 4029
D-098 SS-098 CUUGGGUGGGCUAGAUAGCdTdT 5274 AS-079 UCUAUCUAGCCCACCCAAGdTdT 4030
D-099 SS-099 CUCGCCACGCUAGCUGACCdTdT 5275 AS-080 UGUCAGCUAGCGUGGCGAGdTdT 4031
D-100 SS-100 UGUUGAGUUGUAGUUGGACdTdT 5276 AS-081 UUCCAACUACAACUCAACAdTdT 4032
D-101 SS-101 UAUACAUAGAUGUUGCCCCdTdT 5277 AS-082 UGGGCAACAUCUAUGUAUAdTdT 4033
D-102 SS-102 AACCCACCCUCACGAGGUCdTdT 5278 AS-083 UACCUCGUGAGGGUGGGUUdTdT 4034
D-103 SS-103 GUUGAGCAGGACUAUUUCCdTdT 5279 AS-084 UGAAAUAGUCCUGCUCAACdTdT 4035
D-104 SS-104 CCACGCUAGCUGACGAGGCdTdT 5280 AS-085 UCCUCGUCAGCUAGCGUGGdTdT 4036
D-105 SS-105 CUCCUAAUAGACUUAGCCCdTdT 5281 AS-086 UGGCUAAGUCUAUUAGGAGdTdT 4037
D-106 SS-106 GAUUUCUUCGGUAAUUCUCdTdT 5282 AS-087 UAGAAUUACCGAAGAAAUCdTdT 4038
D-107 SS-107 GUCCCAAAGGAGGCUUACCdTdT 5283 AS-088 UGUAAGCCUCCUUUGGGACdTdT 4039
D-108 SS-108 GGUGGUUAGAGAUAUGCCCdTdT 5284 AS-089 UGGCAUAUCUCUAACCACCdTdT 4040
D-109 SS-109 GGCUAGAUAGGAUAUACUCdTdT 5285 AS-090 UAGUAUAUCCUAUCUAGCCdTdT 4041
D-110 SS-110 AUUCACCAGAGUGACUAUCdTdT 5286 AS-091 UAUAGUCACUCUGGUGAAUdTdT 4042
D-111 SS-111 GAUAUACUGUAUGCCGGCCdTdT 5287 AS-092 UGCCGGCAUACAGUAUAUCdTdT 4043
D-112 SS-112 GACCACAGCAGGGAUUGGCdTdT 5288 AS-093 UCCAAUCCCUGCUGUGGUCdTdT 4044
D-113 SS-113 GAGCCACAGGCAGACGAUCdTdT 5289 AS-094 UAUCGUCUGCCUGUGGCUCdTdT 4045
D-114 SS-114 CUAGCUGACGAGGUGUCUCdTdT 5290 AS-095 UAGACACCUCGUCAGCUAGdTdT 4046
D-115 SS-115 AAGGGGGCUGAUGGUAAACdTdT 5291 AS-096 UUUUACCAUCAGCCCCCUUdTdT 4047
D-116 SS-116 AUCAGGGGAUCGCAGCGGCdTdT 5292 AS-097 UCCGCUGCGAUCCCCUGAUdTdT 4048
D-117 SS-117 CCCAGCUCGCCACGCUAGCdTdT 5293 AS-098 UCUAGCGUGGCGAGCUGGGdTdT 4049
D-118 SS-118 CGUUCAGCUGUGACGAAGCdTdT 5294 AS-099 UCUUCGUCACAGCUGAACGdTdT 4050
D-119 SS-119 CACUUGCAAGUCCCAUGACdTdT 5295 AS-100 UUCAUGGGACUUGCAAGUGdTdT 4051
D-120 SS-120 UGGGCUAGAUAGGAUAUACdTdT 5296 AS-101 UUAUAUCCUAUCUAGCCCAdTdT 4052
D-121 SS-121 UUUAUGCUUGGAUUCACCCdTdT 5297 AS-102 UGGUGAAUCCAAGCAUAAAdTdT 4053
D-122 SS-122 CCAAAAUCAGGGGAUCGCCdTdT 5298 AS-103 UGCGAUCCCCUGAUUUUGGdTdT 4054
D-123 SS-123 CCGUUCAGCUGUGACGAACdTdT 5299 AS-104 UUUCGUCACAGCUGAACGGdTdT 4055
D-124 SS-124 GGCCACAUCCAACAUUUCCdTdT 5300 AS-105 UGAAAUGUUGGAUGUGGCCdTdT 4056
D-125 SS-125 UUUAUCAAUAGUUCCAUUCdTdT 5301 AS-106 UAAUGGAACUAUUGAUAAAdTdT 4057
D-126 SS-126 GGCGGAGAUCGUGUACAACdTdT 5302 AS-107 UUUGUACACGAUCUCCGCCdTdT 4058
D-127 SS-127 UCGCCACGCUAGCUGACGCdTdT 5303 AS-108 UCGUCAGCUAGCGUGGCGAdTdT 4059
D-128 SS-128 GUCUGGCUUGCGGCGCGACdTdT 5304 AS-109 UUCGCGCCGCAAGCCAGACdTdT 4060
D-129 SS-129 ACCUCCUAAUAGACUUAGCdTdT 5305 AS-110 UCUAAGUCUAUUAGGAGGUdTdT 4061
D-130 SS-130 UGUCCCAUCUACAGACCUCdTdT 5306 AS-111 UAGGUCUGUAGAUGGGACAdTdT 3917
D-131 SS-131 CGGUAAUUCUGAGGGUGGCdTdT 5307 AS-112 UCCACCCUCAGAAUUACCGdTdT 4063
D-132 SS-132 UUUCUUCGGUAAUUCUGACdTdT 5308 AS-113 UUCAGAAUUACCGAAGAAAdTdT 4064
D-133 SS-133 GCACCCUGUUGAGUUGUACdTdT 5309 AS-114 UUACAACUCAACAGGGUGCdTdT 4065
D-134 SS-134 AUAUACUGUAUGCCGGCUCdTdT 5310 AS-115 UAGCCGGCAUACAGUAUAUdTdT 4066
D-135 SS-135 ACUUCUGGUUUGGGUACACdTdT 5311 AS-116 UUGUACCCAAACCAGAAGUdTdT 4067
D-136 SS-136 GAAGCACAGGAUUAGGACCdTdT 5312 AS-117 UGUCCUAAUCCUGUGCUUCdTdT 4068
D-137 SS-137 CUUUCAGGGGUCCUAAGCCdTdT 5313 AS-118 UGCUUAGGACCCCUGAAAGdTdT 4069
D-138 SS-138 GAUAUGCCCCCCUCAUUACdTdT 5314 AS-119 UUAAUGAGGGGGGCAUAUCdTdT 4070
D-139 SS-139 CUAAGGAGGCCGUUCAGCCdTdT 5315 AS-120 UGCUGAACGGCCUCCUUAGdTdT 4071
D-140 SS-140 GGAACACACCCCCUUGGACdTdT 5316 AS-121 UUCCAAGGGGGUGUGUUCCdTdT 4072
D-141 SS-141 CCUAAGCCCACAAUCAUGCdTdT 5317 AS-122 UCAUGAUUGUGGGCUUAGGdTdT 4073
D-142 SS-142 CUGGGGCCUCCCAAGUUUCdTdT 5318 AS-123 UAAACUUGGGAGGCCCCAGdTdT 4074
D-143 SS-143 UGUCCCCCACUUGCACCCCdTdT 5319 AS-124 UGGGUGCAAGUGGGGGACAdTdT 4075
D-144 SS-144 AAGUUAUUACUCUGAUUACdTdT 5320 AS-125 UUAAUCAGAGUAAUAACUUdTdT 4076
D-145 SS-145 AAUAGACUUAGCCCCAUGCdTdT 5321 AS-126 UCAUGGGGCUAAGUCUAUUdTdT 4077
D-146 SS-146 CAGUAAUGACCCUGGUUGCdTdT 5322 AS-127 UCAACCAGGGUCAUUACUGdTdT 4078
D-147 SS-147 GGAGGAAUGUGUAAGAUACdTdT 5323 AS-128 UUAUCUUACACAUUCCUCCdTdT 4079
D-148 SS-148 CAAUCAUGCCUCCCUAAGCdTdT 5324 AS-129 UCUUAGGGAGGCAUGAUUGdTdT 4080
D-149 SS-149 UCCACUCAUCCAACUGGGCdTdT 5325 AS-130 UCCCAGUUGGAUGAGUGGAdTdT 3918
D-150 SS-150 AGGUGCAGGCGUAGGAAUCdTdT 5326 AS-131 UAUUCCUACGCCUGCACCUdTdT 4082
D-151 SS-151 GAUAGGAUAUACUGUAUGCdTdT 5327 AS-132 UCAUACAGUAUAUCCUAUCdTdT 4083
D-152 SS-152 UCCUAAGCCCACAAUCAUCdTdT 5328 AS-133 UAUGAUUGUGGGCUUAGGAdTdT 4084
D-153 SS-153 GGCCGUUCAGCUGUGACGCdTdT 5329 AS-134 UCGUCACAGCUGAACGGCCdTdT 4085
D-154 SS-154 UGGCCACAUCCAACAUUUCdTdT 5330 AS-135 UAAAUGUUGGAUGUGGCCAdTdT 4086
D-155 SS-155 AGCAGGACUAUUUCUGGCCdTdT 5331 AS-136 UGCCAGAAAUAGUCCUGCUdTdT 4087
D-156 SS-156 AUAUGGACAUCUGGUUGCCdTdT 5332 AS-137 UGCAACCAGAUGUCCAUAUdTdT 4088
D-157 SS-157 ACUUGCACCCUAGCUUGUCdTdT 5333 AS-138 UACAAGCUAGGGUGCAAGUdTdT 4089
D-158 SS-158 GUAAAGAGGUUUCUAACCCdTdT 5334 AS-139 UGGUUAGAAACCUCUUUACdTdT 4090
D-159 SS-159 GACUCACUUUAUCAAUAGCdTdT 5335 AS-140 UCUAUUGAUAAAGUGAGUCdTdT 4091
D-160 SS-160 AGCUGCUGACUCACUUUACdTdT 5336 AS-141 UUAAAGUGAGUCAGCAGCUdTdT 4092
D-161 SS-161 AAGGGUUACCCUGGGCACCdTdT 5337 AS-142 UGUGCCCAGGGUAACCCUUdTdT 4093
D-162 SS-162 UGUAAAGAGGUUUCUAACCdTdT 5338 AS-143 UGUUAGAAACCUCUUUACAdTdT 4094
D-163 SS-163 UGGCUUGCGGCGCGAGGACdTdT 5339 AS-144 UUCCUCGCGCCGCAAGCCAdTdT 4095
D-164 SS-164 GCCACGCUAGCUGACGAGCdTdT 5340 AS-145 UCUCGUCAGCUAGCGUGGCdTdT 4096
D-165 SS-165 CCCAAAGGAGGCUUACAACdTdT 5341 AS-146 UUUGUAAGCCUCCUUUGGGdTdT 4097
D-166 SS-166 UGUUGUGCUAUGGGGGGACdTdT 5342 AS-147 UUCCCCCCAUAGCACAACAdTdT 3919
D-167 SS-167 GGGAACACACCCCCUUGGCdTdT 5343 AS-148 UCCAAGGGGGUGUGUUCCCdTdT 3920
D-168 SS-168 UUCCAAAUUGAUGGGUGGCdTdT 5344 AS-149 UCCACCCAUCAAUUUGGAAdTdT 3921
D-169 SS-169 ACCGGCAGCAUCGACAUGCdTdT 5345 AS-150 UCAUGUCGAUGCUGCCGGUdTdT 3922
D-170 SS-170 CUGGCUUGCGGCGCGAGGCdTdT 5346 AS-151 UCCUCGCGCCGCAAGCCAGdTdT 3923
D-171 SS-171 GUGUAAGAUAGUUAACAUCdTdT 5347 AS-152 UAUGUUAACUAUCUUACACdTdT 3924
D-172 SS-172 AGGAUUAGGACUGAAGCGCdTdT 5348 AS-153 UCGCUUCAGUCCUAAUCCUdTdT 3925
D-173 SS-173 AAUGUGUAAGAUAGUUAACdTdT 5349 AS-154 UUUAACUAUCUUACACAUUdTdT 3926
D-174 SS-174 GGCCAGCCUAAGAUCAUGCdTdT 5350 AS-155 UCAUGAUCUUAGGCUGGCCdTdT 3927
D-175 SS-175 AGUUCCAUUUAAAUUGACCdTdT 5351 AS-156 UGUCAAUUUAAAUGGAACUdTdT 3928
D-176 SS-176 UCCAUUUAAAUUGACUUCCdTdT 5352 AS-157 UGAAGUCAAUUUAAAUGGAdTdT 3929
D-177 SS-177 CCCACCCUCACGAGGUGUCdTdT 5353 AS-158 UACACCUCGUGAGGGUGGGdTdT 3930
D-178 SS-178 CAUCUUAGCUUAGCUUUCCdTdT 5354 AS-159 UGAAAGCUAAGCUAAGAUGdTdT 3931
D-179 SS-179 ACUUAGCCCCAUGAGUUUCdTdT 5355 AS-160 UAAACUCAUGGGGCUAAGUdTdT 3932
D-180 SS-180 UCAUGGUUUAGGGUGAUCCdTdT 5356 AS-161 UGAUCACCCUAAACCAUGAdTdT 3933
D-181 SS-181 GCCUGAAGCACAGGAUUACdTdT 5357 AS-162 UUAAUCCUGUGCUUCAGGCdTdT 3934
D-182 SS-182 CAUACUGAGGGUGAAAUUCdTdT 5358 AS-163 UAAUUUCACCCUCAGUAUGdTdT 3935
D-183 SS-183 AAGAUCAUGGUUUAGGGUCdTdT 5359 AS-164 UACCCUAAACCAUGAUCUUdTdT 4927
D-184 SS-184 GGGAUCUCCCCCUUGUGGCdTdT 5360 AS-165 UCCACAAGGGGGAGAUCCCdTdT 4928
D-185 SS-185 GAGGAAUGUGUAAGAUAGCdTdT 5361 AS-166 UCUAUCUUACACAUUCCUCdTdT 4931
D-186 SS-186 AUCAUGGUUUAGGGUGAUCdTdT 5362 AS-167 UAUCACCCUAAACCAUGAUdTdT 4932
D-187 SS-187 CAGCAUCGACAUGGUAGACdTdT 5363 AS-168 UUCUACCAUGUCGAUGCUGdTdT 4935
D-188 SS-188 GGUGCAGGCGUAGGAAUACdTdT 5364 AS-169 UUAUUCCUACGCCUGCACCdTdT 4936
D-189 SS-189 AGGAAUGUGUAAGAUAGUCdTdT 5365 AS-170 UACUAUCUUACACAUUCCUdTdT 4939
D-190 SS-190 CAUGGUUUAGGGUGAUCACdTdT 5366 AS-171 UUGAUCACCCUAAACCAUGdTdT 4940
D-191 SS-191 UCCACCCAAGUCGCCGUCCdTdT 5367 AS-172 UGACGGCGACUUGGGUGGAdTdT 4943
D-192 SS-192 UCAGUAAUGACCCUGGUUCdTdT 5368 AS-173 UAACCAGGGUCAUUACUGAdTdT 4944
D-193 SS-193 CUGGGACUUUAGGGCUAACdTdT 5369 AS-174 UUUAGCCCUAAAGUCCCAGdTdT 4947
D-194 SS-194 CAGGCGUAGGAAUAUGGACdTdT 5370 AS-175 UUCCAUAUUCCUACGCCUGdTdT 4948
D-195 SS-195 GCAGGCGUAGGAAUAUGGCdTdT 5371 AS-176 UCCAUAUUCCUACGCCUGCdTdT 4951
D-196 SS-196 AGCCACGAGGUCGGGGCGCdTdT 5372 AS-177 UCGCCCCGACCUCGUGGCUdTdT 4952
D-197 SS-197 AAUCAUGCCUCCCUAAGACdTdT 5373 AS-178 UUCUUAGGGAGGCAUGAUUdTdT 4955
D-198 SS-198 UAAGCCGUUGGCACCUCUCdTdT 5374 AS-179 UAGAGGUGCCAACGGCUUAdTdT 4956
D-199 SS-199 AUCGACAUGGUAGACUCGCdTdT 5375 AS-180 UCGAGUCUACCAUGUCGAUdTdT 4959
D-200 SS-200 UCUUCGGUAAUUCUGAGGCdTdT 5376 AS-181 UCCUCAGAAUUACCGAAGAdTdT 4960
D-201 SS-201 AAGUCGCCAGUGGUGUCUCdTdT 5377 AS-182 UAGACACCACUGGCGACUUdTdT 4963
D-202 SS-202 AUAAAUUGAAAAGGCACGCdTdT 5378 AS-183 UCGUGCCUUUUCAAUUUAUdTdT 4964
D-203 SS-203 GUUAGAGGCCCUUGGGGUCdTdT 5379 AS-184 UACCCCAAGGGCCUCUAACdTdT 4967
D-204 SS-204 AAUCAGGGGAUCGCAGCGCdTdT 5380 AS-185 UCGCUGCGAUCCCCUGAUUdTdT 4968
D-205 SS-205 UAAGAUAGUUAACAUGGGCdTdT 5381 AS-186 UCCCAUGUUAACUAUCUUAdTdT 4971
D-206 SS-206 UGUAAGAUAGUUAACAUGCdTdT 5382 AS-187 UCAUGUUAACUAUCUUACAdTdT 4972
D-207 SS-207 CGGCCGCCUGUCCUUGGUCdTdT 5383 AS-188 UACCAAGGACAGGCGGCCGdTdT 4975
D-208 SS-208 UUAGAGGCCCUUGGGGUUCdTdT 5384 AS-189 UAACCCCAAGGGCCUCUAAdTdT 4976
D-209 SS-209 GGGAUCGCAGCGGCUACACdTdT 5385 AS-190 UUGUAGCCGCUGCGAUCCCdTdT 4979
D-210 SS-210 CACGAGGUCGGGGCGAGGCdTdT 5386 AS-191 UCCUCGCCCCGACCUCGUGdTdT 4980
表5A. 用於靶向MAPT之例示性有義股及反義股序列
siRNA 雙鏈體ID SS ID 有義股序列 (5'-3') SS SEQ ID NO AS ID 反義股序列 (5'-3') AS SEQ ID NO
D-001 SS-001 GCUUUGGCUCGGGACUUCC 4477 AS-001 UGAAGUCCCGAGCCAAAGC 4687
D-002 SS-002 CGACAUGGUAGACUCGCCC 5511 AS-002 UGGCGAGUCUACCAUGUCG 4688
D-003 SS-003 CUCCUCGCAGUUCGGUUAC 5512 AS-003 UUAACCGAACUGCGAGGAG 4689
D-004 SS-004 GGCUUUGGCUCGGGACUUC 4480 AS-004 UAAGUCCCGAGCCAAAGCC 4690
D-005 SS-005 GGCUUUGGCUCGGGACUUA 4481 AS-004 UAAGUCCCGAGCCAAAGCC 4690
D-006 SS-006 GGCUUUGGCUCGGGACUUU 4482 AS-004 UAAGUCCCGAGCCAAAGCC 4690
D-007 SS-007 GGCUUUGGCACGGGACUUC 4483 AS-004 UAAGUCCCGAGCCAAAGCC 4690
D-008 SS-008 GGCUUUGGCUCGGGACUUG 4484 AS-004 UAAGUCCCGAGCCAAAGCC 4690
D-009 SS-009 GCAUCGACAUGGUAGACUC 4485 AS-005 UAGUCUACCAUGUCGAUGC 4691
D-010 SS-010 GCAUCGACAUGGUAGACUA 4486 AS-005 UAGUCUACCAUGUCGAUGC 4691
D-011 SS-011 GCAUCGACAUGGUAGACUU 4487 AS-005 UAGUCUACCAUGUCGAUGC 4691
D-012 SS-012 GCAUCGACAAGGUAGACUC 4488 AS-005 UAGUCUACCAUGUCGAUGC 4691
D-013 SS-013 GCAUCGACAUGGUAGACUG 4489 AS-005 UAGUCUACCAUGUCGAUGC 4691
D-014 SS-014 UGCUCCUCGCAGUUCGGUC 4490 AS-006 UACCGAACUGCGAGGAGCA 4692
D-015 SS-015 CACCCAAGUCGCCGUCUUC 4491 AS-007 UAAGACGGCGACUUGGGUG 4693
D-016 SS-016 CCUCGCAGUUCGGUUAAUC 4492 AS-008 UAUUAACCGAACUGCGAGG 4694
D-017 SS-017 UCCUCGCAGUUCGGUUAAC 4493 AS-009 UUUAACCGAACUGCGAGGA 4695
D-018 SS-018 AGCUGACCUUCCGCGAGAC 4494 AS-010 UUCUCGCGGAAGGUCAGCU 4696
D-019 SS-019 GACUGGAAGCGAUGACAAC 4495 AS-011 UUUGUCAUCGCUUCCAGUC 4697
D-020 SS-020 GACUGGAAGCGAUGACAAA 4496 AS-011 UUUGUCAUCGCUUCCAGUC 4697
D-021 SS-021 GACUGGAAGCGAUGACAAU 4497 AS-011 UUUGUCAUCGCUUCCAGUC 4697
D-022 SS-022 GACUGGAAGGGAUGACAAC 4498 AS-011 UUUGUCAUCGCUUCCAGUC 4697
D-023 SS-023 GACUGGAAGCGAUGACAAG 4499 AS-011 UUUGUCAUCGCUUCCAGUC 4697
D-024 SS-024 AGCUCGCAUGGUCAGUAAC 4500 AS-012 UUUACUGACCAUGCGAGCU 4698
D-025 SS-025 AGUCUACAAACCAGUUGAC 4501 AS-013 UUCAACUGGUUUGUAGACU 4699
D-026 SS-026 GCUCCUCGCAGUUCGGUUC 4502 AS-014 UAACCGAACUGCGAGGAGC 4700
D-027 SS-027 GCUCCUCGCAGUUCGGUUG 4503 AS-014 UAACCGAACUGCGAGGAGC 4700
D-028 SS-028 GCUCCUCGCAGUUCGGUUU 4504 AS-014 UAACCGAACUGCGAGGAGC 4700
D-029 SS-029 GCUCCUCGCUGUUCGGUUC 4505 AS-014 UAACCGAACUGCGAGGAGC 4700
D-030 SS-030 CUUCCGCGAGAACGCCAAC 4506 AS-015 UUUGGCGUUCUCGCGGAAG 4701
D-031 SS-031 CUUCCGCGAGAACGCCAAA 4507 AS-015 UUUGGCGUUCUCGCGGAAG 4701
D-032 SS-032 CUUCCGCGAGAACGCCAAU 4508 AS-015 UUUGGCGUUCUCGCGGAAG 4701
D-033 SS-033 CUUCCGCGACAACGCCAAC 4509 AS-015 UUUGGCGUUCUCGCGGAAG 4701
D-034 SS-034 CUUCCGCGAGAACGCCAAG 4510 AS-015 UUUGGCGUUCUCGCGGAAG 4701
D-035 SS-035 AAAUCAGUGAUGGGAGUAC 4511 AS-016 UUACUCCCAUCACUGAUUU 4702
D-036 SS-036 GUCGCCGUCUUCCGCCAAC 4512 AS-017 UUUGGCGGAAGACGGCGAC 4703
D-037 SS-037 AUGGUAAAACGAAGAUCGC 4513 AS-018 UCGAUCUUCGUUUUACCAU 4704
D-038 SS-038 ACGAAGAUCGCCACACCGC 4514 AS-019 UCGGUGUGGCGAUCUUCGU 4705
D-039 SS-039 CGCAGUUCGGUUAAUUGGC 4515 AS-020 UCCAAUUAACCGAACUGCG 4706
D-040 SS-040 GUACUCCACCCAAGUCGCC 4516 AS-021 UGCGACUUGGGUGGAGUAC 4707
D-041 SS-041 CUCGGCUUUGGCUCGGGAC 4517 AS-022 UUCCCGAGCCAAAGCCGAG 4708
D-042 SS-042 GCCCCUGGGGCGGUCAAUC 4518 AS-023 UAUUGACCGCCCCAGGGGC 4709
D-043 SS-043 CUCGCAGUUCGGUUAAUUC 4519 AS-024 UAAUUAACCGAACUGCGAG 4710
D-044 SS-044 UCGCCGUCUUCCGCCAAGC 4520 AS-025 UCUUGGCGGAAGACGGCGA 4711
D-045 SS-045 GACGGGACUGGAAGCGAUC 4521 AS-026 UAUCGCUUCCAGUCCCGUC 4712
D-046 SS-046 UGGUAAAACGAAGAUCGCC 4522 AS-027 UGCGAUCUUCGUUUUACCA 4713
D-047 SS-047 GUAAAACGAAGAUCGCCAC 4523 AS-028 UUGGCGAUCUUCGUUUUAC 4714
D-048 SS-048 ACAAUAUCACCCACGUCCC 4524 AS-029 UGGACGUGGGUGAUAUUGU 4715
D-049 SS-049 CCUUCCGCGAGAACGCCAC 4525 AS-030 UUGGCGUUCUCGCGGAAGG 4716
D-050 SS-050 GGGGGCUGAUGGUAAAACC 4526 AS-031 UGUUUUACCAUCAGCCCCC 4717
D-051 SS-051 GCCGUCUUCCGCCAAGAGC 4527 AS-032 UCUCUUGGCGGAAGACGGC 4718
D-052 SS-052 CACCGGCAGCAUCGACAUC 4528 AS-033 UAUGUCGAUGCUGCCGGUG 4719
D-053 SS-053 GUAAAAGCAAAGACGGGAC 4529 AS-034 UUCCCGUCUUUGCUUUUAC 4720
D-054 SS-054 AGGUUUCUAACCCACCCUC 4530 AS-035 UAGGGUGGGUUAGAAACCU 4721
D-055 SS-055 UUCCGCGAGAACGCCAAAC 4531 AS-036 UUUUGGCGUUCUCGCGGAA 4722
D-056 SS-056 GACCUUCCGCGAGAACGCC 4532 AS-037 UGCGUUCUCGCGGAAGGUC 4723
D-057 SS-057 CGCCACGCUAGCUGACGAC 4533 AS-038 UUCGUCAGCUAGCGUGGCG 4724
D-058 SS-058 ACCUGCGUGUCCCAUCUAC 4534 AS-039 UUAGAUGGGACACGCAGGU 4725
D-059 SS-059 CCCCAGCUCGCCACGCUAC 4535 AS-040 UUAGCGUGGCGAGCUGGGG 4726
D-060 SS-060 GCCGUUCAGCUGUGACGAC 4536 AS-041 UUCGUCACAGCUGAACGGC 4727
D-061 SS-061 GCUGAUGGUAAAACGAAGC 4537 AS-042 UCUUCGUUUUACCAUCAGC 4728
D-062 SS-062 ACGAGGUGUCUCUCACCCC 4538 AS-043 UGGGUGAGAGACACCUCGU 4729
D-063 SS-063 GGGCCAGCCUAAGAUCAUC 4539 AS-044 UAUGAUCUUAGGCUGGCCC 4730
D-064 SS-064 UCUAACCCACCCUCACGAC 4540 AS-045 UUCGUGAGGGUGGGUUAGA 4731
D-065 SS-065 UAAAGAGGUUUCUAACCCC 4541 AS-046 UGGGUUAGAAACCUCUUUA 4732
D-066 SS-066 CUCACCUCCUAAUAGACUC 4542 AS-047 UAGUCUAUUAGGAGGUGAG 4733
D-067 SS-067 GGAUAUACUGUAUGCCGGC 4543 AS-048 UCCGGCAUACAGUAUAUCC 4734
D-068 SS-068 CACCCUCACGAGGUGUCUC 4544 AS-049 UAGACACCUCGUGAGGGUG 4735
D-069 SS-069 CACGCUAGCUGACGAGGUC 4545 AS-050 UACCUCGUCAGCUAGCGUG 4736
D-070 SS-070 UCCCAUGAUUUCUUCGGUC 4546 AS-051 UACCGAAGAAAUCAUGGGA 4737
D-071 SS-071 UUGAGUUGUAGUUGGAUUC 4547 AS-052 UAAUCCAACUACAACUCAA 4738
D-072 SS-072 CUGCGUGUCCCAUCUACAC 4548 AS-053 UUGUAGAUGGGACACGCAG 4739
D-073 SS-073 GUUGAGUUGUAGUUGGAUC 4549 AS-054 UAUCCAACUACAACUCAAC 4740
D-074 SS-074 GGUGGUGGUUAGAGAUAUC 4550 AS-055 UAUAUCUCUAACCACCACC 4741
D-075 SS-075 GGGCUAGAUAGGAUAUACC 4551 AS-056 UGUAUAUCCUAUCUAGCCC 4742
D-076 SS-076 AGGAUUCCAGCAAAAACCC 4552 AS-057 UGGUUUUUGCUGGAAUCCU 4743
D-077 SS-077 GGCCCCUGGGGCGGUCAAC 4553 AS-058 UUUGACCGCCCCAGGGGCC 4744
D-078 SS-078 GAUUAGGACUGAAGCGAUC 4554 AS-059 UAUCGCUUCAGUCCUAAUC 4745
D-079 SS-079 CUCCCAAGUUUUGAAAGGC 4555 AS-060 UCCUUUCAAAACUUGGGAG 4746
D-080 SS-080 GCUGGUCUGGCUUGCGGCC 4556 AS-061 UGCCGCAAGCCAGACCAGC 4747
D-081 SS-081 GUUCCACUCAUCCAACUGC 4557 AS-062 UCAGUUGGAUGAGUGGAAC 4748
D-082 SS-082 CACCUCCUAAUAGACUUAC 4558 AS-063 UUAAGUCUAUUAGGAGGUG 4749
D-083 SS-083 UUCUAACCCACCCUCACGC 4559 AS-064 UCGUGAGGGUGGGUUAGAA 4750
D-084 SS-084 AAGCCCACAAUCAUGCCUC 4560 AS-065 UAGGCAUGAUUGUGGGCUU 4751
D-085 SS-085 ACCUUCCGCGAGAACGCCC 4561 AS-066 UGGCGUUCUCGCGGAAGGU 4752
D-086 SS-086 GCUGGUCACGUGACCCAAC 4562 AS-067 UUUGGGUCACGUGACCAGC 4753
D-087 SS-087 UAACCCACCCUCACGAGGC 4563 AS-068 UCCUCGUGAGGGUGGGUUA 4754
D-088 SS-088 CUUACAACUCCUGCAUCAC 4564 AS-069 UUGAUGCAGGAGUUGUAAG 4755
D-089 SS-089 UGGGACUUUAGGGCUAACC 4565 AS-070 UGUUAGCCCUAAAGUCCCA 4756
D-090 SS-090 GCCACAGGCAGACGAUGUC 4566 AS-071 UACAUCGUCUGCCUGUGGC 4757
D-091 SS-091 GCCUCUUGGGAGACGUCCC 4567 AS-072 UGGACGUCUCCCAAGAGGC 4758
D-092 SS-092 GAGAUAUGCCCCCCUCAUC 4568 AS-073 UAUGAGGGGGGCAUAUCUC 4759
D-093 SS-093 UCCCAAGUUUUGAAAGGCC 4569 AS-074 UGCCUUUCAAAACUUGGGA 4760
D-094 SS-094 AGUUAUUACUCUGAUUAAC 4570 AS-075 UUUAAUCAGAGUAAUAACU 4761
D-095 SS-095 UAUGCCCCCCUCAUUACUC 4571 AS-076 UAGUAAUGAGGGGGGCAUA 4762
D-096 SS-096 CAAAAUCAGGGGAUCGCAC 4572 AS-077 UUGCGAUCCCCUGAUUUUG 4763
D-097 SS-097 CAGACCACGGGGCGGAGAC 4573 AS-078 UUCUCCGCCCCGUGGUCUG 4764
D-098 SS-098 CUUGGGUGGGCUAGAUAGC 4574 AS-079 UCUAUCUAGCCCACCCAAG 4765
D-099 SS-099 CUCGCCACGCUAGCUGACC 4575 AS-080 UGUCAGCUAGCGUGGCGAG 4766
D-100 SS-100 UGUUGAGUUGUAGUUGGAC 4576 AS-081 UUCCAACUACAACUCAACA 4767
D-101 SS-101 UAUACAUAGAUGUUGCCCC 4577 AS-082 UGGGCAACAUCUAUGUAUA 4768
D-102 SS-102 AACCCACCCUCACGAGGUC 4578 AS-083 UACCUCGUGAGGGUGGGUU 4769
D-103 SS-103 GUUGAGCAGGACUAUUUCC 4579 AS-084 UGAAAUAGUCCUGCUCAAC 4770
D-104 SS-104 CCACGCUAGCUGACGAGGC 4580 AS-085 UCCUCGUCAGCUAGCGUGG 4771
D-105 SS-105 CUCCUAAUAGACUUAGCCC 4581 AS-086 UGGCUAAGUCUAUUAGGAG 4772
D-106 SS-106 GAUUUCUUCGGUAAUUCUC 4582 AS-087 UAGAAUUACCGAAGAAAUC 4773
D-107 SS-107 GUCCCAAAGGAGGCUUACC 4583 AS-088 UGUAAGCCUCCUUUGGGAC 4774
D-108 SS-108 GGUGGUUAGAGAUAUGCCC 4584 AS-089 UGGCAUAUCUCUAACCACC 4775
D-109 SS-109 GGCUAGAUAGGAUAUACUC 4585 AS-090 UAGUAUAUCCUAUCUAGCC 4776
D-110 SS-110 AUUCACCAGAGUGACUAUC 4586 AS-091 UAUAGUCACUCUGGUGAAU 4777
D-111 SS-111 GAUAUACUGUAUGCCGGCC 4587 AS-092 UGCCGGCAUACAGUAUAUC 4778
D-112 SS-112 GACCACAGCAGGGAUUGGC 4588 AS-093 UCCAAUCCCUGCUGUGGUC 4779
D-113 SS-113 GAGCCACAGGCAGACGAUC 4589 AS-094 UAUCGUCUGCCUGUGGCUC 4780
D-114 SS-114 CUAGCUGACGAGGUGUCUC 4590 AS-095 UAGACACCUCGUCAGCUAG 4781
D-115 SS-115 AAGGGGGCUGAUGGUAAAC 4591 AS-096 UUUUACCAUCAGCCCCCUU 4782
D-116 SS-116 AUCAGGGGAUCGCAGCGGC 4592 AS-097 UCCGCUGCGAUCCCCUGAU 4783
D-117 SS-117 CCCAGCUCGCCACGCUAGC 4593 AS-098 UCUAGCGUGGCGAGCUGGG 4784
D-118 SS-118 CGUUCAGCUGUGACGAAGC 4594 AS-099 UCUUCGUCACAGCUGAACG 4785
D-119 SS-119 CACUUGCAAGUCCCAUGAC 4595 AS-100 UUCAUGGGACUUGCAAGUG 4786
D-120 SS-120 UGGGCUAGAUAGGAUAUAC 4596 AS-101 UUAUAUCCUAUCUAGCCCA 4787
D-121 SS-121 UUUAUGCUUGGAUUCACCC 4597 AS-102 UGGUGAAUCCAAGCAUAAA 4788
D-122 SS-122 CCAAAAUCAGGGGAUCGCC 4598 AS-103 UGCGAUCCCCUGAUUUUGG 4789
D-123 SS-123 CCGUUCAGCUGUGACGAAC 4599 AS-104 UUUCGUCACAGCUGAACGG 4790
D-124 SS-124 GGCCACAUCCAACAUUUCC 4600 AS-105 UGAAAUGUUGGAUGUGGCC 4791
D-125 SS-125 UUUAUCAAUAGUUCCAUUC 4601 AS-106 UAAUGGAACUAUUGAUAAA 4792
D-126 SS-126 GGCGGAGAUCGUGUACAAC 4602 AS-107 UUUGUACACGAUCUCCGCC 4793
D-127 SS-127 UCGCCACGCUAGCUGACGC 4603 AS-108 UCGUCAGCUAGCGUGGCGA 4794
D-128 SS-128 GUCUGGCUUGCGGCGCGAC 4604 AS-109 UUCGCGCCGCAAGCCAGAC 4795
D-129 SS-129 ACCUCCUAAUAGACUUAGC 4605 AS-110 UCUAAGUCUAUUAGGAGGU 4796
D-130 SS-130 UGUCCCAUCUACAGACCUC 4606 AS-111 UAGGUCUGUAGAUGGGACA 4797
D-131 SS-131 CGGUAAUUCUGAGGGUGGC 4607 AS-112 UCCACCCUCAGAAUUACCG 4798
D-132 SS-132 UUUCUUCGGUAAUUCUGAC 4608 AS-113 UUCAGAAUUACCGAAGAAA 4799
D-133 SS-133 GCACCCUGUUGAGUUGUAC 4609 AS-114 UUACAACUCAACAGGGUGC 4800
D-134 SS-134 AUAUACUGUAUGCCGGCUC 4610 AS-115 UAGCCGGCAUACAGUAUAU 4801
D-135 SS-135 ACUUCUGGUUUGGGUACAC 4611 AS-116 UUGUACCCAAACCAGAAGU 4802
D-136 SS-136 GAAGCACAGGAUUAGGACC 4612 AS-117 UGUCCUAAUCCUGUGCUUC 4803
D-137 SS-137 CUUUCAGGGGUCCUAAGCC 4613 AS-118 UGCUUAGGACCCCUGAAAG 4804
D-138 SS-138 GAUAUGCCCCCCUCAUUAC 4614 AS-119 UUAAUGAGGGGGGCAUAUC 4805
D-139 SS-139 CUAAGGAGGCCGUUCAGCC 4615 AS-120 UGCUGAACGGCCUCCUUAG 4806
D-140 SS-140 GGAACACACCCCCUUGGAC 4616 AS-121 UUCCAAGGGGGUGUGUUCC 4807
D-141 SS-141 CCUAAGCCCACAAUCAUGC 4617 AS-122 UCAUGAUUGUGGGCUUAGG 4808
D-142 SS-142 CUGGGGCCUCCCAAGUUUC 4618 AS-123 UAAACUUGGGAGGCCCCAG 4809
D-143 SS-143 UGUCCCCCACUUGCACCCC 4619 AS-124 UGGGUGCAAGUGGGGGACA 4810
D-144 SS-144 AAGUUAUUACUCUGAUUAC 4620 AS-125 UUAAUCAGAGUAAUAACUU 4811
D-145 SS-145 AAUAGACUUAGCCCCAUGC 4621 AS-126 UCAUGGGGCUAAGUCUAUU 4812
D-146 SS-146 CAGUAAUGACCCUGGUUGC 4622 AS-127 UCAACCAGGGUCAUUACUG 4813
D-147 SS-147 GGAGGAAUGUGUAAGAUAC 4623 AS-128 UUAUCUUACACAUUCCUCC 4814
D-148 SS-148 CAAUCAUGCCUCCCUAAGC 4624 AS-129 UCUUAGGGAGGCAUGAUUG 4815
D-149 SS-149 UCCACUCAUCCAACUGGGC 4625 AS-130 UCCCAGUUGGAUGAGUGGA 4816
D-150 SS-150 AGGUGCAGGCGUAGGAAUC 4626 AS-131 UAUUCCUACGCCUGCACCU 4817
D-151 SS-151 GAUAGGAUAUACUGUAUGC 4627 AS-132 UCAUACAGUAUAUCCUAUC 4818
D-152 SS-152 UCCUAAGCCCACAAUCAUC 4628 AS-133 UAUGAUUGUGGGCUUAGGA 4819
D-153 SS-153 GGCCGUUCAGCUGUGACGC 4629 AS-134 UCGUCACAGCUGAACGGCC 4820
D-154 SS-154 UGGCCACAUCCAACAUUUC 4630 AS-135 UAAAUGUUGGAUGUGGCCA 4821
D-155 SS-155 AGCAGGACUAUUUCUGGCC 4631 AS-136 UGCCAGAAAUAGUCCUGCU 4822
D-156 SS-156 AUAUGGACAUCUGGUUGCC 4632 AS-137 UGCAACCAGAUGUCCAUAU 4823
D-157 SS-157 ACUUGCACCCUAGCUUGUC 4633 AS-138 UACAAGCUAGGGUGCAAGU 4824
D-158 SS-158 GUAAAGAGGUUUCUAACCC 4634 AS-139 UGGUUAGAAACCUCUUUAC 4825
D-159 SS-159 GACUCACUUUAUCAAUAGC 4635 AS-140 UCUAUUGAUAAAGUGAGUC 4826
D-160 SS-160 AGCUGCUGACUCACUUUAC 4636 AS-141 UUAAAGUGAGUCAGCAGCU 4827
D-161 SS-161 AAGGGUUACCCUGGGCACC 4637 AS-142 UGUGCCCAGGGUAACCCUU 4828
D-162 SS-162 UGUAAAGAGGUUUCUAACC 4638 AS-143 UGUUAGAAACCUCUUUACA 4829
D-163 SS-163 UGGCUUGCGGCGCGAGGAC 4639 AS-144 UUCCUCGCGCCGCAAGCCA 4830
D-164 SS-164 GCCACGCUAGCUGACGAGC 4640 AS-145 UCUCGUCAGCUAGCGUGGC 4831
D-165 SS-165 CCCAAAGGAGGCUUACAAC 4641 AS-146 UUUGUAAGCCUCCUUUGGG 4832
D-166 SS-166 UGUUGUGCUAUGGGGGGAC 4642 AS-147 UUCCCCCCAUAGCACAACA 4833
D-167 SS-167 GGGAACACACCCCCUUGGC 4643 AS-148 UCCAAGGGGGUGUGUUCCC 4834
D-168 SS-168 UUCCAAAUUGAUGGGUGGC 4644 AS-149 UCCACCCAUCAAUUUGGAA 4835
D-169 SS-169 ACCGGCAGCAUCGACAUGC 4645 AS-150 UCAUGUCGAUGCUGCCGGU 4836
D-170 SS-170 CUGGCUUGCGGCGCGAGGC 4646 AS-151 UCCUCGCGCCGCAAGCCAG 4837
D-171 SS-171 GUGUAAGAUAGUUAACAUC 4647 AS-152 UAUGUUAACUAUCUUACAC 4838
D-172 SS-172 AGGAUUAGGACUGAAGCGC 4648 AS-153 UCGCUUCAGUCCUAAUCCU 4839
D-173 SS-173 AAUGUGUAAGAUAGUUAAC 4649 AS-154 UUUAACUAUCUUACACAUU 4840
D-174 SS-174 GGCCAGCCUAAGAUCAUGC 4650 AS-155 UCAUGAUCUUAGGCUGGCC 4841
D-175 SS-175 AGUUCCAUUUAAAUUGACC 4651 AS-156 UGUCAAUUUAAAUGGAACU 4842
D-176 SS-176 UCCAUUUAAAUUGACUUCC 4652 AS-157 UGAAGUCAAUUUAAAUGGA 4843
D-177 SS-177 CCCACCCUCACGAGGUGUC 4653 AS-158 UACACCUCGUGAGGGUGGG 4844
D-178 SS-178 CAUCUUAGCUUAGCUUUCC 4654 AS-159 UGAAAGCUAAGCUAAGAUG 4845
D-179 SS-179 ACUUAGCCCCAUGAGUUUC 4655 AS-160 UAAACUCAUGGGGCUAAGU 4846
D-180 SS-180 UCAUGGUUUAGGGUGAUCC 4656 AS-161 UGAUCACCCUAAACCAUGA 4847
D-181 SS-181 GCCUGAAGCACAGGAUUAC 4657 AS-162 UUAAUCCUGUGCUUCAGGC 4848
D-182 SS-182 CAUACUGAGGGUGAAAUUC 4658 AS-163 UAAUUUCACCCUCAGUAUG 4849
D-183 SS-183 AAGAUCAUGGUUUAGGGUC 4659 AS-164 UACCCUAAACCAUGAUCUU 4850
D-184 SS-184 GGGAUCUCCCCCUUGUGGC 4660 AS-165 UCCACAAGGGGGAGAUCCC 4851
D-185 SS-185 GAGGAAUGUGUAAGAUAGC 4661 AS-166 UCUAUCUUACACAUUCCUC 4852
D-186 SS-186 AUCAUGGUUUAGGGUGAUC 4662 AS-167 UAUCACCCUAAACCAUGAU 4853
D-187 SS-187 CAGCAUCGACAUGGUAGAC 4663 AS-168 UUCUACCAUGUCGAUGCUG 4854
D-188 SS-188 GGUGCAGGCGUAGGAAUAC 4664 AS-169 UUAUUCCUACGCCUGCACC 4855
D-189 SS-189 AGGAAUGUGUAAGAUAGUC 4665 AS-170 UACUAUCUUACACAUUCCU 4856
D-190 SS-190 CAUGGUUUAGGGUGAUCAC 4666 AS-171 UUGAUCACCCUAAACCAUG 4857
D-191 SS-191 UCCACCCAAGUCGCCGUCC 4667 AS-172 UGACGGCGACUUGGGUGGA 4858
D-192 SS-192 UCAGUAAUGACCCUGGUUC 4668 AS-173 UAACCAGGGUCAUUACUGA 4859
D-193 SS-193 CUGGGACUUUAGGGCUAAC 4669 AS-174 UUUAGCCCUAAAGUCCCAG 4860
D-194 SS-194 CAGGCGUAGGAAUAUGGAC 4670 AS-175 UUCCAUAUUCCUACGCCUG 4861
D-195 SS-195 GCAGGCGUAGGAAUAUGGC 4671 AS-176 UCCAUAUUCCUACGCCUGC 4862
D-196 SS-196 AGCCACGAGGUCGGGGCGC 4672 AS-177 UCGCCCCGACCUCGUGGCU 4863
D-197 SS-197 AAUCAUGCCUCCCUAAGAC 4673 AS-178 UUCUUAGGGAGGCAUGAUU 4864
D-198 SS-198 UAAGCCGUUGGCACCUCUC 4674 AS-179 UAGAGGUGCCAACGGCUUA 4865
D-199 SS-199 AUCGACAUGGUAGACUCGC 4675 AS-180 UCGAGUCUACCAUGUCGAU 4866
D-200 SS-200 UCUUCGGUAAUUCUGAGGC 4676 AS-181 UCCUCAGAAUUACCGAAGA 4867
D-201 SS-201 AAGUCGCCAGUGGUGUCUC 4677 AS-182 UAGACACCACUGGCGACUU 4868
D-202 SS-202 AUAAAUUGAAAAGGCACGC 4678 AS-183 UCGUGCCUUUUCAAUUUAU 4869
D-203 SS-203 GUUAGAGGCCCUUGGGGUC 4679 AS-184 UACCCCAAGGGCCUCUAAC 4870
D-204 SS-204 AAUCAGGGGAUCGCAGCGC 4680 AS-185 UCGCUGCGAUCCCCUGAUU 4871
D-205 SS-205 UAAGAUAGUUAACAUGGGC 4681 AS-186 UCCCAUGUUAACUAUCUUA 4872
D-206 SS-206 UGUAAGAUAGUUAACAUGC 4682 AS-187 UCAUGUUAACUAUCUUACA 4873
D-207 SS-207 CGGCCGCCUGUCCUUGGUC 4683 AS-188 UACCAAGGACAGGCGGCCG 4874
D-208 SS-208 UUAGAGGCCCUUGGGGUUC 4684 AS-189 UAACCCCAAGGGCCUCUAA 4875
D-209 SS-209 GGGAUCGCAGCGGCUACAC 4685 AS-190 UUGUAGCCGCUGCGAUCCC 4876
D-210 SS-210 CACGAGGUCGGGGCGAGGC 4686 AS-191 UCCUCGCCCCGACCUCGUG 4877
D-211 SS-211 GACUGGAAGCGAUGACAAUCU 4906 AS-192 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCUU 4908
D-212 SS-212 CUUCCGCGAGAACGCCAAUCU 4910 AS-193 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGUU 4912
D-213 SS-213 GCAUCGACAUGGUAGACUUCU 4914 AS-194 UAGUCUACCAUGUCGAUGCUU 4916
D-214 SS-214 GCUCCUCGCAGUUCGGUUUCU 4918 AS-195 UAACCGAACUGCGAGGAGCUU 4920
D-215 SS-215 GGCUUUGGCUCGGGACUUUCU 4922 AS-196 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCUU 4924
D-216 SS-216 GACUGGAAGCGAUGACAACCC 4926 AS-192 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCUU 4908
D-217 SS-217 CUUCCGCGAGAACGCCAACCC 4930 AS-193 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGUU 4912
D-218 SS-218 GCAUCGACAUGGUAGACUCCC 4934 AS-194 UAGUCUACCAUGUCGAUGCUU 4916
D-219 SS-219 GCUCCUCGCAGUUCGGUUCCC 4938 AS-195 UAACCGAACUGCGAGGAGCUU 4920
D-220 SS-220 GGCUUUGGCUCGGGACUUCCC 4942 AS-196 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCUU 4924
D-221 SS-221 GACUGGAAGCGAUGACAAACC 4946 AS-192 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCUU 4908
D-222 SS-222 CUUCCGCGAGAACGCCAAACC 4950 AS-193 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGUU 4912
D-223 SS-223 GCAUCGACAUGGUAGACUACC 4954 AS-194 UAGUCUACCAUGUCGAUGCUU 4916
D-224 SS-224 GCUCCUCGCAGUUCGGUUGCC 4958 AS-195 UAACCGAACUGCGAGGAGCUU 4920
D-225 SS-225 GGCUUUGGCUCGGGACUUACC 4962 AS-196 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCUU 4924
D-226 SS-226 GACUGGAAGCGAUGACAAUCC 4966 AS-192 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCUU 4908
D-227 SS-227 CUUCCGCGAGAACGCCAAUCC 4970 AS-193 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGUU 4912
D-228 SS-228 GCAUCGACAUGGUAGACUUCC 4974 AS-194 UAGUCUACCAUGUCGAUGCUU 4916
D-229 SS-229 GCUCCUCGCAGUUCGGUUUCC 4978 AS-195 UAACCGAACUGCGAGGAGCUU 4920
D-230 SS-230 GGCUUUGGCUCGGGACUUUCC 4982 AS-196 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCUU 4924
D-231 SS-231 GACUGGAAGGGAUGACAACCC 4986 AS-192 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCUU 4908
D-232 SS-232 CUUCCGCGACAACGCCAACCC 4990 AS-193 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGUU 4912
D-233 SS-233 GCAUCGACAAGGUAGACUCCC 4994 AS-194 UAGUCUACCAUGUCGAUGCUU 4916
D-234 SS-234 GCUCCUCGCUGUUCGGUUCCC 4998 AS-195 UAACCGAACUGCGAGGAGCUU 4920
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D-236 SS-236 GACUGGAAGCGAUGACAAGCC 5006 AS-192 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCUU 4908
D-237 SS-237 CUUCCGCGAGAACGCCAAGCC 5010 AS-193 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGUU 4912
D-238 SS-238 GCAUCGACAUGGUAGACUGCC 5014 AS-194 UAGUCUACCAUGUCGAUGCUU 4916
D-239 SS-239 GGCUUUGGCUCGGGACUUGCC 5022 AS-196 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCUU 4924
D-240 SS-240 CCUCGCAGUUCGGUUAAUU 5052 AS-008 UAUUAACCGAACUGCGAGG 4694
D-241 SS-241 CCUCGCAGUUCGGUUAAUUCU 5054 AS-197 UAUUAACCGAACUGCGAGGUU 5057
D-242 SS-242 CCUCGCAGUUCGGUUAAUCCC 5060 AS-197 UAUUAACCGAACUGCGAGGUU 5057
D-243 SS-243 CCUCGCAGUUCGGUUAAUA 5062 AS-008 UAUUAACCGAACUGCGAGG 4694
D-244 SS-244 CCUCGCAGUUCGGUUAAUACC 5064 AS-197 UAUUAACCGAACUGCGAGGUU 5057
D-245 SS-245 CCUCGCAGUUCGGUUAAUUCC 5066 AS-197 UAUUAACCGAACUGCGAGGUU 5057
D-246 SS-246 CCUCGCAGUACGGUUAAUC 5068 AS-008 UAUUAACCGAACUGCGAGG 4694
D-247 SS-247 CCUCGCAGUACGGUUAAUCCC 5070 AS-197 UAUUAACCGAACUGCGAGGUU 5057
D-248 SS-248 CCUCGCAGUUCGGUUAAUG 5072 AS-008 UAUUAACCGAACUGCGAGG 4694
D-249 SS-249 CCUCGCAGUUCGGUUAAUGCC 5074 AS-197 UAUUAACCGAACUGCGAGGUU 5057
D-250 SS-250 GCUUUGGCUCGGGACUUCCCC 5077 AS-198 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU 5080
D-251 SS-251 GCUUUGGCUCGGGACUUCA 5082 AS-001 UGAAGUCCCGAGCCAAAGC 4687
D-252 SS-252 GCUUUGGCUCGGGACUUCACC 5084 AS-198 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU 5080
D-253 SS-253 GCUUUGGCUCGGGACUUCU 5086 AS-001 UGAAGUCCCGAGCCAAAGC 4687
D-254 SS-254 GCUUUGGCUCGGGACUUCUCC 5088 AS-198 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU 5080
D-255 SS-255 GCUUUGGCUGGGGACUUCC 5090 AS-001 UGAAGUCCCGAGCCAAAGC 4687
D-256 SS-256 GCUUUGGCUGGGGACUUCCCC 5092 AS-198 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU 5080
D-257 SS-257 GCUUUGGCUCGGGACUUCG 5094 AS-001 UGAAGUCCCGAGCCAAAGC 4687
D-258 SS-258 GCUUUGGCUCGGGACUUCGCC 5096 AS-198 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU 5080
D-259 SS-259 GCUUUGGCUCGGGACUUCUCU 5098 AS-198 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU 5080
D-260 SS-260 AGCUGACCUUCCGCGAGACCC 5101 AS-199 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU 5104
D-261 SS-261 AGCUGACCUUCCGCGAGAA 5106 AS-010 UUCUCGCGGAAGGUCAGCU 4696
D-262 SS-262 AGCUGACCUUCCGCGAGAACC 5108 AS-199 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU 5104
D-263 SS-263 AGCUGACCUUCCGCGAGAU 5110 AS-010 UUCUCGCGGAAGGUCAGCU 4696
D-264 SS-264 AGCUGACCUUCCGCGAGAUCC 5112 AS-199 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU 5104
D-265 SS-265 AGCUGACCUACCGCGAGAC 5114 AS-010 UUCUCGCGGAAGGUCAGCU 4696
D-266 SS-266 AGCUGACCUACCGCGAGACCC 5116 AS-199 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU 5104
D-267 SS-267 AGCUGACCUUCCGCGAGAG 5118 AS-010 UUCUCGCGGAAGGUCAGCU 4696
D-268 SS-268 AGCUGACCUUCCGCGAGAGCC 5120 AS-199 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU 5104
D-269 SS-269 AGCUGACCUUCCGCGAGAUCU 5122 AS-199 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU 5104
D-270 SS-270 GCCGUCUUCCGCCAAGAGCCC 5125 AS-200 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU 5128
D-271 SS-271 GCCGUCUUCCGCCAAGAGA 5130 AS-032 UCUCUUGGCGGAAGACGGC 4718
D-272 SS-272 GCCGUCUUCCGCCAAGAGACC 5132 AS-200 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU 5128
D-273 SS-273 GCCGUCUUCCGCCAAGAGU 5134 AS-032 UCUCUUGGCGGAAGACGGC 4718
D-274 SS-274 GCCGUCUUCCGCCAAGAGUCC 5136 AS-200 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU 5128
D-275 SS-275 GCCGUCUUCGGCCAAGAGC 5138 AS-032 UCUCUUGGCGGAAGACGGC 4718
D-276 SS-276 GCCGUCUUCGGCCAAGAGCCC 5140 AS-200 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU 5128
D-277 SS-277 GCCGUCUUCCGCCAAGAGG 5142 AS-032 UCUCUUGGCGGAAGACGGC 4718
D-278 SS-278 GCCGUCUUCCGCCAAGAGGCC 5144 AS-200 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU 5128
D-279 SS-279 GCCGUCUUCCGCCAAGAGUCU 5146 AS-200 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU 5128
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4700之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4502-4505中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4700之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4502-4505中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4918、4938、4958、4978或4998中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4918、4938、4958、4978或4998中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4920之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4918之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4918之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4918之核苷酸序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4918之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之至少20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含SEQ ID NO: 4918之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；且有義股包含SEQ ID NO: 4918之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4917之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4917之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4917之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4917之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之至少20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4917之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列；且編碼有義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4917之核苷酸序列。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4920之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4978之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4978之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4978之核苷酸序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4978之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之至少20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含SEQ ID NO: 4978之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；且有義股包含SEQ ID NO: 4978之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4977之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4977之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4977之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4977之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之至少20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4977之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列；且編碼有義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4977之核苷酸序列。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4697之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4495-4499中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4697之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4495-4499中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986或5006中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986或5006中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4908之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4906之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4906之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4906之核苷酸序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4906之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之至少20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含SEQ ID NO: 4906之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；且有義股包含SEQ ID NO: 4906之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4905之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4905之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4905之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4905之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之至少20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4905之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列；且編碼有義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4905之核苷酸序列。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4908之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4966之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4966之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4966之核苷酸序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4966之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之至少20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含SEQ ID NO: 4966之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；且有義股包含SEQ ID NO: 4966之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4965之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4965之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4965之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4965之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之至少20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4965之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列；且編碼有義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4965之核苷酸序列。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4690之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4480-4484中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4690之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4480-4484中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4922、4942、4962、4982、5002或5022中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4922、4942、4962、4982、5002或5022中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4924之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4922之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4922之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4922之核苷酸序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4922之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之至少20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含SEQ ID NO: 4922之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；且有義股包含SEQ ID NO: 4922之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4921之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4921之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4921之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4921之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之至少20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4921之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列；且編碼有義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4921之核苷酸序列。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4924之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4982之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4982之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4982之核苷酸序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4982之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之至少20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含SEQ ID NO: 4982之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；且有義股包含SEQ ID NO: 4982之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4981之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4981之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4981之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4981之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之至少20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4981之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列；且編碼有義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4981之核苷酸序列。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4694之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4492、5052、5062、5068或5072中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4694之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4492、5052、5062、5068或5072中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 5054、5060、5064、5066、5070或5074中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含與SEQ ID NO: 5054、5060、5064、5066、5070或5074中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4691之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4485-4489中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4691之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4485-4489中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4914、4934、4954、4974、4994或5014中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4914、4934、4954、4974、4994或5014中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4701之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4506-4510中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4701之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4506-4510中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4910、4930、4950、4970、4990或5010中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4910、4930、4950、4970、4990或5010中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4912之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4970之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4970之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，有義股序列包含SEQ ID NO: 4970之核苷酸序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4970之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之至少20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含SEQ ID NO: 4970之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；且有義股包含SEQ ID NO: 4970之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4969之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4969之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4969之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含與SEQ ID NO: 4969之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之至少20或21個鄰接核苷酸；且編碼有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4969之至少20或21個鄰接核苷酸。在一些實施例中，編碼反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列；且編碼有義股之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4969之核苷酸序列。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4687之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4477、5082、5086、5090、5094或5086中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4687之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4477、5082、5086、5090、5094或5086中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 5077、5084、5088、5092、5096或5098中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含與SEQ ID NO: 5077、5084、5088、5092、5096或5098中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4712之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4521之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4712之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4521之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4696之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4494、5106、5110、5114或5118中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4696之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4494、5106、5110、5114或5118中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 5101、5108、5112、5116、5120或5122中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含與SEQ ID NO: 5101、5108、5112、5116、5120或5122中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4718之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 4527、5130、5134、5138或5142中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 4718之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸，且有義股序列包含與SEQ ID NO: 4527、5130、5134、5138或5142中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18或19個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，用於靶向MAPT之siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之反義股序列。在一些實施例中，siRNA包含有包含與SEQ ID NO: 5125、5132、5136、5140、5144或5146中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸之有義股序列。在一些實施例中，反義股序列包含與SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸；且有義股序列包含與SEQ ID NO: 5125、5132、5136、5140、5144或5146中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20或21個鄰接核苷酸。
在一些實施例中，篩選siRNA分子抑制細胞中tau (MAPT)表現之能力。作為一非限制性實例，細胞為HEK293細胞。作為另一非限制性實例，細胞為人類tau基因轉殖初級神經元及/或星狀細胞。作為另一非限制性實例，細胞為額顳葉退化(FTLD)患者纖維母細胞。作為一非限制性實例，可用於初步篩選之其他標準細胞株為：初始神經元SK-N-AS細胞、猴細胞株(CYNOM-K1、FRhK-4或LLC-MK2)、htau小鼠之初級神經元及星狀細胞培養物、額顳葉退化(FTLD)-tau患者誘導多能幹細胞(iPSC)、FTLD-tau患者纖維母細胞；源自多個受影響或有風險供體(具有或不具有MAPT突變)之神經系統細胞、FTLD-tau患者淋巴母細胞及攜帶MAPT之純合或雜合突變(例如P301L、R406W、V337M)之人類神經幹細胞，該等細胞可使用CRISPR-Cas9基因編輯技術引入。篩選的siRNA雙鏈體可選自本揭示案之表4A或表5A中所呈現之siRNA雙鏈體中之任一者。
在一些實施例中，本揭示案之siRNA分子可由載體，例如質體載體、病毒基因體(例如AAV病毒基因體)或用於遞送至細胞之另一核酸表現載體編碼。在一些實施例中，siRNA分子由AAV顆粒之病毒基因體編碼。
DNA表現質體可用於在細胞中穩定表現本揭示案之siRNA雙鏈體或dsRNA，且達成對靶基因表現之長期抑制。在一個態樣中，siRNA雙鏈體之有義股及反義股典型地藉由短間隔物序列連接，導致表現稱為短髮夾RNA (shRNA)之莖-環結構。髮夾由Dicer識別且切割，從而產生成熟siRNA分子。
在一些實施例中，siRNA雙鏈體之有義股及反義股可藉由短間隔物序列連接，該短間隔物序列可視情況連接至額外側接序列，導致表現稱為初級微小RNA (pri-miRNA)之側接臂-莖-環結構。pri-miRNA可由Drosha及Dicer識別且切割，從而產生成熟siRNA分子。
MAPT之表現可基於MAPT mRNA或MAPT蛋白質之表現水準來評定。在一些實施例中，MAPT例如MAPT mRNA之表現被抑制了至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%。在一些實施例中，本揭示案之siRNA雙鏈體或所編碼dsRNA遏制(或降解)細胞例如神經元(例如皮質神經元)或神經膠質細胞中之靶mRNA。
根據本揭示案，設計且測試了siRNA分子降低培養細胞中MAPT轉錄物水準之能力。此類siRNA分子可形成雙鏈體，諸如但不限於表4、表5、表9A或表9B中所列之序列中之任一者。
在一些實施例中，siRNA分子包含針對位於指導股中之靶標(例如，MAPT轉錄物)之miRNA種子匹配。在另一實施例中，siRNA分子包含針對位於過客股中之靶標(例如，MAPT轉錄物)之miRNA種子匹配。在又另一實施例中，siRNA雙鏈體或靶向MAPT轉錄物之所編碼dsRNA不包含針對位於指導股或過客股中之靶標(例如，MAPT轉錄物)之種子匹配。在一些實施例中，設計siRNA雙鏈體，使得與非MAPT序列不存在針對有義或反義序列之miRNA種子匹配。
本揭示案亦提供了包含靶向MAPT基因、mRNA或蛋白質之siRNA雙鏈體及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在一些態樣中，siRNA雙鏈體由病毒基因體及/或調節性多核苷酸編碼。在一些實施例中，AAV顆粒包含病毒基因體及AAV衣殼蛋白，例如本文所述之AAV衣殼變異體。
在一些實施例中， 活體外或 活體內指導股與過客股(G:P) (亦稱為反義股與有義股)之比為1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1;1、2:10、2:9、2:8、2:7、2:6、2:5、2:4、2:3、2:2、2:1、3:10、3:9、3:8、3:7、3:6、3:5、3:4、3:3、3:2、3:1、4:10、4:9、4:8、4:7、4:6、4:5、4:4、4:3、4:2、4:1、5:10、5:9、5:8、5:7、5:6、5:5、5:4、5:3、5:2、5:1、6:10、6:9、6:8、6:7、6:6、6:5、6:4、6:3、6:2、6:1、7:10、7:9、7:8、7:7、7:6、7:5、7:4、7:3、7:2、7:1、8:10、8:9、8:8、8:7、8:6、8:5、8:4、8:3、8:2、8:1、9:10、9:9、9:8、9:7、9:6、9:5、9:4、9:3、9:2、9:1、10:10、10:9、10:8、10:7、10:6、10:5、10:4、10:3、10:2、10:1、1:99、5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 95:5或99:1。在一些實施例中，指導股與過客股之比為細胞內加工pri-微小RNA之後的指導股與過客股之比。舉例而言，若指導股與過客股之比為80:20，則自前驅物加工得到每2條過客股就有8條指導股。
在一些實施例中， 活體外或 活體內過客股與指導股(P:G) (亦稱為有義股與反義股)之比為1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1;1、2:10、2:9、2:8、2:7、2:6、2:5、2:4、2:3、2:2、2:1、3:10、3:9、3:8、3:7、3:6、3:5、3:4、3:3、3:2、3:1、4:10、4:9、4:8、4:7、4:6、4:5、4:4、4:3、4:2、4:1、5:10、5:9、5:8、5:7、5:6、5:5、5:4、5:3、5:2、5:1、6:10、6:9、6:8、6:7、6:6、6:5、6:4、6:3、6:2、6:1、7:10、7:9、7:8、7:7、7:6、7:5、7:4、7:3、7:2、7:1、8:10、8:9、8:8、8:7、8:6、8:5、8:4、8:3、8:2、8:1、9:10、9:9、9:8、9:7、9:6、9:5、9:4、9:3、9:2、9:1、10:10、10:9、10:8、10:7、10:6、10:5、10:4、10:3、10:2、10:1、1:99、5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、95:5或99:1。在一些實施例中，過客股與指導股之比係指在切除指導股之後的過客股與指導股之比。舉例而言，若過客股與指導股之比為80:20，則自前驅物加工得到每2條指導股就有8條過客股。 分子支架
在一些實施例中，本文所述之病毒基因體編碼包含siRNA，例如本文所述之用於靶向MAPT之siRNA之調節性多核苷酸。在一些實施例中，本文所述之病毒基因體包含編碼siRNA，例如本文所述之用於靶向MAPT之siRNA之調節性多核苷酸。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含分子支架。在一些實施例中，分子支架包含形成設計或製造後續分子之序列或結構基礎之框架或起始分子。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含5’側接區、環區及3’側接區。在一些實施例中，調節性多核苷酸進一步包含過客股(例如，用於靶向本文所述之MAPT的siRNA之過客股或指導股序列)及/或指導股(例如，用於靶向本文所述之MAPT的siRNA之指導股或反義股序列)。在一些實施例中，調節性多核苷酸為RNA分子，例如所編碼調節性多核苷酸。在一些實施例中，調節性多核苷酸為DNA分子，例如編碼RNA調節性多核苷酸之DNA分子。
在一些實施例中，所編碼調節性多核苷酸以5’至3’順序包含：5’側接區、過客股(例如，用於靶向本文所述之MAPT的siRNA之過客股或指導股序列)、環區、指導股(例如，用於靶向本文所述之MAPT的siRNA之指導股或反義股序列)及3’側接區。在一些實施例中，所編碼調節性多核苷酸為RNA分子。
在一些實施例中，調節性多核苷酸以5’至3’順序包含：5’側接區、指導股(例如，用於靶向本文所述之MAPT的siRNA之指導股或反義股序列)、環區、過客股(例如，用於靶向本文所述之MAPT的siRNA之過客股或有義股序列)及3’側接區。在一些實施例中，調節性多核苷酸為DNA分子。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含莖-環結構。在一些實施例中，隨從股及指導股分別位於莖環結構之5’臂及3’臂上，其中隨從股位於5’側接區與環區之間，且指導股位於環區與3’側接區之間。在一些實施例中，指導股及隨從股分別位於莖環結構之5’臂及3’臂上，其中指導股位於5’側接區與環區之間，且隨從股位於環區與3’側接區之間。
在一些實施例中，5’及3’側接序列包含相同之核苷酸序列。在一些實施例中，當彼此比對時，5’側接區之核苷酸序列相對於3’側接區相差至少2%、3%、4%、5%。在一些實施例中，5’側接區及3’側接區包含不同之核苷酸序列。
在一些實施例中，環區包含編碼至少一個UGUG基元之核酸序列。在一些實施例中，編碼UGUG基元之核酸序列位於環序列之5’端。
在一些實施例中，本文所述之分子支架包含表6-8中所提供之5’側接區、環區及3’側接區之核苷酸序列或其片段。在一些實施例中，5’側接區、環區及3’側接區包含表6-8中所提供之核苷酸序列或其片段或由其編碼。 表6. 例示性5’側接區
名稱 序列 SEQ ID NO
5F1 (DNA) TTTATGCCTCATCCTCTGAGTGCTGAAGGCTTGCTGTAGGCTGTATGCTG 5387
5F1 (RNA) UUUAUGCCUCAUCCUCUGAGUGCUGAAGGCUUGCUGUAGGCUGUAUGCUG 4878
5F2 (DNA) GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA 4354
5F2 (RNA) GUGCUGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCUCCCGCAGAACACCAUGCGCUCUUCGGAA 4879
5F3 (DNA) GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGA 4355
5F3 (RNA) GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGUGAGCUGAGUGGGCCAGGGACUGGGAGAAGGAGUGAGGAGGCAGGGCCGGCAUGCCUCUGCUGCUGGCCAGA 4880
5F4 (DNA) GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGGA 5390
5F4 (RNA) GUGCUGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCUCCCGCAGAACACCAUGCGCUCUUCGGGA 4881
5F5 (DNA) GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCCACGGAA 5391
5F5 (RNA) GUGCUGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCUCCCGCAGAACACCAUGCGCUCCACGGAA 4882
5F6 (DNA) GGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCCACGGAA 5392
5F5 (RNA) GGGCCCUCCCGCAGAACACCAUGCGCUCCACGGAA 4883
5F7 (DNA) CTCCCGCAGAACACCATGCGCTCCACGGAA 5393
5F7 (RNA) CUCCCGCAGAACACCAUGCGCUCCACGGAA 4884
5F8 (DNA) GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCCACGGAAG 5394
5F8 (RNA) GUGCUGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCUCCCGCAGAACACCAUGCGCUCCACGGAAG 4885
5F9 (DNA) GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCCTCGGAA 5395
5F9 (RNA) GUGCUGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCUCCCGCAGAACACCAUGCGCUCCUCGGAA 4886
表7. 例示性環區
名稱 序列 SEQ ID NO
L1 (DNA) TGTGACCTGG 4362
L1 (RNA) UGUGACCUGG 4887
L2 (DNA) TGTGATTTGG 4363
L2 (RNA UGUGAUUUGG 4888
L3 (DNA) TATAATTTGG 4364
L3 (RNA) UAUAAUUUGG 4889
L4 (DNA) CCTGACCCAGT 4365
L4 (RNA) CCUGACCCAGU 4890
L5 (DNA) GTCTGCACCTGTCACTAG 4366
L5 (RNA) GUCUGCACCUGUCACUAG 4891
L6 (DNA) GTGACCCAAG 4367
L6 (RNA) GUGACCCAAG 4892
L7 (DNA) GTGGCCACTGAGAAG 4368
L7 (RNA) GUGGCCACUGAGAAG 4893
L8 (DNA) GTGACCCAAT 4369
L8 (RNA) GUGACCCAAU 4894
L9 (DNA) GTGACCCAAC 4370
L9 (RNA) GUGACCCAAC 4895
L10 (DNA) GTGGCCACTGAGAAA 4371
L10 (RNA) GUGGCCACUGAGAAA 4896
表8. 例示性3’側接區
名稱 序列 SEQ ID NO
3F1 (DNA) AGTGTATGATGCCTGTTACTAGCATTCACATGGAACAAATTGCTGCCGTG 4372
3F1 (RNA) AGUGUAUGAUGCCUGUUACUAGCAUUCACAUGGAACAAAUUGCUGCCGUG 4897
3F2 (DNA) CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA 4373
3F2 (RNA) CUGAGGAGCGCCUUGACAGCAGCCAUGGGAGGGCCGCCCCCUACCUCAGUGA 4898
3F3 (DNA) CTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA 4374
3F3 (RNA) CUGUGGAGCGCCUUGACAGCAGCCAUGGGAGGGCCGCCCCCUACCUCAGUGA 4899
3F4 (DNA) TGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC 4375
3F4 (RNA) UGGCCGUGUAGUGCUACCCAGCGCUGGCUGCCUCCUCAGCAUUGCAAUUCCUCUCCCAUCUGGGCACCAGUCAGCUACCCUGGUGGGAAUCUGGGUAGCC 4900
3F5 (DNA) GGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC 4376
3F5 (RNA) GGCCGUGUAGUGCUACCCAGCGCUGGCUGCCUCCUCAGCAUUGCAAUUCCUCUCCCAUCUGGGCACCAGUCAGCUACCCUGGUGGGAAUCUGGGUAGCC 4901
3F6 (DNA) TCCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA 4377
3F6 (RNA) UCCUGAGGAGCGCCUUGACAGCAGCCAUGGGAGGGCCGCCCCCUACCUCAGUGA 4902
3F7 (DNA) CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCC 4378
3F7 (RNA) CUGAGGAGCGCCUUGACAGCAGCCAUGGGAGGGCC 4903
3F8 (DNA) CTGCGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA 4379
3F8 (RNA) CUGCGGAGCGCCUUGACAGCAGCCAUGGGAGGGCCGCCCCCUACCUCAGUGA 4904
表6、表7及表8中所描述之區域中之任一者、或其片段或變異體可用於本文所提供之分子支架，例如編碼或包含用於靶向本文所述之MAPT的siRNA之分子支架。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含5’側接區、其片段或變異體，例如，如表6中所列或如WO2016077689、WO2017201248、WO2018204797、WO2017201258、WO2018204803或WO2021016505中所提供，該等文獻之內容特此以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，所編碼5’側接區包含SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼5’側接區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，5’側接區包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，5’側接區包含SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4355實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼之5’側接區包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼5’側接區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼之5’側接區包含SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4880實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼5’側接區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4355實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含環區、其片段或變異體，例如，如表7中提供或如WO2016077689、WO2017201248、WO2018204797、WO2017201258、WO2018204803或WO2021016505中所提供，該等文獻之內容特此以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，所編碼環區包含SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼環區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，環區包含SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4362實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，環區包含SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4363實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，環區包含SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4366實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼環區包含SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4887實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼環區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4362實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼環區包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼環區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4363實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列，；或相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼環區包含SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4891實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼環區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4366實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含3’側接區、其片段或變異體，例如，如表8中所列或如WO2016077689、WO2017201248、WO2018204797、WO2017201258、WO2018204803或WO2021016505中所提供，該等文獻之內容特此以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，所編碼3’側接區包含SEQ ID NO: 4897-4904中任一者之核苷酸序列；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4897-4904中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4897-4904中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，編碼3’側接區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，3’側接區包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，3’側接區包含SEQ ID NO: 4374之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4374實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4374之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4374之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，3’側接區包含SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4375實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼之3’側接區包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼3’側接區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼之3’側接區包含SEQ ID NO: 4899之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4899實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4899之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼3’側接區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4374之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4374實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4374之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4374之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼之3’側接區包含SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4900實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼3’側接區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4375實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼調節性多核苷酸包含：(i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；(ii)環區，其包含SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；及(iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4897-4904中之任一者；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4897-4904中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4897-4904中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含：(i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；(ii)環區，其包含SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；及(iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列；與其實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95% 96%、97%、98%、99%序列一致性)的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼之調節性多核苷酸包含：(i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；(ii)環區，其包含SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4887實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；及(iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含：(i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；(ii)環區，其包含SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4362實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；及(iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼之調節性多核苷酸包含：(i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列；(ii)環區，其包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列；及(iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含：(i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列；(ii)環區，其包含SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4363實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列；及(iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼之調節性多核苷酸包含：(i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列；(ii)環區，其包含SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4887實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列；及(iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4899之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4899實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4899之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4899之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼之調節性多核苷酸包含：(i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列；(ii)環區，其包含SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4362實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4362之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列；及(iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4374之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4374實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4374之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4374之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼之調節性多核苷酸包含：(i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4880實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列；(ii)環區，其包含SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4891實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列；及(iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4900實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，所編碼之調節性多核苷酸包含：(i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4355實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列；(ii)環區，其包含SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4366實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列，包含一個、兩個、三個或四個，但不超過五個修飾之核苷酸序列；及(iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4375實質上一致(例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%序列一致性)之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
在一些實施例中，分子支架可包含此項技術中已知之一或多種連接體。連接體可將區域或一個分子支架與另一分子支架分隔開。作為一非限制性實例，分子支架或調節性多核苷酸可為多順反子。 包含分子支架及siRNA分子之調節性多核苷酸
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含如表9A及表9B中所描述之5'及3'側接區、環區以及編碼有義股序列及反義股序列之核酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4380-4409或5027-5050中任一者之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、987%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4380-4409或5027-5050中任一者之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4380-4409或5027-5050中任一者之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、987%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4405之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4405之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4408之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、987%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4408之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4408之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4408之核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4409之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、987%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4409之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4409之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4409之核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4390之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、987%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4390之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4390之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4390之核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4391之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、987%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4391之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4391之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4391之核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4393之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、987%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4393之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4393之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4393之核苷酸序列。
在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4394之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、987%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4394之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含相對於SEQ ID NO: 4394之核苷酸序列包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，調節性多核苷酸包含SEQ ID NO: 4394之核苷酸序列。
應理解，在一些實施例中，表4A、5A、6-8、9A及9B或本文中之任一序列可包含替代序列(例如RNA分子)內之任一或所有T核苷酸(胸腺嘧啶)之U核苷酸(尿苷)。亦應理解，在一些實施例中，本文所提供之任一序列可包含替代序列(例如DNA分子)內之任一或所有U核苷酸(尿嘧啶)之T核苷酸(胸腺嘧啶)。 表9A. 例示性調節性多核苷酸序列區(5'至3')
調節性多核苷酸 5 ’側接至 3 ’側接 SEQ ID NO 5 ’側接 SEQ ID NO 過客 SEQ ID NO 環 SEQ ID NO 指導 SEQ ID NO 3 ’側接 SEQ ID NO
VOYTaumiR-102-530 4380 4354 4410 4362 4434 4373
VOYTaumiR-102-556 4381 4354 4411 4362 4435 4373
VOYTaumiR-102-564 4382 4354 4412 4362 4436 4373
VOYTaumiR-102-579 4383 4354 4413 4362 4437 4373
VOYTaumiR-102-586 4384 4354 4414 4362 4438 4373
VOYTaumiR-102-582 5027 4354 5058 4362 5055 4373
VOYTaumiR-102-587 5028 4354 5075 4362 5078 4373
VOYTaumiR-102-552 5029 4354 5099 4362 5102 4373
VOYTaumiR-102-549 5030 4354 5123 4362 5126 4373
VOYTaumiR-104-530 4385 4354 4415 4362 4434 4373
VOYTaumiR-104-556 4386 4354 4416 4362 4435 4373
VOYTaumiR-104-564 4387 4354 4417 4362 4436 4373
VOYTaumiR-104-579 4388 4354 4418 4362 4437 4373
VOYTaumiR-104-586 4389 4354 4419 4362 4438 4373
VOYTaumiR-104-582 5031 4354 5061 4362 5055 4373
VOYTaumiR-104-587 5032 4354 5081 4362 5078 4373
VOYTaumiR-104-552 5033 4354 5105 4362 5102 4373
VOYTaumiR-104-549 5034 4354 5129 4362 5126 4373
VOYTaumiR-109-530 4390 4354 4420 4363 4434 4373
VOYTaumiR-109-556 4391 4354 4421 4363 4435 4373
VOYTaumiR-109-564 4392 4354 4422 4363 4436 4373
VOYTaumiR-109-579 4393 4354 4423 4363 4437 4373
VOYTaumiR-109-586 4394 4354 4424 4363 4438 4373
VOYTaumiR-109-582 5035 4354 5051 4363 5055 4373
VOYTaumiR-109-587 5036 4354 5085 4363 5078 4373
VOYTaumiR-109-552 5037 4354 5109 4363 5102 4373
VOYTaumiR-109-549 5038 4354 5133 4363 5126 4373
VOYTaumiR-114-530 4395 4354 4425 4362 4434 4374
VOYTaumiR-114-556 4396 4354 4426 4362 4435 4374
VOYTaumiR-114-564 4397 4354 4427 4362 4436 4374
VOYTaumiR-114-579 4398 4354 4428 4362 4437 4374
VOYTaumiR-114-586 4399 4354 4429 4362 4438 4374
VOYTaumiR-114-582 5039 4354 5067 4362 5055 4374
VOYTaumiR-114-587 5040 4354 5089 4362 5078 4374
VOYTaumiR-114-552 5041 4354 5113 4362 5102 4374
VOYTaumiR-114-549 5042 4354 5137 4362 5126 4374
VOYTaumiR-116-530 4400 4354 4430 4362 4434 4374
VOYTaumiR-116-556 4401 4354 4431 4362 4435 4374
VOYTaumiR-116-564 4402 4354 4432 4362 4436 4374
VOYTaumiR-116-579 4403 4354 4418 4362 4437 4374
VOYTaumiR-116-586 4404 4354 4433 4362 4438 4374
VOYTaumiR-116-582 5043 4354 5071 4362 5055 4374
VOYTaumiR-116-587 5044 4354 5093 4362 5078 4374
VOYTaumiR-116-552 5045 4354 5117 4362 5102 4374
VOYTaumiR-116-549 5046 4354 5141 4362 5126 4374
VOYTaumiR-127-530 4405 4355 4420 4366 4434 4375
VOYTaumiR-127-556 4406 4355 4421 4366 4435 4375
VOYTaumiR-127-564 4407 4355 4422 4366 4436 4375
VOYTaumiR-127-579 4408 4355 4423 4366 4437 4375
VOYTaumiR-127-586 4409 4355 4424 4366 4438 4375
VOYTaumiR-127-582 5047 4355 5051 4366 5055 4375
VOYTaumiR-127-587 5048 4355 5085 4366 5078 4375
VOYTaumiR-127-552 5049 4355 5109 4366 5102 4375
VOYTaumiR-127-549 5050 4355 5133 4366 5126 4375
表9B. 例示性調節性多核苷酸
名稱 SEQ ID NO 描述 序列
VOYTaumiR-127-530 4405 5’側接至3’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGACTGGAAGCGATGACAATCTGTCTGCACCTGTCACTAGTTTGTCATCGCTTCCAGTCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCT
4355 5’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGA
4420 過客股(DNA) GACTGGAAGCGATGACAAT
4497 過客股(RNA) GACUGGAAGCGAUGACAAU
4905 過客股(DNA) v2 GACTGGAAGCGATGACAATCT
4906 過客股(RNA) v2 GACUGGAAGCGAUGACAAUCU
4366 環 GTCTGCACCTGTCACTAG
4434 指導股(DNA) TTTGTCATCGCTTCCAGTC
4697 指導股(RNA) UUUGUCAUCGCUUCCAGUC
4907 指導股(DNA) v2 TTTGTCATCGCTTCCAGTCTT
4908 指導股(RNA) v2 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCUU
4375 3’側接 TGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
VOYTaumiR-127-556 4406 5’側接至3’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGACTTCCGCGAGAACGCCAATCTGTCTGCACCTGTCACTAGTTTGGCGTTCTCGCGGAAGTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
4355 5’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGA
4421 過客股(DNA) CTTCCGCGAGAACGCCAAT
4508 過客股(RNA) CUUCCGCGAGAACGCCAAU
4909 過客股(DNA) v2 CTTCCGCGAGAACGCCAATCT
4910 過客股(RNA) v2 CUUCCGCGAGAACGCCAAUCU
4366 環 GTCTGCACCTGTCACTAG
4435 指導股(DNA) TTTGGCGTTCTCGCGGAAG
4701 指導股(RNA) UUUGGCGUUCUCGCGGAAG
4911 指導股(DNA) v2 TTTGGCGTTCTCGCGGAAGTT
4912 指導股(RNA) v2 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGUU
4375 3’側接 TGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
VOYTaumiR-127-564 4407 5’側接至3’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGCATCGACATGGTAGACTTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTAGTCTACCATGTCGATGCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
4355 5’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGA
4422 過客股(DNA) GCATCGACATGGTAGACTT
4487 過客股(RNA) GCAUCGACAUGGUAGACUU
4913 過客股(DNA) v2 GCATCGACATGGTAGACTTCT
4914 過客股(RNA) v2 GCAUCGACAUGGUAGACUUCU
4366 環 GTCTGCACCTGTCACTAG
4436 指導股(DNA) TAGTCTACCATGTCGATGC
4691 指導股(RNA) UAGUCUACCAUGUCGAUGC
4915 指導股(DNA) v2 TAGTCTACCATGTCGATGCTT
4916 指導股(RNA) v2 UAGUCUACCAUGUCGAUGCUU
4375 3’側接 TGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
VOYTaumiR-127-579 4408 5’側接至3’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGCTCCTCGCAGTTCGGTTTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTAACCGAACTGCGAGGAGCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
4355 5’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGA
4423 過客股(DNA) GCTCCTCGCAGTTCGGTTT
4504 過客股(RNA) GCUCCUCGCAGUUCGGUUU
4917 過客股(DNA) v2 GCTCCTCGCAGTTCGGTTTCT
4918 過客股(RNA) v2 GCUCCUCGCAGUUCGGUUUCU
4366 環 GTCTGCACCTGTCACTAG
4437 指導股(DNA) TAACCGAACTGCGAGGAGC
4700 指導股(RNA) UAACCGAACUGCGAGGAGC
4919 指導股(DNA) v2 TAACCGAACTGCGAGGAGCTT
4920 指導股(RNA) v2 UAACCGAACUGCGAGGAGCUU
4375 3’側接 TGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
VOYTaumiR-127-586 4409 5’側接至3’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGGCTTTGGCTCGGGACTTTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTAAGTCCCGAGCCAAAGCCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
4355 5’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGA
4424 過客股(DNA) GGCTTTGGCTCGGGACTTT
4482 過客股(RNA) GGCUUUGGCUCGGGACUUU
4921 過客股(DNA) v2 GGCTTTGGCTCGGGACTTTCT
4922 過客股(RNA) v2 GGCUUUGGCUCGGGACUUUCU
4366 環 GTCTGCACCTGTCACTAG
4438 指導股(DNA) TAAGTCCCGAGCCAAAGCC
4690 指導股(RNA) UAAGUCCCGAGCCAAAGCC
4923 指導股(DNA) v2 TAAGTCCCGAGCCAAAGCCTT
4924 指導股(RNA) v2 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCUU
4375 3’側接 TGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
VOYTaumiR-127-582 5047 5’側接至3’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGACCTCGCAGTTCGGTTAATTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTATTAACCGAACTGCGAGGTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
4355 5’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGA
5051 過客股(DNA) CCTCGCAGTTCGGTTAATT
5052 過客股(RNA) CCUCGCAGUUCGGUUAAUU
5053 過客股(DNA) v2 CCTCGCAGTTCGGTTAATTCT
5054 過客股(RNA) v2 CCUCGCAGUUCGGUUAAUUCU
4366 環 GTCTGCACCTGTCACTAG
5055 指導股(DNA) TATTAACCGAACTGCGAGG
4694 指導股(RNA) UAUUAACCGAACUGCGAGG
5056 指導股(DNA) v2 TATTAACCGAACTGCGAGGTT
5057 指導股(RNA) v2 UAUUAACCGAACUGCGAGGUU
4375 3’側接 TGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
VOYTaumiR-102-530 4380 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGACTGGAAGCGATGACAACCCTGTGACCTGGTTTGTCATCGCTTCCAGTCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
4410 過客股(DNA) GACTGGAAGCGATGACAAC
4495 過客股(RNA) GACUGGAAGCGAUGACAAC
4925 過客股(DNA) v2 GACTGGAAGCGATGACAACCC
4926 過客股(RNA) v2 GACUGGAAGCGAUGACAACCC
4362 環 TGTGACCTGG
4434 指導股(DNA) TTTGTCATCGCTTCCAGTC
4697 指導股(RNA) UUUGUCAUCGCUUCCAGUC
4907 指導股(DNA) v2 TTTGTCATCGCTTCCAGTCTT
4908 指導股(RNA) v2 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-102-556 4381 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACTTCCGCGAGAACGCCAACCCTGTGACCTGGTTTGGCGTTCTCGCGGAAGTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
4411 過客股(DNA) CTTCCGCGAGAACGCCAAC
4506 過客股(RNA) CUUCCGCGAGAACGCCAAC
4929 過客股(DNA) v2 CTTCCGCGAGAACGCCAACCC
4930 過客股(RNA) v2 CUUCCGCGAGAACGCCAACCC
4362 環 TGTGACCTGG
4435 指導股(DNA) TTTGGCGTTCTCGCGGAAG
4701 指導股(RNA) UUUGGCGUUCUCGCGGAAG
4911 指導股(DNA) v2 TTTGGCGTTCTCGCGGAAGTT
4912 指導股(RNA) v2 UUUGGCGUUCUCGCGGAAGUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-102-564 4382 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCATCGACATGGTAGACTCCCTGTGACCTGGTAGTCTACCATGTCGATGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
4412 過客股(DNA) GCATCGACATGGTAGACTC
4485 過客股(RNA) GCAUCGACAUGGUAGACUC
4933 過客股(DNA) v2 GCATCGACATGGTAGACTCCC
4934 過客股(RNA) v2 GCAUCGACAUGGUAGACUCCC
4362 環 TGTGACCTGG
4436 指導股(DNA) TAGTCTACCATGTCGATGC
4691 指導股(RNA) UAGUCUACCAUGUCGAUGC
4915 指導股(DNA) v2 TAGTCTACCATGTCGATGCTT
4916 指導股(RNA) v2 UAGUCUACCAUGUCGAUGCUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-102-579 4383 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTCCTCGCAGTTCGGTTCCCTGTGACCTGGTAACCGAACTGCGAGGAGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
4413 過客股(DNA) GCTCCTCGCAGTTCGGTTC
4502 過客股(RNA) GCUCCUCGCAGUUCGGUUC
4937 過客股(DNA) v2 GCTCCTCGCAGTTCGGTTCCC
4938 過客股(RNA) v2 GCUCCUCGCAGUUCGGUUCCC
4362 環 TGTGACCTGG
4437 指導股(DNA) TAACCGAACTGCGAGGAGC
4700 指導股(RNA) UAACCGAACUGCGAGGAGC
4919 指導股(DNA) v2 TAACCGAACTGCGAGGAGCTT
4920 指導股(RNA) v2 UAACCGAACUGCGAGGAGCUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-102-586 4384 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGGCTTTGGCTCGGGACTTCCCTGTGACCTGGTAAGTCCCGAGCCAAAGCCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
4414 過客股(DNA) GGCTTTGGCTCGGGACTTC
4480 過客股(RNA) GGCUUUGGCUCGGGACUUC
4941 過客股(DNA) v2 GGCTTTGGCTCGGGACTTCCC
4942 過客股(RNA) v2 GGCUUUGGCUCGGGACUUCCC
4362 環 TGTGACCTGG
4438 指導股(DNA) TAAGTCCCGAGCCAAAGCC
4690 指導股(RNA) UAAGUCCCGAGCCAAAGCC
4923 指導股(DNA) v2 TAAGTCCCGAGCCAAAGCCTT
4924 指導股(RNA) v2 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-102-582 5027 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACCTCGCAGTTCGGTTAATCCCTGTGACCTGGTATTAACCGAACTGCGAGGTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5058 過客股(DNA) CCTCGCAGTTCGGTTAATC
4492 過客股(RNA) CCUCGCAGUUCGGUUAAUC
5059 過客股(DNA) v2 CCTCGCAGTTCGGTTAATCCC
5060 過客股(RNA) v2 CCUCGCAGUUCGGUUAAUCCC
4362 環 TGTGACCTGG
5055 指導股(DNA) TATTAACCGAACTGCGAGG
4694 指導股(RNA) UAUUAACCGAACUGCGAGG
5056 指導股(DNA) v2 TATTAACCGAACTGCGAGGTT
5057 指導股(RNA) v2 UAUUAACCGAACUGCGAGGUU
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4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
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4946 過客股(RNA) v2 GACUGGAAGCGAUGACAAACC
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4908 指導股(RNA) v2 UUUGUCAUCGCUUCCAGUCUU
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4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
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4362 環 TGTGACCTGG
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4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
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5056 指導股(DNA) v2 TATTAACCGAACTGCGAGGTT
5057 指導股(RNA) v2 UAUUAACCGAACUGCGAGGUU
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5055 指導股(DNA) TATTAACCGAACTGCGAGG
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4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
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4362 環 TGTGACCTGG
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5055 指導股(DNA) TATTAACCGAACTGCGAGG
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5014 過客股(RNA) v2 GCAUCGACAUGGUAGACUGCC
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4374 3’側接 CTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-116-586 4404 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGGCTTTGGCTCGGGACTTGCCTGTGACCTGGTAAGTCCCGAGCCAAAGCCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
4433 過客股(DNA) GGCTTTGGCTCGGGACTTG
4484 過客股(RNA) GGCUUUGGCUCGGGACUUG
5021 過客股(DNA) v2 GGCTTTGGCTCGGGACTTGCC
5022 過客股(RNA) v2 GGCUUUGGCUCGGGACUUGCC
4362 環 TGTGACCTGG
4438 指導股(DNA) TAAGTCCCGAGCCAAAGCC
4690 指導股(RNA) UAAGUCCCGAGCCAAAGCC
4923 指導股(DNA) v2 TAAGTCCCGAGCCAAAGCCTT
4924 指導股(RNA) v2 UAAGUCCCGAGCCAAAGCCUU
4374 3’側接 CTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-116-582 5043 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACCTCGCAGTTCGGTTAATGCCTGTGACCTGGTATTAACCGAACTGCGAGGTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5071 過客股(DNA) CCTCGCAGTTCGGTTAATG
5072 過客股(RNA) CCUCGCAGUUCGGUUAAUG
5073 過客股(DNA) v2 CCTCGCAGTTCGGTTAATGCC
5074 過客股(RNA) v2 CCUCGCAGUUCGGUUAAUGCC
4362 環 TGTGACCTGG
5055 指導股(DNA) TATTAACCGAACTGCGAGG
4694 指導股(RNA) UAUUAACCGAACUGCGAGG
5056 指導股(DNA) v2 TATTAACCGAACTGCGAGGTT
5057 指導股(RNA) v2 UAUUAACCGAACUGCGAGGUU
4374 3’側接 CTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-102-587 5028 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTTTGGCTCGGGACTTCCCCTGTGACCTGGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5075 過客股(DNA) GCTTTGGCTCGGGACTTCC
4477 過客股(RNA) GCUUUGGCUCGGGACUUCC
5076 過客股(DNA) v2 GCTTTGGCTCGGGACTTCCCC
5077 過客股(RNA) v2 GCUUUGGCUCGGGACUUCCCC
4362 環 TGTGACCTGG
5078 指導股(DNA) TGAAGTCCCGAGCCAAAGC
4687 指導股(RNA) UGAAGUCCCGAGCCAAAGC
5079 指導股(DNA) v2 TGAAGTCCCGAGCCAAAGCTT
5080 指導股(RNA) v2 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-104-587 5032 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTTTGGCTCGGGACTTCACCTGTGACCTGGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5081 過客股(DNA) GCTTTGGCTCGGGACTTCA
5082 過客股(RNA) GCUUUGGCUCGGGACUUCA
5083 過客股(DNA) v2 GCTTTGGCTCGGGACTTCACC
5084 過客股(RNA) v2 GCUUUGGCUCGGGACUUCACC
4362 環 TGTGACCTGG
5078 指導股(DNA) TGAAGTCCCGAGCCAAAGC
4687 指導股(RNA) UGAAGUCCCGAGCCAAAGC
5079 指導股(DNA) v2 TGAAGTCCCGAGCCAAAGCTT
5080 指導股(RNA) v2 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-109-587 5036 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTTTGGCTCGGGACTTCTCCTGTGATTTGGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5085 過客股(DNA) GCTTTGGCTCGGGACTTCT
5086 過客股(RNA) GCUUUGGCUCGGGACUUCU
5087 過客股(DNA) v2 GCTTTGGCTCGGGACTTCTCC
5088 過客股(RNA) v2 GCUUUGGCUCGGGACUUCUCC
4363 環 TGTGATTTGG
5078 指導股(DNA) TGAAGTCCCGAGCCAAAGC
4687 指導股(RNA) UGAAGUCCCGAGCCAAAGC
5079 指導股(DNA) v2 TGAAGTCCCGAGCCAAAGCTT
5080 指導股(RNA) v2 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-114-587 5040 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTTTGGCTGGGGACTTCCCCTGTGACCTGGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5089 過客股(DNA) GCTTTGGCTGGGGACTTCC
5090 過客股(RNA) GCUUUGGCUGGGGACUUCC
5091 過客股(DNA) v2 GCTTTGGCTGGGGACTTCCCC
5092 過客股(RNA) v2 GCUUUGGCUGGGGACUUCCCC
4362 環 TGTGACCTGG
5078 指導股(DNA) TGAAGTCCCGAGCCAAAGC
4687 指導股(RNA) UGAAGUCCCGAGCCAAAGC
5079 指導股(DNA) v2 TGAAGTCCCGAGCCAAAGCTT
5080 指導股(RNA) v2 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU
4374 3’側接 CTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-116-587 5044 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTTTGGCTCGGGACTTCGCCTGTGACCTGGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5093 過客股(DNA) GCTTTGGCTCGGGACTTCG
5094 過客股(RNA) GCUUUGGCUCGGGACUUCG
5095 過客股(DNA) v2 GCTTTGGCTCGGGACTTCGCC
5096 過客股(RNA) v2 GCUUUGGCUCGGGACUUCGCC
4362 環 TGTGACCTGG
5078 指導股(DNA) TGAAGTCCCGAGCCAAAGC
4687 指導股(RNA) UGAAGUCCCGAGCCAAAGC
5079 指導股(DNA) v2 TGAAGTCCCGAGCCAAAGCTT
5080 指導股(RNA) v2 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU
4374 3’側接 CTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-127-587 5048 5’側接至3’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGCTTTGGCTCGGGACTTCTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
4355 5’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGA
5085 過客股(DNA) GCTTTGGCTCGGGACTTCT
5086 過客股(RNA) GCUUUGGCUCGGGACUUCU
5097 過客股(DNA) v2 GCTTTGGCTCGGGACTTCTCT
5098 過客股(RNA) v2 GCUUUGGCUCGGGACUUCUCU
4366 環 GTCTGCACCTGTCACTAG
5078 指導股(DNA) TGAAGTCCCGAGCCAAAGC
4687 指導股(RNA) UGAAGUCCCGAGCCAAAGC
5079 指導股(DNA) v2 TGAAGTCCCGAGCCAAAGCTT
5080 指導股(RNA) v2 UGAAGUCCCGAGCCAAAGCUU
4375 3’側接 TGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
VOYTaumiR-102-552 5029 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTTCCGCGAGACCCTGTGACCTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5099 過客股(DNA) AGCTGACCTTCCGCGAGAC
4494 過客股(RNA) AGCUGACCUUCCGCGAGAC
5100 過客股(DNA) v2 AGCTGACCTTCCGCGAGACCC
5101 過客股(RNA) v2 AGCUGACCUUCCGCGAGACCC
4362 環 TGTGACCTGG
5102 指導股(DNA) TTCTCGCGGAAGGTCAGCT
4696 指導股(RNA) UUCUCGCGGAAGGUCAGCU
5103 指導股(DNA) v2 TTCTCGCGGAAGGTCAGCTTT
5104 指導股(RNA) v2 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-104-552 5033 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTTCCGCGAGAACCTGTGACCTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5105 過客股(DNA) AGCTGACCTTCCGCGAGAA
5106 過客股(RNA) AGCUGACCUUCCGCGAGAA
5107 過客股(DNA) v2 AGCTGACCTTCCGCGAGAACC
5108 過客股(RNA) v2 AGCUGACCUUCCGCGAGAACC
4362 環 TGTGACCTGG
5102 指導股(DNA) TTCTCGCGGAAGGTCAGCT
4696 指導股(RNA) UUCUCGCGGAAGGUCAGCU
5103 指導股(DNA) v2 TTCTCGCGGAAGGTCAGCTTT
5104 指導股(RNA) v2 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-109-552 5037 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTTCCGCGAGATCCTGTGATTTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5109 過客股(DNA) AGCTGACCTTCCGCGAGAT
5110 過客股(RNA) AGCUGACCUUCCGCGAGAU
5111 過客股(DNA) v2 AGCTGACCTTCCGCGAGATCC
5112 過客股(RNA) v2 AGCUGACCUUCCGCGAGAUCC
4363 環 TGTGATTTGG
5102 指導股(DNA) TTCTCGCGGAAGGTCAGCT
4696 指導股(RNA) UUCUCGCGGAAGGUCAGCU
5103 指導股(DNA) v2 TTCTCGCGGAAGGTCAGCTTT
5104 指導股(RNA) v2 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-114-552 5041 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTACCGCGAGACCCTGTGACCTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5113 過客股(DNA) AGCTGACCTACCGCGAGAC
5114 過客股(RNA) AGCUGACCUACCGCGAGAC
5115 過客股(DNA) v2 AGCTGACCTACCGCGAGACCC
5116 過客股(RNA) v2 AGCUGACCUACCGCGAGACCC
4362 環 TGTGACCTGG
5102 指導股(DNA) TTCTCGCGGAAGGTCAGCT
4696 指導股(RNA) UUCUCGCGGAAGGUCAGCU
5103 指導股(DNA) v2 TTCTCGCGGAAGGTCAGCTTT
5104 指導股(RNA) v2 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU
4374 3’側接 CTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-116-552 5045 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTTCCGCGAGAGCCTGTGACCTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5117 過客股(DNA) AGCTGACCTTCCGCGAGAG
5118 過客股(RNA) AGCUGACCUUCCGCGAGAG
5119 過客股(DNA) v2 AGCTGACCTTCCGCGAGAGCC
5120 過客股(RNA) v2 AGCUGACCUUCCGCGAGAGCC
4362 環 TGTGACCTGG
5102 指導股(DNA) TTCTCGCGGAAGGTCAGCT
4696 指導股(RNA) UUCUCGCGGAAGGUCAGCU
5103 指導股(DNA) v2 TTCTCGCGGAAGGTCAGCTTT
5104 指導股(RNA) v2 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU
4374 3’側接 CTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-127-552 5049 5’側接至3’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAAGCTGACCTTCCGCGAGATCTGTCTGCACCTGTCACTAGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
4355 5’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGA
5109 過客股(DNA) AGCTGACCTTCCGCGAGAT
5110 過客股(RNA) AGCUGACCUUCCGCGAGAU
5121 過客股(DNA) v2 AGCTGACCTTCCGCGAGATCT
5122 過客股(RNA) v2 AGCUGACCUUCCGCGAGAUCU
4366 環 GTCTGCACCTGTCACTAG
5102 指導股(DNA) TTCTCGCGGAAGGTCAGCT
4696 指導股(RNA) UUCUCGCGGAAGGUCAGCU
5103 指導股(DNA) v2 TTCTCGCGGAAGGTCAGCTTT
5104 指導股(RNA) v2 UUCUCGCGGAAGGUCAGCUUU
4375 3’側接 TGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
VOYTaumiR-102-549 5030 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCCGTCTTCCGCCAAGAGCCCTGTGACCTGGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5123 過客股(DNA) GCCGTCTTCCGCCAAGAGC
4527 過客股(RNA) GCCGUCUUCCGCCAAGAGC
5124 過客股(DNA) v2 GCCGTCTTCCGCCAAGAGCCC
5125 過客股(RNA) v2 GCCGUCUUCCGCCAAGAGCCC
4362 環 TGTGACCTGG
5126 指導股(DNA) TCTCTTGGCGGAAGACGGC
4718 指導股(RNA) UCUCUUGGCGGAAGACGGC
5127 指導股(DNA) v2 TCTCTTGGCGGAAGACGGCTT
5128 指導股(RNA) v2 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-104-549 5034 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCCGTCTTCCGCCAAGAGACCTGTGACCTGGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5129 過客股(DNA) GCCGTCTTCCGCCAAGAGA
5130 過客股(RNA) GCCGUCUUCCGCCAAGAGA
5131 過客股(DNA) v2 GCCGTCTTCCGCCAAGAGACC
5132 過客股(RNA) v2 GCCGUCUUCCGCCAAGAGACC
4362 環 TGTGACCTGG
5126 指導股(DNA) TCTCTTGGCGGAAGACGGC
4718 指導股(RNA) UCUCUUGGCGGAAGACGGC
5127 指導股(DNA) v2 TCTCTTGGCGGAAGACGGCTT
5128 指導股(RNA) v2 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-109-549 5038 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCCGTCTTCCGCCAAGAGTCCTGTGATTTGGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5133 過客股(DNA) GCCGTCTTCCGCCAAGAGT
5134 過客股(RNA) GCCGUCUUCCGCCAAGAGU
5135 過客股(DNA) v2 GCCGTCTTCCGCCAAGAGTCC
5136 過客股(RNA) v2 GCCGUCUUCCGCCAAGAGUCC
4363 環 TGTGATTTGG
5126 指導股(DNA) TCTCTTGGCGGAAGACGGC
4718 指導股(RNA) UCUCUUGGCGGAAGACGGC
5127 指導股(DNA) v2 TCTCTTGGCGGAAGACGGCTT
5128 指導股(RNA) v2 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU
4373 3’側接 CTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-114-549 5042 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCCGTCTTCGGCCAAGAGCCCTGTGACCTGGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5137 過客股(DNA) GCCGTCTTCGGCCAAGAGC
5138 過客股(RNA) GCCGUCUUCGGCCAAGAGC
5139 過客股(DNA) v2 GCCGTCTTCGGCCAAGAGCCC
5140 過客股(RNA) v2 GCCGUCUUCGGCCAAGAGCCC
4362 環 TGTGACCTGG
5126 指導股(DNA) TCTCTTGGCGGAAGACGGC
4718 指導股(RNA) UCUCUUGGCGGAAGACGGC
5127 指導股(DNA) v2 TCTCTTGGCGGAAGACGGCTT
5128 指導股(RNA) v2 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU
4374 3’側接 CTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-116-549 5046 5’側接至3’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCCGTCTTCCGCCAAGAGGCCTGTGACCTGGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
4354 5’側接 GTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAA
5141 過客股(DNA) GCCGTCTTCCGCCAAGAGG
5142 過客股(RNA) GCCGUCUUCCGCCAAGAGG
5143 過客股(DNA) v2 GCCGTCTTCCGCCAAGAGGCC
5144 過客股(RNA) v2 GCCGUCUUCCGCCAAGAGGCC
4362 環 TGTGACCTGG
5126 指導股(DNA) TCTCTTGGCGGAAGACGGC
4718 指導股(RNA) UCUCUUGGCGGAAGACGGC
5127 指導股(DNA) v2 TCTCTTGGCGGAAGACGGCTT
5128 指導股(RNA) v2 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU
4374 3’側接 CTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGA
VOYTaumiR-127-549 5050 5’側接至3’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGCCGTCTTCCGCCAAGAGTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
4355 5’側接 GAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGA
5133 過客股(DNA) GCCGTCTTCCGCCAAGAGT
5134 過客股(RNA) GCCGUCUUCCGCCAAGAGU
5145 過客股(DNA) v2 GCCGTCTTCCGCCAAGAGTCT
5146 過客股(RNA) v2 GCCGUCUUCCGCCAAGAGUCU
4366 環 GTCTGCACCTGTCACTAG
5126 指導股(DNA) TCTCTTGGCGGAAGACGGC
4718 指導股(RNA) UCUCUUGGCGGAAGACGGC
5127 指導股(DNA) v2 TCTCTTGGCGGAAGACGGCTT
5128 指導股(RNA) v2 UCUCUUGGCGGAAGACGGCUU
4375 3’側接 TGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCC
包含調節性多核苷酸之AAV顆粒
在一些實施例中，AAV顆粒包含有包含或編碼調節性多核苷酸之病毒基因體。在此類實施例中，包含或編碼調節性多核苷酸，例如包含用於靶向本文所述之MAPT基因、mRNA或蛋白質之過客股或指導股之所編碼調節性多核苷酸的病毒基因體被複製且封裝至病毒顆粒中。用包含調節性多核苷酸之病毒顆粒轉導的靶細胞可在單一細胞中表現所編碼的有義及/或反義序列。
包含病毒基因體之AAV顆粒的ITR至ITR序列之非限制性實例描述於例如表10A、表10B、表11至表18及表26中，該病毒基因體包含調節性多核苷酸序列。 表10A. AAV病毒基因體之例示性ITR至ITR序列
ITR 至ITR 構築體名稱 ITR 至 ITR SEQ ID NO 調節性多核苷酸 SEQ ID NO ITR 至ITR 構築體名稱 ITR 至 ITR SEQ ID NO 調節性多核苷酸 SEQ ID NO
VOYTAU1 5473 4380 VOYTAU40 5158 5040
VOYTAU2 5474 4381 VOYTAU41 5159 5041
VOYTAU3 5475 4382 VOYTAU42 5160 5042
VOYTAU4 5476 4383 VOYTAU43 5161 5035
VOYTAU5 5477 4384 VOYTAU44 5162 5036
VOYTAU6 5478 4385 VOYTAU45 5163 5037
VOYTAU7 5479 4386 VOYTAU46 5164 5038
VOYTAU8 5480 4387 VOYTAU47 5165 5031
VOYTAU9 5481 4388 VOYTAU48 5166 5032
VOYTAU10 5482 4389 VOYTAU49 5167 5033
VOYTAU11 5483 4390 VOYTAU50 5168 5034
VOYTAU12 5484 4391 VOYTAU51 5169 5027
VOYTAU13 5485 4392 VOYTAU52 5170 5028
VOYTAU14 5486 4393 VOYTAU53 5171 5029
VOYTAU15 5487 4394 VOYTAU54 5172 5030
VOYTAU16 5488 4395 VOYTAU55 5173 4405
VOYTAU17 5489 4396 VOYTAU56 5174 4380
VOYTAU18 5490 4397 VOYTAU57 5175 4381
VOYTAU19 5491 4398 VOYTAU58 5176 4383
VOYTAU20 5492 4399 VOYTAU59 5177 4384
VOYTAU21 5493 4400 VOYTAU60 5178 4385
VOYTAU22 5494 4401 VOYTAU61 5179 4386
VOYTAU23 5495 4402 VOYTAU62 5180 4388
VOYTAU24 5496 4403 VOYTAU63 5181 4389
VOYTAU25 5497 4404 VOYTAU64 5182 4390
VOYTAU26 5498 4405 VOYTAU65 5183 4391
VOYTAU27 5499 4406 VOYTAU66 5184 4393
VOYTAU28 5500 4407 VOYTAU67 5185 4394
VOYTAU29 5501 4408 VOYTAU68 5186 4395
VOYTAU30 5502 4409 VOYTAU69 5187 4396
VOYTAU31 5149 5047 VOYTAU70 5188 4398
VOYTAU32 5150 5048 VOYTAU71 5189 4399
VOYTAU33 5151 5049 VOYTAU72 5190 4400
VOYTAU34 5152 5050 VOYTAU73 5191 4401
VOYTAU35 5153 5043 VOYTAU74 5192 4403
VOYTAU36 5154 5044 VOYTAU75 5193 4404
VOYTAU37 5155 5045 VOYTAU76 5194 4406
VOYTAU38 5156 5046 VOYTAU77 5195 4408
VOYTAU39 5157 5039 VOYTAU78 5196 4409
VOYTAU79 3886 4405 VOYTAU80 3887 5031
VOYTAU81 3888 5037 VOYTAU82 3889 5035
VOYTAU83 3890 5042 VOYTAU84 3891 5045
VOYTAU85 3892 5050 VOYTAU86 3893 4405
表10B. AAV病毒基因體之例示性序列
名稱 SEQ ID NO 序列
VOYTAU55 5173 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGACTGGAAGCGATGACAATCTGTCTGCACCTGTCACTAGTTTGTCATCGCTTCCAGTCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCCCTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU56 5174 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGACTGGAAGCGATGACAACCCTGTGACCTGGTTTGTCATCGCTTCCAGTCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU57 5175 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACTTCCGCGAGAACGCCAACCCTGTGACCTGGTTTGGCGTTCTCGCGGAAGTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU58 5176 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTCCTCGCAGTTCGGTTCCCTGTGACCTGGTAACCGAACTGCGAGGAGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU59 5177 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGGCTTTGGCTCGGGACTTCCCTGTGACCTGGTAAGTCCCGAGCCAAAGCCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU60 5178 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGACTGGAAGCGATGACAAACCTGTGACCTGGTTTGTCATCGCTTCCAGTCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU61 5179 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACTTCCGCGAGAACGCCAAACCTGTGACCTGGTTTGGCGTTCTCGCGGAAGTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU62 5180 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTCCTCGCAGTTCGGTTGCCTGTGACCTGGTAACCGAACTGCGAGGAGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU63 5181 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGGCTTTGGCTCGGGACTTACCTGTGACCTGGTAAGTCCCGAGCCAAAGCCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU64 5182 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGACTGGAAGCGATGACAATCCTGTGATTTGGTTTGTCATCGCTTCCAGTCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU65 5183 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACTTCCGCGAGAACGCCAATCCTGTGATTTGGTTTGGCGTTCTCGCGGAAGTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU66 5184 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTCCTCGCAGTTCGGTTTCCTGTGATTTGGTAACCGAACTGCGAGGAGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU67 5185 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGGCTTTGGCTCGGGACTTTCCTGTGATTTGGTAAGTCCCGAGCCAAAGCCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU68 5186 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGACTGGAAGGGATGACAACCCTGTGACCTGGTTTGTCATCGCTTCCAGTCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU69 5187 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACTTCCGCGACAACGCCAACCCTGTGACCTGGTTTGGCGTTCTCGCGGAAGTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU70 5188 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTCCTCGCTGTTCGGTTCCCTGTGACCTGGTAACCGAACTGCGAGGAGCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU71 5189 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGGCTTTGGCACGGGACTTCCCTGTGACCTGGTAAGTCCCGAGCCAAAGCCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU72 5190 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGACTGGAAGCGATGACAAGCCTGTGACCTGGTTTGTCATCGCTTCCAGTCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU73 5191 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACTTCCGCGAGAACGCCAAGCCTGTGACCTGGTTTGGCGTTCTCGCGGAAGTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU74 5192 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTCCTCGCAGTTCGGTTGCCTGTGACCTGGTAACCGAACTGCGAGGAGCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU75 5193 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGGCTTTGGCTCGGGACTTGCCTGTGACCTGGTAAGTCCCGAGCCAAAGCCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU76 5194 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGACTTCCGCGAGAACGCCAATCTGTCTGCACCTGTCACTAGTTTGGCGTTCTCGCGGAAGTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCCCTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU77 5195 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGCTCCTCGCAGTTCGGTTTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTAACCGAACTGCGAGGAGCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCCCTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU78 5196 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGGCTTTGGCTCGGGACTTTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTAAGTCCCGAGCCAAAGCCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCCCTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU31 5149 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGACCTCGCAGTTCGGTTAATTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTATTAACCGAACTGCGAGGTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCCCTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU32 5150 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGCTTTGGCTCGGGACTTCTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCCCTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU33 5151 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAAGCTGACCTTCCGCGAGATCTGTCTGCACCTGTCACTAGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCCCTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU34 5152 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGCCGTCTTCCGCCAAGAGTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCCCTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU35 5153 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACCTCGCAGTTCGGTTAATGCCTGTGACCTGGTATTAACCGAACTGCGAGGTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU36 5154 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTTTGGCTCGGGACTTCGCCTGTGACCTGGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU37 5155 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTTCCGCGAGAGCCTGTGACCTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU38 5156 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCCGTCTTCCGCCAAGAGGCCTGTGACCTGGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU39 5157 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACCTCGCAGTACGGTTAATCCCTGTGACCTGGTATTAACCGAACTGCGAGGTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU40 5158 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTTTGGCTGGGGACTTCCCCTGTGACCTGGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU41 5159 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTACCGCGAGACCCTGTGACCTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU42 5160 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCCGTCTTCGGCCAAGAGCCCTGTGACCTGGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU43 5161 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACCTCGCAGTTCGGTTAATTCCTGTGATTTGGTATTAACCGAACTGCGAGGTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU44 5162 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTTTGGCTCGGGACTTCTCCTGTGATTTGGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU45 5163 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTTCCGCGAGATCCTGTGATTTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU46 5164 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCCGTCTTCCGCCAAGAGTCCTGTGATTTGGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU47 5165 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACCTCGCAGTTCGGTTAATACCTGTGACCTGGTATTAACCGAACTGCGAGGTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU48 5166 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTTTGGCTCGGGACTTCACCTGTGACCTGGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU49 5167 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTTCCGCGAGAACCTGTGACCTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU50 5168 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCCGTCTTCCGCCAAGAGACCTGTGACCTGGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU51 5169 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACCTCGCAGTTCGGTTAATCCCTGTGACCTGGTATTAACCGAACTGCGAGGTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU52 5170 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCTTTGGCTCGGGACTTCCCCTGTGACCTGGTGAAGTCCCGAGCCAAAGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU53 5171 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTTCCGCGAGACCCTGTGACCTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU54 5172 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCCGTCTTCCGCCAAGAGCCCTGTGACCTGGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU79 3886 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTGGGGTTATTTCTCTACTTTCGTGTCTCTGAGTGTGCTTCCAGTGCCCCCCTCCCCCCAAAAAATGCCTTCTGAGTTGAATATCAACACTACAAACCGAGTATCTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGCTGTGCTCCTGGGCACCGCGCAGTCCGCCCCCGCGGCTCCTGGCCAGACCACCCCTAGGACCCCCTGCCCCAAGTCGCAGCCAAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGACTGGAAGCGATGACAATCTGTCTGCACCTGTCACTAGTTTGTCATCGCTTCCAGTCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCCCTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU80 3887 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTGGGGTTATTTCTCTACTTTCGTGTCTCTGAGTGTGCTTCCAGTGCCCCCCTCCCCCCAAAAAATGCCTTCTGAGTTGAATATCAACACTACAAACCGAGTATCTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGCTGTGCTCCTGGGCACCGCGCAGTCCGCCCCCGCGGCTCCTGGCCAGACCACCCCTAGGACCCCCTGCCCCAAGTCGCAGCCAAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACCTCGCAGTTCGGTTAATACCTGTGACCTGGTATTAACCGAACTGCGAGGTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU81 3888 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTGGGGTTATTTCTCTACTTTCGTGTCTCTGAGTGTGCTTCCAGTGCCCCCCTCCCCCCAAAAAATGCCTTCTGAGTTGAATATCAACACTACAAACCGAGTATCTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGCTGTGCTCCTGGGCACCGCGCAGTCCGCCCCCGCGGCTCCTGGCCAGACCACCCCTAGGACCCCCTGCCCCAAGTCGCAGCCAAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTTCCGCGAGATCCTGTGATTTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU82 3889 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTGGGGTTATTTCTCTACTTTCGTGTCTCTGAGTGTGCTTCCAGTGCCCCCCTCCCCCCAAAAAATGCCTTCTGAGTTGAATATCAACACTACAAACCGAGTATCTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGCTGTGCTCCTGGGCACCGCGCAGTCCGCCCCCGCGGCTCCTGGCCAGACCACCCCTAGGACCCCCTGCCCCAAGTCGCAGCCAAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAACCTCGCAGTTCGGTTAATTCCTGTGATTTGGTATTAACCGAACTGCGAGGTTCTGAGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU83 3890 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTGGGGTTATTTCTCTACTTTCGTGTCTCTGAGTGTGCTTCCAGTGCCCCCCTCCCCCCAAAAAATGCCTTCTGAGTTGAATATCAACACTACAAACCGAGTATCTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGCTGTGCTCCTGGGCACCGCGCAGTCCGCCCCCGCGGCTCCTGGCCAGACCACCCCTAGGACCCCCTGCCCCAAGTCGCAGCCAAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAGCCGTCTTCGGCCAAGAGCCCTGTGACCTGGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU84 3891 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTGGGGTTATTTCTCTACTTTCGTGTCTCTGAGTGTGCTTCCAGTGCCCCCCTCCCCCCAAAAAATGCCTTCTGAGTTGAATATCAACACTACAAACCGAGTATCTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGCTGTGCTCCTGGGCACCGCGCAGTCCGCCCCCGCGGCTCCTGGCCAGACCACCCCTAGGACCCCCTGCCCCAAGTCGCAGCCAAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGTGCTGGGCGGGGGGCGGCGGGCCCTCCCGCAGAACACCATGCGCTCTTCGGAAAGCTGACCTTCCGCGAGAGCCTGTGACCTGGTTCTCGCGGAAGGTCAGCTTTCTGTGGAGCGCCTTGACAGCAGCCATGGGAGGGCCGCCCCCTACCTCAGTGACTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU85 3892 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTGGGGTTATTTCTCTACTTTCGTGTCTCTGAGTGTGCTTCCAGTGCCCCCCTCCCCCCAAAAAATGCCTTCTGAGTTGAATATCAACACTACAAACCGAGTATCTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGCTGTGCTCCTGGGCACCGCGCAGTCCGCCCCCGCGGCTCCTGGCCAGACCACCCCTAGGACCCCCTGCCCCAAGTCGCAGCCAAAGCTTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATTGGGATTCGAACCGGTGAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGCCGTCTTCCGCCAAGAGTCTGTCTGCACCTGTCACTAGTCTCTTGGCGGAAGACGGCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCCCTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
VOYTAU86 3893 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGTAGCCATGCTCTAGGAAGATCAATTCAATTCACGCGTATAGTCTTCTGCACAGGGCATTCTTTTTGCTTCAGGATGTTTACAACATTTGCTGCCCACTTTTCCTAGGTTTCTTGAGACCTCTACAAGAGTTGGAGTTGACACTTGGGGTACTTTCTTGGTGTAACGAACTAATAGCCTGAAAAAAAGAAGTCATGTGTTTTCAGCAAGGCAAGAAACTGTCTAACATAGTAGATAAAACAGAGAACACTTGGCCGGAATCAACTAAGATGTTGCTATGTTCCATTCATCATATTATCTCCATCTGCAGAGTAGTGGGTTAGTGGAGGGTAGAAAACATTCTCCTGAACAACTAGTTAAACTTGGCTTTGAGTTCCACCTGTACCACTTGCATAATCTTGGGAAAGTGAGTTGCCTAATTCAGTGACATTAATAAATTTATTAATTTCTTCTTTCAATAAAACCTGGAGAGAGCTTCATATGTATCAGCATATGCTAAACTTGAAAGATACAAGTAGAAAATGGAAGGAAATATATCTGACTCAATAGGGATAGTTCAAGGGTTAAATTAAAAGTAGTAAAGTATTATAATTAATCTGACATGGTACCCTCTAGCGGCCGCAATTCGAACGCTGACGTCATCAACCCGCTCCAAGGAATCGCGGGCCCAGTGTCACTAGGCGGGAACACCCAGCGCGCGTGCGCCCTGGCAGGAAGATGGCTGTGAGGGACAGGGAGTGGCGCCCTGCAATATTTGCATGTCGCTATGTGTTCTGGGAAATCACCATAAACGTGAAATGTCTTTGGATTTGGGAATCTTATAAGTTCTGTATGAGACCACACCGGTGAAGCAAAGAAGGGGCAGAGGGAGCCCGTGAGCTGAGTGGGCCAGGGACTGGGAGAAGGAGTGAGGAGGCAGGGCCGGCATGCCTCTGCTGCTGGCCAGAGACTGGAAGCGATGACAATCTGTCTGCACCTGTCACTAGTTTGTCATCGCTTCCAGTCTTTGGCCGTGTAGTGCTACCCAGCGCTGGCTGCCTCCTCAGCATTGCAATTCCTCTCCCATCTGGGCACCAGTCAGCTACCCTGGTGGGAATCTGGGTAGCCCTCGAGGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTTATCGATGCCTAGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
表10C. AAV病毒基因體組分之例示性序列
名稱 SEQ ID NO 序列
ITR 5197 CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTG
ITR 5200 AGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG
ITR 5503 CCTGCAGGCAGCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCT
ITR 5504 AGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGCTGCCTGCAGG
CMVie (v1) 4472 CGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTAC
CMVie (v2) 4471 GACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATG
CMVie增強子-CBA啟動子(v1) 4473 CGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGC
CBA啟動子 5199 CCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGC
CMVie增強子-CBA啟動子(v2) 4474 CGCGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGC
突觸蛋白啟動子 3883 GGGGTTATTTCTCTACTTTCGTGTCTCTGAGTGTGCTTCCAGTGCCCCCCTCCCCCCAAAAAATGCCTTCTGAGTTGAATATCAACACTACAAACCGAGTATCTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGCTGTGCTCCTGGGCACCGCGCAGTCCGCCCCCGCGGCTCCTGGCCAGACCACCCCTAGGACCCCCTGCCCCAAGTCGCAGCCA
H1啟動子 3884 GAACGCTGACGTCATCAACCCGCTCCAAGGAATCGCGGGCCCAGTGTCACTAGGCGGGAACACCCAGCGCGCGTGCGCCCTGGCAGGAAGATGGCTGTGAGGGACAGGGAGTGGCGCCCTGCAATATTTGCATGTCGCTATGTGTTCTGGGAAATCACCATAAACGTGAAATGTCTTTGGATTTGGGAATCTTATAAGTTCTGTATGAGACCAC
hBG內含子 4475 TCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGATTCGAATCCCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGACGTAAGTACCGCCTATAGAGTCTATAGGCCCACAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTCTGTGTGCTGGCCCATCACTTTGGCAAAGAATT
hGH PolyA 4476 GGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCAAGTTGGGAAGACAACCTGTAGGGCCTGCGGGGTCTATTGGGAACCAAGCTGGAGTGCAGTGGCACAATCTTGGCTCACTGCAATCTCCGCCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTTGTTGGGATTCCAGGCATGCATGACCAGGCTCAGCTAATTTTTGTTTTTTTGGTAGAGACGGGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTCCAACTCCTAATCTCAGGTGATCTACCCACCTTGGCCTCCCAAATTGCTGGGATTACAGGCGTGAACCACTGCTCCCTTCCCTGTCCTT
填充劑 3885 ATAGTCTTCTGCACAGGGCATTCTTTTTGCTTCAGGATGTTTACAACATTTGCTGCCCACTTTTCCTAGGTTTCTTGAGACCTCTACAAGAGTTGGAGTTGACACTTGGGGTACTTTCTTGGTGTAACGAACTAATAGCCTGAAAAAAAGAAGTCATGTGTTTTCAGCAAGGCAAGAAACTGTCTAACATAGTAGATAAAACAGAGAACACTTGGCCGGAATCAACTAAGATGTTGCTATGTTCCATTCATCATATTATCTCCATCTGCAGAGTAGTGGGTTAGTGGAGGGTAGAAAACATTCTCCTGAACAACTAGTTAAACTTGGCTTTGAGTTCCACCTGTACCACTTGCATAATCTTGGGAAAGTGAGTTGCCTAATTCAGTGACATTAATAAATTTATTAATTTCTTCTTTCAATAAAACCTGGAGAGAGCTTCATATGTATCAGCATATGCTAAACTTGAAAGATACAAGTAGAAAATGGAAGGAAATATATCTGACTCAATAGGGATAGTTCAAGGGTTAAATTAAAAGTAGTAAAGTATTATAATTAATCTGACATGGTACC
在一些實施例中，本文所述之病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886-3893、5473-5502或5149-5196中任一者之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 3886-3893、5473-5502或5149-5196中之任一者至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886-3893、5473-5502或5149-5196中任一者之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5473-5502或5149-5196中之任一者至少90%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886-3893、5473-5502或5149-5196中任一者之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 3886-3893、5473-5502或5149-5196中之任一者至少95%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886-3893、5473-5502或5149-5196中任一者之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 3886-3893、5473-5502或5149-5196中之任一者至少99%一致的核苷酸序列。
在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列，或相對於SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列具有至少一、二或三個，但不多於30、20或10個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列，或與其至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列，或與其至少95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列，或與其至少98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列。
在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列，或相對於SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列具有至少一、二或三個，但不多於30、20或10個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列，或與其至少90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列，或與其至少95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列，或與其至少98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列。
在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5195之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5195之核苷酸序列，或相對於SEQ ID NO: 5195之核苷酸序列具有至少一、二或三個，但不多於30、20或10個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5195之核苷酸序列。
在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5195之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5196之核苷酸序列，或相對於SEQ ID NO: 5196之核苷酸序列具有至少一、二或三個，但不多於30、20或10個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5196之核苷酸序列。
在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5182之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5182之核苷酸序列，或相對於SEQ ID NO: 5182之核苷酸序列具有至少一、二或三個，但不多於30、20或10個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5182之核苷酸序列。
在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5183之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5183之核苷酸序列，或相對於SEQ ID NO: 5183之核苷酸序列具有至少一、二或三個，但不多於30、20或10個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5183之核苷酸序列。
在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5184之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5184之核苷酸序列，或相對於SEQ ID NO: 5184之核苷酸序列具有至少一、二或三個，但不多於30、20或10個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5184之核苷酸序列。
在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5185之核苷酸序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5185之核苷酸序列，或相對於SEQ ID NO: 5185之核苷酸序列具有至少一、二或三個，但不多於30、20或10個不同核苷酸的核苷酸序列。在一些實施例中，AAV病毒基因體包含SEQ ID NO: 5185之核苷酸序列。
在一些實施例中，病毒基因體可包含至少一個反向末端重複(ITR)區。在一些實施例中，AAV顆粒病毒基因體可包含兩個反向末端重複(ITR)區，例如5’ ITR區(例如，相對於所編碼調節性多核苷酸存在於5’之ITR區)及3’ ITR區(例如，相對於所編碼調節性多核苷酸存在於3’之ITR區)。在一些實施例中，ITR區包含SEQ ID NO: 5503、5504、5197或5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5503、5504、5197或5200之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5503、5504、5197或5200包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5503、5504、5197或5200包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，5’ ITR區包含SEQ ID NO: 5503之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5503之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5503包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5503包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，3’ ITR包含SEQ ID NO: 5504之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5504之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5504包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5504包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，5’ ITR區包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5197包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，3’ ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5200包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，病毒基因體包含增強子。在一些實施例中，增強子區為巨細胞病毒主要即刻早期增強子區(CMVie)增強子。在一些實施例中，增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4471包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，增強子包含SEQ ID NO: 4472之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4472之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4472包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4472包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，病毒基因體包含啟動子。在一些實施例中，啟動子為組織特異性啟動子。在一些實施例中，啟動子為遍在啟動子。在一些實施例中，啟動子係CBA啟動子或其變異體。在一些實施例中，啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5199包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。在一些實施例中，病毒基因體包含啟動子及增強子，其中啟動子及增強子區包含SEQ ID NO: 4474或4473之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4474或4473之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4474或4473包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4474或4473包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，啟動子為遍在啟動子。在一些實施例中，啟動子係H1啟動子或其變異體。在一些實施例中，啟動子包含SEQ ID NO: 3884之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 3884之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3884包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 3884包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，啟動子為組織特異性啟動子。在一些實施例中，啟動子係突觸蛋白啟動子或其變異體。在一些實施例中，啟動子包含SEQ ID NO: 3883之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 3883之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3883包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 3883包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，病毒基因體包含內含子。在一些實施例中，內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4475包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，病毒基因體包含填充序列。在一些實施例中，填充序列包含SEQ ID NO: 3885之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 3885之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3885包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 3885包含至少一個、兩個或三個，但不超過10、20或30個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，病毒基因體包含聚腺苷酸化(polyA)信號序列區。在一些實施例中，polyA信號序列區包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4476包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。
在一些實施例中，病毒基因體包含至少一個ITR區(例如，兩個ITR區)、增強子、啟動子序列區、內含子、調節性多核苷酸及聚腺苷酸化信號序列區，例如，如表10C中所提供。
在一些實施例中，AAV顆粒病毒基因體包含5’ ITR區、3’ ITR區、CMV增強子序列、CBA啟動子序列、hBG內含子、調節性多核苷酸及人類生長激素(hGH) polyA信號序列區。在一些實施例中，病毒基因體以5’至3’順序包含：5’ ITR、增強子(例如，CMVie增強子或其變異體)、啟動子(例如，遍在啟動子，例如CBA啟動子或其變異體)、內含子(例如，hBG內含子或其變異體)、調節性多核苷酸(例如，編碼用於靶向本文所述之MAPT的siRNA的調節性多核苷酸，例如，如表9A及表9B中所提供之調節性多核苷酸或其變異體)、polyA信號序列區(例如，hGH polyA信號序列區或其變異體)及3’ ITR區。在一些實施例中，病毒基因體包含表10A、10B、11-18或44中之任一者中所提供的序列中之一或多者或其變異體，例如與表10A、10B、11-18或44中所提供之序列中之任一者至少 70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致的序列；相對於表10A、10B、11-18或44中所提供之序列中之任一者包含一、二、三，但不超過四個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於表10A、10B、11-18或44中所提供之序列中之任一者包含一、二、三，但不超過四個修飾的核苷酸序列。 表11. ITR至ITR序列中之序列區
序列區 VOYTAU1 (SEQ ID NO: 5473) VOYTAU2 (SEQ ID NO:5474) VOYTAU3 (SEQ ID NO:5475) VOYTAU4 (SEQ ID NO:5476)
區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度
5' ITR 5503 141 5503 141 5503 141 5503 141
CMVie增強子 4472 382 4472 382 4472 382 4472 382
CBA啟動子 5199 654 5199 654 5199 654 5199 654
hBG內含子 4475 566 4475 566 4475 566 4475 566
調節性多核苷酸 4380 158 4381 158 4382 158 4383 158
hGH PolyA 4476 477 4476 477 4476 477 4476 477
3’ ITR 5504 141 5504 141 5504 141 5504 141
表12. ITR至ITR序列中之序列區
序列區 VOYTAU5 (SEQ ID NO:5477) VOYTAU6 (SEQ ID NO:5478) VOYTAU7 (SEQ ID NO:5479) VOYTAU8 (SEQ ID NO:5480)
區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度
5' ITR 5503 141 5503 141 5503 141 5503 141
CMVie增強子 4472 382 4472 382 4472 382 4472 382
CBA啟動子 5199 654 5199 654 5199 654 5199 654
hBG內含子 4475 566 4475 566 4475 566 4475 566
調節性多核苷酸 4384 158 4385 158 4386 158 4387 158
hGH PolyA 4476 477 4476 477 4476 477 4476 477
3’ ITR 5504 141 5504 141 5504 141 5504 141
表13. ITR至ITR序列中之序列區
序列區 VOYTAU9 (SEQ ID NO:5481) VOYTAU10 (SEQ ID NO:5482) VOYTAU11 (SEQ ID NO:5483) VOYTAU12 (SEQ ID NO:5484)
區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度
5' ITR 5503 141 5503 141 5503 141 5503 141
CMVie增強子 4472 382 4472 382 4472 382 4472 382
CBA啟動子 5199 654 5199 654 5199 654 5199 654
hBG內含子 4475 566 4475 566 4475 566 4475 566
調節性多核苷酸 4388 158 4389 158 4390 158 4391 158
hGH PolyA 4476 477 4476 477 4476 477 4476 477
3' ITR 5504 141 5504 141 5504 141 5504 141
表14. ITR至ITR序列中之序列區
序列區 VOYTAU13 (SEQ ID NO:5485) VOYTAU14 (SEQ ID NO:5486) VOYTAU15 (SEQ ID NO:5487) VOYTAU16 (SEQ ID NO:5488)
區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度
5' ITR 5503 141 5503 141 5503 141 5503 141
CMVie增強子 4472 382 4472 382 4472 382 4472 382
CBA啟動子 5199 654 5199 654 5199 654 5199 654
hBG內含子 4475 566 4475 566 4475 566 4475 566
調節性多核苷酸 4392 158 4393 158 4394 158 4395 158
hGH PolyA 4476 477 4476 477 4476 477 4476 477
3' ITR 5504 141 5504 141 5504 141 5504 141
表15. ITR至ITR序列中之序列區
序列區 VOYTAU17 (SEQ ID NO:5489) VOYTAU18 (SEQ ID NO:5490) VOYTAU19 (SEQ ID NO:5491) VOYTAU20 (SEQ ID NO:5492)
區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度
5' ITR 5503 141 5503 141 5503 141 5503 141
CMVie增強子 4472 382 4472 382 4472 382 4472 382
CBA啟動子 5199 654 5199 654 5199 654 5199 654
hBG內含子 4475 566 4475 566 4475 566 4475 566
調節性多核苷酸 4396 158 4397 158 4398 158 4399 158
hGH PolyA 4476 477 4476 477 4476 477 4476 477
3' ITR 5504 141 5504 141 5504 141 5504 141
表16. ITR至ITR序列中之序列區
序列區 VOYTAU21 (SEQ ID NO:5493) VOYTAU22 (SEQ ID NO:5494) VOYTAU23 (SEQ ID NO: 5495) VOYTAU24 (SEQ ID NO:5496)
區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度
5' ITR 5503 141 5503 141 5503 141 5503 141
CMVie增強子 4472 382 4472 382 4472 382 4472 382
CBA啟動子 5199 654 5199 654 5199 654 5199 654
hBG內含子 4475 566 4475 566 4475 566 4475 566
調節性多核苷酸 4400 158 4401 158 4402 158 4403 158
hGH PolyA 4476 477 4476 477 4476 477 4476 477
3’ ITR 5504 141 5504 141 5504 141 5504 141
表17. ITR至ITR序列中之序列區
序列區 VOYTAU25 (SEQ ID NO: 5497) VOYTAU26 (SEQ ID NO:5498) VOYTAU27 (SEQ ID NO:5499) VOYTAU28 (SEQ ID NO: 5500)
區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度
5' ITR 5503 141 5503 141 5503 141 5503 141
CMVie增強子 4472 382 4472 382 4472 382 4472 382
CBA啟動子 5199 654 5199 654 5199 654 5199 654
hBG內含子 4475 566 4475 566 4475 566 4475 566
調節性多核苷酸 4404 158 4405 260 4406 260 4407 260
hGH PolyA 4476 477 4476 477 4476 477 4476 477
3' ITR 5504 141 5504 141 5504 141 5504 141
表18. ITR至ITR序列中之序列區
序列區 VOYTAU29 (SEQ ID NO:5501) VOYTAU30 (SEQ ID NO:5502) VOYTAU77 (SEQ ID NO: 5195)
區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO 區域長度 區域SEQ ID NO
5' ITR 5503 141 5503 141 5197
CMVie增強子 4472 382 4472 382 4471
CBA啟動子 5199 654 5199 654 5199
hBG內含子 4475 566 4475 566 4475
調節性多核苷酸 4408 260 4409 260 4408
hGH PolyA 4476 477 4476 477 4476
3' ITR 5504 141 5504 141 5200
表44. ITR至ITR序列中之序列區
序列區 VOYTAU55(SEQ ID NO: 5173) VOYTAU78(SEQ ID NO: 5196) VOYTAU64(SEQ ID NO: 5182) VOYTAU65(SEQ ID NO: 5183) VOYTAU66(SEQ ID NO: 5184) VOYTAU67(SEQ ID NO: 5185)
區域 SEQ ID NO: 區域 SEQ ID NO: 區域 SEQ ID NO: 區域 SEQ ID NO: 區域 SEQ ID NO: 區域 SEQ ID NO:
5' ITR 5197 5197 5197 5197 5197 5197
CMVie增強子 4471 4471 4471 4471 4471 4471
CBA啟動子 5199 5199 5199 5199 5199 5199
hBG內含子 4475 4475 4475 4475 4475 4475
調節性多核苷酸 4405 4409 4390 4391 4393 4394
hGH PolyA 4476 4476 4476 4476 4476 4476
3' ITR 5200 5200 5200 5200 5200 5200
在一些實施例中，本揭示案提供了包含本文所述之病毒基因體及AAV衣殼蛋白(例如，本文所述之AAV衣殼變異體)之AAV顆粒。在一些實施例中，本揭示案提供了包含本文所述之病毒基因體的載體。
在其他實施例中，包含編碼siRNA分子之核酸序列的AAV顆粒用於將siRNA分子遞送至中樞神經系統，例如，如美國專利第6,180,613號中所描述；該專利之內容以全文引用之方式併入本文。 病毒產生
在一些實施例中，用於產生AAV ( 例如，rAAV)顆粒之細胞可包含哺乳動物細胞(諸如HEK293細胞)及/或昆蟲細胞(諸如Sf9細胞)。
在一些實施例中，AAV產生包括用於產生AAV顆粒及載體之過程及方法，該等AAV顆粒及載體可接觸靶細胞以遞送有效負載， 例如重組病毒構築體，該重組病毒構築體包括編碼有效負載分子之核苷酸。在某些實施例中，病毒載體為腺相關病毒(AAV)載體，諸如重組腺相關病毒(rAAV)載體。在某些實施例中，AAV顆粒為腺相關病毒(AAV)顆粒，諸如重組腺相關病毒(rAAV)顆粒。
在一些實施例中，本文揭示了包含本文所述之病毒基因體的載體。在一些實施例中，本文揭示了包含編碼調節性多核苷酸(例如，本文所述之調節性多核苷酸)之核苷酸序列的載體。在一些實施例中，本揭示案提供了包含編碼siRNA (例如，用於靶向如本文所述之MAPT基因、mRNA及/或蛋白質的siRNA)之核苷酸序列的載體。
在一些實施例中，本文揭示了包含本揭示案之病毒基因體、調節性多核苷酸、siRNA及/或AAV顆粒的細胞。在一些實施例中，細胞為細菌細胞(例如，大腸桿菌細胞)、哺乳動物細胞(例如，HEK293細胞或CNS細胞)或昆蟲細胞(例如，Sf9細胞或Sf21細胞)。
在一些實施例中，本文揭示了製備本揭示案之重組AAV顆粒的方法，該方法包含(i)提供包含本文所述之病毒基因體的宿主細胞，且在適用於將病毒基因體包裹於如本文所述之AAV衣殼多肽，例如，AAV衣殼變異體(例如，如表1中所提供之AAV衣殼變異體或其功能變異體)中之條件下培育宿主細胞，從而製備重組AAV顆粒。在一些實施例中，該方法包含在步驟(i)之前，將包含病毒基因體之第一核酸分子引入宿主細胞中。在一些實施例中，宿主細胞包含編碼衣殼蛋白之第二核酸。在一些實施例中，第二核酸係在第一核酸分子之前、與其同時或在其之後引入宿主細胞中。在一些實施例中，宿主細胞為細菌細胞、哺乳動物細胞(例如HEK293細胞)或昆蟲細胞(例如Sf9細胞)。
在一些實施例中，本文揭示了製備病毒基因體之方法。該方法包含提供編碼本文所述之病毒基因體之核酸及適於病毒基因體在細胞(例如細菌細胞)中複製之骨架區(例如，其中骨架區包含細菌複製起源及可選擇標記物中之一者或兩者)，及自骨架區切除病毒基因體，例如藉由裂解病毒基因體上游及下游之核酸分子。在一些實施例中，包含可操作地連接至編碼多核苷酸(例如本文所述之MAPT靶向siRNA)之核酸之啟動子的病毒基因體將納入在細胞中產生之AAV顆粒中。在一些實施例中，細胞係細菌細胞、哺乳動物細胞(例如HEK293細胞)或昆蟲細胞(例如Sf9細胞)。
在一些實施例中，用於AAV產生之載體包含編碼AAV衣殼蛋白，例如VP1衣殼蛋白、VP2衣殼蛋白或VP3衣殼蛋白中之一者、兩者或全部的核苷酸序列。在一些實施例中，編碼衣殼蛋白，例如VP1衣殼蛋白之核苷酸序列包含規範的起始密碼子(例如ATG)。在一些實施例中，編碼AAV衣殼蛋白，例如AAV VP1衣殼蛋白之核苷酸序列為非ATG起始密碼子，例如非規範的起始密碼子(例如ACG、TTG或GTG)，例如，能夠改變產生系統中病毒衣殼蛋白之比的起始密碼子。
在一些實施例中，用於AAV產生之載體包含編碼AAV rep蛋白，例如Rep78蛋白、Rep52蛋白、Rep40蛋白及/或Rep68蛋白(例如，Rep78及Rep52蛋白)之核苷酸序列。在一些實施例中，編碼Rep蛋白之核苷酸序列包含ATG起始密碼子。在一些實施例中，核苷酸序列包含非ATG起始密碼子，例如非規範的終止密碼子，例如ACG、TTG、CTG或GTG。
在一些實施例中，本文所述之AAV顆粒係使用WO 2022/187473、WO 2022/187548、WO 2021/041485、WO 2020/150556、WO 2020/081490、WO 2020/072844、WO 2020/023612、WO 2021/030125、WO 2020/223274、WO 2019/241486、WO2022032153中所描述之方法生成，該等文獻中之每一者之內容特此以全文引用之方式併入。 細胞
在一些實施例中，本揭示案提供了包含AAV顆粒、病毒基因體、調節性多核苷酸及/或靶向本文所述之MAPT基因、mRNA及/或蛋白質的siRNA之細胞。
本文所揭示之病毒產生描述了用於產生AAV顆粒之過程及方法，該等過程及方法包含接觸靶細胞以遞送有效負載，例如用於靶向MAPT之siRNA或包含用於靶向MAPT之siRNA的調節性多核苷酸。
在一些實施例中，本揭示案之AAV顆粒可在昆蟲細胞( 例如，Sf9細胞)中產生。在一些實施例中，本揭示案之AAV顆粒可使用三重轉染產生。在一些實施例中，本揭示案之AAV顆粒可在哺乳動物細胞中產生。在一些實施例中，本揭示案之AAV顆粒可藉由三重轉染在哺乳動物細胞中產生。在一些實施例中，本揭示案之AAV顆粒可在HEK293細胞中藉由三重轉染產生。
在一些實施例中，AAV顆粒可在包含昆蟲細胞之病毒複製細胞中產生。培養物中的昆蟲細胞之生長條件及培養物中的昆蟲細胞中異源產物之產生為此項技術中熟知的，參見美國專利第6,204,059號，該專利之內容以全文引用之方式併入本文。
根據本揭示案，可使用允許細小病毒複製且可維持在培養物中之任何昆蟲細胞。可使用來自草地貪夜蛾之細胞株，包括但不限於Sf9或Sf21細胞株、果蠅細胞株或蚊子細胞株，諸如白線斑蚊( Aedes albopictus)來源的細胞株。昆蟲細胞表現異源蛋白質之用途已充分記載，將核酸(諸如載體，例如昆蟲細胞相容性載體)引入此類細胞中之方法以及將此類細胞維持在培養物中之方法亦如此。參見例如Richard編, Methods in Molecular Biology, Humana Press, NJ (1995)；O'Reilly等人, Baculovirus Expression Vectors, A Laboratory Manual, Oxford Univ. Press (1994)；Samulski等人, J. Vir.63:3822-8 (1989)；Kajigaya等人, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 88: 4646-50 (1991)；Ruffing等人, J. Vir. 66:6922-30 (1992)；Kimbauer等人, Vir.219:37-44 (1996)；Zhao等人, Vir.272:382-93 (2000)；及Samulski等人, 美國專利第6,204,059號，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文。
在某些實施例中，本揭示案之AAV顆粒可在包括哺乳動物細胞之病毒產生細胞中產生。病毒產生細胞可包括哺乳動物細胞，例如A549、WEH1、3T3、10T1/2、BHK、MDCK、COS 1、COS 7、BSC 1、BSC 40、BMT 10、VERO、W138、HeLa、HEK293、HEK293T (293T)、Saos、C2C12、L細胞、HT1080、Huh7、HepG2、C127、3T3、CHO、HeLa細胞、KB細胞、BHK及衍生自哺乳動物之原代纖維母細胞、肝細胞及肌母細胞。病毒產生細胞可包括源自任何哺乳動物物種，包括但不限於人類、猴、小鼠、大鼠、兔子及倉鼠之細胞或細胞類型，包括但不限於纖維母細胞、肝細胞、腫瘤細胞、細胞株轉化之細胞等。 AAV 顆粒之小規模產生
在一些實施例中，病毒產生包含用於產生AAV顆粒(例如用於接觸靶細胞以遞送有效負載之AAV顆粒，例如用於靶向MAPT之siRNA或包含用於靶向MAPT之siRNA的調節性多核苷酸)之過程及方法。
在一些實施例中，AAV顆粒可在包含哺乳動物細胞之病毒複製細胞中產生。在一些實施例中，病毒複製細胞為HEK293細胞、COS細胞、HeLa細胞、KB細胞或哺乳動物細胞株，如美國專利第6,156,303號、第5,387,484號、第5,741,683號、第5,691,176號及第5,688,676號；美國專利申請案2002/0081721，以及國際專利申請案WO 00/47757、WO 00/24916及WO 96/17947中所描述，該等文獻中之每一者之內容以引用之方式併入本文。
在一些實施例中，在哺乳動物細胞中產生AAV顆粒，其中所有三種VP蛋白以約1:1:10 (VP1:VP2:VP3)之化學計量表現。在一些實施例中，允許此種受控表現水準之調控機制包括藉由差異剪接產生兩種mRNA，一種用於VP1，另一種用於VP2及VP3。
在一些實施例中，使用三重轉染方法在哺乳動物細胞中產生AAV顆粒。在一些實施例中，該方法包含提供有效負載構築體，其包含小病毒Rep及小病毒Cap以及輔助構築體。 桿狀病毒產生
在某些實施例中，本揭示案之方法可包括在桿狀病毒系統，例如AAV病毒產生系統中產生AAV顆粒或病毒載體。在某些實施例中，AAV產生系統包含AAV表現構築體。在一些實施例中，AAV表現構築體包含桿狀病毒基因體，例如變異桿狀病毒基因體，例如包含至少一種(例如，至少兩種、三種、四種或更多種)非必需基因中之修飾的變異桿狀病毒基因體。在一些實施例中，AAV表現構築體包含至少一個或兩個Rep編碼區及一個、兩個或三個VP編碼區。在一些實施例中，AAV產生系統進一步包含AAV有效負載構築體。在一些實施例中，AAV有效負載構築體編碼本文所述之有效負載，例如包含用於靶向MAPT之siRNA的調節性多核苷酸或用於靶向MAPT之siRNA。在一些實施例中，AAV表現構築體、AAV有效負載構築體及/或AAV產生系統如WO 2022/187473、WO 2022/187548、WO 2021/041485、WO 2020/150556、WO 2020/081490、WO 2020/072844、WO 2020/023612、WO 2021/030125、WO 2020/223274、WO 2019/241486、WO2022032153中所描述且提供，該等文獻中之每一者之內容特此以全文引用之方式併入。
在某些實施例中，使用桿狀病毒質粒轉染劑諸如Promega FuGENE® HD、WFI水或ThermoFisher Cellfectin® II試劑產生BEV。在某些實施例中，BEV係在病毒產生細胞(例如昆蟲細胞)中產生及擴增。
在某些實施例中，該方法利用病毒產生細胞之種子培養物，該等細胞包括一或多種BEV，包括桿狀病毒感染之昆蟲細胞(BIIC)。已用包括病毒表現構築體之表現BEV亦及包括有效負載構築體之有效負載BEV轉染/轉導/感染種子BIIC。在某些實施例中，收穫種子培養物，分成等份並冷凍，且可在後續時間用於起始產生細胞之幼稚群體之轉染/轉導/感染。在某些實施例中，種子BIIC庫儲存在-80℃下或LN2蒸氣中。
在一些實施例中，AAV表現構築體能夠在昆蟲細胞(包括但不限於草地貪夜蛾(Sf9)細胞)中產生AAV顆粒，從而提供高效價之病毒載體產物。編碼病毒表現構築體及有效負載構築體之重組桿狀病毒起始病毒載體複製細胞之生產性感染。自初次感染釋放之感染性桿狀病毒顆粒會再次感染培養物中之額外細胞，從而在多個感染週期中以指數方式感染整個細胞培養物群體，其係初始感染複數之函數， 參見Urabe, M. 等人，J Virol. 2006 Feb;80(4):1874-85，與BEV及病毒顆粒之產生及使用相關之內容以全文引用之方式併入本文。
在某些實施例中，允許桿狀病毒感染之穩定的病毒產生細胞經工程化具有AAV複製及載體產生所需的元件中之任一者的至少一個穩定的整合拷貝，包括但不限於整個AAV基因體、Rep及Cap基因、Rep基因、Cap基因、作為單獨轉錄匣之各Rep蛋白、作為單獨轉錄匣之各VP蛋白、組裝活化蛋白(assembly activation protein，AAP)或具有天然或非天然啟動子之桿狀病毒輔助基因中之至少一者。 大規模產生
在一些實施例中，可修改AAV顆粒產生以增加產生規模。根據本揭示案之大規模病毒產生方法可包括美國專利第5,756,283號、第6,258,595號、第6,261,551號、第6,270,996號、第6,281,010號、第6,365,394號、第6,475,769號、第6,482,634號、第6,485,966號、第6,943,019號、第6,953,690號、第7,022,519號、第7,238,526號、第7,291,498號及第7,491,508號或國際公開案第WO1996039530號、第WO1998010088號、第WO1999014354號、第WO1999015685號、第WO1999047691號、第WO2000055342號、第WO2000075353號及第WO2001023597號中所教導之彼等方法中之任一者，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文。增加病毒顆粒產生規模之方法典型地包含增加病毒複製細胞之數目。在一些實施例中，病毒複製細胞包含黏附細胞。為了藉由黏附病毒複製細胞增加病毒顆粒產生之規模，需要更大的細胞培養表面。在一些情況下，大規模產生方法包含使用滾瓶來增加細胞培養表面。具有增加的表面積之其他細胞培養受質為此項技術中已知的。具有增加的表面積之黏附細胞培養產物之實例包括但不限於CellSTACK®、CellCube® (Corning Corp., Corning, NY)及Nunc TMCell Factory TM(Thermo Scientific, Waltham, MA)。在一些情況下，大規模黏附細胞表面可包含約1,000 cm2至約100,000 cm2。在一些情況下，大規模黏附細胞培養物可包含約107至約109個細胞、約108至約1010個細胞、約109至約1012個細胞或至少1012個細胞。在一些情況下，大規模黏附培養物可產生約109至約1012、約1010至約1013、約1011至約1014、約1012至約1015或至少1015個病毒顆粒。
在一些實施例中，本揭示案之大規模病毒產生方法可包含使用懸浮細胞培養物。懸浮細胞培養物可顯著增加細胞數目。典型地，可在約10-50 cm2表面積上生長的一定數目之黏附細胞可以約1 cm3之體積在懸浮液中生長。
大規模培養形式中複製細胞之轉染可根據此項技術中已知的任何方法進行。對於大規模黏附細胞培養物，轉染方法可包括但不限於使用無機化合物(例如磷酸鈣)、有機化合物[例如聚乙亞胺(PEI)]或使用非化學方法(例如電穿孔)。對於在懸浮液中生長的細胞，轉染方法可包括但不限於使用磷酸鈣及使用PEI。在一些情況下，大規模懸浮培養物之轉染可根據Feng, L.等人, 2008. Biotechnol Appl. Biochem. 50:121-32中描述的標題為「Transfection Procedure」之章節進行，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文。根據此類實施例，可形成PEI-DNA複合物以引入欲轉染的質體。在一些情況下，用PEI-DNA複合物轉染的細胞可能在轉染前『休克』。此包含將細胞培養溫度降低至4℃持續約1小時之時段。在一些情況下，細胞培養物可休克約10分鐘至約5小時之時段。在一些情況下，可在約0℃至約20℃之溫度下休克細胞培養物。
在一些情況下，轉染可包括用於表現RNA效應子分子之一或多種載體，以減少來自一或多種AAV有效負載構築體之核酸表現。此類方法可藉由減少表現有效負載構築體上浪費的細胞資源來增強病毒顆粒之產生。在一些情況下，此類方法可根據美國公開案第US2014/0099666中教導之彼等方法進行，該美國公開案之內容以全文引用之方式併入本文。
本揭示案之AAV顆粒可藉由此項技術中已知的任何方法，諸如但不限於哺乳動物細胞產生方法或昆蟲細胞產生方法來製備。 II. 調配物及遞送醫藥組合物及調配物
本揭示案之AAV顆粒可用於製備醫藥組合物。
熟習此項技術者應理解，本揭示案之醫藥組合物適用於向人類投與，但此類組合物通常亦適用於向任何其他動物，例如非人類動物，例如非人類哺乳動物投與。對適用於向人類投與之醫藥組合物進行改質以使得組合物適用於投與各種動物已得到充分理解，且一般熟習獸醫藥理學家僅藉由普通實驗(若存在)，即可設計及/或執行此改質。考慮投與醫藥組合物之個體包括但不限於人類及/或其他靈長類動物。
在一些實施例中，向人類、人類患者或個體投與組合物。出於本揭示案之目的，片語「活性成分」通常指合成的siRNA雙鏈體、編碼siRNA雙鏈體之載體(例如AAV載體)或由本文所述之載體遞送的siRNA分子。
本文所述之醫藥組合物之調配物可藉由在藥理學技術中已知或以後開發之方法來製備。一般而言，此類製備方法包括將活性成分與賦形劑及/或一或多種其他輔助成分締合之步驟，然後，若需要及/或期望的話，將產物分割、成型及/或封裝成所需的單劑量或多劑量單元。
根據本揭示案之醫藥組合物中活性成分、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何額外成分之相對量將視所治療個體之特性、體型及/或疾患且進一步視藉以投與組合物之途徑而變化。
包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列之載體基因體可使用一或多種賦形劑調配以：(1)增加穩定性；(2)增加細胞轉染或轉導；(3)允許持續或延遲釋放；或(4)改變生物分佈(例如，將AAV顆粒及/或載體基因體靶向特定組織或細胞類型，諸如腦及神經元)。
本揭示案之調配物可包括但不限於鹽水、類脂質、脂質體、脂質奈米顆粒、聚合物、脂質複合物、核殼奈米顆粒、肽、蛋白質、用病毒載體諸如但不限於AAV顆粒(例如，用於移植至個體)轉染之細胞、奈米顆粒模擬物及其組合。此外，本揭示案之病毒載體(例如，AAV顆粒)可使用自組裝核酸奈米顆粒調配。
根據本揭示案之醫藥組合物可整體、作為單一單位劑量及/或作為複數個單一單位劑量來製備、封裝及/或出售。如本文所用，「單位劑量」係指包含預定量之活性成分之醫藥組合物之離散量。活性成分之量通常等於向個體投與的活性成分之劑量及/或此劑量之便利分率，諸如例如此劑量之二分之一或三分之一。
根據本揭示案之醫藥組合物中活性成分、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何額外成分之相對量可視所治療個體之特性、體型及/或疾患且進一步視藉以投與組合物之途徑來變化。例如，組合物可包含0.1%與99% (w/w)之間的活性成分。例如，組合物可包含0.1%與100%之間，例如0.5%與50%之間、1%-30%之間、5%-80%之間、至少80% (w/w)的有效成分。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑可為至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%純的。在一些實施例中，賦形劑經批准用於人類及用於獸醫用途。在一些實施例中，賦形劑可由美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration)批准。在一些實施例中，賦形劑可為藥品級。在一些實施例中，賦形劑可滿足美國藥典(United States Pharmacopoeia，USP)、歐洲藥典(European Pharmacopoeia，EP)、英國藥典(British Pharmacopoeia)及/或國際藥典(International Pharmacopoeia)之標準。
如本文所用，賦形劑包括但不限於如適合於所需特定劑型的任何及全部溶劑、分散介質、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑及其類似劑。用於調配醫藥組合物之各種賦形劑及用於製備組合物之技術為此項技術中已知的(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, A. R. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006；其以全文引用之方式併入本文)。在本揭示案之範圍內可涵蓋習知賦形劑介質之使用，除非任何習知賦形劑介質可諸如藉由產生任何非所需生物效應或另外以有害方式與醫藥組合物之任何其他組分相互作用而與物質或其衍生物不相容。
例示性稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸乳糖鈉、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾澱粉、玉米澱粉、糖粉等，及/或其組合。
在一些實施例中，調配物可包含至少一種非活性成分。如本文所用，術語「非活性成分」係指調配物中所包括之一或多種非活性劑。在一些實施例中，可用於本揭示案之調配物中的非活性成分中之全部、無一者或一些可由美國食品藥品管理局(FDA)批准。
包含用於本揭示案之siRNA分子的核酸序列之載體的調配物可包括陽離子或陰離子。在一些實施例中，調配物包括金屬陽離子，諸如但不限於Zn2+、Ca2+、Cu2+、Mg+及其組合。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由將現有的酸或鹼部分轉化為其鹽形式(例如，藉由使遊離鹼基團與適合的有機酸反應)來改質母化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基諸如胺之礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基諸如羧酸之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似鹽。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、乙酸、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似鹽，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似鹽。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成的母化合物之習知無毒鹽。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計量量之適當的鹼或酸在水或有機溶劑或兩者之混合物中反應來製備；通常，非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為較佳的。適合的鹽之清單可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (編), Wiley-VCH, 2008及Berge等人, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)中；該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之溶劑合物」意謂其中適合的溶劑之分子摻入晶格中的本揭示案之化合物。適合的溶劑在所投與劑量下為生理上可耐受的。例如，溶劑合物可藉由自包括有機溶劑、水或其混合物之溶液中結晶、重結晶或沉澱來製備。適合的溶劑之實例為乙醇、水(例如一水合物、二水合物及三水合物)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N'-二甲基乙醯胺(DMAC)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMEU)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苯甲醇、2-吡咯啶酮、苯甲酸芐酯及其類似物。當水為溶劑時，溶劑合物稱為「水合物」。
根據本揭示案，包含用於本揭示案之siRNA分子之核酸序列的載體，例如AAV載體，可經調配以用於CNS遞送。可使用跨越血腦障壁(brain blood barrier，BBB)之劑。例如，可使用可靶向BBB內皮之一些細胞穿透肽。 非活性成分
在一些實施例中，調配物可包含作為非活性成分的至少一種賦形劑。如本文所用，術語「非活性成分」係指調配物中所包括之一或多種非活性劑。在一些實施例中，可用於本揭示案之調配物中的非活性成分中之全部、無一者或一些可由美國食品藥品管理局(FDA)批准。
攜帶本文所述之組合物的AAV顆粒及病毒載體之調配物可包括陽離子或陰離子。在一些實施例中，調配物包括金屬陽離子，諸如但不限於Zn2+、Ca2+、Cu2+、Mg+及其組合。作為一非限制性實例，調配物可包括與金屬陽離子錯合的本文所述之聚合物及組合物(參見例如美國專利第6,265,389號及第6,555,525號，該等美國專利中之每一者以全文引用之方式併入本文)。 遞送
在一些實施例中，包含本文所述之組合物的AAV顆粒及病毒載體可使用歐洲專利申請案第EP1857552號中所描述的用於遞送AAV病毒體之方法來投與或遞送，該專利申請案之內容以全文引用之方式併入本文。
在一些實施例中，包含本文所述之組合物的AAV顆粒及病毒載體可使用歐洲專利申請案第EP2678433號中所描述的用於使用AAV載體遞送蛋白質之方法來投與或遞送，該專利申請案之內容以全文引用之方式併入本文。
在一些實施例中，包含本文所述之組合物的AAV顆粒及病毒載體可使用美國專利第US 5,858,351號中所描述的用於使用AAV載體遞送DNA分子之方法來投與或遞送，該美國專利之內容以全文引用之方式併入本文。
在一些實施例中，包含本文所述之組合物的AAV顆粒及病毒載體可使用美國專利第US 6,211,163號中所描述的用於將DNA遞送至血流之方法來投與或遞送，該美國專利之內容以全文引用之方式併入本文。
在一些實施例中，包含本文所述之組合物的AAV顆粒及病毒載體可使用美國專利第US 6,325,998號中所描述的用於遞送AAV病毒體之方法來投與或遞送，該美國專利之內容以全文引用之方式併入本文。
在一些實施例中，包含本文所述之組合物的AAV顆粒及病毒載體可使用美國專利第US 7,588,757號中所描述的用於將有效負載遞送至中樞神經系統之方法來投與或遞送，該美國專利之內容以全文引用之方式併入本文。
在一些實施例中，包含本文所述之組合物的AAV顆粒及病毒載體可使用美國專利第US 8283151號中所描述的用於遞送有效負載之方法來投與或遞送，該美國專利之內容以全文引用之方式併入本文。
在一些實施例中，包含本文所述之組合物的AAV顆粒及病毒載體可使用國際專利公開案第WO2001089583號中所描述的用於使用麩胺酸去羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)遞送載體遞送有效負載之方法來投與或遞送，該國際專利公開案之內容以全文引用之方式併入本文。
在一些實施例中，包含本文所述之組合物的AAV顆粒及病毒載體可使用國際專利公開案第WO2012057363號中所描述的用於將有效負載遞送至神經細胞之方法來投與或遞送，該專利公開案之內容以全文引用之方式併入本文。 遞送至細胞
本揭示案提供了向細胞或組織遞送上文所描述之AAV多核苷酸或AAV基因體中之任一者的方法，該方法包含使細胞或組織與該AAV多核苷酸或AAV基因體接觸、或使細胞或組織與包含該AAV多核苷酸或AAV基因體之顆粒接觸、或使細胞或組織與所描述之組合物(包括醫藥組合物)中之任一者接觸。將AAV多核苷酸或AAV基因體遞送至細胞或組織之方法可活體外、離體或活體內完成。 引入細胞 – AAV 載體
可使用多種方法中之任一者將本揭示案之siRNA分子(例如，siRNA雙鏈體)引入細胞中，該等方法諸如但不限於病毒載體(例如，AAV載體或AAV顆粒)。此等病毒載體經工程化及最佳化，以促進siRNA分子進入不易轉染的細胞中。另外，一些合成病毒載體具有將shRNA整合至細胞基因體中之能力，由此導致穩定的siRNA表現及長期的靶基因敲低。以此種方式，將病毒載體設計為用於特異性遞送之載體，同時缺少野生型病毒中所見之有害複製及/或整合特徵。
在一些實施例中，藉由使細胞與包含親脂性載劑及載體(例如AAV載體)之組合物接觸來將本揭示案之siRNA分子引入細胞中，該載體包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列。在其他實施例中，藉由用載體(例如AAV載體)轉染或感染細胞來將siRNA分子引入細胞中，該載體包含在細胞中轉錄時能夠產生siRNA分子之核酸序列。在一些實施例中，藉由將載體(例如AAV載體)注入細胞中來將siRNA分子引入細胞中，該載體包含在細胞中轉錄時能夠產生siRNA分子之核酸序列。
在一些實施例中，在轉染之前，可將包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的載體(例如AAV載體)轉染至細胞中。
在其他實施例中，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的載體(例如AAV載體)可藉由電穿孔遞送至細胞中(例如美國專利公開案第20050014264號；該美國專利公開案之內容以全文引用之方式併入本文)。
用於引入包含本文所述之siRNA分子的核酸序列的載體(例如AAV載體)之其他方法可包括光化學內化，如美國專利公開案第20120264807號中所描述；該美國專利公開案之內容以全文引用之方式併入本文。
在一些實施例中，本文所述之調配物可含有至少一種載體，例如AAV載體，其包含編碼本文所述之siRNA分子的核酸序列。在一些實施例中，siRNA分子可將MAPT轉錄物靶向於一個靶位點。在另一實施例中，調配物包含複數個載體，例如AAV載體，各載體包含編碼靶向不同靶位點處之MAPT轉錄物的siRNA分子的核酸序列。MAPT轉錄物可靶向於2、3、4、5個或多於5個位點。
在一些實施例中，可將來自任何相關物種諸如但不限於人類、狗、小鼠、大鼠或猴之載體，例如AAV載體引入細胞中。
在一些實施例中，可將載體，例如AAV載體引入與欲治療疾病相關之細胞中。作為一非限制性實例，疾病為阿茲海默氏病(AD)、額顳葉失智症(FTD)及/或德拉韋症候群(DS)，且靶細胞為神經元，例如中間神經元及星狀細胞。
在一些實施例中，可將載體，例如AAV載體引入具有高水準的靶序列內源性表現之細胞中。
在另一實施例中，可將載體，例如AAV載體引入具有低水準的靶序列內源性表現之細胞中。
在一些實施例中，細胞可為具有高AAV轉導效率之細胞。 遞送至個體
本揭示案額外提供了向個體(包括哺乳動物個體)遞送上文所描述之AAV顆粒中之任一者的方法，該等AAV顆粒中之任一者包含編碼本文所述之有義、反義及/或siRNA雙鏈體之載體基因體。作為一非限制性實例，哺乳動物個體可為囓齒動物，諸如但不限於基因轉殖小鼠(例如htau、P301S、rTg4510、rTgTauEC、SCN1a-A1783V)或非基因轉殖(野生型)小鼠。作為另一非限制性實例，個體可為非人類靈長類動物，諸如但不限於恆河獼猴(rhesus macaque/ Macaca mulatta)。作為又另一非限制性實例，個體可為人類。在一些實施例中，人類為健康人類。在一些實施例中，人類為已診斷患有神經病症之患者。在一些實施例中，人類為已診斷患有tau蛋白病變或疑似患有tau蛋白病變或易患tau蛋白病變之患者。在一些實施例中，人類為已診斷患有癲癇或疑似患有癲癇或易患癲癇之患者。投與本文所述的包含編碼調節性多核苷酸之載體基因體的AAV顆粒中之任一者可用於管控、預防、減緩困擾哺乳動物個體之疾病之進展，治療與困擾哺乳動物個體之疾病相關之症狀及/或治癒困擾哺乳動物個體之疾病。可向個體投與所描述組合物，包括醫藥組合物中之任一者。
在一些實施例中，經由靜脈內投與來投與本文所述之AAV顆粒，例如編碼用於靶向本文所述之MAPT的siRNA的AAV顆粒。在一些實施例中，經由大池內投與來投與本文所述之AAV顆粒，例如編碼用於靶向本文所述之MAPT的siRNA的AAV顆粒。
本文所述之AAV顆粒的醫藥組合物之特徵可在於生物利用度、治療窗及/或分佈體積中之一或多者。 III. 投與及給藥投與
包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒可藉由產生治療有效結果之任何途徑投與。此等投與途徑包括但不限於器官之實質內，諸如但不限於腦(例如實質內)、脊髓(實質內)、紋狀體(紋狀體內)、腸內(進入腸)、胃腸道、硬膜外、經口(藉助於口腔)、經皮、硬膜周圍、大腦內(進入大腦)、腦室內(進入腦室)、軟膜下(軟膜之下)、皮上(施加至皮膚)、真皮內(進入皮膚本身)、皮下(皮膚之下)、經鼻投與(經由鼻子)、靜脈內(進入靜脈)、靜脈內推注、靜脈內點滴、動脈內(進入動脈)、肌肉內(進入肌肉)、心內(進入心臟)、骨內輸注(進入骨髓)、鞘內(進入脊髓管)、神經節內(進入神經節)、腹膜內(輸注或注射至腹膜)、膀胱內輸注、玻璃體內(經由眼睛)、海綿體內注射(進入病理性腔)、體腔內(進入陰莖根部)、陰道內投與、子宮內、羊膜外投與、經皮(擴散通過完整皮膚以進行全身分佈)、經黏膜(擴散通過黏膜)、經陰道、吸入(鼻吸)、舌下、唇下、灌腸、滴眼劑(至結膜上)、於滴耳劑中、耳廓(在耳朵內或藉助於耳朵)、經頰(直接至臉頰)、結膜、皮膚、經牙齒(至一或多顆牙齒)、電滲透、子宮頸內、竇道內、氣管內、體外、血液透析、滲透、間質、腹內、羊膜內、關節內、膽道內、支氣管內、黏液囊內、軟骨內(軟骨之內)、尾部內(馬尾之內)、腦池內(大池小腦延髓(cisterna magna cerebellomedularis)之內)、角膜內(角膜之內)、牙冠內、冠狀動脈內(冠狀動脈之內)、海綿體內(陰莖海綿體之可擴張空間內)、椎間盤內(椎間盤之內)、管內(腺管之內)、十二指腸內(十二指腸之內)、硬膜內(硬膜之內或之下)、表皮內(至表皮)、食道內(至食道)、胃內(胃之內)、齒齦內(齒齦之內)、迴腸內(小腸之遠端部分內)、病灶內(位於局部病變內或直接引入局部病變)、管腔內(管腔之內)、淋巴內(淋巴之內)、髓內(骨頭之骨髓腔之內)、腦膜內(腦膜之內)、眼內(眼睛之內)、卵巢內(卵巢之內)、心包內(心包之內)、胸膜內(胸膜之內)、攝護腺內(攝護腺之內)、肺內(肺或其支氣管之內)、竇內(鼻竇或眼周竇之內)、脊椎內(脊柱之內)、滑液內(關節之滑液腔內)、肌腱內(肌腱之內)、睪丸內(睪丸之內)、鞘內腔(任何水準之腦脊髓軸下的腦脊髓液之內)、胸腔內(胸部之內)、小管內(器官之小管內)、瘤內(腫瘤內)、鼓室內(中耳內)、血管內(一或多個血管之內)、室內(心室之內)、離子電滲(藉由電流，其中可溶性鹽之離子遷移至身體組織中)、灌洗(至沐浴或沖洗開放性傷口或體腔)、喉(直接至喉部)、鼻胃(通過鼻子進入胃)、封閉敷料技術(局部途徑投與，然後藉由封閉該區域之敷料覆蓋)、眼部(至外眼)、口咽(直接至口腔及咽部)、非經腸、皮膚滲透、關節周圍、硬膜周圍、神經周圍、牙周、直腸、呼吸(藉由口腔或鼻吸入產生局部或全身作用之呼吸道內)、眼球後(腦橋之後或眼球之後)、軟組織、蜘蛛膜下、結膜下、黏膜下、局部、經胎盤(通過或穿過胎盤)、經氣管(通過氣管壁)、經鼓室(穿過或通過鼓室腔)、輸尿管(至輸尿管)、尿道(至尿道)、陰道、骶管阻滯、診斷、神經阻滯、膽道灌注、心臟灌注、光照治療或脊髓。
在具體實施例中，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒之組合物可以促進進入中樞神經系統細胞(例如腦及脊髓細胞)之方式投與。腦細胞可能位於一個或特定腦區域內。腦區域之非限制性實例可為額葉、顳葉或頂葉、基底神經節、丘腦、小腦及腦幹。
在具體實施例中，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒之組合物可以促進載體或siRNA分子進入中樞神經系統且滲透入皮質神經元、海馬體神經元、內嗅神經元、膽鹼能神經元、中間神經元、齒狀回顆粒細胞、神經膠質細胞及寡樹突細胞之方式投與。
在一些實施例中，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒可藉由肌肉內(IM)注射來投與。在一些實施例中，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒可藉由腹膜內(IP)注射來投與。在一些實施例中，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒可藉由腦室內(ICV)注射來投與。在一些實施例中，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒可經由實質內(IPa)注射至脊髓及/或腦來投與。在一些實施例中，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒可經由大池內(ICM)注射來投與。在一些實施例中，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒可經由鞘內(IT)注射來投與。在一些實施例中，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒可經由軟膜下注射來投與。在一些實施例中，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒可經由ICM注射及本文所述之任何其他投與途徑來投與。作為一非限制性實例，包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒可經由組合的ICM及IPa，例如丘腦內注射來投與。
在一些實施例中，可藉由全身投與向個體投與本文所述之AAV顆粒(例如，包含AAV衣殼多肽，例如AAV衣殼變異體之AAV顆粒)。在一些實施例中，全身投與為靜脈內投與。在另一個實施例中，全身投與係動脈內投與。在一些實施例中，本揭示案之AAV顆粒可以藉由靜脈內投與而投與至個體。在一些實施例中，可以藉由皮下遞送來實現靜脈內投與。在一些實施例中，經由聚焦式超音波(FUS)，例如結合微氣泡之靜脈內投與(FUS-MB)或MRI指導之FUS結合靜脈內投與向個體投與AAV顆粒，例如，如Terstappen等人(Nat Rev Drug Discovery，doi.org/10.1038/s41573-021-00139-y (2021))中所描述，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文。在一些實施例中，向個體靜脈內投與AAV顆粒，例如本文所述之AAV顆粒。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，可藉由外周注射(例如，靜脈內)及/或鼻內遞送向個體投與表現本揭示案之siRNA雙鏈體之AAV顆粒。在此項技術中揭示，siRNA雙鏈體之AAV顆粒之外周投與可轉運至中樞神經系統，例如神經元(例如美國專利公開案第20100240739號；及第20100130594號；該等美國專利公開案中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文)。
在其他實施例中，可藉由顱內遞送向個體投與包含有包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列之至少一種AAV顆粒的組合物(參見例如美國專利第8,119,611號；該美國專利之內容以全文引用之方式併入本文)。
可以任何適合的形式，作為液體溶液或懸浮液、作為適用於液體溶液或於液體溶液中之懸浮液的固體形式投與包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸分子的AAV顆粒。siRNA雙鏈體可與任何適當的且醫藥學上可接受之賦形劑一起調配。
包含編碼本揭示案之siRNA分子的核酸序列的AAV顆粒可以治療有效量，例如足以減輕及/或預防與疾病相關的至少一種症狀或提供改良個體之疾患的量投與。
在一些實施例中，可以治療有效量將AAV顆粒投與至CNS以改良患有AD、FTD及/或DS之個體之功能及/或存活。
在一些實施例中，可投與或使用用於靶向MAPT之siRNA；或包含或編碼用於抑制MAPT之siRNA的本文所述之AAV顆粒或醫藥組合物來治療輕度認知損害(MCI)、神經退化疾病、阿茲海默氏病(AD)、與染色體17相關之額顳葉失智症及帕金森症(FTDP-17)、額顳葉退化(FTLD)、額顳葉失智症(FTD)、慢性創傷性腦病(CTE)、進行性核上性麻痺(PSP)、唐氏症候群、匹克氏病、皮質基底核退化症(CBD)、皮質基底核症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、普里昂疾病、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)、多系統萎縮、僅有神經纖維纏結之失智症、中風及進行性皮質下膠質增生。
在一些實施例中，靶向本文所述之MAPT的siRNA或包含有效負載(例如結合至本文所述之MAPT的siRNA)之AAV顆粒可用於治療創傷性腦損傷(TBI)，例如，如Edwards等人 「Traumatic Brain Injury Induces Tau Aggregation and Spreading」, J. Neurotrauma, 2020, 37(1):80-92中所描述，該文獻之內容特此以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，可以治療有效量向個體投與AAV顆粒以使siRNA雙鏈體或dsRNA靶向皮質神經元。在另一實施例中，可以治療有效量向個體投與AAV顆粒以使siRNA雙鏈體或dsRNA靶向膽鹼能神經元。在又另一實施例中，可以治療有效量向個體投與AAV顆粒以使siRNA雙鏈體或dsRNA靶向中間神經元。在又另一實施例中，可以治療有效量向個體投與AAV顆粒以使siRNA雙鏈體或dsRNA靶向神經膠質細胞。
在一些實施例中，siRNA雙鏈體或dsRNA可靶向MAPT轉錄物且降低RNA轉錄物及/或所得蛋白質產物之水準。作為另一非限制性實例，siRNA雙鏈體或dsRNA靶向MAPT轉錄物且可遏制或抑制或沉默MAPT轉錄物並且降低tau介導之毒性。
在一些實施例中，可經由腦室內(ICV)注射以治療有效量投與AAV顆粒以轉導皮質神經元、中間神經元、海馬體神經元、內嗅神經元、膽鹼能神經元及/或神經膠質細胞，諸如但不限於寡樹突細胞及/或星狀細胞。作為一非限制性實例，可經由心室內注射至側腦室來投與載體。
在一些實施例中，可經由胸骨內注射以治療有效量投與AAV顆粒以轉導皮質神經元、中間神經元、海馬體神經元、內嗅神經元、膽鹼能神經元及/或神經膠質細胞，諸如但不限於寡樹突細胞及/或星狀細胞。作為一非限制性實例，可經由心室內注射至大池來投與載體。在一些實施例中，可使用鞘內(IT)輸注以治療有效量投與AAV顆粒以轉導皮質神經元、中間神經元、海馬體神經元、內嗅神經元、膽鹼能神經元及/或神經膠質細胞，諸如但不限於寡樹突細胞及/或星狀細胞。作為一非限制性實例，可將載體投與至腰脊髓。在一些實施例中，可使用肌肉內(IM)輸注以治療有效量投與AAV顆粒以轉導皮質神經元、中間神經元、海馬體神經元、內嗅神經元、膽鹼能神經元及/或神經膠質細胞，諸如但不限於寡樹突細胞及/或星狀細胞。作為一非限制性實例，可將載體投與至三角肌。在一些實施例中，可以治療有效量向CNS投與siRNA雙鏈體或dsRNA之AAV顆粒以靶向各種腦區域中之細胞。作為一非限制性實例，腦區域可為海馬體、皮質、丘腦、腦幹、紋狀體及小腦。在一些實施例中，可以治療有效量向CNS投與siRNA雙鏈體或dsRNA之AAV顆粒以靶向嗅球中之細胞。在一些實施例中，可以治療有效量向CNS投與siRNA雙鏈體或dsRNA之AAV顆粒以靶向肝臟中之細胞。
在一些實施例中，可調配包含調節性多核苷酸之AAV顆粒。作為一非限制性實例，可最佳化調配物之比重比(baricity)及/或滲透重量莫耳濃度以確保藥物在中樞神經系統或中樞神經系統之區域或組成部分中之最佳分佈。
在一些實施例中，包含調節性多核苷酸之AAV顆粒可經由單一途徑投與來遞送至個體。在一些實施例中，包含調節性多核苷酸之AAV顆粒可經由多部位投與途徑來遞送至個體。可在2、3、4、5個或多於5個部位處向個體投與包含調節性多核苷酸之AAV顆粒。在一些實施例中，可使用推注注射向個體投與包含本文所述之調節性多核苷酸的AAV顆粒。在一些實施例中，使用推注注射投與包含調節性多核苷酸之AAV顆粒的功效可藉由監測向脊髓、腦幹或皮質之基因轉移來量測。生物分佈及細胞向性可藉由此項技術中已知的任何方法，諸如但不限於免疫染色監測，且載體基因體水準可藉由數位PCR量測。
在一些實施例中，可使用幾分鐘、幾小時或幾天之時段內持續遞送來向個體投與包含本文所述之調節性多核苷酸的AAV顆粒。可視個體、分佈、調配物或另一遞送參數來改變輸注速率。
在一些實施例中，經由殼核及尾狀核輸注投與本文所述之AAV顆粒。作為一非限制性實例，雙重輸注提供了廣泛的紋狀體分佈以及額葉及顳葉皮質分佈。
在一些實施例中，靜脈內投與本文所述之AAV顆粒或醫藥組合物。
在一些實施例中，可使用血管周空間(PVS) (亦稱為Virchow-Robin空間)成像評估用於投與本文所述之AAV顆粒的個體之選擇及/或劑量、投與途徑及/或投與體積的有效性。PVS圍繞著小動脈及小靜脈，因為其穿過腦實質且充滿腦脊髓液(CSF)/間隙液。PVS常見於中腦、基底神經節及半卵圓中央。雖然不希望受理論束縛，PVS可能在代謝物之正常清除中發揮作用，且與較差認知能力及包括帕金森氏病之若干種疾病狀態相關。PVS之大小通常為正常的，但在許多疾病狀態下其大小可能會增加。Potter等人(Cerebrovasc Dis. 2015年1月; 39(4): 224–231；其內容以全文引用之方式併入本文)開發了一種分級方法，在此方法中研究了全範圍的PVS，且對基底神經節、半卵圓中央及中腦PVS進行排名。他們使用了Mac及Lullich等人(J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004年11月;75(11):1519-23；其內容以全文引用之方式併入本文)所用之PVS之頻率及範圍，並且Potter等人對基底神經節及半卵圓中央PVS給出5個排名：0 (無)、1 (1-10)、2 (11-20)、3 (21-40)及4 (＞40)且對中腦PVS給出2個排名：0 (不可見)或1 (可見)。Potter等人之排名系統的使用者指南可見於以下：sbirc.ed.ac.uk/documents/epvs-rating-scale-user-guide.pdf，其內容特此以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，投與用於靶向MAPT之siRNA或調節性多核苷酸，或編碼用於靶向本文所述之MAPT之siRNA或調節性多核苷酸的AAV病毒基因體導致tau病理學減少，例如tau病理學之生物標記(例如， 18F-氟羅西皮、血漿ptau 181或 18F-PM-PBB3)降低，例如，如藉由PET掃描或PET掃描結合Braak神經病理學分期及/或血清生物標記染色來量測。 給藥
可使用有效減少、預防及/或治療疾病及/或病症之任何量向個體投與本揭示案之醫藥組合物。所需確切量因個體而異，視個體之物種、年齡及一般狀況、疾病之嚴重程度、特定組合物、其投與模式、其活性模式及其類似者而定。
本揭示案之化合物典型地調配為單位劑型以便於投與及劑量均勻性。然而，應理解，本揭示案之組合物的每日總用量可由主治醫師在合理的醫學診斷範圍內決定。任何特定患者之具體治療有效性將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所用具體化合物之活性；所用具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用siRNA雙鏈體之投與時間、投與途徑及排泄率；治療之持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知的類似因素。
作為一非限制性實例，可基於個體之CSF總體積來確定劑量。例如，食蟹猴之總估計腦脊髓液(CSF)體積為大約6 mL至12 mL，而人類之總估計CSF為大約120 mL至150 mL，因子為至少10至12倍。因此，可使用10x至12x之因子基於食蟹猴之劑量來確定人類劑量。在一些實施例中，因子為10x。在另一實施例中，因子為11x。在又另一實施例中，因子為12x。在又另一實施例中，因子可為但不限於10x、10.1x、10.2x、10.3x、10.4x、10.5x、10.6x、10.7x、10.8x、10.9x、11x、11.1x、11.2x、11.3x、11.4x、11.5x、11.6x、11.7x、11.8x、11.9x、12x、12.1x、12.2x、12.3x、12.4x及12.5x。
在一些實施例中，個體之年齡及性別可用於確定本揭示案之組合物之劑量。作為一非限制性實例，與較年輕的個體相比，較年老的個體可接受更大劑量(例如，5%-10%、10%-20%、15%-30%、20%-50%、25%-50%或至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或多於90%)的組合物。作為另一非限制性實例，與較年老的個體相比，較年輕的個體可接受更大劑量(例如，5%-10%、10%-20%、15%-30%、20%-50%、25%-50%或至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或多於90%)的組合物。作為又另一非限制性實例，與雄性個體相比，雌性個體可接受更大劑量(例如，5%-10%、10%-20%、15%-30%、20%-50%、25%-50%或至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或多於90%)的組合物。作為又另一非限制性實例，與雌性個體相比，雄性個體可接受更大劑量(例如，5%-10%、10%-20%、15%-30%、20%-50%、25%-50%或至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或多於90%)的組合物。
在一些具體實施例中，用於遞送本揭示案之siRNA雙鏈體之AAV顆粒的劑量可視疾病狀況、個體及治療策略進行調整。
在一些實施例中，將根據本揭示案之組合物遞送至細胞包含由[VG/小時= mL/小時* VG/mL]定義之遞送速率，其中VG為載體基因體，VG/mL為組合物濃度，且mL/小時為延長遞送之速率。
在一些實施例中，將根據本揭示案之組合物遞送至細胞可包含每位個體約1x10 6VG與約1x10 16VG之間的總濃度。在一些實施例中，遞送可包含約1x10 6、2x10 6、3x10 6、4x10 6、5x10 6、6x10 6、7x10 6、8x10 6、9x10 6、1x10 7、2x10 7、3x10 7、4x10 7、5x10 7、6x10 7、7x10 7、8x10 7、9x10 7、1x10 8、2x10 8、3x10 8、4x10 8、5x10 8、6x10 8、7x10 8、8x10 8、9x10 8、1x10 9、2x10 9、3x10 9、4x10 9、5x10 9、6x10 9、7x10 9、8x10 9、9x10 9、1x10 10、2x10 10、3x10 10、4x10 10、5x10 10、6x10 10、7x10 10、8x10 10、9x10 10、1x10 11、1.1x10 11、1.2x10 11、1.3x10 11、1.4x10 11、1.5x10 11、1.6x10 11、1.7x10 11、1.8x10 11、1.9x10 11、2x10 11、2.1x10 11、2.2x10 11、2.3x10 11、2.4x10 11、2.5x10 11、2.6x10 11、2.7x10 11、2.8x10 11、2.9x10 11、3x10 11、4x10 11、5x10 11、6x10 11、7x10 11、7.1x10 11、7.2x10 11、7.3x10 11、7.4x10 11、7.5x10 11、7.6x10 11、7.7x10 11、7.8x10 11、7.9x10 11、8x10 11、9x10 11、1x10 12、1.1 x10 12、1.2x10 12、1.3x10 12、1.4x10 12、1.5x10 12、1.6x10 12、1.7x10 12、1.8x10 12、1.9x10 12、2x10 12、2.1x10 12、2.2x10 12、2.3x10 12、2.4x10 12、2.5x10 12、2.6x10 12、2.7x10 12、2.8x10 12、2.9x10 12、3x10 12、3.1x10 12、3.2x10 12、3.3x10 12、3.4x10 12、3.5x10 12、3.6x10 12、3.7x10 12、3.8x10 12、3.9x10 12、4x10 12、4.1x10 12、4.2x10 12、4.3x10 12、4.4x10 12、4.5x10 12,4.6x10 12、4.7x10 12、4.8x10 12、4.9x10 12、5x10 12、6x10 12、6.1x10 12、6.2x10 12、6.3x10 12、6.4x10 12、6.5x10 12、6.6x10 12、6.7x10 12、6.8x10 12、6.9x10 12、7x10 12、8x10 12、8.1x10 12、8.2x10 12、8.3x10 12、8.4x10 12、8.5x10 12、8.6x10 12、8.7x10 12、8.8 x10 12、8.9x10 12、9x10 12、1x10 13、1.1x10 13、1.2x10 13、1.3x10 13、1.4x10 13、1.5x10 13、1.6x10 13、1.7x10 13、1.8x10 13、1.9x10 13、2x10 13、3x10 13、4x10 13、5x10 13、6x10 13、6.7x10 13、7x10 13、8x10 13、9x10 13、1x10 14、2x10 14、3x10 14、4x10 14、5x10 14、6x10 14、7x10 14、8x10 14、9x10 14、1x10 15、2x10 15、3x10 15、4x10 15、5x10 15、6x10 15、7x10 15、8x10 15、9x10 15或1x10 16VG/個體之組合物濃度。
在一些實施例中，將根據本揭示案之組合物遞送至細胞可包含每位個體約1x10 6VG/kg與約1x10 16VG/kg之間的總濃度。在一些實施例中，遞送可包含約1x10 6、2x10 6、3x10 6、4x10 6、5x10 6、6x10 6、7x10 6、8x10 6、9x10 6、1x10 7、2x10 7、3x10 7、4x10 7、5x10 7、6x10 7、7x10 7、8x10 7、9x10 7、1x10 8、2x10 8、3x10 8、4x10 8、5x10 8、6x10 8、7x10 8、8x10 8、9x10 8、1x10 9、2x10 9、3x10 9、4x10 9、5x10 9、6x10 9、7x10 9、8x10 9、9x10 9、1x10 10、2x10 10、3x10 10、4x10 10、5x10 10、6x10 10、7x10 10、8x10 10、9x10 10、1x10 11、1.1x10 11、1.2x10 11、1.3x10 11、1.4x10 11、1.5x10 11、1.6x10 11、1.7x10 11、1.8x10 11、1.9x10 11、2x10 11、2.1x10 11、2.2x10 11、2.3x10 11、2.4x10 11、2.5x10 11、2.6x10 11、2.7x10 11、2.8x10 11、2.9x10 11、3x10 11、4x10 11、5x10 11、6x10 11、7x10 11、7.1x10 11、7.2x10 11、7.3x10 11、7.4x10 11、7.5x10 11、7.6x10 11、7.7x10 11、7.8x10 11、7.9x10 11、8x10 11、9x10 11、1x10 12、1.1 x10 12、1.2x10 12、1.3x10 12、1.4x10 12、1.5x10 12、1.6x10 12、1.7x10 12、1.8x10 12、1.9x10 12、2x10 12、2.1x10 12、2.2x10 12、2.3x10 12、2.4x10 12、2.5x10 12、2.6x10 12、2.7x10 12、2.8x10 12、2.9x10 12、3x10 12、3.1x10 12、3.2x10 12、3.3x10 12、3.4x10 12、3.5x10 12、3.6x10 12、3.7x10 12、3.8x10 12、3.9x10 12、4x10 12、4.1x10 12、4.2x10 12、4.3x10 12、4.4x10 12、4.5x10 12,4.6x10 12、4.7x10 12、4.8x10 12、4.9x10 12、5x10 12、6x10 12、6.1x10 12、6.2x10 12、6.3x10 12、6.4x10 12、6.5x10 12、6.6x10 12、6.7x10 12、6.8x10 12、6.9x10 12、7x10 12、8x10 12、8.1x10 12、8.2x10 12、8.3x10 12、8.4x10 12、8.5x10 12、8.6x10 12、8.7x10 12、8.8 x10 12、8.9x10 12、9x10 12、1x10 13、1.1x10 13、1.2x10 13、1.3x10 13、1.4x10 13、1.5x10 13、1.6x10 13、1.7x10 13、1.8x10 13、1.9x10 13、2x10 13、3x10 13、4x10 13、5x10 13、6x10 13、6.7x10 13、7x10 13、8x10 13、9x10 13、1x10 14、2x10 14、3x10 14、4x10 14、5x10 14、6x10 14、7x10 14、8x10 14、9x10 14、1x10 15、2x10 15、3x10 15、4x10 15、5x10 15、6x10 15、7x10 15、8x10 15、9x10 15或1x10 16VG/kg之組合物濃度。
在一些實施例中，每劑量可投與約10 5至10 6個載體基因體(單位)。
在一些實施例中，將根據本揭示案之組合物遞送至細胞可包含約1x10 6VG/mL與約1x10 16VG/mL之間的總濃度。在一些實施例中，遞送可包含約1x10 6、2x10 6、3x10 6、4x10 6、5x10 6、6x10 6、7x10 6、8x10 6、9x10 6、1x10 7、2x10 7、3x10 7、4x10 7、5x10 7、6x10 7、7x10 7、8x10 7、9x10 7、1x10 8、2x10 8、3x10 8、4x10 8、5x10 8、6x10 8、7x10 8、8x10 8、9x10 8、1x10 9、2x10 9、3x10 9、4x10 9、5x10 9、6x10 9、7x10 9、8x10 9、9x10 9、1x10 10、2x10 10、3x10 10、4x10 10、5x10 10、6x10 10、7x10 10、8x10 10、9x10 10、1x10 11、1.1x10 11、1.2x10 11、1.3x10 11、1.4x10 11、1.5x10 11、1.6x10 11、1.7x10 11、1.8x10 11、1.9x10 11、2x10 11、3x10 11、4x10 11、5x10 11、6x10 11、7x10 11、8x10 11、9x10 11、1x10 12、1.1x10 12、1.2x10 12、1.3x10 12、1.4x10 12、1.5x10 12、1.6x10 12、1.7x10 12、1.8x10 12、1.9x10 12、2x10 12、2.1x10 12、2.2x10 12、2.3x10 12、2.4x10 12、2.5x10 12、2.6x10 12、2.7x10 12、2.8x10 12、2.9x10 12、3x10 12、3.1x10 12、3.2x10 12、3.3x10 12、3.4x10 12、3.5x10 12、3.6x10 12、3.7x10 12、3.8x10 12、3.9x10 12、4x10 12、4.1x10 12、4.2x10 12、4.3x10 12、4.4x10 12、4.5x10 12、4.6x10 12、4.7x10 12、4.8x10 12、4.9x10 12、5x10 12、6x10 12、6.1x10 12、6.2x10 12、6.3x10 12、6.4x10 12、6.5x10 12、6.6x10 12、6.7x10 12、6.8x10 12、6.9x10 12、7x10 12、8x10 12、9x10 12、1x10 13、1.1x10 13、1.2x10 13、1.3x10 13、1.4x10 13、1.5x10 13、1.6x10 13、1.7x10 13、1.8x10 13、1.9x10 13、2x10 13、3x10 13、4x10 13、5x10 13、6x10 13、6.7x10 13、7x10 13、8x10 13、9x10 13、1x10 14、2x10 14、3x10 14、4x10 14、5x10 14、6x10 14、7x10 14、8x10 14、9x10 14、1x10 15、2x10 15、3x10 15、4x10 15、5x10 15、6x10 15、7x10 15、8x10 15、9x10 15或1x10 16VG/mL之組合物濃度。
在某些實施例中，可使用多次投與( 例如，二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四次或更多次投與)來遞送所需siRNA雙鏈體劑量。當使用多次投與時，可使用分次給藥方案諸如本文所述之彼等方案。如本文所用，「分次劑量」為將單一單位劑量或總每日劑量分成兩個或更多個劑量，例如單一單位劑量之兩次或更多次投與。如本文所用，「單一單位劑量」為在一個劑量/一個時間/單一途徑/單一接觸點中投與的任何調節性多核苷酸治療劑之劑量，亦即，單一投與事件。如本文所用，「總每日劑量」為在24小時時段內給予或規定的量。其可作為單一單位劑量投與。在一些實施例中，以分次劑量向個體投與包含本揭示案之調節性多核苷酸之AAV顆粒。該等顆粒可調配於僅緩衝液中或調配於本文所述之調配物中。
在一些實施例中，本文所述之組合物之劑量、濃度及/或體積可視投與後丘腦對皮質及皮質下分佈之貢獻來調整。投與可為腦室內(ICV)、丘腦內、實質內進入脊髓、軟膜下及/或鞘內投與。
在一些實施例中，本文所述之組合物之劑量、濃度及/或體積可視藉由靜脈內、腦室內、丘腦內、實質內進入脊髓、軟膜下及/或鞘內遞送投與後的皮質及神經軸分佈來調整。 IV. 本揭示案之組合物之方法及用途
本揭示案係關於調節性多核苷酸，例如RNA或DNA分子，其可用作治療劑，因為RNA干擾介導之基因沉默可特異性抑制靶向的基因表現。
本文描述了靶向MAPT mRNA之雙股RNA (dsRNA)分子(例如，小干擾RNA，siRNA)、包含此類dsRNA分子之醫藥組合物、以及其設計過程。本揭示案亦提供了其用於抑制MAPT基因表現、MAPT轉錄物表現及/或MAPT蛋白質產生之方法，其可用於治療神經退化疾病，諸如但不限於tau蛋白病變及本文所述之其他適應症。此類適應症可包括但不限於輕度認知損害(MCI)、神經退化疾病、阿茲海默氏病(AD)、與染色體17相關之額顳葉失智症及帕金森症(FTDP-17)、額顳葉退化(FTLD)、額顳葉失智症(FTD)、慢性創傷性腦病(CTE)、進行性核上性麻痺(PSP)、唐氏症候群、匹克氏病、皮質基底核退化症(CBD)、皮質基底核症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、普里昂疾病、庫賈氏病(CJD)、多系統萎縮、僅有神經纖維纏結之失智症、中風及進行性皮質下膠質增生。作為一非限制性實例，tau蛋白病變為阿茲海默氏病(AD)。作為一非限制性實例，tau蛋白病變為額顳葉失智症(FTD)。作為一非限制性實例，tau蛋白病變為與染色體17相關之額顳葉失智症及帕金森症(FTDP-17)。作為一非限制性實例，tau蛋白病變為進行性核上性麻痺(PSP)。作為一非限制性實例，tau蛋白病變為中樞神經系統創傷。作為一非限制性實例，tau蛋白病變為慢性創傷性腦病(CTE)。作為一非限制性實例，tau蛋白病變為創傷性腦損傷(TBI)。作為一非限制性實例，tau蛋白病變為普里昂疾病。作為一非限制性實例，tau蛋白病變為神經退化。作為一非限制性實例，tau蛋白病變為中風。作為一非限制性實例，tau蛋白病變為癲癇或其變異體，諸如但不限於德拉韋症候群(DS)。
具體地，可將包含有包含編碼本揭示案之siRNA分子之核酸序列的調節性多核苷酸之AAV顆粒遞送至特定類型之靶向的細胞中，該等靶向的細胞包括神經元，諸如皮質神經元、海馬體神經元(例如，齒狀回顆粒細胞神經元)、內嗅神經元、膽鹼能神經元及中間神經元(例如抑制性中間神經元)或神經膠質細胞諸如寡樹突細胞、星狀細胞及小神經膠質細胞。
在一些實施例中，本揭示案提供了用於治療或改善需要治療之個體之與異常tau RNA及/或蛋白質產物相關的阿茲海默氏病(AD)、額顳葉失智症(FTD)及/或德拉韋症候群(DS)的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量的至少一種siRNA雙鏈體或編碼靶向MAPT轉錄物之siRNA雙鏈體之核酸、將該siRNA雙鏈體(或所編碼雙鏈體)遞送至靶向的細胞中、抑制MAPT轉錄物之表現及有毒蛋白質之產生以及改善個體之AD及/或FTD之症狀。
在一些實施例中，siRNA分子或編碼此類siRNA分子之AAV顆粒可例如藉由實質內(IPa)、軟膜下、鞘內、顱內注射或靜脈內(IV)投與直接引入個體之中樞神經系統中。
在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物用作單獨療法。在其他實施例中，本揭示案之醫藥組合物用於組合療法中。「與…組合(in combination with)」並不意欲暗示劑必須同時投與及/或經調配用於一起遞送，但是此等遞送方法在本揭示案之範圍內。組合物可在一或多種其他所需治療劑或醫學程序同時、之前或之後投與。一般而言，各劑將以針對該劑確定的劑量及/或時間表投與。
組合療法可與一或多種神經保護劑組合，諸如小分子化合物、生長因子及激素，已測試了該等劑對神經元變性之神經保護作用。
在一些實施例中，本揭示案提供了用於藉由向有需要之個體投與治療有效量的本文所述之siRNA或AAV顆粒來治療或改善阿茲海默氏病(AD)、額顳葉失智症(FTD)及/或德拉韋症候群(DS)的方法。 阿茲海默氏病
阿茲海默氏病(AD)為一種使人衰弱的神經退化疾病，目前全世界有超過3500萬人受其困擾，預計此數字在未來幾十年內將增加一倍。對症治療已存在多年，但此等治療並不能解決潛在的病理生理學問題。最近使用此等及其他治療方法的臨床試驗基本上失敗了，且迄今為止，尚未鑑定出已知的治癒方法。
AD腦之特徵在於存在兩種形式之病理聚集物，即由β-澱粉樣蛋白(Aβ)構成之細胞外斑塊及包含高度磷酸化微管相關蛋白tau之細胞內神經原纖維纏結(NFT)。基於早期遺傳發現結果，β-澱粉樣蛋白變化被認為引發疾病，且tau之變化視為下游結果。因此，大多數臨床試驗以Aβ為中心。雖然MAPT基因之突變與AD不相關，但此類變化已證明導致稱為tau蛋白病變之失智症家族，證明tau之變化可造成神經退化過程。tau通常為已知基於其磷酸化程度而與微管相關之易溶性蛋白。tau之高度磷酸化壓製其與微管之結合及微管組裝活性。在tau蛋白病變中，tau變得高度磷酸化、錯誤折疊且聚集為成對螺旋絲(PHF)、扭轉帶或直絲之NFT。在AD中，NFT病理學，而非斑塊病理學，更強烈地與神經病理學標記(諸如神經元損失、突觸缺陷、疾病之嚴重程度及認知衰退)相關。NFT病理學以定型方式行經腦且動物研究表明沿著神經元連接存在跨細胞傳播機制。
已提議用於治療性干擾tau病理進展之若干種方法，以預防或加速下游分子、細胞及/或認知後果。鑒於NFT由高度磷酸化、錯誤折疊及聚集之tau構成，各病理形式均產生了一組熱衷於追求的靶標。減少Tau亦為許多治療策略之目標，因為tau之持續或過量產生，尤其突變型tau，可能加劇疾病進展，例如，藉由促進已受損的神經元運輸過程，或加速NFT形成。引入限制磷酸化、阻斷錯誤折疊、預防聚集或減少tau表現之劑均產生有希望的結果，然而此等策略之成功均為有限的。因而，目前尚無已知的tau蛋白病變之有效治療。因此，此項技術中仍需要有效減少、預防及/或治療tau蛋白病變。
本揭示案之靶向MAPT之載體化RNAi的遞送可用於治療罹患AD及其他tau蛋白病變之個體。在一些情況下，本揭示案之方法可用於治療疑似發展出AD或其他tau蛋白病變之個體。 額顳葉失智症
額顳葉失智症(FTD)，亦稱為額顳葉退化(FTLD)，為通常與AD相關的一種神經系統疾患。FTD代表一組由腦之顳葉及額葉的進行性退化引起之腦病症。FTD為繼阿茲海默氏病(AD)後第二常見的早發性(＜65歲)失智症。FTD之常見徵象及症狀包括行為及性格的顯著變化(諸如缺乏判斷力及抑制力、冷漠及重複性強迫行為)、言語及語言功能受損或喪失以及運動障礙(諸如僵硬、肌肉痙攣及肌無力)。
據估計，美國FTD盛行率為約60,000例(Knopman及Roberts. J Mol Neurosci. 2011;45(3):330-5)。徵象及症狀典型地出現在成年晚期，更常見於45歲至65歲之間，對男性及女性之影響大致相同。病程自2年至20多年不等，自出現症狀起平均病程為8年。
臨床病理學及遺傳資料長期以來支持這樣的概念：AD及FTD可能代表具有共有潛在發病機制之疾病的重疊連續體(Lillo及Hodges, J Clin Neurosci. 2009;16(9):1131-5；Neumann等人, Science. 2006;314(5796):130-3)。其經常在一個家庭中同時發生，且AD群體中額葉損傷的盛行率可能接近50%。類似地，多達一半的FTD患者發展出運動神經元功能障礙之臨床症狀(Blitterswijk等人, Curr Opin Neurol. 2012; 25(6): 689–700)。兩種疾病通常展現出異常蛋白質，包括DNA/RNA結合蛋白TDP-43之累積(Neumann等人, Science. 2006;314(5796):130-3)。 與染色體17相關之額顳葉失智症及帕金森症
雖然阿茲海默氏病之特徵部分在於存在tau病理學，但MAPT基因之已知突變與該疾病並無因果關係。已證明MAPT基因中之突變導致被稱為與染色體17相關之額顳葉失智症及帕金森症(FTDP-17)之體染色體顯性遺傳性tau蛋白病變並且證明tau之突變可導致腦神經退化變化。導致FTDP-17之MAPT基因之突變被視為影響剪接模式，由此產生具有四個微管結合域(而非三個)的較高比例之tau。此等分子被視為更容易產生澱粉樣蛋白，意謂其更可能變得高度磷酸化且更可能聚集成NFT (Hutton, M.等人, 1998, Nature 393(6686):702-5)。雖然在身體上及在行為上，FTDP-17患者可表現得相當類似於阿茲海默氏病患者，但在屍體解剖時，FTDP-17腦缺少AD腦之顯著Aβ斑塊病理學(Gotz, J.等人, 2012, British Journal of Pharmacology 165(5):1246-59)。治療性地靶向tau蛋白可改善及預防腦中之退化性變化且潛在地導致經改良之認知能力。
截至目前，尚無治療方法可預防FTDP-17、減緩其進展或將其治癒。可開處方藥劑來減少攻擊性、激動性或危險行為。仍需要影響潛在病理生理學之療法，諸如靶向tau蛋白之RNAi療法。
在一些實施例中，本揭示案之載體化RNAi遞送可用於治療罹患FTDP-17之個體。在一些情況下，本揭示案之方法可用於治療疑似發展出FTDP-17之個體。 慢性創傷性腦病
不同於遺傳相關tau蛋白病變，慢性創傷性腦病(CTE)為與反復頭部受傷相關的退行性tau蛋白病變。該疾病最初在表現出「暈頭轉向」行為之拳擊手中描述，並且此後主要在從事美式橄欖球、冰球、摔跤及其他接觸性運動之運動員中鑑定出。罹患CTE之彼等的腦之特徵在於獨特腦萎縮模式，伴有高度磷酸化種類之聚集tau在NFT中之累積。在CTE中，tau中之病理變化伴有許多其他病理生物學過程，諸如發炎(Daneshvar, D.H.等人, 2015 Mol Cell Neurosci 66(Pt B): 81-90)。靶向tau可提供疾病進展之緩解且可使認知改善。
截至目前，尚無治療或治癒CTE之醫學療法。由於缺乏鑑定CTE特異性生物標記之 活體內技術，該疾患僅在死亡之後診斷出。仍需要影響潛在病理生理學之療法，諸如靶向tau蛋白之載體化RNAi療法。
在一些實施例中，本揭示案之載體化RNAi遞送方法可用於治療罹患CTE之個體。在一些情況下，本揭示案之方法可用於治療疑似發展出CTE之個體。 普里昂疾病
亦稱為傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopathy，TSE)之普里昂疾病為影響神經系統之一組罕見進行性疾患。相關疾患為罕見的且典型地由實現普里昂蛋白之產生的PRNP基因之突變造成。基因突變導致異常結構普里昂蛋白。替代地，藉由暴露於外部來源，例如藉由消耗含有異常普里昂蛋白之牛肉產品，可獲得異常普里昂。異常普里昂為錯誤折疊的，導致腦組織快速退化。普里昂疾病包括但不限於庫賈氏病(CJD)、格斯特曼-施特勞斯症候群(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome，GSS)、致死性失眠(FFI)、可變蛋白酶敏感普里昂病變(VPSPr)及庫魯病(kuru)。普里昂疾病為罕見的。在美國每年診斷出大約350個普里昂疾病病例。
CJD為一種退化性腦病症，其特徵在於肌肉協調問題、性格改變(包括心理損傷)、視力受損、不自主肌肉抽搐、虛弱以及最終昏迷。最常見種類之CJD為偶發的、由於遺傳突變而為遺傳性的(家族性的)及獲得性的。偶發性CJD為影響無該疾病之已知風險因子的人的最常見形式。獲得性形式之CJD藉由腦及神經系統組織暴露於普里昂而傳播。作為一實例，變異CJD (vCDJ)與牛海綿狀腦病變(bovine spongiform encephalopathy，BSE) (亦稱為『狂牛症』)相關。CJD為致命的且患者典型地在診斷後一年內死亡。
普里昂疾病與由普里昂蛋白之替代構形同功型PrPSc組成之感染物相關。PrPSc複製被視為經由在正常普里昂蛋白(PrPC)中誘導感染性普里昂而發生。複製在不具有核酸之情況下發生。
截至目前，不存在控制或治癒CJD或其他普里昂疾病之療法。典型地，治療以例如使用止疼藥來減輕患者之症狀及增加舒適度為目標。仍需要影響潛在病理生理學之療法，諸如靶向普里昂蛋白之載體化RNAi療法。
在一些實施例中，本揭示案之載體化RNAi遞送方法可用於治療罹患普里昂疾病之個體。在一些情況下，本揭示案之方法可用於治療疑似發展出普里昂疾病之個體。 神經退化和中風
神經退化疾病及其他神經系統疾病有許多共同特徵。神經退化疾病為特別是特徵在於神經元結構及/或功能之進行性損失，最後導致神經元細胞死亡的一組疾患。神經元為神經系統之構建塊且通常不能夠複製及/或替換，因此神經元破壞及/或死亡尤其為破壞性的。導致神經元細胞損失之其他非退化疾病，諸如中風，具有類似地使人衰弱之結果。靶向造成細胞結構或功能惡化之分子可通常證明對於治療神經系統疾病、神經退化疾病及中風為有益的。
許多神經退化疾病與錯誤折疊蛋白(包括但不限於α突觸核蛋白、tau、β澱粉樣蛋白、普里昂蛋白、TDP-43及亨廷頓蛋白)之聚集相關(參見例如De Genst等人, 2014, Biochim Biophys Acta;1844(11):1907-1919，及Yu等人, 2013, Neurotherapeutics.; 10(3): 459–472，其中的參考文獻)。該聚集由可溶性蛋白質至不溶性、高度有序原纖維沉積物之疾病特異性轉化導致。此轉化被視為阻止錯誤折疊蛋白之正確處理或降解，從而導致進一步聚集。在一些實施例中，本揭示案之載體化RNAi遞送用於靶向前述抗原(例如，錯誤折疊或聚集的蛋白質)。
本揭示案中所描述之AAV顆粒及使用該等AAV顆粒之方法可用於預防、控制及/或治療tau蛋白病變。作為一非限制性實例，本揭示案之AAV顆粒包含編碼表5中所描述之序列中之至少一者的核酸序列。 德拉韋症候群及癲癇
德拉韋症候群(DS)，亦稱為嬰兒期嚴重肌陣攣性癲癇(severe myoclonic epilepsy of infancy，SMEI)，為一種早發性癲癇，表現為難治性癲癇及神經發育遲緩，其遺傳基礎為染色體2q24上之電壓閘控鈣通道α-1次單元(SCN1A)基因突變(參見例如Anwar等人, Cureus. 2019年6月; 11(6): e5006及Claes等人, Am J Hum Genet. 2001年6月;68(6):1327-32. Epub 2001年5月15日，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文)。雖然此等突變中之多於90%被認為係新發的(散發性的)，但家族性突變(例如錯義)僅佔病例之5%-10%。DS為罕見的，發病率估算為1/15000至1/40,000，男性及女性之發病比例相等(參見例如Wu等人, Pediatrics. 2015年11月; 136(5): e1310–e1315；Rosander等人, Dev Med Child Neurol. 2015年7月;57(7):628-633；及Hurst Epilepsia. 1990年7月至8月;31(4):397-400，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文)。
DS之發病年齡典型地發生在出生後第一年約6個月(1-18個月範圍)，10歲時死亡率為10%-20% (Shmuely等人, Epilepsy Behav. 2016年11月;64(Pt A):69-74，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文)。事實上，據估計，14%-20%的DS患者死於癲癇突發非預期死亡(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)，其原因很大程度上未知，但可能與心臟或呼吸系統併發症相關(Genton等人, 2011, Epilepsia. 2011年4月;52增刊2:44-9，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文)。在成年期間，DS通常表現為持續的運動及認知功能(參見例如Anwar等人, Cureus. 2019年6月; 11(6): e5006，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文)。在DS患者中已鑑定出若干種不同的癲癇發作類別，諸如但不限於驚厥性、肌陣攣性、失神性、局灶性、遲鈍狀態及強直性癲癇發作。除了多形性癲癇發作活動外，運動功能障礙亦可包括共濟失調、顫抖、發音困難、錐體及錐體外徵象。大多數患者亦展現出認知、視覺及視動以及語言受損。DS患者亦可能出現包括攻擊性、激動、強迫、固執及病態收集行為之精神疾患。
由於其難治性性質，DS之治療選項有些限制，但可包括抗癲癇藥物、大麻素、產酮飲食療法及手術(例如深度腦刺激)。儘管在過去數十年間開發了多種抗癲癇藥物，但此類治療之療效尚未得到實質改良，特別是因為若干位患者罹患藥物難治性癲癇發作(Pérez-Pérez等人, Epilepsy Behav. 2019年8月1:106430，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文)。DS為最具抗藥性的癲癇形式之一(參見例如Chiron Dev Med Child Neurol. 2011年4月;53增刊2:16-8，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文)。因此，此項技術中仍需要有效減少、預防及/或治療癲癇或其變異體，諸如但不限於DS及其他難治性兒童癲癇。
多項證據表明，tau減少及/或消除之抗癲癇作用可能為治療抗藥性癲癇提供新途徑。事實上，tau之基因消除已證明可降低AD小鼠株、誘發性癲癇發作模型及癲癇遺傳 活體內模型等之超興奮性。例如，在DS小鼠模型中，tau減少約50%已證明可提高存活率、降低癲癇發作頻率、降低神經元超興奮性且挽救行為障礙(Gheyara等人, Ann Neurol. 2014年9月;76(3):443-56，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文)。在兩種化學誘導性癲癇發作小鼠模型中，反義寡核苷酸(ASO)介導之tau減少與癲癇發作嚴重程度之減弱密切相關(Devos等人, J Neurosci. 2013年7月31日;33(31):12887-97，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文)。腦脊髓液(CSF)中tau蛋白之水準亦與癲癇嚴重程度相關，包括於AD及癲癇患者中(參見例如Tábuas-Pereira等人, Epilepsy Behav. 2019年9月;98(Pt A):207-209，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文)。儘管尚未完全理解，但支持tau (MAPT)敲低作為癲癇遺傳修飾劑之可能促成機制包括：增強抑制性神經元之活性；減少N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDAR)依賴性興奮毒性；及減少苔蘚纖維發芽(Roberson等人, J Neurosci. 2011年1月12日;31(2):700-11；Miyamoto等人, Mol Neurodegener. 2017年5月19日;12(1):41；及Cavarsan等人, Front Neurol. 2018年11月30日;9:1023，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文)。總之，減少tau可能對DS及其他癲癇(包括AD中經常發生的癲癇)有治療益處。
在一些實施例中，本揭示案之載體化RNAi遞送方法可用於治療罹患DS或其他癲癇或其變異體之個體。在一些情況下，本揭示案之方法可用於治療疑似發展出DS或其他癲癇或其變異體之個體。 動物模型
本揭示案之載體化RNAi遞送方法(例如，本揭示案之siRNA或AAV顆粒之遞送)可用於抑制或遏制個體(包括非人類動物)中MAPT轉錄物之表現。在一些實施例中，非人類動物可為囓齒動物，諸如但不限於小鼠。作為一非限制性實例，小鼠可為基因轉殖小鼠。基因轉殖小鼠之非限制性實例包括htau、P301S、rTg4510及rTgTauEC基因轉殖小鼠。
在一些實施例中，本揭示案之siRNA或AAV顆粒之遞送可用於預防、管控及/或治療P301S小鼠tau蛋白病變模型中之tau蛋白病變，如Allen等人, J Neurosci. 2002年11月1日;22(21):9340-51所描述，其內容以全文引用之方式併入本文；或htau小鼠tau蛋白病變模型中之tau蛋白病變，如Andorfer等人, J Neurochem. 2003年8月;86(3):582-90及WO199620218中所描述，該等文獻之內容以全文引用之方式併入本文。在一些實施例中，可使用與先前由以下描述之方法類似的方法將來自阿茲海默氏病(AD)及/或其他tau蛋白病變疾病腦或生物液之十二烷基肌胺酸鈉不溶性成對螺旋絲(PHF) tau或類似物質引入，例如經由注射至htau小鼠之腦區域，例如海馬體：Hu等人, Alzheimer’s Dement. 2016年10月;12(10):1066-1077及Gerson等人, J Neurotrauma. 2016年11月15日;33(22):2034-2043，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文。在一些實施例中，可監測老齡htau小鼠之認知缺陷的發作，如先前由Polydoro等人, 2009及Geiszler等人, 2016 (Polydoro等人, J Neurosci. 2009年8月26日;29(34):10741-9及Geiszler等人, Neuroscience. 2016年8月4日;329:98-111，該等文獻中之每一者內容以全文引用之方式併入本文)所描述。在一些實施例中，可使用抗tau抗體，諸如但不限於AT100抗體(pSer 212/pSer 214；ThermoFisher, Waltham, MA；描述於美國專利第US6121003號，該專利之內容以全文引用之方式併入本文)在接種以及第一及第二突觸腦區域中量測tau免疫反應性。
在一些實施例中，可使用生物感測器測試來自小鼠之腦裂解物的tau接種活性，如例如由以下所描述：Gui等人, Sensors (Basel). 2017年7月; 17(7):1623及Frost等人, J Biol Chem. 2009年5月8日;284(19):12845-52，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文；或Frost等人, J Biol Chem. 2009年5月8日;284(19):12845-52，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文。
在一些實施例中，本揭示案之siRNA或AAV顆粒之遞送可用於抑制或遏制個體(包括非人類動物)中MAPT轉錄物之表現。非人類動物可為非人類靈長類動物(NHP)，諸如但不限於恆河獼猴(rhesus macaque/ Macaca mulatta)。在一些實施例中，本揭示案之siRNA或AAV顆粒之遞送可用於抑制或遏制非人類動物，諸如但不限於htau小鼠、P301S小鼠及/或NHP中MAPT轉錄物之表現。 V. 定義
定義本質上並不意謂限制且用於提供對本揭示案之某些態樣的更清楚的理解。
諸如「一(a/an)」及「該」之冠詞可能意謂一或多個(種)，除非有相反說明或自上下文中明顯看出。若一個、多於一個或所有組成員存在於給定產品或過程中、在給定產品或過程中使用或以其他方式與給定產品或過程相關，則認為在一個組之一或多個成員之間包括「或」之技術方案或描述被滿足，除非有相反說明或自上下文中明顯看出。本揭示案包括其中該組中之一個成員恰好存在於給定產品或過程中、在其中使用或以其他方式與給定產品或過程相關之實施例。本揭示案包括其中多於一個或全部組成員存在於給定產品或過程中、在其中使用或以其他方式與給定產品或過程相關之實施例。
亦應注意，術語「包含」意欲係開放的並且允許但不要求包括額外元件或步驟。當本文使用術語「包含」時，術語「由……組成」及「基本上由……組成」因此亦被涵蓋及揭示。
在給出範圍的地方，包括端點。此外，應理解，除非另有說明或自上下文及一般熟習此項技術者之理解中明顯看出，表示為範圍之值可在本揭示案之不同實施例中採用所陳述範圍內之任何特定值或子範圍，至該範圍下限之十分之一單位，除非上下文另有明確規定。
腺相關病毒(AAV)：如本文所用，術語「腺相關病毒」或「AAV」係指依賴病毒屬之成員或其變異體，例如功能變異體。在一些實施例中，AAV為野生型或天然存在的。在一些實施例中，AAV係重組的。
AAV 顆粒：如本文所用，「AAV顆粒」係指AAV衣殼例如AAV衣殼變異體，及多核苷酸，例如病毒基因體。在一些實施例中，AAV顆粒之病毒基因體包含至少一個有效負載區及至少一個ITR。在一些實施例中，本發明之AAV顆粒係包含AAV變異體之AAV顆粒。在一些實施例中，AAV顆粒能夠將編碼有效負載之核酸(例如有效負載區域)遞送至細胞，通常係哺乳動物細胞，例如人類細胞。在一些實施例中，本揭示案之AAV顆粒可以重組產生。在一些實施例中，AAV顆粒可源自本文所述或此項技術中已知之任何血清型，包括血清型之組合(例如，「假型」AAV)或來自各種基因體(例如，單股或自互補)。在一些實施例中，AAV顆粒可能係複製缺陷的及/或靶向的。應理解，提及本揭示案之AAV顆粒亦包括其醫藥組合物，即使未明確敘述。
改善：如本文所用，術語「改善(amelioration/ameliorating)」係指減輕疾患或疾病之至少一個指標之嚴重程度。舉例而言，在神經退化病症之情況下，改善包括減少神經元損失。
反義股：如本文所用，術語siRNA分子之「反義股」或「第一股」或「指導股」係指與靶序列實質上互補的股。在一些實施例中，反義股與經靶向用於沉默之基因之mRNA的約10-50個核苷酸，例如約15-30、16-25、18-23或19-22個核苷酸之部分實質上互補。在一些實施例中，反義股與所需靶mRNA序列充分互補以引導靶標特異性沉默，例如，互補性足以觸發RNAi機制或過程對所需靶mRNA之破壞。
大約：如本文所用，術語「大約(approximately)」或「約(about)」，當應用於一或多個所關注值時，係指與所陳述參考值相似之值。當提及可量測值，諸如量、時間性持續時間及其類似值時，該術語意欲涵蓋相對於指定值±20%、或在一些情況下±10%、或在一些情況下±5%、或在一些情況下±1%、或在一些情況下±0.1%之變化，因為此類變化適合執行所揭示之方法。
衣殼：如本文所用，術語「衣殼」係指病毒顆粒(例如AAV顆粒)之外部，例如蛋白質外殼，其實質上(例如＞50%、＞90%或100%)係蛋白質。在一些實施例中，衣殼係包含本文描述之AAV衣殼蛋白例如VP1、VP2、及/或VP3多肽之AAV衣殼。AAV衣殼蛋白可以係野生型AAV衣殼蛋白或變異體，例如野生型或參考衣殼蛋白之結構及/或功能變異體，本文稱為「AAV衣殼變異體」。在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體具有封閉，例如封裝病毒基因體之能力及/或能夠進入細胞，例如哺乳動物細胞。在一些實施例中，本文所述之AAV衣殼變異體與野生型AAV衣殼(例如相應之野生型衣殼)相比可具有修飾之趨向性。
互補及實質上互補：如本文所用，術語「互補」係指多核苷酸彼此形成鹼基對之能力。鹼基對通常由反平行多核苷酸股中核苷酸單元之間之氫鍵形成。互補之多核苷酸股可以Watson-Crick方式(例如，A與T、A與U、C與G)或以允許形成雙鏈體之任何其他方式形成鹼基對。如本領域技術人員所知，當使用RNA而不是DNA時，認為與腺嘌呤互補之鹼基係尿嘧啶而不是胸腺嘧啶。然而，當在本揭示案之上下文中表示U時，暗示了替代T之能力，除非另有說明。完全互補或100%互補係指一條多核苷酸股之每個核苷酸單元可以與另一條多核苷酸股之核苷酸單元形成氫鍵之情況。不完全互補係指兩條股之一些(但不是全部)核苷酸單元可以彼此形成氫鍵之情況。例如，對於兩個20聚體，若每條股上只有兩個鹼基對可以相互形成氫鍵，則多核苷酸股表現出10%之互補性。在同一實例中，若每條股上之18個鹼基對可以相互形成氫鍵，則多核苷酸股表現出90%之互補性。如本文所用，術語「互補」可以涵蓋完全互補、部分互補或實質上互補。如本文所用，術語「實質上互補」係指siRNA具有足以結合所需靶mRNA並觸發靶mRNA之RNA沉默之序列(例如，在反義股中)。「完全互補」、「完美互補」或「100%互補」係指一條多核苷酸或寡核苷酸股之各核苷酸單元可與第二條多核苷酸或寡核苷酸股之核苷酸單元鹼基配對之情況。
保守胺基酸取代：如本文所用，「保守胺基酸取代」係其中胺基酸殘基經具有相似側鏈之胺基酸殘基替代之取代。具有相似側鏈之胺基酸殘基家族已在此項技術中定義。此等家族包括具有鹼性側鏈( 例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈( 例如，天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電荷之極性側鏈( 例如，甘胺酸、天冬醯胺、麩胺醯胺、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈( 例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β-支鏈側鏈( 例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈( 例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。
保守：如本文所用，術語「保守的」係指在進行比較之兩個或更多個序列之相同位置中以未改變形式出現的相應多核苷酸序列或多肽序列之核苷酸或胺基酸殘基。相對保守的核苷酸或胺基酸為與在序列中別處出現之核苷酸或胺基酸相比，在更相關序列之間保守之彼等核苷酸或胺基酸。
在某些實施例中，若兩條或更多條序列彼此係100%一致，則稱其係「完全保守的」。在某些實施例中，若兩條或更多條序列彼此係至少70%一致、至少80%一致、至少90%一致或至少95%一致，則稱其係「高度保守的」。在某些實施例中，若兩條或更多條序列彼此係約70%一致、約80%一致、約90%一致、約95%、約98%或約99%一致，則稱其係「高度保守的」。在某些實施例中，若兩條或更多條序列彼此係至少30%一致、至少40%一致、至少50%一致、至少60%一致、至少70%一致、至少80%一致、至少90%一致或至少95%一致，則稱其係「保守的」。在某些實施例中，若兩條或更多條序列彼此係約30%一致、約40%一致、約50%一致、約60%一致、約70%一致、約80%一致、約90%一致、約95%一致、約98%一致或約99%一致，則稱其係「保守的」。序列保守可適用於多核苷酸或多肽之整個長度或可適用於其部分、區域或特徵。
封裝：如本文所用，術語「封裝」係指封閉、包圍或裝包。例如，衣殼蛋白，例如AAV衣殼變異體，通常封裝病毒基因體。在一些實施例中，封裝在衣殼，例如，AAV衣殼變異體內涵蓋藉由衣殼之100%覆蓋度，以及少於100%覆蓋度，例如，95%或更少。舉例而言，只要例如在進入細胞之前，病毒基因體保留在衣殼中，衣殼中就可能存在間隙或不連續性。
有效量：如本文所用，術語劑之「有效量」為足以實現有益或所需結果，例如臨床結果之彼量，且因此，「有效量」取決於其正在被應用之情形。例如，在投與治療AD之劑的情形中，劑之有效量例如為與不投與劑時獲得之反應相比，足以達成如本文所定義之治療AD的量。
表現：如本文所用，核酸序列之「表現」係指由DNA序列產生RNA模板( 例如，藉由轉錄)。在一些實施例中，表現進一步包括以下中之一或多者：(1)處理RNA轉錄物( 例如，藉由剪接、編輯、5′帽形成及/或3′末端處理)；(2)將RNA轉譯成多肽或蛋白質；及(3)多肽或蛋白質之轉譯後修飾。
片段：如本文所用，「片段」係指部分。例如，抗體片段可以包含CDR、或重鏈可變區、或scFv等。在一些實施例中，片段為核酸片段。
同源性：如本文所用，術語「同源性」係指聚合分子之間， 例如多核苷酸分子( 例如DNA分子及/或RNA分子)之間及/或多肽分子之間的總體相關性。在某些實施例中，若聚合物分子之序列係至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致或相似，則認為該等聚合物分子彼此「同源」。術語「同源」必要地指至少兩條序列(多核苷酸或多肽序列)之間的比較。根據本揭示案，若兩條多核苷酸序列編碼之多肽的至少約20個胺基酸之至少一段係至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或甚至99%一致，則認為該兩條多核苷酸序列同源。在某些實施例中，同源多核苷酸序列之特徵在於編碼一段至少4-5個唯一指定之胺基酸的能力。對於長度小於60個核苷酸之多核苷酸序列，根據編碼一段至少4-5個唯一指定之胺基酸的能力確定同源性。根據本揭示案，若兩條蛋白質序列之至少約20個胺基酸之至少一段係至少約50%、60%、70%、80%或90%一致，則認為該等蛋白質同源。
一致性：如本文所用，「一致性」係指兩個聚合分子之間，例如兩個核酸分子(諸如兩個DNA分子或兩個RNA分子)之間或兩個多肽分子之間的次單元序列一致性。當兩個分子中之次單元位置皆經相同之單體次單元佔據時；例如，若兩個DNA分子中每一者之位置經腺嘌呤佔據，則其在該位置係一致的。兩條序列之間的一致性係匹配位置數之直接函數；例如，若兩條序列之一半(例如，長度為十個次單元之聚合物中之五個位置)位置係一致的，則該兩條序列係50%一致的；若90%之位置(例如10個中之9個)相匹配，則該兩條序列係90%一致的。例如，兩條多核苷酸序列之一致性百分比之計算可出於最佳比較之目的藉由比對兩條序列來實施( 例如，可在第一及第二核酸序列中之一者或兩者中引入間隙用於最佳比對，且可出於比較目的忽略不一致之序列)。在某些實施例中，經比對用於比較目的之序列長度係參考序列長度之至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100%。然後比較相應核苷酸位置之核苷酸。當第一序列中之一個位置被與第二序列中相應位置相同之核苷酸佔據時，則分子在該位置係一致的。考慮到為了最佳比對兩個序列而需要引入之空位數量及每個空位之長度，兩個序列之間之一致性百分比係序列共享之一致位置之數量的函數。可以使用數學算法完成序列之比較及兩個序列之間一致性百分比之確定。例如，兩個核苷酸序列之間之一致性百分比可以使用諸如以下描述之方法來確定：Computational Molecular Biology ,Lesk, A. M.編, Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W.編, Academic Press, New York, 1993；Sequence Analysis in Molecular Biology ,von Heinje, G., Academic Press, 1987；Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M.及Griffin, H. G.編, Humana Press, New Jersey, 1994；及Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. 及Devereux, J.編, M Stockton Press, New York, 1991；其中每一個之內容以全文引用之方式併入本文。例如，兩個核苷酸序列之間之一致性百分比可以使用Meyers及Miller之算法(CABIOS，1989，4:11-17)確定，它已併入ALIGN程式(2.0版)，使用PAM120權重殘基表，空位長度罰分為12，空位罰分為4。或者，可以使用GCG套裝軟體中之GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣，確定兩個核苷酸序列之間之一致性百分比。通常用於確定序列之間一致性百分比之方法包括但不限於Carillo, H.及Lipman, D., SIAM J Applied Math., 48:1073 (1988)揭示之方法；以引用方式併入本文。確定一致性之技術被編入公開可用之電腦程式中。確定兩個序列之間同源性之例示性電腦軟體包括但不限於GCG套裝程式(Devereux, J., 等人, Nucleic Acids Research, 12(1), 387 (1984))、BLASTP、BLASTN及FASTA (Altschul, S. F. 等人, J. Molec. Biol., 215, 403 (1990))。
抑制基因之表現：如本文所用，片語「抑制基因之表現」意謂導致基因之表現產物的量減少。表現產物可為自基因轉錄之RNA (例如mRNA)或自基因轉錄之mRNA轉譯之多肽。通常，mRNA水準之降低導致從其翻譯之多肽水準之降低。表現水準可使用量測mRNA或蛋白質之標準技術來確定。
經分離的：如本文所用，術語「經分離的」係指自自然狀態改變或移除，例如自在自然狀態中與其締合之組分中之至少一些改變或移除的物質或實體。例如，活體動物中天然存在之核酸或肽不為「經分離的」，但與其自然狀態之共存材料部分或完全分離之相同核酸或肽為「經分離的」。分離之核酸或蛋白質可以以實質上純化之形式存在，或者可以存在於非天然環境中，例如宿主細胞。此類多核苷酸可以為載體之一部分及/或此類多核苷酸或多肽可以為組合物之一部分，且仍為經分離的，因為此載體或組合物不為其在自然界中存在之環境的一部分。在一些實施例中，經分離核酸係重組的或可納入載體中。
微小RNA (miRNA)結合位點：如本文所用，「miR結合位點」包含例如經由完全或部分雜交，能夠結合或整體或部分地結合至微小RNA (miR)之核酸序列(無論係RNA抑或DNA，例如不同之處在於RNA之「U」或DNA中之「T」)。通常，此種結合發生在呈反向互補取向之miR與miR結合位點之間。在一些實施例中，miR結合位點自編碼miR結合位點之AAV病毒基因體轉錄。
在一些實施例中，miR結合位點可經連續編碼或轉錄。此一「miR結合位點系列」或「miR BS」可以包括兩個或更多個具有相同或不同核酸序列之miR結合位點。
間隔物：如本文所用，「間隔物」通常係任何選定之核酸序列，例如長度為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸，其位於兩個或更多個連續miR結合位點序列之間。間隔物之長度亦可以多於10個核苷酸，例如20、30、40或50或多於50個核苷酸。
調節性多核苷酸：如本文所用，「調節性多核苷酸」為起到調節(增加或減少)靶基因表現、轉錄物表現及/或蛋白質產生的水準或量之作用的任何核酸序列。
神經疾病：如本文所用，「神經疾病」係與中樞或外周神經系統及其組分(例如神經元)相關之任一疾病。
核酸：如本文所用，術語「核酸」、「核酸分子」、「多核苷酸」或「多核苷酸分子」係指呈單股或雙股形式之去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)及其聚合物。除非特定限制，否則該術語涵蓋含有已知天然核苷酸類似物之核酸，該等類似物具有與參考核酸相似之結合性質且以與天然核苷酸相似之方式代謝。在一些實施例中，「核酸」、「核酸分子」、「多核苷酸」或「多核苷酸分子」包含核苷酸/核苷衍生物或類似物。除非另有指示，否則特定核酸序列亦含蓄地涵蓋其經保守修飾之變異體(例如簡併密碼子取代，例如保守取代)、對偶基因、異種同源物、SNP及互補序列以及明確指示之序列。特定而言，簡併密碼子取代(例如保守取代)可藉由生成以下序列來達成：一或多個所選(或所有)密碼子之第三位置經混合鹼基及/或去氧肌苷殘基取代(Batzer等人，Nucleic Acid Res.19:5081 (1991)；Ohtsuka等人，J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985)；及Rossolini等人，Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994))。
有效負載區：如本文所用，「有效負載區」為編碼本揭示案之一或多個「有效負載」之任何核酸序列(例如，在病毒基因體內)。作為非限制性實例，有效負載區域可以係AAV顆粒之病毒基因體內之核酸序列，其編碼有效負載，其中有效負載係RNAi劑或多肽。本揭示案之有效負載可以係但不限於肽、多肽、蛋白質、抗體、RNAi劑等。
多肽：如本文所用，「多肽」係指最常藉由肽鍵連接在一起之胺基酸殘基(天然或非天然)之聚合物。如本文所用，該術語係指任何大小、結構或功能之蛋白、多肽及肽。若多肽為肽，其為至少約2、3、4或至少5個胺基酸殘基長。因此，多肽包括基因產物、天然存在之多肽、合成多肽、同源物、異種同源物、同種同源物、片段及前述之其他等效物、變異體及類似物。多肽可以係單分子或可以係多分子複合物，例如二聚體、三聚體或四聚體。它們亦可以包含單鏈或多鏈多肽，並且可以係締合的或連接的。術語多肽亦可適用於胺基酸聚合物，其中一或多個胺基酸殘基係相應天然存在之胺基酸之人工化學類似物。
多肽變異體：術語「多肽變異體」係指其胺基酸序列與天然或參考序列不同之分子。與天然或參考序列相比，胺基酸序列變異體可能在胺基酸序列中某些位置具有取代、缺失及/或插入。在一些實施例中，變異體包含與天然或參考序列至少約50%、至少約80%或至少約90%一致(同源)的序列。
肽：如本文所用，「肽」之長度小於或等於50個胺基酸，例如，約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50個胺基酸長。
醫藥學上可接受：本文使用之片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學診斷範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理利益/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
預防：術語「預防(preventing)」或「預防(prevention)」係指部分或完全延遲感染、疾病、病症及/或疾患之發作；部分或完全延遲特定感染、疾病、病症及/或疾患之一或多個症狀、特徵或臨床表現之發作；部分或完全延遲特定感染、疾病、病症及/或疾患之一或多個症狀、特徵或表現之發作；部分或完全延遲感染、特定疾病、病症及/或疾患之進展；及/或降低患上與感染、疾病、病症及/或疾患相關之病狀之風險。
區域：如本文所用，術語「區域」係指地帶或一般區域。在一些實施例中，當提及蛋白質或蛋白質模塊時，區域可包含沿著蛋白質或蛋白質模塊之線性胺基酸序列或可包含三維區域、表位及/或表位簇。在一些實施例中，區域包含末端區域。如本文所用，術語「末端區域」係指位於給定劑之末端或終端之區域。當提及蛋白質時，末端區域可以包含N端及/或C端。
在一些實施例中，當提及多核苷酸時，區域可包含沿著多核苷酸之線性核酸序列或可包含三維區域、二級結構或三級結構。在一些實施例中，區域包含末端區域。如本文所用，術語「末端區域」係指位於給定劑之末端或終端之區域。當提及多核苷酸時，末端區域可包含5’及/或3’端。
RNA/DNA ：如本文所用，術語「RNA」或「RNA分子」或「核糖核酸分子」係指核糖核苷酸之聚合物；術語「DNA」或「DNA分子」或「去氧核糖核酸分子」係指去氧核糖核苷酸之聚合物。在一些實施例中，DNA及RNA可天然合成，例如分別藉由DNA複製及DNA轉錄；或化學合成。DNA及RNA可為單股(即，分別為ssRNA或ssDNA)或多股(例如雙股，即分別為dsRNA及dsDNA)。
RNA 干擾：如本文所用，術語「RNA干擾」或「RNAi」係指例如經由RNA誘導沉默複合物(RISC)路徑調介RNA轉錄物之裂解之序列特異性調控機制。在一些實施例中，RNAi由抑制或干擾或「沉默」相應蛋白質編碼基因之表現之RNA分子調介。在一些實施例中，RNAi由RNA誘導沉默複合物(RISC)控制且由細胞質中之短/小dsRNA分子起始，其中該等dsRNA分子與催化RISC組分argonaute相互作用。在一些實施例中，dsRNA分子可以外源方式引入細胞中。在一些實施例中，外源dsRNA藉由活化核糖核酸酶蛋白切丁酶來起始RNAi，該切丁酶結合並裂解dsRNA以產生在每一末端具有幾個未配對懸突鹼基之21-25個鹼基對之雙股片段，例如小干擾RNA (siRNA)。
樣品：如本文所用，術語「樣品」或「生物樣品」係指其組織、細胞、核酸或組成部分(例如體液，包括但不限於血液、血清、黏液、淋巴液、滑液、腦脊髓液、唾液、羊水、羊膜臍帶血、尿液、陰道液及精液)之子集。
自互補病毒顆粒：如本文所用，「自互補病毒顆粒」為包括至少兩種組分，即蛋白質衣殼及編碼包裹於衣殼內之自互補基因體的多核苷酸序列之顆粒。
有義股：如本文所用，術語siRNA分子之「有義股」或「第二股」或「過客股」或「有義序列」係指與反義股互補之股。在一些實施例中，siRNA分子之反義股及有義股雜交以形成雙鏈體結構，例如siRNA。
短干擾RNA或siRNA：如本文所用，術語「短干擾RNA」、「小干擾RNA」或「siRNA」係指包含約5-60個核苷酸(或核苷酸類似物)之RNA分子(或RNA類似物)，其能夠引導或介導RNAi。在某些實施例中，siRNA分子包括約15-30個核苷酸或核苷酸類似物，諸如約16-25個核苷酸(或核苷酸類似物)、約18-23個核苷酸(或核苷酸類似物)、約19-22個核苷酸(或核苷酸類似物) (例如，19、20、21或22個核苷酸或核苷酸類似物)、約19-25個核苷酸(或核苷酸類似物)及約19-24個核苷酸(或核苷酸類似物)。術語「短」siRNA係指包含5-23個核苷酸，諸如21個核苷酸(或核苷酸類似物)，例如19、20、21或22個核苷酸之siRNA。術語「長」siRNA係指包含24-60個核苷酸，諸如約24-25個核苷酸，例如23、24、25或26個核苷酸之siRNA。在一些情況下，短siRNA可包括少於19個核苷酸，例如16、17或18個核苷酸，或少至5個核苷酸，條件係較短的siRNA保留介導RNAi之能力。同樣地，在一些情況下，長siRNA可包括多於26個核苷酸，例如27、28、29、30、35、40、45、50、55或甚至60個核苷酸，條件係較長siRNA保留介導RNAi或轉譯阻遏之能力，無需進一步加工，例如酶加工，形成短siRNA。siRNA可為單股RNA分子(ss-siRNA)或雙股RNA分子(ds-siRNA)，包含有義股及反義股，該有義股及反義股雜交形成稱為siRNA雙鏈體之雙鏈體結構。
個體：如本文所用，術語「個體」或「患者」係指例如出於實驗、診斷、預防及/或治療目的，可向其投與根據本揭示案之組合物的任何生物體。典型個體包括動物(例如哺乳動物，例如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物(例如黑猩猩以及其他猿及猴物種)及人類)及/或植物。
靶向細胞：如本文所用，「靶向細胞」係指所關注之任一或多種細胞。細胞可在 活體外、 活體內、 原位或生物體之組織或器官中發現。生物體可為動物，諸如哺乳動物、人類或人類患者。
tau 蛋白病變：如本文所用，tau蛋白病變及/或tau相關疾病係指一組異質性神經退化疾病，其特徵在於微管相關蛋白tau (MAPT)之功能障礙及/或聚集。MAPT在本文中亦可稱為「Tau」。
治療劑：術語「治療劑」係指當向個體投與時，具有治療、診斷及/或預防作用及/或引發所需生物及/或藥理作用之任何劑。
治療有效量：如本文所用，術語「治療有效量」係指當投與患有或易患感染、疾病、病症及/或病狀之個體時，足以治療感染、疾病、病症及/或病狀、改善其症狀、對其進行診斷、預防及/或延遲其發作的待遞送之劑( 例如，核酸、藥物、治療劑、診斷劑、預防劑等)之量。在一些實施例中，治療有效量係以單一劑量提供。
治療：如本文所用，術語「治療」係指部分或完全緩解、改善、改良、減輕特定感染、疾病、病症及/或疾患之一或多個症狀或特徵、延遲其發作、抑制其進展、降低其嚴重程度及/或降低其發生率。例如，「治療」癌症可指抑制腫瘤之存活、生長及/或擴散。出於降低發展出與疾病、病症及/或疾患相關之病理學之風險之目的，可向未展現出疾病、病症及/或疾患之徵象之個體及/或向僅展現出疾病、病症及/或疾患之早期徵象之個體投與治療。
變異體：如本文所用，術語「變異體」係指具有與參考序列實質上一致，例如，具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%序列一致性之胺基酸或核苷酸序列的多肽或多核苷酸。在一些實施例中，變異體係功能變異體。
功能變異體：如本文所用，術語「功能變異體」係指具有參考序列之至少一種活性的多肽變異體或多核苷酸變異體。
載體：如本文所用，術語「載體」係指轉運、轉導或以其他方式充當異源分子之載劑之任何分子或部分。在一些實施例中，載體可為質體。本揭示案之載體可重組產生。異源分子可為多核苷酸及/或多肽。
病毒基因體：如本文所用，術語「病毒基因體(viral genome)」係指封裝於AAV顆粒中之核酸序列。病毒基因體包含具有編碼有效負載之至少一個有效負載區及至少一個ITR之核酸序列。
本揭示案藉由以下非限制性實例進一步說明。 VI. 實例 實例1. 靶向人類MAPT轉錄物之siRNA序列之設計及合成 MAPT 轉錄物之評估
siRNA (19mer及21mer)由人類微管相關蛋白tau (MAPT)、轉錄物變異體4、NCBI RefSeq轉錄物序列NM_016841.4 (SEQ ID NO: 3947)產生。後續分析包括：評估完全匹配(FM) 19mer及17mer (不考慮位置1及19)，以及評估具有單一錯配(SMM)之19mer及17mer，以確定與人類(Hu)、恆河猴(Rh)及食蟹猴(Cyno)、大鼠(Rt)及小鼠(Ms)轉錄物(包括miRNA種子)之交叉反應性；評估人類、小鼠、大鼠及非人靈長類動物(NHP)之預測特異性，包括有義股及反義股之單獨分析；及分析人類單核苷酸多型性(SNP)資料庫(NCBI-DB-SNP)，以鑑定具有已知SNP之siRNA靶向區域，包括靶標內SNP位置之資訊，以及可用案例資料中的次要等位基因頻率(MAF)。選擇siRNA之子集進行合成。
交叉反應性測定分析係基於人類MAPT、轉錄物變異體4、NCBI RefSeq轉錄物序列NM_016841.4 (SEQ ID NO: 3947)。對轉錄物變異體及不同物種；對具有完全匹配(FM)的19mer及17mer，以及對具有單一錯配(SMM)之19mer及17mer進行siRNA交叉反應性分析。
藉由用人類MAPT、轉錄物變異體4、NCBI RefSeq轉錄物序列NM_016841.4 (SEQ ID NO: 3947)與人類、NHP (食蟹猴及恆河猴)、大鼠及小鼠MAPT蛋白質編碼轉錄物序列進行BLASTn搜尋來建立比對。表9提供了與各物種對應之MAPT轉錄物序列之資訊。用於交叉反應性測定分析之轉錄物僅限於長度多於5,000 bp之轉錄物。使用NCBI RefSeq登錄號及/或Ensembl ID識別碼在表19中鑑定序列。 表19. MAPT轉錄物
物種 轉錄物編號(登錄號/ID) 與 NM_016841.4 交叉反應之 19mer 共用之 19mer 類型
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食蟹猴 XM_015437942.1 2219 2223 mRNA
食蟹猴 XM_015437943.1 2193 2223 mRNA
Rt NM_017212.2 179 225 mRNA
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Rt XM_008768269.2 177 225 mRNA
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在不考慮特異性預測之情況下，1891-3581個siRNA與人類及NHP發生交叉反應。對於預測會對人類具有特異性之siRNA，666-1382個siRNA與人類及NHP發生交叉反應。對於預測會對人類及NHP具有特異性之siRNA，517-1042個siRNA與人類及NHP發生交叉反應。 siRNA 候選物之評估
預測了人類、恆河猴、食蟹猴、小鼠、大鼠及狗之siRNA脫靶基因。脫靶頻率計算為相對於siRNA之位置2-18具有0、1、2、3或4個錯配之預測脫靶(基因)數目，其中0表示用具有指定數目之錯配鑑定無預測的脫靶。脫靶頻率之準則為小於或等於20個(最佳小於或等於10個)脫靶，與反義股有2個錯配。一般而言，脫靶頻率用於siRNA候選集中之精細排名。
為各條siRNA股分配特異性得分。特異性得分考慮了siRNA股之完全或部分互補性(位置2-18內至多4個錯配)導致任何其他轉錄物意外下調之可能性，且基於錯配之數目及位置。因此，特異性得分描述了與各siRNA之反義股及有義股對應的所有預測脫靶的所預測最可能的脫靶；其中0表示完美匹配。反義股及有義股之準則為特異性得分分別大於或等於2及大於或等於1。
分析siRNA股中是否存在人類、恆河猴、大鼠、小鼠、兔子、狗及/或豬微小RNA (miRNA)種子區。siRNA可經由與mRNA分子之3'-UTR內的互補序列進行鹼基配對，以類似miRNA之方式發揮作用。互補性典型地涵蓋miRNA之5'-鹼基2-7，對應於種子區。為了規避siRNA在功能miRNA結合位點處之作用，排除含有天然miRNA種子區之siRNA股。將在人類、恆河猴、狗、豬、小鼠及大鼠之miRNA中鑑定出的種子區歸類為保守的。使用 智人(2588)、 恆河獼猴(914)、 小鼠(1915)、 溝鼠(765)、 家犬(453)及 野豬(411)之成熟miRNA進行miRNA種子區保守性分析。排除 穴兔miRNA，因為經鑑定的成熟miRNA (886)尚未得到深入驗證。
基於結合的特異性得分及miRNA種子分析，將特異性類別分配給siRNA (反義[AS]及有義[SS]，彼此獨立)。對於特異性類別，選擇較低的數字，因為1代表高特異性。必要的特異性類別為AS1或AS2，以及SS1、SS2或SS3
為了評定SNP，所描述的人類MAPT SNP之總數為433個。將MAF分配給158個SNP，且35個SNP在靶位點中的MAF大於或等於1% (範圍為0.0106%-0.2025%)。
在19mer中，鑑定出1891個人類及NHP (食蟹猴)交叉反應性siRNA，其中517個siRNA在人類及NHP中具有特異性，且19個siRNA在人類中具有高度特異性。在17mer中，鑑定出2077個人類及NHP交叉反應性siRNA，其中564個siRNA在人類及NHP中具有特異性，且20個siRNA在人類中具有高度特異性。根據以下因素進一步過濾且細分siRNA：諸如存在人類miRNA種子、存在恆河猴miRNA種子、存在保守(人類、小鼠、大鼠) miRNA種子、脫靶頻率值、靶位點中存在次要等位基因頻率(MAF)大於或等於1%之SNP，以及預測的siRNA活性 siRNA 選擇
總之，基於若干個因素選擇siRNA，包括：交叉反應性(與人類MAPT mRNA中之19mer，以及與NHP MAPT mRNA中之17mer/19mer)；人類及NHP之特異性類別；miRNA種子，可能與已知的人類miRNA之種子不一致，亦可能在人類、小鼠及大鼠之間保守；脫靶頻率(小於或等於15個人類脫靶，與反義股之2個錯配匹配)；及人類SNP。
選擇了預測在人類、猴及小鼠中具有特異性的191個siRNA雙鏈體，其中包括預測具有活性的若干個siRNA。表4A中提供了siRNA雙鏈體及其對應的有義股及反義股序列，其中反義股及有義股序列在各序列之3'端處包含dTdT懸突；且在表5A中，有義股及反義股序列並不包含dTdT懸突。此等siRNA之靶位點沿著人類MAPT轉錄物分佈。反義股之位置1工程化為U，且有義股之位置19工程化為C，以便在該位置處取消雙鏈體之配對。 實例2. 初始 活體外siRNA篩選及命中鑑定
篩選實例1中設計的以及表4A及表5A中提供的MAPT siRNA雙鏈體於0.1 nM或10 nM之雙濃度下對HEK293細胞中之tau (MAPT)表現的抑制(例如，mRNA抑制)。設計191個siRNA雙鏈體以靶向MAPT編碼區或3' UTR區。
表20中提供了用0.1 nM及10 nM濃度之191個siRNA雙鏈體處理後的HEK293細胞中相對於對照剩餘的MAPT mRNA百分比。如表20中所示，大約20個siRNA序列於0.1 nM濃度下使tau mRNA水準降低大約60%，且於10 nM濃度下降低80%。D-001 (SEQ ID NO: 4983及3952或4477及4687)、D-002 (SEQ ID NO: 4984及3953或5511及4688)、D-003 (SEQ ID NO: 4987及3954或5512及4689、D-004 (SEQ ID NO: 4988及3955或4480及4690)、D-009 (SEQ ID NO: 4999及3956或4485及4691)、D-014 (SEQ ID NO: 5008及3957或4490及4692)、D-015 (SEQ ID NO: 5011及3958或4491及4693)、D-016 (SEQ ID NO: 5012及3959或4492及4694)、D-017 (SEQ ID NO: 5015及3960或4493及4695)、D-018 (SEQ ID NO: 5016及3961或4494及4696)、D-019 (SEQ ID NO: 5017及3692A或4495及4697)、D-026 (SEQ ID NO: 5201及3965或4502及4700)、D-030 (SEQ ID NO: 5205及3966或4506及4701)、D-035 (SEQ ID NO: 5210及3967或4511及4702)、D-038 (SEQ ID NO: 5213及3970或4514及4705)、D-043 (SEQ ID NO: 5218及3975或4519及4710)、D-045 (SEQ ID NO: 5220及3977或4521及4712)、D-047 (SEQ ID NO: 5222及3979或4523及4714)、D-049 (SEQ ID NO: 5224及3981或4525及4716)、及D-051 (SEQ ID NO: 5226及3983或4527及4718)之siRNA雙鏈體導致MAPT mRNA之最大敲低(表20)。表4A中提供具有表20中所指示之雙鏈體ID之序列。表5A包括無dTdT懸突之相應siRNA序列。 表20. siRNA雙鏈體轉染後剩餘tau mRNA之百分比
siRNA 雙鏈體ID 相對於對照之剩餘 tau mRNA 之百分比， 0.1 nM 相對於對照之剩餘 tau mRNA 之百分比， 10 nM siRNA 雙鏈體ID 相對於對照之剩餘 tau mRNA 之百分比， 0.1 nM 相對於對照之剩餘 tau mRNA 之百分比， 10 nM
D-002 26 15 D-071 64 60
D-019 30 15 D-107 64 60
D-026 30 15 D-120 64 60
D-003 30 15 D-208 64 60
D-017 30 15 D-161 64 60
D-014 32 16 D-066 64 61
D-043 33 17 D-143 65 61
D-004 33 17 D-065 65 61
D-015 34 17 D-091 65 62
D-016 34 17 D-101 65 62
D-030 35 18 D-210 66 62
D-009 35 18 D-112 66 63
D-001 35 18 D-138 66 63
D-045 36 19 D-094 66 63
D-047 36 19 D-149 66 64
D-038 36 19 D-083 66 64
D-051 36 20 D-102 66 64
D-018 36 20 D-067 66 64
D-035 38 20 D-132 66 64
D-049 38 21 D-172 66 65
D-056 40 21 D-164 67 65
D-096 40 22 D-139 67 65
D-069 40 22 D-198 67 65
D-024 41 23 D-113 67 66
D-039 41 23 D-140 67 66
D-040 42 23 D-133 67 66
D-044 42 23 D-158 67 66
D-122 43 23 D-068 68 67
D-085 43 24 D-144 68 67
D-053 44 25 D-146 69 67
D-052 44 25 D-199 69 68
D-041 45 25 D-177 69 68
D-050 45 26 D-165 70 69
D-114 46 27 D-180 70 69
D-042 46 27 D-196 70 69
D-036 47 27 D-075 70 70
D-126 48 28 D-203 70 71
D-048 51 28 D-108 71 71
D-055 51 28 D-159 71 71
D-025 52 28 D-191 71 73
D-097 52 28 D-193 71 73
D-037 53 29 D-154 71 74
D-076 53 29 D-088 72 74
D-104 53 30 D-109 72 74
D-057 54 33 D-197 72 74
D-086 54 34 D-202 73 74
D-061 54 34 D-092 73 75
D-127 54 34 D-121 74 75
D-115 54 35 D-173 74 75
D-046 55 36 D-150 74 75
D-116 55 38 D-194 74 76
D-098 55 38 D-155 74 76
D-054 56 40 D-178 75 76
D-077 56 41 D-124 75 78
D-059 56 42 D-186 75 78
D-128 56 42 D-151 75 78
D-078 57 42 D-134 75 78
D-117 57 43 D-166 75 78
D-099 57 43 D-181 75 79
D-062 57 44 D-152 75 79
D-079 57 44 D-141 75 79
D-168 57 45 D-084 76 79
D-072 57 45 D-182 76 81
D-058 57 46 D-183 76 81
D-070 57 46 D-187 77 82
D-080 58 46 D-162 77 83
D-093 58 47 D-142 77 83
D-060 58 47 D-188 77 84
D-105 58 48 D-200 77 84
D-169 59 49 D-095 78 85
D-129 59 49 D-204 81 85
D-153 59 50 D-179 81 85
D-130 59 51 D-103 81 85
D-110 60 51 D-209 83 85
D-087 60 51 D-205 84 85
D-064 60 52 D-201 85 86
D-100 61 52 D-184 85 88
D-118 61 52 D-192 86 90
D-163 61 52 D-135 87 90
D-081 61 53 D-125 87 90
D-073 61 53 D-195 88 91
D-082 61 53 D-189 88 92
D-145 61 53 D-156 89 92
D-111 61 54 D-174 90 93
D-170 62 55 D-190 91 94
D-089 62 56 D-160 91 94
D-123 62 56 D-063 92 96
D-148 62 56 D-207 93 96
D-119 62 56 D-147 93 97
D-106 62 56 D-185 97 97
D-136 63 57 D-157 97 101
D-137 63 58 D-206 98 101
D-090 63 59 D-175 100 104
D-131 63 59 D-167 106 112
D-074 64 59 D-176 111 124
D-171 64 59
在表4中設計且提供並且如表20所示測試的siRNA中，選擇10個siRNA進一步進行 活體外評估，該等siRNA包括D-001 (SEQ ID NO: 4143 及3952或4477 及4687)、D-004 (SEQ ID NO: 4988及3955或4480 及4690)、D-009 (SEQ ID NO: 4999及3956或4485 及4691)、D-016 (SEQ ID NO: 5012及3959或4492 及4694)、D-018 (SEQ ID NO: 5016及3961或4494 及4696)、D-019 (SEQ ID NO: 5017及3692A或4495 及4697)、D-026 (SEQ ID NO: 5201及3965或4502 及4700)、D-030 (SEQ ID NO: 5205及3966或4506 及4701)、D-045 (SEQ ID NO: 5220及3977或4521 及4712)、D-051 (SEQ ID NO: 5226及3983或4527 及4718)。對於此等10種siRNA中之每一者，測定了五種不同細胞株之IC50值及最大抑制( 表34)。所用五種細胞株為MCF-7細胞(乳癌細胞)、HEK293細胞(來自腎臟之上皮樣細胞)、BT-474細胞(展現出自乳癌之實體侵襲性導管癌分離的上皮形態之細胞)及LNCap細胞(源自左鎖骨上淋巴結轉移之雄性激素敏感人類前列腺腺癌細胞)。在BT-474細胞中觀測到高效力，其中IC50值在7-21 pM範圍內且最大抑制值在80%-90%之間( 表34)。在HEK293及LNCap細胞株中觀測到類似的資料( 表34)。 表34. HEK293細胞、BT-474細胞、LNCap細胞及MCF-7細胞中對例示性MAPT靶向siRNA所計算之IC50及最大抑制
雙鏈體 HEK293 細胞 BT-474 細胞 LNCap 細胞 MCF-7 細胞
IC50 (nM) 最大抑制 IC50 (nM) 最大抑制 IC50 (nM) 最大抑制 IC50 (nM) 最大抑制
D-026 0.026 81.7 0.011 90.7 0.005 86.3 0.063 68.6
D-019 0.098 76.1 0.007 86.5 0.010 81.3 0.058 65.8
D-004 0.109 80.1 0.062 86.1 0.024 84.7 1.822 58.7
D-016 0.023 76.2 0.035 88.0 0.016 84.8 1.072 65.6
D-009 0.020 84.9 0.010 90.8 0.011 86.5 0.574 65.4
D-030 0.078 74.8 0.115 83.8 0.082 80.5 124.980 51.7
D-001 0.038 81.8 0.021 90.7 0.010 87.4 5.528 56.2
D-045 0.064 76.7 0.019 86.6 0.030 83.4 13.662 56.1
D-018 0.056 81.8 0.028 85.2 0.039 84.2 0.248 61.4
D-051 0.144 77.7 0.040 83.7 0.025 83.6 2.676 56.8
實例3. 載體化miRNA之設計及評估
基於如實例2及 表34中所示的強跨細胞活性及多樣性，選擇顯示出高效力(例如，MAPT mRNA之增加的敲低)之十個MAPT siRNA序列用於設計包含過客股(有義)及指導股(反義)以及包含5’側接區、環區及3’側接區之支架的miRNA構築體。此等構築體中使用的支架包括：(i) SEQ ID NO: 4354 (DNA)或4879 (RNA)之5’側接區、SEQ ID NO: 4362 (DNA)或4887 (RNA)之環區及SEQ ID NO: 4373 (DNA)或4898 (RNA)之3’側接區；(ii)SEQ ID NO: 4354 (DNA)或4879 (RNA)之5’側接區、SEQ ID NO: 4363 (DNA)或4888 (RNA)之環區及SEQ ID NO: 4373 (DNA)或4898 (RNA)之3’側接區；(iii) SEQ ID NO: 4354 (DNA)或4879 (RNA)之5’側接區、SEQ ID NO: 4362 (DNA)或4887 (RNA)之環區及SEQ ID NO: 4374 (DNA)或4899 (RNA)之3’側接區；或(iv) SEQ ID NO: 4355 (DNA)或4880 (RNA)之5’側接區、SEQ ID NO: 4366 (DNA)或4891 (RNA)之環區及SEQ ID NO: 4375 (DNA)或4900 (RNA)之3’側接區。設計且產生本文中亦稱為調節性多核苷酸之miRNA構築體，以具有如上表9A及表9B中所指示之支架、過客股及指導股。自5’至3’，此等調節性多核苷酸包含所指示的5’側接區、所指示的過客股、所指示的環區、所指示的指導股及所指示的3’側接區(表9A及表9B)。
使用DUAL-GLO®螢光素酶檢定(Promega)測試調節性多核苷酸VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-127-556 (SEQ ID NO: 4406)、VOYTaumiR-127-564 (SEQ ID NO: 4407)、VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)及VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409)以確定HEK293細胞中之指導股及過客股活性。此等構築體在CBA啟動子之控制下於自互補AAV基因體中載體化，且用報導基因質體轉染至細胞中，該等報導基因質體包含串聯排列的所探究指導股及過客股之靶區。轉染後大約48小時，裂解細胞且量測海腎(Renilla)及螢火蟲螢光素酶活性，並且藉由將海腎螢光素酶水準正規化為對照螢火蟲螢光素酶水準(相對於amiR-NTC之相對R/F luc活性%)來獲得相對活性。較高的螢光素酶信號表示活性較低，而較低的螢光素酶信號表示敲低及活性增加。在關於指導股測試的構築體中，觀測到測試的指導股之正規化R/F螢光素酶活性低於50%，其中VOYTaumiR-127-530之指導股展示出最大的敲低及活性。VOYTaumiR-127-556 (SEQ ID NO: 4406)、VOYTaumiR-127-564 (SEQ ID NO: 4407)、VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)及VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409)之指導股亦均展示出較高的可比水準之敲低及活性。關於過客股活性，VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-127-564 (SEQ ID NO: 4407)、VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)及VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409)均展示出較低水準之過客股活性，如高正規化R/F螢光素酶活性所指示。亦探究了此等調節性多核苷酸敲低MAPT mRNA表現之能力。藉由qPCR對剩餘MAPT mRNA之百分比進行量化，且正規化為TBP基因。VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)顯示MAPT mRNA之92.3%敲低(剩餘7.7% MAPT mRNA)、VOYTaumiR-127-556 (SEQ ID NO: 4406)顯示66%敲低(剩餘34% MAPT mRNA)、VOYTaumiR-127-564 (SEQ ID NO: 4407)顯示90.4%敲低(剩餘9.6% MAPT mRNA)、VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)顯示86.5%敲低(剩餘13.5% MAPT mRNA)及VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409)顯示76.3%敲低(剩餘23.7% MAPT mRNA)。mRNA敲低結果與指導股/過客股活性檢定中觀測到之結果相關。
亦使用DUAL-GLO®螢光素酶檢定(Promega)在HEK293細胞中測試調節性多核苷酸VOYTaumiR-102-530 (SEQ ID NO: 4380)、VOYTaumiR-102-556 (SEQ ID NO: 4381)、VOYTaumiR-102-579 (SEQ ID NO: 4383)、VOYTaumiR-102-586 (SEQ ID NO: 4384)、VOYTaumiR-104-530 (SEQ ID NO: 4385)、VOYTaumiR-104-556 (SEQ ID NO: 4386)、VOYTaumiR-104-579 (SEQ ID NO: 4388)、VOYTaumiR-104-586 (SEQ ID NO: 4389)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-109-556 (SEQ ID NO: 4391)、VOYTaumiR-109-579 (SEQ ID NO: 4393)、VOYTaumiR-109-586 (SEQ ID NO: 4394)、VOYTaumiR-114-530 (SEQ ID NO: 4395)、VOYTaumiR-114-556 (SEQ ID NO: 4396)、VOYTaumiR-114-579 (SEQ ID NO: 4398)、VOYTaumiR-114-586 (SEQ ID NO: 4399)、VOYTaumiR-116-530 (SEQ ID NO: 4400)、VOYTaumiR-116-556 (SEQ ID NO: 4401)、VOYTaumiR-116-579 (SEQ ID NO: 4403)、VOYTaumiR-116-586 (SEQ ID NO: 4404)、VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-127-556 (SEQ ID NO: 4406)、VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)及VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409)以確定指導股活性，與非靶向對照(NTC)構築體進行比較。載體化此等構築體且轉染至具有報導基因質體之細胞中，該等報導基因質體包含串聯排列的所探究指導股之靶區。轉染後大約48小時，裂解細胞且量測海腎及螢火蟲螢光素酶活性，並且藉由將海腎螢光素酶水準正規化為非靶向對照螢火蟲螢光素酶水準(相對於NTC之相對R/F luc活性%)來獲得相對活性。較高的螢光素酶信號表示活性較低，而較低的螢光素酶信號表示敲低及活性增加。如 圖1中所示，對於測試的靶向MAPT之載體化調節性多核苷酸的所有指導股觀測到大於75%的敲低，且對於非靶向對照構築體未觀測到敲低。
將載體化調節性多核苷酸VOYTaumiR-102-530 (SEQ ID NO: 4380)、VOYTaumiR-102-556 (SEQ ID NO: 4381)、VOYTaumiR-102-579 (SEQ ID NO: 4383)、VOYTaumiR-102-586 (SEQ ID NO: 4384)、VOYTaumiR-104-530 (SEQ ID NO: 4385)、VOYTaumiR-104-556 (SEQ ID NO: 4386)、VOYTaumiR-104-579 (SEQ ID NO: 4388)、VOYTaumiR-104-586 (SEQ ID NO: 4389)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-109-556 (SEQ ID NO: 4391)、VOYTaumiR-109-579 (SEQ ID NO: 4393)、VOYTaumiR-109-586 (SEQ ID NO: 4394)、VOYTaumiR-114-530 (SEQ ID NO: 4395)、VOYTaumiR-114-556 (SEQ ID NO: 4396)、VOYTaumiR-114-579 (SEQ ID NO: 4398)、VOYTaumiR-114-586 (SEQ ID NO: 4399)、VOYTaumiR-116-530 (SEQ ID NO: 4400)、VOYTaumiR-116-556 (SEQ ID NO: 4401)、VOYTaumiR-116-579 (SEQ ID NO: 4403)、VOYTaumiR-116-586 (SEQ ID NO: 4404)、VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-127-556 (SEQ ID NO: 4406)、VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)及VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409)或載體化非靶對照亦以1 μg/孔轉染至HEK293細胞中以在轉染後48小時藉由qPCR量測MAPT mRNA之敲低。測定剩餘MAPT mRNA量，且計算各載體化調節性多核苷酸相對於非靶標對照(NTC)的剩餘MAPT mRNA之變化倍數，如 圖2之Y軸所示。測試的許多調節性多核苷酸導致剩餘MAPT mRNA相對於非靶標對照至少0.5的變化倍數，該等調節性多核苷酸包括VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-127-556 (SEQ ID NO: 4406)、VOYTaumiR-109-556 (SEQ ID NO: 4391)及VOYTaumiR-109-579 (SEQ ID NO: 4393) ( 圖2)。若干種調節性多核苷酸導致剩餘MAPT mRNA相對於非靶標對照至少0.7的變化倍數，該等調節性多核苷酸包括VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)、VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409)、VOYTaumiR-116-556 (SEQ ID NO: 4401)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-109-586 (SEQ ID NO: 4394)、VOYTaumiR-104-556 (SEQ ID NO: 4386)及VOYTaumiR-104-586 (SEQ ID NO: 4389) ( 圖2)。
選擇顯示如 圖2中所示的剩餘MAPT mRNA相對於非靶標對照至少0.5-0.7的變化倍數之若干種調節性多核苷酸進行劑量反應研究中之後續測試，該等調節性多核苷酸包括VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-127-556 (SEQ ID NO: 4406)、VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)、VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-109-556 (SEQ ID NO: 4391)、VOYTaumiR-109-579 (SEQ ID NO: 4393)、VOYTaumiR-109-586 (SEQ ID NO: 4394)、VOYTaumiR-116-579 (SEQ ID NO: 4403)、VOYTaumiR-104-556 (SEQ ID NO: 4386)及VOYTaumiR-104-586 (SEQ ID NO: 4389)。將此等調節性多核苷酸或非靶標對照構築體以每孔0.05 μg、每孔0.16 μg、每孔0.5 μg或每孔1.5 μg之濃度轉染至HEK293細胞中。轉染後48小時收穫細胞，且測定剩餘MAPT mRNA水準。計算用載體化調節性多核苷酸轉染後剩餘MAPT mRNA水準相對於非靶向對照(NTC)之變化倍數( 圖3)。如 圖3中所提供，對於至少VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-109-556 (SEQ ID NO: 4391)、VOYTaumiR-109-579 (SEQ ID NO: 4393)及VOYTaumiR-109-586 (SEQ ID NO: 4394)觀測到MAPT mRNA抑制的強劑量反應。
在HEK293細胞中探究了額外調節性多核苷酸抑制MAPT mRNA之能力，該等調節性多核苷酸包括VOYTaumiR-102-582 (SEQ ID NO: 5027)、VOYTaumiR-104-582 (SEQ ID NO: 5031)、VOYTaumiR-109-582 (SEQ ID NO: 5035)、VOYTaumiR-114-582 (SEQ ID NO: 5039)、VOYTaumiR-127-582 (SEQ ID NO: 5047)、VOYTaumiR-102-587 (SEQ ID NO: 5028)、VOYTaumiR-109-587 (SEQ ID NO: 5036)、VOYTaumiR-114-587 (SEQ ID NO: 5040)、VOYTaumiR-104-552 (SEQ ID NO: 5033)、VOYTaumiR-104-549 (SEQ ID NO: 5034)及VOYTaumiR-116-549 (SEQ ID NO: 5046)。載體化此等構築體且以每孔0.50 μg 或每孔1 μg之濃度轉染至細胞中。包括VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)及靶向MAPT之反義寡核苷酸(ASO)作為陽性對照，且包括編碼GFP或非靶向對照(NTC)之質體作為陰性對照( 圖4)。轉染後48小時收穫細胞，且測定剩餘MAPT mRNA水準。亦計算用載體化調節性多核苷酸轉染後剩餘MAPT mRNA水準相對於非靶向對照之變化倍數( 圖4)。如 圖4中所示，將靶向MAPT之十一種載體化調節性多核苷酸(VOYTaumiR-102-582、VOYTaumiR-104-582、VOYTaumiR-109-582、VOYTaumiR-114-582、VOYTaumiR-127-582、VOYTaumiR-102-587、VOYTaumiR-109-587、VOYTaumiR-114-587、VOYTaumiR-104-552、VOYTaumiR-104-549及VOYTaumiR-116-549)以每孔1.0 μg轉染，導致MAPT mRNA之大約50%敲低。即使當以每孔0.5 μg轉染時，測試的載體化調節性多核苷酸(VOYTaumiR-102-582、VOYTaumiR-104-582、VOYTaumiR-109-582、VOYTaumiR-114-582、VOYTaumiR-127-582、VOYTaumiR-104-552、VOYTaumiR-104-549及VOYTaumiR-116-549)中之七者導致MAPT mRNA之大約40%-50%敲低。
在HEK293T細胞中研究額外調節性多核苷酸抑制MAPT mRNA之能力，包括VOYTaumiR-127-582 (SEQ ID NO: 5047)、VOYTaumiR-127-587 (SEQ ID NO: 5048)、VOYTaumiR-127-552 (SEQ ID NO: 5049)、VOYTaumiR-127-549 (SEQ ID NO: 5050)、VOYTaumiR-116-582 (SEQ ID NO: 5043)、VOYTaumiR-116-587 (SEQ ID NO: 5044)、VOYTaumiR-116-552 (SEQ ID NO: 5045)、VOYTaumiR-116-549 (SEQ ID NO: 5046)、VOYTaumiR-114-582 (SEQ ID NO: 5039)、VOYTaumiR-114-587 (SEQ ID NO: 5040)、VOYTaumiR-114-552 (SEQ ID NO: 5041)、VOYTaumiR-114-549 (SEQ ID NO: 5042)、VOYTaumiR-109-582 (SEQ ID NO: 5035)、VOYTaumiR-109-587 (SEQ ID NO: 5036)、VOYTaumiR-109-552 (SEQ ID NO: 5037)、VOYTaumiR-109-549 (SEQ ID NO: 5038)、VOYTaumiR-104-582 (SEQ ID NO: 5031)、VOYTaumiR-104-587 (SEQ ID NO: 5032)、VOYTaumiR-104-552 (SEQ ID NO: 5033)、VOYTaumiR-104-549 (SEQ ID NO: 5034)、VOYTaumiR-102-582 (SEQ ID NO: 5027)、VOYTaumiR-102-587 (SEQ ID NO: 5028)、VOYTaumiR-102-552 (SEQ ID NO: 5029)或VOYTaumiR-102-549 (SEQ ID NO: 5030)。載體化此等構築體且以每孔0.50 μg 或每孔1 μg之濃度轉染至細胞中。包括VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)及靶向MAPT之反義寡核苷酸(ASO)作為陽性對照，且包括編碼GFP或非靶向對照(NTC)之質體作為陰性對照( 圖5)。亦計算用載體化調節性多核苷酸轉染後剩餘MAPT mRNA水準相對於非靶向對照之變化倍數。如 圖5中所提供的，VOYTaumiR-127-552、VOYTaumiR-127-549、VOYTaumiR-116-552、VOYTaumiR-116-549、VOYTaumiR-114-582、VOYTaumiR-109-582、VOYTaumiR-109-549、VOYTaumiR-104-582、VOYTaumiR-104-552、VOYTaumiR-104-549及VOYTaumiR-102-549在兩個測試濃度下達成大約50% MAPT敲低。
然後選擇調節性多核苷酸VOYTaumiR-127-552 (SEQ ID NO: 5049)、VOYTaumiR-127-549 (SEQ ID NO: 5050)、VOYTaumiR-116-552 (SEQ ID NO: 5045)、VOYTaumiR-116-549 (SEQ ID NO: 5046)、VOYTaumiR-114-582 (SEQ ID NO: 5039)、VOYTaumiR-114-549 (SEQ ID NO: 5042)、VOYTaumiR-109-582 (SEQ ID NO: 5035)、VOYTaumiR-109-552 (SEQ ID NO: 5037)、VOYTaumiR-109-549 (SEQ ID NO: 5038)、VOYTaumiR-104-582 (SEQ ID NO: 5031)、VOYTaumiR-104-552 (SEQ ID NO: 5033)、VOYTaumiR-104-549 (SEQ ID NO: 5034)及VOYTaumiR-102-549 (SEQ ID NO: 5030)，以進一步研究其以劑量依賴性方式抑制或降低MAPT mRNA表現之能力。載體化此等構築體且以每孔0.05 μg、每孔0.16 μg、每孔0.50 μg或每孔1 μg之濃度轉染至細胞中。包括VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)及靶向MAPT之反義寡核苷酸(ASO)作為陽性對照，且包括編碼GFP或非靶向對照(NTC)之質體作為陰性對照( 圖6A-6C)。亦計算用載體化調節性多核苷酸轉染後剩餘MAPT mRNA水準相對於非靶向對照之變化倍數。如 圖6A-6C中所提供的，用VOYTaumiR-114-582、VOYTaumiR-109-582、VOYTaumiR-104-582、VOYTaumiR-116-552、VOYTaumiR-109-552、VOYTaumiR-104-552、VOYTaumiR-116-549、VOYTaumiR-114-549及VOYTaumiR-104-549觀測到MAPT mRNA表現之劑量依賴性敲低。此外，VOYTaumiR-116-552在0.5μg/孔下產生大於50% MAPT mRNA敲低。調節性多核苷酸VOYTaumiR-116-552、VOYTaumiR-127-552、VOYTaumiR-127-549、VOYTaumiR-109-549及VOYTaumiR-102-549甚至在0.16μg/孔之較低濃度下導致大於30% MAPT mRNA敲低。
總之，此等資料證明了若干種用於靶向MAPT之調節性多核苷酸，其顯示出MAPT mRNA之高敲低、高指導股活性但低過客股活性，該等調節性多核苷酸可用於治療tau蛋白病變，例如具有MAPT異常表現之tau蛋白病變。 實例4. 編碼siRNA分子之病毒基因體
將包含分子支架且編碼siRNA雙鏈體(siRNA分子) (包含靶向MAPT轉錄物之指導(反義)股及過客(有義)股)之調節性多核苷酸工程化為單股或自互補AAV病毒基因體。
單股AAV病毒基因體以5’至3’順序包含：包含SEQ ID NO: 5503之5’反向末端重複序列(ITR)、包含SEQ ID NO: 4472之CMVie增強子、包含SEQ ID NO: 5199之CBA啟動子、包含SEQ ID NO: 4475之hBG內含子、包含SEQ ID NO: 4380-4409中任一者之調節性多核苷酸、包含SEQ ID NO: 4476之人類生長激素(hGH)聚腺苷酸化(PolyA)信號序列及包含SEQ ID NO: 5504之3’ ITR。單股病毒基因體包含SEQ ID NO: 5473-5502中任一者之核苷酸序列且提供於表10A及表11-18中。
自互補AAV病毒基因體以5’至3’順序包含：包含SEQ ID NO: 5197之5’反向末端重複序列(ITR)、包含SEQ ID NO: 4171之CMVie增強子、包含SEQ ID NO: 5199之CBA啟動子、包含SEQ ID NO: 4475之hBG內含子、包含SEQ ID NO: 4380-4409或5027-5050中任一者之調節性多核苷酸、包含SEQ ID NO: 4476之人類生長激素(hGH)聚腺苷酸化(PolyA)信號序列及包含SEQ ID NO: 5200之3’ ITR。自互補病毒基因體包含SEQ ID NO: 5149-5196中任一者之核苷酸序列且提供於表10A、表10B及表44中。 實例5. 活體內動物研究中之Tau敲低 囓齒動物 活體內 研究
為了評估包含編碼MAPT siRNA之載體基因體之AAV顆粒的 活體內生物活性，將選擇的AAV顆粒經由ICM、IM、IP、ICV、IPa (例如丘腦內)或IT投與途徑以設定劑量範圍內之多個劑量遞送至囓齒動物，諸如基因轉殖小鼠(諸如htau、P301S、rTg4510、rTgTauEC、SCN1a-A1783V)及非基因轉殖(野生型)小鼠。對照組用例如媒劑治療，該媒劑可為PBS。投與可包括在一段時間內進行一或多次注射。投與測試製品後，在整個壽命中以若干個時間間隔進行行為測試，可包括莫氏水迷宮(Morris water-maze)、Y型迷宮、T型迷宮或放射狀迷宮，或物體識別或開放場地測試。在給藥後預定天，對動物實施安樂死，並且收集腦組織穿刺(例如，自額葉及顳葉、基底神經節、小腦、頂葉及腦幹取樣)且快速冷凍。將組織穿刺均質化，且純化總RNA。相對MAPT表現(mRNA)藉由量化方法，例如qRT-PCR確定。將MAPT表現正規化為管家基因表現，然後進一步正規化為媒劑對照組。除了其他外周器官外，組織樣品(包括腦及脊髓)亦用於量化tau蛋白，例如使用免疫組織化學及西方墨點法。 htau小鼠活體內研究
由於良好的認知及行為表型，tau蛋白病變之htau小鼠模型(其自然病史先前已被Andorfer等人, 2003 (Andorfer等人, J Neurochem. 2003年8月;86(3):582-90，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文)詳細描述)被鑑定用於研究，諸如但不限於藥理學及功效研究。
htau小鼠轉殖基因含有人類微管相關蛋白tau (MAPT)基因之編碼序列、內含子區及調控元件。儘管未偵測到內源性小鼠MAPT (htau小鼠係在小鼠tau敲除背景下產生的)，但人類MAPT之所有六種同功型(包括3R及4R形式)均已表現。htau小鼠發展出tau病理學之時間過程及分佈與人類阿茲海默氏病(AD)之早期階段發生的病理學相當。3個月大時，在細胞體及樹突中偵測到高度磷酸化的MAPT。高度磷酸化的tau蛋白在6個月大時開始累積，但在13個月及15個月大時進一步增加。在9個月大的htau小鼠中，經由十二烷基肌胺酸鈉不溶性可偵測到聚集的tau及PHF。在新皮質及海馬體中發現htau小鼠之大部分tau病理學，而在腦幹及脊髓中發現最少的tau病理學。因此，不存在明顯的大肌肉動作或行為障礙。4個月大時在CA1及CA3中可觀測到Tau預纏結，諸如CP13 (pSer 202)免疫反應性。在12個月大時，htau小鼠顯示出顯著的海馬體CP13及PHF-1 (pSer 396/pSer 404；描述於國際公開案WO199620218中，該國際公開案之內容以全文引用之方式併入本文)免疫反應性，類似於處於tau病理學之中等階段的人類AD中觀測到的免疫反應性。htau小鼠亦以年齡依賴性方式發展出學習及記憶缺陷。例如，老齡htau小鼠(12個月大)之物體識別記憶及空間記憶受損。在較年輕(4個月)的htau小鼠中尚未觀測到此等缺陷。 成對螺旋絲(PHF)接種
htau小鼠直至高齡(12個月大)才展現出認知缺陷，為了規避因疾病進展延長而延長藥物篩選時線，使用與先前描述之方法類似的方法將來自阿茲海默氏病(AD)或其他tau蛋白病變疾病腦或生物液之十二烷基肌胺酸鈉不溶性成對螺旋絲(PHF) tau注射至htau小鼠(n = 10-15隻小鼠)之海馬體(參見例如Hu等人, Alzheimer’s Dement. 2016年10月;12(10):1066-1077及Gerson等人, J Neurotrauma. 2016年11月15日;33(22):2034-2043，該等文獻中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文)。
確定用於注射的PHF之量及接種活性之發展，換言之，tau病理學之啟動，以及認知缺陷，諸如可藉由空間記憶(例如，莫氏水迷宮)及/或新物體識別測試量測之彼等認知缺陷之發展的時程(4、8及12週)。
可使用年齡匹配的htau小鼠及野生型(對照)小鼠。監測老齡htau小鼠(12個月大；n = 10-15)之認知缺陷的發作，如先前由Polydoro等人, 2009及Geiszler等人, 2016 (Polydoro等人, J Neurosci.2009年8月26日;29(34):10741-9及Geiszler等人, Neuroscience.2016年8月4日;329:98-111，該等文獻中之每一者之內容以全文引用方式併入本文)所描述。
htau PHF接種模型可用於測試tau miRNA投與是否可在症狀後具有治療作用。作為一非限制性實例，接種可在miRNA投與之前發生。 嗅球傳播
將自AD及/或FTLD患者分離的PHF tau注射至4個月大的htau雌性小鼠之嗅球中(接種)。在給定時間間隔(例如注射後12-16週)之後評定tau病理學自嗅球至第一(例如梨狀皮質、內嗅皮質)及第二(例如內側丘腦、海馬體)突觸連接之傳播。使用抗tau抗體，諸如但不限於AT100抗體(pSer 212/pSer 214；ThermoFisher, Waltham, MA；描述於美國專利第US6121003號，該專利之內容以全文引用之方式併入本文)在接種以及第一及第二突觸腦區域中量測tau免疫反應性。使用AD分離的PHF進行了前導實驗。此模型可用於在治療環境中測試本揭示案之抗tau miRNA。 活體內靶標參與及效力
活體內評估經鑑定的miRNA (諸如實例2中所描述之彼等)之靶標參與。將小鼠(htau；每個劑量組10隻)在2個月大時在具有或不具有額外直接實質內(IPa)遞送途徑之情況下經由大池內(ICM)注射。對於ICM或丘腦內注射，初始劑量可包括5x10 8、5x10 9及/或5x10 10vg/小鼠。給藥後，諸如但不限於給藥後4週、8週及12週可依設定的間隔對小鼠實施安樂死。收集海馬體、皮質、丘腦、嗅球、腦幹、紋狀體、小腦、脊髓及肝臟，且藉由定量反轉錄聚合酶鏈式反應(RT-qPCR)及/或分支DNA、酶聯免疫吸附檢定(ELISA)及/或免疫組織化學(IHC)來量化來自轉殖基因之人類tau水準。
在時間-反應研究中測試了展示出tau mRNA/蛋白質表現降低＞50%之構築體。簡言之，向htau小鼠(n = 6-10隻小鼠)ICM或丘腦內注射tau miRNA構築體，在不同時間點(例如4、8及12週)收集組織，且量化人類tau mRNA及蛋白質水準。
確定表現之最佳敲低/遏制之劑量及時間點。 AAV顆粒投與之活體內功效
在P301S中測試了展示出腦區域(諸如海馬體、皮質、丘腦、腦幹、小腦及嗅球)中人類tau蛋白減少＞50%之AAV顆粒，如由Allen等人, 2002 (Allen等人, 2002, J Neurosci. 2002年11月1日;22(21):9340-51，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文)所描述，及/或選擇htau小鼠，例如htau接種及/或傳播模型以進行功效研究。向小鼠(n = 8-12)注射不同劑量之AAV顆粒(ICM) (在具有或不具有直接IPa投與至丘腦中之情況下)且評估多種功效結果。收集神經系統組織區，諸如海馬體、皮質、丘腦、嗅球、腦幹、紋狀體、小腦、脊髓以及肝臟，且藉由RT-qPCR及/或分支DNA、ELISA及/或IHC量化人類tau水準。使用生物感測器細胞測試治療組及對照組小鼠腦裂解物之tau接種活性，如由Frost等人, 2009 (Frost等人, J Biol Chem. 2009年5月8日;284(19):12845-52，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文)所描述。相對於對照組，在自治療組分離的腦裂解物中未觀測到或觀測到極少tau接種活性(例如，tau聚集)，此證明了在減少tau病理學方面之功效。
將AAV抗tau miRNA與抗tau反義寡核苷酸(ASO)之 活體內功效及/或載體化抗tau抗體功效進行比較。測定如上文所描述(實例1)的與功效比較劑(例如抗tau ASO及/或載體化抗tau抗體)相比AAV抗tau miRNA治療之功效是否等效、優於或較差，及/或是否與抗tau ASO或載體化抗tau抗體組合相加。因此，抗tau ASO或載體化抗tau抗體將與AAV抗tau miRNA一起平行運行，以提供一對一比較劑，且告知聯合治療是否提供協同作用。
基於 活體內功效資料，選擇至多3個構築體進行額外研究。本實例中獲得的資料將包括 活體內功效之最低有效劑量(minimally efficacious dose，MED)，即與治療指數相關之資料(有效劑量及耐受性結果)。此等資料與靶標參與資料組合用於驅動額外實驗設計及/或參數，例如劑量選擇。 非人類靈長類動物(NHP)之活體內研究
在非人類靈長類動物中，經由IM、IP、ICV、IPa或IT投與途徑以設定劑量範圍內之多個劑量遞送AAV顆粒或媒劑。投與可包括在一段時間內進行一或多次注射。記錄臨床徵象且進行行為測試，例如延遲反應任務。在投與後預設的日期及時間，處死動物，且選擇收穫的組織以進行生物分析及組織學評估。評估中包括的腦區域可包括額葉及顳葉，以及許多其他腦區域，諸如但不限於基底神經節、小腦、頂葉及腦幹。因此，將評定整個腦區域，包括深層結構及小腦。相對於媒劑，投與包含編碼MAPT siRNA之載體基因體之AAV顆粒後，評定tau蛋白及mRNA水準之tau/MAPT遏制。 投與途徑(ROA)及衣殼評估
將評估使用不同衣殼之多種投與途徑(ROA)，以與AAV9大池內(ICM)及丘腦實質內(IPa)投與進行比較。
選擇至多4種不同衣殼，例如VOY101、AAV9、AVrh10及AAV1。將單一轉殖基因工具構築體用於生物分佈研究。此可包括載體化抗tau抗體工具及/或其他經充分驗證之轉殖基因靶標。
NHP接受不同劑量之轉殖基因工具構築體之ICM及/或丘腦內IPa注射。在預先選擇之時間點(例如，注射後1-2個月)，對NHP進行安樂死，且收集腦、脊髓及外周組織。自左半球收集多個腦區域之組織穿刺，且自同一樣品量化載體基因體及抗tau抗體或共濟蛋白(frataxin)轉殖基因mRNA水準。另外，右半球用於工具構築體表現之IHC (或原位雜交，ISH)分析。 實例6. NHP及小鼠中TRACER AAV文庫之高通量篩選
WO2020072683、WO 2021/202651及WO2021230987 (其內容以全文引用之方式併入本文)中描述之基於TRACER之方法用於產生本文所述之AAV衣殼變異體。正交進化方法與藉由NGS之高通量篩選相結合。簡而言之，使用滑動窗口方法(sliding window approach)生成AAV衣殼變異體文庫，其中6個胺基酸序列插入AAV9環IV之8個不同位置，包括緊接在位置453、454、455、456、457、458、459及460之後，相對於根據SEQ ID NO: 138編號之參考序列。初始文庫藉由非人類靈長類動物(NHP，2-4歲)兩次傳代。在第二次傳代後(例如，注射到兩個NHP後28天)，自六個腦區域提取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，進行系統NGS富集分析以計算相對於AAV9野生型對照之富集倍數。在這兩次傳代之後，鑑定出大約21195種變異體，其平均變化倍數大於野生型。在21195種變異體中，1558種變異體顯示出與野生型相比大於6之變化倍數，並且在所有研究之腦區域中都偵測到。在這1558種變異體中，選擇了大約1470種變異體用於構築合成文庫及藉由兩個NHP之第三次傳代。在選擇用於進一步表徵及研究之1470種變異體中，用於生成初始文庫之滑動窗口之每個插入位置之分佈相對均勻。
在使用次選擇之變異體來建置合成文庫後，在第一次跨物種進化篩選中，在兩個NHP (2-4歲)及兩個小鼠品系BALB/c (n=3，6-8週齡)及C57Bl/6小鼠(n=3，6-8週齡)中篩選(第3代)合成文庫。動物被靜脈內注射合成文庫。 在活體內一段時間後(例如，28天)，自神經組織中提取RNA，例如，NHP之腦、脊髓及DRG以及小鼠之腦。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，進行了系統NGS富集分析，鑑定了變異體中包含之肽，並計算了每種變異體與野生型AAV9對照相比之衣殼富集比(相對於野生型AAV9之富集倍數)( 表21)。高於1之值表示相對於AAV9之表現增加。所有動物在篩選中以2-3 VG/kg靜脈內給藥。
如 表21所示，大約700種變異體顯示出相對於AAV9之表現增加，並且幾種變異體顯示出相對於AAV9在NHP腦中之大於10倍之富集。此外，在腦中顯示出最大富集倍數之變異體亦顯示出相對於AAV9在NHP脊髓中之最大富集倍數。此等變異體亦顯示出DRG中之去靶向(資料未示出)。例如，相對於AAV9，包含GSGSPHSKAQNQQT (SEQ ID NO: 200)之變異體顯示出NHP腦中之76.6倍富集、NHP脊髓中之29.4倍富集以及NHP之DRG中之0.4倍富集；並且相對於AAV9，包含GHDSPHKSGQNQQT (SEQ ID NO: 201)之變異體顯示出NHP腦中之62.6倍富集、NHP脊髓中之15.6倍富集及NHP之DRG中之0.0倍富集。此外，在NHP腦中相對於野生型AAV9具有最大富集倍數之AAV衣殼變異體中包含之肽中，觀測到此等肽中之每一個包含在相同位置之SPH模體(例如，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，緊接在位置455之後)，無論變異體衣殼內之插入位置如何，以及SPH模體後面之三個殘基中之一個中之陽性胺基酸(例如，K或R)。
那些在NHP之腦中具有最大富集倍數之變異體在兩種小鼠之腦中亦具有最大富集倍數。此外，當比較所研究之兩種小鼠(C57Bl/6及BALB/c小鼠)之間每種變異體相對於野生型之富集倍數時，它們高度相關(R 2=0.8591)。 表21. NHP及小鼠中AAV衣殼變異體之NGS富集倍數
肽序列 SEQ ID NO: NHP 腦中相對於AAV9之富集倍數 NHP 脊髓中相對於AAV9之富集倍數 小鼠(C57Bl/6)腦中相對於AAV9之富集倍數 小鼠(BALB/c)腦中相對於AAV9之富集倍數
GSGSPHSKAQNQQT 200 73.615 29.402 25.293 41.304
GHDSPHKSGQNQQT 201 62.612 15.641 63.993 49.760
GSGSPHARMQNQQT 202 56.138 22.690 7.795 4.164
GSGSPHVKSQNQQT 203 37.551 13.649 8.069 15.861
GQDSPHKSGQNQQT 204 24.569 3.548 57.344 42.615
GSGSPHASRQNQQT 205 18.265 7.804 28.028 36.577
GSGSPHASRQNKQT 206 17.520 35.029 13.096 18.114
GSGSPHVKIQNQQT 207 16.854 9.068 2.173 2.227
GSGSPHSKAKNQQT 208 14.458 0.049 21.494 23.556
GSGSPHKKNQNQQT 209 12.991 0.379 25.958 7.415
GSGSPHVRMQNQQT 210 11.574 6.764 9.121 10.076
GSGSPHASRQKQQT 211 11.417 0.005 7.413 12.400
GHSSPHRSGQNQQT 212 10.357 1.887 23.197 25.442
GMRTYHLSGQNQQT 213 9.241 1.939 2.033 1.586
GSGSPHTRGQNQQT 214 7.092 3.815 10.801 6.240
GSGIIPVSSQNQQT 215 6.352 0.000 0.642 0.253
GSEYGHKSGQNQQT 216 6.308 2.750 5.198 5.332
GRGQNVSSVHRQQT 217 5.404 0.000 1.206 0.691
GSSHRFYGGQNQQT 218 4.732 0.000 0.787 0.110
GYFVAAWSGQNQQT 219 4.488 0.000 0.071 0.175
GSVLHSHAAQNQQT 220 4.150 6.448 0.675 0.423
GSGDLVVSTQNQQT 221 3.874 1.177 0.411 0.273
GSYGMAASGQNQQT 222 3.817 10.052 1.274 0.829
GLNHFGASGQNQQT 223 3.802 3.188 0.774 0.579
GSTGSHSAGQNQHT 224 3.717 0.285 1.190 0.850
GLAGHTVSGQNQQT 225 3.632 0.229 0.972 0.202
GIILGASSGQNQQT 226 3.630 4.868 1.378 0.865
GSGVSTYNIQNQQT 227 3.609 2.912 0.769 0.520
GSLVSVQTGQNQQT 228 3.534 6.043 0.903 0.469
GQSSPHRSGQNQQT 229 3.496 2.142 12.352 19.366
GREYGHKSGQNQQT 230 3.453 0.000 1.422 0.959
GHTLTLSSGQNQQT 231 3.405 5.648 0.648 0.606
GSITLIPSGQNQQT 232 3.361 3.917 0.326 0.435
GSNGFTALGQNQQT 233 3.361 2.663 0.830 0.332
GSGHSSHSVQNQQT 234 3.339 3.318 0.942 0.424
GSGIPQRSGKNQQT 235 3.331 0.000 1.418 1.685
GSGDTLHMLQNQQT 236 3.317 1.174 0.393 0.482
GERHTVLSGQNQQT 237 3.289 3.008 1.027 0.607
GSGMPQSHIQNQQT 238 3.289 11.609 0.514 0.334
GSGQLSGIGGNQQT 239 3.266 0.287 0.993 0.626
GSGQNRKPASFAQT 240 3.204 0.000 0.892 1.061
GSGSVSQLGQNQQT 241 3.184 2.307 0.596 0.375
GSDFLGTHGQNQQT 242 3.171 0.348 1.038 0.750
GQIVQNPSGQNQQT 243 3.133 0.406 1.446 0.635
GSGTQIPSQQNQQT 244 3.112 1.224 0.470 0.151
GSGQNQQSAREGLT 245 3.111 5.632 1.221 1.104
GSGLGMSTGQNQQT 246 3.110 5.499 0.458 0.660
GSGLPVLSGQNQQT 247 3.100 4.149 0.631 0.210
GSGHSIRTDQNQQT 248 3.074 15.600 0.229 0.148
GSGQSVQTVVNQQT 249 3.057 5.441 0.582 0.240
GSGQNRAQSRFQQT 250 3.043 0.000 0.619 1.788
GGGDLGRSSQNQQT 251 3.036 4.830 0.916 0.539
GGGTKMDSGQNQQT 252 3.034 0.000 0.733 0.297
GSGSPHPSRQNQQT 253 3.017 1.993 1.869 0.975
GSGQFTNAGMNQQT 254 2.969 0.936 0.565 0.418
GGRNGHTVGQNQQT 255 2.965 3.732 1.105 1.003
GSGFGPQTGQNQQT 256 2.964 2.861 1.280 0.849
GRTDSHTSGQNQQT 257 2.913 1.510 1.299 0.704
GYEVLGSSGQNQQT 258 2.891 0.000 2.459 0.319
GSVHLSVTGQNQQT 259 2.882 1.157 0.741 0.282
GFMSYKGSGQNQQT 260 2.865 0.209 1.808 0.569
GNIAGSVSGQNQQT 261 2.849 1.187 0.446 0.257
GSGSHRDVSQNQQT 262 2.843 4.022 0.626 0.550
GGLGSMSSGQNQQT 263 2.812 1.405 1.802 0.822
GSGHLPQSAQNQQT 264 2.803 7.828 0.826 0.496
GGVLVGGSGQNQQT 265 2.778 0.178 1.527 0.688
GTHPYTSSGQNQQT 266 2.775 1.684 0.758 0.471
GSGQNQQLKENRST 267 2.765 0.062 1.149 1.118
GSGQNQQTSPHNHT 268 2.761 3.132 1.524 0.845
GSGTLYPQSQNQQT 269 2.761 5.558 0.324 0.160
GSGQNQQSNWITKT 270 2.711 0.000 0.540 0.634
GSGYTSLFLQNQQT 271 2.710 0.010 0.490 1.044
GSGVMTHVLQNQQT 272 2.692 0.347 0.370 0.533
GSVSDVRAGQNQQT 273 2.661 1.647 0.267 0.747
GSGQSHMATLNQQT 274 2.657 0.724 1.173 0.504
GSGLSVHLAQNQQT 275 2.657 1.234 0.806 0.508
GSGLSHATQQNQQT 276 2.640 7.819 1.111 0.638
GSGLSVQSGQNQQT 277 2.637 2.929 1.695 1.005
GSGHMTYREKNQQT 278 2.633 5.267 1.257 0.540
GSKGVPTPGQNQQT 279 2.625 1.292 1.452 0.459
GSGLLPLSSQNQQT 280 2.612 1.130 0.501 0.293
GNGLYAVSGQNQQT 281 2.611 9.148 0.322 0.213
GFNGSPSSGQNQQT 282 2.609 12.197 2.338 0.924
GSGQIRHSDQNQQT 283 2.600 12.884 1.170 0.320
GGQVAPSSGQNQQT 284 2.581 2.427 1.433 0.709
GSFSMHTHGQNQQT 285 2.535 0.118 1.027 0.693
GSGQNQQVIQGSNT 286 2.521 8.778 0.935 0.810
GRVLHSHAGQNQQT 287 2.513 0.826 1.294 0.908
GSGQNQQTSLQDQT 288 2.505 0.500 0.315 0.968
GSGLGRAPVQNQQT 289 2.503 2.214 0.841 0.383
GNGFSSASGQNQQT 290 2.493 0.772 0.240 0.182
GSGQMASRESNQQT 291 2.492 0.300 0.341 0.288
GPGLPNHSGQNQQT 292 2.486 1.992 1.197 0.659
GNIQWQGSGQNQQT 293 2.468 6.266 1.182 0.837
GMSAHMSSGQNQQT 294 2.456 5.255 1.310 0.947
GHSFVNRSGQNQQT 295 2.447 11.148 1.305 0.756
GRAVMDHSGQNQQT 296 2.408 3.209 0.728 0.283
GALTVMQSGQNQQT 297 2.381 0.430 0.246 0.199
GSGQRSPVLPNQQT 298 2.369 6.230 0.434 0.526
GSGQNGHLSLKQQT 299 2.362 1.896 0.718 0.270
GSLPRGTSDQNQQT 300 2.362 0.000 0.453 0.495
GVAGSLVSGQNQQT 301 2.358 7.670 1.321 1.160
GRGGIPQSGQNQQT 302 2.352 8.683 1.639 1.181
GSGQYASSIPNQQT 303 2.346 3.321 1.022 0.489
GTDFGRQSSQNQQT 304 2.346 3.196 1.021 0.797
GIFMQTPSGQNQQT 305 2.344 6.198 0.938 0.252
GSGQNQQTRLVDLT 306 2.342 9.348 1.268 0.490
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GSGQNQQTVGGKNL 733 1.203 0.128 0.777 1.051
GSSREFHSGQNQQT 734 1.203 1.591 0.688 0.474
GSGQNQQTVPSNLV 735 1.201 0.791 0.434 0.281
GSGQNAYSSQAQQT 736 1.201 12.096 0.629 0.216
GSGQNKDHSTRRQT 737 1.197 0.000 0.384 0.477
GQLGSVGSGQDQQT 738 1.196 0.000 1.020 0.437
GSGQHAAPGHNQQT 739 1.195 5.999 0.600 0.199
GSGQNQQTSQSPPT 740 1.194 1.208 0.851 0.478
GSGNYRDHEQNQQT 741 1.193 7.389 0.287 0.222
GSGQHSNQHVNQQT 742 1.192 1.453 0.955 0.558
GSGQTARNGINQQT 743 1.192 2.030 1.002 0.472
GSGQNQQHYGSQGT 744 1.189 0.453 1.345 0.379
GSGSPQASRQNQQT 745 1.189 6.782 0.923 0.542
GSGFSHSMGKNQQT 746 1.188 9.809 1.381 0.611
GSGQSHSLETNQQT 747 1.188 1.319 0.520 0.363
GTEQTRQSGQNQQT 748 1.188 0.132 0.756 0.756
GSGRHLASVQNQQT 749 1.187 1.024 0.654 0.606
GLGSKNHSGQNQQT 750 1.187 5.046 0.825 0.224
GSGQNQQTSHFPSA 751 1.185 0.325 0.969 0.907
GSGQLSGTPQNQQT 752 1.185 1.382 1.025 0.643
GSGQNQQAPHKKET 753 1.180 0.598 0.994 0.689
GSGQNQQTLRGSLE 754 1.179 1.812 0.853 0.354
GSIAMTSHGQNQQT 755 1.178 1.435 0.551 0.438
GSPGVSPSGQNQQT 756 1.178 3.006 0.853 1.160
GSGQNQQTGSSSRV 757 1.176 0.580 0.995 1.128
GSGQHLPLLGNQQT 758 1.175 1.739 0.519 0.347
GSDHSHRGGQNQQT 759 1.174 0.504 0.818 0.331
GSGIVTKLGQNQQT 760 1.174 10.571 0.599 0.242
GSGQDVTKTGNQQT 761 1.173 4.523 0.531 0.035
GSGQNQQSHGRIGT 762 1.173 5.117 0.607 0.455
GSGQNQQINHRSPT 763 1.173 0.748 0.259 0.220
GSGDDSRVGQNQQT 764 1.172 0.191 0.466 0.156
GSGQSTLKRINQQT 765 1.168 13.442 0.534 1.184
GSGSQHSKAQNQQT 766 1.168 0.312 0.638 0.916
GSGQNQQHASSNNT 767 1.166 7.155 0.789 0.896
GSRTYQVSGQNQQT 768 1.164 1.853 0.638 0.641
GSGQNQGLLSSPQT 769 1.164 0.000 0.707 0.417
GSGGGLQHNQNQQT 770 1.163 4.098 1.137 0.778
GSGQNQQTTAATRM 771 1.163 3.925 0.947 1.005
GSGQNQRASILVQT 772 1.162 3.632 0.531 0.569
GSGQNLGLLGAQQT 773 1.161 1.458 0.524 0.226
GSLDLGRSGQNQQT 774 1.160 3.283 1.002 0.505
GNSQVKVSGQNQQT 775 1.158 4.930 1.422 0.728
GSSGSHQYGQNQQT 776 1.155 0.000 1.129 0.794
GSGQNQQQRDGTLT 777 1.152 0.387 0.760 0.730
GRGQHVSVANNQQT 778 1.152 1.896 1.032 0.589
GDSSSRISGQNQQT 779 1.151 3.787 0.916 0.348
GSGQNQQHSLSSQT 780 1.150 3.844 0.700 0.730
GSLMDVHRGQNQQT 781 1.150 0.387 1.009 0.238
GSIQYQSSGQNQQT 782 1.147 2.601 1.074 1.191
GLGSKNPSGQNQQT 783 1.147 1.629 1.184 0.424
GSGQLVLTLQNQQT 784 1.143 0.000 0.336 0.336
GSGQNQQTSQPLPG 785 1.141 0.080 0.748 0.530
GSGQNQQNLGKLNT 786 1.141 0.000 0.919 0.687
GTTAHQPSGQNQQT 787 1.138 0.211 0.726 0.275
GSGQNRAQIGTQQT 788 1.138 0.469 0.776 0.654
GSGQYVHVSSNQQT 789 1.137 1.803 0.739 0.366
GSGQNQQTAHAFNI 790 1.132 3.404 0.699 0.729
GSGQNQRTMVATQT 791 1.130 1.122 0.649 0.554
GSGQNPIRGAMQQT 792 1.126 1.327 1.296 0.427
GSGYVITGSQNQQT 793 1.125 6.271 0.971 0.248
GRGPKQSNIQNQQT 794 1.125 0.737 0.771 2.490
GSGQNQQTMLGKPC 795 1.125 0.047 1.090 0.992
GSGQNQQVGSTVRT 796 1.124 2.040 0.918 0.614
GNVTTQKSGQNQQT 797 1.122 2.546 1.215 0.922
GSGNPVSHLQNQQT 798 1.121 1.037 0.583 0.310
GSLSHMESGQNQQT 799 1.120 0.829 0.489 0.265
GRAPTNLSGQNQQT 800 1.118 0.687 0.757 0.169
GSGQNQQTVMTARA 801 1.117 1.535 0.995 0.843
GSGMPASRLQNQQT 802 1.117 1.689 0.790 0.372
GVVRNHQSGQNQQT 803 1.116 5.801 0.899 0.868
GSGQNQHSVQVRQT 804 1.116 1.909 0.782 0.916
GSGQNTGHLTMQQT 805 1.114 0.078 1.026 0.595
GSGQNQQYAGKILT 806 1.112 0.300 1.078 0.431
GSGNPHVRNQNQQT 807 1.112 0.873 0.732 0.755
GSGQNGGSSNRQQT 808 1.109 2.594 1.255 0.844
GSGQRLSQGVNHQT 809 1.108 3.394 0.931 1.141
GSGQNAHAKEGQQT 810 1.108 0.000 0.875 1.179
GSSPAPNSGQNQQT 811 1.106 2.229 0.719 0.368
GLAHKTSSGQNQQT 812 1.106 0.915 0.427 0.690
GSGQNQQTPGAHKT 813 1.105 3.827 0.957 0.277
GSGQNQQSLSGSFT 814 1.105 0.735 0.745 0.883
GSGQNQQSTGTSRT 815 1.103 4.054 1.209 0.935
GSGQNQQTVQSNLV 816 1.103 2.350 0.577 0.698
GSGQNQQLGSRQCT 817 1.102 0.183 0.987 0.407
GSGQNQYLRLELQT 818 1.101 0.000 0.416 0.839
GSGQNQQTSPRLQT 819 1.100 0.795 1.156 1.091
GSGQNQQTTSSNMT 820 1.099 0.569 0.638 0.698
GTASTYNSGQNQQT 821 1.099 2.560 0.250 0.625
GSGQNQQTMPQHKI 822 1.097 2.394 0.479 0.197
GSGQSHLHTGNQQT 823 1.096 2.584 0.721 0.295
GVKGVGHSGQNQQT 824 1.096 2.485 0.994 0.783
GSGKVTKQSQNQQT 825 1.095 0.000 0.928 1.035
GSGQNQQTALEKSL 826 1.092 0.000 0.625 0.702
GSGYKDTYGQNQQT 827 1.091 0.854 0.717 0.448
GSGQNQQSGTFLST 828 1.090 5.673 1.021 0.742
GSGQNTGQHMMQQT 829 1.090 1.058 1.147 0.917
GSGKNQQRPGLDQT 830 1.089 1.557 0.583 0.385
GSGQSREISLNQQT 831 1.088 6.954 0.594 0.282
GTPTSPSSGQNQQT 832 1.086 4.558 0.833 0.662
GKPAGGLSGQNQQT 833 1.085 2.805 0.708 0.739
GSGQNHRSADMQQT 834 1.084 12.001 0.417 0.212
GSGQNQQTLPSLSL 835 1.084 1.758 0.527 0.175
GSPYMGATGQNQQT 836 1.083 5.364 0.918 0.254
GSGHAKAVGQNQQT 837 1.081 4.357 0.703 0.824
GHMKGVTSGQNQQT 838 1.081 2.814 0.807 0.413
GSGQNQKILTLDQT 839 1.080 0.371 0.291 0.314
GSGQNQQTKVGHSA 840 1.079 1.256 0.669 1.019
GIARTTISGQNQQT 841 1.078 1.783 0.819 0.330
GSGQNQQTSVGFRT 842 1.077 3.737 0.648 0.534
GSGQNQQTMIANIR 843 1.076 0.000 0.379 0.458
GDMTRSSSGQNQQT 844 1.075 0.802 1.145 1.038
GSGHMSDLRQNQQT 845 1.073 4.291 0.555 0.328
GRGAVMASGQNQQT 846 1.072 0.923 0.783 0.605
GSGQNQQLSGKSVT 847 1.070 1.524 1.276 0.930
GSHTLVVSGQNQQT 848 1.069 1.535 0.671 0.748
GSGPWSAGLQNQQT 849 1.067 0.947 0.700 0.539
GSGQHSPHALNQQT 850 1.064 1.412 0.885 0.573
GSGQNQQPNSGSMT 851 1.064 0.925 0.588 0.339
GSGLAHLGGQNQQT 852 1.064 2.191 0.749 0.794
GSSVRYEPKQNQQT 853 1.063 1.564 0.450 0.501
GSGQNQQARPLELT 854 1.061 0.059 0.389 0.252
GSGQPRSTGINQQT 855 1.061 0.693 0.650 0.542
GSGQNQANWVKVQT 856 1.059 0.126 0.683 0.532
GSGHLFQSGQNQQT 857 1.057 0.615 0.751 0.386
GSGQNRGISISQQT 858 1.057 2.166 0.686 0.566
GSGTHYDNRQNQQT 859 1.054 0.072 0.612 0.486
GSGQNQQTSTTPLP 860 1.052 2.823 0.828 0.741
GSGQVHASQVNQKT 861 1.049 0.503 0.855 0.767
GSSGHRESGQNQQT 862 1.048 4.398 0.641 0.691
GLSAEKSSGQNQQT 863 1.047 7.203 0.629 0.303
GSGQEHRSLANQQT 864 1.046 0.000 0.507 0.344
GSGQTVVRIANQQT 865 1.046 4.156 0.661 0.390
GSGQNVSSVHRQQT 866 1.045 0.712 0.383 0.271
GSGASRMSIQNQQT 867 1.045 0.111 0.801 0.417
GVAFIGSSGQNQQT 868 1.043 0.000 0.744 0.648
GSGQNQQTVPTRQT 869 1.040 1.207 0.629 0.138
GSGQAAKSSQNQQT 870 1.036 0.681 0.778 0.737
GSGQNQQVAIRTST 871 1.035 2.447 0.963 0.370
GSVHMQNAGQNQQT 872 1.034 3.608 1.004 0.625
GSGMRQAGVQNQQT 873 1.032 0.811 0.736 0.775
GSGQNQQVGGKTVT 874 1.032 6.195 1.094 0.821
GVHDMRVSGQNQQT 875 1.032 8.083 1.171 0.818
GSGQHVSVANNQQT 876 1.029 5.734 0.974 0.577
GSAAMSVRGQNQQT 877 1.029 2.386 0.202 0.287
GVSRGGPSGQNQQT 878 1.028 1.611 0.750 0.591
GSGQMVHTIGNQQT 879 1.026 1.328 0.406 0.430
GRGGSMAETQNQQT 880 1.024 2.853 0.799 0.669
GSGHTNPTRQNQQT 881 1.021 0.688 0.726 0.807
GSGEAARYEQNQQT 882 1.020 0.000 0.107 0.125
GSGQNERHLVLQQT 883 1.019 5.354 0.416 0.150
GSGQNQQSKQQVLT 884 1.019 1.494 1.428 1.256
GSGQARAHRGNQQT 885 1.017 0.000 0.254 0.386
GSGQNQQPLDTSRT 886 1.015 0.775 0.491 0.376
GSGQNQQLANMVTT 887 1.014 1.739 1.253 0.987
GSGQMKDLHRNQQT 888 1.014 1.068 0.587 0.506
GSGQNQHLSSFVQT 889 1.013 0.110 1.090 0.364
GSGQNQQPSSRVTT 890 1.012 2.179 0.784 0.504
GSGQNQQLAITLGT 891 1.011 0.000 0.877 0.143
GSGQNQQTVGNPAT 892 1.008 3.014 0.856 0.395
GSGQNQGRAHPMQT 893 1.007 2.364 0.684 0.453
GSGQLIASVVNQQT 894 1.005 0.086 0.197 0.359
GSSVRSLVGQNQQT 895 1.004 3.840 0.412 0.608
GGAGSAHSGQNQQT 896 1.003 6.108 0.474 1.092
GSDQNQQTMSSTRT 897 1.003 2.428 1.306 0.835
GSGQNQQMAGAFRT 898 1.003 1.784 1.307 0.762
GSLGNLQRGQNQQT 899 1.003 0.895 0.947 0.385
GSGPSISHGQNQQT 900 1.000 0.000 0.614 0.665
GSGQNQQT 6406 1.000 1.000 1.000 1.000
GSGQNQQSSFNVQT 901 0.998 0.000 1.307 0.675
GSGQNQQTGQATHN 902 0.996 2.199 0.877 0.527
使用AAV衣殼變異體文庫進行第二次跨物種進化篩選，其中如上所述引入環IV中之修飾，並藉由NHP傳代一次(第1代)，然後將其注射到兩種不同小鼠品系中(第2代)，即C57Bl/6及BALB/c。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，藉由系統NGS富集分析來計算每個小鼠物種之腦中每種變異體之富集倍數。將小鼠第二次傳代中之富集倍數值與如上所述在NHP中進行之第二次傳代之那些富集倍數值進行比較。如 表22所示，當比較小鼠與NHP之第二次傳代富集倍數值時，鑑定出在所有三個動物組中富集倍數值大於10之12種變異體。此外，這12種變異體中之10種包含SPH模體及在接下來之三個後續殘基之一中之陽性殘基( 表22)。 表22. 在NHP中第一次傳代之後，NHP或小鼠(C57Bl/6或BALB/c)中第二次傳代(P2)之AAV衣殼變異體之NGS富集倍數
肽序列 SEQ ID NO: NHP P2中相對於AAV9之富集倍數 BALB/c P2中相對於AAV9之富集倍數 C57Bl/6 P2中相對於AAV9之富集倍數
VSGSPHSKAQNQQT 903 99.76 92.99 34.29
CSGSPHSKAQNQQT 904 85.1 66.74 22.19
GSGSPHSKAQNQQT 200 56.33 44.58 14.48
GSGSPHRKAQNQQT 905 46.39 42.47 14.11
GRGSPHSKAQNQQT 906 43.68 59.65 28.13
GHDSPHKSGQNQQT 201 33.96 59.14 27.15
GSGSPHSKAKNQQT 208 31.27 41.51 14
GSGSPHSKAQNKQT 907 29.52 44.1 13.69
GSGSPHSKAQTQQT 908 24.27 41.75 18
GQDSPHKSGQNQQT 204 22.7 32.37 16.02
GSGSTHASRQNQQT 909 11.04 23.71 10.67
GHDSQHKSGQNQQT 404 10.36 21.3 13.55
在小鼠中進行第二次傳代後，使用此等變異體生成了合成文庫，此等變異體顯示出相對於野生型AAV9之富集變化倍數，在任一小鼠品系之腦中均高於10，如在RNA回收及RT-PCR擴增之後，藉由系統NGS富集分析所量測。這個合成文庫中有大約500種變異體。然後將該合成文庫注射回兩種小鼠品系中(C57Bl/6及BALB/c；第3代)。自小鼠腦中回收RNA，進行RT-PCR擴增，並藉由NGS分析來計算相對於野生型AAV9之富集倍數，其提供於 表23中。如 表23所示，在每個品系之腦中具有最大富集倍數之變異體在品系之間高度相關(R 2=0.8458)。 表23. 在小鼠中第一次及第二次傳代後，小鼠(C57Bl/6或BALB/c)第三次傳代(P3)腦中AAV衣殼變異體之NGS富集倍數
肽序列 SEQ ID NO: BALB/c 中相對於 AAV9 之富集倍數 C57Bl/6 中相對於AAV9之富集倍數 平均值
GSGSPHKYGQNQQT 910 150.445 103.488 126.966
GSGSPHKFGQNQQT 911 73.364 60.304 66.834
GHDSPHKSGQNQQT 201 82.460 51.125 66.792
GSGSPHSKAQNQQT 200 60.312 65.853 63.083
VSGSPHKFGQNQQT 912 60.186 59.142 59.664
GSGSPHSKAQNHQT 913 63.486 51.647 57.566
VSGSPHSKAQNQQT 903 73.555 37.429 55.492
GQDSPHKSGQNQQT 204 63.898 43.752 53.825
GSGSPHSKAQHQQT 914 45.309 45.600 45.454
GSGSPHKTYQNQQT 915 50.283 35.460 42.871
GSGSPHSKAQTQQT 908 43.120 39.098 41.109
VSGSPHASRQNQQT 916 46.572 32.480 39.526
GSGSPHSKAQNKQT 907 39.848 35.596 37.722
GSGSPHKFGKNQQT 917 31.948 34.899 33.423
GSGSPHASRQNQHT 918 28.145 30.928 29.537
GSHSPHKSGQNQQT 919 22.948 35.412 29.180
GSGQNQQRRMSPST 920 4.576 53.520 29.048
GSGSPHASRQNQQT 205 28.866 29.139 29.003
GSGSPHSKPQNQQT 921 26.958 28.599 27.779
GSGSPHKFGQKQQT 922 39.597 14.927 27.262
VSGSPHGARQNQQT 923 30.985 22.634 26.810
GSGSPHSKAQKQQT 924 25.052 27.459 26.256
GHSSPHRSGQNQQT 212 16.982 35.081 26.032
GSGSPHSKAKNQQT 208 21.069 25.711 23.390
GSHSPHKRGQNQQT 925 24.054 20.262 22.158
GRGSPHSKAQNQQT 906 20.939 22.720 21.830
GQSSPHRSGQNQQT 229 9.916 26.608 18.262
GSGQNRQRLKGLET 926 3.937 31.022 17.480
GSGSPHKLGQNQQT 927 18.905 14.732 16.818
GSGSPHKTSKNQQT 928 14.654 17.606 16.130
GSGSPHKIGQNQQT 929 16.999 14.794 15.897
GSGSPHKKNQNQQT 209 25.633 5.605 15.619
GSGSPHASRQNKQT 206 10.738 20.347 15.542
GSGSPHTRGQNQQT 214 16.899 13.869 15.384
GSGQDSPHVRNQQT 930 15.340 14.646 14.993
GSGSPHKTSQNQQT 931 20.428 8.818 14.623
GSGSPHASRKNQQT 932 13.799 12.749 13.274
GSGSPHASRQKQQT 211 13.624 11.188 12.406
GSHSPHKSGQKQQT 933 6.700 17.736 12.218
GSGSPHKTSQKQQT 934 12.621 11.720 12.170
GSGSPHVRGQNKQT 935 13.174 11.017 12.095
GSGSPHKTTQNQQT 936 9.722 13.381 11.552
CSGSPHSKAQNQQT 904 11.772 9.447 10.610
GSGPVRALRQNQQT 937 3.369 17.431 10.400
GSGSPHVRGQKQQT 938 7.573 12.498 10.036
GSGSPHRKAQNQQT 905 12.308 7.349 9.828
GRGSPHASRQNQQT 318 11.903 6.780 9.342
CSGSPHKTSQNQQT 939 11.167 6.631 8.899
CSHSPHKSGQNQQT 940 11.356 6.304 8.830
GSGSPHSKDQNQQT 604 3.492 10.236 6.864
總之，此等結果表明，在NHP及小鼠中對該具有環IV修飾之AAV9變異體文庫進行3輪篩選後，許多AAV衣殼變異體優於野生型AAV9，例如，在穿透血腦障壁(BBB)及脊髓表現方面。此等衣殼變異體能夠跨物種，NHP腦/脊髓中以及兩種不同小鼠物種之腦中之表現及趨向性證明了這一點。 實例7. 小鼠中之個別衣殼表徵
此等實驗之目的係在小鼠中靜脈內注射後，確定選自實例6中描述之研究之兩種衣殼變異體相對於AAV9之轉導水準、趨向性、穿過血腦障壁之能力及中樞神經系統(CNS)中之總體空間分佈。兩種衣殼變異體係TTM-001 (SEQ ID NO: 981 (胺基酸)及983 (DNA)，包含SEQ ID NO: 941)及TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)，如上表3中所述。TTM-001及TTM-002之胺基酸及DNA序列分別在例如表4及5中提供。
AAV顆粒係在單股病毒基因體中由此等衣殼變異體中之每一種封裝由CMV/雞β肌動蛋白啟動子驅動之螢光素酶-EGFP轉殖基因產生的。每種衣殼變異體及AAV9對照藉由尾靜脈注射，將AAV顆粒調配物以5e11 VG/劑量(2.5E13 vg/kg)靜脈內投與三隻雌性BALB/c小鼠來進行測試。生存期(in-life period)為28天，然後收集各種CNS及外周組織用於量測轉殖基因mRNA、轉殖基因蛋白及病毒DNA (生物分佈)。
在注射封裝在TTM-001衣殼變異體中之AAV顆粒(AAV_TTM-001)後28天，小鼠被注射了螢光素，它們的腦被採集用於IVIS成像。在注射了封裝在TTM-001衣殼變異體中之AAV顆粒之小鼠中觀測到了穩健的螢光素酶信號，並且相對於封裝在野生型AAV9對照衣殼中之AAV顆粒，這種信號大大增加。
自注射了封裝在TTM-001衣殼變異體(AAV_TTM-001)或TTM-002衣殼變異體(AAV_TTM-002)中之AAV顆粒之小鼠中分離出之腦藉由qPCR測定轉殖基因RNA之存在作為轉殖基因表現之量度，以及病毒DNA之存在作為病毒基因體水準之量度。資料以相對於AAV9之倍數提供( 表24)。如 表24所示，當與野生型AAV9衣殼對照相比時，TTM-001及TTM-002分別顯示出腦中之轉殖基因mRNA水準及表現的30倍及66倍增加，表明有效負載遞送增強。這與腦中病毒基因體(DNA)濃度相對於AAV9衣殼對照之分別32倍(TTM-001)及47倍(TTM-002)增加相關，這表明CNS趨向性及轉導增強( 表24)。 表24. 相對於AAV9對照，小鼠中之轉殖基因mRNA及病毒基因體水準(DNA)
量度 組織 AAV9 TTM-001 TTM-002
mRNA (轉殖基因表現) 腦 1.0 30.4503 66.2161
DNA (病毒基因體定量) 腦 1.0 32.0315 47.2810
mRNA (轉殖基因表現) 肝臟 1.0 1.2356 0.2016
DNA (病毒基因體定量) 肝臟 1.0 0.4802 0.0277
亦對小鼠之腦組織及脊髓進行抗GFP免疫組織化學染色，以評估總體CNS趨向性及生物分佈。免疫組織化學染色與qPCR分析相關，因為與AAV9對照相比，TTM-001及TTM-002在腦及脊髓中顯示出明顯更強的染色及有效負載表現。更具體地說，與AAV9相比，TTM-001及TTM-02在中腦區域顯示出定位以及強有效負載表現及轉導，在海馬體及丘腦以及腦幹中觀測到染色增加。與中腦相比，在腦的皮質區域觀測到之染色較少。然而，與AAV9對照相比，TTM-001及TTM-002在此等皮質區域之染色更強。TTM-001及TTM-002衣殼變異體似乎亦能夠轉導非神經元細胞，包括神經膠質細胞及寡樹突細胞。關於脊髓，TTM-01及TTM-002之染色及有效負載表現定位於灰質之腹角。
亦自靜脈注射了封裝在TTM-001衣殼變異體或TTM-002衣殼變異體中之AAV顆粒之小鼠中分離出外周組織，以藉由qPCR及/或GFP免疫組織化學染色進行分析。藉由qPCR定量肝臟中之轉殖基因mRNA水準及病毒基因體DNA水準，並計算每種衣殼變異體相對於AAV9之倍數( 表24)。與野生型AAV9相比，TTM-001產生了相似水準之有效負載表現(mRNA水準)，但與AAV9相比，肝臟中病毒基因體DNA之定量只有一半。與AAV9相比，TTM-002顯示出肝臟中之mRNA及病毒基因體DNA水準大大降低。與注射了封裝在野生型AAV9對照衣殼中之AAV顆粒之小鼠相比，注射了封裝在TTM-001衣殼變異體或TTM-002衣殼變異體中之AAV顆粒之小鼠之脾臟、心臟、骨骼肌、腎臟及肺之GFP免疫組織化學染色顯示出類似有效負載表現水準。
總之，此等資料表明TTM-001及TTM-002係小鼠中增強之CNS趨向性衣殼，可以感染非神經元細胞。此外，此等衣殼變異體能夠在靜脈內注射後成功穿透血腦障壁。 實例8. TTM-001及TTM-002衣殼在NHP中之成熟
該實例描述了AAV9衣殼變異體TTM-001 (SEQ ID NO: 981 (胺基酸)及983 (DNA)，包含SEQ ID NO: 941)及TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)在NHP中之成熟，以進一步增強它們在中樞神經系統以及其他組織中之轉導及生物分佈，並進化出AAV衣殼變異體以提供進一步跨物種相容性。使用兩種方法使TTM-001及TTM-002衣殼序列成熟，以便在衣殼變異體之環IV內包含之肽插入物內及周圍隨機化及突變。由於在NHP腦中相對於野生型AAV9顯示出最大富集倍數之許多AAV衣殼變異體在相同位置包含SPH模體(例如，相對於根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列編號之參考序列，緊接在位置455之後)(參見 實例6)，SPH模體在任一方法中均未突變以使TTM-001及TTM-002衣殼變異體成熟。在第一種成熟方法中，三個鄰接胺基酸的組隨機分佈在TTM-001及TTM-002序列中之誘變區域，根據SEQ ID NO: 981及982編號，其自位置450跨越到位置466。在第二種成熟方法中，誘變引子用於以低頻率引入點突變，分散在TTM-001及TTM-002序列之誘變區域，根據SEQ ID NO: 981及982編號，自位置449到位置466。將TTM-001及TTM-002之每種成熟方法產生之AAV衣殼變異體匯集在一起，用於NHP中之後續測試及表徵。
使用TTM-001及TTM-002 AAV衣殼變異體之第一種成熟方法及第二種成熟方法生成之匯集成熟AAV衣殼變異體文庫被注射到兩個NHP中。在生存期後，分離NHP之腦、心臟、肝臟、肌肉及DRG，並提取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，進行系統NGS富集分析以計算相對於AAV9對照之富集倍數比，並鑑定包含在變異體中之肽。
在第二種成熟方法之RNA回收及NGS分析之後，鑑定了大約680,000種衣殼變異體。然後根據原始病毒計數大於10且變異係數(CV)小於1之樣品過濾680,000種成熟衣殼變異體，變異係數(CV)係針對自兩個NHP提取之腦樣品中之每種肽計算的。CV值＜1之肽被確定，因為此等係在自兩個NHP之腦中分離之大多數樣品中可靠偵測到之肽。使用這個過濾標準，這產生了大約64,000種成熟衣殼變異體。
表25提供了成熟衣殼變異體之肽序列，對於分離之腦樣品，原始病毒計數大於10，CV小於1，並且在小鼠及NHP中亦顯示出相對於AAV9對照在腦中表現之50倍或更大增加。 表25中之成熟變異體亦係相對於AAV9對照在肝臟及DRG中之表現變化倍數小於2之那些變異體。應用此等標準，鑑定了大約350種成熟衣殼變異體，相對於AAV9對照，此等變異體在NHP及小鼠中顯示出腦中之高轉導，在小鼠及NHP中具有跨物種相容性，並且在肝臟及DRG中經去靶向。 表25中所示之幾種變異體導致相對於AAV9在NHP及/或小鼠腦中之大於100倍之表現增加 ，其中一種變異體導致相對於AAV9在兩種物種中之大於200倍之表現增加。
表25中顯示NHP及小鼠腦中表現增加之TTM-001及TTM-002成熟變異體之表現變化倍數亦在每種成熟方法之後，針對NHP之DRG、肌肉、肝臟(RNA及DNA)及心臟進行了計算。如 表25所示，許多變異體在外周組織中經去靶向，具有相對於AAV9對照較低之表現變化倍數，證明了CNS特異性趨向性以及腦及CNS之優先轉導。一些變異體在包括腦及外周組織在內之多種組織中顯示出相對於AAV9增加之表現，證明了泛趨向性。 表25. NHP及小鼠腦中TTM-001及TTM-002成熟AAV衣殼變異體之NGS富集倍數
序列 SEQ ID NO: 相對於AAV9之富集倍數
腦(NHP) DRG (NHP) 心臟(NHP) 肌肉(NHP) 肝臟RNA (NHP) 肝臟DNA (NHP) 腦(小鼠)
KTIIGSGSPHSKAQNRHT 3239 217.176 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 210.515
KTFPGSGSPHSKVQNQQT 3240 199.720 0.000 0.000 0.000 0.000 0.967 97.703
KTEKMSGSPHSKAQNQQT 3241 169.461 0.523 0.000 0.000 0.000 0.158 109.161
KEINGRGSPHSKAQNQQT 3527 134.390 0.239 0.000 0.000 0.000 0.232 52.311
KTVNRNGSPHSKAQNQQT 3528 133.016 0.000 0.416 0.000 0.000 0.000 85.361
KTVNGSGSPHSKARDQQT 3242 124.789 0.123 0.039 0.312 0.569 0.454 132.137
KTFNGSGSPHSKAPNLQT 3243 121.436 0.000 0.167 0.000 0.000 0.015 168.920
KTEKTSGSPHSKAQNQQT 3244 120.337 0.000 0.355 0.000 0.000 0.119 101.467
KTINGSGSPHSKAHVRQT 3245 119.798 0.000 0.000 0.262 0.694 1.039 165.590
KTVNGSGSPHSKAPNQHT 3246 117.207 0.000 0.109 0.000 0.000 0.074 51.008
KTEKISGSPHSKAQNQQT 3247 116.603 0.000 0.000 0.000 0.000 0.426 102.978
KTINGPGSPHSKAHNQQT 3529 115.742 0.146 0.000 0.235 0.000 0.513 52.508
KTVNGSGSPHSKTQSQQT 3248 115.086 0.000 0.726 0.000 0.000 0.340 63.248
TTINGSGSPHSKAQNQQT 3249 114.856 1.340 14.856 0.827 1.281 0.957 72.058
KSINESGSPHSKAQNQQI 3250 113.833 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 67.649
KTERTSGSPHSKAQNQQT 3251 112.957 0.000 0.009 0.000 1.128 0.207 117.374
KTINGSGSPHSKAQPAKT 3252 111.472 0.331 0.000 1.089 0.044 1.796 215.275
KTEKSSGSPHSKAQNQQT 3253 107.470 0.000 0.016 0.014 0.977 0.179 100.177
KTSYGNGSPHSKAQNQQT 3530 105.937 0.000 0.000 0.000 0.000 0.114 105.894
KTEKGSGSPHSKAQNQQT 3254 105.614 0.053 0.031 0.000 0.586 0.169 84.653
KTINGSGSPHSKSQTQQN 3255 104.474 0.000 0.131 0.000 0.084 0.038 54.021
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KTERASGSPHSKAQNQQT 3257 103.669 0.000 0.000 0.000 0.127 0.070 115.550
KELHGSGSPHSKAQNQQT 3258 102.680 0.000 0.000 0.000 1.634 0.592 96.554
KAINGSGSPHSKAQNLAT 3259 101.954 0.000 10.954 8.655 0.298 0.239 116.685
KTVNGSGSPHSKSQNQLT 3260 101.327 0.000 0.035 0.000 0.000 0.025 80.716
KTERNSGSPHSKAQNQQT 3261 99.892 0.000 0.000 0.000 0.000 0.107 87.392
KSVNGNGSPHSKAQNQQT 3531 99.385 0.000 1.329 0.000 0.359 0.079 51.016
KTFNGSGSPHSKAQGQQT 3262 99.253 0.000 0.208 0.000 0.128 0.099 81.459
KTINGSGSPHGWVQNQQT 3532 97.122 0.000 0.000 0.000 1.240 1.975 290.720
KTERVSGSPHSKAQNQQT 3263 96.943 0.000 0.000 0.000 0.000 0.144 135.438
KTINGSGSPHSKALNRQS 3264 96.843 0.136 0.532 0.000 0.042 0.178 55.945
KTERLSGSPHSKAQNQQT 3265 95.857 0.000 0.004 0.005 0.126 0.260 102.372
KTDNGSGSPHSKAHNQQT 3266 95.164 0.000 0.000 0.000 0.000 0.027 55.313
KTFHGSGSPHSKTQNQQT 3267 94.714 0.000 0.210 0.120 0.000 0.000 51.119
KTINGGGSPHSKAQTQQI 3533 92.345 0.000 0.000 0.000 0.000 0.023 54.199
KTSNGSGSPHSKAQNPPT 3268 91.528 0.000 0.000 0.000 0.000 0.039 51.541
ETINGSGSPHSKAQNLQT 3269 90.969 0.221 1.023 0.197 0.179 0.813 107.216
KTVHGNGSPHSKAQNQQT 3534 90.073 0.000 0.000 0.000 0.000 0.304 97.003
NTINGSGSPHSKAQNQQT 3270 90.017 1.712 1.261 1.171 0.923 0.540 55.179
KTINGGGSPHSKAQNQQC 3535 89.301 0.219 0.000 0.000 0.287 0.319 53.840
KTENMSGSPHSKAQNQQT 3271 89.247 0.000 0.000 0.000 0.000 0.260 130.568
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KTSSGSGSPHSKAQYQQT 3273 87.304 0.000 0.000 0.000 0.000 0.299 58.143
KTIDGGGSPHSKAQNKQT 3536 85.019 0.000 0.000 0.000 0.000 0.477 55.517
KTEKVSGSPHSKAQNQQT 3274 84.558 0.000 0.022 0.000 0.873 0.424 112.185
KAINGSGSPHSKAQDQET 3275 84.080 0.000 0.000 0.000 0.194 0.027 87.637
KTCNKSGSPHSKAQNQQT 3276 83.992 0.000 0.000 0.165 0.283 0.000 119.496
KTINGGGSPHSKAQNQLI 3537 83.881 0.000 0.000 0.000 0.046 0.387 78.383
KNINGGGSPHSKAQNQQT 3538 83.083 0.000 0.042 0.000 0.000 0.000 75.913
KTEHLSGSPHSKAQNQQT 3277 83.080 0.000 0.000 0.012 0.021 0.189 69.494
KAEMGSGSPHSKAQNQQT 3278 83.049 0.000 0.020 0.000 0.768 0.112 135.019
KATNGSGSPHSKAQNHQT 3279 82.627 0.000 0.176 0.000 0.155 0.057 66.207
KAIKGSGSPHSKAQDQQT 3280 82.258 0.000 0.000 0.000 0.108 0.000 85.178
KTINGGGSPHSKSQNQLT 3539 82.231 0.000 0.070 0.000 0.000 0.498 126.986
KTVNGNGSPHSKAQNKQT 3540 81.481 0.000 0.000 0.000 0.000 0.122 69.455
KTINGSGSPHSKGHWQQT 3281 81.434 0.000 0.000 0.000 0.000 1.011 65.252
KTDKTSGSPHSKAQNQQT 3282 81.430 0.000 0.000 0.000 1.362 0.291 169.515
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KTVNASGSPHSKAQNQLT 3508 51.249 0.000 0.000 0.000 0.000 0.268 99.559
KTINGSGSPHSKAQREMT 3509 51.076 0.000 24.900 143.49 1.564 0.476 70.961
KTVHGSGSPHSKAQSQQT 3510 51.057 0.000 0.000 0.000 0.143 0.146 54.185
KTINGGGSPHSKSQNRQT 3585 51.017 0.000 0.000 0.000 0.000 0.421 149.370
KTINGSGSPHSKAQYRAT 3511 51.008 0.000 0.158 0.000 0.690 0.120 50.650
KTINGGGSPHSKAQRQQT 3586 50.998 0.000 0.041 0.000 0.991 0.142 147.942
KTEPMSGSPHSKAQNQQT 3512 50.960 0.203 0.000 0.000 1.816 0.415 126.322
KTINGSGSPHSKNQWQQT 3513 50.800 0.000 0.044 0.047 0.111 0.324 65.506
KETAGSGSPHSKAQNQQT 3514 50.762 0.000 0.027 0.000 1.706 0.054 212.795
KTINGSGSPHSKAQRMNT 3515 50.686 0.000 108.747 0.019 0.943 0.264 97.975
KNNLGSGSPHSKAQNQQT 3516 50.670 0.000 0.019 0.000 0.406 0.121 102.408
KTINGSGSPHAKAQNHQT 3517 50.667 0.211 0.140 0.051 0.101 0.090 80.603
KTIIKNGSPHSKAQNQQT 3587 50.587 0.000 0.000 0.000 0.000 0.751 75.547
KTINGSGSPHSYHVNQQT 3588 50.486 0.000 0.056 0.059 0.528 0.275 179.489
KTINGSGSPHSKAGDSQT 3518 50.457 0.614 0.236 0.008 1.062 0.071 74.355
KTINGSGSPHSKLKSQQT 3519 50.368 0.000 0.296 0.000 1.796 1.096 95.240
KTINGSGSPHSKAQKIST 3520 50.285 0.000 0.000 0.088 0.108 0.302 51.115
KTEYNSGSPHSKAQNQQT 3521 50.256 0.000 0.000 0.000 0.000 0.009 62.679
KTINGSGSPHSKAPSMQT 3522 50.249 0.000 0.000 0.004 0.941 0.460 75.504
EAINGSGSPHSKAQNQQT 3523 50.243 0.629 0.094 0.000 0.057 1.519 117.305
KTINGSGSPHSKASPRQT 3524 50.227 0.088 0.005 0.068 1.761 0.530 67.241
KTINGSGSPHSKRMEQQT 3525 50.177 0.000 0.000 0.000 1.327 0.208 81.769
KTINGSGSPHSKAQYQNT 3526 50.099 0.000 0.008 0.000 0.017 0.119 71.846
KTERVSGSPHSKAQNQQT 3589 96.943 0.000 0.000 0.000 0.000 0.144 135.438
KAEIGHDSPHKSGQNQQT 1754 63.249 0.000 0.000 0.000 0.060 0.024 27.173
表26提供了341種成熟衣殼變異體之肽序列，以及此等成熟衣殼變異體相對於AAV9對照之富集倍數，其顯示出相對於AAV9對照在NHP之腦中表現之75倍或更多增加，並且相對於AAV9對照在肝臟及DRG中具有小於2之表現變化倍數。 表26. NHP腦中TTM-001及TTM-002成熟AAV衣殼變異體之NGS富集倍數
序列 SEQ ID NO: 相對於AAV9之富集倍數
腦(NHP) DRG (NHP) 心臟(NHP) 肌肉(NHP) 肝臟RNA (NHP) 肝臟DNA (NHP) 腦(小鼠)
KTFNRSGSPHSKAQNQQI 3591 86.359 0.000 113.67 0.000 0.000 0.092 25.568
KTIIGSGSPHSKAQNRHT 3239 217.176 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 210.515
KTFPGSGSPHSKVQNQQT 3240 199.720 0.000 0.000 0.000 0.000 0.967 97.703
KTEKMSGSPHSKAQNQQT 3241 169.461 0.523 0.000 0.000 0.000 0.158 109.161
KAINGHDSPHKSGQIRQT 3606 108.510 0.000 23.908 0.000 0.132 0.261 8.862
KTINGHDSPHKIGQNQHA 3607 77.321 0.000 18.836 0.028 0.220 0.132 7.578
KEINGRGSPHSKAQNQQT 3527 134.390 0.239 0.000 0.000 0.000 0.232 52.311
KTVNRNGSPHSKAQNQQT 3528 133.016 0.000 0.416 0.000 0.000 0.000 85.361
KAINGYDSPHKSGQKQQT 3608 83.803 0.041 9.491 0.000 0.031 0.150 13.057
KTVNGSGSPHSKARDQQT 3242 124.789 0.123 0.039 0.312 0.569 0.454 132.137
KTESGHDSPHKSGQNQQT 3609 86.513 0.000 7.414 0.000 0.000 0.038 13.163
KTINGHDSPHKSGQSVQT 3610 75.748 0.010 6.808 0.000 0.165 0.058 9.321
KTFNGSGSPHSKAPNLQT 3243 121.436 0.000 0.167 0.000 0.000 0.015 168.920
KTEKTSGSPHSKAQNQQT 3244 120.337 0.000 0.355 0.000 0.000 0.119 101.467
TTINGHDSPHKSGQNQQT 3611 108.963 1.512 3.445 0.869 0.659 1.109 14.788
KTINGHESPHKSGRSQQT 3612 97.106 0.000 3.329 0.022 0.000 0.181 9.378
KTINGSGSPHSKAHVRQT 3245 119.798 0.000 0.000 0.262 0.694 1.039 165.590
KTVNGSGSPHSKAPNQHT 3246 117.207 0.000 0.109 0.000 0.000 0.074 51.008
KTEKISGSPHSKAQNQQT 3247 116.603 0.000 0.000 0.000 0.000 0.426 102.978
KTINGPGSPHSKAHNQQT 3529 115.742 0.146 0.000 0.235 0.000 0.513 52.508
KTINGHDSPHKSGQNKLE 3613 76.204 0.000 1.430 0.000 0.015 0.031 12.419
KTVNGSGSPHSKTQSQQT 3248 115.086 0.000 0.726 0.000 0.000 0.340 63.248
TTINGSGSPHSKAQNQQT 3249 114.856 1.340 14.856 0.827 1.281 0.957 72.058
KSINESGSPHSKAQNQQI 3250 113.833 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 67.649
KTINGHDSPHKTGQNQQK 3614 77.562 0.000 1.056 0.000 0.000 0.000 6.379
KTERTSGSPHSKAQNQQT 3251 112.957 0.000 0.009 0.000 1.128 0.207 117.374
KTINGSGSPHSKAQPAKT 3252 111.472 0.331 0.000 1.089 0.044 1.796 215.275
KTINGRGSPHKRGQNQQT 3837 120.889 0.100 0.814 0.434 0.458 0.614 13.988
KTINGSGSPHTKAQNPPT 3592 147.061 0.000 0.727 0.000 0.000 0.000 34.425
KTEKSSGSPHSKAQNQQT 3253 107.470 0.000 0.016 0.014 0.977 0.179 100.177
KAINGHDNPHKSGQNQQT 3615 88.906 0.297 0.721 0.482 0.222 0.130 9.702
KTSYGNGSPHSKAQNQQT 3530 105.937 0.000 0.000 0.000 0.000 0.114 105.894
KTINGQDSPHKSGQHQQA 3616 85.657 1.127 0.579 0.000 0.193 0.557 5.582
KTEKGSGSPHSKAQNQQT 3254 105.614 0.053 0.031 0.000 0.586 0.169 84.653
KTINGSGSPHSKSQTQQN 3255 104.474 0.000 0.131 0.000 0.084 0.038 54.021
KTERISGSPHSKAQNQQT 3256 103.692 0.000 0.000 0.000 0.062 0.370 89.637
KTERASGSPHSKAQNQQT 3257 103.669 0.000 0.000 0.000 0.127 0.070 115.550
KSINGHDSPHKSGQIQHT 3617 87.598 0.000 0.480 0.000 0.714 0.347 13.872
KELHGSGSPHSKAQNQQT 3258 102.680 0.000 0.000 0.000 1.634 0.592 96.554
KAINGSGSPHSKAQNLAT 3259 101.954 0.000 10.954 8.655 0.298 0.239 116.685
KTVNGSGSPHSKSQNQLT 3260 101.327 0.000 0.035 0.000 0.000 0.025 80.716
KAINGHDSPHKSGPRQQT 3618 145.142 0.000 0.408 0.000 0.000 0.000 8.259
KTVNGHDSPHKSGHTQQT 3619 82.246 0.000 0.378 1.142 0.000 0.123 6.160
KSINGHDSPHKSGQRQHT 3620 80.132 0.000 0.357 0.000 0.000 0.000 9.851
KTERNSGSPHSKAQNQQT 3261 99.892 0.000 0.000 0.000 0.000 0.107 87.392
KSLNGSGSPHTKAQNQQT 3593 81.515 0.197 0.333 0.000 0.000 0.085 45.140
KSVNGNGSPHSKAQNQQT 3531 99.385 0.000 1.329 0.000 0.359 0.079 51.016
KAINGHDSPHKSAQSQQT 3621 95.204 0.146 0.310 0.000 0.699 0.058 14.595
KSIYGHESPHKSGQNQQS 3622 90.947 0.817 0.310 0.000 0.000 0.243 8.064
KTFNGSGSPHSKAQGQQT 3262 99.253 0.000 0.208 0.000 0.128 0.099 81.459
KTVNGHDSPHKSLQNQQT 3623 112.925 0.000 0.301 0.059 0.000 0.322 16.726
KTINGSGSPHGWVQNQQT 3532 97.122 0.000 0.000 0.000 1.240 1.975 290.720
KTINGHGSPHSKAQNPQT 3838 83.478 0.000 0.288 0.219 0.000 0.260 11.001
KTSNGYDSPHKSGQKQQT 3624 77.001 0.032 0.286 0.000 0.000 0.016 8.813
KTVNGHDSPHKSGRNQET 3625 102.695 0.000 0.286 0.000 0.000 0.027 11.958
KTTNGHDSPHKSGQTQLT 3626 115.637 0.000 0.283 0.000 0.052 0.321 17.885
KAINGHDSPHKSEKNQQT 3627 77.103 0.000 0.274 0.000 0.000 0.000 26.868
KTERVSGSPHSKAQNQQT 3263 96.943 0.000 0.000 0.000 0.000 0.144 135.438
KTINGSGSPHSKALNRQS 3264 96.843 0.136 0.532 0.000 0.042 0.178 55.945
KTERLSGSPHSKAQNQQT 3265 95.857 0.000 0.004 0.005 0.126 0.260 102.372
KIINGRDSPHKSGQDQQT 3628 78.773 0.000 0.254 0.000 0.000 0.156 16.132
KTDNGSGSPHSKAHNQQT 3266 95.164 0.000 0.000 0.000 0.000 0.027 55.313
KTFHGSGSPHSKTQNQQT 3267 94.714 0.000 0.210 0.120 0.000 0.000 51.119
KTISGHDSPHKTGHNQQT 3629 92.490 0.000 0.233 0.057 0.730 0.000 8.823
KTVNAHDSPHKSGQNQLT 3630 79.137 0.000 0.233 0.178 0.753 0.045 29.254
KTINGGGSPHSKAQTQQI 3533 92.345 0.000 0.000 0.000 0.000 0.023 54.199
KSINGYDSPHKSGQTQQT 3631 79.227 1.817 0.226 0.000 0.000 1.148 4.497
KTINGHESPHKSGQTQQI 3632 86.089 0.000 0.222 0.000 0.000 0.024 3.989
KTINGHDSPHKSGQSKQA 3633 101.460 0.000 0.222 0.000 0.185 0.114 7.510
KTSNGSGSPHSKAQNPPT 3268 91.528 0.000 0.000 0.000 0.000 0.039 51.541
ETINGSGSPHSKAQNLQT 3269 90.969 0.221 1.023 0.197 0.179 0.813 107.216
KTVHGNGSPHSKAQNQQT 3534 90.073 0.000 0.000 0.000 0.000 0.304 97.003
NTINGSGSPHSKAQNQQT 3270 90.017 1.712 1.261 1.171 0.923 0.540 55.179
KTINGGGSPHSKAQNQQC 3535 89.301 0.219 0.000 0.000 0.287 0.319 53.840
KTENMSGSPHSKAQNQQT 3271 89.247 0.000 0.000 0.000 0.000 0.260 130.568
KTENVSGSPHSKAQNQQT 3272 88.506 0.000 0.000 0.000 0.964 0.112 108.591
KTSSGSGSPHSKAQYQQT 3273 87.304 0.000 0.000 0.000 0.000 0.299 58.143
KTIDGGGSPHSKAQNKQT 3536 85.019 0.000 0.000 0.000 0.000 0.477 55.517
KTEKVSGSPHSKAQNQQT 3274 84.558 0.000 0.022 0.000 0.873 0.424 112.185
KAINGSGSPHSKAQDQET 3275 84.080 0.000 0.000 0.000 0.194 0.027 87.637
KTCNKSGSPHSKAQNQQT 3276 83.992 0.000 0.000 0.165 0.283 0.000 119.496
KTINGGGSPHSKAQNQLI 3537 83.881 0.000 0.000 0.000 0.046 0.387 78.383
KNINGGGSPHSKAQNQQT 3538 83.083 0.000 0.042 0.000 0.000 0.000 75.913
KTEHLSGSPHSKAQNQQT 3277 83.080 0.000 0.000 0.012 0.021 0.189 69.494
KAIIGHESPHKSGQNQQT 3634 88.563 0.000 0.150 0.000 0.062 0.145 8.530
KTINGHDSPHKTGQNQPP 3635 77.357 0.000 0.149 0.000 0.000 0.096 8.865
KAINGHDSPHKSGQSPQT 3902 75.734 0.095 0.148 0.000 0.000 0.238 14.195
KAEMGSGSPHSKAQNQQT 3278 83.049 0.000 0.020 0.000 0.768 0.112 135.019
KATNGSGSPHSKAQNHQT 3279 82.627 0.000 0.176 0.000 0.155 0.057 66.207
KTIKGNDSPHKSVQNQQT 3637 85.986 0.000 0.135 0.000 0.263 0.000 8.603
KAIKGSGSPHSKAQDQQT 3280 82.258 0.000 0.000 0.000 0.108 0.000 85.178
KTINGGGSPHSKSQNQLT 3539 82.231 0.000 0.070 0.000 0.000 0.498 126.986
KTEFGHDSPHKSGQNQQT 3638 77.245 0.000 0.124 0.000 0.561 0.063 16.337
KTINGHDSPHKSAQNYQT 3639 130.375 0.000 0.124 0.000 0.097 0.123 19.443
KTFNGSASPHSKALNQQT 3839 84.258 0.000 0.122 0.000 0.104 0.037 31.855
KTINGCGSPHASGQNQQT 3840 132.540 0.000 0.121 0.042 0.000 0.059 1.857
KTINAHDSPHKIGQNHQT 3640 106.832 0.000 0.121 0.000 0.000 0.231 5.074
KTVNGNGSPHSKAQNKQT 3540 81.481 0.000 0.000 0.000 0.000 0.122 69.455
KTINGHESPHKSAQNRQT 3641 95.531 0.000 0.113 0.000 0.130 0.082 4.815
KTINGSGSPHSKGHWQQT 3281 81.434 0.000 0.000 0.000 0.000 1.011 65.252
KTTNGHDSPHKSGQNQQG 3642 85.113 0.000 0.107 0.000 0.000 0.017 10.555
KTIKGQDSPHKIGQNQQT 3643 110.357 0.000 0.103 0.058 0.166 0.135 11.829
KTDKTSGSPHSKAQNQQT 3282 81.430 0.000 0.000 0.000 1.362 0.291 169.515
KTVNGHDSPHKSGQNHLT 3644 81.516 0.000 0.100 0.017 0.000 0.028 16.096
KTFKGSGSPHSKAPNQQT 3283 80.890 0.000 0.000 0.000 0.000 0.017 71.144
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KTINGNGSPHSKAPNLQT 3846 95.963 0.000 0.000 0.000 0.000 0.247 36.341
KTETKHDSPHKSGQNQQT 3742 95.121 0.000 0.000 0.000 0.000 0.083 4.831
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KTIGGHDSPHKSGQNQQI 3744 94.420 0.000 0.000 0.000 0.000 0.333 19.324
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KELVGHDSPHKSGQNQQT 3749 92.262 0.000 0.000 0.000 0.594 0.000 14.890
KTENRHDSPHKSGQNQQT 3750 91.675 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 13.282
KELMGHDSPHKSGQNQQT 3751 91.191 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 14.032
KTINGNDSPHKIGHNQQT 3752 91.183 0.000 0.000 0.117 0.000 0.270 11.095
KTIKGGGSPHSKAQDQQT 3847 91.172 0.000 0.000 0.000 0.064 0.085 49.580
KTEGHHDSPHKSGQNQQT 3753 89.922 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 23.929
KTEGYHDSPHKSGQNQQT 3754 89.891 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 15.116
KTVNGHDSPHKSGQTQQI 3755 89.801 0.000 0.000 0.657 0.000 0.542 11.543
KTINGQDSPHKSGQNPLT 3756 89.726 0.000 0.000 0.000 0.363 0.000 15.561
KTVNASGSPHSKAQNHQT 3599 89.467 0.091 0.000 0.000 0.045 0.252 39.024
KTINGHDSPHKSGRDQKT 3757 88.871 0.000 0.000 0.000 0.350 0.181 12.117
KTINGHDSPHKSVHNQQN 3758 88.715 0.089 0.000 0.081 0.000 0.143 10.787
KTINGHDSPHKSGQWKRT 3759 88.633 0.000 0.000 0.000 0.202 0.094 5.186
KTIDGSGSPHSKAENRQT 3600 87.993 0.092 0.000 0.000 0.139 0.054 40.629
KNEIGHDSPHKSGQNQQT 3760 87.758 0.000 0.000 0.000 0.000 0.055 14.110
KAINGHDSPHKSGQSQQI 3761 87.585 0.000 0.000 5.310 0.000 0.000 12.864
KIINGHDSPHKSRQAQQT 3762 86.966 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 9.193
KTPNGHDSPHKSGQNQQI 3763 86.683 0.000 0.000 0.000 0.000 0.109 21.278
KITNGHDSPHKSGQTQQT 3764 86.443 0.000 0.000 0.000 0.192 0.190 17.479
KTINGHDSPHKSVQNHQI 3765 86.395 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 9.148
KTINGHDSPHKSKQNQQA 3766 86.265 0.000 0.000 0.000 0.123 0.041 5.768
KTINGHDSPHKSAQNQLN 3767 86.153 0.000 0.000 0.000 0.050 0.019 15.587
KTDITHDSPHKSGQNQQT 3768 85.876 0.000 0.000 0.000 0.000 0.013 9.076
KTVNGHDSPHKSGQTQPT 3769 85.680 0.000 0.000 1.301 1.064 0.000 8.067
KTEKFHDSPHKSGQNQQT 3770 85.358 0.000 0.000 0.000 0.000 0.026 7.229
KTDQGHDSPHKSGQNQQT 3771 85.267 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 16.042
KTINGHDSPHKLWINQQT 3772 85.132 0.000 0.000 1.154 0.000 0.017 12.704
KGINGPDSPHKSGQNQQT 3773 85.080 0.000 0.000 0.084 0.000 0.054 13.750
KSEIGHDSPHKSGQNQQT 3774 84.789 0.000 0.000 0.000 0.000 0.013 15.955
KTINGHDSPHKSVQKQLT 3775 84.351 0.000 0.000 0.000 0.038 0.103 11.890
KTINGHPSPHWKGQNQQT 3848 84.153 0.000 0.000 0.000 0.000 0.058 3.280
KTVNGHDSPHKSGRNQLA 3776 83.858 0.000 0.000 0.000 0.000 0.132 21.252
KTNNVHDSPHKSGQNQQS 3777 83.697 0.000 0.000 0.000 0.176 0.000 7.117
KTIKGSGSPHSKVQDQQT 3601 83.077 0.000 0.000 0.034 0.000 0.107 21.001
KSEKGHDSPHKSGQNQQT 3778 82.982 0.000 0.000 0.000 0.000 0.105 16.662
KWSAGHDSPHKSGQNQQT 3779 82.949 0.000 0.000 0.000 0.000 0.211 12.499
KELAGHDSPHKSGQNQQT 3780 82.876 0.000 0.000 0.000 0.000 0.093 18.063
KTINGHDSPHKMGRNQQS 3781 82.787 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 6.467
KTDQAHDSPHKSGQNQQT 3782 82.402 0.000 0.000 0.141 0.000 0.000 13.397
KTETQHDSPHKSGQNQQT 3783 82.316 0.000 0.000 0.000 0.000 0.198 10.823
KTEMTHDSPHKSGQNQQT 3784 82.221 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 8.431
KTINGHDSPHKSGISIQT 3785 82.019 0.000 0.000 0.000 0.191 0.044 7.310
KTDAVHDSPHKSGQNQQT 3786 81.968 0.000 0.000 0.000 0.297 0.107 13.596
KTSNGHDSPHKSVQNLQT 3787 81.921 0.000 0.000 0.072 0.000 0.330 11.544
KTEKYHDSPHKSGQNQQT 3788 81.637 0.000 0.000 0.000 0.000 0.013 7.580
KQTQGHDSPHKSGQNQQT 3789 81.581 0.000 0.000 0.000 0.000 0.133 15.225
KTINGHDSPHKMAHNQQT 3790 81.329 0.000 0.000 0.000 0.000 0.094 15.949
KAINGSGSPHSKAQTQQA 3602 81.207 0.000 0.000 0.000 0.000 0.016 40.435
KTINGHDSPHKHGQNQQN 3791 81.065 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 4.110
KGADGHDSPHKSGQNQQT 3792 80.981 0.000 0.000 0.000 0.000 0.074 11.423
KVGEGHDSPHKSGQNQQT 3793 80.775 0.084 0.000 0.000 0.000 0.019 16.378
KANEGHDSPHKSGQNQQT 3794 80.470 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 12.818
KTDTMHDSPHKSGQNQQT 3795 80.364 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 13.166
KTEAKSGSPHSKAQNQQT 3603 80.088 0.192 0.000 0.000 0.000 0.613 47.130
KTINGHDSPHKSVQSQQS 3796 80.000 0.000 0.000 0.000 1.055 0.082 17.620
KTIPGSGSPHSKAQNLQT 3604 79.973 0.871 0.000 0.000 0.000 0.000 32.693
KTCIAHDSPHKSGQNQQT 3797 79.857 0.000 0.000 0.066 0.000 0.093 1.930
KTINGHDSPHKSGQTVCT 3798 79.730 0.000 0.000 0.000 0.050 0.030 7.873
KELRGHDSPHKSGQNQQT 3799 79.596 0.000 0.000 0.000 0.000 0.006 22.001
KCQIGHDSPHKSGQNQQT 3800 79.359 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 2.614
KGVMGHDSPHKSGQNQQT 3801 79.170 0.000 0.000 0.000 0.138 0.086 17.287
KACDGHDSPHKSGQNQQT 3802 78.648 0.000 0.000 0.000 0.000 0.128 17.767
KTINGQDSPHKSGQYQQI 3803 78.585 0.000 0.000 0.000 0.286 0.672 5.664
KTINGHDSPHKSGQQIMT 3804 78.534 0.000 0.000 0.000 0.000 0.058 7.067
KTINGHDSPHKSRQNEQS 3805 78.534 0.000 0.000 0.000 0.112 0.188 13.388
KASNGHDSPHKSGLNHQT 3806 78.451 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 17.975
KTVNGHDSPHKSGQSQPT 3807 78.309 0.000 0.000 0.000 0.000 0.231 10.627
KNELGHDSPHKSGQNQQT 3808 78.135 0.000 0.000 0.000 0.000 0.182 17.457
KTETFHDSPHKSGQNQQT 3809 78.070 0.000 0.000 0.000 0.782 0.007 4.693
KAAEGHDSPHKSGQNQQT 3810 77.793 0.000 0.000 0.000 0.000 0.060 13.552
KGQNGHDSPHKSGQNQQT 3811 77.770 0.000 0.000 0.000 0.107 0.056 13.618
KNEFGHDSPHKSGQNQQT 3812 77.740 0.000 0.000 0.000 0.000 0.029 16.318
KTSIGYDSPHKSGQNQQT 3813 77.730 0.000 0.000 0.000 0.057 0.178 4.831
KTDNGHDSPHKSGQNLQT 3814 77.565 0.504 0.000 0.000 0.000 0.000 16.184
KTEGQHDSPHKSGQNQQT 3815 77.423 0.000 0.000 0.000 0.000 0.748 20.310
KTITGHDSPHKSRQDQQT 3816 77.127 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 6.250
KAEHGHDSPHKSGQNQQT 3817 77.026 0.000 0.000 0.000 0.000 0.017 20.937
KTINGDDSPHKSGQKQLT 3818 76.968 0.000 0.000 0.000 0.163 0.014 15.820
KCDQGHDSPHKSGQNQQT 3819 76.887 0.000 0.000 0.000 0.193 0.013 27.317
KEILGHDSPHKSGQNQQT 3820 76.770 0.000 0.000 0.000 0.804 0.009 10.771
KTIHGSGSPHSKAQNQAT 3605 76.765 0.000 0.000 0.000 0.000 0.215 43.969
KTERNHDSPHKSGQNQQT 3821 76.751 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 14.979
KAINGDDSPHKSGHNQQT 3822 76.578 0.000 0.000 0.000 0.032 0.059 17.755
KTSNGHNSPHKSGQNQET 3823 76.515 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 4.764
KTINGHDSPHKSGQMIHT 3824 76.364 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 9.486
KNAIGHDSPHKSGQNQQT 3825 76.289 0.000 0.000 0.000 0.009 0.072 15.178
KTDKFHDSPHKSGQNQQT 3826 76.204 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 7.096
KTEGFHDSPHKSGQNQQT 3827 76.191 0.000 0.000 0.000 0.000 0.080 13.163
KVINGHDSPHKSGRNHQS 3828 75.961 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 13.568
KTITGHDSPHKSVQNRQT 3829 75.940 0.000 0.000 0.000 0.621 0.000 4.310
KTPDMHDSPHKSGQNQQT 3830 75.871 0.659 0.000 0.000 0.000 0.048 11.277
KTINGHDSPHKSGQKMNT 3831 75.820 0.000 0.000 0.000 0.000 0.167 6.373
KTELQHDSPHKSGQNQQT 3832 75.814 0.000 0.000 0.000 0.105 0.000 11.798
KTIHGHDSPHKSGQSQQN 3833 75.777 0.000 0.000 0.059 0.000 0.166 7.426
KTEIGHDSPHKSGQNQQT 3834 75.525 0.000 0.000 0.016 0.012 0.000 9.593
KTINGHDSPHKSGQYQHA 3835 75.308 0.000 0.000 0.000 0.000 0.017 17.081
KTELYHDSPHKSGQNQQT 3836 75.235 0.000 0.000 0.000 0.000 0.042 10.354
在NHP中生成及篩選後，確定了具有以下特性之其他變異體。對於自NHP分離之腦樣品，包含SEQ ID NO: 4253、4281、4290-4295、4304、4305、4320、4328-4335、4337-4340、4353、5389、5403、5421、5455、5458、5459、5460、5461、5462、5464、5466、5467、5469、5470、5471、5472、4439-4449、4452、4455、5509、4483或5517之胺基酸序列之TTM-001及TTM-002衣殼變異體之原始病毒計數為10或更高，CV小於1，顯示出相對於AAV9在小鼠及NHP腦中表現之50倍或更多增加，並且顯示出相對於AAV9在NHP肝臟及DRG中之2倍或更少表現。對於自NHP分離之腦樣品，包含SEQ ID NO: 4098-4105、4254-4280、4282-4289、4296-4303、4306-4327、4336、4341-4352、5388、4356-4361、5396-5454、5456、5457、5459、5463、5465、5468、4444、4450、4451、4453、4454、4456-4470、3903、5505、5506、5507、5508、5510、4478、4479、5513、5514、5515或5518之胺基酸序列之TTM-001及TTM-002衣殼變異體之CV小於1，並且顯示出相對於AAV9在NHP腦中表現之100倍或更多增加。對於自NHP分離之肝臟RNA樣品，包含SEQ ID NO: 4102及4106-4252之胺基酸序列之TTM-001及TTM-002衣殼變異體具有大於或等於0.01之正規化病毒計數，CV小於1，並且顯示出相對於AAV9在NHP肝臟中表現之20倍或更多增加。對於自NHP分離之肌肉樣品，包含SEQ ID NO: 4105之胺基酸序列之TM-001及TTM-002衣殼變異體具有9.9或更高之原始病毒計數，CV小於1，以及相對於AAV9在NHP肌肉中表現之5倍或更高增加。對於自NHP心臟分離之樣品，包含SEQ ID NO: 4105之胺基酸序列之TM-001及TTM-002衣殼變異體亦具有9.9或更高之原始病毒計數，CV小於1，以及相對於AAV9在NHP心臟中表現之5倍或更高增加。
然後將該等額外成熟變異體併入合成文庫中，該合成文庫與TTM-002衣殼變異體、TTM-001衣殼變異體及作為對照之AAV9衣殼一起藉由另一NHP或小鼠傳代。在此傳代之後，收集CNS及外周組織並且提取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，進行系統NGS富集分析以計算相對於AAV9野生型對照或TTM-002衣殼變異體對照之富集倍數比。首先根據衣殼適合度(病毒計數/DNA計數)過濾成熟衣殼變異體，選擇適合度臨限值大於或等於0.75之彼等樣品。在此初始選擇之後，選擇向腦趨向性及心臟趨向性之成熟衣殼變異體。對於在肝臟(肝臟去靶向)或心臟中表現極少或無表現之腦趨向性衣殼變異體，基於自NHP分離之腦RNA樣品中之CV小於0.5、NHP肝臟中之DNA表現相對於AAV9野生型對照之變化倍數小於0.2、NHP中腦RNA與肝臟DNA之比率為至少100、NHP腦中相對於TTM-002對照之至少2.5或3倍或更大富集、小鼠腦中相對於TTM-002對照之至少0.8倍或更大富集、及心臟中之RNA表現相對於AAV9對照之平均變化倍數小於1.5，進一步過濾成熟衣殼變異體。導緻小鼠及NHP之腦中表現增加之所得腦趨向性成熟衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3272、3274、3421、3487、3589及4478之胺基酸序列，其中許多包含根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、7、8、36-59、138、981或982編號之位置451 (或根據SEQ ID NO: 3272、3274、3421、3487、3589及4478編號之第三位置)處之E，及根據SEQ ID NO: 3904、3905、3906、4、5、7、8、36-59、138、981或982編號之位置452 (或根據SEQ ID NO: 3272、3274、3421、3487、3589及4478編號之第四位置)處之N或帶正電荷殘基(例如，K或R)。對於心臟趨向性衣殼，基於自NHP分離之心臟RNA樣品中之CV小於0.5、NHP肝臟中之DNA表現相對於AAV9野生型對照之變化倍數小於0.5、及NHP腦中之RNA表現相對於TTM-002對照之變化倍數小於1.5，進一步過濾衣殼變異體。所得心臟趨向性成熟衣殼變異體包含SEQ ID NO: 3382、4081及5440之胺基序列。 表30中提供了滿足篩選準則之所選腦及心臟趨向性衣殼變異體之資料及序列。此等腦及心臟趨向性成熟衣殼變異體亦展示DRG中降低之趨向性。 表30. 在NHP及小鼠之腦或心臟中表現增加之TTM-001及TTM-002成熟AAV衣殼變異體之NGS富集倍數
序列 SEQ ID NO 相對於TTM-002之平均富集倍數 相對於AAV9之平均富集倍數
腦RNA (NHP) 腦RNA (NHP) 脊髓 (NHP) 肝臟DNA (NHP) 心臟RNA (NHP) 肌肉DNA (NHP) 腦RNA (小鼠)
KTENVSGSPHSKAQNQQT 3272 7.333 35.140 12.982 0.088 1.242 2.077 8.619
KTEKVSGSPHSKAQNQQT 3274 6.203 29.725 3.103 0.138 1.165 0.855 6.073
KTERVSGSPHSKAQNQQT 3589 4.147 19.870 4.171 0.123 0.872 5.141 6.080
KNSIGSGSPHSKAQNQQT 3421 3.582 17.164 3.080 0.137 0.798 0.772 7.657
KTVNGHDSPHKSGQRPST 4478 2.890 13.848 5.763 0.110 0.551 4.544 6.833
KAENGSGSPHSKAQNQQT 3487 2.627 12.588 3.183 0.079 0.526 1.945 7.571
KTSNASGSPHSKAHNQQT 3382 1.419 6.799 8.066 0.352 6.641 7.517 8.203
KTINGSGSPHKSGQNQQP 4081 0.784 3.759 1.946 0.206 4.799 21.127 5.882
KTINGSGSPHKSGQNKTS 5440 0.550 2.637 0.655 0.317 7.899 12.738 1.932
KTINGSGSPHSKAQNQQT 5660 1.297 6.216 5.338 0.456 3.062 4.732 5.964
KTINGHDSPHKSGQNQQT 5828 1.000 4.792 2.504 0.181 2.456 4.591 7.103
此等資料表明，在兩種成熟方法之後，產生具有環IV修飾之成熟TTM-001及TTM-002衣殼變異體(AAV9衣殼變異體)，與野生型AAV9對照相比，在NHP及小鼠中之CNS趨向性顯著增強，同時亦表現出在外周組織(例如，肝臟及DRG)中之去靶向。因此，此等產生之成熟變異體在NHP及小鼠中都顯示出跨物種之CNS趨向性。 實例9. 不同靈長類動物物種中TTM-001及TTM-002 AAV衣殼變異體之評估
此實例評估TTM-001 (SEQ ID NO: 981 (胺基酸)及SEQ ID NO: 983 (DNA)，包含SEQ ID NO: 941)及TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及SEQ ID NO: 984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)衣殼變異體在兩種不同靈長類動物物種狨猴( 白鬢狨)及非洲綠猴( 緑猴)中之趨向性及跨物種相容性，與實例6提供的其在食蟹猴( 食蟹獼猴)中之趨向性進行比較。包含SPHKYG (SEQ ID NO: 966)之胺基酸序列之AAV9衣殼變異體之跨物種相容性及趨向性亦在此實例中進行了研究。TTM-001及TTM-002之胺基酸及DNA序列分別在例如表4及5中提供。
為了研究在非洲綠猴中之趨向性，將突觸蛋白啟動子控制下之包含TTM-001衣殼變異體、TTM-002衣殼變異體、包含SEQ ID NO: 966之AAV9衣殼變異體或AAV9對照之AAV顆粒靜脈內注射至NHP (n=2，3-12歲)中，劑量為2E13 vg/kg。在生存14天後，收集NHP之腦及組織(肝臟、DRG、四頭肌及心臟)並提取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，進行系統NGS富集分析以計算相對於AAV9野生型對照之富集倍數比。
為了研究在狨猴中之趨向性，將包含TTM-001衣殼變異體、TTM-002衣殼變異體、包含SEQ ID NO: 966之AAV9衣殼變異體或AAV9對照之AAV顆粒靜脈注射到NHP (n=2，＞10月齡)中，劑量為2E13 vg/kg (8.75E12 vg/mL)。在生存28天後，收集NHP之腦及組織(肝臟、四頭肌及心臟)並提取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，進行系統NGS富集分析以計算相對於AAV9野生型對照之富集倍數比。
如 表63(非洲綠猴)及 表64(狨猴)中提供的，TTM-001及TTM-002衣殼變異體在不同靈長類動物物種中都顯示出增加之CNS趨向性。TTM-001衣殼變異體顯示出相對於AAV9在食蟹猴腦中表現之73.6倍增加( 表21，實例6)，相對於AAV9在非洲綠猴腦中表現之43.5倍增加，以及相對於AAV9在狨猴腦中表現之703.3倍增加。TTM-002衣殼變異體顯示出相對於AAV9在食蟹猴腦中表現之62.6倍增加( 表21)，相對於AAV9在非洲綠猴腦中表現之13.8倍增加，以及相對於AAV9在狨猴腦中表現之366.6倍增加。TTM-001及TTM-002均導致相對於AAV9在非洲綠猴及狨猴心臟中表現之顯著增加( 表63及 表64)。包含SEQ ID NO: 963之AAV9衣殼變異體亦顯示出相對於AAV9在非洲綠猴及狨猴之腦及心臟中之表現增加。此外，TTM-001、TTM-002及包含SEQ ID NO: 966之AAV9衣殼變異體亦都導致在BALB/c及C57Bl/6小鼠兩者之腦中之表現增加( 表23，實例6)，顯示出相對於AAV9在兩種小鼠中之表現的平均變化倍數分別為63.1、66.8及126.97。 表63. TTM-001 (包含SEQ ID NO: 941)、TTM-002 (包含SEQ ID NO: 2)及包含SEQ ID NO: 966之AAV9衣殼變異體在非洲綠猴中之NGS富集倍數
序列 SEQ ID NO: 相對於AAV9之富集倍數
腦 DRG 心臟 肝臟 DNA 肝臟 RNA 肌肉
SPHSKA 941 43.525 1.010 184.789 0.242 1.547 1.715
HDSPHK 2 13.779 0.678 35.991 0.084 0.087 0.144
SPHKYG 966 9.805 0.071 44.865 0.085 0.136 0.234
表64. TTM-001 (包含SEQ ID NO: 941)、TTM-002 (包含SEQ ID NO: 2)及包含SEQ ID NO: 966之AAV9衣殼變異體在狨猴中之NGS富集倍數
序列 SEQ ID NO: 相對於AAV9之富集倍數
腦 心臟 肝臟 DNA 肝臟 RNA 肌肉
SPHSKA 941 703.610 48.979 0.268 0.779 0.425
HDSPHK 2 366.625 18.572 0.075 0.276 0.229
SPHKYG 966 150.209 17.232 0.045 0.014 0.146
總之，此等資料表明，TTM-001及TTM-002之AAV9衣殼變異體相對於AAV9對照在三種不同靈長類動物及兩種小鼠中顯示出在CNS中增加之CNS趨向性，提供了強跨物種能力之證據。包含SEQ ID NO: 966之胺基酸序列之AAV9衣殼變異體相對於AAV9對照在兩種NHP及兩種小鼠中亦顯示出強CNS表現，亦表明了強跨物種能力。 實例10. TTM-002衣殼變異體在小鼠中之高級成熟
該實例描述了TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)衣殼變異體在小鼠中之額外成熟。為了使TTM-002衣殼變異體成熟，三個鄰接胺基酸的組隨機分佈在TTM-002序列中之誘變區域，根據SEQ ID NO: 982編號，該序列自位置450跨越到位置466。不同於實例8中進行之成熟，其中未破壞在NHP腦中相對於野生型AAV9顯示出最大富集倍數的AAV衣殼變異體中觀測到之SPH模體，在該實例中使用之成熟方法中，SPH模體沒有保持不變以進一步探索該模體在衣殼變異體中之作用。將成熟方法產生之成熟TTM-002衣殼變異體匯集在一起，用於小鼠中之後續測試及表徵。
將自TTM-002成熟AAV衣殼變異體產生之成熟AAV衣殼變異體文庫以1.0 x 10 12VG/劑量之劑量靜脈內注射到三隻CD-1遠交系小鼠(Charles River；6-8週齡)之尾靜脈中。在生存約28天後，收集小鼠之腦並提取RNA。在RNA回收及RT-PCR擴增之後，進行系統NGS富集分析以計算相對於相應TTM-002未成熟對照之富集倍數比，並鑑定包含在變異體中之肽。藉由樣品中原始病毒計數大於10且變異係數(CV)大於1來過濾變異體(鑑定在自三隻小鼠中分離出來之大多數樣品中可靠地偵測到之肽/變異體)。在變異體之高級成熟篩選及過濾之後，1302種變異體顯示出相對於未成熟TTM-002衣殼變異體在遠交系小鼠腦中之表現增加。在相對於未成熟TTM-002具有改良之趨向性之1302種變異體中，1283種變異體在與未成熟TTM-002衣殼變異體相同的位置包含SPH模體(例如，相對於根據SEQ ID NO: 138或982之胺基酸序列編號之參考序列，緊接在位置455之後)。存在於未成熟TTM-002衣殼變異體中之SPH模體區域中之突變僅一致地出現在相對於未成熟TTM-002對照在小鼠腦中變化倍數為0.2或0.1或更低的那些變異體中。這表明SPH模體可能對TTM-002衣殼變異體觀測到之腦趨向性增加很重要。在SPH模體被破壞之情況下，TTM-002成熟變異體相對於包含SPH模體之未成熟TTM-002變異體之變化倍數顯著降低。 實例11. NHP中TTM-001、TTM-002、TTM-003、TTM-006及TTM-027之個別衣殼表徵
此實例描述在靜脈內投與非洲綠猴( 緑猴)、狨猴( 白鬢狨)及/或食蟹猴( 食蟹獼猴)後AAV衣殼變異體TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及SEQ ID NO: 984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)、TTM-001 (SEQ ID NO: 981 (胺基酸)及SEQ ID NO: 983 (DNA)，包含SEQ ID NO: 941)、TTM-003 (SEQ ID NO: 36 (胺基酸)及SEQ ID NO: 3907 (DNA)，包含SEQ ID NO: 3589)、TTM-006 (SEQ ID NO: 39 (胺基酸)及SEQ ID NO: 3910 (DNA)，包含SEQ ID NO: 3241)及/或TTM-027 (SEQ ID NO: 3904 (胺基酸)及SEQ ID NO: 9 (DNA)，包含SEQ ID NO: 3272)相對於AAV9在神經中樞系統(CNS)及外周組織中之轉導水準、趨向性、穿過血腦障壁之能力及總體空間分佈。 A. 非洲綠猴(緑猴)中TTM-002之評估
AAV顆粒係用TTM-002衣殼變異體或AAV9衣殼對照產生的，其包含編碼具有HA標籤之組蛋白H2b蛋白之自互補病毒基因體，該基因體由遍在CBA啟動子驅動。將包含TTM-002衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV顆粒靜脈內投與非洲緑猴( 綠猴) (n=2)，劑量為1e12 VG/kg或1e13 VG/kg。生存期為28天，然後收集各種CNS及外周組織，用於藉由RT-qPCR量測轉殖基因mRNA (表現)及藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)。
如 表27所示，在兩種測試劑量下，TTM-002衣殼變異體與AAV9相比在所有研究之腦區域中導致腦生物分佈增加。在兩種測試劑量下，TTM-002衣殼變異體亦導致腦中轉殖基因表現相對於AAV9增加( 表28)。在脊髓中，TTM-002衣殼變異體相對於AAV9以更高之水準分佈到頸脊髓及脊髓腹角( 表27)，並且它在全脊髓及腹角中介導比AAV9高之轉殖基因表現( 表28)。當以1e13 VG/kg之劑量投與時，TTM-002在多個腦區域中遞送平均每個細胞1-2個病毒基因體(VG)，優於AAV9 4至24倍，並且能夠表現16至186倍之轉殖基因RNA ( 表27及 表28)。TTM-002衣殼變異體相對於AAV9在DRG中表現出較低生物分佈( 表27)及轉殖基因表現( 表28)，表明TTM-002衣殼變異體相對於AAV9在DRG中經去靶向。藉由對此等CNS組織進行之免疫組織化學觀測到類似表現及分佈。免疫組織化學染色之高通量分析指示，TTM-002能夠靶向腦中之超過50%細胞( 圖7A)，包括星狀細胞及神經元( 圖7B)。與如實例14中提供之小鼠中之趨向性相反，TTM-002顯示出對Sox9(+)星狀細胞而非神經元之偏向，用NeuN或SMI311標記( 圖7B)。
亦在肝臟、心臟及四頭肌之外周組織中量測了分佈及轉殖基因表現。在肝臟中，TTM-002衣殼變異體相對於AAV9表現出較低生物分佈( 表27)及轉殖基因表現( 表28)，表明TTM-002衣殼變異體相對於AAV9在肝臟中經去靶向。在心臟中，TTM-002衣殼變異體相對於AAV9表現出相當之生物分佈水準( 表27)，但相對於AAV9之轉殖基因表現增加( 表28)。在四頭肌中，TTM-002衣殼變異體相對於AAV9表現出較低生物分佈( 表27)及較低轉殖基因表現( 表28)。藉由對此等外周組織進行之免疫組織化學觀測到類似表現及分佈。 表27：在靜脈內投與包含TTM-002衣殼之AAV顆粒後，藉由ddPCR量化每個二倍體基因體之病毒基因體拷貝數(生物分佈)
組織 1e12 VG/kg 1e13 VG/kg
AAV9(VG拷貝/二倍體基因體) TTM-002(VG拷貝/二倍體基因體) TTM-002 相對於 AAV9 AAV9(VG拷貝/二倍體基因體) TTM-002(VG拷貝/二倍體基因體) TTM-002 相對於 AAV9
殼核 0.03 0.37 12.3 0.26 2.4 9.2
尾狀核 0.02 0.58 29 0.14 2.1 14.7
丘腦 0.06 0.21 3.5 0.25 1.0 4
海馬體 0.03 0.29 9.7 0.16 1.56 9.8
黑質 0.05 0.34 6.8 0.37 1.38 3.7
運動皮質 0.03 0.56 19 0.27 2.4 8.9
額葉皮質 0.04 0.67 17 0.20 3.6 18
顳葉皮質 0.03 0.31 10 0.11 2.67 24
大腦皮質 0.008 0.08 10 0.03 0.16 5.3
齒狀核 0.06 0.10 1.7 0.32 3.21 10
頸脊髓 0.03 0.12 4 0.19 0.91 4.8
胸脊髓 0.04 0.03 0.75 0.36 0.38 1.1
腰脊髓 0.04 0.03 0.75 0.29 0.37 1.3
C5腹角 0.04 0.25 6.3 0.29 2.2 7.6
L5腹角 0.06 0.28 4.7 0.31 1.9 6.1
頸DRG 0.07 0.01 -7 0.81 0.36 -2.3
胸DRG 0.06 0.01 -6 1.31 0.43 -3
腰DRG 0.07 0.01 -7 1.31 0.57 -2.3
肝臟 9.5 1.2 -7.9 127 7.7 -16.5
心臟 0.6 0.7 1.2 5.4 5.4 1
四頭肌 0.2 0.06 -3.3 1.7 0.6 -2.8
表28：在靜脈內投與包含TTM-002衣殼之AAV顆粒後，藉由RT-qPCR量化轉殖基因mRNA
組織 1e12 VG/kg 1e13 VG/kg
AAV9(相對於看家基因之轉殖基因mRNA倍數)(2 -dCT) TTM-002(相對於看家基因之轉殖基因mRNA倍數)(2 -dCT) TTM-002 相對於 AAV9 AAV9(相對於看家基因之轉殖基因mRNA倍數)(2 -dCT) TTM-002(相對於看家基因之轉殖基因mRNA倍數)(2 -dCT) TTM-002 相對於 AAV9
殼核 0.02 0.3 15 0.09 4.22 47
尾狀核 0.02 0.8 40 0.11 4.29 39
丘腦 0.04 0.4 10 0.4 5.8 14.5
海馬體 0.02 0.4 20 0.1 4.3 43
黑質 0.1 1.2 12 0.3 11.6 39
運動皮質 0.08 5.00 63 0.36 21.8 61
額葉皮質 0.04 3.1 78 0.3 27.7 92
顳葉皮質 0.02 0.8 40 0.1 26.9 27
大腦皮質 0.04 1.1 28 0.2 17.4 87
齒狀核 0.3 0.9 3 1.8 42.0 23
頸脊髓 0.2 2.0 10 0.8 20.2 25
胸脊髓 0.13 0.25 1.9 0.7 4.8 6.9
腰脊髓 0.4 0.5 1.3 2.2 9.2 4.2
C5腹角 0.2 1.4 7 1.7 33 19
L5腹角 1.1 3.4 3.1 12.4 102 8.2
頸DRG 3.6 1.2 -3 63.1 15.9 -4
胸DRG 1.8 1.3 -1.4 43.9 15.7 -2.8
腰DRG 1.9 1.0 -1.9 34.9 27.6 -1.3
肝臟 0.88 0.25 -3.5 2.2 0.97 -2.3
心臟 8.7 42 4.8 110 363 3.3
四頭肌 9.7 1.1 -8.3 59 21 -2.8
總之，此等資料表明TTM-002係非洲綠猴中增強的CNS趨向性衣殼，可以感染非神經元細胞。相對於AAV9，TTM-002在DRG及肝臟中亦經去靶向，但顯示相對於AAV9，在心臟中之轉殖基因表現增加。另外，TTM-002衣殼變異體能夠在靜脈內注射之後成功穿透血腦障壁。 B. 狨猴(白鬢狨)中TTM-001及TTM-002之評估
AAV顆粒係用包含編碼組蛋白H2b蛋白之自互補病毒基因體之TTM-002衣殼變異體、TTM-001衣殼變異體或AAV9衣殼對照產生的，該病毒基因體由遍在CAG啟動子驅動，該組蛋白帶有MYC標籤(TTM-002衣殼變異體)、His標籤(TTM-001衣殼變異體)或HA標籤(AAV9對照衣殼)。將包含TTM-002衣殼變異體、TTM-001衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV顆粒以單一溶液之形式以 表29所指示之劑量靜脈內投與至狨猴(白鬢狨)(n＝3)。生存期為28天，然後收集各種CNS及外周組織，用於藉由RT-qPCR量測轉殖基因mRNA (表現)、藉由IHC量測蛋白質表現及藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)。接著將資料正規化為給藥溶液中各病毒載體之劑量。 表29. 狨猴中給藥之溶液中包含各種衣殼之AAV顆粒之效價
衣殼變異體 給藥之實際效價 衣殼變異體與AAV9之比率
TTM-001 1.44 x 10 11vg/mL 0.34
AAV9 4.00 x 10 11vg/mL 1.0
TTM-002 4.17 x 10 11vg/mL 1.0
如 表31中所示，相對於AAV9對照，TTM-001及TTM-002衣殼變異體均展示狨猴腦中尾狀核及運動皮質中之生物分佈增加。TTM-001及TTM-002衣殼變異體亦導致狨猴腦中尾狀核及運動皮質中之轉殖基因表現增加( 表32)。事實上，相對於AAV9，TTM-001及TTM-002在腦中之生物分佈及轉殖基因表現增加超過100-400倍。與AAV9相比，TTM-002遞送超過280倍病毒基因體並且表現高500倍之轉殖基因RNA水準( 表31及表 32)。藉由免疫組織化學觀測到相似的表現及分佈。更具體而言，在中腦、尾狀核、殼核、丘腦及小腦中偵測到TTM-001及TTM-002之染色，且兩種衣殼變異體在此等腦組織中之每一者中之此種染色相對於AAV9有所增加。在小腦之分子層及顆粒層中亦觀測到TTM-001及TTM-002之染色。
亦在肝臟、心臟及四頭肌之外周組織中量測了生物分佈及轉殖基因表現。在肝臟中，TTM-002衣殼變異體相對於AAV9表現出較低生物分佈( 表31)及轉殖基因表現( 表32)，表明TTM-002衣殼變異體相對於AAV9在狨猴肝臟中經去靶向。相對於AAV9，TTM-001衣殼變異體顯示出在肝臟中相當的生物分佈及轉殖基因表現( 表31及 表32)以及在心臟及肌肉中相當的轉殖基因表現( 表32)。TTM-001及TTM-002兩者均導致心臟及肌肉中之生物分佈相對於AAV9降低( 表31)，並且TTM-002亦導致心臟及肌肉中之轉殖基因表現相對於AAV9更低 (表32)。 表31. 在靜脈內投與包含TTM-001衣殼或TTM-002衣殼之AAV顆粒後，藉由ddPCR量化每個二倍體基因體之病毒基因體拷貝數(生物分佈)，且正規化為給藥溶液中病毒載體之實際效價(vg/dg =病毒基因體拷貝數/二倍體基因體)
衣殼 組織
尾狀核 運動皮質 心臟 肌肉 肝臟
vg/dg 相對於AAV9之vg/dg vg/dg 相對於AAV9之vg/dg vg/dg 相對於AAV9之vg/dg vg/dg 相對於AAV9之vg/dg vg/dg 相對於AAV9之vg/dg
TTM-001 1.67 142.70 2.69 124.06 0.28 0.53 0.08 0.39 14.86 0.99
TTM-002 3.55 294.36 5.80 264.86 0.33 0.69 0.08 0.32 6.92 0.49
AAV9 0.01 1.00 0.02 1.00 0.48 1.00 0.23 1.00 13.79 1.00
表32. 在靜脈內投與包含TTM-001衣殼或TTM-002衣殼之AAV顆粒後，藉由RT-qPCR量化轉殖基因mRNA，將其正規化為給藥溶液中病毒載體之實際效價(mRNA =相對於管家基因之轉殖基因mRNA倍數；相對於AAV9 = 相對於AAV9，相對於管家基因之轉殖基因mRNA倍數)
衣殼 組織
尾狀核 運動皮質 心臟 肌肉 肝臟
mRNA 相對於AAV9 mRNA 相對於AAV9 mRNA 相對於AAV9 mRNA 相對於AAV9 mRNA 相對於AAV9
TTM-001 17.56 594.71 27.80 586.23 16.05 1.40 0.26 1.19 3.23 1.93
TTM-002 14.21 479.39 19.73 410.40 2.78 0.27 0.06 0.46 0.62 0.36
AAV9 0.03 1.00 0.05 1.00 12.67 1.00 0.15 1.00 1.85 1.00
在狨猴中TTM-002之此等資料與在非洲綠猴中所觀測到之彼等資料相似，進一步證明TTM-002衣殼變異體之跨物種相容性。
總之，此等資料表明TTM-001及TTM-002係狨猴中增強之CNS趨向性衣殼。相對於AAV9，TTM-002亦在狨猴之肝臟、心臟及肌肉中去靶向，其中與AAV9相比，TTM-001在肝臟、心臟及肌肉中顯示出相當的生物分佈及/或轉殖基因表現。另外，TTM-001及TTM-002衣殼變異體能夠在靜脈內注射後成功穿透血腦障壁。 C. 食蟹猴(食蟹獼猴)中TTM-001、TTM-002、TTM-003、TTM-006及TTM-027之評估
AAV顆粒係用包含編碼組蛋白H2b蛋白且由遍在CAG啟動子驅動之自互補病毒基因體的TTM-002衣殼變異體、TTM-001衣殼變異體、TTM-003衣殼變異體、TTM-006衣殼變異體、TTM-027衣殼變異體或AAV9衣殼對照產生的。將包含TTM-002衣殼變異體、TTM-001衣殼變異體、TTM-027衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV顆粒以單一溶液靜脈內投與第一組雄性食蟹猴( 食蟹獼猴；4-6 kg體重；超過2歲)，每組之總劑量為2e13 VG/kg或每種衣殼之劑量為4e12 VG/kg。將包含TTM-003衣殼變異體或TTM-006衣殼變異體之AAV顆粒以單一溶液靜脈內投與第二組雄性食蟹猴( 食蟹獼猴；4-6 kg體重；超過2歲)，每組之總劑量為2e13 VG/kg或每種衣殼之劑量為4e12 VG/kg。兩組之生存期均為28天，然後收集各種CNS及外周組織，用於藉由RT-qPCR量測轉殖基因mRNA (表現)；藉由IHC/顯色染色量測蛋白質表現(例如，DAB+細胞之DAB染色百分比指示經轉導細胞之百分比)；藉由免疫螢光顯微術量測腦及脊髓區域中之陽性細胞(例如神經元、運動神經元及星狀細胞)百分比；且藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)。
如 表38中所示，在以4e12 vg/kg之相對低劑量靜脈內投與後，TTM-001、TTM-002、TTM-003、TTM-006及TTM-027顯示出在食蟹猴之腦之若干區域(在若干區域中對於多種衣殼變異體觀測到之大於30%經轉導細胞)及脊髓中增加的CNS轉導及/或生物分佈。更具體而言，TTM-003能夠轉導尾狀核、殼核及皮質中至多40%之細胞；TTM-027能夠轉導尾狀核、殼核及皮質中至多30%之細胞；且兩者均顯示相對於4e12 vg/kg劑量下之AAV9及TTM-002向脊髓之遞送改善。
亦在腦之殼核、黑質及顳葉皮質中進行細胞分型，以量測由包含TTM-003及TTM-027衣殼變異體或AAV9對照之AAV顆粒轉導的神經元(NeuN+細胞)及星狀細胞(Sox9+細胞)百分比( 表35)。TTM-003能夠轉導殼核中至多47.8%之神經元及79.5%之星狀細胞；顳葉皮質中25.3%之神經元及87.5%之星狀細胞；及黑質中33.7%之神經元及18.6%之星狀細胞( 表35)。TTM-027能夠轉導殼核中至多27%之神經元及41.8%之星狀細胞；顳葉皮質中12.3%之神經元及51.4%之星狀細胞；及黑質中21.1%之神經元及12.2%之星狀細胞( 表35)。藉由免疫螢光顯微術在脊髓中亦觀測到TTM-027及TTM-003與運動神經元(ChAT+細胞)之共定位( 表35)。在腰脊髓、頸脊髓及胸脊髓中，TTM-003能夠轉導78.5%之運動神經元且TTM-027能夠轉導53.5%之運動神經元( 表35)。
在外周組織中，相對於AAV9，所有所測試TTM-001、TTM-002、TTM-003、TTM-006及TTM-027衣殼變異體均表現出穩健的肝臟去靶向( 表36)。 表38. 藉由ddPCR量化每個二倍體基因體之病毒基因體拷貝(vg/dg) (生物分佈)，藉由RT-qPCR量化轉殖基因mRNA (mRNA =相對於管家基因之轉殖基因mRNA倍數)，及量化食蟹猴CNS組織中DAB+細胞之百分比
衣殼 殼核
vg/dg mRNA DAB+ 細胞 %
AAV9 0.1 0.03 2
TTM-001 0.2 0.05 5
TTM-002 0.4 0.2 13
TTM-027 1.2 0.83 29
TTM-006 0.7 0.19 15
TTM-003 1.1 1.69 39
衣殼 尾狀核
vg/dg mRNA DAB+ 細胞 %
AAV9 0.04 0.02 2
TTM-001 0.16 0.03 5
TTM-002 0.42 0.15 14
TTM-027 1.09 0.67 23
TTM-006 0.74 0.64 27
TTM-003 1.09 2.99 41
衣殼 運動皮質
vg/dg mRNA DAB+ 細胞 %
AAV9 0.1 0.02 1
TTM-001 0.3 0.02 4
TTM-002 0.7 0.07 9
TTM-027 1.5 1.38 22
TTM-006 0.8 1.36 14
TTM-003 1.2 7.43 40
衣殼 頸 (C3) 脊髓
vg/dg ( 腹角 ) mRNA ( 腹角 ) DAB+ 細胞 % ( 灰質 )
AAV9 0.1 0.4 2
TTM-001 0.1 0.1 2
TTM-002 0.3 0.5 8
TTM-027 0.6 1.9 8
TTM-006 0.9 3.1 15
TTM-003 1.0 10.7 16
衣殼 頸背根神經節
vg/dg mRNA DAB+ 細胞 %
AAV9 0.10 3.9 1
TTM-001 0.04 0.3 2
TTM-002 0.04 1.0 2
TTM-027 0.05 1.6 1
TTM-006 0.18 7.4 2
TTM-003 0.12 21.2 1
表35. 量化殼核、顳葉皮質、黑質及脊髓中用TTM-003及TTM-027衣殼變異體轉導之神經元(NeuN陽性細胞%)、運動神經元(chAT陽性細胞%)及/或星狀細胞(Sox9細胞%)
衣殼 殼核
NeuN陽性細胞% Sox9陽性細胞%
AAV9 (對照1) 0.2 2.7
AAV9 (對照2) 0.5 6.5
TTM-003 47.8 79.5
TTM-027 27.0 41.8
衣殼 顳葉皮質
NeuN陽性細胞% Sox9陽性細胞%
AAV9 (對照1) 0.1 2.7
AAV9 (對照2) 0.1 4.9
TTM-003 25.3 87.5
TTM-027 12.3 51.4
衣殼 黑質
NeuN陽性細胞% Sox9陽性細胞%
AAV9 (對照1) 2.7 2.8
AAV9 (對照2) 1.6 7.0
TTM-003 33.7 18.6
TTM-027 21.1 12.2
衣殼 腰脊髓、頸脊髓及胸脊髓
ChAT陽性細胞%
AAV9 (對照1) 14.9
AAV9 (對照2) 23.8
TTM-003 78.5
TTM-027 53.5
表36. 藉由ddPCR量化每個二倍體基因體之病毒基因體拷貝(vg/dg) (生物分佈)，藉由RT-qPCR量化轉殖基因mRNA (mRNA =相對於管家基因之轉殖基因mRNA倍數)，及量化食蟹猴外周組織中DAB+細胞之百分比
衣殼 肝臟
vg/dg mRNA DAB+ 細胞 %
AAV9 147 8.9 93
TTM-001 15 0.2 20
TTM-002 13 0.4 32
TTM-027 2 0.2 7
TTM-006 9 0.4 24
TTM-003 5 0.4 24
衣殼 心臟
vg/dg mRNA DAB+ 細胞 %
AAV9 2.2 25.8 27
TTM-001 0.4 3.5 10
TTM-002 1.0 8.0 20
TTM-027 0.6 3.4 9
TTM-006 0.7 9.0 20
TTM-003 0.9 23.6 16
衣殼 肌肉 ( 股外側肌 )
vg/dg mRNA
AAV9 0.58 1.38
TTM-001 0.09 0.04
TTM-002 0.24 0.08
TTM-027 0.21 0.05
TTM-006 0.86 9.84
TTM-003 1.01 10.85
衣殼 肌肉 ( 腓腸肌 )
vg/dg mRNA
AAV9 0.56 2.13
TTM-001 0.08 0.05
TTM-002 0.22 0.13
TTM-027 0.18 0.05
TTM-006 0.51 1.04
TTM-003 0.58 1.57
總之，此等資料表明，TTM-001、TTM-002、TTM-003、TTM-006及TTM-027係食蟹猴中增強之CNS趨向性衣殼，其能夠在靜脈內注射後穿過血腦障壁，即使在4e12 vg/kg之低劑量下亦如此。TTM-003及TTM-027亦能夠轉導若干腦組織中之神經元及星狀細胞以及脊髓中之運動神經元。相對於AAV9，所有衣殼變異體亦顯示出穩健的肝臟去靶向。 D. 食蟹猴(食蟹獼猴)中TTM-003之個體評估
AAV顆粒係用包含編碼具有HA標籤之組蛋白H2b蛋白之自互補病毒基因體的TTM-003衣殼對照產生的，該基因體由遍在CAG啟動子驅動。將包含TTM-003衣殼變異體之AAV顆粒以3e13 VG/kg之劑量靜脈內投與食蟹猴( 食蟹獼猴) (n=3隻雄性猴；4-12歲)。生存期為28天，然後收集各種CNS及外周組織，用於藉由RT-ddPCR量測轉殖基因mRNA (表現)、藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)、及對各種組織中之陽性細胞百分比(細胞趨向性)進行免疫組織化學(IHC)/顯色量化。
如 表46中所示，在靜脈內投與包含TTM-003衣殼變異體之AAV顆粒後，在NHP之腦及脊髓中觀測到TTM-003之大量且廣泛的轉導。當以3e13 VG/kg之劑量投與時，TTM-003能夠轉導腦及脊髓中之多種細胞類型，包括神經元及星狀細胞，如 表46中所定量。亦在肝臟、心臟及肌肉之外周組織中量測了分佈及轉殖基因表現，如 表47中所提供的。
總之，此等資料表明TTM-003係NHP (食蟹猴)中之CNS趨向性衣殼，可以感染神經元細胞及非神經元細胞。另外，TTM-003衣殼變異體能夠在靜脈內注射之後成功穿透血腦障壁。 表46：在NHP之腦及脊髓中藉由ddPCR量化每個二倍體基因體之病毒基因體拷貝(vg/dg) (生物分佈)；藉由RT-ddPCR量化轉殖基因mRNA表現(mRNA =相對於管家基因(mTBP)之轉殖基因mRNA表現)；及量化藉由HA (有效負載標籤)及DAB、NeuN (神經元)或Sox9 (星狀細胞)之共定位染色所量測的用TTM-003衣殼變異體轉導之細胞百分比(每個值代表來自3個NHP之平均值)
組織 vg/dg mRNA HA 及DAB陽性細胞% HA 及NeuN陽性神經元% HA 及Sox9陽性星狀細胞%
額葉皮質 7.5 1.4 40 8.3 86.2
運動皮質 6.5 7.4 60 13.7 88.4
顳葉皮質 4.5 0.9 47 13.4 95.1
內嗅皮質 - - 34 5.9 87.8
海馬體 3.3 1.5 34 11.2 79.2
丘腦 7.6 3.1 46 40.8 91.8
尾狀核 7 2.5 55 - -
殼核 5.3 1.8 52 30.8 88
黑質 3.1 1.5 19 13.1 45.5
外側膝狀核(LGN) - - 74 - -
齒狀核 2.1 1.9 38 - -
小腦皮質 1.4 2.9 - - -
頸脊髓 4.3 8.2 20 - 78.4
胸脊髓 - - 28 - 85.9
腰脊髓 - - 24 - 83.8
頸DRG 2.1 5.1 62 - -
胸DRG 6.2 0.9 71 - -
腰DRG 2.6 4.8 65 - -
表47：在NHP之外周組織中藉由ddPCR量化每個二倍體基因體之病毒基因體拷貝(vg/dg) (生物分佈)；藉由RT-ddPCR量化轉殖基因mRNA表現(mRNA =相對於管家基因(mTBP)之轉殖基因mRNA)；及量化藉由共定位之HA (有效負載標籤)及DAB染色所量測的用TTM-003衣殼變異體轉導之細胞百分比(每個值代表來自三個NHP之平均值)
組織 vg/dg mRNA HA 及 DAB 細胞 %
肝臟 52.2 0.4 48
心臟 5.3 67 40
股外側肌 1.4 0.7 43
腓腸肌 1.6 10.6 39
E. 食蟹猴(食蟹獼猴)中TTM-027之評估
AAV顆粒係用包含編碼組蛋白H2b蛋白之自互補病毒基因體的TTM-027衣殼變異體或AAV9衣殼對照產生的，該基因體由遍在CAG啟動子驅動。將包含TTM-027衣殼變異體或AAV9衣殼對照之AAV顆粒以單一溶液靜脈內投與一組雄性食蟹猴( 食蟹獼猴；8-9 kg體重；4-10歲，n=3)，每組之總劑量為2e13 VG/kg或每種衣殼之劑量為4e12 VG/kg。生存期為28天，然後收集各種CNS及外周組織，用於藉由RT-ddPCR量測轉殖基因mRNA (表現)；藉由IHC/顯色染色量測蛋白質表現及量化陽性細胞百分比；及藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)。
如 表48中所示，TTM-027展示在以4e12 vg/kg之相對低劑量靜脈內投與後，食蟹猴之若干腦區域及脊髓中之CNS轉導增加。 表48. 在食蟹猴之CNS組織中量化DAB+細胞百分比；藉由ddPCR量化每個二倍體基因體之病毒基因體拷貝數(vg/dg) (生物分佈)；及藉由RT-ddPCR量化轉殖基因mRNA表現(mRNA =相對於管家基因(mTBP)之轉殖基因mRNA表現)
組織 DAB 陽性細胞 %
AAV9 TTM-027 相對於AAV9之DAB陽性細胞%
尾狀核 2 46 23
殼核 2 45 22.5
丘腦 2 36 18
黑質 2 15 7.5
海馬體 1 32 32
內嗅皮質 2 30 15
顳葉皮質 1 41 41
初級運動皮質 4 47 11.75
齒狀核 8 37 4.63
外側膝狀核(LGN) 8 55 6.88
頸脊髓 10 22 2.2
胸脊髓 14 20 1.43
腰脊髓 13 21 1.62
頸DRG 57 59 1.04
胸DRG 50 49 0.98
腰DRG 51 58 1.14
組織 vg/dg
AAV9 TTM-027 相對於 AAV9 之 vg/dg
尾狀核 0.1 2.9 29.00
殼核 0.1 2.3 23.00
初級運動皮質 0.2 2.4 12.00
頸脊髓 0.4 3.0 7.50
頸DRG 1.4 0.1 0.07
組織 mRNA
AAV9 TTM-027 相對於 AAV9 之 mRNA
尾狀核 0.046 2.5 54.35
殼核 0.1 1.0 10.00
頸DRG 3.5 0.3 0.09
亦定量肝臟、心臟及肌肉之外周組織中DAB陽性細胞之百分比、生物分佈及mRNA表現，其提供於 表49中。相對於AAV9，TTM-027衣殼變異體展現穩健的肝臟去靶向( 表49)。 表49. 在食蟹猴之外周組織中量化DAB+細胞百分比；藉由ddPCR量化每個二倍體基因體之病毒基因體拷貝數(vg/dg) (生物分佈)；及藉由RT-ddPCR量化轉殖基因mRNA表現(mRNA =相對於管家基因(mTBP)之轉殖基因mRNA表現)
組織 DAB 陽性細胞 %
AAV9 TTM-027 相對於AAV9之DAB陽性細胞%
肝臟 65 11 0.17
心臟 19 15 0.79
腓腸肌 9 16 1.78
股外側肌 21 13 0.62
組織 vg/dg
AAV9 TTM-027 相對於 AAV9 之 vg/dg
肝臟 113.9 1.0 0.01
心臟 2.2 0.1 0.05
腓腸肌 1.07 0.04 0.04
股外側肌 1.7 0.1 0.06
組織 mRNA
AAV9 TTM-027 相對於 AAV9 之 mRNA
肝臟 19.6 2.1 0.11
心臟 33.0 1.1 0.03
腓腸肌 6.29 0.51 0.08
股外側肌 0.51 0.02 0.04
總之，此等資料表明，TTM-027係食蟹猴中增強之CNS趨向性衣殼，其能夠在靜脈內注射後穿過血腦障壁，即使在4e12 vg/kg之低劑量下亦如此，此與上述實例11C中所觀測到者一致。 F. 食蟹猴(食蟹獼猴)中TTM-027之個體評估
AAV顆粒係用各自包含編碼具有HA標籤之組蛋白H2b蛋白之自互補病毒基因體的TTM-027衣殼對照產生的，該基因體由遍在CAG啟動子驅動。將包含TTM-027衣殼變異體之AAV顆粒以3e13 VG/kg之劑量靜脈內投與食蟹猴( 食蟹獼猴) (n=3隻雄性猴；7.4-11歲)。生存期為28天，然後收集各種CNS及外周組織，用於藉由RT-qPCR量測轉殖基因mRNA (表現)、藉由ddPCR量測病毒DNA (生物分佈)、及對各種組織中之陽性細胞百分比(細胞趨向性)進行免疫組織化學(IHC)/顯色及免疫螢光量化。
如 表50中所示，在靜脈內投與包含TTM-027衣殼變異體之AAV顆粒後，在NHP之腦及脊髓中觀測到TTM-027之大量且廣泛的轉導。更具體而言，TTM-027顯示出在多種CNS組織及區域中優異的病毒基因體生物分佈、如藉由轉殖基因mRNA表現及IHC所示之CNS中更廣泛的表現( 表50及 表51)以及腦及脊髓中之高度趨神經性及星狀細胞趨向性( 表51及 表52)。當以3e13 vg/kg之劑量靜脈內投與時，TTM-027能夠轉導多個腦區域中至多21-65%之神經元(HA及NeuN陽性細胞)及87-97%之星狀細胞 (HA及Sox9陽性細胞)；小腦中至多96%之浦肯野神經元；脊髓中至多84-94%之運動神經元(HA及ChAT陽性細胞)；及脊髓中至多93-97%之星狀細胞(HA及Sox9陽性細胞) ( 表51)。TTM-027亦能夠轉導黑質中97.9%之多巴胺能神經元，如藉由對酪胺酸羥化酶(TH)及HA (有效負載標籤)呈陽性之細胞所指示。TTM-027衣殼變異體在NHP中具有良好耐受性。 表50：在NHP之腦及脊髓中藉由ddPCR量化每個二倍體基因體之病毒基因體拷貝(vg/dg) (生物分佈)；藉由RT-qPCR量化轉殖基因mRNA表現(mRNA =相對於管家基因(mTBP)之轉殖基因mRNA表現)；及量化藉由HA (有效負載標籤)及DAB之共定位染色所量測的用TTM-027衣殼變異體轉導之細胞百分比(每個值代表來自3個NHP之平均值；對於DRG之區域，展示感覺神經元資料)
組織 vg/dg mRNA HA 及DAB陽性細胞%
額葉皮質 6.1 6.1 53.8
運動皮質 7.3 3.1 68.1
顳葉皮質 1.7 3.8 51.8
海馬體 5.4 1.8 34.7
丘腦 8.7 5.1 50.3
尾狀核 7.6 5.7 57.5
殼核 6.0 1.8 59.1
黑質 2.6 5.4 37.9
齒狀核 2.7 17.7 55.2
頸脊髓 5.3 5.9 25.0
腰脊髓 4.4 11.4 21.3
頸DRG 1.8 4.1 45.5
胸DRG 6.9 3.1 41.0
腰DRG 2.5 3.7 41.6
組織 DAB 陽性細胞 %
內嗅皮質 41.0
外側膝狀核(LGN) 74.5
胸脊髓 23.6
浦肯野神經元 95.7
橋腦核 52.7
下橄欖核 42.6
表51：在NHP之腦中量化藉由HA (有效負載標籤)及NeuN (神經元)或Sox9 (星狀細胞)之共定位染色所量測的經TTM-027衣殼變異體轉導之細胞百分比(每個值代表來自3個NHP之平均值)
組織 HA 及NeuN陽性神經元% HA 及Sox9陽性星狀細胞%
尾狀核 58 99
內嗅皮質 25 97
額葉皮質 42 99
海馬體 21 87
運動皮質 43 98
殼核 58 95
黑質 51 89
顳葉皮質 31 97
丘腦 66 97
表52：在NHP之脊髓灰質中量化藉由HA (有效負載標籤)及ChAT (運動神經元)或Sox9 (星狀細胞)之共定位染色所量測的經TTM-027衣殼變異體轉導之細胞百分比(每個值代表來自3個NHP之平均值)
組織 HA 及ChAT陽性神經元% HA 及Sox9陽性星狀細胞%
頸脊髓(C2) 84 96
胸脊髓(T8) 86 97
腰脊髓(L2) 94 92
亦在肝臟、心臟及肌肉(股外側肌及腓腸肌)之外周組織中量測以3e13 vg/kg靜脈內投與包含TTM-027衣殼變異體之AAV顆粒後之生物分佈及mRNA表現，如 表53中所提供的)。TTM-027在NHP之肝臟中顯示極低生物分佈及mRNA表現( 表53)，並且顯示出實質上降低之肝臟趨向性。 表53：在NHP之外周組織中藉由ddPCR量化每個二倍體基因體之病毒基因體拷貝(vg/dg) (生物分佈)，及藉由RT-ddPCR量化相對於管家基因之轉殖基因mRNA表現(mTBP) (每個值代表來自3個NHP之平均值)
組織 vg/dg 相對於管家基因(mTBP)之轉殖基因mRNA表現 DAB 陽性細胞 %
肝臟 13.9 0.5 56.1
心臟 2.7 8.0 38.2
股外側肌 1.5 2.2 18.3
腓腸肌 2.2 9.6 38.9
總之，TTM-027衣殼變異體之個別表徵進一步證明及證實，TTM-027為食蟹猴中之增強之CNS趨向性衣殼，其能夠在靜脈內注射後穿過血腦障壁，與上述實例11C及11E中所觀測到者一致。 實例12. TTM-002 AAV衣殼變異體之趨向性
本實例進一步研究了由TTM-002衣殼變異體(SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)轉導之趨向性及CNS細胞，如上表3中所述。TTM-002之胺基酸及DNA序列分別在例如表4及5中提供。
AAV顆粒係用TTM-002衣殼變異體封裝GFP轉殖基因(AAV_TTM-002.GFP)或由異源CBA組成型啟動子驅動之有效負載(AAV_TTM-002.Payload)產生的。
對源自中腦區之小鼠細胞進行了兩次串聯單細胞RNA測序(scRNA-Seq)。在第一次運行中，在AAV_TTM-002.Payload顆粒處理後第28天自兩隻小鼠中收集細胞。在第二次運行中，用AAV_TTM-002.GFP顆粒，以相同方式但沒有異種移植物進行處理。作為腫瘤球(在腫瘤球培養基中；Sigma #C-28070)生長之MDA-MB-361-Luc#1高傳代細胞之原位異種移植物被顱內注射(250,000個細胞/2 μL/小鼠)至2月齡雌性SCID CB17 (突變：Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl)同類免疫缺陷小鼠(Charles River Laboratories)中。注射係相對於前囟之2.5 mm (側面)，-1 mm (後部)，降低-3 mm腹側及升高+.5 mm背側到最終-2.5 mm腹側位置。兩天後，製備AAV_TTM-002.Payload顆粒之稀釋液(運行1)，或在沒有異種移植物之情況下，製備AAV_TTM-002.GFP顆粒之稀釋液(運行2)。100 μL (2.5e11 VG/動物)之AAV_TTM-002.payload顆粒或AAV_TTM-002.GFP顆粒之IV注射液經由小鼠之尾靜脈投與(每組n=5隻小鼠)。在注射後7天，來自運行1之小鼠在AmiHTX (光譜成像儀)中進行成像，以觀察人類腫瘤細胞之生物發光，這係由於因應於腹膜內螢光素注射而表現螢光素酶所引起的。
注射AAV_TTM-002.payload顆粒或AAV_TTM-002.GFP顆粒後28天，對各運行之兩隻小鼠進行屍檢，分離腦樣品，解剖並分離中腦。然後將中腦樣品暴露於冷蛋白酶抑制劑(Creative Biomart #NATE-0633)並在6℃下解離。對於自運行1 (AAV_TTM-002.Payload顆粒)之小鼠收集之樣品，進行髓磷脂耗竭(Miltenyi，#130-096-731)，細胞經由40μM網孔過濾以濾除神經元)並加載到10X chromium G芯片上。執行scRNA-Seq (10X Genomics)並在NextGen500測序機(Illumina)上對樣品進行測序。對於自運行2 (AAV_TTM-002.GFP顆粒及沒有異種移植物)收集之樣品，細胞沒有進行髓磷脂耗竭或經由40μM網孔過濾以包括神經元。運行2後分離之細胞進行FACS分選GFP+/7AAD- (活的GFP+細胞)。將所得細胞加載到10X chromium G芯片上，並運行及處理scRNA-Seq (10X Genomics)。
對於運行1，過濾scRNA-Seq資料以包括每個細胞僅含有大於1000個基因及小於5000個基因且粒線體基因表現小於20%之細胞。對於運行2，過濾scRNA-Seq資料以包括每個細胞僅含有大於200個基因及小於5000個基因且粒線體基因表現小於20%之細胞。將資料正規化、縮放並整合到一個組合資料集中。以0.3之分辨率生成集群，並使用一組細胞類型特異性基因確定每個集群之身份(例如，如Brown 等人，2021. 「Deep Parallel Characterization of AAV Tropism and AAV-Mediated Transcriptional Changes via Single-Cell RNA Sequencing」. Front. Immunol.12:730825所描述；其內容以全文引用之方式併入本文)。作為TTM-002轉導之平行量度，計算每個集群之GFP分選細胞之百分比，以及每個集群之有效負載表現基因之百分比。
對於表現有效負載之細胞，內皮細胞具有最高比例之有效負載陽性細胞，其次係星狀細胞( 表33)。對於GFP+分選之細胞，當按表現GFP之細胞比例分選時，內皮細胞具有最高比例之GFP陽性細胞，並且星狀細胞係第三高的細胞類型( 表33)。此等資料表明TTM-002轉導表現出內皮細胞及星狀細胞趨向性。此外，星狀細胞集群具有第二高的Olig2表現水準(寡樹突細胞顯示出最大的Olig2表現)。對分離自AAV_TTM-002.GFP感染小鼠之腦樣品進行IHC染色，並且表明GFP與一些但非所有Olig2+細胞共定位。髓磷脂鹼性蛋白(MBP)係寡樹突細胞之標誌物，未觀測到共染色。在NeuN陽性細胞(神經元)、GFAP陽性細胞(星狀細胞)及Iba1陽性細胞(小神經膠質細胞)中亦沒有觀測到與GFP之共染色。在整個小鼠腦之矢狀切面上觀測到GFP染色，這表明中腦之染色增加。觀測到的GFP表現細胞沒有像寡樹突細胞前驅細胞(OPC)那樣的雙極形態，因此，連同scRNA-Seq資料一起，此等結果表明在AAV處理後第28天，中腦中之Olig2+星狀細胞被包含TTM-002衣殼之AAV顆粒轉導，具有細胞類型特異性趨向性。 表33. 有效負載陽性細胞及GFP陽性細胞之量化
集群身份 有效負載細胞/集群% 集群身份 GFP細胞/集群%
內皮-2 6.58 內皮-2 6.58
星狀細胞 4.50 內皮-1 3.45
週細胞 4.23 血管及軟腦膜細胞(VLM) 2.38
成熟寡樹突細胞 3.85 星狀細胞 2.37
內皮-1 3.09 血管平滑肌細胞(VSC) 1.03
定型寡樹突細胞 1.90 週細胞 0.77
血管平滑肌細胞(VSC) 1.72 小神經膠質細胞 0.00
小神經膠質細胞 0.40 定型寡樹突細胞 0.00
巨噬細胞 0.00 巨噬細胞 0.00
血管及軟腦膜細胞(VLM) 0.00 寡樹突細胞 0.00
寡樹突細胞 0.00 定型寡樹突細胞-2 0.00
定型寡樹突細胞-2 0.00 成熟寡樹突細胞 0.00
實例13. 小鼠中載體化MAPT siRNA之 活體內評估
本實例探究了不同劑量之調節性多核苷酸VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-109-556 (SEQ ID NO: 4391)、VOYTaumiR-109-579 (SEQ ID NO: 4393)、VOYTaumiR-109-586 (SEQ ID NO: 4394)及/或VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408) 活體內抑制且降低MAPT (人類tau)表現的能力。此等構築體亦顯示出增加的 活體外活性，如實例3中所示。 A. 活體內載體化VOYTaumiR-127-530之評估
在第一項研究中，AAV顆粒係用封裝VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸(SEQ ID NO: 4405)之VOY9P39衣殼(SEQ ID NO: 5147)或VOY101 (SEQ ID NO: 1)來產生的，該調節性多核苷酸由經自互補病毒基因體編碼之CBA啟動子驅動。自互補病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列。將包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒以3e12 vg/kg (低)、1e13 vg/kg (中)或3e13 vg/kg (高)之遞增劑量靜脈內投與至hTau小鼠(雌性；12-13週齡，n=6)。以3e13 vg/kg之劑量向hTau小鼠靜脈內投與包含VOY101衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸或mCherry報導基因對照之AAV顆粒；或包含VOY9P39衣殼且編碼非靶向對照或mCherry報導基因對照之AAV顆粒。一組小鼠亦接受了非治療媒劑對照(n=6)。生存期為四週，自小鼠收集腦、肝臟、脊髓、血清及/或CSF，以量測tau敲低(mRNA及蛋白質水準)及生物分佈。在整個研究過程中，所有小鼠之體重及籠側觀測結果均正常，且未觀測到顯著變化。
表39及 圖8A-8E提供了靜脈內投與包含編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸、非靶向對照(NTC)或mCherry報導基因對照構築體之VOY9P39或VOY101衣殼蛋白的AAV顆粒後，在皮質、海馬體、腦幹、丘腦及肝臟中觀測到之AAV生物分佈。在所探究的所有腦區域中均觀測到良好的生物分佈。另外，在接受遞增劑量的包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒之小鼠的皮質、海馬體、腦幹及丘腦中觀測到生物分佈(每個二倍體細胞之vg拷貝數(vg/dg))呈劑量依賴性增加( 表39及 圖8A-8D)。當投與包含VOY9P39衣殼之AAV顆粒時，在小鼠肝臟中觀測到低水準的vg/dg (生物分佈) ( 表39及 圖8E)。 表39. 靜脈內注射包含編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸、非靶對照或mCherry報導基因對照之VOY9P39或VOY101衣殼蛋白之AAV顆粒後，小鼠腦中之生物分佈(vg/dg)
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) VG/DG
皮質 海馬體 腦幹 丘腦 肝臟
mCherry報導基因對照 VOY9P39 3e13 45.5 27.1 61.2 49.6 5.6
非靶對照 VOY9P39 3e13 38.4 20.7 47.7 39.6 2.2
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e12 14.3 5.6 18.6 13.8 0.4
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 1e13 21.9 9.1 30.6 24.7 0.9
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 57.5 22.6 66.5 55.8 5.5
mCherry報導基因對照 VOY101 3e13 63.3 33.3 74.0 66.5 22.0
VOYTaumiR-127-530 VOY101 3e13 46.5 28.0 59.5 48.5 27.4
在靜脈內投與後4週亦在小鼠之皮質、海馬體、丘腦及腦幹中測定了載體化VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸(SEQ ID NO: 4405)降低MAPT mRNA之表現的能力。藉由qPCR量測了治療後的剩餘MAPT mRNA量且正規化為管家基因(內源性XPNPEP1)，並且測定了接受遞增劑量之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之組中剩餘MAPT mRNA相對於媒劑之變化倍數。如 圖9A-9D中所示，相對於接受非靶向對照或mCherry報導基因對照之組，接受編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒的所有小鼠中MAPT mRNA均減少。另外，編碼包含VOY9P39衣殼蛋白或VOY1010衣殼蛋白之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸的AAV顆粒導致所探究腦組織中可比水準之MAPT mRNA敲低( 圖9A-9D)。如 圖9A至 圖9D中所示，當小鼠以3e12 vg/kg、1e13 vg/kg或3e13 vg/kg靜脈內投與包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒時，在皮質、海馬體、丘腦及腦幹中觀測到MAPT mRNA敲低之趨勢劑量反應。 表40中展示了接受遞增劑量之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸的組中剩餘MAPT mRNA相對於媒劑或非靶對照之變化倍數。計算海馬體、皮質及腦幹中之MAPT敲低百分比且提供於 表41中。在用靶向MAPT之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸以最高測試劑量(3e13 vg/kg)治療後，在腦中觀測到至少70%敲低及至多90%敲低( 表41)。即使在3e12 vg/kg之低劑量下，在用靶向MAPT之載體化VOYTaumiR-127-530治療後四週，在小鼠腦之不同區域中觀測到44%-76%之MAPT mRNA敲低( 表41)。 表40. 靜脈內注射編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒後小鼠腦中MAPT mRNA水準相對於接受媒劑對照或編碼非靶對照之AAV顆粒的小鼠腦中MAPT mRNA水準之變化倍數
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 相對於媒劑之變化倍數
皮質 海馬體 丘腦 腦幹
媒劑 N/A N/A 1.00 1.00 1.00 1.00
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e12 0.24 0.42 0.27 0.25
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 1e13 0.17 0.32 0.28 0.21
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 0.10 0.27 0.18 0.13
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 相對於非靶對照之變化倍數
皮質 海馬體 丘腦 腦幹
非靶對照 VOY9P39 3e13 1.00 1.00 1.00 1.00
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e12 0.24 0.53 0.38 0.21
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 1e13 0.17 0.41 0.40 0.18
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 0.10 0.34 0.26 0.11
表41. 靜脈內注射包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒後小鼠腦中MAPT mRNA之敲低百分比
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) mRNA 水準之敲低百分比
皮質 海馬體 腦幹
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e12 76% 44% 75%
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 1e13 84% 64% 79%
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 90% 69% 87%
進行線性迴歸以確定在用包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒靜脈內治療後4週，在腦區域中相對於媒劑之剩餘病毒基因體水準與MAPT mRNA水準之間的關係。觀測到MAPT mRNA水準與病毒基因體水準之間負相關。皮質中之R 2值為0.7172 (p＜0.0001)；海馬體中之R 2值為0.4143 (p=0.0053)；丘腦中之R 2值為0.4907 (p=0.0017)；且腦幹中之R 2值為0.8667 (p＜0.0001)。
藉由AlphaLISA測定用包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒治療後皮質、丘腦及腦幹中之總tau蛋白水準。如 圖10A-10D及 表42中所示，在所有腦區域中觀測到總tau蛋白水準敲低，其中皮質、丘腦及腦幹展示出顯著敲低。此種敲低對總tau蛋白具有特異性，因為藉由西方墨點法未觀測到皮質中β-肌動蛋白水準降低。 表42. 靜脈內注射包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒後在小鼠腦中相對於媒劑對照之剩餘MAPT蛋白質及總MAPT蛋白質之敲低百分比
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 蛋白質之敲低百分比
皮質 海馬體 丘腦 腦幹
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e12 65% 37% 65% 65%
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 1e13 72% 17% 53% 63%
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 74% 46% 60% 64%
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 相對於媒劑對照的剩餘Tau蛋白水準
皮質 海馬體 丘腦 腦幹
媒劑 N/A N/A 1.0 1.0 1.0 1.0
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e12 0.35 0.63 0.43 0.36
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 1e13 0.29 0.83 0.47 0.38
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 0.27 0.54 0.40 0.36
亦對用包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒靜脈內治療後4週自皮質分離的RNA進行經由高通量小RNA深度定序以量測指導股與過客股之比率、指導股及過客股相對於總內源性miRNA池之豐度(內源性miRNA路徑之飽和水準)，以及指導股的5'端處之加工精度的小RNA加工分析。 表43展示了成熟外源性MAPT靶向多核苷酸相對於總內源miRNA池之水平，以確保不過度利用內源性miRNA生物發生路徑，其中較低的百分比更有利於防止與內源性miRNA路徑飽和相關的任何效應。指導股對隨從股水準亦提供於 表43中。較高的指導股與過客股之比率更有利於效力及選擇性，並且最大限度地減少任何過客股效應。 表43亦顯示所評估調節性多核苷酸之5’端處理。調節性多核苷酸之5’端加工指示構築體在5’端被正確加工且值越高越有利。由於種子區用於識別靶mRNA且起始於相對於指導股5’端之固定位置，因此需要對指導股之5’端進行準確加工。測試的兩個劑量之VOYTaumiR-127-530均導致5’端加工達到89%-90%。 表43. 小鼠靜脈內注射後4週皮質中指導股與過客股之比率、指導股及過客股相對於總內源性miRNA池之豐度(%內源性)，以及VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之指導股的5'端處之加工精度
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 內源性 % 指導 / 隨從比 5 ’加工精度 (%)
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e12 2.79% 34.59 91.77%
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 5.67% 29.60 89.16%
媒劑 N/A N/A 0.005% N/A 97.08%
B. 活體內載體化VOYTaumiR-127-530及VOYTaumiR-127-579之評估
在第二項研究中，AAV顆粒係用封裝VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸(SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)調節性多核苷酸或非靶對照(NTC)調節性多核苷酸之VOY9P39衣殼(SEQ ID NO: 5147)來產生的，該調節性多核苷酸由經自互補病毒基因體編碼之CBA啟動子驅動。編碼VOYTaumiR-127-530之自互補病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列；且編碼VOYTaumiR-127-579之自互補病毒基因體包含SEQ ID NO: 5195之核苷酸序列。將包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒以1e13 vg/kg之高劑量或1e12 vg/kg之低劑量靜脈內投與至hTau小鼠(雌性；17-18週齡，n=6)。將包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸之AAV顆粒或非靶對照構築體以1e13 vg/kg之高劑量靜脈內投與至hTau小鼠(雌性；17-18週齡，n=6)。生存期為四週，自小鼠收集腦來量測tau敲低。
藉由qPCR量測治療後的剩餘MAPT mRNA量，且將其正規化為皮質、海馬體、丘腦及腦幹中之管家基因(內源性XPNPEP1)。測定接受VOYTaumiR-127-530或VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸之組中相對於媒劑的剩餘MAPT mRNA之變化倍數( 圖11A-11D)。如 圖11A-11D中所示，在用編碼VOYTaumiR-127-530或VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸之AAV顆粒治療後4週，所探究的所有腦區域(包括皮質、海馬體、丘腦及腦幹)之MAPT mRNA均減少。另外，在接受高劑量及低劑量的編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒之小鼠的此等腦區域中觀測到劑量反應( 圖11A-11D)。 C. 活體內載體化VOYTaumiR-109-556、VOYTaumiR-109-579、VOYTaumiR-109-586及VOYTaumiR-127-579之評估
AAV顆粒係用封裝VOYTaumiR-109-556 (SEQ ID NO: 4391)調節性多核苷酸、VOYTaumiR-109-579 (SEQ ID NO: 4393)調節性多核苷酸、VOYTaumiR-109-586 (SEQ ID NO: 4394)調節性多核苷酸或VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)調節性多核苷酸之VOY9P39衣殼(SEQ ID NO: 5147)來產生的，該調節性多核苷酸由經自互補病毒基因體編碼之CBA啟動子驅動。編碼VOYTaumiR-109-556之自身互補病毒基因體包含SEQ ID NO: 5183之核苷酸序列；編碼VOYTaumiR-109-579之自身互補病毒基因體包含SEQ ID NO: 5184之核苷酸序列；編碼VOYTaumiR-109-586之自身互補病毒基因體包含SEQ ID NO: 5185之核苷酸序列；且編碼VOYTaumiR-127-579之自身互補病毒基因體包含SEQ ID NO: 5195之核苷酸序列。將包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-109-556調節性多核苷酸、VOYTaumiR-109-579調節性多核苷酸、VOYTaumiR-109-586調節性多核苷酸或VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸之AAV顆粒或媒劑對照以1e13 vg/kg之劑量向hTau小鼠(雌性；8-10週齡，n=6)靜脈內投與。生存期為四週，自小鼠收集腦、血液、腦脊髓液(CSF)及肝臟，以量測tau敲低及生物分佈。在整個研究過程中，所有小鼠之體重及籠側觀測結果均正常，且未觀測到顯著變化。
表54及 圖12A-12D提供了在靜脈內投與包含VOY9P39衣殼蛋白且編碼VOYTaumiR-109-556調節性多核苷酸、VOYTaumiR-109-579調節性多核苷酸、VOYTaumiR-109-586調節性多核苷酸或VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸之AAV顆粒後，在皮質、海馬體、腦乾及丘腦中觀測到之AAV生物分佈。在所研究之所有腦區域中觀測到良好生物分佈，但在編碼VOYTaumiR-109-579調節性多核苷酸或VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸之AAV顆粒中觀測到最大生物分佈。 表54. 靜脈內注射包含VOY9P39衣殼蛋白且編碼所示調節性多核苷酸之AAV顆粒後，小鼠腦中之生物分佈(vg/dg)
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) VG/DG
皮質 海馬體 腦幹 丘腦
VOYTaumiR-127-579 VOY9P39 1e13 14.31 5.88 14.63 15.60
VOYTaumiR-109-556 10.46 4.83 11.05 9.20
VOYTaumiR-109-579 14.55 6.26 13.47 12.80
VOYTaumiR-109-586 10.49 4.29 9.70 7.50
亦在靜脈內投與後4週測定在小鼠之皮質、海馬體、丘腦及腦幹中載體化VOYTaumiR-109-556調節性多核苷酸、VOYTaumiR-109-579調節性多核苷酸、VOYTaumiR-109-586調節性多核苷酸或VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸降低MAPT mRNA表現之能力。藉由qPCR量測治療後的剩餘MAPT mRNA量且正規化為管家基因(內源性XPNPEP1 ( 圖13A、圖 13C、圖 13E)或GAPDH ( 圖13B、圖 13D、圖 13F))並且測定在接受載體化VOYTaumiR-109-556調節性多核苷酸、VOYTaumiR-109-579調節性多核苷酸、VOYTaumiR-109-586調節性多核苷酸或VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸之組中相對於媒劑的剩餘MAPT mRNA之變化倍數( 表55)。VOYTaumiR-109-579及VOYTaumiR-127-579兩者均顯著降低皮質( 圖13A-13B)及腦幹 ( 圖13E-13F) MAPT mRNA水準，並且VOYTaumiR-127-579亦顯著降低海馬體中之MAPT mRNA水準( 圖13C-13D)。 表55. 靜脈內注射包含VOY9P39衣殼蛋白且編碼所示調節性多核苷酸之AAV顆粒後，小鼠腦中MAPT mRNA水準相對於接受媒劑對照之小鼠腦中MAPT mRNA水準之變化倍數
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 相對於媒劑之變化倍數
皮質 海馬體 腦幹
VOYTaumiR-127-579 VOY9P39 1e13 0.29 0.37 0.45
VOYTaumiR-109-556 1.13 1.16 1.12
VOYTaumiR-109-579 0.80 0.88 0.68
VOYTaumiR-109-586 1.10 1.05 0.89
總之，此等 活體內資料證明，靜脈內投與至少編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸、VOYTaumiR-109-579調節性多核苷酸或VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸的靶向MAPT之AAV顆粒後具有良好的MAPT生物分佈及/或敲低。 實例14. TTM-002及TTM-027 AAV衣殼變異體之劑量反應評估
該實例研究在小鼠中以遞增劑量靜脈內投與後TTM-002 (SEQ ID NO: 982 (胺基酸)及SEQ ID NO: 984 (DNA)，包含SEQ ID NO: 2)及TTM-027 (SEQ ID NO: 3904 (胺基酸)及SEQ ID NO: 9 (DNA)，包含SEQ ID NO: 3272)衣殼變異體之轉導。
AAV顆粒係用包含編碼組蛋白之單股病毒基因體的TTM-002衣殼變異體或TTM-027衣殼變異體產生的，該組蛋白具有HA標籤(H3F3-HA)及土撥鼠肝炎病毒轉錄後調控元件(WPRE)，該病毒基因體由遍在CBA啟動子驅動。將包含TTM-002衣殼變異體或TTM-027 AAV衣殼變異體之AAV顆粒經由尾靜脈注射以1e12 vg/kg、3.2e12 vg/kg、1e13 vg/kg、3.2e13 vg/kg或1e14 vg/kg之遞增劑量投與至小鼠(每個給藥組n=3隻小鼠；Balb/c；6-8週齡)。3.2e12 vg/kg之劑量大約等 同於上述實例11C中食蟹猴( 食蟹獼猴)中每個衣殼所用之劑量。生存期為28天，收集CNS組織，用於藉由qPCR量測轉殖基因mRNA (表現)及腦中之HA陽性細胞百分比。
如 表37及 圖14A中所示，在以遞增劑量靜脈內投與AAV顆粒後，在小鼠皮質中觀測到TTM-002及TTM-027衣殼變異體之轉導之劑量依賴性增加。在小鼠皮質中經TTM-027轉導之細胞百分比在所有劑量下均高於TTM-002。在最高測試劑量 1e14 vg/kg下，TTM-027轉導皮質中65%之細胞，而TTM-002轉導38%之細胞，其中TTM-002顯示出神經元與星狀細胞之間的均勻分佈，分別藉由NeuN及Sox9標誌物鑑別( 表38)。亦觀測到，劑量自3.2e12增加至3.2e13 vg/kg導致陽性細胞百分比增加大於3倍。與TTM-002或TTM-027陽性細胞之百分比一致，在以遞增劑量靜脈內投與TTM-002及TTM-027衣殼變異體後，在小鼠腦中亦觀測到轉殖基因mRNA表現之劑量依賴性增加( 圖14B及 表37)。
總之，此等資料證明在小鼠中2對數劑量範圍(1e12至1e14 VG/kg)內之劑量反應，在最大劑量下未達到飽和( 表37及 表38)。 表37. 在小鼠皮質中量化藉由顯色HA染色及蘇木精之共定位所量測的對TTM-002或TTM-027衣殼變異體呈陽性之細胞/mm 2(HA陽性細胞/mm 2)或經TTM-002或TTM-027衣殼變異體轉導之細胞百分比(HA陽性細胞%)，以及在小鼠腦中藉由qPCR量化在靜脈內投與後相對於管家基因(mTBP)之轉殖基因mRNA表現(每個值為在自三隻小鼠(n=3)分離的每隻小鼠皮質內之三個單獨量測值之平均值)
衣殼變異體 劑量 (vg/kg) HA 陽性細胞 /mm 2 HA 陽性細胞 % 相對於管家基因之轉殖基因mRNA表現
TTM-002 1e14 679.147 37.668 9.3349
3.2e13 414.043 26.279 3.7168
1e13 277.497 19.078 2.8445
3.2e12 151.841 8.450 0.9074
1e12 61.018 3.616 0.1681
媒劑 0 0.185 0.011 0.0003
TTM-027 1e14 1019.777 65.451 19.9655
3.2e13 835.525 46.076 14.0024
1e13 585.873 31.717 6.7856
3.2e12 301.636 14.169 0.9269
1e12 78.350 4.427 0.6379
表38. 在小鼠皮質中藉由螢光顯微術及與HA及細胞類型特異性標誌物之共染色量化對TTM-002衣殼變異體呈陽性之每mm 2的總細胞(HA陽性細胞/mm 2)、神經元(亦為HA陽性之NeuN陽性細胞/mm 2)及星狀細胞(亦為HA陽性之Sox9陽性細胞/mm 2)或經TTM-002衣殼變異體轉導之總細胞(HA陽性細胞%)、神經元(亦為HA陽性之NeuN陽性細胞%)及星狀細胞(亦為HA陽性之Sox9陽性細胞%)之百分比(每個值為自三隻小鼠(n=3)分離之每個小鼠皮質內的三個個別量測值之平均值)
衣殼變異體 劑量 (vg/kg) HA 陽性細胞 /mm 2 HA 陽性細胞 % 亦為HA陽性之NeuN陽性細胞/mm 2 亦為HA陽性之NeuN陽性細胞% 亦為HA陽性之Sox9陽性細胞/mm 2 亦為HA陽性之Sox9陽性細胞%
TTM-002 1e14 495.9 28.6 154.7 13.5 26.2 12.8
3.2e13 344.0 18.8 126.8 9.2 19.8 14.6
1e13 270.7 15.6 73.2 5.5 12.0 8.0
3.2e12 176.9 8.2 59.2 3.6 8.5 4.4
1e12 57.9 3.5 7.3 0.6 4.4 2.3
媒劑 0 0 0 0 0 0 0
實例15：小鼠中TTM-002及TTM-001衣殼變異體之個別表徵
此等實驗之目的係在小鼠中靜脈內注射後，確定TTM-001及TTM-002衣殼及其變異體相對於AAV9之轉導水準、趨向性、穿過血腦障壁之能力及在腦、心臟及肝臟中之總體空間分佈。研究TTM-001 (SEQ ID NO: 981)、TTM-002 (SEQ ID NO: 982)以及包含環IV中之局部修飾之TTM-002及TTM-001衣殼變異體，包括TTM-003 (SEQ ID NO: : 36)、TTM-006 (SEQ ID NO: 39)、TTM-018 (SEQ ID NO: 51)及TTM-019 (SEQ ID NO: 52)。此等衣殼變異體之胺基酸序列提供於例如表4中。
AAV顆粒係用封裝編碼螢光報道子構築體ZsGreen-HA之自互補基因體的該等衣殼變異體中之每一者產生的，該構築體由CAG啟動子驅動。每種衣殼變異體及AAV9對照藉由尾靜脈注射，將AAV顆粒調配物以1e13 VG/kg靜脈內投與三隻BALB/c小鼠來進行測試。生存期為28天，然後收集各種CNS及外周組織，用於量測生物分佈及轉殖基因mRNA表現。
測定自注射了封裝於TTM-002衣殼、TTM-001衣殼或包含局部修飾之TTM-001或TTM-002衣殼變異體中之AAV顆粒之小鼠分離的腦，以計算ZsGreen表現及/或轉殖基因DNA。資料以相對於AAV9對照之倍數提供( 表45)。TTM-001及TTM-002衣殼以及TTM-001及TTM-002之所有變異體顯示出相對於AAV9增加之CNS趨向性及在腦中之表現( 表45； 圖15A- 15B)。更具體而言，TTM-001及TTM-002展示出在整個腦及脊髓中之廣泛分佈，在病毒DNA生物分佈及轉殖基因RNA表現方面分別優於AAV9對照約30倍及40倍( 圖15A-15B； 表45)。藉由qPCR，相對於AAV9對照，TTM-001及TTM-002衣殼之變異體以及TTM-001及TTM-002亦顯示出肝臟中之mRNA及DNA表現減少，其中TTM-002顯示出比AAV9對照低14倍之基因表現( 表45； 圖15C-15D)。在用包含所研究之AAV衣殼變異體之AAV顆粒轉導後，藉由對腦(包括皮質、丘腦及小腦)、脊髓(灰質)及肝臟進行免疫組織化學(IHC)染色，觀測到類似結果。心臟、骨骼肌及腎臟之轉導在AAV9與TTM-002之間未顯示出主要差異。 表45. 小鼠中TTM-001及TTM-002衣殼之變異體相對於AAV9之ZsGreen表現及轉殖基因DNA及/或RNA表現
衣殼變異體 腦 肝臟
相對於AAV9之ZsGreen表現變化倍數 相對於AAV9之轉殖基因DNA變化倍數 相對於AAV9之轉殖基因RNA變化倍數 相對於AAV9之轉殖基因DNA變化倍數
AAV9 1.0 1.0 1.000 1.000
TTM-001 32.3 31.9 0.337 0.348
TTM-002 40.9 37.0 0.072 0.034
TTM-006 16.1 36.9 0.036 0.013
TTM-018 22.8 27.0 0.231 0.223
TTM-019 14.6 14.4 0.117 0.112
TTM-003 17.3 14.6 0.015 0.026
實例16：在各種啟動子控制下載體化VOYTaumiR-127-530之 活體內評估
本實例研究當在H1啟動子(SEQ ID NO: 3884)、突觸蛋白啟動子(SEQ ID NO: 3883)或CBA啟動子(SEQ ID NO: 5199)控制下表現時，調節性多核苷酸VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405) 在活體內抑制及減少MAPT (人類tau)表現之能力。此調節性多核苷酸亦展示增加的如實例3中所示之 活體外活性及如實例13中所提供之 活體內活性。
AAV顆粒係用封裝VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸(SEQ ID NO: 4405)之VOY9P39衣殼(SEQ ID NO: 5147)來產生的，該調節性多核苷酸由經自互補病毒基因體編碼之CBA啟動子、H1啟動子或突觸蛋白啟動子驅動。編碼在CBA啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之自身互補病毒基因體包含SEQ ID NO: 5173之核苷酸序列；編碼在H1啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之自互補病毒基因體包含SEQ ID NO: 3893之核苷酸序列；且編碼在突觸蛋白啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之自互補病毒基因體包含SEQ ID NO: 3886之核苷酸序列。將包含VOY9P39衣殼且編碼在各種啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之此等AAV顆粒以3E13 vg/kg之劑量靜脈內投與P301S小鼠(雄性；11-12週齡，n=15)。P301S小鼠表現人類tau之P301S突變形式，其引起患者之早發性tau蛋白病變。一組小鼠亦接受了非治療媒劑對照(n=15)。生存期為8週，自小鼠收集腦，以量測tau敲低(mRNA及蛋白質水準)、tau病理減少及生物分佈。
表56及 圖16A及 16B提供了靜脈內投與包含VOY9P39衣殼蛋白且編碼在CBA、H1或突觸蛋白啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒後，在皮質及腦幹中觀測到之AAV生物分佈。使用在CBA啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸觀測到最大生物分佈。 表56. 靜脈內注射包含VOY9P39衣殼蛋白且編碼所示調節性多核苷酸之AAV顆粒後，小鼠腦中之生物分佈(vg/dg)
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 啟動子 VG/DG
皮質 腦幹
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 H1 6.9 5.9
突觸蛋白 16.1 20.2
CBA 36.2 40.4
在靜脈內投與後8週亦在小鼠之皮質及腦幹中測定了在CBA、H1或突觸蛋白啟動子控制下之載體化VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸降低MAPT mRNA表現之能力。藉由qPCR量測了治療後的剩餘MAPT mRNA量且正規化為管家基因(內源性XPNPEP1)，並且測定了接受在各種啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之組中相對於媒劑的剩餘MAPT mRNA之變化倍數。如 圖17A-17B及 表57所示，使用所有三種啟動子，在皮質及腦幹中之MAPT mRNA水準顯著降低。在CBA或突觸蛋白啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸導致皮質中大於80%之MAPT mRNA敲低及腦幹中大於95%之MAPT mRNA敲低( 圖17A-圖17B，表57)。當將資料正規化為GAPDH管家基因時，觀測到一致的結果。 表57. 靜脈內注射包含VOY9P39衣殼蛋白且編碼所示調節性多核苷酸及啟動子組合之AAV顆粒後小鼠腦中之MAPT mRNA敲低百分比
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 啟動子 MAPT 敲低百分比
皮質 腦幹
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 H1 25% 72%
突觸蛋白 85% 97%
CBA 93% 97%
藉由AlphaLISA測定用包含VOY9P39衣殼且編碼在各種啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒治療後皮質及腦幹中之總tau蛋白水準。如 圖18A-18B及 表58所示，CBA及突觸蛋白啟動子導致皮質及腦幹中tau蛋白之65-90%敲低。藉由西方墨點法亦觀測到皮質中總tau蛋白水準之一致結果。另外，此種敲低對總tau蛋白具有特異性，因為藉由西方墨點法未觀測到皮質中β-肌動蛋白水準降低。 表58. 靜脈內投與包含VOY9P39衣殼且編碼在H1、CBA或突觸蛋白啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒後小鼠腦中MAPT蛋白質相對於媒劑對照之敲低百分比
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 啟動子 Tau 蛋白之敲低百分比
皮質 腦幹
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 H1 無 42%
突觸蛋白 64% 89%
CBA 80% 88%
在P301S雄性小鼠中，在12-20週齡之間，腦幹中存在大量tau病變。在11-12週齡時，向小鼠投與編碼在各種啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒。在19-20週齡(8週齡生存期)時，藉由ELISA量測tau病變之任何減少與對致病性tau具有特異性之AT8抗體之反應性(較低AT8信號指示tau病變減少)。如 表59及 圖19A及圖 19B中所示，VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸能夠穩健地降低皮質及腦幹中之tau病變，其中突觸蛋白啟動子及CBA啟動子展示出最大降低。 表59. 靜脈內投與包含VOY9P39衣殼且編碼在H1、CBA或突觸蛋白啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒後小鼠腦中AT8信號(tau病變)相對於媒劑對照之降低百分比
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 啟動子 相對AT8信號之降低百分比
皮質 腦幹
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 H1 68% 79%
突觸蛋白 97% 98%
CBA 99% 99%
用包含VOY9P39衣殼且編碼在H1啟動子、CBA啟動子或突觸蛋白啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒靜脈內治療後8週，亦對自皮質及腦幹分離的RNA進行經由高通量小RNA深度定序的小RNA加工分析以量測指導股與過客股之比率、指導股及過客股相對於總內源性miRNA池之豐度(內源性miRNA路徑之飽和水準)，以及指導股的5'端處之加工精度。 表60展示了成熟外源性MAPT靶向多核苷酸相對於總內源miRNA池之水平，以確保不過度利用內源性miRNA生物發生路徑，其中較低的百分比更有利於防止與內源性miRNA路徑飽和相關的任何效應。指導股對隨從股水準亦提供於 表60中。較高的指導股與過客股之比率更有利於效力及選擇性，並且最大限度地減少任何過客股效應。 表60亦顯示所評估調節性多核苷酸之5’端處理。調節性多核苷酸之5’端加工指示構築體在5’端被正確加工且值越高越有利。由於種子區用於識別靶mRNA且起始於相對於指導股5’端之固定位置，因此需要對指導股之5’端進行準確加工。VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸當在突觸蛋白啟動子控制下表現時展示在3E13 vg/kg下miRNA加工之良好耐受性。 表60. 小鼠靜脈內注射後8週皮質及腦幹中指導股與過客股之比率、指導股及過客股相對於總內源性miRNA池之豐度，以及在各種啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之指導股的5'端處之加工精度
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 啟動子 皮質
相對於內源性miRNA之% (%) 指導 / 隨從比 5 ’加工精度 (%)
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 H1 0.23 45.8 88.5
突觸蛋白 2.5 131.1 86.2
CBA 5.3 114.2 84.0
有效負載 衣殼 劑量 (vg/kg) 啟動子 腦幹
相對於內源性miRNA之% (%) 指導 / 隨從比 5 ’加工精度 (%)
VOYTaumiR-127-530 VOY9P39 3e13 H1 0.46 39.7 87.5
突觸蛋白 2.5 176.6 87.1
CBA 6.7 129.7 84.2
總之，此等資料指示，當由CBA啟動子或突觸蛋白啟動子驅動時，VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸表現出MAPT mRNA及tau蛋白之穩健敲低及tau病變之減少。投與在CBA啟動子或突觸蛋白啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸極大地減輕了tau病變。具有類似敲低效應，包含VOY9P39衣殼且編碼在突觸蛋白啟動子控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒展示較低病毒基因體水準。 VII. 等效物及範圍
本文所引用之每個及每一專利、專利申請案及公開案之揭露內容均特此以全文引用之方式併入本文。雖然本發明已經參照某些實施例進行了揭示，但很明顯，本領域之其他技術人員可以在不背離本發明之真實精神及範圍之情況下設計本發明之進一步實施例及變化。所附申請專利範圍意欲解釋為包括所有此類實施例及等效變化。
圖1為描繪用X軸上所示的靶向MAPT之調節性多核苷酸構築體轉染後Y軸上以相對於非靶對照(NTC)之%表示的相對R/F活性之圖式(自左至右：VOYTaumiR-102-530 (SEQ ID NO: 4380)、VOYTaumiR-102-556 (SEQ ID NO: 4381)、VOYTaumiR-102-579 (SEQ ID NO: 4383)、VOYTaumiR-102-586 (SEQ ID NO: 4384)、VOYTaumiR-104-530 (SEQ ID NO: 4385)、VOYTaumiR-104-556 (SEQ ID NO: 4386)、VOYTaumiR-104-579 (SEQ ID NO: 4388)、VOYTaumiR-104-586 (SEQ ID NO: 4389)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-109-556 (SEQ ID NO: 4391)、VOYTaumiR-109-579 (SEQ ID NO: 4393)、VOYTaumiR-109-586 (SEQ ID NO: 4394)、VOYTaumiR-114-530 (SEQ ID NO: 4395)、VOYTaumiR-114-556 (SEQ ID NO: 4396)、VOYTaumiR-114-579 (SEQ ID NO: 4398)、VOYTaumiR-114-586 (SEQ ID NO: 4399)、VOYTaumiR-116-530 (SEQ ID NO: 4400)、VOYTaumiR-116-556 (SEQ ID NO: 4401)、VOYTaumiR-116-579 (SEQ ID NO: 4403)、VOYTaumiR-116-586 (SEQ ID NO: 4404)、VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-127-556 (SEQ ID NO: 4406)、VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)及VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409))。 圖2為展示用X軸上所示的靶向MAPT之調節性多核苷酸構築體轉染後Y軸上各載體化調節性多核苷酸相對於非靶對照的剩餘MAPT mRNA之變化倍數(相對於NTC之變化倍數)之圖式(自左至右：模擬物、非靶對照(NTC)、VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-127-556 (SEQ ID NO: 4406)、VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)、VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409)、VOYTaumiR-116-530 (SEQ ID NO: 4400)、VOYTaumiR-116-556 (SEQ ID NO: 4401)、VOYTaumiR-116-579 (SEQ ID NO: 4403)、VOYTaumiR-116-586 (SEQ ID NO: 4404)、VOYTaumiR-114-530 (SEQ ID NO: 4395)、VOYTaumiR-114-556 (SEQ ID NO: 4396)、VOYTaumiR-114-579 (SEQ ID NO: 4398)、VOYTaumiR-114-586 (SEQ ID NO: 4399)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-109-556 (SEQ ID NO: 4391)、VOYTaumiR-109-579 (SEQ ID NO: 4393)、VOYTaumiR-109-586 (SEQ ID NO: 4394)、VOYTaumiR-104-530 (SEQ ID NO: 4385)、VOYTaumiR-104-556 (SEQ ID NO: 4386)、VOYTaumiR-104-579 (SEQ ID NO: 4388)、VOYTaumiR-104-586 (SEQ ID NO: 4389)、VOYTaumiR-102-530 (SEQ ID NO: 4380)、VOYTaumiR-102-556 (SEQ ID NO: 4381)、VOYTaumiR-102-579 (SEQ ID NO: 4383)及VOYTaumiR-102-586 (SEQ ID NO: 4384))。 圖3為展示用X軸上的隨著濃度增加(0.05 μg、0.16 μg、0.50 μg或1.50 μg/孔)之調節性多核苷酸轉染後Y軸上各載體化調節性多核苷酸相對於非靶對照的剩餘MAPT mRNA之變化倍數(相對於NTC之變化倍數)之圖式(自左至右：模擬物、非靶對照(NTC)、VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-127-556 (SEQ ID NO: 4406)、VOYTaumiR-127-579 (SEQ ID NO: 4408)、VOYTaumiR-127-586 (SEQ ID NO: 4409)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-109-556 (SEQ ID NO: 4391)、VOYTaumiR-109.579 (SEQ ID NO: 4393)、VOYTaumiR-109-586 (SEQ ID NO: 4394)、VOYTaumiR-116-579 (SEQ ID NO: 4403)、VOYTaumiR-104-556 (SEQ ID NO: 4386)及VOYTaumiR-104-586 (SEQ ID NO: 4389))。 圖4為描繪用X軸上的指定濃度(0.5 μg或1.0 μg)之調節性多核苷酸轉染後Y軸上各載體化調節性多核苷酸相對於非靶對照的剩餘MAPT mRNA之變化倍數(相對於NTC之變化倍數)之圖式(自左至右：模擬物、GFP、NTC、MAPT反義寡核苷酸(ASO)陽性對照、VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-102-582 (SEQ ID NO: 5027)、VOYTaumiR-104-582 (SEQ ID NO: 5031)、VOYTaumiR-109-582 (SEQ ID NO: 5035)、VOYTaumiR-114-582 (SEQ ID NO: 5039)、VOYTaumiR-127-582 (SEQ ID NO: 5047)、VOYTaumiR-102-587 (SEQ ID NO: 5028)、VOYTaumiR-109-587 (SEQ ID NO: 5036)、VOYTaumiR-114-587 (SEQ ID NO: 5040)、VOYTaumiR-104-552 (SEQ ID NO: 5033)、VOYTaumiR-104-549 (SEQ ID NO: 5034)及VOYTaumiR-116-549 (SEQ ID NO: 5046))。 圖5為描繪用X軸上的指定濃度(0.5 μg或1.0 μg)之調節性多核苷酸轉染後Y軸上在HEK239T細胞中各載體化調節性多核苷酸相對於非靶對照的剩餘MAPT mRNA之變化倍數(相對於NTC之變化倍數)之圖式(自左至右：模擬物、GFP、NTC、MAPT反義寡核苷酸(ASO)陽性對照、VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-127-582 (SEQ ID NO: 5047)、VOYTaumiR-127-587 (SEQ ID NO: 5048)、VOYTaumiR-127-552 (SEQ ID NO: 5049)、VOYTaumiR-127-549 (SEQ ID NO: 5050)、VOYTaumiR-116-582 (SEQ ID NO: 5043)、VOYTaumiR-116-587 (SEQ ID NO: 5044)、VOYTaumiR-116-552 (SEQ ID NO: 5045)、VOYTaumiR-116-549 (SEQ ID NO: 5046)、VOYTaumiR-114-582 (SEQ ID NO: 5039)、VOYTaumiR-114-587 (SEQ ID NO: 5040)、VOYTaumiR-114-552 (SEQ ID NO: 5041)、VOYTaumiR-114-549 (SEQ ID NO: 5042)、VOYTaumiR-109-582 (SEQ ID NO: 5035)、VOYTaumiR-109-587 (SEQ ID NO: 5036)、VOYTaumiR-109-552 (SEQ ID NO: 5037)、VOYTaumiR-109-549 (SEQ ID NO: 5038)、VOYTaumiR-104-582 (SEQ ID NO: 5031)、VOYTaumiR-104-587 (SEQ ID NO: 5032)、VOYTaumiR-104-552 (SEQ ID NO: 5033)、VOYTaumiR-104-549 (SEQ ID NO: 5034)、VOYTaumiR-102-582 (SEQ ID NO: 5027)、VOYTaumiR-102-587 (SEQ ID NO: 5028)、VOYTaumiR-102-552 (SEQ ID NO: 5029)或VOYTaumiR-102-549 (SEQ ID NO: 5030))。 圖6A-6C為展示用X軸上的增加濃度(每孔0.05 μg、0.16 μg、0.50 μg或1.50 μg)之調節性多核苷酸轉染後Y軸上各載體化調節性多核苷酸相對於非靶對照的剩餘MAPT mRNA之變化倍數(相對於NTC之變化倍數)之一系列圖式( 圖6A中自左至右：模擬物、非靶對照(NTC)、VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-114-582 (SEQ ID NO: 5039)、VOYTaumiR-109-582 (SEQ ID NO: 5035)或VOYTaumiR-104-582 (SEQ ID NO: 5031)； 圖6B中自左至右：模擬物、非靶對照(NTC)、VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-127-552 (SEQ ID NO: 5049)、VOYTaumiR-116-552 (SEQ ID NO: 5045)、VOYTaumiR-109-552 (SEQ ID NO: 5037)或VOYTaumiR-104-552 (SEQ ID NO: 5033)；且 圖6C中自左至右：模擬物、非靶對照(NTC)、VOYTaumiR-127-530 (SEQ ID NO: 4405)、VOYTaumiR-109-530 (SEQ ID NO: 4390)、VOYTaumiR-127-549 (SEQ ID NO: 5050)、VOYTaumiR-116-549 (SEQ ID NO: 5046)、VOYTaumiR-114-549 (SEQ ID NO: 5042)、VOYTaumiR-109-549 (SEQ ID NO: 5038)、VOYTaumiR-104-549 (SEQ ID NO: 5034)或VOYTaumiR-102-549 (SEQ ID NO: 5030))。 圖7A為展示在以1e13 VG/kg之劑量靜脈內注射包含TTM-002衣殼變異體或AAV9衣殼對照及編碼具有HA標籤之組蛋白2B蛋白之自互補基因體的AAV顆粒後第28天，具有HA+核之經轉導細胞百分比之量化的圖式，如藉由在非洲綠猴之指示腦區域(顳葉皮質、尾狀核、丘腦或海馬體)中共定位核H2B-HA染色及蘇木精(%HA+細胞)所量測的。 圖7B為展示在以1e13 VG/kg之劑量靜脈內注射包含TTM-002衣殼變異體及編碼具有HA標籤之組蛋白2B蛋白之自互補基因體的AAV顆粒後第28天在非洲綠猴之指示腦區域(顳葉皮質、尾狀核、丘腦或海馬體)中對指示標誌物(NeuN+神經元、SMI311+神經元、GFAP+星狀細胞或Sox9+星狀細胞)呈陽性之細胞中HA+細胞之百分比的圖式。 圖7A-7B中繪製之資料代表每隻猴一個切片(n=2)。根據區域大小對1e3至1e5個細胞進行定量影像分析。所有 P值均源自未配對雙尾t檢驗。 圖8A-8E為描繪以3e12 vg/kg、1e13 vg/kg 或3e13 vg/kg之劑量靜脈內注射媒劑對照或包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒(VOY9P39_127-530)後，小鼠之皮質( 圖8A)、海馬體( 圖8B)、腦幹( 圖8C)、丘腦( 圖8D)或肝臟( 圖8E)中每二倍體細胞之載體基因體拷貝數的一系列圖式。統計顯著性用單因子ANOVA與Tukey多重比較事後測試進行評估；*、**、***及****分別指示p ＜ 0.05、0.005、0.0005及0.0001。資料展示為組均值±SEM。條形上方之數字指示以vg/dg為單位之組均值(生物分佈)。 圖9A-9D為描繪X軸上指示的靜脈內注射包含有效負載及衣殼組合之AAV顆粒後，小鼠之皮質( 圖9A)、海馬體( 圖9B)、丘腦( 圖9C)或腦幹( 圖9D)中Y軸上的治療後各治療組中剩餘MAPT mRNA水準相對於媒劑之變化倍數的一系列圖式，其自左至右為：媒劑對照、3e13 vg/kg之VOY9P39衣殼及mCherry報導基因對照、3e13 vg/kg之VOY9P39衣殼及非靶對照(NTC)、3e12 vg/kg之VOY9P39衣殼及VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸(127-530)、1e13 vg/kg之VOY9P39衣殼及VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸(127-530)、3e13 vg/kg之VOY9P39衣殼及VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸(127-530)、3e13 vg/kg之VOY101衣殼及mCherry報導基因對照，以及3e13 vg/kg之VOY101衣殼及VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸(127-530)。統計顯著性用單因子ANOVA與Tukey多重比較進行評估，其中p值如圖式上所示。 圖10A-10D為描繪靜脈內注射媒劑對照(媒劑)；或以3e12 vg/kg、1e13 vg/kg或3e13 vg/kg之劑量投與包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸(127-530)之AAV顆粒後，小鼠之皮質( 圖10A)、海馬體( 圖10B)、丘腦( 圖10C)或腦幹( 圖10D)中治療後各治療組中剩餘MAPT蛋白質水準相對於媒劑之一系列圖式。條形上方之百分比代表治療後tau蛋白敲低之百分比。統計顯著性用單因子ANOVA與Tukey多重比較進行評估。 圖11A-11D為描繪靜脈內注射媒劑對照(媒劑)；1e13 vg/kg劑量之包含VOY9P39衣殼且編碼非靶對照(NTC)之AAV顆粒(C9P39-NTC_1E13)；1e12 vg/kg (C9P39-127.530_1E12)或1e13 vg/kg (C9P39-127.530_1E13)劑量之包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒；或1e13 vg/kg (C9P39-127.579_1E13)劑量之包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸之AAV顆粒後，小鼠之皮質( 圖11A)、海馬體( 圖11B)、丘腦( 圖11C)或腦幹( 圖11D)中治療後各治療組中剩餘MAPT mRNA水準相對於媒劑之一系列圖式。統計顯著性用單因子ANOVA與Tukey多重比較進行評估，其中p值如圖式上所示。 圖12A-12D為描繪在靜脈內注射媒劑對照(媒劑)；或包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-109-556調節性多核苷酸(CP939 109.556)之AAV顆粒；包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-109-579調節性多核苷酸(C9P39 109.579)之AAV顆粒；包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-109-586調節性多核苷酸(C9P39 109.586)之AAV顆粒；或包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸(C9P39 127.579)之AAV顆粒後，小鼠之皮質( 圖12A)、海馬體( 圖12B)、丘腦( 圖12C)或腦幹( 圖12D)中每個二倍體細胞之載體基因體拷貝的一系列圖式。統計顯著性用單因子ANOVA與Tukey多重比較事後測試進行評估；*、**、***及****分別指示p ＜ 0.05、0.005、0.0005及0.0001。資料展示為組均值±SEM。 圖13A-13F為描繪在靜脈內注射媒劑對照(媒劑)；包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-109-556調節性多核苷酸(CP939-109.556_1E13)之AAV顆粒；包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-109-579調節性多核苷酸(C9P39-109.579_1E13)之AAV顆粒；包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-109-586調節性多核苷酸(C9P39-109.586_1E13)之AAV顆粒；或包含VOY9P39衣殼且編碼VOYTaumiR-127-579調節性多核苷酸(C9P39-127.579_1E13)之AAV顆粒後，小鼠之皮質( 圖13A-13B)、海馬體( 圖13C-13D)或腦幹( 圖13E-13F)中正規化為XNPEP1 ( 圖13A、13C、13E)或GAPDH ( 圖13B、13D、13F)管家基因的相對於媒劑的治療後剩餘MAPT mRNA水準之一系列圖式。統計顯著性用單因子ANOVA與Tukey多重比較進行評估，其中p值如圖式上所示。 圖14A為展示在靜脈內投與包含TTM-002或TTM-027 AAV衣殼變異體之AAV顆粒後28天在X軸上之所指示劑量(自最高劑量至最低劑量：1e14 vg/ kg、3.2e13 vg/kg、1e13 vg/kg、3.2e12 vg/kg或1e12 vg/kg)下在Y軸上小鼠皮質內HA陽性細胞百分比(經所指示衣殼變異體轉導之細胞百分比)的圖式。 圖14B為展示在靜脈內投與包含TTM-002或TTM-027 AAV衣殼變異體之AAV顆粒後28天在X軸上之所指示劑量(自最高至最低劑量：1e14 vg/kg、3.2e13 vg/kg、1e13 vg/kg、3.2e12 vg/kg或1e12 vg/kg)下在Y軸上在小鼠腦中相對於管家基因之mRNA轉殖基因表現的圖式。 圖15A-15D為展示在小鼠中以1e13 VG/kg之劑量靜脈內投與後28天，在腦及肝臟中TTM-001及TTM-002相對於AAV9對照之趨向性的一系列圖式。 圖15A顯示AAV9對照、TTM-001或TTM-002在腦中之病毒基因體(VG)/二倍體基因體(DG)； 圖15B顯示AAV9對照、TTM-001或TTM-002之腦RNA (對比AAV9之倍數)； 圖15C顯示AAV9對照、TTM-001或TTM-002在肝臟中之VG/DG；且 圖15D顯示AAV9對照、TTM-001或TTM-002之肝臟RNA (對比AAV9之倍數)。各資料點代表個別小鼠，且所有標繪值代表平均值± SD (n=3)。 P值均源自未配對雙尾t檢驗。 圖16A及 16B為描繪靜脈內注射媒劑對照(媒劑)；包含VOY9P39衣殼且編碼在H1啟動子(CP939 H1 127.530 3E13)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒；包含VOY9P39衣殼且編碼在突觸蛋白啟動子(CP939 Syn1 127.530 3E13)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒；或包含VOY9P39衣殼且編碼在CBA啟動子(CP939 CBA 127.530 3E13)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒後，小鼠之皮質( 圖16A)或腦幹( 圖16B)中每個二倍體細胞之載體基因體拷貝數之圖式。條形上方之數字指示所指示治療組中每個二倍體細胞之平均病毒基因體拷貝。統計顯著性用單因子ANOVA與Tukey多重比較事後測試進行評估；*、**、***及****分別指示p ＜ 0.05、0.005、0.0005及0.0001。資料展示為組均值±SEM。 圖17A及 17B為描繪靜脈內注射媒劑對照(媒劑)；包含VOY9P39衣殼且編碼在H1啟動子(CP939 H1 127.530 3E13)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒；包含VOY9P39衣殼且編碼在突觸蛋白啟動子(CP939 Syn1 127.530 3E13)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒；或包含VOY9P39衣殼且編碼在CBA啟動子(CP939 CBA 127.530 3E13)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒後，小鼠之皮質( 圖17A)或腦幹( 圖17B)中相對於媒劑之剩餘MAPT mRNA水準之圖式。條形上方之百分比代表治療後MAPT mRNA敲低之百分比。統計顯著性用單因子ANOVA與Tukey多重比較進行評估。 圖18A及 18B為描繪靜脈內注射媒劑對照(媒劑)；或包含VOY9P39衣殼且編碼在H1啟動子(CP939 H1 127.530 3E13)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒；包含VOY9P39衣殼且編碼在突觸蛋白啟動子(CP939 Syn1 127.530 3E13)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒；或包含VOY9P39衣殼且編碼在CBA啟動子(CP939 CBA 127.530 3E13)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒後，小鼠之皮質( 圖18A)或腦幹( 圖18B)中各治療組中相對於媒劑的治療後剩餘tau蛋白水準之圖式。條形上方之百分比代表治療後tau蛋白敲低之百分比。統計顯著性用單因子ANOVA與Tukey多重比較進行評估。 圖19A及 19B為描繪靜脈內注射媒劑對照(媒劑)；包含VOY9P39衣殼且編碼在H1啟動子(H1)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒；包含VOY9P39衣殼且編碼在突觸蛋白啟動子(Syn1)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒；或包含VOY9P39衣殼且編碼在CBA啟動子(CBA)控制下之VOYTaumiR-127-530調節性多核苷酸之AAV顆粒後8週，小鼠之皮質( 圖19A)或腦幹( 圖19B)中相對AT8信號的圖式。條形上方之百分比代表治療後AT8信號降低之百分比。統計顯著性用單因子ANOVA與Tukey多重比較事後測試進行評估；*、**、***及****指示p ＜ 0.05、0.005、0.0005及0.0001。
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Claims (68)

  1. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制人類微管相關蛋白tau (MAPT)表現之多核苷酸之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含具有下式之胺基酸序列：[N1]-[N2]-[N3]，其中： (i) [N1]包含X1、X2及X3，其中X1、X2或X3中之至少一者為G； (ii) [N2]包含SPH之胺基酸序列；並且 (iii) [N3]包含X4、X5及X6，其中X4、X5或X6中之至少一者係鹼性胺基酸，例如K或R； 其中[N1]-[N2]-[N3]存在於高變環IV中；並且 其中該AAV衣殼變異體包含與SEQ ID NO: 138之位置203-736之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。
  2. 如請求項1之AAV顆粒，其中[N3]包含SKA、KSG、ARM、VKS、ASR、VKI、KKN、VRM、RKA、KTS、KFG、KIG、KLG、KTT、KTY、KYG、SKD、SKP、TRG、VRG、KRG、GAR、KSA、KSR、SKL、SRA、SKR、SLR、SRG、SSR、FLR、SKW、SKS、WKA、VRR、SKV、SKT、SKG、GKA、TKA、NKA、SKL、SKN、AKA、KTG、KSL、KSE、KSV、KSW、KSN、KHG、KSQ、KSK、KLW、WKG、KMG、KMA或RSG。
  3. 如請求項1或2之AAV顆粒，其中[N2]-[N3]包含SPHSKA (SEQ ID NO: 941)、SPHKSG (SEQ ID NO: 946)、SPHARM (SEQ ID NO: 947)、SPHVKS (SEQ ID NO: 948)、SPHASR (SEQ ID NO: 949)、SPHVKI (SEQ ID NO: 950)、SPHKKN (SEQ ID NO: 954)、SPHVRM (SEQ ID NO: 955)、SPHRKA (SEQ ID NO: 956)、SPHKFG (SEQ ID NO: 957)、SPHKIG (SEQ ID NO: 958)、SPHKLG (SEQ ID NO: 959)、SPHKTS (SEQ ID NO: 963)、SPHKTT (SEQ ID NO: 964)、SPHKTY (SEQ ID NO: 965)、SPHKYG (SEQ ID NO: 966)、SPHSKD (SEQ ID NO: 967)、SPHSKP (SEQ ID NO: 968)、SPHTRG (SEQ ID NO: 972)、SPHVRG (SEQ ID NO: 973)、SPHKRG (SEQ ID NO: 974)、SPHGAR (SEQ ID NO: 975)、SPHKSA (SEQ ID NO: 94)、SPHKSR (SEQ ID NO: 951)、SPHSKL (SEQ ID NO: 960)、SPHSRA (SEQ ID NO: 969)、SPHSKR (SEQ ID NO: 978)、SPHSLR (SEQ ID NO: 952)、SPHSRG (SEQ ID NO: 961)、SPHSSR (SEQ ID NO: 970)、SPHFLR (SEQ ID NO: 979)、SPHSKW (SEQ ID NO: 953)、SPHSKS (SEQ ID NO: 962) SPHWKA (SEQ ID NO: 971)、SPHVRR (SEQ ID NO: 980)、SPHSKT (SEQ ID NO: 95)、SPHSKG (SEQ ID NO: 96)、SPHGKA (SEQ ID NO: 97)、SPHNKA (SEQ ID NO: 98)、SPHSKN (SEQ ID NO: 99)、SPHAKA (SEQ ID NO: 100)、SPHSKV (SEQ ID NO: 101)、SPHKTG (SEQ ID NO: 102)、SPHTKA (SEQ ID NO: 103)、SPHKSL (SEQ ID NO: 104)、SPHKSE (SEQ ID NO: 105)、SPHKSV (SEQ ID NO: 106)、SPHKSW (SEQ ID NO: 107)、SPHKSN (SEQ ID NO: 108)、SPHKHG (SEQ ID NO: 109)、SPHKSQ (SEQ ID NO: 110)、SPHKSK (SEQ ID NO: 111)、SPHKLW (SEQ ID NO: 112)、SPHWKG (SEQ ID NO: 113)、SPHKMG (SEQ ID NO: 114)、SPHKMA (SEQ ID NO: 115)或SPHRSG (SEQ ID NO: 976)。
  4. 如請求項1-3中任一項之AAV顆粒，其中[N1]包含GSG、GHD、VSG、GQD、CSG、GRG、CSH、GQS、GSH、RVG、GSC、GLL、GDD、GHE、GNY、MSG、RNG、TSG、ISG、GPG、ESG、SSG、GNG、ASG、NSG、LSG、GGG、KSG、HSG、GTG、PSG、GSV、RSG、GIG、WSG、DSG、IDG、GLG、DAG、DGG、MEG、ENG、GSA、KNG、KEG、AIG、GYD、GHG、GRD、GND、GPD、GMG、GQV、GHN、GHP或GHS。
  5. 如請求項1-4中任一項之AAV顆粒，其中[N1]-[N2]-[N3]包含： (i) GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 60)、GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 62)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1083)、GSGSPHARM (SEQ ID NO: 1076)、GSGSPHVKS (SEQ ID NO: 1077)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 1078)、GSGSPHASR (SEQ ID NO: 1079)、GSGSPHVKI (SEQ ID NO: 1080)、GSGSPHKKN (SEQ ID NO: 1081)、GSGSPHVRM (SEQ ID NO: 1082)、CSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1084)、GSGSPHRKA (SEQ ID NO: 1085)、CSGSPHKTS (SEQ ID NO: 1086)、CSHSPHKSG (SEQ ID NO: 1087)、GQSSPHRSG (SEQ ID NO: 1088)、GRGSPHASR (SEQ ID NO: 1089)、GRGSPHSKA (SEQ ID NO: 1090)、GSGSPHKFG (SEQ ID NO: 1091)、GSGSPHKIG (SEQ ID NO: 1092)、GSGSPHKLG (SEQ ID NO: 1093)、GSGSPHKTS (SEQ ID NO: 1094)、GSGSPHKTT (SEQ ID NO: 1095)、GSGSPHKTY (SEQ ID NO: 1096)、GSGSPHKYG (SEQ ID NO: 1097)、GSGSPHSKD (SEQ ID NO: 1098)、GSGSPHSKP (SEQ ID NO: 1099)、GSGSPHTRG (SEQ ID NO: 1100)、GSGSPHVRG (SEQ ID NO: 1101)、GSHSPHKRG (SEQ ID NO: 1102)、GSHSPHKSG (SEQ ID NO: 1103)、VSGSPHASR (SEQ ID NO: 1104)、VSGSPHGAR (SEQ ID NO: 1105)、VSGSPHKFG (SEQ ID NO: 1106)、GHDSPHKRG (SEQ ID NO: 1107)、GDDSPHKSG (SEQ ID NO: 1108)、GHESPHKSA (SEQ ID NO: 1109)、GHDSPHKSA (SEQ ID NO: 1110)、GNYSPHKIG (SEQ ID NO: 1111)、GHDSPHKSR (SEQ ID NO: 1112)、GSGSPHSKL (SEQ ID NO: 1113)、GSGSPHSRA (SEQ ID NO: 1114)、GSGSPHSKR (SEQ ID NO: 1115)、GSGSPHSLR (SEQ ID NO: 1116)、GSGSPHSRG (SEQ ID NO: 1117)、GSGSPHSSR (SEQ ID NO: 1118)、RVGSPHSKA (SEQ ID NO: 1119)、GSCSPHRKA (SEQ ID NO: 1120)、GSGSPHFLR (SEQ ID NO: 1121)、GSGSPHSKW (SEQ ID NO: 1122)、GSGSPHSKS (SEQ ID NO: 1123)、GLLSPHWKA (SEQ ID NO: 1124)、GSGSPHVRR (SEQ ID NO: 1125)、GSGSPHSKV (SEQ ID NO: 1126)、MSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1127)、RNGSPHSKA (SEQ ID NO: 1128)、TSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1129)、ISGSPHSKA (SEQ ID NO: 1130)、GPGSPHSKA (SEQ ID NO: 1131)、GSGSPHSKT (SEQ ID NO: 1132)、ESGSPHSKA (SEQ ID NO: 1133)、SSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1134)、GNGSPHSKA (SEQ ID NO: 1135)、ASGSPHSKA (SEQ ID NO: 1136)、NSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1137)、LSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1138)、GGGSPHSKA (SEQ ID NO: 1139)、KSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1140)、GGGSPHSKS (SEQ ID NO: 1141)、GSGSPHSKG (SEQ ID NO: 1142)、HSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1143)、GTGSPHSKA (SEQ ID NO: 1144)、PSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1145)、GSVSPHGKA (SEQ ID NO: 1146)、RSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1147)、GSGSPHTKA (SEQ ID NO: 1148)、GIGSPHSKA (SEQ ID NO: 1149)、WSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1150)、DSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1151)、IDGSPHSKA (SEQ ID NO: 1152)、GSGSPHNKA (SEQ ID NO: 1153)、GLGSPHSKS (SEQ ID NO: 1154)、DAGSPHSKA (SEQ ID NO: 1155)、DGGSPHSKA (SEQ ID NO: 1156)、MEGSPHSKA (SEQ ID NO: 1157)、ENGSPHSKA (SEQ ID NO: 1158)、GSASPHSKA (SEQ ID NO: 1159)、GNGSPHSKS (SEQ ID NO: 1160)、KNGSPHSKA (SEQ ID NO: 1161)、KEGSPHSKA (SEQ ID NO: 1162)、AIGSPHSKA (SEQ ID NO: 1163)、GSGSPHSKN (SEQ ID NO: 1164)、GSGSPHAKA (SEQ ID NO: 1165)、GHDSPHKIG (SEQ ID NO: 1166)、GYDSPHKSG (SEQ ID NO: 1167)、GHESPHKSG (SEQ ID NO: 1168)、GHDSPHKTG (SEQ ID NO: 1169)、GRGSPHKRG (SEQ ID NO: 1170)、GQDSPHKSG (SEQ ID NO: 1078)、GHDSPHKSL (SEQ ID NO: 1171)、GHGSPHSKA (SEQ ID NO: 1172)、GHDSPHKSE (SEQ ID NO: 1173)、VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1083)、GRDSPHKSG (SEQ ID NO: 1174)、GNDSPHKSV (SEQ ID NO: 1175)、GQDSPHKIG (SEQ ID NO: 1176)、GHDSPHKSV (SEQ ID NO: 1177)、GPDSPHKIG (SEQ ID NO: 1178)、GPDSPHKSG (SEQ ID NO: 1179)、GHDSPHKSW (SEQ ID NO: 1180)、GHDSPHKSN (SEQ ID NO: 1181)、GMGSPHSKT (SEQ ID NO: 1182)、GHDSPHKHG (SEQ ID NO: 1183)、GQVSPHKSG (SEQ ID NO: 1184)、GDDSPHKSV (SEQ ID NO: 1185)、GHNSPHKSG (SEQ ID NO: 1186)、GNGSPHKRG (SEQ ID NO: 1187)、GHDSPHKYG (SEQ ID NO: 1188)、GHDSPHKSQ (SEQ ID NO: 1189)、GNDSPHKIG (SEQ ID NO: 1190)、GHDSPHKSK (SEQ ID NO: 1191)、GHDSPHKLW (SEQ ID NO: 1192)、GHPSPHWKG (SEQ ID NO: 1193)、GHDSPHKMG (SEQ ID NO: 1194)、GHDSPHKMA (SEQ ID NO: 1195)或GHSSPHRSG (SEQ ID NO: 1196)；或 (ii) GSGSPHSKA (SEQ ID NO: 60)、GHDSPHKSG (SEQ ID NO: 62)或VSGSPHSKA (SEQ ID NO: 1083)。
  6. 如請求項1-5中任一項之AAV顆粒，其進一步包含： (i) [N0]，其中[N0]包含TIN、TEN、TER、SMN、TIM、YLS、GLS、MPE、MEG、MEY、AEW、CEW、ANN、IPE、ADM、IEY、ADY、IET、MEW、CEY、RIN、MEI、LEY、ADW、IEI、DIM、FEQ、MEF、CDQ、LPE、IEN、MES、AEI、VEY、IIN、TSN、IEV、MEM、AEV、MDA、VEW、AEQ、LEW、MEL、MET、MEA、IES、MEV、CEI、ATN、MDG、QEV、ADQ、NMN、IEM、ISN、TGN、QQQ、HDW、IEG、TII、TFP、TEK、EIN、TVN、TFN、SIN、TSY、ELH、AIN、SVN、TDN、TFH、TVH、TSS、TID、TCN、NIN、TEH、AEM、AIK、TDK、TFK、SDQ、TEI、NTN、TET、SIK、TEL、TEA、TAN、TIY、TFS、TES、TTN、TED、TNN、EVH、TIS、TVR、TDR、TIK、NHI、TIP、ESD、TDL、TVP、TVI、AEH、NCL、TVK、NAD、TIT、NCV、TIR、NAL、VIN、TIQ、TEF、TRE、QGE、SEK、NVN、GGE、EFV、SDK、TEQ、EVQ、TEY、NCW、TDV、SDI、NSI、NSL、EVV、TEP、SEL、TWQ、TEV、AVN、GVL、TLN、TEG、TRD、NAI、AEN、AET、ETA或NNL；及/或 (ii) [N4]，其中[N4]包含QNQQ (SEQ ID NO: 1198)、WNQQ (SEQ ID NO: 1199)、QYYV (SEQ ID NO: 1200)、RRQQ (SEQ ID NO: 1201)、GCGQ (SEQ ID NO: 1202)、LRQQ (SEQ ID NO: 1203)、RNQQ (SEQ ID NO: 1204)、VNQQ (SEQ ID NO: 1205)、FRLQ (SEQ ID NO: 1206)、FNQQ (SEQ ID NO: 1207)、LLQQ (SEQ ID NO: 1208)、SNQQ (SEQ ID NO: 1209)、RLQQ (SEQ ID NO: 1210)、LNQQ (SEQ ID NO: 1211)、QRKL (SEQ ID NO: 1212)、LRRQ (SEQ ID NO: 1213)、QRLR (SEQ ID NO: 1214)、QRRL (SEQ ID NO: 1215)、RRLQ (SEQ ID NO: 1216)、RLRQ (SEQ ID NO: 1217)、SKRQ (SEQ ID NO: 1218)、QLYR (SEQ ID NO: 1219)、QLTV (SEQ ID NO: 1220)、QNKQ (SEQ ID NO: 1221)、KNQQ (SEQ ID NO: 1222)、QKQQ (SEQ ID NO: 1223)、QTQQ (SEQ ID NO: 1224)、QNHQ (SEQ ID NO: 1225)、QHQQ (SEQ ID NO: 1226)、QNQH (SEQ ID NO: 1227)、QHRQ (SEQ ID NO: 1228)、LTQQ (SEQ ID NO: 1229)、QNQW (SEQ ID NO: 1230)、QNTH (SEQ ID NO: 1231)、RRRQ (SEQ ID NO: 1232)、QYQQ (SEQ ID NO: 1233)、QNDQ (SEQ ID NO: 1234)、QNRH (SEQ ID NO: 1235)、RDQQ (SEQ ID NO: 1236)、PNLQ (SEQ ID NO: 1237)、HVRQ (SEQ ID NO: 1238)、PNQH (SEQ ID NO: 1239)、HNQQ (SEQ ID NO: 1240)、QSQQ (SEQ ID NO: 1241)、QPAK (SEQ ID NO: 1242)、QNLA (SEQ ID NO: 1243)、QNQL (SEQ ID NO: 1244)、QGQQ (SEQ ID NO: 1245)、LNRQ (SEQ ID NO: 1246)、QNPP (SEQ ID NO: 1247)、QNLQ (SEQ ID NO: 1248)、QDQE (SEQ ID NO: 1249)、QDQQ (SEQ ID NO: 1250)、HWQQ (SEQ ID NO: 1251)、PNQQ (SEQ ID NO: 1252)、PEQQ (SEQ ID NO: 1253)、QRTM (SEQ ID NO: 1254)、LHQH (SEQ ID NO: 1255)、QHRI (SEQ ID NO: 1256)、QYIH (SEQ ID NO: 1257)、QKFE (SEQ ID NO: 1258)、QFPS (SEQ ID NO: 1259)、QNPL (SEQ ID NO: 1260)、QAIK (SEQ ID NO: 1261)、QNRQ (SEQ ID NO: 1263)、QYQH (SEQ ID NO: 1264)、QNPQ (SEQ ID NO: 1265)、QHQL (SEQ ID NO: 1266)、QSPP (SEQ ID NO: 1267)、QAKL (SEQ ID NO: 1268)、KSQQ (SEQ ID NO: 1269)、QDRP (SEQ ID NO: 1270)、QNLG (SEQ ID NO: 1271)、QAFH (SEQ ID NO: 1272)、QNAQ (SEQ ID NO: 1273)、HNQL (SEQ ID NO: 1274)、QKLN (SEQ ID NO: 1275)、QNVQ (SEQ ID NO: 1276)、QAQQ (SEQ ID NO: 1277)、QTPP (SEQ ID NO: 1278)、QPPA (SEQ ID NO: 1279)、QERP (SEQ ID NO: 1280)、QDLQ (SEQ ID NO: 1281)、QAMH (SEQ ID NO: 1282)、QHPS (SEQ ID NO: 1283)、PGLQ (SEQ ID NO: 1284)、QGIR (SEQ ID NO: 1285)、QAPA (SEQ ID NO: 1286)、QIPP (SEQ ID NO: 1287)、QTQL (SEQ ID NO: 1288)、QAPS (SEQ ID NO: 1289)、QNTY (SEQ ID NO: 1290)、QDKQ (SEQ ID NO: 1291)、QNHL (SEQ ID NO: 1292)、QIGM (SEQ ID NO: 1293)、LNKQ (SEQ ID NO: 1294)、PNQL (SEQ ID NO: 1295)、QLQQ (SEQ ID NO: 1296)、QRMS (SEQ ID NO: 1297)、QGIL (SEQ ID NO: 1298)、QDRQ (SEQ ID NO: 1299)、RDWQ (SEQ ID NO: 1300)、QERS (SEQ ID NO: 1301)、QNYQ (SEQ ID NO: 1302)、QRTC (SEQ ID NO: 1303)、QIGH (SEQ ID NO: 1304)、QGAI (SEQ ID NO: 1305)、QVPP (SEQ ID NO: 1306)、QVQQ (SEQ ID NO: 1307)、LMRQ (SEQ ID NO: 1308)、QYSV (SEQ ID NO: 1309)、QAIT (SEQ ID NO: 1310)、QKTL (SEQ ID NO: 1311)、QLHH (SEQ ID NO: 1312)、QNII (SEQ ID NO: 1313)、QGHH (SEQ ID NO: 1314)、QSKV (SEQ ID NO: 1315)、QLPS (SEQ ID NO: 1316)、IGKQ (SEQ ID NO: 1317)、QAIH (SEQ ID NO: 1318)、QHGL (SEQ ID NO: 1319)、QFMC (SEQ ID NO: 1320)、QNQM (SEQ ID NO: 1321)、QHLQ (SEQ ID NO: 1322)、QPAR (SEQ ID NO: 1323)、QSLQ (SEQ ID NO: 1324)、QSQL (SEQ ID NO: 1325)、HSQQ (SEQ ID NO: 1326)、QMPS (SEQ ID NO: 1327)、QGSL (SEQ ID NO: 1328)、QVPA (SEQ ID NO: 1329)、HYQQ (SEQ ID NO: 1330)、QVPS (SEQ ID NO: 1331)、RGEQ (SEQ ID NO: 1332)、PGQQ (SEQ ID NO: 1333)、LEQQ (SEQ ID NO: 1334)、QNQS (SEQ ID NO: 1335)、QKVI (SEQ ID NO: 1336)、QNND (SEQ ID NO: 1337)、QSVH (SEQ ID NO: 1338)、QPLG (SEQ ID NO: 1339)、HNQE (SEQ ID NO: 1340)、QIQQ (SEQ ID NO: 1341)、QVRN (SEQ ID NO: 1342)、PSNQ (SEQ ID NO: 1343)、QVGH (SEQ ID NO: 1344)、QRDI (SEQ ID NO: 1345)、QMPN (SEQ ID NO: 1346)、RGLQ (SEQ ID NO: 1347)、PSLQ (SEQ ID NO: 1348)、QRDQ (SEQ ID NO: 1349)、QAKG (SEQ ID NO: 1350)、QSAH (SEQ ID NO: 1351)、QSTM (SEQ ID NO: 1352)、QREM (SEQ ID NO: 1353)、QYRA (SEQ ID NO: 1354)、QRQQ (SEQ ID NO: 1355)、QWQQ (SEQ ID NO: 1356)、QRMN (SEQ ID NO: 1357)、GDSQ (SEQ ID NO: 1358)、QKIS (SEQ ID NO: 1359)、PSMQ (SEQ ID NO: 1360)、SPRQ (SEQ ID NO: 1361)、MEQQ (SEQ ID NO: 1362)、QYQN (SEQ ID NO: 1363)、QIRQ (SEQ ID NO: 1364)、QSVQ (SEQ ID NO: 1365)、RSQQ (SEQ ID NO: 1366)、QNKL (SEQ ID NO: 1367)、QIQH (SEQ ID NO: 1368)、PRQQ (SEQ ID NO: 1369)、HTQQ (SEQ ID NO: 1370)、QRQH (SEQ ID NO: 1371)、RNQE (SEQ ID NO: 1372)、QSKQ (SEQ ID NO: 1373)、QNQP (SEQ ID NO: 1374)、QSPQ (SEQ ID NO: 1375)、QTRQ (SEQ ID NO: 1376)、QNLH (SEQ ID NO: 1377)、QNQE (SEQ ID NO: 1378)、LNQP (SEQ ID NO: 1379)、QNQD (SEQ ID NO: 1380)、QNLL (SEQ ID NO: 1381)、QLVI (SEQ ID NO: 1382)、RTQE (SEQ ID NO: 1383)、QTHQ (SEQ ID NO: 1384)、QDQH (SEQ ID NO: 1385)、QSQH (SEQ ID NO: 1386)、VRQQ (SEQ ID NO: 1387)、AWQQ (SEQ ID NO: 1388)、QSVP (SEQ ID NO: 1389)、QNIQ (SEQ ID NO: 1390)、LDQQ (SEQ ID NO: 1391)、PDQQ (SEQ ID NO: 1392)、ESQQ (SEQ ID NO: 1393)、QRQL (SEQ ID NO: 1394)、QIIV (SEQ ID NO: 1395)、QKQS (SEQ ID NO: 1396)、QSHQ (SEQ ID NO: 1397)、QFVV (SEQ ID NO: 1398)、QSQP (SEQ ID NO: 1399)、QNEQ (SEQ ID NO: 1400)、INQQ (SEQ ID NO: 1401)、RNRQ (SEQ ID NO: 1402)、RDQK (SEQ ID NO: 1403)、QWKR (SEQ ID NO: 1404)、ENRQ (SEQ ID NO: 1405)、QTQP (SEQ ID NO: 1406)、QKQL (SEQ ID NO: 1407)、RNQL (SEQ ID NO: 1408)、ISIQ (SEQ ID NO: 1409)、QTVC (SEQ ID NO: 1410)、QQIM (SEQ ID NO: 1411)、LNHQ (SEQ ID NO: 1412)、QNQA (SEQ ID NO: 1413)、QMIH (SEQ ID NO: 1414)、RNHQ (SEQ ID NO: 1415)或QKMN (SEQ ID NO: 1416)。
  7. 如請求項6之AAV顆粒，其中[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]包含： (i) SEQ ID NO: 2242-2886中任一者之胺基酸序列；或 (ii) TENVSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 2283)、TERVSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 2272)、TINGSGSPHSKAQNQQ (SEQ ID NO: 2242)或TINGHDSPHKSGQNQQ (SEQ ID NO: 2243)。
  8. 如請求項6或7之AAV顆粒，其中： (i) 根據SEQ ID NO: 981、982或138編號，[N0]存在於胺基酸450-452處； (ii) 根據SEQ ID NO: 981、982或138編號，[N1]存在於胺基酸453-455處； (iii) 根據SEQ ID NO: 981或982編號，[N2]存在於胺基酸456-458處； (iv) 根據SEQ ID NO: 981或982編號，[N3]存在於胺基酸459-461處； (v) 根據SEQ ID NO: 981或982編號，[N4]存在於胺基酸462-465處；及/或 (vi) 根據SEQ ID NO: 981或982編號，[N0]-[N1]-[N2]-[N3]-[N4]存在於胺基酸450-465處。
  9. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制人類微管相關蛋白tau (MAPT)表現之多核苷酸之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 高變環IV中SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列；及 (ii) 與SEQ ID NO: 138之位置203-736之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。
  10. 如請求項9之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 981編號，SPHSKA (SEQ ID NO: 941)之胺基酸序列緊接在位置455之後存在。
  11. 如請求項9或10之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 981編號，該AAV衣殼變異體進一步包含位置451處之胺基酸E。
  12. 如請求項9-11中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 981編號，該AAV衣殼變異體包含位置453處之胺基酸V。
  13. 如請求項9-12中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 981編號，該AAV衣殼變異體包含位置452處之胺基酸R。
  14. 如請求項1-13中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 與SEQ ID NO: 3904、36或981之胺基酸203-742至少95%或至少98%一致的胺基酸序列； (ii) 與SEQ ID NO: 3904、36或981之胺基酸138-742至少95%或至少98%一致的胺基酸序列；及/或 (iii) 與SEQ ID NO: 3904、36或981之胺基酸序列至少95%或至少98%一致的胺基酸序列。
  15. 如請求項1-14中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) SEQ ID NO: 3904、36或981之胺基酸203-742之胺基酸序列； (ii) SEQ ID NO: 3904、36或981之胺基酸138-742之胺基酸序列；及/或 (iii) SEQ ID NO: 3904、36或981之胺基酸序列。
  16. 一種AAV顆粒，其包含AAV衣殼變異體及編碼用於抑制人類微管相關蛋白tau (MAPT)表現之多核苷酸之核酸，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 高變環IV中HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列；及 (ii) 與SEQ ID NO: 138之位置203-736之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。
  17. 如請求項16之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 982編號，HDSPHK (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列緊接在胺基酸453之後存在。
  18. 如請求項1-9、16或17中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) 與SEQ ID NO: 982、37或6之胺基酸203-742至少95%或至少98%一致的胺基酸序列； (ii) 與SEQ ID NO: 982、37或6之胺基酸138-742至少95%或至少98%一致的胺基酸序列；及/或 (iii) 與SEQ ID NO: 982、37或6之胺基酸序列至少95%或至少98%一致的胺基酸序列。
  19. 如請求項1-9或16-18中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體包含： (i) SEQ ID NO: 982、37或6之胺基酸203-742之胺基酸序列； (ii) SEQ ID NO: 982、37或6之胺基酸138-742之胺基酸序列；及/或 (iii) SEQ ID NO: 982、37或6之胺基酸序列。
  20. 如請求項1-19中任一項之AAV顆粒，其中根據SEQ ID NO: 138編號，高變環IV包含胺基酸449-460。
  21. 如請求項1-20中任一項之AAV顆粒，其中該AAV衣殼變異體： (i) 相對於包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之參考序列的趨向性，具有增加的對CNS細胞或組織，例如腦細胞、腦組織、脊髓細胞或脊髓組織的趨向性； (ii) 轉導腦區域(例如，殼核、尾狀核、內嗅皮質、海馬體、丘腦、黑質、運動皮質、額葉皮質、顳葉皮質、大腦皮質、齒狀核及/或外側膝狀核(LGN))，視情況地其中例如當藉由檢定法例如免疫組織化學檢定法或qPCR檢定法量測時，例如，如實例3或7中所述，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，轉導水準係至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或65倍高； (iii) 例如當藉由如實例1或4中所述之檢定法進行量測時，與參考序列SEQ ID NO: 138相比，在該腦中富集至少約3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200或210倍； (iv) 相對於包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之參考序列的趨向性，具有增加的對至少2至3個物種，例如非人類靈長類動物及囓齒動物(例如，食蟹獼猴( Macaca fascicularis)、緑猴( Chlorocebus sabaeus)、白鬢狨( Callithrix jacchus)及/或小鼠(例如，BALB/c小鼠、C57Bl/6小鼠及/或CD-1遠交系小鼠)之CNS細胞或組織，例如腦細胞、腦組織、脊髓細胞或脊髓組織的趨向性； (v) 例如當藉由如實例2、5或8中所述之檢定法量測時，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，在至少2至3個物種，例如非人類靈長類動物及囓齒動物(例如， 食蟹獼猴、 緑猴、 白鬢狨及/或小鼠(例如，BALB/c小鼠、C57Bl/6小鼠及/或CD-1遠交系小鼠)之腦中富集至少約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍； (vi) 將增加水準之有效負載遞送至腦區域，視情況地其中例如當藉由檢定法例如qRT-PCR或qPCR檢定法(例如，如實例2或8中所述)量測時，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，該有效負載之水準增加至少5、10、15、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70倍，視情況地其中該腦區域為中腦區域(例如，海馬體或丘腦)、額葉皮質、顳葉皮質、運動皮質、大腦皮質、尾狀核、殼核、齒狀核、黑質或腦幹； (vii) 將增加水準之病毒基因體遞送至腦區域，視情況地其中例如當藉由檢定法例如qRT-PCR或qPCR檢定法(例如，如實例2或8中所述)量測時，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，病毒基因體之水準增加至少5、10、15、17、18、19、20、25、30、35、40、45或50倍，視情況地其中該腦區域為殼核、尾狀核、海馬體、丘腦、黑質、運動皮質、額葉皮質、顳葉皮質、大腦皮質、齒狀核及/或外側膝狀核(LGN)； (viii) 例如當藉由如實例1或8中所述之檢定法量測時，與SEQ ID NO: 138之參考序列相比，在該脊髓中富集至少約5、10、15、20、25、30或35倍，視情況地其中該脊髓區域為胸脊髓區域、頸脊髓區域、C5腹角區域、腰脊髓區域或L5腹角區域； (ix) 相對於背根神經節(DRG)及/或肝臟中之轉導，顯示腦區域中之優先轉導； (x) 能夠轉導神經元細胞及/或非神經元細胞(例如星狀細胞)； (xi) 例如當藉由如實例11中所述之檢定法來量測時，能夠轉導腦區域(例如殼核、尾狀核、內嗅皮質、海馬體、丘腦、黑質、運動皮質、額葉皮質、顳葉皮質、大腦皮質、小腦皮質、小腦、齒狀核及/或外側膝狀核(LGN))中至少20%、25%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85、90%或95%之細胞； (xii) 例如當藉由如實例11中所述之檢定法量測時，能夠轉導腦區域(例如殼核、尾狀核、內嗅皮質、海馬體、視丘、黑質、運動皮質、額葉皮質或顳葉皮質)中至少45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%之星狀細胞(例如Sox9+星狀細胞)； (xiii) 例如當藉由如實例11中所述之檢定法量測時，能夠轉導腦區域(例如殼核、尾狀核、內嗅皮質、海馬體、視丘、黑質、運動皮質、額葉皮質或顳葉皮質)中至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或70%之神經元(例如NeuN+神經元)；及/或 (xiv) 例如當藉由如實例11中所述之檢定法量測時，能夠轉導該脊髓(例如該頸脊髓、該胸脊髓或該腰脊髓)中至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%或95%、96%或97%之星狀細胞(例如Sox9+星狀細胞)。
  22. 如請求項1-21中任一項之AAV顆粒，其中核酸編碼包含有義股及反義股之siRNA，其中該反義股序列與人類MAPT完全或部分互補。
  23. 如請求項22之AAV顆粒，其中： (i) 該反義股序列包含與表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之反義股序列中之任一者相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸；及/或 (ii) 該有義股序列包含與表4A、表5A、表9A或表9B中所提供之有義股序列中之任一者相差3、2、1或0個核苷酸的至少15、16、17、18、19、20、21個鄰接核苷酸； 其中該有義股序列及該反義股序列包含至少15個核苷酸的互補區。
  24. 如請求項22或23之AAV顆粒，其中： (i) 該反義股序列包含與SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18、19、20或21個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含與SEQ ID NO: 4906、4926、4946、4966、4986或5006中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18、19、20或21個鄰接核苷酸； (ii) 該反義股序列包含與SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18、19、20或21個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含與SEQ ID NO: 4918、4938、4958、4978或4998中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18、19、20或21個鄰接核苷酸； (iv) 該反義股序列包含與SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18、19、20或21個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含與SEQ ID NO: 4922、4942、4962、4982、5002或5022中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18、19、20或21個鄰接核苷酸； (v) 該反義股序列包含與SEQ ID NO: 4694之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18或19個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含與SEQ ID NO: 4492之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18或19個鄰接核苷酸； (vi) 該反義股序列包含與SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18、19、20或21個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含與SEQ ID NO: 4914、4934、4954、4974、4994或5014中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18、19、20或21個鄰接核苷酸； (viii) 該反義股序列包含與SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18、19、20或21個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含與SEQ ID NO: 4910、4930、4950、4970、4990或5010中任一者之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18、19、20或21個鄰接核苷酸； (ix) 該反義股序列包含與SEQ ID NO: 4687之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18或19個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含與SEQ ID NO: 4477之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18或19個鄰接核苷酸； (x) 該反義股序列包含與SEQ ID NO: 4712之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18或19個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含與SEQ ID NO: 4521之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18或19個鄰接核苷酸； (xi) 該反義股序列包含與SEQ ID NO: 4696之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18或19個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含與SEQ ID NO: 4494之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18或19個鄰接核苷酸；或 (xii) 該反義股序列包含與SEQ ID NO: 4718之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18或19個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含與SEQ ID NO: 4527之核苷酸序列相差3、2、1或0個核苷酸的至少18或19個鄰接核苷酸。
  25. 如請求項22-24中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4906之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (ii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4918之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (iii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4922之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (iv) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4966之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (v) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4970之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (vi) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4978之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (vii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸，且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4982之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (viii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4910之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (ix) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4914之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (x) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5054之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xi) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4926之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4930之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xiii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4934之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xiv) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4938之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xv) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4942之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xvi) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5060之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xvii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4946之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xviii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4950之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xix) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4954之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xx) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4958之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxi) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4962之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5064之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxiii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4974之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxiv) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5066之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxv) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4986之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxvi) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4990之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxvii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4994之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxviii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4998之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxix) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5002之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxx) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5070之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxi) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5006之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5010之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxiii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5014之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxiv) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 4958之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxv) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5022之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxvi) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5074之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxvii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5077之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxviii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5084之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xxxix) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5088之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xl) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5092之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xli) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5096之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xlii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5098之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xliii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5101之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xliv) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5108之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xlv) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5112之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xlvi) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5116之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xlvii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5120之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xlviii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5122之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (xlix) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5125之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (l) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5132之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (li) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5136之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (lii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5140之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸； (liii) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5144之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；或 (liv) 該反義股序列包含來自SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸；且該有義股序列包含來自SEQ ID NO: 5146之核苷酸序列的至少20個鄰接核苷酸。
  26. 如請求項22-25中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列，且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4906之核苷酸序列； (ii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列，且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4918之核苷酸序列； (iii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列，且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4922之核苷酸序列； (iv) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列，且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4966之核苷酸序列； (v) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列，且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4970之核苷酸序列； (vi) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列，且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4978之核苷酸序列； (vii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列，且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4982之核苷酸序列； (viii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4910之核苷酸序列； (ix) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4914之核苷酸序列； (x) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5054之核苷酸序列； (xi) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4926之核苷酸序列； (xii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4930之核苷酸序列； (xiii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4934之核苷酸序列； (xiv) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4938之核苷酸序列； (xv) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4942之核苷酸序列； (xvi) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5060之核苷酸序列； (xvii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4946之核苷酸序列； (xviii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4950之核苷酸序列； (xix) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4954之核苷酸序列； (xx) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4958之核苷酸序列； (xxi) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4962之核苷酸序列； (xxii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5064之核苷酸序列； (xxiii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4974之核苷酸序列； (xxiv) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5066之核苷酸序列； (xxv) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4986之核苷酸序列； (xxvi) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4990之核苷酸序列； (xxvii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4994之核苷酸序列； (xxviii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4998之核苷酸序列； (xxix) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5002之核苷酸序列； (xxx) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5070之核苷酸序列； (xxxi) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5006之核苷酸序列； (xxxii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5010之核苷酸序列； (xxxiii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4916之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5014之核苷酸序列； (xxxiv) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 4958之核苷酸序列； (xxxv) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5022之核苷酸序列； (xxxvi) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5057之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5074之核苷酸序列； (xxxvii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5077之核苷酸序列； (xxxviii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5084之核苷酸序列； (xxxix) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5088之核苷酸序列； (xl) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5092之核苷酸序列； (xli) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5096之核苷酸序列； (xlii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5080之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5098之核苷酸序列； (xliii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5101之核苷酸序列； (xliv) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5108之核苷酸序列； (xlv) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5112之核苷酸序列； (xlvi) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5116之核苷酸序列； (xlvii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5120之核苷酸序列； (xlviii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5104之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5122之核苷酸序列； (xlix) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5125之核苷酸序列； (l) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5132之核苷酸序列； (li) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5136之核苷酸序列； (lii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5140之核苷酸序列； (liii) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5144之核苷酸序列；或 (liv) 該反義股序列包含SEQ ID NO: 5128之核苷酸序列；且該有義股序列包含SEQ ID NO: 5146之核苷酸序列。
  27. 如請求項22-26中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4905之核苷酸序列； (ii) 編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4917之核苷酸序列； (iii) 編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4921之核苷酸序列； (iv) 編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4965之核苷酸序列； (v) 編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4969之核苷酸序列； (vi) 編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4977之核苷酸序列；或 (vii) 編碼該反義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列，且編碼該有義股序列之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4981之核苷酸序列。
  28. 一種AAV顆粒，其包含： (i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列；及 (ii) 編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，其中所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA，其中： (a) 所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908； (b) 所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4978，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920；或 (c) 所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4918，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920。
  29. 一種AAV顆粒，其包含： (i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；及 (ii) 編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，其中所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA，其中： (a) 所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908； (b) 所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4978，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920；或 (c) 所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4918，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920。
  30. 一種AAV顆粒，其包含： (i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；及 (ii) 編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，其中所編碼多核苷酸包含有包含有義股序列及反義股序列之siRNA，其中： (a) 所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4906，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4908； (b) 所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4978，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920；或 (c) 所編碼有義股序列包含SEQ ID NO: 4918，且所編碼反義股序列包含SEQ ID NO: 4920。
  31. 如請求項22-30中任一項之AAV顆粒，其中： (i) 該有義股序列、該反義股序列或該有義股序列及該反義股序列兩者均包含長度為至少15-30、19-21或25-30個核苷酸，例如長度為17、18、20、21、22、25或30個核苷酸； (ii) 該有義股序列、該反義股序列或該有義股序列及該反義股序列兩者均包含1或2個核苷酸之懸突，例如該有義股序列之5’端及/或該反義股序列之3’端處之懸突； (iii) 該有義股及該反義股均包含一個錯配；及/或 (iv) 該反義股及靶序列均包含一個錯配。
  32. 如請求項1-31中任一項之AAV顆粒，其中用於抑制MAPT (例如人類MAPT)之該多核苷酸進一步包含調節性多核苷酸，其中該調節性多核苷酸包含該siRNA。
  33. 如請求項32之AAV顆粒，其中該調節性多核苷酸進一步包含以下中之一者、兩者、三者或全部： (i) 5’側接區； (ii) 環區；及 (iii) 3’側接區。
  34. 如請求項33之AAV顆粒，其中： (A) (i) 該5’側接區包含SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列；與其至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4878-4886中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) 該環區包含SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列；與其至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4887-4896中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列；及/或 (iii) 該3’側接區包含SEQ ID NO: 4897-4904中任一者之核苷酸序列；與其至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4897-4904中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4897-4904中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列；及/或 (B) (i) 編碼該5’側接區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列；與其至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5387、4354、4355或5390-5395中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) 編碼該環區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列；與其至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4362-4371中任一者之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列；及/或 (iii) 編碼該3’側接區之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列；與其至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4372-4379中任一者之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
  35. 如請求項32-34中任一項之AAV顆粒，其中該調節性多核苷酸包含： (A) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列； (ii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4887至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；及 (iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列； (B) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列；及 (iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列； (C) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4887至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4887之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列；及 (iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4899之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4899至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4899之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4899之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列；或 (D) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4880至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4891至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列；及 (iii) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4900至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸之核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4900，包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾之核苷酸序列。
  36. 如請求項32-35中任一項之AAV顆粒，其中該調節性多核苷酸以5’至3’順序包含： (i) 該5’側接區、該有義股序列、該環區、該反義股序列及該3’側接區；或 (ii) 該5’側接區、該反義股序列、該環區、該有義股序列及該3’側接區。
  37. 如請求項32-36中任一項之AAV顆粒，其中該調節性多核苷酸以5’至3’順序包含： (A) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4880至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4906之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4891至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4908之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4900至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4900包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (B) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4880至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4918之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4891至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4920之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4900至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4900包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (C) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4880至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4880之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4922之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4891至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4891之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4924之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4900至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4900之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4900包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (D) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4966之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4908之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (E) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4970之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4912之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (F) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4978之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4920之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列；或 (G) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4879至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4879之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4982之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4888至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4888之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4924之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4898至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4898之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
  38. 如請求項32-37中任一項之AAV顆粒，其中編碼該調節性多核苷酸之該核苷酸序列以5’至3’順序包含： (A) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4355至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4905之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4366至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4907之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4375至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4375包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (B) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4355至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4917之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4366至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4919之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4375至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4375包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (C) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4355至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4355之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4921之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4366至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4366之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) SEQ ID NO: 4923之反義股序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4375至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4375之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4375包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (D) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4965之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4363至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4907之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (E) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4969之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4363至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4911之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (F) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4977之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4363至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4919之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列；或 (G) (i) 5’側接區，其包含SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4354至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4354之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列； (ii) SEQ ID NO: 4981之有義股序列； (iii) 環區，其包含SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4363至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個不同核苷酸的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4363之核苷酸序列包含一、二、三或四個，但不超過五個修飾的核苷酸序列； (iv) 反義股序列，其包含SEQ ID NO: 4923之核苷酸序列；及 (v) 3’側接區，其包含SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4373至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個不同核苷酸的核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4373之核苷酸序列包含一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾的核苷酸序列。
  39. 如請求項32-38中任一項之AAV顆粒，其中編碼該調節性多核苷酸之該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4405、4408、4409、4390、4391、4393、4394、4380-4389、4392、4395-4404、4406或4407中任一者之核苷酸序列，或與其至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列。
  40. 一種AAV顆粒，其包含： (i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列；及 (ii) 編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，該多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405、4408或4393中任一者之核苷酸序列。
  41. 一種AAV顆粒，其包含： (i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；及 (ii) 編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，該多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405、4408或4393中任一者之核苷酸序列。
  42. 一種AAV顆粒，其包含： (i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；及 (ii) 編碼靶向人類MAPT之多核苷酸之核酸，該多核苷酸包含SEQ ID NO: 4405、4408或4393中任一者之核苷酸序列。
  43. 如請求項1-42中任一項之AAV顆粒，其包含病毒基因體，該病毒基因體包含可操作地連接至編碼用於抑制人類MAPT之該多核苷酸之該核酸的啟動子。
  44. 如請求項43之AAV顆粒，其中該啟動子： (i) 為遍在啟動子； (ii) 為細胞或組織特異性啟動子； (iii) 選自人類延伸因子1α-次單元(EF1α)、巨細胞病毒(CMV)即刻早期增強子及/或啟動子、雞β-肌動蛋白(CBA)及其衍生物CAG、β葡糖醛酸苷酶(GUSB)或泛素C (UBC)、神經元特異性烯醇酶(NSE)、血小板源性生長因子(PDGF)、血小板源性生長因子B-鏈(PDGF-β)、細胞間黏附分子2 (ICAM-2)、突觸蛋白(Syn)、甲基-CpG結合蛋白2 (MeCP2)、Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II (CaMKII)、促代謝型麩胺酸受體2 (mGluR2)、神經絲輕鏈(NFL)或神經絲重鏈(NFH)、β-球蛋白袖珍基因nβ2、前腦啡肽原(PPE)、腦啡肽(Enk)及興奮性胺基酸轉運子2 (EAAT2)、神經膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)、髓磷脂鹼性蛋白(MBP)、心血管啟動子(例如αMHC、cTnT及CMV-MLC2k)、肝臟啟動子(例如hAAT、TBG)、骨骼肌啟動子(例如結蛋白、MCK、C512)或其功能片段例如截短，或功能變異體； (iii) 為CBA啟動子或其變異體； (iv) 突觸蛋白啟動子或其變異體； (v) 包含表2中所提供之核苷酸序列中任一者之核苷酸序列；相對於表2中所提供之核苷酸序列中之任一者包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與表2中所提供之核苷酸序列中之任一者具有至少85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列； (vi) 包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列；或 (vii) 包含SEQ ID NO: 3883之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3883包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 3883具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
  45. 如請求項43或44之AAV顆粒，其中該病毒基因體進一步包含： (i) 至少一個或兩個反向末端重複(ITR)序列，視情況其中該AAV病毒基因體包含相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之該核酸位於5'的ITR序列及/或相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之該核酸位於3'的ITR序列； (ii) 聚腺苷酸化(polyA)信號序列； (iii) 增強子、Kozak序列、內含子區及/或外顯子區；及/或 (iv) 編碼微小RNA (miR)結合位點之核苷酸序列，該結合位點係例如調節，例如減少表現相應miRNA之細胞或組織中由該病毒基因體編碼之有效負載之表現的miR結合位點；視情況地其中所編碼miR結合位點調節，例如減少DRG、肝臟、心臟、造血譜系或其組合之細胞或組織中由該病毒基因體所編碼之有效負載之表現。
  46. 如請求項45之AAV顆粒，其中： (i) 相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之該核酸位於5’之該ITR包含SEQ ID NO: 5197或5503之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5197或5503包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5197或5503具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列； (ii) 相對於編碼該調節性多核苷酸或siRNA之該核酸位於3’之該ITR包含SEQ ID NO: 5200或5504之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5200或5504包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5200或5504具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列； (iii) 該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476具有至少80% (例如，85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列一致性的核苷酸序列； (iv) 該增強子包含CMVie增強子或其變異體； (v) 該增強子包含SEQ ID NO: 4471或4472之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471或4472包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471或4472具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列；及/或 (vi) 該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的核苷酸序列。
  47. 如請求項43-46中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體係自互補的或單股的。
  48. 如請求項43-47中任一項之AAV顆粒，其中該病毒基因體以5’至3’順序包含： (A) (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4380-4409或5027-5050中之任一者，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (B) (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 3883之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3883，至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失；或與SEQ ID NO: 3883至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4380-4409或5027-5050中之任一者，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vi) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或 (C) (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 4469之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4469至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4469包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4472之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4472包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4472至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4380-4409或5027-5050中之任一者，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 4470之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 4470至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 4470包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
  49. 如請求項43-48中任一項之AAV顆粒，其以5’至3’順序包含： (A) (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4405，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (B) (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 3883之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 3883包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 3883至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4405，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vi) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (C) (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4408，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (D) (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4409，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (E) (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4390，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (F) (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4391，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (G) (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4393，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或 (H) (i) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5197之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5197至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5197包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列； (ii) 增強子，其中該增強子包含SEQ ID NO: 4471之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4471包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4471至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iii) 啟動子，其中該啟動子包含SEQ ID NO: 5199之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 5199包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 5199至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (iv) 內含子，其中該內含子包含SEQ ID NO: 4475之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4475包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4475至少80%、80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (v) 編碼調節性多核苷酸之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4394，或與其至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列； (vi) polyA信號序列，其中該polyA信號序列包含SEQ ID NO: 4476之核苷酸序列；相對於SEQ ID NO: 4476包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列；或與SEQ ID NO: 4476至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；及 (vii) ITR，其中該ITR包含SEQ ID NO: 5200之核苷酸序列；與SEQ ID NO: 5200至少80%、85%、90%、92%、95%、96%、97%、98%或99%一致的核苷酸序列；或相對於SEQ ID NO: 5200包含至少一、二、三、四、五、六或七個，但不超過十個修飾，例如取代、插入或缺失的核苷酸序列。
  50. 如請求項43-49中任一項之AAV顆粒，其包含SEQ ID NO: 5173、5195、5196、5182、5183、5184、5185、5149-5172、5174-5181、5186-5194、3886-3893或5473-5502中任一者之核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 5173、5195、5196、5182、5183、5184、5185、5149-5172、5174-5181、5186-5194或5473-5502中之任一者至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%一致的核苷酸序列。
  51. 一種AAV顆粒，其包含： (i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 3904之胺基酸序列；及 (ii) 病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 5173、3886、5195或5184之核苷酸序列。
  52. 一種AAV顆粒，其包含： (i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列；及 (ii) 病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 5173、3886、5195或5184之核苷酸序列。
  53. 一種AAV顆粒，其包含： (i) AAV衣殼變異體，其包含SEQ ID NO: 982之胺基酸序列；及 (ii) 病毒基因體，其包含SEQ ID NO: 5173、3886、5195或5184之核苷酸序列。
  54. 一種細胞，其包含如請求項1-53中任一項之AAV顆粒，視情況地其中該細胞係： (a) 哺乳動物細胞或昆蟲細胞； (b) 腦區域或脊髓區域之細胞(例如，CNS細胞)； (c) 腦區域或脊髓區域之細胞(例如，殼核、尾狀核、海馬體、丘腦、黑質、運動皮質、額葉皮質、顳葉皮質、大腦皮質、齒狀核、外側膝狀核(LGN)、胸脊髓、頸脊髓及/或腰脊髓之細胞)；或 (d) 神經元或星狀細胞。
  55. 一種製造如請求項1-53中任一項之AAV顆粒之方法，其包括： (i) 提供包含AAV病毒基因體之宿主細胞； (ii) 在適於將該病毒基因體包裹在AAV衣殼蛋白中之條件下培育該宿主細胞； 從而製造該AAV顆粒。
  56. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-53中任一項之AAV顆粒及醫藥學上可接受之賦形劑。
  57. 一種將用於抑制MAPT表現之siRNA遞送至細胞之方法，其包括向該細胞投與有效量的如請求項56之醫藥組合物或如請求項1-53中任一項之AAV顆粒，從而將用於抑制MAPT表現之該siRNA遞送至該細胞。
  58. 如請求項57之方法，其中該細胞係： (a) 哺乳動物細胞或昆蟲細胞； (b) 腦區域或脊髓區域之細胞(例如，CNS細胞)； (c) 腦區域或脊髓區域之細胞(例如，殼核、尾狀核、海馬體、丘腦、黑質、運動皮質、額葉皮質、顳葉皮質、大腦皮質、齒狀核、外側膝狀核(LGN)、胸脊髓、頸脊髓及/或腰脊髓之細胞)； (d) 神經元或星狀細胞；及/或 (e) 在個體體內。
  59. 如請求項58之方法，其中該個體患有或已診斷患有遺傳病症(例如，單基因病症或多基因病症)；神經病症(例如，神經退化病症)；與tau表現，例如異常tau表現相關之病症；及/或tau蛋白病變。
  60. 一種治療患有或診斷患有遺傳病症(例如單基因病症或多基因病症)；神經病症(例如神經退化病症)；與tau表現，例如異常tau表現相關之病症；及/或tau蛋白病變之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的如請求項56之醫藥組合物或如請求項1-53中任一項之AAV顆粒。
  61. 如請求項59或60之方法，其中該遺傳病症、神經病症(例如，神經退化病症)、與tau表現(例如異常tau表現)相關之病症及/或tau蛋白病變為阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)、額顳葉失智症(FTD)、與染色體17相關之額顳葉失智症及帕金森症(FTDP-17)、額顳葉退化(FTLD)、德拉韋症候群(Dravet syndrome，DS)、神經退化疾病、創傷性腦損傷(TBI)、慢性創傷性腦病(CTE)、進行性核上性麻痺(PSP)、唐氏症候群(Down’s syndrome)、匹克氏病(Pick’s disease)、皮質基底核退化症(CBD)、皮質基底核症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、普里昂疾病(Prion diseases)、CJD、多系統萎縮、輕度認知損害、僅有神經纖維纏結之失智症(Tangle-only dementia)或進行性皮質下膠質增生(Progressive subcortical gliosis)。
  62. 如請求項60或61之方法，其中治療包含預防該個體該個體之該遺傳病症、神經病症(例如，神經退化病症)、與tau表現(例如異常tau表現)相關之病症及/或tau蛋白病變之進展。
  63. 如請求項60-62中任一項之方法，其進一步包含進行血液檢查、影像檢查(例如，PET掃描或與生物標記結合之PET掃描，例如血清生物標記染色)、CNS生檢樣品或水性腦脊髓液生檢，視情況其中該血液檢查、影像檢查、生檢樣品或水性腦脊髓液生檢係在用該AAV顆粒、調節性多核苷酸、siRNA或醫藥組合物治療之前、期間或之後進行。
  64. 如請求項60-63中任一項之方法，其中該醫藥組合物或AAV顆粒藉由以下方式投與至該個體： (i) 靜脈內、經由大池內注射(ICM)、大腦內、鞘內、腦室內、經由實質內投與或肌肉內； (ii) 經由聚焦式超音波(FUS)，例如與微氣泡之靜脈內投與聯合(FUS-MB)，或與靜脈內投與聯合之MRI指導之FUS； (iii) 靜脈內。
  65. 如請求項56之醫藥組合物或如請求項1-53中任一項之AAV顆粒，其用於將用於抑制MAPT表現之siRNA遞送至細胞之方法中。
  66. 如請求項56之醫藥組合物或如請求項1-53中任一項之AAV顆粒，其用於治療遺傳病症、神經病症(例如，神經退化病症)、與tau表現(例如異常tau表現)相關之病症及/或tau蛋白病變。
  67. 如請求項56之醫藥組合物或如請求項1-53中任一項之AAV顆粒在製造用於將用於抑制MAPT表現之siRNA遞送至細胞之藥物中的用途。
  68. 如請求項56之醫藥組合物或如請求項1-53中任一項之AAV顆粒在製造用於治療遺傳病症、神經病症(例如，神經退化病症)、與tau表現(例如異常tau表現)相關之病症及/或tau蛋白病變之藥物中的用途。
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