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TW202412758A - Fgfr2與fgfr3抑制劑及其用途 - Google Patents

Fgfr2與fgfr3抑制劑及其用途 Download PDF

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TW202412758A
TW202412758A TW112124057A TW112124057A TW202412758A TW 202412758 A TW202412758 A TW 202412758A TW 112124057 A TW112124057 A TW 112124057A TW 112124057 A TW112124057 A TW 112124057A TW 202412758 A TW202412758 A TW 202412758A
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TW
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alkyl
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heterocycloalkyl
heteroaryl
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TW112124057A
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丁曉
劉穎濤
王亞洲
吳建平
劉金鑫
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香港商英矽智能科技知識產權有限公司
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Abstract

本文描述FGFR2與FGFR3抑制劑及包含該等抑制劑之醫藥組合物。該標的化合物及組合物適用於治療與FGFR2及/或FGFR3相關聯之疾病或疾患。

Description

FGFR2與FGFR3抑制劑及其用途
成纖維細胞生長因子受體(FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4)係由細胞外配體結合域及細胞內激酶域組成之受體酪胺酸(RTK)之子家族。FGF配體之結合觸發受體二聚化及受質諸如FGFR受質2 (FRS2)及磷脂酶Cγ (PLC-γ)之後續磷酸化以進一步活化下游傳訊級聯，導致關鍵細胞功能(包括細胞存活、增殖、分化、遷移及血管生成)之調節(Clin. Cancer Res. 21(12) Jun. 15 th, 2015)。透過FGFR融合、突變及/或擴增之FGFR傳訊通路之異常活化可導致腫瘤發展、進展及對習知癌症療法之耐藥性。泛FGFR抑制劑於多種FGFR改變之癌症中已達成明確之臨床反應，然而，亦觀察到中靶毒性，包括FGFR1介導之劑量限制毒性，例如高血磷症及組織礦化，及FGFR4介導之劑量限制毒性，例如腹瀉。因此，需開發具有更高選擇性(尤其針對FGFR1)之下一代雙重FGFR2/3抑制劑，以用於治療癌症及其他疾患。
本文揭示式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(I)； 其中： Z 1係不存在、C(R 5)、C(R 5)(R 5a)、N或N(R 9)； Z 2係C(R 6)、C(R 6)(R 6a)、O、S、N或N(R 9)； Z 3係C(R 7)、C(R 7)(R 7a)、O、S、N或N(R 9)； Z 4係C(R 8)、C(R 8)(R 8a)、O、S、N或N(R 9)； 其中當Z 1係C(R 5)、C(R 5)(R 5a)、N或N(R 9)時，則Z 1、Z 2、Z 3及Z 4中不多於兩者為N或N(R 9)；及當Z 1係不存在時，則Z 2、Z 3及Z 4中不多於一者為O、S、N或N(R 9)； R 1及R 2係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 3係選自C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代； R 4係選自C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基，其中C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代； L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-、-N(R 9a)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 9a)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、-OS(O) 2-、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基或C 1-9伸雜芳基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； L 2係鍵、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； R 4a係選自鹵素、-CN、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、鹵素、-CN、-C(O)R 13、-C(O)OR 10、-C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 10)(R 11)、-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 10)OR 10、C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15d之基團取代；或 R 4b及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代；或R 4d及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代； R 4e係鹵素或-OS(O) 2R 13； R 5、R 5a、R 6、R 6a、R 7、R 7a、R 8及R 8a係獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代； R 9係選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(O)OR 10、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)及-S(O) 2R 13，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15f之基團取代； R 9a係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15g之基團取代； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 10及R 11連同其等連接之氮一起形成C 2-9雜環烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f及R 15g各獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)及-P(O)(R 10) 2，及 指示單鍵或雙鍵使得滿足所有價數。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ia)結構： 式(Ia) 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 4a、R 5、R 7、R 8、L 1及L 2具有如本文定義之含義。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ib)結構： 式(Ib) 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 4a、R 5、R 6、R 8、L 1及L 2具有如本文定義之含義。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ic)結構： 式(Ic) 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 4a、R 5、R 6、R 7、L 1及L 2具有如本文定義之含義。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Id)結構： 式(Id) 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 4a、R 6、R 7、R 8、L 1及L 2具有如本文定義之含義。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ie)結構： 式(Ie) 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 4a、R 5、R 7、R 8、R 9、L 1及L 2具有如本文定義之含義。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ia’)或式(Ia”)結構： 式(Ia’)； 式(Ia”) 其中R 1、R 2、R 4、R 4a、R 5、R 7、R 8、R 10、R 15aa及L 1具有如本文定義之含義。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ib’)或式(Ib”)結構： 式(Ib’)； 式(Ib”) 其中R 1、R 2、R 4、R 4a、R 5、R 6、R 8、R 10、R 15aa及L 1具有如本文定義之含義。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ic’)或式(Ic”)結構： 式(Ic’)； 式(Ic”) 其中R 1、R 2、R 4、R 4a、R 5、R 6、R 7、R 10、R 15aa及L 1具有如本文定義之含義。
在一些實施例中係一種醫藥組合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
在一些實施例中係一種於有此需要之哺乳動物中治療癌症之方法，其包括對該哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於有此需要之哺乳動物中治療癌症之方法，其包括對該哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中該癌症係實體瘤。在一些實施例中係一種於有此需要之哺乳動物中治療癌症之方法，其包括對該哺乳動物投與式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中該癌症係肝內膽管癌、尿路上皮癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌或甲狀腺癌。 以引用之方式併入
本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案係以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同以引用之方式將各個別公開案、專利或專利申請案明確且個別地引入本文中一樣。
交叉參考
本專利申請案主張2022年6月29日申請之國際申請案第PCT/CN2022/102136號、2023年3月21日申請之國際申請案第PCT/CN2023/082796號及2023年6月2日申請之國際申請案第PCT/CN2023/097992號之權益；該等國際申請案係以其全文引用之方式併入本文中。 定義
在下列描述中，列舉某些特定細節以提供對各種實施例之全面瞭解。然而，熟習此項技術者將瞭解可在無此等細節之情況下實踐本發明揭示之技術。在其他實例中，未詳細顯示或描述眾所周知的結構以避免對該等實施例不必要之模糊描述。除非內文另有要求，否則在整個本說明書及隨附申請專利範圍中，字組「包含(comprise)」及其變化諸如「包含(comprises及comprising)」應以開放、包含性意義解釋，即解釋為「包括(但不限於)」。另外，本文提供之標題係僅為方便起見且非解釋本文主張之本發明之範圍或含義。
在整個本說明書中，提及「一些實施例」或「一實施例」意謂結合該實施例描述之特定特徵、結構或特性係包括於至少一項實施例中。因此，在整個本說明書中之各種地方出現片語「在一項實施例中」或「在一實施例中」未必均係指相同實施例。此外，該等特定特徵、結構或特性可以合適之方式組合於一或多項實施例中。同樣，如本說明書及隨附申請專利範圍中使用，除非內文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。亦應注意除非內文另有明確規定，否則術語「或」一般係以其包括「及/或」之含義採用。
如本文使用，除非另有指示，否則下文術語具有下列含義：
「側氧基」係指=O。
「羧基」係指-COOH。
「氰基」係指-CN。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子，更佳一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單自由基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基及己基，及更長之烷基，諸如庚基、辛基及類似物。每當其出現於本文中時，諸如「C 1-C 6烷基」或「C 1-6烷基」之數值範圍意謂該烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，然而本定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烷基」之出現。在一些實施例中，該烷基係C 1-10烷基。在一些實施例中，該烷基係C 1-6烷基。在一些實施例中，該烷基係C 1-5烷基。在一些實施例中，該烷基係C 1-4烷基。在一些實施例中，該烷基係C 1-3烷基。除非本說明書中另有明確說明，否則烷基可視需要經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物。在一些實施例中，該烷基係視需要經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2。在一些實施例中，該烷基係視需要經以下取代：鹵素、-CN、-OH或-OMe。在一些實施例中，該烷基係視需要經鹵素取代。
「烯基」係指具有一或多個碳碳雙鍵且具有二至約十個碳原子，更佳二至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。該基團可圍繞雙鍵呈順式或反式構象，且應瞭解包括兩種異構體。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及類似物。每當其出現於本文中時，諸如「C 2-C 6烯基」或「C 2-6烯基」之數值範圍意謂該烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，然而本定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烯基」之出現。除非本說明書中另有明確說明，否則烯基可視需要經取代，例如，經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物。在一些實施例中，該烯基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該烯基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該烯基係視需要經鹵素取代。
「炔基」係指具有一或多個碳碳三鍵且具有二至約十個碳原子，更佳二至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及類似物。每當其出現於本文中時，諸如「C 2-C 6炔基」或「C 2-6炔基」之數值範圍意謂該炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，然而本定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「炔基」之出現。除非本說明書中另有明確說明，否則炔基可視需要經取代，例如，經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物。在一些實施例中，該炔基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該炔基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該炔基係視需要經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈。除非本說明書中另有明確說明，否則伸烷基可視需要經取代，例如，經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物。在一些實施例中，該伸烷基係視需要經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該伸烷基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該伸烷基係視需要經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-OR a基團，其中R a係如本文定義之烷基。除非本說明書中另有明確說明，否則烷氧基可視需要經取代，例如，經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該烷氧基係視需要經鹵素取代。
「芳基」係指來源於包含6至30個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統之基團。該芳基可為單環、雙環、三環或四環形環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，該芳基係透過芳族環原子結合)或橋接環系統。在一些實施例中，該芳基係6至10員芳基。在一些實施例中，該芳基係6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)來源於以下烴環系統之芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、䓛、螢蒽、茀、不對稱引達省、對稱引達省、茚滿、茚、萘、萉、菲、七曜烯、芘及三伸苯基。除非本說明書中另有明確說明，否則芳基可視需要經取代，例如，經以下取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該芳基係視需要經鹵素取代。如本文使用，「伸芳基」係指如本文描述之二價芳基。伸芳基可透過該芳基於任何合適之位置處結合。在一些實施例中，當伸芳基包含與環烷基或雜環烷基環稠合之芳基時，該伸芳基係於該芳基及該環烷基，或該芳基及該雜環烷基處結合。在一些實施例中，當伸芳基包含與環烷基或雜環烷基環稠合之芳基時，該伸芳基係僅於該芳基處結合。
「環烷基」係指部分或完全飽和、單環或多環形碳環形環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，該環烷基係透過非芳族環原子結合)、螺環或橋接環系統。在一些實施例中，該環烷基係完全飽和的。代表性環烷基包括(但不限於)具有三至十五個碳原子之環烷基(例如，C 3-C 15完全飽和環烷基或C 3-C 15環烯基)、具有三至十個碳原子之環烷基(例如，C 3-C 10完全飽和環烷基或C 3-C 10環烯基)、具有三至八個碳原子之環烷基(例如，C 3-C 8完全飽和環烷基或C 3-C 8環烯基)、具有三至六個碳原子之環烷基(例如，C 3-C 6完全飽和環烷基或C 3-C 6環烯基)、具有三至五個碳原子之環烷基(例如，C 3-C 5完全飽和環烷基或C 3-C 5環烯基)或具有三至四個碳原子之環烷基(例如，C 3-C 4完全飽和環烷基或C 3-C 4環烯基)。在一些實施例中，該環烷基係3至10員完全飽和環烷基或3至10員環烯基。在一些實施例中，該環烷基係3至6員完全飽和環烷基或3至6員環烯基。在一些實施例中，該環烷基係5至6員完全飽和環烷基或5至6員環烯基。單環形環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環形環烷基包括例如金剛烷基、降冰片基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式萘烷、反式萘烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非本說明書中另有明確說明，否則環烷基係視需要經取代，例如，經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物。在一些實施例中，環烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該環烷基係視需要經鹵素取代。如本文使用，「伸環烷基」係指如本文描述之二價環烷基。在一些實施例中，當伸環烷基包含與芳基或雜芳基環稠合之環烷基時，該伸環烷基係於該環烷基及該芳基，或該環烷基及該雜芳基處結合。在一些實施例中，當伸環烷基包含與芳基或雜芳基環稠合之環烷基時，該伸環烷基係於該環烷基處結合。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素係氟或氯。在一些實施例中，鹵素係氟。
「鹵烷基」係指經一或多個如上文定義之鹵基取代之如上文定義之烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基，及類似物。
「羥基烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文定義之烷基。在一些實施例中，該烷基係經一個羥基取代。在一些實施例中，該烷基係經一、二或三個羥基取代。羥基烷基包括例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基或羥基戊基。在一些實施例中，該羥基烷基係羥基甲基。
「胺基烷基」係指經一或多個胺取代之如上文定義之烷基。在一些實施例中，該烷基係經一個胺取代。在一些實施例中，該烷基係經一、二或三個胺取代。胺基烷基包括例如胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基或胺基戊基。在一些實施例中，該胺基烷基係胺基甲基。
「雜烷基」係指一種烷基，其中烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之原子，例如，氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷，或其組合。雜烷基係於該雜烷基之碳原子處連接至該分子之剩餘部分。在一項態樣中，雜烷基係C 1-C 6雜烷基，其中該雜烷基包含1至6個碳原子及一或多個除碳外之原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷，或其組合，其中該雜烷基係於該雜烷基之碳原子處連接至該分子之剩餘部分。例如，此雜烷基之實例係-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。除非本說明書中另有明確說明，否則雜烷基係視需要經取代，例如，經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物。在一些實施例中，雜烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜烷基係視需要經鹵素取代。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及一至8個選自由氮、氧、磷、矽及硫組成之群之雜原子之3至24員部分或完全飽和環基團。在一些實施例中，該雜環烷基係完全飽和的。在一些實施例中，該雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，該雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，該雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，該雜環烷基包含一或兩個氮。在一些實施例中，該雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，該雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另有明確說明，否則該雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環形環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，該雜環烷基係透過非芳族環原子結合)、螺環或橋接環系統；及該雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視需要經氧化；該氮原子可視需要經四級銨化。代表性雜環烷基包括(但不限於)具有二至十五個碳原子之雜環烷基(例如，C 2-C 15完全飽和雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、具有二至十個碳原子之雜環烷基(例如，C 2-C 10完全飽和雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、具有二至八個碳原子之雜環烷基(例如，C 2-C 8完全飽和雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、具有二至七個碳原子之雜環烷基(例如，C 2-C 7完全飽和雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、具有二至六個碳原子之雜環烷基(例如，C 2-C 6完全飽和雜環烷基或C 2-C 6雜環烯基)、具有二至五個碳原子之雜環烷基(例如，C 2-C 5完全飽和雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)或具有二至四個碳原子之雜環烷基(例如，C 2-C 4完全飽和雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)。此等雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。該術語雜環烷基亦包括糖類之所有環形式，包括(但不限於)單醣、二醣及寡醣。在一些實施例中，雜環烷基之環中具有2至10個碳。應瞭解當提及雜環烷基中碳原子之數量時，該雜環烷基中碳原子之數量係與組成該雜環烷基之原子(即雜環烷基環之骨架原子，包括雜原子)之總數量不相同。在一些實施例中，該雜環烷基係3至8員雜環烷基。在一些實施例中，該雜環烷基係3至7員雜環烷基。在一些實施例中，該雜環烷基係3至6員雜環烷基。在一些實施例中，該雜環烷基係4至6員雜環烷基。在一些實施例中，該雜環烷基係5至6員雜環烷基。在一些實施例中，該雜環烷基係3至8員雜環烯基。在一些實施例中，該雜環烷基係3至7員雜環烯基。在一些實施例中，該雜環烷基係3至6員雜環烯基。在一些實施例中，該雜環烷基係4至6員雜環烯基。在一些實施例中，該雜環烷基係5至6員雜環烯基。除非本說明書中另有明確說明，否則雜環烷基可如下文描述視需要經取代，例如，經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物。在一些實施例中，該雜環烷基係視需要經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該雜環烷基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜環烷基係視需要經鹵素取代。 如本文使用，「伸雜環烷基」係指如本文描述之二價雜環烷基。在一些實施例中，當伸雜環烷基包含與芳基或雜芳基環稠合之雜環烷基時，該伸雜環烷基係於該雜環烷基及該芳基，或該雜環烷基及該雜芳基處結合。在一些實施例中，當伸雜環烷基包含與芳基或雜芳基環稠合之雜環烷基時，該伸雜環烷基係僅於該雜環烷基處結合。
「雜芳基」係指包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群之雜原子，及至少一個芳族環之5至14員環系統基團。在一些實施例中，該雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，該雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，該雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，該雜芳基包含一或兩個氮。在一些實施例中，該雜芳基包含一個氮。該雜芳基可為單環、雙環、三環或四環形環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，該雜芳基係透過芳族環原子結合)或橋接環系統；及該雜芳基中之氮、碳或硫原子可視需要經氧化；該氮原子可視需要經四級銨化。在一些實施例中，該雜芳基係5至10員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係5至6員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係6員雜芳基。在一些實施例中，該雜芳基係5員雜芳基。實例包括(但不限於) 氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、哢唑基、噌嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化噠嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基(thiophenyl) (即，噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另有明確說明，否則雜芳基可視需要經取代，例如，經以下取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基，及類似物。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，該雜芳基係視需要經鹵素取代。如本文使用，「伸雜芳基」係指如本文描述之二價雜芳基。在一些實施例中，當伸雜芳基包含與環烷基或雜環烷基稠合之雜芳基時，該伸雜芳基係於該雜芳基及該環烷基，或該雜芳基及該雜環烷基處結合。在一些實施例中，當伸雜芳基包含與環烷基或雜環烷基稠合之雜芳基環時，該伸雜芳基係僅於該雜芳基處結合。
術語「任選」或「視需要」意謂後續描述之事件或情況可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情況發生之實例及其中該事件或情況不發生之實例。例如，「視需要經取代之烷基」意謂如上文定義之「烷基」或「經取代之烷基」。另外，視需要經取代之基團可為未經取代(例如，-CH 2CH 3)、完全經取代(例如，-CF 2CF 3)、經單取代(例如，-CH 2CH 2F)或在介於完全經取代與經單取代之間的任何水平下經取代(例如，-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。熟習此項技術者關於含有一或多個取代基之任何基團將瞭解，此等基團無意引入在空間上不切實際及/或合成上不可行之任何取代或取代模式。因此，一般應瞭解本發明描述之任何取代基具有約1,000道爾頓，且更通常高達約500道爾頓之最大分子量。
「有效量」或「治療有效量」係指作為單個劑量或作為一系列劑量之部分，對哺乳動物個體投與之化合物之量，該量可有效產生所需之治療效應。
個體(例如哺乳動物，諸如人類)或細胞之「治療」係用於嘗試改變該個體或細胞之自然病程之任何類型之干預。在一些實施例中，治療包括在病理事件開始或與病原體接觸後投與醫藥組合物且包括使病症穩定(例如，病症不惡化)或使該病症緩解。 化合物
本文描述式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，適用於治療與FGFR2及FGFR3抑制相關聯之疾病或疾患。在一些實施例中，該式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體係適用於治療癌症。在一些實施例中，該癌症係選自肝內膽管癌、尿路上皮癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌或甲狀腺癌。
在一些實施例中，本文揭示式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(I)； 其中： Z 1係不存在、C(R 5)、C(R 5)(R 5a)、N或N(R 9)； Z 2係C(R 6)、C(R 6)(R 6a)、O、S、N或N(R 9)； Z 3係C(R 7)、C(R 7)(R 7a)、O、S、N或N(R 9)； Z 4係C(R 8)、C(R 8)(R 8a)、O、S、N或N(R 9)； 其中當Z 1係C(R 5)、C(R 5)(R 5a)、N或N(R 9)時，則Z 1、Z 2、Z 3及Z 4中不多於兩者為N或N(R 9)；及當Z 1係不存在時，則Z 2、Z 3及Z 4中不多於一者為O、S、N或N(R 9)； R 1及R 2係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 3係選自C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代； R 4係選自C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基，其中C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代； L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-、-N(R 9a)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 9a)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、-OS(O) 2-、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基或C 1-9伸雜芳基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； L 2係鍵、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； R 4a係選自鹵素、-CN、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、鹵素、-CN、-C(O)R 13、-C(O)OR 10、-C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 10)(R 11)、-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 10)OR 10、C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基；或 R 4b及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代；或R 4d及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代； R 4e係鹵素或-OS(O) 2R 13； R 5、R 5a、R 6、R 6a、R 7、R 7a、R 8及R 8a係獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代； R 9係選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(O)OR 10、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)及-S(O) 2R 13，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15f之基團取代； R 9a係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15g之基團取代； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 10及R 11連同其等連接之氮一起形成C 2-9雜環烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f及R 15g各獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)及-P(O)(R 10) 2，及 指示單鍵或雙鍵使得滿足所有價數。
在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，Z 1係C(R 5)，Z 2係N，Z 3係C(R 7)，及Z 4係C(R 8)。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，Z 1係C(R 5)，Z 2係C(R 6)，Z 3係N，及Z 4係C(R 8)。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，Z 1係N，Z 2係C(R 6)，Z 3係C(R 7)，及Z 4係C(R 8)。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，Z 1係C(R 5)，Z 2係C(R 6)，Z 3係C(R 7)，及Z 4係N。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，Z 1係C(R 5)(R 5a)，Z 2係N(R 9)，Z 3係C(R 7)(R 7a)，及Z 4係C(R 8)(R 8a)。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，Z 1係不存在，Z 2係S，Z 3係C(R 7)，及Z 4係C(R 8)。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，Z 1係不存在，Z 2係O，Z 3係C(R 7)，及Z 4係C(R 8)。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，Z 1係不存在，Z 2係N(R 9)，Z 3係C(R 7)，及Z 4係C(R 8)。
在一些實施例中，本文揭示式(Ia)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(Ia)； 其中： R 1及R 2係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 3係選自C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代； R 4係選自C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基，其中C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代； L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-、-N(R 9a)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 9a)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、-OS(O) 2-、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基或C 1-9伸雜芳基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； L 2係鍵、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； R 4a係選自鹵素、-CN、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、鹵素、-CN、-C(O)R 13、-C(O)OR 10、-C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 10)(R 11)、-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 10)OR 10、C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15d之基團取代；或 R 4b及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代；或R 4d及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代； R 4e係鹵素或-OS(O) 2R 13； R 5、R 7及R 8係獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代； R 9a係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15g之基團取代； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 10及R 11連同其等連接之氮一起形成C 2-9雜環烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代；及 各R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e及R 15g各獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)及-P(O)(R 10) 2。
在一些實施例中，本文揭示具有式(Ia’)結構之式(Ia)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(Ia’) 其中 R 1、R 2、R 4、R 4a、R 5、R 7、R 8及L 1具有與式(Ia)中之彼等相同之含義，及 R 10係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之基團取代之C 1-9雜芳基。
在一些實施例中，本文揭示具有式(Ia”)結構之式(Ia)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(Ia”) 其中 R 1、R 2、R 4、R 4a、R 5、R 7、R 8及L 1具有與式(Ia)中之彼等相同之含義，及 R 15aa具有與式(Ia)中之R 15a相同之含義。
在一些實施例中，本文揭示式(Ib)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(Ib)； 其中： R 1及R 2係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 3係選自C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代； R 4係選自C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基，其中C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代； L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-、-N(R 9a)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 9a)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、-OS(O) 2-、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基或C 1-9伸雜芳基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； L 2係鍵、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； R 4a係選自鹵素、-CN、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、鹵素、-CN、-C(O)R 13、-C(O)OR 10、-C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 10)(R 11)、-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 10)OR 10、C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15d之基團取代；或 R 4b及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代；或R 4d及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代； R 4e係鹵素或-OS(O) 2R 13； R 5、R 6及R 8係獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代； R 9a係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15g之基團取代； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 10及R 11連同其等連接之氮一起形成C 2-9雜環烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代；及 各R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e及R 15g各獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)及-P(O)(R 10) 2。
在一些實施例中，本文揭示具有式(Ib’)結構之式(Ib)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(Ib’) 其中 R 1、R 2、R 4、R 4a、R 5、R 6、R 8及L 1具有與式(Ib)中之彼等相同之含義，及 R 10係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之基團取代之C 1-9雜芳基。
在一些實施例中，本文揭示具有式(Ib”)結構之式(Ib)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(Ib”) 其中 R 1、R 2、R 4、R 4a、R 5、R 6、R 8、R 10及L 1具有與式(Ib)中之彼等相同之含義，及 R 15aa具有與式(Ib)中之R 15a相同之含義。
在一些實施例中，本文揭示式(Ic)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(Ic)； 其中： R 1及R 2係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 3係選自C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代； R 4係選自C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基，其中C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代； L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-、-N(R 9a)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 9a)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、-OS(O) 2-、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基或C 1-9伸雜芳基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； L 2係鍵、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； R 4a係選自鹵素、-CN、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、鹵素、-CN、-C(O)R 13、-C(O)OR 10、-C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 10)(R 11)、-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 10)OR 10、C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15d之基團取代；或 R 4b及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代；或R 4d及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代； R 4e係鹵素或-OS(O) 2R 13； R 5、R 6及R 7係獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代； R 9a係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15g之基團取代； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 10及R 11連同其等連接之氮一起形成C 2-9雜環烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地係選定之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代；及 各R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e及R 15g各獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)及-P(O)(R 10) 2。
在一些實施例中，本文揭示具有式(Ic’)結構之式(Ic)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(Ic’) 其中 R 1、R 2、R 4、R 4a、R 5、R 6、R 7及L 1具有與式(Ic)中之彼等相同之含義，及 R 10係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之基團取代之C 1-9雜芳基。
在一些實施例中，本文揭示具有式(Ic”)結構之式(Ic)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(Ic”) 其中 R 1、R 2、R 4、R 4a、R 5、R 7、R 8及L 1具有與式(Ic)中之彼等相同之含義，及 R 15aa具有與式(Ic)中之R 15a相同之含義。
在式(Ia”)、(Ib’’)或(Ic’’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，其中R 15aa係選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)及-P(O)(R 10) 2。在式(Ia”)、(Ib’’)或(Ic’’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，其中R 15aa係選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13及-S(O) 2N(R 10)(R 11)-，其中C 1-6烷基係視需要經一、二或三個獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代。在一些實施例中，本文揭示式(Ia”)、(Ib”)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 15aa係選自鹵素、C 1-6烷基及-OCH 3。在一些實施例中，本文揭示式(Ia”)、(Ib”)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 15aa係鹵素。在一些實施例中，本文揭示式(Ia”)、(Ib”)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 15aa係甲基或氟。在一些實施例中，本文揭示式(Ia”)、(Ib”)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 15aa係氟。
在一些實施例中，本文揭示式(Ia’)、(Ia”)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic’)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之基團取代之C 1-9雜芳基。在一些實施例中，本文揭示式(Ia’)、(Ia”)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic’)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之基團取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，本文揭示式(Ia’)、(Ia”)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic’)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係視需要經一個選自C 1-6烷基之基團取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，本文揭示式(Ia’)、(Ia”)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic’)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係吡啶基或嘧啶基，其中該吡啶基及嘧啶基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之基團取代。在一些實施例中，本文揭示式(Ia’)、(Ia”)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic’)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係吡啶基或嘧啶基，其中該吡啶基及嘧啶基係經一、二或三個選自C 1-6烷基之基團取代。在一些實施例中，本文揭示式(Ia’)、(Ia”)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic’)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係視需要經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-SF 5、-SH、-S(=O)C 1-C 3烷基、-S(=O) 2C 1-C 3烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 3烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 3烷基) 2、-S(=O)(=NC 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-NH 2、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、-N=S(=O)(C 1-C 3烷基) 2、-O-C 1-C 4伸烷基-OH、-O-C 1-C 4伸烷基-NH 2、-C(=O)C 1-C 3烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 3烷基、-C(=O)N(C 1-C 3烷基) 2、-P(=O)(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 1-C 3羥基烷基、C 1-C 3胺基烷基、C 1-C 3雜烷基、C 3-C 6環烷基及3至6員雜環烷基。在一些實施例中，本文揭示式(Ia’)、(Ia”)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic’)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係視需要經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-SF 5、-SH、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 3烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 3烷基) 2、-S(=O)(=NC 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-NH 2、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、-O-C 1-C 4伸烷基-OH、-O-C 1-C 4伸烷基-NH 2、-C(=O)C 1-C 3烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 1-C 3羥基烷基、C 1-C 3胺基烷基、C 1-C 3雜烷基、C 3-C 6環烷基及3至6員雜環烷基。在一些實施例中，本文揭示式(Ia’)、(Ia”)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic’)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係 、 、 、 、 、 或 。在一些實施例中，本文揭示式(Ia’)、(Ia”)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic’)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係 或 。在一些實施例中，本文揭示式(Ia’)、(Ia”)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic’)或(Ic”)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係 。
在一些實施例中，本文揭示式(Id)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(Id)； 其中： R 1及R 2係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 3係選自C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代； R 4係選自C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基，其中C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代； L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-、-N(R 9a)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 9a)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、-OS(O) 2-、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基或C 1-9伸雜芳基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； L 2係鍵、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； R 4a係選自鹵素、-CN、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、鹵素、-CN、-C(O)R 13、-C(O)OR 10、-C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 10)(R 11)、-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 10)OR 10、C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15d之基團取代；或 R 4b及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代；或R 4d及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代； R 4e係鹵素或-OS(O) 2R 13； R 6、R 7及R 8係獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代； R 9a係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15g之基團取代； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 10及R 11連同其等連接之氮一起形成C 2-9雜環烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代；及 各R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e及R 15g各獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)及-P(O)(R 10) 2。
在一些實施例中，本文揭示式(Ie)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(Ie)； 其中： R 1及R 2係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 3係選自C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代； R 4係選自C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基，其中C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代； L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-、-N(R 9a)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 9a)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、-OS(O) 2-、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基或C 1-9伸雜芳基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； L 2係鍵、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； R 4a係選自鹵素、-CN、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、鹵素、-CN、-C(O)R 13、-C(O)OR 10、-C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 10)(R 11)、-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 10)OR 10、C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15d之基團取代；或 R 4b及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代；或R 4d及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代； R 4e係鹵素或-OS(O) 2R 13； R 5、R 7及R 8係獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代； R 9係選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(O)OR 10、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)及-S(O) 2R 13，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15f之基團取代； R 9a係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15g之基團取代； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 10及R 11連同其等連接之氮一起形成C 2-9雜環烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代；及 各R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f及R 15g各獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)及-P(O)(R 10) 2。
在式(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 9係選自氫及視需要經一、二或三個選自R 15f之基團取代之C 1-6烷基。在式(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 9係選自氫及未經取代之C 1-6烷基。在式(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 9係氫。在式(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 9係視需要經一、二或三個選自R 15f之基團取代之C 1-6烷基。在式(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 9係未經取代之C 1-6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 5係選自氫、鹵素、-OR 10及C 1-6烷基，其中C 1-6烷基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 5係選自氫及視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 5係選自氫及未經取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 5係氫。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 5係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 5係未經取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 5係鹵素。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 5係-OR 10。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 5係-OR 10及R 10係選自氫及C 1-6烷基。
在式(I)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 6係選自氫、鹵素、-OR 10及C 1-6烷基，其中C 1-6烷基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代。在式(I)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 6係選自氫及視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 6係選自氫及未經取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 6係氫。在式(I)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 6係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 6係未經取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 6係未經取代之C 1-3烷基。在式(I)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 6係甲基。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 6係鹵素。在式(I)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 6係-OR 10。在式(I)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)或(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 6係-OR 10及R 10係選自氫及C 1-6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 7係選自氫、鹵素、-OR 10及C 1-6烷基，其中C 1-6烷基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 7係選自氫及視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 7係選自氫及未經取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 7係氫。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 7係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 7係未經取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 7係鹵素。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 7係-OR 10。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 7係-OR 10及R 10係選自氫及C 1-6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 8係選自氫、鹵素、-OR 10及C 1-6烷基，其中C 1-6烷基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 8係選自氫及視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 8係選自氫及未經取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 8係氫。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 8係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 8係未經取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 8係鹵素。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 8係-OR 10。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 8係-OR 10及R 10係選自氫及C 1-6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 2係鍵或視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代之C 1-6伸烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 2係鍵。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 2係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代之C 1-6伸烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 2係未經取代之C 1-6伸烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係選自C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代之C 6-10芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代之苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經一、二或三個選自R 15a之基團取代之苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代之C 1-9雜芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經一、二或三個選自R 15a之基團取代之C 1-9雜芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係選自-OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係 。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經R 15a取代且R 15a係-OCH 3。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經第二R 15a取代，其中該第二R 15a係鹵素。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經第二R 15a取代，其中該第二R 15a係-F。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經第二R 15a取代，其中該第二R 15a係C 1-6烷氧基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經第二R 15a取代，其中該第二R 15a係-OCH 3。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經第二R 15a取代，其中該第二R 15a係C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係經第二R 15a取代，其中該第二R 15a係-CH 3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 3係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係選自C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基，其中C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係選自C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基，其中該C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 6-10伸芳基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之伸苯基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係經一、二或三個選自R 15b之基團取代之伸苯基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係未經取代之伸苯基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係包含與C 2-9雜環烷基稠合之苯基之C 6-10伸芳基，其中該C 6-10伸芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係包含與5至6員雜環烷基稠合之苯基之C 6-10伸芳基，其中該C 6-10伸芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代。在一些實施例中，該稠合之C 2-9雜環烷基包含1、2或3個選自由O、S、N或其組合組成之群之雜原子。在一些實施例中，該稠合之C 2-9伸雜環烷基包含1、2或3個氮。在一些實施例中，該稠合之C 2-9伸雜環烷基包含1個氮。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 1-9伸雜芳基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 1-9伸雜芳基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之吡啶基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係經一、二或三個選自R 15b之基團取代之吡啶基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 2-9伸雜環烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 2-9伸雜環烷基。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基包含1、2、3、4、5或6個選自由O、S、N或其組合組成之群之雜原子。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基包含1、2或3個選自由O、S、N，或其組合組成之群之雜原子。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基包含1、2或3個氮。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基包含1個氮。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基為單環的。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基為雙環的。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基係螺環系統。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基係 或 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 3-6伸環烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 3-6伸環烷基。在一些實施例中，該C 3-6伸環烷基為飽和的。在一些實施例中，該C 3-6伸環烷基為不飽和的。在一些實施例中，該C 3-6伸環烷基為部分飽和的。在一些實施例中，該C 3-6伸環烷基包含一個雙鍵。在一些實施例中，該C 3-6伸環烷基包含兩個雙鍵。在一些實施例中，該C 3-6伸環烷基係 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係 。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 3-6伸環烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 3-10伸環烷基。在一些實施例中，該C 3-10伸環烷基為雙環。在一些實施例中，該C 3-10伸環烷基包含與芳基或雜芳基稠合之環烷基。在一些實施例中，該C 3-10伸環烷基包含與芳基或雜芳基稠合之環烷基，其中該環烷基係連接至用* 標記之碳，且該芳基或雜芳基係連接至L 1。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 2-9伸雜環烷基。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基為單環。在一些實施例中，R 4係 。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基為雙環。在一些實施例中，R 4係 。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基包含與芳基或雜芳基稠合之雜環烷基。在一些實施例中，該C 2-9伸雜環烷基包含與芳基或雜芳基稠合之雜環烷基，其中該雜環烷基係連接至用* 標記之碳，且該芳基或雜芳基係連接至L 1。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 6-10伸芳基。在一些實施例中，該C 6-10伸芳基為單環。在一些實施例中，R 4係視需要經取代之伸苯基。在一些實施例中，R 4係 。在一些實施例中，R 4係 或 。在一些實施例中，R 4係 。在一些實施例中，R 4係 或 。在一些實施例中，R 4係 。在一些實施例中，該C 6-10伸芳基為雙環。在一些實施例中，該C 6-10伸芳基包含與環烷基或雜環烷基稠合之苯基。在一些實施例中，該C 6-10伸芳基包含與5至6員環烷基或5至6員雜環烷基稠合之苯基。在一些實施例中，該C 6-10伸芳基包含與環烷基或雜環烷基稠合之苯基，其中該苯基係連接至用* 標記之碳，且該環烷基或雜環烷基係連接至L 1。在一些實施例中，R 4係 、 、 、 或 。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之C 1-9伸雜芳基。在一些實施例中，該C 1-9伸雜芳基為單環。在一些實施例中，R 4係 。在一些實施例中，R 4係 。在一些實施例中，R 4係 或 。在一些實施例中，該C 1-9伸雜芳基為雙環。在一些實施例中，該C 1-9伸雜芳基包含與環烷基或雜環烷基稠合之雜芳基。在一些實施例中，該C 1-9伸雜芳基包含與5至6員環烷基或5至6員雜環烷基稠合之雜芳基。在一些實施例中，該C 1-9伸雜芳基包含與環烷基或雜環烷基稠合之雜芳基，其中該雜芳基係連接至用* 標記之碳，且該環烷基或雜環烷基係連接至L 1。在一些實施例中，R 4係 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-、-N(R 9a)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 9a)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代之C 1-6伸烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-或-C(O)-。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係-N(R 9a)-。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係-N(H)-。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係-N(R 9a)C(O)-。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係-N(H)C(O)-。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係-C(O)N(R 9a)-。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係-C(O)N(H)-。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係-C(O)-。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係鍵。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代之C 2-9伸雜環烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代之4至6員伸雜環烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，L 1係 。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4a係選自 、 、 及 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4a係 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、鹵素、-CN、-C(O)R 13、-C(O)OR 10、-C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 10)(R 11)、-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)、-C(O)N(R 10)OR 10、C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、C 1-6烷基或-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、鹵素、C 1-6烷基或-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)，其中該烷基係視需要經一、二或三個R 15d取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係氫。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係氫、鹵素或C 1-6烷基，其中該烷基係視需要經一、二或三個R 15d取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係氫。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係鹵素。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係F。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係視需要經一、二或三個R 15d取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係C 1-3烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係CH 3。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係經一、二或三個R 15d取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係C 1-6烷基-OR 10。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係C 1-3烷基-OR 10。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4b係-CH 2OH或CH 2OCH 3。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4c係氫。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4c係C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4c係-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4c係-CH 2-N(CH 3) 2。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4d係氫。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4d係C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4d係-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4d係-CH 2-N(CH 3) 2。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4c及R 4d各獨立地係氫或-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4c及R 4d各獨立地係氫或-CH 2-N(CH 3) 2。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4c及R 4d各獨立地係氫。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 4c係-CH 2-N(CH 3) 2及R 4d係氫。在一些實施例中，R 4b、R 4c及/或R 4d係氫，其等包含氘以高於氘之天然豐度之百分比。在一些實施例中，R 4b、R 4c及/或R 4d係氫，其中一或多個氕(protium)係經一或多個氘置換。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中， 係 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中， 係 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中， 係 。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中， 係 。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 1及R 2係獨立地選自氫及C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 1及R 2係氫。在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 1係氫，R 2係C 1-6烷基。
在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係視需要經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-SF 5、-SH、-S(=O)C 1-C 3烷基、-S(=O) 2C 1-C 3烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 3烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 3烷基) 2、-S(=O)(=NC 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-NH 2、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、-N=S(=O)(C 1-C 3烷基) 2、-O-C 1-C 4伸烷基-OH、-O-C 1-C 4伸烷基-NH 2、-C(=O)C 1-C 3烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 3烷基、-C(=O)N(C 1-C 3烷基) 2、-P(=O)(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 1-C 3羥基烷基、C 1-C 3胺基烷基、C 1-C 3雜烷基、C 3-C 6環烷基及3至6員雜環烷基。在一些實施例中，本文揭示式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係視需要經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-SF 5、-SH、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 3烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 3烷基) 2、-S(=O)(=NC 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-NH 2、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、-O-C 1-C 4伸烷基-OH、-O-C 1-C 4伸烷基-NH 2、-C(=O)C 1-C 3烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 3烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3鹵烷氧基、C 1-C 3羥基烷基、C 1-C 3胺基烷基、C 1-C 3雜烷基、C 3-C 6環烷基及3至6員雜環烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 10及R 11連同其等連接之氮一起形成C 2-9雜環烷基。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，R 10及R 11連同其等連接之氮一起形成 。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基，其中C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基係視需要經一、二或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 13係 。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15b係獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10，其中C 1-6烷基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及-CH 2-C 2-9雜環烷基係視需要經一、二或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、-SH及胺基之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15b係獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、-OR 10，其中C 1-6烷基係視需要經一、二或三個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、-SH及胺基之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15b係鹵素。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15b係C 1-6烷基，其中C 1-6烷基係視需要經一、二或三個獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、-SH及胺基之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15b係鹵素。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15b係C 1-6烷基，其中C 1-6烷基係視需要經一、二或三個獨立地選自-OH之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15b係-OR 10。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15c係獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10，其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及-CH 2-C 2-9雜環烷基係視需要經一、二或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、-SH及胺基之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15c係獨立地選自鹵素、側氧基、-OH、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及胺基，其中該C 1-6烷基係視需要經一、二或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、-OH、-SH及胺基之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15c係獨立地選自鹵素、-OH、C 1-6烷氧基及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基係視需要經一、二或三個鹵素取代。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15d係獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10，其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及-CH 2-C 2-9雜環烷基係視需要經一、二或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OH、-SH及胺基之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15d係獨立地選自鹵素、側氧基、-OH、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及胺基，其中該C 1-6烷基係視需要經一、二或三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、-OH、-SH及胺基之基團取代。在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15d係獨立地選自鹵素、-OH及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基係視需要經一、二或三個鹵素取代。
在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15e係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15f係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之一些實施例中，各R 15g係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
本文審慎考慮上文針對各種變量描述之基團之任何組合。在整個本說明書中，由熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定之部分及化合物。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 . 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，本文揭示一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，選自： 。 本文揭示之化合物之其他形式 異構體/立體異構體
在一些實施例中，本文描述之化合物呈幾何異構體存在。在一些實施例中，本文描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文呈現之化合物包括所有順式(cis)、反式(trans)、順式(syn)、抗(anti)、反式(entgegen，E)及順式(zusammen，Z)異構體及其相應之混合物。在一些情況下，本文描述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R構型或S構型存在。本文描述之化合物包括所有非對映體、對映體及差向異構體形式及其相應之混合物。在本文提供之化合物及方法之另外實施例中，由單個製備步驟、組合或互變產生之對映體及/或非對映體之混合物係適用於本文描述之應用。在一些實施例中，本文描述之化合物藉由使該化合物之外消旋混合物與光學活性拆分劑反應以形成一對非對映體化合物，分離該等非對映體並回收光學純對映體作為其等個別立體異構體製備。在一些實施例中，較佳為可解離錯合物。在一些實施例中，該等非對映體具有不同之物理性質(例如，熔點、沸點、溶解度、反應性等)及係藉由利用此等差異分離。在一些實施例中，該等非對映體係藉由對掌性層析術或較佳藉由分類/拆分技術基於溶解度之差異分離。在一些實施例中，然後連同該拆分劑一起，藉由任何將不導致外消旋化之實際方式回收該光學純對映體。 經標記之化合物
在一些實施例中，本文描述之化合物以其等經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文揭示之方法包括藉由投與此等經同位素標記之化合物治療疾病之方法。在一些實施例中，本文揭示之方法包括藉由投與此等經同位素標記之化合物作為醫藥組合物治療疾病之方法。因此，在一些實施例中，本文揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其等係與彼等本文列舉者相同，但事實上，一或多個原子係經具有與自然界中通常發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子置換。可併入本文揭示之化合物內之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如分別 2H (D)、 3H、 13C、 14C、 l5N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素之本文描述之化合物及其醫藥上可接受之鹽或立體異構體係於本發明之範圍內。某些經同位素標記之化合物(例如彼等併入放射性同位素(諸如 3H及 14C)者)係適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(即， 3H)及碳-14 (即， 14C)同位素由於其等容易製備及可偵測性而係特別較佳的。
在一些實施例中，本文揭示之取代基之各者中氘之豐度以莫耳計獨立地係至少1%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。在一些實施例中，本文揭示之取代基中之一或多者以比氘之天然豐度更高之百分比包含氘。在一些實施例中，在本文揭示之取代基中之一或多者中，一或多個 1H係經一或多個氘置換。
在一些實施例中，本文描述之化合物係藉由其他方式標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。 醫藥上可接受之鹽
在一些實施例中，本文描述之化合物呈其等醫藥上可接受之鹽存在。在一些實施例中，本文揭示之方法包括藉由投與此等醫藥上可接受之鹽治療疾病之方法。在一些實施例中，本文揭示之方法包括藉由投與此等醫藥上可接受之鹽作為醫藥組合物治療疾病之方法。
在一些實施例中，本文描述之化合物具有酸性及鹼性基團且因此與許多無機或有機鹼及無機及有機酸中之任一者反應以形成醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽係在本文揭示之化合物或其立體異構體之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使經純化之化合物以其游離形式與合適之酸或鹼單獨反應，並分離由此形成之鹽。
醫藥上可接受之鹽之實例包括彼等藉由本文描述之化合物與礦物、有機酸或無機鹼反應製備之鹽，此等鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊丙酸鹽、癸酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
另外，本文描述之化合物可製備成藉由使該化合物之游離鹼形式與醫藥上可接受之無機或有機酸反應形成之醫藥上可接受之鹽，包括(但不限於)無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸，及類似物；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。在一些實施例中，其他酸，諸如草酸，儘管其本身不為醫藥上可接受的，但用以製備適用於獲得本文揭示之化合物或其立體異構體及其等醫藥上可接受之酸加成鹽之中間物的鹽。
在一些實施例中，本文描述之彼等化合物包含與合適鹼(諸如醫藥上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鈉鹽、硫酸鹽)，與氨或與醫藥上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應之游離酸基團。代表性鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽與鎂鹽及鋁鹽及類似物。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉、N +(C 1-4烷基) 4，及類似物。
適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及類似物。應瞭解本文描述之化合物亦包括其等含有之任何鹼性含氮基團之四級銨化。在一些實施例中，藉由此四級銨化獲得水溶性或油溶性或可分散產物。 互變異構體
在一些情況下，化合物呈互變異構體存在。本文描述之化合物包括於本文描述之式內所有可能之互變異構體。互變異構體係藉由氫原子之遷移，伴隨單鍵及相鄰雙鍵之轉換而可相互轉化之化合物。在可能發生互變異構化之鍵合佈置中，將存在該等互變異構體之化學平衡。本發明審慎考慮本文揭示之化合物之所有互變異構體形式。該等互變異構體之精確比率取決於數種因素，包括溫度、溶劑及pH。 治療方法
本文揭示一種治療其中抑制FGFR2及/或FGFR3有益的疾病之方法，該方法包括投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中，本文揭示一種治療其中抑制FGFR2有益的疾病之方法，該方法包括投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中，本文揭示一種治療其中抑制FGFR3有益的疾病之方法，該方法包括投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中，本文揭示一種治療其中抑制FGFR2與FGFR3有益的疾病之方法，該方法包括投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。
本文揭示一種治療與FGFR2及/或FGFR3相關聯之疾病或疾患之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中，本文揭示一種治療與FGFR2相關聯之疾病或疾患之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中，本文揭示一種治療與FGFR3相關聯之疾病或疾患之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中，本文揭示一種治療與FGFR2及FGFR3相關聯之疾病或疾患之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。
本文揭示一種於個體中治療癌症之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療癌症之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中該癌症係選自肝內膽管癌、尿路上皮癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌或甲狀腺癌。在一些實施例中係一種於個體中治療肝內膽管癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療尿路上皮癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療胃癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療膀胱癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療乳癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療子宮內膜癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療腎癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療肝癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療肺癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療黑色素瘤之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療胰臟癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療前列腺癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中係一種於個體中治療甲狀腺癌之方法，該方法包括對個體投與本文揭示之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。 給藥
在某些實施例中，投與含有本文描述之化合物之組合物用於預防性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，該等組合物係以足以治癒或至少部分抑制該疾病或病症之症狀中之至少一者的量投給已罹患疾病或病症之病患。針對此用途有效之量取決於該疾病或病症之嚴重程度及病程、先前療法、病患之健康狀態、體重及對藥物之反應及主治醫師之判斷。治療有效量係視需要藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量摸索臨床試驗之方法確定。
在預防性應用中，對易患或另外處於特定疾病、疾患或病症風險下之病患投與含有本文描述之化合物之組合物。將此量定義為「預防有效量或劑量」。於此用途中，精確量亦取決於該病患之健康狀態、體重，及類似物。當用於病患中時，針對此用途之有效量將取決於該疾病、病患或病症之嚴重程度及病程、先前療法、該病患之健康狀態與對藥物之反應及主治醫師之判斷。在一項態樣中，預防性治療包括對先前已經歷治療中之疾病之至少一種症狀或風險因素及當前處於緩解期之哺乳動物投與包含本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，以防止該疾病或病症之症狀復發。
在其中病患之病症未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，化合物之投與係長期投與，即，投與延長之時間週期，包括在該病患之整個生命週期內，以改善或另外控制或限制該病患之疾病或病症之症狀。
對應於此量之給定藥劑之量取決於諸如以下之因素而變化：特定化合物、疾病狀況及其嚴重程度、需治療之個體或宿主之身份(例如，體重、性別)，但仍係根據圍繞病例之特定情況確定，例如，包括投與中之特定藥劑、投與途徑、治療中之病症及治療中之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成年人類治療之劑量通常係於每天0.01 mg至5000 mg之範圍內。在一項態樣中，用於成年人類治療之劑量係每天約1 mg至約1000 mg。在一項實施例中，所需劑量係便利地以單個劑量或以同時或以適當之時間間隔(例如每天二、三、四或更多個子劑量)投與之分劑量呈現。
在一項實施例中，適用於本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量係每體重約0.01至約50 mg/kg。在一些實施例中，基於許多關於個別治療方案之變量，該每日劑量或劑型中活性物質之劑量係低於或高於本文指示之範圍。在各種實施例中，每日及單位劑量取決於許多變量而改變，包括(但不限於)使用之化合物之活性、待治療之疾病或病症及投與模式、個別個體之需求、治療中之疾病或病症之嚴重程度及從業者之判斷。
此等治療方案之毒性及治療效用係由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序確定，包括(但不限於) LD 10及ED 90之測定。該毒性與治療效應之間的劑量比係治療指數且其係以LD 50與ED 50之間的比率表示。在某些實施例中，獲自細胞培養分析及動物研究之資料係用以調配用於哺乳動物(包括人類)中之治療有效之每日劑量範圍及/或治療有效之單位劑量。在一些實施例中，本文描述之化合物之每日劑量係於包括具有最小毒性之ED 50之循環濃度之範圍內。在某些實施例中，取決於採用之劑型及利用之投與途徑，該每日劑量範圍及/或該單位劑量於此範圍內變化。
在前述態樣之任一者中係其他實施例，其中將有效量之本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽：(a)對哺乳動物全身投與；及/或(b)對該哺乳動物經口投與；及/或(c)對該哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由注射對該哺乳動物投與；及/或(e)對該哺乳動物局部投與；及/或(f)對該哺乳動物非全身或局部投與。
在前述態樣之任一者中係包括對單次投與有效量之化合物之其他實施例，包括其中(i)該化合物係每天一次投與；或(ii)該化合物係於一天時間內對該哺乳動物多次投與之其他實施例。
在前述態樣之任一者中係包括多次投與有效量之化合物之其他實施例，包括其中(i)該化合物係連續或間歇投與：諸如以單個劑量或多個劑量；(ii)多次投與之間的時間為每6至12小時；(iii)該化合物係每1至2天對哺乳動物投與；或(iv)該化合物係每週或每月對個體投與之其他實施例。 投與途徑
合適之投與途徑包括(但不限於)經口、靜脈內、經直腸、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅以實例說明之，非經腸遞送包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文描述之化合物係以局部而非全身方式投與，例如，經由將該化合物直接注射至器官內，通常以貯庫製劑或緩釋調配物。在特定實施例中，藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌內注射投與長效調配物。此外，在其他實施例中，藥物係於靶向藥物遞送系統中遞送，例如，於器官特異性抗體塗佈之脂質體中。在此等實施例中，使該等脂質體靶向該器官並由該器官選擇性吸收。在又其他實施例中，如本文描述之化合物係以快速釋放調配物之形式、以延長釋放調配物之形式或以中間釋放調配物之形式提供。在又其他實施例中，本文描述之化合物係經局部投與。 醫藥組合物/調配物
對有此需要之個體投與本文描述之化合物，單獨或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合於醫藥組合物中，根據標準醫藥實務。在一些實施例中，本發明之化合物可對動物投與。該等化合物可經口或非經腸投與，包括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投與途徑。
在另一態樣中，本文提供包含本文描述之式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ib)、(Ib’)、(Ib”)、(Ic)、(Ic’)、(Ic”)、(Id)或(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中係一種包含本文描述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中係一種包含本文描述之式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中係一種包含本文描述之式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中係一種包含本文描述之式(Ic)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中係一種包含本文描述之式(Id)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在一些實施例中係一種包含本文描述之式(Ie)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
醫藥組合物係使用一或多種醫藥上可接受之賦形劑以習知方式調配，該等賦形劑促進將活性化合物處理成可醫藥上使用之製劑。適當之調配物係取決於選定之投與途徑。對本文描述之醫藥組合物之總結可參見(例如)Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編，Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，其等係以引用之方式併入本發明中。
在一些實施例中，醫藥上可接受之賦形劑係選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑(moistening agent)、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑(wetting agent)、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑，及其任何組合。
本文描述之醫藥組合物係藉由適當之投與途徑對個體投與，包括(但不限於)經口、非經腸(例如，靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、經頰、局部、經直腸或經皮投與途徑。本文描述之醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿料、懸浮液、自乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、氣霧劑、固體口服劑型、粉末、立即釋放調配物、控釋調配物、快速融化調配物、錠劑、膠囊、藥丸、粉末、糖衣丸、泡騰調配物、凍乾調配物、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多顆粒調配物，及混合立即釋放及控釋調配物。
包括本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之醫藥組合物係以習知方式，諸如，僅以實例說明之，藉助於習知混合、溶解、造粒、糖衣丸製造、磨細、乳化、囊封、包埋或壓縮方法製造。
用於經口用途之醫藥組合物係藉由使一或多種固體賦形劑與本文描述之化合物中之一或多者混合，視需要研磨所得混合物，及視需要在添加合適之助劑後，處理顆粒之混合物，以獲得錠劑或糖衣丸芯獲得。例如，合適之賦形劑包括填充劑，諸如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，諸如，舉例而言，玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。視需要，添加崩解劑，諸如交聯羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(諸如海藻酸鈉)。在一些實施例中，將染料或顏料添加至該等錠劑或糖衣丸包衣用於鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
經口投與之醫藥組合物包括由明膠製成之推入式膠囊，及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨醇)製成之軟質、密封膠囊。該等推入式膠囊含有活性成分與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視需要穩定劑之混合。於軟質膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於合適之液體諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。在一些實施例中，添加穩定劑。
用於非經腸用途之醫藥組合物係經調配成輸注物或注射劑。在一些實施例中，適用於注射或輸注之醫藥組合物包括包含本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之無菌水溶液或分散液或無菌粉末。在一些實施例中，該醫藥組合物包含液體載劑。在一些實施例中，該液體載劑係溶劑或液體分散介質，例如，包含水、鹽水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇，及類似物)、植物油、無毒甘油酯，及其任何組合。在一些實施例中，該等醫藥組合物進一步包含防腐劑以防止微生物生長。 實例
僅出於說明性目的提供下列實例且非限制本文提供之技術方案之範圍。
如上文使用，及在本發明之整個描述中，除非另有指示，否則應瞭解下列縮寫具有下列含義： ACN或MeCN     乙腈 AcOH                乙酸 Ac                     乙醯基 Bn                    苯甲基 BOC或Boc        胺甲酸第三丁酯 i‑Bu                 異丁基 t‑Bu                 第三丁基 CDI                   1,1-羰基二咪唑 DBU                 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCE                  二氯乙烷(ClCH 2CH 2Cl) DCM                 二氯甲烷(CH 2Cl 2) DIBAL-H          二異丁基氫化鋁 DIPEA或DIEA   二異丙基乙胺 DMAP               4‑(N,N‑二甲基胺基)吡啶 DME                 1,2-二甲氧基乙烷 DMF                 N,N‑二甲基甲醯胺 DMA                 N,N‑二甲基乙醯胺 DMPU               N,N’-二甲基丙烯脲 DMSO               二甲基亞碸 DPPA                二苯基磷醯基疊氮化物 Dppf或dppf       1,1'‑雙(二苯基膦基)二茂鐵 EDC或EDCI      N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 eq                     當量 Et                     乙基 Et 2O                  乙醚 EtOH                乙醇 EA或EtOAc       乙酸乙酯 HATU               1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 HOBt                 1-羥基苯并三唑 HPLC                高效液相層析術 KOAc                乙酸鉀 KOtBu               第三丁醇鉀 KHMDS             雙(三甲基矽基)醯胺鉀 NaHMDS          雙(三甲基矽基)醯胺鈉 LiHMDS            雙(三甲基矽基)醯胺鋰 LAH/LiAlH 4鋰鋁酸酐 LCMS                液相層析術質譜法 Me                    甲基 MeOH               甲醇 MS                    質譜分析 MTBE               甲基第三丁基醚 NBS                  N-溴琥珀醯亞胺 NMP                 N‑甲基‑吡咯啶‑2‑酮 NMR                 核磁共振 PE                     石油醚 Ph                     苯基 iPr/i-Pr              異丙基 PyAOP              7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶磷鎓六氟磷酸鹽 RP‑HPLC         反相高壓液相層析術 rt                       室溫 SEM                  2-(三甲基矽基)乙氧基甲基 TBS                  第三丁基二甲基矽基 TEA                  三乙胺 TFA                  三氟乙酸 THF                  四氫呋喃 TLC                  薄層析術 TMS                  三甲基矽基 實例1：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 步驟1：2-氰基-2-(吡嗪-2-基)乙酸第三丁酯
向2-氯吡嗪(8.0 g，69.85 mmol)於THF (250 mL)中之溶液添加氰基乙酸第三丁酯(19.72 g，139.70 mmol)及t-BuOK (19.59 g，174.62 mmol)。在80℃下將該反應混合物攪拌48 h。在冷卻至室溫後，將該混合物倒入水(300 mL)中並用EtOAc (3×300 mL)萃取以移除雜質。水層用1N HCl溶液調整至pH ~3並用DCM (3×300 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供標題化合物(9.5 g，62%)。LC-MS (ESI+): m/z 164.0 [M+H-56] +。 步驟2：2-(吡嗪-2-基)乙腈
向2-氰基-2-(吡嗪-2-基)乙酸第三丁酯(4.5 g，20.53 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加TFA (20 mL)。在室溫下將該反應混合物攪拌5 h。然後將該混合物緩慢倒入飽和NaHCO 3溶液(300 mL)中並用EtOAc (3×100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以PE : EtOAc = 1 : 1溶析)純化以提供呈黃色油之標題化合物(1.1 g，45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 - 8.53 (m, 3H), 4.33 (s, 2H)。 步驟3：6-胺基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向2-(吡嗪-2-基)乙腈(500 mg，4.20 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液添加4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(895 mg，4.20 mmol)、DBU (1.9 g，12.60 mmol)及乙醯氰(290 mg，4.20 mmol)。在120℃下在微波輻射下將該反應混合物攪拌20 min。在冷卻至室溫後，該混合物係藉由水(100 mL)淬滅並用DCM (3×100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以MeOH:DCM=10:1溶析)純化以提供標題化合物(0.9 g，63%)。LC-MS (ESI+): m/z 342.2 [M+H] +。 步驟4：6-溴-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向6-胺基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(1.3 g，3.81 mmol)於MeCN (40 mL)中之溶液添加亞硝酸第三丁酯(1.18 g，11.42 mmol)及CuBr 2(1.28 g，5.71 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌0.5 h。然後在減壓下濃縮該混合物以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (以於含有0.1% NH 4OH之H 2O中之5%至70% MeCN溶析)純化以提供標題化合物(170 mg，11%)。LC-MS (ESI+): m/z 405.0 [M+H] +。 步驟5：6-(4-胺基苯基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向6-溴-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(170 mg，0.42 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液添加4-胺基苯基硼酸頻哪醇酯(137.86 mg，0.63 mmol)、K 2CO 3(116 mg，0.84 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(31 mg，0.04 mmol)。在100℃下在微波輻射及N 2下將該混合物攪拌1 h。在冷卻至室溫後，該混合物係藉由水(30 mL)淬滅並用EtOAc (3×30 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以MeOH : DCM = 20 : 1溶析)純化以提供標題化合物(140 mg，81%)。LC-MS (ESI+): m/z 418.2 [M+H] +。 步驟6：6-(4-胺基苯基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在30℃下將6-(4-胺基苯基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(130 mg，0.31 mmol)及濃H 2SO 4(6 mL)之混合物攪拌8 h。將該混合物緩慢倒入水(100 mL)中，用6N NaOH溶液調整至pH ~8並用DCM (3×100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生粗產物(130 mg，97%)。LC-MS (ESI+): m/z 436.2 [M+H] +。 步驟7：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在0℃下向6-(4-胺基苯基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(130 mg，0.30 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液添加K 2CO 3溶液(1.65 mL，0.5 mol/L於水中)及丙烯醯氯(0.55 mL，0.5 mol/L於丙酮中)。在0℃下將該混合物攪拌1 h。該混合物係藉由水(50 mL)淬滅並用DCM (3×50 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (以於含有0.1% FA之H 2O中之26%至36% MeCN溶析)純化以提供標題化合物(16 mg，12%)。LC-MS (ESI+): m/z 490.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.65 (bs, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)。 實例2：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 步驟1：4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛
向4-羥基苯甲醛(500 mg，4.09 mmol)及2-氯-4-甲基嘧啶(632 mg，4.91 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加CsF (1.87 g，12.28 mmol)。在120℃下將該反應混合物攪拌12 hr。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該反應混合物以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~50%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(380 mg，43%)。LC-MS (ESI+): m/z 215.4 [M+H] +。 步驟2：6-胺基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛(576 mg，2.69 mmol)及2-(吡嗪-2-基)乙腈(320 mg，2.69 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物添加DBU (1.23 g，8.06 mmol)及乙醯氰(186 mg，2.69 mmol)。在100℃下在微波輻射下在N 2下將該反應混合物攪拌20 min。在冷卻至室溫後，該反應混合物藉由水20 mL淬滅並用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於二氯甲烷中之0~10%甲醇溶析)純化以提供標題化合物(450 mg，49%)。LC-MS (ESI+): m/z 343.0 [M+H] +。 步驟3：6-溴-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
在0℃下向6-胺基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(450 mg，1.31 mmol)於HBr (10 mL，33%於AcOH中)中之溶液添加CuBr 2(382 mg，1.71 mmol)。然後將NaNO 2(454 mg，6.57 mmol)於H 2O (4 mL)中之溶液添加至該混合物。在0℃下將該反應混合物攪拌0.5 hr。然後藉由Na 2CO 3(水性)將該溶液之pH調整至7~8。該混合物用DCM (20 ml*3)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於二氯甲烷中之0~10%甲醇溶析)純化以提供標題化合物(280 mg，53%)。LC-MS (ESI+): m/z 405.8 [M+H] +。 步驟4：6-(4-胺基苯基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
將6-溴-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(280 mg，689 µmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(302 mg，1.38 mmol)、Na 2CO 3(219 mg，2.07 mmol)及Pd-118 (45 mg，68.9 µmol)於二噁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。在90℃下在N 2氣氛下將該混合物攪拌2 hr。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該反應混合物以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~30%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(180 mg，62%)。LC-MS (ESI+): m/z 419.1 [M+H] +。 步驟5：6-(4-胺基苯基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在30℃下將6-(4-胺基苯基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(180 mg，430 µmol)於濃H 2SO 4(3 mL)中之混合物攪拌8 hr。然後將該混合物緩慢倒入水(20 mL)中，用Na 2CO 3調整至pH ~7並用EtOAc (3×20 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供標題化合物(160 mg，85%)。LC-MS (ESI+): m/z 437.2 [M+H] +。 步驟6：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
向6-(4-胺基苯基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(160 mg，367 µmol)於丙酮(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液添加K 2CO 3(102 mg，734.8 µmol)。然後在0℃下將丙-2-烯醯氯(40 mg，440.9 µmol)添加至該溶液。在25℃下將該反應混合物攪拌1 hr。然後將10 mL水添加至該混合物。在用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取後，經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於DCM中之0~10% MeOH溶析)純化以提供標題化合物(26 mg，15%)。LC-MS (ESI+): m/z 491.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=1.4, 4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.75 (br s, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 1H), 6.33 - 6.20 (m, 1H), 5.83 - 5.75 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)。 實例3：6-(6-丙烯醯胺基吡啶-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 步驟1：N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
在0℃下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(200 mg，908.8 µmol)及TEA (138 mg，1.36 mmol，189.7 µL)於DCM (3 mL)中之溶液添加丙-2-烯醯氯(82 mg，908.8 µmol，74.1 µL)。在0℃下將該反應混合物攪拌0.5 hr。然後在減壓下濃縮該混合物以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~30%乙酸乙酯溶析)純化以提供呈無色油之標題化合物(100 mg，40%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.55 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 1H), 6.33 (dd, J=1.8, 17.1 Hz, 1H), 5.84 - 5.72 (m, 1H), 1.31 (s, 12H)。 步驟2：6-溴-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在30℃下將6-溴-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(100 mg，246.8 µmol)於H 2SO 4(2 mL)中之混合物攪拌12 hr。然後將該混合物緩慢倒入水(20 mL)中，用Na 2CO 3調整至pH ~7並用EtOAc (3×20 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生標題化合物(100 mg)。LC-MS (ESI+): m/z 423.0 [M+H] +。 步驟3：6-(6-丙烯醯胺基吡啶-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
將6-溴-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(100 mg，236.3 µmol)、N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)丙烯醯胺(65 mg，236.3 µmol)、K 2CO 3(82 mg，590.7 µmol)及Pd-118 (15 mg，23.6 µmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。在80℃下將該混合物攪拌2 hr。在冷卻至室溫後，該混合物用水10 mL稀釋並用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C 18150*30 mm*5 um；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%至50%，9 min)純化以提供標題化合物(18 mg，15%)。LC-MS (ESI+): m/z 491.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 - 6.56 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.86 - 5.77 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)。 實例4：6-(6-丙烯醯胺基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 步驟1：6-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向6-溴-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(100 mg，0.24 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(0.1 mL)中之溶液添加4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(300 mg，1.28 mmol)、K 2CO 3(102 mg，0.74 mmol)及XPhos Pd G2 (19 mg，0.03 mmol)。在100℃下在微波輻射及N 2下將該混合物攪拌1 h。在冷卻至室溫後，該混合物係藉由水(30 mL)淬滅並用EtOAc (3×30 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以DCM : MeOH = 20 : 1溶析)純化以提供標題化合物(65 mg，63%)。LC-MS (ESI+): m/z 433.2 [M+H] +。 步驟2：6-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在30℃下將6-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(65 mg，0.15 mmol)及濃H 2SO 4(3 mL)之混合物攪拌8 h。然後將該混合物緩慢倒入水(20 mL)中，用6N NaOH溶液調整至pH ~8並用DCM (3×30 mL)萃取。經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供標題化合物(30 mg，45%)。LC-MS (ESI+): m/z 451.2 [M+H] +。 步驟3：6-(6-丙烯醯胺基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在0℃下向6-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(20 mg，0.044 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TEA (0.1 mL，0.67 mmol)、丙烯酸(3.1 mL，0.1 M於DCM中，0.31 mmol )及T 3P (200 mg，50%於EtOAc中，0.31 mmol))。在25℃下將該混合物攪拌1 h。然後該混合物係藉由水(15 mL)淬滅並用DCM (3×10 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (以於含有0.1% FA之H 2O中之30%至46% MeCN溶析)純化以提供標題化合物(0.59 mg，2%)。LC-MS (ESI+): m/z 505.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 實例5：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 2-氰基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酸第三丁酯(中間物5.1)之製備
以與中間物1.1之程序類似之方式，藉由用2-氯-6-甲基吡嗪代替2-氯吡嗪合成中間物5.1。 2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙腈(中間物5.2)之製備
向2-氰基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酸第三丁酯(7.0 g，30.01 mmol)於DMSO (70 mL)及H 2O (70 mL)中之溶液添加LiBr (3.92 g，45.01 mmol)。在130℃下將該混合物攪拌1 h。在冷卻至室溫後，將該混合物緩慢倒入飽和NaHCO 3溶液(300 mL)中並用EtOAc (3×100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(200 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供呈黃色油之標題化合物(3.5 g，88%)。LC-MS (ESI+): m/z 134.2 [M+H] +。 6-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(實例5)之製備
以與實例1之程序類似之方式，藉由用2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙腈(中間物5.2)代替2-(吡嗪-2-基)乙腈合成實例5。藉由製備型HPLC (以於含有0.1% FA之H 2O中之55%至60% MeCN溶析)純化殘餘物以提供標題化合物(17 mg，19%)。LC-MS (ESI+): m/z 504.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J 1= 16.8, J 2= 10.0 Hz, 2H), 6.27 (dd, J 1= 16.0, J 2= 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J 1= 10.0, J 2= 2.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 實例6：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-4-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 中間物6.2之製備
步驟1：2-(6-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烯腈
向2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙腈(2 g，15.02 mmol)於MeOH (200 ml)中之溶液添加4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛(中間物2.1) (3.86 g，18.02 mmol)及NH 4OAc (8.34 g,108.15 mmol)。在70℃下將該混合物攪拌3 h。在冷卻至室溫後，過濾沈澱。固體係用水(20 ml)清洗並於真空中乾燥以提供標題化合物(3.5 g，71%)。LC-MS (ESI+): m/z 330.3 [M+H] +。
步驟2：6-胺基-4-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向2-(6-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烯腈(1.0 g，3.04 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液添加DBU (1.39 g，9.11 mmol)及乙醯氰(0.21 g，3.04 mmol)。在120℃下在微波輻射及N 2下將該混合物攪拌20 min。在冷卻至室溫後，該混合物係藉由水(100 mL)淬滅並用DCM (3×100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以MeOH : DCM = 20 : 1溶析)純化以提供標題化合物(1 g，92%)。LC-MS (ESI+): m/z 357.2 [M+H] +。
以與實例2之程序類似之方式，藉由用6-胺基-4-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈代替6-胺基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈合成實例6。藉由製備型HPLC (以於含有0.1% FA之H 2O中之55%至60% MeCN溶析)純化殘餘物以提供標題化合物(6 mg，針對兩個步驟之產率8%)。LC-MS (ESI+): m/z 505.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.44 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.44 (dd, J 1= 16.0, J 2= 12.0 Hz, 1H), 6.30 - 6.22 (m, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。 實例7：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-3-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 中間物7.1之製備 步驟1：2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙腈
將2-(氯甲基)-5-甲基吡嗪鹽酸鹽(4.00 g，22.3 mmol)、KI (1.11 g，6.70 mmol)及KCN (2.18 g，33.51 mmol)於EtOH (200 mL)及H 2O (40 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。在80℃下在N 2氣氛下將該混合物攪拌5 hr。在冷卻至室溫後，將200 mL Na 2CO 3(水性)添加至該溶液。該溶液用200 mL水稀釋並用乙酸乙酯(250 mL*2)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~30%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(2.10 g，71%)。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (s, 1H), 8.51 - 8.40 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 3H)。
以與實例2之程序類似之方式，藉由用2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙腈代替2-(吡嗪-2-基)乙腈及用4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛代替4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛合成實例7。藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：Boston Prime C 18150*30 mm*5 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%至40%，2 min)純化殘餘物以提供標題化合物(26 mg，13%)。LC-MS (ESI+): m/z 504.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.42 - 7.24 (m, 5H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=10.0, 17.1 Hz, 2H), 6.33 - 6.23 (m, 1H), 5.79 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。 實例8：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
以與實例2之程序類似之方式，藉由用2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙腈代替2-(吡嗪-2-基)乙腈合成實例8。藉由製備型HPLC (以於含有0.1% FA之H 2O中之20%至36% MeCN溶析)純化殘餘物以提供標題化合物(40 mg，38%)。LC-MS (ESI+): m/z 505.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 7.16 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 6.28 (dd, J 1= 16.0, J 2= 2.0 Hz, 1H), 5.81 - 5.75 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。 實例9：(E)-6-(4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺)苯基)-3-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 步驟1：(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯氯鹽酸鹽
在0℃下向(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(200 mg，1.212 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加草醯氯(0.1 mL，1.212 mmol)及DMF (0.001 mL，0.012 mmol)。在30℃下將該混合物攪拌1.5 h。該混合物係直接用於下一步驟。 步驟2：(E)-6-(4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺)苯基)-3-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
以與中間物2.5之程序類似之方式，藉由用2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙腈代替2-(吡嗪-2-基)乙腈及用4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛代替4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛合成中間物9.2。
在0℃下向6-(4-胺基苯基)-3-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(80 mg，0.18 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TEA (0.074 mL，0.534 mmol)及(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯氯鹽酸鹽(來自步驟1 0.44 mL，0.26 mmol)。在0℃下將該混合物攪拌3 h。然後該混合物係藉由水(50 mL)淬滅並用DCM (3×30 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (以於含有0.1% FA之H 2O中之25%至37% MeCN溶析)純化以提供標題化合物(6.5 mg，7%)。LC-MS (ESI+): m/z 561.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 6.46 (br s, 1H), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.18 (s, 6H)。 實例10：(E)-6-(6-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺)吡啶-3-基)-3-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
步驟1：(E)-6-(6-(4-溴丁-2-烯醯胺)吡啶-3-基)-3-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
以與中間物2.5之程序類似之方式，藉由用2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙腈代替2-(吡嗪-2-基)乙腈，用4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛代替4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛及用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺合成中間物10.1。
在0℃下向6-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(80 mg，0.18 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TEA (54 mg，0.36 mmol)及(E)-4-溴丁-2-烯醯氯(65 mg，0.36 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌18 h。該混合物係藉由水(10 mL)淬滅並用DCM (3×10 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型TLC (DCM : MeOH = 20 : 1)純化以提供呈黃色油之標題化合物(12 mg，0.02 mmol，11%)。LC-MS (ESI+): m/z 597.1 [M+H] +。 步驟2：(E)-6-(6-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺)吡啶-3-基)-3-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
向(E)-6-(6-(4-溴丁-2-烯醯胺)吡啶-3-基)-3-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(12 mg，0.02 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液添加K 2CO 3(3 mg，0.02 mmol)及二甲基胺鹽酸鹽(0.1 mL，0.2 M於 MeCN中)。在60℃下將該混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該混合物係藉由水(10 mL)淬滅並用DCM (3×10 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (以於含有0.1% FA之H 2O中之22%至35% MeCN溶析)純化以提供標題化合物(0.6 mg，5%)。LC-MS (ESI+): m/z 562.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.43 - 8.22 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.65 (m, 2H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 6H)。 實例11：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-3-(羥基甲基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 5-(氰基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯(中間物11.2)之製備
以與中間物1.1之程序類似之方式，藉由用5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯代替2-氯吡嗪合成中間物11.1。
向5-(2-(第三丁氧基)-1-氰基-2-側氧基乙基)吡嗪-2-羧酸甲酯(9.2 g，33.18 mmol)於甲苯(200 mL)中之混合物添加p-TsOH (5.71 g，33.18 mmol)。在120℃下將該反應混合物攪拌18 h。在冷卻至室溫後，將該混合物緩慢倒入水(300 mL)中並用EtOAc (3×100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以PE : EtOAc = 1 : 1溶析)純化以提供中間物11.2 (900 mg，15%)。LC-MS (ESI+): m/z 178.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。 步驟1：6-(4-胺基苯基)-3-(羥基甲基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
以與中間物2.5之程序類似之方式，藉由用5-(氰基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯代替2-(吡嗪-2-基)乙腈及用4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛代替4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛合成中間物11.3。
在0℃下向6-(4-胺基苯基)-8-胺甲醯基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(150 mg，0.30 mmol)於DCM (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液添加NaBH 4(57.49 mg，1.52 mmol)及CaCl 2(3.37 mg，0.03 mmol)。在25℃下將混合物攪拌5 h。然後該混合物係藉由水(20 mL)淬滅並用DCM (3×20 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以MeOH : DCM = 20 : 1溶析)純化以提供呈黃色油之標題化合物(15 mg，10%)。LC-MS (ESI+): m/z 466.2 [M+H] +。 步驟2：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-3-(羥基甲基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在0℃下向6-(4-胺基苯基)-3-(羥基甲基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(15 mg，0.03 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液添加K 2CO 3(13 mg，0.10 mmol，0.5M於水中)及丙烯醯氯(0.1 mL，0.3 M於丙酮中)。在0℃下將該混合物攪拌30 min。然後該混合物係藉由水(10 mL)淬滅並用DCM (3×10 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (以於含有0.1% FA之H 2O中之35%至40% MeCN溶析)純化以提供標題化合物(1.3 mg，7%)。LC-MS (ESI+): m/z 520.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 3H), 7.40 - 7.25 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.45 (dd, J 1= 16.0, J 2= 12.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J 1= 16.0, J 2= 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J 1= 10.0, J 2= 2.0 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。 實例12：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-1-(甲基胺基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 步驟1：2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-氰基乙酸第三丁酯
向2,3-二氯吡嗪(10.0 g，67.1 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(43.7 g，134.3 mmol)。然後添加2-氰基乙酸第三丁酯(12.3 g，87.3 mmol，12.5 mL)。在80℃下將該反應混合物攪拌4 hr。在冷卻至室溫後，向該混合物添加300 mL水。用1N HCl (水性)將該混合物之pH調整至3~5。該混合物用EtOAc (200 mL*3)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~50%乙酸乙酯溶析)純化以提供呈黃色油之標題化合物(15.0 g，88%)。 步驟2：2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈
向2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-氰基乙酸第三丁酯(15.0 g，59.1 mmol)於甲苯(170 mL)中之溶液添加p-TsOH (815 mg，4.73 mmol)。在120℃下將該反應混合物攪拌12 hr。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該反應混合物以移除溶劑。藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~50%乙酸乙酯溶析)純化殘餘物以提供呈黃色油之標題化合物(6.0 g，66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H)。 步驟3：6-胺基-1-氯-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
在25℃下向4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(694 mg，3.26 mmol)及2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(500 mg，3.26 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物添加DBU (1.49 g，9.77 mmol，1.47 mL)及乙醯氰(225 mg，3.26 mmol)。該反應混合物用N 2吹掃3次，攪拌並在100℃下在微波輻射下加熱20 min。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該反應混合物以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~80%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(600 mg，49%)。LC-MS (ESI+): m/z 376.0 [M+H] +。 步驟4：6-溴-1-氯-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
在0℃下向6-胺基-1-氯-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(300 mg，798.3 µmol)於HBr/AcOH (10 mL)中之溶液添加CuBr 2(232 mg，1.04 mmol，48.6 µL)。將該混合物攪拌20 min。然後添加NaNO 2(275 mg，3.99 mmol)於H 2O (4 mL)中之溶液。在0℃下將該反應混合物攪拌0.5 hr。然後用Na 2CO 3(水性)將該溶液之pH調整至7。在用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取後，經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於DCM中之0~2% MeOH溶析)純化以提供標題化合物(300 mg，86%)。LC-MS (ESI+): m/z 438.8 [M+H] +。 步驟5：6-溴-1-(甲基胺基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
在25℃下向6-溴-1-氯-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(300 mg，682.3 µmol)及甲胺鹽酸鹽(138 mg，2.05 mmol)於THF (3 mL)中之混合物添加DBU (519 mg，3.41 mmol)。該反應混合物用N 2吹掃3次，攪拌並在120℃下在微波輻射下加熱3 hr。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該反應混合物以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~30%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(210 mg，71%)。LC-MS (ESI+): m/z 433.8 [M+H] +。 步驟6：6-溴-1-(甲基胺基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在30℃下將6-溴-1-(甲基胺基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(250 mg，575.7 µmol)於H 2SO 4(5.52 g，56.3 mmol，3 mL)中之混合物攪拌16 hr。然後將該混合物緩慢倒入水(100 mL)中，用Na 2CO 3調整至pH ~7並用EtOAc (3×100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生標題化合物(260 mg)。LC-MS (ESI+): m/z 451.9 [M+H] +。 步驟7：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-1-(甲基胺基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
向6-溴-1-(甲基胺基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(140 mg，309.5 µmol)及N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)丙烯醯胺(169 mg，619.1 µmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加K 2CO 3(128 mg，928.6 µmol)及Pd-118 (20 mg，31.0 µmol)。將該混合物脫氣，用N 2吹掃3次並在90℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該反應混合物以產生殘餘物，其係藉由反相HPLC (管柱：Boston Prime C18 150*30 mm*5 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%至40%，9 min)純化以提供標題化合物(23 mg，15%)。LC-MS (ESI+): m/z 519.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 - 10.18 (m, 1H), 9.13 - 8.82 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.62 (br s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 6H), 7.11 - 6.95 (m, 3H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.22 (m, 3H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 2.98 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H)。 實例13：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-2-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 步驟1：4-(4-硝基苯甲醯基)哌嗪-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-甲酯
向哌嗪-1,3-二羧酸1-(三級丁酯)3-甲酯(17.4 g，71.23 mmol)於DCM (600 mL)中之溶液添加TEA (21.8 mL，156.69 mmol)。在0℃下將混合物攪拌30 min。添加4-硝基苯甲醯氯(14.54 g於85 mL DCM中，78.35 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌3 h。該混合物係藉由水(500 mL)淬滅並用DCM (3 x 100 mL)萃取。經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供標題化合物(27 g)，其係直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+): m/z 338.2 (M+H-56) +。 步驟2：4-(第三丁氧基羰基)-1-(4-硝基苯甲醯基)哌嗪-2-羧酸鈉
在0℃下向4-(4-硝基苯甲醯基)哌嗪-1,3-二羧酸1-(第三丁酯)3-甲酯(27 g)於MeOH (300 mL)中之溶液緩慢添加NaOH溶液(2N，41 mL，82.00 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌18 h。然後蒸發該混合物並於真空中乾燥以產生標題化合物(30 g)，其係直接用於下一步驟中。LC-MS (ESI+): m/z 378.1 (M-Na) -。 步驟3：8-氰基-6-(4-硝基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸第三丁酯
在0℃下向4-(第三丁氧基羰基)-1-(4-硝基苯甲醯基)哌嗪-2-羧酸鈉(15 g)於DCM (300 mL)中之混合物添加4-甲苯磺醯氯(7.84 g，41.11 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，循序添加2-氯丙烯腈(3.0 mL，37.37 mmol)及TEA (11.94 mL，85.96 mmol)。在室溫下將混合物攪拌18 h。然後該混合物係藉由水(400 mL)淬滅並用DCM (3 x 100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以PE : EtOAc = 1 : 1溶析)純化以提供標題化合物(3.7 g，針對三個步驟之總產率28%)。LC-MS (ESI+): m/z 369.1 [M+H] +。 步驟4：7-溴-8-氰基-6-(4-硝基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸第三丁酯
在室溫下向8-氰基-6-(4-硝基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸第三丁酯(3.0 g，8.14 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加NBS (1.59 g，8.958 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2 h。然後該混合物用DCM (100 mL)稀釋並用飽和NaHCO 3溶液(2 x 100 mL)清洗。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供標題化合物(3.6 g，82%)。LC-MS (ESI+): m/z 469.0 (M+Na) +。 步驟5：8-氰基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-硝基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸第三丁酯
向7-溴-8-氰基-6-(4-硝基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸第三丁酯(4.27 g，9.54 mmol)及2-甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)吡啶(3.24 g，10.42 mmol)於1,4-二噁烷(85 mL)及水(17 mL)中之溶液添加K 2CO 3(3.60 g，26.06 mmol)及XPhos Pd G2(0.38 g，0.47 mmol)。在100℃下在N 2下將混合物攪拌1 h。在冷卻至室溫後，將該混合物緩慢倒入水(100 mL)中並用EtOAc (3×100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以DCM : MeOH = 20 : 1溶析)純化以提供標題化合物(1.4 g，27%)。LC-MS (ESI+): m/z 552.1 [M+H] +。 步驟6：7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
在0℃下向8-氰基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-硝基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.7 g，1.27 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液添加TFA (3.5 mL)。在室溫下將混合物攪拌2 h。然後將該混合物緩慢倒入飽和NaHCO 3溶液(200 mL)中並用EtOAc (3×100 mL)萃取。經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供標題化合物(570 mg，99%)。LC-MS (ESI+): m/z 452.2 [M+H] +。 步驟7：2-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(525 mg，1.16 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液添加K 2CO 3(193 mg，1.39 mmol)及MeI (2.3 mL，1.16 mmol)。在30℃下將混合物攪拌1.5 h。然後將該混合物倒入水(20 mL)中並用EtOAc (3×20 mL)萃取。經組合之有機層用飽和NH 4Cl溶液(3×50mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以DCM : MeOH= 50:1溶析)純化以提供標題化合物(300 mg，55%)。LC-MS (ESI+): m/z 466.2 [M+H] +。 步驟8：6-(4-胺基苯基)-2-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向2-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(200 mg，0.43 mmol)於EtOH (18 mL)及水(4.5 mL)中之溶液添加NH 4Cl (115 mg，2.15 mmol)及鐵(120 mg，2.15 mmol)。在70℃下將混合物攪拌5 h。然後在70℃下過濾該混合物。濾液用水(50 mL)稀釋並用DCM (3 x 50 mL)萃取。經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供標題化合物(120 mg，63%)。LC-MS (ESI+): m/z 436.1 [M+H] +。 步驟9：6-(4-胺基苯基)-2-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在30℃下將6-(4-胺基苯基)-2-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(120 mg，0.27 mmol)及濃H 2SO 4(10 mL)之混合物攪拌18 h。然後將該混合物緩慢倒入水(100 mL)中，用6N NaOH溶液調整至pH ~8並用DCM (3×100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型TLC (DCM : MeOH = 20 : 1)純化以提供標題化合物(70 mg，56%)。LC-MS (ESI+): m/z 454.2 [M+H] +。 步驟10：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-2-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在0℃下向6-(4-胺基苯基)-2-甲基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(70 mg，0.154 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液添加K 2CO 3(0.92 mL，0.46 mmol，0.5 mol/L於水中)及丙烯醯氯(0.37 mL，0.18 mmol，0.5 mol/L於丙酮中)。在室溫下將混合物攪拌2 h。該混合物係藉由水(50 mL)淬滅並用EtOAc (3×20 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (以於含有0.1% FA之H 2O中之20%至25% MeCN溶析)純化以提供標題化合物(22 mg，28%)。LC-MS (ESI+): m/z 508.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (br s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 3.94 (br s, 2H), 2.89 (br s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 實例14：6-(1-丙烯醯基吲哚啉-5-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 步驟1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉
向5-溴吲哚啉(2.0 g，10.1 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(3.85 g，15.1 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液循序添加KOAc (2.97 g，30.3 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.74 g，1.01 mmol)。在80℃下在N 2氣氛下將反應混合物攪拌16小時。在冷卻至室溫後，該混合物用H 2O (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。在減壓下濃縮經組合之有機層以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~30%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(2.0 g，81%)。LC-MS (ESI+): m/z 245.8 [M+H] +。 步驟2：1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉(1.9 g，7.75 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加TEA (2.16 mL，15.5 mmol)。將丙-2-烯醯氯(0.84 g，9.30 mmol)於THF (5 mL)中之溶液滴加至該混合物。然後在0℃下將該溶液攪拌0.5 hr。該混合物用H 2O (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。在減壓下濃縮經組合之有機層以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~30%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(1.0 g，43%)。LC-MS (ESI+): m/z 300.2 [M+H] +。 步驟3：6-(1-丙烯醯基吲哚啉-5-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
向6-溴-7-[4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(150 mg，354.4 µmol)及1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-1-基]丙-2-烯-1-酮(159.0 mg，531.6 µmol)於二噁烷(6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液循序添加K 2CO 3(123 mg，886.0 µmol)及Pd-118 (23 mg，35.4 µmol)。在90℃下在N 2氣氛下將反應混合物攪拌2小時。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該反應混合物以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Triart製備型C 18150*40 mm*7 um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：13%至53%，9 min)純化以提供標題化合物(44 mg，24%)。LC-MS (ESI+): m/z 516.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.70 (m, 2H), 6.61 (br s, 1H), 6.32 (dd, J=1.6, 16.7 Hz, 1H), 5.89 - 5.79 (m, 1H), 4.25 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。 實例15：7-(4-丙烯醯胺基苯基)-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲醯胺 步驟1：N,N-二甲基-2-(嘧啶-4-基)乙-1-胺
向4-甲基嘧啶(8.0 g，85.0 mmol)於DMF (39.2 mL)中之溶液添加DMF-DMA (30.4 g，255.0 mmol，33.9 mL)。在140℃下將反應混合物攪拌12 hr。然後在真空中濃縮該混合物以產生呈棕色液體之標題化合物(15.0 g)。 步驟2：2-(嘧啶-4-基)乙腈
向N,N-二甲基-2-(嘧啶-4-基)乙-1-胺(8.0 g，53.6 mmol)於H 2O (80 mL)中之溶液添加羥基胺-O-磺酸(15.2 g，134.1 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌0.5 hr。在冷卻至室溫後，用碳酸鈉水溶液將該反應溶液之pH調整至7。在用乙酸乙酯(200 ml*3)萃取後，經組合之有機層用鹽水(200 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~30%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(2.0 g，31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H)。 步驟3：7-胺基-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲腈
在25℃下向2-(嘧啶-4-基)乙腈(400 mg，3.36 mmol)及4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(716.0 mg，3.36 mmol)於MeOH (12 mL)中之混合物添加DBU (1.53 g，10.1 mmol)及乙醯氰(231.9 mg，3.36 mmol)。反應混合物用N 2吹掃3次，攪拌並在100℃下在微波輻射下加熱20 min。在冷卻至室溫後，向該反應混合物添加水(50 mL)。在用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取後，經組合之有機層用鹽水(60 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於DCM中之0~3% MeOH溶析)純化以提供標題化合物(410 mg，36%)。LC-MS (ESI+): m/z 342.1 [M+H] +。 步驟4：7-碘-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲腈
在70℃下於30分鐘內向7-胺基-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲腈(280 mg，820.2 µmol)及CH 2I 2(3.36 g，12.6 mmol，1.01 mL)於CHCl 3(5 mL)中之經攪拌溶液分批添加亞硝酸異戊酯(384 mg，3.28 mmol)同時將內部溫度維持在70℃。在70℃下將該反應混合物攪拌4 hr。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該混合物以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~20%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(200 mg，54%)。LC-MS (ESI+): m/z 453.0 [M+H] +。 步驟5：N-(4-(5-氰基-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)丙烯醯胺
在N 2下向N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)丙烯醯胺(181 mg，663.4 µmol)及7-碘-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲腈(200 mg，442.2 µmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物循序添加K 2CO 3(183 mg，1.33 mmol)及Pd-118 (29 mg，44.2 µmol)。在90℃下在N 2下將該反應混合物攪拌2 hr。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該混合物以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0~20%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(90 mg，43%)。LC-MS (ESI+): m/z 472.1 [M+H] +。 步驟6：7-(4-丙烯醯胺基苯基)-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲醯胺
在30℃下將N-(4-(5-氰基-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)丙烯醯胺(90 mg，190.9 µmol)於濃H 2SO 4(3 mL)中之混合物攪拌16 hr。然後用碳酸鈉水溶液將該反應混合物之pH調整至7。在用乙酸乙酯(20 ml *3)萃取後，經組合之有機層用鹽水(30 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30 mm*5 um；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%至55%，10 min)純化以提供標題化合物(21 mg，22%)。LC-MS (ESI+): m/z 490.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.87 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 4H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 6.32 - 6.12 (m, 2H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)。 實例16：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-(((1-氟環丁基)甲基)胺甲醯基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 步驟1：4-(6-溴-8-氰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯甲酸
以與中間物2.2之程序類似之方式，藉由用4-甲醯基苯甲酸甲酯代替4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛合成中間物16.1。
在25℃下向4-(6-溴-8-氰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯甲酸甲酯(中間物16.1) (480 mg，1.35 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液添加LiOH•H 2O (2 M於水中， 3.37 mL)。在25℃下將反應混合物攪拌12 hr。然後該混合物係用DCM (20.0 mL)萃取。用1N HCl將水相之pH調整至7。在用DCM (20.0 mL*3)萃取後，經組合之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供標題化合物(300 mg，43%)。LC-MS(ESI+): m/z 341.8 [M+H] +。 步驟2：4-(6-溴-8-氰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-N-((1-氟環丁基)甲基)苯甲醯胺
在25℃下向4-(6-溴-8-氰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)苯甲酸(370 mg，1.08 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加DIPEA (698 mg，5.41 mmol)、(1-氟環丁基)甲胺鹽酸鹽(166 mg，1.19 mmol)及HATU (616 mg，1.62 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌12 hr。然後該混合物係用H 2O (50 mL)稀釋並用DCM (10 mL*3)萃取。經組合之有機層用鹽水(60 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之1~50% EtOAc溶析)純化以提供標題化合物(500 mg)。LC-MS(ESI+): m/z 426.8 [M+H] +。 步驟3：6-溴-7-(4-(((1-氟環丁基)甲基)胺甲醯基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
向4-(6-溴-8-氰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-N-((1-氟環丁基)甲基)苯甲醯胺(100 mg，234.0 µmol)於DMSO (25.0 mL)中之溶液添加K 2CO 3(113 mg，819.0 µmol)。在0℃下滴加H 2O 2(1.09 mL，11.3 mmol，30%純度)。在25℃下將反應混合物攪拌5 hr。然後該混合物藉由添加Na 2SO 3水溶液(40.0 mL)淬滅。在用DCM (30.0 mL x 3)萃取後，經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生呈黃色油之標題化合物(100 mg)。LC-MS(ESI+): m/z 444.9 [M+H] +。 步驟4：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-(((1-氟環丁基)甲基)胺甲醯基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在25℃下在N 2下向6-溴-7-(4-(((1-氟環丁基)甲基)胺甲醯基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(100 mg，224.0 µmol)於二噁烷(4.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之混合物添加N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)丙烯醯胺(122 mg，449 µmol)、Na 2CO 3(71 mg，673.0 µmol)及Pd(PPh 3) 4(26 mg，22.4 µmol)。在70℃下在N 2氣氛下將該反應混合物攪拌12 hr。在冷卻至室溫後，過濾該反應混合物並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm* 10 um；移動相：[水(HCl)-MeOH]；B%：16%至46%，10 min)純化以提供標題化合物(20 mg，17%)。LC-MS(ESI+): m/z 512.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 9.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.85 - 7.62 (m, 5H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 6.31 - 6.23 (m, 1H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 1H)。 6-碘-3-甲氧基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(中間物17.6)之製備 步驟1：(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇
在25℃下於10 min內向(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(4.0 g，27.67 mmol)於甲醇(120 mL)中之溶液分批添加甲醇鈉(14.95 g，276.70 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌18 hr。然後向該反應混合物添加水(50 mL)。在用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取後，經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0%至25%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(2.6 g，67%)。LC-MS (ESI+): m/z 141.0 [M+H] +。 步驟2：2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪
在25℃下向(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(2.6 g，18.55 mmol)於二氯甲烷(52 mL)中之溶液緩慢添加亞硫醯二氯(6.73 mL，92.76 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌18 hr。然後在減壓下濃縮該混合物以提供呈黃色油之標題化合物(2.7 g，92%)，其係直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 159.0 [M+H] +。 步驟3：2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙腈
向2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪(2.7 g，17.02 mmol)於乙醇(150 mL)及H 2O (50 mL)中之溶液添加碘化鉀(0.85 g，5.11 mmol)、K 2CO 3(2.35 g，17.03 mmol)及KCN (1.22 g，18.73 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌18 hr。在冷卻至室溫後，將飽和Na 2CO 3溶液(100 mL)添加至該混合物。在用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取後，經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0%至25%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(1.7 g，67%)。LC-MS (ESI+): m/z 150.0 [M+H] +。 步驟4：2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烯腈
向2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)乙腈(1.80 g，12.07 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液添加4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛(3.09 g，14.48 mmol)及DBU (5.51 g，36.20 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌3 hr。在冷卻至室溫後，過濾沈澱。該固體用水(20 mL)清洗並在減壓下乾燥以產生標題化合物(3 g，72%)。LC-MS (ESI+): m/z 345.0 [M+H] +。 步驟5：6-胺基-3-甲氧基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烯腈(3 g，8.71 mmol)於甲醇(90 mL)中之混合物添加DBU (4 g，26.14 mmol)及乙醯氰(0.72 g，10.45 mmol)。在120℃下在微波輻射下將反應混合物攪拌20 min。在冷卻至室溫後，將水(200 mL)添加至該反應物。在用乙酸乙酯(200 mL x 3)萃取後，經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上(以於二氯甲烷中之0%至5%甲醇溶析)純化以提供標題化合物(740 mg，23%)。LC-MS (ESI+): m/z 372.3 [M+H] +。 步驟6：6-碘-3-甲氧基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈
向6-胺基-3-甲氧基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(560 mg，1.51 mmol)於氯仿(50 mL)中之溶液添加3-甲基-1-(亞硝酸基)丁烷(530 mg，4.5 mmol)及二碘甲烷(606 mg，2.26 mmol)。在70℃下將反應混合物攪拌1 hr。在冷卻至室溫後，將水(50 mL)添加至該反應物。在用DCM (50 mL x 3)萃取後，經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上(以於石油醚中之0%至50%乙酸乙酯溶析)純化以提供標題化合物(50 mg，7%)。LC-MS(ESI+): m/z 482.8 [M+H] +。 實例17：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-3-甲氧基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
以與實例1之程序類似之方式，藉由用6-碘-3-甲氧基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈代替6-溴-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈合成實例17。藉由製備型HPLC (以於含有0.1% FA之H 2O中之45%至55% MeCN溶析)純化粗產物以產生標題化合物(6 mg，20%)。LC-MS (ESI+): m/z 520.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.015 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 - 6.38 (m, 2H), 6.27 (dd, J 1= 16.0, J 2= 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J 1= 12.0, J 2= 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。 中間物18.5之製備 步驟1：2-(苯甲基硫基)-5-氯吡嗪
向2,5-二氯吡嗪(7.85 g，52.70 mmol)於1,4-二噁烷(160 mL)中之溶液添加苯基甲烷硫醇(6.54 g，52.70 mmol)、Xantphos (6.10 g，10.54 mmol)、Pd 2(dba) 3(4.83 g，5.27 mmol)及DIPEA (26.13 mL，158.08 mmol)。在100℃下在N 2下將反應混合物攪拌2 hr。在冷卻至室溫後，混合物用鹽水(100 mL)稀釋並用DCM (100 mL x 3)萃取。經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以石油醚溶析以產生呈黃色油之標題化合物(3.77 g，30%)。LC-MS (ESI+): m/z 237.2 [M+H] +。 步驟2：5-氯吡嗪-2-磺醯氯
在0~10℃下向2-(苯甲基硫基)-5-氯吡嗪(3.1 g，13.09 mmol)於DCM (60 mL)及H 2O (6 mL)中之溶液添加硫醯氯(11.84 g，87.74 mmol)。在0℃下在N 2下將反應混合物攪拌2 hr。將水(100 mL)添加至該反應混合物。在用DCM (100 mL x 3)萃取後，經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以於石油醚中之乙酸乙酯溶析(0%至10%)以提供標題化合物(1.99 g，71%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.095 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.775 (d, J = 4.0 Hz, 1H)。 步驟3：5-氯-N-甲基吡嗪-2-磺胺
在0℃下向甲基胺鹽酸鹽(0.60 g，8.92 mmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液添加三乙胺(1.24 mL，8.92 mmol)及5-氯吡嗪-2-磺醯氯(1.9 g，8.92 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌2 hr。將鹽水(100 mL)添加至該反應混合物。在用DCM (100 mL x 3)萃取後，經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以於石油醚中之乙酸乙酯(0%至50%)溶析以提供呈油之標題化合物(1.46 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.985 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 2.835 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 步驟4：2-氰基-2-(5-(N-甲基胺磺醯基)吡嗪-2-基)乙酸第三丁酯
向5-氯-N-甲基吡嗪-2-磺胺(650 mg，3.13 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加2-氰基乙酸第三丁酯(884 mg，6.26 mmol)及Cs 2CO 3(2.55 g，7.82 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌1 hr。在冷卻至室溫後，將水(100 mL)添加至該混合物。在用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取後，用稀HCl溶液(1N)將水層之pH調整至3。在用DCM (100 mL x 3)萃取後，經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以DCM溶析以產生標題化合物(850 mg，87%)。LC-MS (ESI+): m/z 313.2 [M+H] +。 步驟5：5-(氰基甲基)-N-甲基吡嗪-2-磺胺
向2-氰基-2-(5-(N-甲基胺磺醯基)吡嗪-2-基)乙酸第三丁酯(840 mg，2.69 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液添加4-甲基苯磺酸(463 mg，2.69 mmol)。在120℃下在N 2下將反應混合物攪拌1 hr。在冷卻至室溫後，向該混合物添加水(100 mL)。在用DCM (100 mL x 3)萃取後，經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以二氯甲烷溶析以產生呈黃色油之標題化合物(260 mg，46%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.585 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 實例18：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(N-甲基胺磺醯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
以與實例1之程序類似之方式，藉由用5-(氰基甲基)-N-甲基吡嗪-2-磺胺(中間物18.5)代替2-(吡嗪-2-基)乙腈合成實例18。藉由製備型HPLC (以於含有0.1% FA之H 2O中之40%至50% MeCN溶析)純化粗產物以產生標題化合物(8 mg，16%)。LC-MS (ESI+): m/z 583.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.20 (m, 1H), 5.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.67 - 5.35 (m, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 2.71 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H)。 實例19：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-((4-甲基噻唑-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 中間物19.1之製備
在25℃下向4-羥基苯甲醛(10.0 g，81.9 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液添加2-溴-4-甲基噻唑(16.0 g，90.0 mmol)及CsF (37.3 g，245.0 mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌12 hr。然後該混合物用H 2O (100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50.0 mL*3)萃取。經組合之有機層用鹽水(50.0 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以於石油醚中之EtOAc (1%至50%)溶析以提供呈黃色油之標題化合物(2.50 g，12%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.22 (s, 3H)。
以與實例15之程序類似之方式，藉由用4-((4-甲基噻唑-2-基)氧基)苯甲醛代替4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲醛，及用2-(吡嗪-2-基)乙腈代替2-(嘧啶-4-基)乙腈合成實例19。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm* 5 um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%至55%，8 min)純化粗產物以提供標題化合物(25 mg，12%)。LC-MS (ESI+): m/z 496.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 9.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.4, 4.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 7H), 6.84 - 6.68 (m, 2H), 6.49 - 6.39 (m, 1H), 6.32 - 6.24 (m, 1H), 5.82 - 5.74 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。 實例20：7-(4-丙烯醯胺基苯基)-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺 步驟1：溴化1-(4-硝基苯甲基)噠嗪-1-鎓
在25℃下在N 2下向噠嗪(5.87 g，73.2 mmol)於EtOAc (30.0 mL)中之混合物一次性添加1-(溴甲基)-4-硝基-苯(19.0 g，87.9 mmol)。在80℃下將混合物攪拌12小時。然後將該混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下乾燥濾餅以產生標題化合物(15.0 g)。LC-MS (ESI+): m/z 216.0 (M +)。 步驟2：7-(4-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲腈
向溴化1-(4-硝基苯甲基)噠嗪-1-鎓(10.0 g，33.9 mmol)於DME (100 mL)中之溶液添加丙-2-烯腈(9.31 g，175 mmol)。然後在室溫下將MnO 2(15.2 g，175 mmol)及TEA (10.7 g，106 mmol，14.8 mL)添加至該溶液。然後在80℃下將該反應混合物攪拌7 hr。在冷卻至室溫後，過濾該混合物並在減壓下濃縮濾液以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以於石油醚中之EtOAc (1%至10%)溶析以提供標題化合物(6.40 g，72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 3H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H)。 步驟3：6-溴-7-(4-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺
向7-(4-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲腈(2.00 g，7.57 mmol)於H 2SO 4(15.0 mL)中之溶液添加NBS (2.69 g，15.1 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌4 hr。將該混合物倒入冰中並藉由滴加飽和Na 2CO 3水溶液將pH調整至7。在用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取後，經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生標題化合物(800 mg，29%)。 步驟4：6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-(4-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺
向6-溴-7-(4-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺(526 mg，1.46 mmol)於DMF (16 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加2-甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)吡啶(498 mg，1.60 mmol)、Pd(DtBPF)Cl 2(95 mg，145 µmol)及K 3PO 4(927 mg，4.37 mmol)。在95℃下將反應混合物攪拌4 hr。在冷卻至室溫後，該混合物用水(20 mL)稀釋並用DCM (20 mL*3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 250*50 mm *10 um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：37%至67%，8min)純化以提供標題化合物(50 mg，7%)。LC-MS (ESI+): m/z 466.1 [M+H] +。 步驟5：7-(4-胺基苯基)-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺
在室溫下向6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-7-(4-硝基苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺(35 mg，75.1 µmol)於EtOH (2 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液添加Fe (27 mg，488 µmol)及CaCl 2(25 mg，225 µmol)。在80℃下將反應混合物攪拌12 hr。在冷卻至室溫後，過濾該混合物並在減壓下濃縮濾液以產生標題化合物(30 mg)。LC-MS (ESI+): m/z 436.3 [M+H] +。 步驟6：7-(4-丙烯醯胺基苯基)-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺
在0℃下向7-(4-胺基苯基)-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺(30 mg，68.8 µmol)於丙酮(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液添加K 2CO 3(19.0 mg，137.0 µmol)。然後在0℃下將丙-2-烯醯氯(7.48 mg，82.6 µmol)添加至該溶液。在0℃下將反應混合物攪拌1 hr。然後該混合物用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 0: 1)純化以提供標題化合物(10 mg，29%)。LC-MS (ESI+): m/z 490.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.25 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 - 6.40 (m, 1H), 6.35 - 6.15 (m, 2H), 5.81 - 5.70 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)。 實例21：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 步驟1：3-(6-胺基-8-氰基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
以與中間物12.3之程序類似之方式，藉由用2,5-二溴吡嗪代替2,3-二氯吡嗪合成中間物21.1。
向Zn (498 mg，7.61 mmol)於THF (10 mL)中之混合物添加1,2-二溴乙烷(27 mg，142.77 µmol)及TMSCl (31 mg，285.54 µmol)。使反應混合物升溫至65℃。添加3-碘氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(808 mg，2.86 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。然後在65℃下在N 2下將該混合物攪拌1小時。然後添加6-胺基-3-溴-7-[4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲腈(400 mg，951.8 µmol)、CuI (22.7 mg，119.0 µmol)及Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(47 mg，57.1 µmol)。在80℃下將該反應混合物攪拌1 hr。在冷卻至室溫後，該反應混合物用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL *3)萃取。經組合之有機層用鹽水(100 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以於DCM中之0~10% MeOH溶析)純化以提供標題化合物(400 mg，85%)。LC-MS (ESI+): m/z 441.1 (M+H-56) +。 步驟2：3-(8-氰基-6-碘-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
向3-(6-胺基-8-氰基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(500 mg，1.01 mmol)於CHCl 3(5 mL)中之混合物循序添加CH 2I 2(4.13 g，15.4 mmol)及亞硝酸異戊酯(472 mg，4.03 mmol)。在70℃將反應混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮該混合物產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上(以0~35%乙酸乙酯於石油醚中溶析)純化，提供標題化合物(230 mg，38%)。LC-MS (ESI+): m/z 607.8 [M+H] +。 步驟3：3-(氮雜環丁烷-3-基)-6-碘-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
在30℃將3-(8-氰基-6-碘-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(220 mg，362.2 µmol)於H 2SO 4(4.40 mL，82.5 mmol)中之混合物攪拌12 hr。在冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水(30 mL)中並用碳酸鈉水溶液將pH調整至7。在用乙酸乙酯(20 mL *3)萃取後，合併之有機層用鹽水(50 mL)洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供標題化合物(150 mg)。LC-MS (ESI+): m/z 526.1 [M+H] +。 步驟4：6-碘-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
向3-(氮雜環丁烷-3-基)-6-碘-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(150 mg，285.5 µmol)及HCHO (43 mg，571.1 µmol，40%純度)於MeOH (5 mL)中之溶液添加NaBH 3CN (63 mg，999.4 µmol)。在25℃將反應混合物攪拌2 hr。然後該混合物用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL *3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供標題化合物(120 mg)。LC-MS (ESI+): m/z 540.0 [M+H] +。 步驟5：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基) 苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺
向6-碘-3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺(100 mg，185.4 µmol)及N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolan)-2-基)苯基)丙烯醯胺(61 mg，222.5 µmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液循序添加K 2CO 3(64 mg，463.5 µmol)及Pd-118 (12 mg，18.5 µmol)。在90℃在N 2氣氛下將反應混合物攪拌2 hr。在冷卻至室溫後，該混合物用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(10 mL *3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮產生殘餘物，其係藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C 18150*30 mm*5 um；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：25%至47%，22 min)純化，提供標題化合物(1.6 mg，2%)。LC-MS (ESI+): m/z 559.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 6.30 (dd, J = 10.2, 16.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.60 - 5.26 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。 實例22：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例22之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物22.1合成實例22。實例22之光譜資料：LCMS: 413.1 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.49-6.38 (m, 1H), 6.35-6.23 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H)。 實例23：5-(4-丙烯醯胺基苯基)-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[2,1-b]噻唑e-7-甲醯胺之製備 步驟1：實例23之製備
在30℃下將實例24 (45.0 mg，0.094 mmol)於H 2SO 4(1 mL)中之溶液攪拌16 h。將反應溶液倒入冰中並用碳酸鈉水溶液將該反應溶液之pH調整至7。在用EA (10 mL x 3)萃取後，經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例23。LCMS: m/z 495.1 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 6.30-6.21 (m, 1H), 5.81-5.72 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)。 實例24：N-(4-(7-氰基-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[2,1-b]噻唑-5-基)苯基)丙烯醯胺之製備 步驟1：化合物24.3之製備
向化合物24.1 (10.0 g，61.0 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(39.7 g，121.9 mmol)。然後添加化合物24.2 (11.2 g，79.3 mmol)並在80℃下將反應混合物攪拌16 h。在冷卻至室溫後，過濾該反應混合物並濃縮濾液，藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物24.3 (8.00 g，58.51%)。LCMS: 168.8 [M+H-56] +。 步驟2：化合物24.4之製備
向化合物24.3 (6.00 g，26.8 mmol)於甲苯(90 mL)中之溶液添加4-甲基苯磺酸(0.37 g，2.14 mmol)並在140℃下將溶液攪拌16 h。在冷卻至室溫後，濃縮反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物24.4 (1.50 g，45.16%)。LCMS: 124.8 [M+H] +。 步驟3：化合物24.6之製備
向化合物24.4 (1.50 g，12.1 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液添加化合物24.5 (2.58 g，12.1 mmol)及DBU (5.52 g，36.2 mmol)。然後在N 2下將乙醯氰(0.83 g，12.1 mmol)滴加至該溶液中並在100℃下在微波下將反應混合物攪拌20 min。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物24.6。LCMS: 347.2 [M+H] +步驟4：化合物24.7之製備
向化合物24.6 (500.0 mg，1.44 mmol)於氯仿(8 mL)中之溶液添加二碘甲烷(5.80 g，21.7 mmol)。然後在70℃下將於氯仿(2 mL)中之3-甲基-1-(亞硝酸基)丁烷(676.4 mg，5.77 mmol)添加至該溶液中並在70℃下將該反應溶液攪拌1 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物24.7。LCMS: m/z 457.9 [M+H] +步驟5：實例24之製備
向化合物24.7 (100.0 mg，0.219 mmol)及化合物24.8 (71.7 mg，0.262 mmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液添加K 2CO 3(60.4 mg，0.437 mmol)。然後在N 2下將Pd(PPh 3) 4(25.3 mg，0.022 mmol)添加至該溶液中並在80℃下將反應溶液攪拌1 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(2 mL)稀釋並用EA (2 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(2 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例24。LCMS: 477.2 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, CD 3OD) δ 7.78 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 15.6, 8.5 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49-6.37 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)。 實例25：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物25.3之製備
向化合物25.1 (11.70 mL，113.38 mmol)於DMF (110 mL)中之溶液添加化合物25.2 (34.50 g，226.75 mmol)及Cs 2CO 3(110.82 g，340.13 mmol)。在130℃下將混合物攪拌18 h。向該反應混合物添加NaOH (40 mL，2.00 mmol)並在25℃下攪拌0.5 h，用EA (3 x 100 mL)萃取。有機層用鹽水(3 x 100 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物，其係藉由急驟層析術純化，以提供化合物25.3 (1.68 g)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。 步驟2：化合物25.4之製備
向化合物1.2 (587.67 mg，4.93 mmol)於甲醇(16 mL)中之溶液添加化合物25.3 (1.2 g，4.93 mmol)、乙醯氰(0.350 mL，4.93 mmol)及DBU (2.21 mL，14.80 mmol)，並在100℃下在微波輻射下將反應物攪拌20 min。在冷卻至室溫後，該反應混合物用水(50 mL)稀釋，用EA (3 x 70 mL)萃取。有機層用鹽水(3 x 50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供化合物25.4 (1.83 g，99.0%產率)。LCMS: 371.9 [M+H] +。 步驟3：實例25之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物25.4合成實例25。實例25之光譜資料：LCMS: 520.3 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 9.34 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 6.2, 5.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 2H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。 實例26：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物26.3之製備
向化合物26.1 (4.17 mL，44.04 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加化合物26.2 (8.07 g，66.06 mmol)、碳酸鉀(18.26 g，132.11 mmol)、氧化亞銅(1.28 g，8.81 mmol)。在150℃下將混合物攪拌18 h。在冷卻至室溫後，將該反應混合物倒入水(80 mL)中，用EA (3 x 50 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 25 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以產生化合物26.3 (4.79 g，54.61%產率)。LCMS: 241.0 [M+42] +。 步驟2：化合物26.4之製備
向化合物26.3 (836.08 mg，4.20 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液添加化合物1.2 (500 mg，4.20 mmol)、DBU (1.88 mL，12.59 mmol)、乙醯氰(0.30 mL，4.20 mmol)。在120℃下將混合物攪拌20 min。在冷卻至室溫後，將該反應混合物倒入水(80 mL)中，用EA (3 x 50 mL)萃取。經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以產生化合物26.4 (695 mg，50.48%產率)。LCMS: 328.2 [M+H] +。 步驟3：實例26之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物26.4合成實例26。實例26之光譜資料：LCMS: 476.3[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.15 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.07 (dt, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H)。 實例27：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例27之製備
以與實例12之程序類似之方式，由化合物27.1合成實例27。實例27之光譜資料：LCMS: 487.3 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.49-6.39 (m, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 2H)。 實例28：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-(環戊基氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物28.1之製備
向化合物26.2 (5 g，40.94 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液添加碳酸鉀(11.32 g，81.88 mmol)。將混合物加熱至65℃，添加溴環戊烷(12.20 g，81.88 mmol)。在100℃下在N 2下將該反應混合物攪拌5 h。在冷卻至室溫後，該反應物用H 2O (300 mL)稀釋，用EA (3 x 300 mL)萃取。經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以產生化合物28.1 (6.94 g，89.10%產率)。LCMS: 191.2 [M+H] +步驟2：化合物28.2之製備
向化合物1.2 (500 mg，4.19 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液添加化合物28.1 (798.46 mg，4.19 mmol)、DBU (1916.90 mg，12.59 mmol)及2-羥基-2-甲基丙腈(357.21 mg，4.19 mmol)。在120℃下在微波及N 2下將混合物攪拌20 min。在冷卻至室溫後，該混合物係藉由水(100 mL)淬滅，用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取，經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以產生化合物28.2 (800 mg，59.87%產率)。LCMS: 319.2 [M+H] +。 步驟3：實例28之製備
以與實例1之程序類似之方式，由化合物28.2合成實例28。實例28之光譜資料：LCMS: 467.2 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 1.92-1.88 (3, 2H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.65-1.52 (m, 2H)。 實例29：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-3-((二甲基胺基)甲基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例29之製備
化合物29.1係以與實例15之程序類似之方式合成。
在100℃下在N 2下將化合物29.1 (130 mg，248 µmol)、化合物29.2 (81.9 mg，496 µmol)、Cs 2CO 3(162.0 mg，496.0 µmol)及Xphos Pd G3 (21.0 mg，24.8 µmol)於二噁烷(2.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液攪拌12 h。過濾反應溶液，並在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供實例29。LCMS: 547.4 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82-7.69 (m, 3H), 7.38 (br s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.49-6.41 (m, 1H), 6.32-6.23 (m, 1H), 5.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 6H)。 實例30：7-(4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)-6-(4-丙烯醯胺基苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例30之製備
以與實例12之程序類似之方式，由化合物30.1合成實例30。實例30之光譜資料：LCMS: 506.3 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.50-6.38 (m, 1H), 6.35-6.19 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.13 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.84-1.64 (m, 2H)。 實例32：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(3-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物32.2之製備
向化合物25.1 (6 g，54.00 mmol)於NMP (200 mL)中之懸浮液添加化合物32.1 (10.31 g，53.60 mmol)及Cs 2CO 3(52.78 g，161.99 mmol)。在150℃下將反應混合物攪拌18 h。在冷卻至室溫後，該反應混合物用水(200 mL)稀釋並用EA (3 x 200 mL)萃取。經組合之有機層用飽和鹽水(200 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以產生化合物32.2 (7.7 g，48.16%產率)。LCMS: 281.8 [M+H] +。 步驟2：化合物32.3之製備
在-78℃下向化合物32.2 (3 g，10.63 mmol)於THF (150 mL)中之溶液添加BuLi (7.31 mL，11.70 mmol)於THF中之溶液。在-78℃下將反應混合物攪拌30 min，然後向該混合物添加DMF (0.98 mL，12.76 mmol)並在-78℃下將該反應混合物攪拌30 min。在升溫至室溫後，該反應混合物用水(200 mL)稀釋並用EA (3 x 200 mL)萃取。經組合之有機層用飽和鹽水(200 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以產生化合物32.3 (460 mg，18.71%產率)。LCMS: 232.0 [M+H] +。 步驟3：化合物32.4之製備
向化合物1.2 (400 mg，3.36 mmol)及化合物32.3 (776mg，3.36 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液添加DBU (1533 mg，10.07 mmol)、2-側氧基丙腈(255 mg，3.69 mmol)。在100℃下在微波及N 2下將反應混合物攪拌20 min。在冷卻至室溫後，該反應混合物用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 50 mL)萃取。經組合之有機層用飽和鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術於矽膠上純化以產生化合物32.4 (900 mg，74.59%產率)。LCMS: 360.0 [M+H] +。 步驟4：實例32之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物32.4合成實例32。實例32之光譜資料：LCMS: 508.3 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 9.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.0, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)。 實例33：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物33.3之製備
向化合物33.1 (15.0 g，107.1 mmol)及化合物33.2 (16.5 g，128.5 mmol)於DMF (250 mL)中之溶液添加CsF (32.5 g，214.1 mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌12 h。在冷卻至室溫後，過濾該反應混合物並濃縮濾液及藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物33.3 (6.00 g，24.14%)。LCMS: 232.9 [M+H] +。 步驟2：化合物33.4之製備
向化合物33.3 (974.7 mg，4.20 mmol)及化合物1.2 (500.0 mg，4.20 mmol)於n-BuOH (10 mL)中之混合物添加DBU (1.28 g，8.39 mmol，1.27 mL)。然後在25℃下將乙醯氰(322.1 mg，4.20 mmol，90%純度)添加至該溶液中並用N 2吹掃3次。在添加後，在微波下將該反應混合物加熱至100℃歷時20 min。將該反應溶液冷卻至室溫並用水(100 mL)稀釋。在用EA (50 mL x 3)萃取後，經組合之有機層用鹽水(100 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物33.4 (400.0 mg，26.45%產率)。LCMS: 361.0 [M+H] +。 步驟3：實例33之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物33.4合成實例33。實例33之光譜資料：LCMS: 509.1 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.48 (br s, 1 H), 7.38-7.29 (m, 3 H), 7.26 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.52-6.38 (m, 1 H), 6.35-6.21 (m, 1 H), 5.85-5.73 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H)。 實例34：7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-甲基丙烯醯胺基苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物34.3之製備
向化合物34.1 (2.00 g，9.13 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物添加TEA (2.77 g，27.4 mmol)。然後在0℃下將溶解於DCM (10 mL)中之化合物34.2 (1.05 g，10.0 mmol)添加至該溶液中。在0℃下將該反應物攪拌1 h。該反應溶液用水(50 mL)稀釋並用DCM (30 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(100 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈白色固體之化合物34.3 (1.20 g，45.78%產率)。LCMS: 288.2 [M+H] +步驟2：實例34之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物33.4合成化合物34.4。
向化合物34.4 (240.0 mg，490.6 µmol)及化合物34.3 (211.3 mg，735.8 µmol)於二噁烷(6 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液添加Na 2CO 3(104.0 mg，981.1 µmol)。然後將Pd(PPh 3) 4(56.7 mg，49.1 µmol)添加至混合物中並在80℃下在N 2下將該反應物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(20 mL)稀釋並用EA (20 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例34。LCMS: 523.4 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.59-7.37 (m, 1 H), 7.36-7.29 (m, 3 H), 7.26 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1 H). 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.15-7.01 (m, 2 H), 5.82 (s, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H)。 實例35：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物35.1之製備
向化合物33.3 (872.0 mg，3.76 mmol)及化合物7.1 (500.0 mg，3.76 mmol)於n-BuOH (10 mL)中之溶液添加DBU (1.14 g，7.51 mmol，1.13 mL)。然後在25℃下將乙醯氰(288.2 mg，3.76 mmol，90%純度)添加至該溶液中並用N 2吹掃3次。在添加後，在微波下將該反應混合物加熱至100℃歷時20 min。將該反應溶液冷卻至室溫並用水(100 mL)稀釋。在用EA (50 mL x 3)萃取後，經組合之有機層用鹽水(100 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物35.1 (300.0 mg，21.34%產率)。LCMS: 374.8[M+H] +。 步驟2：化合物35.2之製備
向化合物35.1 (280.0 mg，747.9 µmol)於CH 3CN (5 mL)中之混合物添加CH 2I 2(3.06 g，11.44 mmol)。然後將亞硝酸異戊酯(350.5 mg，2.99 mmol)添加至混合物中並在40℃下將該反應物攪拌1 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應溶液並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物35.2。LCMS: 485.9 [M+H] +。 步驟3：化合物35.3之製備
在30℃下將化合物35.2 (140.0 mg，288.5 µmol)於H 2SO 4(9.20 g，93.8 mmol，5 mL)中之溶液攪拌16 h。在冷卻至室溫後，反應溶液用冰水(30 mL)稀釋並用NaHCO 3(飽和水溶液)將該反應溶液之pH調整至7。在用EA (20 mL x 3)萃取後，經組合之有機層用鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮以提供化合物35.3。LCMS: 504.0 [M+H] +。 步驟4：實例35之製備
向化合物35.3 (90.0 mg，178.8 µmol)及化合物24.8 (63.5 mg，232.5 µmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加Na 2CO 3(37.9 mg，357.7 µmol)。然後在N 2下將Pd(PPh 3) 4(20.7 mg，17.9 µmol)添加至混合物中並在80℃下將該混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(20 mL)稀釋並用EA (20 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例35。LCMS: 523.1[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.84-7.76 (m, 3 H), 7.50-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.28 (m, 3 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.03-6.90 (m, 1 H), 6.50-6.41 (m, 1 H), 6.33-6.25 (m, 1 H), 5.83-5.77 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。
實例36至55係使用與實例35中描述相似之程序製備。
實例 結構 LCMS [M+H] + 1H NMR
36 6-(6-丙烯醯胺基吡啶-3-基)-7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 524.1 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02-6.83 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 10.3, 17.1 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H), 5.94-5.74 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
37 6-(4-丙烯醯胺基-3-甲基苯基)-7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 537.1 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.59 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.85-5.72 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
38 6-(4-丙烯醯胺基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 535.1 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 3 H), 7.23-7.12 (m, 3 H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.73 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1 H), 6.58-6.42 (m, 1 H), 6.25 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 5.74 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H)
39 6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 523.5 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.92-7.75 (m, 3 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 5 H), 7.20-7.07 (m, 3 H), 6.56 (br s, 1 H), 5.86-5.63 (m, 1 H), 5.46 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
40 6-(3-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 523.1 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74-6.56 (m, 1H), 5.84-5.61 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 15.7, 3.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 3H).
41 7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 541.1 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1 H), 9.19 (s, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.95 (brs, 1H), 5.75 (dd, J = 48.0, 3.6 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.6, 3.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
42 6-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 541.2 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 9.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 12.3, 2.0 Hz, 1H), 7.74-7.54 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.76 (br s, 1H), 5.86-5.69 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
43 7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 559.2 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 12.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 5.89-5.68 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
44 6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基-7-(2-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 537.2 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 9.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.79-5.65 (m, 2H), 5.45 (dd, J = 15.6, 3.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
45 7-(2-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 541.1 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1 H), 9.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.39-7.23 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.82-5.65 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
46 6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-7-(3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 553.3 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (br s, 1H) 9.27 (s, 1H) 8.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.88-7.76 (m, 3 H), 7.51-7.22 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 5.88-5.59 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
47 7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(3-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 559.2 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.15 (m, 6H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H) 5.83-5.66 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 15.6, 3.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
48 7-(3,5-二氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 559.2 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94-7.78 (m, 3H), 7.49-7.32 (m, 3H), 7.29-7.03 (m, 4H), 5.86-5.65 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3 H).
49 7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)-2-甲基苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 555.1 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 9.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 2H), 5.81-5.66 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 15.6, 3.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
51 7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(6-(2-氟丙烯醯胺基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 542.2 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (br s, 1H), 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 8.08-7.81 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.02-6.84 (m, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H) 5.52 (dd, J = 15.6, 4.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
52 6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 544.4 [M+Na] + (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 9.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.40-7.24 (m, 5 H,) 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49 (br s, 1 H), 5.82-5.64 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 15.6, 3.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
53 7-(4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)-3-氟苯基)-6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 555.3 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 3H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m, 5 H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.84 (br s, 1 H) 5.83-5.66 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3 H), 2.34 (s, 6 H).
54 7-(3-氟-4-((5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 559.1 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.93-7.77 (m, 3H), 7.43 (br s, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 5.84-5.65 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 15.6, 3.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H).
55 6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)-2-(羥基甲基)苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 553.2 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.23 (m, 5 H), 7.15-7.09 (m, 3 H), 6.73 (br s, 1H), 5.82-5.67 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
56 6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺 577.2 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19-7.13 (m, 4H), 5.81-5.67 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 15.5, 3.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
實例50：6-(5-(2-氟丙烯醯胺基)吡啶-2-基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物50.3之製備
化合物50.1係以與實例15及實例35之程序類似之方式合成。
在100℃下在N 2下將化合物50.1 (150.0 mg，0.342 mmol)、化合物50.2 (88.8 mg，0.513 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(156 mg，0.616 mmol)、K 2CO 3(94.6 mg，0.684 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(37.6 mg，0.051 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液攪拌16 h。在冷卻至室溫後，反應混合物用EA (50 mL)稀釋，用鹽水(15 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以產生化合物50.3。LCMS: 451.0[M+H] +。 步驟2：實例50之製備
向化合物50.3 (100 mg，0.221 mmol)及2-氟丙-2-烯酸(39.9 mg，0.443 mmol)於吡啶(3 mL)中之溶液添加EDCI (127 mg，0.664 mmol)。在50℃下將混合物攪拌2 h。該混合物用DCM (20 mL)稀釋，用水(10 mL x 2)及鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例50。LCMS: 524.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66-6.48 (m, 1H), 5.85-5.69 (m, 1H), 5.54-5.46 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 實例57：(E)-6-(4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺)苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物57.2之製備
向化合物34.1 (600.0 mg，2.74 mmol)及化合物57.1 (540.0 mg，3.29 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加DIEA (1.06 g，8.22 mmol)。然後將HATU (1.09 g，2.88 mmol)添加至該溶液中並在25℃下將該溶液攪拌3 h。該反應溶液用水(30 mL)稀釋並用DCM (20 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(30 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈白色固體之化合物57.2 (300.0 mg，33.17%)。LCMS: 331.3 [M+H] +。 步驟2：實例57之製備
化合物57.3係以與化合物35.3之程序類似之方式合成。
向化合物57.3 (120.0 mg，0.247 mmol)及化合物57.2 (163.3 mg，0.495 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液添加K 2CO 3(102.5 mg，0.742 mmol)。然後將Pd(PPh 3) 4(28.5 mg，0.025 mmol)添加至混合物中並在90℃下在N 2下將該混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋並用EA (30 mL x 3)萃取。濃縮經組合之有機層並藉由製備型HPLC純化以提供實例57。LCMS: 562.3 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.84-7.70 (m, 3 H), 7.33-7.26 (m, 5 H), 7.18-7.12 (m, 3 H), 6.78-6.71 (m, 1 H), 6.32-6.29 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.19 (s, 6 H)。 實例58：6-(4-(2-(羥基甲基)丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物58.1之製備
向化合物50.1 (250.0 mg，0.497 mmol)及化合物24.8 (187.0 mg，0.684 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加K 2CO 3(189.2 mg，1.37 mmol)。然後將Pd-118 (30.0 mg，0.046 mmol)添加至混合物中並在90℃下在N 2下將該混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(10 mL)稀釋並用EA (15 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物58.1。LCMS: 505.1 [M+H] +。 步驟2：實例58之製備
向化合物58.1 (70.0 mg，0.139 mmol)及甲醛(56.3 mg，0.694 mmol，37%)於二噁烷(1 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液添加DABCO (46.7 mg，0.416 mmol)。在80℃下將混合物攪拌8 h。在冷卻至室溫後，該反應混合物用H 2O (5 mL)稀釋並用EA (10 mL x 3)萃取。濃縮經組合之有機層並藉由製備型HPLC純化以提供實例58。LCMS: 535.1 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.50-6.41 (m, 1H), 6.32-6.25 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 4.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 實例59：6-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例59之製備
化合物59.1係以與實例1及實例35之程序類似之方式合成。
以與實例50之程序類似之方式，由化合物59.1合成實例59。LCMS: 562.3[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.27 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 5H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.58 (br s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 6H)。 實例60：6-(4-(2-(甲氧基甲基)丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例60之製備
以與實例35之程序類似之方式，由化合物50.1合成實例60。LCMS: 549.3 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.41-7.25 (m, 5H), 7.18-7.13 (m, 3H), 6.56 (br s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 實例61：(E)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(4-(3-(1-甲基吡咯啶-2-基)丙烯醯胺基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物61.2之製備
向化合物61.1 (500.0 mg，2.07 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加化合物34.1 (454.00 mg，2.07 mmol)、DIEA (1.03 mL，6.22 mmol)及HATU (866.7 mg，2.28 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌12 h。將該反應混合物倒入H 2O (10 mL)中並用EA (20 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(50 mL)清洗，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈白色固體之化合物61.2 (690.0 mg，75.3%)。LCMS: 443.2 [M+H] +。 步驟2：化合物61.3之製備
向化合物50.1 (200.0 mg，0.456 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加化合物61.2 (242.2 mg，0.548 mmol)。然後在N 2下將Pd-118 (29.7 mg，0.046 mmol)及K 2CO 3(189.2 mg，1.37 mmol)添加至該溶液中。在90℃下將該溶液攪拌2 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物61.3。LCMS: 674.3 [M+H] +。 步驟3：化合物61.4之製備
向化合物61.3 (160.0 mg，0.24 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (0.5 mL，0.007 mmol)並在25℃下將該溶液攪拌1 h。在反應完成後，在減壓下濃縮該溶液以提供化合物61.4。LCMS: 574.4 [M+H] +。 步驟4：實例61之製備
向化合物61.4 (160.0 mg，0.279 mmol)及HCHO (45.3 mg，0.558 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加NaBH 3CN (61.3 mg，0.976 mmol)及DIEA (0.138 mL，0.837 mmol)。在25°C下將混合物攪拌2 h。在反應完成後，該混合物用水(10 mL)稀釋並用EA (8 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例61。LCMS: 588.3 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.36 (br s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 4 H), 7.17-7.11 (m, 3 H), 6.65 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 1 H), 6.58 (br s, 1 H), 6.26 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.06-2.99 (m, 1 H), 2.77-2.73 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.26-2.13 (m, 4 H), 2.06-1.95 (m, 1 H), 1.79-1.68 (m, 2 H), 1.61-1.49 (m, 1 H)。 實例62：6-(4-(丁-2-炔醯胺基)苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物62.2之製備
向化合物34.1 (700.0 mg，3.65 mmol)及化合物62.1 (340.0 mg，4.02 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加DIEA (1.42 g，10.9 mmol)。然後將HATU (1.46 g，3.83 mmol)添加至該溶液中並在25℃下將該溶液攪拌3 h。該反應溶液用水(30 mL)稀釋並用DCM (20 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(30 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈白色固體之化合物62.2 (650.0 mg，62.43%)。LCMS: 286.2 [M+H] +。 步驟2：實例62之製備
向化合物57.3 (120.0 mg，0.247 mmol)及化合物62.2 (105.8 mg，0.371 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液添加K 2CO 3(102.5 mg，0.742 mmol)。然後將Pd(PPh 3) 4(28.5 mg，0.025 mmol)添加至混合物中並在90℃下在N 2下將該混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋並用EA (10 mL x 3)萃取。濃縮經組合之有機層並藉由製備型HPLC純化以提供實例62。LCMS: 517.1 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1 H), 9.25 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40-7.33 (m, 1 H), 7.31-7.26 (m, 4 H), 7.18-7.12 (m, 3 H), 6.69-6.40 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H)。 實例63：6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-7-(4-(((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺甲醯基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物63.2之製備
向化合物1.2 (500.0 mg，3.75 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液添加化合物63.1 (616.4 mg，3.75 mmol)、DBU (114.3 mg，0.75 mmol)及乙醯氰(259.4 mg，3.75 mmol)，在100℃下將該溶液攪拌30 min。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物63.2 (690.0 mg，60.0%)。LCMS: 307.1[M+H] +。 步驟2：化合物63.3之製備
在0℃下向化合物63.2 (690.0 mg，2.25 mmol)於HBr/AcOH (5 mL)中之溶液添加CuBr 2(654.1 mg，2.93 mmol)，並添加於H 2O (5 mL)中之亞硝酸鈉(777.2 mg，11.3 mmol)。在0℃下將混合物攪拌1 h。在冷卻至室溫後，將該反應溶液溶解於20 mL水中。用Na 2CO 3(水性)將該溶液之pH調整至8。該反應溶液用EA (30 mL x 3)萃取。經組合之有機相用鹽水(50 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空中濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物63.3 (160.0 mg，19.2%)。LCMS: 370.0 [M+H] +。 步驟3：化合物63.4之製備
在25℃下將化合物63.3 (160.0 mg，0.432 mmol)於H 2SO 4(1.5 mL)中之溶液攪拌12 h。在冷卻至室溫後，將該反應溶液溶解於水(20 mL)中。用Na 2CO 3(水性)將該溶液之pH調整至8。該反應溶液用EA (20 mL x 3)萃取。經組合之有機相用鹽水(50 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供呈棕色固體之化合物63.4 (100 mg，粗)。LCMS: 390.0 [M+H] +。 步驟4：化合物63.5之製備
向化合物63.4 (95.0 mg，0.245 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加三甲基矽烷醇鉀(31.4 mg，0.245 mmol)並在25℃下將該溶液攪拌2 h。在完成該溶液後，濃縮該反應混合物以提供化合物63.5。LCMS: 373.9 [M+H] +。 步驟5：化合物63.7之製備
向化合物63.5 (91.0 mg，0.243 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加化合物63.6 (25.6 mg，0.243 mmol)、DIEA (0.12 mL，0.73 mmol)及HATU (97.1 mg，0.255 mmol)。在25℃下將該溶液攪拌12 h。在反應完成後，濃縮該溶液並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物63.7。LCMS: 461.0 [M+H] +。 步驟6：實例63之製備
在N 2下向化合物63.7 (50.0 mg，0.108 mmol)及化合物63.8 (47.3 mg，0.163 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液添加Pd(PPh 3) 4(12.5 mg，0.011 mmol)及K 2CO 3(44.9 mg，0.325 mmol)。在90℃下將該溶液攪拌3 h。該反應溶液用水(10 mL)稀釋並用EA (10 mL x 3)萃取。經組合之有機相用鹽水(15 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例63。LCMS: 546.2 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 5H), 7.35-7.26 (m, 5H), 6.66 (br s, 1H), 5.81-5.65 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 4.72-4.56 (m, 4H), 3.83-3.75 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。 實例64：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-(((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺甲醯基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例64之製備
以與實例63之程序類似之方式，由化合物63.7合成實例64。LCMS: 528.1 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.84-8.76 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.67 (br s, 1H), 6.49-6.39 (m, 1H), 6.33-6.24 (m, 1H), 5.83-5.73 (m, 1H), 4.75-4.54 (m, 5H), 3.80 (dd, J = 19.6, 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。 實例65：6-(4-(丁-2-炔醯胺基)苯基)-7-(4-(((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基)胺甲醯基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例65之製備
以與實例63之程序類似之方式，由化合物63.7合成實例65。實例65之光譜資料：LCMS: 540.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96-7.80 (m, 3H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.70-6.61 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 4H), 3.80 (dd, J = 20.0, 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 實例66：6-(2-乙炔基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物66.2之製備
向化合物66.1 (1.00 g，4.18 mmol)及(Bpin) 2(3.10 g，8.37 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液添加AcOK (0.80 g，8.37 mmol)。然後將Pd(dppf)Cl 2(0.30 g，0.42 mmol)添加至混合物中並在90℃下在N 2下將該混合物攪拌16 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(20 mL)稀釋並用EA (30 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈白色固體之化合物66.2 (450.0 mg，37.6%)。LCMS: 287.1 [M+H] +。 步驟2：化合物66.3之製備
向化合物66.2 (215.4 mg，0.753 mmol)及化合物50.1 (300.0 mg，0.684 mmol)於二噁烷(6 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加Na 2CO 3(181.3 mg，1.71 mmol)。然後添加Pd(PPh 3) 4(79.1 mg，0.068 mmol)並在90℃下在N 2下將混合物攪拌16 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(10 mL)稀釋並用EA (10 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物66.3。LCMS: 518.3 [M+H] +。 步驟3：實例66之製備
向化合物66.3 (100.0 mg，0.193 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液添加K 2CO 3(53.4 mg，0.386 mmol)。然後在N 2下將化合物66.4添加至該溶液中並在25℃下將該混合物攪拌2 h。該反應溶液用水(10 mL)及EA (10 mL x 3)稀釋。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例66。LCMS: 514.2 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 4H), 6.69-6.44 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。 實例67：3-甲基-6-(1-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物67.2之製備
向化合物67.1 (600.0 mg，2.44 mmol)及(Bpin) 2(682.6 mg，2.69 mmol)於二噁烷(8 mL)中之混合物添加K 2CO 3(844.4 mg，6.11 mmol)。然後在N 2下將Pd(dppf)Cl 2(178.8 mg，0.244 mmol)添加至該溶液中。在90℃下在N 2下將該反應溶液攪拌18 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(10 mL)稀釋並用EA (15 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物67.2 (400.0 mg，55.9%)。LCMS: 293.2[M+H] +。 步驟2：化合物67.3之製備
向化合物50.1 (240.0 mg，0.548 mmol)及化合物67.2 (320.4 mg，1.095 mmol)於二噁烷(6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液添加K 2CO 3(189.2 mg，1.37 mmol)。然後在N 2下將Pd(PPh 3) 4(63.3 mg，0.055 mmol)添加至該溶液中。在90℃下在N 2下將該反應溶液攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(5 mL)稀釋並用EA (10 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物67.3。LCMS: 524.1[M+H] +。 步驟5：實例67之製備
向化合物67.3 (150.0 mg，0.286 mmol)及化合物67.4 (188.4 mg，0.573 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液添加Pd(PPh 3) 4(33.1 mg，0.029 mmol)。在110℃下在N 2下將該反應物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(5 mL)稀釋並用EA (10 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例67。LCMS: 528.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.45-7.23 (m, 3H), 7.19-7.03 (m, 4H), 6.58 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) 實例68：6-(1-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物68.3之製備
向化合物68.1 (3.00 g，15.46 mmol)及化合物68.2 (4.40 g，15.46 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(10.1 g，30.93 mmol)。然後在80℃下將混合物攪拌12 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(90 mL)稀釋並用DCM (30 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(30 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物68.3 (2.00 g，37.0%)。LCMS: 350.2 [M+H] +。 步驟2：化合物68.4之製備
向化合物68.3 (478.0 mg，1.369 mmol)及化合物50.1 (300.0 mg，0.68 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加K 2CO 3(283.8 mg，2.05 mmol)。然後添加Pd-118 (45.0 mg，0.068 mmol)並在90℃下在N 2下將混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(10 mL)稀釋，用(10 mL x 3)萃取，用鹽水(15 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮以提供化合物68.4。LCMS: 581.4 [M+H] +。 步驟3：化合物68.5之製備
向化合物68.4 (100.0 mg，0.172 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (0.5 mL，0.068 mmol)並在25℃下將該混合物攪拌1 h。在減壓下濃縮該反應混合物以提供化合物68.5。LCMS: 481.2 [M+H] +。 步驟4：實例68之製備
向化合物68.5 (100.0 mg，0.208 mmol)於丙酮(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液添加K 2CO 3(28.8 mg，0.208 mmol)。然後將溶解於丙酮中之丙烯醯氯(37.7 mg，0.416 mmol)緩慢添加至該溶液中。在0~25℃下將該反應溶液攪拌30 min。該反應溶液用水(10 mL)稀釋並用DCM (5 mL x 3)萃取。濃縮經組合之有機層並藉由製備型HPLC純化以提供實例68。LCMS: 535.1 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.49-6.27 (m, 2H), 6.15 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.41-5.26 (m, 1H), 4.70 (br t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 4.41 (br t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。 實例69：6-(4-(1-丙烯醯基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物69.2之製備
向Zn (7.40 g，113 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加1,2-二溴乙烷(0.18 mL，2.12 mmol)及TMSCl (0.54 mL，4.24 mmol)。將混合物攪拌30 min。然後將於THF (10 mL)中之化合物68.2 (12.0 g，42.4 mmol)緩慢添加至該混合物，將其浸漬於水浴中以保持溫度低於65℃。將該混合物攪拌1 h及然後藉由使N 2鼓泡脫氣。然後將上方溶液添加至化合物69.1 (4.00 g，14.139 mmol)、Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(0.70 g，0.85 mmol)、CuI (0.30 g，1.77 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在80℃下將所得混合物加熱1 h。在冷卻至室溫後，過濾該反應溶液。在真空中濃縮濾液。藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化殘餘物以提供呈黃色油之化合物69.2 (2.60 g，58.9%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.23 (br s, 1 H), 3.83-3.77 (m, 4 H), 1.36 (s, 9 H)。 步驟2：化合物69.3之製備
在100℃下在N 2下將化合物69.2 (1.00 g，3.20 mmol)、(Bpin) 2(976 mg，3.84 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(234 mg，0.32 mmol)及KOAc (628 mg，6.41 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液攪拌12 h。過濾該反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化殘餘物以提供呈無色油之化合物69.3 (1.08 g，93.8%)。LCMS: 304.0 [M-55] +。 步驟3：實例69之製備
以與實例68之程序類似之方式，由化合物69.3合成實例69。實例69之光譜資料：LCMS: 545.3 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.14 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 3H), 6.51 (br s, 1H), 6.35 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.9, 2.2 Hz, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 4.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H)。 實例70：6-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物70.2之製備
在-78℃下向化合物70.1 (1.00 g，4.18 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加LiHMDS (3.13 mL，5.02 mmol)。在-78℃下將反應物攪拌1 h及然後滴加PhN(Tf) 2(1.80 g，5.02 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在25℃下將反應混合物攪拌18 h。該反應物用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅並用EA (50 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮。藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化殘餘物以提供呈白色固體之化合物70.2 (1.20 g，77.3%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.82 (br s, 1H), 3.66-3.48 (m, 4H), 2.44-2.36 (m, 4H), 1.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。 步驟2：化合物70.3之製備
在90℃下在N 2下將化合物70.2 (600.0 mg，1.62 mmol)、(Bpin) 2(615.0 mg，2.42 mmol)、乙酸鉀(317.0 mg，3.23 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(118.0 mg，0.162 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物攪拌18 h。在冷卻至室溫後，在真空下濃縮該反應混合物。藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化殘餘物以提供呈黃色固體之化合物70.3 (300.0 mg，53.2%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.35 (s, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.27 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.17 (s, 12H)。 步驟3：實例70之製備
以與實例68之程序類似之方式，由化合物70.3合成實例70。實例70之光譜資料：LCMS: 535.1[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.73-6.60 (m, 1H), 6.32-6.17 (m, 1H), 6.14-6.02 (m, 1H), 5.88 (br s, 1H), 5.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 2.40 (s, 8H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H)。 實例71：6-(1-(2-氟丙烯醯基)吲哚啉-5-基)-3-甲基-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物71.2之製備
向化合物71.1 (500.0 mg，2.04 mmol)及2-氟丙-2-烯酸(367.6 mg，4.08 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液添加EDCI (1.17 g，6.12 mmol)。在50℃下將混合物攪拌3 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物71.2 (400.0 mg，61.8%)。LCMS: 317.9 [M+H] +。 步驟2：實例71之製備
向化合物50.1 (150.0 mg，0.34 mmol)及化合物71.2 (217.1 mg，0.68 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液添加Pd(PPh 3) 4(39.5 mg，0.03 mmol)及K 2CO 3(118.2 mg，0.856 mmol)。在90℃下在N 2下將混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(5 mL)稀釋並用EA (10 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例71。LCMS: 549.3 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H) 7.47-7.25 (m, 4H), 7.25-7.02 (m, 4H), 6.55 (br s, 1H), 5.66-5.38 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 實例72：7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(1-(2-氟丙烯醯基)吲哚啉-5-基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例72之製備
以與實例71之程序類似之方式，由化合物35.3合成實例72。實例72之光譜資料：LCMS: 567.2 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.65-5.42 (m, 2H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.18 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 實例73：6-(6-氟-1-(2-氟丙烯醯基)吲哚啉-5-基)-7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物73.2之製備
在N 2下向化合物73.1 (500.0 mg，2.31 mmol)及(Bpin) 2(587.5 mg，2.31 mmol)於二噁烷(6 mL)中之溶液添加KOAc (680.9 mg，6.94 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(169.3mg，0.231 mmol)。在90℃下將該反應物攪拌12 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈白色固體之化合物73.2 (230.0 mg，37.8%)。LCMS: 264.2[M+H] +。 步驟2：化合物73.3之製備
向化合物35.3 (150.0 mg，0.298 mmol)及化合物73.2 (78.4 mg，0.298 mmol)於二噁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加K 2CO 3(123.6 mg，0.894 mmol)。然後在N 2下添加Pd(PPh 3) 4(34.4 mg，0.030 mmol)。在90℃下將該反應物攪拌12 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物73.3。LCMS: 513.1[M+H] +。 步驟3：實例73之製備
向化合物73.3 (100.0 mg，0.195 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液添加2-氟丙-2-烯酸(26.4 mg，0.293 mmol)及EDCI (112.2 mg，0.585 mmol)。在60℃下將該反應溶液攪拌12 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應溶液並藉由製備型HPLC純化以提供實例73。LCMS: 585.1[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 2H), 5.66-5.47 (m, 2 H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2 H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 實例75：6-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基-7-(3-(甲基胺甲醯基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物75.1之製備
向化合物7.1 (1.00 g，7.51 mmol)及3-甲醯基苯甲酸甲酯(1.20 g，7.51 mmol)於n-BuOH (5 mL)中之溶液添加DBU (1.10 g，7.51 mmol)及2-側氧基丙腈(0.50 g，7.51 mmol)。然後在100℃下在微波下將混合物攪拌30 min。在冷卻至室溫後，濃縮該反應物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物75.1 (1.30 g，56.5%)。LCMS: 349.1[M+H] +。 步驟2：化合物75.2之製備
將化合物75.1 (1300.0 mg，3.73 mmol)及CuBr 2(1.08 g，4.85 mmol)於HBr/AcOH (30%；1.80 mL)中之溶液冷卻至0℃。然後將溶解於H 2O (0.17 mL)中之亞硝酸鈉(1.29 g，18.7 mmol)添加至該溶液中並在0℃下將該反應物攪拌0.5 h。該反應溶液係用冰水(10 mL)稀釋並用碳酸鈉水溶液將該反應溶液之pH調整至7。在用EA (20 mL x 3)萃取後，經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物75.2 (520.0 mg，33.8%)。LCMS: 412.0；414.0 [M+H] +。 步驟3：化合物75.3之製備
向化合物75.2 (520.0 mg，1.26 mmol)於THF (5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加LiOH (264.9 mg，6.31 mmol)。在70℃下將混合物攪拌18 h。用1M HCl (水性)將該反應物之pH調整至7~8及該反應溶液用EA (10 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮以提供呈黃色固體之化合物75.3 (200.0 mg，粗)。LCMS: 356.0[M+H] +。 步驟4：化合物75.4之製備
向化合物75.3 (200.0 mg，0.56 mmol)及甲基氯化銨(113.7 mg，1.68 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加DIEA (0.47 mL，2.81 mmol)。然後添加HATU (234.8 mg，0.62 mmol)並在25℃下將該混合物攪拌3 h。將該反應混合物倒入冰水(10 mL)中並用EA (5 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物75.4。LCMS: 369.0[M+H] +。 步驟5：化合物75.5之製備
向化合物75.4 (100.0 mg，0.27 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液添加K 2CO 3(112.3 mg，0.81 mmol)。然後添加H 2O 2(307.0 mg，2.71 mmol)並在25℃下將混合物攪拌18 h。該反應物用Na 2S 2O 3(aq. 20 mL)淬滅並用DCM (10 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮以提供化合物75.5。LCMS: 389.0 [M+H] +。 步驟6：實例75之製備
向化合物75.5 (60.0 mg，0.16 mmol)及化合物75.6 (71.8 mg，0.23 mmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液添加K 2CO 3(53.5 mg，0.39 mmol)。然後添加Pd(PPh 3) 4(17.9 mg，0.02 mmol)並在90℃下在N 2下將混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(5 mL)稀釋並用EA (5 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例75。LCMS: 490.2 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (br s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.78-7.73 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.43-7.33 (m, 3 H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.65-6.49 (m, 1 H), 5.84-5.69 (m, 1 H), 5.50 (dd, J = 15.5, 3.9 Hz, 1 H), 2.75 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H)。 實例76：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物76.2之製備
在25℃下向化合物76.1 (500.0 mg，2.52 mmol)及化合物24.5 (538.4 mg，2.52 mmol)於n-BuOH (5 mL)中之混合物添加DBU (1.15 g，7.57 mmol)及乙醯氰(174.4 mg，2.52 mmol)並用N 2吹掃3次。在微波下將該溶液加熱至100℃歷時30 min。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物76.2 (1.00 g，47.12%產率)。LCMS: 420.0；422.0[M+H] +。 步驟2：化合物76.3之製備
向化合物76.2 (500.0 mg，1.19 mmol)於CH 3CN (5 mL)中之溶液添加二碘甲烷(3.19 g，11.9 mmol)並使該反應物升溫至40℃。然後添加亞硝酸異戊酯(348.4 mg，2.97 mmol)並在40℃下將該反應溶液攪拌1 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物76.3 (300.0 mg，47.47%)。LCMS: 530.9；532.9[M+H] +。 步驟3：化合物76.4之製備
向化合物76.3 (300.0 mg，0.565 mmol)及化合物34.1 (160.9 mg，0.734 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液添加Na 2CO 3(119.7 mg，1.13 mmol)。然後在N 2下將Pd(PPh 3) 4(65.3 mg，0.056 mmol)添加至該溶液中。在60℃下將該反應物攪拌12 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(10 mL)稀釋並用EA (10 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色膠狀物之化合物76.4 (100.0 mg，35.67%)。LCMS: 496.0；498.0[M+H] +。 步驟4：化合物76.5之製備
在30℃下將化合物76.4 (100.0 mg，0.201 mmol)於H 2SO 4(3 mL)中之溶液攪拌12 h。將該反應溶液倒入冰(10 mL)中並用Na 2CO 3(水性)將pH調整至7。該溶液用EA (10 mL x 3)萃取，用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮以提供化合物76.5。LCMS: 514.0；516.0[M+H] +。 步驟5：化合物76.6之製備
向化合物76.5 (100.0 mg，0.194 mmol)及3-溴氧雜環丁烷(79.9 mg，0.583 mmol)於DMA (2 mL)中之溶液添加NaI (7.28 mg，0.049mmol)及吡啶-2-甲脒鹽酸鹽(2.22 mg，0.019 mmol)。然後在N 2下將NiCl 2(DME) (4.27 mg，0.019 mmol)、Zn (25.4 mg，0.389 mmol)及TFA (2.22 mg，0.019 mmol)添加至該溶液中。在60℃下將該反應溶液攪拌12 h。在冷卻至室溫後，過濾該反應溶液，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物76.6。LCMS: 492.2[M+H] +。 步驟6：實例76之製備
向化合物76.6 (30.0 mg，0.061 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加DIEA (0.020 mL，0.122 mmol)。然後將溶解於DCM中之丙烯醯氯(8.29 mg，0.092 mmol)添加至該溶液中。在0~25℃下將該反應溶液攪拌30 min。該反應溶液用水(20 mL)稀釋並用DCM (5 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例76。LCMS: 546.1[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1 H), 9.41 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78-7.69 (m, 3 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 4 H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.63 (br s, 1 H), 6.50-6.39 (m, 1 H), 6.32-6.23 (m, 1 H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1 H), 4.86-4.74 (m, 4 H), 4.39-4.35 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H)。 實例77：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-3-氰基-7-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物77.1之製備
在室溫下將化合物76.2 (930 mg，2.21 mmol)於H 2SO 4(10 mL)中之混合物攪拌18 h。該反應物用NaOH (水性)淬滅至pH~8並用DCM (3 x 30 mL)萃取。經組合之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮以產生殘餘物，其係藉由矽膠管柱層析術純化以提供化合物77.1 (470 mg，48.46%產率)。LCMS: 439.8 [M+H] +。 步驟2：化合物77.2之製備
向化合物77.1 (220 mg，0.50 mmol)於NMP (13 mL)中之溶液添加CuCN (134.86 mg，1.51 mmol)及Pd(PPh 3) 4(12 mg，0.15 mmol)。在190℃下在微波下將該反應混合物攪拌1 h。在冷卻至室溫後，該反應物用水(50 mL)稀釋並用EA (50 mL)萃取。組合有機相並經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮以產生殘餘物，其係藉由製備型TLC純化以提供化合物77.2。LCMS: 385.2 [M+H] +。 步驟3：實例77之製備
以與實例35之程序類似之方式，由化合物77.2合成實例77。實例77之光譜資料：LCMS: 515.3 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.8, 1.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.2, 1.0 Hz, 1H), 5.56-5.49 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。 實例78：6-(4-丙烯醯胺基苯基)-7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-(羥基甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物78.2之製備
向化合物78.1 (440.0 mg，1.67 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液添加化合物33.3 (386.2 mg，1.67 mmol)、DBU (50.9 mg，0.334 mmol)及乙醯氰(115.4 mg，1.67 mmol)。在100℃下在微波下將該混合物攪拌20 min。濃縮該反應溶液並藉由急驟矽膠層析術純化以提供呈黃色固體之化合物78.2 (440.0 mg，52.30%)。LCMS: 505.1 [M+H] +。 步驟2：化合物78.3之製備
向化合物78.2 (440.0 mg，0.874 mmol)於HBr/AcOH (5 mL)中之溶液添加CuBr 2(253.7 mg，1.14 mmol)。然後將溶解於H 2O (5 mL)中之亞硝酸鈉(301.4 mg，4.37 mmol)添加至該溶液中。在0℃下將該混合物攪拌30 min。將該反應混合物倒入冰-H 2O (10 mL)中，用NaHCO 3(水性)將pH調整至7~8並用EA (20 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物78.3。LCMS: 453.9；455.9 [M+H] +。 步驟3：實例78之製備
以與實例12之程序類似之方式，由化合物78.3合成實例78。實例78之光譜資料：LCMS: 539.2 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.88-7.77 (m, 3 H), 7.44 (br s, 1 H), 7.36-7.28 (m, 3 H), 7.26 (dd, J = 11.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1 H), 7.03 (br s, 1 H), 6.50-6.41 (m, 1 H), 6.32-6.25 (m, 1 H), 5.83-5.78 (m, 1 H), 5.41 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H)。 實例79：(E)-6-(4-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺)苯基)-3-(羥基甲基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物79.1之製備
向化合物78.1 (500.0 mg，1.90 mmol)於MeOH (6.0 mL)中之溶液添加化合物2.1 (406.6 mg，1.90 mmol)、DBU (57.8 mg，0.380 mmol)及乙醯氰(131.1 mg，1.90 mmol)。然後在100℃下在微波下將該溶液攪拌20 min。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物79.1。LCMS: 487.2 [M+H] +。 步驟2：實例79之製備
以與實例12之程序類似之方式，由化合物79.1合成實例79。實例79之光譜資料：LCMS: 578.3 [M+H] +； 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.30 (dd, J = 10.6, 8.6 Hz, 4 H), 7.17-7.12 (m, 3 H), 6.78-6.72 (m, 1 H), 6.66 (br s, 1 H), 6.30-6.26 (m, 1 H), 5.41 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.06 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H)。 實例80：6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-(2-羥基乙基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物80.2之製備
向化合物80.1 (1.00 g，2.37 mmol)及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.14 g，4.75 mmol)於DMA (20 mL)中之溶液添加吡啶-2-甲脒鹽酸鹽(37.4 mg，0.237 mmol)及碘化鈉(106.7 mg，0.712 mmol)。然後在N 2下將NiCl 2(DME) (52.1 mg，0.237 mmol)、Zn (310.5 mg，4.75 mmol)及TFA (27.1 mg，0.237 mmol)添加至該溶液中。在60℃下將該混合物攪拌12 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(100 mL)稀釋並用EA (100 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(100 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物80.2 (650.0 mg，54.7%)。LCMS: 501.2 [M+H] +。 步驟2：化合物80.3之製備
向化合物80.2 (600.0 mg，1.20 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液添加二碘甲烷(4.91 g，18.3 mmol)及3-甲基-1-(亞硝基氧雜環丁烷)丁烷(701.6 mg，5.99 mmol)。然後在40℃下將混合物攪拌1 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(10 mL)稀釋並用EA (10 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物，其係藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物80.3 (260.0 mg，35.5%)。LCMS: 612.6 [M+H] +。 步驟3：化合物80.4之製備
向化合物80.3 (100.0 mg，0.16 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液添加K 2CO 3(67.8 mg，0.49 mmol)及H 2O 2(480.0 mg，4.24 mmol)。然後在25℃下將該混合物攪拌3 h。該反應物用Na 2S 2O 3(水性20 mL)淬滅並用DCM (10 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(10 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮以提供化合物80.4。LCMS: 630.2 [M+H] +。 步驟4：化合物80.5之製備
向化合物80.4 (80.0 mg，0.13 mmol)及化合物63.8 (74.0 mg，0.25 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液添加Pd(PPh 3) 4(14.7 mg，0.01 mmol)及K 2CO 3(43.9 mg，0.32 mmol)。然後在90℃下將該混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應溶液並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物80.5。LCMS: 667.4 [M+H] +。 步驟5：實例80之製備
向化合物80.5 (40.0 mg，0.06 mmol)於二噁烷(1.0 mL)中之溶液添加HCl/二噁烷(1.0 mL)並在25℃下將混合物攪拌1 h。濃縮該溶液並藉由製備型HPLC純化以提供實例80。LCMS: 553.6 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90-7.77 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.73-6.37 (m, 1H), 5.83-5.65 (m, 1H), 5.51-5.40 (m, 1 H), 4.54 (s, 1H), 3.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.77 (br s, 2 H), 2.41 (s, 3 H)。 實例81：6-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-(2-羥基乙基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例81之製備
以與實例80之程序類似之方式，由化合物80.4合成實例81。實例81之光譜資料：LCMS: 571.1 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 3H), 6.79 (br s, 1H), 5.84-5.73 (m, 1H), 5.51(dd, J = 15.6, 4.0 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H)。 實例82：7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-(2-羥基乙基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例82之製備
化合物82.1係以與化合物76.2之程序類似之方式合成。
以與實例80之程序類似之方式，由化合物82.1合成實例82。實例81之光譜資料：LCMS: 589.1 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.93-5.80 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 15.6, 4.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H)。 實例83：3-乙醯胺基-6-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-7-(4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：化合物83.2之製備
化合物83.1係以與實例76之程序類似之方式合成。
在100℃下在微波下將化合物83.1 (600.0 mg，1.24 mmol)於氨(8 mL)中之溶液攪拌2 h。在冷卻至室溫後，濃縮反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物83.2 (150.0 mg，28.8%)。LCMS: 421.1[M+H] +。 步驟2：化合物83.3之製備
在25℃下將化合物83.2 (130.0 mg，0.31 mmol)於H 2SO 4(2 mL)中之溶液攪拌18 h。將該反應溶液倒入冰(10 mL)中並用Na 2CO 3(水性)將pH調整至7。該溶液用EA (5 mL x 3)萃取，用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮以提供化合物83.3。LCMS: 437.9；439.9[M+H] +。 步驟3：化合物83.4之製備
在90℃下將化合物83.3 (120.0 mg，0.27 mmol)、化合物63.8 (119.0 mg，0.41 mmol)、K 2CO 3(75.5 mg，0.55 mmol)及Pd(PPh 3) 4(31.6 mg，0.027 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該混合物用EA (10 mL)萃取，用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物83.4。LCMS: 524.1[M+H] +。 步驟4：實例83之製備
在25℃下向化合物83.4 (50.0 mg，0.096 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液添加DMAP (3.50 mg，0.029 mmol)及乙醯氯(22.5 mg，0.287 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌1 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用DCM (10 mL)稀釋，用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例83。LCMS: 566.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55-10.10 (m, 2H), 9.33-9.08 (m, 1H), 8.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.54-8.39 (m, 1H), 7.96-7.77 (m, 2H), 7.46-7.26 (m, 5H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 6.64-6.41 (m, 1H), 5.87-5.62 (m, 1H), 5.56-5.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。 實例84：7-(4-丙烯醯胺基苯基)-1-甲基-6-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲醯胺之製備 步驟1：化合物84.2之製備
在25℃下向化合物84.1 (500.0 mg，3.76 mmol)於n-BuOH (10 mL)中之溶液添加化合物24.5 (800.7 mg，3.76 mmol)、DBU (1.14 g，7.51 mmol)及乙醯氰(288.15 mg，3.76 mmol)。然後在微波下將反應混合物加熱至100°C歷時20 min。在冷卻至室溫後，過濾該反應混合物及濃縮濾液並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物84.2 (600.0 mg，44.96%產率)。LCMS: 356.0 [M+H] +。 步驟2：化合物84.3之製備
向化合物84.2 (500.0 mg，1.41 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加亞硝酸異戊酯(660.0 mg，5.13 mmol)。在70℃下將混合物攪拌1 h。在冷卻至室溫後，過濾該反應混合物及濃縮濾液並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物84.3 (230.0 mg，48.03%產率)。LCMS: 341.1 [M+H] +。 步驟3：化合物84.4之製備
向化合物84.3 (230.0 mg，0.674 µmol)於CH 3CN (3 mL)中之溶液添加NBS (130.0 mg，0.727 µmol)。在-78℃下將混合物攪拌0.5 h。在升溫至室溫後，將該反應混合物倒入H 2O (20 mL)中並用EA (20 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(15 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物84.4。LCMS: 420.8,422.8 [M+H] +。 步驟4：化合物84.5之製備
向化合物84.4 (300.0 mg，0.716 µmol)及化合物24.8 (293.2 mg，1.07 mmol)於二噁烷(6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液添加K 2CO 3(197.8 mg，1.43 mmol)。然後將Pd-118 (47.0 mg，0.072 mmol)添加至混合物中並在90℃下在N 2下將該混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(20 ml)稀釋並用EA (30 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物84.5。LCMS: 486.1[M+H] +。 步驟5：實例84之製備
在30℃下將化合物84.5 (150.0 mg，0.309 mmol)於H 2SO 4(3 mL，56.3 mmol)中之溶液攪拌16 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用冰水(10 mL)稀釋並用碳酸鈉水溶液將該反應溶液之pH調整至7。在用EA (20 mL x 3)萃取後，經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例84。LCMS: 504.3 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31-7.13 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51-6.38 (m, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.83-5.73 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。 實例85：6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲醯胺之製備 步驟1：化合物85.2之製備
向化合物85.1 (600.0 mg，4.51 mmol)及化合物33.3 (1.05 g，4.51 mmol)於n-BuOH (3 mL)中之溶液添加DBU (685.7 mg，4.51 mmol)及2-側氧基丙腈(311.3 mg，4.51 mmol)。然後在微波下將混合物加熱至100℃歷時30 min。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈白色固體之化合物85.2 (1.0 g，59.3%產率)。LCMS: 375.2 [M+H] +。 步驟2：實例85之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物85.2合成實例85。實例85之光譜資料：LCMS: 541.2 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35-7.15 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, H), 6.63- 6.29 (m, 1H) 5.83-5.65 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 實例86：6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲醯胺之製備 步驟1：化合物86.3之製備
向化合物86.1 (3.00 g，19.53 mmol)及化合物86.2 (6.10 g，29.3 mmol)於二噁烷(30 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物添加K 2CO 3(6.70 g，48.83 mmol)。然後將Pd-118 (1.30 g，1.95 mmol)添加至混合物中並在100℃下在N 2下將該混合物攪拌18 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(50 mL)稀釋並用EA (50 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物86.3 (1.30 g，33.4%)。LCMS: 200.1[M+H] +。 步驟2：化合物86.4之製備
向化合物86.3 (700.0 mg，3.51 mmol)及化合物33.3 (816.0 mg，3.51 mmol)於n-BuOH (10 mL)中之溶液添加DBU (534.8 mg，3.51 mmol)。然後在25℃下將2-側氧基丙腈(242.8 mg，3.51 mmol)添加至該溶液中並用N 2吹掃3次。在添加後，在微波下將該反應混合物加熱至100℃歷時20 min。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物86.4 (900.0 mg，58.20%)。LCMS: 441.1[M+H] +。 步驟3：實例86之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物86.4合成實例86。實例86之光譜資料：LCMS: 607.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71-6.51 (m, 1H), 5.88-5.61 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 15.6, 3.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 實例87：6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺之製備 步驟1：化合物87.3之製備
在80℃下在N 2下將化合物87.1 (3.60 g，38.3 mmol)及化合物87.2 (9.90 g，45.9 mmol)於EA (50 mL)中之溶液攪拌12 h。在冷卻至室溫後，過濾並濃縮反應混合物以提供呈棕色固體之化合物87.3 (12.0 g，粗)。LCMS: 230.1[M+H] +。 步驟2：化合物87.4之製備
向化合物87.3 (7.50 g，32.6 mmol)於DME (100 mL)中之溶液添加丙-2-烯腈(7.07 g，133.1 mmol)。然後添加MnO 2(14.2 g，162.9 mmol)及TEA (13.6 mL，97.7 mmol)並在80℃下將反應混合物攪拌12 h。在冷卻至室溫後，過濾該反應混合物及濃縮濾液並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物87.4 (1.0 g，11.0%產率)。LCMS: 279.3[M+H] +。 步驟3：化合物87.5之製備
向化合物87.4 (670.0 mg，2.41 mmol)於H 2SO 4(5 mL)中之溶液添加NBS (857.1 mg，4.82 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌12 h。將該反應溶液倒入冰(10 mL)中並用Na 2CO 3(水性)將pH調整至9。該溶液用EA (10 mL x 2)萃取，用鹽水(20 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物87.5 (120.0 mg，13.3%產率)。LCMS: 375.0；377.0 [M+H] +。 步驟4：化合物87.7之製備
在N 2下向化合物87.5 (120.0 mg，0.32 mmol)及化合物87.6 (116.2 mg，0.352 mmol)於二噁烷(1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(312.6 mg，0.959 mmol)及Pd(PPh 3) 4(37.0 mg，0.032 mmol)。在90℃下將反應物攪拌12 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物87.7。LCMS: 499.2[M+H] +。 步驟5：化合物87.8之製備
在25℃下向化合物87.7 (110.0 mg，0.221 mmol)於EtOH (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液添加Fe (80.0 mg，1.43 mmol)及CaCl 2(73.5 mg，0.662 mmol)。然後在80℃下將混合物攪拌12 h。在冷卻至室溫後，過濾該反應混合物並在減壓下濃縮濾液以提供化合物87.8。 步驟6：實例87之製備
向化合物87.8 (100.0 mg，0.213 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液添加2-氟丙-2-烯酸(28.8 mg，0.32 mmol)及EDCI (122.8 mg，0.64 mmol)。在60℃下將該反應溶液攪拌12 h。在冷卻至室溫後，過濾該反應溶液，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例87。LCMS: 541.8 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.39-7.22 (m, 5 H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1 H), 6.53 (br s, 1 H), 5.80-5.64 (m, 1 H), 5.44 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H)。 實例91：6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(2-氟-4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲醯胺之製備 步驟1：實例91之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物86.4合成實例91。實例91之光譜資料：LCMS: 625.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.23 (m, 5H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.84-5.71 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 實例92：6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯胺基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲醯胺之製備 步驟1：實例92之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物86.4合成實例92。實例92之光譜資料：LCMS: 621.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 8.51-8.40 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.40-7.24 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.91-6.69 (m, 1H), 5.84-5.65 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。 實例93：6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺之製備 步驟1：化合物93.2之製備
在80℃下在N 2下將化合物93.1 (6.00 g，63.8 mmol)及化合物87.2 (16.5 g，76.5 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中之溶液攪拌12 h。在冷卻至室溫後，過濾該反應混合物，並在真空中濃縮濾液以提供呈灰色固體之化合物93.2 (16.0 g，粗)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.35-8.19 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.19 (s, 2 H), 2.73 (s, 3 H)。 步驟2：化合物93.3之製備
向化合物93.2 (8.0 g，34.752 mmol)於DME (100 mL)中之溶液添加丙-2-烯腈(11.040 g，207.910 mmol)。然後在25℃下將MnO 2(12.1 g，139.010 mmol)及TEA (12.04 mL，86.881 mmol)添加至該溶液。最後，在80℃下將該反應混合物攪拌7 h。在冷卻至室溫後，使該混合物濾過矽藻土墊，並濃縮濾液以產生呈黃色固體之粗化合物93.3 (3.41 g，35.3%)。LCMS: 279.1[M+H] +。 步驟3：化合物93.4之製備
向化合物93.3 (500.0 mg，1.80 mmol)於H 2SO 4(5 mL)中之溶液添加NBS (639.6 mg，3.59 mmol)。然後在25℃下將反應物攪拌12 h。將該反應溶液倒入冰(25 mL)中並用Na 2CO 3(水性)將pH調整至7。該溶液用DCM (15 mL x 3)萃取，用鹽水(25 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供呈黃色固體之化合物93.4 (30.0 mg，4.5%)。LCMS: 375.3；377.3[M+H] +。 步驟4：化合物93.5之製備
向化合物93.4 (30.0 mg，0.08 mmol)及化合物87.6 (39.6 mg，0.12 mmol)於二噁烷(1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液添加Cs 2CO 3(52.1 mg，0.16 mmol)。然後在N 2下將Pd(PPh 3) 4(9.2 mg，0.008 mmol)添加至該溶液中並在90℃下將該反應物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物93.5。LCMS: 499.1[M+H] +。 步驟5：化合物93.6之製備
向化合物93.5 (20.0 mg，0.040 mmol)於EtOH (2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液添加Fe (11.2 mg，0.201 mmol)及CaCl 2(2.2 mg，0.020 mmol)。在80℃下將反應物攪拌3 h。在冷卻至室溫後，過濾該溶液，並濃縮濾液以提供化合物93.6。LCMS: 452.1[M-16] +。 步驟6：實例93之製備
向化合物93.6 (20.0 mg，0.043 mmol)及2-氟丙-2-烯酸(7.7 mg，0.085 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液添加EDCI (8.2 mg，0.043 mmol)。在50℃下將反應物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應溶液並藉由製備型HPLC純化以提供實例93。LCMS: 541.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40-7.17 (m, 6H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 5.81-5.64 (m, 1H) 5.45 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 實例94：6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺之製備 步驟1：化合物94.1之製備
在80℃下將化合物33.3 (6.00 g，25.8 mmol)及丙二腈(1.70 g，25.8 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液攪拌4 h。在冷卻至室溫後，過濾反應物，並濃縮濾液以提供呈白色固體之化合物94.1 (6.00 g，82.8%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H) 7.98-7.87 (m, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。 步驟2：化合物94.3之製備
向化合物94.2 (700.0 mg，7.44 mmol)、化合物94.1 (2.10 g，7.44 mmol)及2-異氰基-2-甲基丙烷(600.0 mg，7.44 mmol)於CH 3CN (30.0 mL)中之溶液添加H 2O (3 mL)。在25℃下將反應物攪拌12 h。過濾該反應物，並濃縮濾液以提供呈黃色固體之化合物94.3 (1.30 g，40.6%)。LCMS: 431.2 [M+H] +。 步驟3：化合物94.4之製備
在0~25℃下將化合物94.3 (700.0 mg，1.63 mmol)於H 2SO 4(4 mL)中之溶液攪拌3 h。將該反應溶液倒入冰(25 mL)中並用Na 2CO 3(水性)將pH調整至7。該溶液用DCM (15 mL x 3)萃取，用鹽水(25 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮以提供呈黃色固體之化合物94.4 (700.0 mg，粗)。LCMS: 375.1 [M+H] +。 步驟4：化合物94.5之製備
向化合物94.4 (600.0 mg，1.60 mmol)於HBr-AcOH (3 mL)中之溶液添加溴化銅(464.1 mg，2.08 mmol)。然後將溶解於H 2O (0.4 mL)中之硝酸鈉(681.1 mg，8.01 mmol)添加至該溶液中。在0℃下將反應物攪拌0.5 h。將該反應溶液倒入冰(25 mL)中並用Na 2CO 3(水性)將pH調整至7。該溶液用DCM (15 mL x 3)萃取，用鹽水(25 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物94.5。LCMS: 437.8；439.8 [M+H] +。 步驟5：化合物94.7之製備
向化合物94.5 (250 mg，0.570 mmol)及化合物94.6 (208.9 mg，0.684 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液添加K 2CO 3(157.7 mg，1.141 mmol)。然後在N 2下將Pd(PPh 3) 4(65.9 mg，0.057 mmol)添加至該溶液中。在100℃下將反應物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物94.7。LCMS: 537.2 [M+H] +。 步驟6：實例94之製備
在30℃下將化合物94.7 (100.0 mg，0.186 mmol)於H 2SO 4(1 mL)中之溶液攪拌12 h。將該反應溶液倒入冰(10 mL)中並用Na 2CO 3(水性)將pH調整至7。該溶液用DCM (10 mL x 2)萃取，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例94。LCMS: 555.2 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (br s, 1H), 8.51-8.42 (m, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (br s, 1H), 5.83-5.64 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 15.6, 3.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。 實例95：6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(1-(2-氟丙烯醯基)吲哚啉-5-基)-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺之製備 步驟1：實例95之製備
以與實例94之程序類似之方式，由化合物94.5合成實例95。實例95之光譜資料：LCMS: 567.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.34-7.10 (m, 7H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.59-5.42 (m, 2H), 4.35-4.15 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 實例96：6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(1-(2-氟丙烯醯基)-6-甲基吲哚啉-5-基)-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺之製備 步驟1：實例96之製備
以與實例94之程序類似之方式，由化合物94.5合成實例96。實例96之光譜資料：LCMS: 581.3[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 3H), 7.19-7.04 (m, 2H), 6.92-9-6.89 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.59-5.42 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。 實例97：7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(1-(2-氟丙烯醯基)-6-甲基吲哚啉-5-基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例97之製備
以與實例35之程序類似之方式，由化合物35.3合成實例97。實例97之光譜資料：LCMS: 581.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 3H), 5.79-5.48 (m, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。 實例98：6-(7-氟-1-(2-氟丙烯醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例98之製備
以與實例35之程序類似之方式，由化合物35.3合成實例98。實例98之光譜資料：LCMS: 599.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.05 (m, 5H), 5.34-5.28 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H)。 實例99：6-(4-氟-1-(2-氟丙烯醯基)吲哚啉-5-基)-7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例99之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物35.3合成實例99。實例99之光譜資料：LCMS: 585.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 5H), 7.19-7.10 (m, 1H), 5.66-5.47 (m, 2H), 4.41-4.35 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。 實例100：7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-6-(1-(2-氟丙烯醯基)吲哚啉-5-基)-3-(2-羥基乙基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例100之製備
以與實例82之程序類似之方式，由化合物82.1合成實例100。實例100之光譜資料：LCMS: 615.3[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89-7.89 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.66-5.47 (m, 2H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。 實例101：6-(1-丙烯醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例101之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物35.3合成實例101。實例101之光譜資料：LCMS: 513.2[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.17-6.10 (m, 2H), 5.73-5.66 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H)。 實例102：6-(6'-氟-1'-(2-氟丙烯醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)-7-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺之製備 步驟1：實例102之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物35.3合成實例102。實例102之光譜資料：LCMS: 611.1[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69-5.56 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.6, 4.0 Hz, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.14-1.06 (m, 3H), 0.73-0.70 (m, 1H)。 實例103：7-(4-氟-1-(2-氟丙烯醯基)吲哚啉-5-基)-6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺之製備 步驟1：實例103之製備
以與實例94之程序類似之方式，由化合物94.1合成實例103。實例103之光譜資料：LCMS: 585.2 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.64-5.46 (m, 2H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。 實例104：7-(4-氟-1-(2-氟丙烯醯基)吲哚啉-5-基)-6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-4-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-5-甲醯胺之製備 步驟1：化合物104.2之製備
向化合物35.3 (150.0 mg，0.30 mmol)、化合物104.1 (144.5 mg，0.45 mmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.6 mL)中之溶液添加K 2CO 3(103.0 mg，0.75 mmol)。然後在N 2下添加Pd(dtbpf)Cl 2(19.6 mg，0.03 mmol)並在90℃下將反應混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，該反應溶液用水(5 mL)稀釋並用乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物104.2。LCMS: 573.2 [M+H] +。 步驟2：化合物104.3之製備
向化合物104.2 (70.0 mg，0.12 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。在25℃下將該混合物攪拌3 h。濃縮該反應物以提供化合物104.3。LCMS: 473.2 [M+H] +。 步驟3：實例104之製備
向化合物104.3 (90.0 mg，0.19 mmol)於丙酮(3 mL)中之溶液添加NaHCO 3(32.0 mg，0.38 mmol)。然後在0℃下將丙-2-烯醯氯(34.5 mg，0.38 mmol)添加至該溶液中。在0℃下將反應物攪拌0.5 h。該反應溶液用水(5 mL)稀釋並用DCM (5 mL x 3)萃取。經組合之有機層用鹽水(5 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以提供實例104。LCMS: 527.3 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.37-6.29 (m, 1H), 6.21-6.15 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H)。 實例105：3-環丙基-6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲醯胺之製備 步驟1：實例105之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物105.1合成實例105。實例105之光譜資料：LCMS: 567.3[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.71-6.54 (m, 1H), 6.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 48.0, 3.2 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 1.92-1.90 (m, 3H), 1.24-1.15 (m, 3H)。 實例106：3-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲醯胺之製備 步驟1：實例106之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物106.1合成實例106。實例106之光譜資料：LCMS: 615.3[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.74 (dd, J = 47.6, 3.6 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 15.6, 4.0 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.01-0.98 (m, 2H)。 實例107：2-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-3-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)吲哚嗪-1-甲醯胺之製備 步驟1：實例107之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物107.1合成實例107。實例107之光譜資料：LCMS: 526.1[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 3H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.74 (dd, J = 47.6, 3.6 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。 實例108：6-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲醯胺之製備 步驟1：化合物108.2之製備
向化合物108.1 (1.4 g，7.07 mmol)及化合物87.6 (3.50 g，10.6 mmol)於二噁烷(12 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液添加K 2CO 3(2.00 g，14.1 mmol)。然後在N 2下將Pd-118 (500.0 mg，0.71 mmol)添加至該溶液中。在100℃下在N 2下將混合物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物108.2 (1.50 g，66.0%)。LCMS: 322.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3 H)。 步驟2：化合物108.3之製備
在0℃下向化合物108.2 (1.30 g，4.05 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加NBS (720.2 mg，4.05 mmol)。在25℃下將反應物攪拌12 h。完成後，該混合物用H 2O (50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。將經組合之有機層乾燥，過濾，濃縮並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物108.3 (1.27 g，78.4%)。LCMS: 402.1 [M+H] +。 步驟3：化合物108.5之製備
向化合物108.3 (1.07 g，2.67 mmol)及化合物108.4 (949 mg，4.01 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加Pd-118 (175.7 mg，0.267 mmol)及K 2CO 3(1.11 g，8.021 mmol)。在100℃下在N 2下將反應物攪拌2 h。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮該混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物108.5 (1.00 g，73.0%)。LCMS: 513.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。 步驟4：化合物108.6之製備
在0℃下向化合物108.5 (1.00 g，1.95 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加NBS (347.3 mg，1.95 mmol)。在25℃下將反應物攪拌1 h。完成後，濃縮該反應混合物並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物108.6。LCMS: 593.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3 H) 1.47 (s, 9 H)。 步驟5：化合物108.7之製備
向化合物108.6 (500.0 mg，0.85 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加Zn(CN) 2(496.3 mg，4.23 mmol)及Pd(PPh 3) 4(293.1 mg，0.254 mmol)。在140℃下在N 2下將混合物攪拌12 h。該反應物係藉由飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)淬滅並用乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。濃縮濾液並藉由急驟管柱層析術於矽膠上純化以提供化合物108.7。LCMS: 438.0 [M+H] +。 步驟6：實例108之製備
以與實例15之程序類似之方式，由化合物108.7合成實例108。實例108之光譜資料：LCMS: 528.0 [M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 47.6, 3.6 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。 實例A：FGFR生化分析
使用下列程序測試本文描述之化合物： - 用100% DMSO將測試化合物稀釋至反應中最終所需最高濃度之100x。 - 藉由在下一孔中將15 μL轉移至30 μL 100% DMSO，於384孔源盤中進行連續稀釋，及以此類推，總計10種濃度。 - 藉由Echo (Labcyte)將各孔之100 nL化合物溶液自該源盤分配至384孔分析盤，一式兩份。 - 製備2x FGFR酶(Carna)於激酶緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.5、10 mM MgCl 2、4 mM DTT、0.01% Tween-20及0.01% BSA)中之溶液。FGFR1/2/3/4之最終濃度分別為0.01. 0.01、0.1及1 nM。 - 將5 μL激酶溶液添加至含有該化合物之分析盤之各孔，除不含酶之低對照孔外(相反添加5 μL 1x激酶緩衝液)。 - 振盪該盤並在室溫下培養10分鐘(或60 min，如表1中以*指示)。 - 以分析中所需之各試劑之最終濃度(針對FGFR1/2/3/4，ATP之最終濃度分別為28、22、35及238 μM；螢光素-聚GT係以20 nM固定)之2倍，製備螢光素-聚GT (Invitrogen)及ATP (Sigma)於1x激酶反應緩衝液中之受質溶液。 - 將5 μL受質溶液添加至分析盤之各孔以開始激酶反應。 - 立刻振盪該盤並在室溫下培養30分鐘。 - 製備於抗體稀釋緩衝液(LanthaScreen® Tb-PY20抗體套組，Invitrogen)中之2x偵測溶液。 - 將10 μL偵測溶液添加至該分析盤之各孔以使該反應停止。 - 用離心機短暫混合並在室溫下培養60分鐘，然後於微盤讀取器上讀數。 - 於Envision上收集資料，激發波長為340 nm及發射波長為520 nm及495 nm。 - 計算RFU 520 nm / RFU 495 nm之比率。將比率值轉化為抑制百分比值(抑制百分比= (max-樣本比率)/(max-min)*100)，其中「min」意謂無酶對照之比率及「max」意謂DMSO對照之比率。 - 藉由XLFit Excel外掛程序5.4.0.8版對資料進行分析及曲線擬合。IC 50計算方程序為：Y=底部+ (頂部-底部)/(1+(IC 50/X)^希爾斜率。
來自實例A之資料係顯示於表1中。 表1
實例 FGFR1 IC 50(nM) FGFR2 IC 50(nM) FGFR3 IC 50(nM) FGFR4 IC 50(nM)
1 C A A D
2 C A A D
3 A A A NT
4 B B B NT
5 C A B C
6 C A B D
7 C A B C
8 C A B D
9 C A B NT
10 B A B NT
11 C A B C
12 D B C NT
13 C B C D
14 A A A NT
15 C A B NT
16 B A A NT
17 B A B NT
18 C A B NT
19 B A B NT
20 B A B NT
21 C A B NT
22 C B C NT
23 C A B NT
24 D D D NT
25 C A B NT
26 C A B NT
27 D C C NT
28 C A A NT
29 D B C NT
30 C B C NT
32 B A A NT
33 B A B NT
34 D C C NT
35 B A A NT
36 B A A NT
37 D B C NT
38 C B B NT
39* C A B NT
40 D C C NT
41* B A B NT
42* B A A NT
43* B A A NT
44* D C D NT
45* C A B NT
46* C B C NT
47* C B B NT
48* C B B NT
49* B A A NT
50* C B C NT
51 B A B NT
52 D C D NT
53* D B C NT
54* C B B NT
55* B A B NT
56* C B C NT
57 D B B NT
58* D A B NT
59 C B B NT
60 D C C NT
61 C B B NT
62 D B B NT
63* B A B NT
64 B A A NT
65 C B C NT
66 C B B NT
67 D C D NT
68 D C C NT
69 D C C NT
70 C C C NT
71* C A B NT
72* C A B NT
73* B A A NT
75 C C C NT
76 B A A NT
77 D B C NT
78 C A A NT
79 B A B NT
80* C A B NT
81* B A A NT
82* B A A NT
83* C A B NT
84 C A B NT
85* C A B NT
86* B A B NT
87* B A B NT
91* B A A NT
92* B A A NT
93* C B B NT
94* B A B NT
95* D B C NT
96* B A A NT
97* B A A NT
98* D C C NT
99* B A A NT
100* B A A NT
101* B B B NT
102* A B B NT
105* B A B NT
106* B A B NT
107* C A B NT
108* D B C NT
A = IC 50＞ 0且 ＜10 nM；B = IC 50＞ 10 nM且 ＜100 nM；C = IC 50＞ 100 nM且 ＜1000 nM；D = IC 50＞ 1000 nM；NT =未測試 *意謂在添加受質溶液前在室溫下培養60分鐘。

Claims (45)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體： 式(I)； 其中： Z 1係不存在、C(R 5)、C(R 5)(R 5a)、N或N(R 9)； Z 2係C(R 6)、C(R 6)(R 6a)、O、S、N或N(R 9)； Z 3係C(R 7)、C(R 7)(R 7a)、O、S、N或N(R 9)； Z 4係C(R 8)、C(R 8)(R 8a)、O、S、N或N(R 9)； 其中當Z 1係C(R 5)、C(R 5)(R 5a)、N或N(R 9)時，則Z 1、Z 2、Z 3及Z 4中不多於兩者為N或N(R 9)；及當Z 1係不存在時，則Z 2、Z 3及Z 4中不多於一者為O、S、N或N(R 9)； R 1及R 2係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 3係選自C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代； R 4係選自C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基，其中C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基、C 6-10伸芳基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代； L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-、-N(R 9a)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 9a)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、-OS(O) 2-、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基或C 1-9伸雜芳基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基、C 2-6伸炔基、C 3-6伸環烷基、C 2-9伸雜環烷基及C 1-9伸雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； L 2係鍵、C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基，其中C 1-6伸烷基、C 2-6伸烯基或C 2-6伸炔基係視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代； R 4a係選自鹵素、-CN、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ； R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、鹵素、-CN、-C(O)R 13、-C(O)OR 10、-C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 10)(R 11)、-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)、-C(O)N (R 10)OR 10、C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基，或5或6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、苯基、3至7員雜環烷基或5或6員雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15d之基團取代；或 R 4b及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代；或R 4d及R 4c連同其等連接之原子一起形成3至14員環烷基或3至14員雜環烷基；其中該3至14員環烷基及3至14員雜環烷基係視需要經1、2、3或4個R 15d取代； R 4e係鹵素或-OS(O) 2R 13； R 5、R 5a、R 6、R 6a、R 7、R 7a、R 8及R 8a係獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10) (R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代； R 9係選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(O)OR 10、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)及-S(O) 2R 13，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15f之基團取代； R 9a係選自氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15g之基團取代； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 6-10芳基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及-CH 2-C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 10及R 11連同其等連接之氮一起形成C 2-9雜環烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f及R 15g各獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10) (R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)、-Si(C 1-6烷基) 3及-P(O)(R 10) 2，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-CH 2-C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、-CH 2-C 6-10芳基、-CH 2-C 1-9雜芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、-OR 10、-SR 10、-SF 5、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、-N=S(=O)(R 13) 2、-S(=O)(=NH)N(R 10) (R 11)、-S(=O)(=NH)(R 13)、-S(=O)(=NR 13)R 13、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13、-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)及-P(O)(R 10) 2，及 指示單鍵或雙鍵使得滿足所有價數。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ia)結構： 式(Ia)。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ib)結構： 式(Ib)。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ic)結構： 式(Ic)。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Id)結構： 式(Id)。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ie)結構： 式(Ie)。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 9係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 9係C 1-6烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 5、R 6、R 7及R 8係獨立地選自氫、鹵素、-OR 10及C 1-6烷基，其中C 1-6烷基係視需要經一、二或三個選自R 15e之基團取代。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 5、R 6、R 7及R 8係獨立地選自氫及未經取代之C 1-6烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 5、R 6、R 7及R 8各為氫。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 3係選自C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 3係視需要經一、二或三個選自R 15a之基團取代之苯基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 3係經一、二或三個選自R 15a之基團取代之苯基。
  15. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ia’)或式(Ia”)結構： 式(Ia’)； 式(Ia”)， 其中 R 10係C 1-9雜芳基，視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之基團取代；及 R 15aa具有與請求項1中之R 15a相同之含義。
  16. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ib’)或式(Ib”)結構： 式(Ib’)； 式(Ib”)， 其中 R 10係C 1-9雜芳基，視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之基團取代；及 R 15aa具有與請求項1中之R 15a相同之含義。
  17. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，具有式(Ic’)或式(Ic”)結構： 式(Ic’)； 式(Ic”)， 其中 R 10係C 1-9雜芳基，視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之基團取代；及 R 15aa具有與請求項1中之R 15a相同之含義。
  18. 如請求項15至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 15aa係選自鹵素、C 1-6烷基及-OCH 3。
  19. 如請求項15至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 15aa係鹵素。
  20. 如請求項15至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係C 1-9雜芳基，視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之基團取代。
  21. 如請求項15至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係吡啶基或嘧啶基，其中該吡啶基及嘧啶基係視需要經一、二或三個選自鹵素、-CN、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基之基團取代。
  22. 如請求項15至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係吡啶基或嘧啶基，其中該吡啶基及嘧啶基係經一、二或三個選自C 1-6烷基之基團取代。
  23. 如請求項15至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 10係 或 。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4係選自C 2-9伸雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 2-9伸雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4係視需要經一、二或三個選自R 15b之基團取代之苯基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4係經一、二或三個選自R 15b之基團取代之苯基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-、-N(R 9a)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 9a)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-，或視需要經一、二或三個選自R 15c之基團取代之C 1-6伸烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中L 1係鍵、-N(R 9a)-、-N(R 9a)C(O)-、-C(O)N(R 9a)-或-C(O)-。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中L 1係-N(R 9a)-。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 9a係選自氫，及視需要經一、二或三個選自R 15g之基團取代之C 1-6烷基。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 9a係氫。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係選自 、 、 及 。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4a係 。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4b、R 4c及R 4d各獨立地係氫、鹵素、C 1-6烷基，或-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)，其中該烷基係視需要經一、二或三個R 15d取代。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4c及R 4d各獨立地係氫，或-C 1-6烷基-N(R 10)(R 11)。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4c及R 4d各獨立地係氫，或-CH 2-N(CH 3) 2。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 4b係氫、鹵素或C 1-6烷基，其中該烷基係視需要經一、二或三個R 15d取代。
  38. 如請求項1至14或18至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中L 2係鍵。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 1及R 2係獨立地選自氫及C 1-6烷基。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R 1及R 2係氫。
  41. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  42. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  43. 一種治療有需要之哺乳動物中癌症之方法，其包括對該哺乳動物投與如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。
  44. 如請求項43之方法，其中該癌症係實體瘤。
  45. 如請求項44之方法，其中該癌症係肝內膽管癌、尿路上皮癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮內膜癌、腎癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌或甲狀腺癌。
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