TW202404607A

TW202404607A - 醫藥製劑之滅菌法與包裝體

Info

Publication number: TW202404607A
Application number: TW112111985A
Authority: TW
Inventors: 遠藤洋子; 眞崎賢治; 仙波久実
Original assignee: 日商參天製藥股份有限公司
Priority date: 2022-03-30
Filing date: 2023-03-29
Publication date: 2024-02-01
Also published as: CN118946362A; JPWO2023190653A1; US20250213588A1; EP4501329A1; WO2023190653A1; KR20240165977A; CA3254890A1

Abstract

本發明提供一種(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽於水性醫藥組合物中之穩定性得到改善之醫藥製劑，其中包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物被收容於遮斷波長210～380 nm之光線之包裝體中。

Description

醫藥製劑之滅菌法與包裝體

本發明係關於一種醫藥製劑。

為了將可用作醫藥之有效成分之化合物開發成醫藥品，醫藥品之有效性及安全性自不必說，還需要滿足以下各種要件，如確保化合物於醫藥組合物中之穩定性、作為醫藥組合物之穩定性、防腐效果等。其中，確保化合物於醫藥組合物中之穩定性對於穩定地發揮醫藥之效果極為重要。可用作醫藥之有效成分之化合物例如存在以下情況：即便於固體狀態下穩定，但於水溶液等醫藥組合物之狀態下會變得不穩定，引起分解產物之生成或分解產物量之增加等問題。例如，有時化合物會與醫藥品添加劑等中所含之水分進行反應而被分解，使得化合物於醫藥組合物中變得不穩定。又，醫藥組合物之穩定性有時會受到pH值、熱、濕氣、光等各種物理因素影響。因此，對於醫藥組合物而言，重要的是對於該等各種因素亦穩定。另一方面，關於化合物之穩定性，不少情形下唯有實際製造醫藥組合物時才會發現問題所在。因此，化合物之穩定化並未確立具有普遍性之方法，通常而言係找出適合該化合物之穩定化方法。

已知(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮(以下，有時亦稱為「AFDX0250」)係(+)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮，具有以下所示之結構，可用於治療青光眼、高眼壓症及近視之眼部疾病(專利文獻1及專利文獻2)。 [化1]

然而，關於AFDX0250或其鹽於水性醫藥組合物中之穩定性，迄今為止尚無報告。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第93/18772號說明書 [專利文獻2]國際公開第2022/030489號說明書

[發明所欲解決之問題]

本發明人等在含有AFDX0250或其鹽之水性醫藥組合物之開發階段發現，於溶解AFDX0250而製備水性醫藥組合物時，AFDX0250容易發生水解，容易析出AFDX0250之水解物即5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮。進而發現，AFDX0250或其鹽容易因光之照射而分解。雖然先前之製劑亦已能充分地抑制分解產物之生成，但更進一步抑制此種分解產物會較先前之製劑提高製劑品質，進一步改善有效性及安全性，對於醫藥製劑之開發非常有意義。

因此，本發明之課題在於提供一種AFDX0250或其鹽於水性醫藥組合物中之穩定性(例如熱穩定性及光穩定性)得到改善之醫藥製劑。 [解決問題之技術手段]

為解決上述問題，本發明人等進行了努力研究，結果發現，藉由將包含AFDX0250或其鹽之水性醫藥組合物收容於遮斷波長210～380 nm(尤其是216 nm～310 nm及372 nm)之光線之包裝體中，可抑制AFDX0250或其鹽之由光暴露所引起之分解，可確保製劑穩定性。又，本發明人等發現，藉由將包含AFDX0250或其鹽之水性醫藥組合物收容於塑膠製容器(尤其是聚乙烯(PE)系樹脂製容器、聚丙烯(PP)系樹脂製容器及聚對苯二甲酸乙二酯(PET)系樹脂製容器)中，可抑制AFDX0250之水解物之生成。進而，本發明人等發現，藉由選擇包含AFDX0250或其鹽之水性醫藥組合物之滅菌方法(尤其是過濾器過濾滅菌)，可有效地抑制水性醫藥組合物中之水解物及來自AFDX0250之相關物質之生成。本發明係基於該等見解而完成者。

具體而言，本發明提供如下各項。 [項1]一種醫藥製劑，其中包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物被收容於遮斷波長210～380 nm之光線之包裝體中。 [項2]如項1所記載之醫藥製劑，其中包裝體係波長210～380 nm之光線之透光率或其平均值為20%以下者。 [項3]如項1所記載之醫藥製劑，其中包裝體係波長210～380 nm之光線之透光率或其平均值為10%以下者。 [項4]如項1至3中任一項所記載之醫藥製劑，其中包裝體包含一次包裝體及二次包裝體。 [項5]如項4所記載之醫藥製劑，其中一次包裝體為塑膠製容器。 [項6]如項5所記載之醫藥製劑，其中上述塑膠製容器為聚乙烯系樹脂製容器或聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂製容器。 [項7]如項1至6中任一項所記載之醫藥製劑，其中上述水性醫藥組合物係經過濾器過濾滅菌之水性醫藥組合物。 [項8]一種醫藥製劑，其中包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物被收容於塑膠製容器中。 [項9]如項8所記載之醫藥製劑，其中上述塑膠製容器為聚乙烯系樹脂製容器或聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂製容器。 [項10]如項8或9所記載之醫藥製劑，其中上述水性醫藥組合物係經過濾器過濾滅菌之水性醫藥組合物。 [項11]一種醫藥製劑，其含有包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽且經過濾器過濾滅菌之水性醫藥組合物。 [項12]如項1至11中任一項所記載之醫藥製劑，其係滴眼劑。 [項13]一種使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽穩定化之方法，其包括如下步驟：將上述包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物收容於遮斷波長210～380 nm之光線之包裝體中。 [項14]一種使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽穩定化之方法，其包括如下步驟：將上述包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物收容於塑膠製容器中。 [項15]一種使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽穩定化之方法，其包括如下步驟：對上述包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物進行過濾器過濾滅菌。 [項16]一種抑制(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之光分解之方法，其包括如下步驟：將包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物收容於遮斷波長210～380 nm之光線之包裝體中。 [項17]一種提高(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之熱穩定性之方法，其包括如下步驟：將包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物收容於塑膠製容器中。 [項18]一種抑制水性醫藥組合物中之5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮之生成之方法，其包括如下步驟：將上述包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物收容於塑膠製容器中。 [項19]一種抑制水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之相關物質之生成的方法，其包括如下步驟：對上述包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物進行過濾器過濾滅菌。

上述[項1]至[項19]之各構成可任意選擇2種以上進行組合。 [發明之效果]

根據本發明，可改善AFDX0250或其鹽於水性醫藥組合物中之熱穩定性及光穩定性等穩定性。因此，無需為了穩定化而將含有AFDX0250或其鹽之醫藥組合物製成非水製劑。進而，本發明之醫藥製劑由於(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之含量穩定，故該製劑之保存穩定性及安全性優異，能夠長時間使用及保存。

以下，對本發明詳細地進行說明。

本發明提供一種醫藥製劑，其中包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物被收容於遮斷波長210～380 nm之光線之包裝體中。

本發明中，(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮之鹽只要為藥學上可接受之鹽，便無特別限制。作為其鹽，例如可例舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽；與乙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、沒食子酸、雙羥萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、月桂基硫酸、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機酸之鹽；與鈉、鉀、鈣、鎂等金屬之鹽；與氨等無機化合物之鹽；及與三乙胺、胍等有機胺之鹽。

本發明中，所含有之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽可採用水合物或溶劑合物之形態。

本發明中，(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽可依據有機化學領域中公知之方法進行製造，又，亦可以市售品之形式獲取。例如，(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮可藉由J. Med. Chem., 32(8), 1718-24, 1989中所記載之步驟獲得。

本發明中，水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之含量並無特別限制。含量之下限較佳為0.0001%(w/v)，更佳為0.0003%(w/v)，進而較佳為0.0005%(w/v)，進而更佳為0.001%(w/v)，尤佳為0.0013%(w/v)，更尤佳為0.0015%(w/v)，進而尤佳為0.0017%(w/v)，最佳為0.002%(w/v)。含量之上限較佳為5%(w/v)，更佳為3%(w/v)，進而較佳為2%(w/v)，進而更佳為1%(w/v)，尤佳為0.5%(w/v)，更尤佳為0.2%(w/v)，最佳為0.1%(w/v)。就防止(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之分解物析出之觀點而言，含量之上限較佳為0.5%(w/v)，更佳為0.2%(w/v)，最佳為0.1%(w/v)。(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之含量較佳為0.0001～5%(w/v)，更佳為0.0003～3%(w/v)，進而較佳為0.0005～2%(w/v)，進而更佳為0.001～1%(w/v)，尤佳為0.0013～0.5%(w/v)，更尤佳為0.0015～0.2%(w/v)，進而尤佳為0.0017～0.1%(w/v)，最佳為0.002～0.1%(w/v)。再者，本發明中，「%(w/v)」意指本發明之水性醫藥組合物100 mL中所含之對象成分之質量(g)。本發明中，於含有(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮之鹽之情形時，該值可為(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮之鹽之含量，亦可為(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮之含量。又，本發明中，於(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽採用水合物或溶劑合物之形態而調配之情形時，該值可為(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水合物或溶劑合物之含量，亦可為(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之含量。以下，除非特別說明，否則同樣如此。

本發明中，「水性醫藥組合物」意指含有水之醫藥用組合物。本發明之水性醫藥組合物中所含之水之含量並無特別限制，相對於水性醫藥組合物，較佳為50%(w/v)以上，更佳為70%(w/v)以上，進而較佳為80%(w/v)以上。尤其較佳為90%(w/v)以上，更佳為95%(w/v)以上，進而較佳為98%(w/v)以上。

本發明中，水性醫藥組合物之pH值並無特別限制，例如為6.5以下，較佳為4～6.5，更佳為5～6.3，進而較佳為5.3～6.2，最佳為5.5～6。

本發明中，只要不妨礙本發明之效果，水性醫藥組合物亦可包含除(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽以外之藥學上可接受之有效成分，例如對青光眼、高眼壓症、近視等眼部疾病表現出治療效果之有效成分。又，水性醫藥組合物亦可不包含除(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽以外之藥學上可接受之有效成分。即，亦可包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽作為唯一之有效成分。

本發明中，可視需要於水性醫藥組合物中使用添加劑，作為添加劑，可添加緩衝劑、界面活性劑、等張劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、高分子量聚合物、pH值調節劑、基劑等。

本發明中，可於水性醫藥組合物中適當地調配能用作醫藥品添加劑之緩衝劑。作為緩衝劑之例，可例舉檸檬酸、乙酸、蘋果酸、胺、胺基酸及其等之鹽。本發明中，緩衝劑較佳為包含檸檬酸或其鹽，並進而與乙酸或其鹽、蘋果酸或其鹽、胺或其鹽、或者胺基酸或其鹽中之任一者組合。

作為檸檬酸之鹽，例如可例舉檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉等。

作為乙酸之鹽，例如可例舉乙酸鈉、乙酸鉀等。

蘋果酸可為外消旋體，亦可為鏡像異構物(L體或D體)。作為蘋果酸之鹽，可例舉蘋果酸鈉、蘋果酸二鈉等。

作為胺，例如可例舉胺丁三醇、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺等。作為胺之鹽，例如可例舉其等之鹽酸鹽、乙酸鹽等。本發明中，胺較佳為胺丁三醇，作為其鹽，例如可例舉胺丁三醇鹽酸鹽等。

作為胺基酸，例如可例舉ε-胺基己酸、甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、甲硫胺酸、麩醯胺、麩胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、精胺酸、離胺酸、組胺酸等，於其等存在光學異構物之情形時，可為外消旋體，亦可為鏡像異構物(L體或D體)。作為胺基酸之鹽，例如可例舉其等之鹽酸鹽、乙酸鹽等。本發明中，胺基酸較佳為ε-胺基己酸、甘胺酸、L-麩醯胺，作為其鹽，可例舉甘胺酸鹽酸鹽、L-麩醯胺鹽酸鹽等。

本發明中，緩衝劑可採用水合物或溶劑合物之形態，作為其例，可例舉檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物等。

本發明之水性醫藥組合物中之緩衝劑之含量之下限較佳為0.001%(w/v)，更佳為0.005%(w/v)，進而較佳為0.01%(w/v)，進而更佳為0.05%(w/v)，尤佳為0.1%(w/v)，最佳為0.2%(w/v)。本發明之水性醫藥組合物中之緩衝劑之含量之上限例如為20%(w/v)，較佳為10%(w/v)，更佳為5%(w/v)，進而較佳為4%(w/v)，進而更佳為3%(w/v)，尤佳為2%(w/v)，最佳為1.5%(w/v)。本發明之水性醫藥組合物中之緩衝劑之含量例如為0.001～20%(w/v)，較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.005～5%(w/v)，進而較佳為0.01～4%(w/v)，進而更佳為0.05～3%(w/v)，尤佳為0.1～2%(w/v)，最佳為0.2～1.5%(w/v)。例如，本發明之水性醫藥組合物中之緩衝劑之含量可為0.001%(w/v)、0.002%(w/v)、0.005%(w/v)、0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.05%(w/v)、0.1%(w/v)、0.2%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、3%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、8%(w/v)、10%(w/v)或20%(w/v)。

本發明之醫藥製劑之一態樣中，水性醫藥組合物較佳為包含檸檬酸或其鹽、及胺丁三醇或其鹽作為緩衝劑。此種情形時，水性醫藥組合物中之檸檬酸或其鹽、及胺丁三醇或其鹽之含量之下限分別較佳為0.0005%(w/v)，更佳為0.001%(w/v)，進而較佳為0.005%(w/v)，進而更佳為0.01%(w/v)，尤佳為0.05%(w/v)，最佳為0.1%(w/v)。其等之含量之上限分別較佳為10%(w/v)，更佳為5%(w/v)，進而較佳為4%(w/v)，進而更佳為3%(w/v)，尤佳為2%(w/v)，最佳為1.5%(w/v)。本發明中，水性醫藥組合物中之檸檬酸或其鹽、及胺丁三醇或其鹽之含量分別較佳為0.0005～10%(w/v)，更佳為0.001～5%(w/v)，進而較佳為0.005～4%(w/v)，進而更佳為0.01～3%(w/v)，尤佳為0.05～2%(w/v)，最佳為0.1～1.5%(w/v)。

本發明中，可於水性醫藥組合物中適當地調配能用作醫藥品添加劑之界面活性劑，例如陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑。

作為陰離子性界面活性劑之例，可例舉磷脂等。作為磷脂，例如可例舉卵磷脂等。

作為陽離子性界面活性劑之例，可例舉：烷胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯胺基乙基二乙胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、烷基二甲基苄基銨鹽、烷基吡啶鎓鹽、醯胺基烷基型銨鹽、醯胺基烷基吡啶鎓鹽、二醯氧基乙基銨鹽、烷基咪唑啉、1-醯胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉等。作為烷基二甲基苄基銨鹽，例如可例舉：氯化苄烷銨、西他氯銨(cetalkonium chloride)等。

作為非離子性界面活性劑之例，可例舉：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、維生素E TPGS(Tocopherol Polyethylene Glycol Succinate，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)等。

作為聚氧乙烯脂肪酸酯，例如可例舉硬脂酸聚烴氧(40)酯等。

作為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，例如可例舉：聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖醇酯65、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯40、聚氧乙烯山梨醇酐單肉桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯等。

作為聚氧乙烯氫化蓖麻油，可使用環氧乙烷之聚合數不同之各種聚氧乙烯氫化蓖麻油，環氧乙烷之聚合數較佳為10～100，更佳為20～80，尤佳為40～70，最佳為60。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油之具體例，可例舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等。

作為聚氧乙烯蓖麻油，可使用環氧乙烷之聚合數不同之各種聚氧乙烯蓖麻油，環氧乙烷之聚合數較佳為5～100，更佳為20～50，尤佳為30～40，最佳為35。作為聚氧乙烯蓖麻油之具體例，可例舉：聚烴氧5蓖麻油、聚烴氧9蓖麻油、聚烴氧15蓖麻油、聚烴氧35蓖麻油、聚烴氧40蓖麻油等。

作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，例如可例舉：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。

作為蔗糖脂肪酸酯，例如可例舉蔗糖硬脂酸酯等。

維生素E TPGS亦稱為生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。

於水性醫藥組合物中調配界面活性劑時之界面活性劑之含量可根據界面活性劑之種類等適當調整，較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01～5%(w/v)，進而較佳為0.05～3%(w/v)，最佳為0.1～2%(w/v)。

本發明中，可於水性醫藥組合物中適當地調配能用作醫藥品添加劑之等張劑，以調整滲透壓。水性醫藥組合物之滲透壓比例如為1，只要處於藥學上可接受之範圍處，便無特別限制。作為等張劑之例，可例舉：離子性等張劑、非離子性等張劑等。

作為離子性等張劑，可例舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，作為非離子性等張劑，可例舉甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇等。

於水性醫藥組合物中調配等張劑時之等張劑之含量可根據等張劑之種類等適當調整，較佳為0.01～10%(w/v)，更佳為0.02～7%(w/v)，進而較佳為0.1～5%(w/v)，尤佳為0.3～4%(w/v)，最佳為0.5～3%(w/v)。

本發明中，可於水性醫藥組合物中適當地調配能用作醫藥品添加劑之穩定劑。作為穩定劑之例，可例舉：乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉等。於水性醫藥組合物中調配穩定劑時之穩定劑之含量可根據穩定劑之種類等適當調整，較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01～5%(w/v)，進而較佳為0.05～3%(w/v)，最佳為0.1～2%(w/v)。

本發明中，可於水性醫藥組合物中適當地調配能用作醫藥品添加劑之防腐劑。作為防腐劑之例，可例舉：氯化苄烷銨、溴化苄烷銨、氯化苯索寧、山梨酸、山梨酸鉀、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、氯丁醇等。於水性醫藥組合物中調配防腐劑時之防腐劑之含量可根據防腐劑之種類等適當調整，較佳為0.0001～1%(w/v)，更佳為0.0005～0.1%(w/v)，進而較佳為0.001～0.05%(w/v)，最佳為0.002～0.01%(w/v)。

本發明中，可於水性醫藥組合物中適當地調配能用作醫藥品添加劑之抗氧化劑。作為抗氧化劑之例，可例舉：生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。於水性醫藥組合物中調配抗氧化劑時之抗氧化劑之含量可根據抗氧化劑之種類等適當調整，較佳為0.0001～1%(w/v)，更佳為0.0005～0.1%(w/v)，進而較佳為0.001～0.02%(w/v)，最佳為0.005～0.010%(w/v)。

本發明中，可於水性醫藥組合物中適當地調配能用作醫藥品添加劑之高分子量聚合物。作為高分子量聚合物之例，可例舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、聚乙二醇等。本發明中，高分子量聚合物較佳為羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)。於水性醫藥組合物中調配高分子量聚合物時之高分子量聚合物之含量可根據高分子量聚合物之種類等適當調整，較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01～1%(w/v)，進而較佳為0.1～0.5%(w/v)。

本發明中，可於水性醫藥組合物中適當地調配能用作醫藥品添加劑之pH值調節劑，只要pH值為6.5以下即可。作為pH值調節劑之例，可例舉：鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。於水性醫藥組合物中調配pH值調節劑時之pH值調節劑之含量可根據pH值調節劑之種類等適當調整，較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01～1%(w/v)，進而較佳為0.1～0.5%(w/v)。

本發明中，可於水性醫藥組合物中適當地調配能用作醫藥品添加劑之基劑。作為基劑之例，可例舉：水、純化水、生理鹽水等。

本發明中，水性醫藥組合物可經口或非經口投予。作為投予路徑，可例舉：經口投予、靜脈內投予、經皮投予、眼睛局部投予(例如，滴眼投予、結膜囊內投予、玻璃體內投予、結膜下投予、Tenon囊下投予)等。

本發明之醫藥製劑只要為能收容於下述包裝體中之劑型，便無特別限制，可以眼部疾病用製劑、例如滴眼劑、眼凝膠劑、注射劑等劑型使用。本發明之醫藥製劑尤佳為用作滴眼劑。該等劑型可依據該技術領域中之常規方法進行製造。

本發明之醫藥製劑係藉由將水性醫藥組合物收容於遮斷特定波長範圍之光線之包裝體中而提供。包裝體只要能夠於關於醫藥製劑而通常假定之保存狀態下遮斷特定波長範圍之光線即可，其密閉性並無特別限制。又，關於將水性醫藥組合物收容於包裝體中之方法，只需依據包裝體之形態等藉由慣例進行填充即可。

本發明中，「包裝體」意指直接或間接地收容本發明之水性醫藥組合物者。包裝體中，將直接收容本發明之水性醫藥組合物者稱為「一次包裝體」，將間接地收容本發明之水性醫藥組合物者稱為「二次包裝體」。

作為一次包裝體之例，可例舉滴眼劑容器、注射劑容器、管狀容器、瓶狀容器、噴霧容器等，作為二次包裝體之例，可例舉藥袋、鋁枕、藥盒、收縮體(shrink)、紙標籤等。一次包裝體及二次包裝體不包含鋁箔等鋁製包裝體。

本發明中，包裝體所遮斷之光線之波長範圍為210～380 nm，較佳為215～340 nm及350～380 nm，更佳為216 nm～310 nm及370～380 nm，最佳為216、247、278、310或372 nm。

本發明中，「遮斷上述波長範圍之光線」意指該波長範圍之光線之透光率為50%以下、或遮光率超過50%，或者該波長範圍之光線之透光率之平均值為50%以下、或遮光率之平均值超過50%。例如，遮斷波長210～380 nm之光線之包裝體」意指波長210～380 nm之光線之透光率或波長210～380 nm之光線之透光率之平均值為50%以下之包裝體。本發明中，就進一步提高對光之穩定性之觀點而言，波長210～380 nm之光線之透光率或其平均值較佳為30%以下，更佳為20%以下，進而較佳為15%以下，尤佳為10%以下，最佳為5%以下。再者，本發明中，關於透光率之測定方法，可使用紫外可見分光計測定210～800 nm之波長之透光率而算出。再者，無需包裝體全部遮斷上述波長範圍之光線，包裝體之內表面之總面積中，較佳為50%以上之面積遮斷上述波長範圍之光線，更佳為60%以上之面積遮斷上述波長範圍之光線，進而較佳為70%以上之面積遮斷上述波長範圍之光線，進而更佳為80%以上之面積遮斷上述波長範圍之光線，尤佳為90%以上之面積遮斷上述波長範圍之光線，更尤佳為95%以上之面積遮斷上述波長範圍之光線，最佳為100%之面積遮斷上述波長範圍之光線。作為包裝體之內表面之總面積中之一部分遮斷上述波長範圍之光線之態樣，例如較佳為以下態樣：於不遮斷上述波長範圍之光線之一次包裝體(滴眼劑容器等)之側面捲繞遮斷上述波長範圍之光線之二次包裝體(收縮體、紙標籤等)。

於本發明之醫藥製劑包含二次包裝體之情形時，只需一次包裝體或二次包裝體之任一者遮斷上述波長範圍之光線即可。又，即便一次包裝體及二次包裝體無法單獨遮斷上述波長範圍之光線，只要一次包裝體與二次包裝體組合後能遮斷上述波長範圍之光線亦可，於此情形時，二次包裝體可有複數個。就不僅於流通時及保管時，於使用時亦抑制AFDX0250或其鹽之分解之觀點而言，本發明之醫藥製劑較理想為由一次包裝體遮斷特定波長範圍之光線。

本發明中，包裝體之材質並無特別限制，例如可例舉：塑膠製、纖維素製、紙漿製、橡膠製、金屬製等。

作為直接收容水性醫藥組合物之一次包裝體，較佳為塑膠製容器，就使AFDX0250或其鹽變得更穩定之觀點而言，更佳為聚乙烯系樹脂製容器、聚丙烯製容器及聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂製容器，就使AFDX0250或其鹽更長期地保持穩定之觀點而言，最佳為聚乙烯系樹脂製容器及聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂製容器。又，就內部之視認性之觀點而言，一次包裝體較佳為透明容器。於為透明容器之情形時，只要透明至可視認內部之程度即可，透明至可視認之程度意指可見光線(波長約400 nm～約800 nm)之透過率或其平均值例如為20%以上，較佳為30%以上，更佳為40%以上，進而較佳為50%以上，進而更佳為60%以上，尤佳為70%以上，更尤佳為80%以上，最佳為90%以上。無需容器全部透明至可視認內部之程度，容器之外表面之總面積中，較佳為30%以上之面積透明，更佳為50%以上之面積透明，進而較佳為70%以上之面積透明，進而更佳為80%以上之面積透明，尤佳為90%以上之面積透明，最佳為95%以上之面積透明。又，一次包裝體亦可不為透明容器。作為間接地收容水性醫藥組合物之二次包裝體之材質，就加工性等觀點而言，較佳為塑膠製、纖維素製、紙漿製、紙製等。又，二次包裝體可不透明，但就內部之視認性之觀點而言，二次包裝體亦可透明。於二次包裝體透明之情形時，只要透明至可視認內部之程度即可，透明至可視認之程度係指可見光線(波長約400 nm～約800 nm)之透過率或其平均值例如為20%以上，較佳為30%以上，更佳為40%以上，進而較佳為50%以上，進而更佳為60%以上，尤佳為70%以上，更尤佳為80%以上，最佳為90%以上。無需二次包裝體全部透明至可視認內部之程度，二次包裝體之外表面之總面積中，較佳為1%以上之面積透明，較佳為5%以上之面積透明，更佳為10%以上之面積透明，進而較佳為30%以上之面積透明，進而更佳為50%以上之面積透明，尤佳為90%以上之面積透明，最佳為95%以上之面積透明。又，二次包裝體亦可不為透明容器，亦可帶有用於可視認內容之透明狹縫(視認用窗)。

本發明中，「聚乙烯(PE)系樹脂製容器」(以下，有時亦稱為「PE容器」)意指容器中至少與水性醫藥組合物相接之部分為聚乙烯系樹脂之容器。作為聚乙烯，可例舉：低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)等。又，「聚丙烯(PP)系樹脂製容器」(以下，有時亦稱為「PP容器」)意指容器中至少與水性醫藥組合物相接之部分為聚丙烯系樹脂之容器。「聚對苯二甲酸乙二酯(PET)系樹脂製容器」(以下，有時亦稱為「PET容器」)意指容器中至少與水性醫藥組合物相接之部分為聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂之容器。

又，本發明之醫藥製劑較佳為包含經滅菌處理之水性醫藥組合物。作為水性醫藥組合物之滅菌方法，例如可例舉：電子束(EB)滅菌、環氧乙烷氣體(EOG)滅菌、過氧化氫滅菌、γ射線滅菌、過濾器過濾滅菌、高壓蒸氣(AC)滅菌等。本發明之醫藥製劑中，作為水性醫藥組合物之滅菌方法，尤佳為過濾器過濾滅菌。

本發明中，「電子束滅菌」或「EB滅菌」係指能利用電子束使細菌等死滅之滅菌方法，只要為使用電子束進行滅菌處理之方法，便無特別限制。例如可於照射劑量1～100 kGy之間、照射時間幾秒鐘～幾分鐘之間適當選擇。

本發明中，「環氧乙烷氣體滅菌」或「EOG滅菌」係指能使用環氧乙烷氣體使細菌等死滅之滅菌方法，只要為使用環氧乙烷氣體進行滅菌處理之方法，便無特別限制。例如可如下進行適當選擇：滅菌溫度為30～60℃，滅菌時間為1～10小時，所使用之氣體可僅為環氧乙烷氣體，或亦可為環氧乙烷氣體與二氧化碳等之混合氣體。

本發明中，「過氧化氫滅菌」係指能利用過氧化氫使細菌等死滅之滅菌方法，只要為使用過氧化氫進行滅菌處理之方法，便無特別限制。

本發明中，「γ射線滅菌」係指能利用γ射線使細菌等死滅之滅菌方法，只要為使用γ射線進行滅菌處理之方法，便無特別限制。

本發明中，「過濾器過濾滅菌」係指使用孔徑0.22 μm之膜濾器藉由過濾來去除細菌等之滅菌方法。膜濾器可使用PVDF(聚偏二氟乙烯)、PES(聚醚碸)、PTFE(聚四氟乙烯)、MCE(混合纖維素酯)等材質之過濾器，又，亦可使用不同孔徑者，例如孔徑0.1～0.3 μm、孔徑0.2～0.25 μm、孔徑0.2 μm、孔徑0.21 μm、孔徑0.23 μm、孔徑0.24 μm、孔徑0.25 μm者。

本發明中，「高壓蒸氣(AC)滅菌」係指能使用高壓蒸氣滅菌器(高壓釜)使細菌等死滅之滅菌方法，只要為使用高壓蒸氣滅菌器(高壓釜進行滅菌處理之方法，便無特別限制。例如較佳為於115～118℃下30分鐘、121～124℃下15～20分鐘、或126～129℃下10分鐘等條件下進行，進行至對象物達到無菌狀態為止。

於將本發明之醫藥製劑用作滴眼劑之情形時，其滴眼劑容器可由1個構件構成，亦可由複數個構件構成。本發明中，水性醫藥組合物例如可收容於由1個構件構成之1件型滴眼劑容器、由2個構件構成之2件型滴眼劑容器或由3個構件構成之3件型滴眼劑容器中之任一者中。例如，3件型滴眼劑容器由收容水性醫藥組合物之容器本體、內塞及蓋3個構件形成。又，同時進行吹塑成形與藥液填充之一體成型型容器亦根據其構件數量而包含於上述滴眼劑容器。於容器由複數個構件形成之情形時，可由同一材質之構件形成，亦可由不同材質之構件形成。

於將本發明之醫藥製劑用作滴眼劑之情形時，亦可收容於多劑量型容器、一次性單一劑量型容器或PFMD(Preservative Free Multi Dose：無防腐劑多劑量)容器中之任一者中。

本發明之醫藥製劑可用於治療青光眼、高眼壓症、近視等眼部疾病。

本發明提供一種醫藥製劑，其中包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物被收容於塑膠製容器中。上述本發明之詳細說明亦適用於包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物被收容於塑膠樹脂製容器中之醫藥製劑。本發明中，水性醫藥組合物被收容於塑膠製容器中，就使AFDX0250或其鹽變得更穩定之觀點而言，較佳為收容於聚乙烯系樹脂製容器、聚丙烯系樹脂製容器或聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂製容器中，就使AFDX0250或其鹽更長期地保持穩定之觀點而言，最佳為收容於聚乙烯系樹脂製容器及聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂製容器中。藉由收容於塑膠製容器中，相較於其他容器，尤其可使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽變得穩定。

本發明提供一種醫藥製劑，其含有包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽且經過濾器過濾滅菌之水性醫藥組合物。上述本發明之詳細說明亦適用於含有包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽且經過濾器過濾滅菌之水性醫藥組合物之醫藥製劑。本發明中，水性醫藥組合物係經過濾器過濾滅菌之水性醫藥組合物。藉由進行過濾器過濾滅菌，相較於其他滅菌方法，尤其可使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽變得穩定。

本發明提供一種使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽穩定化之方法。上述本發明之詳細說明亦適用於使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽穩定化之方法。

本發明中，使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽穩定化之方法包含如下方法，該方法之特徵在於：將含有(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物收容於遮斷波長210～380 nm之光線之包裝體中。藉由該方法，可抑制(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽因光照射而分解，(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽對光變得穩定。

本發明中，使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽穩定化之方法包含如下方法，該方法之特徵在於：將包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物收容於塑膠製容器中，就使AFDX0250或其鹽變得更穩定之觀點而言，較佳為收容於聚乙烯系樹脂容器、聚丙烯系樹脂製容器或聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂容器中，就使AFDX0250或其鹽更長期地保持穩定之觀點而言，最佳為收容於聚乙烯系樹脂製容器及聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂製容器中。藉由該方法，可抑制(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮之水解，可抑制其水解物即5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮之生成。又，藉由該方法，(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽對熱變得穩定。

本發明中，使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽穩定化之方法包括如下步驟：對包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物進行過濾器過濾滅菌。藉由該方法，可有效地抑制水性醫藥組合物中之水解物及來自(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮之相關物質之生成。 [實施例]

以下示出實施例，但其等係用於更良好地理解本發明，而非限定本發明之範圍。

製劑例以下示出本發明之代表性製劑例。再者，下述製劑例中之各成分之調配量(%(w/v))係組合物100 mL中之含量(g)。

[製劑例1] 滴眼劑(100 mL中)

AFDX0250	0.1 g
檸檬酸鈉水合物	0.5 g
胺丁三醇	0.5 g
甘油	2.0 g
稀鹽酸	適量
氫氧化鈉	適量
純化水	適量

滅菌法：過濾器過濾滅菌容器：聚乙烯系樹脂製容器(波長210～380 nm之光線之透光率為10%以下)

[製劑例2] 滴眼劑(100 mL中)

AFDX0250	0.3 g
檸檬酸鈉水合物	0.25 g
檸檬酸水合物	0.02 g
ε-胺基己酸	0.5 g
氯化鈉	0.5 g
稀鹽酸	適量
氫氧化鈉	適量
純化水	適量

滅菌法：過濾器過濾滅菌容器：聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂製容器(波長210～380 nm之光線之透光率為10%以下)

[製劑例3] 滴眼劑(100 mL中)

AFDX0250	0.5 g
檸檬酸鈉水合物	0.25 g
檸檬酸水合物	0.02 g
L-蘋果酸	0.5 g
氯化鈉	0.5 g
稀鹽酸	適量
氫氧化鈉	適量
純化水	適量

再者，可適當地調整上述製劑例1～3中之AFDX0250、緩衝劑、添加劑之種類及調配量而得到所需組合物。

實施例 1 ：熱穩定性試驗 (1)關於AFDX0250在醫藥製劑中之對熱之穩定性，藉由確認於一定條件下保存後之副產物即AFDX0250之水解物之生成量來進行評價。

(1)受驗製劑藉由慣例來製備表1所示配方之水性醫藥組合物(製劑1)後，將組合物填充至PE容器、PP容器、PET容器及玻璃製容器中，製備受驗製劑。 [表1]

	製劑1
AFDX0250	0.50%
氯化鈉	0.68%
氫氧化鈉	適量
稀鹽酸	適量
注射用水	適量
pH值	6

(2)試驗方法將所製備之受驗製劑於25℃下保存1個月。使用高效液相層析法對保存1個月後之各受驗製劑中之因AFDX0250之水解而產生之5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮(以下，有時亦稱為「水解物」)之含量進行定量，算出其生成率(%)。再者，生成率(%)係將受驗製劑中所含之AFDX0250之質量設為100%時之比率(%)。

(3)結果將各受驗製劑中之AFDX0250之水解物之生成率(%)示於表2。 [表2]

容器之材質	製劑1
水解物之生成率(%)
PE	0.58
PP	0.60
PET	0.60
玻璃	0.98

如本試驗結果所示，藉由將包含AFDX0250或其鹽之水性醫藥組合物收容於塑膠製容器中，可相較於玻璃製容器，將水解物之生成率抑制得更低。結果確認到，藉由收容於塑膠製容器中，使得AFDX0250於水性醫藥組合物中具有優異之穩定性。

實施例 2 ：熱穩定性試驗 (2)關於AFDX0250在醫藥製劑中之對熱之穩定性，藉由以目視確認於一定條件下保存後之受驗製劑中之析出物來進行評價。

(1)受驗製劑將實施例1中所製備之製劑1填充至PE容器、PET容器、PP容器及玻璃製容器中，製備受驗製劑。

(2)試驗方法將所製備之受驗製劑於40℃下保存2週。以目視確認保存後之受驗製劑是否產生析出物。

(3)結果將試驗結果示於表3。表中之「-」表示未產生析出物。 [表3]

	保存時間	容器之材質
PE	PET	PP	玻璃
製劑1	2週	-	-	-	析出物

如本試驗結果所示，於將包含AFDX0250或其鹽之水性醫藥組合物收容於玻璃製容器中之情形時，於2週後觀察到析出物之產生，於收容於塑膠製容器中之情形時，未觀察到析出物之產生。結果確認到，藉由收容於塑膠製容器中，使得AFDX0250於水性醫藥組合物中具有優異之保存穩定性。

實施例 3 ：吸收波長測定試驗測定AFDX0250之吸收波長。

(1)受驗製劑藉由將AFDX0250(10 mg)溶解於乙腈中，並準確地製成100 mL，而製備0.01%AFDX0250溶液。將該溶液進行4倍稀釋，製備0.0025%AFDX0250溶液，將其作為受驗製劑。

(2)試驗方法使用紫外可見分光計測定所製備之受驗製劑之吸收光譜。

(3)結果將試驗結果示於圖1。

如本試驗結果所示，於較約330 nm更長之波長下未觀察到AFDX0250之吸收。

實施例 4 ：光穩定性試驗 (1)研究包含AFDX0250或其鹽之水性醫藥組合物對光照射之穩定性。

(1)受驗製劑藉由慣例製備上表1所示之配方之製劑1及表4所示之配方之製劑2，將其等作為受驗製劑。 [表4]

	製劑2
AFDX0250	0.50%
檸檬酸鈉水合物	0.15%
胺丁三醇	0.10%
氯化鈉	0.68%
氫氧化鈉	適量
稀鹽酸	適量
注射用水	適量
pH值	6

(2)試驗方法使用多波長照射分光計以特定波長對所製備之受驗製劑照射24小時，使用高效液相層析法對照射後之各照射波長下之受驗製劑中之AFDX0250之含量進行定量，算出其殘存率(%)。再者，殘存率(%)係將受驗製劑中所含之AFDX0250之質量設為100%時之比率(%)。

(3)結果將試驗結果示於圖2。

如本試驗結果所示，AFDX0250於波長216～310 nm及372 nm下被分解。尤其於非AFDX0250之吸收波長之370 nm下亦觀察到AFDX0250之分解。結果可知，AFDX儘管對光不穩定，但僅限於該等特定波長，這提示了藉由遮斷包含該等波長之波長範圍之光線，便可確保AFDX0250於水性醫藥組合物中之光穩定性。

實施例 5 ：光穩定性試驗 (2)將包含AFDX0250或其鹽之水性醫藥組合物收容於包裝體中而製成醫藥製劑，研究該醫藥製劑對光照射之穩定性。

(1)受驗製劑將實施例4中所製備之製劑2填充至玻璃製容器、滴眼劑容器(A)、經收縮體包裝之滴眼劑容器(A)、經紙標籤包裝之滴眼劑容器(A)、經藥盒包裝之滴眼劑容器(A)、包裝於藥袋(A)、藥袋(B)、藥袋(C)、藥袋(D)之滴眼劑容器(A)、經鋁枕包裝之滴眼劑容器(A)、滴眼劑容器(B)、滴眼劑容器(C)及滴眼劑容器(D)中，製備受驗製劑。

(2)試驗方法將所製備之受驗製劑曝光120萬lux･hr以上，使用高效液相層析法對此時之AFDX0250之含量進行定量，算出其殘存率(%)。再者，殘存率(%)係將受驗製劑中所含之AFDX0250之質量設為100%時之比率(%)。又，測定各種容器及包裝於容器之二次包裝體在各波長下之光線之透光率。

(3)結果將各包裝體中之AFDX0250之殘存率(%)示於表5。又，將各種容器及包裝於容器之二次包裝體在各波長下之光線之透光率之測定結果示於圖3，將各種容器及包裝於容器之二次包裝體之透光率顯示為10%以下、20%以下、30%以下及50%以下之波長示於表6。又，將波長370 nm下之各種容器之透光率示於表7。 [表5]

包裝體	製劑2
AFDX0250之殘存率(%)
玻璃容器	93.5
滴眼劑容器(A)	97.5
滴眼劑容器(A)＋收縮體	99.7
滴眼劑容器(A)＋紙標籤	100.5
滴眼劑容器(A)＋藥盒	101.1
滴眼劑容器(A)＋藥袋(A)	97.4
滴眼劑容器(A)＋藥袋(B)	99.1
滴眼劑容器(A)＋藥袋(C)	100.0
滴眼劑容器(A)＋藥袋(D)	99.6
滴眼劑容器(A)＋鋁枕	100.7
滴眼劑容器(B)	99.8
滴眼劑容器(C)	100.6
滴眼劑容器(D)	100.2

[表6]

包裝體	透光率10%以下之波長(nm)	透光率20%以下之波長(nm)	透光率30%以下之波長(nm)	透光率50%以下之波長(nm)
滴眼劑容器(A)	＜245	＜255	＜265	＜300
滴眼劑容器(B)	＜365	＜380	＜395	＜470
滴眼劑容器(C)	＜475	＜490	＜505	＜745
滴眼劑容器(D)	＜740	＜800	＜800	＜800
藥袋(A)	＜205	＜205	＜210	＜210
藥袋(B)	＜365	＜380	＜395	＜410
藥袋(C)	＜740	＜800	＜800	＜800
藥袋(D)	＜520	＜540	＜565	＜580
鋁枕	＜800	＜800	＜800	＜800
藥盒	＜800	＜800	＜800	＜800
收縮體	＜405	＜405	＜450	＜795
紙標籤	＜380	＜480	＜705	＜800

[表7]

包裝體	波長370 nm下之透光率(%)
滴眼劑容器(A)	52.1
滴眼劑容器(B)	11.2
滴眼劑容器(C)	0.8
滴眼劑容器(D)	2.9
藥袋(A)	80.0
藥袋(B)	11.9
藥袋(C)	0.4
藥袋(D)	5.0
鋁枕	2.9
藥盒	0
收縮體	0
紙標籤	5.7

由本試驗結果可確認，藉由將包含AFDX0250或其鹽之水性醫藥組合物收容於將波長216～310 nm及372 nm波長之光線之透光率控制於50%以下之包裝體中，可抑制AFDX0250之光分解。結果表明，藉由使用將包含該等特定波長之波長範圍之光線的透光率控制於50%以下之包裝體，可確保AFDX0250於水性醫藥組合物中之光穩定性。

實施例 6 ：穩定性評價試驗對包含AFDX0250或其鹽之水性醫藥組合物進行滅菌處理，研究製劑中之AFDX0250之穩定性。

(1)受驗製劑藉由將檸檬酸鈉水合物2.5 g溶解於純化水，並準確地製成100 mL，而製備2.5%檸檬酸鈉水合物溶液。藉由將檸檬酸水合物0.2 g溶解於純化水，並準確地製成100 mL，而製備0.2%檸檬酸水合物溶液。藉由將氯化鈉5 g溶解於純化水，並準確地製成50 mL，而製備10%氯化鈉溶液。稱取0.25 g之AFDX0250，將2.5%檸檬酸鈉水合物溶液、0.2%檸檬酸水合物溶液、10%氯化鈉溶液分別稱量各10 mL並加入其中，使用純化水準確地製成50 mL，藉此製備受驗製劑。

(2)試驗方法對所製備之受驗製劑實施γ射線滅菌處理、過濾器過濾滅菌處理或高壓蒸氣(AC)滅菌處理，製成無菌製劑。使用高效液相層析法對無菌處理後之AFDX0250之含量進行定量，算出其殘存率(%)。再者，殘存率(%)係將受驗製劑中所含之AFDX0250之質量設為100%時之比率。又，除實施γ射線滅菌處理後之受驗製劑以外，均使用高效液相層析法對來自AFDX0250之水解物(5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮)之量進行定量。

(3)結果將實施各滅菌處理後之受驗製劑中之AFDX0250之殘存率(%)及水解物之含量(%)示於表8。 [表8]

	γ射線滅菌	過濾器過濾滅菌	AC滅菌
殘存率(%)	55.7	100.3	93.8
水解物(%)	-	0.06	0.37

由本試驗結果可確認，實施過濾器過濾滅菌處理後之製劑可有效地抑制AFDX0250之殘存率之下降及水解物之生成。結果表明，本發明之醫藥製劑藉由實施過濾器過濾滅菌處理，可維持更高之保存穩定性。 [產業上之可利用性]

根據本發明，可改善AFDX0250或其鹽於水性醫藥組合物中之熱穩定性及光穩定性等穩定性，因此可提供穩定性優異之醫藥製劑。

圖1係表示使用紫外可見分光計所測定之AFDX0250之吸收光譜。圖2係表示照射24小時後之各照射波長下之受驗製劑(製劑1及2)中之AFDX0250之含量(殘存率(%))。圖3係表示測定各種容器及包裝於容器之二次包裝體在各波長下之光線之透光率(%)所得之結果。

Claims

一種醫藥製劑，其中包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物被收容於遮斷波長210～380 nm之光線之包裝體中。
如請求項1之醫藥製劑，其中包裝體係波長210～380 nm之光線之透光率或其平均值為20%以下者。
如請求項1之醫藥製劑，其中包裝體係波長210～380 nm以下之光線之透光率或其平均值為10%以下者。
如請求項1至3中任一項之醫藥製劑，其中包裝體包含一次包裝體及二次包裝體。
如請求項4之醫藥製劑，其中一次包裝體為塑膠製容器。
如請求項5之醫藥製劑，其中上述塑膠製容器為聚乙烯系樹脂製容器、聚丙烯系樹脂製容器或聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂製容器。
如請求項1至6中任一項之醫藥製劑，其中上述水性醫藥組合物係經過濾器過濾滅菌之水性醫藥組合物。
一種醫藥製劑，其中包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物被收容於塑膠製容器中。
如請求項8之醫藥製劑，其中上述塑膠製容器為聚乙烯系樹脂製容器、聚丙烯系樹脂製容器或聚對苯二甲酸乙二酯系樹脂製容器。
如請求項8或9之醫藥製劑，其中上述水性醫藥組合物係經過濾器過濾滅菌之水性醫藥組合物。
一種醫藥製劑，其含有包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽且經過濾器過濾滅菌之水性醫藥組合物。
如請求項1至11中任一項之醫藥製劑，其係滴眼劑。
一種使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽穩定化之方法，其包括如下步驟：將上述包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物收容於遮斷波長210～380 nm之光線之包裝體中。
一種使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽穩定化之方法，其包括如下步驟：將上述包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物收容於塑膠製容器中。
一種使水性醫藥組合物中之(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽穩定化之方法，其包括如下步驟：對上述包含(R)-11-[2-[2-[(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基]乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮或其鹽之水性醫藥組合物進行過濾器過濾滅菌。