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TW202342108A - 多劑量眼用組成物 - Google Patents

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TW202342108A
TW202342108A TW112103611A TW112103611A TW202342108A TW 202342108 A TW202342108 A TW 202342108A TW 112103611 A TW112103611 A TW 112103611A TW 112103611 A TW112103611 A TW 112103611A TW 202342108 A TW202342108 A TW 202342108A
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cyclodextrin
agents
aqueous composition
drug
sorbate
Prior art date
Application number
TW112103611A
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English (en)
Inventor
索爾斯坦 羅夫特森
弗雷德里克 帕羅塔茲
Original Assignee
瑞士商歐庫利斯公司
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Abstract

本發明係關於含有藥物/環糊精複合物及山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽的水性環糊精組成物，其在低防腐劑濃度下呈現出優異的抗微生物防腐效果，並且係關於一種含有固體藥物/環糊精複合物及山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽的水性滴眼劑微懸浮液，其適合作為多劑量調配物。

Description

多劑量眼用組成物
本揭露係關於含有藥物/環糊精複合物及山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽的水性環糊精組成物，其在低防腐劑濃度下呈現出優異的抗微生物防腐效果，並且係關於一種含有固體藥物/環糊精複合物及山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽的水性滴眼劑微懸浮液，其適合作為多劑量調配物。
環糊精之醫藥應用的一個主要障礙係由於環糊精之複合而使抗微生物防腐劑失活。此對於液體水基組成物更具挑戰性，諸如彼等用於局部遞送至皮膚或眼表面之組成物。僅防腐劑之非複合及未結合部分能夠與微生物相互作用。自微生物學之角度來看，與環糊精或固體微粒複合的防腐劑部分係無活性的。
在液體醫藥組成物中，防腐劑濃度應保持相對較低，且通常遠低於1%(w/v)。已表明，即使在低環糊精濃度下，對環糊精具有稍較高親和力之相對親脂性防腐劑亦會失活，而對環糊精具有較低親和力的更親水之防腐劑的活性則受到的影響較小(Thorsteinn Loftsson, Ólöf Stefánsdóttir, Hafrún Friðriksdóttir and Örn Guðmundsson, Interactions between preservatives and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Drug Dev. Indust. Pharm. 18(13), 1477-1484, 1992)。
由於環糊精藉由形成防腐劑/環糊精複合物而使抗微生物防腐劑失活，因此需要增加防腐劑濃度以維持抗微生物效果(Thorsteinn Loftsson, Ólöf Stefánsdóttir, Hafrún Friðriksdóttir and Örn Guðmundsson, Interactions between preservatives and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Drug Dev. Indust. Pharm. 18(13), 1477-1484, 1992; Koichiro Miyajima, Masatoshi Ikuto, Masayuki Nakagaki, Interaction of short-chain alkylammonium salts with cyclodextrins in aqueous-solutions, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 35(1), 389-393, 1987)。
給定的抗微生物防腐劑對環糊精之親和力越高，需要越多的防腐劑來維持防腐效果(René Holm, Niels Erik Olesen, Signe Dalgaard Alexandersen, Birgitte N. Dahlgaard, Peter Westh, Huiling Mu, Thermodynamic investigation of the interaction between cyclodextrins and preservatives — Application and verification in a mathematical model to determine the needed preservative surplus in aqueous cyclodextrin formulations, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 87, 22-29, 2016)。
然而，眼用藥物調配物中的防腐劑存在監管濃度上限。一般而言，親水性防腐劑對環糊精的親和力低於親脂性防腐劑。因此，親水性防腐劑在含有環糊精作為增溶劑之水性醫藥調配物中係較佳的。
若干種含有抗微生物防腐劑之多劑量環糊精滴眼劑調配物已上市銷售，參見表1。
表1.使用環糊精作為增溶劑之水性多劑量滴眼劑調配物。
藥物 環糊精 防腐劑
氯黴素(Clorocil ®, Edol, EU) 甲基化 β-環糊精 氯化苯銨
雙氯芬酸(Voltaren ®, Novartis, EU) 2-羥丙基-γ-環糊精 氯化苯銨
吲哚美辛(Indocid ®, Chauvin, EU) 2-羥丙基-β-環糊精 硫柳汞鈉 a)
硫柳汞(Vitaseptol ®, Novartis, EU β-環糊精 硫柳汞 a)
a)眼用產品中不再允許使用含汞防腐劑。
Clorocil ®滴眼劑在硼酸、硼砂、氯化苯銨(0.01%w/v)、二甲基-β-環糊精及氯化鈉於純化水中之媒劑中含有氯黴素(0.8%w/v)。氯黴素為廣譜抗生素，可有效治療由多種細菌引起的眼部感染，諸如結膜炎、瞼炎等。因此，Clorocil ®中使用的防腐劑由活性成分本身及氯化苯銨組成。
Voltaren ®滴眼劑在氯化苯銨(0.005%w/v)、依地酸二鈉(0.1%w/v)、2-羥丙基-γ-環糊精(2%w/v)、丙二醇(2%w/v)、胺丁三醇、泰洛沙泊(tyloxapol)及鹽酸於純化水中之媒劑中含有雙氯芬酸鈉(0.1%w/v)。根據WO1997/010805A1 (Novartis AG)，滴眼劑之抗微生物防腐係藉由組合丙二醇與氯化苯銨而獲得的。
這兩種市售的含環糊精滴眼劑之組成表明，根據現有技術，僅藉由組合兩種或更多種抗微生物防腐劑(硫柳汞鈉(同義詞：硫柳汞)不再係眼用產品中允許使用的)才可能獲得水性環糊精組成物的可接受之防腐。
若干專利申請案或專利藉由開發新穎親水性防腐劑或藉由組合兩種或更多種防腐劑以獲得可接受之功效來解決抗微生物防腐劑之環糊精失活問題。
JP60149530A (Takeda Chem.Ind.)揭示含有環糊精之水基醫藥製劑，其含有洛赫西定衍生物作為抗微生物防腐劑。
WO1997010805A1 (Novartis AG)揭示一種防腐眼用組成物，其包含環糊精、四級銨鹽諸如氯化苯銨、烷基二醇諸如丙二醇及醫藥活性化合物。根據應用，所用環糊精之量可在0.01至高達20%(w/w)之範圍內並且活性抗微生物防腐劑由四級銨鹽與烷基二醇之組合組成，諸如2.0%(w/v)丙二醇與0.01%(w/v)氯化苯銨之組合。
EP 0 877 600 B1 (Alcon Manufacturing Ltd)揭示含有環糊精的水性醫藥組成物之抗微生物防腐。該專利描述含有醫藥活性化合物及環糊精之水性醫藥組成物可使用包含硼酸與一或多種選自由以下組成之群的化合物之組合的抗微生物防腐系統來防腐：C 16鹵化苯銨化合物、聚合四級銨化合物及四級銨烷基二醇磷脂衍生物。因此，使用硼酸與一或多種四級銨防腐劑之組合以實現可接受之抗微生物防腐。
US 6 969 706 B1 (Allergan Inc.)揭示一種包含環糊精、基於胍之陽離子化合物及山梨酸或山梨酸鹽的組成物。根據申請專利範圍，山梨酸(或山梨酸鹽)之濃度可為0.05%至1%且pH值為4至6。功效測試(USP、Ph Eur-A及Ph Eur-B抗微生物防腐功效測試)表明，聚六亞甲基雙胍與山梨酸鹽之組合在當聚六亞甲基雙胍濃度為3 ppm或更大時，對所有測試的病原體均有效。
US 10 463 677 B2 (Cydex Pharmaceuticals Inc.)揭示眼用組成物，其含有拉坦前列素、磺丁基醚-β-環糊精及高達0.2%(w/v)之防腐劑，諸如山梨酸鉀或山梨酸、對羥苯甲酸酯或其他防腐劑。該專利指出，在組成物中納入防腐劑為可選的，因為該調配物係藉由磺丁基醚-β-環糊精來自我防腐，視其在溶液中之濃度而定。
因此，現有技術指示通常需要兩種或更多種防腐劑來獲得水性環糊精調配物之可接受之防腐，尤其是對於較高的環糊精濃度及天然環糊精而言。
若包含在習知眼用多劑量容器中的水性滴眼劑本身沒有足夠的抗微生物活性，則必須添加抗微生物防腐劑，以防止在正常儲存及使用過程中可能發生的微生物污染，以及對患者造成感染及滴眼劑腐敗之危害。理想的抗微生物防腐劑應與活性醫藥成分相容、無藥理及毒理學作用、有廣泛的抗微生物作用、為水溶性的、對水性滴眼劑介質之pH值無影響、無毒且無刺激性、為化學上穩定的、耐受高壓滅菌、對滴眼劑容器無影響以及在相對較低之濃度下有效(E. M. Messmer, Konservierungsmittel in der Ophthalmologie, Ophthalmologe, 109, 1064-1070, 2012)。一般而言，眼用抗微生物防腐劑不能滿足所有此等要求，並且大多數會在眼部表面引起一些副作用。抗微生物防腐劑之功效可能會因調配方式以及用於調配水性滴眼劑介質中的活性成分之賦形劑而減弱。例如，在水包油乳液中，親脂性抗微生物防腐劑分佈在油相與水相之間，並且僅水相中之部分會影響微生物(Alexander T. Florence及David Attwood, Physiochemical principles of pharmacy, 第 4 版, 第7.3.7章 Preservative availability in emulsified systems, 第249-250頁, Pharmaceutical Press, London 2006)。同樣，防腐劑吸附至玻璃及塑料容器之表面以及吸附至藥物微懸浮液顆粒之表面皆會降低其功效。在滴眼劑調配物開發過程中，必須在最終調配物及包裝中測試抗微生物防腐之功效，以表明它滿足適當的目標監管標準像歐洲藥典(5.1.3.Efficacy of antimicrobial preservation; European Pharmacopoeia 10.5, 2021)或USP-NF (Antimicrobial Effectiveness Testing ＜51＞; United States Pharmacopeia, 2021)之要求。
存在廣泛多種抗微生物防腐劑，但其中僅一小部分用於滴眼劑。原則上，防腐劑可分為三類，a) 清潔劑防腐劑，b) 氧化防腐劑，及c) 離子緩衝劑防腐劑(P. David Freeman及Malik Y. Kahook, Preservatives in topical ophthalmic medications: historical and clinical perspectives, Expert Rev. Ophthalmol. 4(1), 59-64, 2009)。
清潔劑防腐劑經由連續細胞裂解破壞細胞膜而造成細菌細胞死亡。清潔劑防腐劑之實例為四級銨化合物，如氯化苯銨(BAC)(它為眼用產品中最常見之抗微生物防腐劑)、西曲氯銨、氯化苯索寧及氯丁醇。聚四級銨鹽-1 (PolyQuad ®)像BAC一樣，為四級銨化合物並且被視為清潔劑防腐劑，儘管該分子缺乏疏水性結構域。對羥苯甲酸酯(paraben)亦被視為清潔劑防腐劑，儘管它們的作用方式有些不同。氧化防腐劑滲入細菌細胞中並且影響細胞代謝。氧化防腐劑之實例包括過硼酸鈉(GenAqua™)及穩定的氧氯複合物(Purite ®, Bio-Cide International Inc., USA)。氧氯複合物當與光接觸時，離解形成氯化物、氧、氯、亞氯酸鹽及鈉鹽。
山梨酸有時被稱為氧化防腐劑，儘管其作用方式不同(Fernando Aguilar, Riccardo Crebelli, Alessandro Di Domenico, Birgit Dusemund, Maria Jose Frutos, Pierre Galtier, David Gott, Ursula Gundert-Remy, Claude Lambré, Jean-Charles Leblanc, Oliver Lindtner, Peter Moldeus, Alicja Mortensen, Pasquale Mosesso, Dominique Parent-Massin, Agneta Oskarsson, Ivan Stankovic, Ine Waalkens-Berendsen, Rudolf Antonius Woutersen, Matthew Wright and Maged Younes, Scientific opinion on the re-evaluation of sorbic acid (E 200), potassium sorbate (E 202) and calcium sorbate (E 203) as food additives, EFSA Journal, 13(6), 1-91, 2015)。
離子緩衝劑防腐劑之殺菌作用亦係基於氧化機制。離子緩衝劑防腐劑之一實例為SofZia ®(Alcon, USA)，由硼酸、鋅、山梨糖醇及丙二醇之組合組成。
含有多劑量之藥物調配物(簡稱：多劑量組成物)的習知容器在幾天內多次暴露於大氣及其病原體。因此，通常需要在多劑量組成物中納入防腐劑。
多劑量組成物之防腐面臨的挑戰在於，目前只有有限數量之化合物獲得監管批准，需要包含最低但有效濃度之防腐劑，且較佳僅包含一種防腐劑以簡化調配程序並減少或甚至避免與其他賦形劑之不相容性。
此外，在開發具有環糊精之調配物時，發明者注意到典型的防腐劑諸如氯化苯銨在眼用使用之推薦濃度下不夠有效，特別是作為多劑量組成物之防腐劑。
本揭露提供防腐良好之水性環糊精多劑量組成物，其優點在於它們僅需要添加一種抗微生物防腐劑，其濃度已獲得監管批准，且甚至在一些實施例中濃度相當低，並且在此項技術中及在市場上出售之產品中係慣常的。具體而言，可避免納入其他防腐劑，諸如氯化苯銨。
在一態樣中，本揭露提供一種水性組成物，其包含： - 藥物/環糊精複合物，其包含藥物及α-、β-或γ-環糊精；以及 - 防腐劑，其包含山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽或基本上由山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽組成。
在另一態樣中，本揭露提供一種水性組成物，其包含： - 藥物/環糊精複合物，其包含藥物及γ-環糊精；以及 - 防腐劑，其包含或基本上由山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽組成。
在另一態樣中，本揭露提供一種用於治療有此需要之受試者的眼後段及/或眼前段之病狀的方法，該方法包含向該受試者之眼表面局部施用如請求項1至23中任一項所述之水性組成物，該水性組成物包含作為活性成分之藥物，其量將治療有效量之該藥物遞送至該一或多個眼段。
在另一態樣中，本揭露提供一種用於避免包含環糊精之滴眼劑調配物之細菌污染的方法，該方法包含在該滴眼劑調配物中添加防腐有效量之山梨酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一態樣中，本揭露提供一種用於製造包含環糊精之滴眼劑調配物的方法，該方法包含： (i) 提供包含藥物/環糊精複合物之滴眼劑調配物，該等複合物包含藥物及α-、β-或γ-環糊精；以及 (ii) 在該滴眼劑調配物中添加防腐有效量之山梨酸或其醫藥學上可接受之鹽。
根據以下詳細描述，示範性實施例之其他態樣、特徵及優點將變得顯而易見。
本文所提及之專利、公開之申請案及科學文獻確立熟習此項技術者之知識且以全文引用之方式併入本文中，其併入程度就如同各自特定且個別地併入一般。
如本文所用，無論在過渡片語中抑或在申請專利範圍之主體中，術語「包含(comprise(s))」及「包含(comprising)」均欲解釋為具有開放性含義。亦即，該等術語欲解釋為與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義。當用於一種方法之上下文中時，術語「包含」意謂該方法至少包括所述步驟，但可包括額外的步驟。當用於一種組成物之上下文中時，術語「包含」意謂該組成物至少包括所述特徵或組分，但亦可包括額外的特徵或組分。
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如本文所用，除非上下文另外清楚地指出，否則單數形式「一個(種)(a/an)」及「該(the)」亦確切地涵蓋其提及之術語的複數形式。
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如本文所用，針對一變數陳述之數值範圍意欲傳達該變數可等於彼範圍內之任何值。因此，對於固有地離散之變數，該變數可等於該數值範圍的任何整數值，包括該範圍之終點。類似地，對於固有地連續之變數，該變數可等於該數值範圍的任何實際值，包括該範圍之終點。舉例而言，描述為具有0與2之間之值的變數對於固有地離散之變數可為0、1或2，且對於固有地連續之變數可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他實際值。
在說明書及申請專利範圍中，除非上下文另外清楚指示，否則單數形式亦包括複數參考物。如本文所用，除非另外具體說明，否則詞「或」以「及/或」之「包括」意義而非「或者/或」之「排他」意義使用。
除非另外定義，否則本文使用之技術及科學術語具有熟習本發明所屬技術者通常瞭解之含義。在本文中提及熟習此項技術者已知之各種方法及材料。闡明藥理學及藥劑學一般原則的標準參考著作包括Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)及 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Philadelphia (2013)。
如本文所用，術語「基於組成物體積的化合物X之重量%」，亦縮寫為「%w/v」，對應於引入100 mL組成物中的以克計的化合物X之量。
如本文所用，術語「微粒」係指具有1 μm或大於約200 μm之直徑D 50的顆粒。術語「奈米顆粒」係指具有小於1 μm之直徑D 50的顆粒。
如本文所用，「眼部病狀」為影響或累及眼、或眼之一個部分或一個區域或周圍組織諸如淚腺的疾病、病痛或其他病狀。廣義而言，眼包括眼球及構成眼球之組織與流體、眼周肌肉(諸如斜肌及直肌)、視神經在眼球內或鄰近於眼球之部分以及周圍組織諸如淚腺及眼瞼。
如本文所用，「前眼部病狀」為影響或累及前(亦即眼前)眼部區域或部位之疾病、病痛或病狀，該前眼部區域或部位係諸如眼周肌、眼瞼、淚腺或位於晶狀體囊或睫狀肌之前壁至後壁的眼球組織或流體。因此，前眼部病狀主要影響或累及以下中之一或多者：結膜、角膜、前房、虹膜、晶狀體或晶狀體囊、以及血管化或神經支配前眼部區域或部位之血管及神經。前眼部病狀在本文中亦被認為延伸至淚器。具體地，分泌淚液之淚腺，以及將淚液輸送至眼表面之排泄管。此外，此包括角膜之新生血管，包括與角膜炎症相關之角膜新生血管，包括單純疱疹性角膜炎、帶狀疱疹性角膜炎、細菌性角膜感染、真菌性角膜感染及角膜移植物排斥。它亦包括虹膜新生血管化及新生血管性青光眼，其可能與視網膜靜脈閉塞、糖尿病性視網膜病變、其他缺血性視網膜病變及頸動脈狹窄有關。它亦包括眼部手術(通常為白內障手術)後的炎症。更廣泛而言，「前眼部病狀」為彼等亦影響外眼部表面之病狀。此外，前眼部病狀影響或累及後房，後房為虹膜與晶狀體之間的狹窄空間。
「後眼部病狀」為主要影響或累及後眼部區域或部位之疾病、病痛或病狀，該後眼部區域或部位係諸如脈絡膜或鞏膜(在穿過晶狀體囊後壁之平面的後方位置中)、玻璃體、玻璃體腔、視網膜、視神經(亦即視神經盤)以及使後眼部區域或部位血管化或受神經支配之血管及神經。
因此，後眼部病狀可包括以下疾病、病痛或病狀，諸如像黃斑變性(諸如非滲出性年齡相關性黃斑變性及滲出性年齡相關性黃斑變性，亦稱為濕性或新生血管性年齡相關性黃斑變性)；脈絡膜新生血管化；厚脈絡膜病症；息肉狀脈絡膜血管病變；急性黃斑神經視網膜病變；黃斑水腫(諸如黃斑囊樣水腫及糖尿病性黃斑水腫)；白塞氏病、視網膜病症、糖尿病性視網膜病變(包括增生性糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑水腫；亦包括非增生性糖尿病性視網膜病變)；視網膜動脈閉塞性疾病；視網膜中央靜脈閉塞；視網膜分支靜脈閉塞；鐮狀細胞視網膜病變；葡萄膜性視網膜疾病，亦稱為後葡萄膜炎，包括與炎症相關之黃斑水腫及與炎症相關之新生血管；結節病視網膜炎症；結節病葡萄膜炎；梅毒性葡萄膜炎；全身性紅斑狼瘡相關之視網膜或視網膜血管炎症；視網膜脫離；增生性玻璃體視網膜病變；影響後眼部位或位置的眼部外傷；由眼部鐳射治療引起或影響之後眼部病狀；由光動力療法引起或影響之後眼部病狀；光凝術；放射性視網膜病變；視網膜前膜病症；視網膜分支靜脈閉塞；前部缺血性視神經病變。
本說明書之一態樣係關於用於將局部藥物遞送至眼的眼用組成物以及用於治療後眼部病狀之方法。在較佳實施例中，眼用組成物用於治療由眼部血管生成及血管滲漏引起或加劇之病理狀態，例如糖尿病性視網膜病變(包括背景糖尿病性視網膜病變、增生性糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑水腫)；年齡相關性黃斑變性(AMD)(包括新生血管性(濕性/滲出性)AMD、乾性AMD及地理萎縮)；任何機制引起的病理性脈絡膜新生血管形成(CNV)(亦即高度近視、外傷、鐮狀細胞病；眼部組織漿菌病、血管樣條紋、外傷性脈絡膜破裂、視神經玻璃膜疣及一些視網膜營養不良)；任何機制引起的病理性視網膜新生血管化(亦即鐮狀細胞視網膜病變、早產兒視網膜病變、Eales病、眼部缺血症候群、頸動脈海綿竇瘺、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、高黏滯性症候群、特發性閉塞性小動脈炎、鳥彈狀視網膜脈絡膜病變、視網膜血管炎、結節病或弓形體病)；葡萄膜炎；視網膜靜脈閉塞(中央或分支)；眼部外傷；手術誘發之水腫；手術誘發之新生血管化；黃斑囊樣水腫；眼部缺血；早產兒視網膜病變；寇茨氏病(Coats disease)；鐮狀細胞視網膜病變及/或新生血管性青光眼。
在另一態樣中，眼用組成物可用於治療前眼部病狀，包括眼部手術後的炎症，通常為白內障手術後的炎症。
根據本揭露內容，水性組成物為眼科學可接受之介質。術語「眼科學可接受之介質」意指適合組成物之局部眼用投與的介質，例如，以含有至少60%(w/v)純化水的水性滴眼劑微懸浮液之形式。在一具體實施例中，水性組成物為無緩衝之水性滴眼劑媒劑。在另一具體實施例中，水性組成物可為真溶液。在一具體較佳實施例中，水性組合物為多劑量組成物。 山梨酸
本揭露之組成物包含山梨酸及其鹽，諸如山梨酸鉀、山梨酸鈉及山梨酸鈣。山梨酸之化學名稱為 (2E,4E)-己-2,4-二烯酸(分子量：112.12 g/mol)並且同義詞包括 反式 , 反式-2,4-己二烯酸、2,4-己二烯酸( E,E)及( E,E)-1,3-戊二烯-1-甲酸。山梨酸為白色自由流動之粉末。它有點親脂性(LogP ( 辛醇 / 水 )= 1.3)微溶於水且溶於乙醇。山梨酸之熔點在133與135℃之間，且其pKa為4.76。歐洲藥典10.7及美國藥典/國家處方集(USP43-NF38)均收錄了可用於醫藥組成物中的山梨酸及山梨酸鉀材料之專論。
山梨酸 山梨酸鉀 山梨酸鈣
山梨酸鹽藉由誘導細胞膜之形態、完整性及功能的改變以及藉由抑制轉運功能及代謝活動來抑制微生物生長。亦已知山梨酸鹽抑制許多酶(尤其是含硫氫基之酶)之活 體外活性。亦提出其他作用機制(Fernando Aguilar, Riccardo Crebelli, Alessandro Di Domenico, Birgit Dusemund, Maria Jose Frutos, Pierre Galtier, David Gott, Ursula Gundert-Remy, Claude Lambre, Jean-Charles Leblanc, Oliver Lindtner, Peter Moldeus, Alicja Mortensen, Pasquale Mosesso, Dominique Parent-Massin, Agneta Oskarsson, Ivan Stankovic, Ine Waalkens-Berendsen, Rudolf Antonius Woutersen, Matthew Wright and Maged Younes, Scientific opinion on the re-evaluation of sorbic acid (E 200), potassium sorbate (E 202) and calcium sorbate (E 203) as food additives, EFSA Journal, 13(6), 1-91, 2015)。
在具體實施例中，本揭露之水性組成物僅包含山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽作為抗微生物防腐劑。不添加額外的防腐劑。因此，用於本揭露之水性組成物中的防腐劑基本上由山梨酸或山梨酸鹽組成。在一些實例中，防腐劑由山梨酸或山梨酸鹽組成。
在具體實施例中，抗微生物防腐劑不包含選自由以下組成之群的習知局部眼用抗微生物化合物：氯化苯銨、氯化苯索寧、對羥苯甲酸丁酯、氯丁醇、對羥苯甲酸甲酯、聚四級銨鹽-1、對羥苯甲酸丙酯或氧化性抗微生物防腐劑，包括過硼酸鹽、鋅或亞氯酸根離子。 環糊精
環糊精為由(α-1,4)-連接之D-葡萄哌喃糖單元組成的環狀寡醣。最常見之天然環糊精及僅用於醫藥產品中之天然環糊精為由6、7及8個D-葡萄哌喃糖單元組成的α-環糊精(埃爾法-環糊精)、β-環糊精(貝塔-環糊精)及γ-環糊精(伽馬-環糊精)。環糊精為環形分子，具有親水性外表面及略微親脂性的中央腔。
在水溶液中，環糊精能夠藉由將藥物之一些親脂性部分吸收至中央腔中而與親脂性難溶性藥物形成水溶性包合物(P. Jansook, N. Ogawa and T. Loftsson, 2018. Cyclodextrins: structure, physicochemical properties and pharmaceutical applications. International Journal of Pharmaceutics 535, 272-284)。在水溶液中，藥物/環糊精複合物與溶解的藥物及環糊精分子處於動態平衡。藥物/環糊精複合物之形成及解離速率極其接近擴散控制極限，並且在水溶液中藥物/環糊精複合物不斷形成及解離(Marcus E. Brewster, Thorsteinn Loftsson, 2007. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers, Advanced Drug Delivery Reviews, 59(7), 645-66; V. J. Stella, V. M. Rao, E. A. Zannou, V. Zia, 1999. Mechanisms of drug release from cyclodextrin complexes, Advanced Drug Delivery Reviews, 36(1), 3-16)。
由於它們的環狀結構及分子內氫鍵形成，故該三種天然環糊精及其複合物在水溶液中之溶解度遠低於分子量相當之線性寡醣。與澱粉一樣，環糊精可與廣泛多種試劑反應以獲得水溶性環糊精衍生物。例如，羥丙基化環糊精衍生物諸如2-羥丙基-β-環糊精及2-羥丙基-γ-環糊精藉由用環氧丙烷處理天然環糊精而獲得，磺丁基醚β-環糊精及磺丁基醚γ-環糊精藉由用4-丁烷磺內酯處理天然環糊精而獲得，並且隨機甲基化環糊精諸如隨機甲基化β-環糊精藉由用碘甲烷處理天然環糊精而獲得。
在具體實施例中，本揭露之組成物包含由6、7及8個D-葡萄哌喃糖單元組成的α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精。在具體實施例中，組成物較佳包含由8個D-葡萄哌喃糖單元組成的γ-環糊精。
本揭露更具體地係關於具有天然γ-環糊精並且包含由藥物/γ-環糊精複合物構成之奈米粒子及(較佳)微粒的組成物(P. Saokham, T. Loftsson, γ-Cyclodextrin, International Journal of Pharmaceutics, 517, 278-292, 2017)。
通常，水性組成物中環糊精之量基於組成物體積按環糊精之重量計可為1至35%，具體地，5至30%，更具體地，10至25%。
現已令人驚奇地發現，含有相對較高濃度之α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精且特別是天然γ-環糊精的水性環糊精調配物可藉由納入濃度不超過目前市售之水性滴眼液中所見彼等濃度之山梨酸或山梨酸鹽來防腐，而無需納入額外的抗微生物防腐劑。本揭露之水性組成物可僅包含山梨酸或山梨酸鹽作為防腐劑。在具體實施例中，不添加額外的抗微生物防腐劑。因此，在具體實施例中，用於水性組成物中的防腐劑基本上由山梨酸或山梨酸鹽組成。在一些實例中，防腐劑由山梨酸或山梨酸鹽組成。山梨酸及山梨酸鹽確實具有抗氧化活性，並且在某些條件下可使水性藥物調配物(諸如水性皮質類固醇滴眼劑懸浮液)之pH值穩定。更具體地，山梨酸及山梨酸鹽可使包含地塞米松及γ-環糊精之固體複合物的水性滴眼劑懸浮液之pH值穩定。
在具體實施例中，該組成物不包含選自由以下組成之群的習知局部眼用抗微生物劑：氯化苯銨、氯化苯索寧、對羥苯甲酸丁酯、氯丁醇、對羥苯甲酸甲酯、聚四級銨鹽-1、對羥苯甲酸丙酯或氧化性抗微生物防腐劑，包括過硼酸鹽、鋅或亞氯酸根離子 藥物
本揭露之水性組成物包含藥物並且可用於人類或獸醫用途。在本揭露之上下文中，藥物較佳為眼用藥物，亦即當以足量向患有眼部病狀之患者的眼表面局部投與時呈現出治療效果的化合物。本發明所揭示之抗微生物防腐組成物亦適用於任何其他水性調配物，以供局部使用，諸如皮膚科(用於皮膚及指甲)、耳鼻喉科(用於耳、鼻及口)、直腸科及婦科。
可藉由本發明之組成物及方法治療的眼部病狀之實例包括但不限於葡萄膜炎、黃斑水腫、黃斑變性、視網膜脫離、眼部腫瘤、真菌或病毒感染、多灶性脈絡膜炎、糖尿病性視網膜病、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、交感性眼炎、Vogt Koyanagi-Harada (VKH)症候群、組織漿菌病、葡萄膜擴散及血管閉塞。
用於本發明之眼用組成物中的活性劑可選自由以下組成之群：血管收縮素轉化酶抑制劑(ace-抑制劑)、激酶抑制劑、影響基底膜之劑、影響內皮細胞生長之劑、腎上腺素促效劑或阻斷劑、膽鹼能促效劑或阻斷劑、醛醣還原酶抑制劑、鎮痛劑、麻醉劑、抗過敏劑、抗炎劑、類固醇(諸如類固醇型抗炎劑)、抗高血壓劑、升血壓劑、抗細菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗青光眼劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑及抗血管生成劑。其他藥物包括氯離子通道活化劑(對抗乾眼病)、用於治療炎性疾病之NLRP3炎性體小分子抑制劑(例如MCC-950)、依可碘酯(一種抗青光眼之膽鹼酯酶抑制劑)及阿托品(用於刺激結膜杯狀細胞及結膜黏蛋白形成)。
可用於本發明之眼部組成物及方法中的類固醇型抗炎劑包括但不限於21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質固酮、皮質酮、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、艾潑諾酯(etiprednol dicloacetate)、氟紮可松、氟二氯松、氟米松、氟尼縮松、丙酮氟洛皮質醇、氟洛奈皮質醇、氟可丁丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼松龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、氫化可的松、依碳酸氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡松、潑尼松龍、25-二乙基胺基-醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、氟羥潑尼松龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德及其具有抗炎活性之任何衍生物。可使用之非類固醇型抗炎劑包括但不限於阿司匹林、溴芬酸(bromfenac)、雙氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketorolac)、萘普生(naproxen)、奈帕芬胺(nepafenac)及舒洛芬(suprofen)。
可用於本發明之眼部組成物及方法中的ACE抑制劑(亦即血管收縮素轉化酶抑制劑藥物)包括但不限於貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril)。
可用於本發明之眼部組成物及方法中的激酶抑制劑(抗VEGF)包括但不限於阿克紮尼、阿法替尼、艾樂替尼、阿替替尼、安羅替尼、阿帕替尼、阿瓦普替尼、阿西替尼、博舒替尼、布立尼布、卡博替尼、阿卡替尼(calabrutinib)、西地尼布(cediranib)、克里唑替尼(crizotinib)、達克替尼(dacomitinib)、達沙替尼(dasatinib)、多韋替尼(dovitinib)、恩曲替尼(entrectinib)、埃羅替尼(erlotinib)、福瑞替尼(foretinib)、呋喹替尼(fruquintinib)、戈伐替尼(golvatinib)、吉瑞替尼(gilteritinib)、依魯替尼(ibrutinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、米哚妥林(midostaurin)、莫特塞尼(motesanib)、諾拉替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼達尼布(nintedanib)、orantinib、帕克替尼(pacritinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、培西達替尼(pexidartinib)、帕納替尼(ponatinib)、奎紮替尼(quizartinib)、瑞格非尼(regorafenib)、司美替尼(semaxatinib)、司曲替尼(sitravatinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、索凡替尼(surufatinib)、替拉替尼(telatinib)、替沃紮尼(tivozanib)、圖卡替尼(tucatinib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、澤布替尼(zanubrutinib)及阿柏西普、以及2-D08、AZD2932、BAW2881、BFH772、BMS-794833、CYC116、Ki8751、LY2874455、MGCD-265及其類似物、OSI-930、PD173074、RAF-265、SU5402及ZM 323881。
可用於本發明之眼部組成物及方法中的香草素受體(TRPV1)拮抗劑包括但不限於PHE-377、JNJ-38893777、MR-1817、XEN-D0501、硫脲類似物諸如辣椒平、尿素類似物諸如A-425619、GRC-6211、V116517、SB-705498及JNJ-17203212、桂皮醯胺類似物諸如SB-366791、asivatrep (PAC-14028)及AMG-9810、喹唑啉酮類似物諸如AMG-517、SAF312 (libvatrep)及MK-2295、苯并咪唑類似物諸如ABT-102、AMG-2674、A-784168、mavatrep (JNJ-39439335)、DWP05195及ACD440、以及咪唑啶類似物諸如AZD-1386。
可用於本發明之眼部組成物及方法中的血管收縮素II受體拮抗劑(亦即沙坦類)包括但不限於阿齊沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奧美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)及纈沙坦(valsartan)。
可用於本發明之眼部組成物及方法中的碳酸酐酶抑制劑包括但不限於乙醯唑胺、布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)、乙氧唑胺(ethoxzolamide)及醋甲唑胺(methazolamide)。
可用於本發明之眼部組成物及方法中的抗青光眼及眼部抗高血壓劑包括但不限於前列腺素類似物諸如比馬前列素(bimatoprost)、拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、他氟前列素(tafluprost)、拉坦前列烯布諾(latanoprostene-bunod)及NCX-470，β-阻斷劑諸如卡替洛爾(carteolol)、噻嗎洛爾(timolol)、倍他洛爾(betaxolol)及左布洛爾(levobunolol)，以及碳酸酐酶抑制劑諸如乙醯唑胺、美替洛爾(metipranolol)、甲唑胺、多佐胺、布林佐胺、雙氯酚胺、乙氧唑胺及唑尼沙胺(zonisamide)，或其任何組合。
可用於本發明之眼部組成物及方法中的抗細菌劑包括但不限於替加環素(tigecycline)、氧氟沙星、甲硝唑、克拉黴素、克林達黴素、氯黴素、利福平、亞茲索黴素(azithromycin)及異菸酸肼。
可用於本發明之眼部組成物及方法中的抗真菌劑包括但不限於艾沙康唑(isavuconazole)、伏立康唑(voriconazole)及卡泊芬淨(caspofungin)。
可用於本發明之眼部組成物及方法中的抗病毒劑包括但不限於齊多夫定、索夫定、泛米洛韋、伐昔洛韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、金剛乙胺、安普那韋、阿紮那韋、茚地那韋、奈非那韋、沙奎那韋、替拉那韋、阿巴卡韋及奈韋拉平。
免疫調節劑如環孢素、他克莫司、依維莫司、吡美莫司、替西羅莫司及西羅莫司。
在較佳實施例中，本揭露之水性組成物包含藥物，較佳為難溶於水之藥物，與環糊精複合，其可有利地用作治療眼後部病狀之局部調配物。
在較佳實施例中，本揭露之水性組成物包含類固醇，較佳為地塞米松。
組成物中活性醫藥成分之量基於組成物體積按活性醫藥成分之重量計可為0.001%(w/v)至10%(w/v)，較佳0.1%(w/v)至5%(w/v)，更佳0.5%(w/v)至4%(w/v)，甚至更佳具體為1%(w/v)至3%(w/v)。在具體實施例中，地塞米鬆之濃度基於組成物體積按活性醫藥成分之重量計可為0.001%(w/v)至10%(w/v)，較佳0.1%(w/v)至5%(w/v)，更佳0.5%(w/v)至4%(w/v)，甚至更佳1%(w/v)至3%(w/v)。 藥物/環糊精微懸浮液
在具體實施例中，水性組成物為水性微懸浮液，包含懸浮在水性介質中的固體藥物/環糊精複合物之微粒。如本文所用，術語「微粒」係指具有約1 μ米至約200 μm之直徑D 50的顆粒。術語「奈米顆粒」係指具有小於1 μm之直徑D 50的顆粒。在示範性實施例中，微粒之直徑D 50為1 μm或更大至約200 μm，具體為1 μm至約100 μm；並且奈米顆粒具有小於約1 μm之D 50。
具體地，本揭露之水性組成物為包含藥物/環糊精複合物之固體聚集體的微懸浮液，其直徑D 50小於約100 μm，具體為約1 μm至約100 μm。在一個實施例中，直徑D 50可在以下範圍內：約1 μm至約50 μm，具體約1 μm至約30 μm，更具體約1 μm至約25 μm。
根據本揭露，直徑D 50藉由鐳射繞射粒度分析來量測。通常，用於量測/評估環糊精/藥物顆粒或複合物直徑及/或尺寸的技術數量有限。具體地，普通熟習此項技術者知曉通常使用此類有限的、典型的已知技術來評估/量測物理性質(例如粒度、直徑、平均直徑、平均粒度等)。例如，此類已知技術描述於Int. J. Pharm.493 (2015), 86-95中，該文獻以引用方式整體併入本文。此外，此類有限的、已知的量測/評估技術係此項技術中已知的，如由諸如歐洲藥典(2.9.31 Particle size analysis by laser diffraction, Jan 2010)及Saurabh Bhatia, Nanoparticles types, classification, characterization, fabrication methods and drug delivery applications, Chapter 2, Natural Polymer Drug Delivery Systems, 第33-94頁, Springer, 2016之其他技術參考文獻所證明，該等參考文獻亦以引用方式整體併入本文。
用於製備具有藥物/環糊精複合物之固體聚集體的微懸浮液之較佳方法描述於例如WO2018/100434中，其內容整體併入本文。
具體地，組成物中按重量計60%至95%，更具體地按重量計70%至90%之藥物可呈藥物與環糊精之固體複合物的形式。甚至更具體地，組成物中按重量計5%至40%，具體地按重量計10%至30%之藥物可呈溶解形式。溶解形式包括溶解於液相中之未複合藥物及溶解於液相中之藥物與環糊精的複合物以及由藥物/環糊精複合物聚集體組成的水溶性奈米顆粒。
較佳地，組成物中按重量計0%至0.5%之藥物可呈未複合之固體形式。因此，本揭露之組成物可實質上不含未複合之固體藥物顆粒。
在一個實施例中，微懸浮液可包含約70%至約99%之微粒藥物及約1%至約30%之奈米顆粒藥物。更具體地，微懸浮液可包含約80%至約95%的直徑為約1 μm至約100 μm之微粒藥物及約20%至約5%之奈米顆粒藥物。微懸浮液可包含約80%的直徑為約1 μm至約100 μm 之微粒藥物及約20%之奈米顆粒藥物。
在另一實施例中，微懸浮液可包含約40%至約99%之微粒藥物及約1%至約60%呈奈米顆粒或水溶性藥物/環糊精複合物形式的藥物。具體而言，微懸浮液可包含約80%至約95%的直徑為約1 μm至約100 μm之微粒藥物及約5%至約20%呈奈米顆粒或水溶性活性醫藥成分/環糊精複合物形式的藥物。
根據一較佳實施例，本揭露之水性組成物為包含藥物/環糊精複合物之固體聚集體的微懸浮液，較佳為皮質類固醇/環糊精複合物，且更佳為塞米松/γ-環糊精複合物。
本揭露之水性組成物可進一步包含聚合物。
具體地，該聚合物可為水溶性聚合物。此外，該聚合物可為表面活性聚合物。術語「表面活性聚合物」旨在意謂呈現出能夠降低調配物之整體表面張力的表面活性劑特性的聚合物。該聚合物增強組成物之物理穩定性。表面活性聚合物可例如包含接枝至親水主鏈聚合物之疏水鏈；接枝至疏水主鏈之親水鏈；或交替的親水與疏水鏈段。前兩種類型稱為接枝共聚物，且第三種類型稱為嵌段共聚物。
在一個實施例中，該組成物包含選自由以下組成之群的聚合物：聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基苯基醚；聚氧乙烯烷基醚；纖維素衍生物，諸如烷基纖維素、羥烷基纖維素及羥烷基烷基纖維素；羧基乙烯基聚合物，諸如卡波姆及聚卡波非，例如Carbopol ®971、Carbopol ®974及Noveon ®AA1；聚乙烯聚合物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯啶酮；聚氧丙烯與聚氧乙烯之共聚物；泰洛沙泊；及其組合。
其他具有黏度增強活性之聚合物，如透明質酸或透明質酸鈉(天然或網狀)、殼聚醣、黃原膠、結冷膠、海藻酸鈉或ι-角叉菜膠。
合適的聚合物之實例包括但不限於聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯辛基十二烷基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯羥基硬脂酸酯(Kolliphor ®HS15，來自BASF)、聚氧乙烯肉荳蔻醚、聚氧乙烯油基醚、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯十六烷基醚(例如cetomacrogol 1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Kolliphor ®EL或Kolliphor ®RH40，來自BASF)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如，Tween ®20及Tween ®80 (ICI Specialty Chemicals))；聚乙二醇(例如Carbowax ®3550及934 (Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素、聚乙烯醇 (PVA)、泊洛沙姆(例如，Pluronics ®F68及FI08，它們為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物)；泊洛沙胺(例如，Tetronic ®908，亦稱為Poloxamine 908，其為四官能嵌段共聚物，由環氧丙烷與環氧乙烷依次加成至乙二胺衍生而來(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.))；Tetronic ®1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation)、Tritons X-200，其為烷基芳基聚醚磺酸鹽(Rohm and Haas)；PEG衍生之磷脂、PEG衍生之膽固醇、PEG衍生之膽固醇衍生物、PEG衍生之維生素A、PEG衍生之維生素E、乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之無規共聚物、其組合及其類似物。
泰洛沙泊為具有甲醛與環氧乙烷之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚聚合物。
更具體地，聚氧丙烯與聚氧乙烯之共聚物可為包含親水嵌段(聚氧乙烯)-疏水嵌段(聚氧丙烯)-親水嵌段(聚氧乙烯)構型之三嵌段共聚物，亦稱為泊洛沙姆。
在一個實施例中，本揭露之組成物包含聚合物，其為泊洛沙姆。泊洛沙姆可包括此項技術已知的任何類型之泊洛沙姆。泊洛沙姆包括泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105苯甲酸酯及泊洛沙姆182二苯甲酸酯。
作為穩定劑特別有用的聚合物為泊洛沙姆，較佳為泊洛沙姆 407。
較佳聚合物為泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚烷二醇、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、聚乙烯醇、聚氧乙烯醚、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、12-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。特別較佳之聚合物為羥丙基甲基纖維素(HMPC)、羧甲基纖維素鈉MW 250kDa及羥乙基纖維素。
組成物中聚合物之量基於組成物體積按聚合物之重量計可為0.1%(w/v)至5%(w/v)，具體0.3%(w/v)至3%(w/v)，更具體0.5%(w/v)至2%(w/v)。 抗氧化劑
水性組成物可包含添加劑以防止藥物氧化。
在一較佳實施例中，防止藥物氧化之添加劑係選自抗氧化劑、氧清除劑、螯合劑及其混合物。
抗氧化劑通常包括酚類抗氧化劑及還原劑。酚類抗氧化劑為空間位阻酚，其與自由基反應，阻止氧化反應。在酚類抗氧化劑中，可列舉丁基化羥基苯甲醚(BHA)及丁基化羥基甲苯(BHT)。還原劑為氧化還原電位低於它們旨在防止氧化之藥物的化合物。還原劑自介質中清除氧，從而延遲或防止氧化。在還原劑中，可列舉硫代硫酸鈉(STS)。
添加至組成物中以防止藥物或賦形劑氧化的酚類抗氧化劑及還原劑可以至少0.05%(w/v)之濃度添加，較佳以介於0.05%(w/v)與1%(w/v)之間，更佳在0.1至0.5%、0.1至0.45%、0.2至0.4%、0.2至0.35或0.2至0.3之間，較佳0.3至0.5(w/v)之濃度添加。在具體實施例中，可不向組成物中添加抗氧化劑，例如硫代硫酸鈉。 螯合劑
螯合劑為螯合金屬離子諸如銅及鐵之化合物，該等金屬離子催化用於形成醫藥產品的活性醫藥成分或賦形劑之氧化。此外，螯合劑能夠增強生育酚或酚類化合物之抗氧化作用，從而產生協同抗氧化效應。螯合劑之實例為二價及多價羧酸及其鹽。較佳實例為乙二胺四乙酸(EDTA)、2,2',2''-氮基三醋酸(NTA)、亞胺基二琥珀酸(IDS)、聚天冬胺酸、S,S-乙二胺-N,N'-二琥珀酸(EDDS)、甲基甘胺酸二乙酸(MGDA)、L-麩胺酸N,N-二乙酸、磷酸、反丁烯二酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸及檸檬酸及其鹽。較佳螯合劑為EDTA。在一示範性實施例中，EDTA可為乙二胺四乙酸二鈉鹽。
組成物中螯合劑之量基於組成物體積按螯合劑之重量計可為0.01%(w/v)至5%(w/v)、0.05%(w/v)至3%(w/v)、或0.07%(w/v)至2.5%(w/v)、0.1%(w/v)至2%(w/v)、0.1%(w/v)至1%(w/v)、或0.1%(w/v)至0.5%(w/v)。在較佳實施例中，螯合劑例如EDTA之量可為0.05%至0.5%(w/v)，較佳0.1%至0.5%(w/v)。在具體實施例中，EDTA可能不存在。 組成物之pH值
組成物通常將具有在3.5至9、較佳4.0至6.5、更佳5.0至6.0範圍內之pH值，此為許多化學藥物呈現最大化學穩定性之範圍。在包含地塞米鬆之組成物中，pH值在4.0至6.0範圍內，較佳介於4.3與5.7之間，且更佳介於4.5與5.5之間。
在一些實施例中，可納入緩衝鹽以控制水性組成物之pH值。此類緩衝鹽可包括以下酸及其鹽，例如但不限於乙酸、乙酸鈉、己二酸、氯化銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、硼酸、碳酸氫鈉、硼酸鈉、檸檬酸、甘胺酸、順丁烯二酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、HEPES、乳酸、酒石酸、偏磷酸鉀、磷酸鉀、一元乙酸鈉、碳酸氫鈉、參羥甲基胺基甲烷、酒石酸鈉、無水檸檬酸鈉及脫水檸檬酸鈉、普通熟習此項技術者已知之其他緩衝鹽、上述任何鹽及其組合。 滲壓劑
在某些實施例中，組成物可包含用於使組成物基本上等滲的滲壓調節劑。組成物通常將具有每公斤200至450毫滲摩莫(mOsm/kg)、更佳240至360 mOsm/kg之滲透壓。合適的滲壓調節劑之實例包括氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、甘油及其組合。較佳地，電解質為氯化鈉。
本揭露之組成物中滲壓調節劑之量基於組成物體積按滲壓調節劑之重量計可為0.01至5%。濃度範圍可視滲壓調節劑之類型而定。對於像氯化鈉及氯化鉀之電解質，濃度範圍可能為0.01%至0.9%(w/v)或0.1%至0.7%(w/v)或0.3%至0.7%，而對於像甘露糖醇及右旋糖之非電解質，範圍可能為0.1%至5%(w/v)。 抗微生物防腐劑
如上所述，本揭露之水性組成物包含山梨酸或/及其鹽，並且包括例如但不限於山梨酸鉀、山梨酸鈉及山梨酸鈣作為抗微生物防腐劑。組成物中山梨酸或其鹽之量基於組成物體積按山梨酸或山梨酸鹽之重量計可為0.01%(w/v)至5%(w/v)，具體0.1%(w/v)至2%(w/v)，更具體0.2%(w/v)至1%(w/v)，較佳0.2%(w/v)至0.8%(w/v)。
本揭露之水性組成物僅包含山梨酸或山梨酸鹽作為防腐劑。不添加額外的抗微生物防腐劑。因此，用於本揭露之水性組成物中的防腐劑基本上由山梨酸或山梨酸鹽組成。在一些實例中，抗微生物防腐劑由山梨酸或山梨酸鹽組成。
抗微生物防腐劑不包含選自由以下組成之群的習知局部眼用抗微生物劑：氯化苯銨、氯化苯索寧、對羥苯甲酸丁酯、氯丁醇、對羥苯甲酸甲酯、聚四級銨鹽-1、對羥苯甲酸丙酯或氧化性抗微生物防腐劑，包括過硼酸鹽、鋅或亞氯酸根離子。 產生方法
本揭露之組成物可藉由以下步驟來製備：將各個組分懸浮於水中，繼之在密閉容器中在121℃下加熱約20分鐘以形成基本上澄清之溶液。接著將溶液冷卻至環境溫度，繼之在不斷攪動下於22-23℃下平衡。在平衡期間，用0.1 N鹽酸(HCl)水溶液及1.0 N氫氧化鈉(NaOH)水溶液將組成物之pH值調節至約4.5至約7.5，並用蒸餾水調節體積。在產生過程中的任何可能階段將防腐劑添加至組成物中。 組成物之用途
本揭露之眼用組成物可用於治療眼部病狀，特別是後眼部病狀，通常用於難溶於水之藥物，有利地如上所述與環糊精複合。在具體實施例中，本揭露之眼用組成物可用於治療由眼部血管生成及血管滲漏引起或加劇之病理狀態，例如糖尿病性視網膜病變(包括背景糖尿病性視網膜病變、增生性糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑水腫)；年齡相關性黃斑變性 (AMD)(包括新生血管性(濕性/滲出性)AMD、乾性AMD及地理萎縮)；任何機制引起的病理性脈絡膜新生血管形成 (CNV)(亦即高度近視、外傷、鐮狀細胞病；眼部組織漿菌病、血管樣條紋、外傷性脈絡膜破裂、視神經玻璃膜疣及一些視網膜營養不良)；任何機制引起的病理性視網膜新生血管化(亦即鐮狀細胞視網膜病變、早產兒視網膜病變、Eales病、眼部缺血症候群、頸動脈海綿竇瘺、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、高黏滯性症候群、特發性閉塞性小動脈炎、鳥彈狀視網膜脈絡膜病變、視網膜血管炎、結節病或弓形體病)；葡萄膜炎；視網膜靜脈閉塞(中央或分支)；眼部外傷；手術誘發之水腫；手術誘發之新生血管化；黃斑囊樣水腫；眼部缺血；早產兒視網膜病變；寇茨氏病；鐮狀細胞視網膜病變及/或新生血管性青光眼。
眼用組成物，且更具體地，包含地塞米松/環糊精複合物之組成物(包括下一部分之較佳實施例)，可用於治療黃斑水腫，諸如糖尿病性黃斑水腫。在此情況下，眼用組成物可每日三次以1滴組成物之量向眼睛局部投與。該組成物中活性醫藥成分例如地塞米鬆之量基於組成物體積按活性醫藥成分之重量計可為0.5至5%(w/v)，較佳1至4%(w/v)，更佳1.0至3.0%(w/v)。
在其他實施例中，本揭露之眼用組成物可用於治療前眼部病狀。眼用組成物，且更具體地，包含地塞米松/環糊精複合物之組成物(包括下一部分之較佳實施例，可用於眼部手術後的炎症，通常為白內障手術後的炎症。
本揭露進一步係關於一種治療眼睛病症之方法，其包含例如用多劑量滴眼器向眼睛局部投與治療有效量的如本文所述之水性眼用組成物。
本揭露亦提供如本文所述之水性眼用組成物在製造用於治療眼睛病症之藥劑中的用途，具體而言在製造用於治療眼睛病症之多劑量醫藥劑型中的用途。
本揭露之組成物無需像已知的局部組成物那樣頻繁地投與。事實上，由於組成物中活性醫藥成分之濃度更高及遞送持續時間更長，故活性醫藥成分在後段中之生物利用度顯著增加，由此可能降低投藥頻率，從而提高患者之順從性。
本揭露亦包括組成物作為滴眼劑微懸浮液之用途，且具體而言，作為多劑量滴眼劑微懸浮液之用途，以便分別根據適應症及其嚴重程度，可代替眼用注射溶液或在眼用注射溶液之外投與溶液，從而顯著提高患者之順從性及臨床結果。 較佳實施例
在一特別較佳實施例中，水性組成物包含： - 1%至4%地塞米松，例如1.5%至3%地塞米松； - 1%至35%γ-環糊精，例如5%至25%γ-環糊精； - 2.2%至2.8%聚合物，或2.8%至3.2%，例如2.5%或3.0%聚合物，通常為泊洛沙姆； - 0至0.2%穩定劑，例如0.1%穩定劑，通常為依地酸二鈉； - 0至0.5%添加劑，用於防止皮質類固醇之氧化，例如介於0.2%與0.4%之間，或介於0.2%與0.3%之間的添加劑，用於防止皮質類固醇之氧化，通常為酚類抗氧化劑或還原劑，諸如水溶性天然抗氧化劑，例如硫代硫酸鈉、L-甲硫胺酸或3,4-二羥基苯甲酸； - 0至1%滲壓調節劑，例如0.57%電解質，通常為氯化鈉；以及 - 水； 其中%為基於組成物體積之重量%。
在一特定實施例中，水性組成物包含或基本上由以下組成： - 1%至4%地塞米松，例如1.5%至3%地塞米松； - 1%至35%γ-環糊精，例如5%至25%γ-環糊精； - 0至0.2%穩定劑，例如0.1%穩定劑，通常為依地酸二鈉； - 0至1%滲壓調節劑，例如0.57%電解質，通常為氯化鈉；以及 - 水； 其中%為基於組成物體積之重量%。
在一特定實施例中，如本說明書中所述使用的水性組成物包含或基本上由以下組成： - 1%至4%地塞米松，例如1.5%至3%地塞米松； - 1%至35%γ-環糊精，例如5%至25%γ-環糊精； - 視情況選用之2.2%至2.8%聚合物或2.8%至3.2%聚合物，例如2.5%或3.0%聚合物，通常為泊洛沙姆； - 0至0.2%穩定劑，例如0.1%穩定劑，通常為依地酸二鈉； - 0%至0.8%添加劑，用於防止地塞米鬆之氧化，例如介於0.1%與0.5%之間，或介於0.2%與0.4%之間的添加劑，用於防止皮質類固醇之氧化，通常為酚類抗氧化劑或還原劑，諸如水溶性天然抗氧化劑，例如硫代硫酸鈉，L-甲硫胺酸或3,4-二羥基苯甲酸； - 0至1%滲壓調節劑，例如0.57%電解質，通常為氯化鈉；以及 - 水； 其中%為基於組成物體積之重量%。
更具體地，特別較佳之實施例為一種滴眼劑調配物，其包含或基本上由以下組成： - 1.5%地塞米松； - 14%γ-環糊精； - 2.5%泊洛沙姆； - 0至0.2%穩定劑，例如0.1%依地酸二鈉； - 0-1%滲壓調節劑，例如0.57%氯化鈉； - 0%至0.6%添加劑，用於防止地塞米鬆之氧化，例如介於0.2%與0.4%之間的添加劑，用於防止皮質類固醇之氧化，通常為酚類抗氧化劑或還原劑，諸如水溶性天然抗氧化劑，例如硫代硫酸鈉、L-甲硫胺酸或3,4-二羥基苯甲酸； 以及 - 水； 其中%為基於組成物體積之重量%。
通常，滴眼劑調配物具有以下組分： - 1.5%地塞米松； - 14%γ-環糊精； - 2.5%泊洛沙姆； - 介於0.0%與0.1%之間的依地酸二鈉； - 0.57%氯化鈉； - 介於0.0%與0.5%之間的硫代硫酸鈉；以及 - 水。
另一特定實施例為一種滴眼劑調配物，其包含或基本上由以下組成： - 3%地塞米松； - 1%至35%γ-環糊精，例如20%至25%γ-環糊精； - 視情況選用之2.8%至3.2%聚合物，例如3.0%聚合物，通常為泊洛沙姆； - 0至0.2%穩定劑，例如0.1%穩定劑，通常為依地酸二鈉； - 0%至0.6%添加劑，用於防止地塞米鬆之氧化，例如介於0.1%與0.5%之間，或介於0.2%與0.4%之間的添加劑，用於防止皮質類固醇之氧化，通常為酚類抗氧化劑或還原劑，諸如水溶性天然抗氧化劑，例如硫代硫酸鈉，L-甲硫胺酸或3,4-二羥基苯甲酸； - 0至1%滲壓調節劑，例如0.57%電解質，通常為氯化鈉；以及 - 水； 其中%為基於組成物體積之重量%。
另一特定實施例為一種滴眼劑調配物，其包含或基本上由以下組成： - 3%地塞米松； - 介於20%與25%之間的γ-環糊精； - 視情況選用之介於2.8%與3.2%之間的泊洛沙姆；例如3.0%泊洛沙姆； - 0至0.2%穩定劑，例如0.1%依地酸二鈉； - 0至1%滲壓調節劑，例如0.57%氯化鈉； - 0%至0.6%添加劑，用於防止地塞米鬆之氧化，例如介於0.1%與0.5%之間，或介於0.2%與0.4%之間的添加劑，用於防止皮質類固醇之氧化，通常為酚類抗氧化劑或還原劑，諸如水溶性天然抗氧化劑，例如硫代硫酸鈉，L-甲硫胺酸或3,4-二羥基苯甲酸； 以及 - 水； 其中%為基於組成物體積之重量%。
通常，滴眼劑調配物具有以下組分： - 3%地塞米松； - 介於20%與25%之間的γ-環糊精；例如23%γ-環糊精； - 介於2.8%與3.2%之間的泊洛沙姆； - 0.1%依地酸二鈉； - 0.57%氯化鈉；以及 - 0.0%至0.5%硫代硫酸鈉；通常0%硫代硫酸鈉，以及 - 水。
在該方法之一較佳實施例中，用於上述方法中的滴眼劑調配物包含或基本上由以下組成： - 1.5%地塞米松； - 14%γ-環糊精； - 2.5%泊洛沙姆； - 0至0.2%穩定劑，例如0.1%依地酸二鈉； - 0至1%滲壓調節劑，例如0.57%氯化鈉； - 0%至0.6%添加劑，用於防止地塞米鬆之氧化，例如介於0.1%與0.5%之間，或介於0.2%與0.4%之間的添加劑，用於防止皮質類固醇之氧化，通常為硫代硫酸鈉； 以及 - 水； 其中%為基於組成物體積之重量%。
上述組成物實施例之進一步特徵在於組成物之最終pH值在4.0與6.0之間，較佳在4.3與5.7之間且更佳在4.5與5.5之間。
上述組成物實施例之進一步特徵在於組成物中的山梨酸或其鹽之量基於組成物體積按山梨酸或山梨酸鹽之重量計可為0.01%(w/v)至5%(w/v)，具體0.1%(w/v)至2%(w/v)，較佳0.2%(w/v)至1%(w/v)，更佳0.2%(w/v)至0.8%(w/v)。
此外，該組成物僅包含山梨酸或山梨酸鹽作為防腐劑。不添加額外的抗微生物防腐劑。因此，用於本揭露之水性組成物中的抗微生物防腐劑基本上由山梨酸或山梨酸鹽組成。在一些實例中，防腐劑由山梨酸或山梨酸鹽組成。
抗微生物防腐劑不包含選自由以下組成之群的習知局部眼用抗微生物劑：氯化苯銨、氯化苯索寧、對羥苯甲酸丁酯、氯丁醇、對羥苯甲酸甲酯、聚四級銨鹽-1、對羥苯甲酸丙酯或氧化性抗微生物防腐劑，包括過硼酸鹽、鋅或亞氯酸根離子。
本揭露之水性組成物較佳包含在多劑量滴眼劑容器中。習知的三件式眼用容器由三個塑料部件組裝而成，以確保瓶子的密封性：一個瓶子或核心容器；一個尖端或眼用滴管，能夠將液體作為液滴分配；及一個螺帽，能夠打開並關閉整個容器系統。整個系統通常由不同密度之聚烯烴熱塑性材料製成，並且容器及滴管(低密度聚乙烯)較佳皆由LDPE製成。在第一次打開容器系統之前，容器能夠保持產品之完整性，包括其無菌性。在第一次打開容器之後，藉由組成物中抗微生物防腐劑之存在來確保液體調配物之微生物污染的預防持續約四週。
在具體實施例中，本揭露之多劑量滴眼劑容器具有1、2、5或10 ml之總體積。瓶子可部分填充或填充至其最大總體積，以便調整至多一個月之治療性處理。
多劑量滴眼劑容器包含本揭露之水性組成物。它較佳包含上述較佳實施例之水性組成物。 實施例
第1項. 一種水性組成物，其包含 - 藥物/環糊精複合物，其包含藥物及α-、β-或γ-環糊精；以及 - 抗微生物防腐劑，其包含山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽或基本上由山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽組成。
第2項. 根據第1項之水性組成物，其中該藥物選自由以下組成之群：ace抑制劑、激酶抑制劑、影響基底膜之劑、影響內皮細胞生長之劑、腎上腺素促效劑或阻斷劑、膽鹼能促效劑或阻斷劑、醛醣還原酶抑制劑、鎮痛劑、麻醉劑、抗過敏劑、抗炎劑、類固醇型抗炎劑、抗高血壓劑、抗細菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗青光眼劑、降眼壓劑、前列腺素類似物、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑及抗血管生成劑、氯離子通道活化劑、用於治療炎性疾病之NLRP3炎性體小分子抑制劑、MCC-950、依可碘酯及阿托品，較佳為地塞米松。
第3項. 根據第1項或第2項之水性組成物，其中該環糊精為γ-環糊精，較佳為天然γ-環糊精。
第4項. 根據第1項至第3項中任一項之水性組成物，其中該醫藥學上可接受之山梨酸鹽選自由山梨酸鉀、山梨酸鈉及山梨酸鈣組成之群。
第5項. 根據第1項至第4項中任一項之水性組成物，其中包含的山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽之濃度基於組成物之體積按山梨酸或山梨酸鹽之重量計為0.01%(w/v)至5%(w/v)，較佳0.1%(w/v))至2%(w/v)，更佳0.2%(w/v)至1%(w/v)，甚至更佳0.2%(w/v)至0.8%(w/v)。
第6項. 根據第1項至第5項中任一項之水性組成物，其中包含的α-、β-或γ-環糊精之量基於組成物之體積按環糊精之重量計為1至35%(w/v)，較佳5至30%(w/v)，更佳10至25%(w/v)。
第7項. 根據第1項至第6項中任一項之水性組成物，其為包含該等藥物/環糊精複合物之顆粒的微懸浮液，其中約5%(w/v)至約40%(w/v)，較佳10至30%(w/v)之藥物呈溶液形式，作為溶解的遊離藥物或作為溶解的藥物/環糊精複合物，並且約60%(w/v)至約95%(w/v)，較佳70至90%(w/v)之藥物呈固體藥物/環糊精複合物顆粒形式。
第8項. 根據第1項至第7項中任一項之水性組成物，其為包含該等藥物/環糊精複合物之顆粒的微懸浮液，並且固相中之平均粒度D 50為約1 μm至約100 μm，通常為1 μm至50 μm，更佳介於1與25 μm之間。
第9項. 根據第1項至第8項中任一項之水性組成物，進一步包含0.01%(w/v)至5%(w/v)，較佳0.05%(w/v)至3%(w/v)，更佳0.07%(w/v)至2.5%(w/v)，甚至更佳0.1%(w/v)至2%(w/v)之螯合劑作為穩定劑。
第10項. 根據第9項之水性組成物，其中該螯合劑為二價或多價羧酸。
第11項. 根據第10項之水性組成物，其中該螯合劑選自以下之群：乙二胺-四乙酸(EDTA)、2,2',2''-氮基三醋酸(NTA)、蘋果酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸，較佳為EDTA。
第12項. 根據第1項至第11項中任一項之水性組成物，其中pH值在3.5至9之範圍內，較佳為4.0至6.5，更佳為5.0至6.0。
第13項. 根據第1項至第11項中任一項之水性組成物，其中該藥物為地塞米松，且其中pH值在4至6之範圍內，較佳為4.5至5.7，更佳為4.5至5.5。
第14項. 根據第1項至第13項中任一項之水性組成物，其中該組成物包含約0.1至5%(w/v)，較佳0.3%(w/v)至3%(w/v)，更佳0.5%(w/v)至2%(w/v)之水溶性聚合物。
第15項. 根據第1項至第14項中任一項之水性組成物，其進一步包含選自以下之群的一或多種表面活性聚合物：泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚烷二醇、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素及聚乙烯醇。
第16項. 根據第1項至第15項中任一項之水性組成物，其進一步包含滲壓調節劑。
第17項. 根據第16項之水性組成物，其中該滲壓調節劑包含氯化鈉。
第18項. 根據第17項之水性組成物，其中該組成物包含0.01%(w/v)至0.09%(w/v)，較佳0.1%至0.7%(w/v)，更佳0.3%至0.7%之氯化鈉。
第19項. 根據第1項至第18項中任一項之水性組成物，其中該水性組成物不包含任何其他抗微生物防腐劑。
第20項. 根據第1項至第19項中任一項之水性組成物，其中該水性組成物不包含選自由以下組成之群的局部眼用抗微生物劑：氯化苯銨、氯化苯索寧、對羥苯甲酸丁酯、氯丁醇、對羥苯甲酸甲酯、聚四級銨鹽-1、對羥苯甲酸丙酯或氧化性抗微生物防腐劑，包括過硼酸鹽、鋅或亞氯酸根離子。
第21項. 根據第1項至第20項中任一項之水性組成物，其包含或基本上由以下組成： - 1%至4%地塞米松；例如1.5%或3%地塞米松， - 1%至35%γ-環糊精，例如5%至25%γ-環糊精； - 按重量計0.01%(w/v)至5%(w/v)，較佳0.1%(w/v)至2%(w/v)，更佳0.2%(w/v)至1%(w/v))山梨酸或山梨酸鹽； - 視情況選用之2.2%至2.8%聚合物或2.8%至3.2%聚合物，例如2.5%或3.0%聚合物，通常為泊洛沙姆，且較佳為泊洛沙姆407； - 0至0.2%穩定劑，例如0.1%穩定劑，通常為依地酸二鈉； - 0至0.8%添加劑，用於防止地塞米鬆之氧化，例如介於0.1%與0.5%之間，或介於0.2%與0.4%之間的添加劑，用於防止皮質類固醇之氧化，通常為酚類抗氧化劑或還原劑，諸如水溶性天然抗氧化劑，且更佳為硫代硫酸鈉； - 0至1%滲壓調節劑，例如0.57%電解質，通常為氯化鈉； - 介於4.5與5.5之間的pH值，以及 - 水； 其中%為基於組成物體積之重量%。
第22項. 根據第21項之水性組成物，其為包含地塞米松與γ-環糊精之固體複合物的懸浮液。
第23項. 根據第21項或第22項中任一項之水性組成物，其為微懸浮液，較佳在直徑為1 μm至10 μm之微粒中含有80%至95%之皮質類固醇。
第24項. 根據第1項至第23項中任一項之水性組成物，其為多劑量眼用組成物。
第25項. 一種多劑量滴眼劑容器，包含根據第1項至第24項中任一項之水性組成物，較佳體積介於2 mL與10 mL之間，且更佳介於2.5 mL與5 mL之間。
第26項. 根據第1項至第24項中任一項之水性組成物，其係用於局部治療視網膜疾病。
第27項. 根據第1項至第25項中任一項之水性組成物，其係用於治療眼後段及/或眼前段之病狀。
第28項. 根據第26項之使用的水性組成物，其中該病狀選自以下之群：年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變(DR)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、早產兒視網膜病變、病理性脈絡膜新生血管形成(CNV)及眼部手術後的炎症，通常為白內障手術後的炎症。
第29項. 一種用於治療有此需要之受試者的眼後段及/或眼前段之病狀的方法，該方法包含向該受試者之眼表面局部施用根據第1項至第24項中任一項之水性組成物，該水性組成物包含作為活性成分之藥物，其量將治療有效量之該藥物遞送至該一或多個眼段。
第30項. 一種用於避免包含環糊精之滴眼劑調配物被微生物污染之方法，該方法包含在該滴眼劑調配物中添加抗微生物防腐有效量之山梨酸或其醫藥學上可接受之鹽。
第31項. 根據第30項之方法，其中該滴眼劑調配物包含在多劑量滴眼器中，該滴眼器較佳由不同密度之聚烯烴熱塑性材料製成，較佳由LDPE製成。
第32項. 一種用於製造包含環糊精之滴眼劑調配物的方法，該方法包含 (i) 提供包含藥物/環糊精複合物之滴眼劑調配物，該複合物包含藥物及α-、β-或γ-環糊精；以及 (ii) 在該滴眼劑調配物中添加抗微生物防腐有效量之山梨酸或其醫藥學上可接受之鹽。 實例
鑒於以上描述及以下實例，普通熟習此項技術者將能夠在不進行過度實驗之情況下實施所要求保護之發明。給出之實例不應被視為排他性的，而僅僅說明本發明所設想之許多實施例中的幾個。 量測方法粒度直徑D 50
顆粒諸如活性醫藥成分與環糊精之固體複合物的D 50直徑亦稱為中值直徑或粒度分佈之中值。直徑D 50對應於累積分佈中50%處的粒徑值。例如，若D 50為5 μm，則樣品中50%之顆粒大於5 μm且50%之顆粒小於5 μm。直徑D 50通常用來表示一組顆粒之粒度。
直徑D 50藉由鐳射繞射粒度分析來量測。對於包含活性醫藥成分之複合物的粒度，粒度係根據Pharm. Eur. 2.9.31 (Particle size analysis by laser diffraction, Jan 2010)藉由鐳射繞射粒度分析採用下列參數來量測： Mastersizer方法說明：
儀器 Malvern Mastersizer 3000 Hydro MV
軟體 Mastersizer v 3.70
顆粒類型 不透明顆粒(夫朗和斐近似)
分散劑 Ⅰ型水
分散劑之折射率 1.33
背景量測持續時間 10秒
樣品量測持續時間 1秒
量測次數 15
遮光度下限 2%
遮光度上限 20%
量測模式 自動啟動，穩定時間為0.2秒
攪拌器速度 1200 rpm
分析模型 通用
靈敏度 正常，開啟「細粉」模式
結果類型 體積分佈
樣品製備 藉由搖動手動均化
樣品尺寸 500 μl
量測之間的清潔 自來水漂洗三次，並用Ⅱ型水漂洗一次
使用Olympus BX43光學顯微鏡對樣品之分析係根據Pharm.Eur.2.9.37進行的。在不同放大倍數(至多40倍)下掃描1 μl手動均化之滴眼劑。藉助於所配備之Olympus LC30數位相機及LCmicro v2.2軟體對顯微照片進行處理。 固體複合物中藥物之百分比及溶解藥物之百分比
固體複合物形式之藥物量及溶解藥物之量藉由在攝氏22-23度之溫度下以6000 rpm離心組成物20-30分鐘而獲得。
溶解藥物之量對應於藉由高效液相層析所量測的上清液中之藥物量。
固體複合物形式之藥物百分比藉由下式獲得： 固體複合物形式之%藥物 = ×100 其中 「總藥物」為引入組成物中的藥物總量，單位為mg/mL；並且 「溶解藥物」為上清液中之藥物量，單位為mg/mL。
溶解藥物之百分比藉由下式獲得： %溶解藥物 = 100 - 固體複合物形式之%藥物 實例 1 ：抗微生物防腐系統篩選
將若干種常用及自監管角度經批准用於局部眼用藥物之抗微生物防腐劑與地塞米松眼用懸浮液(包括天然γ-環糊精)一起進行頭對頭測試。由於調配物之pH值可能會影響抗微生物活性之功效，因此所有樣品之pH值均設為5.0，此為確保其最佳穩定性的調配物之靶pH值。
根據US-FDA資料庫(「非活性成分清單」)，自監管角度來看，每種評估的防腐劑之濃度均設定在其最大可接受限度。 抗微生物防腐劑資訊：
ID CAS-RN MW 水溶度(在20℃下) 溫度穩定性 已知適合用於抗微生物活性之 pH 值
BAK 63449-41-2 283.88 高 (75%) 穩定的 4-10
BZT 121-54-0 448.10 良好 (5-18%) 穩定的 4-10
CBT 57-15-8 177.46 低 (0.8%) ＜65℃ 4-10
PQD 75345-27-6 557 /2500 良好 (＞40%) 穩定的 4-10
SA 110-44-1 112.13 低 (0.15%) 低 4-5
KS 24634-61-5 150.2 良好 (＞50%) 中等 4-5
PB
BPB 94-26-8 194.23 低 是 4-8
MPB 99-76-3 152.15 (0.25%) 4-8
PPB 94-13-3 180.2 4-8
BAK：氯化苯銨 BZT：氯化苯索寧 PQD：Polyquad ®(聚四級銨鹽-1) CBT：氯丁醇 SA：山梨酸 KS：山梨酸鉀 對羥苯甲酸酯(PB)：BPB：對羥苯甲酸丁酯，MPB：對羥苯甲酸甲酯，PPB：對羥苯甲酸丙酯 調配物表：
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6 樣品7 樣品8
基料調配物 所有樣品之基料組成相同：
(地塞米松 (1)(基料)：1.5%/γ-環糊精 (1)：14%/泊洛沙姆407 (1)：2.5%/硫代硫酸鈉五水合物 (1)：0.471%/EDTA (1)：0.10%/氯化鈉 (1)：0.57%/純淨水 (1)：Q.S.100g /最終pH 5.0)
抗微生物防腐劑
BAK (3) n/a 0.03% n/a n/a n/a n/a n/a n/a
BZT (1) n/a n/a 0.02% n/a n/a n/a n/a n/a
PQD n/a n/a n/a 0.001% n/a n/a n/a n/a
CBT (1) n/a n/a n/a n/a 1.1% n/a n/a n/a
對羥苯甲酸酯混合物 (2) n/a n/a n/a n/a n/a 參見(2) n/a n/a
SA (1) n/a n/a n/a n/a n/a n/a 0.2% n/a
KS (1) n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a 0.47%
(1)USP-NF材料品質等級 % % w/w 相當於g/100g (2)對羥苯甲酸酯混合物：EP/USP-NF/對羥苯甲酸丁酯：0.05%+ 對羥苯甲酸甲酯：0.02%+ 對羥苯甲酸丙酯：0.2% (3)BAK等級：EP/USP-NF/烷基部分含量：65.8%C 12、34.2%C 14、0.0%C 16抗微生物防腐功效方法：
為了評估抗微生物防腐劑，根據USP-NF及EP標準進行抗微生物功效測試(AET) - USP-NF：「美國藥典」專論＜51＞ - EP：「歐洲藥典」專論 ＜50103＞
彼等AET包括用特定的微生物菌株挑戰含有一定濃度之抗微生物防腐劑的藥物調配物。結果以微生物減少形式提供，以對數單位表示。根據下表，驗收準則對於各標準(US或EU)係特定的。要宣佈通過測試，必須在為期28天內達成所有準則。若錯過至少一個準則，則整個測試宣告失敗。 AET驗收準則(微生物負荷減少，以Log單位計)
讀取時間點： 6小時 24小時 7天 14天 28天
* NLT 2 Log * NLT 3 Log * n/a n/a * 無恢復
EU (Crit A.) (Crit A.) (Crit A.) (Crit A.)
假單胞菌屬 * n/a * NLT 1 Log * NLT 3 Log * 無增加
銅綠假單胞菌 (Crit. B) (Crit. B) (Crit. B) (Crit. B)
USA n/a n/a NLT 1 Log NLT 3 Log 無增加
* NLT 2 Log * NLT 3 Log * n/a n/a * 無恢復
EU (Crit A.) (Crit A.) (Crit A.) (Crit A.)
葡萄球菌 * n/a * NLT 1 Log * NLT 3 Log * 無增加
金黃色葡萄球菌 (Crit. B) (Crit. B) (Crit.B) (Crit.B)
USA n/a n/a NLT 1 Log NLT 3 Log 無增加
n/a n/a * NLT 2 Log * n/a * 無增加
EU (Crit A.) (Crit A.) (Crit A.)
白色念珠菌 * n/a * NLT 1 Log * 無增加
(Crit.B) (Crit.B) (Crit.B)
USA n/a n/a 無增加 無增加 無增加
EU n/a n/a * NLT 2 Log * n/a * 無增加
(Crit A.) (Crit A.) (Crit A.)
巴西麯黴 * n/a * NLT 1 Log * 無增加
(Aspergillus brasiliensis) (Crit.B) (Crit.B) (Crit.B)
USA n/a n/a 無增加 無增加 無增加
EU 大腸桿菌 USA n/a n/a n/a n/a n/a
n/a n/a NLT 1 Log NLT 3 Log 無增加
- NLT：不少於 - n/a : 不適用 - 在EU中，若準則A不匹配，則準則B為可接受的，其中有一些額外調整
根據目前的知識，該三種微生物挑戰測試(AET)，過去亦稱為防腐劑功效測試(PET)，或多或少難以通過。眾所周知，EP/A測試為最難通過的。EB/B比EB/A難度低。USP-NF測試通常難度較低，或有時等同於EP/B。 抗微生物防腐功效結果(pH 5.0)：
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6 樣品7 樣品8
防腐劑 PF (1) BAK BZT PQD CBT PBN SA KS
AET結果(USP) 失敗 失敗 失敗 失敗 失敗 失敗 通過 通過
AET結果(EP) 失敗 失敗 失敗 失敗 失敗 失敗 失敗 失敗
(1)：不含防腐劑
由實例中可得出結論，所測試之抗微生物劑中沒有一種在地塞米松調配物(包括 γ-環糊精)下有效，山梨酸衍生物除外：山梨酸及山梨酸鉀。
山梨酸鹽衍生物能夠符合USP-NF AET之驗收準則，但不符合EP標準關於本實例調配物之驗收準則。 實例 2 ：山梨酸鹽衍生物 (pH 4 至 6)
在兩個不同pH值下製備兩種地塞米松眼用懸浮液調配物：pH 4.0及pH 6.0。對於各調配物，皆評估兩種不同的山梨酸鹽衍生劑之功效，以便根據USP-NF方法比較它們可能的抗微生物行為。 調配物表及AET結果：
樣品9 樣品10 樣品11 樣品12
基料調配物 所有樣品之基料組成相同： (地塞米松 (1)(基料)：1.5%/γ-環糊精 (1)：14%/泊洛沙姆407 (1)：2.5%/硫代硫酸鈉五水合物 (1)：0.471%/EDTA (1)：0.10%/氯化鈉 (1)：0.57%/純淨水 (1)：Q.S.100g /鹽酸或氫氧化鈉Q.S.靶pH值)
SA (1) 0.2% 0.2% n/a n/a
KS (1) n/a n/a 0.47% 0.47%
最終pH值 4.0 6.0 4.0 6.0
AET結果(USP-NF方法) 通過 失敗 (接近通過) 通過 失敗 (接近通過)
(1)USP-NF材料品質等級
可得出以下結論，山梨酸與山梨酸鉀具有相似的抗微生物防腐概況，在所測試之pH範圍內具有相同活性。對於這兩種化合物，抗微生物活性皆受pH值之影響。此抗微生物活性在低於6.0之pH值下，通常在介於4.0與5.7之間，更佳介於4.5與5.5之間的pH值下與USP-NF相匹配。 實例 3: 穩定性應力測試
實例2表明山梨酸鹽衍生物可在含有γ-環糊精之眼用組成物中用作抗微生物防腐系統。為了評估山梨酸鹽衍生物在該種組成物中之穩定性性能，對包括山梨酸或山梨酸鉀之兩種組成物進行溫度應力測試。該測試包括在玻璃容器中對組成物進行高壓滅菌，應用三個連續的121℃/20 min循環。該種溫度暴露並不代表此類產品之常規儲存條件，但它可用於自願降解調配物並且可能偵測測試樣品之間的一些差異。該測試亦包括一個「不含防腐劑」之樣品作為參考點(參考樣品1)。 調配物表：
樣品13 樣品14 參考樣品1
基料調配物 所有樣品之基料組成相同： (地塞米松 (1)(基料)：1.5%/γ-環糊精 (1)：14%/泊洛沙姆407 (1)：2.5%/硫代硫酸鈉五水合物 (1)：0.471%/EDTA (1)：0.10%/氯化鈉 (1)：0.57%/純淨水 (1)：Q.S.100g /最終pH 5.0)
SA (2) 0.2% n/a n/a
KS (3) n/a 0.47% n/a
(1)：USP-NF材料品質等級 - (2)：山梨酸 - (3)：山梨酸鉀 穩定性結果(在3次熱暴露(三個高壓滅菌循環)後：
ID 樣品13 樣品14 樣品1
產品品質屬性 測試 驗收 準則 SA (0.2%) KS (0.47%) 不含 防腐劑
產品態樣 白色均質懸浮液 符合 符合 符合
pH值 NMT 10%pH單位變化 符合 (+5.5%) 符合 (+6.9%) 符合 (+3.0%)
滲透壓 NMT 10%變化 (mOsmol/kg) 符合 (+3.7%) 符合 (+3.0%) 符合 (+2.4%)
地塞米松檢定 (HPLC) NMT 5%變化 符合 (-1.4%) 符合 (-1.9%) 符合 (-3.1%)
防腐劑檢定 (HPLC) NMT 30%變化 失敗 (-41.6%) 符合 (-29.9%) n/a
STS檢定 (HPLC) NMT 30%變化 符合 (-11.2%) 符合 (-16.4%) 符合 (-6.3%)
地塞米松雜質α (HPLC) NMT 10%含量 符合 (6.6% w/v) 符合 (6.6% w/v) 符合 (5.4% w/v)
未鑑定之地塞米松總雜質 (HPLC) NMT 1%含量 符合 (0.4% w/v) 符合 (0.6% w/v) 符合 (0.7% w/v)
- NMT：不多於 - STS：硫代硫酸鈉 - 雜質α：熱暴露後的地塞米鬆之主要降解產物
似乎山梨酸與山梨酸鉀在玻璃容器中在pH 5下在γ-環糊精調配物中之穩定性概況略有不同。在包括地塞米鬆之此具體實例中，山梨酸鉀似乎更穩定。
山梨酸鉀之穩定性概況符合並且匹配所有驗收準則。值得注意地，這兩種山梨酸鹽衍生物對此具體實例中用作原料藥之地塞米松具有較小的穩定效應(主要雜質略多，但總地塞米松含量下降較少)。
自穩定性角度來看，山梨酸與山梨酸鉀皆可用於含有γ-環糊精之組成物中。對於該種組成物，另外納入地塞米松山梨酸鉀係較佳的。 實例 4 ： 山梨酸鉀之最小有效劑量測定
樣品15 樣品16 樣品17 樣品18 樣品14
抗微生物防腐劑 ( 山梨酸鉀 )濃度調配物 0.047% w/v( Y - 90%) 0.117% w/v( Y - 75%) 0.235% w/v( Y - 50%) 0.352% w/v( Y - 25%) 最大「調節」劑量 0.47%(= Y)
基料調配物 地塞米松(基料)：1.5%/γ-環糊精：14%/泊洛沙姆407：2.5%/硫代硫酸鈉五水合物：0.47%/EDTA (1)：0.10%/氯化鈉：0.57%/純淨水： Q.S.100g /最終pH 5.0
AET-USP/NF ＜51＞ 失敗 失敗 通過 通過 通過
作為上述地塞米松滴眼劑調配物之結論，用作抗微生物劑的山梨酸鉀之最小有效劑量為0.235%w/v(根據USP-NF AET方法)。 實例 5 ： 一些調配物賦形劑之影響：
上述滴眼劑調配物包括兩種旨在專門穩定地塞米鬆活性成分的賦形劑：用作抗氧化劑之硫代硫酸鈉(STS)與用作穩定劑之EDTA。
EDTA為醫藥賦形劑，亦已知提高一些抗微生物防腐劑之功效。EDTA本身不足以被視為抗微生物防腐劑，但它有時被視為防腐劑助劑，例如與四級銨鹽劑或對羥苯甲酸酯一起使用時。相反，對於一些其他抗微生物防腐劑，如汞衍生物，包括硫柳汞及硝酸苯汞，在EDTA存在下抗微生物防腐活性會降低 (Handbook of Pharmaceutical excipients, 第 6 版, Pharmaceutical Press editions, 2009, 「Edetic acid」專論)。
STS及EDTA已包含在地塞米松調配物之實例中，以專門改良此皮質素隨時間之長期儲存穩定性。然而，在調配物中含有除皮質素以外的其他活性化合物之情況下，瞭解這兩種賦形劑是否會對調配物之抗微生物防腐活性產生影響將很有幫助。
為了研究該問題，設計了三個樣品，包括以其最大允許濃度使用的山梨酸鉀，以評估STS及EDTA對由山梨酸鹽衍生物所提供的抗微生物防腐功效之影響。
樣品19 樣品20 樣品21
基料調配物 地塞米松(基料)：1.5%/γ-環糊精：14%/泊洛沙姆407：2.5%/山梨酸鉀：0.47%/氯化鈉：0.57%/純淨水：Q.S.100g /最終pH 5.0
EDTA 0.1% n/a n/a
STS n/a 0.471% n/a
AET-USP/NF ＜51＞ 通過 通過 通過
AET - EP/A 失敗 失敗 失敗
AET - EP/B 通過 通過 通過
結果表明，EDTA與STS皆未對山梨酸鉀之抗微生物防腐活性產生改良的影響。令人驚訝地，在不存在至少一種彼等化合物之情況下，山梨酸鹽衍生物之抗微生物防腐活性甚至得以改良：符合EP/AET之準則B要求，而在存在這兩種賦形劑時情況並非如此(僅在此情況下符合USP/AET準則)。
作為結果，自微生物學角度來看，可藉由山梨酸或其一種鹽來對包含藥物/γ-環糊精複合物之液體調配物防腐。此外，可注意到山梨酸鹽衍生物之抗微生物活性與STS或EDTA之劑量成反比。含有藥物/環糊精複合物之調配物中的EDTA濃度越低，山梨酸鹽衍生物之抗微生物防腐功效便越高。因此，本揭露提供一種水性組成物，其具有減少劑量之STS或EDTA，同時亦顯示出經改良之抗微生物防腐活性。
上述實例顯示，在各種醫藥賦形劑存在下，山梨酸及山梨酸鉀在低防腐劑濃度下對含有固體地塞米松/環糊精複合物之水性滴眼劑微懸浮液呈現出優異的抗微生物防腐效果。以下實例表明，當地塞米松由其他活性醫藥成分(API)(諸如多佐胺、依維莫司及拉坦前列素)替代時，抗微生物防腐效果得以保持。 實例 6 ： 水性多佐胺 / 環糊精微懸浮液：
水性多佐胺/環糊精微懸浮液調配物之組成如下：1.1%(w/v)多佐胺鹽酸鹽(Curia, Spain)、7.0%(w/v) γ-環糊精、0.1%(w/v) EDTA、0.05%(w/v)泰洛沙泊、0.5%(w/v)羥丙基甲基纖維素(Metolose 90SH-4000SR)、0.47%(w/v)山梨酸鉀、鹽酸Q.S.至pH 5.0以及水(USP 1型)Q.S。最終產品之pH值為4.99，且64%之藥物呈固體藥物/環糊精微粒形式。該調配物通過了USP/NF之抗微生物功效測試(AET)，但未通過AET - EP/A及AET - EP/B。 實例 7 ： 水性依維莫司 / 環糊精微懸浮液：
水性依維莫司/環糊精微懸浮液之組成如下：0.025%(w/v)依維莫司(BrightGene, China)、10%(w/v) γ-環糊精、0.1%(w/v) EDTA、0.1%( w/v)泰洛沙泊、0.47%(w/v)山梨酸鉀、鹽酸Q.S.至pH 5.0以及水(USP 1型)Q.S。最終產品之pH值為5.01，且62%之藥物呈固體藥物/環糊精微粒形式。該調配物通過了USP/NF之AET及EP之B測試，但未通過EP之AET A測試。 實例 8 ： 水性拉坦前列素 / 環糊精微懸浮液：
水性拉坦前列素/環糊精微懸浮液之組成如下：0.005%(w/v)拉坦前列素(Chemodex Ltd., Switzerland)、1.6%(w/v) γ-環糊精、0.1%(w/v) EDTA、0.1%(w/v)、0.25%(w/v)羥丙基甲基纖維素(Metolose 90SH-4000SR)、0.5%(w/v)氯化鈉、0.47%(w/v)山梨酸鉀、鹽酸Q.S.至pH 5.0以及水(USP 1型)Q.S。最終產品之pH值為5.00，且8%之藥物呈固體藥物/環糊精微粒形式。該調配物通過了USP/NF之AET及EP之B測試，但未通過EP之AET A測試。
無
無
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (15)

  1. 一種水性組成物，其包含 - 藥物/環糊精複合物，其包含一藥物及α-、β-或γ-環糊精；以及 - 一抗微生物防腐劑，其包含山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽或基本上由山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽組成。
  2. 如請求項1所述之水性組成物，其中該藥物選自由以下組成之群：ace抑制劑、激酶抑制劑、香草素受體(TRPV1)拮抗劑、影響基底膜之劑、影響內皮細胞生長之劑、腎上腺素促效劑或阻斷劑、膽鹼能促效劑或阻斷劑、醛醣還原酶抑制劑、鎮痛劑、麻醉劑、抗過敏劑、抗炎劑、類固醇型抗炎劑、抗高血壓劑、抗細菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗青光眼劑、降眼壓劑、前列腺素類似物、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑及抗血管生成劑、氯離子通道活化劑、用於治療炎性疾病之NLRP3炎性體小分子抑制劑、MCC-950、依可碘酯及阿托品，較佳為地塞米松。
  3. 如請求項1或2所述之水性組成物，其中該環糊精為γ-環糊精，較佳為天然γ-環糊精。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之水性組成物，其中該醫藥學上可接受之山梨酸鹽選自由山梨酸鉀、山梨酸鈉及山梨酸鈣組成之群。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之水性組成物，其中包含的山梨酸或醫藥學上可接受之山梨酸鹽之濃度基於該組成物之體積按山梨酸或山梨酸鹽之重量計為0.01%(w/v)至5%(w/v)，較佳0.1%(w/v))至2%(w/v)，更佳0.2%(w/v)至1%(w/v)，甚至更佳0.2%(w/v)至0.8%(w/v)。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之水性組成物，其中該組成物之pH值低於7，較佳在4.0至6.5之間，更佳在5.0至6.0之間，甚至更佳在4.5與5.5之間。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之水性組成物，其中α-、β-或γ-環糊精之含量基於該組成物之體積按環糊精之重量計為1至35%(w/v)，較佳5至30%(w/v)，更佳10至25%(w/v)。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之水性組成物，其中該水性組成物不包含任何其他抗微生物防腐劑，具體而言，該水性組成物不包含選自由以下組成之群的局部眼用抗微生物劑：氯化苯銨、氯化苯索寧、對羥苯甲酸丁酯、氯丁醇、對羥苯甲酸甲酯、聚四級銨鹽-1、對羥苯甲酸丙酯或氧化性抗微生物防腐劑，包括過硼酸鹽、鋅或亞氯酸根離子。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之水性組成物，其包含或基本上由以下組成： - 1%至4%地塞米松；例如1.5%或3%地塞米松， - 1%至35%γ-環糊精，例如5%至25%γ-環糊精； - 按重量計0.01%(w/v)至5%(w/v)，較佳 0.1%(w/v)至2%(w/v)，更佳0.2%(w/v)至1%(w/v)山梨酸或山梨酸鹽； - 視情況選用之2.2%至2.8%聚合物或2.8%至3.2%聚合物，例如2.5%或3.0%聚合物，通常為泊洛沙姆； - 0至0.2%穩定劑，例如0.1%穩定劑，通常為依地酸二鈉； - 0至0.8%添加劑，用於防止地塞米鬆之氧化，例如介於0.1%與0.5%之間，或介於0.2%與0.4%之間的添加劑，用於防止皮質類固醇之氧化，通常為酚類抗氧化劑或還原劑，諸如水溶性天然抗氧化劑，且更佳為硫代硫酸鈉； - 0至1%滲壓調節劑，例如0.57%電解質，通常為氯化鈉； - 介於4.5與5.5之間的pH值，以及 - 水； 其中%為基於該組成物之體積的重量%。
  10. 如請求項9所述之水性組成物，其為包含地塞米松與γ-環糊精之固體複合物的一懸浮液。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之水性組成物，其為一多劑量眼用組成物。
  12. 一種多劑量滴眼劑容器，包含如請求項1至11中任一項所述之一水性組成物，較佳一體積介於2 mL與10 mL之間，且更佳介於2.5 mL與5 mL之間。
  13. 如請求項1至11中任一項所述之水性組成物，其係用於局部治療視網膜疾病。
  14. 如請求項13所述使用之水性組成物，其中該病狀選自以下之群：年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變(DR)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、早產兒視網膜病變、病理性脈絡膜新生血管形成(CNV)及眼部手術後的炎症，通常為白內障手術後的炎症。
  15. 一種用於製造包含環糊精之一滴眼劑調配物的方法，該方法包含 (i) 提供包含藥物/環糊精複合物之一滴眼劑調配物，該複合物包含一藥物及α-、β-或γ-環糊精；以及 (ii) 在該滴眼劑調配物中添加一防腐有效量之山梨酸或其醫藥學上可接受之鹽。
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