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TW202434203A - 用於抑制冠狀病毒感染的方法和組合物 - Google Patents

用於抑制冠狀病毒感染的方法和組合物 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種抑制冠狀病毒感染細胞的方法，包含使該細胞接觸一有效量的式(I)所示的配位化合物。本發明亦提供一種預防或治療冠狀病毒感染的方法，包含向有需要之一個體施用一有效量的該式(I)配位化合物。本發明亦提供一種用於預防或治療冠狀病毒感染的醫藥組合物，其包含該式(I)配位化合物及一藥學上可接受的載體。

Description

用於抑制冠狀病毒感染的方法和組合物
本申請主張於2022年12月21日提交的美國臨時申請案第63/476,380號的優先權，其內容透過引用全部併入本文。
本發明是關於一種用於對抗病毒感染的配位化合物。具體而言，本發明是關於一種使用配位化合物以預防或治療冠狀病毒感染的方法。本發明亦涉及一種用於預防或治療冠狀病毒感染的醫藥組合物，其包含該配位化合物。
自2019年年底以來，由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的2019新型冠狀病毒病(COVID-19)在全球迅速蔓延，導致嚴重的COVID-19大流行。據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)統計，截至2022年2月，220個國家報導了4.03億COVID-19患者和超過570萬死亡病例。SARS-CoV-2是一種有外套膜的正鏈RNA病毒，其與造成2002年SARS大流行的SARS-CoV在基因體上有約80%相似度，但傳染性更強。
冠狀病毒(coronaviruses，CoVs)的基因體通常編碼結構蛋白(包括外套膜蛋白(envelope protein)、核殼蛋白(nucleocapsid protein)、膜蛋白(membrane protein)和棘蛋白(spike protein))以及非結構蛋白(如蛋白酶nsp3和nsp5)，並且具有相似的感染機制。就SARS-CoV-2而言，感染過程涉及宿主細胞表面作為受體的血管收縮素轉化酶2 (angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)以及跨膜絲胺酸蛋白酶2 (transmembrane serine protease 2，TMPRSS2)。病毒的棘蛋白與宿主的ACE2受體會結合並被TMPRSS2切割，造成病毒和宿主細胞的膜融合。因此，抑制ACE2或TMPRSS2的表現或功能是防止SARS-CoV-2進入宿主細胞的可能標靶。SARS-CoV-2感染宿主細胞後，SARS-CoV-2的RNA基因體會被釋出，且多聚蛋白(polyproteins)1a和1ab在細胞質中轉譯產生。該多聚蛋白會進一步由類木瓜素(papain-like)蛋白酶和3-糜蛋白酶樣(3-chymotrypsin-like，3CL)蛋白酶切割，形成16個非結構蛋白(以複製-轉錄複合物(replication-transcription complexes)作用)。該複製-轉錄複合物蛋白包括RNA依賴性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)，負責病毒RNA的複製。由病毒基因體轉譯而得的結構蛋白會被插入內質網(endoplasmic reticulum)並以囊泡形式從內質網-高基氏體(Golgi)交界處分泌出來，以便包裹病毒基因體。最後，成熟的SARS-CoV-2透過組成型外排途徑(constitutive exocytic pathway)從宿主細胞釋出。
直到2022年已有數十種疫苗獲准作為基礎疫苗或加強劑以抗擊 COVID-19。不過，疫苗的效果會受到SARS-CoV-2變異株(例如alpha、beta、gamma、delta及omicron變異株)的影響。因此，開發通用的有效藥物以預防此一危險傳染病，實有迫切需要。除了作為預防性療法的疫苗外，COVID-19之治療尚使用數種小分子化合物，包括洛匹那韋(lopinavir)、莫納皮拉韋(molnupiravir)、奈瑪特韋(nirmatrelvir)、瑞德西韋(remdesivir)、及利托那韋(ritonavir)。其中一些化合物在臨床應用中已被用於減輕COVID-19的嚴重程度。然而，為了避免病毒產生抗藥性，仍需要新的化合物。
本揭露是關於一種配位化合物，其可用作抗病毒劑以抑制冠狀病毒對細胞的感染。本揭露進一步涉及該配位化合物在預防或治療有需要之一個體的冠狀病毒感染的用途。該配位化合物以式(I)表示： [XZ 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3。式(I)中的X和Z指不同的金屬離子，其中X是鉻(chromium，Cr)或鉬(molybdenum，Mo)的三價離子，Z是鐵(iron，Fe)、釕(ruthenium，Ru)、或鋨(osmium，Os)的三價離子。
本揭露之一目的在提供一種抑制冠狀病毒感染細胞的方法，包含使該細胞接觸一有效量的式(I)所示的配位化合物，其中X是鉻或鉬的三價離子，Z是鐵、釕、或鋨的三價離子。該配位化合物較佳為包含三價鉻離子及三價鐵離子，並以式(II)表示。
在一些實施例中，該配位化合物抑制嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)、或SARS-CoV或SARS-CoV-2的一變異株對細胞的感染。前述SARS-CoV-2的變異株可選自alpha、beta、gamma、delta、或omicron變異株。
在一些實施例中，該配位化合物抑制來自一個體的呼吸系統、消化系統、泌尿系統、或心血管系統的細胞的感染。
在一些實施例中，該配位化合物透過防止該冠狀病毒進入細胞而抑制感染。例如，該配位化合物能藉由阻斷該冠狀病毒的一棘蛋白與該細胞的血管收縮素轉化酶2(ACE2)之間的結合及/或抑制該細胞中的ACE2或跨膜絲胺酸蛋白酶2(TMPRSS2)的表現，從而避免冠狀病毒進入細胞。在一些實施例中，該配位化合物透過抑制該冠狀病毒的成熟及/或該冠狀病毒的複製來抑制感染。例如，該配位化合物能藉由抑制3CL蛋白酶的活性來抑制冠狀病毒的成熟，並透過抑制RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)的活性以進一步抑制冠狀病毒的複製。
本揭露之另一目的在提供一種預防或治療冠狀病毒感染的方法，包含向有需要之一個體施用一有效量的式(I)所示的配位化合物，其中X是鉻或鉬的三價離子，Z是鐵、釕、或鋨的三價離子。該配位化合物較佳為包含三價鉻離子及三價鐵離子，並以式(II)表示。
在一些實施例中，該冠狀病毒感染是由SARS-CoV、SARS-CoV-2、或SARS-CoV或SARS-CoV-2的一變異株所引起。前述SARS-CoV-2的變異株可選自alpha、beta、gamma、delta、或omicron變異株。
在一些實施例中，該配位化合物以固體形式或液體形式向該個體施用。在一些實施例中，該配位化合物是口服給藥、鼻內給藥、局部給藥、經黏膜給藥、靜脈給藥、或經腸道給藥。
本揭露亦涉及一種用於預防或治療前述冠狀病毒感染的醫藥組合物。該醫藥組合物包含一有效量的式(I)所示的配位化合物及一藥學上可接受的載體，其中X是鉻或鉬的三價離子，Z是鐵、釕、或鋨的三價離子。
在一些實施例中，該醫藥組合物所含的該配位化合物包含三價鉻離子及三價鐵離子，並以式(II)表示。
在一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含一額外藥學活性劑，例如一抗病毒劑、一免疫調節劑、或一抗感染劑。
本文所揭露的配位化合物可有效抑制冠狀病毒進入細胞、成熟和複製。該配位化合物亦經證明能減少冠狀病毒感染個體體內的病毒積累。因此，該化合物可用於預防冠狀病毒感染，或者治療感染者及減輕疾病的嚴重程度。
以下實施方式及舉例係進一步說明本發明。應當理解，以下列舉的實施例並非用於限定本發明的範圍，並且所屬技術領域中的熟習技藝者可在不超出所附請求項的範圍內進行調整修飾。
除非另有定義，本文中使用的所有技術和科學術語及縮寫詞的含意與本發明所屬技術領域中熟習技藝者的通常理解相同。
定義
除非上下文另有明確定義，本文中所用單數形式的「一」、「一個」及「該」包含複數指稱。例如，「一藥學上可接受的載體」包括藥學上可接受的載體的混合物，而「一額外藥學活性劑」包括超過一種的藥學活性劑。
數據通常以平均值 ± 標準差表示。本文提供的數值為近似值，並且實驗數值可以在20%的範圍內變化，較佳為在10%的範圍內變化，更佳為在5%的範圍內變化。因此，「約」及「近似」等用語是指一給定數值或範圍的20%範圍內，較佳為在10%的範圍內，更佳為在5%的範圍內。
本文所用術語「配位化合物」是指由式(I)定義的金屬錯合物，其中包含三個金屬離子中心，每個中心被六個配位基圍繞。
配位化合物
本文揭露的配位化合物如式(I)所示： [XZ 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(I)。 X可以是鉻(Cr)或鉬(Mo)的三價離子，Z可以是鐵(Fe)、釕(Ru)或、鋨(Os)的三價離子。由於該配位化合物可以含有Cr或Mo(皆為第6族金屬)，以及Fe、Ru或Os(皆為第 8 族金屬)，因此該配位化合物基於中心金屬離子的多種組合，可用式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)表示： 式(II)：[CrFe 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(III)：[CrRu 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(IV)：[CrOs 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(V)：[MoFe 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(VI)：[MoRu 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(VII)：[MoOs 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3
在一些實施例中，該配位化合物包含三價鉻離子及三價鐵離子，並以式(II)表示。式(II)化合物可具有下圖所示的結構(a)或代表不同立體異構體的其他結構。也就是說，式(II)化合物意指金屬離子周圍的配位基排列可能不同的任何式(II)化合物。同樣地，式(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)化合物可包括各種立體異構體。 結構(a)
配位化合物抑制冠狀病毒感染的用途
本揭露提供一種抑制冠狀病毒感染細胞的方法，包含使該細胞接觸一有效量的式(I)所示的配位化合物：[XZ 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3，其中X是鉻或鉬的三價離子，Z是鐵、釕、或鋨的三價離子。本文所謂「抑制感染」是指在使用式(I)配位化合物後可減少受冠狀病毒感染的細胞數，或者減少受感染細胞產生的冠狀病毒數從而避免進一步感染。換言之，該配位化合物作為一種抗病毒劑可以是基於其預防效用(例如防止病毒附著及/或進入宿主細胞)，或基於其治療效用(例如抑制病毒RNA在宿主細胞中的複製)。
透過細胞與式(I)配位化合物之接觸而可抑制的冠狀病毒感染包括由具有以下一個或多個特徵的冠狀病毒引起的任何感染：(1)其具有在結構上與SARS-CoV-2的棘蛋白相類似的一棘蛋白，及/或(2)其利用ACE2或在結構上類似於ACE2的一膜蛋白作為進入宿主細胞的受體，及/或(3)其具有在結構上與SARS-CoV-2的3CL蛋白酶相類似的一蛋白酶，及/或(4)其具有在結構上與SARS-CoV-2的RNA依賴性RNA聚合酶相類似的一RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)。所謂「在結構上與SARS-CoV-2的棘蛋白相類似的一棘蛋白」是指與SARS-CoV-2的棘蛋白的蛋白質序列有至少75%，較佳為至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或、99%序列同一性的棘蛋白。所謂「在結構上類似於ACE2的一膜蛋白」是指與人類ACE2的蛋白質序列有至少75%，較佳為至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列同一性的膜蛋白。所謂「在結構上與SARS-CoV-2的3CL蛋白酶相類似的一蛋白酶」是指與SARS-CoV-2的3CL蛋白酶的蛋白質序列有至少75%，較佳為至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列同一性的蛋白酶。所謂「在結構上與SARS-CoV-2的RNA依賴性RNA聚合酶相類似的一RdRp」是指與SARS-CoV-2的RNA依賴性RNA聚合酶的蛋白質序列有至少75%，較佳為至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列同一性的RdRp。此類冠狀病毒的例子包括但不限於SARS-CoV、SARS-CoV的變異株、SARS-CoV-2、及SARS-CoV-2的變異株。本文所用術語「變異株(variant)」是指冠狀病毒的一種亞型，其基因體中具有一個或多個突變，因而在基因上有別於主株。例如，SARS-CoV-2的變異株可以是WHO發布的alpha、beta、gamma、delta、或omicron變異株。每種SARS-CoV-2變異株包括一群有共同先代的密切相關的病毒。
式(I)配位化合物可發揮其抗病毒效用的細胞(也稱宿主細胞)可以是在沒有配位化合物的情況下能被本文所述冠狀病毒感染的任何細胞。該細胞可以是單個細胞或一群同質或異質的細胞。該細胞可以是存在於一個體體內的細胞，或從一個體(如人類)體內分離出來的細胞，或是分離出的細胞的衍生細胞。此外，該細胞可以有多種來源。例如，該細胞是來自個體的呼吸系統、消化系統、泌尿系統、或心血管系統。在一些實施例中，該細胞是肺、氣管、支氣管、或細支氣管的上皮細胞。在其他實施例中，該細胞是胰臟、小腸、大腸、腎臟、心臟、或血管組織的上皮細胞。在一些較佳實施例中，該細胞是表現ACE2的細胞。
施用於細胞以抑制冠狀病毒感染的配位化合物的有效量是指足以減少宿主細胞受冠狀病毒感染的量或足以減少宿主細胞產生冠狀病毒的量。如本技術領域之熟習技藝者所理解，有效量會隨多種因素而變動，例如冠狀病毒的類型、宿主細胞的來源、所施用的特定配位化合物、以及配位化合物被遞送予宿主細胞的方式等。
將細胞與配位化合物接觸的步驟可依據本技術領域已知的方法進行。在一些實施例中，細胞透過被培養於添加配位化合物的細胞培養基而與配位化合物接觸。在一些實施例中，細胞透過在體外或活體內暴露於含有配位化合物及一藥學上可接受的載體的組合物而與配位化合物接觸。
在一些實施例中，配位化合物藉由防止冠狀病毒進入細胞來抑制感染。例如，本文揭露的配位化合物可透過以下作用之一防止冠狀病毒(包括但不限於SARS-CoV-2)進入細胞：(1)阻斷冠狀病毒的棘蛋白與ACE2之間的結合，ACE2是表現於宿主細胞表面的一種蛋白質，其為冠狀病毒於病毒附著時的受體；(2)抑制細胞中ACE2的表現；(3)抑制跨膜絲胺酸蛋白酶2(TMPRSS2)的表現，TMPRSS2是表現於細胞表面的一種蛋白酶，其對棘蛋白的切割和冠狀病毒膜與細胞膜的融合至關重要。
此外，在一些實施例中，配位化合物藉由抑制冠狀病毒(包括但不限於SARS-CoV-2)的成熟及/或複製來抑制感染。例如，本文揭露的配位化合物可抑制3CL蛋白酶活性及/或RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性，該二者皆為治療病毒感染的重要藥物靶標。RdRp是病毒RNA複製所需。3CL蛋白酶是冠狀病毒中的一種主要蛋白酶，其能切割從病毒RNA轉譯而得的多聚蛋白以形成非結構蛋白，因此對病毒的成熟極為重要。
配位化合物預防或治療冠狀病毒感染的用途
配位化合物在個體中表現出抗病毒活性。因此，本揭露進一步提供一種預防或治療冠狀病毒感染的方法，包含向有需要之一個體施用一有效量的式(I)所示的配位化合物，其中X是鉻或鉬的三價離子，Z是鐵、釕、或鋨的三價離子。
本文所用「個體(subject)」一詞是指一哺乳動物。該個體可以是人類或非人類，包括但不限於靈長類、鼠類、狗、貓、牛、山羊、綿羊、馬、兔、豬等。因此，本文考慮到獸醫用途和醫療用途的抗病毒方法和組合物。
式(I)配位化合物可以預防或治療的個體中的冠狀病毒感染包括由具有以下一個或多個特徵的冠狀病毒引起的任何感染：(1)其具有在結構上與SARS-CoV-2的棘蛋白相類似的一棘蛋白，及/或(2)其利用ACE2或在結構上類似於ACE2的一膜蛋白作為進入宿主細胞的受體，及/或(3)其具有在結構上與SARS-CoV-2的3CL蛋白酶相類似的一蛋白酶，及/或(4)其具有在結構上與SARS-CoV-2的RNA依賴性RNA聚合酶相類似的一RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)。所謂「在結構上與SARS-CoV-2的棘蛋白相類似的一棘蛋白」是指與SARS-CoV-2的棘蛋白的蛋白質序列有至少75%，較佳為至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或、99%序列同一性的棘蛋白。所謂「在結構上類似於ACE2的一膜蛋白」是指與人類ACE2的蛋白質序列有至少75%，較佳為至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列同一性的膜蛋白。所謂「在結構上與SARS-CoV-2的3CL蛋白酶相類似的一蛋白酶」是指與SARS-CoV-2的3CL蛋白酶的蛋白質序列有至少75%，較佳為至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列同一性的蛋白酶。所謂「在結構上與SARS-CoV-2的RNA依賴性RNA聚合酶相類似的一RdRp」是指與SARS-CoV-2的RNA依賴性RNA聚合酶的蛋白質序列有至少75%，較佳為至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列同一性的RdRp。此類冠狀病毒的例子包括但不限於SARS-CoV、SARS-CoV的變異株、SARS-CoV-2、及SARS-CoV-2的變異株。本文所用術語「變異株」是指冠狀病毒的一種亞型，其基因體中具有一個或多個突變，因而在基因上有別於主株。例如，SARS-CoV-2的變異株可以是WHO發布的alpha、beta、gamma、delta、或omicron變異株。每種SARS-CoV-2變異株包括一群有共同先代的密切相關的病毒。
向有需要之一個體施用配位化合物的有效量可以是預防有效量或治療有效量。「預防有效量」是指足以預防或延緩個體發生冠狀病毒感染或出現其症狀或體徵的量。「治療有效量」是指足以停止或延緩個體之冠狀病毒感染或其至少一種症狀或體徵的發展、或緩解個體之冠狀病毒感染狀態或其至少一種症狀或體徵的量。如本技術領域之熟習技藝者所理解，有效量會隨多種因素而變動，例如冠狀病毒感染的類型、接受治療個體的年齡、體重、身體狀況和反應性、所施用的特定配位化合物、給藥途徑、賦形劑之使用、以及與其他藥學活性劑的共同使用等。
式(I)配位化合物可透過任何合適的途徑向一個體施用，較佳為以適合該種途徑的醫藥組合物的形式施用。在一些實施例中，該配位化合物是口服給藥、鼻內給藥、局部給藥、經黏膜給藥、靜脈給藥、或經腸道給藥。
在一些實施例中，式(I)配位化合物是在一個體感染冠狀病毒之前或感染開始時向該個體施用。在一些實施例中，該配位化合物是向已經感染冠狀病毒的一個體施用。在一些實施例中，該配位化合物是每天給藥至少一次、二次、三次或更多次。在一些實施例中，該配位化合物是每天、隔天、每週數次、每週或以更低的頻率給藥，以維持有效劑量水準和患者依從性。在一些實施例中，該配位化合物的施用會持續達二天、三天、四天、五天、六天、七天或更長時間。治療的頻率和持續時間可依據一個體對治療的反應而有所改變。
醫藥組合物
本揭露進一步提供一種用於預防或治療冠狀病毒感染的醫藥組合物，包含一有效量的式(I)所示的配位化合物及一藥學上可接受的載體，其中X是鉻或鉬的三價離子，Z是鐵、釕、或鋨的三價離子。在一些較佳實施例中，該醫藥組合物包含式(II)配位化合物作為活性成分。
該醫藥組合物可以是任何合適的形式，例如片劑、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、 脂質體、奈米粒子、或其他製劑。
本文所用術語「藥學上可接受的載體(pharmaceutically acceptable carrie)」是指與配位化合物和其他活性成分(如有)相容的任何載體或輔料，且較佳為能夠穩定活性成分及對待治療的個體無害。藥學上可接受的載體可以是本技術領域已知的賦形劑、稀釋劑、抗氧化劑、及防腐劑。藥學上可接受的載體的例子包括但不限於水、生理鹽水、緩衝液、有機溶劑、親水性聚合物、碳水化合物、胜肽、胺基酸、及界面活性劑。
在一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含一額外藥學活性劑。術語「藥學活性劑(pharmaceutically active agent)」是指具有所需藥理作用和治療效果的小分子化合物或大分子(例如抗體或其片段)。該藥學活性劑可以是一抗病毒劑、一免疫調節劑、一抗感染劑、或其任意組合。抗病毒劑的例子包括但不限於蛋白酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、反義核酸、病毒進入抑制劑、病毒複製抑制劑(例如RNA聚合酶抑制劑)、病毒組裝抑制劑、及干擾素(interferon)。免疫調節劑的例子包括免疫抑制劑(例如細胞因子產生抑制劑)及免疫刺激劑。抗感染劑的例子包括抗真菌劑、抗菌劑、及抗寄生蟲劑。
實施例
實施例1：配位化合物之製備
下文所述式(II)配位化合物(簡稱「化合物(II)」)的製備流程是一示例，用於說明本文所揭露之配位化合物的製備方法。下文所述式(II)配位化合物(簡稱「化合物(II)」)的製備流程是一示例，用於說明本文所揭露之配位化合物的製備方法。在燒瓶中混合硝酸鉻(III)和硝酸鐵(III)，莫爾比為約1：1至1：3。在室溫下將乙醇含量為60-95%的酒精(其餘為水)注入該燒瓶中，使硝酸鐵(III)與酒精的重量體積比(g/ml)為約1：1至1：3，並且攪拌混合物直至所有固體溶解。其後，向該燒瓶中加入醋酸酐，使醋酸酐和酒精的體積比為介於約4：1至7：1，接著將反應混合物攪拌約2至6小時。與醋酸酐的反應是在70°C以下進行。隨後，將反應混合物攪拌20至28小時，而後透過過濾收集化合物(II)的固體沉澱物。將該固體沉澱物在烘箱中乾燥至恆重。
質譜測定，化合物(II)的分子量為約 686.11。元素分析顯示化合物(II)含有約7.36%的鉻、約19.31%的鐵、約2.21%的氮、約21.73%的碳、約3.86%的氫、及約44.21%的氧(依質量計)。化合物(II)的結構特徵利用 1H核磁共振(NMR)光譜、 13C-NMR光譜以及傅立葉轉換紅外光(FT-IR)光譜驗證。圖1A顯示化合物(II)的 1H-NMR光譜，其中在約3.3 ± 0.2和1.9 ± 0.2 ppm處的訊號分別對應於H 2O和醋酸基團的氫。此外， 13C-NMR光譜中在約21.2 ± 0.5、39.7 ± 0.5和171.9 ± 0.5 ppm 處的訊號表示存在醋酸基團(圖1B)。此外，紅外光譜顯示在約3400 ± 10、3200 ± 10、3000 ± 10、1683 ± 10、1585 ± 10、1428 ± 10、1349 ± 10、1292 ± 10和1035 ± 10 cm -1處有吸收峰(圖1C)。所有數據支持本文所揭露的化合物(II)的結構。在實施例2-6中使用化合物(II)進行療效研究。
式(III)至式(VII)的配位化合物可依上述方法但使用適當的金屬鹽代替硝酸鉻(III)及/或硝酸鐵(III)而製得。
實施例2：式(II)配位化合物對SARS-CoV-2棘蛋白與ACE2交互作用的抑制效果
為了評估配位化合物能否抑制冠狀病毒的棘蛋白與宿主細胞受體的交互作用，使用RayBiotech公司(Peachtree Corners，美國喬治亞州)的COVID-19 Spike-ACE2結合試驗套組(COVID-19 Spike-ACE2 Binding Assay Kit)進行酵素連結免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)，以測定重組人類ACE2與SARS-CoV-2棘蛋白在化合物(II)存在或不存在的情況下的結合狀況。依據製造商說明書，在透明的96孔平底盤上預先塗佈SARS-CoV-2棘蛋白的受體結合域(receptor binding domain，RBD)。將不同濃度(0、100、200、300、400或500 μg/ml)的化合物(II)與ACE2蛋白質混合，然後將其與96孔盤在22°C、200 rpm下振盪反應2.5小時。反應結束後，移除反應混合物，用清洗緩衝液依300 µl/孔清洗96孔盤四次(清洗步驟)，接著添加初級抗體(山羊抗人ACE2抗體)至96孔盤。其後，重複清洗步驟，並在96孔盤中加入耦合山葵過氧化物酶(horseradish peroxidase)的抗山羊二級抗體，於22°C、200 rpm下振盪反應60分鐘。其後，重複清洗步驟，並將100 µl的3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(3,3’,5,5’-tetramethylbenzidine)受質加入96孔盤的各孔中，而後在暗處於22°C、200 rpm下振盪反應60分鐘。用50 µl終止溶液阻斷反應，並以讀盤儀測量各孔在450 nm波長處的吸光值(OD450)。
如圖2A所示，與對照組(未使用化合物(II))相比，約100 µg/ml的化合物(II)可阻斷SARS-CoV-2棘蛋白與ACE2的結合達50%以上，且該阻斷呈現劑量依賴性。此結果顯示化合物(II)對SARS-CoV-2棘蛋白與宿主細胞ACE2的交互作用具有抑制效果。
此外，利用非腫瘤性人類支氣管上皮細胞BEAS-2B(95102433，Sigma-Aldrich)為細胞模型研究化合物(II)的細胞毒性。BEAS-2B細胞是培養於LHC-9培養基(Gibco TM，Thermo Fisher Scientific，Waltham，美國麻薩諸塞州)及37°C、供給5%二氧化碳的培養箱。使用不同劑量(0、200、400、600或800 µg/ml)的化合物(II)處理BEAS-2B細胞24小時後，以MTT [3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物](3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide)試驗測定細胞活性。如圖2B所示，化合物(II)未顯著抑制BEAS-2B細胞的存活，表示本文揭露的配位化合物不會阻礙人類肺細胞的生長。
實施例3：式(II)配位化合物對ACE2和TMPRSS2蛋白質表現的抑制作用
ACE2和TMPRSS2皆為SARS-CoV-2進入細胞所需的跨膜蛋白。為了評估配位化合物對宿主細胞中ACE2和TMPRSS2蛋白質表現的影響，在表現試驗中使用人類肺上皮細胞Calu-3(可從美國典型培養物保存中心(American Type Culture Collection，ATCC)購買，編號HTB-55)作為細胞模型。Calu-3細胞是培養於添加20%胎牛血清(Gibco TM，Thermo Fisher Scientific，Waltham，美國麻薩諸塞州)和1%青黴素/鏈黴素的最低必須培養基(Eagle’s Minimum Essential Medium)及37°C、供給5%二氧化碳的培養箱。使用不同濃度(0、100、200、300或600 µg/ml)的化合物(II)處理細胞。24小時後，該細胞以磷酸鹽緩衝液(phosphate buffered saline，PBS)清洗二次，然後在5000 rpm下離心10分鐘以收集細胞。細胞沉澱物在含有蛋白酶抑制劑和磷酸酶抑制劑的RIPA緩衝液中冷凍裂解1小時，然後在4°C下以12,500 rpm離心30分鐘。收集含有目標蛋白質的上清液進行十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)和西方轉印(western blot)分析。西方轉印之聚偏二氟乙烯(PVDF)膜用5%脫脂奶阻斷後，與針對ACE2 (sc-390851；Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，美國加利福尼亞州)、TMPRSS2 (ab92323；Abcam，Cambridge，UK)、及β-肌動蛋白(β-actin)(sc-47778；Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，美國加利福尼亞州)的初級抗體在4°C反應12小時以上。然後，清洗該PVDF膜並與二級抗體反應。使用化學發光試劑(WesternBright® ECL)偵測轉印結果，並在iBright 1500化學發光影像分析儀下觀察。
如圖3A及圖3B所示，與對照組(未使用化合物(II))相比，化合物(II)以劑量依賴方式抑制Calu-3細胞中ACE2和TMPRSS2的蛋白質表現。此結果亦顯示約300至600 μg/ml的化合物(II)能顯著抑制宿主細胞中TMPRSS2和ACE2的蛋白質表現。
實施例4：式(II)配位化合物對3CL蛋白酶和RNA依賴性RNA聚合酶活性的抑制作用
3CL蛋白酶和RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)是SARS-CoV-2的成熟與複製所需的病毒蛋白質。為了評估配位化合物是否會影響這些酶的活性，在化合物(II)存在或不存在的情況下測量SARS-CoV-2的3CL蛋白酶活性以及病毒RdRp活性。
在SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活性試驗中，使用SensoLyte ®520 SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活性檢測套組(SARS-CoV-2 3CL Protease Activity Assay Kit，AS-72262；Kaneka Eurogentec S.A.，比利時瑟蘭)測量3CL蛋白酶裂解一3CL蛋白酶螢光受質的狀況。依據製造商說明書，在 96孔盤中將SARS-CoV-2 3CL蛋白酶溶液(40 µl/孔)與PBS中的化合物(II)(10 µl/孔)或對照緩衝液混合。其後，在各孔內加入50 µl的3CL蛋白酶受質溶液，使反應混合物於37°C反應30分鐘，並使用讀盤儀測量其在490 nm(激發)/520 nm(放射)下的螢光強度，以確定蛋白酶活性。如圖4A所示，濃度為100 µg/ml以上的化合物(II)顯著抑制3CL蛋白酶的活性，且當化合物(II)用量介於100 µg/ml至400 µg/ml之間時，該抑制作用呈現劑量依賴性。
使用病毒(黃病毒(Flavivirus))RNA依賴性RNA聚合酶檢測套組(ProFoldin； Hudson，美國麻薩諸塞州)檢測由正鏈單股RNA病毒的RNA依賴性RNA聚合酶合成的RNA分子。依據製造商說明書，將含有RNA模板、RNA聚合酶、核苷三磷酸(nucleoside triphosphates，NTPs)、及MnCl 2的反應混合物(30 µl)在添加或未添加化合物(II)的情況下於37°C反應60分鐘。反應後，將該反應混合物與螢光染劑混合，使用讀盤儀測量其在485 nm(激發)/535 nm(放射)下的螢光強度。如圖4B所示，約800 µg/ml或更高濃度的化合物(II)能顯著抑制RNA合成。綜上所述，化合物(II)能有效抑制3CL蛋白酶和RdRp的活性，從而減少病毒的成熟和複製。
實施例5：使用式(II)配位化合物抑制SARS-CoV-2偽病毒對肺細胞和結腸細胞的感染
在富含ACE2的Calu-3細胞(ATCC HTB-55)和人類結腸上皮細胞 CaCo-2(可從ATCC購得，編號HTB-37)中，運用多種SARS-CoV-2棘蛋白-偽慢病毒(以下簡稱SARS-CoV-2偽病毒)研究配位化合物對於冠狀病毒感染的抑制效果。簡言之，各該SARS-CoV-2偽病毒是對人類293T細胞(可從ATCC 購買，編號CRL-3216)共同轉染一慢病毒載體(lentivirus vector)、一SARS-CoV-2變異株(選自alpha、beta、gamma或delta變異株)重組棘蛋白的表現質體、及一螢光報導蛋白(如綠色螢光蛋白(GFP))的表現質體而生成的螢光病毒顆粒。Calu-3細胞和CaCo-2細胞是培養於添加20%胎牛血清(Gibco TM，Thermo Fisher Scientific，Waltham，美國麻薩諸塞州)和1%青黴素/鏈黴素的的最低必須培養基(Eagle’s Minimum Essential Medium)。細胞培養在37°C和5%二氧化碳供給下進行。
在感染試驗中，首先將細胞接種於細胞培養腔室載玻片(chamber slides；2×10 3個細胞/載玻片)並進行隔夜培養。然後用不同濃度(0、100、200、300、400、500或600 μg/ml)的化合物(II)處理細胞。12小時後，將不同種類的SARS-CoV-2偽病毒添加至該載玻片並培養12小時。接著以PBS-T緩衝液清洗細胞，並用封片介質密封該載玻片。使用Axio Observer 207 A1數位螢光顯微鏡(Olympus，日本東京)觀察綠色螢光強度的變化。
在圖5A及圖5B中，感染SARS-CoV-2 alpha (B.1.1.7)變異株偽病毒的Calu-3細胞和Caco-2細胞顯現出明顯的綠色螢光，表示SARS-CoV-2偽病毒具有附著及進入宿主細胞的能力。然而，經過至少100 µg/ml的化合物(II)預處理後，可觀察到該二種細胞的綠色螢光強度皆有降低，表示該化合物能抑制SARS-CoV-2 alpha變異株偽病毒的感染。同樣地，以帶有SARS-CoV-2 beta (N501Y.V2)、gamma (P1)、或delta(B.1.617.2)變異株棘蛋白的偽病毒去感染細胞時，細胞會發出亮綠色螢光，但以100至600 µg/ml的化合物(II)預處理細胞後，其螢光強度顯著下降(圖6A-6C)。此結果顯示化合物(II)可有效抑制多種SARS-CoV-2偽病毒進入肺細胞和結腸細胞並對其造成感染；此結果亦表示該化合物可被用於預防冠狀病毒對多種細胞的感染。
實施例6：使用式(II)配位化合物預防和治療SARS-CoV-2偽病毒感染小鼠
為了評估配位化合物在活體的抗病毒效果，使用實施例5中描述的SARS-CoV-2棘蛋白-偽慢病毒感染SKH-1小鼠。向八週大的雌性SKH-1小鼠以口服方式施用化合物(II)(10 mg/kg/天或100 mg/kg/天；溶於 PBS)或PBS(對照組)，持續6天(圖7A)。在第4天至第6天，每天用霧化器(Aeroneb USB controller；Kent Scientific Corporation Torrington，美國康乃狄克州)對小鼠鼻內注射野生型SARS-CoV-2偽病毒或SARS-CoV-2變異株偽病毒(1.2×10 6個病毒顆粒於500 µl生理鹽水中)。在第七天使用活體成像系統(IVIS；PerkinElmer，英國)檢測多種SARS-CoV-2偽病毒的螢光以確定小鼠體內的病毒負載量(viral load)。
以野生型SARS-CoV-2偽病毒感染小鼠三天後，我們觀察到病毒在小鼠的鼻咽、胸部和腹部累積，但以10 mg/kg/天或100 mg/kg/天之劑量施用化合物(II)會使鼻咽/胸部和腹部的病毒負載量顯著減少(圖7B)。此外，與低劑量組(10 mg/kg/天)相比，高劑量組(100 mg/kg/天)的治療效果更好。高劑量組相比對照組在鼻咽/胸部的病毒負載量減少了約85%，在腹部的病毒負載量減少了約90%。相對地，低劑量組與對照組相比在鼻咽/胸部的病毒負載量減少了約80%，在腹部的病毒負載量減少了約56%。類似的抗病毒效果亦見於以SARS-CoV-2 delta變異株偽病毒(圖7C)、SARS-CoV-2 beta變異株偽病毒(圖7D)、及SARS-CoV-2 omicron變異株偽病毒(圖7E)感染的小鼠。所有結果(概述於下表 1中)均顯示化合物(II)能減少冠狀病毒在全身擴散與積累，其有助於預防及治療個體的多種冠狀病毒感染。
表1
抑制作用 病毒顆粒 相比對照組的病毒累積減少量 (%)
鼻咽 / 胸部 腹部
低劑量 高劑量 低劑量 高劑量
野生型SARS-CoV-2 80 ± 3% 85 ± 2% 56 ± 5% 90 ± 8%
Delta變異株 50 ± 5% 86 ± 4% 30 ± 7% 70 ± 6%
Beta變異株 60 ± 6% 66 ± 2% 25 ± 5% 80 ± 7%
Omicron變異株 75 ± 3% 80 ± 2% 70 ± 5% 80 ± 4%
備註： 低劑量指對小鼠而言10  mg/kg體重/天，於成年人的等效劑量為61.4  mg/70 kg/天。 高劑量指對小鼠而言100 mg/kg體重/天，於成年人的等效劑量為614.8 mg/70 kg/天。
綜上，本文揭露的配位化合物透過防止冠狀病毒進入宿主細胞或抑制冠狀病毒的成熟和複製而有效抑制冠狀病毒感染。因此，該配位化合物可用作抗病毒劑，其靶向一種或多種病毒感染機制，包括病毒附著、進入、成熟、及複製。此外，該配位化合物經證實可減少多種冠狀病毒在一個體的多個身體部位(包括胸部和腹部)的侵襲和累積。因此，該配位化合物可用於製備預防或治療有需要之個體的冠狀病毒感染的藥物，該有需要之個體例如易感染冠狀病毒的老年人或年輕人，或是冠狀病毒感染者。
無
本技術領域之熟習技藝者透過以下對較佳實施例的詳細說明並配合所附圖式，將可清楚理解本發明，在該圖式中：
圖1A是式(II)配位化合物的 1H-NMR光譜；
圖1B是式(II)配位化合物的 13C-NMR光譜；
圖1C是式(II)配位化合物的傅立葉轉換紅外光(FT-IR)光譜；
圖2A顯示式(II)配位化合物對重組人類ACE2與SARS-CoV-2棘蛋白交互作用的影響； **及 ***分別表示與未經化合物處理(對照組)相比，p ＜ 0.01及p ＜ 0.001；
圖2B顯示式(II)配位化合物對BEAS-2B細胞沒有明顯的細胞毒性；
圖3A顯示式(II)配位化合物對Calu-3細胞中ACE2蛋白質表現的影響； **及 ***分別表示與未經化合物處理(對照組)相比，p ＜ 0.01及p ＜ 0.001；
圖3B顯示式(II)配位化合物對Calu-3細胞中TMPRSS2蛋白質表現的影響； **及 ***分別表示與未經化合物處理(對照組)相比，p ＜ 0.01及p ＜ 0.001；
圖4A顯示式(II)配位化合物對SARS-CoV-2之3CL蛋白酶活性的影響；
圖4B顯示式(II)配位化合物對病毒RNA依賴性RNA聚合酶活性的影響； *表示與未經化合物處理(對照組)相比，p ＜ 0.05；
圖5A顯示式(II)配位化合物對SARS-CoV-2 alpha變異株偽病毒感染Calu-3細胞的影響； **及 ***分別表示與未經化合物處理(對照組)相比，p ＜ 0.01及p ＜ 0.001；
圖5B顯示式(II)配位化合物對SARS-CoV-2 alpha變異株偽病毒感染Caco-2細胞的影響； *、 **及 ***分別表示與未經化合物處理(對照組)相比，p ＜ 0.05、p ＜ 0.01及p ＜ 0.001；
圖6A顯示式(II)配位化合物對SARS-CoV-2 beta變異株偽病毒感染Calu-3細胞的影響； **及 ***分別表示與未經化合物處理(對照組)相比，p ＜ 0.01及p ＜ 0.001；
圖6B顯示式(II)配位化合物對SARS-CoV-2 gamma變異株偽病毒感染Calu-3細胞的影響； **及 ***分別表示與未經化合物處理(對照組)相比，p ＜ 0.01及p ＜ 0.001；
圖6C顯示式(II)配位化合物對SARS-CoV-2 delta變異株偽病毒感染Caco-2細胞的影響； **及 ***分別表示與未經化合物處理(對照組)相比，p ＜ 0.01及p ＜ 0.001；
圖7A是使用SKH-1小鼠進行活體感染研究的示意圖；
圖7B顯示式(II)配位化合物對感染野生型SARS-CoV-2偽病毒的SKH-1小鼠的體內病毒累積的影響；
圖7C顯示式(II)配位化合物對感染SARS-CoV-2 delta變異株偽病毒的SKH-1小鼠的體內病毒積累的影響；
圖7D顯示式(II)配位化合物對感染SARS-CoV-2 beta變異株偽病毒的SKH-1小鼠的體內病毒積累的影響；以及
圖7E顯示式(II)配位化合物對感染SARS-CoV-2 omicron變異株偽病毒的SKH-1小鼠的體內病毒積累的影響。
無

Claims (15)

  1. 一種抑制冠狀病毒感染細胞的方法，包含使該細胞接觸一有效量的式(I)所示的配位化合物： [XZ 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(I)， 其中X是鉻(Cr)或鉬(Mo)的三價離子，Z是鐵(Fe)、釕(Ru)、或鋨(Os)的三價離子。
  2. 如請求項1所述的方法，其中該配位化合物如式(II)所示： [CrFe 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(II)。
  3. 如請求項1所述的方法，其中該冠狀病毒是嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)、或SARS-CoV或SARS-CoV-2的一變異株。
  4. 如請求項1所述的方法，其中該冠狀病毒是SARS-CoV-2或其變異株，該變異株是選自alpha、beta、gamma、delta、或omicron變異株。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的方法，其中該細胞是來自一個體的呼吸系統、消化系統、泌尿系統、或心血管系統。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的方法，其中該配位化合物防止該冠狀病毒進入該細胞及/或抑制該冠狀病毒的成熟及/或抑制該冠狀病毒的複製。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中該配位化合物阻斷該冠狀病毒的一棘蛋白與該細胞的血管收縮素轉化酶2(ACE2)之間的結合，及/或抑制該細胞中的ACE2或跨膜絲胺酸蛋白酶2(TMPRSS2)的表現。
  8. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中該配位化合物抑制 3CL蛋白酶的活性及/或RNA依賴性RNA聚合酶的活性。
  9. 一種預防或治療冠狀病毒感染的方法，包含向有需要的一個體施用一有效量的式(I)所示的配位化合物： [XZ 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(I)， 其中X是鉻(Cr)或鉬(Mo)的三價離子，Z是鐵(Fe)、釕(Ru)、或鋨(Os)的三價離子。
  10. 如請求項9所述的方法，其中該配位化合物如式(II)所示： [CrFe 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(II)。
  11. 如請求項9所述的方法，其中該冠狀病毒是嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(SARS-CoV)、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)、或SARS-CoV或SARS-CoV-2的一變異株。
  12. 如請求項9所述的方法，其中該冠狀病毒是SARS-CoV-2或其變異株，該變異株是選自alpha、beta、gamma、delta、或omicron變異株。
  13. 一種用於預防或治療冠狀病毒感染的醫藥組合物，包含一有效量的式(I)所示的配位化合物： [XZ 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(I) 及一藥學上可接受的載體，其中X是鉻(Cr)或鉬(Mo)的三價離子，Z是鐵(Fe)、釕(Ru)、或鋨(Os)的三價離子。
  14. 如請求項13所述的醫藥組合物，其中該配位化合物如式(II)所示： [CrFe 2(CH 3CO 2) 6(H 2O) 4(OH) 2]NO 3式(II)。
  15. 如請求項13所述的醫藥組合物，進一步包含一額外藥學活性劑。
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