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TW202423429A - 1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基吖丁啶-3-胺之鹽及結晶形式之製備方法以及新穎的結晶形式 - Google Patents

1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-n-甲基吖丁啶-3-胺之鹽及結晶形式之製備方法以及新穎的結晶形式 Download PDF

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TW202423429A
TW202423429A TW112137516A TW112137516A TW202423429A TW 202423429 A TW202423429 A TW 202423429A TW 112137516 A TW112137516 A TW 112137516A TW 112137516 A TW112137516 A TW 112137516A TW 202423429 A TW202423429 A TW 202423429A
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金 特羅恩斯卡德 尼爾森
弗萊明 霍夫曼 拉森
安得司 卡拉思考夫 彼得森
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韓商Ｊｗ製藥公司
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Abstract

本發明提供1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺鹽之結晶形式的新穎製備方法及新穎的結晶形式以及包含其之醫藥組合物。亦揭示新穎多晶型物之用途，其係用於治療疾病，諸如異位性皮膚炎(AD)、癬、搔癢病及各種形式之蕁麻疹，例如慢性特發性蕁麻疹亞型。

Description

1-(8-溴化吡啶并[2,3-E][1,2,4]三唑并[4,3-A]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺之鹽及結晶形式之製備方法以及新穎的結晶形式
本發明係關於一種製備式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽的新穎方法 其使用1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)- N-甲基吖丁啶-3-胺之特定鹽或結晶形式。
本發明亦關於1-(8-溴化吡啶并[2,3- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡嗪-4-基)- N-甲基吖丁啶-3-胺之甲基硫酸鹽及乙基硫酸鹽之新穎結晶形式以及包含該等新穎結晶形式之醫藥組合物，以及該等新穎結晶形式之用途，其係用於治療疾病，諸如異位性皮膚炎(AD)、癬、搔癢病及各種形式之蕁麻疹，例如慢性特發性蕁麻疹亞型，諸如膽鹼激素性蕁麻疹。本文亦提供一種製備本發明之結晶形式的方法。
美國專利案第9586959號係關於化合物1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺及其醫藥學上可接受之鹽以及其他化合物；製備此類化合物的方法以及包含此類化合物之醫藥組合物。該專利揭示化合物1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺之多種鹽的製備。
1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺展現強效組織胺4受體抑制作用且展示針對組織胺誘導的發炎細胞(諸如肥大細胞及嗜酸性球)浸潤的抑制作用。因此，該化合物具有強效抗炎及抗搔癢作用，且可因此適用於治療一系列疾病，諸如美國專利案第9586959號中所揭示之彼等疾病，包括AD。
化合物之不同結晶固體形式可具有不同物理特性，諸如化學穩定性、物理穩定性、吸濕性、熔點、溶解度、溶解速率、形態及生物可用率，此使其或多或少適合用作醫藥產品中之所選擇活性成分。
另外，化學實體可以數種不同結晶固體形式存在，且此等結晶固體形式包括共用相同的總化學式(sum formula)之不同多晶型形式(例如無水物)及同一化學實體之不共用相同總化學式之不同溶劑合物(例如半水合物、單水合物及二水合物)。如上文所描述，此類結晶固體形式具有不同的晶體結構且其物理特性不同。不同結晶固體形式可藉由例如熔點、XRPD圖、光譜特徵(例如FT-IR、拉曼(Raman)及SS-NMR)以及其他物理及化學特性而彼此區分。化學實體亦可以非晶型形式存在。
因此，所選擇的實際結晶形式在活性醫藥成分之研發及製造中起重要作用。若需要單晶體形式，則重要的係，結晶過程係穩定的且可靠地產生多晶型純形式的所需結晶形式，且結晶形式不會在相關製造過程期間及/或在儲存期間發生變化(例如相互轉化為不同結晶形式)。
已鑑別出1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶之多種不同鹽且揭示於美國專利案第9586959號中。
一些鹽呈現為無水物，其他鹽呈現為單水合物及二水合物，各自具有若干種多晶型形式，其在乾燥時相互轉化或在相對較低溫度下損失水且因此其不適用於開發為醫藥物。
本發明亦關於1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶鹽之新穎晶體形式，其具有有益特性使其適用作醫藥產品中之API，且亦適用於製造1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺之其他適合之鹽及晶體形式。
已發現包括形式A及B以及乙基之1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽在適用於醫藥製造之溶劑中具有極高溶解度，此使得該鹽尤其適用於藉由再結晶來純化且用於製備式(I)化合物之其他結晶鹽。
其他結晶形式，諸如1-(8-溴化吡啶并[2,3- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡嗪-4-基)- N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽及1-(8-溴化吡啶并[2,3- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡嗪-4-基)- N-甲基吖丁啶-3-胺甲磺酸鹽亦具有藉由再結晶來純化及用於製備式(I)化合物之其他結晶鹽方面的類似有用特性。
因此，本發明係關於製備式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽的方法，其包含 A. 藉由以下製備該式(I)化合物之甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽及/或甲磺酸鹽之結晶形式 i. 獲得該式(I)化合物之甲基硫酸氫鹽、乙基硫酸鹽及/或甲磺酸鹽之結晶形式； ii. 視情況地，隨後使該式(I)化合物之甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽及/或甲磺酸鹽之結晶形式在適合之溶劑或溶劑混合物中再結晶；及 B. 將該式(I)化合物之甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽及/或甲磺酸鹽之結晶形式溶解於適合之溶劑或溶劑混合物中，接著添加能夠形成該式(I)化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸，或 將該式(I)化合物之甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽及/或甲磺酸鹽之結晶形式溶解於適合之溶劑或溶劑混合物中，該溶劑或溶劑混合物包含能夠形成該式(I)化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸； C. 藉由冷卻反應混合物或藉由添加反溶劑使該式(I)化合物之該酸加成鹽或該式(I)化合物之游離鹼結晶； D. 視情況地，接著進行再結晶且自適合之溶劑分離該式(I)化合物之酸加成鹽或式(I)之游離鹼。
本發明亦關於1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物之結晶形式A，其係由在約(°2θ) 8.9、12.3及/或15.7 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
本發明亦關於1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物之結晶形式B，其係由在約(°2θ) 8.1、14.9及/或26.5 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
本發明亦關於1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽形式A之結晶形式，其係由在約8.1、14.6及/或23.4 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含上文所提及之新穎結晶形式及醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明係關於一種新穎結晶形式或包含新穎結晶形式之醫藥組合物，其係用於治療選自以下之疾病：異位性皮膚炎、癬、搔癢病及各種形式之蕁麻疹，包括慢性特發性蕁麻疹亞型。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含上文所提及之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明係關於如上文所描述之化合物或醫藥組合物，其係用於治療選自以下之疾病：異位性皮膚炎、癬、搔癢病及各種形式之蕁麻疹，包括慢性特發性蕁麻疹亞型。
已發現，1-(8-溴化吡啶并[2,3- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡嗪-4-基)- N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽、1-(8-溴化吡啶并[2,3- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡嗪-4-基)- N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽及1-(8-溴化吡啶并[2,3- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡嗪-4-基)- N-甲基吖丁啶-3-胺甲磺酸鹽由於其在溶劑中之較大溶解度而尤其適用於結晶、再結晶及用於純化或用於同一化合物之其他鹽形式之結晶，該等溶劑適用於製造用於醫藥用途之API中的結晶及再結晶目的。
與美國專利案第9586959號中所揭示之1-(8-溴化吡啶并[2,3- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡嗪-4-基)- N-甲基吖丁啶-3-胺硫酸氫鹽相比，1-(8-溴化吡啶并[2,3- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡嗪-4-基)- N-甲基吖丁啶-3-胺之甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽及甲磺酸鹽在水性環境中具有更中性的pH，且因此即使在至少高達50℃之高溫下在水溶液中加工期間，對1-(8-溴化吡啶并[2,3- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡嗪-4-基)- N-甲基吖丁啶-3-胺分子之水解仍更加穩定。此意謂可藉由使用甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽及/或甲磺酸鹽來減少製造期間的API之損失。
本發明之方法可用於製備式(I)化合物之任何醫藥學上可接受之酸加成鹽。適合的醫藥學上可接受之酸加成鹽係由與適合之無機酸或有機酸反應形成，該有機酸或無機酸諸如係氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、半乳糖二酸、乳酸、順丁烯二酸、L-蘋果酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、柳酸、丁二酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羥基烷磺酸、甲苯磺酸、胺磺酸反丁烯二酸或適用於醫藥產品之任何其他適合的酸。
在一些實施例中，式(I)化合物之酸加成鹽為「半鹽」，諸如半丁二酸鹽。半鹽形式通常藉由自適合之溶劑或溶劑混合物結晶來製備，該溶劑或溶劑混合物以每當量式(I)化合物計包含約一半當量之酸，使得游離鹼與酸之間的比率顯著不同於1:1。在包含二酸(諸如丁二酸)之半形(hemi form)之情況下，游離鹼與酸之間的比率為約1:0.5。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽之結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得： i. 將式(I)化合物或其鹽溶解於包含甲醇的適合之溶劑或溶劑混合物中，接著添加硫酸，或 將式(I)化合物或其鹽溶解於包含甲醇及甲基硫酸氫鹽的適合之溶劑或溶劑混合物中； ii. 藉由冷卻反應混合物及/或添加反溶劑使該式(I)化合物之甲基硫酸鹽結晶； iii. 視情況地，隨後使式(I)化合物之甲基硫酸氫鹽之結晶形式在適合之溶劑或溶劑混合物中再結晶且將其分離。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽之結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得 i. 將式(I)化合物或其鹽溶解於包含乙醇的適合之溶劑或溶劑混合物中，接著添加硫酸，或 將式(I)化合物或其鹽溶解於包含乙醇及乙基硫酸氫鹽的適合之溶劑或溶劑混合物中； ii. 藉由冷卻反應混合物及/或添加反溶劑使該式(I)化合物之乙基硫酸鹽結晶； iii. 視情況地，隨後使該式(I)化合物之乙基硫酸鹽之結晶形式在適合之溶劑或溶劑混合物中再結晶且將其分離。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲磺酸鹽之結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得： i. 將式(I)化合物或其鹽溶解於適合之溶劑或溶劑混合物中，接著添加甲磺酸，或 將式(I)化合物或其鹽溶解於適合之溶劑或溶劑混合物及甲磺酸中； ii. 藉由冷卻反應混合物及/或添加反溶劑使該式(I)化合物之甲磺酸鹽結晶； iii. 視情況地，隨後使該式(I)化合物之甲磺酸鹽之結晶形式在適合之溶劑或溶劑混合物中再結晶且將其分離。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中步驟i)及iii)中所用之溶劑係選自甲醇或甲醇與水之混合物，且其中視情況選用之反溶劑係異丙醇或丙酮。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中步驟i)及iii)中所用之酸係選自乙醇或乙醇與水之混合物，且其中視情況選用之反溶劑係異丙醇或丙酮。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中步驟i)及iii)中所用之溶劑係選自甲醇或甲醇與水之混合物，且其中視情況選用之反溶劑係異丙醇或丙酮。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽之結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得：在包含甲基硫酸氫鹽的適合之溶劑或溶劑混合物中脫除式(II)化合物之保護基： 接著藉由冷卻反應混合物及/或藉由添加反溶劑使1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽結晶。可藉由向反應混合物中添加水來形成1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽形式A之水合物，其係單水合物。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲磺酸鹽之結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得：在包含甲磺酸的適合之溶劑或溶劑混合物中脫除式(II)化合物之保護基： 接著藉由冷卻反應混合物及/或藉由添加反溶劑使1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽結晶。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲磺酸鹽之結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得：使式(III)化合物發生閉環反應以獲得式(II)化合物 接著藉由冷卻反應混合物及/或藉由添加反溶劑使1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽結晶。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中步驟D.中所獲得之式(I)化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽為結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半丁二酸鹽，其宜呈單水合物形式。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中用於在步驟B.中溶解式(I)化合物之甲基硫酸氫鹽、甲磺酸鹽及/或乙基硫酸氫鹽的溶劑係水或含有水之溶劑混合物。
根據一個實施例，本發明係關於上文所述之方法，其中步驟C.中之反溶劑係丙酮及/或異丙醇。
已鑑別出1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽之兩種結晶形式。一種形式(形式A)為單水合物且另一種形式(形式B)為無水物。
已鑑別出1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽之一種結晶形式。形式A為無水物。
本發明潛在之技術問題為規避1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺之其他結晶及/或非晶型形式之缺點，諸如溶解度、形成晶體之能力、過濾特性、溶解度、熱力學特性、穩定性問題(例如歸因於水分吸收)、密度以及在不同濕度下及在結晶過程期間之轉換(例如相互轉化為其他多晶型形式或水合物/無水物)。
涵蓋大範圍有機溶劑之總共98項不同結晶實驗產生1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽之8種不同的多晶型形式(A-H)。
其中獲得A、B、E、G及H之純形式，但僅形式A及形式B在溫和乾燥期間係穩定的且嘗試製備較大量之純形式E及G均未成功。
根據本發明之新穎結晶形式為甲基硫酸鹽，亦即其中對於各甲基硫酸鹽分子而言，在晶格中存在一個1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶分子的鹽形式。
已鑑別出1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽之兩種結晶形式。一種形式(形式A)為單水合物且另一種形式(形式B)為無水物。
形式A為通道型水合物，且通常通道型水合物/溶劑合物並非極其穩定，因為溶劑分子可容易地移入及移出通道且造成晶格崩塌。
藉由基於單晶體X射線分析對晶體形式堆積進行之分析，觀測到形式A中之水分子位於通道中。此類水合物被稱為非化學計量水合物，且水在通道中之位置通常會引起穩定性問題。然而，在形式A中，水分子定位之通道較小(分別最短直徑為3.2 Å且最長直徑為5.4 Å)，此使得難以自晶格移除水，且藉此提高了加工期間之穩定性。
在形式A之情況下，水分子因此置放於狹窄通道中，使得水難以逸出，此使水合物穩定且使得形式A尤其適用於固體醫藥產品(諸如錠劑)中。此外，形式A可在諸如冷凍乾燥器之乾燥條件下或在60℃下之真空烘箱中乾燥而不使晶格崩塌。亦發現形式A適用於大規模乾燥。
基於單晶體X射線分析對形式B之晶體形式堆積進行之分析顯示，形式B之堆積為低對稱三斜堆積，其係藉由雜芳族部分沿著所有三個軸(a、b及c)之π堆疊而穩定，其中相對離子位於游離鹼的平面之間。儘管在與形式A相比時，形式B之單位晶胞中之分子數目更少且單位晶胞之體積更小，但兩種晶體形式之密度相同。形式B甚至在含有60%水之環境中穩定。
此外，發現1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽在多種溶劑中具有相對較高溶解度，此使得1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽尤其適用於藉由再結晶來純化及作為用於形成1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺之任何其他鹽(諸如1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半丁二酸鹽單水合物)的起始物質。1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺之其他鹽通常具有相對較低溶解度。
1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽之溶解度展示於表1中：
溶劑 溶解度(µg/ml) 固體形式
丙酮 ＜ 3 B
EtOAc ＜ 3 B
甲基乙基酮 ＜ 3 B
MTBE ＜ 3 A+B
THF ＜ 3 B
甲苯 ＜ 3 A+B
異戊醇 6.3 A+B
2-丙醇 16 A+B
1-丙醇 50 B
乙腈 55 B
EtOH 110 B
MeOH 1600 B
DMF 8200 B
1-丙醇/H 2O 44000 A+B
DMSO ＞/= 69000 A+C
表1：1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽在各種溶劑中之溶解度
如表1中可見，在THF、EtOAC、甲苯、MTBE及甲基乙基酮中之溶解度極低，在異戊醇及2-丙醇中之溶解度較低，在1-丙醇乙腈及乙醇中之溶解度中等，在甲醇及DMF中之溶解度較高且在1-丙醇:H 2O (1:5)及DMSO中之溶解度極高。
1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽形式A之溶解度展示於表2中：
溶劑 溶解度，µg/ml
EtOAc ＜ 3.5
甲苯 ＜ 3.5
MTBE ＜ 3.5
環己烷 ＜ 3.5
DCM ＜ 3.5
2-丙醇 4.7
丙酮 6.2
異戊醇 23
1-丙醇 37
乙腈 45
EtOH 120
甲基乙基酮 200
MeOH 1600
DMF 5900
1,3-二甲基-2-咪唑啶酮 17000
DMSO 76000
表2：1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽在各種溶劑中之溶解度
定義如本文所使用，術語「rt」或「室溫」指示所施加之溫度並不關鍵且不必保持精確溫度值。通常，「rt」或「室溫」應理解為意謂約15℃至約25℃之溫度[參見例如EU Pharmacopoeia 7.5, 1 .2 (2012)]。
如本文所使用，術語「溶劑合物」描述其中溶劑分子以化學計量或非化學計量方式併入化合物之晶格中的結晶化合物。若溶劑分子為水，則在本文中使用術語「水合物」。
水合物之類型視水分子與1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽分子之莫耳比而定。
術語「單水合物」意指每莫耳1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽存在0.8至1.2莫耳水。
無水物為在晶格中不含有任何水的晶體形式。
如本文所使用，術語「非吸濕性」指示原料藥在約0%至80%相對濕度之間的質量增加小於0.2重量%。
在本發明之上下文中，術語「XRPD反射峰」表示XRPD圖中之特定2θ位置，其中信雜比(根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia)之條款2.2.46計算)超過3/1。「不存在峰」在本文中定義為強度為本發明化合物之樣品之XRPD中的最高峰的至多1%，諸如0.5%或0.2%的峰，亦即，不存在高於背景信號之可偵測XRPD峰。
在XRPD圖中，繞射線剖面之主要特徵為2θ位置、峰高度、峰面積及形狀(其藉由例如峰寬或不對稱性、分析函數、經驗表示來表徵)。2θ位置為最重要因素，因為例如強度將受樣品製備影響，且峰寬度受粒徑影響。除繞射峰以外，X射線繞射實驗亦在XRPD圖中產生幾乎均勻的背景，該等峰疊加在該背景上。除試樣製備以外，其他因素亦會對背景產生影響，例如樣品固持器、來自空氣及設備之漫散射、其他儀器參數，諸如偵測器雜訊、來自X射線管之一般輻射等。峰背景比可藉由最小化背景及/或藉由選擇延長的暴露時間而增加。
縮寫DSC：微差掃描熱量測定 DVS：動態蒸氣吸附 TGA：熱解重量分析 XRPD：X射線粉末繞射 13C CP/MAS NMR： 13C交叉極化魔角旋轉核磁共振 SXRD：單晶體X射線繞射
1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽形式A及形式B之單晶體結構測定的晶體參數可見於表3中：
晶體形式(樣品) 形式A 形式B
實驗式 C 13H 18BrN 7O 5S C 13H 16BrN 7O 4S
式量 464.31 446.30
溫度/K 120.00(10) 120.00(10)
晶系 單斜 三斜
空間群 P2 1/c P-1
a/Å 8.66770(10) 8.3014(4)
b/Å 11.85210(10) 9.8580(3)
c/Å 17.8714(2) 11.6328(4)
α/° 90 112.203(3)
β/° 93.2860(10) 91.056(3)
γ/° 90 93.547(3)
體積/Å 3 1832.92(3) 878.80(6)
Z 4 2
ρ calcg/cm 3 1.683 1.687
μ/mm -1 4.513 2.494
F(000) 944.0 452.0
晶體大小/mm 3 0.16 × 0.14 × 0.1 0.2 × 0.07 × 0.05
輻射 Cu Kα (λ = 1.54184) Mo Kα (λ = 0.71073)
資料之2θ範圍 8.958至147.926 6.344至59.53
指數範圍 -10 ≤ h ≤ 10，-14 ≤ k ≤ 14，- -11 ≤ h ≤ 11，-13 ≤ k ≤ 13，-
所收集之反射 33786 39620
非依賴性反射 3707 [R int= 0.0355，R sigma 4721 [R int= 0.0986，R sigma
資料/限定/參數 3707/0/279 4721/0/237
F 2之擬合良好度 1.033 1.087
最終R指數[I＞=2σ (I)] R 1= 0.0304，wR 2= 0.0745 R 1= 0.0486，wR 2= 0.0739
最終R指數[所有資料] R 1= 0.0327，wR 2= 0.0763 R 1= 0.0863，wR 2= 0.0863
最大差異峰/孔/e 0.80/-0.51 0.89/-0.57
表3
自表3中之資料可得出結論，形式A為單斜單水合物且形式B為三斜無水物。
因此，在一個實施例中，本發明係關於1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其係由在約(°2θ) 8.9、12.3及/或15.7 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其係由在約(°2θ) 8.9、12.3、15.7、16.5、21.1、22.4、23.7、25.8、26.0及/或29.8 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其係由在約8.9、12.3及15.7 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其係由在約(°2θ) 8.9、12.3、15.7、16.5、21.1、22.4、23.7、25.8、26.0及29.8 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其中結晶化合物具有與圖1中之XRPD圖基本上類似的XRPD圖。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其中結晶化合物具有與圖1中之XRPD圖相符的XRPD圖。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其中結晶化合物係由具有在149.0、147.3、127.8、119.0、59.0、48.9及/或33.7 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處之峰的固態 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其係由具有與圖6中之 13C CP/MAS NMR光譜基本上類似的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其係由具有與圖6中之 13C CP/MAS NMR光譜相符的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其係由具有上述 13C CP/MAS NMR光譜表徵，且進一步由在約(°2θ) 8.9、12.3、15.7、16.5、21.1、22.4、23.7、25.8、26.0及29.8 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其中結晶化合物係由具有如表2中關於形式A所展示之單晶體X射線結晶學(SXRC)參數表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其具有包含在242.2±2℃處起始之吸熱-放熱事件的DSC曲線及TGA曲線中之相應重量損失。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺與甲基硫酸之莫耳比在1:0.8至1:1.2之範圍內，且較佳為約1:1。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其係由在約(°2θ) 8.1、14.9及/或26.5 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其係由在約(°2θ) 8.1、14.3、14.9、17.6、20.1、21.5、22.1及/或26.5 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其係由在約8.1、14.9及26.5 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其係由在約(°2θ) 8.1、14.3、14.9、17.6、20.1、21.5、22.1及26.5 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其中結晶化合物具有與圖2中之XRPD圖基本上類似的XRPD圖。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其中結晶化合物具有與圖2中之XRPD圖相符的XRPD圖。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其中結晶化合物係由具有在148.1、146.4、128.6、119.9、60.3、48.0及/或32.2 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處之峰的固態 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其中結晶化合物係由具有在148.1、146.4、128.6、119.9、60.3、48.0及32.2 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處之峰的固態 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其係由具有與圖7中之 13C CP/MAS NMR光譜基本上類似的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其係由具有與圖7中之 13C CP/MAS NMR光譜相符的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其係由具有上述 13C CP/MAS NMR光譜表徵，且進一步由在約(°2θ) 8.1、14.3、14.9、17.6、20.1、21.5、22.1及/或26.5(±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其中結晶化合物係由具有如表1中關於形式B所展示之單晶體X射線結晶學(SXRC)參數表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其具有包含在247.6±2℃處起始之吸熱-放熱事件的DSC曲線及TGA曲線中之相應重量損失。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其特徵在於1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺與甲基硫酸之莫耳比在1:0.8至1:1.2之範圍內，且較佳為約1:1。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽，其係由在約8.1、14.6及/或23.4 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽，其係由在約(°2θ) 8.1、14.6、16.3、17.2、18.8、19.0、20.1、21.7、23.4及/或26.8 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽，其係由在約8.1、14.6及23.4 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽，其係由在約(°2θ) 8.1、14.6、16.3、17.2、18.8、19.0、20.1、21.7、23.4及26.8 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽，其中結晶化合物具有與圖8中之XRPD圖基本上類似的XRPD圖。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽，其中結晶化合物具有與圖8中之XRPD圖相符的XRPD圖。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽，其中結晶化合物係由具有在147.7、145.8、139.6、138.7、128.9、119.5、109.8、63.2、59.3、56.6、48.2、31.8及/或17.0 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處之峰的固態 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽，其中結晶化合物係由具有在147.7、145.8、139.6、138.7、128.9、119.5、109.8、63.2、59.3、56.6、48.2、31.8及17.0 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處之峰的固態 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽，其係由具有與圖9中之 13C CP/MAS NMR光譜基本上類似的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
在另一實施例中，本發明係關於結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽，其係由具有與圖9中之 13C CP/MAS NMR光譜相符的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
在其他實施例中，本發明係關於包含如上文所描述之結晶化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於上文所述之醫藥組合物，其係用於治療選自以下之疾病：異位性皮膚炎、癬、搔癢病及各種形式之蕁麻疹。
在一個特定實施例中，本發明係關於上文所述之醫藥組合物，其中蕁麻疹之形式包括慢性特發性蕁麻疹亞型，諸如膽鹼激素性蕁麻疹。
1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽可藉由在硫酸存在下自甲醇結晶而製得。
本發明之結晶形式可藉由自適合之溶劑再結晶而由呈甲基硫酸鹽形式之1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺來製備，該適合之溶劑諸如係低級醇(諸如甲醇、乙醇、丙醇及其混合物)、丙酮、乙腈、乙酸低級烷基酯(諸如乙酸乙酯及乙酸丙酯)、四氫呋喃及此等溶劑與不同量的水之混合物，及/或在室溫下或冷卻至低於室溫之溫度(諸如低於0℃之溫度，適當地為-18℃)的液體烴(諸如己烷及庚烷)。
為了形成形式B，將1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽水合物懸浮於甲醇中，接著加熱反應且一旦大部分1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽溶解，則使溶液冷卻至室溫。
為了形成形式A，將1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽懸浮於溶劑(諸如2-丙醇)中，接著加熱反應且一旦大部分1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽溶解，則添加少量水，且使溶液冷卻至室溫。水之量:溶劑之量宜在1:2至1:6之範圍內，宜為1:4。
此可藉由在甲醇中使用甲基硫酸氫鹽以脫除Boc保護基來便利地實現。用於此結晶之溶劑包括甲醇及水，且異丙醇作為反溶劑。其亦可藉由將反應混合物冷卻至室溫，接著過濾而便利地直接自反應混合物(甲醇作為溶劑)獲得。
包括結晶形式之式(I)化合物之游離鹼可藉由在三乙胺存在下，在丙酮中攪拌甲基硫酸鹽而自甲基硫酸鹽便利地獲得。
包括結晶形式之式(I)化合物之半丁二酸鹽可藉由在適當之溶劑(諸如1-丙醇)中視情況與水一起攪拌游離鹼及丁二酸之混合物而自游離鹼獲得。
包括結晶形式鹽之式(I)化合物之半丁二酸鹽可藉由視情況在另一溶劑(諸如丙酮)存在下將甲基硫酸鹽溶解於水中，接著添加丁二酸二鈉(0.55當量)而由甲基硫酸鹽製備。半丁二酸鹽隨後藉由冷卻或添加反溶劑或其兩者來沉澱。
包括結晶形式之式(I)化合物之乙基硫酸鹽可藉由與乙基硫酸氫鹽於乙醇中之溶液一起攪拌，且添加水及異丙醇而由游離鹼便利地製備。
包括結晶形式之式(I)化合物之乙基硫酸鹽可便利地轉化為式(I)化合物之半丁二酸鹽，其係藉由將乙基硫酸鹽溶解於水中，接著添加丁二酸二鈉，接著視情況添加反溶劑(例如丙酮)且視情況冷卻。
包括結晶形式之式(I)化合物之甲磺酸鹽可藉由用乙腈及三乙胺處理甲醇硫酸鹽來便利地轉化為式(I)化合物之游離鹼。藉由過濾來分離產物，且隨後用適合之溶劑(例如異丙醇及水)洗滌。
包括結晶形式之式(I)化合物之甲磺酸鹽可以多種不同方式便利地製備。一種方式為在適合之溶劑(諸如乙腈)中用甲磺酸處理游離鹼。
式(I)化合物之甲磺酸鹽亦可自前驅物(II) (游離鹼之受Boc保護之類似物)獲得。
在此方法中，將式(II)化合物與甲磺酸一起在甲醇中攪拌。濃縮溶液，接著添加水及異丙醇。冷卻懸浮液，且藉由過濾獲得產物。
甲磺酸鹽亦可藉由一鍋式方法，由先前中間物式(III)化合物獲得。
在此方法中，中間物(III)首先用原甲酸三甲酯在甲醇中處理，得到中間物(II)，隨後將其用甲磺酸以與前述實例類似的方式處理。
包式(I)化合物之甲磺酸鹽(括其結晶形式)亦可藉由使甲磺酸鹽在水(視情況選用之水及丙酮)中漿化而便利地轉化為半丁二酸鹽。添加丁二酸二鈉於水中之溶液，接著進行種晶。在轉換完成之後，冷卻混合物且過濾，得到半丁二酸鹽。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之結晶化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物可為口服劑型，較佳為錠劑及/或膠囊。
另外，本發明係關於本發明之結晶化合物的用途，其係用於製備固體藥劑。
在另一實施例中，本發明係關於包含有效量的本發明之結晶化合物及醫藥學上可接受之載劑的固體醫藥組合物以及其製備方法。此外，本發明係關於本發明之醫藥組合物及/或本發明之結晶化合物，其係用於治療美國專利案第9586959號中所提及之任何疾病或病症，包括諸如異位性皮膚炎(AD)、癬、搔癢病及任何類型之蕁麻疹的疾病及病症。
包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。此類賦形劑較佳選自由以下組成之群：稀釋劑、甜味劑、緩衝劑、滑動劑、流動劑、調味劑、潤滑劑、防腐劑、界面活性劑、濕潤劑、黏合劑、崩解劑及增稠劑。亦可使用醫藥組合物領域中已知之其他賦形劑。此外，醫藥組合物可包含亦在上文所提及群組之成員中之一者內的兩種或更多種賦形劑之組合。
可用於包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物的適合之黏合劑進一步包含例如烷基纖維素，諸如甲基纖維素；羥烷基纖維素，諸如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丁基纖維素；羥烷基烷基纖維素，諸如羥乙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素，諸如羧甲基纖維素；羧烷基纖維素之鹼金屬鹽，諸如羧甲基纖維素鈉；羧烷基烷基纖維素，諸如羧甲基乙基纖維素；羧烷基纖維素酯；澱粉；經改質之澱粉，諸如羧甲基澱粉鈉；果膠；幾丁質(chitin)衍生物，諸如幾丁聚醣、肝素及類肝素；多醣，諸如海藻酸；鹼金屬及其銨鹽；角叉菜膠(carrageenan)；半乳甘露聚糖；黃蓍(tragacanth)；瓊脂；阿拉伯膠(gum arabic)；瓜爾膠(guar gum)及三仙膠；聚丙烯酸及其鹽；聚甲基丙烯酸及其鹽；甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物；聚氧化烯，諸如聚氧化乙烯及聚氧化丙烯；及氧化乙烯及氧化丙烯之共聚物，例如泊洛沙姆(poloxamer)及泊洛沙胺(poloxamine)；共聚維酮(copovidone)。
可用於包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物的適合之稀釋劑進一步包含例如碳酸鈣、磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素(包括矽化微晶纖維素)、粉末纖維素、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、高嶺土(kaolin)、乳糖醇、無水乳糖、單水合乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、經改質之澱粉、氯化鈉、蔗糖、可壓縮糖、糖粉(confectioner's sugar)、單水合乳糖與微晶纖維素(75:25)之噴霧乾燥混合物(以Microcelac®市售)、微晶纖維素與膠態二氧化矽(98:2)之共處理噴霧乾燥混合物(以Prosolv®市售)。
可用於包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物的適合之滑動劑進一步包含例如滑石、膠態二氧化矽、澱粉及硬脂酸鎂。
可用於包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物的適合之崩解劑進一步包含例如澱粉、離子交換樹脂(例如安伯來特(Amberlite))、交聯聚乙烯吡咯啶酮、經改質之纖維素膠(例如交聯羧甲基纖維素鈉)、乙醇酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、經改質之玉米澱粉、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、海藻酸、海藻酸鹽及粉末纖維素。
亦可用於包含本發明之結晶化合物的本發明之醫藥組合物的適合之潤滑劑進一步包含例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及月桂基硫酸鎂。
一些調配物(例如錠劑)可含有在與本發明之結晶化合物相同的位置或區域具有XRPD反射峰或具有寬峰之成分。相較於單獨的純結晶鹽，當對包含本發明之結晶化合物的調配物進行XRPD實驗時，此等峰可掩蔽本發明之結晶化合物的一些XRPD圖案或峰。此意謂當對結晶化合物之調配物進行XRPD實驗時，無法始終看見本發明之結晶化合物的所有XRPD反射峰。
因此，根據一個實施例，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所定義之結晶化合物以及醫藥學上可接受之媒劑、賦形劑或一或多種醫藥學上可接受之載劑，其中該醫藥學上可接受之媒劑、賦形劑或一或多種醫藥學上可接受之載劑包含一或多種展現XRPD反射峰之成分，該等XRPD反射峰包括與本發明之結晶化合物之一或多個XRPD反射峰重疊且掩蔽本發明之結晶化合物之一或多個XRPD反射峰的一或多個XRPD反射峰。
固態 13C CP/MAS NMR可能會出現相同問題，其中例如來自纖維素組分之強烈信號應預期在光譜區60-110 ppm中且來自硬脂酸鹽之峰將在光譜區15-40 ppm中可見(以及約172 ppm之羰基峰)。
因此，根據一個實施例，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所定義之結晶化合物以及醫藥學上可接受之媒劑、賦形劑或一或多種醫藥學上可接受之載劑，其中該醫藥學上可接受之媒劑、賦形劑或一或多種醫藥學上可接受之載劑包含藉由 13C CP/MAS NMR光譜表徵之一或多種成分，該 13C CP/MAS NMR光譜可包括與本發明之結晶化合物之一或多個 13C CP/MAS NMR峰重疊且掩蔽本發明之結晶化合物之一或多個 13C CP/MAS NMR峰的一或多個峰。
可藉由將1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺或其鹽之任何結晶形式的XRPD圖與本文圖式中所揭示的本發明之結晶形式的XRPD圖進行比較來測試是否不存在1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽及甲磺酸鹽之其他結晶形式。
用於表徵本文所揭示之多晶型形式的測試方法之描述 X 射線粉末繞射 ( XRPD ) ：使用入射Cu Kα輻射且在45 kV及40 mA下操作，用PANalytical X'pert PRO MPD繞射儀收集XRPD圖。XRPD圖係在3至45度之2θ範圍內收集，其中步長為0.0066°，計數時間為148.93秒且呈透射幾何結構。在入射光束路徑中，設置橢圓形分級多層鏡面以及4 mm固定遮罩、1°之固定防散射狹縫及½°之固定發散狹縫以使Cu Kα X射線穿過樣品且聚焦至偵測器上。在繞射光束路徑處，設置長防散射延伸部分及2 mm之防散射狹縫以最大限度地減少由空氣產生之背景。此外，在入射光束路徑及繞射光束路徑上均設置0.02雷得之索勒狹縫(Soller slit)以最大限度地減少軸向發散引起的展寬。
將樣品置放於96高通量孔盤台上之3 μm厚的箔上且在X方向上振盪以得到更佳的粒子統計。使用有效長度為3.347°且位於距樣品240 mm處之PIXel RTMS偵測器收集繞射圖。
熱解重量分析 ( TGA ) ：使用來自TA Instruments之TGA550儀器進行TGA實驗。將約1至10 mg樣品裝載至陶瓷盤中以用於量測。樣品溫度以10℃/分鐘自25℃逐漸上升至500℃。使用流動速率為50毫升/分鐘的氮氣作為吹掃氣體。
微差掃描熱量測定 ( DSC ) ：DSC：在氮氣氛圍下加熱速率為10℃/分鐘。將約1至2 mg樣品裝載至開口鋁盤中以用於量測。來自TA Instruments之儀器Q20。
單晶體 X 射線繞射 ：使用具有Atlas CCD區域偵測器之SuperNova雙繞射儀收集資料(溫度：120(2) K；Cu Kα輻射λ=1.5418 Å；資料收集方法：ω掃描)。其他細節可見於 錯誤 ! 未找到引用源中。用以求解結構之一或多種程式：CrysAlisPro，Agilent Technologies，1.171.37.34版本(2014年05月22日發佈CrysAlis171 .NET)、用以改進結構之ShelXL (Sheldrick, 2008)及用於ORTEP圖之Olex2 (Dolomanov等人, 2009)。
固態 NMR 光譜學 ：在配備有4 mm雙調諧( 1H- 13C) CMP探針之Bruker Avance III HD 600 NMR光譜儀(14.1 T)上，在298 K下記錄 13C CP/MAS NMR光譜，使用6毫秒之接觸時間，64秒之再循環延遲，14.1 kHz之旋轉速率，256次掃描及45.9毫秒之擷取時間期間的高功率 1H去耦。在傅立葉轉換(Fourier Transformation)之前，時域資料(自由感應衰減)係藉由5 Hz之勞侖茲線展寬(Lorentzian linebroadening)進行變跡。所有光譜係參考176.5 ppm處α-甘胺酸中之羰基之化學位移(外部樣品)。
在本申請案中對於光譜特徵(包括申請專利範圍中之光譜特徵)之給定誤差範圍可或多或少取決於熟習光譜學技術者所熟知的因素且可例如取決於樣品製備，諸如粒徑分佈，或若晶體形式為調配物之一部分，則取決於調配物之組成以及儀器波動及其他因素。
實例 實例1 形式A 向試管或4 ml玻璃小瓶中添加11 mg 1-(8-溴化吡啶并[2,3- e][1,2,4]三唑并[4,3- a]吡嗪-4-基)- N-甲基吖丁啶-3-銨甲基硫酸鹽，且添加4 mL 2-丙醇，接著添加0.2 mL水。用熱風槍加熱溶液直至所有固體物質在視覺上溶解。隨後用0.45 µm針筒過濾器過濾溶液。將經過濾之溶液置放於具有鬆動蓋子之通風櫥中的台上，以在溶劑系統之緩慢蒸發過程中結晶。藉由過濾來分離所得晶體。結晶物質之XRPD展示於圖1中。
實例2 形式B 向試管或4 ml玻璃小瓶中添加11 mg 1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-銨甲基硫酸鹽，且添加4 mL EtOH，接著添加0.2 mL水。用熱風槍加熱溶液直至所有固體物質在視覺上溶解。隨後用0.45 µm針筒過濾器過濾溶液。將經過濾之溶液置放於具有鬆動蓋子之通風櫥中的台上，以在溶劑系統之緩慢蒸發過程中結晶。藉由過濾來分離所得晶體。結晶物質之XRPD展示於圖2中。
實例3 製備1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-銨甲基硫酸鹽(形式B) 歷經10分鐘向甲醇(33 ml)中逐份添加濃硫酸(6.5 g)。初始溫度為15℃，且儘管發生放熱反應，但溫度從未超過37℃。在添加之後，將混合物加熱至溫和回流(內部溫度64℃)，且在回流1小時之後，使溶液冷卻至20℃且在該溫度下攪拌直至使用為止。
向化合物(III) (15 g)中添加甲醇(150 ml)且攪拌混合物。歷經15分鐘將混合物加熱至50℃。添加先前所製備的甲基硫酸氫鹽之甲醇溶液的等分試樣(0.24 ml)，且在10分鐘之後，歷經30分鐘逐滴添加原甲酸三甲酯(8.9 ml)。在添加約2.3 ml原甲酸三甲酯之後，混合物變成橙色。在添加完成後，將反應混合物在50℃下攪拌約18小時。橙色懸浮液變成極濃稠紅色懸浮液，其隨後隔夜緩慢變成黃色懸浮液。在18小時結束時，歷經30分鐘逐滴添加剩餘的甲基硫酸氫鹽於甲醇中之溶液。到添加結束時，大部分固體已溶解。在50℃下攪拌混合物8小時，之後將溫度在2小時內降低至2℃，且攪拌懸浮液隔夜。過濾懸浮液，且用甲醇(45 ml)洗滌殘餘物。將殘餘物在過濾器上乾燥，隨後在真空中在35℃下歷經週末乾燥，得到呈黃色固體狀之所需甲基硫酸鹽(13.4 g，約92%產率，＞99%純度)。
實例4 製備1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-銨乙基硫酸鹽 在50℃下加熱硫酸(12 ml)及乙醇(250 ml)之溶液隔夜。隨後將溶液濃縮至約75 ml，且隨後使其冷卻至室溫。
向單獨的燒瓶中添加1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺之游離鹼(25 g)，接著添加先前所製備之乙醇溶液。添加水(375 ml)，接著添加異丙醇(500 ml)，且攪拌混合物。在結晶完成時，藉由過濾來分離產物，且用異丙醇洗滌濾餅。產率為約82%，純度為約95%。
實例5 製備1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-銨甲磺酸鹽 攪拌N-[1-(12-溴-2,4,5,8,10-五氮雜三環[7.4.0.02,6]十三碳-1(9),3,5,7,10,12-六烯-7-基)氮雜環丁-3-基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(50 g)於甲醇(750 ml)中之混合物，且歷經約7分鐘逐滴添加甲磺酸(22.4 ml)。在50℃下攪拌混合物隔夜。使混合物冷卻，且在減壓下濃縮混合物(移除約500 ml溶劑)。過濾混合物，且將殘餘物轉移至適合之燒瓶中。添加水(500 ml)，接著添加活性炭(10 g)。使混合物處於50℃下持續約30分鐘。藉由過濾來移除碳。將濾液轉移至適合之燒瓶中，且添加異丙醇(1500 ml)。在室溫下攪拌漿料隔夜。過濾混合物，且用異丙醇洗滌濾餅。將濾餅在過濾器上在抽吸下乾燥，且隨後在真空中乾燥隔夜。產率為約76%，純度為約99%。
實例6 自甲基硫酸鹽製備游離鹼 在攪拌下將1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽(1200 g)懸浮於丙酮(17.5 L)中。添加三乙胺(750 ml)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾來分離固體產物，且用丙酮洗滌，且在真空中乾燥。產率為約95%，純度＞90%。
實例7 自甲基硫酸鹽製備半丁二酸鹽形式F 向適合之燒瓶中添加1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽(20 g)，接著添加水(180 ml)及丙酮(40 ml)。過濾反應混合物，且將濾液轉移至適合之反應器中。歷經60分鐘緩慢添加丁二酸二鈉(4 g)於水(24 ml)中之溶液。隨後將溶液種晶，且歷經約60分鐘添加丙酮(160 ml)。在添加約20 ml丙酮之後觀測到沉澱。當添加丙酮完成時，在40℃下攪拌混合物/漿料隔夜。隨後將反應混合物在2小時內冷卻至5℃，隨後過濾。用丙酮洗滌濾餅，之後在真空中在50℃下乾燥隔夜。產率為約85%，純度為約99%。
實例8 自乙基硫酸鹽製備半丁二酸鹽形式F。 在攪拌下向1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽(5 g)中添加水(50 ml)，且將懸浮液加熱至40℃。未觀測到完全溶解，因此再添加水(50 ml)，且將懸浮液加熱至50℃，且發現固體溶解。添加呈固體狀之丁二酸二鈉(480 mg)，且將混合物種晶。添加丙酮(100 ml)，且在40℃下攪拌反應混合物隔夜。次日，歷經2小時將反應混合物冷卻至5℃。隨後過濾漿料。用丙酮洗滌濾餅，且隨後在真空中在50℃下乾燥隔夜。產率：約72%，純度＞90%。
實例9 將甲磺酸鹽轉化成游離鹼 攪拌1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲磺酸鹽(4.5 g)及乙腈(90 ml)之混合物且將其冷卻至約7℃。添加三乙胺(2.2 ml)，且攪拌混合物約90分鐘。過濾混合物，且用乙腈洗滌濾餅。將濾餅轉移至適合之容器中且在異丙醇(38.3 ml)及水(6.75 ml)之混合物中漿化。隨後過濾漿料，且在真空中乾燥濾餅隔夜。產率：約92%，純度：約94%。
實例10 將中間物(II)轉化成甲磺酸鹽。 向中間物(II) (50 g)中添加甲醇(750 ml)且使用機械攪拌器攪拌漿料。歷經約7分鐘緩慢添加甲磺酸(22.4 ml)，且隨後使反應器溫度升高至50℃且在該溫度下攪拌隔夜。隨後使溶液冷卻，且在真空中減少溶劑(移除約500 ml)。添加水(500 ml)，接著添加活性炭(10 g)且將混合物加熱至50℃。在約30分鐘之後，過濾懸浮液，且使濾液返回至適合之反應容器中。逐滴添加異丙醇(1500 ml)，且在室溫下攪拌所得漿料隔夜。使用冰水浴冷卻漿料，且在約30分鐘之後過濾漿料。用異丙醇洗滌濾餅，且隨後首先藉由在過濾器上抽吸來乾燥，且隨後在真空中乾燥約3天。產率：約76%，純度＞90%。
圖1A：甲基硫酸鹽形式A之XRPD圖(3-45° 2θ)。 圖1B：甲基硫酸鹽形式A之XRPD圖(3-30° 2θ)。 圖2A：甲基硫酸鹽形式B之XRPD圖(3-45° 2θ)。 圖2B：甲基硫酸鹽形式B之XRPD圖(3-30° 2θ)。 圖3：甲基硫酸鹽形式A之DSC及TGA曲線。 圖4：甲基硫酸鹽形式B之DSC及TGA曲線。 圖5A：形式A之絕對晶體結構的ORTREP圖。不對稱單位晶胞係由一個1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺分子、一個水及一個甲基硫酸根離子組成。 圖5B：形式B之絕對晶體結構的ORTREP圖。不對稱單位晶胞係由一個1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺分子及一個甲基硫酸根離子組成。 圖6：甲基硫酸鹽形式A之 13C CP/MAS NMR (14.1 T)光譜。 圖7：甲基硫酸鹽形式B之 13C CP/MAS NMR (14.1 T)光譜。 圖8：乙基硫酸鹽形式A之XRPD圖。 圖9：乙基硫酸鹽形式A之 13C CP/MAS NMR光譜。

Claims (55)

  1. 一種製備式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽的方法，其包含 A. 藉由以下製備該式(I)化合物之甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽及/或甲磺酸鹽之結晶形式 i. 獲得該式(I)化合物之甲基硫酸氫鹽、乙基硫酸鹽及/或甲磺酸鹽之結晶形式； ii. 視情況地，隨後使該式(I)化合物之甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽及/或甲磺酸鹽之結晶形式在適合之溶劑或溶劑混合物中再結晶；及 B. 將該式(I)化合物之甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽及/或甲磺酸鹽之結晶形式溶解於適合之溶劑或溶劑混合物中，接著添加能夠形成該式(I)化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸，或 將該式(I)化合物之甲基硫酸鹽、乙基硫酸鹽及/或甲磺酸鹽之結晶形式溶解於適合之溶劑或溶劑混合物中，該溶劑或溶劑混合物包含能夠形成該式(I)化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸； C. 藉由冷卻反應混合物或藉由添加反溶劑使該式(I)化合物之該酸加成鹽或該式(I)化合物之游離鹼結晶； D. 視情況地，接著使該式(I)化合物之酸加成鹽或式(I)之該游離鹼自適合之溶劑再結晶且將其分離。
  2. 如請求項1之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽之該結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得： i. 將式(I)化合物或其鹽溶解於包含甲醇的適合之溶劑或溶劑混合物中，接著添加硫酸，或 將式(I)化合物或其鹽溶解於包含甲醇及甲基硫酸氫鹽的適合之溶劑或溶劑混合物中； ii. 藉由冷卻反應混合物及/或添加反溶劑使該式(I)化合物之甲基硫酸鹽結晶； iii. 視情況地，隨後使該式(I)化合物之甲基硫酸氫鹽之結晶形式在適合之溶劑或溶劑混合物中再結晶且將其分離。
  3. 如請求項1之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽之該結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得 i. 將式(I)化合物或其鹽溶解於包含乙醇的適合之溶劑或溶劑混合物中，接著添加硫酸，或 將式(I)化合物或其鹽溶解於包含乙醇及乙基硫酸氫鹽的適合之溶劑或溶劑混合物中； ii. 藉由冷卻反應混合物及/或添加反溶劑使該式(I)化合物之乙基硫酸鹽結晶； iii. 視情況地，隨後使該式(I)化合物之乙基硫酸鹽之結晶形式在適合之溶劑或溶劑混合物中再結晶且將其分離。
  4. 如請求項1之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲磺酸鹽之該結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得： i. 將式(I)化合物或其鹽溶解於適合之溶劑或溶劑混合物中，接著添加甲磺酸，或 將式(I)化合物或其鹽溶解於適合之溶劑或溶劑混合物及甲磺酸中； ii. 藉由冷卻反應混合物及/或添加反溶劑使該式(I)化合物之甲磺酸鹽結晶； iii. 視情況地，隨後使該式(I)化合物之甲磺酸鹽之結晶形式在適合之溶劑或溶劑混合物中再結晶且將其分離。
  5. 如請求項2之方法，其中該步驟i)及iii)中所用之溶劑係選自甲醇或甲醇與水之混合物，且其中視情況選用之反溶劑係異丙醇或丙酮。
  6. 如請求項3之方法，其中該步驟i)及iii)中所用之酸係選自乙醇或乙醇與水之混合物，且其中視情況選用之反溶劑係異丙醇或丙酮。
  7. 如請求項4之方法，其中該步驟i)及iii)中所用之溶劑係選自甲醇或甲醇與水之混合物，且其中視情況選用之反溶劑係異丙醇或丙酮。
  8. 如請求項1之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽之該結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得：在包含甲基硫酸氫鹽的適合之溶劑或溶劑混合物中脫除式(II)化合物之保護基： 接著藉由冷卻反應混合物及/或藉由添加反溶劑使1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽結晶。
  9. 如請求項1之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲磺酸鹽之該結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得：在包含甲磺酸的適合之溶劑或溶劑混合物中脫除式(II)化合物之保護基： 接著藉由冷卻反應混合物及/或藉由添加反溶劑使1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽結晶。
  10. 如請求項1之方法，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲磺酸鹽之該結晶形式係藉由包含以下步驟之方法獲得：使式(III)化合物發生閉環反應以獲得式(II)化合物 接著藉由冷卻反應混合物及/或藉由添加反溶劑使1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽結晶。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中步驟D.中所獲得之該式(I)化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽為結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺半丁二酸鹽，其宜呈單水合物形式。
  12. 如請求項1至10中任一項之方法，其中步驟B.中用於溶解該式(I)化合物之甲基硫酸氫鹽、甲磺酸鹽及/或乙基硫酸氫鹽的溶劑係水或含有水之溶劑混合物。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中步驟C.中之反溶劑係丙酮及/或異丙醇。
  14. 一種結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽單水合物，其係由在約(°2θ) 8.9、12.3及/或15.7 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  15. 如請求項14之結晶化合物，其係由在約(°2θ) 8.9、12.3、15.7、16.5、21.1、22.4、23.7、25.8、26.0及/或29.8 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  16. 如請求項14至15中任一項之結晶化合物，其係由在約8.9、12.3及15.7 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  17. 如請求項14至16之結晶化合物，其係由在約(°2θ) 8.9、12.3、15.7、16.5、21.1、22.4、23.7、25.8、26.0及29.8 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  18. 如請求項14至16中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物具有與圖1中之XRPD圖基本上類似的XRPD圖。
  19. 如請求項14至16中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物具有與圖1中之XRPD圖相符的XRPD圖。
  20. 如請求項14至19中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物係由具有在149.0、147.3、127.8、119.0、59.0、48.9及/或33.7 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處之峰的固態 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  21. 如請求項14至20中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物係由具有在149.0、147.3、127.8、119.0、59.0、48.9及33.7 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處之峰的固態 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  22. 如請求項20或21之結晶化合物，其係由具有與圖6中之 13C CP/MAS NMR光譜基本上類似的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  23. 如請求項20或21之結晶化合物，其係由具有與圖6中之 13C CP/MAS NMR光譜相符的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  24. 如請求項20至23中任一項之結晶化合物，其進一步由在約(°2θ) 8.9、12.3、15.7、16.5、21.1、22.4、23.7、25.8、26.0及29.8 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  25. 如請求項14至24中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物係由具有如表1中關於形式A所展示之單晶體X射線結晶學(SXRC)參數表徵。
  26. 如請求項14至25中任一項之結晶鹽，其具有包含在242.2±2℃處起始之吸熱-放熱事件的DSC曲線及TGA曲線中之相應重量損失。
  27. 如請求項14至26中任一項之結晶化合物，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺與甲基硫酸之莫耳比在1:0.8至1:1.2之範圍內，且較佳為約1:1。
  28. 如請求項14至27中任一項之結晶化合物，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽與水之莫耳比在1:0.8至1:1.2之範圍內，且較佳為約1:1。
  29. 一種結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺甲基硫酸鹽無水物，其係由在約(°2θ) 8.1、14.9及/或26.5 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  30. 如請求項29之結晶化合物，其係由在約(°2θ) 8.1、14.3、14.9、17.6、20.1、21.5、22.1及/或26.5 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  31. 如請求項29至30中任一項之結晶化合物，其係由在約8.1、14.9及26.5 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  32. 如請求項29至30之結晶化合物，其係由在約(°2θ) 8.1、14.3、14.9、17.6、20.1、21.5、22.1及26.5 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  33. 如請求項29至32中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物具有與圖2中之XRPD圖基本上類似的XRPD圖。
  34. 如請求項29至32中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物具有與圖2中之XRPD圖相符的XRPD圖。
  35. 如請求項29至34中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物係由具有在148.1、146.4、128.6、119.9、60.3、48.0及/或32.2 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處之峰的固態 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  36. 如請求項19至34中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物係由具有在148.1、146.4、128.6、119.9、60.3、48.0及32.2 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處之峰的固態 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  37. 如請求項35或36之結晶化合物，其係由具有與圖7中之 13C CP/MAS NMR光譜基本上類似的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  38. 如請求項35或36之結晶化合物，其係由具有與圖7中之 13C CP/MAS NMR光譜相符的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  39. 如請求項35至38中任一項之結晶化合物，其進一步由在約(°2θ) 8.1、14.3、14.9、17.6、20.1、21.5、22.1及26.5 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  40. 如請求項29至39中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物係由具有如表1中關於形式B所展示之單晶體X射線結晶學(SXRC)參數表徵。
  41. 如請求項29至40中任一項之結晶鹽，其具有包含在247.6±2℃處起始之吸熱-放熱事件的DSC曲線及TGA曲線中之相應重量損失。
  42. 如請求項29至41中任一項之結晶化合物，其中1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺與甲基硫酸之莫耳比在1:1.2至1:0.8之範圍內，且較佳為約1:1。
  43. 一種結晶1-(8-溴化吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吖丁啶-3-胺乙基硫酸鹽，其係由在約8.1、14.6及/或23.4 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  44. 如請求項43之結晶化合物，其係由在約(°2θ) 8.1、14.6、16.3、17.2、18.8、19.0、20.1、21.7、23.4及/或26.8 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  45. 如請求項43至44中任一項之結晶化合物，其係由在約8.1、14.6及23.4 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  46. 如請求項43至45中任一項之結晶化合物，其係由在約(°2θ) 8.1、14.6、16.3、17.2、18.8、19.0、20.1、21.7、23.4及26.8 (±0.2度)處之一或多個XRPD反射表徵。
  47. 如請求項43至46中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物具有與圖8中之XRPD圖基本上類似的XRPD圖。
  48. 如請求項29至32中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物具有與圖8中之XRPD圖相符的XRPD圖。
  49. 如請求項43至48中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物係由具有在147.7、145.8、139.6、138.7、128.9、119.5、109.8、63.2、59.3、56.6、48.2、31.8及/或17.0 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處之峰的固態 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  50. 如請求項43至49中任一項之結晶化合物，其中該結晶化合物係由具有在147.7、145.8、139.6、138.7、128.9、119.5、109.8、63.2、59.3、56.6、48.2、31.8及17.0 ppm ±0.2 ppm中之一或多者處之峰的固態 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  51. 如請求項43至50之結晶化合物，其係由具有與圖9中之 13C CP/MAS NMR光譜基本上類似的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  52. 如請求項43至51之結晶化合物，其係由具有與圖9中之 13C CP/MAS NMR光譜相符的 13C CP/MAS NMR光譜表徵。
  53. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項12至52中任一項之結晶鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  54. 如前述請求項12至52中任一項之化合物或醫藥組合物，其係用於治療選自以下之疾病：異位性皮膚炎、癬、搔癢病及各種形式之蕁麻疹。
  55. 如請求項54所使用之化合物或醫藥組合物，其中該疾病為異位性皮膚炎。
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