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TW202421645A - 如ｇｌｐ—１之肽治療劑的口服投與 - Google Patents

如ｇｌｐ—１之肽治療劑的口服投與 Download PDF

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TW202421645A
TW202421645A TW112145578A TW112145578A TW202421645A TW 202421645 A TW202421645 A TW 202421645A TW 112145578 A TW112145578 A TW 112145578A TW 112145578 A TW112145578 A TW 112145578A TW 202421645 A TW202421645 A TW 202421645A
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TW112145578A
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巴克道爾 提涅 阿格霍姆
喬安娜 艾瑪 卡莉塔 維爾奇
維貝克 海倫娜 哈托普
杰普 札丘
安德里亞 瑪麗亞 納瓦拉
賀加德 西尼 普發
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丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司
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Abstract

本文所揭露的是包括有GLP-1肽以及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸的鹽之組成物，用於作為通過口服投與的藥物。

Description

如GLP-1之肽治療劑的口服投與
本發明關於用於口服投與之肽治療劑(特別是GLP-1)的醫藥組成物，且提供更多關於這種組成物如何被投與的資訊。
肽治療劑的口服投與已是深入研究領域，且最近批准之Rybelsus®已推出一種第一片劑產品，允許患者無須注射即可接受GLP-1 RA治療。
肽治療劑的固態口服調配物，諸如胰島素及GLP-1類似物，已描述於各種描述吸收增強子N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸或癸酸鈉的用途的專利文件(如WO2011/094531、WO2012/080471、WO2013/139694、WO2016/120378、WO2016/119854及WO2016/120380)中，其中N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸係用於Rybelsus®。
在片劑組成物中大部分近期進一步改良係描述於WO2019/149880和WO2019/21506中，顯示高比例SNAC可選地與水溶助劑組合能加速索馬魯肽在口服給藥後的生物可利用度。後兩種類型之組成物已顯示口服投與PCSK9i肽的可用性，如描述於WO2021/023855和WO2021/089761中者。
儘管Rybelsus®已經達到有效的治療，肽治療劑的生物可利用性，即與皮下投與相比，口服投與後達到循環的肽治療劑百分比仍處於較低個位數，且因此提供增加生物利用度的進一步替代組合物及/或劑量方案是高度期望的。
本發明關於用於醫療用途的組成物，以治療諸如糖尿病以及肥胖症，其中期望能增加GLP-1受體促效劑(GLP-1)的暴露量。發明人已驚訝地發現，對於特定的組合物，雖然GLP-1的總含量是相同的，但投與兩種組合物相對於單個組合物可能是有利的。除了增加的暴露量以外，該用途在API和增強劑方面也使得能節省資源，因為增加的劑量相關暴露量允許使用較少的增強劑及/或GLP-1進行更有效的治療，因為使用相同含量的API可以以這種方式達到更高的暴露量。
先前研究表明應避免共投與索馬魯肽與其他口服藥物，因為當與其他片劑共同投與時觀察到較低的暴露量，且因此懷疑二或更多個GLP-1片劑之間的干擾，且共投與多種片劑被視為是次優的。
基於新獲得數據，在包括有羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)之鹽的組成物中口服投與GLP-1受體促效劑可以按照以下方面進行優化：
本發明的一個態樣關於用作藥物的GLP-1組成物，其包括GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽，其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4-15 mg GLP-1，且其中GLP-1組成物係通過共投與二或更多個劑量單位來投與。
本發明的一個態樣關於用作GLP-1受體促效劑的GLP-1組成物，其包括GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽，其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4-15 mg GLP-1，且其中GLP-1組成物係通過共投與二或更多個劑量單位來投與。
本發明的一個態樣關於一種治療糖尿病及/或降低體重的方法，其包括向有需要的個體投與GLP-1組成物，其中GLP-1組成物包括GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽，其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4-15 mg GLP-1，且其中GLP-1組成物係通過共投與二或更多個劑量單位投與。
如本文所描述，當以兩個片劑(每者包含有300 mg SNAC)投與50 mg索馬魯肽時，投與後索觀察到的血漿濃度比以一個包含有500 mg SNAC之片劑投與50 mg索馬魯肽較高。該發明因此通過製造具有預定的GLP-1/SNAC比例片劑使能對API資源更好利用。
該發明的更多細節在本文下方中描述。
本發明涉及一種組成物，其包括肽治療劑，諸如GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽，用於作為藥品或用於治療方法中，如下進一步詳細說明。 肽治療劑
如在本發明之上下文中所使用之術語「肽」係指包括藉由醯胺(或肽)鍵互連之一系列胺基酸的化合物。在本文肽治療劑也可稱為治療肽且被涵蓋在相關的活性藥物成分一詞內。
肽治療劑為適用於醫療治療之肽基化合物，包括有至少20個胺基酸殘基。在進一步的實施例中，該肽治療劑包括至少30個胺基酸殘基，諸如至少40個胺基酸殘基，諸如至少50個胺基酸殘基。在一個實施例中，該肽治療劑包括20-500個胺基酸殘基。在一個實施例中，該肽治療劑可包括一或多個經修飾的胺基酸殘基及/或非蛋白質性胺基酸殘基。
在一個實施例中，該肽治療劑具有分子量2000-50000 Da，諸如3000-25000 Da，諸如3000-15000 Da，諸如3000-1000 Da。
肽治療劑之一實例為索馬魯肽以及以下描述之其他GLP-1促效劑，且因此肽治療劑通常是一種天然存在的肽類似物。
在一實施例中，與天然存在的肽相比，該肽治療劑具有延長的半衰期。在一實施例中，該肽治療劑在人類中的血漿半衰期為至少24小時，諸如至少48小時，諸如至少72小時。在一實施例中，該肽治療劑在人類中的血漿半衰期為至少96小時，諸如120-200小時。肽的血漿半衰期可通過向肽附接白蛋白結合脂肪酸來延長，這已經在幾種肽和蛋白質中證實。
在一個實施例中，該肽治療劑為脂肪酸取代的肽。在一個實施例中，該肽治療劑具有白蛋白結合取代基。
在一個實施例中，該肽治療劑包括白蛋白結合部分。在一個實施例中，該肽治療劑包括兩個白蛋白結合部分。
在一個實施例中，該肽治療劑為前藥。在一個實施例中，該肽治療劑為前藥，其包括有醫藥活性肽以及二肽部分，二肽部分直到釋放醫藥活性肽後轉化為哌嗪二酮的部分，諸如那些描述於WO2010/071807、WO2010/080605、WO2011/163012、WO2014/152460和WO2016/049174中者。
一般而言，術語肽治療劑意謂涵蓋肽治療劑及其任何醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
在一些實施例中，該組成物包括肽治療劑或其醫藥上可接受之鹽、醯胺或酯。
在一些實施例中，該組成物包括肽治療劑及一或多個醫藥學上可接受之相對離子。 取代基
取代基是由肽治療劑所包括的一個部分。根據本發明，優選的是該部分，例如取代基，對肽治療劑的功能性沒有影響或具有最小的影響，同時添加其他有益性質，諸如較長的半衰期及/或改善的口服給藥後暴露量。在一實施例中，該肽治療劑包括包括有白蛋白結合部分的取代基。
在一實施例中，該肽治療劑包括包括有白蛋白結合部分的兩個取代基。在一實施例中，包括有白蛋白結合部分的取代基係共價地附接至肽。在一實施例中，包括有白蛋白結合部分的取代基係通過離胺酸殘基附接。
在一實施例中，包括有白蛋白結合部分的取代基係通過離胺酸殘基的ε-氮附接至肽股架。
在一些實施例中，該取代基包括脂肪酸或脂肪二酸。
在一些實施例中，該取代基包括C16、C18或C20脂肪酸。在一些實施例中，該取代基包括C16、C18或C20脂肪二酸。
在其他實施例中，該白蛋白結合部分係選自以下所組成之群組： 化學式1：HOOC-(CH 2) n-CO- *其中n為範圍為8至20的整數， 化學式2：5-四唑基-(CH 2) n-CO- *，其中n為8-20範圍內的整數， 化學式3：HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) n-CO- *其中n為範圍為6至20的整數， 化學式4：HO-S(O) 2-(CH 2) n-CO- *其中n為範圍為8至20的整數， 化學式5：MeS(O) 2NH(CO)NH-(CH 2) n-CO- *，其中n為8-20範圍內的整數以及 化學式6：3-HO-異噁唑-(CH 2) n-CO-*其中n為範圍為8至20的整數 其中符號*表示一個連接子（見下文）或肽的附接點。
在其他實施例中，該取代基包括化學式1：HOOC-(CH 2) n-CO- *，其中n為至少13，諸如n為13、14、15、16、17、18或19。在一些實施例中，n在13至19的範圍內，諸如在13至17的範圍內。在一些實施例中，n為13、15或17。在一些實施例中，n為13。在一些實施例中，n為15。在一些實施例中，n為17。
二酸部分也可以使用以下的系統名稱來指稱。
結構名稱 結構式 脂質數量 HOOC-(CH 2) n-CO-*
癸烷二醯 HOOC-(CH 2) 8CO- C10:0 n =8
十一烷二醯基 HOOC-(CH 2) 9CO- C11:0 n =9
十二烷二醯基 HOOC-(CH 2) 10CO- C12:0 n =10
十三烷二醯基 HOOC-(CH 2) 11CO- C13:0 n =11
十四烷二醯基 HOOC-(CH 2) 12CO- C14:0 n =12
十五烷二醯基 HOOC-(CH 2) 13CO- C15:0 n =13
十六烷二醯基 HOOC-(CH 2) 14CO- C16:0 n =14
十七烷二醯基 HOOC-(CH 2) 15CO- C17:0 n =15
十八烷二醯基 HOOC-(CH 2) 16CO- C18:0 n =16
十九烷二醯基 HOOC-(CH 2) 17CO- C19:0 n =17
二十烷二醯基 HOOC-(CH 2) 18CO- C20:0 n =18
在一些實施例中，該取代基包括化學式3：HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) n-CO- *其中n為範圍為6至14的整數。在一些實施例中，該取代基包括化學式3b (3b)，其中羧基基團係位於(C 6H 4)基團之2、3或4位置，且其中m為8-11範圍內的整數。
在一些實施例中，該取代基包括化學式3或化學式3b，其中n/m在6至14的範圍內，諸如在8至11的範圍內。在一些實施例中，該取代基包括化學式3或化學式3b，其中n/m為8、10或12。在一些實施例中，該取代基包括化學式3或化學式3b，其中n/m為9。在一些實施例中，該取代基包括化學式3或化學式3b，其中/m為11。
額外元素可能被稱為連接子，且因此然後取代基可能包括或由以下組成：白蛋白結合部分以及一或多種連接子元素(此處稱為連接子A、連接子B和連接子C元素)。
取代基整體結構可因此由式(I)描述： 式(I)： 白蛋白結合部分-連接子A -連接子B (n=0-5) -連接子C -* 其中連接子A及連接子C為可選的元素，且其中該連接子B元素係個別選擇的，且n=0-5表示取代基包括0、1、2、3、4或5個連接子B元素。
在一個實施例中，取代基包括連接子A元件，其選自 化學式7：*-NH-SO 2-(CH 2) 3-CO-*或 化學式7b： 及 化學式8：*-NH-CH 2-(C 6H 10)-CO-*或 化學式8b： 。
在進一步的實施例中，取代基包括一或多種連接子B元件。
在一實施例中，連接子B元件係選自以下所組成之群組：Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、Ado (或OEG)、Aeep、Aeeep以及TtdSuc。
Glu、Gly、Ser、Ala、Thr為本領域公知的胺基酸殘基。
γGlu (或gGlu)為化學式9：*-NH-CH(COOH)-(CH 2) 2-CO-*，其與化學式9b相同：
TtdSuc為化學式10： *‑NH-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2O-(CH 2) 3-NHCO*或 *-NH-CH 2CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2CH 2NHCO*，其與 化學式10b相同：
Ado (或OEG)為化學式11：*‑NH-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CO-*也可被稱為8-胺基-3,6-二氧雜辛酸，且其與 化學式11b： 相同
Aeep為化學式12：*NH-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2CO*，其還可被稱為 化學式12b：
Aeeep為化學式13：*NH-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2CO*，其還可被稱為 化學式13b：
ε-Lys是由化學式14所定義：*-NH-(CH 2) 4-CH(NH 2)-CO-*，其亦可描述為 化學式14b： 。
在一些實施例中，該取代基包括一或多個8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(Ado)，諸如兩個Ado元件。
在一些實施例中，該取代基包括一或多個ε-Lys，諸如兩個ε-Lys元件。
在一實施例中，取代基還可包括化學式15的連接子C元件：*-NH-CH 2-(C 6H 4)-CH 2-*，其還可被稱為 化學式15b： 。
在一實施例中，一或二個取代基係選自由以下索組成之取代基群組：
HOOC-(CH 2) 18-CO-gGlu-2xAdo
HOOC-(CH 2) 18-CO-NH-CH 2-(C 6H 10)-CO-gGlu-2xAdo
HOOC-(CH 2) 16-CO-gGlu-2xAdo
HOOC-(CH 2) 16-CO-gGlu-2xAdo-NH-CH 2-(C 6H 4)-CH 2
HOOC-(CH 2) 16-CO-gGlu
HOOC-(CH 2) 16-CO-NH-CH 2-(C 6H 10)-CO-gGlu-2xAdo
HOOC-(CH 2) 14-CO-gGlu-2xAdo
HOOC-(CH 2) 14-CO-gGlu
HOOC-(CH 2) 14-CO-gGlu-2xAdo-
HOOC-(CH 2) 12-CO-gGlu-2xAdo
4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 10-CO-gGlu-2xAdo
4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 10-CO-gGlu-3xAdo
4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 10-CO-gGlu
4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 10-CO-2xgGlu
4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 10-CO-gGlu-3xGly
4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 10-CO-2xgGlu-2xAdo
4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 10-CO-gGlu-TtdSuc
4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 9-CO
4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 10-CO-gGlu-4xAdo
4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 10-CO-NH-CH 2-(C 6H 10)-CO-gGlu-2xAdo
4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 9-CO-gGlu-2xAdo
3-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 9-CO-gGlu-2xAdo
3-HO-異噁唑-(CH 2) 12-CO-gGlu-2xAdo
HOS(O) 2-(CH 2) 15-CO-gGlu-2xAdo-NH-CH 2-(C 6H 4)-CH 2
HOS(O) 2-(CH 2) 13-CO-gGlu-2xAdo
四唑基-(CH 2) 15-CO-NH-SO 2-(CH 2) 3-CO-Ado-Ado-NH-CH 2-(C 6H 4)-CH 2
四唑基-(CH 2) 12-CO-gGlu-2xAdo
四唑基-(CH 2) 15-CO-gGlu-2xAdo及
MeS(O) 2NH(CO)NH-(CH 2) 12-CO-gGlu-2xAdo.
HOOC-(CH 2) 14-CO-gGlu-2xεLys-
HOOC-(CH 2) 16-CO-gGlu-2xεLys-
HOOC-(CH 2) 18-CO-gGlu-2xεLys-
作為一實例，4-HOOC-(C 6H 4)-O-(CH 2) 10-CO-NH-CH 2-(C 6H 10)-CO-gGlu-2xAdo是由以下所組成之式(I)的取代基：白蛋白結合部分-連接子A -連接子B (n=3)-*其中該白蛋白結合部分為化學式3( n=10)，連接子A為化學式8以及該連接子B元素為gGlu以及2xAdo。
在一些實施例中，該取代基為[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基]。
在一些實施例中，該取代基為[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基壬二醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基]。 GLP-1
在一實施例中，該肽治療劑為GLP-1受體促效劑，也稱為GLP-1促效劑或在此處簡稱為「GLP-1」。在一實施例中，該肽治療劑為GLP-1類似物。如本文所用之術語「GLP-1促效劑」係指GLP-1類似物，即，完全或部分活化人GLP-1受體之肽。因此，該術語等於其他文件中所使用之術語「GLP-1受體促效劑」。本文所述之術語GLP-1促效劑以及特異性GLP-1促效劑也涵蓋其鹽形式。
由此可見，GLP-1促效劑應呈現「GLP-1活性」，其指化合物(即，GLP-1類似物或包括有GLP-1類似物之化合物)之如下能力：結合至GLP-1受體並引發促胰島素分泌作用或如本技術領域中已知之其他生理作用的信號傳導途徑。在一些實施例中，「GLP-1促效劑」結合至GLP-1受體，例如以親和力常數(K D)或以低於1μM之效力(EC 50)活化受體來結合，例如藉由本技術領域中已知之方法(見例如WO 98/08871)所測得低於100 nM，並展現胰島素增效活性，其中胰島素增效活性可在本技術領域中具有通常知識者已知之活體內或活體外測定中測量。例如，可將GLP-1促效劑投與至血糖升高(例如，使用靜脈葡萄糖耐量測試(IVGTT)獲得)之動物。本領域技術人員將能夠確定合適的葡萄糖劑量及合適的血液採樣方案(例如，取決於動物的種類以用於IVGTT測試)，並隨時間測量血漿胰島素濃度。合適的測定法已描述於諸如WO2015/155151中。
術語「最大有效濃度(EC 50)的一半」通常是指藉由參考劑量反應曲線會引發在基線和最大值之間一半反應之濃度。EC 50係作為化合物之效力的量度，且代表當觀察到其最大作用之50%時的濃度。歸因於如本文所述包括有取代基之GLP-1促效劑的白蛋白結合效應，注意測定是否包含人血清白蛋白是重要的。
GLP-1促效劑的活體外效力可以如WO2015/155151之範例29(無人類血清白蛋白(HSA))中所述測定，並測定EC 50。EC 50值越低，效力越好。在一實施例中，所測定的效力(EC 50)(無HSA)為5-1000 pM，諸如10-750 pM、10-500 pM或10-200 pM。在一實施例中，EC 50(無HSA)為至多500 pM，諸如至多300 pM，諸如至多200 pM。
在一實施例中，EC 50(無HSA)與人GLP-1(7-37)相當。
在一實施例中，EC 50(無HSA)為至多50 pM。在進一步此類實施例中，EC 50為至多40 pM，諸如至多30 pM，諸如至多20 pM，諸如至多10 pM。在一實施例中，EC 50約10 pM。
同樣地，或可替代地，GLP-1促效劑與白蛋白之結合可使用實例29(包含HSA)中所述的活體外效力測定法測量。在血清白蛋白存在的情況下，活體外效力EC 50值的增加反映了對血清白蛋白的親和力。
在一實施例中，所測定效力(EC 50) (具有1% HSA)為5-1000 pM，諸如100-750 pM、200-500 pM或100-400 pM。在一實施例中，EC 50(具有1% HSA)為至多750 pM，諸如至多500 pM，諸如至多400 pM，諸如至多300或諸如至多250 pM。
若需要，相對於已知GLP-1受體促效劑之倍數變化可計算為EC 50(測試類似物)/EC 50(已知類似物)，且若該比率為諸如0.5-1.5或0.8-1.2，則效力被視為相等。
在一實施例中，該效力EC 50(不含HSA)等效於利拉魯肽(liraglutide)的效力。
在一實施例中，該效力EC 50(不含HSA)等效於索馬魯肽(semaglutide)的效力。
在一實施例中，該效力EC 50(不含HSA)等效於GLP-1類似物1的效力。
在一實施例中，效力EC 50(無HSA)等效於GLP-1肽3的效力。
在一實施例中，效力EC 50(具有1% HSA)等效於利拉魯肽的效力。
在一實施例中，該效力EC 50(具有1% HSA)等效於索馬魯肽的效力。
在一實施例中，該效力EC 50(具有1% HSA)等效於GLP-1肽1的效力。
在一實施例中，該效力EC 50(具有1% HSA)等效於GLP-1肽3的效力。
在一些實施例中，GLP-1促效劑為GLP-1類似物，其可選地包括一取代基。如本文所用提及GLP-1肽(下稱「肽」)之術語「類似物」意指一種肽，其中該肽之至少一個胺基酸殘基已被另一胺基酸殘基取代及/或其中至少一胺基酸殘基已自肽中缺失及/或其中至少一胺基酸殘基已添加至肽中及/或其中肽之至少一胺基酸殘基已被修飾。胺基酸殘基之此等添加或缺失可發生於肽的N末及/或肽的C末端。在一些實施例中，簡單的命名法係用以描述GLP-1促效劑，例如，[Aib8] GLP-1(7-37)表示GLP-1(7-37)的類似物，其中位置8處自然存在的Ala已被Aib取代。在一些實施例中，GLP-1促效劑包括最多十二個，諸如最多10個、8個或6個胺基酸，相較於例如GLP-1(7-37)，其已例如透過取代、缺失、插入及/或修飾來改變。在一些實施例中，相較於例如GLP-1(7-37)，類似物包括至多10個取代、缺失、添加及/或插入，諸如至多9個取代、缺失、添加及/或插入，至多8個取代、缺失、添加及/或插入，至多7個取代、缺失、添加及/或插入，至多6個取代、缺失、添加及/或插入，至多5個取代、缺失、添加及/或插入，至多4個取代、缺失、添加及/或插入，或至多3個取代、缺失、添加及/或插入。除非另有說明，否則GLP-1促效劑僅包括L-胺基酸。
如本文所用之術語「GLP-1類似物」或「GLP-1之類似物」是指肽或化合物，其為類人升糖素肽-1 (GLP-1(7-37))之變異體。GLP-1(7-37)具有序列HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO：1)。在一些實施例中，術語「變異體」是指包括一或多個胺基酸取代、缺失、添加及/或插入之化合物。
在一些實施例中，GLP-1促效劑展現出與GLP-1(7-37)之整個長度上的GLP-1(7-37)有至少60%、65%、70%、80%或90%序列一致性。作為測定兩個類似物之間序列一致性之方法之實例，將兩個肽[Aib8]GLP-1(7-37)及GLP-1(7-37))兩者進行比對。[Aib8]GLP-1(7-37)相對於GLP-1(7-37)之序列一致性係藉由比對一致殘基數目減去不同殘基數目除以GLP-1(7-37)中殘基總數來給出。因此，在所述實例中，該序列一致性為(31-1)/31。
在一個實施例中，GLP-1促效劑之C-末端為醯胺。
在一些實施例中，GLP-1促效劑為GLP-1(7-37)或GLP-1(7-36)醯胺。在一些實施例中，GLP-1促效劑為艾塞那肽-4，其序列為HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID NO：2)。在一實施例中，GLP-1促效劑為毒蜥外泌肽(exendin)-4類似物，或其經工程化的肽，如於WO2013/009545中所揭露及其中參考文獻。
為了延長GLP-1促效劑之功效，較佳為GLP-1促效劑具有延長之半衰期。半衰期可藉由本領域已知的方法在合適的模型中測定，例如WO2012/140117中所述的雄性Sprague Dawley大鼠或小型豬。大鼠的半衰期可如在實例39中所述測定，且小型豬內的半衰期可如範例37中所述測定。
在一實施例中，根據本發明的GLP-1受體促效劑在大鼠中具有超過2小時的半衰期。在一實施例中，根據本發明的GLP-1促效劑具有4小時以上的半衰期，諸如在大鼠中的半衰期為6小時以上、諸如8小時以上、諸如10小時以上、諸如12小時以上或諸如15小時以上。
在一實施例中，根據本發明之GLP-1促效劑在小型豬中具有超過24小時的半衰期。在一實施例中，根據本發明之GLP-1促效劑具有30小時以上的半衰期，諸如在小型豬中之半衰期為36小時以上、諸如42小時以上、諸如48小時以上、諸如54小時以上或諸如60小時以上。
在一實施例中，該GLP-1促效劑具有分子量至多50000 Da，諸如至多40000 Da，諸如至多30000 Da。
在一實施例中，該GLP-1促效劑具有分子量至多20000，諸如至多10000 Da，諸如至多7500 Da，諸如至多5 000 Da。
在一實施例中，該GLP-1促效劑具有分子量2000-50000 Da，諸如3000-25000 Da，諸如3000-15000 Da，諸如3000-1000 Da。
在一實施例中，該GLP-1促效劑具有莫耳質量至多50000 g/mol，諸如至多40000 g/mol，諸如至多30000 g/mol。
在一實施例中，該GLP-1促效劑具有莫耳質量至多10000 g/mol，諸如至多8000 g/mol，諸如至多6000 g/mol。
在一實施例中，GLP-1促效劑為索馬魯肽，也稱為N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基庚十七醯胺)-4(S)-羧基丁醯胺]乙氧基)乙氧基]乙醯胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽或 N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基庚十七醯胺)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)，(SEQ ID NO：3)期可如WO2006/097537中實例4所描述製備，具有以下結構：
根據世界衛生組織藥物信息第24卷，第1冊，2010年，索馬魯肽被命名為：N 6.26-{18-[N-(17-羧基十七烷醯基)-L-γ-麩胺醯基]-10-氧代-3,6,12,15-四氧雜-9,18-二氮雜十八烷醯基}-[8-(2-胺基-2-丙酸),34-L-精胺酸]人類類升糖素肽1(7-37)。
在一實施例中，GLP-1促效劑為GLP-1類似物1，其為如WO2011/080103之實例2中所示之二醯化[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)（SEQ ID NO：4），且稱為N ε26 {2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基胺基}-乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基}、N ε37 -{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基}乙氧基)乙氧基]-乙醯基}-[Aib 8,Arg 34,Lys 37]GLP-1(7-37)-肽，其具有以下結構。
在一實施例中，GLP-1促效劑為GLP-1類似物2，其為如WO2012/140117之實例31中所示之二醯化[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly (SEQ ID NO：5)，且稱為N ε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]、N ε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly，其具有以下結構：
如本文所用術語GLP-1促效劑包含GLP-1促效劑的前藥。
在一實施例中，GLP-1促效劑為索馬魯肽(semaglutide)。
在一實施例中，GLP-1促效劑為索馬魯肽的前藥，如WO2022/096636中所描述，諸如實例1中提供：
Gly-N a-2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五碳醯胺基)丁醯基]胺基]乙基l-Gly-索馬魯肽(SEQ ID NO：6)，此處稱為索馬魯肽前藥#1，具有結構： 。
在一實施例中，GLP-1促效劑為雙功能分子，諸如共促效劑、或三促效劑。
在一實施例中，GLP-1促效劑也是胃抑制性多肽受體促效劑(GIP促效劑)。
在一實施例中，GLP-1促效劑為GLP-1/GIP受體共促效劑。
在一實施例中，GLP-1促效劑為如在WO2022/018186中所描述之GLP-1/GIP受體共促效劑。
在一實施例中，GLP-1促效劑為泰帕肽(Tirzepatide)。
一般而言，術語GLP-1促效劑意謂涵蓋GLP-1促效劑及其任何醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一些實施例中，該組成物包括GLP-1促效劑或其醫藥上可接受之鹽、醯胺或酯。在一些實施例中，該組成物包括GLP-1促效劑及一或多個醫藥學上可接受之相對離子。 組成物
本發明之組成物或醫藥組成物為適合透過口服途徑投與之固體或乾燥組成物，如下文進一步所述。
在一些實施例中，該組成物包括至少一個醫藥上可接受之賦形劑。如本文所用之術語 「賦形劑」廣泛地指除活性治療成分或活性醫藥成分(API)以外之任何組分。該賦形劑可以是藥物惰性物質、非活化物質、及/或治療上或藥學上無活性物質。
該賦形劑可用於多種目的，例如，作為載體、載劑、填充物、黏合劑、潤滑劑、流動劑、崩解劑、流動控制劑、結晶抑制劑、增溶劑、穩定劑、著色劑、調味劑、界面活性劑、乳化劑或其組合及/或改善投與，及/或治療活性物質或藥物活性成分的吸收。所用的各賦形劑之量可在所屬領域習知之範圍內變化。可用於配製口服劑型之技術及賦形劑係描述於英國皇家醫藥學會之出版部門，美國醫藥協會及醫藥出版社，Sheskey等人編著《Handbook of Pharmaceutical Excipients》第8版(2017)；以及醫藥出版社，Remington及Allen編著《Remington: the Science and Practice of Pharmacy》第22版(2013)中。 N-(8-(2- 羥苯甲醯基 ) 胺基 ) 辛酸之鹽
為了使口服給藥的肽治療劑吸收，組合物中包含了一種吸收增強劑。用於本發明之吸收增強劑為N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)之鹽。N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸根的結構式如式(I)所示。 (I)
在一實施例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽包括一個單價陽離子、兩個單價陽離子或一個二價陽離子。
在一實施例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽係選自由以下所組成之群組：鈉鹽、鉀鹽及/或銨鹽。在一實施例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽為鈉鹽或鉀鹽。在一實施例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽係選自由鈉鹽及銨鹽所組成之群組。N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽可使用例如WO96/030036、WO00/046182、WO01/092206、WO2008/028859及WO2022/162132所述的方法製備。
N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽可為結晶型及/或非晶形。在一些實施例中，該吸收增強劑包括N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的無水物、單水合物、二水合物、三水合物、溶劑合物或三分之一水合物以及其組合。
在一實施例中，該吸收增強劑為N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鈉鹽、N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鈉(此處稱為「SNAC」)，也稱為8-（水楊醯胺）辛酸鈉。 GLP-1 促效劑和 NAC 的相對含量
已驚人的發現在口服投與後所觀察到的暴露量不只受GLP-1和NAC的總量影響，也受GLP-1促效劑和NAC的比例影響。在一實施例中，GLP促效劑的含量係以相對於NAC的含量提供，諸如SNAC。在一實施例中，組成物的劑量單位包括每100 mg NAC有4-15 mg GLP-1，諸如每100 mg NAC有5-14 mg GLP-1或諸如每100 mg NAC有6-12 mg GLP-1，諸如SNAC。在一實施例中，組成物的劑量單位包括每100 mg NAC有4-10 mg GLP-1，諸如每100 mg NAC有6-10 mg GLP-1或諸如每100 mg NAC有7-9 mg GLP-1，諸如SNAC。在一實施例中，組成物的劑量單位包括每100 mg NAC有8-15 mg GLP-1，諸如每100 mg NAC有7-14 mg GLP-1或諸如每100 mg NAC有6-13 mg GLP-1，諸如SNAC。 其它賦形劑
在一些實施例中，該組成物包括一或多個其他賦形劑。
在一些實施例中，賦形劑可選自 黏合劑，諸如聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮)等； 填充劑，諸如纖維素粉末、微晶纖維素、纖維素衍生物，如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素、磷酸氫鈣、玉米澱粉、預糊化澱粉等； 潤滑劑及/或 流動劑，諸如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、甘油三山崳酸酯等； 流動控制劑，諸如膠體二氧化矽、滑石粉等； 結晶抑制劑，諸如普維酮等； 增溶劑，諸如泊洛沙姆(Pluronic)、聚維酮等； 著色劑，包含染料及顏料，諸如氧化鐵紅或黃、二氧化鈦、滑石粉等； 界面活性劑及 乳化劑，諸如泊洛沙姆(Pluronic)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚乙氧基化及氫化蓖麻油等；以及該等賦形劑及/或佐劑之兩者或更多者的混合物。
一些賦形劑可被用於超過一個目的，且以下實例係基於每者的主要和最常見特性而包含的。
該組成物可包括 黏合劑，諸如普維酮；澱粉；纖維素及其衍生物，諸如微晶纖維素，諸如來自FMC(費城，PA)之Avicel PH、來自陶氏化學(Dow Chemical)公司(米德蘭，MI）之羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素METHOCEL；蔗糖；右旋糖；玉米糖漿；多醣；以及明膠。
在一些實施例中，該組成物包括微晶纖維素，諸如Avicel，諸如Aavicel PH 102。
在一些實施例中，該組成物包括普維酮。
該組成物包括 填充劑，諸如乳糖、甘露醇、赤藻糖醇、蔗糖、山梨糖醇、磷酸鈣(諸如磷酸氫鈣)、微晶纖維素、粉狀纖維素、粉糖、可壓糖、葡萄糖結合劑、糊精及右旋糖。在一些實施例中，該組成物包括微晶纖維素，諸如Avicel PH 102或Avicel PH 200。
在一些實施例中，該組成物包括潤滑劑及/或助流劑。在一些實施例中，該組成物包括 潤滑劑及/或 流動劑，諸如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、甘油山崳酸酯、甘油二山崳酸酯、崳醯基聚氧基-8甘油酯、聚環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、氫化植物油、二氧化矽及/或聚乙二醇等。
在一些實施例中，該組成物包括潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉。
在一些實施例中，該組成物包括硬脂酸鎂或甘油二山崳酸酯(諸如Compritol® 888 ATO產品)。於一實施例中，該組成物包括硬脂酸鎂。於一實施例中，該組成物包括硬脂富馬酸鈉。於一實施例中，該組成物包括硬脂酸。
在一些實施例中，該組成物包括 崩解劑，諸如羧甲基澱粉鈉、聚克立林鉀、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或乾燥的玉米澱粉。
該組成物可包括一或多種 界面活性劑，例如一界面活性劑、至少一界面活性劑或兩種不同界面活性劑。術語「界面活性劑」係指任何包括水可溶（親水性）部分及脂肪可溶（親脂性）部分之分子或離子。界面活性劑可例如選自由以下所組成之群組：陰離子型界面活性劑、陽離子型界面活性劑、非離子型界面活性劑、及/或兩性離子型界面活性劑。
在一實施例中，該組成物包括 水溶助劑，諸如間苯二酚、鄰苯二酚、苯酚、龍膽酸、茬磺酸鹽、對甲苯磺酸、菸鹼醯胺、二甲基苯甲醯胺、二乙基苯甲醯胺、1-甲基菸鹼醯胺、水楊酸以及對羥基苯甲酸。
在一實施例中，水溶助劑為菸鹼醯胺及/或間苯二酚。在進一步的實施例中，水溶助劑為菸鹼醯胺。在進一步的實施例中，水溶助劑不是苯甲酸鈉。 潤滑劑和 NAC 的相對含量
在一實施例中，該組成物包括潤滑劑。在一實施例中，該潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一較佳實施例中，硬脂酸鎂的含量係相對於NAC （諸如SNAC）的含量測定，使得該組成物之劑量單位包括每100 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽（諸如SNAC）有1-8 mg硬脂酸鎂，諸如1-5 mg、諸如2-5 mg或2-3 mg硬脂酸鎂。 水溶助劑及 NAC 的相對含量
在一實施例中，該組成物包括水溶助劑，在一實施例中，該水溶助劑為菸鹼醯胺。
在一實施例中，NAC之鹽的含量與水溶助劑含量的重量比為至少0.5。在一實施例中，NAC之鹽的含量與水溶助劑含量的重量比為0.5-10，諸如0.5-5或諸如1-5。在一實施例中，NAC之鹽的含量與菸鹼醯胺的重量比為0.5-10，諸如0.5-5或諸如1-5。在一實施例中，NAC之鹽的含量與菸鹼醯胺的重量比為0.5-10，諸如0.5-5或諸如1-5。
在一實施例中，NAC之鹽的含量與菸鹼醯胺的含量比例為1-2，諸如1.2-1.8或諸如1.3-1.7或諸如1.4-1.6。 劑型
該組成物可以數種劑型形式投予，例如以片劑；包衣片劑；藥囊或膠囊，諸如硬殼或軟殼明膠膠囊，且所有這類組成物皆被視為固體口服劑型。
在一實施例中，該組成物為立即釋放型劑型，即，一種溶解不會延遲或延長肽治療劑的溶解及/或吸收的劑型。在一實施例中，該組成物為立即釋放型片劑。此種片劑常通常是未包衣的，能夠在水中迅速溶解，使得在30分鐘內釋放出超過50%的API。在一些實施例中，在15分鐘內的溶解度超過80％的API。
根據本發明之醫藥組成物較佳以適合於口服給藥之劑型生產，如下文所述。在下文中，本發明組成物之成分的含量/重量係參考劑量單位(即，每片劑、膠囊或小藥囊)中之含量來提供。
在一實施例中，該劑量單位為沒有劃線的片劑。
在一實施例中，該劑量單位為劃線的片劑。包括劃線的片劑可以輕鬆地分成兩片（或四片），且表示為兩個（或四個）劑量單位。在一實施例中，二或更多個劑量單位係通過分割片劑獲得。在一實施例中，二或更多個劑量單位係通過在共投與二或更多個劑量單位之前分割片劑獲得。 片劑核心與塗層
在一實施例中，根據本發明的醫藥組成物為片劑，其中片劑可視情況包括塗層。在一實施例中，組成物為片劑，其包括有片劑核心與塗層。此等塗層在一實施例中可以是立即釋放的塗層，且也包含立即釋放型薄膜。立即釋放型塗層為本技術領域中已知的且於本文中被用來描述一種在接觸任何溶液時立即溶解或釋放的塗層，且與pH無關。
立即釋放型塗層通常包括聚合物，諸如聚乙烯醇聚合物及/或HPMC聚合物。
在下方中，提供了用於劑量單位之組成物的成分含量（重量），不包含可選的塗層。同樣，對於膠囊和小藥囊，以下係指膠囊或小藥囊內的成分含量(重量)。
在一些實施例中，劑量單位的重量在50 mg至1500 mg範圍內，諸如在50-750 mg範圍內，或諸如在100-600 mg範圍內。
在一實施例中，劑量單位之重量範圍為300-1200 mg，諸如400-1000 mg，諸如500-800。
在一實施例中，劑量單位之重量範圍為100-1000 mg，諸如150-800 mg，諸如200-600 mg。
在一實施例中，劑量單位之重量範圍為50-500 mg、75-400 mg、50-500 mg，諸如100-400 mg，諸如100-350 mg，諸如150-350 mg。
在一實施例中，劑量單位的重量在150 mg至500 mg範圍內，諸如在200-350 mg範圍內或諸如在250-400 mg範圍內。
在一實施例中，劑量單位的重量在300 mg至800 mg範圍內，諸如在400-700 mg範圍內，或諸如在500-600 mg範圍內。 每劑量單位之吸收增強子含量
在一實施例中，組成物的劑量單位包括25-1000 mg的吸收增強子，諸如NAC或SNAC。
在一實施例中，該組成物的劑量單位包括50-800 mg的NAC，諸如100-700 mg或諸如200-600 mg的NAC或SNAC。
在一實施例中，該組成物的劑量單位包括50-600 mg、50-500 mg的NAC，諸如100-450 mg的NAC或諸如100-400 mg的NAC或SNAC。
在一實施例中，該組成物的劑量單位包括20-250 mg的NAC，諸如40-200 mg的NAC或諸如60-150 mg的NAC或SNAC。 每劑量單位之潤滑劑含量
在一較佳實施例中，該組成物之劑量單位包括0.5-25 mg 硬脂酸鎂，諸如1-10 mg、諸如2-8 mg或諸如2-5 mg硬脂酸鎂。 每劑量單位之水溶助劑含量
將水溶助劑的含量與吸收增強劑(即，NAC之鹽)的含量平衡，但一般而言本發明組成物的劑量單位包括10-600 mg水溶助劑。在一實施例中，該組成物包括10-400 mg的水溶助劑。
在一實施例中，劑量單位包括20-400 mg的水溶助劑，諸如40-300，諸如50-200 mg，諸如50-175 mg。在一些實施例中，劑量單位包括10-600 mg的水溶助劑，諸如15-500 mg或諸如20-400 mg。在一些實施例中，劑量單位包括70-155 mg的水溶助劑，諸如70-105 mg或70-100 mg。在一些實施例中，劑量單位包括70-105 mg或100-155 mg的水溶助劑。在一實施例中，劑量單位包括100-600 mg的水溶助劑，諸如100-500，諸如150-400 mg，諸如150-300 mg。
在一實施例中，劑量單位包括10-200 mg的水溶助劑，諸如15-175，諸如20-150 mg，諸如20-125 mg。
在一實施例中，劑量單位包括20-200 mg、30-200 mg、40-200 mg、50-200或諸如75-200 mg的水溶助劑。
在一實施例中，劑量單位包括20-175 mg或30-150 mg的水溶助劑。
在一實施例中，水溶助劑為菸鹼醯胺。
在一實施例中，水溶助劑為間苯二酚。 每劑量單位之GLP-1促效劑的含量
在進一步的實施例中，該組成物之劑量單位包括GLP-1促效劑的含量，其係於1至250 mg或4至100 mg範圍內。
在一些實施例中，該組成物之劑量單位包括範圍為10-75 mg或15-60 mg的GLP-1促效劑。
在一些實施例中，劑量單位包括12-40 mg之GLP-1促效劑，諸如15-35 mg，諸如18-30 mg之GLP-1促效劑。
在一些實施例中，劑量單位包括5-50 mg之GLP-1促效劑，諸如10-45 mg，諸如20、30或40 mg，或諸如25、35或45 mg，或諸如30-50 mg或諸如20-40 mg的GLP-1促效劑。
在一些實施例中，劑量單位包括1至50 mg的GLP-1促效劑，諸如2-40 mg，諸如2、3、4、5、6或7 mg，諸如2、3、4或5 mg，或諸如8、10、12或14 mg，諸如15 mg，諸如20 mg或諸如25 mg的GLP-1促效劑。
GLP-1促效劑的含量可根據GLP-1促效劑的特性及預期效果而變化，即相較於糖尿病，較高含量可能適於治療肥胖症。
劑量單位中所含GLP-1促效劑的含量稱為強度。不同的劑量和不同的強度可能是有用的，取決於治療不同疾病或病症相關的暴露量，以及可能從GLP-1促效劑的較低或較高劑量中受益的個別患者。
如下進一步描述，實際投與劑量可以通過如本文所描述共投與二或更多個劑量單位來實現，且因此劑量單位的強度不一定等於投與劑量，因為當共投與二或更多個劑量單位時，投與劑量是GLP-1受體促效劑含量的總和。
一起投與二或多個劑量單位被稱為共投與，且此處之共投與表示在同時投與二或更多個劑量單位，且優選為在同一時間吞入，並且優選為在同一口中。兩個片劑例如與半杯水一起服用。 製備用於口服投與的固體醫藥組成物
根據本發明之組成物之製備可根據此項技術中已知之方法進行。
為了製備製片劑材料之乾燥 摻合物，對各種組分進行視情況的去塊或過篩、稱重，且隨後合併。可進行組分之混合直至獲得均質摻合物。
術語「成粒」和「顆粒」在本文中可互換使用，是指可如上所述製備之組成物材料的粒子。該術語廣義上係指用於製備固體給藥調配物中之粒子、顆粒及聚合體形式的醫藥成分。一般而言，顆粒係通過加工粉末或摻合物以獲得固體，隨後將固體分解以獲得預期大小之顆粒來而得。
若將顆粒用於製片劑材料中，顆粒可用本領域技術人員已知之方式生產，例如使用已知用於生產「積聚」顆粒或「破碎」顆粒之濕式造粒方法。
積聚顆粒之形成方法可連續地操作，且包括例如同時用造粒溶液噴灑造粒團並乾燥，例如在鼓式造粒機中、在平板式造粒機中、在盤式製粒機上、在流化床中，透過噴霧乾燥、噴霧造粒或噴霧固化，或不連續地操作，例如在流化床中、在旋轉流化床中，在分批混合器中，諸如高剪切混合器或低剪切混合器，或在噴霧乾燥鼓中。
破碎顆粒之生產方法可不連續地進行，且其中造粒團先與造粒溶液形成濕的聚集體，其隨後被粉碎或透過其他方式形成預期尺寸之顆粒，且顆粒可接著被乾燥。
濕式造粒步驟之適合設備是但不限於行星式混合機、低剪切混合機、高剪切混合機、擠壓機及滾圓機，諸如來自以下公司(但不限於)之設備：Loedige、Glatt、Diosna、Fielder、Collette、Aeschbach、Alexanderwerk、Ytron、Wyss & Probst、Werner & Pfleiderer、HKD、Loser、Fuji、Nica、Caleva及Gabler。
顆粒亦可透過 乾式造粒技術形成，其中一或多種賦形劑及/或活性醫藥成分(例如本文所描述之肽治療劑)被壓製形成相對較大之模製品，例如，透過研磨所粉碎成之塊狀物或帶狀物，且磨碎之材料用作隨後要被壓製之製片劑材料。用於乾式造粒之合適設備是但不限於來自Gerteis的輥壓設備，諸如Gerteis MICRO-PACTOR、MINI-PACTOR及MACRO-PACTOR。
顆粒可替代地通過 熱熔擠出技術來製備，其中一種或多種賦形劑被填入擠壓機中、加熱並通過模頭擠壓。合適的設備為諸如Thermo Scientific Process 11雙螺桿。
為了將製片劑材料 壓實成固體口服劑型，例如片劑，可使用壓片機。在壓片機中，將製片劑材料裝填（例如，外力進給或重力進給）至模腔中。隨後藉由一組施加壓力之衝頭壓實製片劑材料。隨後，所得之壓粉或片劑從壓片機中噴出。上述製片劑製程隨後在本文中被稱為「壓製製程」。合適的 壓片機包含，但不限於，旋轉壓片機及偏心壓片機。壓片機之示例包含，但不限於，Fette 102i (Fette GmbH)、Korsch XL100、Korsch PH 106旋轉壓片機(德國Korsch AG)、Korsch EK-O偏心壓片機(德國Korsch AG)及Manesty F-Press (英國Manesty Machines Ltd.)。
一般而言，顆粒可通過擠出、濕式或乾式造粒製備。包括有一或多種成分之顆粒可因而通過乾式造粒，諸如藉由輥壓來獲得。在一替代性實施例中，可使用濕式造粒以獲得顆粒。在一替代性實施例中，可使用熱熔擠壓以獲得顆粒。根據本發明的醫藥組成物的成分可因此在粒化之前或之後進行混合或摻合。接著可直接使用此顆粒或進一步精製以獲得最終顆粒。
在一個實施例中，該組成物包括至少一種顆粒。在一個實施例中，該組成物包括一種類型的顆粒。該組成物可替代地包括兩種類型的顆粒。
可藉由如上所述之各種方法獲得顆粒化，其中賦形劑最初作為粉末混合或藉由製備包括有該成分之溶液混合。在替代的實施例中，賦形劑的顆粒係通過將所有成分分別填入至處理流程中，諸如加入至擠壓機或壓片機中而獲得。
然後顆粒可通過摻合物之乾式造粒(諸如藉由輥壓)來獲得。在替代的實施例中，賦形劑可被熱熔擠出以獲得擠出物，隨後可以選擇性地經過研磨以獲得顆粒。接著可直接使用此材料或在乾式造粒/壓片過程中進行以獲得最終顆粒。
在一實施例中，準備賦形劑的溶液並經受經過噴霧顆粒化，從而直接獲得顆粒。替代地，該溶液可用於流動床噴霧造粒過程中。在一實施例中，可使用噴霧乾燥，隨後通過乾式造粒/壓片獲得顆粒。
在一實施例中，製備一或多種成分的溶液，且顆粒通過濕式造粒製備。
在一實施例中，針對不同成分可使用不同過程。
除了在熱熔擠壓過程，肽治療劑可以在過程的任何步驟中加入，因為通常將不會耐受高溫。
在一實施例中，該肽治療劑係在乾式造粒或濕式造粒之前被包含於摻合物中。在一實施例中，該肽治療劑係由乾式造粒產生的顆粒組成，諸如碾壓。在一實施例中，該肽治療劑係由濕法造粒產生的顆粒組成。在一實施例中，在造粒後添加該肽治療劑。
在一實施例中，本發明涉及一種製備根據本發明之固體醫藥組成物的方法。
在一實施例中，製備片劑的方法包括以下步驟： a)     將NAC和潤滑劑造粒，視情況包含GLP-1促效劑， b)     如果在a)摻合具有GLP-1促效劑之a)的顆粒不包含GLP-1促效劑，以及 c)     視情況添加潤滑劑 d)     壓縮a)、b)或c)的摻雜物成片劑。 醫藥適應症
在特定實施例中，組成物可用作藥物及/或用於治療，諸如用於治療疾病或病症的方法中。
術語「治療」用於本文指有需要的任何人類個體的醫學治療。治療可為預防性、防止性、減緩性、對症性及/或治癒性。根據受試者之健康狀況，所述治療之時間及目的可能因個體彼此而異。
在一實施例中，組成物係用作GLP-1受體促效劑。
在一實施例中，組成物可使用於以下：治療及/或預防(i)所有形式的糖尿病，(ii)肥胖症，(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)，(iv)心血管疾病，及(v)神經退化性病症。
在一實施例中，化合物係使用於治療及/或預防(i)所有形式之糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、MODY (年輕人成年型發症糖尿病)、以及妊娠糖尿病、或用於降低HbA1C為治療目標的疾病。
在一實施例中，化合物係使用於治療心血管疾病，例如X症候群、動脈粥狀硬化、心肌梗塞、冠狀心疾病、再灌注損傷、中風、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐受、急性及/或慢性心衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟繞道及/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙、及/或收縮期功能障礙；及/或降低血壓，諸如降低收縮壓。
在一實施例中，化合物係使用於治療血脂異常及/或下列一或多種臨床結果為治療目標的疾病：降低總血清脂質；增加HDL；降低小而密的LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人之脂蛋白a (Lp(a))的血漿量級；抑制載脂蛋白A (apo(A))的生成。
在一實施例中，化合物可使用於治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在一實施例中，化合物可使用於治療肥胖症及/或下列一或多種臨床結果為治療目標的飲食病症：減少食物攝入、增加能量支出、減低體重、壓抑食慾、誘發飽足感。
在一實施例中，化合物係使用於治療神經退化性病症。
在一實施例中，向患者投與該組成物。
在一實施例中，向患有一或多種上述疾病及/或病症之患者投與該組成物。
在進一步的實施例中，該患者為人類。
本發明進一步係關於一種治療有需要的個體的方法，包括向該個體投與根據本發明之治療有效量的組成物，該組成物包括有肽治療劑，諸如GLP-1促效劑。 治療方法
本發明的一個態樣涉及一種治療方法，其包括投與GLP-1組成物，該組成物包括有GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽，其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4-15 mg GLP-1，且其中GLP-1組成物係通過共投與二或更多個劑量單位投與。
在一實施例中，本發明關於一種治療方法，其包括投與如本文所述之組成物。
在一實施例中，該治療方法包括向有需要的個體投與治療有效含量之如本文所描述之組成物，諸如患者或諸如人類患者。
在一實施例中，該方法包括投與治療有效含量之所述GLP-1組成物，用於治療本文所述的醫藥適應症。
在一些實施例中，該方法包括藉由投與本文所描述之治療有效含量的組成物向患者(諸如有需要的患者)投與。
在一實施例中，該方法係用於治療(i)所有形式的糖尿病，(ii)肥胖症，(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)，(iv)心血管疾病，及(v)神經退化性病症。
在一些實施例中，該方法係用於治療疾病或病症，諸如糖尿病及/或肥胖症及/或以上指定之其他適應症。
在一實施例中，該方法係用於治療第二型糖尿病及/或肥胖症。
在一實施例中，本發明涉及一種治療第二型糖尿病及/或降低體重的方法，其包括向有需要的個體投與GLP-1組成物，其中GLP-1組成物包括有GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽，且其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4-15 mg GLP-1，且其中GLP-1組成物係通過共投與二或更多個劑量單位投與。
在一實施例中，GLP-1組成物係通過共投與二或更多個劑量單位投與，且因此比在單劑量單位下投與相同含量GLP-1提供較高活體內GLP-1暴露量。
在一實施例中，GLP-1組成物係通過共投與二或更多個劑量單位投與，且因此提供比在具有相同或較高GLP-1與NAC比例之單劑量單位下投與相同含量GLP-1提供較高活體內GLP-1暴露量。 合併治療
根據本發明，如上所述之治療亦可與一或多種額外活性醫藥成分組合，例如其選自心血管藥、抗糖尿病藥及/或抗肥胖藥，也包含食慾調節劑、抗高血壓藥、用於治療及/或預防由糖尿病引起或與糖尿病有關之併發症的藥物以及用於治療及/或預防由肥胖症引起或與肥胖症有關之併發症及疾病的藥物。
此類藥理活性物質之實例為：胰島素、磺醯基尿素、雙胍類、美格替奈、葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、雙肽基胜肽脢-IV (DPP-IV)抑制劑、葡萄糖鈉協同轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑；卡格列淨、達格列淨、恩格列淨、埃格列淨、伊格列淨、托格列淨、鲁格列淨、貝沙格列淨及瑞格列淨依碳酸酯及索格列淨(特別是達格列淨及恩格列淨)、涉及刺激醣質新生及/或糖原分解之肝酶抑制劑、葡萄糖攝取調節劑、調節脂質代謝之化合物，諸如降血脂藥作為羥甲基戊二醯輔酶A (HMG CoA)抑制劑(他汀類)、胃抑制性多肽(GIP類似物)、降低食物攝入之化合物、視網醛X受體(RXR)促進劑及作用於β-細胞之ATP依賴性鉀通道的藥物；消膽胺（Cholestyramine）、考來替潑（colestipol）、氯貝特（clofibrate）、吉非羅齊（gemfibrozil）、洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普羅布可（probucol）、右旋甲狀腺素、那格列奈（neteglinide）、瑞格列奈（repaglinide）；β-阻斷劑，諸如阿普洛爾（alprenolol）、阿替洛爾（atenolol）、噻嗎洛爾（timolol）、品多洛爾（pindolol）、普萘洛爾（propranolol）及美托洛爾（metoprolol）；血管收縮素轉化酶（angiotensin converting enzyme；ACE）抑制劑，諸如貝那普利（benazepril）、卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、福辛普利（fosinopril）、賴諾普利（lisinopril）、阿拉普利（alatriopril）、喹那普利（quinapril）及雷米普利（ramipril）；鈣離子通道阻斷劑，諸如硝苯地平（nifedipine）、非洛地平（felodipine）、尼卡地平（nicardipine）、伊拉地平（isradipine）、尼莫地平（nimodipine）、地爾硫卓（diltiazem）及維拉帕米（verapamil）；及α-阻斷劑，諸如多沙唑嗪（doxazosin）、烏拉地爾（urapidil）、哌唑嗪（prazosin）及特拉唑嗪（terazosin）；可卡因安非他明調節轉錄物（CART）促進劑；神經肽Y（neuropeptide Y；NPY）拮抗劑、PYY促進劑、Y2受體促進劑、Y4受體促進劑、混合Y2/Y4受體促進劑、黑皮素原4 （melanocortin 4；MC4）促進劑、食慾素拮抗劑、腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor；TNF）促進劑、促皮質素釋放因子（corticotropin releasing factor；CRF）促進劑、促皮質素釋放因子結合蛋白（corticotropin releasing factor binding protein；CRF BP）拮抗劑、尿皮素促進劑、β3促進劑、胃泌酸調節素及類似物、黑色素細胞刺激激素（melanocyte-stimulating hormone；MSH）促進劑、黑色素細胞濃縮激素（melanocyte-concentrating hormone；MCH）拮抗劑、膽囊收縮素（cholecystokinin；CCK）促進劑、血清素再攝取抑制劑、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混合血清素及去甲腎上腺素化合物、5HT（血清素）促進劑、鈴蟾素促進劑、甘丙胺素拮抗劑、生長激素、釋放生長激素化合物、釋放促甲狀腺激素激素（thyreotropin releasing hormone；TRH）促進劑、解偶聯蛋白質2或3（uncoupling protein（UCP）2或3）調節劑、瘦素促進劑、DA促進劑（溴隱亭（bromocriptin）、多普新（doprexin））、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、視網醛X受體（retinoid X receptor；RXR）調節劑、TRβ促進劑；組胺H3拮抗劑、抑胃多肽促進劑或拮抗劑（Gastric Inhibitory Polypeptide；GIP類似物）、胃泌素及胃泌素類似物。 給藥方案
在一實施例中，如本文描述之組成物或劑量單位係用作藥物。在一實施例中，如本文描述之組成物或劑量單位係用作通過口服投與之藥物。在一實施例中，該組成物為口服投與。
為了達成預期效果，可投與一或多個劑量單位以提供相對GLP-1暴露量。為了投與特定劑量，可投與具有強度低於相關劑量之一或多個劑量單位。如實例1所描述，在人類志願者中所觀察到的GLP-1暴露量係通過投與兩個包括有25 mg索馬魯肽的片劑來改善，而非通過一個包括有50 mg的片劑。
可以考慮到，這在一般的肽治療劑中也可能發生，包含不同GLP-1和不同的劑量，以提供改善的治療。因此，可以通過將劑量分為二或更多個劑量單位共投與，使用較低總劑量的肽治療劑(諸如可使用GLP-1)以達到相同的治療水平，這在資源和生產能力方面是有益的。
本發明的一個態樣關於用作藥物的GLP-1組成物，其包括GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽，其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4-15 mg GLP-1，且其中GLP-1組成物係通過投與二或更多個劑量單位投與。
如上所述，此處共投與意指劑量單位是一起投與而不是連續投與的。在一實施例中，所述二或更多個劑量單位是同時投與的。在一實施例中，所述二或更多個劑量單位是同時投與的，諸如在5、4、3、2、1分鐘內。在一實施例中，所述二或更多個劑量單位是一起吞嚥的。在一實施例中，所述二或更多個劑量單位與一杯液體（諸如水）一起投與。
除了共投與之外，口服吸收也可能受其他參數的影響，諸如胃含量，且其因此建議在投與本發明的組成物大致時間時注意攝取食物及飲水，即，在投與組成物之前和之後。
如本文所述，在口服投與GLP-1肽的情況下禁食較好，諸如通過投與本文所苗述的固體組成物。
如果個體在一段時間內沒有進食或飲水，則被認為處於「禁食狀態」。在餐後(攝取食物或飲品)發生吸收。通常在進餐後不久，一些代謝變化將會發生，而禁食狀態通常在進餐後的4-12小時內達到，具體取決於餐食的類型和量。
術語「禁食」通常指的是在一段時間內個體避免進食和飲水，這在某些醫療干預中是必要的。因此，禁食可能要求在禁食期間不攝取任何含能量的食物或飲品。這可以稱為「水禁食」，表示除了水、黑咖啡和茶之外，不得飲食，而「絕對禁食」或「乾禁食」則排除任何液體的攝取。
當提到「餐食」時，在此是指個體之任何攝取，諸如食物和飲品（包含水），因此餐食可以指任何食物及/或飲品。術語「餐食」進一步理解為給藥前最近的一餐或給藥後的第一餐，而不只是任何餐食。此外，需理解「餐食」不含任何口服藥物。
在一實施例中，向禁食狀態的患者投與二或更多個劑量單位。
在一實施例中，向空腹患者投與二或更多個劑量單位，諸如已禁食至少4小時（諸如5小時、諸如6小時、諸如7小時或諸如8小時）的空腹患者。
在一實施例中，向已禁食至少4小時（諸如5小時，諸如6小時，諸如7小時或諸如8小時）的患者投與二或更多個劑量單位。
在一實施例中，向餐後至少6小時（諸如8小時、諸如10小時或諸如12小時）的患者投與二或多個劑量單位。
在禁食期間，可以允許攝取非能量液體，諸如水，諸如在投與二或更多個劑量單位之前攝取高達4小時、諸如高達3小時、諸如高達2小時。
在進一步的實施例中，從餐食或飲水分別投與二或更多個劑量單位。在一較佳實施例中，在餐後至少4小時（諸如6小時，諸如8小時，諸如10小時或諸如12小時）投與該二或更多個劑量單位，且優選為向禁食狀態的患者投與。如果二或更多個劑量單位在早上投與可以很容易地達成，即，個體醒來時。在一實施例中，在早上投與二或更多個劑量單位。
在一實施例中，在任何餐食或飲水之前提前投與二或更多個劑量單位，諸如在餐食或飲水之前至少10、20或30分鐘。
在一實施例中，在每天第一餐之前投與二或更多個劑量單位。在一實施例中，在每天第一餐至少10、15、20、30分鐘之前投與二或更多個劑量單位。
在一實施例中，在投與其他口服藥物之前投與二或更多個劑量單位。在一實施例中，在投與其他口服藥物至少10、20或30分鐘之前投與二或更多個劑量單位。
在投與二或更多個劑量單位的較短或較長時間附近，任何攝取都應該因此經過仔細控制，且如本文所描述，限制在共投與二或更多個劑量單位之前和之後的攝取可能是有利的。
在進一步的實施例中，二或更多個劑量單位係與一杯液體一起投與的，諸如水。
在進一步的實施例中，二或更多個劑量單位係以至多250 mL的液體一起投與的，諸如水，諸如至多240 mL、220 mL或200 mL，諸如至多175 mL、150 mL或125 mL，諸如至多120 mL液體，諸如水。
實施例 1.     一種用作藥物的GLP-1組成物，其包括GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)之鹽，其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4-15 mg GLP-1，且其中GLP-1組成物係通過共投與二或更多個劑量單位投與。 2.     根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物為固體組成物。 3.     根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物為醫藥組成物。 4.     根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物為立即釋放劑型。 5.     根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物為片劑、膠囊或藥囊。 6.     根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物為片劑。 7.     根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物為立即釋放型片劑。 8.     根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物為沒有劃線的片劑。 9.     根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4-14 mg GLP-1，諸如每100 mg NAC有5-14 mg GLP-1或諸如每100 mg NAC有6-12 mg GLP-1。 10.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中劑量單位包括50-600 mg NAC或50-800 mg NAC，諸如100-700 mg NAC或諸如200-600 mg NAC。 11.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中劑量單位包括50-500 mg NAC，諸如100-450 mg NAC或諸如100-400 mg NAC。 12.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中劑量單位包括20-250 mg NAC，諸如40-200 mg NAC或諸如60-150 mg NAC。 13.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中NAC係選自由N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鈉鹽、鉀鹽及銨鹽所組成之群組。 14.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該NAC為N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鈉(SNAC)。 15.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中劑量單位包括2-100 mg GLP-1，諸如5-90 mg GLP-1，諸如10-80 mg GLP-1，諸如15-70 mg GLP-1或諸如20-60 mg GLP-1。 16.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中劑量單位包括0.5-75 mg GLP-1，諸如1-50 mg GLP-1，諸如5-45 mg GLP-1，諸如10-40 mg GLP-1或諸如15-35 mg GLP-1。 17.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中劑量單位包括0.1-50 mg GLP-1，諸如1-45 mg GLP-1，諸如2-40 mg GLP-1，諸如5-30 mg GLP-1或諸如10-25 mg GLP-1。 18.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中GLP-1為人類之類升糖素肽-1 (GLP-1(7-37))之類似物。 19.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該GLP-1在小型豬中具有至少24小時的T½。 20.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該GLP-1具有在GLP-1受體結合測定法中至多100 pM之EC 50，諸如至多50。 21.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該GLP-1具有至多100 pM之EC 50(無HSA)，諸如至多50 pM。 22.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該GLP-1具有至多100 pM之EC 50(有HSA)，諸如至多50 pM。 23.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該GLP-1具有類似於索馬魯肽或比索馬魯肽更好之EC 50(無HSA)。 24.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該GLP-1促進劑係選自由索馬魯肽、及GLP-1類似物1及GLP-1類似物2所組成之群組。 25.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該GLP-1為索馬魯肽。 26.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該GLP-1為索馬魯肽的前藥。 27.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該GLP-1為共促效劑。 28.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該GLP-1為GLP-1/GIP共促效劑。 29.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中GLP-1具有分子量3 – 50 kDa，諸如3-25 kDa，諸如3-15 kDa，諸如3-10 kDa。 30.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物還包括潤滑劑，諸如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂醯富馬酸鈉或三山嵛酸甘油酯。 31.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物包括或由以下組成： a)     GLP-1受體促效劑(GLP-1)，諸如索馬魯肽 b)     N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)之鹽，諸如SNAC及 c)     潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。 32.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物每100 mg NAC包括1-10 mg硬脂酸鎂。 33.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物於每100 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽(如SNAC)包括1-8 mg，諸如1-6 mg，諸如或諸如2-5 mg，諸如2-4 mg或諸如2-3 mg的硬脂酸鎂。 34.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中劑量單元包括： a)     0.5-75 mg GLP-1， b)     50-600 mg SNAC以及 c)     0.5-25 mg硬脂酸鎂。 35.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物包括至少90% w/w之N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)之鹽，諸如至少95% w/w。 36.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)之鹽佔該組成物之賦形劑之至少90% w/w，諸如至少95% w/w。 37.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物包括助水溶劑，諸如菸鹼醯胺。 38.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物包括至少90% w/w NAC以及至多5% w/w之任何其他賦形劑，諸如結合劑及/或填充劑。 39.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中劑量單元包括： a)     0.5-75 mg GLP-1， b)     50-600 mg SNAC， c)     20-400菸鹼醯胺及 d)     0.5-25 mg潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或硬脂醯富馬酸鈉。 40.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中組成物係用於(i)糖尿病，諸如第2型糖尿病，(ii)肥胖症，(iii)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)，(iv)心血管疾病及/或(v)神經退化性病症之治療及/或預防方法中。 41.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該組成物係經口服投與。 42.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中兩個劑量單位係經口服共投與。 43.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中高於單位劑量強度的GLP-1劑量係以共投與二或更多個劑量單位投與。 44.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中二或更多個劑量單位係同時投與。 45.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中二或更多個劑量單位係同時投與，諸如在5、4、3、2、1分鐘內。 46.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中二或更多個劑量單位係每週共投與、一週共投與1-2次或是一週共投與3-4次。 47.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中二或更多個劑量單位係每隔兩天共投與、每日共投與或每天共投與兩次。 48.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中二或更多個劑量單位係每日共投與一次。 49.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中二或更多個劑量單位之各者各為一次性吞嚥的。 50.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中二或更多個劑量單位之每者被完整服用。 51.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中二或更多個劑量單位被一起吞嚥。 52.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中二或更多個劑量單位係與單杯液體一起共投與的，諸如水。 53.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中二或更多個劑量單位係與至多250 mL的液體共投與，諸如水，諸如至多200 mL，諸如至多150 mL，諸如至多120 mL的液體，諸如水。 54.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中二或更多個劑量單位係通過分割片劑而獲得，該片劑可選的包括有劃線。 55.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中向患者投與所述化合物。 56.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中向空腹的患者投與所述組成物。 57.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中向禁食狀態的患者投與所述組成物。 58.   根據用於前述實施例中之任一例之固體組成物，其中向禁食狀態的患者投與所述組成物，其中該患者已禁食至少4小時，諸如6小時，諸如8小時，諸如10小時或諸如12小時。 59.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中所述組成物係在餐前至少10、20、30分鐘投與。 60.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中所述化合物係在早上投與。 61.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中所述組成物係在一日第一餐前投與。 62.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中在每天第一餐至少10、20、30分鐘之前投與所述組成物。 63.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該患者為人類。 64.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該患者需要GLP-1治療。 65.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中該患者患有GLP-1治療能改善之疾病或病症。 66.   根據用於前述實施例中之任一例之組成物，其中患者係患有選自由以下所組成之疾病或病症群組：(i)所有形式之糖尿病，(ii)肥胖症，(iii)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)，(iv)心血管疾病及(v)神經退化性病症。 67.   一種治療疾病或病症的方法，其包括向有需要的個體投與GLP-1組成物，其中GLP-1組成物包括GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽，其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4-15 mg GLP-1且其中該GLP-1組成物係通過共投與二或更多個劑量單位投與。 68.   一種治療疾病或病症的方法，其包括向有需要的個體投與GLP-1組成物，其中GLP-1組成物包括GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽，其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4-15 mg GLP-1且其中該GLP-1組成物係通過共投與二或更多個劑量單位投與，且因此提供了比在單劑量單位投與相同含量GLP-1有較高的活體內GLP-1暴露量。 69.   根據實施例67的方法，其中該GLP-1組成物係通過共投與二或更多個劑量單位投與，且因此比在具有相同或較高GLP-1與NAC比例之單劑量單位下投與相同含量之GLP-1提供了較高的活體內GLP-1暴露量。 70.   根據前述實施例67、68或69中之任一例的方法，其中該方法進一步由前述實施例2至66中之一或多種特徵來表徵。 實例 實例 1 – 米格魯犬中的口服生物可利用性
在米格魯犬中進行藥物動力學(PK)研究以測定經口投與之後的GLP-1受體促效劑的攝取和暴露量。
用於此等研究之GLP-1受體促效劑片劑為如下表1.1所描述的立即釋放型SNAC基片劑。
組成物 GLP-1 受體促效劑 SNAC (mg) 硬脂酸鎂 (mg)
A 3 mg索馬魯肽 100 2.6
B 3 mg索馬魯肽 300 7.7
C 3 mg GLP-1類似物1 100 2.6
D 3 mg GLP-1類似物1 300 7.7
E 3 mg GLP-1類似物2 100 2.6
F 25 mg索馬魯肽前藥#1 300 7.7
表1.1 GLP-1受體促效劑SNAC片劑之組成物.
如以下製備測試組成物A至E；使用於顆粒的硬脂酸鎂通過355 µm或更細的篩網。稱重硬脂酸鎂和SNAC的校正含量。根據幾何混合原則，將硬脂酸鎂與SNAC手動混合。應用兩個幾何稀釋之循環。將剩餘數量之SNAC轉移至混合容器中，與SNAC和硬脂酸鎂預混合物在Tur-bula混合器中以25 rpm的速度混合30分鐘。將混合物在Gerteis MICRO-PACTOR上進行壓片，如WO/2019/149880中所描述。
稱重GLP-1促效劑和SNAC以及硬脂酸鎂顆粒的校正含量。SNAC顆粒和硬脂酸鎂添加至混合容器中並根據幾何混合原則將GLP-1促效劑與之手動混合。應用兩個幾何稀釋之循環。將剩餘的SNAC和硬脂酸鎂顆粒轉移到混合容器中。GLP-1促效劑和顆粒的最終混合在Turbula混合器中以25 rpm進行了7分鐘，或者在25 rpm下進行了20分鐘。從摻合物中使用Kilian Style One或Fette 102I製備片劑，如WO/2019/149880中所描述。
測試組成物F係通過以下製備：將用於顆粒的硬脂酸鎂通過355 mm或更細的篩網。稱重硬脂酸鎂、SNAC以及GLP-1促效劑的校正含量，並轉移至混合容器，在Turbula混合器中以25 rpm混合20分鐘。摻合物通過在Gerteis MICRO-PACTOR上的輥壓造粒進行乾式造粒，輥速設定為1 rpm，輥壓力設定為6 kN/cm，填充深度為8毫米。在乾式造粒後，使用0.8毫米的Conidur篩網將帶狀物手工篩選成顆粒。從摻合物中使用Kilian Style One製備片劑。
對於藥物動力學研究，使用1至5歲雄性米格魯犬，且在研究開始時稱重大約10至12 kg。犬隻分組飼養於圍欄中（12小時光照：12小時黑暗），並每天個別且限制性地飼餵一次Royal Canin中型成犬食物(中國分公司之Royal Canin產品，或丹麥之Brogaarden A/S)。當可能時，允許每日運動及團體社交。這些狗用於進行重覆的藥代動力學研究，其在連續給藥之間有合適的清除時段。在開始第一藥代動力學研究之前，給予適當的適應期。動物之所有處理、給藥及血液取樣係由經訓練之技術人員進行。在研究之前，使犬隻禁食過夜，並在給藥後禁食0至4小時。此外，在給藥之前1小時限制狗飲水直至給藥之後4小時，但另外在整個階段期間任意飲水。
用以下方式投與含有GLP-1受體促效劑之片劑：投與片劑之前10分鐘，皮下給予犬隻大約3 nmol/kg的升糖素。將錠劑放於犬隻之嘴後方以防止咀嚼。接著合上嘴，並透過注射器或餵食管供予10 mL或50 mL自來水，以利於吞嚥片劑。
在預定時間點對血液取樣直至投藥後10小時，以充分涵蓋GLP-1受體促效劑之完整血漿濃度-時間吸收曲線。
對於各血液取樣時間點，將大約0.8 mL之全血收集在1.5 mL之塗佈有EDTA的管子中，且輕輕地轉動管子以允許樣本與EDTA緩衝液(8 mM)混合。將血液樣本（例如0.8 mL）收集在EDTA緩衝液(8 mM)中，接著在4℃及2000G下離心10分鐘。將血漿吸至乾冰上的细微管中，並保持在-20°C下直至分析。
血液樣本係視情況而定進行採集，例如前2小時從前腿頭靜脈中之venflon，然後在其餘時間點用注射器從頸靜脈（前幾滴允許從venflon排出，以避免來自樣本中venflon之肝素鹽水)。
使用ELISA或類似基於抗體之測定法(諸如LOCI)，分析GLP-1受體促效劑分別之血漿濃度。藉由WinNonlin第5.0版或Phoenix第6.2或6.3版（Pharsight公司，Mountain View, CA, USA）或其他用於PK分析之相關軟體中的非隔間模型來分析個別血漿濃度-時間曲線。
判定t = 30分鐘時測得的化合物暴露量且藉由每公斤體重之劑量進行歸一化。
口服投與之後計算（藉由Pharsight程式）前30分鐘的血漿濃度對時間曲線下面積（AUC，[時間×濃度]），且藉由((劑量/體重公斤數)*100)歸一化以得到經劑量校正之暴露量。獲得之平均值提供於表1.2中。
在t = 0到t = 240分鐘期間，組合物B和F中GLP-1受體促效劑的平均劑量校正暴露量係顯示在圖1中。
組成物 GLP-1 (mg)/SNAC(mg) 經劑量校正AUC 0-30分鐘((hr*kg/L)*100)) 經劑量校正之暴露量t=30分鐘(kg/L)
A 3 /100 3.84 0.18
B 3 /300 2.63 0.15
C 3 /100 6.86 0.30
D 3 /300 6.80 0.40
E 3 /100 9.02 0.44
F 25 /300 - 0.19
表1.2 經劑量校正之暴露量-平均值.
結果顯示所有經測試的類似物在比格犬中皆具有良好生物可利用性，且當API含量為3 mg時將SNAC的含量從100 mg增加至300 mg不會導致暴露量增加，且高劑量索馬魯肽前藥# 1可口服投與，其具有類似於索馬魯肽的生物可利用性。 實例 2– 在健康個體中口服投與之 GLP-1 藥物動力學
進行臨床試驗並根據《赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)》進行，並符合國際協調會議（ICH）的《良好臨床實踐準則》(GCP)和適用的監管要求。
這項試驗是一項隨機、開標、平行分組的試驗，以研究具有不同含量SNAC的組成物片劑中，在劑量水平為25毫克和50毫克時口服索馬魯肽的暴露量。試驗群體包括年齡為18-64歲的健康男性及女性，並具有BMI 21.0-29.9 kg/m 2。
索馬魯肽片劑係在五個治療期中以逐漸增加的方式每日給藥一次。以2.4 mg索馬魯肽開始給藥2週，隨後是5.6 mg索馬魯肽2週，且最終是11.2 mg索馬魯肽4週，導致8週的劑量逐步增加期間。之後，向個體給藥25 mg索馬魯肽4週，隨後給藥50 mg索馬魯肽4週，以達到兩種劑量水平之每者的穩定狀態。投與三個較低的劑量，包括100或300 mg SNAC (組成物a和b)，而以包括100、300或500 mg SNAC (組成物a、b及c)投與25 mg索馬魯肽。同樣，以包括100、300或500 mg SNAC (組成物a、b及c)投與50 mg索馬魯肽劑量，或通過兩個25 mg索馬魯肽組成物b片劑。每組包括58個個體。向接受2.4、5.6、11.2及25 mg索馬魯肽作為b組成物之個體投與2x 25 mg的b組成物。試驗產物的資訊係提供於表1中。在穩態下，即，每4週給藥期間結束時，獲得24小時的藥代動力學輪廓。在第0小時向個體給藥並在給藥前和給藥後10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、10小時、12小時以及24小時獲得血液樣本。
在如WO13/139695 (包含索馬魯肽內部顆粒化)所描述進行輥壓前如在WO19/149880 (在摻合物中包含每100 mg SNAC有2.6 mg硬脂酸鎂)中所描述製備片劑。片劑以不同的形狀和大小進行壓縮，以容納不同含量的成分，同時保持片劑的穩定性和強度。
試驗產物係如在下方表1中所描述貯存。所有劑量投與係在隔夜禁食(至少6小時)後的早上進行，且在當日第一餐及/或飲水的至少30分鐘之前進行，以及在其他口服藥物之前。在禁食期間允許攝取水，除了給藥前2小時至給藥後30分鐘之間不得攝取。完整服用片劑和至多120 mL的水。接受2x 25 mg b組成物片劑的參與者被指示應將兩個片劑一起服用，即，每天早上一起服用兩個片劑與半杯水(120 mL)。
索馬魯肽 2.4 mg 5.6 mg 11.2 mg 25 mg 50 mg 組成物
SNAC 100 100 100 100 100 a
300 300 300 300 300 b
- - - 500 500 c
儲存需求 （未使用） 貯存於15°C-25°C下，不冷凍，不冷藏，貯存於原始包裝內。
使用條件下 貯存於15°C-25°C下，不冷凍，不冷藏，貯存於原始包裝內，立即從瓶中取出並服用片劑，在3-4週內使用（視乎片劑組成而定），並將瓶口封緊以保存內含物。 服用整個片劑：不咬碎或咀嚼。不使用：如果片劑容器開啟時間超過30分鐘。
表2.1 -試驗產物
測量血液樣本中的索馬魯肽濃度並計算藥物動力學參數。AUC 0-24h被定義為在穩定狀態下（每個4週劑量期的最後一天）劑量間隔（0-24小時）內的索馬魯肽血漿濃度-時間曲線下面積，以及C max定義為劑量間隔內觀察到的索馬魯肽平均血漿濃度。
在劑量水平25和50 mg之AUC 0-24h和C max被對數轉換後並使用混合效應模型進行重複測量（MMRM）進行分析，其中調配物、性別、劑量水平以及調配物和劑量水平之間的交互作用以及性別和劑量水平之間的交互作用作為固定效應。實行一個非結構化的共變異數矩陣，用於在個體內量測。該模型允許每個治療組使用不的變異參數。如上所述，兩個分別接受1x 50 mg組成物b片劑以及2x 25mg組成物b片劑的組別兩者皆已接受25 mg組成物b片劑，且來自兩組的數據因此於25 mg劑量水平被池化，但於分析50 mg劑量水平時則保持分開。在混合模型中分析11.2、25和50 mg之間的索馬魯肽的劑量比例，其中以對數劑量為連續固定效應，治療組、性別以及治療組和對數劑量之間的交互作用為固定效應，個體為隨機效應。劑量比例性由2β表示，其中β是劑量比例性常數，2β是當劑量加倍時估計AUC 0-24h增加的倍數。
在表2及3中，所獲得的AUC 0-24h和C max係提供為g幾何平均。進一步觀察到，50 mg索馬魯肽的中位Tmax對所有片劑而言在0.7-0.8小時之間，因此並無顯著差異。
25 mg索馬魯肽/ 100 mg SNAC (a) n= 52 25 mg索馬魯肽/ 300 mg SNAC (b) n=98 25 mg索馬魯肽/ 500 mg SNAC (c) n= 47
AUC 0 - 24h(nmol*h/L) 1386 1746 1190 
C max(nmol/mL) 76.9 94.2 69.6
表2.2 – 25 mg索馬魯肽觀察到的藥物動力學參數。
50 mg索馬魯肽/ 100 mg SNAC (a) n= 52 50 mg索馬魯肽/ 300 mg SNAC (b) n= 42 2x 25 mg索馬魯肽/ 300 mg SNAC (b) n= 48 50 mg索馬魯肽/ 500 mg SNAC (c) n= 44
AUC 0 - 24h(nmol*h/L) 1549 2724 4261 2554
C max(nmol/mL) 86.4 145.6 232.3 142.2
2^beta和95% CI 1.36 [1.24; 1.48] 1.80 [1.63; 1.97] 2.04 [1.86; 2.23] 1.95 [1.78; 2.14]
表2.3 – 50 mg索馬魯肽觀察到的藥物動力學參數。
獲得的結果顯示口服投與25 mg索馬魯肽後觀察到的索馬魯肽暴露量在接受包括有300 mg SNAC的組成物b的個體中是最高的。組成物a及c導致類似的索馬魯肽暴露量，這兩者都低於組成物b。
結果進一步顯示口服投與50 mg索馬魯肽後觀察到的索馬魯肽暴露量在接受2x25 mg之組成物b片劑(300 mg SNAC)的個體中是最高的。50 mg索馬魯肽組成物b及c片劑導致類似的中間性索馬魯肽暴露量，而已接受包括有100 mg SNAC之組成物a片劑的個體顯示較差的索馬魯肽暴露量。
組成物片劑b和c似乎有劑量比例性，當這些組成物之劑量加倍時，估計暴露量接近雙倍。
結果表明，絕對量和相對於API的SNAC量兩者會影響觀察到的暴露量，且令人驚訝的是，投與兩個中等大小的片劑優於投與本文描述的其他片劑組成物。
為了進一步探討具有不同含量SNAC的組成物的吸收能力，所獲得的結果被用來估算在組成物中在組成物(包括100、300及自25 mg至50 mg和500 mg SNAC)片劑中劑量水平為2.4 mg至50 mg索馬魯肽之給藥間隔內的穩態平均血漿濃度，他們被稱為以上提到的組成物a、b和c。
關於劑量為11.2、25以及50 mg的索馬魯肽，平均穩態濃度(Cavg)是根據研究中獲得的PK濃度直接獲取的。關於較低劑量水平；2.4和5.6 mg，其中未達到穩定態下，應用PK模型以將個體程度濃度調整成穩態以獲得Cavg。線條及符號反映幾何平均Cavg值，誤差條反映95%的信賴區間。在圖2中提供基於臨床研究的平均穩態濃度。該圖進一步顯示提供最高Cavg的SNAC含量係取決於劑量。關於高達約12 mg的劑量，使用具有100 mg SNAC的片劑a使Cavg較高，而自約12-50 mg劑量內用具有300 mg SNAC的片劑b提供較高Cavg。基於片劑C的曲線斜率，調配物c在劑量50 mg以上時將可能提供較高Cavg。
該等圖式確認先前在比格犬內的觀察，較高量的SNAC不一定會增加吸收（參見本文表1.2），且進一步表明劑量相關的吸收係取決於GLP-1與SNAC的比例，且該比例優選應為每100 mg SNAC有2-20 mg。b組成物(300 mg SNAC)對於25 mg劑量最有效，其具有比例為每100 mg SNAC有約8 mg的GLP-1，且根據所有資訊，比例為每100 mg SNAC有4-15 mg GLP-1被認為是具吸引力的。
儘管本發明之某些特徵在本文中已說明及描述，但本領域普通技術人員現將聯想到許多修飾、取代、變化及等效物。因此，應瞭解所附申請專利範圍係意欲涵蓋落入本發明之真正精神的所有如此修飾及改變。
[圖1]顯示組成物B及F之GLP-1受體促效劑的平均劑量校正暴露量。
[圖2]顯示索馬魯肽的平均穩態濃度。
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Claims (15)

  1. 一種用於治療方法中的GLP-1組成物，其包括GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽，其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4至15 mg GLP-1，且其中該GLP-1組成物係通過共投與兩個或更多個劑量單位來口服投與。
  2. 如用於請求項1所述之組成物，其中該組成物為片劑，諸如立即釋放型片劑。
  3. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中該NAC為N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鈉(SNAC)。
  4. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中該組成物的劑量單位包括50-600 mg SNAC，諸如100-500 mg SNAC或諸如200-400 mg SNAC。
  5. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中GLP-1在該組成物的劑量單位中的含量為0.5-75 mg，諸如1-50 mg，諸如5-45 mg，諸如10-40 mg或諸如15-35 mg。
  6. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中該組成物還包括一或多種醫藥賦形劑，諸如潤滑劑。
  7. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中所述兩個或更多個劑量單位是在5分鐘內投與。
  8. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中劑量單元包括： a)     0.5-75 mg GLP-1， b)     50-600 mg SNAC以及 c)     0.5-25 mg硬脂酸鎂。
  9. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中該GLP-1為索馬魯肽。
  10. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中該GLP-1為索馬魯肽的前藥。
  11. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中該組成物係使用於(i)糖尿病，諸如第二型糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、以及(v)神經退化性病症的治療及/或預防方法中。
  12. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中該二或更多個劑量單位係每日共投與一次。
  13. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中該二或更多個劑量單位係向處於禁食狀態的患者共投與，處於禁食狀態的患者諸如已禁食至少4小時、諸如6小時，諸如8小時，諸如10小時或諸如12小時的患者。
  14. 如用於請求項1或2所述之組成物，其中該二或更多個劑量單位係在餐前至少10、20、30分鐘向患者共投與。
  15. 一種GLP-1組成物的用途，其係用於製造用於治療第二型糖尿病及/或降低體重的藥物，其中該GLP-1組成物包括GLP-1受體促效劑(GLP-1)以及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽，且其中GLP-1與NAC的比例為每100 mg NAC有4-15 mg GLP-1，且其中該藥物係通過共投與兩個或更多個劑量單位來投與。
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Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
ES2283025T3 (es) 1996-08-30 2007-10-16 Novo Nordisk A/S Derivados de glp-1.1.
ATE309197T1 (de) 1999-02-05 2005-11-15 Emisphere Tech Inc Verfahren zur herstellung alkylierter salicylamide
US7262325B2 (en) 2000-06-02 2007-08-28 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
ES2498519T3 (es) 2006-09-07 2014-09-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Un procedimiento para la fabricación de SNAC (SALCAPROZATO SÓDICO)
AR074811A1 (es) 2008-12-19 2011-02-16 Univ Indiana Res & Tech Corp Profarmaco de peptido de la superfamilia de glucagon basados en amida
RU2578591C2 (ru) 2008-12-19 2016-03-27 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Лекарственные средства, связанные с дипептидами
HUE027229T2 (en) 2009-12-16 2016-08-29 Novo Nordisk As Double acylated glp-1 derivatives
US20110182985A1 (en) 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
CA2796894A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
HRP20180425T1 (hr) 2010-12-16 2018-04-20 Novo Nordisk A/S Čvrste kompozicije koje sadrže agonist glp-1 i sol n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline
BR112013026195A2 (pt) 2011-04-12 2016-11-29 Novo Nordisk As derivados de glp-1 duplamente acilados
JP6006309B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-12 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
WO2013139695A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
SMT201800491T1 (it) 2012-03-22 2018-11-09 Novo Nordisk As Composizioni di peptidi glp-1 e relativa preparazione
US20160058881A1 (en) 2013-03-15 2016-03-03 Indiana University Research And Technology Corporation Prodrugs with prolonged action
ES2688462T3 (es) * 2013-05-02 2018-11-02 Novo Nordisk A/S Dosificación oral de compuestos de GLP-1
WO2015155151A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 compounds
JP6701208B2 (ja) 2014-09-24 2020-05-27 インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション 脂質化アミド系インスリンプロドラッグ
CN107205949A (zh) 2015-01-29 2017-09-26 诺和诺德股份有限公司 包含片芯和立即释放包衣的用于口服glp‑1给药的药物组合物
US20180000742A1 (en) 2015-01-29 2018-01-04 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical Composition for Oral Insulin Administration Comprising a Tablet Core and a Polyvinyl Alcohol Coating
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
WO2019021506A1 (ja) 2017-07-26 2019-01-31 シャープ株式会社 扉開閉機構
EP3746111B1 (en) 2018-02-02 2023-07-19 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
PE20220486A1 (es) 2019-08-07 2022-04-04 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden un derivado de egf(a) y una sal de acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico
CN114641275A (zh) 2019-11-07 2022-06-17 诺和诺德股份有限公司 包含pcsk9抑制剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
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ES3023951T3 (en) 2021-01-29 2025-06-03 Novo Nordisk As Novel synthesis of salcaprozic acid by amide formation

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