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TW202430505A - 萘醯胺類化合物、其製備方法及其應用 - Google Patents

萘醯胺類化合物、其製備方法及其應用 Download PDF

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TW202430505A
TW202430505A TW112151029A TW112151029A TW202430505A TW 202430505 A TW202430505 A TW 202430505A TW 112151029 A TW112151029 A TW 112151029A TW 112151029 A TW112151029 A TW 112151029A TW 202430505 A TW202430505 A TW 202430505A
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楊千姣
山松
周游
鄧志婷
張鈺
王曉亮
宋永連
潘德思
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大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司
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Abstract

本發明涉及一種式（I）所示的萘醯胺類化合物、其製備方法，以及其在治療和/或預防與該蛋白激酶生物活性相關的疾病中的應用。

Description

萘醯胺類化合物、其製備方法及其應用
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種作為蛋白激酶抑制劑的萘醯胺類化合物、其製備方法，以及其在治療和/或預防與該蛋白激酶生物活性相關的疾病中的應用。
本申請要求申請日為2022年12月28日的中國專利申請2022116947716的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
血管內皮生長因子受體（Vascular endothelial growth factor receptors, VEGFRs）是一個包括三種結構相似的跨膜蛋白成員的受體酪胺酸激酶（Receptor tyrosine kinases, RTKs）家族，即：VEGFR1（又稱feline McDonough sarcoma (fms)-related tyrosine kinase-1, Flt-1）、VEGFR2（又稱kinase insert domain receptor (KDR)）和VEGFR3（又稱Flt-4）（Moser C, et al., Clin. Colorectal Cancer., 2007, 6(8):564-71）。VEGFRs在內皮細胞、非內皮細胞包括腫瘤細胞中均有表達，這類受體可與包括5種天然配體VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PlGF（Placental Growth Factor, 胎盤生長因子）結合。其中，VEGF-A在血管生成和維持過程起到不可替代的作用，VEGF-C和VEGF-D則是介導淋巴管生成的配體。而在所有受體之中，VEGFR2扮演著最主要的作用，在血管生成、血管發育、血管通透性和胚胎造血的調節中至關重要。
由於氧氣在哺乳動物組織中的擴散極限約為100~200 µM，如果沒有新生血管提供充足的血氧供給而僅依賴組織擴散，代謝活躍的實體瘤組織的生長直徑將因為缺氧而被限制在0.2~2.0 mm的範圍內。因此，抗血管生成已成為各種實體瘤的有效治療方法（Adair TH， et al., Angiogenesis, Morgan & Claypool Life Sciences: San Rafael, CA, USA, 2010.）。
目前，針對腫瘤血管生成、靶向VEGF-VEGFRs通路的獲批藥物主要有兩類：一類是單株抗體，如2004年首次獲批的貝伐珠單抗（Bevacizumab），2014年獲批的雷莫盧單抗（Ramucirumab）。另一類是VEGFRs小分子抑制劑，主要包括索拉非尼（Sorafenib）、阿西替尼（Axitinib）、阿帕替尼（Apatinib）、舒尼替尼（Sunitinib）、瑞格非尼（Regorafenib）、凡德他尼（Vandetanib）、帕唑帕尼（Pazopanib）、樂伐替尼（Lenvatinib）、普納替尼（Ponatinib）、卡博替尼（Cabozantinib）、呋喹替尼（Fruquintinib）等。
抗血管生成藥物很大地改善了多種實體瘤的治療前景，但高血壓是VEGF-VEGFRs抑制劑最常見的毒副反應之一，接受這類藥物治療的患者幾乎100%都發生血壓升高。研究表明，VEGF-VEGFRs抑制劑所引起的高血壓是一種機制依賴性的靶毒性，這通常會導致在治療過程中調整劑量或中斷治療（Camarda N, et al., Curr. Oncol. Rep., 2022 Apr;24(4):463-74）。
極光激酶（Aurora kinases, AURKs）是調節細胞週期的一類重要的絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，人類AURKs家族包括極光激酶A（Aurora A）、極光激酶B（Aurora B）和極光激酶C（Aurora C）三個成員，在所有體細胞中，只有Aurora A和Aurora B的表達達到了可檢測水平（Tang A, et al., Oncotarget., 2017(, 8:23937-54）。
相對正常癌旁組織，Aurora B在眾多不同組織來源的腫瘤中過表達。該激酶由位於17號染色體上的AURORA B基因編碼，也被稱為AIK2、AIM1、ARK2、AIRK2、IPL1、STK1、STK5和STK12，其磷酸化修飾組蛋白H3的Ser10位點的作用對姐妹染色單體分離至關重要。外源過表達Aurora B可增加正常細胞中組蛋白H3的磷酸化及染色體非整倍性，而通過將這些Aurora B過表達細胞注射到BALB/c nu/nu小鼠中會導致腫瘤的形成，這表明Aurora B對腫瘤的發生具有驅動性（Ota T, et al., Cancer Res., 2002, 62 (18):5168-77）。
將Aurora B作為抗腫瘤靶點，抑制其活性，可阻斷著絲點與微管的異常連接，阻止染色體的排列和分離，進而引起有絲分裂災難使細胞凋亡。此外，Aurora B激酶活性的缺失會導致胞質分裂失敗而形成四倍體（或多倍體），這樣的基因組嚴重不穩定將最終導致細胞死亡。Aurora B只在分裂增殖的細胞中表達，在正常細胞中多處於穩定狀態，因此靶向抑制Aurora B對分裂增殖活躍的腫瘤細胞有很強的選擇性，與其他非特異性細胞毒藥物相比，將具有更大的優勢。
至目前，全球尚沒有AURKs抑制劑被批准上市，但該類抑制劑的臨床研究目前較為活躍，其中包括AURKs泛抑制劑如VX-680/MK-0475 (Tozasertib)、PHA-793358 (Danusertib)、AT-9283、AMG 900、KW-2449、ABT-348 (Ilorasertib)和TT00420等，Aurora A選擇性抑制劑如MLN8237、ENMD 2076、VX-689和LY3295668等，以及Aurora B選擇性抑制劑如AZD1152 (Barasertib)和西奧羅尼（Chiauranib）等（Jing X, et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 2021, 31(7):625-44.）。已有的證據一定程度上表明，Aurora A或Aurora B選擇性抑制劑較AURKs泛抑制劑能避免更多毒性因而具有更好的成藥性。
西奧羅尼（Chiauranib）是深圳微芯生物科技股份有限公司研發的一種靶向VEGFR、PDGFR、Aurora B等多種激酶通路的小分子抑制劑，用於腫瘤治療的臨床試驗正在進行中。根據西奧羅尼I期臨床試驗結果，西奧羅尼的劑量限制性毒性（DLT）發生在65 mg給藥組，表現為3級高血壓，這是與VEGFR通路抑制相關的毒性。其II期臨床推薦劑量為50 mg，在該劑量條件下每天給藥一次，連續給藥28天後的最高血藥暴露量（C max）約為2.6 μM，穩態血藥暴露量（C trough）約為1 μM（Sun Y, et al., J. Hematol. Oncol., 2019, 12(1):9.）。西奧羅尼在人體內的DLT與VEGFR通路抑制相關，提示VEGFR通路可能為西奧羅尼體內藥效的主導通路。根據體外細胞學試驗，西奧羅尼在1-3 μM條件下（與體內藥物暴露水平相當）對Aurora B激酶抑制活性相對較弱，提示在Aurora B激酶依賴的相關腫瘤治療中可能存在藥物靶點機制發揮有限的情況。因此，開發對Aurora B激酶選擇性更強，相對地抑制Aurora B較 VEGFR2強度更高的多靶點激酶抑制劑，可能在相似的人體暴露量和最大耐受劑量（MTD）範圍內獲得對Aurora B激酶依賴腫瘤的更好療效。
發明要解決的問題：
鑒於現有技術中的Aurora B激酶抑制活性相對較弱，而VEGFR2抑制活性過強會產生高血壓等毒副作用，尤其是在Aurora B激酶相對於VEGFR2選擇性較弱的情況下，限制了在與Aurora B激酶生物活性相關的腫瘤的治療中療效的充分發揮。同時，鑒於對中樞神經系統原發及轉移腫瘤的治療要求，治療藥物需要能夠穿過血腦屏障並在顱內達到有效暴露量，才能發揮抗腫瘤作用。因此，本發明的目的在於提供一種相對於VEGFR2，對Aurora B激酶的選擇性更高的化合物，相關化合物在血藥可及暴露量條件下，在細胞水平上對Aurora B激酶具有更顯著的抑制活性，可以達到對相關疾病更好的療效/安全性綜合獲益，同時本發明的化合物具有良好的穿過血腦屏障能力，適用於中樞神經系統疾病的治療和/或預防。
用於解決問題的方案：
為了解決上述問題，本申請發明人進行了深入研究並發現特定的結構的萘醯胺類化合物能達到期望的目的，結果完成本發明。
本發明涉及以下萘醯胺類化合物。
一種式(I)所示的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽： ，其中：
R 1選自甲基或乙基，所述甲基或乙基是未取代的或被1個或多個相同或不同的R a取代；
每個R a各自獨立地選自鹵素，C 1-6烷氧基，-NR’R’’，鹵代的C 1-6烷氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H，C 1-6烷基，C 3-6環烷基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-8元含氮雜環基；所述4-8元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N，O，S的雜原子；
R 2和R 3各自獨立地選自：H，鹵素，C 1-6烷基；
環A選自C 4-10環烷基或4-10元雜環基；所述4-10元雜環基含有1至4個選自N，O，S的雜原子；所述C 4-10環烷基或4-10元雜環基是未取代的或被1個或多個相同或不同的R b取代；
每個R b各自獨立地選自鹵素，C 1-6烷基，鹵代的C 1-6烷基；
或者，環A選自基團 ，其中，
A1中，R 4選自F，Cl，C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基；
A2中，R 5選自鹵素，C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基；
A3中，R 4和R 5各自獨立地選自鹵素，C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基；
A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自鹵素，C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基，當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基；
A5中，R 5和R 6各自獨立地選自鹵素，C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基；
進一步地，當環A為 或 時，R 1為乙基或被一個或多個R a取代的甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，R 1選自甲基，乙基；所述甲基，乙基是未取代的或被1個、2個或3個相同或不同的R a取代。
在一些具體實施方案中，每個R a各自獨立地選自鹵素，C 1-4烷氧基，-NR’R’’，鹵代的C 1-4烷氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H，C 1-4烷基，C 3-5環烷基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-8元含氮雜環基；所述4-8元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N，O，S的雜原子。
在一些具體實施方案中，每個R a各自獨立地選自鹵素，C 5-6烷氧基，-NR’R’’，鹵代的C 5-6烷氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H，C 5-6烷基，C 5-6環烷基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-8元含氮雜環基；所述4-8元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N，O，S的雜原子。
在一些具體實施方案中，每個R a各自獨立地選自鹵素，C 1-3烷氧基，-NR’R’’，鹵代的C 1-3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H，C 1-3烷基，C 3-4環烷基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-8元含氮雜環基；所述4-8元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N，O，S的雜原子。
在一些具體實施方案中，每個R a各自獨立地選自鹵素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，-NR’R’’，鹵代的甲氧基，鹵代的乙氧基，鹵代丙氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H，甲基，乙基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-8元含氮雜環基；所述4-8元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N、O、S的雜原子。
在一些具體實施方案中，每個R a各自獨立地選自F，Cl，Br，甲氧基，乙氧基，丙氧基，-NR’R’’，鹵代甲氧基，鹵代乙氧基，鹵代丙氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H、甲基，乙基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-7元含氮雜環基，所述4-7元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N、O、S的雜原子。
在一些具體實施方案中，每個R a各自獨立地選自F，Cl，Br，甲氧基，乙氧基，-NR’R’’，被1-3個F或Cl取代的甲氧基或乙氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自甲基、乙基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-7元含氮雜環基，所述4-7元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N、O、S的雜原子。
在一些具體實施方案中，每個R a各自獨立地選自F，Cl，甲氧基，乙氧基，-NR’R’’，-OCH 2F， -OCHF 2，-OCF 3，-OCH 2CH 2F，-OCH 2CHF 2，-OCH 2CF 3；其中R’和R’’各自獨立的選自甲基、乙基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成 。
在一些具體實施方案中，每個R a各自獨立地選自F，Cl，甲氧基，N,N-二甲基胺基，N-甲基胺基，-OCHF 2， 。
在一些具體實施方案中，R 1選自甲基，乙基，-CH 2CH 2F，-CH 2CHF 2，-CH 2CH 2Cl，甲氧基乙基， 。
在一些具體實施方案中，當環A為 或 時，R 1為乙基或-CH 2CH 2F。
在一些具體實施方案中， R 1選自甲基，乙基，所述甲基，乙基是未取代的。
在一些具體實施方案中，環A選自C 4-7單環烷基、C 5-10螺雙環烷基、4-7元單雜環基或6-10元螺雙雜環基；所述4-7元單雜環基或6-10元螺雙雜環基含有1至4個選自N、O、S的雜原子，所述C 4-7單環烷基、C 5-10螺雙環烷基、4-7元單雜環基、6-10元螺雙雜環基是未取代的或被1個、2個或3個相同或不同的R b取代。
在一些具體實施方案中，環A選自C 4-6單環烷基、C 6-8螺雙環烷基、4-7元單雜環基或6-8元螺雙雜環基，所述4-7元單雜環基或6-8元螺雙雜環基含有1至2個選自N、O、S的雜原子，所述C 4-6單環烷基、C 6-8螺雙環烷基、4-7元單雜環基、6-8元螺雙雜環基是未取代的或被1個、2個或3個相同或不同的R b取代。
在一些具體實施方案中，環A選自 ，所述 是未取代的或被1個、2個或3個相同或不同的R b取代。
在一些具體實施方案中，每個R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基。
在一些具體實施方案中，每個R b各自獨立地選自F、Cl、Br、C 1-4烷基、C 5-6烷基。
在一些具體實施方案中，每個R b各自獨立地選自F、Cl、Br、甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基。
在一些具體實施方案中，每個R b各自獨立地選自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基。
在一些具體實施方案中，每個R b各自獨立地選自F、Cl、Br、甲基。
在一些具體實施方案中，每個R b各自獨立地選自F。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，A1中，R 4選自F，Cl，C 1-4烷基，C 5-6烷基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 5-6烷基。
在一些具體實施方案中，A1中，R 4選自F，Cl，C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷基。
在一些具體實施方案中，A1中，R 4選自F，Cl，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 1-4烷基，鹵代甲基，鹵代乙基，鹵代丙基，鹵代異丙基，鹵代C 4烷基。
在一些具體實施方案中，A1中，R 4選自F，Cl，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基。
在一些具體實施方案中，A1中，R 4選自F，Cl，甲基。
在一些具體實施方案中，A2中，R 5選自F，Cl，Br，C 1-4烷基，C 5-6烷基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 5-6烷基。
在一些具體實施方案中，A2中，R 5選自F，Cl，Br，C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷基。
在一些具體實施方案中，A2中，R 5選自F，Cl，Br，C 5-6烷基，鹵代C 5-6烷基。
在一些具體實施方案中，A2中，R 5選自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，鹵代甲基，鹵代乙基，鹵代丙基，鹵代異丙基，鹵代C 4烷基。
在一些具體實施方案中，A2中，R 5選自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基。
在一些具體實施方案中，A2中，R 5選自F，Cl，Br，甲基。
在一些具體實施方案中，A2中，R 5選自F。
在一些具體實施方案中，A3中，R 4和R 5各自獨立地選自鹵素，C 1-4烷基，C 5-6烷基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 5-6烷基。
在一些具體實施方案中，A3中，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷基。
在一些具體實施方案中，A3中，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，鹵代甲基，鹵代乙基，鹵代丙基，鹵代異丙基，鹵代C 4烷基。
在一些具體實施方案中，A3中，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基。
在一些具體實施方案中，A3中，R 4和R 5各自獨立地選自F或Cl。
在一些具體實施方案中，A3中，R 4為F，R 5為F或Cl。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自鹵素，C 1-4烷基，C 5-6烷基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 5-6烷基，當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷基；當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，鹵代甲基，鹵代乙基，鹵代丙基，鹵代異丙基，鹵代C 4烷基；當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基；當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自F或Cl；當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，A5中，R 5和R 6各自獨立地選自鹵素，C 1-4烷基，C 5-6烷基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 5-6烷基。
在一些具體實施方案中，A5中，R 5和R 6各自獨立地選自F，Cl，Br，C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷基。
在一些具體實施方案中，A5中，R 5和R 6各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，鹵代甲基，鹵代乙基，鹵代丙基，鹵代異丙基，鹵代C 4烷基。
在一些具體實施方案中，A5中，R 5和R 6各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基。
在一些具體實施方案中，A5中，R 5和R 6各自獨立地選自F或Cl。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，環A選自 ；當環A選自 或 時，R 1為甲基或乙基。
在一些實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，環A選自 ，R 1為乙基或-CH 2CH 2F。
在一些具體實施方案中，環A選自 ，R 1為乙基或-CH 2CH 2F。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，環A選自 。
在一些具體實施方案中，環A選自 ，R 1為甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，環A選自 ，R 1為甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，R 2和R 3各自獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 5-6烷基。
在一些具體實施方案中，R 2和R 3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基。
在一些具體實施方案中，R 2和R 3各自獨立地選自H、F、Cl、Br。
在一些具體實施方案中，R 2和R 3各自獨立地選自H、F。
在一些具體實施方案中，R 2和R 3同時為H。
在一些具體實施方案中，R 2和R 3其中一個為H，另一個為F。
在一些具體實施方案中，R 2為H，R 3為F。
在一些具體實施方案中，R 2為F， R 3為H。
在一些具體實施方案中，上述的化合物選自： 。
如本文所使用，術語「式(I) 所示的化合物的藥學上可接受的鹽」的例子是由形成藥學上可以接受的陰離子的有機酸形成的有機酸加成鹽。
術語「藥學上可接受的鹽」指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。
術語「前藥」是指本發明發現具有特定取代基的式(I)所示化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥後，在生理條件下（例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式）被轉化成本發明發現的具有特定取代基的化合物，在體內產生相應的生物活性。
術語「代謝物」是指本發明發現具有特定取代基的式(I)所示化合物在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯胺化，脫醯胺作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
術語「氘代化合物」指的是本發明化合物包括至少一個氘原子，具體是指本發明化合物中的一個或多個氫原子可以被氘原子置換或取代。在一些實施方案中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施方案中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。用於將同位素包括到有機化合物中的合成方法在本領域中為已知的。
當本發明所述通式（I）的化合物的結構式與中文名稱不符時，以結構式為準。
製備方法：
因此，本發明的另一個方面還提供了上述根據本發明的化合物的製備方法。本發明通式(I)所述化合物的製備可通過以下示例性方法和實施例完成，但這些方法和實施例不應以任何方式被認為是對本發明範圍的限制。也可通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所知的合成技術合成本發明所述的化合物，或者綜合使用本領域已知的合成方法和本發明所述方法。每步反應所得的產物用本領域已知的分離技術得到，包括但不限於萃取、過濾、蒸餾、結晶、色譜分離等。合成所需的起始原料和化學試劑可以根據文獻常規合成（如Scifinder提供的）或購買。
下面的合成路線描述了本發明的式（I）化合物的製備方法，如下合成示意圖中所用原料、試劑、催化劑、溶劑等均可通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法製備或者可商購得到。本發明的全部最終衍生物都可都過示意圖中所描述的方法或其類似方法制得，這些方法都是有機化學領域普通技術人員熟知的。這些示意圖中應用的全部可變因素如上下文定義。
製備方法
下面各變量的定義如前所述，而新變量定義如本部分內容所述。另外，通式（I）所述的化合物及涉及的中間體均可通過常見的分離方法進行純化，如萃取、重結晶及矽膠柱層析分離等。所用200-300目的矽膠和薄層層析矽膠板均由青島海洋化工廠生產。所用化學試劑為一般試劑的分析純或化學純市售商品，使用時未經進一步純化。
本發明提供一種通式（I）所示化合物的製備方法，其包括如下步驟：
1）式（I-a）所示化合物在第一溶劑中，經第一鹼催化後，與式（I-b）所示化合物，通過親核取代反應得到式（I-c）所示化合物；或者式（I-a）和式（I-b）所示化合物通過Mitsunobu反應在三苯基膦（PPh 3）/偶氮二酸酸二乙酯（DEAD）、三苯基膦（PPh 3）/偶氮二酸酸二異丙酯（DIAD）的作用下也可得到式（I-c）所示化合物；
2）式（I-c）所示化合物在第二溶劑中，與（I-d）所示化合物在第二鹼的作用下，通過親核取代反應得到式（I-e）所示化合物；
3）式（I-e）所示化合物與（I-f）所示化合物在縮合劑和第三鹼的作用下，在第三溶劑中發生縮合反應，得到式（I）所示化合物。
其中： R 1、R 2、R 3、環A的定義如前所述； X選自溴、碘、-OMs、-OTf、-OTs、-OH。
在一些實施方案中，步驟1）中，所述的第一溶劑選自二氯甲烷（DCM），1, 2-二氯乙烷、1, 4-二氧六環（1, 4-dioxane）、四氫呋喃（THF）、乙腈（MeCN）、N, N'-二甲基甲醯胺（DMF）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）或其組合。
在一些實施方案中，步驟1）中，所述的第一鹼選自碳酸鉀（K 2CO 3）、碳酸銫（Cs 2CO 3）或其組合。
在一些實施方案中，步驟2）中，所述的第二溶劑選自1, 2-二氯乙烷、1, 4-二氧六環（1, 4-dioxane）、四氫呋喃（THF）、乙腈（MeCN）、N, N'-二甲基甲醯胺（DMF）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、異丙醇、N, N'-二甲基亞碸（DMSO）或其組合。
在一些實施方案中，步驟2）中，所述的第二鹼選自碳酸鉀（K 2CO 3）、碳酸銫（Cs 2CO 3）、二異丙基乙基胺（DIEA）或其組合。
在一些實施方案中，步驟3）中，所述的縮合劑選自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI·HCl）、1-羥基苯並三唑（HOBt）、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、N, N, N', N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH）和N-甲基咪唑，其中TCFH尤其適合位阻較大胺的縮合、1H-苯並三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽（PyBOP）或其組合。
在一些實施方案中，步驟3）中，所述的第三溶劑選自二氯甲烷（DCM），1, 4-二氧六環（1, 4-dioxane）、四氫呋喃（THF）、乙腈（MeCN）、N, N'-二甲基甲醯胺（DMF）或其組合。
在一些實施方案中，所述的第三鹼選自三乙胺（TEA）、二異丙基乙基胺（DIEA）。
藥物組合物：
本發明還提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含前述任意的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，以及任選的藥用載體和/或輔劑和/或稀釋劑。
在一些實施方案中，所述的藥物組合物還可以包含其他用於治療和/或預防與Aurora B激酶生物活性相關的疾病的藥物。
製備各種含有一定量的活性成分的藥物組合物的方法是已知的，或根據本發明的公開內容對於本發明所屬技術領域具有通常知識者是顯而易見的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed.(1995)所述，製備所述藥物組合物的方法包括摻入適當的藥學賦形劑、載體、稀釋劑等。
醫藥用途：
本發明的另一個方面涉及上述根據本發明的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，及上述組合物，其用於治療和/或預防與Aurora B激酶生物活性相關的疾病。
本發明的另一個方面涉及上述根據本發明的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，及上述組合物在製備治療和/或預防與Aurora B激酶生物活性相關的疾病的藥物中的用途。
一種治療和/或預防與Aurora B激酶生物活性相關的疾病的方法，包括向有需要的個體施用治療/預防有效量的上述化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，或上述的組合物。
根據本發明的一種優選的實施方式，所述與Aurora B激酶生物活性相關的疾病選自腫瘤或過度增殖性疾病。
在本發明中，「治療」是指為獲得需要的藥理和/或生理效應，而對受試者進行施用藥物或其他輔助療法。該效應根據完全或部分地預防疾病或其症狀，可以是預防性的；和/或根據部分或完全穩定或治癒疾病和/或由於疾病產生的副作用，可以是治療性的。本文使用的「治療」涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防易感染疾病或症狀但還沒診斷出患病的患者所發生的疾病或症狀；(b)抑制疾病的症狀，即阻止其發展；或(c)緩解疾病的症狀，即，導致疾病或症狀退化。
在本發明中，「受試者」指脊椎動物。在某些實施方案中，脊椎動物指哺乳動物。哺乳動物包括，但不限於，牲畜(諸如牛)、寵物(諸如貓、犬、和馬)、靈長類動物、小鼠和大鼠。在某些實施方案中，哺乳動物指人。
在本發明中，「有效量」指在必需的劑量和時間上有效實現期望的治療或預防效果的量。本發明的物質/分子的「治療有效量」可根據諸如個體的疾病狀態、年齡、性別和體重及該物質/分子在個體中引發期望應答的能力等因素而變化。治療有效量還涵蓋該物質/分子的治療有益效果勝過任何有毒或有害後果的量。「預防有效量」指在必需的劑量和時間上有效實現期望的預防效果的量。通常而非必然，由於預防劑量是在疾病發作之前或在疾病的早期用於受試者的，因此預防有效量會低於治療有效量。在癌症的情況中，藥物的治療有效量可減少癌細胞數；縮小腫瘤體積；抑制(即一定程度的減緩，優選停止)癌細胞浸潤到周圍器官中；抑制(即一定程度的減緩，優選停止)腫瘤轉移；一定程度的抑制腫瘤生長；和/或一定程度的減輕與癌症有關的一種或多種症狀。
術語定義：
根據本領域的慣例， 在本文結構式中用於描述為該部分或取代基與母核或主結構的連接點的鍵。
不是出現在兩個字母或符號間的破折號「-」用於指示取代基的連接點。例如，-NR’R’’通過N原子連接。
在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語「C 1-6烷基」特別指獨立公開的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基，或者獨立公開的「C 1-4烷基」，或者獨立公開的「C 1-3烷基」。
此處使用的術語「烷基」是指包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，「C 1- 6烷基」是指C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6。另外，例如「C 1-6烷基」是指具有1至6個碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的或被取代的，從而使它的一或多個氫被另一化學基團替代。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、三級丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。
術語「烷氧基」指的是任意上述烷基（例如C 1- 6烷基、C 1- 4烷基、C 1- 3烷基等），其通過氧原子(-O-)連接到分子的其餘部分。
術語「鹵代的C 1-6烷基」或「鹵代的C 1-6烷氧基」，是指所述烷基或烷氧基中一個或多個（如2個、3個）氫原子被鹵素原子，如氟、氯、溴、碘取代。所述烷基或烷氧基的定義如上所述。在一些實施方案中，術語「鹵代C 1-6烷基」優選氟代或氯代，例如可以為-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3等。在一些實施方案中，術語「鹵代C 1-6烷氧基」優選氟代，例如可以為-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、 -OCH 2CF 3等。
本文所用術語「被取代的」是指指定原子或基團上的任一或多個氫被指定基團的選擇替代，條件為不超過指定原子的正常價態。
術語「環烷基」是指環化的烷基，包括單環、雙環或多環體系。當環烷基為雙環或多環時，其每一個環均應當為飽和的碳環或碳環殘基，二環或多環的環烷基每兩個環可以的連接方式包括橋接、稠合或螺接。如，C 3-10環烷基是指包括C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9和C 10環烷基。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等 。
術語「碳環」或「碳環殘基」是指任何穩定的3元、4元、5元、6元或7元單環或5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元、14元二環或多環，其中任一個環可為飽和、部分飽和、不飽和或芳香族。二環或多環的碳環每兩個環可以的連接方式包括橋接、稠合或螺接。這些碳環的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚烯基、環庚基、金剛烷基、環辛基、苯基、萘基、[2,2,2]二環辛烷、 等。
術語「雜環」、「雜環的」或「雜環基」可互換使用並且是指被取代的和未被取代的4-8元單環或二環基團、8-10元二環或三環基團和10-14元三環或多環基團，其中至少一個環具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含雜原子環優選具有1個、2個或3個選自O、S和N的雜原子。該基團中的每一含有雜原子的環皆可含有1或2個氧或硫原子和/或1至4個氮原子，限制條件為每一環中的雜原子總數是4或更小，並且進一步的限制條件為該環含有至少一個碳原子。在一些優選方案中，所述雜原子僅指N或O，且其總數不超過3個，優選僅含1-2個雜原子。碳和硫原子可任選被氧化，氮原子可任選被季銨化，當化合價允許時，雜環上的環原子可以任選被=O(氧代)取代。（例如： ）。完成二環和三環基團的稠環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或完全不飽和，芳香或非芳香的。雜環基團可在任何可用氮或碳原子上連接。本文中所述「雜環」不包含完全芳香環。
術語「鹵素」是指氟、氯、溴、碘。
術語「雜原子」應包括氧、硫和氮。
術語「XXX是未取代的或被一個或多個相同或不同的YYY取代」指的是，XXX可以不被取代，也可以被YYY取代。被一個或多個YYY取代是指可以被一個YYY取代（即只有一個取代基YYY），也可以有多個取代基YYY，且每個YYY是相互獨立地，他們可以相同或不同的選自對應範圍內的取代基，且其可取代在任意可被取代的位置。其中，多個為2個或更多，優選2個、3個或4個，更優選2個或3個。
在整個說明書中，基團和其取代基可由本發明所屬技術領域具有通常知識者選擇以提供穩定部分和化合物和可用作醫藥上可接受的化合物的化合物和/或可用於製備醫藥上可接受的化合物的中間體化合物。
發明效果：
本發明的式(I)特定的結構的萘醯胺類化合物顯示具有優異的Aurora B激酶抑制活性，同時具有相對於VEGFR2更高的Aurora B激酶抑制選擇性，並且會對腫瘤細胞週期產生一定影響，能夠達到對相關疾病更好的療效/安全性綜合獲益。同時在腦滲透檢測中，本發明的化合物在腦組織中的化合物濃度與血漿中的濃度之比顯著高於對照分子01（Chiauranib）和對照分子02；此試驗結果表明：本發明化合物具有優越的腦屏障滲透性，能穿過血腦屏障，具有在腦組織中達到有效血藥濃度的潛力，可用於治療和預防中樞神經系統相關疾病。另外，在小鼠的抗腫瘤藥效實驗中，本發明化合物相對對照分子01和02，腫瘤體積均顯著減小，腫瘤體積抑制率明顯提高；此實驗結果表明：本發明化合物具有優越的體內抗腫瘤藥效，可明顯抑制腫瘤的生長。
本發明中所提供的實施例和製備例進一步闡明並舉例說明了本發明所述化合物及其製備方法。應當理解，下述製備例和實施例不以任何方式限制本發明的範圍。
另外應該理解，此處採用的術語目的在於描述具體的實施方案，並非意在限制。此外，儘管類似或者等價於此處描述的任何方法、裝置和材料均可用於實施或者測試本發明，但是現在描述的是優選的方法、裝置和材料。
LC-MS分析方法：
質譜條件：儀器 Thermo ISQ EC；離子源 ESI（EA+  EA-）； 源溫度 300 ºC；鞘氣壓 50.0psi；輔助氣壓5.0 psi；吹掃氣壓 0.5 psi；氣化室溫度300 ℃。
色譜條件：儀器 Thermo U3000；檢測器 DAD-3000 (RS)（二極體陣列檢測器）；色譜柱 菲羅門 Titank C18 3 µm 4.6×50 mm；流速 2.0 mL/min，分流；柱溫 35 ºC；流動相 A 含0.05%甲酸和5%乙腈的水 ；流動相 B 含0.05%甲酸的乙腈；洗脫方法 在0~1.0 min 內， A相從100%到5%線性洗脫， 再用5% 的A相保持1.2 min。
HPLC分析方法：
儀器 Thermo U3000；檢測器 VWD-3×00 (RS)（紫外檢測器）；波長254nm；色譜柱 島津Inertsil 3µm 4.6×150 mm；流速 0.8 mL/min；柱溫 35ºC；流動相 A 含0.05%甲酸和5%乙腈的水；流動相 B 含0.05%甲酸的乙腈；洗脫方法 先用100% 的A相保持1.0 min，在1.0~8.0 min 內，A相從100%到5% 線性洗脫，最後用5% 的A相保持4.0 min。
1H-NMR分析方法：
1H-NMR在室溫下採用BRUKER AVANCE-400 MHz型核磁共振波譜儀在DMSO-d 6或CDCl 3等中以TMS為內標物測定，信號峰表示為s（單峰），d（雙峰），t（三重峰），q（四重峰），m（多重峰），dd（雙二重峰），tt（雙三重峰）。耦合常數（J）的單位為赫茲（Hz）。
按照上述說明方法，本發明製備了代表性化合物I-1—I-44（見 表1），並檢測記錄其純度。其中，有5個化合物（I-7、I-11、I-12、I-13和I-14）作為對照化合物。 表1
化合物 （實施例） 結構式 %純度 （HPLC） 保留時間 （min） 化合物 （實施例） 結構式 %純度 （HPLC） 保留時間 （min）
I-1 99.21 5.82 I-2 93.42 6.28
I-3 93.63 7.32 I-4 97.97 6.00
I-5 99.14 6.06 I-6 98.15 6.20
I-7（對照例） 97.63 5.95 I-8 94.95 7.44
I-9 99.20 5.95 I-10 98.49 6.55
I-11（對照例） 99.31 6.11 I-12（對照例） 98.28 6.37
I-13（對照例） 91.62 6.53 I-14（對照例） 98.92 6.64
I-15 99.50 6.29 I-16 99.38 6.17
I-17 98.84 6.51 I-18 96.45 6.97
I-19 98.11 7.08 I-20 98.34 6.78
I-21 97.63 6.25 I-22 98.33 6.42
I-23 99.20 5.95 I-24 99.43 4.07
I-25 98.45 5.35 I-26 98.82 5.05
I-27 98.42 4.19 I-28 91.65 7.02
I-29 96.92 7.03 I-30 98.84 5.68
I-31 95.50 6.01 I-32 98.21 5.99
I-33 93.70 7.41 I-34 94.04 7.97
I-35 98.02 6.59 I-36 95.39 7.05
I-37 95.25 6.90 I-38 97.58 7.20
I-39 97.02 6.70 I-40 98.09 4.94
I-41 89.21 12.32 I-42 95.76 6.39
I-43 95.93 4.99 I-44 92.42 6.86
下面結合具體實例進一步闡述本發明內容，但本發明的保護範圍並不僅僅局限於這些實例。本發明所述的百分比除特別註明外，均為重量百分比。說明書中所描述的數值範圍，如計量單位、反應條件、化合物物理狀態或百分比，均是為了提供明白無誤的書面參考。本發明所屬技術領域具有通常知識者在實施本發明時，使用在此範圍之外或有別於單個數值的溫度、濃度、數量、碳原子數等，仍然有可能得到預期結果。另外，以下實施例中的原料如無特別說明，均可商購獲得，例如可以購自上海畢得醫藥科技有限公司、江蘇艾康生物醫藥研發有限公司、南京藥石科技股份有限公司、上海韶遠試劑有限公司、赫淳生物科技（上海）有限公司。
中間體：I-1c的製備
將市售的I-1a（2.0 g, 11.13 mmol, 1.0 eq）溶於DMF（30 mL）中，加入Cs 2CO 3（10.88 g, 33.39 mmol, 3.0 eq）和I-1b（3.64 g, 33.39 mmol, 3.0 eq），在室溫下攪拌3小時。反應液用水（150 mL）淬滅，過濾收集析出的固體，用水（20 mL）淋洗3次，在50℃的鼓風乾燥箱中烘乾8小時後，得到黃色固體中間體I-1a。（2.23 g, 收率96.5%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 208.0[M+H] +。
中間體：I-1e的製備
將中間體I-1c（2.23 g, 10.74 mmol, 1.0 eq）溶於DMSO（30 mL）中，加入Cs 2CO 3（11.55 g, 35.44 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（2.02 g, 10.74 mmol, 1.0 eq），加熱到140℃攪拌3小時，冷卻至室溫。反應用水（150 mL）淬滅，用1 N 稀鹽酸調pH 為6-7，過濾收集析出的固體，用水（20 mL）淋洗3次，在50℃的鼓風乾燥箱中烘乾8小時後，得到棕色固體中間體I-1e。（3.49 g, 收率90.4%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 360.1[M+H] +。
實施例1：化合物I-1的製備
將中間體I-1e（3.49 g, 9.71 mmol, 1.0 eq）溶於超乾DMF（40 mL）中，加入市售的2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU, 5.54 g, 14.56 mmol, 1.5 eq），N, N'-二異丙基乙胺（DIEA, 3.76 g, 29.13 mmol, 3.0 eq）和 I-1f（1.05 g, 9.71 mmol, 1.0 eq），在室溫下攪拌18小時。反應用水（200 mL）淬滅，過濾收集析出的固體，用水（20 mL）淋洗3次，在50℃的鼓風乾燥箱中烘乾8小時。粗品經矽膠柱（200-300目矽膠，乙酸乙酯（EA）/石油醚（PE）= 0-1洗脫）分離後，再用EA/PE=1:1（30 mL）打漿，得到黃色固體I-1。（2.30 g, 收率52.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 450.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.91 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.23 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.44 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
實施例2：化合物I-2的製備
黃色固體I-2是由中間體I-1e（200.00 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq），HATU（319.28 mg, 0.84 mmol, 1.5 eq），DIEA（217.06 mg, 1.68 mmol, 3.0 eq）和 I-2f（79.86 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（26.0 mg, 收率9.6%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 484.1 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.86 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.66 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.23 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
中間體：I-3c的製備
黃色固體中間體I-3c是由市售的I-1a（1.79 g, 10.00 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（4.15 g, 30.00 mmol, 3.0 eq）和I-3b（5.22 g, 30.00 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（1.86 g, 收率82.4%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 226.0 [M+H] +。
中間體：I-3e的製備
棕色固體中間體I-3e是由中間體I-3c（1.86 g, 8.24 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（8.86 g, 27.19 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（1.55 g, 8.24 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（2.25 g, 收率72.3%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 378.1 [M+H] +。
實施例3：化合物I-3的製備
黃色固體I-3是由中間體I-3e（377.00 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq），HATU（570.36 mg, 1.50 mmol, 1.5 eq），DIEA（387.82 mg, 3.00 mmol, 3.0 eq）和 I-3f（162.12 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（130.0 mg, 收率24.9%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 522.1 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 14.2, 6.1 Hz, 2H), 7.36 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.98-4.74 (m, 2H), 4.57- 4.35 (m, 2H).
實施例4：化合物I-4的製備
黃色固體I-4是由中間體I-1e（200.00 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq），HATU（319.28 mg, 0.84 mmol, 1.5 eq），DIEA（217.06 mg, 1.68 mmol, 3.0 eq）和 I-4f（68.43 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（120.0 mg, 收率46.5%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 464.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.80 (s, 1H), 8.63 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 2H), 7.65 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.58 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.23 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.43 (t, J= 6.7 Hz, 3H).
實施例5：化合物I-5的製備
黃色固體I-5是由中間體I-1e（200.00 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq），HATU（319.28 mg, 0.84 mmol, 1.5 eq），DIEA（217.06 mg, 1.68 mmol, 3.0 eq）和 I-5f（141.12 mg, 1.12 mmol, 2.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（55.0 mg, 收率21.0%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 468.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.81 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.57 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.64-6.54 (m, 2H), 6.42 (td, J= 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.24 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.44 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
實施例6：化合物I-6的製備
將中間體I-1e（1.08 g, 3.00 mmol, 1.0 eq）溶於超乾DMF（15 mL）中，加入HATU（1.71 g, 4.50 mmol, 1.5 eq），DIEA（1.16 g, 9.00 mmol, 3.0 eq）和 I-6f（432.00 mg, 3.00 mmol, 1.0 eq），在室溫下攪拌18 h。反應用水（150 mL）淬滅，過濾收集析出的固體，用水（5 mL）淋洗3次，在50℃的鼓風乾燥箱中烘乾8小時。粗品經矽膠柱（200-300目矽膠，EA/PE = 0-1洗脫）分離後，再用EA/PE=1:1（30 mL）打漿，得到黃色固體I-6。（682.00 mg, 收率46.8%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 486.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.62 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.70-6.52 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.21 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
中間體：I-7c的製備
黃色固體中間體I-7c是由市售的I-1a（230.00 mg, 1.28 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（1.25 g, 3.84 mmol, 3.0 eq）和I-7b（652.80 mg, 3.84 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（263.00 mg, 收率92.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 222.1 [M+H] +。
中間體：I-7e的製備
棕色固體中間體I-7e是由自製的中間體I-7c（263.00 mg, 1.19 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（1.28 g, 3.93 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（223.96 mg, 1.19 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（392.00 mg, 收率88.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 374.2 [M+H] +。
實施例7：化合物I-7的製備
黃色固體I-7是由中間體I-7e（392.00 mg, 1.05 mmol, 1.0 eq），HATU（596.76 mg, 1.57 mmol, 1.5 eq），DIEA（406.98 mg, 3.15 mmol, 3.0 eq）和 I-1f（113.55 mg, 1.05 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（174.0 mg, 收率35.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 464.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.66 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.87 (dt, J= 11.7, 5.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J= 5.9 Hz, 6H).
中間體：I-8c的製備
黃色固體中間體I-8c是由市售的I-1a（1.80 g, 10.02 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（9.79 g, 30.06 mmol, 3.0 eq）和I-8b（4.27 g, 30.06 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（1.77 g, 收率91.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z)194.0 [M+H] +。
中間體：I-8e的製備
棕色固體中間體I-8e是由自製的I-8c（1.00 g, 5.16 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（5.55 g, 17.03 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（971.11 mg, 5.16 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（1.41 g, 收率79.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 346.1 [M+H] +。
實施例8：化合物I-8的製備
黃色固體I-8是由中間體I-8e（104.0 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq），HATU（171.10 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq），DIEA（116.32 mg, 0.90 mmol, 3.0 eq）和 I-8f（53.57 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（42.00 mg, 收率27.67%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 506.1 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.43 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 5.2 Hz , 1H), 5.57 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
中間體：I-9f-2的製備
將I-9f-1 （8.0 g, 0.46 mol, 1.0 eq）和4-二甲胺基吡啶（DMAP，0.281 g, 2.29 mmol, 0.05 eq）溶於THF（500 mL）中，用冰浴冷卻至0℃，加入NaH（60%在礦物油中, 3.68 g, 0.092 mol, 2.0 eq），升至室溫後，滴加二碳酸二三級丁酯（Boc 2O, 25.07 g, 0.115 mol, 2.5 eq），在室溫下攪拌18小時。反應液用冰/水（300 mL）淬滅，用乙酸乙酯（300 .0 mL）萃取2次。合併有機相，用飽和食鹽水（300 mL）洗1次，濃縮。粗品經矽膠柱（200-300目矽膠，EA/PE = 1/15洗脫）分離後，得到淺黃色固體產物I-9f-2。（15.2 g, 收率88.4%）。 1H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 7.97-7.93 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 1.43 (s, 18H)。
中間體：I-9f-3的製備
將I-9f-2 （15.20 g, 40.63 mmol, 1.0 eq）溶於異丙醇（iPrOH, 170 mL）中，加入Pd/C（2.0 g），所得混合液於氫氣氛圍下在室溫攪拌20小時。通過矽藻土過濾除去不溶物，用異丙醇（10 mL）淋洗3次。濃縮濾液，得到黃色固體產物I-9f-3。（13.44 g, 收率 96.1%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 345.1 [M+H] +。
中間體：I-9f的製備
將I-9f-3（13.44 g,39.02 mmol, 1.0 eq）溶於甲醇（MeOH, 150 mL）中，加入水（10 mL）和K 2CO 3（15.00 g, 107.91 mmol, 2.77 eq），加熱到60℃攪拌24小時，冷卻至室溫。濃縮反應液，用水（200 mL）稀釋殘餘物，用乙酸乙酯（200 mL）萃取3次。合併有機相，用飽和食鹽水（300 mL）洗1次，濃縮。粗品經矽膠柱（200-300目矽膠，EA/PE = 1/2洗脫）分離後，得到淺黃色固體產物I-9f（9.41 g, 收率98.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 189.1 [M-55] +。 1H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ ppm 8.28 (brs, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 1.43 (s, 9H)。
中間體：I-9g的製備
將中間體I-8e（200.00 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq）溶於超乾THF（10 mL）中，加入市售的N-甲基咪唑（NMI, 214.28 mg, 2.61 mmol, 4.5 eq），I-9f（212.45 mg, 0.87 mmol, 1.5 eq）和N, N, N', N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽（TCFH, 243.60 mg, 0.87 mmol, 1.5 eq），在室溫下攪拌24小時。濃縮反應液，粗品經矽膠柱（200-300目矽膠，EA/PE = 0-1洗脫）分離後，得到黃色固體中間體I-9g。（157.0 mg, 收率47.3%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 572.2 [M+H] +。
實施例9：化合物I-9的製備
將中間體I-9g（157.00 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq）溶於二氯甲烷（DCM, 5 mL）中，加入三氟乙酸（TFA, 1.5 mL），在室溫下攪拌18 小時。反應用飽和碳酸氫鈉溶液（100 mL）淬滅，用DCM萃取2次，合併有機相，濃縮。粗品經矽膠柱（200-300目矽膠，EA/PE = 0-1洗脫）分離後，得到黃色固體I-9。（97.00 mg, 收率76.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 472.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.94 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 1H), 7.55 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 1H), 6.74-6.51 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
實施例10：化合物I-10的製備
黃色固體I-10是由中間體I-8e（138.14 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq），HATU（228.14 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq），DIEA（155.0mg, 1.2 mmol, 3.0 eq）和I-3f（97.27 mg, 0.60 mmol, 1.5 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（45.60 mg, 收率23.29%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 490.1 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.01 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.65 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.43 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
中間體：I-11c的製備
黃色固體中間體I-11c是由市售的I-1a（1.80 g, 10.00 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（4.15 g, 30.00 mmol, 3.0 eq）和I-11b（3.66 g, 30.00 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（1.65 g, 收率74.3%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 222.0 [M+H] +。
中間體：I-11e的製備
棕色固體中間體I-11e是由自製的中間體I-11c（1.65 g, 7.44 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（ 8.00 g, 24.55 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（1.40 g, 7.44 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（2.30 g, 收率82.8%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 374.1 [M+H] +。
實施例11：化合物I-11的製備
黃色固體I-11是由中間體I-11e（1.30 g, 3.48 mmol, 1.0 eq），HATU（1.98 g, 5.22 mmol, 1.5 eq），DIEA（1.35 g, 10.44 mmol, 3.0 eq）和I-1f（376.19 mg, 3.48 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（590.00 mg, 收率36.6%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 464.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.66 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.13 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
實施例12：化合物I-12的製備
黃色固體I-12是由中間體I-11e（200.00 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq），HATU（307.96 mg, 0.81 mmol, 1.5 eq），DIEA（209.14 mg, 1.62 mmol, 3.0 eq）和I-5f（136.19 mg, 1.08 mmol, 2.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（100.00 mg, 收率38.5%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 482.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.80 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 1H), 7.57 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 6.62-6.56 (m, 2H), 6.42 (td, J= 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.13 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.04 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
中間體：I-13c的製備
黃色固體中間體I-13c是由市售的I-1a（1.80 g, 10.00 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（4.15 g, 30.00 mmol, 3.0 eq）和I-13b（4.11 g, 30.00 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（1.72 g, 收率73.0%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 236.1 [M+H] +。
中間體：I-13e的製備
棕色固體中間體I-13e是由自製的中間體I-13c（705.00 mg, 3.00 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（ 3.22 g, 9.90 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（564.60 mg, 3.00 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（850.00 mg, 收率73.1%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 388.2 [M+H] +。
實施例13：化合物I-13的製備
黃色固體I-13是由中間體I-13e（108.50 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq），HATU（159.68 mg, 0.42 mmol, 1.5 eq），DIEA（108.53 mg, 0.84 mmol, 3.0 eq）和I-1f（30.27 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（37.00 mg, 收率27.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 478.3 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.17 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.51 (dq, J= 14.7, 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
實施例14：化合物I-14的製備
黃色固體I-14是由中間體I-13e（1.40 g, 3.61 mmol, 1.0 eq），HATU（2.06 g, 5.41 mmol, 1.5 eq），DIEA（1.40 g, 10.83 mmol, 3.0 eq）和I-5f（455.22 mg, 3.61 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（1015.00 mg, 收率56.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 496.3 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.80 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 2H), 6.41 (td, J= 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.17 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
中間體：I-15g的製備
黃色固體中間體I-15g是由中間體I-1e（200.00 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq），N-甲基咪唑（206.89 mg, 2.52 mmol, 4.5 eq）， I-15f（190.05 mg, 0.84 mmol, 1.5 eq），TCFH（235.70 mg, 0.84 mmol, 1.5 eq）和THF（10.0 mL）按照實施例I-9g中的類似步驟製備而成。（100.0 mg, 收率31.5%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 568.2 [M+H] +。
實施例15：化合物I-15的製備
黃色固體I-15是由中間體I-15g（100.0 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq），TFA（1.5mL）和DCM（5.0 mL）按照實施例I-9中的類似步驟製備而成。（60.00 mg, 收率71.3%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 468.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.90 (s, 1H), 8.61 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.64 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.28 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.76 (m, 2H), 6.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.20 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
中間體：I-16g的製備
黃色固體中間體I-16g是由中間體I-1e（200.00 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq），TCFH（235.70 mg, 0.84 mmol, 1.5 eq），NMI（206.89 mg, 2.52 mmol, 4.5 eq）和I-16f（190.05 mg, 0.84 mmol, 1.5 eq）按照實施例中間體I-9g中的類似步驟製備而成。（100.00 mg, 收率31.5%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 568.2 [M+H] +。
實施例16：化合物I-16的製備
黃色固體I-16是由中間體I-16g（100.00 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq）和TFA（1.5mL） 按照實施例I-9中的類似步驟製備而成。（60.00 mg, 收率71.3%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 468.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.67 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.07-6.91 (m, 1H), 6.65 (dd, J= 14.0, 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.23 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
中間體：I-17a-3的製備
將市售的I-17a-2 (51.10 g, 354.60 mmol, 1.0 eq)溶於原甲酸三甲酯(trimethyl orthoformate, 300.0 mL)中，置換氮氣3次，加熱到105 °C，攪拌1小時後，加入I-17a-1（50.00 g, 354.60 mmol），繼續在該溫度下攪拌1小時，冷卻至室溫。加入正戊烷（300 mL），過濾收集析出的固體，用正戊烷（30 mL）淋洗3次，在50℃的鼓風乾燥箱中烘乾8小時後，得到黃色固體中間體I-17a-3。（86.00 g, 收率82.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 296.1 [M+H] +。
中間體：I-17a-4的製備
將I-17a-3 (60.00 g, 203.30 mmol, 1.0 eq)和二苯醚（500 mL）的混合物加熱到220 °C ，攪拌1小時，冷卻至室溫。加入石油醚（500 mL），過濾收集析出的固體，用石油醚（50 mL）淋洗3次，乾燥。粗品經反相C18色譜柱（乙腈/水/0.1%TFA, 12~13%）分離後，得到白色固體I-17a-4。（18.00 g, 收率46.0%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 194.0 [M+H] +。
中間體：I-17a-5的製備
將中間體I-17a-4 (18.00 g, 93.30 mmol, 1.0 eq)和三氯氧磷（50 mL）的混合物加熱到110°C，攪拌3小時，冷卻至室溫。將反應液緩慢加入到冰/水中淬滅，用10%的NaOH溶液調pH至6-7，過濾收集析出的固體，用水（10 mL）淋洗3次，乾燥。粗品經矽膠柱（200-300目矽膠，EA/PE =1:1洗脫）分離後，得到黃色固體中間體I-17a-5。（16.10 g, 收率81.8%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 212.0 [M+H] +。
中間體：I-17a的製備
將中間體I-17a-5（12.00 g, 87.60 mmol, 1.0 eq）溶於1, 2-二氯乙烷（DCE, 100.0 mL）中，冷卻至0℃，滴加1.0 M三溴化硼的二氯甲烷溶液（198.80 mL, 198.80 mmol, 2.27 eq）。加完後加熱到100℃，攪拌8小時，冷卻至室溫。緩慢加入甲醇（100 mL）淬滅反應，加入水（300 mL），並用10%的NaOH溶液調pH至12-13。分出有機相和水相，水相用2 M稀鹽酸調pH至5-6，過濾收集析出的固體，用水（10.0 mL）淋洗3次，在50℃的鼓風乾燥箱中烘乾8小時後，得到黃色固體中間體I-17a。（9.10 g, 收率80.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 198.0 [M+H] +。 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d 6）δ ppm 10.82 (s, 1H), 8.67 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 14.0, 2.3 Hz, 1H)。
中間體：I-17c的製備
淺黃色固體中間體I-17c是由中間體I-17a（800.00 mg, 4.05 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（3.96 g, 12.15 mmol, 3.0 eq）和I-1b（1.32 g, 12.15 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（810.00 mg, 收率88.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 226.0 [M+H] +。
中間體：I-17e的製備
棕色固體中間體I-17e是由中間體I-17c（450.00 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（2.15 g, 6.60 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（376.40 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（640.00 mg, 收率84.8%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 378.2 [M+H] +。
實施例17：化合物I-17的製備
黃色固體I-17是由中間體I-17e（340.00 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq），HATU（513.57 mg, 1.35 mmol, 1.5 eq），DIEA（348.69 mg, 2.70 mmol, 3.0 eq）和I-1f（97.31 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（99.00 mg, 收率23.5%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 467.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.86 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.71-6.52 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.33-4.12 (m, 2H), 1.40 (t, J= 6.7 Hz, 3H).
實施例18：化合物I-18的製備
黃色固體I-18是由中間體I-17e（340.00 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq），HATU（513.57 mg, 1.35 mmol, 1.5 eq），DIEA（348.69 mg, 2.70 mmol, 3.0 eq）和I-18f（113.53 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（282.00 mg, 收率64.5%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 486.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.03 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 7.06-6.91 (m, 1H), 6.65 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.24 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 6.7 Hz, 3H).
實施例19：化合物I-19的製備
黃色固體I-19是由中間體I-17e（340.00 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq），HATU（513.57 mg, 1.35 mmol, 1.5 eq），DIEA（348.69 mg, 2.70 mmol, 3.0 eq）和 I-6f（129.60 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（164.00 mg, 收率36.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 504.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 7.14 (dd, J= 13.4, 1.9 Hz, 1H), 6.69-6.58 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.24 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
中間體：I-20g的製備
黃色固體中間體I-20g是由中間體I-17e（340.00 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq），TCFH（378.00 mg, 1.35 mmol, 1.5 eq），NMI（332.50 mg, 4.05 mmol, 4.5 eq）和 I-15f（203.58 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-9g中的類似步驟製備而成。（152.00 mg, 收率28.8%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 586.2 [M+H] +。
實施例20：化合物I-20的製備
黃色固體I-20是由中間體I-20g（152.0 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq）和TFA（1.5mL） 按照實施例I-9中的類似步驟製備而成。（32.00 mg, 收率25.3%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 486.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20-7.08 (m, 1H), 6.92-6.75 (m, 2H), 6.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.24 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
中間體：I-21b的製備
將市售的I-21b-1（3.0 g, 24.01 mmol, 1.0 eq）溶於DCM/H 2O（30 mL/30 mL）中，加入KOAc（14.50 g, 148.00 mmol, 6.16 eq），用冰/鹽浴冷卻至0℃後，滴加I-21b-2（15 mL, 96.45 mmol, 4.0 eq），撤去冰/鹽浴，在室溫下攪拌18小時。反應液用飽和NaHCO 3溶液（100 mL）淬滅，用DCM（50 mL）萃取2次。合併有機相，用無水Na 2SO 4乾燥，在5℃以下減壓濃縮，得到黃色油狀中間體I-21b。（1.10 g, 收率26.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 175.0 [M+H] +。
中間體：I-21c的製備
黃色固體中間體I-21c是由市售的I-1a（2.0 g, 11.13 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（10.88 g, 33.39 mmol, 3.0 eq）和自製的中間體I-21b（2.92 g, 16.69 mmol, 1.5 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（2.46 g, 收率80.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 274.0 [M+H] +。
中間體：I-21e的製備
棕色固體中間體I-21e是由中間體I-21c（2.46 g, 8.99 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（9.67 g, 29.67 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（1.69 g, 8.99 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（3.42 g, 收率89.4%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 426.1 [M+H] +。
實施例21：化合物I-21的製備
黃色固體I-21是由中間體I-21e（1.27 g, 2.98 mmol, 1.0 eq），HATU（1.70 g, 4.47 mmol, 1.5 eq），DIEA（1.54 g, 11.92 mmol, 4.0 eq）和 I-21f（427.93 mg, 2.98 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（514.00 mg, 收率33.4%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 515.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.05 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.53 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (t, 2 J F-H= 75.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.49-4.28 (m, 3H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.12-2.88 (m, 2H), 2.85-2.66 (m, 2H).
實施例22：化合物I-22的製備
黃色固體I-22是由中間體I-21e（1.27 g, 2.98 mmol, 1.0 eq），HATU（1.70 g, 4.47 mmol, 1.5 eq），DIEA（1.15 g, 8.94 mmol, 3.0 eq）和I-6f（429.42 mg, 2.98 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（596.00 mg, 收率36.3%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 552.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.96 (s, 1H), 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 1H), 7.58 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 1H), 6.81 (t, 2 J F-H= 75.7 Hz, 1H), 6.70-6.55 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.40 (dd, J= 5.4, 2.9 Hz, 2H), 4.27 (dd, J= 5.2, 3.0 Hz, 2H).
中間體：I-23c的製備
黃色固體中間體I-23c是由市售的I-1a（2.0 g, 11.13 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（10.88 g, 33.39 mmol, 3.0 eq）和市售的I-23b（4.64 g, 33.39 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（2.10 g, 收率79.4%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 238.1 [M+H] +。
中間體：I-23e的製備
棕色固體中間體I-23e是由中間體I-23c（2.10 g, 8.83 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（9.50 g, 29.14 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（1.66 g, 8.83 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（3.12 g, 收率90.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 390.1 [M+H] +。
實施例23：化合物I-23的製備
黃色固體I-23是由中間體I-23e（1.50 g, 3.85 mmol, 1.0 eq），HATU（2.19 g, 5.77 mmol, 1.5 eq），DIEA（1.99 g, 15.40 mmol, 4.0 eq）和 I-21f（552.86 mg, 3.85 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（385.00 mg, 收率20.9%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 479.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.62 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.53 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H).
實施例24：化合物I-24的製備
黃色固體I-24是由中間體I-23e（155.76 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq），HATU（228.14 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq），DIEA（155.00 mg, 1.2 mmol, 3.0 eq）和I-24f（59.85 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（85.00 mg, 收率43.8%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 485.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.82 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.40-4.21 (m, 3H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H).
實施例25：化合物I-25的製備
黃色固體I-25是由中間體I-23e（155.76 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq），HATU（228.14 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq），DIEA（155.00 mg, 1.2 mmol, 3.0 eq）和I-25f（44.47 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（93.00 mg, 收率48.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 483.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.78 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.46-4.19 (m, 3H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 4H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H).
實施例26：化合物I-26的製備
黃色固體I-26是由中間體I-23e（150.00 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq），HATU（220.40 mg, 0.58 mmol, 1.5 eq），DIEA（201.24 mg, 1.56 mmol, 4.0 eq）和 I-26f（38.69 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（40.00 mg, 收率21.8%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 471.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.64 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.39-4.25 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.85-173 (m, 2H), 1.63 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 1.45-1.26 (m, 4H), 1.23-1.09 (s, 1H).
實施例27：化合物I-27的製備
黃色固體I-27是由中間體I-23e（150.00 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq），HATU（220.40 mg, 0.58 mmol, 1.5 eq），DIEA（201.24 mg, 1.56 mmol, 4.0 eq）和 I-27f（34.75 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（40.00 mg, 收率22.3%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 461.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.96 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.54 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.41-5.15 (m, 1H), 4.64 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.64-2.43 (m, 4H).
中間體：I-28c的製備
淺黃色固體中間體I-28c是由中間體I-17a（394.00 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（1.96 g, 6.00 mmol, 3.0 eq）和自製的中間體I-21b（1.05 g, 6.00 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（541.00 mg, 收率92.8%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 292.0 [M+H] +。
中間體：I-28e的製備
棕色固體中間體I-28e是由中間體I-28c（541.00 mg, 1.86 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（2.00 g, 6.14 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（349.68 mg, 1.86 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（702.00 mg, 收率85.1%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 444.1 [M+H] +。
實施例28：化合物I-28的製備
黃色固體I-28是由中間體I-28e（640.00 mg, 1.44 mmol, 1.0 eq），HATU（820.60 mg, 2.16 mmol, 1.5 eq），DIEA（557.28 mg, 4.32 mmol, 3.0 eq）和 I-18f（181.58 mg, 1.44 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（259.00 mg, 收率32.6%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 552.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 8.68 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.80 (t, 2 J F-H= 72.0 Hz, 1H), 6.73-6.63 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.48-4.38 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H).
實施例29：化合物I-29的製備
黃色固體I-29是由中間體I-28e（443.00 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq），HATU（570.00 mg, 1.50 mmol, 1.5 eq），DIEA（516.00 mg, 4.0 mmol, 4.0 eq）和 I-21f（143.56 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（182.00 mg, 收率34.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 533.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.06 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.79 (t, 2 J F-H= 75.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.52-4.31 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.90-2.67 (m, 2H).
實施例30：化合物I-30的製備
黃色固體I-30是由中間體I-3e（1.60 g, 4.24 mmol, 1.0 eq），HATU（2.42 g, 6.36 mmol, 1.5 eq），DIEA（1.64 g,12.72 mmol, 3.0 eq）和 I-1f（458.34 mg, 4.24 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（1.20 g, 收率60.5%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 468.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.58 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.61 (d, J= 5.2 Hz, 1H),5.00 (s, 2H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.79 (dd, J= 4.5, 2.9 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H).
實施例31：化合物I-31的製備
黃色固體I-31是由中間體I-3e（250.00 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq），HATU（376.20 mg, 0.99 mmol, 1.5 eq），DIEA（255.42 mg, 1.98 mmol, 3.0 eq）和 I-18f（83.23 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（187.00 mg, 收率58.1%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 486.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.73-7.62 (m, 1H), 7.59 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05- 6.95 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.61 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H).
實施例32：化合物I-32的製備
黃色固體I-32是由中間體I-3e（200.00 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq），HATU（302.10 mg, 0.79 mmol, 1.5 eq），DIEA（205.11 mg, 1.59 mmol, 3.0 eq）和 I-6f（76.37 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（80.00 mg, 收率30.0%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 504.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 1H), 6.66-6.54 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H).
實施例33：化合物I-33的製備
黃色固體I-33是由中間體I-3e（150.95 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq），HATU（228.14 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq），DIEA（155.00 mg, 1.2 mmol, 3.0 eq）和I-21f（57.42 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（66.00 mg, 收率35.3%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 467.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.57 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.97-4.74 (m, 2H), 4.54-4.31 (m, 3H), 3.13-2.94 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H).
實施例34：化合物I-34的製備
黃色固體I-34是由中間體I-3e（150.95 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq），HATU（228.14 mg, 0.60 mmol, 1.5 eq），DIEA（155.00 mg, 1.2 mmol, 3.0 eq）和I-34f（53.45 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（57.00 mg, 收率31.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 457.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 47.8 Hz, 2H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.47 (d, J= 30.3 Hz, 2H), 2.46-2.28 (m, 4H), 0.57-0.40 (m, 4H).
實施例35：化合物I-35的製備
黃色固體I-35是由中間體I-3e（150.95 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq），HATU（228.14 mg, 0.60 mmol, 1.5 eq），DIEA（155.00 mg, 1.2 mmol, 3.0 eq）和I-26f（39.68 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（40.00 mg, 收率21.8%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 459.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.64 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 19.6, 9.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.63 -7.51 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 47.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 30.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.42-1.26 (m, 4H), 1.20-1.08 (m, 1H).
中間體：I-36e的製備
棕色固體中間體I-36e是由中間體I-17a-5（800.00 mg, 3.78 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（4.07 g, 12.47 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（710.64 mg, 3.78 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（1.00 g, 收率72.8%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 364.1 [M+H] +。
實施例36：化合物I-36的製備
黃色固體I-36是由中間體I-36e（200.00 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq），HATU（313.50 mg, 0.82 mmol, 1.5 eq），DIEA（212.85 mg,1.65 mmol, 3.0 eq）和市售的I-36f（131.70 mg, 0.82 mmol, 1.5 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（120.00 mg, 收率43.1%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 506.1 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 8.66 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.16 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.72-6.60 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
中間體：I-37g的製備
黃色固體中間體I-37g是由中間體I-36e（700.00 mg, 1.93 mmol, 1.0 eq），NMI（712.63 mg, 8.68 mmol, 4.5 eq）， I-9f（705.74 mg, 2.89 mmol, 1.5 eq），TCFH（809.20 mg, 2.89 mmol, 1.5 eq）和THF（20.0 mL）按照實施例I-9g中的類似步驟製備而成。（462.00 mg, 收率40.6%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 590.2 [M+H] +。
實施例37：化合物I-37的製備
黃色固體I-37是由中間體I-37g（462.00 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq），TFA（6 mL）和DCM（20 mL）按照實施例I-9中的類似步驟製備而成。（263.0. mg , 收率68.9%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 490.1 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.95 (s, 1H), 8.67 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.17 (dd, J= 13.4, 2.4 Hz, 1H), 6.77-6.51 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
中間體：I-38c的製備
淺黃色固體中間體I-38c是由中間體I-17a（396.00 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（1.95 g, 6.00 mmol, 3.0 eq）和I-30b（1.04 g, 6.00 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（460.00 mg, 收率94.4%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 244.0 [M+H] +。
中間體：I-38e的製備
棕色固體中間體I-38e是由中間體I-38c（460.00 mg, 1.89 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（2.03 g, 6.24 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（355.70 mg, 1.89 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（680.00 mg, 收率91.0%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 396.1 [M+H] +。
實施例38：化合物I-38的製備
黃色固體I-38是由中間體I-38e（680.00 mg, 1.72 mmol, 1.0 eq），HATU（980.40 mg, 2.58 mmol, 1.5 eq），DIEA（665.64 mg, 5.16 mmol, 3.0 eq）和市售的I-6f（247.85 mg, 1.72 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（396.00 mg, 收率44.1%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 522.1 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.96 (s, 1H), 8.67 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.71 -7.62 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.71-6.57 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.94-4.71 (m, 2H), 4.55-4.38 (m, 2H).
中間體：I-39a-3的製備
將I-39a-1（10.00 g, 70.85 mmol, 1.0 eq）溶於異丙醇（200 mL）中，加入I-39a-2（15.80 g, 84.87 mmol, 1.2 eq），所得混合液加熱到70℃，攪拌2小時。冷卻至室溫，加入正戊烷（200 mL），過濾收集析出的固體，用異丙醇/正戊烷（1:1, 10 mL）淋洗3次，在50℃鼓風乾燥箱中烘乾8小時，得到白色固體中間體 I-39a-3。（17.0 g, 收率81.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 296.1 [M+H] +。
中間體：I-39a-4的製備
白色固體中間體I-39a-4是由中間體I-39a-3（12.00 g, 40.64 mmol, 1.0 eq）和二苯醚（Diphenyl ether, 300 mL）按實施例I-17a-4中的類似步驟製備而得。（5.50 g, 收率 70.0%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 194.0 [M+H] +。
中間體：I-39a-5的製備
白色固體中間體I-39a-5是由中間體I-39a-4（5.50 g, 28.47 mmol, 1.0 eq）和三氯氧磷（30.0 mL）按照實施例I-17a-5中的類似步驟製備而得。（4.50 g, 收率 74.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 212.0 [M+H] +。
中間體：I-39a的製備
黃色固體中間體I-39a是由中間體I-39a-5（4.50g, 21.27 mmol, 1.0 eq），1.0 M三溴化硼的二氯甲烷溶液（75 mL, 75.00 mmol, 3.53 eq）和1, 2-二氯乙烷（DCE, 210 mL）按照實施例I-17a中的類似步驟製備而得。（2.10 g, 收率 50.0%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 198.0 [M+H] +。 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d 6）δ ppm 11.22 (s, 1H), 8.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 12.0 Hz, 1H),7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。
中間體：I-39c的製備
淺黃色固體中間體I-39c是由中間體I-39a（396.00 mg, 2.00 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（1.95 g, 6.00 mmol, 3.0 eq）和I-30b（1.04 g, 6.00 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（480.00 mg, 收率98.5%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 244.0 [M+H] +。
中間體：I-39e的製備
棕色固體中間體I-39e是由中間體I-39c（480.00 mg, 1.97 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（2.12 g, 6.50 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（370.75 mg, 1.97 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（710.00 mg, 收率91.1%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 396.1 [M+H] +。
實施例39：化合物I-39的製備
黃色固體I-39是由中間體I-39e（710.00 mg, 1.80 mmol, 1.0 eq），HATU（1.03 g, 2.70 mmol, 1.5 eq），DIEA（696.60 mg, 5.40 mmol, 3.0 eq）和市售的I-6f（259.38 mg, 1.80 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（54.00 mg, 收率5.8%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 522.1 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.96 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.09 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 8.02-7.87 (m, 2H), 7.79-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 1H), 6.76-6.53 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.88 (d, J= 47.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J= 29.7 Hz, 2H).
中間體：I-40c的製備
淺黃色固體中間體I-40c是由I-1a（1.79 g, 10.0 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（9.77 g, 30.0 mmol, 3.0 eq）和I-40b（4.30 g,30.0 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（2.25 g, 收率92.9%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 242.0 [M+H] +。
中間體：I-40e的製備
棕色固體中間體I-40e是由中間體I-40c（2.25 g, 9.29 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（9.98 g, 30.65 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（1.75 g, 9.29 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（3.20 g, 收率87.46%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 394.1 [M+H] +。
實施例40：化合物I-40的製備
黃色固體I-40是由中間體I-40e（157.53 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq），HATU（228.14 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq），DIEA（155.00 mg, 1.2 mmol, 3.0 eq）和I-40f（28.45 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（42.00 mg, 收率23.5%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 447.1 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 3H), 4.12-4.03 (m m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H).
中間體：I-41c的製備
黃色固體中間體I-41c是由市售的I-1a（1.80 g, 10.02 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（9.79 g, 30.06 mmol, 3.0 eq）和I-41b（4.36 g, 30.06 mmol, 3.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（1.70 g, 收率69.6%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 244.0 [M+H] +。
中間體：I-41e的製備
棕色固體中間體I-41e是由自製的中間體I-41c（731.00 mg, 3.00 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（ 3.22 g, 9.90 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（564.60 mg, 3.00 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（800.00 mg, 收率67.4%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 396.1 [M+H] +。
實施例41：化合物I-41的製備
黃色固體I-41是由中間體I-41e（110.70 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq），HATU（159.68 mg, 0.42 mmol, 1.5 eq），DIEA（108.53 mg, 0.84 mmol, 3.0 eq）和I-41f（40.20 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（40.00 mg, 收率29.5%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 485.1 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.40 (dd, J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.52 (tt, J= 56.0, 3.2 Hz, 1H),4.57 (td, J= 14.7, 3.2 Hz, 2H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.13 -2.96 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 2H).
中間體：I-42c的製備
黃色固體中間體I-42c是由市售的I-1a（1.80 g, 10.02 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（9.79 g, 30.06 mmol, 3.0 eq）和I-42b（2.33 g, 10.02 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（1.60 g, 收率63.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 251.1 [M+H] +。
中間體：I-42e的製備
棕色固體中間體I-42e是由自製的中間體I-42c（752.10 mg, 3.00 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（3.22 g, 9.90 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（564.60 mg, 3.00 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（800.00 mg, 收率66.2%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 403.2 [M+H] +。
實施例42：化合物I-42的製備
黃色固體I-42是由中間體I-42e（112.67 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq），HATU（159.68 mg, 0.42 mmol, 1.5 eq），DIEA（108.53 mg, 0.84 mmol, 3.0 eq）和I-21f（40.21 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（40.00 mg, 收率29.1%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 492.2 [M+H] +。
中間體：I-43c的製備
黃色固體中間體I-43c是由市售的I-1a（1.80 g, 10.02 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（9.79 g, 30.06 mmol, 3.0 eq）和I-43b（1.78 g, 10.02 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1c中的類似步驟製備而成。（1.60 g, 收率57.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 277.1 [M+H] +。
中間體：I-43e的製備
棕色固體中間體I-43e是由自製的中間體I-43c（830.40 mg, 3.00 mmol, 1.0 eq），Cs 2CO 3（ 3.22 g, 9.90 mmol, 3.3 eq）和市售的I-1d（564.60 mg, 3.00 mmol, 1.0 eq）按照實施例中間體I-1e中的類似步驟製備而成。（850.00 mg, 收率66.1%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 429.2 [M+H] +。
實施例43：化合物I-43的製備
黃色固體I-43是由中間體I-43e（119.98 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq），HATU（159.68 mg, 0.42 mmol, 1.5 eq），DIEA（108.53 mg, 0.84 mmol, 3.0 eq）和I-6f（40.32 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（40.00 mg, 收率25.7%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 555.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.96 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.27 -7.19 (m, 1H), 6.72-6.56 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.27 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.65-2.52 (m, 4H), 1.83-1.58 (m m, 4H).
實施例44：化合物I-44的製備
黃色固體I-44是由中間體I-1e（205.0 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq），HATU（325.10 mg, 0.855 mmol, 1.5 eq），DIEA（221.00 mg, 1.71 mmol, 3.0 eq）和 I-3f（92.41 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq）按照實施例I-1中的類似步驟製備而成。（65.00 mg, 收率22.65%）。LC-MS MS-ESI (m/z) 504.2 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.03 (s, 1H), 8.64 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.23 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 6.7 Hz, 3H).
另外，本發明的其他化合物可以按照上述實施例中的類似步驟製備得到。
體外生物學評價
實施例A 本發明化合物對Aurora B、VEGFR2激酶抑制活性及相對選擇性測試
配製化合物梯度濃度DMSO工作溶液：將化合物配製成0.2 mM的DMSO溶液，並通過DMSO稀釋成10個梯度濃度的工作溶液（對應於反應體系中1000 nM、300 nM、100 nM、30 nM、10 nM、3 nM、1 nM、0.3 nM、0.1 nM、0.03 nM的化合物終濃度）。
Aurora B激酶、VEGFR2抑制活性測試：通過HTRF KinEASE-TK kit（Cisbio, Cat# 62TK0PEC）和HTRF KinEASE-STK kit（Cisbio, Cat# 61ST2BLE）分別測試化合物對Aurora B激酶和VEGFR2的半數抑制濃度（IC 50）。根據試劑盒說明書配製2×kinase & Metal溶液（Aurora B/Cat# 05-102和VEGFR2/Cat# 08-191均購自Carna）及2×Substrate & ATP溶液（對應Aurora B和VEGFR2分別使用底物S2和TK）。在384孔板中每孔加入25 nL各梯度濃度待測化合物工作溶液和2.5 μL 2×kinase & Metal溶液，封板膜封板、混勻、離心後在25 ℃孵育10分鐘。然後在每孔中加入2.5 μL 2×Substrate & ATP溶液，並再次在25 ℃孵育30分鐘。最後在每孔中加入5 μL 2×XL665 & Antibody激酶檢測反應液，25 ℃孵育60分鐘後通過酶標儀讀取各孔665 nm和620 nm波長的螢光信號。
分別計算每孔665 nm/620 nm螢光信號比值（X），以無化合物孔為陰性參照（Y）、無酶孔為陽性參照（Z），通過公式計算各測試孔中化合物對相應激酶的抑制率：Inhibition (%)=100%-(X-Z)/(Y-Z)×100%，並通過GraphPad 7.0軟體計算各化合物對相應激酶的半數抑制濃度（IC 50）。
對Aurora B激酶抑制強度的相對選擇性，以化合物對VEGFR2的IC 50與對Aurora B的IC 50的比值，即IC 50-VEGFR2/IC 50-Aurora B來表示，比值越大則化合物對Aurora B的抑制強度相對於對VEGFR2更強。具體數據如下表2所示： 表2本發明化合物對Aurora B、VEGFR2激酶抑制活性及相對選擇性
實施例 Aurora B IC 50(nM) Aurora B選擇性 IC 50-VEGFR2/IC 50- Aurora B 實施例 Aurora B IC 50(nM) Aurora B選擇性 IC 50-VEGFR2/IC 50- Aurora B
I-5 2.833 49.6 I-6 3.178 18.64
I-9 1.795 17.57 I-10 3.521 13.34
I-17 4.01 8.16 I-18 6.894 9.75
I-19 5.62 9.08 I-24 1.704 109.61
I-21 2.118 12.27 I-28 4.12 9.68
I-23 1.238 9.49 I-32 2.013 8.07
I-25 1.547 38.05 I-36 2.92 7.75
I-27 0.896 10.23 I-42 3.863 13.9
I-33 2.654 376.79 I-44 6.715 12.14
I-35 5.262 9.55 I-7（對照） 417.466 0.17
I-37 2.63 14.19 I-11（對照） 33.946 0.78
I-41 2.218 127.51 I-12（對照） 18.994 5.12
I-13（對照） 127.215 0.27 I-14（對照） 53.088 18.84
對照分子02 （編號32） 2.078 4.16 對照分子01 （編號31, Chiauranib） 10.83 1.54
編號31（Chiauranib）和編號32化合物是專利CN101906076A中公開的實施例，發明人參考其中的合成方法合成了該2個化合物，以用於做對照分子。這2個化合物的結構式如下：
表2結果表明：本發明化合物在具備優異的Aurora B激酶抑制活性的同時具有相對於VEGFR2非常高的Aurora B激酶選擇性。具體的，與對照分子01（Chiauranib）、對照分子02、對照實施例I-7、I-11、I-12、I-13、I-14相比，本發明化合物不僅在活性方面對Aurora B激酶具有更強的抑制作用，Aurora B的IC50在10nM以下，同時，本發明化合物相對於VEGFR2具有非常高的Aurora B激酶選擇性， IC50-VEGFR2/IC50- Aurora B在7以上，取得了預料不到的技術效果。
實施例B本發明化合物對腫瘤細胞週期影響的測試
當腫瘤細胞內Aurora B激酶的活性受到抑制，由於染色體的排列和分離受阻斷而導致胞質分裂失敗形成四倍體或多倍體，並且由於基因組嚴重不穩定和有絲分裂災難引起細胞凋亡。用特異結合核酸的螢光染料碘化丙啶（propidium iodide, PI）可以標定出細胞內的DNA含量，從而可以此將細胞狀態區分為sub-G 0/G 1（apoptosis）、G 0/G 1、S、G 2/M（四倍體）和多倍體（polyploid）狀態。其中，sub-G 0/G 1為DNA含量＜2N，一般認為細胞處於凋亡過程中（DNA隨機降解、細胞膜滲透）；多倍體為DNA含量＞4N的狀態。
實驗過程：
人急性淋巴細胞白血病細胞Molt-4（CRL-1582）購自American Type Culture Collection（ATCC）。將懸浮培養、對數生長期的Molt-4細胞收集計數。按每孔10 6個細胞接種到六孔板內，正常培養過夜。將受測化合物配置成1 mM和3 mM的DMSO溶液，再用培養液將DMSO溶液稀釋50倍。最後按1：19的體積比將上述溶液加入到培養體系中，使每孔中化合物的終濃度分別達到1 μM或3 μM，繼續培養48小時後離心收集細胞。將每個細胞樣品重懸於300 μl PBS並逐滴滴入預冷的700 μl無水乙醇中，然後輕柔顛倒混勻數次，至此完成細胞收集並固定，樣品於4℃靜置超過12 小時後進行流式細胞分析。
將PBS與10 mg/mL的PI儲備液及10 mg/mL的RNase A溶液按1000 : 5 : 2的比例混勻成為工作染液。將固定好的細胞樣品於4℃、1000 rpm離心10分鐘，吸淨上清並用PBS洗兩次，按每管300 μL重懸於上述工作染液中。37℃避光孵育30分鐘後，用200目不銹鋼網過濾細胞，濾液上機進行流式細胞週期分析（每個樣本計數10000個細胞）。
通過流式細胞儀獲得顯示DNA含量的直方圖，以流式數據分析軟體FlowJo分析各樣品中的週期分佈情況，計算平均值（X）和標準差（SD），數據以X±SD表示，各不同劑量受測化合物處理Molt-4後，細胞的凋亡、四倍體及多倍體比例如下表3所示。 表3 本發明化合物對Molt-4細胞週期影響的測試結果
實施例 Aurora B IC 50(nM) 劑量(μM) 凋亡（%） 四倍體（%） 多倍體（%） 合計
DNA＜2N DNA=4N DNA＞4N
I-9 1.795 1 24.60±8.06 6.07±7.25 55.15±15.20 85.82
3 21.35±5.87 5.39±6.10 56.10±12.02 82.84
I-37 2.63 1 22.55±0.21 4.68±3.46 55.25±5.02 82.48
3 23.75±2.33 5.75±3.15 53.75±4.17 83.25
對照分子01 （Chiauranib） 10.83 1 10.23±0.67 14.80±6.51 3.73±2.95 28.76
3 16.40±6.65 16.25±8.13 6.40±5.66 39.05
對照分子02 2.078 1 10.07±1.18 18.05±0.35 7.94±3.77 36.06
3 23.80±2.26 8.40±4.96 55.70±1.41 87.90
空白對照 - - 6.76±0.27 10.37±1.04 5.44±0.58 22.57
表3結果表明：無論是在1μM劑量條件下還是3 μM劑量條件下，相比對照分子01（Chiauranib）和對照分子02，本發明化合物在Molt-4細胞中誘導四倍體、多倍體和細胞凋亡的效果，具有顯著的提升，說明本發明化合物在腫瘤細胞內對Aurora B激酶活性起到更強的抑制作用，以此影響腫瘤細胞的細胞週期，其能夠達到對相關疾病獲得更好的療效/安全性綜合獲益。
實施例C 本發明化合物的腦滲透試驗
為測試本發明化合物能否穿過血腦屏障（BBB），取6周齡B/C雌小鼠（購於廣東省醫學動物實驗中心），將本發明化合物配製於含5%二甲基亞碸、60% 1, 3-丙二醇和35%純化水的溶媒中，灌胃給予本發明化合物5 mg/kg，於給藥4小時後處死動物，收集血和腦組織。血液用K 2-EDTA抗凝，5000 rpm離心5 分鐘，分離血漿。腦組織精確稱量，加一定量的磷酸鹽緩衝鹽（PBS）溶液勻漿，生物樣本於-80℃凍存待測。樣本提取後採用液質聯用儀（LC-MS/MS）測定化合物濃度。腦滲透被定義為腦組織中的化合物濃度與血漿中的濃度之比。 表4 腦滲透實驗數據
化合物 對照分子01（Chiauranib） 對照分子02 I-37 I-15 I-17 I-1 I-9 I-20
腦滲透 0.28 0.27 0.60 0.76 0.60 0.73 0.60 0.67
表4結果顯示：在腦滲透檢測中，本發明的化合物在腦組織中的化合物濃度與血漿中的濃度之比顯著高於對照分子01（Chiauranib）和對照分子02。試驗結果表明：本發明化合物具有優越的腦屏障滲透性，能穿過血腦屏障，具有在腦組織中達到有效血藥濃度的潛力，可用於治療和預防中樞神經系統相關疾病。
實施例D 本發明化合物在PANC02小鼠胰腺癌模型的抗腫瘤藥效實驗
構建小鼠PANC02胰腺癌移植瘤模型，實驗動物為C57BL/6小鼠（雌性，6周齡），腫瘤細胞為PANC02（小鼠胰腺癌細胞），細胞培養基為含1%雙抗和10%胎牛血清的DMEM培養基。收集處於對數生長期且生長良好的PANC02細胞以0.9×10 6個/0.2mL濃度接種於C57BL/6小鼠的左側皮下。遊標卡尺測量腫瘤的長徑（a，mm）和短徑（b，mm），腫瘤體積（V，mm 3）計算公式為V=1/2a*b 2。每週使用遊標卡尺對腫瘤體積進行2-3次測量。在小鼠平均腫瘤體積達到190mm 3及以上時進行分組、給藥，每組8隻　，分組當天為第0天（即Day0），共分為4組，分別記為溶劑對照組（0.2%CMC-Na水溶液）、化合物I-9組 (10mg/kg/day)、對照分子01組（Chiauranib）（10mg/kg/day）、對照分子02組（10mg/kg/day）。4組均為灌胃給藥，每日一次，連續給藥，末次給藥當天結束實驗。
腫瘤體積結果以平均值和標準誤表示（Mean ± S.E.M）。兩組間比較將用Mann Whitney test進行檢測。如果 p＜ 0.05則認為有統計學顯著性差異。腫瘤體積抑制率（TGI）的計算公式TGI (%) = [1-(Ti-T0)/(Vi-V0)] ×100%。(Ti：治療組在給藥第i天的腫瘤體積均值，T0：治療組在給藥第0天的腫瘤體積均值；Vi：溶劑對照組在給藥第i天的腫瘤體積均值，V0：溶劑對照組在給藥第0天的腫瘤體積均值)
各組小鼠在不同給藥天數的平均腫瘤體積及腫瘤體積抑制率如表5所示，平均腫瘤體積的統計結果如圖1所示。 表5：平均腫瘤體積及腫瘤體積抑制率
組別 平均腫瘤體積（(mm 3±SEM)） 腫瘤體積抑制率（%TGI）
分組給藥 第0天 分組給藥 第9天 分組給藥 第9天
溶劑對照組 193±39.6 535.8±39.6 --
化合物I-9組 193.9±38.5 145.9±38.5 114.0%
對照分子01（Chiauranib）組 191.5±33.9 278.4±35.6 74.6%
對照分子02組 192.7±36 299.3±68.2 68.9%
由圖1可知：在分組給藥第9天，與對照分子01（Chiauranib）組相比，化合物I-9組的小鼠腫瘤體積顯著減小（p ＜ 0.01）。與對照分子02組相比，化合物I-9組的小鼠腫瘤體積明顯減小（p ＜ 0.05）。與溶劑對照組相比較，化合物I-9組的小鼠腫瘤體積顯著減小（p ＜ 0.001）。
由表5可知，代表性化合物I-9組的腫瘤體積抑制率（TGI為114.0%），顯著優於對照分子01（Chiauranib）組（TGI為74.6%）和對照分子02組（TGI為68.9%)。
綜上，本發明化合物具有優越的體內抗腫瘤藥效，可明顯抑制腫瘤的生長。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本發明所屬技術領域具有通常知識者來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。
無
圖1代表本發明化合物I-9與對照分子01（Chiauranib）、對照分子02治療期間各組小鼠的皮下腫瘤體積變化圖。縱軸為平均腫瘤體積（mm 3），橫軸為分組後的治療天數（天）。

Claims (10)

  1. 一種式(I)所示的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽： ，其中： R 1選自甲基或乙基，所述甲基或乙基是未取代的或被1個或多個相同或不同的R a取代； 每個R a各自獨立地選自鹵素，C 1-6烷氧基，-NR’R’’，鹵代的C 1-6烷氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H，C 1-6烷基，C 3-6環烷基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-8元含氮雜環基；所述4-8元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N，O，S的雜原子； R 2和R 3各自獨立地選自：H，鹵素，C 1-6烷基； 環A選自C 4-10環烷基或4-10元雜環基；所述4-10元雜環基含有1至4個選自N，O，S的雜原子；所述C 4-10環烷基或4-10元雜環基是未取代的或被1個或多個相同或不同的R b取代； 每個R b各自獨立地選自鹵素，C 1-6烷基，鹵代的C 1-6烷基； 或者，環A選自基團 ，其中， A1中，R 4選自F，Cl，C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基； A2中，R 5選自鹵素，C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基； A3中，R 4和R 5各自獨立地選自鹵素，C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基； A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自鹵素，C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基，當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基； A5中，R 5和R 6各自獨立地選自鹵素，C 1-6烷基，鹵代C 1-6烷基； 當環A為 或 時，R 1為乙基或被一個或多個R a取代的甲基或乙基。
  2. 如請求項1所述的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，其中： R 1選自甲基，乙基；所述甲基，乙基是未取代的或被1個、2個或3個相同或不同的R a取代； 優選的，每個R a各自獨立地選自鹵素，C 1-4烷氧基，-NR’R’’，鹵代的C 1-4烷氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H，C 1-4烷基，C 3-5環烷基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-8元含氮雜環基；所述4-8元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N，O，S的雜原子； 優選的，每個R a各自獨立地選自鹵素，C 5-6烷氧基，-NR’R’’，鹵代的C 5-6烷氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H，C 5-6烷基，C 5-6環烷基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-8元含氮雜環基；所述4-8元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N，O，S的雜原子； 優選的，每個R a各自獨立地選自鹵素，C 1-3烷氧基，-NR’R’’，鹵代的C 1-3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H，C 1-3烷基，C 3-4環烷基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-8元含氮雜環基；所述4-8元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N，O，S的雜原子； 優選的，每個R a各自獨立地選自鹵素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，-NR’R’’，鹵代的甲氧基，鹵代的乙氧基，鹵代丙氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H，甲基，乙基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-8元含氮雜環基；所述4-8元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N、O、S的雜原子； 優選的，每個R a各自獨立地選自F，Cl，Br，甲氧基，乙氧基，丙氧基，-NR’R’’，鹵代甲氧基，鹵代乙氧基，鹵代丙氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自H、甲基，乙基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-7元含氮雜環基，所述4-7元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N、O、S的雜原子； 優選的，每個R a各自獨立地選自F，Cl，Br，甲氧基，乙氧基，-NR’R’’，被1-3個F或Cl取代的甲氧基或乙氧基；其中R’和R’’各自獨立的選自甲基、乙基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成4-7元含氮雜環基，所述4-7元含氮雜環基可另外含有1-2個選自N、O、S的雜原子； 優選的，每個R a各自獨立地選自F，Cl，甲氧基，乙氧基，-NR’R’’，-OCH 2F, -OCHF 2，-OCF 3, -OCH 2CH 2F，-OCH 2CHF 2，-OCH 2CF 3；其中R’和R’’各自獨立的選自甲基、乙基，或者R’和R’’與其連接的N原子一起形成 ； 優選的，每個R a各自獨立地選自F，Cl，甲氧基，N,N-二甲基胺基，N-甲基胺基，-OCHF 2， ； 優選的，R 1選自甲基，乙基，-CH 2CH 2F，-CH 2CHF 2，-CH 2CH 2Cl，甲氧基乙基， ； 優選的，當環A為 或 時，R 1為乙基或-CH 2CH 2F； 優選的，R 1選自甲基，乙基，所述甲基，乙基是未取代的。
  3. 如請求項1所述的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，其中： 環A選自C 4-7單環烷基、C 5-10螺雙環烷基、4-7元單雜環基或6-10元螺雙雜環基；所述4-7元單雜環基或6-10元螺雙雜環基含有1至4個選自N、O、S的雜原子，所述C 4-7單環烷基、C 5-10螺雙環烷基、4-7元單雜環基、6-10元螺雙雜環基是未取代的或被1個、2個或3個相同或不同的R b取代； 環A選自C 4-6單環烷基、C 6-8螺雙環烷基、4-7元單雜環基或6-8元螺雙雜環基，所述4-7元單雜環基或6-8元螺雙雜環基含有1至2個選自N、O、S的雜原子，所述C 4-6單環烷基、C 6-8螺雙環烷基、4-7元單雜環基、6-8元螺雙雜環基是未取代的或被1個、2個或3個相同或不同的R b取代； 優選的，環A選自 ，所述 是未取代的或被1個、2個或3個相同或不同的R b取代； 優選的，每個R b各自獨立地選自鹵素、C 1-6烷基； 優選的，每個R b各自獨立地選自F、Cl、Br、C 1-4烷基、C 5-6烷基； 優選的，每個R b各自獨立地選自F、Cl、Br、甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基； 優選的，每個R b各自獨立地選自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基； 優選的，每個R b各自獨立地選自F、Cl、Br、甲基； 優選的，每個R b各自獨立地選自F； 優選的，環A選自 。
  4. 如請求項1所述的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，其中： A1中，R 4選自F，Cl，C 1-4烷基，C 5-6烷基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 5-6烷基； 優選的，A1中，R 4選自F，Cl，C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷基； 優選的，A1中，R 4選自F，Cl，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 1-4烷基，鹵代甲基，鹵代乙基，鹵代丙基，鹵代異丙基，鹵代C 4烷基； 優選的，A1中，R 4選自F，Cl，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基； 優選的，A1中，R 4選自F，Cl，甲基； 或者， A2中，R 5選自F，Cl，Br，C 1-4烷基，C 5-6烷基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 5-6烷基； 優選的，A2中，R 5選自F，Cl，Br，C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷基； 優選的，A2中，R 5選自F，Cl，Br，C 5-6烷基，鹵代C 5-6烷基； 優選的，A2中，R 5選自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，鹵代甲基，鹵代乙基，鹵代丙基，鹵代異丙基，鹵代C 4烷基； 優選的，A2中，R 5選自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基； 優選的，A2中，R 5選自F，Cl，Br，甲基； 優選的，A2中，R 5選自F； 或者， A3中，R 4和R 5各自獨立地選自鹵素，C 1-4烷基，C 5-6烷基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 5-6烷基； 優選的，A3中，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷基； 優選的，A3中，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，鹵代甲基，鹵代乙基，鹵代丙基，鹵代異丙基，鹵代C 4烷基； 優選的，A3中，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基； 優選的，A3中，R 4和R 5各自獨立地選自F或Cl； 優選的，A3中，R 4為F，R 5為F或Cl； 或者， A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自鹵素，C 1-4烷基，C 5-6烷基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 5-6烷基，當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基； 優選的，A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷基；當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基； 優選的，A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，鹵代甲基，鹵代乙基，鹵代丙基，鹵代異丙基，鹵代C 4烷基；當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基； 優選的，A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基；當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基； 優選的，A4中，R 6選自F或Cl，R 4和R 5各自獨立地選自F或Cl；當R 6為Cl時，R 1為甲基或乙基； 或者， A5中，R 5和R 6各自獨立地選自鹵素，C 1-4烷基，C 5-6烷基，鹵代C 1-4烷基，鹵代C 5-6烷基； 優選的，A5中，R 5和R 6各自獨立地選自F，Cl，Br，C 1-4烷基，鹵代C 1-4烷基； 優選的，A5中，R 5和R 6各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，鹵代甲基，鹵代乙基，鹵代丙基，鹵代異丙基，鹵代C 4烷基； 優選的，A5中，R 5和R 6各自獨立地選自F，Cl，Br，甲基，乙基，氟或氯取代的甲基，氟或氯取代的乙基； 優選的，A5中，R 5和R 6各自獨立地選自F或Cl； 優選的，環A選自 ； 當環A選自 或 時，R 1為甲基或乙基； 優選的，環A選自 。
  5. 如請求項1所述的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，其中： R 2和R 3各自獨立地選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 5-6烷基； 優選的，R 2和R 3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基； 優選的，R 2和R 3各自獨立地選自H、F、Cl、Br； 優選的，R 2和R 3各自獨立地選自H、F； 優選的，R 2和R 3同時為H； 或者優選的，R 2和R 3其中一個為H，另一個為F； 優選的，R 2為H，R 3為F； 或者優選的，R 2為F， R 3為H。
  6. 如請求項1-5任一項所述的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，所述的化合物選自： 。
  7. 一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含如請求項1-6任一項所述的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，以及任選的藥用載體和/或輔劑和/或稀釋劑。
  8. 一種如請求項1-6任一項所述的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，或者如請求項7所述的藥物組合物，在製備用於治療和/或預防與Aurora B激酶相關的疾病的藥物中的用途； 優選地，所述與Aurora B激酶相關的疾病選自腫瘤或過度增殖性疾病。
  9. 一種治療和/或預防與Aurora B激酶相關的疾病的方法，其包括向有需要的個體施用治療和/或預防有效量的如請求項1-6任一項所述的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，或者如請求項7所述的藥物組合物； 優選地，所述與Aurora B激酶相關的疾病選自腫瘤或過度增殖性疾病。
  10. 如請求項1-6任一項所述的化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、共晶物、溶劑化物、代謝物、前藥、氘代化合物、藥學上可接受的鹽，或者如請求項7所述的藥物組合物，其用於治療和/或預防與Aurora B激酶相關的疾病； 優選地，所述與Aurora B激酶相關的疾病選自腫瘤或過度增殖性疾病。
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