TW202345895A - 在用於治療瀰漫性大型ｂ細胞淋巴瘤之組合療法中針對ｃｄ３和ｃｄ２０之雙特異性抗體 - Google Patents
在用於治療瀰漫性大型ｂ細胞淋巴瘤之組合療法中針對ｃｄ３和ｃｄ２０之雙特異性抗體 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供使用與CD3及CD20結合之雙特異性抗體與來那度胺或依魯替尼及來那度胺之組合以臨床治療人類個體之瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如復發及/或難治性瀰漫性大型B細胞淋巴瘤)之方法。
Description
本發明係關於靶向CD3和CD20兩者之雙特異性抗體及使用此類抗體與來那度胺(lenalidomide)之組合或與來那度胺及依魯替尼(ibrutinib)之組合以治療瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)，例如復發及/或難治性DLBCL。亦提供有利治療方案。
DLBCL係最常見的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，且標準第一線療法係R-CHOP。此組合對於新診斷DLBCL整體族群之治癒率係介於60%與70%之間(Sehn et al.,
Blood2007;109:1867-61)。嘗試改善第一線療法之結果(包括強化劑量及添加其他藥劑以強化方案)無法提供足夠證據以改變標準照護。
影響第一線治療之CR率、疾病復發及OS之風險因子係包括於國際預後指數(IPI)或改良版IPI(R-IPI)中：年齡＞60歲、ECOG＞1或KPS＜60、LDH＞ULN；結外疾病＞1(2或更多)及第3或4期疾病(Project et al.,
N Engl J Med1993;329:987-994；Sehn et al.，同上)。雖然在標準第一線R-CHOP後，良好風險組(1至2個IPI因子)中之患者具有80%之4年PFS，但不良風險(高風險)組(3至5個IPI因子)中45%之患者僅達成55%之4年PFS及OS(Sehn et al.，同上)。
鑒於不良風險個體對於目前可用治療之有限療效及長期反應，需要新穎且有效治療。
本文提供藉由投予與CD3及CD20結合之雙特異性抗體與來那度胺之組合或與來那度胺及依魯替尼之組合，特別是有利臨床治療方案以治療患有瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)，例如復發及/或難治性(R/R)DLBCL之人類個體之方法。
在一個態樣中，本文提供治療人類個體之DLBCL(例如R/R DLBCL)之方法，該方法包含向個體投予依可利單抗與來那度胺或與來那度胺及依魯替尼之組合，例如該方法包含向個體投予有效量的來那度胺及依可利單抗或依魯替尼、來那度胺及依可利單抗。
在一個態樣中，本文提供治療人類個體之DLBCL(例如R/R DLBCL)之方法，該方法包含向個體投予雙特異性抗體(例如皮下)及有效量的來那度胺(例如口服)或有效量的來那度胺(例如口服)及依魯替尼(例如口服)，其中雙特異性抗體包含：
(i)第一結合臂，其包含第一抗原結合區，該第一抗原結合區與人類CD3ε結合且包含可變重鏈(VH)區及可變輕鏈(VL)區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：6之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：7之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列；及
(ii)第二結合臂，其包含第二抗原結合區，該第二抗原結合區與人類CD20結合且包含VH區及VL區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：13之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：14之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，
其中雙特異性抗體係以24 mg或48 mg的劑量投予，且其中來那度胺及雙特異性抗體及可選地依魯替尼係以28天週期投予。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體係以24 mg的劑量(或約該劑量)投予。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係以48 mg的劑量(或約該劑量)投予。
在一個實施態樣中，雙特異性抗體係以24 mg或48 mg的劑量每週投予一次(每週投予)達例如2.5個28天週期。在一些實施態樣中，雙特異性抗體在每二週投予之後係每四週投予一次達例如至少8個28天週期，例如直到疾病進展或不可接受之毒性。在一進一步實施態樣中，雙特異性抗體之預備性劑量(例如0.16 mg或約0.16 mg)係在投予第一個每週劑量24 mg或48 mg之前二週投予。在一些實施態樣中，在投予預備性劑量之後且在投予每週劑量24 mg或48 mg之前，投予雙特異性抗體之中間劑量(例如0.8 mg或約0.8 mg)。在一些實施態樣中，預備性劑量係在中間劑量之前1週投予，且中間劑量係在第一個每週劑量24 mg或48 mg之前1週投予。
在一些實施態樣中，依魯替尼係在28天週期中每天投予一次(每日投予)達例如至多24個28天週期，或至少24個28天週期，諸如24個28天週期。在一個實施態樣中，依魯替尼係以約420 mg/天，諸如420 mg/天的劑量投予。在一個實施態樣中，依魯替尼係以約560 mg/天，諸如560 mg/天的劑量投予。
在一些實施態樣中，來那度胺係在28天週期(例如在28天週期之週期1至週期12)的第1天至第21天中一天投予一次。在一些實施態樣中，來那度胺係以約25 mg，諸如25 mg的劑量在28天週期的週期1至12投予。在一些實施態樣中，來那度胺係以約20 mg，諸如20 mg的劑量在28天週期的週期1至週期24投予。
在一些實施態樣中，來那度胺及可選地依魯替尼及雙特異性抗體係在同一天投予，例如週期1至3的第1、8、15及22天及週期4至12的第1天，或週期1至3的第1、8、15及22天及週期4至24的第1天。
在一些實施態樣中，投予係以28天週期實施，其中：
(a)該雙特異性抗體係投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4及以後中，24 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係在週期1及以後的第1至21天投予；且
(c)依魯替尼係可選地在週期1及以後的第1至28天投予。
在一些實施態樣中，投予係以28天週期實施，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至12中，24 mg的劑量係在第1天投予；且
(b)來那度胺係以25 mg/天的劑量在週期1至12的第1至21天口服投予。
在一些實施態樣中，投予係以28天週期實施，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，24 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以560 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
在一些實施態樣中，投予係以28天週期實施，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，24 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以420 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
在一些實施態樣中，投予係以28天週期實施，其中：
(a)該雙特異性抗體係投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期3及以後中，48 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係在週期1及以後的第1至21天投予；且
(c)依魯替尼係可選地在週期1及以後的第1至28天投予。
在一些實施態樣中，投予係以28天週期實施，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至12中，48 mg的劑量係在第1天投予；且
(b)來那度胺係以25 mg/天的劑量在週期1至12的第1至21天口服投予。
在一些實施態樣中，投予係以28天週期實施，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，48 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以560 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
在一些實施態樣中，投予係以28天週期實施，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，48 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以420 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體係皮下投予。在一些實施態樣中，依魯替尼係口服投予。在一些實施態樣中，來那度胺係口服投予。
在一些實施態樣中，DLBCL係經組織學確認之CD20+疾病。在一些實施態樣中，DLBCL係具有MYC及BCL-2及/或BCL-6轉位(雙命中或三命中)之高惡性度B細胞淋巴瘤。在一些實施態樣中，DLBCL係3B級濾泡性淋巴瘤。在一些實施態樣中，DLBCL係復發及/或難治性DLBCL。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體之第一抗原結合區包含：VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：1、2及3所示之胺基酸序列；及VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：4、序列GTN及SEQ ID NO：5所示之胺基酸序列；且第二抗原結合區包含：VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：8、9及10所示之胺基酸序列；及VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：11、序列DAS及SEQ ID NO：12所示之胺基酸序列。在一些實施態樣中，雙特異性抗體之該第一抗原結合區包含：VH區，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列；及VL區，其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列；且第二抗原結合區包含：VH區，其包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列；及VL區，其包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體之第一結合臂係衍生自人化抗體，較佳地衍生自全長IgG1 λ抗體(例如SEQ ID NO：22)。在一些實施態樣中，雙特異性抗體之第二結合臂係衍生自人類抗體，較佳地衍生自全長IgG1 κ抗體(例如SEQ ID NO：23)。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係具有人類IgG1恆定區之全長抗體。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體包含惰性Fc區，例如其中對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的位置L234、L235及D265之位置的胺基酸分別係F、E及A之Fc區。在一些實施態樣中，雙特異性抗體包含促進雙特異性抗體形成之取代，例如其中在第一重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的F405之位置的胺基酸係L，且其中在第二重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的K409之位置的胺基酸係R，或反之亦然。在一些實施態樣中，雙特異性抗體具有惰性Fc區(例如在L234、L235及D265之取代(例如L234F、L235E及D265A))及促進雙特異性抗體形成之取代(例如F405L及K409R)兩者。在一進一步實施態樣中，雙特異性抗體包含重鏈恆定區，其包含SEQ ID NO：19及20之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體包含：分別包含(或由以下所組成)如SEQ ID NO：24及25所示之胺基酸序列之第一重鏈及第一輕鏈，及分別包含(或由以下所組成)如SEQ ID NO：26及27所示之胺基酸序列之第二重鏈及第二輕鏈。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係依可利單抗或其生物類似物。
定義如本文中所使用之用語「免疫球蛋白(immunoglobulin)」係指一類結構相關的糖蛋白，該等糖蛋白係由二對多肽鏈所組成，即一對低分子量輕(L)鏈及一對重(H)鏈，所有四個鏈藉由雙硫鍵互相連接。免疫球蛋白之結構已經廣泛表徵(見例如Fundamental Immunology Ch. 7(Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y.(1989))。簡言之，各重鏈一般包含重鏈可變區(在本文中縮寫為VH或V
H)及重鏈恆定區(在本文中縮寫為CH或C
H)。重鏈恆定區一般包含三個結構域(CH1、CH2及CH3)。鉸鏈區係介於重鏈之CH1與CH2結構域之間的區域且具高度可撓性。鉸鏈區中之雙硫鍵係IgG分子中之二個重鏈之間之交互作用的一部分。各輕鏈一般包含輕鏈可變區(在本文中縮寫為VL或V
L)及輕鏈恆定區(在本文中縮寫為CL或C
L)。輕鏈恆定區一般包含一個結構域CL。VH及VL區可進一步細分成穿插於較為保守的區域(稱為架構區(FR))之間的超變異性區域(或超變異區，其在結構定義圈環之序列及/或形式上可為超變異)，又稱為互補決定區(CDR)。各VH及VL一般係由三個CDR及四個FR組成，以下列順序自胺基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(亦見Chothia and Lesk
J Mol Biol1987;196:901‑17)。除非另外說明或上下文有所矛盾，否則在本文中之CDR序列係根據IMGT規則識別(Brochet X.,
Nucl Acids Res2008;36:W503-508; Lefranc MP.,
Nucl Acids Res1999; 27:209-12; www.imgt.org/)。除非另外說明或上下文有所矛盾，否則指稱恆定區中之胺基酸位置係根據EU編號(Edelman et al.,
PNAS. 1969; 63:78-85; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. 1991 NIH Publication No. 91-3242)。例如，SEQ ID NO：15列示IgG1重鏈恆定區之根據EU編號之胺基酸位置118至447。
如本文中所使用之用語「對應於位置…之胺基酸」係指人類IgG1重鏈中之胺基酸位置編號。在其他免疫球蛋白中之對應胺基酸位置可藉由與人類IgG1排比來發現。因此，一序列中「對應於」另一序列之胺基酸或區段之胺基酸或區段係使用一般在預設設定之標準序列排比程式諸如ALIGN、ClustalW或類似者而與其他胺基酸或區段比對之胺基酸或區段，且具有與人類IgG1重鏈至少50%、至少80%、至少90%或至少95%同一性。比對序列或序列中之區段且藉此決定序列中對應於根據本發明之胺基酸位置之位置係所屬技術領域中具有通常知識者之能力內。
在本發明之情況下，如本文中所使用之用語「抗體(antibody)」(Ab)係指免疫球蛋白分子，其具有在典型生理條件下以顯著期間之半衰期與抗原特異性結合之能力，該半衰期諸如至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約一小時、至少約二小時、至少約四小時、至少約8小時、至少約12小時、約24小時或多於24小時、約48小時或多於48小時、約3、4、5、6、7或多於7天等或任何其他相關的功能定義期間(諸如足以誘導、促進、增強及/或調節與抗體結合抗原相關之生理反應的時間及/或足以供抗體招募效應物活性的時間)。免疫球蛋白分子之重鏈及輕鏈之可變區包含與抗原交互作用之結合結構域。除非另外指明，否則用語抗體亦涵蓋多株抗體、單株抗體(mAb)、類抗體多肽、嵌合抗體及人化抗體。
如本文中所使用之用語「抗體片段(antibody fragment)」或「抗原結合片段(antigen-binding fragment)」係指免疫球蛋白分子之片段，其保留與抗原特異性結合之能力，且可藉由任何已知技術諸如酶性切割、肽合成及重組技術產生。抗體片段之實例包括：(i)Fab’或Fab片段，即由VL、VH、CL及CH1結構域所組成之單價片段，或如WO2007059782(Genmab)所述之單價抗體；(ii)F(ab')
2片段，即包含由鉸鏈區之雙硫鍵連接之二個Fab片段之雙價片段；(iii)Fd片段，其基本上由VH及CH1結構域所組成；(iv)Fv片段，其基本上由抗體之單一臂的VL及VH結構域所組成；(v)dAb片段(Ward et al
.,
Nature1989;341: 544‑46)，其基本上由VH結構域所組成且亦稱為結構域抗體(Holt et al;
Trends Biotechnol2003;21:484-90)；(vi)駱駝或奈米抗體(Revets et al;
Expert Opin Biol Ther2005;5:111-24)；及(vii)單離互補決定區(CDR)。另外，雖然Fv片段的二個結構域VL及VH係由分開之基因編碼，可使用重組方法藉由合成性連接子將兩者連接，以使彼等成為其中該VL及VH區配對以形成單價分子之單一蛋白質鏈(稱為單鏈抗體或單鏈Fv(scFv)；見例如Bird et al
.,
Science1988;
242:423-26及Huston et al
.,
PNAS1988; 85:5879-83)。此類單鏈抗體係涵蓋於用語抗體片段內，除非另外註明或由上下文清楚指示。
如本文中所使用之用語「抗體結合區(antibody-binding region)」或「抗原結合區(antigen-binding region)」係指與抗原交互作用之區域且包含VH及VL區兩者。當用語抗體在本文中使用時不僅指稱單特異性抗體，但亦指稱包含多個(諸如二或更多個，例如三或更多個)不同抗原結合區之多特異性抗體。除非另外說明或上下文清楚地有所矛盾，否則用語抗原結合區包括其係抗原結合片段(即保留與抗原特異性結合之能力)的抗體之片段。
如本文中所使用之用語「同型(isotype)」係指由重鏈恆定區基因所編碼之免疫球蛋白類型(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM)。當提及特定同型(例如IgG1)時，該用語不限於特定同型序列，例如特定IgG1序列，但係用於指示抗體的序列比起其他同型較接近該同型，例如IgG1。因此，例如IgG1抗體可為天然存在IgG1抗體之序列變體，其可包括在恆定區中之變異。
如本文中所使用之用語「雙特異性抗體(bispecific antibody)」或「bs」或「bsAb」係指具有由不同抗體序列所定義之兩個不同抗原結合區的抗體。雙特異性抗體可為任何格式。
如本文中所使用之用語「半分子(half molecule)」、「Fab臂(Fab-arm)」及「臂(arm)」係指一個重鏈-輕鏈對。
當雙特異性抗體係描述為包含「衍生自」第一親代抗體之半分子抗體及「衍生自」第二親代抗體之半分子抗體時，用語「衍生自(derived from)」指示雙特異性抗體係藉由將來自該第一及第二親代抗體之各者的該等半分子藉由任何已知方法重組成所得雙特異性抗體來產生。在此情況下，「重組(recombining)」無意受到任何特定重組方法之限制且因此包括所有用於生產本文所述之雙特異性抗體之方法，包括例如藉由半分子交換重組(亦稱為「受控Fab臂交換(controlled Fab-arm exchange)」)，以及在核酸層級及/或透過在相同細胞中共表現二個半分子重組。
在抗體之情況下，如本文中所使用之用語「全長(full-length)」指示抗體並非片段而是含有特定同型在天然中正常見於該同型所有結構域，例如IgG1抗體之VH、CH1、CH2、CH3、鉸鏈、VL及CL結構域。全長抗體可經工程改造。「全長」抗體之實例係依可利單抗。
如本文中所使用之用語「Fc區(Fc region)」係指由免疫球蛋白之二個重鏈的Fc序列所組成之抗體區域，其中該Fc序列包含至少鉸鏈區、CH2結構域及CH3結構域。
如本文中所使用之用語「介於第一與第二CH3區之間的異二聚體交互作用」係指介於第一CH3/第二CH3異二聚體蛋白質中之第一CH3區與第二CH3區之間的交互作用。
如本文中所使用之「第一及第二CH3區之同二聚體交互作用」係指介於第一CH3/第一CH3同二聚體蛋白質中之第一CH3區與另一第一CH3區之間的交互作用及介於第二CH3/第二CH3同二聚體蛋白質中之第二CH3區與另一第二CH3區之間的交互作用。
如本文中所使用之用語「結合(binding)」在抗體與預定抗原結合之情況下通常係指具有對應於當藉由例如生物膜干涉術(BLI)技術於Octet HTX儀器中使用抗體作為配體及抗原作為分析物所測定約10
-6M或更小、例如10
-7M或更小、諸如約10
-8M或更小、諸如約10
-9M或更小、約10
-10M或更小或約10
-11M或甚至更小之K
D之親和力的結合，且其中該抗體與預定抗原結合之親和力所對應之K
D相較於其與除了預定抗原或密切相關抗原以外之非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)結合之K
D至少十倍較低、諸如至少100倍較低、例如至少1,000倍較低、諸如至少10,000倍較低、例如至少100,000倍較低。結合之K
D所降低的量取決於抗體的K
D，因此當抗體的K
D非常低時，與抗原結合之K
D低於與非特異性抗原結合之K
D的量可為至少10,000倍(亦即抗體具高度特異性)。
如本文中所使用之用語「經單離抗體」係指實質上不含具有不同抗原特異性之其他抗體的抗體。在較佳實施態樣中，與CD20及CD3特異性結合之經單離雙特異性抗體係額外實質上不含與CD20或CD3特異性結合之單特異性抗體。
如本文中所使用之用語「CD3」係指人類分化簇3蛋白質，其係T細胞共受體蛋白質複合物之一部分且係由四個獨特鏈構成。CD3亦見於其他物種，因此用語「CD3」不限於人類CD3，除非上下文有所矛盾。在哺乳動物中，複合物含有CD3γ鏈(人類CD3γ鏈UniProtKB/Swiss-Prot No P09693，或食蟹獼猴CD3γ UniProtKB/Swiss-Prot No Q95LI7)、CD3δ鏈(人類CD3δ UniProtKB/Swiss-Prot No P04234，或食蟹獼猴CD3δ UniProtKB/Swiss-Prot No Q95LI8)、二個CD3ε鏈(人類CD3ε UniProtKB/Swiss-Prot No P07766，SEQ ID NO：28；食蟹獼猴CD3ε UniProtKB/Swiss-Prot No Q95LI5；或恆河猴CD3ε UniProtKB/Swiss-Prot No G7NCB9)及CD3ζ鏈鏈(人類CD3ζ UniProtKB/Swiss-Prot No P20963，食蟹獼猴CD3ζ UniProtKB/Swiss-Prot No Q09TK0)。這些鏈與被稱為T細胞受體(TCR)之分子連結以在T淋巴細胞中產生活化信號。TCR及CD3分子一起構成TCR複合物。
如本文中所使用之用語「CD3抗體」或「抗CD3抗體」係指與抗原CD3，特別是與人類CD3ε特異性結合之抗體。
用語「人類CD20」或「CD20」係指人類CD20 (UniProtKB/Swiss-Prot No P11836，SEQ ID NO：29)且包括CD20之任何變體、異構體及物種同源物，其係由細胞包括腫瘤細胞天然表現，或在經CD20基因或cDNA轉染之細胞上表現。物種同源物包括恆河猴CD20(恆河獼猴(macaca mulatta)；UniProtKB/Swiss-Prot No H9YXP1)及食蟹獼猴CD20(食蟹獼猴(macaca fascicularis)；UniProtKB No G7PQ03)。
如本文中所使用之用語「CD20抗體」或「抗CD20抗體」係指與抗原CD20，特別是與人類CD20特異性結合之抗體。
如本文中所使用之用語「CD3xCD20抗體」、「抗CD3xCD20抗體」、「CD20xCD3抗體」或「抗CD20xCD3抗體」係指雙特異性抗體，其包含二個不同抗原結合區，其中一者與抗原CD20特異性結合且其中一者與CD3特異性結合。
如本文中所使用之用語「DuoBody
®-CD3xCD20」係指IgG1雙特異性CD3xCD20抗體，其包含分別如SEQ ID NO：24及SEQ ID NO：25中所定義之第一重鏈及輕鏈對，且包含如SEQ ID NO：26及SEQ ID NO：27中所定義之第二重鏈及輕鏈對。第一重鏈及輕鏈對包含與人類CD3ε結合之區域，第二重鏈及輕鏈對包含與人類CD20結合之區域。第一結合區包含如SEQ ID NO：6及7所定義之VH及VL序列，且第二結合區包含如SEQ ID NO：13及14所定義之VH及VL序列。此雙特異性抗體可如WO 2016/110576中所述製備。
本文亦提供包含實例抗體之重鏈、輕鏈、VL區、VH區或一或多個CDR之功能變體的抗體。用於抗體之情況下之重鏈、輕鏈、VL、VH或CDR之功能變體仍允許抗體保留「參考」及/或「親代」抗體之至少相當高比例(至少約90%、95%或更高)之功能特徵，包括對CD20及/或CD3之特定表位之親和力及/或特異性/選擇性、Fc惰性及PK參數諸如半衰期、Tmax、Cmax。此類功能變體一般而言保留與親代抗體之顯著序列同一性及/或具有實質上類似長度之重鏈及輕鏈。兩個序列之間的同一性百分比為該等序列所共有之同一性位置數目的函數(即同源性%=同一性位置# / 總位置# x 100)，並且將需要被導入以最佳排比這兩個序列之缺口(gap)數目及各缺口長度納入考慮。兩個核苷酸或胺基酸序列之間的同一性百分比可例如使用E. Meyers and W. Miller, Comput. Appl. Biosci 4, 11-17(1988)之演算法測定，該演算法被納入ALIGN程式(版本2.0)中，其使用PAM120加權殘基表，缺口長度罰分為12及缺口罰分為4。此外，兩個胺基酸序列之間的同一性百分比可使用Needleman and Wunsch,
J Mol Biol1970;48:444-453演算法測定。例示性變體包括該些與親代抗體序列之重鏈及/或輕鏈、VH及/或VL及/或CDR區之不同主要在於保守性取代者；例如變體中之10個取代，諸如9、8、7、6、5、4、3、2或1個取代可為保守性胺基酸殘基置換。
保守性取代可定義為在反映於下表中之胺基酸類型內之取代：
除非另外指示，否則下列命名係用於描述突變：i)將給定位置之胺基酸取代書寫為例如K409R，其是指用精胺酸取代位置409之離胺酸；及ii)特定變體使用特定三個或一個字母代碼，包括使用代碼Xaa及X以指示任何胺基酸殘基。因此，用精胺酸取代位置409之離胺酸係標示為：K409R，且用任何胺基酸殘基取代位置409之離胺酸係標示為K409X。刪除位置409中之離胺酸的情況係以K409*指示。
如本文中所使用之用語「人化抗體(humanized antibody)」係指經基因工程改造之非人類抗體，其含有人類抗體恆定結構域及經修飾以含有與人類可變結構域具有高度序列同源性之非人類可變結構域。此可藉由將六個一起形成抗原結合部位之非人類抗體CDR移植至同源人類受體架構區(FR)上達成(見WO92/22653及EP0629240)。為了完全重構親代抗體的結合親和力及特異性，可能需要將來自親代抗體(即非人類抗體)的架構殘基取代成人類架構區(回復突變)。結構同源性模型構建可能有助於識別架構區中對於抗體的結合性質為重要的胺基酸殘基。因此，人化抗體可包含非人CDR序列、主要是人架構區(可選地包含一或多個胺基酸回復突變成非人胺基酸序列)及全人恆定區。在本文中用於DuoBody
®-CD3xCD20中之CD3臂之VH及VL代表人化抗原結合區。可選地，可施用額外的胺基酸修飾(不一定是回復突變)以獲得具有較佳特徵(諸如親和力及生化性質)之人化抗體。
如本文中所使用之用語「人類抗體」係指具有衍生自人類種系免疫球蛋白序列之可變及恆定區之抗體。人類抗體可包括非由人類種系免疫球蛋白序列所編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或定點突變導入或藉由活體內體突變導入之突變)。然而，如本文中所使用之用語「人類抗體(human antibody)」無意包括其中衍生自另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之種系的CDR序列被移植至人類架構序列之抗體。用於DuoBody
®-CD3xCD20中之CD20臂之VH及VL代表人類抗原結合區。本發明之人類單株抗體可藉由多種技術生產，包括習知單株抗體方法，例如Kohler and Milstein
, Nature256: 495(1975)之標準體細胞雜交技術。雖然體細胞雜交程序基本上係較佳，但可採用其他用於生產單株抗體之技術，例如使用人類抗體基因之庫的病毒或致癌性轉形B淋巴細胞或噬菌體展示技術。用於製備分泌人類單株抗體之融合瘤之合適動物系統係鼠系統。在小鼠中之雜交瘤產製係發展非常成熟之技術。用於分離經免疫之脾細胞以用於融合之免疫方法及技術係該領域所知。融合伴(例如鼠骨髓瘤細胞)及融合方法亦為所知。人類單株抗體因此可使用例如攜帶部分人類免疫系統而非小鼠或大鼠系統之基因轉殖或染色體轉殖小鼠產生。因此，在一個實施態樣中，人類抗體係獲自攜帶人類種系免疫球蛋白序列而非動物免疫球蛋白序列之基因轉殖動物，諸如小鼠或大鼠。在此類實施態樣中，抗體源自導入動物中之人類種系免疫球蛋白序列，但最終抗體序列係該人類種系免疫球蛋白序列進一步經體細胞高突變修飾及經內源性動物抗體機轉親和力成熟之結果(見例如Mendez et al.
Nat Genet1997;15:146-56)。用於DuoBody
®-CD3xCD20中之CD20臂之VH及VL區代表人類抗原結合區。
如本文中所使用之用語「生物類似物(biosimilar)」(例如，經核准之參考產品/生物藥物之生物類似物)係指基於來自以下之資料類似於參考產品之生物產品：(a)分析型研究顯示生物產品係高度類似於參考產品，儘管臨床非活性組分有微小差異；(b)動物研究(包括毒性之評估)；及/或(c)臨床研究(包括免疫原性及藥物動力學或藥效動力學之評估)，其足以在參考產品係經核准且意欲使用及尋求核准之一或多個適當病況用途下顯示安全性、純度及效力(例如，生物產品與參考產品之間就產品之安全性、純度及效力方面並無臨床上有意義的差異)。在一些實施態樣中，生物類似性生物產品及參考產品針對在預期標示中所處方、建議或提出之一或多個病況用途利用相同一或多個作用機轉，但僅以參考產品之一或多個作用機轉係已知為限。在一些實施態樣中，在生物產品之預期標示中所處方、建議或提出之一或多個病況用途先前已核准用於參考產品。在一些實施態樣中，生物產品之投予途徑、劑型及/或強度與參考產品相同。生物類似物可為例如具有與市售抗體相同之一級胺基酸序列，但可在不同細胞類型中或藉由不同生產、純化或調配方法製造之目前已知抗體。
如本文中所使用之用語「還原條件(reducing conditions)」或「還原環境(reducing environment)」係指受質(此處為抗體之鉸鏈區中之半胱胺酸殘基)在其中較有可能變成還原而非氧化之條件或環境。
如本文中所使用之用語「重組宿主細胞」(或簡稱「宿主細胞」)意指其中導入表現載體，例如編碼本文所述之抗體之表現載體之細胞。重組宿主細胞包括例如轉染瘤，諸如CHO、CHO-S、HEK、HEK293、HEK-293F、Expi293F、PER.C6或NS0細胞及淋巴球細胞。
如本文中所使用之用語「瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)」或「DLBCL」係指具有瀰漫性生長模式及高度-中間增生指數之生發中心B淋巴細胞之腫瘤。DLBCL代表大約30%之所有淋巴瘤。DLBCL亞型似乎具有不同展望(預後)及對治療之反應。DLBCL可侵襲任何年齡組，但大多發生在老年人(平均年齡係60歲中期)。「雙命中(Double hit)」及「三命中(triple hit)」DLBCL係指具有MYC及BCL2及/或BCL6轉位之DLBCL，其根據WHO 2016分類落入具有MYC及BCL2及/或BCL6轉位之高惡性度B細胞淋巴瘤(HGBCL)之類別(Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues(Revised ed. 4th).Lyon, France: IARC Press(2017)，其內容以引用方式併入本文中)。3B級濾泡性淋巴瘤通常亦被視為相當於DLBCL且因此依此治療。
如本文中所使用之用語「復發瀰漫性大型B細胞淋巴瘤」或「復發DLBCL」係指先前對療法有反應但在完成療法之後≥6個月進展之瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。
如本文中所使用之用語「難治性瀰漫性大型B細胞淋巴瘤」或「難治性DLBCL」係指在療法期間進展、對先前療法無法達成客觀反應或在完成療法(包括維持療法)之後6個月內進展之瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。除非另外指明，否則如本文中所使用之用語「R/R瀰漫性大型B細胞淋巴瘤」或「R/R DLBCL」意指復發及/或難治性瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。
如本文中所使用之用語「依魯替尼(ibrutinib)」係指具有潛在抗腫瘤活性之口服生物可利用的Bruton氏酪胺酸激酶(BTK)之小分子抑制劑，其具有化學式C
25-H
24-N
6-O
2及化學名稱：1-((3R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并(3,4-d)嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化學文摘社編號936563-96-1)。依魯替尼係以例如商品名Imbruvica
®販售。用語「依魯替尼」亦意欲涵蓋依魯替尼之廠牌及學名藥版本(學名等效物)以及其醫藥上可接受之鹽、異構物、外消旋物、溶劑合物、錯合物及水合物、無水物形式及其任何多晶形或非晶形式或彼等之組合。
如本文中所使用之用語「來那度胺(lenalidomide)」係指沙利度胺(thalidomide)衍生物，其具有化學式C
13H
13N
3O
3及化學名稱：3-(4-胺基-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(化學文摘社編號191732-72-6)。來那度胺係以例如商品名Revlimid
®販售。用語「來那度胺」亦意欲涵蓋來那度胺之廠牌及學名藥版本(學名等效物)以及其醫藥上可接受之鹽、異構物、外消旋物、溶劑合物、錯合物及水合物、無水物形式及其任何多晶形或非晶形式或彼等之組合。
用語「治療」係指出於和緩、改善、停止或消除(治癒)症狀或疾病狀態諸如DLBCL之目的而投予有效量的本文所述之治療活性抗體。治療可導致例如由Lugano標準及/或LYRIC所定義之完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)。治療可繼續直到例如疾病進展或不可接受毒性。
如本文中所使用之用語「投予(administering /administration)」係指使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之任何各種方法及遞送系統將含有治療劑之組成物(或調配物)物理導入至個體。本文所述之抗體的較佳投予途徑包括例如藉由注射或輸注之靜脈內、腹腔內、肌肉內、皮下、脊椎或其他腸胃外投予途徑。如本文中所使用之用語「腸胃外投予(parenteral administration)」係指除經腸及局部投予以外之通常藉由注射之投予模式，包括但不限於靜脈內、腹膜內、肌肉內、動脈內、脊椎鞘內、淋巴內、病灶內、囊內、眼眶內、心內、皮內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下腔、脊椎內、硬膜外及胸骨內注射及輸注，以及活體內電穿孔。替代地，本文所述之治療劑可經由非腸胃外途徑投予，諸如局部、表皮或黏膜途徑投予，例如鼻內、口服、經陰道、經直腸、經舌下或局部。投予亦可例如實施一次、複數次及/或在一或多個延長的期間內實施。在本文所述之方法中，雙特異性抗體(例如依可利單抗)係經皮下投予。用於與雙特異性抗體組合之諸如用於細胞介素釋放症候群預防及/或腫瘤裂解症候群(TLS)預防之其他藥劑可經由其他途徑諸如靜脈內或口服投予。
用語「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指達到所欲治療結果所需之劑量及時間有效量。例如，皮下投予如本文中定義之劑量即24 mg或48 mg之雙特異性抗體(例如依可利單抗)可定義為此類「有效量」或「治療有效量」。抗體之治療有效量可依不同因素而異，諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重、及抗體在個體中誘發所欲反應之能力。治療有效量亦為抗體或抗體部分之治療有益效果超過其任何毒性或有害效果之量。在一些實施態樣中，經本文所述之方法治療之患者將顯示ECOG體能狀態之改善。藥物的治療有效量或劑量包括「預防有效量(prophylactically effective amount)」或「預防有效劑量(prophylactically effective dosage)」，其係當單獨或與另一治療劑組合投予至具有發展疾病或病症(例如細胞介素釋放症候群)或疾病復發風險之個體時抑制疾病的發展或復發之任何量的藥物。
如本文中所使用之用語「抑制腫瘤生長」包括腫瘤生長之任何可測量的降低，例如抑制腫瘤生長至少約10%，例如至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約99%或100%。
如本文中所使用之用語「個體(subject)」係指人類患者，例如患有瀰漫性大型B細胞淋巴瘤之人類患者。用語「個體(subject)」及「患者(patient)」在本文中可以互換使用。
如本文中所使用之用語「緩衝劑(buffer)」表示醫藥上可接受之緩衝劑。用語「緩衝劑」涵蓋該些維持溶液之pH值在例如可接受之範圍內之藥劑，且包括但不限於乙酸鹽、組胺酸、TRIS®(參(羥甲基)胺基甲烷)、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、甘醇酸鹽及類似物。大致上，如本文中所使用之「緩衝劑」具有適用於約5至約6，較佳地約5.5之pH範圍內之pKa及緩衝能力。
如本文中所使用之「疾病進展(disease progression)」或「PD」係指其中一或多個瀰漫性大型B細胞淋巴瘤指標顯示儘管治療但疾病仍在進展之狀況。在一個實施態樣中，疾病進展係基於惡性淋巴瘤之Lugano反應標準(「Lugano標準」)及/或淋巴瘤的免疫調控性療法反應標準(LYRIC)定義。有關Lugano標準/分類系統之細節，包括完全反應(CR)、部分反應(PR)、無反應/穩定疾病(NR. SD)及進行性疾病(PD)之定義係提供於Cheson et al.
J Clin Oncol2014;32:3059-68，其內容係以引用方式併入本文中(見特別是Cheson et al., 2014中之表3)。有關Lugano標準/分類系統之進一步細節係提供於
表 3。
如本文中所使用之「界面活性劑(surfactant)」係一般用於醫藥調配物以防止藥物吸附至表面及或聚集之化合物。此外，界面活性劑降低二種液體之間或液體與固體之間的表面張力(或界面張力)。例如，例示性界面活性劑當以非常低濃度存在時(例如5% w/v或更低，諸如3% w/v或更低，諸如1% w/v或更低，諸如0.4% w/v或更低，諸如低於0.1% w/v或更低，諸如0.04% w/v)可顯著降低表面張力。界面活性劑係兩親性，其是指它們通常係由親水性基團及疏水性或親脂性基團構成，因此能夠在水溶液中形成微胞或類似自我組裝結構。用於醫藥用途之已知界面活性劑包括單油酸甘油酯、氯化苯索寧、多庫酯鈉(sodium docusate)、磷脂質、聚乙烯烷基醚、月桂基硫酸鈉及三辛酸甘油酯(陰離子界面活性劑)；氯化苄烷銨、溴化十六基三甲銨、氯化十六烷基吡啶及磷脂質(陽離子界面活性劑)；及α生育酚、單油酸甘油酯、肉豆蔻基醇、磷脂質、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇羥基硬脂酸酯、聚氧甘油酯、聚山梨醇酯諸如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、去水山梨醇酯蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、三辛酸甘油酯及TPGS(非離子及兩性離子界面活性劑)。
如本文中所使用之「稀釋劑(diluent)」係醫藥上可接受(向人類投予安全且無毒性)且可用於製備醫藥組成物或醫藥調配物之稀釋液(用語「組成物(composition)」及「調配物(formulation)」在本文中可互換使用)。較佳地，此類組成物之稀釋液僅稀釋抗體濃度但緩衝劑及穩定劑則否。因此，在一個實施態樣中，稀釋劑含有和存在於本發明之醫藥組成物中相同濃度的緩衝劑及穩定劑。進一步例示性稀釋劑包括無菌水、制菌注射用水(BWFI)、pH緩衝溶液較佳地係乙酸鹽緩衝劑、無菌鹽水溶液諸如注射用水、Ringer氏液或右旋糖溶液。在一個實施態樣中，稀釋劑包含或基本上由乙酸鹽緩衝劑及山梨醇組成。
如本文中所使用，用語「約(about)」係指在所指明之值不超過10%高於且不超過10%低於之值。
瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤治療方案本文提供治療人類個體之瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其使用與CD3及CD20結合之雙特異性抗體(「抗CD3xCD20抗體」)，例如與人類CD3及人類CD20結合之經單離抗CD3xCD20抗體，與來那度胺之組合或與來那度胺及依魯替尼之組合。該方法亦可用於治療例如復發及/或難治性瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(R/R瀰漫性大型B細胞淋巴瘤)。應理解使用本文所述之與CD3及CD20兩者結合之雙特異性抗體治療瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如R/R瀰漫性大型B細胞淋巴瘤)之方法亦涵蓋雙特異性抗體用於治療人類個體之瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如R/R瀰漫性大型B細胞淋巴瘤)之對應用途。
因此，在一個態樣中，本文提供治療人類個體之瀰漫性大型B細胞淋巴瘤之方法，該方法包含投予雙特異性抗體及有效量的來那度胺(例如口服)、雙特異性抗體及有效量的依魯替尼(例如口服)及來那度胺(例如口服)，其中雙特異性抗體包含：
(i)第一結合臂，其包含第一抗原結合區，該第一抗原結合區與人類CD3ε結合且包含可變重鏈(VH)區及可變輕鏈(VL)區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：6之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：7之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列；及
(ii)第二結合臂，其包含第二抗原結合區，該第二抗原結合區與人類CD20結合且包含VH區及VL區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：13之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：14之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列；
其中雙特異性抗體係以24 mg或48 mg的劑量(或約該劑量)投予，且其中來那度胺或來那度胺及依魯替尼及雙特異性抗體係以28天週期投予。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體係全長抗體。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係具有惰性Fc區之抗體。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係具有惰性Fc區之全長抗體。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體係以24 mg的劑量(或約該劑量)投予。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係以48 mg的劑量(或約該劑量)投予。
有關待投予之24 mg或48 mg之劑量(或約該劑量)的雙特異性抗體，或任何其他指明劑量，應理解此量係指代表全長抗體之雙特異性抗體的量，諸如實例章節中所定義之依可利單抗。因此，投予24 mg之雙特異性抗體之劑量可指稱為投予本文所述之雙特異性抗體之劑量，其中該劑量對應於24 mg之依可利單抗之劑量。當例如所使用之抗體的分子量與全長抗體諸如依可利單抗之分子量實質上不同時，所屬技術領域中具有通常知識者可輕易決定所欲投予之抗體的量。例如，抗體的量可藉由將抗體之分子量除以全長抗體諸如依可利單抗之重量且將其結果乘以如本文所述之指明劑量來計算。只要雙特異性抗體(例如DuoBody
®CD3xCD20之功能變體)就有關血漿半衰期、Fc惰性及/或針對CD3及CD20之結合特徵，即有關CDR及表位結合特徵，而言具有和DuoBody
®CD3xCD20高度類似之特徵，此類抗體即適合以全長抗體諸如依可利單抗所述之劑量使用於本文提供之方法中。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體之劑量係以28天週期每週投予一次(每週投予)。在一個實施態樣中，每週投予24或48 mg係實施2.5個28天週期(即10次)。在一個實施態樣中，每週劑量24 mg或48 mg係投予達2.5個28天週期(在週期1之第15及22天及週期2及3之第1、8、15及22天)。在一些實施態樣中，在每週投予後，可減少投予間隔至每四週一次。在一個實施態樣中，每四週投予一次可實施一延伸期，例如28天週期之至少1個週期、至少2個週期、至少3個週期、至少4個週期、至少5個週期、至少6個週期、至少7個週期、至少8個週期、至少9個週期、至少10個週期、至少15個週期、至少20個週、或介於1至20個週期、1至15個週期、1至10個週期、1至5個週期、5至20個週期、5至15個週期或5至10個週期之間。在較佳實施態樣中，每四週投予一次係實施至多8個28天週期，諸如8個28天週期或9個28天週期。在另一較佳實施態樣中，每四週投予一次係實施至多20個28天週期，諸如20個28天週期或21個28天週期。
在一個實施態樣中，雙特異性抗體之每週劑量係以28天週期在週期1至3投予(其可包括如下述之預備性及中間劑量)，且每四週一次劑量係自週期4以後，例如在週期4至12或週期4至24投予，或直到在個體觀察到疾病進展或不可接受毒性。
應理解本文指稱之劑量在以上情境中亦可稱為完整或均一劑量，其中例如每週劑量及/或每四週劑量係以相同水準投予。因此，當選擇48 mg的劑量時，較佳地每次每週投予及每次每四週投予皆投予相同48 mg的劑量。在投予劑量之前，可投予預備性或預備性及後續中間(第二個預備性)劑量。此可為有利，因為可能有助於減輕細胞介素釋放症候群(CRS)風險及嚴重性，此係可發生在以本文所述之雙特異性抗CD3xCD20抗體治療期間之不良反應。此類預備性或預備性及中間劑量相較於均一或完整劑量係較低劑量。
因此，在一些實施態樣中，在投予24 mg或48 mg的每週劑量之前，可在28天週期之週期1投予雙特異性抗體之預備性劑量。在一個實施態樣中，預備性劑量係在週期1投予第一個每週劑量24 mg或48 mg之前二週投予。在一個實施態樣中，預備性劑量係0.16 mg(或約0.16 mg)的全長雙特異性抗體。
在一些實施態樣中，在投予預備性劑量之後且在投予每週劑量24 mg或48 mg之前，投予該雙特異性抗體之中間劑量。在一個實施態樣中，預備性劑量係在中間劑量之前1週投予(即在週期1之第1天)，且中間劑量係在每週劑量24 mg或48 mg之第一劑量之前1週投予(即在週期1之第8天)。在一個實施態樣中，中間劑量係800 µg(0.8 mg)或約800 µg(0.8 mg)的全長雙特異性抗體。
本文所述之方法涉及使用與CD3及CD20結合之雙特異性抗體與來那度胺或來那度胺或依魯替尼之方案之組合以治療患有瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(例如R/R瀰漫性大型B細胞淋巴瘤)之人類個體。
在一些實施態樣中，來那度胺或依魯替尼及來那度胺係以臨床研究所支持之劑量根據當地準則及/或根據相關當地標籤投予。
在一些實施態樣中，依魯替尼係根據產品標籤或產品特性概要投予(見例如IMBRUVICA
®(依魯替尼)處方資訊，可查詢：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2016/205552s007lbl.pdf)。在一些實施態樣中，依魯替尼係以420 mg的劑量(或約該劑量)投予。在其他實施態樣中，依魯替尼係以560 mg的劑量(或約該劑量)投予。在一些實施態樣中，依魯替尼之生物類似物係用於代替本文所述之方法中之依魯替尼。
在一些實施態樣中，來那度胺係根據產品標籤或產品特性概要投予(見例如REVLIMID
®處方資訊，可查詢：www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/ 021880s034lbl.pdf)。
在一個實施態樣中，依魯替尼係在28天週期中每天投予一次(每日投予；7QW)。在一個實施態樣中，每日投予依魯替尼係實施至少一個28天週期(即4次)，諸如至少10個28天週期，諸如至少20個28天週期，諸如24個28天週期。在一個實施態樣中，來那度胺係根據當地準則及當地標籤投予。在一些實施態樣中，來那度胺係以10 mg至25 mg的劑量(或約該劑量)投予。在一些實施態樣中，來那度胺係以20 mg至30 mg的劑量(或約該劑量)投予。在一個實施態樣中，來那度胺係以20 mg的劑量(或約該劑量)投予。在一個實施態樣中，來那度胺係以25 mg的劑量(或約該劑量)投予。在一個實施態樣中，來那度胺係作為口服劑量投予。在一個實施態樣中，來那度胺係作為用於口服投予之膠囊投予。
在一個實施態樣中，來那度胺係在28天週期連續投予21天(即第1至21天)，即在28天週期的第1天至第21天中一天投予一次。在一個實施態樣中，來那度胺係投予至少一個28天週期，諸如至少5個28天週期，至少10個28天週期，至少15個28天週期，至少20個28天週期或至少24個28天週期。在一個實施態樣中，來那度胺係投予至多12個，諸如12個28天週期(即在28天週期之週期1至12的第1至21天)。在一個實施態樣中，來那度胺係投予至多24個28天週期，諸如24個28天週期(即在28天週期之週期1至24的第1至21天)。在一個實施態樣中，來那度胺係在28天週期之週期1至12的第1至21天中以25 mg的劑量(或約該劑量)投予。在一個實施態樣中，來那度胺係在28天週期之週期1至24的第1至21天中以25 mg的劑量(或約該劑量)投予。
在某些實施態樣中，雙特異性抗體、依魯替尼及/或來那度胺係同時投予。在一些實施態樣中，來那度胺及雙特異性抗體係在同一天投予(例如週期1至12的第1、8及15天)。
在一些實施態樣中，依魯替尼、來那度胺及雙特異性抗體係在同一天投予(例如週期1至21的第1、8及15天)。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體、依魯替尼及/或來那度胺係依序投予。
在一些實施態樣中，依魯替尼(例如口服)、來那度胺(例如口服)及雙特異性抗體(例如皮下)係以28天週期投予，其中：
(a)該雙特異性抗體係投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4及以後中，24 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係在週期1及以後的第1至21天投予；且
(c)依魯替尼係可選地在週期1及以後的第1至28天投予。
在一些實施態樣中，來那度胺(例如口服)及雙特異性抗體(例如皮下)係以28天週期投予，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至12中，24 mg的劑量係在第1天投予；且
(b)來那度胺係以25 mg/天的劑量在週期1至12的第1至21天口服投予。
在一些實施態樣中，依魯替尼(例如口服)、來那度胺(例如口服)及雙特異性抗體(例如皮下)係以28天週期投予，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，24 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以560 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
在一些實施態樣中，依魯替尼(例如口服)、來那度胺(例如口服)及雙特異性抗體(例如皮下)係以28天週期投予，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，24 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以420 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
在一些實施態樣中，依魯替尼(例如口服)、來那度胺(例如口服)及雙特異性抗體(例如皮下)係以28天週期投予，其中：
(a)該雙特異性抗體係投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期3及以後中，48 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係在週期1及以後的第1至21天投予；且
(c)依魯替尼係可選地在週期1及以後的第1至28天投予。
在一些實施態樣中，來那度胺(例如口服)及雙特異性抗體(例如皮下)係以28天週期投予，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至12中，48 mg的劑量係在第1天投予；且
(b)來那度胺係以25 mg/天的劑量在週期1至12的第1至21天口服投予。
在一些實施態樣中，依魯替尼(例如口服)、來那度胺(例如口服)及雙特異性抗體(例如皮下)係以28天週期投予，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，48 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以560 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
在一些實施態樣中，依魯替尼(例如口服)、來那度胺(例如口服)及雙特異性抗體(例如皮下)係以28天週期投予，其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，48 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以420 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
在一個實施態樣中，雙特異性抗體及來那度胺係以28天週期投藥如下：
雙特異性抗體(皮下)：
週期1，第1天：預備性劑量(0.16 mg)
週期1，第8天：中間劑量(0.8 mg)
週期1，第15及22天：完整劑量(24或48 mg)
週期2至3，第1、8、15及22天：完整劑量(24或48 mg)
週期4至12，第1天：完整劑量(24或48 mg)
來那度胺(口服)：
週期1至12，第1至21天：25 mg/天
在進一步實施態樣中，雙特異性抗體、依魯替尼及來那度胺係以28天週期投藥如下：
雙特異性抗體(皮下)：
週期1，第1天：預備性劑量(0.16 mg)
週期1，第8天：中間劑量(0.8 mg)
週期1，第15及22天：完整劑量(24或48 mg)
週期2至3，第1、8、15及22天：完整劑量(24或48 mg)
週期4至24，第1天：完整劑量(24或48 mg)
依魯替尼(口服)：
週期1至24，第1至28天：420 mg/天或560 mg/天
來那度胺(口服)：
週期1至24，第1至21天：20 mg/天
在一些實施態樣中，個體患有DLBCL係經組織學確認之CD20+疾病。
在一些實施態樣中，DLBCL係具有MYC及BCL-2及/或BCL-6轉位(雙命中或三命中)之高惡性度B細胞淋巴瘤。
在一些實施態樣中，DLBCL係3B級濾泡性淋巴瘤。
在一些實施態樣中，DLBCL係復發及/或難治性DLBCL。
在一些實施態樣中，DLBCL復發；亦即，先前曾對先前療法有反應，但在該先前療法之後進展，進展在完成該先前療法之後6個月或更晚開始。
在一些實施態樣中，DLBCL係難治性；亦即，在先前療法期間進展、對先前療法無法達成客觀反應或在完成先前療法(包括維持療法)之後6個月內進展。
在一些實施態樣中，個體患有對至少一種含有抗CD20單株抗體之先前全身性抗淋巴瘤療法呈現復發或難治性疾病。
在一些實施態樣中，DLBCL對先前嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法不呈現難治性。
在一些實施態樣中，個體先前自體幹細胞移植(ASCT)失敗或不符合ASCT資格。
在一些實施態樣中，個體對來那度胺或依魯替尼不呈現難治性。在此實施態樣之情況下，難治性定義為：
對先前方案之最佳反應為穩定疾病(SD)或進行性疾病(PD)，或
在完成先前方案之6個月內的進行性疾病
在一個實施態樣中，個體曾接受抗CD20單株抗體與另一全身性療法組合的至少1種先前治療。
在一個實施態樣中，個體曾接受先前CAR-T療法或不符合資格或無法接受CAR-T療法。
在進一步實施態樣中，個體未曾接受過依魯替尼的先前治療。
在一些實施態樣中，個體的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態(ECOG PS)為0、1或2。有關ECOG PS分數之資訊可見例如Oken et al,
Am J Clin Oncol1982 Dec;5(6):649-55)。
在一些實施態樣中，個體患有可測量的疾病，其係定義為(a)在CT或MRI上≥1個可測量的結節病灶(長軸＞1.5 cm且短軸＞1.0 cm)或≥1個可測量的結節外病灶(長軸＞1 cm)。
在一個實施態樣中，個體具有一或多個可測量的疾病部位，其係定義為正子發射斷層攝影/電腦斷層攝影(PET/CT)掃描顯示PET陽性病灶，且在CT掃描或MRI上至少1個可測量的結節病灶(長軸≥1.5cm且短軸＞1.0 cm)或≥1個可測量的結節外病灶(長軸≥1.0 cm)。
在一些實施態樣中，個體在接受第一劑雙特異性抗體之前具有符合下列標準之實驗室值：
-絕對嗜中性球計數(ANC)≥1.0×109/L(若有骨髓涉入之證據，則允許使用生長因子，但個體在篩選實驗室值之前14天內必須不曾接受生長因子)
-血紅素≥8.0 g/dL(允許RBC輸血，但個體在篩選實驗室值之前7天內必須不曾接受血液輸血)
-血小板計數≥75×109/L或≥50×109/L，若骨髓浸潤或脾腫大(允許血小板輸血，但個體在篩選實驗室值之前7天內必須不曾接受血液輸血)
-血清天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)水準≤3×ULN
-疾病或非肝來源之肝臟涉入的個體之總膽紅素水準≤1.5×ULN或≤5 x ULN。患有Gilbert氏症候群之個體可具有總膽紅素水準＞1.5 x ULN，但直接膽紅素必須＜2 x ULN
-預估肌酸酐廓清率(CrCl)≥50 mL/min(如藉由Cockcroft-Gault式所計算，且視需要修改諸如體重之因子)
凝血酶原時間(PT)/國際標準化比例(INR)/活化部分凝血質時間(aPTT)≤1.5×ULN，除非接受抗凝血
在進一步實施態樣中，個體：
• 必須具有DLBCL之診斷(重新或自濾泡性淋巴瘤或結節邊緣區型淋巴瘤組織學轉化)伴隨經組織學確認之CD20+疾病，包括根據WHO 2016分類之下列且記載於病理學報告中：
• 必須患有DLBCL，未分類型(NOS)
• 必須患有具有按照WHO 2016之MYC及BCL-2及/或BCL-6轉位(「雙命中」或「三命中」)之高惡性度B細胞淋巴瘤
注意：高惡性度B細胞淋巴瘤NOS或其他雙/三命中淋巴瘤(其組織學與DLBCL不一致)不符合參與資格
• 必須患有3B級濾泡性淋巴瘤
• 必須不曾接受靶向CD3及CD20之雙特異性抗體的先前治療
• 必須具有1或多個可測量的疾病部位：
• 必須具有正子發射斷層攝影/電腦斷層攝影(PET/CT)掃描顯示PET陽性病灶，且在CT掃描或MRI上至少1個可測量的結節病灶(長軸≥1.5cm且短軸＞1.0 cm)或≥1個可測量的結節外病灶(長軸≥1.0 cm)
• 必須符合接受資格且如計劃主持人所評估基於症狀及/或疾病負荷需要起始治療。
• 必須具有美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態0至2。
• 不具有來自先前抗癌療法之未緩解毒性，定義為尚未緩解至不良事件常見用語標準(CTCAE, v 5.0)第1級，例外為禿髮。
• 在篩選時不具有原發性中樞神經系統(CNS)腫瘤或已知CNS涉入(包括軟腦膜疾病)之目前證據。
• 不具有對抗CD20 mAb療法嚴重過敏或急性過敏(anaphylactic)反應或已知顯著過敏或對依可利單抗之任何組分或賦形劑或研究藥物組合劑之組分(例如來那度胺、依魯替尼等)不耐之病史。
• 在篩選之前3個月內必須不曾接受自體幹細胞移植。
• 在第一劑依可利單抗之前4週或5個半衰期(以較短者為準)內必須不曾接受化學療法、非研究中或研究中抗腫瘤劑(CD20 mAb除外)。
• 不患有臨床顯著心血管疾病，包括：
在收案之前6個月內心肌梗塞或中風，
或
在收案之前3個月內之下列病況：與心臟功能相關或影響心臟功能之不穩定或未受控疾病/病況(例如不穩定型心絞痛、鬱積性心衰竭、美國紐約心臟協會類型III至IV)、未受控心臟心律不整
或
在收案之前6個月內之其他臨床顯著心電圖(ECG)異常，除非被視為穩且經適當治療。
• 不患有臨床顯著肝疾病，包括肝炎、目前酒精濫用或肝硬化。
• 不具有活性B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)感染。
B型肝炎核心抗體(HBcAb)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)或C型肝炎抗體陽性之個體在收案之前必須具有陰性聚合酶連鎖反應(PCR)結果。PCR陽性者將被排除。
• 不具有人類免疫不全病毒(HIV)感染的已知病史。注意：篩選時不需要進行HIV測試，除非係當地準則或機構標準所規定。
• 在收案之前2週內不具有需要靜脈內(IV)療法或IV抗生素之已知活性細菌、病毒、真菌、分枝桿菌、寄生蟲或其他感染(排除指甲床之真菌感染)。
• 不具有可能影響計畫書順從性或結果判讀之顯著、未受控伴發疾病之證據。
• 不具有其他先前惡性病之病史，下列除外：
經治癒意圖治療且在第一劑研究藥物之前無已知活性疾病存在≥3年且主治醫師認為復發風險低之惡性病
經適當治療且無疾病證據之非黑色素瘤皮膚癌或惡性痣
經適當治療且無疾病證據之原位癌
局部前列腺癌在根除性前列腺切除術後非上升前列腺特異性抗原(PSA)水準＜0.1 ng/mL
• 未曾接受目標病灶之放射療法，或在收案之4週內未曾接受重大手術。
• 不具有等級＞1之神經病變。
• 必須不患有活性結核病(TB)或不具有在過去12個月內完成活性TB治療之病史。
注意：篩選時不需要實施干擾素γ釋放檢定(IGRA)測試，除非疑似活性或潛伏結核病。針對陽性IGRA之個體，必須以臨床評估及放射學成像排除活性肺結核病。具有陽性IGRA且無活性疾病證據之個體在已起始潛伏結核病感染治療(建議異菸酸酊單一療法總共6個月)後可予收案。
• 在篩選時不具有CMV病毒血症(定義為在偵測下極限以上之任何陽性水準)之證據。
• 不患有需要除了至多每天20 mg潑尼松(或等效物)以外之免疫抑制療法之目前自體免疫疾病。
• 不具有計劃主持人認為可能危及個體安全性或使研究結果冒不當風險之危及生命疾病、醫學病況或器官系統功能異常。
• 不具有需要療法之目前痙攣病症。
• 不具有已知活性SARS-CoV-2感染。若個體具有疑似SARS-CoV-2感染之徵象/症狀或最近已知接觸SARS-CoV感染者，則應進行分子(例如PCR)測試或相隔至少24小時的2個陰性抗原測試結果以排除SARS-CoV-2感染。
不符合SARS-CoV-2感染資格標準之個體必須篩選失敗且只有在他們符合下列SARS-CoV-2感染病毒廓清標準後方可再篩選：
無症狀患者自第一次陽性測試結果後經過至少10天或自恢復後至少10天，恢復定義為未使用退熱劑而緩解發燒且改善症狀。
• 在第一劑研究藥物的4週內必須不曾接受重大手術。
在一個實施態樣中，個體在篩選時不具有原發性中樞神經系統(CNS)腫瘤或已知CNS涉入(包括軟腦膜疾病)之目前證據。
個體可不具有對抗CD20單株抗體療法嚴重過敏或急性過敏(anaphylactic)反應或已知顯著過敏或對依可利單抗之任何組分或賦形劑或研究藥物組合劑之組分(例如來那度胺、依魯替尼等)不耐之病史。
在一個實施態樣中，個體在篩選之前3個月內必須不曾接受自體幹細胞移植。
在一個實施態樣中，個體在第一劑依可利單抗之前4週或5個半衰期(以較短者為準)內必須不曾接受化學療法、非研究中或研究中抗腫瘤劑(CD20單株抗體除外)。
在一個實施態樣中，個體不患有臨床顯著心血管疾病，包括：
在收案之前6個月內心肌梗塞或中風，
或
在收案之前3個月內之下列病況：與心臟功能相關或影響心臟功能之不穩定或未受控疾病/病況(例如不穩定型心絞痛、鬱積性心衰竭、美國紐約心臟協會類型III至IV)、未受控心臟心律不整
或
在收案之前6個月內之其他臨床顯著心電圖(ECG)異常，除非被視為穩且經適當治療。
在篩選時左心室射出分率(LVEF)必須在藉由多閘擷取(MUGA)或經胸心臟超音波圖之機構正常極限內。
在一個實施態樣中，個體不具有其他先前惡性病之病史，下列除外：
經治癒意圖治療且在第一劑研究藥物之前無已知活性疾病存在≥3年且主治醫師認為復發風險低之惡性病
經適當治療且無疾病證據之非黑色素瘤皮膚癌或惡性痣
經適當治療且無疾病證據之原位癌；
局部前列腺癌在根除性前列腺切除術後非上升前列腺特異性抗原(PSA)水準＜0.1 ng/mL
在一個實施態樣中，個體未曾接受目標病灶之放射療法，或在收案之4週內未曾接受重大手術。
在一個實施態樣中，個體不具有等級＞1之神經病變。
接受本文所述之治療之人類個體可為具有如實例3所示之一或多個納入標準，或不具有如實例3所示之一或多個排除標準之患者。
本文所述之方法係有利於治療瀰漫性大型B細胞淋巴瘤，諸如復發及/或難治性瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。使用例如本文所述之治療方案繼續維持治療。然而，當發展進行性疾病或發生不可接受毒性時，可終止治療。
如實例3所述，患有瀰漫性大型B細胞淋巴瘤之個體對於使用本文所述之方法治療之反應可根據惡性淋巴瘤之Lugano反應標準(在本文中亦稱為「Lugano標準」)及/或淋巴瘤的免疫調控性療法反應標準(在本文中亦稱為「LYRIC」)評估。在一個實施態樣中，完全反應(CR)、部分反應(PR)及穩定疾病(SD)係使用Lugano標準評估。在一些實施態樣中，根據Lugano標準顯示疾病進展，亦稱為進行性疾病(PD)之患者係進一步根據LYRIC評估。有關Lugano標準/分類系統之細節，包括完全反應、部分反應、無反應/穩定疾病及進行性疾病之定義係提供於Cheson et al.
J Clin Oncol2014;32:3059-68(見特別是Cheson et al., 2014中之表3)。有關Lugano之細節係提供於本文中之實例2。
在一些實施態樣中，個體係經本文所述之方法治療，直到他們顯示例如由Lugano標準及/或LYRIC所定義之疾病進展(PD)。在一個實施態樣中，個體係經本文所述之方法治療，直到他們顯示由Lugano標準及LYRIC兩者所定義之疾病進展(PD)。
根據本文所述之方法治療之個體較佳地經歷瀰漫性大型B細胞淋巴瘤之至少一個徵象之改善。在一個實施態樣中，改善係藉由可測量的腫瘤病灶之數量及/或大小減少來測量。在一些實施態樣中，病灶可在CT(電腦斷層攝影)、PET-CT(正子發射斷層攝影-電腦斷層攝影)或MRI(磁振造影)軟片上測量。在一些實施態樣中，細胞學或組織學可用來評估對療法之反應性。在一些實施態樣中，骨髓抽吸物、骨髓活體組織切片、腫瘤活體組織切片、理學檢查及/或實驗室測試(例如在腹水或胸膜液中之腫瘤細胞)可用來評估對療法之反應。
在一個實施態樣中，經治療之個體展現由Lugano標準或LYRIC所定義之完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)(見例如本文中之實例2)。在一些實施態樣中，本文所述之方法可選地相較於另一療法，諸如以來那度胺或來那度胺及依魯替尼單獨治療，產生選自延長存活諸如無進展存活期或整體存活期之至少一個治療效應。
在一個實施態樣中，用於本文所述之方法中之雙特異性抗體係皮下投予，且因此係經調配於醫藥組成物中，以使其可相容於皮下(s.c.)投予，即具有允許醫藥上可接受之s.c.投予本文所述之劑量之調配物及/或濃度。在一些實施態樣中，皮下投予係藉由注射進行。例如，Duobody
®CD3xCD20之調配物係可相容於皮下調配物且可用於先前已描述之本文所述之方法(見例如WO2019155008，其係以引用方式併入本文中)。在一些實施態樣中，雙特異性抗體可使用乙酸鈉三水合物、乙酸、氫氧化鈉、山梨醇、聚山梨醇酯80及注射用水調配，且具有pH 5.5或約5.5。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係提供為5 mg/mL或60 mg/mL濃縮液。在其他實施態樣中，將所欲劑量的雙特異性抗體重構成約1 mL之體積以用於皮下注射。
在一個實施態樣中，雙特異性抗體之合適醫藥組成物可包含雙特異性抗體、20至40 mM乙酸鹽、140至160 mM山梨醇及界面活性劑諸如聚山梨醇酯80，且具有pH 5.3至5.6。在另一實施態樣中，醫藥調配物可包含在5至100 mg/mL範圍內之抗體濃度(例如48或60 mg/mL之雙特異性抗體)、30 mM乙酸鹽、150 mM山梨醇、0.04% w/v聚山梨醇酯80，且具有pH 5.5。此類調配物可用例如調配物緩衝劑稀釋以允許適當投藥及皮下投予。
適當選擇醫藥組成物之體積以允許皮下投予抗體。例如，欲投予之體積係在約0.3 mL至約3 mL之範圍內，諸如0.3 mL至3 mL。欲投予之體積可為0.5 mL、0.8 mL、1 mL、1.2 mL、1.5 ml、1.7 mL、2 mL或2.5 mL，或約0.5 mL、約0.8 mL、約1 mL、約1.2 mL、約1.5 ml、約1.7 mL、約2 mL或約2.5 mL。因此，在一個實施態樣中，欲投予之體積係0.5 mL或約0.5 mL。在一些實施態樣中，欲投予之體積係0.8 mL或約0.8 mL。在一些實施態樣中，欲投予之體積係1 mL或約1 mL。在一些實施態樣中，欲投予之體積係1.2 mL或約1.2 mL。在一些實施態樣中，欲投予之體積係1.5 mL或約1.5 mL。在一些實施態樣中，欲投予之體積係1.7 mL或約1.7 mL。在一些實施態樣中，欲投予之體積係2 mL或約2 mL。在一些實施態樣中，欲投予之體積係2.5 mL或約2.5 mL。
在一個實施態樣中，依魯替尼係根據當地標準照護實務例如由當地準則或當地產品標籤所指明，經調配於包含用於投予(例如口服投予)之醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組成物中。例如，在一些實施態樣中，依魯替尼係提供於口服劑型例如膠囊中。
在一個實施態樣中，來那度胺係例如根據當地標準照護實務例如由當地準則或當地產品標籤所指明，經調配於包含適用於投予(例如口服投予)之醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組成物中。在一些實施態樣中，來那度胺係調配於口服劑型例如膠囊中。在一些實施態樣中，來那度胺係調配為包含來那度胺、無水乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂之膠囊。
在一個實施態樣中，用於本文所述之方法中之雙特異性抗體包含：
(i)第一結合臂，其包含第一抗原結合區，該第一抗原結合區與人類CD3ε結合且包含可變重鏈(VH)區及可變輕鏈(VL)區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：6之胺基酸序列內之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：7之胺基酸序列內之CDR1、CDR2及CDR3序列；及
(ii)第二結合臂，其包含第二抗原結合區，該第二抗原結合區與人類CD20結合且包含VH區及VL區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：13之胺基酸序列內之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：14之胺基酸序列內之CDR1、CDR2及CDR3序列。
CDR1、CDR2及CDR3區可使用所屬技術領域中已知之方法自可變重鏈及輕鏈區識別。來自該可變重鏈及輕鏈區之CDR區可根據IMGT註解(見Lefranc et al.,
Nucleic Acids Research1999;27:209-12, 1999及Brochet.
Nucl Acids Res2008;36:W503-8)。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體包含：
(i)第一結合臂包含第一抗原結合區，其與人類CD3ε結合且包含：VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：1、2及3所示之胺基酸序列；及VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：4、序列GTN及SEQ ID NO：5所示之胺基酸序列；及
(ii)第二結合臂包含第二抗原結合區，其與人類CD20結合且包含：VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：8、9及10所示之胺基酸序列；及VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：11、序列DAS及SEQ ID NO：12所示之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體包含：
(i)第一結合臂包含第一抗原結合區，其與人類CD3ε結合且包含：VH區，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列；及VL區，其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列；及
(ii)第二結合臂包含第二抗原結合區，其與人類CD20結合且包含：VH區，其包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列；及VL區，其包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列。
在一個實施態樣中，雙特異性抗體係全長抗體。在一些實施態樣中，雙特異性抗體具有惰性Fc區。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係全長抗體且具有惰性Fc區。在一些實施態樣中，針對CD3之第一結合臂係衍生自人化抗體，例如衍生自全長IgG1 λ抗體，諸如WO2015001085(其係以引用方式併入本文中)所描述之H1L1，及/或針對CD20之第二結合臂係衍生自人類抗體，例如衍生自全長IgG1 κ抗體，諸如WO2004035607(其係以引用方式併入本文中)所描述之殖株7D8。雙特異性抗體可自二個半分子抗體產生，其中二個半分子抗體中之各者包含例如SEQ ID NO：24及25和SEQ ID NO：26及27所示之各別第一及第二結合臂。半抗體可在CHO細胞中產生，且雙特異性抗體可藉由例如Fab臂交換產生。在一個實施態樣中，雙特異性抗體係DuoBody
®CD3xCD20之功能變體。
因此，在一些實施態樣中，雙特異性抗體包含：(i)第一結合臂包含第一抗原結合區，其與人類CD3ε結合且包含：包含與SEQ ID NO：6具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性之胺基酸序列之VH區，或包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列但具有1、2或3個突變(例如胺基酸取代)之VH區，及包含與SEQ ID NO：7具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性之胺基酸序列之VL區，或包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列但具有1、2或3個突變(例如胺基酸取代)之VL區；及
(ii)第二結合臂包含第二抗原結合區，其與人類CD20結合且包含：包含與SEQ ID NO：13具有至少85%、90%、95%、98%或99%同一性之胺基酸序列之VH區，或包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列但具有1、2或3個突變(例如胺基酸取代)之VH區，及包含與SEQ ID NO：14具有至少85%、90%、95%、98%或99%同一性之胺基酸序列之VL區，或包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列但具有1、2或3個突變(例如胺基酸取代)之VL區。
在一個實施態樣中，雙特異性抗體包含：
(i)第一結合臂包含第一抗原結合區，其與人類CD3ε結合且包含：重鏈，其包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列，及輕鏈，其包含SEQ ID NO：25之胺基酸序列；及
(ii)第二結合臂包含第二抗原結合區，其與人類CD20結合且包含：VH區，其包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列；及VL區，其包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體包含：(i)第一結合臂包含第一抗原結合區，其與人類CD3ε結合且包含：包含與SEQ ID NO：24具有至少85%、90%、95%、98%或99%同一性之胺基酸序列之重鏈，或包含SEQ ID NO：24之胺基酸序列但具有1、2或3個突變(例如胺基酸取代)之重鏈，及包含與SEQ ID NO：25具有至少85%、90%、95%、98%或99%同一性之胺基酸序列之輕鏈，或包含SEQ ID NO：25之胺基酸序列但具有1、2或3個突變(例如胺基酸取代)之輕鏈區；及
(ii)第二結合臂包含第二抗原結合區，其與人類CD20結合且包含：包含與SEQ ID NO：26具有至少85%、90%、95%、98%或99%同一性之胺基酸序列之重鏈，或包含SEQ ID NO：26之胺基酸序列但具有1、2或3個突變(例如胺基酸取代)之重鏈，及包含與SEQ ID NO：27具有至少85%、90%、95%、98%或99%同一性之胺基酸序列之輕鏈，或包含SEQ ID NO：27之胺基酸序列但具有1、2或3個突變(例如胺基酸取代)之輕鏈區。
各種恆定區或其變體可用於雙特異性抗體。在一個實施態樣中，抗體包含IgG恆定區，諸如人類IgG1恆定區，例如SEQ ID NO：15所定義之人類IgG1恆定區或任何其他合適IgG1同種異型。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係具有人類IgG1恆定區之全長抗體。在一些實施態樣中，雙特異性抗體之第一結合臂係衍生自人化抗體，較佳地衍生自全長IgG1 λ抗體。在一個實施態樣中，雙特異性抗體之第一結合臂係衍生自人化抗體，例如衍生自全長IgG1 λ抗體，且因此包含λ輕鏈恆定區。在一些實施態樣中，第一結合臂包含如SEQ ID NO：22所定義之λ輕鏈恆定區。在一些實施態樣中，雙特異性抗體之第二結合臂係衍生自人類抗體，較佳地衍生自全長IgG1 κ抗體。在一些實施態樣中，雙特異性抗體之第二結合臂係衍生自人類抗體，較佳地衍生自全長IgG1 κ抗體，且因此可包含κ輕鏈恆定區。在一些實施態樣中，第二結合臂包含如SEQ ID NO：23所定義之κ輕鏈恆定區。在較佳實施態樣中，第一結合臂包含如SEQ ID NO：22所定義之λ輕鏈恆定區且第二結合臂包含如SEQ ID NO：23所定義之κ輕鏈恆定區。
應理解雙特異性抗體之恆定區部分可包含允許有效率形成/產生雙特異性抗體及/或提供惰性Fc區之修飾。此類修飾係該領域所廣為周知。
不同格式的雙特異性抗體係所屬技術領域中已知(由Kontermann,
Drug Discov Today2015;20:838-47;
MAbs, 2012;4:182-97回顧)。因此，用於本文所述之方法及用途中之雙特異性抗體不限於任何特定雙特異性格式或生產其之方法。例如，雙特異性抗體可包括但不限於具有互補CH3結構域之雙特異性抗體，以迫使異二聚化、突點對應孔洞分子(Genentech, WO9850431)、CrossMAb(Roche, WO2011117329)或靜電吸引分子(Amgen, EP1870459及WO2009089004; Chugai, US201000155133; Oncomed, WO2010129304)。
較佳地，雙特異性抗體包含Fc區，其包含：具有包含第一CH3區之第一Fc序列之第一重鏈，及具有包含第二CH3區之第二Fc序列之第二重鏈，其中第一及第二CH3區之序列係不同且以使介於第一與第二CH3區之異二聚體交互作用比起該第一及第二CH3區之同二聚體交互作用之各者更強。有關這些交互作用及彼等可如何達成之進一步細節係提供於例如WO2011131746及WO2013060867 (Genmab)，其係特此以引用方式併入本文中。在一個實施態樣中，雙特異性抗體在第一重鏈中包含(i)對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的F405之位置的胺基酸L，且在第二重鏈中包含對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的K409之位置的胺基酸R，或反之亦然。
雙特異性抗體可包含Fc區中之修飾以使Fc區惰性或非活化。因此，在本文揭示之雙特異性抗體中，一或二個重鏈可經修飾以使抗體相對於不具有修飾之雙特異性抗體誘導較低程度之Fc介導之效應物功能。Fc介導之效應物功能可藉由測定T細胞上之Fc介導之CD69表現(即因CD3抗體介導之Fcγ受體依賴性CD3交聯所致之CD69表現)、藉由與Fcγ受體結合、藉由與C1q結合或藉由誘導Fc介導之FcγR交聯來測量。特別是，當相較於野生型(未經修飾之)抗體，重鏈恆定區序列可經修飾以使Fc介導之CD69表現減少至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少99%或100%，其中該Fc介導之CD69表現係在基於PBMC之功能檢定中測定，例如描述於WO2015001085中之實例3。重及輕鏈恆定區序列之修飾亦可導致C1q與該抗體之結合減少。相較於未經修飾之抗體，減少可為至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%或100%，且C1q結合可藉由例如ELISA測定。另外，Fc區可經修飾以使抗體介導之Fc介導之T細胞增生相較於未經修飾之抗體減少至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少99%或100%，其中該T細胞增生係以基於PBMC之功能檢定測量。在例如IgG1同型抗體中可經修飾之胺基酸位置之實例包括位置L234及L235。因此，在一個實施態樣中，雙特異性抗體可包含第一重鏈及第二重鏈，且其中在第一重鏈及第二重鏈兩者中，對應於根據EU編號之人類IgG1重鏈中位置L234及L235之位置的胺基酸殘基分別係F及E。此外，D265A胺基酸取代可降低與所有Fcγ受體之結合且防止ADCC(Shields et al.,
JBC2001;276:6591-604)。因此，雙特異性抗體可包含第一重鏈及第二重鏈，其中在第一重鏈及第二重鏈兩者中，對應於根據EU編號之人類IgG1重鏈中位置D265之位置的胺基酸殘基係A。
在一個實施態樣中，在雙特異性抗體之第一重鏈及第二重鏈中，對應於人類IgG1重鏈中位置L234、L235及D265之位置的胺基酸分別係F、E及A。在這些位置具有這些胺基酸之抗體係具有惰性Fc區或非活化Fc區之抗體的實例。
在一些實施態樣中，雙特異性抗體包含第一重鏈及第二重鏈，其中在第一及第二重鏈兩者中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的位置L234、L235及D265之位置的胺基酸分別係F、E及A。在一些實施態樣中，雙特異性抗體包含第一重鏈及第二重鏈，其中在第一重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的F405之位置的胺基酸係L，且其中在第二重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的K409之位置的胺基酸係R，或反之亦然。在較佳實施態樣中，雙特異性抗體包含第一重鏈及第二重鏈，其中(i)在第一及第二重鏈兩者中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的位置L234、L235及D265之位置的胺基酸分別係F、E及A；且(ii)在第一重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的F405之位置的胺基酸係L，且其中在第二重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的K409之位置的胺基酸係R，或反之亦然。
有關本文所述之雙特異性抗體，該些具有三個胺基酸取代L234F、L235E及D265A之組合及額外如上所述之K409R或F405L突變者可分別以尾綴「FEAR」或「FEAL」指稱。
野生型IgG1重鏈恆定區之胺基酸序列在本文中可識別為SEQ ID NO：15。與以上揭示之實施態樣一致的是，雙特異性抗體可包含攜帶F405L取代之IgG1重鏈恆定區且可具有如SEQ ID NO：17所示之胺基酸序列，及/或攜帶K409R取代之IgG1重鏈恆定區且可具有如SEQ ID NO：18所示之胺基酸序列，且具有使Fc區惰性或非活化之進一步取代。因此，在一個實施態樣中，雙特異性抗體包含IgG1重鏈恆定區之組合，其中一個IgG1重鏈恆定區之胺基酸序列攜帶L234F、L235E、D265A及F405L取代(例如，如SEQ ID NO：19所示)且另一個IgG1重鏈恆定區之胺基酸序列攜帶L234F、L235E、D265A及K409R取代(例如，如SEQ ID NO：20所示)。因此，在一些實施態樣中，雙特異性抗體包含重鏈恆定區，其包含SEQ ID NO：19及20之胺基酸序列。
在較佳實施態樣中，用於本文所述之方法及用途中之雙特異性抗體包含第一結合臂，其包含分別如SEQ ID NO：24及25所定義之重鏈及輕鏈，及第二結合臂，其包含分別如SEQ ID NO：26及27所定義之重鏈及輕鏈。此類抗體在本文中稱為DuoBody
®CD3xCD20。此外，此類抗體之變體係考慮用於如本文所述之方法及用途中。在一些實施態樣中，雙特異性抗體包含：重鏈及輕鏈，其係分別由SEQ ID NO：24及25所示之胺基酸序列組成；及重鏈及輕鏈，其係分別由SEQ ID NO：26及27所示之胺基酸序列組成。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係依可利單抗(CAS 2134641-34-0)或其生物類似物。
醫學用途本文進一步提供用於如以上揭示之方法中之雙特異性抗體。
在特定實施態樣中，雙特異性抗體係用於治療人類個體之瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其中雙特異性抗體係與有效量的來那度胺及可選地有效量的依魯替尼組合而向個體投予，其中雙特異性抗體包含：
(i)第一結合臂，其包含第一抗原結合區，該第一抗原結合區與人類CD3ε結合且包含可變重鏈(VH)區及可變輕鏈(VL)區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：6之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：7之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列；及
(ii)第二結合臂，其包含第二抗原結合區，該第二抗原結合區與人類CD20結合且包含VH區及VL區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：13之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：14之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列；
其中該雙特異性抗體係以24 mg或48 mg的劑量投予，且其中來那度胺、該雙特異性抗體及可選地依魯替尼係以28天週期投予。
本文亦提供用於製造用於如以上揭示之方法中之藥物的雙特異性抗體。
特別是，雙特異性抗體係用於製造用於治療人類個體之瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)之藥物，其中雙特異性抗體係與有效量的來那度胺及可選地有效量的依魯替尼組合而向個體投予，其中雙特異性抗體包含：
(i)第一結合臂，其包含第一抗原結合區，該第一抗原結合區與人類CD3ε結合且包含可變重鏈(VH)區及可變輕鏈(VL)區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：6之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：7之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列；及
(ii)第二結合臂，其包含第二抗原結合區，該第二抗原結合區與人類CD20結合且包含VH區及VL區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：13之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：14之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列；
其中該雙特異性抗體係以24 mg或48 mg的劑量投予，且其中來那度胺、該雙特異性抗體及可選地依魯替尼係以28天週期投予。
套組本文亦提供套組，其包括經調適用於本文所述之方法中之治療有效量的醫藥組成物，該醫藥組成物含有根據本發明之與CD3及CD20結合之雙特異性抗體，諸如DuoBody
®CD3xCD20或依可利單抗，及醫藥上可接受之載劑。套組亦可包括含有依魯替尼(例如用於口服投予)及/或來那度胺(例如用於口服投予)之醫藥組成物。套組可進一步包括含有來那度胺(例如用於口服投予)之醫藥組成物。套組可選地亦可包括說明，例如包含投予時程，以允許實務作業者(例如醫師、護士或患者)向患有瀰漫性大型B細胞淋巴瘤之患者投予其中所含有之一或多個組成物。套組亦可包括一或多個注射器。
可選地，套組包括多個包裝之單一劑量醫藥組成物，各含有根據本文所述之方法用於單次投予之有效量的雙特異性抗體。彼等亦可包括多個包裝之單一劑量醫藥組成物，其根據標準實務方案含有依魯替尼及/或來那度胺之劑量。投予醫藥組成物所需之器具或裝置亦可包括於套組中。
其他實施態樣1. 一種治療人類個體之瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包含向該個體投予雙特異性抗體及有效量的來那度胺(lenalidomide)及可選地有效量的依魯替尼(ibrutinib)，其中該雙特異性抗體包含：
(i)第一結合臂，其包含第一抗原結合區，該第一抗原結合區與人類CD3ε結合且包含可變重鏈(VH)區及可變輕鏈(VL)區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：6之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：7之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列；及
(ii)第二結合臂，其包含第二抗原結合區，該第二抗原結合區與人類CD20結合且包含VH區及VL區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：13之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：14之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列；
其中該雙特異性抗體係以24 mg或48 mg的劑量投予，且其中來那度胺、該雙特異性抗體及可選地依魯替尼係以28天週期投予。
2. 如實施態樣1之方法，其中該雙特異性抗體係以24 mg的劑量投予。
3. 如實施態樣1之方法，其中該雙特異性抗體係以48 mg的劑量投予。
4. 如實施態樣1至3中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係每週投予一次(每週投予)。
5. 如實施態樣4之方法，其中該每週投予24 mg或48 mg係實施2.5個28天週期。
6. 如實施態樣4或5之方法，其中在該每週投予之後，該雙特異性抗體係每四週投予一次，諸如在28天週期中之各28天週期的第1天投予。
7. 如實施態樣6之方法，其中該每四週投予一次係實施至少8個28天週期，諸如8個28天週期。
8. 如實施態樣6之方法，其中該每四週投予一次係實施至少20個28天週期，諸如20個28天週期。
9. 如實施態樣4至8中任一項之方法，其中在該每週投予24 mg或48 mg之前，該雙特異性抗體之預備性劑量係在該28天週期之週期1投予。
10. 如實施態樣9之方法，其中該預備性劑量係在投予該第一個每週劑量24 mg或48 mg之前二週投予。
11. 如實施態樣9或10之方法，其中該預備性劑量係0.16 mg。
12. 如實施態樣9至11中任一項之方法，其中在投予該預備性劑量之後且在投予該第一個每週劑量24 mg或48 mg之前，投予該雙特異性抗體之中間劑量。
13. 如實施態樣12之方法，其中該預備性劑量係在週期1之第1天投予且該中間劑量係在第8天投予，然後該第一個每週劑量24 mg或48 mg係在第15及22天投予。
14. 如實施態樣12或13之方法，其中該中間劑量係0.8 mg。
15. 如實施態樣1至14中任一項之方法，其中來那度胺係在該28天週期的第1天至第21天中一天投予一次。
16. 如實施態樣1至15中任一項之方法，其中來那度胺係自該28天週期的週期1至週期12投予。
17. 如實施態樣1至15中任一項之方法，其中來那度胺係自該28天週期的週期1至週期24投予。
18. 如實施態樣1至17中任一項之方法，其中來那度胺係以20至30 mg，諸如25 mg的劑量投予。
19. 如實施態樣1至17中任一項之方法，其中來那度胺係以20至30 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期12投予。
20. 如實施態樣1至17中任一項之方法，其中來那度胺係以25 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期12投予。
21. 如實施態樣1至14中任一項之方法，其中來那度胺係以10至25 mg，諸如25 mg的劑量投予。
22. 如實施態樣1至14及21中任一項之方法，其中來那度胺係以10至25 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期24投予。
23. 如實施態樣1至14及21至22中任一項之方法，其中來那度胺係以20 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期24投予。
24. 如實施態樣1至14及21至23中任一項之方法，其中依魯替尼係在該28天週期的第1天至第28天中一天投予一次。
25. 如實施態樣1至14及21至24中任一項之方法，其中依魯替尼係自該28天週期的週期1至週期24投予。
26. 如實施態樣1至14及21至25中任一項之方法，其中依魯替尼係以280至560 mg，諸如280、420或560 mg的劑量投予。
27. 如實施態樣1至14及21至25中任一項之方法，其中依魯替尼係以560 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期24或以420 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期24投予。
28. 如實施態樣1、2及4至27中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中：
(a)該雙特異性抗體係投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4及以後中，24 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係在週期1及以後的第1至21天投予；且
(c)依魯替尼係可選地在週期1及以後的第1至28天投予。
29. 如實施態樣1、2及4至28中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至12中，24 mg的劑量係在第1天投予；且
(b)來那度胺係以25 mg/天的劑量在週期1至12的第1至21天口服投予。
30. 如實施態樣1、2及4至29中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，24 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以560 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
31. 如實施態樣1、2及4至29中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，24 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以420 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
32. 如實施態樣1及3至27中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中：
(a)該雙特異性抗體係投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期3及以後中，48 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係在週期1及以後的第1至21天投予；且
(c)依魯替尼係可選地在週期1及以後的第1至28天投予。
33. 如實施態樣1、3至27及31中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至12中，48 mg的劑量係在第1天投予；且
(b)來那度胺係以25 mg/天的劑量在週期1至12的第1至21天口服投予。
34. 如實施態樣1、3至27及31至33中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，48 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以560 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
35. 如實施態樣1、3至27及31至32中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中：
(a)該雙特異性抗體係皮下投予如下：
(i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予；
(ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予；
(iii)在週期4至24中，48 mg的劑量係在第1天投予；
(b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且
(c)依魯替尼係以420 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
36. 如實施態樣1至35中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係皮下投予。
37. 如實施態樣1至36中任一項之方法，其中依魯替尼係口服投予。
38. 如實施態樣1至37中任一項之方法，其中來那度胺係口服投予。
39. 如實施態樣1至38中任一項之方法，其中該雙特異性抗體、來那度胺及可選地依魯替尼係依序投予。
40. 如實施態樣1至39中任一項之方法，其中該DLBCL係經組織學確認之CD20+疾病。
41. 如實施態樣1至40中任一項之方法，其中該DLBCL係具有MYC及BCL-2及/或BCL-6轉位(雙命中或三命中)之高惡性度B細胞淋巴瘤。
42. 如實施態樣1至41中任一項之方法，其中該DLBCL係3B級濾泡性淋巴瘤。
43. 如實施態樣1至42中任一項之方法，其中該DLBCL係復發及/或難治性DLBCL。
44. 如實施態樣1至43中任一項之方法，其中該DLBCL復發；亦即，先前曾對先前療法有反應，但在該先前療法之後進展，進展在完成該先前療法之後6個月或更晚開始。
45. 如實施態樣1至44中任一項之方法，其中該DLBCL係難治性；亦即，在先前療法期間進展、對先前療法無法達成客觀反應或在完成先前療法(包括維持療法)之後6個月內進展。
46. 如實施態樣1至45中任一項之方法，其中該個體患有對至少一種含有抗CD20單株抗體之先前全身性抗淋巴瘤療法呈現復發或難治性疾病。
47. 如實施態樣1至46中任一項之方法，其中該DLBCL對先前嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法不呈現難治性。
48. 如實施態樣1至46中任一項之方法，其中該個體對來那度胺或依魯替尼不呈現難治性。
49. 如實施態樣1至48中任一項之方法，其中該個體曾接受抗CD20單株抗體與另一全身性療法組合的至少1種先前治療。
50. 如實施態樣1至49中任一項之方法，其中該個體曾接受先前CAR-T療法或不符合資格或無法接受CAR-T療法。
51. 如實施態樣1至50中任一項之方法，其中該個體未曾接受過依魯替尼的先前治療。
52. 如實施態樣1至51中任一項之方法，其中：
(i)該雙特異性抗體之該第一抗原結合區包含：VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：1、2及3所示之胺基酸序列；及VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：4、序列GTN及SEQ ID NO：5所示之胺基酸序列；且
(ii)該雙特異性抗體之該第二抗原結合區包含：VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：8、9及10所示之胺基酸序列；及VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：11、序列DAS及SEQ ID NO：12所示之胺基酸序列。
53. 如實施態樣1至52中任一項之方法，其中：
(i)該雙特異性抗體之該第一抗原結合區包含：VH區，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列；及VL區，其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列；且
(ii)該雙特異性抗體之該第二抗原結合區包含：VH區，其包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列；及VL區，其包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列。
54. 如實施態樣1至53中任一項之方法，其中該雙特異性抗體之該第一結合臂係衍生自人化抗體，較佳地衍生自全長IgG1 λ抗體。
55. 如實施態樣54之方法，其中該雙特異性抗體之該第一結合臂包含λ輕鏈恆定區，其包含如SEQ ID NO：22所示之胺基酸序列。
56. 如實施態樣1至55中任一項之方法，其中該雙特異性抗體之該第二結合臂係衍生自人類抗體，較佳地衍生自全長IgG1 κ抗體。
57. 如實施態樣56之方法，其中該第二結合臂包含κ輕鏈恆定區，其包含如SEQ ID NO：23所示之胺基酸序列。
58. 如實施態樣1至57中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係具有人類IgG1恆定區之全長抗體。
59. 如實施態樣1至58中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含惰性Fc區。
60. 如實施態樣1至59中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含第一重鏈及第二重鏈，其中在該第一及第二重鏈兩者中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的位置L234、L235及D265之位置的胺基酸分別係F、E及A。
61. 如實施態樣1至60中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含第一重鏈及第二重鏈，其中在該第一重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的F405之位置的胺基酸係L，且其中在該第二重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的K409之位置的胺基酸係R，或反之亦然。
62. 如實施態樣1至61中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含第一重鏈及第二重鏈，其中
(i)在該第一及第二重鏈兩者中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的位置L234、L235及D265之位置的胺基酸分別係F、E及A；且
(ii)在該第一重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的F405之位置的胺基酸係L，且其中在該第二重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的K409之位置的胺基酸係R，或反之亦然。
63. 如實施態樣62之方法，其中該雙特異性抗體包含重鏈恆定區，其包含SEQ ID NO：19及20之胺基酸序列。
64. 如實施態樣1至63中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含：重鏈及輕鏈，其分別包含如SEQ ID NO：24及25所示之胺基酸序列；及重鏈及輕鏈，其分別包含如SEQ ID NO：26及27所示之胺基酸序列。
65. 如實施態樣1至64中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含：重鏈及輕鏈，其係分別由SEQ ID NO：24及25之胺基酸序列組成；及重鏈及輕鏈，其係分別由SEQ ID NO：26及27之胺基酸序列組成。
66. 如實施態樣1至65中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係依可利單抗(epcoritamab)或其生物類似物。
實例 DuoBody ® -CD3xCD20DuoBody
®-CD3xCD20係辨識T細胞抗原CD3及B細胞抗原CD20之bsAb。DuoBody
®-CD3xCD20觸發強效T細胞介導殺滅CD20表現性細胞。DuoBody
®-CD3xCD20具有常規IgG1結構。
製造二個親代抗體IgG1-CD3-FEAL(一種人化IgG1λ、CD3ε特異性抗體，其具有分別如SEQ ID NO：24及25所列出之重鏈及輕鏈序列)及IgG1-CD20-FEAR(衍生自人類IgG1κ CD20特異性抗體7D8，其具有分別如SEQ ID NO：26及27所列出之重鏈及輕鏈序列)作為分開的生物中間物。各親代抗體含有在產生DuoBody
®分子所需之CH3結構域中的互補突變中之一者(分別為F405L及K409R)。親代抗體包含在Fc區中之三個額外突變(L234F、L235E、及D265A；FEA)。親代抗體係使用標準懸浮液細胞培養及純化技術在哺乳動物中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系中產生。DuoBody
®-CD3xCD20後續藉由受控Fab臂交換(cFAE)過程製造(Labrijn et al. 2013, Labrijn et al. 2014, Gramer et al. 2013)。將親代抗體混合並進行受控還原條件。此導致在再氧化作用下重新組裝之親代抗體的分離。如此一來，獲得DuoBody
®-CD3xCD20(約93至95%)之高純度製劑。在進一步拋光/純化後，獲得近100%純度之最終產物。使用理論消光係數Ɛ=1.597 mL∙mg
-1cm
-1，藉由在280 nm下之吸光度測量DuoBody
®-CD3xCD20濃度。將最終產物儲存在4℃下。產物具有國際商品名依可利單抗(epcoritamab)。
依可利單抗係經製備(5 mg/mL或60 mg/mL)為無菌透明無色至微黃色溶液，供應為用於皮下(SC)注射之濃縮溶液。依可利單抗含有緩衝劑及張力劑。在調配產物中之所有賦形劑及其量對於皮下注射產物而言係醫藥上可接受的。將適當劑量重構至用於皮下注射之約1 mL體積。
實例 1 ：來那度胺對於依可利單抗所誘導之活體外 T 細胞介導之細胞毒性之影響實施此實驗以測定來那度胺對於Duobody
®-CD3xCD20所誘導之T細胞活化及T細胞介導之細胞毒性之影響。
簡言之，將T細胞用經固定抗CD3在來那度胺存在(5或50 μM)或不存在下活化3天。相較於其中來那度胺不存在之條件，在來那度胺存在下交聯T細胞上之CD3導致增加T細胞活化，此藉由活化標記CD69、CD25在T細胞表面上之上調及釋放顆粒溶解酶B及IFNγ(見
圖 1)測量。後續測試在來那度胺存在或不存在下活化之T細胞因應依可利單抗的細胞毒性能力。在典型劑量反應曲線中觀察到經來那度胺及抗CD3預處理之T細胞在較低依可利單抗濃度下呈現較高最大細胞毒性百分比及較高活性，然而對照組無導致額外目標細胞裂解(見
圖 2)。
這表示來那度胺可增強在患者中觀察到之藉由依可利單抗之T細胞活化，其進而可導致更有效率的針對目標細胞之T細胞介導之細胞毒性。
實例 2 ：第 1b/2 階段、開放標籤研究以評估依可利單抗與來那度胺及依魯替尼之組合於患有瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤之個體之安全性及耐受性第1b/2階段、開放標籤、多國、多中心介入試驗評估依可利單抗與來那度胺之組合或與來那度胺及依魯替尼之組合於經診斷為DLBCL之個體之安全性、耐受性、及初步療效。本研究將包括劑量增量階段及隨後的擴增階段。
依可利單抗之持續性臨床試驗之概述依可利單抗作為單一療法目前正在進行用於治療R/R B-NHL之臨床試驗(ClinicalTrials.gov識別符：NCT03625037)。
評估SC依可利單抗單一療法之第1階段研究包括患有R/R NHL包括DLBCL之個體。研究之劑量增量部分評估一範圍之劑量(12至60 mg)。在一次0.16 mg的每週預備性劑量及一次0.8 mg的每週中間劑量之後，選擇48 mg的完整劑量作為RP2D。
第2階段研究包括在增量階段以24 mg及48 mg劑量評估之患有R/R NHL(包括DLBCL)及未接受過治療之DLBCL個體。在第1/2階段試驗(NCT03625037)試驗的復發或難治性(R/R)B-NHL患者中見到臨床上有意義且引人注意的依可利單抗療效，包括在患有高度難治性大型B細胞淋巴瘤之族群中深度且持久的反應(整體反應率(ORR)63%；完全反應(CR)率39%；中位數反應持續時間(DOR)12個月)伴隨可管理的安全性輪廓(n=157)(J. Clin. Oncol. December 22, 2022: DOI https://doi.org/10.1200/JCO.22.01725)。
依可利單抗與利妥昔單抗+來那度胺(R2)之組合療法係在持續性第1/2階段研究中探討(NCT04663347)。以皮下依可利單抗+R
2組合治療在R/R FL患者中導致高CMR率：73%(30/41)之患者達成完全代謝反應(CMR)。CRS事件全部皆為第1級(27%)或第2級(10%)且大多與第一完整劑量相關聯、為低等級/且已緩解。未偵測到新的安全性信號(Falchi et al, Blood(2022)140(Supplement 1):1464-1466)。
在患有新診斷DLBCL之高風險患者中，患有先前未治療之1至3A級FL且符合GELF標準之患者接受依可利單抗48 mg+R
2達28天之12C。依可利單抗係在C1至2中投予QW，且Q4W+達至多2年。在C1期間需要步升投藥及皮質類固醇預防以減輕細胞介素釋放症候群(CRS)。截至2022年6月10日，41位患者已接受治療。中位數年齡為57歲(範圍39至78)，且自初始診斷至第一劑之中位時間係12週(範圍2至352)；大多數患者(85%)患有2/3A級FL，90%患有第III/IV期疾病，且34%患有FLIPI 3至5。在4.4個月之中位數追蹤時(範圍0.7至7.5)，88%的患者維持治療。最常見治療引發不良事件(TEAE)係CRS(51%；34%第1級，17%第2級)、嗜中性球減少症、發熱、注射部位反應、疲勞、頭痛、便祕及皮疹。大多數CRS事件發生在第一個完整劑量之後且全部在中位數4天內緩解。未觀察到ICANS或臨床腫瘤裂解症候群之病例。有一起致死性TEAE：COVID-19肺炎(與依可利單抗無關)。在療效可評估患者中(n=29)，整體反應率及完全代謝反應率係90%及69%。所有反應在資料截止時皆為持續性。
自本研究得出的結論為依可利單抗+R
2顯示在患有新診斷DLBCL之患者中可管理的安全性輪廓，類似於患有R/R疾病之患者。CRS事件為低等級且發生在大約第一個完整劑量時。
目的及終點 主要目的• 表徵依可利單抗當與來那度胺或來那度胺及依魯替尼共投時在患有DLBCL之個體中之安全性及毒性輪廓。
• 決定依可利單抗當與來那度胺或來那度胺及依魯替尼共投時在患有DLBCL之個體中之建議劑量以供進一步探討。
次要目的• 評估依可利單抗當與來那度胺或來那度胺及依魯替尼組合給予時在患有DLBCL之個體中之抗NHL活性。
• 表徵依可利單抗當與來那度胺或來那度胺及依魯替尼組合給予時在患有DLBCL之個體中之藥物動力學。
探查性目的• 評估對療法之反應或抗性的潛在機制
• 評估依可利單抗之免疫原性
• 透過患者自述結果工具(PRO)、癌症治療功能性評估-淋巴瘤(FACT-Lym)及EuroQol 5面向5程度(EQ-5D-5L)評估對於患者生活品質(QOL)之影響
主要終點主要終點係依可利單抗與來那度胺之組合或與來那度胺及依魯替尼之組合的劑量限制性毒性(DLT)。
次要終點• 由計劃主持人所評估之按照Lugano 2014標準之依可利單抗與來那度胺或來那度胺及依魯替尼組合之整體反應率(ORR)。
• 依可利單抗與來那度胺或與來那度胺及依魯替尼之組合的抗淋巴瘤活性：
• 由計劃主持人所評估之按照Lugano 2014標準判定之反應持續時間(DOR)
• 由計劃主持人所評估之按照Lugano 2014標準判定之無進展存活期(PFS)
• 由計劃主持人所評估之按照Lugano 2014標準判定之完全反應(CR)
• 由計劃主持人所評估之按照Lugano 2014標準判定之發生反應所需時間(TTR)
• 到下次抗淋巴瘤療法時間(TTNT)
• 最小殘餘疾病(MRD)陰性之比率及持續時間
• 整體存活期(OS)
安全性終點在研究持續期間的安全性及耐受性評估包括但不限於：
• 監測不良事件(AE)之嚴重性及發生率，包括特別關注不良事件(AESI)
• 細胞介素釋放症候群(CRS)、免疫細胞相關神經毒性症候群(ICANS)及臨床腫瘤裂解症候群(CTLS)
• 臨床實驗室檢驗(血液學、化學及尿液分析)
• 監測實驗室值變化之發生率及嚴重性
• 理學檢查
• 生命徵象測量
• 心電圖(ECG)變量
藥物動力學終點• 將使用非區室方法判定依可利單抗與來那度胺或來那度胺及依魯替尼組合之藥物動力學(PK)參數值，包括最大觀察血漿濃度(C
max)、到C
max所需時間(T
max)及血漿濃度對時間曲線下面積(AUC)。
• 依可利單抗抗藥物抗體(ADA)及中和ADA與來那度胺或來那度胺及依魯替尼組合。
研究設計概覽整體試驗設計之示意圖顯示於
圖 3。
研究組下列方案起初將在對應族群中評估：
•
第 1 組：依可利單抗與來那度胺之組合於患有R/R DLBCL之個體
•
第 2 組：依可利單抗與依魯替尼及來那度胺之組合於患有R/R DLBCL之個體
研究治療 第 1 組：12個週期之依可利單抗與來那度胺之組合
• 來那度胺25 mg口服(PO)將在週期1至12的第1至21天投予(第22至28天停止)
• 依可利單抗將如下所述以28天週期投藥總共投予12個週期
第 2 組：24個週期之依可利單抗與來那度胺及依魯替尼之組合
• 依魯替尼420 mg或560 mg將在週期1至24的第1至28天口服投予
• 來那度胺20 mg將在週期1至24的第1至21天口服投予
• 依可利單抗將如上所述以28天週期投藥總共投予24個週期
第 1 組及第 2 組：依可利單抗與研究藥物之組合將使用步升投藥方法投予：0.16 mg的預備性劑量(週期1第1天)，隨後為0.8 mg的中間劑量(週期1第8天)及指派劑量水準24或48 mg的完整劑量(週期1第15天以後)。依可利單抗將作為SC注射在週期2至3中每週投予一次(QW)，隨後在週期4至週期12中(第1組)或週期4至週期24中(第2組)每4週投予一次(Q4W)。
各組將由2個階段組成：劑量增量(各劑量水準的n為至多12位個體)及擴增(n為至多20位個體)。在各組中，個體僅可參與一個階段。各組之劑量增量及擴增階段將由篩選期、治療期、治療後追蹤期、安全性追蹤期及存活追蹤期組成。
劑量增量階段設計劑量增量階段以評估依可利單抗與來那度胺或與來那度胺或依魯替尼組合之初始安全性及耐受性。
劑量增量將由貝氏最佳間隔(BOIN)設計引導。各組的劑量增量研究世代中之初始收案將由至少3位DLT可評估個體組成。各組的依可利單抗起初將與對應抗腫瘤劑組合投予。第1組將始於依可利單抗劑量水準48 mg。第2組將始於依可利單抗劑量水準24 mg。若在DLT期的期間觀察到可接受之安全性及耐受性，依可利單抗之劑量將被增量至下一個劑量水準48 mg。減量或增量至依可利單抗之較高劑量的決定將根據BOIN設計且基於經歷劑量限制性毒性(DLT)之個體的累積數量來做出。
第2組的依魯替尼初始劑量水準將為420 mg。若增量決定規則允許，可探索增量至依魯替尼劑量560 mg。僅1種藥劑(依可利單抗或依魯替尼)可在單一研究世代中增量(即單一研究世代不可同時增量兩種藥劑)。
下表2提供BOIN設計之增量決定規則，其具有目標毒性率0.25及最佳間隔(0.204, 0.304)。
將在各劑量增量研究世代期間評估劑量限制性毒性(DLT)，以定義建議第2階段劑量(RP2D)。以本研究而言，DLT評估期係定義為前四週，亦即在第一次投予依可利單抗後28天。
在一劑量水準之所有個體皆完成DLT評估期後，將評估所有可用資料以做出下一個劑量水準的建議。
在完成劑量增量階段後，試驗委託者將回顧累積研究資料並建議劑量，以待宣布為用於劑量擴增階段之依可利單抗的劑量。將評估全部資料包括安全性(亦即，AE及安全性實驗室值，及在DLT評估期結束後做出之觀察)、藥物動力學、藥效動力學及初步療效以引導在擴增階段中之進一步發展。
擴增階段擴增階段之目的係評估依可利單抗的建議劑量與抗腫瘤劑組合之安全性、耐受性、及初步臨床活性。
在研究之擴增階段中，各組將收案總共大約20位個體。依可利單抗將以和劑量增量相同之方式進行，以經決定之建議第2階段劑量(RP2D)與來那度胺或來那度胺及依魯替尼之組合投予。
在收案6位個體後在各擴增研究世代執行毒性監測規則。規則將監測各擴增研究世代中之DLT發生率，且若DLT比率超過0.25之事後機率大於80%，則暫停收案至研究世代。將假設在各擴增研究世代中之DLT比率之事前分布遵照β(1.5, 4.5)分布，反映事前平均DLT比率為0.25且有效樣本大小為6。此對應於在劑量增量部分中定義之目標毒性率(0.25)及在經識別以供在劑量增量期間進一步探討之初步建議劑量及時程下待收案之個體的最小數量(6)。
若在收案6位個體後之任何時間經歷DLT之擴增研究世代個體數量超過毒性界線，則暫停後續收案至該研究世代並實施所有可用資料的整合安全性回顧。基於毒性監測規則，若經歷DLT之個體數量符合任何下列界線，則暫停收案至擴增研究世代：
• 6位收案個體中之≥3位個體
• 7至9位收案個體中之≥4位個體
• 10至12位收案個體中之≥5位個體
• 13至16位收案個體中之≥6位個體
• 17至19位收案個體中之≥7位個體
• 20位收案個體中之≥8位個體
納入標準個體必須符合所有下列標準，才可被納入本研究：
• 至少18歲的成年男性或女性。
• 在第一劑研究藥物之前的篩選期內，實驗室值符合下列標準：
• 絕對嗜中性球計數(ANC)≥1.0×109/L(若有骨髓涉入之證據，則允許使用生長因子，但個體在篩選實驗室值之前14天內必須不曾接受生長因子)
• 血紅素≥8.0 g/dL(允許RBC輸血，但個體在篩選實驗室值之前7天內必須不曾接受血液輸血)
• 血小板計數≥75×109/L或≥50×109/L，若骨髓浸潤或脾腫大(允許血小板輸血，但個體在篩選實驗室值之前7天內必須不曾接受血液輸血)
• 血清天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)水準≤3×ULN
• 疾病或非肝來源之肝臟涉入的個體之總膽紅素水準≤1.5×ULN或≤5 x ULN。患有Gilbert氏症候群之個體可具有總膽紅素水準＞1.5 x ULN，但直接膽紅素必須＜2 x ULN
• 預估肌酸酐廓清率(CrCl)≥50 mL/min(如藉由Cockcroft-Gault式所計算，且視需要修改諸如體重之因子)
• 凝血酶原時間(PT)/國際標準化比例(INR)/活化部分凝血質時間(aPTT)≤1.5×ULN，除非接受抗凝血
• 個體必須能耐受皮下注射
• 個體在篩選時必須具有可用之適當新鮮或石蠟包埋組織
疾病 / 病況活性• DLBCL之診斷(重新或自濾泡性淋巴瘤或結節邊緣區型淋巴瘤組織學轉化)伴隨經組織學確認之CD20+疾病，包括根據WHO 2016分類之下列且記載於病理學報告中：
• DLBCL，未分類型(NOS)
• 具有按照WHO 2016之MYC及BCL-2及/或BCL-6轉位(「雙命中」或「三命中」)之高惡性度B細胞淋巴瘤
注意：高惡性度B細胞淋巴瘤NOS或其他雙/三命中淋巴瘤(其組織學與DLBCL不一致)不符合參與資格
• 3B級濾泡性淋巴瘤
• 個體必須不曾接受靶向CD3及CD20之雙特異性抗體的先前治療
• 個體必須具有1或多個可測量的疾病部位：
正子發射斷層攝影/電腦斷層攝影(PET/CT)掃描顯示PET陽性病灶
及
在CT掃描或MRI上至少1個可測量的結節病灶(長軸≥1.5cm且短軸＞1.0 cm)或≥1個可測量的結節外病灶(長軸≥1.0 cm)
• 個體必須符合接受資格且如計劃主持人所評估基於症狀及/或疾病負荷需要起始治療。
• 個體必須具有美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態0至2。
• 個體不具有來自先前抗癌療法之未緩解毒性，定義為尚未緩解至不良事件常見用語標準(CTCAE, v 5.0)第1級，例外為禿髮。也必須符合其他資格標準(例如實驗室、心臟標準)。
• 個體在篩選時不具有原發性中樞神經系統(CNS)腫瘤或已知CNS涉入(包括軟腦膜疾病)之目前證據。
• 個體不具有對抗CD20 mAb療法嚴重過敏或急性過敏(anaphylactic)反應或已知顯著過敏或對依可利單抗之任何組分或賦形劑或研究藥物組合劑之組分(例如來那度胺、依魯替尼等)不耐之病史。
• 個體在篩選之前3個月內必須不曾接受自體幹細胞移植。
• 個體在第一劑依可利單抗之前4週或5個半衰期(以較短者為準)內必須不曾接受化學療法、非研究中或研究中抗腫瘤劑(CD20 mAb除外)。
• 個體不患有臨床顯著心血管疾病，包括：
在收案之前6個月內心肌梗塞或中風，
或
在收案之前3個月內之下列病況：與心臟功能相關或影響心臟功能之不穩定或未受控疾病/病況(例如不穩定型心絞痛、鬱積性心衰竭、美國紐約心臟協會類型III至IV)、未受控心臟心律不整
或
在收案之前6個月內之其他臨床顯著心電圖(ECG)異常，除非被視為穩且經適當治療
或
左心室射出分率＜45%。
• 個體不患有臨床顯著肝疾病，包括肝炎、目前酒精濫用或肝硬化。
• 個體不具有活性B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)感染。
B型肝炎核心抗體(HBcAb)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)或C型肝炎抗體陽性之個體在收案之前必須具有陰性聚合酶連鎖反應(PCR)結果。PCR陽性者將被排除。
• 個體不具有人類免疫不全病毒(HIV)感染的已知病史。注意：篩選時不需要進行HIV測試，除非係當地準則或機構標準所規定。
• 個體在收案之前2週內不具有需要靜脈內(IV)療法或IV抗生素之已知活性細菌、病毒、真菌、分枝桿菌、寄生蟲或其他感染(排除指甲床之真菌感染)。
• 個體不具有可能影響計畫書順從性或結果判讀之顯著、未受控伴發疾病之證據。
• 個體不具有其他先前惡性病之病史，下列除外：
經治癒意圖治療且在第一劑研究藥物之前無已知活性疾病存在≥3年且主治醫師認為復發風險低之惡性病
經適當治療且無疾病證據之非黑色素瘤皮膚癌或惡性痣
經適當治療且無疾病證據之原位癌
局部前列腺癌在根除性前列腺切除術後非上升前列腺特異性抗原(PSA)水準＜0.1 ng/mL
• 個體未曾接受目標病灶之放射療法，若僅1個目標病灶涉入且無其他可追蹤之未曾接受放射療法之目標病灶，或在收案之4週內未曾接受重大手術。
• 個體不具有等級＞1之神經病變。
• 個體必須不患有活性結核病(TB)或不具有在過去12個月內完成活性TB治療之病史。
注意：篩選時不需要實施干擾素γ釋放檢定(IGRA)測試，除非疑似活性或潛伏結核病。針對陽性IGRA之個體，必須以臨床評估及放射學成像排除活性肺結核病。具有陽性IGRA且無活性疾病證據之個體在已起始潛伏結核病感染治療(建議異菸酸酊單一療法總共6個月)後可予收案。
• 個體在篩選時不具有巨細胞病毒(CMV)病毒血症(定義為在偵測下極限以上之任何陽性水準)之證據。
• 個體不患有需要除了至多每天20 mg潑尼松(或等效物)以外之免疫抑制療法之目前自體免疫疾病。
• 個體不具有計劃主持人認為可能危及個體安全性或使研究結果冒不當風險之危及生命疾病、醫學病況或器官系統功能異常。
• 個體不具有需要療法之目前痙攣病症。
• 個體不具有已知活性SARS-CoV-2感染。若個體具有疑似SARS-CoV-2感染之徵象/症狀或最近已知接觸SARS-CoV感染者，則應進行分子(例如PCR)測試或相隔至少24小時的2個陰性抗原測試結果以排除SARS-CoV-2感染。
不符合SARS-CoV-2感染資格標準之個體必須篩選失敗且只有在他們符合下列SARS-CoV-2感染病毒廓清標準後方可再篩選：
無症狀患者自第一次陽性測試結果後經過至少10天或自恢復後至少10天，恢復定義為未使用退熱劑而緩解發燒且改善症狀。
• 個體在第一劑研究藥物的4週內必須不曾接受重大手術。
第 1 組特定額外資格標準• 個體必須患有復發/難治性DLBCL
注意：復發疾病係定義為先前對療法有反應但在完成療法之後≥6個月進展之疾病。難治性疾病係定義為在療法期間進展、對先前療法無法達成客觀反應或在完成療法(包括維持療法)之後6個月內進展之疾病。
• 個體必須患有對至少一種含有抗CD20單株抗體之先前全身性抗淋巴瘤療法呈現R/R疾病(放射療法不被視為全身性療法)。僅接受先前抗CD20單株抗體單一療法之個體不符合參與資格。
• 個體必須對先前CAR-T療法不呈現難治性(定義為最佳反應為SD或PD)。
• 個體必須為先前自體幹細胞移植(ASCT)失敗、因為年齡、體能狀態、共病及/或不足反應而不被視為符合ASCT資格或拒絕ASCT。
• 個體必須不具有記載的對來那度胺呈現難治性且必須由計劃主持人認為適用於以來那度胺治療。
注意：難治性係定義為：
o 對先前方案之最佳反應為穩定疾病(SD)或進行性疾病(PD)，或
o 在完成先前方案之6個月內的進行性疾病
• 個體必須願意服用阿斯匹靈預防或預防性抗凝血劑以防血栓栓塞性事件(或按照來那度胺投予之當地準則)。
• 具有生育能力之女性個體自收案之前30天至最後一劑研究藥物之後至少12個月必須實踐至少2種計畫書指明之有效節育方法。不具生育能力之女性個體不需要使用節育。
• 個體願意遵守與來那度胺治療相關聯之懷孕風險最小化計畫。
• 個體在篩選之前12個月內必須不曾有過來那度胺暴露。
第 2 組特定額外資格標準：• 個體必須患有R/R DLBCL(見以上之定義)。
• 個體必須曾接受至少1種先前治療，該先前治療必須包括抗CD20單株抗體與另一種全身性療法之組合。
• 個體必須曾接受先前CAR-T細胞療法，但對於該些達成對先前CAR-T之反應者在第一劑依可利單抗之前不少於90天，或對於該些對CAR-T呈現難治性者在第一劑依可利單抗之前不少於60天。
注意：難治性係定義為：
o 對先前方案之最佳反應為穩定疾病(SD)或進行性疾病(PD)，或
o 在完成先前方案之6個月內的進行性疾病
• 個體必須為先前ASCT失敗、因為年齡、體能狀態、共病及/或不足反應而不被視為符合ASCT資格或拒絕ASCT
• 個體必須不具有記載的對來那度胺呈現難治性且必須由計劃主持人認為適用於以來那度胺治療。
• 個體必須不曾接受依魯替尼先前治療且必須由計劃主持人認為適用於以依魯替尼治療。
• 個體必須不具有已知出血體質(例如von Willebrand氏病)或血友病。
• 個體必須不需要強烈細胞色素P450(CYP)3A抑制劑之治療。
• 個體必須願意服用阿斯匹靈預防或預防性抗凝血劑以防血栓栓塞性事件(或按照來那度胺投予之當地準則)。
• 具有生育能力之女性個體自收案之前30天至最後一劑研究藥物之後至少12個月必須實踐至少2種計畫書指明之有效節育方法。不具生育能力之女性個體不需要使用節育。
• 個體願意遵守與來那度胺治療相關聯之懷孕風險最小化計畫。
• 個體必須能夠吞嚥膠囊且必須不患有任何顯著影響胃腸道功能之疾病(例如切除胃或小腸、症狀性發炎性腸疾病或部分或完全腸阻塞)。
劑量限制性毒性在劑量增量階段中之DLT可評估個體係定義為在第一週期中接受至少3劑指派劑量水準之依可利單抗或在第一劑依可利單抗後的28天期間經歷DLT之個體。
DLT評估期係定義為前4週，亦即在第一次投予依可利單抗後28天，前提是個體在這段期間已接受至少3劑依可利單抗。
下列將符合DLT的資格，除非計劃主持人可將事件歸因於清楚可識別之原因，諸如潛在疾病、疾病進展/復發、其他併發疾病或來自併用療法。
• 第5級毒性
• 根據美國移植及細胞療法學會(ASTCT)標準之CRS分級及CRS之DLT標準
o 根據ASTCT標準之第4級CRS或ICANS
o 根據ASTCT標準之第3級CRS或ICANS，其在48小時內並未改善至等級≤2或緩解(第0級)
• 依照CTCAE分級之第4級嗜中性球減少症持續＞7天。
• 依照CTCAE分級之等級≥3嗜中性球減少症合併發燒持續＞2天。
• 依照CTCAE分級之第4級血小板減少症持續＞7天。
• 依照CTCAE分級之第3級或更高等級非血液學毒性，排除下列：
o 第3級發燒(＞40.0℃達≤24小時)
o 第3級低血壓(在24小時內緩解)
o 不具有任何臨床後果、本質上係臨床上暫時、單離的且在7天內緩解之正常範圍以外之實驗室值(此包括對醫學介入有反應之電解質異常)
o 第3級AST及/或ALT在7天內回到第1級或基線。
o 在3天內對最佳止吐劑治療有反應的第3級噁心。
o 在3天內對最佳止吐劑治療有反應的第3級嘔吐。
o 在3天內對最佳止瀉劑治療有反應的第3級腹瀉。
o 當疲倦/無力在基線時存在或在最後一次投予依可利單抗後持續＜14天之第3級疲倦/無力。
o 在基線時存在(第1或2級)且在7天內回到基線之與先前化學療法相關之其他第3級毒性。
o 禿髮(無分級)
應起始全血計數(包括分類)之頻繁實驗室監測以紀錄血液學AE之開始及緩解。在所定義之DLT評估期期間發生之所有AE將根據以上標準評估。將監測所有AE包括該些不符合DLT資格者，且包括於依可利單抗之毒性輪廓的評估中，除非清楚判定該事件與依可利單抗非相關。
特別關注不良事件在研究期間將監測下列特別關注不良事件：
• 細胞介素釋放症候群(CRS)
• 臨床腫瘤裂解症候群(CTLS)
• 免疫細胞相關神經毒性症候群(ICANS)
CRS 預防及前驅用藥如作業手冊第3.4節所述，皮質類固醇、抗組織胺及退熱劑係強制前驅用藥。針對前四劑依可利單抗，抗組織胺、退熱劑及皮質類固醇係強制前驅用藥；且在此等前4劑之各者之後需要額外3天皮質類固醇，以防止/減少來自潛在CRS之症狀的嚴重性。針對前4劑依可利單抗，個體在依可利單抗投予後前4天必須實施自我進行口腔溫度監測一天3次(在清醒期間大約每6至8小時一次)。此等溫度檢查是要確保並未發展CRS之早期徵象發燒。針對第四劑之後的依可利單抗投予(亦即第二次完整劑量)，使用皮質類固醇預防CRS係可選的，除非發生第2級或更高等級CRS，在此情況下CRS預防應持續直到依可利單抗劑量的給予無後續CRS。前驅用藥皮質類固醇投予可以建議劑量或等效物IV或PO進行。
研究評估 疾病反應及進行性疾病評估治療中評估：應根據Lugano分類讀取顯示CR、PR及SD之患者在治療中時間點的反應。針對根據Lugano分類顯示PD之患者，應實施進一步評估以了解個體是否可被視為具有IR(根據LYRIC)。
惡性淋巴瘤之 Lugano 反應標準 目標及非目標病灶目標病灶應由至多六個可測量二個直徑之最大優勢結節、結節團塊或其他淋巴瘤性病灶組成，且較佳地應來自代表個體整體疾病負荷之不同身體區域，包括縱膈及腹膜後疾病(如適用)。在基線時，可測量的結節之最長直徑必須大於15 mm(病灶之最長橫向直徑；LDi)。可測量的結外疾病可包括於六個代表性目標病灶中。在基線時，可測量的結外病灶之LDi應大於10 mm。
所有其他病灶(包括結節、結外及可評估疾病)應作為非目標病灶(例如皮膚、GI、骨、脾臟、肝臟、腎臟、胸膜或心包膜滲液、腹水、骨、骨髓)追蹤。
分裂病灶及融合病灶病灶可分裂或可隨時間變得融合。在分裂病灶之情況下，應將結節之個別垂直直徑乘積(PPD)加總在一起以代表分裂病灶之PPD；將此PPD加至剩餘病灶之PPD的總和以測量反應。若任何或所有此等離散結節發生後續生長，則各個別結節之最低點係用於判定進展。在融合病灶之情況下，融合團塊之PPD應與個別結節之PPD的總和比較，其中融合團塊之PPD相較於個別結節之總和需要增加超過50%以指示PD。不再需要LDi及最小直徑(垂直於LDi之最短軸；SDi)來判定進展。
表 3 ：惡性淋巴瘤之 Lugano 反應標準
5PS=5分量表；CT=電腦斷層攝影；FDG=氟去氧葡萄糖；IHC=免疫組織化學；LDi=病灶之最長橫向直徑；MRI=磁振造影；PET=正子發射斷層攝影；PPD=LDi與垂直直徑之交叉乘積；SDi=垂直於LDi之最短軸；SPD=多個病灶之垂直直徑乘積之總和。
1. 在許多個體中分數3指示標準治療之良好預後，特別是如果在期中掃描之時。然而，在涉及PET之試驗中(其中探討減量)，較佳的是考慮分數3為不當反應(以避免治療不足)。
• 測量優勢(目標)病灶：經選擇之二個直徑可清楚測量之至多六個最大優勢結節、結節團塊及結外病灶。
o 結節應較佳地來自身體之不同區域且應包括(如適用)縱膈及腹膜後區域。
o 非結節病灶包括該些於固體器官(例如肝臟、脾臟、腎臟、肺臟)、胃腸道涉入、皮膚病灶中者或該些在觸診時注意到者。
• 非測量病灶：任何未選擇作為測量、優勢疾病及真正可評估疾病之疾病應被視為非測量。
o 此等部位包括未選擇作為優勢或可測量，或不符合可測量性規定但仍被視為異常，以及真正可評估疾病之任何結節、結節團塊及結外部位，其係難以用測量定量追蹤之疑似疾病之任何部位，包括胸膜滲液、腹水、骨病灶、軟腦膜疾病、腹部團塊及無法成像確認及追蹤之其他病灶。
• 在Waldeyer氏環或結外部位(例如GI道、肝臟、骨髓)中，完全代謝反應之FDG攝取可高於縱膈，但應不高於周圍正常生理攝取(例如因化學療法或骨髓樣生長因子所致之骨髓活化)。
2. PET 5PS：1=無高於背景之攝取；2=攝取≤縱隔；3=攝取＞縱膈但≤肝臟；4=攝取中度＞肝臟；5=攝取顯著高於肝臟及/或新病灶；×=不太可能與淋巴瘤相關之新攝取區域。
來源：Cheson BD, Fisher R, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32:3059-68。
淋巴瘤的免疫調控性療法反應標準 (LYRIC)臨床研究已顯示癌症免疫療法可導致早期明顯放射線學進展(包括出現新病灶)及隨後的延遲反應。由於此腫瘤大小之初始增加可能係由在T細胞反應之環境中的免疫細胞浸潤所造成，此進展可能並不指示真正的疾病進展，且因此被稱為「偽進展(pseudoprogression)」。
依可利單抗(GEN3013; DuoBody®-CD3xCD20)與偽進展之關聯目前仍未知，但其作用機制意味著可預期偽進展。
目前Lugano反應評估標準並未將偽進展納入考量，且在觀察到非典型反應之後有過早中止潛在有效免疫調控性藥物之顯著風險。非典型反應的特徵在於既有病灶之早期進展及隨後有所反應，或在有或無他處腫瘤收縮下發展新病灶。
LYRIC係Lugano反應評估標準之修改，其調適為基於免疫之療法，且其推行新的減輕反應類別：「不定反應」(IR)標示法。
5導入此IR標示法以潛在識別「非典型反應」病例，直到藉由活體組織切片或後續成像確認為爆發(flare)/偽進展或真正PD。LYRIC及Lugano標準將在本研究中評估。
不定反應 (IR) 類別顯示根據Lugano分類之PD之個體在3種下列情況之1或多者下將被視為具有IR。
IR(1)：在療法的前12週，整體腫瘤負荷增加(如藉由直徑乘積之總和[SPD]評估)≥50%之至多6個目標病灶，但無臨床惡化。
IR(2)：在治療期間之任何時間出現新病灶或一或多個既有病灶生長≥50%；發生在整體腫瘤負荷缺乏整體進展(SPD＜50%增加)之情況下，如藉由在治療期間之任何時間至多6個病灶之SPD測量。
IR(3)：1或多個病灶之FDG攝取增加但病灶大小或數量無併發增加。
篩選評估：篩選時，應根據如上詳述之Lugano分類讀取FDG-PET/CT及診斷性CT或MRI掃描。
治療中評估：應根據Lugano分類讀取顯示CR、PR及SD之患者在治療中時間點的反應。針對根據Lugano分類顯示PD之患者，應實施進一步評估以了解個體是否可被視為具有IR(根據LYRIC)。
療效統計分析敘述統計學及個體清單將用於概述各依可利單抗劑量水準(24 mg及48 mg)之資料。針對連續變數，將使用觀察次數、平均值、標準差、中位數及範圍。針對類別變數，將概述頻率及百分比。針對事件發生所需時間終點，將提供Kaplan-Meier估計值。
關鍵次要療效終點之摘要及分析整體反應率(ORR)係定義為達成由計劃主持人所評估之按照Lugano 2014標準判定之CR或PR之最佳整體反應的個體比例。將提供各組之點估計值連同95%確切信賴區間(CI)。
反應持續時間(DOR)係針對達成CR或PR之最佳整體反應之個體(「反應者」)定義為自初始CR/PR至最早發生由計劃主持人所評估之按照Lugano 2014標準判定之疾病進展、或任何原因死亡之以月計之時間。無放射線學疾病進展之存活反應者將截止在最後一次適當疾病評估之時間。
反應者數量、DOR事件數量及最早促成事件(疾病進展或死亡)將依照組別概述。將使用Kaplan-Meier方法估計各組之DoR之分布。
無進展存活期(PFS)係針對所有組中之個體定義為自第一劑研究藥物至最早發生由計劃主持人所評估之按照Lugano 2014標準判定之疾病進展、或任何原因死亡之以月計之時間。無疾病進展之存活個體將截止在最後一次適當疾病評估之時間。無基線後疾病評估之存活個體將截止在第一劑研究藥物之日期。
PFS事件數量及最早促成事件(疾病進展或死亡)將依照組別呈現。將使用Kaplan-Meier方法估計PFS之分布。
完全反應率係定義為達成由計劃主持人所評估之按照Lugano 2014標準判定之CR之最佳整體反應的個體比例。將提供各組之點估計值連同95%確切信賴區間(CI)。
發生反應所需時間(TTR)係針對達成由計劃主持人所評估之按照Lugano 2014標準判定之CR或PR之最佳整體反應之個體(「反應者」)定義為自第一劑研究藥物至初始CR/PR之以月計之時間。
將提供各組之反應者數量連同TTR之敘述概要。
整體存活期(OS)係針對所有組中之個體定義為自第一劑依可利單抗至任何原因死亡之以月計之時間。在研究結束或在分析之時間仍在世之個體將截止在最後已知在世日期。
將提供死亡數量及OS分布之Kaplan-Meier估計值。
安全性統計分析依可利單抗與其他藥劑組合之安全性及耐受性將藉由評估研究藥物暴露、劑量中斷、減少、延遲及中止之發生率、AE包括AESI、SAE、死亡及不良事件之變化及生命徵象參數來評估。
治療引發AE將根據Medical Dictionary for Regulatory Activities依照System Organ Class內之較佳用語概述。將概述經歷DLT之個體的數量及百分比。將於SAP中提供額外細節。
當適用時，血液化學及血液學實驗室測定值將根據NCI CTCAE分類及概述。將於SAP中提供額外細節。
藥物動力學統計分析依可利單抗之血漿濃度連同PK參數值將針對各研究世代內之藥物列表。概要統計將藉由PK濃度之取樣時間及PK參數之週期及/或回診計算。將概述依可利單抗ADA(及nAb，如果適用的話)之結果。可進行被視為適當之額外探索性分析。
初步結果第1組：劑量增量(依可利單抗24mg+Len 25mg)：
收案個體數量：5
推估具有至少1次基線後療效評估之個體數量：5
具有可用基線後療效評估之個體數量：3
第1組：劑量擴增(依可利單抗48mg+Len 25mg)：
收案個體數量：17
推估具有至少1次基線後療效評估之個體數量：3
具有可用基線後療效評估之個體數量：0
粗體字及畫底線係F；E；A；L及R，分別對應於位置234及235；265；405及409，該等位置係根據EU編號。在可變區中，根據IMGT定義註解之該等CDR區係畫底線。
| 反應 | 部位 | 基於 PET-CT 之反應 | 基於 CT 之反應 |
| 完全反應 | 完全代謝反應 | 完全放射學反應 ( 下列所有 ) | |
| 淋巴結及 淋巴外部 位 | 在5PS 2上分數1、2或3 1且有或無殘餘團塊。 一般認為在具有高度生理攝取或脾臟或骨髓內活化(例如以化學療法或骨髓樣群落刺激因子)之Waldeyer氏環或結外部位中，攝取可高於正常縱膈及/或肝臟。在此情況下，若初始涉入之部位的攝取並未高於周圍正常組織，即使該組織具有高度生理攝取，則可推導為完全代謝反應。 | 目標結節/結節團塊必須消退至LDi ≤1.5 cm。無疾病之淋巴外部位 | |
| 非測量病 灶 | 不適用 | 不存在 | |
| 器官腫大 | 不適用 | 消退至正常 | |
| 新病灶 | 無 | 無 | |
| 骨髓 | 在骨髓中無FDG親合疾病之證據 | 形態學正常；若不定，則IHC陰性 | |
| 部分反應 | 部分代謝反應 | 部分緩解 ( 下列所有 ) | |
| 淋巴結及 淋巴外部 位 | 分數4或5 2且相較於基線減少攝取及任何大小之殘餘團塊 | 至多6個目標可測量的結節及結外部位之SPD ≥50%降低 | |
| 在期中，此等發現表明有反應的疾病。在治療結束時，此等發現表明殘餘疾病。 | 當病灶太小以致無法在CT上測量時，指派5 mm x 5 mm作為預設值。當不再可見時，指派0 x 0 mm。針對＞5 mm x 5 mm但小於正常之結節，使用實際測量來計算 | ||
| 非測量病 灶 | 不適用 | 不存在/正常、消退，但無增加 | |
| 器官腫大 | 不適用 | 脾臟超出正常的長度必須消退＞50% | |
| 新病灶 | 無 | 無 | |
| 骨髓 | 殘餘攝取高於正常骨髓中之攝取但相較於基線減少(允許與來自化學療法之反應性變化相容之瀰漫性攝取)。若在結節反應之情況下在骨髓中有持續的局部變化，應考慮以MRI或活體組織切片或間隔掃描進一步評估。 | 不適用 | |
| 無反應或穩定疾病 | 無代謝反應 | 穩定疾病 | |
| 目標結節/ 結節團 塊、結外 病灶 | 分數4或5 2且在期中或治療結束時之FDG攝取相較於基線無顯著變化 | 至多6個優勢可測量的結節及結外部位之SPD相較於基線＜50%降低；不符合進行性疾病之標準 | |
| 非測量病 灶 | 不適用 | 與進展一致之無增加 | |
| 器官腫大 | 不適用 | 與進展一致之無增加 | |
| 新病灶 | 無 | 無 | |
| 骨髓 | 相較於基線無變化 | 不適用 | |
| 進行性疾病 | 進行性代謝疾病 | 進行性疾病需要下列至少 1 者 | |
| 個別目標 結節/結節 團塊、結 外病灶 | 分數4或5 2且相較於基線攝取強度增加及/或 與期中或治療結束評估淋巴瘤一致之新FDG親合焦點 | PPD進展： 個別結節/病灶必須為異常，其中： ▪ LDi＞1.5 cm且 ▪ 相較於PPD最低點增加≥50%且 ▪ LDi或SDi相較於最低點增加 ▪ 病灶≤2 cm者0.5 cm ▪ 病灶＞2 cm者1.0 cm 在脾腫大(＞13 cm)之環境中，脾長度必須增加＞50%之其先前增加超過基線之程度(例如15-cm脾臟必須增加至≥16 cm)。若無先前脾腫大，則必須相較於基線增加至少2 cm。 新或反覆脾腫大 | |
| 非測量病 灶 | 無 | 原先既有非測量病灶之新或清楚進展 | |
| 新病灶 | 與淋巴瘤而非另一病因學(例如感染、發炎)一致之新FDG親合焦點；若不確定新病灶之病因學，可考慮活體組織切片或間隔掃描 | 先前緩解病灶再生長 任何軸＞1.5 cm之新結節 任何軸＞1.0 cm之新結外部位；若任何軸＜1.0 cm，則其存在必須明確且必須可歸因於淋巴瘤 可明確歸因於淋巴瘤之任何大小之可評估疾病 | |
| 骨髓 | 新或反覆FDG親合焦點 | 新或反覆涉入 |
[
圖 1]顯示在來那度胺存在下之T細胞活化。在藉由經固定之抗CD3之CD3交聯不存在或存在下，將T細胞以檢定培養基或來那度胺預培育3天(如x軸所示)，之後藉由流式細胞術測定CD69、CD25、PD-1及LAMP-1在CD4
+及CD8
+T細胞上之上調。資料顯示四位供體之幾何平均螢光強度(FI)(各圓形代表一位供體之一個條件)。預培育條件係顯示於x軸上。
[
圖 2]的圖表顯示來那度胺對於Duobody
®-CD3xCD20針對CD20表現性Daudi細胞所誘導之T細胞介導之細胞毒性之效應。在經固定之抗CD3不存在或存在下，將T細胞在有(5或50 μM)或無來那度胺下培育3天。接著在細胞毒性檢定中使用T細胞與DuoBody
®-CD3xCD20或DuoBody
®-CD3xctrl(含有CD3臂及非結合對照臂)及CD20表現性Daudi細胞作為目標細胞(E:T比例2:1)。資料顯示經標準化至培養基對照(無抗體、無來那度胺)之二重複的細胞毒性平均百分比±SD。
[
圖 3]係整體臨床試驗設計之示意圖。
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Claims (66)
- 一種治療人類個體之瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，該方法包含向該個體投予雙特異性抗體及有效量的來那度胺(lenalidomide)及可選地有效量的依魯替尼(ibrutinib)，其中該雙特異性抗體包含： (i)第一結合臂，其包含第一抗原結合區，該第一抗原結合區與人類CD3ε結合且包含可變重鏈(VH)區及可變輕鏈(VL)區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：6之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：7之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列；及 (ii)第二結合臂，其包含第二抗原結合區，該第二抗原結合區與人類CD20結合且包含VH區及VL區，其中該VH區包含在SEQ ID NO：13之VH區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列，且該VL區包含在SEQ ID NO：14之VL區序列中之CDR1、CDR2及CDR3序列； 其中該雙特異性抗體係以24 mg或48 mg的劑量投予，且其中來那度胺、該雙特異性抗體及可選地依魯替尼係以28天週期投予。
- 如請求項1之方法，其中該雙特異性抗體係以24 mg的劑量投予。
- 如請求項1之方法，其中該雙特異性抗體係以48 mg的劑量投予。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係每週投予一次(每週投予)。
- 如請求項4之方法，其中該每週投予24 mg或48 mg係實施2.5個28天週期。
- 如請求項4或5之方法，其中在該每週投予之後，該雙特異性抗體係每四週投予一次，諸如在28天週期中之各28天週期的第1天投予。
- 如請求項6之方法，其中該每四週投予一次係實施至少8個28天週期，諸如8個28天週期或9個28天週期。
- 如請求項6之方法，其中該每四週投予一次係實施至少20個28天週期，諸如20個28天週期或21個28天週期。
- 如請求項4至8中任一項之方法，其中在該每週投予24 mg或48 mg之前，該雙特異性抗體之預備性劑量係在該28天週期之週期1投予。
- 如請求項9之方法，其中該預備性劑量係在投予該第一個每週劑量24 mg或48 mg之前二週投予。
- 如請求項9或10之方法，其中該預備性劑量係0.16 mg。
- 如請求項9至11中任一項之方法，其中在投予該預備性劑量之後且在投予該第一個每週劑量24 mg或48 mg之前，投予該雙特異性抗體之中間劑量。
- 如請求項12之方法，其中該預備性劑量係在週期1之第1天投予且該中間劑量係在第8天投予，然後該第一個每週劑量24 mg或48 mg係在第15及22天投予。
- 如請求項12或13之方法，其中該中間劑量係0.8 mg。
- 如請求項1至14中任一項之方法，其中來那度胺係在該28天週期的第1天至第21天中一天投予一次。
- 如請求項1至15中任一項之方法，其中來那度胺係自該28天週期的週期1至週期12投予。
- 如請求項1至15中任一項之方法，其中來那度胺係自該28天週期的週期1至週期24投予。
- 如請求項1至17中任一項之方法，其中來那度胺係以20至30 mg，諸如25 mg的劑量投予。
- 如請求項1至17中任一項之方法，其中來那度胺係以20至30 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期12投予。
- 如請求項1至17中任一項之方法，其中來那度胺係以25 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期12投予。
- 如請求項1至14中任一項之方法，其中來那度胺係以10至25 mg，諸如25 mg的劑量投予。
- 如請求項1至14及21中任一項之方法，其中來那度胺係以10至25 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期24投予。
- 如請求項1至14及21至22中任一項之方法，其中來那度胺係以20 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期24投予。
- 如請求項1至14及21至23中任一項之方法，其中依魯替尼係在該28天週期的第1天至第28天中一天投予一次。
- 如請求項1至14及21至24中任一項之方法，其中依魯替尼係自該28天週期的週期1至週期24投予。
- 如請求項1至14及21至25中任一項之方法，其中依魯替尼係以280至560 mg，諸如280、420或560 mg的劑量投予。
- 如請求項1至14及21至25中任一項之方法，其中依魯替尼係以560 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期24或以420 mg的劑量在該28天週期的週期1至週期24投予。
- 如請求項1、2及4至27中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中： (a)該雙特異性抗體係投予如下： (i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予； (ii)在週期2及3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予； (iii)在週期4及以後中，24 mg的劑量係在第1天投予； (b)來那度胺係在週期1及以後的第1至21天投予；且 (c)依魯替尼係可選地在週期1及以後的第1至28天投予。
- 如請求項1、2及4至28中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中： (a)該雙特異性抗體係皮下投予如下： (i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予； (ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予； (iii)在週期4至12中，24 mg的劑量係在第1天投予；且 (b)來那度胺係以25 mg/天的劑量在週期1至12的第1至21天口服投予。
- 如請求項1、2及4至29中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中： (a)該雙特異性抗體係皮下投予如下： (i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予； (ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予； (iii)在週期4至24中，24 mg的劑量係在第1天投予； (b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且 (c)依魯替尼係以560 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
- 如請求項1、2及4至29中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中： (a)該雙特異性抗體係皮下投予如下： (i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且24 mg的劑量係在第15及22天投予； (ii)在週期2至3中，24 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予； (iii)在週期4至24中，24 mg的劑量係在第1天投予； (b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且 (c)依魯替尼係以420 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
- 如請求項1及3至27中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中： (a)該雙特異性抗體係投予如下： (i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予； (ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予； (iii)在週期3及以後中，48 mg的劑量係在第1天投予； (b)來那度胺係在週期1及以後的第1至21天投予；且 (c)依魯替尼係可選地在週期1及以後的第1至28天投予。
- 如請求項1、3至27及31中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中： (a)該雙特異性抗體係皮下投予如下： (i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予； (ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予； (iii)在週期4至12中，48 mg的劑量係在第1天投予；且 (b)來那度胺係以25 mg/天的劑量在週期1至12的第1至21天口服投予。
- 如請求項1、3至27及31至33中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中： (a)該雙特異性抗體係皮下投予如下： (i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予； (ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予； (iii)在週期4至24中，48 mg的劑量係在第1天投予； (b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且 (c)依魯替尼係以560 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
- 如請求項1、3至27及31至32中任一項之方法，其中投予係以28天週期實施，且其中： (a)該雙特異性抗體係皮下投予如下： (i)在週期1中，0.16 mg的預備性劑量係在第1天投予，0.8 mg的中間劑量係在第8天投予，且48 mg的劑量係在第15及22天投予； (ii)在週期2及3中，48 mg的劑量係在第1、8、15及22天投予； (iii)在週期4至24中，48 mg的劑量係在第1天投予； (b)來那度胺係以20 mg/天的劑量在週期1至24的第1至21天口服投予；且 (c)依魯替尼係以420 mg/天的劑量在週期1至24的第1至28天口服投予。
- 如請求項1至35中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係皮下投予。
- 如請求項1至36中任一項之方法，其中依魯替尼係口服投予。
- 如請求項1至37中任一項之方法，其中來那度胺係口服投予。
- 如請求項1至38中任一項之方法，其中該雙特異性抗體、依魯替尼及來那度胺係依序投予。
- 如請求項1至39中任一項之方法，其中該DLBCL係經組織學確認之CD20+疾病。
- 如請求項1至40中任一項之方法，其中該DLBCL係具有MYC及BCL-2及/或BCL-6轉位(雙命中或三命中)之高惡性度B細胞淋巴瘤。
- 如請求項1至41中任一項之方法，其中該DLBCL係3B級濾泡性淋巴瘤。
- 如請求項1至42中任一項之方法，其中該DLBCL係復發及/或難治性DLBCL。
- 如請求項1至43中任一項之方法，其中該DLBCL復發；亦即，先前曾對先前療法有反應，但在該先前療法之後進展，進展在完成該先前療法之後6個月或更晚開始。
- 如請求項1至44中任一項之方法，其中該DLBCL係難治性；亦即，在先前療法期間進展、對先前療法無法達成客觀反應或在完成先前療法(包括維持療法)之後6個月內進展。
- 如請求項1至45中任一項之方法，其中該個體患有對至少一種含有抗CD20單株抗體之先前全身性抗淋巴瘤療法呈現復發或難治性疾病。
- 如請求項1至46中任一項之方法，其中該DLBCL對先前嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法不呈現難治性。
- 如請求項1至46中任一項之方法，其中該個體對來那度胺或依魯替尼不呈現難治性。
- 如請求項1至48中任一項之方法，其中該個體曾接受抗CD20單株抗體與另一全身性療法組合的至少1種先前治療。
- 如請求項1至49中任一項之方法，其中該個體曾接受先前CAR-T療法或不符合資格或無法接受CAR-T療法。
- 如請求項1至50中任一項之方法，其中該個體未曾接受過依魯替尼的先前治療。
- 如請求項1至51中任一項之方法，其中： (i)該雙特異性抗體之該第一抗原結合區包含：VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：1、2及3所示之胺基酸序列；及VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：4、序列GTN及SEQ ID NO：5所示之胺基酸序列；且 (ii)該雙特異性抗體之該第二抗原結合區包含：VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：8、9及10所示之胺基酸序列；及VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其分別包含如SEQ ID NO：11、序列DAS及SEQ ID NO：12所示之胺基酸序列。
- 如請求項1至52中任一項之方法，其中： (i)該雙特異性抗體之該第一抗原結合區包含：VH區，其包含SEQ ID NO：6之胺基酸序列；及VL區，其包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列；且 (ii)該雙特異性抗體之該第二抗原結合區包含：VH區，其包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列；及VL區，其包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列。
- 如請求項1至53中任一項之方法，其中該雙特異性抗體之該第一結合臂係衍生自人化抗體，較佳地衍生自全長IgG1 λ抗體。
- 如請求項54之方法，其中該雙特異性抗體之該第一結合臂包含λ輕鏈恆定區，其包含如SEQ ID NO：22所示之胺基酸序列。
- 如請求項1至55中任一項之方法，其中該雙特異性抗體之該第二結合臂係衍生自人類抗體，較佳地衍生自全長IgG1 κ抗體。
- 如請求項56之方法，其中該第二結合臂包含κ輕鏈恆定區，其包含如SEQ ID NO：23所示之胺基酸序列。
- 如請求項1至57中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係具有人類IgG1恆定區之全長抗體。
- 如請求項1至58中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含惰性Fc區。
- 如請求項1至59中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含第一重鏈及第二重鏈，其中在該第一及第二重鏈兩者中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的位置L234、L235及D265之位置的胺基酸分別係F、E及A。
- 如請求項1至60中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含第一重鏈及第二重鏈，其中在該第一重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的F405之位置的胺基酸係L，且其中在該第二重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的K409之位置的胺基酸係R，或反之亦然。
- 如請求項1至61中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含第一重鏈及第二重鏈，其中 (i)在該第一及第二重鏈兩者中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的位置L234、L235及D265之位置的胺基酸分別係F、E及A；且 (ii)在該第一重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的F405之位置的胺基酸係L，且其中在該第二重鏈中，對應於SEQ ID NO：15之人類IgG1重鏈恆定區的K409之位置的胺基酸係R，或反之亦然。
- 如請求項62之方法，其中該雙特異性抗體包含重鏈恆定區，其包含SEQ ID NO：19及20之胺基酸序列。
- 如請求項1至63中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含：重鏈及輕鏈，其分別包含如SEQ ID NO：24及25所示之胺基酸序列；及重鏈及輕鏈，其分別包含如SEQ ID NO：26及27所示之胺基酸序列。
- 如請求項1至64中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含：重鏈及輕鏈，其係分別由SEQ ID NO：24及25之胺基酸序列組成；及重鏈及輕鏈，其係分別由SEQ ID NO：26及27之胺基酸序列組成。
- 如請求項1至65中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係依可利單抗(epcoritamab)或其生物類似物。
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