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TW202407329A - 信號檢測機構及其方法 - Google Patents

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TW202407329A
TW202407329A TW112116092A TW112116092A TW202407329A TW 202407329 A TW202407329 A TW 202407329A TW 112116092 A TW112116092 A TW 112116092A TW 112116092 A TW112116092 A TW 112116092A TW 202407329 A TW202407329 A TW 202407329A
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signal amplification
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TW112116092A
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聿熹 朱
鈺麟 曾
耀南 劉
樂庭 劉
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香港商新發病毒診斷（香港）有限公司
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Abstract

一種包括信號放大模組之信號檢測系統，該信號放大模組包括基座、從該基座延伸的蓋件、及形成在由該基座及蓋件創建之容積內的微透鏡結構。該信號放大模組設置成將信號從信號源投射到形成採集或檢測區域之圖像的焦平面。採集模組設置成擷取在該焦平面上的圖像。

Description

信號檢測機構及其方法
本發明大致關於微流體技術。更具體地說，本發明的眾態樣係關於一種信號檢測系統及其方法，其用於檢測來自微流體晶片或匣件的信號。
微流體系統通常使用於處理從生化分析到醫學診斷之各種用途的小樣本流體。微流體系統允許使用少量樣本和試劑進行生化反應。微流體系統在樣本分析和診斷程序方面提供顯著的成本節省。
微流體系統在單一微流體晶片或匣件上整合測定操作。測定操作通常涉及將液體通過微流體通道移動到晶片內的不同區域以進行樣本預處理、樣本製備及檢測。
由於光學檢測方法具有強韌性、靈敏性、無損性和寬頻帶性，通常使用光學檢測方法。在眾光學檢測方法中，螢光感測(fluorescence sensing)最爲普遍。信噪比(Signal-to-noise ratio；SNR)使用於確定光學檢測器的性能，高SNR是理想的，因為其通常會提高光學檢測系統的靈敏度。
微流體系統的典型光信號檢測系統檢測來自單一流體室或反應室的信號。為了檢測來自多個流體室的信號，需要多個檢測器。此外，如果僅使用一個檢測器，則需要分別讀取每個流體室的讀數。其大幅增加檢測來自多個流體室的信號所需的成本和時間。
鑒於上述背景，本發明的眾態樣提供改進的用於微流體系統之信號檢測系統及方法，其中成本、尺寸、可靠性及高SNR成為這種改進的關鍵因素。
為了緩解這些問題，本發明的眾態樣提供一種信號放大模組，該模組集中化、準直化及最大化來自流體室中之信號源的信號強度。
根據另一個態樣中，本發明的具體實施例提供優於現有系統的另一個優勢，即信號及採集單元之間的位移(例如，圖1中的“H”)。根據某些態樣，微透鏡之具體實施例可控制H，從而可將整體系統尺寸或組構加以調整、或者甚至最小化到可完成許多應用的尺寸，例如便攜性、所需的總體空間或高度等。
在本發明的又一個態樣中，信號放大模組進一步將信號投射到以信號定點(signal spot)形成檢測區域的圖像之焦平面(focal plane)。在微流體晶片或匣件上，信號源產生原始信號足跡。信號定點的尺寸遠小於原始信號足跡，但是相較於原始足跡上的信號對非信號面積比，圖像上的信號對非信號面積比是增大的。圖像上增大的信號對非信號面積比可增加光學檢測器(例如，電荷耦合裝置(CCD))的像素數，該光學檢測器可從信號定點接收信號。
在本發明的又一個態樣中，信號放大模組可投射來自複數信號源的複數信號，並以複數信號定點形成檢測區域的圖像，其中每個信號定點對應於各自的信號源並且不重疊。
在本發明的又一個態樣中，可將多個具有信號定點的圖像投射、重新分配(re-allocate)或重新安排(re-arrange)在相同或不同焦平面的不同空間區域。可將檢測區域(area)上不同區間(region)的信號定點分組到不同的圖像中。每個圖像可與其它圖像位於相同或不同焦平面上。組構的變化取決於檢測器的配置(arrangement) 之應用及/或系統設計。
在本發明的又一個態樣中，光學檢測器可同時檢測多個信號定點。
因此，在本發明的具體實施例之一個態樣中，信號放大模組包括基座及蓋件，該蓋件與該基座連接以在該基座及該蓋件之間創建容積。在一個具體實施例中，該容積可創建微透鏡(micro-lens)結構。
在又一個態樣中，信號檢測系統包括基座及蓋件，該蓋件與該基座連接以在其之間創建容積。在一個具體實施例中，該容積可創建微透鏡結構。此外，在又一個具體實施例中，流體室可設置在微透鏡結構內，並且流體室可包括設置在基座上的膜件。
在又一個態樣中，信號檢測系統包括信號源及信號放大模組。在一個具體實施例中，信號放大模組包括基座及蓋件，該蓋件與該基座連接以在其之間創建容積。在一個具體實施例中，該容積創建微透鏡結構，並且信號放大模組可設置成(be configured to)將信號從信號源投射到形成圖像之焦平面。
在又一個態樣中，信號檢測系統包括信號源及信號放大模組。在一個態樣中，信號放大模組包括基座及蓋件，該蓋件與該基座連接以在其之間創建容積。容積可創建微透鏡結構，以及設置在微透鏡結構內的流體室。該流體室可包括設置在基座上的膜件，並且信號放大模組可設置成將來自信號源的信號投射到形成圖像之焦平面。
在進一步的具體實施例中，信號檢測系統可包括第一層，並且該第一層可包括信號放大模組。在一個具體實施例中，信號放大模組可包括基座及與基座連接的蓋件以創建容積。在一個態樣中，該容積可創建微透鏡結構。在另一個態樣中，信號放大模組可包括第二層，並且第二層可包括微流體室。在一具體實施例中，第二層可設置在第一層下方。
現在可參照圖式更充分地描述具體實施例，圖式構成本文的一部分，並且藉由繪示的方式顯示可實施的特定示例性具體實施例。這些繪示和示例性具體實施例可以理解爲本揭露是一個或多個具體實施例的原理的示例，並且不得用以限制所說明的任何一個具體實施例。具體實施例可以許多不同的形式體現，並且不應被解釋為限於本文中提出的具體實施例；相反地，提供這些具體實施例使得本揭露可為徹底和完整的，並且可將具體實施例的範圍完全傳達給所屬技術領域中具有通常知識者。除此之外，本發明可具體化為方法、系統、電腦可讀媒體、設備或裝置。是以，本發明可採取完全硬體之具體實施例、完全軟體之具體實施例或軟體和硬體相結合的具體實施例的形式。因此，以下詳細描述不應理解為具有限制性者。
參見圖1，信號檢測機構100為微流體系統。該機構100可包括信號放大模組104及信號採集模組102。信號放大模組104可設置成接收來自光源的光信號。在一個具體實施例中，光源可包括向模組104發射光線的一個或多個燈泡或發光物體。在一個具體實施例中，光源可配置為如110所示的燈泡陣列。模組104可通過如後續圖式中描述的設計，將信號投射到具有支撐的模組104上。在一個具體實施例中，模組104可包括數個微流體晶片或匣件，並且該數個微流體晶片或匣件可將光信號重新定向(redirect)或重新安排(rearrange)到焦平面，以便由信號採集模組102進行採集或檢測。在一個具體實施例中，信號採集模組102可採集、檢測或處理投影圖像。在一個具體實施例中，信號採集模組102可為經配置以接收信號之攝影機(camera)或光二極體(photodiode)。在一個具體實施例中，信號採集模組102可為能夠擷取或採集圖像的裝置。
信號可從在微流體晶片或匣件上具有原始信號足跡的流體室中的信號源產生。例如，晶片或匣件10可處於如圖1所示的組構或配置中以接收光源。在一個具體實施例中，投影圖像可位於焦平面106上，並且該平面106可遠離信號放大模組104的表面設置在預定距離處。與不使用本發明具體實施例的微透鏡而使用單一透鏡(例如，一個透鏡)的先前方法不同的是，圖像平面可變得更小，但信號對非信號面積比將保持在同一水準。另一方面，根據本發明的眾態樣，信號定點的尺寸可小於原始信號足跡，然而相較於檢測區域上的信號對非信號面積比，圖像上的信號對非信號面積比可被增加。該特徵使機構100能夠控制圖1中信號和採集單元(“H”)之間的位移。藉此，機構100的整體尺寸可針對許多應用進行控制或調整。例如，機構100可加以調整以適應使用空間或高度的限制。應當理解，控制H可在不脫離本發明的範圍和精神的情況下提供其它有益之處。
在一示例中，採集模組102可包括光學檢測器，例如電荷耦合裝置(CCD)或互補金屬氧化物半導體(CMOS)感測器。在一示例中，增加圖像上的信號對非信號面積比可增加採集模組102之 CCD或CMOS的畫素數目，採集模組102可接收來自信號定點的信號。
現請參考圖3，信號放大模組300還可設置成集中化、準直化及最大化來自流體室中之信號源的信號強度。藉此，可提高信號定點的強度。
在一些具體實施例中，信號放大模組300可投射來自複數信號源的複數信號並形成具有複數信號定點的檢測區域的圖像，其中每個信號定點對應於各自的信號源並且不重疊。
採集模組102可設置成擷取投影圖像並檢測來自投影圖像上的信號定點的信號。採集模組還設置成同時檢測來自多個信號定點的信號。採集模組102可以包括：設置成接收來自信號定點的信號的光二極體；設置成增強光二極體之信號檢測的透鏡及濾光件；以及選擇性的光源，該光源可使用於激發流體室中的信號源(如果信號源需要額外的激勵來產生信號)。在一些具體實施例中，光二極體可為CCD或CMOS。在一些具體實施例中，光源可包括LED。應當理解的是，可使用增加採集模組102之信號靈敏度的其它手段，而不脫離本發明的範圍或精神。
在一些具體實施例中，可使用信號檢測機構100以檢測來自一組微流體通道的信號。
在另一具體實施例中，燈泡陣列108的圖像可見於110中。
在另一個具體實施例中，圖2繪示信號檢測機構100的另一個具體實施例的示意圖。在本具體實施例中，基於放大模組300的新穎設計，採集模組202可檢測圖2中的一個或多個投影圖像204至210。
參見圖3，為根據一個具體實施例的信號放大模組300的剖面圖。在一個具體實施例中，模組300可包括基座304及蓋件306，其中蓋件306可與基座304連接以創建容積308。在一個具體實施例中，容積308可在基座304及蓋件306之間創建微透鏡結構。在一個具體實施例中，蓋件306可包括面向採集模組的表面之區域或部分。在另一具體實施例中，基座304可包括位於蓋件306底下或下方的表面之區域或部分。
在另一具體實施例中，模組300可包括設置在容積308內的流體室302。在一示例中，流體室302可包括單獨蓋件316。流體室302的單獨蓋件316可形成容積，其中膜件312封閉蓋件316的開口。換句話說，膜件312可與基座304連接。因此，在一個具體實施例中，在沒有將膜件312設置或定位成用於流體室302的情況下，基座304、單獨蓋件316及蓋件306可連接以形成容積308。
在一些具體實施例中，蓋件306可為凹狀、凸狀或其它拋物線形狀的透明材料，以使光線離開容積308。在又一具體實施例中，蓋件306可具有其它形狀，這些形狀具有所欲的折射特性，所欲的折射特性可適於提供由採集模組102或202採集或擷取的投影圖像。
在一個具體實施例中，基座304可包括一個或多個側壁310。例如，側壁310可塗覆有反射性材料。在一個具體實施例中，反射性材料可塗覆在面向蓋件306或採集模組102或202的表面上。在另一個具體實施例中，反射性材料可塗覆在面向光源的表面上。在一個具體實施例中，基座304的整個表面可塗覆有反射性材料。在一個具體實施例中，流體室302可變成作為其中使用膜件312的封閉或密封空間的反應室。在另一個具體實施例中，反射性塗覆層可設置成反射來自流體室302的信號，以集中化、準直化及最大化信號強度。在一些具體實施例中，反射性塗覆可為鋁、銀、金或其它金屬塗覆。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，塗覆材料的選擇、反射性塗覆的厚度和粗糙度應取決於微流體系統的預期應用，以及成本和其它實際因素。
在一個具體實施例中，模組300可為射出成型者，並且可將複數模組300放置在板件(plate)或片材(sheet)上，以適配任何用途。在一個具體實施例中，可實質上水平放置該模組300的片材，以接收來自光源的光，如圖1中所示。
在一個態樣中，容積308(微透鏡)可將投射來自光源的信號並通過蓋件306，從而重新定向的信號可被採集模組收集。在一個具體實施例中，閥件(未顯示)含有材料(例如，待測物質)，從而該材料暴露於光信號並經受成像。在一個具體實施例中，通過模組300的信號可被投影到投影圖像上的預定區域，例如圖2中的其中一個或圖1中的106。在一個具體實施例中，投影圖像上的預定區域可對應於在微流體晶片或匣件上的監測區域上的流體室302的平面。在一些具體實施例中，容積308(微透鏡)可由塑膠製成，包括但不限於聚苯乙烯(PS)、聚碳酸酯(PC)、環烯烴共聚物(COC)、環烯烴聚合物(COP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚醚醚酮(PEEK)及有機矽。應當理解，可在不脫離本發明的範圍或精神的情況下使用其它材料。
根據另一態樣，圖4繪示根據一些具體實施例的另一信號放大組構。在一示例中，根據圖4，信號放大組構400可包括第一層402和第二層404。第一層402可包括類似於圖3中的信號放大模組406， 因此，以下可能不再重複某些描述。然而，在組構400中，並不是將腔室302設置在容積308內(例如，在基座304和蓋件306內)，而是可在第二層404中設置腔室408。在這樣的配置中，模組406可不與腔室408流體連通。在這樣的配置中，模組406可作為附加元件提供到現有腔室408中作為單獨單元。
在一個具體實施例中，模組406可包括基座410，其可不需要包括反射性材料或具有反射性特徵。
在一些具體實施例中，如圖3和4所示，可將多個腔室設置在晶片或匣件上，如圖1所示。圖3和圖4僅顯示這些放大模組中的兩個，應當理解，可在板的表面上設置放大模組的附加行及列。微透鏡可投射來自複數信號源的複數信號並形成具有複數信號定點的檢測區域的圖像，其中每個信號定點對應於各自的信號源並且不重疊，例如在110中所示的圖像。在一些實施例中，可在不同或相同的焦平面上形成多個圖像。在一些具體實施例中，多圖像中的每一個上的信號定點可來自不同的流體室。在另外一些具體實施例中，多個圖像中的每一個表示來自微流體晶片或匣件的特定部分的流體室的信號。
在一些具體實施例中，至少圖3中所討論的反射塗覆可為鋁、銀、金或其他金屬塗覆。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，塗覆材料的選擇、反射性塗覆的厚度和粗糙度應取決於微流體系統的預期應用。
在一些具體實施例中，流體室可適用於保持該材料作為預成型聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction ；PCR)、定量聚合酶鏈反應(qPCR)的一部分，並且信號可為螢光、顏色染料、比色指示劑、量子點或發光物質等。
在一些具體實施例中，圖3及4所示之放大模組可基於在微流體晶片或匣件上產生的信號的位置投射複數圖像。投影圖像可位於相同或不同的焦平面上，其遠離微流體晶片或匣件表面一段預定距離。採集模組可移動到對應於每個投影圖像的位置，以在相應的焦平面上擷取圖像以檢測信號。在一些其它具體實施例中，採集模組可一次擷取所有投影圖像並檢測信號。
例如，圖5繪示根據一個具體實施例的三個流體室的圖式。例如，三個不同的腔室502經受到信號並通過微透鏡和蓋件306，可在定義的焦平面506處形成投影圖像。在該示例中，基於每個反應室或流體室上的微透鏡的焦距和信號(例如，光束)角度，信號可被引導、折射或重新定向，從而可在焦平面506上設置或定義焦平面上之圖像的位置和大小。
一般而言，光折射可遵循圖6中的圖解602和式604所繪示的一般概念。在一個示例中，在知悉兩相鄰介質的折射率下，光線從一介質通過另一介質的折射角由折射方程式控制。在知悉液體介質(信號源)、匣件(腔室)的材料和空氣的折射率後，可以精確或組構的方式模擬及設計透鏡系統。在一個示例中，折射率取決於波長。因此，工作波長(working wavelength)是微透鏡設計中的考慮因素之一。
在一個具體實施例中，根據圖7，可使用透鏡公式(1)：
(1)
其中，
f = 透鏡的焦距，
f i= 圖像與透鏡的距離，
f o= 物體與透鏡的距離。
此外，光束的傾角(tilt angle)可由下列式(2)表示，並由圖7中的圖解702繪示。
(2)
其中，
= 光束的傾角，
f i= 圖像與透鏡的距離，
d = 影像偏移的距離。
在一個示例中，(1) 使用單透鏡和焦平面之間的定義距離，可定義單透鏡的焦距。(2)使用形成在焦平面上的圖像之定義位置，可以定義圖像的傾角。在一個態樣中，複合透鏡可設計得比簡單透鏡(simple lens)更複雜，然而，複合透鏡可允許具有組合效果的單一薄透鏡配方。在一個示例中，可藉電腦程式輔助設計微透鏡。藉此，信號源和焦平面上的期望圖像形成可加以設置或定義，以客製化供整體系統的應用。
在另一個態樣中，如圖8所示，本發明的眾態樣提供一種微透鏡設計800，微透鏡設計800可組合準直透鏡806、光束轉向透鏡808及光束校正透鏡810，以將信號定點804重新定向到焦平面802。可理解的是，可在不脫離本發明範圍或精神的情況下使用其它透鏡組合。此外，可在不脫離本發明範圍或精神的情況下重新設置準直透鏡806、光束轉向透鏡808及光束校正透鏡810的配置。
例如，光束校正透鏡810可決定在焦平面處形成的圖像尺寸。在另一個示例中，光束轉向透鏡808可實現用於透鏡傾斜、透鏡移位等之任何光束轉向角。
例如，可將準直透鏡806設計成準直化來自所定義的室的信號定點以形成光束。眾多目的之一為最大化信號收集。如果一個反應室中多於一個信號光源有大的波長差，則可採用消色差透鏡設計規則。
此外，圖9繪示圖解902、904及906，其中使用了準直透鏡806、光束轉向透鏡808及光束校正透鏡810的結果。在一些具體實施例，流體室可適用於預成型聚合酶鏈反應(PCR)、定量聚合酶鏈反應(qPCR)，並且信號可為螢光(fluorescence)、顏色染料(color dye)、比色指示劑(colorimetric indicators)、量子點(quantum dots)或發光物質(illuminating substances)等。
現請參考信號檢測機構的操作。在一些具體實施例中，由於存在分析物，可在流體室中產生信號。在一個具體實施例中，當分析物進入流體室時，使用與螢光染料和分析物偶聯的引子進行qPCR。由於分析物的存在，可產生信號。在本具體實施例中的信號(螢光)從流體室發射到放大模組。發射之螢光的一部分直接透射到微透鏡，一部分螢光透射到覆蓋表面並可被反射到微透鏡。微透鏡將螢光投射到以預定距離遠離微流體晶片或匣件表面的焦平面上。然後，採集模組擷取投影圖像並檢測圖像中的信號。
上述描述是說明性的，並且不具有限制性。在審閱所揭露內容之後，具體實施例的許多變化對所屬技術領域中具有通常知識者可變得明顯。因此，不應參照上述描述來確定具體實施例的範圍，而應參照待確定的請求項及其全部範圍或均等内容來確定。
微流體系統可使用於各種應用，包括但不限於生物、化學或診斷測定及其方法。
來自任何具體實施例的一個或多個特徵可與任何其他具體實施例的一個或多個特徵組合而不脫離具體實施例的範圍。“一個/種(a)”、“ 一個/種(an)”或“該(the)”的記載旨在表示“一個/種或多個/種(one or more)”，除非有相反之特別指示。“及/或(and/or)”之記載旨在代表該術語最具包容性的含義，除非有相反之特別指示。
雖然本揭露可以許多不同的形式體現，但這些圖式和討論内容之提出應理解為本揭露是一個或多個發明的原理的示例，並且不旨在將任何具體實施例限制在所示的具體實施例中。
因此，在更廣泛的態樣中，本揭露不限於具體細節、代表性系統和方法以及上面顯示和描述的說明性示例。可在不偏離本揭露的範圍或精神的情況下對上述說明書進行各種修改和變更，並且本揭露旨在涵蓋所有此類修改和變更，前提是它們屬於以下請求項及其均等内容的範圍。
100:信號檢測機構 102:採集模組 104:信號放大模組 106:焦平面 108:燈泡陣列 110:燈泡陣列的圖像 202:採集模組 204:投影圖像 300:信號放大模組 302:流體室 304:基座 306:蓋件 308:容積 310:側壁 312:膜件 316:蓋件 400:信號放大組構 402:第一層 404:第二層 406:信號放大模組 408:腔室 502:腔室 506:焦平面 602:圖解 702:圖解 800:微透鏡設計 802:焦平面 804:信號定點 806:準直透鏡 808:光束轉向透鏡 810:光束校正透鏡 902:圖解 904:圖解 906:圖解
所屬技術領域中具有通常知識者可理解的是，圖式中的元件是為了簡單明瞭而加以繪示的，因此並未顯示全部連接關係及選項。例如，通常可能不畫出在商業上可行的具體實施例中有用的、或必要的常見但易於理解的元件，以便促進對本揭露的這些不同具體實施例的較不被遮擋的視圖。可進一步理解的是，某些動作及/或步驟可按特定的發生順序加以描述或繪出，而所屬技術領域中具有通常知識者可理解，這種關於順序的特殊性實際上並不是必需的。還可理解，本文使用的術語及用語可相對於其相應的各自調查和研究領域進行定義，除非此處另有特別定義其具體意義。
圖1是根據本發明一個具體實施例的用於微流體系統的信號檢測機構的示意圖。
圖2是根據本發明另一具體實施例的用於微流體系統的另一信號檢測機構的示意圖。
圖3是根據本發明一個具體實施例的用於微流體晶片或匣件的信號放大模組的剖視圖。
圖4是根據本發明另一具體實施例的用於微流體晶片或匣件的另一信號放大模組的剖視圖。
圖5-8繪示根據一個具體實施例的微流體系統的光學配置。
第9圖繪示根據一個具體實施例的焦平面上的圖像形成的示例。
(無)
100:信號檢測機構
102:採集模組
104:信號放大模組
106:焦平面
108:燈泡陣列
110:燈泡陣列的圖像

Claims (13)

  1. 一種信號放大模組，包括： 基座；以及 蓋件，與該基座連接以在其之間創建容積； 其中該容積創建微透鏡結構。
  2. 如請求項1所述的信號放大模組，其中該蓋件包括曲線透明材料。
  3. 如請求項1所述的信號放大模組，還包括設置在該基座上的流體室。
  4. 如請求項1所述的信號放大模組，其中該基座包括一個或多個側壁。
  5. 如請求項4所述的信號放大模組，其中該一個或多個側壁包括其上的反射性塗覆。
  6. 一種信號放大模組，包括： 基座； 蓋件，與該基座連接以在其之間創建容積； 其中該容積創建微透鏡結構；以及 流體室，設置在該微透鏡結構內，其中該流體室包括設置在該基座上的膜件。
  7. 一種信號檢測系統，包括： 信號源； 信號放大模組，其包括： 基座； 蓋件，與該基座連接以在其之間創建容積； 其中該容積創建微透鏡結構； 其中該信號放大模組設置成將信號從該信號源投射到形成圖像之焦平面。
  8. 如請求項7所述的信號檢測系統，還包括採集模組，該採集模組設置成擷取在該焦平面上的該圖像。
  9. 一種信號檢測系統，包括： 信號源； 信號放大模組，其包括： 基座； 蓋件，與該基座連接以在其之間創建容積； 其中該容積創建微透鏡結構；以及 流體室，設置在該微透鏡結構內，其中該流體室包括設置在該基座上的膜件；以及 其中該信號放大模組設置成將信號從該信號源投射到形成圖像之焦平面上。
  10. 如請求項9所述的信號檢測系統，還包括採集模組，該採集模組設置成擷取在該焦平面上的該圖像。
  11. 一種信號放大組構，包括： 第一層，其中該第一層包括信號放大模組，其中該信號放大模組包括： 基座； 蓋件，與該基座連接以在其之間創建容積；其中該容積創建微透鏡結構； 第二層，其中該第二層包括微流體室；以及 其中該第二層設置在該第一層下方。
  12. 如請求項11所述的信號放大組構，其中該蓋件包括曲線透明材料。
  13. 如請求項11所述的信號放大組構，其中該第二層包括基座。
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