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TW202416986A - 使用ｕｌｋ抑制劑治療病症之方法 - Google Patents

使用ｕｌｋ抑制劑治療病症之方法 Download PDF

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TW202416986A
TW202416986A TW112133207A TW112133207A TW202416986A TW 202416986 A TW202416986 A TW 202416986A TW 112133207 A TW112133207 A TW 112133207A TW 112133207 A TW112133207 A TW 112133207A TW 202416986 A TW202416986 A TW 202416986A
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羅德里戈 魯茲 索圖
弗雷德 Ｊ 魯
丹尼爾 Ｌ 佛林
馬修 Ｌ 謝爾曼
瑪杜米塔 博格丹
布萊恩 Ｄ 史密斯
安尼 加達 阿爾
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美商迪賽孚爾製藥有限公司
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Abstract

本文描述作為自噬抑制劑之化合物及其在治療諸如癌症之病症中的用途。

Description

使用ULK抑制劑治療病症之方法
本發明為關於使用ULK抑制劑治療病症之方法。
自噬(字面含義為「自食」)為出於在應激期下生成營養素之目的使得細胞能夠再循環細胞器、蛋白質、儲存脂質、升糖素及其他物質之過程。此等細胞內容物藉由在稱為自噬小體之囊泡中被吞噬來再循環。隨後，自噬小體與降解自噬小體內容物以將營養素再循環至細胞之溶酶體合併。腫瘤細胞傾於活化自噬，此係因為此等細胞具有高代謝需求，經歷細胞應激，且通常處於具有有限血流及營養素供應之缺氧環境中。此外，已顯示化學療法及靶向抗癌療法誘導作為治療耐藥機制之自噬，且已顯示自噬抑制(藉由自噬基因中之基因功能喪失型突變或藉由藥理學手段)與化學治療方案之組合抑制腫瘤生長且觸發腫瘤細胞凋亡達比單一藥劑化學療法更高之程度。
突變Ras蛋白驅動約30%所有人類癌症-包括95%胰臟癌、45%大腸直腸癌及30%肺癌，且此等突變Ras癌症之治療為當前高度未滿足之醫療需求領域。突變Ras癌症具高度增生性且視用於存活之基礎自噬量而定，此表明在此等「自噬成癮性」癌症(autophagy addicted cancer)中自噬抑制為可行治療方法。
當前，使用最廣泛之自噬抑制劑為作為熟知抗瘧疾劑之氯奎及羥氯喹。已認為此等抗瘧疾藥藉由在溶酶體區室中被螯合，提高此等溶酶體之pH且因此使降解且再循環營養素之蛋白酶失活來阻斷自噬。此等抗瘧疾劑除抑制溶酶體以外亦具有多個作用機制且已知為誘發患者之視網膜病變。因此，需要更多選擇性地阻斷自噬且不展現此等抗瘧疾劑之毒性之靶向劑。ULK1激酶為自噬引發蛋白且為絲胺酸/蘇胺酸激酶。ULK1激酶複合物響應於包括營養剝奪及能量耗乏之細胞應激而經活化。營養剝奪經由抑制mTORC1而活化ULK激酶活性，且能量耗乏經由藉由AMP活化蛋白激酶AMPK進行之活化來活化ULK激酶活性。重要地，ULK激酶之無激酶活性突變體阻斷典型自噬引發，此表明具有ULK激酶活性之小分子抑制劑應能夠阻斷自噬。
另外機制研究已顯示，ULK1基因刪除抑制癌細胞中之自噬，消除FOX3A轉換及促細胞凋亡蛋白PUMA上調。除典型自噬之經典活化以外，亦已顯示ULK1激酶活性需要Bcl-2-L-13介導之粒線體自噬(受損粒線體自噬)。ULK1及ULK2激酶亦已被證明重新連接癌細胞葡萄糖代謝，其有利於還原劑NADPH之增加，從而導致毒性活性含氧物(ROS)之減少。ULK抑制劑亦可發現在阻斷ULK之此等非典型促腫瘤活性中之效用。
自噬亦在癌症宿主細胞及組織中得以上調。證實胰臟組織星形細胞中之自噬支持腫瘤生長。顯示胰臟星形細胞經由自噬性丙胺酸分泌來支持胰臟癌腫瘤代謝。證實宿主組織自噬抑制經由肝臟介導之精胺酸酶分泌增加來引起循環中精胺酸(腫瘤代謝及生長所需胺基酸)耗乏。亦顯示ULK1激酶活化經由STING抑制性磷酸化來使免疫細胞中之STING路徑失活，調節負回饋機制以限制干擾素介導之先天性免疫細胞反應。因此，不僅在腫瘤細胞中活化自噬(癌細胞自發性)，且亦在腫瘤微環境或宿主組織中之其他細胞中活化自噬(癌細胞非自發性)以支持腫瘤存活及生長。
突變Ras癌症對自噬成癮。在胰臟癌中，突變Ras信號主要通過MAPKAP路徑。突變Ras活化RAF激酶，之後活化MEK激酶，最後活化ERK激酶：突變Ras à RAF à MEK à ERK。儘管突變Ras信號傳導通過MAPKAP路徑，但此路徑抑制劑在臨床試驗中用作單一藥劑時不提供或提供極少臨床效益。最近已報導，MAPKAP路徑抑制誘導作為補償性適應性應激反應抵抗機制之自噬。當MEK抑制劑與自噬抑制劑羥氯喹組合時，存在引起多種突變Ras癌症或突變BRAF癌症之消退之協同活性。類似地，當ERK抑制劑與自噬抑制劑羥氯喹或氯奎組合時，存在引起突變Ras胰臟癌之抑制之協同活性。已證實，RAF激酶(CRAF及BRAF)之基因耗乏在自噬亦被基因耗乏時在突變Ras癌細胞株中引起協同抗腫瘤活性。綜合而言，最近的出版物強調，突變Ras癌症中RAS/MAPK路徑及自噬路徑之雙重抑制為一種對於患有突變Ras癌症之患者而言有前景的治療方案。亦已證實，其他靶向療法及化學治療劑活化作為耐藥機制之腫瘤自噬；因此存在用於組合該等靶向治療劑或化學治療劑與自噬抑制劑之理論基礎。
亦已證實，腫瘤驅動受體酪胺酸激酶(RTK)可調節自噬，且RTK之抑制劑亦經由與突變RAS或RAF抑制劑相同的mTORC1及AMP激酶路徑活化自噬。
需要抑制自噬且可與RTK/RAS/MAPK路徑抑制劑、化學治療劑及/或其他靶向治療劑組合使用之新型靶向療法。
本發明部分提供在組合療法中用ULK抑制劑治療病症之方法。在一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者經口投與治療有效量之曲美替尼(trametinib)。
在一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者經口投與治療有效量之畢尼替尼(binimetinib)。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與：(i)每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者經口投與治療有效量之KRAS G12C抑制劑。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與：(i)每天一次或兩次向該患者經口投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之索托拉西布(sotorasib)。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之大腸直腸癌的方法，其包含：(i)向該患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之康奈非尼(encorafenib)。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之大腸直腸癌的方法，其包含：(i)向該患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之康奈非尼，及(iii)向該患者投與治療有效量之西妥昔單抗(cetuximab)。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之胃腸道間質瘤的方法，其包含向該患者投與：(i)治療有效量之ULK1激酶抑制劑、ULK2激酶抑制劑或ULK1及ULK2激酶抑制劑；及(ii)治療有效量之瑞普替尼(ripretinib)。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之晚期胃腸道間質瘤的方法，其包含：(i)向該患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者經口投與治療有效量之瑞普替尼。
本申請案主張2022年9月2日申請之美國臨時申請案第63/403,477號、2022年9月2日申請之美國臨時申請案第63/374,451號、2023年1月6日申請之美國臨時申請案第63/478,777號、2023年1月6日申請之美國臨時申請案第63/478,782號、2023年4月3日申請之美國臨時申請案第63/493,825號、2023年4月3日申請之美國臨時申請案第63/493,828號、2023年4月12日申請之美國臨時申請案第63/495,693號、2023年4月12日申請之美國臨時申請案第63/495,694號、2023年6月16日申請之美國臨時申請案第63/508,646號及2023年6月16日申請之美國臨時申請案第63/508,652號之優先權，該等臨時申請案各自之內容以全文引用之方式併入本文中。 定義
如本文所使用，「組合療法」為一種治療，其包括向有需要之患者投與兩種或更多種治療劑，例如式I化合物及本文所描述之額外治療劑。
「RAS/MAPK路徑抑制劑」為RAS/MAPK信號傳導路徑之抑制劑。此路徑之抑制劑包括Ras抑制劑(例如AMG-510 (索托拉西布)、MRTX849 (阿達格拉西布)、GDC-6036、MRTX-1133、RMS-9805、RMC-6291及RMC-6236，及其醫藥學上可接受之鹽)、RAF抑制劑(例如LY3009120、LXH254、RAF709、達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、貝伐拉非尼(belvarafenib)、KIN-2787及VS-6766，及其醫藥學上可接受之鹽)、MEK抑制劑(例如曲美替尼、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)及畢尼替尼，及其醫藥學上可接受之鹽)及ERK抑制劑(例如優立替尼(ulixertinib)、SCH772984、LY3214996、拉伏替尼(ravoxertinib)、VX-11e、ERAS-007及ASTX-029，及其醫藥學上可接受之鹽)。術語「RAS/MAPK路徑抑制劑」及「RAS/MAPK激酶抑制劑」在本文中可互換使用。
「RTK路徑抑制劑」為RTK (受體酪胺酸激酶)信號傳導路徑之抑制劑。此路徑之抑制劑包括KIT抑制劑(例如瑞普替尼、阿伐替尼(avaprinibavapritinib)、舒尼替尼(sunitinib)及伊馬替尼(imatinib)，及其醫藥學上可接受之鹽)、EGFR抑制劑(例如西妥昔單抗或其醫藥學上可接受之鹽)、PDGFRα抑制劑(例如JNJ10198409或其醫藥學上可接受之鹽)、VEGFR抑制劑(例如瑞戈非尼(regorafenib)及帕唑帕尼(pazopanib)，及其醫藥學上可接受之鹽)、BCR-Abl抑制劑(例如伊馬替尼、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼(dasatinib)或其醫藥學上可接受之鹽)及ALK抑制劑(例如勞拉替尼(loralatinb)及阿來替尼(alectinib)，及其醫藥學上可接受之鹽)。
「個體(Individual)」、「患者(patient)」或「受試者(subject)」在本文中可互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物，包括小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，及人類。本文所描述之化合物不僅可投與至諸如人類之哺乳動物，且亦可投與至其他哺乳動物，諸如需要獸醫治療之動物，例如家畜(例如狗、貓及類似者)、農畜(例如母牛、綿羊、豬、馬及類似者)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及類似者)。本文所述方法治療的哺乳動物宜為需要治療本文所述之病症的哺乳動物，諸如人類。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt(s))」係指具有可存在於組成物中所使用之化合物中之酸性或者鹼性基團之鹽。本質上為鹼性之本發明組成物中所包括之化合物能夠與各種無機酸及有機酸一起形成廣泛多種之鹽。可以用於製備此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之彼等酸，亦即，含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，包括但不限於：蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
如本文中使用，「治療」包括引起病況、疾病、病症及類似者改善之任何作用，例如減輕、減少、調節或消除。
如本文所使用，術語「藥物假期」包括本文所描述之一或多種治療劑的藥物假期，例如本文所描述之一種治療劑的藥物假期、本文所描述之兩種治療劑的藥物假期、或本文所描述之三種治療劑的藥物假期。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物的藥物假期。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼的藥物假期。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼的藥物假期。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布的藥物假期。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布的藥物假期。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗的藥物假期。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼的藥物假期。
如本文所使用，「DCC-3116」係指如本文所定義之式(I)化合物。
如本文所使用，「化合物A」係指具有以下結構之化合物： 。
「治療有效量」包括將引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師正尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的本發明化合物之量。本文所描述之化合物，例如式(I)化合物係以治療有效量投與以治療本文所描述之病況。或者，化合物之治療有效量為達成所需治療及/或預防作用所需之量，諸如預防或減少與病狀相關之症狀的量。
本文所描述之化合物可使用醫藥學上可接受之載劑調配為醫藥組成物且藉由多種途徑投與。在一些具體例中，此類組成物係經口投與。在一些具體例中，配方用於經口投與的組成物係以錠劑方式提供。在一些具體例中，此類組成物用於非經腸(藉由注射)投與。在一些具體例中，此類組成物用於經皮投與。在一些具體例中，此類組成物係局部投藥。在一些具體例中，此類組成物係靜脈內(IV)投與。在一些具體例中，此類組成物係肌肉內(IM)投與。此類醫藥組成物及其製備方法在所屬技術領域中所熟知的。參見例如REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro等人編, 第19版, Mack Publishing Co., 1995)。 治療方法 與一或多種額外治療劑之組合
在一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)每天向該患者投與約20 mg至約1200 mg由式(I)表示之化合物： 式 (I) 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，一或多種額外治療劑係選自由RTK路徑抑制劑、EGFR抑制劑、KIT抑制劑及其組合組成之群。在一些具體例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在一些具體例中，KIT抑制劑為瑞普替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，RAS/MAPK路徑抑制劑係選自由MEK抑制劑、ERK抑制劑、RAF抑制劑、Ras抑制劑及其組合組成之群。在一些具體例中，MEK抑制劑係選自由曲美替尼、畢尼替尼及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。在一些具體例中，RAF抑制劑為康奈非尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，Ras抑制劑為索托拉西布、阿達格拉西布或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，Ras抑制劑為MRTX-1133或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：曲美替尼、畢尼替尼、索托拉西布、阿達格拉西布、西妥昔單抗、康奈非尼、瑞普替尼及其組合。在一些具體例中，癌症係選自由以下組成之群：胰管腺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌、黑色素瘤及胃腸道間質瘤。
在一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，一或多種額外治療劑係選自由RTK路徑抑制劑、EGFR抑制劑、KIT抑制劑及其組合組成之群。在一些具體例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在一些具體例中，KIT抑制劑為瑞普替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，RAS/MAPK路徑抑制劑係選自由MEK抑制劑、ERK抑制劑、RAF抑制劑、Ras抑制劑及其組合組成之群。在一些具體例中，MEK抑制劑係選自由曲美替尼、畢尼替尼及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。在一些具體例中，RAF抑制劑為康奈非尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，Ras抑制劑為索托拉西布或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，Ras抑制劑為阿達格拉西布或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，Ras抑制劑為MRTX-1133或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：曲美替尼、畢尼替尼、索托拉西布、阿達格拉西布、西妥昔單抗、康奈非尼、瑞普替尼及其組合。在一些具體例中，癌症係選自由以下組成之群：胰管腺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌、黑色素瘤及胃腸道間質瘤。 與曲美替尼之組合
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)每天向該患者投與約20 mg至約1200 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者經口投與治療有效量之曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約0.5 mg至約2.5 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約2 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約1.5 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約1 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約0.5 mg至約2.5 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約2 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約1.5 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約1 mg曲美替尼。在一些具體例中，癌症係選自由以下組成之群：胰管腺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌及黑色素瘤。在一些具體例中，胰管腺癌具有一或多個KRAS突變。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NF1突變、RAF突變及其組合。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個RAF突變，其中該一或多個RAF突變為一或多個ARAF突變、一或多個BRAF突變、一或多個CRAF突變或其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NF1突變、RAF突變及其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個RAF突變，其中該一或多個RAF突變為一或多個ARAF突變、一或多個BRAF突變、一或多個CRAF突變或其組合。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個RAS突變。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個NRAS突變。在一些具體例中，黑色素瘤為不可切除性或轉移性黑色素瘤。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NRAS突變黑色素瘤之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NRAS突變黑色素瘤之患者投與至少兩種(例如二至三種)先前療法。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者經口投與治療有效量之曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約0.5 mg至約2.5 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約2 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約0.5 mg至約2.5 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約2 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約1.5 mg曲美替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約1 mg曲美替尼。在一些具體例中，癌症係選自由以下組成之群：胰管腺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌及黑色素瘤。在一些具體例中，胰管腺癌具有一或多個KRAS突變。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NF1突變、RAF突變及其組合。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個RAF突變，其中該一或多個RAF突變為一或多個ARAF突變、一或多個BRAF突變、一或多個CRAF突變或其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NF1突變、RAF突變或其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個RAF突變，其中該一或多個RAF突變為一或多個ARAF突變、一或多個BRAF突變、一或多個CRAF突變或其組合。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個RAS突變。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個NRAS突變。在一些具體例中，黑色素瘤為不可切除性或轉移性黑色素瘤。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NRAS突變黑色素瘤之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NRAS突變黑色素瘤之患者投與至少兩種(例如二至三種)先前療法。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至30天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至28天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至7天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至28天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及曲美替尼中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天。
在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期為1週、2週、3週、4週、5週或6週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-6週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期為1-4週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或曲美替尼之藥物假期為1-3週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-2週之時間段。
在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約5倍。
在一些具體例中，藥物假期為曲美替尼在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為曲美替尼在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為曲美替尼在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為曲美替尼在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為曲美替尼在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為曲美替尼在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為曲美替尼在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為曲美替尼在患者體內之半衰期的約5倍。 與畢尼替尼之組合
在一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)每天向該患者投與約20 mg至約1200 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者經口投與治療有效量之畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約50 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約45 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約40 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約35 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約30 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約25 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約50 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約45 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約40 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約35 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約30 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約25 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg畢尼替尼。在一些具體例中，癌症係選自由以下組成之群：胰管腺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌及黑色素瘤。在一些具體例中，胰管腺癌具有一或多個KRAS突變。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NF1突變、RAF突變及其組合。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個RAF突變，其中該一或多個RAF突變為一或多個ARAF突變、一或多個BRAF突變、一或多個CRAF突變或其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NF1突變、RAF突變及其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個RAF突變，其中該一或多個RAF突變為一或多個ARAF突變、一或多個BRAF突變、一或多個CRAF突變或其組合。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個RAS突變。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個NRAS突變。在一些具體例中，黑色素瘤為不可切除性或轉移性黑色素瘤。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NRAS突變黑色素瘤之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NRAS突變黑色素瘤之患者投與至少兩種(例如二至三種)先前療法。
在一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者經口投與治療有效量之畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約50 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約45 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約50 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約45 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約40 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約35 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約30 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約25 mg畢尼替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg畢尼替尼。在一些具體例中，癌症係選自由以下組成之群：胰管腺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌及黑色素瘤。在一些具體例中，胰管腺癌具有一或多個KRAS突變。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NF1突變、RAF突變及其組合。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有一或多個RAF突變，其中該一或多個RAF突變為一或多個ARAF突變、一或多個BRAF突變、一或多個CRAF突變或其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NF1突變、RAF突變及其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，大腸直腸癌具有一或多個RAF突變，其中該一或多個RAF突變為一或多個ARAF突變、一或多個BRAF突變、一或多個CRAF突變或其組合。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個RAS突變。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個RAS突變，其中該一或多個RAS突變為一或多個NRAS突變、一或多個KRAS突變、一或多個HRAS突變或其組合。在一些具體例中，黑色素瘤具有一或多個NRAS突變。在一些具體例中，黑色素瘤為不可切除性或轉移性黑色素瘤。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變非小細胞肺癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變非小細胞肺癌之患者投與至少三種(例如三至五種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAF突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NF1突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變大腸直腸癌之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有RAS突變大腸直腸癌之患者投與至少三種(例如三至四種)先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NRAS突變黑色素瘤之患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向患有NRAS突變黑色素瘤之患者投與至少兩種(例如二至三種)先前療法。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至30天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至28天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至7天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至28天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及畢尼替尼中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天。
在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期為1週、2週、3週、4週、5週或6週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-6週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期為1-4週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或畢尼替尼之藥物假期為1-3週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-2週之時間段。
在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約5倍。
在一些具體例中，藥物假期為畢尼替尼在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為畢尼替尼在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為畢尼替尼在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為畢尼替尼在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為畢尼替尼在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為畢尼替尼在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為畢尼替尼在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為畢尼替尼在患者體內之半衰期的約5倍。 與 KRAS G12C 抑制劑之組合
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與：(i)每天向該患者投與約20 mg至約1200 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者經口投與治療有效量之KRAS G12C抑制劑。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約960 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約220 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約240 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約260 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約280 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約960 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約220 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約240 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約260 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約280 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格拉西布。在一些具體例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有KRAS G12C突變。在一些具體例中，非小細胞肺癌為KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。在一些具體例中，癌症為大腸直腸癌。在一些具體例中，癌症為胰臟癌。在一些具體例中，大腸直腸癌為KRAS G12C突變大腸直腸癌。在一些具體例中，胰臟癌為KRAS G12C突變胰臟癌。在一些具體例中，胰臟癌係選自由以下組成之群：局部晚期胰臟癌、不可切除性胰臟癌及轉移性胰臟癌。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與：(i)每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者經口投與治療有效量之KRAS G12C抑制劑。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約960 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約220 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約240 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約260 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約280 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約960 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約220 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約240 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約260 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約280 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格拉西布。在一些具體例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有KRAS G12C突變。在一些具體例中，非小細胞肺癌為KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。在一些具體例中，癌症為大腸直腸癌。在一些具體例中，癌症為胰臟癌。在一些具體例中，大腸直腸癌為KRAS G12C突變大腸直腸癌。在一些具體例中，胰臟癌為KRAS G12C突變胰臟癌。在一些具體例中，胰臟癌係選自由以下組成之群：局部晚期胰臟癌、不可切除性胰臟癌及轉移性胰臟癌。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至30天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至28天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至7天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至28天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及KRAS G12C抑制劑中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天。
在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期為1週、2週、3週、4週、5週或6週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-6週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期為1-4週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之藥物假期為1-3週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-2週之時間段。
在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約5倍。
在一些具體例中，藥物假期為KRAS G12C抑制劑在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為KRAS G12C抑制劑在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為KRAS G12C抑制劑在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為KRAS G12C抑制劑在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為KRAS G12C抑制劑在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為KRAS G12C抑制劑在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為KRAS G12C抑制劑在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為KRAS G12C抑制劑在患者體內之半衰期的約5倍。 與索托拉西布之組合
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與：(i)每天向該患者經口投與約20 mg至約1200 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約960 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約220 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約240 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約260 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約280 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約960 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約220 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約240 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約260 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約280 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有KRAS G12C突變。在一些具體例中，非小細胞肺癌為KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。在一些具體例中，癌症為大腸直腸癌。在一些具體例中，癌症為胰臟癌。在一些具體例中，大腸直腸癌為KRAS G12C突變大腸直腸癌。在一些具體例中，胰臟癌為KRAS G12C突變胰臟癌。在一些具體例中，胰臟癌係選自由以下組成之群：局部晚期胰臟癌、不可切除性胰臟癌及轉移性胰臟癌。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與：(i)每天一次或兩次向該患者經口投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約960 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約220 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約240 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約260 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約280 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約960 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約220 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約240 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約260 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約280 mg索托拉西布。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg索托拉西布。在一些具體例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有KRAS G12C突變。在一些具體例中，非小細胞肺癌為KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。在一些具體例中，癌症為大腸直腸癌。在一些具體例中，癌症為胰臟癌。在一些具體例中，大腸直腸癌為KRAS G12C突變大腸直腸癌。在一些具體例中，胰臟癌為KRAS G12C突變胰臟癌。在一些具體例中，胰臟癌係選自由以下組成之群：局部晚期胰臟癌、不可切除性胰臟癌及轉移性胰臟癌。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至30天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至28天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至7天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至28天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及索托拉西布中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天。
在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期為1週、2週、3週、4週、5週或6週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-6週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期為1-4週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或索托拉西布之藥物假期為1-3週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-2週之時間段。
在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約5倍。
在一些具體例中，藥物假期為索托拉西布在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為索托拉西布在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為索托拉西布在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為索托拉西布在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為索托拉西布在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為索托拉西布在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為索托拉西布在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為索托拉西布在患者體內之半衰期的約5倍。 與阿達格拉西布之組合
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與：(i)每天向該患者經口投與約20 mg至約1200 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之阿達格拉西布。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有KRAS G12C突變。在一些具體例中，非小細胞肺癌為KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。在一些具體例中，癌症為大腸直腸癌。在一些具體例中，癌症為胰臟癌。在一些具體例中，大腸直腸癌為KRAS G12C突變大腸直腸癌。在一些具體例中，胰臟癌為KRAS G12C突變胰臟癌。在一些具體例中，胰臟癌係選自由以下組成之群：局部晚期胰臟癌、不可切除性胰臟癌及轉移性胰臟癌。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與：(i)每天一次或兩次向該患者經口投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之阿達格拉西布。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，癌症為非小細胞肺癌。在一些具體例中，非小細胞肺癌具有KRAS G12C突變。在一些具體例中，非小細胞肺癌為KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。在一些具體例中，癌症為大腸直腸癌。在一些具體例中，癌症為胰臟癌。在一些具體例中，大腸直腸癌為KRAS G12C突變大腸直腸癌。在一些具體例中，胰臟癌為KRAS G12C突變胰臟癌。在一些具體例中，胰臟癌係選自由以下組成之群：局部晚期胰臟癌、不可切除性胰臟癌及轉移性胰臟癌。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至30天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至28天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至7天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至28天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及阿達格拉西布中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天。
在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期為1週、2週、3週、4週、5週或6週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-6週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期為1-4週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或阿達格拉西布之藥物假期為1-3週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-2週之時間段。
在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約5倍。
在一些具體例中，藥物假期為阿達格拉西布在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為阿達格拉西布在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為阿達格拉西布在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為阿達格拉西布在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為阿達格拉西布在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為阿達格拉西布在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為阿達格拉西布在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為阿達格拉西布在患者體內之半衰期的約5倍。 與康奈非尼之組合
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之大腸直腸癌的方法，其包含：(i)向該患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之康奈非尼。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天。 在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期為1週、2週、3週、4週、5週或6週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-6週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期為1-4週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或康奈非尼之藥物假期為1-3週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-2週之時間段。
在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約5倍。
在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約5倍。 與康奈非尼及西妥昔單抗之組合
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之大腸直腸癌的方法，其包含：(i)向該患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者投與治療有效量之康奈非尼，及(iii)向該患者投與治療有效量之西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天向該患者投與約20 mg至約1200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg至約500 mg康奈非尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg康奈非尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg康奈非尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg康奈非尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg康奈非尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg康奈非尼。在一些具體例中，該方法包含每天向該患者經口投與一或多個膠囊，其各自包含75 mg康奈非尼。在一些具體例中，該方法包含每兩週向該患者投與約250 mg/m 2至約550 mg/m 2西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含每兩週向該患者投與約500 mg/m 2西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與約400 mg/m 2西妥昔單抗之負荷劑量約120分鐘，隨後每週向該患者投與約250 mg/m 2西妥昔單抗(例如經60分鐘輸注)。在一些具體例中，大腸直腸癌為轉移性大腸直腸癌。在一些具體例中，大腸直腸癌具有BRAF V600E突變。在一些具體例中，先前已向該患者投與至少一種先前療法。在一些具體例中，先前已向該患者投與一或兩種先前療法。在一些具體例中，先前已向該患者投與甲醯四氫葉酸鈣(醛葉酸)、氟尿嘧啶及/或奧沙利鉑。在一些具體例中，先前已向該患者投與甲醯四氫葉酸鈣(醛葉酸)、氟尿嘧啶及/或鹽酸伊立替康。在一些具體例中，先前已向該患者投與醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑及/或伊立替康。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至14天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至21天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至28天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至7天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者連續1至30天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天，且同時每週投與一次西妥昔單抗，之後為由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及康奈非尼中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天，且同時每週投與一次西妥昔單抗。
在一些具體例中，由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期為1週、2週、3週、4週、5週或6週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期為1-6週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期為1-4週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期為1-3週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物、康奈非尼及/或西妥昔單抗之藥物假期為1-2週之時間段。
在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約5倍。
在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為康奈非尼在患者體內之半衰期的約5倍。
在一些具體例中，藥物假期為西妥昔單抗在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為西妥昔單抗在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為西妥昔單抗在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為西妥昔單抗在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為西妥昔單抗在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為西妥昔單抗在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為西妥昔單抗在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為西妥昔單抗在患者體內之半衰期的約5倍。 與瑞普替尼之組合
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之胃腸道間質瘤的方法，其包含向該患者投與：(i)治療有效量之ULK1激酶抑制劑、ULK2激酶抑制劑或ULK1及ULK2激酶抑制劑；及(ii)治療有效量之瑞普替尼。
在另一具體例中，本文描述一種治療有需要之患者之晚期胃腸道間質瘤的方法，其包含：(i)向該患者投與治療有效量之由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)向該患者經口投與治療有效量之瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含向該患者經口投與該化合物。在一些具體例中，該方法包含每天向該患者投與約20 mg至約1200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg至約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約800 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約110 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約120 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約130 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約140 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約160 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約170 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約180 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約190 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約200 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約250 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約350 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約450 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約500 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約550 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約650 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約700 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約50 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約60 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約70 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約80 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約90 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約100 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天一次向該患者投與約150 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約50 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約60 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約70 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約80 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約90 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約100 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天兩次向該患者投與約150 mg瑞普替尼。在一些具體例中，該方法包含每天向該患者經口投與一或多個錠劑，其各自包含50 mg瑞普替尼。在一些具體例中，胃腸道間質瘤為晚期胃腸道間質瘤。在一些具體例中，胃腸道間質瘤係選自由以下組成之群：NF-1缺陷型胃腸道間質瘤、琥珀酸脫氫酶(SDH)缺陷型胃腸道間質瘤、KIT驅動之胃腸道間質瘤及PDGFRA驅動之胃腸道間質瘤。在一些具體例中，胃腸道間質瘤具有KIT外顯子11突變。在一些具體例中，胃腸道間質瘤具有KIT外顯子9突變、PDGFRA外顯子18突變、PDGFRA外顯子12突變或PDGFRA外顯子18活化環突變。在一些具體例中，在投與瑞普替尼之前，先前已向該患者投與至少一種酪胺酸激酶抑制劑。在一些具體例中，在投與瑞普替尼之前，先前已向該患者投與一種酪胺酸激酶抑制劑。在一些具體例中，在投與瑞普替尼之前，先前已向該患者投與至少兩種酪胺酸激酶抑制劑。在一些具體例中，在投與瑞普替尼之前，先前已向該患者投與至少三種酪胺酸激酶抑制劑。在一些具體例中，患者的胃腸道間質瘤已自伊馬替尼之一線投與、舒尼替尼之二線投與及瑞戈非尼之三線投與進展，或患者對伊馬替尼之一線投與、舒尼替尼之二線投與及瑞戈非尼之三線投與不耐受，或其中患者具有對伊馬替尼、舒尼替尼及/或瑞戈非尼中之一或多者的不耐受性記錄。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至30天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至28天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至7天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至30天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至28天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至21天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至7天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至14天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至14天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至21天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至28天。在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至7天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者連續1至30天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
在一些具體例中，該方法包含向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天，之後為由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期，接著向該患者投與由式(I)表示之化合物及瑞普替尼中之各者1天、連續2天、連續3天、連續4天、連續5天、連續6天、連續7天、連續8天、連續9天、連續10天、連續11天、連續12天、連續13天、連續14天、連續15天、連續16天、連續17天、連續18天、連續19天、連續20天、連續21天、連續22天、連續23天、連續24天、連續25天、連續26天、連續27天、連續28天、連續29天、連續30天或連續31天。
在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期為1週、2週、3週、4週、5週或6週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-6週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期為1-4週之時間段。在一些具體例中，由式(I)表示之化合物及/或瑞普替尼之藥物假期為1-3週之時間段。在一些具體例中，藥物假期為1-2週之時間段。
在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為由式(I)表示之化合物在患者體內之半衰期的約5倍。
在一些具體例中，藥物假期為瑞普替尼在患者體內之半衰期的約1-2倍。在一些具體例中，藥物假期為瑞普替尼在患者體內之半衰期的約1-3倍。在一些具體例中，藥物假期為瑞普替尼在患者體內之半衰期的約1-4倍。在一些具體例中，藥物假期為瑞普替尼在患者體內之半衰期的約1-5倍。在一些具體例中，藥物假期為瑞普替尼在患者體內之半衰期的約1-6倍。在一些具體例中，藥物假期為瑞普替尼在患者體內之半衰期的約4-5倍。在一些具體例中，藥物假期為瑞普替尼在患者體內之半衰期的約4倍。在一些具體例中，藥物假期為瑞普替尼在患者體內之半衰期的約5倍。 組合療法
本文所描述之化合物，例如本文所定義之式I化合物，可與一或多種額外治療劑組合投與以治療本文所描述之病症，諸如本文所描述之癌症。舉例而言，本發明提供包含例如本文所定義之式I化合物之本文所描述之化合物、一或多種額外治療劑及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。在一些具體例中，投與如本文所定義之式I化合物及一種額外治療劑。在一些具體例中，投與如本文所定義之式I化合物及兩種額外治療劑。在一些具體例中，投與如本文所定義之式I化合物及三種額外治療劑。組合療法可藉由投與兩種或更多種治療劑來達成，該兩種或更多種治療劑中之各者係分開調配及投與。舉例而言，如本文所定義之式I化合物及額外治療劑可分開調配且投與。組合療法亦可藉由以單一調配物投與兩種或更多種治療劑來達成，例如包含式I化合物作為一種治療劑及一或多種額外治療劑的醫藥組成物。舉例而言，如本文所定義之式I化合物及額外治療劑可在單一調配物中投與。組合療法亦涵蓋其他組合。儘管組合療法中之兩種或者更多種藥劑可同時投與，但其不必定如此。舉例而言，第一藥劑(或者藥劑組合)之投與可比第二藥劑(或者藥劑組合)之投與提前數分鐘、數小時、數天或者數週。因此，兩種或者更多種藥劑之投與可彼此在數分鐘內，或者彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或者24小時內，或者彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天內，或者彼此在2、3、4、5、6、7、8、9週或者數週內。在一些情況下，甚至更長時間間隔亦為有可能的。雖然在許多情況下，組合療法中所用的兩種或更多種藥劑需要同時存在於患者體內，但不必定如此。
組合療法亦可包括使用成分藥劑之不同定序進行之組合使用之藥劑中之一或多者的兩次或更多次投與。舉例而言，若藥劑X及藥劑Y組合使用，則吾人可將其以任何組合形式依序，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等之次序投與一或多次。 實施例 實施例 1. DCC-3116 作為單一療法及與 RAS/MAPK 路徑抑制劑組合用於具有 RAS/MAPK 路徑突變之晚期或轉移性實體腫瘤患者的 1/2 期首次人體研究
此為DCC-3116作為單一療法及與曲美替尼、畢尼替尼或索托拉西布組合用於具有RAS/MAPK路徑突變之晚期或轉移性實體腫瘤患者的1/2期、多中心、開放標籤、首次人體(FIH)研究。此研究由2部分構成：劑量遞增階段(第1部分)，其中將招募大約100名參與者，及劑量擴展階段(第2部分)，其中將招募大約223名參與者。DCC-3116將作為單一療法(劑量遞增群組A)、與曲美替尼組合、與畢尼替尼組合或與索托拉西布組合(分別為劑量遞增群組B、C及D)根據指定劑量及方案以28天週期經口投與參與者。參與者可繼續接受治療，直至其出現研究者所評估之進行性疾病、經歷不可接受的毒性或撤回同意。研究設計之概述作為 圖 1提供。 第 1 部分
在第1部分中，招募具有RAS、NF1或RAF路徑突變之參與者，該等參與者儘管接受標準療法但仍出現進展，或根據研究者的判斷認為習知療法無效或不可耐受。DCC-3116之起始劑量係基於非臨床毒理學研究之評估來確定，且第1部分之所有群組中的劑量遞增將使用經修改之3+3設計。為了確保參與者的安全性，首先對單一療法劑量遞增群組進行評估。組合劑量遞增之第一群組將在確定DCC-3116作為單一療法之推薦2期劑量及/或最大耐受劑量(分別為RP2D-M或MTD-M)後開啟，且將使用低於MTD至少一個劑量水平的DCC-3116劑量。最大耐受劑量(MTD)將定義為在劑量遞增期間至少6名DLT可評估參與者中不超過1名，或若超過6名參與者接受治療，則不超過30%在第1週期中經歷DLT的最高劑量水平。基於可用的安全性、藥物動力學(PK)及藥效學(PD)分析，劑量遞增可在不存在劑量限制性毒性(DLT)的情況下終止。在此情況下，在至少6名參與者中評估的最高劑量可自單一療法轉移至組合療法遞增且自組合療法遞增轉移至擴展。
若宣佈劑量低於MTD，則推薦2期劑量(RP2D)之確定可基於至少3名參與者的安全性及耐受性。為了確認RP2D，在單一療法及組合中，劑量水平可回填至每個選定劑量大約15名參與者，以進一步表徵安全性及耐受性、PK及PD概況。RP2D將基於安全性、耐受性及可獲得的PK及PD資料來宣佈，且不會超過MTD。
曲美替尼將以經批准之劑量水平(2 mg，每天一次[QD])開始，因為在此劑量水平下已證明對黑色素瘤及其他適應症之功效。更低劑量之曲美替尼(1.5或1 mg QD)與DCC-3116之組合可基於新出現的安全性資料進行評估。畢尼替尼將以經批准與康奈非尼組合之劑量(45 mg，每天兩次[BID])開始。可基於新出現的安全性資料評估更低的劑量(此一般限於30 mg BID，但基於安全性、PK及PD分析可考慮15 mg BID)。基於公開的文獻，索托拉西布將以240 mg QD之劑量水平開始，因為預計此劑量會達到與經批准劑量960 mg QD相似的暴露量，但胃腸道不良事件之風險可能較低。可評估額外的索托拉西布劑量，包括120 mg QD之減少劑量及至多960 mg QD之最大值。DCC-3116與曲美替尼、畢尼替尼或索托拉西布組合之劑量可以至少25%的減少階梯減少，或自低於單一療法中之MTD (MTD-M)的至少一個劑量水平以至多50%的增量增加至MTD-M或更高，根據與單一療法遞增中相同的3+3劑量遞增規則，以PK、PD及安全性分析為指導。與曲美替尼、畢尼替尼或索托拉西布組合之RP2D (分別為RP2D-CT、RP2D-CB或RP2D-CS)將在劑量擴展階段(第2部分)開始之前在至少3名且至多大約15名參與者中確定，且將分別不高於MTD-CT、MTD-CB及MTD-CS，定義為至少6名DLT可評估參與者中DLT發生率不高於30%的最高劑量水平。DCC-3116作為單一療法及與曲美替尼或畢尼替尼或索托拉西布組合之劑量遞增分別參見圖1、表7、表8及表9。 單一療法研究結果
獲得單一療法研究的結果。治療持續時間及反應評估結果提供於 圖 2中。14名可評估反應的參與者中有4名的最佳總體反應被確認為疾病穩定。第16週時之疾病控制率為31%，佔13名可評估反應的參與者中之4名；及29%，佔14名可評估反應的參與者中之4名。
獲得第1週期第5天(C1D15)之總及未結合DCC-3116曲線下面積(AUC)結果，如 圖 3A及 3B中所示。在DCC-3116劑量大於或等於100 mg每天兩次(BID)時，C1D15之總( 圖 3A)及所計算之未結合( 圖 3B) DCC-3116 AUC超過投與DCC-3116與曲美替尼之組合的MiaPaca-2異種移植小鼠中之有效暴露量。DCC-3116 AUC似乎在50-300 mg BID內按劑量成比例增加。
此外，根據給藥前谷值暴露評估第1週期第5天及之後PBMC中之pATG14，如 圖 4中所示。
ATG14或ATG13磷酸化之減少同樣表明ULK1/2激酶受到抑制。1期研究之分析針對pATG14進行最佳化，而臨床前分析使用pATG13。此等措施對ULK1/2激酶之抑制達到在與曲美替尼組合時之抗癌功效相關的劑量下在臨床前腫瘤中觀察到的PBMC中之水平。1期研究中PBMC之PD平線區與腫瘤之臨床前PD平線區相似。
結果表明，DCC-3116在50與300 mg BID之間的劑量下具有可接受的安全性概況。沒有報告DLT或治療相關之嚴重治療期出現之不良事件(TEAE)，且在200 mg BID及300 mg BID劑量水平下，各觀察到1名參與者出現可逆的無症狀相關3級ALT升高，導致劑量中斷及減少。除此以外，報告低級別(1級或2級)的治療相關TEAE。DCC-3116暴露量似乎在各個劑量水平下按劑量成比例增加，且在100 mg BID劑量水平下，暴露量已超過臨床前研究中與曲美替尼組合時之抗癌活性相關的暴露量。作為單一療法，DCC-3116在第16週時之疾病控制率(DCR)為31%，13名可評估反應的參與者中有4名的疾病穩定，為最佳總反應率(BOR)。ULK1/2激酶抑制作用藉由抑制PBMC中ATG14之磷酸化得到證實，且在臨床前研究中與曲美替尼組合時之抗癌功效相關的範圍內得到證實，其中在具有相同讀數(ATG13之磷酸化)之腫瘤中進行評估。正在擴展100 mg-300 mg BID劑量群組，以進一步表徵安全性、PK及PD，且為選擇DCC-3116起始劑量提供資訊，以與MEK抑制劑曲美替尼及畢尼替尼以及KRAS G12C抑制劑索托拉西布進行組合劑量探索。
在劑量遞增研究中，發現DCC-3116 (化合物A)之活性N-去甲基化代謝物存在於所量測之總藥物的約5%中。 初始單一藥劑 1 期研究結果之概述
DCC-3116在50 mg BID至300 mg BID之劑量下具有良好耐受性，達成與臨床前研究中MEK抑制劑之抗癌功效相關的暴露量及ULK1/2抑制。此外，除了相關的無症狀且可逆的3級ALT升高之外，治療期出現之不良事件主要為1級或2級。 此外，DCC-3116暴露量似乎在50 mg BID至300 mg BID內按劑量成比例增加。所有劑量均達成與臨床前研究中之功效相關的暴露量及ULK1/2抑制。未觀察到劑量限制性毒性(DLT)或治療相關之嚴重不良事件(SAE)。此外，未達到最大耐受劑量。單一療法結果顯示，疾病穩定為最佳總體反應。
表 1概述接受DCC‑3116作為單一療法之參與者(群組A1-4)在第1週期第15天的藥物動力學參數估計值。相對於第1天，在DCC-3116 BID給藥15天後，AUC之平均累積比率為大約1.8至2倍。在各劑量下，活性代謝物與母體藥物DCC-3116之平均AUC比率為大約3至3.6倍。在排除似乎表現出持續吸收超出取樣區間(亦即，其中t max≥10h)的概況後，第1週期第15天之t max範圍為2至8小時。 表 1.
參數 群組A1 50 mg BID (N=3) 群組A2 100 mg BID (N=7) a 群組A3 200 mg BID (N=6) b 群組A4 300 mg BID (N=6) c
t max(hr)(中位數[最小值, 最大值]) 2 (2,8) 4 (2,8) 3 (2,6) 2 (2,6)
C max(ng/mL) (GM [CV%]) 724 (9) 1140 (30) 2220 (95) 2040 (77)
AUC 0-10h(hr*ng/mL) (GM [CV%]) 3540 (17) 8540 (36) 13800 (84) 13700 (86)
AUC 0-12h(hr*ng/mL) (GM [CV%]) d 3980 (21) 9840 (40) 15600 (83) 16400 (85)
C 谷值(ng/mL) (GM [CV%]) 118 (290) 542 (66) 751 (82) 1109 (124)
MPR AUC0-10h(%) (GM [CV%]) 3.64 (6) 2.93 (40) 3.64 (26) 3.64 (35)
AR AUC0-10h(%) (GM [CV%]) 1.81, 1.90 2.05 (50) 2.18 (42) 1.57 (43)
縮寫：AUC 0-10h=0-10小時血漿濃度-時間曲線下面積；AR=累積比率，以第15天AUC 0-10h/第1天AUC 0-10h計算；C max=最大血漿濃度；C 谷值=給藥前血漿濃度；CV=變異係數；GM=幾何平均數；MPR：代謝物AUC 0-10h/母體AUC 0-10h比率；N=樣本量。 atmax及Cmax之N=6，因為一名參與者未報告；ARauc0-10h之N=6。 b兩名參與者被排除：一名由於漏服劑量，一名由於潛在的分析錯誤 c一名參與者因漏服劑量而被排除；t max及C max之N=5，因為未報告105-004；ARauc0-10h之N=3 dAUC 0-12h係藉由將給藥前濃度推算至12小時來計算。
註釋：若有≤2個可報告估計值，則無法計算幾何平均值，而是報告單個估計值。 第 2 部分
劑量擴展階段(第2部分)將具有5個擴展群組。各群組之招募開始時間將由試驗委託者決定。若在劑量遞增期間之PK、PD、安全性及初步功效概況有利於與此MEK抑制劑之組合，擴展群組1至3將評估DCC-3116與曲美替尼或畢尼替尼組合之安全性及初步功效：擴展群組1將招募患有晚期或轉移性胰管腺癌(PDAC) (具有KRAS突變記錄)之參與者，擴展群組2將招募患有非小細胞肺癌(NSCLC)(具有KRAS、NRAS、NF1或BRAF之突變記錄)之參與者，且擴展群組3將招募患有大腸直腸癌(CRC) (具有KRAS、NRAS、NF1或BRAF之突變記錄)之參與者。若在劑量遞增期間之PK、PD、安全性及初步功效概況有利於與此MEK抑制劑之組合，則擴展群組4將招募患有黑色素瘤(具有NRAS突變記錄)之參與者，且將評估DCC-3116與畢尼替尼或曲美替尼組合之安全性及初步功效。擴展群組5將評估DCC-3116與索托拉西布組合用於患有NSCLC (具有KRAS G12C突變記錄)之參與者的安全性及初步功效。 主要評估指標
對於劑量遞增階段(第1部分)，主要評估指標包括：安全性評估指標，包括劑量限制性毒性(DLT)、治療期出現之不良事件(TEAE)、嚴重不良事件(SAE)、劑量減少、中斷或因毒性而停用研究藥物。
對於劑量擴展階段(第2部分)：主要評估指標為功效，更特定言之，基於研究者評估之客觀反應率(ORR)，定義為根據RECIST v1.1達成確認的完全反應(CR)或部分反應(PR)之參與者的比例。 次要評估指標
對於劑量遞增階段(第1部分)，次要評估指標包括以下用於評估DCC-3116之抗腫瘤活性的評估指標：ORR；反應持續時間(DOR，對於達成確認的CR或PR之患者，定義為自首次符合CR或PR [以先記錄者為準]之量測準則的時間至首次客觀記錄疾病進展之日期或死亡(以先發生者為準)的時間間隔)；第16、24及32週時之疾病控制率(DCR) (定義為根據RECIST v1.1在指定時間點達成CR、PR或疾病穩定[SD]之參與者的比例)；反應時間(定義為自開始治療至根據RECIST v1.1首次評估顯示CR或PR之時間)；無進展存活期(PFS；定義為自開始治療至根據RECIST v1.1記錄的疾病進展或死亡(以先發生者為準)之時間)。次要評估指標亦包括用於評估藥物動力學(PK)之評估指標。將評估DCC-3116作為單一療法、DCC-3116及曲美替尼在組合投與時、DCC-3116及畢尼替尼在組合投與時以及DCC-3116及索托拉西布在組合投與時的PK評估指標。此等主要PK參數包括但不限於以下：達到最大觀測濃度之時間(tmax)；最大觀測濃度(Cmax)；最小觀測濃度(Cmin)；濃度-時間曲線下面積(AUC)。
劑量擴展階段(第2部分)：功效：評估DCC-3116及曲美替尼在組合投與時、DCC-3116及畢尼替尼在組合投與時以及DCC-3116及索托拉西布在組合投與時之功效的評估指標包括：DOR；第16、24及32週時之DCR；反應時間；PFS；總存活率(OS；定義為自開始治療至死亡的時間)。評估DCC-3116及曲美替尼在組合投與時、DCC-3116及畢尼替尼在組合投與時以及DCC-3116及索托拉西布在組合投與時之藥物動力學(PK)評估指標。此等PK參數包括但不限於：tmax、Cmax、Cmin及AUC。安全性評估指標包括以下：TEAE、SAE、劑量減少、中斷或因毒性而停用研究藥物。 探索性評估指標劑量遞增階段(第1部分)及劑量擴展階段(第2部分)之探索性評估指標如下：當DCC-3116作為單一療法、與曲美替尼組合、與畢尼替尼組合及與索托拉西布組合投與時，選定血液、血漿、毛囊(僅在劑量擴展階段[第2部分])及腫瘤組織生物標誌物的基線水平及變化；群體中之遺傳變異與PK、PD、功效、耐受性及/或安全性差異的關聯；化合物A之Cmax、Cmin及AUC；DCC-3116在人類血漿中之代謝概況；參與者報告的症狀及健康相關生活品質(HRQOL)評分，用歐洲癌症研究及治療組織癌症生活品質問卷30項(EORTC QLQ-C30) (v3.0)及GP5副作用負擔問題進行評估，該問題為慢性病療法功能評估(FACIT)癌症療法功能評估-一般(FACT-G)問卷之一部分(僅第2部分)。 實施例 2. 評估 DCC-3116 與抗癌療法組合之安全性及初步活性的 1/2 期、 1/2 期、多中心、開放標籤研究
此為評估DCC-3116與得到強有力的科學原理支持的抗癌療法組合之安全性及初步活性的全球1/2期、多中心、開放標籤研究。將研究的例示性組合療法包括康奈非尼/西妥昔單抗或瑞普替尼。為便於有效評估臨床前驗證的新穎DCC-3116組合的臨床前景，該研究將使用主方案設計。該方案由針對各藥物組合之模組以及含有每個模組共同要素的總體核心方案組成。研究模組一般分為兩部分進行，亦即安全性/劑量探索(第1部分)及擴展(第2部分)。
安全性/劑量探索(第1部分)：安全性/劑量探索(第1部分)之目標為評估DCC-3116在首次人體(FIH) 1/2期研究(實施例1)中既定的單一療法推薦2期劑量(RP2D)下與模組特定組合搭配物組合之安全性，以確定組合RP2D及/或組合最大耐受劑量(MTD)。將評估組合之安全性、藥物動力學(PK)及藥效學(PD)。模組特定組合搭配物將以既定的有效劑量開始且視需要基於安全性、PK及PD分析進行調整。
將使用貝氏最佳區間(BOIN)設計，因為其在鑑別MTD方面顯示出比傳統3+3設計更高的精度，而不犧牲安全性。此外，與基於模型之設計(諸如持續重新評估方法(CRM))相比，BOIN設計顯示出同等的精度及安全性。BOIN設計可基於可評估參與者之數目及具有劑量限制性毒性(DLT)之參與者數目，藉由預先規定的遞增及遞減規則更容易地實施。
擴展(第2部分)：擴展(第2部分)之目標為評估DCC-3116組合在使用ULK1/2活性作為逃逸機制之癌症中的初步抗癌活性，且進一步表徵其安全性。反應評估之組織學特異性共識準則(定義於各別模組中)將用作2階段設計之主要評估指標，具有非約束性無效性及功效臨限值，以基於組織學特異性基準及臨床上有意義的目標評估組合。抑制ULK可增加反應率及/或反應持續時間，以及改善疾病之穩定性。在第1階段後，將使用具有非約束性無效性及功效臨限值而不強制中斷累積之設計，以便在繼續擴展至第2階段的決策中進行全面的益處分析。 康奈非尼 / 西妥昔單抗
DCC-3116之起始劑量將為來自實施例1之研究的RP2D-單一療法或更低的劑量。在選擇DCC-3116起始劑量時，可考慮DCC-3116與其他抗癌療法組合之額外經驗。康奈非尼將以300 mg QD之經批准之劑量水平開始與DCC至3116及西妥昔單抗組合。西妥昔單抗將以500 mg/m 2之劑量水平開始與DCC-3116及康奈非尼組合，自C1D1開始每2週(Q2W)以120分鐘靜脈內(IV)輸注投與。西妥昔單抗之Q2W 500 mg/m 2給藥方案於2021年經批准作為單一藥劑且與化學療法組合，其基於使用群體藥物動力學(pop-PK)模型化分析，一種已發表文獻之臨床統合分析生成的全部證據及真實世界證據，該等證據顯示西妥昔單抗500 mg/m 2Q2W與西妥昔單抗250 mg/m 2QW之間存在重疊的濃度-時間概況以及觀測到的相似的功效及安全性概況。雖然西妥昔單抗500 mg/m 2Q2W之穩態C min比西妥昔單抗250 mg/m 2QW低大約23-25%，但認為不太可能具有臨床意義。基於新出現的安全性、PK、PD及初步功效資料，將對DCC-3116之劑量進行調整，且在確定RP2D A1 (DCC-3116與康奈非尼及西妥昔單抗組合)之前，在安全性/劑量探索(第1部分)之後續群組中評估康奈非尼及/或西妥昔單抗與DCC-3116組合之額外劑量或方案。可確定替代給藥，以便將來在額外擴展群組中進行潛在的評估。
擴展群組 AE1：DCC-3116與康奈非尼及西妥昔單抗之組合的RP2D A1將基於安全性/劑量探索(第1部分)之安全性及耐受性、PK、PD及初步功效概況。 瑞普替尼
安全性 / 劑量探索 ( 第 1 部分 )：DCC-3116之起始劑量將為來自實施例1之FIH研究的RP2D-單一療法或更低的劑量。在選擇DCC-3116起始劑量時，可考慮DCC-3116與其他抗癌療法組合之額外經驗。瑞普替尼將以150 mg QD開始與DCC-3116組合，此為經批准用於4線GIST之劑量。可評估150 mg BID之額外瑞普替尼給藥方案，其已證明安全性及功效，包括在先前研究中在瑞普替尼150 mg QD經歷進展之參與者中。未在至少6名DLT可評估參與者中產生DLT或比與瑞普替尼150 mg QD組合之MTD低至少一個劑量水平的DCC-3116劑量可用作與瑞普替尼150 mg BID組合之起始劑量。基於新出現的安全性、PK、PD及初步功效資料，將對DCC-3116之劑量進行調整，且在確定RP2D B1 (DCC-3116與瑞普替尼QD組合)之前，可在與DCC-3116組合之後續群組中評估額外瑞普替尼劑量作為安全性/劑量探索(第1部分)之一部分。可確定替代給藥，以便將來在額外擴展群組中進行潛在的評估。
擴展群組 BE1：DCC-3116與瑞普替尼QD之組合的RP2D B1將基於安全性/劑量探索(第1部分)之安全性及耐受性、PK、PD及初步功效概況。 實施例 3. DCC-3116 與曲美替尼之組合研究。
評估DCC-3116與曲美替尼之組合研究。舉例而言，展示DCC-3116與曲美替尼組合用於KRAS G12C突變胰臟癌，如 圖 5A 、 5B及 5C中所示。 圖 5A 、 5B及 5C之方案 細胞培養：
MiaPaca2細胞(ATCC #CRL-1420)在含有10% FBS、1%青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸及2.5%馬血清(ThermoFisher # 16050-114)之DMEM培養基中生長。 pATG13 ELISA ：
將細胞培養在分析盤中，且在添加或不添加滴定的曲美替尼之情況下，將滴定的DCC-3116添加至各孔中。將盤培育16小時。細胞溶解物中之ATG13 (Rockland Immunochemicals #600-401- C49)在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13 (Cell Signaling #13273)捕捉於ELISA盤(Costar #2592或等效物)上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP) (ThermoFisher #21140)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製資料且擬合成S形劑量反應曲線以生成IC 50值。使用Biotin Labeling Kit-NH2 (Dojindo Molecular Tech. #LK03-10)將抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體與生物素結合。 mCherry/GFP LC3 細胞株之生成：
構築體係經由VectorBuilder設計。對於各細胞株，將10 ml適當培養基與凝聚胺(VectorBuilder，目錄號PL0001，儲備液濃度5 mg/ml，200 μl)混合至15 ng/µL之最終濃度。將此等溶液添加至前一天接種各種細胞株之6孔盤中。在培育22小時之後檢查細胞。隨後自細胞移除培養基且用含有嘌呤黴素(Sigma目錄號P9620)之新鮮培養基培育。經嘌呤黴素選擇且成功表現mCherry-GFP-LC3之細胞用於通量分析。 通量分析：
將細胞以憑經驗確定的適當接種數目接種於補充有10% FBS (Gibco ref# A384000-001)及Pen/Strep/麩醯胺酸(Gibco Ref# 10378-016)之FluoroBrite DMEM (Gibco Ref# A18967-01)中。次日，用DCC-3116及/或曲美替尼或作為對照之DMSO處理細胞。將細胞置於IncuCyte中，在37℃、20% O 2及5% CO 2下經指定的時長進行活細胞成像。每四個小時在4X物鏡下對細胞進行成像。使用Incucyte軟體，藉由量測紅色(mCherry)之總累積強度(GCUX µM2/影像)除以綠色(GFP)之(GCUX µM2/影像)以量測紅色/綠色信號之比率隨時間之變化來分析資料。 活體內功效模型：
雌性裸鼠(Hsd:Athymic Nude-Foxn1 nu；Envigo；8-9週齡)在右高位腋皮下接種與等體積基質膠混合的含1.0 × 10 7個細胞之杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水。當腫瘤負荷在第6天達到平均159 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組，使所有組之平均腫瘤負荷在研究群體之總體平均腫瘤負荷的10%以內。在第6-27天如下處理各組：媒劑對照(0.5% CMC / 0.1% Tw80 / 0.45% NaCl)、曲美替尼0.5mgkg PO QD、DCC-3116 50mg/kg PO BID或曲美替尼0.5mg/kg PO QD + DCC-3116 50mg/kg PO BID之組合。
此外，曲美替尼在多個NSCLC細胞株中誘導ULK活性及自噬流，其被DCC-3116抑制，如 圖 6A及 6B中所示。 圖 6A及 6B之方案 細胞培養：
H358 (ATCC# CRL-5807)、H1373 (ATCC# CRL-5866)及H2122 (ATCC# CRL-5985)細胞在含有10% FBS (ThermoFisher #16000-044或等效物)及1%青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Life technologies,10378-016)之RPMI培養基(ThermoFisher#21875034)中生長。 pATG13 ELISA ：
將細胞培養在分析盤中，且在滴定或不滴定曲美替尼之情況下，將滴定的DCC-3116添加至各孔中。將盤培育16小時。細胞溶解物中之ATG13 (Rockland Immunochemicals #600-401- C49)在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13 (Cell Signaling #13273)捕捉於ELISA盤(Costar #2592或等效物)上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP) (ThermoFisher #21140)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製資料且擬合成S形劑量反應曲線以生成IC 50值。使用Biotin Labeling Kit-NH2 (Dojindo Molecular Tech. #LK03-10)將抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體與生物素結合。 mCherry/GFP LC3 細胞株之生成：
構築體係經由VectorBuilder設計。對於各細胞株，將10 ml適當培養基與凝聚胺(VectorBuilder，目錄號PL0001，儲備液濃度5 mg/ml，200 μl)混合至15 ng/µL之最終濃度。將此等溶液添加至前一天接種各種細胞株之6孔盤中。在培育22小時之後檢查細胞。隨後自細胞移除培養基且用含有嘌呤黴素(Sigma目錄號P9620)之新鮮培養基培育。經嘌呤黴素選擇且成功表現mCherry-GFP-LC3之細胞用於通量分析。 通量分析：
將細胞以憑經驗確定的適當接種數目接種於補充有10% FBS (Gibco ref# A384000-001)及Pen/Strep/麩醯胺酸(Gibco Ref# 10378-016)之FluoroBrite DMEM (Gibco Ref# A18967-01)中。次日，用DCC-3116及/或曲美替尼或作為對照之DMSO處理細胞。將細胞置於IncuCyte中，在37℃、20% O 2及5% CO 2下經指定的時長進行活細胞成像。每四個小時在4X物鏡下對細胞進行成像。使用Incucyte軟體，藉由量測紅色(mCherry)之總累積強度(GCUX µM2/影像)除以綠色(GFP)之(GCUX µM2/影像)以量測紅色/綠色信號之比率隨時間之變化來分析資料。
此外，曲美替尼在A549* NSCLC細胞株中誘導ULK活性，其被DCC-3116抑制，如 圖 7A及 7B中所示。 圖 7A及 7B之方案 細胞培養：
A549 (ATCC #CCL-185)細胞在含有10% FBS (ThermoFisher #16000-044或等效物)及1%青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Life technologies,10378-016)之DMEM培養基(ThermoFisher #11965-084)中生長。 pATG13 ELISA ：
將細胞培養在分析盤中，且在滴定或不滴定曲美替尼之情況下，將滴定的DCC-3116添加至各孔中。將盤培育16小時。細胞溶解物中之ATG13 (Rockland Immunochemicals #600-401- C49)在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13 (Cell Signaling #13273)捕捉於ELISA盤(Costar #2592或等效物)上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP) (ThermoFisher #21140)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製資料且擬合成S形劑量反應曲線以生成IC 50值。使用Biotin Labeling Kit-NH2 (Dojindo Molecular Tech. #LK03-10)將抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體與生物素結合。 活體內功效模型：
雌性SCID小鼠(NOD.C.B-17/IcrHsd-Prkdc scid)；Envigo；6-7週齡)在右高位腋皮下接種與等體積基質膠混合的含五百萬個細胞之無血清培養基。當腫瘤負荷在第12天達到平均140 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組，使所有組之平均腫瘤負荷在研究群體之總體平均腫瘤負荷的10%以內。在第12-33天如下處理各組：媒劑對照(0.5% CMC / 0.1% Tw80 / 0.45% NaCl)、曲美替尼1mg/kg PO QD、DCC-3116 50mg/kg PO BID或曲美替尼1mg/kg PO QD + DCC-3116 50mg/kg PO BID之組合。
另外，DCC-3116與曲美替尼組合在H358異種移植物中誘導腫瘤消退，如 圖 8中所示。 圖 8之方案 pATG13 ELISA ：
將細胞培養在分析盤中，且在滴定或不滴定曲美替尼之情況下，將滴定的DCC-3116添加至各孔中。將盤培育16小時。細胞溶解物中之ATG13 (Rockland Immunochemicals #600-401- C49)在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13 (Cell Signaling #13273)捕捉於ELISA盤(Costar #2592或等效物)上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP) (ThermoFisher #21140)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製資料且擬合成S形劑量反應曲線以生成IC 50值。使用Biotin Labeling Kit-NH2 (Dojindo Molecular Tech. #LK03-10)將抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體與生物素結合。 mCherry/GFP LC3 細胞株之生成：
構築體係經由VectorBuilder設計。對於各細胞株，將10 ml適當培養基與凝聚胺(VectorBuilder，目錄號PL0001，儲備液濃度5 mg/ml，200 μl)混合至15 ng/µL之最終濃度。將此等溶液添加至前一天接種各種細胞株之6孔盤中。在培育22小時之後檢查細胞。隨後自細胞移除培養基且用含有嘌呤黴素(Sigma目錄號P9620)之新鮮培養基培育。經嘌呤黴素選擇且成功表現mCherry-GFP-LC3之細胞用於通量分析。 通量分析：
將細胞以憑經驗確定的適當接種數目接種於補充有10% FBS (Gibco ref# A384000-001)及Pen/Strep/麩醯胺酸(Gibco Ref# 10378-016)之FluoroBrite DMEM (Gibco Ref# A18967-01)中。次日，用DCC-3116及/或曲美替尼或作為對照之DMSO處理細胞。將細胞置於IncuCyte中，在37℃、20% O 2及5% CO 2下經指定的時長進行活細胞成像。每四個小時在4X物鏡下對細胞進行成像。使用Incucyte軟體，藉由量測紅色(mCherry)之總累積強度(GCUX µM2/影像)除以綠色(GFP)之(GCUX µM2/影像)以量測紅色/綠色信號之比率隨時間之變化來分析資料。 活體內功效模型：
雌性裸鼠(Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu；Jackson；6-8週齡)在右高位腋皮下接種與等體積基質膠混合的含五百萬個細胞之杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水。當腫瘤負荷達到平均200-300 mm3時，將小鼠隨機分配至各組，使所有組之平均腫瘤負荷在研究群體之總體平均腫瘤負荷的10%以內。如下處理各組：媒劑對照(0.5% CMC / 0.1% Tw80 / 0.45% NaCl)、0.5 mg/kg曲美替尼單獨或與25 mg/kg劑量之DCC-3116或50 mg/kg劑量之DCC-3116一起。曲美替尼用PBS媒劑給藥。一週兩次量測腫瘤負荷。 實施例 4. DCC-3116 與畢尼替尼之組合研究
評估DCC-3116與畢尼替尼之組合研究。舉例而言，DCC-3116與畢尼替尼組合用於NRAS突變黑色素瘤及KRAS G12C突變胰臟異種移植模型，如 圖 9A及 9B中所示。 圖 9A及 9B之方案 活體內功效模型：
雌性無胸腺裸大鼠接種來自細胞株SK-MEL-30之5×106個細胞/動物。以0.2 mL細胞/基質膠基質懸浮液之體積向動物皮下接種至右側腹中。當平均腫瘤體積達到255 mm3時，基於腫瘤量測值及體重將動物分為10組(每組n=8)。向動物投與媒劑對照物品(第01組)、DCC-3116 (DP-8218) - (第02組)、曲美替尼(第03組)、畢尼替尼(第04組)、LY3009120 (第05組)、LY3214996 (第06組)、DCC-3116 + 曲美替尼(第07組)、DCC-3116 + 畢尼替尼(第08組)、DCC-3116 + LY3009120 (第09組)或DCC-3116 + LY3214996 (第10組)持續21天。給藥階段結束後14天記錄腫瘤體積及體重量測值。當達到5000 mm3之腫瘤負荷極限時犧牲動物。 雌性無胸腺裸大鼠接種來自細胞株MiaPaca-2之5×106個細胞/動物。以0.2 mL細胞/基質膠基質懸浮液之體積向動物皮下接種至右側腹中。當平均腫瘤體積達到247 mm 3時，基於腫瘤量測值及體重將動物分為10組(每組n=8)。向動物投與媒劑對照物品、DCC-3116、曲美替尼、畢尼替尼、DCC-3116 + 畢尼替尼持續21天。給藥階段結束後14天記錄腫瘤體積及體重量測值。當達到5000 mm3之腫瘤負荷極限時犧牲動物。
此外，已發現畢尼替尼在GIST-T1細胞株中誘導ULK活性，其被DCC-3116抑制，如 圖 10中所示。 圖 10之方案 細胞培養：
GIST-T1細胞在含有10% FBS (ThermoFisher #16000-044或等效物)及1%青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Life technologies,10378-016)之DMEM培養基(ThermoFisher #11965-084)中生長。 pATG13 ELISA ：
將細胞培養在分析盤中，且在具有或不具有1 μM畢尼替尼及/或瑞普替尼滴定之情況下，將滴定的DCC-3116添加至各孔中。將盤培育16小時。細胞溶解物中之ATG13 (Rockland Immunochemicals #600-401- C49)在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13 (Cell Signaling #13273)捕捉於ELISA盤(Costar #2592或等效物)上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP) (ThermoFisher #21140)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製資料且擬合成S形劑量反應曲線以生成IC 50值。使用Biotin Labeling Kit-NH2 (Dojindo Molecular Tech. #LK03-10)將抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體與生物素結合。 實施例 5. DCC-3116 與瑞普替尼之組合研究。
評估DCC-3116與瑞普替尼之組合研究。舉例而言，DCC-3116與瑞普替尼組合用於KIT突變胃腸道間質瘤(GIST)，如 圖 11A 、 11B 、 11C及 11D中所示。 圖 11A 、 11B 、 11C及 11D之方案 細胞培養：
GIST細胞株在含有10% FBS (ThermoFisher #16000-044或等效物)及1%青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Life technologies,10378-016)之DMEM培養基(ThermoFisher #11965-084)中生長。 pATG13 ELISA ：
將細胞培養在分析盤中，且在滴定或不滴定瑞普替尼之情況下，將滴定的DCC-3116添加至各孔中。將盤培育16小時。細胞溶解物中之ATG13 (Rockland Immunochemicals #600-401- C49)在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13 (Cell Signaling #13273)捕捉於ELISA盤(Costar #2592或等效物)上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP) (ThermoFisher #21140)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製資料且擬合成S形劑量反應曲線以生成IC 50值。使用Biotin Labeling Kit-NH2 (Dojindo Molecular Tech. #LK03-10)將抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體與生物素結合。 mCherry/GFP LC3 細胞株之生成：
構築體係經由VectorBuilder設計。對於各細胞株，將10 ml適當培養基與凝聚胺(VectorBuilder，目錄號PL0001，儲備液濃度5 mg/ml，200 μl)混合至15 ng/µL之最終濃度。將此等溶液添加至前一天接種各種細胞株之6孔盤中。在培育22小時之後檢查細胞。隨後自細胞移除培養基且用含有嘌呤黴素(Sigma目錄號P9620)之新鮮培養基培育。經嘌呤黴素選擇且成功表現mCherry-GFP-LC3之細胞用於通量分析。 通量分析：
將細胞以憑經驗確定的適當接種數目接種於補充有10% FBS (Gibco ref# A384000-001)及Pen/Strep/麩醯胺酸(Gibco Ref# 10378-016)之FluoroBrite DMEM (Gibco Ref# A18967-01)中。次日，用DCC-3116及/或瑞普替尼或作為對照之DMSO處理細胞。將細胞置於IncuCyte中，在37℃、20% O 2及5% CO 2下經指定的時長進行活細胞成像。每四個小時在4X物鏡下對細胞進行成像。使用Incucyte軟體，藉由量測紅色(mCherry)之總累積強度(GCUX µM2/影像)除以綠色(GFP)之(GCUX µM2/影像)以量測紅色/綠色信號之比率隨時間之變化來分析資料。 活體內功效模型：
雌性Balb/c裸鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/Crl；Vital River Laboratories Research Models and Services (Envigo)；6-7週齡)在右高位腋皮下接種與等體積基質膠混合的含五百萬個細胞之杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水。當腫瘤負荷達到平均82 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組，使所有組之平均腫瘤負荷在研究群體之總體平均腫瘤負荷的10%以內。在第9-23天如下處理各組：媒劑對照(0.5% CMC / 0.1% Tw80 / 0.45% NaCl)、25 mg/kg瑞普替尼食物、50 mg/kg DCC-3116、25 mg/kg瑞普替尼食物+ 50 mg/kg DCC-3116。一週兩次量測腫瘤負荷。給藥後追蹤動物以量測腫瘤再生長。 實施例 6. DCC-3116 與 KRAS G12C 或 KRAS G12D 抑制劑之組合研究
評估DCC-3116與索托拉西布之組合研究。舉例而言，DCC-3116與索托拉西布一起用於KRAS G12C突變NSCLC增加腫瘤消退，如 圖 12A 、 12B及 12C中所示。
此外，義大利麵圖分析表明在所有組合群組中均具有優異的腫瘤生長抑制及/或消退，如 圖 13A 、 13B 、 13C及 13D(分別為1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg)中所示。 圖 12A 、 12B及 12C 以及圖 13A 、 13B 、 13C及 13D之方案 細胞培養：
H358 (ATCC# CRL-5807)細胞在含有10% FBS (ThermoFisher #16000-044或等效物)及1%青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Life technologies, 10378-016)之RPMI培養基(ThermoFisher#21875034)中生長。 pATG13 ELISA ：
將細胞培養在分析盤中，且在滴定或不滴定阿達格拉西布或索托拉西布之情況下，將滴定的化合物添加至各孔中。將盤培育16小時。細胞溶解物中之ATG13 (Rockland Immunochemicals #600-401- C49)在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13 (Cell Signaling #13273)捕捉於ELISA盤(Costar #2592或等效物)上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP) (ThermoFisher #21140)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製資料且擬合成S形劑量反應曲線以生成IC 50值。使用Biotin Labeling Kit-NH2 (Dojindo Molecular Tech. #LK03-10)將抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體與生物素結合。 mCherry/GFP LC3 細胞株之生成：
構築體係經由VectorBuilder設計。對於各細胞株，將10 ml適當培養基與凝聚胺(VectorBuilder，目錄號PL0001，儲備液濃度5 mg/ml，200 μl)混合至15 ng/µL之最終濃度。將此等溶液添加至前一天接種各種細胞株之6孔盤中。在培育22小時之後檢查細胞。隨後自細胞移除培養基且用含有嘌呤黴素(Sigma目錄號P9620)之新鮮培養基培育。經嘌呤黴素選擇且成功表現mCherry-GFP-LC3之細胞用於通量分析。 通量分析：
將細胞以憑經驗確定的適當接種數目接種於補充有10% FBS (Gibco ref# A384000-001)及Pen/Strep/麩醯胺酸(Gibco Ref# 10378-016)之FluoroBrite DMEM (Gibco Ref# A18967-01)中。次日，用DCC-3116及/或索托拉西布或阿達格拉西布或作為對照之DMSO處理細胞。將細胞置於IncuCyte中，在37℃、20% O 2及5% CO 2下經指定的時長進行活細胞成像。每四個小時在4X物鏡下對細胞進行成像。使用Incucyte軟體，藉由量測紅色(mCherry)之總累積強度(GCUX µM2/影像)除以綠色(GFP)之(GCUX µM2/影像)以量測紅色/綠色信號之比率隨時間之變化來分析資料。 活體內功效模型：
雌性裸鼠(Hsd:Athymic Nude-Foxn1 nu；Jackson；6-8週齡)在右高位腋皮下接種與等體積基質膠混合的含五百萬個細胞之杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水。當腫瘤負荷在第20天達到平均221 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組，使所有組之平均腫瘤負荷在研究群體之總體平均腫瘤負荷的10%以內。在第20-41天如下處理各組：媒劑對照(0.5% CMC / 0.1% Tw80 / 0.45% NaCl)、AMG-510 1 mg/kg PO QD、AMG-510 3 mg/kg PO QD、AMG-510 10 mg/kg PO QD、AMG-510 30 mg/kg PO QD、DCC-3116 25 mg/kg PO BID、DCC-3116 50 mg/kg PO BID或AMG-510 1 mg/kg PO QD、AMG-510 3 mg/kg PO QD、AMG-510 10 mg/kg PO QD、AMG-510 30 mg/kg PO QD與25 mg/kg劑量之DCC-3116或50 mg/kg劑量之DCC-3116之組合。用於AMG-510之媒劑為0.5%羥丙基甲基纖維素(w/v)、1%聚山梨醇酯。
此外，顯示DCC-3116與索托拉西布之組合加深及延長KRAS G12C突變胰臟癌中之反應，如 圖 14A 、 14B及 14C中所示。 圖 14A 、 14B及 14C之方案 PK/PD 模型：
在第0天，雌性裸鼠在右高位腋皮下接種1.0×10 7個活MiaPaca-2細胞/動物。當腫瘤負荷在第5天達到平均184 mm3時，將小鼠隨機分配至各組。各組用以下口服劑量處理七天：媒劑對照BID (n=3)；索托拉西布10 mg/kg QD (n=9)；DCC-3116 50 mg/kg BID與曲美替尼1 mg/kg QD (n=9)之組合；或DCC-3116 25 mg/kg BID與索托拉西布10 mg/kg QD (n=9)之組合。在最終劑量後2小時對每組三隻小鼠實施安樂死。腫瘤樣本經液氮粉末化且儲存於-80℃下，之後在乾冰上運送至Deciphera。
腫瘤溶解物中由ULK1/2激酶介導之ATG13在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13捕捉於ELISA盤上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。
亦展示DCC-3116與KRAS G12C抑制劑索托拉西布及阿達格拉西布組合用於PDX異種移植肺癌模型，如 圖 15A(索托拉西布)及 圖 15B(阿達格拉西布)中所示。 圖 15A及 15B之方案 活體內功效模型：
在LU11554 PDX模型中，雌性NOD/SCID (NOD.C.B-17/IcrHsd-Prkdc scid；Jackson Labs；8-9週齡)在右高位腋皮下接種腫瘤塊。當腫瘤負荷達到平均190 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組，使所有組之平均腫瘤負荷在研究群體之總體平均腫瘤負荷的10%以內。如下處理各組：媒劑(0.5% CMC / 0.1% Tween 80 / 0.45% NaCl)、10 mg/kg索托拉西布、25 mg/kg阿達格拉西布、50 mg/kg DCC-3116、10 mg/kg索托拉西布+ 50 mg/kg DCC-3116之組合或25 mg/kg阿達格拉西布+ 50 mg/kg DCC-3116之組合。向動物給藥21天，一週兩次進行腫瘤負荷量測。
亦展示DCC-3116與索托拉西布及阿達格拉西布組合用於KRAS G12C突變大腸直腸癌細胞株SW1463，如 圖 16A及 16B中所示。 圖 16A及 16B之方案 細胞培養：
SW1463 (ATCC# CCL-234)細胞在含有10% FBS (ThermoFisher #16000-044或等效物)及1%青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Life technologies, 10378-016)之RPMI培養基(ThermoFisher#21875034)中生長。 pATG13 ELISA ：
將細胞培養在分析盤中，且在滴定或不滴定阿達格拉西布或索托拉西布之情況下，將滴定的DCC-3116添加至各孔中。將盤培育16小時。細胞溶解物中之ATG13 (Rockland Immunochemicals #600-401- C49)在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13 (Cell Signaling #13273)捕捉於ELISA盤(Costar #2592或等效物)上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP) (ThermoFisher #21140)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製資料且擬合成S形劑量反應曲線以生成IC 50值。使用Biotin Labeling Kit-NH2 (Dojindo Molecular Tech. #LK03-10)將抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體與生物素結合。
此外，化合物1抑制人類KRAS G12D胰臟細胞株中由KRAS G12D抑制劑MRTX-1133誘導之ULK活性及自噬流，如 圖 17A及 17B中所示。 圖 17A及 17B之方案 pATG13 ELISA ：
將細胞培養在分析盤中，且在滴定或不滴定MRTX-1133之情況下，將滴定的化合物1添加至各孔中。將盤培育16小時。細胞溶解物中之ATG13 (Rockland Immunochemicals #600-401- C49)在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13 (Cell Signaling #13273)捕捉於ELISA盤(Costar #2592或等效物)上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP) (ThermoFisher #21140)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製資料且擬合成S形劑量反應曲線以生成IC 50值。使用Biotin Labeling Kit-NH2 (Dojindo Molecular Tech. #LK03-10)將抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體與生物素結合。 mCherry/GFP LC3 細胞株之生成：
構築體係經由VectorBuilder設計。對於各細胞株，將10 ml適當培養基與凝聚胺(VectorBuilder，目錄號PL0001，儲備液濃度5 mg/ml，200 μl)混合至15 ng/µL之最終濃度。將此等溶液添加至前一天接種各種細胞株之6孔盤中。在培育22小時之後檢查細胞。隨後自細胞移除培養基且用含有嘌呤黴素(Sigma目錄號P9620)之新鮮培養基培育。經嘌呤黴素選擇且成功表現mCherry-GFP-LC3之細胞用於通量分析。 通量分析：
將細胞以憑經驗確定的適當接種數目接種於補充有10% FBS (Gibco ref# A384000-001)及Pen/Strep/麩醯胺酸(Gibco Ref# 10378-016)之FluoroBrite DMEM (Gibco Ref# A18967-01)中。次日，用化合物1及/或MRTX-1133或作為對照之DMSO處理細胞。將細胞置於IncuCyte中，在37℃、20% O 2及5% CO 2下經指定的時長進行活細胞成像。每四個小時在4X物鏡下對細胞進行成像。使用Incucyte軟體，藉由量測紅色(mCherry)之總累積強度(GCUX µM2/影像)除以綠色(GFP)之(GCUX µM2/影像)以量測紅色/綠色信號之比率隨時間之變化來分析資料。 MiaPaca-2 異種移植藥物動力學 / 藥效學 (PK/PD) 模型
MiaPaca-2異種移植模型的執行符合國立衛生研究院(NIH)之所有法律、法規及指導原則，且獲得了Labcorp (Ann Arbor, MI)之動物照護與使用委員會的批准，Labcorp為AAALAC認可之機構。不限量提供食品及水。觀測所有小鼠之臨床徵象，每天至少一次。使用27號針及注射器，以含兩百萬個細胞之具有50%基質膠的杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水中在右高位腋正下方對雌性Envigo裸鼠(6-7週齡)進行皮下接種。當腫瘤負荷在第6天達到平均182 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組，使所有組之平均腫瘤負荷在研究群體之總體平均腫瘤負荷的10%以內。在第6-13天如下處理各組：媒劑對照(0.5% CMC/0.1% Tween 80/0.45% NaCl) (PO給藥) (n=3)；索托拉西布10 mg/kg PO QD (n=9)；DCC-3116 100 mg/kg PO BID (n=9)；DCC-3116 25 mg/kg PO BID (n=9)；及DCC-3116 10 mg/kg PO BID (n=9)。在媒劑組之最終劑量後2小時，以及處理組之最終劑量後2、6及10小時，犧牲各組3隻小鼠進行腫瘤及血漿取樣。將血液樣本收集在K2EDTA管中且處理成血漿，在液氮中速凍，接著儲存在-80℃下。使用液相層析結合串聯質譜法分析(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)對血漿樣本進行藥物動力學分析。採集腫瘤且經液氮在covaris袋中粉末化且儲存於-80℃下。
藥物動力學分析顯示，當索托拉西布作為單一藥劑給藥時，其使得血漿中索托拉西布之平均C max為296 ng/mL，平均AUC 0-10h為963 ng*h/mL。索托拉西布與100 mg/kg DCC-3116組合給藥使得血漿中索托拉西布之平均C max為74 ng/mL，平均AUC 0-10h為385 ng*h/mL。索托拉西布與25 mg/kg DCC-3116組合給藥使得血漿中索托拉西布之平均C max為170 ng/mL，平均AUC 0-10h為727 ng*h/mL。索托拉西布與10 mg/kg DCC-3116組合給藥使得血漿中索托拉西布之平均C max為76 ng/mL，平均AUC 0-10h為344 ng*h/mL。各組間C max及AUC 0-10h之結果差異不具有統計顯著性。
索托拉西布與DCC-3116組合在MiaPaca-2 PK/PD模型中之PK結果展示於 圖 21中。下 表 2中亦提供各種劑量的結果： 表 2.
給藥 索托拉西布 Cmax (ng/mL) 索托拉西布 AUC 0-10 (h*ng/mL)
10 mg/kg索托拉西布 296 963
10 mg/kg索托拉西布 + 100 mg/kg  DCC-3116 74 385
10 mg/kg索托拉西布 + 25 mg/kg DCC-3116 170 727
10 mg/kg索托拉西布 + 10 mg/kg DCC-3116 76 344
使用阿達格拉西布及 DCC-3116 處理之裸鼠 PK 研究
裸鼠PK研究係在Attentive Science (Stilwell, KS)進行，其為AAALAC認可之機構。不限量提供食品及水。觀測所有小鼠之臨床徵象，每天至少一次。雌性無胸腺裸鼠(每組n=3)連續5天給藥。如下處理各組：DCC-3116 25 mg/kg PO BID，在0.5% CMC/0.1% Tween 80/0.5% NaCl之媒劑中；DCC-3116 50 mg/kg PO BID，在0.5% CMC/0.1% Tween 80/0.5% NaCl之媒劑中；阿達格拉西布100 mg/kg PO QD，在10% Captisol、50 mM檸檬酸鹽緩衝液pH 5.0之媒劑中；DCC-3116 25 mg/kg PO BID + 阿達格拉西布100 mg/kg PO QD；及DCC-3116 50 mg/kg PO BID + 阿達格拉西布100 mg/kg PO QD。在最終劑量後0、0.5及2小時，自各組小鼠收集血液樣本。將血液樣本收集在K2EDTA管中且處理成血漿，接著儲存在-20℃下。使用液相層析結合串聯質譜法分析對血漿樣本進行藥物動力學分析。
藥物動力學分析顯示，當阿達格拉西布作為單一藥劑給藥時，其使得血漿中阿達格拉西布之平均C max為2,530 ng/mL，平均AUC 0-2h為4,230 ng*h/mL。當阿達格拉西布與25 mg/kg DCC-3116組合給藥時，其使得血漿中阿達格拉西布之平均C max為1,880 ng/mL，平均AUC 0-2h為2,970 ng*h/mL。當阿達格拉西布與25 mg/kg DCC-3116組合給藥時，其使得血漿中阿達格拉西布之平均C max為2,060 ng/mL，平均AUC 0-2h為3,560 ng*h/mL。各組間C max及AUC 0-2h之結果差異不具有統計顯著性。當作為單一藥劑以25 mg/kg給藥時，DCC-3116處理使得血漿中DCC-3116之平均C max為749 ng/mL，平均AUC 0-2h為876 ng*h/mL。當作為單一藥劑以50 mg/kg給藥時，DCC-3116處理使得血漿中DCC-3116之平均C max為1,380 ng/mL，平均AUC 0-2h為1,750 ng*h/mL。當25 mg/kg DCC-3116與阿達格拉西布組合給藥時，處理使得血漿中DCC-3116之平均C max為937 ng/mL，平均AUC 0-2h為1,150 ng*h/mL。當50 mg/kg DCC-3116與阿達格拉西布組合給藥時，處理使得血漿中DCC-3116之平均C max為1,210 ng/mL，平均AUC 0-2h為1,650 ng*h/mL。各組間C max及AUC 0-2h之結果差異不具有統計顯著性。
DCC-3116與阿達格拉西布組合在雌性無胸腺裸鼠中之血漿濃度結果展示於 圖 22A(0.5% w/v Na CMC、0.1% v/v Tween®-80水溶液)及 圖 22B(10% Captisol®、50 mM檸檬酸鹽緩衝液，pH 5.0)中。 在裸鼠中，在給藥5天後阿達格拉西布與DCC-3116組合之PK結果展示於 圖 22C中。 實施例 7. DCC-3116 與 RAF 抑制劑之組合研究
評估DCC-3116與RAF抑制劑之組合研究。舉例而言，展示DCC-3116與康奈非尼及西妥昔單抗組合用於BRAF V600E突變大腸直腸癌細胞株，如 圖 18A及 18B中所示。 圖 18A及 18B之方案 細胞培養：
HT29細胞在含有10% FBS (ThermoFisher #16000-044或等效物)及1%青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Life technologies,10378-016)之McCoy’s 5A (ThermoFisher#1660082)中生長。 pATG13 ELISA ：
將細胞培養在分析盤中，且在滴定或不滴定康奈非尼及1.88μg/mL西妥昔單抗之情況下，將滴定的DCC-3116添加至各孔中。將盤培育16小時。細胞溶解物中之ATG13 (Rockland Immunochemicals #600-401- C49)在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13 (Cell Signaling #13273)捕捉於ELISA盤(Costar #2592或等效物)上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP) (ThermoFisher #21140)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製資料且擬合成S形劑量反應曲線以生成IC 50值。使用Biotin Labeling Kit-NH2 (Dojindo Molecular Tech. #LK03-10)將抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體與生物素結合。 mCherry/GFP LC3 細胞株之生成：
構築體係經由VectorBuilder設計。對於各細胞株，將10 ml適當培養基與凝聚胺(VectorBuilder，目錄號PL0001，儲備液濃度5 mg/ml，200 μl)混合至15 ng/µL之最終濃度。將此等溶液添加至前一天接種各種細胞株之6孔盤中。在培育22小時之後檢查細胞。隨後自細胞移除培養基且用含有嘌呤黴素(Sigma目錄號P9620)之新鮮培養基培育。經嘌呤黴素選擇且成功表現mCherry-GFP-LC3之細胞用於通量分析。 通量分析：
將細胞以憑經驗確定的適當接種數目接種於補充有10% FBS (Gibco ref# A384000-001)及Pen/Strep/麩醯胺酸(Gibco Ref# 10378-016)之FluoroBrite DMEM (Gibco Ref# A18967-01)中。次日，用DCC-3116及/或康奈非尼及西妥昔單抗或作為對照之DMSO處理細胞。將細胞置於IncuCyte中，在37℃、20% O 2及5% CO 2下經指定的時長進行活細胞成像。每四個小時在4X物鏡下對細胞進行成像。使用Incucyte軟體，藉由量測紅色(mCherry)之總累積強度(GCUX µM2/影像)除以綠色(GFP)之(GCUX µM2/影像)以量測紅色/綠色信號之比率隨時間之變化來分析資料。
此外，DCC-3116抑制HT-29腫瘤中康奈非尼及西妥昔單抗誘導之pATG13，如 圖 19中所示。在第7天給藥後2小時，DCC-3116與康奈非尼及西妥昔單抗組合之PK/PD研究展示於 圖 27中。 圖 19及 圖 27之方案 PK/PD 模型：
雌性NOD/SCID (NOD.C.B-17/IcrHsd-Prkdc scid；Jackson Labs；8-9週齡)在第0天在右高位腋皮下接種3.0×10 6個活HT-29細胞/動物。當腫瘤負荷達到平均247 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組。各組用以下口服劑量處理七天：媒劑對照BID (n=3)；西妥昔單抗10 mg/kg BIW (n=3)；康奈非尼10 mg/kg QD、康奈非尼20 mg/kg QD、DCC-3116 25 mg/kg BID、DCC-3116 50 mg/kg BID、50 mg/kg DCC-3116 BID與西妥昔單抗10 mg/kg + 康奈非尼10 mg/kg (n=3)組合；或DCC-3116 25 mg/kg BID與西妥昔單抗10 mg/kg + 康奈非尼10 mg/kg 1 mg/kg QD (n=3)組合。50 mg/kg DCC-3116 BID與西妥昔單抗10 mg/kg + 康奈非尼20 mg/kg (n=3)組合；或DCC-3116 25 mg/kg BID與西妥昔單抗10 mg/kg + 康奈非尼20 mg/kg 1 mg/kg QD (n=3)組合。在最終劑量後2小時對每組三隻小鼠實施安樂死。收集血漿樣本且快速冷凍以用於藥物動力學分析。腫瘤樣本經液氮粉末化且儲存於-80℃下。
腫瘤溶解物中由ULK1/2激酶介導之ATG13在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13捕捉於ELISA盤上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化激酶，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。
DCC-3116與康奈非尼及西妥昔單抗組合減少BRAF V600E突變大腸直腸模型HT-29之腫瘤負荷，如 圖 20A 、 20B 、 20C及 20D中所示。 圖 20A 、 20B 、 20C及 20D之方案
雌性NOD/SCID (NOD.C.B-17/IcrHsd-Prkdc scid；Jackson Labs；8-9週齡)在第0天在右高位腋皮下接種3.0×10 6個活HT-29細胞/動物。當腫瘤負荷達到平均247 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組。各組用以下口服劑量處理七天：媒劑對照BID (n=3)；西妥昔單抗10 mg/kg BIW (n=3)；康奈非尼10 mg/kg QD、康奈非尼20 mg/kg QD、DCC-3116 25 mg/kg BID、DCC-3116 50 mg/kg BID、50 mg/kg DCC-3116 BID與西妥昔單抗10 mg/kg + 康奈非尼10 mg/kg (n=3)組合；或DCC-3116 25 mg/kg BID與西妥昔單抗10 mg/kg + 康奈非尼10 mg/kg 1 mg/kg QD (n=3)組合。50 mg/kg DCC-3116 BID與西妥昔單抗10 mg/kg + 康奈非尼20 mg/kg (n=3)組合；或DCC-3116 25 mg/kg BID與西妥昔單抗10 mg/kg + 康奈非尼20 mg/kg 1 mg/kg QD (n=3)組合。一週兩次量測腫瘤負荷。 實施例 8. DCC-3116 與 RAF 及 EGFR 抑制劑之組合研究
評估DCC-3116與RAF抑制劑之組合研究。舉例而言，展示DCC-3116與康奈非尼及西妥昔單抗組合用於BRAFV600E突變大腸直腸癌細胞株，如 圖 23-25中所示。DCC-3116抑制康奈非尼及西妥昔單抗誘導之ATG13磷酸化( 圖 23)。DCC-3116抑制康奈非尼及西妥昔單抗誘導之自噬流( 圖 24及 25)。 圖 23-25之方案 細胞培養：
Colo-205細胞在含有10% FBS (ThermoFisher #16000-044或等效物)及1%青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Life technologies #10378-016)之RPMI1640 (ThermoFisher#11875-119)中生長。 pATG13 ELISA ：
將細胞培養在分析盤中，且在滴定或不滴定含康奈非尼之DMSO及含1.88μg/mL西妥昔單抗之PBS的情況下，將滴定的含DCC-3116之DMSO添加至各孔中。將盤培育45小時。細胞溶解物中之ATG13 (Rockland Immunochemicals #600-401- C49)在Ser-318處之磷酸化程度係使用夾心ELISA來量測，其將總ATG13 (Cell Signaling #13273)捕捉於ELISA盤(Costar #2592或等效物)上，隨後用與生物素結合之抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體結合磷酸化ATG13 (pATG13)，且用鏈球菌親生物素蛋白連接之辣根過氧化酶(HRP) (ThermoFisher #21140)偵測結合的磷酸化ATG13。添加HRP受質溶液且使用盤讀取器量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製資料且擬合成S形劑量反應曲線以生成IC 50值。使用Biotin Labeling Kit-NH2 (Dojindo Molecular Tech. #LK03-10)將抗ATG13-S318磷酸化特異性抗體與生物素結合。 mCherry/GFP LC3 細胞株之生成：
構築體係經由VectorBuilder設計。對於Colo-205細胞株，10 mL適當培養基與凝聚胺(VectorBuilder，目錄號PL0001，儲備液濃度5 mg/mL，200 µL)混合至15 ng/µL之最終濃度。將此等溶液添加至前一天接種細胞之6孔盤中。在培育22小時之後檢查細胞。隨後自細胞移除培養基且用含有嘌呤黴素(Sigma目錄號P9620)之新鮮培養基培育細胞。經嘌呤黴素選擇且成功表現mCherry-GFP-LC3之細胞用於通量分析。 通量分析：
將細胞以憑經驗確定的適當接種數目接種於補充有10% FBS (Gibco ref# A384000-001)及Pen/Strep/麩醯胺酸(Gibco Ref# 10378-016)之FluoroBrite DMEM (Gibco Ref# A18967-01)中。次日，用DCC-3116及/或康奈非尼及西妥昔單抗或作為對照之DMSO處理細胞。將細胞置於IncuCyte中，在37℃、20% O 2及5% CO 2下經指定的時長進行活細胞成像。每四個小時在4X物鏡下對細胞進行成像。使用Incucyte軟體，藉由量測紅色(mCherry)之總累積強度(GCUX µm 2/影像)除以綠色(GFP)之(GCUX µm 2/影像)以量測紅色/綠色信號之比率隨時間之變化來分析資料。
DCC-3116與康奈非尼及西妥昔單抗組合減少BRAF V600E突變大腸直腸模型Colo-205之腫瘤負荷，如 圖 26中所示。 活體內功效模型：雌性BALB/c裸鼠(GemPharmatech Co., Ltd；6-7週齡)在第0天在右上側腹皮下接種與等體積基質膠混合的含5×10 6個Colo-205細胞之杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水。當腫瘤負荷在第6天達到平均~140 mm 3時，將小鼠隨機分配至各組(12個研究組，每組10隻小鼠)，使所有組之平均腫瘤負荷在研究群體之總體平均腫瘤負荷的10%以內。在第6-27天如下處理各組：媒劑對照(0.5% CMC / 0.1% Tw80 / 0.45% NaCl) PO，BID + PBS IP BIW，含西妥昔單抗之PBS，20 mg/kg IP BIW；康奈非尼，2.5 mg/kg PO QD；康奈非尼，10 mg/kg PO QD，DCC-3116 25 mg/kg PO BID；DCC-3116 50 mg/kg PO BID；或西妥昔單抗+康奈非尼2.5 mg/kg之組合；西妥昔單抗+康奈非尼10 mg/kg；西妥昔單抗+康奈非尼2.5 mg/kg + DCC-3116 25 mg/kg；西妥昔單抗+康奈非尼2.5 mg/kg + DCC-3116 50 mg/kg；西妥昔單抗+康奈非尼10 mg/kg + DCC-3116 25 mg/kg；或西妥昔單抗+康奈非尼10 mg/kg + DCC-3116 50 mg/kg。用於西妥昔單抗之媒劑為PBS。用於康奈非尼之媒劑為0.5% CMC / 0.5% Tw80。 實施例 9. DCC-3116 與抗癌療法組合用於患有晚期惡性病之參與者的研究
此為DCC-3116與抗癌療法組合之1/2期、多中心、開放標籤(除非在組合特定模組中另有規定)研究。主方案中之模組係根據DCC-3116與其他抗癌劑之不同組合來定義。
該研究之實驗臂及介入措施描述於下表3中： 表 3.
臂 指定介入措施
實驗：劑量遞增(第1部分，A臂) 在28天週期中，遞增劑量群組中之DCC-3116錠劑將與康奈非尼每天一次(QD)及西妥昔單抗每2週一次(Q2W)組合投與。    藥物：DCC-3116 口服錠劑調配物 藥物：西妥昔單抗 注射液 藥物：康奈非尼 75 mg膠囊   
實驗：擴展(第2部分，A臂) DCC-3116錠劑將在28天週期中與康奈非尼及西妥昔單抗組合投與，以評估在患有2線或3線BRAF V600E突變大腸直腸癌(CRC)之參與者中的初步功效。    藥物：DCC-3116 口服錠劑調配物 藥物：西妥昔單抗 注射液 藥物：康奈非尼 75 mg膠囊   
實驗：劑量遞增(第1部分，B臂) 在28天週期中，遞增劑量群組中之DCC-3116錠劑將與瑞普替尼每天一次(QD)組合投與。    藥物：DCC-3116 口服錠劑調配物 藥物：瑞普替尼 50 mg錠劑   
實驗：擴展(第2部分，B臂) DCC-3116錠劑將在28天週期中與瑞普替尼組合投與，以評估在患有2線晚期胃腸道間質瘤(GIST)之參與者中的初步功效。    藥物：DCC-3116 口服錠劑調配物 藥物：瑞普替尼 50 mg錠劑   
結果量測包括以下：主要結果量測：(i)不良事件發生率(遞增階段)：鑑別與DCC-3116與西妥昔單抗及康奈非尼或瑞普替尼組合相關的觀測到的不良事件及嚴重不良事件；(ii)推薦2期劑量(RP2D) (遞增階段)：鑑別所測試之各劑量水平的劑量限制性毒性，且確定DCC-3116與西妥昔單抗及康奈非尼或瑞普替尼組合之推薦2期劑量；(iii)客觀反應率(ORR) (擴展階段)：根據RECIST (或mRECIST，若適用) v1.1達成CR或PR之參與者的比例。
次要結果量測：(i)反應持續時間(DoR) (遞增階段)：DoR定義為自首次符合CR或PR (以先記錄者為準)之量測準則的時間至首次客觀記錄疾病進展之日期或死亡(以先發生者為準)的時間間隔；(ii)疾病控制率(DCR) (遞增階段)：DCR定義為根據RECIST v1.1在指定時間點達成CR、PR或疾病穩定[SD]之參與者的比例；(iii)反應時間(遞增階段)：反應時間定義為自開始治療至根據RECIST (或mRECIST，若適用) v1.1首次評估顯示CR或PR之時間；(iv)無進展存活期(PFS)(遞增階段)：PFS定義為自開始治療至根據RECIST (或mRECIST，若適用) v1.1記錄的疾病進展或死亡(以先發生者為準)之時間；(v)總存活期(OS)：OS定義為自開始治療至死亡之時間；(vi)最大觀測濃度(Cmax)：量測DCC-3116組合之最大觀測濃度；(vii)達到最大觀測濃度之時間(Tmax)：量測DCC-3116組合達到最大血漿濃度之時間；(viii)最小觀測濃度(Cmin)：量測DCC-3116組合之最小觀測濃度；(ix)濃度-時間曲線下面積(AUC)：量測DCC-3116組合之AUC。
圖 1描述實施例1之研究方案。
圖 2描繪實施例1之單一療法研究中的治療持續時間及反應評估結果。
圖 3A描繪實施例1之單一療法研究中第1週期第5天(C1D15)的總曲線下面積(AUC)結果，且 圖 3B描繪未結合DCC-3116曲線下面積(AUC)結果。
圖 4描繪實施例1之單一療法研究中在第1週期第5天(C1D15)評估之患者的給藥前谷值暴露結果。
圖 5A描繪KRAS G12C突變胰臟癌(MiaPaca2)細胞株中曲美替尼對ULK之活化及DCC-3116之逆轉。 圖 5B描繪MiaPaca2模型中曲美替尼對自噬之活化及DCC-3116之逆轉。 圖 5C描繪MiaPaca2胰臟模型中DCC-3116與曲美替尼組合的加成性。
圖 6A描繪多種非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株中曲美替尼對ULK之活化及DCC-3116之逆轉。 圖 6B描繪NSCLC株中曲美替尼對自噬之活化及DCC-3116之逆轉。
圖 7A描繪A549*非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株中曲美替尼對ULK之活化及DCC-3116之逆轉。 圖 7B描繪NSCLC株中曲美替尼對自噬之活化及DCC-3116之逆轉。
圖 8描繪H358異種移植模型中DCC-3116與曲美替尼組合之研究結果，其展現腫瘤消退。
圖 9A描繪SK-MEL-30大鼠研究中DCC-3116及畢尼替尼之腫瘤生長研究。 圖 9B描繪MiaPaca-2模型中DCC-3116及畢尼替尼之腫瘤生長研究。
圖 10描繪DCC-3116抑制GIST-T1細胞株中畢尼替尼及瑞普替尼誘導之ULK活性。
圖 11A描繪DCC-3116逆轉多種GIST細胞株中瑞普替尼誘導之ULK活化。 圖 11B描繪DCC-3116抑制GIST-T1細胞株中瑞普替尼誘導之自噬流。 圖 11C描繪GIST-T1癌症模型中DCC-3116與瑞普替尼組合之協同作用。 圖 11D描繪GIST T1異種移植模型中與DCC-3116及瑞普替尼組合有關之體重變化。
圖 12A描繪DCC-3116逆轉KRAS G12C突變非小細胞肺癌中KRAS G12C抑制劑(索托拉西布或阿達格拉西布(adagrasib))誘導之ULK活化。 圖 12B描繪DCC-3116抑制KRAS G12C突變非小細胞肺癌中KRAS G12C抑制劑(阿達格拉西布或索托拉西布)誘導之自噬流。 圖 12C描繪H358肺癌模型中DCC-3116與索托拉西布組合之加成性。
圖 13A 、 13B 、 13C及 13D描繪義大利麵圖分析，其表明在1 mg/kg ( 圖 13A)、3 mg/kg ( 圖 13B)、10 mg/kg ( 圖 13C)及30 mg/kg ( 圖 13D)索托拉西布之各種組合群組中的腫瘤生長抑制及/或消退。
圖 14A描繪KRAS G12C突變胰臟癌(MiaPaCa-2)中KRAS G12C抑制劑對ULK之活化及DCC-3116之逆轉。 圖 14B描繪KRAS G12C突變胰臟癌模型(MiaPaCa-2)中KRAS G12C抑制劑對自噬之活化及DCC-3116之逆轉。 圖 14C描繪MiaPaca2胰臟癌模型中DCC-3116與索托拉西布組合之加成性。
圖 15A描繪KRAS G12C患者來源之異種移植肺癌模型(LU11554)中索托拉西布與DCC-3116組合之腫瘤生長研究。 圖 15B描繪患者來源之異種移植肺癌模型(LU11554)中阿達格拉西布與DCC-3116組合之腫瘤生長研究。
圖 16A描繪KRAS G12C突變大腸直腸癌細胞株(SW1463)中DCC-3116及索托拉西布之組合研究。 圖 16B描繪KRAS G12C突變大腸直腸癌細胞株(SW1463)中DCC-3116及阿達格拉西布之組合研究。
圖 17A描繪化合物1及MTX-1133之組合研究，其展示誘導HPAF-II KRAS G12D細胞株中之ULK活性及抑制HPAF-II細胞株中MRTX-1133誘導之ULK活性。 圖 17B描繪化合物1及MTX-1133之組合研究，其展示抑制HPAF-II細胞株中MRTX1133誘導之自噬流及化合物1穩定抑制HPAF-II細胞株中MRTX1133誘導之自噬流。
圖 18A描繪BRAF V600E突變大腸直腸癌細胞株(HT-29)中DCC-3116及康奈非尼及西妥昔單抗之pATG13 ELISA分析研究。 圖 18B描繪BRAF V600E突變大腸直腸癌細胞株(HT-29)中DCC-3116及康奈非尼及西妥昔單抗之自噬流分析研究。
圖 19描繪DCC-3116抑制HT-29腫瘤中康奈非尼及西妥昔單抗誘導之pATG13的結果。
圖 20A 、 20B 、 20C及 20D描繪BRAF V600E突變大腸直腸模型HT-29中DCC-3116與康奈非尼及西妥昔單抗組合之各種腫瘤負荷研究的結果。
圖 21描繪MiaPaca-2 PK/PD模型中索托拉西布與DCC-3116組合之PK結果。
圖 22A描繪雌性無胸腺裸鼠中DCC-3116與阿達格拉西布組合之血漿濃度結果(0.5% w/v Na CMC、0.1% v/v Tween®-80水溶液)。 圖 22B描繪雌性無胸腺裸鼠中DCC-3116與阿達格拉西布組合之血漿濃度結果(10% Captisol®、50 mM檸檬酸鹽緩衝液，pH 5.0)。 圖 22C描繪給藥5天後裸鼠中阿達格拉西布與DCC-3116組合之PK結果。
圖 23描繪Colo-205細胞株中康奈非尼及西妥昔單抗誘導ATG13-S 318磷酸化及DCC-3116之劑量依賴性抑制。
圖 24描繪DCC-3116對用康奈非尼及西妥昔單抗處理之細胞中LC3降解之劑量依賴性抑制。
圖 25描繪DCC-3116抑制用康奈非尼及西妥昔單抗處理之細胞中LC3降解的時程。
圖 26描繪使用康奈非尼及西妥昔單抗及DCC-3116之腫瘤生長與時間(研究日)的圖。在第6-27天(21天)投與藥物。在給藥結束後量測腫瘤體積以量測腫瘤再生長。
圖 27描繪在第7天給藥後2小時DCC-3116與康奈非尼及西妥昔單抗組合之PK/PD研究。

Claims (73)

  1. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：  (i)每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)向該患者投與治療有效量之一或多種額外治療劑。
  2. 如請求項1之方法，其包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之方法，其包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中，該一或多種額外治療劑係選自由MAPKAP路徑抑制劑、EGFR抑制劑、KIT抑制劑及其組合組成之群。
  5. 如請求項4之方法，其中，該MAPKAP路徑抑制劑係選自由MEK抑制劑、ERK抑制劑、RAF抑制劑、Ras抑制劑及其組合組成之群。
  6. 如請求項5之方法，其中，該MEK抑制劑係選自由曲美替尼、畢尼替尼及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  7. 如請求項5之方法，其中，該RAF抑制劑為康奈非尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項5之方法，其中，該Ras抑制劑為索托拉西布或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項4之方法，其中，該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
  10. 如請求項4之方法，其中，該KIT抑制劑為瑞普替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至3中任一項之方法，其中，該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：曲美替尼、畢尼替尼、索托拉西布、阿達格拉西布、西妥昔單抗、康奈非尼、瑞普替尼及其組合。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中，該癌症係選自由以下組成之群：胰管腺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌、黑色素瘤及胃腸道間質瘤。
  13. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含： (i)每天一次或兩次向該患者經口投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)向該患者經口投與治療有效量之曲美替尼。
  14. 如請求項13之方法，其包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項13或14之方法，其包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項13至15中任一項之方法，其包含每天一次向該患者投與約0.5 mg至約2.5 mg曲美替尼。
  17. 如請求項13至16中任一項之方法，其包含每天一次向該患者投與約2 mg曲美替尼。
  18. 如請求項13至17中任一項之方法，其中，該癌症係選自由以下組成之群：胰管腺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌及黑色素瘤。
  19. 如請求項18之方法，其中，該胰管腺癌具有一或多個KRAS突變。
  20. 如請求項18之方法，其中，該非小細胞肺癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NRAS突變、NF1突變及RAF突變。
  21. 如請求項18之方法，其中，該大腸直腸癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NRAS突變、NF1突變及RAF突變。
  22. 如請求項18之方法，其中，該黑色素瘤具有一或多個NRAS突變。
  23. 如請求項18或22之方法，其中，該黑色素瘤為不可切除性或轉移性黑色素瘤。
  24. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含： (i)每天一次或兩次向該患者經口投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)向該患者經口投與治療有效量之畢尼替尼。
  25. 如請求項24之方法，其包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項24或25之方法，其包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項24至26中任一項之方法，其包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約50 mg畢尼替尼。
  28. 如請求項24至27中任一項之方法，其包含每天兩次向該患者投與約45 mg畢尼替尼。
  29. 如請求項24至28中任一項之方法，其中，該癌症係選自由以下組成之群：胰管腺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌及黑色素瘤。
  30. 如請求項29之方法，其中，該胰管腺癌具有一或多個KRAS突變。
  31. 如請求項29之方法，其中，該非小細胞肺癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NRAS突變、NF1突變及RAF突變。
  32. 如請求項29之方法，其中，該大腸直腸癌具有一或多個選自由以下組成之群的突變：RAS突變、NRAS突變、NF1突變及RAF突變。
  33. 如請求項29之方法，其中，該黑色素瘤具有一或多個NRAS突變。
  34. 如請求項29之方法，其中，該黑色素瘤為不可切除性或轉移性黑色素瘤。
  35. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與： (i)每天一次或兩次向該患者經口投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)向該患者經口投與治療有效量之KRAS G12C抑制劑。
  36. 如請求項35之方法，其包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項35或36之方法，其包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項35至37中任一項之方法，其中，該癌症為非小細胞肺癌。
  39. 如請求項38之方法，其中，該非小細胞肺癌具有KRAS G12C突變。
  40. 如請求項38或39之方法，其中，該非小細胞肺癌為KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
  41. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與： (i)每天一次或兩次向該患者經口投與約20 mg至約600 mg由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)向該患者經口投與治療有效量之索托拉西布。
  42. 如請求項41之方法，其包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  43. 如請求項41或42之方法，其包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 如請求項41至43中任一項之方法，其包含每天一次向該患者投與約960 mg索托拉西布。
  45. 如請求項41至43中任一項之方法，其包含每天一次向該患者投與約100 mg至約300 mg索托拉西布。
  46. 如請求項41至43中任一項之方法，其包含每天一次向該患者投與約120 mg索托拉西布。
  47. 如請求項41至43中任一項之方法，其包含每天一次向該患者投與約240 mg索托拉西布。
  48. 如請求項41至47中任一項之方法，其中，該癌症為非小細胞肺癌。
  49. 如請求項48之方法，其中該非小細胞肺癌具有KRAS G12C突變。
  50. 如請求項48或49之方法，其中，該非小細胞肺癌為KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
  51. 一種治療有需要之患者之大腸直腸癌的方法，其包含： (i)向該患者經口投與治療有效量之由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)向該患者投與治療有效量之康奈非尼。
  52. 一種治療有需要之患者之大腸直腸癌的方法，其包含： (i)向該患者經口投與治療有效量之由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)向該患者投與治療有效量之康奈非尼，及 (iii)向該患者投與治療有效量之西妥昔單抗。
  53. 如請求項51或52之方法，其包含每天兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  54. 如請求項51至53中任一項之方法，其包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  55. 如請求項51至54中任一項之方法，其包含每天一次向該患者投與約250 mg至約350 mg康奈非尼。
  56. 如請求項51至55中任一項之方法，其包含每天一次向該患者投與約300 mg康奈非尼。
  57. 如請求項51至56中任一項之方法，其包含每兩週向該患者投與約250 mg/m 2至約550 mg/m 2西妥昔單抗。
  58. 如請求項51至57中任一項之方法，其包含每兩週向該患者投與約500 mg/m 2西妥昔單抗。
  59. 如請求項51至58中任一項之方法，其中，該大腸直腸癌為轉移性結腸直腸癌。
  60. 如請求項51至59中任一項之方法，其中，該大腸直腸癌具有BRAF V600E突變。
  61. 如請求項51至60中任一項之方法，其中，先前已向該患者投與至少一種先前療法。
  62. 一種治療有需要之患者之胃腸道間質瘤的方法，其包含向該患者投與： (i)治療有效量之ULK1激酶抑制劑、ULK2激酶抑制劑或ULK1激酶及ULK2激酶抑制劑； 及 (ii)治療有效量之瑞普替尼。
  63. 一種治療有需要之患者之晚期胃腸道間質瘤的方法，其包含： (i)向該患者經口投與治療有效量之由式(I)表示之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；及 (ii)向該患者經口投與治療有效量之瑞普替尼。
  64. 如請求項63之方法，其包含每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約600 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  65. 如請求項63或64中任一項之方法，其包含每天一次或兩次向該患者投與約20 mg至約400 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  66. 如請求項63至65中任一項之方法，其包含每天兩次向該患者投與約50 mg至約300 mg該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  67. 如請求項63至66中任一項之方法，其包含每天一次向該患者投與約150 mg瑞普替尼。
  68. 如請求項63至66中任一項之方法，其包含每天兩次向該患者投與約150 mg瑞普替尼。
  69. 如請求項63至68中任一項之方法，其中，該胃腸道間質瘤係選自由以下組成之群：NF-1缺陷型胃腸道間質瘤、琥珀酸脫氫酶(SDH)缺陷型胃腸道間質瘤、KIT驅動之胃腸道間質瘤及PDGFRA驅動之胃腸道間質瘤。
  70. 如請求項63至69中任一項之方法，其中，該胃腸道間質瘤具有KIT外顯子11突變。
  71. 如請求項63至70中任一項之方法，其中，該胃腸道間質瘤具有KIT外顯子9突變、PDGFRA外顯子18突變、PDGFRA外顯子12突變或PDGFRA外顯子18活化環突變。
  72. 如請求項63至71中任一項之方法，其中，在投與瑞普替尼之前，先前已向該患者投與至少一種酪胺酸激酶抑制劑。
  73. 如請求項61至72中任一項之方法，其中，該患者的胃腸道間質瘤已自伊馬替尼之一線投與、舒尼替尼之二線投與及瑞戈非尼之三線投與進展，或該患者對伊馬替尼之一線投與、舒尼替尼之二線投與及瑞戈非尼之三線投與不耐受，或其中該患者具有對伊馬替尼、舒尼替尼及/或瑞戈非尼中之一或多者的不耐受性記錄。
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