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TW202339706A - 含醯胺的ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法 - Google Patents

含醯胺的ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法 Download PDF

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TW202339706A
TW202339706A TW111146800A TW111146800A TW202339706A TW 202339706 A TW202339706 A TW 202339706A TW 111146800 A TW111146800 A TW 111146800A TW 111146800 A TW111146800 A TW 111146800A TW 202339706 A TW202339706 A TW 202339706A
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morpholinyl
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phenyl
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TW111146800A
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Inventor
傑瑞米 格林
Original Assignee
美商普萊萃歐治療公司
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Abstract

本文揭露根據式(1)之化合物，其抑制LONP1，以及包含本揭露之化合物的醫藥組成物。本揭露之化合物及醫藥組成物可用於治療與LONP1相關之疾病及疾患(包括腫瘤疾病及疾患，諸如癌症)以及與粒線體功能失調有關之疾病及疾患，諸如神經退化性疾患、代謝疾患及與老化過程相關之疾病。本揭露亦關於使用此類化合物及組成物來治療此類疾病及疾患的方法。

Description

含醯胺的LONP1抑制劑化合物、用途及方法
本發明係關於新穎LONP1抑制劑，其等之藥學上可接受之鹽及其醫藥組成物。本發明亦關於使用此類化合物及組成物之方法，包括以抑制LONP1及治療腫瘤疾病及疾患，諸如癌症，以及與粒線體功能失調相關之各種疾病及疾患，諸如神經退化性疾患、代謝疾患及與老化過程相關之疾病。
粒線體Lon絲胺酸蛋白酶(LONP1)係一種酶，其係AAA+超家族蛋白酶(亦即，與多種細胞活性相關之ATP依賴性蛋白酶(ATPase))之成員。人類LONP1係一種在跨真核細胞物種中廣泛保留的959個胺基酸之蛋白質，其由三個結構域組成：參與受質結合的N-端結構域AAA+(ATPase)結構域及、參與蛋白質水解活性的C-端結構域(稱為P結構域)。該ATPase及蛋白酶結構域係跨物種最充分保留者，而該N-端結構域為可變性最高者。
LONP1執行至少四種不同功能：粒線體基質的受損及經氧化蛋白質的蛋白質水解；伴護蛋白(chaperone)活性，即導入粒線體內之蛋白質 的正確折疊；粒線體蛋白質量級之調節，包括粒線體轉錄因子A(TFAM)；及與粒線體DNA(「mtDNA」)及RNA的結合。就LONP1之蛋白質水解活性而言，類似於AAA+家族中之全部其他蛋白酶，其結合其受質，使用ATPase結構域將其展開，然後將其從N-端或C-端消化。由ATP結合結構域及N-端結構域所介導之伴護蛋白活性對於粒線體恆定而言至關重要，因為其牽涉到粒線體膜複合體之組裝中。
LONP1具有多種天然受質，其中之一為mtDNA結合及包裝蛋白質TFAM，其在轉錄啟始及mtDNA複製中具有至關重要的作用。據報導，LONP1之抑制導致TFAM蛋白之量級增加，其繼而可導致更高量級之mtDNA。
TFAM及mtDNA對安定性具有相互依賴性，藉此，TFAM結合mtDNA且保護其免於降解，但當不與mtDNA結合時，TFAM會迅速經降解。業經證實，LONP1可藉由裂解TFAM來調節果蠅(Drosophila melanogaster)中之mtDNA拷貝數。於具有嚴重mtDNA缺陷之人類細胞中，LONP1之缺乏可增加TFAM之量級且上調mtDNA含量。
LONP1之另一天然受質係POLγA，其為DNA聚合酶γ(POLγ)之催化次單元。POLγ係負責粒線體DNA(mtDNA)複製之主要蛋白質。輔助型POLγB次單元的作用是安定化POLγA且阻止LONP1依賴性降解。諸如A467T的引起疾病之突變削弱POLγA與POLγB之間的交互作用，這反過來使得POLγA易於由LONP1降解。
胚胎發生期間亦需要LONP1。小鼠中LONP1基因的合子型缺失(homozygous deletion)引起胚胎致死。根據該觀察結果，在胚胎發生期間 改變LONP1活性的突變可引起一種以腦、眼、齒、耳及骨骼異常為特徵的名為CODAS之先天性症候群。缺陷性粒線體蛋白酶LONP1與典型的先天性粒線體疾病有關，此進一步支持在胚胎發生期間的作用。突變型(Tyr565His)蛋白質顯示較高之ATPase活性及降低之蛋白酶活性(參見，Peter,B.et.al.,「Defective Mitochondrial Protease LonP1 Can Cause Classical Mitochondrial Disease」,Hum.Mol.Genet.,27,10,1743-1750(2018))。
此外，LONP1在粒線體功能之調節中具有關鍵作用，影響各種細胞中之生物能量學且經常引起疾病(參見，Gibellini L.et.al.,「LonP1 Differently Modulates Mitochondrial Function and Bioenergetics of Primary Versus Metastatic Colon Cancer Cells」,Front.Oncol.8,254(2018))。LONP1上調係各種類型之癌細胞所共有之特徵。LONP1之較高表達係與腫瘤進展及侵襲性相關。例如，LONP1過度生產係藉由誘導上皮間充質轉化(轉移灶(metastasis)形成中之早期步驟)而功能性地與大腸直腸癌細胞關聯(參見，同上)。此外，LONP1係粒線體蛋白質恆定之調節劑，其為維持呼吸鏈及降解經錯誤折疊的、氧化性損傷的或未組裝的蛋白質所需。因此，LONP1之抑制據信為可藉以治療各種致癌疾病(諸如癌症)的機制。
類似地，多發性骨髓瘤係老年人中非常普遍且無法治癒之癌症(參見，Maneix,L.et al.,「The Mitochondrial Protease LonP1 Promotes Proteasome Inhibitor Resistance in Multiple Myeloma」,Cancers 13,843,14-19(2021))。蛋白酶體抑制劑係用於骨髓瘤之常見治療方式，但出於未 知之原因，隨著時間推移將發展出對治療之抗性。抑制LONP1之化合物可提供手段以更徹底地理解在多發性骨髓瘤之治療中導致此類抗藥性的分子機制(參見，同上)。
儘管已知LONP1生物化學之各方面，但其在粒線體基因表達及體內恆定中之完全生理作用以及其在各種疾病狀態之病因中的潛在影響尚不清楚。LONP1抑制劑將提供對於例如LONP1、mtDNA拷貝數及人類疾病之間的關係的深入了解。LONP1之藥理學抑制係藉以獲得對於該蛋白酶在細胞生理學及疾病發展中之作用的進一步理解的一種手段。LONP1抑制劑業經報導，例如，在Kingsley,L.J.et al.,J.Med.Chem.64,8,4857-4869(2021)中。鑒於LONP1之眾多不同作用，需要額外的、強效的且特異性的LONP1抑制劑。
本發明提供化合物、該等化合物之藥學上可接受之鹽、包含該等化合物或其鹽之醫藥組成物、使用該等化合物、該等化合物之鹽或該等化合物或其鹽之組成物的方法、及該等化合物或該等化合物或其鹽之醫藥組成物的治療性用途，用於治療與腫瘤疾病及疾患相關之疾病，諸如癌症，及/或與粒線體功能失調相關之各種疾病及疾患，諸如神經退化性疾患、代謝疾患及與老化過程相關之疾病。該等化合物及其藥學上可接受之鹽作為LONP1之抑制劑特別有用。
一方面，本文提供一種結構式1之化合物：
Figure 111146800-A0202-12-0005-2
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構物、同位素形式、藥學活性代謝物、或其組合，
其中：
R1係選自由下列所組成之群組：氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4、側氧基烷基、C1-C5烷基-烷氧基，其中各烷基、側氧基烷基或烷氧基係視需要經C3-C6環烷基、苯基、苯氧基、或5員或6員雜芳基取代，其中該苯基、苯氧基或雜芳基係各自視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、CN、CO2H、CO2R10、CONR10R11、NR10R11、SR10、SO2NR10R11、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、苯基、或5員或6員雜芳基；
R2為(C1-C4烷基)-C(O)NR4R5；
R4及R5係各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基，或R4及R5共同與其等所接附之N形成視需要具有一個或多個選自N、O及S之額外雜原子的5員或6員雜環，其中該5員或6員雜環係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、側氧基、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基；
L為C(O)、C(O)O、C(O)NR6、S(O)2或鍵；
R3為C1-C4烷基，其視需要經一個或多個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4、烷氧基、5員或6員芳基(例如，苯基)或5員或6員雜芳基；或
R3為飽和或不飽和之環烷基或者具有一個或多個選自N、O及S之雜原子的飽和或不飽和之雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、側氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之取代基取代；或
R3為芳基或具有一個或多個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中芳基或雜芳基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、OR、CO2H、CO2R10、CONR10R11、NR10R11、SR10、SO2NR10R11、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之取代基取代；
R6為氫或視需要經鹵素、羥基及苯基中之一者或多者取代的C1-C4烷基，其中苯基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：鹵素、羥基及C1-C2烷基；
R7為氫，或者R7及R1共同與R7所接附之硼原子形成5員雜烷基環；
R8係選自氫、氘、或視需要經一個或多個取代基取代的C1-C2烷基，該一個或多個取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：氘、鹵素、羥基、氰基、甲氧基及苯基；
R9係選自氫、氘或C1-C2烷基；且
R10及11係各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基、C3-C7環烷基，或R10及R11共同與其等所接附之N形成視需要具有一個或多個選自N、O及S之額外雜原子的3員至7員雜環，其中該C3-C7環烷基或3員至7員雜環係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、側氧基、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基。
本揭露之實施態樣包括本揭露之化合物(換言之，式1化合物)或其藥學上可接受之鹽，其中一個或多個氫原子係經氘原子取代。
本揭露之另一方面係關於醫藥組成物，其包含本揭露之化合物(換言之，式1化合物)或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之賦形劑。
本揭露之其他方面係關於治療疾病或疾患之方法，諸如以粒線體功能失調為特徵之疾病或疾患，此類方法包含向有此需要之受試者給藥治療有效量之本揭露之化合物、其藥學上可接受之鹽或包含諸如此類化合物之組成物。
於本文所揭露之方法及治療性用途的各個方面及實施態樣中，該疾病係選自阿爾珀氏症候群(Alper’s syndrome，Alpers-Huttenlocher症候群)、共濟失調性神經病變症候群(ANS)、粒線體DNA缺乏症候群(MDDS)、萊氏症候群(萊氏疾病)、雷伯氏遺傳性視神經病變(LHON)、慢性進行性外部眼肌麻痺(CPEO)、肌陣攣性癲癇肌病變感覺性共濟失調(MEMSA)、MELAS(粒線體腦病變、乳酸性酸中毒及類中風發作)症候群、MERRF(肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維病變)症候群、粒線體神經胃腸型腦肌病變(MNGIE)、神經病變、共濟失調、及色素性視網膜炎(NARP)、卡恩-賽 爾症候群(Kearn’s-Sayre Syndrome，KSS)及皮爾遜症候群(Pearson’s Syndrome)。於一些方面及實施態樣中，該疾病或疾患係選自阿茲海默氏症、帕金森氏症、肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相關代謝症候群，諸如非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)。
本揭露之其他方面係關於化合物或包含本揭露之化合物之(藥物)組成物，其用於治療疾病或疾患(諸如以粒線體功能失調為特徵之疾病或疾患)的方法之用途。此等治療性用途可包含向有此需要之受試者給藥治療有效量之本揭露之化合物、其藥學上可接受之鹽或包含此類化合物之組成物。合適之疾病或疾患係上文及下文揭示之彼等。
於一些實施態樣中，待以本揭露之化合物或組成物治療之疾病係與例如以下之mtDNA突變或缺失有關：m.3243A>G、m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460G>A、m.8344A>G、m.3271T>C、m.3251A>G、m.8356T>C、m.4274T>C、m.14709T>C、m.12320A>G、m.4269A>G、m.12258C>A、m.1606G>A、m.10010T>C、m.7445A>G及m.1555A>G(參見，https：//mitomap.org/MITOMAP)。
本揭露之其他方面及實施態樣係關於治療癌症之方法以及用於在此類方法中使用之化合物或組成物：例如，於Wong,K.S.et al.「Recent Advances in Targeting Human Mitochondrial AAA+ Proteases to Develop Novel Cancer Therapeutics」,Advances in Experimental Medicine and Biology,1158,119-142(2019)中所找出之彼等，其中，該用途或方法包含使用本揭露之化合物或組成物或其藥學上可接受之鹽。
本揭露之進一步之方面及實施態樣係關於治療癌症、神經退化性疾患、代謝疾患及與老化過程相關之疾病的方法；以及本發明之化合物及組成物用於此類方法之用途。
在本揭露之範疇內，於前述段落中、申請專利範圍中及/或以下說明書所列述之各種方面、實施態樣、實施例及替代方案，特定而言其個別特徵，明確地旨在可個別地或以任何組合施行。換言之，任何方面或實施態樣的所有實施態樣及/或特徵可以經任何方式及/或組合的方式來結合，除非此類特徵不相容。更特定而言，特別旨在使任何方面之任何實施態樣可構成任何其他方面之實施態樣，且全部此類組合係涵蓋在本揭露之範疇內。申請人保留更改任何初始遞交之申請專利範圍或據此提交任何新申請專利範圍的權利，包括修改任何初始遞交之申請專利範圍以依賴於及/或合併任何其他申請專利範圍之任何特徵，儘管初始未以該方式提出申請專利範圍。
本文所描述的是化合物及組成物(例如，有機分子、研究工具、藥物製劑及治療劑)；本揭露之化合物及組成物之用途(活體外及活體內)；以及對應之方法，無論為診斷性、治療性或用於研究應用。本文亦描述本揭露之化合物的化學合成及生物學測試。有益地，該等化合物、組成物、用途及方法於研究及/或治療動物(諸如人類)之疾病或疾患中具有實用性。可受益於LONP1調控之疾病或疾患包括粒線體疾病、癌症及/或腫瘤疾病。
惟，本揭露之化合物亦可或替代性地可用作先導分子，以用於其他衍生物之選擇、篩選及開發，該等其他衍生物可具有一種或多種改進之所欲的有益藥物特性。
本揭露亦涵蓋本文所揭示之化合物的鹽、溶劑化物及功能性衍生物。此等化合物可能有用於治療以粒線體功能失調為特徵之疾病或疾患；特定而言彼等可受益於LONP1抑制者。
LONP1抑制劑可用於適用於治療眾多疾患之組成物及方法中，該等疾患諸如以粒線體功能失調為特徵之疾患，包括癌症。於一些實施態樣中，該癌症係選自由下列所組成之群組：腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤、膀胱癌、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、中樞神經系統(CNS)癌症、子宮頸癌、軟骨肉瘤、大腸癌、大腸直腸癌、結締組織癌、食道癌、胚胎性癌、纖維肉瘤、膠質母細胞瘤、頭頸部癌、血液癌症、腎臟癌、白血病(例如，急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、急性骨髓母細胞性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性單核球性白血病、急性紅血球性白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病)、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴癌(例如，霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、間皮瘤、多發性骨髓瘤、肌肉癌、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、眼癌、口腔/消化道癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、乳突癌、胰臟癌、真性紅血球增多症、前列腺癌、腎癌、視網膜癌、皮膚癌、小細胞肺癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。
定義：
除非另做定義，否則本文中使用之所有技術和科學術語具有與具有本技術領域(例如，有機化學、物理化學或理論化學、生物化學及分子生物學)具有通常知識者所一般理解者相同之意。
除非另外指明，否則本揭露之實踐係採用化學及化學方法、生物化學、分子生物學、藥物製劑及患者之遞送及治療方法中的習用技術。其等係處於所屬技術領域中具有通常知識者的能力內。此類技術亦揭示於本文所引述之文獻中。本揭露中引述之全部文件係藉由引用以其整體併入本文。於詳述本揭露之進一步詳細說明及實施例之前，本文提供輔助理解本揭露之一些定義。
根據本揭露，術語「分子」係與術語「化合物」可互換使用，且有時與術語「化學結構」可互換使用。術語「藥物」通常用於醫藥、醫藥組成物、藥品等之語境中，其具有已知或預計的具有醫學意義之生理或活體外活性；但此類特徵及品質在本揭露之分子或化合物中不予排除。術語「藥物」因此與替代性術語及片語「治療(劑)」、「醫藥(劑)」及「活性(劑)」可互換使用。根據本揭露之治療劑亦涵蓋包含本揭露之化合物的組成物及藥物製劑。
本揭露之化合物的前驅藥及溶劑化物亦涵蓋在本揭露之範疇內。術語「前驅藥」意指一種化合物(例如，藥物前驅物)，其在活體內經轉變以得到本揭露之化合物或該化合物的藥學上可接受之鹽、溶劑化物或酯。該轉變可藉由各種機制發生(例如，藉由代謝或化學製程)，諸如藉由可水解鍵之水解，例如在血液中(參見，Higuchi & Stella(1987),「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S.Symposium Series之第14卷；(1987), 「Bioreversible Carriers in Drug Design」,Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)。本揭露之組成物及藥品因此可包含本揭露之化合物的前驅藥。於一些方面及實施態樣中，本揭露之化合物可以自身為前驅藥，其等可於活體內經代謝以給出治療有效之化合物。
本揭露之範疇亦分別包括各種氘化形式的任何式1之化合物(包括相應的本文所定義之子屬式(subgeneric formula))，或其藥學上可接受之鹽及/或相應的互變異構物形式(包括子屬式，如上所定義)。接附至碳原子之各可用氫原子可獨立地經氘原子替換。所屬技術領域中具有通常知識者將知曉如何合成本揭露的本文所揭示之式1(包括子屬式，如上所定義)化合物之氘化形式或其藥學上可接受之鹽及/或相應的互變異構物形式(包括子屬式，如上所定義)。例如，諸如烷基之氘化物質可藉由習用技術製備(參見，例如：可自Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI,Cat.No.489,689-2獲得的甲基-d3-胺)。
本揭露亦包括經同位素標記之化合物，其等係分別與本文所揭露之式1(包括本文所定義之相應的子屬式)中列舉之彼等或其藥學上可接受之鹽及/或相應的互變異構物形式(包括本文所定義之相應的子屬式)相同，但事實上，一個或多個原子由具有不同於自然界中最常見之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子替換。可併入本揭露之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟、碘及氯之同位素，諸如3 H、11 C、14 C、18 F、123 I或125 I。本揭露之化合物及含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素的該等化合物之藥學上可接受之鹽係處於本揭露之範疇 內。經同位素標記之本揭露之化合物，例如，彼等經引入放射性同位素諸如3 H或14 C者可用於藥物及/或受質組織分佈測定中。氚(亦即，3 H)及碳-14(亦即，14 C)同位素對於其等易於製備及可檢測性而言可能特別有益。11 C及18 F同位素係特別有用於PET(正電子發射斷層攝影術)。
於本揭露之語境中，術語「個體」、「受試者」或「患者」可互換使用，以指示可能遭受於醫學(病理學)症狀且可回應本揭露之化合物/分子、醫藥、醫學治療或治療性處理方案之動物。該動物適合地為哺乳動物，諸如人類、牛、羊、豬、狗、貓、蝙蝠、小鼠或大鼠。特定而言，受試者可為人類。
術語「烷基」指代單價的、視需要經取代的、飽和的脂族烴基團。可存在任何數量之碳原子，但烷基中之碳原子數典型可為1至約20、1至約12、1至約6或1至約4。有用的是，經指示為例如C1-C12烷基(或C1-C12烷基)的碳原子之數量指代在鏈中含有1至12個碳原子的任意烷基。烷基可係直鏈(亦即，線性)、分支鏈或環狀。「低級烷基」指代鏈中具有1至6個碳原子之烷基，且可具有1至4個碳原子或1至2個碳原子。因此，低級烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、異戊基、戊基(C5H11)、第二丁基、第三丁基、第二戊基、第三戊基、2-乙基丁基、2,3-二甲基丁基等。「高級烷基」指代7個及以上碳原子之烷基，包括正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基等，及其分支鏈變型。所謂4至6個碳之線性碳鏈將會指代鏈長度不包括位於支鏈上之任何碳，而包括 直鏈者將會指代總碳數。用於烷基及其他基團的視需要之取代基係揭示於本文中。
如本文所用，術語「烷氧基」指代式RO-之單價基團，其中R為如本文所定義之任何烷基、烯基或炔基。烷氧基可視需要經本文所揭示之視需要之取代基中之任一者取代。「低級烷氧基」具有式RO-，其中R基團為低級烷基、烯基或炔基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、異戊氧基、戊氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、第三戊氧基等。特定之示例性烷氧基為甲氧基及乙氧基。
如本文所用，術語「環烷基」指代於指定之環中具有所指示數量之碳原子的環狀烷基環。因此，例如，「C3-C6環烷基」涵蓋環丙基、環丁基、環戊基及環己基中之各者。
如本文所用，術語「芳基」指代經取代或未經取代之芳族碳環基團，其含有5至約15個碳原子(「C6-C15」芳基)；且較佳6至12個碳原子(「C6-C12芳基」)。芳基可具有僅一個單個碳環，或可包含一個或多個稠合環，其中至少一個環之屬性為芳族。「苯基」為藉由從苯環去除一個氫原子而形成之基團，且可係經取代或未經取代。因此，「苯氧基」為式RO-之基團，其中R為苯基。「苄基」為式R-CH2-之基團，其中R為苯基，且「苄氧基」為式RO-之基團，其中R為苄基。與此類稠合芳基環系統上基礎分子之接附點可係芳族部分之C源自或該環系統之非芳族部分之C或N原子。芳基的非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基、苄基、聯 苯基、呋喃基、吡啶基、茚烷基、蒽喹啉基、四氫萘基、苯甲酸基團、呋喃-2-甲酸基團等。
本文中，術語「環芳基」指代多環基團，其中芳基係稠合至5員或6員脂族環。例如，C6-C12環芳基意為C6-C12芳基稠合至5員或6員脂族環。
如本文所用，術語「雜芳基」指代(i)具有以下特徵的5員或6員環：芳香性含有選自N、O及S之至少一個雜原子，其中各N係視需要為氧化物形式，及(ii)9員或10員雙環狀稠合環系統，其中(ii)之稠合環系統含有獨立地選自N、O及S之至少一個雜原子，其中，該稠合環系統中之各環含有零個、一個或超過一個雜原子，至少一個環為芳族，各N係視需要為氧化物形式，且非芳族之環中的各S視需要為S(O)或S(O)2。典型地，雜芳基含有5至14個環原子「5員至14員雜芳基」)，且較佳5至12個環原子(「5員至12員雜芳基」)。雜芳基環係經由雜芳族環之環原子接附至基礎分子，使得芳香性得以維持。合適之5員及6員雜芳族環包括，例如，吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基(亦即，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(亦即，1,2,3-異構物、1,2,4-異構物、1,2,5-異構物(呋呫基)或1,3,4-異構物)、噁三唑基、噻唑基、異噻唑基及噻二唑基。合適之9員及10員雜雙環、稠合環系統包括例如苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯並吡 喃基(chromenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并哌啶基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基及異吲哚基。
如本文所用，術語「雜芳氧基」或「雜芳基氧」指代-O-雜芳基。
如本文所用，術語「雜環」或「雜環狀」基團或「雜環基」指代約4至約15個環原子，且較佳3、4、5、6、7、8、9或10個環成員的單價基團。通常，雜環狀基團含有獨立地選自氮、氧及硫之一個、兩個或三個雜原子。較佳之雜原子為N。雜環狀基團可具有僅一個單個環或可包含超過一個稠合環，其中至少一個環含有雜原子。作為芳基及雜芳基之情況，其可係完全飽和或部分飽和且可係經取代或未經取代。具有僅一個雜原子之不飽和5員雜環的代表性實例包括2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。向對應的部分飽和或完全飽和之基團包括3-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基或3-四氫噻吩基。具有兩個雜原子的代表性不飽和5員雜環狀基團包括咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基等。亦包括相對應的完全飽和及部分飽和基團。具有僅一個雜原子之不飽和6員雜環的代表性實例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2H-哌喃基及4H-哌喃基。相對應的部分飽和或完全飽和基團包括2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基、4-四氫哌喃基等。代表性的具有兩個雜原子之不飽和6員雜環狀基團包括3-嗒嗪基、4-嗒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、N-嗎啉基等。亦包括相對應的完全飽和及部分飽和之基團，例如，2-哌嗪。雜環狀基團係透過雜環中之可用碳原子或雜原子直接鍵結 至該整體。於一些實施態樣中，其中指示，該雜環狀基團可透過鏈接子諸如伸烷基諸如亞甲基或伸乙基鍵結至該整體。
術語「經取代」意指一個或多個氫原子(接附至碳或雜原子)經選自所指示之基團或取代基者替換，前提為不超出現有環境下所指定原子之正常價態。該基團可視需要在不顯著干擾落入本發明範疇內之化合物之製備的位置處且基於取代不對化合物之生物活性或結構安定性產生顯著不良影響的理解而經特定取代基取代。如果此類組合導致安定之化合物，取代基之組合係可容許者。「安定之化合物」或「安定之結構」意指足夠穩健以至於以有用之純度從反應混合物存活分離及/或配製為有效治療劑。如本文所用，術語「視需要經取代」或「視需要之取代基」意指所指之基團係未經取代或經指定取代基中之一者或多者取代。當所指之基團經超過一個取代基取代時，該等取代基可係相同或不同。此外，術語「獨立地」、「獨立地為」及「獨立地選自」意指所指至取代基可係相同或不同。
如本文所用，術語「氘」指代氫之同位素，其在其原子核中具有一個質子及一個中子且具有普通氫之兩倍質量。本文中，氘以符號「D」表示。如本文所用，術語「氘化」本身或用於修飾化合物或基團指代接附至碳的至少一個氘原子之存在。例如，術語「氘化化合物」指代含有一個或多個碳鍵結之氘的化合物。於本揭露之氘化化合物中，當特定位置指定為具有氘時，係理解為氘於該位置之豐度係實質上大於氘之天然豐度(該天然豐度為約0.015%)如本文所用，術語「未氘化」或「非氘化」指代其氘原子之比率不超過天然同位素氘含量(約0.015%)；換言之，全部氫皆以其天 然同位素百分比存在。除非明確指定，否則當位置具體地指定為「H」或「氫」時，該位置係理解為具有以其天然豐度同位素組成存在的氫。
如本文所用，術語「同位素富集因數」指代指定同位素的同位素豐度與天然豐度的比率。
如本文所用，術語「類同位素分子」指代其中化學結構與指定之本發明化合物的區別僅在於其同位素組成的種類。
如本文所用，術語「實質上不含其它立體異構物」意指存在少於10%的其他立體異構物，較佳少於5%的其他立體異構物，更佳少於2%的其他立體異構物，且最佳少於1%的其他立體異構物。
如本文所用，術語「藥學上可接受之鹽」指代生物學上或其他非所欲(例如，無毒或無害)之鹽。本發明之化合物的鹽係在酸與該化合物之鹼性基團之間或在堿與該化合物之酸性基團之間形成。例如，當本發明之化合物含有至少一個鹼性基團(亦即，可經質子化之基團)時，本發明包括以其與有機酸或無機酸之酸加成鹽形成的化合物，例如但不限於，與氯化氫、溴化氰、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、乙酸、檸檬酸、麩胺酸、乳酸及甲磺酸之鹽。當本發明之化合物含有一個或多個酸性基團(例如，接酸)時，本發明包括該等化合物與但不限於鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽形成的藥學上可接受之鹽。此類鹽之實例包括但不限於，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，或與氨或有機胺諸如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸之鹽。此類鹽之其他實例可見於Stahl,P.H.et al.Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,2nd Revised Edition,Wiley,2011。
如本文所用，術語「治療」包括其通常所接受之意義，亦即，出於以下目的之患者管理及照護：預防，降低給定病況或疾病之復發或發展之風險，禁止、約束、減輕、緩解、減緩、終止、遲滯或逆轉進展或嚴重程度，以及維持對疾病、疾患或病理狀況之現有特徵的控制，包括症狀或併發症之緩解或緩和，或疾病、疾患或病況的治癒或消除。
如本文所用，術語「治療有效量」指代本發明之化合物將引起組織、系統、動物或人類之被研究人員、獸醫、醫生等認可的生物或醫學回應的量。如所屬技術領域中具有通常知識者將會認知者，本發明之化合物的治療有效量將改變且將取決於所治療之疾病、該疾病之嚴重程度、給藥之路徑以及被給藥該化合物之受試者的性別、年齡及一般健康狀況。治療有效量可作為單個劑量一天一次給藥，或作為分割劑量一天多次(例如，兩次、三次或四次)給藥。治療有效量亦可透過連續給藥給藥，諸如透過輸注或用移植物給藥。
除非另做定義，否則「室溫」旨在意指約18℃至28℃之溫度，典型在約18℃與25℃之間，且更典型在約18℃與22℃之間。如本文所用，片語「室溫」可縮寫為「rt」或「RT」。
化合物：
本文揭露一種具有結構式1之化合物：
Figure 111146800-A0202-12-0019-4
或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構物、同位素形式、藥學活性代謝物、或其組合，
其中：
R1係選自由下列所組成之群組：氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4、側氧基烷基、C1-C5烷基-烷氧基，其中各烷基、側氧基烷基或烷氧基係視需要經C3-C6環烷基、苯基、苯氧基、或5員或6員雜芳基取代，其中該苯基、苯氧基或雜芳基係各自視需要經一個或多個選自氘、鹵素、羥基、CN、CO2H、CO2R10、CONR10R11、NR10R11、SR10、SO2NR10R11、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、苯基、或5員或6員雜芳基之取代基取代；
R2為(C1-C4烷基)-C(O)NR4R5；
R4及R5係各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基，或R4及R5共同與其等所接附之N形成視需要具有一個或多個選自N、O及S之額外雜原子的5員或6員雜環，其中該5員或6員雜環係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、側氧基、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基；
L為C(O)、C(O)O、C(O)NR6、S(O)2或鍵；
R3為C1-C4烷基，其視需要經一個或多個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4、烷氧基、5員或6員芳基(例如，苯基)或5員或6員雜芳基；或
R3為飽和或不飽和之環烷基或者具有一個或多個選自N、O及S之雜原子的飽和或不飽和之雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係視需要經一 個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、側氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之取代基取代；或
R3為芳基或具有一個或多個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中芳基或雜芳基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、OR、CO2H、CO2R10、CONR10R11、NR10R11、SR10、SO2NR10R11、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之取代基取代；
R6為氫或視需要經鹵素、羥基及苯基中之一者或多者取代的C1-C4烷基，其中苯基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：鹵素、羥基及C1-C2烷基；
R7為氫，或者R7及R1共同與R7所接附之硼原子形成5員雜烷基環；
R8係選自氫、氘、或視需要經一個或多個取代基取代的C1-C2烷基，該一個或多個取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：氘、鹵素、羥基、氰基、甲氧基及苯基；
R9係選自氫、氘或C1-C2烷基；且
R10及R11係各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基、C3-C7環烷基，或R10及R11共同與其等所接附之N形成視需要具有一個或多個選自N、O及S之額外雜原子的3員至7員雜環，其中該C3-C7環烷基或3員至7員雜環係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、側氧基、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基。
於多個實施態樣中，R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或第三丁基，各自視需要經苯環取代。於一些實施態樣中，R1係合適地選自甲基、正丙基、正丁基或第三丁基。於各種實施態樣中，R1係選自苯基-(CH2)-或苯基-(CH2)3-。於某些實施態樣中，R1為甲基。於某些實施態樣中，R1為經苯環取代之甲基。於某些實施態樣中，R1為乙基。於某些實施態樣中，R1為經苯環取代之乙基。於某些實施態樣中，R1為正丙基。於某些實施態樣中，R1為經苯環取代之正丙基。於某些實施態樣中，R1為第三丁基。於某些實施態樣中，R1為正丁基。於某些實施態樣中，R1為視需要經苯環取代之甲氧基甲基。於多個實施態樣中，R1為CO2H。於多個實施態樣中，R1為CO2R10。於多個實施態樣中，R1為CONR10R11。於多個實施態樣中，R1為NR10R11。於多個實施態樣中，R1為SR10。於多個實施態樣中，R1為SO2NR10R11。
於多個實施態樣中，R2為-CH2-C(O)NR4R5。於此類實施態樣中，R4及R5中之一者可係C1-C2烷基，或於其他實施態樣中，R4及R5中之兩者可係C1-C2烷基。於各種實施態樣中，R4及R5中之一者為甲基，或R4及R5中之兩者為甲基。於各種實施態樣中，R4及R5中之一者為氫，或R4及R5中之兩者為氫。於各種實施態樣中，R4及R5中之一者為氫且R4及R5中之另一者為乙基。
於替代實施態樣中，NR4R5係選自具有一個或兩個雜原子之5員或6員雜環烷基。於各種此類實施態樣中，NR4R5可選自N-吡咯啶基、N-嗎啉基及N-哌啶基。
於各種實施態樣中，R4及R5共同與其等所接附N形成視需要具有選自N、O及S之一個或多個額外雜原子之5員或6員雜環，其中該5員或6員雜環係視需要經取代，並且其中兩個相鄰取代基接合在一起以形成視需要具有選自N、O及S之一個或多個額外雜原子之5員或6員芳基或雜環，其中該5員或6員芳基雜環係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。
於多個實施態樣中，NR4R5係選自具有一個或兩個雜原子之5員或6員雜環烷基。於多個實施態樣中，NR4R5為5員或6員雜環烷基，其中兩個相鄰取代基接合在一起以形成5員或6員芳基或雜環烷基。於多個實施態樣中，NR4R5係選自5員雜環烷基，並且其中兩個相鄰取代基接合在一起以形成6員芳基、N-吡咯啉基、N-嗎啉基及N-哌啶基。於多個實施態樣中，該5員雜環烷基為N-吡咯啉基。於多個實施態樣中，該6員芳基為苯基。於多個實施態樣中，NR4R5為N-異吲哚啉基。
於多個實施態樣中，L係選自C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)N(CH3)或SO2。合適地，L可選自C(O)、C(O)O及C(O)NH。於某些實施態樣中，L為C(O)。於某些實施態樣中，L為鍵。於某些實施態樣中，L為C(O)O。於某些實施態樣中，L為C(O)NR6。於某些實施態樣中，L為SO2。
於多個實施態樣中，R3係選自C1-C4烷基、5員或6員雜芳基、C6芳基、5員或6員雜環烷基及C6環烷基。R3係視需要經取代。於一些實施態樣中，R3係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或第三 丁基，各自視需要經苯環取代。於各種實施態樣中，R3係選自甲基、異丙基及第三丁基。於一些合適之實施態樣中，R3係選自苯基、苯基-(CH2)-及苯基-(CH2)2-，其中該苯基係視需要經取代。於特定實施態樣中，R3可選自芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，該雜環烷基係選自四氫哌喃基、吡嗪基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、環己基、噁唑基及嗎啉基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基係視需要經取代。於此類實施態樣中，R3可選自N-四氫吡咯基及N-嗎啉基。於任何此類實施態樣中，該R3基團上之取代基可係選自鹵素、羥基及C1-C2烷基中之一者至三者。特定而言，該取代基可選自Cl、羥基及甲基中之一者或兩者。於一些實施態樣中，R3係選自2-氯苯基、3-氯苯基、2,5-二氯苯基、2,4-二甲基噁唑基、及3-羥基-N-四氫吡咯基。
於某些實施態樣中，R3可係C1-C4烷基，其視需要經一個或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、氯、氰基或甲氧基；或R3可係環烷基、雜環基、芳基、環芳基或雜芳基，其中之任一者係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為C1-C4烷基，其視需要經一個或多個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟、氯或甲氧基。於某些實施態樣中，R3為環烷基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為雜環基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰 基或甲氧基取代之。於某些實施態樣中，R3為芳基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3係環芳基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3係雜芳基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為甲基；第三丁基；三氟甲基；視需要經一個或多個下列取代基取代之苯基：氟、氯氰基、甲氧基或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代；視需要經一個或多個下列取代基取代之吡啶基：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個之三個氟、氯、氰基或甲氧基取代；視需要經一個或多個下列取代基取代之哌啶基：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代；視需要經一個或多個下列取代基取代之吡咯啶基：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基、其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代；視需要經一個或多個下列取代基取代之咪唑基：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代；視需要經一個或多個下列取代基取代之吡唑基：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代；視需要經一個或多個下列取代基取代之噻唑基：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代；視需要經一個或多個下列取代基取代之吡嗪基：氟、氯、 氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代；視需要經一個或多個下列取代基取代之噁唑基：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代；或視需要經一個或多個下列取代基取代之嗎啉基：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。
於某些實施態樣中，R3為甲基。於某些實施態樣中，R3為第三丁基。於某些實施態樣中，R3為三氟甲基。於某些實施態樣中，R3為苯基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為吡啶基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為哌啶基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為吡咯啶基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為咪唑基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為吡唑基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為噻唑基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷 基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為吡嗪基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為噁唑基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。於某些實施態樣中，R3為嗎啉基，其係視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。
於多個實施態樣中，R3為8員、9員或10員雙環雜芳基、芳基、飽和或不飽和雜環烷基、或飽和或不飽和環烷基。於此類實施態樣中，R3係還需要經取代。於各種實施態樣中，R3可選自吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲嗪基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喋啶基。於多個實施態樣中，R3為異吲哚啉基，諸如N-異吲哚啉基。此類可視需要經一個或多個下列取代基取代：氟、氯、氰基、甲氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個氟、氯、氰基或甲氧基取代。
於多個實施態樣中，R3為CO2H。於多個實施態樣中，R3為CO2R10。於多個實施態樣中，R3為CONR10R11。於多個實施態樣中，R3為NR10R11。於多個實施態樣中，R3為SR10。於多個實施態樣中，R3為SO2NR10R11。
於多個實施態樣中，R10及R11係各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C5烷基-烷氧基。於多個實施態樣中，R10及R11係各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C5烷 基-烷氧基或C3-C7環烷基。於多個實施態樣中，R10及R11係各自獨立地選自氫、氘、C1-C2烷基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2烷基-烷氧基或C3-C5環烷基。於多個實施態樣中，R10及R11共同與其等所接附之N形成視需要具有一個或多個選自N、O及S之額外雜原子的3員至7員雜環。於任何此類實施態樣中，該C3-C7環烷基、C3-C5環烷基或3員至7員雜環係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、側氧基、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基。於多個實施態樣中，該等取代基可選自氘、F、Cl、羥基、側氧基、CN、C1-C2烷基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2烷氧基中之一者、兩者或三者。
於多個實施態樣中，R6係選自氫及甲基。
於多個實施態樣中，R7為氫。
於多個實施態樣中，R8係選自氫、苯基-(CH2)-及苯基-(CH2)2-。
於多個實施態樣中，R9係選自氫或C1-C2烷基。於多個實施態樣中，R9為氫。於多個實施態樣中，R9為氘。於多個實施態樣中，R9為C1-C2烷基。於其他實施態樣中，於多個實施態樣中，R9為甲基。於其他實施態樣中，R9為乙基。
於本文所揭露之方面及實施態樣之任一者中，鹵素可合適地選自氟或氯。特定而言，於任何此類實施態樣中，鹵素可係氯。
於另一實施態樣中，本發明係關於藉由下列結構中之任一者之化合物或其藥學上可接受之鹽：
Figure 111146800-A0202-12-0029-5
Figure 111146800-A0202-12-0030-6
Figure 111146800-A0202-12-0031-7
Figure 111146800-A0202-12-0032-8
Figure 111146800-A0202-12-0033-9
Figure 111146800-A0202-12-0034-10
Figure 111146800-A0202-12-0035-11
Figure 111146800-A0202-12-0036-12
Figure 111146800-A0202-12-0037-13
Figure 111146800-A0202-12-0038-15
本發明之化合物可含有不對稱碳原子(有時由氘原子導致)且因此可作為個別立體異構物或鏡像異構物之混合物或非鏡像異構之混合物存在。據此，本發明之化合物可作為外消旋混合物、非鏡像異構物之混合物或作為實質上不含其他立體異構物之個別立體異構物存在。待用以獲得給定化合物之鏡像異構物之合成、分離或純化方法係本領域中已知者，且適用於獲得本文所找出之化合物。
除非另做指示，否則當本揭露之化合物藉由沒有指定立體化學之結構命名或描述且具有一個或多個手性中心時，應理解為表示該化合物的全部可能之立體異構物。換言之，缺乏實心楔形鍵或虛楔形鍵之手性中心指示立體異構物之混合物。
本發明之某些化合物可以能夠作為互變異構物存在。此等化合物之全部互變異構形式，無論經分離之個別者或混合物，係處於本發明之範疇內。例如，在其中-OH取代基係容許位於雜芳族環上且酮-烯醇互變異構物係可能之情況下，理解該該取代基可實際上全部或部分地以側氧基(=O)形式存在。
本發明之化合物可以非晶形形式及/或一種或多種結晶形式存在。因此，本發明之化合物的全部非晶形及結晶形式及其混合物係旨在包括在本發明之範疇內。此外，一些本發明之化合物可與水(亦即，水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物。本發明之溶劑的此類溶劑化物及水合物，特定而言藥學上可接受之溶劑化物及水合物，同樣涵蓋在本發明之化合物的範疇內，並且其藥學上可接受之鹽與此類化合物的非溶劑化物形式及無水形式亦涵蓋在本發明之化合物的範疇內。
於一個實施態樣中，在氘取代位置處之氘同位素含量大於天然同位素氘含量(0.015%)，更佳大於50%，更佳大於60%，更佳大於75%，更佳大於90%，更佳大於95%，更佳大於97%，更佳大於99%。應理解，天然同位素豐度之一些變更可能出現於任何化合物中，取決於合成中使用的試劑之來源。因此，未氘化之化合物的製備可固有地含有下列的氘化類同位素化合物，此類量與本發明之氘化化合物的安定之同位素取代程度相比不顯著(參見，例如，Gannes,L.Z.et al.,Comp.Biochem.Physiol.Mol.Integr.Physiol,119,725(1998))。氫替換為氘可影響一些藥物之活性、毒性及藥物代謝動力學(例如，吸收、分佈、代謝及排洩(「ADME」))。例如，此類替換可透過動力學同位素效應改變化學安定性及生化反應性。因為氘相對於氫之質量增加，當氫替換為氘時，立體異構碳之表異構化作用(epimerization)可能減緩(參見Pirali,T.et al,J.Med.Chem.62,5276-97(2019))。此外，氘之存在可能影響分子如何與酶交互作用，從而影響酶動力學。儘管在某些情況下，氘與氫相比增加之質量可使化合物安定化，從而改善活性、毒性或半衰期，但此類影響不可預測。於其他情況下，氘化對於此等特性可能具有極小或無影響，或可能以非所欲之方式影響此等特性。此類替換將是否及/或如何影響藥物特性可僅在藥物經合成、評估及與其非氘化相對部分比較時進行測定(參見，Fukuto,J.M.,et al.,J.Med.Chem.34,2871-76(1991))。因為一些藥物具有多個代謝位點或超過一個用於結合至標靶之活性位點，對哪些位點進行氘替換可能有益或何種程度之同位素富集係產生有益效應所必需者不可預測。
本發明之又一實施態樣為本發明之化合物(亦即，化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48及49之化合物)或其等之藥學上可接受之鹽，其中一個或多個氫係經氘原子取代。
本發明之其他實施態樣為包含本揭露之化合物(亦即，化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48及49之化合物)或其藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
本發明之又一些實施態樣為治療以粒線體功能失調為特徵之疾病之方法，此類方法包含向有此需要之受試者給藥治療有效量之本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽。於一些實施態樣中，該疾病係選自有下列所組成之群組：阿爾珀氏症候群(Alpers-Huttenlocher症候群)、共濟失調神經病變症候群(ANS)、粒線體DNA缺乏症候群(MDDS)、萊氏症候群(Leigh氏病)、雷伯氏遺傳性視神經病變(LHON)、慢性進行性外部眼肌麻痺(CPEO)、肌陣攣性癲癇肌病變感覺性共濟失調(MEMSA)、MELAS(粒線體腦病變、乳酸性酸中毒及類中風發作)症候群、MERRF(肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維病變)症候群、粒線體神經胃腸型腦肌病變(MNGIE)、神經病變、共濟失調、及色素性視網膜炎(NARP)、卡恩-賽爾症候群(KSS)及皮爾遜症候群。
於一些實施態樣中，待用本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽治療的疾病係與例如下列之mtDNA突變或缺失有關：m.3243A>G、m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460G>A、m.8344A>G,m.3271T>C、m.3251A>G、m.8356T>C、m.4274T>C、m.14709T>C、m.12320A>G、m.4269A>G、m.12258C>A、m.1606G>A、m.10010T>C、m.7445A>G及m.1555A>G(參見https：//mitomap.org/MITOMAP)。
本發明之其他實施態樣為使用本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽以治療癌症，諸如彼等在Wong,K.S.et al.「Recent Advances in Targeting Human Mitochondrial AAA+ Proteases to Develop Novel Cancer Therapeutics」,Advances in Experimental Medicine and Biology,1158,119-142(2019)中所找出之方法。
對於癌症之治療，本文所述之化合物可與化療劑聯合給藥。附加化療劑之治療有效量係所屬技術領域中具有通常知識者所習知的。惟，確定其他待遞送之化療劑的量完全處於主治醫師能力範圍內。
此等化療劑包括但不限於Abitrexate(胺甲喋呤注射液)、Abraxane(紫杉醇注射液)、Actemra(托珠單抗(Tocilizumab))、Adcetris(苯妥昔單抗注射液(Brentuximab Vedotin Injection))、Adriamycin(多柔比星(Doxorubicin))、Adrucil注射液(5-FU(氟尿嘧啶))、Afinitor依維莫司((Everolimus))、Afinitor Disperz(依維莫司)、Aldara(咪喹莫特(Imiquimod))、Alimta(PEMET EXED)、Alkeran注射液(黴法蘭注射液)、Alkeran錠(黴法蘭)、Aredia(帕米膦酸鈉(Pamidronate))、Arimidex(阿那曲唑(Anastrozole))、Aromasin(伊析美斯坦)、Arranon(奈拉濱 (Nelarabine))、Arzerra(奧法木單抗(Ofatumumab)注射液)、Avastin(貝伐單抗(Bevacizumab))、阿維單抗(Avelumab)、Bexxar(托西莫單抗(Tositumomab))、BiCNU(卡莫司汀(Carmustine))、Blenoxane(博萊黴素)、Blincyto(博納吐單抗(Blinatumomab))、Bosulif(博舒替尼(Bosutinib))、Busulfex注射液(白消安(Busulfan)注射液)、Campath(阿倫單抗(Alemtuzumab))、Camptosar(伊立替康(Irinotecan))、Caprelsa(凡德他尼(Vandetanib))、Casodex(比卡魯胺(Bicalutamide))、CeeNU(洛莫司汀(Lomustine))、CeeNU劑量包(洛莫司汀)、Cerubidine(道諾黴素)、Clolar(氟法拉濱(Clofarabine)注射液)、Cometriq(卡博替尼(Cabozantinib))、Cosmegen(放線菌素)、CytosarU(阿糖胞苷(Cytarabine))、Cytoxan(環磷醯胺(Cytoxan))、Cytoxan注射液(環磷醯胺注射液)、Cyramza(雷莫蘆單抗(Ramucirumab))、Dacogen(地西他濱(Decitabine))、Darzalex(達雷木單抗(Daratumumab))、DaunoXome(道諾黴素脂質複合物注射液)、Decadron(地塞米松)、DepoCyt(阿糖胞苷脂質複合物注射液)、地塞米松口服液(地塞米松)、Dexpak Taperpak(地塞米松)、Docefrez(多西他賽(Docetaxel))、Doxil(多柔比星脂質複合物注射液)、Droxia(羥基脲)、DTIC(達卡巴嗪(Decarbazine))、德瓦魯單抗(Durvalumab)、Eligard(亮丙瑞林(Leuprolide))、Ellence(表柔比星(epirubicin))、Eloxatin(奧沙利鉑(oxaliplatin))、Elspar(天冬醯胺酸酶)、Emcyt(雌莫司汀(Estramustine))、Empliciti(埃羅妥珠單抗(Elotuzumab))、Enhertu(曲妥珠單抗重組凍乾粉(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki))、rbitux(西妥昔單抗(Cetuximab))、Erivedge(維莫德吉(Vismodegib))、Erwinaze(菊基腐病菌(Erwinia chrysanthemi)天冬醯胺酸酶)、Ethyol(阿米福汀(Amifostine))、Etopophos(依托泊苷(Etoposide)注射液)、Eulexin(氟他胺(Flutamide))、Fareston(托瑞米芬(Toremifene))、Faslodex(氟維司群(Fulvestrant))、Femara(利妥唑(Letrozole))、Firmagon(Degarelix注射液)、Fludara(氟達拉濱(Fludarabine))、Folex(胺甲喋呤注射液)、Folotyn(普拉曲沙(Pralatrexate)注射液)、FUDR(氟尿苷(floxuridine))、Gazyva(奧比妥珠單抗(Obinutuzumab))、Gemzar(吉西他濱(Gemcitabine))、Gilotrif(阿法替尼(Afatinib))、Gleevec(甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))、Gliadel片(卡莫司汀片)、Halaven(艾瑞布林(Eribulin)注射液)、Herceptin(曲妥珠單抗(Trastuzumab))、Hexalen六甲蜜胺((Altretamine))、Hycamtin(拓撲替康(Topotecan))、Hycamtin(拓撲替康)、Hydrea(羥基脲)、Iclusig(帕納替尼(Ponatinib))、Idamycin PFS(伊達比星(Idarubicin))、Ifex(異環磷醯胺(Ifosfamide))、Inlyta(阿昔替尼(Axitinib))、內含子A αb(干擾素α-2a)、Iressa(吉非替尼(Gefitinib))、Istodax(羅米地辛(Romidepsin)注射液)、Ixempra(伊沙匹隆(Ixabepilone)注射液)、Jakafi(魯索替尼(Ruxolitinib))、Jevtana(卡巴他賽(Cabazitaxel)注射液)、Kadcyla(恩美曲妥珠單抗(Ado-trastuzumab Emtansine))、Kyprolis(卡非佐米(Carfilzomib))、來氟米特(Leflunomide)(SU101)、Lartruvo(奧拉木單抗(Olaratumab))、Leukeran(苯丁酸氮芥(Chlorambucil))、Leukine(沙格司亭(Sargramostim))、Leustatin(克拉屈濱(Cladribine))、Libtayo(西米普利單抗(Cemiplimab))、Lupron(亮丙瑞林)、Lupron積存注射液(亮丙瑞林)、Lupron DepotPED(亮丙瑞林)、Lysodren(米托坦(Mitotane))、Marqibo套組(長春新鹼脂質複合 物注射液)、Matulane(丙卡巴肼(Procarbazine))、Megace(甲地孕酮(Megestrol))、Mekinist(曲美替尼(Trametinib))、Mesnex(美司鈉(Mesna))、Mesnex(美司鈉注射液)、Metastron(氯化鍶-89)、Mexate(胺甲喋呤注射液)、Mustargen(甲基二(氯乙基)胺)、Mutamycin(絲裂黴素)、Myleran(白消安(Busulfan))、Mylotarg(奧吉妥珠單抗(Gemtuzumab Ozogamicin))、Navelbine(長春瑞濱(Vinorelbine))、Neosar注射液(環磷醯胺注射液)、Neulasta(非格司亭(filgrastim))、Neulasta(培非格司亭(pegfilgrastim))、Neupogen(非格司亭),Nexavar(索拉菲尼(Sorafenib))、Nilandron(尼魯米特(nilutamide))、Ninlaro(伊沙佐米(Ixazomib))、Nipent(噴司他丁(Pentostatin))、Nolvadex(它莫西芬(Tamoxifen))、Novantrone(米托蒽醌(Mitoxantrone))、Oncaspar(培門冬酶(Pegaspargase))、Oncovin(長春新鹼)、Ontak(Denileukin Diftitox)、Onxol(紫杉醇注射液)、Panretin(阿維利甲酸(Alitretinoin))、Paraplatin(卡鉑)、Perjeta(帕妥珠單抗(Pertuzumab)注射液)、Platinol(順鉑)、Platinol(順鉑注射液)、PlatinolAQ(順鉑)、PlatinolAQ(順鉑注射液)、Pomalyst(泊馬度胺(Pomalidomide))、Portrazza(耐昔妥珠單抗(Necitumumab))、強體松口服液(強體松)、Proleukin(阿地白介素(Aldesleukin))、Purinethol(巰基嘌呤)、Reclast(唑來膦酸(Zoledronic acid))、Revlimid(來那度胺(Lenalidomide))、Removab(卡妥索單抗(Catumaxomab))、Rheumatrex(甲氨蝶呤)、Rituxan(利妥昔單抗(Rituximab))、RoferonA alfaa(干擾素α-2a)、Rubex(多柔比星)、Sandostatin(奧曲肽(Octreotide))、Sandostatin LAR積存注射液(奧曲肽)、Sarclisa(Isatuximab-irfc)、Soltamox(它莫西芬)、Sprycel(達沙替尼 (Dasatinib))、Sterapred(強體松)、Sterapred DS(強體松)、Stivarga(瑞戈非尼(Regorafenib))、Supprelin LA(組胺瑞林(Histrelin)植入物)、Sutent(舒尼替尼(Sunitinib))、Sylatron(聚乙二醇干擾素α-2b注射液(Sylatron))、Synribo(高三尖杉酯(Omacetaxine)注射液)、Tabloid(硫鳥嘌呤)、Taflinar(達拉非尼(Dabrafenib))、Tarceva(厄洛替尼(Erlotinib))、Targretin膠囊(蓓薩羅丁(Bexarotene))、Tasigna(達卡巴嗪)、Taxol(紫杉醇注射液)、Taxotere(多西他賽)、Tecentriq(阿特珠單抗(Atezolizumab))、Temodar(替莫唑胺(Temozolomide))、Temodar(替莫唑胺注射液)、Tepadina(噻替哌(Thiotepa))、Thalomid(沙利度胺(Thalidomide))、TheraCys BCG(BCG)、Thioplex(噻替哌)、TICE BCG(BCG)、Toposar(依托泊苷注射液)、Torisel(西羅莫司脂化物(Temsirolimus))、Treanda(鹽酸苯達莫司汀(Bendamustin))、曲美木單抗(Tremelimumab)、Trelstar(曲普瑞林(Triptorelin)注射液)、Trexall(胺甲喋呤)、Trisenox(三氧化二砷)、Tykerb(拉帕替尼(lapatinib))、Unituxin(地妥昔單抗(Dinutuximab))、Valstar(萬魯比星膀胱內滴注液(Valrubicin Intravesical))、Vantas(組胺瑞林植入物)、Vectibix(帕尼單抗(Panitumumab))、Velban(長春鹼)、Velcade(硼替佐米(Bortezomib))、Vepesid(依托泊苷)、Vepesid(依托泊苷注射液)、Vesanoid(維甲酸(Tretinoin))、Vidaza(阿扎胞苷(Azacitidine))、Vincasar PFS(長春新鹼)、Vincrex(長春新鹼)、Votrient(帕唑帕尼(Pazopanib))、Vumon(替尼泊苷(Teniposide))、Wellcovorin IV(亞葉酸(Leucovorin)注射液)、Xalkori(克唑替尼(Crizotinib))、Xeloda(卡培他濱)、Xtandi(恩雜魯胺(Enzalutamide))、Yervoy(伊匹單抗(Ipilimumab)注射液)、Zaltrap(阿柏西 普(Ziv-aflibercept)注射液)、Zanosar(鏈脲佐菌素(Streptozocin))、Zelboraf(維莫非尼(Vemurafenib))、Zevalin(替依莫單抗(lbritumomab Tiuxetan))、Zoladex(戈捨瑞林(Goserelin))、Zolinza(伏立諾他(Vorinostat))、Zometa(唑來膦酸)、Zortress(依維莫司(Everolimus))、Zytiga(阿比特龍(Abiraterone))、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)及免疫查核點抑制劑，諸如納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)/MK-3475、匹地利珠單抗(pidilizumab)及靶向PD-1的AMP-224；以及BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A及MSB0010718C標靶。
本發明之又一些實施態樣為治療神經退化性疾患、代謝疾患及與老化過程相關之疾病的方法。
劑型、藥物及醫藥：
本揭露之化合物、分子或藥劑可用於治療(例如，治癒、緩解或預防)一種或多種疾病、感染或疾患。因此，根據本揭露，該等化合物及分子可製造為藥物或可併入或配製在醫藥組成物中。
本揭露之分子、化合物及組成物可藉由任何習用路徑給藥，例如，給藥方法包括皮內、肌肉內、腹腔內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜上、口服、舌下、鼻內、陰道內、透皮、直腸給藥、藉由吸入給藥、或局部給藥至皮膚。遞送系統亦已知包括例如在脂質體中之膠囊化、微粒、微膠囊、膠囊等。亦可預想使用本領域中已知之任何其他合適遞送系統。給藥可係全身或局部給藥。給藥模式可由從業者自行決定。
當然，給藥之劑量將依據已知因素而變，諸如特定活性劑之藥物效應動力學特性；所選擇之給藥模式及路徑；接受者之年齡、健康情況 及體重；待治療之疾病或疾患之屬性；症狀之程度；任何同時或並行治療；治療之頻率；及所欲之效應。
取決於已知因素諸如上述彼等，所需的活性劑之劑量可以單個日劑量給藥，或者總日劑量可分為多個劑量給藥，例如，每天兩次、三次或四次。合適地，根據本揭露之治療性治療方案係經設計用於單個日加量或用於分為兩個劑量的日劑量。
「有效量」或「治療有效量」意指揭示本揭露之化合物或組合物的可有效治癒、抑制、減輕、降低或阻止待治療之疾病或疾患的負面效應的量，或達成生理或生化可檢測之效應所需的量。因此，以該有效量，化合物或藥劑能夠產生與疾病或疾患有關的所欲之治療、改善、抑制或預防效應。有益地，有效量之本揭露之化合物或組成物可具有抑制LONP1之效應。可能受益於LONP1抑制之疾病或疾患包括，例如，增殖性疾病或疾患及癌症。
當給藥至受試者時，本揭露之化合物作為包含藥學上可接受之載劑或媒劑之組成物的組分而合適地給藥。一種或多種額外藥學上可接受之載劑(諸如稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑)可與本揭露之化合物組合在醫藥組成物中。合適之醫藥載劑係揭示於E.W.Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。本揭露之醫藥製劑及組成物經配製以符合規則標準且根據所選至給藥路徑。
可接受之醫藥媒劑可係液體，諸如水及油，包括彼等石油、動物、植物或合成來源者，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。醫藥媒劑可係鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石、高嶺土、膠質二氧化 矽、尿素等。此外，可使用助劑、安定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。當給藥至受試者時，藥學上可接受之媒劑通常為無菌的。當化合物待靜脈內給藥時，水為合適之媒劑。鹽水溶液及葡萄糖水溶液及甘油溶液亦可用作液體媒劑，特定而言用於可注射溶液。合適之醫藥媒劑亦包括賦形劑諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬質酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、綠環、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。若需要，本發明組成物亦可含有少量之潤濕或乳化劑或緩衝劑。
本揭露之藥物及醫藥組成物可採取溶液劑、懸液劑、乳劑、錠劑、丸劑、微粒劑、粉劑、凝膠劑、膠囊劑(例如，含有液體或粉末之膠囊)、控釋製劑(諸如緩釋製劑或持續釋放製劑)、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、懸劑或任何適於使用之其他形式。合適之醫藥媒劑之其他實例揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences,Alfonso R.Gennaro ed.,Mack Publishing Co.Easton,Pa.,19th ed.,1995中，參見例如第1447-1676頁。
合適地，本揭露之治療組成物或藥物係根據常規過程配製為適用於口服給藥的醫藥組成物(更適用於人類)。用於口服遞送之組成物可係例如錠劑、口含錠劑(lozenge)、水性或油性懸液劑、顆粒劑、粉劑、乳劑、膠囊劑、糖漿劑或酏劑之形式。因此，於一個實施態樣中，藥學上可接受之媒劑為膠囊劑、錠劑或丸劑。
口服給藥之組成物可含有一種或多種藥劑，例如，甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜或糖精；風味劑，諸如薄荷油、冬青油或櫻桃；著色劑；及防腐劑，以提供藥學上美味之製備物。當組成物為錠劑或丸劑之形式時，該等組成物可經包覆以遲滯在胃腸道內之崩解及吸收，從而提供活 性劑歷經延長之時間段的持續釋放。環繞滲透活性驅動化合物的選擇性滲透膜亦適用於口服給藥之組成物。於此等劑型中，來自環繞膠囊之環境的流體被該驅動化合物吸收，該化合物溶脹以移動該藥劑或藥劑組成物穿過孔。此等劑型可提供基本上為零級之遞送特徵，其與立即釋放製劑之尖狀曲線相反。亦可使用時間遲滯物質，諸如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服組成物可包括標準媒劑諸如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。此類媒劑較佳係醫藥級。對於口服製劑，釋放位置可為胃部、小腸(十二指腸、空腸或迴腸)或大腸所屬技術領域中具有通常知識者能夠製備製劑，該等製劑在胃內將不會溶解且將在十二指腸或腸的其他位置釋放物質。合適地，該釋放將會避免胃部環境之有害效應，藉由保護化合物(或組成物)或藉由在除胃部環境外處諸如在腸內釋放化合物(或組成物)。為了確保完全胃液耐受性，對於至少pH 5.0為不可滲透的塗層係必不可少的。用作腸溶性塗層的更常見之惰性成分的實例為纖維素乙酸酯偏苯三酸酯(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)、Eudragit L、Eudragit S及Shellac，其等可用作混合薄膜。
儘管以適用於口服給藥之形式提供本揭露之治療性組成物及/或化合物為有益的，例如，以改善患者依從性及易於給藥，於一些實施態樣中，本揭露之化合物或組成物可引起非所欲之副作用，諸如腸發炎，其可導致治療性治療方案的提前終止。因此，於一些實施態樣中，治療性治療方法係經調節以容納「治療假期(treatment holidays)」，例如，一天或多 天不給藥。例如，本揭露之治療方案及治療性方法可包含重複製程，該重複製程包含連續數天給藥治療性組成物或化合物，之後為一天或連續多天的治療假期。例如，本揭露之治療方案可包含下列之重複循環：給藥治療性組成物或化合物達連續1與49天之間、2與42天之間、3與35天之間、4與28天之間、5與21天之間、6與14天之間或7與10天之間；之後為連續與14天之間、1與12天之間、1與10天之間或1與7天之間(例如，1、2、3、4、5、6或7天的治療假期。
為了輔助治療劑溶解於水性環境中，可添加界面活性劑作為潤濕劑。界面活性劑可包括陰離子性表達活性劑諸如月桂基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯鈉及磺酸二辛酯鈉。可使用陽離子性表面活性劑且可包括苯扎氯銨(benzalkonium chloride)或苄索氯銨(benzethomium chloride)。可作為界面活性劑包括於製劑中之潛在非離子性表面活性劑包括：lauromacrogol 400；聚氧乙烯40硬脂酸酯；聚氧乙烯氫化萬麻油10、50及60；甘油單硬脂酸酯；聚山梨醇酯20、40、60、65及80；蔗糖脂肪酸酯；甲基纖維素；及羧甲基纖維素。此等界面活性劑當使用時可單獨地或作為不同比率之混合物存在於化合物或衍生物之製劑中。
典型地，用於靜脈內給藥之組成物包含無菌等滲水性緩衝液。若必要，該等組成物亦可包括增溶劑。
用於本揭露之治療性組成物的另一合適給藥路徑為經由肺或鼻遞送。
可包括添加劑以增強對本揭露之治療劑的細胞攝取，諸如脂肪酸油酸、亞油酸及亞麻酸。
本揭露之治療劑亦可配製為用於局部施加至受試者之皮膚的組成物。
當本發明提供超過一種用於在組合中使用的活性化合物/劑，則通常該等藥劑可單獨地地配製或配製在單個劑型中，取決於為每種有關藥劑規定的最合適之給藥方案。當治療劑經單獨地配製時，本發明之醫藥組成物可用於設計與其他一種或多種治療劑同時、單獨或依序給藥的治療方案中。其他治療劑可包含本揭露之化合物或本領域中已知之治療劑。
現在，本揭露之具體及通常實施態樣經以下列非限制性實施例之方式揭示。
實施例
下文提供之實施例及製備進一步示例性說明及例示本發明之化合物及製備此類化合物之方法。應理解，本發明之範疇不以任何方式藉由下列實施例及製備之範疇予以限制。
化合物之結構藉由MS、元素分析及/或NMR確認，其中，在適當的情況下，顯示歸屬於標題化合物中特徵質子的峰。1H NMR位移(δ)以內部參考標準的低場百萬分率(ppm)為單位給出。
製備型SFC方法：在PIC-SOLUTION-175儀器上進行分離，藉由使用Reflect(R,R)WHELK-01管柱(21.1mm x 250mm),5μ，於35℃作業，維持流速為60ml/min，使用65%的超臨界狀態之CO2及35%的甲醇作為流動相，於100巴運行12分鐘(於230nm檢測)。
下列縮寫用於上述合成反應式及下文之實施例中。如果本文所使用之縮寫未定義，該縮寫具有其通常接受之意義：
Figure 111146800-A0202-12-0053-16
Figure 111146800-A0202-12-0054-17
Figure 111146800-A0202-12-0055-18
化合物之製備：
製備之每一步驟中所使用的起始材料及試劑係已知者且可輕易地製備或自商業來源購買。
每一步驟中所獲得的化合物亦可作為其反應混合物或在獲得其粗產物後用於下一步驟中。替代性地，每一步驟中所獲得的化合物可藉由分離手段諸如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分級分離、層析等根據習用方法從反應混合物分離及/或純化。
於每一反應步驟中，儘管反應時間依據待使用之試劑及溶劑而變，但除非另做指定，否則其通常為1分鐘至48小時，較佳10分鐘至8小時。
於每一步驟之反應中，儘管反應溫度依據待使用之試劑及溶劑而變，但除非另做指定，否則其通常為-78℃鐘至300℃，較佳-78℃至150℃。
於每一步驟之反應中，除非另做指定，否則相對於受質，試劑係以0.5當量至20當量，較佳0.8當量至5當量使用。當試劑用作催化劑時，相對於受質，該試劑係以0.001當量至1當量，較佳0.01當量至0.2當量使用。當試劑亦為反應溶劑中，該試劑係以溶劑量使用。
於每一步驟之反應中，除非另做指定，否則其係在溶劑不存在下或藉由溶解或懸浮於合適溶劑中而進行。溶劑之具體實例包括下列。醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等；醚類：乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；芳族烴類：氯苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴類：緩解、己烷等；醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等；鹵化烴類：二氯甲烷、四氯化碳等；腈類：乙腈等；亞碸類：二甲基亞碸等；芳族有機鹼類：吡啶等；酸酐類：乙酸酐等；有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；無機酸類：鹽酸、硫酸等；酯類：乙酸乙酯等；酮類：丙酮、甲基乙基酮等；及水。兩種或更多種上述溶劑可藉由以適當比率混合而使用。
除非另做指定，否則每一步驟之反應係根據已知方法例如下列文獻中揭示之方法執行：「Reactions and Syntheses：In the Organic Chemistry Laboratory」第2版(Lutz F.Tietze,Theophil Eicher,Ulf Diederichsen,Andreas Speicher,Nina Schützenmeister)Wiley,2015；「Organic Syntheses Collective Volumes 1-12」(John Wiley & Sons Inc)； 「Comprehensive Organic Transformations,Third Edition」(Richard C.Larock)Wiley,2018等。
於每一步驟中，官能基之保護或去保護係藉由抑制方法進行，例如「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)Wiley-Interscience,2007；「Protecting Groups」第3版(P.J.Kocienski)Thieme,2004等中揭示之方法。
本發明之氘化LONP1抑制劑可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之化學反應使用氘化起始材料或試劑來製備。含氘試劑係本領域中習知者且可使用已知過程製備或從商業來源購買。所獲得的氘化化合物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之分析技術進行表徵。例如，核磁共振(「NMR」)可用於確定化合物之結構，而質譜(「MS」)可用於藉由與其非氘化形式比較而確定化合物中氘原子之量。
下文提供之實施例及製備進一步示例性說明及例示本發明之化合物及製備此類化合物之方法。應理解，本發明之範疇不以任何方式藉由下列實施例及製備之範疇予以限制。
化合物之結構藉由元素分或NMR確認，其中，在適當的情況下，顯示歸屬於標題化合物中特徵質子的峰。1H NMR位移(δH)以內部參考標準的低場百萬分率(ppm)為單位給出。
實施例1：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(式2)之合成
於某些實施態樣中，化合物1/結構1可從化合物(1-1)藉由反應式1(下文)產生。胺基酸(1-1)與嗎啉(1-2)偶合以產生醯胺(1-3)，其隨後經去保護以生成羧酸(1-4)。後續與經保護之硼酸化合物(1-5)之胺偶合產生醯胺(1-6)。去除BOC保護基團得到相對應的胺(1-7)，為鹽酸鹽，其隨後與羧酸(1-8)偶合以形成醯胺(1-9)。用甲基硼酸(1-10)進行(1-9)之去保護，產生化合物1。
Figure 111146800-A0202-12-0058-19
(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)- 4-側氧基丁酸(1-1,2.0g,6.3mmol)於四氫呋喃(25mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸異丁酯(IBCF)(0.8mL,6.3mmol)及N-甲基嗎啉(NMM)(0.7mL,6.3mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於-15℃先後將嗎啉(1-2,0.5mL,5.7mmol)及NMM(0.6mL,5.7mmol)添加至反應混合物中，將該反應混合物逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。反應質量之LCMS確認所欲之產物的形成。反應混合物用0.1N HCl水溶液中和並且用乙酸乙酯萃取萃取多次。將有機層合併並用5%碳酸鉀溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並於減壓下濃縮以獲得產物。產物藉由矽膠管柱層析純化以得到(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧丁酸苄酯(1-3,2.0g)。[M+H]+=392.9。
(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸之合成[步驟2]：向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(1-3,2.0g,5.1mmol)於四氫呋喃(50mL)中之攪拌溶液中添加氮氣達10分鐘。隨後添加10% Pd-C(400mg,3.7mmol)並將反應混合物於氫氣球下氫化達3小時。反應藉由TLC監測，其於完成後，使用過量乙酸乙酯將反應混合物經矽藻土過濾。藉由在減壓下濃縮去除濾液並提供(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(1-4,1.5g)。[M-H]+=301.2。化合物(3-1)、(5-1)、(6-1)、(18-1)及(19-1)與化合物(1-4)相同。化合物(27-1)為化合物(1-4)之異構物。
((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟3]：於-15℃(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁 酸(1-4,450mg,1.5mmol)於四氫呋喃(8mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸異丁酯(IBCF)(0.2mL,1.5mmol)及N-甲基嗎啉(NMM)(0.2mL,1.5mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後於-15℃將於二甲基甲醯胺(1mL)中之(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(1-5,420mg,1.4mmol)添加至反應混合物中，然後添加NMM(0.15mL,1.4mmol)。將反應混合物逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。反應質量之LCMS確認所欲之產物的形成，並且反應混合物用0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，並用5%碳酸鉀溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在加壓下濃縮以得到((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(1-6,635mg)。[M-H]：558.4。化合物(13-1)與化合物(1-6)相同。
(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟4]：於0℃向((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(1-6,635mg,1.1mmol)之溶液中添加二噁烷(3.0mL,11.0mmol)中之4M HCl。將反應混合物逐步溫熱至室溫並攪拌16小時。TLC顯示初始材料之完全消耗，並且反應混合物於減壓下濃縮以獲得(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(1-7,560mg)。產物係不經純化即使用。化合物(11-1)及(12-1)與化合物(1-7)相同。
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟5]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(1-8,155mg,1.3mmol)於四氫呋喃(8mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸異丁酯(IBCF)(0.2mL,1.3mmol)及N-甲基嗎啉(NMM)(0.15mL,1.3mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後將二甲基甲醯胺(1mL)中之(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(1-7,560mg,1.1mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.1mL,1.1mmol)。將反應混合物逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。反應混合物之LCMS確認產物之形成，並且反應混合物用0.1N HCl水溶液中和，並以乙酸乙酯萃取。將有機層合併，並且用5%碳酸鉀溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下蒸發。產物藉由逆相prep-HPLC純化並凍乾以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(1-9,45mg)。[M-H]+=564.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.26(br s,1H),8.82-8.81(m,1H),8.70(br s,1H),7.21-7.11(m,5H),5.30(br s,1H),3.68-3.52(m,8H),3.31-3.27(m,1H),3.05-2.90(m,1H),2.62-2.59(m,3H),1.68-1.35(m,4H),1.18-1.17(m,4H)。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟6]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(1-9,45mg,0.1mmol)及甲基硼酸(1-10,50mg, 0.8mmol)於丙酮(2mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(2mL)，並將反應混合物於室溫攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料完全消失，並將反應混合物於減壓下濃縮。將產物重新溶解於丙酮與去離子水之混合物中，並且凍乾以獲得((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物1,38mg)。[M-H]+=482.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,D2O exchange)δ 9.15(s,1H),8.84(d,1H),8.71(br s,1H),7.20-7.09(m,5H),4.80(t,1H),3.52-3.36(m,8H),3.13-2.85(m,3H),2.75-2.65(m,1H),1.46-1.44(m,5H)。
實施例2：
((R)-1-((R)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於其他實施態樣中，化合物2/結構2可從化合物(2-1)藉由反應式2產生。胺基酸(2-1)與吡咯啶酮偶合以形成醯胺(2-2)，其隨後經去保護以生成羧酸化合物(2-3)。與經保護之硼酸化合物(2-4)之胺偶合產生醯胺(2-5)。去除BOC保護基團得到相對應的胺(2-6)，為鹽酸鹽，其隨後與羧酸(2-7)偶合以形成醯胺(2-8)。用甲基硼酸(2-9)進行(2-8)之去保護，產生化合物2。
Figure 111146800-A0202-12-0063-21
(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁酸苄酯[步驟1]：於-10℃向(R)-4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸(2-1,3.5g,11.0mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸異丁酯(IBCF)(1.5mL,11.0mmol)及N-甲基嗎啉(NMM)(1.6mL,12.0mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後於-10℃將吡咯啶(0.8mL,9.8mmol)及NMM(1.6mL,11.8mmol)添加至反應混合物中，將該反應混合物逐步溫熱至環境溫度並攪拌2小時。反應完全後，如藉由LCMS所量測，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且有機層用0.1N HCl 水溶液(兩次)、10%碳酸鉀水溶液(兩次)、水(兩次)、鹽水(兩次)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且於加壓下於環境溫度濃縮。產物藉由管柱層析使用在己烷中之20%乙酸乙酯作為溶析液進行純化，以得到(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁酸苄酯(2-2,3300mg)。[M+H]+=376.9。
(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁酸之合成[步驟2]：將2頸圓底燒瓶用氮氣吹掃，並將(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁酸苄酯(2-2,3.3g,8.8mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液添加至該燒瓶中，之後添加10% Pd-C(280mg,2.6mmol)。將燒瓶中之氣氛與氫氣交換，並將反應混合物於環境溫度於氫氣球下攪拌過夜。反應混合物透過矽藻土過濾並用四氫呋喃洗滌。合併之濾液於減壓下濃縮以給出產物，其藉由矽膠管柱層析使用在己烷中之20%乙酸乙酯作為溶析液進行純化，以得到(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁酸(2-3,1.8g)。[M+H]+=287.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.51(s,1H),6.76(d,1H),4.32(q,1H),3.40-3.32(m,2H),3.26(t,2H),2.71-2.62(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.37(s,9H)。
((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟3]：於-10℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁酸(2-6,240mg,0.8mmol)於四氫呋喃(7mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸異丁酯(IBCF)(0.1mL,0.8mmol)與N-甲基嗎啉(NMM)(0.1 mL,0.8mmol)，並將反應混合物於-10℃攪拌30分鐘。向該反應混合物中添加(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(2-4,240mg,0.8mmol)與NMM(0.1mL,0.8mmol)與四氫呋喃：二甲基甲醯胺之混合物(3mL：1mL)中之混合物，將混合物攪拌2小時，並逐步帶至環境溫度。在反應完全後，如藉由LC-MS所監測，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且有機層用0.1N HCl水溶液(兩次)、10%碳酸鉀水溶液(兩次)、水(兩次)、鹽水(兩次)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並於減壓下於環境溫度濃縮，以得到((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(2-5,400mg)。產物係不經純化即使用。[M-H]-=542.2。
(R)-2-胺基-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟4]：((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(2-5,400mg,0.7mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之溶液中逐滴添加在二噁烷中之4M HCl(1.8mL,7.4mmol)。將溶液攪拌12小時並於減壓下濃縮，以得到產物(R)-2-胺基-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺鹽酸鹽(2-6,350mg)，其不經純化即使用。[M-H]-=442.5。
N-((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟5]：於-10℃向吡嗪-2-甲酸(2-7,160mg,1.3mmol)於四氫 呋喃(7mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸異丁酯(IBCF)(0.2mL,1.3mmol)與N-甲基嗎啉(NMM)(0.12mL,1.3mmol)之混合物，並將反應混合物於-10℃攪拌30分鐘。向該反應混合物中添加(R)-2-胺基-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺鹽酸鹽(2-6,550mg,1.2mmol)及NMM(0.17mL,1.3mmol)於四氫呋喃：二甲基甲醯胺之混合物(3mL：1mL)中之混合物，並將反應混合物攪拌2小時，並逐步帶至環境溫度。反應藉由LC-MS監測，且當反應完全時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且有機層用0.1N HCl水溶液(兩次)、10%碳酸鈉水溶液(兩次)、水(兩次)、鹽水(兩次)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以得到產物。產物藉由逆相prep-HPLC純化並凍乾已得到N-((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(2-8,60mg)。[M-H]-=548.5。
((R)-1-((R)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟6]：向N-((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(2-8,60mg,0.11mmol)於丙酮(2mL)中之溶液中添加甲基硼酸(2-9,65mg,1.1mmol)，之後逐滴添加0.2M HCl水溶液(2mL)。將反應混合物於環境溫度攪拌過夜，並於減壓下於環境溫度濃縮。將產物重新溶解於乙腈與去離子水之混合物中，並且凍乾以獲得((R)-1-((R)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)-4-(吡啶-1-基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物2,45mg)。M-H]-=466.4。1H NMR(400MHz，甲 醇-d 4)δ 9.24(d,1H),8.80(d,1H),8.69(d,1H),7.20(t,2H),7.14(d,2H),7.10(d,1H),5.27(s,1H),3.50(q,2H),3.37(q,2H),3.21(d,1H),3.19(d,1H),2.97(d,1H),2.92(d,1H),2.59(t,3H),1.96(q,2H),1.89-1.84(m,2H),1.66-1.64(m,2H),1.55-1.49(m,2H)。
實施例3：
((R)-3-甲基-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物3可從化合物(3-1)藉由反應式3(下文)產生。羧酸(3-1)與經保護之硼酸化合物(3-2)的胺偶合以產生醯胺(3-3)，其隨後經去保護以生成胺(3-4)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(3-5)偶合產生醯胺(3-6)。用甲基硼酸(3-7)進行(3-6)之去保護，產生化合物3。
Figure 111146800-A0202-12-0067-23
((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-2- ((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(3-1,880mg,3mmol)於THF(15mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.4mL,3mmol)，之後添加IBCF(0.4mL,3mmol)，並將反應混合物於該溫度攪拌1小時。添加(R)-3-甲基-1-((3aR,4R,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁-1-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(3-2,1g,2.6mmol)與NMM(0.4mL,3mmol)之混合物並於RT攪拌2小時。反應混合物用EtOAc稀釋，並依序用0.1N HCl、5% K2CO3、水及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並蒸發以得到粗製((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(3-3,1.4g)。該粗產物不經進一步純化即用於後續步驟。[M+H]+=550.2。
(R)-2-胺基-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟2]：於冰冷條件下向((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-三甲基六-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(3-3,1.4g,2.5mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之攪拌溶液中添加在1,4-二噁烷中之4M HCl(6mL,25mmol)，並於RT攪拌2小時。於減壓下於低於35℃蒸發揮發物並與正戊烷一起研磨以得到粗製(R)-2-胺基-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺鹽酸鹽(3-4,1.2g)。該粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+=450.2。
N-((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺[步驟3]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(3-5,340mg,2.7mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.4mL,2.7mmol)，之後添加IBCF(0.4mL,2.7mmol)，並於該溫度攪拌30分鐘。添加(R)-2-胺基-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺鹽酸鹽(3-4,1.2g,2.5mmol)與NMM(0.4mL,2.7mmol)之混合物，並將反應混合物於RT攪拌2小時。反應混合物用EtOAc稀釋並依序用0.1N HCl(2 x 15mL)、5% K2CO3(2 x 15mL)、水(2 x 15mL)及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥並蒸發。粗產物經由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到N-((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(3-6,300mg)。[M-H]-=554.5
((R)-3-甲基-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)丁基)硼酸之合成[步驟4]：向N-((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(3-6,300mg,0.5mmol)於丙酮(4mL)中之溶液中添加甲基硼酸(3-7,320mg,5.4mmol)，之後逐滴添加0.2HCl(4mL)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。於減壓下蒸發揮發物，並且經由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-3-甲基-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-oxo-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯 胺基)丁基)硼酸(化合物3,90mg)。[M-H]-=420.3 1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.25(s,1H),8.80(d,1H),8.69(s,1H),5.30(t,1H),3.68-3.61(m,4H),3.55-3.51(m,4H),3.28-3.27(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.70(t,1H),1.67-1.66(m,1H),1.35(t,2H),0.80-0.87(m,6H)。
實施例4：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-3-苯基丙基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物4可從化合物(4-1)藉由反應式4中所示之方法產生。羧酸(4-1)與經保護之硼酸化合物(4-2)的胺偶合以產生醯胺(4-3)，其隨後經去保護以生成胺(4-4)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(4-5)偶合產生醯胺(4-6)。用甲基硼酸(4-7)進行(4-6)之去保護，產生化合物4。
Figure 111146800-A0202-12-0070-24
((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(4-1,890mg,3mmol)於THF(15mL)中之攪拌溶液中先後添加NMM(0.40mL,3mmol)及IBCF(0.40mL,3mmol)，並於該溫度攪拌1小時。添加(R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(4-2,800mg,2.69mmol)與NMM(0.40mL,2.96mmol)之混合物並於RT攪拌2小時。反應混合物用EtOAc稀釋，並依序用0.1N HCl、5% K2CO3、水及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾並蒸發，以得到粗製((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(4-3,1.4g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=544.4。
(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟2]：於冰冷條件下向((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(4-3,1.4mg,2.6mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之攪拌溶液中添加在1,4-二噁烷中之4N HCl(6mL,26mmol)，並於RT攪拌2小時。於減壓下去除揮發物，並與正戊烷一起研磨以得到粗產物(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)丁醯胺鹽酸鹽(4-4,1g)。該粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=444.4。
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟3]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(4-5,280mg,2.3mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中先後添加NMM(0.3mL,2.3mmol)及IBCF(0.3mL,2.3mmol)，並於該溫度攪拌30分鐘。添加(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)丁醯胺鹽酸鹽(4-4,1g,2mmol)與NMM(0.3mL,2.3mmol)之混合物，並於RT攪拌2小時。反應混合物用EtOAc稀釋並依序用0.1N HCl(2 x 15mL)、5% K2CO3(2 x 15mL)、水(2 x 15mL)及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發。粗產物經由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(4-6,150mg)。[M-H]-=550.4。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-3-苯基丙基)硼酸之合成[步驟4]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(4-6,150mg,0.3mmol)於丙酮(2mL)中之溶液中添加甲基硼酸(4-7,160mg,2.7mmol)，之後逐滴添加0.2N HCl(2mL)，並於相同溫度攪拌過夜。於減壓下去除揮發物並凍乾。粗產物經由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-3-苯基丙基)硼酸(化合物4,50mg)。[M-H]-=468.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.27(d,1H),8.81(d,1H),8.70- 8.69(m,1H),7.22-7.16(m,4H),7.09(t,1H),5.31(t,1H),3.65(t,2H),3.63-3.6(m,2H),3.57-3.51(m,5H),3.04-2.98(m,1H),2.63(t,3H),1.84-1.71(m,2H)。
實施例5：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)苯基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物5可從化合物(5-1)藉由反應式5中所示之方法產生。羧酸(5-1)與經保護之硼酸化合物(5-2)的胺偶合以產生醯胺(5-3)，其隨後經去保護以生成胺(5-4)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(5-5)偶合產生醯胺(5-6)。用甲基硼酸(5-7)進行(5-6)之去保護，產生化合物5。
Figure 111146800-A0202-12-0073-25
((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟 1]：於-15℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(5-1,1.1g,3.5mmol)於THF(15mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.4mL,3.5mmol)及IBCF(0.5mL,3.5mmol)，並將反應混合物於該溫度攪拌1小時。向上述溶液中添加(R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊-1-胺鹽酸鹽(5-2,800mg,3.2mmol)及NMM(0.4mL,3.5mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。反應完全(藉由TLC及LC-MS監測)後，反應混合物用EtOAc稀釋，並且依序用0.1M HCl、5% K2CO3、水及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以得到((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(5-3,1500mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+=498.1。
(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟2]：於冰冷條件下向((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(5-3,1500mg,3mmol)於1,4-二噁烷(7mL)中之攪拌溶液中添加4M HCl-二噁烷(7mL,30mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。反應完全(藉由LCMS監測)後，將溶劑從反應混合物蒸發。粗產物與正戊烷一起研磨以得到(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)丁醯胺鹽酸鹽(5-4,1000mg)。該粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=396.4。
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟3]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(5-5,190mg,1.5mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.2mL,1.5mmol)及IBCF(0.2mL,1.5mmol)，並將反應混合物於該溫度攪拌30分鐘。隨後添加((R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)丁醯胺鹽酸鹽(5-4,600mg,1.4mmol)及NMM(0.2mL,1.5mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。反應完全(藉由TLC及C-MS監測)後，反應混合物用EtOAc稀釋，並且依序用0.1M HCl、5% K2CO3、水及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以得到棕色膠狀物。粗產物藉由逆相製備型HPLC純化進行純化，並且溶析物經凍乾以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(5-6,60mg)。[M-H]-=502.4。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)苯基)硼酸之合成[步驟4]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(5-6,60mg,0.1mmol)於丙酮(2mL)中之溶液中添加甲基硼酸(5-7,70mg,1mmol)，之後逐滴添加0.2 HCl(2mL)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將全部揮發物於室溫蒸發，並將反應混合物重新溶解於乙腈及去離子水中並冷凍乾燥。所獲粗產物透過逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)苯基)硼酸(化合物5,40mg)。[M-H]-=420.2。1H NMR(400MHz, MeOD)δ 9.26(s,1H),8.80(d,1H),8.69(s,1H),5.30(d,1H),3.68-3.65(m,2H),3.64-3.62(m,2H),3.54-3.47(m,4H),3.27(s,1H),2.99(dd,1H),2.57(t,1H),1.51-1.48(m,1H),1.46-1.44(m,1H),1.31-1.28(m,4H),0.88(s,3H)。
實施例6：
((R)-1-((R)-2-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物6可從化合物(6-1)藉由反應式8中所示之方法產生。羧酸(6-1)與作為三氟乙酸鹽之經保護之硼酸(6-2)的胺偶合以產生醯胺(6-3)。去除BOC保護基團，得到相對應的胺(6-4)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(6-5)偶合產生醯胺(6-6)。用甲基硼酸(6-7)進行(6-6)之去保護，產生化合物6。
Figure 111146800-A0202-12-0076-26
((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4- 二側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(6-1,530mg,1.8mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.3mL,1.8mmol)及NMM(0.3mL,2mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於-15℃將在DMF(1mL)中之(R)-3-甲基-1-((3aR,4S,6S,7aS)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁-1-胺TFA鹽(6-2,600mg,1.6mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.3mL,1.8mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。反應混合物用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水及鹽水洗滌。其經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發，以得到((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(6-3,800mg)。[M-H]+：548。
(R)-2-胺基-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺之合成[步驟2]：於0℃向((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(6-3,800mg,1.5mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中添加在1,4-二噁烷中之4M HCl(5mL,22mmol)。將其逐步溫熱至25℃並攪拌16小時。於減壓下去除揮發物，以得到(R)-2-胺基-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三 甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺(6-4,500mg)。[M-H]+=448.6。
2,4-二甲基-N-((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)噁唑-5-甲醯胺之合成[步驟3]：於-15℃向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(6-5,175mg,1.2mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.3mL,1.8mmol)及NMM(0.3mL,1.8mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於-15℃將在DMF(1mL)中之(R)-2-胺基-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺(6-4,500mg,1.1mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.3mL,1.8mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。將其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水及鹽水洗滌。其經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發，以得到2,4-二甲基-N-((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)噁唑-5-甲醯胺(6-6,200mg)。[M-H]+=571.4。
((R)-1-((R)-2-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸之合成[步驟4]：向2,4-二甲基-N-((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)噁唑-5-甲醯胺(6-6,100mg,0.2mmol)及甲基硼酸(6-7,155mg,2.6 mmol)於丙酮(2mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(2.0mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。揮發物經蒸發，且殘餘物經再溶解於丙酮及去離子水中並經凍乾以獲得粗製品。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物6,40mg)。[M-H]+=437。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 5.20(t,1H),3.68-3.66(m,2H),3.62(d,2H),3.55-3.51(m,4H),3.17-3.11(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.71(t,1H),2.48(s,3H),2.39(s,3H),1.98(brs,1H),1.70-1.63(m,1H),1.35(t,2H),0.90(d,6H)。
實施例7：
((R)-1-((R)-4-(二甲基胺基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物7可從化合物(7-1)藉由反應式7中所示之方法產生。羧酸(7-1)與二甲胺(7-2)偶合以產生醯胺(7-3)，其隨後經去保護以生成羧酸(7-4)。後續與經保護之硼酸化合物(7-5)之胺偶合產生醯胺(7-6)。去除BOC保護基團得到相對應的胺(7-7)，為鹽酸鹽，其隨後與羧酸(7-8)偶合以形成醯胺(7-9)。用甲基硼酸(7-10)進行(7-9)之去保護，產生化合物7。
Figure 111146800-A0202-12-0080-27
N 2 -(第三丁氧基羰基)-N 4 ,N 4 -二甲基-D-天冬醯胺酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸(7-1,1g,3.2mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.4mL,3.2mmol)及NMM(0.4mL,3.2mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於-15℃先後將二甲胺(7-2，在THF中之2M)(1.4ml,2.9mmol)及NMM(0.3mL,2.9mmol)添加至反應混合物中。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水及鹽水洗滌。其經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發，以得到粗產 物。粗產物藉由Combi-flash管柱層析使用在己烷中之0-50% EtOAc作為溶析液進行純化，以得到N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4,N 4-二甲基-D-天冬醯胺酸苄酯(7-3,600mg)。[M+H]+：350.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.52-7.17(m,5H),5.10(s,2H),4.56-4.36(m,1H),2.91(s,3H),2.80(s,3H),2.79-2.64(m,2H),1.36(s,9H),1.32-1.26(m,1H)。
N 2 -(第三丁氧基羰基)-N 4 ,N 4 -二甲基-D-天冬醯胺酸之合成[步驟2]：向N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4,N 4-二甲基-D-天冬醯胺酸苄酯(7-3,1.0g,2.8mmol)溶解於THF(25mL)中之攪拌溶液用氮氣鼓泡10分鐘。隨後添加10% Pd-C(400mg)，並將反應混合物於氣球壓力下鼓泡3小時。反應之過程係使用TLC監測。反應完全時，反應混合物經矽藻土床過濾並用過量乙酸乙酯洗滌，以得到粗製N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4,N 4-二甲基-D-天冬醯胺酸(7-4,700mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]：260.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.48(s,1H),6.70(d,1H),4.31(s,1H),3.97-3.69(m,2H),2.93(s,3H),2.80(s,3H),1.38(s,9H)。
((R)-4-(二甲基胺基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟3]：於-15℃向N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4,N 4-二甲基-D-天冬醯胺酸酯(7-4,200mg,0.8mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.1mL,0.8mmol)及NMM(85μmL,0.8mmol)。於-15℃將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後將在DMF(1mL)中之(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(7-5,220mg,0.7mmol)添加 至反應混合物中，之後添加NMM(0.08mL,0.7mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發，以得到((R)-4-(二甲基胺基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(7-6,250mg)。粗產物不經進一步純化即直接使用。[M+H]：518.1。
(R)-2-胺基-N 4 ,N 4 -二甲基-N 1 -((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)琥珀醯胺鹽酸鹽之合成[步驟4]：於0℃向((R)-4-(二甲基胺基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(7-6,650mg,1.2mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中添加在1,4-二噁烷中之4M HCl(6.0mL,25mmol)。將其逐步溫熱至25℃，並攪拌16小時。TLC顯示起始材料之完全消耗以形成新極性點。於減壓下去除揮發物於减压下去除挥发物，以得到粗製(R)-2-胺基-N 4,N 4-二甲基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)琥珀醯胺鹽酸鹽(7-7,550mg,1.2mmol)。粗產物不經純化即直接用於下一步驟。
(R)-N 4 ,N 4 -二甲基-N 1 -((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)琥珀醯胺之合成[步驟5]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(7-8,165mg,1.3mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.2mL,1.3mmol)及NMM(0.2mL,1.33mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於相同條件下將在DMF(1mL)中之 (R)-2-胺基-N 4,N 4-二甲基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)琥珀醯胺鹽酸鹽(7-7,550mg,1.2mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.13mL,1.2mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-N 4,N 4-二甲基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)琥珀醯胺(7-9,30mg)。[M-H]+=522.5；[M-84+H]+=440.6。
((R)-1-((R)-4-(二甲基胺基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟6]：向(R)-N 4,N 4-二甲基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)琥珀醯胺(7-9,30mg,0.06mmol)及甲基硼酸(7-10,34mg,0.6mmol)於丙酮(2mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(2mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。將揮發物蒸發，並且殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化進行純化，以獲得((R)-1-((R)-4-(二甲基胺基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物7,7.0mg)。[M-H]+=440.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 9.24(s,1H),8.80(d,1H),8.71-8.65(m,1H),7.24-7.05(m,5H),5.26(s,1H),3.05(s,3H),2.90(s,3H),2.58(d,3H),1.77-1.41(m,6H)。
實施例8：
((R)-1-((R)-4-(乙基胺基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物8可從化合物(8-1)藉由反應式8中所示之方法產生。羧酸(8-1)與乙胺(8-2)偶合以產生醯胺(8-3)，其隨後經去保護以生成羧酸(8-4)。後續與經保護之硼酸化合物(8-5)之胺偶合產生醯胺(8-6)。去除BOC保護基團得到相對應的胺(8-7)，為鹽酸鹽，其隨後與羧酸(8-8)偶合以形成醯胺(8-9)。用甲基硼酸(8-10)進行(8-9)之去保護，產生化合物8。
Figure 111146800-A0202-12-0084-28
N 2 -(第三丁氧基羰基)-N 4 -乙基-D-天冬醯胺酸苄酯之合成[步驟1]：向(R)-4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸(8-1,1.0g,3.3mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加IBCF(0.5mL,3.3mmol)及NMM(0.4mL,3.3mmol)，並且置於N2下並冷卻至-10℃。反應混合物逐步變得不透明且伴有細膩白色沉澱物。隨後，於0℃添加在THF中之2M乙胺(8-2,1.5ml,3.0mmol)及NMM(0.3mL,3.0mmol)。將反應混合物於室溫攪拌2小時。2小時後，根據LCMS，起始材料消耗並且所欲質量形成。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用0.1N HCl溶液(2次)、5% K2CO3水溶液(2次)、水及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到粗製化合物。粗製化合物藉由Combi-flash管柱層析使用在己烷中之0-50% EtOAc作為溶析液進行純化，以得到N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4-乙基-D-天冬醯胺酸苄酯(8-3,750mg)。[M+H]+：350.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(s,1H),7.34(s,5H),7.14(d,1H),5.09(s,2H),4.40(d,1H),3.15-2.92(m,2H),2.65-2.51(m,1H),2.48-2.34(m,1H),1.45-1.22(m,9H),0.97(t,3H)。
N 2 -(第三丁氧基羰基)-N 4 -乙基-D-天冬醯胺酸酯之合成[步驟2]：向N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4-甲基-D-天冬醯胺酸苄酯(8-3,1.1g,3.1mmol)溶解於THF(5mL)中之攪拌溶液用氮氣鼓泡10分鐘。隨後添加10% Pd-C(400mg)，並且反應混合物於氣球壓力下氫化3小時。反應藉由TLC監測。反應完全時，用過量乙酸乙酯將反應經矽藻土過濾，以得到粗製N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4-乙基-D-天冬醯胺酸(8-4,800mg)。粗製化合物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]：260.8；1H NMR(400MHz,DMSO- d 6)δ 12.52(s,1H),7.89-7.76(m,1H),6.89(d,1H),4.26(q,1H),3.10-2.98(m,2H),2.50-2.35(m,2H),1.37(s,9H),0.99(t,3H)。
((R)-4-(乙基胺基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟3]：於-10℃向N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4-乙基-D-天冬醯胺酸(8-4,200mg,0.8mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.1mL,0.8mmol)及NMM(0.08mL,0.8mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於-15℃將在DMF(1mL)中之(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(8-5,220mg,0.7mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.08mL,0.7mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發為((R)-4-(乙基胺基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(8-6,250mg)。粗產物不經進一步純化即直接使用。[M+H]：518.1。
(R)-2-胺基-N 4 -乙基-N 1 -((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)琥珀醯胺鹽酸鹽之合成[步驟4]：於0℃向((R)-4-(乙基胺基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(8-6,650mg,1.3mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之攪拌溶液中添加在1,4-二噁烷中之4M HCl(6.0mL,25.1mmol)。將其逐步溫熱至25℃並攪拌16小時。TLC顯示起 始材料之完全消耗以形成新極性點。於減壓下去除揮發物，以得到粗製(R)-2-胺基-N 4-乙基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)琥珀醯胺鹽酸鹽(8-7,550mg)。粗產物不經純化即直接用於下一步驟。
(R)-N 4 -乙基-N 1 -((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)琥珀醯胺之合成[步驟5]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(8-8,165mg,1.3mmol)於THF(2mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.2mL,1.3mmol)及NMM(0.15mL,1.3mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於相同條件下將DMF(1mL)中之(R)-2-胺基-N 4-乙基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)琥珀醯胺鹽酸鹽(8-7,550mg,1.2mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.13mL,1.2mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-N 4-乙基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)琥珀醯胺(8-9,30mg)。[M-H]+=522.6，[M-84+H]+=440.5。
((R)-1-((R)-4-(乙基胺基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟6]：向(R)-N 4-乙基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)琥珀醯胺(8-9,30mg,0.06mmol)及甲基硼酸(8-10,35mg,0.6mmol)於丙酮 (2mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(2mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。將揮發物蒸發，並且殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(乙基胺基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物8,13mg)。[M-H]+=440.1；1H NMR δ 1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 9.23(s,1H),8.80(d,1H),8.72-8.66(m,1H),7.24-7.05(m,5H),5.23-5.12(m,1H),3.23-3.06(m,2H),2.93(dd,1H),2.83(dd,1H),2.63-2.54(m,3H),1.81-1.36(m,4H),1.07(t,3H)。
實施例9：
((R)-1-((R)-4-胺基-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物9可從化合物(9-1)藉由反應式9中所示之方法產生。羧酸(9-1)與碳酸氫銨(9-2)偶合以產生醯胺(9-3)。去除BOC保護基團，得到相對應的胺(9-4)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(9-5)偶合產生醯胺(9-6)。醯胺(9-6)之水解得到羧酸(9-7)。後續與經保護之硼酸化合物(9-8)之胺偶合產生醯胺(9-9)。用甲基硼酸進行(9-9)之去保護，產生化合物9。
Figure 111146800-A0202-12-0089-29
(第三丁氧基羰基)-D-天冬醯胺酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸(9-1,1.80g,5.57mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.61mL,5.57mmol)及IBCF(0.73mL,5.57mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後將NH4HCO3(9-2,400mg,5.06mmol)及NMM(0.55mL,5.06mmol)添加至反應中。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時(藉由LCMS監測)。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發以 得到粗產物。粗產物透過combi-flash管柱層析純化以得到(第三丁氧基羰基)-D-天冬醯胺酸苄酯(9-3,700mg)。[M+H]+=323.1
D-天冬醯胺酸苄酯鹽酸鹽之合成[步驟2]：於0℃向(第三丁氧基羰基)-D-天冬醯胺酸苄酯(9-3,650mg,2.02mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加在二噁烷中之4.0M HCl(5.0mL,20.2mmol)。將反應混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物藉由LCMS監測。隨後將其於減壓下濃縮以得到粗製D-天冬醯胺酸苄酯鹽酸鹽(9-4,500mg)。該粗製化合物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+=222.9
(吡嗪-2-羰基)-D-天冬醯胺酸苄酯之合成[步驟3]：於-15℃向(吡嗪-2-甲酸(9-5,246mg,1.98mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.29mL,2.18mmol)及NMM(0.30mL,2.18mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。於-15℃將灶於DMF(1mL)中之D-天冬醯胺酸苄酯鹽酸鹽(9-4,441mg,1.98mmol)添加至反應混合中，之後添加NMM(0.27mL,1.98mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發。粗產物藉由combi-flash管柱層析使用在DCM中之0-5% MeOH作為溶析液進行純化，以得到所欲之(吡嗪-2-羰基)-D-天冬醯胺酸苄酯(9-6,300mg)。[M+H]+=328.9
(吡嗪-2-羰基)-D-天冬醯胺酸之合成[步驟4]：向(吡嗪-2-羰基)-D-天冬醯胺酸苄酯(9-6,300mg,0.914mmol)於THF(3mL)中之攪拌溶液中添加溶解於水(1mL)中之LiOH(42mg,1.01mmol)。隨後，將反 應混合物於25℃攪拌過夜。反應之過程藉由LCMS監測。反應完全後，將反應混合物濃縮並用水稀釋。水性部分用EtOAc洗滌。水性部分用1N HCl(pH=2)酸化並凍乾，以得到(吡嗪-2-羰基)-D-天冬醯胺酸(9-7,200mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 4)δ 9.18(s,1H),8.91-8.87(m,2H),8.74(s,1H),7.90(brs,1H),6.80(s,1H),4.32(brs,1H),2.57(d,2H)。
(R)-N1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)琥珀醯胺之合成[步驟5]：於-30℃向(吡嗪-2-羰基)-D-天冬醯胺酸(9-7,100mg,0.420mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.17mL,1.26mmol)及(1R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(9-8,144mg,0.46mmol)，將BOP(755mg,1.71mmol)添加至反應混合物中。將其於相同條件下攪拌2小時(藉由LCMS監測)。將其用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。有機部分用5% K2CO3溶液、鹽水洗滌。隨後，其用Na2SO4乾燥，過濾、於減壓下濃縮，以得到200mg之粗製化合物。該粗製化合物藉由Prep-HPLC純化，以得到17mg之(R)-N1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(吡嗪-2-甲酰基)琥珀醯胺(9-9)，具有相對應的硼酸。[M-H]-=494.4
((R)-1-((R)-4-胺基-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟6]：向(R)-N1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)琥珀醯胺(9-9,34mg,0.07mmol)於丙酮(2mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(2mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。揮發物經蒸發，且殘餘物經再溶解於丙酮及去離子水中 並經凍乾以獲得粗製化合物。該粗製化合物藉由prep-HPLC(RP)純化以得到所欲之((R)-1-((R)-4-胺基-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物9,25mg)。[M-H]-=412.3；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 9.27-9.21(m,1H),8.79(d,1H),8.72-8.66(m,1H),7.29-7.02(m,5H),5.19(d,1H),3.88(s,1H),3.08(brs,1H),2.72-2.66(m,1H),2.62-2.49(m,2H),1.72-1.36(m,4H)。
實施例10：
((R)-1-((R)-4-胺基-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物10可從化合物(10-1)藉由反應式10中所示之方法產生。羧酸(10-1)與哌啶(10-2)偶合以產生醯胺(10-3)，其隨後經去保護以生成羧酸(10-4)。後續與經保護之硼酸化合物(10-5)之胺偶合產生醯胺(10-6)。去除BOC保護基團，得到相對應的胺(10-7)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(10-8)偶合產生醯胺(10-9)。用甲基硼酸(10-10)進行(10-9)之去保護，產生化合物10。
Figure 111146800-A0202-12-0093-30
(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(哌啶-1-基)丁酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸(10-1,1.0g,3.2mmol)於THF(25mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.4mL,3.2mmol)及NMM(0.4mL,3.3mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後於-15℃先後將哌啶(10-2,0.3mL,2.9mmol)及NMM(0.3mL,2.9mmol)添加至反應混合物。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水及鹽水洗滌。其經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發，以得到粗製殘餘物。粗產 物藉由矽膠管柱層析純化，以得到(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(哌啶-1-基)丁酸苄酯(10-3,1.0g)。[M+H]+：390.8。
(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(哌啶-1-基)丁酸之合成[步驟2]：向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(哌啶-1-基)丁酸苄酯(10-3,750mg,1.9mmol)溶解於THF(20mL)中之攪拌溶液中用氮氣鼓泡10分鐘。隨後添加10% Pd-C(300mg,2.6mmol)，並將反應混合物於氣球壓力下氫化16小時。反應藉由TLC監測。反應完全時，用過量乙酸乙酯將反應經矽藻土過濾。於減壓下去除溶劑，提供(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(哌啶-1-基)丁酸(10-4,550mg)。[M+H]：301.3。
((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯[步驟3]：於-15℃(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(哌啶-1-基)丁酸(10-4,740mg,2.5mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.3mL,2.5mmol)及NMM(0.3mL,2.5mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於-15℃將在DMP(1mL)中之(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(10-5,700mg,2.2mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.2mL,2.2mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發，以得到((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺 基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(10-6,700mg，粗產物)。[M+H]+：558.0。
(R)-2-胺基-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-4-(哌啶-1-基)丁醯胺鹽酸鹽[步驟4]：於0℃向((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(10-6,700mg,1.2mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中添加在二噁烷中之4M HCl(6.0mL,24.0mmol)。將其逐步溫熱至25℃並攪拌16小時。TLC顯示起始材料之完全消耗以形成新極性點。於減壓下去除揮發物，以得到(R)-2-胺基-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-4-(哌啶-1-基)丁醯胺鹽酸鹽(10-7,560mg，粗產物)。粗產物不經純化即直接用於下一步驟。
N-((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟5]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(10-7,135mg,1.1mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加was added IBCF(0.13mL,1.1mmol)及NMM(0.11mL,1.1mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於相同條件下將在DMF(1mL)中之(R)-2-胺基-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-4-(哌啶-1-基)丁醯胺鹽酸鹽(10-8,480mg,1.0mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.1mL,1.0mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之 有機層用5% K2CO3溶液、水及鹽水洗滌。其經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到N-((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(10-9,45mg)。[M-H]+=562.6[M-84+H]+=480.5。
((R)-1-((R)-4-側氧基-4-(哌啶-1-基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟6]：向N-((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(10-9,45mg,0.08mmol)及甲基硼酸(10-10,45mg,0.8mmol)於丙酮(2mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(2mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。T將揮發物蒸發，並將殘餘物重新溶解於丙酮及去離子水中並凍乾，以獲得((R)-1-((R)-4-側氧基-4-(哌啶-1-基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物10,22mg)。[M-H]+：480.2；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.24(s,1H),8.79(d,1H),8.68(s,1H),7.21-7.08(m,5H),5.27(t,1H),3.51-3.45(m,4H),2.99-2.98(m,2H),2.60-2.56(m,3H),1.65-1.48(m,10H)。
實施例11：
((R)-1-((R)-2-乙醯胺基-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物11可從化合物(11-1)藉由反應式11中所示之方法產生。胺(11-1)與乙酸酐(11-2)偶合以得到醯胺(11-3)。用甲基硼酸(11-4)進行(11-3)之後續去保護，產生化合物11。
Figure 111146800-A0202-12-0097-31
(R)-2-乙醯胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺之合成[步驟1]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(11-1,300mg,0.6mmol)及乙酸酐(11-2,0.06mL,0.7mmol)於DCM(4mL)中之攪拌溶液中添加DOPEA(0.5mL,3mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新點之形成。反應用DCM稀釋，並用水及鹽水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-2-乙醯胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(11-3,50mg)。[M-H]+=500.1；[M-84+H]+=418.3。
(R)-1-((R)-2-乙醯胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：向(R)-2-乙醯胺基-4-(N-嗎啉基)-4-oxo-N- ((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(11-3,50mg,0.1mmol)及甲基硼酸(11-4,60mg,1.0mmol)於丙酮(3mL)之攪拌溶液中添加0.2N HCl(3.0mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。將揮發物蒸發，並且粗產物經由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-1-((R)-2-乙醯胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(式11,25mg)。[M-H]+：418.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.24-7.10(m,5H),5.00(t,1H),3.66-3.59(m,4H),3.52-3.48(m,4H),3.0-2.86(m,2H),2.64-2.57(m,3H),1.97(s,3H),1.71-1.47(m,4H)。
實施例12：
((R)-1-((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
於另一實施態樣中，化合物12可從化合物(12-1)藉由反應式12中所示之方法產生。用包含過碘酸鈉及乙酸銨之混合物進行(12-1)之去保護，產生化合物12。
Figure 111146800-A0202-12-0098-33
((R)-1-((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟1]：向((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(12-1,300mg,0.5mmol)於丙酮(6mL)及水(6mL)中之攪拌溶液中添加NH4OAc(40mg,0.5mmol)，並攪5分鐘。將NaIO4(115mg,0.5mmol)分部分添加至其中並攪拌3小時。於減壓下去除揮發物，並在乙酸乙酯與水之間分配。收集有機層。水層進一步用EtOAc萃取(兩次)。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並於減壓下蒸發。粗產物透過逆相製備型HPLC純化進行純化，以得到((R)-1-((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物12,50mg)。[M-H]+=476.5；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.26-7.13(m,5H),4.74(t,1H),3.72-3.60(m,4H),3.52-2.49(m,4H),2.92(t,2H),2.65-2.55(m,3H),1.71-1.50(m,4H),1.45(s,9H)。
實施例13：
((R)-1-((R)-2-(嗎啉-4-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物13可從化合物(13-1)藉由反應式13中所示之方法產生。胺(13-1)與化合物(13-2)偶合以得到醯胺(13-3)。用甲基硼酸(13-4)進行(13-3)之後續去保護，產生化合物13。
Figure 111146800-A0202-12-0100-34
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)嗎啉-4-甲醯胺之合成[步驟1]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(13-1,250mg,0.5mmol)及嗎啉-4-羰基氯(13-2,0.07mL,0.6mmol)於DCM(4mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.1mL,1mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。反應用DCM稀釋，並用水及鹽水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(13-3,52mg)。[M-H]+=571.5；[M-84+H]+=489.4；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.24-7.09(m,5H),4.96-4.92(m,1H),3.65-3.59(m,8H),3.51-3.49(m,4H),3.40-3.32(m,4H),3.01-2.87(m,2H),2.62-2.57(m,3H),1.70-1.48(m,4H),1.19-1.14(m,5H)。
((R)-1-((R)-2-(嗎啉-4-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二 側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(13-3,50mg,0.09mmol)及甲基硼酸(13-4,52mg,0.9mmol)於丙酮(3mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(3.0mL)，且將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。揮發物經蒸發，且殘餘物經再溶解於乙腈及去離子水中並經凍乾以獲得粗製品。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-(嗎啉-4-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物13,16mg)。[M-H]+=489.4；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.22-7.11(m,5H),4.93(t,1H),3.65-3.59(m,8H),3.51-3.48(m,4H),3.37-3.33(m,4H),2.99-2.91(m,2H),2.62-2.59(m,3H),1.75-1.40(m,4H)。
實施例14：
((R)-1-((R)-2-(3-第三丁基脲基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物14可從化合物(14-1；1-7)藉由反應式14中所示之方法產生。胺(14-1)與化合物(14-2)偶合以得到醯胺(14-3)。用甲基硼酸進行(14-3)之後續去保護，產生化合物14。
Figure 111146800-A0202-12-0101-35
(R)-2-(3-(第三丁基)脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺之合成[步驟1]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(14-1/1-7,300mg,0.6mmol)及2-異氰酸酯基-2-甲基丙烷(14-2,0.08mL,0.7mmol)於DCM(3mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.5mL,3mmol)，並於RT攪拌2小時。反應用DCM稀釋，並且用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發。粗製品藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-2-(3-(第三丁基)脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(14-3,42mg)。[M-H]-=557.5
((R)-1-((R)-2-(3-第三丁基脲基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：向(R)-2-(3-(第三丁基)脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(14-3,47mg,0.08mmol)及甲基硼酸(47mg,0.8mmol)於丙酮(3mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(3mL)，並於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之轉換及新極性點之形成。將揮發物蒸發，並且殘餘物藉由HPLC純化進行純化並凍乾以得到((R)-1-((R)-2-(3-(第三丁基)脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物14,31mg)。[M-H]-：475.3；1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.24-7.11(m,5H),4.85(brs,1H),3.65-3.59(m,4H),3.51-3.47(m,4H),3.04(dd,1H),5.60(dd,1H),2.59(q,3H),1.72-1.66(m,2H)1.56-1.49(m,2H),1.28(s,9H)。
實施例15：
((R)-1-((R)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)戊醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物15可從化合物(15-1)藉由反應式15中所示之方法產生。羧酸(15-1)與嗎啉(15-2)偶合以產生醯胺(15-3)，其隨後經去保護以生成羧酸(15-4)。後續與經保護之硼酸化合物(15-5)之胺偶合產生醯胺(15-6)。去除BOC保護基團，得到相對應的胺(15-7)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(15-8)偶合產生醯胺(15-9)。用甲基硼酸(15-10)進行(15-9)之去保護，產生化合物15。
Figure 111146800-A0202-12-0103-36
(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基戊酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-5-(苄氧基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸(15-1,1.3g,3.8mmol)於THF(50mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.5mL,3.8mmol)及NMM(0.4mL,3.8mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於-15℃先後將嗎啉(15-2,0.3mL,3.5mmol)及NMM(0.4mL,3.5mmol)添加至反應混合物中。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發以得到粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化以得到(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基戊酸苄酯(15-3,1.10g)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 7.36-7.31(m,6H),5.17-5.05(m,2H),4.06-4.01(m,1H),3.51-3.50(m,4H),3.41-3.39(m,2H),2.39-2.28(m,2H),1.95-1.89(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.37(s,9H)。
(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基戊酸之合成[步驟2]：將(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基戊酸苄酯(15-3,1.10g,2.7mmol))溶解於THF(20mL)中，添加10% Pd-C(425mg,4mmol)，並於氣球壓力下氫化3小時。反應完全後，反應經矽藻土過濾並用過量乙酸乙酯洗滌。真空去除溶劑提供產物，為(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基戊酸(15-4,800mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 12.5(brs,1H),7.08(d,1H),3.93-3.88(m,1H), 3.55-3.51(m,4H),3.41(d,4H),2.40-2.28(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.38(s,9H)。
((R)-5-(N-嗎啉基)-1,5-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)戊-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟3]：於-15℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基戊酸(15-4,730mg,2.3mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.30mL,2.3mmol)及NMM(0.3mL,2.3mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。於-15℃將在DMF(1mL)中之(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(15-5,650mg,2.1mmol)添加至混合物中，之後添加NMM(0.2mL,2.1mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。將其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發，以得到((R)-5-(N-嗎啉基)-1,5-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)戊-2-基)胺甲酸第三丁酯(15-6,1.10g)。粗產物不經進一步純化即直接使用。[M-H]+=572。
(R)-2-胺基-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)戊醯胺之合成[步驟4]：於0℃向((R)-5-(N-嗎啉基)-1,5-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)戊-2-基)胺甲酸第三丁酯(15-6,1.00g,1.7mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加在1,4-二噁烷中之4M HCl(6.5mL,26mmol)。將其逐步溫熱至25℃並攪拌16小時。於減壓下去除揮發物，以得到(R)-2-胺基-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基-N-((R)-4-苯基-1- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)戊醯胺(15-7,800mg)，其直接用於下一步驟。[M-H]+=472。
N-((R)-5-(N-嗎啉基)-1,5-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)戊-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟5]：於氬氣氣氛下，向嗪-2-甲酸(15-8,231mg,1.9mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加IBCF(0.3mL,1.9mmol)，之後於-15℃添加NMM(0.3mL,1.9mmol)並攪拌45分鐘。向其添加(R)-2-胺基-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)戊醯胺(15-7,800mg,1.7mmol)，之後添加NMM(0.2mL,1.9mmol)，並攪拌2小時。反應用水淬滅並以EtOAc稀釋。收集有機層並相繼以0.1M HCl水溶液、5% K2CO3水溶液、水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮以得到粗製品。粗製品藉由製備型HPLC純化進行純化且經凍乾以得到N-((R)-5-(N-嗎啉基)-1,5-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)戊-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(15-9,900mg)。[M-H]+=578。
((R)-1-((R)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)戊醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟6]：向N-((R)-5-(N-嗎啉基)-1,5-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)戊-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(15-9,75mg,0.2mmol)及甲基硼酸(15-10,116mg,1.9mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(4.0mL)，且將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。揮發物經蒸發，且殘餘物經再溶解於丙酮及去離子水中 並經凍乾以獲得粗製品。粗製品藉由製備型HPLC純化進行純化並經凍乾以得到((R)-1-((R)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)戊醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物15，40mg)。HPLC：tR=7.14min(99.28%)。[M-H]+=496。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.21(s,1H),8.80(d,1H),8.70(t,1H),7.22-7.19(m,2H),7.16-7.10(m,3H),3.60-3.54(m,6H),3.47-3.45(m,2H),2.65-2.53(m,5H),2.34-2.28(m,1H),2.24-2.17(m,1H),1.69-1.62(m,2H)1.59-1.49(m,3H)。
實施例16：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-2-(噁唑-2-基胺基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，本發明係關於藉由結構16表示之化合物或其藥學上可接受之鹽：
Figure 111146800-A0202-12-0107-37
於某些實施態樣中，該化合物((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-2-(噁唑-2-基胺基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物16)或其藥學上可接受之鹽。
實施例17：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(三氟甲基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成於另一實施態樣中，本發明係關於藉由結構17表示之化合物或其藥學上可接受之鹽：
Figure 111146800-A0202-12-0108-38
於某些實施態樣中，該化合物((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(三氟甲基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物17)或其藥學上可接受之鹽。
實施例18：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物18可從化合物(18-1)藉由反應式18產生。羧酸(18-1)與經保護之硼酸化合物(18-2)的胺偶合以產生醯胺(18-3)，其隨後經去保護以生成胺(18-4)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(18-5)偶合產生醯胺(18-6)。用甲基硼酸(18-7)進行(18-6)之去保護，產生化合物18。
Figure 111146800-A0202-12-0109-80
((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(18-1,690mg,2.3mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加NMM(0.3mL,2.3mmol)及IBCF(0.3mL,2.3mmol)，並將反應混合物於該溫度攪拌1小時。向上市溶液中添加(R)-BoroNva-(+)-蒎烷二醇鹽酸鹽(18-2,600mg,2.1mmol)及NMM(0.3mL,2.3mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。反應完全(藉由TLC及LC-MS監測)後，反應混合物用EtOAc稀釋並依序用0.1M HCl、5% K2CO3、水及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以得到((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁 酯(18-3,1100mg)。粗產物不經進一步純化即用於後續步驟。[M-H]-=534.5。
(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟2]：於冰冷條件下向((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(18-3,1100mg,2mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之攪拌溶液中添加4M HCl-二噁烷(5mL,20mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。反應完全(藉由LCMS監測)後，將溶劑從反應混合物中蒸發。將粗產物與正戊烷一起研磨以得到(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(18-4,960mg)。該粗產物不經進一步純化即用於後續步驟。[M-H]-=434.3。
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟3]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(18-5,280mg,2.2mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.25mL,2.2mmol)及IBCF(0.30mL,2.2mmol)，並將反應混合物於該溫度攪拌30分鐘。隨後添加(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(18-4,960mg,2mmol)及NMM(0.25mL,2.2 mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。反應完全(藉由TLC及LC-MS監測)後，反應混合物用EtOAc稀釋並接續用0.1M HCl、5% K2CO3、水及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以得到棕色膠狀物。粗產物藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並將溶出物凍乾，以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(18-6,200mg)。[M-H]-=540.4。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)丁基)硼酸之合成[步驟4]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(18-6,200mg,0.37mmol)於丙酮(3mL)中之溶液中添加甲基硼酸(18-7,220mg,3.7mmol)，之後逐滴添加0.2N HCl(3mL)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將全部揮發物於室溫蒸發。將粗產物重新溶解於乙腈及去離子水中並冷凍乾燥以獲得固體。粗製固體透過逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)丁基)硼酸(化合物18,60mg)。[M-H]-=406.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.26(d,1H),8.80(d,1H),8.70-8.69(m,1H),5.29(t,1H),3.68-3.61(m,4H),3.58-3.49(m,4H),3.32-3.27(m,1H),2.99(dd,1H),2.59(t,1H),1.51-1.28(m,4H),0.90(t,3H)。
實施例19：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)丙基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物19可從化合物(19-1)藉由反應式19產生。羧酸(19-1)與經保護之硼酸化合物(19-2)的胺偶合以產生醯胺(19-3)，其隨後經去保護以生成胺(19-4)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(19-5)偶合產生醯胺(19-6)。用甲基硼酸(19-7)進行(19-6)之去保護，產生化合物19。
Figure 111146800-A0202-12-0112-81
((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(19-1,900mg,3mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.4mL,3mmol)及IBCF(0.4mL,3mmol)，並將反應混合物於該溫度攪拌1小時。向上市溶液中添加(R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(19-2,600mg,2.7mmol)及NMM(0.4mL,3mmol)，並將反 應混合物於RT攪拌2小時。反應完全(藉由TLC及LC-MS監測)後，反應混合物用EtOAc稀釋，並依序用0.1M HCl、5% K2CO3、水及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以得到((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(19-3,1250mg)。粗產物不經進一步純化即用於後續步驟。[M-H]-=468.4。
(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟2]：於冰冷條件下向((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(19-3,1250mg,2.7mmol)於1,4-二噁烷(7mL)中之攪拌溶液中添加4M HCl-二噁烷(7mL,27mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。反應完全(藉由LCMS監測)後，將溶劑從反應混合物中蒸發。將粗產物與正戊烷一起研磨以得到(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)丁醯胺鹽酸鹽(19-4,1000mg)。該粗產物不經進一步純化即用於後續步驟。[M+H]+=370.3。
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟3]：於-15℃向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)丁醯胺鹽酸鹽(19-4,250mg,0.6mmol)於DCM(7mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.2mL,1.2)，並將反應混合物於該溫度攪拌20分鐘。向上市溶液中添加吡嗪-2-羰基氯(19-5,90mg,0.6 mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。反應完全(藉由TLC及LC-MS監測)後，反應混合物用DCM稀釋，並依序用0.1M HCl、5% K2CO3、水及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以獲得粗產物。粗產物藉由PREP-RP HPLC純化，以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(19-6,30mg)。[M-H]-=474.3。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)丙基)硼酸之合成[步驟4]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(19-6,30mg,0.06mmol)於丙酮(1.5mL)中之溶液中添加甲基硼酸(19-7,38mg,0.6mmol)，之後逐滴添加.2M HCl(1.5mL)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將全部揮發物於室溫蒸發，並將反應混合物重新溶解於乙腈及去離子水中並冷凍乾燥。所獲粗產物透過逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)丙基)硼酸(化合物19,20mg)。[M-H]-=392.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.26(d,1H),8.80(d,1H),8.69(t,1H),5.30(t,1H),3.63-3.61(m,2H),3.58(d,2H),3.55-3.51(m,4H),3.02-2.97(dd,1H),2.50(t,1H),1.59-1.52(m,1H),1.50-1.48(m,1H),1.28(s,1H),0.92(t,3H)。
實施例20：
於另一實施態樣中，化合物20可從化合物(20-1)藉由反應式20產生。胺(20-1)與化合物(20-2)偶合以得到醯胺(20-3)。用甲基硼酸(20-4)進行(20-3)之後續去保護，產生化合物20。
Figure 111146800-A0202-12-0115-82
(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺之合成[步驟3]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(20-1,300mg,0.6mmol)及N,N-二甲基胺甲醯氯(20-2,0.06mL,0.7mmol)於DCM(3mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.5mL,3.0mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。反應混合物用DCM稀釋並用水及鹽水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(20-3,46mg)。[M-H]+=529.5。[M-84+H]+=447.3。
(R)-1-((R)-2-(3,3-二甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟4]：向(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(20-3,46mg,0.1mmol)及甲基硼酸(20-4,52mg,1.0mmol)於丙酮(3mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(3.0mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。將揮發物蒸發，並且殘餘物經由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-1-((R)-2-(3,3-二甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物20,22mg)。[M-H]+：447.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.24-7.11(m,5H),4.92(t,1H),3.65-3.59(m,4H),3.51-3.48(m,4H),3.03-3.01(m,1H),2.91-2.86(m,7H),2.62-2.56(m,3H),1.70-1.48(m,4H)。
實施例21：
((S)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物21可從化合物(21-1)藉由反應式21產生。胺基酸(21-1)與經保護之硼酸化合物(21-2)的胺偶合以產生醯胺(21-3)，其隨後經去保護以生成胺(21-4)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(21-5)偶合產生醯胺(21-6)。用甲基硼酸(21-7)進行(21-6)之去保護，產生化合物21。
Figure 111146800-A0202-12-0117-83
((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(21-1,50mg,2.4mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.3mL,2.4mmol)及NMM(0.3mL,2.4mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於-15℃將在DMF(1mL)中之(S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(21-2,700mg,2.2mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.2mL,2.2mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發，以得到((R)-4-(N-嗎啉 基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(21-3,700mg)。[M+H]+：560.1。
(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟2]：於0℃向((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(21-3,700mg,1.2mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中添加在二噁烷中之4M HCl(6.0mL,25.0mmol)。將其逐步溫熱至25℃並攪拌16小時。TLC顯示起始材料之完全消耗以形成新極性點。於減壓下去除揮發物以得到(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(21-4,600mg)。粗產物不經純化即直接用於後續步驟。
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟3]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(21-5,165mg,1.3mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加was added IBCF(0.2mL,1.3mmol)及NMM(0.15mL,1.3mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於相同條件下將在DMF(1mL)中之(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(21-4,600mg,1.2mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.1mL,1.2mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。可合併之 有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發。粗製品藉由RP prep-HPLC純化進行純化並凍乾以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(21-6,80mg)。[M-H]+=564.4。
((S)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟4]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(21-6,70mg,0.1mmol)及甲基硼酸(21-7,74mg,1.0mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(4mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。將揮發物蒸發，並且粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((S)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物21,16mg)。[M-H]+：482.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.25(s,1H),8.79(d,1H),8.68(s,1H),7.21-7.07(m,5H),5.28(t,1H),3.66(t,2H),3.61-3.47(m,6H),2.98-2.93(m,1H),2.65(t,1H),2.58-2.57(m,2H),1.65-1.39(m,5H)。
實施例22：
((R)-1-((R)-2-(環己烷甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物22可從化合物(22-1)藉由反應式22產生。胺(22-1)與化合物(22-2)偶合以得到醯胺(22-3)。用甲基硼酸(22-4)進行(22-3)之後續去保護，產生化合物22。
Figure 111146800-A0202-12-0120-84
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)環己烷甲醯胺之合成[步驟1]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(22-1,300mg,0.6mmol)及環己烷羰基氯(22-2,0.1mL,0.7mmol)於DCM(4mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.5mL,3.mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。反應用DCM稀釋並用水及鹽水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。粗製品藉由RP prep-HPLC純化進行純化並凍乾以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)環己烷甲醯胺(22-3,45mg)。[M-H]+=568.7。[M-84+H]+=486.4。
((R)-1-((R)-2-(環己烷甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二 側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)環己烷甲醯胺(22-3,45mg,0.1mmol)及甲基硼酸(22-4,45mg,0.8mmol)於丙酮(3mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(3.0mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。揮發物經蒸發，且殘餘物經再溶解於丙酮及去離子水中並經凍乾以獲得粗製品。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行形成並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-(環己烷甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物22,17mg)。[M-H]+：486.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.24-7.10(m,5H),4.97(brs,1H),3.65-3.59(m,4H),3.50-3.48(m,4H),2.92-2.90(m,2H),2.61-2.59(m,3H),2.19(t,1H),1.78-1.67(m,7H),1.46-1.28(m,7H)。
實施例23：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物23可從化合物(23-1)藉由反應式23產生。胺(23-1)與化合物(23-2)偶合以得到醯胺(23-3)。用甲基硼酸(23-4)進行(23-3)之後續去保護，產生化合物23。
Figure 111146800-A0202-12-0121-85
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺之合成[步驟1]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基o-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(23-1,300mg,0.6mmol)及四氫-2H-哌喃-4-羰基氯(23-2,0.08mL,0.7mmol)於DCM(4mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.5mL,3mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。反應用DCM稀釋，並用水及鹽水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(23-3,75mg)。[M-H]+=570.4。[M-84+H]+=488.5。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(23-3,75mg,0.13mmol)及甲基硼酸(23-4,80mg,1.3mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(4mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。揮發物經蒸發，且殘餘物經再溶解於丙酮及去離子水中並經凍乾以獲得粗製品。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物23,49mg)。[M- H]+：488.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.24-7.12(m,5H),4.97(t,1H),3.95-3.92(m,2H),3.67-3.59(m,4H),3.51-3.37(m,6H),2.92(d,2H),2.60-2.45(m,4H),1.72-1.47(m,8H)。
實施例24：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物24可從化合物(24-1)藉由反應式24產生。胺(24-1)與化合物(24-2)偶合以得到磺醯胺(24-3)。用甲基硼酸(24-4)進行(24-3)之後續去保護，產生化合物24。
Figure 111146800-A0202-12-0123-86
(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺之合成[步驟1]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(24-1,300mg,0.6mmol)及苯磺醯氯(24-2,0.08mL,0.67mmol)於DCM(4mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.33mL,3mmol)，並於RT攪拌2小時。TLC及LCMS顯示起始材料完全轉化為所欲之產物。反應用DCM稀釋並且用水 及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發。粗產物經由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺與((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之混合物(24-3,47mg)。[M-H]+=598.3。[M-84+H]+=516.3。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：向(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺[與((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之混合物](24-3,47mg,0.08mmol)及甲基硼酸(24-4,47mg,0.8mmol)於丙酮(3mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(3.0mL)，並於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料完全轉化為所欲之產物。於減壓下蒸發揮發物並凍乾。粗產物經由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物24,31mg)。[M-H]+：516.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.87-7.85(m,2H),7.60-7.51(m,3H),7.26-7.13(m,5H),4.45(t,1H),3.58-3.53(m,4H),3.43-3.33(m,4H),2.76-2.69(m,2H),2.61-2.56(m,3H),1.61-1.59(m,2H),1.50-1.20(m,2H)。
實施例25：
((1R)-1-((2R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸
於另一實施態樣中，化合物25可從化合物(25-1)藉由反應式25產生。胺(25-1)與化合物(25-2)偶合以得到醯胺(25-3)。用甲基硼酸(25-4)進行(25-3)之後續去保護，產生化合物25。
Figure 111146800-A0202-12-0125-87
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺之合成[步驟1]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(25-1,250mg,0.5mmol)及四氫哌喃-2-羰基氯(25-2,82mg,0.5mmol)於DCM(4mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.4mL,2.5mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。反應用DCM稀釋，並用水及鹽水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。粗製品藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(25-3,60mg)。[M-H]+=570.5。[M-84+H]+=488.4。
((1R)-1-((2R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸[步驟2]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)- 1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(25-3,60mg,0.1mmol)及甲基硼酸(25-4,63mg,1mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(4.0mL)，且將反應混合物於RT攪拌過夜。揮發物經蒸發，且殘餘物經再溶解於丙酮及去離子水中並經凍乾以獲得粗製品。粗製品藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((1R)-1-((2R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物25,25mg)。[M-H]+：488.5。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.23-7.12(m,5H),5.05(brs,1H),4.05(d,1H),3.78-3.88(m,1H),3.66-3.59(m,4H),3.51-3.48(m,6H),3.28-3.05(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.63-2.58(m,3H),1.97-1.88(m.3H)1.67-1.50(m,10H)。
實施例26：
((R)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物26可從化合物(26-1)藉由反應式26產生。胺(26-1)與嗎啉偶合以產生醯胺(26-3)，其經去保護以產生羧酸(26-4)，隨後與經保護之硼酸化合物(26-5)的胺偶合以產生醯胺(26-6)。醯胺(26-6)經去保護以生成胺(26-7)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(26-8)偶合產生醯胺(26-9)。用甲基硼酸(26-10)進行(26-9)之去保護，產生化合物26。
Figure 111146800-A0202-12-0127-88
(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向(S)-4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸(26-1,3.0g,9.4mmol)於THF(25mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(1.2mL,9.4mmol)及NMM(1.0mL,9.4mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後於-15℃先後將嗎啉(26-2,0.75mL,8.6mmol)及NMM(0.9mL,8.6mmol)添加至反應混合物。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO2乾燥，過濾並於減壓下蒸發以得到粗產物。粗產物藉 由矽膠管柱層析純化以得到(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(26-3,3.2g)。[M+H]+：393.0。
(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸之合成[步驟2]：向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(26-3,3.4g,8.6mmol)溶解於THF(30mL)中之攪拌溶液用氮氣鼓泡10分鐘。隨後添加10% Pd-C(1.3g,11.9mmol)，並將反應混合物於氣球壓力下氫化16小時。反應藉由TLC監測。反應完全時，用過濾乙酸乙酯將反應經矽藻土過濾。於減壓下去除溶劑，提供(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(26-4,2.4mg)。[M+H]：301.2。
((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟3]：於-15℃(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(26-4,695mg,2.3mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.3mL,2.3mmol)及NMM(0.3mL,2.3mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於-15℃將在DMF(1mL)中之(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(26-5,650mg,2.1mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.2mL,2.1mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發，以得到((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2- 基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(26-6,700mg，粗產物)，其直接用於下一步驟。[M+H]：558.4。
(S)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟4]：於0℃向((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(26-6,700mg,1.2mmol)於6mL 1,4-二噁烷中之溶液中添加在二噁烷中之4M HCl(6.0mL,24.0mmol)。將其逐步溫熱至25℃並攪拌16小時。TLC顯示起始材料之完全消耗以形成新極性點。於減壓下去除揮發物，以得到(S)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(26-7,560mg，粗產物)。粗產物不經純化即直接用於下一步驟。[M+H]：458.4。
N-((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟5]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(26-8,165mg,1.3mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.17mL,1.3mmol)及NMM(0.17mL,1.3mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。於相同條件下將在DMF(1mL)中之(S)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(26-7,600mg,1.2mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.14mL,1.2mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。可合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到N-((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-((( R )-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(26-9,105mg)。[M-H]+=564.4。[M-84+H]+=482.1。
((R)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟6]：向N-((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(26-9,100mg,0.17mmol)及甲基硼酸(26-10,105mg,1.7mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(4mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。揮發物經蒸發，且殘餘物經再溶解於丙酮及去離子水中並經凍乾以獲得粗製品。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並經凍乾以得到((R)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物26，62mg)。[M-H]+：482.5。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.25(s,1H),8.79(d,1H),8.68(s,1H),7.21-7.07(m,5H),5.28(t,1H),3.66(t,2H),3.61-3.47(m,6H),2.98-2.93(m,1H),2.64(t,1H),2.58-2.55(m,2H),1.65-1.28(m,5H)。
實施例27：
((S)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物27可從化合物(27-1)藉由反應式27產生。胺基酸(27-1)與經保護之硼酸化合物(27-2)的胺偶合以產生醯胺(27-3)，其隨後經去保護以生成胺(27-4)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(27-5)偶合產生醯胺(27-6)。用甲基硼酸(27-7)進行(27-6)之去保護，產生化合物27。
Figure 111146800-A0202-12-0131-89
((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟1]：於-15℃(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(27-1,610mg,2.0mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.25mL,2.0mmol)及NMM(0.26mL,2.0mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。隨後，於-15℃將在DMF(1mL)中之(S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(27-2,570mg,1.8mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.2mL,1.8mmol)。將其逐 步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發，以得到((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(27-3,700mg，粗產物)，其直接用於下一步驟。[M-H]：558.5。
(S)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟2]：於0℃向((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(27-3,700mg,1.2mmol)於6mL 1,4-二噁烷中之溶液中添加在二噁烷中之4M HCl(6.0mL,24.0mmol)。將其逐步溫熱至25℃並攪拌16小時。TLC顯示起始材料之完全消耗以形成新極性點。於減壓下去除揮發物，以得到(S)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(27-4,560mg，粗產物)。粗產物不經純化即直接用於下一步驟。[M+H]：458.4。
N-((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟3]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(27-5,165mg,1.3mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.17mL,1.3mmol)及NMM(0.17mL,1.3mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘。於相同條件下將在DMF(1mL)中之(S)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(27-4,600mg,1.2mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.14mL,1.2mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS確認所欲產物之形成。其用飽和0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。可合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下蒸發。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到N-((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(27-6,120mg)。[M-H]+=564.3。[M-84+H]+=482.3。
((S)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟4]：向N-((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(27-6,120mg,0.21mmol)及甲基硼酸(27-7,127mg,2.1mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(4mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。TLC及LCMS顯示起始材料之完全轉換及新極性點之形成。揮發物經蒸發，且殘餘物經再溶解於丙酮及去離子水中並經凍乾以獲得粗製品。粗製品藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並經凍乾以得到((S)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物27，45mg)。[M-H]+：482.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.25(s,1H),8.79(d,1H),8.68(s,1H),7.19-7.09(m,5H),5.28(t,1H),3.66-3.61(m,4H),3.59-3.51(m,4H),3.01-3.00(m,1H),2.60-2.56(m,4H),1.65-1.63(m,4H)。
實施例28：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物28可從化合物(28-1)藉由反應式28產生。羧酸(28-1)與經保護之硼酸化合物(28-2)的胺偶合以產生醯胺(28-3)，其隨後經去保護以生成胺(28-4)，為鹽酸鹽。後續與羧酸(28-5)偶合產生醯胺(28-6)。用甲基硼酸進行(28-6)之去保護，產生化合物28。
Figure 111146800-A0202-12-0134-90
((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)乙基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(28-1,590mg,2mmol)於四氫呋喃(10mL)中之攪拌溶液中先後添加NMM(0.3mL,2mmol)及IBCF(0.3mL,2mmol)，並攪拌1小時。添加(1R)-2-苯基-1-((4S,6S,7aS)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2- 基)乙-1-胺鹽酸鹽(28-2,600mg,1.8mmol)於二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液及NMM(0.3mL,2mmol)，並於環境溫度攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用0.1M HCl、5% K2CO3、水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並蒸發，以得到((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)乙基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(28-3,800mg)。[M-H]-=582.5。
(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)乙基)丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟2]：於冰冷條件下向((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)乙基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(28-3,800mg,1.4mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之攪拌溶液添加在1,4-二噁烷中之4M HCl(4mL,14mmol)，並於環境溫度攪拌2小時。於減壓下去除揮發物並與正戊烷一起研磨，以得到(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)乙基)丁醯胺鹽酸鹽(28-4,700mg)。[M-H]-=482.4。
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)乙基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟3]：於-15℃向吡嗪-2-甲酸(28-5,220mg,1.7mmol)於四氫呋喃(10mL)中之攪拌溶液中先後添加 NMM(0.2mL,1.5mmol)及IBCF(0.2mL,1.4mmol)，並攪拌30分鐘。添加(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)乙基)丁醯胺鹽酸鹽(28-4,700mg,1.4mmol)於二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液及NMM(0.2mL,1.5mmol)，並於RT攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用0.1M HCl、5% K2CO3、水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。化合物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)乙基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(28-6,100mg)。[M-H]-=588.3。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸之合成[步驟4]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)乙基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(28-6,100mg,0.2mmol)於丙酮(4mL)之溶液中添加甲基硼酸(200mg,3.4mmol)，之後逐滴添加0.2N HCl(4mL)，並於環境溫度攪拌過夜。於減壓下去除揮發物，並藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸(化合物28,75mg)。[M-H]-=454.4。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δH 9.23(d,1H),9.80(d,1H),8.71(q,1H),7.24-7.17(m,4H),7.10(d,1H),5.25(t,1H),3.68-3.63(m,4H),3.58-3.56(m,2H),3.53(t,2H),3.25(d,1H),3.00(dd,1H),2.87-2.81(m,2H),2.66-2.63(1H)。
實施例29：
((R)-1-((R)-2-((3-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物29可從化合物(29-1)藉由反應式29產生。胺(29-1)與化合物(29-2)偶合以得到磺醯胺(29-3)。用甲基硼酸(29-4)進行(29-3)之後續去保護，產生化合物29。
Figure 111146800-A0202-12-0137-91
(R)-2-((3-3-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺之合成[步驟1]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(29-1,200mg,0.4mmol)及3-氯苯磺醯氯(29-2,0.06mL,0.4mmol)於二氯甲烷(2mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.2mL,2mmol)，並於環境溫度攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋並且用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於減壓下蒸發，以得到(R)-2-((3-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(29-3,200mg)。[M-H]+=632。
((R)-1-((R)-2-((3-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：向(R)-2-((3-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(29-3,100mg,0.2mmol)及甲基硼酸(29-4,113mg,2mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(4mL)，並於環境溫度攪拌過夜。於減壓下去除揮發物並藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-((3-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物29,32mg)。[M-H]-：550.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δH 7.87(s,1H),7.77(d,1H),7.60(d,1H),7.50(t,1H),7.26-7.17(m,4H),7.15-7.11(m,1H),4.48(t,1H),3.60-3.55(m,4H),3.44-3.38(m,4H),2.84-2.70(m,2H),2.61-2.55(m,3H),1.61-1.58(m,2H),1.43-1.26(m,3H)。
實施例30：
((R)-1-((R)-2-((2-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物30可從化合物(30-1)藉由反應式30產生。胺(30-1)與化合物(30-2)偶合以得到磺醯胺(30-3)。用甲基硼酸(30-4)進行(30-3)之後續去保護，產生化合物30。
Figure 111146800-A0202-12-0139-92
(R)-2-((2-3-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺之合成[步驟1]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(30-1,300mg,0.6mmol)於DCM(7mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.33mL,3.0mmol)並攪拌5分鐘。向其中添加2-氯苯磺醯氯(30-2,140mg,0.7mmol)，並於相同溫度攪拌，隨後逐步溫熱至RT達2小時。反應藉由LCMS監測。反應混合物用DCM稀釋並且用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並於減壓下蒸發。粗產物經由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-2-((2-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(30-3,45mg)。[M-H]-：632.4，以及[M-84-H]-：551。
((R)-1-((R)-2-((2-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：在冰冷條件下向(R)-2-((2-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(30-3,25mg,0.04mmol)及甲基硼 酸(24mg,0.4mmol)於丙酮(1mL)中之攪拌溶液中逐滴添加0.2(N)HCl(1mL)，並於RT攪拌過夜。反應藉由LCMS監測。將揮發物蒸發，並且殘餘物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-((2-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物30,14mg)。[M-H]-=550.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.06(d,1H),7.58-7.57(d,2H),7.47-7.43(m,1H),7.26-7.13(m,5H),4.48(t,1H),3.61-3.55(m,4H),3.42-3.35(m,4H),2.91-2.57(m,5H),1.60-1.58(m,2H),1.43-1.28(m,2H)。
實施例31：
((R)-1-((R)-2-(苄基胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物31可從化合物(31-1)藉由反應式31產生。
Figure 111146800-A0202-12-0141-93
(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯鹽酸鹽之合成[步驟1]：於0℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(31-1,3g,7.64mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液中添加在1,4-二噁烷(19mL)中之4(M)HCl，並於25℃攪拌16小時。TLC顯示起始材料之完全消耗以形成新極性點。於減壓下去除揮發物以得到粗製(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯鹽酸鹽(31-2,2.4g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.50(s,3H),7.39-7.34(m,5H),5.19(q,2H),4.36(t,1H),3.61-3.37(m,8H),3.17-3.08(m,2H)。
(R)-2-(苄基胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯之合成[步驟2]：於氬氣氣氛下將(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯鹽酸鹽(31-2,500mg,1.7mmol)及苯甲酸(31-3,0.2mL,1.7mmol)溶解於DCE(10mL)中。向其中添加乙酸(0.02mL,0.3mmol)並於室溫攪拌1小時。將其冷卻至0℃。分部分添加NaBH(OAc)3(725mg,3.4mmol)，並於室溫攪拌16小時。將其倒入碎冰中，並用二氯甲烷萃取(兩次)。合併之有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發。粗產物藉由急速層析進行純化，以得到(R)-2-(苄基胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(31-4,320mg)。[M+H]+：383.2。
(R)-2-(苄基(第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸之合成[步驟3]：向(R)-2-(苄基胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(31-4,240mg,0.6mmol)於THF(3mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H2O(80mg,1.8mmol)於水(1mL)中之溶液，並於室溫攪拌2小時。反應藉由LCMS檢查，顯示酸質量峰。向其中添加焦碳酸二-第三丁酯(0.1mL,0.5mmol)，並於RT攪拌16小時。反應藉由LCMS監測。於減壓下蒸發揮發物。使其在乙酸乙酯與水之間分配。水性部分用2(M)NaHSO4溶液(pH：2至3)酸化並用乙酸乙酯萃取(三次)。合併之有機相經Na2SO4乾燥並於減壓下蒸發，以得到粗製(R)-2-(苄基(第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(31-5,140mg)。[M-H]-：391.4。
苄基((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟4]：於-15℃向(R)-2-(苄基(第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎 啉基)-4-側氧基丁酸(31-5,130mg,0.3mmol)於THF(2mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(0.03mL,0.2mmol)，之後逐滴添加NMM(0.03mL,0.3mmol)，並攪拌1小時。向其中添加(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(31-6,85mg,0.3mmol)，之後添加NMM(0.03mL,0.3mmol)。將其逐步溫熱至0℃並攪拌2小時。粗反應之LCMS顯示所欲產物之質量。反應混合物用飽和0.1(N)HCl水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取(三次)。合併之有機層用5% K2CO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並於減壓下蒸發，以得到粗製苄基((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(31-7,130mg)。[M-H]-=648.5
(R)-1-((R)-2-(苄基胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟5]：向苄基((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(31-7,130mg,0.2mmol)及甲基硼酸(31-8,120mg,2mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2(N)HCl(4mL)，並於RT攪拌過夜。反應藉由LCMS監測。將揮發物蒸發，並且殘餘物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-1-((R)-2-(苄基胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物31,9mg)。[M-H]-=466.4。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.38-7.12(m,10H),4.00-3.89(m,3H),3.61-3.58(m,4H),3.55-3.43(m,4H),2.93-2.76(m,3H),2.66-2.58(m,2H),1.67-1.50(m,4H)。
實施例32：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(((((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物32可從化合物(32-1)藉由反應式32中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0144-94
(S)-四氫呋喃-3-基-甲醯氯之合成[步驟1]：在冰冷條件下向(3S)-四氫呋喃-3-醇(200mg,2.27mmol)於無水DCM(5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三光氣(269mg,0.9mmol)及吡啶(0.18mL,2.27mmol)於無水CH2Cl2(1mL)中之溶液。使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。於減壓下於室溫去除揮發物，邊去將殘餘物重新懸浮於EtOAc(10mL)中並攪拌30分鐘。將懸浮液過濾並於30℃去除溶劑以得到(S)-四氫呋喃-3-基-甲醯氯(32-2,250mg，粗產物)，其不經任何純化即用於下一步驟。
(S)-四氫呋喃-3-基((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸酯之合成[步驟2]：向(2R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-[(1R)-4-苯 基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基]丁醯胺鹽酸鹽(32-1,100mg,0.2mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.14mL,1mmol)，並於氬氣氣氛下攪拌5分鐘。向該混合物中添加[(3S)-四氫呋喃-3-基]甲醯氯(32-2,36mg,0.24mmol)，並於20℃繼續攪拌2小時。反應完全後，反應混合物用DCM稀釋並且用水及0.1N HCl及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，並且粗產物藉由製備型HPLC純化進行純化，以得到(S)-四氫呋喃-3-基((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸酯(32-3,12mg)。[M-H]-：572.4。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(((((S)四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟3]：向[(3S)-四氫呋喃-3-基]N-[(1R)-3-(N-嗎啉基)-3-側氧基-1-[[(1R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺甲醯基)丙基)胺甲酸酯(32-3,35mg,0.06mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加甲基硼酸(32-4,37mg,0.6mmol)，之後逐滴添加0.2 HCl(2mL)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將全部揮發物於室溫蒸發並凍乾。粗產物透過製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(((((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物32,12mg)。[M-H]-：590.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.09-7.24(m,5H),5.18(d,1H),4.78(t,1H),3.80-3.87(m,4H),3.59-3.66(m,4H),3.46-3.51(m,4H),2.91-2.96(m,2H),2.57-2.63(m,3H),2.13-2.14(m,1H),2.00-2.02(m,1H),1.65-1.69(m,2H),1.47-1.54(m,2H)。
實施例33：
((R)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物33可從化合物(33-1)藉由反應式33產生。
Figure 111146800-A0202-12-0146-95
(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向(S)-4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)- 4-側氧基丁酸(33-1,6.1g,18.9mmol)於THF(30mL)中之溶液中先後添加IBCF(2.6mL,18.9mmol)及NMM(2.6mL,18.9mmol)。45分鐘後，逐滴添加嗎啉(33-2,1.5mL,17.1mmol)於DMF(2mL)中之溶液，之後添加NMM(2.3mL,17.1mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，反應用EtOAc稀釋，並且相繼用0.1N aq.HCl(x2)、5% aq.K2CO3(x2)、水(x2)及鹽水(x2)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。粗產物於矽膠管柱上使用在己烷中之0-50% EtOAc進行純化以得到(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(33-3,5g)。[M+H]+=392.9。
(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸之合成[步驟2]：於N2下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(33-3,1.50g,3.8mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加Pd/C(150mg,10wt%)。將反應容器抽真空並用H2(x2)回填，隨後保持於H2氣球下。於25℃攪拌2小時後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮至乾，以得到粗製(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(33-4,1.0g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+=302.8。
((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟3]：於-15℃向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(33-4,508mg,1.7mmol)於THF(5mL)中之溶液中先後添加IBCF(0.2mL,1.7mmol)及NMM(0.2mL,1.7mmol)。45分鐘後，逐滴添加 (R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(33-5,476mg,1.5mmol)於DMF(1mL)中之溶液，之後添加NMM(0.2mL,1.5mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，反應混合物用EtOAc稀釋，並且相繼用0.1N aq.HCl(x2)、5% aq.K2CO3(x2)、水(x2)及鹽水(x2)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到粗製((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(33-6,700mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。[M-H]-=558.4。
(S)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽之合成[步驟4]：於0℃向粗製((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯(33-6,700mg,1.2mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加HCl(3.0mL，在1,4-二噁烷中之4M，12.5mmol)，並將混合物於25℃攪拌16小時。將反應混合物於減壓下濃縮以得到粗製(S)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(33-7,500mg)。粗產物不經進一步純化即用於後續步驟。[M-H]-=458.3。
(S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺之合成[步驟5]：於0℃向粗製(S)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(33-7,500mg,1.1 mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.4mL,3.3mmol)及苯磺醯氯(33-8,0.2mL,1.3mmol)。於25℃攪拌16小時後，反應混合物用水稀釋並用DCM(x2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到粗製(S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺(33-9,550mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。[M-H]-=598.4。
((R)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟6]：於25℃向(S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺(33-9,550mg,0.9mmol)及甲基硼酸(33-10,824mg,13.8mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中添加0.2N HCl(20mL,4.0mmol)。將反應混合物於25℃攪拌16小時(藉由LCMS監測)。將反應混合物於減壓下濃縮並凍乾。該物質藉由製備型HPLC(RP)進行純化並再次凍乾，以得到((R)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物33,110mg)。[M-H]-=516.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.88-7.86(d,2H),7.63-7.52(m,3H),7.25-7.10(m,5H),4.47-4.44(t,1H),3.56-3.29(m,8H),2.85-2.48(m,5H),1.62-1.42(m,4H)。
實施例34：
((R)-1-((R)-2-(苄基(第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物34可從化合物(34-1/31-7)藉由反應式34產生。
Figure 111146800-A0202-12-0150-96
((R)-1-((R)-2-(苄基(第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟1]：向N-苄基-N-[(1R)-3-(N-嗎啉基)-3-側氧基-1-[[(1R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基]胺甲醯基]丙基]胺甲酸第三丁酯(34-1/31-7,290mg,0.45mmol)於丙酮(2mL)及水(2mL)中之攪拌溶液中先後添加NaIO4(95mg,0.45mmol)及NH4OAc(34mg,0.45mmol)，並於RT攪拌過夜。反應藉由LCMS監測。將揮發物蒸發。將其在乙酸乙酯與水之間分配。有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-(苄基(第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物34,56mg)。[M-H]-=566。1H NMR(400MHz,CD3OD)；δ 7.29-7.1(m,10H),5.09(brs,1H),4.58-4.46(m,3H),3.54-3.39(m,7H),3.12(m,1H),2.65-2.52(m,4H),1.61(m,4H),1.41-1.28(m,9H)。
實施例35：
((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物35可從化合物(35-1/1-7)藉由反應式35產生。
Figure 111146800-A0202-12-0151-97
2,5-二氯苯甲醯氯之合成[步驟1]：於惰性氣氛下於室溫向2,5-二氯苯甲酸(200mg,1.0mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加草醯氯(0.1mL,1.1mmol)，之後添加催化量之DMF。將反應混合物於室溫攪拌2小時。反應完全後，將反應混合物於完全氬氣氣氛中於減壓下蒸發，以得到2,5-二氯苯甲醯氯(35-2,200mg，粗產物)並直接用於下一步驟。
2,5-二氯-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)苯甲醯 胺之合成[步驟2]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(35-1/1-7,150mg,0.3mmol)及2,5-二氯苯甲醯氯(35-2,70mg,0.33mmol)於DCM(4mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.17mL,1.5mmol)，並將反應混合物於RT攪拌2小時。反應用DCM稀釋，並用水及鹽水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗製2,5-二氯-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)苯甲醯胺(35-3,190mg,0.3mmol)。粗製品不經進一步純化即直接用於下一步驟。[M-H]-=630.5，且[M-83]-=548.3
((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟3]：向2,5-二氯-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)苯甲醯胺(35-3,190mg,0.3mmol)及甲基硼酸(180mg,3.0mmol)於丙酮(5mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(5.0mL)，並將反應混合物於RT攪拌過夜。將揮發物蒸發，並且殘餘物經凍乾以獲得粗產物。粗製品藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苯甲醯基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物35,38mg)。[M-H]-：548.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.55(brs,1H),7.46(d,2H),7.23-7.10(m,5H),5.12(t,1H),3.67-3.61(m,4H),3.54-3.50(m,4H),3.04-3.02(m,2H),2.70-2.60(m,3H),1.71-1.65(m,2H),1.56-1.50(m,2H)。
實施例36：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(((((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物36可從化合物(36-1/1-7)藉由反應式36中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0153-98
(R)-四氫呋喃-3-基甲醯氯之合成[步驟1]：向冷卻至0℃的(R)-四氫呋喃-3-醇(400mg,4.54mmol)於無水CH2Cl2(8mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三光氣(269mg,0.9mmol)及吡啶(0.18mL,2.27mmol)於無水CH2Cl2(2mL)中之溶液。將混合物於25℃攪拌並攪拌2小時。反應藉由LCMS(0-15% EtOAc-己烷)監測，藉由苯甲醇淬滅數滴反應混合物進行。隨後於室溫蒸發溶劑，並且將殘餘物重新懸浮於EtOAc(20mL)中並攪拌30分鐘。將懸浮液過濾並於30℃去除溶劑，以得到(R)-四氫呋喃-3-基甲醯氯(36-2,190mg，粗產物)，其不經任何純化即用於下一步驟。
((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸(R)-四氫呋喃- 3-酯之合成[步驟2]：向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(36-1/1-7,400mg,0.8mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.55mL,4mmol)，並於氬氣氣氛下攪拌5分鐘。向該混合物中添加氯甲酸(R)-四氫呋喃-3-酯(36-3,182mg,1.2mmol)，並於20℃繼續攪拌2小時。反應混合物用DCM(100ml)稀釋並且用水及0.1N HCl及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並於減壓下蒸發，以得到粗製((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸(R)-四氫呋喃-3-酯(36-4,650mg)。[M-H]-：572.4。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(((((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟3]：向((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸(R)-四氫呋喃-3-酯(36-4,650mg,1mmol)於丙酮(5mL)中之攪拌溶液中添加甲基硼酸(36-5,678mg,11.3mmol)，之後逐滴添加0.2 HCl(5mL)。將反應混合物於25℃攪拌16小時。將全部揮發物於減壓下於25℃蒸發，並且將反應混合物重新溶解於乙腈及去離子水中並冷凍乾燥。所獲粗產物藉由逆相製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(((((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物36,36.5mg)。[M-H]-：490.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.09-7.24(m,5H),5.18(bs,1H),4.77(t,1H),3.77-3.87(m,4H),3.59-3.66(m,4H),3.46-3.51(m, 4H),2.88-2.96(m,2H),2.57-2.63(m,2H),2.12-2.17(m,1H),1.94-2.03(m,1H),1.65-1.70(m,2H),1.53-1.63(m,2H)。
實施例37：
((R)-1-((R)-2-((2,5-二氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物37可從化合物(37-1/1-7)藉由反應式37中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0155-99
(R)-2-((2,5-二氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺之合成[步驟1]：在冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(37-1/1-7,300mg,0.6mmol)於DCM(7mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.3mL,3mmol)，並攪拌5分鐘，隨後於相同溫度將2,5-二氯苯磺醯氯(37-2,165mg,0.7mmol)緩慢添加至該反應混合物中。歷經2小時將反應混合物溫熱至RT。反應混合物用DCM稀釋並且用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並於減壓下蒸發以得到粗產物。粗產物經由製備型HPLC顯影並凍乾，以得到 (R)-2-((2,5-二氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(37-3,120mg)與其相對應之硼酸的混合物。[M-H]-=666.4，且[M-83]-=584.3
((R)-1-((R)-2-((2,5-二氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：向(R)-2-((2,5-二氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(37-3,125mg,0.2mmol)及甲基硼酸(112mg,1.9mmol)於丙酮(5mL)中之攪拌溶液中添加0.2(N)HCl(5mL)，並將反應混合物於RT攪拌16小時。將揮發物蒸發，並且殘餘物經凍乾以獲得粗產物。粗製品藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-((2,5-二氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物37,90mg)。[M-H]-：584.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.05(s,1H),7.60-7.54(m,2H),7.26-7.13(m,5H),4.45(t,1H),3.58-3.53(m,4H),3.43-3.33(m,4H),2.93-2.88(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.61-2.56(m,3H),1.61-1.59(m,2H),1.50-1.20(m,2H)。
實施例38：
((R)-1-((R)-2-(3-異丙基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物38可從化合物(38-1/1-7)藉由反應式38中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0157-100
(R)-2-(3-異丙基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺之合成[步驟1]：於冰冷條件下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(38-1/1-7,250mg,0.5mmol)及2-異氰酸酯基丙烷(38-2,0.05mL,0.6mmol)於DCM(4mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.4mL,2.5mmol)，並於RT攪拌2小時。反應用DCM稀釋並且用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發，以得到(R)-2-(3-異丙基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(38-3,270mg)。[M-H]-：543.5且[M-83]-=461.4。
((R)-1-((R)-2-(3-異丙基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：向(R)-2-(3-異丙基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺(38-3,47mg,0.1mmol)及甲基硼酸(47mg,0.8mmol)於丙酮(6mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(6mL)，並於RT攪拌過夜。反應藉由LCMS監測。將揮發物蒸發，並且殘餘物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-(3-異丙基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁 醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物38,31mg)。[M-H]-：461.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.24--7.11(m,5H),4.88-4.87(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.64-3.59(m,4H),3.49-3.48(m,4H),3.06(dd,1H),2.83-2.80(m,1H),2.62-2.56(m,3H),1.63(brs,2H),1.54-1.50(m,2H),1.12-1.10(m,6H)。
實施例39：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物39可從化合物(39-1/1-7)藉由反應式39中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0158-116
2-(苄硫基)吡嗪之合成[步驟1]：向2-氯吡嗪(39-2,2.0g,17.5mmol)及苯基甲硫醇(39-3,3.1mL,26.0mmol)於DMSO(16mL)中之攪 拌溶液中添加K2CO3(3.6g,26.0mmol)，並將反應混合物於150℃攪拌4小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水(三次)及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。產物藉由急速層析進行純化以得到2-(苄硫基)吡嗪(39-4,2.1g)。[M+H]+=203。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.59(s,1H),8.51(brs,1H),8.34-8.33(m,1H),7.41(d,2H),7.33-7.22(m,3H),4.45(s,2H)。
吡嗪-2-磺醯氯之合成[步驟2]：於-20℃向2-(苄硫基)吡嗪(39-4,400mg,2.0mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加AcOH(0.04mL,0.66mmol)及H20(0.08mL)。分部分添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(779mg,4.0mmol)，並將反應混合物於相同溫度攪拌1小時以獲得化合物39-5。反應混合物用DCM稀釋並且用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟-3]：於0℃向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(39-1,200mg,0.4mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.22mL,2.0mmol)。向其中添加吡嗪-2-磺醯氯(39-6,264mg,0.44mmol)於DCM(3mL)中之溶液，並於環境溫度攪拌2小時。使反應混合物在DCM與水之間分配。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以直接得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物39,22mg)。[M-H]-=518.4。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 9.13(s,1H),8.80(s,1H),8.62(s,1H),7.24-7.13(m,5H),4.73(t,1H),3.63-3.53(m,4H),3.43(brs,4H),3.01-2.85(m,2H),2.62(brs,3H),1.65-1.39(m,4H)。
實施例40：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物40可從化合物(40-1/31-2)藉由反應式40中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0161-102
(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯乙基胺基)丁酸苄酯之合成[步驟1]：於氬氣氣氛下向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯鹽酸鹽(40-1/31-2,800mg,2.4mmol)於THF(12mL)中之攪拌溶液中添加2-苯基乙酸酐(40-2,0.3mL,2.4mmol)。於0℃先後添加DIPEA(1.6mL, 9.0mmol)及NaBH(OAc)3(1g,4.9mmol)，並將反應混合物於環境溫度攪拌16小時。將反應混合物倒入碎冰中，並使其在乙酸乙酯與水之間分配。有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。產物藉由急速層析進程純化，以得到(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯乙基胺基)丁酸苄酯(40-3,750mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35-7.12(m,10H),5.09(q,2H),3.63-3.36(m,10H),2.83-2.61(m,6H)。
(R)-2-((第三丁氧基羰基)(苯乙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯之合成[步驟2]：於冰冷條件下向(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯乙基胺基)丁酸苄酯(40-3,750mg,1.9mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中先後添加二碳酸二-第三丁酯(0.5mL,2.3mmol)及DIPEA(0.5mL,2.8mmol)，並將反應混合物於環境溫度攪拌16小時。使反應混合物在DCM與水之間分配。有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。產物藉由急速層析進行純化，以得到(R)-2-((第三丁氧基羰基)(苯乙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(40-4,800mg)。[M+H]+=497.4。
(R)-2-((第三丁氧基羰基)(苯乙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸之合成[步驟3]：向(R)-2-((第三丁氧基羰基)(苯乙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(40-4,750mg,1.5mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd-C(160mg,1.5mmol)，並將反應混合物於氫氣球壓力下於環境溫度氫化3小時。將反應混合物透過矽藻土床過濾，並且濾液於減壓下濃縮，以得到(R)-2-((第三丁氧基羰基)(苯乙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(40-5,550mg)。[M+H]+=407.2。
((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)(苯乙基)胺甲酸第三丁酯之合成[步驟4]：於-15℃向(R)-2-((第三丁氧基羰基)(苯乙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(40-5,360mg,0.9mmol)於THF(8mL)中之攪拌溶液中添加IBCF(1mL,0.7mmol)，之後逐滴添加NMM(1mL,0.9mmol)。將反應混合物於相同溫度攪拌1小時。於相同溫度將在DMF(1mL)中之(R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁-1-胺(40-6,250mg,0.8mmol)添加至反應混合物中，之後添加NMM(0.09mL,0.8mmol)，並逐步溫熱至0℃，並攪拌2小時。反應混合物用在水中之0.1(N)HCl中和，並用乙酸乙酯萃取(三次)。合併之有機層用5% K2CO3水溶液(兩次)、水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)(苯乙基)胺甲酸第三丁酯(40-7,130mg)。[M-H]-=662.5，且[M-83]-=580.5。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯乙基胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)丁酸之合成[步驟5]：向((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)(苯乙基)胺甲酸第三丁酯(40-7,60mg,0.09mmol)及甲基硼酸(54mg,0.90mmol)於丙酮(2.5mL)中之攪拌溶液中添加在水中之1N HCl(2.5mL)，並將反應混合物於環境溫度攪拌16小時。將揮發物蒸發，並且產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)- 4-側氧基-2-(苯乙基胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物40,22mg)。[M-H]-=480.5。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.26-7.12(m,10H),3.76(t,1H),3.63-3.47(m,8H),2.87-2.53(m,9H),1.65-1.42(m,4H)。
實施例41：
((R)-1-((R)-2-((第三丁氧基羰基)(苯乙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物41可從化合物(40-7)藉由反應式41產生。
Figure 111146800-A0202-12-0164-103
((R)-1-((R)-2-((第三丁氧基羰基)(苯乙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟1]：向((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)(苯乙基)胺甲酸第三丁酯(41-1/40-7,60mg,0.09mmol)於丙酮(1.5mL)及水(1.5mL)中之攪拌溶液中先後添加NaIO4(21mg,0.09mmol)及NH4OAc(8.4mg,0.10mmol)，並將反應混合物於環境溫度攪拌16小時。將揮發物於減壓下蒸發，並且使殘餘物在乙酸乙酯與水 之間分配。有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-((第三丁氧基羰基)(苯乙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-oxo丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物41,9.0mg)。[M-H]-=580.5。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.29-7.10(m,10H),4.94(brs,1H),3.66-3.45(m,10H),3.17-3.11(m,1H),2.86(brs,2H),2.59(brs,4H),1.64-1.53(m,4H),1.46(s,9H)。
實施例42：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡咯啶-1-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物42可從化合物(42-1/1-7)藉由反應式42中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0165-104
N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成[步驟1]：於0℃向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(42-1/1-7,220mg,0.4mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.3mL,2mmol)，之後添加吡咯啶-1-羰基氯(42-2,0.1mL,0.7mmol)，並攪拌3小時。反應用DCM稀釋並且用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於減壓下蒸發。產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺(42-3,70mg)。[M-H]-=555.5，[M-83]-=473.3。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡咯啶-1-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：向N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺(42-3,70mg,0.1mmol)及甲基硼酸(90mg,1.5mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加在水(4mL)中之0.2N HCl，並將反應混合物於環境溫度攪拌16小時。將揮發物於減壓下蒸發，並且產物藉由製備型HPLC純化進行純化，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡咯啶-1-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物42,32mg)。[M-H]-=473.5。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.22-7.16(m,4H),7.12(d,1H),4.94(brs,1H),3.65-3.59(m,4H),3.50(brs,4H),3.34-3.30(m,1H),3.04(dd,1H),2.88(dd,1H),2.61-2.59(m,4H),1.94-1.90(m,6H),1.67(brs,2H),1.56-1.49(m,2H)。
實施例43：
((R)-1-((R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物43可從化合物(43-1/31-2)藉由反應式43中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0167-105
(R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向三光氣(200mg,0.67mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯鹽酸鹽(43-1,600mg,1.82mmol)於DCM(7ml)中之冰冷溶液及DIPEA(0.82mL,6.02mmol)，之後添加甲胺(在THF中之2M)(2.8mL,5.47mmol)。將反應混合物於-15℃攪拌1小時。反應混合物用DCM稀釋，並用水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。產物藉由管柱層析進行純化，以得到(R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(43-2,580mg)。[M+H]+=350.4。
(R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸之合成[步驟2]：將(R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(43-2,580mg,1.7mmol))溶解於THF(20mL)中。向其中添加10% Pd-C(205mg)，並將反應混合物於氫氣球壓力下於環境溫度氫化3小時。反應混合物透過矽藻土床過濾並用乙酸乙酯洗滌(兩次)。將合併之濾液於減壓下濃縮，以得到((R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(43-3,420mg)。[M+H]+=260.1。
(R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)丁醯胺之合成[步驟3]：於0℃向(R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(43-4,250mg,0.69mmol)及((R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(43-3,196mg,0.76mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液中先後添加DIPEA(0.62mL,3.44mmol)及HATU(392mg,1.0mmol)。將反應混合物於環境溫度攪拌2小時。產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)丁醯胺(43-5,140mg)。[M-H]-=567.5，且[M-135]-=433.3。
((R)-1-((R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟4]：向(R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋 苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)丁醯胺(43-5,145mg,0.25mmol)及甲基硼酸(153mg,2.5mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(4.0mL)。將反應混合物於環境溫度攪拌16小時。於減壓下去除揮發物。產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物43,90mg)。[M-H]-=433.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.24-7.10(m,5H),4.89(brs,1H),3.65-3.60(m,4H),3.50(brs,4H),3.10-3.04(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.69(s,3H),2.61-2.56(m,3H),1.63(brs,2H),1.56-1.50(m,2H)。
實施例44：
((R)-1-((R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物44可從化合物(44-1/31-2)藉由反應式44中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0170-106
(R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向三光氣(234mg,0.79mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯鹽酸鹽(44-1/43-1,700mg,2.13mmol)於DCM(10mL)中之冰冷溶液及DIPEA(0.96mL,7.03mmol)，之後添加(3R)-吡咯啶-3-醇(44-2,185mg,2.13mmol)於DCM(5mL)中之溶液。將反應混合物於相同溫度攪拌1小時。反應混合物用DCM稀釋，並用水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。產物藉由管柱層析進行純化，以得到(R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(44-3,700mg)。[M+H]+=406.1。
(R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸之合成[步驟2]：向(R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(44-3,350mg,0.86mmol)於THF(20mL)中之 溶液中添加10% Pd-C(106mg)。反應混合物於氫氣球壓力下於環境溫度氫化3小時。反應混合物透過矽藻土床過濾並用乙酸乙酯洗滌(兩次)。濾液於減壓下濃縮，以得到(R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(44-4,272mg)。[M+H]+=316.19。
(R)-3-羥基-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成[步驟3]：於0℃向(R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(44-5,200mg,0.55mmol)及(R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(44-4,191mg,0.61mmol)於DMF(4mL)中之攪拌溶液中先後添加DIPEA(0.49mL,2.75mmol)及HATU(314mg,0.825mmol)。將反應混合物於環境溫度攪拌2小時。將反應混合物過濾，並且濾液藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(R)-3-羥基-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺(44-6,110mg)。[M-H]-=623.6。
((R)-1-((R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟4]：向(R)-3-羥基-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺(44-6,110mg,0.18mmol)及甲基硼酸(105mg, 1.76mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(4.0mL)。將反應混合物於環境溫度攪拌16小時。於減壓下去除揮發物。產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)丁酸(化合物44,55mg)。[M-H]-=489.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.24--7.11(m,5H),4.95-4.94(m,1H),3.40(brs,1H),3.66-3.41(m,12H),3.09-3.04(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.60-2.57(m,3H),2.0-1.94(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.56-1.48(m,2H)。
實施例45：
((R)-1-((R)-2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物45可從化合物(45-1/31-2)藉由反應式45中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0172-107
(R)-2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向三光氣(234mg,0.79mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯鹽酸鹽(45-1/41-2,700mg,2.13mmol)於DCM(10mL)中之冰冷溶液及DIPEA(0.96mL,7.03mmol)，之後添加(3S)-吡咯啶-3-醇(45-2,185mg,2.13mmol)於DCM(5mL)中之溶液。將反應混合物於相同溫度攪拌1小時。反應混合物用DCM稀釋，並用水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。產物藉由管柱層析進行純化，以得到(R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(45-3,680mg)。[M+H]+=406.2。
(R)-2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸之合成[步驟2]：向(R)-2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(45-3,420mg,1.04mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加10% Pd-C(130mg)。反應混合物於氫氣球壓力下於環境溫度氫化3小時。反應混合物透過矽藻土床過濾並用乙酸乙酯洗滌(兩次)。合併之濾液於減壓下濃縮，以得到(R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(45-4,310mg)。[M+H]+=316.2。
(S)-3-羥基-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺之合成[步驟3]：於0℃向(R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(45-5,200mg,0.55mmol)及 (R)-2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸(45-4,191mg,0.61mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液中先後添加DIPEA(0.49mL,2.75mmol)及HATU(314mg,0.82mmol)。將反應混合物於環境溫度攪拌2小時。將反應混合物過濾，並且濾液藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到(S)-3-羥基-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺(45-6,180mg)。[M-H]-=623.4。
((R)-1-((R)-2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟4]：向(S)-3-羥基-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-1-甲醯胺(45-6,100mg,0.16mmol)及甲基硼酸(96mg,1.6mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(4.0mL)。將反應混合物於環境溫度攪拌16小時。於減壓下蒸發揮發物。產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)丁酸(化合物45,45mg)。[M-H]-=489.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.24--7.11(m,5H),4.96-4.94(m,1H),3.40(brs,1H),3.65-3.34(m,12H),3.09-3.07(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.62-2.57(m,3H),2.02-1.92(m,2H),1.68-1.66(m,2H),1.56-1.53(m,2H)。
實施例46：
(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-2-(苯基胺基)丁醯胺之合成
於另一實施態樣中，化合物46可從化合物(46-1)藉由反應式46中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0175-108
(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-4-(苄氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸(46-1,4.1g,12.6mmol)於THF(30mL)中之攪拌溶液中先後添加IBCF(1.7mL,12.6mmol)及NMM(1.7mL,12.6mmol)。45分鐘後，逐滴添加嗎啉(1.0mL,11.5mmol)於DMF(2mL)中之溶液，之後添加NMM(1.6mL,11.5mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，反應用EtOAc 稀釋，並且相繼用0.1N HCl水溶液(兩次)、5% K2CO3水溶液、水及鹽水洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。化合物藉由管柱層析進行純化，以得到(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(46-2,3.75g)。[M+H]+=392.8。
(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯鹽酸鹽之合成[步驟2]：向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(46-2,1.7g,4.3mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之冰冷溶液中添加HCl(4M二噁烷)(11mL,43.3mmol)，並將反應混合物於25℃攪拌。16小時後，將反應混合物於減壓下濃縮，以得到粗製(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯鹽酸鹽(46-3,1.20g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+=293.2。
(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯之合成[步驟3]：向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯鹽酸鹽(46-3,1.1g,3.4mmol)於DCM(10mL)中之溶液中先後添加K2CO3(1.1g,7.9mmol)及水(5mL)。將反應混合物於25℃劇烈攪拌。30分鐘後，反應混合物用DCM稀釋，並用水洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥，並於減壓下濃縮，以獲得粗製(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(46-4,700mg)，其不經基因不純化即用於下一步驟。[M+H]+=292.9。
(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基胺基)丁酸苄酯之合成[步驟4]：於氬氣下向密封管內充填粗製(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯(46-4,700mg,2.4mmol)、三氟甲酸二苯基碘鎓(661mg,4.8mmol)及Na2CO3(254mg,2.4mmol)。添加經脫氣之甲苯(10mL)，並將 反應混合物於150℃攪拌16小時。將反應混合物係於減壓下濃縮，並藉由管柱層析進行純化，以得到(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基胺基)丁酸苄酯(46-5,120mg)。[M+H]+=368.4。
(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基胺基)丁酸之合成[步驟5]：於N2下向(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基胺基)丁酸苄酯(46-5,200mg,0.5mmol)於乙醇(2mL)中之溶液中添加10% Pd/C(58mg)。將反應容器抽真空並用H2(兩次)回填，隨後保持於H2之正壓力下。將反應混合物於環境溫度攪拌。16小時後，將反應混合物透過矽藻土墊過濾，並且將濾液於檢驗下濃縮，移動得到®-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基胺基)丁酸(46-6,100mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+=279.1。
(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-2-(苯基胺基)丁醯胺之合成[步驟6]：向(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(苯基胺基)丁酸(46-6,100mg,0.4mmol)、(R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁-1-胺鹽酸鹽(46-7,120mg,0.3mmol)及HATU(138mg,0.4mmol)於DMF(3mL)中之冰冷溶液中添加DIPEA(0.1mL,0.5mmol)，並將反應混合物於25℃攪拌2小時。反應用冷水淬滅，並且用EtOAc萃取(兩次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以得到粗製(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-2- (苯基胺基)丁醯胺(46-8,200mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+=588.0。
(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-2-(苯基胺基)丁醯胺之合成[步驟7]：向粗製(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-phenyl-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-2-(苯基胺基)丁醯胺(46-8,200mg,0.3mmol)及甲基硼酸(306mg,5.1mmol)於丙酮(10mL)中之冰冷溶液中添加0.2N HCl水溶液(10mL)，並將反應混合物於25℃攪拌。16小時後，將反應混合物於減壓下濃縮，隨後凍乾。化合物藉由製備型HPLC(RP)進行純化並凍乾，以得到(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-2-(苯基胺基)丁醯胺(化合物46,12mg)。[M-H]-=452.5。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.21-7.19(m,2H),7.15-7.11(m,5H),6.70-6.68(m,3H),4.65(m,1H),3.62-3.58(m,4H),3.52-3.49(m,4H),2.98-2.94(m,2H),2.57-2.55(m,3H),1.62-1.60(m,2H),1.50-1.48(m,1H),1.41-1.39(m,1H)。
實施例47：
(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-2-(苯基胺基)丁醯胺之合成
於另一實施態樣中，化合物47可從化合物(47-1/3-2)藉由反應式47中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0179-109
(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁酸苄酯之合成[步驟1]：於-15℃向(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯鹽酸鹽(47-1,400mg,1.37mmol)於DCM(8mL)中之攪拌溶液中添加NMM(0.3mL,2.74mmol)，之後添加吡嗪-2-羰基氯(47-2,234mg,1.64mmol)。將反應混合物於環境溫度攪拌2小時。反應混合物用DCM稀釋並且用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。產物藉由急速層析進程純化，以得到(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁酸苄酯(47-3,320mg)。LCMS(ESI)[M+H]+=399.2。
(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁酸之合成[步驟2]：於0℃向(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁酸苄酯(47-3,225mg,0.56mmol)於THF(3mL)中之攪拌溶液中添加在水(1.5mL)中之LiOH.H2O(47mg,1.13mmol)。將反應混合物於環境溫度攪拌2小時。反應混合物用1N HCl(pH：5至6)中和並凍乾，以得到(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁酸(47-4,174mg)。[M+H]+=309.1。
(R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽之合成[步驟3]：向(R)-N-((R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(47-5,408mg,0.85mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及甲醇(0.34mL)中之溶液中添加在1,4-二噁烷中之4M HCl(0.2mL,0.855mmol)，並於-15℃攪拌2小時。於減壓下去除揮發物。殘餘物用乙醚洗滌並凍乾，以得到((R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(47-6,350mg)。該化合物之分析資料不明確。直接使用該化合物進行後續步驟。
N-((R)-1-(((R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟4]：於0℃向((R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲 基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(47-6,350mg,0.85mmol)及(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁酸(47-4,290mg,0.94mmol)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中先後添加DIPEA(0.37mL,2.14mmol)及HATU(389mg,1.0mmol)，並於環境溫度攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋並且用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮，以得到N-((R)-1-(((R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(47-7,450mg)。[M-H]-=662.6。
N-((R)-1-(((R)-3-羥基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟5]：向N-((R)-1-(((R)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(47-7,480mg,0.72mmol)於1,4-二噁烷(3mL)及甲醇(0.29mL,7.2mmol)中之溶液中添加在1,4-二噁烷中之4M HCl(0.90mL,3.6mmol)，並攪拌2小時。於減壓下去除揮發物。將殘餘物與乙醚一起研磨並凍乾，以得到N-((R)-1-(((R)-3-羥基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(47-8,390mg)。[M-H]-=542.3。
N-((R)-1-(((R)-2-羥基-1,2-噁硼環戊-3-基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺之合成[步驟6]：向N-((R)-1-(((R)-3-羥基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(47-8,225mg,0.41mmol)於己烷(5mL)及MeOH(5mL)中之溶液中添加異丁基硼酸(127mg,1.24mmol)及在1,4-二噁烷中之4M HCl(1.0mL,4.1mmol)，並於環境溫度攪拌16小時。於減壓下去除揮發物，並且藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到N-((R)-1-(((R)-2-羥基-1,2-噁硼環戊-3-基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物47,10mg)。[M-H]-=390.2。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ 9.27(s,1H),8.81(s,1H),8.69(s,1H),5.32(brs,1H),3.76-3.65(m,5H),3.57-3.47(m,5H),3.40-3.36(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.85-2.83(m,1H),1.84-1.74(m,2H)。
實施例48：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-((R)-四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物48可從化合物(48-1/1-7)藉由反應式48中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0182-110
反應式48
(R)-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺之合成[步驟1]：將(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(48-1/1-7,293mg,0.6mmol)、(R)-四氫-2H-哌喃-2-甲酸(48-2,70mg,0.5mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(HATU)(245mg,0.6mmol)懸浮於乾燥DMF(2mL)中並冷卻至0℃。向該攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,1.6mmol)，並於環境溫度攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用水(三次)及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化進行純化，以得到(R)-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(48-3,45mg)。[M-H]-：570.4，[M-83]-=488.5。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-((R)-四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)丁酸之合成[步驟2]：於冰冷條件下向(R)-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(48-3,50mg,0.1mmol)及甲基硼酸(48-4,52mg,0.9mmol)於丙酮(4mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(4.0mL)，並於環境溫度攪拌16小時。於減壓下蒸發揮發物，並且粗產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-((R)-四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基) 丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物48,25mg)。[M-H]-：488.3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δH：7.24-7.10(m,5H),5.05-5.03(m,1H),4.04(d,1H),3.87-3.84(m,1H),3.66-3.57(m,4H),3.52-3.46(m,4H),3.15-3.09(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.65-2.57(m,3H),2.00-1.89(m,2H),1.67-1.35(m,8H)。
實施例49：
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成
於另一實施態樣中，化合物49可從化合物(49-1/1-7)藉由反應式49中所示之方法產生。
Figure 111146800-A0202-12-0184-111
(S)-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺之合成[步驟1]：將(S)-四氫-2H-哌喃-2-甲酸(49-2,92mg,0.7mmol)、(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基1-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽(49-1/1-7,386mg,0.8mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(HATU)(70mg,0.2mmol)懸浮於DMF(2mL)中，並冷卻至0℃。向該攪 拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.1mL,0.5mmol)，並於環境溫度攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用水(100mL)及鹽水洗滌。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化進行純化，以得到(S)-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(49-3,75mg)。[M+H]+：572.4。
((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸之合成[步驟2]：於冰冷條件下向(S)-N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(49-3,75mg,0.13mmol)及甲基硼酸(49-4,79mg,1.3mmol)於丙酮(6mL)中之攪拌溶液中添加0.2N HCl(6mL)，並於環境溫度攪拌16小時。於減壓下蒸發揮發物，並且粗產物藉由製備型HPLC純化進行純化並凍乾，以得到((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸(化合物49,25mg)。[M-H]-：488.6；1H NMR(400MHz,CD3OD)δH：7.24-7.10(m,5H),5.03(t,1H),4.04(d,1H),3.82-3.79(m,1H),3.66-3.59(m,4H),3.50-3.46(m,4H),3.12-3.02(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.65-2.58(m,3H),1.94-1.88(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.64-1.46(m,6H)。
實施例50：
用於化合物製備之一般流程：
本文提供下述一般流程以製備化合物，該等化合物係使用類似之反應條件製備。
一般流程A：從胺基與羧酸形成醯胺
於-15℃向含羧酸之化合物於四氫呋喃(THF)中之攪拌溶液中添加氯甲酸異丁酯(IBCF，1當量)及4-甲基嗎啉(NMM，1當量)。將反應混合物於相同溫度攪拌約30分鐘。於-15℃添加在二甲基甲醯胺(DMF)中之相對應之胺(0.9至1.1當量)，之後添加NMM(0.9至1.1當量)。將反應混合物逐步溫熱至0℃並攪拌約2小時。所得產物用0.1N HCl水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取數次。合併有機層並用5%碳酸鉀溶液、水、鹽水洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥。混合物經過濾，於減壓下濃縮並藉由矽膠管柱層析進行純化，以得到相對應之醯胺產物。
上述反應式中揭示之下列化合物係使用關於醯胺形成之一般流程A並使用胺及羧酸製備：1-3、1-9、2-2、2-8、3-6、4-6、5-6、6-6、7-3、7-9、8-3、8-9、10-3、10-9、15-3、15-9、18-6、21-6、26-3、26-9、27-6。
化合物(3-6)：N-((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺：[M-H]-=554.5。
化合物(4-6)：N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺：[M-H]-=550.4。
化合物(5-6)：N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺：[M-H]-=540.4。
化合物(6-6)：2,4-二甲基-N-((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)噁唑-5-甲醯胺：[M-H]+=571.4。
化合物(7-3)：N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4,N 4-二甲基-D-天冬醯胺酸苄酯：[M+H]+ 350.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.52-7.17(m,5H),5.10(s,2H),4.56-4.36(m,1H),2.91(s,3H),2.80(s,3H),2.79-2.64(m,2H),1.36(s,9H),1.32-1.26(m,1H)。
化合物(7-9)：(R)-N 4,N 4-二甲基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)琥珀醯亞胺：[M-H]+=522.5。
化合物(8-3)：N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4-乙基-D-天冬醯胺酸苄酯：[M+H]+=350.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(s,1H),7.34(s,5H),7.14(d,1H),5.09(s,2H),4.40(d,1H),3.15-2.92(m,2H),2.65-2.51(m,1H),2.48-2.34(m,1H),1.45-1.22(m,9H),0.97(t,3H)。
化合物(8-9)：(R)-N 4-乙基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)琥珀醯亞胺：[M-H]+=522.6。
化合物(10-3)：(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(哌啶-1-基)丁酸苄酯：[M+H]+=390.8。
化合物(10-9)：N-((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺：[M-H]+=562.6。
化合物(15-3)：(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基戊酸酯：1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 7.36-7.31(m,6H),5.17-5.05(m,2H),4.06-4.01(m,1H),3.51-3.50(m,4H),3.41-3.39(m,2H),2.39-2.28(m,2H),1.95-1.89(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.37(s,9H)。
化合物(15-9)：N-((R)-5-(N-嗎啉基)-1,5-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)戊-2-基)吡嗪-2-甲醯胺：[M-H]+=578。
化合物(18-6)：N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺：[M-H]-=502.4。
化合物(21-6)：N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺：[M-H]+=564.4。
化合物(26-3)：(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸苄酯[M+H]+=393.0。
化合物(26-9)：N-((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺：[M-H]+=564.4。
化合物(27-6)：N-((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺：[M-H]+=564.3。
一般流程B：從胺基與醯氯、酐或磺醯氯形成醯胺
向胺化合物(0.6mmol)及乙酸酐(1.1當量)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(DIPEA)(5當量)之冰冷溶液，並將反應混合物於室溫攪拌約2小時。薄層層析顯示起始材料之完全消失。反應混合物用二氯甲烷(DCM)稀釋，並用水及鹽水溶液洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。產物藉由逆相製備型HPLC進行純化並凍乾，以得到所欲之醯胺產物。
於一般流程B中，乙酸酐可由醯氯(例如，嗎啉-4-羰基氯)或磺醯氯(例如，苯磺醯氯)替換，且DIPEA可由另一鹼(例如，N-甲基嗎啉，NMM)替換。
上述反應式中揭示之下列化合物係使用關於醯胺形成之一般流程B使用醯氯、酐或磺醯氯製備：11-3、12-3、19-6、20-3、22-3、23-3、24-3、25-3。
化合物(11-3)：(R)-2-乙醯胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺：[M-H]+=500.1。
化合物(12-3)：N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)嗎啉-4-甲醯胺：[M-H]+=571.5。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.24-7.09(m,5H),4.96-4.92(m,1H),3.65-3.59(m,8H),3.51-3.49(m,4H),3.40-3.32(m,4H),3.01-2.87(m,2H),2.62-2.57(m,3H),1.70-1.48(m,4H),1.19-1.14(m,5H)。
化合物(19-6)：N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)吡嗪-2-甲醯胺：[M-H]-=474.3。
化合物(20-3)：(R)-2-(3,3-二甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺：[M-H]+=529.5。
化合物(22-3)：N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)環己烷甲醯胺：[M-H]+=568.7。
化合物(23-3)：N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺：[M-H]+=570.4。
化合物(24-3)：(R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺：[M-H]+=598。
化合物(25-3)：N-((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺：[M-H]+=570.5。
一般流程C：苄酯之氫解
向含有苄酯之化合物於四氫呋喃(THF)中之攪拌溶液中添加氮氣達10分鐘。隨後添加10% Pd-C(0.7當量)，並將反應混合物於氫氣球下氫化3至12小時，並藉由薄層層析監測。使用過量乙酸乙酯將反應混合物經矽藻土過濾。藉由在減壓下濃縮去除溶劑以得到相對應之羧酸產物。
上述反應式中揭示之下列化合物係使用關於苄酯氫解之一般流程C製備：1-4、2-3、3-1、5-1、6-1、7-4、8-4、10-4、15-4、18-1、19-1、26-4、27-1。
化合物(7-4)：N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4,N 4-二甲基-D-天冬醯胺酸[M+H]+=260.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.48(s,1H),6.70(d,1H),4.31(s,1H),3.97-3.69(m,2H),2.93(s,3H),2.80(s,3H),1.38(s,9H)。
化合物(8-4)：N 2-(第三丁氧基羰基)-N 4-乙基-D-天冬醯胺酸：[M+H]+=260.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.52(s,1H),7.89-7.76(m,1H),6.89(d,1H),4.26(q,1H),3.10-2.98(m,2H),2.50-2.35(m,2H),1.37(s,9H),0.99(t,3H)。
化合物(10-4)：(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基-4-(哌啶-1-基)丁酸：[M+H]+=301.3。
化合物(15-4)：(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基戊酸：1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 12.5(br s,1H),7.08(d,1H),3.93-3.88(m,1H),3.55-3.51(m,4H),3.41(d,4H),2.40-2.28(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.38(s,9H)。
化合物(26-4)：47-4：(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁酸：[M+H]+=301.2。
一般流程D：用經保護之硼酸形成醯胺
於-15℃向含羧酸之化合物於四氫呋喃中之攪拌溶液中添加氯甲酸異丁酯(IBCF，1當量)及N-甲基嗎啉(NMM)(1當量)。將反應混合物於相同溫度攪拌約30分鐘。於-15℃將在二甲基甲醯胺中之攜帶胺基團的經保護之硼酸化合物(1當量)添加至反應混合物中，之後添加NMM(1當量)。將反應混合物逐步溫熱至0℃並攪拌約2小時。反應質量之LCMS確認所欲產物之形成，並且反應混合物用0.1N HCl水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。合併有機層並用5%碳酸鉀溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，以得到偶合產物。
上述反應式中揭示之下列化合物係使用關於醯胺形成之一般流程D用經保護之硼酸製備：1-6、2-5、3-3、4-3、5-3、6-3、7-6、8-6、10-6、13-1、15-6、18-3、19-3、21-3、26-6、27-3。
化合物(3-3)：((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M+H]+=550.2。
化合物(4-3)：((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)苯基)胺基)丁-2-基)胺甲酸酯：[M-H]-=544.4。
化合物(5-3)：((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M-H]-=534.5。
化合物(6-3)：((R)-1-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M-H]+：548。
化合物(7-6)：((R)-4-(二甲基胺基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M+H]+=518.1。
化合物(8-6)：((R)-4-(乙基胺基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M+H]：518.1。
化合物(10-6)：((R)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M+H]+=558.0。
化合物(15-6)：((R)-5-(N-嗎啉基)-1,5-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)戊-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M-H]+=572。
化合物(18-3)：((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M+H]+=498.1。
化合物(19-3)：((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M-H]-=468.4。
化合物(21-3)：((R)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M+H]+：560.1。
化合物(26-6)：((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M+H]+=558.4。
化合物(27-3)：((S)-4-(N-嗎啉基)-1,4-二側氧基-1-(((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)胺基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯：[M-H]+=558.5。
一般流程E. BOC保護基團之去除
於-10℃向經BOC保護之化合物之溶液中添加在二噁烷中之4M HCl(10當量)。將反應混合物逐步溫熱至環境溫度並攪拌約16小時。 薄層層析顯示起始材料之完全消耗，並將反應混合物於減壓下濃縮以獲得所欲之產物，為鹽酸鹽。產物不經純化即使用。
上述反應式中揭示之下列化合物係使用關於BOC保護基團之去除的一般流程E製備：1-7、2-6、3-4、4-4、5-4、6-4、7-7、8-7、10-7、11-1、12-1、15-7、18-4、19-4、21-4、26-7、27-4。
化合物(3-4)：(R)-2-胺基-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺鹽酸鹽：[M+H]+=450.2。
化合物(4-4)：(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)丁醯胺鹽酸鹽：[M-H]-=444.4。
化合物(5-4)：(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽：[M-H]-=434.3。
化合物(6-4)：(R)-2-胺基-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼雜環戊-2-基)丁基)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基丁醯胺：[M-H]+=448.6。
化合物(7-7)：(R)-2-胺基-N 4,N 4-二甲基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)琥珀醯胺鹽酸鹽：產物不經進一步純化或表徵即直接用於下一步驟。
化合物(8-7)：(R)-2-胺基-N 4-乙基-N 1-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)琥珀醯胺鹽酸鹽：產物不經純化或表徵即直接用於下一步驟。
化合物(10-7)：(R)-2-胺基-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)-4-(哌啶-1-基)丁醯胺鹽酸鹽：產物不經純化或表徵即直接用於下一步驟。
化合物(15-7)：(R)-2-胺基-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)戊醯胺：[M-H]+=472。
化合物(18-4)：(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)戊基)丁醯胺鹽酸鹽：[M-H]-=396.4。
化合物(19-4)：(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丙基)丁醯胺鹽酸鹽：[M+H]+=370.3
化合物(21-4)：(R)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽：產物不經純化或表徵即直接用於下一步驟。
化合物(26-7)：(S)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽：[M+H]+=458.4。
化合物(27-4)：(S)-2-胺基-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-N-((S)-4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼環戊-2-基)丁基)丁醯胺鹽酸鹽：[M+H]+=458.4。
一般流程F：硼酸酯之水解
向硼酸酯及甲基硼酸(8當量)於丙酮中之攪拌溶液中添加當量體積之0.2N HCl，並將反應混合物於環境溫度攪拌過夜。薄層層析顯示起始材料之完全消失，並將反應混合物於減壓下濃縮。將產物重新溶解於丙酮與去離子水之混合物中並凍乾，以獲得硼酸產物。
一般流程G：硼酸酯之氧化性去除
向硼酸酯於丙酮於水之(1：1)混合物中之攪拌溶液中添加乙酸銨(1當量)，並將反應混合物攪拌5分鐘。分部分添加過碘酸鈉(NaIO4)(1當量)，並將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物係於減壓下濃縮，並使其在乙酸乙酯與水之間分配。收集有機層，並且水層用乙酸乙酯進一步萃取(兩次)。合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。產物透過逆相製備型HPLC進行純化，以得到所欲之硼酸產物。
實施例51-生物學/生物化學評估
用於化合物之活體外分析的一般方案：
本發明之化合物針對LONP1、20S蛋白酶體及其他蛋白酶的抑制活性係藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之檢定確定(參見，例如，Fishovitz,J.et al.“Active-Site-Directed Chemical Tools for Profiling Mitochondrial Lon Protease”ACS Chem.Biol.6,781-788(2011))。
於本實施例中，LONP1(NM_004793.4)活性係藉由用於蛋白酶活性的基於FRET之檢定使用螢光發生肽DabcylYRGIT(2Abu)SGRQK(5-FAM)(Cambridge Research Biochemicals)作為受質來量測。LONP1活性係藉由該肽之降解所致之螢光訊號增加而跟蹤。本揭露之抑制劑化合物對LONP1蛋白酶活性之抑制引起螢光訊號之減少。
該檢定於384孔板(Greiner，目錄號781076)中使用下列試劑及條件進行：受質(3μM)係於15μL最終體積中於LONP1(15nM作為單體)、25mM Tris pH 8.0、10mM MgCl2、0.03mg/mL BSA、0.5mM DTT、0.0003% Tween-20、10mM NaCl、0.06mM ATP及0.5mM EGTA存在下於37℃溫育1小時。含有LONP1之混合物(10μL)與該測試化合物於37℃一起溫育15分鐘，然後添加含有該肽之混合物(5μL)。使用小匣-Multidrop Combi(Thermo Scientific)將溶液分散。使用PheraStar讀板器(BMG Labtech)量測螢光，FI-FRET EX 485nm Em 520nm。
用於與LONP1結合之IC50係匯總於下表2中。各值係基於最少兩次重複之平均值。
Figure 111146800-A0202-12-0198-112
Figure 111146800-A0202-12-0199-113
於一個實施態樣中，本揭露之有益化合物具有小於5μM之IC50值。
於另一實施態樣中，本揭露之有益化合物具有小於2.5μM之IC50。於另一實施態樣中，本揭露之有益化合物具有小於1μM之IC50。於另一實施態樣中，本揭露之有益化合物具有小於0.5μM之IC50。於另一實施態樣中，本揭露之有益化合物具有小於0.1μM之IC50。於另一實施態樣中，本揭露之有益化合物具有小於0.05μM之IC50。於另一實施態樣中，本揭露之有益化合物具有小於0.01μM之IC50。
細胞生存力檢定
材料與套組：
細胞增殖套I(MTT)，Merck，目錄號11465007001
DMEM GlutaMax，Thermo Fisher Scientific，目錄號31966021-用於擴張及檢定
低葡萄糖DMEM GlutaMax，Thermo Fisher Scientific，目錄號21885025-用於細胞生存力檢定
FBS，Gibco，目錄號A3840402
檢定流程：
於處理之前一天，將3,000-5,000/mL之143b細胞以100μL每孔之等量小樣置於平底ThermoFisher 96孔板中。起始種植數係關於細胞批次及培養基而進行優化。該檢定從種植至MTT檢定持續8天，且因此種植數必須經選擇以避免在檢定之最後一天的過度融合。
在第0天，將100μl之培養基(目錄號21885025)轉移至化合物/DMSO板，隨後將含有化合物/DMSO之培養基轉移至具有預種植之細胞的板。
於培養箱中於37℃、5% CO2溫育7天。
在第7天，棄除培養基。添加100μl的以1：10混合於培養基中之MTT標記試劑(目錄號21885025)，並於培養箱中於37℃、5% CO2溫育4小時。添加100μl的MTT增溶溶液，充分混合並於37℃溫育過夜。
在讀板器上量測於570nm之吸收。
化合物板設置：
將化合物分散於96孔Greiner板(目錄號651201)中。
各化合物溶液之體積：200nL
DMSO之最終濃度：於全部孔中皆為0.1%
起始濃度：10mM(檢定板上之最終濃度：10μM)。每個劑量每種化合物總計執行8個劑量及三次重複。
稀釋係數：3.162
將化合物溶解於DMSO中，並根據濃度滴定及實驗設計(如上所示)進行分散。
相同化合物經分散至兩個板，並保留剩餘之板作為備用。
化合物可經分散於Echo分散器中並立即密封，使得其等不暴露於空氣及污染。該方案於LAF實驗台下進行。
在處理之第一天(第0天)，將化合物板於LAF實驗台下打開。向每孔中添加100μl檢定培養基(目錄號21885025)，並將100.2μl的培養基+化合物/DMSO轉移至含有預種植之細胞的檢定板。
Figure 111146800-A0202-11-0002-1

Claims (56)

  1. 一種結構式1之化合物：
    Figure 111146800-A0202-13-0001-114
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構物、同位素形式、藥學活性代謝物、或其組合，
    其中：
    R1係選自由下列所組成之群組：氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4側氧基烷基、C1-C5烷基-烷氧基，其中各烷基、側氧基烷基或烷氧基係視需要經C3-C6環烷基、苯基、苯氧基、或5員或6員雜芳基取代，其中該苯基、苯氧基或雜芳基係各自視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、CN、CO2H、CO2R10、CONR10R11、NR10R11、SR10、SO2NR10R11、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、苯基、或5員或6員雜芳基；
    R2為(C1-C4烷基)-C(O)NR4R5；
    R4及R5係各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基，或R4及R5共同與其等所接附之N形成視需要具有一個或多個選自N、O及S之額外雜原子的5員或6員雜環，其中該5員或6員雜環係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、側氧基、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基；
    L為C(O)、C(O)O、C(O)NR6、S(O)2或鍵；
    R3為C1-C4烷基，其視需要經一個或多個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基、5員或6員芳基(例如，苯基)或5員或6員雜芳基；或
    R3為飽和或不飽和之環烷基或者具有一個或多個選自N、O及S之雜原子的飽和或不飽和之雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、側氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個選自氘、鹵素、氰基、羥基之取代基取代；或
    R3為芳基或具有一個或多個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中芳基或雜芳基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、OR、CO2H、CO2R10、CONR10R11、NR10R11、SR10、SO2NR10R11、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之取代基取代；
    R6為氫或視需要經鹵素、羥基及苯基中之一者或多者取代的C1-C4烷基，其中苯基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：鹵素、羥基及C1-C2烷基；
    R7為氫，或者R7及R1共同與R7所接附之硼原子形成5員雜烷基環；
    R8係選自氫、氘、或視需要經一個或多個取代基取代的C1-C2烷基，該一個或多個取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：氘、鹵素、羥基、氰基、甲氧基及苯基；
    R9係選自氫、氘或C1-C2烷基；且
    R10及R11係各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基、C3-C7環烷基，或R10及R11共同與其等所接附之N形成視需要具有一個或多個選自N、O及S之額外雜原子的3員至7員雜環，其中該C3-C7環烷基或3員至7員雜環係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、側氧基、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中，R1係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或第三丁基，各自視需要經苯環取代。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中，R1係選自甲基、正丙基、正丁基或第三丁基。
  4. 如請求項1或2所述之化合物，其中，R1係選自苯基-(CH2)-或苯基-(CH2)3-。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物，其中，R2為-CH2-C(O)NR4R5。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中，R4及R5中之一者為C1-C2烷基，或者其中R4及R5兩者皆為C1-C2烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中，R4及R5中之一者為甲基，或者其中R4及R5兩者皆為甲基。
  8. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中，R4及R5中之一者為氫，或者其中R4及R5兩者皆為氫。
  9. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中，R4及R5中之一者為氫，R4及R5中之另一者為乙基。
  10. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中，NR4R5係選自具有一個或兩個雜原子之5員或6員雜環烷基。
  11. 如請求項10所述之化合物，其中，NR4R5係選自N-吡咯啶基、N-嗎啉基及N-哌啶基。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物，其中，L係選自C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)N(CH3)、SO2。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之化合物，其中，L係選自C(O)、C(O)O及C(O)NH。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，其中，L為C(O)。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之化合物，其中，R3為C1-C4烷基、5員或6員雜芳基、C6芳基、5員或6員雜環烷基、或C6環烷基，並且其中R3係視需要經取代。
  16. 如請求項1之15中任一項所述之化合物，其中，R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或第三丁基，各自視需要經苯環取代。
  17. 如請求項16所述之化合物，其中，R3係選自甲基、異丙基及第三丁基。
  18. 如請求項16所述之化合物，其中，R3係選自苯基、苯基-(CH2)-及苯基-(CH2)2-，其中該苯基係視需要經取代。
  19. 如請求項15所述之化合物，其中，R3係選自芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其係選自四氫哌喃基、吡嗪基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、環己基、噁唑基及嗎啉基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基係視需要經取代。
  20. 如請求項19所述之化合物，其中，R3係選自N-四氫吡咯基及N-嗎啉基。
  21. 如請求項18至20中任一項所述之化合物，其中，該取代基係選自鹵素、羥基及C1-C2烷基中之一者至三者。
  22. 如請求項18至21中任一項所述之化合物，其中，該取代基係選自Cl、羥基及甲基中之一者或兩者。
  23. 如請求項18至22中任一項所述之化合物，其中，R3係選自2-氯苯基、3-氯苯基、2,5-二氯苯基、2,4-二甲基噁唑基、及3-羥基-N-四氫吡咯基。
  24. 如請求項1至14中任一項所述之化合物，其中，R3為8員、9員或10員雙環雜芳基、芳基、飽和或不飽和之雜環烷基、或飽和或不飽和之環烷基，並且其中R3係視需要經取代。
  25. 如請求項24所述之化合物，其中，R3係選自吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲嗪基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喋啶基。
  26. 如請求項24或25所述之化合物，其中，R3為異吲哚啉基或N-異吲哚啉基。
  27. 如請求項1至26中任一項所述之化合物，其中，R6為氫或甲基。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之化合物，其中，R7為氫。
  29. 如請求項1至28中任一項所述之化合物，其中，R8係選自氫、苯基-(CH2)-或苯基-(CH2)2-。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之化合物，其中，R9為氫或C1-C2烷基。
  31. 如請求項1至30中任一項所述之化合物，其中，R9為氫。
  32. 如請求項1至31中任一項所述之化合物，其中，R10及R11係各自獨立地選自氫、氘、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2烷基-烷氧基或C3-C7環烷基，其中，C3-C7環烷基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、F、Cl、羥基、側氧基、CN、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基或C1-C2烷氧基。
  33. 如請求項1至31中任一項所述之化合物，其中，R10及R11共同與其等所接附之N形成視需要具有一個或多個選自N、O及S之額外雜原子的3員至7員雜環，其視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、F、Cl、羥基、側氧基、CN、C1-C2烷基、C1-C2鹵烷基或C1-C2烷氧基。
  34. 如請求項1至33中任一項所述之化合物，其中，鹵素係選自氟或氯。
  35. 如請求項1至34中任一項所述之化合物，其中，鹵素為氯。
  36. 如請求項1至35中任一項所述之化合物，其係選自下列中之任一者：
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-3-甲基-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-3-苯基丙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)苯基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(二甲基胺基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(乙基胺基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-胺基-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-側氧基-4-(哌啶-1-基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-乙醯胺基-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(嗎啉-4-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(3-第三丁基脲基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-5-(N-嗎啉基)-5-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)戊醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-2-(噁唑-2-基胺基)-4-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(三氟甲基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)丙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(3,3-二甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((S)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(環己烷甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((1R)-1-((2R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((S)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-((3-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-((2-氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    (R)-1-((R)-2-(苄基胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(((((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((S)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(苯基磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(苄基(第三丁氧基羰基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(((((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)羰基)胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-((2,5-二氯苯基)磺醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(3-異丙基脲基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡嗪-2-磺醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(苯乙基胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-((第三丁氧基羰基)(苯乙基)胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-(吡咯啶-1-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-(3-甲基脲基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)-4-(N-嗎啉基)-側氧基丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    (R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼烷-2-基)丁基)-2-(苯基胺基)丁醯胺；
    (R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-N-((R)-4-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二噁硼烷-2-基)丁基)-2-(苯基胺基)丁醯胺；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-((R)-四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(N-嗎啉基)-側氧基-2-((S)-四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-側氧基-4-(4-丙醯基哌嗪-1-基)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(((1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)-4-((((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)-4-((((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-((6-乙基吡啶-3-基)胺基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(1,1-二氧負離子基-N-硫代嗎啉基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；
    ((R)-1-((R)-4-(異吲哚啉-2-基)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸；及
    ((R)-1-((R)-4-側氧基-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)-4-((吡啶-3-基甲基)胺基)丁醯胺基)-4-苯基丁基)硼酸。
  37. 如請求項1至36中任一項所述之化合物，其係選自結構1至59中之任一者。
  38. 如請求項1至37中任一項所述之化合物，其係選自下列所組成之群組的化合物：
    (i)結構1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、22、23、24、25、26、27、29、30、31、32、33、35、36、37、38、39、40、42、43、44、45及46；
    (ii)結構1、2、7、8、9、10、12、13、15、22、23、24、25、26、29、32、33、35、36及37；
    (iii)結構3、4、5、6、11、14、18、19、20、27、30、31、38、39、40、42、43、44、45、46、48及49；
    (iv)結構16、17、50、51、52、53、54、55、56、57、58及59。
  39. 如請求項1至38中任一項所述之化合物，其中，該化合物為LONP1之抑制劑。
  40. 一種醫藥組成物，其包含一種或多種如請求項1至39中任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構物、同位素形式或藥學活性代謝物或其組合，以及一種或多種藥學上可接受之載劑。
  41. 一種醫藥組成物，其包含根據式1之化合物，
    Figure 111146800-A0202-13-0013-115
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、立體異構物或立體異構物之混合物、互變異構物、同位素形式、或藥學活性代謝物、或其組合，以及一種或多種藥學上可接受之載劑，其中：
    R1係選自由下列所組成之群組：氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4、側氧基烷基、C1-C5烷基-烷氧基，其中各烷基、側氧基烷基或烷氧基係視需要經C3-C6環烷基、苯基、苯氧基、或5員或6員雜芳基取代，其中該苯基、苯氧基或雜芳基係各自視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、CN、CO2H、CO2R10、CONR10R11、NR10R11、SR10、SO2NR10R11、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、苯基、或5員或6員雜芳基；
    R2為(C1-C4烷基)-C(O)NR4R5；
    R4及R5係各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基，或R4及R5共同與其等所接附之N形成視需要具有一個或多個選自N、O及S之額外雜原子的5員或6員雜環，其中該5員或6 員雜環係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、側氧基、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基；
    L為C(O)、C(O)O、C(O)NR6、S(O)2或鍵；
    R3為C1-C4烷基，其視需要經一個或多個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、C1-C4、烷氧基、5員或6員芳基(例如，苯基)或5員或6員雜芳基；或
    R3為飽和或不飽和之環烷基或者具有一個或多個選自N、O及S之雜原子的飽和或不飽和之雜環烷基，其中該環烷基或雜環烷基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、側氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之取代基取代；或
    R3為芳基或具有一個或多個選自N、O及S之雜原子的雜芳基，其中芳基或雜芳基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、氰基、羥基、OR、CO2H、CO2R10、CONR10R11、NR10R11、SR10、SO2NR10R11、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷基，其視需要經一個至三個選自氘、鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基之取代基取代；
    R6為氫或視需要經鹵素、羥基及苯基中之一者或多者取代的C1-C4烷基，其中苯基係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：鹵素、羥基及C1-C2烷基；
    R7為氫，或者R7及R1共同與R7所接附之硼原子形成5員雜烷基環；
    R8係選自氫、氘、或視需要經一個或多個取代基取代的C1-C2烷基，該一個或多個取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：氘、鹵素、羥基、氰基、甲氧基及苯基；
    R9係選自氫、氘或C1-C2烷基；且
    R10及11係各自獨立地選自氫、氘、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C5烷基-烷氧基、C3-C7環烷基，或R10及R11共同與其等所接附之N形成視需要具有一個或多個選自N、O及S之額外雜原子的3員至7員雜環，其中該C3-C7環烷基或3員至7員雜環係視需要經一個或多個選自下列之取代基取代：氘、鹵素、羥基、側氧基、CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C1-C4烷氧基。
  42. 如請求項41所述之醫藥組成物，其中，該式1化合物係如請求項2至39中任一項所定義。
  43. 如請求項1至39中任一項所述之化合物，或如請求項40至42中任一項所述之醫藥組成物，其用於治療疾病或疾患或疾病。
  44. 如請求項43所述之供使用的化合物或醫藥組成物，其中，該疾病或疾患之特徵在於粒線體功能失調，諸如粒線體疾患，包括神經退化性疾患、代謝疾患、及與老化過程相關之疾病。
  45. 如請求項43所述之供使用的化合物或醫藥組成物，其中，該疾病或疾患為腫瘤疾病或疾患，諸如癌症/或增殖性疾病或疾患。
  46. 如請求項43所述之供使用的化合物或醫藥組成物，其中，該癌症或增殖性疾病或疾患係選自：腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤、膀胱癌、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、中 樞神經系統(CNS)癌症、子宮頸癌、軟骨肉瘤、大腸癌、大腸直腸癌、結締組織癌、食道癌、胚胎性癌、纖維肉瘤、膠質母細胞瘤、頭頸部癌、血液癌症、腎臟癌、白血病(例如，急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、急性骨髓母細胞性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性單核球性白血病、急性紅血球性白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病)、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴癌(例如，霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、間皮瘤、多發性骨髓瘤、肌肉癌、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、眼癌、口腔/消化道癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、乳突癌、胰臟癌、真性紅血球增多症、前列腺癌、腎癌、視網膜癌、皮膚癌、小細胞肺癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、膠質瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌及急性骨髓性白血病(AML)。
  47. 如請求項43至46中任一項所述之供使用的化合物或醫藥組成物，其中，該用途包含口服地；局部地；藉由吸入；藉由鼻內給藥；藉由腦室內；或藉由靜脈內、腹腔內、皮下或肌肉內注射而全身性地給藥該化合物。
  48. 如請求項43至47中任一項所述之供使用的化合物或醫藥組成物，其中，該用途包含向受試者給藥一種或多種如請求項1至39中任一項所述之化合物或如請求項40至42中任一項所述之醫藥組成物，視需要與一種或多種額外治療劑組合。
  49. 如請求項48所述之供使用的化合物或醫藥組成物，其中，該給藥包含將一種或多種如請求項1至39中任一項所述之化合物或如請 求項40至42中任一項所述之醫藥組成物與一種或多種額外治療劑同時、依序或單獨地給藥。
  50. 一種用於治療或預防其中抑制LONP1可能有益之受試者之疾病或疾患的方法，其中，該方法包含向該受試者給藥一種或多種如請求項1至39中任一項所述之化合物或如請求項40至42中任一項所述之醫藥組成物。
  51. 如請求項50所述之方法，其中，該疾病或疾患之特徵在於粒線體功能失調，諸如粒線體疾患，包括神經退化性疾患、代謝疾患、及與老化過程相關之疾病。
  52. 如請求項50所述之方法，其中，該疾病或疾患為腫瘤疾病或疾患，諸如癌症/或增殖性疾病或疾患。
  53. 如請求項52所述之方法，其中，該癌症或增殖性疾病或疾患係選自：腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤、膀胱癌、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、骨癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、中樞神經系統(CNS)癌症、子宮頸癌、軟骨肉瘤、大腸癌、大腸直腸癌、結締組織癌、食道癌、胚胎性癌、纖維肉瘤、膠質母細胞瘤、頭頸部癌、血液癌症、腎臟癌、白血病(例如，急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、急性骨髓母細胞性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性單核球性白血病、急性紅血球性白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病)、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴癌(例如，霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、間皮瘤、多發性骨髓瘤、肌肉癌、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、眼癌、口腔/消化道癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、乳突癌、 胰臟癌、真性紅血球增多症、前列腺癌、腎癌、視網膜癌、皮膚癌、小細胞肺癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、膠質瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌及急性骨髓性白血病(AML)。
  54. 如請求項50至53中任一項所述之方法，其中，一種或多種如請求項1至39中任一項所述之化合物或如請求項40至42中任一項所述之醫藥組成物係視需要與一種或多種額外治療劑聯合給藥。
  55. 如請求項54所述之方法，其中，該給藥包含將一種或多種如請求項1至39中任一項所述之化合物或如請求項40至42中任一項所述之醫藥組成物與一種或多種額外治療劑同時、依序或單獨地給藥。
  56. 如請求項50至55中任一項所述之方法，其中，該方法包含口服地；局部地；藉由吸入；藉由鼻內給藥；藉由腦室內；或藉由靜脈內、腹腔內、皮下或肌肉內注射而全身性地給藥該化合物。
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