TW202415372A

TW202415372A - 老化相關改變及疾病之治療

Info

Publication number: TW202415372A
Application number: TW112122072A
Authority: TW
Inventors: 喬納斯歐克瀾韓尼士壇; 艾畢拉普達斯
Original assignee: 美商特朗奎斯治療股份有限公司
Priority date: 2022-06-14
Filing date: 2023-06-13
Publication date: 2024-04-16
Also published as: WO2023244685A1

Abstract

本發明提供延遲個體之老化相關改變，增加壽命，及降低老化相關疾病之風險，延遲該疾病之發作或治療該疾病之方法。該等方法包括向該個體投與有效量之式I化合物。

Description

老化相關改變及疾病之治療

老化涉及身體改變之累積，諸如肌肉質量減少、脂肪質量增加、骨質減少、移動減少、感覺損傷、消化功能降低、免疫功能降低及炎症增加。老化亦增加各種疾病及病狀，諸如動脈粥樣硬化、心血管疾病、癌症、神經退化性疾病、癡呆、糖尿病、骨質疏鬆及晚年抑鬱症之風險。此等老化相關改變、疾病及病狀負面影響生活品質且通常減少預期壽命。

因此，存在對延遲老化相關改變、降低老化相關疾病之風險及增加壽命之方法的需求。

已知TQS-168 (2-(4-第三丁基苯基)-1H-苯并咪唑)(先前稱作ZLN-005)為Ppargc1α (PGC-1α)表現之活化劑(Zhang等人， Diabetes62:1297-1307 (2013))。先前已顯示，於神經退化性疾病之鼠科模型中，TQS-168抑制骨髓介導之炎症及降低疾病嚴重度，該神經退化性疾病中神經炎症促進根本性病理生理學，包括帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及肌萎縮側索硬化症(ALS) (美國專利第10,272,070號、第10,583,125號及第10,653,669號，其揭示內容之全文係以引用的方式併入本文中)。亦已顯示，TQS-168抑制年老小鼠之小膠質之代謝功能障礙，抑制年老小鼠之小膠質之發炎性細胞激素產生，抑制年老小鼠之全身炎症，及減輕年老小鼠之行為功能障礙(美國專利第10,653,669號，其揭示內容之全文係以引用的方式併入本文中)。亦已顯示，TQS-168及其類似物抑制急性全身免疫活化，包括細胞激素釋放症候群(CRS) (WO2021/262617，其揭示內容之全文係以引用的方式併入本文中)。

吾人現已證實，可投與TQS-168及其類似物以延遲老化相關改變，增加壽命，降低老化相關疾病之風險，延遲該等疾病之發作，及/或治療該等疾病，及降低體重。

因此，於第一態樣中，提供延遲個體之老化相關改變之方法。該方法包括向該患者投與有效量之式I化合物：式I 或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物，其中： Ar為 W ¹選自N-R ¹、O及S，或當W ⁹為N時，W ¹可另外為C-R ⁵⁰； W ²為C-R ²或N； W ³為C-R ³或N； W ⁴為C-R ⁴或N； W ⁵為C-R ⁵或N； W ⁶為C-R ⁶或N； W ⁷為C-R ⁷或N； W ⁸為C-R ⁸或N； W ⁹為C，或當W ¹為C-R ⁵⁰時，W ⁹可為N； R ¹選自H、(C ₁-C ₃)烷基、-CH ₂OC(=O)R ³⁰、-CH ₂OP(=O)OR ⁴⁰OR ⁴¹、-C(=O)OR ⁴²及-C(=O)R ⁴³； R ²、R ³、R ⁴及R ⁵獨立地選自氫、氘、鹵素、全氟(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、全氟(C ₁-C ₄)烷氧基、(C ₁-C ₄)醯基、(C ₁-C ₄)烷氧基(C ₁-C ₄)烷基、羥基(C ₁-C ₄)烷基、羥基、羧基、(C ₁-C ₄)烷氧羰基胺基、羧醯胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基羰基、氰基、乙醯氧基、硝基、胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基、二(C ₁-C ₄)烷胺基、巰基、(C ₁-C ₄)烷硫基、胺基磺醯基、(C ₁-C ₄)烷基磺醯基及(C ₁-C ₄)醯胺基； R ⁶及R ¹⁰獨立地選自氫、氘、鹵基、(C ₁-C ₃)烷基、全氟(C ₁-C ₃)烷基、羥基、(C ₁-C ₃)烷氧基、全氟(C ₁-C ₃)烷氧基及胺基； R ⁷及R ⁹獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、胺基、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、及； R ⁸選自氫、氘、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、氰基、苯基、苯氧基、苄氧基、胺基、及； R ³⁰選自(C ₁-C ₁₀)烴基、經胺基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經(C ₁-C ₄)烴基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經羧基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、羧基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基胺基、甲硫基、雜環基、(C ₁-C ₁₀)氧雜烷基、CHR ⁴⁴NHR ⁴⁵及胍； R ⁴⁰及R ⁴¹獨立地選自氫、(C ₁-C ₆)烴基； R ⁴²為(C ₁-C ₅)烷基； R ⁴³為(C ₁-C ₃)烷基， R ⁴⁴選自任何天然的胺基酸側鏈； R ⁴⁵選自H、甲基及(C ₁-C ₄)烷氧羰基；且 R ⁵⁰為H或(C ₁-C ₃)烷基。

於一些實施例中，該式I化合物選自：或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。

於一些實施例中，該式I化合物為根據下式之化合物1 (TQS-168)： 化合物 1，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。

於一些實施例中，該式I化合物為根據下式之化合物4 (TQS-621)： 化合物 4，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。

於一些實施例中，該個體為人類。於特定實施例中，該人類超過40歲。於特定實施例中，該人類超過50歲。於特定實施例中，該人類超過60歲。於特定實施例中，該人類超過70歲。於特定實施例中，該人類超過80歲。

於一些實施例中，該個體為非人類動物。於各種實施例中，該非人類動物選自由馬、驢、牛、豬、綿羊、山羊、犬、貓、豚鼠、倉鼠、雪貂、大鼠、兔及鸚鵡組成之群。於某些實施例中，該非人類動物為非人類靈長類動物。於此等實施例中之一些中，該非人類靈長類動物為猴或猿。

於一些實施例中，該式I化合物係非經腸投與。於某些實施例中，該式I化合物係經靜脈內投與。於一些實施例中，該式I化合物係經腸投與。於一些實施例中，該式I化合物係與腸灌食配方混合。於某些實施例中，該式I化合物係經口(p.o.)投與。於特定實施例中，該式I化合物係以200至800 mg之每日口服劑量向人類個體投與。於特定實施例中，該式I化合物係以300至700 mg之每日口服劑量向人類個體投與。於特定實施例中，該式I化合物係以400至600 mg之每日口服劑量向人類個體投與。於特定實施例中，該式I化合物係以400至500 mg之每日口服劑量向人類個體投與。於特定實施例中，該式I化合物係以450 mg之每日口服劑量向人類個體投與。於一些實施例中，該式I化合物係以10 mg/kg至250 mg/kg之每日口服劑量向非人類動物個體投與。於一些實施例中，該式I化合物係以單一每日劑量投與。於一些實施例中，該式I化合物係以複數個相等或不相等劃分亞劑量投與。

於一些實施例中，與治療前程度相比，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與增加Ppargc1α (PGC-1α)之表現程度。

於一些實施例中，該老化相關改變為肌肉質量減少。於一些實施例中，該老化相關改變為肌肉強度降低。於一些實施例中，該老化相關改變為肌肉功能降低。於某些實施例中，該肌肉功能為骨骼肌功能。於某些實施例中，該肌肉功能為膈肌功能。於某些實施例中，該肌肉功能為心臟肌肉功能。於某些實施例中，該肌肉功能為血管肌肉功能。於某些實施例中，該個體患有少肌症。

於一些實施例中，該老化相關改變為脂肪質量增加。於某些實施例中，該脂肪質量為總脂肪質量。於某些實施例中，該脂肪質量為內臟脂肪質量。於一些實施例中，該老化相關改變為體重增加。

於一些實施例中，該老化相關改變為運動平衡降低。於一些實施例中，該老化相關改變為運動協調降低。於一些實施例中，該老化相關改變為步態穩定性或步速減少。於一些實施例中，該老化相關改變為跌倒次數增加。於一些實施例中，該老化相關改變為移動減少。

於一些實施例中，該老化相關改變為疲勞增加。於一些實施例中，該老化相關改變為鍛煉耐久性減少。於一些實施例中，該老化相關改變為肺功能降低。於一些實施例中，該老化相關改變為氧利用減少。於某些實施例中，該氧利用測量為VO ₂max。於一些實施例中，該老化相關改變為心臟功能降低。於一些實施例中，該老化相關改變為血液循環減少。

於一些實施例中，該老化相關改變為感覺損傷。於某些實施例中，該感覺損傷為聽力損傷、視覺損傷或嗅覺損傷。

於一些實施例中，該老化相關改變為皮膚老化。於某些實施例中，該皮膚老化為皮膚彈性減少或皮膚皺紋增加。於一些實施例中，該老化相關改變為毛髮老化。於某些實施例中，該毛髮老化為毛髮泛灰或毛髮稀疏。

於一些實施例中，該老化相關改變為骨質減少。於一些實施例中，該老化相關改變為骨折增加。於一些實施例中，該老化相關改變為關節靈活性減少。

於一些實施例中，該老化相關改變為消化功能降低。於一些實施例中，該老化相關改變為便秘增加。於一些實施例中，該老化相關改變為胰島素敏感性降低。

於一些實施例中，該老化相關改變為免疫功能降低。於某些實施例中，該免疫功能降低為對感染之易感性增加。於某些實施例中，該免疫功能降低為於疫苗接種後減少之抗體效價。

於一些實施例中，該老化相關改變為炎症增加。於某些實施例中，該炎症增加藉由一或多種選自由IL-6、TNFα、IFNγ、IL-17A、IL-17F、IL-2及單核細胞趨化蛋白1 (MCP-1)組成之群之促發炎性細胞激素之血清含量增加來測量。於某些實施例中，該炎症增加藉由C-反應蛋白(CRP)之血清含量增加來測量。

於一些實施例中，該老化相關改變為前庭功能降低。

於一些實施例中，該老化相關改變為傷口癒合之延遲或損傷。

於一些實施例中，該老化相關改變為臨床虛弱指數增加。

於另一態樣中，提供增加個體之壽命之方法。該方法包括向該患者投與有效量之式I化合物：式I 或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物，其中： Ar為 W ¹選自N-R ¹、O及S，或當W ⁹為N時，W ¹可另外為C-R ⁵⁰； W ²為C-R ²或N； W ³為C-R ³或N； W ⁴為C-R ⁴或N； W ⁵為C-R ⁵或N； W ⁶為C-R ⁶或N； W ⁷為C-R ⁷或N； W ⁸為C-R ⁸或N； W ⁹為C，或當W ¹為C-R ⁵⁰時，W ⁹可為N； R ¹選自H、(C ₁-C ₃)烷基、-CH ₂OC(=O)R ³⁰、-CH ₂OP(=O)OR ⁴⁰OR ⁴¹、-C(=O)OR ⁴²及-C(=O)R ⁴³； R ²、R ³、R ⁴及R ⁵獨立地選自氫、氘、鹵素、全氟(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、全氟(C ₁-C ₄)烷氧基、(C ₁-C ₄)醯基、(C ₁-C ₄)烷氧基(C ₁-C ₄)烷基、羥基(C ₁-C ₄)烷基、羥基、羧基、(C ₁-C ₄)烷氧羰基胺基、羧醯胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基羰基、氰基、乙醯氧基、硝基、胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基、二(C ₁-C ₄)烷胺基、巰基、(C ₁-C ₄)烷硫基、胺基磺醯基、(C ₁-C ₄)烷基磺醯基及(C ₁-C ₄)醯胺基； R ⁶及R ¹⁰獨立地選自氫、氘、鹵基、(C ₁-C ₃)烷基、全氟(C ₁-C ₃)烷基、羥基、(C ₁-C ₃)烷氧基、全氟(C ₁-C ₃)烷氧基及胺基； R ⁷及R ⁹獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、胺基、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、及； R ⁸選自氫、氘、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、氰基、苯基、苯氧基、苄氧基、胺基、及； R ³⁰選自(C ₁-C ₁₀)烴基、經胺基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經(C ₁-C ₄)烴基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經羧基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、羧基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基胺基、甲硫基、雜環基、(C ₁-C ₁₀)氧雜烷基、CHR ⁴⁴NHR ⁴⁵及胍； R ⁴⁰及R ⁴¹獨立地選自氫、(C ₁-C ₆)烴基； R ⁴²為(C ₁-C ₅)烷基； R ⁴³為(C ₁-C ₃)烷基， R ⁴⁴選自任何天然的胺基酸側鏈； R ⁴⁵選自H、甲基及(C ₁-C ₄)烷氧羰基；且 R ⁵⁰為H或(C ₁-C ₃)烷基。

於某些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與，與無該投與之年齡匹配之對照人類群體相比增加人類群體之壽命大於1年。於某些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與，與無該投與之年齡匹配之對照人類群體相比增加人類群體之壽命大於2年。於某些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與，與無該投與之年齡匹配之對照人類群體相比增加人類群體之壽命大於5年。於某些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與，與無該投與之年齡匹配之對照人類群體相比增加人類群體之壽命大於10年。

於另一態樣中，提供降低個體之老化相關疾病之風險、延遲該疾病之發作或治療該疾病之方法。該方法包括向該患者投與有效量之式I化合物：式I 或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物，其中： Ar為 W ¹選自N-R ¹、O及S，或當W ⁹為N時，W ¹可另外為C-R ⁵⁰； W ²為C-R ²或N； W ³為C-R ³或N； W ⁴為C-R ⁴或N； W ⁵為C-R ⁵或N； W ⁶為C-R ⁶或N； W ⁷為C-R ⁷或N； W ⁸為C-R ⁸或N； W ⁹為C，或當W ¹為C-R ⁵⁰時，W ⁹可為N； R ¹選自H、(C ₁-C ₃)烷基、-CH ₂OC(=O)R ³⁰、-CH ₂OP(=O)OR ⁴⁰OR ⁴¹、-C(=O)OR ⁴²及-C(=O)R ⁴³； R ²、R ³、R ⁴及R ⁵獨立地選自氫、氘、鹵素、全氟(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、全氟(C ₁-C ₄)烷氧基、(C ₁-C ₄)醯基、(C ₁-C ₄)烷氧基(C ₁-C ₄)烷基、羥基(C ₁-C ₄)烷基、羥基、羧基、(C ₁-C ₄)烷氧羰基胺基、羧醯胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基羰基、氰基、乙醯氧基、硝基、胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基、二(C ₁-C ₄)烷胺基、巰基、(C ₁-C ₄)烷硫基、胺基磺醯基、(C ₁-C ₄)烷基磺醯基及(C ₁-C ₄)醯胺基； R ⁶及R ¹⁰獨立地選自氫、氘、鹵基、(C ₁-C ₃)烷基、全氟(C ₁-C ₃)烷基、羥基、(C ₁-C ₃)烷氧基、全氟(C ₁-C ₃)烷氧基及胺基； R ⁷及R ⁹獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、胺基、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、及； R ⁸選自氫、氘、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、氰基、苯基、苯氧基、苄氧基、胺基、及； R ³⁰選自(C ₁-C ₁₀)烴基、經胺基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經(C ₁-C ₄)烴基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經羧基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、羧基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基胺基、甲硫基、雜環基、(C ₁-C ₁₀)氧雜烷基、CHR ⁴⁴NHR ⁴⁵及胍； R ⁴⁰及R ⁴¹獨立地選自氫、(C ₁-C ₆)烴基； R ⁴²為(C ₁-C ₅)烷基； R ⁴³為(C ₁-C ₃)烷基， R ⁴⁴選自任何天然的胺基酸側鏈； R ⁴⁵選自H、甲基及(C ₁-C ₄)烷氧羰基；且 R ⁵⁰為H或(C ₁-C ₃)烷基。

於一些實施例中，該老化相關疾病為高血壓。於一些實施例中，該老化相關疾病為動脈粥樣硬化。於某些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與減少一或多種選自由LDL-C、三酸甘油酯、ApoB及Lp(a)組成之群之動脈粥樣硬化風險標誌物的血清含量。於一些實施例中，該老化相關疾病為心血管疾病。於某些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與減少心血管風險標誌物N-端前激素-B型利鈉肽(NT-pro-BNP)之血清含量。

於一些實施例中，該老化相關疾病為癌症。

於一些實施例中，該老化相關疾病為神經退化性疾病。於一些實施例中，該老化相關疾病為癡呆。於一些實施例中，該老化相關疾病為認知功能障礙。

於一些實施例中，該老化相關疾病為糖尿病。於一些實施例中，該老化相關疾病為肥胖症。

於一些實施例中，該老化相關疾病為骨關節炎。於一些實施例中，該老化相關疾病為骨質疏鬆。

於一些實施例中，該老化相關疾病為肺纖維化。於一些實施例中，該老化相關疾病為淋巴結纖維化。

於一些實施例中，該老化相關疾病為皮膚病。於一些實施例中，該老化相關疾病為腎病。於一些實施例中，該老化相關疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)。

於一些實施例中，該老化相關疾病為年齡相關黃斑變性。於一些實施例中，該老化相關疾病為白內障。

於一些實施例中，該老化相關疾病為晚年抑鬱症。

於另一態樣中，提供降低個體之體重之方法。該方法包括向該患者投與有效量之式I化合物：式I 或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物，其中： Ar為 W ¹選自N-R ¹、O及S，或當W ⁹為N時，W ¹可另外為C-R ⁵⁰； W ²為C-R ²或N； W ³為C-R ³或N； W ⁴為C-R ⁴或N； W ⁵為C-R ⁵或N； W ⁶為C-R ⁶或N； W ⁷為C-R ⁷或N； W ⁸為C-R ⁸或N； W ⁹為C，或當W ¹為C-R ⁵⁰時，W ⁹可為N； R ¹選自H、(C ₁-C ₃)烷基、-CH ₂OC(=O)R ³⁰、-CH ₂OP(=O)OR ⁴⁰OR ⁴¹、-C(=O)OR ⁴²及-C(=O)R ⁴³； R ²、R ³、R ⁴及R ⁵獨立地選自氫、氘、鹵素、全氟(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、全氟(C ₁-C ₄)烷氧基、(C ₁-C ₄)醯基、(C ₁-C ₄)烷氧基(C ₁-C ₄)烷基、羥基(C ₁-C ₄)烷基、羥基、羧基、(C ₁-C ₄)烷氧羰基胺基、羧醯胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基羰基、氰基、乙醯氧基、硝基、胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基、二(C ₁-C ₄)烷胺基、巰基、(C ₁-C ₄)烷硫基、胺基磺醯基、(C ₁-C ₄)烷基磺醯基及(C ₁-C ₄)醯胺基； R ⁶及R ¹⁰獨立地選自氫、氘、鹵基、(C ₁-C ₃)烷基、全氟(C ₁-C ₃)烷基、羥基、(C ₁-C ₃)烷氧基、全氟(C ₁-C ₃)烷氧基及胺基； R ⁷及R ⁹獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、胺基、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、及； R ⁸選自氫、氘、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、氰基、苯基、苯氧基、苄氧基、胺基、及； R ³⁰選自(C ₁-C ₁₀)烴基、經胺基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經(C ₁-C ₄)烴基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經羧基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、羧基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基胺基、甲硫基、雜環基、(C ₁-C ₁₀)氧雜烷基、CHR ⁴⁴NHR ⁴⁵及胍； R ⁴⁰及R ⁴¹獨立地選自氫、(C ₁-C ₆)烴基； R ⁴²為(C ₁-C ₅)烷基； R ⁴³為(C ₁-C ₃)烷基， R ⁴⁴選自任何天然的胺基酸側鏈； R ⁴⁵選自H、甲基及(C ₁-C ₄)烷氧羰基；且 R ⁵⁰為H或(C ₁-C ₃)烷基。

於一些實施例中，該個體為人類。於某些實施例中，該人類具有等於或大於25 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。於某些實施例中，該人類具有等於或大於30 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。

於一些實施例中，該式I化合物係非經腸投與。於某些實施例中，該式I化合物係經靜脈內投與。於一些實施例中，該式I化合物係經腸投與。於一些實施例中，該式I化合物係與腸灌食配方混合。於某些實施例中，該式I化合物係經口(p.o.)投與。於特定實施例中，該式I化合物係以200至800 mg之每日口服劑量向人類個體投與。於特定實施例中，該式I化合物係以300至700 mg之每日口服劑量向人類個體投與。於特定實施例中，該式I化合物係以400至600 mg之每日口服劑量向人類個體投與。於特定實施例中，該式I化合物係以400至500 mg之每日口服劑量向人類個體投與。於特定實施例中，該式I化合物係以450 mg之每日口服劑量向人類個體投與。於一些實施例中，該式I化合物係以單一每日劑量投與。於一些實施例中，該式I化合物係以複數個相等或不相等劃分亞劑量投與。

於一些實施例中，該個體經診斷患有肥胖症。於一些實施例中，該個體患有飲食異常。於某些實施例中，該飲食異常為暴食症。於一些實施例中，該個體患有高血糖症。於一些實施例中，該個體患有高脂質血症。

於一些實施例中，該個體已發展2型糖尿病或處於發展2型糖尿病之風險。於一些實施例中，該個體已發展心血管疾病或處於發展心血管疾病之風險。於一些實施例中，該個體已發展代謝症候群或處於發展代謝症候群之風險。

於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之體重大於5%。於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之體重大於10%。於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之體重大於15%。

於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與幫助降低該個體之體重大於5%。於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與幫助降低該個體之體重大於10%。於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與幫助降低該個體之體重大於15%。

於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之脂肪質量大於5%。於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之脂肪質量大於10%。於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之脂肪質量大於15%。

於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與幫助降低該個體之脂肪質量大於5%。於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與幫助降低該個體之脂肪質量大於10%。於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與幫助降低該個體之脂肪質量大於15%。

於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低或幫助降低該個體之內臟脂肪質量大於5%。於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低或幫助降低該個體之內臟脂肪質量大於10%。於一些實施例中，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低或幫助降低該個體之內臟脂肪質量大於15%。

1. 定義

除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有由本發明從屬技術之一般技術者通常所理解之含義。

組合物之「 治療上有效量」為足以達成所需治療效應，及因此不必治癒或完全消退之量。

術語「個體」係指人類或非人類動物，包括(但不限於)牛、馬、犬、羊、貓及嚙齒動物，包括鼠科及大鼠個體。「患者」為需要治療之人類個體。

如本文中所用，術語「治療( treat/ treating/ treatment)」及類似者係指減少或改善病症及/或與之相關聯之徵兆或症狀，或減慢或停止其進展。應瞭解，雖然不排除，但是治療病症或病狀不需要病症、病狀或與之相關聯之症狀完全消除。

如本文中所用，「 治療前」意指在根據本文中所述方法第一次投與式I化合物之前。治療前不排除且通常包含除了式I化合物以外的治療之先前投與。

如本文中所用，「 後治療」意指於根據本文中所述方法投與式I化合物後。後治療包含於式I化合物以本文中所述任何劑量之任何投與後。後治療亦包含於式I化合物之治療期後。

於本發明中，「包括( comprises/ comprising)」、「含有」、「具有」、「包含( includes/ including)」及其語言變型具有美國專利法所賦予其之含義，允許超出明確詳述彼等之另外組分之存在。

術語「 生物樣品」係指源自生物體(例如，人類個體)之任何組織、細胞、液體或其他材料。於某些實施例中，該生物樣品為血清或血液。 2. 治療方法 2.1. 延遲老化相關改變之方法

於第一態樣中，提出延遲個體之老化相關改變之方法。該等方法包括向該個體投與有效量之式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。

於一些實施例中，該老化相關改變不包括神經退化性疾病。於一些實施例中，該老化相關改變不包括肌萎縮側索硬化症(ALS)、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、額顳變性、路易體癡呆、運動神經元疾病或脫髓鞘疾病。於一些實施例中，該老化相關改變不包括認知損傷。

於一些實施例中，該老化相關改變不包括全身免疫活化增加。於一些實施例中，該老化相關改變不包括急性全身炎症增加。於一些實施例中，該老化相關改變不包括細胞激素釋放症候群(CRS)。

於一些實施例中，該老化相關改變為肌肉質量減少。於一些實施例中，該老化相關改變為肌肉強度降低。於一些實施例中，該老化相關改變為肌肉質量及肌肉強度降低。於一些實施例中，該老化相關改變為肌肉功能降低。於此等實施例中之一些中，該肌肉功能為橫紋肌功能。於某些實施例中，該肌肉功能為骨骼肌功能。於某些實施例中，該肌肉功能為膈肌功能。於某些實施例中，該肌肉功能為心臟肌肉功能。於此等實施例中之一些中，該肌肉功能為平滑肌功能。於某些實施例中，該肌肉功能為血管肌肉功能。於一些實施例中，該個體患有少肌症。

於一些實施例中，該老化相關改變為脂肪質量增加。於某些實施例中，該脂肪質量為總脂肪質量。於某些實施例中，該脂肪質量為內臟脂肪質量。於一些實施例中，該老化相關改變為體重增加。於一些其他實施例中，該老化相關改變為體重減少。

於一些實施例中，該老化相關改變為運動平衡降低。於一些實施例中，該老化相關改變為運動協調降低。於一些實施例中，該老化相關改變為步態穩定性或步速減少。於一些實施例中，該老化相關改變為步態穩定性減少。於一些實施例中，該老化相關改變為步速減少。於一些實施例中，該老化相關改變為步態穩定性及步速減少。於一些實施例中，該老化相關改變為跌倒次數增加。於一些實施例中，該老化相關改變為移動減少。

於一些實施例中，該老化相關改變為疲勞增加。於某些實施例中，該疲勞為身體疲勞。於某些實施例中，該疲勞為精神疲勞。於一些實施例中，該老化相關改變為鍛煉耐久性減少。於某些實施例中，該老化相關改變為行走耐久力減少。於某些實施例中，該老化相關改變為跑步耐久力減少。

於一些實施例中，該老化相關改變為肺功能降低。於一些實施例中，該老化相關改變為氧利用減少。於此等實施例中之一些中，該氧利用測量為VO ₂max。於一些實施例中，該老化相關改變為心臟功能降低。於一些實施例中，該老化相關改變為血液循環減少。

於一些實施例中，該老化相關改變為感覺損傷。於各種實施例中，該感覺損傷為聽力損傷、視覺損傷或嗅覺損傷。於某些實施例中，該感覺損傷為聽力損傷。於某些實施例中，該感覺損傷為視覺損傷。於某些實施例中，該感覺損傷為嗅覺損傷。

於一些實施例中，該老化相關改變為皮膚老化。於此等實施例中之一些中，該皮膚老化為皮膚彈性減少或皮膚皺紋增加。於某些實施例中，該皮膚老化為皮膚彈性減少。於某些實施例中，該皮膚老化為皮膚皺紋增加。

於一些實施例中，該老化相關改變為毛髮老化。於此等實施例中之一些中，該毛髮老化為毛髮泛灰或毛髮稀疏。於某些實施例中，該毛髮老化為毛髮泛灰。於某些實施例中，該毛髮老化為毛髮稀疏。

於一些實施例中，該老化相關改變為免疫功能降低。於此等實施例中之一些中，該免疫功能降低為對感染之易感性增加。於此等實施例中之一些中，該免疫功能降低為於疫苗接種後減少之抗體效價。於某些實施例中，該疫苗接種為流感病毒或冠狀病毒疫苗接種。

於一些實施例中，該老化相關改變為炎症增加。於此等實施例中之一些中，該炎症增加藉由一或多種選自由IL-6、TNFα、IFNγ、IL-17A、IL-17F、IL-2及單核細胞趨化蛋白1 (MCP-1)組成之群之促發炎性細胞激素之血清含量增加來測量。於某些實施例中，該個體具有至少2 pg/ml之治療前血清IL-6含量。於此等實施例中之一些中，該炎症增加藉由C-反應蛋白(CRP)之血清含量增加來測量。於某些實施例中，該個體具有至少2 mg/L之治療前血清CRP含量。於某些實施例中，該個體具有至少2 pg/ml之治療前血清IL-6含量及至少2 mg/L之治療前CRP含量。於一些實施例中，該炎症增加藉由神經絲蛋白輕鏈之血清含量增加來測量。

於一些實施例中，該老化相關改變為前庭功能降低。於一些實施例中，該老化相關改變為傷口癒合之延遲或損傷。於某些實施例中，該老化相關改變為傷口癒合延遲。於某些實施例中，該老化相關改變為傷口癒合損傷。

於一些實施例中，該老化相關改變為臨床虛弱指數增加。於此等實施例中之一些中，該臨床虛弱指數根據Searle等人， BMC Geriatr.30;8:24 (2008)或Kulminski等人， J Am Geriatr Soc.56:898-903 (2008)中所述之方法測定，其各者之全文係以引用的方式併入本文中。 2.2. 增加壽命之方法

於另一態樣中，提出增加個體之壽命之方法。該等方法包括向該個體投與有效量之式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。

於各種實施例中，與無該投與之年齡匹配之對照個體群體相比，式I化合物之投與增加個體群體之壽命大於1個月、大於2個月、大於3個月、大於4個月、大於5個月、大於6個月、大於7個月、大於8個月、大於9個月、大於10個月、大於11個月或大於12個月。

於各種實施例中，與無該投與之年齡匹配之對照個體群體相比，式I化合物之投與增加個體群體之壽命大於1年、大於2年、大於3年、大於4年、大於5年、大於6年、大於7年、大於8年、大於9年或大於10年。

於各種實施例中，與無該投與之年齡匹配之對照個體群體相比，式I化合物之投與增加個體群體之壽命大於10年、大於15年、大於20年、大於25年、大於30年、大於35年、大於40年、大於45年或大於50年。

於一些實施例中，與無該投與之年齡匹配之對照人類群體相比，式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與增加人類群體之壽命大於6個月、大於1年、大於2年、大於3年、大於4年、大於5年、大於10年、大於15年、大於20年或大於30年。

於各種實施例中，與無該投與之年齡匹配之對照個體群體相比，式I化合物之投與增加個體群體之壽命大於5%、大於10%、大於15%、大於20%、大於25%、大於30%、大於40%、大於50%或大於100%。 2.3. 降低老化相關疾病之風險、延遲該等疾病之發作或治療該等疾病之方法

於另一態樣中，提出降低老化相關疾病之風險、延遲該等疾病之發作或治療該等疾病之方法。該等方法包括向該個體投與有效量之式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。

於一些實施例中，該老化相關疾病不包括神經退化性疾病。於一些實施例中，該老化相關疾病不包括肌萎縮側索硬化症(ALS)、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、額顳變性、路易體癡呆、運動神經元疾病或脫髓鞘疾病。於一些實施例中，該老化相關疾病不包括中樞神經系統之認知損傷。

於一些實施例中，該老化相關疾病不包括全身免疫活化。於一些實施例中，該老化相關疾病不包括急性全身炎症。於一些實施例中，該老化相關疾病不包括細胞激素釋放症候群(CRS)。

於一些實施例中，該方法降低老化相關疾病或病狀之風險。於一些實施例中，該方法延遲老化相關疾病或病狀之發作。於一些實施例中，該方法預防老化相關疾病或病狀。於一些實施例中，該方法減慢老化相關疾病或病狀之進展。

於一些實施例中，該老化相關疾病為動脈硬化。於一些實施例中，該老化相關疾病為毛細管稀疏。於一些實施例中，該老化相關疾病為高血壓。於一些實施例中，該老化相關疾病為動脈粥樣硬化。於此等實施例中之一些中，式I化合物之投與減少一或多種選自由LDL-C、三酸甘油酯、ApoB及Lp(a)組成之群之動脈粥樣硬化風險標誌物的血清含量。於一些實施例中，該老化相關疾病為心血管疾病。於此等實施例中之一些中，該式I化合物之投與減少心血管風險標誌物N-端前激素-B型利鈉肽(NT-pro-BNP)之血清含量。

於一些實施例中，該老化相關疾病為癌症。於此等實施例中之一些中，該癌症為黑色素瘤、乳癌、肺癌、前列腺癌、結腸癌、膀胱癌、胰癌或卵巢癌。

於一些實施例中，該老化相關疾病為纖維化。於一些實施例中，該老化相關疾病為肺纖維化。於一些實施例中，該老化相關疾病為淋巴結纖維化。

於一些實施例中，該老化相關疾病為皮膚病。於一些實施例中，該老化相關疾病為腎病。於一些實施例中，該老化相關疾病為肺病。於一些實施例中，該老化相關疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)。

於一些實施例中，該老化相關疾病為晚年抑鬱症。 2.4. 降低體重之方法

於另一態樣中，提出降低個體之體重之方法。該等方法包括向該個體投與有效量之式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。

於一些實施例中，該個體為人類且該人類個體具有正常體重。於某些實施例中，該人類具有小於25 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。於某些實施例中，該人類具有小於24 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。於某些實施例中，該人類具有小於23 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。

於一些實施例中，該人類個體係超重。於各種實施例中，該人類具有等於或大於23 kg/m ²，諸如大於24 kg/m ²、25 kg/m ²、26 kg/m ²、27 kg/m ²、28 kg/m ²或29 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。於某些實施例中，該人類具有等於或大於25 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。

於一些實施例中，該人類個體係肥胖。於各種實施例中，該人類具有等於或大於30 kg/m ²，諸如大於31 kg/m ²、32 kg/m ²、33 kg/m ²、34 kg/m ²、35 kg/m ²或36 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。於某些實施例中，該人類具有等於或大於30 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。

於一些實施例中，該個體經診斷患有肥胖症。於一些實施例中，該個體處於發展肥胖症之風險。

於一些實施例中，該個體患有飲食異常。於此等實施例中之一些中，該飲食異常為暴食症。

於一些實施例中，該個體患有高血糖。於一些實施例中，該個體患有高脂質血症。

於一些實施例中，該個體已發展2型糖尿病。於一些實施例中，該個體處於發展2型糖尿病之風險。

於一些實施例中，該個體已發展心血管疾病。於一些實施例中，該個體處於發展心血管疾病之風險。

於一些實施例中，該個體已發展代謝症候群。於一些實施例中，該個體處於發展代謝症候群之風險。於一些實施例中，該個體已發展代謝症候群，如由美國心臟協會(American Heart Association)所定義。於一些實施例中，該個體處於發展代謝症候群之風險，如由美國心臟協會所定義。

於各種實施例中，與個體之治療前體重相比，式I化合物之投與降低個體之體重大於2%，諸如大於3%、大於4%、大於5%、大於7.5%、大於10%、大於12.5%、大於15%、大於20%或大於25%。於某些實施例中，與個體之治療前體重相比，式I化合物之投與降低個體之體重大於5%。於某些實施例中，與個體之治療前體重相比，式I化合物之投與降低個體之體重大於10%。於某些實施例中，與個體之治療前體重相比，式I化合物之投與降低個體之體重大於15%。

於各種實施例中，與個體之治療前脂肪質量含量相比，式I化合物之投與降低個體之脂肪質量大於2%，諸如大於3%、大於4%、大於5%、大於7.5%、大於10%、大於12.5%、大於15%、大於20%或大於25%。於某些實施例中，與個體之治療前脂肪質量含量相比，式I化合物之投與降低個體之脂肪質量大於5%。於某些實施例中，與個體之治療前脂肪質量含量相比，式I化合物之投與降低個體之脂肪質量大於10%。於某些實施例中，與個體之治療前脂肪質量含量相比，式I化合物之投與降低個體之脂肪質量大於15%。

於各種實施例中，與個體之治療前內臟脂肪質量含量相比，式I化合物之投與降低個體之內臟脂肪質量大於2%，諸如大於3%、大於4%、大於5%、大於7.5%、大於10%、大於12.5%、大於15%、大於20%或大於25%。於某些實施例中，與個體之治療前內臟脂肪質量含量相比，式I化合物之投與降低個體之內臟脂肪質量大於5%。於某些實施例中，與個體之治療前內臟脂肪質量含量相比，式I化合物之投與降低個體之內臟脂肪質量大於10%。於某些實施例中，與個體之治療前內臟脂肪質量含量相比，式I化合物之投與降低個體之內臟脂肪質量大於15%。

於各種實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前體重相比，個體之體重減少大於2%，諸如大於3%、大於4%、大於5%、大於7.5%、大於10%、大於12.5%、大於15%、大於20%或大於25%。於某些實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前體重相比，個體之體重減少大於5%。於某些實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前體重相比，個體之體重減少大於10%。於某些實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前體重相比，個體之體重減少大於15%。

於各種實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前脂肪質量含量相比，個體之脂肪質量減少大於2%，諸如大於3%、大於4%、大於5%、大於7.5%、大於10%、大於12.5%、大於15%、大於20%或大於25%。於某些實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前脂肪質量含量相比，個體之脂肪質量減少大於5%。於某些實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前脂肪治療含量相比，個體之脂肪質量減少大於10%。於某些實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前脂肪質量含量相比，個體之脂肪質量減少大於15%。

於各種實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前內臟脂肪質量含量相比，個體之內臟脂肪質量減少大於2%，諸如大於3%、大於4%、大於5%、大於7.5%、大於10%、大於12.5%、大於15%、大於20%或大於25%。於某些實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前內臟脂肪質量含量相比，個體之內臟脂肪質量減少大於5%。於某些實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前內臟脂肪治療含量相比，個體之內臟脂肪質量減少大於10%。於某些實施例中，於投與式I化合物後，與個體之治療前內臟脂肪質量含量相比，個體之內臟脂肪質量減少大於15%。 2.5. 個體

於一些實施例中，該個體為人類。

於一些實施例中，該人類不超過20歲。於一些實施例中，該人類不超過30歲。於一些實施例中，該人類不超過40歲。於一些實施例中，該人類不超過50歲。於一些實施例中，該人類不超過60歲。於一些實施例中，該人類不超過70歲。於一些實施例中，該人類不超過80歲。

於一些實施例中，該人類超過20歲。於一些實施例中，該人類超過30歲。於一些實施例中，該人類超過40歲。於一些實施例中，該人類超過45歲。於一些實施例中，該人類超過50歲。於一些實施例中，該人類超過55歲。於一些實施例中，該人類超過60歲。於一些實施例中，該人類超過65歲。於一些實施例中，該人類超過70歲。於一些實施例中，該人類超過75歲。於一些實施例中，該人類超過80歲。於一些實施例中，該人類超過85歲。於一些實施例中，該人類超過90歲。

於各種實施例中，該人類為10至100歲，諸如10至20歲、10至30歲、10至40歲、10至50歲、10至60歲、10至70歲、10至80歲、10至90歲、20至30歲、20至40歲、20至50歲、20至60歲、20至70歲、20至80歲、20至90歲、20至100歲、30至40歲、30至50歲、30至60歲、30至70歲、30至80歲、30至90歲、30至100歲、40至50歲、40至60歲、40至70歲、40至80歲、40至90歲、40至100歲、50至60歲、50至70歲、50至80歲、50至90歲、50至100歲、60至70歲、60至80歲、60至90歲、60至100歲、70至80歲、70至90歲、70至100歲、80至90歲、80至100歲、或90至100歲。

於一些實施例中，該個體為非人類動物。於各種實施例中，該非人類動物選自由馬、驢、牛、豬、綿羊、山羊、犬、貓、豚鼠、倉鼠、雪貂、大鼠、兔及鸚鵡組成之群。於某些實施例中，該非人類動物為馬。於此等實施例中之一些中，該馬超過15歲，諸如超過20歲、25歲或30歲。於某些實施例中，該非人類動物為驢。於此等實施例中之一些中，該驢超過15歲，諸如超過20歲、25歲或30歲。於某些實施例中，該非人類動物為牛。於此等實施例中之一些中，該牛超過10歲，諸如超過15歲、20歲或25歲。於某些實施例中，該非人類動物為豬。於此等實施例中之一些中，該豬超過10歲，諸如超過15歲、20歲或25歲。於某些實施例中，該非人類動物為綿羊。於此等實施例中之一些中，該綿羊超過6歲，諸如超過8歲、10歲或12歲。於某些實施例中，該非人類動物為山羊。於此等實施例中之一些中，該山羊超過9歲，諸如超過12歲、15歲或18歲。於某些實施例中，該非人類動物為犬。於此等實施例中之一些中，該犬超過6歲，諸如超過8歲、10歲或12歲。於某些實施例中，該非人類動物為貓。於此等實施例中之一些中，該貓超過8歲，諸如超過10歲、12歲或14歲。於某些實施例中，該非人類動物為豚鼠。於此等實施例中之一些中，該豚鼠超過3歲，諸如超過4歲、5歲或6歲。於某些實施例中，該非人類動物為倉鼠。於此等實施例中之一些中，該倉鼠超過1歲，諸如超過1.5歲、2歲或2.5歲。於某些實施例中，該非人類動物為雪貂。於此等實施例中之一些中，該雪貂超過4歲，諸如超過5歲、6歲或7歲。於某些實施例中，該非人類動物為大鼠。於此等實施例中之一些中，該大鼠超過1歲，諸如超過1.5歲、2歲或2.5歲。於某些實施例中，該非人類動物為兔。於此等實施例中之一些中，該兔超過6歲，諸如超過7歲、8歲或9歲。於某些實施例中，該非人類動物為鸚鵡。於此等實施例中之一些中，該鸚鵡超過20歲，諸如超過25歲、30歲或40歲。

於一些實施例中，該非人類動物為非人類哺乳動物。於一些實施例中，該非人類動物為非人類靈長類動物。於某些實施例中，該非人類靈長類動物為猴或猿。於各種實施例中，該非人類靈長類動物超過15歲，諸如超過20歲、超過25歲、超過30歲、超過35歲或超過40歲。 2.6. 化合物

於一些實施例中，於本文中所述方法中投與之該化合物為式I化合物：式I 或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物，其中： Ar為 W ¹選自N-R ¹、O及S，或當W ⁹為N時，W ¹可另外為C-R ⁵⁰； W ²為C-R ²或N； W ³為C-R ³或N； W ⁴為C-R ⁴或N； W ⁵為C-R ⁵或N； W ⁶為C-R ⁶或N； W ⁷為C-R ⁷或N； W ⁸為C-R ⁸或N； W ⁹為C，或當W ¹為C-R ⁵⁰時，W ⁹可為N； R ¹選自H、(C ₁-C ₃)烷基、-CH ₂OC(=O)R ³⁰、-CH ₂OP(=O)OR ⁴⁰OR ⁴¹、-C(=O)OR ⁴²及-C(=O)R ⁴³； R ²、R ³、R ⁴及R ⁵獨立地選自氫、氘、鹵素、全氟(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、全氟(C ₁-C ₄)烷氧基、(C ₁-C ₄)醯基、(C ₁-C ₄)烷氧基(C ₁-C ₄)烷基、羥基(C ₁-C ₄)烷基、羥基、羧基、(C ₁-C ₄)烷氧羰基胺基、羧醯胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基羰基、氰基、乙醯氧基、硝基、胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基、二(C ₁-C ₄)烷胺基、巰基、(C ₁-C ₄)烷硫基、胺基磺醯基、(C ₁-C ₄)烷基磺醯基及(C ₁-C ₄)醯胺基； R ⁶及R ¹⁰獨立地選自氫、氘、鹵基、(C ₁-C ₃)烷基、全氟(C ₁-C ₃)烷基、羥基、(C ₁-C ₃)烷氧基、全氟(C ₁-C ₃)烷氧基及胺基； R ⁷及R ⁹獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、胺基、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、及； R ⁸選自氫、氘、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、氰基、苯基、苯氧基、苄氧基、胺基、及； R ³⁰選自(C ₁-C ₁₀)烴基、經胺基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經(C ₁-C ₄)烴基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經羧基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、羧基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基胺基、甲硫基、雜環基、(C ₁-C ₁₀)氧雜烷基、CHR ⁴⁴NHR ⁴⁵及胍； R ⁴⁰及R ⁴¹獨立地選自氫、(C ₁-C ₆)烴基； R ⁴²為(C ₁-C ₅)烷基； R ⁴³為(C ₁-C ₃)烷基， R ⁴⁴選自任何天然的胺基酸側鏈； R ⁴⁵選自H、甲基及(C ₁-C ₄)烷氧羰基；且 R ⁵⁰為H或(C ₁-C ₃)烷基。

於特定實施例中，該式I化合物為根據下式之化合物1 (TQS-168)： 化合物 1，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。

於特定實施例中，該式I化合物為根據下式之化合物4 (TQS-621)： 化合物 4，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。

於各種實施例中，與治療前程度相比，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與增加Ppargc1α (PGC-1α)之表現程度。於一些實施例中，與治療前程度相比，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與不增加Ppargc1α (PGC-1α)之表現程度。 2.7. 醫藥組合物

用於本文中所述方法中之式I化合物可以用於藉由任何適宜投與途徑投與之任何適宜醫藥組合物調配。適宜投與途徑包括(但不限於)靜脈內及口服投與途徑。最適宜途徑可取決於接受者之病狀及病症。調配物可以單位劑型呈現及可藉由醫藥技術中已知之方法中之任一者製備。

於一些實施例中，用於本文中所述方法中之投與途徑為非經腸投與。於某些實施例中，用於本文中所述方法中之投與途徑為靜脈內投與。於一些實施例中，用於本文中所述方法中之投與途徑為腸投與。於此等腸投與實施例中之一些中，式I化合物係與腸灌食配方混合。於某些實施例中，用於本文中所述方法中之投與途徑為口服投與。

所有方法包括將式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物(「活性成分」)與構成一或多種賦形劑之載劑締合之步驟。一般而言，調配物藉由將活性成分與液體載劑或細分固體載劑或二者均勻且緊密締合及然後若必要，則將產品成型至所需調配物來製備。

適用於口服投與之本發明方法之調配物可呈離散單元，諸如各含有預定量之活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑；呈粉末或顆粒；呈含於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或呈水包油液體乳液或油包水液體乳液呈現。活性成分亦可呈大丸劑、舐劑或膏劑呈現。

錠劑可藉由壓縮或模製，視情況利用一或多種輔助成分製備。壓縮錠劑可藉由將呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑於適宜機器中壓縮來製備。模製錠劑可藉由將用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物於適宜機器中模製來製備。錠劑可視情況經塗覆或刻痕及可經調配以便提供其中活性成分之持續、延遲或控制釋放。

用於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及致使調配物與意欲接受者之血液等滲之溶質。用於非經腸投與之調配物亦包括水性及非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑及增稠劑。調配物可以多劑量容器(例如，密封安瓿及小瓶)之單位劑量呈現及可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，僅需要在使用之前立即添加無菌液體載劑，例如，鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或類似者。即興注射溶液及懸浮液可自前述類型之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。

該醫藥組合物可包含一或多種醫藥賦形劑。可使用任何適宜醫藥賦形劑，及一般技術者能選擇適宜醫藥賦形劑。因此，下文提供之醫藥賦形劑意欲係說明性且非限制性。另外醫藥賦形劑包括(例如) Handbook of Pharmaceutical Excipients，第8次修訂版，(2017)中所述彼等，其全文係以引用的方式併入。

術語「醫藥上可接受之鹽」係指自醫藥上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼及有機酸及鹼)製備之鹽。當本文中所述之本發明方法之化合物係鹼性時，鹽可自醫藥上可接受之無毒酸(包括無機及有機酸)製備。本文中所述方法之化合物之適宜醫藥上可接受之酸加成鹽包括乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸(benzenesulfonic/besylate)、苯甲酸、硼酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富馬酸、葡庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基萘酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、硝酸、油酸、棕櫚酸、泛酸、磷酸、特戊酸、聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、茶氯酸(teoclatic)、對甲苯磺酸及類似者。當化合物含有酸性側鏈時，本發明化合物之適宜醫藥上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製備之金屬鹽或自離胺酸、精胺酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡甲胺)及普魯卡因製備之有機鹽。當適宜時，另外醫藥上可接受之鹽包括連接至具有1至20個碳原子之烷基之無毒銨陽離子及羧酸根、磺酸根及磷酸根陰離子。 2.8. 劑量方案 單位劑量

於一些實施例中，該式I化合物係以與個體重量或表面積無關之劑量(平坦劑量)投與。

於一些實施例中，該平坦劑量為0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg或1 mg。於一些實施例中，該平坦劑量為1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg。於一些實施例中，該平坦劑量為11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg。於一些實施例中，該平坦劑量為25 mg、30 mg、40 mg或50 mg。於一些實施例中，該平坦劑量為60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg。於一些實施例中，該平坦劑量為200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg。

於一些實施例中，該平坦劑量為0.1至1 mg、1至10 mg、10至15 mg、15至20 mg、20至30 mg、30至40 mg或40至50 mg。於一些實施例中，該平坦劑量為1至50 mg、50至100 mg、100 mg至200 mg、200 mg至300 mg、300 mg至400 mg、400 mg至500 mg、500 mg至600 mg、600 mg至700 mg、700 mg至800 mg、800 mg至900 mg或900 mg至1000 mg。

於各種實施例中，該平坦劑量為10至5000 mg。於某些實施例中，該劑量為10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。於某些實施例中，該劑量為1500 mg、2000 mg、2500 mg、3000 mg、3500 mg、4000 mg、4500 mg或5000 mg。

於各種實施例中，該平坦劑量為25至2000 mg。於某些實施例中，該劑量為25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、或1000 mg。

於各種實施例中，使用重量基劑量投與式I化合物。

於一些實施例中，該式I化合物係以至少0.5 mg/kg之量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以至少1 mg/kg之量投與。於某些實施例中，該劑量為至少2 mg/kg、至少3 mg/kg、至少4 mg/kg、至少5 mg/kg、至少6 mg/kg、至少7 mg/kg、至少8 mg/kg、至少9 mg/kg或至少10 mg/kg。

於各種實施例中，該式I化合物之劑量為至少10 mg/kg。於某些實施例中，該劑量為至少15 mg/kg、至少20 mg/kg、至少25 mg/kg、30 mg/kg、至少35 mg/kg、至少40 mg/kg、至少45 mg/kg、至少50 mg/kg、至少55 mg/kg、至少60 mg/kg、至少65 mg/kg、至少70 mg/kg、至少75 mg/kg、至少80 mg/kg、至少85 mg/kg、至少90 mg/kg、至少95 mg/kg、至少100 mg/kg、至少150 mg/kg、至少175 mg/kg或至少200 mg/kg。

於一些實施例中，該劑量為0.5 mg/kg至100 mg/kg。於一些實施例中，該劑量為2 mg/kg至100 mg/kg。於一些實施例中，該劑量為10 mg/kg至250 mg/kg。於一些實施例中，該劑量為25 mg/kg至1000 mg/kg。於某些實施例中，該式I化合物之劑量為25 mg/kg。 劑量方案

該式I化合物可以單劑量或多劑量投與。於各種靜脈內實施例中，該式I化合物係每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每14天一次、每21天一次、每28天一次或每月一次投與。於各種靜脈內實施例中，該式I化合物係每天兩次、每2天兩次、每3天兩次、每4天兩次、每5天兩次、每6天兩次、每7天兩次、每14天兩次、每21天兩次、每28天兩次或每月兩次投與。

於各種腸實施例中，該式I化合物係每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每14天一次、每21天一次、每28天一次或每月一次投與。於各種腸實施例中，該式I化合物係每天兩次、每2天兩次、每3天兩次、每4天兩次、每5天兩次、每6天兩次、每7天兩次、每14天兩次、每21天兩次、每28天兩次或每月兩次投與。

於一些實施例中，該式I化合物係以單一每日劑量投與。於一些實施例中，該式I化合物係以複數個相等劃分亞劑量投與。於一些實施例中，該式I化合物係以複數個不等劃分亞劑量投與。

於一些實施例中，該式I化合物係以100至1000 mg之每日口服劑量投與。於一些實施例中，該式I化合物係以200至800 mg之每日口服劑量投與。於一些實施例中，該式I化合物係以300至700 mg之每日口服劑量投與。於一些實施例中，該式I化合物係以300至600 mg之每日口服劑量投與。於一些實施例中，該式I化合物係以400至600 mg之每日口服劑量投與。於一些實施例中，該式I化合物係以400至500 mg之每日口服劑量投與。

於各種實施例中，該式I化合物係以50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以100 mg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以200 mg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以400 mg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以450 mg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以500 mg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以750 mg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以1000 mg之每日口服劑量投與。

於一些實施例中，該式I化合物係以10 mg/kg至250 mg/kg，諸如10 mg/kg至50 mg/kg、10 mg/kg至100 mg/kg、10 mg/kg至150 mg/kg、10 mg/kg至200 mg/kg、50 mg/kg至100 mg/kg、50 mg/kg至150 mg/kg、50 mg/kg至200 mg/kg、50 mg/kg至250 mg/kg、100 mg/kg至150 mg/kg、100 mg/kg至200 mg/kg、100 mg/kg至250 mg/kg、150 mg/kg至200 mg/kg、150 mg/kg至250 mg/kg或200 mg/kg至250 mg/kg之每日口服劑量投與。

於各種實施例中，該式I化合物係以10 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、75 mg/kg、100 mg/kg、150 mg/kg、200 mg/kg或250 mg/kg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以10 mg/kg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以25 mg/kg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以50 mg/kg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以100 mg/kg之每日口服劑量投與。於某些實施例中，該式I化合物係以250 mg/kg之每日口服劑量投與。 2.9. 另外藥劑

於一些實施例中，本發明之方法包括投與有效量之至少一種第二藥劑。於某些實施例中，該第二藥劑為甲福明(metformin)。於某些實施例中，該第二藥劑為雷帕黴素(rapamycin)。於某些實施例中，該第二藥劑為白藜蘆醇(resveratrol)。 3. 實例

雖然已說明及描述各種特定實施例，但是以上說明書非限制性。應瞭解，可在不背離本發明之精神及範圍下作出各種變化。許多變型將在評論本說明書後對熟習此項技術者變得顯然。 3.1. 實例 1 —— TQS-168 於小鼠模型研究中延遲老化相關改變

將雄性C57BL/6小鼠以4隻/籠之群組圈養用於7天適應。在實驗開始時，小鼠稱重20至30 g。將溫度及濕度各自控制在23±2℃及50±5%。將飼養場維持在12小時光/暗循環。隨意獲得食物及水。

將測試個體分成兩群組：隊組1及隊組2。各隊組中之小鼠之總數為32。隊組1及隊組2中之小鼠之資訊及治療各自示於下表 1及表 2中。

表 1
組	年齡	小鼠數	試劑	投與途徑	給藥時程表
1	2至3個月	8	媒劑	P.O.	3天/週
2	18個月	8	媒劑	P.O.	3天/週
3	2至3個月	8	TQS-168 (25 mg/kg)	P.O.	3天/週
4	18個月	8	TQS-168 (25 mg/kg)	P.O.	3天/週

表 2
組	年齡	小鼠數	試劑	投與途徑	給藥時程表
1	2至3個月	8	媒劑	P.O.	3天/週
2	18個月	12	媒劑	P.O.	3天/週
3	18個月	12	TQS-168 (25 mg/kg)	P.O.	3天/週

隊組1之研究時間線示於圖 1中。在治療開始之前一週期間確立各受試動物之基線特徵。在該週之第1天進行體重、虛弱測試及握力量測。在第二天進行運動測試及EchoMRI。在EchoMRI之前進行運動測試。在該週之第3天，進行滾輪測試。在治療開始後之第16週時重複相同測試順序。

隊組2之研究時間線示於圖 2中。與隊組1相似，在治療開始之前一週確立各受試動物之基線特徵。在該週之第1天進行體重、虛弱測試及握力量測。在第二天進行運動測試及EchoMRI。在EchoMRI之前進行運動測試。在治療開始後之第16週時重複相同測試順序。

虛弱測試 。虛弱測試藉由基於小鼠之老化之確定之臨床徵兆記錄31個健康相關變量來進行虛弱測試，如Whitehead等人， J Gerontol A Biol Sci Med Sci69(6):621-632 (2014)中所述，其揭示內容之全文係以引用的方式併入本文中。臨床評估包含表皮、骨骼肌系統、前庭耳蝸/聽覺系統、眼鼻系統、消化系統、泌尿生殖系統、呼吸系統、不適徵兆、體重及體表溫度之評價。

握力測試 。使用數位握力計(Linton Instrumentation)評估握力，如Morgan等人， Proc Natl Acad Sci U S A111(24):E2482-91 (2014)中所述。對於量測前肢握力，將小鼠放低在網格上，同時保持軀幹水平及在進行任何測量之前僅允許其前爪連接至網格。然後將小鼠藉由其尾巴輕輕拉回以確保小鼠僅握住網絡之頂部及軀幹保持水平。記錄最大握力值。針對各小鼠進行程序三次。在治療之前及在治療後16週時評估握力。

運動測試 。藉由評估小鼠於開放式迷宮中之行走行為來進行運動測試。使用在箱之各側具有16個紅外發射器及光檢測器之Med Associates箱室進行該測試。在兩側，存在分兩列的使能測量飼養之發射器及檢測器。使用標準大小的環境27 × 27 × 20.3 cm。在開始測試時，將小鼠放在測試室中心及允許自由移動10分鐘。當分析結果時，將室分成兩個區，中心區域及周圍。使用活動監測軟體記錄並分析於室之各區中花費之時間、行進距離及飼養數。

滾輪測試 。將小鼠放在具有恆定旋轉或穩定加速之滾輪上。在訓練期間，個體學習在固定棒上平衡，然後在4 rpm下恆定旋轉之棒上平衡。於加速協定中，小鼠經受在加速輥(4至40 rpm於5分鐘內)上之3次試驗並記錄小鼠在棒上停留之時間。各試驗之間之間隔為5分鐘。

踏旋測試 。將小鼠放在水平踏旋上及輕輕推動以在第一節期間在帶末端附近跑步。藉由在10 m/min下跑步10 + 10分鐘 (具有5分鐘暫停)使小鼠適應踏旋三天。在第4天，速度在10 m/min下開始持續5分鐘及然後每分鐘藉由1 m/min增加直至20 m/min。在第5天，速度在15 m/min下在5°傾斜度下開始持續5分鐘。每20 min將速度增加5 m/min。針對第4天及第5天二天，記錄跑步距離及時間直至精疲力盡。當小鼠坐在減震板上超過15秒，而不試圖重新開始跑步時，認為其精疲力盡。

EchoMRI 測試。使用EchoMRI-130H™身體組成分析儀各自量測脂肪及肌肉組織之含量。首先將標準樣品放入機器腔中以進行系統校準及系統測試。然後將小鼠放入插入機器腔中並掃描之適宜動物支架中。藉由分析儀掃描並記錄脂肪含量(小鼠體內之所有脂肪量)及肌肉含量(小鼠體內之含水之肌肉組織)。

身體代謝率測試 。將小鼠於代謝籠中量測48小時 (Oxymax/CLAMS；Columbus Instruments)，隨意獲取食物及水。前24小時係用於適應及24小時後係用於指數測試。藉由評估在代謝過程期間發生之氧交換為二氧化碳來衍生熱。消耗之氣體(氧氣)之體積與產生之氣體(二氧化碳)之體積之間之關係揭示由個體利用之食物之能量含量。然後將此卡路里值應用於交換氣體之體積以計算熱。記錄之相對指數包括VO ₂、O ₂入/出、O ₂Acc、VCO ₂、CO ₂In/Out、CO ₂Acc、RER、熱、Vi、進料狀態、進料Acc、VDM、VDM Acc、DT-Acc、核心溫度及熱速率。

使用Excel及GraphPad Prism分析數據並作圖。

結果。如圖 3A 及圖 3B及圖 4A 及圖 4B中所示，在基線時，年老小鼠(18個月)與年輕小鼠(2至3個月)相比具有增加之體重。於兩個隊組中，TQS-168之投與與媒劑之投與相比減少年老小鼠之體重。如圖 5A 及圖 5B及圖 7A 及圖 7B中所示，在基線時，年老小鼠(18個月)與年輕小鼠(2至3個月)相比具有增加之脂肪質量/體重百分比。於治療4個月後，年輕組中之小鼠之脂肪百分比隨著其變老而增加。於兩個隊組中，TQS-168之投與與媒劑之投與相比減少年老小鼠之脂肪百分比。於TQS-168治療4個月後，各個別年老小鼠顯示脂肪百分比之明顯下降，而於媒劑治療組中未觀察到此趨勢( 圖 9A 及圖 9B)。如圖 6A 及圖 6B及圖 8A 及圖 8B中所示，在基線時，年老小鼠(18個月)與年輕小鼠(2至3個月)相比具有減少之肌肉質量/體重百分比。於兩個隊組中，TQS-168之投與與媒劑之投與相比增加年老小鼠之肌肉百分比，總之，TQS-168減少年老小鼠之體重，減少年老小鼠之脂肪質量/體重百分比，及增加年老小鼠之肌肉質量/體重百分比。

如圖 10A 及圖 10B及圖 11A 及圖 11B中所示，在基線時，年老小鼠(18個月)與年輕小鼠(2至3個月)相比具有顯著減少之前肢握力。於兩個隊組中，TQS-168之投與與媒劑之投與相比顯著營救年老小鼠之前肢握力。

如圖 12A 及圖 12B及圖 13A 及圖 13B中所示，於開放空間測試中，在基線時，年老小鼠(18個月)與年輕小鼠(2至3個月)相比顯著行進更少距離。於隊組1中，TQS-168之投與與媒劑之投與相比顯著增加由年老小鼠行進之距離。於開放空間測試中之飼養數為小鼠之探索性行為之指示符。雖然於開放空間測試中，在基線時，年老小鼠(18個月)與年輕小鼠(2至3個月)之間之飼養數不存在差異，但是於隊組1中，TQS-168之投與與媒劑之投與相比顯著增加年老小鼠之飼養數( 圖 14A 及圖 14B及圖 15A 及圖 15B)。總之，TQS-168增加年老小鼠之運動活性及探索性行為。

如圖 16A 及圖 16B中所示，雖然未達成統計上顯著差異，但是在基線時，年老小鼠(18個月)與年輕小鼠(2至3個月)相比顯示在滾輪上停留之時間明顯下降。於隊組1中，TQS-168之投與與媒劑之投與相比增加年老小鼠在滾輪上停留之時間，其指示TQS-168對運動平衡及協調能力之效應。

如圖 17A 及圖 17B及圖 18A 及圖 18B中所示，於隊組1中，TQS-168之投與與媒劑之投與相比增加年老小鼠於踏旋測試及開放空間測試中行進之時間及距離，其指示TQS-168對年老小鼠之鍛煉耐久性之效應。

圖 19A 至圖 19E及圖 20A 至圖 20E顯示於兩個隊組中，年老小鼠之臨床虛弱指數之增加在TQS-168治療過程期間與媒劑治療組相比顯著延遲，其指示TQS-168於延遲老化相關改變中之效應。包含於臨床虛弱指數中之選定老化相關變量之分析( 圖 24)顯示TQS-168治療降低年老小鼠之禿髮、立毛、駝背、聽力損失、步態失調、毛皮顏色損失及眼睛分泌物之發生率。與對照小鼠相比，TQS-168之投與亦減少經治療小鼠之體重。

最後，如圖 21A 及圖 21B及圖 22A 及圖 22B中所示，經TQS-168治療之年老小鼠與其經媒劑治療之相對物相比似乎更健康且具有更少毛髮損失及泛灰。 3.2. 實例 2 —— TQS-168 於小鼠模型研究中增加壽命

每週3次藉由口服管飼將52週齡的雄性野生型C57BL/6小鼠用TQS-168 (n=6)以50 mg/kg或媒劑(n=4)治療直至死亡。不進行其他干預或測試。

如圖 23中所示，利用TQS-168給藥之小鼠較經媒劑治療之小鼠活約30%更長。經TQS-168治療之小鼠之平均存活時間為1009天，而經媒劑治療之小鼠之平均存活時間為766天。 4. 等效物

雖然已說明及描述各種特定實施例，但是以上說明書係非限制性。應瞭解，可在不背離本發明之精神及範圍下作出各種變化。許多變型將在評論本說明書後對熟習此項技術者變得顯然。 5. 以引用的方式併入

出於所有目的，本申請案中引用之所有出版物、專利、專利申請案及其他文件之全文係以引用的方式併入本文中，併入程度如同出於所有目的，個別指定各個別出版物、專利、專利申請案或其他文件以引用的方式併入般。

本發明之此等及其他特徵、態樣及優點將關於下列描述及附圖變得更佳理解，其中：

圖 1顯示隊組1之小鼠之研究時間線。

圖 2顯示隊組2之小鼠之研究時間線。

圖 3A 及圖 3B顯示TQS-168對隊組1中之小鼠之體重的效應，其中圖 3A顯示基線體重及圖 3B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療57天後之體重。

圖 4A 及圖 4B顯示TQS-168對隊組2中之小鼠之體重的效應，其中圖 4A顯示基線體重及圖 4B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療57天後之體重。

圖 5A 及圖 5B顯示TQS-168對隊組1中之小鼠之總脂肪質量的效應，由EchoMRI測試所測量，其中圖 5A顯示基線標準化至體重之脂肪含量及圖 5B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療115天後標準化至體重之脂肪含量。將數據表示為平均值± SD，使用雙尾曼-惠特尼(Mann Whitney)檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。

圖 6A 及圖 6B顯示TQS-168對隊組1中之小鼠之總肌肉質量的效應，由EchoMRI測試所測量，其中圖 6A顯示基線標準化至體重之肌肉含量及圖 6B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療115天後標準化至體重之肌肉含量。將數據表示為平均值± SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。

圖 7A 及圖 7B顯示TQS-168對隊組2中之小鼠之總脂肪質量的效應，由EchoMRI測試所測量，其中圖 7A顯示基線標準化至體重之脂肪含量及圖 7B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療115天後標準化至體重之脂肪含量。將數據表示為平均值± SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。

圖 8A 及圖 8B顯示TQS-168對隊組2中之小鼠之總肌肉質量的效應，由EchoMRI測試所測量，其中圖 8A顯示基線標準化至體重之肌肉含量及圖 8B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療115天後標準化至體重之肌肉含量。將數據表示為平均值± SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。

圖 9A 及圖 9B顯示TQS-168對小鼠自基線至治療後4個月之個體脂肪變化%的效應，其中圖 9A顯示經投與媒劑之小鼠之脂肪變化%及圖 9B顯示經投與TQS-168之小鼠之脂肪變化%。

圖 10A 及圖 10B顯示TQS-168對利用握力計測量之隊組1中之小鼠之前肢握力的效應，其中圖 10A顯示基線前肢握力及圖 10B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療114天後之前肢握力。將數據表示為平均值± SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。

圖 11A 及圖 11B顯示TQS-168對利用握力計測量之隊組2中之小鼠之前肢握力的效應，其中圖 11A顯示基線前肢握力及圖 11B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療114天後之前肢握力。將數據表示為平均值± SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。

圖 12A 及圖 12B顯示TQS-168於運動活性之開放空間測試中對隊組1中之小鼠行進之場距離的效應，其中圖 12A顯示基線場距離及圖 12B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療115天後之場距離。將數據表示為平均值± SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。

圖 13A 及圖 13B顯示TQS-168於運動活性之開放空間測試中對隊組2中之小鼠行進之場距離的效應，其中圖 13A顯示基線場距離及圖 13B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療115天後之場距離。將數據表示為平均值± SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。

圖 14A 及圖 14B顯示TQS-168於運動活性之開放空間測試中對隊組1中之小鼠之飼養數的效應，其中圖 14A顯示基線飼養數及圖 14B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療115天後之飼養數。將數據表示為平均值± SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。

圖 15A 及圖 15B顯示TQS-168於運動活性之開放空間測試中對隊組2中之小鼠之飼養數的效應，其中圖 15A顯示基線飼養數及圖 15B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療115天後之飼養數。將數據表示為平均值± SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。

圖 16A 及圖 16B顯示TQS-168對隊組1中小鼠之滾輪測試的效應，其中圖 16A顯示基線停留在滾輪儀器上之時間及圖 16B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療123天後停留在滾輪儀器上之時間。將數據表示為平均值± SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。

圖 17A 及圖 17B顯示在訓練3天後之第4天TQS-168對隊組1中之小鼠之踏旋測試的效應，其中圖 17A顯示在踏旋儀器上花費之時間及圖 17B顯示在踏旋儀器上行進之距離。

圖 18A 及圖 18B顯示在訓練3天後之第5天TQS-168對隊組1中之小鼠之開放空間測試的效應，其中圖 18A顯示在開放空間儀器上花費之時間及圖 18B顯示在開放空間儀器上行進之距離。

圖 19A 、圖 19B 、圖 19C 、圖 19D 及圖 19E顯示TQS-168對隊組1之虛弱指數的效應，其中圖 19A顯示基線臨床虛弱指數，圖 19B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療57天後之臨床虛弱指數，圖 19C顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療86天後之臨床虛弱指數，圖 19D顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療114天後之臨床虛弱指數，及圖 19E顯示臨床虛弱指數之趨勢圖。針對圖 19A 至圖 19D，將數據表示為平均值±SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。針對圖 19E，將數據表示為平均值± SEM，使用二因子ANOVA，接著圖基氏(Tukey’s)多重比較事後檢測分析。ns，不顯著；***p＜0.001，在年老-媒劑組相對於年老-TQS-168組之間進行比較。POD，於給藥後之天數。

圖 20A 、圖 20B 、圖 20C 、圖 20D 及圖 20E顯示TQS-168對隊組2之虛弱指數的效應，其中圖 20A顯示基線臨床虛弱指數，圖 20B顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療57天後之臨床虛弱指數，圖 20C顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療86天後之臨床虛弱指數，圖 20D顯示於開始利用TQS-168或媒劑治療114天後之臨床虛弱指數，及圖 20E顯示臨床虛弱指數之趨勢圖。針對圖 20A 至圖 20D，將數據表示為平均值±SD，使用雙尾曼-惠特尼檢測分析。* p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001；ns，不顯著。針對圖 20E，將數據表示為平均值± SEM，使用二因子ANOVA，接著圖基氏多重比較事後檢測分析。ns，不顯著；***p＜0.001，在年老媒劑組相對於年老TQS-168組之間進行比較。POD，於給藥後之天數。

圖 21A 及圖 21B顯示TQS-168對隊組1中之小鼠之外觀的效應，其中圖 21A顯示媒劑治療組及圖 21B顯示TQS-168治療組。

圖 22A 及圖 22B顯示TQS-168對隊組2中之小鼠之外觀的效應，其中圖 22A顯示媒劑治療組及圖 22B顯示TQS-168治療組。

圖 23顯示經投與TQS-168或媒劑之小鼠之卡普蘭-梅耶(Kaplan-Meier)曲線圖。

圖 24顯示TQS-168對隊組1之年老小鼠(18個月)之31點虛弱測試之14個選定老化相關變量的效應。

Claims

一種延遲個體之老化相關改變之方法，該方法包括：向該個體投與有效量之式I化合物：式I 或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物，其中： Ar為 W ¹選自N-R ¹、O及S，或當W ⁹為N時，W ¹可另外為C-R ⁵⁰； W ²為C-R ²或N； W ³為C-R ³或N； W ⁴為C-R ⁴或N； W ⁵為C-R ⁵或N； W ⁶為C-R ⁶或N； W ⁷為C-R ⁷或N； W ⁸為C-R ⁸或N； W ⁹為C，或當W ¹為C-R ⁵⁰時，W ⁹可為N； R ¹選自H、(C ₁-C ₃)烷基、-CH ₂OC(=O)R ³⁰、-CH ₂OP(=O)OR ⁴⁰OR ⁴¹、-C(=O)OR ⁴²及-C(=O)R ⁴³； R ²、R ³、R ⁴及R ⁵獨立地選自氫、氘、鹵素、全氟(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、全氟(C ₁-C ₄)烷氧基、(C ₁-C ₄)醯基、(C ₁-C ₄)烷氧基(C ₁-C ₄)烷基、羥基(C ₁-C ₄)烷基、羥基、羧基、(C ₁-C ₄)烷氧羰基胺基、羧醯胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基羰基、氰基、乙醯氧基、硝基、胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基、二(C ₁-C ₄)烷胺基、巰基、(C ₁-C ₄)烷硫基、胺基磺醯基、(C ₁-C ₄)烷基磺醯基及(C ₁-C ₄)醯胺基； R ⁶及R ¹⁰獨立地選自氫、氘、鹵基、(C ₁-C ₃)烷基、全氟(C ₁-C ₃)烷基、羥基、(C ₁-C ₃)烷氧基、全氟(C ₁-C ₃)烷氧基及胺基； R ⁷及R ⁹獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、胺基、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、及； R ⁸選自氫、氘、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、氰基、苯基、苯氧基、苄氧基、胺基、及； R ³⁰選自(C ₁-C ₁₀)烴基、經胺基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經(C ₁-C ₄)烴基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經羧基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、羧基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基胺基、甲硫基、雜環基、(C ₁-C ₁₀)氧雜烷基、CHR ⁴⁴NHR ⁴⁵及胍； R ⁴⁰及R ⁴¹獨立地選自氫、(C ₁-C ₆)烴基； R ⁴²為(C ₁-C ₅)烷基； R ⁴³為(C ₁-C ₃)烷基， R ⁴⁴選自任何天然的胺基酸側鏈； R ⁴⁵選自H、甲基及(C ₁-C ₄)烷氧羰基；且 R ⁵⁰為H或(C ₁-C ₃)烷基。
如請求項1之方法，其中該式I化合物選自：或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項1或請求項2之方法，其中該式I化合物為根據下式之化合物1 (TQS-168)： 化合物 1，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項1或請求項2之方法，其中該式I化合物為根據下式之化合物4 (TQS-621)： 化合物 4，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該個體為人類。
如請求項5之方法，其中該人類超過40歲。
如請求項6之方法，其中該人類超過50歲。
如請求項7之方法，其中該人類超過60歲。
如請求項8之方法，其中該人類超過70歲。
如請求項9之方法，其中該人類超過80歲。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該個體為非人類動物。
如請求項11之方法，其中該非人類動物選自由馬、驢、牛、豬、綿羊、山羊、犬、貓、豚鼠、倉鼠、雪貂、大鼠、兔及鸚鵡組成之群。
如請求項11之方法，其中該非人類動物為非人類靈長類動物。
如請求項13之方法，其中該非人類靈長類動物為猴或猿。
如請求項1至14中任一項之方法，其中該式I化合物係非經腸投與。
如請求項15之方法，其中該式I化合物係經靜脈內投與。
如請求項1至14中任一項之方法，其中該式I化合物係經腸投與。
如請求項17之方法，其中該式I化合物係與腸灌食配方混合。
如請求項17或18之方法，其中該式I化合物係經口(p.o.)投與。
如請求項19之方法，其中該式I化合物係以200至800 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項20之方法，其中該式I化合物係以300至700 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項21之方法，其中該式I化合物係以400至600 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項22之方法，其中該式I化合物係以400至500 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項22之方法，其中該式I化合物係以450 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項19之方法，其中該式I化合物係以10 mg/kg至250 mg/kg之每日口服劑量向非人類動物個體投與。
如請求項15至25中任一項之方法，其中該式I化合物係以單一每日劑量投與。
如請求項15至25中任一項之方法，其中該式I化合物係以複數個相等或不相等劃分亞劑量投與。
如請求項1至27中任一項之方法，其中與治療前程度相比，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與增加Ppargc1α (PGC-1α)之表現程度。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為肌肉質量減少。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為肌肉強度降低。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為肌肉功能降低。
如請求項31之方法，其中該肌肉功能為骨骼肌功能。
如請求項31之方法，其中該肌肉功能為膈肌功能。
如請求項31之方法，其中該肌肉功能為心臟肌肉功能。
如請求項31之方法，其中該肌肉功能為血管肌肉功能。
如請求項29至35中任一項之方法，其中該個體患有少肌症。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為脂肪質量增加。
如請求項37之方法，其中該脂肪質量為總脂肪質量。
如請求項37之方法，其中該脂肪質量為內臟脂肪質量。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為體重增加。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為運動平衡降低。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為運動協調降低。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為步態穩定性或步速減少。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為跌倒次數增加。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為移動減少。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為疲勞增加。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為鍛煉耐久性減少。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為肺功能降低。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為氧利用減少。
如請求項49之方法，其中該氧利用測量為VO ₂max。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為心臟功能降低。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為血液循環減少。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為感覺損傷。
如請求項53之方法，其中該感覺損傷為聽力損傷、視覺損傷或嗅覺損傷。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為皮膚老化。
如請求項55之方法，其中該皮膚老化為皮膚彈性減少或皮膚皺紋增加。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為毛髮老化。
如請求項57之方法，其中該毛髮老化為毛髮泛灰或毛髮稀疏。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為骨質減少。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為骨折增加。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為關節靈活性減少。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為消化功能降低。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為便秘增加。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為胰島素敏感性降低。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為免疫功能降低。
如請求項65之方法，其中該免疫功能降低為對感染之易感性增加。
如請求項65之方法，其中該免疫功能降低為於疫苗接種後減少之抗體效價。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為炎症增加。
如請求項68之方法，其中該炎症增加係藉由一或多種選自由IL-6、TNFα、IFNγ、IL-17A、IL-17F、IL-2及單核細胞趨化蛋白1 (MCP-1)組成之群之促發炎性細胞激素之血清含量增加來測量。
如請求項68之方法，其中該炎症增加係藉由C-反應蛋白(CRP)之血清含量增加來測量。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為前庭功能降低。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為傷口癒合之延遲或損傷。
如請求項1至28中任一項之方法，其中該老化相關改變為臨床虛弱指數增加。
一種增加個體之壽命之方法，該方法包括：向該個體投與有效量之式I化合物：式I 或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物，其中： Ar為 W ¹選自N-R ¹、O及S，或當W ⁹為N時，W ¹可另外為C-R ⁵⁰； W ²為C-R ²或N； W ³為C-R ³或N； W ⁴為C-R ⁴或N； W ⁵為C-R ⁵或N； W ⁶為C-R ⁶或N； W ⁷為C-R ⁷或N； W ⁸為C-R ⁸或N； W ⁹為C，或當W ¹為C-R ⁵⁰時，W ⁹可為N； R ¹選自H、(C ₁-C ₃)烷基、-CH ₂OC(=O)R ³⁰、-CH ₂OP(=O)OR ⁴⁰OR ⁴¹、-C(=O)OR ⁴²及-C(=O)R ⁴³； R ²、R ³、R ⁴及R ⁵獨立地選自氫、氘、鹵素、全氟(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、全氟(C ₁-C ₄)烷氧基、(C ₁-C ₄)醯基、(C ₁-C ₄)烷氧基(C ₁-C ₄)烷基、羥基(C ₁-C ₄)烷基、羥基、羧基、(C ₁-C ₄)烷氧羰基胺基、羧醯胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基羰基、氰基、乙醯氧基、硝基、胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基、二(C ₁-C ₄)烷胺基、巰基、(C ₁-C ₄)烷硫基、胺基磺醯基、(C ₁-C ₄)烷基磺醯基及(C ₁-C ₄)醯胺基； R ⁶及R ¹⁰獨立地選自氫、氘、鹵基、(C ₁-C ₃)烷基、全氟(C ₁-C ₃)烷基、羥基、(C ₁-C ₃)烷氧基、全氟(C ₁-C ₃)烷氧基及胺基； R ⁷及R ⁹獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、胺基、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、及； R ⁸選自氫、氘、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、氰基、苯基、苯氧基、苄氧基、胺基、及； R ³⁰選自(C ₁-C ₁₀)烴基、經胺基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經(C ₁-C ₄)烴基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經羧基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、羧基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基胺基、甲硫基、雜環基、(C ₁-C ₁₀)氧雜烷基、CHR ⁴⁴NHR ⁴⁵及胍； R ⁴⁰及R ⁴¹獨立地選自氫、(C ₁-C ₆)烴基； R ⁴²為(C ₁-C ₅)烷基； R ⁴³為(C ₁-C ₃)烷基， R ⁴⁴選自任何天然的胺基酸側鏈； R ⁴⁵選自H、甲基及(C ₁-C ₄)烷氧羰基；且 R ⁵⁰為H或(C ₁-C ₃)烷基。
如請求項74之方法，其中該式I化合物選自：或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項75之方法，其中該式I化合物為根據下式之化合物1 (TQS-168)： 化合物 1，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項75之方法，其中該式I化合物為根據下式之化合物4 (TQS-621)： 化合物 4，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項74至77中任一項之方法，其中該個體為人類。
如請求項78之方法，其中該人類超過40歲。
如請求項79之方法，其中該人類超過50歲。
如請求項80之方法，其中該人類超過60歲。
如請求項81之方法，其中該人類超過70歲。
如請求項82之方法，其中該人類超過80歲。
如請求項74至77中任一項之方法，其中該個體為非人類動物。
如請求項84之方法，其中該非人類動物選自由馬、驢、牛、豬、綿羊、山羊、犬、貓、豚鼠、倉鼠、雪貂、大鼠、兔及鸚鵡組成之群。
如請求項84之方法，其中該非人類動物為非人類靈長類動物。
如請求項86之方法，其中該非人類靈長類動物為猴或猿。
如請求項74至87中任一項之方法，其中該式I化合物係非經腸投與。
如請求項88之方法，其中該式I化合物係經靜脈內投與。
如請求項74至87中任一項之方法，其中該式I化合物係經腸投與。
如請求項90之方法，其中該式I化合物係與腸灌食配方混合。
如請求項90或91之方法，其中該式I化合物係經口(p.o.)投與。
如請求項92之方法，其中該式I化合物係以200至800 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項93之方法，其中該式I化合物係以300至700 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項94之方法，其中該式I化合物係以400至600 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項95之方法，其中該式I化合物係以400至500 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項96之方法，其中該式I化合物係以450 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項92之方法，其中該式I化合物係以10 mg/kg至250 mg/kg之每日口服劑量向非人類動物個體投與。
如請求項88至98中任一項之方法，其中該式I化合物係以單一每日劑量投與。
如請求項88至98中任一項之方法，其中該式I化合物係以複數個相等或不相等劃分亞劑量投與。
如請求項74至100中任一項之方法，其中與治療前程度相比，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與增加Ppargc1α (PGC-1α)之表現程度。
如請求項74至101中任一項之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與，與無該投與之年齡匹配之對照人類群體相比增加人類群體之壽命大於1年。
如請求項102之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與，與無該投與之年齡匹配之對照人類群體相比增加人類群體之壽命大於2年。
如請求項103之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與，與無該投與之年齡匹配之對照人類群體相比增加人類群體之壽命大於5年。
如請求項104之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與，與無該投與之年齡匹配之對照人類群體相比增加人類群體之壽命大於10年。
一種降低個體之老化相關疾病之風險、延遲該疾病之發作或治療該疾病之方法，該方法包括：向該個體投與有效量之式I化合物：式I 或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物，其中： Ar為 W ¹選自N-R ¹、O及S，或當W ⁹為N時，W ¹可另外為C-R ⁵⁰； W ²為C-R ²或N； W ³為C-R ³或N； W ⁴為C-R ⁴或N； W ⁵為C-R ⁵或N； W ⁶為C-R ⁶或N； W ⁷為C-R ⁷或N； W ⁸為C-R ⁸或N； W ⁹為C，或當W ¹為C-R ⁵⁰時，W ⁹可為N； R ¹選自H、(C ₁-C ₃)烷基、-CH ₂OC(=O)R ³⁰、-CH ₂OP(=O)OR ⁴⁰OR ⁴¹、-C(=O)OR ⁴²及-C(=O)R ⁴³； R ²、R ³、R ⁴及R ⁵獨立地選自氫、氘、鹵素、全氟(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、全氟(C ₁-C ₄)烷氧基、(C ₁-C ₄)醯基、(C ₁-C ₄)烷氧基(C ₁-C ₄)烷基、羥基(C ₁-C ₄)烷基、羥基、羧基、(C ₁-C ₄)烷氧羰基胺基、羧醯胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基羰基、氰基、乙醯氧基、硝基、胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基、二(C ₁-C ₄)烷胺基、巰基、(C ₁-C ₄)烷硫基、胺基磺醯基、(C ₁-C ₄)烷基磺醯基及(C ₁-C ₄)醯胺基； R ⁶及R ¹⁰獨立地選自氫、氘、鹵基、(C ₁-C ₃)烷基、全氟(C ₁-C ₃)烷基、羥基、(C ₁-C ₃)烷氧基、全氟(C ₁-C ₃)烷氧基及胺基； R ⁷及R ⁹獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、胺基、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、及； R ⁸選自氫、氘、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、氰基、苯基、苯氧基、苄氧基、胺基、及； R ³⁰選自(C ₁-C ₁₀)烴基、經胺基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經(C ₁-C ₄)烴基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經羧基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、羧基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基胺基、甲硫基、雜環基、(C ₁-C ₁₀)氧雜烷基、CHR ⁴⁴NHR ⁴⁵及胍； R ⁴⁰及R ⁴¹獨立地選自氫、(C ₁-C ₆)烴基； R ⁴²為(C ₁-C ₅)烷基； R ⁴³為(C ₁-C ₃)烷基， R ⁴⁴選自任何天然的胺基酸側鏈； R ⁴⁵選自H、甲基及(C ₁-C ₄)烷氧羰基；且 R ⁵⁰為H或(C ₁-C ₃)烷基。
如請求項106之方法，其中該式I化合物選自：或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項107之方法，其中該式I化合物為根據下式之化合物1 (TQS-168)： 化合物 1，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項107之方法，其中該式I化合物為根據下式之化合物4 (TQS-621)： 化合物 4，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項106至109中任一項之方法，其中該個體為人類。
如請求項110之方法，其中該人類超過40歲。
如請求項111之方法，其中該人類超過50歲。
如請求項112之方法，其中該人類超過60歲。
如請求項113之方法，其中該人類超過70歲。
如請求項114之方法，其中該人類超過80歲。
如請求項106至109中任一項之方法，其中該個體為非人類動物。
如請求項116之方法，其中該非人類動物選自由馬、驢、牛、豬、綿羊、山羊、犬、貓、豚鼠、倉鼠、雪貂、大鼠、兔及鸚鵡組成之群。
如請求項116之方法，其中該非人類動物為非人類靈長類動物。
如請求項118之方法，其中該非人類靈長類動物為猴或猿。
如請求項106至119中任一項之方法，其中該式I化合物係非經腸投與。
如請求項120之方法，其中該式I化合物係經靜脈內投與。
如請求項106至119中任一項之方法，其中該式I化合物係經腸投與。
如請求項122之方法，其中該式I化合物係與腸灌食配方混合。
如請求項122或123之方法，其中該式I化合物係經口(p.o.)投與。
如請求項124之方法，其中該式I化合物係以200至800 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項125之方法，其中該式I化合物係以300至700 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項126之方法，其中該式I化合物係以400至600 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項127之方法，其中該式I化合物係以400至500 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項128之方法，其中該式I化合物係以450 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求129之方法，其中該式I化合物係以10 mg/kg至250 mg/kg之每日口服劑量向非人類動物個體投與。
如請求項120至130中任一項之方法，其中該式I化合物係以單一每日劑量投與。
如請求項120至130中任一項之方法，其中該式I化合物係以複數個相等或不相等劃分亞劑量投與。
如請求項106至132中任一項之方法，其中與治療前程度相比，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與增加Ppargc1α (PGC-1α)之表現程度。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為高血壓。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為動脈粥樣硬化。
如請求項135之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與減少一或多種選自由LDL-C、三酸甘油酯、ApoB及Lp(a)組成之群之動脈粥樣硬化風險標誌物的血清含量。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為心血管疾病。
如請求項137之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與減少心血管風險標誌物N-端前激素-B型利鈉肽(NT-pro-BNP)之血清含量。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為癌症。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為神經退化性疾病。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為癡呆。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為認知功能障礙。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為糖尿病。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為肥胖症。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為骨關節炎。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為骨質疏鬆。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為肺纖維化。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為淋巴結纖維化。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為皮膚病。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為腎病。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為年齡相關黃斑變性。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為白內障。
如請求項106至133中任一項之方法，其中該老化相關疾病為晚年抑鬱症。
一種降低個體之體重之方法，該方法包括：向該個體投與有效量之式I化合物：式I 或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物，其中： Ar為 W ¹選自N-R ¹、O及S，或當W ⁹為N時，W ¹可另外為C-R ⁵⁰； W ²為C-R ²或N； W ³為C-R ³或N； W ⁴為C-R ⁴或N； W ⁵為C-R ⁵或N； W ⁶為C-R ⁶或N； W ⁷為C-R ⁷或N； W ⁸為C-R ⁸或N； W ⁹為C，或當W ¹為C-R ⁵⁰時，W ⁹可為N； R ¹選自H、(C ₁-C ₃)烷基、-CH ₂OC(=O)R ³⁰、-CH ₂OP(=O)OR ⁴⁰OR ⁴¹、-C(=O)OR ⁴²及-C(=O)R ⁴³； R ²、R ³、R ⁴及R ⁵獨立地選自氫、氘、鹵素、全氟(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、全氟(C ₁-C ₄)烷氧基、(C ₁-C ₄)醯基、(C ₁-C ₄)烷氧基(C ₁-C ₄)烷基、羥基(C ₁-C ₄)烷基、羥基、羧基、(C ₁-C ₄)烷氧羰基胺基、羧醯胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基羰基、氰基、乙醯氧基、硝基、胺基、(C ₁-C ₄)烷胺基、二(C ₁-C ₄)烷胺基、巰基、(C ₁-C ₄)烷硫基、胺基磺醯基、(C ₁-C ₄)烷基磺醯基及(C ₁-C ₄)醯胺基； R ⁶及R ¹⁰獨立地選自氫、氘、鹵基、(C ₁-C ₃)烷基、全氟(C ₁-C ₃)烷基、羥基、(C ₁-C ₃)烷氧基、全氟(C ₁-C ₃)烷氧基及胺基； R ⁷及R ⁹獨立地選自氫、氘、羥基、氰基、胺基、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、及； R ⁸選自氫、氘、鹵素、鹵基(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷基、(C ₁-C ₄)烷氧基、鹵基(C ₁-C ₄)烷氧基、氰基、苯基、苯氧基、苄氧基、胺基、及； R ³⁰選自(C ₁-C ₁₀)烴基、經胺基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經(C ₁-C ₄)烴基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、經羧基取代之(C ₁-C ₁₀)烴基、羧基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基、(C ₁-C ₆)烷氧羰基胺基、甲硫基、雜環基、(C ₁-C ₁₀)氧雜烷基、CHR ⁴⁴NHR ⁴⁵及胍； R ⁴⁰及R ⁴¹獨立地選自氫、(C ₁-C ₆)烴基； R ⁴²為(C ₁-C ₅)烷基； R ⁴³為(C ₁-C ₃)烷基， R ⁴⁴選自任何天然的胺基酸側鏈； R ⁴⁵選自H、甲基及(C ₁-C ₄)烷氧羰基；且 R ⁵⁰為H或(C ₁-C ₃)烷基。
如請求項155之方法，其中該式I化合物選自：或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項156之方法，其中該式I化合物為根據下式之化合物1 (TQS-168)： 化合物 1，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項156之方法，其中該式I化合物為根據下式之化合物4 (TQS-621)： 化合物 4，或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物。
如請求項155至158中任一項之方法，其中該個體為人類。
如請求項159之方法，其中該人類具有等於或大於25 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。
如請求項160之方法，其中該人類具有等於或大於30 kg/m ²之身體質量指數(BMI)。
如請求項155至161中任一項之方法，其中該式I化合物係非經腸投與。
如請求項162之方法，其中該式I化合物係經靜脈內投與。
如請求項155至161中任一項之方法，其中該式I化合物係經腸投與。
如請求項164之方法，其中該式I化合物係與腸灌食配方混合。
如請求項164或165之方法，其中該式I化合物係經口(p.o.)投與。
如請求項166之方法，其中該式I化合物係以200至800 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項167之方法，其中該式I化合物係以300至700 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項168之方法，其中該式I化合物係以400至600 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項169之方法，其中該式I化合物係以400至500 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項170之方法，其中該式I化合物係以450 mg之每日口服劑量向人類個體投與。
如請求項162至171中任一項之方法，其中該式I化合物係以單一每日劑量投與。
如請求項162至171中任一項之方法，其中該式I化合物係以複數個相等或不相等劃分亞劑量投與。
如請求項155至161中任一項之方法，其中與治療前程度相比，該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與增加Ppargc1α (PGC-1α)之表現程度。
如請求項155至174中任一項之方法，其中該個體經診斷患有肥胖症。
如請求項155至174中任一項之方法，其中該個體患有飲食異常。
如請求項176之方法，其中該飲食異常為暴食症。
如請求項155至174中任一項之方法，其中該個體患有高血糖症。
如請求項155至174中任一項之方法，其中該個體患有高脂質血症。
如請求項155至174中任一項之方法，其中該個體已發展2型糖尿病或處於發展2型糖尿病之風險。
如請求項155至174中任一項之方法，其中該個體已發展心血管疾病或處於發展心血管疾病之風險。
如請求項155至174中任一項之方法，其中該個體已發展代謝症候群或處於發展代謝症候群之風險。
如請求項155至182中任一項之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之體重大於5%。
如請求項183之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之體重大於10%。
如請求項184之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之體重大於15%。
如請求項155至181中任一項之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之脂肪質量大於5%。
如請求項186之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之脂肪質量大於10%。
如請求項187之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之脂肪質量大於15%。
如請求項155至181中任一項之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之內臟脂肪質量大於5%。
如請求項189之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之內臟脂肪質量大於10%。
如請求項190之方法，其中該式I化合物或其鹽、水合物、氘化類似物或氟化類似物之投與降低該個體之內臟脂肪質量大於15%。