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TW202342426A - N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺鹽及其製備方法 - Google Patents

N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺鹽及其製備方法 Download PDF

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TW202342426A
TW202342426A TW112105196A TW112105196A TW202342426A TW 202342426 A TW202342426 A TW 202342426A TW 112105196 A TW112105196 A TW 112105196A TW 112105196 A TW112105196 A TW 112105196A TW 202342426 A TW202342426 A TW 202342426A
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Taiwan
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methyl
bromopyridin
amine
methoxyethane
tartrate
Prior art date
Application number
TW112105196A
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English (en)
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李爭峰
蔣群
胡維強
劉軍濤
杜爭鳴
Original Assignee
大陸商百濟神州（蘇州）生物科技有限公司
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Abstract

本文中所揭露者係N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之鹽，特別是N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之半-D-酒石酸鹽、和用於製備其的方法。

Description

N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺鹽及其製備方法
本文中所揭露者係N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之鹽及用於製備其的方法。
國際公開第WO2009/026717號、第WO2009/026720號、第WO2009/109035號、第WO2019/182274號、第WO2021/098769號、和歐洲公開第EP3819300號揭露了具有多種蛋白質酪胺酸激酶之抑制活性（例如VEGF受體激酶和HGF受體激酶之抑制活性）的化合物。特別地，所揭露的N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺（ 化合物 1）係具有所示密切相關的酪胺酸激酶譜（包括RET、CBL、CHR4q12、DDR、和Trk，其等係導致細胞生長、存活、和腫瘤進展的傳訊路徑之關鍵調節子）之強力抑制的多重酪胺酸激酶抑制劑： 化合物 1
於WO2009/026717、WO2009/026720、WO2009/109035、WO2019/182274、WO2021/098769、和EP3819300中，中間體N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）係藉由6-溴吡啶-3-甲醛與2-甲氧基乙胺間在NaBH(OAc) 3的存在下的還原性胺化獲得。此外， MGA3並非以理想固體的形式獲得而是以化學純度較低的油或液體的形式獲得，該油或液體含有超過8種雜質（impurities），且該等雜質中的三種無法很好地移除。因此，高度需要用於N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）的新方法以提供呈高品質中間體的 MGA3，以滿足 化合物 1製造。
將六種醫藥上接受的酸，包括D-(-)-酒石酸、草酸、對甲苯磺酸、D-DTTA、檸檬酸、和蘋果酸，用於N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）之鹽形成，並將六種有機溶劑，包括2-MeTHF、MTBE、IPAc、丙酮、甲醇、或乙腈用作為製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）的反應溶劑。然而，只有當酸係D-(-)-酒石酸、對甲苯磺酸、D-DTTA、和蘋果酸並且以上反應溶劑係獨立地選自2-MeTHF、MTBE、IPAc、丙酮、或甲醇時才獲得有限的物理形式良好且純度高的固體。
考慮到環境友善度和製造花費，推薦將D-(-)-酒石酸用於N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）之鹽形成，並推薦使用2-MeTHF作為製備 MGA3的反應溶劑，其產生 MGA3之D-酒石酸鹽。獲得呈細小固體的 MGA3之D-酒石酸鹽，其中D-酒石酸對比 MGA3（自由鹼）的分子比率係0.5至1.2。然而， MGA3D-酒石酸鹽（1:1）並未顯示足夠好的物理形式，且在攪拌時包含更多雜質。最後，製備呈白色至灰白色結晶形式的 MGA3半-D-酒石酸鹽，其可提供化學純度至高達99.9%（HPLC）且理想產率高於80%的 MGA3，且 MGA3半-D-酒石酸鹽之固體可輕易分離且顯示吸溼性微小且穩定。於20℃/60% RH和40℃/75% RH下，當儲存達3個月時， MGA3半-D-酒石酸鹽顯示良好的穩定性，包括水含量。DVS數據顯示MGA3半-D-酒石酸鹽吸溼性極微小。
本發明之發明人發現自與諸如WO2009/026717、WO2009/026720、WO2009/109035、WO2019/182274、WO2021/098769、和EP3819300的文獻中者類似的程序產生的所有雜質在本發明中獲得的鹽固體中皆被很好地移除。此外，當在有機溶劑中的 MGA3（諸如 MGA32-MeTHF溶液）之水含量高於3.0%（w.t.%）.時，N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺半-D-酒石酸鹽（ MGA3半-D-酒石酸鹽）顯著喪失。此外，當在水浴中D-酒石酸鹽對比MGA3的添加分子比率約1:1時，可獲得具有良好物理形式的N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之D-酒石酸鹽， MGA3D-酒石酸鹽（1:1）。於一些批次中，當直接將約D-酒石酸鹽加至反應時（其中D-酒石酸鹽對比MGA3的添加分子比率係約0.8 :1），獲得呈油的 MGA3D-酒石酸鹽。
於第一方面，本文中所提供者係N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之鹽，其具有式( I)， (I) 。
於第二方面，本文中所提供者係N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之鹽，其具有式( I)， (I)其中該鹽係酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、DDTA鹽、或蘋果酸鹽。
於第三方面，本文中所提供者係N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之酒石酸鹽，其具有式( II)， (II) ，其中n係0.4至1.2的數字。
以上第一、第二、和第三方面之鹽可係細小固體，以提供化學純度高的N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）。且，當該鹽係 MGA3之酒石酸鹽（特別係半-D-酒石酸鹽）時，該鹽係化學純度至高達99.9%（HPLC）且理想產率高於80%的良好結晶形式，且 MGA3半-D-酒石酸鹽之固體可輕易分離並顯示吸溼性微小且穩定。
於第四方面，本文中所提供者係製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）之鹽之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將酸加至步驟c)所得混合物中以獲得目標鹽，
於第五方面，本文中所提供者係製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）之鹽之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將對應鹽加至步驟c)所得混合物以獲得產物。 其中該鹽係酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、DDTA鹽、或蘋果酸鹽。
於第六方面，本文中所提供者係製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺D-酒石酸鹽之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑（較佳係2-MeTHF）中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將D-酒石酸加至步驟c)所得混合物中以獲得產物。
於一個實施方式中，逐批次添加約1:1的D-酒石酸鹽對比MGA3的分子比率以獲得具有良好物理形式的N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺D-酒石酸鹽（1:1）。
於第七方面，本文中所提供者係製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺半D-酒石酸鹽（ MGA3 半 -D- 酒石酸鹽）之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑（較佳係2-MeTHF）中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將D-酒石酸加至步驟c)所得混合物中以獲得產物。
以上第四、第五、第六、和第七方面中的方法可提供呈細小固體的N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）之鹽以及提供化學純度高的 MGA3。
於第八方面，本文中所提供者係製備N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺（ 化合物 1）或其醫藥上可接受的鹽之方法，其包含本發明之製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺半-D-酒石酸鹽（ MGA3 半 -D- 酒石酸鹽）之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑中（較佳係2-MeTHF）使6-溴吡啶-3-甲醛與2-甲氧基乙胺反應； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將D-酒石酸加至步驟c)所得混合物中以獲得產物。
於第一方面，本文中所提供者係N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之鹽，其具有式( I)， (I) 。
於第二方面，本文中所提供者係N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之鹽，其具有式( I)， (I)其中該鹽係酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、DDTA鹽、或蘋果酸鹽。
於一個實施方式中，該鹽呈固體狀態。
於一個實施方式中，該鹽係酒石酸鹽、或DDTA鹽（諸如D-DTTA鹽），較佳係酒石酸鹽（諸如D-(-)-酒石酸鹽）。
於第三方面，本文中所提供者係N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之酒石酸鹽，其具有式( II)， (II) ，其中n係0.4至1.2的數字
於一個實施方式中，n係0.4至1.0。於一個較佳實施方式中，n係0.5。於另一較佳實施方式中，n係1.0。
於第四方面，本文中所提供者係製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）之鹽之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺；及 c)     將對應酸加至所得混合物中以獲得目標鹽。
於第五方面，本文中所提供者係製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）之鹽之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將酸加至步驟c)所得混合物中以獲得目標鹽， 其中該鹽係酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、DDTA鹽、或蘋果酸鹽。
於第六方面，本文中所提供者係製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺D-酒石酸鹽之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將D-酒石酸加至步驟c)所得混合物中以獲得產物。
於一個實施方式中，逐批次添加D-酒石酸以獲得具有良好物理形式的N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺D-酒石酸鹽（1:1）。
於第七方面，本文中所提供者係製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺半D-酒石酸鹽（ MGA3 半 -D- 酒石酸鹽）之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將D-酒石酸加至步驟c)所得混合物中以獲得產物。
於一些實施方式中，該有機溶劑選自2-MeTHF、MTBE、IPAc、丙酮、或甲醇，較佳係2-MeTHF、MTBE、或IPAc，更佳係2-MeTHF。
於一個實施方式中，步驟d)中添加的D-酒石酸鹽之化學計量比例係0.4至1.2，較佳係0.5，其係與N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺作比較。
於一個實施方式中，將步驟c)中的N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）在有機溶劑（諸如2-MeTHF溶液）中的水含量控制在0~10%，較佳0~5%，更佳不超過3.0%（w.t.%）。
於一個實施方式中，使6-溴吡啶-3-甲醛與2-甲氧基乙胺反應的溫度係於20 ℃ ~ 30 ℃。
於一個實施方式中，於步驟d)將D-酒石酸加至步驟c)所得混合物中前添加 MGA3 半 -D- 酒石酸鹽之晶種。
於第八方面，本文中所提供者係製備N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺（ 化合物 1）或其醫藥上可接受的鹽之方法，其包含本發明之製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺半-D-酒石酸鹽（ MGA3 半 -D- 酒石酸鹽）之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將D-酒石酸加至步驟c)所得混合物中以獲得產物。 實施例
本發明藉由以下闡明本發明的實施例進一步例示，但不限於該等實施例。以下用於製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺和其鹽的實施例。 分析方法：
NMR、水含量測試、和HPLC可藉由發明所屬技術領域中具有通常知識者所知的方法進行。 MGA3半- D- 酒石酸鹽之 1H NMR： 1H NMR (400 MHz, d-DMSO) 8.38 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.2, 2.5Hz, 1H), 7.63(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.39 (br s, 5 H), 4.04(s, 2 H), 3.88(s, 2 H), 3.47(t, J=5.5Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.80(t, J=5.5Hz, 2 H)。
使用HPLC以界定過程中化合物含量之特徵、以及測定本發明中所形成的鹽之分子比率。於一些實施方式中，實驗誤差為發明所屬技術領域中具有通常知識者所知且為製藥工業接受。 實施例 1 反應溶劑之研究
將2-甲氧基乙胺（12.1 g，161.4 mmol，3.0 eq.， MGA2）加至6-溴吡啶-3-甲醛（10.0 g，53.8 mmol，1.0 eq.， MGA1）在2-甲基四氫呋喃（100 mL，2-MeTHF）或乙酸異丙酯（IPAc）中的溶液，並於20 ℃ - 30 ℃的溫度下攪拌混合物。約4個小時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉（26.3 g，124.1 mmol，2.3 eq.，NaBH(OAc) 3）加至混合物並攪拌約20個小時 ，以獲得 N-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙烷 -1- 胺（ MGA3 ）。
反應過程中測試對應IPC（ MGA1/MGA3）（參見 表 1）。結果顯示1)留下3.2%（HPLC面積%）的 MGA1且當反應溶劑係IPAc時可能發生潛在轉酯化，2) MGA1中的大部分被轉化成 MGA3且當反應溶劑係2-MeTHF時。 表 1 ：
反應溶劑 IPC （ MGA1 /MGA3 ，面積 % ）
2-MeTHF 0.8/97.3
IPAc 3.2/89.1
實施例 2 反應溫度之研究 步驟 1 ： N-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙烷 -1- 胺（ MGA3 ）
藉由與 實施例 1中所揭露者類似的程序產生所欲化合物N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3），其中反應溫度係10 ℃至40 ℃，且反應溶劑係2-MeTHF。
於反應過程中測試對應IPC（ MGA1/MGA3）（參見 表 2）。結果顯示：1)當於15 ℃下進行反應20個小時時，留下5.0%（HPLC面積%）的 MGA1，其與IPC規格（不超過（NMT）2.0%）不符；2)當反應溫度係18 ℃或高於18 ℃時起始材料 MGA1於20個小時內完全轉化成 MGA3，但當反應溫度升高至40 ℃時 MGA3之HPLC純度自93.6%顯著減低至87.9%。因此，當反應溫度在20 ℃ ~ 30 ℃內（較佳係20 ℃）且反應時間約20個小時時獲得具有高純度和轉化速率的 MGA3。 表 2 ：
反應溫度 於 20 h 的 IPC （ MGA1/MGA3 ）
10 ℃ 49.9 / 45.9
15 ℃ 5.0 / 91.8
18 ℃ 1.2 / 94.0
20 ℃ 0.06 / 95.3
25 ℃ 未偵測到 / 93.6
40 ℃ 未偵測到 / 87.9
實施例 3 鹽 - 形成之溶劑和酸之研究 步驟 1 ： N-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙烷 -1- 胺（ MGA3 ）
將2-甲氧基乙胺（21.8 g，290.2 mmol， MGA2）加至6-溴吡啶-3-甲醛（18.0 g，96.8 mmol， MGA1）在二氯甲烷（180 mL，DCM）中的溶液，並於20 °C - 30 °C的溫度下攪拌混合物。約4個小時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉（47.3 g，233.4 mmol，NaBH(OAc) 3）加至混合物並攪拌約20個小時。於反應完成後，隨即依序將水（60 mL）和30%氫氧化鈉（67.0 g）加至反應混合物。以10%硫酸鈉溶液（50.0 g * 2）洗滌有機相兩次。濃縮組合的有機相至乾。將溶液分成三十六個部分（各部分等於0.5 g反應溶液），將其等用於下一步驟。 步驟 2 ： N-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙烷 -1- 胺鹽（ MGA3 鹽 )
將六種酸和六種有機溶劑用於 MGA3之鹽形成，參見 表 3。
於一個實施例中，冷卻在2-MeTHF（10 mL）溶液中的N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3 ， 0.5 g ， 2.0 mmol）並逐滴添加在EtOH（2 mL）中的D-酒石酸（0.3 g，2.0 mmol）。攪拌反應混合物約6個小時並過濾以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺半-D-酒石酸鹽（ MGA3 半 -D- 酒石酸鹽）之濕餅（wet cake）。固體外觀很好。
藉由與在製備 MGA3 半 -D- 酒石酸鹽中揭露者類似的程序製造所欲化合物N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺鹽（ MGA3 鹽）。使用以下量的其他酸：草酸（0.18 g，2.0 mmol）、對甲苯磺酸（0.38 g，2.0 mmol）、D-DTTA（0.77 g，2.0 mmol）、檸檬酸（0.38 g，2.0 mmol）、L-(-)-蘋果酸（0.27 g，2.0 mmol）；且以10mL體積使用其他有機溶劑。
表 3中紀錄所欲化合物之對應物理形式。結果顯示當於鹽形成中使用的酸係D-(-)-酒石酸、對甲苯磺酸、D-DTTA、或蘋果酸時，所獲得的鹽在某些有機溶劑中係外觀良好的固體。考慮到簡化程序D-(-)-酒石酸 / 2-MeTHF和D-DTTA / 2-MeTHF作為該鹽-形成系統係較佳的，而相較於使用D-(-)-酒石酸（M.W. 150.09 g / mol）D-DTTA（M.W. 386.35 g / mol）可能對反應造成更多廢物。 表 3 ：
溶劑 酸
D-(-)- 酒石酸 草酸 對甲苯磺酸 D-DTTA 檸檬酸 蘋果酸
2-MeTHF 細小固體 非很細 黏在底部 細小固體 非很細 黏在底部
MTBE 細小固體 結塊固體 細小固體 細小固體 熔融固體 細小固體
IPAc 細小固體 結塊固體 結塊固體 細小固體 熔融固體 細小固體
丙酮 細小固體 結塊固體 澄清溶液 黏在底部 澄清溶液 澄清溶液
甲醇 澄清溶液 結塊固體 澄清溶液 細小固體 澄清溶液 澄清溶液
乙腈 澄清溶液 結塊固體 澄清溶液 黏在底部 澄清溶液 澄清溶液
實施例 4 水含量影響之研究 步驟 1 ： N-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙烷 -1- 胺（ MGA3 ）
將2-甲氧基乙胺（4.8 g，64.4 mmol， MGA2）加至6-溴吡啶-3-甲醛（4.0 g，21.5 mmol， MGA1）在2-甲基四氫呋喃（40 mL，2-MeTHF）中的溶液，並於20 °C - 30 °C的溫度下攪拌混合物。約4個小時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉（10.5 g，49.6 mmol，NaBH(OAc) 3）加至混合物並攪拌約20個小時。於反應完成後，隨即將水（24 mL）和30%氫氧化鈉（26.8 g）依序加至反應混合物。以10%硫酸鈉溶液（20.0 g * 2）洗滌有機相兩次。於真空下濃縮組合的有機相並添加2-MeTHF（24 mL）。於真空下濃縮所獲得的溶液至乾以換出殘留水，接著添加2-MeTHF（16 mL）以獲得含有N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺的溶液（ MGA32-MeTHF溶液）。將溶液分成四個部分，對其等添加不同量的水（0 g、0.1 g、0.3 g、和0.48 g）以確保對應溶液之水含量係0.1%、1.0%、3.0 %、5.0 %（w.t.%）。 步驟 2 ： N-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙烷 -1- 胺半 -D- 酒石酸鹽（ MGA3 D- 酒石酸鹽）
冷卻N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（1.0 g，4.1 mmol）在2-MeTHF（ MGA32-MeTHF溶液、10 mL）中的溶液並逐滴添加在EtOH（3 mL）中的D-酒石酸（0.44 g，2.9 mmol）。攪拌反應混合物約6個小時並過濾以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺半-D-酒石酸鹽（ MGA3 半 -D- 酒石酸鹽）。過濾後，收集母液中 MGA3 半 -D- 酒石酸鹽之損失（參見 表 4）。結果顯示當步驟1中獲得的N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺（ MGA3）溶液之水含量≤ 3.0%（w %）時，母液中 MGA3 半 -D- 酒石酸鹽之喪失率係≤ 5%，其係可接受的。 表 4 ：
MGA3 2-MeTHF 溶液 之水含量（步驟 1 ） 母液中 MGA3 半-D- 酒石酸鹽之喪失 （步驟 2 ）
0.1% 2.7%
1.0% 3.9%
3.0% 5%
5.0% 14.6%
實施例 5 鹽 - 形成熟化溫度之研究 步驟 1 ： N-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙烷 -1- 胺（ MGA3 ）
將2-甲氧基乙胺（12.1 g，161.4 mmol， MGA2）加至6-溴吡啶-3-甲醛（10.0 g，53.8 mmol， MGA1）在2-甲基四氫呋喃（100 mL，2-MeTHF）中的溶液，並於20 °C - 30 °C的溫度下攪拌混合物。約4個小時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉（26.3 g，124.1 mmol，NaBH(OAc) 3）加至混合物並攪拌約20個小時。於反應完成後，隨即依序將水（60 mL）和30%氫氧化鈉（67.0 g）加至反應混合物。以10%硫酸鈉溶液（50.0 g * 2）洗滌有機相兩次。於真空下濃縮組合的有機相並添加2-MeTHF（60 mL）。於真空下濃縮所獲得的溶液並控制水含量≤ 2.0%（w.t.），接著添加2-MeTHF（45 mL）以獲得含有N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺的溶液。 步驟 2 ： N-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙烷 -1- 胺半 -D- 酒石酸鹽（ MGA3 半 -D- 酒石酸鹽）
方法 A ：於10 °C下，將在EtOH（30 mL）中的D-酒石酸（4.4 g，29.3 mmol）逐滴加至經冷卻的步驟1中獲得的溶液。攪拌反應混合物約72個小時（當於6個小時攪拌時取樣本）並過濾以獲得濕餅。於50 °C下於真空下乾燥所獲得的濕餅約8個小時，以得到13.7 g MGA3 半 -D- 酒石酸鹽之白色固體。
方法 B ：於30 °C下將在EtOH（30 mL）中的D-酒石酸（4.4 g，29.3 mmol）逐滴加至經冷卻的步驟1中獲得的溶液。攪拌反應混合物約6個小時並過濾以獲得濕餅。於50 °C下於真空下乾燥所獲得的濕餅約8個小時，以得到13.5 g MGA3 半 -D- 酒石酸鹽之白色固體，其可用作為晶種。
表5中顯示方法A和B中製備的 MGA3 半 -D- 酒石酸鹽之對應HPLC純度。 表 5:
板條形成 之溫度 MGA3 半 -D- 酒石酸鹽 產量 MGA3 半 -D- 酒石酸鹽 之 HPLC 純度
10 °C達6個小時 ___ 99.93%
10 °C達72個小時 13.7 g 99.55 %
30 °C達6個小時 13.5 100.0%
實施例 6      N-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙烷 -1- 胺半 -D- 酒石酸鹽（ MGA3 半 -D- 酒石酸鹽）之製備 步驟 1 ： N-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙烷 -1- 胺（ MGA3 ）
將2-甲氧基乙胺（1.63 kg，21.70 mol， MGA2）加至6-溴吡啶-3-甲醛（1.35 kg，7.26 mol， MGA1）在2-甲基四氫呋喃（13.5 L，2-MeTHF）中的溶液，並於20 °C - 30 °C的溫度下攪拌混合物。約4個小時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉（3.80 kg，17.93 mol，NaBH(OAc) 3）加至混合物並攪拌約20個小時。於反應完成（ IPC (MGA1/MGA3 ，面積 %)=0.02/95.5）後，隨即於10 °C -25 °C內依序將水（8100 mL）和30%氫氧化鈉（9.0 kg）加至反應混合物。以10%硫酸鈉溶液（6.8 kg * 2）洗滌有機相兩次。於真空下濃縮組合的有機相並添加2-MeTHF（8100 mL）。於真空下濃縮所獲得的溶液並控制水含量≤ 2. 0%，接著添加6100 ml 2-MeTHF以獲得含有N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺的溶液。 步驟 2 ： N-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲氧基乙烷 -1- 胺半 -D- 酒石酸鹽（ MGA3 半 -D- 酒石酸鹽）
將 MGA3 半 -D- 酒石酸鹽晶種（10 g）加至經冷卻的步驟1中獲得的溶液以獲得懸浮液。於攪拌約1個小時後，於20°C下逐滴添加在EtOH（4050 mL）中的D-酒石酸（594 g，3.96 mol）。攪拌反應混合物約6個小時並過濾以獲得濕餅。於50 °C下於真空下乾燥所獲得的濕餅約8個小時，以得到2.0 kg MGA3 半 -D- 酒石酸鹽之白色固體（HPLC純度 = 99.8%；產率 = 87%）。 實施例 7 ：N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺（ 化合物 1）之製備
N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺（ 化合物 1 ）係以與WO2009/026717、WO2009/026720、WO2009/109035、WO2019/182274、WO2021/098769、和EP3819300中揭露者類似的方法製備，其中以以上程序之一製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺半-D-酒石酸鹽（ MGA3 半 -D- 酒石酸鹽）。
應將以上實施例和某些實施方式之敘述視作為闡明而非限制如申請專利範圍所界定的本發明。如會被輕易認同的，可利用眾多以上所述的特徵之變體和組合而不偏離如於申請專利範圍中敘述的本發明。所有如此變體皆意欲被包括在發明之範圍內。所有所引用的文獻皆以引用方式將其等之全文併入本文中。
無
無

Claims (13)

  1. 一種N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之鹽，其具有式( I)， (I)其中該鹽係酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、DDTA鹽、或蘋果酸鹽。
  2. 如請求項1之鹽，其中該鹽係酒石酸鹽、或DDTA鹽（諸如D-DTTA鹽）。
  3. 如請求項1之鹽，其中該鹽係酒石酸鹽（諸如D-(-)-酒石酸鹽）。
  4. 一種N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之酒石酸鹽，其具有式( II)， (II) ，其中n係0.4至1.2的數字，較佳n係0.5。
  5. 一種製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺之鹽之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將酸加至步驟c)所得混合物中以獲得目標鹽， 其中該鹽係酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、DDTA鹽、或蘋果酸鹽。
  6. 一種製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺D-酒石酸鹽之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將D-酒石酸鹽加至步驟c)所得混合物中以獲得產物。
  7. 一種製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺半D-酒石酸鹽之方法，其按順序包含以下步驟， a)     在有機溶劑中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛； b)     添加三乙醯氧基硼氫化鈉以獲得N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺； c)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 d)     將D-酒石酸加至步驟c)所得混合物中以獲得產物。
  8. 如請求項5、6、或7中任一項之方法，其中步驟a)或c)中的有機溶劑選自2-MeTHF、MTBE、IPAc、丙酮、或甲醇，較佳係2-MeTHF、MTBE、或IPAc，更佳係2-MeTHF。
  9. 如請求項5、6、或7中任一項之方法，其中步驟d)中添加的D-酒石酸鹽之化學計量比例係0.4至1.2，較佳係0.5，其係與N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺作比較。
  10. 如請求項7之方法，其中將步驟c)中N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺在有機溶劑中（諸如2-MeTHF溶液）的水含量控制在0~10%，較佳0~5%，更佳不超過3.0%（w.t.%）。
  11. 如請求項7之方法，其中使6-溴吡啶-3-甲醛與2-甲氧基乙胺反應的溫度係於20 ℃ ~ 30 ℃。
  12. 如請求項7之方法，其中於步驟d)前添加N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺半-D-酒石酸鹽之晶種。
  13. 一種製備N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽之方法，其包含按順序包含以下步驟的製備N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺半-D-酒石酸鹽之方法， a)     在有機溶劑中將2-甲氧基乙胺加至6-溴吡啶-3-甲醛)； b)     將N-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基乙烷-1-胺溶解在有機溶劑中；及 c)     將D-酒石酸加至步驟c)所得混合物中以獲得產物。
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