TW202421116A - 作為hset抑制劑之經取代雙環 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於通式I之經取代雙環，
Description
本發明係關於通式I之經取代雙環，
及本發明化合物用於治療及/或預防哺乳動物(尤其人類)之過度增生性疾病及病症(諸如癌症)之用途，及含有此等化合物之醫藥組合物。
DNA複製，後接等染色體分離，確保遺傳資訊準確傳遞至子代細胞(Hall等人，2003；Nigg, 2002；Zyss及Gergely, 2009)。於大多數正常及惡性細胞中，中心體充當紡錘體極形成之優勢位點(Meunier及Vernos, 2012)。中心體複製亦經密切控制及同時伴隨DNA複製發生，從而確保生成會形成有絲分裂紡錘體之極的兩個功能中心體(Sharp等人，2000)。於功能有絲分裂紡錘體之組裝中，微管(MT)馬達蛋白起著中心作用(Cai等人，2010；Ganem及Compton, 2004)。一種此蛋白質，HSET (於人類中由KIFC1編碼及於小鼠中由Kifc5a編碼) (一種負端MT馬達蛋白)於癌症中由於其對細胞分裂之影響而受到關注(Cai等人，2010；Goshima等人，2005)。
於最近幾年，中心體，及特定言之HSET，對於雙極紡錘體形成之重要性吸引許多注意，雖然HSET於此過程中之精確作用仍為爭論的話題(Mahoney等人，2006；Tillement等人，2009)。最近報導已將中心體擴增及高HSET表現與染色體錯序及非整倍體(其為人類癌症之標誌)相關聯(Marx等人，2009)。在蠅模型中，中心體擴增擾亂神經母細胞中之不對稱細胞分裂及引起腫瘤發生(Basto等人，2008)，及超數中心體亦於大多數實體腫瘤類型中發現，其形成乳癌、腦癌、前列腺癌、子宮頸癌、腎癌及膀胱癌中之侵襲性之標誌物(Chan, 2011)。因此，越來越顯然，超數中心體不僅指示惡性病，而且可驅動惡性轉形(Ogden等人，2013)。然而，並非具有中心體擴增之所有細胞經歷多極有絲分裂，及具有額外中心體之細胞達成假雙極紡錘體所憑藉之關鍵機制為中心體簇集(Basto等人，2008；Ganem等人，2009)。
雖然中心體簇集防止多極有絲分裂及細胞死亡，但是作為部分著絲的著絲點附著的結果，其延長有絲分裂且增加染色體錯序之頻率(Ganem等人，2009；Kwon等人，2008；Yang等人，2008)。基於先前研究，中心體簇集可證明為具有超數中心體之癌細胞之致命弱點(Basto等人，2008)，及越來越多證據表明，中心體簇集之抑制可提供具有中心體擴增之高發生率之腫瘤的新穎治療策略 (Jordan及Wilson, 2004；Ogden等人，2012)。
已知對中心體簇集決定性之關鍵蛋白質為HSET (檔案中之Ncd)。HSET由腫瘤細胞簇集超數中心體所需(Basto等人，2008；Kwon等人，2008)。HSET為MT馬達蛋白之驅動蛋白(Kinesin) 14家族之成員，該等蛋白為促進細胞內沿著MT移動之生力酶(Mountain等人，1999)且其以ATP依賴性方式沿著微管蛋白轉運細胞器、蛋白質複合體及mRNA。HSET為負端定向馬達驅動蛋白，其使微管蛋白交聯及滑動，施加向內力(Walczak等人，1997；Cai等人，2009；Rath等人，2012)。雖然HSET於細胞分裂中之精確作用不清楚，但是先前證據表明，其對癌症細胞之生存必需，但是對正常細胞不是(Ganem等人，2009；Kwon等人，2008)。高HSET表現程度與非小細胞肺癌轉移至腦強烈相關，這指向HSET、中心體擴增與腫瘤生成之間之關聯(Cai等人，2010；Gordon等人，2001；Grinberg-Rashi等人，2009)。HSET於正常視網膜色素表皮1 (RPE-1)細胞或乳癌細胞系MCF-7 (其不具有中心體擴增之高發生率)中之敲除不會抑制雙極紡錘體形成，且細胞經歷正常分裂(Kleylein-Sohn等人，2012；Kwon等人，2008)。相比之下，HSET於含有超數中心體之乳癌及神經母細胞瘤細胞系MDA-MB-231及N1E-115中之敲除各自防止中心體簇集且藉由多極後期誘導細胞死亡(Kwon等人，2008)。因此，以上發現結果指向HSET為癌症治療中之受關注標靶(Basto等人，2008；Kraljevic Pavelic等人，2011；Krämer 等人，2011；Kwon等人，2008)。
許多研究已顯示，HSET耗盡增加具有超數中心體之細胞之細胞死亡及多極性之頻率，但是於具有正常數目之中心體之細胞中不增加。例如，HSET耗盡誘導紡錘體多極性及選擇性敏化中心體擴增之ER-乳癌細胞系(包括三陰性乳癌(TNBC))至細胞死亡(Patel等人，2018)。HSET之耗盡經識別為誘導中心體擴增之癌細胞中之選擇性細胞毒性(Drosopoulos等人，2014)。此外，HSET過度表現與乳癌中之差的預後及對多西他賽(docetaxel)之抗性相關聯(De等人，2009；Li等人，2015)，於卵巢腺癌患者(Pawar等人，2014)及於多種其他癌症類型(Pannu等人，2015)中觀察到。此外，於非小細胞肺癌(NSCLC)中，發現HSET表現為高度預測於早期及晚期疾病二者中腦轉移之存在(Grinberg-Rashi等人，2009)。
寬範圍之腫瘤(包括中心體擴增之腫瘤)藉由細胞毒性微管蛋白靶向藥物(例如，紫杉醇(taxol)、艾日布林(eribulin))治療。雖然誘導暫時緩解，但是此等藥物通常顯示嚴重副作用及出現藥物抗性，從而導致早期復發。最近，已探索靶向驅動蛋白馬達蛋白之藥劑(例如，Eg5抑制劑)來治療各種人類腫瘤，其誘導單極紡錘體(與HSET抑制之相反表現型)，且靶向所有快速分裂細胞，包括骨髓細胞。因此，其與其他抗有絲分裂療法共享劑量限制毒性。相比之下，預期HSET抑制劑藉由選擇性殺死具有中心體擴增之細胞，而具有正常中心體數目之細胞保持不受影響，顯示降低之毒性(Ganem等人，2009；Patel等人，2015)。此等資料一起提供對開發選擇性抑制HSET以靶向中心體擴增之腫瘤之藥劑的支援(Myers及Collins, 2016)。
小分子HSET抑制劑之實例已述於文獻中。AZ82為ADP/ATP競爭性抑制劑，其顯示選擇性針對一組九種其他驅動蛋白，包括Eg5 (Wu等人，2013)。AZ82於生物化學分析中抑制微管蛋白刺激之HSET ATP酶活性(IC
50= 0.3 μM)且於具有擴增中心體之細胞中誘導多極紡錘體形成及有絲分裂災變。於生物化學分析中，CW069為HSET之抑制劑(IC
50= 75 μM) (Watts等人，2013)。SR31527亦顯示對HSET之生物化學抑制(IC
50= 6.6 μM) (Zhang等人，2016)。更多資訊可見於WO09155025及WO15085088中。
因此，仍存在對治療及預防過度增生性疾病及病症(諸如癌症)之療法之需求。因此，目標為發現用作用於治療癌症疾病之潛在治療劑的HSET抑制劑。
出人意料地，已發現根據本發明之化合物為HSET之高度選擇性且有效抑制劑及因此本發明化合物可用於治療過度增生性疾病及病症，諸如癌症。
本發明係關於通式I之化合物，
其中
W 表示
R
1表示NO
2、COOA、A、OA、NHA、NHCOA、CONHA、CONA
2、COA或R
4，
R
2表示
R
3表示H或A，
R
4表示H、未經取代或經具有1至4個C原子之未分支或分支鏈烷基取代之噁二唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基或異噁唑基，
A 表示具有1至10個C原子之未分支或分支鏈烷基或環烷基，其中兩個相鄰CH-及/或CH
2-基團可形成雙鍵且其中一個或兩個非相鄰CH-及/或CH
2-基團可經N-、O-及/或S-原子置換且其中1至7個H-原子可經F或CI置換，
Hal 表示F、Cl、Br或I
及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
本發明之較佳實施例為根據式I之化合物，其中
W 表示
且R
1、R
2、R
3、R
4及A具有如上所揭示之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
本發明之較佳實施例為根據式I之化合物，其中
W 表示
且R
1、R
2、R
3、R
4及A具有如上所揭示之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
本發明之較佳實施例為根據式I之化合物，其中
R
1表示COOA、OA或R
4，
且W、R
2、R
3、R
4及A具有如上所揭示之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
本發明之較佳實施例為根據式I之化合物，其中
R
1表示COOA，
且W、R
2、R
3、R
4及A具有如上所揭示之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
本發明之較佳實施例為根據式I之化合物，其中
R
2表示
且W、R
1、R
3、R
4及A具有如上所揭示之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
本發明之較佳實施例為根據式I之化合物，其中
R
2表示
且W、R
1、R
3、R
4及A具有如上所揭示之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
本發明之較佳實施例為根據式I之化合物，其中R
4表示噁二唑基、噁唑基或四唑基且W、R
1、R
2、R
3及A具有如上所揭示之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
本發明之較佳實施例為根據式I之化合物，其中R
4表示噁二唑基且W、R
1、R
2、R
3及A具有如上所揭示之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
本發明較佳地關於一種化合物，其選自由以下組成之群：
及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
| 1 | 2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯 |
| 2 | 2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 |
| 3 | 2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸丙-2-酯 |
| 4 | 2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸第三丁酯 |
| 5 | 2-(2-{[3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 |
| 6 | 2-(2-{[3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 |
| 7 | 2-(2-{[3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 |
| 8 | 2-(2-{[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 |
| 9 | 2-(2-{[6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 |
| 10 | 2-(2-{[6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸丙-2-酯 |
| 11 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 |
| 12 | 2-(2-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 |
| 13 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸丙-2-酯 |
| 14 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸第三丁酯 |
| 15 | 6-(二氟甲氧基)-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮 |
| 16 | 6-(二氟甲氧基)-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮 |
| 17 | 6-(2,3-二氟丙氧基)-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮 |
| 18 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-6-丙氧基異吲哚啉-1-酮 |
| 19 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮 |
| 20 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮 |
| 21 | 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯 |
| 22 | 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯 |
| 23 | 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸丙-2-酯 |
| 24 | 2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯 |
| 25 | 2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-丙氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮 |
| 26 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-丙氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 |
| 27 | 1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯 |
| 28 | 1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸丙-2-酯 |
| 29 | 1-乙基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯 |
| 30 | 1-乙基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸丙-2-酯 |
| 31 | 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-7-側氧基-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯 |
| 32 | 5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯 |
| 33 | 5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酸丙-2-酯 |
| 34 | 1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯 |
| 35 | 1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯 |
| 36 | 1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡咯-2-甲酸丙-2-酯 |
| 37 | 2-{2-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-異喹啉-1-基胺基]乙基}-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-7-甲酸乙酯 |
| 38 | 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯 |
| 39 | 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸丙-2-酯 |
| 40 | 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸第三丁酯 |
| 41 | 6-(2-{[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯 |
| 42 | 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯 |
| 43 | 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸丙-2-酯 |
| 44 | 2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯 |
| 45 | 2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸丙-2-酯 |
| 46 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯 |
| 47 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸乙酯 |
| 48 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸丙-2-酯 |
| 49 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 |
| 50 | 2-(2-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 |
| 51 | 1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲酸乙酯 |
| 52 | 1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲酸丙-2-酯 |
| 53 | 1-[6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]丁-1-酮 |
| 54 | 6-甲基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯 |
| 55 | 6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-2-丙氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮 |
| 56 | 6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮 |
| 57 | 6-甲基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯 |
| 58 | N-[2-[2-(乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]乙基]-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-胺 |
| 59 | 6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮 |
| 60 | 6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮 |
| 61 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-甲酸乙酯 |
| 62 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯 |
| 63 | 5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2- c]吡啶-2-甲酸乙酯 |
| 64 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-1(2 H)-酮 |
| 65 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5 -基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-1(2 H)-酮 |
| 66 | 1-甲基-5-(2- ((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶-2-甲酸乙酯 |
| 67 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯 |
| 68 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯 |
| 69 | 6-[2-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯 |
| 70 | 6-[2-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基) 苯甲醯基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸丙-2-酯 |
| 71 | 6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯 |
| 72 | 5-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 |
| 73 | 5-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸丙-2-酯 |
| 74 | 6-(5,5-二甲基-4H-噁唑-2-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮 |
| 75 | 2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-(5-丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)異吲哚啉-1-酮 |
| 76 | 6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮 |
| 77 | 2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-甲酸丙-2-酯 |
| 78 | 2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯 |
| 79 | 2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-(丙胺基)異吲哚啉-1-酮 |
| 80 | 6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯 |
| 81 | N-乙基-6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲醯胺 |
| 82 | 2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-硝基-異吲哚啉-1-酮 |
| 83 | N-[2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]丙醯胺 |
| 84 | 6-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯 |
| 85 | 6-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯 |
| 86 | 6-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯 |
| 87 | 1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸乙酯 |
| 88 | 1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸丙-2-酯 |
| 89 | 1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸第三丁酯 |
| 90 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯 |
| 91 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸丙-2-酯 |
| 92 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯 |
| 93 | 3-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯 |
| 94 | 3-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸丙-2-酯 |
| 95 | 3-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯 |
| 96 | 5-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯 |
| 97 | 3,5-二甲基-2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯 |
| 98 | 3,5-二甲基-2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸丙-2-酯 |
| 99 | 3,5-二甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯 |
| 100 | 6-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸乙酯 |
| 101 | 6-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸丙-2-酯 |
| 102 | 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸乙酯 |
| 103 | 7-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸乙酯 |
| 104 | 7-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸丙酯 |
| 105 | 7-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸丙-2-酯 |
| 106 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸丙-2-酯 |
| 107 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯 |
| 108 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯 |
| 109 | 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯 |
| 110 | 6-甲基-5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 |
| 111 | 4-甲基-5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 |
| 112 | 5-甲基-2-(2-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯 |
此外，以下縮略語具有下列含義：
Boc 第三丁氧羰基
CBZ 苄氧羰基
DNP 2,4-二硝基苯基
FMOC 9-茀基甲氧羰基
imi-DNP 於咪唑環之1-位置中之2,4-二硝基苯基
OMe 甲酯
POA 苯氧基乙醯基
DCCI 二環己基碳二亞胺
HOBt 1-羥基苯并三唑
本發明進一步係關於一種醫藥製劑，其包含一或多種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體(包括其依所有比率之混合物)中之一者。
本發明亦關於根據本發明之此類型之醫藥製劑，其包含另外賦形劑及/或佐劑。
此外，本發明係關於以上根據本發明之醫藥製劑，其包含至少一種另外藥物活性化合物。
醫藥上或生理上可接受之衍生物意指(例如)本發明化合物之鹽，及亦所謂之前藥化合物。前藥化合物意指本發明化合物之衍生物，其已藉助(例如)烷基或醯基(亦參見以下胺基-及羥基-保護基)、糖或寡肽改性且其於生物體中快速裂解或釋放以形成有效分子。此等亦包含本發明化合物之可生物降解聚合物衍生物，如(例如) Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67中所述。
本發明化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發明亦包含呈其醫藥上可接受之鹽形式之本發明化合物的用途，該等鹽可藉由此項技術中已知程序衍生自各種有機及無機鹼。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽形式大部分藉由習知方法製備。若本發明化合物含有羧基，則其適宜鹽中之一者可藉由使本發明化合物與適宜鹼反應以得到相應鹼加成鹽形成。此等鹼為(例如)鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋇及氫氧化鈣；鹼金屬烷氧化物，例如，乙醇鉀及丙醇鈉；及各種有機鹼，諸如哌啶、二乙醇胺及N‑甲基麩胺醯胺。同樣包含本發明化合物之鋁鹽。
此外，本發明化合物之鹼鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽，但是此不意欲代表限制。
在以上提及之鹽中，較佳為銨；鹼金屬鹽鈉及鉀，及鹼土金屬鹽鈣及鎂。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之本發明化合物之鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(亦包含天然產生之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如，精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二環己胺、二乙醇胺、二乙胺、2‑二乙胺基乙醇、2‑二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N‑乙基嗎啉、N‑乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因(lidocaine)、離胺酸、甲葡胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌𠯤、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及參(羥甲基)甲胺(胺丁三醇)，但是此不意欲代表限制。
如所提及，本發明化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽利用金屬或胺(諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。較佳金屬為鈉、鉀、鎂及鈣。較佳有機胺為N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N‑甲基-D-葡糖胺及普魯卡因。
本發明化合物之鹼加成鹽藉由使游離酸形式與足夠量之所需鹼反應，以習知方式引起鹽之形成來製備。游離酸可藉由使鹽形式與酸接觸及以習知方式分離游離酸來再生。游離酸形式於特定態樣中關於某些物理性質(諸如於極性溶劑中之溶解度)不同於其對應鹽形式；然而，出於本發明之目的，鹽原本對應於其各自游離酸形式。
鑑於以上指定者，可看出術語「醫藥上可接受之鹽」於本發明關係中意指包括本發明化合物之呈其鹽中之一者之形式的活性化合物，特定言之若此鹽形式與活性化合物之游離形式或早期使用之活性化合物之任何其他鹽形式相比對活性化合物賦予改善之藥物動力學性質。活性化合物之醫藥上可接受之鹽形式亦可第一次對此活性化合物提供其早期不具有之所需藥物動力學性質且甚至可對此活性化合物關於其於體內療效之藥物動力學具有積極影響。
本發明化合物之溶劑合物意指本發明化合物之惰性溶劑分子之加合物，該加合物由於其相互吸引力而形成。溶劑合物為(例如)水合物，諸如單水合物或二水合物，或醇合物，即，化合物與醇(諸如，例如，與甲醇或乙醇)加成。
此等化合物之所有生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物及立體異構體(包括其依所有比率之混合物)亦按照本發明。
本發明化合物可含有一或多個對掌性中心，使得本發明化合物之所有立體異構體、對映異構體、非對映異構體等亦於本發明中主張。
本發明亦關於此等化合物之光學活性形式(立體異構體)、對映異構體、外消旋體、非對映異構體及水合物及溶劑合物。
根據本發明之本發明化合物由於其分子結構可係對掌性及因此可以各種對映異構體形式出現。因此，其可呈外消旋或光學活性形式。因為根據本發明之化合物之外消旋體或立體異構體之醫藥功效可不同，所以可期望使用對映異構體。於此等情況下，不僅最終產品，而且甚至中間體可藉由熟習此項技術者已知或合成中原本已採用之化學或物理措施分離成對映異構體化合物。
醫藥上或生理學上可接受之衍生物意指(例如)根據本發明之化合物之鹽及亦所謂之前藥化合物。前藥化合物意指本發明化合物，其已利用(例如)烷基或醯基(亦參見以下胺基-及羥基-保護基)、糖或寡肽改性且其於生物體中快速裂解或釋放以形成根據本發明之有效化合物。此等亦包含根據本發明之化合物之可生物降解聚合物衍生物，如(例如) Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67中所述。
適宜酸加成鹽為所有生理學上或藥理學上可接受之酸之無機或有機鹽，例如，鹵化物(特定言之鹽酸鹽或氫溴酸鹽)、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
極特別佳為根據本發明之化合物之鹽酸鹽、三氟乙酸鹽或雙三氟乙酸鹽。
本發明化合物之溶劑合物意指惰性溶劑分子至本發明化合物之加合物，該加合物由於其相互吸引力而形成。溶劑合物為(例如)水合物，諸如單水合物或二水合物，或醇合物，即，化合物與醇(諸如，例如，與甲醇或乙醇)加成。
此外，意欲本發明化合物包含其同位素標記形式。本發明化合物之同位素標記形式與此化合物相同，不同之處在於化合物之一或多個原子經具有不同於通常天然產生之原子之原子質量或質量數之原子質量或質量數之原子置換的事實。現成市售且可藉由熟知方法併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如，各自為
2H、
3H、
13C、
14C、
15N、
18O、
17O、
31P、
32P、
35S、
18F及
36Cl。含有以上提及之同位素及/或其他原子之其他同位素中之一或多者的本發明化合物、其前藥或醫藥上可接受之鹽任一者意欲為本發明之部分。本發明之同位素標記化合物可以許多有益方式使用。例如，已併入(例如)放射性同位素(諸如
3H或
14C)之本發明之同位素標記化合物適用於藥物及/或受質組織分佈分析。此等放射性同位素，即，氚(
3H)及碳-14 (
14C)係特別佳，這是由於其容易製備及優異可檢測性。較重同位素(例如，氘(
2H))併入本發明化合物中具有治療優點，這是由於此同位素標記化合物之更高代謝穩定性。更高代謝穩定性直接翻譯成增加之活體內半衰期或更低劑量，其在大多數情況下代表本發明之較佳實施例。本發明之同位素標記化合物通常可藉由進行本文本中之合成反應圖及相關描述、實例部分及製備部分中所揭示之程序，用易得同位素標記反應物置換非同位素標記反應物來進行。
為了經由初級動力學同位素效應操作化合物之氧化代謝，亦可將氘(
2H)併入本發明化合物中。初級動力學同位素效應為自同位素核之交換產生之化學反應速率的變化，其繼而由針對於此同位素交換後之共價鍵形成所需之基態能量的變化引起。較重同位素之交換通常導致化學鍵之基態能量之降低及因此引起速率限制鍵斷裂之速率降低。若鍵斷裂於沿著多產物反應之坐標之鞍點區域中或於該區域附近發生，則產物分佈率可實質上更改。針對解釋：若氘於不可交換位置中鍵結至碳原子，則k
M/k
D= 2至7之速率差異係典型。若將此速率差異成功應用於易於氧化之本發明化合物，則此化合物於活體內之特性從而可急劇修改及導致改善之藥物動力學性質。
當發現及開發治療劑時，熟習此項技術者試圖最佳化藥物動力學參數，同時保留所需活體外性質。合理的是假設具有差藥物動力學譜之許多化合物易於氧化代謝。活體外肝微粒體分析目前可提供關於此類型之氧化代謝過程之有價值資訊，其繼而允許合理設計本發明之氘代化合物，使其透過對此氧化代謝之抗性而具有提高之穩定性。本發明化合物之藥物動力學譜之顯著改善從而經獲得及可根據活體內半衰期(T1/2)、在最大治療效果下之濃度(C
max)、劑量反應曲線下面積(AUC)及F之增加；及根據材料之清除率、劑量及成本降低而言定量表述。
下文意欲說明以上：將具有攻擊氧化代謝之多個潛在位點(例如，苄基氫原子及鍵結至氮原子之氫原子)之本發明化合物製備成一系列類似物，其中氫原子之各種組合經氘原子置換，使得此等氫原子中之一些、大多數或所有已經氘原子置換。半衰期測定使能有利且精確測定對氧化代謝之抗性已改善之改善程度。以此方式，由於此類型之氘-氫交換，測定母體化合物之半衰期可延長上至100%。
為減少或消除非所需毒性代謝物，本發明化合物中之氫經氘之置換亦可用於達成起始化合物之代謝譜之有利修改。例如，若毒性代謝物透過氧化碳-氫(C-H)鍵裂解產生，則可合理地假設氘代類似物將極大減少或消除非所需代謝物之產生，即使特定氧化不是速率限制步驟。關於氘-氫交換之申請專利當時之技術水平下的另外資訊(例如)於Hanzlik等人，J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990；Reider等人，J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987；Foster, Adv. Drug Res. 14, 1‑40, 1985；Gillette等人，Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994；及Jarman等人，Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993中提供。
本發明亦關於根據本發明之本發明化合物之混合物，例如，兩種非對映異構體(例如，以比率1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000)之混合物。此等為兩種立體異構體化合物之特別佳混合物。然而，亦較佳為兩種或更多種本發明化合物之混合物。
此外，本發明係關於一種製備本發明化合物之方法，其特徵在於
a)藉由用酸處理將本發明化合物之鹼轉化成其鹽中之一者，或
b)藉由用鹼處理將本發明化合物之酸轉化成其鹽中之一者。
亦可於各情況下進行逐步反應及利用改編保護基概念修改建構組元之連接反應之順序。
起始物質或起始化合物一般已知。若其係新穎，則其可藉由本身已知方法製備。
若所需，則起始物質亦可藉由不將其自反應混合物分離，但是相反立即將其進一步轉化成本發明化合物而原位形成。
本發明化合物較佳地藉由溶劑分解，特定言之藉由水解或藉由氫解將其自其官能衍生物釋放。用於溶劑分解或氫解之較佳起始物質為含有經相應保護之胺基、羧基及/或羥基代替一或多個游離胺基、羧基及/或羥基之彼等，較佳地攜帶胺基保護基代替連接至N原子之H原子之彼等。此外，較佳為攜帶羥基保護基代替羥基之H原子之起始物質。亦較佳為攜帶經保護羧基代替游離羧基之起始物質。複數個相同或不同經保護胺基、羧基及/或羥基亦可存在於起始物質之分子中。若保護基彼此不同，則其於許多情況下可選擇性裂解除去。
術語「胺基保護基」一般已知且係指適用於保護(阻斷)胺基免於化學反應，但是於分子中其他地方進行之所需化學反應後可容易移除之基團。特定言之，典型此等基團為未經取代或經取代之醯基，此外，未經取代或經取代之芳基(例如，2,4-二硝基苯基)或芳烷基(例如，苄基、4-硝基苄基、三苯基甲基)。因為胺基保護基於所需反應或反應順序後移除，所以此外其類型及尺寸不重要，但是較佳為具有1至20個，特定言之1至8個C原子之彼等。術語「醯基」應以最寬含義結合本發明製程理解。其包含衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸之醯基，及特定言之，烷氧羰基、芳氧羰基及尤其芳烷氧羰基。此等醯基之實例為烷醯基，諸如乙醯基、丙醯基、丁醯基；芳烷醯基，諸如苯基乙醯基；芳醯基，諸如苯甲醯基或甲苯甲醯基；芳氧基烷醯基，諸如苯氧基乙醯基；烷氧羰基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、BOC、2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，諸如CBZ、4-甲氧基苄氧羰基或FMOC。較佳醯基為CBZ、FMOC、苄基及乙醯基。
術語「酸保護基」或「羧基保護基」同樣一般已知且係指適用於保護-COOH基團免於化學反應，但是於分子中之其他地方進行之所需化學反應後可容易移除之基團。代替游離酸之酯，例如，經取代及未經取代之烷酯(諸如甲酯、乙酯、第三丁酯及其經取代之衍生物)、經取代及未經取代之苄基酯或矽基酯之使用係典型。酸保護基之類型及尺寸不重要，但是較佳為具有1至20個，特定言之1至10個C原子之彼等。
術語「羥基保護基」同樣一般已知且係指適用於保護羥基免於化學反應，但是於分子中之其他地方進行之所需化學反應後可容易移除之基團。此等基團之典型為以上提及之未經取代或經取代之芳基、芳烷基或醯基，此外亦烷基。羥基保護基之類型及尺寸不重要，但是較佳為具有1至20個，特定言之1至10個C原子之彼等。羥基保護基之實例尤其為苄基、對硝基苯甲醯基、對甲苯磺醯基及乙醯基，其中苄基及乙醯基係較佳。
胺基-、酸-及羥基-保護基之另外典型實例見於(例如) 「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，Wiley-Interscience, 2007中。
待用作起始物質之本發明化合物之官能衍生物可藉由如例如該等標準著作及專利申請案中所述之胺基酸及肽合成之已知方法製備。
取決於所用保護基，本發明化合物(例如)在強酸之幫助下，有利地使用三氟乙酸或高氯酸，但是亦使用其他強無機酸(諸如鹽酸或硫酸)、強有機酸(諸如三氯乙酸或磺酸，諸如苯甲醯基磺酸或對甲苯磺酸)自其官能衍生物釋放。另外惰性溶劑及/或催化劑之存在係可能，但是通常不必要。
取決於各自合成途徑，起始物質可視情況在存在惰性溶劑下反應。
適宜惰性溶劑為(例如)庚烷、己烷、石油醚、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚，諸如二乙醚、二異丙醚(較佳地在吲哚氮上取代)、四氫呋喃(THF)或二噁烷；甘醇醚，諸如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，諸如丙酮或丁酮；醯胺，諸如乙醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或二甲基甲醯胺(DMF)；腈，諸如乙腈；酯，諸如乙酸乙酯；羧酸或酸酐，諸如，例如，諸如乙酸或乙酸酐；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯，視情況亦該等溶劑與彼此之混合物或與水之混合物。
溶劑之量不具決定性；每g待反應之本發明化合物可較佳地添加10 g至500 g溶劑。
可有利地添加酸結合劑，例如，鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或弱酸之其他鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，較佳地鉀鹽、鈉鹽或鈣鹽，或添加有機鹼，諸如，例如，三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或過量胺組分。
根據本發明之所得化合物可自製備其之對應溶液分離(例如，藉由離心及洗滌)且可於分離後儲存於另一組合物中，或其可直接保留於製備溶液中。根據本發明之所得化合物亦可溶於所需溶劑中用於特定用途。
反應持續時間取決於選定反應條件。一般而言，反應持續時間為0.5小時至10天，較佳地1至24小時。在使用微波下，反應時間可減少至1至60分鐘之值。
此外，本發明化合物及亦用於其製備之起始物質藉由已知方法，如文獻(例如，標準著作，諸如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化學方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)中所述，例如，在已知且適用於該等反應之反應條件下製備。本文中亦可使用本身已知變型，其於本文中未更詳細描述。
習知處理步驟(諸如，例如，添加水至反應混合物中及萃取)使化合物能於移除溶劑後獲得。針對產物之進一步純化，可宜此後接蒸餾或結晶或進行層析法純化。
本發明酸可使用鹼，例如，藉由等量酸及鹼於惰性溶劑(諸如乙醇)中反應及包含蒸發轉化成締合加成鹽。特定言之，用於此反應之適宜鹼為得到生理學上可接受之鹽之彼等。因此，本發明酸可使用鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)轉化成對應金屬鹽，特定言之鹼或鹼土金屬鹽或轉化成對應銨鹽。得到生理學上可接受之鹽之有機鹼(諸如，例如，乙醇胺)亦適用於此反應。
另一方面，本發明鹼可使用酸，例如，藉由等量鹼及酸於惰性溶劑(諸如乙醇)中之反應，隨後蒸發來轉化成締合酸加成鹽。特定言之，用於此反應之適宜酸為得到生理學上可接受之鹽之彼等。因此，可使用無機酸，例如，硫酸、硝酸、氫鹵酸(諸如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(諸如正磷酸)、胺基磺酸，此外，有機酸，特定言之，脂族、脂環、芳脂族、芳族或雜環一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、菸鹼酸、異菸鹼酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單磺酸及二磺酸或月桂基硫酸。具有生理學上不可接受之酸之鹽(例如，苦味酸鹽)可用於分離及/或純化本發明化合物。
已發現本發明化合物良好耐受且具有有價值藥理學性質。
因此，本發明此外係關於根據本發明之化合物用於製備用於治療及/或預防由HSET引起、促進及/或傳播之疾病之藥劑的用途。
特定言之，本發明因此亦關於包含至少一種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體(包括其依所有比率之混合物)中之一者的藥劑，其用於治療及/或預防生理學及/或病理學狀態。
特別佳為與HSET相關之生理學及/或病理學狀態。
生理學及/或病理學狀態意指醫學相關之生理學及/或病理學狀態，諸如，例如，疾病(diseases/illnesses)及醫學病症、疾患、症狀或併發症及類似者，特定言之疾病。
此外，本發明係關於包含至少一種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體(包括其依所有比率之混合物)中之一者的藥劑，其用於治療及/或預防選自由過度增生性疾病及病症組成之群之生理學及/或病理學狀態。
本發明進一步關於包含至少一種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體(包括其依所有比率之混合物)中之一者的藥劑，其用於治療及/或預防選自由過度增生性及感染性疾病及病症組成之群之生理學及/或病理學狀態，其中該過度增生性疾病或病症為癌症。
因此，本發明特別佳地關於包含至少一種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體(包括其依所有比率之混合物)中之一者的藥劑，其中該癌症選自由以下組成之群：急性及慢性淋巴細胞性白血病、急性顆粒球性白血病、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸增生、子宮頸癌、絨毛膜癌、慢性顆粒球性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、原發性血小板增多症、泌尿生殖道癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、肺癌、淋巴瘤、惡性類癌、惡性高鈣血症、惡性黑色素瘤、惡性胰島素瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣肉芽腫、骨髓性及淋巴細胞性白血病、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、真性紅血球增多症、原發性腦癌、原發性巨球蛋白血症、前列腺癌、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌及威爾姆氏(Wilms')瘤。
本發明進一步較佳地關於包含至少一種根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體(包括其依所有比率之混合物)中之一者的藥劑，其用於治療及/或預防選自由過度增生性及感染性疾病及病症組成之群之生理學及/或病理學狀態，其中該過度增生性疾病或病症選自由以下組成之群：年齡相關黃斑變性、克羅恩氏病(Crohn's disease)、肝硬化、慢性發炎相關病症、增生性糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變、早產兒視網膜病變、肉芽腫病、與器官或組織移植相關聯之免疫過度增生及選自由發炎性腸病、牛皮癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、繼發於視網膜缺氧之血管過度增生及血管炎組成之群之免疫增生性疾病或病症。
意欲以上揭示之藥劑包含根據本發明之化合物用於製備用於治療及/或預防以上生理學及/或病理學狀態之藥劑的相應用途。
另外意欲以上揭示之藥劑包含用於治療及/或預防以上生理學及/或病理學狀態之相應方法，其中向需要此治療之患者投與至少一種根據本發明之化合物。
根據本發明之化合物較佳地展示有利生物活性，其可於酶分析及動物實驗中容易證實，如實例中所述。於此等酶基分析中，根據本發明之化合物較佳地展示及引起抑制效應，其通常藉由適宜範圍內，較佳地微莫耳範圍內及更佳地奈莫耳範圍內之IC
50值記錄。
根據本發明之化合物可向人類或動物，特定言之哺乳動物(諸如猿、犬、貓、大鼠或小鼠)投與，及可用於人類或動物體之治療性治療及以上提及之疾病之減輕中。此外，其可用作診斷劑或試劑。
此外，根據本發明之化合物可用於HSET之分離及HSET之活性或表現之研究。此外，其特別適用於與擾亂之HSET活性相關聯之疾病之診斷方法中。因此，此外，本發明係關於根據本發明之化合物用於HSET之分離及HSET之活性或表現之研究的用途或用作HSET之結合劑及抑制劑。
出於診斷目的，根據本發明之化合物可(例如)經放射性標記。放射性標記之實例為
3H、
14C、
231I及
125I。較佳標記方法為碘原法(Fraker等人，1978)。此外，根據本發明之化合物可藉由酶、螢光團及發色團標記。酶之實例為鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶及葡萄糖氧化酶，螢光團之實例為螢光素，發色團之實例為魯米諾(luminol)，及例如，用於螢光著色之自動檢測系統述於(例如) US 4,125,828及US 4,207,554中。
本發明進一步關於含有本發明化合物之醫藥組合物及其用於治療及/或預防其中HSET之部分或完全失活可係有益之疾病及病症的用途。
本發明化合物可用於製備醫藥製劑，特定言之藉由非化學方法。於此情況下，將其與至少一種固體、液體及/或半液體賦形劑或佐劑一起及視情況與一或多種另外活性化合物組合帶入適宜劑型中。
因此，此外，本發明係關於醫藥製劑，其包含至少一種本發明化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物及立構異構體，包括其依所有比率之混合物。特定言之，本發明亦關於另外包含賦形劑及/或佐劑之醫藥製劑，及亦包含至少一種另外藥物活性化合物之醫藥製劑。
特定言之，本發明亦關於一種製備醫藥製劑之方法，其中將本發明化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物及立構異構體(包括其依所有比率之混合物)中之一者與固體、液體或半液體賦形劑或佐劑一起及視情況與另外藥物活性化合物一起帶入適宜劑型中。
根據本發明之醫藥製劑可用作人類或獸醫藥物之藥劑。患者或宿主可屬於任何哺乳動物物種，例如，靈長類物種，特定言之人類；嚙齒類動物，包括小鼠、大鼠及倉鼠；兔；馬；牛；犬；貓等。動物模型針對實驗研究受關注，其中其提供用於治療人類疾病之模型。
適宜載劑物質為適用於經腸(例如，口服)、非經腸或局部投與且不與新穎化合物反應之有機或無機物質，例如，水、植物油(諸如葵花油或魚肝油)、苄醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物(諸如乳糖或澱粉)、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂或凡士林。由於其專業知識，熟習此項技術者熟悉適用於所需藥劑調配物之佐劑。除了溶劑(例如，水)、生理鹽水溶液或醇(諸如，例如，乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(諸如葡萄糖或甘露醇溶液)或該等溶劑之混合物、凝膠形成劑、錠劑助劑及其他活性成分載劑外，亦可使用(例如)潤滑劑、穩定劑及/或潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、抗氧化劑、分散劑、消泡劑、緩衝物質、調味劑及/或香味或風味校正劑、防腐劑、增溶劑或染料。若所需，則根據本發明之製劑或藥劑可包含一或多種另外活性化合物，例如，一或多種維生素。
若所需，則根據本發明之製劑或藥劑可包含一或多種另外活性化合物及/或一或多種作用增強劑(佐劑)。
出於本發明之目的，術語「醫藥調配物」及「醫藥製劑」作為同義詞使用。
如本文中所用，「醫藥上耐受」係指藥劑、沉澱試劑、賦形劑、佐劑、穩定劑、溶劑及其他劑，其促進由此獲得之醫藥製劑向哺乳動物投與而無非所需生理學副作用，諸如，例如，噁心、頭暈、消化問題或類似者。
於用於非經腸投與之醫藥製劑中，存在對調配物、採用之佐劑及初級包裝之等滲性、水合正常及耐受性及安全性(低毒性)之需求。出人意料地，根據本發明之化合物較佳地具有直接使用係可能的優點及因此在醫藥調配物中使用根據本發明之化合物之前，用於移除毒理學不可接受試劑(諸如，例如，高濃度之有機溶劑或其他毒理學上不可接受之佐劑)之另外純化步驟係不必要。
本發明特別佳地亦關於醫藥製劑，其包含至少一種呈沉澱非結晶、沉澱結晶或呈溶解或懸浮形式之根據本發明之化合物，及視情況可選之賦形劑及/或佐劑及/或另外醫藥活性化合物。
根據本發明之化合物較佳地使能製備高濃度調配物而不出現根據本發明之化合物之不利非所需聚集。因此，具有高活性成分含量之即用型溶液可在根據本發明之化合物之幫助下利用水性溶劑或於水性介質中製備。
化合物及/或其生理學上可接受之鹽及溶劑合物亦可經凍乾及所得凍乾物用於(例如)製備注射製劑。
水性製劑可藉由將根據本發明之化合物溶解或懸浮於水性溶液中及視情況添加佐劑來製備。為此，將限定體積之包含以限定濃度之該等另外佐劑之儲備溶液有利地添加至具有限定濃度之根據本發明之化合物之溶液或懸浮液中，及視情況將混合物用水稀釋至預先計算得的濃度。或者，佐劑可呈固體形式添加。隨後可將於各情況下必需之儲備溶液及/或水之量添加至所獲得之水性溶液或懸浮液中。亦可有利地將根據本發明之化合物直接溶解或懸浮於包含所有另外佐劑之溶液中。
可有利地製備包含根據本發明之化合物且具有4至10之pH，較佳地具有5至9之pH，及250至350 mosmol/kg之滲透壓之溶液或懸浮液。因此，該醫藥製劑可實質上直接經靜脈內、經動脈內、經關節內、經皮下或經皮投與而無疼痛。此外，亦可將該製劑添加至輸注溶液，諸如，例如，葡萄糖溶液、等滲鹽水溶液或林格氏(Ringer‘s)溶液中，該等溶液亦可含有另外活性化合物，因此亦使相對大量活性化合物能投與。
根據本發明之醫藥製劑亦可包含複數種根據本發明之化合物之混合物。
根據本發明之製劑係生理學上耐受良好，容易製備，可精確分配及較佳地在貫穿儲存及運輸中及在多次冷凍及解凍過程期間關於分析、分解產物及聚集物穩定。其可較佳地以穩定方式在冰箱溫度(2至8℃)及室溫(23至27℃)及60%相對大氣濕度(R.H.)下儲存至少三個月至兩年之時間段。
例如，根據本發明之化合物可以穩定方式藉由乾燥儲存及當必須轉化成即用型醫藥製劑時，藉由溶解或懸浮儲存。可能乾燥方法為(例如而不限於此等實例)氮氣乾燥、真空烘箱乾燥、凍乾、用有機溶劑洗滌及隨後空氣乾燥、液體床乾燥、流化床乾燥、噴霧乾燥、輥乾燥、層乾燥、在室溫下空氣乾燥及另外方法。
術語「有效量」表示例如由研究者或醫生尋求或期望之引起組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之藥劑或醫藥活性化合物的量。
此外，術語「治療上有效量」表示與不接受此量之相應個體相比，具有下列後果之量：治療改善，治癒、預防或消除疾病、症候群、疾病狀態、疾患、病症或預防副作用或亦疾病、疾患或病症之進展減少。術語「治療上有效量」亦包含有效增加正常生理功能之量。
在使用根據本發明之製劑或藥劑時，根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽及溶劑合物一般類似於已知市售製劑，較佳地以介於0.1與500 mg，特定言之5與300 mg/使用單位之間之劑量使用。每日劑量較佳地介於0.001與250 mg/kg體重，特定言之0.01與100 mg/kg體重之間。製劑可每天一或多次，例如，每天兩次、三次或四次投與。然而，患者之個別劑量取決於許多個別因素，諸如，例如，所用特定化合物之功效、體重、一般健康狀態、性別、營養、投與時間及方法、排泄率、與其他藥劑之組合及特定疾病之嚴重度及持續時間。
藥物活性化合物於生物體中之攝取之量度為其生物可利用率。若以注射溶液之形式向生物體經靜脈內遞送藥物活性化合物，則其絕對生物可利用率，即，以未改變形式到達全身血液(即，主循環)之醫藥之比例為100%。於口服投與治療活性化合物之情況下，該活性化合物一般於調配物中呈固體形式及因此必須首先溶解以便其能克服進入障礙，例如，胃腸道、口黏膜、鼻黏膜或皮膚，特定言之角質層，或可由身體吸收。關於藥物動力學，即，生物可利用率之數據可類似於J. Shaffer等人，J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318之方法獲得。
此外，此類型之藥劑可藉助醫藥技術中一般已知之方法中之一者製備。
藥劑可適用於經由任何所需適宜途徑，例如，藉由口服(包括頰或舌下)、直腸、肺、鼻、局部(包括頰、舌下或透皮)、陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內及特定言之關節內)途徑投與。此類型之藥劑可藉助醫藥技術中已知之所有方法藉由例如將活性化合物與該(等)賦形劑或佐劑組合來製備。
非經腸投與較佳地適用於投與根據本發明之藥劑。於非經腸投與之情況下，關節內投與係特別佳。
根據本發明之化合物亦適用於製備待非經腸投與之具有活性化合物之緩慢、持續及/或控制釋放之藥劑。因此，其亦適用於製備延遲釋放調配物，該等調配物對患者有利，因為投與僅在相對大時間間隔下必要。
適用於非經腸投與之藥劑包括包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質之水性及非水性無菌注射溶液，藉助其致使調配物與待治療之接受者之血液或滑液等滲；以及可包含懸浮介質及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。調配物可於單劑量或多劑量容器，例如，密封安瓿及小瓶中遞送，及以冷凍乾燥(凍乾)狀態儲存，使得僅在必須使用之前立即添加用於注射目的之無菌載劑液體，例如，水。根據調配物製備之注射溶液及懸浮液可自無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
根據本發明之化合物亦可呈脂質體遞送系統，諸如，例如，小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡之形式投與。脂質體可自各種磷脂，諸如，例如，膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼形成。
根據本發明之化合物亦可偶聯至作為靶向藥劑賦形劑之可溶性聚合物。此等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺基苯酚、聚羥乙基天冬醯胺基苯酚或經棕櫚醯基取代之聚環氧乙烷聚離胺酸。此外，根據本發明之化合物可偶聯至適用於達成藥劑之緩慢釋放之一類可生物降解聚合物，例如，聚乳酸、聚-ε-己內酯、聚羥基丁二酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸共聚乙醇酸、諸如右旋糖酐與甲基丙烯酸酯之間之結合物之聚合物、聚磷酸酯、各種多醣及聚胺及聚-ε-己內酯、白蛋白、殼聚糖、膠原或改性凝膠及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
特定言之，適用於經腸投與(口服或直腸)為錠劑、糖衣丸、膠囊、糖漿、果汁、滴劑或栓劑，及適用於局部使用為軟膏、乳霜、膏劑、洗液、凝膠、噴霧、發泡體、氣溶膠、溶液(例如，含於醇(諸如乙醇或異丙醇)、乙腈、DMF、二甲基乙醯胺、1,2-丙二醇或其與彼此及/或與水之混合物中之溶液)或粉末。同樣，特別適用於局部使用為脂質體製劑。
於得到軟膏之調配物之情況下，可採用具有石蠟或水可混溶乳霜基之活性化合物。或者，可將活性化合物用水包油乳霜基或油包水基調配成乳霜。
經調適用於非經腸投與之藥劑可呈與接受者之表皮延長密切接觸之獨立膏藥遞送。因此，例如，活性化合物可藉助離子電滲法自膏藥供應，如Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986)之通用術語中所述。
毋庸贅言，除了以上特別提及之成分，根據本發明之藥劑亦可包含此項技術中關於醫藥調配物之特定類型常用之其他劑。
本發明亦關於一種集合(套組)，其由以下之分開包裝組成
a)有效量之本發明化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物，及
b)有效量之另外藥物活性化合物。
該集合包括適宜容器，諸如盒或硬紙盒、個別瓶、袋或安瓿。該集合可(例如)包含分開安瓿，各含有有效量之本發明化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物，及有效量之呈溶劑或凍乾形式之另外藥物活性化合物。
此外，根據本發明之藥劑可使用以提供某些已知療法中之加成或協同效應及/或可使用以恢復某些現有療法之功效。
除了根據本發明之化合物外，根據本發明之醫藥製劑亦可包含例如用於治療癌症另外藥物活性化合物、其他抗腫瘤藥劑。對於治療提及之其他疾病，除了根據本發明之化合物外，根據本發明之醫藥製劑亦可包含熟習此項技術者已知之另外藥物活性化合物於其治療中。
於一個主要實施例中，提供增強有需要宿主之免疫反應之方法。該免疫反應可藉由降低T細胞耐受性，包括藉由增加IFN-γ釋放，藉由減少調節性T細胞產生或活化，或藉由增加宿主中之抗原特異性記憶T細胞產生而增強。於一個實施例中，該方法包括與抗體組合或交替向宿主投與本發明化合物。於特定實施例中，該抗體為治療性抗體。於一個特定實施例中，提供一種增強被動抗體療法之功效之方法，其包括與一或多種被動抗體組合或交替投與本發明化合物。此方法可增強用於治療異常細胞增生性病症(諸如癌症)之抗體療法之功效或可增強治療或預防感染性疾病之療法之功效。本發明化合物可與抗體(諸如，例如，利妥昔單抗(rituximab)、赫賽汀(herceptin)或艾比特思(erbitux))組合或交替投與。
於另一主要實施例中，提供一種治療或預防異常細胞增生之方法，其包括在不存在另一抗癌劑下向有需要宿主實質上投與本發明化合物。
於另一主要實施例中，提供一種治療或預防有需要宿主之異常細胞增生之方法，其包括向該宿主實質上投與本發明之第一化合物與第一抗癌劑組合及隨後投與本發明之第二化合物受體拮抗劑。於一個子實施例中，該第二拮抗劑在不存在另一抗癌劑下實質上投與。於另一主要實施例中，提供一種治療或預防有需要宿主之異常細胞增生之方法，其包括向該宿主實質上投與本發明化合物與第一抗癌劑組合及隨後在不存在拮抗劑下投與第二抗癌劑。
因此，可利用本發明化合物或與操作、照射或化療組合作為療法進行本文中揭示之癌症治療。此類型之化療可包括使用抗腫瘤活性化合物之下列類別之一或多種活性化合物：
(i)如醫學腫瘤學中所用之抗增生/抗贅生物/DNA損傷活性化合物及其組合，諸如烷基化活性化合物(例如順鉑(cis-platin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)及亞硝基脲(nitrosourea))、抗代謝劑(例如， 抗葉酸劑，諸如氟嘧啶(諸如5-氟尿嘧啶及替加氟(tegafur))、雷替曲塞(raltitrexed)、胺甲喋呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、羥基脲及吉西他濱(gemcitabine))、抗腫瘤抗生素(例如，蒽環類，諸如阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、放線菌素D (dactinomycin)及光神黴素(mithramycin))、抗有絲分裂活性化合物(例如，長春花生物鹼，諸如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)，及紫杉烷類，諸如紫杉醇(taxol)及泰索帝(taxotere))、拓撲異構酶抑制劑(例如，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(諸如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)、依諾替康(irinotecan)及喜樹鹼(camptothecin))及細胞分化活性化合物(例如，所有反式-視黃酸、13-順式-視黃酸及芬雷替尼(fenretinide))；
(ii)細胞生長抑制活性化合物，諸如抗雌激素劑(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受體調節劑(例如，氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素劑(例如，比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及乙酸環丙氯地孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(例如，戈捨瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布捨瑞林(buserelin))、孕酮(例如，乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-還原酶抑制劑(諸如非那雄胺(finasteride))；
(iii) 抑制癌症侵襲之活性化合物，包括(例如)金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)，及尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能抑制劑；
(iv)生長因子功能抑制劑，例如，生長因子抗體；生長因子受體抗體，例如，抗erbb2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab) [Herceptin
TM]及抗erbbl抗體西妥昔單抗(cetuximab) [C225])；法尼基轉移酶抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如，表皮生長因子家族抑制劑(例如，EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如N‑(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)、AZD1839)、N‑(3-乙炔基苯基)-6,7‑雙(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)、OSI-774)及6‑丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如，血小板源生長因子家族抑制劑及例如，肝細胞生長因子家族抑制劑；
(v)抗血管生成活性化合物，諸如貝伐單抗(bevacizumab)、血管抑素(angiostatin)、內皮抑素(endostatin)、利諾米德(linomide)、巴馬司他(batimastat)、卡托普利(captopril)、軟骨衍生抑制劑、金雀異黃素(genistein)、介白素12、薰草菌素(lavendustin)、乙酸甲羥孕酮、重組人類血小板因子4、特可加蘭(tecogalan)、血小板反應蛋白(thrombospondin)、TNP-470、抗VEGF單株抗體、可溶性VEGF受體嵌合蛋白、抗VEGF受體抗體、抗PDGF受體、整合素抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、反義寡核苷酸、反義寡脫氧核苷酸、siRNA、抗VEGF適體、色素上皮細胞衍生因子及已於國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中公開之化合物；
(vi)血管破壞劑，諸如考布他汀(combretastatin) A4及已於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中公開之化合物；
(vii)反義療法，例如，指向以上提及之標靶之彼等，諸如ISIS 2503、抗Ras反義；
(viii)基因療法，包括(例如)代替異常改性基因(諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)之方法；GDEPT方法(基因定向之酶前藥療法)，諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之彼等；及增加患者對化療或放射療法之耐受性之方法，諸如多藥物抗性療法；及
(ix)免疫療法，包括(例如)用於增加患者之腫瘤細胞之免疫原性之離體及活體內方法，諸如用細胞激素，諸如介白素2、介白素4或粒細胞巨噬細胞群落刺激因子轉染；用於減少T細胞無能之方法；使用經轉染之免疫細胞(諸如經細胞激素轉染之樹突狀細胞)之方法；使用經細胞激素轉染之腫瘤細胞之方法及使用抗獨特型抗體之方法；
(x)化療劑，包括(例如)阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、阿那曲唑、三氧化砷、天冬醯胺酶、活BCG、貝伐單抗(bevaceizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、博來黴素、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡魯睪酮(calusterone)、喜樹鹼、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、塞來考昔(celecoxib)、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D、α達貝泊汀(darbepoetin alfa)、柔紅黴素、地尼介白素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星、屈他雄酮(dromostanolone)、表柔比星、α依泊汀(epoetin alfa)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷、依西美坦、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群及吉西他濱。
來自表1之藥劑可較佳地(但是不排他地)與本發明化合物組合。
| 表 1 | ||
| 烷基化活性化合物 | 環磷醯胺 白消安 異環磷醯胺(Ifosfamide) 美法侖 六甲蜜胺(Hexamethylmelamine) 塞替派(Thiotepa) 苯丁酸氮芥 達卡巴嗪 卡莫司汀 | 羅莫司汀(Lomustine) 丙卡巴嗪(Procarbazine) 六甲蜜胺(Altretamine) 磷酸雌莫司汀 二氯二甲基二乙胺(Mechloroethamine) 鏈佐星(Streptozocin) 替莫唑胺(Temozolomide) 司莫司汀(Semustine) |
| 鉑活性化合物 | 順鉑 奧沙利鉑(Oxaliplatin) 螺鉑(Spiroplatin) 羧基鄰苯二甲酸鉑 四鉑(Tetraplatin) 奧米鉑(Ormiplatin) 異丙鉑(Iproplatin) | 卡鉑 ZD-0473 (AnorMED) 洛鉑(Lobaplatin) (Aetema) 賽特鉑(Satraplatin) (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) |
| 抗代謝劑 | 阿紮胞苷(Azacytidine) 吉西他濱 卡培他濱 5-氟尿嘧啶 氟尿苷 2-氯脫氧腺苷 6-巰基嘌呤 6-硫鳥嘌呤 阿糖胞苷 2-氟脫氧胞苷 胺甲喋呤 依達曲沙(Idatrexate) | 拓優得(Tomudex) 三甲曲沙(Trimetrexate) 去氧柯福黴素(Deoxycoformycin) 氟達拉濱 噴司他丁(Pentostatin) 雷替曲塞(Raltitrexed) 羥基脲 地西他濱(Decitabine) (SuperGen) 氯法拉濱(Clofarabine) (Bioenvision) 伊洛福芬(Irofulven) (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) 乙炔基胞苷(Taiho ) |
| 拓撲異構酶抑制劑 | 安吖啶 表柔比星 依託泊苷 替尼泊苷或米托蒽醌(mitoxantrone) 依諾替康(CPT-11) 7-乙基-10- 羥基喜樹鹼 托泊替康 右雷佐生(TopoTarget) 匹杉瓊(Pixantrone) (Novuspharrna) 蝴蝶黴素(Rebeccamycin)類似物(Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) | 魯比替康(Rubitecan) (SuperGen) 甲磺酸伊沙替康(Exatecan)(Daiichi) 喹納美德(Quinamed) (ChemGenex) 吉馬替康(Gimatecan) (Sigma- Tau) 二氟替康(Diflomotecan) (Beaufour- Ipsen) TAS-103 (Taiho) 伊沙蘆星(Elsamitrucin) (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) |
| 抗腫瘤抗生素 | 放線菌素D (Dactinomycin / Actinomycin D) 多柔比星(阿黴素 (Adriamycin)) 脫氧柔比星(Deoxyrubicin) 戊柔比星(Valrubicin) 柔紅黴素(Daunorubicin /Daunomycin) 表柔比星 替拉如比(Therarubicin) 伊達比星 柔比星(Rubidazon) 普卡黴素(Plicamycin) 泊非黴素(Porfiromycin) 氰基嗎啉基多柔比星 米托蒽醌(Novantron) | 胺萘非特(Amonafide) 阿唑那非(Azonafide) 蒽吡唑 奧沙曲唑(Oxantrazole) 洛索蒽醌(Losoxantrone) 硫酸博來黴素(Blenoxan) 博來黴素酸 博來黴素A 博來黴素B 絲裂黴素C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) |
| 抗有絲分裂活性化合物 | 紫杉醇(Paclitaxel) 多西他賽 秋水仙鹼(Colchicine) 長春鹼 長春新鹼 長春瑞濱 長春地辛 朵拉司他汀(Dolastatin) 10 (NCI) 根瘤菌素(Rhizoxin) (Fujisawa) 米沃布林(Mivobulin) (Warner-Lambert) 西馬多丁(Cemadotin) (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) 埃博黴素(Epothilone) B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) 念珠藻環肽(Cryptophycin) 52 (Eli Lilly) 長春氟寧(Vinflunine) (Fabre) 澳瑞他汀(Auristatin) PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) 他索瑞星(Taxoprexin) (Protarga) | SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) 考布他汀 A4 (BMS) 異均軟海綿素(Isohomohalichondrin)-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-紫杉醇(Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) 阿紮哌隆(Azaepothilon) B (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik) CA-4-前藥(OXiGENE) 朵拉司他汀-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) |
| 芳香酶抑制劑 | 胺魯米特(Aminoglutethimide) 來曲唑 阿那曲唑 福美司坦(Formestan) | 依西美坦 阿他美坦(Atamestan) (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi) |
| 胸苷酸鹽合成酶抑制劑 | 培美曲塞(Pemetrexed)(Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) | 諾拉曲特(Nolatrexed) (Eximias) CoFactor™ (BioKeys) |
| DNA拮抗劑 | 曲貝替定(Trabectedin) (PharmaMar) 葡磷醯胺(Glufosfamide) (Baxter International) 白蛋白+ 32P (同位素溶液) 西美他星(Thymectacin) (NewBiotics) 依多曲肽(Edotreotid) (Novartis) | 馬磷醯胺(Mafosfamide) (Baxter International) 阿帕齊醌(Apaziquone) (Spectrum Pharmaceuticals) O6-苄基鳥嘌呤(Paligent) |
| 法尼基轉移酶抑制劑 | 阿格拉賓(Arglabin) (NuOncology Labs) 洛那法尼(Lonafarnib) (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) | 替吡法尼(Tipifarnib) (Johnson & Johnson) 紫蘇醇(Perillyl alcohol) (DOR BioPharma) |
| Pump抑制劑 | CBT-1 (CBA Pharma) 他立喹達(Tariquidar) (Xenova) MS-209 (Schering AG) | 唑喹達(Zosuquidar)三鹽酸鹽 (Eli Lilly) 比立考達(Biricodar)二檸檬酸鹽(Vertex) |
| 組酮乙醯轉移酶抑制劑 | 他地那蘭(Tacedinaline) (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) | 丁酸戊醯氧基甲酯(Titan) 縮酚酸肽(Depsipeptide) (Fujisawa) |
| 金屬蛋白酶抑制劑 核糖核苷還原酶抑制劑 | 新伐司他(Neovastat) (Aeterna Laboratories) 馬立馬司他(Marimastat) (British Biotech) 麥芽酸鎵(Titan) 屈平(Triapin) (Vion) | CMT‑3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) 替紮他濱(Tezacitabine) (Aventis) Didox (Molecules for Health) |
| TNF-α促效劑/ 拮抗劑 | 維如利金(Virulizin) (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) | 瑞複美(Revimid) (Celgene) |
| 內皮素-A受體拮抗劑 | 阿曲生坦(Atrasentan) (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) | YM-598 (Yamanouchi) |
| 視黃酸受體促效劑 | 芬維A胺(Fenretinide) (Johnson & Johnson) LGD-1550 (ligand) | 阿利維甲酸(Alitretinoin) (Ligand) |
| 免疫調節劑 | 干擾素 Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) 腺癌疫苗 (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Synchrovax疫苗(CTL Immuno) 黑色素瘤疫苗(CTL Immuno) p21-RAS疫苗(GemVax) | Dexosome療法(Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) 癌症疫苗(Intercell) 諾林(Norelin) (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) !3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) |
| 激素及抗激素活性化合物 | 雌激素 結合雄激素 乙炔雌二醇 氯烯雌醚(Chlorotrianisene) 雙烯雌酚(Idenestrol) 己酸羥孕酮 甲羥孕酮 睪酮 丙酸睪酮 氟甲睪酮(Fluoxymesterone) 甲基睪丸素 己烯雌酚(Diethylstilbestrol) 甲地孕酮 他莫西芬 托瑞米芬 地塞米松(Dexamethasone) | 潑尼松(Prednisone) 甲基潑尼松龍(Methylprednisolone) 潑尼松龍(Prednisolone) 胺魯米特 亮脯利特(Leuprolide) 戈捨瑞林 亮丙瑞林 比卡魯胺 氟他胺 奧曲肽(Octreotide) 尼魯米特 米托坦(Mitotan) P-04 (Novogen) 2-甲氧基雌二醇(En_treMed) 阿佐昔芬(Arzoxifen) (Eli Lilly) |
| 光動力活性化合物 | 他拉泊芬(Talaporfin) (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) 莫特沙芬(Motexafin)-釓(Pharmacyclics) | Pd細菌脫鎂葉綠素(bacteriopheophorbide) (Yeda) 特沙芬鑥(Lutetium texaphyrin) (Pharmacyclics) 金絲桃素(Hypericin) |
| 酪胺酸激酶抑制劑 | 伊馬替尼(Imatinib) (Novartis) 來氟米特(Leflunomide)(Sugen/Pharmacia) ZDl839 (AstraZeneca) 厄洛替尼(Oncogene Science) 卡奈替尼(Canertinib) (Pfizer) 角鯊胺(Squalamine) (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) 瓦他拉尼(Vatalanib) (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) | 卡哈利得(Kahalide) F (PharmaMar) CEP- 701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) 苯妥帝爾(Phenoxodiol) O 曲妥珠單抗(Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) |
| 各種其他活性化合物 | SR-27897 (CCK-A抑制劑， Sanofi-Synthelabo) 托拉地新(Tocladesine) (環狀AMP促效劑，Ribapharm) 阿昔迪布(Alvocidib) (CDK抑制劑，Aventis) CV-247 (COX-2抑制劑，Ivy Medical) P54 (COX-2抑制劑， Phytopharm) CapCell™ (CYP450刺激劑，Bavarian Nordic) GCS-IOO (gal3拮抗劑，GlycoGenesys) G17DT免疫原(胃泌素抑制劑，Aphton) 乙丙昔羅(Efaproxiral) (氧合劑， AlIos Therapeutics) PI-88 (肝素酶抑制劑， Progen) 特斯米芬(Tesmilifen) (組胺拮抗劑，YM BioSciences) 組胺(組胺H2受體促效劑，Maxim) 噻唑呋林(Tiazofurin) (IMPDH抑制劑， Ribapharm) 西侖吉肽(Cilengitide) (整合素拮抗劑， Merck KGaA) SR-31747 (IL-1拮抗劑， Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (mTOR激酶抑制劑，Wyeth) 依昔舒林(Exisulind) (PDE-V抑制劑， Cell Pathways) CP-461 (PDE-V抑制劑，Cell Pathways) AG-2037 (GART抑制劑，Pfizer) WX-UK1 (纖溶酶原啟動劑抑制劑，Wilex) PBI-1402 (PMN刺激劑， ProMetic LifeSciences) 硼替佐米(蛋白酶體抑制劑，Millennium) SRL-172 (T-細胞刺激劑，SR Pharma) TLK-286 (麩胱甘肽-S 轉移酶抑制劑，Telik) PT-100 (生長因子促效劑，Point Therapeutics) 米哚妥林(Midostaurin) (PKC抑制劑， Novartis) 苔蘚抑素(Bryostatin)-1 (PKC刺激劑， GPC Biotech) CDA-II (細胞凋亡促進劑， Everlife) SDX-101 (細胞凋亡促進劑，Salmedix) 西法拓寧(Ceflatonin) (細胞凋亡促進劑，ChemGenex) | BCX-1777 (PNP抑制劑，BioCryst) 豹蛙酶(Ranpirnase) (核糖核酸酶刺激劑， Alfacell) 加柔比星(Galarubicin) (RNA合成抑制劑，Dong-A) 替拉紮明(Tirapazamine) (還原劑，SRI International) N-乙醯半胱胺酸 (還原劑，Zambon) R-氟比洛芬(Flurbiprofen) (NF-κB抑制劑，Encore) 3CPA (NF-κB抑制劑，Active Biotech) 西奧骨化醇(Seocalcitol) (維生素D受體促效劑，Leo) 131-I-TM-601 (DNA拮抗劑，TransMolecular) 依氟鳥胺酸(Eflornithin) (ODC抑制劑，ILEX Oncology) 米諾膦酸(Minodronic acid) (破骨細胞抑 制劑，Yamanouchi) 吲地磺胺(Indisulam) (p53刺激劑，Eisai) 普立肽(Aplidin) (PPT抑制劑，PharmaMar) 利妥昔單抗(CD20抗體，Genentech) 吉妥單抗(Gemtuzumab) (CD33抗體，Wyeth Ayerst) PG2 (血細胞生成促進劑，Pharmagenesis) Immunol™ (三氯生(triclosan)漱口水， Endo) 三乙醯基尿苷(尿苷前藥，WelIstat) SN-4071 (肉瘤劑，Signature BioScience) TransMID-107™ (免疫毒素，KS Biomedix) PCK-3145 (細胞凋亡促進劑，Procyon) 朵拉達唑(Doranidazole) (細胞凋亡促進劑，Pola) CHS-828 (細胞毒性劑，Leo) 反式-視黃酸(分化劑，NIH) MX6 (細胞凋亡促進劑，MAXIA) 阿潑明(Apomine) (細胞凋亡促進劑，ILEX Oncology) 烏斯定(Urocidin) (細胞凋亡促進劑，Bioniche) Ro-31-7453 (細胞凋亡促進劑，La Roche) 伯斯他素(Brostallicin) (細胞凋亡促進劑，Pharmacia) |
即使無另外實施例，假設熟習此項技術者能以最寬範圍使用以上描述。因此，較佳實施例應僅視作描述性揭示，其絕對不以任何方式限制。
因此，下列實例意欲解釋本發明而不限制本發明。除非另有指定，否則數據%表示重量%。所有溫度以攝氏度指示。「習知處理」：若必要，則添加水，若必要，則將pH調整至介於2與10之間之值，取決於最終產物之構成，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離相，將有機相經硫酸鈉或硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發，及將產物藉由在矽膠上之層析法及/或藉由結晶純化。
在矽膠上之Rf值；質譜法：EI (電子碰撞電離)：M
+，FAB (快速原子撞擊)：(M+H)
+，THF (四氫呋喃)，NMP (N‑甲基吡咯啶酮)，DMSO (二甲亞碸)，EtOAc (乙酸乙酯)，MeOH (甲醇)，EtOH (乙醇)，TLC (薄層層析法)
縮略語列表AUC 血漿藥物濃度-時間曲線下面積
C
max最大血漿濃度
CL 清除率
CV 變異係數
CYP 細胞色素P450
DMSO 二甲亞碸
F 生物可利用率
f
a吸收分率
iv 靜脈內
LC-MS/MS 液相層析法串聯質譜法
LLOQ 定量下限
NC 未計算
ND 未測定
PEG 聚乙二醇
Pgp 滲透性醣蛋白
PK 藥物動力學
po 經口(口服)
rt 室溫
t
1/2半衰期
t
max達成藥物之最大血漿濃度之時間
UPLC 超效液相層析法
V
ss分佈體積(在穩態下)
v/v 體積比
本發明化合物之製備及分析方法本發明尤其關於下列實例之化合物及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
所用之所有溶劑係市售且使用無需進一步純化。反應通常使用無水溶劑在氮氣或氬氣之惰性氛圍下運行。急驟管柱層析法係使用矽膠60 (0.035至0.070 mm粒度)進行。急驟管柱層析法亦使用Biotage純化系統使用SNAP KP-Sil濾筒或以逆相模式使用SNAP Ultra C18濾筒進行。微波輔助反應係使用Biotage Initiator微波系統進行。
1H NMR光譜係在Bruker DPX-300、DRX-400、Avance II-400、Avance III HD-400、Avance II+-500、Avance III-500、Avance Neo 600或Avance III-700光譜儀上使用氘代溶劑之殘留信號作為內部參考物記錄。化學位移(δ)係參考內部氘代溶劑以相對於四甲基矽烷(TMS)之ppm報告。
1H NMR數據係如下報告：化學位移(多重性、耦合常數及氫之數目)。多重性係如下縮寫：s (單重)、d (雙重)、t (三重)、q (四重)、sext (六重)、hept (七重)、m (多重)、br (寬)。
產物之HPLC/MS光譜係在與Agilent 1100質譜儀檢測器(正模式)連接之Agilent 1100 HPLC系統(1100高壓梯度泵，1100二極體陣列檢測器，波長：220 nm)上記錄。
LC-MS分析係在由UFLC 20-AD系統及LCMS 2020 MS檢測器組成之SHIMADZU LC-MS機器上進行。
在Shimadzu LCMS-2020系統或Agilent 1200系統上記錄之HPLC/MS光譜之應用條件的細節：
(A)：管柱：HALO C18，3.0*30 mm，2.0 µm；流動相A：具有0.1% FA之水，流動相B：具有0.1% FA之ACN；梯度：5% B至100% B直至min 1.50，保持直至min 1.80，100% B至5% B直至min 1.81，於2.00後停止；流率：1.5 mL/min。
(B)：管柱：HALO C18，3.0 * 30 mm，2.0 µm；流動相A：具有0.05% TFA之水，流動相B：具有0.05% TFA之ACN；梯度：5% B至100% B直至min 1.20，保持直至min 1.80，100% B至5% B直至min 1.82，於2.00後停止；流率：1.5 mL/min。
(C)：管柱：HALO C18 90A，3.0 * 30 mm，2.0 µm；流動相A：具有0.05% TFA之水，流動相B：具有0.05% TFA之ACN；梯度：5% B至100% B直至min 1.20，保持直至min 1.80，100% B至5% B直至min 1.82，於2.00後停止；流率：1.2 mL/min。
(D)：管柱：Shim-pack C18，3.0 x 33 mm，3.0 µm；流動相A：具有5 mM NH
4CO
3之水，流動相B：ACN；梯度：10% B至95% B直至min 1.2，保持直至min 1.8，95% B至10% B直至min 1.82，於2.00後停止；流率：1.5 mL/min。
(E)：管柱：HALO C18，3.0 * 30 mm，3.0 µm；流動相A：具有0.05% TFA之水，流動相B：具有0.05% TFA之ACN；梯度：5% B至100% B直至min 1.20，保持直至min 1.80，100% B至5% B直至min 1.82，於2.00後停止；流率：1.5 mL/min。
(F)：管柱：HALO C18 90A，3.0 * 30 mm，2.0 µm；流動相A：具有0.05% TFA之水，流動相B：具有0.05% TFA之ACN；梯度：5% B至60% B直至min 1.80，60% B至95% B直至min 2.50，保持直至min 2.80，95% B至5% B直至min 2.81，於3.00後停止；流率：1.2 mL/min。
(G)：管柱：Chromolith HR C18 RP-18e，4.6 x 50 mm；流動相A：具有0.05% FA之水，流動相B：具有0.04% FA + 1%水之ACN；梯度：0% B 至100% B直至min 2.0，保持直至min 2.5，100% B至0% B直至min 2.51，於2.95後停止；流率：3.3 mL/min。
(H)：管柱：Kinetex EVO C18，4.6 x 50 mm，5.0 µm；流動相A：具有0.05% FA之水，流動相B：具有0.04% FA 及1%水之ACN；梯度：1% B 至99% B直至min 0.8，99% B至1% B直至min 1.1，於1.50後停止；流率：3.3 mL/min。
(I)：管柱：Kinetex EVO C18 100A，3.0 x 50 mm，2.6 µm；流動相A：具有0.04% NH
4OH之水，流動相B：ACN；梯度：10% B至60% B於2.2 min內，60% B至95% B於2.7 min內，保持直至min 3.2，95% B至10% B直至min 3.3，於3.5後停止；流率：1.2 mL/min。
(J)：管柱：HALO C18，3.0 * 30 mm，2.0 µm；流動相A：具有0.05% TFA之水，流動相B：具有0.05% TFA之ACN；梯度：5% B至100% B直至min 0.70，保持直至min 1.10，100% B至5% B直至min 1.12，於1.20後停止；流率：1.5 mL/min。
(K)：管柱：HALO C18，3.0 * 30 mm，2.0 µm；流動相A：具有0.1% FA之水，流動相B：具有0.1% FA之ACN；梯度：5% B至95% B直至min 2.10，保持直至min 2.75，95% B至5% B直至min 2.81，於3.00後停止；流率：1.5 mL/min。
(L)：管柱：HALO C18，3.0 * 30 mm，2.0 µm；流動相A：具有0.1% FA之水，流動相B：具有0.1% FA之ACN；梯度：10% B至95% B直至min 1.20，保持直至min 1.80，95% B至5% B直至min 1.82，於2.00後停止；流率：1.5 mL/min。
(M)管柱：Sunfire C18，3.0 x 100 mm，5 µm；流動相A：具有0.05% FA之水，流動相B：具有0.04% FA及1%水之ACN；梯度：1% B至99% B於2.0 min內，保持直至min 3.5，99% B至1% B直至min 2.71，於3.5後停止；流率：1.4 mL/min。
(N)：管柱：Chromolith HR C18，4.6 x 50 mm，5 µm；流動相A：具有0.1% TFA之水，流動相B：具有0.1% TFA之ACN；梯度：1% B至99% B直至min 2.0，保持直至min 2.5，99% B至1% B直至min 2.51，於2.95後停止；流率：3.3 mL/min。
(O)：管柱：HALO C18，3.0*30 mm，2.0 µm；流動相A：具有0.05% TFA之水，流動相B：具有0.05% TFA之ACN；梯度：5% B至50% B直至min 1.80，50% B至95% B直至min 2.50，保持直至min 2.80，95% B至5% B直至min 2.81，於3.00後停止；流率：1.5 mL/min。
(P)：管柱：Shim-pack velox，3.0 * 30 mm，2.0 µm；流動相A：具有0.1% FA之水，流動相B：具有0.1% FA之ACN；梯度：5% B至100% B直至min 1.50，保持直至min 1.80，100% B至5% B直至min 1.81，於2.00後停止；流率：1.5 mL/min。
(Q)：管柱：Kinetex EVO C18，3.0 x 50 mm，2.6 µm；流動相A：6.5 mM NH
4HCO
3+ NH
4OH (pH10)，流動相B：ACN；梯度：10% B至70% B於2.2 min內，70% B至95% B於2.7 min內，保持直至min 3.2，95% B至10% B直至min 3.3，於3.5後停止；流率：1.2 mL/min。
(R)：管柱：HALO C18，3.0 * 30 mm，2.0 µm；流動相A：具有0.1% FA之水，流動相B：具有0.1% FA之ACN；梯度：5% B至100% B直至min 1.20，保持直至min 1.80，100% B至5% B直至min 1.82，於2.00後停止；流率：1.5 mL/min。
(S)：管柱：Kinetex EVO C18，3.0 x 50 mm，2.6 µm；流動相A： 6.5 mM NH
4HCO
3+ NH
4OH (pH10)，流動相B：ACN；梯度：10% B至95% B於1.9 min內，保持直至min 2.7，95% B至10% B直至min 2.75，於3.0後停止；流率：1.2 mL/min。
(T)：管柱：Kinetex EVO C18，2.1 x 30 mm，5.0 µm；流動相A：含0.0375% TFA之水(v/v)，流動相B：含0.01875% TFA之乙腈(v/v)；梯度：5% B至95% B於0.8 min內，95% B直至min 1.2，5% B直至於1.55 min後停止；流率：1.5 mL/min。
(U)：管柱：Kinetex EVO C18，2.1 x 30 mm，5.0 µm；流動相A：含0.0375% TFA之水(v/v)，流動相B：含0.01875% TFA之乙腈(v/v)；梯度：0% B至60% B於0.8 min內，60% B直至min 1.2，0% B直至於1.55 min後停止；流率：1.5 mL/min。
(V)：管柱：Kinetex EVO C18，2.1 x 30 mm，5.0 µm；流動相A：含0.025% NH3·H2O之水(v/v)，流動相B：乙腈；梯度：5% B至95%於0.8 min內，95% B直至min 1.2，5% B直至於1.55 min後停止；流率：1.5 mL/min。
(W)：管柱：Poroshell HPH‐C18，3.0 x 50 mm，2.7 µm；流動相A：具有5 mM NH
4CO
3之水，流動相B：ACN；梯度：10% B至95% B直至min 2.00，保持直至min 2.70 min，95% B至10% B直至min 2.75，於3.00後停止；流率：1.2 mL/min。
(X)：管柱：Poroshell HPH‐C18，3.0 x 50 mm，2.7 µm；流動相A：具有5 mM NH
4CO
3之水，流動相B：ACN；梯度：10% B至70% B直至min 2.20，70% B至95% B直至min 2.70，保持直至min 3.20 min，95% B至10% B直至min 3.30，於3.50後停止；流率：1.2 mL/min。
在Agilent 1200系列HPLC及耦接至具有多重多模式APCI/ESI源之6210飛行時間質譜儀之二極體陣列檢測器上之HPLC/MS光譜之應用條件的細節。
(AA)：分析型分離係在40℃下在Merck Chromolith Flash管柱(RP-18e，25 x 2 mm)上使用1.5 mL/min之流率以2分鐘梯度溶離與在254 nm下檢測來進行。流動相為甲醇(溶劑A)及水(溶劑B)之混合物，二者均含有0.1%之甲酸。梯度溶離係如下：5:95 (A/B)至100:0 (A/B)歷時1.25 min，100:0 (A/B)持續0.5 min，及然後逆轉回至5:95 (A/B)歷時0.05 min，最後5:95 (A/B)持續0.2 min。
(AB)分析型分離係在30℃下在Merck Chromolith急驟管柱(RP-18e，25 x 2 mm)上使用0.75 mL/min之流率以4分鐘梯度溶離與在254 nm下檢測來進行。流動相為甲醇(溶劑A)及水(溶劑B)之混合物，二者均含有0.1%之甲酸。梯度溶離係如下：5:95 (A/B)至100:0 (A/B)歷時2.5 min，100:0 (A/B)持續1 min，及然後逆轉回至5:95 (A/B)歷時0.1 min，最後5:95 (A/B)持續0.4 min。
在耦接至安裝有多模式ESI/APCI源之Waters G2 QtoF質譜儀之Waters Acquity UPLC及二極體陣列檢測器上之HPLC/MS光譜之應用條件的細節。
(AC)分析型分離係在30℃下在Phenomenex Kinetex C18管柱(30 x 2.1 mm，2.6u，100A)上使用0.5 mL/min之流率以2分鐘梯度溶離與在254 nm下檢測來進行。流動相為甲醇(溶劑A)及水(溶劑B)之混合物，二者均含有0.1%之甲酸。梯度溶離係如下：10:90 (A/B)至90:10 (A/B)歷時1.25 min，90:10 (A/B)持續0.5 min，及然後逆轉回至10:90 (A/B)歷時0.15 min，最後10:90 (A/B)持續0.1 min。
(AD)分析型分離係在30℃下在Phenomenex Kinetex C18管柱(30 x 2.1 mm，2.6u，100A)上使用0.3 mL/min之流率以4分鐘梯度溶離與在254 nm下檢測來進行。流動相為甲醇(溶劑A)及水(溶劑B)之混合物，二者均含有0.1%之甲酸。梯度溶離係如下：10:90 (A/B)至90:10 (A/B)歷時3 min，90:10 (A/B)持續0.5 min，及然後逆轉回至10:90 (A/B)歷時0.3 min，最後10:90 (A/B)持續0.2 min。
(AE)分析型分離係在30℃下在Agilent Poroshell C18管柱(30 x 2.1 mm，2.6u，100A)上使用0.5 mL/min之流率以2分鐘梯度溶離與在254 nm下檢測來進行。流動相為甲醇(溶劑A)及水(溶劑B)之混合物，二者均含有0.1%之甲酸。梯度溶離係如下：10:90 (A/B)至90:10 (A/B)歷時1.25 min，90:10 (A/B)持續0.5 min，及然後逆轉回至10:90 (A/B)歷時0.15 min，最後10:90 (A/B)持續0.1 min。
(AF)分析型分離係在30℃下在Agilent Poroshell C18管柱(30 x 2.1 mm，2.6u，100A)上使用0.3 mL/min之流率以4分鐘梯度溶離與在254 nm下檢測來進行。流動相為甲醇(溶劑A)及水(溶劑B)之混合物，二者均含有0.1%之甲酸。梯度溶離係如下：10:90 (A/B)至90:10 (A/B)歷時3 min，90:10 (A/B)持續0.5 min，及然後逆轉回至10:90 (A/B)歷時0.3 min，最後10:90 (A/B)持續0.2 min。
在耦接至具有Agilent Jet Stream ESI源之6530四極飛行時間質譜儀之Agilent 1260 Infinity II系列UPLC及二極體陣列檢測器上之HPLC/MS光譜之應用條件的細節。
(AG)分析型分離係在40℃下在Agilent Poroshell C18管柱(30 x 2.1 mm，2.6u，100A)上使用0.6 mL/min之流率以2分鐘梯度溶離與在254、280及214 nm下檢測來進行。流動相為甲醇(溶劑A)及水(溶劑B)之混合物，二者均含有0.1%之甲酸。梯度溶離係如下：10:90 (A/B)至90:10 (A/B)歷時1.25 min，90:10 (A/B)持續0.5 min，及然後逆轉回至10:90 (A/B)歷時0.15 min，最後10:90 (A/B)持續0.1 min。
(AH)分析型分離係在40℃下在Agilent Poroshell C18管柱(30 x 2.1 mm，2.6u，100A)上使用0.4 mL/min之流率以4分鐘梯度溶離與在254、280及214 nm下檢測來進行。流動相為甲醇(溶劑A)及水(溶劑B)之混合物，二者均含有0.1%之甲酸。梯度溶離係如下：10:90 (A/B)至90:10 (A/B)歷時2.5 min，90:10 (A/B)持續1 min，及然後逆轉回至10:90 (A/B)歷時0.3 min，最後10:90 (A/B)持續0.2 min。
(AI)分析型分離係在40℃下在Phenomenex Kinetex C18管柱(30 x 2.1 mm，2.6u，100A)上使用0.6 mL/min之流率以2分鐘梯度溶離與在254、280及214 nm下檢測來進行。流動相為甲醇(溶劑A)及水(溶劑B)之混合物，二者均含有0.1%之甲酸。梯度溶離係如下：10:90 (A/B)至90:10 (A/B)歷時1.25 min，90:10 (A/B)持續0.5 min，及然後逆轉回至10:90 (A/B)歷時0.15 min，最後10:90 (A/B)持續0.1 min。
(AJ)分析型分離係在40℃下在Phenomenex Kinetex C18管柱(30 x 2.1 mm，2.6u，100A)上使用0.4 mL/min之流率以4分鐘梯度溶離與在254、280及214 nm下檢測來進行。流動相為甲醇(溶劑A)及水(溶劑B)之混合物，二者均含有0.1%之甲酸。梯度溶離係如下：10:90 (A/B)至90:10 (A/B)歷時2.5 min，90:10 (A/B)持續1 min，及然後逆轉回至10:90 (A/B)歷時0.3 min，最後10:90 (A/B)持續0.2 min。
合成中間體：A1：3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)苯甲酸
A1.1：將1-(3-溴苯基)乙-1-酮(4.75 g；23.864 mmol)及(1,1-二甲氧基乙基)二甲胺(9.53 g；71.552 mmol)之溶液在100℃下攪拌16小時。將所得混合物在真空下濃縮。然後添加NH
2OH*HCl (4.98 g；71.664 mmol)及EtOH (100.0 mL)，及將所得混合物在90℃下攪拌28小時。將反應混合物冷卻至環境溫度及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯= 3:2)純化，得到3.6 g (63%)呈無色固體之5-(3-溴苯基)-3-甲基-1,2-噁唑。HPLC/MS m/z：238.05 [M+H]
+, Rt (A)：1.18 min。
A1.2：向含於DMF (10.0 mL)中之5-(3-溴苯基)-3-甲基-1,2-噁唑(900.0 mg；3.784 mmol)及Et
3N (1.53 g；15.120 mmol)之經攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(309 mg；0.378 mmol)及乙酸甲酯(2.63 g；29.865 mmol)。將所得混合物在氮氣氛圍下在90℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯= 2:1)純化，得到468.0 mg (61%)呈無色固體之3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)苯甲酸。HPLC/MS m/z：204.2 [M+H]
+, Rt (B)：0.73 min。
A2：3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸
A2.1：向含於DMF (50.0 mL)中之3-溴苯甲酸(4.75 g；23.630 mmol)及丙-2-炔-1-胺(1.30 g；23.630 mmol)之經攪拌溶液中添加TCFH (9.95 g；35.445 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(3.88 g；47.257 mmol)及將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯= 3:1)純化，得到4.51 g (80%)呈黃色固體之3-溴-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺。HPLC/MS m/z：240.1 [M+H]
+, Rt (B)：0.77 min。
A2.2：將含於ACN (20.0 mL)中之3-溴-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(1.80 g；7.569 mmol)及AuCl
3(114.80 mg；0.378 mmol)之溶液在氮氣氛圍下在50℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯= 2:1)純化，得到587 mg (33%)呈無色固體之2-(3-溴苯基)-5-甲基-1,3-噁唑。HPLC/MS m/z：238.0 [M+H]
+, Rt (E)：1.08 min。
A2.3：如針對A1.2所述，將2-(3-溴苯基)-5-甲基-1,3-噁唑(342.70 mg；1.439 mmol)轉化。230 mg (79%)無色固體。HPLC/MS m/z：204.15 [M+H]
+, Rt (A)：0.84 min。
A3：3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸
A3.1：向含於THF (5.0 mL)及水(0.50 mL)中之[3-(甲氧羰基)苯基]硼酸(475.0 mg；2.639 mmol)及2-溴-4-甲基-1,3-噁唑(427.5 mg；2.639 mmol)之經攪拌溶液中添加碳酸鈉(559.5 mg；5.279 mmol)及Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(215.5 mg；0.264 mmol)及將所得混合物在N
2氛圍下在70℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯= 1:1)純化，得到200 mg (35%)呈黃色固體之3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：218.2 [M+H]
+, Rt (A)：1.01 min。
A3.2：向含於THF (2.0 mL)及水(1.0 mL)中之3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(180.00 mg；0.829 mmol)之經攪拌溶液中添加LiOH (39.7 mg；1.658 mmol)及將所得混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用2N HCl溶液酸化至pH 1及用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/MeOH = 92:8)純化，得到120 mg (71%)呈無色固體之3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯甲酸。HPLC/MS m/z：204.1 [M+H]
+, Rt (E)：0.76 min。
A4：3-(1-氯-7-異喹啉基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
A4.1：將氮氣透過含於DMF (12.4 mL)中之7-溴異喹啉-1-醇(0.500 g，2.23 mmol)及氰化鋅(0.341 g，2.90 mmol)之混合物鼓泡15分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀 (0.155 g，0.13 mmol)及將混合物於密封小瓶中在100℃下加熱16小時。將反應混合物用鹽水(100 mL)稀釋及用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌。將含有一些沉澱產物之水層用二氯甲烷(2 x 50 mL)再萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，預吸附至矽膠上及藉由管柱層析法(溶離劑：甲醇/二氯甲烷= 0至10%梯度)純化，得到0.314 g (83%) 1-羥基異喹啉-7-甲腈。HPLC/MS m/z：171.05 [M+H]
+, Rt (AC)：0.84 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6)：δ 11.64 (s, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.03 (dd,
J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 7.2 Hz, 1H)。
A4.2：將含1-羥基異喹啉-7-甲腈(0.215 g，1.26 mmol)及鹽酸羥胺(0.176 g，2.52 mmol)之乙酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓(1.3 mL)在80℃下加熱30分鐘。添加水(50 mL)及過濾所得沉澱，用水(50 mL)洗滌及乾燥，得到0.235 g (92%) N',1-二羥基異喹啉-7-甲醚。HPLC/MS m/z：204.07 [M+H]
+, Rt (AC)：0.36 min。
A4.3：將含N',1-二羥基異喹啉-7-甲醚(0.235 g，1.16 mmol)及乙酸酐(0.13 mL，1.39 mmol)之乙腈(4.6 mL)藉由微波照射在180℃下加熱10分鐘。添加水(25 mL)，及過濾所得沉澱，用水(25 mL)、乙醚(2 x 10 mL)洗滌及乾燥，得到0.180 g (68%) 7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-醇。HPLC/MS m/z：228.08 [M+H]
+, Rt (AC)：1.07 min。
A4.4：將含7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-醇(50 mg，0.22 mmol)之磷醯氯(2 mL)在100℃下加熱1小時。將混合物濃縮，得到0.054 g (100%) 3-(1-氯-7-異喹啉基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑。HPLC/MS m/z：246/248 Cl split [M+H]
+, Rt (AC)：1.32 min。
A5：5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑
A5.1：將異喹啉-7-甲腈(4.00 g，25.9 mmol)、三乙胺(7.23 mL，51.9 mmol)及[bmim]OAc (26 mL)混合及加熱至80℃。添加鹽酸羥胺(3.61 g，51.9 mmol)。將反應混合物繼續在80℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫及與EtOAc (250 mL)徹底混合。然後將乳液與水(750 mL)混合。分離層，及將水層進一步用EtOAc (5 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用飽和NaCl (3 x 100 mL)洗滌，經無水MgSO
4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到3.70 g (76%)呈灰白色固體之N'-羥基異喹啉-7-甲脒。HPLC/MS m/z：188.0829 [M+H]
+, Rt (AD)：0.37 min。
A5.2：在氬氣氛圍下，向四個個別20 mL微波小瓶中各放入下列之四分之一：將N'-羥基異喹啉-7-甲脒(3.67 g，19.6 mmol)與乙腈(40 mL)及乙酸酐(2.2 mL，23.5 mmol)混合。將反應混合物之各部分在微波照射下在180℃下加熱10分鐘。將合併之反應混合物在矽膠上蒸發及藉由急驟層析法(20至80% EtOAc /環己烷)純化，得到3.59 g (87%)呈灰白色固體之3-(7-異喹啉基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑。HPLC/MS m/z：212.1 [M+H]
+, Rt (AC)：0.88 min。
A5.3：在氬氣氛圍下，將3-(7-異喹啉基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(3.59 g，17.0 mmol)懸浮於無水氯仿(57 mL)中及於冰浴中冷卻。添加3-氯過氧苯甲酸(4.57 g，20.4 mmol)。允許將經攪拌之反應混合物升溫至環境溫度及繼續攪拌過夜。添加碳酸鉀(9.40 g，68.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時，之後透過無水MgSO
4墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈灰白色粉末之5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑(3.12 g，81%)。HPLC/MS m/z：228.0713 [M+H]
+, Rt (AH)：1.73 min。
B1：2-(2-胺基乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯二鹽酸鹽
B1.1：在室溫下，向含於MeOH (400.0 mL)中之5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(28.5 g；92.542 mmol)及N-(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(62.3 g；388.676 mmol)之經攪拌溶液中添加三乙胺(18.7 g；185.08 mmol)及將所得混合物在40℃下攪拌16小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯= 1:1)純化，得到32 g (96%)呈灰白色固體之N-[2-(6-溴-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯。HPLC/MS m/z：355.1-357.1 [M+H]
+, Rt (A)：0.84 min。
B1.2：向壓力槽中之含於MeOH (18.0 mL)及THF (52.0 mL)中之N-[2-(6-溴-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.59 g，4.476 mmol)及三乙胺(930.7 µL，6.714 mmol)之經攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(218.4 mg，0.273 mmol)及1,1-雙-(二苯基膦基)二茂鐵(198.5 mg，0.358 mmol)。將混合物用氮氣淨化3分鐘及然後在100℃下用一氧化碳加壓至4.1巴過夜。將反應混合物冷卻至室溫及過濾以移除不可溶固體。將所得混合物在真空下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法純化，得到1.32 g (88%)呈紅色發泡體之2-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：234.9 [M+H-Boc]
+, Rt (G)：1.38 min。
B1.3：將2-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯(469.0 mg，1.403 mmol)懸浮於二噁烷(4.8 mL)中及添加HCl之二噁烷溶液(4.0M，2.1 mL)。形成透明溶液，其於5分鐘後轉變成懸浮液。將反應在室溫下攪拌過夜。添加HCl之二噁烷溶液(4.0M，0.7 mL)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜及蒸發至乾，得到422.0 mg (98%)呈淺粉色個體之2-(2-胺基乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯二鹽酸鹽。HPLC/MS m/z：234.9 [M+H]
+, Rt (G)：0.96 min。
B2：2-(2-胺基乙基)-6-溴-3H-異吲哚-1-酮
在室溫下，向含於甲醇(26.00 mL)中之5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(22.8 g，74.034 mmol)及乙-1,2-二胺(22.3 g，370.906 mmol)之經攪拌溶液中添加三乙胺(12.4 g，123.024 mmol)，及將所得混合物在40℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：氯仿/甲醇 - 75:25)純化，得到15 g (79%)呈灰白色固體之2-(2-胺基乙基)-6-溴-3H-異吲哚-1-酮。HPLC/MS m/z：255.05 [M+H]
+, Rt (J)：0.47 min。
B3：N1-[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]乙-1,2-二胺
將1-氯-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉[中間體A4](900.0 mg，3.664 mmol)及乙二胺(3.71 mL，54.953 mmol)於5 ml微波小瓶中懸浮於無水1-甲基-2-吡咯啶酮(16 mL)中及將混合物在微波照射下在160℃下加熱45分鐘。將反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及於真空中濃縮。於添加乙酸乙酯及正庚烷至殘留物中後，形成沉澱，將其利用抽吸過濾，用正庚烷洗滌，及在高真空下乾燥，得到726 mg (74%)呈淺黃色固體之N1-[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]乙-1,2-二胺。HPLC/MS m/z：270.0 [M+H]
+, Rt (G)：0.90 min。
實例1：2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯
將中間體B1 (422.0 mg，1.374 mmol)及N-乙基二異丙胺(532.7 mg，4.122 mmol)溶解於DMF (5.8 mL)中。添加3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯甲酸(280.6 mg，1.374 mmol)及六氟磷酸[二甲胺基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨(574.7 mg，1.511 mmol)及將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水及飽和NaHCO
3水溶液之混合物(1:2, 60 mL)稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將殘留物藉由急驟層析法純化，得到77 mg (100%)呈淺紅色固體。HPLC/MS m/z：421.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.33 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.86 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 8.45 (t,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.64 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H)。
實例2：2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯
將2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯(73.6 mg，0.175 mmol)懸浮於無水乙醇(4.90 mL)中。添加HCl之二噁烷溶液(4.0M，1.09 mL，4.377 mmol)。形成透明溶液，將其在55℃下攪拌60小時，冷卻至室溫及蒸發至乾。將殘留物藉由層析法純化，得到56 mg (74%)呈無色固體。HPLC/MS m/z：434.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.42 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.86 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 8.45 (t,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.18-8.16 (m, 2H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.64 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 3H), 4.33 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.76 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.59 (q,
J= 5.9 Hz, 2H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例3：2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸丙-2-酯
實例3.1：將2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯(137.9 mg，0.328 mmol)溶解於THF (6.60 mL)及水(3.30 mL)中。添加氫氧化鋰(19.7 mg，0.821 mmol)，及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於真空中移除THF，將水性殘留物用水(20 mL)稀釋及HCl水溶液酸化至pH 3至4。形成固體，將其藉由抽吸過濾，用去礦物質水洗滌，及在真空下乾燥，得到116 mg (86%)呈淺米色固體之2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸。HPLC/MS m/z：407.9 [M+H]
+, Rt (H)：0.79 min。
實例3.2：將2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸(115.0 mg，0.283 mmol)、4-(二甲胺基)-吡啶(13.8 mg，0.113 mmol)及DCC (93.3 mg，0.452 mmol)溶解於無水THF (0.7 mL)及無水DMF (0.4 mL)中。添加2-丙醇(216 µL，2.826 mmol)及將反應在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將殘留物藉由急驟層析法純化，得到88 mg (69%)呈無色固體之標題化合物。HPLC/MS m/z：449.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.49 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.86 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 8.45 (t,
J= 1.7 Hz, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.15 (dd,
J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.64 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 5.15 (quint,
J= 6.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.44 (s, 3H), 3.76 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.59 (q,
J= 5.9 Hz, 2H), 1.33 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例4：2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸第三丁酯
將含於無水甲苯(0.7 mL)中之中間體3.1. (37.8 mg，0.093 mmol)及O-(第三丁基)-N,N'-二異丙基異脲(93.7 mg，0.465 mmol)之混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，及用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到28 mg (65%)呈無色固體之標題化合物。HPLC/MS m/z：463.9 [M+H]
+, Rt (H)：0.93 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.86 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 8.46 (t,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.11 (dd,
J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.75 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.44 (s, 3H), 3.76 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.59 (q,
J= 5.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H)。
實例5：2-(2-{[3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯
向含於DMF (2.0 mL)中之中間體A1 (79.8 mg；0.393 mmol)及中間體B1 (97.5 mg；0.393 mmol)之溶液中添加1-甲基-1H-咪唑(64.5 mg；0.785 mmol)及TCFH (165.3 mg；0.589 mmol)及將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發，及將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到77 mg (45%)呈灰白色固體之標題化合物。HPLC/MS m/z：434.15 [M+H]
+, Rt (D)：1.09 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.69 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 8.10-7.99 (m, 3H), 7.83 (dt,
J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dt,
J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.48 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.22 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例6：2-(2-{[3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯
如針對實例5所述使用A2 (100.00 mg；0.49 mmol)及B1 (122.1 mg；0.49 mmol)製備。藉由逆相急驟層析法純化。產率：24 mg (11%)無色固體。HPLC/MS m/z：434.15 [M+H]
+, Rt (F)：1.55 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.83 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 8.30 (t,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.20-8.12 (m, 2H), 8.04 (dt,
J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dt,
J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.59 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t,
J= 1.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.39 (d,
J= 1.3 Hz, 3H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例7：2-(2-{[3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯
如針對實例5所述使用A3 (100.0 mg；0.49 mmol)及B1 (122.2 mg；0.49 mmol)製備。藉由逆相急驟層析法純化。產率：48 mg (23%)無色固體。HPLC/MS m/z：434.15 [M+H]
+, Rt (C)：0.90 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.84 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 8.33 (t,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.20-8.11 (m, 2H), 8.05 (dt,
J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (q,
J= 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dt,
J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J= 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.39-4.29 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.17 (d,
J= 1.3 Hz, 3H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例8：2-(2-{[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯
實例8.1.在室溫下，向含於DMF (6.0 mL)中之中間體B2 (599.3 mg，2.349 mmol)及3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(575.6 mg，2.819 mmol)之經攪拌溶液中添加1-甲基-1H-咪唑(578.6 mg，7.047 mmol)。於將混合物在室溫下攪拌15分鐘後，在室溫下添加六氟-λ
5-磷酸[氯(二甲胺基)亞甲基]二甲基銨(791.0 mg，2.819 mmol)，及將混合物攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮，及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/甲醇 - 9:1)純化，得到666 mg (64%)呈無色固體之N-[2-(6-溴-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺。HPLC/MS m/z：441.05 [M+H]
+, Rt (J)：0.66 min。
實例8.2.向壓力槽中之含於EtOH (16.0 mL)中之中間體8.1 (174.0 mg，0.394 mmol)及三乙胺(190.00 µL，1.299 mmol)之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(35.1 mg，0.043 mmol)。將混合物用氮氣淨化3分鐘及然後在100℃下用一氧化碳加壓至30 atm持續32小時。將反應混合物冷卻至室溫及過濾以移除不可溶固體，及將濾液在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到29 mg (17%)呈無色固體之2-(2-{[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：435.20 [M+H]
+, Rt (I)：1.85 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.87 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 8.39 (t,
J= 1.7 Hz, 1H), 8.22-8.07 (m, 3H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.34 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.76 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.59 (q,
J= 5.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
以類似方式製備下列實例：
實例9：2-(2-{[6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯
36 mg無色固體。HPLC/MS m/z：436.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.42 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.83 (t,
J= 6.3 Hz, 1H), 8.21 (dd,
J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.13 (dd,
J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.33 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.79 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.65 (q,
J= 6.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例10. 2-(2-{[6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸丙-2-酯
60 mg無色固體。HPLC/MS m/z：450.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.49 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.82 (t,
J= 6.2 Hz, 1H), 8.21 (dd,
J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.18 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 8.15 (dd,
J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd,
J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.79 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.65 (q,
J= 6.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.33 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例11. 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯
實例11.1：在室溫下 ，向含於NMP (8.0 mL)中之中間體B2 (1.00 g，3.920 mmol)及1-氯-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉(0.96 g，3.920 mmol)之經攪拌溶液中添加二乙胺(1.45 g，11.181 mmol)。將所得混合物加熱至160℃並攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到1.2 g (66%)呈黃色固體之6-溴-2-(2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基]乙基)-3H-異吲哚-1-酮。HPLC/MS m/z：466.10 [M+H]
+, Rt (J)：0.62 min。
實例11.2：向壓力槽中之含於乙醇(6.0 mL)中之6-溴-2-(2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基]乙基)-3H-異吲哚-1-酮(48.8 mg，0.105 mmol)之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(10.6 mg，0.013 mmol)、三乙胺(28.5 mg，0.282 mmol)。將混合物用氮氣淨化1分鐘及然後在100℃下用一氧化碳加壓至30 atm持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫及過濾以移除不可溶固體。將所得混合物在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯- 1:1)及製備型HPLC純化，得到18 mg (38%)呈無色固體之標題化合物。HPLC/MS m/z：458.0 [M+H]+, Rt (K)：0.93 min。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ 8.83 (s, 1H), 8.19-8.12 (m, 3H), 8.04 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.92-3.74 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例12：2-(2-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯
以類似方式製備。28 mg灰白色固體。HPLC/MS m/z：456.15 [M+H]
+, Rt (L)：0.59 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.33 (s, 1H), 8.19-8.10 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.84-7.70 (m, 3H), 7.66 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.32 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.92-3.73 (m, 7H), 1.32 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例13：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸丙-2-酯
實例13.1：在室溫下，在氮氣氛圍下，向含於DMF (6.0 mL)中之中間體11.1. (480.0 mg，1.034 mmol)及乙酸甲酯(0.85 mL，10.269 mmol)之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.76 mL，5.18 mmol)及Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(64.5 mg，0.079 mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到292 mg (66%)呈黃色固體之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸。HPLC/MS m/z：430.15 [M+H]
+, Rt (J)：0.57 min。
實例13.2：將含於H
2SO
4(0.25 mL，4.660 mmol)及2-丙醇(1.0 mL)中之中間體12.1. (87.6 mg，0.204 mmol)之溶液在80℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO
3水溶液致使鹼性至pH 8，及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到32 mg (33%)呈無色固體之標題化合物。HPLC/MS m/z：472.10 [M+H]
+, Rt (B)：0.76 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.82 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 3H), 8.03 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.87 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.81 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.33 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。
實例14：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸第三丁酯
向O-(第三丁基)-N,N'-二異丙基異脲(1.0 mL)中添加中間體12.1. (87.6 mg，0.204 mmol)及將混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到23 mg (23%)呈無色固體之標題化合物。HPLC/MS m/z：472.10 [M+H]
+, Rt (B)：0.79 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.82 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.17-8.08 (m, 2H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.93 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.86 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
實例15：6-(二氟甲氧基)-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
實例15.1：向含於無水甲醇(4.8 mL)中之2-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(200.0 mg，0.772 mmol)及中間體B3 (228.7 mg，0.849 mmol)之經攪拌懸浮液中添加三乙胺(321.0 µL，2.316 mmol)。將反應混合物加熱至45℃，同時形成透明溶液，將其在此溫度下攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至室溫及蒸發至乾。將殘留物藉由RP急驟層析法純化，獲得137 mg (43%)呈米色固體之6-甲氧基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。HPLC/MS m/z：415.9 [M+H]
+, Rt (H)：0.71 min。
實例15.2：將6-甲氧基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫1H-異吲哚-1-酮(124.0 mg，0.293 mmol)懸浮於無水二氯甲烷(4.7 mL)中。將三溴化硼(142.4 µL，1.463 mmol)溶解於無水二氯甲烷(1.9 mL)中，緩慢添加至懸浮液中，及將混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物倒入水/飽和NaHCO
3水溶液之1:1混合物(60 mL)中及用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發至乾。將殘留物藉由層析法純化，得到63 mg (54%)呈米色固體之6-羥基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。HPLC/MS m/z：401.9 [M+H]
+, Rt (H)：0.67 min。
實例15.3：將中間體15.2 (53.0 mg，0.132 mmol)及碳酸銫(64.5 mg，0.198 mmol)懸浮於DMF (770.0 µL)中。添加2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(19.5 µL，0.185 mmol)及將混合物在80℃下攪拌3小時。添加另外2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(14.0 µL，0.132 mmol)及碳酸銫(43.5 mg，0.132 mmol)，及將反應在80℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，及蒸發至乾。將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到21 mg (35%)呈無色固體之標題化合物。HPLC/MS m/z：451.8 [M+H]
+, Rt (M)：1.78 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.84-8.82 (m, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd,
J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (t,
J= 73.9 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)。
實例16：6-(二氟甲氧基)-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
實例16.1：在氮氣氛圍下，將2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(1.43 g，4.782 mmol)及氰化鋅(2.28 g，19.417 mmol)溶解於無水DMF (22.0 mL)中。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (551.2 mg；0.477 mmol)及將反應混合物加熱至120℃並攪拌1小時。於冷卻降至室溫後，將反應混合物用水稀釋及用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。將粗產物藉由急驟層析法純化，得到951 mg (81%)呈無色固體之2-氰基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：245.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.59 min。
實例16.2：向壓力槽中之含於甲醇(10.0 mL)中之2-氰基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(742.0 mg，3.027 mmol)之溶液中添加Pd/C (5%，800 mg)及HCl溶液(0.76 mL，32%)。將混合物在室溫下在3.6巴氫氣壓力下氫化過夜，過濾及蒸發至乾。將殘留物(824 mg，95%)用於下個步驟無需進一步純化。
實例16.3：將中間體16.2 (824.0 mg，2.885 mmol)溶解於甲醇(25.0 mL)中及用NaOH水溶液(7N，5 mL)處理。將反應在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，將水性殘留物用水稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發至乾，得到571 mg (91%)呈無色晶體之6-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。HPLC/MS m/z：217.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.32 min。
實例16.4：在氮氣氛圍下，將中間體16.3 (97.0 mg，0.447 mmol)溶解於THF (3.6 mL)中及用氫化鈉(含於礦物油中之60%分散液；53.6 mg，1.340 mmol)處理，同時於冰浴中冷卻。將懸浮液攪拌45分鐘。添加溴乙腈(214.3 mg，1.787 mmol)及讓反應混合物升溫至室溫並攪拌15分鐘。藉由添加水中止反應及將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到65 mg (57%)呈橙色固體之2-[1-側氧基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]乙腈。HPLC/MS m/z：256.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.42 min。
實例16.5：向壓力槽中之含於甲醇(3.0 mL)中之中間體16.4 (65 mg，0.254 mmol)之溶液中添加Pd/C (5%，100 mg)及HCl溶液(64 µL，32%)。將混合物在室溫下在3.2巴氫氣壓力下氫化17小時，過濾及蒸發至乾。將粗產物藉由RP急驟層析法純化，得到24 mg (31%)呈無色固體之2-[1-側氧基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]乙-1-銨甲酸鹽。HPLC/MS m/z：260.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.16 min。
實例16.6：在氬氣氛圍下，將7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-2-鎓-2-醇鹽(17.0 mg，0.075 mmol)及中間體16.5 (24.1 mg，0.079 mmol)溶解於無水二氯甲烷(0.4 mL)中。添加DIPEA (85.9 µL，0.505 mmol)及溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(52.2 mg，0.112 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌3天。將反應混合物在減壓下蒸發及將粗產物藉由RP急驟層析法純化，得到11 mg (31%)呈無色固體之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。HPLC/MS m/z：470.8 [M+H]
+, Rt (M)：1.87 min。
實例17：6-(2,3-二氟丙氧基)-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
實例17.1：將5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(122.5 mg，0.737 mmol)、2,3-二氟丙-1-醇(141.6 mg，1.474 mmol)及三苯基膦(271.0 mg，1.033 mmol)溶解於無水二氯甲烷(2.2 mL)中及將溶液冷卻至0℃。添加偶氮二甲酸二第三丁酯(238.0 mg，1.033 mmol)及將淺黃色溶液在0℃下攪拌10分鐘及然後在室溫下攪拌過夜。添加三苯基膦(97.0 mg，0.370 mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯(85.2 mg，0.370 mmol)，將混合物加熱至40℃並攪拌4.5小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發至乾。將油性殘留物藉由急驟層析法純化，得到170 mg (94%)呈淺黃色油之5-(2,3-二氟丙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：245.1 [M+H]
+, Rt (N)：1.60 min。
實例17.2：在氬氣下，將中間體16.1 (205.0 mg，0.839 mmol)、NBS (149.3 mg，0.839 mmol)及過氧化二苯甲醯(具有25%水，13.8 mg，0.042 mmol)懸浮於四氯化碳(7.0 mL)中及將混合物加熱至77℃持續4小時。添加另外過氧化二苯甲醯(具有25%水，16.0 mg，0.049 mmol)及將反應混合物在77℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(20 mL)稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發至乾。將殘留物藉由急驟層析法純化，得到222 mg (82%)呈無色油之2-(溴甲基)-5-(2,3-二氟丙氧基)苯甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：345.0 [M+Na]
+, Rt (N)：1.65 min。
實例17.3：中間體B3 (48.5 mg，0.180 mmol)與中間體17.2 (70.0 mg，0.217 mmol)之反應如針對中間體15.1所述進行。42 mg (49%)淺棕色固體。HPLC/MS m/z：480.2 [M+H]
+, Rt (N)：1.38 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.85-8.83 (m, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.95 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 4.85-4.67 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.84 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.78 (q,
J= 5.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)。
實例18：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-6-丙氧基異吲哚啉-1-酮
實例18.1：在室溫下，將碳酸鉀(333 mg，2.4 mmol)添加至含於乙腈(3.3 mL)中之5-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(200 mg，1.2 mmol)及1-碘丙烷(0.24 mL，2.4 mmol)之混合物中。將所獲得之混合物在回流下加熱過夜。於19小時後，將反應混合物分配在乙酸乙酯(60 mL)與水(40 mL)之間。於相分離後，將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發至乾，得到2-甲基-5-丙氧基-苯甲酸甲酯(220 mg，80%，1.0 mmol)，將其用於下個步驟無需進一步純化。HPLC/MS m/z：(不電離), Rt (Y)：1.601 min。
實例18.2：將2-甲基-5-丙氧基-苯甲酸甲酯(220 mg，1.0 mmol)溶解於氯仿(1.5 mL)中。將偶氮二異丁腈(AIBN) (2.6 mg，0.14 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(207 mg，1.2 mmol)小心添加至溶液中及將所獲得之混合物在65℃下回流過夜。於17小時反應後，將反應混合物蒸發至矽膠中(乾負載)及藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：0至30%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到所需產物2-(溴甲基)-5-丙氧基-苯甲酸甲酯(230 mg，76%, 0.8 mmol)。HPLC/MS m/z：(不電離), Rt (Y)：1.625 min。
實例18.3：將含於甲醇(4 mL)中之2-(溴甲基)-5-丙氧基-苯甲酸甲酯(230 mg，0.8 mmol)、1-Boc-乙二胺(0.15 mL，0.9 mmol)及三乙胺(0.17 mL，1.2 mmol)之溶液回流23小時。於冷卻降至室溫後，將反應混合物濃縮及藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：20至90%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到呈白色非晶型固體之N-[2-(1-側氧基-6-丙氧基-異吲哚啉-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(140 mg，53%，0.4 mmol)。HPLC/MS m/z：357.2 [M+Na]
+, Rt (Y)：1.493 min。
實例18.4：將N-[2-(1-側氧基-6-丙氧基-異吲哚啉-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(140 mg，0.4 mmol)與4M HCl之二噁烷溶液(10 mL，42 mmol)及1,4-二噁烷(10 mL)混合並攪拌18小時。在減壓下移除揮發物及將獲得之粗製物(176 mg)溶解於甲醇中，接著使用SCX-II (2 g，15 mL)濾筒純化及甲醇及2M氨之甲醇溶液作為溶離劑。合併鹼性溶離份，得到呈白色非晶型粉末之產物2-(2-胺基乙基)-6-丙氧基-異吲哚啉-1-酮(98 mg，100%，0.4 mmol)。HPLC/MS m/z：235.1 [M+H]
+, Rt (Y)：0.946 min。
實例18.5：在室溫下，在氮氣下，將2-(2-胺基乙基)-6-丙氧基-異吲哚啉-1-酮(40 mg，0.17 mmol)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (46 mg，0.2 mmol)、PyBrop (96 mg，0.2 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.11 mL，0.6 mmol)及無水二氯甲烷(0.85 mL)放入微波小瓶中。將反應混合物藉由微波照射在60℃下加熱1小時。在減壓下移除揮發物及將獲得之粗製物直接藉由逆相急驟層析法(溶離劑：20至100% MeOH /利用0.1% 甲酸改性之水)純化，接著使用SCX-II (2 g, 15 mL)濾筒純化及甲醇及2M氨之甲醇溶液作為溶離劑。將鹼性溶離份於真空中濃縮至乾，得到呈淺黃色固體之2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-丙氧基-異吲哚啉-1-酮(22 mg，29%，0.05 mmol)。HPLC/MS m/z：444.2 [M+H]
+, Rt (Y)：1.287 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.84 (br s, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd,
J= 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.95 (dd,
J= 5.9, 0.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.83 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.78 (q,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.89-1.62 (m, 2H), 0.97 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實例19：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
實例19.1：如針對中間體B2所述使用含2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.38 g，8.012 mmol)、乙-1,2-二胺(2.41 g，40.058 mmol)及三乙胺(2.43 g，24.036 mmol)之甲醇(26.00 mL)中製備。產率：1.69 g (86%)呈黃色固體之2-(2-胺基乙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。HPLC/MS m/z：245.20 [M+H]
+, Rt (B)：0.57 min。
實例19.2：如針對中間體11.1所述製備。產率：31 mg (9%)呈黃色固體之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。HPLC/MS m/z：454.00 [M+H]
+, Rt (O)：1.54 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.82 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H), 8.03 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.90-7.81 (m, 3H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.82 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)。
實例20：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
實例20.1：向含於THF (14.0 mL)及水(7.0 mL)中之[3-(甲氧羰基)-4-甲基苯基]硼酸(1.90 g，9.794 mmol)及2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(2.91 g，16.633 mmol)之經攪拌溶液中添加Cs
2CO
3(4.47 g，13.719 mmol)及Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(0.40 g，0.490 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物在減壓下濃縮及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯- 3:1)純化，得到1.89 g (79%)呈黃色液體之2-甲基-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：245.15 [M+H]
+, Rt (J)：0.81 min。
實例20.2：在0℃下，在氮氣氛圍下，將含於THF (20.0 mL)中之中間體20.1 (1.79 g，7.329 mmol)及二苯基甲基四氟硼酸鋶(2.74 g，9.516 mmol)之經攪拌溶液用雙(三甲基矽基)醯胺鈉(2M含於THF中，5.86 mL，11.711 mmol)逐滴處理。將所得混合物升溫至室溫並攪拌1小時。將反應用水中止及將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/石油醚- 1:2)純化，得到851 mg (45%)呈黃色液體之2-甲基-5-[1-(三氟甲基)環丙基]苯甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：259.15 [M+H]
+, Rt (B)：1.09 min。
實例20.3：向含於CCl
4(10.0 mL)中之中間體20.2 (789.0 mg，3.055 mmol)及NBS (598.0 mg，3.360 mmol)之經攪拌溶液中添加AIBN (100.3 mg，0.611 mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：乙酸乙酯/石油醚- 1:3)純化，得到526 mg (51%)呈黃色固體之2-(溴甲基)-5-[1-(三氟甲基)環丙基]苯甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：339.05 [M+H]
+, Rt (E)：1.14 min。
實例20.4：如針對中間體19.1所述製備。產率：149 mg (72%)呈黃色固體之2-(2-胺基乙基)-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。HPLC/MS m/z：285.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.68 min。
實例20.5：向含於二氯甲烷(3.0 mL)中之中間體20.4 (134.0 mg，0.471 mmol)及7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-2-鎓-2-醇鹽(107.1 mg，0.471 mmol)之經攪拌溶液中添加PyBrOP (285.5 mg，0.612 mmol)及DIPEA (243.5 mg，1.884 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時及在減壓下濃縮。將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到52 mg (22%)呈無色固體之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮。HPLC/MS m/z：494.15 [M+H]
+, Rt (F)：1.59 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.85-8.80 (m, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.61 (dd,
J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.16 (s, 2H)。
實例21：6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
實例21.1：如針對中間體17.2所述，將5-溴-2-甲基菸鹼酸乙酯(1.00 g，4.097 mmol)用含NMB之CCl
4溴化。產率：855 mg (64%)呈無色油之5-溴-2-(溴甲基)吡啶-3-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：323.7 [M+H]
+, Rt (G)：1.72 min。
實例21.2：如針對化合物17.2所述，將中間體21.1 (150.0 mg，0.464 mmol)用中間體B3 (160.0 mg，0.594 mmol)及三乙胺(141.0 mg，1.393 mmol)處理。產率：187 mg (87%)呈非晶型米色粉末之3-溴-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮。HPLC/MS m/z：465.1/467.0 [M+H]
+, Rt (N)：1.28 min。
實例21.3：中間體21.2羰基化為標題化合物係如針對化合物11.2所述進行。產率：31 mg (41%)，米色固體。HPLC/MS m/z：444.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.28 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 9.24 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.34 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.91 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)。
以類似方式製備下列實例：
實例22：6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
20 mg無色固體。HPLC/MS m/z：458.8 [M+H]
+, Rt (G)：1.37 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 9.24 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.34 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.91 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.37 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例23：6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸丙-2-酯
31 mg無色固體。HPLC/MS m/z：472.9 [M+H]
+, Rt (M)：1.77 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 9.22 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.32 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.34 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例24：2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
50 mg無色固體。HPLC/MS m/z：473.2 [M+H]
+, Rt (N)：1.34 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.81-8.79 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.92 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.33 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.33 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例25：2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-丙氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
實例25.1：將含於DMF (100.0 mL)中之2-羥基-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(4.28 g，25.604 mmol)及NBS (4.56 g，25.620 mmol)之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時及然後在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/甲醇 - 7:1)純化，得到6.0 g (95%)呈無色固體之5-溴-2-羥基-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：246.05 [M+H]
+, Rt (B)：0.61 min。
實例25.2：將含於DMF (50.0 mL)中之中間體25.1 (5.96 g，24.222 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺醯基甲磺醯胺(12.45 g，34.849 mmol)及DIPEA (9.00 g, 69.684 mmol)之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯 - 1:1)純化，得到6.69 g (73%)呈黃色油之5-溴-6-甲基-2-(三氟甲磺醯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：380.00 [M+H]
+, Rt (B)：1.12 min。
實例25.3：將中間體25.2 (620.8 mg，1.642 mmol)及三丁基(乙烯基)錫烷(542.5 mg，1.711 mmol)溶解於DMF (10.0 mL)中。添加Pd(PPh
3)
2Cl
2(115.0 mg，0.164 mmol)及將反應混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯 - 3:2)純化，得到415.0 mg (99%)呈棕色油之5-溴-2-乙烯基-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：256.10 [M+H]
+, Rt (B)：1.08 min。
實例25.4：向含於THF (10.0 mL)及水(2.0 mL)中之中間體25.3 (0.88 g，3.467 mmol)及NaIO
4(1.48 g，6.919 mmol)之經攪拌溶液中添加鋨酸鉀(VI)二水合物(0.13 g，0.345 mmol)及將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空下濃縮及將粗產物(1.20 g)用於下個步驟無需進一步純化。
實例25.5：將含於DCE (5.0 mL)中之粗製醛(192.0 mg，0.744 mmol)之溶液用N-(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(119.2 mg，0.744 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(315.4 mg，1.488 mmol)處理及在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，及將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到139 mg (51%) 呈無色固體之N-(2-{3-溴-2-甲基-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}乙基)胺基甲酸酯。HPLC/MS m/z：372.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.81 min。
實例25.6：向含於甲苯(5.0 mL)中之中間體25.4 (308.0 mg，0.832 mmol)及丙-1-醇(50.0 mg，0.832 mmol)之溶液中添加Cs
2CO
3(542.2 mg，1.664 mmol)及tBuXPhos Pd G3 (66.1 mg，0.083 mmol)及將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮及將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到198 mg (68%)呈黃色固體之N-(2-{2-甲基-5-側氧基-3-丙氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}乙基)胺基甲酸第三丁酯。HPLC/MS m/z：350.30 [M+H]
+, Rt (P)：1.03 min。
實例25.7：將中間體25.5 (198.0 mg，0.566 mmol)溶解於二噁烷(2.0 mL)中，用HCl之二噁烷溶液(4M，2.0 mL)處理及將混合物在室溫下攪拌4小時。藉由添加NaHCO
3水溶液將混合物鹼化至pH 8。將混合物在真空下濃縮及將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到120 mg (84%)呈無色固體之6-(2-胺基乙基)-2-甲基-3-丙氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮。HPLC/MS m/z：250.25 [M+H]
+, Rt (P)：0.69 min。
實例25.8：如針對化合物20.5所述製備。產率：28 mg (15%)呈無色固體之2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-丙氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮。HPLC/MS m/z：459.15 [M+H]
+, Rt (D)：1.19 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.83 (s, 1H), 8.14 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 8.01 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.03 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.88-3.79 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.00 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實例26：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-丙氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
實例26.1：向含於甲苯(40.0 mL)中之5-溴-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯(3.80 g，16.377 mmol)及1-碘丙烷(5.57 g，32.754 mmol)之經攪拌溶液中添加 Ag
2CO
3(6.77 g，24.566 mmol)，及將反應混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮，及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：乙酸乙酯/石油醚 - 1:4)純化，得到4.0 g (89%)呈無色固體之5-溴-2-丙氧基吡啶-4-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：276.1 [M+H]
+, Rt (P)：1.28 min。
實例26.2：如針對化合物27.3所述，使中間體26.1(1.92 g，7.004 mmol)與三丁基 (乙烯基)錫烷反應。產率：1.16 g (75%)呈黃色液體之5-乙烯基-2-丙氧基吡啶-4-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：222.05 [M+H]
+, Rt (B)：1.05 min。
實例26.3：向含於1,4-二噁烷(10.0 mL)及水(2.0 mL)中之中間體26.2 (965.0 mg，4.361 mmol)及NaIO
4(1.87 g，8.743 mmol)之溶液中添加KMnO
4(1.03 g，6.518 mmol)，及將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在真空下濃縮，及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：乙酸乙酯/石油醚 - 2:3)純化，得到507 mg (52%)呈黃色固體之5-甲醯基-2-丙氧基吡啶-4-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：224.05 [M+H]
+, Rt (D)：1.21 min。
實例26.4：向含於二氯乙烷(10.0 mL)中之中間體26.3 (507.0 mg，2.271 mmol)及N-(2-胺基乙基)胺基甲酸苄酯(441.1 mg，2.271 mmol)之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(721.6 mg，3.405 mmol)及將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空下濃縮，及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：乙酸乙酯/石油醚 - 2:3)純化，得到300.0 mg (35%)呈黃色固體之N-(2-{1-側氧基-6-丙氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基}乙基)胺基甲酸苄酯。HPLC/MS m/z：370.25 [M+H]
+, Rt (P)：1.05 min。
實例26.5：將中間體26.4 (277.0 mg，0.750 mmol)於HCl水溶液(2N，5.0 mL)中在50℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，用NaHCO
3水溶液中和至pH 7，及在真空下濃縮。將殘留物藉由逆相急驟層析法純化，得到158 mg (89%)呈灰白色固體之2-(2-胺基乙基)-6-丙氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。HPLC/MS m/z：236.25 [M+H]
+, Rt (P)：0.62 min。
實例26.6：如針對化合物20.5所述製備。產率：23 mg (9%)呈灰白色固體之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-丙氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮。HPLC/MS m/z：445.25 [M+H]
+, Rt (D)：1.51 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.70 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d,
J= 1.0 Hz, 1H), 8.02 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.11 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.76-3.64 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.69-1.51 (m, 2H), 0.83 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實例27：1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例27.1：將含於甲苯(150.0 mL)中之哌啶-2,4-二酮(14.25 g，125.978 mmol)、2,2-二甲氧基乙-1-胺(13.24 g，125.978 mmol)及4-甲基苯-1-磺酸(2.17 g，12.601 mmol)之溶液在110℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將殘留物溶解於二氯甲烷(200 mL)中，用TFA (143.74 g，1260.612 mmol)處理及將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/甲醇- 9:1)純化，得到8.31 g (48%)呈黃色固體之1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。HPLC/MS m/z：137.20 [M+H]
+, Rt (B)：0.22 min。
實例27.2：將含於DMF (100.0 mL)中之1,3-二溴-5,5-二甲咪唑啶-2,4-二酮(6.20 g，21.684 mmol)及中間體27.1 (8.31 g，61.035 mmol)之溶液在-60℃下在氮氣氛圍下攪拌20分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/甲醇- 9:1)純化，得到11.79 g (90%)呈無色固體之2-溴-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。HPLC/MS m/z：215.10/217.05 [M+H]
+, Rt (B)：0.47 min。
實例27.3：將中間體27.2 (4.70 g，21.856 mmol)溶解於DMF (60.0 mL)中及用Cs
2CO
3(14.44 g, 44.319 mmol)及碘甲烷(3.47 g，24.447 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/甲醇- 13:1)純化，得到4.08 g (82%)呈無色固體之2-溴-1-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮。HPLC/MS m/z：229.10/231.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.61 min。
實例27.4：向壓力槽中之含於乙醇(15.0 mL)中之中間體27.3 (1.70 g，7.421 mmol)之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(0.68 g，0.833 mmol)及三乙胺(2.53 g，25.002 mmol)。將混合物用氮氣淨化5分鐘及然後用一氧化氮加壓至20 atm並在100℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫及過濾以移除不可溶固體。將濾液在減壓下濃縮，及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/甲醇- 10:1)純化，得到1.56 g (95%)呈棕色半固體之1-甲基-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：223.20 [M+H]
+, Rt (B)：0.62 min。
實例27.5：將中間體27.4 (785.4 mg，3.534 mmol)溶解於THF (10.0 mL)中及在0℃下添加氫化鈉(60%，0.76 g，19.000 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌16小時。添加2-溴乙腈(2.85 g，23.760 mmol)及將混合物在室溫下攪拌2天。將反應用EtOH中止，將混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/甲醇- 10:1)純化，得到199 mg (22%)呈淺棕色固體之5-(氰基甲基)-1-甲基-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：262.30 [M+H]
+, Rt (B)：0.70 min。
實例27.6：在存在雷尼(Raney)-Ni (10%，200.0 mg，0.233 mmol)下，在室溫下，將中間體27.5 (184.0 mg，0.704 mmol)於EtOH (5.0 mL)中氫化16小時。將反應混合物過濾，及將濾餅用二氯甲烷洗滌。將濾液在減壓下濃縮，及將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到49 mg (26%)呈棕色固體之5-(2-胺基乙基)-1-甲基-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：266.25 [M+H]
+, Rt (B)：0.56 min。
實例27.7：如針對化合物20.5所述製備。產率：40 mg (46%)呈無色固體之1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：475.00 [M+H]
+, Rt (L)：0.63 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.86 (s, 1H), 8.22-8.08 (m, 1H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.19 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.63 (t,
J= 6.8 Hz, 3H), 2.87 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.71-2.64 (m, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.25 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
類似地製備下列化合物：
實例28：1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸丙-2-酯
9 mg無色固體。HPLC/MS m/z：489.05 [M+H]
+, Rt (B)：0.72 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.97 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (d,
J= 5.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.11-4.97 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 8H), 2.91 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.77-2.67 (m, 4H), 1.27 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例29：1-乙基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯
11 mg無色固體。HPLC/MS m/z：489.20 [M+H]
+, Rt (O)：1.49 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.89 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.31-4.17 (m, 3H), 3.90 (q,
J= 7.1 Hz, 1H), 3.73- 3.57 (m, 6H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.28 (t,
J= 7.1 Hz, 3H), 1.24-1.14 (m, 3H)。
實例30：1-乙基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸丙-2-酯
2 mg。HPLC/MS m/z：503.35 [M+H]
+, Rt (B)：0.88 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.89 (s, 1H), 8.15 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.06-7.93 (m, 2H), 7.85 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.12-4.98 (m, 1H), 4.25 (q,
J= 7.0 Hz, 2H), 3.87-3.49 (m, 6H), 2.91 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (d,
J= 6.2 Hz, 6H), 1.21 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例31：6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-7-側氧基-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例31.1：將2-溴-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-酮(447.0 mg，1.926 mmol)溶解於無水THF (15.0 mL)中及添加氫化鈉(含於礦物油中之60%分散液；231.1 mg，5.779 mmol)，及將懸浮液於冰浴中在氮氣氛圍下冷卻並攪拌45分鐘。添加溴乙腈(69.2 mg，5.779 mmol)，允許將反應混合物升溫上至室溫並攪拌2小時。將反應用飽和NH
4Cl水溶液中止及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發至乾。將粗產物藉由急驟層析法純化，得到415 mg (79%)呈無色晶體之2-{2-溴-7-側氧基-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基}乙腈。HPLC/MS m/z：270.7/272.8 [M+H]
+, Rt (G)：1.40 min。
實例31.2：將中間體31.1 (229.3 mg，0.846 mmol)溶解於無水甲醇(3.5 mL)及無水THF (11 mL)中。在氮氣氛圍下添加添加三乙胺(175.9 µl，1.269 mmol)、Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(41.3 mg，0.052 mmol)及1,1-雙(聯苯基膦基)-二茂鐵(37.5 mg，0.068 mmol)。將反應器用一氧化碳加壓至4.0巴及將反應混合物在100℃下攪拌過夜。將反應混合物過濾，將濾液蒸發至乾及將殘留物藉由急驟層析法純化，得到194 mg (92%)呈紅色油之6-(氰基甲基)-7-側氧基-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：250.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.26 min。
實例31.3：進行中間體31.2 (194.0 mg，0.775 mmol)利用雷尼-Ni之氫化。產率：88 mg (39%)呈無色固體之6-(2-胺基乙基)-7-側氧基-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽。HPLC/MS m/z：254.9 [M+H]
+, Rt (G)：0.97 min。
實例31.4：如針對化合物20.5所述製備。產率：20 mg (22%)呈無色油之6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-7-側氧基-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：463.9 [M+H]
+, Rt (M)：1.73 min。
實例31.5：如針對實例2所述進行中間體31.4 (12.0 mg，0.026 mmol)之轉酯化。產率：9.5 mg (77%)呈無色油之6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-7-側氧基-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：477.8 [M+H]
+, Rt (M)：1.80 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 13.47-12.58 (m, 1H), 9.05-8.92 (m, 1H), 8.35-8.21 (m, 1H), 8.05-7.89 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21-7.04 (m, 1H), 4.30 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.71 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.29 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例32：5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯
實例32.1：將4,5-雙(氯甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(47.5 mg，0.199 mmol)溶解於無水乙醇(0.5 mL)中。添加無水碳酸鈉(56.8 mg，0.536 mmol)及N-(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(35.0 mg，0.219 mmol)及將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應過濾及用乙醇洗滌。將濾液蒸發至乾。及將殘留物藉由急驟層析法純化，得到38 mg (59%)呈無色固體之5-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4H,5H,6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：326.9 [M+H]
+, Rt (H)：0.66 min。
實例32.2：將中間體32.1 (585.0 mg，1.792 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(6.0 mL)中。添加HCl之二噁烷溶液(4N，2.69 mL)及將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾，得到535 mg (100%)呈灰綠色固體之5-(2-胺基乙基)-4H,5H,6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：226.9 [M+H]
+, Rt (H)：0.19 min。
實例32.3：在氮氣氛圍下，將1-氯-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉(133.0 mg，0.541 mmol)、中間體32.2 (194.4 mg，0.650 mmol)、(R)-(+)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(20.2 mg，0.032 mmol)及乙酸鈀(II) ((47% Pd；7.3 mg，0.032 mmol)懸浮於無水甲苯(0.6 mL)中。添加第三丁酸鉀(182.3 mg，1.624 mmol)及將反應混合物加熱至85℃並攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，在矽藻土上過濾及用二氯甲烷/甲醇洗滌。將濾液用去礦物質水稀釋及用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將殘留物藉由急驟層析法純化，得到54 mg (23%)呈無色固體之5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：435.8 [M+H]
+, Rt (H)：0.69 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.90-8.88 (m, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (q,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.70 (s, 3H)。
實例32.4：如針對實例2所述進行中間體32.3 (18.0 mg，0.041 mmol)之轉酯化。產率：3 mg (16%) 5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：449.8 [M+H]
+, Rt (M)：1.72 min。
實例33：5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酸丙-2-酯
中間體32.3 (48.0 mg，0.110)之皂化及酸之酯化係如針對實例3所述進行。產率：9 mg (21%)呈無色固體之5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酸丙-2-酯。HPLC/MS m/z：463.8 [M+H]
+, Rt (H)：0.73 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.90-8.88 (m, 1H), 8.15 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 2H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.70 (q,
J= 6.2 Hz, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.28 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例34：1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯
實例34.1：在0℃下，向含於二氯乙烷(300 mL)中之POCl
3(50.1 g，327.760 mmol)之經攪拌溶液中極緩慢添加DMF (23.9 g，347.760 mmol)。允許將所得混合物升溫上至室溫並攪拌1小時。在室溫下添加4-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(15.00 g，65.352 mmol，1.00 equiv，95%)及將所得混合物加熱至80℃並攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯- 3:1)純化，得到14.6 g (91%)呈黃色固體之4-溴-5-甲醯基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：245.9 [M+H]
+, Rt (A)：0.78 min。
實例34.2：在室溫下，向含於甲苯(160.0 mL)中之中間體34.1 (14.85 g，56.287 mmol)之經攪拌溶液中添加四甲基氟化銨(15.72 g，168.796 mmol)。將所得混合物加熱至100℃並攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯- 92:8)純化，得到13 g (88%)呈無色固體之4-溴-5-甲醯基-1-甲基吡咯-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：262.0 [M+H]
+, Rt (J)：0.78 min。
實例34.3：在室溫下，在氮氣氛圍下，向含於甲苯(115.0 mL)中之中間體34.2 (9.93 g，38.180 mmol)及(三丁基錫烷基)-甲醇(17.17 g，53.473 mmol)之經攪拌溶液中添加Pd(PPh
3)
4(0.44 g，0.381 mmol)。將所得混合物加熱至110℃並攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯- 6:4)純化，得到7.9 g (98%)呈黃色固體之5-甲醯基-4-(羥甲基)-1-甲基吡咯-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：212.1 [M+H]
+, Rt (J)：0.57 min。
實例34.4：將中間體B3 (266.6 mg，0.990 mmol)及中間體34.3 (250.8 mg，1.187 mmol)溶解於二氯乙烷(5.0 mL)中，添加痕量乙酸，及將混合物在50℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加硼氫化鈉(187.2 mg，4.948 mmol)，將混合物在室溫下1小時。將反應用飽和NH
4Cl水溶液(10 mL)中止及將所得混合物用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/甲醇- 9/1)純化，得到106 mg (23%)呈無色之4-(羥甲基)-1-甲基-5-{[(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)胺基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：465.25 [M+H]
+, Rt (J)：0.58 min。
實例34.5：在室溫下，向含於二氯甲烷(2.0 mL)中之中間體34.4 (106.0 mg，0.228 mmol)之經攪拌溶液中添加亞硫醯氯(56.0 mg，0.471 mmol)，及將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到109 mg (99%)呈灰白色固體之4-(氯甲基)-1-甲基-5-{[(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)胺基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：479.25 [M+H]
+, Rt (B)：0.74 min。
實例34.6：將含於DMF (2.0 mL)中之中間體34.5 (95.0 mg，0.196 mmol)之溶液用碳酸鉀(94.0 mg，0.682 mmol)處理及將混合物加熱至80℃並攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到3 mg (3%)呈棕色油之1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：447.10 [M+H]
+, Rt (B)：0.62 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.89 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 6.94 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.17 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (d,
J= 6.8 Hz, 4H), 3.67 (q,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.24 (t,
J= 7.2 Hz, 4H)。
實例35：1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯
實例35.1：在室溫下，在氮氣氛圍下，向含於DMF (1.0 mL)中之中間體34.2 (803.0 mg，3.087 mmol)及乙酸甲酯(2.91 g，33.045 mmol)之經攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(1.52 g；1.861 mmol)，接著添加痕量三乙胺。將所得混合物在90℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到530 mg (76%)呈黃色固體之5-(乙氧羰基)-2-甲醯基-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸。HPLC/MS m/z：226.15 [M+H]
+, Rt (J)：0.65 min。
實例35.2：如針對化合物34.4所述將中間體35.1 (488.9 mg；2.171 mmol)轉化。於藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/甲醇- 9:1)純化後，分離832 mg (80%)呈棕色固體之5-(乙氧羰基)-1-甲基-2-{[(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)胺基]甲基}-1H-吡咯-3-甲酸。HPLC/MS m/z：479.25 [M+H]
+, Rt (J)：0.63 min。
實例35.3：在室溫下，向含於DMF (6.0 mL)中之中間體35.2 (677.6 mg，1.416 mmol)之經攪拌溶液中添加1-甲基-1H-咪唑 (348.7 mg，4.247 mmol)及將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在室溫下，添加六氟-λ
5-磷酸[氯(二甲胺基)亞甲基]二甲基銨(476.9 mg，1.700 mmol)及將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空下濃縮及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/甲醇- 9:1)純化，得到584 mg (90%)呈無色固體之1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：461.25 [M+H]
+, Rt (J)：0.71 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.73 (s, 1H), 8.02 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.72 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.11 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.21-1.10 (m, 3H)。
以類似方式製備下列實例：
實例36：1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡咯-2-甲酸丙-2-酯
化合物35之皂化及使用標準條件之對應酸的酯化，得到化合物36。25 mg無色固體。HPLC/MS m/z：475.30 [M+H]
+, Rt (Q)：2.06 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.73 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.72 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.01-4.84 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (d,
J= 2.5 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.16 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例37：2-{2-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-異喹啉-1-基胺基]-乙基}-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-7-甲酸乙酯
實例37.1：將含於DMF (11.0 mL)中之7-溴異喹啉-1-醇(1.00 g，4.463 mmol)及N-(2-氯乙基)胺基甲酸第三丁酯(963 mg，5.356 mmol)及碳酸鉀(1.90 g，13.748 mmol)之溶液加熱至80℃並攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將殘留物藉由PP急驟層析法純化，得到1.48 g (90%)呈無色固體之N-[2-(7-溴-1-側氧基異喹啉-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯。HPLC/MS m/z：367.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.97 min。
實例37.2：向壓力槽中之含於乙醇(5.0 mL)中之中間體37.1 (494.5 mg，1.342 mmol)之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(100.8 mg，0.123 mmol)及三乙胺(373.0 mg，3.686 mmol)。將混合物用氮氣淨化5分鐘，用一氧化碳加壓至20 atm及在100℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫及過濾以移除不可溶固體。將濾液蒸發至乾及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯- 1:4)純化，得到475 mg (98%)呈棕色固體之2-[2-[(第三丁氧羰基)胺基]乙基]-1-側氧基異喹啉-7-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：361.25 [M+H]
+, Rt (B)：0.94 min。
實例37.3：如針對化合物25.7所述進行中間體37.2 (475 mg，1.318 mmol)利用含HCl之1,4-二噁烷之脫去保護基。產率：340 mg (99%)呈棕色固體之2-(2-胺基乙基)-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-7-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：261.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.60 min。
實例37.4：將含於二甲亞碸(2.6 mL)中之中間體37.3 (100 mg，0.384 mmol)及1-氯-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉(18.9 mg，0.077 mmol)及碳酸鉀(25.2 mg，0.182 mmol)之溶液在120℃下攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到3.5 mg (10%)呈無色固體之2-(2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基]乙基)-1-側氧基異喹啉-7-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：470.05 [M+H]
+, Rt (K)：1.07 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.85-8.75 (m, 2H), 8.20-8.08 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.92-7.79 (m, 2H), 7.70 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.55 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 4.42-4.24 (m, 4H), 3.89-3.82 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.35 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
以類似方式製備下列實例。
實例38：6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯
25 mg灰白色固體。HPLC/MS m/z：471.10 [M+H]
+, Rt (R)：0.64 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 9.29 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.93 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.12 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d,
J= 7.1 Hz, 2H), 7.62 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.61 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 4.49-4.35 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.36 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例39：6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸丙-2-酯
9 mg無色固體。HPLC/MS m/z：485.20 [M+H]
+, Rt (B)：0.86 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 9.28 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.91 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15-8.10(m,1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.62 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.61 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 5.25-5.14 (m,
J= 6.2 Hz, 1H), 4.29 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.87 (d,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.35 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。
實例40：6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸第三丁酯
25 mg黃色固體。HPLC/MS m/z：499.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.91 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6+D
2O)：δ 9.22 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.84 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 8.73 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.61 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.28 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.85 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。
實例41：6-(2-{[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯
10 mg無色固體。HPLC/MS m/z：448.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.88 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 9.31 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.93 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.80 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 8.34 (t,
J= 1.7 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.78 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.19 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.66 (d,
J= 5.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.35 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例42：6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯
53 mg無色固體。HPLC/MS m/z：473.20 [M+H]
+, Rt (B)：0.77 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 9.07 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.51 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.02 (t,
J= 5.3 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 4H), 3.73 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.17 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例43：6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸丙-2-酯
38 mg無色固體。HPLC/MS m/z：487.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.82 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.92 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.36 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.91 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.13-4.95 (m, 1H), 3.60 (t,
J= 6.7 Hz, 6H), 3.04 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.20 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例44：2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯
實例44.1：在90℃下，將5-氰基-2-羥基-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(10.0 g，48.497 mmol)於POCl
3(22.3 g，145.436 mmol)中攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，及藉由添加冰水(20 mL)中止。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：乙酸乙酯/石油醚- 2:3)純化，得到7.71 g (71%)呈黃色固體之2-氯-5-氰基-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：225.0 [M+H]
+, Rt (B)：0.87 min。
實例44.2：向含於DMF (80.0 mL)中之中間體44.1 (7.71 g，34.316 mmol)及三丁基(乙烯基)錫烷(13.06 g，41.186 mmol)之溶液中添加Pd(PPh
3)
2Cl
2(2.41 g，3.434 mmol)。將反應混合物在氮氣氛圍下加熱至100℃並攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(80 mL)稀釋，及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：乙酸乙酯/石油醚- 1:2)純化，得到6.11 g (82%)呈無色固體之5-氰基-2-乙烯基-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：217.25 [M+H]
+, Rt (B)：0.98 min。
實例44.3：將含於甲醇(15.0 mL)及乙腈(15.0 mL)中之中間體44.2 (5.92 g，27.390 mmol)及N-(2-胺基乙基)胺基甲酸苄酯(5.32 g；27.390 mmol)之溶液用二乙胺(7.08 g，54.799 mmol)處理及於微波中在150℃下照射1小時。將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：乙酸乙酯/石油醚- 1:1)及RP急驟層析法純化，得到2 g (20%)呈棕色固體之N-[2-(3-氰基-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-基)乙基]胺基甲酸苄酯。HPLC/MS m/z：365.20 [M+H]
+, Rt (B)：0.85 min。
實例44.4：在100℃下，將中間體44.3 (993.0 g，2.724 mmol)於HCl (5.0 mL)中攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用NaHCO
3水溶液中和至pH 7，及在真空下濃縮。將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到663 mg (98%)呈黃色固體之6-(2-胺基乙基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸。HPLC/MS m/z：250.20 [M+H]
+, Rt (B)：0.13 min。
實例44.5：將中間體44.4 (351.5 mg，1.410 mmol)溶解於乙醇(5.0 mL)中，用H
2SO
4(0.02 mL，0.28 mmol)處理及在80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到206 mg (53%)呈黃色固體之6-(2-胺基乙基)-2-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：278.10 [M+H]
+, Rt (B)：0.53 min。
實例44.6：如針對化合物20.5所述製備。產率：28 mg (9%)呈灰白色固體之2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：487.20 [M+H]
+, Rt (B)：0.83 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.71 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.10 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.72 (d,
J= 17.5 Hz, 6H), 1.32 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
以類似方式獲得下列實例。
實例45：2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸丙-2-酯
68 mg無色固體。HPLC/MS m/z：501.30 [M+H]
+, Rt (S)：1.58 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92-8.05 (m, 2H), 7.85 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.05-5.22 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 3H), 3.70 (t,
J= 6.6 Hz, 3H), 3.09 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.72 (d,
J= 15.9 Hz, 6H), 1.32 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。
實例46：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯
實例46.1：向含於無水二氯甲烷(2.2 mL)中之5-甲醯基吡嗪-2-甲酸甲酯(27.7 mg，0.173 mmol)及中間體B3 (56.0 mg，0.208 mmol)之懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化胺(55.1 mg，0.260 mmol)及將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，得到淺紅色殘留物，將其藉由RP急驟層析法純化，得到41 mg (56%)呈黃色固體之5-{[(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)胺基]甲基}吡嗪-2-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：419.8 [M+H]
+, Rt (H)：0.62 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 9.06 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 8.88-8.87 (m, 1H), 8.85 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.81 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (q,
J= 6.2 Hz, 2H), 2.88 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 1H)。
實例46.2：將中間體46.1 (41.0 mg，0.098 mmol)懸浮於二氯甲烷(0.25 mL)及N-乙基二異丙胺(42.9 µL，0.253 mmol)中及將混合物於冰浴中冷卻至0℃。緩慢添加溶解於二氯甲烷(0.49 mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(29.1 mg，0.098 mmol)。形成透明溶液，允許將其升溫至室溫並攪拌過夜。將反應蒸發至乾及將殘留物藉由急驟層析法純化，得到23 mg (53%)呈黃色固體之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：445.8 [M+H]
+, Rt (M)：1.61 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 9.14-9.13 (m, 1H), 9.09-9.09 (m, 1H), 8.54 (dd,
J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.30-8.29 (m, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 8.12 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 7.37 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。
實例47：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸乙酯
實例47.1：將實例46 (265.5 mg，0.596 mmol)溶解於無水THF (14.8 mL)及水(7.4 mL)中，用氫氧化鋰(36.0 mg，1.490 mmol)處理及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(40 mL)稀釋，用HCl溶液酸化至pH 3至4。形成沉澱，將其藉由抽吸過濾，用水沖洗，及在高真空下乾燥，得到145 mg (56%)呈黃色固體之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸。HPLC/MS m/z：431.8 [M+H]
+, Rt (M)：1.57 min。
實例47.2：將中間體47.1 (48.5 mg，0.112 mmol)、4-(二甲胺基)-吡啶(5.5 mg，0.045 mmol)及DCC (37.1 mg，0.180 mmol)懸浮於無水THF (0.3 mL)及DMF (0.9 mL)中。添加乙醇(65.6 µl，1.124 mmol)及將反應在室溫下攪拌過夜。將反應在減壓下濃縮及將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到22 mg (43%)呈黃色固體之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：459.8 [M+H]
+, Rt (G)：1.30 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.80-8.79 (m, 1H), 8.46 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd,
J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.96 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.93 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d,
J= 0.9 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.25 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.84 (q,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.28 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例48：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸丙-2-酯
如針對實例47所述製備。產率：17 mg (32%)黃色固體。HPLC/MS m/z：473.9 [M+H]
+, Rt (H)：0.71 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.80-8.79 (m, 1H), 8.46 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd,
J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.93 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.14 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.84 (q,
J= 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.28 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例49：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯
實例49.1：向含於DMF (40.0 mL)中之2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯鹽酸鹽(2.85 g，13.339 mmol)及N-(2-氯乙基)胺基甲酸第三丁酯(4.09 g，22.767 mmol)之經攪拌溶液中添加三乙胺(3.99 g，39.431 mmol)及將所得混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯= 1:1.5)純化，得到1.95 g (46%)呈棕色油之2-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：321.20 [M+H]
+, Rt (J)：0.54 min。
實例49.2：將含於HCl/MeOH (20.0 mL)中之中間體49.1 (1.95 g，6.086 mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物用飽和NaHCO
3水溶液(20 mL)中和至pH 7及用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，得到1.28 g (86%)呈黃色固體之2-(2-胺基乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：221.10 [M+H]
+, Rt (J)：0.29 min。
實例49.3：如針對化合物20.5所述製備。產率：38 mg (31%)呈棕色油之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：430.20 [M+H]
+, Rt (J)：0.53 min。
實例49.4：將含於水(4.0 mL)及1,4-二噁烷(2.0 ml)中之中間體49.3 (96.9 mg，0.225 mmol)及氫氧化鋰(22.8 mg，0.952 mmol)之溶液在60℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到75 mg (80%) 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸。HPLC/MS m/z：416.25 [M+H]
+, Rt (J)：0.52 min。
實例49.5：如針對中間體44.5所述進行酯化。產率：9 mg (6%) 呈黃色油之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：444.20 [M+H]
+, Rt (J)：0.58 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.88 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.17-8.08 (m, 1H), 7.96 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.89 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.37 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.34-4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.00 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.30 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
以類似方式獲得下列實例。
實例50：2-(2-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯
14 mg灰白色固體。HPLC/MS m/z：442.25 [M+H]
+, Rt (J)：0.57 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.39 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 7.90-7.77 (m, 4H), 7.66 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.39 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.28 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.00 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例51：1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲酸乙酯
實例51.1：在氬氣氛圍下，將7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-2-鎓-2-醇鹽(708.0 mg，3.116 mmol)及胺基乙醛二乙醛(519.0 mg，3.897 mmol)溶解於二氯甲烷(16.0 mL)中。添加N-乙基二異丙胺(1.91 g，14.778 mmol)及PyBroP (1.89 g，4.054 mmol)，及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷稀釋及用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發至乾。將粗產物藉由急驟層析法純化，得到681 mg (64%)呈米色固體之N-(2,2-二乙氧基乙基)-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-胺。HPLC/MS m/z：342.9 [M+H]
+, Rt (M)：1.67 min。
實例51.2：將中間體51.1 (681.0 mg，1.989 mmol)溶解於THF (5.0 mL)中，添加鹽酸(2N，10.0 mL)，及將反應混合物加熱至60℃並攪拌3小時。將反應混合物冷卻降至室溫及用6N NaOH酸化。形成沉澱，將其過濾掉，用水洗滌，及乾燥，得到468 mg (88%)呈米色固體之2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙醛。HPLC/MS m/z：268.9 [M+H]
+, Rt (M)：1.40 min。
實例51.3：將中間體51.2 (448.0 mg，1.670 mmol)溶解於甲醇(11.0 mL)中及添加N‐甲基(第三丁氧基)碳醯肼(293-0 mg，2.004 mmol)及冰乙酸(430 µl，7.515 mmol)，及將反應混合物在室溫下攪拌1小時。緩慢添加氰基硼氫化鈉(157.4 mg，2.505 mmol)及將反應攪拌24小時。將反應混合物蒸發，將殘留物溶解於二氯甲烷中及用飽和NaHCO
3水溶液處理。將混合物用力攪拌直至氣體形成停止。分離相，及將水相用二氯甲烷萃取，將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，得到665 mg (100%)呈黃色油之N-甲基-N'-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)(第三丁氧基)碳醯肼。HPLC/MS m/z：398.9 [M+H]
+, Rt (M)：1.74 min。
實例51.4：將2-溴-5-(甲氧羰基)苯甲酸(528.2 mg，2.039 mmol)溶解於亞硫醯氯(1.23 mL，16.991 mmol)中及在75℃下攪拌1小時。於真空中移除過量亞硫醯氯，將殘留物溶解於少量二氯甲烷中及緩慢添加至含於二氯甲烷(11.0 mL)中之中間體51.3 (677.0 mg，1.699 mmol)及三乙胺(7.07 ml，50.974 mmol)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮及將殘留物藉由RP急驟層析法純化，得到826 mg (76%)呈黃色油之4-溴-3-{N'-[(第三丁氧基)羰基]-N'-甲基-N-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)肼羰基}苯甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：639.1/641.1 [M+H]
+, Rt (N)：1.61 min。
實例51.5：將中間體51.4 (826.0 mg，1.292 mmol)溶解於HCl之1,4-二噁烷溶液(4.0M，11.2 mL)中及在室溫下攪拌2.5小時，同時形成沉澱。將反應混合物於真空中濃縮，將殘留物溶解於二氯甲烷中及用飽和NaHCO
3水溶液洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。將粗產物(650 mg)用於下個步驟中無需進一步純化。HPLC/MS m/z：539.1/541.1 [M+H]
+, Rt (N)：1.35 min。
實例51.6：將中間體51.5 (650.0 mg，1.205 mmol)溶解於DMF (3.50 mL)中，在氬氣氛圍下添加碳酸銫(784.8 mg，2.409 mmol)、碘化銅(22.9 mg，0.120 mmol)及2-乙醯基環己酮(33.8 mg，0.241 mmol)，及將反應混合物加熱至90℃並攪拌5小時。於冷卻降至室溫後，將反應混合物用水稀釋及用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物藉由RP急驟層析法純化，得到 442 mg (80%)呈無色固體之1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：459.1 [M+H]
+, Rt (N)：1.25 min。
實例51.7：中間體51.6 (274.0 mg，0.598)之皂化及對應酸(50 mg，0.090 mmol)之酯化係如針對實例3所述進行。產率：34 mg (80%)呈無色固體之1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：472.8 [M+H]
+, Rt (M)：1.72 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.78 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd,
J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd,
J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.96 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.30 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.20 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.73 (q,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
以類似方式獲得下列實例。
實例52：1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲酸丙-2-酯
56 mg無色固體。HPLC/MS m/z：486.9 [M+H]
+, Rt (M)：1.79 min。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.78 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 8.10-8.06 (m, 1H), 8.03 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.96 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.12 (p,
J= 6.2 Hz, 1H), 4.20 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.73 (q,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.32 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例53：1-[6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]丁-1-酮
實例53.1：將4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(33.2 mg，0.157 mmol)及2-(Boc-胺基)乙基溴(70.6 mg，0.315 mmol)放入小瓶中及懸浮於無水1,4-二噁烷(0.50 mL)中。添加三乙胺(76.4 µl，0.551 mmol)，將混合物加熱至80℃並攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，用5 mL二氯甲烷及5 ml水稀釋。將水相用二氯甲烷洗滌兩次，將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發至乾。將殘留物藉由急驟層析法純化，得到45 mg (81%)呈黃色油之6-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：354.9 [M+H]
+, Rt (H)：0.70 min。
實例53.2：將中間體53.1 (157.4 mg，0.444 mmol)溶解於無水THF (7 mL)及水(4 mL)中。當攪拌時，添加氫氧化鋰(26.6 mg，1.110 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。形成淺黃色/橙色溶液，將其在室溫下再攪拌48小時。將反應混合物用水(40 mL)稀釋及用1.0 N HCl溶液酸化至pH 3至4。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將水相用飽和NaHCO
3水溶液中和及蒸發至乾。將無色固體與於萃取後分離之固體合併，用二氯甲烷/甲醇/二甲基甲醯胺之混合物研磨，過濾，洗滌及將濾液蒸發至乾，得到145 mg (100%)呈米色固體之6-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸。HPLC/MS m/z：326.9 [M+H]
+, Rt (H)：0.63 min。
實例53.3：將中間體53.2 (145.0 mg，0.444 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(52.0 mg，0.533 mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(1.6 mL)中。添加六氟磷酸[二甲胺基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨(HATU) (168.8 mg，0.444 mmol)及N-乙基二異丙胺(0.38 mL，2.221 mmol)及將混合物在室溫下攪拌2小時。添加另外N,O-二甲基羥胺(21.7 mg，0.222 mmol)及六氟磷酸[二甲胺基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨(HATU) (84.4 mg，0.222 mmol)及將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋及用水及飽和NaHCO
3水溶液(1:1)萃取兩次。將合併之水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘留物藉由急驟層析法純化，得到121 mg (73%)呈米色油之N-(2-{2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基}乙基)胺基甲酸第三丁酯。HPLC/MS m/z：370.2 [M+H]
+, Rt (N)：1.15 min。
實例53.4：將N-(2-{2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基}乙基)胺基甲酸第三丁酯(119.7 mg，0.324 mmol)溶解於無水THF (0.50 mL)中。將透明溶液於冰浴中冷卻至0℃。緩慢添加溴(丙基)鎂(3M溶液，119 µl，0.357 mmol)及允許將黃色溶液升溫至室溫過夜。添加另外溴(丙基)鎂(119 µl，0.357 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌。於30分鐘後，黃色厚膠在燒瓶底部沉澱。添加無水THF (0.50 mL)，及將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用飽和NH
4Cl水溶液中止及用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘留物藉由急驟層析法純化，得到61 mg (53%)呈黃色油之N-(2-{2-丁醯基-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基}乙基)胺基甲酸第三丁酯(53%)。HPLC/MS m/z：352.9 [M+H]
+, Rt (H)：0.71 min。
實例53.5：中間體53.4 (61 mg，0.172 mmol)利用含HCl之1,4-二噁烷脫去保護基係如針對化合物25.7所述進行，得到43.4 mg (100%)呈棕色油之1-[6-(2-胺基乙基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]丁-1-酮，將其用於下個步驟無需進一步純化。
實例53.6：如針對實例32.3所述製備。產率：21 mg橙色固體。HPLC/MS m/z：461.9 [M+H]
+, Rt (M)：1.76 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.87-8.85 (m, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.71 (q,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.87-2.79 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.72-2.66 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 0.91 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實例54：6-甲基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯
實例54.1：將丙酮酸乙酯(0.67 mL，6.0282 mmol)及乙二胺(0.40 mL，6.0282 mmol)添加至MeCN (10.05 mL，0.3700M)中及在20℃下用力攪拌30分鐘。將含3-溴-2-側氧基丁酸乙酯(1260.14 mg，6.0282 mmol)之MeCN (6.03 mL，0.3700 M)及氯化鐵(III) (195.56 mg，1.2056 mmol)添加至混合物中及在回流下加熱5小時。於完成反應(如由LCMS指示)後，將混合物冷卻至室溫。將溶液透過矽藻土以移除殘留FeO，然後將有機物蒸發，及使粗製物經歷正相管柱層析法(0-100% EtOAc:CycHex -＞ 10% MeOH)，得到呈暗棕色固體之粗製物6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(567.5 mg，42%，2.5535 mmol)。將產物用於下個步驟無需進一步純化。HPLC/MS
m/
z223.1078 [M+H]
+, Rt (AI)：1.05 min。
實例54.2： 在0℃下，向含於THF (24.75 mL，0.1000 M)中之6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(550.00 mg，2.4748 mmol)之溶液中添加氫化鈉(含於礦物油中之60%分散液) (217.78 mg，5.4446 mmol)及將混合物攪拌並允許歷時1小時升溫至室溫。然後添加溴乙腈(0.57 mL，8.1668 mmol)及允許將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用NH
4Cl中止，然後添加DCM，及將反應通過相分離器及用DCM洗滌若干次。將合併之有機層於真空中蒸發，得到粗產物，使其經歷矽膠正相管柱層析法(40至100% EtOAc:CycHex)，得到呈淺黃色/棕色固體之2-(氰基甲基)-6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(142 mg，22%，0.5435 mmol)。HPLC/MS m/z 262.1195 [M+H]
+, m/z 284.0994 [M+Na]
+, Rt (AC)：1.06 min。
1H NMR (600 MHz，氯仿-d)：δ 7.40 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.28 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例54.3：向含於EtOH (8.00 mL，0.0500 M)中之2-(氰基甲基)-6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(140.00 mg，0.5358 mmol)之溶液中添加AcOH (0.15 mL，0.0500 M)及水(2.50 mL，0.0500 M)。將反應混合物放在H
2氛圍下，及將溶液在室溫下攪拌16小時。將Pd/C透過矽藻土墊過濾及用MeOH (5 mL)洗滌。將粗製樣品蒸發及經歷逆相管柱層析法(10至80% MeOH:水)。將純溶離份透過SCX-II管柱運行及使用含2N NH
3之甲醇釋放，得到呈淺黃色半固體之2-(2-胺基乙基)-6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(80 mg，56%，0.3015 mmol)。HPLC/MS m/z 249.1238 [M+H]
+, Rt (AC)：0.66 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 6.90 (s, 1H), 4.18 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.46 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 2.78 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.26 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例54.4：將含5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (43.16 mg，0.1900 mmol)、DIPEA (0.10 mL，0.5936 mmol)及六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(88.56 mg，0.1900 mmol)之無水DCM (0.75 mL，0.1300M)於微波小瓶中在氮氣氛圍下在40℃下攪拌30分鐘。然後添加含於無水DCM (0.50 mL，0.1300M)中之2-(2-胺基乙基)-6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(42.00 mg，0.1583 mmol)及將反應混合物藉由微波照射在60℃下加熱2小時。在減壓下移除揮發物。將粗製物直接藉由逆相急驟層析法(10至80% MeOH /水)純化。一種溶離份藉由LCMS係純淨，因此將此透過SCX-II管柱運行，得到純淨產物6-甲基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(20.3 mg，27%，0.0421 mmol)。於將其他溶離份透過SCX-II管柱洗滌後自其回收另外物質，蒸發以得到呈微細淺黃色固體之6-甲基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(11.7 mg，15%, 0.0242 mmol)，具有98%純度，將其用於下個反應。HPLC/MS m/z 475.2073 [M+H]
+, Rt (AD)：2.16 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.89-8.86 (m, 1H), 8.15 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.17 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.26 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例55：6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-2-丙氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
實例55.1：在氬氣下，將6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1000.00 mg，5.3876 mmol)溶解於無水DCE (53.88 mL，0.1000 M)中。添加AIBN (88.47 mg，0.5388 mmol)及NBS (958.89 mg，5.3876 mmol)，及將反應混合物加熱至回流2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，在矽膠上蒸發及藉由矽膠正相層析法(0至30% EtOAc /環己烷)純，得到呈無色結晶固體之3-(溴甲基)-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(1.12 g，79%，4.2457 mmol)。HPLC/MS m/z 287.9862 [M+Na]
+, Rt (AJ)：2.07 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6)：δ 8.14 (d,
J= 8.3 Hz, 1H). 7.78 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
實例55.2：在氬氣下，將3-(溴甲基)-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(1.12 g，3.3875 mmol)、DIPEA (1.18 mL，6.775 mmol)及1-Boc-乙二胺(0.56 mL，3.5569 mmol)於無水MeCN (33.88 mL，0.1000 M)中混合及在回流下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，在矽膠上蒸發及藉由矽膠正相急驟層析法(0至100% EtOAc /環己烷)純化，得到呈無色結晶固體之N-[2-(2-氯-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(748 mg，71%，2.3993 mmol)。HPLC/MS m/z 334.1697 [M+Na]
+, Rt (AJ)：1.99 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.15 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.94 (t,
J= 6.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.58 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 1.27 (s, 9H)。
實例55.3：在N
2下，將N-[2-(2-氯-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(150.00 mg，0.4811 mmol)、碳酸銫(220.83 mg，0.6736 mmol)、tBuBrettPhos Pd G3 (17.13 mg，0.0192 mmol)及1-丙醇(0.05 mL，0.6255 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(1.20 mL，0.4000 M)中。然後將混合物排空及用N
2(x 5，15秒排空)回填。然後將混合物加熱至80℃及在N
2下攪拌(1200 RPM)。將反應攪拌過夜。將反應混合物在減壓下乾燥及經歷矽膠正相管柱層析法(0至100% EtOAc:CycHex)。合併溶離份，蒸發，得到呈透明黏性油之N-[2-(7-側氧基-2-丙氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(137 mg，85%，0.4085 mmol)。HPLC/MS m/z 358.1727 [M+H]
+, Rt (AI)：1.42 min。
1H NMR (600 MHz，氯仿-d)：δ 7.68 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.44 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.79 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.47 (q,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.83 (h,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.05 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實例55.4：在室溫下，在氬氣下，將
N-[2-(7-側氧基-2-丙氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(130.00 mg，0.3876 mmol)與4M HCl之二噁烷溶液(9.69 mL，38.76 mmol)及無水1,4-二噁烷(10.00 mL，0.0400 M)混合及攪拌過夜。在減壓下移除揮發物。將粗製物溶解於MeOH/水中及透過1 g SCX管柱過濾。將產物利用含2N氨之MeOH釋放，得到呈灰白色固體之6-(2-胺基乙基)-2-丙氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(74.1 mg，81%，0.3149 mmol)。HPLC/MS
m/
z258.1211 [M+H]
+, Rt (AI)：0.79 min。
實例55.5：將6-(2-胺基乙基)-2-丙氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮 (30.00 mg，0.1275 mmol)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (34.77 mg，0.1530 mmol)、PyBrop (71.33 mg，0.1530 mmol)、
N,
N-二異丙基乙胺(0.08 mL，0.4782 mmol)及無水DCM (0.64 mL，0.2000 M)在室溫、氮氣下，置於微波小瓶中。將反應混合物藉由微波照射在60℃下加熱1小時。在減壓下移除揮發物。將粗製物直接藉由逆相急驟層析法(10至60% MeOH/水)純化。將含有產物之溶離份透過1 g SCX管柱過濾。將產物利用含氨之MeOH釋放，得到呈非晶型固體之6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-2-丙氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(15.3 mg，27%，0.0344 mmol)。HPLC/MS
m/
z445.1993 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.14 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.83 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.93 (dd,
J= 13.3, 7.0 Hz, 2H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.23 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.85 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 3.79 (q,
J= 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.72 (h,
J= 7.1 Hz, 2H), 0.96 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實例56：6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮
實例56.1：將含於MeOH (50.00 mL，0.1900 M)中之5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3000.00 mg，9.7412 mmol)及1-Boc-乙二胺(1794.73 mg，11.202 mmol)、三乙胺(2.06 mL，14.612 mmol)之溶液在氮氣下回流過夜。於冷卻降至室溫後，將反應混合物於真空中濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠正相管柱層析法(利用20至60% EtOAc:CycHex溶離)純化，得到呈白色固體之N-[2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(2372.5 mg，69%，6.6788 mmol)。HPLC/MS
m/
z377.037, 379.035 [M+Na]
+, Rt (AI)：1.40 min。
1H NMR (600 MHz, Methanol-d
4)：δ 7.88 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd,
J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.69 (dd,
J= 6.5, 5.1 Hz, 2H), 3.35 (dd,
J= 6.5, 5.1 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H)。
實例56.2：將N-[2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(400.00 mg，1.126 mmol)、Xantphos Palladacycle第4代(21.70 mg，0.0225 mmol)於5 mL微波小瓶中混合。將小瓶加蓋，用氬氣沖洗及排空，之後安裝填充有一氧化碳(63.08 mg，2.2521 mmol)之氣球。添加無水1,4-二噁烷(2.25 mL，0.5000 M)及乙醯肼(150.15 mg，2.0269 mmol)及將反應混合物在90℃下加熱過夜。向此粗產物中添加
N,
N-二異丙基乙胺(0.20 mL，1.126 mmol)及對甲苯磺醯氯(214.67 mg，1.126 mmol)。於2小時後，添加另一部分對甲苯磺醯氯(214.67 mg，1.126 mmol)，及將反應攪拌過夜。使粗製混合物經歷矽膠正相管柱層析法(0至100% EtOAc:CycHex -＞ 10% MeOH:EtOAc)，得到呈微細奶油色固體之N-[2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(195.6 mg，48%，0.5458 mmol)。HPLC/MS
m/
z381.1517 [M+Na]
+, Rt (AI)：1.22 min。
1H NMR (600 MHz，氯仿-d)：δ 8.42 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd,
J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd,
J= 7.8, 1.0 Hz, 1H), 4.88 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.77 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.46 (q,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。
實例56.3：在室溫下，在氬氣下，將N-[2-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(150.00 mg，0.4185 mmol)與4M HCl之二噁烷溶液(10.46 mL，41.854 mmol)及無水1,4-二噁烷(10.00 mL，0.0400 M)混合及攪拌2小時。在減壓下移除揮發物。將粗製物溶解於MeOH/水中及透過2 g SCX管柱過濾。將產物利用2M氨之MeOH溶液釋放，得到呈灰白色固體之2-(2-胺基乙基)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)異吲哚啉-1-酮(93 mg，86%，0.3601 mmol)。HPLC/MS
m/
z259.1211 [M+H]
+, Rt (AI)：0.61 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.19 (dd,
J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.54 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)。
實例56.4：將2-(2-胺基乙基)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)異吲哚啉-1-酮(45.00 mg，0.1742 mmol)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (47.51 mg，0.2091 mmol)、PyBrop (97.47 mg，0.2091 mmol)、
N,
N-二異丙基乙胺(0.11 mL，0.6534 mmol)及無水DCM (0.87 mL，0.2000 M)在室溫、氮氣下，置於微波小瓶中。將反應混合物藉由微波照射在60℃下加熱2小時。在減壓下移除揮發物。將粗製物直接藉由逆相急驟層析法(10至60% MeOH/水)純化。所有溶離份含有雜質，因此將含有產物之所有溶離份透過2 g SCX管柱過濾，將產物利用含氨之MeOH釋放，及將溶劑於真空中蒸發。然後使粗製混合物經歷矽膠正相管柱層析法(20至100%EtOAc:CycHex -＞ 10% MeOH:EtOAc)。收集含有純產物之溶離份及於真空中蒸發，得到呈微細白色固體之6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮(19.3 mg，24%，0.0413 mmol)。HPLC/MS m/z 468.1758 [M+H]
+, Rt (AJ)：1.84 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.85-8.81 (m, 1H), 8.18 (dd,
J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd,
J= 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.04 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 6.95 (dd,
J= 5.9, 0.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.88 (dd,
J= 6.6, 5.1 Hz, 2H), 3.82 (q,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
實例57：6-甲基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯
實例57.1：在0℃下，將
N-碘琥珀醯亞胺(3493.46 mg，15.668 mmol)緩慢逐滴添加至含於無水DCM (31.34 mL，0.5000 M)中之5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2400.00 mg，15.668 mmol)之溶液中。將反應在0℃下攪拌2小時及然後允許升溫至室溫及攪拌過夜。將反應混合物濃縮，及將粗製混合物藉由矽膠正相管柱層析法(0至20% EtOAc:CycHex)分離，得到呈微細白色固體之4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4.12 g，94%，14.766 mmol)。HPLC/MS
m/
z251.9519 [M+H-CH
2CH
3]
+, Rt (AC)：1.36 min。
1H NMR (600 MHz，氯仿-d)：δ 9.29 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 4.30 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例57.2： 將含於無水THF (35.83 mL，0.4000 M)中之4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4000.00 mg，14.333 mmol)、
N-羥乙基胺基甲酸第三丁酯(3.99 mL，25.8 mmol)及三苯基膦(6015.06 mg，22.933 mmol)之溶液冷卻至0℃。歷時20分鐘逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(8.47 mL，43 mmol)，及將所得混合物升溫至室溫並攪拌18小時。將粗產物在減壓下蒸發及經歷正相管柱層析法(0至10% EtOAc:Cychex)，得到呈奶油色固體之不純1-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-4-碘-5-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(3.65 g，57%，8.2127 mmol)，將其用於下個步驟無需進一步純化。HPLC/MS
m/
z445.0591 [M+Na]
+, Rt (AI)：1.69 min。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d)：δ 7.07 (s, 1H), 4.43 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 4.26 (dq,
J= 21.4, 7.1 Hz, 2H), 3.40 (q,
J= 6.1 Hz, 2H), 2.30 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.37-1.26 (m, 3H)。
實例57.3：在室溫下，在氬氣下，將1-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-4-碘-5-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(2.85 g，6.7494 mmol)與含4N HCl之1,4-二噁烷(67.49 mL，269.98 mmol)及無水1,4-二噁烷(67.53 mL，0.0700 M)混合及攪拌2小時。在減壓下移除揮發物。將粗製物溶解於EtOH (26.87 mL，0.0700 M)及三乙胺(4.75 mL，33.747 mmol)中及將混合物在80℃下攪拌72小時。將粗製混合物在減壓下蒸發，吸附至矽膠上及經歷矽膠正相管柱層析法(0至10% MeOH:DCM)。收集溶離份及蒸發，得到呈奶油色固體之7-碘-6-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(1.34 g，72%，4.8372 mmol)。HPLC/MS m/z 276.9833 [M+H]
+, Rt (AI)：1.14 min。
實例57.4： 將7-碘-6-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮(700.00 mg，2.5356 mmol)、Xantphos Palladacycle 第4代(146.56 mg，0.1521 mmol)於20 mL微波小瓶中混合。將小瓶加蓋，用氬氣沖洗及排空，之後安裝填充有一氧化碳(717.39 mg，25.356 mmol)之氣球，添加無水1,4-二噁烷(8.45 mL，0.3000 M)、2-丙醇(9.71 mL，126.78 mmol)，及將反應混合物在80℃下加熱過夜。將反應在減壓下蒸發及使粗製物經歷矽膠正相管柱層析法(0至10% DCM:MeOH)，得到呈暗棕色非晶型固體之半純6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯(300 mg，50%，1.2697 mmol)。HPLC/MS m/z 237.1241 [M+H]
+, Rt (AI)：1.13 min。將產物用於下個步驟無需進一步純化。
實例57.5：在0℃下，向含於THF (15.24 mL，0.1000 M)中之6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯(360.00 mg，1.5237 mmol)之溶液中添加NaH (134.08 mg，3.3521 mmol)及將混合物攪拌及允許歷時1小時升溫至室溫。然後添加溴乙腈(0.35 mL，5.0281 mmol)及允許將反應在室溫下攪拌過夜。將粗製物蒸發及經歷矽膠正相管柱層析法(0至10% MeOH:DCM)。收集純溶離份及蒸發，得到呈淺黃色固體之2-(氰基甲基)-6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯(165.4 mg，39%，0.6008 mmol)。HPLC/MS m/z 276.1347 [M+H]
+, Rt (AI)：1.17 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6)：δ 7.00 (s, 1H), 5.03 (p,
J= 6.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.26 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。
實例57.6：向含於MeOH (10.90 mL，0.0500 M)中之2-(氰基甲基)-6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯(150.00 mg，0.5449 mmol)及氯化鈷(II)六水合物(259.28 mg，1.0897 mmol)之冷溶液(0℃)中添加NaBH
4(288.07 mg，5.4486 mmol) (在10分鐘期間分部分)。將混合物倒入鹽酸(1 N，15 mL)中及攪拌，直至黑色沉澱溶解。將水層用氨製成鹼性，用CHCl
3萃取，乾燥，過濾及濃縮，得到呈黃色油之2-(2-胺基乙基)-6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯(135.5 mg，89%，0.4851 mmol)。HPLC/MS m/z 280.1659 [M+H]
+, Rt (AI)：0.90 min。
實例57.7：將含5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (87.85 mg，0.3866 mmol)、六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(180.24 mg，0.3866 mmol)及DIPEA (0.21 mL，1.2082 mmol)之DCM (1.91 mL，0.1200 M)於微波小瓶中在氮氣氛圍下在40℃下攪拌30分鐘。然後添加含於DCM (0.77 mL，0.1200 M)中之2-(2-胺基乙基)-6-甲基-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯(90.00 mg，0.3222 mmol)及將反應藉由微波照射在60℃下加熱2小時。在減壓下移除揮發物。將粗製物直接藉由逆相急驟層析法(10至80% MeOH/水)純化。將溶離份合併，透過SCX-II管柱運行及經歷另一逆相急驟層析法(10至80% MeOH /水)。溶離份仍不純，SCX-II，蒸發及然後經歷第三次逆相急驟層析法(10至80% MeOH /水)。將純溶離份透過SCX-II管柱運行，利用含NH
3之水釋放及蒸發，得到呈淺黃色固體之純淨產物6-甲基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯(15.01 mg，9%，0.0305 mmol)。(藉由UV 99.3%純度)。HPLC/MS
m/
z489.2237 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.19 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.90-8.85 (m, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.00 (hept,
J= 6.3 Hz, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.24 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例58：N-[2-[2-(乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]乙基]-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-胺
實例58.1：在氮氣氛圍下，將含於THF中之1M氫化鋁鋰溶液(0.97 mL，0.9706 mmol)逐滴添加至含於THF (3.68 mL)中之6-(第三丁氧羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(250.00 mg，0.8823 mmol)之溶液中。將反應冷卻至0℃並攪拌15分鐘，之後升溫至室溫及再攪拌1小時。將反應混合物用40 μL水，接著40 μL 15% NaOH 水溶液及120 μL水小心淬滅。於淬滅程序後，將反應混合物用乙醚(約3 mL)稀釋及添加一些無水硫酸鈉。將混合物攪拌15分鐘，之後將其透過Telso相分離器過濾及用乙醚及DCM洗滌。將獲得之濾液蒸發至乾，得到粗產物。將粗製物溶解於EtOAc (10 mL)中及用HCl 0.5M (5 mL)洗滌2次。將有機層經Na
2SO
4乾燥及蒸發，得到呈微黃色油之2-(羥甲基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯(133 mg，45%，0.3950 mmol)。HPLC/MS
m/
z292.0849 [M+Na]
+, Rt (AI)：1.38 min。
1H NMR (600 MHz，氯仿-d)：δ 6.69 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.74 (d,
J= 5.5 Hz, 2H), 4.57 (d,
J= 5.3 Hz, 2H), 3.65 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.47 (d,
J= 3.1 Hz, 9H)。
實例58.2：在冰冷卻下，將氫化鈉(21.24 mg，0.5309 mmol)添加至含於DMF (0.90 mL)中之2-(羥甲基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c] 吡啶-6-甲酸第三丁酯(144.44 mg，0.4826 mmol)之溶液中(無色溶液變成黃色)。於0℃下攪拌5分鐘後，添加碘乙烷(0.04 mL，0.5309 mmol)及繼續再攪拌4小時。將反應混合物分配在水(20 mL)與乙酸乙酯(30 mL)之間。於相分離後，將水層進一步用乙酸乙酯(2 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，乾燥(MgSO
4)，過濾及蒸發至乾。將獲得之粗製物(79.8 mg)藉由正相矽膠管柱層析法使用10 g KP-矽膠管柱及0至50% EtOAc /環己烷作為溶離劑之梯度純化。合併溶離份及蒸發至乾，得到呈透明油之所需產物2-(乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯(87 mg，61%，0.2925 mmol)。HPLC/MS
m/
z320.1118 [M+Na]
+, Rt (AI)：1.59 min。
1H NMR (600 MHz，氯仿-d)：δ 6.67 (s, 1H), 4.56 (d,
J= 5.6 Hz, 4H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.53 (q,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.64 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
實例58.3：將2-(乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸第三丁酯(87.00 mg，0.2925 mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(1.54 mL)中。添加氯化氫(4M含於1,4-二噁烷中) (1.10 mL，4.3879 mmol)，在室溫下攪拌過夜。將揮發物蒸發至乾。將獲得之鹽2-(乙氧基甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽(67 mg，49%，0.1439 mmol) (米色粉末)用於下個步驟無需進一步純化。HPLC/MS
m/
z198.0871 [M+H]
+, Rt (AI)：0.52 min。
實例58.4：將2-(乙氧基甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽(81.00 mg，0.3465 mmol)溶解於CHCl
3(1.73 mL)中。添加三乙胺(0.05 mL，0.3465 mmol)，及將反應混合物冷卻至0℃。添加含於二甲苯中之1-硝基乙烷之1M溶液(0.35 mL，0.3465 mmol)及將反應在0℃下攪拌10分鐘。然後將反應在室溫下攪拌1小時40分鐘。將反應混合物於真空中濃縮。將獲得之粗製物(53.5 mg)藉由矽膠管柱層析法使用Biotage KP-NH 12 g管柱(溶離劑：20至80% EtOAc /環己烷)純化。合併溶離份及蒸發至乾，得到呈白色固體之2-(乙氧基甲基)-6-(2-硝基乙基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶(36 mg，37%，0.1265 mmol)。HPLC/MS
m/
z271.1031 [M+H]
+, Rt (AI)：0.63 min。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d)：δ 6.66 (s, 1H), 4.56-4.52 (m, 4H), 3.75 (t,
J= 1.7 Hz, 2H), 3.52 (q,
J= 7.0 Hz, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.85 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 1.21 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
實例58.5：將2-(乙氧基甲基)-6-(2-硝基乙基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶(27.00 mg，0.0999 mmol)、Zn粉(65.30 mg，0.9987 mmol)及氯化銨(53.42 mg，0.9987 mmol)懸浮於THF/水/EtOH (0.9 mL/0.12 mL/0.12 mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時40分鐘。將混合物透過矽藻土過濾，用DCM:EtOH之1:1混合物沖洗。將濾液透過2 g Biotage NH
2離子交換管柱及用 DCM:EtOH之1:1混合物沖洗。將濾液濃縮，得到淺黃色油2-[2-(乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]乙胺(25 mg，92%，0.0915 mmol)。HPLC/MS
m/
z241.1235 [M+H]
+, Rt (AI)：0.30 min。
1H NMR (600 MHz，氯仿-d)：δ 6.67 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.76 (t,
J= 1.6 Hz, 2H), 3.52 (q,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.93 (dd,
J= 6.7, 5.1 Hz, 2H), 2.85 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 2.75-2.69 (m, 5H), 1.21 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
實例58.6：將2-[2-(乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]乙胺(33.00 mg，0.1373 mmol)溶解於無水DCM (1.06 mL，0.1300 M)中，然後添加DIPEA (95.65 μL，0.5492 mmol)，接著添加5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (37.43 mg，0.1647 mmol)及PyBrop (96.00 mg，0.2059 mmol)。將混合物在室溫下在氬氣下攪拌過夜。在減壓下移除揮發物及將粗製物藉由製備型HPLC (AccqPrep，梯度ACN/水pH 11)純化，得到呈灰白色固體之N-[2-[2-(乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]乙基]-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-胺(5 mg，8%，0.0111 mmol)。HPLC/MS
m/
z450.1955 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.08 min。
1H NMR (600 MHz，氯仿-d)：δ 8.55-8.53 (m, 1H), 8.21 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.74 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd,
J= 5.9, 0.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.53 (q,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.96 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.90 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.21 (t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
實例59：6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮
實例59.1：將10至20 mL微波小瓶中之含於NMP (5.00 mL)中之3-(1-氯-7-異喹啉基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑[中間體A4] (1000.00 mg，4.0707 mmol)及乙二胺(5.44 mL，81.413 mmol)之溶液在微波照射下在160℃下加熱1小時。添加飽和NaHCO₃溶液(100 mL)及將產物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併有機層，經MgSO
4乾燥及在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之N'-[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]乙-1,2-二胺(982 mg，90%，3.6465 mmol)。HPLC/MS m/z 270.1356 [M+H]
+, Rt (AJ)：0.95 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.91-8.92 (m, 1H), 8.13 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 6.92 (dd,
J= 5.9, 0.8 Hz, 1H), 3.50 (td,
J= 6.4, 5.2 Hz, 2H), 2.81 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.67 (br s, 2H)。
實例59.2：將含於MeOH (4.23 mL，0.2000 M)中之2-(溴甲基)-5-氰基-苯甲酸甲酯(215.00 mg，0.8462 mmol)及
N'-[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]乙-1,2-二胺(250.67 mg，0.9308 mmol)、三乙胺(0.18 mL，1.2693 mmol)之溶液在N
2下回流過夜。於冷卻降至室溫後，將反應混合物過濾，及將濾液於真空中濃縮，得到粗產物，將其用EtOAc洗滌若干次，得到呈白色固體之2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-甲腈(310.8 mg，89%，0.7573 mmol)。HPLC/MS m/z 411.1486 [M+H]
+, Rt (AI)：1.05 min。
實例59.3：在氬氣下，將2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-甲腈(100.00 mg，0.2436 mmol)、羥胺鹽酸鹽(33.86 mg，0.4873 mmol)及TEA (0.07 mL，0.4873 mmol)於[bmim]OAc (0.24 mL，1M)中混合。將反應混合物在80℃下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，與EtOAc (30 mL)混合。將有機層與飽和NaCl (50 mL)混合及萃取有機層。將水層進一步用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用飽和 NaCl (3 x 20 mL)洗滌及隨後在減壓下濃縮，得到
N-羥基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-甲脒(95 mg，62%，0.1500 mmol)，將其用於下個步驟無需進一步純化。HPLC/MS m/z 444.1725 [M+H]
+, Rt (AI)：0.76 min。
實例59.4：將
N-羥基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-甲脒(80.00 mg，0.1263 mmol)、乙酸酐(0.02 mL，0.2526 mmol)及無水MeCN (1.50 mL，0.0800 M)於微波小瓶中在氬氣下混合。將反應混合物藉由微波照射在160℃下加熱10分鐘。在減壓下移除揮發物。將粗製物藉由製備型HPLC (AccqPrep，30至43% MeOH /水，pH 3，26 min)直接純化。將含有產物之溶離份透過1 g SCX2管柱過濾。將產物利用含2N氨之MeOH釋放，得到呈白色粉末之6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮(23 mg，39%，0.0487 mmol)。HPLC/MS m/z 468.1787 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.02 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.81-8.85 (m, 1H), 8.19 (dd,
J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd,
J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.95 (dd,
J= 5.8, 0.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。
實例60：6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮
實例60.1：將N-[2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(350.00 mg，0.9853 mmol)、乙醯胺肟(364.95 mg，4.9264 mmol)及XantPhos Pd G4 (18.98 mg，0.0197 mmol)於微波小瓶中混合。將小瓶加蓋，排空，之後安裝填充有一氧化碳之氣球。添加無水1,4-二噁烷(1.97 mL，0.5000 M)及DIPEA (0.34 mL，1.9706 mmol)，及將反應混合物在90℃下加熱20小時。添加另外XantPhos Pd G4 (18.98 mg，0.0197 mmol)及將反應混合物繼續在90℃下加熱5小時。將反應混合物在矽膠上蒸發及藉由矽膠正相急驟層析法(30至100% EtOAc:CycHex)直接純化，得到呈白色固體之N-[2-[6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(93 mg，26%，0.2595 mmol)。HPLC/MS m/z 381.1517 [M+Na]
+, Rt (AJ)：2.34 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.29 (dd,
J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.96 (t,
J= 6.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.59 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.21 (q,
J= 6.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。
實例60.2：在室溫下，在氬氣下，將N-[2-[6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(90.00 mg，0.2511 mmol)與含4N HCl之1,4-二噁烷(6.28 mL，25.112 mmol)及無水1,4-二噁烷(6.00 mL)混合及攪拌3天。在減壓下移除揮發物。將粗製物溶解於MeOH/水中及透過1 g SCX管柱過濾。將產物利用2M氨之MeOH溶液釋放，得到呈灰白色固體之2-(2-胺基乙基)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)異吲哚啉-1-酮(64 mg，99%，0.2478 mmol)。HPLC/MS m/z 259.1191 [M+H]
+, Rt (AJ)：1.07 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.29 (dd,
J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd,
J= 7.9, 0.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.53 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.69 (s, 2H)。
實例60.3：將2-(2-胺基乙基)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)異吲哚啉-1-酮 (36.42 mg，0.1410 mmol)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (35.24 mg，0.1551 mmol)、PyBroP (72.30 mg，0.1551 mmol)、DIPEA (68.33 mg，0.5287 mmol)及無水DCM (0.50 mL，0.2500 M)在室溫、氬氣下，置於微波小瓶中。將反應混合物藉由微波照射在60℃下加熱1小時。移除揮發物，及將粗製物藉由逆相急驟層析法(30至60% MeOH /水)直接純化。將含有產物之溶離份透過1 g SCX-2管柱過濾。將產物藉由2M氨之MeOH溶液釋放，得到呈灰白色固體之6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮(19 mg，52%，0.0404 mmol)。HPLC/MS m/z 468.1786 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.01 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.82 (s, 1H), 8.28 (dd,
J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 6.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
實例61：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1- 側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯
實例61.1：在0℃下，向含於四氫呋喃(5 mL)中之1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.300 g，1.44 mmol)之溶液中添加氫化鈉(115 mg，2.88 mmol，60%純度)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後向混合物中添加2-溴乙腈(518 mg，4.32 mmol，3.00 eq)。將混合物在20℃下攪拌12小時。在0℃下，將混合物用飽和氯化銨水溶液(10 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至0/1)純化，得到呈黃色固體之2-(氰基甲基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.130 g，526 μmol，36%產率)。HPLC/MS m/z：248.2 [M+H]
+, Rt (V)：0.79 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ7.69 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.21 (q,
J= 7.0 Hz, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 1.27 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例61.2：向含於甲醇(10 mL)及氫氧化銨(1 mL)之混合溶劑中之2-(氰基甲基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.100 g，404 μmol)之溶液中添加雷尼-鎳(10.0 mg，10%純度)。將混合物在20℃下在氫氣氛圍(45 Psi)下攪拌12小時。將混合物過濾及在減壓下濃縮，得到呈黃色油之2-(2-胺基乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(80.0 mg，粗製物)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ7.60 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.19 (q,
J= 7.0 Hz, 4H), 3.70 (br dd,
J= 5.1, 6.7 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 1.25 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例61.3：向含於二氯甲烷(5 mL)中之2-(2-胺基乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(40.0 mg，159 μmol)及7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-2-氧化物(36.2 mg，159 μmol)之溶液中添加
N,N-二異丙基乙胺(61.7 mg，478 μmol)及六氟磷酸溴三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (148 mg，318 μmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由製備型TLC (乙酸乙酯)、製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm；流動相：[水(10mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：26%至56%，8 min)及製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 ΜLtra 150*50 mm*3 μm；流動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：18%至38%，10min)純化，得到呈白色固體之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(10.51 mg，20.54 μmol，12%產率，99%純度，甲酸鹽)。HPLC/MS m/z：461.2 [M+H]
+, Rt (T)：0.78 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (dd,
J= 1.1, 8.5 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.96 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.90 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.18 (q,
J= 6.9 Hz, 4H), 3.81-3.65 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 1.24 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例62：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯
實例62.1：向含於四氫呋喃(2 mL)及甲醇(2 mL)之混合溶劑中之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基- 1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.120 g，261 μmol) [實例61.3]之溶液中添加含氫氧化鋰單水合物(32.8 mg，782 μmol)之水(1 mL)。將混合物在70℃下攪拌12小時。於冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由製備型 HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm；流動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：4%至34%，8 min)純化，得到呈黃色油之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸(70.0 mg，162 μmol，62%產率)。HPLC/MS m/z：433.4 [M+H]
+, Rt (V)：0.81 min。
實例62.2：向含於DMF (2 mL)中之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸(50.0 mg，116 μmol)及碳酸鉀(16.0 mg，116 μmol)之溶液中添加2-溴丙烷(42.7 mg，347 μmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。於冷卻至室溫後，將反應過濾。將濾液藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm；流動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：30%至60%，8 min)、製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm* 10 μm；流動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：12%至42%，10 min)純化及凍乾，得到呈白色固體之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯(18.39 mg，35.0 μmol，30%產率，99%純度，甲酸鹽)。HPLC/MS m/z：475.2 [M+H]
+, Rt (T)：0.79 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.87 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (dd,
J= 1.5, 8.5 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.96 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 5.01 (sept,
J= 6.3 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 1.24 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。
實例63：5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例63.1：向含於乙醇(20 mL)中之2-溴-6,7-二氫-5
H-噻吩并[3,2-
c]吡啶-4-酮(800 mg，3.45 mmol)之混合物中添加乙酸鈀(77.4 mg，345 μmol)、三乙胺(698 mg，6.89 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿(598 mg，1.03 mmol)及DMF (4 mL)。將混合物在70℃下在一氧化碳氛圍(40 Psi)下攪拌12小時。於完成反應後，將混合物冷卻至25℃及藉由水(5 mL)淬滅。過濾懸浮液，及將濾液濃縮以移除乙醇。將殘留物用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥及濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 5/1至1/1)純化，得到呈黃色固體之4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(750 mg，3.33 mmol，97%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ7.79 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (dt, J = 2.8, 6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例63.2：向含於四氫呋喃(7 mL)中之氫化鈉(249 mg，6.21 mmol，60%純度)之懸浮液中添加4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(700 mg，3.11 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後向混合物中添加2-溴乙腈(1.12 g，9.32 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物用飽和氯化銨水溶液(5 mL)淬滅。將混合物濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 5/1至1/1)純化，得到呈黃色固體之5-(氰基甲基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(450 mg，1.70 mmol，54%產率)。HPLC/MS m/z：265.1 [M+H]
+, Rt (T)：0.86 min。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d)：
δ8.08 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例63.3：將含於乙醇(10 mL)中之5-(氰基甲基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(250 mg，946 μmol)、雷尼鎳(81.0 mg，94.6 μmol，10%純度)及氫氧化銨(1 mL)之混合物在25℃下在氫氣氛圍(45 Psi)下攪拌12小時。於完成反應後，將混合物過濾，及將濾液濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由製備型TLC (乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨(25%純度) = 50/10/1)純化，得到呈無色固體之5-(2-胺基乙基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(75.0 mg，280 μmol，29%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d)：
δ8.00 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17-3.10 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例63.4：將含於二氯甲烷(5 mL)中之7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-2-氧化物(50.0 mg，220 μmol)、5-(2-胺基乙基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(59.0 mg，220 μmol)、二異丙基乙胺(114 mg，880 μmol)及六氟磷酸硼三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (185 mg，396 μmol)之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；流動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：46%至76%，10 min)、製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm* 10 μm；流動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：20%至47%，9 min)純化及凍乾，得到呈無色固體之5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(16.99 mg，32.1 μmol，14%產率，99%純度，甲酸鹽)。HPLC/MS m/z：478.2 [M+H]
+, Rt (T)：0.84 min。
1H NMR
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.87 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.66 (m, 6H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例64：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-1(2
H)-酮
將含於聚磷酸(0.5 mL)中之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸(40.0 mg，92.5 μmol) [實例62.1]及乙醯肼(8.91 mg，120 μmol)之混合物在90℃下攪拌2小時。將反應用乙酸乙酯(10 mL)稀釋。然後將混合物之pH用飽和碳酸鈉水溶液調整至8。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；流動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：20%至50%，9 min)純化及凍乾，得到呈無色固體之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-1(2
H)-酮(10.78 mg，22.7 μmol，24%產率，99%純度)。HPLC/MS m/z：471.3 [M+H]
+, Rt (V)：0.90 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6 )：
δ8.92 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.94 (br d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.68 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 7.02 (br d,
J= 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.23 (br t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.77 (br s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
實例65：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-1(2
H)-酮
實例65.1：向含於乙腈(5 mL)中之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸(80.0 mg，185 μmol) [實例62.1]、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(70.9 mg，370 μmol)、1-羥基苯并三唑(37.5 mg，278 μmol)及
N,N-二異丙基乙胺(71.7 mg，555 μmol，96.7 μL)之溶液中添加
N-羥基乙脒(27.4 mg，370 μmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，得到殘留物。將殘留物用水(3 mL)研磨，得到呈黃色固體之
N'-((2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-羰基)氧基)乙脒(90.0 mg，粗製物)。HPLC/MS m/z：489.3 [M+H]
+, Rt (V)：0.89 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.88 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.97 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.38 (br s, 3H), 4.16 (br t,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.74 (br s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (br s, 3H)。
實例65.2：向含於四氫呋喃(3 mL)中之
N'-((2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-羰基)氧基)乙脒(60.0 mg，123 μmol)之溶液中添加四丁基氟化銨(1M含於四氫呋喃中，368 μL，368 μmol)。將混合物在40℃下攪拌12小時。將混合物用飽和氯化銨水溶液(10 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由製備型TLC (乙酸乙酯)、製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；流動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：29%至59%，8 min)純化及凍乾，得到呈無色固體之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-1(2
H)-酮(13.02 mg，27.40 μmol，22%產率，99%純度)。HPLC/MS m/z：471.3 [M+H]
+, Rt (T)：0.77 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.87 (s, 1H), 8.15 (dd,
J= 1.3, 8.6 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.06 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.24 (br t,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.76 (br s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
實例66：1-甲基-5-(2- ((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例66.1：在0℃下，向DMF (11.4 g，156 mmol，12 mL)及二氯甲烷(40 mL)之混合物中緩慢添加磷醯氯(13.2 g，86.3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。向混合物中緩慢添加含於二氯甲烷(40 mL)中之4-側氧基哌啶-1-甲酸苄酯(10.0 g，42.9 mmol)之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。於完成反應後，將反應混合物倒入含於冰水(100 mL)中之乙酸鈉(10.0 g)之溶液中。將反應混合物用二氯甲烷(3 × 40 mL)萃取，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至8/1)純化，得到呈淺黃色油之4-氯-3-甲醯基-5,6-二氫吡啶-1(2
H)-甲酸苄酯(5.40 g，19.3 mmol，45%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d)：
δ10.14 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.23 (br s, 2H), 3.70 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.70 (br s, 2H)。
實例66.2：向含於二氯甲烷(100 mL)中之4-氯-3-甲醯基-5,6-二氫吡啶-1(2
H)-甲酸苄酯(5.40 g，19.3 mmol)之溶液中添加2-(三苯基伸膦基)乙酸乙酯(6.73 g，19.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。於完成反應後，將混合物濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 50/1至5/1)純化，得到呈黃色油之4-氯-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5,6- 二氫吡啶-1(2
H)-甲酸苄酯(5.92 g，16.9 mmol，87%產率)。HPLC/MS m/z：350.1 [M+H]
+, Rt (T)：1.02 min。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d)：
δ7.84 (d,
J= 16.4 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 5H), 6.06-5.78 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 2H), 4.25 (q,
J= 7.2 Hz, 4H), 3.69 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.76-2.53 (m, 2H), 1.32 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
實例66.3：將含於DMF (40 mL)中之4-氯-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5,6- 二氫吡啶-1(2
H)-甲酸苄酯(3.90 g，11.15 mmol)及疊氮化鈉(1.96 g，30.15 mmol，2.70 eq)之混合物在25℃下攪拌8小時。將混合物倒入水(40 mL)中及用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥及濃縮，得到呈黃色油之4-疊氮基-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡啶-1(2
H)-甲酸苄酯(4.6 g，粗製物)。將其直接用於下個步驟。HPLC/MS m/z：379.1 [M+Na]
+, Rt (T)：1.09 min。
實例66.4：將含於甲苯(45 mL)中之4-疊氮基-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5,6-二氫吡啶-1(2
H)-甲酸苄酯(4.60 g，12.9 mmol)之溶液在60℃下攪拌8小時。於完成反應後，將混合物濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至3/1)純化，得到呈黃色油之6,7-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
c]吡啶-2,5(4
H)-二甲酸5-苄酯2-乙酯(700 mg，粗製物)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d)：
δ8.86 (br s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 1.35 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
實例66.5：向含於乙腈(10 mL)中之碳酸銫(1.39 g，4.26 mmol)之懸浮液中添加6,7-二氫-1
H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2,5(4
H)-二甲酸5-苄酯2-乙酯(700 mg，2.13 mmol)及碘甲烷(1.56 g，11.0 mmol，5.16 eq)。將混合物在50℃下攪拌12小時。於完成反應後，將混合物倒入水(5 mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3 × 5 mL)萃取，將合併之有機層濃縮，得到呈黃色油之1-甲基-6,7-二氫-1
H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2,5(4
H)-二甲酸5-苄酯2-乙酯(690 mg，粗製物)。HPLC/MS m/z：343.2 [M+H]
+, Rt (U)：1.12 min。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d)：
δ7.39-7.34 (m, 5H), 6.75 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86-3.77 (m, 5H), 2.67 (br s, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例66.6：將含於甲醇(20 mL)中之1-甲基-6,7-二氫-1
H-吡咯并[3,2-
c]吡啶-2,5(4
H)-二甲酸5-苄酯2-乙酯(0.7 g，2.04 mmol)及活性炭載鈀(0.100 g，5%純度)之混合物在25℃下在氫氣氛圍(15 Psi)下攪拌12小時。於完成反應後，將混合物過濾。將濾液濃縮，得到呈無色油之1-甲基-4,5,6,7-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.22 g，粗製物)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d)：
δ6.76 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.44 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例66.7：將含於乙腈(0.5 mL)中之1-甲基-4,5,6,7-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(200 mg，960 μmol)、
N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(258 mg，1.15 mmol)、碘化鈉(288 mg，1.92 mmol)及碳酸銫(626 mg，1.92 mmol)之混合物在60℃下攪拌2小時。於完成反應後，將混合物過濾。將濾液濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 8/1至3/1)純化，得到呈無色油之5-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(260 mg，739 μmol，77%產率)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d)：
δ6.76 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.49-3.27 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36-1.32 (m, 3H)。
實例66.8：將含於鹽酸/乙酸乙酯(4 M，0.5 mL)中之5-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(50.0 mg，142 μmol)之混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮，得到呈灰色固體之5-(2-胺基乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(41.0 mg，粗製物，鹽酸鹽)。HPLC/MS m/z：252.5 [M+H]
+, Rt (T)：0.22 min。
實例66.9：將含於DMF (2.50 mL)中之5-(2-胺基乙基)-1-甲基-6,7-二氫-4
H-吡咯并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(41.0 mg，142 μmol，鹽酸鹽)、二異丙基乙胺(73.6 mg，570 μmol)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (32.4 mg，142 μmol)及六氟磷酸溴(三吡咯啶-1-基)鏻(120 mg，256 μmol)之混合物在25℃下攪拌12小時。於完成反應後，藉由添加鹽酸(1 M)將混合物之pH調整至約7。將混合物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm；流動相：[水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：44%至74%，11.5 min)純化及凍乾，得到呈黃色固體之1-甲基-5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
c]吡啶-2-甲酸乙酯(17.89 mg，38.8 μmol，27%產率)。HPLC/MS m/z：461.2 [M+H]
+, Rt (V)：1.03 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.86 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.65 (m, 5H), 3.44 (s, 2H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例67：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯
實例67.1：向含於乙醇(20 mL)及DMF (4 mL)之混合溶劑中之7-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2
H)-酮(1.50 g，6.64 mmol)、三乙胺(1.34 g，13.3 mmol)之溶液中添加乙酸鈀(II) (149 mg，664 μmol)及(5-二苯基膦烷基-9,9-二甲基-𠮿-4-基)-二苯基-膦烷(1.15 g，1.99 mmol)。將混合物在70℃下在一氧化碳氛圍(45 Psi)下攪拌24小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至0/1)純化，得到呈黃色固體之1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(0.900 g，4.11 mmol，61%產率)。HPLC/MS m/z：220.0 [M+H]
+, Rt (V)：0.81 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.41 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.03 (dd,
J= 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 4.33 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.39 (td,
J= 3.2, 6.5 Hz, 2H), 2.99 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 1.33 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例67.2：在0℃下，向含於四氫呋喃(10 mL)中之1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(0.800 g，3.65 mmol)之溶液中添加氫化鈉(204 mg，5.11 mmol，60%純度)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後向混合物中添加2-溴乙腈(1.31 g，11.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。在0℃下，將混合物用飽和氯化銨水溶液(20 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至2/1)純化，得到呈黃色固體之2-(氰基甲基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(0.600 g，2.32 mmol，63%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.46 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd,
J= 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.34 (q,
J= 7.0 Hz, 2H), 3.71 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例67.3：向含於甲醇(20 mL)及氫氧化銨(4 mL)之混合溶劑中之2-(氰基甲基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(600 mg，2.32 mmol)之溶液中添加雷尼-鎳 (60.0 mg，10%純度)。將混合物在20℃下在氫氣氛圍(45 Psi)下攪拌12小時。將混合物過濾及濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由逆相管柱層析法(C18，40 g；條件：水/乙腈= 1/0至0/1，0.1%甲酸)及製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm；流動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：8%至38%，8 min)純化，得到呈黃色油之2-(2-胺基乙基)-1-側氧基-1,2,3,4- 四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(0.250 g，953 μmol，41%產率)。
1H NMR (400 MHz，甲醇-d
4)
δ8.64 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd,
J= 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 4.41 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.87 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.73 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.26 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.18 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 1.42 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
實例67.4：向含於二氯甲烷(5 mL)中之2-(2-胺基乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(60.0 mg，201 μmol，鹽酸鹽)、
N,N-二異丙基乙胺(123 mg，953 μmol)之溶液中添加5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (43.3 mg，191 μmol)及溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(178 mg，381 μmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1/1)、製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm；流動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：36%至66%，8 min)純化及凍乾，得到呈黃色固體之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(10.94 mg，22.97 μmol，12%產率，99%純度)。HPLC/MS m/z：472.2 [M+H]
+, Rt (V)：1.01 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.87 (s, 1H), 8.40 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd,
J= 1.4, 8.5 Hz, 1H), 8.06 (br t,
J= 5.1 Hz, 1H), 8.01 (dd,
J= 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.32 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.62 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.01 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.32 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例68：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯
實例68.1：向含於乙腈(150 mL)中之2-側氧基丙酸乙酯(20.0 g，172 mmol)之溶液中添加乙-1,2-二胺(10.4 g，172 mmol)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。在0℃下，向混合物中添加含於乙腈(60 mL)中之3-溴-2-側氧基-丙酸乙酯(33.6 g，172 mmol)之溶液及氯化鐵(III) (5.59 g，34.5 mmol) 。將混合物在80℃下攪拌12小時。於冷卻至室溫後，將混合物用飽和氯化銨水溶液(150 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 5/1至乙酸乙酯/甲醇= 10/1)純化，得到呈棕色固體之1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(4.00 g，19.2 mmol，11%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ7.92 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.51 (br s, 2H), 1.26 (br t,
J= 7.0 Hz, 3H)。
實例68.2：在0℃下，向含於四氫呋喃(300 mL)中之1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(4.00 g，19.2 mmol)及三氟化硼二乙醚合物(46.0 g，324 mmol，40.0 mL)之溶液中分部分添加硼氫化鈉(8.00 g，211 mmol)。將混合物在20℃下攪拌24小時。將混合物用乙醇(40 mL)淬滅及攪拌12小時。將混合物濃縮，得到殘留物。將殘留物用鹽酸水溶液(10% 30 mL)稀釋及將溶液攪拌2小時。將所得溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和及溶液之pH為8。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。於分離後，將水層用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由逆相管柱層析法(C18，40 g；條件：水/乙腈= 1/0至0/1，0.1%三氟乙酸)純化，得到呈黃色固體之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(1.00 g，3.24 mmol，16%產率，三氟乙酸鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ9.36 (br s, 2H), 7.48 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.36 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.56 (br t,
J= 5.8 Hz, 2H), 1.23 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例68.3：向含於DMF (5 mL)中之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.400 g，1.30 mmol，三氟乙酸鹽)、
N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.15 g，5.13 mmol)之懸浮液中添加
N,
N-二異丙基乙胺(798 mg，6.18 mmol)及碘化鉀(34.2 mg，206 μmol)。將混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至0/1)純化，得到呈黃色油之2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.350 g，1.04 mmol，80%產率)。HPLC/MS m/z：338.1 [M+H]
+, Rt (V)：0.92 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ7.28 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.73 (br t,
J= 5.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.13 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.94 (br t,
J= 5.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.77 (br t,
J= 5.4 Hz, 2H), 2.47 (br s, 2H), 1.24-1.20 (m, 3H)。
實例68.4：將含於鹽酸/乙酸乙酯(4 M，5 mL)中之2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.350 g，1.04 mmol)之溶液中在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-(2-胺基乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.25 g，粗製物，鹽酸鹽)。
1H NMR (400 MHz，甲醇-d
4)：
δ7.43 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.38 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 4.24 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 4H), 1.31 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
實例68.5：向含於二氯甲烷(2 mL)中之2-(2-胺基乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.150 g，548 μmol，鹽酸鹽)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (125 mg，548 μmol)及
N,
N-二異丙基乙胺(354 mg，2.74 mmol)之溶液中添加溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(511 mg，1.10 mmol)。將混合物在35℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由製備型TLC (乙酸乙酯)及逆相管柱層析法(C18，40 g；條件：水/乙腈= 1/0至0/1，0.1%氫氧化銨)純化，得到呈黃色油之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(50.0 mg，112 μmol，20%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.87 (s, 1H), 8.14 (dd,
J= 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.29 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.12 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 4.13 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.97 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 3.70 (q,
J= 6.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.88 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 2.79 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.22 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例68.6：向含於四氫呋喃2 mL)及甲醇(2 mL)之混合溶劑中之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸乙酯(45.0 mg，101 μmol)之溶液中添加含於水(1 mL)中之氫氧化鋰單水合物(12.7 mg，302 μmol)之溶液。將混合物在70℃下攪拌12小時。然後將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸(50 mg，粗製物，鋰鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.88 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.97 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 6.94 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.02 (dt,
J= 3.7, 6.4 Hz, 2H), 2.82 (br d,
J= 4.4 Hz, 2H), 2.77 (br d,
J= 6.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H)。
實例68.7：向含於DMF (2.5 mL)中之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸(50 mg，粗製物，鋰鹽)之溶液中添加含於DMF (0.5 mL)中之2-溴丙烷(18.8 mg，153 μmol)之溶液。將混合物在50℃下攪拌4小時。然後將混合物過濾。將濾液藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm；流動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：40%至70%，8 min)純化及凍乾，得到呈黃色固體之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-
a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯(15.64 mg，33.6 μmol，28%產率，99%純度)。HPLC/MS m/z：461.2 [M+H]
+, Rt (V)：1.03 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)：
δ8.87 (s, 1H), 8.14 (dd,
J= 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.84 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.10 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.98 (quin,
J= 6.2 Hz, 1H), 3.97 (t,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.70 (q,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.88 (br t,
J= 5.5 Hz, 2H), 2.78 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.22 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例69：6-[2-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例69.1：將6-(第三丁氧羰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100.00 mg，0.3529 mmol)、4-二甲胺基吡啶(12.94 mg，0.1059 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(101.49 mg，0.5294 mmol)溶解於DMF (1.01 mL)及EtOH (1.00 mL)之混合物中。將反應混合物在70℃下攪拌45分鐘。將混合物冷卻降至室溫，添加水及EtOAc，將產物用EtOAc萃取，經MgSO
4乾燥及於真空中濃縮至矽膠上。將產物使用Isco Combi-flash純化系統(溶離劑環己烷/EtOAc 20%至80%歷時8分鐘)純化，得到呈無色油之5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2,6-二甲酸O6-第三丁酯O2-乙酯(80 mg，73%，0.2569 mmol)。HPLC/MS m/z：212.07 [M+H-Boc]
+, Rt (AE)：1.54 min。
實例69.2：將5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2,6-二甲酸O6-第三丁酯O2-乙酯(70.00 mg，0.2248 mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(1.12 mL)中。添加氯化氫(4M含於1,4-二噁烷中) (0.56 mL，2.2479 mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。添加另外氯化氫(4 M含於1,4-二噁烷中) (0.56 mL，2.2479 mmol)，再攪拌6小時。於真空中移除溶劑，得到呈無色粉末之4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(48 mg，86%，0.1938 mmol)。HPLC/MS m/z：212.07 [M+H]
+, Rt (AE)：0.69 min。
實例69.3：將4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(48.00 mg，0.1938 mmol)及N-Boc-2-氯乙胺(88.79 mg，0.4844 mmol)溶解於無水DMF (0.97 mL)中。添加三乙胺(81.83 μL，0.5813 mmol)及將反應混合物在70℃下攪拌18小時。添加水及EtOAc。將產物用EtOAc萃取，經MgSO
4乾燥及於真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：20至60% EtOAc /環己烷)純化，得到呈橙色油之6-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(26 mg，38%，0.0734 mmol)。HPLC/MS m/z：355.107 [M+H]
+, Rt (AE)：1.03 min。
實例69.4：將6-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(26.00 mg，0.0734 mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(0.37 mL)中。添加氯化氫(4M含於二噁烷中) (0.18 mL，0.7335 mmol)，及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑，得到呈淺紅色粉末之6-(2-胺基乙基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(21 mg，98%，0.0722 mmol)。將6-(2-胺基乙基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(21.00 mg，0.0722 mmol)及3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(22.12 mg，0.1083 mmol)溶解於無水DMF (0.36 mL)中。添加1-丙烷磷酸酐(63.82 μL，0.1083 mmol)及三乙胺(15.25 μL，0.1083 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌18小時。添加1-丙烷磷酸酐(63.82 μL，0.1083 mmol)及3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(22.12 mg，0.1083 mmol)，在室溫下攪拌3小時。藉由逆相急驟層析法(溶離劑：30至80% MeOH/水+ 0.1%甲酸)，接著離子交換SCX-2層析法利用2M含於MeOH中之NH
3溶離純化，得到呈灰白色固體之6-[2-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(3 mg，9%，0.0066 mmol)。HPLC/MS m/z：441.16 [M+H]
+, Rt (AF)：2.13 min。
1H NMR (600 MHz，甲醇-d
4)：δ 8.52 (t,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dt,
J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.61 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.30 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.66 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.92 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 2.86 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
以類似方式獲得下列實例。
實例70：6-[2-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸丙-2-酯
無色粉末(10 mg，37%，0.0220 mmol)。HPLC/MS m/z：455.17 [M+H]
+, Rt (AF)：2.26 min。
1H NMR (600 MHz，甲醇-d
4)：δ 8.52 (t,
J= 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dt,
J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.61 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.13 (hept,
J= 6.3 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.65 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.92 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 2.86 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.33 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。
實例71：6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯
實例71.1：將6-第三丁氧羰基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100.00 mg，0.3529 mmol)溶解於無水THF (1.47 mL)中及冷卻至0℃。添加含2,2,2-三氯乙醯胺基甲酸第三丁酯(231.36 mg，1.0588 mmol)之THF (0.2 mL)，接著逐滴添加三氟化硼乙醚合物(0.11 mL，0.8823 mmol)。將反應升溫至室溫1小時。添加NaHCO
3及EtOAc，將有機層用水洗滌，經MgSO
4乾燥。藉由正相矽膠管柱層析法((0至35% EtOAc /環己烷)純化，得到呈黃色油之5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2,6-二甲酸二第三丁酯(112 mg，93%，0.3299 mmol)。HPLC/MS m/z：362.14 [M+Na]
+, Rt (AE)：1.72 min。
實例71.2：6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯係以與實例69中所示類似方式自5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2,6-二甲酸二第三丁酯製備。
實例71.3：將6-(2-胺基乙基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯(32.81 mg，0.1162 mmol)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (22.00 mg，0.0968 mmol)及PyBroP (55.07 mg，mmol)溶解於無水DCM (0.48 mL)中。添加DIPEA (80.11 μL，0.4599 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌2天。藉由逆相管柱層析法(溶離劑：40至100% MeOH/水+ 0.1%甲酸)，接著SCX-2離子交換層析法利用2M氨之MeOH溶液溶離純化，得到呈無色粉末之6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯(10 mg，21%，0.0203 mmol)。HPLC/MS m/z：492.21 [M+H]
+, Rt (AF)：2.81 min。
1H NMR (600 MHz，甲醇-d
4)：δ 8.83-8.79 (m, 1H), 8.18 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (dd,
J= 6.0, 0.9 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.80 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
實例72：5-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
實例72.1：將4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸鹽酸鹽(600.00 mg，2.9465 mmol)放入燒瓶中。添加含二碳酸二第三丁酯(662.97 mg，2.9465 mmol)之MeCN (11.00 mL)，接著添加三乙胺(0.41 mL，2.9465 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌40分鐘。將此粗製5-第三丁氧羰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(1337 mg)用於下個步驟無需純化。將5-第三丁氧羰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(700.00 mg，1.7287 mmol)、4-二甲胺基吡啶(42.24 mg，0.3457 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(497.09 mg，2.593 mmol)溶解於DMF (2.88 mL)及乙醇(2.88 mL)之混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌4小時。將反應混合物於真空中濃縮。添加EtOAc及NH
4Cl水溶液，將有機層再次用NH
4Cl水溶液洗滌，經MgSO
4乾燥及於真空中濃縮，得到呈無色油之6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5-二甲酸O5-第三丁酯O2-乙酯(400 mg，78%，1.3544 mmol)。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d)：δ 6.63 (t,
J= 0.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.41 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.27 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 3.91 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.40 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例72.2：將6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5-二甲酸O5-第三丁酯O2-乙酯(400.00 mg，1.3544 mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(4.51 mL)中。添加氯化氫(4 M含於1,4-二噁烷中) (1.69 mL，6.7721 mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時。添加另外氯化氫(4 M含於1,4-二噁烷中) (1.69 mL，6.7721 mmol)及攪拌16小時。於真空中移除溶劑，得到呈無色粉末之粗製物4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(360 mg，115%，1.5539 mmol)。HPLC/MS m/z：196.11 [M+H]
+, Rt (AI)：0.27 min。
實例72.3：將4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(150.00 mg，0.6474 mmol)溶解於CHCl
3(3.24 mL)中。添加三乙胺(0.09 mL，0.6474 mmol)，及將反應混合物冷卻至0℃。添加1-硝基乙烯(1 M含於二甲苯中) (0.65 mL，0.6474 mmol)，在0℃下攪拌50分鐘。將混合物於真空中濃縮。藉由管柱層析法(溶離劑：0至10% MeOH / EtOAc)純化，得到呈無色油之5-(2-硝基乙基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(117 mg，67%，0.4361 mmol) ，其在靜置後固化。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6)：δ 6.51 (s, 1H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.24 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.11 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 1.26 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例72.4：將5-(2-硝基乙基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(90.00 mg，0.3355 mmol)溶解於乙醇(1.68 mL)中。添加碳載鈀(35.70 mg)，將氛圍用氫氣替換。將反應混合物在室溫下攪拌22小時。將反應混合物透過矽藻土過濾，用EtOH沖洗。在減壓下移除溶劑。藉由逆相急驟層析法(溶離劑：10至60% MeOH/水+ 0.1%甲酸)，接著離子交換SCX-2層析法利用2M含於MeOH中之NH
3溶離純化，得到5-(2-胺基乙基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(18 mg，23%)。HPLC/MS m/z：239.15 [M+H]
+, Rt (AI)：0.61 min。
實例72.5：將5-(2-胺基乙基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(12.00 mg，0.0504 mmol)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (22.89 mg，0.1007 mmol)及六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(35.21 mg，0.0755 mmol)於0.5至2 mL微波小瓶中溶解於無水DCM (0.50 mL)中。添加DIPEA (40.35 μL，0.2317 mmol)及將反應混合物在60℃下照射1小時。於真空中移除溶劑。藉由逆相急驟層析法(溶離劑：5至60% MeCN/水+ 0.1%甲酸)，接著離子交換SCX-2層析法利用2M含於MeOH中之NH
3溶離純化，得到呈無色粉末之5-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(6 mg，25%，0.0127 mmol)。HPLC/MS m/z：448.21 [M+H]
+, Rt (AD)：2.12 min。
1H NMR (600 MHz，甲醇-d
4)：δ 8.81-8.77 (m, 1H), 8.19 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.96 (dd,
J= 6.0, 0.9 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.33 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.25 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.98 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.35 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例73：5-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸丙-2-酯
實例73.1：5-(2-胺基乙基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸丙-2-酯藉由與實例72類似程序製備。
實例73.2：將5-(2-硝基乙基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸丙-2-酯(110.00 mg，0.3897 mmol)、鋅(127.38 mg，1.9483 mmol)及氯化銨(104.21 mg，1.9483 mmol)懸浮於THF (1.50 mL) /水(0.50 mL) / MeOH (0.50 mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加另外鋅(127.38 mg，1.9483 mmol)及氯化銨(104.21 mg，1.9483 mmol)，再攪拌1小時。將混合物在矽藻土上過濾。將濾液透過5 g NH
2離子交換管柱及用EtOAc，然後DCM:MeOH之1:1混合物沖洗。將濾液濃縮，得到呈無色油之5-(2-胺基乙基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸丙-2-酯(60 mg，61%，0.2378 mmol)。HPLC/MS m/z：253.17 [M+H]
+, Rt (AI)：0.74 min。
實例73.3：將5-(2-胺基乙基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸丙-2-酯(30.00 mg，0.1189 mmol)以與實例72.5類似程序使用，得到呈無色粉末之5-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸丙-2-酯(5 mg，9%，0.0103 mmol)。HPLC/MS m/z：462.23 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.03 min。
1H NMR (600 MHz，甲醇-d
4)：δ 8.81-8.78 (m, 1H), 8.20 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 7.79 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd,
J= 5.9, 0.9 Hz, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 5.19 (hept,
J= 6.3 Hz, 1H), 4.26 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.15 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.99 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.34 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。
實例74：6-(5,5-二甲基-4H-噁唑-2-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮
將2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-甲腈[實例59.2] (42.00 mg，0.1023 mmol)及氯化鋅(2.79 mg，0.0205 mmol)於微波小瓶中混合。將加蓋之小瓶排空10分鐘。然後將反應容器用氬氣沖洗及添加無水甲苯(0.10 mL)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(0.01 mL，0.1228 mmol)。將反應混合物在110℃下加熱過夜。添加更多甲苯(1 mL)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(10 eq.)及將反應混合物藉由微波照射在150℃下加熱10小時。將粗製物藉由製備型HPLC (Teledyne AccqPrep，67至74% MeOH /水，pH 10，20 min)純化。藉由管柱層析法(溶離劑：0至15% EtOAc / MeOH)進一步純化，得到呈粉色固體之6-(5,5-二甲基-4H-噁唑-2-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮(14 mg，28%，0.0283 mmol)。HPLC/MS m/z：483.214 [M+H]
+, Rt (AJ)：1.92 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.82 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.99 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 7.94 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。
實例75：2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-(5-丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)異吲哚啉-1-酮
實例75.1：在氬氣下，將2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-甲腈[實例59.2] (129.00 mg，0.3143 mmol)、羥胺鹽酸鹽(24.03 mg，0.3457 mmol)及三乙胺(0.07 mL，0.4715 mmol)於[bmim]OAc (0.63 mL)中混合。將反應混合物在80℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，與EtOAc (30 mL)混合。將有機層與飽和NaCl (50 mL)混合及再次分離。將水層進一步用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。將合併之有機層用飽和NaCl (3 x 20 mL)洗滌及隨後在減壓下濃縮無需透過無水MgSO
4墊過濾以保留未溶解產物。將粗製物N-羥基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-甲脒(88 mg，63%，0.1984 mmol)用於下個步驟無需進一步純化。HPLC/MS m/z：444.175 [M+H]+, Rt (AD)：1.25 min。
實例75.2：在氬氣下，將N-羥基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-甲脒(40.00 mg，0.0902 mmol)、丁酸酐(0.03 mL，0.1804 mmol)及無水MeCN (1.00 mL)於微波小瓶中混合。將反應混合物藉由微波照射在160℃下加熱10分鐘。在減壓下移除揮發物。將粗製物直接藉由製備型HPLC (AccqPrep，30至43% MeOH /水，pH 3，26 min)純化。藉由離子交換SCX-2層析法利用2M含於MeOH中之NH
3溶離純化，得到呈無色粉末之2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-(5-丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)異吲哚啉-1-酮(28 mg，62%，0.0559 mmol)。HPLC/MS m/z：496.210 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.33 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.84-8.82 (m, 1H), 8.20 (dd,
J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (dd,
J= 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd,
J= 7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.95 (dd,
J= 5.9, 0.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 2.99 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.82 (h,
J= 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
以類似方式製備下列實例。
實例76：6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮
HPLC/MS m/z：482.195 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.18 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.85-8.82 (m, 1H), 8.20 (dd,
J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (dd,
J= 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd,
J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.95 (dd,
J= 5.9, 0.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.02 (q,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
實例77：2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-甲酸丙-2-酯
實例77.1：將10至20 mL微波小瓶中之含於NMP (5.00 mL)中之3-(1-氯-7-異喹啉基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑[中間體A4] (1000.00 mg，4.0707 mmol)及乙二胺(5.44 mL，81.413 mmol)之溶液在微波照射下在160℃下加熱1小時。添加飽和碳酸氫鹽溶液(100 mL)及將產物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併有機層，經硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之N'-[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]乙-1,2-二胺(982 mg，90%，3.6465 mmol)。HPLC/MS m/z：270.136 [M+H]
+, Rt (AE)：0.95 min。
實例77.2：在氬氣下，將N'-[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]乙-1,2-二胺(500.00 mg，1.8567 mmol)及4-溴酞酸酐(442.56 mg，1.9495 mmol)於微波小瓶中與冰乙酸(3.71 mL，0.5000 M)混合。將反應混合物藉由微波照射在150℃下加熱1小時。藉由矽膠正相管柱層析法(溶離劑：40至100% EtOAc /環己烷)純化，得到呈淺黃色粉末之5-溴-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異喹啉-1,3-二酮(761 mg，85%，1.5815 mmol)。HPLC/MS m/z：478.050 [M+H]
+, Rt (AE)：2.18 min。
實例77.3：將5-溴-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異喹啉-1,3-二酮(50.00 mg，0.1045 mmol)及XantPhos Pd G4 (1.01 mg，0.0010 mmol)於微波小瓶中混合。將加蓋小瓶排空，之後安裝填充有一氧化碳之氣球。添加無水1,4-二噁烷(0.52 mL)、無水iPrOH (0.40 mL，5.2268 mmol)及DIPEA (0.04 mL，0.2091 mmol)，及將反應混合物在80℃下加熱6小時。將反應混合物在減壓下濃縮，溶解於DMSO中及藉由製備型HPLC (AccqPrep，55至65% ACN /水，pH 10，20 min)純化，得到呈淺黃色固體之2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-甲酸丙-2-酯(16 mg，31%，0.0323 mmol)。HPLC/MS m/z：486.178 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.37 min，
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.70 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.33 (dd,
J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 8.13 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 7.96 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d,
J= 5.8 Hz, 2H), 6.90 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.18 (hept,
J= 6.2 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.35 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)，
實例78：2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯
實例78.1：在氬氣下，將2-氯-5-甲基異菸鹼酸乙酯(500.00 mg，2.5046 mmol)溶解於無水DCE (25.05 mL)中。添加AIBN (41.13 mg，0.2505 mmol)及NBS (445.77 mg，2.5046 mmol)，及將反應混合物加熱至回流2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度。藉由矽膠正相管柱層析法(溶離劑：0至30% EtOAc /環己烷)純化，得到呈無色油之5-(溴甲基)-2-氯-吡啶-4-甲酸乙酯(577 mg，62%，1.5537 mmol)。HPLC/MS m/z：277.958 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.57 min。
實例78.2：在氬氣下，將5-(溴甲基)-2-氯-吡啶-4-甲酸乙酯(570.00 mg，1.5348 mmol)、DIPEA (0.53 mL，3.0697 mmol)及1-Boc-乙二胺(0.26 mL，1.6116 mmol)於無水MeCN (18.32 mL)中混合及在回流下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度。藉由矽膠正相管柱層析法(溶離劑：40至100% EtOAc /環己烷)純化，得到呈無色非晶型固體之N-[2-(6-氯-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(449 mg，94%，1.4402 mmol)。HPLC/MS m/z：312.111 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.12 min。
實例78.3：將N-[2-(6-氯-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(150.00 mg，0.4811 mmol)及Pd(dppf)Cl
2· DCM (41.32 mg，0.0481 mmol)於微波小瓶中混合。將小瓶加蓋及排空，之後安裝填充有一氧化碳之氣球。添加無水DMF (0.50 mL)、無水乙醇(0.50 mL，8.5631 mmol)及三乙胺(0.14 mL，0.9623 mmol)及將反應混合物在60℃下加熱24小時。藉由矽膠正相管柱層析法(溶離劑：40至100% EtOAc /環己烷)純化，得到呈非晶型固體之2-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯 (73 mg，43%，0.2089 mmol)。HPLC/MS m/z：350.172 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.13 min。
實例78.4：在室溫下，在氬氣下，將2-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯(73.00 mg，0.2089 mmol)與含4M HCl之1,4-二噁烷(5.22 mL，20.894 mmol)及無水1,4-二噁烷(5.00 mL)混合並攪拌16小時。將粗製物溶解於MeOH中及透過1 g SCX-2管柱。將產物利用含氨之MeOH/EtOH (7M氨含於經乙醇1:4稀釋之MeOH中，以減少潛在轉酯化)釋放，得到呈淺棕色油之2-(2-胺基乙基)-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯(48 mg，92%，0.1926 mmol)。HPLC/MS m/z：250.119 [M+H]
+, Rt (AJ)：0.32 min。
實例78.5：在室溫下，在氬氣下，將2-(2-胺基乙基)-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯(48.00 mg，0.1926 mmol)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (48.13 mg，0.2118 mmol)、PyBrop (98.75 mg，0.2118 mmol)、DIPEA (0.13 mL，0.7221 mmol)及無水DCM (1.00 mL)放入微波小瓶中。將混合物藉由微波照射在60℃下加熱1小時。在減壓下移除揮發物。藉由矽膠正相管柱層析法(溶離劑：0至15% MeOH / EtOAc)，接著離子交換SCX-2層析法利用含於MeOH/EtOH中之NH
3(7M氨含於經乙醇1:4稀釋之MeOH中，以減少潛在轉酯化)溶離純化。藉由逆相急驟層析法(溶離劑：20至60% MeOH /水)，接著離子交換SCX-2層析法利用氨溶液溶離進一步純化，得到呈灰白色非晶型固體之2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯(29 mg，33%，0.0632 mmol)。HPLC/MS m/z：459.178 [M+H]
+, Rt (AJ)：1.89 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 9.03 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d,
J= 1.1 Hz, 1H), 8.01 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.91 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd,
J= 5.9, 0.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.36 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例79：2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-(丙胺基)異吲哚啉-1-酮
實例79.1：在氬氣下，將N-[2-(6-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯[實例56.1] (200.00 mg，0.5630 mmol)、碳酸銫(369.15 mg，1.126 mmol)、BrettPhos Pd G3 (5.10 mg，0.0056 mmol)及BrettPhos (3.02 mg，0.0056 mmol)於微波小瓶中混合。添加2-甲基-2-丁醇(2.82 mL)及丙胺(0.06 mL，0.6756 mmol)及將反應混合物在100℃下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至環境溫度。藉由管柱層析法(溶離劑：40至100% EtOAc /環己烷)純化，得到N-[2-[1-側氧基-6-(丙胺基)異吲哚啉-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(149 mg，79%，0.4469 mmol)。HPLC/MS m/z：334.212 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.30 min。
實例79.2：與實例78.4及實例78.5中所用彼等類似程序得到呈灰白色固體之2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-(丙胺基)異吲哚啉-1-酮(29 mg，0.0633 mmol)。HPLC/MS m/z：443.220 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.04 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.86-8.83 (m, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 6.78 (dd,
J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 5.80 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.97 (td,
J= 7.1, 5.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 0.93 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實例80：6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯
實例80.1：在氬氣下，將6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1000.00 mg，5.3876 mmol)溶解於無水DCE (53.88 mL)中。添加AIBN (88.47 mg，0.5388 mmol)及NBS (958.89 mg，5.3876 mmol)，及將反應混合物加熱至回流2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度。藉由矽膠正相管柱層析法(溶離劑：0至30% EtOAc /環己烷)純化，得到呈無色結晶固體之3-(溴甲基)-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(1.12 g，79%，4.2457 mmol)。HPLC/MS m/z：287.986 [M+Na]
+, Rt (AJ)：2.07 min。
實例80.2：在氬氣下，將3-(溴甲基)-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(1.12 g，3.3875 mmol)、DIPEA (1.18 mL，6.775 mmol)及1-Boc-乙二胺(0.56 mL，3.5569 mmol)於無水MeCN (33.88 mL)中混合及在回流下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至環境溫度。藉由矽膠正相管柱層析法(溶離劑：0至100% EtOAc /環己烷)純化，得到呈無色結晶固體之N-[2-(2-氯-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(748 mg，71%，2.3993 mmol)。HPLC/MS m/z：334.170 [M+H]
+, Rt (AJ)：1.99 min。
實例80.3：將N-[2-(2-氯-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(150.00 mg，0.4811 mmol)、乙酸鈀(2.18 mg，0.0096 mmol)及XantPhos (11.14 mg，0.0192 mmol)於微波小瓶中混合。將小瓶加蓋，用氬氣沖洗及排空，之後安裝填充有一氧化碳之氣球。添加無水1,4-二噁烷(0.96 mL)、DIPEA (0.17 mL，0.9623 mmol)及無水乙醇(0.14 mL，2.4057 mmol)及將反應混合物在90℃下加熱72小時。藉由矽膠正相管柱層析法(溶離劑：0至10% MeOH / EtOAc)純化，得到呈非晶型固體之6-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯(41 mg，24%，0.1174 mmol)。HPLC/MS m/z：350.247 [M+H]
+, Rt (AI)：1.22 min。
實例80.4：在室溫下，在氬氣下，將6-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯(41.00 mg，0.1174 mmol)與含4M HCl之1,4-二噁烷(1.47 mL，5.8675 mmol)及無水1,4-二噁烷(3.00 mL)混合並攪拌2小時。在減壓下移除揮發物。將粗製物溶解於MeOH中及透過1 g SCX-2管柱過濾。將產物利用2M氨之MeOH溶液釋放，得到呈灰白色固體之6-(2-胺基乙基)-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯(32 mg，88%，0.1027 mmol)。HPLC/MS m/z：250.184 [M+H]
+, Rt (AI)：0.43 min。
實例80.5：將6-(2-胺基乙基)-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯(30.00 mg，0.0963 mmol)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (26.25 mg，0.1155 mmol)、PyBrop (53.86 mg，0.1155 mmol)、DIPEA (0.06 mL，0.3611 mmol)及無水DCM (0.50 mL)在室溫、氬氣下，置於微波小瓶中。將反應混合物藉由微波照射在60℃下加熱1小時。在減壓下移除揮發物。藉由逆相急驟 (溶離劑：20至60% MeOH/水+ 0.1%甲酸)，接著離子交換SCX-2層析法利用MeOH/EtOH (7M氨含於經乙醇1:4稀釋之MeOH中，以減少潛在轉酯化)溶離純化。藉由管柱層析法(溶離劑：0至20% MeOH / EtOAc)進一步純化，得到呈非晶型固體之6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯(9.3 mg，20%，0.0194 mmol)。HPLC/MS m/z：459.174 [M+H]
+, Rt (AJ)：1.84 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.82-8.79 (m, 1H), 8.25 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.92 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd,
J= 5.9, 0.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.37 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.91 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
以類似方式製備下列實例。
實例81：N-乙基-6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲醯胺
2.6 mg，非晶型固體。HPLC/MS m/z：458.194 [M+H]
+, Rt (AJ)：1.74 min。
1H NMR (600 MHz，氯仿-d)：δ 8.59-8.55 (m, 1H), 8.33 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.94 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.91 (dd,
J= 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd,
J= 5.9, 0.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.10 (dd,
J= 6.7, 4.5 Hz, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.47 (qd,
J= 7.3, 6.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.22 (t,
J= 7.3 Hz, 3H)。
實例82：2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-硝基-異吲哚啉-1-酮
在氬氣下，將N'-[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]乙-1,2-二胺[實例77.1] (200.00 mg，0.7427 mmol)、2-(溴甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯(203.54 mg，0.7427 mmol)及DIPEA (0.26 mL，1.4853 mmol)於無水MeCN (7.43 mL)中混合。將反應混合物在回流下加熱1.5小時。藉由矽膠正相管柱層析法(溶離劑：0至20% MeOH / EtOAc)純化，得到呈淺棕色粉末之2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-硝基-異吲哚啉-1-酮(206 mg，63%，0.4700 mmol)。HPLC/MS m/z：431.146 [M+H]
+, Rt (AJ)：1.90 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.82-8.79 (m, 1H), 8.43 (dd,
J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.89 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd,
J= 5.9, 0.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)。
實例83：N-[2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]丙醯胺
在氬氣下，將2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-硝基-異吲哚啉-1-酮[實例82] (50.00 mg，0.1141 mmol)溶解於無水DMF (0.30 mL)中。連續添加鋅粉(29.83 mg，0.4563 mmol)及冰乙酸(0.05 mL，0.9126 mmol)，及將反應混合物在40℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度。添加三乙胺(0.06 mL，0.4563 mmol)及丙醯氯(0.01 mL，0.1255 mmol)及將反應混合物繼續攪拌1小時。在減壓下移除揮發物。將粗物質藉由製備型HPLC (AccqPrep，10至80% MeOH /水，pH 3，15 min)純化，得到N-[2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]丙醯胺(27 mg，51%，0.0578 mmol)。HPLC/MS m/z：457.198 [M+H]
+, Rt (AJ)：1.86 min。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6)：δ 10.03 (s, 1H), 8.85-8.82 (m, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.98 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd,
J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (q,
J= 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t,
J= 7.6 Hz, 3H)。
實例84：6-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例84.1：向含於無水DMF (1.4 mL)中之4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(100 mg，0.4 mmol)之溶液中添加N-Boc-2-氯乙胺(181.3 mg，1.0 mmol)、碳酸鉀(139.5 mg，1.0 mmol)及碘化鉀(2.7 mg，0.02 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌過夜。藉由LC-MS跟隨反應進程及於19小時候顯示幾乎反應完全。將反應混合物用乙酸乙酯(90 mL)及水(30 mL)稀釋。於相分離後，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發至乾。將獲得之粗製物藉由急驟矽膠管柱層析法(溶離劑：20至70%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到呈淺黃色油之6-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(63.2 mg，44%，0.18 mmol)。HPLC/MS m/z：355.2 [M+H]
+, Rt (AI)：1.194 min。
實例84.2：將三氟乙酸(0.5 mL，6.4 mmol)逐滴添加至含於二氯甲烷(0.5 mL)中之6-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(56.4 mg，0.16 mmol)之溶液中及將此攪拌2小時15分鐘。然後將揮發物蒸發至乾。將獲得之粗製物藉由SCX-2濾筒(2 g，15 mL)使用甲醇及2M氨之甲醇溶液作為溶離劑純化。合併鹼性溶離份及蒸發至乾，得到呈淺橙色油之6-(2-胺基乙基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(36.4 mg，90%，0.14 mmol)。HPLC/MS m/z：255.1 [M+H]
+, Rt (AC)：0.68 min。
實例84.3：將6-(2-胺基乙基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(33.6 mg，0.13 mmol)溶解於無水二氯甲烷(1.32 mL)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(86 μL，0.50 mmol)，接著5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (30 mg，0.13 mmol)及PyBroP (80 mg，0.17 mmol)。於16小時後，LC-MS顯示至所需產物之良好轉化。將粗製物藉由急驟管柱層析法(溶離劑：10至100%乙酸乙酯/環己烷之梯度)純化，得到不純之6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯。將產物進一步藉由逆相管柱(溶離劑：30至100% MeOH/水，均經0.1%甲酸改性)純化。合併含有產物之溶離份，蒸發，及透過SCX-II濾筒(2 g，15 mL)使用MeOH及2M氨溶液作為溶離劑過濾。將鹼性溶離份於真空中蒸發至乾，得到呈淺黃色粉末之6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(15 mg，25%，0.03 mmol)。HPLC/MS m/z：464.2 [M+H]
+, Rt (AC)：1.19 min。
1H NMR (600 MHz，甲醇-d
4)：δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 4.32 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.90 (d,
J= 1.6 Hz, 2H), 3.83 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.36 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例85：6-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯
實例85.1：將三乙胺(71 μL，0.51 mmol)添加至含於無水氯仿(2.53 mL)中之4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(125 mg，0.51 mmol)之溶液中。將反應混合物冷卻至0℃及添加1M 1-硝基乙烯之二甲苯溶液(0.51 mL，0.51 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘及然後升溫上至室溫。將反應混合物於真空中濃縮及將獲得之粗製物藉由急驟矽膠管柱層析法(溶離劑：20至80%乙酸乙酯/環己烷)純化，得到呈無色非晶型固體之6-(2-硝基乙基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(95.9 mg，70%，0.35 mmol)。HPLC/MS m/z：271.1 [M+H]
+, Rt (AI)：0.684 min。
實例85.2：將鋅(185.6 mg，2.83 mmol)、氯化銨(151.8 mg，2.83 mmol)及6-(2-硝基乙基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(95.9 mg，0.35 mmol)懸浮於四氫呋喃(1.4 mL) /水(0.45 mL) / MeOH (0.5 mL)之混合物中。將獲得之反應混合物在室溫下攪拌。於2小時後，將反應混合物在矽藻土上過濾及用二氯甲烷:甲醇之1:1混合物(20 mL)沖洗。將獲得之濾液透過Biotage Isolute NH2離子交換管柱(2 g，15 mL)及用二氯甲烷:甲醇之1:1混合物沖洗。將濾液濃縮，得到呈黏性透明油之6-(2-胺基乙基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(70 mg，82%，0.29 mmol)。將此化合物用於下個步驟無需進一步純化。HPLC/MS m/z：241 [M+H]
+, Rt (AC)：0.38 min。
實例85.3：將6-(2-胺基乙基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(68.8 mg，0.29 mmol)溶解於無水二氯甲烷(2.9 mL)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(187 μL，1.1 mmol)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑[中間體A5] (65 mg，0.29 mmol)及PyBroP (173 mg，0.37 mmol)。於19小時30分鐘後，將反應混合物蒸發至乾及將粗製物藉由逆相管柱(溶離劑：20至100%甲醇/水之梯度，均經0.1%甲酸改性)純化，得到呈米色固體之6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(24.4 mg，19%，0.05 mmol)。HPLC/MS m/z：450.2 [M+H]
+, Rt (AC)：1.147 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.87 (s, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.86 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 3.79-3.77 (m, 5H), 3.71 (q,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H)。
實例86：6-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯
以與針對實例55所述類似方式製備。
39 mg淺黃色固體。HPLC/MS m/z：459.15 [M+H]
+, Rt (C)：0.96 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.83 (s, 1H), 8.14 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.26 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.81 (dd,
J= 13.6, 4.9 Hz, 3H), 2.68 (d,
J= 1.4 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.83-1.65 (m, 2H), 0.97 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。
實例87：1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸乙酯
實例87.1：將含於DMF (5.0 mL)中3-胺基-4-(甲胺基)苯甲酸乙酯(300.0 mg，1.545 mmol)、3-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基]丙酸(307.0 mg，1.027 mmol)及NMI (190.0 mg，2.314 mmol)之溶液在室溫下攪拌5分鐘。添加TCFH (261.0 mg，0.930 mmol)，及將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發，及將殘留物藉由逆相急驟層析法純化，得到呈黃色固體之3-(3-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基]丙醯胺基)-4-(甲胺基)苯甲酸乙酯(259 mg，35%)。HPLC/MS m/z：475.25 [M+H]
+, Rt (J)：0.75 min。
實例87.2：將含於AcOH (3.0 mL)中之3-(3-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基]丙醯胺基)-4-(甲胺基)苯甲酸乙酯(85.5 mg，0.180 mmol)之溶液在80℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水(3 mL)稀釋及用EtOAc (3 x 3 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到呈無色固體之1-甲基-2-(2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基]乙基)-1,3-苯并二唑-5-甲酸乙酯(20.0 mg，24%)。HPLC/MS m/z：457.10 [M+H]
+, Rt (K)：1.00 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.85 (s, 1H), 8.21-8.08 (m, 3H), 7.99 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.60 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.31 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
以類似方式製備下列化合物：
實例88：1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸丙-2-酯
7 mg無色固體。HPLC/MS m/z：471.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.85 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.84 (s, 1H), 8.24-8.07 (m, 3H), 7.98 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.59 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.20-5.04 (m, 1H), 3.94 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.32 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例89：1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸第三丁酯
4 mg無色固體。HPLC/MS m/z：485.25 [M+H]+, Rt (W)：1.95 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 8.84 (s, 1H), 8.19-8.08 (m, 3H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.56 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
實例90：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯
實例90.1：如針對實例87.1所述使用含5,6-二胺基吡啶-3-甲酸甲酯(659.0 mg，3.942 mmol)及3-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}丙酸(1.39 g，4.643 mmol)、NMI (2.42 g，29.507 mmol)及TCFH (2.28 g，8.126 mmol)之DMF (20.0 mL)製備。產率：770 mg (44%)呈黑色固體之5-胺基-6-(3-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}丙醯胺基)吡啶-3-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：448.20 [M+H]
+, Rt (B)：0.62 min。
實例90.2：如針對實例87.2所述環化。產率：108 mg (44%)呈黑色固體之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯。HPLC/MS m/z：430.10 [M+H]
+, Rt (B)：0.72 min。
實例90.3：於THF及水中利用氫氧化鋰皂化，得到50 mg呈淺棕色固體之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸。HPLC/MS m/z：416.05 [M+H]
+, Rt (B)：0.61 min。
實例90.4：利用含H
2SO
4之乙醇酯化，得到5 mg呈無色固體之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：444.25 [M+H]
+, Rt (X)：1.94 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 13.42-12.81 (m, 1H), 8.94-8.78 (m, 2H), 8.43-8.20 (m, 1H), 8.18-8.04 (m, 2H), 7.98 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.34 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.98 (q,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.30-3.25 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.33 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
以類似方式製備下列化合物：
實例91：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸丙-2-酯
7 mg無色固體。HPLC/MS m/z：458.25 [M+H]
+, Rt (W)：1.58 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.88-8.80 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.19-8.10 (m, 2H), 7.97 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.15 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.98 (q,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.33 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例92：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯
5 mg淺棕色固體。HPLC/MS m/z：472.25 [M+H]
+, Rt (W)：1.57 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 13.28 (s, 1H), 8.82 (d,
J= 14.1 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.19-8.05 (m, 2H), 7.98 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。
實例93：3-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯
22 mg無色固體。HPLC/MS m/z：458.05 [M+H]
+, Rt (B)：0.71 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.89 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 8.87-8.81 (m, 1H), 8.42 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50-3.25 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.35 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例94：3-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸丙-2-酯
18 mg無色固體。HPLC/MS m/z：472.10 [M+H]
+, Rt (B)：0.75 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.89-8.83 (m, 2H), 8.40 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.50-3.25 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.35 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例95：3-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯
11 mg無色固體。HPLC/MS m/z：486.20 [M+H]
+, Rt (B)：0.80 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.86-8.82 (m, 2H), 8.36 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.00 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50-3.25 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。
實例96：5-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯
實例96.1：向含於DMF (20.0 mL)中之5-溴-6-甲基吡啶-2,3-二胺(1.57 g，7.770 mmol)及3-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}丙酸(2.17 g，7.275 mmol)之經攪拌溶液中添加1-甲基-1H-咪唑(1.52 g，18.513 mmol)及TCFH (3.04 g，10.835 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物在真空下濃縮及將殘留物藉由矽膠管柱層析法(eluent：MeOH/DCM - 5:95)純化，得到1.3 g (35%)呈棕色固體之N-(2-胺基-5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}丙醯胺。HPLC/MS m/z：484.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.61 min。
實例96.2：將含於AcOH (2.0 mL)中之N-(2-胺基-5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-3-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}丙醯胺(180.0 mg，0.373 mmol)之混合物在150℃下攪拌20分鐘。將所得混合物冷卻至室溫及在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/MeOH - 10:1)純化，得到呈棕色固體之115 mg (66%)呈棕色固體之N-(2-[6-溴-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]乙基)-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-胺。HPLC/MS m/z：466.00 [M+H]
+, Rt (R)：0.72 min。
實例96.3：使用所述條件羰基化，得到8 mg (7%)呈無色固體之5-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：458.10 [M+H]
+, Rt (K)：0.85 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6)：δ 12.93 (s, 1H), 8.85 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.98 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.29 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.96 (q,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.24 (d,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.71 (d,
J= 22.4 Hz, 6H), 1.32 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
以類似方式製備下列化合物：
實例97：3,5-二甲基-2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯
46 mg無色固體。HPLC/MS m/z：472.10 [M+H]
+, Rt (B)：0.74 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.85 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 7.99 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.87 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45-3.25 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.35 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例98：3,5-二甲基-2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸丙-2-酯
21 mg無色固體。HPLC/MS m/z：486.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.78 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.86 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.99 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.35 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例99：3,5-二甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯
34 mg無色固體。HPLC/MS m/z：500.15 [M+H]
+, Rt (B)：0.81 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.99 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.87 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。
實例100：6-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸乙酯
3 mg無色固體。HPLC/MS m/z：458.10 [M+H]
+, Rt (L)：0.60 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 12.89 (s, 1H), 8.85 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.18-8.04 (m, 2H), 7.98 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.89-7.77 (m, 2H), 6.97 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.31 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.96 (q,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.45-3.25 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.31 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例101：6-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸丙-2-酯
4 mg淺黃色固體。HPLC/MS m/z：472.10 [M+H]
+, Rt (L)：0.62 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 12.86 (s, 1H), 8.84 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 8.18-8.04 (m, 2H), 7.98 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.89-7.73 (m, 2H), 6.97 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.15 (hept,
J= 6.3 Hz, 1H), 3.96 (q,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.31 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例102：2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸乙酯
實例102.1：將含於AcOH (3.0 mL)及EtOH (3.00 mL)中之2-胺基-4-溴苯硫醇(117.0 mg，0.573 mmol)及3-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基]丙腈(160.0 mg，0.573 mmol)之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將所得混合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將殘留物用水(5 mL)稀釋。將水層用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及於真空中濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：二氯甲烷/MeOH - 10:1)純化，得到呈棕色固體之210 mg (79%) N-[2-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-胺。HPLC/MS m/z：468.00 [M+H]
+, Rt (B)：0.98 min。
實例102.2：使用所述條件羰基化，得到21 mg (11%)呈灰白色固體之2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：460.20 [M+H]
+, Rt (S)：1.90 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.92-8.87 (m, 1H), 8.47 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 8.23-8.12 (m, 3H), 8.01 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.96 (dd,
J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 4.36 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.99 (q,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.58 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.36 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例103：7-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸乙酯
實例103.1：將2H-[2,7]萘啶-1-酮(500.0 mg，3.421 mmol)、2-(Boc-胺基)乙基溴(920.0 mg，4.105 mmol)及碳酸鉀(1.42 g，10.264 mmol)溶解於無水DMF (13.3 mL)中。將懸浮液加熱至80℃並攪拌4小時。於1至2小時後，反應混合物變紅。將所有揮發物蒸發，及將粗產物藉由RP-急驟層析法純化，得到691 mg (70%)呈紅色固體之N-[2-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯。HPLC/MS m/z：289.9 [M+H]
+, Rt (G)：1.07 min。
實例103.2：在存在PtO
2xH
2O (130 mg)下，在室溫下，在1巴下，將N-[2-(1-側氧基-1,2-二氫-2,7-萘啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(691.0 mg，2.388 mmol)於THF (10 mL)及乙酸(2 mL)中氫化6小時。過濾掉觸媒及將濾液蒸發。將殘留物用於下個步驟無需進一步純化。
實例103.3：向含於無水二氯甲烷(3.7 mL)中之N-[2-(1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(250.0 mg，0.579 mmol)及無水吡啶(468 µl，5.795 mmol)之溶液中添加氯甲酸乙酯(61 µl，0.637 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，於真空中濃縮及將殘留物藉由急驟管柱層析法純化，得到79 mg (37%)呈米色固體之7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：265.9 [M+H-Boc]
+, Rt (G)：1.38 min。
實例103.4：將7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸乙酯(79.0 mg，0.216 mmol)溶解於HCl之1,4-二噁烷溶液(4.0 M，3.8 mL)中及在室溫下攪拌15分鐘。於真空中移除所有揮發物及使用所得油(75 mg)無需進一步純化。
實例103.5：在氬氣氛圍下，將7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-2-鎓-2-醇鹽(20.0 mg，0.088 mmol)及2-[7-(乙氧羰基)-1-側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-基]乙-1-胺鹽酸鹽(33.2 mg，0.110 mmol)溶解於無水二氯甲烷(1 mL)中。添加用於合成之N-乙基二異丙胺(101 µL，0.594 mmol)及溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(53.1 mg，0.114 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌3天。在減壓下移除所有揮發物及將殘留物直接藉由RP急驟層析法純化，得到8 mg (19%)呈無色固體之7-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸乙酯。HPLC/MS m/z：475.20 [M+H]
+, Rt (N)：1.34 min。
1H NMR (700 MHz，甲醇-d
4)：δ 8.76-8.73 (m, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.89 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.32 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.10 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.36 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 3H)。
以類似方式製備下列化合物：
實例104：7-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸丙酯
17 mg無色固體。HPLC/MS m/z：488.8 [M]
+, Rt (M)：1.78 min。
1H NMR (700 MHz，甲醇-
d
4 )：δ 8.74-8.73 (m, 1H), 8.20 (dd,
J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.80 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.10 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 2H), 4.36 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 4.08 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.94 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.00-0.96 (m, 3H)。
實例105：7-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸丙-2-酯
25 mg米色固體。HPLC/MS m/z：488.9 [M]
+, Rt (M)：1.77 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 8.84-8.81 (m, 1H), 8.15 (dd,
J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 7.96 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 5.98 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 4H), 3.78 (q,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.52 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.21 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例106：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸丙-2-酯
實例106.1：向含於二甲基甲醯胺(10 mL)中之2-溴丙烷(865 mg，7.03 mmol，1.50 eq)之溶液中添加碳酸鉀(1.30 g，9.38 mmol，2.00 eq)。將混合物在60℃下攪拌0.5小時。向混合物中添加2-(第三丁氧羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸(1.30 g，4.69 mmol，1.00 eq)。將混合物在60℃下攪拌3小時。將混合物用飽和氯化銨水溶液(20 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到呈黃色油之3,4-二氫異喹啉-2,7(1
H)-二甲酸2-第三丁酯7-異丙酯(1.40 g，4.38 mmol，93%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：
δ7.75-7.73 (m, 2H), 7.30 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.12 (quin,
J= 6.2 Hz, 1H), 4.56 (br s, 2H), 3.56 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 2.84 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例106.2：將含於鹽酸/乙酸乙酯(4 M，10 mL)中之3,4-二氫異喹啉-2,7(1
H)-二甲酸2-第三丁酯7-異丙酯(0.600 g，1.95 mmol，1.00 eq)之溶液在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色固體之1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸異丙酯(0.450 g，粗製物，鹽酸鹽)。
1H NMR (400 MHz，甲醇-d
4)：
δ7.92 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 5.22 (td,
J= 6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.54 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.37 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。
實例106.3：向含於二甲基甲醯胺(10 mL)中之1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸異丙酯(1.00 g，3.91 mmol，1.00 eq，鹽酸鹽)及
N,N-二異丙基乙胺(2.53 g，19.6 mmol，5.00 eq)之溶液中添加碘化鉀(649 mg，3.91 mmol，1.00 eq)及
N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.63 g，11.7 mmol，3.00 eq)。將混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物用飽和氯化銨水溶液(20 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由逆相管柱層析法(C18，40 g；條件：水/乙腈= 1/0至0/1，0.1%氫氧化銨)純化，得到呈黃色固體之2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸異丙酯(0.600 g，1.66 mmol，42%產率)。HPLC/MS m/z：363.1 [M+H]
+, Rt (V)：1.04 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：
δ7.69 (br d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.24 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.72 (br t,
J= 5.0 Hz, 1H), 5.11 (td,
J= 6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.86 (br t,
J= 5.3 Hz, 2H), 2.69 (br t,
J= 5.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.31 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例106.4：將含於鹽酸/乙酸乙酯(4M，5 mL)中之5-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1
H-吡咯并[3,2-
c]吡啶-3-甲酸乙酯(0.250 g，711 μmol，1.00 eq)之溶液在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-(2-胺基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸異丙酯(0.200 g，粗製物，鹽酸鹽)。
1H NMR (400 MHz，甲醇-d
4)：
δ7.94 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 5.22 (td,
J= 6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.62 (br d,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 4H), 1.37 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例106.5：在20℃下，向含於二氯甲烷(5 mL)中之2-(2-胺基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸異丙酯(65.8 mg，220 μmol，1.25 eq，鹽酸鹽)、
N,N-二異丙基乙胺(114 mg，880 μmol，5.00 eq)之溶液中添加7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉2-氧化物(40.0 mg，176 μmol，1.00 eq)及溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(164 mg，352 μmol，2.00 eq)。將混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)、製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm；流動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：50%至80%，8 min)純化及凍乾，得到呈黃色固體之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸異丙酯(30.02 mg，63.03 μmol，35%產率，99%純度)。HPLC/MS m/z：472.3 [M+H]
+, Rt (V)：1.09 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )：
δ8.87 (s, 1H), 8.14 (dd,
J= 1.2, 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.24 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 5.11 (quin,
J= 6.2 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 4H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.30 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。
實例107：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯
實例107.1：將含於乙腈(20 mL)中之2-第三丁氧羰基-3,4-二氫-1
H-異喹啉-7-甲酸(900 mg，3.25 mmol，1.00 eq)、碘乙烷(607 mg，3.89 mmol，1.20 eq)及碳酸鉀(897 mg，6.49 mmol，2.00 eq)之混合物在60℃下攪拌12小時。於完成反應後，將混合物過濾。將濾液濃縮，得到呈黃色油之3,4-二氫異喹啉-2,7(1
H)-二甲酸2-第三丁酯7-乙酯(0.998 g，粗製物)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例107.2：將含於鹽酸/乙酸乙酯
(4 M，10 mL)中之3,4-二氫異喹啉-2,7(1
H)-二甲酸2-第三丁酯7-乙酯(300 mg，982 μmol，1.00 eq)之混合物在25℃下攪拌0.5小時。於完成反應後，將混合物濃縮，得到呈白色固體之1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(230 mg，粗製物，鹽酸鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)：
δ9.57 (br s, 2H), 7.91-7.77 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.08 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35-1.29 (m, 3H)。HPLC/MS m/z：206.2 [M+H]
+, Rt (U)：0.66 min。
實例107.3：將含於乙腈(5 mL)中之1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(230 mg，951 μmol，1.00 eq，鹽酸鹽)、碳酸銫(775 mg，2.38 mmol，2.50 eq)及
N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(235 mg，1.05 mmol，1.10 eq)之混合物在60℃下攪拌12小時。於完成反應後，將混合物過濾，及將濾液濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至3/1)純化，得到呈黃色油之2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(268 mg，粗製物)。
1H NMR (400 MHz，氯仿-d)：
δ7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10-3.68 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.23-2.87 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.41-1.38 (m, 3H)。
實例107.4：將含於鹽酸/乙酸乙酯(4M，10 mL)中之2-(2-((第三丁氧羰基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(260 mg，746 μmol，1.00 eq)之混合物在25℃下攪拌1小時。於完成反應後，將混合物濃縮，得到呈黃色固體之2-(2-胺基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(220 mg，粗製物，鹽酸鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)：
δ8.45-8.25 (m, 3H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.41 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.86-4.41 (m, 2H), 4.39-4.18 (m, 4H), 3.92-3.59 (m, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.24-3.03 (m, 2H), 1.32 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
實例107.5：將含於二氯甲烷(5 mL)中之2-(2-胺基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(100 mg，351 μmol，1.00 eq，鹽酸鹽)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑(79.7 mg，351μmol，1 eq)、二異丙基乙胺(181 mg，1.40 mmol，4.00 eq)及六氟磷酸溴(三吡咯啶-1-基)鏻(295 mg，632 μmol，1.80 eq)之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 μm；流動相：[水(10 mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：56%至86%，10 min)、製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 μm；流動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：15%至45%，11 min)純化及凍乾，得到呈黃色膠之2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯(33.77 mg，66.3 μmol，18%產率，99%純度，甲酸鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)：
δ8.87 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79-3.72(m, 2H), 2.93-2.84 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC/MS m/z：458.1 [M+H]
+, Rt (T)：0.70 min。
實例108：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯
實例108.1：將1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯HCL (100.00 mg，0.4392 mmol)、N-Boc-2-氯乙胺(201.27 mg，1.098 mmol)、碳酸鉀(212.44 mg，1.5372 mmol)及碘化鉀(7.29 mg，0.0439 mmol)溶解於無水DMF (2.20 mL，0.2000 M)中。將反應混合物在70℃下攪拌16小時。藉由NP管柱層析法(溶離劑：0至20% MeOH / DCM)純化，得到2-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-甲酸甲酯(75.7 mg，52%，0.2264 mmol)。HPLC/MS m/z：335.198 [M+H]
+, Rt (AG)：1.10 min。
實例108.2：將2-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-甲酸甲酯(80.00 mg， 0.2392 mmol)溶解於無水1,4-二噁烷(1.20 mL，0.2000 M)中。添加含4N鹽酸之二噁烷(0.60 mL，2.3923 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下，將溶液濃縮，得到2-(2-胺基乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-甲酸甲酯鹽酸鹽(61.22 mg，95%，0.2261 mmol)，使用其無需進一步純化。在室溫下，在氬氣下，將2-(2-胺基乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-甲酸甲酯鹽酸鹽(59.58 mg，0.2201 mmol)及5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑(40.00 mg，0.1760 mmol)於DCM (0.88 mL，0.2000 M)中混合。連續添加N,N-二異丙基乙胺(0.15 mL，0.8362 mmol)及六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(106.69 mg，0.2289 mmol)及將反應混合物在室溫下繼續攪拌3天。使粗產物經歷RP管柱層析法，得到呈非晶型固體之2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-甲酸甲酯(10.8 mg，13%，0.0233 mmol)。HPLC/MS m/z：444.202 [M+H]
+, Rt (AC)：0.99 min。
1H NMR (600 MHz，甲醇-d
4)：δ 8.83 (dt,
J= 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.20 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 3H), 7.25 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd,
J= 6.0, 0.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.03 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H)。
實例109：2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯
以與實例108類似程序使用1H,2H,3H,4H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯，得到2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(6.1 mg，0.014mmol)。HPLC/MS m/z：447.213 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.15 min。
1H NMR (600 MHz，甲醇-d
4)：δ 8.84 (dt,
J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd,
J= 6.0, 1.0 Hz, 1H), 6.26 (dt,
J= 2.0, 1.1 Hz, 1H), 4.24 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.11 (dd,
J= 6.4, 4.8 Hz, 2H), 3.88-3.74 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.96 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.33 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例110：6-甲基-5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
實例110.1：將炔丙胺(273.39 mg，4.9635 mmol)及三乙胺(0.70 mL，4.9635 mmol)與DCM (4.51 mL)混合及冷卻至0℃。以一份式添加2-硝基苯磺醯氯(1.00 g，4.5122 mmol)，將反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時。將反應用DCM稀釋，用1M HCl及鹽水洗滌兩次。將有機層經MgSO
4乾燥及於真空中濃縮，得到呈灰白色粉末之2-硝基-N-丙-2-炔基-苯磺醯胺(1034 mg，95%，4.304 mmol)。
1H NMR (500 MHz，氯仿-d)：δ 8.23-8.18 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.02 (dd,
J= 6.3, 2.5 Hz, 2H), 1.97 (t,
J= 2.5 Hz, 1H)。
實例110.2：將2-硝基-N-丙-2-炔基-苯磺醯胺(150.00 mg，0.6244 mmol)、三苯基膦(245.65 mg，0.9366 mmol)及1-氯-2-丙醇(88.54 mg，0.9366 mmol)溶解於無水THF (3.12 mL)中。添加偶氮二甲酸二第三丁酯(215.65 mg，0.9366 mmol)並攪拌1小時45分鐘。添加另外三苯基膦(245.65 mg，0.9366 mmol)、偶氮二甲酸二第三丁酯(215.65 mg，0.9366 mmol)及1-氯-2-丙醇(88.54 mg，0.9366 mmol)。在室溫下攪拌1小時30分鐘。於真空中移除溶劑。藉由NP管柱層析法(溶離劑：10至40% EtOAc /環己烷)純化，得到呈白色膠之N-(2-氯-1-甲基-乙基)-2-硝基-N-丙-2-炔基-苯磺醯胺(206 mg，104%，0.6503 mmol)。HPLC/MS m/z：339.017 [M+Na]
+, Rt (AG)：1.27 min。
實例110.3：將N-(2-氯-1-甲基-乙基)-2-硝基-N-丙-2-炔基-苯磺醯胺(186.00 mg，0.5872 mmol)溶解於無水甲苯(5.87 mL)中。添加二偶氮乙酸乙酯 (0.52 mL，0.6459 mmol)，及將反應混合物在120℃下攪拌過夜。於真空中移除溶劑。藉由NP管柱層析法(溶離劑：10至50% EtOAc /環己烷)純化，得到呈橙色油之6-甲基-5-(2-硝基苯基)磺醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(120 mg，52%，0.3043 mmol)。HPLC/MS m/z：395.140 [M+H]
+, Rt (AG)：1.41 min。
實例110.4：將6-甲基-5-(2-硝基苯基)磺醯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(120.00 mg，0.3043 mmol)及碳酸銫(198.27 mg，0.6085 mmol)溶解於無水MeCN (1.52 mL)中。添加苯硫醇(62.49 μL，0.6085 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑。藉由NP管柱層析法(溶離劑：0至15% MeOH / DCM)純化，得到6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(43 mg，68%，0.2055 mmol)。HPLC/MS m/z：210.117 [M+H]
+, Rt (AI)：0.27 min。
實例110.5：將6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(40.00 mg，0.1912 mmol)溶解於CHCl
3(0.96 mL)中。添加1-硝基乙烯(1 M含於二甲苯中) (0.19 mL，0.1912 mmol)，及將反應混合物冷卻至0℃，在0℃下攪拌30分鐘。添加另外0.5 eq 1-硝基乙烯，再攪拌10分鐘。將混合物於真空中濃縮。藉由NP管柱層析法(溶離劑：50至100% EtOAc /環己烷)純化，得到呈淺橙色油之6-甲基-5-(2-硝基乙基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(36 mg，67%，0.1275 mmol)。HPLC/MS m/z：283.140 [M+H]
+, Rt (AI)：1.11 min。
實例110.6：將6-甲基-5-(2-硝基乙基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(36.00 mg，0.1275 mmol)、鋅(83.38 mg，1.2752 mmol)及氯化銨(68.21 mg，1.2752 mmol)懸浮於THF (0.77 mL，0.1300 M ) /水(0.10 mL) / MeOH (0.10 mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時20分鐘。將混合物在矽藻土上過濾，用DCM:MeOH之1:1混合物沖洗。將濾液透過2 g NH
2離子交換管柱及用DCM:MeOH之1:1混合物沖洗。將濾液濃縮，得到呈淺黃色油之5-(2-胺基乙基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(30 mg，93%，0.1189 mmol)。HPLC/MS m/z：275.148 [M+H]
+, Rt (AI)：0.69 min。
實例110.7：將5-(2-胺基乙基)-6-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(30.00 mg，0.1189 mmol)、5-甲基-3-(2-氧離子基異喹啉-2-鎓-7-基)-1,2,4-噁二唑(27.02 mg，0.1189 mmol)及六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻(83.14 mg，0.1784 mmol)於0.5至2 mL微波小瓶中溶解於無水DCM (0.79 mL)中。添加DIPEA (95.27 μL，0.5469 mmol)及將反應混合物在60℃下照射1小時。於真空中移除溶劑。藉由逆相急驟層析法(溶離劑：30至80% MeOH/H
2O + 0.1%甲酸)，接著離子交換SCX-2層析法利用2M含於MeOH中之NH
3溶離純化。藉由Biotage KP-NH矽膠管柱層析法(溶離劑：30至80% EtOAc /環己烷)進一步純化，得到6-甲基-5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(20 mg，35%，0.0420 mmol)。HPLC/MS m/z：462.226 [M+H]
+, Rt (AJ)：1.93 min。
1H NMR (600 MHz，甲醇-d
4)：δ 8.80-8.76 (m, 1H), 8.20 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 7.79 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd,
J= 6.0, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.33 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.28 (dd,
J= 12.8, 4.4 Hz, 1H), 4.09 (d,
J= 15.7 Hz, 2H), 3.98 (d,
J= 15.9 Hz, 1H), 3.94 (dd,
J= 12.7, 6.4 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.36 (t,
J= 7.1 Hz, 3H), 1.22 (d,
J= 6.7 Hz, 3H)。
實例111：4-甲基-5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
以與實例110類似程序使用1-甲基-丙-2-炔胺鹽酸鹽及2-氯乙醇，得到4-甲基-5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(3 mg，0.0062 mmol)。HPLC/MS m/z：462.225 [M+H]
+, Rt (AJ)：2.02 min。
1H NMR (600 MHz，甲醇-d
4)：δ 8.79 (dt,
J= 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.20 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 7.80 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd,
J= 6.0, 0.9 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 0.9 Hz, 1H), 4.33 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.98 (q,
J= 6.6 Hz, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.50 (dt,
J= 12.9, 4.7 Hz, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.45 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.36 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例112：5-甲基-2-(2-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯
實例112.1：向含3-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(400.00 mg，2.8657 mmol)、3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(585.13 mg，2.8657 mmol)之DMF (14.33 mL)中添加DIPEA (2.00 mL，11.463 mmol)，接著HATU (1011.31 mg，4.2986 mmol)。將反應在室溫下攪拌18小時。將混合物用EtOAc (75 mL)稀釋及用水(100 mL)洗滌。將水用新鮮EtOAc (75 mL)萃取。合併有機物及用飽和碳酸氫鹽水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，之後經MgSO
4乾燥。於過濾及於真空中濃縮後，分離成呈白色粉末之3-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]胺基]丙酸甲酯(705 mg，85%，2.437 mmol)。HPLC/MS m/z：290.125 [M+H]
+, Rt (AA)：1.20 min。
實例112.2：向含3-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基) 苯甲醯基]胺基]丙酸甲酯(500.00 mg，1.7284 mmol)之THF (8.64 mL)中添加水(8.64 mL)，接著添加氫氧化鋰水合物(290.09 mg，6.9135 mmol)。於攪拌2.5小時後，添加水(20 mL)及於真空中移除THF。將溶液用1M檸檬酸溶液酸化及用EtOAc (3 x 25 ml)萃取。合併有機物，用鹽水洗滌，及經MgSO
4乾燥，得到呈無色固體之3-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]胺基]丙酸(423 mg，89%，1.5367 mmol)。HPLC/MS m/z：187.057 [M+H]
+, Rt (AA)：1.09 min。
實例112.3：在氮氣下，向含於THF (3.00 mL)及EtOH (1.00 mL)中之6-胺基-2-甲基-5-硝基-吡啶-3-甲酸乙酯(41.00 mg，0.1821 mmol)中極小心添加10%碳載Pd (3.87 mg，0.0364 mmol)。引入氫氣氛圍並在室溫下攪拌18小時。透過矽藻土過濾，繼而將其用新鮮THF及EtOH洗滌及合併有機物。於真空中濃縮，得到呈淺棕褐色粉末之5,6-二胺基-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(24 mg，68%，0.1229 mmol)，將其保持於冰箱中。HPLC/MS m/z：196.106 [M+H]
+, Rt (AA)：0.33 min。
實例112.4：向含於無水甲苯(0.50 mL，0.2500 M)中之3-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]胺基]丙酸(35.00 mg，0.1272 mmol)中添加亞硫醯氯(0.04 mL，0.5086 mmol)。將懸浮液加熱至80℃持續2小時。於真空中移除揮發物及將粗製物3-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]胺基]丙醯氯直接用於下個步驟無需進一步純化。將5,6-二胺基-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(24.00 mg，0.1229 mmol)懸浮於無水甲苯(0.5 mL)中及添加含於無水甲苯(0.5 mL)中之3-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]胺基]丙醯氯(36.11 mg，0.1229 mmol)。將懸浮液攪拌5分鐘，之後添加額外1 mL無水甲苯以嘗試及溶解物質。加熱至85℃持續15分鐘，之後添加1滴濃HCl。將混合物在此溫度下加熱19小時。於真空中移除揮發物。將粗製物溶解於冰乙酸(2 mL)中及在95℃下加熱23小時及然後於微波中在150℃下加熱3小時。於真空中移除揮發物及將粗製物藉由逆相管柱層析法(溶離劑：20至90% MeOH/H
2O + 0.1%甲酸)純化，得到呈棕褐色粉末之5-甲基-2-[2-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]胺基]乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(4.4 mg，8%，0.0101 mmol)。HPLC/MS m/z：435.174 [M+H]
+, Rt (AC)：1.26 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 )：δ 13.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.45 (t,
J= 1.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (dt,
J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (dt,
J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 4.31 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.76 (td,
J= 7.1, 5.5 Hz, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.34 (t,
J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 113 ：測試本發明化合物針對 HSET - HSET ADP-Glo 分析 S – 3 μ M ATP 之抑制活性試劑：(+4℃儲存)
-紫杉醇產品號TXD.01 2 mM含於DMSO中(來自Universal Biologicals Cambridge)。
-微管蛋白(預形成之微管蛋白)：牛腦產品號MT001-XL批.025 10 mg/mL (來自Universal Biologicals Cambridge)。
試劑：(-80℃儲存)
- MT001-XL -微管蛋白(預形成之微管蛋白)：牛腦，於以下緩衝液中重組：15 mM PIPES pH7，1 mM MgCl
2，20 μM紫杉醇(10 mg/mL之等分試樣)(來自Universal Biologicals Cambridge)。
- HSET全長蛋白，目前批次為FL HSET Prep1 (SEQ-000096_002-01_01)
-緩衝液為20 mM Hepes pH 7.5，200 mM NaCl，2 mM TCEP，5%甘油(5 µL 10.2 µM之等分試樣)
試劑：(-20℃儲存)
- ADP-Glo激酶分析套組(Promega產品號V9102) 10,000個分析點
- ADP-Glo試劑(50 mL)，激酶檢測試劑(100 mL)，及超純ATP (10 mM)等分試樣
緩衝儲備溶液(經過濾及在室溫下儲存至多1個月)
- HEPES酸，4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-乙磺酸MW:238，238.3 mg/mL = 1M
- 7149 mg/30 mL = 1M (利用5M NaOH，pH至6.8)
- PIPES，1,4-哌𠯤二乙磺酸MW：302.4，30.24 mg/mL = 100 mM；907.2 mg/30 mL = 100 mM (利用5M NaOH，pH至7，白色渾濁懸浮液直至pH改變)
- EGTA，乙二醇-雙(2-胺基乙醚)-N,N,N′,N′-四乙酸MW：380.35，38.035 mg/mL = 100 mM
- 1901.75 mg/50 mL = 100 mM (利用5M NaOH，pH至約7)，花費長時間得到溶液及使pH穩定
- Triton-X-100，MW：625，62.5 mg/mL = 100 mM (6.25% w/v) (黏性，吸量管Triton X-100與Gilson，使用經修剪之吸量管頂端)
ECHO協定
-藉由添加24.5 μL DMSO至ECHO 384PP板之第1及2行，及添加40 μL DMSO至第23及24行，創建ECHO中間板
-於384孔Proxi-Plate Plus (白)(Perkin Elmer目錄號6008289)中每孔添加100 nL化合物/DMSO，使用ECHO劑量反應協定100 nL標準至proxi_8pt_200 μM。
分析緩衝液(保持在冰上)：HEPES pH 6.8，MgCl
2，EGTA，Triton X-100，DTT，HPLC H
2O
微管蛋白工作溶液(3.2)：
- 1 ml PM緩衝液：PIPES pH 7.0，MgCl
2，HPLC H
2O，紫杉醇，混合充分，儲存在室溫下
-然後添加26.4 μL 10 mg/ml微管蛋白至724 μL上述PM緩衝液中以製備750 μL以350 μg/mL微管蛋白的微管蛋白工作溶液(儲存在室溫下)
儲備HSET酶溶液(3.1)——保持在冰上
-添加1.33 μL 10.2 μM HSET Prep1 (SEQ-000096_002-01_01)至1358 μL分析緩衝液中以製備10 nM儲備溶液用於5 nM最終分析濃度(1/1020稀釋度)。
HSET/微管蛋白工作溶液(3.3)
-將溶液3.1及3.2以2.5:1之比率(1214.3 μL 3.1 + 485.7 μL 3.2)混合，在室溫下保持15分鐘
- 3.2被稀釋3.5倍，3.1被稀釋1.4倍
空白溶液為357 μL 2XAB + 143 μL微管蛋白工作溶液3.2。
(與HSET/微管蛋白工作溶液(3.3)相同比例)
ATP工作溶液為1 μL 10 mM超純ATP (Promega套組) + 999 μL ddH
2O，得到10 μM ATP用於3 μM最終分析濃度，儲存在冰上。
PROXIPLATE 384 PLUS白(Perkin Elmer)板中之分析程序
(自冰箱取出2.4 mL ADP Glo及4.5 mL激酶檢測試劑以升溫至室溫)
-添加3.5 μL空白溶液至分析板(第12行)
-添加3.5 μL HSET/微管蛋白溶液(3.3) (第1至11行及第13至24行)
-在1000 rpm下離心1分鐘
- (將酶及化合物預培育10分鐘)
添加1.5 μL 10 μM ATP以起始反應，得到5 nM之最終[HSET]，3 nM之[ATP]及70 μg/mL之[微管蛋白]，在1000 rpm下離心1分鐘及在室溫下培育80分鐘。
於80分鐘培育後，藉由添加5 μL ADP-Glo試劑至所有孔中來停止反應。在1000 rpm下離心1分鐘，在室溫下靜置40分鐘。
於黑暗/遠離直射光中，添加10 μL激酶檢測試劑(KDR)至所有孔中，用Topseal (Perkin Elmer目錄號6050185)密封板及如上離心，在室溫下用箔覆蓋靜置40分鐘。
在New Envision上使用協定：US發光384，讀取發光。
結果：
| 化合物實例編號 | 組合 之 HSET ADP GLO IC 50(µM) |
| 1 | 3,800 |
| 2 | 0,084 |
| 3 | 0,057 |
| 4 | 0,061 |
| 5 | 0,200 |
| 6 | 8,400 |
| 7 | 19,000 |
| 8 | 0,570 |
| 9 | 1,200 |
| 10 | 0,710 |
| 11 | 0,029 |
| 12 | 1,700 |
| 13 | 0,008 |
| 14 | 0,003 |
| 15 | 4,300 |
| 16 | 1,900 |
| 17 | 0,410 |
| 18 | 0,275 |
| 19 | 1,000 |
| 20 | 0,750 |
| 21 | 11,000 |
| 22 | 0,130 |
| 23 | 0,062 |
| 24 | 0,013 |
| 25 | 0,049 |
| 26 | 0,050 |
| 27 | 0,013 |
| 28 | 0,006 |
| 29 | ＜0.002 |
| 30 | 0,002 |
| 31 | 0,007 |
| 32 | 0,780 |
| 33 | 1,300 |
| 34 | 1,400 |
| 35 | 0,046 |
| 36 | 0,025 |
| 37 | 0,380 |
| 38 | 0,091 |
| 39 | 0,084 |
| 40 | 0,013 |
| 41 | 5,350 |
| 42 | 0,043 |
| 43 | 0,016 |
| 44 | 0,006 |
| 45 | 0,004 |
| 46 | 2,900 |
| 47 | 0,034 |
| 48 | 0,028 |
| 49 | 8,000 |
| 50 | 4,700 |
| 51 | 0,240 |
| 52 | 0,130 |
| 53 | 1,900 |
| 54 | 0,003 |
| 55 | 0,441 |
| 56 | 0,506 |
| 57 | 0,006 |
| 58 | 3,258 |
| 59 | 0,214 |
| 60 | 0,331 |
| 61 | 0,006 |
| 62 | 0,008 |
| 63 | 0,037 |
| 64 | 0,195 |
| 65 | 1,344 |
| 66 | 0,194 |
| 67 | 0,219 |
| 68 | 0,603 |
| 69 | 0,660 |
| 70 | 0,648 |
| 71 | 1,217 |
| 72 | 0,702 |
| 73 | 1,638 |
| 74 | 0,015 |
| 75 | 0,019 |
| 76 | 0,042 |
| 77 | 0,043 |
| 78 | 0,049 |
| 79 | 1,034 |
| 80 | 1,632 |
| 81 | 3,206 |
| 82 | 12,438 |
| 83 | 7,245 |
| 84 | 0,072 |
| 85 | 6,323 |
| 86 | 0,006 |
| 87 | 0,320 |
| 88 | 0,110 |
| 89 | 0,120 |
| 90 | 2,400 |
| 91 | 1,100 |
| 92 | 0,630 |
| 93 | 0,130 |
| 94 | 0,170 |
| 95 | 0,260 |
| 96 | 0,140 |
| 97 | 0,054 |
| 98 | 0,190 |
| 99 | 0,160 |
| 100 | 22,850 |
| 101 | 7,150 |
| 102 | 0,310 |
| 103 | 3,800 |
| 104 | 1,300 |
| 105 | 4,200 |
| 106 | 4,436 |
| 107 | 11,175 |
| 108 | 3,687 |
| 109 | 0,550 |
| 110 | 52,395 |
| 111 | 0,603 |
| 112 | 16,904 |
實例 114 ：注射小瓶將含於3 L重蒸餾水中之100 g本發明化合物及5 g磷酸氫二鈉之溶液使用2N鹽酸調整至pH 6.5，在無菌條件下過濾，轉移至注射小瓶中，在無菌條件下凍乾及在無菌條件下密封。各注射小瓶含有5 mg本發明化合物。
實例 115 ：溶液於940 mL重蒸餾水中自1 g本發明化合物，9.38 g NaH
2PO
4. 2H
2O，28.48 g Na
2HPO
4. 12 H
2O及0.1 g苯紮氯銨製備溶液。將pH調整至6.8，及將溶液補足至1 L及藉由照射滅菌。
實例 116 ：安瓿將含於60 L重蒸餾水中之1 kg本發明化合物之溶液在無菌條件下過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍乾及在無菌條件下密封。各安瓿含有10 mg本發明化合物。
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Claims (19)
- 一種式I化合物， W 表示 R 1表示NO 2、COOA、A、OA、NHA、NHCOA、CONHA、CONA 2、COA或R 4， R 2表示 R 3表示H或A， R 4表示H、未經取代或經具有1至4個C原子之未分支或分支鏈烷基取代之噁二唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基或異噁唑基， A 表示具有1至10個C原子之未分支或分支鏈烷基或環烷基，其中兩個相鄰CH-及/或CH 2-基團可形成雙鍵且其中一個或兩個非相鄰CH-及/或CH 2-基團可經N-、O-及/或S-原子置換且其中1至7個H-原子可經F或Cl置換， Hal 表示F、Cl、Br或I 及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
- 如請求項1之化合物，其中 W 表示 且R 1、R 2、R 3、R 4及A具有如請求項1中之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
- 如請求項1或2之化合物，其中 W 表示 且R 1、R 2、R 3、R 4及A具有如請求項1中之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中 R 1表示COOA、OA或R 4， 且W、R 2、R 3、R 4及A具有如請求項1中之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中 R 1表示COOA， 且W、R 2、R 3、R 4及A具有如請求項1中之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中 R 2表示 且W、R 1、R 3、R 4及A具有如請求項1中之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中 R 2表示 且W、R 1、R 3、R 4及A具有如請求項1中之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 4表示噁二唑基、噁唑基或四唑基且W、R 1、R 2、R 3及A具有如請求項1中之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 4表示噁二唑基且W、R 1、R 2、R 3及A具有如請求項1中之含義，及其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
- 一種化合物，其選自由以下組成之群：
1 2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸甲酯 2 2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 3 2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸丙-2-酯 4 2-(2-{[3-(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸第三丁酯 5 2-(2-{[3-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 6 2-(2-{[3-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 7 2-(2-{[3-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 8 2-(2-{[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 9 2-(2-{[6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 10 2-(2-{[6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基]甲醯胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸丙-2-酯 11 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 12 2-(2-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 13 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸丙-2-酯 14 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸第三丁酯 15 6-(二氟甲氧基)-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮 16 6-(二氟甲氧基)-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮 17 6-(2,3-二氟丙氧基)-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮 18 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-6-丙氧基異吲哚啉-1-酮 19 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮 20 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮 21 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯 22 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯 23 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸丙-2-酯 24 2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯 25 2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-丙氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮 26 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-6-丙氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 27 1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯 28 1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸丙-2-酯 29 1-乙基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯 30 1-乙基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸丙-2-酯 31 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-7-側氧基-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯 32 5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯 33 5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲酸丙-2-酯 34 1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯 35 1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡咯-2-甲酸乙酯 36 1-甲基-5-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[2,3-c]吡咯-2-甲酸丙-2-酯 37 2-{2-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-異喹啉-1-基胺基]乙基}-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-7-甲酸乙酯 38 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯 39 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸丙-2-酯 40 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸第三丁酯 41 6-(2-{[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲醯胺基}乙基)-5-側氧基-5,6-二氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯 42 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯 43 6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸丙-2-酯 44 2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯 45 2-甲基-6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-甲酸丙-2-酯 46 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸甲酯 47 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸乙酯 48 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2H,3H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲酸丙-2-酯 49 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 50 2-(2-{[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲酸乙酯 51 1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲酸乙酯 52 1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲酸丙-2-酯 53 1-[6-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基]丁-1-酮 54 6-甲基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯 55 6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-2-丙氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮 56 6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮 57 6-甲基-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯 58 N-[2-[2-(乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]乙基]-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-胺 59 6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮 60 6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮 61 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-甲酸乙酯 62 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯 63 5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2- c]吡啶-2-甲酸乙酯 64 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-1(2 H)-酮 65 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5 -基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-1(2 H)-酮 66 1-甲基-5-(2- ((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶-2-甲酸乙酯 67 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯 68 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-甲酸丙-2-酯 69 6-[2-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯 70 6-[2-[[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基) 苯甲醯基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸丙-2-酯 71 6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯 72 5-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 73 5-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸丙-2-酯 74 6-(5,5-二甲基-4H-噁唑-2-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮 75 2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-(5-丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)異吲哚啉-1-酮 76 6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]異吲哚啉-1-酮 77 2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-5-甲酸丙-2-酯 78 2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-1-側氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-甲酸乙酯 79 2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-(丙胺基)異吲哚啉-1-酮 80 6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲酸乙酯 81 N-乙基-6-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-7-側氧基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲醯胺 82 2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-6-硝基-異吲哚啉-1-酮 83 N-[2-[2-[[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-異喹啉基]胺基]乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-5-基]丙醯胺 84 6-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯 85 6-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯 86 6-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯 87 1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸乙酯 88 1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸丙-2-酯 89 1-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸第三丁酯 90 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯 91 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸丙-2-酯 92 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯 93 3-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯 94 3-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸丙-2-酯 95 3-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯 96 5-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯 97 3,5-二甲基-2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯 98 3,5-二甲基-2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸丙-2-酯 99 3,5-二甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯 100 6-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸乙酯 101 6-甲基-2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸丙-2-酯 102 2-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸乙酯 103 7-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸乙酯 104 7-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸丙酯 105 7-(2-{[7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基]胺基}乙基)-8-側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫-2,7-萘啶-2-甲酸丙-2-酯 106 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸丙-2-酯 107 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸乙酯 108 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯 109 2-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯 110 6-甲基-5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 111 4-甲基-5-(2-((7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 112 5-甲基-2-(2-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯 - 一種醫藥製劑，其包含至少一種如請求項1至10中任一項之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物。
- 如請求項11之醫藥製劑，其包含另外賦形劑及/或佐劑。
- 一種醫藥製劑，其包含至少一種如請求項1至10中任一項之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物，及至少一種另外藥物活性化合物。
- 一種製備醫藥製劑之方法，其特徵在於將如請求項1至10中任一項之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物中之一者，與固體、液體或半液體賦形劑或佐劑一起帶入適宜劑型中。
- 一種至少一種如請求項1至10中任一項之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物中之一者，於製造用於治療及/或預防生理學及/或病理學狀態之藥劑中的用途。
- 一種至少一種如請求項1至10中任一項之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物中之一者，於製造用於治療及/或預防生理學及/或病理學狀態之藥劑中的用途，該等生理學及/或病理學狀態選自由過度增生性疾病及病症組成之群。
- 如請求項16之用途，其中該過度增生性疾病或病症為癌症。
- 如請求項17之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：急性及慢性淋巴細胞性白血病、急性顆粒球性白血病、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸增生、子宮頸癌、絨毛膜癌、慢性顆粒球性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、原發性血小板增多症、泌尿生殖道癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、肺癌、淋巴瘤、惡性類癌、惡性高鈣血症、惡性黑色素瘤、惡性胰島素瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、蕈樣肉芽腫、骨髓性及淋巴細胞性白血病、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、真性紅血球增多症、原發性腦癌、原發性巨球蛋白血症、前列腺癌、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌及威爾姆氏(Wilms')瘤。
- 一種集合或套組，其由以下之分開包裝組成： a)有效量之如請求項1至10中任一項之化合物及/或其生理學上可接受之鹽、衍生物、溶劑合物、前藥及立體異構體，包括其依所有比率之混合物；及 b)有效量之另外藥物活性化合物。
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