TW202320797A

TW202320797A - 使用ｖｐｓ３４抑制劑之組合療法

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Publication number: TW202320797A
Application number: TW111130481A
Authority: TW
Inventors: 雅絲敏于; 馬丁安德森; 丹尼爾Ｌ佛林; 瑪杜米塔博格丹
Original assignee: 美商迪賽孚爾製藥有限公司
Priority date: 2021-08-13
Filing date: 2022-08-12
Publication date: 2023-06-01
Also published as: WO2023019259A1; CA3228766A1; US20250127790A1; JP2024532780A; EP4384180A1; AU2022326573A1

Abstract

本發明部分地描述治療需要其之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與VPS34抑制劑及一或多種額外治療劑，諸如STING促效劑。

Description

使用VPS34抑制劑之組合療法

自噬為能夠經由形成稱為自噬小體之雙膜囊泡使細胞質組分再循環之細胞過程。除了自噬介導之囊泡運輸，核內體囊泡運輸過程亦能夠實現細胞組分之分離及損壞/再循環。在與溶酶體融合時，自噬小體或晚期胞內體之負荷經降解且釋放回細胞中，從而促進細胞代謝。由於其細胞保護作用，有缺陷的自噬作用已涉及若干人類病變，包括癌症。癌細胞已展示回應於腫瘤微環境(TME)中存在之應激因素(諸如缺氧、營養剝奪以及對抗癌療法之抗性機制)而上調自噬作用。近年來，已知自噬路徑及/或核內體路徑可在各種癌症中上調以降解另外會觸發有益抗腫瘤免疫反應的蛋白質。在某些情況下，腫瘤細胞中之自噬或核內體運輸藉由破壞促炎性介體之釋放、減少經由MHC-I之免疫細胞識別及限制T細胞及自然殺手(NK)細胞介導之細胞死亡而導致免疫逃避。因此，需要阻斷腫瘤環境中之自噬及核內體運輸之免疫抑止作用作為改良癌症免疫療法之潛在治療策略。

腫瘤環境中之先天性免疫感測對於促進自發性腫瘤起始之T細胞激活及腫瘤浸潤而言為至關重要的。對黑色素瘤患者的轉錄概況分析已表明，含有浸潤性活化T細胞之腫瘤係以I型IFN標記為特徵。鼠類研究已證實I型IFN傳訊在腫瘤起始之T細胞激活中發揮關鍵作用。在人類及小鼠中之此等研究結果指示先天免疫系統在非T細胞發炎腫瘤中具有缺陷。因此，誘導腫瘤環境中之I型IFN傳訊及抗原呈現細胞活化以橋接先天性及適應性免疫反應的策略可具有治療癌症患者之治療效用。近期研究已證實，先天性腫瘤環境中之STING路徑之活化對於活體內誘導針對腫瘤衍生之抗原的有益CD8+ T細胞反應而言為需要的。干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，STING)係侷限於內質網之跨膜蛋白，該內質網回應於環二核苷酸(cyclic dinucleotide，CDN)之結合而活化，從而引起下游信號級聯，包括TBK1激酶活化、IRF-3磷酸化及IFN-b及其他細胞介素之產生。IFN-b為回應於活化STING而藉由細菌感染產生之外源性CDN或經由藉由宿主環狀GMPAMP合成酶(cGAS)產生之結構上不同的內源性CDN之結合誘導的主要細胞介素。此等觀察結果表明，藉由特異性促效劑直接活化腫瘤環境中之STING路徑可為促進針對個人腫瘤抗原基因譜之廣泛腫瘤引發之T細胞激活的有效治療策略。

外源性投與之STING促效劑正在研發作為疫苗佐劑以及直接抗腫瘤治療作用。除了投與外源性STING促效劑以外，調節及上調腫瘤環境中之內源性STING傳訊的替代性途徑可為更佳的治療方法。脂質激酶液泡蛋白質分選34 (VPS34)為用於阻斷自噬或核內體路徑介導之免疫抑止的前景目標。亦稱為III級磷酸肌醇3-激酶(PIK3C3)之VPS34調節自噬起始及其他囊泡運輸過程，包括在核內體運輸中發揮關鍵作用。因此，需要直接活化STING路徑之治療劑以用於治療諸如癌症之病症。

本發明係部分地關於一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與VPS34抑制劑。已發現，VPS34抑制劑刺激腫瘤環境中之癌細胞或其他細胞中之內源性CGAS/STING路徑。在機制上已發現，VPS34抑制藉由上調各種癌症中之cGAS-STING路徑而觸發干擾素(IFN)反應。本發明亦提供一種藉由投與VPS34抑制劑將冷性腫瘤(逃避免疫系統之腫瘤)變成熱性腫瘤(藉由免疫系統識別及破壞之腫瘤)之方法。本發明進一步係關於一種使用VPS34抑制劑與外源性STING促效劑協同作用以在活體外及活體內增加STING依賴性IFN反應及進一步將冷性腫瘤轉化成熱性腫瘤的方法。此等研究結果將VPS34抑制劑鑑別為活化內源性cGAS-STING路徑之治療策略，從而引起腫瘤環境中之促炎性IFN反應及有益的抗腫瘤免疫反應。此外，向需要治療之癌症患者投與VPS34抑制劑可與其他免疫刺激治療劑(諸如STING促效劑)組合益於改良癌症免疫療法之結果。

在一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)向該患者投與治療有效量之由式I表示之化合物：

式 I或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：R ¹、R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；A 表示：

；

為單鍵或雙鍵；X係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ⁵、NCOR ⁵、NCOR ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵；Y係選自由以下組成之群：N、CH及C，條件為當Y為CH時，

為單鍵；n係選自1、2、3及4；R ⁴係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ⁶、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆雜環基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個R ⁷取代；R ⁵係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃氟烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；R ⁶係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基；R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、雜環基、苯基及單環雜芳基，其中該雜環基、該苯基及該單環雜芳基視情況經一個或兩個R ⁸取代；且各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；及(ii)向該患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向患者投與單獨的化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑及化合物使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

在一態樣中，本文提供一種上調細胞中之至少一種趨化介素的方法，其包含：使細胞樣本與以下各者接觸：(i)由以下表示之化合物：

式 I或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：R ¹、R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；A表示：

；

為單鍵；n係選自1、2、3及4；R ⁴係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ⁶、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆雜環基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個R ⁷取代；R ⁵係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃氟烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；R ⁶係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基；R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、雜環基、苯基及單環雜芳基，其中該雜環基、該苯基及該單環雜芳基視情況經一個或兩個R ⁸取代；且各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；其量足以誘導細胞之I型干擾素反應；及(ii) STING促效劑，其量足以增加細胞中之至少一種趨化介素之表現量。

在一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與：(i)治療有效量之由式II表示之化合物：

式 II或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：R ¹係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該芳基及該雜芳基為單環或雙環且芳基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的取代基取代，該取代基選自由以下組成之群：R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸；R ²、R ³、R ⁴中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、-NHSO ₂R ⁹、羥基、苯基及單環雜芳基；且R ⁹係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；及(ii)治療有效量之STING促效劑；其中相較於向患者投與單獨的化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑及化合物使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

式 II或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：R ¹係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該芳基及該雜芳基為單環或雙環且芳基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的取代基取代，該取代基選自由以下組成之群：R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸；R ²、R ³、R ⁴中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、-NHSO ₂R ⁹、羥基、苯基及單環雜芳基；且R ⁹係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；其量足以誘導細胞之I型干擾素反應；及(ii) STING促效劑，其量足以增加細胞中之至少一種趨化介素之表現量。

在一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與：(i)治療有效量之由式III表示之化合物：

式 III或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：X係選自N及CR ¹；R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、氰基、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基及C ₁-C ₃烷基；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁴取代；各R ⁴獨立地選自由以下組成之群：COR ⁵、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-吖呾基、NHSO ₂R ⁶、SO ₂R ⁷、羥基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₆鹵烷基；R ⁵係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；R ⁶係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：R ⁸、C ₁-C ₆烷基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁹取代，各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基及C ₁-C ₃烷基；A為

；R ¹⁰係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹¹、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、苯基及雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹²取代，且條件為當R ¹⁰為苯基或雜芳基時，則X為N或CH；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹³、NCOR ⁷、NCOOR ¹⁴、NSO ₂R ⁷、NCOCH ₂R ⁷、O及一鍵；R ¹²係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N -C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基；R ¹³係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基；及R ¹⁴係選自R ⁸、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；及(ii)治療有效量之STING促效劑；其中相較於向患者投與單獨的化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑及化合物使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

式 III或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：X係選自N及CR ¹；R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、氰基、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基及C ₁-C ₃烷基；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁴取代；各R ⁴獨立地選自由以下組成之群：COR ⁵、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-吖呾基、NHSO ₂R ⁶、SO ₂R ⁷、羥基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₆鹵烷基；R ⁵係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；R ⁶係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：R ⁸、C ₁-C ₆烷基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁹取代；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基及C ₁-C ₃烷基；A為

；R ¹⁰係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹¹、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、苯基及雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹²取代，且條件為當R ¹⁰為苯基或雜芳基時，則X為N或CH；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹³、NCOR ⁷、NCOOR ¹⁴、NSO ₂R ⁷、NCOCH ₂R ⁷、O及一鍵；R ¹²係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N -C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基、R ¹³係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁴係選自R ⁸、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；且其量足以誘導細胞之I型干擾素反應；及(ii) STING促效劑，其量足以增加細胞中之至少一種趨化介素之表現量。

在一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)向該患者投與治療有效量之由式IV表示之化合物：

式 IV或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：X係選自-C(=O)-及一鍵；R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷氧基甲基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基，條件為當R ¹係選自由C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基組成之群時，則X為C=O；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立選自由以下組成之群：R ⁴、R ⁵、R ⁶及R7；各R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、1-吖呾基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基；R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二-C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中各苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；A為：

；R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵基、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基；R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵；R ¹⁴係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁵係選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；及(ii)向該患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向患者投與單獨的化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑及化合物使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

式 IV或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：X係選自-C(=O)-及一鍵；R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷氧基甲基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基，條件為當R ¹係選自由C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基組成之群時，則X為C=O；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：R ⁴、R ⁵、R ⁶及R7；各R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、1-吖呾基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基；R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二-C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中各苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；A為：

；R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵基、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基；R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵；R ¹⁴係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁵係選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；且其量足以誘導細胞之I型干擾素反應；及(ii) STING促效劑，其量足以增加細胞中之至少一種趨化介素之表現量。

在一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)向該患者投與治療有效量之由式V表示之化合物：

式 V或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：R ¹係選自苯基及單環5至6員雜芳基，其中苯基及單環5至6員雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基及N,N-二C ₁-C ₃烷胺基；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷；R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、吖呾、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基；R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基；A為

；R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基；R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵；R ¹⁴係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁵係選自R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；且Z係選自CH及N；及(ii)向該患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與單獨的化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑及化合物使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

式 V或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：R ¹係選自苯基及單環5至6員雜芳基，其中苯基及單環5至6員雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基及N,N-二C ₁-C ₃烷胺基；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷；R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、吖呾、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基；R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基；A為

；R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基；R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵；R ¹⁴係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁵係選自R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；且Z係選自CH及N；且其量足以誘導細胞之I型干擾素反應；及(ii) STING促效劑，其量足以增加細胞中之至少一種趨化介素之表現量。

在一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)向該患者投與治療有效量之由式VI表示之化合物：

式 VI或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：R ¹係選自C ₁-C ₃烷基及環丙基；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；A係選自：

；各R ³獨立地選自由以下組成之群：R ⁶、C ₁-C ₆烷基、胺基N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁶取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；R ⁴係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基及苯基，其中苯基視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、甲氧基、二甲胺基、三氟甲氧基、三氟甲基及環丙基；R ⁵係選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₆環烷基；各R ⁶獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁷取代；且各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵素、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；及(ii)向該患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與單獨的化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑及化合物使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

；各R ³獨立地選自由以下組成之群：R ⁶、C ₁-C ₆烷基、胺基N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁶取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；R ⁴係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基及苯基，其中苯基視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、甲氧基、二甲胺基、三氟甲氧基、三氟甲基及環丙基；R ⁵係選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₆環烷基；各R ⁶獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁷取代；且各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵素、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；其量足以誘導細胞之I型干擾素反應；及(ii) STING促效劑，其量足以增加細胞中之至少一種趨化介素之表現量。

在一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)誘導患者中之癌細胞之I型干擾素反應的方式；及(ii)向患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向患者投與化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

交叉參考

本申請案主張2021年8月13日申請之美國臨時申請案第63/232,983號及2022年3月7日申請之美國臨時申請案第63/317,500號的優先權，其中之每一者之內容以全文引用之方式併入本文中。

本申請案中所闡述之定義意欲闡明本申請案全文所用之術語。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本文中之標的物所屬技術者通常所瞭解相同之含義。除非相反地說明，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有為了促進瞭解本發明而指定的含義。若所列取代基未指示此類取代基鍵結至指定式之化合物的其餘部分的原子，則此類取代基可經此類取代基中的任何原子鍵結。僅當取代基、取代基位置及/或變數之組合產生穩定化合物時，可允許此類組合。應瞭解，一般熟習此項技術者可選擇本揭示案化合物之取代基及取代模式以產生可易於藉由此項技術中已知之技術以及下文闡述之彼等方法自容易獲得之起始物質合成之化學穩定化合物。若取代基其自身經多於一個基團取代，則應瞭解，此等多個基團可在同一碳上或不同碳上，只要產生穩定結構即可。

已發現VPS34抑制劑可經由活化cGAS/STING路徑而活化I型IFN傳訊。在一些實施例中，藥理學及siRNA介導之VPS34抑制均增加cGAS-STING路徑之傳訊。在一些實施例中，cGAS-STING路徑之傳訊增加導致IFNβ、CCL5及CXCL10之表現及分泌。在一些實施例中，VPS34抑制劑及STING促效劑之組合進一步誘導人類及鼠類癌細胞兩者中之細胞介素釋放。在其他實施例中，VPS34抑制劑化合物1處理使Renca及B16-F10攜帶腫瘤之小鼠對STING促效劑處理敏感且顯著提高小鼠存活率。定義

如本文中所用，「化合物1」係指具有以下結構之化合物：

且其名稱為4-((R)-3-甲基(N-

啉基))-6-((R)-2-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2(1H)-酮。

如本文中所用，「化合物2」係指具有以下結構之化合物：

且其名稱為(S)-9-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-2-((R)-3-甲基(N-

啉基))-8-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-]嘧啶-4-酮。

如本文所用，術語「C ₁-C ₆烷基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基。C ₁-C ₆烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、4-甲基-丁基、正己基、2-乙基-丁基。在未分支C ₁-C ₆烷基中，典型烷基為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基及正己基。在分支鏈烷基中，可提及異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、4-甲基-丁基及2-乙基-丁基。

如本文所用，術語「C ₁-C ₃烷基」意謂具有1至3個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基。C ₁-C ₃烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。

如本文中所用，術語「C ₁-C ₆烷氧基」意謂基團O-烷基，其中如上文所描述使用「C ₁-C ₆烷基」。C1-C6烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正己氧基、3-甲基-丁氧基。

如本文中所用，術語「C ₁-C ₃烷氧基」意謂基團O-烷基，其中如上文所描述使用「C ₁-C ₃烷基」。C ₁-C ₃烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基及正丙氧基。

如本文中所用，術語「C ₁-C ₆鹵基烷基」意謂直鏈及分支鏈飽和烴基，其中1至6個碳原子且其中1至所有氫經不同或相同類型之鹵素取代。C ₁-C ₆鹵基烷基之實例包括經1至3個鹵素原子取代之甲基、經1至5個鹵素原子取代之乙基、經1至7個鹵素原子取代之正丙基或異丙基、經1至9個鹵素原子取代之正丁基或異丁基及經1至9個鹵素原子取代之二級丁基或三級丁基。

如本文中所用，術語「C ₁-C ₃鹵基烷基」意謂直鏈及分支鏈飽和烴基，其中1至3個碳原子且其中1至所有氫經不同或相同類型之鹵素取代。C ₁-C ₃鹵基烷基之實例包括經1至3個鹵素原子取代之甲基、經1至5個鹵素原子取代之乙基及經1至7個鹵素原子取代之正丙基或異丙基。

如本文中所用，術語「C ₁-C ₃鹵基烷氧基」意謂直鏈及分支鏈飽和烷氧基，其中1至3個碳原子且其中1至所有氫原子經不同或相同類型之鹵素取代。C ₁-C ₃鹵基烷氧基之實例包括經1至3個鹵素原子取代之甲氧基、經1至5個鹵素原子取代之乙氧基及經1至7個鹵素原子取代之正丙氧基或異丙氧基。

如本文中所用，術語「C ₁-C ₃氟烷基」意謂直鏈及分支鏈飽和烴基，其中1至3個碳原子且其中1至所有氫原子經氟原子取代。C ₁-C ₃氟烷基之實例包括經1至3個氟原子取代之甲基、經1至5個氟原子取代之乙基及經1至7個氟原子取代之正丙基或異丙基。

如本文中所用，術語「C ₁-C ₃氟烷氧基」意謂直鏈及分支鏈飽和烷氧基，其中1至3個碳原子且其中1至所有氫原子經氟原子取代。C ₁-C ₃氟烷氧基之實例包括經1至3個氟原子取代之甲氧基、經1至5個氟原子取代之乙氧基及經1至7個氟原子取代之正丙氧基或異丙氧基。

如本文中所用，術語「C ₃-C ₆環烷基」意謂具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基。C ₃-C ₆環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

如本文中所用，術語「C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基」意謂具有1至3個碳原子之直鏈及分支鏈飽和烴基兩者，經具有1至3個碳原子之烷氧基取代。C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基之實例繪示於以下。

如本文中所用，術語「C ₁-C ₃氰基烷基」意謂直鏈及分支鏈氰基(CN)衍生物，其中一至三個碳原子包括作為氰基之一部分的碳原子。C ₁-C ₃氰基烷基之實例繪示於以下。

如本文中所用，術語「鹵素」意謂氟、氟基、氯基、溴、溴基、碘或碘。

如本文中所用，術語「芳基」意謂單環或雙環芳族碳環基。芳基之實例包括苯基及萘基。萘基可經由1或2個位置連接。在雙環芳基中，環中之一者可為部分飽和的。此類基團之實例包括二氫茚基及四氫萘基。

如本文中所用，術語「單環芳基」意謂單環芳族碳環基。單環芳基之實例包括苯基。

如本文中所用，術語「雜芳基」意謂碳原子之單環或雙環芳族基，其中碳原子中之一至三者經一或多個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子置換。在雙環芳基中，環中之一者可為部分飽和的。此類基團之實例包括二氫吲哚基、二氫苯并呋喃及1 ,3-間二氧雜環戊烯基。

如本文中所用，術語「單環雜芳基」意謂碳原子之單環芳族基，其中碳原子中之一至三者經一或多個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子置換。

單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、

唑基、噻唑基、咪唑基、

二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三

基、嗒

基、異噻唑基、異

唑基、吡

基、吡唑基及嘧啶基。

雙環雜芳基之實例包括(但不限於)喹喏啉基、喹唑啉基、吡啶并吡

基、苯并

唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、

啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、

吡啶并嘧啶基及異喹啉基。

如本文中所用，術語「雜環基」意謂碳原子之環基，其中碳原子中之一至三者經一或多個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子置換。雜環基之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌

基、

啉基及二氧雜環己烷基。

「組合療法」為包括向有需要之患者投與兩種或更多種治療劑之治療， 例如，式I化合物及抗生素、病毒性蛋白酶抑制劑或抗病毒核苷抗代謝物。

「疾病」、「病症」及「病況」在本文中可互換使用。

「個體」、「患者」或「受試者」可互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳人類。本文所描述之化合物不僅可投與至諸如人類之哺乳動物，且亦可投與至其他哺乳動物，諸如需要獸醫治療之動物，例如家畜( 例如狗、貓及其類似動物)、農畜( 例如母牛、綿羊、豬、馬及其類似動物)及實驗室動物( 例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物)。

「醫藥學上或藥理學上可接受」包括當適當時向動物或人類投與時不產生不利、過敏或其他不當反應之分子實體及組成物。對於人類投與，製劑應滿足如FDA生物製劑標準辦公室(FDA Office of Biologics standards)所要求之無菌性、發熱性及通用安全及純度標準。

如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延遲劑以及其類似物。該等介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途在本技藝中眾所周知。組成物亦可含有提供補充、額外或增強型治療功能之其他活性化合物。

如本文所使用之術語「醫藥組成物」係指包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文所揭示之至少一種化合物的組成物。

如本文所使用之術語「一或多種醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt(s))」係指具有可存在於組成物中所使用之化合物中之酸性或鹼性基團之鹽。本質上為鹼性之本發明組成物中所包括之化合物能夠與各種無機酸及有機酸一起形成廣泛多種之鹽。可用於製備該等鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸為形成無毒酸加成鹽之酸，該等無毒酸加成鹽亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，其包括但不限於蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基- 雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本質上為酸性之本發明組成物中所包括之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子一起形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，特定言之鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。包括鹼性或酸性部分之本發明組成物中所包括之化合物亦可與各種胺基酸一起形成醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可含有酸性基團及鹼性基團；例如一個胺基及一個羧酸基。在此類情況下，化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽之形式存在。

本發明化合物可含有一或多個手性中心且因此以立體異構體之形式存在。術語「立體異構體」當在本文中使用時由所有對映異構體或非對映異構體組成。視立體生成碳原子周圍之取代基之組構而定，此等化合物可由符號「(+)」、「(-)」、「R」或「S」指定，但熟悉本技藝者將認識到，結構可隱含地指代手性中心。本發明所描述之化合物涵蓋此等化合物之各種立體異構體及其混合物。在命名法中，對映異構體或非對映異構體之混合物可指定為「(±)」，但熟悉本技藝者將認識到，結構可隱含地指代手性中心。

在本說明書中，術語「治療有效量」意謂研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床師正尋求之將引起組織、系統或動物(例如，哺乳動物或人類)發生生物學或醫學反應的本發明化合物之量。本文所描述之化合物以治療有效量投與以治療病症。

「治療」包括引起病況、疾病、病症及其類似者改善之任何作用，例如減輕、減少、調節或消除。

本發明亦涵蓋與本文所敍述之化合物一致之經同位素標記之化合物，不同之處在於一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如 ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F及 ³⁶Cl。舉例而言，本發明化合物可具有一或多個經氘置換之H原子。

本發明化合物之個別對映異構體及非對映異構體可由含有不對稱或立體對稱中心之市售起始物質以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物，隨後藉由一般熟習此項技術者熟知之解析方法來製備。此等解析方法係藉由以下例示：(1)將對映異構體之混合物連接至手性助劑，藉由再結晶或層析分離非對映異構體之所得混合物且自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)在手性液相層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物，或(4)使用立體選擇性化學或酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由諸如手性相液相層析或在手性溶劑中結晶化合物之熟知方法解析成其成分對映異構體。作為在產生新立構中心期間或在轉化預先存在之立構中心期間單一反應物形成立體異構體之不等混合物之化學或酶反應的立體選擇性合成在本技藝中眾所周知。立體選擇性合成涵蓋對映及非對映立體選擇性轉化兩者，且可涉及手性助劑之使用。關於實例，參見Carreira及Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009。 化合物

在一些實施例中，本文描述一種式I化合物：

；

為單鍵；n係選自1、2、3及4；R ⁴係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ⁶、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆雜環基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個R ⁷取代；R ⁵係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃氟烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；R ⁶係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基；R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、雜環基、苯基及單環雜芳基，其中該雜環基、該苯基及該單環雜芳基視情況經一個或兩個R ⁸取代；且各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ¹為H。在一些實施例中，R ²為H。在一些實施例中，R ³為C ₁-C ₃烷基。在一些實施例中，A為哌啶基。在一些實施例中，R ⁴為C ₁-C ₃鹵烷基。

在一些實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：氫、鹵素、COR ⁶、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個R ⁷取代。

在一些實施例中，Y為N。在此態樣之一些實施例中，R ¹及R ³獨立地選自氫及甲基。在一些實施例中，R ²為氫。在一些實施例中，R ¹為氫。在一些實施例中，R ³為甲基。在一些實施例中，R ³為氫。在一些實施例中，R ⁵為C ₁-C ₃烷基。在一些實施例中，R ⁶為N-C ₁-C ₃烷胺基或N,N-二C ₁-C ₃烷胺基，諸如N,N-二C ₁-C ₃烷胺基。在一些實施例中，R ⁶為二甲胺基。在一些實施例中，R ⁷係選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃氟烷基、C ₁-C ₃氟烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基及N,N-二C ₁-C ₃烷胺基。在一些實施例中，R ⁷係選自由以下組成之群：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲基、乙基、環丙基及二甲胺基。在一些實施例中，R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、雜環基、苯基及單環雜芳基，其中該雜環基、該苯基及該單環雜芳基視情況經一個或兩個R ⁸取代。在一些實施例中，R ⁹係選自由以下組成之群：雜環基、苯基及單環雜芳基，其中該雜環基、該苯基及該單環雜芳基視情況經一個或兩個R ⁸取代。在一些實施例中，R ⁹係選自由以下組成之群：四氫呋喃基、苯基及吡啶基，各自視情況經一個或兩個R ⁸取代。在一些實施例中，R ⁸為鹵素。在一些實施例中，R ⁴中之該單環雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基、呋喃基、異口噁唑基、吡唑基及噻唑基，各自視情況經一或多個R ⁷取代。

在一些實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ⁷係選自由以下組成之群：氟、氯、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃氟烷氧基、C ₁-C ₃氟烷基、C ₃-C ₆環烷基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基。在一些實施例中，R ⁷係選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、環丙基及N,N-二甲胺基。在一些實施例中，X表示一鍵。在一些實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，A係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：CH ₂、SO、SO ₂、NR ⁵、NCOR ⁵、NCOR ⁹、NCOCH2R ⁹及O；且R ⁵為C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：氫、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及苯基，其中苯基視情況經一或多個R ⁷取代。

在一些實施例中，A係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，X係選自由以下組成之群：CH ₂、SO、SO ₂、NR ⁵、NCOR ⁵、NCOR ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵；R ⁴係選自由以下組成之群：氫、COR ⁶、C ₁-C ₃烷基、甲氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氟烷基、苯基及單環雜芳基，其中該苯基及該單環雜芳基視情況經一個或兩個R ⁷取代；R ⁵為C ₁-C ₃烷基；R ⁶為N,N-二C ₁-C ₃烷胺基；且R ⁷係選自氟、氯、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃氟烷氧基、C ₁-C ₃氟烷基、C ₃-C ₆環烷基及N,N-二C ₁-C ₃烷胺基。

在一些實施例中，Y為CH或C；X為O；且R ⁴為氫。在一些實施例中，R ¹及R ²為氫；R ³為甲基；X係選自由以下組成之群：CH ₂、O、NCOR ⁵、NCOR ⁹、NCOCH ₂R ⁹及一鍵；Y為N；R ⁴係選自由以下組成之群：氫、苯基及三氟甲基；R ⁵為甲基；R ⁷為甲氧基；R ⁹係選自由以下組成之群：吡啶基、苯基；且R ⁸為氟。在一些實施例中，R ¹及R ²為氫；R ³為甲基；X係選自由以下組成之群：CH ₂、O、NCOR ⁵、NCOCH2R ⁹及一鍵；Y為N；R ⁴為苯基或三氟甲基，該苯基經一或多個R ⁷取代；R ⁵為甲基；R ⁷為甲氧基或鹵素，諸如甲氧基或氯；R ⁹為苯基，該苯基視情況經一或多個R ⁸取代；且R ⁸為鹵素，諸如氟。在一些實施例中，R ⁴係選自三氟甲基及苯基，該苯基經甲氧基或氯間位取代。在一些實施例中，R ⁷為甲氧基或氯；且R ⁸為氟。

在一些實施例中，A表示

。

在一些實施例中，A表示

。

在一些實施例中，R ¹及R ²為氫；R ³為甲基；X係選自NCOR ⁹及NCOCH2R ⁹；R ⁴係選自三氟甲基及苯基，該苯基視情況經甲氧基或氯取代；R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、雜環基、苯基及單環雜芳基，其中該雜環基、該苯基及該單環雜芳基視情況經一個或兩個R ⁸取代；且R ⁸係選自由以下組成之群：氟、氯、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ¹及R ²為氫；R ³為甲基；X表示NCOR ⁹或NCOCH ₂R ⁹；R ⁴為三氟甲基；R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、

唑基、四氫呋喃基、

啉基、吡啶基及苯基，其中該

唑基、該四氫呋喃基、該

啉基、該吡啶基及該苯基視情況經一個或兩個R ⁸取代；且R ⁸係選自由以下組成之群：氟、氯、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，X表示CH ₂、SO、SO ₂、NR ⁵、NCOR ⁵、NCOR ⁹、NCOCH2R ⁹或O；R ¹及R ³獨立地選自氫及甲基；R ²為氫；R ⁴係選自由以下組成之群：

。 F ₃C-R ⁵為C ₁-C ₃烷基；R ⁷係選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、環丙基及N,N-二甲胺基；R ⁹係選自由以下組成之群：四氫呋喃基、苯基及吡啶基，各自視情況經一個或兩個R ⁸取代；且R ⁸為鹵素。

在一些實施例中，R ¹、R ²及R ³獨立地選自氫及甲基；且A係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：4-(N-

啉基)-6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-(N-

啉基)-6-(2-苯基吡咯啶-1-基)吡啶-2-酮；4-(N-

啉基)-6-[(2S)-2-苯基吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(N-

啉基)-6-[(2R)-2-苯基吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[2-(3-吡啶基)吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-1-[4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]吡咯啶-2-甲醯胺；6-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-環己基吡咯啶-1-基)-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(1-乙基吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(5-甲基-2-呋喃基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-[3-(二甲胺基)苯基]吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(3-苯基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(1-側氧基-1,4-硫雜環己烷-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(1,1-二側氧基-1,4-硫雜環己烷-4-基)-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-乙醯基哌

-1-基)-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(4-甲基-2-苯基-哌

-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-環丙基

啉-4-基)-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-1H--吡啶-2-酮；6-[2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-環丙基苯基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[2-(2-吡啶基)吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(2-噻唑-2-基吡咯啶-1-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(5-甲基異

唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧苯基)-1-哌啶基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H吡啶-2-酮；6-[4-(5-氟吡啶-3-羰基)-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[2-(4-氟苯基)乙醯基]-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[4-(四氫呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及立體異構體。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

、

、

、

，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

、

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

、

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，本文描述一種式II化合物：

式 II或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： R ¹係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該芳基及該雜芳基為單環或雙環且芳基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的取代基取代，該取代基選自由以下組成之群：R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸；R ²、R ³、R ⁴中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、-NHSO ₂R ⁹、羥基、苯基及單環雜芳基；且R ⁹係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ¹為芳基。在一些實施例中，R ¹為苯基。在一些實施例中，R ¹為經一個出現的C ₁-C ₃取代之苯基。在一些實施例中，R ¹為經一個出現的三氟甲基取代之苯基。

在一些實施例中，R ³為H。在一些實施例中，R ⁴為C ₁-C ₃烷基。在一些實施例中，R ⁴為-CH ₃。

在一些實施例中，R ⁴為C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ²係選自氫及甲基。

在一些實施例中，R ³為氫。

在一些實施例中，R ⁴為甲基。

在一些實施例中，R ²為氫。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、萘基、喹啉基、吲唑基、吲哚基、4-氮雜吲哚基、苯并

唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基，各自視情況經R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸中之一或多者取代。

在一些實施例中，R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃氟烷基、苯基、胺基、-NHSO ₂CH ₃、羥基、咪唑基及吡唑基。

唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基，各自視情況經R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸中之一或多者取代；且R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、苯基、胺基、-NHSO ₂CH ₃、羥基、咪唑基及吡唑基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基。

在一些實施例中，R ⁵及R ⁶獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、三氟甲基、甲基、苯基、-NHSO ₂CH ₃及吡唑基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基，各自視情況經R ⁵及/或R ⁶取代；且R ⁵及R ⁶獨立地選自由以下組成之群：氯、氟、三氟甲基、甲基、苯基、-NHSO ₂CH ₃及吡唑基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：

。其中R ⁵及R ⁶獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、苯基、吡唑基及-NHSO ₂CH ₃。

在一些實施例中，R ¹為單環芳基或雜芳基。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及吡啶基。

在一些實施例中，R ⁵及R ⁶獨立地選自由以下組成之群：氯、氟及三氟甲基，諸如氯及三氟甲基。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及吡啶基，各自視情況經R ⁵及/或R ⁶取代；且R ⁵及R ⁶獨立地選自由以下組成之群：氯、氟及三氟甲基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：

；R ⁴為C ₁-C ₃烷基；且R ⁵及R ⁶獨立地選自由以下組成之群：氯、氟及三氟甲基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：

在一些實施例中，R ¹係選自：

；R ²為氫；且R ⁵係選自氯及三氟甲基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：

；R ²為氫；R ⁴為C ₁-C ₃烷基；且R ⁵及R ⁶獨立地選自氯、氟及三氟甲基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：

； R ²為氫或甲基；R ³為氫；R ⁴為甲基；R ⁵及R ⁶係選自由以下組成之群：氯、氟、三氟甲基、甲基、苯基、吡唑基及-NHSO ₂CH ₃；及其醫藥學上可接受之鹽及立體異構體。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

、

，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

、

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：6-(2-氯苯基)-4-(N-

啉基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(N-

啉基)-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基

啉-4-基)吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-嘧啶-5-基-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-(2-苯基苯基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯-5-氟-苯基)-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(鄰甲苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-呋喃基)-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(4-甲基-3-噻吩基)-1H-吡啶-2-酮；N-[2-[4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]苯基]甲磺醯胺；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(4-(甲磺醯基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(6-甲基-5喹啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-[4[4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)]苯磺醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及立體異構體。

在一些實施例中，本文描述一種式III化合物：

；R ¹⁰係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹¹、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、苯基及雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹²取代，且條件為當R ¹⁰為苯基或雜芳基時，則X為N或CH；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹³、NCOR ⁷、NCOOR ¹⁴、NSO ₂R ⁷、NCOCH ₂R ⁷、O及一鍵；R ¹²係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基；R ¹³係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁴係選自R ⁸、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代。

在一些實施例中，R ²為H。在一些實施例中，R ³為A。在一些實施例中，Y為CH ₂。在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，R ¹⁰為C ₁-C ₃鹵烷基。

在一些實施例中，R ²為氫或C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基、氰基、苯基、雜芳基，其中該苯基及該雜芳基視情況且獨立地經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₃鹵烷基、鹵基、C ₃-C ₆環烷基及C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ²為氫。

在一些實施例中，R ¹中之該雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基、

唑基、噻吩基及嘧啶基，各自視情況且獨立地經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、環丙基、C ₁-C ₃氟烷基及C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基及吡唑基之單環雜芳基，其中該苯基及該雜芳基視情況且獨立地經一個或兩個R ⁴取代。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及選自吡啶基、噻吩基及吡唑基之單環雜芳基，其中該苯基及該雜芳基視情況且獨立地經一個或兩個R ⁴取代。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及吡啶基，其中該苯基及該吡啶基視情況經一個R ⁴取代。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及吡啶基，其中該苯基及該吡啶基視情況且獨立地經一個或兩個R ⁴取代。

在一些實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：氟、氯、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氟烷基及SO2R ⁷。

在一些實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：氯、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃氟烷基及SO2R ⁷。

在一些實施例中，Y係選自由以下組成之群：CH2、NSO2R ⁷、O及一鍵。

在一些實施例中，R ¹⁰係選自由以下組成之群：氫、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、苯基、單環雜芳基及C ₁-C ₃鹵烷基，其中該苯基及該雜芳基視情況且獨立地經一個R ¹²取代；且

R ¹²係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷基、環丙基、CF ₃、鹵素、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基。

在一些實施例中，R ¹⁰係選自由以下組成之群：氫、C ₁-C ₃烷基、苯基、C ₁-C ₃鹵烷基。

在一些實施例中，R ⁷係選自由以下組成之群：R ⁸、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃烷基及甲氧基C ₁-C ₃烷基，該C ₁-C ₃烷基視情況經一個R ⁸取代。

在一些實施例中，R ⁷係選自C ₁-C ₃烷基及氟苯基。

在一些實施例中，R ⁷係選自C ₁-C ₃烷基及氟苯甲基。

在一些實施例中，R ⁸係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、咪唑基、異

唑基、

唑基、環丙基、環戊基、吡咯啶基、四氫呋喃基，各自視情況經一或多個選自環丙基、甲基及氟之取代基取代。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

其中Y係選自由以下組成之群：CH ₂、O及一鍵；R ⁴係選自CF ₃、氟及氯、環丙基及甲基；且R ¹⁰係選自由以下組成之群：環丙基、甲基、氟苯基、氯苯基、甲氧苯基及CF ₃。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。其中Y係選自由以下組成之群：CH ₂、O及一鍵；R ⁴係選自CF ₃、氯及甲基；且R ¹⁰係選自甲基、苯基及CF ₃。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。其中Y係選自CH ₂、O、NSO ₂R ⁷及一鍵；R ⁴係選自CF ₃、氟、環丙基及甲基；且R ¹⁰係選自氫、苯基、環丙基、甲基及CF ₃。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。其中Y係選自由以下組成之群：CH ₂、O、NSO ₂R ⁷及一鍵；R ⁴係選自由以下組成之群：CF ₃、氯及甲基；且R ¹⁰係選自氫、苯基、甲基及CF ₃。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。其中Y係選自由以下組成之群：CH ₂、O及一鍵；R ⁴係選自由以下組成之群：CF ₃、環丙基、氟及氯；且R ¹⁰為CF ₃或環丙基。

在一些實施例中，R ³係選自

。其中Y係選自由以下組成之群：CH、O及一鍵；R ⁴係選自由CF ₃及氯組成之群；且R ¹⁰為CF ₃。

在一些實施例中，X為N。

在一些實施例中，X為CR ¹。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：

； R ²為氫；且R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：

； R ²為氫；且R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：

； R ²為氫；且R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，X為N；R ²為氫；且R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

、

，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

、

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-甲基-4-吡啶基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(N-

啉基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(2-

唑-5-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-[2-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲腈；4-(2-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲腈；4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；4-(6-(2-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-N-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。

啉基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(2-

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[3-(三氟甲基)

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。

在一些實施例中，本文描述一種式IV化合物：

式 IV或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：X係選自-C(=O)-及一鍵；R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷氧基甲基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基，條件為當R ¹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基時，則X為C=O；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：R ⁴、R ⁵、R ⁶及R7；各R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、1-吖呾基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基；R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二-C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰係獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中各苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；A為：

；R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵基、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基；R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂ _、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵；R ¹⁴係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁵係選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代。

在一些實施例中，X為-C(=O)-。在一些實施例中，R ¹為C ₁-C ₃烷氧基。在一些實施例中，R ³為芳基。在一些實施例中，R ³為苯基。在一些實施例中，R ³為經一個出現之鹵基(例如，氯)取代之苯基。

在一些實施例中，R ²為氫或C ₁-C ₃烷基，諸如氫或甲基，諸如氫。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基及C ₃-C ₆環烷基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：H、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、N,N-二甲胺基、1-吡咯啶基及環丙基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：H、甲基、甲氧基甲基、N,N-二甲胺基、1-吡咯啶基及環丙基。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基及吡唑基之單環雜芳基，其中該苯基及該雜芳基視情況經R ⁴及/或R ⁵取代。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及吡啶基，其中該苯基及該吡啶基視情況且獨立地經R ⁴及/或R ⁵取代。

在一些實施例中，R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氟烷基及SO ₂R ⁹。

在一些實施例中，Y係選自由以下組成之群：CH ₂、NSO ₂R ⁹、O及一鍵。

在一些實施例中，Y係選自由以下組成之群：CH ₂、O及一鍵。

在一些實施例中，R ¹²係選自由以下組成之群：氫、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C3-Ce環烷基。

在一些實施例中，R ¹²係選自由以下組成之群：氫、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₃-C ₆環烷基。

在一些實施例中，R ⁹係選自由以下組成之群：R ¹⁰、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及甲氧基C ₁-C ₃烷基，該C ₁-C ₃烷基視情況經一個R ¹⁰取代。

在一些實施例中，R ¹⁰係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、咪唑基、異

唑基、

唑基、環丙基、環戊基、吡咯啶基、四氫呋喃基，各自視情況經一或多個甲基及/或氟取代。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

；其中Y係選自由以下組成之群：CH ₂、O及一鍵；R ⁴係選自CF ₃、氯、環丙基及甲基；R ⁵為氟；且R ¹²係選自氫、環丙基、甲基、1-甲氧基-1-甲基-乙基及CF ₃。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。其中Y係選自由以下組成之群：CH ₂、O及一鍵；R ⁴係選自由以下組成之群：CF ₃、氯、環丙基及甲基；R ⁵為氟；且R ¹²係選自氫、環丙基、甲基及CF ₃。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

；其中Y係選自CH ₂及O；R ⁴係選自由以下組成之群：CF ₃、氯環丙基及氯；R ⁵為氟；且R ¹²為CF ₃及環丙基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：H、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、N,N-二甲胺基、1-吡咯啶基及環丙基；R ²為氫；且R ³係選自由以下組成之群：

。

。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：H、甲基、甲氧基甲基、N,N-二甲胺基、1-吡咯啶基及環丙基；R ²為氫；且R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；4-(2-胺基-4-吡啶基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-胺基-4-吡啶基)-6-(2-氯苯基)-1H-吡啶-2-酮；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]環丙烷甲醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(4-甲基-3-吡啶基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-(3-環丙基

啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(2-甲基-3-吡啶基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[4-(三氟甲基)-3-噻吩基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；1,1-二甲基-3-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]脲；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]吡咯啶-1-甲醯胺；N-[4-[2-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯啶-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及立體異構體。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：4-(2-胺基-4-吡啶基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-胺基-4-吡啶基)-6-(2-氯苯基)-1H-吡啶-2-酮；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]-2-甲氧基乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]環丙烷甲醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-(4-甲基-3-吡啶基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(4-甲基-3-吡啶基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-(3-環丙基

啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-(3-環丙基

-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；3-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]-1,1-二甲基-脲；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]吡咯啶-1-甲醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及立體異構體。

啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(4-甲基-3-吡啶基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)嗎

-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及立體異構體。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

，及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文描述一種式V化合物：

式 V或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：R ¹係選自苯基及單環5至6員雜芳基，其中苯基及單環5至6員雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基及N,N-二C ₁-C ₃烷胺基；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷；R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、吖呾、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基；R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基；A為

；R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基；R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵；R ¹⁴係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁵係選自R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；且Z係選自CH及N。

在一些實施例中，R ²係選自氫或C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ²為氫。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及單環5至6員雜芳基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C3-C ₄環烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基、-N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二-C ₁-C ₃烷胺基及鹵素。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及單環5至6員雜芳基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：C ₁-C ₆烷基、C3-C ₄環烷基及鹵素。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

Y係選自由以下組成之群：CH ₂、NSO2R ⁹、O及一鍵；R ⁴係選自由以下組成之群：CF ₃、氟、環丙基及甲基；R ⁵為氟；R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、苯基及苯甲基，各自視情況經一或多個鹵素取代；且R ¹²係選自由以下組成之群：氫、甲基、環丙基及CF ₃。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

；

Y係選自由以下組成之群：NSO2R ⁹、CH ₂及O；R ⁴係選自由以下組成之群：環丙基、CF ₃及氯；R ⁵為氟；R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、苯基及苯甲基，各自視情況經一或多個鹵素取代；且R ¹²係選自環丙基及CF ₃。

在一些實施例中，R ³為

； R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、苯基及苯甲基，其中該苯基及苯甲基可視情況經一或多個鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3-C ₄環烷基取代；且R ¹²係選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3-C ₄環烷基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：苯基、嘧啶基、

唑基、咪唑基、吡唑基及噻唑基，各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C3-C ₄環烷基及C ₁-C ₆鹵烷基。

唑基、咪唑基及噻唑基，各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C3-C ₄環烷基及C ₁-C ₆鹵烷基。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：A、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基及吡唑基，各自視情況且獨立地經一或多個R ⁴或R ⁵取代。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及吡啶基，各自視情況且獨立地經一或多個R ⁴或R ⁵取代。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、

啉基、哌啶基、吡咯啶基、噻吩基及哌

基，各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3-C ₄環烷基。

在一些實施例中，R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃氟烷基、環丙基及SO2R ⁹。

在一些實施例中，Y係選自由以下組成之群：CH2、O及一鍵。在一些實施例中，R ¹²係選自由以下組成之群：氫、CON(CH ₃) ₂、C ₁-C ₃烷基、CF ₃及環丙基。

在一些實施例中，R ¹⁰係選自由以下組成之群：苯基、苯甲基、吡啶基、咪唑基、異

唑基、

唑基、環丙基、環戊基、吡咯啶基及四氫呋喃基，各自視情況經一或多個甲基及/或氟取代。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、吡咯啶基及噻吩基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3-C ₄環烷基；或A；Y為CH2、O、NSO2-C ₁-C ₆烷基或NSO2-苯甲基，其中該苯甲基視情況經一或多個鹵素取代；且R ¹²係選自C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₆鹵烷基。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及單環5至6員雜芳基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C3-C ₄環烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二-C ₁-C ₃烷胺基及鹵素；R ²為氫；R ³係選自苯基及單環5至6員雜芳基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3-C ₄環烷基。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及單環5至6員雜芳基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3-C ₄環烷基；R ²為氫；且R ³係選自苯基及單環5至6員雜芳基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3-C ₄環烷基。

唑基、咪唑基或噻唑基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₄環烷基；R ²為氫；R ³係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯啶基及噻吩基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C3-C ₄環烷基、或A；Y為CH ₂、O、NSO ₂-C ₁-C ₆烷基或NSO ₂-苯甲基，其中該苯甲基視情況經一或多個鹵素取代；且R ¹²為C ₁-C ₆烷基或C ₁-C ₆鹵烷基。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：苯基、4-嘧啶基、2-甲基嘧啶-4-基、2-環丙基-嘧啶-4-基、2-

唑基、1-甲基-咪唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、3,5-二氟苯基及2-甲基吡唑-3-基；R ²為氫；且R ³係選自由以下組成之群：2-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-

啉基、3-(三氟甲基)

啉-4-基、2-(三氟甲基)-哌啶-1-基、2-(三氟甲基)苯基、4-甲基-吡啶-3-基、2-(三氟甲基)-吡啶-3-基、1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、3-環丙基-

啉-4-基、4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌

-1-基、4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基、2-(三氟甲基)-吡咯啶-1-基、2-氯-5-氟苯基、3-(三氟甲基)-吡唑啉-4-基、2-(三氟甲基)-吡啶-3-基、3-甲基-噻吩-4-基、2-甲基苯基、1-乙醯基-3-三氟甲基-哌

-4-基、2-甲基-哌啶-1-基、2-環丙基-哌啶-1-基、2-甲基-

啉-4-基、2-三氟甲基-

啉-4-基及2-環丙基-

啉-4-基。

唑基、1-甲基-咪唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基及3,5-二氟苯基；R ²為氫；且R ³係選自由以下組成之群：2-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-

啉基、3-(三氟甲基)

啉-4-基、4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌

-1-基、4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)-哌

-4-基、2-甲基-哌啶-1-基、2-環丙基-哌啶-1-基、2-甲基-

啉-4-基、2-三氟甲基-

啉-4-基及2-環丙基-

啉-4-基。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及單環5至6員雜芳基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3-C ₄環烷基、R ²為氫；R ³係選自苯基及單環5至6員雜芳基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3-C ₄環烷基；且Z為CH或N；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及嘧啶基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基或C3-C ₄環烷基；R ²為氫；R ³係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基及吡唑基，各自視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3-C ₄環烷基；或A；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、O、NSO ₂-C ₁-C ₆烷基及NSO ₂-苯甲基，其中該苯甲基視情況經一或多個鹵素取代；R ¹²係選自C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₆鹵烷基；且Z係選自CH及N；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基、3,5-二氟苯基及2-甲基嘧啶-4-基；R ²為氫；R ³係選自由以下組成之群：2-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-

啉基、2-(三氟甲基)-l-哌啶基、3-(三氟甲基)

啉-4-基、4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌

-1-基、4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基2-(三氟甲基)苯基、4-甲基-3-吡啶基、2-(三氟甲基)-3-吡啶基、1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基及3-環丙基

啉-4-基；且Z係選自CH及N；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及嘧啶基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3-C ₄環烷基；R ²為氫；R ³係選自苯基及吡啶基，各自視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基及C3- C ₄環烷基；或A；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、O、NSO ₂-C ₁-C ₆烷基及NSO ₂-苯甲基，其中該苯甲基視情況經一或多個鹵素取代；R ¹²係選自C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₆鹵烷基；且Z係選自CH及N；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：苯基、2-甲基嘧啶-4-基、

唑-2基、2-甲基噻唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基及1-甲基咪唑-4-基；R ²為氫；R ³係選自由以下組成之群：2-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-

啉基、2-(三氟甲基)-l-哌啶基、3-(三氟甲基)

啉-4-基、4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌

-1-基、4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基、2-(三氟甲基)苯基、4-甲基-吡啶-3-基、2-(三氟甲基)-吡啶-3-基及1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基；且Z係選自CH及N；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，R ¹係選自苯基及2-甲基嘧啶-4-基；R ²為氫；R ³係選自由以下組成之群：2-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-

啉基、2-(三氟甲基)-l-哌啶基、3-(三氟甲基)

啉-4-基、4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌

-1-基及4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基；且Z係選自CH及N；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(2-氯苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(N-

啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-(

唑-2-基胺基)-4-吡啶基]-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基噻唑-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基噻唑-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-甲基-3-吡啶基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)am4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(1-甲基咪唑-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)苯基吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)

-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-甲基-3-吡啶基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)am4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-環丙基

啉-4-基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。

啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[3-(三氟甲基)嗎

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)

-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-甲基-3-吡啶基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。

在一些實施例中，本文描述一種式VI化合物：

；各R ³獨立地選自由以下組成之群：R ⁶、C ₁-C ₆烷基、胺基N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁶取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；R ⁴係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基及苯基，其中苯基視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、甲氧基、二甲胺基、三氟甲氧基、三氟甲基及環丙基；R ⁵係選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₆環烷基；各R ⁶獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁷取代；且各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵素、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ²係選自氫或C ₁-C ₃烷基。

在一些實施例中，R ¹為甲基。

在一些實施例中，R ⁷係選自由以下組成之群：氟、環丙基及甲基。

在一些實施例中，R ⁷為氟或甲基。

在一些實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：甲基、三氟甲基、環丙基及苯基，該苯基視情況經氟、氯、甲基、甲氧基、二甲胺基、三氟甲氧基、三氟甲基及環丙基中之一者間位取代；且 R ⁵係選自由以下組成之群：氯、環丙基、甲基及三氟甲基。

在一些實施例中，R ⁴及R ⁵獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₃鹵烷基，諸如C ₁-C ₃氟烷基，諸如單氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。

在一些實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：甲基、三氟甲基及環丙基；且R ⁵係選自由以下組成之群：氯、環丙基、甲基及三氟甲基。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：R ⁶、C ₁-C ₃烷基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及甲氧基C ₁-C ₃烷基，該C ₁-C ₃烷基視情況經一個R ⁶取代。

在一些實施例中，R ⁶係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、

啉基、咪唑基、異

唑基、吡唑基、

唑基、環丙基、環戊基、吡咯啶基及四氫呋喃基，各自視情況經一或多個R ⁷取代。

啉基、咪唑基、吡唑基、環丙基、吡咯啶基、哌啶基及四氫呋喃基，各自視情況經一或多個R ⁷取代。

在一些實施例中，R ⁶係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、吡咯啶基、吡唑基、四氫呋喃基，各自視情況經一或多個R ⁷取代。

在一些實施例中，R ⁶係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ⁶係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ⁶係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，A為

。

在一些實施例中，A為

。

在一些實施例中，R ¹係選自由甲基及環丙基組成之群；R ²係選自由以下組成之群：氫、

；且R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ¹為甲基；R ²為氫；R ⁴及R ⁵為CF ₃；A係選自：

；且R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ¹為甲基；R ²為氫；R ⁴為CF ₃；A為

；且 R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，R ¹為甲基或環丙基；R ²為氫；R ⁴及R ⁵為CF ₃；A係選自：

；且R ³係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-l-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯基]-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-l-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基

啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)哌

-1-磺醯胺；6-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-環丙磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-(1-哌啶基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-(N-

啉基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(1,2-二甲基咪唑-4-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(1-甲基環丙基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基

啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。

啉-4-基)-6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基

啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)哌

-1-磺醯胺；6-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。 治療方法

在另一實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之病症的方法，期包含向該患者投與治療有效量之VPS34抑制劑及一或多種額外治療劑。病症可為癌症。

在另一實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所描述之化合物及一或多種額外治療劑。病症可為癌症。

本發明之癌症之非限制性實例包括胃腸道基質瘤、食道癌、胃癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、膀胱癌、頭癌、頸癌、尿道上皮癌、子宮癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤、子宮頸癌、轉移至骨骼之癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、白血病及大腸直腸癌。

在一些實施例中，癌細胞屬於選自由以下組成之群的癌症：胃腸道基質瘤、食道癌、胃癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、膀胱癌、頭癌、頸癌、尿道上皮癌、子宮癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤、子宮頸癌、轉移至骨骼之癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、白血病及大腸直腸癌。

在一些實施例中，該癌症係選自由腎癌及黑色素瘤組成之群。在一些實施例中，腎癌為腎細胞癌，諸如透明細胞腎細胞癌。

；

為單鍵；n係選自1、2、3及4；R ⁴係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ⁶、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆雜環基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個R ⁷取代；R ⁵係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃氟烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；R ⁶係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基；R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、雜環、苯基及單環雜芳基，其中該雜環、該苯基及該單環雜芳基視情況經一個或兩個R ⁸取代；且各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；及(ii)投與患者治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與單獨的化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑及化合物引起患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

；

為單鍵；n係選自1、2、3及4；R ⁴係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ⁶、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆雜環基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個R ⁷取代；R ⁵係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃氟烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；R ⁶係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基；R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、雜環基、苯基及單環雜芳基，其中該雜環基、該苯基及該單環雜芳基視情況經一個或兩個R ⁸取代；且各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；其量足以誘導細胞之I型干擾素反應；及 (ii) STING促效劑，其量足以增加細胞中之至少一種趨化介素之表現量。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：4-(N-

啉基)-6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-(N-

啉基)-6-(2-苯基吡咯啶-1-基)吡啶-2-酮；4-(N-

啉基)-6-[(2S)-2-苯基吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(N-

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[2-(3-吡啶基)吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-環己基吡咯啶-1-基)-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(3-苯基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-乙醯基哌

-1-基)-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(4-甲基-2-苯基-哌

-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-環丙基

啉-4-基)-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H吡啶-2-酮；6-[4-(5-氟吡啶-3-羰基)-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[4-(四氫呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

、

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

、

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，至少一種趨化介素係選自由CCL5及CXCL10組成之群。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

、

，及其醫藥學上可接受之鹽。

啉基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(N-

啉基)-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基

啉-4-基)吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-嘧啶-5-基-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(鄰甲苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(4-甲基-3 -噻吩基)-1H-吡啶-2-酮；N-[2-[4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]苯基]甲磺醯胺；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(4-(甲基磺醯基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

啉-4-基]-6-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基

式 III或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：X係選自N及CR ¹； ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、氰基、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基及C ₁-C ₃烷基；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁴取代；各R ⁴獨立地選自由以下組成之群：COR ⁵、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-吖呾基、NHSO ₂R ⁶、SO ₂R ⁷、羥基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₆鹵烷基；R ⁵係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；R ⁶係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：R ⁸、C ₁-C ₆烷基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁹取代；各R9[g79]獨立地選自由以下組成之群：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基及C ₁-C ₃烷基；A為

；R ¹⁰係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹¹、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、苯基及雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹²取代，且條件為當R ¹⁰為苯基或雜芳基時，則X為N或CH；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹³、NCOR ⁷、NCOOR ¹⁴、NSO ₂R ⁷、NCOCH ₂R ⁷、O及一鍵；R ¹²係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基；R ¹³係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁴係選自R ⁸、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；及(ii)治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與單獨的化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑及化合物使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

式 III或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：X係選自N及CR ¹；R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、氰基、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基及C ₁-C ₃烷基、R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁴取代；各R ⁴獨立地選自由以下組成之群：COR ⁵、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-吖呾基、NHSO ₂R ⁶、SO ₂R ⁷、羥基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₆鹵烷基；R ⁵係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；R ⁶係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：R ⁸、C ₁-C ₆烷基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁹取代；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基及C ₁-C ₃烷基；A為

；R ¹⁰係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹¹、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、苯基及雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹²取代，且條件為當R ¹⁰為苯基或雜芳基時，則X為N或CH；各R ¹¹係獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹³、NCOR ⁷、NCOOR ¹⁴、NSO ₂R ⁷、NCOCH ₂R ⁷、O及一鍵；R ¹²係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N -C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基；R ¹³係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁴係選自R ⁸、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；且其量足以誘導細胞之I型干擾素反應；及(ii) STING促效劑，其量足以增加細胞中之至少一種趨化介素之表現量。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

、

，及其醫藥學上可接受之鹽。

啉基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(2-

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[3-(三氟甲基)

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲腈；4-(2-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲腈；4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1 H-吡啶-2-酮；4-(6-(2-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-N-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-甲基-4-吡啶基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-甲基-1H-吡咯并[ [2,3-b]吡啶-4-基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(N-

啉基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(2-

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[3-(三氟甲基)

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

式 IV或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：X係選自-C(=O)-及一鍵；R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷氧基甲基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基，條件為當R ¹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基時，則X為C=O；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：R ⁴、R ⁵、R ⁶及R7；各R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、1-吖呾基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基；R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二-C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中各苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；A為：

；R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵基、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基；R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵；R ¹⁴係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁵係選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；及(ii)向該患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與單獨的化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑及化合物使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

式 IV或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：X係選自-C(=O)-及一鍵；R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷氧基甲基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基，條件為當R ¹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基時，則X為C=O；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：R ⁴、R ⁵、R ⁶及R7；各R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、1-吖呾基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基；R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二-C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中個苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；A為：

；R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵基、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基；R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂ _、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵； R ¹⁴係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁵係選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；且其量足以誘導細胞之I型干擾素反應；及(ii) STING 促效劑，其量足以增加細胞中之至少一種趨化介素之表現量。

在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：

，及其醫藥學上可接受之鹽。

啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(4-甲基-3-吡啶基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)

；R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基；R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵；R ¹⁴係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁵係選自R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；且Z係選自CH及N；及(ii)向患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向患者投與單獨的化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑及化合物使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

式 V或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中：R ¹係選自苯基及單環5至6員雜芳基，其中苯基及單環5至6員雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基及N,N-二C ₁-C ₃烷胺基；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷；R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、吖呾、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基；R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基；A為

；R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基；R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵；R ¹⁴係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；且R ¹⁵係選自R ¹⁰、C ₁-C ₆、及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃a烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；且Z係選自CH及N；且其量足以誘導細胞之I型干擾素反應；及(ii) STING促效劑其量足以增加細胞中之至少一種趨化介素之表現量。

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)

-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-

唑-2-基胺基)-4-吡啶基]-6-[3-(三氟甲基)

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)

-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-甲基-3-吡啶基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)am4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-環丙基

啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)

；各R ³獨立地選自由以下組成之群：R ⁶、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁶取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；R ⁴係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基及苯基，其中苯基視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、甲氧基、二甲胺基、三氟甲氧基、三氟甲基及環丙基；R ⁵係選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₆環烷基；各R ⁶獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁷取代；且各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵素、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；及(ii)向患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向患者投與單獨的化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑及化合物使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

啉-4-基)-6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基

啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)哌

-1-磺醯胺；6-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-環丙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-(1-哌啶基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-(N-

啉基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-l-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(1,2-二甲基咪唑-4-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基

啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)哌

-1-磺醯胺；6-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-4-(3-甲基

啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基

啉-4-基)-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌

-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。

在一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含：(i)誘導患者中之癌細胞之I型干擾素反應的方式；及(ii)向患者投與治療有效量之STING促效劑；

其中相較於向患者投與化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與治療有效量之STING促效劑使患者中之至少一種趨化介素之表現量增加。

在一些實施例中，本文所描述之方法可進一步包含向患者投與額外治療劑。在一些實施例中，該額外治療劑係選自由以下組成之群：PD-1路徑拮抗劑、TIM-3路徑拮抗劑、Vista路徑拮抗劑、BTLA路徑拮抗劑、LAG-3路徑拮抗劑、TIGIT路徑拮抗劑及CTLA4路徑拮抗劑。

在一些實施例中，STING促效劑係選自由以下組成之群：5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、ADU-S100、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、GSK3745417、SB-11285、BI1387446 (BI-STING)、E7766、-676、SNX281、SYNB1891、JNJ-67544412、JNJ-'6196、GSK532、TTI-10001、ALG-031048、MSA-1、MSA -2、CRD-5500、MV-626、SR-8314、SR-8291、SR8541A、SR-717、STING抗體-藥物結合物(ADC)及IMSA-101，及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，STING促效劑係選自由以下組成之群：ADU-S100、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、GSK3745417、SB-11285、BI1387446 (BI-STING)、E7766、TAK-676、SNX281、SYNB1891及IMSA-101，及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，STING促效劑係選自ADU-S100及其醫藥學上可接受之鹽。 組合療法

本文所描述之化合物， 例如，如本文所定義的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI之化合物可與一或多種額外治療劑(例如，本文所描述之一或多種其他額外藥劑)組合投與以治療本文所描述之病症，諸如本文所描述之癌症。舉例而言，本發明中提供一種醫藥組成物，其包含本文中所描述之化合物， 例如，如本文所定義的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI之化合物、一或多種額外治療劑及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，投與如本文所定義的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI之化合物及一種額外治療劑。在一些實施例中，投與如本文所定義的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI之化合物及兩種額外治療劑。在一些實施例中，投與如本文所定義的式I、式II、式III、式IV、式V或

式VI之化合物及三種額外治療劑。組合療法可藉由投與兩種或更多種治療劑來達成，該兩種或更多種治療劑中之各者係分開調配及投與。舉例而言，如本文所定義的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI之化合物及額外治療劑可分開調配及投與。組合療法亦可藉由投與含兩種或更多種治療劑之單一調配物來達成，該單一調配物例如包含式I、式II、式III、式IV、式V或式VI之化合物作為一種治療劑及一或多種額外治療劑(諸如抗生素、蛋白酶抑制劑或抗病毒核苷抗代謝物)的醫藥組成物。舉例而言，如本文所定義的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI之化合物及額外治療劑可以單一調配物形式投與。組合療法亦涵蓋其他組合。儘管組合療法中之兩種或更多種藥劑可同時投與，但其不必定如此。舉例而言，第一藥劑(或藥劑組合)之投與可比第二藥劑(或藥劑組合)之投與提前數分鐘、數小時、數天或數週。因此，兩種或更多種藥劑之投與可彼此在數分鐘內，或彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或24小時內，或彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天內，或彼此在2、3、4、5、6、7、8、9週或數週內。在一些情況下，甚至更長時間間隔亦為有可能的。雖然在許多情況下，組合療法中所用的兩種或更多種藥劑需要同時存在於患者體內，但不必定如此。

組合療法亦可包括使用成分藥劑之不同定序進行之組合使用之藥劑中之一或多者的兩次或更多次投與。舉例而言，若藥劑X及藥劑Y組合使用，則吾人可將其以任何組合形式依序，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等之次序投與一或多次。

可與VPS34抑制劑(諸如如本文所定義的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI之化合物)組合使用的額外治療劑之實例包括但不限於STING促效劑(例如，DMXAA、ADU-S100或其醫藥學上可接受之鹽)、抗PD-1治療劑、抗PD-L1治療劑或CTLA4抑制劑。 醫藥組成物及套組

本發明之另一態樣提供包含與醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文所揭示之化合物的醫藥組成物。詳言之，本發明提供包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文所揭示之化合物的醫藥組成物。此等調配物包括適用於經口、經直腸、局部、經頰、非經腸(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)、經直腸、經陰道或霧劑投與之調配物，但在任何給定情況下，最合適之投與形式將視所治療病況之程度及嚴重程度而定且視所使用特定化合物之性質而定。舉例而言，所揭示之組成物可以單位劑量形式調配，且/或可經調配用於經口或皮下投與。

例示性醫藥組成物可以醫藥製劑形式，例如以固體、半固體或液體形式使用，該形式含有作為活性組分之本文所描述之化合物中之一或多者與適用於外部、經腸或非經腸施用之有機或無機載劑或賦形劑的混合物。活性組分可例如與用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他合適使用形式之常用無毒、醫藥學上可接受之載劑混配。活性目標化合物以足以對疾病之過程或病況產生所需作用之量包括於醫藥組成物中。

對於製備諸如錠劑之固體組成物，可將主要活性組分與例如習知製錠組分(諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)之醫藥載劑及例如水之其他醫藥稀釋劑混合，以形成含有本文所提供之化合物或其無毒、醫藥學上可接受之鹽之均質混合物的固體預調配組成物。當提及此等預調配組成物為均質預調配組成物時，意謂活性組分均勻分散在整個組成物中，以使得組成物可易於再分為同等有效之諸如錠劑、丸劑及膠囊之單位劑型。

在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、粒劑及類似者)中，本發明組成物與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增效劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如乙醯基醇及丙三醇單硬脂酸酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，組成物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組成物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。

錠劑可藉由選擇地與一或多種附屬組分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之本發明組成物之混合物來製造。錠劑及諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之其他固體劑型可選擇地進行刻痕或製備有諸如醫藥調配技藝中熟知之腸溶包衣及其他包衣之包衣及外殼。

用於吸入或吹入之組成物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明組成物以外，液體劑型可含有此項技藝中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及去水山梨糖醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。

除本發明組成物以外，懸浮液亦可含有例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及去水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍以及其混合物之懸浮劑。

用於經直腸或經陰道投與之調配物可以栓劑形式呈現，該栓劑可藉由將本發明組成物與包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或柳酸鹽之一或多種合適非刺激性賦形劑或載劑混合來製備且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體且因此將在體腔中融化且釋放活性劑。

用於經皮投與本發明組成物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性成分可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑且與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。

除本發明組成物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物之賦形劑。

除本發明組成物以外，散劑及噴霧劑亦可含有諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物之賦形劑。噴霧劑可另外含有諸如氯氟烴及揮發性未經取代烴(諸如丁烷及丙烷)之慣用推進劑。

本發明之組成物及化合物可替代地藉由霧劑投與。此係藉由製備含有該化合物之水性霧劑、脂質體製劑或固體粒子來實現。可使用非水性(例如碳氟化合物推進劑)懸浮液。可使用音波噴霧器，此係因為其使藥劑向剪切力之暴露達至最少，該剪切力可能會導致含於本發明組成物中之化合物降解。通常，水性霧劑係藉由將本發明組成物之水性溶液或懸浮液與習知醫藥學上可接受之載劑及穩定劑一起調配來製造。載劑及穩定劑隨特定本發明組成物之需求而變化，但通常包括非離子界面活性劑(Tween類、Pluronic類或聚乙二醇)；無害蛋白質，如血清白蛋白；去水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；胺基酸，諸如甘胺酸；緩衝劑；鹽；糖或糖醇。霧劑一般由等張溶液製備。

適用於非經腸投與之本發明醫藥組成物包含本發明組成物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑，該等無菌散劑可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。

可用於本文所提供之醫藥組成物中之合適水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其合適混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)以及環糊精。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。

在另一態樣中，提供經腸醫藥調配物，其包括所揭示化合物及腸溶材料；以及其醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。腸溶材料係指實質上在胃酸性環境中不溶且在特定pH下主要可溶於腸道流體中之聚合物。小腸為胃與大腸之間之胃腸道(腸)之一部分，且包括十二指腸、空腸及迴腸。十二指腸之pH為約5.5，空腸之pH為約6.5且末端迴腸之pH為約7.5。

因此，腸溶材料為不可溶的，例如直至pH為約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8或約10.0為止。例示性腸溶材料包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、醋酸苯偏三酸纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸六氫鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸順丁烯二酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、甲基甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸之共聚物、甲基乙烯基醚及順丁烯二酸酐(Gantrez ES系列)之共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲銨丙烯酸乙酯共聚物、天然樹脂(諸如玉米蛋白(zein)、蟲膠(shellac)及古吧樹脂(copal collophorium)及若干可商購的腸溶性分散液系統(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric及Aquateric)。上文材料中之各者之溶解度為已知的或可易於活體外測定。前述材料為可能性材料清單，但受益於本發明之熟習此項技術者將認識到，其為不全面的且存在滿足本文所描述之目標之其他腸溶材料。

有利地，本發明提供供例如需要治療本文所描述之疾病或病症(諸如由本文所描述之病原體，例如病毒、真菌或原蟲引起的感染)之消費者使用之套組。該等套組包括諸如上文所描述之劑型之合適劑型；及描述使用該劑型以介導、減少或預防發炎之方法之說明書。說明書將引導消費者或醫學人員根據熟習此項技術者已知之投與模式投與劑型。該等套組可有利地以單套組或多套組單元形式封裝且出售。此類套組之實例為所謂之泡殼封裝。泡殼封裝在封裝行業中為人所熟知，且廣泛地用於封裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似物)。泡殼封裝一般由用較佳透明塑膠材料箔覆蓋之相對剛性材料片材組成。在封裝過程期間，在塑膠箔中形成凹槽。凹槽具有待封裝之錠劑或膠囊之尺寸及形狀。接著，將錠劑或膠囊置放於凹槽中，且在與形成凹槽之方向相反之箔面處抵靠著塑膠箔密封相對剛性材料片材。結果，將錠劑或膠囊密封於塑膠箔與片材之間的凹槽中。較佳地，片材強度使得可藉由在凹槽上手動施加壓力，藉此在凹槽位置處在片材中形成開口來自泡殼封裝移除錠劑或膠囊。隨後，錠劑或膠囊可經由該開口來移除。

可能需要在套組上提供記憶輔助，例如以緊鄰錠劑或膠囊之編號形式，藉此編號對應於方案中應攝取如此規定之錠劑或膠囊之天數。此類記憶輔助之另一實例為印刷於卡片上之行事曆，如下例如「第一週，星期一、星期二、… 等；第二週，星期一、星期二、… 等」。記憶輔助之其他變化形式為顯而易見的。「日劑量」可為待於指定日期服用之單一錠劑或膠囊或若干丸劑或膠囊。此外，日劑量之第一化合物可由一個錠劑或膠囊組成，而日劑量之第二化合物可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助應反映此情況。實例

本文所描述之化合物可基於本文所含之教示及此項技藝中之合成程序的揭示內容，以多種方式製備。在下述合成方法之描述中，應理解，除非另外說明，否則所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均可選擇為該反應之標準條件。熟悉有機合成技藝者應瞭解，分子之各個部分上存在的官能基應與所提出之試劑及反應相容。與反應條件不相容之取代基對於熟悉此項技藝者顯而易見，且因此指明替代方法。實施例中的起始物質可市購或容易藉由標準方法自已知材料製備。實例 1. 化合物 1 之例示性合成。

根據WO 2017/140843中所描述之合成程序製備化合物1。實例 2. 化合物 1 或化合物 2 上調 A498 腎癌細胞中之 I 型干擾素反應基因表現 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析

將A498細胞在含有10%胎牛血清之最低必需培養基中生長。接著將細胞在37℃、5% CO ₂及95%濕度下培育2天。將A498細胞與2 µM化合物1一起培育24小時。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

人類引子	正向引子序列	反向引子序列
IFNB1	GCTTGGATTCCTACAAAGAAGCA	ATAGATGGTCAATGCGGCGTC
IRF1	CTGTGCGAGTGTACCGGATG	ATCCCCACATGACTTCCTCTT
IRF7	GCTGGACGTGACCATCATGTA	GGGCCGTATAGGAACGTGC
IRF9	GCCCTACAAGGTGTATCAGTTG	TGCTGTCGCTTTGATGGTACT
微管蛋白(管家基因)	GAAGCAGCAACCATGCGTGA	GGCATTGCCAATCTGGACAC

進行研究以測試化合物1或化合物2是否經由A-498腎細胞癌細胞中之1型干擾素路徑基因增加而活化STING路徑。圖1左圖為回應於化合物1 (中間的條形圖組)或化合物2 (最右側的條形圖組)， IFNB1(實心圓)、 IRF1(實心三角形)、 IRF7(實心菱形)及 IRF9(叉)之m RNA表現增加的圖形表示。化合物1及2使 IFNB1及 IRF7之m RNA表現增加超過10倍，且使 IRF1及 IRF9之mRNA表現增加約2至5倍。實例 3. 化合物 1 或化合物 2 上調 786-O 腎癌細胞中之 1 型干擾素反應基因表現 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析

將786-O細胞在含有10%胎牛血清之RPMI-1640培養基中生長。接著將細胞在37℃、5% CO ₂及95%濕度下培育2天。將786-O細胞與2 µM化合物1一起培育24小時。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

進行研究以測試化合物1或化合物2是否經由786-O腎細胞癌細胞中之1型干擾素路徑基因增加而活化STING路徑。圖1右圖為回應於化合物1 (中間的條形圖組)或化合物2 (最右側的條形圖組)， IFNB1(實心圓)、 IRF1(實心三角形)、 IRF7(實心菱形)及 IRF9(叉)之mRNA表現增加的圖形表示。化合物1及2使 IFNB1及 IRF7之m RNA表現增加超過3倍，且使 IRF9之mRNA表現增加約2倍。實例 4. 化合物 1 活化 STAT1 傳訊路徑。 西方墨點分析

將A-498細胞以1.5 × 10 ⁵個細胞/孔接種在6孔盤中且培養隔夜。細胞用10 μg/mL針對人類干擾素α/β受體鏈2 (α-IFNAR2)之小鼠單株抗體(純系：MMHAR-2，#21385-1，PBL Assay Science)或10 µg /mL小鼠IgG2a同型對照抗體(純系：eBM2a，#16-4724-81，Thermo Fisher Scientific)處理。1 h之後，添加DMSO或2 µM 化合物1且將細胞再培育24 h。用5 ng/mL重組IFNβ (#300-02BC，PeproTech)處理用作陽性對照。將A-498細胞在PBS中洗滌且在4℃下在含有蛋白酶抑制劑混合物(#11836170001，Roche)及磷酸酶抑制劑(#11836170001，Roche)之RIPA緩衝液(50 mM Tris HCl pH=7.4，150 mM NaCl，1% Triton X-100，0.5% Na-去氧膽酸鹽，0.1% SDS)中溶解10 min。在4℃下在15000 rpm下離心10 min之後，獲得上清液，且使用BCA分析(#23225，Thermo Fisher)對蛋白質濃度進行定量。將等量物與0.1 M DTT及LDS樣本緩衝液(#84788，Thermo Fisher)混合，在負載於4%至12% Bis-Tris凝膠上之前在90℃下加熱5 min。將蛋白質轉移至硝化纖維膜。將膜在RT下在含有5%脫脂奶粉之TBS及0.05% Tween (TBS-T)中阻斷1 h，在TBS-T中洗滌且用在4℃下振盪隔夜之初級抗體進行探測。在TBS-T中洗滌之後，將膜在RT下在Intercept阻斷緩衝液(#927-60001，LI-COR)中與IRDye 800CW山羊抗兔或IRDye 680RD驢抗鼠IgG (H+L) (分別為#926-32211及#926-68072，LI-COR，1:10,000稀釋)二級抗體一起培育1 h。在TBS-T中洗滌之後，使用Odyssey CLx (LI-COR)對膜進行成像。使用Image Studio Lite軟體5.2.5版(LI-COR)對譜帶強度進行定量。

抗體	稀釋	稀釋劑 ( 於 TBS-Tween 中 )	目錄編號	供應商
STAT1	1:1000	5%牛奶	9172	Cell Signaling Technology
磷酸STAT1 Tyr701	1:1000	5% BSA	7649	Cell Signaling Technology
肌動蛋白	1:10,000	5%牛奶	A5441	Sigma-Aldrich

進行研究以測試化合物1是否經由STAT1磷酸化增加而活化STING路徑。圖2為西方墨點法之影像，其展示化合物1增加STAT1 (頂部影像，泳道3)之磷酸化，其藉由添加α-IFNAR2 (頂部影像，泳道4)而受到抑制，從而證實對STING路徑之特異性。化合物1並不改變STAT1之總含量(中間影像，泳道3)。IFNβ用作陽性對照，其中泳道5展示STAT1磷酸化增加。肌動蛋白用作內參考物(底部影像)。實例 5. VPS34 抑制劑化合物 1 或化合物 2 經由 A-498 腎癌細胞中之 p-TKB1 、 p-IRF3 及 p-STAT1 活化 STING 路徑。 si STING 或 si CGAS 逆轉 VPS34 抑制劑之作用。 西方墨點分析

A-498細胞經加擾之si RNA對照(si SCR)或靶向 TBK1之siRNA (si TBK1)、靶向 STING之siRNA (si STING)或靶向 CGAS之siRNA (si CGAS)轉染。在48 h之後，細胞用DMSO或2 µM VPS34抑制劑(化合物1或化合物2)處理24 h。將A-498細胞在PBS中洗滌且在4℃下在含有蛋白酶抑制劑混合物(#11836170001，Roche)及磷酸酶抑制劑(#11836170001，Roche)之RIPA緩衝液(50 mM Tris HCl pH=7.4，150 mM NaCl，1% Triton X-100，0.5% Na-去氧膽酸鹽，0.1% SDS)中溶解10 min。在4℃下在15000 rpm下離心10 min之後，獲得上清液，且使用BCA分析(#23225，Thermo Fisher)對蛋白質濃度進行定量。將等量物與0.1 M DTT及LDS樣本緩衝液(#84788，Thermo Fisher)混合，在負載於4%至12% Bis-Tris凝膠上之前在90℃下加熱5 min。將蛋白質轉移至硝化纖維膜。將膜在RT下在含有5%脫脂奶粉之TBS及0.05% Tween (TBS-T)中阻斷1 h，在TBS-T中洗滌且用在4℃下振盪隔夜之初級抗體進行探測。在TBS-T中洗滌之後，將膜在RT下在Intercept阻斷緩衝液(#927-60001，LI-COR)中與IRDye 800CW山羊抗兔或IRDye 680RD驢抗鼠IgG (H+L) (分別為#926-32211及#926-68072，LI-COR，1:10,000稀釋)二級抗體一起培育1 h。在TBS-T中洗滌之後，使用Odyssey CLx (LI-COR)對膜進行成像。使用Image Studio Lite軟體5.2.5版(LI-COR)對譜帶強度進行定量。

抗體	稀釋	稀釋劑 ( 於 TBS-Tween 中 )	目錄編號	供應商
STING	1:1000	5%牛奶	13647	Cell Signaling Technology
cGAS	1:1000	5%牛奶	15102	Cell Signaling Technology
TBK1	1:1000	5%牛奶	3504	Cell Signaling Technology
磷酸TBK1 Ser172	1:1000	5% BSA	5483	Cell Signaling Technology
磷酸IRF3 Ser386	1:500	5% BSA	37829	Cell Signaling Technology
STAT1	1:1000	5%牛奶	9172	Cell Signaling Technology
磷酸STAT1 Tyr701	1:1000	5% BSA	7649	Cell Signaling Technology
肌動蛋白	1:10,000	5%牛奶	A5441	Sigma-Aldrich

進行研究以測試化合物1或化合物2是否增加A-498腎細胞癌細胞中之STING路徑之活化。藉由西方墨點法量測STING及CGAS下游之磷酸化TBK1、IRF3及STAT1之含量。圖3A為西方墨點法之影像，其中泳道1展示p-TBK1、TBK1、STING、CGAS、pIRF3、p-STAT1及STAT1以及內參考物肌動蛋白之基線對照(DMSO)含量。泳道2展示 TBK1之si RNA基因減弱的作用，其導致TBK1完全喪失及CGAS略微增加。泳道3展示 STING之si RNA基因減弱之作用，其導致STING幾乎完全喪失及CGAS減少。泳道4展示CGAS之si RNA基因減弱之作用，其導致CGAS完全喪失。因此，泳道2至4展示si RNA在各別RNA之基因減弱中的作用，且因此耗乏所靶向之蛋白質。

泳道5至8展示化合物1單獨或結合STING路徑基因之si RNA基因減弱的作用。泳道5展示化合物1之作用，其導致p-TKB1增加、STING增加(相較於單獨的DMSO (泳道1))、CGAS輕微增加及p-IRF3及p-STAT1極大增加(相較於單獨的DMSO)，從而證實化合物1對STING路徑之刺激的作用。泳道6展示化合物1結合 TBK1之si RNA基因減弱之作用，其導致p-TBK1及總TBK1完全喪失，及STING增加(類似於單獨的化合物1之作用(泳道5))、CGAS增加(相較於DMSO泳道1及2以及相較於單獨的化合物1 (泳道5))。泳道6亦展示與單獨化合物1 (泳道5)類似的p-IRF3及p-STAT1含量，從而指示化合物1仍可經由p-IRF3及p-STAT1活化下游STING路徑傳訊。泳道7展示化合物1結合 STING之si RNA基因減弱之作用，其導致STING幾乎完全喪失以及p-TBK1減少(相較於單獨化合物1 (泳道5))。泳道7亦展示相較於單獨化合物1 (泳道5)，p-IRF3及p-STAT1完全喪失，從而證實化合物1增加p-IRF3及p-STAT1含量之作用係經由STING介導。泳道8展示化合物1結合 CGAS之si RNA基因減弱之作用，其導致CGAS完全喪失、p-TKB1減少及p-IRF3以及p-STAT1完全喪失(相較於單獨化合物1 (泳道5))，再次確證化合物1刺激p-IRF3及p-STAT1之作用係經由CGAS/STING路徑介導。

泳道9至12展示化合物2單獨或結合STING路徑基因之si RNA基因減弱的作用。泳道9展示化合物2之作用，相較於單獨的DMSO (泳道1)，其導致p-TKB1增加、STING增加，CGAS輕微增加及p-IRF3及p-STAT1極大增加，從而證實化合物2對STING路徑之刺激的作用。泳道10展示化合物2結合 TBK1之si RNA基因減弱的作用，其導致p-TBK1及總TBK1完全喪失及STING增加(相較於單獨的DMSO (泳道1)，類似於單獨化合物2 (泳道9)的作用)、CGAS增加(相較於DMSO泳道1且類似於單獨的化合物2 (泳道9))。泳道10亦展示與單獨化合物2 (泳道9)類似的p-IRF3及p-STAT1含量，從而指示化合物2仍可經由p-IRF3及p-STAT1活化下游STING路徑傳訊。泳道11展示化合物2結合 STING之si RNA基因減弱之作用，其導致STING幾乎完全喪失以及p-TBK1減少(相較於單獨化合物2 (泳道9))。泳道11亦展示相較於單獨化合物2 (泳道9)，p-IRF3及p-STAT1完全喪失，從而證實化合物2增加p-IRF3及p-STAT1含量之作用係經由STING介導。泳道12展示化合物2結合 CGAS之si RNA基因減弱之作用，其導致CGAS完全喪失、p-TKB1減少及p-IRF3以及p-STAT1完全喪失(相較於單獨化合物2 (泳道9))，再次確證化合物2刺激p-IRF3及p-STAT1之作用係經由CGAS/STING路徑介導。實例 6. VPS34 抑制劑化合物 1 或化合物 2 經由 786-O 腎癌細胞中之 p-TKB1 、 p-IRF3 及 p-STAT1 活化 STING 路徑。 si STING 或 si CGAS 逆轉 VPS34 抑制劑之作用。 西方墨點分析

786-O細胞經加擾之si RNA對照(si SCR)或靶向 TBK1之siRNA (si TBK1)、靶向 STING之siRNA (si STING)或靶向 CGAS之siRNA (si CGAS)轉染。在48 h之後，細胞用DMSO或2 µM VPS34抑制劑(化合物1或化合物2)處理24 h。將786-O細胞在PBS中洗滌且在4℃下在含有蛋白酶抑制劑混合物(#11836170001，Roche)及磷酸酶抑制劑(#11836170001，Roche)之RIPA緩衝液(50 mM Tris HCl pH=7.4，150 mM NaCl，1% Triton X-100，0.5% Na-去氧膽酸鹽，0.1% SDS)中溶解10 min。在4℃下在15000 rpm下離心10 min之後，獲得上清液，且使用BCA分析(#23225，Thermo Fisher)對蛋白質濃度進行定量。將等量物與0.1 M DTT及LDS樣本緩衝液(#84788，Thermo Fisher)混合，在負載於4%至12% Bis-Tris凝膠上之前在90℃下加熱5 min。將蛋白質轉移至硝化纖維膜。將膜在RT下在含有5%脫脂奶粉之TBS及0.05% Tween (TBS-T)中阻斷1 h，在TBS-T中洗滌且用在4℃下振盪隔夜之初級抗體進行探測。在TBS-T中洗滌之後，將膜在RT下在Intercept阻斷緩衝液(#927-60001，LI-COR)中與IRDye 800CW山羊抗兔或IRDye 680RD驢抗鼠IgG (H+L) (分別為#926-32211及#926-68072，LI-COR，1:10,000稀釋)二級抗體一起培育1 h。在TBS-T中洗滌之後，使用Odyssey CLx (LI-COR)對膜進行成像。使用Image Studio Lite軟體5.2.5版(LI-COR)對譜帶強度進行定量。

進行研究以測試化合物1或化合物2是否增加786-O腎細胞癌細胞中之STING路徑之活化。藉由西方墨點法量測STING及CGAS下游之磷酸化TBK1、IRF3及STAT1之含量。圖3A為西方墨點法之影像，其中泳道1展示p-TBK1、TBK1、STING、CGAS、pIRF3、p-STAT1及STAT1以及內參考物肌動蛋白之基線對照(DMSO)含量。泳道2展示 TBK1之si RNA基因減弱的作用，其導致TBK1完全喪失及CGAS略微增加。泳道3展示 STING之si RNA基因減弱基因減弱之作用，其導致STING幾乎完全喪失及CGAS減少。泳道4展示 CGAS之si RNA基因減弱之作用，其導致CGAS完全喪失。因此，泳道2至4展示si RNA在各別 RNA之基因減弱中的作用，且因此耗乏所靶向之蛋白質。

泳道5至8展示化合物1單獨或結合STING路徑基因之si RNA基因減弱的作用。泳道5展示化合物1之作用，其導致p-TKB1增加、STING增加(相較於單獨的DMSO (泳道1))、CGAS輕微增加及p-IRF3及p-STAT1極大增加(相較於單獨的DMSO)，從而證實化合物1對STING路徑之刺激的作用。泳道6展示化合物1結合 TBK1之si RNA基因減弱之作用，其導致p-TBK1及總TBK1完全喪失及STING增加(類似於單獨的化合物1之作用(泳道5))、CGAS增加(相較於DMSO泳道1及2以及相較於單獨的化合物1 (泳道5))。泳道6亦展示與單獨化合物1 (泳道5)類似的p-IRF3及p-STAT1含量，從而指示化合物1仍可經由p-IRF3及p-STAT1活化下游STING路徑傳訊。泳道7展示化合物1結合 STING之si RNA基因減弱之作用，其導致STING幾乎完全喪失，以及p-TBK1減少(相較於單獨化合物1 (泳道5))。泳道7亦展示相較於單獨化合物1 (泳道5)，p-IRF3及p-STAT1完全喪失，從而證實化合物1增加p-IRF3及p-STAT1含量之作用係經由STING介導。泳道8展示化合物1結合 CGAS之si RNA基因減弱之作用，其導致CGAS完全喪失、p-TKB1減少及p-IRF3以及p-STAT1完全喪失(相較於單獨化合物1 (泳道5))，再次確證化合物1刺激p-IRF3及p-STAT1之作用係經由CGAS/STING路徑介導。

泳道9至12展示化合物2單獨或結合STING路徑基因之si RNA基因減弱的作用。泳道9展示化合物2之作用，相較於單獨的DMSO，其導致p-TKB1增加、STING增加，CGAS輕微增加及p-IRF3及p-STAT1極大增加，從而證實化合物2對STING路徑之刺激的作用。泳道10展示化合物2結合 TBK1之si RNA基因減弱的作用，其導致p-TBK1及總TBK1完全喪失及STING增加(相較於單獨的DMSO (泳道1)，類似於單獨化合物2 (泳道9)的作用)、CGAS增加(相較於DMSO泳道1且類似於單獨的化合物2 (泳道9))。泳道10亦展示與單獨化合物2 (泳道9)類似的p-IRF3及p-STAT1含量，從而指示化合物2仍可經由p-IRF3及p-STAT1活化下游STING路徑傳訊。泳道11展示化合物2結合 STING之si RNA基因減弱之作用，其導致STING幾乎完全喪失以及p-TBK1減少(相較於單獨化合物2 (泳道9))。泳道11亦展示相較於單獨化合物2 (泳道9)，p-IRF3及p-STAT1完全喪失，從而證實化合物2增加p-IRF3及p-STAT1含量之作用係經由STING介導。泳道12展示化合物2結合 CGAS之si RNA基因減弱之作用，其導致CGAS完全喪失、p-TKB1減少及p-IRF3以及p-STAT1完全喪失(相較於單獨化合物2 (泳道9))，再次確證化合物1刺激p-IRF3及p-STAT1之作用係經由CGAS/STING路徑介導。實例 7. 化合物 1 或化合物 2 上調 A498 腎癌細胞中之 I 型干擾素反應基因表現，其藉由 si STING 或 si CGAS 逆轉 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析

將A-498細胞在含有10%胎牛血清之最低必需培養基中生長。接著將細胞在37℃、5% CO ₂及95%濕度下培育2天。A498細胞經加擾之siRNA對照(si SCR)或靶向 TBK1之siRNA (si TBK1)、靶向 STING之siRNA (si STING)或靶向 CGAS之siRNA (si CGAS)轉染。在48 h之後，細胞用DMSO或2 µM VPS34抑制劑(化合物1或化合物2)處理24 h。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

人類引子	正向引子序列	反向引子序列
IFNB1	GCTTGGATTCCTACAAAGAAGCA	ATAGATGGTCAATGCGGCGTC
IRF7	GCTGGACGTGACCATCATGTA	GGGCCGTATAGGAACGTGC
CCL5	CTCCCCATATTCCTCGGACA	ACTCCTTGATGTGGGCACG
CXCL10	TGGCATTCAAGGAGTACCTCTC	ATGCTGATGCAGGTACAGCG
微管蛋白(管家基因)	GAAGCAGCAACCATGCGTGA	GGCATTGCCAATCTGGACAC

化合物1或化合物2經由增加的1型干擾素路徑基因活化A-498腎細胞癌細胞中之STING路徑且此是否經由STING路徑基因之si RNA基因減弱來消除。圖4A為回應於化合物1 (各圖式上的中間條形圖組)及化合物2 (各圖式上的最右側條形圖組)， IFNB1(左圖)、 IRF7(自左側之第2個圖)、 CCL5(自左側之第3個圖)及 CXCL10(右圖)之mRNA表現增加的圖形表示。符號表示加擾對照(實心圓)、si TBK1(實心正方形)、si STING(實心三角形)及si CGAS(叉)之si RNA基因減弱的作用。

化合物1使 IFNB1(＞5倍)、 IRF7(約4倍)、 CCL5(＞4倍)及 CXCL10(＞5倍)之mRNA表現增加。化合物2使 IFNB1(＞10倍)、 IRF7(約7倍)、 CCL5(約8倍)及 CXCL10(約10倍)之mRNA表現增加。相較於單獨的化合物1或化合物2， TBK1(實心正方形)之si RNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致 IFNB1、 IRF7、 CCL5或 CXCL10中度或可忽略的變化。相較於單獨的化合物1或化合物2， STING(實心三角形)之si RNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致 IFNB1、 IRF7、 CCL5及 CXCL10表現完全消除。相較於單獨的化合物1或化合物2， CGAS(叉)之si RNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致 IFNB1、 IRF7、 CCL5及 CXCL10表現完全消除。在複合物中，此等資料表明化合物1及化合物2經由CGAS/STING路徑之活化來介導1型干擾素反應基因之增加。實例 8. 化合物 1 或化合物 2 上調 786-O 腎癌細胞中之 I 型干擾素反應基因表現，其藉由 siSTING 或 siCGAS 逆轉。

定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析將786-O細胞在含有10%胎牛血清之RPMI-1640培養基中生長。接著將細胞在37℃、5% CO ₂及95%濕度下培育2天。A498細胞經加擾之siRNA對照(si SCR)或靶向 TBK1之siRNA (si TBK1)、靶向 STING之siRNA (si STING)或靶向 CGAS之siRNA (si CGAS)轉染。在48 h之後，細胞用DMSO或2 µM VPS34抑制劑(化合物1或化合物2)處理24 h。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

進行研究以測試化合物1或化合物2是否經由1型干擾素路徑基因增加而活化786-O腎細胞癌細胞中之STING路徑且此是否經由STING路徑基因之si RNA基因減弱來消除。圖4B為回應於化合物1 (各圖式上的中間條形圖組)及化合物2 (各圖式上的最右側條形圖組)， IFNB1(左圖)、 IRF7(自左側之第2個圖)、 CCL5(自左側之第3個圖)及 CXCL10(右圖)之mRNA表現增加的圖形表示。符號表示加擾對照(實心圓)、si TBK1(實心正方形)、si STING(實心三角形)及si CGAS(叉)之si RNA基因減弱的作用。

化合物1使 IFNB1(＞5倍)、 IRF7(＞2倍)、 CCL5(＞3倍)及 CXCL10(約5倍)之m RNA表現增加。化合物2使 IFNB1(約4倍)、 IRF7(約3倍)、 CCL5(約4倍)及 CXCL10(約5倍)之m RNA表現增加。相較於單獨的化合物1或化合物2， TBK1(實心正方形)之si RNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致 IFNB1幾乎完全消除，及 IRF7、 CCL5及 CXCL10中度減少。相較於單獨的化合物1或化合物2， STING(實心三角形)之si RNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致 IFNB1、 CCL5及 CXCL10表現完全消除及 IRF7(類似於DMSO對照)表現明顯減少。相較於單獨的化合物1或化合物2， CGAS(叉)之si RNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致 IFNB1、 CCL5及 CXCL10表現完全消除及 IRF7(類似於DMSO對照)表現明顯減少。在複合物中，此等資料表明化合物1及化合物2經由CGAS/STING路徑之活化來介導1型干擾素反應基因之增加。實例 9. 化合物 1 或化合物 2 增加 A-498 腎癌細胞中之 CCL5 及 CXCL10 分泌蛋白，其藉由 siSTING 或 siCGAS 逆轉 細胞介素分泌分析

A-498細胞經加擾之siRNA對照(si SCR)或靶向 TBK1之siRNA ( siTBK1)、靶向 STING之siRNA ( siSTING)或靶向 CGAS之siRNA ( siCGAS)轉染。在48 h之後，細胞用DMSO或2 µM VPS34抑制劑(化合物1或化合物2)處理24 h。將細胞培養基在4℃下在1600 rpm下離心10 min且將獲得之上清液儲存於-80℃下。使用以下Meso Scale Discovery (MSD)分析定量細胞介素含量：人類R-PLEX RANTES/CCL5 (#F21ZN)、U-PLEX CXCL10/IP-10 (#K151UFK)。在SECTOR Quickplex成像儀上運行分析且使用Discovery Workbench 4.0版(MSD)進行分析。

進行研究以測試化合物1或化合物2是否增加A-498腎細胞癌細胞中CCL5及CXCL10之分泌且此是否經由STING路徑蛋白之siRNA基因減弱來消除。圖5A為回應於化合物1 (各圖式上之中間條形圖組)及化合物2 (各圖式上之最右側條形圖組)，增加之CCL5蛋白分泌(左圖)及CXCL10蛋白分泌(右圖)之圖形表示。符號表示加擾對照( siSCR；實心圓)、 siTBK1(實心正方形)、 siSTING(實心三角形)及 siCGAS(叉)之 siRNA基因減弱的作用。

相對於非特異性對照(實心圓)，化合物1及化合物2與 siRNA組合使CCL5及CXCL10蛋白分泌增加約2倍。相較於單獨的化合物1或化合物2， TBK1(實心正方形)之 siRNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致CCL5或CXCL10蛋白分泌非顯著的變化。相較於單獨的化合物1或化合物2， STING(實心三角形)之 siRNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致CCL5及CXCL10蛋白分泌之減少下降至DMSO對照之含量。相較於單獨的化合物1或化合物2， CGAS(叉)之 siRNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致CCL5及CXCL10分泌之減少下降至DMSO對照之含量。在複合物中，此等資料表明化合物1及化合物2經由CGAS/STING路徑之活化來介導CCL5及CXCL10細胞介素增加。實例 10. 化合物 1 或化合物 2 增加 786-O 腎癌細胞中之 CCL5 及 CXCL10 分泌蛋白，其藉由 siSTING 或 si C GAS 逆轉 細胞介素分泌分析

786-O細胞經加擾之siRNA對照()或靶向TBK1之siRNA ( siTBK1)、靶向STING之siRNA ( siSTING)或靶向CGAS之siRNA ( siCGAS)轉染。在48 h之後，細胞用DMSO或2 µM VPS34抑制劑(化合物1或化合物2)處理24 h。將細胞培養基在4℃下在1600 rpm下離心10 min且將獲得之上清液儲存於-80℃下。使用以下Meso Scale Discovery (MSD)分析定量細胞介素含量：人類R-PLEX RANTES/CCL5 (#F21ZN)、U-PLEX CXCL10/IP-10 (#K151UFK)。在SECTOR Quickplex成像儀上運行分析且使用Discovery Workbench 4.0版(MSD)進行分析。

進行研究以測試化合物1或化合物2是否增加786-O腎細胞癌細胞中CCL5及CXCL10之分泌且此是否經由STING路徑蛋白質之siRNA基因減弱來消除。圖5B為回應於化合物1 (各圖式上之中間條形圖組)及化合物2 (各圖式上之最右側條形圖組)，增加之CCL5蛋白分泌(左圖)及CXCL10蛋白分泌(右圖)之圖形表示。符號表示加擾對照(實心圓)、 siTBK1(實心正方形)、 siSTING(實心三角形)及 siCGAS(叉)之siRNA基因減弱的作用。

相對於非特異性對照(實心圓)，化合物1及化合物2與 siRNA組合使CCL5及CXCL10蛋白分泌增加約2倍。相較於單獨的化合物1或化合物2， TBK1(實心正方形)之 siRNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致CCL5或CXCL10之分泌降低。相較於單獨的化合物1或化合物2， STING(實心三角形)之 siRNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致CCL5及CXCL10蛋白分泌幾乎完全消除。相較於單獨的化合物1或化合物2， CGAS(叉)之 siRNA基因減弱與化合物1或化合物2組合導致CCL5及CXCL10分泌幾乎完全消除。在複合物中，此等資料表明化合物1及化合物2經由CGAS/STING路徑之活化來介導CCL5及CXCL10細胞介素增加。實例 11. siRNA 介導之 VPS34 基因減弱增加 A-498 腎癌細胞中 p-IRF3 及 p-STAT1 傳訊之 STING 路徑活化，其藉由 si CGAS 或 si STING 之 siRNA 基因減弱逆轉。 西方墨點分析

A-498細胞經加擾之siRNA對照(si SCR)或靶向STING之siRNA (si STING)或靶向cGAS之siRNA (si CGAS)反向轉染。在24 h之後，細胞經si SCR對照或靶向VPS34之siRNA (si VPS34)正向轉染48 h。將A-498細胞在PBS中洗滌且在4℃下在含有蛋白酶抑制劑混合物(#11836170001，Roche)及磷酸酶抑制劑(#11836170001，Roche)之RIPA緩衝液(50 mM Tris HCl pH=7.4，150 mM NaCl，1% Triton X-100，0.5% Na-去氧膽酸鹽，0.1% SDS)中溶解10 min。在4℃下在15000 rpm下離心10 min之後，獲得上清液，且使用BCA分析(#23225，Thermo Fisher)對蛋白質濃度進行定量。將等量物與0.1 M DTT及LDS樣本緩衝液(#84788，Thermo Fisher)混合，在負載於4%至12% Bis-Tris凝膠上之前在90℃下加熱5 min。將蛋白質轉移至硝化纖維膜。將膜在RT下在含有5%脫脂奶粉之TBS及0.05% Tween (TBS-T)中阻斷1 h，在TBS-T中洗滌且用在4℃下振盪隔夜之初級抗體進行探測。在TBS-T中洗滌之後，將膜在RT下在Intercept阻斷緩衝液(#927-60001，LI-COR)中與IRDye 800CW山羊抗兔或IRDye 680RD驢抗鼠IgG (H+L) (分別為#926-32211及#926-68072，LI-COR，1:10,000稀釋)二級抗體一起培育1 h。在TBS-T中洗滌之後，使用Odyssey CLx (LI-COR)對膜進行成像。使用Image Studio Lite軟體5.2.5版(LI-COR)對譜帶強度進行定量。

抗體	稀釋	稀釋劑 ( 於 TBS-Tween 中 )	目錄編號	供應商
STING	1:1000	5%牛奶	13647	Cell Signaling Technology
cGAS	1:1000	5%牛奶	15102	Cell Signaling Technology
VPS34	1:1000	含5% BSA之TBS-T	GTX129528	GeneTex
磷酸IRF3 Ser386	1:500	5% BSA	37829	Cell Signaling Technology
STAT1	1:1000	5%牛奶	9172	Cell Signaling Technology
磷酸STAT1 Tyr701	1:1000	5% BSA	7649	Cell Signaling Technology
肌動蛋白	1:10,000	5%牛奶	A5441	Sigma-Aldrich

進行研究以測試 VPS34之si RNA基因減弱是否模擬化合物1或化合物2在活化A-498腎細胞癌細胞中之STING路徑中之作用。圖6A/B為量測以下之蛋白質含量的定量西方墨點資料之圖形表示：VPS34 (圖6A，第一組條形圖)、STING (圖6A，第二組條形圖)、CGAS (圖6A，第三組條形圖)、p-IRF3 (圖6B，第一組條形圖)、p-STAT1 (圖6B，第二組條形圖)及STAT1 (圖6B，第三組條形圖)。符號表示加擾對照(si SCR)+加擾對照(si SCR；黑色實心圓)、si STING+加擾對照(灰色實心圓)及si CGAS+擾亂對照(淡灰色實心圓)、加擾對照+si VPS34(黑色空心圓)、si STING+si VPS34(灰色空心圓)及si CGAS+si VPS34(淡灰色空心圓)之siRNA基因減弱的作用。全部資料已相對於肌蛋白及DMSO對照進行標準化。

在圖6A中，單獨 VPS34(黑色空心圓)之si RNA基因減弱導致VPS34蛋白質表現降低(第4個條形圖)及STING蛋白質表現增加(第10個條形圖)。在圖6B中，單獨 VPS34之si RNA基因減弱導致p-IRF3 (第4個條形圖)及p-STAT1 (第10個條形圖)增加，從而證實 VPS34基因減弱導致STING路徑傳訊增加。 VPS34與si STING(灰色空心圓)之si RNA基因減弱導致VPS34 (圖6A，第5個條形圖)及STING (圖6A，第11個條形圖)蛋白質表現降低，從而證實各別si RNA之功效。si STING部分地逆轉si VPS34之作用，導致p-IRF3及p-STAT1含量之含量降低(圖6B，比較第5個條形圖與第4個條形圖及第11個條形圖與第10個條形圖)。 VPS34之si RNA基因減弱與si CGAS組合導致VPS34 (圖6A，第6個條形圖)及CGAS (圖6A，第18個條形圖)蛋白質表現降低，從而證實各別si RNA之功效。si CGAS顯著逆轉si VPS34之作用，降低p-IRF3及p-STAT1含量(圖6B，比較第6個條形圖與第4個條形圖及第12個條形圖與第10個條形圖)。在複合物，此等結果表明 VPS34之基因減弱模擬化合物1或化合物2對VPS34之藥理學抑制，且 VPS34基因減弱經由STING傳訊路徑增加傳訊之作用係藉由 STING或 CGAS之基因減弱阻斷。實例 12. si RNA 介導之 VPS34 基因減弱上調 A-498 腎癌細胞中之 1 型干擾素反應、 CCL5 及 CXCL10 基因表現，其藉由 si CGAS 逆轉 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析

將A-498細胞在含有10%胎牛血清之最低必需培養基中生長。接著將細胞在37℃、5% CO ₂及95%濕度下培育2天。A-498細胞經加擾之siRNA對照(si SCR)或靶向STING之siRNA (si STING)或靶向cGAS之siRNA (si CGAS)反向轉染。在24 h之後，細胞經si SCR對照或靶向VPS34之siRNA (si VPS34)正向轉染48 h。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

進行研究以測試 VPS34之siRNA基因減弱是否增加1型干擾素基因 IFNB1及 IRF7以及 CCL5及 CXCL10之mRNA表現，且STING路徑基因之基因減弱是否調節A-498腎細胞癌細胞中之增加。圖7為回應於加擾對照(si SCR；圓)、si STING(三角形)及si (叉)之siRNA基因減弱， IFNB1(圖7A)、 IRF7(圖7B)、 CCL5(圖7C)及 CXCL10(圖7D)之mRNA表現的圖形表示。所有資料均相對於管家基因對照微管蛋白進行標準化。

在圖7A中， VPS34之siRNA基因減弱導致 IFNB1之表現增加(＞500倍)，其與si STING組合時輕度減少，但與si CGAS組合時幾乎完全消除。在圖7B中， VPS34之siRNA基因減弱導致 IRF7之表現增加(約30倍)，其與si STING組合時並未顯著降低且與si CGAS組合時降低約70%。在圖7C中， VPS34之siRNA基因減弱導致 CCL5之表現增加(＞100倍)，其與si STING組合時顯著降低，且與si CGAS組合時幾乎完全消除。在圖7D中， VPS34之siRNA基因減弱導致 CXCL10表現增加(約500倍)，其與si STING組合時並未顯著改變，但與si CGAS組合時幾乎消除。在複合物中，此等資料表明 VPS34之基因減弱表型模擬化合物1或化合物2對VPS34之藥理學抑制以刺激1型干擾素反應基因及細胞介素的作用。 VPS34基因減弱之此等作用藉由 STING或 CGAS之基因減弱逆轉，再次表型模擬 STING或 CGAS基因減弱之作用以逆轉化合物1或化合物2之作用。實例 13. siRNA 介導之 VPS34 基因減弱上調 A-498 腎癌細胞中之 IFNβ1 、 CCL5 及 CXCL10 分泌蛋白，其藉由 si CGAS 逆轉 細胞介素分泌分析

A-498細胞經加擾之siRNA對照(si SCR)或靶向STING之siRNA (si STING)或靶向cGAS之siRNA (si CGAS)反向轉染。在24 h之後，細胞經si SCR對照或靶向VPS34之siRNA (si VPS34)正向轉染48 h。將細胞培養基在4℃下在1600 rpm下離心10 min且將獲得之上清液儲存於-80℃下。使用以下Meso Scale Discovery (MSD)分析定量細胞介素含量：人類R-PLEX RANTES/CCL5 (#F21ZN)、U-PLEX CXCL10/IP-10 (#K151UFK)、U-PLEX IFN　 (#K151VIK)。在SECTOR Quickplex成像儀上運行分析且使用Discovery Workbench 4.0版(MSD)進行分析。

進行研究以測試 VPS34之siRNA基因減弱是否增加IFNβ、CCL5及CXCL10之分泌及STING路徑基因之基因減弱是否消除了A-498腎細胞癌細胞中之增加。圖8為回應於加擾對照si SCR(圓)、si STING(三角形)及si CGAS(叉)之siRNA基因減弱，IFNβ (圖8A)、CCL5 (圖8B)及CXCL10 (圖8C)之蛋白分泌的圖形表示。

在圖8A中， VPS34之siRNA基因減弱導致IFNβ之分泌增加(約10倍)，其與si STING組合時輕度減少，但與si CGAS組合時幾乎完全消除。在圖8B中， VPS34之siRNA基因減弱導致CCL5之表現增加(約4000倍)，其與si STING組合時並未顯著降低但在si CGAS之情況下消除。在圖8C中， VPS34之siRNA基因減弱導致CXCL10之表現增加(約5000倍)，其與si STING組合時並未改變，但與si CGAS組合時幾乎完全消除。實例 14. 化合物 1 或化合物 2 展現與 STING 促效劑組合之相加或協同作用以上調 A-498 腎癌細胞中之 IFNβ 、 CCL5 及 CXCL10 基因表現 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析

將A-498細胞在含有10%胎牛血清之最低必需培養基中生長。接著將細胞在37℃、5% CO ₂及95%濕度下培育2天。A-498細胞用DMSO對照、2 µM 化合物1或2 µM 化合物2以及50 µM STING促效劑ADU-S100處理24 h。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

人類引子	正向引子序列	反向引子序列
IFNB1	GCTTGGATTCCTACAAAGAAGCA	ATAGATGGTCAATGCGGCGTC
CCL5	CTCCCCATATTCCTCGGACA	ACTCCTTGATGTGGGCACG
CXCL10	TGGCATTCAAGGAGTACCTCTC	ATGCTGATGCAGGTACAGCG
微管蛋白(管家基因)	GAAGCAGCAACCATGCGTGA	GGCATTGCCAATCTGGACAC

進行研究以測試化合物1或化合物2與STING促效劑ADU-S100組合是否將增強A-498腎細胞癌細胞中之STING路徑基因 IFNB1及 CCL5及 CXCL10表現之mRNA表現。圖9A為在化合物1 (第2個條形圖)、化合物2 (第3個條形圖)、ADU-S100 (第4個條形圖)、化合物1+ADU-S100 (第5個條形圖)或化合物2+ADU-S100 (第6個條形圖)下， IFNB1(第1個圖)、 CCL5(第2個圖)及 CXCL10(第3個圖)之mRNA表現的圖形表示。

化合物1輕微增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10表現。化合物2輕微增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10表現。ADU-S100對 IFNB1表現無影響，且增加 CCL5及 CXCL10表現。相較於單獨的單一藥劑，化合物1及ADU-S100之組合協同地增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之表現(比較第5個條形圖與第2個及第4個條形圖)。相較於單獨的單一藥劑，化合物2及ADU-S100之組合協同地增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之表現(比較第6個條形圖與第3個及第4個條形圖)。實例 15. 化合物 1 或化合物 2 展現與 STING 促效劑組合之相加或協同作用以上調 786-O 腎癌細胞中之 IFNβ 、 CCL5 及 CXCL10 基因表現 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析

將786-O細胞在含有10%胎牛血清之RPMI-1640培養基中生長。接著將細胞在37℃、5% CO ₂及95%濕度下培育2天。A-498細胞用DMSO對照、2 µM 化合物1或2 µM 化合物2以及50 µM STING促效劑ADU-S100處理24 h。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

進行研究以測試化合物1或化合物2與STING促效劑ADU-S100組合是否將增強786-O腎細胞癌細胞中之STING路徑基因 IFNB1及 CCL5及 CXCL10表現之mRNA表現。圖9B為在化合物1 (第2個條形圖)、化合物2 (第3個條形圖)、ADU-S100 (第4個條形圖)、化合物1+ADU-S100 (第5個條形圖)或化合物2+ADU-S100 (第6個條形圖)下， IFNB1(第1個圖)、 CCL5(第2個圖)及 CXCL10(第3個圖)之mRNA表現的圖形表示。

化合物1作為單一藥劑增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10表現。化合物2作為單一藥劑增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10表現。ADU-S100對 IFNB1及 CXCL10表現無影響，且增加 CCL5表現。相較於單獨的單一藥劑，化合物1及ADU-S100之組合協同地增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之表現(比較第5個條形圖與第2個及第4個條形圖)。相較於單獨的單一藥劑，化合物2及ADU-S100之組合協同地增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之表現(比較第6個條形圖與第3個及第4個條形圖)。實例 16. 相較於單獨的單一藥劑，化合物 1 或化合物 2 與 STING 促效劑組合改良 A-498 腎癌細胞中之促炎性細胞介素反應 細胞介素分泌分析

A-498細胞用DMSO對照、2 µM 化合物1或2 µM 化合物2以及50 µM STING促效劑ADU-S100處理24 h。將細胞培養基在4℃下在1600 rpm下離心10 min且將獲得之上清液儲存於-80℃下。使用以下Meso Scale Discovery (MSD)分析定量細胞介素含量：人類R-PLEX RANTES/CCL5 (#F21ZN)、U-PLEX CXCL10/IP-10 (#K151UFK)。在SECTOR Quickplex成像儀上運行分析且使用Discovery Workbench 4.0版(MSD)進行分析。使用高靈敏度IFN β ELISA套組(PBL assay science，#41415-1)測定人類IFNβ之低濃度。

進行研究以測試化合物1或化合物2與STING促效劑ADU-S100組合是否將增強A-498腎細胞癌細胞中之STING路徑及CCL5及CXCL10分泌。圖10A為在化合物1 (第2個條形圖)、化合物2 (第3個條形圖)、ADU-S100 (第4個條形圖)、化合物1+ADU-S100 (第5個條形圖)或化合物2+ADU-S100 (第6個條形圖)下，IFNβ (第1個圖)、CCL5 (第2個圖)及CXCL10 (第3個圖)蛋白分泌之圖形表示。

化合物1作為單一藥劑增加IFNβ、CCL5及CXCL10分泌。化合物2作為單一藥劑增加IFNβ、CCL5及CXCL10分泌。ADU-S100對IFNβ分泌無影響，且輕微增加CCL5及CXCL10分泌。相較於單獨的單一藥劑，化合物1及ADU-S100之組合協同地增加IFNβ、CCL5及CXCL10之分泌(比較第5個條形圖與第2個條形圖及第4個條形圖)。相較於單獨的單一藥劑，化合物2及ADU-S100之組合協同地增加IFNβ、CCL5及CXCL10之分泌(比較第6個條形圖與第3個條形圖及第4個條形圖)。實例 17. 相較於單獨的單一藥劑，化合物 1 或化合物 2 與 STING 促效劑組合改良 786-O 腎癌細胞中之促炎性細胞介素反應 細胞介素分泌分析

786-O細胞用DMSO對照、2 µM 化合物1或2 µM 化合物2以及50 µM STING促效劑ADU-S100處理24 h。將細胞培養基在4℃下在1600 rpm下離心10 min且將獲得之上清液儲存於-80℃下。使用以下Meso Scale Discovery (MSD)分析定量細胞介素含量：人類R-PLEX RANTES/CCL5 (#F21ZN)、U-PLEX CXCL10/IP-10 (#K151UFK)。在SECTOR Quickplex成像儀上運行分析且使用Discovery Workbench 4.0版(MSD)進行分析。使用高靈敏度IFN β ELISA套組(PBL assay science，#41415-1)測定人類IFNβ之低濃度。

進行研究以測試化合物1或化合物2與STING促效劑ADU-S100組合是否將增強786-O腎細胞癌細胞中之STING路徑及CCL5及CXCL10分泌。圖10B為在化合物1 (第2個條形圖)、化合物2 (第3個條形圖)、ADU-S100 (第4個條形圖)、化合物1+ADU-S100 (第5個條形圖)或化合物2+ADU-S100 (第6個條形圖)下，IFNβ (第1個圖)、CCL5 (第2個圖)及CXCL10 (第3個圖)蛋白分泌之圖形表示。

化合物1作為單一藥劑增加IFNβ、CCL5及CXCL10分泌。化合物2作為單一藥劑增加IFNβ、CCL5及CXCL10分泌。ADU-S100對IFNβ分泌具有輕微影響，且顯著增加CCL5及CXCL10分泌。相較於單獨的單一藥劑，化合物1及ADU-S100之組合進一步增加IFNβ、CCL5及CXCL10之分泌(比較第5個條形圖與第2個條形圖及第4個條形圖)。相較於單獨的單一藥劑，化合物2及ADU-S100之組合增加IFNβ、CCL5及CXCL10之分泌(比較第6個條形圖與第3個條形圖及第4個條形圖)。實例 18. 化合物 1 與 STING 促效劑組合上調 Renca 腎癌細胞中之 Ifnβ 、 Ccl5 及 Cxcl10 基因表現 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析

將Renca細胞在含有10%胎牛血清之RPMI-1640培養基中生長。接著將細胞在37℃、5% CO ₂及95%濕度下培育2天。Renca細胞經加擾之siRNA對照(si SCR)或靶向STING之siRNA (si STING)反向轉染。在轉染48h之後，細胞用DMSO對照、2 µM化合物1或2 µM化合物2以及10 µM ADU-S100處理4 h (對於 Ifnb1)或24 h ( Ccl5及 Cxcl10)。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

小鼠引子	正向引子序列	反向引子序列
Ccl5	GCTGCTTTGCCTACCTCTCC	TCGAGTGACAAACACGACTGC
Cxcl10	CCAAGTGCTGCCGTCATTTTC	GGCTCGCAGGGATGATTTCAA
Ifnb1	CAGCTCCAAGAAAGGACGAAC	GGCAGTGTAACTCTTCTGCAT
Rps18 (管家基因)	AGTTCCAGCACATTTTGCGAG	TCATCCTCCGTGAGTTCTCCA

進行研究以測試組合化合物1與STING促效劑ADU-S100是否將增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之mRNA表現，且 STING之siRNA基因減弱是否將消除Renca腎細胞癌細胞中之增加。圖11A至圖11C為 IFNB1(圖11A)、 CCL5(圖11B)及 CXCL10(圖11C)之mRNA表現及化合物1 (第2組條形圖)、ADU-S100 (第3組條形圖)或化合物1+ADU-S100之組合(第4組條形圖)之作用的圖形表示。

化合物1作為單一藥劑並未顯著增加 IFNB1表現但確實增加 CCL5及 CXCL10表現。ADU-S100作為單一藥劑增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之表現。化合物1及ADU-S100之組合進一步增加 IFNB1，且協同地增加 CCL5及 CXCL10表現。

STING之siRNA基因減弱在所有情況下藉由化合物1、ADU-S100及組合阻斷 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之增加。實例 19. 相較於單獨的單一藥劑，化合物 1 或化合物 2 與 STING 促效劑組合上調 B16-F10 小鼠黑色素瘤細胞中之 Ifnβ 、 Ccl5 及 Cxcl10 基因表現 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析

將B16-F10細胞在含有10%胎牛血清之DMEM/F12培養基中生長。接著將細胞在37℃、5% CO ₂及95%濕度下培育2天。Renca細胞經加擾之siRNA對照(si SCR)或靶向STING之siRNA (si STING)反向轉染。在轉染48h之後，細胞用DMSO對照、2 µM化合物1或2 µM化合物2以及10 µM ADU-S100處理4 h (對於 Ifnb1)或24 h ( Ccl5及 Cxcl10)。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

小鼠引子	正向引子序列	反向引子序列
Ccl5	GCTGCTTTGCCTACCTCTCC	TCGAGTGACAAACACGACTGC
Cxcl10	CCAAGTGCTGCCGTCATTTTC	GGCTCGCAGGGATGATTTCAA
Ifnb1	CAGCTCCAAGAAAGGACGAAC	GGCAGTGTAACTCTTCTGCAT
Rps18(管家基因)	AGTTCCAGCACATTTTGCGAG	TCATCCTCCGTGAGTTCTCCA

進行研究以測試化合物1或化合物2與STING促效劑ADU-S100組合是否上調B16-F10黑素瘤細胞中之 IFNB1、 CCL5及 CXCL10。圖12A至圖12C為 IFNB1(圖12A)、 CCL5(圖12B)及 CXCL10(圖12C)之mRNA表現及化合物1 (第2組條形圖)、化合物2 (第3組條形圖)、ADU-S100 (第4組條形圖)、化合物1+ADU-S100之組合(第5組條形圖)或化合物2+ADU-S100之組合(第6組條形圖)之作用的圖形表示。

化合物1作為單一藥劑並未增加 IFNB1表現但確實輕微增加 CCL5及 CXCL10表現。化合物2作為單一藥劑並未增加 IFNB1表現但確實輕微增加 CCL5及 CXCL10表現。ADU-S100並未增加 IFNB1表現但確實增加 CCL5及 CXCL10表現。化合物1及ADU-S100之組合協同地增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10表現。化合物2及ADU-S100之組合協同地增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10表現。實例 20. 化合物 1 及 STING 促效劑之組合在 Renca 腎癌細胞中抑制細胞生長且誘導細胞凋亡 IncuCyte 活細胞成像

Renca細胞用DMSO或單獨的2 µM 化合物1或與STING促效劑ADU-S100之組合處理24小時。用1 µM星形孢菌素處理用作細胞凋亡誘導之陽性對照。為評估細胞增殖，將1000個細胞/孔接種於96孔盤中。24 h之後，將細胞在100 µL完全培養基中用化合物處理。每3小時獲取相位對比影像(10×)持續24至72小時，且使用IncuCyte S3活細胞分析系統(Sartorius)計算細胞匯合(%)。為監測細胞凋亡，在處理時將5 µM之IncuCyte凋亡蛋白酶-3/7綠色染料(#4440，Sartorius)添加至培養基中。捕獲相位對比影像及綠色螢光影像兩者。藉由計數綠色螢光對象/mm ²且將其除以細胞匯合百分比來計算凋亡蛋白酶3/7誘導。

進行研究以測試化合物1與STING促效劑ADU-S100組合是否將在Renca腎細胞癌細胞中抑制細胞生長且誘導細胞凋亡。圖13A至圖13D為細胞匯合(圖13A及圖13B)或凋亡蛋白酶3/7活性(圖13C及圖13D)之圖形表示。在圖13A中，在細胞用DMSO (圓)、化合物1 (三角形)、ADU-S100 (正方形)、化合物1及ADU-S100之組合(菱形)或星形孢菌素作為對照(倒置三角形)處理之後，描繪細胞匯合。相較於用單獨DMSO處理之細胞，用化合物1處理減少Renca細胞之匯合。用ADU-S100處理對Renca細胞之匯合無影響。相較於單獨的單一藥劑(化合物1或ADU-S100)時，化合物1及ADU-S100之組合進一步降低Renca細胞之匯合。將72小時處之此等資料描繪為圖13B中之條形圖。

在圖13C中，在細胞用DMSO (圓)、化合物1 (三角形)、ADU-S100 (正方形)、化合物1及ADU-S100之組合(菱形)或星形孢菌素(倒置三角形)處理之後，描繪凋亡蛋白酶3/7活性。相較於用DMSO對照處理之細胞，用化合物1處理Renca細胞增加凋亡蛋白酶3/7活性。用ADU-S100處理對凋亡蛋白酶3/7活性具有輕微影響。相較於單一藥劑處理，化合物1及ADU-S100之組合協同地增加凋亡蛋白酶3/7活性。將24小時處之此等資料描繪為圖13D中之條形圖。實例 21. 化合物 1 或化合物 2 增加 Me30966 黑色素瘤細胞中之 IFNB1 、 CCL5 及 CXCL10 表現，其藉由 siSTING 逆轉 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析

Me30966細胞經si SCR或si STING轉染。在48 h之後，細胞用DMSO或2 µM VPS34抑制劑(化合物1或化合物2)處理24 h。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

進行研究以測試化合物1 (化合物1)或化合物2 (化合物2)是否增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10mRNA表現，且 STING之siRNA基因減弱是否將逆轉Me30966黑色素瘤細胞中之效應。圖14A至圖14C為 IFNB1(圖14A)、 CCL5(圖14B)及 CXCL10(圖14C)之mRNA表現及化合物1 (第2組條形圖)或化合物2 (第3組條形圖)對 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之mRNA表現之作用的圖形表示。在Me30966黑色素瘤細胞中藉由加擾對照(si SCR，圓)或si STING(三角形)之siRNA基因減弱調節各組實驗。

在圖14A中，化合物1及化合物2增加 IFNB1mRNA表現(約5倍)，其si STING消除在圖14B中，化合物1及化合物2增加 CCL5mRNA表現(約10倍)，其藉由si STING消除。在圖14C中，化合物1及化合物2增加 CXCL10mRNA表現(約10倍)，其藉由si STING消除。實例 22. 化合物 1 或化合物 2 在 CT26 大腸直腸癌細胞中增加 CCL5 及 CXCL10 基因表現及蛋白分泌且增強內源性 STING 促效劑 cGAMP 之活性 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析及細胞介素分泌分析

CT26細胞用DMSO或VPS34抑制劑(5 µM 化合物1或10 µM 化合物2)以及10 mg/mL STING促效劑cGAMP (綠色條形圖)處理24小時。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

小鼠引子	正向引子序列	反向引子序列
Ccl5	GCTGCTTTGCCTACCTCTCC	TCGAGTGACAAACACGACTGC
Cxcl10	CCAAGTGCTGCCGTCATTTTC	GGCTCGCAGGGATGATTTCAA
Rps18 (管家基因)	AGTTCCAGCACATTTTGCGAG	TCATCCTCCGTGAGTTCTCCA

將細胞培養基在4℃下在1600 rpm下離心10 min且將獲得之上清液儲存於-80℃下。使用以下Meso Scale Discovery (MSD)分析定量細胞介素含量：小鼠U-PLEX RANTES/CCL5 (#K152A2K)及U-PLEX IP-10/CXCL10 (#K152UFK)。在SECTOR Quickplex成像儀上運行分析且使用Discovery Workbench 4.0版(MSD)進行分析。

進行研究以測試化合物1或化合物2是否單獨及與內源性STING促效劑cGAMP組合增加 CCL5及 CXCL10基因表現。圖15A至15D為 CCL5(圖15A)及 CXCL10(圖15B)之mRNA表現及CCL5 (圖15C)及CXCL10 (圖15D)之蛋白分泌的圖形表示，在CT26大腸直腸癌細胞(第一組條形圖)中其用培養基對照(第一個條形圖，圓)、化合物1 (第2個條形圖，三角形)、化合物2 (第3個條形圖，正方形)、cGAMP (第4個條形圖，圓)、化合物1+cGAMP之組合(第5個條形圖，三角形)及化合物2+cGAMP之組合(第6個條形圖，正方形)處理。

在圖15A中，化合物1、化合物2及cGAMP增加CT26中之 CCL5mRNA表現，其藉由化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理進一步協同地增加。在圖15B中，化合物1、化合物2及cGAMP增加CT26細胞中之 CXCL10mRNA表現，其藉由化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理協同地增加。在圖15C中，化合物1、化合物2及cGAMP增加CT26細胞中之CCL5蛋白分泌，其藉由化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理並未顯著地進一步增強。在圖15D中，化合物1、化合物2及cGAMP增加CT26細胞中之CXCL10蛋白分泌，其藉由化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理進一步協同地增加。實例 23. 化合物 1 或化合物 2 在 4T1 乳癌細胞中增加 CCL5 及 CXCL10 基因表現及蛋白分泌且增強內源性 STING 促效劑 cGAMP 之活性 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析及細胞介素分泌分析

4T1細胞用DMSO或VPS34抑制劑(5 µM 化合物1或10 µM 化合物2)以及10 mg/mL STING促效劑cGAMP (綠色條形圖)處理24小時。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

進行研究以測試除增強內源性STING促效劑cGAMP之作用以外，化合物1或化合物2是否單獨及與STING促效劑ADU-S100組合增加CCL5及CXCL10基因表現。圖15A至15D為用培養基對照(第一個條形圖，圓)、化合物1 (第2個條形圖，三角形)、化合物2 (第3個條形圖，正方形)、cGAMP (第4個條形圖，圓)、化合物1+cGAMP之組合(第5個條形圖，三角形)及化合物2+cGAMP之組合(第6個條形圖，正方形)處理之4T1細胞(第二組條形圖)中的CCL5 (圖15A)及CXCL10 (圖15B)之mRNA表現及CCL5 (圖15C)及CXCL10 (圖15D)之蛋白分泌的圖形表示。

在圖15A中，化合物1、化合物2及cGAMP增加4T1細胞中之 CCL5mRNA表現，其藉由化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理進一步協同地增加。在圖15B中，化合物1、化合物2及cGAMP增加4T1細胞中之 CXCL10mRNA表現，其藉由化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理進一步協同地增加。在圖15C中，化合物1、化合物2及cGAMP增加4T1細胞中之CCL5蛋白分泌，其藉由化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理並未進一步增強。在圖15D中，化合物1、化合物2及cGAMP增加4T1細胞中之CXCL10蛋白分泌，其藉由化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理進一步協同地增加。實例 24. 化合物 1 在 YUMM 1.7 黑色素瘤細胞中增加 CCL5 及 CXCL10 基因表現及蛋白分泌且增強內源性 STING 促效劑 cGAMP 之活性 定量反轉錄酶聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 分析及細胞介素分泌分析

YUMM1.7細胞用DMSO或VPS34抑制劑(5 µM 化合物1或10 µM 化合物2)以及10 mg/mL STING促效劑cGAMP (綠色條形圖)處理24小時。細胞用PBS洗滌且根據製造商之方案使用PureLink RNA套組(#12183018A，Thermo Fisher Scientific)分離RNA。使用DNA結合管柱(RNeasy plus套組，#74134，Qiagen)及/或DNA酶處理(#12185010，Thermo Fisher Scientific)移除基因體DNA。使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific)定量RNA且將50 ng/μL RNA用於與SuperScript IV VILO Master Mix (#11756050，Thermo Fisher Scientific)進行cDNA合成。定量RT-PCR (qRT-PCR)係在CFX Connect RT-PCR系統(BioRad)上使用經稀釋之cDNA (1:25或1:12.5)、PowerUp SYBR Green Master Mix (#A25741，Thermo Fisher Scientific)及200 nM引子(參見下文)運行。使用ΔΔCT方法分析資料。結果為三次獨立實驗之平均值±SEM。

進行研究以測試化合物1或化合物2是否單獨及與內源性STING促效劑cGAMP組合增加CCL5及CXCL10基因表現。圖15A至15D為用培養基對照(第一個條形圖，圓)、化合物1 (第2個條形圖，三角形)、化合物2 (第3個條形圖，正方形)、cGAMP (第4個條形圖，圓)、化合物1+cGAMP之組合(第5個條形圖，三角形)及化合物2+cGAMP之組合(第6個條形圖，正方形)處理之YUMM細胞(第三組條形圖)中的 CCL5(圖15A)及 CXCL10(圖15B)之mRNA表現及CCL5 (圖15C)及CXCL10 (圖15D)之蛋白分泌的圖形表示。

在圖15A中，化合物1、化合物2及cGAMP增加YUMM細胞中之 CCL5mRNA表現，其藉由化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理進一步協同地增加。在圖15B中，化合物1及化合物2並未增加 CXCL10mRNA表現。cGAMP增加YUMM細胞中之 CXCL10mRNA表現。化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理導致 CXCL10mRNA表現協同增加。在圖15C中，化合物1、化合物2及cGAMP增加YUMM細胞中之CCL5蛋白分泌，其藉由化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理並未進一步增強。在圖15D中，化合物1、化合物2及cGAMP增加YUMM細胞中之CXCL10蛋白分泌，其藉由化合物1+cGAMP或化合物2+cGAMP之組合處理進一步協同地增加。實例 25. 化合物 1 減緩經活化之 STING 之降解 西方墨點分析

將B16-F10、CT26、DC2.4或Renca細胞以1×10 ⁶個細胞/孔接種於6孔盤中且培養隔夜。細胞用DMSO、10 μg/mL ADU-S100、2 µM 化合物1或組合處理圖中所指示之時間。將細胞在PBS中洗滌且在4℃下在含有蛋白酶抑制劑混合物(#78401，Pierce)、磷酸酶抑制劑(#78420，Pierce)及0.5M EDTA溶液(#1861276，Thermo Fisher)之RIPA緩衝液(#89901，Pierce)中溶解10 min。在4℃下在21000 rpm下離心10 min之後，獲得上清液，且使用BCA分析(#23225，Thermo Fisher)對蛋白質濃度進行定量。將等量物與樣本還原劑(#NP0009，Thermo Fisher)及LDS樣本緩衝液(#NP0007，Thermo Fisher)混合，在負載於10% Bis-Tris Midi凝膠上之前在90℃下加熱15 min。將蛋白質轉移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。將膜在RT下在含有5% BSA之1×TBS溶液中阻斷1 h，在TBS-T中洗滌且用在4℃下振盪隔夜之初級抗體進行探測。在TBS-T中洗滌之後，將膜在RT下在Intercept阻斷緩衝液(#927-70001，LI-COR)中與IRDye 800CW山羊抗兔(#926-32211，LI-COR，1:10,000稀釋)二級抗體一起培育1 h。在TBS-T中洗滌之後，使用Odyssey CLx (LI-COR)對膜進行成像。使用Image Studio軟體5.2.5版(LI-COR)對譜帶強度進行定量。

抗體	稀釋	稀釋劑 ( 於 TBS-Tween 中 )	目錄編號	供應商
STING	1:1000	含5% BSA之1×TBS阻斷緩衝液	13647S	Cell Signaling Technology
黏著斑蛋白(Vinculin)	1:3,000	含5% BSA之1×TBS阻斷緩衝液	219649	Abcam

THP-1 雙重報導子分析

THP1-Dual™細胞株係購自InvivoGen (WT (thpd-nfis)及STING-KO (thpd-kostg))且如製造商所建議在補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS) (Gibco A38400-02)及1×青黴素-鏈黴素-麩醯胺酸(Gibco 10378-016)之RPMI培養基(Gibco 22400-071)中培養。使用100 μg/ml Normocin™ (InvivoGen ant-nr-1)、10 μg/ml殺稻瘟菌素(blasticidin) (InvivoGen ant-bl-05)及100 μg/ml之Zeocin™ (InvivoGen ant-zn 05)每隔一代用選擇性抗生素處理細胞。THP1-Dual™細胞(野生型或STING-KO)以1.5×105個細胞/孔接種於96孔盤中。細胞用DMSO、5 μg/mL ADU-S100、2 µM 化合物1或2或組合處理隔夜。第二天，將來自經處理之細胞的10µL培養基與50 uL QUANTI-Luc™Gold (Invivogen rep-qlcg2)混合在白色96孔盤(Thermo Scientific 9502887)中，以使用盤讀取器經由螢光素酶信號量測干擾素敏感性反應元件(ISRE)啟動子活性。為量測NF-кB啟動子活性，將來自經處理之細胞的10 µL培養基與90 µL QUANTI-Blue™ (Invivogen rep-qbs3)混合在白色96孔盤(Corning-Costar 3610)中，接著在37℃下培育一小時。接著使用盤讀取器在640nm波長下偵測來量測信號。

進行此研究以鑑別STING促效劑及VPS34抑制劑之組合是否由於多個癌細胞株中活化STING之降解延遲而使STING之活化增強。圖16A為西方墨點法之影像，其中泳道1展示STING蛋白質之基線含量(0 min)。在分別用ADU-S100、化合物1或組合處理之30 min處係泳道2、3及4。在分別用ADU-S100、化合物1或組合處理之60 min處係泳道5、6及7。在分別用ADU-S100、化合物1或組合處理之90 min處係泳道8、9及10。在分別用ADU-S100、化合物1或組合處理之120 min處係泳道11、12及13。在分別用ADU-S100、化合物1或組合處理之150 min處係泳道14、15及16。在分別用ADU-S100、化合物1或組合處理之180 min處係泳道17、18及19。相較於用單獨的ADU-S100處理之細胞，STING (磷酸化的活化STING)之較高頻帶在用組合處理之細胞中並未快速降解(比較泳道13、16及19 (藉由箭頭鑑別)與泳道11、14或17)。圖16B為化合物1、化合物2、ADU-S100或化合物1+ADU-S100或化合物2+ADU-S100之組合在活化THP-1雙重報導細胞中之報導子中的作用的圖形表示。THP-1雙重報導細胞係藉由穩定整合兩個誘導性報導子構築體而衍生自人類THP-1細胞。此等報導分子經由干擾素敏感性反應元件(ISRE) (QUANTI-Luc)或NFκB活性(QUANTI-Blue)讀出干擾素活性。ADU-S100刺激ISRE活性(左側條形圖，淡灰色)及NFκB活性(右側條形圖，深灰色)且添加化合物1或化合物2增加表明與VPS34抑制之相加作用的兩種信號。圖16C為在野生型THP-1雙重報導細胞或缺失STING基因之THP-1雙重報導細胞(未產生STING蛋白質)中，化合物1、化合物2、ADU-S100或化合物1+ADU-S100或化合物2+ADU-S100之組合在刺激CCL5 (左圖)、CXCL10 (中間圖)或IFN　 (右圖)之分泌中的作用的圖形表示。ADU-S100刺激野生型THP-1雙重報導細胞中之CCL5、CXCL10及IFN　，且與化合物1或化合物2之組合增強該反應(淡灰色條形圖)。然而，在THP-1雙重報導子STING基因敲除細胞(深灰色條形圖)中幾乎不分泌CCL5、CXCL10或IFN　，從而證實化合物介導之細胞介素分泌的STING依賴性。實例 26. B16-F10 腫瘤之活體內研究。

攜帶B16-F10腫瘤之C57BI/6小鼠用媒劑或經口 (p.o.)20 mg/kg 化合物1 (自第7天至第16天的每一天)以及PBS或 腫瘤內 (i.t.)10 µg ADU-S100 (在第9天、第11天、第13天及第15天)處理。圖17A展示小鼠中之B16-F10腫瘤之腫瘤生長曲線。圖17B展示針對所研究之多種處理的B16-F10腫瘤攜帶小鼠之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)小鼠存活率曲線。資料展示化合物1使B16-F10腫瘤對於 活體內STING促效劑處理敏感。 等效物

儘管特定實施例已加以論述，但上述說明書為例示性且非限制性的。實施例之許多變化形式將為熟習此項技術者在審閱本說明書時顯而易知。所揭示內容之完整範疇以及其等效方案及本說明書以及該等變化形式之完整範疇應參照申請專利範圍來確定。

除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中所使用之表示組分數量、反應條件等之所有數字均應在所有情況下理解為由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則本說明書及所附申請專利範圍中所說明之數值參數為可視試圖獲得之所需特性而變化之近似值。

圖 1展示在A-498及786-O細胞中，化合物1及化合物2增加 IFNB1、 IRF1、 IRF7及 IRF9之mRNA表現。

圖 2展示在A-498及786-O細胞中，用化合物1處理增加STAT1之磷酸化，其藉由α-IFNAR2逆轉。

圖 3A 及圖 3B展示在A-498及786-O細胞中，藉由化合物1及2調節STING路徑內及STING路徑下游之蛋白質以及彼等蛋白質之siRNA減弱的作用。

圖 4A 及圖 4B展示在A-498及786-O細胞中，化合物1及化合物2增加 IFNB1、 IRF7、 CCL5及 CXCL10之mRNA表現，其藉由si STING及si CGAS逆轉。

圖 5A 及圖 5B展示化合物1及化合物2增加CCL5及CXCL10之分泌，其藉由si STING及si CGAS逆轉。

圖 6A 及圖 6B展示在A-498細胞中， VPS34之siRNA減弱增加STING、pIRF3、STAT1及pSTAT1且 STING或 CGAS之基因減弱逆轉此效應。

圖 7A 、圖 7B 、圖 7C 及圖 7D展示在A-498細胞中， VPS34之siRNA減弱增加 IFNB1、 IRF7、 CCL5及 CXCL10之mRNA表現且 STING或 cGAS之減弱逆轉此效應。

圖 8A 、圖 8B 及圖 8C展示在A-498細胞中， VPS34之siRNA減弱增加IFNβ、CCL5及CXCL10蛋白質之分泌且 STING或 CGAS之基因減弱逆轉此效應。

圖 9A 及圖 9B展示在A-498及786-O細胞中，相較於單一藥劑處理，化合物1及化合物2與STING促效劑ADU-S100之組合增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之基因表現。

圖 10A及 10B展示在A-498及786-O細胞中，相較於單一藥劑處理，化合物1及化合物2與STING促效劑ADU-S100之組合增加IFNβ、CCL5及CXCL10之分泌。

圖 11A 、圖 11B 及圖 11C展示在Renca細胞中，化合物1與STING促效劑ADU-S100之組合增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之mRNA表現，其藉由 STING之減弱逆轉。

圖 12A 、圖 12B 及圖 12C展示在B16-F10細胞中，化合物1及化合物2與STING促效劑ADU-S100之組合增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之mRNA表現。

圖 13A 、圖 13B 、圖 13C 及圖 13D展示在Renca細胞中，化合物1單獨及與STING促效劑ADU-S100之組合觸發凋亡蛋白酶依賴性細胞凋亡。

圖 14A 、圖 14B 及圖 14C展示在Me30966黑色素瘤細胞中，化合物1及化合物2增加 IFNB1、 CCL5及 CXCL10之mRNA表現，其藉由 STING之siRNA減弱逆轉。

圖 15A 、圖 15B 、圖 15C 及圖 15D展示在CT26、4T1及YUMM癌細胞株中，化合物1及化合物2藉由增加CCL5及CXCL10之mRNA表現及蛋白質分泌而增強內源性STING促效劑cGAMP之活性。

圖 16A展示在B16F10、CT26、DC2.4及Renca細胞株中，ADU-S100與化合物1之組合使活化STING之降解延遲。圖 16B展示在THP-1報導體細胞株中，當相較於單獨的單一藥劑時，ADU-S100與化合物1或化合物2之組合使干擾素敏感性反應元件(ISRE)及NFκB活性增加。圖 16C展示THP-1細胞株中之ISRE及NFκB活性增加為STING依賴型。

圖 17A展示化合物1及ADU-S100在B16-F10攜帶腫瘤之小鼠中的 活體內研究的腫瘤生長曲線。圖 17B展示化合物1及ADU-S100在B16-F10攜帶腫瘤之小鼠中的 活體內研究的卡本-麥爾小鼠存活率曲線。

Claims

一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含： (i) 向該患者投與治療有效量之由式I表示之化合物：
式 I或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： R ¹、R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； A表示：
；
為單鍵或雙鍵； X係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ⁵、NCOR ⁵、NCOR ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵； Y係選自由以下組成之群：N、CH及C，條件為當Y為CH時，
為單鍵； n係選自1、2、3及4； R ⁴係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ⁶、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆雜環基、C ₁-C ₃氰基烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個R ⁷取代； R ⁵係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃氟烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基； R ⁶係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基； R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、雜環基、苯基及單環雜芳基，其中該雜環基、該苯基及該單環雜芳基視情況經一個或兩個R ⁸取代；及各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；及 (ii)向該患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與單獨的該化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與該治療有效量之該STING促效劑及該化合物使該患者中之該至少一種趨化介素之表現量增加。
一種上調細胞中之至少一種趨化介素的方法，其包含：使該細胞樣本與以下各者接觸： (i)由以下表示之化合物：
式 I或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： R ¹、R ²及R ³獨立地選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； A表示：
；
為單鍵或雙鍵； X係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ⁵、NCOR ⁵、NCOR ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵； Y係選自由以下組成之群：N、CH及C，條件為當Y為CH時，
為單鍵； n係選自1、2、3及4； R ⁴係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ⁶、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆雜環基、C ₁-C ₃氰基烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經一或多個R ⁷取代； R ⁵係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃氟烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基； R ⁶係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N-C ₁-C ₃烷胺基、N.N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基； R ⁹係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、雜環基、苯基及單環雜芳基，其中該雜環基、該苯基及該單環雜芳基視情況經一個或兩個R ⁸取代；及各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；其量足以誘導該細胞之I型干擾素反應；及 (ii) STING促效劑，其量足以增加該細胞中之該至少一種趨化介素之表現量。
如請求項1或2之方法，其中R1為H。
如請求項1至3中任一項之方法，其中R2為H。
如請求項1至4中任一項之方法，其中R3為C1-C3烷基。
如請求項1至5中任一項之方法，其中A為哌啶基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R4為C1-C3鹵烷基。
如請求項1或2之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-(N-
啉基)-6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-(N-
啉基)-6-(2-苯基吡咯啶-1-基)吡啶-2-酮；4-(N-
啉基)-6-[(2S)-2-苯基吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(N-
啉基)-6-[(2R)-2-苯基吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-[2-(3-吡啶基)吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-1-[4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]吡咯啶-2-甲醯胺；6-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-環己基吡咯啶-1-基)-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[2-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(1-乙基吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(5-甲基-2-呋喃基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-[3-(二甲胺基)苯基]吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-(3-苯基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-(1-側氧基-1,4-硫雜環己烷-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(1,1-二側氧基-1,4-硫雜環己烷-4-基)-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-乙醯基哌
-1-基)-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-(4-甲基-2-苯基-哌
-1-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-環丙基
啉-4-基)-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-1H--吡啶-2-酮；6-[2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-環丙基苯基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[2-(2-吡啶基)吡咯啶-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-(2-噻唑-2-基吡咯啶-1-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(5-甲基異
唑-3-基)吡咯啶-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；1-甲基-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(3-甲氧苯基)-1-哌啶基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H吡啶-2-酮；6-[4-(5-氟吡啶-3-羰基)-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[2-(4-氟苯基)乙醯基]-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[4-(四氫呋喃-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及立體異構體。
一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與： (i) 治療有效量之由式II表示之化合物
式 II或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： R ¹係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該芳基及該雜芳基為單環或雙環，且芳基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立出現之取代基取代，該取代基選自由R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸組成之群； R ²、R ³、R ⁴中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、-NHSO ₂R ⁹、羥基、苯基及單環雜芳基；及 R ⁹係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；及 (ii)治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與單獨的該化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與該治療有效量之該STING促效劑及該化合物使該患者中之該至少一種趨化介素之表現量增加。
一種上調細胞中之至少一種趨化介素的方法，其包含：使該細胞樣本與以下各者接觸： (i)由以下表示之化合物：
式 II或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： R ¹係選自由芳基及雜芳基組成之群，其中該芳基及該雜芳基為單環或雙環，且芳基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立出現之取代基取代，該取代基選自由R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸組成之群； R ²、R ³、R ⁴中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； R ⁵、R ⁶、R ⁷及R ⁸中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、-NHSO ₂R ⁹、羥基、苯基及單環雜芳基；及 R ⁹係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；其量足以誘導該細胞之I型干擾素反應；及 (ii) STING促效劑，其量足以增加該細胞中之該至少一種趨化介素之表現量。
如請求項9或10之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：6-(2-氯苯基)-4-(N-
啉基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(N-
啉基)-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基
啉-4-基)吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-嘧啶-5-基-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-(2-苯基苯基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯-5-氟-苯基)-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-(鄰甲苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-呋喃基)-4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-(4-甲基-3-噻吩基)-1H-吡啶-2-酮；N-[2-[4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]苯基]甲磺醯胺；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-(4-(甲基磺醯基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-[4[4-[(3R)-3-甲基
啉-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)]苯磺醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及立體異構體。
一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與： (i) 治療有效量之由式III表示之化合物：
式 III或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： X係選自N及CR ¹； R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、氰基、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基及C ₁-C ₃烷基； R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現之R ⁴取代；各R ⁴獨立地選自由以下組成之群：COR ⁵、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-吖呾基、NHSO ₂R ⁶、SO ₂R ⁷、羥基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₆鹵烷基； R ⁵係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基； R ⁶係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：R ⁸、C ₁-C ₆烷基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁹取代；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基及C ₁-C ₃烷基； A為
； R ¹⁰係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹¹、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、苯基及雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹²取代，條件為當R ¹⁰為苯基或雜芳基時，則X為N或CH；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基； Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹³、NCOR ⁷、NCOOR ¹⁴、NSO ₂R ⁷、NCOCH ₂R ⁷、O及一鍵； R ¹²係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N -C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基； R ¹³係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基；及 R ¹⁴係選自R ⁸、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；及 (ii)治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與單獨的該化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與該治療有效量之該STING促效劑及該化合物使該患者中之該至少一種趨化介素之表現量增加。
一種上調細胞中之至少一種趨化介素的方法，其包含：使該細胞樣本與以下各者接觸： (i)由以下表示之化合物：
式 III或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： X係選自N及CR ¹； R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、氰基、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基及C ₁-C ₃烷基； R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現之R ⁴取代；各R ⁴獨立地選自由以下組成之群：COR ⁵、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-吖呾基、NHSO ₂R ⁶、SO ₂R ⁷、羥基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₆鹵烷基； R ⁵係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基； R ⁶係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：R ⁸、C ₁-C ₆烷基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ⁸獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁹取代；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基及C ₁-C ₃烷基； A為
； R ¹⁰係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹¹、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、苯基及雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹²取代，條件為當R ¹⁰為苯基或雜芳基時，則X為N或CH；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基； Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹³、NCOR ⁷、NCOOR ¹⁴、NSO ₂R ⁷、NCOCH ₂R ⁷、O及一鍵； R ¹²係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、鹵素、N -C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基及C ₁-C ₃烷氧基； R ¹³係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基；及 R ¹⁴係選自R ⁸、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁸取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；及其量足以誘導該細胞之I型干擾素反應；及 (ii) STING促效劑，其量足以增加該細胞中之該至少一種趨化介素之表現量。
如請求項12或13之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-甲基-4-吡啶基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(N-
啉基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(2-
唑-5-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-[2-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲腈；4-(2-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲腈；4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；4-(6-(2-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-N-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。
如請求項12或13之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-甲基-4-吡啶基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-苯基吡咯啶-1-基)-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(N-
啉基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(2-
唑-5-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-4-[2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1 H-吡啶-2-酮；4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-[2-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡啶-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。
一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含： (i) 向該患者投與治療有效量之由式IV表示之化合物：
式 IV或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： X係選自-C(=O)-及一鍵； R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷氧基甲基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基，條件為當R ¹係選自由C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基組成之群時，則X為C=O； R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現之取代基取代，該取代基獨立地選自由R ⁴、R ⁵、R ⁶及R7組成之群；各R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、1-吖呾基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基； R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二-C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中各苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； A為：
； R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵基、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基； R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基； Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂ _、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵； R ¹⁴係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；及 R ¹⁵係選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；及 (ii)向該患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與單獨的該化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與該治療有效量之該STING促效劑及該化合物使該患者中之該至少一種趨化介素之表現量增加。
一種上調細胞中之至少一種趨化介素的方法，其包含：使該細胞樣本與以下各者接觸： (i)由以下表示之化合物：
式 IV或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： X係選自-C(=O)-及一鍵； R ¹係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₃-C ₆環鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷氧基甲基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基，條件為當R ¹係選自由C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基組成之群時，則X為C=O； R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及單環雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現之取代基取代，該取代基獨立地選自由R ⁴、R ⁵、R ⁶及R7組成之群；各R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、1-吖呾基、C ₁-C ₆鹵烷基、胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基； R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二-C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中各苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； A為：
； R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵基、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基； R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基； Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂ _、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵； R ¹⁴係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；及 R ¹⁵係選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；及其量足以誘導該細胞之I型干擾素反應；及 (ii) STING促效劑，其量足以增加該細胞中之該至少一種趨化介素之表現量。
如請求項16或17之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；4-(2-胺基-4-吡啶基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-胺基-4-吡啶基)-6-(2-氯苯基)-1H-吡啶-2-酮；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]環丙烷甲醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(4-甲基-3-吡啶基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-(3-環丙基
啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(2-甲基-3-吡啶基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[4-(三氟甲基)-3-噻吩基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；1,1-二甲基-3-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]脲；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]吡咯啶-1-甲醯胺；N-[4-[2-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯啶-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及立體異構體。
如請求項16或17之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-(2-胺基-4-吡啶基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-胺基-4-吡啶基)-6-(2-氯苯基)-1H-吡啶-2-酮；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]-2-甲氧基乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]環丙烷甲醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-(4-甲基-3-吡啶基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(4-甲基-3-吡啶基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-(3-環丙基
啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-(3-環丙基
啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；3-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]-1,1-二甲基-脲；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]吡咯啶-1-甲醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及立體異構體。
如請求項16或17之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；4-(2-胺基-4-吡啶基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-胺基-4-吡啶基)-6-(2-氯苯基)-1H-吡啶-2-酮；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]環丙烷甲醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(2-氯苯基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-(4-甲基-3-吡啶基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-側氧基-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-側氧基-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]胺基甲酸甲酯；N-[4-[2-(3-環丙基
啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；N-[4-[2-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-6-側氧基-1H-吡啶-4-基]-2-吡啶基]乙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及立體異構體。
一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含： (i) 向該患者投與治療有效量之由式V表示之化合物：
式 V或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： R ¹係選自苯基及單環5至6員雜芳基，其中苯基及單環5至6員雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基及N,N-二C ₁-C ₃烷胺基； R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷； R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、吖呾、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基； R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基； A為
； R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基； R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵； R ¹⁴係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；及 R ¹⁵係選自R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；及 Z係選自CH及N；及 (ii)向該患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與單獨的該化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與該治療有效量之該STING促效劑及該化合物使該患者中之該至少一種趨化介素之表現量增加。
一種上調細胞中之至少一種趨化介素的方法，其包含：使該細胞樣本與以下各者接觸： (i)由以下表示之化合物：
式 V或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： R ¹係選自苯基及單環5至6員雜芳基，其中苯基及單環5至6員雜芳基中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基及N,N-二C ₁-C ₃烷胺基； R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；R ³係選自由以下組成之群：A、苯基及單環雜芳基，其中苯基及雜芳基中之每一者視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷； R ⁴、R ⁵、R ⁶及R ⁷中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、吖呾、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、NHSO ₂R ⁸、SO ₂R ⁹及羥基； R ⁸係選自C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；各R ⁹獨立地選自由以下組成之群：R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；各R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、苯甲基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ¹¹取代；各R ¹¹獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₃烷基、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基； A為
； R ¹²係選自由以下組成之群：H、鹵素、COR ¹³、C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃氰烷基及C ₁-C ₃鹵烷基； R ¹³係選自由以下組成之群：C ₁-C ₃烷氧基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基及1-吖呾基；Y係選自由以下組成之群：CH ₂、S、SO、SO ₂、NR ¹⁴、NCOR ⁹、NCOOR ¹⁵、NSO ₂R ⁹、NCOCH ₂R ⁹、O及一鍵； R ¹⁴係選自H、C ₁-C ₃鹵烷基、C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷基及C ₃-C ₆環烷基；及 R ¹⁵係選自R ¹⁰、C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ¹⁰取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代；及 Z係選自CH及N；及其量足以誘導該細胞之I型干擾素反應；及 (ii) STING促效劑，其量足以增加該細胞中之該至少一種趨化介素之表現量。
如請求項21或22之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(2-氯苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(N-
啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-(
唑-2-基胺基)-4-吡啶基]-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基噻唑-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基噻唑-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-甲基-3-吡啶基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)am4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(1-甲基咪唑-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)苯基吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。
如請求項21或22之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(2-氯苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(N-
啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-甲基-3-吡啶基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)am4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(3-環丙基
啉-4-基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。
如請求項21或22之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(2-氯苯基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(3-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-(N-
啉基)-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[2-(三氟甲基)-1-哌啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(2-苯胺基嘧啶-4-基)-6-[3-(三氟甲基)
啉-4-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-乙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；6-(4-甲基-3-吡啶基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-6-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶基]-1H-吡啶-2-酮；6-(2-氯苯基)-4-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-吡啶]-1H-吡啶-2-酮，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。
一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含： (i) 向該患者投與治療有效量之由式VI表示之化合物：
式 VI或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： R ¹係選自C ₁-C ₃烷基及環丙基；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； A係選自：
；各R ³獨立地選自由以下組成之群：R ⁶、C ₁-C ₆烷基、胺基N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁶取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代； R ⁴係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基及苯基，其中苯基視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、甲氧基、二甲胺基、三氟甲氧基、三氟甲基及環丙基； R ⁵係選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₆環烷基；各R ⁶獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁷取代；及各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵素、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；及 (ii)向該患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與單獨的該化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與該治療有效量之該STING促效劑及該化合物使該患者中之該至少一種趨化介素之表現量增加。
一種上調細胞中之至少一種趨化介素的方法，其包含：使該細胞樣本與以下各者接觸： (i)由以下表示之化合物：
式 VI或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體，其中： R ¹係選自C ₁-C ₃烷基及環丙基；R ²係選自由以下組成之群：H、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基； A係選自：
；各R ³獨立地選自由以下組成之群：R ⁶、C ₁-C ₆烷基、胺基N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基，其中C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一個出現的R ⁶取代，且C ₁-C ₆烷基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基中之每一者視情況經一或多個獨立出現的鹵素取代； R ⁴係選自由以下組成之群：C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆環烷基及苯基，其中苯基視情況經一或多個出現的取代基取代，該取代基獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、甲氧基、二甲胺基、三氟甲氧基、三氟甲基及環丙基； R ⁵係選自由以下組成之群：鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基及C ₃-C ₆環烷基；各R ⁶獨立地選自由以下組成之群：苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基，其中苯基、單環雜芳基、C ₃-C ₆環烷基及雜環基中之每一者視情況經一或多個出現的R ⁷取代；及各R ⁷獨立地選自由以下組成之群：鹵素、胺基、N-C ₁-C ₃烷胺基、N,N-二C ₁-C ₃烷胺基及C ₁-C ₃烷氧基C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基、C ₁-C ₃鹵烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₃鹵烷基及C ₁-C ₃烷基；其量足以誘導該細胞之I型干擾素反應；及 (ii) STING促效劑，其量足以增加該細胞中之該至少一種趨化介素之表現量。
如請求項26或27之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-(3-甲基
啉-4-基)-6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯基]-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基
啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)哌
-1-磺醯胺；6-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-環丙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3--4-基)-6-[4-(1-哌啶基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-[4-(N-
啉基)磺醯基-2-(三氟甲基)-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(1,2-二甲基咪唑-4-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(1-甲基環丙基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基
啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)苯磺醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。
如請求項26或27之方法，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-(3-甲基
啉-4-基)-6-[4-甲基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(4-氟苯基)甲基磺醯基]-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-[(5-氟-3-吡啶基)磺醯基]-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-[4-四氫呋喃-3-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-[4-吡咯啶-1-基磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；N,N-二甲基-4-[4-(3-甲基
啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-2-基]-3-(三氟甲基)哌
-1-磺醯胺；6-[4-(2-甲氧基乙基磺醯基)-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；6-[4-(4-氟苯基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-4-(3-甲基
啉-4-基)-1H-吡啶-2-酮；4-(3-甲基
啉-4-基)-6-[4-(2-甲基吡唑-3-基)磺醯基-2-(三氟甲基)哌
-1-基]-1H-吡啶-2-酮；及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體及互變異構體。
如請求項1至29中任一項之方法，其中該至少一種趨化介素係選自由CCL5及CXCL10組成之群。
如請求項1、3至9、11至12、14至16、18至21、23至26及28至29中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：胃腸道基質瘤、食道癌、胃癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、膀胱癌、頭癌、頸癌、尿道上皮癌、子宮癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤、子宮頸癌、轉移至骨骼之癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、白血病及大腸直腸癌。
如請求項2至8、10至11、13至15、17至20、22至25及27至29中任一項之方法，其中該癌細胞屬於選自由以下組成之群的癌症：胃腸道基質瘤、食道癌、胃癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、膀胱癌、頭癌、頸癌、尿道上皮癌、子宮癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉瘤、肉瘤、多發性骨髓瘤、子宮頸癌、轉移至骨骼之癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、白血病及大腸直腸癌。
如請求項31或32之方法，其中該癌症係選自由腎癌及黑色素瘤組成之群。
如請求項31至33中任一項之方法，其中該腎癌為腎細胞癌。
如請求項34之方法，其中該腎細胞癌係透明細胞腎細胞癌。
如請求項1至35中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與額外治療劑。
如請求項36之方法，其中該額外治療劑係選自由以下組成之群：PD-1路徑拮抗劑、TIM-3路徑拮抗劑、Vista路徑拮抗劑、BTLA路徑拮抗劑、LAG-3路徑拮抗劑、TIGIT路徑拮抗劑及CTLA4路徑拮抗劑。
一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含： (i) 用於誘導該患者中之癌細胞中之I型干擾素反應的方式；及 (ii) 向該患者投與治療有效量之STING促效劑；其中相較於向該患者投與該化合物所引起的至少一種趨化介素之表現量的任何增加，投與該治療有效量之該STING促效劑使該患者中之該至少一種趨化介素之表現量增加。
如請求項1至38中任一項之方法，其中該STING促效劑係選自由以下組成之群：5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、ADU-S100、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、GSK3745417、SB-11285、BI1387446 (BI-STING)、E7766、TAK-676、SNX281、SYNB1891、JNJ-67544412、JNJ-6196、GSK532、TTI-10001、ALG-031048、MSA-1、MSA-2、CRD-5500、MV-626、SR-8314、SR-8291、SR8541A、SR-717、STING抗體-藥物共軛物(ADC)及IMSA-101，及其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至38中任一項之方法，其中該STING促效劑係選自由以下組成之群：ADU-S100、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、GSK3745417、SB-11285、BI1387446 (BI-STING)、E7766、TAK-676、SNX281、SYNB1891及IMSA-101，及其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至40中任一項之方法，其中該STING促效劑係選自ADU-S100及其醫藥學上可接受之鹽。