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TW202425971A - 三環類化合物及其製備方法和應用 - Google Patents

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TW202425971A
TW202425971A TW112151568A TW112151568A TW202425971A TW 202425971 A TW202425971 A TW 202425971A TW 112151568 A TW112151568 A TW 112151568A TW 112151568 A TW112151568 A TW 112151568A TW 202425971 A TW202425971 A TW 202425971A
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alkyl
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nitro
hydroxyl
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TW112151568A
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余天柱
許聰
周鑫
文謙 楊
王慧
李捍雄
王威
蘇秋敏
陳昭民
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大陸商廣州市聯瑞製藥有限公司
大陸商廣州一品紅製藥有限公司
大陸商廣州潤霖醫藥科技有限公司
大陸商一品紅生物醫藥有限公司
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Abstract

本發明公開了三環類化合物及其在藥物中的應用，具體地，本發明涉及一類新型的三環類化合物以及包含該類化合物的藥物組合物。本發明還涉及所述化合物的製備方法，以及所述化合物或藥物組合物在製備治療GPR84拮抗劑介導的疾病和/或病症的藥物中的用途，特別是在製備治療非酒精性脂肪肝病、炎症性腸病、特發性肺纖維化和糖尿病神經痛的藥物中的用途。

Description

三環類化合物及其製備方法和應用
本發明涉及化學醫藥技術領域，具體涉及一種三環類化合物及其製備方法和應用。
G蛋白偶聯受體84(GPR84)屬於脂肪酸受體，能被中鏈脂肪酸啟動，可以通過Gαi蛋白抑制下游信號通路的腺苷酸環化酶活性，從而下調cAMP的水準。
GPR84主要在先天免疫細胞中表達，表達上調會促進該類細胞的炎症發生，研究表明GPR84啟動會導致趨化反應，增強細胞因數(IL-8、IL-12)和腫瘤壞死因數α[TNF-α]的釋放，從而放大炎症部位的巨噬細胞炎症反應，加劇炎症發生，引發多種炎症性疾病(Carlota Recio et al，2018)。研究表明，GPR84在子宮內膜異位症(Sacher F et al, 2018)、炎性眼病、炎性腎病、炎性肝病如非酒精性、酒精性和中毒性脂肪肝病等疾病(Puengel et al .2018；Thibodeau J .F .et al .2018)的發生過程中起重要作用。
在中性粒細胞和巨噬細胞中該受體的啟動會觸發活性氧的釋放，提示該受體具有免疫調節作用。研究表明，GPR84在炎症性腸病(Arijs et al, 2011；Planell et al, 2017；Labeguere F. et al, 2020)、多發性硬化、銀屑病、銀屑病關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡或原發性和繼發性自身免疫性葡萄膜炎等疾病的發生過程中起重要作用。
GPR84對中性粒細胞活性和全身炎症的調節與肺病(如哮喘、特發性肺纖維化和慢性阻塞性肺病等)息息相關(Nguyen et al, 2018；Saniere L.et al, 2019；Edward Jenner et al, 2020)。
GPR84脂肪組織炎症的正常化表明GPR84與代謝性病症和代謝性內分泌病症(如代謝綜合征、胰島素抵抗、I型和II型糖尿病、肥胖症以及多囊卵巢綜合征(PCOS)密切相關，脂肪組織中的炎性變化增強了GPR84在脂肪細胞中的表達，而GPR84的調節調節了脂肪細胞的免疫應答能力(Muredda et al, 2017；Recio et al, 2018；Simard, J. C. et al, 2020)。
此外，GPR84信號在神經性疼痛中具有外周驅動作用(Nicol et al, 2015)。研究表明，GPR84和TREM-1信號通路參與反流性食管炎的發病機制(Abdel-Aziz, H, 2015)。
目前，科研工作者已經開展了一些研究以期找到能夠預防和/或治療與GPR84相關的疾病的藥物。PCT申請WO2013092791、WO2014095798、WO2015197550、WO2016169911、WO2018161831、WO2018210822、WO2019096944、WO2020007342、WO2021122415、WO2022179940、WO2022194267和WO2022218372披露了諸多小分子化合物，其作為GPR84拮抗劑用於預防或治療GPR84相關的疾病。然而，臨床仍然亟需更多更好的GPR84拮抗劑。
本發明提供一種化合物，或其藥物組合物，其可作為GPR84拮抗劑。本發明進一步涉及所述化合物或其藥物組合物用於製備藥物的用途，該藥物通過所述化合物拮抗GPR84來治療疾病和/或病症。本發明又進一步描述了所述化合物的合成方法。本發明的化合物顯示出優良的生物活性及藥代動力學性質。
具體地說： 一方面，本發明涉及一種化合物，其為如式 (I) 所示的化合物，或式 (I) 所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， (I)； 其中： 環A為稠合的苯環或者5-6元雜芳環； L 1為-O-、-S-、-CR 11R 12-、-O-CR 13R 14-或-S-CR 15R 16-； L 2為鍵或-CR 17R 18-； 各R a獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代； R 1為C 3-6環烷基、3-8元雜環基、苯基或5-10元雜芳基，所述C 3-6環烷基、3-8元雜環基、苯基和5-10元雜芳基可獨立任選地被1、2、3、4或5個R b取代；R b為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基； R 2為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代； R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 1-6鹵代烷氧基、-C 1-6亞烷基-C 1-6烷氧基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 1-6鹵代烷氧基、-C 1-6亞烷基-C 1-6烷氧基、C 2-6烯基和C 2-6炔基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代；或者R 3與R 4、R 5與R 6、R 7與R 8分別任選地與和它們共同相連的碳原子形成-C(=O)-、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 3-6環烷基和3-6元雜環基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基和C 1-6烷基的取代基所取代； R 9為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6氨基烷基、-C 1-6亞烷基-C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基； R 10為C 3-6環烷基、3-8元雜環基、苯基或5-10元雜芳基，所述C 3-6環烷基、3-8元雜環基、苯基和5-10元雜芳基可獨立任選地被1、2、3、4或5個R c取代；R c為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基和C 1-6烷基的取代基所取代； R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和R 18各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基或-C 1-6亞烷基-C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基和-C 1-6亞烷基-C 1-6烷氧基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代； n為0、1、2或3。
在一些實施方案中，環A為稠合的苯環、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，各R a獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代。
在一些實施方案中，各R a獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基或氧雜環丁烷-3-基，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基和氧雜環丁烷-3-基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R 1為C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-10元雜芳基，其中所述C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基和5-10元雜芳基可獨立任選地被1、2、3、4或5個R b取代；R b為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基或5-6元雜環基。
在一些實施方案中，R 1為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中所述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 可獨立任選地被1、2、3、4或5個R b取代；R b為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、甲氧基、乙氧基、甲硫基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基。
在一些實施方案中，R 1為 ，其中所述 可獨立任選地被1、2、3、4或5個R b取代；R b為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、甲氧基、乙氧基、甲硫基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基。
在一些實施方案中，R 2為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3羥基烷基、C 1-3氨基烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3鹵代烷氧基、-C 1-3亞烷基-C 1-3烷氧基、C 2-3烯基或C 2-3炔基，所述C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3羥基烷基、C 1-3氨基烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3鹵代烷氧基、-C 1-3亞烷基-C 1-3烷氧基、C 2-3烯基和C 2-3炔基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代；或者R 3與R 4、R 5與R 6、R 7與R 8分別任選地與和它們共同相連的碳原子形成-C(=O)-、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 3-6環烷基和3-6元雜環基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基和C 1-3烷基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R 9為H、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3羥基烷基、C 1-3氨基烷基、-C 1-3亞烷基-C 1-3烷氧基或C 3-6環烷基
在一些實施方案中，R 10為C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-10元雜芳基，所述C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基和5-10元雜芳基可獨立任選地被1、2、3、4或5個R c取代；R c為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基和C 1-3烷基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和R 18各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基或-C 1-3亞烷基-C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基和-C 1-3亞烷基-C 1-3烷氧基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R 2為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基或氧雜環丁烷-3-基，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基和氧雜環丁烷-3-基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、羥基甲基、羥基乙基、氨甲基、氨乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、-OCHF 2、-OCF 3、-OCHFCH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CF 2CHF 2、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基或1-丙炔基，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、羥基甲基、羥基乙基、氨甲基、氨乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、-OCHF 2、-OCHFCH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CF 2CHF 2、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基和1-丙炔基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代；或者R 3與R 4、R 5與R 6、R 7與R 8分別任選地與和它們共同相連的碳原子形成-C(=O)-、環丙基、環丁基或氧雜環丁烷-3-基，所述環丙基、環丁基和氧雜環丁烷-3-基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基和異丙基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R 9為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、羥基甲基、羥基乙基、氨甲基、氨乙基、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、環丙基或環丁基。
在一些實施方案中，R 10為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中所述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 可獨立任選地被1、2、3、4或5個R c取代；R c為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、甲氧基、乙氧基、甲硫基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、甲氧基、乙氧基、甲硫基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基和嗎啉基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基和異丙基的取代基所取代。 在一些實施方案中，R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和R 18各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3或-CH 2CH 2OCH 2CH 3，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3和-CH 2CH 2OCH 2CH 3可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代。
在一些實施方案中，本發明化合物具有式(II)、(III)或(IV)所示結構： （II）、 （III）或 (IV)；其中，所述L 1、L 2、R a、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10和n具有本發明所述的含義。
在一些實施方案中，本發明所述的化合物，其為具有下列之一結構的化合物或具有下列之一結構的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
一方面，本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物，包含本發明式 (I) 所述的化合物，或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥，及其藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
一方面，本發明涉及前面所述的化合物或其藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、治療或減輕患者GPR84拮抗劑介導的疾病。
其中一些實施方案是，本發明所述的GPR84拮抗劑介導的疾病為炎性疾病、自身免疫性疾病、肺病或代謝性病症和代謝性內分泌病症。
其中一些實施方案是，本發明所述的炎性疾病為子宮內膜異位症、炎性眼病、炎性腎病、炎性肝病如非酒精性、酒精性或中毒性脂肪肝病。
其中一些實施方案是，本發明所述的自身免疫性疾病為炎症性腸病、多發性硬化、銀屑病、銀屑病關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡或原發性或繼發性自身免疫性葡萄膜炎。
其中一些實施方案是，本發明所述的肺病為哮喘、特發性肺纖維化或慢性阻塞性肺病。
其中一些實施方案是，本發明所述的代謝性病症和代謝性內分泌病症為代謝綜合征、胰島素抵抗、I型和II型糖尿病、肥胖症或多囊卵巢綜合症。
其中一些實施方案是，本發明所述的代謝性病症和代謝性內分泌病症為糖尿病神經痛。另一方面，本發明涉及式 (I) 所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
本申請主張如下優先權： CN202211739435.9，申請日2022年12月30日。
本發明將會把確定的具體化的內容所對應的文獻詳細列出，實施例都伴隨有結構式和化學式的圖解。本發明有預期地涵蓋所有的選擇餘地、變體和同等物，這些可能像請求項所定義的那樣包含在現有發明領域。所屬領域的技術人員將識別許多類似或等同於在此所描述的方法和物質，這些可以應用於本發明的實踐中去。本發明絕非限於方法和物質的描述。有很多文獻和相似的物質與本發明申請相區別或抵觸，其中包括但絕不限於術語的定義，術語的用法，描述的技術，或像本發明申請所控制的範圍。
本發明將應用以下定義除非其他方面表明。根據本發明的目的，化學元素根據元素週期表，CAS版本和 化學藥品手冊，75，thEd， 1994來定義。另外，有機化學一般原理見"Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry," by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley&Sons, New York: 2007，因此所有的內容都融合了參考文獻。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
像這裡所描述的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如本發明中的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或非取代的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“任選地”不論是否位於術語“取代的”之前，表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於氫、氘(D)、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代 (=O)、羥基、烷基、羥基烷基、烷氨基、氨基烷基、鹵代烷氧基、環烷基、氨基、芳基、雜環基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、-COOH、-亞烷基-C(=O)O-烷基、-亞烷基-S(=O) 2-烷基、-亞烷基-S(=O) 2-氨基、-S(=O) 2-烷基、-S(=O) 2-氨基、-S(=O) 2OH、-O-亞烷基-C(=O)O-烷基、-O-亞烷基-S(=O) 2-烷基、-O-亞烷基-S(=O) 2-氨基、-O-亞烷基-S(=O) 2OH、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH-烷基、-C(=O)N(烷基)-烷基、-C(=O)NHS(=O) 2-烷基、-C(=O)NHS(=O) 2-氨基、-C(=O)NHS(=O) 2OH、-N(鹵代烷基)-烷基、-N(烷基)-S(=O) 2-烷基、-NHS(=O) 2-烷基、-NHS(=O) 2-鹵代烷基、-N(烷基)S(=O) 2-鹵代烷基、-N(烷基)S(=O) 2-烷氨基、-NHC(=O)-烷基、-NHC(=O)-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)-烷氨基、-N(烷基)C(=O)O-烷基、-NHC(=O)O-烷基、-NHC(=O)O-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)O-鹵代烷基、-N(烷基)C(=O)O-氨基烷基、-NHC(=O)-NH 2、-NHC(=O)NH-(烷基)、-NHC(=O)NH(鹵代烷基)、-NHC(=O)N(烷基)-烷基、-OC(=O)-烷基、-OC(=O)-氨基、-OC(=O)-烷氨基、-OC(=O)-氨基烷基、-OC(=O)-烷氧基、-C(=O)N(烷基)S(=O) 2-烷基、-C(=O)N(烷基)S(=O) 2-氨基、-C(=O)NH-S(=O) 2OH、-C(=NH)NH 2、-C(=NH)NH-烷基、-C(=NH)N(烷基)-烷基、-C(=N-烷基)-NH 2、-C(=O)NH-亞烷基-S(=O) 2OH、-C(=O)NHC(=O)OH、-C(=O)NHC(=O)O-烷基、-C(=O)N(烷基)C(=O)O-烷基、-C(=O)NH-亞烷基-C(=O)OH和-C(=O)NH-亞烷基-C(=O)O-烷基，等等。
本發明使用的術語“烷基”包括1-20個碳原子，或1-10個碳原子，或1-6個碳原子，或1-4個碳原子，或1-3個碳原子，或1-2個碳原子飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。烷基基團更進一步的實例包括，但並不限於甲基(Me，-CH 3)、乙基 (Et，-CH 2CH 3)、正丙基( n-Pr，-CH 2CH 2CH 3)、異丙基( i-Pr，-CH(CH 3) 2)、正丁基( n-Bu，-CH 2CH 2CH 2CH 3)、異丁基 ( i-Bu，-CH 2CH(CH 3) 2)、仲丁基( s-Bu，-CH(CH 3)CH 2CH 3)、叔丁基( t-Bu，-C(CH 3) 3)、正戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH (CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、正己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2, 3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3, 3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)、正庚基和正辛基等等。術語“烷基”和其首碼“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術語“烷撐”或“亞烷基”在此處使用，表示從直鏈或支鏈飽和碳氫化物消去兩個氫原子得到的飽和二價烴基，這樣的實例包括，但並不限於亞甲基、亞乙基和亞異丙基等等。
術語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。在一些實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子；在另一些實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在又一些實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子；還在一些實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基 (-CH 2-)，亞乙基 (-CH 2CH 2-)，亞異丙基 (-CH(CH 3)CH 2-) 等等。
術語“雜原子”表示一個或多個O、S、N、P和Si，包括C，N，S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N (像3，4-二氫-2 H-吡咯基中的N)，NH (像吡咯烷基中的NH) 或NR (像 N-取代的吡咯烷基中的NR)；或雜環中的-CH 2-被氧化，形成-C(=O)-的形式。 術語“鹵素”是指F、Cl、Br或I。 術語“氘”是指重氫，D。
在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示部分含有一個或多個不飽和度。
本發明中所使用的術語“烷氧基”或“烷基氧基”，涉及到烷基，像本發明所定義的，通過氧原子連接到化合物分子的其它部分上。一些實施例中，烷氧基為C 1-4烷氧基；這樣的實例包括，但並不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。並且所述烷氧基可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
本發明中所使用的術語“烷硫基”或“烷基硫基”，涉及到烷基，像本發明所定義的，通過硫原子連接到化合物分子的其它部分上。一些實施例中，烷硫基為C 1-4烷硫基；這樣的實例包括，但並不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基等。並且所述烷硫基可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
本發明中所使用的術語“烷氨基”或“烷基氨基”，涉及到烷基，像本發明所定義的，通過N原子連接到化合物分子的其它部分上。一些實施例中，烷氨基為C 1-4烷氨基；這樣的實例包括，但並不限於甲氨基、乙氨基、丙氨基和丁氨基等。並且所述烷氨基可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“環烷基”或“環烷烴”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的單環，雙環或三環碳環體系，為飽和環或含一個或多個不飽和鍵的環，但絕不包含芳香環。在一實施方案中，環烷基包含3-10個碳原子；在另一實施方案中，環烷基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，環烷基包含3-6個碳原子。這樣的實例包括，但並不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環己烯基等。所述環烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜環基”和“雜環”在此處可交換使用，都是指包含3-12個環原子的飽和或部分不飽和的單環、雙環、三環、橋環或螺環，絕不包含芳香環，其中至少一個環原子為雜原子。在一實施方案中，“雜環基”或“雜環”包含3-10個環原子；在一實施方案中，“雜環基”或“雜環”包含3-8個環原子；在另一實施方案中，“雜環基”或“雜環”包含5-8個環原子；在又一實施方案中，“雜環基”或“雜環”包含3-6個環原子；還在一實施方案中，“雜環基”或“雜環”包含5-6個環原子；再在一實施方案中，“雜環基”或“雜環”包含4-6個環原子；除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，雜原子具有如本發明所述的含義。雜環基的實例包括，但不限於：環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、1,4-二氧六環基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜䓬基、二氮雜䓬基、硫氮雜䓬基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、 、 和1,2,3,6-四氫吡啶基。雜環基中-CH 2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於：2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-呱啶酮基、3,5-二氧代呱啶基、嘧啶二酮基和5,6-二氫吡啶-2(1 H)-酮基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於環丁碸基和1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“芳基”表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環、雙環和三環的碳環體系，其中，至少一個環是芳香族的，其中每一個環包含3-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳環”交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜芳基”表示含有5-12個環原子，或5-10個環原子，或5-6個環原子的單環、雙環和三環體系，其中至少一個環體系是芳香環，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環包含5-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，5-10個原子組成的雜芳基包含1、2、3或4個獨立選自O，S和N的雜原子，其中氮原子可以被進一步氧化。
雜芳基基團的實例包括，但並不限於：呋喃基、咪唑基（如 N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基）、異噁唑基、噁唑基（如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基）、吡咯基（如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、吡啶基、嘧啶基（如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基）、噠嗪基、噻唑基（如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基）、四唑基（如5-四唑基）、三唑基、噻吩基（如2-噻吩基、3-噻吩基）、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基（如 2-吲哚基）、嘌呤基、喹啉基（如 2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基）、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯並二噁茂基、吲哚啉基、異喹啉基（如 1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基）、咪唑並[1,2- a]吡啶基、吡唑並[1,5- a]吡啶基、吡唑並[1,5- a]嘧啶基、咪唑並[1,2- b]噠嗪基、[1,2,4]三唑並[4,3- b]噠嗪基、[1,2,4]三唑並[1,5- a]嘧啶基和[1,2,4]三唑並[1,5- a]吡啶基、 ，等等。
像本發明所描述的，取代基畫一個鍵連接到環上形成的環體系代表取代基在該環上任何可取代的位置都可以取代。例如，式 (a) 代表取代基R可以在吡啶環上任何可能被取代的位置上單取代或多取代。 (a)
像本發明所描述的，一個連接鍵連接到環上形成的環體系（如式b所示）代表連接鍵可以在環體系上任何可連接的位置與分子其餘部分相連。式b代表八氫環戊烯並[ c]吡咯環上任何可能連接的位置均可與分子其餘部分相連。 (b)
像本發明所描述，基團“-O-(CR mR n) p-”上有兩個連接位點可與分子其餘部分相連，兩個連接位元點的連接方式可以互換。例如，式f代表基團 -O-(CR mR n) p- 可以通過E端或E’端與分子其餘部分相連。例如，E-O-(CR mR n) p-E’或者E’-O-(CR mR n) p-E。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇採用的描述方式“各…和…獨立地為”、“…和…各自獨立地為”和“…和…分別獨立地為”可以互換，應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式 (如對映異構，非對映異構，幾何異構或構象異構)：例如含有不對稱中心的 R、 S構型，雙鍵的( Z)、( E)異構體，和( Z)、( E)的構象異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或構象異構體的混合物都屬於本發明的範圍。
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式和所述的化合物包括所有的同分異構形式 (如對映異構，非對映異構，幾何異構或構象異構)、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽和前藥。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體、對映異構體、非對映異構體、幾何異構體、構象異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽和前藥的化合物也屬於本發明的範圍。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
“代謝產物”是指本發明所述的具體的化合物或其藥學上可接受的鹽、類似物或衍生物在體內通過代謝作用所得到的產物，其在體內或體外表現出與式 (I) 化合物類似的活性。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化、還原、水解、醯氨化、脫醯氨作用、酯化、脫脂作用、或酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994．本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構形式，包括但絕不限於，非對映體，對映異構體，阻轉異構體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。首碼d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的符號，(-)或l是指化合物是左旋的，首碼(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體，異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。
術語“互變異構體”或“互變異構的形式”是指不同能量的結構的同分異構體可以通過低能壘互相轉化。例如質子互變異構體(即質子移變的互變異構體)包括通過質子遷移的互變，如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的同分異構化作用。原子價(化合價)互變異構體包括重組成鍵電子的互變。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於：與氨基基團反應形成的無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽；有機酸鹽，如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽；或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括，己二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。通過適當的堿得到的鹽包括，鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+(C 1-4烷基) 4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。可以形成鹽的鹼金屬或鹼土金屬包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物、氫氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C 1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於：水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。
本發明的“酯”是指含有羥基的式 (I) 化合物形成體內可水解的酯。這樣的酯是例如在人或動物體內水解產生母體醇的藥學上可接受的酯。含有羥基的式 (I) 化合物體內可水解的酯的基團包括，但不限於：磷酸基、乙醯氧基甲氧基、2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基、烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、烷氧基羰基、二烷基氨基甲醯基和 N-(二烷基氨基乙基)- N-烷基氨基甲醯基等。
本發明的“氮氧化物”是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成 N-氧化物。 N-氧化物的特殊實例是叔胺的 N-氧化物或含氮雜環氮原子的 N-氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸 (例如過氧羧酸) 處理相應的胺形成 N-氧化物 (參見Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 第4版, Jerry March, pages)。尤其是， N-氧化物可用L.W.Deady 的方法製備 (Syn.Comm.1977, 7, 509-514)，例如在惰性溶劑(例如二氯甲烷中)，使胺化合物與間-氯過氧苯甲酸 (MCPBA) 反應。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式 (I) 所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類、脂肪族（C 1-24）酯類、醯氧基甲基酯類、碳酸酯、氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51，2328-2345。
除非本文另有說明或者上下文清楚地有相反含義，否則本文所用的術語“一個”、“一種”、“該”以及本發明的上下文中(尤其是在請求項書的上下文中)所使用的類似術語可以被解釋為既包括單數，又包括複數。
本文所用的術語“GPR84拮抗劑”是指能拮抗GPR84的物質。
一般 合成 過程
為描述本發明，以下列出了實施例。但需要理解，本發明不限於這些實施例，只是提供實踐本發明的方法。
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如本發明所述。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如安徽澤升科技有限公司，上海韶遠試劑有限公司，上海邁瑞爾化學技術有限公司，上海麥克林生化科技有限公司，使用時都沒有經過進一步純化。除非其他方面表明，一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津大茂化學試劑廠，煙臺江友矽膠開發有限公司，湖北星馳科技股份有限公司和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃， N, N-二甲基甲醯胺，1,4-二氧六環，乙腈是經過分子篩乾燥得到。超幹二氯甲烷是經過氫化鈣乾燥並重蒸得到。二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，1,2-二氯乙烷和甲醇使用分析純。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管（除非其他方面表明），反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿均是經過乾燥的。
矽膠柱是使用Flash矽膠柱購於天津博納艾傑爾科技有限公司。矽膠（300-400目）購於青島海洋化工廠。
1H NMR譜使用Bruker 500 MHz核磁共振譜儀記錄。1H NMR譜以CDCl 3、DMSO- d 6、CD 3OD或丙酮- d 6為溶劑（以ppm為單位），用TMS (0 ppm) 或氯仿 (7.26 ppm) 作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s (singlet，單峰)、d (doublet，雙峰)、t (triplet，三重峰)、q (quartet，四重峰)、m (multiplet，多重峰)、br (broadened，寬峰)、brs (broadened singlet，寬的單峰)、dd (doublet of doublets，雙二重峰)、dt (doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數 J，用赫茲 (Hz) 表示。
低解析度質譜（MS）資料的測定條件是：Agilent G6125C四級杆HPLC-MS（色譜柱型號：XBridge BEH C18, 4.6 x 50 mm, 2.5微米, 6 min, 流速為1mL/min。流動相：0% - 95%（CH 3CN）在（含0.1%甲酸的H 2O:CH 3CN=90:10）中的比例，採用電噴霧電離（ESI），在210 nm/254 nm下，用DAD檢測。
化合物純化使用天津博納艾傑爾科技有限公司Cheetah Pro中壓快速純化製備色譜，在210 nm/254 nm下，用UV檢測測。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：
PE    石油醚 EtOAc/EA    乙酸乙酯
mg    毫克 mmol    毫摩爾
mL    毫升 g    克
M    摩爾/升 DMSO- d 6    氘代二甲基亞碸
DMF    N, N-二甲基甲醯胺 MeOH    甲醇
DCM    二氯甲烷 CDCl 3    氘代氯仿
HATU    2-(7-氮雜苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯
下列反應方案描述了製備本發明化合物的步驟。除非另有說明，各L 1、L 2、R a、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 10具有如本發明所述的定義。
反應 方案 1 式 ( 16) 所示的化合物可以通過該反應方案1製備得到：式 ( 1) 所示的化合物和式 ( 2) 所示的化合物反應得到式 ( 3) 所示的化合物。式 ( 3) 所示的化合物和式 ( 4) 所示的化合物反應得到式 ( 5) 所示的化合物。式 ( 5) 所示的化合物經氧化得到式 ( 6) 所示的化合物。式 ( 6) 所示的化合物經還原得到式 ( 7) 所示的化合物。式 ( 7) 所示的化合物經氯代得到式 ( 8) 所示的化合物。式 ( 8) 所示的化合物氰基化得到式 ( 9) 所示的化合物。式 ( 9) 所示的化合物經氧化得到式 ( 10) 所示的化合物。式 ( 10) 所示的化合物和式 ( 11) 所示的化合物反應得到式 ( 12) 所示的化合物。式 ( 12) 所示的化合物和式 ( 13) 所示的化合物反應並進一步和水合肼反應得到式 ( 14) 所示的化合物。式 ( 14) 所示的化合物和式 ( 15) 所示的化合物反應得到式 ( 16) 所示的化合物。
反應 方案2 式 ( 22) 所示的化合物可以通過該反應方案2製備得到：式 ( 1) 所示的化合物和式 ( 17) 所示的化合物反應得到式 ( 18) 所示的化合物。式 ( 18) 所示的化合物和式 ( 13) 所示的化合物反應並進一步和水合肼反應得到式 ( 19) 所示的化合物。式 ( 19) 所示的化合物和式 ( 15) 所示的化合物反應得到式 ( 20) 所示的化合物。式 ( 20) 所示的化合物水解反應得到式 ( 21) 所示的化合物。式 ( 21) 所示的化合物和式 ( 11) 所示的化合物反應得到式 ( 22) 所示的化合物。
反應方案3 式 ( 32) 所示的化合物可以通過該反應方案3製備得到：式 ( 23) 所示的化合物和式 ( 24) 所示的化合物反應得到式 ( 25) 所示的化合物。式 ( 25) 所示的化合物還原得到式 ( 26) 所示的化合物。式 ( 26) 所示的化合物分子內成環得到式 ( 27) 所示的化合物。式 ( 27) 所示的化合物在一氧化碳和甲醇作用下反應得到式 ( 28) 所示的化合物。式 ( 28) 所示的化合物水解得到式 ( 29) 所示的化合物。式 ( 29) 所示的化合物和式 ( 11) 所示的化合物反應得到式 ( 22) 所示的化合物。式 ( 30) 所示的化合物和式 ( 13) 所示的化合物反應並進一步和水合肼反應得到式 ( 31) 所示的化合物。式 ( 31) 所示的化合物和式 ( 15) 所示的化合物反應得到式 ( 32) 所示的化合物。
具體實施方式
下面參考具體實施例，對本發明進行描述，需要說明的是，這些實施例僅僅是描述性的，而不以任何方式限制本發明。
實施例1 ( S)-2-((1,4- 二氧六環-2-基)甲基)- N-((5-環丙基吡嗪-2-基)乙基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲醯胺(化合物1)的合成
步驟1：2-((二甲氨基)亞甲基)環庚烷-1,3-二酮的合成在氮氣保護下往50 mL圓底燒瓶中加入1,3-環庚酮 (2.5 g, 19.82 mmol)和 N,N-二甲基甲縮醛 (9 mL)，加熱至110℃反應3小時。TLC監測反應，反應完全後濃縮，冷卻，析出黃色固體，用石油醚（100 mL × 3）洗滌，過濾後濾餅經真空乾燥得黃色固體3.2 g，產率為88.5%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=182.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.65 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.49 – 2.41 (m, 4H), 1.79 – 1.68 (m, 4H).
步驟2：2,5-二氧代-2,5,6,7,8,9-六氫-1 H-環庚[ b]吡啶-3-甲腈的合成 往250 mL圓底燒瓶中加入2-氰基乙醯胺 (1855 mg, 22.07 mmol)和DMF (25 mL)並置於冰浴下，隨後分批加入氫化鈉（60%分散於礦物油） (550 mg, 22.95 mmol)，繼續在冰浴下攪拌30分鐘，緩慢加入2-((二甲氨基)亞甲基)環庚烷-1,3-二酮 (2000 mg, 11.04 mmol)的DMF溶液（5 mL），加畢，移至常溫反應過夜。TLC監測反應完全。蒸幹DMF後，加水(50 mL)稀釋至棕紅澄清液體。乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取，水相用2M的稀鹽酸調pH至2~3後，析出黃色固體，過濾，濾餅用純化水洗滌若干次，乾燥後得黃色固體1757 mg，產率78.7%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=203.1； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.85 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.05 – 2.98 (m, 2H), 2.72 – 2.63 (m, 2H), 1.90 – 1.81 (m, 2H), 1.81 – 1.70 (m, 2H).
步驟3：2,5-二氧代-2,5,6,7,8,9-六氫-1H-環庚[b]吡啶-3-甲酸的合成往100 mL圓底燒瓶中依次加入2,5-二氧代-2,5,6,7,8,9-六氫-1 H-環庚[ b]吡啶-3-甲腈 (1600 mg, 7.91 mmol)，濃硫酸 (10 mL)以及純化水(10 mL)，加畢移至135 ℃的油浴下加熱2小時，TLC監測反應完全，將反應液傾倒於冰上，析出灰色固體，過濾。濾餅乾燥得淺灰色固體1500 mg，產率85.7%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=222.1； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 2H), 2.78 – 2.70 (m, 2H), 1.91 – 1.84 (m, 2H), 1.82 – 1.72 (m, 2H).
步驟4：6,7,8,9-四氫-1H-環庚[b]吡啶-2,5-二酮的合成往25 mL圓底燒瓶中依次加入2,5-二氧代-2,5,6,7,8,9-六氫-1 H-環庚[ b]吡啶-3-甲酸 (1500 mg, 6.78 mmol)，銅粉(1292 mg, 20.34 mmol)和喹啉 (8 mL)。加畢，移至240℃油浴加熱2小時。TLC顯示反應基本完全，加入150 mL二氯甲烷溶解，2M稀鹽酸（100 mL × 2）洗滌，二氯甲烷萃取（80 mL × 3），減壓除去有機溶劑得到黃色固體1.3 g。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=178.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 7.75 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.97 – 2.91 (m, 2H), 2.67 – 2.61 (m, 2H), 1.84 – 1.77 (m, 2H), 1.76 – 1.68 (m, 2H).
步驟5： 2- 氯-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-5-酮的合成往100 mL圓底燒瓶中依次加入6,7,8,9-四氫-1 H-環庚[ b]吡啶-2,5-二酮 (1333 mg, 7.52 mmol)，乙腈(20 mL)以及三氯氧磷 (3.5 mL, 37.61 mmol)。加畢後移至75℃油浴加熱1小時。TLC顯示反應完全，減壓濃縮，加飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8~9，加入乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，經矽膠柱層析分離（EA:PE(v:v)=1:10 – 1:5)，得淡黃色油狀液體750 mg，產率51.0%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=196.1； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.15 – 3.05 (m, 2H), 2.83 – 2.74 (m, 2H), 1.90 – 1.83 (m, 2H), 1.82 – 1.75 (m, 2H).
步驟6：5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-2-甲腈的合成在氮氣保護下往100 mL圓底燒瓶中依次加入2-氯-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚[ b]吡啶-5-酮 (835 mg, 4.27 mmol)，氰化鋅(1002 mg, 8.54 mmol)和四三苯基膦鈀 (246 mg, 0.21 mmol)，DMA (15 mL)溶解，移至120 ℃油浴加熱過夜。TLC檢測反應基本完全，加水（50 mL）和乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，有機相用飽和食鹽水（50 mL × 4）洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。經矽膠柱層析分離（EA:PE(v:v)=1:3 – 1:4）得白色固體520 mg，產率65.4%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=187.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.20 – 3.14 (m, 2H), 2.84 – 2.78 (m, 2H), 1.92 – 1.84 (m, 2H), 1.83 – 1.74 (m, 2H).
步驟7：5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-2-甲酸的合成往100 mL圓底燒瓶中加入5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚[ b]吡啶-2-甲腈 (500 mg, 2.69 mmol)和濃鹽酸 (15 mL)。加畢置於100℃油浴加熱3小時。TLC監測基本反應完全，蒸幹大部分鹽酸後，加飽和碳酸氫鈉調pH至8~9，用乙酸乙酯（30 mL × 3），水相用2 M稀鹽酸調pH至3~4，二氯甲烷（30 mL × 3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。蒸幹得白色固體542 mg，產率98.4%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=206.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.08 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.21 – 3.15 (m, 2H), 2.84 – 2.77 (m, 2H), 1.93 – 1.84 (m, 2H), 1.83 – 1.75 (m, 2H).
步驟8：N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-2-甲醯胺的合成在氮氣保護下往50 mL圓底燒瓶中加入5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚[ b]吡啶-2-甲酸 (330 mg, 1.61 mmol)，HATU (917 mg, 2.41 mmol)，(5-環丙基吡嗪-2-基)甲胺 (287 mg, 1.93 mmol)和二異丙基乙基胺 (623 mg, 4.82 mmol)。加畢轉移至常溫下繼續攪拌2小時。TLC檢測基本反應完全，加水稀釋，乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取，有機相用飽和食鹽水（30 mL × 4）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，然後經矽膠柱層析純化（EA:PE(v:v)=1:3 – 1:1）得黃色固體298 mg，產率55.0%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=337.3; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.36 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.23 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.85 – 2.79 (m, 2H), 2.22 – 2.13 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 2H), 1.84 – 1.77 (m, 2H), 1.05 – 0.98 (m, 2H), 0.95 – 0.89 (m, 2H).
步驟9：N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑[3',4':3,4]環庚[1,2-b]吡啶-8-甲醯胺的合成在100 mL圓底燒瓶中依次加入 N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚[ b]吡啶-2-甲醯胺 (298 mg, 0.89 mmol)，甲苯 (10 mL)和1-叔丁氧基- N,N,N',N'-四甲基甲二胺 (309 mg, 1.77 mmol)。加畢後移至110℃油浴加熱1小時。TLC顯示反應完全，減壓除去有機溶劑，無需純化直接投下一步。在上一步濃縮的反應體系中，加入乙醇（10 mL）和水合肼（67 mg, 1.33 mmol）。加畢後移至常溫攪拌2小時。TLC顯示反應完全，蒸幹反應液後，經矽膠柱層析分離（MeOH:CH 2Cl 2( v:v) = 0 – 6:100）得黃色固體170 mg，產率53.2%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=361.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.07 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.61 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.18 – 3.11 (m, 2H), 2.90 – 2.84 (m, 2H), 2.22 – 2.14 (m, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 2H), 1.05 – 0.99 (m, 2H), 0.94 – 0.89 (m, 2H).
步驟10：(S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-N-((5-環丙基吡嗪-2-基)乙基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2-b]吡啶-8-甲醯胺的合成往50 mL圓底燒瓶中依次加入 N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲醯胺 (170 mg, 0.47 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (257 mg, 0.94 mmol)和碳酸銫 (307 mg, 0.94 mmol)。加畢移至70℃油浴加熱1小時，TLC顯示反應基本完全。加水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取，合併後的有機相用飽和食鹽水（30 mL × 4）洗滌，減壓除去有機溶劑後經製備柱層析分離得無色油狀液體140 mg，產率64.7%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=461.3; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.24 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.61 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.24 – 4.11 (m, 2H), 3.97 – 3.87 (m, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 2H), 3.64 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.60 – 3.52 (m, 1H), 3.50 – 3.42 (m, 1H), 3.32 – 3.27 (m, 1H), 3.19 – 3.11 (m, 2H), 2.85 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.23 – 2.15 (m, 1H), 2.04 – 1.94 (m, 2H), 1.05 – 0.98 (m, 2H), 0.95 – 0.89 (m, 2H).
實施例2  2-(((S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-N-(((R)-四氫呋喃-2-基)乙基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2-b]吡啶-8-甲醯胺(化合物2)的合成
步驟1：(R)-5-氧代-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-2-甲醯胺的合成在氮氣保護下往100 mL圓底燒瓶中依次加入5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚[ b]吡啶-2-甲酸 (550 mg, 2.68 mmol)（合成見實施例1步驟七），HATU (1528 mg, 4.02 mmol)，DMF (8 mL)，( R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺 (406 mg, 4.02 mmol)，二異丙基乙基胺 (1039 mg, 8.04 mmol)，加畢後移至常溫攪拌2小時，TLC顯示反應完全，加水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取，有機相經飽和食鹽水（30 mL × 4）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。經矽膠柱層析分離（EA:PE(v:v)=1:2 - 1:1）得無色油狀液體730 mg，產率94.5%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=289.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 1H), 3.85 – 3.76 (m, 1H), 3.68 – 3.61 (m, 1H), 3.46 – 3.40 (m, 1H), 3.37 – 3.32 (m, 1H), 3.22 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.84 – 2.77 (m, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.95 – 1.88 (m, 3H), 1.87 – 1.76 (m, 4H).
步驟2：(R)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑[3',4':3,4]環庚[1,2-b]吡啶-8-甲醯胺的合成往100 mL圓底燒瓶中依次加入( R)-5-氧代- N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚[ b]吡啶-2-甲醯胺 (730 mg, 2.53 mmol)，甲苯 (10 mL)，1-叔丁氧基- N,N,N',N'-四甲基甲二胺 (1.3 mL, 6.33 mmol)。加畢後移至100℃油浴加熱30分鐘，再加入1-叔丁氧基- N,N,N',N'-四甲基甲二胺(0.5 mL, 2.53 mmol)，15分鐘後TLC顯示反應基本完全，減壓除去甲苯後直接投下一步。往上一步濃縮的反應體系中加入乙醇 (10 mL)和水合肼 (633 mg, 12.66 mmol)。加畢後移至常溫攪拌1小時，TLC顯示反應完全，減壓除去反應液後，經矽膠柱層析分離（EA:PE(v:v)=1:1-3:1）得淺紅色固體432 mg，產率54.6%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=313.3; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.06 (s, 1H), 8.61 – 8.46 (m, 2H), 7.97 – 7.88 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.04 – 3.97 (m, 1H), 3.80 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.65 (q, J= 7.4 Hz, 1H), 3.48 – 3.40 (m, 1H), 3.36 – 3.32 (m, 1H), 3.16 – 3.09 (m, 2H), 2.91 – 2.83 (m, 2H), 2.06 – 1.96 (m, 2H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.88 – 1.75 (m, 2H), 1.64 – 1.54 (m, 1H).
步驟3：2-(((S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-N-(((R)-四氫呋喃-2-基)乙基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2-b]吡啶-8-甲醯胺的合成往50 mL圓底燒瓶中加入( R)- N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲醯胺 (100 mg, 0.32 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (113 mg, 0.42 mmol)，碳酸銫 (209 mg, 0.64 mmol)以及DMF (5 mL)，加畢轉移至70℃油浴加熱30分鐘。TLC顯示反應完全，加水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取，有機相經飽和食鹽水（30 mL × 3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，經矽膠柱層析純化（EA:PE(v:v)=1:1-3:1）得無色油狀液體90 mg，產率68.2%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=413.4; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.25 – 4.13 (m, 2H), 4.05 – 3.97 (m, 1H), 3.96 – 3.89 (m, 1H), 3.85 – 3.72 (m, 3H), 3.69 – 3.61 (m, 2H), 3.60 – 3.52 (m, 1H), 3.51 – 3.40 (m, 2H), 3.36 – 3.32 (m, 2H), 3.17 – 3.10 (m, 2H), 2.84 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.03 – 1.96 (m, 2H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.88 – 1.76 (m, 2H), 1.65 – 1.54 (m, 1H).
實施例3  2-(((S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-N-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃[2',3':6,7]環庚烷基[1,2-c]吡唑-8-甲醯胺(化合物3)的合成
步驟1：4-氧代-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷基並[b]呋喃-2-甲酸乙酯的合成室溫下往50 mL的單口瓶中加入環庚烷-1,3-二酮 (2.7 mL, 23.8 mmol))和1,4-二氧六環 (50 mL)。隨後緩慢加入碳酸鉀 (4.9 g, 35.7 mmol)和2-氯-4,4,4-三氟甲基-3-羰基丁酸乙酯 (7.8 g, 35.7 mmol)，加畢轉移至100℃回流攪拌48小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，矽膠柱層析分離純化（PE:EA=10:1）得到黃色油狀液體2.7 g，產率為39.1%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=291.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 4.37-4.33 (m, 2H), 3.08 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.30 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
步驟2：9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃並[2',3':6,7]環庚烷基並[1,2-c]吡唑-8-甲酸乙酯的合成往50 mL的單口瓶中加入4-氧代-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4 H-環庚烷基並[ b]呋喃-2-甲酸乙酯(1.0 g, 3.5 mmol)和甲苯 (10 mL)，隨後加入1-叔丁氧基- N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(1.4 mL, 6.89 mmol)，加畢轉移至110℃下攪拌反應。2小時後，TLC監測原料基本消耗完全。直接減壓濃縮，所得產品直接投入下一步。往上述反應瓶中加入乙醇 (10 mL)和水合肼 (260 mg, 5.2 mmol)，隨後繼續置於室溫下攪拌。反應3小時後，原料反應完全。減壓除去溶劑，矽膠柱層析分離純化（DCM:PE=1:1-3:1）得到淡黃色色固體463 mg，產率為42.8%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=315.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 3.10 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
步驟3：(S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃並[2',3':6,7]環庚烷基[1,2-c]吡唑-8-甲酸乙酯的合成往50 mL的單口瓶中加入9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃並[2',3':6,7]環庚烷基並[1,2- c]吡唑-8-甲酸乙酯(460 mg, 1.46 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (598 mg, 2.20 mmol)以及碳酸銫 (954 mg, 2.93 mmol)，隨後加入DMF (20 mL)，將體系轉移至70℃下反應4小時。停止加熱，冷卻至室溫，加入純水(20 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(3 × 20 mL)，合併有機相，用純水(2 × 20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析分離純化（PE:EA=10:1-5:1）得到棕色油狀637 mg，產率105.0%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=415.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.50 (s, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.09-4.07 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.09 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.31 (t, J= 5.0 Hz, 3H).
步驟4：(S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃並[2',3':6,7]環庚烷基[1,2-c]吡唑-8-甲酸的合成往50 mL的單口瓶中加入( R)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃並[2',3':6,7]環庚烷基[1,2- c]吡唑-8-甲酸乙酯(319 mg, 0.77 mmol)，一水氫氧化鋰(323 mg, 7.7 mmol)以及四氫呋喃 (10 mL)和水 (2 mL)，並將反應轉移至50℃下攪拌。4小時後，TLC監測原料消耗完全。停止加熱，冷卻至室溫，加入1M的稀鹽酸調節pH至2-4，隨後加入乙酸乙酯萃取(3 × 20 mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到白色固體352 mg。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=387.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.49 (s, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.07 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H).
步驟5：2-(((S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-N-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃[2',3':6,7]環庚烷基[1,2-c]吡唑-8-甲醯胺的合成在室溫和氮氣保護下，往25 mL的圓底瓶中依次加入( R)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃並[2',3':6,7]環庚烷基[1,2- c]吡唑-8-甲酸(352 mg, 0.91 mmol)，HATU (519 mg, 1.37 mmol)，二異丙基乙基胺 (0.5 mL, 2.73 mmol)以及超幹四氫呋喃 (20 mL)，攪拌5分鐘。隨後將 [(2 R)-四氫-2-呋喃]甲胺 (111 mg, 1.09 mmol)的四氫呋喃溶液（10 mL）緩慢滴加至上述體系中，繼續在室溫下攪拌。5小時後，TLC監測反應已經完全。停止攪拌，減壓除去有機溶劑，加入純水(20 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(3 × 20 mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，矽膠柱層析(PE:EA=4:1-1:1)，得到白色固體195 mg，產率為45.6%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=470.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 3H), 3.05 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 1.94-1.76 (m, 5H), 1.60-1.53 (m, 1H).
實施例4  (S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃[2',3':6,7]環庚[1,2-c]吡唑-8-甲醯胺(化合物4)的合成
步驟1：5-氧代-4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸甲酯的合成在氮氣保護下往100mL圓底燒瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃[2',3':6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸 (186 mg, 0.48 mmol)（合成見實施例3步驟四），(2-環丙基吡嗪-5-基)甲胺 (108 mg, 0.72 mmol)，HATU (275 mg, 0.72 mmol)，DMF (8 mL)和二異丙基乙基胺 (187 mg, 1.44 mmol)。加畢移至常溫攪拌2小時，TLC顯示反應完全，加水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取，有機相經飽和食鹽水（30 mL × 4）洗滌，無水硫酸鈉乾燥。經矽膠柱層析分離（EA:PE(v:v)=1:1 - 2:1）得無色油狀液體218 mg，產率87.5%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=518.4; 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.35 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.51 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.11 – 4.01 (m, 2H), 3.88 – 3.81 (m, 1H), 3.76 – 3.69 (m, 2H), 3.65 – 3.59 (m, 1H), 3.57 – 3.49 (m, 1H), 3.46 – 3.39 (m, 1H), 3.28 – 3.23 (m, 1H), 3.06 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.73 – 2.70 (m, 2H), 2.24 – 2.15 (m, 1H), 1.94 – 1.83 (m, 2H), 1.07 – 1.00 (m, 2H), 0.96 – 0.89 (m, 2H).
實施例5  1-(2-((( S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基- N-(((( S)-四氫呋喃-2-基)甲酯)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺(化合物5)的合成
步驟 1 ：( E/Z)-5-(3-溴-5-甲基苯基)戊-4-烯酸的合成 0℃下往(3-羧基丙基)三苯基溴化磷 (11.3 g, 26.4 mmol)的無水二甲基亞碸 (50 mL)溶液中緩慢分批添加60%氫化鈉 (2.51 g, 62.8 mmol)，室溫下攪拌40分鐘，隨即加入5-溴-3-甲基苯-1-甲醛 (5 g, 25.1 mmol)，攪拌反應3小時。TLC監測反應，反應完全後在0℃下加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，用1 M 稀鹽酸將溶液pH調為2-4，乙酸乙酯（3 × 60 mL）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠柱層析分離（PE:EA（v/v）=10:1-4:1），得到4.66 g 黃色固體，產率為68.5%。 LC-MS (ESI): [M-H] -=267.1。
步驟 2 ：5-(3-溴-5-甲基苯基)戊酸的合成在氫氣氣氛下，往100mL的單口瓶中加入( E/Z)-5-(3-溴-5-甲基苯基)戊-4-烯酸(3.6 g, 13.4 mmol), 10% Pd/C (360 mg)，冰乙酸 (0.66 g, 10.97 mmol)以及乙酸乙酯 (36 mL)，室溫下攪拌反應5小時。TLC監測反應已完全，停止反應，反應液經矽藻土過濾、濾液減壓濃縮得到黃色固體3.4 g，產率為93.7%。 LC-MS (ESI): [M-H] -=269.1； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.05 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 4H).
步驟3：2-溴-4-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]環烯-5-酮的合成往100 mL的圓底燒瓶中加入5-(3-溴-5-甲基苯基)戊酸(4.5 g, 16.7 mmol)，多聚磷酸 (30 mL)，加熱至130℃攪拌反應2小時。TLC監測反應已完全，冷卻至室溫，採用1 M 氫氧化鈉溶液將反應液調至pH為鹼性，乙酸乙酯（3×100 mL）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(60 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經矽膠柱層析分離（PE:EA（v/v）=20:1-10:1），得到1.58 g 黃色油狀物，產率37.3%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=253.1； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 2.70 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H).
步驟4：4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]環烯-2-羧酸甲酯的合成往250 mL聚四氟乙烯管中依次加入2-溴-4-甲基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-酮(1.5 g, 5.93 mmol)，雙[5-(二苯基膦基)環戊基-1,3-二苯基]-λ2-鐵（II）二氯甲烷氯化鈀 (0.48 g, 0.59 mmol)，三乙胺 (1.6 mL, 11.85 mmol)，再加入甲醇 (80 mL)溶解。隨後將聚四氟乙烯管裝入高壓釜中密封，用低壓一氧化碳置換三次，最後一次充入20 atm的一氧化碳氣體，加熱至100℃下反應過夜。TLC監測反應完全，停止加熱，冷卻至室溫， 減壓濃縮，經矽膠柱層析分離（PE:EA（v/v）=10:1），得到880 mg黃色油狀產品，產率63.9%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=233.1； 1H NMR (500 MHz, Chloroform- d) δ7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.80 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 4H).
步驟 5 ：4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]環烯-2-羧酸的合成往100mL的單口瓶中加入4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]環烯-2-羧酸甲酯 (820 mg, 3.53 mmol)，氫氧化鋰一水合物 (1481 mg, 35.3 mmol)，並加入水(4 mL)和四氫呋喃 (20 mL)溶解，加熱至50℃下攪拌反應一段時間。TLC監測反應，反應完全後加入1M的HCl溶液調節pH至酸性，用乙酸乙酯（3×40 mL）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(30 mL),無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到黃色固體720 mg，產率93.4%。 LC-MS (ESI): [M-H] -=217.1； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 2.76 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H).
步驟6：( S)-4-甲基-5-氧代- N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲醯胺的合成 在氮氣保護下，往50ml圓底燒瓶依次加入4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]環烯-2-羧酸(150 mg, 0.69 mmol)，HATU (392 mg, 1.03 mmol), 二異丙基乙胺(267 mg, 2.06 mmol), N, N-二甲基甲醯胺(4 mL)以及[(2 S)-四氫-2-呋喃基]甲胺 (0.1 mL, 1.03 mmol)，室溫下攪拌反應3小時。TLC監測反應，反應完全後加水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯（3×20 mL）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經矽膠柱層析分離（PE:EA（v/v）=4:1-1:1），得到無色油狀產物190 mg，產率為91.7%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=302.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ8.49 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.01 – 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 2.74 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H).
步驟 7 ：( S)-10-甲基- N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 往100 mL的單口瓶中加入( S)-4-甲基-5-氧代- N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]環烯-2-甲醯胺(190 mg, 0.63 mmol)和1-叔丁氧基- N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺 (439 mg, 2.52 mmol)，隨後加入甲苯 (5 mL)，加熱至110℃下攪拌反應2小時。TLC監測反應，反應完全後冷卻至室溫，減壓濃縮得到黃色油狀物，直接投入下一步。往上述體系中加入水合肼 (158 mg, 3.15 mmol)以及乙醇(5 mL)，室溫下攪拌反應1.5小時。TLC監測反應，反應完全後減壓濃縮，經矽膠柱層析分離（PE:EA（v/v）=1:1-0:1），得到黃色固體110 mg，產率為53.6%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=326.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.60 (s, 1H), 8.42 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.66 – 3.66 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 2.47 -2.43 (m, 5H), 2.37 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H).
步驟 8 ：2-((( S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基- N-(((( S)-四氫呋喃-2-基)甲酯)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 往50 mL的圓底燒瓶中加入( S)-10-甲基- N-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺(130 mg, 0.4 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (326 mg, 1.2 mmol)，碳酸銫(390 mg, 1.2 mmol)，隨後加入 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)，加熱至70℃下攪拌反應過夜。加入水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經製備HPLC得到純品52 mg，產率為30.5%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=426.4； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ8.42 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 5H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H).
實施例 6  ( S)-2-((1,4- 二氧六環-2-基)甲基)- N-((5-環丙基吡嗪-2-基)乙基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺(化合物6)的合成
步驟 1 ： N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲醯胺的合成 在氮氣保護下，往100 mL的圓底燒瓶依次加入4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-羧酸 (150 mg, 0.69 mmol)，HATU (392 mg, 1.03 mmol)，二異丙基乙胺乙基胺 (266 mg, 2.06 mmol)， N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL)以及(5-環丙基吡嗪-2-基)甲胺 (154 mg, 1.03 mmol)，室溫下攪拌反應過夜。加入水（40 mL）稀釋，乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經矽膠柱層析分離（PE:EA（v/v）=4:1-1:1），得到無色油狀產品230 mg，產率為95.8%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=350.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ9.08 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.54 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 2H).
步驟 2 ： N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-10-甲基-1,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 往100 mL的單口瓶中加入 N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]環烯-2-甲醯胺(240 mg, 0.69 mmol)和1-叔丁氧基 -N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺 (239 mg, 1.37 mmol)，隨後加入甲苯 (4 mL)，加熱至110℃下攪拌反應1小時。停止加熱，冷卻至室溫，減壓濃縮得到黃色油狀物，直接投入下一步。往上述體系中加入水合肼 (172.71 mg, 3.45 mmol)以及乙醇(4 mL)，室溫下攪拌反應1小時。減壓濃縮，經矽膠柱層析分離（PE:EA（v/v）=1:1-0:1），得到黃色固體130 mg，產率為53.7%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=374.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.61 (s, 1H), 9.03 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.55 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 5H), 2.38 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H).
步驟3：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((5-環丙基吡嗪-2-基)乙基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 往50 mL的圓底燒瓶中加入 N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-10-甲基-1,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 (120 mg, 0.32 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯(263 mg, 0.96 mmol)，碳酸銫 (313 mg, 0.96 mmol)，隨後加入 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL)，加熱至70℃攪拌反應5小時。加入水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經製備HPLC得到純品26 mg，產率為17.1%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=474.4； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ9.02 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.54 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 5H), 2.35 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H).
實施 例7  ( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲醯胺 ( 化合物7)的合成 氮氣氣氛下，在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲酸 (100 mg, 0.30 mmol)，HATU (173 mg, 0.46 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)，(5-氯吡嗪-2-基)甲胺 (57 mg, 0.39 mmol)，二異丙基乙基胺 (118 mg, 0.91 mmol)。加畢後移至常溫繼續攪拌1小時。TLC監測反應完全，加入水淬滅 (30 mL)，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA(v/v)=1:1 ~ 1:5)得白色固體80 mg，產率57.9%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=455.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.69 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.64 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.85 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H).
實施 例8  2-(( S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲醯胺 ( 化合物8)的合成
步驟1：2,4,5,6-四氫吡唑[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲腈的合成 在100 mL圓底燒瓶中依次加入5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚[ b]吡啶-2-腈 (408 mg, 2.19 mmol)，甲苯 (8 mL)，1-叔丁氧基- N, N, N', N'-四甲基甲二胺(1.4 mL, 6.57 mmol)，移至110℃油浴加熱1小時。TLC監測反應完全，蒸幹甲苯後加入乙醇 (8 mL)，水合肼 (672 mg, 13.43 mmol)，移至常溫攪拌1小時，TLC監測反應完全，加入1M 鹽酸將pH調至3 ~ 4後，再加入飽和碳酸氫鈉溶液將pH調至8 ~ 9，乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得橙紅色固體460 mg，無需純化直接投下一步。 LC-MS (ESI): [M+H] +=211.3。
步驟 2 ：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲腈的合成 在100 mL圓底燒瓶中依次加入2,4,5,6-四氫吡唑[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲腈 (460 mg, 2.19 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (597mg, 2.19 mmol)，碳酸銫 (1426 mg, 4.38 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)。移至70℃油浴加熱1小時。TLC監測反應完全。加入水淬滅 (30 mL)，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA(v/v)=1:1 ~ 1:2)得黃色油狀液體400 mg，產率58.9%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=311.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.49 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.84 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H).
步驟 3 ：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲酸的合成 在50 mL圓底燒瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲腈 (400 mg, 1.29 mmol)，氫氧化鈉 (516 mg, 12.89 mmol)，乙醇 (15 mL)，純水 (5 mL)。移至90℃油浴加熱3小時。TLC監測反應完全，蒸幹乙醇後加1M鹽酸將pH調至3 ~ 4，乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相後無水硫酸鈉乾燥得316 mg白色固體，產率74.4%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=330.2。
步驟4：2-(( S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲醯胺的合成 氮氣保護下在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡唑並[3',4':3,4]環庚[1,2- b]吡啶-8-甲酸 (100 mg, 0.30 mmol)，HATU (173 mg, 0.46 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)，( S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺 (40 mg, 0.39 mmol)，二異丙基乙基胺 (118 mg, 0.91 mmol)。移至常溫繼續攪拌1小時, TLC監測反應完全。加入水淬滅 (30 mL)，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA(v/v)=1:1 ~ 1:5)得白色固體110mg，產率87.8%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=413.4； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.00 (p, J= 6.4 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 3H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.84 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H).
實施例9  ( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((5-環丙基吡嗪-2-基))甲基)-10-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物9)的合成
步驟 1 ： N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-4-甲氧基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲醯胺的合成 氮氣保護下，在反應瓶中依次加入4-甲氧基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲酸(200 mg, 0.85 mmol)，HATU (487 mg, 1.28 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (8 mL)，(5-環丙基吡嗪-2-基)甲胺 (166 mg, 1.11 mmol)，二異丙基乙基胺 (331 mg, 2.56 mmol)。加畢後移至常溫繼續攪拌2小時，TLC監測反應完全，加入水淬滅 (30 mL)，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA(v/v)=1:1 ~ 1:4)得無色油狀液體300 mg，產率96.2%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=366.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 4.56 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H).
步驟 2 ： N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-10-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 在反應瓶中依次加入 N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-4-甲氧基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲醯胺 (300 mg, 0.82 mmol)，甲苯 (8 mL)，1-叔丁氧基 -N,N,N',N'-四甲基甲二胺 (429 mg, 2.46 mmol)。加畢後移至100℃油浴加熱1小時，TLC監測反應完全，蒸幹甲苯後直接投下一步。在上一步反應體系中加入乙醇 (8 mL)，水合肼 (206 mg, 4.10 mmol)。加畢後移至常溫繼續攪拌1.5小時。TLC監測反應完全，蒸幹反應液後經矽膠柱層析(MeOH:CH 2Cl 2(v:v)=0~1:20)得黃色固體270 mg，產率84.4%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=390.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.60 (s, 1H), 9.11 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.56 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 4H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.09-0.99 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 2H).
步驟 3 ：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((5-環丙基吡嗪-2-基))甲基)-10-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 在反應瓶中依次加入 N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-10-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 (102 mg, 0.26 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (92 mg, 0.34 mmol)，碳酸銫 (171 mg, 0.52 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)溶解。移至70℃油浴加熱過夜，TLC監測反應完全，加入水淬滅 (30 mL)，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經製備液相分離得白色固體20 mg，產率15.7%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=490.5； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 3.87 (d, J= 3.4 Hz, 3H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H).
實施 例10  2-((( S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((( S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃並[2',3':6,7]環庚並[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物10)的合成 室溫和氮氣保護下，往反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫呋喃並[2',3':6,7]環庚烷並[1,2- c]吡唑-8-羧酸 (84 mg, 0.22 mmol)，HATU (124 mg, 0.33 mmol)，二異丙基乙基胺 (0.1 mL, 0.65 mmol)以及超幹四氫呋喃 (20 mL)，先行攪拌5分鐘。隨後將溶在四氫呋喃(2mL)中的( S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺 (26mg, 0.26 mmol)溶液緩慢滴加至上述體系中，繼續在室溫下攪拌2小時。減壓除去有機溶劑，加入純水洗滌 (10mL)，乙酸乙酯萃取 (10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，矽膠柱層析分離純化 (PE:EA(v/v)=3:1-1:1)，得到白色固體63mg，產率61.0%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=470.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.12 – 4.01 (m, 2H), 3.97 – 3.90 (m, 1H), 3.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.76 (dt, J= 19.5, 8.2 Hz, 3H), 3.64 (dd, J= 14.0, 8.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.43 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 3.27 (t, J= 10.7 Hz, 3H), 3.05 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.74 – 2.69 (m, 2H), 1.96 – 1.77 (m, 5H), 1.57 (dt, J= 14.5, 6.8 Hz, 1H).
實施例11  ( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基- N-(嘧啶-2-甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚 [1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物11)的合成
步驟 1 ：10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯（2325-1）的合成 往反應瓶中依次加入4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲酸甲酯 (530 mg, 2.3 mmol)和甲苯 (10 mL)，隨後加入1-叔丁氧基- N, N, N', N'-四甲基甲烷二胺 (0.9 mL, 4.6 mmol)，加畢轉移至110℃反應1小時。減壓濃縮，得到粗品，往含有上述粗品的反應瓶中加入乙醇 (5 mL)以及水合肼 (0.2 mL, 4.56 mmol)，隨後轉移至室溫攪拌過夜。減壓濃縮，矽膠柱層析分離純化得到黃色油狀產物279 mg，產率47.7%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=257.1； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 12.48 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.50 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.39 (d, J= 11.0 Hz, 5H), 2.07 (d, J= 7.1 Hz, 2H).
步驟 2 ：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯的合成 往反應瓶中依次加入10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯 (279 mg, 1.09 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (444.6 mg, 1.6 mmol)，碳酸銫 (709 mg, 2.2 mmol)以及 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL)，加畢轉移至60 ℃反應直至TLC監測反應完全。加入飽和食鹽水(10 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，再用純水洗滌 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析分離純化PE:EA(v/v)=4:1-1:1，得到油狀產物400 mg，產率103.0%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=357.2； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J= 16.5 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.23 – 4.21 (m, 1H), 4.06 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.98 – 3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (dt, J= 7.0, 2.2 Hz, 2H), 3.70 (q, J= 4.3, 3.6 Hz, 2H), 3.61 (dd, J= 8.9, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.59 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H).
步驟3：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸的合成 往反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯 (400 mg, 1.1 mmol)，水 (2 mL)以及四氫呋喃 (6 mL)，隨後加入氫氧化鈉 (448 mg, 11.2 mmol)，加畢轉移至70 ℃下反應2小時。減壓濃縮，再加入1M的稀鹽酸調節至pH = 4，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到白色固體350 mg，產率91.0%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=343.1。
步驟4：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基- N-(嘧啶-2-甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚 [1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 往反應瓶依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸 (100 mg, 0.29 mmol)，嘧啶-2-甲基胺 (47.8 mg, 0.44 mmol)，HATU (166.6 mg, 0.44 mmol)，二異丙基乙胺 (0.1 mL, 0.88 mmol)以及 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL)，加畢轉移至室溫下攪拌2小時。加入純水(10 mL)和乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，合併有機相，有機相繼續用純水洗滌 (10 mL × 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，製備HPLC分離純化，凍幹，得到白色固體43 mg，產率34.0%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=434.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.30 – 4.11 (m, 2H), 3.92 (qd, J= 7.7, 6.2, 4.1 Hz, 1H), 3.82 – 3.75 (m, 1H), 3.73 (dd, J= 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.59 (td, J= 11.3, 2.7 Hz, 1H), 3.46 (td, J= 11.0, 2.7 Hz, 1H), 3.31 – 3.26 (m, 1H), 2.49 (d, J= 9.0 Hz, 5H), 2.37 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.05 (p, J= 7.2 Hz, 2H).
實施例12  ( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((5-環丙基嘧啶-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物12)的合成 往反應瓶依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸 (100 mg, 0.29 mmol)，(5-環丙基嘧啶-2-基)甲胺 (81.05 mg, 0.44 mmol)，HATU (166.6 mg, 0.44 mmol)，二異丙基乙胺 (0.1 mL, 0.88 mmol)以及 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL)，加畢轉移至室溫下攪拌2小時。加入純水 (10 mL)和乙酸乙酯萃取(10 mL × 3)，合併有機相，有機相繼續用純水洗滌 (10 mL × 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，製備HPLC分離純化，凍幹，得到灰白色固體38mg，產率27.5%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=474.3； 1HNMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.61 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.27 – 4.09 (m, 2H), 3.91 (dtd, J = 9.0, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 3.81 – 3.75 (m, 1H), 3.72 (dd, J= 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.58 (td, J= 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 5H), 2.35 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.04 (p, J= 7.0 Hz, 2H), 1.93 (ddd, J= 13.4, 8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.04 – 0.98 (m, 2H), 0.85 – 0.77 (m, 2H).
實施例13  ( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氯- N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物13)的合成
步驟1：( E)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-甲氧基肟的合成 在反應瓶中依次加入2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-酮 (3000 mg, 15.77 mmol)，甲基氧化胺 (2634.1 mg, 31.54 mmol)，乙醇 (20 mL)，吡啶 (3742.1 mg, 47.31 mmol)。加畢後移至95℃油浴加熱1小時。TLC監測反應完全，蒸幹反應液，加入1M 鹽酸調至pH 為2 ~ 3，乙酸乙酯萃取 (100 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，蒸幹得棕色油狀液體3400 mg，產率98.3%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=220.1。
步驟 2 ：( E)-4-氯-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-甲氧基肟的合成 在反應瓶中依次加入 ( E)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-甲氧基肟(3460 mg, 15.78 mmol)，醋酸鈀 (283.4 mg, 1.26 mmol)，NCS (2528.2 mg, 18.93 mmol)，醋酸 (25 mL)。加畢後移至90℃油浴加熱1小時。將反應液傾倒於冰水中 (100 mL)，乙酸乙酯萃取  (100 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得無水油狀液體2900 mg，產率72.4%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=254.0； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.84 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.71 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.65-2.56 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H).
步驟3： 4- 氯-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-酮的合成 在反應瓶中依次加入( E)-4-氯-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-甲氧基肟(2800 mg, 11.04 mmol)，二氧六環(30 mL)，6N 鹽酸 (30 mL)。加畢後移至100℃油浴加熱5小時。加入水淬滅 (50 mL)，乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA (v/v)=5:1)得棕色油狀液體800 mg，產率32.3%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=225.0。
步驟 4 ：10-氯-8-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑的合成 在反應瓶中依次加4-氯-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-酮 (800 mg, 3.56 mmol)，甲苯 (10 mL)，1-叔丁氧基- N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺  (1551.5 mg, 8.90 mmol)。加畢後移至100℃油浴加熱1小時。TLC監測反應完全，蒸幹反應液，然後加入乙醇 (10 mL)，水合肼 (534.7 mg, 10.68 mmol)。加畢後移至常溫繼續攪拌1小時。TLC監測反應完全，蒸幹反應液後經矽膠柱層析 (PE:EA(v/v)=3:1 ~ 1:1)得橘紅色油狀液體460 mg，產率51.9%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=249.0； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.51 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H). 步驟于 5 ：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氯-8-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑的合成 在反應瓶中依次加10-氯-8-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑 (460 mg, 1.85 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (755.5 mg, 2.77 mmol)，碳酸銫 (1205.2 mg, 3.70 mmol)， N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL)。加畢後移至70℃油浴加熱1小時。TLC監測反應完全，加入水淬滅  (30 mL)，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA(v/v)=3:1)得淡黃色油狀液體393 mg，產率60.9%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=349.1； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.21 (s, 1H), 6.84 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.42 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.35 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H).
步驟6： ( S)-2-((1,4- 二氧六環-2-基)甲基)-10-氯-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-醇的合成 在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氯-8-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑 (393 mg, 1.13 mmol)，氫溴酸 (10 mL)。加畢後移至120 ℃油浴加熱3小時。TLC監測反應完全，加入水淬滅  (30 mL)，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA(v/v)=1:1)得白色固體220 mg，產率58.3%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=335.1； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 4H), 1.98-1.94 (m, 2H).
步驟7：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氯-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-基三氟甲磺酸酯的合成 在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氯-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-醇 (215 mg, 0.64 mmol)，二氯甲烷 (5 mL)，三乙胺 (129.9 mg, 1.28 mmol)，並在0℃下滴加三氟甲磺酸酐 (271.6 mg, 0.96 mmol)。加畢後繼續在該溫度下反應1小時。減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA(v/v)=2:1)得淡黃色油狀液體220 mg，產率73.4%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=467.1； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.66 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.38 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H).
步驟8：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氯-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯的合成 氮氣氣氛下，在高壓釜中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氯-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-基三氟甲磺酸酯 (220 mg, 0.47 mmol)，甲醇 (15 mL)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (38.5 mg, 0.05 mmol)，三乙胺 (95.4 mg, 0.94 mmol)。充入20 atm CO後移至100℃油浴加熱過夜。TLC監測反應完全，減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA(v/v)=1:1)得無色油狀液體100 mg，產率56.3%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=377.1。
步驟9：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氯-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸的合成 在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氯-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯 (100 mg, 0.27 mmol)，甲醇 (5 mL)，氫氧化鈉 (1M, 5 mL)。加畢後移至50℃油浴加熱1小時。TLC監測反應完全，加入1M 鹽酸將反應液pH 調至2 ~ 3，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，得白色固體95 mg，產率98.7%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=363.1。
步驟10：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氯- N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氯-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸 (90 mg, 0.25 mmol)，HATU (141.5  mg, 0.37 mmol)， N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL)，(5-環丙基吡嗪-2-基)甲胺 (55.5 mg, 0.37 mmol)，二異丙基乙基胺 (96.2 mg, 0.74 mmol)。加畢後移至常溫繼續攪拌2小時。TLC監測反應完全，加入水淬滅  (30 mL)，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，經製備液相得白色固體50 mg，產率40.8%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=494.2； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.91 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.56 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.37 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H).
實施例14  ( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氰基- N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物14)的合成
步驟1：( E)-4-溴-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-甲氧基肟的合成 往反應瓶中加入( E)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-甲氧基肟(3.8 g, 17.33 mmol)，NBS (3.7 g, 20.80 mmol)，醋酸鈀 (0.2 g, 0.87 mmol)以及醋酸 (30 mL)，隨後轉移至80℃攪拌反應2小時。減壓除去大部分醋酸，加入水稀釋(10 mL)，乙酸乙酯萃取(10 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析分離純化PE:EA( v/v)=20:1-10:1，得到無色油狀產物4.0 g，產率77.4%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=298.0； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.02 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.72 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.77 – 1.63 (m, 4H).
步驟2：4-溴-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-酮的合成 在反應瓶中依次加入( E)-4-溴-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-甲氧基肟(2.2 g, 7.38 mmol)，二氧六環(30 mL)，6N 鹽酸 (30 mL)，加畢後移至110 ℃油浴加熱5小時。加入水淬滅 (50 mL)，乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經矽膠柱層析分離(PE:EA ( v/v)=20:1)得棕色油狀液體512 mg，產率25.8%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=270.0； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.93 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.70 – 2.59 (m, 2H), 2.59 – 2.47 (m, 2H), 1.73 (qd, J= 5.5, 3.6, 2.3 Hz, 4H).
步驟3：10-溴-8-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑的合成 在反應瓶中依次加4-溴-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-5-酮 (924 mg, 3.43 mmol)，甲苯 (10 mL)，1-叔丁氧基- N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺  (1417.9 μL, 6.87 mmol)。加畢後移至110℃油浴加熱1小時。TLC監測反應完全，蒸幹反應液，然後加入乙醇 (10 mL)，水合肼  (333.7 μL, 6.87 mmol)。加畢後移至常溫繼續攪拌1小時。TLC監測反應完全，蒸幹反應液後經矽膠柱層析純化 (PE:EA( v/v)=3:1 ~ 1:1)得橘紅色油狀液體630 mg，產率63.0%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=293.0； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.08 – 1.93 (m, 2H).
步驟4：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-溴-8-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑的合成 在反應瓶中依次加入10-溴-8-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑 (630 mg, 2.15 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯(702.2 mg, 2.58 mmol)，碳酸銫 (1120.3 mg, 3.44 mmol)， N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL)。加畢後移至70 ℃油浴加熱1小時。TLC監測反應完全，加水淬滅  (100 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經矽膠柱層析分離純化(PE:EA( v/v)=4:1)得淡黃色油狀液體1.0 g，產率123%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=393.1。
步驟5：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-醇的合成 在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-溴-8-甲氧基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑(1000 mg, 2.54 mmol)，氫溴酸 (10 mL)。加畢後移至125 ℃油浴加熱3小時。TLC監測反應完全，加水淬滅  (10 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA( v/v)=3:1)，得白色固體355 mg，產率36.8%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=379.0。
步驟6：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-基三氟甲磺酸酯的合成 在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-醇(293 mg, 0.77 mmol)，1,2-二氯乙烷 (8 mL)，三乙胺 (429.5 μL, 3.09 mmol)，並在0℃下滴加三氟甲磺酸酐 (435.7 mg, 1.55 mmol)。加畢後繼續在該溫度下反應1小時。減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA(v/v)=5:1)得淡黃色油狀液體172 mg，產率43.5%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=511.1； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 5.6, 2.0 Hz, 2H), 3.97 – 3.90 (m, 1H), 3.76 (ddd, J= 14.3, 11.7, 2.8 Hz, 2H), 3.70 – 3.62 (m, 2H), 3.50 (dd, J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 3.32 – 3.28 (m, 1H), 2.48 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.38 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J= 7.0 Hz, 2H).
步驟7：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2-c]吡唑-8-甲酸甲酯的合成 往高壓閥中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-基三氟甲磺酸酯 (522 mg, 1.02 mmol)，甲醇 (10 mL)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (30.1 mg, 0.05 mmol)，三乙胺 (425.7 μL, 3.06 mmol)，隨後充入20 atm 的一氧化碳並轉移至100℃油浴下反應過夜。減壓濃縮，經矽膠柱層析分離純化 (PE:EA( v/v) = 3:1)得無色油狀液體274 mg，產率63.7%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=421.0。
步驟8：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氰基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯的合成 往反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯 (117 mg, 0.28 mmol)，四三苯基膦鈀 (64.2 mg, 0.06 mmol)，氰化鋅 (65.2  mg, 0.56 mmol)以及無水 N,N-二甲基乙醯胺 (5  mL)，氮氣保護並轉移至120℃加熱攪拌直至TLC監測反應完全。加入水稀釋(10 mL)，乙酸乙酯萃取(10 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌(10 mL)，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，經矽膠柱層析 (PE:EA( v/v) = 2:1)分離純化得到38 mg 白色固體，產率37%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=368.2。
步驟9：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氰基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸的合成 往反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氰基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯 (38 mg, 0.1 mmol)和水 (1 mL)以及甲醇 (3  mL)，隨後加入氫氧化鈉 (41 mg, 1.03 mmol)，加畢轉移至50 ℃下反應2小時。調節pH為弱酸性，乙酸乙酯萃取(10 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得白色固體42 mg，產率100%。
步驟10：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氰基- N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 往反應瓶中加( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-氰基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸 (49 mg, 0.14 mmol)，(5-環丙基吡嗪-2-基)甲胺 (24.8 mg, 0.17 mmol)，HATU (89.6 mg, 0.24 mmol)，二異丙基乙胺 (45.8 μL, 0.28 mmol)以及 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)，並轉移至室溫下攪拌過夜。加入純水稀釋 (10 mL)，乙酸乙酯萃取(10 mL × 3)，合併有機相，有機相繼續用純水洗滌 (10 mL × 2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，製備HPLC分離純化，凍幹後得到灰白色固體10 mg，產率22.3%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=485.4； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.57 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.22 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.97 (dp, J= 9.4, 3.0 Hz, 1H), 3.84 – 3.70 (m, 2H), 3.67 – 3.61 (m, 1H), 3.56 (td, J= 11.2, 2.6 Hz, 1H), 3.45 (td, J= 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.65 (tdd, J= 16.9, 11.0, 5.5 Hz, 2H), 2.56 (p, J= 8.5, 7.8 Hz, 2H), 2.19 (tt, J= 8.3, 4.8 Hz, 1H), 2.14 – 1.98 (m, J= 6.8 Hz, 2H), 1.02 (dt, J= 8.0, 3.2 Hz, 2H), 0.93 (dd, J= 4.8, 2.6 Hz, 2H).
實施例15  ( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((5-環丙基嘧啶-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物15)的合成
步驟1：8-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑的合成 在反應瓶中依次加入2-溴-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[ a][7]環烯-5-酮 (520 mg, 2.17 mmol)，甲苯 (8 mL)，1-叔丁氧基- N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺 (947.6 mg, 5.44 mmol)。加畢後移至110℃油浴加熱1.5小時。TLC監測反應完全，蒸幹甲苯，然後加入乙醇 (8 mL)，水合肼 (326.6 mg, 6.52 mmol)。加畢後移至常溫繼續攪拌2.5小時。TLC監測反應完全，減壓濃縮，經矽膠柱層析 (PE:EA (v/v)=3:1)得黃色固體525 mg，產率91.7%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=263.1； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.82 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, J= 36.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 2.83-2.72 (m, 4H), 1.97-1.88 (m, 2H).
步驟2：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-8-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑的合成 在反應中依次加入8-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑 (200 mg, 0.76 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (269 mg, 0.99 mmol)，碳酸銫 (495.3 mg, 1.52 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)。加畢後移至70℃油浴加熱1小時。TLC監測反應完全，加入水 (30 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經矽膠柱層析 (PE:EA (v/v)=3:1)得無色油狀液體329 mg，產率119.2%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=363.3, 365.2； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.40-7.35 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 4H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 2H).
步驟3：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯的合成 氮氣保護下，在高壓釜中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-8-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑 (329 mg, 0.91 mmol)，甲醇 (20 mL)，Pd(dppp)Cl 2(53.4 mg, 0.09 mmol)，三乙胺 (183.3 mg, 1.81 mmol)。加畢後CO 氣體置換一次，最後充入20 atm CO，移至100℃油浴加熱過夜。TLC監測反應完全，減壓濃縮後經矽膠柱層析 (PE:EA (v/v)=2:1)得淡黃色油狀液體228 mg，產率73.5%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=343.4； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H).
步驟4：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸的合成 在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯 (228 mg, 0.67 mmol)，甲醇 (5  mL)，NaOH(1M, 5 mL)。加畢後移至50℃油浴加熱2 小時。TLC監測反應完全，加入1 M HCl將pH調至2 ~ 3，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，蒸幹得白色固體170 mg，產率77.7%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=329.4。
步驟5：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((5-環丙基嘧啶-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸 (60 mg, 0.18 mmol)，HATU (104.2 mg, 0.27 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)，(5-環丙基嘧啶-2-基)甲胺鹽酸鹽 (69 mg, 0.37 mmol)，二異丙基乙基胺 (118.1 mg, 0.91 mmol)。加畢後移至常溫繼續攪拌1小時。TLC監測反應完全，加入水 (30 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經製備液相得白色固體25 mg，產率30.2%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=460.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 4.61 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.64 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.76 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H).
實施例16  2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)- N-(5-環丙基嘧啶-2-基)甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物16)的合成
步驟1： 2-(2- 氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-8-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑的合成 在反應瓶中依次加入8-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑 (180 mg, 0.68 mmol)，1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己烷 (199.2 mg, 0.89 mmol)，碳酸銫 (443.1 mg, 1.36 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)，加畢後移至70℃油浴加熱1 小時。TLC監測反應完全，加入水 (30 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經矽膠柱層析 (PE:EA (v/v)=3:1)得無色油狀液體252 mg，產率102.5%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=359.1； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.92 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.06 (s, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H).
步驟2：2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯的合成 氮氣氣氛下，在高壓釜中依次加入2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-8-溴-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑 (252 mg, 0.70 mmol)，甲醇 (20 mL)，Pd(dppp)Cl 2(41.4  mg, 0.07 mmol)，三乙胺 (141.9 mg, 1.40 mmol)。加畢後CO 氣體置換一次，最後充入20 atm CO，移至100℃油浴加熱過夜。TLC監測反應完全，減壓濃縮後經矽膠柱層析 (PE:EA (v/v)=3:1)得淡黃色油狀液體160 mg，產率67.4%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=339.4； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.84 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.71 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H).
步驟3： 2-(2- 氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸的合成 在反應瓶中依次加入2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯 (168 mg, 0.50 mmol)，甲醇 (4 mL)，氫氧化鈉 (1M, 4 mL)。加畢後移至50℃油浴加熱40 分鐘。TLC監測反應完全，加入1 M HCl將pH調至2 ~ 3，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，蒸幹得白色固體140 mg，產率86.9%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=325.4；
步驟4：2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)- N-(5-環丙基嘧啶-2-基)甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 在反應瓶中依次加入2-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸 (64 mg, 0.20 mmol)，HATU (112.5 mg, 0.30 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)，(5-環丙基嘧啶-2-基)甲胺鹽酸鹽 (72.8 mg, 0.39 mmol)，二異丙基乙基胺 (127.5 mg, 0.99 mmol)。加畢後移至常溫繼續攪拌2小時。TLC監測反應完全，加入水 (30 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經製備液相得白色固體10 mg，產率11.1%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=456.4； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.61 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.88 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.76 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H).
實施例17  N-((( R)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2-((( S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物17)的合成
步驟1：( R)- N-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2- 甲醯胺 的合成氮氣氣氛下，往反應瓶依次加入4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-羧酸 (250 mg, 1.15 mmol)，HATU (653 mg, 1.72 mmol)，二異丙基乙胺 (444 mg, 3.44 mmol)， N, N-二甲基甲醯胺 (4 mL)以及( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲胺 (175 mg, 1.49 mmol)，室溫下攪拌過夜。TLC監測反應已經完全，加入水 (20 mL)稀釋，乙酸乙酯 (3×20 mL)萃取，合併有機相，飽和食鹽水 (20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，矽膠柱層析分離 (PE:EA(v/v)=4:1-1:1)，得到無色油狀產品380 mg，產率104.1%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=318.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 3H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H).
步驟2：( R)- N-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-1,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 往反應瓶中加入( R)- N-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲醯胺 (380 mg, 1.20 mmol)和1-叔丁氧基- N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺 (417 mg, 2.39 mmol)，隨後加入甲苯 (8 mL)，加完轉移至110℃下攪拌2小時。TLC監測反應已經完全。停止加熱，冷卻至室溫，減壓濃縮得到黃色油狀物，然後加入水合肼 (180 mg, 3.59 mmol)，乙醇 (8 mL)，隨後轉移至室溫下攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，矽膠柱層析分離 (PE:EA(v/v)=1:1-0:1)，得到黃色固體98 mg，產率24.0%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=342.4； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ12.70 (s, 1H), 8.44 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 5H), 2.37 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H).
步驟3： N-((( R)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2-((( S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 往反應瓶中加入( R)- N-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-1,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-羧醯胺 (98 mg, 0.29 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (117 mg, 0.43 mmol)，碳酸銫 (187 mg, 0.57 mmol)，隨後加入 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL)，加完轉移至70℃下攪拌5小時。加入水 (20 mL)稀釋，乙酸乙酯 (3×20 mL)萃取，合併有機相，飽和食鹽水 (20 mL)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮，HPLC製備得到純品27 mg，產率21.3%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=442.4； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.48 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.87-3.66 (m, 10H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 3H), 2.59-2.52 (m, 5H), 2.40 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H).
實施例18  ( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基- N-(噁唑-2-基甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2-c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物18)的合成
步驟1：4-甲基- N-(噁唑-2-基甲基)-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲醯胺的合成 氮氣氣氛下，往反應瓶依次加入4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲酸 (200 mg, 0.92 mmol)，HATU(522.7 mg, 1.37 mmol)，二異丙基乙胺 (302.9 μL, 1.83 mmol)， N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL)以及噁唑-2-基甲胺 (107.9 mg, 1.10 mmol)，室溫下攪拌過夜直至TLC監測反應已經完全，加入水（10 mL）稀釋，乙酸乙酯（3 × 10 mL）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，矽膠柱層析分離PE:EA=2:1-1:1，得到無色油狀產品247 mg，產率90.3%。
步驟2： 10- 甲基- N-(噁唑-2-基甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺的合成 往25 mL的兩口瓶中加入4-甲基- N-(噁唑-2-基甲基)-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲醯胺(247 mg, 0.83 mmol), 1-叔丁氧基- N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(427.4 μL, 2.07 mmol)以及甲苯 (8 mL)，隨後轉移至110℃下攪拌反應1小時，減壓濃縮得到黃色油狀物，然後加入乙醇 (8 mL)和水合肼 (80.7 μL, 1.66 mmol)，室溫攪拌過夜。反應液減壓濃縮，矽膠柱層析分離PE:EA=1:1-0:1，得到黃色固體63 mg，產率24.3%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=323.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.73 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.58 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.05 (t, J= 7.1 Hz, 2H).
步驟3：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基- N-(噁唑-2-基甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2-c]吡唑-8-甲醯胺的合成 往反應瓶中加入10-甲基- N-(噁唑-2-基甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺(63 mg, 0.20 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (263 mg, 0.96 mmol)，碳酸銫 (101.88 mg, 0.31 mmol)，DMF (5 mL)，加畢轉移至70℃下攪拌反應2小時。加入水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取，合併有機相，飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，減壓濃縮，HPLC製備得到純品26 mg，產率17.1%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=423.4； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.59 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.27 – 4.08 (m, 2H), 3.92 (dtd, J= 11.8, 6.2, 5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.81 – 3.75 (m, 1H), 3.72 (dd, J= 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.67 – 3.62 (m, 1H), 3.59 (td, J= 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.46 (td, J= 11.0, 2.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J= 11.5, 9.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 5H), 2.36 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.05 (q, J= 7.1 Hz, 2H).
實施例19  N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-2-((2,3-二氫苯並[ b][1,4]二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物19)的合成 往反應瓶中加入 N-((5-環丙基吡嗪-2-基)甲基)-10-甲基-1,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 (30 mg, 0.08 mmol)，(2,3-二氫苯並[ b][1,4]二氧六環-2-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯 (39 mg, 0.12 mmol)，碳酸銫 (52 mg, 0.16 mmol)，隨後加入 N, N-二甲基甲醯胺 (1 mL)，加完轉移至70℃下攪拌5小時。加入水 (20 mL)稀釋，乙酸乙酯 (3×10 mL)萃取，合併有機相，飽和食鹽水 (10 mL)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，HPLC製備得到純品8 mg，產率18.5%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=522.4； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ9.02 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 4H), 4.62 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.52 -4.47 (m, 2H), 4.37 (dd, J= 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J= 11.7, 6.8 Hz, 1H), 2.49-2.45 (m, 5H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.01 (dt, J= 8.2, 3.2 Hz, 2H), 0.92 (dt, J= 4.9, 3.1 Hz, 2H).
實施例20  (S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2-c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物20)的合成
步驟1: 4- 甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲酸甲酯的合成 往反應瓶中加入4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲酸 (400 mg, 1.8 mmol)，甲醇 (10 mL)和2滴濃硫酸，在80 ℃加熱攪拌2小時。減壓濃縮，矽膠柱層析分離純化（PE:EA(v/v)=5:1)，得到黃色油狀液體403 mg，產率94.7%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=233.3。
步驟2： 10- 甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2-c]吡唑-8-甲酸甲酯的合成往反應瓶中加入4-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氫-5 H-苯並[7]環烯-2-甲酸甲酯 ((403 mg, 1.73 mmol), 1-叔丁氧基- N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(1.1 mL, 5.19 mmol)以及甲苯(10 mL)，隨後轉移至100 ℃下攪拌2小時。減壓濃縮，往體系中加入乙醇 (5 mL)和水合肼 (0.1 mL, 2.60 mmol)，在室溫攪拌過夜。減壓濃縮，矽膠柱層析分離(PE:EA(v/v)=1:0-0:1)，得到黃色固體213 mg，產率48.0%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=257.3。
步驟3：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯的合成 往反應瓶中依次加入10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯(213 mg, 0.83 mmol)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲基對甲苯磺酸酯 (339.4 mg, 1.25 mmol)，碳酸銫 (541.5 mg, 1.66 mmol)以及 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)，隨後轉移至70 ℃下攪拌反應3小時。加入純水稀釋（10 mL），乙酸乙酯萃取（15 mL × 3），合併有機相，有機相繼續用純水和飽和食鹽水洗滌（30 mL × 2），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析分離純化(PE:EA(v/v)=3:1)得到黃色油狀液體284 mg, 產率95.9%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=357.3。
步驟4：( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸的合成 往反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸甲酯 (284 mg, 0.80 mmol)，甲醇 (3 mL)以及氫氧化鈉水溶液 (1.0 M, 3 mL)，隨後轉移至50 ℃攪拌1小時。減壓濃縮，用1M的稀鹽酸將體系的pH調節至2-4，乙酸乙酯萃取（8 mL × 3），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到黃色油狀液體120 mg，產率44.0%。 LC-MS (ESI): [M+ H] +=343.3。
步驟5： (S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-((5-氯嘧啶-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2-c]吡唑-8-甲醯胺的合成 往反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-10-甲基-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2-c]吡唑-8-甲酸 (50 mg, 0.15 mmol)、(5-氯嘧啶-2-基)甲胺 (31.5mg, 0.22 mmol)，HATU (83.3 mg, 0.22 mmol)和二異丙基乙胺 (37.7 mg, 0.29 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)，加畢轉移至室溫攪拌1小時。加入純水稀釋（10 mL），乙酸乙酯萃取（15 mL × 3），合併有機相，純水和飽和食鹽水洗滌（30 mL × 2），無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，通過製備得到白色固體35 mg，產率51.2%。 LC-MS (ESI): [M+ H] += 468.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.66 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.25 – 4.15 (m, 2H), 3.91 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.74 – 3.70 (m, 1H), 3.64 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J= 17.0, 7.6 Hz, 1H), 3.49 – 3.42 (m, 1H), 3.28 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 2.5-2.47 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.04 (dd, J= 14.5, 7.7 Hz, 2H).
實施例21  ( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-(噁唑-2-基甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物21)的合成 在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸 (30 mg, 0.09 mmol)，HATU (52.1 mg, 0.14 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，噁唑-2-基甲胺鹽酸鹽 (18.4 mg, 0.14 mmol)，二異丙基乙基胺 (35.4 mg, 0.27 mmol)。加畢後移至常溫繼續攪拌過夜。TLC監測反應完全，加入水 (30 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經製備液相得白色固體9 mg，產率24.1%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=409.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.58 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.65 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.77 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H).
實施例22  ( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)- N-(嘧啶-2-基甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物22)的合成 在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸 (58 mg, 0.18 mmol)，HATU (100.7 mg, 0.26 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)，嘧啶-2-基甲胺 (25 mg, 0.23 mmol)，二異丙基乙基胺 (68.5 mg, 0.53 mmol)。加畢後移至常溫繼續攪拌過夜。TLC監測反應完全，加入水 (30 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經製備液相得白色固體20 mg，產率27.0%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=420.3； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.65 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.77 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H).
實施例23  N-((( R)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2-(( S)-1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲醯胺 ( 化合物23)的合成 在反應瓶中依次加入( S)-2-((1,4-二氧六環-2-基)甲基)-2,4,5,6-四氫苯並[6,7]環庚[1,2- c]吡唑-8-甲酸 (110 mg, 0.33 mmol)，HATU (191.1 mg, 0.50 mmol)， N,N-二甲基甲醯胺 (8 mL)，( R)-(1,4-二氧六環-2-基)甲胺 (47.1 mg, 0.40 mmol)，二異丙基乙基胺 (129.9 mg, 1.00 mmol)，加畢後移至常溫繼續攪拌過夜。TLC監測反應完全，加入水 (30 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，飽和食鹽水洗滌 (30 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經製備液相得白色固體40 mg，產率27.9%。 LC-MS (ESI): [M+H] +=428.4； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.52 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.80 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.08 (p, J= 6.6 Hz, 2H).
實驗例1 GPR84 拮抗劑活性測定1. 實驗原理 GPR84受體蛋白是與G αi蛋白相偶聯的GPCR，此類受體被啟動後通過G αi蛋白抑制下游信號通路的腺苷酸環化酶活性，下調cAMP水準，因此採用cAMP定量試劑盒（LANCE Ultra cAMP Detection Kit）檢測cAMP水準能反映GPR84拮抗劑的活性。 2. 實驗步驟 (1) HEK293-GPR84穩轉細胞株培養於完全培養基，於37℃、5% CO2至70%~90%融合度； (2) 胰酶消化處理後將細胞接種於384孔細胞培養板，每孔接種2000個細胞； (3) 分別配置系列濃度的陽性化合物和待測化合物工作液； (4) 配製一定濃度的毛喉素加恩貝林混合工作液； (5) 加入2.5μL步驟3)中的拮抗劑至細胞板相應試驗孔中，37℃培養10分鐘； (6) 加入2.5μL 步驟4)中毛喉素加恩貝林混合工作液至細胞板相應試驗孔中，37℃培養30分鐘； (7) 凍融銪標記的cAMP示蹤劑和Uliaght標記的cAMP抗體，用緩衝液將標記的cAMP 示蹤劑稀釋50倍，將Uliaght標記的cAMP抗體稀釋150倍； (8) 加入10μL銪標記的cAMP示蹤劑至細胞板所有實驗孔； (9) 加入10μLUliaght標記的cAMP抗體至細胞板所有實驗孔； (10) 將細胞板於室溫200g離心30秒後靜置1小時，然後利用多模式微孔板檢測儀（Envision 2105）收集資料，用GraphPad PRISM軟體進行計算得到化合物的半數抑制濃度(IC 50)。 結果參見表1。 表1 本發明部分實施例提供的化合物的拮抗作用實驗結果
化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM)
6 0.56 13 0.72
CN115135656A中實施例321 1.33 CN115135656A中實施例221 15.72
結果與討論：本發明的化合物表現出較強的GPR84拮抗作用。
實驗例2  人嗜中性粒細胞遷移測定實驗步驟 (1) 分選人新鮮全血中的嗜中性粒細胞，並讓其在培養基中恢復狀態半小時； (2) 重懸中性粒細胞於趨化緩衝液（完全培養基，不含胎牛血清）中； (3) 按照每孔80萬個細胞鋪在96孔v底板中，與化合物預先孵育0.5小時； (4) 轉移細胞至96孔多孔的細胞培養板（transwell®）的小室中，下層填充含有不同濃度趨化因數的趨化緩衝液，然後放入細胞培養箱孵育1小時； (5) 移去transwell板的小室，在下層的細胞中加入發光活細胞檢測系統溶液（CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay），室溫避光孵育30min； (6) 用酶標儀讀取螢光信號值，然後用GraphPad PRISM軟體進行計算得到化合物的半數抑制濃度(IC 50)。 結果與討論：實驗結果表明，本發明化合物表現出較強的抑制人嗜中性粒細胞遷移能力。
實驗例3：本發明化合物小鼠藥代動力學研究1、實驗材料 C57BL/6小鼠：雄性，6-8周齡，體重20-30克，購自維通利華(北京)實驗動物科技有限公司。 試劑：色譜級乙腈購自於Thermo Fisher Scientific公司，色譜級甲酸購自於迪科馬公司，實驗用水為超純水，其餘試劑均為市售分析純。 儀器：AB LCMS-5500 串聯質譜儀 2、實驗方法 稱取化合物溶於10%DMSO/5% Kolliphor-EL/85% HP-β-CD(20%)或其它適當體系中，製劑均呈澄清溶液，小鼠靜脈或灌胃給藥，於給藥後5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h採集血樣。將每個PK採樣點采全血30 μL至EDTA-K2抗凝採血管中30min內於4℃離心取血漿。離心前全血樣品置於濕冰上。所有採集的血漿樣品保存在乾冰上或冷凍保存中直至分析檢測。 稱取約1 mg 的化合物溶解於DMSO中，渦旋並超聲，獲得1 mg/mL標準儲備溶液。將標準儲備溶液用50%乙腈水溶液稀釋，得到濃度為5、10、20、50、100、500、1000、5000和10000 ng/mL的標準工作溶液。用相同的稀釋方法製備濃度為10、20、500和8000 ng/mL的質控工作液。3μL濃度為（5、10、20、50、100、500、1000、5000和10000 ng/mL）的標準工作液加入30μL空白C57BL/6小鼠血漿中，獲得總體積為33μL，濃度為0.5-1000 ng/mL（0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000 ng/mL）的標準曲線樣品。濃度為（1 ng/ml（低-1）和2 ng/ml（低-2）、50 ng/ml（中）、800 ng/ml（高））的質控樣品另外配置。 33μL 標準樣品、33μL 質控樣品或 33μL未知樣品（30μL 血漿和3μL 空白溶液）加入200μL含內標(地塞米松)的乙腈沉澱蛋白。然後樣品渦旋30秒，在4000g，4°C下離心15分鐘後，取上清用水稀釋3倍，10μL上清稀釋液注入LC-MS/MS系統進行定量分析，檢測條件如下： 色譜柱: Raptor Biphenyl 2.7µm 2.1×50mm 流動相: 溶液 A: 100%水(0.1%甲酸)；溶液 B: 95%乙腈 (0.1%甲酸， 5%水)，按下表進行梯度洗脫。
時間 (min) A 泵(%) B 泵(%)
0.20 85.0 15.0
1.30 0.00 100
1.70 0.00 100
1.71 85.0 15.0
2.00 85.0 15.0
3、資料處理 使用Phoenix TM Winnonlin®8.3軟體的非房室模型進行藥代動力學資料分析。 結果參見表3，表3為小鼠的藥代動力學參數。 結果與討論：實驗結果表明，本發明化合物在小鼠口服吸收較好，具有較高的暴露量。 在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
無
無。
無。

Claims (14)

  1. 一種化合物，其為如式 (I) 所示的化合物，或式 (I) 所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， (I)； 其中： 環A為稠合的苯環或者5-6元雜芳環； L 1為-O-、-S-、-CR 11R 12-、-O-CR 13R 14-或-S-CR 15R 16-； L 2為鍵或-CR 17R 18-； 各R a獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代； R 1為C 3-6環烷基、3-8元雜環基、苯基或5-10元雜芳基，所述C 3-6環烷基、3-8元雜環基、苯基和5-10元雜芳基可獨立任選地被1、2、3、4或5個R b取代；R b為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基； R 2為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代； R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 1-6鹵代烷氧基、-C 1-6亞烷基-C 1-6烷氧基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 1-6鹵代烷氧基、-C 1-6亞烷基-C 1-6烷氧基、C 2-6烯基和C 2-6炔基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代；或者R 3與R 4、R 5與R 6、R 7與R 8分別任選地與和它們共同相連的碳原子形成-C(=O)-、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 3-6環烷基和3-6元雜環基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基和C 1-6烷基的取代基所取代； R 9為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6羥基烷基、C 1-6氨基烷基、-C 1-6亞烷基-C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基； R 10為C 3-6環烷基、3-8元雜環基、苯基或5-10元雜芳基，所述C 3-6環烷基、3-8元雜環基、苯基和5-10元雜芳基可獨立任選地被1、2、3、4或5個R c取代；R c為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基和C 1-6烷基的取代基所取代； R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和R 18各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基或-C 1-6亞烷基-C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基和-C 1-6亞烷基-C 1-6烷氧基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代； n為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中環A為稠合的苯環、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，其中各R a獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代；或者 各R a獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基或氧雜環丁烷-3-基，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基和氧雜環丁烷-3-基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代。
  4. 如請求項1至3任一項所述的化合物，其中R 1為C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-10元雜芳基，其中所述C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基和5-10元雜芳基可獨立任選地被1、2、3、4或5個R b取代；R b為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基或5-6元雜環基；或者 R 1為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中所述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 可獨立任選地被1、2、3、4或5個R b取代；R b為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、甲氧基、乙氧基、甲硫基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基。
  5. 如請求項1至4任一項所述的化合物，其中R 1為 ，其中所述 可獨立任選地被1、2、3、4或5個R b取代；R b為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、甲氧基、乙氧基、甲硫基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基。
  6. 如請求項1至5任一項所述的化合物，其中R 2為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代； R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3羥基烷基、C 1-3氨基烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3鹵代烷氧基、-C 1-3亞烷基-C 1-3烷氧基、C 2-3烯基或C 2-3炔基，所述C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3羥基烷基、C 1-3氨基烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基、C 1-3鹵代烷氧基、-C 1-3亞烷基-C 1-3烷氧基、C 2-3烯基和C 2-3炔基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代；或者R 3與R 4、R 5與R 6、R 7與R 8分別任選地與和它們共同相連的碳原子形成-C(=O)-、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 3-6環烷基和3-6元雜環基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基和C 1-3烷基的取代基所取代； R 9為H、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3羥基烷基、C 1-3氨基烷基、-C 1-3亞烷基-C 1-3烷氧基或C 3-6環烷基； R 10為C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-10元雜芳基，所述C 3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基和5-10元雜芳基可獨立任選地被1、2、3、4或5個R c取代；R c為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，所述C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷氨基、C 3-6環烷基和3-6元雜環基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基和C 1-3烷基的取代基所取代； R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和R 18各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基或-C 1-3亞烷基-C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基和-C 1-3亞烷基-C 1-3烷氧基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代。
  7. 如請求項1至6任一項所述的化合物，其中R 2為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基或氧雜環丁烷-3-基，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基和氧雜環丁烷-3-基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代； R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、羥基甲基、羥基乙基、氨甲基、氨乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、-OCHF 2、-OCF 3、-OCHFCH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CF 2CHF 2、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基或1-丙炔基，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、羥基甲基、羥基乙基、氨甲基、氨乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、-OCHF 2、-OCHFCH 2F、-OCF 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CF 2CHF 2、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基和1-丙炔基可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代；或者R 3與R 4、R 5與R 6、R 7與R 8分別任選地與和它們共同相連的碳原子形成-C(=O)-、環丙基、環丁基或氧雜環丁烷-3-基，所述環丙基、環丁基和氧雜環丁烷-3-基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基和異丙基的取代基所取代； R 9為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、羥基甲基、羥基乙基、氨甲基、氨乙基、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3、環丙基或環丁基； R 10為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中所述環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、苯基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 可獨立任選地被1、2、3、4或5個R c取代；R c為D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氧代（=O）、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、甲氧基、乙氧基、甲硫基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 2F、-CF 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CF 2CHF 2、甲氧基、乙氧基、甲硫基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、呱啶基、呱嗪基和嗎啉基可任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基和異丙基的取代基所取代； R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17和R 18各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、羥基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3或-CH 2CH 2OCH 2CH 3，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 N-甲氨基、 N-乙氨基、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3和-CH 2CH 2OCH 2CH 3可獨立任選地被1、2、3、4或5個選自D、F、Cl、Br、I、CN、氧代（=O）、羥基、氨基和硝基的取代基所取代。
  8. 如請求項1至7任一項所述的化合物，其具有式(II)、(III)或(IV)所示結構： （II）、 （III）或 (IV)。
  9. 如請求項1至8任一項所述的化合物，其為具有下列之一結構的化合物或具有下列之一結構的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  10. 一種藥物組合物，包含請求項1至9任一項所述的化合物；所述藥物組合物任選地進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意組合。
  11. 一種如請求項1至9任一項所述的化合物或者請求項10所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、治療或減輕患者GPR84拮抗劑介導的疾病。
  12. 如請求項11所述的用途，其中，所述GPR84拮抗劑介導的疾病為炎性疾病、自身免疫性疾病、肺病或代謝性病症和代謝性內分泌病症。
  13. 如請求項12所述的用途，其中，所述炎性疾病為子宮內膜異位症、炎性眼病、炎性腎病、炎性肝病如非酒精性、酒精性或中毒性脂肪肝病； 自身免疫性疾病為炎症性腸病、多發性硬化、銀屑病、銀屑病關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡或原發性或繼發性自身免疫性葡萄膜炎； 肺病為哮喘、特發性肺纖維化或慢性阻塞性肺病； 代謝性病症和代謝性內分泌病症為代謝綜合征、胰島素抵抗、I型和II型糖尿病、肥胖症或多囊卵巢綜合症。
  14. 如請求項12所述的用途，其中，所述代謝性病症和代謝性內分泌病症為糖尿病神經痛。
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