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TW202423928A - 源自依克沙替康(exatecan)之拓樸異構酶-1抑制劑醫藥組合物及其用途 - Google Patents

源自依克沙替康(exatecan)之拓樸異構酶-1抑制劑醫藥組合物及其用途 Download PDF

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TW202423928A
TW202423928A TW112132952A TW112132952A TW202423928A TW 202423928 A TW202423928 A TW 202423928A TW 112132952 A TW112132952 A TW 112132952A TW 112132952 A TW112132952 A TW 112132952A TW 202423928 A TW202423928 A TW 202423928A
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methyl
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indolizino
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TW112132952A
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弗拉德 巴克阿努
馬諾傑 Ｂ 查拉蒂
蕾貝卡 伊莉莎白 強森
賽門 Ｂ 朗
萊恩 Ｖ 奎羅茲
Ｗ 麥可 塞加尼什
楊頌
南西 Ｓ 澤佩達
Original Assignee
美商默沙東有限責任公司
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Abstract

本發明係關於含有醇及胺之依克沙替康(exatecan)衍生物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其包括式I結構：

Description

源自依克沙替康(EXATECAN)之拓樸異構酶-1抑制劑醫藥組合物及其用途
本發明係關於源自依克沙替康(exatecan)架構之拓撲異構酶-1抑制劑，其可用於腫瘤療法。拓撲異構酶-1抑制劑係具有喜樹鹼(camptothecin)核心之細胞毒性化學治療衍生物。報導使用喜樹鹼衍生物依克沙替康(化學名稱：(1S, 9S)-l-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-lH,12H-苯并[de]吡喃并[3',4,:6,7]咪唑并[l,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮)之文件揭示於WO2014057687、US11103593、US9808537、US7091186、US 2010/0062008、WO2015057699、Clinical Cancer Research (2016) 22 (20):5097-5108及 Cancer Sci(2016) 107:1039-1046中。亦參見WO2022068878、WO2017062271、CN113816969、CN112125915及US20210353764。
本發明化合物代表一類源自依克沙替康架構之拓撲異構酶-1抑制劑。具體而言，將該等化合物闡述為含有醇及胺之依克沙替康醯胺及其類似物。該等化合物具有細胞毒性且可作為化學治療藥施加於腫瘤環境中，例如作為抗腫瘤劑。該等化合物較為強效，結構新穎，在多種癌細胞系中具有活性。
在下列實施例中之每一者中，未明確定義於實施例中之任何變數係如式(I)中所定義。在本文所闡述之每一實施例中，除非另有所述，否則每一變數彼此獨立地進行選擇。
在一實施例中，本發明提供含有醇及胺之依克沙替康衍生物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其包括式I結構： 其中： R k係選自氫、-C 1-6烷基、(CH 2) nC(O)NHC 1-6烷基、(CH 2) nC 6-10芳基及 ，該等烷基及芳基視情況經1至3個選自羥基、-C 1-6烷基OH之基團取代，且該烷基視情況經1至10個鹵素基團取代； R j代表氫或C 1-6烷基，該烷基視情況經1至10個鹵素取代； R 2及R 3獨立地選自氫、-C 1-6烷基、OH、-C 1-6烷基OH、鹵素、-C 1-9鹵代烷基、-(CH 2) nNH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 3-6環烷基、-(CH 2) nC 6-10芳基及-(CH 2)nOC 1-6烷基，其中R 2及R 3二者不可同時皆為鹵素； R 4係選自C 1-6烷基、OH、-C 1-6烷基OH、-CH(OH)C 1-6烷基、-C 1-9鹵代烷基、鹵素、-C 3-6環烷基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nOC 1-9鹵代烷基、-CR xR yC 1-6烷基OH、-(CH 2) nNH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2及-NHC(O)C 1-6烷基NH 2； R x及R y代表組合形成C 3-6環烷基或螺環烷基之C 1-3伸烷基； 每一n獨立地代表0、1、2或3。
本發明之一實施例係在R j係氫時實現。
本發明之另一實施例係在R j係C 1-6烷基時實現，該烷基視情況經1至5個鹵素基團取代。本發明中此態樣之一子實施例係在R j係經1至4個鹵素取代之C 1-6烷基時實現。
本發明之一實施例係在R k係氫時實現。
本發明之另一實施例係在R k係-C 1-6烷基時實現，該烷基視情況經1至10個鹵素或1至3個選自羥基及-C 1-6烷基OH之基團取代。
本發明之另一實施例係在R k係(CH 2) nC(O)NHC 1-6烷基時實現，該烷基視情況經1至10個鹵素或1至3個選自羥基及-C 1-6烷基OH之基團取代。
本發明之另一實施例係在R k係(CH 2) nC 6-10芳基時實現，該芳基視情況經1至3個選自羥基及-C 1-6烷基OH取代之基團。
本發明之另一實施例係在R k係 時實現，其中R 2、R 3及R 4係如本文所闡述。
本發明之一實施例係藉由由以下結構式代表之式I’或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體來實現： I’。
本發明之一實施例係在含有取代基R 2、R 3及R 4之烷基中沒有氫原子被氘化時實現。
本發明之另一實施例係在含有取代基R 2、R 3及R 4之烷基中至少一個氫原子被氘化時實現。
本發明之另一實施例係在n為0時實現。本發明之另一實施例係在n為1時實現。本發明之另一實施例係在n為2時實現。本發明之再一實施例係在n為3時實現。
本發明之另一實施例係在R x及R y與其所連接之原子組合形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基時實現。
本發明之另一實施例係在R 2係選自氫、C 1-6烷基、CH 2OC 1-6烷基、-(CH 2) nOH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-(CH 2)苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-(CH 2)nNH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2時實現。本發明中此態樣之一子實施例係在R 2係選自氫、C 1-6烷基、CH 2OCH 3、-OH、-CH 2OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3及-NH 2時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在R 2係氫時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在R 2係選自-CH 3、-CH 2CH 3及-CH 2CH(CH 3) 2之C 1-6烷基時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在R 2係(CH 2) nOCH 3時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在R 2係-OH或-CH 2OH時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在R 2係-CH 2F、-CHF 2或-CF 3時實現。本發明中此態樣之再一子實施例係在R 2係NH 2時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在含有取代基R 2之烷基中任何氫原子未被氘化時實現。
本發明之另一實施例係在R 3係選自氫、C 1-6烷基、CH 2OC 1-6烷基、-(CH 2) nOH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-(CH 2)苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-(CH 2)nNH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2時實現。本發明中此態樣之一子實施例係在R 3係選自氫、C 1-6烷基、CH 2OCH 3、-OH、-CH 2OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3及-NH 2時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在R 3係氫時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在R 3係選自-CH 3、-CH 2CH 3及-CH 2CH(CH 3) 2之C 1-6烷基時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在R 3係-CH 2OCH 3時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在R 3係-OH或-CH 2OH時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在R 3係-CH 2F、-CHF 2或-CF 3時實現。本發明中此態樣之再一子實施例係在R 3係NH 2時實現。本發明中此態樣之另一子實施例係在含有取代基R 3之烷基中任何氫原子未被氘化時實現。
本發明之另一實施例係在R 2及R 3皆係氫時實現。
本發明之再一實施例係在R 2及R 3中之至少一者係-OH或-(CH 2) nOH(其中n不為0)時實現。本發明之一態樣係在R 2及R 3中之一者係-OH或-(CH 2) nOH (其中n不為0)時實現。本發明之另一態樣係在R 2及R 3中之一者係-OH且另一者不為-OH時實現。本發明之又一態樣係在R 2及R 3中之一者係-OH且另一者係選自氫及C 1-6烷基時實現。本發明之再一態樣係在R 2及R 3中之一者係-CH 2OH且另一者不為-CH 2OH時實現。本發明之又一態樣係在R 2及R 3中之一者係-CH 2OH且另一者係選自氫及C 1-6烷基時實現。本發明之再一態樣係在R 2及R 3中之一者或另一者含有C 1-6烷基且該烷基中沒有氫原子被氘化時實現。
本發明之另一實施例係在R 2及R 3中之至少一者係-(CH 2) nNH 2、-NHCH 3或-N(CH 3) 2時實現。本發明中此實施例之一態樣係在R 2及R 3中之至少一者係(CH 2) nNH 2時實現。再一態樣係在R 2及R 3中之一者係NH 2且另一者不為NH 2時實現。本發明之又一態樣係在R 2及R 3中之一者係NH 2且另一者係選自氫、CH 2苯基及C 1-6烷基時實現。另一態樣係在R 2及R 3中之一者係CH 2NH 2且另一者不為CH 2NH 2時實現。本發明之又一態樣係在R 2及R 3中之一者係CH 2NH 2且另一者係選自氫、CH 2苯基及C 1-6烷基時實現。本發明之再一態樣係在R 2及R 3中之一者或另一者含有C 1-6烷基且該烷基中沒有氫原子被氘化時實現。
本發明之另一實施例係在R 4係選自C 1-6烷基、-C 1-6烷基OH、OH、-CH(OH)C 1-6烷基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-C 3-6環烷基、-C 1-9鹵代烷基、-(CH 2) nOC 1-9鹵代烷基、鹵素、-CR xR yC 1-6烷基OH、-(CH 2) nNH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2及-NHC(O)C 1-6烷基NH 2時實現。本發明中此實施例之一態樣係在R 4係選自C 1-6烷基、-(CH 2) nOH、-CH(CH 3)OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氟、(CH 2)nOCHF 2、環丙基、-(CH 2) nNH 2、-螺環丙基CH 2OH及-NHC(O)CH(CH 3)NH 2時實現。本發明之另一態樣係在R 4係選自CH 3、-(CH 2) nOH或-CH(CH 3)OH時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係-CH 3時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係-(CH 2) nOH時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係-(CH 2) 2OH或-CH 2OH時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係-(CH 2) 2OH時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係-CH 2OH時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係-CH(CH 3)OH時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係-CH 2F、-CHF 2或-CF 3時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係-(CH 2) nNH 2時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係NH 2時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係NHC(O)CH(CH 3)NH 2時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係-CR xR yC 1-6烷基OH時實現，其中R x及R y係組合形成環丙基或螺環丙基之伸烷基取代基。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係-螺環丙基CH 2OH時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 4係-(CH 2)nOCHF 2或CHF 2時實現。本發明之再一態樣係在R 4含有C 1-6烷基且該烷基中沒有氫原子被氘化時實現。
本發明之另一實施例係在R 2及R 3中之一者係-OH或-(CH 2) nOH(其中n不為0)且R 4係選自C 1-6烷基、-C 1-6烷基OH、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-CH(OH)C 1-6烷基、-C 3-6環烷基、-C 1-9鹵代烷基、-(CH 2) nOC 1-9鹵代烷基、鹵素、-CR xR yC 1-6烷基OH、-(CH 2) nNH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2及-NHC(O)C 1-6烷基NH 2時實現。本發明之又一態樣係在R 2及R 3中之一者係-OH或-CH 2OH、另一者係選自氫及C 1-6烷基且R 4係選自CH 3、-(CH 2) nOH、-CH(CH 3)OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氟、(CH 2)nOCHF 2、環丙基、-(CH 2) nNH 2及-螺環丙基CH 2OH、-NHC(O)CH(CH 3)NH 2時實現。本發明中此態樣之一實施例係在R 2及R 3中之一者係-OH或-(CH 2) nOH (其中n不為0)、另一者係選自氫及C 1-6烷基且R 4係選自CH 3、-(CH 2) 2OH、-CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氟及-(CH 2) nNH 2時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 2及R 3中之一者係-OH或-(CH 2) nOH (其中n不為0)、另一者係選自氫及C 1-6烷基且R 4係選自CH 3、-(CH 2) 2OH、-CH 2OH及-(CH 2) nNH 2時實現。本發明之一態樣係在n為0、1或2時實現。本發明之再一態樣係在R 2、R 3及/或R 4含有C 1-6烷基且該烷基中沒有氫原子被氘化時實現。
本發明之另一實施例係在R 2及R 3中之一者係-(CH 2) nNH 2、-NHCH 3或-N(CH 3) 2且另一者係選自氫、CH 2苯基及C 1-6烷基且R 4係選自C 1-6烷基、-C 1-6烷基OH、-CH(OH)C 1-6烷基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-C 3-6環烷基、-C 1-9鹵代烷基、-(CH 2) nOC 1-9鹵代烷基、鹵素、-CR xR yC 1-6烷基OH、-(CH 2) nNH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2及-NHC(O)C 1-6烷基NH 2時實現。本發明之又一態樣係在R 2及R 3中之一者係(CH 2) nNH 2、-NHCH 3或-N(CH 3) 2且另一者係選自氫、CH 2苯基及C 1-6烷基且R 4係選自CH 3、-(CH 2) nOH、-CH(CH 3)OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氟、(CH 2)nOCHF 2 、環丙基、-(CH 2) nNH 2及-螺環丙基CH 2OH、-NHC(O)CH(CH 3)NH 2時實現。本發明中此態樣之一實施例係在R 2及R 3中之一者係(CH 2) nNH 2、-NHCH 3或-N(CH 3) 2且另一者係選自氫、CH 2苯基及C 1-6烷基且R 4係選自CH 3、-(CH 2) nOH、-CH(CH 3)OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氟及-(CH 2) nNH 2時實現。本發明中此態樣之另一實施例係在R 2及R 3中之一者係(CH 2) nNH 2、-NHCH 3或-N(CH 3) 2且另一者係選自氫、CH 2苯基及C 1-6烷基且R 4係選自-(CH 2) nOH或-(CH 2) nNH 2時實現。本發明之一態樣係在R 4係-(CH 2) 2OH時實現。本發明之另一態樣係在R 4係CH 2OH時實現。本發明之另一態樣係在R 4係(CH 2) nNH 2時實現。本發明之再一態樣係在R 2、R 3及/或R 4含有C 1-6烷基且該烷基中沒有氫原子被氘化時實現。
本發明之另一實施例係在R 2及R 3皆係氫且R 4係選自CH 3、-(CH 2) nOH、-CH(CH 3)OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氟、(CH 2)nOCHF 2、環丙基、-(CH 2) nNH 2及-螺環丙基CH 2OH、-NHC(O)CH(CH 3)NH 2時實現。
式I及式I’之本發明另一實施例係由結構式II代表： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係如本文所闡述。式II之本發明一子實施例係在R 4係選自-CH 3、-OH、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-CH(CH 3)OH、(CH 2) 2OCHF 2、-C(CH 3) 2CH 2OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氟及-(CH 2) nNH 2時實現。式II之本發明一子實施例係在R 4係-CH 3時實現。式II之本發明一子實施例係在R 4係-OH時實現。式II之本發明一子實施例係在R 4係-CH 2OH或-(CH 2) 2OH時實現。式II之本發明一子實施例係在R 4係-CH(CH 3)OH時實現。式II之本發明另一子實施例係在R 4係(CH 2) 2OCHF 2時實現。式II之本發明另一子實施例係在R 4係-C(CH 3) 2CH 2OH時實現。式II之本發明另一子實施例係在R 4係-CH 2F、-CHF 2或-CF 3時實現。式II之本發明一子實施例係在R 4係氟時實現。式II之本發明一子實施例係在R 4係-(CH 2) nNH 2時實現。式II之本發明另一子實施例係在R 4含有C 1-6烷基且該烷基中沒有氫原子被氘化時實現。
式I及式I’之本發明另一實施例係由結構式III代表： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係如本文所闡述。式III之本發明一子實施例係在R 4係選自CH 3、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-CH(CH 3)OH、(CH 2) 2OCHF 2、-C(CH 3) 2CH 2OH、鹵素、-CH 2F、-CHF 2、-OH、-CF 3及-(CH 2) nNH 2時實現。式III之本發明一子實施例係在R 4係-CH 3時實現。式II之本發明一子實施例係在R 4係-OH時實現。式III之本發明一子實施例係在R 4係--CH 2OH或-(CH 2) 2OH時實現。式III之本發明一子實施例係在R 4係-CH(CH 3)OH時實現。式III之本發明另一子實施例係在R 4係(CH 2) 2OCHF 2時實現。式III之本發明另一子實施例係在R 4係-C(CH 3) 2CH 2OH時實現。式III之本發明另一子實施例係在R 4係-CH 2F、-CHF 2或-CF 3時實現。式III之本發明另一子實施例係在R 4係氟時實現。式III之本發明一子實施例係在R 4係-(CH 2) nNH 2時實現。式III之本發明另一子實施例係在R 4含有C 1-6烷基且該烷基中沒有氫原子被氘化時實現。
式I及式I’之本發明另一實施例係由結構式IV代表： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係如本文所闡述。式IV之本發明一子實施例係在R 4係OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、氟或(CH 2) nNH 2時實現。
式I及式I’之本發明另一實施例係由結構式V代表： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R j係如本文所闡述。式V之本發明一子實施例係在R j係C 1-6烷基時實現，該烷基視情況經1至10個鹵素基團取代。
式V之另一實施例係在R係氫或-C 1-6烷基時實現。
式V之另一實施例係在R k1係-C 1-6烷基時實現，該烷基視情況經1至10個鹵素及/或1至3個選自羥基及-C 1-6烷基OH之基團取代。本發明中此態樣之一子實施例係在R k1係-C 1-6烷基時實現，該烷基經1至3個選自羥基及-C 1-6烷基OH之基團及/或1至10個鹵素取代。
本發明之另一實施例係在R k1係(CH 2) nC(O)NHC 1-6烷基時實現，該等烷基視情況經1至10個鹵素及/或1至3個選自羥基及-C 1-6烷基OH之基團取代。
本發明之另一實施例係在R k1係(CH 2) nC 6-10芳基時實現，該芳基視情況經1至3個選自羥基及-C 1-6烷基OH之基團取代。
本發明之一態樣係關於一種醫藥組合物，其包括治療有效量之式I、I’、II、III、IV、V化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包括治療有效量之如本文所闡述之式I、I’、II、III、IV或V化合物或其互變異構體、內消旋物、外消旋物、對映異構體、非對映異構體或其混合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明之另一態樣係關於如本文所闡述之式I、I’、II、III、IV或V化合物或其互變異構體、內消旋物、外消旋物、對映異構體、非對映異構體或其混合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥物或藥物組分。
本發明之另一態樣係關於如本文所闡述之式I、I’、II、III、IV或V化合物或其互變異構體、內消旋物、外消旋物、對映異構體、非對映異構體或其混合物或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物，其用以製備用於治療或預防腫瘤之藥劑。
在另一實施例中，本發明化合物包含在本文中如下表實例所鑑別之彼等及其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以外消旋物及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體形式存在。端視分子上各取代基之性質而定，可存在額外不對稱中心。每一該不對稱中心可獨立地產生兩種光學異構體且意欲混合物中所有可能之光學異構體及非對映異構體及作為純或部分純化化合物者皆包含於本發明範圍內。除非指示具體立體化學，否則本發明意欲涵蓋該等化合物之所有該等異構體形式。
該等非對映異構體之獨立合成或其層析分離可如業內已知藉由適當地修改本文所揭示方法來達成。與其他方法相比，其絕對立體化學式尤其可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，則其可使用含有已知絕對構形之不對稱中心之試劑衍生而來)之x-射線結晶學分析來確定。
若期望，則可分離化合物之外消旋混合物以使個別對映異構體得以分離。該分離可藉由業內熟知方法實施，例如使化合物之外消旋混合物與對映異構體純化合物偶合以形成非對映異構體混合物，隨後藉由標準方法(例如分段結晶法或層析法)分離各非對映異構體。偶合反應經常係使用對映異構純之酸或鹼形成鹽。然後可藉由裂解所添加對掌性殘基將非對映異構體衍生物轉化成純對映異構體。亦可藉由層析方法利用對掌性固定相直接分離化合物之外消旋混合物，該等方法為業內熟知。
或者，可藉由立體選擇性合成使用具有已知構形之光學純起始材料或試劑藉由業內熟知方法來獲得化合物之任何對映異構體。
在式I、I’、II、III、IV或V之化合物中，各原子可展現其自然同位素豐度，或者可以人工方式使一或多種原子富含具有相同原子序數但原子品質或質量數不同於在自然界中主要發現之原子品質或質量數的具體同位素。本發明可包含通式I、I’、II、III、IV或V之化合物之所有適宜同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包含氕( 1H)及氘( 2H)。氕係自然界中發現之主要氫同位素。富含氘可提供某些治療優點，例如增加活體內半衰期或減少劑量需求；或可提供可用作表徵生物試樣之標準的化合物。出於本發明目的，在化合物稱為「未氘化」時，其意指氘富集程度不超過背景狀態。通式I、I’、II、III、IV或V內之同位素富集化合物可在無需過多實驗下藉由熟習此項技術者熟知之慣用技術或藉由類似於闡述於本文反應圖及實例中者之製程使用適當的同位素富集試劑及/或中間體來製備。
在本發明化合物可形成互變異構體時，所有該等互變異構體形式皆亦包含於本發明範圍內。舉例而言，包含羰基-CH 2C(O)-基團之化合物(酮基形式)可發生互變異構現象以形成羥基-CH=C(OH)-基團(烯醇形式)。酮基及烯醇形式在存在時皆包含於本發明範圍內。
在任何變數(例如R 5等)在任何組分中出現一次以上時，其在每次出現之定義獨立於其在其他每種情況下出現時者。同樣，取代基及變數之組合僅在該等組合可產生穩定化合物時才容許存在。自取代基畫入環系統之線代表，指示鍵可連接至任一可取代環原子。若環系統係雙環，則預計鍵連接至雙環部分之任一環上之任一適宜原子。
應理解，熟習此項技術者可將一或多個矽(Si)原子納入本發明化合物中以代替一或多個碳原子，從而提供在化學上穩定且可易於藉由業內已知技術自可易於獲得之起始材料合成之化合物。碳及矽之共價半徑不同，從而使得在比較類似C-元素及Si-元素鍵時鍵距離及立體配置有所不同。該等差異使得與碳相比含矽化合物之大小及形狀發生微小變化。熟習此項技術者應理解，大小及形狀差異可使得功效、溶解性、脫靶活性缺乏、包裝性質等發生微小或顯著變化。(Diass, J. O.等人，Organometallics (2006) 5:1188-1198；Showell, G.A.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558)。
應理解，本發明化合物上之取代基及取代模式可由熟習此項技術者進行選擇，以提供在化學上穩定且可易於藉由業內已知技術以及下文中所述之彼等方法自可易於獲得之起始材料合成的化合物。若取代基本身經一個以上基團取代，則應理解，該多個基團可位於相同碳上或不同碳上，只要獲得穩定結構即可。片語「視情況經一或多個取代基取代」應理解為意指，所論述基團未經取代或可經一或多個取代基取代。
藉由使用虛線及實線楔形鍵闡釋絕對立體化學。如Illus-I及Illus-II中所展示。因此，Illus-I之甲基自紙張之頁面浮現且Illus-II中之乙基下降至頁面中，其中環己烯環位於紙張之平面內。應假設，與Illus-I之甲基相同之碳上之氫下降至頁面中，且與Illus-II之乙基相同之碳上之氫自頁面浮現。該慣例同樣適用於虛線及實線矩形附加至與Illus-III中相同之碳上之情形，甲基自紙張之頁面浮現且乙基下降至紙張之頁面中，其中環己烯環位於紙張之平面中。
作為慣例，除非在隨附文字中另有所述，否則常見「桿」鍵或「波浪」鍵指示代表所有可能之立體化學，包含純化合物、異構體混合物及外消旋混合物。
除非另外指定，否則本文所用之以下術語具有以下含義：
用於提及構成組合物之組分數量之片語「至少一種」 (例如「至少一種醫藥賦形劑」)意指，指定群組之一種成員存在於組合物中，且可另外存在一種以上。組合物之組分通常係添加至組合物中之經分離純材料部分，其中添加至組合物中之經分離材料之純度係該類型試劑之通常接受純度。
不論用於提及化合物上之取代基或醫藥組合物之組分，片語「一或多種」之含義與「至少一種」相同。
「有效量」或「治療有效量」意欲規定至少一種本發明化合物或包括至少一種本發明化合物之組合物有效治療或抑制本文所闡述之疾病或病狀且由此產生期望治療、改善、抑制或預防效應之量。舉例而言，在使用本文所闡述之一或多種化合物治療中樞神經系統疾病或病症時，「有效量」 (或「治療有效量」)意欲(例如)規定至少一種式I、式I’、式II、式III、式IV或式V化合物在患有中樞神經系統疾病或病症(「病狀」)之患者中產生治療反應之量，該治療反應包含適於管控、緩解、改善或治療該病狀或緩解、改善、減少或根除一或多種歸因於該病狀及/或長期病狀穩定化之症狀之反應，如可藉由藥效動力學標記物之分析或患有該病狀之患者之臨床評估所測定。
「患者」及「受試者」意指動物(例如哺乳動物，例如人類且較佳係人類。
「前藥」意指例如藉由血液中水解在活體內快速轉變成母體化合物之化合物，例如式I至式V向式I、式I’、式II、式III、式IV或式V化合物或向其鹽之前藥之轉化；詳細論述提供於T. Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S. Symposium Series第14卷；及Edward B. Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，該等文獻皆以引用方式併入本文中；本發明範圍包含新穎本發明化合物之前藥。
術語「取代」意指，所列舉取代基中之一或多者可佔據基體上通常由「-H」佔據之一或多個鍵結位置，條件係該取代不超過基體中所呈現鍵結構形中之原子之正常化合價規則，且取代最終提供穩定化合物，亦即該取代不提供具有彼此位於孿位或鄰位之相互反應性取代基之化合物；且其中該取代提供足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離之化合物。
在闡述部分之可選取代(例如「視情況經取代」)之情形下，該術語意指，若存在取代基，則用於指定基體之所列舉取代基中之一或多者可存在於基體上通常由通常佔據該位置之預設取代基佔據之鍵結位置。舉例而言，烷基部分之碳原子上之預設取代基係氫原子，可選取代基可代替預設取代基。
如本文中所使用，除非另外指定，否則用於闡述部分之下列術語(不論包括本發明化合物之結構圖示之可變部分之完整定義抑或附加至本發明化合物中基團之結構圖示之可變部分的取代基)具有下列含義，且除非另外指定，否則每一術語(亦即部分或取代基)之定義適用於該術語個別地使用或用作另一術語之組分時(舉例而言，芳基及芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基部分及諸如此類之芳基部分中之芳基定義相同)；部分在本文中由結構、印刷圖示或化學術語等效闡述而不意欲具有任何含義差異，舉例而言，「醯基」取代基可在本文中由術語「醯基」、由印刷圖示「R'-(C=O)-」或「R'-C(O)-」或由結構圖示： 等效闡述，且同樣使用該等圖示中之任一者或全部並無差異暗示。
術語「烷基」 (包含諸如三氟甲基-烷基-及烷氧基-等其他部分之烷基部分)意指包括最多約20個碳原子之直鏈或具支鏈脂肪族烴部分(舉例而言，名稱「C 1-20-烷基」指示具有1至20個碳原子之脂肪族烴部分)。在一些實施例中，烷基較佳地包括最多約10個碳原子，除非該術語由考慮較短鏈之指示修飾，舉例而言，具有1至8個碳原子之烷基部分在本文中稱為「C 1-8-烷基」。在術語「烷基」指示為具有兩個連字號(亦即「-烷基-」)之情形下，其指示，烷基部分以烷基部分連結其任一側上之取代基之方式進行鍵結，舉例而言，「-烷基-OH」指示使羥基部分連結至基體之烷基部分。
術語「環烷基」意指具有形成單-或雙環脂肪族部分之主要烴鏈之部分，該單-或雙環脂肪族部分包括至少3個碳原子(提供單環部分所需之最小數量)至最大數量之指定碳原子，通常單環部分為8個且雙環部分(包含螺環部分)為10個。環烷基部分之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基或環己基。術語「環烷基」亦包含含有最多20個碳原子之非芳香族、稠合多環系統，其可視情況通常如本文針對「烷基」所定義經取代。適宜多環環烷基係(例如但不限於)：1-十氫萘；降莰基；金剛烷基；及諸如此類。
如本文中所使用，術語「伸烷基」係指具有兩個殘基之飽和直鏈或具支鏈脂肪族烴基，該等殘基係源自兩個氫原子自母體烷烴之相同碳原子或兩個不同碳原子之去除。伸烷基係具有1至20個碳原子、較佳地1至12個碳原子及更佳地1至6個碳原子之直鏈或具支鏈基團。非限制性實例係亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及諸如此類。
如本文中所使用，在術語「烷基」藉由「經取代」或「視情況經取代」時，其意指，烷基部分基團中之一或多個C-H鍵由在定義部分時所提及鍵結至烷基基體之取代基取代或視情況可由其取代。
術語「環烷基」係指具有3至20個碳原子、較佳地3至12個碳原子、更佳地3至10個碳原子及最佳地3至8個碳原子之飽和或部分不飽和之單環或多環烴取代基。單環環烷基之非限制性實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基及諸如此類。多環環烷基包含具有螺環、稠合環或橋接環之環烷基。
在結構式使用終止於結構中間之鍵結線表示部分與基體之間之鍵結的情形下，例如下列圖示： 不論是否編號，該結構指示，除非另外定義，否則該部分可經由任一可用環原子(例如實例部分之編號原子)鍵結至基體。
術語「芳基」係指具有共軛it-電子系統之6至14員全碳單環或多環稠合環(亦即，系統中之每一環與系統中之另一環共用毗鄰碳原子對)，較佳係6至10員芳基，例如苯基及萘基以及較佳地苯基。
術語「雜芳基」係指具有1-3個雜原子(對於單環)、1-6個雜原子(對於雙環)或1-9個雜原子(對於三環)之芳香族5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環系統，該等雜原子選自O、N或S (例如碳原子及分別用於單環、雙環或三環之1-3、1-6或1-9個雜原子N、O或S)。雜芳基之非限制性實例係吡啶基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、三唑基、噁二唑基及噻吩基。本文所闡述之雜芳基亦可含有共用公用碳-碳鍵之稠合環。
術語「雜環基」 (或雜環烷基)意指包括3至10個環原子、較佳地5至10個環原子之非芳香族飽和單環或多環系統，其中環系統中之一或多個原子係除碳外之元素，例如氮(例如六氫吡啶基-或吡咯啶基)、氧(例如呋喃基及四氫吡喃基)或硫(例如四氫噻吩基及四氫噻喃基)；且其中雜原子可單獨或組合存在，條件係部分不含存在於環系統中之毗鄰氧及/或硫原子；較佳雜環基部分含有5至6個環原子；雜環基根名前之首碼氮雜、氧雜或硫雜意指，至少一個氮、氧或硫原子分別作為環原子存在；雜環基可視情況由一或多個獨立選擇之取代基取代。
雜環基之氮或硫原子可視情況氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物(SO 2)；適宜單環雜環基環之非限制性實例包含六氫吡啶基、吡咯啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基- (其中除非另有所述，否則該部分經由環碳原子C2、C3、C5或C6中之任一者鍵結至基體)、硫嗎啉基、噻唑啶基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基及諸如此類；及多環雜環基化合物，例如以下結構之部分： 及 及諸如此類。
術語「溶劑合物」係指藉由本發明化合物與一或多種溶劑分子形成之醫藥上可接受之溶劑合物。溶劑分子之非限制性實例包含水、乙醇、乙腈、異丙醇、DMSO、乙酸乙酯。
術語「鹵素」意指氟、氯、溴或碘；除非在使用該術語時另外指定，否則較佳鹵素係氟、氯及溴，作為鹵素原子之取代基意指-F、-Cl、-Br或-I，且「鹵基」意指鍵結至指定部分之氟、氯、溴或碘取代基，舉例而言，「鹵代烷基」意指其中烷基部分上通常由氫原子佔據之一或多個鍵結位置代之以由鹵基佔據之如上文所定義之烷基，全鹵代烷基(或「全鹵化」烷基)意指，不參與烷基取代基與基體之鍵結之所有鍵結位置皆由鹵素佔據，舉例而言，在烷基係選自甲基之情形下，術語全氟烷基意指-CF 3。
術語「羥基(hydroxyl及hydroxy)」意指HO-基團，「羥基烷基」意指式：「HO-烷基-」之取代基，其中烷基鍵結至基體且可如上文所定義經取代或未經取代；較佳羥基烷基部分包括低碳烷基；適宜羥基烷基之非限制性實例包含羥甲基及2-羥乙基；且鍵結序列由連字號指示，其中部分係以文本形式表示，舉例而言，-烷基指示基體與烷基部分之間之單鍵，-烷基-X指示，烷基使「X」取代基鍵結至基體，且在結構圖示中，鍵結序列由終止鍵圖示之波浪線指示，舉例而言： 指示，甲基苯基部分經由甲基取代基之鄰位碳原子鍵結至基體，而經波浪線終止並畫入結構中而無其鍵結原子之任何特定指示之鍵圖示指示，部分可經由部分中可用於鍵結之任一原子鍵結至基體，如上文實例中所闡述。
作為鍵之線—通常指示可能異構體(例如含有( R)-及( S)-立體化學構形)之混合物或任一者。
另外，在含有多個立體中心之結構中使用非楔形粗體線或非楔形虛線來繪示已知之相對構形。舉例而言： 而：
在所有情形下，化合物名稱伴隨所繪製結構且意欲基於其製備中所採用之合成操作來獲得既定結構異構體之每一可能立體化學排列。各別立體異構體之清單係聯合使用或指示，所呈現化合物(例如「實例編號」)分離為單一立體異構體，且該立體異構體之身份對應於所列示之一種可能構形。各別立體異構體之清單係聯合使用且指示，所呈現化合物分離為外消旋混合物或非對映異構體混合物。
藉由使用楔形粗體線或楔形虛線來指示具體絕對構形。除非指示具體絕對構形，否則本發明意欲涵蓋該等化合物之所有該等立體異構體形式。
在本說明書中，若在環系統中存在多個氧及/或硫原子，則在該環系統中不能存在任何毗鄰氧及/或硫。
如業內所熟知，除非另外陳述，否則自特定原子繪製且其中在鍵末端未繪示部分之鍵指示，甲基經由該鍵結合至該原子。舉例而言：
本文之文本、反應圖、實例、結構式及任何表中之不飽和化合價假設具有使化合價飽和之足夠數量之一或多個氫原子。
一或多種本發明化合物亦可以溶劑合物形式存在，或視情況轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備通常係已知的。因此，舉例而言，M. Caira等人， J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)闡述在乙酸乙酯以及水中製備抗真菌劑氟康唑(fluconazole)之溶劑合物。溶劑合物及半溶劑合物(包含水合物(其中溶劑係水或基於水性)及諸如此類)之類似製備闡述於以下文獻中：E. C. van Tonder等人， AAPS PharmSciTech., 5(1)，第12條(2004)；及A. L. Bingham等人， Chem.Commun., 603-604 (2001)。典型、非限制性製程涉及在高於環境溫度之溫度下將發明性化合物溶於期望量之期望溶劑(例如有機溶劑、水性溶劑、水或其兩種或更多種之混合物)中，並冷卻溶液，其中存在或不存在反溶劑且使用足以形成然後藉由標準方法分離之晶體之速率。分析技術(例如紅外光譜術)展示在呈溶劑合物(或在將水納入結晶形式中之情形下之水合物)形式之晶體中存在溶劑(包含水)。
本發明亦包含藉由常規技術獲得之呈分離及純化形式之本發明化合物。式I、式I’、式II、式III、式IV及式V化合物以及式I、式I’、式II、式III、式IV及式V化合物之鹽、溶劑合物及前藥之多晶型意欲包含於本發明中。某些本發明化合物可以不同異構體形式(例如對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體)存在。發明性化合物包含其所有異構體形式，該等形式可呈純形式及兩者或更多者之混合物(包含外消旋混合物)之形式。
以相同方式，除非另外指示，否則呈現化合物之任何互變異構體形式之結構圖示(其展現互變異構現象)意欲包含化合物之所有該等互變異構體形式。因此，在本發明化合物、其鹽以及其溶劑合物及前藥可以不同互變異構體形式或以該等形式之平衡形式存在之情形下，所有該等化合物形式皆由本發明範圍涵蓋並包含於其內。該等互變異構體之實例包含(但不限於)酮/烯醇互變異構體形式、亞胺-烯胺互變異構體形式及(例如)雜芳香族形式，例如下列部分： 。
本文所用之片語「醫藥上可接受」係指在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文中所用之「醫藥上可接受之鹽」係指其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物之衍生物。呈固體形式之鹽可以一種以上之晶體結構存在且亦可呈水合物形式。醫藥上可接受之鹽之實例包含(但不限於)鹼性殘基(例如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽及諸如此類。醫藥上可接受之鹽包含自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之慣用無毒鹽或四級銨鹽。例如該等慣用無毒鹽包含彼等源自諸如以下等無機酸者：甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及諸如此類；及自諸如以下等有機酸製備之鹽：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸(pamoic acid)、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸及諸如此類。源自無機鹼之鹽包含鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。
在本發明化合物係鹼性時，可自醫藥上可接受之無毒酸(包含無機及有機酸)來製備鹽。該等酸包含乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及諸如此類。在本發明之一態樣中，鹽係檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸及酒石酸之鹽。類似地，藉由與適當無機或有機鹼進行反應來形成酸性化合物之鹽。
術語「毒性藥物」係指抑制或停止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。毒性藥物包含毒素及可用於腫瘤治療中之其他化合物。
術語「毒素」係指可對細胞之生長或增殖具有有害效應之任何物質。毒素可為來自細菌、真菌、植物或動物之小分子毒素及其衍生物，包含喜樹鹼衍生物(例如依克沙替康)、類美登素(maytansinoid)及其衍生物(CN101573384) (例如DMl、DM3、DM4)、奧裡斯他汀(auristatin) F (AF)及其衍生物(例如MMAF、MMAE)、3024 (WO 2016/127790 Al，化合物7)、白喉毒素、外毒素、蓖麻毒蛋白A鏈、相思子素A鏈、蒴蓮根毒素(modeccin)、a-帚麴菌素、油桐(Aleurites fordii)毒性蛋白、石柱素毒性蛋白、美洲商陸(Phytolaca americana)毒性蛋白、苦瓜(Momordica charantia)抑制劑、麻風樹毒蛋白、巴豆毒蛋白、石鹼草(Sapaonaria officinalis)抑制劑、白樹毒素、線菌毒素(mitogellin)、侷限麴菌素、酚黴素、依諾黴素(enomycin)及單端孢黴烯。
術語「化學治療藥」係指可用於治療腫瘤之化學化合物。此定義亦包含用於調節、減小、阻斷或抑制促進癌症生長之激素之效應之抗激素劑，其通常呈全身或整體療法之形式。其可為激素。化學治療藥之實例包含烷基化劑，例如噻替派(thiotepa)；環磷醯胺(cyclosphamide) (CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯那多巴(benaodopa)、卡波醌(carboquone)、米得派(meturedopa)及烏得派(uredopa)；氮丙啶及甲基三聚氰胺，包含六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫基磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥(nitrogen mustard)，例如氮芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺、氧氮芥鹽酸鹽(nitrobin hydrochloride)；美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、膽甾醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)及尿嘧啶氮芥；及亞硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，例如阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin C)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉黴素(carabicin)、色黴素(chromomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素、放線菌素D、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、普特美欣(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tuberculocidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，例如胺甲喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；喋呤類似物，例如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基喋呤、硫甲喋呤(thiomethopterin)、硫鳥喋呤(thioguanopterin)；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-阿紮尿苷(6-azuridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、多西他魯丁(doxitluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，例如胺格魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸；乙醯葡醛酸內酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosph-amideglycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；百垂布昔(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatrexate)；地磷醯胺(defosfamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(eflornithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pintostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®；雷佐生(razoxane)；西佐非蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；烏拉坦(urethane)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；噶薩托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷(taxane)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel) (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及多西他賽(docetaxel) (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；氮芥苯丁酸(chlorambucil)；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫基鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，例如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素(mitomycin) C；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；novantrone；替尼泊苷(teniposide)；柔紅黴素；胺基蝶呤；xeloda；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯培拉黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；及上文任一物質之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。此定義亦包含可調節或抑制激素對腫瘤之效應之抗激素劑，例如抗雌激素，包含他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制劑4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LYll 7018、奧那司酮(onapristone)及Fareston；及抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、柳培林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；及上文任一物質之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。
本文所用之術語「治療(treating或treatment)」 (例如治療疾病、病症或病狀或相關症狀，其一起或個別地可稱為「適應症」)包含：抑制疾病、病症或病狀，亦即阻止或減少疾病或其生物過程或其進展或臨床症狀之發生；或減輕疾病，亦即使疾病或其生物過程或其進展及/或臨床症狀消退。本文所用之「治療」亦係指控制、改善或減小受試者患有涉及腫瘤之疾病、病症或病狀之風險。本文所用之術語「預防(preventing或prevention或prophylaxis)」疾病、病症或病狀包含：阻止哺乳動物中疾病、病症或病狀之臨床症狀之發生或進展，該哺乳動物可暴露於或易患疾病、病症或病狀但尚未經歷或顯示疾病症狀；及諸如此類。
如熟習此項技術者所明瞭，藉由本文所闡述方法治療之受試者通常係哺乳動物，包含人類及非人類動物(例如實驗室動物及伴侶動物)。術語「治療有效量」意指將使組織、系統、動物或人類引發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師正尋求之生物或醫學反應之標的化合物的量。
本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種指定量之其他指定成分之產品；以及自指定量之指定成分之組合直接或間接產生的任何產品。與醫藥組合物相關之此類術語意欲涵蓋包括活性成分(其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽)視情況以及一或多種其他活性成分及構成載劑之惰性成分之產品；以及自任兩種或更多種成分之組合、複合或聚集或自一或多種成分之解離或自一或多種成分之其他類型反應或相互作用直接或間接產生的任何產品。因此，本發明醫藥組合物涵蓋藉由混合本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑而製成之任一組合物。「醫藥上可接受」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
如上所述，本發明之其他實施例各自係關於治療疾病、病症或病狀或其一或多種症狀(「適應症」)之方法，該方法包括需要該治療之受試者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或包括該化合物或其鹽之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於用以製造用於受試者中之藥劑之方法，其包括組合本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥載劑或稀釋劑。
一此類實施例提供治療或預防有需要之受試者中選自乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、前列腺癌、腎癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宮內膜癌、唾液腺癌、食道癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、肉瘤、肺癌(例如小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、白血病(例如急性淋巴球性白血病、急性骨髓樣白血病、急性前髓細胞性白血病、慢性骨髓樣白血病、慢性淋巴球性白血病)、骨癌、皮膚癌、甲狀腺癌、胰臟癌及淋巴瘤(例如何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非何傑金氏淋巴瘤或復發性間變性大細胞淋巴瘤)之癌症之方法，該方法包括向需要該治療之受試者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或包括該化合物、其鹽或溶劑合物之醫藥組合物。在一此類實施例中，受試者係人類。
本發明之另一態樣係關於治療及/或預防腫瘤之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或包括本發明化合物之醫藥組合物。
在本發明方法中亦考慮與其他治療劑之組合。舉例而言，本發明化合物與PPAR-γ　 (亦即PPAR-gamma)激動劑及PPAR-δ (亦即PPAR-delta)激動劑之組合可用於治療某些惡性腫瘤。PPAR-γ及PPAR-δ係核過氧化物酶體增殖子活化受體γ及δ。PPAR-γ激動劑已展示可在活體外抑制對VEGF之血管生成反應；曲格列酮(troglitazone)及馬來酸羅格列酮(rosiglitazone maleate)皆抑制視網膜新生血管形成在小鼠中之發生( Arch.Ophthamol.2001; 119:709-717)。PPAR-γ激動劑及PPAR-γ/α激動劑之實例包含(但不限於)噻唑啶二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅格列酮及吡格列酮(pioglitazone))、非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、氯貝特(clofibrate)、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并異噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(揭示於USSN 09/782,856中)及2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基𠳭烷-2-甲酸(揭示於USSN 60/235,708及60/244,697中)或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係本發明化合物與基因療法之組合用於治療癌症之用途。關於用以治療癌症之基因策略之概述，參見Hall等人，( Am. J. Hum. Genet. 61:785-789, 1997)及Kufe等人，(Cancer Medicine，第5版，pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000)。可使用基因療法來遞送任何腫瘤抑制基因。該等基因之實例包含(但不限於)p53(其可經由重組病毒介導之基因轉移來遞送，例如參見美國專利第6,069,134號)、uPA/uPAR拮抗劑(「Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice」, Gene Therapy，1998年8月；5(8):1105-13)及干擾素γ ( J. Immunol.2000;164:217-222)。
本發明化合物亦可與具有固有多藥物抗性(MDR)、尤其與轉運蛋白之高表現含量有關之MDR之抑制劑組合投與。該等MDR抑制劑包含p-醣蛋白(P-gp)之抑制劑，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853及PSC833 (伐司朴達(valspodar))或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物亦可與免疫增強性藥物一起投與，該藥物係(例如)左旋咪唑(levamisole)、異丙肌苷(isoprinosine)及日達仙(Zadaxin)或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物亦可與P450抑制劑組合用於治療或預防癌症，該等抑制劑包含：異生物質、奎寧定(quinidine)、酪胺、酮康唑(ketoconazole)、睪固酮、奎寧、美替拉酮(methyrapone)、咖啡因(caffeine)、苯乙肼(phenelzine)、多柔比星、醋竹桃黴素(troleandomycin)、環苯紮林(cyclobenzaprine)、紅黴素(erythromycin)、可卡因(cocaine)、呋喃茶鹼(furafyline)、希美替定(cimetidine)、右美沙芬(dextromethorphan)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、胺普那韋(amprenavir)、地爾硫卓(diltiazem)、特非那定(terfenadine)、維拉帕米(verapamil)、皮質醇、伊曲康唑(itraconazole)、米貝拉地爾(mibefradil)、奈法唑酮(nefazodone)及奈芬那韋(nelfinavir)或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物亦可與Pgp及/或BCRP抑制劑組合用於治療或預防癌症，該等抑制劑包含：環孢素A、PSC833、GF120918、克列莫佛(cremophor) EL、煙麯黴毒素(fumitremorgin) C、Ko132、Ko134、Iressa、甲磺酸伊馬替尼(Imatnib mesylate)、EKI-785、Cl1033、新生黴素(novobiocin)、二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、他莫昔芬、利血平(resperpine)、VX-710、胰蛋白酶抑制素(tryprostatin) A、類黃酮、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)、奈芬那韋(nelfinavir)、奧美拉唑(omeprazole)、奎寧定、維拉帕米、特非那定(terfenadine)、酮康唑、尼非地平(nifidepine)、FK506、胺碘達隆(amiodarone)、XR9576、茚地那韋、胺普那韋、皮質醇、睪固酮、LY335979、OC144-093、紅黴素、長春新鹼、地高辛(digoxin)及他林洛爾(talinolol)或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物亦可與雙膦酸鹽組合用於治療或預防癌症(包含骨癌)，該等雙膦酸鹽包含(但不限於)：依替膦酸鹽(etidronate) (Didronel)、帕米膦酸鹽(pamidronate) (Aredia)、阿屈膦酸鹽(alendronate) (Fosamax)、利塞膦酸鹽(risedronate) (Actonel)、唑來膦酸鹽(zoledronate) (Zometa)、伊班膦酸鹽(Boniva)、因卡膦酸鹽(incadronate)或西馬膦酸鹽(cimadronate)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、EB-1053、米諾膦酸鹽(minodronate)、奈立膦酸鹽(neridronate)、吡利膦酸鹽(piridronate)及替魯膦酸鹽(tiludronate)(包含其任何及所有醫藥上可接受之鹽、衍生物、水合物及混合物)。
本發明化合物亦可與芳香酶抑制劑組合用於治療或預防乳癌。芳香酶抑制劑之實例包含(但不限於)：阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物亦可與siRNA治療性劑組合用於治療或預防癌症。
本發明化合物亦可與γ-分泌酶抑制劑及/或NOTCH信號傳導抑制劑組合投與。該等抑制劑包含闡述於WO 01/90084、WO 02/30912、WO 01/70677、WO 03/013506、WO 02/36555、WO 03/093252、WO 03/093264、WO 03/093251、WO 03/093253、WO 2004/039800、WO 2004/039370、WO 2005/030731、WO 2005/014553、USSN 10/957,251、WO 2004/089911、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 03/018543、WO 2004/031137、WO 2004/031139、WO 2004/031138、WO 2004/101538、WO 2004/101539及WO 02/47671 (包含LY-450139)中之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，可用於本發明組合療法中之具體抗癌劑包含(但不限於)：帕博利珠單抗(pembrolizumab) (Keytruda®)、阿巴瑞克(abarelix) (Plenaxis depot®)；阿地介白素(aldesleukin) (Prokine®)；阿地介白素(Proleukin®)；阿倫單抗(Alemtuzumab) (Campath®)；阿利維A酸(alitretinoin) (Panretin®)；別嘌呤醇(allopurinol) (Zyloprim®)；六甲蜜胺(Hexalen®)；阿米福汀(amifostine) (Ethyol®)；阿那曲唑(Arimidex®)；三氧化砷(Trisenox®)；天門冬醯胺酶(Elspar®)；阿紮胞苷(Vidaza®)；貝伐珠單抗(bevacuzimab) (Avastin®)；貝沙羅汀(bexarotene)膠囊(Targretin®)；貝沙羅汀凝膠(Targretin®)；博來黴素(bleomycin) (Blenoxane®)；硼替佐米(bortezomib) (Velcade®)；靜脈內白消安(Busulfex®)；口服白消安(Myleran®)；卡普睪酮(calusterone) (Methosarb®)；卡培他濱(Xeloda®)；卡鉑(Paraplatin®)；卡莫司汀(BCNU®、BiCNU®)；卡莫司汀(Gliadel®)；卡莫司汀與聚苯丙生(Polifeprosan) 20植入物(Gliadel Wafer®)；塞來昔布(celecoxib) (Celebrex®)；西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)；氮芥苯丁酸(Leukeran®)；順鉑(Platinol®)；克拉屈濱(cladribine) (Leustatin®、2-CdA®)；氯法拉濱(clofarabine) (Clolar®)；環磷醯胺(Cytoxan®；Neosar®)；環磷醯胺(Cytoxan Injection®)；環磷醯胺(Cytoxan Tablet®)；阿糖胞苷(cytarabine) (Cytosar-U®)；阿糖胞苷(cytarabine)脂質體(DepoCyt®)；達卡巴嗪(dacarbazine) (DTIC-Dome®)；更生黴素(dactinomycin)、放線菌素D (actinomycin D)  (Cosmegen®)；達貝泊汀α (Darbepoetin alfa) (Aranesp®)；柔紅黴素脂質體(DanuoXome®)；柔紅黴素、道諾黴素(daunomycin) (Daunorubicin®)；柔紅黴素、道諾黴素(Cerubidine®)；地尼白介素(Denileukin diftitox) (Ontak®)；右雷佐生(dexrazoxane) (Zinecard®)；多西他賽(docetaxel) (Taxotere®)；多柔比星(Adriamycin PFS®)；多柔比星(Adriamycin®、Rubex®)；多柔比星(Adriamycin PFS Injection®)；多柔比星脂質體(Doxil®)；丙酸屈他雄酮(Dromostanolone®)；丙酸屈他雄酮(Masterone injection®)；愛立特氏B溶液(Elliott's B Solution)(Elliott's B Solution®)；表柔比星(Ellence®)；阿法依伯汀(Epoetin alfa) (epogen®)；埃羅替尼(erlotinib) (Tarceva®)；雌氮芥(estramustine) (Emcyt®)；磷酸依託泊苷(Etopophos®)；依託泊苷VP-16 (Vepesid®)；依西美坦(exemestane) (Aromasin®)；非格司亭(Filgrastim) (Neupogen®)；氟尿苷(floxuridine) (動脈內) (FUDR®)；氟達拉濱(fludarabine) (Fludara®)；氟尿嘧啶5-FU (Adrucil®)；氟維司群(fulvestrant) (Faslodex®)；吉非替尼(gefitinib) (Iressa®)；吉西他濱(Gemzar®)；吉妥珠單抗-奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg®)；乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate) (Zoladex Implant®)；乙酸戈舍瑞林(Zoladex®)；乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)(Histrelin implant®)；羥基脲(hydroxyurea) (Hydrea®)；替伊莫單抗(Ibritumomab Tiuxetan) (Zevalin®)；伊達比星(idarubicin) (Idamycin®)；異環磷醯胺(IFEX®)；甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate) (Gleevec®)；干擾素α2a (Roferon A®)；干擾素α-2b (Intron A®)；伊立替康(irinotecan) (Camptosar®)；來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®)；來曲唑(letrozole) (Femara®)；甲醯四氫葉酸(leucovorin) (Wellcovorin®、Leucovorin®)；乙酸柳培林(Leuprolide Acetate) (Eligard®)；左旋咪唑(Ergamisol®)；洛莫司汀CCNU (CeeBU®)；雙氯乙基甲胺(meclorethamine)、氮芥(Mustargen®)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)(Megace®)；美法侖L-PAM (Alkeran®)；巰基嘌呤6-MP (Purinethol®)；美司鈉(mesna) (Mesnex®)；美司鈉(Mesnex tabs®)；胺甲喋呤(Methotrexate®)；甲氧沙林(methoxsalen) (Uvadex®)；絲裂黴素C (Mutamycin®)；米托坦(mitotane) (Lysodren®)；米托蒽醌(Novantrone®)；苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate) (Durabolin-50®)；奈拉濱(nelarabine) (Arranon®)；諾非單抗(Nofetumomab) (Verluma®)；奧普瑞白介素(Oprelvekin) (Neumega®)；奧沙利鉑(oxaliplatin) (Eloxatin®)；太平洋紫杉醇(Paxene®)；太平洋紫杉醇(Taxol®)；太平洋紫杉醇蛋白質結合顆粒(Abraxane®)；帕利夫明(palifermin) (Kepivance®)；帕米膦酸鹽(pamidronate) (Aredia®)；培加酶(pegademase) (Adagen (Pegademase Bovine)®)；培門冬酶(pegaspargase) (Oncaspar®)；培非拉斯替(Pegfilgrastim) (Neulasta®)；培美曲塞(pemetrexed)二鈉(Alimta®)；噴司他汀(pentostatin) (Nipent®)；哌泊溴烷(pipobroman) (Vercyte®)；普卡黴素(plicamycin)、光輝黴素(mithramycin) (Mithracin®)；卟菲爾鈉(porfimer sodium) (Photofrin®)；丙卡巴肼(procarbazine) (Matulane®)；奎納克林(quinacrine) (Atabrine®)；拉布立酶(Rasburicase) (Elitek®)；利妥昔單抗(Rituximab) (Rituxan®)；瑞達福羅莫司(Ridaforolimus)；沙格司亭(sargramostim) (Leukine®)；沙格司亭(Prokine®)；索拉菲尼(sorafenib) (Nexavar®)；鏈脲菌素(streptozocin) (Zanosar®)；馬來酸舒尼替尼(sunitinib maleate) (Sutent®)；滑石粉(Sclerosol®)；他莫昔芬(Nolvadex®)；替莫唑胺(temozolomide) (Temodar®)；替尼泊苷VM-26 (Vumon®)；睪內酯(Teslac®)；硫鳥嘌呤6-TG (thioguanine®)；噻替派(Thioplex®)；托泊替康(topotecan) (Hycamtin®)；托瑞米芬(toremifene) (Fareston®)；托西莫單抗(Tositumomab) (Bexxar®)；托西莫單抗/I-131托西莫單抗(Bexxar®)；曲妥珠單抗(Trastuzumab) (Herceptin®)；維甲酸(tretinoin) ATRA (Vesanoid®)；尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard Capsules®)；戊柔比星(valrubicin) (Valstar®)；長春鹼(Velban®)；長春新鹼(Oncovin®)；長春瑞濱(Navelbine®)；奧拉帕尼(Olaparib) (Lynparza®)、伏立司他(vorinostat) (Zolinza®)及唑來膦酸鹽(zoledronate) (Zometa®)或其醫藥上可接受之鹽。
因此，本發明範圍涵蓋使用本發明化合物與選自以下之第二化合物之組合：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒性/細胞抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、對固有多重藥物抗性之抑制劑、抗吐劑、可用於治療貧血之藥劑、可用於治療嗜中性球減少症之藥劑、免疫增強藥、細胞增殖及存活信號傳導之抑制劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、γ-分泌酶及/或NOTCH抑制劑、干擾受體酪胺酸激酶(RTK)之藥劑、干擾細胞週期檢查點之藥劑、及任何上文列示之治療劑。
本發明之又一實例係治療癌症之方法，其包括投與治療有效量之本發明化合物與太平洋紫杉醇或曲妥珠單抗之組合。
本文所揭示之治療組合可與一或多種其他活性劑組合使用，該等其他活性劑包含(但不限於)用於預防、治療、控制、改善特定疾病或病狀(例如細胞增殖病症)或減小其風險之其他抗癌劑。在一實施例中，由本發明化合物與一或多種用於預防、治療、控制、改善適合使用本發明化合物之特定疾病或病狀或減小其風險之其他抗癌劑組合。該等其他活性劑可藉由其通常使用之途徑及用量，在本發明化合物之前、同時或依序投與。
本發明亦包括可用於治療或預防癌症之醫藥組合物，其包括治療有效量之本發明化合物及選自以下之第二化合物：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒性/細胞抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、細胞增殖及存活信號傳導之抑制劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、γ-分泌酶及/或NOTCH抑制劑、干擾受體酪胺酸激酶(RTK)之藥劑、干擾細胞週期檢查點之藥劑及任何上文所列示之治療劑。
本發明進一步係關於治療人類患者之癌症之方法，其包括向患者投與PD-1拮抗劑。本發明化合物及PD-1拮抗劑可同時或依序投與。
在特定實施例中，PD-1拮抗劑係抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在替代實施例中，PD-1拮抗劑係抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係獨立地選自以下之抗PD-1抗體：帕博利珠單抗、尼沃魯單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、信迪利單抗(sintilimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab) (MPDL3280A)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)及特瑞普利單抗(toripalimab)。在其他實施例中，PD-L1拮抗劑係獨立地選自阿替珠單抗、德瓦魯單抗(durvalumab)及阿維魯單抗(avelumab)之抗PD-L1抗體。
在一實施例中，PD-1拮抗劑係帕博利珠單抗。在特定子實施例中，該方法包括約每三週向患者投與200 mg帕博利珠單抗。在其他子實施例中，該方法包括約每6週向患者投與400 mg帕博利珠單抗。
在其他子實施例中，該方法包括約每三週向患者投與2 mg/kg帕博利珠單抗。在特定子實施例中，患者係兒科患者。
在一些實施例中，PD-1拮抗劑係尼沃魯單抗。在特定子實施例中，該方法包括約每兩週向患者投與240 mg尼沃魯單抗。在其他子實施例中，該方法包括約每4週向患者投與480 mg尼沃魯單抗。
在一些實施例中，PD-1拮抗劑係西米普利單抗。在特定實施例中，該方法包括約每3週向患者投與350 mg西米普利單抗。
在一些實施例中，PD-1拮抗劑係阿替珠單抗。在特定子實施例中，該方法包括約每三週向患者投與1200 mg阿替珠單抗。
在一些實施例中，PD-1拮抗劑係德瓦魯單抗。在特定子實施例中，該方法包括約每兩週向患者投與10 mg/kg德瓦魯單抗。
在一些實施例中，PD-1拮抗劑係阿維魯單抗。在特定子實施例中，該方法包括約每兩週向患者投與800 mg阿維魯單抗。
在本發明化合物與抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)組合投與時，抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)可與本發明化合物同時或在其前或在其後投與。抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)及/或本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽中之任一者可藉由相同或不同投與途徑單獨投與，或與其他藥劑以相同醫藥組合物一起投與。抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)與本發明化合物之重量比可有所變化且將取決於每一藥劑之治療有效劑量。通常，將使用每一成分之治療有效劑量。包含至少一種抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)、本發明化合物及視情況其他活性劑之組合通常包含治療有效劑量之每一活性劑。在該等組合中，抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)、該等化合物及其他活性劑可單獨或聯合投與。此外，一個要素可在其他藥劑投與之前、同時或之後投與。
在一實施例中，本發明提供作為組合製劑以同時、分開或依序用於治療癌症之抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)及/或本發明化合物及至少一種其他活性劑。
本發明亦提供本發明化合物用於治療癌症之用途，其中患者先前(例如24小時內)已使用抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)進行治療。本發明亦提供抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)用於治療細胞增殖性病症之用途，其中患者先前(例如24小時內)已使用本發明化合物之抗體-連接體-酬載化合物(ADC)進行治療。
本發明進一步係關於治療癌症之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括(a)本發明化合物及(b)抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)之組合療法；其中抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)每21天投與一次。
另外，本發明係關於治療癌症之方法，該方法包括向有需要之受試者投與包括以下各項之組合療法：(a)本發明化合物及(b)抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)。在具體實施例中，癌症以一或多種實體腫瘤或淋巴瘤之形式發生。在其他具體實施例中，癌症係選自由以下組成之群：晚期或轉移性實體腫瘤及淋巴瘤。在再其他具體實施例中，癌症係選自由以下組成之群：惡性黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌、MSI-H癌症、MMR缺陷型癌症、非小細胞肺癌、尿路上皮癌、胃或胃食道接合部腺癌、乳腺癌及淋巴瘤。在其他實施例中，淋巴瘤係選自由以下組成之群：瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、脾臟邊緣區B細胞淋巴瘤、黏膜相關性淋巴樣組織(malt)之結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、間變性大細胞淋巴瘤(原發性皮膚類型)、間變性大細胞淋巴瘤(全身性類型)、周邊T細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤/白血病、鼻型結節外NK/T細胞淋巴瘤、腸病變相關性T細胞淋巴瘤、γ/δ肝脾T細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病及何傑金淋巴瘤。在特定實施例中，細胞增殖性病症係已轉移之癌症，例如來自結腸直腸癌之肝轉移。在其他實施例中，細胞增殖性病症係歸類為階段III癌症或階段IV癌症之癌症。在該等實施例之情況下，癌症不可手術切除。
在本文所揭示方法之實施例中，藉由靜脈內輸注或皮下注射來投與抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)。
在一實施例中，本發明提供包括本發明化合物、醫藥上可接受之載劑及抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)之組合物。
在另一實施例中，本發明提供包括本發明化合物、醫藥上可接受之載劑及帕博利珠單抗之組合物。
在一實施例中，本發明提供包括本發明化合物、醫藥上可接受之載劑及兩種其他治療劑之組合物，該兩種其他治療劑中之一者係抗人類PD-1抗體(或其抗原結合片段)，且另一種者獨立地係選自由抗癌劑組成之群。
本發明化合物可與抗嘔吐劑聯合採用以治療可源自使用本發明化合物(單獨或與輻射療法一起)之噁心或嘔吐，包含急性、延遲、晚期及預期嘔吐。為預防或治療嘔吐，本發明化合物可與其他抗嘔吐劑聯合使用，該等抗嘔吐劑尤其係神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑(例如昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、托品西隆(tropisetron)及紮提司瓊(zatisetron))、GABAB受體激動劑(例如巴氯芬(baclofen))、皮質類固醇(例如德卡德龍(Decadron) (地塞米松(dexamethasone))、肯納羅格(Kenalog)、阿裡斯托科特(Aristocort)、納薩利德(Nasalide)、普來裡德(Preferid)、貝內科爾滕(Benecorten)或其他者，例如揭示於美國專利第2,789,118號、第2,990,401號、第3,048,581號、第3,126,375號、第3,929,768號、第3,996,359號、第3,928,326號及第3,749,712號)、抗多巴胺能劑(例如酚噻嗪(例如丙氯拉嗪(prochlorperazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、硫利達嗪(thioridazine)及美索達嗪(mesoridazine))、甲氧氯普胺(metoclopramide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、福沙匹坦(fosaprepitant)或屈大麻酚(dronabinol))。在另一實例中，揭示使用選自神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑及皮質類固醇之抗嘔吐劑之聯合療法，其用於治療或預防可源自投與本發明化合物之嘔吐。
本發明化合物亦可與可用於治療貧血之藥劑一起投與。此一貧血治療劑係(例如)連續紅血球生成受體活化劑(例如阿法依伯汀)。
本發明化合物亦可與可用於治療嗜中性球減少症之藥劑一起投與。此一嗜中性球減少症治療劑係(例如)調控嗜中性球之產生及功能之造血生長因數，例如人類顆粒球群落刺激因數(G-CSF)。G-CSF之實例包含非格司亭。
在與其他治療方式(包含(但不限於)輻射療法、手術及基因療法)一起共投與時，本發明化合物可較為有用。因此，在一實施例中，除非另外陳述，否則治療本文所闡述癌症之方法可視情況包含投與有效量之輻射療法。對於輻射療法而言，γ-輻射較佳。
治療本文所闡述癌症之方法可視情況包含投與有效量之輻射(亦即，治療本文所闡述癌症之方法視情況包含投與輻射療法)。
治療本文所闡述癌症之方法包含含有投與治療有效量之式IV化合物與輻射療法之組合及/或與選自以下之第二化合物之組合之癌症治療方法：雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視色素受體調節劑、細胞毒性/細胞抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有多藥物抗性之抑制劑、抗嘔吐劑、可用於治療貧血之藥劑、可用於治療嗜中性球減少症之藥劑、免疫增強藥、細胞增殖及存活信號傳導之抑制劑、雙膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、γ-分泌酶及/或NOTCH抑制劑、干擾受體酪胺酸激酶(RTK)之藥劑、干擾細胞週期檢查點之藥劑及本文所列示其他治療劑中之任一者。
本發明之額外實施例包含上文所闡釋之醫藥組合物、組合、用途及方法，其中應理解，每一實施例可與一或多個其他實施例組合，其組合程度使得此一組合與實施例之闡述一致。進一步應理解，上文所提供之實施例理解為包含所有實施例，包含作為實施例組合結果之該等實施例。 套組
在一態樣中，提供一種套組，其包括治療有效量之本發明化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或酯及醫藥上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
在另一態樣中，提供包括一定量之本發明化合物及一定量之至少一種上文所列示其他治療劑之套組，其中該等量之兩種或更多種活性成分會產生期望治療效應。在一實施例中，本發明化合物及一或多種其他治療劑提供於同一容器中。在一實施例中，本發明化合物及一或多種其他治療劑提供於單獨容器中。
本發明在其範圍內包含本發明化合物之前藥。一般而言，該等前藥係可易於在活體內轉化成所需化合物之本發明化合物之功能衍生物。因此，在本發明之治療方法中，術語「投與(administration of或administering a)」化合物應涵蓋使用特定揭示之化合物或使用未特定揭示但在投與患者之後於活體內轉化成指定化合物之化合物來治療各種所述病狀。用於選擇及製備適宜前藥衍生物之慣用程式闡述於(例如) 「Design of Prodrugs,」 H. Bundgaard編輯，Elsevier, 1985。該等化合物之代謝物包含在將本發明化合物引入生物環境中時產生之活性物質。
本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物可單獨投與，與其他本發明化合物組合投與，且/或以與其他治療劑組合之混合劑形式投與。可與本發明化合物共投與之治療劑之選擇將部分地取決於所治療病狀。
本發明化合物可藉由口服、非經腸(例如肌內、腹膜腔內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)途徑、藉由吸入噴霧、經鼻、陰道、直腸、舌下、經頰或局部投與途徑投與，且可單獨或一起調配成適用於每一投與途徑之含有醫藥上可接受之慣用無毒載劑、佐劑及媒劑之適宜劑量單位調配物。除治療溫血動物外，本發明化合物亦有效用於人類中。
用於投與本發明化合物之醫藥組合物可便利地以劑量單位形式呈現且可藉由醫藥技術中所熟知之任一方法來製備。所有方法皆包含使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑混合之步驟。一般而言，醫藥組合物可藉由使活性成分與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分混合且然後(若需要)使該產物成型為期望調配物來製備。在醫藥組合物中，所包含活性化合物之量足以對疾病之過程或狀況產生期望效應。如本文所使用，術語「組合物」意欲涵蓋包括指定量之指定成分之產品以及自指定量之指定成分之組合直接或間接產生之任一產品。
含有活性成分之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如呈錠劑、口含劑、菱形錠錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、溶液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式。意欲口服使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群之試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥上可接受之無毒賦形劑的混合物。該等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可無包衣或其可藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並藉此提供持續較長時間之作用。舉例而言，可採用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。其亦可藉由闡述於美國專利4,256,108、4,166,452及4,265,874中之技術包衣以形成用於受控釋放之滲透性治療錠劑。口服錠劑亦可經調配用於立即釋放，例如即溶錠劑或薄片、即溶錠劑或即溶膜。
用於口服應用之組合物亦可呈現為硬質明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或其可呈現為軟質明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液含有活性材料與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物。該等賦形劑係懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，其可為天然磷脂(例如卵磷脂)、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與源自脂肪酸與己糖醇之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與源自脂肪酸與己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。該等水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙基酯；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
可通過將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或懸浮於諸如液體石蠟等礦物油中來調配油性懸浮液。所述油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或乙醯醇。可添加甜味劑(例如彼等上文所述者)及矯味劑以提供適口經口製劑。可藉由添加抗氧化劑(例如抗壞血酸)保存該等組合物。
適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉末及粒子提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適宜分散劑或潤濕劑以及懸浮劑由彼等上文已提及者例示。亦可存在其他賦形劑，例如甜味劑、矯味劑及著色劑。
本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或該等物質之混合物。適宜乳化劑可為天然樹膠(例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、天然磷脂(例如大豆卵磷脂)及源自脂肪酸及己糖醇酸酐之酯或偏酯(例如山梨糖醇酐單油酸酯)及該偏酯與環氧乙烷之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。
糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)加以調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及矯味劑以及著色劑。
該等醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。此懸浮液可根據已知技術使用彼等上文已提及之適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，照慣例採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發油，包含合成甘油單酯或甘油二酯。另外，發現諸如油酸等脂肪酸可用於可注射製劑中。
本發明化合物亦可以栓劑形式投與以經直腸投與藥物。可藉由將藥物與適宜無刺激賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且由此在直腸中將熔化而釋放藥物。該等材料係可哥脂及聚乙二醇。
對於局部應用而言，採用含有本發明化合物之乳霜、軟膏、膠狀物、溶液或懸浮液及諸如此類。類似地，亦可使用經真皮貼劑進行局部投與。
本發明之醫藥組合物及方法可進一步包括如本文所述通常施加用於治療上文所提及病理學病狀之其他治療活性化合物。
在治療、預防、控制、改善本文所揭示之病狀或降低其風險中，本發明化合物之適當劑量量通常將為約0.01 mg/kg患者體重/天至500 mg/kg患者體重/天，其可以單一劑量或多劑量來投與。適宜劑量量可為約0.01 mg/kg/天至250 mg/kg/天、約0.05 mg/kg/天至100 mg/kg/天或約0.1 mg/kg/天至50 mg/kg/天。在此範圍內，劑量可為0.05 mg/kg/天至0.5 mg/kg/天、0.5 mg/kg/天至5 mg/kg/天或5 mg/kg/天至50 mg/kg/天。對於經口投與而言，組合物可以含有1.0毫克至1000毫克活性成分、尤其1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0毫克活性成分之錠劑形式提供以用於症狀性調節投與擬治療患者之劑量。該等化合物可根據1至4次/天之方案來投與或可每天投與一次或兩次。
然而應瞭解，對於任一具體患者，特定劑量量及給藥頻次可能有所變化且將取決於各種因素，包含所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、具體病狀之嚴重程度及接受療法之主體。
製備本發明化合物之方法闡釋於以下反應圖及實例中。起始材料係根據業內已知程式或如本文所闡釋製得。 製備實例
可根據下列反應圖及具體實例或其修改形式使用可易於獲得之起始材料、試劑及慣用合成程式來製備本發明化合物。亦可使用熟習此項技術者自身已知但未詳細提及之變化形式。熟習此項技術者可易於藉由考慮下列反應圖及說明來理解用於製備本發明中所主張化合物之一般程式。實驗中所使用之縮寫可包含(但不限於)下列各項：
aq 水性
CDI 羰基二咪唑
CH 3I 碘甲烷
DAST 二乙基胺基三氟化硫
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
eq. 當量
DMSO 二甲基亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
Et 3N 三乙胺
hr 小時
1H-NMR 質子核磁共振
HCl 鹽酸
HPLC 高效液相層析
IPA 異丙醇
KHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鉀
LCMS 液相層析-質譜
LiOH 氫氧化鋰
MgSO 4 硫酸鎂
min 分鐘
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 質譜
m/z 質荷比
Na 2SO 4 硫酸鈉
NaHCO 3 碳酸氫鈉
NaBH 4 硼氫化鈉
Pd 鈀
Pd/C 碳載鈀
RT 室溫
SFC 超臨界流體層析
TBSCl 第三丁基二甲基矽基氯
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
t R 滯留時間
TEA 三乙胺
Celite 矽藻土之商標
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓六氟磷酸鹽3-氧化物
DIEA 二異丙基乙基胺
一般實驗資訊 ：
除非另有所述，否則所有反應皆以磁性方式攪拌。除非另有所述，否則所有試劑及溶劑皆係購自商業來源並原樣使用。在適當時，藉由LCMS (UV檢測與ESI、APCI或其他品質檢測)使用含有 TFA、甲酸或NH 4HCO 3調節劑之MeCN/水梯度來評價反應進展及合成中間體分析。使用市售預充填管柱實施矽膠及反相急速管柱層析。在製備型HPLC儀器上利用UV及MS檢測使用含有TFA、甲酸或NH 4OH調節劑之MeCN/水梯度來實施反相製備型HPLC純化。在室溫下收集 1H NMR光譜，且以相對於殘餘質子溶劑信號之ppm形式來報告化學位移，且附帶列示多重性、偶合常數(在適當時)及信號積分。除非另有所述，否則表格中所呈現之所有EC 50資料皆係指闡述於生物分析章節中之CellTiter-Glo® 2.0細胞毒性分析。 合成反應圖、中間體及實例
可藉由有機合成技術中已知之方法來製備本發明化合物，如部分地藉由下列一般合成反應圖及具體製備實例所陳述。起始材料可市面有售或可藉由已知方法製得。 實例 1化合物 1之製備
向( R)-3-羥基二氫呋喃-2(3H)-酮( 1b, 200 mg, 2.0 mmol)於MeOH (0.20 mL)及DMF (0.40 mL)中之溶液中添加(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 0.40 mL, 0.12-0.16 mmol, ~0.35-0.40 M於含有休尼格氏鹼(Hunig’s base)之DMF中)混合物。將反應液加熱至70℃並保持5晚。將混合物冷卻至室溫，經由針筒過濾器過濾，且然後實施反相管柱層析(25-60% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之( R)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,4-二羥基丁醯胺( 1) (峰1係期望產物，亦檢測出次要異構體產物峰2)。MS: m/ z= 538 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6):δ 8.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.59 -5.54 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.24 - 5.07 (m, 2H), 4.11 (dd, J= 9.1, 3.4 Hz, 1H), 3.59 -3.54 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23 -2.10 (m, 2H), 2.03 -1.94 (m, 1H), 1.91 -1.74 (m, 3H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
使用實例1中所闡述之類似方法利用不同反應時間(2-3天及60-65℃)及適當替代反應物及/或試劑來製備表1中之下列本發明化合物： 表1
化合物 結構 MS [M+H]
2 538
3 566
中間體 I-1c中間體 I-1c之製備 步驟 A - 中間體 I-1a 之合成
向 (R)-3-羥基二氫呋喃-2(3H)-酮( 1b, 2.2 g, 22 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加200-400網目Dowex 50W X8 (氫形式，強酸性)樹脂(1.1 g)。將反應液在室溫下攪拌2 hr 20 min。藉由Celite®過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。所得 (R)-2,4-二羥基丁酸甲酯( I-1a)以油狀物形式直接用於下一反應中。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3):δ 4.40 (dd, J= 7.8, 3.9 Hz, 1H), 3.91 -3.81 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.96 -1.88 (m, 1H)。 步驟 B - 中間體 I-1b 之合成
向 (R)-2,4-二羥基丁酸甲酯( I-1a, 2.0 g, 15 mmol)及乙酸鉀(6.0 g, 61 mmol)於DCM (10 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加(溴二氟甲基)三甲基矽烷(4.0 mL, 26 mmol)。將反應液在室溫下劇烈攪拌三晚。使用飽和NaHCO 3、DCM及3:1 CHCl 3:IPA (100 mL)稀釋混合物。振盪所得混合物且然後通過疏水性膜相分離器。使用3:1 CHCl 3:IPA (100 mL)再萃取剩餘水層，且使該混合物亦通過 疏水性膜相分離器。在減壓下濃縮合併之有機層。對粗製材料實施矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)以提供油狀物形式之 (R)-4-(二氟甲氧基)-2-羥基丁酸甲酯( I-1b)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.18 (t, J= 74.9 Hz, 1H), 4.35 -4.29 (m, 1H), 4.06 -3.98 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.85 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.20 -2.13 (m, 1H), 2.02 -1.93 (m, 1H)。 步驟 C - 中間體 I-1c 之合成
向 (R)-4-(二氟甲氧基)-2-羥基丁酸甲酯( I-1b, 19 mg, 0.10 mmol)於DCE (2.0 mL)中之溶液中添加三甲基氫氧化錫(75 mg, 0.41 mmol)。將反應液在60℃下攪拌過夜。冷卻混合物，使用EtOAc及1M HCl稀釋，並振盪。分離有機層並通過疏水性膜相分離器。然後在減壓下濃縮有機層。所得 (R)-4-(二氟甲氧基)-2-羥基丁酸( I-1c)以粗製物形式直接用於下一反應中，如實例3中所闡述。 中間體 I-2d中間體 I-2d之製備 步驟 A - 中間體 I-2b 之合成
向3-(第三丁氧基)-2-環丙基-3-側氧基丙酸( I-2a, 0.10 g, 0.50 mmol)及CDI (0.12 g, 0.75 mmol)中之混合物中添加DCM (2.0 mL)。將反應液在室溫下攪拌過夜。使用DCM及水稀釋反應液，萃取，且然後通過疏水性膜相分離器。在減壓下濃縮有機層以提供粗製2-環丙基-3-(1H-咪唑-1-基)-3-側氧基丙酸第三丁基酯( I-2b)，其直接用於下一反應中。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.18 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.60 -1.52 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.82 - 0.72 (m, 2H), 0.53 - 0.46 (m, 1H), 0.30 - 0.24 (m, 1H)。 步驟 B - 中間體 I-2c 之合成
向NaBH 4(0.060 g, 1.5 mmol)於THF (2.0 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中逐滴添加2-環丙基-3-(1H-咪唑-1-基)-3-側氧基丙酸第三丁基酯( I-2b, 0.13 g, 0.5 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液。將反應液在室溫下攪拌過夜。然後使用DCM、水及1M HCl (3.0 mL)稀釋反應液。萃取混合物並通過疏水性膜相分離器。在減壓下濃縮有機層以提供粗製2-環丙基-3-羥基丙酸第三丁基酯( I-2c)，其直接用於下一反應中。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 3.86 -3.78 (m, 2H), 1.74 -1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.95 - 0.86 (m, 1H), 0.57 - 0.52 (m, 2H), 0.40 - 0.35 (m, 1H), 0.20 - 0.16 (m, 1H)。 步驟 C - 中間體 I-2d 之合成
向2-環丙基-3-羥基丙酸第三丁基酯( I-2c, 0.090 g, 0.50 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加HCl (0.40 mL, 1.6 mmol, 4.0 M於二噁烷中)。將反應液在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，且所得粗製2-環丙基-3-羥基丙酸( I-2d)直接用於下一反應中，如實例3中所闡述。 中間體 I-3d 及 I-3e中間體 I-3d 及 I-3e之製備 用以產生 I-3b 及 I-3c 之 SFC 對映異構體分離
對外消旋2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟-2-甲基丙酸( I-3a, 1.2 g ,4.4 mmol)實施製備型對掌性SFC (AD-H 2 x 25 cm, 10% (EtOH + 0.1% DEA) / CO 2, 100巴，70 mL/min)以提供呈二乙胺鹽形式之對映異構體1 (峰1, 95% ee，絕對構形未知)及對映異構體2 (峰2, 99% ee，絕對構形未知)。
為獲得游離酸，將對映異構體1之二乙胺鹽溶於EtOAc中並使用1M HCl水溶液振盪。用EtOAc反萃取有機層兩次。藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮以提供2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟-2-甲基丙酸( I-3b，對映異構體1，絕對構形未知)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.42 -7.27 (m, 5H), 6.28 (t, J= 56.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.34 (s, 3H)。
以類似方式獲得2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟-2-甲基丙酸之游離酸( I-3c，對映異構體2，絕對構形未知)。 步驟 A - 中間體 I-3d 及 I-3e 之合成
將2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟-2-甲基丙酸( I-3b，對映異構體1，290 mg, 1.1 mmol)、10 wt% Pd/C (430 mg, 0.41 mmol Pd)及MeOH (20 mL)之混合物在H 2(1 atm)下攪拌過夜。然後經由Celite®過濾反應混合物，使用MeOH及DCM沖洗，隨後在減壓下去除溶劑以提供固體形式之2-胺基-3,3-二氟-2-甲基丙酸( I-3d，對映異構體1，絕對構形未知)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.71 (br s, 3H), 6.18 (t, J= 54.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H)。
以類似方式自 I-3c獲得2-胺基-3,3-二氟-2-甲基丙酸( I-3e，對映異構體2，絕對構形未知)。 中間體 I-4b中間體 I-4b之製備
將(((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)- L-丙胺酸( I-4a, 31 mg, 0.10 mmol)、HATU (36 mg, 0.095 mmol)及休尼格氏鹼(18 µL, 0.10 mmol)於DMF (0.50 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 min。此時，添加2-胺基-3,3-二氟-2-甲基丙酸( I-3d, 14 mg, 0.10 mmol)及其他休尼格氏鹼(18 µL, 0.10 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 hr，且然後實施反相管柱層析(20-60% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之2-(( S)-2-((((9 H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二氟-2-甲基丙酸( I-4b)。MS: m/ z= 455 [M+Na]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.02 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.73 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 6.29 (t, J= 58.5 Hz, 1H), 4.31 -4.17 (m, 3H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.21 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。 中間體 I-5b中間體 I-5b之製備 步驟 A - 化合物 I-5b 之合成
在-78℃下，使用三乙胺(1.1 mL, 7.5 mmol)及九氟丁烷磺醯氟(0.76 mL, 4.3 mmol)依序處理1,1-二氟丙烷-2-醇( I-5a, 0.21 mL, 2.5 mmol)於DCM (1.2 mL)中之經攪拌溶液。將反應混合物逐漸升溫至室溫且在室溫下持續攪拌過夜。然後將混合物傾倒至Na 2CO 3水溶液中並使用DCM萃取兩次。藉由MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮以提供1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸1,1-二氟丙烷-2-基酯( I-5b)，其以粗製物形式直接使用。 實例 2化合物 4之製備
向2,3-二羥基-2-甲基丙酸( 4a, 11 mg, 0.090 mmol)於DMF (380 µl)中之溶液中添加(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 200 µl, 0.070-0.08 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3.0當量Et 3N之DMF中)、HATU (34 mg, 0.090 mmol)及DIPEA (39 µl, 0.23 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌1 hr。然後經由反相管柱層析(20-60% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)直接純化混合物以提供固體形式之 N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,3-二羥基-2-甲基丙醯胺( 4，峰2)。MS: m/ z= 538 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.54 -5.50 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.28 (d, J= 19.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 19.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.16 (br t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25 -2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.90 -1.81 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 使用實例2中所闡述之類似方法利用不同反應時間(10 min至1 hr)及適當替代反應物及/或試劑來製備表2中之下列本發明化合物： 表2
化合物 結構 MS [M+H]
5 ( 實例 2 之峰 1) 538
6 552
7 ( 峰 1) 558
8 ( 峰 2) 558
9 544
10 ( 峰 1) 576
11 ( 峰 2) 576
12 自 I-3d製得 557
13 自 I-3e製得 557
14 ( 峰 1) 561
15 ( 峰 2) 561
16 ( 峰 1) 575
17 ( 峰 2) 575
18 ( 峰 1) 651
19 ( 峰 2) 651
20 非對映異構體之1:1混合物 547
實例 3化合物21之製備
將( R)-4-(二氟甲氧基)-2-羥基丁酸( I-1c, 18 mg, 0.10 mmol)、HATU (39 mg, 0.10 mmol)及 N-甲基嗎啉(0.020 ml, 0.18 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌約10 min，然後添加(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 0.25 mL, 0.089-0.10 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3.0當量Et3N之DMF中)混合物。將反應液在室溫下攪拌約1 hr 40 min。過濾材料，且然後實施反相管柱層析(25-70% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)以產生固體形式之( R)-4-(二氟甲氧基)-N-((1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羥基丁醯胺( 21)。MS: m/ z= 588 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.68 (t, J= 76.3 Hz, 1H，與雙重峰部分地重疊於6.51 ppm), 6.51 (d, J= 5.5 Hz, 1H，與三重峰部分地重疊於6.68 ppm), 5.77 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.61 -5.54 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.25 -5.12 (m, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.01 -3.94 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 -2.11 (m, 3H), 2.03 -1.92 (m, 2H), 1.92 -1.81 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
使用實例3中所闡述之類似方法利用不同反應時間(最長4 hr)及適當替代反應物及/或試劑來製備表3中之下列本發明化合物： 表3
化合物 結構 MS [M+H]
22 ( 峰 1) 自 I-2d製得 548
23 ( 峰 2) 自 I-2d製得 548
實例 4化合物 24之製備
向3-羥基-2,2-二甲基丙酸( 24a, 22 mg, 0.19 mmol)於DMF (380 µl)中之溶液中添加DIPEA (99 µl, 0.56 mmol)及(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 250 µl, 0.089-0.10 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3.0當量Et 3N之DMF中)，隨後添加1-丙烷膦酸酐溶液(於DMF中) (150 µl, 0.25 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後經由反相管柱層析(5-60% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)純化以提供固體形式之 N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺( 24)。MS: m/ z= 536 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.60 -5.53 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.26 -5.12 (m, 2H), 4.87 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 10.5, 4.9 Hz, 1H), 3.18 -3.12 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.92 -1.80 (m, 2H), 1.11 (d, J= 9.8 Hz, 6H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
使用實例4中所闡述之類似方法利用不同反應時間(15 min至過夜)及適當替代反應物及/或試劑來製備表4中之下列本發明化合物： 表4
化合物 結構 MS [M+H]
25 522
26 522
27 508
實例 5化合物 28之製備 步驟 A - 化合物 28b 之合成
向 (S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲酸甲酯( 28a, 0.15 g, 0.94 mmol)於DCE (3.0 mL)中之溶液中添加三甲基氫氧化錫(0.25 g, 1.4 mmol)。將反應液在80℃下攪拌2.5 hr。冷卻混合物，並使用EtOAc及稀HCl水溶液(1.5 mmol)稀釋。在振盪混合物之後，分離有機層，通過疏水性膜相分離器，並在減壓下濃縮以提供油狀物形式之 (S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲酸( 28b)，其以粗製物形式直接用於下一反應中。 步驟 B - 化合物 28 之合成
向 (S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲酸( 28b, 22 mg, 0.15 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加休尼格氏鹼(0.050 mL, 0.29 mmol)，隨後添加HATU (57 mg, 0.15 mmol)。將反應液在室溫下攪拌10 min，然後添加(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 0.30 mL, 0.11-0.12 mmol, ~0.35-0.40 M於含有休尼格氏鹼之DMF中)混合物。將反應液在室溫下攪拌1 hr 40 min，然後添加另一部分之於DMF (0.30 mL)中之 (R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲酸(30 mg, 0.21 mmol)、HATU (70 mg, 0.18 mmol)及休尼格氏鹼(0.050 mL, 0.29 mmol)。將反應液在室溫下攪拌20 min。然後，添加於水(0.20 mL)中之HCl (0.20 mL, 0.80 mmol, 4.0 M於二噁烷中)，且將反應液在室溫下攪拌過夜。添加另一部分之HCl (0.20 mL, 4.0 M於二噁烷中)，且在2 hr及20 min後，添加最終部分之HCl (0.10 mL, 4.0 M於二噁烷中)。將反應液在室溫下再攪拌4.5 hr。然後過濾混合物並實施反相管柱層析(25-60% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之(1 S,9 S)-1-(( S)-2,3-二羥基丙醯胺基)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-7-鎓六氟磷酸鹽(V) ( 28 ，峰1，PF 6鹽)。MS: m/ z= 524 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.57 -5.51 (m, 1H), 5.47 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (q, J= 18.9 Hz, 2H), 4.72 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.03 -3.99 (m, 1H), 3.66 -3.60 (m, 1H), 3.57 -3.51 (m, 1H), 3.23 -3.10 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 -2.19 (m, 1H), 2.12 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 1.92 -1.81 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
使用實例5中所闡述之類似方法及適當替代反應物及/或試劑來製備表5中之下列本發明化合物： 表5
化合物 結構 MS [M+H]
29 524
實例 6化合物 30之製備 步驟 A - 化合物 30b 之合成
將2-(1-((苄基氧基)甲基)環丙基)乙酸( 30a, 3.0 g, 14 mmol)、MeOH (23 mL)及硫酸(16 mL, 0.31 mmol)之混合物在室溫下攪拌3天。在減壓下去除溶劑。使用DCM及水處理殘餘物，然後使用碳酸氫鈉中和至pH 7。分離兩層並用DCM再洗滌水層兩次。藉由MgSO 4乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮以提供油狀物形式之粗製2-(1-((苄基氧基)甲基)環丙基)乙酸甲酯( 30b)。 步驟 B - 化合物 30c 之合成
在-78℃及氬氣下，向KHMDS之經攪拌溶液(3.8 mL, 1.9 mmol, 0.5 M於甲苯中)逐滴添加2-(1-((苄基氧基)甲基)環丙基)乙酸甲酯( 30b, 300 mg, 1.3 mmol)於THF (4.0 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30 min，此時逐滴添加3-苯基-2-(苯基磺醯基)-1,2-氧氮雜環丙烷(502 mg, 1.9 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30 min，然後使用異丙醇淬滅反應並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物以提供2-(1-((苄基氧基)甲基)環丙基)-2-羥基乙酸甲酯( 30c)。 步驟 C - 化合物 30d 之合成
將2-(1-((苄基氧基)甲基)環丙基)-2-羥基乙酸酯( 30c, 100 mg, 0.40 mmol)、10 wt% Pd/C (21 mg, 0.020 mmol Pd)及MeOH (2.0 mL)之混合物在H 2(1.0 atm)下攪拌過夜。然後經由Celite®過濾反應混合物，使用MeOH沖洗。在減壓下去除溶劑以提供粗製7-羥基-5-氧雜螺[2.4]庚烷-6-酮( 30d)。此粗製混合物直接用於下一步驟中。 步驟 D - 化合物 30e 之合成
將粗製7-羥基-5-氧雜螺[2.4]庚烷-6-酮( 30d, 51 mg, 0.40 mmol)、氫氧化鋰(9.6 mg, 0.40 mmol)及無水MeOH (1.6 mL)之混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑。使用DMF (1.6 mL)、咪唑(123 mg, 1.8 mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(133 mg, 0.88 mmol)處理殘餘物。將反應混合物在室溫下攪拌3天。在減壓下去除溶劑之後，使用EtOAc稀釋混合物並使用1M HCl水溶液洗滌。再用EtOAc反萃取水層兩次。藉由MgSO 4乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮以提供油狀物形式之粗製2-(1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)-2-羥基乙酸( 30e)，其直接用於下一步驟中。 步驟 E - 化合物 30f 之合成
向粗製2-(1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)-2-羥基乙酸( 30e, 84 mg, 0.32 mmol)、休尼格氏鹼(73 µL, 0.42 mmol)、(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 380 µl, 0.13-0.15 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3.0當量Et 3N之DMF中)及DMF (0.30 mL)之經攪拌混合物中添加HATU (75 mg, 0.20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20 min，經由針筒過濾器過濾，且然後實施反相管柱層析(10-95% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供2-(1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羥基乙醯胺( 30f)。 步驟 F - 化合物 30 之合成
將粗製2-(1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羥基乙醯胺( 30f, 10 mg, 0.015 mmol)、TFA (18 µL, 0.23 mmol)、DMF (300 µL, 0.42 mmol)及MeOH (100 µL)之混合物在室溫下攪拌5 hr。然後使用DMSO溶解所得懸浮液並實施反相管柱層析(10-100% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之 N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羥基-2-(1-(羥甲基)環丙基)乙醯胺( 30，非對映異構體之1:1混合物)。MS: m/ z= 564 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (顯著t, J= 11.7 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 5.64 -5.51 (m, 2H), 5.42 (s, 4H), 5.31 - 5.07 (m, 4H), 4.26 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.44 (s, 2H，與水峰重疊), 3.23 -3.11 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.27 - 2.05 (m, 4H), 1.93 -1.78 (m, 4H), 0.92 - 0.83 (m, 6H), 0.78 - 0.72 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 3H), 0.55 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 2H)。 實例 7化合物 31之製備 步驟 A - 化合物 31a 之合成
將( R)-3-羥基二氫呋喃-2(3H)-酮( 1b, 600 mg, 5.9 mmol)、碘甲烷(1.8 mL, 29 mmol)、氧化銀(1.5 g, 6.6 mmol)及乙腈(12 mL)之混合物在氬及75℃下於暗處攪拌過夜。然後經由Celite®過濾混合物，使用乙腈沖洗，並在減壓下去除溶劑。將殘餘物再溶於DCM中，再過濾，並在減壓下濃縮以提供油狀物形式之粗製( R)-3-甲氧基二氫呋喃-2(3H)-酮( 31a)。 步驟 B - 化合物 31b 之合成
將( R)-3-甲氧基二氫呋喃-2(3H)-酮( 31a, 350 mg, 3.0 mmol)、氫氧化鋰(76 mg, 3.2 mmol)及甲醇(6.0 mL)之混合物在室溫下攪拌3天。然後在減壓下充分去除溶劑。向所得殘餘物中添加DMF (6.0 mL)、咪唑(620 mg, 9.0 mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(590 mg, 3.9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，此時在減壓下去除大部分溶劑。使用DCM稀釋殘餘物並使用1M HCl水溶液洗滌。用DCM將水層再反萃取兩次。藉由MgSO 4乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮以提供油狀物形式之粗製( R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲氧基丁酸( 31b)，其直接用於下一步驟中。 步驟 C - 化合物 31 之合成
向(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 290 µL, 0.10-0.12 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3.0當量Et 3N之DMF中)、粗製( R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲氧基丁酸( 31b, 140 mg, 0.57 mmol)、休尼格氏鹼(35 µL, 0.20 mmol)及DMF (0.10 mL)之經攪拌混合物中添加HATU (65 mg, 0.17 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min，此時添加MeOH (0.10 mL)及TFA (77 µL, 1.0 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2 hr。然後使用DMSO (0.30 mL)稀釋所得懸浮液並實施反相管柱層析(10-70% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之( R)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2-甲氧基丁醯胺( 31)。MS: m/ z= 552 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.64 -5.54 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.82 (dd, J= 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.94 -1.75 (m, 4H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 8化合物 32之製備
將( S)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯( 32a, 17 mg, 0.14 mmol)及氫氧化鋰(3.4 mg, 0.14 mmol)之混合物溶於DMF (190 µl)中並在室溫下攪拌過夜。然後，添加(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 270 µl, 0.095-0.11 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3.0當量Et3N之DMF中)，隨後添加HATU (43 mg, 0.11 mmol)及DIPEA (33 µl, 0.19 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌20 min，然後經由反相管柱層析(20-60% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)純化以提供固體形式之( S)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基-2-甲基丙醯胺( 32)。MS: m/ z= 522 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.60 -5.53 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.61 -3.51 (m, 1H), 3.36 -3.34 (m, 1H), 3.22 -3.10 (m, 2H), 2.47 -2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.94 -1.79 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
使用實例8中所闡述之類似方法利用不同反應時間(LiOH期2 hr，偶合期15-30 min)及適當替代反應物及/或試劑來製備表6中之下列本發明化合物： 表6
化合物 結構 MS [M+H]
33 522
34 ( 峰 1) 526
35 ( 峰 2) 526
36 ( 峰 1) 540
37 ( 峰 2) 540
實例 9化合物 38之製備 步驟 A - 化合物 38b 之合成
向3,3-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮( 38a, 0.068 g, 0.60 mmol)及氫氧化鋰(0.014 g, 0.60 mmol)之混合物中添加乙醇(2.0 mL)。將反應液加熱至60℃過夜。冷卻反應液並在減壓下濃縮。固體形式之所得粗製4-羥基-2,2-二甲基丁酸鋰( 38b)直接用於下一反應中。 步驟 B - 化合物 38c 之合成
向4-羥基-2,2-二甲基丁酸鋰( 38b, 0.079 g, 0.60 mmol)、DMAP (7.0 mg, 0.060 mmol)及TBSCl (0.10 g, 0.66 mmol)於DMF (3.0 mL)中之混合物中添加TEA (0.10 mL, 0.72 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。使用DCM、水及1M HCl (1.5 mL)稀釋混合物。萃取混合物並通過疏水性膜相分離器。在減壓下濃縮有機層，且所得粗製4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丁酸( 38c)直接用於下一反應中。 步驟 C - 化合物 38 之合成
向4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丁酸( 38c, 150 mg, 0.60 mmol)及 N-甲基嗎啉(0.050 mL, 0.46 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加HATU (170 mg, 0.45 mmol)。將反應液在室溫下攪拌5 min，然後添加(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 0.30 mL, 0.11-0.12 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3.0當量Et 3N之DMF中)混合物。將反應液在室溫下攪拌2 hr 40 min。然後，添加MeOH (0.15 mL)，隨後添加TFA (0.20 mL)。將反應液在室溫下攪拌1 hr。然後，添加TEA (0.30 mL)，且過濾混合物，並實施反相管柱層析(25-65% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之 N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2,2-二甲基丁醯胺( 38)。MS: m/ z= 550 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6):δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.60 -5.54 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 3.46 -3.41 (m, 4H) (與寬水峰信號重疊), 3.20 -3.11 (m, 3H) (與寬水峰信號重疊), 2.40 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.90 -1.81 (m, 2H), 1.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 實例 10化合物 39及 40之製備 步驟 A - 化合物 39b 之合成
在室溫下，將二氫呋喃-2(3H)-酮( 39a, 10 g, 116 mmol)及甲酸乙酯(8.6 g, 120 mmol)逐滴添加至NaH (4.7 g, 120 mmol, 60 wt%)於己烷(100 mL)中之經攪拌混合物中。在添加約10%之混合物之後，添加少量無水乙醇(0.70 mL)以引發反應，然後將混合物在70℃下回流2 hr。過濾混合物且使用己烷(60 mL)洗滌濾餅，並在真空下乾燥以得到固體形式之粗製( Z)-(2-側氧基二氫呋喃-3(2H)-亞基)甲醇鈉( 39b)，其直接用於下一反應中。 步驟 B - 化合物 39c 之合成
在具有回流冷凝器之圓底燒瓶中，將於CH 3I (43 mL)中之( Z)-(2-側氧基二氫呋喃-3(2H)-亞基)甲醇鈉( 39b, 15 g, 110 mmol) (新製)在氮氣氛下加熱至回流(60℃)並保持48 hr。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。使用氯仿(CHCl 3)洗滌燒瓶及篩檢程式殘餘物，且在減壓下蒸發合併之濾液。藉由矽膠管柱層析(1:1石油醚:EtOAc)純化濾液以得到油狀物形式之3-甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-甲醛( 39c)。 步驟 C - 化合物 39d 之合成
在0℃下將DAST (19 mL, 140 mmol)逐滴添加至3-甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-甲醛( 39c, 6.0 g, 47 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18 hr。將混合物添加至飽和NaHCO 3水溶液(300 mL)中，然後調節至pH 8，且使用DCM (3 x 60 mL)萃取混合物。使用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機級分，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑以得到油狀物形式之粗製3-(二氟甲基)-3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮( 39d)。此材料直接用於下一步驟中。 步驟 D - 化合物 39e 之合成
在室溫下將LiOH (0.96 g, 40 mmol)添加至3-(二氟甲基)-3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮( 39d, 2.0 g, 13 mmol)於MeOH/THF/水(1:1:1) (10 mL)中之經攪拌混合物中，且將混合物在室溫下攪拌18 hr。在減壓下蒸發溶劑以得到固體形式之粗製2-(二氟甲基)-4-羥基-2-甲基丁酸鋰( 39e)，其直接用於下一步驟中。 步驟 E - 化合物 39f 之合成
在室溫下將TBSCl (0.43 g, 2.9 mmol)添加至咪唑(0.32 g, 4.8 mmol)及2-(二氟甲基)-4-羥基-2-甲基丁酸鋰( 39e, 0.40 g, 2.4 mmol)於DMF (6.0 mL)中之經攪拌混合物中，且將混合物在室溫下攪拌18 hr。藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/石油醚)純化材料以得到油狀物形式之4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(二氟甲基)-2-甲基丁酸( 39f)，其直接用於下一步驟中。 步驟 F - 化合物 39g 及 39h 之合成
在室溫下，將DIPEA (0.10 ml, 0.57 mmol)及HATU (86 mg, 0.23 mmol)添加至4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(二氟甲基)-2-甲基丁酸( 39f, 500 mg, 1.8 mmol)於DMF (2.0 mL)中之經攪拌混合物中並攪拌5 min，然後添加(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 100 mg, 0.19 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min。藉由反相管柱層析(75-100% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)純化材料以得到固體形式之4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(二氟甲基)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)丁醯胺( 39g，峰1)及固體形式之4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(二氟甲基)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)丁醯胺( 39h，峰2)。MS: m/ z= 700 [M+H]。 步驟 G - 化合物 39 及 40 之合成
在室溫下將TFA (0.050 ml, 0.65 mmol)添加至4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(二氟甲基)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-甲基丁醯胺(40 mg, 0.057 mmol, 39g，峰1)於DMF/MeOH (0.75 mL)中之經攪拌混合物中，且將混合物在室溫下攪拌1 hr。然後，添加額外TFA (0.10 mL)，且將混合物在室溫下攪拌0.5 hr。藉由反相管柱層析(30-60% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)純化殘餘物，隨後再次藉由反相管柱層析(26-56% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)進行純化以得到固體形式之2-(二氟甲基)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2-甲基丁醯胺( 40)。MS: m/ z= 586 [M+H]。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.36 (br d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.81 (d, 1H, J= 11.0 Hz), 7.32 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.1-6.5 (m, 1H), 5.6-5.7 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.2-5.3 (m, 1H), 5.05 (br d, 1H, J= 18.8 Hz), 4.65 (t, 1H, J= 4.8 Hz), 3.40 -3.70 (m, 2H), 3.11 -3.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.01 -2.21 (m, 2H), 1.84 -1.88 (m, 3H), 1.60 -1.71 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.88 (br t, 3H, J= 7.3 Hz)。
在室溫下將TFA (0.050 ml, 0.65 mmol)添加至4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(二氟甲基)- N-((2 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-甲基丁醯胺( 39h, 45 mg, 0.064 mmol，峰2)於DMF/MeOH (0.75 mL)中之經攪拌混合物中，且將混合物在室溫下攪拌1 hr。藉由反相管柱層析(30-60% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)純化殘餘物以得到固體形式之2-(二氟甲基)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2-甲基丁醯胺( 39)。MS: m/ z= 586 [M+H]。 1H NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.86 (d, 1H, J= 11.0 Hz), 7.36 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.27 (br t, 1H, J= 56.3 Hz), 5.6-5.8 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.3-5.4 (m, 1H), 5.07 (d, 1H, J= 18.8 Hz), 4.70 (t, 1H, J= 4.9 Hz), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.07 -2.17 (m, 2H), 1.84 -1.93 (m, 3H), 1.61 -1.67 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.87 (t, 3H, J= 7.2 Hz)。 實例 11化合物 41之製備 步驟 A - 化合物 41b 之合成
向2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸( 41a, 31 mg, 0.15 mmol)、休尼格氏鹼(35 µL, 0.20 mmol)、(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 290 µL, 0.10-0.12 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3當量Et 3N之DMF中)及DMF (0.20 mL)之經攪拌混合物中添加HATU (57 mg, 0.15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10 min，經由針筒過濾器過濾，且然後實施反相管柱層析(20-100% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之(1-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁基酯( 41b)。MS: m/ z= 621 [M+H]。 步驟 B - 化合物 41 之合成
將(1-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁基酯( 41b, 58 mg, 0.094 mmol)、4M HCl/二噁烷(0.35 mL, 1.4 mmol)及二噁烷(0.65 mL)之混合物在室溫下攪拌2.5hr並藉由LCMS監測。然後使用H 2O稀釋混合物並實施反相管柱層析(10-70% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之2-胺基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-甲基丙醯胺甲酸鹽( 41)。MS: m/ z= 521 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.53 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.16 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.93 -1.78 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
使用實例11中所闡述之類似方法利用不同反應時間(步驟A 10-30 min，步驟B 3-7 hr)及適當替代反應物及/或試劑來製備表7中之下列本發明化合物： 表7
化合物 結構 MS [M+H]
42 2:1 dr 549
43 523
44 523
實例 12化合物 45之製備 步驟 A - 化合物 45 之合成
向(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 270 µL, 0.095-0.11 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3當量Et 3N之DMF中)、(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)- L-絲胺酸( 45a, 39 mg, 0.12 mmol)、休尼格氏鹼(18 µL, 0.10 mmol)及DMF (270 µL)之經攪拌混合物中添加HATU (46 mg, 0.12 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5 min，此時添加4-甲基六氫吡啶(59 µL, 0.50 mmol)。將混合物在室溫下進一步攪拌45 min，藉由LCMS監測。然後，對反應混合物實施反相管柱層析(10-60% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之( S)-2-胺基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丙醯胺甲酸鹽( 45)。MS: m/ z= 523 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.57 (顯著s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.27 -5.14 (m, 2H), 3.63 -3.44 (m, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 -2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.97 -1.76 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
使用實例12中所闡述之類似方法利用不同反應時間(偶合期5 min至2 hr，Fmoc去保護期30 min至14 hr且最高40℃)及適當替代反應物及/或試劑來製備表8中之下列本發明化合物： 表8
化合物 結構 MS [M+H]
46 523
47 自 I-4b製得 628
48 一種非對映異構體 551
實例 13化合物 49之製備 步驟 A - 化合物 49b 之合成
向3,3-二氟吡咯啶-2-酮( 49a, 1.6 g, 13 mmol)、Boc酐(6.1 mL, 26 mmol)及DMF (13 mL)之混合物中添加DMAP (0.16 g, 1.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後使用DCM稀釋混合物，使用鹽水洗滌三次，藉由MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供油狀物形式之粗製3,3-二氟-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯( 49b)，其直接用於下一反應中。 步驟 B - 化合物 49c 之合成
將粗製3,3-二氟-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯( 49b, 181 mg, 0.82 mmol)、氫氧化鋰(9.6 mg, 0.40 mmol)及DMF (0.40 mL)之混合物在60℃下攪拌30 min，然後在室溫下過夜。向所得懸浮液中添加(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 540 µL, 0.19-0.22 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3.0當量Et 3N之DMF中)及HATU (140 mg, 0.36 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20 min。然後，使用DMSO (1.0 mL)溶解混合物並實施反相管柱層析(10-100% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之(4-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3,3-二氟-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁基酯( 49c)。 步驟 C - 化合物 49 之合成
將(4-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3,3-二氟-4-側氧基丁基)胺基甲酸第三丁基酯( 49c, 30 mg, 0.045 mmol)、TFA (35 µL, 0.45 mmol)及DCM (0.30 mL)之混合物在室溫下攪拌5 hr。然後使用DMSO稀釋混合物並實施反相管柱層析(10-70% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之4-胺基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,2-二氟丁醯胺( 49)。MS: m/ z= 557 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 7.81 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.60 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.25 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 3.24 -3.11 (m, 2H), 2.81 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 -2.26 (m, 2H), 2.25 -2.13 (m, 2H), 1.96 -1.79 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 14化合物 50之製備 步驟 A - 化合物 50b 之合成
向( S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸( 50a, 51 mg, 0.12 mmol)、休尼格氏鹼(21 µL, 0.12 mmol)、(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 290 µL, 0.10-0.12 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3.0當量Et 3N之DMF中)及DMF (0.30 mL)之經攪拌混合物中添加HATU (46 mg, 0.12 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20 min，此時添加4-甲基六氫吡啶(24 µL, 0.20 mmol)。在40℃下攪拌2 hr之後，對反應混合物實施反相管柱層析(10-50% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之(( S)-2-胺基-3-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁基酯( 50b)。 步驟 B - 化合物 50 之合成
將(( S)-2-胺基-3-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁基酯( 50b, 44 mg, 0.071 mmol)、TFA (0.11 mL, 1.4 mmol)及DCM (0.30 mL)之混合物在室溫下攪拌45 min。然後使用 N-甲基嗎啉(0.16 mL, 1.4 mmol)將混合物淬滅反應，使用水稀釋，並實施反相管柱層析(10-50% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之( S)-2,3-二胺基-N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)丙醯胺甲酸鹽( 50)。MS: m/ z= 522 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.67 (br s, 3H), 5.59 -5.50 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.26 (d, J= 18.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J= 8.9, 4.6 Hz, 1H), 3.23 -3.16 (m, 2H), 3.08 (dd, J= 12.7, 4.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 12.7, 9.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 -2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.93 -1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 15化合物 51之製備 步驟 A - 化合物 51 之合成
將(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-銨甲磺酸鹽( 1a, 270 µL, 0.095-0.11 mmol, ~0.35-0.40 M於含有3當量TEA之DMF中)、2-碘乙醇(16 µL, 0.020 mmol)、DIPEA (35 µL, 0.20 mmol)及DMF (0.20 mL)之混合物在40℃下攪拌3天。然後經由反相管柱層析(10-90% MeCN/水，含有0.1%甲酸改質劑)直接純化混合物以提供(1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-1-((2-羥乙基)胺基)-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮甲酸鹽( 51)。MS: m/ z= 480 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.73 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.45 -5.31 (m, 4H), 4.33 (s, 1H), 3.58 -3.48 (m, 2H), 3.24 -3.13 (m, 1H), 3.02 (dt, J = 17.2, 5.0 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 11.5, 5.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 -2.23 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.95 -1.78 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
使用實例15中所闡述之類似方法利用不同反應時間(2 hr至1週)及溫度(23-50℃)及適當替代烷基親電子劑試劑來製備表9中之下列本發明化合物： 表9
化合物 結構 MS [M+H]
52 來自3-碘丙烷-1-醇 494
53 來自1-溴丙烷-2-醇，使用TBAI作為添加劑 494
54 來自3-溴-1,1-二氟丙烷-2-醇，使用僅TEA作為鹼，且使用TBAI作為添加劑 530
55 來自2-溴- N-異丙基乙醯胺，使用僅TEA作為鹼 535
56 來自(2-(溴甲基)苯基)甲醇，使用僅TEA作為鹼 556
57 來自三氟甲磺酸2,2-二氟丙基酯 514
58 來自三氟甲磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯 550
59 (1:1 dr) 來自 I-5b，使用僅TEA作為鹼，使用二噁烷作為溶劑 514
實例 16化合物 60之製備 步驟 A - 化合物 60 之合成
在0℃下，向(1S,9S)-1-((2,2-二氟乙基)胺基)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮( I-60a, 17 mg, 0.035 mmol)於MeOH (0.70 mL)中之懸浮液中添加甲醛(37 wt%於水中，26 µL, 0.35 mmol)、乙酸(4.0 µL, 0.070 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(15 mg, 0.070 mmol)。在6 h之後，添加DCM (0.60 mL)以溶解混合物，隨後添加甲醛(37% wt於水中，26 µL, 0.35 mmol)、乙酸(4.0 µL, 0.070 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(15 mg, 0.070 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3天。此時，添加甲醛(37% wt於水中，52 µL, 0.70 mmol)、乙酸(8.0 µL, 0.14 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(29 mg, 0.14 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將此步驟再重複一次。然後對混合物實施反相管柱層析(30-90% MeCN/H 2O，含有0.1%甲酸改質劑)以提供固體形式之(1S,9S)-1-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮。MS: m/ z= 514 [M+H]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.75 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.29 (tt, J= 56.3, 4.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.37 (d, J= 19.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 19.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J= 10.9, 4.6 Hz, 1H), 3.07 -2.85 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 -2.22 (m, 4H), 2.11 -1.99 (m, 1H), 1.94 -1.79 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 17 CellTiter-Glo® 2.0細胞毒性分析 步驟1：在第0天接種用於分析之384孔板(45 uL/孔) 在冷凍小瓶中藉由在37℃水浴中培育＜1 min直至在小瓶中僅剩餘一小片冰為止來將Jeko-1細胞迅速解凍。迅速取出小瓶並使用70%乙醇擦拭。將細胞自小瓶轉移至含有8 mL預熱細胞培養基之無菌離心管中。使用額外1 mL培養基沖洗小瓶以確保細胞完全轉移至離心管中。然後將細胞在150xg下離心5分鐘。抽出上清液，且將細胞糰粒再懸浮於10-20 mL細胞培養基中。使用Vi-cell對細胞進行計數並達成6.6x10 4個細胞/ml、3000個細胞/45 uL/孔。然後使用標準盒Combi將45uL/孔之細胞添加至Corning® 384孔低凸緣白色平底聚苯乙烯TC處理微量板(Corning，目錄號：3570)中(視需要，使用中速以20uL分配1個假板以幫助正規化Combi)。將板在150xg下旋轉30秒。 步驟2：在第1天添加化合物
取出化合物板及參考化合物原料並在室溫下解凍。將管在2000xg下離心30秒。使用Echo液體處理器製備10X中間分析板(Greiner板，目錄號：781280)。使用適當緩衝液(HBSS (Gibco，目錄號：14025-092) + 10mM HEPES (Gibco，目錄號：15630-080) + 0.1% BSA (Sigma，目錄號：A9576))來製備連續稀釋液。將培養基(無細胞)用於Max_E。使用Bravo液體處理器並使用極緩慢速度將化合物(5 uL，10X)自中間板轉移至分析板中，從而細胞單層不會打亂。將板在150xg下旋轉30秒。 步驟3：在第4或5天實施CellTiter-Glo 2.0分析(Promega，目錄號：G9242) (儲存於-70℃下之CellTiter-Glo套組)
將CellTiter-Glo® 2.0試劑在4℃下解凍過夜，注意不能使試劑暴露於高於25℃之溫度)。將套組平衡至室溫並保持大約30分鐘。使用標準盒Combi將CellTiter-Glo® 2.0試劑(20μl)添加至50 μl含有細胞之培養基中。將內容物在定軌振盪器上混合2-3分鐘以誘導細胞裂解。將板在150xg下旋轉30秒。將板在室溫下培育5分鐘以穩定發光信號。記錄發光以使用0.25-1秒/孔之積分時間作為導則來計算EC 50值。
在實例15之上述分析中測試本發明之闡釋性化合物，且結果提供於下表9中： 表9
化合物 Jeko-1 EC 50(nM)
1 1.4
2 6.6
3 4.1
4 ( 峰 2) 1.2
5 ( 峰 1) 6.7
6 2.9
7 ( 峰 1) 1.7
8 ( 峰 2) 1.6
9 4.0
10 ( 峰 1) 4.4
11 ( 峰 2) 5.3
12 2.0
13 4.2
14 ( 峰 1) 2.8
15 ( 峰 2) 2.9
16 ( 峰 1) 1.6
17 ( 峰 2) 2.0
18 ( 峰 1) 44
19 ( 峰 2) 5.7
20 5.2
21 3.6
22 ( 峰 1) 4.3
23 ( 峰 2) 4.6
24 1.8
25 2.6
26 2.9
27 3.1
28 9.7
29 3.7
30 2.5
31 4.1
32 1.4
33 3.8
34 ( 峰 1) 4.3
35 ( 峰 2) 1.5
36 ( 峰 1) 2.4
37 ( 峰 2) 3.1
38 4.6
39 ( 峰 1) 4.9
40 ( 峰 2) 4.6
41 2.3
42 5.5
43 27
44 78
45 27
46 5.0
47 22
48 8.7
49 14
50 90
51 3.7
52 5.1
55 8.8
56 5.5
57 6.2
58 6.2
59 5.4
60 9.6

Claims (21)

  1. 一種具有結構式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體， 其中： R k係選自氫、-C 1-6烷基、(CH 2) nC(O)NHC 1-6烷基、(CH 2) nC 6-10芳基及 ，該等烷基及芳基視情況經1至3個選自羥基、-C 1-6烷基OH之基團取代，該烷基進一步視情況經1至10個鹵素基團取代； R j代表氫或C 1-6烷基，該烷基視情況經1至10個鹵素取代； R 2及R 3獨立地選自氫、-C 1-6烷基、OH、-C 1-6烷基OH、鹵素、-C 1-9鹵代烷基、-(CH 2) nNH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 3-6環烷基、-(CH 2) nC 6-10芳基及-(CH 2)nOC 1-6烷基，其中R 2及R 3二者不可同時皆為鹵素； R 4係選自C 1-6烷基、OH、-C 1-6烷基OH、-CH(OH)C 1-6烷基、-C 1-9鹵代烷基、鹵素、-C 3-6環烷基、-(CH 2) nOC 1-3烷基、-(CH 2) nOC 1-9鹵代烷基、-CR xR yC 1-6烷基OH、-(CH 2) nNH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2及-NHC(O)C 1-6烷基NH 2； R x及R y代表組合形成C 3-6環烷基或螺環烷基之C 1-3伸烷基； 每一n獨立地代表0、1、2或3。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 2、R 3及/或R 4之烷基中之任何氫原子未被氘化。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 2係選自氫、C 1-6烷基、CH 2OC 1-6烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-(CH 2)苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-(CH 2)nNH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 2係選自氫、C 1-6烷基、(CH 2) nOCH 3、-OH、-CH 2OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3及-NH 2。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 3係選自氫、C 1-6烷基、CH 2OC 1-6烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-(CH 2)苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-(CH 2)nNH 2、-NHCH 3及-N(CH 3) 2。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 3係選自氫、C 1-6烷基、(CH 2) nOCH 3、-OH、-CH 2OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3及-NH 2。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 2及R 3中之一者係選自-OH、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及(CH 2) nNH 2且另一者係選自氫、CH 2苯基及C 1-6烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 4係選自CH 3、OH、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、(CH 2)nOCHF 2、環丙基、-(CH 2) nNH 2及-環丙基CH 2OH、-NHC(O)CH(CH 3)NH 2。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 4係OH、-(CH 2) nOH、-CH(CH 3)OH、-(CH 2) nNH 2，或R 4係-CR xR yC 1-6烷基OH，其中R x及R y係組合形成環丙基之伸烷基取代基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 2及R 3中之一者係-OH或-C 1-6烷基OH且另一者係選自氫、CH 2苯基及C 1-6烷基，且R 4係選自CH 3、OH、-C 1-6烷基OH、-C 1-3鹵代烷基、-CR xR yC 1-6烷基OH、-(CH 2) nNH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2及-NHC(O)C 1-6烷基NH 2。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 2及R 3中之一者係-OH或-C 1-6烷基OH且另一者係選自氫、CH 2苯基及C 1-6烷基，且R 4係選自-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3及 -(CH 2) nNH 2。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 2及R 3中之一者係-(CH 2) nNH 2、-NHCH 3或-N(CH 3) 2且另一者係選自氫、CH 2苯基及C 1-6烷基，且R 4係選自CH 3、OH、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-C 1-3鹵代烷基、-CR xR yC 1-6烷基OH、-(CH 2) nNH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2及-NHC(O)C 1-6烷基NH 2。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中R 2及R 3中之一者係(CH 2) nNH 2，且另一者係選自氫、CH 2苯基及C 1-6烷基，且R 4係選自-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3及 -(CH 2) nNH 2。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中該化合物係由結構式II代表： II 其中R 4係選自-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3及 -(CH 2) nNH 2。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中該化合物係由結構式III代表： 其中R 4係選自CH 3、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3及 -(CH 2) nNH 2。
  16. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中該化合物係由結構式IV代表： 其中R 4係-CH 2F、-CHF 2、-CF 3或(CH 2) nNH 2。
  17. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中該化合物係： N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,4-二羥基丁醯胺； ( R)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,4-二羥基丁醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,4-二羥基丁醯胺； (S)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,4-二羥基丁醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺； ( R)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺； ( S)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,3-二羥基-2-甲基丙醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,3-二羥基-2-甲基丙醯胺； N-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,3-二羥基-2-甲基丙醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,3-二羥基-2-甲基丙醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,3-二羥基-2-甲基丙醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,2-二氟-3-羥基丁醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,2-二氟-3-羥基丁醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,2-二氟-3-羥基丁醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,2-二氟-3-羥基丁醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,2-二氟-3-羥基丙醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,2-二氟-3-羥基丙醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟-2-(羥甲基)丙烯醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟-2-(羥甲基)丙烯醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟-2-(羥甲基)丙烯醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟-2-(羥甲基)丙烯醯胺； 1-((9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3,3-二氟-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-銨； 1-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3,3-二氟-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-銨； 1-((-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3,3-二氟-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-銨； 1-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3,3-二氟-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-銨； 3-((9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-1,1,1-三氟-3-側氧基丙烷-2-銨； 3-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-1,1,1-三氟-3-側氧基丙烷-2-銨； ((9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-1,1,1-三氟-3-側氧基丙烷-2-銨； (((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-1,1,1-三氟-3-側氧基丙烷-2-銨； 2-胺基- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙醯胺； 2-胺基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙醯胺； 2-胺基- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙醯胺； 2-胺基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙醯胺； 2-胺基-2-苄基- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟丙醯胺； 2-胺基-2-苄基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟丙醯胺； 2-胺基-2-苄基- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟丙醯胺； 2-胺基-2-苄基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3,3,3-三氟丙醯胺； 2-胺基-2-環丙基- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)丙烯醯胺； 2-胺基-2-環丙基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)丙烯醯胺； 4-(二氟甲氧基)- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羥基丁醯胺； ( R)-4-(二氟甲氧基)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羥基丁醯胺； 2-環丙基- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丙醯胺； 2-環丙基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丙醯胺； 2-環丙基- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丙醯胺； 2-環丙基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丙醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺； ( S)- N-(-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丁醯胺； ( S)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丁醯胺； N-((9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丁醯胺； ( R)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丁醯胺； N-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丙醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丙醯胺； 1-(2,3-二羥基丙醯胺基)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-7-鎓六氟磷酸鹽(V)； (1 S,9 S)-1-(( S)-2,3-二羥基丙醯胺基)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-7-鎓六氟磷酸鹽(V)； 1-(2,3-二羥基丙醯胺基)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-7-鎓六氟磷酸鹽(V)； (1 S,9 S)-1-(( R)-2,3-二羥基丙醯胺基)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-7-鎓六氟磷酸鹽(V)； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羥基-2-(1-(羥甲基)環丙基)乙醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羥基-2-(1-(羥甲基)環丙基)乙醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2-甲氧基丁醯胺； ( R)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2-甲氧基丁醯胺； ( S)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2-甲氧基丁醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基-2-甲基丙醯胺； ( S)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基-2-甲基丙醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基-2-甲基丙醯胺； ( R)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基-2-甲基丙醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-氟-3-羥基丙醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-氟-3-羥基丙醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-氟-3-羥基丙醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-氟-3-羥基丙醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-氟-3-羥基-2-甲基丙醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-氟-3-羥基-2-甲基丙醯胺； (1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-1-((2-羥丙基)胺基)-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-氟-3-羥基-2-甲基丙醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-氟-3-羥基-2-甲基丙醯胺； N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2,2-二甲基丁醯胺； N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2,2-二甲基丁醯胺； 2-(二氟甲基)- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2-甲基丁醯胺； 2-(二氟甲基)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2-甲基丁醯胺； 2-(二氟甲基)- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2-甲基丁醯胺； 2-(二氟甲基)- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-4-羥基-2-甲基丁醯胺； 2-胺基- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-甲基丙醯胺； 2-胺基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-甲基丙醯胺； 1-((9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-銨； 1-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-銨； 3-((9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-2-羥基-3-側氧基丙烷-1-銨； ( R)-3-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-2-羥基-3-側氧基丙烷-1-銨； 3-((9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-2-羥基-3-側氧基丙烷-1-銨； ( S)-3-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-2-羥基-3-側氧基丙烷-1-銨； 2-胺基- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丙醯胺； ( S)-2-胺基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羥基丙醯胺； 1-((9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙烷-2-銨； ( R)-1-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙烷-2-銨； 1-((1-((9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3,3-二氟-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-銨； (2 R)-1-((1-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3,3-二氟-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-銨； (2 S)-1-((1-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3,3-二氟-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-銨； 1-((9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-銨； 1-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-銨； 1-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-3-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-銨； 4-胺基- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,2-二氟丁醯胺； 4-胺基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2,2-二氟丁醯胺； 2,3-二胺基- N-(9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)丙醯胺； ( S)-2,3-二胺基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)丙醯胺； ( R)-2,3-二胺基- N-((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)丙醯胺； (1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-1-((2-羥乙基)胺基)-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮； (1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-1-((3-羥丙基)胺基)-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮； (1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-1-((1-羥基丙烷-2-基)胺基)-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮； (1 S,9 S)-1-((3,3-二氟-2-羥丙基)胺基)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮； 2-(((1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-N-異丙基乙醯胺； (1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-1-((2-(羥甲基)苄基)胺基)-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮； (1 S,9 S)-1-((2,2-二氟丙基)胺基)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮； (1 S,9 S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-1-((2,2,3,3-四氟丙基)胺基)-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮； (1 S,9 S)-1-((1,1-二氟丙烷-2-基)胺基)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮；或 (1S,9S)-1-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氫-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，其中該化合物係： 。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體，及醫藥上可接受之載劑。
  20. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物或立體異構體、或如請求項19之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療或預防癌症或腫瘤之藥劑。
  21. 如請求項20之用途，其中該癌症或腫瘤係選自乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、前列腺癌、腎癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宮內膜癌、唾液腺癌、食道癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、肉瘤、肺癌(例如小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、白血病(例如急性淋巴球性白血病、急性骨髓樣白血病、急性前髓細胞性白血病、慢性骨髓樣白血病、慢性淋巴球性白血病)、骨癌、皮膚癌、甲狀腺癌、胰臟癌及淋巴瘤(例如何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非何傑金氏淋巴瘤、及復發性間變性大細胞淋巴瘤)。
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