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TW202445B - - Google Patents

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TW202445B
TW202445B TW081105943A TW81105943A TW202445B TW 202445 B TW202445 B TW 202445B TW 081105943 A TW081105943 A TW 081105943A TW 81105943 A TW81105943 A TW 81105943A TW 202445 B TW202445 B TW 202445B
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methyl
compound
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TW081105943A
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Yamanouchi Pharma Co Ltd
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Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
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Description

Λ Π 6 五、發明説明（l ) 技術領域 本發明為有關作為醫藥，尤其降血糖劑有用之新穎雙 雜環衍生物，其立體異構物，其互變異構物，其製藥容 許鹽，其製藥容許媒合物，其藥劑組成物，及其製法。 背景技術 目前當作糖尿病治療劑用於臨床上之合成降血糖劑為 磺醯P劑及雙縮胍劑。但雙縮胍劑會引起乳酸酸血症， 故其適用受限制而罕用。另磺醯P劑雖降血糖作用確賁 而副作用也極少，但有時引起低血糖症，故使用時須充 分注意β 以往雖曾種種研發代替磺醛脲劑之降血糖劑，但殆為 消失而未至實用化。 近年，在末梢組嫌提高胰島素慼受性而呈降血糖作用 之胰島素感受性增強劑可望代替上述合成降血糖劑而受 瞩目。 以往具有這種胰島素慼受性增強作用之化合物雖知有 種種化合物，雙雜環型化合物則掲示於美國專利公報 5, 063, 240號之如下式唑啶二酮化合物： (請先間讀背而之注意事項洱艰寫本頁) 經濟部屮央櫺準而Μ工消奸合作社印製
本紙»尺度遑用中a國家楳準（CN5)T4規怙（210X297公Λ) 81. 7. 20.000张⑻ £02445 A 6 |{ 6 五、發明説明（2 報 公 該 見 參 義 定 之 號 符 各 中 式 示 掲 之 明 發
Η. 或 3 R k 3 R 2 -&" 2 Η (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁〕 裝- 基 護 保 或 Y2j苯 氫及B2亞 為 1 及為 硫 或 氣 為 異 相 或 ， 同基 相苯 可亞 2 為 駢 喃 呋 亞 或 基 己 環 亞 基 # 亞 基 基 喃 呋 經濟部屮央梂準局Εζ工消价合作社印!u 及 為 η 為1’ 2 或 /ο 本紙Λ尺度边用中國ffl家楳準(CNS)T 4規怙（210X297公tf) 81. 7. 20.000ik(ll) ^02445 Λ 6 Π 6 五、發明説明（3) Α為單鍵或Cl — 6伸烷基， 但η為1時，A為Ci — 6伸烷基，含在L1及L2之 氣結合B 3〕。 即本發明為有鼸呈上式（I)雙雜環衍生物，其立體異 構物，其互變異構物，其製藥容許鹽，其製藥容許媒合 物，其藥劑組成物，及其製法。 又本發明化合物之待激為上式（I)中B3為亞苯基，亞 萘基，亞環己基或亞呋喃駢〔3,2-b〕呋喃基，而與前 述公報之化合物構造上明顯相異，下面詳述本發明化合 物。 本發明化合物（I)中，Β1 ,Β2及B3所示之「亞苯基_ 可為鄰亞苯基，間亞苯基或對亞苯基，「亞蔡基j可為 如2,7-亞萘基，2,6-亞桊基，1，8-亞萘基，1,5-亞萘基 等。 又Β3所示之「亞環己基」可為1,2-亞環己基，1,3-亞環己基，1,4-亞環己基，「亞呋喃駢〔3,2-b〕呋喃 基」可為3,6-亞呋喃駢〔3,2-b〕呋喃基，2,5-亞呋喃 駢 等 基 喃 呋 (請先閲讀背而之注意事項#堝窍本頁) 裝- 線-
經濟部屮央標準局员工消伢合作杜印M 式 之 示 所 2 L 及 基 烷 伸 低基 Γ 丙 此伸 基基 為 基 甲 亞 三 中 烷 伸 低 或 鍵 單 為 基 甲), 亞基 為甲 可亞 , 四 者 < 基 6 丁 -伸 乙 伸 基 甲 亞 五 ~ 基 1 乙 著伸 代甲 取 ， 可基 基甲 烷亞 伸甲 低為 此可 ο ·. 基基 甲烷 亞伸 六低 ，代 基 烷 低 個 基 丙 伸 甲 取 二 本紙ft尺度边用中《國家楳率（CNS) Ή規怙（2丨0x29/公龙） 81. 7. 20.000¾ (II) ίΪΛ Λ Λ ο ο 2 β 6 Λπ 五、發明説明（4) 甲亞甲基，丙亞甲基，乙基甲亞甲基等。 R3所示之保護基可為易以邇原或酸去除之酸性N之 保護基，宜為如三苯甲基，二苯甲基，甲氣羰基，苄氣 羰基，甲氣苄基，對硝苄基等。 本發明化合物（I)有雙鍵或不對稱碩，又有羰基或硫 羰基，故有基於這些存在之幾何異構物，光學異構物等 立體異構物或互變異構物之存在。本發明包括這些異構 物之單離者或混合物》 在本發明化合物（I)中，包含喀唑啶環或吗唑啶環中 有酸性N之化合物，可形成與_之鹽。本發明中也包含 化合物（I)之製藥容許鹽，例如與納，鉀，鈣，鎂，鋁 等之鹽，與如甲胺，乙胺，二甲胺，二乙胺，三甲胺， 三乙胺，一乙醇胺，二乙酵胺，三乙醇胺，環己胺，離 胺酸及鳥胺酸等胺基酸等有機鹸之鹽。 本發明中也包括化合物（I)之水合物等製藥容許之各 種媒合物或多形結晶。 上式（I)所示本發明化合物中尤宜 請 先 閲 in 背 而 之 注 意 事 項 孙 填 % 本 頁 - 經濟部中央標準局貝工消价合作社印^
B3為亞苯基或亞環己基之化合物。 本發明化合物中，代表性者例示如下： 1，4-雙〔〔4-〔（2,4-二氣-5-瞎唑啶基）甲基〕苯氣 本紙5艮尺度遑用中《a家楳毕(CNS)>P 4規仂（210x297公釐） 81. 7. 20.000张（II) 202445 Λ 6 Π 6 五、發明説明（5 ) 基 ，1 ，甲雙 甲-1基-133- j 反氣反基 1’ 基苯氣 烷 己 環 二 1¾] 烷 己 環 烷 己 環 基 甲 \1/ 基 啶 唑 弯 ΗΗ 亞 - 5 I 氣二 笨 t~\ 基 甲 基 啶 唑- 5 氣二 基 甲 基 啶 唑 ¥ MP - 5 - 氣二 基 氣 苯 C [ ^ C 雙，雙，雙。 3 苯 CQ 院 3 院 , 1 /~\ 1 己 一-一己 苯 基環環 氣二 氣 苯 J 基 甲 基 啶 唑 nr 0 亞 基 甲 \1/ 基 啶 唑 S'- 5- 氧二 基 甲 Xu# 基 啶 唑 S I 5 1 氣二 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁^ 基 氧 苯 基 氣 苯 上 造 構 學 化 等 基 及 架 骨 本 基 其 於 由 V)/ I /V 物 合 化 明 發 本 法 製 性 表 代 示 例 面 下 造 製 來 法 製 sill 種 CBB 種 用 適 可 激 特 之 裝· 線· 經濟部屮央標準局Α工消"合作杜印製
1 2 L —— L \7 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS) T4規怙（210X297公釐) +
81. V. 20.000ίΜΙΙ) £02445 經濟部屮央標準局A工消作合作社印製 五、發明説明（6 )
Υ1 L1— 〇 —(^)CH
Y2 L —0— (la) L — 0 —— Y1 CH,
Y2 (請先閲-:·*?背而之注意事項#填寫本頁) 裝· \—/ 同時 ，當 ,γ基 X _ ，之 2 示 L所 1 2 L R ’在 3 B 前 ，或 2 B 基 ，酷 1 B 甲 中為 式 a R 應p 反r 3 基 R 甲 2 R 為 線·
為 JI J c K ( ^ r^ 式呈應 呈與反 物合 為 形 情 他 其 在 式 呈 由 可 物 生 衍 環 雜 之 生 衍 0 雙 或 單 之 唑 喀ge 之na 啶 合 縮 縮 般 1 之 應 反 物 生 衍 。 啶造 唑製 或丨 合 化 將 乃 物 生 衍酸 環乙 雜在 之可 b)應 (I反 式合 呈縮 物 合 混 啶 哌 硼 化 氟 三 錫 化 氮 四 鈦 化 氣 四 〇 鋁 K 造化 ， 製氣OH 來，Na 原酸 ， 還胺鉀 a)丙化 I -{ ? 氟 物 ， _ 乙 酵如 靥於 金 ， _ 下 等在 鉀存 醇之 丁鹼 三等 第啶 ，吡 納 ， 酵胺 乙戊 銨胺 酸乙 乙三 納胺 酸乙 硪二 本紙»尺度边用中國《家標準（CNS) TM規怙（210X297公址） 81. 7. 20,000iMII) £02445 Λ Η 6 五、發明説明（7 醇，甲 ，甲苯 (I I )及 其化學 本發 應，可 氫化鈉 之還原 鈉等， 雜環 (I I )而 應即可 第2製 醇等醇，四氫呋喃，乙醚，二氱甲烷，氛仿，苯 ，乙腈等有機溶劑或水或其混液中，將化合物 化合物（III)用約等莫耳或二倍莫耳或一方用比 當量稍過量，在室溫〜加熱下，宜在加熱下進行 明化合物（lb)之製造反應為C=C雙鍵之還原反 選用Pd-C等觸媒之氫化反應，由於硼氫化麵，硼 等金屬氫化物之還原反應等。至於由金屬氫化物 反應，溶劑用二甲基眯唑啶酮，還原劑宜硼氫化 通常在加熱下進行。 基不同之非對稱化合物用Ra為1{2之原料化合物 與R2之雜環基不同之雜環基原料化合物（III)反 容易製造。 法
L1—0-fBl>-CH2-Z + Υ1
Χ-^γ2 ,R3 ih 閲 背 而 之 注 意 事 項 % 本 L2 — O—^}— Rbαν) (III) 經濟部屮央標準局员工消作合作杜印51 9 - 本紙張尺度遑用中β «家梂準（CNS) T 4規格（210X297公釐）
81. 7. 20,000¾ (ID £03445 經濟部屮央標準局貝工消合作杜印製 五、發明説明（8) 〔式中，B1 ，B2 ，B3 ’L1 ，L2 ,Χ,Υ1 ，γ2 ，!^2及|{3 同前，Ζ為鹵，RbS-CH2-Z(Z同前）或R2，當Rb為 -CH2-Z時，m為2,在其他情形時，π為ι0 〕 呈式（Ic)之本發明化合物可令呈式（IV)之單或雙鹵化 物與呈式（III)之鸣唑啶或瞎唑啶化合物反應來製造。 在此，鹵素可為碘，溴，氣等》 反應可在乙醚，二甲醚，四氫呋喃，二P等烷，二甲基 甲醯胺，或如甲醇，乙醇或異丙醇等酵對反應惰性之有 機溶劑或其混液中，對化合物（IV)為約等莫耳或2倍契 耳之化合物（III),或任一方用比其化學當量稍過量， 在正丁基鋰，甲基碩酸鎂，二異丙胺化鋰，六甲基二矽 胺烷化鉀等龄之存在下使化合物（III)作成活性亞甲基 化合物來實施較有利。 反應溫度雖随齡之種類等反應條件而異，但通常在-78 〜1 〇 〇 °C進行》 反應時間乃考慮反應條件而適當地設定。 欲製造雜環基不同之非對稱化合物時，可仿第1製法 製造〇 第3製法 L*— Z L2— Rc (V) -1 0 - + q * HO —Rl (VI) 本紙張尺度遑用中國國家楳毕(CNS)規W(2l〇x297公龙) 81. 7. 20,000张（11) (請先閱讀背而之注意节項孙墦窍本頁/ 裝· 線· £02445 A6 五、發明説明（9 ) L1—0—R1 -^——> @ L2—0—R2 (Id) 〔反應式中，R1 ，R2，L" ，L2 ,Β1 ，B2，R2 及 R3 同前 2為 鹵素，RCS - 0 - B2 -R2 (B2及R2同前）或齒素。 當^為鹵素時，q為2,其他情形時q為1。〕 呈式（Id)之本發明化合物可令呈式（V)之單或雙鹵化 物與呈式（VI)之酚衍生物在鹼之存在下反應來製造。本 反應為芳族醚之合成法而為習知之反應。 反應條件雖取決於化合物，但溶劑可為二甲基甲酵胺 ，齡適為碩酸鉀。反應溫度雖依鹺之種類而有冷卻之情 形，但通常在室溫〜加熱下進行。 欲製造雜環基不同之非對稱化合物時，可仿第1製法 製造。 第4製法 (請先閲請背而之注意事項再塡寫本頁/ 裝. 線· 經濟部屮央標準扃员工消费合作社印51 ο ο丨一 J L -L,
本紙ft尺度边用中國國家樣iMCXS) T4規怙（210x297公龙） 81. 7. 20.000¾ (II) S02445 Λ 6 Η 6 五、發明説明（10)
經濟部中央榣準局员工消作合作社印11 〔式中，B1 ，B2，B3 ’L1 ，L2，Χ 及 R3 同前，L〇-i 及 Ld-2 可相同或相異，各為次甲基（-CH=)或亞甲基，Y3 ，Υ4 ,¥5及¥6至少一锢為硫，其他為硫或氣，Υ7，Υ8 ，Υ9及Y1C)至少一艢為氣，其餘為氣或硫，=為單鐽或 雙鍵。〕 呈式（If)之羰基化合物可將對應之硫羧基化合物（Ie) 以氣化劑處理之由硫羰基轉變為羰基之反愿來合成。 反應雖可在無溶劑下實施，但通常宜在二甲基甲醯胺 ，丙酮，丁酮，甲醇，乙醇，異丙醇等醇等對反應為惰 性之溶劑中進行。可採用之氣化劑宜為過氣化氫或如間 氛過苯甲酸，過苯甲酸，單過氣酞酸，過甲酸，過乙酸 ，三氟過乙酸等有機過酸。 本發明化合物之合成反醮雖並不持須鹼，但也可添加 Na Η等鹺使化合物（Ie)作成硫羰基之鹼金屬稀醇鹽來反 應。 反應溫度以室溫就充分，必要時予以冷卻。反應時間 随反應條件而異，可適當地設定。 -1 2 - (請先閲讀背而之注意事項#塡窍本頁 本紙張尺度遑用中《國家榣準(CNS)TM規格(210x297公龙) HI. 7. 20.000张（II)
20244D Λ 6 Π 6 五、發明説明（U) 第5製法 L1—〇—(i1)— CH2 —CH —COOR1 Z*
Lz —〇__^_Ch2-CH —C00R1 z* (VII) Y e = NH時 XII + h2n —c —nh2 (VIII) o L1—0—(bV- CH,
NH xAye NH Y< l2— (Ig) 0. L1— 0 —(b^-~ CH2 — 0. L2 — 〇 —(b^— CH2 X-^0 (Ih) 請 先 閲 背 而 之 注 意 項 再 % 本 經濟部中央標準而员工消1\··合作社印51 中 式 應 反 基 殘 酯 或 基 羥 或 素 0 為 啶 唑 βί 或 啶 唑 ί§ 式 Θ 呈 Υ 與之 物g) 生(I 雙衍物 之η合 化 若 i 式 呈雙造 之製 酸 丙 鹵 前 同 氣 或 基 彐 R 胺 及亞 X’為 氫 為 I 來 (vli 式反 呈素 令尿 可或 物脾 生硫 衍之 時 基 胺 亞 為 等 此 將 解 水 本紙ft尺度边用中國國家楳率(CNS)肀4垛格（210X297公;¢) 81. 7. 20,000ik(H) 202443 Λ 6 Μ 6 經濟部屮央si準局s：工消$：：合作社印1i 五、發明説明（12) 呵得本發明化合物之雙（枵唑啶或哮唑啶）衍生物（Ih)e 在此，R4酯殘基可為如甲基，乙基，丙基，異丙基 ，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基 ，新戊基，第二戊基，第三戊基，己基，異己基等低院 基，或如苄基等芳烷基等能形成酯之基即可。 本反應為雜環之形成反應，通常在如甲醇，乙醇，丙 醇，異丙醇，甲氣乙酵，乙氧乙酵等醇類，或二甲亞踽 ，二甲基甲醒胺，N,fT-二甲基味唑酮等對反應為惰性 之有機溶劑或無溶劑下進行。尤其考廉在其次酸性水解 製程中就此使用反應液等，則宜用醇類。 原料化合物之使用量可將易購得之化合物（VIII)過量 使用。 反應溫度乃在50〜200 °C加熱下進行，尤宜在所用溶 劑之回流溫度下進行。 反應雖僅加熱就充分進行，但通常可在乙酸納或乙酸 鉀，或甲醇納，第三丁醇鉀等觸媒之存在下進行。 反應時間乃視原料化合物之種類或反應條件而適當地 設定。 式（Ig)中，亞胺基時之反應係亞胺基往羰基之 交換反應，在對反應為惰性之溶劑，尤其醇類中，有過 量水及酸，如鹽酸或氫溴酸等強酸之存在下，通常在加 熱，宜在加熱回流來進行。 -14- 本紙张尺度遑用中《國家標爭（CNS) Ή規格（210x297公:at) 81. 7. 20,000^(11) (請先閱讀背而之注意事項再場寫本頁j 裝· 線< £02445 Λ 6 Π 6 五、發明説明（13) 第6製法 Ζ* γ1 L1—Ο— @ L2 — 0—(b^— Rf (IX) .R3 Χ^Υ2 Y1
L1— Ο —(bV- CH2 —/ ^|Η
YL (請先閱讀背而之注意亊項再塥寫本頁) 還原 L2 — O—CH, (Ii) Y1
NH
xA Y2 〔式中，Β1 ，B2 ,Bs ，Li ，L2 ，Ζβ ，χγι ，γ2 及 r 前，Rf爲 同 裝. 線·
中 式
X Υ 2 Υ
3 R
2 R 經濟部屮央榀準局C3：工消坨合作杜印Μ 雙生 之衍 及1)環 I tt ® ί 雜 ,ζ式雙 呈基 ，羥 中或 物鹵 合雙 化或 明單 發 Θ 本丨
X 前 同 式 呈 將 〇 可造 物製 生來 衍原 環還 雜物 基 甲 亞 羥 或 基 甲 亞若 0 , 使時 原同 還 ， 藉基 為甲 應亞 反為 本變 轉
基 護 保 為 彐 R 基 護 保 此 將 則 本紙ft尺度逍用中SS家標準(CNS)«H規格（210X25)7公#) 81. 7. 20.000张（II) 202445 Λ 6 Η 6
五、發明説明（1句 同時脱離之反應，利用以Pd-C等為觴媒之氫化反應較有 利，在甲醇，乙醇等醇等有機溶劑中，通常在室溫〜加 溫下進行》 第7製法 L1 —OH
Lz —R* (XI) 先 閲 in 背 而 之 注 意 事 項 寫 本 頁 (X) P(Ph)3 , Et02C - N = N - C02Et 經濟部屮央橾準屌！3:工消仰合作社印3i (Ij) 〔式中，B1 ,B2 ,B3 .L1及L2同前，Rg為羥基或 -0-B2-R2,當^為羥基時，1>為2 ，其他情形為1K 本發明化合物（Ij)可由呈式（X)之單或雙羥基化合物 與呈式（XI)之酚類在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯之存在 下反應而作成醚化合物之Mitsunobu反應來合成。 此反應乃在對反應為惰性之有機溶劑，如乙醚，四氫 呋喃，二枵烷，苯，甲苯，二甲苯，二甲基甲酵胺等中， 對化合物（X)用化合物UI)等莫耳或2倍莫耳，或一方面用 比其化學當量稍過量，宜在冷卻〜室溫下進行。 本紙ft尺度遑用中國國家楳準（CHS)IM規怙（2丨0X297公:¾) H1. 7, 20,〇〇〇张（II) 202445 Λ 6 Π 6 五、發明説明（15) 第8製法 Y1 L>—O-d L(
Yl L2__〇—Ld*2
(Ik) Y' Y1 L丨—Ο -—— L d-2
NHχΑγ2 ih 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁
(ID (式中，B 1 ，B 2 ，B 3 ，L 1 ，L 2 ， Ld-1, Ld-2 , X，Y 1 ，Y 2 及同前Rs及R6至少一方為保護基，而他方為氫或保 護基）。 經濟部屮央榣準局E3：工消1Ϊ-合作社印5i 式 呈 0 從造 可製 物來 合基 化護 明保 發離 本脱 之物 I)合 { 化 式環 呈雜 雙 之 基 II 保 有 之 過. 氟 三 為 酸 之 宜 適 〇 成 0 達等 來酸 理硫 處或 酸酸 以過 易機 離有 脱等 之酸 基鹽 護 ， 保酸 氣 精 離 單 鹽 或 離 游 以 就 可 \)y I /IV 物 合 化 明 發 本 之 造 製 此 如 製 本紙Λ尺度遑用中《围家楳準（CNS) T 4規格（2 ΙΟ X 297公潘：） 8Ι. 7. 20.000^(11) 202445 Λ 6 II 6 五、發明説明（16) 晶 結 再 化 晶 結 取 宰 用 利 可 製 精 離 單 來 作 操 學 化 之 常 通 等 析 層性 層能 柱可 膠用 矽利 其之 尤上 ，業 析産 層 層 柱 〇 種行 各進 作 物糖 合血 化降 明異 發優 本之 性
基 有 具 等 鹽 其 及 I 受 慼 素 島 胰 強 增 用 低 性 毒 且 病 尿 糖 為 作 非 其 尤 型 症 發 併 種 各 之 C 病用 尿有 糖為 丨等 劑 I /V 病併 尿之 糖素 性島 宾胰 型與 存 ， 依劑 素治 島防 胰之 如 由 可 用 作 糖 血 降 之 性 受 慼 素 島 胰 強 增 〇 於認 基確 之來 明法 發驗 本試 下 得 購 司 公 3 6 性C1 活本 糖日 血從 降 熱 高 以 而 鼠 白 小 K K 雄 之 為 養 飼 別 個 ^ ο li 血 採 脈 司靜 公尾 母從 酵乃 洋定 東測 ，之 MF值 (C糖 餐血 量 驗 S氛 試過 t、 、s 伊 N * 3 右 3 左-0. 克以 糖 萄 0 用 糖 萄 0 之 相 澄 上 d 將 而g/ 心om tt rL 规· 2 ，糖 酸血 白 0 蛋定 除測 。 ί法驗 酶試 化供 為 隻 6 以 物 動 之 上 以 (請先wlift背而之注意事項#堝寫本頁； 酸氧 組 曰 4 予 投 Ρ 經 Β 每 素 維 纖 基 甲 % 5 ο 於 浮 懸 乃 劑 藥 經濟部屮央標準局貝工消作合作社印製 定 0 1 法 以 方 ， 述 示 上 表 依 率。 而 降價 血 下評 採 之計 脈 前統 靜 予以 尾 投予 從 劑值 日 藥界 5 對限 第 以之 及 乃著 前 性顯 予 活異 投 糖差 劑。血為 藥糖降05 在血0. ρ ρ Ρ II == X ※ 來 ％ 本紙张尺度遑用中ΒΒ家楳準（CNS)T4規怙（210x297公Α) 81. 7. 20.000¾ (II) 202445 Α6 Β6
五、發明説明（17) R
表1 實施例 投與量 血糖下降率 化合物.編号 mg/day (%) 1 — b 10 56 * * * 19 - b 30 32 * 19 - c 10 51 * * 20 - c 10 50 * * 20 - b 30 32 * * 22 30 氺氺氺 9 10 * * * 之 分 成 效 有 為 上 以 CRE 種二 或 1 之 等 物 合 化 之 劑 加 添 他 其 及 劑 形 賦 或 體 載 之 用 所 化 劑 製 常 Π通 式用 C 呈可製 以劑諝 製來 用菜 藥洋 0 性膠 毒明 非 ， 之石 體滑 液 ， 或粉 體澱 固 ， 為鎂 可酸 劑脂 形硬 賦 ， 及糖 體乳 載如 用例 劑 ， 製質 物 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝 訂. -線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 醇二 乙 脂 可 可 油 麻 芝 油 攬 橄 膠 伯 拉 阿 〇 ，者 膠用 果常 ，等 太紙張又；f適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公修） 202445 A6 B6 五、發明説明（l7·) 製劑乃與以往之磺醯Ρ劑等合成降血糖劑一樣，為免 於如胰島素注射等之煩雜，宜作成錠劑，謬囊劑，散劑 ,細粒劑，顆粒劑，九劑等口服劑，惟也可作成如注射 劑，坐劑，貼附劑（包括口腔内）及經鼻劑等非口服製劑。 本發明化合物之臨床投予置雖隨患者之症狀，體重， 年齡，性別等來適當地設定，惟通常成人每曰口服〜
I 2 0 0 Qmg,分一次或2〜數次投予。 實施本發明之最佳形態 下面舉實施例（構造式：表1〜7)詳細説明之。 實施例 1 將反1 , 4 -雙（4 -甲醛苯氣基）甲基環己烷21·02克，2,4-喀唑啶二酮14.04克，乙酸銨1·84克溶在二甲基甲醛胺 ΙΟΟπΙ,而加熱回流24小時。濾集結晶，得反-1，4-雙〔 〔4-〔（2, 4-二氣-5-亞瞎唑啶基）甲基〕苯氣基〕甲基〕 環己烷（20. 14克（Ι-a)。將此懸浮於二甲基咪唑啶酮1〇〇 (請先鬩讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .裝· 經濟部中兴標準局Η工消費合作社印製 -19 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公铎） Λ 6 Π 6 五、發明説明（18) m 1 ,而加硼氫化納6 . 3 3克。在8 G°C褪拌2小時後，注入 濃鹽酸23ml,冰水及乙酸乙酯之混合物中β分取有機層 而水洗後，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。殘渣在矽膠層析 柱精製（甲苯：乙酸乙酯= 2:1),得雙-1,4-雙〔〔4-〔（2,4-二氣-5-喀唑啶基）甲基〕苯氣基〕甲基〕環己 烷 16.8克（Ι-b)。 理化學的性狀（1 - a )
熔點：> 3 0 0 °C 質量分析值：（m/z): 550(M-H)- FAB(Neg.) 核磁共振環己基（D M S Ο - d 6 ，T M S内部標準） 1 · 0 0 - 1 . 2 0 ( 4 Η , π ，環己基） 1 · 7 0 - 1 . 9 5 ( 6 Η,m ,環己基） 3.89 ( 4H , d , 〇 —CH 2 ) 7.09(4H,d,苯基） 7.54(4H，d,苯基） 7 . 7 3 ( 2 Η , s , —CH ) 12.45(2H ,bs,NH) 瘦的性狀（1 - b ) (請先閲請背而之注意事項孙墦寫本頁j 裝· 線<
經濟部中央標準局只工消许合作杜印M : 值 點析 溶分 素 元 28% % % % 值 值 論驗 理實 本紙張尺度遑用中國國家楳率(CNS) TM規格(210x29V公龙) 81. 7. 20,000<K(1I)
Α β η 6 五、發明説明（19) 質量分析值：（m/z): 553(M-1)+ FAB(Neg.) 核磁共振（DMS0-de , TMS内部標準） : 1.00-1·15(4Η，ιη，環己基）
12.00(2H,bs，NH) 仿上得賁施例2 - 7之化合物β 實施例 2 (請先閲-背而之注意事項再堝寫本頁) 經濟部屮央標準局β工消"合作社印虹 1， 4 - 雙 C 5- [ 4-〔（2 ,4 ~ —^ 氣-5 -喈唑啶基 )甲基〕苯 氣 基 ] 戊 氣 基 3 苯 原 料 化 合 物 • 1 , 4-雙〔 5- (4- 甲醯 苯氣基 )戊 氧基 〕苯 理 化 學 的 性 狀 熔 點： :1 0 4 5°C 甲 醇 元 素 分 析 值 (C 36 Η 40 N 2 〇 8 S 2 ) C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) S ( % ) 理 論 值 ； 6 2 . 4 1 5 .8 2 4 • 04 9.2 6 實 驗 值 ； 6 2 . 36 5 .8 3 3 .85 9 . 3 8 質 董 分 析 值 ： (m / ζ ): 6 9 1 ( Μ -Η)- F A B ( Ν e g . ) -21- 本紙張尺度遑《中8國家楳毕（CNS)TM規怙（210χ2ί)7公龙） 81. 7. 20,000张（II) 202445 A 6 I? 6 五、發明説明（20) 核磁共振（DMS0-d8 , TMS内部標準） ： 1 . 4 4 - 1 . 8 0 ( 1 2 Η，m，0 C Η 2 C H 2 C H 2 C Η 2 CH 2 〇 ) )
.9 8 - 3 . 3 6 ( 4 Η, πι, (〇^~ CH2 .84-4.00(8H,m,0— CH2 —) 〇 H .87 (2H , q , "-N、s> 〇 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 本 頁 經濟部屮央標準局员工消讣合作杜印5i 實施例 1 , 3 - 雙 [ 5- C 4- 〔（2 ，4 -二 氣-5 -if唑啶基）甲基]苯 氣 基 ] 戊 氣 基 ) 苯 原 料 化 合 物 ： 1 , 3 - 雙〔 5-(4- 甲醯 苯氣基）戊氣基 〕苯 殖化f的 性 狀 熔 點 ： 7 9〜8 0 °C (甲 醇） 元 素 分 析 值 (C 36 H40 N 2 〇 8 S 2 ) C ( % ) Η ( % ) N ( % ) S ( % ) 理 論 值 : 6 2 . 4 1 5 • 82 4 .0 4 9 . 2 6 實 驗 值 : 6 2 . 15 5 • 82 3 •86 9.4 0 質 量 分 析 值 ； (m / z ): 691 (Μ -Η)- F A B ( N e g .) 核 磁 共 振 (D M S 0 - d 6 ， TMS内部標準） δ : 1 . 4 4 -1 .8 0 ( 12 H , m , OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 〇 ) 2.98 - 3.36 (4H, m, /〇\— CH2 -/ ) 3.96 (8H, t, 0 —CH2—) Ο H V-N 4.86 (2Η, q, Ο 本紙ft尺度遑用中a S家標iMCNS) T4規格（210x297公龙） 81. 7. 20.000¾ (II) ^〇244b Λβ __Π_6 五、發明説明（21) 6·46-7·24(12Η,ιβ，苯基） 12.00(2H,bs,NH) 實施例 4 1 ,2-雙〔5-〔4-〔（2,4-二氣-5-哮唑啶基）甲基]苯 氣基〕戊氣基〕苯 原料化合物：1,2 -雙〔5-(4 -甲醯苯氣基）戊氣基〕苯 理化學的性狀 熔點：樹脂狀 質量分析值：（B/z): 691(M-H)_ FAB(Neg.) 核磁共振<DMSO-d6 , TMS内部榡準） <S ： 1.44-1. 80 (12H,m, OCH 2 CH 2 C H 2 CH 2 CH 2 〇 ) 2.86-3. 36(4H,ib, ) 3.84-4.00(8H,m, 0 —CH 2 ——) 4 . 84 ( 2H , q, 6.76-7.12(12 H, in，苯基） 11.99(2H,bs,NH) 實施例 5 先 閲 ifi 背 而 之 注 意亊 項 再 寫 本 頁- 装 訂
線
經濟部中央標準局β工消你合作杜印M t 物性 雙合的 2 化學 1’ 料化熔 苯原理 點 基 甲 \1/ 基 啶 唑 喀 I 5 氧 二 基 氣 苯 雙 苯 \)/ 基 氣 苯 醯 甲 狀 狀 脂 樹 本紙張尺度遑用中國國家楳1MCNS)T4規W(210X297公;!t) 81. 7. 20,000jk(II) 202445 Λ 6 Η 6 五、發明説明（2刁 元素分析值（C 26 Η 2〇 Ν 2 0 6 S 2 7 Η 2 〇 ) C ( % ) H(% ) N(% ) S ( % ) 理論值： 58.57 4.05 5.25 12.03 實驗值： 58.31 3.78 5.15 12.14 質量分析值：（ra/z): 519(M-H)_ FAB(Neg.) 核磁共振（DMS0-d6, TMS内部標準） δ : 3.0 2 - 3.3 8 (4Η, m, (〇\— CH：
4·87 (2H, q, 6.78 (4H. d,笨基） 7.08 - 7.26 (8H, m.笨基） 12.02 (2H. bs, NH) 實施例 6 (請先閱讀背而之注意事項再揭寫本頁； 裝- 1，4-雙〔4-〔（2,4-二氣-5-哮唑啶基）甲基〕苯氣基〕 線_ 苯 原料化合物：1，4 -雙（4 -甲醛苯氣基）苯 理化學的性狀
熔點：2 0 3〜 4°C 元素分析值（C 26 Η 20 Μ 2 0 6 S 2 ) 經濟部屮央櫺準局貝工消奸合作社印製 C 1 {% ) Η (% ) N (% ) s (% ) 理 論 值： 5 9 , .99 ： 3 . 8 7 5 . 3 8 1 2.32 實 驗 值： 5 9 . ,83 也 1 · 0 3 5 . 2 1 1 2.24 質 量 分析 值 ：{%/ z)： 5 2 1 (MH+ ) FAB (Pos, .) 核 磁 共 振 (DMS0- -d 6 , TMS内 部標準） -2 4 - 81. 7. 20.000jk(il) 本紙張尺度遑用中SB家楳準（CNS)T4規怙（210X297公釐） 202445 Λ 6 Π 6 五、發明説明（23) 3.02 — 3.20 (4Η, m，〈〇〉— Ο Η 4.90 (2Η, q, 6.90-7.38 (12H,m,苯基） 12.04 (2H,bs , NH) 實施例Ί 順1，4-雙〔〔4-〔（2,4-二氣-5-瞎唑啶基）甲基〕苯 氣基〕甲基〕環己烷 原料化合物：順1,4 -雙〔（4 -甲醛苯氣基）甲基〕環己烷 δ CH:
Th 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 填 % 本 頁一 化 學的 性狀 熔 點 :186 〜7°C (甲醇） 裝 元 素分 析值（C 28 Η 30 N 2 〇 6 s 2 ) C(% ) H(% ) N ( % ) S(% ) 訂 論 值： 60.63 5.45 5.05 11.56 驗 值： 60.53 5.50 4.96 11.43 線 質量分析值：（m/z): 553(M-H)- FAB(Neg 核磁共振 （DMS0-d6 , TMS内部標準） 經濟部屮央榣準局貝工消讣合作杜印製 : 1.40-1·60(8Η，β，環己基） Η Η 1.85 - 2.00 (2Η, m,) 3.00 - 3.35 (4H, m, <〇>-(：也 丫） 3.87 (4H, d, 0 —CHZ ) Ο 4.86 (2H, q,
•87.(4H,d，苯基） 本紙ft尺度边用中a Η家楳率（CNS)fM規格（210x297公龙） 81. 7. 20.000ik(ll) 202445£02445 Λ 6 Π 6 經濟部屮失標準而员工消货合作社印^ 五、發明説明（2句 7.14 (4H,d,苯基） 12.00(2H,bs,NH) 實施例 8 將1,3-雙（4-胺苯氣基）苯5.6克溶在丙酮100 ml及水 15ml,而加濃鹽酸11.2mle次在冰冷下攪拌滴加亞硝酸 納3.04克與水10ml之溶液，加丙烯酸甲酯24β1而加溫至 40 °C,加氣化亞銅0_55克，在同溫攙拌15分。放冷後， 加乙酸乙酯。分取有機層而依序以1N鹽酸，水及飽和食 鹽水洗濯，以硫酸鎂乾燥後，蒸除溶剤。將殘渣溶在乙 醇lOOral,而加硫脾3.06克及乙酸納3.30克，加熱回流 1夜，加4 N鹽酸1 2 Q in 1而再加熱回流1夜後，蒸除溶劑 ，於殘渣加水及乙酸乙酯。分取有機層而以飽和食鹽水 洗淨，以硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑。殘渣在矽膠柱層析 (苯：乙酸乙酯=3:1)，得 1,3 -雙〔4-〔（2, 4-二氣- 5-瞎唑啶基）甲基〕苯氧基]苯 2.10克。 理化學的性狀 熔點：樹脂狀 質量分析值：（m/z): 519(M-H)+ FAB(Neg.) 核磁共振（D M S 0 - d 6 ，T M S内部樓準） <y : 3.00-3.40(4H,ih, <^Q^>— CHj ) 4 . 9 0 ( 2 H , q , -C H-) 6.50-7.40 (12H,ni,苯基） 以下，同樣得實施例9〜11之化合物 賁施例 9 -2 6 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)T4«UM2U)X297公龙} 81. 7. 20.000¾ (11) (請先閲1?背而之注悉事項#艰窍本頁j 裝. 線· £02440 經濟部屮央標準局员工消"合作杜印製 五、發明説明（25) 1,3-雙〔4-〔（2 ,4-二氧-5-瞎唑啶基）甲基〕苯氣基〕 環己烷 原料化合物：1,3 -雙（4 -胺苯氣基）環己烷 理化學的性狀 熔點：樹脂狀 質量分析值：（m/z): 525(M-H)- FAB(Neg.) 核磁共振 （DM‘SO-ds , TMS内部標準） : 1.20-2. 50(8H,m，環己基） 3.00-3.35(4H,ib, (〇^~ ) 4.35-4.50(2H,B, 〇 \、H ；
4.86 (2H, q, 6.90 (4H, d,篆基） 7.13 (4H，d,苯基） 12.00(2H,bs,NH) 實施例 10 順1,4 -雙〔4-〔（2,4 -二氣-5-瞎唑啶基）甲基〕苯氣 基〕環己烷 原料化合物：1,4 -雙（4 -胺苯氣基）環己烷 理化學的性狀 熔點：2 4 1〜2 °C 質量分析值：（ffl/z) : 525(M-H)- FAB(Heg.) 核磁共振 （DMS0-de , THS内部標準） ί : 1.60-2.00(8}1，111，環己基） 2 7 本紙張尺度边用中國《家楳率（CNS) Τ4規怙（210x297公放)
81. 7. 20.000ik(ID 先 閲- ifi 背 ιΓι;. 之 注 意 事 項 艰 % 本 裝 訂 線 £02445 五、發明説明（>~ 2.88 - 3.52 (4H, m, <〇>- CH; 4.32 - 4.64 (2H, m, Ο
Tk 先 閲 背 而 之 注 意 事 項 再 m % 本 頁 4.88 (2Η, q. 6·92 (4H，d,苯基） 7.16(4H,d，苯基） 12.02(2H,bs,NH) 實施例1 1 反1,4-雙〔4-〔（2,4-二氧- 5-Uf唑啶基）甲基〕苯氣 基〕環己烷 原料化合物：1,4 -雙（4 -胺苯氣基）環己烷 理化學的性狀
熔點：2 5 9〜2 6 0 °C 質量分析值：（m/z): 525(M-H)- FAB(Neg.) 核磁共振 （D M S 0 - d 6 , T M S内部標準） ί : 1.44-1. 90(8H,m,環己基） 2.90 - 3.48 (4H, m, (〇^~ CH2 4.30 - 4.56 (2H, m, X： ^ ) Ο 經濟部中央櫺準局A工消作合作杜印製
Η V-N 4.88 (2Η, q, X,Q>= 〇 ) 6.90 (4H,d,苯基） 7.16 (4H,d,苯基） 12.01(2H,bs,NH) 實施例12 2 ,4-二氣-5-〔（對羥苯基）甲基]咩唑啶2.23克溶在 81. 7. 20.000張（II) 本紙張尺度遑用中a B家標準(CNS) 1» Ί規tft(21〇x297公龙) 2〇244〇 Λ 6 η 6 五、發明説明（27)
二 甲 基 甲 m 胺2 5 in 1 , 而加 N a H0 .8克，保 持 6 0 °c 3小時後 9 在 冰 冷 下 加對 二甲 苯撐 二 溴 1 3 2克， 在 室 溫 3小時後 9 在 8 0 °c 加 熱3 小時 〇次 加 水 1 〇 〇 πι 1及乙酸乙酯1 0 O in 1溶 解 後 分 取 有機 層而 水洗 後 » 蒸除乙酸 乙 酯 〇 殘渣在矽 膠 柱 層 析 (溶離液：氣仿）， 得 1，4-雙〔 ί 4 - C (2，4-二 氣 -5 -瞎唑啶基）甲基 〕苯 氣 基 〕甲基〕 苯 0 理 化 學 的 性 狀 熔 點 2 2 1〜 2 2 4。0 (甲 醇 ) 元 素 分 析 值（C 28 Η 24 N 2 〇 6 S 2 ) C ( % ) Η ( % ) Η ( % ) S ( % ) 理 論 值 * 6 1. 3 0 4 . 4 1 5.11 11 • 69 實 驗 值 ; 6 1 . 19 4.6 0 4.99 11 .67 質 量 分 析 值 ：(IB / ίΛ :5 4 7 ( M- Η ) - F A B ( N eg .) 核 磁 共 振 (D M S0- d $， TMS 内 部 標準） δ ： 3 . 0 5 ( 2H , dd ,—— -CHH- —) ._·晒· I 3.30 (2 Η，d d, —-C HH i' 4.88 ( 2 H，d d , —C fl ——) 5.1 (4 H，s, - 0 -
CH 先 閲- ύ 背 之 注 意 事 項 再 % 本 裝 π 線 經濟部屮央標準而貝工消作合作社印製 6.97 (4H，d,苯基） ， 7.18 (4H，d,苯基） 7.48 (4H,d,苯基） 12.01(2H,brs,NH) 以下，同樣得實施例1 3及14之化合物 2 9 本紙張尺度边用中a β家標準(CNS) f 4規格(2丨0父297公龙） 81. 7. 20.000¾ (II) 202445 Λ 6 Π 6 五 、發明説明 (28) 實 施 例 1 3 3-雙 1 , C 〔4- [ (2 , 4-二氣-5 -瞎唑啶 基 )甲 基]苯氣 先 閱 基 ) 甲基 ] 苯 ifi 背 原 料 化合 物 :間 二 甲苯撐 二溴 Λ 之 注 理 化 學的 性 狀 念 事 熔 點 1 5 9〜 16 4°C (甲 醇） 項 孙 元 素分 析 值（C 28 Η 24 N 2 〇 6 S 2 ) % 本 C ( % ) Η ( % ) N ( % ) S (% ) 頁- >w 理 論 值： 6 1. 3 0 4 . 4 1 5.11 1 1.69 實 驗 值： 6 1. 2 9 4.4 9 4.91 1 1.63 核 磁 共 振 (DMS0 -d 6 ，TMS内部標 準 ) δ : 3.05 (2 Η ,dd , ——c HH- -)
I 4.86 ( 2 Η , d d , —-C Η —) 5 . 0 8 ( 4 Η，s，一-0 —CH 2 ——) 6·95 (4H，d,苯基） 7.16 (ίΗ，(1，苯基） 7.40 (3H，d，苯基） 7.52 (1H，S,苯基） 經濟部屮央櫺準扃！3:工消仲合作社印製 12.01(2H,s,NH) 實施例1 4 1，2 -雙〔〔4 -〔（ 2 , 4 -二氣-5 - 唑啶基）甲基〕苯氣 基]甲基〕苯 原料化合物：鄰二甲苯撐二溴 -3 0 - 81. 7. 20,000张（II) 本紙Λ尺度逍用中困B家標準（CNS)T4規ts(210x297公*) 經濟部中央標準而员工消作合作社印Μ 20244b 五、發明説明（29) 理化學的性狀 熔點：樹脂狀 元素分析值（C 28 Η 24 N 2 0 6 S 2 ) C(°/〇 ) Η ( % ) Ν ( % ) S ( % ) 理論值： 61.30 4.41 5.11 11.69 實驗值： 61.09 4.50 4.88 11.57 質量分析值：（m/z): 547(M-H)- FAB(Neg.) 核磁共振 （DMS0-d6 , TMS内部標準） 6 : 3.05 (2H，dd，——CHH—)
I 4.87 (2H,dd ,——C Η ——) 5 . 2 0 ( 4 Η , s , —Ο —-C Η 2 ——) 6.97 (4H,d,苯基） 7.16 (4H，d，苯基） 7.36 (2H，π,苯基） 7.52 (2Η，η，苯基） 12.01(2Η,brs,ΝΗ) 實施例 1 5 將異花揪糖14.6克，對氟苯甲醛35克，無水碩酸鉀34 克投入二甲基甲醒胺ΙΟΟιπΙ,而在檷拌下加熱160°C 24小 時。反應終了後，加水200ml,乙酸乙酯300π1β分取有 機層而水洗後，蒸除乙酸乙酯。將所得油狀物在矽膠柱 層析（溶離液：氱仿），收集剩餘過氟苯甲醛溶出後之溶 離液，得雙（對甲醯苯基）異花楸糖甘（isosorbide) -3 1 - 本紙張尺度边用+ «困家榣半（CNS)Ή规格（210x297公龙） 81. 7. 20 OOOit(li) (請先閲讀背而之注意事項孙艰寫本頁) 裝- 線· Λ 6 20244^ _nj»_ 五、發明説明（30) 4 . 5克 0 將此甲醯苯基衍生物4. 5克與2, 4 -二氣喀唑啶3. 5克， 乙酸銨0.7克，乙酸50b1—起攪拌回流72小時後，乘熱 .濾集結晶而以乙酸洗淨，得粗製-雙〔4-〔（2, 4 -二 氣-5-亞喀唑啶基）甲基]苯基〕異花楸耱甘（15-a)e 將此亞ΒΪ唑啶基衍生物5·5克與硼氫化納5. 5克一起溶 在二甲基味唑啶鋼5Gml，在7G°C加熱12小時。反應終了 後，分散在冰水lOOnl,乙酸乙酯200ml及鹽酸20ml中。 分取有機層而水洗後，蒸除乙酸乙酯。殘渣在矽膠柱層 析（溶離液：氛仿），收集Rf=〇.l之溶離液，得-雙 〔4-〔（2,4 -二氣-5-瞎唑啶基）甲基〕苯基〕異花揪糖 醇甘（15-b)。 理化學的性狀（15-a) 質童分析值：（m/z): 551(Μ-ΗΚ FAB(Neg.) 核磁共振 （DMS0-de , TMS内部標準） δ : 3.92 (2H,m) ‘ 4.03 (2H , ffl) (請先閱讀背而之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央榀準^Α工消伢合作社印^ 基 苯 基 苯
Y \»/ 本紙張尺度遑用中a國家榣準（CNS) ΤΊ規怙（210χπ/公Λ)
81. 7. 20,000¾ (ID 經濟部屮央櫺準局β工消费合作社印11 202445 五、發明説明（31) 理化學的性狀（15-b) 熔點：樹脂狀 兀素分析值（C26H24N2 〇8 S2 ) c(% ) H(% ) N(% ) S(% ) 理論值： 56.10 4.35 5.03 11.52 實驗值： 55.63 4.63 5.85 11.19 質置分析值：（m/z): 555(M-H)_ FAB(Neg.) 核磁共振 （DMS0-d6 , TMS内部檫準） δ : 3.03-3.1 (2H，m, —-C HH——) 3 . 7-4 . 0 (2H , 11) 4.0-4. l(2H,m) 4 . 5 ( 1 H，b ) 4.8-4. 9(5Η,β) 6.94 (4H，d ,苯基） 7·17 (4H，d，苯基） 12.01(2H,brs,NH) 以下，同樣得實施例16-18之化合物。 〇，（^-雙〔4-〔（2,4-二氣-5-亞哮唑啶基）甲基〕苯基〕 異甘露糖甘（isomannide) 理化學的性狀 熔點：269〜 70°C (甲醇） -33- 本紙Λ尺度边用中《國家標準（CNS)IM規怙（2]0父297公货） 81. 7. 20.000张（II) (請先閱讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝- 線· 902445 五、發明説明（32) 元 素 分 析 值（C 26 H 24 N 2 〇 8 s 2 ) C ( % ) H ( % ) N (% ) S ( % ) 理 論 值 ： 56.10 4.3 5 5 . 0 3 11 • 52 實 驗 值 ； 5 6.03 4 . 3 5 5. 0 3 11 .73 質 量 分 析 值 ：(m/ z ) ：(M -H) -FAB (N e g .) 核 磁 共 振 （D MS 0 - d 6 9 TMS内 部標 準） δ : 3 . 0 6 (2 Η，d d , —— CHH- -) 3 . 3 1 ( 2 H，dd， — CHH- —) 3 . 74 (2 H，t，— like) 4 . 0 2 ( 2 Η，t，一like) 4.8-4. 9(6H,m) (請先閲讀背而之注意事項再場寫本頁) 裝- 6.97 (4H,b,苯基） 7 . 1 5 ( 4 Η , b，苯基） 12.02(2H,brs,NH) 實施例 1 7 2，7 -雙〔4 -〔（ 2 , 4 -二氣-5 -哮唑啶基）甲基〕苯氣基 〕萘 原料化合物：2，7 -二氫萘 理化學的性狀 熔點：樹脂狀 線- 經濟部中央標準局！3：工消代合作社印製 元素分析值（C 30 Η 22 N 2 0 e S 2 ) C ( % ) H(% ) N ( % ) S ( % ) 理 論 值： 6 3.14 3.89 4.91 11.24 實 驗 值： 6 3.20 4.00 4.91 11.34 -3 4 - 本紙ft尺度逍用中Β國家楳率（CNS) f 4規格（210x297公；《:) 81. 7. 20.000伥（II) Η 6 五 、 發明説明 (33) 質 量 分析值：（m / z ) : 5 6 9 (Μ - Η )- FΑΒ ( Ν eg 核 磁共 振 (D MSO-d 6 ,ΤΜ S 内 部標準） δ 3.13 (2H , d d , ——CHH —— -) 3.38 (2H , d d , —CHH —— -) 4.91 (2H , dd , 一CH- -) 6.9-7 • 4 ( 1 2 H ，ffi，苯 基 ) 7.95 (2H，d，苯基） 1 - 犬振 (4 *.狀：ί 3 8 C 物性值共7. 1 雙 合的析1- 例6-萊化學分磁7. 施 2 I-V 料化量核 ·. 實 基原理質 d 基 啶 唑 it 亞 I 5- 氣二 氣 苯 J 基 甲 0 基 羥二 準 檫 部 基 苯 苯 經濟部屮央標準局Α工消作合作社印3i 雙 苯 基 苯 \1/ , 基ke基 氣二 氣 苯 ~—\ 基 甲 基 啶 唑 瞎 本紙張尺度遑用中a «家樣準（CNS)〒4規格（210x297公龙） 81. 7. 20,000¾ (II) 2〇244δ Λ 6 II 6 五、發明説明（34) 基〕萦 經濟部屮央標準局员工消炸合作杜印製 原 料 化 合 物： 2 , 6 -二 羥 基 桊 理 化 學 的 性狀 熔 點： :2 12 〜6 °C (甲醇） 元 素 分 析值 (C3〇 Η 22 Ν 2 〇 6 S 2 ) C(% ) Η( % ) N '(% . ) S ( % ) 理 論 值 ； 6 3.14 3 .8 9 4 . 9 1 1 1 . 2 4 實 驗 值 : 6 2.94 3 .9 9 4 . 6 3 1 1 . 5 4 質 量 分 析 值： (m/ ζ ) ： 59 6 ( M-H)- F AB (N e g · ) 核 磁 共振-（DMS 0- d 6 » TM S内 部標 準） δ ： 3 . 14 (2 Η ，d d ,— -CHH- -) 4 . 92 (2Η ,d d，— 1 -CH — -) 6 . 9 -7.9 (14H, ffl , 苯 基 ) 12 .0 5 ( 2 Η ,b r s , N Η) 實 施 例 1 9 (1 )反- 1,4- 雙〔（4 -甲醯苯氣基） 甲基 〕環 己 院 3 . 52克 9 4 - 氣 -2 -硫枵唑啶2 .3 4克， 乙酸納0 Π克及乙酸5 0 m 1 之 混 合 物 加熱 回流一 夜 後 9 放冷之 〇滅 集結 晶 9 從 二 甲 基 甲 醯 胺 再結 晶，得 反 -1 ,4 -雙〔 〔4- 〔（4- 氣 -2 -硫- 5 - 亞 U咢 唑 啶 基）甲 1基]苯氣基] 甲基〕 環己烷3 .7 5克（ 19 -a (2)將（ 1)所 得之化 合 物 4 . 8 5克溶 在二 甲基 甲 醯 胺 15 0 ml t 而 加 間氛 過苯甲 酸 7 . 6 0 克。在 室溫 攪拌 2 小 時 後 9 加 水 而 濾 集沈 澱，從 二 甲 基 甲醯胺 再結 晶1 得 反 -1 ,4 一 -36- 本紙張尺度遑用中a國家樣準(CNS)T4規怙（210X297公;it) m. 7· 20,000伥（11> (請先閲讀背而之注意唭項孙项寫本頁) 裝· 線- 2024M. Λ (5 It 6 五、發明説明（35) 雙〔〔4-〔（2 ,4 -二氣-5-亞枵唑啶基）甲基〕苯氣基〕 甲基〕環己烷3.23克（19-b)e (3)將（2)所得化合物3.2克及10% Pd-C 3. 5克在二甲 基甲醯胺100ml中，氫蒙氣下攪拌3小時後，經Celite 濾除觸媒，將濾液濃縮而在矽_柱層析（己烷：四氫呋 喃 1:1),得反-1,4-雙〔〔4-〔（2 ,4 -二氣-5-枵唑啶 基）甲基〕苯氧基〕甲基〕環己烷4 6 0 a g ( 1 9 - C ) 理化學的性狀（19-a) 核磁共振 （DMS0-d6 , TMS内部標準） : 0.95-1.30(4H,n，環己基）， 1 · 6 0 - 2 · 0 5 ( 6 H , m ,環己基）， 3.80 (4H , m , y~CE 2 〇- X 2 ),ΟΗ、 .76 (2Η , s , Ν X 2 ),
7· 10 (4H,d,苯基），7.80 (4H,d,苯基） 理化學的性狀（19-b) 熔點：> 3 0 0 °C (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁 裝< 線· 經濟部屮央榣準工消许合作社印製 <5· 值 析 分 量 質 Λ
S 基-X 己己0 環環H2 I, I’ C 本紙張尺度边用中Sffl家樣準（CNS)TM規怙（210X297公A) 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 \\ 6 2〇244δ 五、發明説明（36) .55 ( 2Η , s ,
Χ2 ), 閲 背 而 之 注 意 事 項 % 本 頁 7.03 (4H，d,苯基），7.70(4H，d，苯基） 理化學的性狀 （19-c) 熔點：218〜9 °C 元素分析值（C28H30N2 〇8 ) C ( % ) H(% ) N ( % ) 理論值： 64.36 5.79 5.36 實驗值： 64·28 5.99 5.12 質量分析值：（m/z): 521 (FAB(Neg·)) 核磁共振 （DMS0-d6 ，TMS内部標準） : 1 . 0 5 - 1 · 1 1 ( 4 H , b ,環己基）， 1.65-1.90(6Η，β，環己基）， Ο 2.95-3.14 (4Η, m. (o^CH^/^N x 2 )， 3.76 (4H, d, )>—CH20 - x 2 ), 經濟部屮央標準局A工消价合作杜印製
H 0 5.20 (2H, t,
UN X2), 6.85(4H，d,苯基），7. 10 (4H,d,苯基） 以下，同樣得實施例20之化合物。 -3 8 - 本紙张尺度遑用中BB家楳率(CNS)T4規格（2】0父29/公龙） 81. 7. 20.000ik(!i) 20244^ Λ 6 Η 6 五、發明説明（37) 實施例2 0 2 0 - a : 1，3 -雙〔4-〔（2 -硫4 -氣-5-亞枵唑啶基）甲基〕苯氣 基〕苯 理化學的性狀 核磁共振 （DMS0-ds) : 6.75-7.00 (3H，m，苯基）， 6.80 (2H,s 0 Η
N X 2), °~i
O 7.19 (4H，d，苯基），7.39-7.60(1H,b,苯基）， 7.89 (4H，d，苯基） 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 2 0- 經濟部屮央標準局员工消奸合作杜印3i 1，3 -雙〔4-〔（2, 4 -二氣-5-亞唑啶基）甲基〕苯氣 基〕苯 理化學的性狀 熔點：273〜4°C (甲醇） 核磁共振（DMS0-d8, TMS内部標準） <ί : 6 · 7 0 - 7 . 0 0 ( 3 Η，麗，苯基）， 6.74 (2Η, s, Η 0
°-i_ X2), Ο • 15(4H,d,苯基 X 2)，7·35-7.60(1Η,ιη,苯基）， 3 9- 本紙张尺度边用中國國家樣準(CNS) T4規怙（2】0χ29/公釐） 81. 7. 20,000jk(ll) 203445 Λ 6 Π 6 五、發明説明（38) 7 . 8 1 ( :4H，d ，苯基） 2 0 -C 1 , 3 - 雙 [ 4-[ (2，4 -二氣-5 - »等 唑 啶基）甲 基 ] 苯 理 化 學 的 性 狀 熔 點： 1 83〜 4 °C (甲醇） 元 素 分 析 值（C 26 Η 20 N 2 〇 8 ) C ( % ) Η(% ) N (% ) 理 論 值 - 6 3. 9 3 4 .13 5 . 7 4 實 驗 值 ·· 6 3 . 97 4 • 30 5 · 59 質 童 分 析 值 ：(IB / ζ ): 4 8 7 (FAB ( Ne g .)) 核 磁 共 振 (DMS0- d e , TMS 内 部標準） 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
經濟部屮央標準局S：工消合作社印M
δ : 3.00 - 3.22 (4Η, m, —〇Η2· [ x 2), 例 施 實 胺 5.23 (2H, q,
X2 ), 基 7 苯), s’基 H,苯 基基 苯苯 m: 鋰 基 丁 正 合 混 液 溶 烷 己 耳 契 丙 異二 喃 呋 氫 四 及 加P 8 7 I 在 氣二 苯三 本紙張尺度遑用中β β家楳準（CNS) T4規«5(210X297公放） m. 7 . 20.000张（II) η 6 五、發明説明（39) 甲基鸣唑啶0.31克之四氫呋喃4 ml溶液，在同溫攪拌30 分後，加1,4 -雙（4 -甲醯笨氣基）苯0.14克之四氫呋喃4ml 溶液，在同溫攪拌3ϋ分。反應终了後，分散在飽和氛化 鞍水溶液1 〇 m 1 ,乙酸乙酯2 0 in 1中。分取有機層而水洗後. 蒸除溶液。於殘渣加乙腈5 m ]及亞磺醯氮0 . 0 8 7 m 1 , ，在室溫攪拌1小時後，蒸除溶劑，得油狀1 , 4 -雙〔4 - 〔（2,4 -二氧-3-三苯甲基-5-鸣唑啶基）氣甲基]苯氣基] 。此不經精製而供下一製程" (2)將（1)所得化合物及10% Pd-C 0.2克在乙酸3ml中 氫蒙氣下攪拌12小時後，用Celite濾除觸媒，濃縮而在 矽膠柱層析（己烷：四氫呋喃=1:1),得1,4-雙〔4-〔（ 2,4 -二氣-5-枵唑啶基）甲基]苯氣基〕苯50nig。 理化學的性狀
熔點：9 3〜9 6 °C 質量分析值：（m/z): 487(M-H)- (FAB(Neg·)) 核磁共振 （T M S内部標準） 請 先 閲 ifi 背 而 意£ 事 項 孙 填 % 本 頁 、 δ : 3.06 - 3.18 (4Η, m ， CH.
N x 2) •0 經濟部屮央標準局员工消$：：合作杜印!u 5.22 2H, dd,
0 H
O x 2 6 · 9 0 - 7 . 3 0 ( 1 2 H , m ,苯基） »施例2 2 1,3-雙〔4-〔（2-乙氣羰基-2-羥基）乙基]苯氣基 -41- HI. 7. 20.000张（II) 本紙5fc尺度遑用中a »家樣咿(CNS>Τ4規格（210Χ'297公龙） 2〇244δ Λ 6 Π 6 五 、· 發明説明 (40) 環 己 院 2 . 5 0 克 1 尿 素 0 . 66克 > 甲 醇 納（2 8 %甲酵溶液）2 · 1 m 1及 乙 醇 3 0 ml 之 混 液 在 室 溫 m 拌 1 小時 而加熱 回 流3小 時 0 放 冷 後 9 蒸 發 溶 劑 於 殘 渣 加 水及 乙酸乙 酯 而以4N 鹽 酸 中 和 〇 分 取 有 饿 層 而 以 飽 和 食 鹽水 洗淨， 以 硫酸鎂 乾 燥 後 » 蒸 除 溶 劑 〇 殘 渣 在 矽 膠 柱 層析 (己烷： :四氫呋 喃 = 1 : 1) i 得 1 , 3 - 雙 C 4 - C (2 ,4 -二氣- 5-ϊ§ 唑 啶 基）甲 基 苯 氣 基 ] 環 己 烷 〇. 84 克 〇 理 化 學 的 性 狀 熔 點： 非晶質 元 素 分 析 值 (C 26 Η 26 Ν 2 〇 ε 丨） C ( % ) Η ( % ) N (% ) 理 論 值 ; 6 3 . 15 5 .3 0 5 . 6 7 實 驗 值 : 6 3 . 17 5 .4 8 5 . 4 5 質 量 分 析 值 : (Π! / Ζ ) ： 4 9 3 ( M- H)- (P AB (N e g .) ) 核 磁 共 振 (DM S 0 - d 6 » TMS内 部標 準） δ ； 1 . 2 5 -2 .5 0 (8 Η , m , 環 己 基 ) 先 閲 irt 背 而 之 注 意 事 項 再 堝 % 本 頁 2.95 - 3.35 (4H, m, <^〇^-CH2 Η 4.35 - 4.71 (2Η, m, ~0~\^ x 2) x 2 '0 4 2
NH X 2) 經濟部屮央橾準局Α工消$：：合作杜印5i 0 5.19 (2H. t,
N
本紙》尺度遑用中國Η家楳準（CHS) Τ Ί規怙（2]0 X297公龙） 81. 7. 20.000<kdD 9.02445 經濟部屮央標準局一sc工消仲合作杜印1i 五、發明説明（41) 6.84-7.11 (8H,b,苯基） 實施例23 將4-〔（2, 4 -二氣-3-三苯甲基-5-鸣唑啶基）甲基〕酚 2.52克，對二甲苯二酚329Bg及三苯膦在氬滎氣下混合 在50ml乾四氫呋喃。於所得均勻溶液中滴加〇〇c 977mg 偶氮基二羧酸二乙酯。在室溫攛拌3日後，蒸除溶劑， 在矽膠柱層析（氱仿），得 1 ,4-雙〔〔4-〔（2 ,4 -二氣-3 三苯甲基-5-鸣唑啶基）甲基〕苯氣基]甲基〕苯。 理化學的性狀 質量分析值：（m/z): 999(M-H)- (PAB(Neg.)) 核磁共振 （CDC13 , TMS内部標準） δ : 3.14 - 3.25 (4Η, 0
X 2) 5.04 (4Η, s, —0 —CH2 CH2—0—) 6.96-7.73(4211,111,11'基及其他苯環） 實施例2 4 於實施例23之生成物220mg加三氟乙酸l〇ml,而在室 溫攪拌4小時後，以乙酸乙酯lOOnl稀釋，而依序以水， 飽和磺酸氫納水，水，飽和食鹽水洗濯，以無水硫酸納 -43 本紙張尺度边用中a a家榣準（CNS) T 4规怙（2丨0 X 29丫公放)
Bl. 7. 20,000¾ (II) 請 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 再 堝 寫 本 頁 Λ fi η 6 202445 五、發明説明（42) 乾燥，蒸除溶劑，殘渣在矽瞟柱層析（甲苯：乙酸乙酯= 1:1)，得1,4-雙〔〔4-〔（2, 4 -二氧-5-B弯唑啶基）甲基〕 苯氣基]甲基〕苯。 理化學的性狀 質量分析值：（m/z): 515(M+ -H) (FAB(Neg_)) 核磁共-振（DMS0-d6 , TMS内部樣準） Ο δ : 2.99 - 3.13 (4Η, m, — ΟC^~<_SNH x 2) (請先閲讀背而之注意亊項#碣窍本頁j 4.50 (4Η, s, —CH2 ~〇~ Ό CH 2 — Ο x 2 ) Ο 裝. 5.19 - 5.21 (2Η, m ——CH. Η
ΝΗ〇Λ〇 X 2) 訂· 6.90 - 7.20 (8Η, m,
eH2〇 苯環 4 H ) 7.45 (4Η, s, _〇ch,—/Γ~\— 線· 實施例25 經濟部屮央標準灼员工消伢合作社印虹 基 甲 苯 三 - 3 將 _二 啶 唑二 m: 鋰 基 丁 正 加 而 在 喃加 呋 ， 氫後 四分 在15 溶拌 克it 雙 3 窿 烷反 己 C 環時 J 小 基 2 甲拌 SCS® 氣8°冰 苯-7與 甲在水 氣’敍 (4-液化 [(溶氛 之和 ml飽 4 ο , 2 -1喃散 反呋分 萃 酯 乙 酸 乙 以 次 後 與了 95¾終取 氫 四 飽 以 而 81. 7. 20.000¾ (II) 本紙張尺度遑用中《 H家楳平（CNS)T4規怙（210X297公龙） £02445 Λ (5 _Π6_ 五、發明説明（43) 和食鹽水洗濯，以無水硫酸納乾燥後，蒸乾而得粗製之 反-1,4-雙〔〔4-〔（3 -三苯甲基-2 ,4-二氣-5-II写唑啶基） 甲基〕苯氧基〕甲基〕環己烷β 將上述油狀物溶在三氟乙酸30ml,而在室溫放置1小 時後，減壓蒸乾，在矽謬柱層析（己烷：四氫呋喃=1:1) ，得反-1,4-雙〔〔4-〔（2 ,4 -二氣- 5-»等唑啶基）甲基〕 苯氣基〕甲基〕環己烷。其理化學性狀與上述實施例19 -c之標準品一致。 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁； 裝· 線. 經濟部屮央標準局β工消1Ϊ·合作杜印5i 81. 7. 20.000怅（II) 各紙51尺度遑用中S Η家你準（CNS) ^02445 Λ 6 \\ 6 經濟部屮央榀準局Α工消"合作社印製
五、發明説明（44) 表1 實施例 编號 化學 構造式 1 0 Η 〇 ^^>=CH 〇-CH2-^^)^CH2 (1 - a) // 0 H 〇 ^yCH2~{^- 〇-ch^^ch2 (1 -b) 2 0 〇 IJ^CH2-^y-〇(CH2)5〇-^^MD(CH2)s〇-^^CH2-i^IW 3 Ό 〇 0(CH2)b0^^^CH2-(^H -46- (請先閱讀背而之注意事項再堝寫本頁』 -裝· 線- 本紙張尺度边用中a S家棋準(CNS) T4規怙（210x297公龙） 81. 7. 20.〇〇〇张（II) 2〇244δ 五、發明説明（45) 表2 經濟部屮央#準扃Α工消#合作社印5i 實施例 编號 化学楕造式 4 〇 ^3 〇 〇(CH2)5〇-^^CH2-^JNH 0 s^o 5 0 0 u^-c^-(y〇 x〇-o-cH2-^f 0 6 HJ^ch 心。0~〇^士 0 0 7 OH 0 -47- (請先間沭背而之注意事項#填窍本頁) 裝· _ 線- 本紙51ι尺度边用中a «家你率（CHS) T 4規tM210x297公4t) 81. 7. 20,000伥（II) 5 4 402 c<0 β 6 Λ π 五、發明説明（46)表3 經濟部屮央櫺準局M工消价合作杜印製 實施例 編號 化學構造式 8 9 IJvkCHz-h^3~ o ° -^^-ch2-<^h 10 jS-cH2-O-〇H/^y° 11 f^c^-<y〇H^y〇 ^y^-iro —48™ 本紙诋尺度边用中S Β家楳半（CNS) Ή规怙（210X29/公Λ) 81. 7. 20.000^(11) (請先Mlift背而之注意事項#填寫本頁、 Λ 6 15 6 經濟部屮央櫺準局员工消奸合作杜印3i
(請先閲讀背而之注意事項许填寫本頁、 本紙張尺度逍用中困困家標準(CNS)T^i規格（210X29/公放） 81. 7. 20,0ϋ0ίΜ(ΙΙ) 裝· 線. 5 4 4 2 ο ςώ 6 6 ΛΠ 五、發明説明（48) 表5 經濟部屮央標準局Α工消]ίν合作杜印製 實施例 编號 化學構造式 16 Ρ η、Ά〇 0 17 0 0 '18 0 〇 ' rxy令々 0 (18-a) " 0 〇 r^rr0_^CH2^f 〇 0 (18-b) -50- 本紙张尺度边用中國國家標準（CNS) Τ4規ΙΜ210Χ297公龙）
81. 7. 20.000ik(lD (請先閱讀背而之注意亊項再填窍本 f.02445 經濟部屮央檁準扃β工消伢合作杜印Μ 五、發明説明（49) 表6 實施冽编號 化学構造式 19
0VfcH~〇~ocH Η
CH20 (19 - b) Η
NH 先 間- 背 vft * 之 注 意 事 項 再 % 本 vr HN. OCH, Η r (19 —c) Η CH2〇
NH 裝 町
(20 — b)
本紙张尺度逍用中a Η家標準（CNS)T4規格（210x297公从） 81. 7. M.OOOikdD 20244b 五、發明説明（50) 表7 A 6 η β 經濟部屮央梂準而员工消奸合作杜印3i 實施例 編號 化學構造式 21 0 22 0 23 0 24 η:^γ〇_〇α〇/χ0_〇λ^η 0 -52- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本一Ξ:、 裝· 線- 本紙張尺度遑用中a國家樣jMCNS) T4規怙（210x297公tf) ⑴，7. 20.000张（II)

Claims (1)

  1. ^02445 A7 B7 · :.... C7D7 _________ 六、申請專利範团 第811 0594 3號「新穎之雙雜琿衍生物或其鹽」專利案 (82年2月修正） 1. 一種如下式雙雜琛化合物，其立體異構物，其互變異 構物，其製_容許鹽，或其製_容許媒合物： R1 (I) R2 〔式中R1及R2相同或相異，為 或-ch2 R 3為氫或保護基， Χ,Υ1及Y2可相同或相異，為氣或硫，Β 1及Β 2為亞苯基， Β3為亞苯基，亞窠基，亞琛己基或亞呋喃駢〔3,2-b〕 呋喃基， L 1 及 L 2 為-(0)n -A-, η為Ο或1 , 浦充
    (請先閱讀背面之注♦?♦♦·項再塡寫本頁) —裝. 訂. --線· 烴濟部中央標準局R工消費合作社印製 第 圍 1 〇 C 範。 或時3)利基 鍵 1B3專己 單為合請環 為 η 結申亞 Α 但氣如或 A 為 基 烷 伸 在 含 基 烷 伸 中 其 物 合 化 之 項 中 其 物 合 化 之 項 11 β ίΒΚ 園為 範各 利 ， 專異 相 申或 如同 3 之 2 L 及 基 苯 亞 為 相 可 2 R 及 太 痔沭由 + 妒捭淮 取 4 WR bin V on”，、**、 六 '中44Ή死11]
    ο 或 Λ： Β： (； 1)" ο CH,
    NHX人。 如申謫專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2可相 同或相異各為 CH： 'NH ^0 或 Ο CH2
    NH X人 0 (式中X如申誚專利範靨第1項之定義），B3為亞苯 基或亞琛己基。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，m如下列化合物： 1 , 4 -雙〔〔4 -〔（ 2 , 4 -二氣-5 - ί$唑啶基）甲基〕苯氣 基〕甲基〕環己烷， 反-1,4-雙〔〔4-〔（2,4 -二氣-5-亞枵脞啶基）甲基〕 苯氣基〕甲基〕環己烷， 反-1,4-雙〔〔4-〔（2,4 -二氣-5-枵唑啶基）甲基〕苯 氣基〕甲基〕琛己烷， 1,3-雙〔4-〔（2,4-二氣-5-咔唑啶基）甲基〕苯氣基〕 經濟部中央標準局β工消f合作杜印製 苯 基 雙苯雙 氧二 氣二 .................................................^..............................tr…·/ .....................,, (琦先間請背面之注意事項再填寫本頁一 基 啶 唑 P 亞 氣 苯 J 基 甲 基 甲 \)/ 基 啶 唑 #¥ 基 氣 苯 木紙瓜尺度適川十闷W家橾平（CNS)、丨格（21i)x2lJ7公犮） 81. 4. 5,000 (11) ^0244^ ；\· Β" (：· I)： 六、屮34 Η.ΐΐίϊΐ 琿己烷，或 1 , 3 -雙〔4 -〔（ 2 , 4 -二氣-5 -瞎唑啶基）甲基〕苯氣基〕 環己院。 6. —種用於糖尿病之醫_組成物，内念如申請專利範圍 第]項之雙雜琿化合物，其立體異構物.其互變異構 物，其製藥容許癱或其製_容許媒合物，及製笔容許 載體。 如申請 併發症 一種如 構物， 專利範圍第6項之睡_組成物，像糖尿病或其 之防治劑。 下式雙雜環化合物，其立體異構物，其互變異 其製藥容許鹽.或其製藥容許媒合物之製法：
    或 Υ1 CHZ
    ,R' Y: (4?^閱"背面之注意事項再填寫本百 k. •訂· 經濟部中夬標準局Μ工消費合作杜印製 R 3為氫或保護基， Χ,Υ1及Y2可相同或相異，為氧或硫， Β 1及Β 2為亞苯基， Β3為亞苯基，亞葉基，亞琛己基或亞呋喃駢〔3,2-b〕 呋喃基， •^. 81. 4. 5,000 (!!) 5 4 4 2 ο 2 Λ B C 六'中 AJMifeLi] L1 及 L2 為-(0)π -Α-, η為Ο或1 , Α為單鍵或（^- 6伸烷基， 但η為1時，AgCi - 6伸烷基，含在L1及L2之 氣結合B 3〕， 此製法包括： (a)令如下式（II)單或雙雜環衍生物 L1 — 0 —(ij)— CHO 伞 (ID L2— 0—R* 〔式中B1 ,B2 ,B3 .L1及L2同前， R a為甲醛基，或 (猜先閲"背面之注意事項再填寫本頁 •K. Y
    Y1 或
    •訂· (式中Χ,Υ1 ,Υ2及R3同前）， 與如下式（III)鸣唑啶或瞜唑啶衍生物反應 Υ1 經濟部中央標芈局Κ工消費合作杜印"
    R3 III) (式中R3 ,Χ,Υ1及Υ2同前） 而得如下式（la)雙雜琿衍生物 •^. 木虮瓜尺度適川屮闷明欠杧平（CNS从丨仆（2丨ί)X‘297公处> 81. 4. 5,000 (11) Y1 L1 —0—CH
    /R3 Yz Λ： C： Π' la) L2—〇—(B2)—R2 (式中 B1 ,B2 ，B3 .L1 ,L2 ,Χ,Υ1 ，Y2 ，R2 及 R3 同 前） 必要時，將此還原成如下式Ub)雙雜琛衍生物 wt先閉讀背面之;±意事項再填寫本頁 Y1 L1 — Ο—(B1}— CH-
    ,R3 YJ .坎. (lb) .訂. (式中 B1 ，B2，B3 .L1 ，L2 ,Χ,Υ1 ，Y2，R2 及 R3 同 前） (b)令如下式（IV)單或雙鹵化物 Z 經濟部中央標準局HC工消費合作杜印製 ,φ. 中 式 及 前 同 2 為 b R 素 鹵 為 或 素 鹵 木紙诅尺度通川屮闲W SUfMCNS) 从 1^(210x297公兑） 81. 4. 5.000 (H) 202445 AT B7 C7 1)7 Υ1 .R3 ch==^4y：或 Υ1 CHZ
    Υ2 ,R3 (式中Χ,Υ1 ,Y2及R3同前） 與如下式（III)呜唑啶或喀唑啶衍生物反應
    (III (淆先間請背面之注意事項再填"本頁) 而得如下式（1C)雙雜環衍生物 Y1 L* — 0 —C Η 2 Φ L2—Ο—(bV-R2
    (I c) (式中 B1 ,B2 ，B3 .L1 ，L2 ,Χ,Υ1 ,Y2 及 R3 同前） (c)令如下式（V)單或雙鹵化物 Z 經濟部中央標準局R工消费合作杜印製 及(\ 3 B 2 式 B 中b 下 中 式 C 如 C式趄 (β V 前 V 同 Z 及)) Rc2 前 | 一 L’ 同 L ——L 1 2 物 生 衍 I» 6
    81. 4. 5,000 (11) ^0244^ Λ7 Β7 C? [)7 六、巾苑!ί) ho-(b^- r1 (式中B 1及R 1同前） 在鹼之存在下反應，而得如下式（Id)雙雜琛衍生物 (VI) — Ο —rB ^— R1 φ U—0—@—Rz (式中 P ,B2 ，B3 .L1 ，L2 ,ϋ1 及 R2 同前）， (d)令如下式（Ie)有硫羰基之垮唑啶或咩唑啶衍生物 Id) (-乇聞"背vg之注意事項再填寫本百 Y3 L1—0-(^- Ld·'
    /R3 Y4 (Ie) .故· Ys V — Ο—(i^— Ld'Z
    3 γί •訂. 經濟部中央標準局R工消費合作杜印'" (式中 B 1 , B 2，B 3 ，L 1 , L 2 , X 及 R 3 同前，Ld-1 及 Ld〃可相同或相異，各為次甲基（_CH=)或亞甲基， Y 3 , Υ4 ,Υ5及Y6至少一為硫，而另一為氣或硫， =為單鍵或燹鍵〕 以氣化劑處理，而得如下式（in雙雜琛衍生物 Y7 L1—0—(bV- Ld·'
    ,R3 γι Υ9 L2 —Ld-Z
    RJ X (If) .^. Υ' 81. 4. 5,000 (11) % Λ 7 Β7 C7ητ (式中 Β 1 ，Β 2 ，Β 3 , L 1 , L 2 , Ld' Lrt — 2 , X ,R 3 及二· 同前，？7，？8,丫9及？1°至少一為氣，而另一為氣或 硫）， (e)令如下式（VII)雙鹵或羥基丙酸衍生物 L —0—(b5~ CHz-CH-COOR^ I z* L2 — 0 —— CH2— CH COOiV VII) Z' (式中B 1 , B 2 ，B 3 , L 1及L 2同前， R 4為氫或酯殘基， Z e為鹵素或羥基 ） 舆如下式（VIII)尿素或硫脲反應， XII H?N — C — ΝΗζ VIII 前 同 X 中 式 經濟部中央標準局R工消費合作杜印'"
    物 生 衍 \/ S ................................. ..................茛..............................訂f ...................." (-先聞"背vg之注意事項再填寫本頁) 8 81. 4. 5,000 (11) . AT (；τ 六 '中 mH.iillil (式中 B 1 ，B 2 , B 3 ，L 1 , L 2 及 χ 同前）Y e為亞胺基或氣），次將所得化合物（Ig)2Ye為亞胺基時予以水解， 而得如下式（IM雙雜環衍生物 L — 0 —( B1) — CH»d) 0
    NHX人 (Ih) CH,
    NHx4〇 先間鲭背面之注意事項再填"本百 (式中 B1 ，B2 ，B3 .L1 ,L2 ，R3 及 X 同前） (f)令如下式（IX)單或雙鹵-或羥基-雙雜環衍生物還原 Z* Y1 L*— 0 —— CH
    .R3 •訂· (IX l2—〇-4B2X-r' (式中 B1 ,B2 ，b3 .L1 ，L2 ，χ，γι ，γ2 ，R3 及 Ze 同 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製
    •綠· 木紙張尺政適州•丨，W W :f:捃半（CNS)Ί姒格U1 ϋ χ 2(J7公尨） 81. 5,000 (11) 202445 A" C' I)： 而得如下式（Ii)雙雜琛衍生物 L1—Ο—(β^~ CHz @ L —Ο——CH2 Y1
    ΝΗ χΑ Υ1
    Υ2 (Ii) ΝΗ Ύ2 (式中 Β1 ，Β2 ，Β3 .L1 ，L2 ,Χ,Υ1 及 Υ2 同前）， (g)令如下式（X)單或雙羥基化合物 L —〇H (X) (JtT先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 .K. 經濟部中央標平局B工消費合作杜印製 L2— R*
    木紙诅尺度適川屮阑闲家標半（CNWMAW格（210x297公兑） B1. 4. 5,000 (11) •訂. *線. ^02445 B- 1 _ Ι)Τ 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 B 式 ，下 B1如 中令 式h) 前 同 2 R 及 物 合 化 之 基 護 保 有 具 5 R 1φι2^ 中 式 前 同 ο 6 R 2 Y Ld 及 基 護 保 或 氫 為物 方生 1 衍 另環 而雜 , 雙 基1) I I 護 { 保式 為下 方如 一 得 少而 至理 6 處 R 及？ 中 式 前 同 {-».L?先閑¾背面之注意事項再填寫本頁 L ο 令 Y Td-L
    φ— T2J ο Η Ζ Υ Ld - Ld 2 及 2 木紙張尺度通川屮阀闲宋標;1l-(CNS) 格（21()xL)(J7公竑） 81. 4. 5,000 (11)
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