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TW202430516A - Ｍｋ２抑制劑之晶形 - Google Patents

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TW202430516A
TW202430516A TW112138004A TW112138004A TW202430516A TW 202430516 A TW202430516 A TW 202430516A TW 112138004 A TW112138004 A TW 112138004A TW 112138004 A TW112138004 A TW 112138004A TW 202430516 A TW202430516 A TW 202430516A
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crystalline
ray powder
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xrpd
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TW112138004A
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靖 劉
賈亞錢德拉 Ｐ 瑞迪
丹尼爾 約翰 甘利
羅伯特 Ｌ 霍夫曼
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美商辛瑟拉股份有限公司
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Abstract

本文描述(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮（化合物1）之晶形、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。

Description

MK2抑制劑之晶形
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)係保守之酶家族，其使用磷酸化級聯傳遞及傳播外界刺激，以產生對環境之協調細胞反應。MAPK係脯胺酸導引之絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶，其調控細胞活性，諸如基因表現、有絲分裂、分化、及細胞存活/細胞凋亡。迄今為止，已識別四種不同類別的哺乳動物MAPK：胞外信號傳導激酶（ERK1及2）、c-jun N端激酶-1 (JNK1-3)、p38 MAPK（ρ38α、β、γ、及δ）、及ERK5。MAPK係藉由由協調之雙重特異性MAPKK所致之TXY活化模體內Thr及Tyr殘基之雙重磷酸化來活化，其中X在ERK、JNK、及p38 MAPK中分別係Glu、Pro、及Gly。MAPK彼此係60至70%相同，但其活化環序列及大小有所不同。活化環相鄰於酶活性位點，且其磷酸化使酶能夠將活性位點殘基重新定位至受質結合及催化之最佳定向。MAPK之下游受質包括促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白(MAPKAP)激酶及轉錄因子，其磷酸化直接或間接在數個點調控基因表現，包括轉錄、核輸出、及mRNA穩定性及轉譯。MAPK活化之細胞後果包括發炎、細胞凋亡、分化、及增殖。
不同基因編碼人類之四種p38 MAPK：ρ38α、β、γ、及δ。在4種異構體中觀察到顯著之胺基酸序列同源性，其中在激酶域內具有60至75整體序列同一性及＞ 90%同一性。觀察到組織選擇性表現，其中發現ρ38γ主要在骨骼肌中，ρ38δ在睪丸、胰臟、及小腸中。相比之下，p38a及β更普遍地表現。
p38 MAPK係參與免疫及發炎反應之主要異構體。因此，其功能對於在細胞（諸如巨噬細胞、單核球、滑膜細胞、及內皮細胞）中多種促炎性細胞介素（包括TNFa、IL-1、IL-6、及IL-8）之產生及活性至關重要。p38 MAPK亦負責關鍵發炎酶（諸如COX2及iNOS，其等分別係發炎部位之類花生酸及一氧化氮之主要來源）之誘導。另外，p38 MAPK路徑調控基質金屬蛋白酶(MMP)（包括MMP2、MMP9、及MMP13）之表現。
選擇性及強效抑制劑之使用促進數個p38 MAPK受質家族之發現，包括轉錄因子、MAPKAP激酶、及其他酶。p38 MAPK可直接磷酸化數種轉錄因子，諸如肌細胞特異性增強子結合因子2C (MEF2C)、CHOP、過氧化體增殖活化受體(PPAR) a、PPAR γ輔活化因子1、及p53。此等轉錄因子參與細胞功能，諸如細胞凋亡、糖質新生、及參與脂肪酸氧化之酶之合成。p38 MAPK亦參與酶受質（諸如胞質磷脂酶A2及Cdc25磷酸酶）之直接或間接磷酸化，此等酶受質參與週期蛋白依賴性蛋白激酶活性之活化及細胞週期調控。因此，除了其在發炎反應中之作用，p38 MAPK亦具有與正常及異常細胞生長及存活以及細胞功能及體內恆定(homeostasis)相關聯之其他功能。MAPKAP激酶（MK2、MK-3、及PRAK）被p38 MAPK選擇性地磷酸化，而MSK1/2、MNK1/2、及RSKb之磷酸化係由p38 MAPK及ERK兩者催化。
MK-2、MK-3、及PRAK一旦被p38 MAPK磷酸化及活化，便共享類似的受質特異性。所有此等激酶可將小熱休克蛋白Hsp27磷酸化。研究顯示，PRAK及MK3缺陷小鼠並未展示出任何對內毒素休克之抗性，亦未展示出脂多醣(LPS)誘導之細胞介素產生減少。相比之下，MK-2缺陷小鼠顯示出對內毒素休克之抗性及受損之發炎反應、以及細胞介素（諸如TNFa、IFNy、及IL-6）之產生顯著減少。因此，p38/MK2軸對於介導促發炎反應係重要的。
p38:MK2錯合物非常穩定，且Kd為6 nM。p38對MK2之結合親和力係由含有數個帶正電胺基酸殘基之MK2之C端域驅動。p38:MK2錯合物之結晶學研究證實，MK2之C端區包裹p38a周圍並結合至帶負電ED結合位點。p38與MK2之緊密結合可能引起構形變化，其為特異性依賴於p38:MK2交互作用之抑制劑提供額外之結合口袋。綜合而言，此兩個研究表明選擇性p38/MK2軸阻斷可用小分子抑制劑達成。相較於傳統p38 MAPK抑制劑，此等p38/MK2抑制劑應保留或增強效力，並在疾病之動物模型或人類臨床環境中展現出改善之安全性特徵。
p38/MK2在調控發炎性細胞介素（TNFa、IL-Ιβ、IL-6）及引起發炎的酶（COX-2、iNOS、及MMP）中之作用使其成為具吸引力的藥物標靶。數種典型p38 MAPK抑制劑已進展至在臨床試驗中測試。由於安全性或其他原因，此等候選物中一些已失敗，但已報告其中數種在諸如類風濕性關節炎、疼痛、克隆氏症(Crohn’s disease)、急性冠狀動脈症候群、多發性骨髓瘤、及慢性阻塞性肺病之疾病的臨床數據。除了此等疾病之外，基於p38 MAPK路徑在此細胞介素之生物合成及活性中的關鍵作用，數種IL-Ιβ介導之疾病亦可受到p38抑制劑的影響。此等疾病包括隱熱蛋白相關週期性病症(CAPS)家族、慢性痛風、糖尿病、史迪爾氏病(Still’s disease)、及家族性地中海熱等。
因此，需要可用於治療與MK2活性相關聯之疾病及病況的MK2之小分子抑制劑。
本文揭示一種(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮（化合物1）之晶形： 、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本文揭示一種游離鹼(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮（化合物1）之晶形： 、或其醫藥上可接受之溶劑合物。
本文揭示一種游離鹼(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮（化合物1）之晶形： 。
在晶形之一些實施例中，晶形係選自由化合物1之形式I、化合物1之形式II、化合物1之形式III、化合物1之形式IV、化合物1之形式VI、化合物1之形式VII、化合物1之形式VIII、化合物1之形式IX、及化合物1之形式X、或其任何組合所組成之群組。
在晶形之一些實施例中，晶形係選自由化合物1之游離鹼形式I、化合物1之游離鹼形式II、化合物1之游離鹼形式III、化合物1之游離鹼形式IV、化合物1之游離鹼形式VI、化合物1之游離鹼形式VII、化合物1之游離鹼形式VIII、化合物1之游離鹼形式IX、及化合物1之游離鹼形式X、或其任何組合所組成之群組。
在晶形之一些實施例中，晶形係選自由化合物1之形式I、化合物1之形式IV、化合物1之形式VIII、化合物1之形式IX、及化合物1之形式X、或其任何組合所組成之群組。
在晶形之一些實施例中，晶形係選自由化合物1之游離鹼形式I、化合物1之游離鹼形式IV、化合物1之游離鹼形式VIII、化合物1之游離鹼形式IX、及化合物1之游離鹼形式X、或其任何組合所組成之群組。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1係形式X，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  實質上與 圖 6所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)  在9.17 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、及23.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約157℃之起始溫度及約158℃之峰值溫度；或 (d)  其組合。
在晶形之一些實施例中，晶形具有實質上與 圖 6所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，晶形具有在9.17 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、及23.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、及25.72 ± 0.2° 2θ處之峰。
在晶形之一些實施例中，晶形具有在9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、及25.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在7.46 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、及24.80 ± 0.2° 2θ處之峰。
在晶形之一些實施例中，晶形具有在7.46 ± 0.2° 2θ、9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、24.80 ± 0.2° 2、及25.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自14.44 ± 0.2° 2θ、17.15 ± 0.2° 2θ、及18.74 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在晶形之一些實施例中，晶形具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約157℃之起始溫度及約158℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，晶形係無水的。
在晶形之一些實施例中，晶形係熱力學穩定的。
在晶形之一些實施例中，晶形係非吸濕性的。
在晶形之一些實施例中，晶形係物理且化學穩定的。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1係形式I，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  實質上與 圖 2所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)  在12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約27℃之起始溫度及約62℃之峰值溫度； (d)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約98℃之起始溫度及約104℃之峰值溫度； (e)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約25℃至約90℃之溫度範圍內的約2.6%之質量損失；或 (f)   其組合。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式I具有實質上與 圖 2所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式I具有在下列處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
在晶形之一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自11.30 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、及26.39 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式I具有在下列處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：11.30 ± 0.2° 2θ、12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、26.39 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
在晶形之一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自9.21 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、及21.81 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式I具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約27℃之起始溫度及約62℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式I具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約98℃之起始溫度及約104℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式I具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約27℃之起始溫度及約62℃之峰值溫度、及約98℃之起始溫度及約104℃之峰值溫度。
如請求項1至7或21至29中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式I具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約25℃至約90℃之溫度範圍內的約2.6%之質量損失。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式I係水合物。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1係形式IV，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  實質上與 圖 3所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)  在11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、及26.37 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約36℃之起始溫度及約52℃之峰值溫度； (d)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約103.5℃之起始溫度及約109℃之峰值溫度； (e)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約33℃至約100℃之溫度範圍內的約1.5%之質量損失；或 (f)   其組合。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有實質上與 圖 3所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有在11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、及26.37 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自15.35 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有在11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、26.37 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自15.51 ± 0.2° 2θ、15.79 ± 0.2° 2θ、及27.32 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約36℃之起始溫度及約52℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約103.5℃之起始溫度及約109℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約36℃之起始溫度及約52℃之峰值溫度、及約103.5℃之起始溫度及約109℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約33℃至約100℃之溫度範圍內的約1.5%之質量損失。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IV係水合物。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1係形式IV，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  實質上與 圖 4所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)  在9.23 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、及26.84 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約48℃之起始溫度及約49℃之峰值溫度； (d)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約154℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度； (e)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約30℃至約50℃之溫度範圍內的約0.23%之質量損失；或 (f)   其組合。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有實質上與 圖 4所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，化合物1形式VIII具有在9.23 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、及26.84 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自10.43 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有在9.23 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、26.84 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自13.74 ± 0.2° 2θ、19.14 ± 0.2° 2θ、及19.96 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約48℃之起始溫度及約49℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約154℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約48℃之起始溫度及約49℃之峰值溫度、及約154℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約30℃至約50℃之溫度範圍內的約0.23%之質量損失。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式VIII係無水的。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1係形式IX，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  實質上與 圖 5所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)  在7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、及28.07 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約29℃之起始溫度及約55.5℃之峰值溫度； (d)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約113.5℃之起始溫度及約118℃之峰值溫度； (e)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約27℃至約80℃之溫度範圍內的約1.39%之質量損失；或 (f)   其組合。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有實質上與 圖 5所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有在7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、及28.07 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自17.65 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有在7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、17.65 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、28.07 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在晶形之一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自11.09 ± 0.2° 2θ、27.49 ± 0.2° 2θ、及30.99 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約29℃之起始溫度及約55.5℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約113.5℃之起始溫度及約118℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約29℃之起始溫度及約55.5℃之峰值溫度、及約113.5℃之起始溫度及約118℃之峰值溫度。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約27℃至約80℃之溫度範圍內的約1.39%之質量損失。
在晶形之一些實施例中，結晶化合物1形式IX係水合物。
本文亦揭示一種醫藥組成物，其包含治療有效量的本文所揭示之晶形及醫藥上可接受之賦形劑。
本文亦揭示一種用於治療病況之方法，其包含向有需要之對象投予治療有效量的本文所揭示之晶形，其中該病況係選自由自體免疫病症、慢性發炎性病症、急性發炎性病症、自體發炎性病症、纖維化病症、代謝病症、贅瘤性病症、及心血管或腦血管病症所組成之群組。
本文亦揭示一種治療有需要之對象之p38 MAP激酶介導之疾病的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本文所揭示之晶形。
本文亦揭示一種治療有需要之對象之MK2介導之疾病的方法，其包含向該對象投予治療有效量的本文所揭示之晶形。 以引用方式併入
本說明書中所提及之所有出版物、專利、及專利申請案係在適用及相關的情況下以引用方式併入本文中，且有如特定及個別指示以引用方式併入各個別出版物、專利、或專利申請案。
相關申請案之交互參照
本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張2022年10月5日申請之美國臨時專利申請案第63/413,422號之權益，其全文特此以引用方式併入本文中。 定義
在以下描述中，闡述某些具體細節以提供對各種實施例的徹底理解。然而，所屬技術領域中具有通常知識者將理解，本發明可在沒有此等細節的情況下實施。在其他情況下，未詳細地顯示或描述熟知的結構以避免不必要地模糊實施例之描述。除非上下文另有要求，否則在本說明書通篇及隨後之申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式（諸如「包含(comprises/comprising)」）應以開放(open)、涵括性(inclusive)意義解讀，即「包括但不限於(including, but not limited to)」。此外，本文所提供之標題僅為方便起見，且不解譯所請求保護之發明之範疇或意義。
在本說明書通篇中，提及「一些實施例」或「一實施例」意指結合該實施例所描述之特定特徵、結構、或特性係包括在至少一個實施例中。因此，在本說明書通篇各處出現的片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」不一定全都指稱相同實施例。此外，在一或多個實施例中，可依任何合適的方式組合特定特徵、結構、或特性。並且，如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確規定。亦應注意的是，除非上下文另有明確規定，否則用語「或(or)」通常係以其包括「及/或(and/or)」之意義採用。
「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指作為單次劑量或作為一系列劑量之一部分向哺乳動物對象投予、且有效地產生所欲治療效果的化合物之量。
個體（例如哺乳動物，諸如人類）或細胞之「治療(treatment)」係用於嘗試改變個體或細胞之自然病程之任何類型的介入。在一些實施例中，治療包括在起始病理事件或與病因物質(etiologic agent)接觸後投予醫藥組成物，且包括病況之穩定（例如，病況不會惡化）或病況之減輕。
「協同作用(synergy)」或「協同(synergize)」係指組合之效應大於相同劑量下各組分單獨效應之累加。
如本文中所使用，「與MK2相關聯之疾病或病症」或替代地「MK2介導之疾病或病症」意指已知或懷疑MK2或其突變體發揮作用的任何疾病或其他有害病況。
如本文中所使用，「與p38 MAP激酶相關聯之疾病或病症」或替代地「p38 MAP激酶介導之疾病或病症」意指已知或懷疑p38 MAP激酶或其突變體發揮作用的任何疾病或其他有害病況。
如本文中所使用，用語「實質上與……相同(substantially the same as)」係指粉末X射線繞射圖案、DSC熱分析圖、或TGA圖案與本文所描繪者相同或不同，但當所屬技術領域中具有通常知識者考慮時落入實驗誤差的限度內。
如本文中所使用，用語「實質上類似於(substantially similar to)」係指粉末X射線繞射圖案、DSC熱分析圖、或TGA圖案與本文所描繪者不同，且共享大多數主峰，當所屬技術領域中具有通常知識者考慮時落入實驗誤差的限度內。 化合物1
本文揭示(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮（化合物1）或其溶劑合物之醫藥上可接受之鹽。化合物1係指具有下式之化合物： 。本文揭示(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮（化合物1）或其醫藥上可接受之溶劑合物。本文揭示(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮（化合物1）。化合物1之絕對立體化學基於單晶結構判定研究來指定（參見實例1及圖1）。
以下方案參考化合物1說明「阻轉異構(atropisomerism)」。用語「阻轉異構(atropisomerism)」係指由取代基之空間應變所致之圍繞單鍵的受阻旋轉而產生的一種異構。此現象產生展示出軸向掌性之立體異構物。
標題化合物之吡啶與吡啶酮環之間的鍵受阻，且不允許容易的(facile)旋轉。對旋轉之空間應變障壁足夠高，使得個別構形異構物可經單離。
阻轉異構物通常係穩定的，但經常可達到熱平衡。阻轉異構物將具有相同但相反的旋光度。當與酶或受體結合時，各阻轉異構物可具有不同的性質，其中一種異構物經常較另一種更強效。阻轉異構物常用作醫藥劑。已知的實例包括萬古黴素及衍生物。
阻轉異構物之構形可使用命名法(M)-及(P)-描述，以描述取代基之相對位置，如描述於Bringmann, G. et. al., Angew. Chem. Int. Ed.2005, 44, 5384及其中引用之參考文獻。結構係如所繪製者指定，但應理解的是，(P)-或(M)-異構物可為所欲的，且所述方法將可用於(P)-或(M)-立體異構物的相互轉換。
用語「相互轉換(interconversion)」或「構形相互轉換(conformational interconversion)」係指本揭露之阻轉異構物之間的任何變化，包括但不限於平衡。用語「平衡(equilibration)」係指正向及反向比率相互抵消的化學反應。平衡可係動態的或靜態的。平衡反應不必含有等份數的反應物及產物。
在一些實施例中，化合物1係游離鹼。
在一些實施例中，化合物1係溶劑合物。在一些實施例中，化合物1係水合物。在一些實施例中，化合物1未經溶劑化。在一些實施例中，化合物1係無水的。
在其他實施例中，化合物1係以各種形式製備，包括但不限於非晶相、晶形、研磨形式、及奈米顆粒形式。
儘管不意欲受任何特定理論束縛，但某些固體形式係藉由適用於醫藥及治療劑型之物理性質表徵，例如穩定性、溶解度、及溶解速率。此外，儘管不希望受任何特定理論束縛，但某些固體形式係藉由影響特定程序（例如產率、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、壓片、流動性、溶解、調配、及凍乾）之物理性質（例如密度、可壓縮性、硬度、形態、解理(cleavage)、黏性、溶解度、吸水性、電氣性質、熱行為、固態反應性、物理穩定性、及化學穩定性）表徵，該等物理性質使得某些固體形式適用於製造固體劑型。如本文所述，此類性質可使用特定分析化學技術判定，包括固態分析技術（例如X射線繞射、顯微術、光譜法、及熱分析）。 晶形
醫藥化合物之固體形式之識別及選擇係複雜的，因為固體形式之變化可能影響各種物理及化學性質，此可能在加工、調配、穩定性、生體可用率、儲存、及處理（例如運輸）、及其他重要的醫藥特性方面提供益處或缺點。取決於產品及其投予模式，可用的醫藥固體包括結晶固體及非晶固體。非晶固體係藉由缺乏長程結構有序性表徵，而結晶固體係藉由結構週期性表徵。所欲類別的醫藥固體取決於具體應用；有時基於例如增強之溶解曲線選擇非晶固體，而結晶固體對於諸如例如物理或化學穩定性之性質可能係所欲的。
無論結晶或非晶，醫藥化合物之固體形式包括單組分及多組分固體。單組分固體基本上由醫藥化合物或活性成分組成，不存在其他化合物。單組分結晶材料之多樣性可能源於多形性之現象，其中特定醫藥化合物存在多種三維排列。
值得注意的是，不可能先驗地( a priori)預測是否存在化合物之晶形，更不用說如何成功地製備該等晶形（參見例如Braga and Grepioni, 2005, “Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism,” Chem. Commun.:3635-3645（關於晶體工程，若說明並非非常精確，且/或若其他外在因素影響程序，則結果可能係不可預測的）；Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement,” MRS Bulletin 31:875-879（目前通常不可能藉由計算預測甚至最簡單分子之可觀察到的同質多形體之數目）；Price, 2004, “The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism,” Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (“Price”)；及Bernstein, 2004, “Crystal Structure Prediction and Polymorphism,” ACA Transactions 39:14-23（在人們可以任何程度之信心陳述預測晶體結構之能力之前，仍需要學習及完成大量工作，更不用說同質多形體形式了））。
對於給定之醫藥化合物，各種可能的固體形式創造物理及化學性質之潛在多樣性。固體形式之發現及選擇在開發有效、穩定、及可銷售之醫藥產品中非常重要。 化合物1 之晶形
根據本發明之方法製造之同質多形體可藉由根據所屬技術領域之任何方法表徵。例如，根據本發明之方法製造之同質多形體可藉由X射線粉末繞射(XRPD)、微差掃描熱量法(DSC)、熱重分析(TGA)、熱載臺顯微術、及/或光譜法（例如拉曼(Raman)、固態核磁共振(ssNMR)、及紅外(IR)）表徵。在一些實施例中，固體形式之結晶度係藉由X射線粉末繞射(XRPD)判定。
XRPD：根據本發明之同質多形體可藉由XRPD表徵。XRPD峰之相對強度可有所變化，此取決於粒徑、樣本製備技術、樣本安裝程序、及所採用之具體儀器。此外，儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此，XRPD峰分配可有所變化，例如正負0.2度。
DSC：根據本發明之同質多形體亦可藉由其特徵性DSC熱分析圖識別。對於DSC，已知觀察到的溫度將取決於溫度變化之速率以及樣本製備技術及所採用之具體儀器。因此，本文所記述之與DSC熱分析圖相關之值可有所變化，例如正負4℃。
TGA：本發明之同質多形體形式亦可引起不同於非晶物質或另一同質多形體形式之熱行為。熱行為可在實驗室中藉由熱重分析(TGA)測量，熱重分析可用以區分出一些同質多形體形式。在一個態樣中，同質多形體可藉由熱重分析表徵。
化合物1之同質多形體形式可用於產生藥用製劑，且可藉由結晶程序之手段產生結晶及半結晶形式或藉由凝固程序以獲得非晶形式來獲得。在一些實施例中，結晶係藉由以下進行：在反應混合物中產生所欲化合物（例如化合物1）並自反應混合物中單離所欲同質多形體；或藉由將原始化合物溶於溶劑中，可選地用熱，接著藉由冷卻（包括主動冷卻）及/或藉由添加反溶劑達一段時間來使產物結晶/凝固。在一些實施例中，結晶包含添加所欲同質多形體之晶種形式。結晶或凝固後可在受控條件下進行乾燥，直到在最終同質多形體形式中達到所欲含水量。 化合物1 之同質多形體形式I
在一些實施例中，化合物1係結晶的。在一些實施例中，結晶化合物1係形式I，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  實質上與 圖 2所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)  在12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約27℃之起始溫度及約62℃之峰值溫度； (d)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約98℃之起始溫度及約104℃之峰值溫度； (e)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約25℃至約90℃之溫度範圍內的約2.6%之質量損失；或 (f)   其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少一者。在一些實施例中，結晶化合物1形式I係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1形式I係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。在一些實施例中，結晶化合物1形式I係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。在一些實施例中，結晶化合物1形式I係表徵為具有性質(a)至(e)。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有實質上與 圖 2所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有具表1中發現之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有在下列處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有具選自下列之至少三個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有具選自下列之至少四個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有具選自下列之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自11.30 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、及26.39 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自11.30 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、及26.39 ± 0.2° 2θ之至少兩個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自11.30 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、及26.39 ± 0.2° 2θ之至少三個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在11.30 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、及26.39 ± 0.2° 2θ處之峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有在下列處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：11.30 ± 0.2° 2θ、12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、26.39 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有具選自下列之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：11.30 ± 0.2° 2θ、12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、26.39 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有具選自下列之至少六個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：11.30 ± 0.2° 2θ、12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、26.39 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有具選自下列之至少七個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：11.30 ± 0.2° 2θ、12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、26.39 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有具選自下列之至少八個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：11.30 ± 0.2° 2θ、12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、26.39 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自9.21 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、及21.81 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約27℃之起始溫度及約62℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約98℃之起始溫度及約104℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約27℃之起始溫度及約62℃之峰值溫度、及約98℃之起始溫度及約104℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約25℃至約90℃之溫度範圍內的約2.6%之質量損失。
在一些實施例中，結晶化合物1形式I係水合物。 表1. 形式I
形式I
2-θ d(Å) BG 高度 I% 面積 I% FWHM
5.75 15.3582 248 58 0.7 576 0.6 0.111
8.922 9.9036 217 175 2.2 7080 7.2 0.452
9.21 9.5937 213 582 7.4 15079 15.3 0.289
9.566 9.2383 212 700 9 10628 10.8 0.169
11.298 7.8255 228 828 10.6 13488 13.7 0.182
12.019 7.3574 245 7819 100 98289 100 0.14
13.123 6.7409 224 2377 30.4 30579 31.1 0.144
13.887 6.3719 214 928 11.9 13830 14.1 0.166
14.437 6.1304 211 291 3.7 3114 3.2 0.119
14.883 5.9475 207 247 3.2 3134 3.2 0.142
15.369 5.7604 205 1874 24 26767 27.2 0.159
16.038 5.5217 191 419 5.4 5401 5.5 0.144
16.563 5.3478 180 1388 17.8 17804 18.1 0.143
17.799 4.9792 150 93 1.2 1708 1.7 0.205
19.203 4.6182 159 1911 24.4 30534 31.1 0.178
19.584 4.5292 169 497 6.4 8456 8.6 0.19
20.109 4.412 176 312 4 5868 6 0.21
20.45 4.3392 164 899 11.5 14407 14.7 0.179
20.948 4.2372 182 361 4.6 3772 3.8 0.117
21.803 4.073 133 720 9.2 11005 11.2 0.171
22.825 3.8929 124 98 1.3 2075 2.1 0.236
23.423 3.7948 132 64 0.8 1360 1.4 0.237
23.811 3.7338 129 466 6 9048 9.2 0.217
24.193 3.6757 133 378 4.8 6668 6.8 0.197
25.007 3.5578 148 280 3.6 5584 5.7 0.223
26.004 3.4237 178 1865 23.9 29958 30.5 0.179
26.386 3.375 176 1149 14.7 19647 20 0.191
27.081 3.2899 194 239 3.1 3367 3.4 0.157
28 3.184 183 1208 15.4 23541 24 0.217
28.591 3.1195 163 150 1.9 5168 5.3 0.385
28.762 3.1013 153 160 2 5149 5.2 0.359
29.573 3.0181 124 56 0.7 812 0.8 0.162
29.944 2.9816 130 104 1.3 1221 1.2 0.131
30.599 2.9192 136 66 0.8 946 1 0.16
31.019 2.8807 123 156 2 2594 2.6 0.186
31.401 2.8465 122 77 1 1161 1.2 0.168
31.74 2.8168 124 48 0.6 728 0.7 0.169
32.375 2.763 102 62 0.8 890 0.9 0.16
33.55 2.6689 102 57 0.7 562 0.6 0.11
34.251 2.6159 87 85 1.1 3704 3.8 0.486
36.076 2.4876 82 87 1.1 2532 2.6 0.325
36.471 2.4616 80 182 2.3 5533 5.6 0.339
37.241 2.4124 85 119 1.5 1573 1.6 0.148
37.967 2.368 79 58 0.7 1065 1.1 0.205
化合物1 之同質多形體形式II
在一些實施例中，化合物1係結晶的。在一些實施例中，結晶化合物1係形式II，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  在5.89 ± 0.2° 2θ、8.02 ± 0.2° 2θ、11.88 ± 0.2° 2θ、12.39 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、18.11 ± 0.2° 2θ、及19.86 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (b)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約103℃之起始溫度及約116℃之峰值溫度； (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約148℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度； (d)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約90℃至約130℃之溫度範圍內的約1%之質量損失；或 (e)  其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II係表徵為具有選自(a)至(d)之性質中之至少一者。在一些實施例中，結晶化合物1形式II係表徵為具有選自(a)至(d)之性質中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1形式II係表徵為具有選自(a)至(d)之性質中之至少三者。在一些實施例中，結晶化合物1形式II係表徵為具有性質(a)至(d)。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有具表2中發現之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有在5.89 ± 0.2° 2θ、8.02 ± 0.2° 2θ、11.88 ± 0.2° 2θ、12.39 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、18.11 ± 0.2° 2θ、及19.86 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有具選自5.89 ± 0.2° 2θ、8.02 ± 0.2° 2θ、11.88 ± 0.2° 2θ、12.39 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、18.11 ± 0.2° 2θ、及19.86 ± 0.2° 2θ之至少三個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有具選自5.89 ± 0.2° 2θ、8.02 ± 0.2° 2θ、11.88 ± 0.2° 2θ、12.39 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、18.11 ± 0.2° 2θ、及19.86 ± 0.2° 2θ之至少四個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有具選自5.89 ± 0.2° 2θ、8.02 ± 0.2° 2θ、11.88 ± 0.2° 2θ、12.39 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、18.11 ± 0.2° 2θ、及19.86 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自9.03 ± 0.2° 2θ、12.06 ± 0.2° 2θ、12.97 ± 0.2° 2θ、15.28 ± 0.2° 2θ、20.48 ± 0.2° 2θ、及24.28 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自9.03 ± 0.2° 2θ、12.06 ± 0.2° 2θ、12.97 ± 0.2° 2θ、15.28 ± 0.2° 2θ、20.48 ± 0.2° 2θ、及24.28 ± 0.2° 2θ之至少兩個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自9.03 ± 0.2° 2θ、12.06 ± 0.2° 2θ、12.97 ± 0.2° 2θ、15.28 ± 0.2° 2θ、20.48 ± 0.2° 2θ、及24.28 ± 0.2° 2θ之至少三個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在9.03 ± 0.2° 2θ、12.06 ± 0.2° 2θ、12.97 ± 0.2° 2θ、15.28 ± 0.2° 2θ、20.48 ± 0.2° 2θ、及24.28 ± 0.2° 2θ處之峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有在5.89 ± 0.2° 2θ、8.02 ± 0.2° 2θ、9.03 ± 0.2° 2θ、11.88 ± 0.2° 2θ、12.06 ± 0.2° 2θ、12.39 ± 0.2° 2θ、12.97 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、15.28 ± 0.2° 2θ、18.11 ± 0.2° 2θ、19.86 ± 0.2° 2θ、20.48 ± 0.2° 2θ、及24.28 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有具選自5.89 ± 0.2° 2θ、8.02 ± 0.2° 2θ、9.03 ± 0.2° 2θ、11.88 ± 0.2° 2θ、12.06 ± 0.2° 2θ、12.39 ± 0.2° 2θ、12.97 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、15.28 ± 0.2° 2θ、18.11 ± 0.2° 2θ、19.86 ± 0.2° 2θ、20.48 ± 0.2° 2θ、及24.28 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有具選自5.89 ± 0.2° 2θ、8.02 ± 0.2° 2θ、9.03 ± 0.2° 2θ、11.88 ± 0.2° 2θ、12.06 ± 0.2° 2θ、12.39 ± 0.2° 2θ、12.97 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、15.28 ± 0.2° 2θ、18.11 ± 0.2° 2θ、19.86 ± 0.2° 2θ、20.48 ± 0.2° 2θ、及24.28 ± 0.2° 2θ之至少六個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有具選自5.89 ± 0.2° 2θ、8.02 ± 0.2° 2θ、9.03 ± 0.2° 2θ、11.88 ± 0.2° 2θ、12.06 ± 0.2° 2θ、12.39 ± 0.2° 2θ、12.97 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、15.28 ± 0.2° 2θ、18.11 ± 0.2° 2θ、19.86 ± 0.2° 2θ、20.48 ± 0.2° 2θ、及24.28 ± 0.2° 2θ之至少七個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有具選自5.89 ± 0.2° 2θ、8.02 ± 0.2° 2θ、9.03 ± 0.2° 2θ、11.88 ± 0.2° 2θ、12.06 ± 0.2° 2θ、12.39 ± 0.2° 2θ、12.97 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、15.28 ± 0.2° 2θ、18.11 ± 0.2° 2θ、19.86 ± 0.2° 2θ、20.48 ± 0.2° 2θ、及24.28 ± 0.2° 2θ之至少八個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自13.54 ± 0.2° 2θ、16.10 ± 0.2° 2θ、及21.71 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約103℃之起始溫度及約116℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約148℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約103℃之起始溫度及約116℃之峰值溫度、及約148℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約90℃至約130℃之溫度範圍內的約1%之質量損失。
在一些實施例中，結晶化合物1形式II係溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式II係EtOH溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式II係IPA溶劑合物。 表2. 形式II
形式II
2-θ d(Å) BG 高度 I% 面積 I% FWHM
4.036 21.8725 297 115 16.2 1915 12 0.186
4.511 19.5725 316 80 11.2 1480 9.3 0.206
5.887 14.9994 318 712 100 15922 100 0.25
6.428 13.7387 319 118 16.6 2155 13.5 0.204
8.016 11.0197 273 669 94 8996 56.5 0.15
9.026 9.7893 256 250 35.1 3656 23 0.163
10.273 8.6034 233 56 7.9 260 1.6 0.052
11.876 7.4457 239 590 82.9 11145 70 0.211
12.06 7.3327 245 248 34.8 9405 59.1 0.423
12.389 7.1384 224 516 72.5 8977 56.4 0.194
12.966 6.8221 247 237 33.3 3065 19.3 0.144
13.546 6.5314 210 186 26.1 2287 14.4 0.137
14.476 6.1137 197 374 52.5 6215 39 0.185
15.277 5.7949 212 281 39.5 6577 41.3 0.261
15.894 5.5713 192 114 16 4549 28.6 0.445
16.105 5.4988 209 167 23.5 3125 19.6 0.209
16.899 5.2422 173 64 9 547 3.4 0.095
18.113 4.8936 166 629 88.3 13761 86.4 0.244
19.445 4.5611 224 68 9.6 275 1.7 0.045
19.859 4.467 169 412 57.9 12562 78.9 0.34
20.477 4.3336 183 332 46.6 8182 51.4 0.275
21.711 4.09 136 177 24.9 4239 26.6 0.267
22.683 3.9169 133 110 15.4 1683 10.6 0.171
23.865 3.7255 124 116 16.3 3275 20.6 0.315
24.284 3.6621 119 269 37.8 7246 45.5 0.301
24.966 3.5637 105 80 11.2 815 5.1 0.114
26.11 3.41 90 61 8.6 1241 7.8 0.227
27.381 3.2546 88 56 7.9 1756 11 0.35
27.642 3.2244 88 44 6.2 1754 11 0.445
28.743 3.1033 84 48 6.7 1591 10 0.37
29.51 3.0244 86 46 6.5 590 3.7 0.143
30.664 2.9132 62 140 19.7 4056 25.5 0.323
32.187 2.7787 58 50 7 949 6 0.212
34.146 2.6236 50 35 4.9 747 4.7 0.238
化合物1 之同質多形體形式III
在一些實施例中，化合物1係結晶的。在一些實施例中，結晶化合物1係形式III，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  在5.23 ± 0.2° 2θ、7.53 ± 0.2° 2θ、10.39 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、17.23 ± 0.2° 2θ、18.41 ± 0.2° 2θ、及19.16 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (b)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約78℃之起始溫度及約85℃之峰值溫度； (c)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約50℃至約135℃之溫度範圍內的約9.2%之質量損失；或 (d)  其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III係表徵為具有選自(a)至(c)之性質中之至少一者。在一些實施例中，結晶化合物1形式III係表徵為具有選自(a)至(c)之性質中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1形式III係表徵為具有性質(a)至(c)。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有具表3中發現之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有在5.23 ± 0.2° 2θ、7.53 ± 0.2° 2θ、10.39 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、17.23 ± 0.2° 2θ、18.41 ± 0.2° 2θ、及19.16 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有具選自5.23 ± 0.2° 2θ、7.53 ± 0.2° 2θ、10.39 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、17.23 ± 0.2° 2θ、18.41 ± 0.2° 2θ、及19.16 ± 0.2° 2θ之至少三個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有具選自5.23 ± 0.2° 2θ、7.53 ± 0.2° 2θ、10.39 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、17.23 ± 0.2° 2θ、18.41 ± 0.2° 2θ、及19.16 ± 0.2° 2θ之至少四個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有具選自5.23 ± 0.2° 2θ、7.53 ± 0.2° 2θ、10.39 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、17.23 ± 0.2° 2θ、18.41 ± 0.2° 2θ、及19.16 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自11.00 ± 0.2° 2θ、14.85 ± 0.2° 2θ、21.39 ± 0.2° 2θ、22.63 ± 0.2° 2θ、及25.25 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自11.00 ± 0.2° 2θ、14.85 ± 0.2° 2θ、21.39 ± 0.2° 2θ、22.63 ± 0.2° 2θ、及25.25 ± 0.2° 2θ之至少兩個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自11.00 ± 0.2° 2θ、14.85 ± 0.2° 2θ、21.39 ± 0.2° 2θ、22.63 ± 0.2° 2θ、及25.25 ± 0.2° 2θ之至少三個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在11.00 ± 0.2° 2θ、14.85 ± 0.2° 2θ、21.39 ± 0.2° 2θ、22.63 ± 0.2° 2θ、及25.25 ± 0.2° 2θ處之峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有在5.23 ± 0.2° 2θ、7.53 ± 0.2° 2θ、10.39 ± 0.2° 2θ、11.00 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、14.85 ± 0.2° 2θ、17.23 ± 0.2° 2θ、18.41 ± 0.2° 2θ、19.16 ± 0.2° 2θ、21.39 ± 0.2° 2θ、22.63 ± 0.2° 2θ、及25.25 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有具選自5.23 ± 0.2° 2θ、7.53 ± 0.2° 2θ、10.39 ± 0.2° 2θ、11.00 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、14.85 ± 0.2° 2θ、17.23 ± 0.2° 2θ、18.41 ± 0.2° 2θ、19.16 ± 0.2° 2θ、21.39 ± 0.2° 2θ、22.63 ± 0.2° 2θ、及25.25 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有具選自5.23 ± 0.2° 2θ、7.53 ± 0.2° 2θ、10.39 ± 0.2° 2θ、11.00 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、14.85 ± 0.2° 2θ、17.23 ± 0.2° 2θ、18.41 ± 0.2° 2θ、19.16 ± 0.2° 2θ、21.39 ± 0.2° 2θ、22.63 ± 0.2° 2θ、及25.25 ± 0.2° 2θ之至少六個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有具選自5.23 ± 0.2° 2θ、7.53 ± 0.2° 2θ、10.39 ± 0.2° 2θ、11.00 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、14.85 ± 0.2° 2θ、17.23 ± 0.2° 2θ、18.41 ± 0.2° 2θ、19.16 ± 0.2° 2θ、21.39 ± 0.2° 2θ、22.63 ± 0.2° 2θ、及25.25 ± 0.2° 2θ之至少七個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有具選自5.23 ± 0.2° 2θ、7.53 ± 0.2° 2θ、10.39 ± 0.2° 2θ、11.00 ± 0.2° 2θ、14.47 ± 0.2° 2θ、14.85 ± 0.2° 2θ、17.23 ± 0.2° 2θ、18.41 ± 0.2° 2θ、19.16 ± 0.2° 2θ、21.39 ± 0.2° 2θ、22.63 ± 0.2° 2θ、及25.25 ± 0.2° 2θ之至少八個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自24.16 ± 0.2° 2θ、25.99 ± 0.2° 2θ、及29.21 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約78℃之起始溫度及約85℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約50℃至約135℃之溫度範圍內的約9.2%之質量損失。
在一些實施例中，結晶化合物1形式III係溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式III係2-MeTHF及CYH溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式III係2-MeTHF溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式III係CYH溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式III係MTBE溶劑合物。 表3. 形式III
形式III
2-θ d(Å) BG 高度 I% 面積 I% FWHM
5.232 16.8772 256 1851 86.1 39774 93.5 0.24
7.53 11.7306 230 2151 100 42528 100 0.221
10.392 8.5052 191 776 36.1 17942 42.2 0.258
11.009 8.0299 195 307 14.3 4867 11.4 0.177
13.596 6.5073 169 47 2.2 320 0.8 0.076
14.476 6.1138 196 841 39.1 14697 34.6 0.195
14.856 5.9581 170 406 18.9 17706 41.6 0.487
15.266 5.7992 202 74 3.4 2454 5.8 0.37
15.593 5.6782 198 94 4.4 1021 2.4 0.121
16.274 5.4422 166 222 10.3 3759 8.8 0.189
16.774 5.281 167 49 2.3 1005 2.4 0.229
17.234 5.141 172 1046 48.6 16416 38.6 0.175
18.415 4.8139 175 914 42.5 14845 34.9 0.181
19.163 4.6277 173 1087 50.5 17765 41.8 0.182
19.834 4.4727 170 195 9.1 4381 10.3 0.251
20.095 4.415 169 130 6 3135 7.4 0.269
20.569 4.3145 164 167 7.8 3684 8.7 0.246
20.844 4.258 154 128 6 2786 6.6 0.243
21.395 4.1497 178 379 17.6 5190 12.2 0.153
22.027 4.032 165 251 11.7 4894 11.5 0.218
22.629 3.926 168 286 13.3 4371 10.3 0.171
23.704 3.7505 140 73 3.4 679 1.6 0.104
24.166 3.6798 135 285 13.2 4924 11.6 0.193
24.65 3.6086 139 257 11.9 3727 8.8 0.162
25.256 3.5234 140 314 14.6 5077 11.9 0.18
25.991 3.4254 142 266 12.4 6615 15.6 0.278
26.384 3.3752 135 154 7.2 5289 12.4 0.383
26.845 3.3184 140 67 3.1 606 1.4 0.101
27.347 3.2586 125 171 7.9 5903 13.9 0.385
27.697 3.2181 116 234 10.9 7882 18.5 0.376
29.208 3.055 101 275 12.8 8877 20.9 0.36
29.496 3.0258 105 205 9.5 7348 17.3 0.4
30.362 2.9415 106 163 7.6 2264 5.3 0.155
31.44 2.843 91 125 5.8 4377 10.3 0.391
31.821 2.8099 90 79 3.7 2330 5.5 0.329
33.621 2.6634 92 82 3.8 2710 6.4 0.369
34.683 2.5843 82 79 3.7 1356 3.2 0.192
35.394 2.534 78 41 1.9 1442 3.4 0.393
36.601 2.4531 79 87 4 3473 8.2 0.446
38.043 2.3634 75 64 3 1101 2.6 0.192
38.795 2.3193 80 116 5.4 2240 5.3 0.216
化合物1 之同質多形體形式IV
在一些實施例中，化合物1係結晶的。在一些實施例中，結晶化合物1係形式IV，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  實質上與 圖 3所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)  在11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、及26.37 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約36℃之起始溫度及約52℃之峰值溫度； (d)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約103.5℃之起始溫度及約109℃之峰值溫度； (e)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約33℃至約100℃之溫度範圍內的約1.5%之質量損失；或 (f)   其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少一者。在一些實施例中，結晶化合物1形式IV係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1形式IV係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。在一些實施例中，結晶化合物1形式IV係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。在一些實施例中，結晶化合物1形式IV係表徵為具有性質(a)至(e)。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有實質上與 圖 3所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有具表4中發現之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有在11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、及26.37 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有具選自11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、及26.37 ± 0.2° 2θ之至少三個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有具選自11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、及26.37 ± 0.2° 2θ之至少四個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有具選自11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、及26.37 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自15.35 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自15.35 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ之至少兩個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自15.35 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ之至少三個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在15.35 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ處之峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有在11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、26.37 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有具選自11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、26.37 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有具選自11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、26.37 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ之至少六個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有具選自11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、26.37 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ之至少七個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有具選自11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、26.37 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ之至少八個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自15.51 ± 0.2° 2θ、15.79 ± 0.2° 2θ、及27.32 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約36℃之起始溫度及約52℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約103.5℃之起始溫度及約109℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約36℃之起始溫度及約52℃之峰值溫度、及約103.5℃之起始溫度及約109℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約33℃至約100℃之溫度範圍內的約1.5%之質量損失。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IV係水合物。 表4. 形式IV
形式IV
2-θ d(Å) BG 高度 I% 面積 I% FWHM
8.805 10.0345 127 61 2.6 1520 5.7 0.278
11.271 7.8437 115 797 34.4 8732 32.6 0.122
12.244 7.2227 114 835 36.1 9177 34.3 0.123
12.712 6.9579 108 41 1.8 391 1.5 0.106
14.122 6.2664 96 2315 100 26781 100 0.129
15.355 5.7656 91 424 18.3 6948 25.9 0.183
15.512 5.7078 93 404 17.5 7576 28.3 0.209
15.788 5.6084 85 356 15.4 4662 17.4 0.146
17.706 5.0051 82 152 6.6 2258 8.4 0.166
17.978 4.93 83 54 2.3 826 3.1 0.171
19.031 4.6595 95 645 27.9 7551 28.2 0.131
19.519 4.5441 97 498 21.5 6202 23.2 0.139
19.78 4.4847 104 420 18.1 5931 22.1 0.158
20.096 4.415 95 885 38.2 15052 56.2 0.19
20.409 4.3479 122 118 5.1 873 3.3 0.083
20.766 4.2739 103 659 28.5 6651 24.8 0.113
21.329 4.1624 82 691 29.8 7453 27.8 0.12
22.13 4.0134 74 72 3.1 536 2 0.083
22.48 3.9517 77 40 1.7 738 2.8 0.206
22.776 3.901 80 255 11 3964 14.8 0.173
22.983 3.8665 82 108 4.7 1073 4 0.111
23.587 3.7687 78 442 19.1 5851 21.8 0.148
23.864 3.7256 74 446 19.3 6244 23.3 0.156
24.166 3.6797 72 245 10.6 3248 12.1 0.148
24.719 3.5987 66 42 1.8 676 2.5 0.18
25.399 3.5038 73 269 11.6 5852 21.9 0.243
25.716 3.4614 80 108 4.7 2095 7.8 0.216
26.371 3.3768 84 908 39.2 21201 79.2 0.261
26.924 3.3087 85 38 1.6 755 2.8 0.222
27.316 3.2621 86 355 15.3 4126 15.4 0.13
27.646 3.224 83 183 7.9 3479 13 0.212
27.882 3.1972 81 421 18.2 5304 19.8 0.141
28.233 3.1582 79 65 2.8 557 2.1 0.096
28.778 3.0997 73 48 2.1 1522 5.7 0.354
29.036 3.0727 66 64 2.8 1890 7.1 0.33
29.364 3.0391 59 129 5.6 1852 6.9 0.16
30 2.9761 52 40 1.7 717 2.7 0.2
31.768 2.8144 57 64 2.8 1557 5.8 0.272
31.902 2.8029 58 86 3.7 995 3.7 0.129
32.27 2.7718 59 37 1.6 501 1.9 0.151
32.543 2.7491 57 60 2.6 1977 7.4 0.368
33 2.7121 55 57 2.5 1958 7.3 0.383
33.658 2.6606 55 62 2.7 931 3.5 0.168
34.066 2.6296 68 109 4.7 987 3.7 0.101
34.422 2.6032 58 96 4.1 2319 8.7 0.27
35.018 2.5603 58 30 1.3 1398 5.2 0.52
35.296 2.5407 58 40 1.7 208 0.8 0.058
35.863 2.5019 46 39 1.7 331 1.2 0.095
36.259 2.4755 45 87 3.8 1510 5.6 0.194
36.653 2.4497 47 109 4.7 1609 6 0.165
37.504 2.3961 49 34 1.5 478 1.8 0.157
38.059 2.3624 48 44 1.9 420 1.6 0.107
38.571 2.3323 46 96 4.1 1812 6.8 0.211
39.383 2.286 43 49 2.1 586 2.2 0.133
化合物1 之同質多形體形式VI
在一些實施例中，化合物1係結晶的。在一些實施例中，結晶化合物1係形式VI，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  在4.14 ± 0.2° 2θ、5.90 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、11.49 ± 0.2° 2θ、17.88 ± 0.2° 2θ、20.20 ± 0.2° 2θ、及20.88 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (b)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約97℃之起始溫度及約108℃之峰值溫度； (c)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約70℃至約120℃之溫度範圍內的約1%之質量損失；或 (d)  其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI係表徵為具有選自(a)至(c)之性質中之至少一者。在一些實施例中，結晶化合物1形式VI係表徵為具有選自(a)至(c)之性質中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1形式VI係表徵為具有性質(a)至(c)。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有具表5中發現之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有在4.14 ± 0.2° 2θ、5.90 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、11.49 ± 0.2° 2θ、17.88 ± 0.2° 2θ、20.20 ± 0.2° 2θ、及20.88 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有具選自4.14 ± 0.2° 2θ、5.90 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、11.49 ± 0.2° 2θ、17.88 ± 0.2° 2θ、20.20 ± 0.2° 2θ、及20.88 ± 0.2° 2θ之至少三個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有具選自4.14 ± 0.2° 2θ、5.90 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、11.49 ± 0.2° 2θ、17.88 ± 0.2° 2θ、20.20 ± 0.2° 2θ、及20.88 ± 0.2° 2θ之至少四個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有具選自4.14 ± 0.2° 2θ、5.90 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、11.49 ± 0.2° 2θ、17.88 ± 0.2° 2θ、20.20 ± 0.2° 2θ、及20.88 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自4.43 ± 0.2° 2θ、7.98 ± 0.2° 2θ、11.90 ± 0.2° 2θ、14.54 ± 0.2° 2θ、及15.35 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自4.43 ± 0.2° 2θ、7.98 ± 0.2° 2θ、11.90 ± 0.2° 2θ、14.54 ± 0.2° 2θ、及15.35 ± 0.2° 2θ之至少兩個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自4.43 ± 0.2° 2θ、7.98 ± 0.2° 2θ、11.90 ± 0.2° 2θ、14.54 ± 0.2° 2θ、及15.35 ± 0.2° 2θ之至少三個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在4.43 ± 0.2° 2θ、7.98 ± 0.2° 2θ、11.90 ± 0.2° 2θ、14.54 ± 0.2° 2θ、及15.35 ± 0.2° 2θ處之峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有在4.14 ± 0.2° 2θ、4.43 ± 0.2° 2θ、5.90 ± 0.2° 2θ、7.98 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、11.49 ± 0.2° 2θ、11.90 ± 0.2° 2θ、14.54 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、17.88 ± 0.2° 2θ、20.20 ± 0.2° 2θ、及20.88 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有具選自4.14 ± 0.2° 2θ、4.43 ± 0.2° 2θ、5.90 ± 0.2° 2θ、7.98 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、11.49 ± 0.2° 2θ、11.90 ± 0.2° 2θ、14.54 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、17.88 ± 0.2° 2θ、20.20 ± 0.2° 2θ、及20.88 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有具選自4.14 ± 0.2° 2θ、4.43 ± 0.2° 2θ、5.90 ± 0.2° 2θ、7.98 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、11.49 ± 0.2° 2θ、11.90 ± 0.2° 2θ、14.54 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、17.88 ± 0.2° 2θ、20.20 ± 0.2° 2θ、及20.88 ± 0.2° 2θ之至少六個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有具選自4.14 ± 0.2° 2θ、4.43 ± 0.2° 2θ、5.90 ± 0.2° 2θ、7.98 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、11.49 ± 0.2° 2θ、11.90 ± 0.2° 2θ、14.54 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、17.88 ± 0.2° 2θ、20.20 ± 0.2° 2θ、及20.88 ± 0.2° 2θ之至少七個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有具選自4.14 ± 0.2° 2θ、4.43 ± 0.2° 2θ、5.90 ± 0.2° 2θ、7.98 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、11.49 ± 0.2° 2θ、11.90 ± 0.2° 2θ、14.54 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、17.88 ± 0.2° 2θ、20.20 ± 0.2° 2θ、及20.88 ± 0.2° 2θ之至少八個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自13.40 ± 0.2° 2θ、13.77 ± 0.2° 2θ、及19.53 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約97℃之起始溫度及約108℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約70℃至約120℃之溫度範圍內的約1%之質量損失。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI係溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式VI係MIBK溶劑合物。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VI係EtOAc及庚烷溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式VI係EtOAc溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式VI係庚烷溶劑合物。 表5. 形式VI
形式VI
2-θ d(Å) BG 高度 I% 面積 I% FWHM
3.223 27.388 286 83 3 660 1.3 0.089
4.143 21.3074 267 835 29.8 15240 28.9 0.204
4.432 19.9205 267 343 12.2 5850 11.1 0.19
5.902 14.9633 267 2802 100 52728 100 0.21
6.399 13.8017 281 156 5.6 2960 5.6 0.212
7.988 11.0586 245 375 13.4 7145 13.6 0.213
8.306 10.6361 233 238 8.5 7224 13.7 0.339
9.566 9.2378 214 593 21.2 11580 22 0.218
11.495 7.6918 221 746 26.6 13785 26.1 0.206
11.904 7.4282 183 412 14.7 15999 30.3 0.433
12.518 7.0653 203 93 3.3 1372 2.6 0.165
13.399 6.6028 181 321 11.5 6272 11.9 0.218
13.766 6.4276 184 327 11.7 6191 11.7 0.211
14.541 6.0867 182 468 16.7 8709 16.5 0.208
15.355 5.7658 168 394 14.1 8352 15.8 0.237
15.618 5.6692 160 212 7.6 9445 17.9 0.497
16.014 5.5299 153 186 6.6 3869 7.3 0.232
16.668 5.3142 159 151 5.4 2403 4.6 0.178
17.155 5.1646 154 211 7.5 4868 9.2 0.257
17.877 4.9577 150 516 18.4 12807 24.3 0.277
18.495 4.7933 138 172 6.1 2852 5.4 0.185
19.531 4.5413 156 281 10 5146 9.8 0.204
20.201 4.3922 164 560 20 10792 20.5 0.215
20.884 4.2501 167 584 20.8 12027 22.8 0.23
21.593 4.1121 155 206 7.4 3965 7.5 0.215
22.052 4.0275 85 155 5.5 5879 11.1 0.423
23.111 3.8453 87 52 1.9 641 1.2 0.138
24.075 3.6935 94 131 4.7 3130 5.9 0.267
24.888 3.5746 97 189 6.7 3204 6.1 0.189
27.391 3.2534 81 47 1.7 1504 2.9 0.357
28.157 3.1666 91 108 3.9 1423 2.7 0.147
28.996 3.0768 79 58 2.1 2002 3.8 0.385
30.599 2.9192 66 71 2.5 1295 2.5 0.204
31.058 2.8771 70 60 2.1 640 1.2 0.119
32.505 2.7523 69 31 1.1 654 1.2 0.235
34.973 2.5635 50 40 1.4 757 1.4 0.211
化合物1 之同質多形體形式VII
在一些實施例中，化合物1係結晶的。在一些實施例中，結晶化合物1係形式VII，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  在5.22 ± 0.2° 2θ、7.45 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、14.39 ± 0.2° 2θ、17.13 ± 0.2° 2θ、及19.16 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (b)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約85.5℃之起始溫度及約98.5℃之峰值溫度； (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約148℃之起始溫度及約154℃之峰值溫度； (d)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約75℃至約120℃之溫度範圍內的約8.9%之質量損失； (e)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約123℃至約165℃之溫度範圍內的約2.9%之質量損失；或 (f)   其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少一者。在一些實施例中，結晶化合物1形式VII係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1形式VII係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。在一些實施例中，結晶化合物1形式VII係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。在一些實施例中，結晶化合物1形式VII係表徵為具有性質(a)至(e)。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有具表6中發現之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有在5.22 ± 0.2° 2θ、7.45 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、14.39 ± 0.2° 2θ、17.13 ± 0.2° 2θ、及19.16 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有具選自5.22 ± 0.2° 2θ、7.45 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、14.39 ± 0.2° 2θ、17.13 ± 0.2° 2θ、及19.16 ± 0.2° 2θ之至少三個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有具選自5.22 ± 0.2° 2θ、7.45 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、14.39 ± 0.2° 2θ、17.13 ± 0.2° 2θ、及19.16 ± 0.2° 2θ之至少四個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有具選自5.22 ± 0.2° 2θ、7.45 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、14.39 ± 0.2° 2θ、17.13 ± 0.2° 2θ、及19.16 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自10.19 ± 0.2° 2θ、11.03 ± 0.2° 2θ、15.67 ± 0.2° 2θ、18.47 ± 0.2° 2θ、及22.47 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自10.19 ± 0.2° 2θ、11.03 ± 0.2° 2θ、15.67 ± 0.2° 2θ、18.47 ± 0.2° 2θ、及22.47 ± 0.2° 2θ之至少兩個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自10.19 ± 0.2° 2θ、11.03 ± 0.2° 2θ、15.67 ± 0.2° 2θ、18.47 ± 0.2° 2θ、及22.47 ± 0.2° 2θ之至少三個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在10.19 ± 0.2° 2θ、11.03 ± 0.2° 2θ、15.67 ± 0.2° 2θ、18.47 ± 0.2° 2θ、及22.47 ± 0.2° 2θ處之峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有在5.22 ± 0.2° 2θ、7.45 ± 0.2° 2θ、10.19 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、11.03 ± 0.2° 2θ、14.39 ± 0.2° 2θ、15.67 ± 0.2° 2θ、17.13 ± 0.2° 2θ、18.47 ± 0.2° 2θ、19.16 ± 0.2° 2θ、及22.47 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有具選自5.22 ± 0.2° 2θ、7.45 ± 0.2° 2θ、10.19 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、11.03 ± 0.2° 2θ、14.39 ± 0.2° 2θ、15.67 ± 0.2° 2θ、17.13 ± 0.2° 2θ、18.47 ± 0.2° 2θ、19.16 ± 0.2° 2θ、及22.47 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有具選自5.22 ± 0.2° 2θ、7.45 ± 0.2° 2θ、10.19 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、11.03 ± 0.2° 2θ、14.39 ± 0.2° 2θ、15.67 ± 0.2° 2θ、17.13 ± 0.2° 2θ、18.47 ± 0.2° 2θ、19.16 ± 0.2° 2θ、及22.47 ± 0.2° 2θ之至少六個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有具選自5.22 ± 0.2° 2θ、7.45 ± 0.2° 2θ、10.19 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、11.03 ± 0.2° 2θ、14.39 ± 0.2° 2θ、15.67 ± 0.2° 2θ、17.13 ± 0.2° 2θ、18.47 ± 0.2° 2θ、19.16 ± 0.2° 2θ、及22.47 ± 0.2° 2θ之至少七個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有具選自5.22 ± 0.2° 2θ、7.45 ± 0.2° 2θ、10.19 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、11.03 ± 0.2° 2θ、14.39 ± 0.2° 2θ、15.67 ± 0.2° 2θ、17.13 ± 0.2° 2θ、18.47 ± 0.2° 2θ、19.16 ± 0.2° 2θ、及22.47 ± 0.2° 2θ之至少八個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自14.92 ± 0.2° 2θ、24.47 ± 0.2° 2θ、及26.27 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約85.5℃之起始溫度及約98.5℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約148℃之起始溫度及約154℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約75℃至約120℃之溫度範圍內的約8.9%之質量損失。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約123℃至約165℃之溫度範圍內的約2.9%之質量損失。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VII係溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式VII係MTBE溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式VII係MEK及MeCYH（甲基環己烷）溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式VII係MEK溶劑合物。在一些實施例中，結晶化合物1形式VII係MeCYH溶劑合物。 表6. 形式VII
形式VII
2-θ d(Å) BG 高度 I% 面積 I% FWHM
5.216 16.927 250 7689 65.2 54502 63.1 0.079
7.451 11.8554 212 11800 100 86332 100 0.082
7.83 11.2815 212 168 1.4 2279 2.6 0.151
10.198 8.6672 173 807 6.8 11953 13.8 0.165
10.433 8.4725 173 3427 29 25902 30 0.084
11.035 8.0115 174 471 4 3793 4.4 0.09
14.397 6.1471 127 1513 12.8 13202 15.3 0.097
14.925 5.9309 124 610 5.2 5137 6 0.094
15.398 5.7497 119 88 0.7 846 1 0.107
15.672 5.6497 115 480 4.1 3981 4.6 0.093
17.13 5.172 100 3126 26.5 27583 31.9 0.098
18.466 4.8007 103 839 7.1 7179 8.3 0.095
19.163 4.6278 88 1318 11.2 12860 14.9 0.109
20.491 4.3306 84 391 3.3 3479 4 0.099
20.959 4.2349 81 356 3 3848 4.5 0.121
21.287 4.1706 84 37 0.3 568 0.7 0.171
21.641 4.1031 83 73 0.6 471 0.5 0.072
22.159 4.0083 76 203 1.7 2177 2.5 0.12
22.472 3.9532 71 853 7.2 7839 9.1 0.103
23.64 3.7604 63 114 1 944 1.1 0.092
24.469 3.6348 61 473 4 6047 7 0.143
26.268 3.3899 51 416 3.5 4114 4.8 0.11
27.37 3.2558 44 52 0.4 893 1 0.192
29.088 3.0673 43 63 0.5 1189 1.4 0.211
29.302 3.0455 44 248 2.1 2831 3.3 0.127
29.591 3.0164 41 98 0.8 1426 1.7 0.162
30.941 2.8877 35 55 0.5 550 0.6 0.112
31.651 2.8246 35 224 1.9 2518 2.9 0.125
32.006 2.7941 36 25 0.2 291 0.3 0.13
33.845 2.6463 32 32 0.3 560 0.6 0.195
35.71 2.5123 30 72 0.6 940 1.1 0.146
37.928 2.3703 33 97 0.8 915 1.1 0.105
38.883 2.3142 27 132 1.1 2109 2.4 0.178
39.474 2.2809 27 40 0.3 690 0.8 0.193
化合物1 之同質多形體形式VIII
在一些實施例中，化合物1係結晶的。在一些實施例中，結晶化合物1係形式VIII，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  實質上與 圖 4所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)  在9.23 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、及26.84 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約48℃之起始溫度及約49℃之峰值溫度； (d)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約154℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度； (e)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約30℃至約50℃之溫度範圍內的約0.23%之質量損失；或 (f)   其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少一者。在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII係表徵為具有性質(a)至(e)。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有實質上與 圖 4所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有具表7中發現之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有在9.23 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、及26.84 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有具選自9.23 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、及26.84 ± 0.2° 2θ之至少三個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有具選自9.23 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、及26.84 ± 0.2° 2θ之至少四個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有具選自9.23 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、及26.84 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自10.43 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自10.43 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ之至少兩個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自10.43 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ之至少三個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在10.43 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ處之峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有在9.23 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、26.84 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有具選自9.23 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、26.84 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有具選自9.23 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、26.84 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ之至少六個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有具選自9.23 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、26.84 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ之至少七個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有具選自9.23 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、26.84 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ之至少八個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自13.74 ± 0.2° 2θ、19.14 ± 0.2° 2θ、及19.96 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約48℃之起始溫度及約49℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約154℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約48℃之起始溫度及約49℃之峰值溫度、及約154℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約30℃至約50℃之溫度範圍內的約0.23%之質量損失。
在一些實施例中，結晶化合物1形式VIII係無水的。 表7. 形式VIII
形式VIII
2-θ d(Å) BG 高度 I% 面積 I% FWHM
6.193 14.2601 95 51 6.6 1081 6.4 0.237
9.237 9.5663 84 422 54.6 5946 35.4 0.157
10.102 8.7493 79 67 8.7 1321 7.9 0.22
10.433 8.4723 78 268 34.7 4623 27.5 0.193
11.284 7.8348 75 105 13.6 1493 8.9 0.159
12.295 7.1928 73 296 38.3 4469 26.6 0.169
12.94 6.836 79 234 30.3 9052 53.9 0.432
13.176 6.7139 85 773 100 12643 75.2 0.183
13.742 6.4387 102 190 24.6 1738 10.3 0.102
14.109 6.272 99 65 8.4 707 4.2 0.121
14.828 5.9694 80 570 73.7 16806 100 0.329
15.765 5.6167 86 88 11.4 2013 12 0.255
16.013 5.5304 73 398 51.5 8968 53.4 0.251
16.761 5.2851 92 432 55.9 8529 50.7 0.22
17.313 5.1177 74 68 8.8 1043 6.2 0.171
17.994 4.9256 72 207 26.8 2606 15.5 0.141
18.483 4.7963 81 284 36.7 2793 16.6 0.11
18.767 4.7243 92 45 5.8 244 1.5 0.061
19.137 4.634 101 142 18.4 2177 13 0.171
19.571 4.5321 114 243 31.4 3562 21.2 0.164
19.964 4.4439 103 159 20.6 4044 24.1 0.284
20.529 4.3228 119 124 16 2555 15.2 0.23
20.816 4.2638 111 69 8.9 916 5.5 0.148
21.253 4.177 103 61 7.9 878 5.2 0.161
21.605 4.1098 92 479 62 12137 72.2 0.283
21.801 4.0733 88 262 33.9 10319 61.4 0.44
22.066 4.025 81 83 10.7 3137 18.7 0.422
22.617 3.9281 82 100 12.9 920 5.5 0.103
23.104 3.8465 79 44 5.7 1675 10 0.425
23.379 3.8019 81 121 15.7 3446 20.5 0.318
24.261 3.6656 81 75 9.7 2322 13.8 0.346
24.573 3.6198 79 51 6.6 1166 6.9 0.255
25.875 3.4405 81 54 7 1288 7.7 0.266
26.141 3.4061 87 43 5.6 1008 6 0.262
26.57 3.352 94 134 17.3 6055 36 0.504
26.843 3.3185 93 488 63.1 10439 62.1 0.239
27.16 3.2805 84 236 30.5 8164 48.6 0.386
27.659 3.2224 103 56 7.2 652 3.9 0.13
28.32 3.1488 74 40 5.2 246 1.5 0.069
28.707 3.1072 69 54 7 1056 6.3 0.218
29.098 3.0663 64 50 6.5 945 5.6 0.211
29.588 3.0166 62 30 3.9 826 4.9 0.307
29.93 2.9829 61 69 8.9 1461 8.7 0.236
30.389 2.939 67 94 12.2 1760 10.5 0.209
30.678 2.9119 70 67 8.7 1237 7.4 0.206
31.164 2.8675 58 34 4.4 959 5.7 0.315
32.318 2.7677 55 33 4.3 371 2.2 0.125
32.751 2.7321 57 33 4.3 654 3.9 0.221
33.213 2.6952 55 39 5 1627 9.7 0.466
34.732 2.5807 51 57 7.4 1017 6.1 0.199
化合物1 之同質多形體形式IX
在一些實施例中，化合物1係結晶的。在一些實施例中，結晶化合物1係形式IX，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  實質上與 圖 5所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)  在7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、及28.07 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約29℃之起始溫度及約55.5℃之峰值溫度； (d)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約113.5℃之起始溫度及約118℃之峰值溫度； (e)  熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約27℃至約80℃之溫度範圍內的約1.39%之質量損失；或 (f)   其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少一者。在一些實施例中，結晶化合物1形式IX係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1形式IX係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。在一些實施例中，結晶化合物1形式IX係表徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。在一些實施例中，結晶化合物1形式IX係表徵為具有性質(a)至(e)。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有實質上與 圖 5所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有具表8中發現之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有在7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、及28.07 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有具選自7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、及28.07 ± 0.2° 2θ之至少三個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有具選自7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、及28.07 ± 0.2° 2θ之至少四個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有具選自7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、及28.07 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自17.65 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自17.65 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ之至少兩個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自17.65 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ之至少三個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在17.65 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ處之峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有在7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、17.65 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、28.07 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有具選自7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、17.65 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、28.07 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有具選自7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、17.65 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、28.07 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ之至少六個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有具選自7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、17.65 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、28.07 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ之至少七個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有具選自7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、17.65 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、28.07 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ之至少八個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自11.09 ± 0.2° 2θ、27.49 ± 0.2° 2θ、及30.99 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約29℃之起始溫度及約55.5℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約113.5℃之起始溫度及約118℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約29℃之起始溫度及約55.5℃之峰值溫度、及約113.5℃之起始溫度及約118℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約27℃至約80℃之溫度範圍內的約1.39%之質量損失。
在一些實施例中，結晶化合物1形式IX係水合物。 表8. 形式IX
形式IX
2-θ d(Å) BG 高度 I% 面積 I% FWHM
7.597 11.627 57 1687 43.7 15735 43.7 0.109
11.097 7.9668 51 426 11 4298 11.9 0.118
12.785 6.9181 59 396 10.3 4065 11.3 0.12
13.182 6.7109 65 2815 73 25245 70.1 0.105
13.95 6.343 68 1374 35.6 12188 33.8 0.103
14.374 6.1571 64 98 2.5 761 2.1 0.091
14.87 5.9525 63 159 4.1 992 2.8 0.073
15.485 5.7174 62 2084 54 20992 58.3 0.117
16.956 5.2248 71 160 4.1 1568 4.4 0.114
17.656 5.019 91 884 22.9 8962 24.9 0.118
17.832 4.9699 97 370 9.6 9321 25.9 0.294
18.396 4.8188 93 204 5.3 3300 9.2 0.189
18.78 4.7211 104 3858 100 36020 100 0.109
19.192 4.6207 100 754 19.5 8315 23.1 0.129
20.137 4.406 92 836 21.7 7896 21.9 0.11
20.868 4.2534 99 2637 68.4 28411 78.9 0.126
21.278 4.1723 113 289 7.5 3041 8.4 0.123
21.619 4.1071 126 1525 39.5 15130 42 0.116
22.022 4.0329 138 224 5.8 1726 4.8 0.09
22.376 3.9699 130 1981 51.3 21159 58.7 0.125
22.745 3.9064 130 553 14.3 5368 14.9 0.113
23.143 3.8401 121 432 11.2 5969 16.6 0.161
23.541 3.776 119 942 24.4 14870 41.3 0.184
23.678 3.7545 113 545 14.1 12036 33.4 0.258
23.912 3.7182 101 286 7.4 2854 7.9 0.116
24.406 3.6442 89 146 3.8 1353 3.8 0.108
25.229 3.5271 88 1581 41 17521 48.6 0.129
25.586 3.4787 89 204 5.3 2544 7.1 0.145
25.917 3.435 96 131 3.4 1611 4.5 0.143
26.655 3.3415 93 1074 27.8 15767 43.8 0.171
26.983 3.3016 95 89 2.3 1050 2.9 0.138
27.494 3.2414 95 432 11.2 5029 14 0.136
28.069 3.1763 94 1186 30.7 17037 47.3 0.168
29.056 3.0706 92 454 11.8 7153 19.9 0.184
30.1 2.9664 110 792 20.5 11931 33.1 0.176
30.759 2.9044 90 363 9.4 6122 17 0.197
30.992 2.8831 108 524 13.6 7162 19.9 0.159
31.359 2.8502 104 50 1.3 205 0.6 0.048
31.911 2.8021 92 387 10 7022 19.5 0.212
32.145 2.7822 92 192 5 4939 13.7 0.3
32.377 2.7628 83 89 2.3 1880 5.2 0.246
32.682 2.7378 95 148 3.8 1570 4.4 0.124
32.945 2.7165 85 242 6.3 2643 7.3 0.127
33.488 2.6737 80 242 6.3 6186 17.2 0.298
33.654 2.6609 82 227 5.9 6175 17.1 0.317
34.697 2.5832 81 70 1.8 1316 3.7 0.219
35.153 2.5508 80 98 2.5 586 1.6 0.07
35.67 2.515 98 309 8 4308 12 0.163
36.176 2.4809 76 159 4.1 2563 7.1 0.188
36.564 2.4555 91 113 2.9 1687 4.7 0.174
36.88 2.4352 88 100 2.6 730 2 0.085
37.55 2.3933 76 199 5.2 2930 8.1 0.172
38.25 2.3511 76 141 3.7 2403 6.7 0.199
38.687 2.3255 78 97 2.5 899 2.5 0.108
39.143 2.2994 72 91 2.4 2020 5.6 0.259
39.582 2.275 73 158 4.1 2190 6.1 0.162
化合物1 之同質多形體形式X
在一些實施例中，化合物1係結晶的。在一些實施例中，結晶化合物1係形式X，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  實質上與 圖 6所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)  在9.17 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、及23.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約157℃之起始溫度及約158℃之峰值溫度；或 (d)  其組合。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、及25.72 ± 0.2° 2θ處之峰。
在一些實施例中，化合物1係結晶的。在一些實施例中，結晶化合物1係形式X，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)  實質上與 圖 6所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)  在9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、及25.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)  具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約157℃之起始溫度及約158℃之峰值溫度；或 (d)  其組合。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X係表徵為具有選自(a)至(c)之性質中之至少一者。在一些實施例中，結晶化合物1形式X係表徵為具有選自(a)至(c)之性質中之至少兩者。在一些實施例中，結晶化合物1形式X係表徵為具有性質(a)至(c)。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有實質上與 圖 6所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有具表9中發現之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有在9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、及25.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有具選自9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、及25.72 ± 0.2° 2θ之至少三個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有具選自9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、及25.72 ± 0.2° 2θ之至少四個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有具選自9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、及25.72 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自7.46 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、及24.80 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自7.46 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、及24.80 ± 0.2° 2θ之至少兩個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自7.46 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、及24.80 ± 0.2° 2θ之至少三個峰。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含在7.46 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、及24.80 ± 0.2° 2θ處之峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有在7.46 ± 0.2° 2θ、9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、24.80 ± 0.2° 2、及25.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有具選自7.46 ± 0.2° 2θ、9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、24.80 ± 0.2° 2、及25.72 ± 0.2° 2θ之至少五個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有具選自7.46 ± 0.2° 2θ、9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、24.80 ± 0.2° 2、及25.72 ± 0.2° 2θ之至少六個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有具選自7.46 ± 0.2° 2θ、9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、24.80 ± 0.2° 2、及25.72 ± 0.2° 2θ之至少七個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有具選自7.46 ± 0.2° 2θ、9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、24.80 ± 0.2° 2、及25.72 ± 0.2° 2θ之至少八個特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含選自14.44 ± 0.2° 2θ、17.15 ± 0.2° 2θ、及18.74 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約157℃之起始溫度及約158℃之峰值溫度。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X係無水的。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X係熱力學穩定的。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X係非吸濕性的。在一些實施例中，結晶化合物1形式X係非吸濕性的，且在80/90%RH下吸水量為0.11/0.16%。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X係物理且化學穩定的。
在一些實施例中，結晶化合物1形式X在40℃/75%RH及60℃下物理穩定至少一週。在一些實施例中，結晶化合物1形式X在40℃/75%RH及60℃下物理穩定至少兩週。在一些實施例中，結晶化合物1形式X在40℃/75%RH及60℃下物理穩定至少三週。在一些實施例中，結晶化合物1形式X在40℃/75%RH及60℃下物理穩定至少四週。 表9. 形式X
形式X
2-θ d(Å) BG 高度 I% 面積 I% FWHM
3.495 25.2596 173 428 10.9 5537 9.3 0.151
7.102 12.4366 65 127 3.2 3653 6.1 0.335
7.458 11.8442 65 716 18.2 10497 17.6 0.171
9.175 9.6307 54 1830 46.5 22124 37.2 0.141
11.715 7.5475 48 165 4.2 1779 3 0.126
13.238 6.6824 61 317 8 4391 7.4 0.162
13.444 6.5809 62 1190 30.2 15290 25.7 0.15
13.826 6.3998 68 72 1.8 898 1.5 0.145
14.443 6.1276 81 686 17.4 8892 14.9 0.151
14.952 5.9203 77 930 23.6 13034 21.9 0.163
15.459 5.7273 96 405 10.3 4191 7 0.121
15.653 5.6567 91 238 6 2851 4.8 0.14
16.296 5.435 83 1730 43.9 26150 43.9 0.176
17.148 5.1667 76 435 11 4511 7.6 0.121
18.136 4.8875 82 732 18.6 13177 22.1 0.21
18.533 4.7836 72 371 9.4 18307 30.8 0.576
18.738 4.7317 84 483 12.3 13288 22.3 0.321
19.122 4.6375 89 163 4.1 1238 2.1 0.089
19.945 4.4481 93 442 11.2 4509 7.6 0.119
20.386 4.3527 102 326 8.3 4064 6.8 0.145
20.948 4.2372 121 821 20.8 9836 16.5 0.14
21.36 4.1565 115 1131 28.7 17971 30.2 0.185
21.675 4.0968 111 1679 42.6 22149 37.2 0.154
22.527 3.9437 117 1000 25.4 12627 21.2 0.147
23.72 3.7479 138 3938 100 59527 100 0.176
24.145 3.6829 151 457 11.6 15314 25.7 0.391
24.804 3.5865 179 774 19.7 8250 13.9 0.124
25.242 3.5253 141 368 9.3 5517 9.3 0.175
25.722 3.4605 153 1040 26.4 14285 24 0.16
26.314 3.3841 128 259 6.6 5838 9.8 0.263
26.737 3.3315 119 182 4.6 3540 5.9 0.227
27.15 3.2817 114 189 4.8 4286 7.2 0.264
27.489 3.242 113 80 2 1396 2.3 0.204
27.904 3.1947 110 246 6.2 7723 13 0.366
28.343 3.1463 115 175 4.4 7757 13 0.517
29.07 3.0692 111 348 8.8 6189 10.4 0.207
29.548 3.0206 104 56 1.4 664 1.1 0.138
29.88 2.9878 107 55 1.4 667 1.1 0.141
30.168 2.9599 113 112 2.8 2449 4.1 0.255
30.564 2.9224 122 82 2.1 1312 2.2 0.187
30.965 2.8856 124 175 4.4 2660 4.5 0.177
31.255 2.8594 122 176 4.5 5408 9.1 0.358
31.553 2.8331 121 108 2.7 2554 4.3 0.276
32.02 2.7929 116 401 10.2 6277 10.5 0.183
32.434 2.7581 105 356 9 8251 13.9 0.27
33.624 2.6632 83 45 1.1 753 1.3 0.195
33.862 2.645 81 43 1.1 758 1.3 0.206
34.422 2.6033 94 94 2.4 939 1.6 0.117
35.204 2.5472 94 180 4.6 2103 3.5 0.136
36.193 2.4798 82 145 3.7 3581 6 0.288
37.359 2.4051 95 89 2.3 2364 4 0.31
37.757 2.3806 96 140 3.6 3378 5.7 0.281
39.004 2.3073 85 95 2.4 3079 5.2 0.378
結晶化合物1 之製備
在一些實施例中，如實例中所概述製備化合物1之晶形。值得注意的是，本文所呈現之溶劑、溫度、及其他反應條件可有所變化。
在一些實施例中，本文提供用於製造化合物1之固體形式的方法，其包含1)將化合物1在第一溫度（例如環境溫度）下懸浮於溶劑中；2)使化合物1混合物在環境溫度與第二溫度（例如約40℃）之間循環；3)若有沉澱，則收集固體，或若沒有沉澱，則使溶劑蒸發以收集固體；及4)可選地進行乾燥。在一些實施例中，本文提供用於製造化合物1之固體形式的方法，其包含1)獲得化合物1於溶劑中之飽和溶液；2)將反溶劑添加至飽和溶液中；3)冷卻至約2至8℃及約-20℃；4)若有沉澱，則收集固體，或若沒有沉澱，則使溶劑蒸發以收集固體；及5)可選地進行乾燥。在一些實施例中，溶劑與反溶劑之體積比係約1:9。在一些實施例中，溶劑與反溶劑之體積比係約1:4。在一些實施例中，溶劑與反溶劑之體積比係約1:2。在一些實施例中，溶劑與反溶劑之體積比係約1:1。在一些實施例中，用於製造化合物1之固體形式的方法係反溶劑再結晶實驗。
在另一實施例中，結晶化合物1係實質上純的。在一些實施例中，實質上純的結晶化合物1。在一些實施例中，純結晶化合物1實質上不含其他固體形式，例如非晶固體。在一些實施例中，實質上純的結晶化合物1之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%、或不小於約99.8%。在一些實施例中，實質上純的結晶化合物1之純度係約95%、約96%、約97%、約98%、約98.5%、約99%、約99.5%、或約99.8%。 治療方法
本文描述通常可用於抑制一或多種酶之激酶活性的化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。被化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、及本文所述之組成物抑制且本文所述之方法可用於對抗的激酶之實例包括p38 MAP激酶、MK2、或其突變體。
MAP激酶活化蛋白激酶2 (“MK2”)係在人類中由MAPKAPK2基因編碼之酶。此基因編碼Ser/Thr蛋白激酶家族之成員。此激酶係透過由p38 MAP激酶所致之直接磷酸化來調控。已知此激酶結合p38 MAP激酶參與許多細胞程序，包括應激及發炎反應、核輸出、基因表現調控、及細胞增殖。熱休克蛋白HSP27在體內被證明係此激酶之受質中之一者。已發現此基因編碼兩種不同異構體之兩種轉錄本變體。
MK2係多域蛋白質，其由N端富含脯胺酸域、催化域、自抑制域、及在C端之核輸出信號(NES)及核定位信號(NLS)所組成。已表徵人類MK2之兩種異構體。一種異構體由400個胺基酸所組成，且另一種異構體由370個殘基所組成，其被認為係缺少C端NLS之剪接變體。MK2位於細胞核中，且在由p38結合及磷酸化後，MK2 NES變得有功能，且兩種激酶被共同轉運出核至細胞質中。有趣的是，MK2/p38錯合物之轉運不需要催化活性MK2，因為活性位點突變體Asp207Ala仍被轉運至細胞質中。p38對人類MK2在殘基T222、S272、及T334上之磷酸化被認為係藉由誘導自抑制域之構形變化從而暴露受質結合之活性位點來將酶活化。鼠類MK2中之兩個自抑制域殘基突變W332A及K326E展示出基礎活性增加，且自抑制域之C端缺失使得酶具有構成型活性，為此域在抑制MK2活性中之作用提供額外證據。
藉由化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物治療之與MK2相關聯之疾病或病症包括自體免疫病症、慢性發炎性病症、急性發炎性病症、自體發炎性病症、纖維化病症、代謝病症、贅瘤性病症、及心血管或腦血管病症。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症係自體免疫病症、慢性及/或急性發炎性病症、及/或自體發炎性病症。例示性自體免疫及/或發炎性及/或自體發炎性病症包括：發炎性腸道疾病（例如潰瘍性結腸炎或克隆氏症）、多發性硬化症、乾癬、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年關節炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎、僵直性脊椎炎、隱熱蛋白相關週期性症候群、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)、家族性冷因性自體發炎症候群、新生兒多重系統發炎疾病、TNF受體相關週期性症候群、急性及慢性胰臟炎、動脈粥樣硬化、痛風、僵直性脊椎炎、纖維化病症（例如肝纖維化或特發性肺纖維化）、腎病變、類肉瘤病、硬皮症、急性過敏(anaphylaxis)、糖尿病（例如第1型糖尿病或第2型糖尿病）、糖尿病性視網膜病變、史迪爾氏病、血管炎、類肉瘤病、肺部發炎、急性呼吸窘迫症候群、濕性及乾性老年性黃斑部病變、自體免疫溶血性症候群、自體免疫性及發炎性肝炎、自體免疫性神經病變、自體免疫性卵巢衰竭、自體免疫性睪丸炎、自體免疫性血小板減少症、矽膠植入物相關自體免疫疾病、修格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、家族性地中海熱、全身性紅斑性狼瘡、血管炎症候群（例如顳動脈炎、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、及巨細胞動脈炎、貝賽特氏病(Behçet’s disease)、或韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)）、白斑、自體免疫疾病之繼發性血液學表現（例如貧血）、藥物誘導之自體免疫、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、垂體炎、特發性血小板減少性紫斑症、金屬誘導之自體免疫、重症肌無力、天疱瘡、自體免疫性耳聾（例如梅尼爾氏症(Meniere’s disease)）、Goodpasture症候群、葛瑞夫茲氏病(Graves’ disease)、HW相關自體免疫症候群、格林-巴利症(Guillain-Barre disease)、艾迪森氏病(Addison’s disease)、抗磷脂質症候群、氣喘、異位性皮膚炎、乳糜瀉、庫欣氏症候群(Cushing’s syndrome)、皮肌炎、特發性腎上腺萎縮、特發性血小板減少症、川崎氏症候群(Kawasaki syndrome)、藍伯-伊頓症候群(Lambert-Eaton Syndrome)、惡性貧血、花粉症、結節性多動脈炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、萊特氏症候群(Reiter’s Syndrome)、復發性多軟骨炎、Schmidt氏症候群、甲狀腺毒症、敗血症、敗血性休克、內毒素休克、外毒素誘導之中毒性休克、革蘭氏陰性敗血症、中毒性休克症候群、腎小球腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、高氧誘導之發炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、血管炎、移植物抗宿主反應（例如移植物抗宿主疾病）、同種異體移植排斥（例如急性同種異體移植排斥或慢性同種異體移植排斥）、早期移植排斥（例如急性同種異體移植排斥）、再灌注損傷、疼痛（例如急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、或纖維肌痛）、慢性感染、腦膜炎、腦炎、心肌炎、牙齦炎、術後創傷、組織損傷、創傷性腦損傷、小腸結腸炎、鼻竇炎、葡萄膜炎、眼部發炎、視神經炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、牙周炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎、及支氣管炎。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症係纖維化病症。例示性纖維化病症包括全身性硬化症/硬皮症、狼瘡性腎炎、結締組織疾病、傷口癒合、手術疤痕、脊髓損傷、CNS疤痕、急性肺損傷、肺纖維化（例如特發性肺纖維化或囊腫性纖維化）、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、藥物誘導之肺損傷、腎小球腎炎、慢性腎病（例如糖尿病腎病變）、高血壓誘導之腎病變、消化道或胃腸道纖維化、腎纖維化、肝或膽管纖維化、肝臟纖維化（例如非酒精性脂肪肝炎、C型肝炎、或肝細胞癌）、肝硬化（例如原發性膽汁性肝硬化或由脂肪肝病（例如酒精性及非酒精性脂肪變性）引起之肝硬化）、輻射誘導之纖維化（例如頭頸部、胃腸道、或肺部）、原發性硬化性膽管炎、再狹窄、心臟纖維化（例如心內膜心肌纖維化或心房纖維化）、眼部疤痕、纖維硬化症、纖維化癌症、類纖維瘤(fibroid)、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維肉瘤、移植性動脈病變、蟹足腫、縱膈纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、進行性大塊纖維化、及腎因性全身性纖維化。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症係代謝病症。例示性代謝病症包括肥胖、類固醇抗性、葡萄糖耐受不良、及代謝症候群。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症係贅瘤性疾病或病症。例示性贅瘤性疾病或病症包括癌症。在一些實施例中，例示性贅瘤性疾病或病症包括血管新生病症、多發性骨髓瘤、白血病（例如急性淋巴球性白血病、急性及慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、或前骨髓細胞性白血病）、淋巴瘤（例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、肥大細胞瘤、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、或非霍奇金氏病）、骨髓增生不良症候群、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；星狀細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、及許旺細胞瘤；黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌(teratocarcinoma)、骨肉瘤、著色性乾皮症、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、黑色素瘤、畸胎瘤、橫紋肌肉瘤、轉移性及骨病症、以及骨癌、口/咽癌、食道癌、喉癌、胃癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、肺癌（例如非小細胞肺癌或小細胞肺癌）、肝癌、胰臟癌、神經癌、腦癌（例如神經膠質瘤或多形性神經膠質母細胞瘤）、頭頸癌、咽喉癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、乳癌、膽囊癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、及皮膚癌。
在一些實施例中，MK2介導之病症係心血管或腦血管病症。例示性心血管病症包括動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化之再狹窄、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心臟同種異體移植血管病變、及中風。例示性腦血管疾病包括具有發炎或細胞凋亡組分之中樞神經系統病症、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、巴金森氏症(Parkinson’s disease)、亨丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓損傷、神經元缺血、及周邊神經病變。 給藥
在某些實施例中，投予含有化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的組成物用於治療性治療。在某些治療性應用中，將組成物以足以治癒或至少部分阻止疾病或病況之至少一種症狀的量向已罹患疾病或病況之患者投予。對此用途有效的量取決於疾病或病況之嚴重性及病程、先前療法、患者之健康狀態、體重、及對藥物之反應、及主治醫師之判斷。治療有效量可選地係藉由包括但不限於劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法判定。
在其中患者之病況並未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，化合物之投予係長期投予，即持續較長一段時間（包括在整個患者生命之持續時間內），以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病況之症狀。
一旦患者之病況出現改善，則若需要可投予維持劑量。隨後，在具體實施例中，依據症狀，將劑量、或投予頻率、或兩者降低至保持改善之疾病、病症、或病況之水平。然而，在某些實施例中，一旦症狀再發，患者需要長期間歇性或每日治療。
對應於此量之給定藥劑之量取決於諸如具體化合物、疾病狀況及其嚴重性、需要治療之對象或宿主之身份（例如體重、性別）之因素而有所變化，但仍然根據圍繞病例之具體情況判定，包括例如所投予之具體藥劑、投予途徑、所治療之病況、及所治療之對象或宿主。
然而，大致上，用於成人治療之劑量一般係在每天0.01 mg至5000 mg之範圍內。在一個態樣中，用於成人治療之劑量係每天約1 mg至約1000 mg。在一個實施例中，所欲劑量方便地係以單次劑量或同時或以適當間隔投予之分開劑量（例如每天二、三、四、或更多個亞劑量）呈現。
在一個實施例中，適用於本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量係約0.01至約50 mg/每kg體重。在一些實施例中，基於關於個體治療方案之數個變量，每日劑量或劑型中活性物之量低於或高於本文所指示之範圍。在各種實施例中，每日劑量及單位劑量取決於數個變量而有所改變，變量包括但不限於所使用之化合物之活性、待治療之疾病或病況、投予模式、個別對象之要求、所治療之疾病或病況之嚴重性、及醫師之判斷。
此類治療方案之毒性及治療功效係藉由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序判定，包括但不限於LD 10及ED 90之判定。毒性與治療效果之間的劑量比率係治療指數，且其係以LD 50與ED 50之間的比率表示。在某些實施例中，自細胞培養檢定及動物研究獲得之數據係用於制定用於哺乳動物（包括人類）之治療有效每日劑量範圍及/或治療有效單位劑量。在一些實施例中，本文所述化合物之每日劑量位於包括ED 50且毒性最小之循環濃度範圍內。在某些實施例中，每日劑量範圍及/或單位劑量在此範圍內變化，此取決於所採用之劑型及所利用之投予途徑。
在任何前述態樣中係進一步實施例，其中有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽係：(a)向哺乳動物全身性地投予；及/或(b)向哺乳動物口服投予；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投予；及/或(d)藉由注射向哺乳動物投予；及/或(e)向哺乳動物局部(topically)投予；及/或(f)向哺乳動物非全身性地或局部(locally)投予。
在任何前述態樣中係包含單次投予有效量的化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之進一步實施例，包括以下進一步實施例：其中(i)化合物係每天投予一次；或(ii)在一天的時間內向哺乳動物多次投予化合物。
在任何前述態樣中係包含多次投予有效量的化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之進一步實施例，包括以下進一步實施例：其中(i)連續或間歇性地投予化合物：如單次劑量；(ii)多次投予之間的時間係每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投予化合物；(iv)每12小時向對象投予化合物；(v)每24小時向對象投予化合物。 投予途徑
合適的投予途徑包括但不限於口服、靜脈內、直腸、氣霧劑、腸胃外、眼用、肺部、經黏膜、經皮、陰道、耳用、鼻用、及局部投予。此外，僅舉實例而言，腸胃外遞送包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射、以及鞘內、直接室內、腹膜內、淋巴內(intralymphatic)、及鼻內注射。
在某些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以局部而非全身方式投予，例如，經由將化合物直接注射至器官中，常以貯劑(depot)製劑或持續釋放配方之形式。在具體實施例中，長效配方係藉由植入（例如皮下或肌內）或藉由肌內注射投予。此外，在其他實施例中，藥物係在靶向藥物遞送系統中遞送，例如，在用器官特異性抗體包覆之微脂體中遞送。在此類實施例中，微脂體靶向器官並被器官選擇性地吸收。在又其他實施例中，如本文所述之化合物係以快速釋放配方之形式、延長釋放配方之形式、或中等釋放配方之形式提供。在又其他實施例中，本文所述之化合物係局部投予。 醫藥組成物/ 配方
在一些實施例中，根據標準醫藥實務，化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係單獨或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或稀釋劑組合以醫藥組成物向有需要之對象投予。在一個實施例中，可向動物投予化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物可口服或腸胃外投予，包括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、直腸、及局部投予途徑。
在另一態樣中，本文提供醫藥組成物，其包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。醫藥組成物係使用一或多種醫藥上可接受之賦形劑以常規方式調配，賦形劑有助於將活性化合物加工成可在醫藥上使用之製劑。適當的配方取決於所選擇之投予途徑。本文所述之醫藥組成物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)，其以引用方式併入本文中以用於此類揭露。
在一些實施例中，醫藥上可接受之賦形劑係選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑(moistening agent)、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑(wetting agent)、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑、及其任何組合。
本文所述之醫藥組成物係藉由合適的投予途徑向對象投予，包括但不限於口服、腸胃外（例如靜脈內、皮下、肌內）、鼻內、經頰、局部、直腸、或經皮投予途徑。本文所述之醫藥配方包括但不限於水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿料、懸浮液、自乳化分散液、固溶體、微脂體分散液、氣霧劑、固體口服劑型、粉劑、速放配方、控制釋放配方、速熔配方、錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、糖衣錠(dragee)、發泡配方、凍乾配方、延遲釋放配方、延長釋放配方、脈衝釋放(pulsatile release)配方、多顆粒(multiparticulate)配方、及混合之速放及控制釋放配方。
包括化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的醫藥組成物係以常規方式製備，諸如，僅舉實例而言，藉由常規混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研合(levigating)、乳化、包封、包埋、或壓製程序之手段。
口服使用之醫藥組成物係藉由以下獲得：將一或多種固體賦形劑與本文所述之化合物中之一或多者混合，可選地研磨所得混合物，並在添加合適輔助劑（若為所欲）之後，將顆粒混合物加工以獲得錠劑或糖衣錠芯。合適的賦形劑包括例如填料，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇；纖維素製劑，諸如例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他者，諸如聚乙烯吡咯啶酮（PVP或普維酮(povidone)）或磷酸鈣。若為所欲，可添加崩解劑，諸如經交聯之交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、或藻酸或其鹽，諸如藻酸鈉。在一些實施例中，將染料或色素添加至錠劑或糖衣錠包衣中，以用於識別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
口服投予之醫藥組成物包括由明膠製成之推入式(push-fit)膠囊、以及由明膠及塑化劑（諸如甘油或山梨醇）製成之軟密封膠囊。推入式膠囊含有與填料（諸如乳糖）、黏合劑（諸如澱粉）、及/或潤滑劑（諸如滑石或硬脂酸鎂）、及可選地穩定劑混合之活性成分。在軟膠囊中，活性化合物係溶解或懸浮於合適的液體中，諸如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇。在一些實施例中，添加穩定劑。
腸胃外使用之醫藥組成物係調配成輸液或注射劑。在一些實施例中，適用於注射或輸注之醫藥組成物包括無菌水溶液、或分散液、或無菌粉劑，其包含本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、或立體異構物。在一些實施例中，醫藥組成物包含液體載劑。在一些實施例中，液體載劑係溶劑或液體分散介質，包含例如水、鹽水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、及類似者）、植物油、無毒甘油酯、及其任何組合。在一些實施例中，醫藥組成物進一步包含防腐劑以防止微生物生長。
在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之形式I。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之形式II。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之形式III。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之形式IV。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之形式VI。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之形式VII。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之形式VIII。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之形式IX。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之形式X。
在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之游離鹼形式I。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之游離鹼形式II。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之游離鹼形式III。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之游離鹼形式IV。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之游離鹼形式VI。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之游離鹼形式VII。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之游離鹼形式VIII。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之游離鹼形式IX。在一些實施例中，醫藥組成物包含化合物1，其中化合物1之至少95%、或至少97%、或至少99%係化合物1之游離鹼形式X 組合
本文揭示使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與額外治療劑之組合治療自體免疫病症、慢性發炎性病症、急性發炎性病症、自體發炎性病症、纖維化病症、代謝病症、贅瘤性病症、或心血管或腦血管病症的方法。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：消炎藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、免疫抑制藥物、免疫調節藥物、細胞生長抑制藥物(cytostatic drug)、抗增殖劑、血管新生抑制劑、激酶抑制劑、細胞介素阻斷劑、及細胞黏附分子之抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：NSAID、免疫抑制藥物、免疫調節藥物、細胞生長抑制藥物、抗增殖劑、血管新生抑制劑、生物劑、類固醇、維生素D3類似物、類視黃素、其他激酶抑制劑、細胞介素阻斷劑、皮質類固醇、及細胞黏附分子之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：托徹普(torcetrapib)、阿斯匹靈(aspirin)、菸鹼酸(niacin)、HMG CoA還原酶抑制劑（例如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、及辛伐他汀(simvastatin)）、考來維侖(colesevelam)、可林斯提拉明酯(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、吉非羅齊(gemfibrozil)、普羅布考(probucol)、及氯貝丁酯(clofibrate)。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：皮質類固醇、非類固醇消炎藥(NSAID)（例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、乙醯胺酚、阿斯匹靈、非諾洛芬(Fenoprofen) (Nalfon)、氟比洛芬(Flurbiprofen) (Ansaid)、可多普洛菲(Ketoprofen)、奧沙普秦(Oxaprozin) (Daypro)、雙氯芬酸鈉(Diclofenac sodium) (Voltaren)、雙氯芬酸鉀(Cataflam)、依託度酸(Etodolac) (Lodine)、吲哚美辛(Indomethacin) (Indocin)、克妥洛(Ketorolac) (Toradol)、蘇林達克(Sulindac) (Clinoril)、妥美汀(Tolmetin) (Tolectin)、美克芬那梅(Meclofenamate) (Meclomen)、甲芬那酸(Mefenamic acid) (Ponstel)、萘布敉痛(Nabumetone) (Relafen)、匹洛西卡(Piroxicam) (Feldene)、cox-2抑制劑（例如塞來昔布(celecoxib)（希樂葆(Celebrex)）））、免疫抑制劑（例如胺甲喋呤(methotrexate) (Rheumatrex)、來氟米特(leflunomide) (Arava)、硫唑嘌呤(azathioprine)（移護寧(Imuran)）、環孢素（新體睦(Neoral)、生體睦(Sandimmune)）、他克莫司(tacrolimus)、及環磷醯胺(cyclophosphamide) (Cytoxan)）、CD20阻斷劑（利妥昔單抗(Rituximab)）、腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑（例如依那西普(etanercept)（恩博(Enbrel)）、英利昔單抗(infliximab)（類克(Remicade)）、及阿達木單抗(adalimumab)（復邁(Humira)））、阿巴西普(Abatacept) (CTLA4-Ig)、及介白素-1受體拮抗劑（例如阿那白滯素(Anakinra) (Kineret)）、介白素6抑制劑（例如安挺樂(Actemra)）、介白素17抑制劑（例如AIN457）、Janus激酶抑制劑（例如塔索替尼(Tasocitinib)）、syk抑制劑（例如R788）、及氯喹、及其衍生物。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：EGFR激酶抑制劑、MEK抑制劑、VEGFR抑制劑、抗VEGFR2抗體、KDR抗體、AKT抑制劑、PDK-1抑制劑、PI3K抑制劑、c-kit/Kdr酪胺酸激酶抑制劑、Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑、VEGFR2抑制劑、PDGFR-β抑制劑、KIT抑制劑、Flt3酪胺酸激酶抑制劑、PDGF受體家族抑制劑、Flt3酪胺酸激酶抑制劑、RET酪胺酸激酶受體家族抑制劑、VEGF-3受體拮抗劑、Raf蛋白激酶家族抑制劑、血管新生抑制劑、Erb2抑制劑、mTOR抑制劑、IGF-1R抗體、NFkB抑制劑、蛋白酶體抑制劑、化學治療劑、及葡萄糖還原劑。
在一些實施例中，額外治療劑係與化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物在同時間投予。在一些實施例中，額外治療劑及化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係依序投予。在一些實施例中，額外治療劑係以較化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物低之頻率投予。在一些實施例中，額外治療劑係以較化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物高之頻率投予。在一些實施例中，額外治療劑係在投予化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之前投予。在一些實施例中，額外治療劑係在投予化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之後投予。 實例 實例1 ：單晶結構判定
此研究之目的係生長化合物1之單晶及藉由單晶X射線繞射判定其結構。 單晶生長
藉由在50℃下攪拌，將約30.4 mg的化合物1溶於1.0 mL的甲苯中。在移除攪拌子之後，將溶液保持在室溫下以冷卻結晶。在2天之後，獲得塊狀單晶，且將其用於單晶X射線繞射。 儀器及參數
化合物1之單晶X射線繞射數據係在180 K下在Rigaku XtaLAB PRO 007HF(Mo)繞射儀上用Mo Kα輻射( λ= 0.71073 Å)收集。使用CrysAlisPro程式執行數據縮減及經驗吸收校正。藉由雙空間(dual-space)演算法使用SHELXT程式來解析結構。所有非氫原子皆可直接自差分傅立葉圖找到。框架氫原子係以幾何方式放置，並使用騎式模型(riding model)約束至母原子。使用SHELXL程式藉由使用全矩陣技術最小化 F 2之離差平方和來進行最終結構精修。 單晶X 射線繞射分析
化合物1在 P2 12 12 1空間群中結晶為斜方晶系，式為C 24H 22.52N 5O 3.76F 3Cl（圖1）。各個不對稱單元中有一個化合物1分子及0.76個水分子，且晶胞含有四個不對稱單元。圖1說明軸向掌性經明確判定。
晶體結構數據係彙總於表10中，且原子坐標、各向異性位移參數、鍵長及鍵角、氫鍵、扭轉角、及原子佔位之細節係呈現於表11a至表11i中。 表11a. 化合物1 之晶體數據及結構精修
實驗式 C 24H 22.52N 5O 3.76F 3Cl
式量 533.60
溫度/K 180.00(10)
晶體系統 斜方
空間群 P2 12 12 1
a/Å 12.55590(10)
b/Å 13.67040(10)
c/Å 14.3365(2)
α/° 90
β/° 90
γ/° 90
體積/Å 3 2460.78(4)
Z 4
ρ calcg/cm 3 1.440
µ/mm -1 0.218
F(000) 1102.0
晶體大小/mm 3 0.18 × 0.07 × 0.06
輻射 Mo Kα ( λ= 0.71073 Å)
用於數據收集之2 θ範圍/° 4.116至59.046
指數範圍 -17 ≤ h≤ 16、-18 ≤ k≤ 18、-19 ≤ l≤ 19
收集之反射 59756
獨立反射 6525 [ R int= 0.0273, R σ= 0.0162]
數據/限制/參數 6525/25/362
F 2之擬合優度 1.044
最終 R指數[ I＞=2 σ( I)] R 1= 0.0485, wR 2= 0.1393
最終 R指數[所有數據] R 1= 0.0521, wR 2= 0.1426
最大差異峰/谷/ e Å -3 1.14/-0.59
Flack參數 0.013(9)
表11b. 化合物1 之分數原子坐標( ×10 4) 及等效等向性位移參數(Å 2 ×10 3)
原子 x y z U(eq)
C11 4044.6(5) 2890.8(5) 1681.1(5) 30.86(17)
F1A -237(3) 5386(4) 4750(4) 80.3(15)
F1B -509(6) 5678(8) 4065(8) 80.3(15)
F2A 3524(3) 5288(5) 4938(3) 64.9(12)
F2B 3146(8) 5472(10) 4800(8) 64.9(12)
F3 8213.4(15) 3786.1(16) 3111.3(11) 39.4(4)
O1 3882.2(15) 4800.7(15) 2514.0(16) 32.5(5)
O2 6323.5(17) 2623.0(14) 1157.6(15) 30.5(4)
O3A 11068(4) 3196(4) 5948(3) 67.3(12)
O3B 10359(11) 1132(11) 4977(9) 67.3(12)
N1A 1755(3) 5800(4) 2994(2) 39.0(11)
C1A 2679(2) 5653(4) 3509(3) 32.2(9)
C2A 2614(2) 5423(4) 4452(3) 32.4(11)
C3A 1624(3) 5340(3) 4879(2) 50.8(16)
C4A 700(2) 5488(3) 4364(3) 52.8(16)
C5A 766(2) 5717(3) 3421(3) 51.3(16)
N1B 1833(6) 5825(9) 2647(5) 39.0(11)
C1B 2603(4) 5650(10) 3324(6) 32.2(9)
C2B 2302(6) 5498(8) 4245(5) 32.4(11)
C3B 1231(7) 5521(7) 4491(5) 50.8(16)
C4B 461(4) 5696(7) 3814(7) 52.8(16)
C5B 762(5) 5848(7) 2893(6) 51.3(16)
N2 6912.7(17) 4124.0(15) 1647.7(16) 23.2(4)
N3 10099.7(19) 3213(2) 1297.3(18) 32.7(5)
N4 10347.7(19) 3141.5(19) 2907.5(18) 31.3(5)
N5 9955(2) 2793(2) 3730.2(19) 39.4(6)
C6 3714(2) 5730(2) 3000(2) 36.9(7)
C7 4875(2) 4617.3(18) 2210.1(18) 24.7(5)
C8 5722(2) 5303.8(19) 2271(2) 27.6(5)
C9 6723(2) 5047.3(19) 2007.5(18) 25.5(5)
C10 6106(2) 3418.6(17) 1504.4(17) 22.7(5)
C11 5066(2) 3718.8(18) 1813.8(17) 23.5(5)
C12 7636(2) 5755(2) 2068(2) 34.6(6)
C13 7989(2) 3799.1(19) 1486.5(17) 24.3(5)
C14 8418(2) 3691(2) 595.6(19) 27.9(5)
C15 9484(2) 3396(2) 557(2) 33.1(6)
C16 9671(2) 3316(2) 2141(2) 28.2(5)
C17 8622(2) 3617(2) 2260.7(19) 27.3(5)
C18 7780(3) 3884(3) -267(2) 36.2(6)
C19 11417(2) 3316(2) 2962(2) 33.0(6)
C20 11717(2) 3066(2) 3839(3) 38.8(7)
C21 10786(3) 2749(3) 4298(2) 40.4(7)
C22A 10650(4) 2439(5) 5340(3) 46.2(12)
C22B 10682(14) 2115(13) 5106(11) 46.2(12)
C23A 9488(4) 2341(6) 5606(4) 61.7(18)
C23B 9880(14) 2677(16) 5650(14) 61.7(18)
C24A 11255(5) 1489(5) 5475(4) 60.4(15)
C24B 11704(13) 2121(15) 5657(12) 60.4(15)
O4A 13142(4) 3453(4) 6156(4) 74.1(14)
U(eq)係定義為正交化U ij張量之跡線之三分之一。 表11c. 化合物1 之各向異性位移參數(Å 2 ×10 3)
原子 U 11 U 22 U 33 U 23 U 13 U 12
C11 26.9(3) 25.6(3) 40.1(3) -5.8(2) 1.2(3) -5.9(2)
F1A 39.1(19) 103(4) 99(3) -27(3) 35(2) -4(2)
F1B 39.1(19) 103(4) 99(3) -27(3) 35(2) -4(2)
F2A 36(3) 104(3) 55(2) 11(2) -17(2) -3(3)
F2B 36(3) 104(3) 55(2) 11(2) -17(2) -3(3)
F3 34.9(9) 61.6(12) 21.8(8) 6.3(8) 5.8(7) 10.7(8)
O1 23.3(9) 29.1(9) 45.0(11) -12.7(8) 6.0(8) -0.6(7)
O2 31.5(9) 22.3(9) 37.8(10) -2.8(7) 5.8(8) 2.1(7)
O3A 58(2) 100(3) 43.9(18) -25(2) -12.6(17) 10(2)
O3B 58(2) 100(3) 43.9(18) -25(2) -12.6(17) 10(2)
N1A 28.7(15) 41.3(16) 47(3) -2(3) 3(2) 8.6(13)
C1A 26.3(14) 26.1(13) 44(3) -14.0(18) 5.5(15) -0.6(11)
C2A 15(3) 45(2) 38(3) -13(2) -8(2) 4(2)
C3A 53(4) 48(3) 52(4) -15(3) 23(3) -2(3)
C4A 36(3) 55(3) 68(4) -22(3) 20(3) -4(2)
C5A 27.6(18) 49(3) 77(5) -14(3) 0(3) 4.9(17)
N1B 28.7(15) 41.3(16) 47(3) -2(3) 3(2) 8.6(13)
C1B 26.3(14) 26.1(13) 44(3) -14.0(18) 5.5(15) -0.6(11)
C2B 15(3) 45(2) 38(3) -13(2) -8(2) 4(2)
C3B 53(4) 48(3) 52(4) -15(3) 23(3) -2(3)
C4B 36(3) 55(3) 68(4) -22(3) 20(3) -4(2)
C5B 27.6(18) 49(3) 77(5) -14(3) 0(3) 4.9(17)
N2 22.2(9) 22.9(9) 24.5(10) -0.1(8) 3.1(8) 0.3(7)
N3 25.5(11) 40.1(13) 32.5(12) -2.9(10) 4.1(9) 1.1(10)
N4 24.2(11) 36.5(12) 33.2(12) 2.4(9) -2.1(9) -1.4(9)
N5 31.5(13) 51.7(16) 35.0(13) 10.9(12) -3.3(11) -3.1(12)
C6 27.1(13) 31.0(14) 52.5(18) -15.0(13) 8.1(12) -1.8(11)
C7 22.7(11) 22.5(11) 29.0(12) -1.7(9) 0.8(9) -0.5(9)
C8 27.1(12) 22.8(11) 32.9(13) -3.8(10) 2.6(10) -3.1(9)
C9 28.3(12) 22.2(11) 26.1(11) -1.3(9) 3.6(10) -4.9(9)
C10 24.1(12) 21.2(10) 22.8(10) 2.9(8) 1.3(9) 0.0(9)
C11 22.9(11) 22.4(11) 25.0(11) -0.3(9) -0.6(9) -2.9(9)
C12 31.2(13) 27.8(13) 44.9(16) -5.3(11) 9.8(12) -9.3(11)
C13 24.4(11) 25.0(11) 23.5(11) 0.9(9) 4.4(9) -0.4(9)
C14 27.6(12) 32.0(13) 24.2(12) -2.3(10) 3.4(10) 0.3(10)
C15 29.2(13) 44.3(16) 25.8(13) -5.0(11) 5.7(11) 1.3(12)
C16 24.8(12) 31.0(13) 28.7(12) 0.7(10) 0.5(10) -1.5(10)
C17 26.2(12) 32.2(12) 23.3(11) 2.2(10) 4.8(9) -0.1(10)
C18 35.5(15) 48.2(17) 25.0(12) -3.7(12) 0.6(11) 5.4(13)
C19 23.6(12) 29.2(13) 46.1(16) -3.5(12) 0.6(11) 3.0(10)
C20 27.3(13) 38.3(16) 50.6(18) -1.9(13) -8.7(13) 4.0(12)
C21 32.8(15) 44.2(17) 44.1(17) 7.9(14) -7.5(13) 4.5(13)
C22A 42.9(19) 68(4) 27(2) 1(2) -5.6(19) 8(2)
C22B 42.9(19) 68(4) 27(2) 1(2) -5.6(19) 8(2)
C23A 37(3) 114(6) 34(2) 15(3) 4(2) 10(3)
C23B 37(3) 114(6) 34(2) 15(3) 4(2) 10(3)
C24A 60(3) 79(4) 43(2) 23(3) -3(2) 16(3)
C24B 60(3) 79(4) 43(2) 23(3) -3(2) 16(3)
O4A 60(3) 90(4) 72(3) -4(3) -8(2) 15(2)
各向異性位移因子指數之形式為：-2π 2[h 2a* 2U 11+2hka*b*U 12+…]。 表11d. 化合物1 之鍵長
原子 原子 長度/Å 原子 原子 長度/Å
C11 C11 1.721(3) N2 C10 1.413(3)
F1A C4A 1.308(4) N2 C13 1.441(3)
F1B C4B 1.270(9) N3 C15 1.336(4)
F2A C2A 1.351(4) N3 C16 1.332(4)
F2B C2B 1.325(9) N4 N5 1.364(4)
F3 C17 1.343(3) N4 C16 1.409(3)
O1 C6 1.464(3) N4 C19 1.366(4)
O1 C7 1.344(3) N5 C21 1.325(4)
O2 C10 1.227(3) C7 C8 1.421(3)
O3A C22A 1.451(7) C7 C11 1.375(3)
O3B C22B 1.417(19) C8 C9 1.359(4)
N1A C1A 1.3900 C9 C12 1.503(4)
N1A C5A 1.3900 C10 C11 1.439(3)
C1A C2A 1.3900 C13 C14 1.394(3)
C1A C6 1.494(4) C13 C17 1.388(4)
C2A C3A 1.3900 C14 C15 1.399(4)
C3A C4A 1.3900 C14 C18 1.497(4)
C4A C5A 1.3900 C16 C17 1.390(4)
N1B C1B 1.3900 C19 C20 1.356(5)
N1B C5B 1.3900 C20 C21 1.410(5)
C1B C2B 1.3900 C21 C22A 1.562(6)
C1B C6 1.474(6) C21 C22B 1.452(17)
C2B C3B 1.3900 C22A C23A 1.513(8)
C3B C4B 1.3900 C22A C24A 1.518(8)
C4B C5B 1.3900 C22B C23B 1.487(19)
N2 C9 1.384(3) C22B C24B 1.506(19)
表11e. 化合物1 之鍵角
原子 原子 原子 角度/ ° 原子 原子 原子 角度/ °
C7 O1 C6 116.7(2) C8 C9 N2 119.9(2)
C1A N1A C5A 120.0 C8 C9 C12 121.6(2)
N1A C1A C2A 120.0 O2 C10 N2 120.3(2)
N1A C1A C6 117.1(3) O2 C10 C11 125.4(2)
C2A C1A C6 122.8(3) N2 C10 C11 114.2(2)
F2A C2A C1A 118.8(3) C7 C11 Cl1 120.18(19)
F2A C2A C3A 121.2(3) C7 C11 C10 122.8(2)
C1A C2A C3A 120.0 C10 C11 Cl1 117.05(18)
C4A C3A C2A 120.0 C14 C13 N2 122.8(2)
F1A C4A C3A 120.7(4) C17 C13 N2 117.7(2)
F1A C4A C5A 119.3(4) C17 C13 C14 119.5(2)
C5A C4A C3A 120.0 C13 C14 C15 115.9(3)
C4A C5A N1A 120.0 C13 C14 C18 122.1(2)
C1B N1B C5B 120.0 C15 C14 C18 122.0(3)
N1B C1B C6 115.2(6) N3 C15 C14 125.1(3)
C2B C1B N1B 120.0 N3 C16 N4 116.5(2)
C2B C1B C6 124.6(6) N3 C16 C17 121.7(3)
F2B C2B C1B 110.9(7) C17 C16 N4 121.7(2)
F2B C2B C3B 128.5(7) F3 C17 C13 118.4(2)
C3B C2B C1B 120.0 F3 C17 C16 121.7(2)
C2B C3B C4B 120.0 C13 C17 C16 119.8(2)
F1B C4B C3B 117.8(8) C20 C19 N4 106.4(3)
F1B C4B C5B 122.2(8) C19 C20 C21 106.2(3)
C5B C4B C3B 120.0 N5 C21 C20 110.7(3)
C4B C5B N1B 120.0 N5 C21 C22A 120.9(3)
C9 N2 C10 123.6(2) N5 C21 C22B 116.5(8)
C9 N2 C13 120.2(2) C20 C21 C22A 128.3(3)
C10 N2 C13 116.0(2) C20 C21 C22B 129.0(8)
C16 N3 C15 117.9(2) O3A C22A C21 110.0(5)
N5 N4 C16 121.0(2) O3A C22A C23A 105.1(5)
N5 N4 C19 111.5(3) O3A C22A C24A 110.6(5)
C19 N4 C16 127.4(3) C23A C22A C21 111.8(4)
C21 N5 N4 105.2(3) C23A C22A C24A 112.0(6)
O1 C6 C1A 107.3(3) C24A C22A C21 107.4(4)
O1 C6 C1B 102.8(5) O3B C22B C21 119.2(13)
O1 C7 C8 123.4(2) O3B C22B C23B 111.3(15)
O1 C7 C11 117.6(2) O3B C22B C24B 108.5(13)
C11 C7 C8 119.0(2) C21 C22B C23B 99.9(13)
C9 C8 C7 120.3(2) C21 C22B C24B 109.8(13)
N2 C9 C12 118.5(2) C23B C22B C24B 107.4(14)
表11f. 化合物1 之氫鍵
D H A d(D-H)/Å d(H-A)/Å d(D-A)/Å D-H-A/ °
O3A H3C O4A 0.82 1.85 2.645(7) 163.0
O4A H4C F2A 1 1.00(3) 2.10(3) 3.094(8) 174(7)
O4A H4D N5 2 0.95(3) 1.94(4) 2.847(6) 159(7)
11+x、+y、+z； 21/2+x、1/2-y、1-z 表11g. 化合物1 之扭轉角
A B C D 角度/ ° A B C D 角度/ °
F1A C4A C5A N1A -178.1(5) N5 C21 C22B O3B 52.1(16)
F1B C4B C5B N1B -177.6(11) N5 C21 C22B C23B -69.3(13)
F2A C2A C3A C4A 179.7(5) N5 C21 C22B C24B 178.0(10)
F2B C2B C3B C4B 170.3(12) C6 O1 C7 C8 -5.3(4)
O1 C7 C8 C9 175.6(3) C6 O1 C7 C11 175.3(3)
O1 C7 C11 Cl1 2.4(3) C6 C1A C2A F2A 1.8(5)
O1 C7 C11 C10 -176.9(2) C6 C1A C2A C3A -178.5(5)
O2 C10 C11 Cl1 -0.2(4) C6 C1B C2B F2B 2.4(10)
O2 C10 C11 C7 179.0(3) C6 C1B C2B C3B 174.3(11)
N1A C1A C2A F2A -179.7(5) C7 O1 C6 C1A -163.6(3)
N1A C1A C2A C3A 0.0 C7 O1 C6 C1B -174.0(4)
N1A C1A C6 O1 -80.3(4) C7 C8 C9 N2 2.2(4)
C1A N1A C5A C4A 0.0 C7 C8 C9 C12 -179.7(3)
C1A C2A C3A C4A 0.0 C8 C7 C11 Cl1 -177.1(2)
C2A C1A C6 O1 98.2(4) C8 C7 C11 C10 3.7(4)
C2A C3A C4A F1A 178.1(5) C9 N2 C10 O2 177.9(2)
C2A C3A C4A C5A 0.0 C9 N2 C10 C11 -3.3(3)
C3A C4A C5A N1A 0.0 C9 N2 C13 C14 -108.7(3)
C5A N1A C1A C2A 0.0 C9 N2 C13 C17 69.5(3)
C5A N1A C1A C6 178.6(5) C10 N2 C9 C8 2.1(4)
N1B C1B C2B F2B -171.8(10) C10 N2 C9 C12 -176.0(2)
N1B C1B C2B C3B 0.0 C10 N2 C13 C14 77.3(3)
N1B C1B C6 O1 -78.4(6) C10 N2 C13 C17 -104.6(3)
C1B N1B C5B C4B 0.0 C11 C7 C8 C9 -5.0(4)
C1B C2B C3B C4B 0.0 C13 N2 C9 C8 -171.5(2)
C2B C1B C6 O1 107.1(7) C13 N2 C9 C12 10.4(4)
C2B C3B C4B F1B 177.7(10) C13 N2 C10 O2 -8.3(3)
C2B C3B C4B C5B 0.0 C13 N2 C10 C11 170.5(2)
C3B C4B C5B N1B 0.0 C13 C14 C15 N3 0.2(5)
C5B N1B C1B C2B 0.0 C14 C13 C17 F3 175.8(3)
C5B N1B C1B C6 -174.8(10) C14 C13 C17 C16 -0.9(4)
N2 C10 C11 C11 -178.94(17) C15 N3 C16 N4 -178.5(3)
N2 C10 C11 C7 0.3(3) C15 N3 C16 C17 -0.9(4)
N2 C13 C14 C15 178.2(2) C16 N3 C15 C14 0.2(5)
N2 C13 C14 C18 -1.4(4) C16 N4 N5 C21 -177.8(3)
N2 C13 C17 F3 -2.4(4) C16 N4 C19 C20 178.0(3)
N2 C13 C17 C16 -179.0(2) C17 C13 C14 C15 0.1(4)
N3 C16 C17 F3 -175.2(3) C17 C13 C14 C18 -179.5(3)
N3 C16 C17 C13 1.3(4) C18 C14 C15 N3 179.8(3)
N4 N5 C21 C20 -0.2(4) C19 N4 N5 C21 -0.2(4)
N4 N5 C21 C22A 176.3(4) C19 N4 C16 N3 32.6(4)
N4 N5 C21 C22B -160.4(8) C19 N4 C16 C17 -144.9(3)
N4 C16 C17 F3 2.2(4) C19 C20 C21 N5 0.5(4)
N4 C16 C17 C13 178.7(3) C19 C20 C21 C22A -175.7(4)
N4 C19 C20 C21 -0.6(3) C19 C20 C21 C22B 157.5(9)
N5 N4 C16 N3 -150.1(3) C20 C21 C22A O3A 52.2(6)
N5 N4 C16 C17 32.3(4) C20 C21 C22A C23A 168.6(5)
N5 N4 C19 C20 0.5(4) C20 C21 C22A C24A -68.2(6)
N5 C21 C22A O3A -123.6(4) C20 C21 C22B O3B -103.8(14)
N5 C21 C22A C23A -7.3(7) C20 C21 C22B C23B 134.9(10)
N5 C21 C22A C24A 116.0(5) C20 C21 C22B C24B 22.2(17)
表11h. 化合物1 之氫原子坐標(Å ×10 4) 及等向性位移參數(Å 2 ×10 3)
原子 x y z U(eq)
H3C 11720 3177 5943 101
H3D 10548 943 4460 101
H3A 1580 5187 5510 61
H5A 148 5816 3077 62
H3B 1030 5419 5107 61
H5B 247 5965 2440 62
H6AA 3690 6265 2556 44
H6AB 4290 5850 3436 44
H6BC 3803 6281 2581 44
H6BD 4201 5800 3521 44
H8 5590 5932 2493 33
H12A 8065 5601 2602 52
H12B 7365 6409 2125 52
H12C 8062 5706 1513 52
H15 9789 3321 -30 40
H18A 7337 3329 -399 54
H18B 8252 3997 -782 54
H18C 7341 4451 -173 54
H19 11853 3559 2491 40
H20 12400 3098 4088 47
H23A 9431 2252 6269 93
H23B 9186 1787 5293 93
H23C 9112 2923 5427 93
H23D 9177 2475 5469 93
H23E 9964 3363 5527 93
H23F 9979 2555 6303 93
H24A 11998 1596 5351 91
H24B 10984 1003 5055 91
H24C 11168 1268 6106 91
H24D 11646 1673 6169 91
H24E 11834 2768 5891 91
H24F 12283 1927 5260 91
H4C 13240(60) 4020(40) 5730(50) 89
H4D 13720(40) 3020(40) 6040(50) 89
表11i. 化合物1 之原子佔位
原子 佔位 原子 佔位 原子 佔位
F1A 0.653(4) F1B 0.347(4) F2A 0.653(4)
F2B 0.347(4) O3A 0.759(4) H3C 0.759(4)
O3B 0.241(4) H3D 0.241(4) N1A 0.653(4)
C1A 0.653(4) C2A 0.653(4) C3A 0.653(4)
H3A 0.653(4) C4A 0.653(4) C5A 0.653(4)
H5A 0.653(4) N1B 0.347(4) C1B 0.347(4)
C2B 0.347(4) C3B 0.347(4) H3B 0.347(4)
C4B 0.347(4) C5B 0.347(4) H5B 0.347(4)
H6AA 0.653(4) H6AB 0.653(4) H6BC 0.347(4)
H6BD 0.347(4) C22A 0.759(4) C22B 0.241(4)
C23A 0.759(4) H23A 0.759(4) H23B 0.759(4)
H23C 0.759(4) C23B 0.241(4) H23D 0.241(4)
H23E 0.241(4) H23F 0.241(4) C24A 0.759(4)
H24A 0.759(4) H24B 0.759(4) H24C 0.759(4)
C24B 0.241(4) H24D 0.241(4) H24E 0.241(4)
H24F 0.241(4) O4A 0.759(4) H4C 0.759(4)
H4D 0.759(4)
實例2 –非晶化合物1 之合成 步驟1 ：1-(3- 氟-4- 碘吡啶-2- 基)-1H- 吡唑-3- 羧酸甲酯之製備：
將2,3-二氟-4-碘吡啶(50.00 g, 207.49 mmol, 1.00 equiv)、1H-吡唑-3-羧酸甲酯(23.53 g, 186.74 mmol, 0.90 equiv)、及Cs 2CO 3(67.60 g, 207.49 mmol, 1.00 equiv)於DMF (500 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h。反應係藉由LCMS監測。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物過濾，將濾餅用EtOAc (3 x 300 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用水(1000 mL)研製來純化。將沉澱固體藉由過濾收集並用Et 2O (3x100 mL)洗滌。此產生呈白色固體之1-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(40.00 g, 55.54%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=348.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J= 2.7, 1H), 8.13 – 8.00 (m, 2H), 7.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。 步驟2 ：1-(4-(( 三級丁氧基羰基) 胺基)-3- 氟吡啶-2- 基)-1H- 吡唑-3- 羧酸甲酯之製備：
在室溫下在氮氣氛下向1-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(50.00 g, 144.06 mmol, 1.00 equiv)及胺甲酸三級丁酯(33.75 g, 288.12 mmol, 2.00 equiv)於二 烷(200 mL)中之攪拌混合物中，添加CsF (65.65 g, 432.18 mmol, 3.00 equiv)、XantPhos (8.33 g, 14.41 mmol, 0.10 equiv)、及Pd 2(dba) 3(6.59 g, 7.20 mmol, 0.05 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h。反應係藉由LCMS監測。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物過濾，將濾餅用EtOAc (3x400 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA（10:1至3:1）洗提，以提供呈黃色固體之1-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(42.2 g, 87.15%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=337.15。 步驟3 ：1-(4- 胺基-3- 氟吡啶-2- 基)-1H- 吡唑-3- 羧酸甲酯之製備：
將1-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(50 g, 148.67 mmol, 1.00 equiv)於DCM (500 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛下用TFA (250 mL)處理1h。反應係藉由LCMS監測。將所得混合物在減壓下濃縮。將所得混合物用DCM (250 mL)稀釋。將混合物用飽和NaHCO 3(aq.)鹼化至pH 9。將所得混合物用CH 2Cl 2(3 x 250 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1x1000 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之1-(4-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(31.36 g, 89.30%)。LC-MS: (ES+ H, m/z): [M+H] +=237.1 步驟4 ：1-(4- 胺基-3- 氟-5- 碘吡啶-2- 基)-1H- 吡唑-3- 羧酸甲酯之製備：
將1-(4-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(40.00 g, 169.34 mmol, 1.00 equiv)、NIS (45.70 g, 203.21 mmol, 1.20 equiv)、及TsOH.H 2O (1.61 g, 8.47 mmol, 0.05 equiv)於MeCN (250 mL)中之溶液在60℃下在氮氣氛下攪拌2h。反應係藉由LCMS監測。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用乙酸乙酯(500 mL)稀釋。將合併之有機層用鹽水(3x500 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，以提供呈黃色固體之1-(4-胺基-3-氟-5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(58.7 g, 92.67%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=362.90。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.99 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。 步驟5 ：1-(4- 胺基-3- 氟-5- 甲基吡啶-2- 基)-1H- 吡唑-3- 羧酸甲酯之製備：
將1-(4-胺基-3-氟-5-碘吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(25.00 g, 69.04 mmol, 1.00 equiv)、Pd(dppf)Cl2 (5.01 g, 6.90 mmol, 0.10 equiv)、Cs 2CO 3(67.49 g, 207.12 mmol, 3.00 equiv)、及三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(trioxatriborinane) (87.05 g, 345.20 mmol, 5.00 equiv, 50 wt%)於二 烷(400 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h。反應係藉由LCMS監測。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物過濾，將濾餅用乙酸乙酯(3x1000 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA（3:1至1:1）洗提，以提供呈淺黃色固體之1-(4-胺基-3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(17.10 g, 99.01%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=251.2。 步驟6 ：1-(3'- 氟-4- 羥基-5',6- 二甲基-2- 側氧基-2H-[1,4'- 聯吡啶]-2'- 基)-1H- 吡唑-3- 羧酸甲酯之製備：
向1-(4-胺基-3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(25.00 g, 99.91 mmol, 1.00 equiv)及2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-戴奧辛-4-酮(36.78 g, 199.82 mmol, 2.00 equiv)於二 烷(260 mL)中之溶液中，添加Ti(Oi-Pr) 4(2.84 g, 9.99 mmol, 0.10 equiv)，將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌1 h。反應係藉由LCMS監測。使混合物冷卻至室溫。接著在室溫下向混合物中逐滴添加H 2SO 4(9.79 g, 99.91 mmol, 1.00 equiv)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌1h。反應係藉由LCMS監測。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用水(200 mL)及Et 2O (100 mL)研製來純化。將沉澱固體藉由過濾收集並用Et 2O (3x100 mL)洗滌，以提供呈棕色固體之1-(3'-氟-4-羥基-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(15.38 g, 42.97%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 359.0。 步驟7 ：1-(4-((3,5- 二氟吡啶-2- 基) 甲氧基-d 2)-3'- 氟-5',6- 二甲基-2- 側氧基-2H-[1,4'- 聯吡啶]-2'- 基)-1H- 吡唑-3- 羧酸甲酯之製備：
在室溫下在氮氣氛下向1-(3'-氟-4-羥基-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(10.00 g, 42.51 mmol, 1.00 equiv)及2-(氯甲基-d 2)-3,5-二氟吡啶(10.52 g, 63.77 mmol, 1.50 equiv)於DMF (100 mL)中之攪拌混合物中，添加Cs 2CO 3(41.56 g, 127.53 mmol, 3.00 equiv)及18-冠-6 (1.12 g, 4.25 mmol, 0.10 equiv)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛下攪拌2 h。反應係藉由LCMS監測。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc (500 mL)稀釋。將有機層用水(5 x 500 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA（1:1至1:2）洗提，以提供呈白色固體之1-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d 2)-3'-氟-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(7.25 g, 34.99%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 488.15。 步驟8 ：1-(3- 氯-4-((3,5- 二氟吡啶-2- 基) 甲氧基-d 2)-3'- 氟-5',6- 二甲基-2- 側氧基-2H-[1,4'- 聯吡啶]-2'- 基)-1H- 吡唑-3- 羧酸甲酯之製備：
將1-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d 2)-3'-氟-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(10.00 g, 20.52 mmol, 1.00 equiv)、NCS (3.56 g, 26.68 mmol, 1.30 equiv)、及2,2-二氯乙酸(0.26 g, 2.05 mmol, 0.10 equiv)於i-PrOH (100 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌1h。反應係藉由LCMS監測。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc (200 mL)稀釋。將所得混合物用3x200 mL的水洗滌。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA (1:1)洗提，以提供呈白色固體之1-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d 2)-3'-氟-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.20 g, 57.91%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 522.2。 步驟9 ：3- 氯-4-((3,5- 二氟吡啶-2- 基) 甲氧基-d 2)-3'- 氟-2'-(3-(2- 羥基丙-2- 基)-1H- 吡唑-1- 基)-5',6- 二甲基-2H-[1,4'- 聯吡啶]-2- 酮之製備：
在0℃下在氮氣氛下向1-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d 2)-3'-氟-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(5.00 g, 9.58 mmol, 1.00 equiv)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中，逐滴添加CH 3MgBr（31.93 mL，95.80 mmol，10.00 equiv（3M於THF中））。將所得混合物在0℃下在氮氣氛下攪拌2h。所欲產物可藉由LCMS偵測。使混合物冷卻至0℃。將反應藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (aq.) (150 mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc (4 x 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE / EA（1:1至1:3）洗提，將濾液在減壓下濃縮，以提供呈白色固體之3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d 2)-3'-氟-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.43 g, 48.61%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 522.1。 步驟10 ：(M)-3- 氯-4-((3,5- 二氟吡啶-2- 基) 甲氧基-d2)-3'- 氟-2'-(3-(2- 羥基丙-2- 基)-1H- 吡唑-1- 基)-5',6- 二甲基-2H-[1,4'- 聯吡啶]-2- 酮（化合物1 ）之製備：
將外消旋混合物(17.50 g)藉由製備型掌性SFC使用以下條件分離（管柱：NB_CHIRALPAK AD-H, 5*25 cm, 5 µm；移動相A：CO 2，移動相B：MeOH--HPLC；流速：180 mL/min；梯度：等度35% B；管柱溫度(℃)：35；背壓（巴）：100；波長：210 nm；RT1(min)：4.01；RT2(min)：5.36；樣本溶劑：MeOH: DCM=1: 1--HPLC；注射體積：2 mL；運行次數：42），以提供化合物1 (6.49 g, ee=100%)。LC/MS：(ES+H, m/z): [M+H] += 522.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.15 – 8.06 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.09 (d, J= 16.1 Hz, 6H), 1.48 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.25, -120.27, -122.29, -122.31, -137.97。 實例3 ：同質多形體篩選
使用常用的溶劑及各種結晶方法（包括反溶劑沉澱、漿料轉化、冷卻、蒸發、及溶液蒸氣擴散）進行化合物1之同質多形體篩選。總共識別出七種晶形（形式I至IV、VI至VIII），且在後續的漿料競爭實驗中出現兩種新晶形（形式IX及X）。使用形式X作為起始原料，藉由漿料轉化進行額外的同質多形體篩選，且結果顯示沒有發現新晶形。 表 12中給出化合物1同質多形體之表徵數據。其中，有三種水合物（形式I、IV、IX）及兩種無水形式（形式VIII、X）。形式X係更穩定的無水形式，其具有較高的熔點及焓。 表12 –化合物1 同質多形體之表徵數據
形式 溶劑化 藉由XRPD 所得之結晶度 DSC 吸熱起始/ 峰值T ( ℃) ，ΔH (J/g) TGA 重量損失% @T ( ℃) 1H-NMR 溶劑殘餘物
形式I 水合物 高 27/62, 48 98/104, 13 2.6，RT至90 可忽略之溶劑殘餘物
形式II 等結構溶劑合物 高 103/116, 70 148/155, 19 1.0，90至130 2.1% EtOH, 0.3% CYH
形式III 等結構溶劑合物 高 101/101, 94 12.8，70至140 14.4% MTBE
形式IV 水合物 高 36/52, 47 104/110, 15 1.4，RT至100 可忽略之溶劑殘餘物
形式VI 等結構溶劑合物 高 100/105, 46 5.0，65至100 4.9% MIBK
形式VII 等結構溶劑合物 高 85/99, 106 148/154, 14 9.0，75至120 2.9，123至165 12.8% MTBE
形式VIII 無水 高 48/50, 2 15/155, 42 0.2，RT至50 可忽略之溶劑殘餘物
形式IX 水合物 高 29/56, 8 114/118, 47 1.3，RT至80 可忽略之溶劑殘餘物
形式X 無水 高 157/158, 71 ~0，RT至150 可忽略之溶劑殘餘物
形式V係XRPD圖案中具有較少繞射峰之形式I。
執行無水形式及水合物之漿料競爭實驗以建立穩定性關係。結果顯示形式X在熱力學上更穩定，甚至在室溫下的純水中亦如此。進一步評估形式X，且其固態性質係呈現於 表 13中。形式X係非吸濕性的，且在80/90%RH下吸水量為0.11/0.16%。固態穩定性結果顯示，形式X在40℃/75%RH（開放）及60℃（封蓋）下物理且化學穩定一週。
總體而言，化合物1之同質多形體篩選結果指示此化合物具有複雜的多形性景觀。游離鹼形式X係穩定的無水形式，其具有可接受之固態性質。 表13 –化合物1 形式X 之固態性質
固體形式 形式X
溶劑化 無水
顯微術 結晶度 聚集之針狀晶體 高
DSC吸熱起始/峰值T，ΔH 157/158，71，熔融
TGA重量損失@T ~0 @RT至150℃
DVS重量增加% DVS之後的XRPD 在80/90%RH下為0.11/0.16%，非吸濕性 無變化
1H-NMR溶劑殘餘物 可忽略之溶劑殘餘物
溶解度 a(mg/mL) @0.5/2/24 h SGF 0.074/0.070/0.066
FaSSIF 0.069/0.070/0.074
FeSSIF 0.097/0.097/0.124
水 0.074/0.074/0.070
穩定性 在40℃/75%RH（開放）及60℃下物理穩定1週；在手動研磨之後無形式變化，其中結晶度略為降低
註解 形式X具有最高的熔點及焓
a.         形式X在所有介質中在溶解度測試期間保持不變 溶解度估計
表14中給出用於溶解度估計及固體形式篩選之溶劑。 表14. 溶劑列表
溶劑 溶劑
甲醇(MeOH) 異丙醚(IPE)
乙醇(EtOH) 苯甲醚
異丙醇(IPA) 環戊基甲基醚(CPME)
丙酮 乙腈(CAN)
甲基乙基酮(MEK) 水
甲基異丁基酮(MIBK) 二氯甲烷(DCM)
乙酸乙酯(EtOAc) 甲苯
乙酸異丙酯(IPAc) 正庚烷
四氫呋喃(THF) 環己烷(CYH)
2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF) 甲基環己烷(MeCYH)
甲基三級丁基醚(MTBE)
化合物1形式I及形式X之溶解度係在RT下在所選溶劑系統中藉由視覺觀察估計。將大約5 mg固體秤入8 mL玻璃小瓶中，接著逐步添加溶劑，直到固體完全溶解或溶劑總體積達到5 mL。結果係彙總於 表 15中。形式I在大多數測試溶劑中顯示出高溶解度(＞ 100 mg/mL)，且形式X在一些溶劑中顯示出降低的溶解度。 表15. 化合物1 形式I 及X 在RT 下之估計溶解度
溶解度 (mg/mL) 溶劑
形式I 形式X
＞ 100 EtOH、丙酮、EtOAc、ACN、DCM、THF、MeOH、IPA、2-MeTHF、MIBK、IPAc、苯甲醚、CPME ACN、丙酮、THF
50至100 N/A 2-MeTHF
20至50 MTBE MIBK、IPAc
5至20 N/A EtOH
1至5 甲苯、IPE MTBE、甲苯
＜ 1 水、庚烷、CYH、IPE N/A
若未觀察到溶解，則值係記述為「＜」，且若溶解在添加第一份等分試樣之後發生，則記述為「＞」。 結晶游離鹼形式之表徵
總共發現九種晶形，包括三種水合物（形式I、IV、IX）及兩種無水形式（形式VIII、X）。各形式之詳細表徵結果係呈現於下。 形式I
首先經由在甲苯及IPE/甲苯中淬滅或在MeOH/水中蒸發而獲得形式I。 化合物1 形式I 之合成
將非晶化合物1 (50 mg)在水(0.5 mL)中在25℃下攪拌6 hrs。將固體藉由過濾收集並在40℃烘箱中乾燥過夜，以提供化合物1形式I。
樣本在顯微鏡下係細晶體。XRPD結果（ 圖 2）證實樣本係高度結晶的。熱分析顯示，由於脫水及熔化，在90℃之前的重量損失為2.6%，且在27及98℃（起始）下有兩個吸熱峰。藉由 1H-NMR偵測可忽略之溶劑殘餘物。形式I係水合物。在加熱至95℃之後，形式I保持不變，其指示經加熱樣本在暴露於空氣之後迅速吸收水分。 表16. 形式I 之表徵數據
項目 化合物1 形式I
PLM 細晶體
XRPD 高結晶度
DSC吸熱起始/峰值T，ΔH 27/62℃, 48 J/g 98/104, 13 J/g
TGA重量損失@T 2.6% @RT至90℃
1H-NMR 可忽略之溶劑殘餘物
形式II
形式II係自EtOH及IPA系統自形式I獲得。表徵兩批形式II。
形式II（批號1）係經由形式I在EtOH/CYH (1/4, v/v)中在50℃下漿化7天獲得。熱分析顯示，由於去溶劑化及熔化，在90至130℃下的重量損失為1.0%，且在103及148℃（起始）下有兩個吸熱峰。藉由 1H-NMR偵測到約2.1% EtOH及0.3% CYH。在加熱至130℃之後，形式II轉化為形式VIII。此形式II批次可能係EtOH溶劑合物。
在RT下用溶解-沉澱程序在IPA中獲得形式II（批號2）。熱分析顯示，由於去溶劑化，在90至135℃下的重量損失為1.8%，且在99℃下有兩個重疊的吸熱峰。在加熱至145℃之後，獲得非晶形。此形式II批次可能係IPA溶劑合物。
在一些實施例中，形式II係等結構溶劑合物，其可在相同類型的宿主分子之分子網絡中含有不同溶劑。 形式III
形式III係在MTBE、IPE、2-MeTHF、及THF系統中自形式I獲得。表徵兩批形式III。
形式III（批號1）係藉由形式I在2-MeTHF/CYH (1/4, v/v)中在RT下漿化7天獲得。熱分析顯示，由於去溶劑化，在50至135℃下的重量損失為9.2%，且在78℃（起始）下有一個寬吸熱峰。藉由 1H-NMR偵測到約2.8% 2-MeTHF及4.1% CYH。在加熱至120℃之後，形式III轉化為非晶形。形式III之此批次可係2-MeTHF及CYH之共溶劑合物。
形式III（批號2）係藉由在MTBE中在RT下漿化1天獲得。熱分析顯示，由於去溶劑化，在70至140℃下的重量損失為12.8%，且在101℃（起始）下有重疊吸熱峰。藉由 1H-NMR偵測到約14.4% MTBE。形式III之此批次係MTBE溶劑合物。
在一些實施例中，形式III係等結構溶劑合物，其可在相同類型的宿主分子之分子網絡中含有不同溶劑。 形式IV
形式IV係藉由許多條件自形式I獲得。例如，形式IV係藉由在RT下使用MeOH/水中之反溶劑沉澱自形式I獲得，並選擇其用於表徵。
樣本在顯微鏡下係聚集之細晶體。熱分析顯示，由於脫水及熔化，在100℃之前的重量損失為1.4%，且在36及104℃（起始）下有兩個吸熱峰。藉由 1H-NMR未偵測到明顯的MeOH殘餘物。形式IV係水合物。 形式VI
形式VI係自丙酮、MIBK、EtOAc、及IPAc系統自形式I獲得。表徵兩批形式VI。
形式VI（批號1）係藉由在RT下在EA/庚烷中之反溶劑沉澱自形式I獲得。熱分析顯示，由於去溶劑化，在70至120℃下的重量損失為1.0%，且在97℃（起始）下有一個寬吸熱峰。藉由 1H-NMR偵測到約0.6% EtOAc及4.3%庚烷。在加熱至110℃之後，形式VI轉化為非晶形。形式VI之此批次可係EtOAc及庚烷之共溶劑合物。
形式VI（批號2）係藉由在RT下在MIBK/CYH中之反溶劑添加自形式I獲得。熱分析顯示，由於去溶劑化，在65至100℃下的重量損失為5.0%，且在100℃（起始）下有一個吸熱峰。藉由 1H-NMR偵測到約4.9% MIBK。形式VI之此批次係MIBK溶劑合物。
在一些實施例中，形式VI係等結構溶劑合物，其可在相同類型的宿主分子之分子網絡中含有不同溶劑。 形式VII
形式VII係自丙酮、MEK、2-MeTHF、MTBE、及DCM系統自形式I獲得。表徵兩批形式VII。
形式VII（批號1）係藉由在RT下在MTBE中之緩慢蒸發自形式I獲得。熱分析顯示，由於去溶劑化及熔化，在75至120℃下的重量損失為9.0%且在123至165℃下的重量損失為2.9%，且在85及148℃（起始）下有兩個吸熱峰。藉由 1H-NMR偵測到約12.8% MTBE。在加熱至110℃之後，獲得具有少量形式VIII之非晶形。形式VII之此批次係MTBE溶劑合物。
形式VII（批號2）係藉由在RT下在MEK/MeCYH中之反溶劑沉澱自形式I獲得。熱分析顯示，由於去溶劑化，在60至100℃下的重量損失為5.2%，且在76℃（起始）下有一個吸熱峰。藉由 1H-NMR偵測到約2.2% MEK及3.9% MeCYH。形式VII之此批次可係MEK及MeCYH之共溶劑合物。
在一些實施例中，形式VII係等結構溶劑合物，其可在相同類型的宿主分子之分子網絡中含有不同溶劑。 形式VIII
形式VIII係在50或80℃下使用非水性溶劑系統自形式I獲得。形式VIII係藉由在庚烷中在80℃下漿化自形式I獲得，並選擇其用於表徵。
樣本係聚集之細晶體。熱分析顯示，由於相變及熔化，在50℃之前的重量損失為0.2%，且在48及154℃（起始）下有兩個吸熱峰。大約50℃之相變信號係可逆的。藉由 1H-NMR未偵測到明顯的庚烷殘餘物。形式VIII係無水的。 形式IX
形式IX在形式I及IV在MeOH/水中在RT下之漿料競爭中出現。形式IX係藉由在具有晶種之MeOH/水(1/4, v/v)中在RT下漿化獲得，並選擇其用於表徵。
樣本在顯微鏡下係針狀晶體。熱分析顯示，由於脫水及熔化，在80℃之前的重量損失為1.3%，且在29及114℃（起始）下有兩個吸熱峰。藉由 1H-NMR未偵測到明顯的MeOH殘餘物。形式IX係水合物。 形式X 化合物1 形式X 之原始合成
將化合物1（形式IV及形式IX各3 mg）在水/甲醇之混合物（19:1，0.5 mL，用化合物1預飽和）中在室溫下攪拌3天。將固體藉由過濾收集並在40℃烘箱中乾燥，以提供化合物1形式X。 化合物1 形式X 之合成（替代程序）
將非晶化合物1 (275 g)在水/甲醇之混合物（4:1，總共4.1 L）中在20℃下攪拌30 min。添加化合物1形式X之晶種(1 g)，且將混合物再攪拌16 hrs。將固體藉由過濾收集，用水洗滌，並在40℃烘箱中乾燥，以提供化合物1形式X。
形式X係聚集之針狀晶體。熱分析顯示，由於熔化，在150℃之前有可忽略之重量損失，且在157℃（起始）下有一個尖銳吸熱峰。藉由 1H-NMR未偵測到明顯的MeOH殘餘物。形式X係無水的。 實例4 ：熱力學穩定性關係研究
漿料競爭實驗係在無水與水合物之間進行，以建立穩定性關係。將適量的形式I懸浮於不同溶劑中，以用於在RT下預飽和。接著將濾液添加至等量的不同形式中，且在XRPD測試之前將混合物在RT下保持攪拌一定時間。結果係彙總於 表 17中。即使在純水中，形式X仍係熱力學穩定的。 表17. 在RT 下之競爭性漿料之結果
輸入 溶劑 (v/v) 持續時間 (d) 輸出
形式VIII 水 1 形式I
形式I + IV 水 3 形式IV
水/MeOH (9/1) 3 形式IV + IX
水/MeOH (19/1) 3 形式IV + IX
形式IV + IX 水 3 形式X + IV（微量）
水/MeOH (19/1) 3 形式X
水/MeOH (9/1) 3 形式X + IV
水/MeOH (17/3) 3 形式X
形式IV + X 水 2 形式X
形式X 之評估 吸濕性
對形式X執行DVS，以評估其在不同濕度下之吸濕性及物理穩定性。DVS結果顯示，形式X樣本係非吸濕性的，且在80/90%RH下吸水量為0.11/0.16%。在DVS測試之後，晶形保持不變。 固態穩定性
形式X之固態穩定性係在60℃（封蓋）及40℃/75%RH（開放）下進行7天。將穩定性樣本溶於稀釋劑中，以製備~1 mg/mL的溶液用於HPLC純度分析。藉由XRPD分析固體樣本以檢查晶形。結果係彙總於表 18 中。在7天之後，在60℃（封蓋）及40℃/75%RH（開放）下皆未觀察到形式變化或純度降低，意味著形式X在所測試之穩定性條件下係物理且化學穩定的。 表18. 形式X 之固態穩定性結果
條件 時間 純度（面積% ） XRPD 結果
初始 / 99.94 形式X
40℃/75%RH（開放） 1週 99.94/99.93 形式X
60℃（封蓋） 1週 99.93/99.94 形式X
機械穩定性
將適量的形式X藉由臼杵手動研磨約2分鐘及5分鐘，接著藉由XRPD分析。在研磨之後，形式X之晶形保持不變，其中結晶度略為降低，指示其具有可接受之機械穩定性。 在生物相關介質中之溶解度
形式X之溶解度係在生物相關介質（SGF、FaSSIF、及FeSSIF）及水中在37℃下以800 rpm測量至多24小時。將約15 mg的形式X秤入樣本小瓶中，接著分別添加3 mL的三種生物相關介質及水以製成懸浮液。在0.5、2、及24小時，將約1 mL的各懸浮液過濾，藉由HPLC及pH分析濾液，且藉由XRPD分析濾餅。製備二重複樣本。
結果係彙總於 表 19中。形式X顯示出0.07至0.12 mg/mL之在FaSSIF、FeSSIF、SGF、及水中之溶解度。在FeSSIF中之溶解度稍高可能是由於膽鹽之效應。在所有介質中之溶解度測試之後，形式X保持不變。 表19. 在生物相關介質中之溶解度測試之數據
培養基 溶解度(mg/mL) pH XRPD
0.5 h 2 h 24 h 0.5/2/24 h 0.5/2/24 h
水(pH 6.28) 0.074 0.074 0.070 6.30/6.86/6.21 形式X
FaSSIF (pH 6.43) 0.069 0.070 0.074 6.51/6.51/6.48
FeSSIF (pH 4.94) 0.097 0.097 0.124 4.89/4.92/4.98
SGF (pH 1.24) 0.074 0.070 0.066 1.24/1.27/1.28
pH 溶解度概況
藉由 表 20中之方法製備不同pH緩衝劑（pH 1.0、3.0、5.0、6.8、及9.0）。接著將10 mg的形式X添加至2 mL的不同緩衝劑（pH=1.0、3.0、5.0、6.8、及9.0）中以製成懸浮液。將懸浮液在25℃下以1000 rpm之速度持續振盪4小時及24小時。在各點，將懸浮液離心，且藉由HPLC/pH檢查上清液，且藉由XRPD分析濕餅。製備二重複樣本。
所有結果係彙總於 表 21中。pH溶解度概況顯示無pH依賴性，且溶解度係0.06至0.08 mg/mL。在pH溶解度測試之後，形式X保持不變。 表20. 不同pH 緩衝劑之製備
pH緩衝劑 實驗程序
pH 1.0 0.1 N HCl /
pH 3.0 25 mM檸檬酸鹽， I=0.1 M 將無水檸檬酸(0.480 g)、NaOH (0.2M, 5.856 mL)、及NaCl (0.526 g)溶於水中，水之總體積係100 mL。
pH 5.0 25 mM檸檬酸鹽， I=0.1 M 將無水檸檬酸(0.480 g)、NaOH (0.2M, 23.818 mL)、及NaCl (0.178 g)溶於水中，水之總體積係100 mL。
pH 6.8 25 mM磷酸鹽， I=0.1 M 將單水合物NaH 2PO 4(0.345 g)、NaOH (0.2M, 5.904 mL)、及NaCl (0.335 g)溶於水中，水之總體積係100 mL。
pH 9.0 25 mM DEA， I=0.1 M 將二乙醇胺(0.2629 g)、HCl (0.1M, 12.375 mL)、及NaCl (0.580 g)溶於水中，水之總體積係100 mL。
表21. 形式X 之pH 溶解度結果
pH 濾液之pH 溶解度 (1T/2T, mg/mL) XRPD 4/24 h
初始 4 h 24 h 4 h 24 h
pH 1.0 1.04 1.28 1.21 0.074 0.075 未改變
pH 3.0 緩衝劑 3.02 3.04 3.11 0.060 0.073
pH 5.0 緩衝劑 4.96 4.88 4.98 0.061 0.060
pH 6.8 緩衝劑 6.93 6.77 6.79 0.060 0.060
pH 9.0 緩衝劑 9.08 8.87 9.03 0.060 0.062
實例5 ：漿料轉化 形式I 作為起始材料
將適量的形式I添加至不同溶劑中以製成懸浮液，將其在RT及50℃下保持攪拌3及7天，且在80℃下保持攪拌3天。將固體樣本藉由離心收集並藉由XRPD分析。結果係彙總於 表 22至 表 24中。形式I至IV、VII、及VIII係藉由形式I之漿料實驗獲得。 表22. 形式I 在RT 下之漿料轉化之結果
溶劑(v/v) XRPD 結果
第3 天 第7 天
庚烷 形式I 形式I
MeCYH 形式I 形式I
CYH 形式I 形式I
MTBE 形式III 形式III
IPE 類似於形式III 類似於形式III
水 形式I 形式I
IPE/水(200/1) 形式IV 形式IV
丙酮/水(1/4) 形式VII 形式VII
ACN/水(1/9) 形式IV 形式IV
甲苯/庚烷(1/4) 形式IV 形式IV
IPAc/庚烷(1/4) 形式IV 形式IV
2-MeTHF/CYH (1/4) 類似於形式III 類似於形式III
EtOH/CYH (1/4) 類似於形式II 類似於形式II
甲苯 壁上呈凝膠狀 形式IV (6 d) 壁上呈凝膠狀
表23. 形式I 在50 ℃下之漿料轉化之結果
溶劑(v/v) XRPD結果
第3天 第7天
庚烷 形式IV 形式IV
MeCYH 形式IV 形式IV
CYH 形式IV 形式IV
MTBE 形式III 形式III
IPE 形式IV 形式IV + VIII
水 形式IV 形式IV
IPE/水(200/1) 形式IV 形式IV
丙酮/水(1/4) 形式IV 形式IV
ACN/水(1/9) 形式IV 形式IV
甲苯/庚烷(1/4) 形式IV 形式IV
IPAc/庚烷(1/4) 形式IV + VIII 形式IV + VIII
2-MeTHF/CYH (1/4) 形式VII 形式III
EtOH/CYH (1/4) 類似於形式II 類似於形式II
甲苯 澄清 澄清
表24. 形式I 在80 ℃下之漿料轉化之結果
溶劑 XRPD結果-第3天
水 形式IV
庚烷 形式VIII
MeCYH 形式VIII
CYH 形式VIII
形式X 作為起始材料
將適量的形式X添加至不同溶劑中以製成懸浮液，將其在RT及50℃下保持攪拌3及7天，且在80℃下保持攪拌3天。將固體樣本藉由離心收集並藉由XRPD分析。形式III及X係藉由形式X之漿料實驗獲得。結果係彙總於 表 25至 表 27中。 表25. 形式X 在RT 下之漿料轉化之結果
溶劑(v/v) XRPD 結果
第3 天 第7 天
MTBE 形式III 形式III
IPE 形式X 形式X
甲苯 形式X 形式X
IPAc 形式X 形式X
EtOH 澄清 澄清
IPA 形式X 形式X
水 形式X 形式X
MIBK 形式X 形式X
MeOH/水(1/4) 形式X 形式X
丙酮/水(1/3) 形式X 形式X
表26. 形式X 在50 ℃下之漿料轉化之結果
溶劑(v/v) XRPD 結果
第3 天 第7 天
MTBE 形式X 形式III
IPE 形式X 形式X
甲苯 形式X 形式X
IPA 形式X 形式X
水 形式X 形式X
MeOH/水(1/4) 形式X 形式X
丙酮/水(1/3) 形式X 形式X
表27. 形式X 在80 ℃下之漿料轉化之結果
溶劑(v/v) XRPD 結果- 第3 天
CYH 形式X
MeCYH 形式X
庚烷 形式X
水 形式X
IPA/水(1/3) 形式X
IPA/水(1/2) 澄清
IPAc/庚烷(1/2) 形式X
實例6 ：蒸發
1. 根據溶解度數據，在14個所選溶劑中執行蒸發。將約15 mg的起始材料溶於所選溶劑中，以給出澄清溶液。接著將乾淨小瓶中的濾液用針孔膜或箔覆蓋並置於RT下進行緩慢蒸發，直到固體沉澱。結果係彙總於 表 28中。在蒸發實驗中獲得形式I及VII，且在IPE中觀察到新圖案。
DSC結果顯示，新圖案樣本在69℃下具有一個寬吸熱峰，此可能歸因於去溶劑化。由於有限量，未執行進一步表徵。 表28. 緩慢蒸發之結果
溶劑(v/v) XRPD 結果
MTBE 類似於形式VII
MTBE/甲苯(1/1) 油
甲苯 油（淺黃色）
MeOH/水(1/1) 形式I
丙酮/水(1/1) 凝膠狀
ACN/水(1/1) 大部分為非晶形
EtOH/MeCYH (1/1) 油
THF/MeCYH (1/1) 油
DCM/庚烷(1/1) 非晶形
EA/庚烷(2/1) 油
2-MeTHF/CYH (3/1) 油
IPAc/CYH (1/1) 油
甲苯/IPE (1/1) 凝膠（棕色）
IPE 新圖案
實例7 ：冷卻
在八種所選溶劑中執行淬滅冷卻。在50℃下用音波處理或攪拌將約30 mg的起始材料起始材料溶於所選溶劑中。在熱過濾之後，將濾液直接冷卻至RT。所獲得之任何固體係藉由XRPD表徵。結果係彙總於表29中。在淬滅冷卻實驗中獲得形式I、III、及IV。 表29. 淬滅冷卻之結果
溶劑(v/v) 結果
MTBE 形式III
IPE 非晶形
甲苯 形式I
IPE/甲苯(1/1) 形式I
丙酮/水(3/10) 形式IV + I
IPA/水(1/4) 形式IV + I
EA/庚烷(20/13) 形式VI
實例8 ：反溶劑沉澱
藉由在RT下將反溶劑逐滴添加至所製備之藥物溶液來執行反溶劑沉澱。將適量的起始材料秤入玻璃小瓶中，接著添加所選溶劑以製成幾乎飽和的溶液。在過濾之後，將反溶劑逐漸添加至濾液中直到固體沉澱出，或在RT下添加10V反溶劑。若發生沉澱，則將固體藉由離心單離並相應地表徵。結果係彙總於 表 30中。在反溶劑沉澱實驗中獲得形式II、III、IV、VI、及VII。 表30. 反溶劑沉澱之結果
溶劑 反溶劑 觀察 V 1/V 2 XRPD 結果
MeOH 水 沉澱立即發生且變成油性，沉澱在漿化1 h之後發生 1/2 形式IV
EtOH 1/2 形式IV
丙酮 1/2 形式VI
THF 沉澱立即發生且變成油性 1/2 油
ACN 1/2 油
EtOH 庚烷 沉澱立即發生且變成油性； 在漿化2 h之後，013A9沉澱出 1/2 形式II
丙酮 1/2 油
THF 1/1 類似於形式III
EA 1/1 形式VI
DCM 1/1 形式VII + pks
MEK MeCYH 沉澱在漿化1 min之後發生 3/5 類似於形式VII
2-MeTHF N/A 發生溶解-沉澱 1/0 類似於形式III
IPA N/A 發生溶解-沉澱 1/0 形式II
MIBK CYH 沉澱在漿化1 min之後發生 1/1 形式VI 形式VII (15d)
IPAc N/A 發生溶解-沉澱 1/0 形式VI
V 1/V 2係溶劑與反溶劑之體積比率。 實例9 ：溶液蒸氣擴散
用庚烷或MeCYH作為反溶劑執行溶液蒸氣擴散。將約25 mg的起始材料溶於所選溶劑中，以給出澄清溶液。將溶液過濾至乾淨小瓶中，接著在RT下置於具有3 mL反溶劑之20-mL玻璃小瓶中，以使蒸氣擴散至溶液中。所獲得之任何固體係相應地表徵。結果係彙總於 表 31中。在溶液蒸氣擴散實驗中獲得形式II及VII。 表31. 溶液蒸氣擴散之結果
溶劑 反溶劑 結果
IPA 庚烷 類似於形式II
MEK 形式VII
IPAc 油
2-MeTHF 形式VII
MIBK MeCYH 油
苯甲醚 油
CPME 油
實例10 ：鹽篩選
化合物1具有一個非常弱的鹼性位點，其中計算之p K a為0.43。用6種醫藥上可接受之強酸進行鹽篩選。將約25 mg的化合物1秤入1.5-mL玻璃小瓶中，接著將1.1 eq的所選酸秤入上述玻璃小瓶中。將液態強酸預稀釋於對應溶劑中。在添加0.5 mL溶劑之後，將混合物在RT下攪拌24 h。在4 h再添加0.5 mL溶劑以稀釋數種黏性系統（在彙總表中突出顯示為*）。若未獲得固體，則在RT下將庚烷之反溶劑逐漸添加至濾液中以誘導沉澱（在彙總表中突出顯示為**）。將懸浮液過濾，且將固體在40℃下真空乾燥4 h。
鹽篩選結果係彙總於 表 32及 表 33中。 1H-NMR結果顯示鹽樣本在大約8.5 ppm下有額外的化學位移，具有新的XRPD圖案，意味著潛在的化學降解。HPLC結果（ 表 33）證實純度顯著降低＞ 15%。分析結果指示化合物1在強酸性條件下係化學不穩定的。 表32. 鹽篩選之彙總
編號 酸(eq.) IPA THF MTBE
0 無 FB形式II ** 油** FB形式III *
1 HCl 油** 油** 新圖案3
2 HBr 油** 油** 油*
3 萘-1,5-二磺酸 油** 油** 新圖案3
4 H 2SO 4 油** 油** 新圖案3
5 乙烷-1,2-二磺酸 新圖案4 ** 油** FB形式III
6 對甲苯磺酸 油** 油** 油*
表33. 鹽樣本之純度結果
樣本 純度（面積%）
形式I，起始材料 99.29
新圖案3，HCl鹽 76.10
新圖案3，萘-1,5-二磺酸鹽 65.14
新圖案3，硫酸鹽 80.83
新圖案4，乙二磺酸鹽 57.89
分析方法 PLM
使用ECLIPSE LV100POL (Nikon, JPN)顯微鏡執行光學顯微術分析。將各樣本置於具有一滴浸油之載玻片上並用蓋玻片覆蓋。使用具有偏振光之4至20×物鏡觀察樣本。 XRPD
XRPD繞射圖係用X射線繞射儀收集。將樣本藉由輕輕按壓至平坦表面上而在零背景矽晶圓上製備。下表中給出XRPD繞射之參數。 用於XRPD 測試之參數
儀器 PANalytical, Empyrean
輻射 Cu Kα (λ = 1.5418 Å)
偵測器 PIXcel 1D
掃描角度 3至40° (2θ)
掃描步進 0.013° (2θ)
掃描速度 20.4 s/步
管電壓/電流 45 kV/40 mA
發散狹縫 1/8°
旋轉 開啟
樣本固持器 零背景樣本盤
TGA
使用TA儀器執行TGA分析。將約1至5 mg的樣本裝載至預配衡(pre-tared)之鋁盤上並用下表中之參數加熱。數據係使用TRIOS分析。 用於TGA 測試之參數
儀器 TA, Discovery TGA 55
樣本盤 鋁，開放
溫度範圍 RT至300℃
加熱速率 10℃/min
吹掃氣體 N 2
流速 平衡室：40 mL/min
樣本室：60 mL/min
DSC
用TA儀器執行DSC分析。將約1至3 mg的樣本置於具有針孔之鋁盤中並用下表中之參數加熱。數據係使用TRIOS分析。 用於DSC 分析之參數
儀器 TA, Discovery DSC 250
樣本盤 鋁，具針孔
溫度範圍 25至300℃
加熱速率 10℃/min
吹掃氣體 N 2
流速 50 mL/min
DVS
在DVS儀器上收集水分吸著/脫附數據。將適量的樣本置於經配衡之樣本室中並自動秤重。樣本係用下表中之設定參數分析。 用於無水物之DVS 分析之參數
儀器 SMS, DVS Intrinsic
dm/dt 0.002%/min
樣本大小 31 mg
測量溫度 25℃
循環 完全循環
最小dm/dt穩定性持續時間 30 min
最大dm/dt平衡時間 120 min
儲存數據速率 5 s
氣體及總流速 N 2, 200 sccm
實驗後總流量 200 sccm
RH步長 10% RH
方法 吸附：0、10、20、30、40、50、60、70、80、90
脫附：80、70、60、50、40、30、20、10、0
1H-NMR
在Bruker 400 MHz儀器上收集 1H-NMR光譜。除非另有指明，否則樣本係在DMSO- d6或MeOH- d4溶劑中製備並用下表中之參數測量。數據係使用MestReNova分析。 用於 1H-NMR 分析之參數
儀器 Bruker
頻率 400 MHz
掃描時間 4
溫度 295 K
弛豫延遲 1 s
HPLC
用Agilent HPLC 1260系列儀器執行HPLC分析。用於溶解度及純度測試之HPLC方法係呈現於下表中。 用於溶解度測試之UPLC 方法
儀器 Waters UPLC ACQUITY H-Class plus
管柱 ACQUITY UPLC, BEH C18, 1.7 µm, 2.1 mm × 100 mm
移動相 A：於H 2O中之0.05%TFA；B：於ACN中之0.05%TFA
管柱溫度 40℃
梯度(T/B%) 0.0/5%、4.0/30%、6/40%、10/95%、11/95%、11.1/5%、14/5%
稀釋劑 MeOH/H 2O (1/1,v/v)
偵測器 PDA, 230 nm
注射體積 1 µL
流量 0.45 mL/min
用於純度測試之HPLC 方法
儀器 Agilent 1260 HPLC系列
管柱 XBridge shield RP 18 4.6 x 150 mm, 3.5 µm
移動相 A：於H 2O中之0.05%TFA；B：於ACN中之0.05%TFA
管柱溫度 40℃
梯度(T/B%) 0.0/5%、10.0/30%、18/40%、27/95%、35/95%、35.1/5%
稀釋劑 MeOH/H 2O (1/1, v/v)
偵測器 DAD, 230 nm
注射體積 2 µL
流量 1 mL/min
無
〔 圖1 〕顯示化合物1單晶結構。 〔 圖2 〕顯示結晶化合物1形式I之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 〔 圖3 〕顯示結晶化合物1形式IV之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 〔 圖4 〕顯示結晶化合物1形式VIII之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 〔 圖5 〕顯示結晶化合物1形式IX之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 〔 圖6 〕顯示結晶化合物1形式X之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。

Claims (68)

  1. 一種(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮（化合物1）之晶形： 、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  2. 一種游離鹼(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮（化合物1）之晶形： 、或其醫藥上可接受之溶劑合物。
  3. 一種游離鹼(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮（化合物1）之晶形： 。
  4. 如請求項1至3中任一項之晶形，其中該晶形係選自由化合物1之形式I、化合物1之形式II、化合物1之形式III、化合物1之形式IV、化合物1之形式VI、化合物1之形式VII、化合物1之形式VIII、化合物1之形式IX、及化合物1之形式X、或其任何組合所組成之群組。
  5. 如請求項1至3中任一項之晶形，其中該晶形係選自由化合物1之游離鹼形式I、化合物1之游離鹼形式II、化合物1之游離鹼形式III、化合物1之游離鹼形式IV、化合物1之游離鹼形式VI、化合物1之游離鹼形式VII、化合物1之游離鹼形式VIII、化合物1之游離鹼形式IX、及化合物1之游離鹼形式X、或其任何組合所組成之群組。
  6. 如請求項1至3中任一項之晶形，其中該晶形係選自由化合物1之形式I、化合物1之形式IV、化合物1之形式VIII、化合物1之形式IX、及化合物1之形式X、或其任何組合所組成之群組。
  7. 如請求項1至3中任一項之晶形，其中該晶形係選自由化合物1之游離鹼形式I、化合物1之游離鹼形式IV、化合物1之游離鹼形式VIII、化合物1之游離鹼形式IX、及化合物1之游離鹼形式X、或其任何組合所組成之群組。
  8. 如請求項1至7中任一項之晶形，其中該結晶化合物1係形式X，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)    實質上與 圖 6所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)   在9.17 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、及23.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)    具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約157℃之起始溫度及約158℃之峰值溫度；或 (d)   其組合。
  9. 如請求項1至8中任一項之晶形，其中該晶形具有實質上與 圖 6所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  10. 如請求項1至9中任一項之晶形，其中該晶形具有在9.17 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、及23.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  11. 如請求項1至10中任一項之晶形，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含在13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、及25.72 ± 0.2° 2θ處之峰。
  12. 如請求項1至11中任一項之晶形，其中該晶形具有在9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、及25.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  13. 如請求項1至12中任一項之晶形，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含在7.46 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、及24.80 ± 0.2° 2θ處之峰。
  14. 如請求項1至13中任一項之晶形，其中該晶形具有在7.46 ± 0.2° 2θ、9.17 ± 0.2° 2θ、13.44 ± 0.2° 2θ、14.95 ± 0.2° 2θ、16.29 ± 0.2° 2θ、18.14 ± 0.2° 2θ、20.95 ± 0.2° 2θ、21.67 ± 0.2° 2θ、22.53 ± 0.2° 2θ、23.72 ± 0.2° 2θ、24.80 ± 0.2° 2、及25.72 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  15. 如請求項1至14中任一項之晶形，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含選自14.44 ± 0.2° 2θ、17.15 ± 0.2° 2θ、及18.74 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
  16. 如請求項1至15中任一項之晶形，其中該晶形具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約157℃之起始溫度及約158℃之峰值溫度。
  17. 如請求項1至16中任一項之晶形，其中該晶形係無水的。
  18. 如請求項1至17中任一項之晶形，其中該晶形係熱力學穩定的。
  19. 如請求項1至18中任一項之晶形，其中該晶形係非吸濕性的。
  20. 如請求項1至19中任一項之晶形，其中該晶形係物理且化學穩定的。
  21. 如請求項1至7中任一項之晶形，其中該結晶化合物1係形式I，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)    實質上與 圖 2所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)   在12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (c)    具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約27℃之起始溫度及約62℃之峰值溫度； (d)   具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約98℃之起始溫度及約104℃之峰值溫度； (e)    熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約25℃至約90℃之溫度範圍內的約2.6%之質量損失；或 (f)    其組合。
  22. 如請求項1至7或21中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式I具有實質上與 圖 2所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  23. 如請求項1至7或21或22中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式I具有在下列處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
  24. 如請求項1至7或21至23中任一項之晶形，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含選自11.30 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、及26.39 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
  25. 如請求項1至7或21至24中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式I具有在下列處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案：11.30 ± 0.2° 2θ、12.02 ± 0.2° 2θ、13.13 ± 0.2° 2θ、13.89 ± 0.2° 2θ、15.37 ± 0.2° 2θ；16.56 ± 0.2° 2θ、19.20 ± 0.2° 2θ、20.45 ± 0.2° 2θ、26.00 ± 0.2° 2θ、26.39 ± 0.2° 2θ、及28.00 ± 0.2° 2θ。
  26. 如請求項1至7或21至25中任一項之晶形，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含選自9.21 ± 0.2° 2θ、9.57 ± 0.2° 2θ、及21.81 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
  27. 如請求項1至7或21至26中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式I具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約27℃之起始溫度及約62℃之峰值溫度。
  28. 如請求項1至7或21至27中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式I具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約98℃之起始溫度及約104℃之峰值溫度。
  29. 如請求項1至7或21至28中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式I具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約27℃之起始溫度及約62℃之峰值溫度、及約98℃之起始溫度及約104℃之峰值溫度。
  30. 如請求項1至7或21至29中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式I具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約25℃至約90℃之溫度範圍內的約2.6%之質量損失。
  31. 如請求項1至7或21至30中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式I係水合物。
  32. 如請求項1至7中任一項之晶形，其中該結晶化合物1係形式IV，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)    實質上與 圖 3所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)   在11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、及26.37 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)    具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約36℃之起始溫度及約52℃之峰值溫度； (d)   具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約103.5℃之起始溫度及約109℃之峰值溫度； (e)    熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約33℃至約100℃之溫度範圍內的約1.5%之質量損失；或 (f)    其組合。
  33. 如請求項1至7或32中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IV具有實質上與 圖 3所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  34. 如請求項1至7或32或33中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IV具有在11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、及26.37 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  35. 如請求項1至7或32至34中任一項之晶形，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含選自15.35 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
  36. 如請求項1至7或32至35中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IV具有在11.27 ± 0.2° 2θ、12.24 ± 0.2° 2θ、14.12 ± 0.2° 2θ、15.35 ± 0.2° 2θ、19.03 ± 0.2° 2θ、19.52 ± 0.2° 2θ、19.78 ± 0.2° 2θ、20.09 ± 0.2° 2θ、20.77 ± 0.2° 2θ、21.33 ± 0.2° 2θ、23.59 ± 0.2° 2θ、23.86 ± 0.2° 2θ、26.37 ± 0.2° 2θ、及27.88 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  37. 如請求項1至7或32至36中任一項之晶形，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含選自15.51 ± 0.2° 2θ、15.79 ± 0.2° 2θ、及27.32 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
  38. 如請求項1至7或32至37中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IV具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約36℃之起始溫度及約52℃之峰值溫度。
  39. 如請求項1至7或32至38中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IV具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約103.5℃之起始溫度及約109℃之峰值溫度。
  40. 如請求項1至7或32至39中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IV具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約36℃之起始溫度及約52℃之峰值溫度、及約103.5℃之起始溫度及約109℃之峰值溫度。
  41. 如請求項1至7或32至40中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IV具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約33℃至約100℃之溫度範圍內的約1.5%之質量損失。
  42. 如請求項1至7或32至41中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IV係水合物。
  43. 如請求項1至7中任一項之晶形，其中該結晶化合物1係形式IV，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)    實質上與 圖 4所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)   在9.23 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、及26.84 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)    具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約48℃之起始溫度及約49℃之峰值溫度； (d)   具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約154℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度； (e)    熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約30℃至約50℃之溫度範圍內的約0.23%之質量損失；或 (f)    其組合。
  44. 如請求項1至7或43中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式VIII具有實質上與 圖 4所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  45. 如請求項1至7或43或44中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式VIII具有在9.23 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、及26.84 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  46. 如請求項1至7或43至45中任一項之晶形，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含選自10.43 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
  47. 如請求項1至7或43至46中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式VIII具有在9.23 ± 0.2° 2θ、10.43 ± 0.2° 2θ、12.29 ± 0.2° 2θ、12.94 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、14.83 ± 0.2° 2θ、16.01 ± 0.2° 2θ、16.76 ± 0.2° 2θ、17.99 ± 0.2° 2θ、18.48 ± 0.2° 2θ、19.57 ± 0.2° 2θ、21.80 ± 0.2° 2θ、26.84 ± 0.2° 2θ、及27.16 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  48. 如請求項1至7或43至47中任一項之晶形，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含選自13.74 ± 0.2° 2θ、19.14 ± 0.2° 2θ、及19.96 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
  49. 如請求項1至7或43至48中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式VIII具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約48℃之起始溫度及約49℃之峰值溫度。
  50. 如請求項1至7或43至49中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式VIII具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約154℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度。
  51. 如請求項1至7或43至50中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式VIII具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約48℃之起始溫度及約49℃之峰值溫度、及約154℃之起始溫度及約155℃之峰值溫度。
  52. 如請求項1至7或43至51中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式VIII具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約30℃至約50℃之溫度範圍內的約0.23%之質量損失。
  53. 如請求項1至7或43至52中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式VIII係無水的。
  54. 如請求項1至7中任一項之晶形，其中該結晶化合物1係形式IX，其係表徵為具有下列性質中之至少一者： (a)    實質上與 圖 5所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案； (b)   在7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、及28.07 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 (c)    具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約29℃之起始溫度及約55.5℃之峰值溫度； (d)   具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約113.5℃之起始溫度及約118℃之峰值溫度； (e)    熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約27℃至約80℃之溫度範圍內的約1.39%之質量損失；或 (f)    其組合。
  55. 如請求項1至7或54中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IX具有實質上與 圖 5所示相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  56. 如請求項1至7或54或55中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IX具有在7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、及28.07 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  57. 如請求項1至7或54至56中任一項之晶形，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含選自17.65 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
  58. 如請求項1至7或54至57中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IX具有在7.59 ± 0.2° 2θ、13.18 ± 0.2° 2θ、13.95 ± 0.2° 2θ、15.48 ± 0.2° 2θ、17.65 ± 0.2° 2θ、18.78 ± 0.2° 2θ、19.19 ± 0.2° 2θ、20.14 ± 0.2° 2θ、20.87 ± 0.2° 2θ、21.62 ± 0.2° 2θ、23.37 ± 0.2° 2θ、23.54 ± 0.2° 2θ、26.65 ± 0.2° 2θ、28.07 ± 0.2° 2θ、及30.1 ± 0.2° 2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
  59. 如請求項1至7或54至58中任一項之晶形，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含選自11.09 ± 0.2° 2θ、27.49 ± 0.2° 2θ、及30.99 ± 0.2° 2θ之至少一個峰。
  60. 如請求項1至7或54至59中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IX具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約29℃之起始溫度及約55.5℃之峰值溫度。
  61. 如請求項1至7或54至60中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IX具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約113.5℃之起始溫度及約118℃之峰值溫度。
  62. 如請求項1至7或54至61中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IX具有：具有吸熱之DSC熱分析圖，該吸熱具有約29℃之起始溫度及約55.5℃之峰值溫度、及約113.5℃之起始溫度及約118℃之峰值溫度。
  63. 如請求項1至7或54至62中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IX具有熱重分析(TGA)熱分析圖，其包含在約27℃至約80℃之溫度範圍內的約1.39%之質量損失。
  64. 如請求項1至7或54至63中任一項之晶形，其中結晶化合物1形式IX係水合物。
  65. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如請求項1至64中任一項之晶形及醫藥上可接受之賦形劑。
  66. 一種用於治療病況之方法，其包含向有需要之對象投予治療有效量的如請求項1至64中任一項之晶形，其中該病況係選自由自體免疫病症、慢性發炎性病症、急性發炎性病症、自體發炎性病症、纖維化病症、代謝病症、贅瘤性病症、及心血管或腦血管病症所組成之群組。
  67. 一種治療有需要之對象之p38 MAP激酶介導之疾病的方法，其包含向該對象投予治療有效量的如請求項1至64中任一項之晶形。
  68. 一種治療有需要之對象之MK2介導之疾病的方法，其包含向該對象投予治療有效量的如請求項1至64中任一項之晶形。
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