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TW202435890A - Raf抑制劑及kras g12c抑制劑組合療法 - Google Patents

Raf抑制劑及kras g12c抑制劑組合療法 Download PDF

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TW202435890A
TW202435890A TW113100640A TW113100640A TW202435890A TW 202435890 A TW202435890 A TW 202435890A TW 113100640 A TW113100640 A TW 113100640A TW 113100640 A TW113100640 A TW 113100640A TW 202435890 A TW202435890 A TW 202435890A
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cancer
combination
kras
pharmaceutical
pharmaceutical composition
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TW113100640A
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English (en)
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衛 林
毅仁 林
夏儂 莫里斯
羅伯特 菲爾德 休梅克
宰賢 裵
柴克瑞 邁爾斯 帕頓
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美商艾瑞斯卡公司
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Abstract

本發明提供一種醫藥組合，其包括(a) Raf抑制劑，該Raf抑制劑為式(I)化合物：

Description

RAF抑制劑及KRAS　G12C抑制劑組合療法
RAS/RAF/MEK/ERK或MAPK路徑係驅動細胞增殖、分化及存活之關鍵信號傳導級聯。腫瘤發生之許多例子係由於此路徑之調節異常導致。此路徑藉由細胞外信號活化，繼而誘導小G蛋白RAS將GDP轉換為GTP。活化的RAS小胍三磷酸酶(GTP酶)促進RAF (本文中亦稱為Raf)家族蛋白(ARAF、BRAF及CRAF，亦稱為RAF1)之活化。活化的RAF蛋白質引起MEK1/2蛋白之磷酸化及活化，其隨後將細胞外信號調節激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)磷酸化且活化。ERK1/2蛋白磷酸化各種受質，包括多種轉錄因子，且調節關鍵細胞活動，包括增殖、分化、遷移、存活及血管生成。
MAPK路徑之異常信號傳導或不當活化已在多個腫瘤類型，包括結腸直腸癌、肺癌及胰臟癌中示出，且其可透過若干不同機制，包括活化RAS及BRAF (V-Raf鼠類肉瘤病毒致癌基因同源物B 1)之突變發生。作為GTP酶之超家族的RAS包括KRAS (v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)，其係可藉由各種單點突變(其被稱為功能獲得型突變)開啟(活化)的調節之信號傳導蛋白。已在所有癌症之9-30%中偵測到RAS突變，尤其功能獲得型(GOF)突變，其中KRAS突變具有最高盛行率(86%)，接下來係NRAS (11%)，及較少見的HRAS (3%) (Cox AD等人，Nat Rev Drug Discov 2014; 13(11):828-51)。活化KRAS突變亦常見於黑色素瘤(Fedorenko IV等人，Br J Cancer 2015; 112(2):217-26)、胰臟癌(di Magliano MP及Logsdon CD, Gastroenterology 2013;144(6): 1220-9)、結腸直腸癌(Knickelbein K及Zhang L, Genes Dis 2015;2(1):4-12)及卵巢癌(Nakayama N等人，Br J Cancer 2008;99(12):2020-8)。
本文中之實施例係關於一種醫藥組合，其包含(a) Raf抑制劑，該Raf抑制劑為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 及(b) KRAS G12C抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中之實施例進一步係關於一種醫藥組合，其包含(a) Raf抑制劑，該Raf抑制劑為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，(b) KRAS G12C抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(c)曲美替尼(trametinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例進一步係關於：一種醫藥組合，其包含(a) Raf抑制劑，該Raf抑制劑為上文所定義之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；及KRAS G12C抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療增生性疾病，尤其癌症；此等組合用於製備供治療增生性疾病，尤其癌症用之藥劑的用途；進一步提供治療有需要之個體之增生性疾病，尤其癌症之方法，其包含向該個體投與聯合治療有效量之該等組合；進一步提供此等組合用於治療增生性疾病，尤其癌症之用途；包含此等組合之醫藥組合物及其市售包裝。
實施例進一步係關於：一種醫藥組合，其包含(a) Raf抑制劑，該Raf抑制劑為上文所定義之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；(b) KRAS G12C抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽；及(c)曲美替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療增生性疾病，尤其癌症；此等組合用於製備供治療增生性疾病，尤其癌症用之藥劑的用途；進一步提供治療有需要之個體之增生性疾病，尤其癌症之方法，其包含向該個體投與聯合治療有效量之該等組合；進一步提供此等組合用於治療增生性疾病，尤其癌症之用途；包含此等組合之醫藥組合物及其市售包裝。
交互參考
本申請案主張2023年1月6日申請之美國臨時申請案序列號第63/478,888號及2023年6月1日申請之美國臨時申請案序列號第63/505,643號之權益，該等臨時申請案特此以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，提供醫藥組合，其包含(a) Raf抑制劑，該Raf抑制劑為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 及(b) KRAS G12C抑制劑。
在一些實施例中，提供醫藥組合，其包含(a) Raf抑制劑，該Raf抑制劑為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， (b) KRAS G12C抑制劑， 及(c)曲美替尼。
在基於細胞的分析中，Raf抑制劑式(I)化合物展現出在含有活化MAPK信號傳導之各種突變之細胞株中之抗增殖活性。活體內式(I)化合物處理在若干KRAS突變模型，包括NSCLC源性之Calu-6 (KRAS Q61K)及NCI-H358 (KRAS G12C)中產生腫瘤消退。總體而言，在式(I)化合物之耐受良好之劑量下觀測到活體外及活體內MAPK路徑抑制及抗增殖活性表明，式(I)化合物在患有具有MAPK路徑中之活化病變的腫瘤之患者中可具有抗腫瘤活性。此外，式(I)化合物係B-Raf及C-Raf之2型ATP競爭性抑制劑，其使激酶袋保持非活性構形，由此減少在多種B-Raf抑制劑下可見之反常活化，且阻斷突變Ras驅動信號傳導及細胞增殖。式(I)化合物在多種MAPK驅動人類癌細胞株及表示具有KRAS、NRAS及BRAF致癌基因之人類病變之模型腫瘤的異種移植腫瘤中展現功效。本發明實施例之醫藥組合進一步包含KRAS G12C抑制劑。本發明實施例之其他醫藥組合進一步包含KRAS G12C抑制劑及曲美替尼。術語「KRAS G12C抑制劑」在本文中定義係指靶向、減少或抑制甘胺酸12變成半胱胺酸之KRAS突變的化合物。
在一些實施例中，適合的KRAS G12C抑制劑係選自索托拉西布(sotorasib)、阿達格拉西布(adagrasib)、 ，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，其他適合KRAS G12C抑制劑係選自： ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 曲美替尼
曲美替尼： 屬於嘧啶類化合物，係已知的有絲分裂原活化蛋白質(MAP)激酶/細胞外信號調節(ERK)激酶(下文中稱為MEK)抑制劑，例如MEK1及MEK2。MEK抑制活性有效地誘導ERK1/2之抑制及細胞增殖之抑制，其展示對不合需要之細胞增殖引起之疾病，諸如腫瘤及其類似疾病的功效。
如本文所用，術語「組合」、「治療組合」或「醫藥組合」係指呈單位劑型之固定組合，或非固定組合，或分部分之套組(kit of parts)用於組合投與，其中兩種或更多種治療劑可一起、獨立地同時，或在時間間隔內分開地投與，尤其在此等時間間隔允許組合搭配物顯示合作(例如協同)效應之情況。
術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療本揭示中所描述之治療病狀或病症。此投與涵蓋以實質上同時之方式共同投與此等治療劑，諸如以具有固定活性成分比之單一調配物，或以各活性成分之各別調配物(例如膠囊及/或靜脈內調配物)。另外，此投與亦涵蓋在大約相同的時間或在不同時間依序或以分開方式使用各類型之治療劑。無論活性成分是否以單一調配物或以各別調配物投與，藥物作為同一療法過程之部分投與同一患者。在任何情況下，該治療方案將對本文中所描述之病狀或病症之治療提供有益作用。
在一些實施例中，組合係用於同時、依序或分開投與。同時治療使用在本發明實施例之含義內意謂藉由相同途徑且在同一時間或實質上同一時間投與至少兩種活性成分。
分開使用在本發明實施例之含義內特別意謂藉由不同途徑在同一時間或實質上同一時間投與至少兩種活性成分。
依序治療使用意謂在不同時間投與至少兩種活性成分，投與途徑可相同或不同。更特別地，該投與方法意謂根據該方法在投與另一或其他活性成分開始之前進行活性成分中之一者之全部投與。
在一些實施例中，組合為固定組合。在一些實施例中，組合為非固定組合。如本文所用，術語「固定組合」、「固定劑量」及「單一調配物」係指單一載體或媒體或劑型經調配來向患者遞送兩種治療劑之量聯合對癌症之治療在治療上有效。單一媒體經設計以遞送一定量之各藥劑以及任何醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，媒體係錠劑、膠囊、丸劑或貼劑。在其他實施例中，媒體係溶液或懸浮液。
術語「非固定組合」或「分部分之套組」意謂本文所揭露之組合之治療劑兩者作為個別實體同時、並行或依序在無特定時間限制之情況下投與患者，其中此投與提供有需要之個體體內兩種化合物之治療有效含量。後者亦適用於混合物療法，例如，投與三種或更多種活性成分。
依本文所用，術語「醫藥學上可接受之」係指在可靠的醫學判斷之範疇內適合於與個體，例如哺乳動物或人類之組織接觸而無過多毒性、刺激、過敏性反應及其他問題或併發症，與合理效益/風險比相匹配的化合物、材料、組合物及/或劑型。
依本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」包括熟習此項技術者應已知之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料，及其類似物，以及其組合。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療或醫藥組合物中。
本文所定義之術語「醫藥組合物」係指含有待向個體，例如哺乳動物或人類投與之用於治療影響個體之特定疾病或病狀之至少一種治療劑的混合物或溶液。本醫藥組合可被調配成用於經腸或非經腸投與之適合醫藥組合物之形式，諸如糖衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑或安瓿。若無相反指示，則此等以本身已知之方式製備，例如藉助於熟習此項技術者顯而易知之各種習知混合、粉碎、直接壓縮、粒化、糖包衣、溶解、凍乾方法或製造技術。應瞭解，各劑型之個別劑量中所含有之組合搭配物之單位含量無需自身構成有效量，因為可藉由投與複數個劑量單位達到必需有效量。醫藥組合物可含有約0.1%至約99.9%或約1%至約60%一或多種治療劑。一般熟習此項技術者可藉由常規實驗關於劑型之特定所要特性選擇前述載劑中之一或多者，而無任何不當負擔。所使用之各載劑之量可在此項技術中所習知之範圍內變化。以下參考文獻揭露用以調配口服劑型之技術及賦形劑：The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第4版, Rowe等人編, American Pharmaceuticals Association (2003)；及Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins (2003)。此等視情況選用之額外習知載劑可藉由在粒化之前或期間將一或多種習知載劑併入至初始混合物中，或藉由將一或多種習知載劑與包含呈口服劑型之藥劑之組合或藥劑之組合之個別藥劑的顆粒組合，來併入至口服劑型中。在後一實施例中，組合混合物可進一步摻合，例如透過V-摻合器，且隨後壓縮或模製成例如單體錠劑之錠劑，由膠囊囊封或填充至藥囊中。
醫藥組合物可以每單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑型提供。在一些實施例中，單位劑量包括一或多個媒體，使得各媒體包括有效量之治療劑中之至少一者以及醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。在一些實施例中，單位劑量為在同一時間向患者投與之一或多個錠劑、膠囊、丸劑、注射液、輸注液、貼劑或其類似者。依熟習此項技術者所已知，每劑量活性成分之量將取決於所治療之病狀、投與途徑及患者之年齡、體重及狀況。在一些實施例中，單位劑量組合物為含有日劑量或子劑量或其適當分率之活性成分的組合物。此外，此等醫藥組合物可藉由藥學技術中所熟知之方法中之任一者製備。
醫藥組合物可包括「治療有效量」或「有效量」之本文揭露之化合物。治療劑之組合之術語「醫藥學上有效量」、「治療有效量」或「臨床上有效量」係在必需劑量下及時段內足以提供相對於經該組合治療之病症之臨床可觀測的病徵及症狀之基線的可觀測或臨床顯著改善的量。治療有效量可能因諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重之因素而不同。治療有效量亦為治療有益作用超過治療劑之任何毒性或有害作用的量。
「治療有效劑量」可以所要方式調節可量測參數，諸如腫瘤生長速率或疾病進展。可在能預測人類腫瘤中之功效，以幫助確立適合劑量水平及排程的動物模型系統中評估化合物調節可量測參數之能力。可替代地，組合物之此特性可藉由使用熟習此項技術者已知之活體外分析檢驗化合物調節非所要參數之能力來評估。
依本文所用，術語「聯合治療活性」或「聯合治療作用」意謂治療劑可按其所偏好之時間間隔聯合、分開或依序給予，以使得待治療之個體，尤其人類仍展示(可係協同的)相互作用(聯合治療作用)。是否獲得聯合治療作用可尤其藉由跟蹤化合物之血液含量確定，展示兩種化合物至少在某些時間間隔期間皆存在於待治療之人類血液中。
依本文所用，術語「藥劑」理解為意指在組織、系統、動物、哺乳動物、人類或其他個體中產生所要功效之物質。亦應理解，「藥劑」可為單一化合物或兩種或更多種化合物之組合或組合物。
術語「增生性疾病」包括癌症。
依本文所用，術語「癌症」係指特徵為異常細胞之不當且不受控的生長的疾病。癌細胞可局部擴散或穿過血流及淋巴系統擴散至身體的其他部分。依本文所用，術語「癌症」或「腫瘤」包括癌前期以及惡性癌症及腫瘤。術語「癌症」在本文中用以意指廣泛範圍之腫瘤，包括所有實體及血液惡性病。
「口服劑型」包括開具用於或意欲用於經口投與之單位劑型。依本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」及「治療(treating)」係指由於投與一或多種療法引起之病症(例如增生性病症)之進展、嚴重程度及/或持續時間之減少或改善，或病症之一或多種症狀，較佳一或多種可辨別的症狀之改善。在特定實施例中，術語「治療」係指改善增生性病症之患者未必可辨別之至少一種可量測之身體參數，諸如腫瘤生長。在其他實施例中，術語「治療」係指在身體上藉由例如穩定化可辨別症狀，生理上藉由例如穩定化身體參數，或此等兩者來抑制增生性病症之進展。在其他實施例中，術語「治療」係指減小或穩定化腫瘤大小或癌細胞計數。
在本揭露之含義內，術語「治療」亦表示遏止、延遲發作(亦即，在疾病之臨床表現之前的時段)及/或降低疾病發展或惡化之風險。術語「保護」在本文中用以意指視需要防止、延遲或治療(或以上全部)個體，例如哺乳動物或人類之疾病之發展、持續或惡化。
依本文所用，術語「個體」或「患者」意欲包括能夠患有或罹患癌症或直接地或間接地涉及癌症之任何病症的動物。個體之實例包括哺乳動物，例如人體、猿、猴、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠及轉殖基因非人類動物。在一些實施例中，個體為人類，例如罹患諸如癌症的增生性疾病、處於罹患增生性疾病之風險下或可能夠罹患增生性疾病之人類。
術語「抑制」、「抑制劑」或「拮抗劑」包括降低某些參數，例如給定分子或路徑之活性。舉例而言，此術語包括將靶向激酶(Raf或KRAS G12C)之活性抑制5%、10%、20%、30%、40%或更大。因此，抑制可為但不必為100%。
依本文所用，「鹽」(「或其多種鹽」或「或其一種鹽」中之含義)可單獨存在或與本文中所揭露之組合之游離化合物混合存在，該等游離化合物例如係式(I)化合物之Raf抑制劑，KRAS G12C抑制劑，及/或曲美替尼，且包括醫藥學上可接受之鹽。此等鹽係例如用有機酸或無機酸，由具有鹼性氮原子的本文所揭露之組合之化合物，作為酸加成鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽形成。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留化合物之生物有效性及特性且通常並非在生物學上或以其他方式不合需要的鹽。化合物可能夠藉助於胺基之存在而形成酸加成鹽。
適合鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences,」 第20版, Mack Publishing公司, Easton, Pa., (1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」, Stahl及Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002)中。
出於分離或純化目的，亦有可能使用醫藥學上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對於治療用途，僅可採用醫藥學上可接受之鹽或游離化合物(適用時呈醫藥製劑形式)。鑒於呈游離形式之新穎化合物與呈其鹽形式之新穎化合物，包括可例如在新穎化合物之純化或鑑別中用作中間物之該等鹽之間之緊密聯繫，對游離化合物之任何提及在適當及合宜的情況下應理解為亦指對應的鹽。用於本文所揭露之組合中的化合物之鹽可為醫藥學上可接受之鹽；形成醫藥學上可接受之鹽的適合相對離子為此項技術中已知的。除非另外規定或藉由文字清楚地指示，否則對可用於本文中所提供之醫藥組合中之治療劑之提及包括化合物之游離鹼及化合物之所有醫藥學上可接受之鹽。
依本文所用，術語「溶劑合物」係指由溶質或其鹽及溶劑形成的可變化學計量之複合物。出於本文實施例之目的此等溶劑不可干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包括但不限於水、甲醇、二甲亞碸、乙醇及乙酸。適合的醫藥學上可接受之溶劑之實例包括但不限於水、乙醇及乙酸。
依本文所用，術語「協同效應」係指兩種藥劑，諸如Raf抑制劑(其為式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽以及KRAS G12C抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽發揮作用以產生功效，例如減緩癌症或其症狀之症狀進展，該功效大於單獨投與各藥物之功效的簡單加法總和。
在一些實施例中，提供包含本文所揭示之醫藥組合及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，如上文所描述。
在一些實施例中，提供本文所揭示之醫藥組合或醫藥組合物，用於治療癌症。
在一些實施例中，該癌症表現MAPK突變，或其中該癌症係N-RAS突變型、H-RAS突變型或K-RAS突變型，或其組合。包括KRAS突變癌症或腫瘤。術語「KRAS突變」腫瘤或癌症包括展現突變KRAS蛋白的任何腫瘤，尤其功能獲得型KRAS突變；尤其任何G12X、G13X、Q61X或A146X KRAS突變，其中X係在該位置天然存在之胺基酸以外的任何胺基酸。例如G12V突變意謂在密碼子12之甘胺酸經纈胺酸取代。腫瘤中之KRAS突變之實例包括Q61H、Q61K、G12V、G12C、G12D、G12R、G12S、G13D及A146T。因此KRAS突變NSCLC包括具有至少一種對應於G12X、G13X、Q61X或A146X之KRAS突變的腫瘤，尤其至少一種選自Q61K、G12V、G12C及A146T 之KRAS突變NSCLC。癌症可能處於早期、中期或晚期。KRAS突變癌症包括：KRAS G12D突變卵巢癌；KRAS G12V突變或G13D突變結腸直腸癌；KRAS Q61H突變、KRAS Q61K突變、KRAS G12C突變、KRAS G12S突變或KRAS G12V突變NSCLC；KRAS G12D突變、G12V突變或KRAS G12R突變胰臟癌。包括NRAS突變癌症或腫瘤。術語「NRAS突變」腫瘤或癌症包括展現突變NRAS蛋白的任何腫瘤，尤其功能獲得型NRAS突變；尤其任何G13R、Q61K、Q61L、Q61R NRAS突變腫瘤。因此NRAS突變黑色素瘤包括具有至少一種對應於Q61K、Q61L或Q61R之NRAS突變的黑色素瘤。癌症可能為NRAS QG13R突變黑色素瘤。癌症可能處於早期、中期或晚期。癌症可為局部晚期或轉移性的。
在一些實施例中，癌症包含Q61之突變，選自Q61R、Q61L及Q61M。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌(CRC)，或胰管腺癌(PDAC)。
在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌(CRC)。
在一些實施例中，癌症為胰管腺癌(PDAC)。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施例中，癌症之特徵在於選自由以下組成之群之突變：BRAF、NRAS、KRAS突變及其組合。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：KRAS突變非小細胞肺癌(NSCLC)、KRAS突變結腸直腸癌(CRC)，及KRAS突變胰臟癌KRAS突變胰管腺癌(PDAC)。
在一些實施例中，醫藥組合或醫藥組合物進一步包含抗PD-1、抗PD-L1或抗EGFR抗體。
在一些實施例中，提供治療表現MAPK突變之癌症或其中該癌症係N-RAS突變型、H-RAS突變型或K-RAS突變型或其組合的方法，該方法包含投與本文所描述之醫藥組合或醫藥組合物。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌(CRC)或胰管腺癌(PDAC)。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌(CRC)。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：KRAS突變非小細胞肺癌(NSCLC)、KRAS突變結腸直腸癌(CRC)及KRAS突變胰臟癌KRAS突變胰管腺癌(PDAC)。
在一些實施例中，癌症包含Q61處之選自Q61R、Q61L及Q61M之突變。
在一些實施例中，癌症包含NF-1功能喪失突變。
在一些實施例中，癌症包含RAS G13R突變。
在一些實施例中，癌症包含KRAS G12C突變。在一些此等實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施例中，癌症包含2類BRAF突變。
在一些實施例中，癌症包含3類BRAF突變。
在一些實施例中，醫藥組合或醫藥組合物進一步包含抗PD-1、抗PD-L1或抗EGFR抗體。舉例而言，組合物之適合醫藥組合可包含抗PD-1抗體，包括但不限於派立珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、測米匹單抗(cemiplimab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。適合之PD-L1抗體可包括但不限於阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。適合之EGFR抗體包括但不限於西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、尼妥組單抗(nimotuzumab)或耐昔妥珠單抗(necitumumab)。
藉助於非限制性實例，治療KRAS G12C突變肺癌，包括非小細胞肺癌(NSCLC)之三重醫藥組合或組合物可包含RAF抑制劑：式(I)化合物，加索托拉西布及派立珠單抗。
藉助於進一步非限制性實例，治療KRAS G12C突變結腸癌，包括結腸直腸癌(CRC)之三重醫藥組合或組合物可包含RAF抑制劑：式(I)化合物，加索托拉西布及西妥昔單抗。
藉助於又進一步非限制性實例，治療KRAS G12C突變胰臟癌，包括胰管腺癌(PDAC)之三重醫藥組合或組合物可包含RAF抑制劑：式(I)化合物，加索托拉西布及帕尼單抗。
在一些實施例中，Raf抑制劑為本文中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與KRAS G12C抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合，且可以治療劑量或相對於單藥劑劑量水平之低於治療劑量之劑量投與。在一些實施例中，在與第一治療劑組合使用或投與另一種治療劑時，達成抑制(例如，生長抑制或腫瘤縮小)所需之一種治療劑的濃度或劑量比在各治療劑個別地投與時更低。在一些實施例中，在組合療法中，達成抑制(例如生長抑制)所需之一種治療劑之濃度或劑量低於作為單一療法之治療劑量，例如低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。
在確定一或多種組分之間之協同相互作用時，針對效應之最佳範圍及針對效應之各組分之絕對劑量範圍可藉由在不同w/w比率範圍及劑量內向需要治療之患者投與組分來確定地量測。對於人類，對患者實施臨床研究之複雜度及成本可能使得使用此形式之測試作為協同作用之主要模型變得不切實際。然而，在某些實驗中協同作用之觀測結果可預測在其他物種中之效應，且存在可用於進一步定量協同效應之動物模型。在一個物種中協同作用之觀測結果可預測在其他物種中之效應，且依本文中所描述，可使用動物模型量測協同效應，且藉由應用藥物動力學/藥效學(PK/PD)方法，此等研究之結果亦可用於預測在其他物種中所需之有效劑量比率範圍及絕對劑量及血漿濃度。腫瘤模型與在男性所見中之效應之間的已確立相關性表明動物中之協同作用可例如藉由異種移植模型或在適當細胞株中展現。可由已確立之測試模型展示，本文中所揭露之組合產生本文中所描述之有益效應。熟習此項技術者完全能夠選擇相關測試模型來證明此等有益效應。本文所揭露之組合之藥理學活性可例如在臨床研究中或基本上本文所述之活體內或活體外測試程序中展現。
該組合之投與包括藉由任何適合途徑投與呈單一調配物或單位劑型之該組合，並行但分開投與該組合之個別藥劑，或依序投與該組合之個別藥劑。本文所揭露之組合之個別組合搭配物可在療法過程期間之不同時間分開地投與，或以任何順序依序投與，或以分次的或單一組合形式並行投與，例如同時或以聯合治療有效量，包括協同有效量，例如以對應於本文中所描述之量之每天或間歇(亦即，非每天)劑量投與。
用於本文所揭露之方法、治療、組合及組合物之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為強力BRAF及CRAF抑制劑。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約50至1200 mg (例如每天)之劑量投與。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以如下單位劑量投與：約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg。單位劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可每天一次，或每天兩次，或每天三次，或每天四次投與，其中實際劑量及投藥時間安排係藉由諸如以下之準則確定：患者之年齡、體重及性別；待治療之癌症之程度及嚴重程度；及治療醫師之判斷。在一些實施例中，每天一次投與單位劑量之式(I)化合物。在另一實施例中，每天兩次投與單位劑量之式(I)化合物。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。在一個實施例中，KRAS G12C抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以約50至1200 mg (例如每天)之劑量投與。KRAS G12C抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可以如下單位劑量投與：約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg。單位劑量之KRAS G12C抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可每天一次，或每天兩次，或每天三次，或每天四次投與，其中實際劑量及投藥時間安排係藉由諸如以下之準則確定：患者之年齡、體重及性別；待治療之癌症之程度及嚴重程度；及治療醫師之判斷。在一些實施例中，每天一次投與單位劑量之KRAS G12C抑制劑。在另一實施例中，每天兩次投與單位劑量之KRAS G12C抑制劑。
在一些實施例中，曲美替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。在一個實施例中，曲美替尼或其醫藥學上可接受之鹽以約0.5至2.0 mg (例如每天)之劑量投與。曲美替尼或其醫藥學上可接受之鹽可以約0.5 mg、約1.0 mg或約2.0 mg的單位劑量投與。單位劑量之曲美替尼或其醫藥學上可接受之鹽可每天一次投與，其中實際劑量及投藥時間安排係藉由諸如以下之準則確定：患者之年齡、體重及性別；待治療之癌症之程度及嚴重程度；及治療醫師之判斷。在一些實施例中，每天一次投與單位劑量之曲美替尼。 實例 實例 1 ： 式 ( I ) 化合物之協同組合
此實例展現式I化合物與KRAS G12C抑制劑之協同組合。
組合細胞增殖分析：將MIA PaCa-2細胞(5000個細胞/孔)於100 μl細胞培養基中塗鋪於96孔盤上。將細胞以0至1 μM變化之濃度用式I化合物與索托拉西布或KRAS G12C抑制劑化合物(12)，藉由使用Tecan D300e數位施配器組合矩陣方案處理。在第5天，添加100 μl CellTiter-Glo (CTG)試劑(Promega)且將盤在平緩振盪下培育60分鐘。培育60分鐘後，根據供應商說明書(Promega)測定發光信號且使用吾人之專有組合分析軟體藉由標準HSA模型產生組合資料。此係一式兩份地進行。在結果表中組合協同作用由正數表示。負數表示組合之拮抗作用。
KRAS G12C抑制劑化合物(12)具有以下結構： 。
此等實驗之結果指示於下表1及表2中。 表 1 ： KRAS G12C 突變細胞株 MIA PaCa - 2 中 那波拉非尼 ( Naporafenib ) 與 KRAS G12C 抑制劑 索托拉西布之組合益處
索托拉西布[nM]
0.05 0.15 0.46 1.37 4.12 12.35 37.04 111.1 333.3 1000
那波拉非尼[nM] 13.7 -5.7 -10.3 -3.4 -6.9 -14.8 -15.6 -9.3 -2.1 -2.1 -0.6
41.2 -4.5 -12.1 -5.4 -3.7 -12.4 -12.0 -2.0 -0.1 -1.0 -0.6
124 -4.8 -3.2 -0.1 2.5 -3.8 -4.4 0.7 -0.5 -1.1 -0.1
370 -0.1 -2.1 1.2 5.2 11.4 10.7 5.7 1.9 0.1 -0.7
1111 -5.8 -4.9 -3.2 -2.0 4.9 17.3 10.7 4.1 1.1 1.8
3333 2.0 2.9 3.7 4.0 4.7 9.8 15.7 10.7 6.2 5.6
10000 -1.0 -0.9 -0.9 -0.5 -0.3 0.2 1.1 2.0 2.4 3.0
N=2；HSA協同作用及拮抗作用；在模型MIA PaCa-2中那波拉非尼相對於索托拉西布；「+」協同作用且「-」拮抗作用 表 2 ： KRAS G12C 突變細胞株 MIA PaCa - 2 中 那波拉非尼與 KRAS G12C 抑制劑 化合物 ( 12 ) 之組合益處
化合物 ( 12 ) [nM]
0.05 0.15 0.46 1.37 4.12 12.35 37.04 111.1 333.3 1000
那波拉非尼[nM] 13.7 -5.4 -3.8 -4.0 -5.3 -8.7 -16.7 -8.0 -2.5 -1.4 -0.8
41.2 -2.0 1.2 0.2 -1.6 -2.5 -7.3 -1.8 0.3 -0.4 -0.7
124 -0.9 -0.2 0.0 0.4 1.3 2.0 3.8 1.7 -0.5 -1.2
370 3.4 5.0 5.8 11.3 12.8 14.3 8.9 3.3 0.0 0.0
1111 -0.4 1.2 4.4 2.6 8.5 20.8 16.7 5.9 1.8 1.7
3333 -0.5 2.1 0.1 3.1 4.1 7.3 10.2 14.4 8.2 7.2
10000 -2.0 -1.4 -1.3 -0.6 -0.7 -0.2 0.9 2.5 3.8 4.5
N=2；HSA協同作用及拮抗作用；在模型MIA PaCa-2中那波拉非尼相對於化合物(12)；「+」協同作用且「-」拮抗作用
雖然本文已展示及描述本發明之特定實施例，但熟習此項技術者應顯而易見，此等實施例僅為了舉例而提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到諸多變體、改變及取代方案。應理解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實施本發明。預期以下申請專利範圍定義本發明之範疇，且由此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。

Claims (25)

  1. 一種醫藥組合，其包含(a) Raf抑制劑，該Raf抑制劑為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 及(b) KRAS G12C抑制劑。
  2. 一種醫藥組合，其包含(a) Raf抑制劑，該Raf抑制劑為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， (b) KRAS G12C抑制劑， 及(c)曲美替尼(trametinib)。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合，其中該KRAS G12C抑制劑係選自索托拉西布(sotorasib)、阿達格拉西布(adagrasib)、 ，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合，其中該KRAS G12C抑制劑係選自： ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合，其中該組合係同時、依序或分開投與。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合，其中該組合為固定組合。
  7. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合，其中該組合為非固定組合。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之醫藥組合及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  9. 如請求項1至7中任一項之醫藥組合或如請求項8之醫藥組合物，其用於治療癌症。
  10. 如請求項9之醫藥組合或醫藥組合物，其中該癌症表現NF-1功能喪失突變，其中該癌症表現MAPK突變，或其中該癌症係N-RAS突變型、H-RAS突變型或K-RAS突變型，或其組合。
  11. 如請求項9或10之醫藥組合或醫藥組合物，其中該癌症包含Q61之突變，選自Q61R、Q61L及Q61M。
  12. 如請求項9至11中任一項之醫藥組合或醫藥組合物，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌(CRC)，或胰管腺癌(PDAC)。
  13. 如請求項9至11中任一項之醫藥組合或醫藥組合物，其中該癌症為結腸直腸癌(CRC)。
  14. 如請求項9至11中任一項之醫藥組合或醫藥組合物，其中該癌症為胰管腺癌(PDAC)。
  15. 如請求項9至11中任一項之醫藥組合或醫藥組合物，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  16. 如請求項9至15中任一項之醫藥組合或醫藥組合物，其中該癌症之特徵在於BRAF、NRAS、KRAS、NRAS或NF-1或其組合之突變。
  17. 如請求項9至11中任一項之醫藥組合或醫藥組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：KRAS突變非小細胞肺癌(NSCLC)、KRAS突變結腸直腸癌(CRC)，及KRAS突變胰臟癌KRAS突變胰管腺癌(PDAC)。
  18. 如請求項9至17中任一項之醫藥組合或醫藥組合物，其中該組合或組合物進一步包含抗PD-1、抗PD-L1或抗EGFR抗體。
  19. 一種治療癌症之方法，該癌症表現MAPK突變，或其中該癌症係N-RAS突變型、H-RAS突變型或K-RAS突變型，或其組合，該方法包含投與如請求項1至7中任一項之醫藥組合或如請求項8之醫藥組合物。
  20. 如請求項19之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌(CRC)，或胰管腺癌(PDAC)。
  21. 如請求項19之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  22. 如請求項19之方法，其中該癌症為結腸直腸癌(CRC)。
  23. 如請求項19之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：KRAS突變非小細胞肺癌(NSCLC)、KRAS突變結腸直腸癌(CRC)，及KRAS突變胰臟癌KRAS突變胰管腺癌(PDAC)。
  24. 如請求項19至23中任一項之方法，其中該癌症包含Q61之突變，選自Q61R、Q61L及Q61M。
  25. 如請求項19至24中任一項之方法，其中該醫藥組合或該醫藥組合物進一步包含抗PD-1、抗PD-L1或抗EGFR抗體。
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