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TW202434235A - ３－（４，５－二氯－２－（４－（三氟甲氧基）苯氧基）苯甲醯胺基）吡啶１－氧化物的製備方法 - Google Patents

３－（４，５－二氯－２－（４－（三氟甲氧基）苯氧基）苯甲醯胺基）吡啶１－氧化物的製備方法 Download PDF

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TW202434235A
TW202434235A TW113101870A TW113101870A TW202434235A TW 202434235 A TW202434235 A TW 202434235A TW 113101870 A TW113101870 A TW 113101870A TW 113101870 A TW113101870 A TW 113101870A TW 202434235 A TW202434235 A TW 202434235A
Authority
TW
Taiwan
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compound
formula
preparation
dichloro
pyridine
Prior art date
Application number
TW113101870A
Other languages
English (en)
Inventor
拉米 希維涅米
奧斯卡里 卡爾亞萊寧
米可 梅凱拉
Original Assignee
芬蘭商奧利安公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 芬蘭商奧利安公司 filed Critical 芬蘭商奧利安公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

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Abstract

本發明涉及一種3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的製備方法，涉及化合物3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物及其在製備3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物中的應用，並且涉及化合物3-(5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶基1-氧化物及其作為對照品在3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的製備中控制雜質的應用。3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物是NaV1.8阻斷劑。

Description

3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的製備方法
本發明涉及一種3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的製備方法，涉及化合物3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物及其在製備3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物中的應用，並且涉及化合物3-(5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶基1-氧化物及其作為對照品在3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的製備中控制雜質的應用。3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物是一種電壓門控鈉通道(NaV)亞型1.8阻斷劑。
式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物已在US2023/0303495中公開。
3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物是NaV1.8阻斷劑。NaV1.8阻斷劑已被證明可用於緩解疼痛和咳嗽的嚴重程度，治療和/或預防疼痛和咳嗽。
US2023/0303495中公開了方案1中描述的製備中間體4,5-二氯-2-氟- N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺和3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的過程。 方案1
CA3211594A1公開了方案2中描述的製備3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的過程。 方案2
在方案1和2中，DMF，HATU，DIPEA，rt，NMP，DCM和 m-CPBA分別為 N, N-二甲基甲醯胺、1-(雙(二甲基胺基)亞甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶-1-鎓（-ium）3-氧化物六氟磷酸鹽(V)， N, N-二異丙基- N-乙胺，室溫， N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷和3-氯過氧苯甲酸。
US2023/0303495和CA3211594A1中披露的過程有幾個缺點。這些過程涉及使用HATU。HATU是一種高能材料，使用HATU有爆炸的危險。此外，六氟磷酸鹽(V)陰離子可能會對生產設備造成腐蝕。因此，在大規模生產中不宜使用HATU。
在US2023/0303495公開的製備方法中，中間體4,5-二氯- N-(吡啶-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺用乙酸乙酯萃取三次，粗中間體用柱層析法純化。此外，最終產品3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物用乙酸乙酯萃取兩次。萃取和柱層析過程繁瑣，不適合大規模生產。此外，從可持續發展的角度來看，萃取過程中所需的溶劑量使萃取變得不可取。
本發明提供了一種3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，通過將3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物製備為3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物，並可選地將3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物製備為其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了一種3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其步驟如下： a) 將3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的水合物溶解在第一溶劑中，其中第一溶劑為(C 2-C 4)乙酸烷基酯； b) 對3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物進行重結晶；以及 c) 可選地將3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物製備為藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了可通過本發明的方法製備得到的3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了通過本發明的方法製備得到的包含3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽的藥物劑型。
本發明還提供了3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物及其在製備3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物中的應用。
本發明還提供了一種化合物，即3-(5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物，並將其作為對照品在3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的製備中的控制雜質的應用。
本發明提供的3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的製備方法中不涉及使用HATU，萃取或柱層析。
本發明涉及式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，
通過將式(I)化合物3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物製備成式(III)化合物，和任選地將式(III)化合物製備成其藥學上可接受的鹽， 。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物製備成式(III)化合物是通過將式(I)化合物與式(IIIa)化合物4-(三氟甲氧基)苯酚反應得到式(III)化合物， 。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物反應在能夠結合釋放的氟離子的試劑的存在下進行反應，例如，三甲基矽醇鉀，三甲基矽醇鈉或三甲基氯矽烷。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在鹼存在下進行反應，例如，KHCO 3，NaOH，叔丁醇鈉， N-甲基嗎啉，CaCO 3，LiOH，KOH，Cs 2CO 3或Na 2CO 3，例如，KHCO 3，叔丁醇鈉， N-甲基嗎啉，CaCO 3，KOH，Cs 2CO 3或Na 2CO 3，例如，NaOH，叔丁醇鈉， N-甲基嗎啉，LiOH或KOH。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在NaOH，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，LiOH或KOH(例如NaOH，叔丁醇鈉，LiOH或KOH)存在下進行反應，例如NaOH，叔丁醇鈉，LiOH或KOH。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在NaOH存在下進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在叔丁醇鉀存在下進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在叔丁醇鈉存在下進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在LiOH存在下進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在KOH存在下進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在2-丁酮，四氫呋喃， N-甲基吡咯烷酮，二甲亞碸，甲基叔丁基醚，苯甲醚，4-甲基-1,3-二氧戊環-2-酮，乙腈，環己酮，甲苯，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，1,1,3,3-四甲基脲，4-甲基-2-戊酮，1-丁基-2-吡咯烷酮， N, N-二甲基乙醯胺， N, N-二甲基甲醯胺，1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1 H)嘧啶酮，環丁碸或其混合物中進行反應，例如，2-丁酮，四氫呋喃， N-甲基吡咯烷酮，二甲亞碸，甲基叔丁基醚，苯甲醚，4-甲基-2-戊酮，乙腈，甲苯，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，1,1,3,3-四甲基脲，4-甲基-2-戊酮，1-丁基-2-吡咯烷酮， N ,N -二甲基乙醯胺， N ,N -二甲基甲醯胺，1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1 H)嘧啶酮，環丁碸或其混合物，例如，2-丁酮，四氫呋喃， N-甲基吡咯烷酮，二甲亞碸，甲基叔丁基醚，苯甲醚，4-甲基-1,3-二氧戊環-2-酮，乙腈，甲苯，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，1,1,3,3-四甲基脲，4-甲基-2-戊酮， N ,N -二甲基乙醯胺， N ,N -二甲基甲醯胺，1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1 H)嘧啶酮，環丁碸或其混合物，例如， N-甲基吡咯烷酮，二甲亞碸，4-甲基-1,3-二氧戊環-2-酮，乙腈， N ,N -二甲基甲醯胺，環丁碸或其混合物，例如， N-甲基吡咯烷酮。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在二甲亞碸，環己酮，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，1,1,3,3-四甲基脲，1-丁基-2-吡咯烷酮， N ,N -二甲基乙醯胺， N ,N -二甲基甲醯胺或其混合物中進行反應，例如，二甲亞碸，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，1,1,3,3-四甲基脲，1-丁基-2-吡咯烷酮， N ,N -二甲基乙醯胺， N ,N -二甲基甲醯胺或其混合物。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在至少兩種溶劑的混合物中進行反應，所述溶劑選自2-丁酮，四氫呋喃， N-甲基吡咯烷酮，二甲亞碸，甲基叔丁基醚，苯甲醚，4-甲基-1,3-二氧戊環-2-酮，乙腈，甲苯，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，1,1,3,3-四甲基脲，4-甲基-2-戊酮， N ,N -二甲基乙醯胺， N ,N -二甲基甲醯胺，1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1 H)嘧啶酮和環丁碸。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在兩種溶劑的混合物中進行反應，所述溶劑選自2-丁酮，四氫呋喃， N-甲基吡咯烷酮，二甲亞碸，甲基叔丁基醚，苯甲醚，4-甲基-1,3-二氧戊環-2-酮，乙腈，甲苯，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，1,1,3,3-四甲基脲，4-甲基-2-戊酮， N ,N -二甲基乙醯胺， N ,N -二甲基甲醯胺，1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1 H)嘧啶酮和環丁碸。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在2-丁酮和四氫呋喃的混合物中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在2-丁酮和和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮的混合物中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在2-丁酮和1,1,3,3-四甲基脲的混合物中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在四氫呋喃和二甲亞碸的混合物中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在二甲亞碸和甲基叔丁基醚的混合物中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在二甲亞碸和苯甲醚的混合物中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在二甲亞碸和甲苯的混合物中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在二甲基亞碸和4-甲基-2-戊酮的混合物中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在苯甲醚和1,1,3,3-四甲基脲的混合物中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在二甲基亞碸中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在環己酮中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在1,1,3,3-四甲基脲中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在1-丁基-2-吡咯烷酮中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在 N, N-二甲基乙醯胺中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物與式(IIIa)化合物在 N, N-二甲基甲醯胺中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物製備成式(III)化合物通過以下步驟進行： a) 將式(I)化合物製備成式(II)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物水合物； b) 分離式(II)化合物；和 c) 將式(II)化合物製備成式(III)化合物。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物是通過將式(Ia)化合物4,5-二氯-2-氟苯甲酸製備成式(I)化合物得到的， 。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Ia)化合物製備成式(I)化合物是通過將式(Ia)化合物與式(Ib)化合物3-胺基吡啶1-氧化物或其鹽，
例如式(Ic)化合物3-胺基吡啶1-氧化物鹽酸鹽反應得到式(I)化合物， 。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Ia)化合物與式(Ib)化合物在1-(雙(二甲基胺基)亞甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(V)(HATU)以外的偶聯試劑存在下進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Ia)化合物與式(Ib)化合物在偶聯試劑2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三膦烷2,4,6-三氧化物(T3P)存在下進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Ia)化合物與式(Ib)化合物在有機鹼存在下進行反應，例如，4-甲基嗎啉，三乙胺， N, N-二異丙基-N-乙胺或吡啶，例如， N, N-二異丙基- N-乙胺。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Ia)化合物與式(Ib)化合物的反應在T3P和有機鹼的存在下進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Ia)化合物與式(Ib)化合物在50%T3P的乙酸乙酯溶液存在下進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Ia)化合物與式(Ib)化合物在極性非質子溶劑中進行反應，例如，丙酮，二甲基亞碸， N-甲基吡咯烷酮，乙酸乙酯， N, N-二甲基甲醯胺，乙酸異丙酯，四氫呋喃，乙腈，二氯甲烷或其混合物，例如，乙酸乙酯，乙腈或其混合物，例如，乙腈。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Ia)化合物製備成式(I)化合物是通過將式(Ia)化合物製備成式(Id)化合物4,5-二氯-2-氟苯甲醯氯，然後將式(Id)化合物製備成式(I)化合物進行的， 。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Ia)化合物製備成式(Id)化合物是通過式(Ia)化合物與草醯氯在甲苯中反應進行的。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Ia)化合物製備成式(Id)化合物是在式(Ie)化合物存在下進行的； 其中， R 1是H或甲基； R 2是(C 1-C 4)烷基； R 3是(C 1-C 4)烷基； 或者R 2和R 3與標有星號的原子一起形成5-、6-或7-員飽和或部分不飽和的雜環，除了標有星號的原子外，還含有選自N、O和S的0或1個環雜原子，其中所述雜環未被取代，例如， N, N-二甲基甲醯胺， N, N-二甲基乙醯胺或 N-甲醯基嗎啉，例如， N, N-二甲基甲醯胺或 N-甲醯基嗎啉，例如， N, N-二甲基甲醯胺。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物製備成式(I)化合物是通過將式(Id)化合物與式(Ib)化合物3-胺基吡啶-1-氧化物
或其鹽，例如，式(Ic)化合物3-胺基吡啶1-氧化物鹽酸鹽反應得到式(I)化合物， 。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物與式(Ib)化合物在鹼存在下進行反應，例如， N, N-二異丙基乙胺，吡啶，Cs 2CO 3，4-甲基嗎啉或NaOH，例如， N, N-二異丙基乙胺，Cs 2CO 3或NaOH。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物與式(Ib)化合物在 N, N-二異丙基乙胺，吡啶或4-甲基嗎啉存在下進行反應，例如， N, N-二異丙基乙胺。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物與式(Ib)化合物在吡啶，二甲亞碸，四氫呋喃，乙腈，甲苯，丙酮或其混合物中進行反應，例如，吡啶，二甲亞碸，四氫呋喃，乙腈，甲苯或其混合物，例如二甲亞碸，四氫呋喃，乙腈，甲苯或其混合物。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物與式(Ib)化合物在乙腈，丙酮或其混合物中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物與式(Ib)化合物在乙腈中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物與式(Ib)化合物在丙酮中進行反應。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(I)化合物是通過將式(If)化合物4,5-二氯-2-氟- N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺製備成式(I)化合物得到的， 。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(If)化合物製備成式(I)化合物是在氧化劑存在下進行的，例如，過氧化氫，過氧乙酸，間氯過氧苯甲酸或O 2，例如，過氧化氫。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(If)化合物製備成式(I)化合物在甲苯，乙酸乙酯，乙腈，二氯甲烷或其混合物中進行的，例如，乙腈。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(If)化合物是通過將式(Ia)化合物4,5-二氯-2-氟苯甲酸製備成式(Id)化合物4,5-二氯-2-氟苯甲醯氯，
然後將式(Id)化合物製備成式(If)化合物得到的， 。在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物製備成式(If)化合物是通過將式(Id)化合物與式(Ig)化合物3-胺基吡啶或其鹽反應得到式(If)化合物， 。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物製備成式(If)化合物是通過將式(Id)化合物與游離鹼吡啶-3-胺反應進行的。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物製備成式(If)化合物是通過將式(Id)化合物與式(Ih)化合物3-胺基吡啶鹽酸鹽反應進行的， 。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物與式(Ig)化合物在鹼存在下進行反應，例如， N, N-二異丙基乙胺，三乙胺或4-甲基嗎啉，例如， N, N-二異丙基乙胺。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中式(Id)化合物與式(Ig)化合物在乙腈，氯苯，氯(C 1-2)烷烴或其混合物中進行反應，例如，乙腈，氯苯，二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷或其混合物，例如乙腈。
本發明還提供了一種(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽的製備方法， 其包括以下步驟： 在第一溶劑中溶解式(II)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物水合物，其中第一溶劑為乙酸(C 2-C 4)烷基酯，例如，乙酸乙酯或乙酸正丁酯； b) 將式(III)化合物重結晶；和 c) 任選地將式(III)化合物製備成其藥學上可接受的鹽。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中將式(II)化合物溶解在乙酸乙酯中。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中將式(II)化合物溶解于乙酸正丁酯中。
在一些具體實例中，本發明涉及一種製備方法，其中將式(II)化合物溶解在第一溶劑和第二溶劑的混合物中，其中第二溶劑是甲苯，鄰二甲苯，間二甲苯，對二甲苯或其混合物，例如，甲苯。
在一些具體實例中，本發明涉及可通過本發明的方法製備得到的式(II)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽， 。
在一些具體實例中，本發明涉及可通過本發明的方法製備得到的4，5-二氯-2-氟- N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺的應用及其在製備式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物中的應用， 。
在一些具體實例中，本發明涉及一種化合物，其為式(I)化合物3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物， 。
在一些具體實例中，本發明涉及一種化合物3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物在製備式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物中的應用， 。
本發明的製備方法產生高純度的3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物。
在一些具體實例中，本發明涉及可通過本發明的方法製備得到的式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽，其中所述3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物含有小於0.1重量%的3-(5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物， 。
在一些具體實例中，本發明涉及可通過本發明的方法製備得到的式(III)化合物的3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽，其中所述3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物含有小於0.1重量%的3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物， 。
在一些具體實例中，本發明涉及可通過本發明的方法製備得到的的3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物，其中所述3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物含有小於0.1重量%的3-(5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物且小於0.1重量%的3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物。
雜質3-(5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物可以如實施例25中所述製備得到。
通過控制藥品中的雜質，可以確保產品的質量和安全。3-(5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物可用作在3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的製備中控制雜質的對照品。
在一些具體實例中，本發明涉及一種化合物，其為式(IMP-1)化合物3-(5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物， 。
純度可以用本領域公知的方法進行評估。合適的方法包括但不限於氣相色譜法，柱色譜法，液相色譜法，高壓液相色譜法，薄層色譜法，質譜法和高分辨率質譜法。
在描述本發明的具體實例時，沒有明確描述所有可能的具體實例的組合和排列。然而，某些措施在相互不同的從屬請求項中敘述或在不同具體實例中描述的事實並不表明這些措施的組合不能被有利地使用。本發明設想了所描述的具體實例的所有可能的組合和排列。
本文中使用的術語具有如下所示的含義。
本文所用的術語「極性非質子溶劑」是指極性且缺乏酸性質子的溶劑，因此不能作為氫鍵中的質子供體。極性非質子溶劑的代表性實例包括但不限於丙酮，二甲亞碸， N-甲基吡咯烷酮，乙酸乙酯， N, N-二甲基甲醯胺，乙酸異丙酯，四氫呋喃，乙腈和二氯甲烷。
本文所用的術語「(C 1-C 4)烷基」是指具有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。(C 1-C 4)烷基的代表性實例包括但不限於甲基，乙基，異丙基和正丁基。
本文所用的術語「氯(C 1-2)烷烴」是指至少一個氯連接到甲烷或乙烷。當存在多個氯時，氯可以連接到不同的碳原子上或者多個氯可以連接到相同的碳原子上。氯代(C 1-2)烷烴的代表性實例包括但不限於二氯甲烷，三氯甲烷和1,2-二氯乙烷。
本文所用的術語「(C 2-C 4)烷基」是指具有2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。(C 2-C 4)烷基的代表性實例包括但不限於乙基，異丙基和正丁基。
本發明提供的3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物的製備方法中不涉及使用HATU，萃取或柱層析。
通過本發明的製備方法得到的3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽可用作藥物並且可以配製通過與本領域已知的藥物賦形劑混合製成藥物劑型，例如片劑，膠囊，粉劑或混懸劑。合適的賦形劑包括但不限於填充劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，溶劑，凝膠形成劑，乳化劑，穩定劑，著色劑和防腐劑。
在描述本發明的具體實例時，沒有明確描述所有可能的具體實例的組合和排列。然而，在不同具體實例中描述某些措施的事實並不表明這些措施的組合不能被有利地使用。本發明設想了所描述的具體實例的所有可能的組合和排列。
通過以下具體實例更詳細地解釋本發明。這些具體實例僅用於說明目的，並不限制請求項中限定的本發明的範圍。
縮寫詞的含義如下。
a-% 高效液相色譜峰面積-%
ACN 乙腈
DIPEA N, N-二異丙基乙胺
DMA N, N-二甲基乙醯胺
DMF N, N-二甲基甲醯胺
DMI 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮
DMSO 二甲亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
IPA 異丙醇
KOTMS 三甲基矽烷醇鉀
MEK 2-丁酮
MeOH 甲醇
NMP N-甲基吡咯烷酮
rt 室溫
THF 四氫呋喃
w-% 重量-%
NMR譜多重性具有如下所示的含義。
d 二重峰
dd 雙二重峰
ddd 雙二倍二重峰
m 多重峰
s 單峰
t 三重峰
實施例 1 ： 4,5- 二氯 -2- 氟 - N-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺的製備
向充入氮氣的反應器中加入甲苯(40 mL)和4,5-二氯-2-氟苯甲酸(10.0 g)。將溫度升高至40℃，並添加催化劑DMF(27 µL)。在約30分鐘內滴加草醯氯(5.1mL)。將反應液在40±5℃下攪拌直至反應完成(約1小時)。在真空(150 mbar, 100 mL)下蒸餾掉過量的草醯氯和部分剩餘的甲苯。將混合物冷卻至室溫。
向另一個充入氮氣的反應器中加入3-胺基吡啶(4.6g)、ACN(30mL)和DIPEA(7.1mL)。將混合物升溫至35℃左右，然後將先前製備的4,5-二氯-2-氟苯甲醯氯溶液滴加至混合物中，同時保持溫度在35℃左右。添加完畢後，攪拌反應液直至反應完成(約1小時)。在35±5℃下加入水(10 mL)和乙酸(44.7 mL)，並將反應液加熱至70℃。在70℃下加入水(20 mL)並攪拌反應液30分鐘。在70℃下再次加入水，並將反應液攪拌30分鐘。將反應液冷卻至20℃並攪拌30分鐘。產物經過濾分離，用MeOH:水(1：1)混合物(30 mL)和MeOH(30 mL)洗滌，在60℃下真空乾燥。產量：10.4 g，純度99.16 a-%。 實施例 2 ： 3-(4,5- 二氯 -2- 氟苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物的製備
向充入氮氣的反應器中加入ACN(660mL)、4,5-二氯-2-氟苯甲酸(110g)和3-胺基吡啶1-氧化物鹽酸鹽(81g)。加入DIPEA (321 mL)，同時保持溫度低於35℃。然後將溫度控制在35±5℃。向所得溶液中加入T3P(50%的EtOAc溶液，407mL)，同時將溫度控制在35±5℃(約45分鐘)。攪拌混合物直至反應完成(約1小時)。在約30分鐘內加入水(660mL)。將所得混合物攪拌約1小時並通過過濾收集產物。將濾餅用MeOH(400mL)洗滌兩次並在50℃下真空乾燥。產量：138 g，純度99.8 a-%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.91 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.94 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.4, 6.4 Hz, 1H). 實施例 3 ： 3-(4,5- 二氯 -2- 氟苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物的製備
向充入氮氣的反應器中加入甲苯(70 mL)和4,5-二氯-2-氟苯甲酸(10.0 g)。蒸餾出部分甲苯(20mL)以乾燥設備。將溫度調節至30℃並加入催化量的DMF(~20 µL)。在低於35℃的溫度下滴加草醯氯(4.5 mL)。將溶液在30±5℃下攪拌直至反應完成(約2小時)。在真空(150 mbar，20 mL)下蒸餾掉過量的草醯氯和部分剩餘的甲苯。將混合物冷卻至室溫。
向另一個充入氮氣的反應器中加入3-胺基吡啶1-氧化物鹽酸鹽(7.1g)、ACN(50mL)和DIPEA(18.5mL)。將混合物冷卻至10℃以下，然後向混合物中滴加之前製備的4,5-二氯-2-氟苯甲醯氯溶液，同時保持溫度低於20℃。滴加完畢後，升溫至35℃，攪拌混合物直至反應完全(約1小時)。在35±5℃下加水(50 mL)。將混合物攪拌1小時。通過過濾收集產物，用水(30 mL)和MeOH(30 mL)洗滌，並在50℃下真空乾燥。產量：12.3 g，純度99.4 a-%。 實施例 4 ： 3-(4,5- 二氯 -2- 氟苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物的製備
向充入氮氣的反應器中加入甲苯(200mL)和4,5-二氯-2-氟苯甲酸(50.0g)。將溫度升高至40℃，並添加催化量的DMF(0.14 mL)。在約1小時內滴加草醯氯(25.7mL)。將溶液在40±5℃下攪拌直至反應完成(約1小時)。在真空(150 mbar, 100 mL)下蒸餾掉過量的草醯氯和部分剩餘的甲苯。將混合物冷卻至室溫。
向另一個充入氮氣的反應器中加入3-胺基吡啶1-氧化物鹽酸鹽(35.2g),丙酮(200mL)和DIPEA(49.8mL)。將溫度升溫至35±5℃。在約1小時內滴加先前製備的4,5-二氯-2-氟苯甲醯氯溶液。加入乙酸(225mL)和水(50mL)。將混合物加熱至70±5℃並加入水(100mL)。將溫度升溫至65±5℃並將混合物攪拌30分鐘。在65±5℃下在1小時內加入更多的水(125mL)，然後將混合物攪拌1小時。將漿料以10℃/分鐘的速率冷卻至20℃。將產物過濾，用MeOH:水(1:1)混合物(150mL)洗滌兩次並在50℃下真空乾燥。產量：63.0 g，純度為99.4 a-%。 實施例 5 ： 3-(4,5- 二氯 -2- 氟苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物的製備
向充入氮氣的反應器中加入甲苯(70mL)和4,5-二氯-2-氟苯甲酸(10.0g)。蒸餾出部分甲苯(20mL)以乾燥設備。將溫度調節至30℃並加入催化劑DMF(~20 µL)。在低於35℃的溫度下滴加草醯氯(4.5 mL)。將溶液在30±5℃下攪拌直至反應完成(約2小時)。在真空(150 mbar, 20 mL)下蒸餾掉過量的草醯氯和部分剩餘的甲苯。將混合物冷卻至室溫。
向另一個充入氮氣的反應器中加入3-胺基吡啶1-氧化物鹽酸鹽(7.3g),丙酮(40mL)和DIPEA(18.5mL)。將先前製備的4,5-二氯-2-氟苯甲醯氯溶液滴加到混合物中，同時保持溫度低於35℃。滴加完畢後，將溫度升溫至35℃並攪拌混合物直至反應完成(約1小時)。加入乙酸(45mL)和水(10mL)，將混合物加熱至75±5°C。在約30分鐘內加入水(50mL)。將混合物冷卻至室溫，過濾收集產物。用水(30mL)和MeOH(30mL)洗滌濾餅並在50℃下真空乾燥。產量：13.3 g，純度為99.5 a-%。 實施例 6 ： 3-(4,5- 二氯 -2- 氟苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物的製備
向充入氮氣的反應器中加入4，5-二氯-2-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺(3g)、ACN(12mL)、乙酸(1.2mL)和催化量的二水合鎢酸鈉(173.5毫克)。將溶液加熱至75℃並添加過氧化氫(35w-%)。將混合物在75℃下攪拌7小時，然後冷卻至20℃。加入NaHSO 3水溶液(39 w-%，1.5 g)並將溶液冷卻至0℃。通過過濾收集產物，用ACN(5mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：3.2 g，98.23 a-%。 實施例 7 ： 3-(4,5- 二氯 -2- 氟苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物的製備
向充入氮氣的反應器中加入甲苯(400mL)、催化量的DMF(278μl)和4，5-二氯-2-氟苯甲酸(100.0g)。將溫度升溫至35±5℃。在35±5℃下滴加草醯氯(51.3 mL)。將溶液在35±5℃下攪拌直至反應完成(約1小時)。在真空(150 mbar, 200 mL)下蒸餾掉過量的草醯氯和部分剩餘的甲苯。將混合物冷卻至室溫並按原樣使用。
向另一個充入氮氣的反應器中加入3-胺基吡啶1-氧化物鹽酸鹽(36.0g)、ACN(150mL)和DIPEA(23.0mL)。將溫度升溫至35±5℃。加入一半先前製備的4,5-二氯-2-氟苯甲醯氯溶液，同時保持溫度在35±5℃。攪拌混合物直至反應完成(約1小時)。加入水(150mL)和乙酸(100mL)，並將混合物加熱至70±5℃，然後降溫至60℃。如果產物在加熱過程中完全溶解，則此時向混合物中加入晶種。將混合物攪拌1小時並在約30分鐘內添加水(150mL)。將混合物冷卻至室溫並通過過濾分離產物。將濾餅用MeOH:水(1:1)混合物(60mL)和MeOH(60mL)洗滌並在60℃下真空乾燥。產量：63.3 g，純度為99.8 a-%。 實施例 8 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入NMP(80mL)並將其冷卻至5±5℃。加入叔丁醇鈉(13.7g)並攪拌混合物直至叔丁醇鈉完全溶解。滴加4-(三氟甲氧基)苯酚(12.9mL)，同時保持溫度30℃以下。然後加入三甲基氯矽烷(9.3mL)，同時將溫度控制在40℃以下。將所得混合物在30℃下攪拌30分鐘。加入3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(20.0g)並將混合物升溫至85℃。反應完成後(約3小時)，將混合物冷卻至35℃。在35±5℃下加入IPA(20 mL)，然後加入水(60 mL)。向混合物中加入晶種，然後在35±5℃下添加更多的水(40 mL)。歷時數小時將混合物冷卻至0℃。通過過濾收集產物，用IPA:水(1:1)混合物(40mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：25.1 g，純度為98.9 a-%。 實施例 9 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入NMP(260mL)。加入KOTMS(26.9 克，純度90%)，攪拌混合物直至KOTMS完全溶解。滴加4-(三氟甲氧基)苯酚(33.3mL)，同時保持溫度30℃以下。然後加入3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(51.6g)並將混合物升溫至85℃。反應完成後(約3小時)，將混合物冷卻至35℃。在35±5℃下添加IPA(130 mL)，然後加入水(160 mL)。向混合物中加入晶種，然後在35±5℃下加入更多的水(150 mL)。歷時數小時將混合物冷卻至室溫。通過過濾收集產物，用IPA:水(1:1)混合物(100mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：61.6 g，純度為99.5 a-%。 實施例 10 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入DMSO(80mL)，4-(三氟甲氧基)苯酚(17.8g)，3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(20g)和通量煆燒的高滲透性矽藻土(Clarcel® DIT2R，6 g)。加入NaOH水溶液(50%，4.0mL)並將混合物升溫至85±3℃。攪拌混合物直至反應完成(約5小時)，之後將其過濾。用甲苯(10mL)和IPA(30mL)洗滌濾餅。將濾液的溫度升溫至35℃並添加水(60mL)，同時保持溫度在35±5℃。向混合物中加入晶種，然後在35±5℃下加入更多的水(40 mL)。歷經數小時將混合物冷卻至20℃並通過過濾收集產物。將濾餅用IPA:水(1:1)混合物(40mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：23.9 g，純度為99.23 a-%，含量為97%。 實施例 11 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入DMSO(120mL)，4-(三氟甲氧基)苯酚(20.1g)和3-(4，5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(20g)。加入LiOH (1.75 g)並將混合物升溫至85±3℃。攪拌混合物直至反應完成(約8小時)。將溫度降溫至35℃並添加甲苯(10mL)和IPA(30mL)。加入水(80mL)，同時將溫度維持在35±5℃。向混合物中加入晶種，然後在35±5℃下添加更多的水(60 mL)。歷經數小時將混合物冷卻至20℃並通過過濾收集產物。將濾餅用IPA:水(1:1)混合物(40mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：26.1 g，純度為99.11 a-%，含量為95%。 實施例 12 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入DMI(26 mL)，MEK(54mL)，4-(三氟甲氧基)苯酚(17.8g)和3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(20g)。加入NaOH水溶液(50%，4.0mL)並將混合物升溫至100±3℃。攪拌混合物直至反應完成(約3小時)。將混合物冷卻至約50℃並釋放壓力。過濾混合物並用MEK(20mL)洗滌濾餅。蒸餾掉部分MEK(40mL)並將溫度調節至35℃。加入IPA(20mL)。加入水(100mL)，同時將溫度維持在35±5℃。歷經數小時將混合物冷卻至20℃並通過過濾收集產物。將濾餅用IPA:水(1:1)混合物(40mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：22.7 g，純度為99.28 a-%，含量為97%。 實施例 13 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入DMSO(20mL)和3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(5g)。加入4-(三氟甲氧基)苯酚(2.96mL)，隨後加入KOH水溶液(48%，1.51mL)。將混合物升溫至85±5℃。反應完成後(約5小時)，將混合物冷卻至35℃。在35±5℃下加入IPA (5 mL)，然後加入甲苯(7.5 mL)。然後在35±5℃下緩慢加入水(25mL)。加入約50%的水後，向混合物中加入晶種。歷時數小時將混合物冷卻至室溫。通過過濾收集產物，用IPA:水(1:1)混合物(20mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：5.36 g，純度為99.1 a-%，含量為98.4%。 實施例 14 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入DMSO(80mL)和3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(20g)。加入4-(三氟甲氧基)苯酚(12.9mL)，隨後加入NaOH水溶液(48%，4.02mL)。將混合物升溫至85±5℃。反應完成後(約4小時)，將混合物冷卻至50℃，並通過預塗了助濾劑(通量煆燒的高滲透性矽藻土，Clarcel® DIT2R)的過濾器進行過濾。用甲苯(10mL)和IPA(30mL)的混合物洗滌濾餅。將濾液的溫度升溫至35±5℃並在35±5℃下緩慢加入水(60mL)。向混合物中加入晶種，然後在35±5℃下加入更多的水(40 mL)。歷時數小時內將混合物冷卻至室溫。通過過濾收集產物，用IPA:水(1:1)混合物(40mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：23.9 g，純度為99.2 a-%，含量為97.0%。 實施例 15 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入DMF(50mL)和4-(三氟甲氧基)苯酚(2.96mL)。加入叔丁醇鈉(4.79g)並將所得溶液攪拌約15分鐘。加入3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(10g)。將混合物升溫至80℃，攪拌直至反應完成(約2-3小時)，然後冷卻至35℃。在35±5℃下添加IPA(20 mL)，然後加入水(30 mL)。向混合物中加入晶種，然後在35±5℃下緩慢加入水(20 mL)。歷時數小時將混合物冷卻至室溫。通過過濾收集產物，用IPA:水(1:1)混合物(20mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：11.6 g，純度為99.0 a-%。 實施例 16 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入DMA(40mL)和3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(10g)。加入4-(三氟甲氧基)苯酚(6.45mL)，隨後加入NaOH水溶液(48%，2.01mL)。將混合物升溫至85±5℃。反應完成後(約4小時)，將混合物冷卻至35℃。在35±5℃下緩慢加入水(50 mL)。加入約50%的水後，向混合物中加入晶種。歷時數小時將混合物冷卻至室溫。通過過濾收集產物，用IPA:水(1:1)混合物(40mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：13.3 g，純度為99.2 a-%，含量為99.0%。 實施例 17 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入DMA(40mL)和3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(5g)。加入4-(三氟甲氧基)苯酚(6.45mL)，隨後加入KOH水溶液(48%，1.51mL)。將混合物升溫至85±5℃。反應完成後(約4小時)，將混合物冷卻至35℃。在35±5℃下緩慢加入水(50 mL)。加入約50%的水後，向混合物中加入晶種。歷時數小時將混合物冷卻至室溫。通過過濾收集產物，用IPA:水(1:1)混合物(10mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：6.65 g，純度為99.2 a-%，含量為99.0%。 實施例 18 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入DMI(40mL)和3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(10g)。加入4-(三氟甲氧基)苯酚(6.45mL)，隨後加入NaOH水溶液(48%，2.01mL)。將混合物升溫至85±5℃。反應完成後(約5小時)，將混合物冷卻至35℃。在35±5℃下緩慢加入水(50 mL)。加入約50%的水後，向混合物中加入晶種。歷時數小時將混合物冷卻至室溫。通過過濾收集產物，用IPA:水(1:1)混合物(40mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：13.7 g，純度為99.2 a-%，含量為92.1%。 實施例 19 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向壓力容器中加入3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(30g)、4-(三氟甲氧基)苯酚(30.2g)、THF(120mL)和DMSO(60mL)。用氮氣沖洗容器，然後加入KOH水溶液(46%，9.66mL)。將容器用2 bar氮氣加壓，然後密封。將混合物升溫至100℃並攪拌3小時。將混合物冷卻至35℃並釋放壓力。在35℃下在60分鐘內加入水(180mL)。用約1小時將所得混合物冷卻至20℃。在30分鐘內加入更多的水(60mL)，然後將混合物冷卻至10℃。通過過濾收集產物，用IPA:水(1:1)混合物洗滌並在40℃下真空乾燥。產量：22.2 g. 實施例 20 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入1-丁基-2-吡咯烷酮(40mL)和3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(10g)。加入4-(三氟甲氧基)苯酚(8.15mL)，隨後加入KOH水溶液(48%，3.02mL)。將混合物升溫至85±5℃。反應完成後(約4小時)，將混合物冷卻至35℃。在35±5℃下緩慢加入水(70 mL)。加入約50%的水後，向混合物中加入晶種。歷時數小時將混合物冷卻至0℃。通過過濾收集產物，用IPA:水(1:1)混合物(10mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：12.2 g，純度為99.4 a-%。 實施例 21 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物水合物的製備
向充入氮氣的反應器中加入KOH(85w-%，4.93g)、環己酮(150mL)和4-(三氟甲氧基)苯酚(8.15mL)。攪拌混合物直至大部分KOH溶解。加入3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物(20g)並將混合物升溫至95℃。反應完成後，在真空下蒸餾出約110mL溶劑。加入丙酮(80mL)並將溫度降溫至30℃。在30±5℃下緩慢加入水(120 mL)。加入約50%的水後，向混合物中加入晶種。歷時數小時將混合物冷卻至0℃。通過過濾收集產物，用IPA:水(1:1)混合物(20mL)洗滌兩次並在40℃下真空乾燥。產量：24.9 g，純度為99.6 a-%。 實施例 22 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物的製備
向充入氮氣的反應器中加入乙酸正丁酯(170mL)，隨後加入3-(4，5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物水合物(28g，含量86%)。蒸餾掉部分溶劑(30mL)並將溫度升溫至85℃。添加活性炭(Norit® SX ultra，2.1 g)和矽藻土(Celite® 545，2.1 g)。將混合物攪拌1小時，然後過濾。用預熱的乙酸正丁酯(30mL)洗滌濾餅。加入甲苯(56mL)。將溫度降溫至60℃並向混合物中加入晶種。接種後，將混合物攪拌約30分鐘，然後在數小時內冷卻至0℃並使其成熟。通過過濾收集產物，用冷的乙酸正丁酯(30mL)洗滌並在50-60℃下真空乾燥。產量：22.6 g，純度為99.8 a-%，含量為100.8%。 實施例 23 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物的製備
向充入氮氣的反應器中加入EtOH(280mL)，隨後加入3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物水合物(27.7g)。將溫度升溫至50℃。加入活性炭(Norit® SX ultra，2.8 g)和矽藻土(Celite® 545，5.6 g)。將混合物攪拌約1小時，然後過濾。蒸餾出180mL溶劑。加入乙酸正丁酯(225mL)並繼續蒸餾直至再收集210mL(內部溫度＞127℃)。將溫度調節至70℃。加入甲苯(56mL)並向混合物中加入晶種。接種後，將混合物攪拌約30分鐘並在5小時內冷卻至0℃。通過過濾收集產物，用冷的乙酸正丁酯(30mL)洗滌兩次並在50-60℃下真空乾燥。產量：22.4 g，純度為99.7 a-%。 實施例 24 ： 3-(4,5- 二氯 -2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物的製備
向充入氮氣的反應器中加入EtOAc(480mL)，隨後加入3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物水合物(60.0g)。加熱混合物直至獲得溶液(約60℃)。加入活性炭(Norit® SX ultra，6.0 g)和矽藻土(Celite® 545，6.0 g)。將混合物攪拌1小時，然後過濾。將濾餅用預熱的EtOAc(60mL)洗滌兩次。蒸餾出370mL溶劑。加入甲苯(253mL)並將溫度升溫至55℃。向混合物中加入晶種並攪拌約30分鐘。在6小時內將混合物冷卻至0℃。通過過濾收集產物，用冷的EtOAc(60mL)洗滌兩次並在60℃下真空乾燥。產量：50.9 g. 實施例 25 ：雜質 3-(5- 氯 -2,4- 雙 (4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 吡啶 1- 氧化物的製備
向充入氮氣的反應器中加入4,5-二氯-2-氟苯甲酸(20.0g)、EtOH(100mL)和硫酸(98w-%，2.6mL)。將混合物升溫至回流，攪拌7小時，然後冷卻至室溫。向結晶物中添加稀氨(用100mL水稀釋15mL氨(25％))直至pH＞8.5(消耗74mL稀氨)。過濾產物4,5-二氯-2-氟苯甲酸乙酯，用水(50mL)洗滌兩次並在30℃下真空乾燥。產量：20.1 g.
向充入氮氣的反應器中加入4,5-二氯-2-氟苯甲酸乙酯(10.0g)、Cs 2CO 3(34.4g)、DMSO(150mL)和4-(三氟甲氧基)苯酚(16.7mL)。將混合物升溫至100℃。3小時後，將混合物冷卻至70℃。歷經15分鐘加入水(50mL)。加入NaOH水溶液(48%，9mL)並將混合物在70℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫並使用HCl(30%，～34mL)將pH調節至2.8。收集產物5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸，用水洗滌並在40℃下真空乾燥。產量：17.8 g，純度為98.8 a-%。
向充入氮氣的反應器中加入5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸(5.0g)和3-胺基吡啶1-氧化物鹽酸鹽(1.7g)，隨後加入ACN(40mL)和DIPEA 5.14mL)。將所得溶液升溫至30℃，然後在約15分鐘內逐滴加入T3P(50%，溶解在EtOAc中，7.89mL)。攪拌15分鐘後，加入水(40mL)並將混合物冷卻至室溫。停止攪拌，讓產品在週末期間慢慢結晶。大量晶體析出，收集晶體，用水洗滌，促使母液進一步結晶。收集第二批晶體並與第一批晶體合併。在40℃下將產物溶解於EtOAc(40mL)中。加入庚烷(25mL)，之後混合物中出現明顯的水滴。在常壓下蒸餾出10mL溶劑，然後將混合物冷卻至室溫。收集粉末狀產物3-(5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物，用庚烷洗滌並在40℃下真空乾燥。產量：4.0g，純度為98.4 a-%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.78 (s, 1H), 8.65 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (ddd, J= 6.3 Hz, 1.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J= 8.5 Hz, 1.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.23-7.12 (m, 4H), 6.78 (s, 1H).
發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在不脫離本發明構思的情況下，可以對本發明中描述的具體實例進行修改。該發明所屬技術領域中具有通常知識者還理解，本發明不限於所公開的特定具體實例，而是還旨在覆蓋在本發明的精神和範圍內的具體實例的修改。
無
無

Claims (85)

  1. 一種式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽的製備方法 ， 通過將式(I)化合物3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物製備成式(III)化合物，和任選地將所述式(III)化合物製備成其藥學上可接受的鹽 。
  2. 根據請求項1所述的製備方法，其中所述式(I)化合物製備成所述式(III)化合物是通過將所述式(I)化合物與式(IIIa)化合物4-(三氟甲氧基)苯酚反應得到所述式(III)化合物 。
  3. 根據請求項2的製備方法，其中所述式(I)化合物與所述式(IIIa)化合物在能夠結合所釋放的氟離子的試劑的存在下進行反應。
  4. 根據請求項3所述的製備方法，其中所述能夠結合所釋放的氟離子的試劑為三甲基矽醇鉀、三甲基矽醇鈉或三甲基氯矽烷。
  5. 根據請求項2至4中任一項所述的製備方法，其中所述式(I)化合物與所述式(IIIa)化合物在鹼存在下進行反應。
  6. 根據請求項5所述的製備方法，其中所述鹼為NaOH、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、LiOH或KOH。
  7. 根據請求項6所述的製備方法，其中所述鹼為NaOH。
  8. 根據請求項6所述的製備方法，其中所述鹼為叔丁醇鉀。
  9. 根據請求項6所述的製備方法，其中所述鹼為叔丁醇鈉。
  10. 根據請求項6所述的製備方法，其中所述鹼為LiOH。
  11. 根據請求項6所述的製備方法，其中所述鹼為KOH。
  12. 根據請求項2至11中任一項所述的製備方法，其中所述式(I)化合物與所述式(IIIa)化合物在2-丁酮、四氫呋喃， N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、甲基叔丁基醚、苯甲醚、4-甲基-1,3-二氧戊環-2-酮、乙腈、環己酮、甲苯、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1,1,3,3-四甲基脲、4-甲基-2-戊酮、1-丁基-2-吡咯烷酮、 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1 H)嘧啶酮、環丁碸或其混合物中進行反應。
  13. 根據請求項12所述的製備方法，其中所述式(I)化合物與所述式(IIIa)化合物在二甲亞碸、環己酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1,1,3,3-四甲基脲、1-丁基-2-吡咯烷酮、 N, N-二甲基乙醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺或其混合物中進行反應。
  14. 根據請求項13的製備方法，其中所述式(I)化合物與所述式(IIIa)化合物在二甲亞碸中進行反應。
  15. 根據請求項13的製備方法，其中所述式(I)化合物與所述式(IIIa)化合物在環己酮中進行反應。
  16. 根據請求項13的製備方法，其中所述式(I)化合物與所述式(IIIa)化合物在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中進行反應。
  17. 根據請求項13的製備方法，其中所述式(I)化合物與所述式(IIIa)化合物在1,1,3,3-四甲基脲中進行反應。
  18. 根據請求項13的製備方法，其中所述式(I)化合物與所述式(IIIa)化合物在1-丁基-2-吡咯烷酮中進行反應。
  19. 根據請求項13的製備方法，其中所述式(I)化合物與所述式(IIIa)化合物在 N, N-二甲基乙醯胺中進行反應。
  20. 根據請求項13的製備方法，其中所述式(I)化合物與所述式(IIIa)化合物在 N, N-二甲基甲醯胺中進行反應。
  21. 根據請求項1至20中任一項所述的製備方法，其中所述式(I)化合物製備成所述式(III)化合物通過以下步驟進行： a) 將所述式(I)化合物製備成式(II)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物水合物 ； b) 分離所述式(II)化合物；和 c) 將所述式(II)化合物製備成所述式(III)化合物。
  22. 根據請求項1至21中任一項所述的製備方法，其中所述式(I)化合物是通過將式(Ia)化合物4,5-二氯-2-氟苯甲酸製備成所述式(I)化合物得到的 。
  23. 根據請求項22所述的製備方法，其中所述式(Ia)化合物製備成所述式(I)化合物是通過將所述式(Ia)化合物與式(Ib)化合物3-胺基吡啶1-氧化物或其鹽反應得到所述式(I)化合物 。
  24. 根據請求項23所述的製備方法，其中所述式(Ia)化合物與所述式(Ib)化合物在1-(雙(二甲基胺基)亞甲基)-1 H-[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶-1-鎓（-ium）3-氧化物六氟磷酸鹽(V)(HATU)以外的偶聯試劑存在下進行反應。
  25. 根據請求項24所述的製備方法，其中所述式(Ia)化合物與所述式(Ib)化合物在偶聯試劑存在下進行反應，所述偶聯試劑為2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三膦烷2,4,6-三氧化物(T3P)。
  26. 根據請求項23或25中任一項所述的製備方法，其中所述式(Ia)化合物與所述式(Ib)化合物在有機鹼存在下進行反應。
  27. 根據請求項26所述的製備方法，其中所述式(Ia)化合物與所述式(Ib)化合物在T3P和有機鹼的存在下進行反應。
  28. 根據請求項25或27中任一項所述的製備方法，其中所述式(Ia)化合物與所述式(Ib)化合物在50%T3P的乙酸乙酯溶液存在下進行反應。
  29. 根據請求項26或27任一項所述的製備方法，其中所述有機鹼為4-甲基嗎啉、三乙胺、 N, N-二異丙基乙胺或吡啶。
  30. 根據請求項29所述的製備方法，其中所述有機鹼為 N, N-二異丙基乙胺。
  31. 根據請求項23至30中任一項所述的製備方法，其中所述式(Ia)化合物與所述式(Ib)化合物在極性非質子溶劑中進行反應。
  32. 根據請求項31所述的製備方法，其中所述極性非質子溶劑為丙酮、二甲亞碸、 N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、 N, N-二甲基甲醯胺、乙酸異丙酯、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或其混合物。
  33. 根據請求項32所述的製備方法，其中所述極性非質子溶劑為乙酸乙酯、乙腈或其混合物。
  34. 根據請求項33所述的製備方法，其中所述極性非質子溶劑是乙腈。
  35. 根據請求項23至34中任一項所述的製備方法，其中所述式(Ia)化合物製備成所述式(I)化合物是通過將所述式(Ia)化合物與式(Ic)化合物3-胺基吡啶1-氧化物鹽酸鹽反應進行的 。
  36. 根據請求項22所述的製備方法，其中所述式(Ia)化合物製備成所述式(I)化合物是通過將所述式(Ia)化合物製備成式(Id)化合物4,5-二氯-2-氟苯甲醯氯，然後將所述式(Id)化合物製備成所述式(I)化合物進行的 。
  37. 根據請求項36所述的製備方法，其中所述式(Ia)化合物製備成所述式(Id)化合物是通過使所述式(Ia)化合物與草醯氯在甲苯中反應進行的。
  38. 根據請求項37所述的製備方法，其中所述式(Ia)化合物製備成所述式(Id)化合物是在式(Ie)化合物存在下進行的 ， 其中 R 1是H或甲基； R 2是(C 1-C 4)烷基； R 3是(C 1-C 4)烷基； 或者R 2和R 3與標有星號的原子一起形成5-、6-或7-員飽和或部分不飽和的雜環，除了標有星號的原子外，還含有選自N、O和S的0或1個環雜原子，其中所述雜環未被取代。
  39. 根據請求項38所述的製備方法，其中所述式(Ie)化合物為 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺或 N-甲醯基嗎啉。
  40. 根據請求項39所述的製備方法，其中所述式(Ie)化合物為 N, N-二甲基甲醯胺或 N-甲醯基嗎啉。
  41. 根據請求項40所述的製備方法，其中所述式(Ie)化合物為 N, N-二甲基甲醯胺。
  42. 根據請求項36至41中任一項所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物製備成所述式(I)化合物是通過將所述式(Id)化合物與式(Ib)化合物3-胺基吡啶1-氧化物或其鹽反應得到所述式(I)化合物 。
  43. 根據請求項42所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物與所述式(Ib)化合物在鹼存在下進行反應。
  44. 根據請求項43所述的製備方法，其中所述鹼為 N, N-二異丙基乙胺、吡啶或4-甲基嗎啉。
  45. 根據請求項44所述的製備方法，其中所述鹼是 N, N-二異丙基乙胺。
  46. 根據請求項42至45中任一項所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物與所述式(Ib)化合物在吡啶、二甲亞碸、四氫呋喃、乙腈、甲苯、丙酮或其混合物中進行反應。
  47. 根據請求項46所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物與所述式(Ib)化合物在乙腈、丙酮或其混合物中進行反應。
  48. 根據請求項47所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物與所述式(Ib)化合物在乙腈中進行反應。
  49. 根據請求項47所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物與所述式(Ib)化合物在丙酮中進行反應。
  50. 根據請求項42至49中任一項所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物製備成所述式(I)化合物是通過將所述式(Id)化合物與式(Ic)化合物3-胺基吡啶1-氧化物鹽酸鹽反應進行的 。
  51. 根據請求項1至21中任一項所述的製備方法，其中所述式(I)化合物是通過將式(If)化合物4,5-二氯-2-氟- N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺製備成所述式(I)化合物得到的 。
  52. 根據請求項51所述的製備方法，其中式(If)化合物製備成式(I)化合物是在氧化劑存在下進行的。
  53. 根據請求項52所述的製備方法，其中所述氧化劑為過氧化氫、過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸或O 2。
  54. 根據請求項53所述的製備方法，其中所述氧化劑為過氧化氫。
  55. 根據請求項51至54中任一項所述的製備方法，其中所述式(If)化合物製備成所述式(I)化合物在甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或其混合物中進行。
  56. 根據請求項55所述的製備方法，其中所述式(If)化合物製備成所述式(I)化合物在乙腈中進行。
  57. 根據請求項51至56中任一項所述的製備方法，其中所述式(If)化合物是通過將式(Ia)化合物4,5-二氯-2-氟苯甲酸製備成式(Id)化合物4,5-二氯-2-氟苯甲醯氯 ， 然後將式(Id)化合物製備成所述式(If)化合物得到的 。
  58. 根據請求項57的製備方法，其中所述式(Ia)化合物製備成所述式(Id)化合物是通過所述式(Ia)化合物與草醯氯在甲苯中反應進行的。
  59. 根據請求項58的製備方法，其中所述式(Ia)化合物製備成所述式(Id)化合物是在式(Ie)化合物存在下進行的 ， 其中 R 1是H或甲基； R 2是(C 1-C 4)烷基； R 3是(C 1-C 4)烷基； 或者R 2和R 3與標有星號的原子一起形成5-、6-或7-員飽和或部分不飽和的雜環，除了標有星號的原子外，還含有選自N、O和S的0或1個環雜原子，其中所述雜環未被取代。
  60. 根據請求項59所述的製備方法，其中所述式(Ie)化合物為 N, N-二甲基甲醯胺、 N, N-二甲基乙醯胺或 N-甲醯基嗎啉。
  61. 根據請求項60所述的製備方法，其中所述式(Ie)化合物為 N, N-二甲基甲醯胺或N-甲醯基嗎啉。
  62. 根據請求項61所述的製備方法，其中所述式(Ie)化合物為 N, N-二甲基甲醯胺。
  63. 根據請求項57至62中任一項所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物製備成所述式(If)化合物是通過將所述式(Id)化合物與式(Ig)化合物3-胺基吡啶或其鹽反應得到所述式(If)化合物 。
  64. 根據請求項63所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物與所述式(Ig)化合物在鹼存在下進行反應。
  65. 根據請求項64所述的製備方法，其中所述鹼是 N, N-二異丙基乙胺、三乙胺或4-甲基嗎啉。
  66. 根據請求項65所述的製備方法，其中所述鹼是 N, N-二異丙基乙胺。
  67. 根據請求項63至66中任一項所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物與所述式(Ig)化合物在乙腈、氯苯、氯(C 1-2)烷烴或其混合物中進行反應。
  68. 根據請求項67所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物與所述式(Ig)化合物在乙腈、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或其混合物中進行反應。
  69. 根據請求項68所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物與所述式(Ig)化合物在乙腈中進行反應。
  70. 根據請求項63至69中任一項所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物製備成所述式(I)化合物是通過將所述式(Id)化合物與游離鹼3-胺基吡啶反應進行的。
  71. 根據請求項63至69中任一項所述的製備方法，其中所述式(Id)化合物製備成所述式(I)化合物是通過將所述式(Id)化合物與式(Ih)化合物3-胺基吡啶鹽酸鹽反應進行的 。
  72. 一種式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽的製備方法 ， 其包括以下步驟： a) 在第一溶劑中溶解式(II)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物水合物，其中第一溶劑為乙酸(C 2-C 4)烷基酯 ； b) 將式(III)化合物進行重結晶；和 c) 任選地將所述式(III)化合物製備成其藥學上可接受的鹽。
  73. 根據請求項72所述的製備方法，其中所述式(II)化合物溶解於所述第一溶劑和第二溶劑的混合物中，其中所述第二溶劑為甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯或其混合物。
  74. 根據請求項73所述的製備方法，其中所述第二溶劑為甲苯。
  75. 根據請求項72至74中任一項所述的製備方法，其中所述第一溶劑為乙酸乙酯或乙酸正丁酯。
  76. 根據請求項75所述的製備方法，其中所述第一溶劑為乙酸乙酯。
  77. 根據請求項75所述的製備方法，其中所述第一溶劑為乙酸正丁酯。
  78. 一種式(If)化合物4,5-二氯-2-氟- N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺或其鹽的製備方法 ， 通過將式(Ia)化合物4,5-二氯-2-氟苯甲酸製備成式(Id)化合物4,5-二氯-2-氟苯甲醯氯 ， 然後將所述式(Id)化合物製備成式(If)化合物，和任選地將所述式(If)化合物製備成其鹽 。
  79. 一種根據請求項78製備的式(If)化合物4,5-二氯-2-氟- N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺 ， 在製備式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物中的用途 。
  80. 一種式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物或其藥學上可接受的鹽，其可通過根據請求項1至71中任一項所述的製備方法或根據請求項72至77中任一項所述的製備方法得到 。
  81. 根據請求項80所述的式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物，其中所述3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物含有小於0.1重量%的3-(5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物。
  82. 根據請求項80所述的式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物，其中所述3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物含有小於0.1重量%的3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物。
  83. 根據請求項81或82中任一項所述的式(III)化合物3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物，其中所述3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物含有小於0.1重量%的3-(5-氯-2,4-雙(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物且小於0.1重量%的3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物。
  84. 一種藥物組合物，其包含請求項80至83中任一項所述的3-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
  85. 一種式(I)化合物3-(4,5-二氯-2-氟苯甲醯胺基)吡啶1-氧化物， 。
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