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TW202329936A - 抗體-藥物結合物與parp1選擇性抑制劑之組合 - Google Patents

抗體-藥物結合物與parp1選擇性抑制劑之組合 Download PDF

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TW202329936A
TW202329936A TW111144053A TW111144053A TW202329936A TW 202329936 A TW202329936 A TW 202329936A TW 111144053 A TW111144053 A TW 111144053A TW 111144053 A TW111144053 A TW 111144053A TW 202329936 A TW202329936 A TW 202329936A
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cancer
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parp1
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selective inhibitor
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TW111144053A
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English (en)
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馬修賽門 宋
傑洛米湯瑪斯 麥提爾二世
伊麗莎貝塔 里歐
亞恩 渥爾茲
泰瑞莎安琪拉 波伊亞
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英商阿斯特捷利康英國股份有限公司
日商第一三共股份有限公司
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Abstract

提供一種用以與PARP1選擇性抑制劑組合投予抗TROP2抗體-藥物結合物之醫藥產品。該抗TROP2抗體-藥物結合物係以下式(其中A表示與抗TROP2抗體的連結位置)表示的藥物-連接子經由硫醚鍵與抗TROP2抗體結合之抗體-藥物結合物。亦提供一種治療用途及方法，其中將該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑組合投予至受試者，

Description

抗體-藥物結合物與PARP1選擇性抑制劑之組合
本揭示係關於一種用以與PARP1選擇性抑制劑組合投予特定抗體-藥物結合物的醫藥產品，該抗體-藥物結合物具有經由連接子(linker)結構與抗TROP2抗體結合的抗腫瘤藥物；並關於一種治療用途及方法，其中將該特定抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑組合投予至受試者。
酵素之聚(ADP-核糖)聚合酶(Poly (ADP-ribose) polymerase；PARP)家族在許多細胞過程中扮演重要角色，諸如複製、重組、染色質重塑及DNA損傷修復(O'Connor MJ, Mol Cell (2015) 60(4), 547-560)。單股斷裂及雙股斷裂作為DNA損傷的類型，各具有修復機制。若DNA損傷的類型為單股斷裂，將會通過鹼基切除修復，主要藉由PARP(聚[腺苷-5'-二磷酸(ADP)-核糖]聚合酶)作用於其上。若DNA損傷類型為雙股斷裂，將會通過同源重組修復，主要藉由BRCA、ATM、RAD51等作用於其上(Lord CJ, et al., Nature (2012) 481, 287-294)。
PARP1及PARP2為對於其在DNA損傷修復中的角色最被廣泛研究的PARP。PARP1藉由DNA損傷斷裂而被活化，並作用於催化將聚(ADP-核糖)(PAR)鏈加成到目標蛋白質。此轉譯後修飾已知為聚(ADP-核糖)化(PARylation)，作為將額外的DNA修復因子募集到DNA損傷處的媒介。在完成此募集角色後，PARP自動聚(ADP-核糖)化(auto-PARylation)觸發從DNA中釋放結合的PARP，以允許取用其他DNA修復蛋白質以完成修復。如此，PARP與損傷部位的結合、其催化活性以及其最終從DNA中的釋放皆為癌細胞對化學治療劑及放射線療法所引起的DNA損傷作出反應的重要步驟(Bai P., Mol Cell (2015) 58, 947–958)。
PARP家族酶之抑制已被用作藉由使互補DNA修復路徑失活而選擇性殺死癌細胞的策略。許多臨床前及臨床研究已證實，帶有BRCA1或BRCA2(藉由同源重組(homologous recombination；HR)參與雙股DNA斷裂(double-strand DNA break；DSB)修復的關鍵腫瘤壓制蛋白)之有害改變的腫瘤細胞，對DNA修復酶之PARP家族的小分子抑制劑為選擇性敏感的。此種腫瘤具有缺陷的同源重組修復(homologous recombination repair；HRR)路徑並且於生存上依賴PARP酶功能。儘管PARP抑制劑療法主要針對 BRCA突變的癌症，但PARP抑制劑已在非 BRCA突變腫瘤中進行臨床試驗，彼等腫瘤呈現同源重組缺陷(homologous recombination deficiency；HRD)(Turner N, Tutt A, Ashworth A. Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers. Nat Rev Cancer 2004;4: 814–9)。
PARP抑制劑係具有抑制PARP(特別是PARP1及PARP2)之功能因而阻止單股斷裂修復的藥物。已知包括乳癌及卵巢癌的一些癌症在雙股斷裂修復中有異常，並且針對此等癌症，PARP抑制劑係由於加成性致死(synthetic lethality)而已展現具有抗腫瘤作用(Benafif S, et al., Onco. Targets Ther. (2015) 8, 519-528；Fong PC, et al., N. Engl. J. Med. (2009) 361, 123-134；Fong PC, et al., J. Clin. Oncol. (2010) 28, 2512-2519；Gelmon KA, et al., Lancet Oncol. (2011) 12, 852-861)。
PARP抑制劑之例及其作用機制教示於例如WO 2004/080976。已知的PARP抑制劑包括奧拉帕尼(olaparib)(Menear KA, et al., J. Med. Chem. (2008) 51, 6581-6591)、盧卡帕尼(rucaparib)(Gillmore AT, et al., Org. Process Res. Dev. (2012) 16, 1897-1904)、尼拉帕尼(niraparib)(Jones P, et al., J. Med. Chem. (2009) 52, 7170-7185)、及他拉唑帕尼(talazoparib)(Shen Y, et al., Clin. Cancer Res. (2013) 19(18), 5003-15)。
咸信與非選擇性PARP抑制劑相比，對PARP1具有改善的選擇性之PARP抑制劑可能具有改善的功效及降低的毒性。亦咸信PARP1之選擇性強的抑制會導致PARP1在DNA上的捕獲，通過S期中複製叉的瓦解導致DNA雙股斷裂(DSB)。亦咸信PARP1-DNA捕獲係選擇性殺死具有HRD的腫瘤細胞之有效機制。
抗體-藥物結合物(antibody-drug conjugate；ADC)由與抗體結合的細胞毒性藥物所構成，可選擇性地將藥物遞送至癌細胞，因此可期待造成藥物在癌細胞內蓄積並殺死癌細胞(Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13；Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537；Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452；Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637；Burris HA., et al., J. Clin. Oncol. (2011) 29(4): 398-405)。
一種此種抗體-藥物結合物為達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan)，其係由靶向TROP2的抗體及依喜替康(exatecan)的衍生物所構成。尤其，WO 2015/098099及WO 2020/240467提供示例的靶向TROP2的抗體-藥物結合物之詳細說明，包括達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)。達妥伯單抗德魯替康已在多種腫瘤類型中顯示臨床功效，包括肺癌及乳癌。有確定抗TROP2抗體-藥物結合物的組合夥伴之需求，諸如達妥伯單抗德魯替康，以增強功效、增加治療反應的持久性、改善對患者的耐受性及/或降低劑量依賴性毒性。
儘管PARP抑制劑(諸如PARP1選擇性抑制劑)之抗TROP2抗體-藥物結合物(諸如達妥伯單抗德魯替康(DS-1062))、及抗體-藥物結合物與奧拉帕尼或其他PARP抑制劑之組合(WO 2020/122034)有治療潛力，但並無文獻公開描述證實組合使用靶向TROP2的抗體-藥物結合物與PARP1選擇性抑制劑的優異效果之試驗結果。
因此，仍然需要改善的治療組成物及方法，其可增強現有癌症治療劑的功效、增加治療反應的持久性、改善對患者的耐受性及/或降低劑量依賴性毒性。
已確認本揭示中使用的抗體-藥物結合物(一種抗TROP2抗體-藥物結合物，包括拓樸異構酶I抑制劑之衍生物依喜替康作為組分)當單獨投予時在某些癌症(諸如乳癌及肺癌)治療中呈現優異的抗腫瘤作用。此外，已確認PARP1抑制劑在某些癌症治療中呈現抗腫瘤作用。然而，期望提供一種藥物及治療，該藥物及治療可在癌症治療中獲得優異的抗腫瘤作用，諸如增強功效、增加治療反應的持久性及/或降低劑量依賴性毒性。
本揭示提供一種醫藥產品，其通過與PARP1選擇性抑制劑組合投予抗TROP2抗體-藥物結合物，可在癌症治療中呈現優異的抗腫瘤作用。本揭示亦提供一種治療用途及方法，其中將該抗TROP2抗體-藥物結合物與PARP1選擇性抑制劑組合投予至受試者。
具體而言，本揭示係關於下列[1]至[83]： [1]一種醫藥產品，其包含用於組合投予之抗TROP2抗體-藥物結合物及PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵與抗TROP2抗體結合之抗體-藥物結合物， 其中A表示與抗體的連結位置； [2]如[1]之醫藥產品，其中該PARP1選擇性抑制劑為以下式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： X 1及X 2係各自獨立地選自N及C(H)， X 3係獨立地選自N及C(R 4)，其中R 4為H或氟基， R 1為C 1-4烷基或C 1-4氟烷基， R 2係獨立地選自H、鹵素基、C 1-4烷基、及C 1-4氟烷基，且 R 3為H或C 1-4烷基， 惟： 當X 1為N，則X 2為C(H)，且X 3為C(R 4)， 當X 2為N，則X 1= C(H)，且X 3為C(R 4)，及 當X 3為N，則X 1及X 2皆為C(H)； [3]如[2]之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 3為C 1-4烷基； [4]如[3]之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 3為甲基； [5]如[2]至[4]中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 1為乙基； [6]如[1]之醫藥產品，其中該PARP1選擇性抑制劑為由下式(Ia)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中 R 1為C 1-4烷基， R 2係選自H、鹵素基、C 1-4烷基、及C 1-4氟烷基， R 3為H或C 1-4烷基，且 R 4為H； [7]如[6]之醫藥產品，其中，於式(Ia)中，R 2為H或鹵素基； [8]如[6]之醫藥產品，其中，於式(Ia)中，R 1為乙基，R 2係選自H、氯基及氟基，且R 3為甲基； [9]如[1]之醫藥產品，其中該PARP1選擇性抑制劑為以下式表示的AZD5305，亦稱為AZ14170049，或其醫藥上可接受的鹽， ； [10]如[1]至[9]中任一項之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3表示的胺基酸序列所組成的CDRH1 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基50至54]、由SEQ ID NO：4表示的胺基酸序列所組成的CDRH2 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基69至85]及由SEQ ID NO：5表示的胺基酸序列所組成的CDRH3 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基118至129]，且該輕鏈包含由SEQ ID NO：6表示的胺基酸序列所組成的CDRL1 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基44至54]、由SEQ ID NO：7表示的胺基酸序列所組成的CDRL2 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基70至76]及由SEQ ID NO：8表示的胺基酸序列所組成的CDRL3 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基109至117]； [11]如[10]之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至140]，且該輕鏈包含由SEQ ID NO：10表示的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至129]； [12]如[11]之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：12表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至470]，且該輕鏈由SEQ ID NO：13表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]； [13]如[11]之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至469]，且該輕鏈由SEQ ID NO：13表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]； [14]如[1]至[13]中任一項之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物中每個抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數在2至8的範圍內； [15]如[14]之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物中每個抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數在3.5至4.5的範圍內； [16]如[15]之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物為達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)； [17]如[1]至[16]中任一項之醫藥產品，其中該產品為包含該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑之組成物，用於同時投予； [18]如[1]至[16]中任一項之醫藥產品，其中該產品為包含該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑之組合製劑，用於依序或同時投予； [19]如[1]至[18]中任一項之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予； [20]如[19]之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次； [21]如[1]至[20]中任一項之醫藥產品，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予； [22]如[1]至[21]中任一項之醫藥產品，其中該產品係用於治療癌症； [23]如[22]之醫藥產品，其中該癌症係選自由下列所組成的群組的至少一種：乳癌、肺癌、大腸直腸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸基質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀上皮細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌(corpus uteri carcinoma)、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、骨肉瘤、肉瘤、子宮內膜癌、及黑色素瘤； [24]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為乳癌； [25]如[24]之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌(triple negative breast cancer)； [26]如[24]之醫藥產品，其中該乳癌為荷爾蒙受體(HR)陽性、HER2陰性乳癌； [27]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為肺癌； [28]如[27]之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌； [29]如[28]之醫藥產品，其中該非小細胞肺癌為具有可操作的基因體改變之非小細胞肺癌； [30]如[28]之醫藥產品，其中該非小細胞肺癌為不具有可操作的基因體改變之非小細胞肺癌； [31]如[27]之醫藥產品，其中該肺癌為小細胞肺癌； [32]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為大腸直腸癌； [33]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為胃癌； [34]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌； [35]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌； [36]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌； [37]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌； [38]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為膀胱癌； [39]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為膽道癌； [40]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為子宮頸癌； [41]如[23]之醫藥產品，其中該癌症為子宮內膜癌； [42]如[23]至[41]中任一項之醫藥產品，其中該癌症係缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性； [43]如[23]至[41]中任一項之醫藥產品，其中該癌症並非缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性； [44]如[23]至[41]中任一項之醫藥產品，其中該癌症對先前用PARP抑制劑的治療呈現抗性或難治性； [45]如[44]之醫藥產品，其中該先前的治療係用選自奧拉帕尼、盧卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼及維利帕尼(veliparib)的PARP抑制劑； [46]一種於治療癌症中使用的醫藥產品，其係如[1]至[21]中任一項所定義； [47]如[46]之使用的醫藥產品，其中該癌症係如[23]至[45]中任一項所定義； [48]一種抗TROP2抗體-藥物結合物或PARP1選擇性抑制劑在製造治療癌症之藥物之用途，該藥物用於組合投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑係如[1]至[16]中任一項所定義； [49]如[48]之用途，其中該癌症係如[23]至[45]中任一項所定義； [50]如[48]或[49]之用途，其中該藥物為包含該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑之組成物，用於同時投予； [51]如[48]或[49]之用途，其中該藥物為包含該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑之組合製劑，用於依序或同時投予； [52]如[48]至[51]中任一項之用途，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予； [53]如[52]之用途，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次； [54]如[48]至[53]中任一項之用途，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予； [55]一種於癌症治療中與PARP1選擇性抑制劑組合使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑係如[1]至[16]中任一項所定義； [56]如[55]之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該癌症係如[23]至[45]中任一項所定義； [57]如[55]或[56]之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該使用包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑； [58]如[55]至[57]中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予； [59]如[58]之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次； [60]如[55]至[59]中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予； [61]如[55]或[56]之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該使用包含同時投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑； [62]一種於受試者的癌症治療中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該治療包含分別、依序或同時投予i)該抗TROP2抗體-藥物結合物、及ii)PARP1選擇性抑制劑至該受試者，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑係如[1]至[16]中任一項所定義； [63]如[62]之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予； [64]如[63]之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次； [65]如[62]至[64]中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予； [66]一種於癌症治療中與抗TROP2抗體-藥物結合物組合使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑係如[1]至[16]中任一項所定義； [67]如[66]之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該癌症係如[23]至[45]中任一項所定義； [68]如[66]或[67]之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該使用包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑； [69]如[66]至[68]中任一項之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予； [70]如[69]之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次； [71]如[66]至[70]中任一項之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予； [72]如[66]或[67]之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該使用包含同時投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑； [73]一種於受試者的癌症治療中使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該治療包含分別、依序或同時投予i)該PARP1選擇性抑制劑、及ii)抗TROP2抗體-藥物結合物至該受試者，其中該PARP1選擇性抑制劑及該抗TROP2抗體-藥物結合物係如[1]至[16]中任一項所定義； [74]如[73]之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予； [75]如[74]之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次； [76]如[73]至[75]中任一項之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予； [77]一種治療癌症之方法，其包含組合投予如[1]至[16]中任一項所定義的抗TROP2抗體-藥物結合物及PARP1選擇性抑制劑至需要其之受試者； [78]如[77]之方法，其中該癌症係如[23]至[45]中任一項所定義； [79]如[77]或[78]之方法，其中該方法包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑； [80]如[77]至[79]中任一項之方法，其中該方法包含以6 mg/kg體重的劑量投予該抗TROP2抗體-藥物結合物； [81]如[80]之方法，其中該方法包含每三週投予一次該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量； [82]如[77]至[81]中任一項之方法，其中該方法包含於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予該PARP1選擇性抑制劑；及 [83]如[77]或[78]之方法，其中該方法包含同時投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑。 [揭示之有利效果]
本揭示提供：一種醫藥產品，其中組合投予抗TROP2抗體-藥物結合物及PARP1選擇性抑制劑，該抗TROP2抗體-藥物結合物具有經由連接子結構與抗TROP2抗體結合的抗腫瘤藥物；以及一種治療用途及方法，其中將該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑組合投予至受試者。如此，本揭示可提供一種藥物及治療，其於癌症的治療中可獲得優異的抗腫瘤作用。
為了可更容易了解本揭示，首先定義某些術語。於整個詳細說明中陳述附加的定義。
於詳細描述本揭示之前，應了解本揭示並未限定於特定的組成或方法步驟，因此可有變化。如於本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數對象物，除非上下文另有明確規定。術語「一」(或「一個」)以及術語「一個或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。
此外，本文使用的「及/或」被視為兩個特定特徵或組件(包含或不包含另一個)的每一個的具體揭示。如此，如本文中如「A及/或B」的短語中使用的術語「及/或」係意圖包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)、及「B」(單獨)。同樣地，如在如「A、B、及/或C」的短語中使用的術語「及/或」係意圖涵蓋以下每一態樣：A、B、及C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。
除非另有定義，本文使用的所有技術及科學術語具有如本揭示相關技術領域中具有通常知識者通常所了解的相同意義。例如，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press，為本技術領域中具有通常知識者提供本揭示中使用的許多術語的通用詞典。
單位、前綴詞及符號以其國際單位制(Système International de Unites；SI)接受的形式表示。數字範圍包括定義範圍的數字在內。
應理解，在本文中以措詞「包含」描述的任何態樣，亦提供以「由…組成」及/或「基本上由…組成」的術語描述的其他類似態樣。
術語「抑制」、「阻斷」、及「壓制」在本文中可互換使用且係指生物活性的任何統計學上顯著的降低，包括完全阻斷活性。例如，「抑制」可指於生物活性降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。可使用本技術領域公認的技術測定細胞增殖，此等技術測量細胞分裂的速率、及/或正在進行細胞分裂的細胞族群內的細胞比、及/或由於終末分化(terminal differentiation)或細胞死亡而從細胞族群中損失細胞的速率(例如，胸苷摻入(thymidine incorporation))。
術語「受試者」係指任何動物(例如，哺乳動物)，包括但不限於人類、非人類靈長類、嚙齒類等，其為特定治療的接受者。通常，就人類受試者而言，本文中可交換使用術語「受試者」及「患者」。
術語「醫藥產品」係指一種製劑，其形式允許活性成分具有生物活性，不管是作為含有所有活性成分的組成物(用於同時投予)、或者作為各含有至少一種但不為全部的活性成分之分別的組成物的組合(組合製劑)(用於依序或同時投予)，且不含有對將要投予該產品的受試者具有不可接受的毒性的額外成分。此種產品可為無菌的。「同時投予」意指同時投予活性成分。「依序投予」意指以任一順序且在個別投予之間以一時間間隔而一個接一個地投予活性成分。時間間隔可為例如少於24小時，較佳為少於6小時，更佳為少於2小時。
術語諸如「治療」或「處理」或「處置」或「減輕」或「緩和」係指下列兩者：(1)治癒、減緩、減小已診斷病理狀況或病症的症狀及/或停止其進展的治療措施；及(2)預防及/或減緩目標病理狀況或病症發展的預防或防止措施。如此，彼等需要治療者包括彼等已經患有該病症者；彼等易於患有該病症者；以及彼等要預防該病症者。於某些態樣，若患者顯示例如某種類型癌症的全部、部分或暫時緩解，則根據本揭示之方法成功地「治療」了受試者的癌症。
術語「癌症」、「腫瘤」、「癌性」、及「惡性」係指或描述通常以不受調節的細胞生長為特徵的哺乳動物的生理狀況。癌症之例包括但不限於：乳癌、肺癌、大腸直腸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸基質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀上皮細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、子宮內膜癌、及黑色素瘤。癌症包括：血液惡性腫瘤，諸如急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤；以及實性瘤，諸如乳癌、肺癌、神經母細胞瘤及大腸癌。
如本文所使用，術語「細胞毒性藥劑」定義廣泛，且係指抑制或防止細胞功能、及/或引起細胞破壞(細胞死亡)、及/或發揮抗腫瘤/抗增殖作用的物質。例如，細胞毒性藥劑直接或間接地防止贅生腫瘤細胞的發育、成熟或擴散。該術語亦包括僅引起細胞生長抑制作用而不僅僅是細胞毒性作用的此類藥劑。該術語包括如下所具體陳述的化學治療劑，以及其他TROP2拮抗劑、抗血管生成劑、酪胺酸激酶抑制劑、蛋白質激酶A抑制劑、細胞激素家族成員、放射性同位素、及毒素(諸如細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素)。
術語「化學治療劑」為術語「細胞毒性藥劑」的子集，包含天然或合成的化合物。
根據本揭示之方法或用途，可將本揭示的化合物投予至患者以促進關於癌症的正面治療反應。關於癌症治療的術語「正面治療反應(positive therapeutic response)」係指與疾病相關的症狀的改善。例如，疾病的改善可以完全反應作為特徵。術語「完全反應」係指不存在臨床上可檢測的疾病，且任何先前的試驗結果均正常化。或者，疾病的改善可歸類為部分反應。「正面治療反應」涵蓋由投予本揭示化合物造成之癌症的進展及/或持續時間的減少或抑制、癌症嚴重程度的減少或改善、及/或其一種或多種症狀的改善。於特定態樣，此類術語係指投予本揭示化合物後的一種、兩種或三種或更多種的結果： (1)癌細胞族群的穩定、減少或消除； (2)癌症生長的穩定或減少； (3)癌症形成的妨礙； (4)原發性、區域性及/或轉移性癌症的根除、移除或控制； (5)死亡率的降低； (6)無病、無復發、無進展、及/或整體存活期、持續時間或速率的增加； (7)反應或緩解患者的反應率、反應持久性、或數量的增加； (8)住院率降低； (9)住院期間減少； (10)癌症的大小被維持且不增加或增加小於10%，較佳小於5%，較佳小於4%，較佳小於2%；及 (11)緩解患者的數量增加； (12)治療癌症所另外需要的輔助療法(例如化學療法或荷爾蒙療法)的數量減少。
可使用篩選技術評估臨床反應，諸如PET、磁共振造影(MRI)掃描、X射線造影、電腦斷層(CT)掃描、流式細胞分析技術或螢光激發細胞分選儀(FACS)分析、組織學、大體病理學、及血液化學，包括但不限於可藉由ELISA、RIA、層析法等檢測到的變化。除了此等正面治療反應之外，接受療法的受試者可經歷與疾病相關的症狀改善的有益效果。
烷基及基團為直鏈或分支鏈，例如，C 1-8烷基、C 1-6烷基、C 1-4烷基或C 5-6烷基。烷基之例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、正己基、正庚基及正辛基，諸如甲基或正己基。
氟烷基為烷基中一個或多個H原子被一個或多個氟原子置換，例如，C 1-8氟烷基、C 1-6氟烷基、C 1-4氟烷基或C 5-6氟烷基。示例包括氟甲基(CH 2F-)、二氟甲基(CHF 2-)、三氟甲基(CF 3-)、2,2,2-三氟乙基(CF 3CH 2-)、1,1-二氟乙基(CH 3CHF 2-)、2,2-二氟乙基(CHF 2CH 2-)、及2-氟乙基(CH 2FCH 2-)。
鹵素基意指氟基、氯基、溴基、及碘基。於一具體實施例，鹵基為氟基或氯基。
如本文所使用，短語「有效量」意指足以顯著且正面地改變待治療的症狀及/或病況的化合物或組成物的量(例如，提供正面臨床反應)。於醫藥產品中使用的活性成分的有效量將會隨著下列因素而變化：所治療的特定病況、病況的嚴重程度、治療的持續時間、併行的療法的性質、所使用的特定活性成分、利用的特定醫藥上可接受的賦形劑/載劑等主治醫師的知識及專長範圍內的因素。尤其，與抗體-藥物結合物組合用於治療癌症的化合物的有效量係使得該組合足以在如人類的溫血動物中對症地緩解癌症症狀、減緩癌症進展、或降低有癌症症狀的患者惡化的風險的量。
於本說明書，除非另有陳明，如本文所使用，術語「醫藥上可接受的」係指彼等化合物、材料、組成物、及/或劑型，在合理的醫學判斷範疇內，適合使用於與人類及動物組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，並與合理的利益/風險比相稱。
應理解，式(I)化合物可形成穩定的醫藥上可接受的酸或鹼鹽，於這種情形，化合物作為鹽的投予可為適合的。酸加成鹽之例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二伸乙基二胺、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、2-羥乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、葡甲胺(meglumine)、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(pamoate)、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽(quinate)、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、對胺苯磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽及十一酸鹽。較佳為無毒的生理學上可接受的鹽，儘管其他鹽在諸如單離或純化產物中可為有用的。
鹽可藉由常規手段形成，諸如藉由使產物的游離鹼形式與一當量或多當量的適當酸，在該鹽不溶的溶劑或介質中、或在諸如水的溶劑(其係在真空中或藉由冷凍乾燥去除)中反應；或者藉由將現有鹽的陰離子以適合的離子交換樹脂交換為另一種陰離子。
式(I)化合物可具有多於一個手性中心，應理解本申請案涵蓋所有個別的立體異構物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其混合物。如此，應理解，只要式(I)化合物可藉由一個或多個不對稱碳原子而以光學活性或外消旋形式存在，則本申請案在其定義中包括任何此類光學活性或外消旋形式，該形式具有上述活性。本申請案涵蓋具有如本文定義的活性的所有此類立體異構物。
如此，在整個說明書中，當提及式(I)化合物時，應理解該術語化合物包括為PARP1抑制劑的非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、及鏡像異構物。
亦應理解，某些式(I)化合物及其醫藥上的鹽可以溶劑合物及非溶劑合物形式存在，例如，水合物及無水物形式。應理解，本文中的化合物涵蓋所有此種溶劑合物形式。為了清楚起見，此包括化合物之游離形式之溶劑合物(例如，水合物)形式、以及化合物的鹽之溶劑合物(例如，水合物)形式。
一些式(I)化合物可為結晶且可具有超過一種的結晶形。應理解，本揭示涵蓋具有PARP1選擇性抑制活性的任何結晶或非晶形式、或其混合物。眾所周知，結晶材料可使用常規技術例如X射線粉末繞射(以下稱為XRPD)分析及差示掃描量熱法(DSC)進行分析。
如本文所述的式(I)意圖涵蓋其組成原子的所有同位素。例如，H(或氫)包括氫的任何同位素形式，包括 1H、 2H (D)、及 3H (T)；C包括碳的任何同位素形式，包括 12C、 13C、及 14C；O包括氧的任何同位素形式，包括 16O、 17O及 18O；N包括氮的任何同位素形式，包括 13N、 14N及 15N；F包括氟的任何同位素形式，包括 19F及 18F等。於一態樣，式(I)化合物以與彼等天然存在的豐度相對應的量而包括其中所含的原子的同位素。然而，於某些情形，可能期望使一個或多個原子富含通常以較低豐度存在的特定同位素。例如， 1H通常以大於99.98%的豐度存在；然而，於一態樣，本文所提的任何式之化合物可在存在H的一個或多個位置富含 2H或 3H。於另一態樣，當本文所提的任何式之化合物富含放射性同位素時，例如 3H及 14C，該化合物可有用於藥物及/或受質組織分布測定。應理解，本申請案涵蓋所有此類同位素形式。 [具體實施例的描述]
下文，描述用於實施本揭示的較佳模式。下列描述的具體實施例僅用於說明本揭示的典型具體實施例之一例，並未意圖限制本揭示之範疇。
1.抗體-藥物結合物 本揭示中使用的抗體-藥物結合物為下式所表示的藥物-連接子經由硫醚鍵與抗TROP2抗體結合之抗體-藥物結合物， 其中A表示與抗體的連結位置。
於本揭示，將抗體-藥物結合物中由連接子及藥物所組成的部分結構稱為「藥物-連接子」。該藥物-連接子係連結至在抗體的鏈間雙硫鍵部位(重鏈間的2個位置、及重鏈-輕鏈間的2個位置)所形成的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基之硫原子)。
本揭示之藥物-連接子包括作為組分之依喜替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(亦可表示為化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))，其為拓樸異構酶I抑制劑。依喜替康為具有抗腫瘤作用之喜樹鹼衍生物，以下式表示： 。
本揭示使用的抗TROP2抗體-藥物結合物亦可以下式表示： 。
此處，藥物-連接子經由硫醚鍵與抗TROP2抗體(「抗體-」)結合。n之意義與所謂的結合的藥物分子的平均數(DAR；藥物對抗體比(Drug-to-Antibody Ratio))同義，表明每抗體分子結合的藥物-連接子之平均單元數。
於移行至癌細胞內後，本揭示中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物於連接子位置被切割以釋放下式所表示的化合物， 。
2.抗體-藥物結合物中的抗TROP2抗體 本發明中使用的抗體-藥物結合物中的抗TROP2抗體可源自任何物種且較佳為源自人類、大鼠、小鼠或兔的抗體。於當抗體源自非人類的物種時的情形，較佳為使用周知技術將其嵌合或人源化。本發明之抗體可為多株抗體或單株抗體，且較佳為單株抗體。
本發明使用的抗體-藥物結合物中的抗體為較佳具有能夠靶向癌細胞的特徵的抗體，且較佳為具有下列特性的抗體，例如，能夠辨識癌細胞的特性、能夠與癌細胞結合的特性、內化至癌細胞中的特性及/或針對癌細胞的殺細胞活性。
抗體對癌細胞的結合活性可使用流式細胞分析技術確認。抗體內化至腫瘤細胞可使用下列確認：(1)使用與治療性抗體結合的二級抗體(經螢光標識)，於螢光顯微鏡下將被併入細胞內的抗體予以可視化的測定(Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761)；(2)使用與治療性抗體結合的二級抗體(經螢光標識)，測量被併入細胞內的螢光強度的測定(Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004)；或(3)使用與治療性抗體結合的免疫毒素，其中當被併入至細胞內時即釋放毒素以抑制細胞生長的Mab-ZAP測定(Bio Techniques 28: 162-165, January 2000)。作為免疫毒素，可使用白喉毒素催化域與蛋白質G (protein G)之重組複合蛋白質。
抗體之抗腫瘤活性可藉由測定針對細胞生長的抑制活性而於活體外確認。例如，培養過度表現抗體目標蛋白質的癌細胞系，將抗體以各種濃度添加至培養系統中以測定對灶(focus)形成、群落(colony)形成及球狀體(spheroid)生長的抑制活性。抗腫瘤活性可藉由下述而於活體內確認，例如，藉由投予抗體至已移植高度表現目標蛋白質的癌細胞系的裸鼠，並測定癌細胞中的改變。
由於抗體-藥物結合物中結合的化合物發揮抗腫瘤作用，抗體本身應具有抗腫瘤作用為較佳，但非必要。為了特異性及選擇性地發揮抗腫瘤化合物對癌細胞的細胞毒性活性，重要且亦較佳為抗體應具有內化以移行至癌細胞內的特性。
本發明使用的抗體-藥物結合物中的抗體，可藉由本技術領域已知程序而獲得。例如，本發明之抗體可使用本技術領域所通常實施的方法而獲得，該方法涉及以抗原性多肽對動物進行免疫，並收集及純化活體內產生的抗體。抗原的來源並未限於人類，可以源自如小鼠、大鼠等非人類的動物的抗原對動物進行免疫。在此情形，可測試會結合至所獲得的異源性抗原的抗體與人類抗原之交叉反應性，以篩選適用於人類疾病的抗體。
或者，可依據本技術領域已知的方法將產生針對抗原的抗體的產生抗體的細胞與骨髓瘤細胞融合(例如，Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497；Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y. (1980))以建立融合瘤，進而可從中獲得單株抗體。
可藉由將宿主細胞進行基因工程以產生編碼抗原蛋白質的基因而獲得抗原。具體而言，製備允許表現抗原基因的載體並將其轉移至宿主細胞，因而表現基因。可純化如此表現的抗原。亦可藉由以經上述基因工程的抗原表現細胞或表現抗原的細胞系來對動物進行免疫的方法而獲得抗體。
本發明使用的抗體-藥物結合物中的抗體較佳為以降低對人類的異種抗原性等為目的而藉由人工修飾獲得的重組抗體，諸如嵌合抗體或人源化抗體；或者較佳為僅具有源自人類的抗體的基因序列之抗體，即人類抗體。此等抗體可使用已知方法生產。
作為嵌合抗體，可例示抗體可變區及恆定區源自不同物種的抗體，例如，源自小鼠或大鼠的抗體可變區與源自人類的抗體恆定區連結的嵌合抗體(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984))。
作為人源化抗體，可例示：藉由僅將異源性抗體的互補決定區(CDR)整合到源自人類的抗體而獲得的抗體(Nature (1986) 321, pp. 522-525)；藉由以CDR接枝法(CDR-grafting method)將異源性抗體之框架的部分胺基酸殘基以及異源性抗體的CDR序列接枝至人類抗體而獲得的抗體(WO 90/07861)；及使用基因轉換誘變策略而人源化的抗體(美國專利第5821337號)。
作為人類抗體，可例示藉由使用具有人類染色體片段的產生人類抗體的小鼠而產生的抗體，該人類染色體片段包括人類抗體之重鏈及輕鏈基因(參見Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143；Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448；Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999；Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727等)。作為替代，可例示藉由噬菌體展示(phage display)獲得的抗體，該抗體係選自人類抗體庫(參見Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002) 43 (7), p.2301-2308；Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1 (2), p.189-203；Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109 (3), p.427-431等)。
於本發明使用的抗體-藥物結合物中的抗體，亦包括該抗體之經修飾的變異體。該經修飾的變異體係指藉由對根據本發明的抗體進行化學或生物學修飾而獲得的變異體。經化學修飾的變異體之例包括：包括化學部份(moiety)與胺基酸骨架的鍵聯的變異體、包括化學部分與N-連接型或O-連接型碳水化合物鏈的鍵聯的變異體等。經生物學修飾的變異體之例包括：藉由轉譯後修飾(諸如N-連接型或O-連接型醣基化、N端或C端的加工、脫醯胺化、天冬胺酸的異構化、或甲硫胺酸的氧化)而獲得的變異體；及藉由在原核宿主細胞中表現，而已將甲硫胺酸殘基加成到N端的變異體。再者，經修飾的變異體的含義中亦包括經標識的抗體以便能夠檢測或單離依據本發明之抗體或抗原，例如經酵素標識的抗體、經螢光標識的抗體、及經親和力標識的抗體。此種依據本發明之抗體之經修飾的變異體係有用於改善抗體的穩定性及血中滯留性、減低其抗原性、檢測或單離抗體或抗原等。
再者，藉由調節與依據本發明的抗體連接的聚醣的修飾(醣基化、去岩藻醣基化等)，可能增強抗體依賴性細胞毒性活性。作為調節抗體之聚醣修飾的技術，已知有國際公開號WO 99/54342、國際公開號WO 00/61739、國際公開號WO 02/31140、國際公開號WO 2007/133855、國際公開號WO 2013/120066等。然而，該技術並未限於此等。於依據本發明之抗體，亦包括其中聚醣修飾經調節的抗體。
已知在培養的哺乳動物細胞中產生的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995))，且亦已知在培養的哺乳動物細胞中產生的抗體之重鏈羧基末端的兩個胺基酸殘基(甘胺酸及離胺酸)缺失且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007))。然而，此種重鏈序列的缺失及修飾不影響抗體之抗原結合親和力及效應子功能(effector function)(補體活化、抗體依賴性細胞毒性等)。因此，於依據本發明之抗體，亦包括歷經此種修飾的抗體及該抗體之功能片段，且亦包括重鏈之羧基末端已缺失一個或兩個胺基酸的缺失變異體、藉由缺失變異體的醯胺化而獲得的變異體(例如，羧基末端脯胺酸殘基已被醯胺化的重鏈)等。只要保留抗原結合親和力及效應子功能，則依據本發明之抗體的重鏈的羧基末端具有缺失的缺失變異體的類型不限於上述變異體。構成依據本發明之抗體的兩條重鏈可為選自全長重鏈及上述缺失變異體組成的群組之一種類型，或可為選自其中兩種類型的組合。各缺失變異體的量比可受到產生依據本發明之抗體的培養的哺乳動物細胞的類型及培養條件之影響；然而較佳可例示依據本發明之抗體中兩條重鏈兩者的羧基末端的一個胺基酸殘基已缺失者。
作為依據本發明之抗體的同型(isotype)，可例示例如IgG (IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。較佳地，可例示IgG1或IgG2。
於本發明，術語「抗TROP2抗體」係指與TOP2 (TACSTD2：腫瘤相關的鈣訊息傳導因子2(Tumor-associated calcium signal transducer 2)；EGP-1)特異性結合的抗體，較佳為具有藉由與TROP2結合而在表現TROP2的細胞中內化的活性。
抗TROP2抗體之例包括hTINA1-H1L1 (WO 2015/098099)。
3.抗體-藥物結合物之生產 於生產依據本發明之抗體-藥物結合物中使用的藥物-連接子中間體係以下式表示。
藥物-連接子中間體可表示為化學名N-[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3',4'：6,7]吲并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧基乙氧基)甲基]甘胺醯胺，且可參考WO 2014/057687、WO 2015/098099、WO 2015/115091、WO 2015/155998、WO 2019/044947等中的描述而生產。
藉由將上述藥物-連接子中間體與具有硫醇基(或者稱為硫氫基)的抗TROP2抗體反應，可生產本發明中使用的抗體-藥物結合物。
具有硫氫基的抗TROP2抗體可藉由本技術領域周知的方法獲得(Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996))。例如，藉由抗體內每個鏈間雙硫鍵使用0.3至3莫耳當量的還原劑，諸如參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)，且於含有螫合劑諸如乙二胺四乙酸(EDTA)的緩衝劑溶液中與抗體反應，可獲得抗體中的鏈間雙硫鍵被部分或完全還原之具有硫氫基的抗體。
再者，藉由每個具有硫氫基的抗體使用2至20莫耳當量之藥物-連接子中間體，可生產每個抗體分子結合2至8個藥物分子的抗體-藥物結合物。
產生的抗體-藥物結合物的每個抗體分子結合的藥物分子的平均數可藉由例如下列之方法來測定：基於抗體-藥物結合物及其結合物前驅物於280nm及370nm的二個波長之UV吸光度的測量而計算之方法(UV法)；或基於通過HPLC測量來定量以還原劑處理抗體-藥物結合物所獲得的片段而計算之方法(HPLC法)。
抗體與藥物-連接子中間體之間的結合及抗體-藥物結合物之每個抗體分子之結合的藥物分子之平均數之計算可參考例如WO 2015/098099及WO 2017/002776中的描述而進行。
於本發明，術語「抗TROP2抗體-藥物結合物」係指使依據本發明之抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體之抗體-藥物結合物。
抗TROP2抗體較佳為包含下述重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3表示的胺基酸序列所組成的CDRH1 [=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基50至54所組成的胺基酸序列]、由SEQ ID NO：4表示的胺基酸序列所組成的CDRH2 [=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基69至85所組成的胺基酸序列]、及由SEQ ID NO：5表示的胺基酸序列所組成的CDRH3 [=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基118至129所組成的胺基酸序列]，且該輕鏈包含由SEQ ID NO：6表示的胺基酸序列所組成的CDRL1 [=由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基44至54所組成的胺基酸序列]、由SEQ ID NO：7表示的胺基酸序列所組成的CDRL2 [=由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基70至76所組成的胺基酸序列]、及由SEQ ID NO：8表示的胺基酸序列所組成的CDRL3 [=由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基109至117所組成的胺基酸序列]；
更佳為包含下述重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區[=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至140所組成的胺基酸序列]，且該輕鏈包含由SEQ ID NO：10表示的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區[=由SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至129所組成的胺基酸序列]；以及
甚至更佳為包含下述重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈由SEQ ID NO：12表示的胺基酸序列所組成[=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至470所組成的胺基酸序列]，且該輕鏈由SEQ ID NO：13表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]；或包含下述重鏈及輕鏈之抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11表示的胺基酸序列所組成[=由SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至469所組成的胺基酸序列]，且該輕鏈由SEQ ID NO：13表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]。
抗TROP2抗體-藥物結合物中每個抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數較佳為2至8，更佳為3至5，甚至更佳為3.5至4.5，甚至又更佳為約4。
抗TROP2抗體-藥物結合物可參考WO 2015/098099及WO 2017/002776中的描述而生產。
於較佳具體實施例中，抗TROP2抗體-藥物結合物為達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)。
4. PARP1選擇性抑制劑 於本揭示，術語「PARP1選擇性抑制劑」係指對PARP1呈現優於其他PARP家族成員(諸如PARP2、PARP3、PARP5a、及PARP6)的選擇性的PARP抑制劑，有利地為對PARP1的選擇性優於對PARP2的選擇性，較佳為對PARP1的選擇性至少10倍優於對PARP2的選擇性，更佳為對PARP1的選擇性至少100倍優於對PARP2的選擇性。PARP1選擇性抑制劑之較佳例可包括彼等揭示於本文者。
可依據本揭示使用之PARP1選擇性抑制劑之例包括式(I)之氮雜喹啉酮(azaquinolone)化合物。本文所述式(I)之氮雜喹啉酮化合物對PARP1具有令人驚訝地優於其他PARP家族成員(諸如PARP2、PARP3、PARP5a、及PARP6)的高選擇性。有利地，本文所述的式(I)化合物具有低hERG活性。眾所周知，人類ether-à-gogo相關基因(hERG)所編碼的心臟離子通道的阻斷為藥物發現及開發的風險因素，而hERG的阻斷可導致諸如心律不整的安全問題。
因此，於本揭示所使用的PARP1選擇性抑制劑之較佳具體實施例，該PARP1選擇性抑制劑為以下式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： X 1及X 2係各自獨立地選自N及C(H)， X 3係獨立地選自N及C(R 4)，其中R 4為H或氟基， R 1為C 1-4烷基或C 1-4氟烷基(較佳為乙基)， R 2係獨立地選自H、鹵素基、C 1-4烷基、及C 1-4氟烷基，且 R 3為H或C 1-4烷基(較佳為C 1-4烷基，更佳為甲基)， 惟： 當X 1為N，則X 2為C(H)，且X 3為C(R 4)， 當X 2為N，則X 1= C(H)，且X 3為C(R 4)，及 當X 3為N，則X 1及X 2皆為C(H)。
於一具體實施例，本揭示中所使用的PARP1選擇性抑制劑為式(Ia)化合物， 其中 R 1為C 1-4烷基，R 2係選自H、鹵素基、C 1-4烷基、及C 1-4氟烷基(較佳係選自二氟甲基、三氟甲基、及甲基，或者為H或鹵素基)，R 3為H或C 1-4烷基，且R 4為H。於式(Ia)化合物中，較佳地R 1為乙基，R 2係選自H、氯基及氟基，R 3為甲基，且R 4為H。
於另一具體實施例，本揭示中所使用的PARP1選擇性抑制劑為式(Ib)化合物， 其中 R 1為C 1-4烷基，R 2為H或鹵素基，且R 3為H或C 1-4烷基。於式(Ib)化合物中，較佳地R 1為乙基，R 2係選自H、氯基及氟基，且R 3為甲基。
於另一具體實施例，本揭示中所使用的PARP1選擇性抑制劑為式(Ic)化合物， 其中 R 1為C 1-4烷基或C 1-4氟烷基，R 2係獨立地選自H、鹵素基、C 1-4烷基、及C 1-4氟烷基， R 3為H或C 1-4烷基，且R 4為H或氟基。
於另一具體實施例，PARP1選擇性抑制劑為式(Ic)化合物，其中： R 1係獨立地選自乙基、正丙基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、及2,2,2-三氟乙基；R 2係獨立地選自H、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟基、及氯基；R 3為H或甲基，且R 4為H。
於另一具體實施例，PARP1選擇性抑制劑為式(I)化合物、或者式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，具有對PARP1的選擇性優於對PARP2的選擇性，較佳為對PARP1的選擇性至少10倍優於對PARP2的選擇性，更佳為對PARP1的選擇性至少100倍優於對PARP2的選擇性。
於其他具體實施例，本揭示中所使用的PARP1選擇性抑制劑係選自下列的化合物或其醫藥上可接受的鹽： 5-[4-[(3-乙基-2-側氧基-1H-1,6-啶-7-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[(3-乙基-2-側氧基-1H-1,6-啶-7-基)甲基]哌-1-基]-6-氟-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 6-氯-5-[4-[(3-乙基-2-側氧基-1H-1,6-啶-7-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-6-氟-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 6-氯-5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲醯胺、 6-乙基-5-[4-[(2-乙基-3-側氧基-4H-喹啉-6-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[(2-乙基-3-側氧基-4H-喹啉-6-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺、 6-(二氟甲基)-5-[4-[(2-乙基-3-側氧基-4H-喹啉-6-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[(2-乙基-3-側氧基-4H-喹啉-6-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[(2-乙基-3-側氧基-4H-喹啉-6-基)甲基]哌-1-基]-6-氟-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[(2-乙基-3-側氧基-4H-喹啉-6-基)甲基]哌-1-基]-N,6-二甲基-吡啶-2-甲醯胺、 6-氯-5-[4-[(2-乙基-3-側氧基-4H-喹啉-6-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 N-甲基-5-[4-[[3-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-喹啉-6-基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲醯胺、 6-氯-N-甲基-5-[4-[[3-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-喹啉-6-基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲醯胺、 6-氟-N-甲基-5-[4-[[3-側氧基-2-(三氟甲基)-4H-喹啉-6-基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲醯胺、 N-甲基-5-[4-[(3-側氧基-2-丙基-4H-喹啉-6-基)甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲醯胺、 6-氯-N-甲基-5-[4-[(3-側氧基-2-丙基-4H-喹啉-6-基)甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲醯胺、 6-氟-N-甲基-5-[4-[(3-側氧基-2-丙基-4H-喹啉-6-基)甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[(2-乙基-7-氟-3-側氧基-4H-喹啉-6-基)甲基]哌-1-基]-6-氟-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-3-側氧基-4H-喹啉-6-基]甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[[2-(2,2-二氟乙基)-3-側氧基-4H-喹啉-6-基]甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[[2-(2,2-二氟乙基)-3-側氧基-4H-喹啉-6-基]甲基]哌-1-基]-6-氟-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[[2-(2-氟乙基)-3-側氧基-4H-喹啉-6-基]甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 6-氟-5-[4-[[2-(2-氟乙基)-3-側氧基-4H-喹啉-6-基]甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 N-甲基-5-[4-[[3-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-4H-喹啉-6-基]甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲醯胺、及 6-氟-N-甲基-5-(4-((3-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫喹啉-6-基)甲基)哌-1-基)吡啶甲醯胺。
於另一具體實施例，本揭示中所使用的PARP1選擇性抑制劑係選自下列的化合物或其醫藥上可接受的鹽： 6-(二氟甲基)-5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-6 (三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺、 5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N,6-二甲基-吡啶-2-甲醯胺、及 N-乙基-5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]吡啶-2-甲醯胺。
於一較佳具體實施例，本揭示中所使用的PARP1選擇性抑制劑為下式所表示的化合物AZD5305 (5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺)或其醫藥上可接受的鹽， 。
5.抗體-藥物結合物與PARP1選擇性抑制劑之組合 於本揭示之第一組合具體實施例，與PARP1選擇性抑制劑組合的抗TROP2抗體-藥物結合物係以下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵而與抗TROP2抗體結合之抗體-藥物結合物， 其中A表示與抗體的連結位置。
於另一組合具體實施例，如上述第一組合具體實施例所定義的抗TROP2抗體-藥物結合物係與下式(I)所表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽的PARP1選擇性抑制劑組合， 其中： X 1及X 2係各自獨立地選自N及C(H)， X 3係獨立地選自N及C(R 4)，其中R 4為H或氟基， R 1為C 1-4烷基或C 1-4氟烷基， R 2係獨立地選自H、鹵素基、C 1-4烷基、及C 1-4氟烷基，且 R 3為H或C 1-4烷基； 惟： 當X 1為N，則X 2為C(H)，且X 3為C(R 4)， 當X 2為N，則X 1= C(H)，且X 3為C(R 4)，及 當X 3為N，則X 1及X 2皆為C(H)。
於另一組合具體實施例，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物係與如上定義的PARP1選擇性抑制劑組合，其中，於式(I)中，R 3為C 1-4烷基。
於另一組合具體實施例，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物係與如上定義的PARP1選擇性抑制劑組合，其中，於式(I)中，R 3為甲基。
於另一組合具體實施例，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物係與如上定義的PARP1選擇性抑制劑組合，其中，於式(I)中，R 1為乙基。
於另一組合具體實施例，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物係與PARP1選擇性抑制劑組合，該PARP1選擇性抑制劑為以下式(Ia)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中 R 1為C 1-4烷基， R 2係選自H、鹵素基、C 1-4烷基、及C 1-4氟烷基， R 3為H或C 1-4烷基，且 R 4為H。
於另一組合具體實施例，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物係與如上定義的PARP1選擇性抑制劑組合，其中，於式(Ia)中，R 2為H或鹵素基。
於另一組合具體實施例，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物係與如上定義的PARP1選擇性抑制劑組合，其中，於式(Ia)中，R 1為乙基，R 2係選自H、氯基及氟基，且R 3為甲基。
於另一組合具體實施例，如上定義的抗TROP2抗體-藥物結合物係與PARP1選擇性抑制劑組合，其中該PARP1選擇性抑制劑為以下式表示的AZD5305或其醫藥上可接受的鹽， 。
於上述組合具體實施例每一者之具體實施例中，抗TROP2抗體包含下述重鏈及輕鏈，該重鏈包含由SEQ ID NO：3表示的胺基酸序列所組成的CDRH1 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基50至54]、由SEQ ID NO：4表示的胺基酸序列所組成的CDRH2 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基69至85]及由SEQ ID NO：5表示的胺基酸序列所組成的CDRH3 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基118至129]，且該輕鏈包含由SEQ ID NO：6表示的胺基酸序列所組成的CDRL1 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基44至54]、由SEQ ID NO：7表示的胺基酸序列所組成的CDRL2 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基70至76]及由SEQ ID NO：8表示的胺基酸序列所組成的CDRL3 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基109至117]。於上述組合具體實施例每一者之另一具體實施例，抗TROP2抗體包含下述重鏈及輕鏈，該重鏈包含由SEQ ID NO：9表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至140]，且輕鏈包含由SEQ ID NO：10表示的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至129]。於上述組合具體實施例每一者之另一具體實施例，抗TROP2抗體包含下述重鏈及輕鏈，該重鏈由SEQ ID NO：12表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至470]，且該輕鏈由SEQ ID NO：13表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]。於上述組合具體實施例每一者之另一具體實施例，抗TROP2抗體包含下述重鏈及輕鏈，該重鏈由SEQ ID NO：11表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至469]，且該輕鏈由SEQ ID NO：13表示的胺基酸序列所組成[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]。
於本揭示之特佳的組合具體實施例，該抗TROP2抗體-藥物結合物為達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)且該PARP1選擇性抑制劑為下式表示且亦稱為AZD5305的化合物， 。
6.治療性組合用途及方法 下列所述者為醫藥產品以及治療用途及方法，其中組合投予依據本揭示之抗TROP2抗體-藥物結合物及PARP1選擇性抑制劑。
本揭示之醫藥產品以及治療用途及方法的特徵可在於抗TROP2抗體-藥物結合物及PARP1選擇性抑制劑分別作為活性成分而被含於不同調配物中，且於同時或不同時間投予；或者特徵可在於抗體-藥物結合物及PARP1選擇性抑制劑作為活性成分而含於單一調配物中並投予。
於本揭示之醫藥產品及治療方法，可將本揭示使用的單一PARP1選擇性抑制劑與抗TROP2抗體-藥物結合物組合而投予，或者可將兩種或更多種不同的PARP1選擇性抑制劑與抗體-藥物結合物組合而投予。
本揭示之醫藥產品及治療方法可用於治療癌症，且可較佳用於治療至少一種選自由下列組成的群組中之癌症：乳癌(包括三陰性乳癌、及荷爾蒙受體(HR)陽性、HER2陰性乳癌)、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、大腸直腸癌(亦稱為結腸直腸癌，包括大腸癌及直腸癌)、胃癌(亦稱為胃腺癌)、食道癌、頭頸部癌(包含唾液腺癌及咽癌)、食道胃接合處腺癌、膽道癌(包含膽管癌)、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃腸基質瘤、子宮頸癌(cervical cancer)(包括子宮頸癌(uterine cervix cancer))、鱗狀上皮細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、子宮內膜癌、及黑色素瘤；可更佳用於治療至少一種選自由下列組成的群組中的癌症：乳癌(較佳為三陰性乳癌及荷爾蒙受體(HR)陽性、HER2陰性乳癌)、肺癌(較佳為非小細胞肺癌，包括具有可操作的基因體改變的非小細胞肺癌及不具有可操作的基因體改變的非小細胞肺癌，其中該可操作的基因體改變包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET、及MET外顯子14跳讀(MET exon 14 skipping))、大腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、腎臟癌、及子宮內膜癌。此外，本揭示之醫藥產品及治療方法可較佳用於治療缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性的癌症、或並非缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性的癌症。此外，本揭示之醫藥產品及治療方法可較佳用於治療對先前以PARP抑制劑(特別是選自奧拉帕尼、盧卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼及維利帕尼的PARP抑制劑)的治療呈現抗性或難治性的癌症。TROP2腫瘤標記之存在或不存在可藉由例如以下方法來測定：從癌症患者收集腫瘤組織以製備經福馬林固定之石蠟包埋的(FFPE)檢體並將檢體進行基因產物(蛋白質)的試驗(例如，免疫組織化學(IHC)法、流式細胞儀、或西方印漬術(Western blotting))或進行基因轉錄的試驗(例如，原位雜交(ISH)法、定量PCR法(q-PCR)、或微陣列分析)；或藉由從癌患者收集無細胞之循環的腫瘤DNA(ctDNA)並將ctDNA進行如次世代定序(NGS)之方法的試驗。
本揭示之醫藥產品及治療方法可較佳用於哺乳動物，可更佳用於人類。
本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤作用可藉由下述確認，例如，產生對試驗動物移植有癌細胞的模式，並測量由於應用本揭示之醫藥產品及治療方法而減少的腫瘤體積或延長壽命的效果。此外，與本發明中使用的抗體-藥物結合物及PARP1選擇性抑制劑每一者之單獨投予的抗腫瘤作用的比較，可提供本揭示中使用的抗體-藥物結合物與PARP1選擇性抑制劑之組合效果的確認。
此外，本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤作用可於臨床研究中以下列方法確認：實性瘤的反應評價基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST))評價法、WHO評價法、Macdonald評價法、體重測量、及其他方法；且可藉由下列指標來判定，諸如完全反應(Complete response；CR)、部分反應(Partial response；PR)、疾病進展(Progressive disease；PD)、客觀反應率(Objective Response Rate；ORR)、反應持續時間(Duration of response；DoR)、無進展存活期(Progression-Free Survival；PFS)、整體存活期(Overall Survival；OS)。
前述方法可提供相對於既存的用於癌症療法的醫藥產品及治療方法，本揭示之醫藥產品及治療方法之抗腫瘤作用的優勢的確認。
本揭示之醫藥產品及治療方法可延緩癌細胞生長、壓制其增殖，且進一步可殺死癌細胞。此等效果可使癌症患者免於癌症引起的症狀或可達成癌症患者之生活品質(QOL)的改善並藉由維持癌症患者的生命而達到治療效果。即使該醫藥產品及治療方法未實現殺死癌細胞，其仍可藉由抑制或控制癌細胞生長而達成癌症患者之較高的QOL同時達成更長期的存活。
藉由作為全身療法應用於患者，另外，藉由局部應用於癌組織，可期望本發明之醫藥產品發揮治療效果。
於另一態樣，本揭示之醫藥產品及治療方法提供在使用電離輻射或其他化學治療劑的癌症療法中作為輔助劑的用途。例如，於癌症之治療，該治療可包含與電離輻射或其他化學治療劑同時或依序地投予治療上有效量之醫藥產品至需要治療的受試者。
本揭示之醫藥產品及治療方法可作為與外科手術組合的輔助化學療法而使用。本揭示之醫藥產品可在外科手術前以縮小腫瘤大小為目的而投予(稱為術前輔助化學療法或新輔助(neoadjuvant)療法)，或可在外科手術後以防止腫瘤復發為目的而投予(稱為術後輔助化學療法、或輔助(adjuvant)療法)。
於另外的態樣，本揭示之醫藥產品可用於治療癌症，該癌症係缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性。HR依賴性DNA DSB修復路徑經由同源機制修復DNA中的雙股斷裂(DSB)以重新形成連續的DNA螺旋(K.K. Khanna and S.P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001))。HR依賴性DNA DSB修復路徑之組件包括但未限於ATM (NM_000051)、RAD51 (NM_002875)、RAD51L1 (NM_002877)、RAD51C (NM_002876)、RAD51L3 (NM_002878)、DMC1 (NM_007068)、XRCC2 (NM_005431)、XRCC3 (NM_005432)、RAD52 (NM_002879)、RAD54L (NM_003579)、RAD54B (NM_012415)、BRCA1 (NM_007295)、BRCA2 (NM_000059)、RAD50 (NM_005732)、MRE11A (NM_005590)及NBS1 (NM_002485)。參與HR依賴性DNA DSB修復路徑的其他蛋白質包括調節因子，諸如EMSY (Hughes-Davies, et al., Cell, 115,pp523-535)。HR組件亦述於Wood, et al., Science, 291,1284-1289 (2001)。缺乏HR依賴性DNA DSB修復的癌症可包含一種或多種癌細胞或由一種或多種癌細胞組成，相對於正常細胞，該癌細胞具有被降低或消除的通過該路徑修復DNA DSB的能力，即於一種或多種癌細胞中HR依賴性DNA DSB修復路徑的活性可能被減少或消除。HR依賴性DNA DSB修復路徑的一種或多種組件的活性可能在患有缺乏HR依賴性DNA DSB修復的癌症的個體之一種或多種癌細胞中被消除。HR依賴性DNA DSB修復路徑的組件在本技術領域中被充分特徵化(參見例如Wood, et al., Science, 291,1284-1289 (2001))且包括上列組件。
於一些具體實施例，癌細胞可具有BRCA1及/或BRCA2缺陷表型(phenotype)，即癌細胞中的BRCA1及/或BRCA2活性被降低或消除。具有這種表型的癌細胞可能缺乏BRCA1及/或BRCA2，即癌細胞中BRCA1及/或BRCA2的表現及/或活性可能被降低或消除，例如藉由編碼的核酸中的突變或多型性(polymorphism)的手段，或者藉由編碼調節因子的基因的增幅、突變或多型性的手段，例如編碼BRCA2調節因子的EMSY基因(Hughes-Davies, et al., Cell, 115,523-535)。BRCA1及BRCA2為已知的腫瘤壓制因子，其野生型等位基因經常在異基因型組合的攜帶者的腫瘤中喪失(Jasin M., Oncogene, 21(58),8981-93 (2002)；Tutt, et al., Trends Mol Med., 8 (12),571-6, (2002))。BRCA1及/或BRCA2突變與乳癌的關聯於本技術領域中被充分特徵化(Radice, P.J., Exp Clin Cancer Res., 21(3 Suppl),9-12 (2002))。編碼BRCA2結合因子的EMSY基因的增幅亦已知與乳癌及卵巢癌有關。BRCA1及/或BRCA2的突變的攜帶者罹患某些癌症的風險亦較高，包括乳癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、血液癌、胃腸道癌及肺癌。於一些具體實施例，該個體對於BRCA1及/或BRCA2或其調節子(regulator)中的一個或多個變異(如突變及多型性)為異基因型組合的。BRCA1及BRCA2的變異的檢測為本技術領域所周知，且述於例如EP 699 754、EP 705 903、Neuhausen, S.L. and Ostrander, E.A., Genet. Test, 1,75-83 (1992)；Chappnis, P.O. and Foulkes, W.O., Cancer Treat Res, 107,29-59 (2002)；Janatova M., et al., Neoplasma,50(4), 246-505 (2003)；Jancarkova, N., Ceska Gynekol., 68{1),11-6 (2003))。BRCA2結合因子EMSY增幅的測定述於Hughes-Davies, et al., Cell, 115,523-535)。
與癌症相關的突變及多型性可藉由檢測變異體核酸序列的存在而以核酸層級檢測，或藉由檢測變異體(即突變體或等位基因變異體)多肽的存在而以蛋白質層級檢測。
本揭示之醫藥產品可作為含有至少一種醫藥上適合的成分的醫藥組成物投予。根據本揭示中使用的抗體-藥物結合物及PARP1選擇性抑制劑之劑量、投予濃度等，可從本技術領域通常使用的調配物添加劑等中適當地選擇及應用醫藥上適合的成分。例如，本揭示中使用的抗體-藥物結合物可作為含有緩衝劑諸如組胺酸緩衝劑、賦形劑諸如蔗糖及海藻糖、以及界面活性劑諸如聚山梨醇酯80及20的醫藥組成物投予。含有本揭示中使用的抗體-藥物結合物之醫藥產品較佳可使用作為注射劑，更佳可使用作為水性注射劑或冷凍乾燥注射劑，甚至更佳可使用作為冷凍乾燥注射劑。在含有本揭示中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物的醫藥產品為水性注射劑的情形，可較佳以適合的稀釋劑稀釋，然後作為靜脈輸注液。對於稀釋液，可例示葡萄糖溶液、生理食鹽水等，較佳可例示葡萄糖溶液，更佳可例示5%葡萄糖溶液。於本揭示之醫藥產品為冷凍乾燥注射劑的情形，可較佳為溶解於注射用水中，隨後可用適合的稀釋劑稀釋所需量，然後作為靜脈輸注液。對於稀釋液，可例示葡萄糖溶液、生理食鹽水等，較佳可例示葡萄糖溶液，更佳可例示5%葡萄糖溶液。
可用於投予本揭示之醫藥產品的投予途徑之例包括靜脈內、皮內、皮下、肌內、及腹腔內途徑，較佳包括靜脈內途徑。
本揭示中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物可以1至180日的間隔投予至人類一次，且可較佳為每週投予一次、每2週投予一次、每3週投予一次、或每4週投予一次，可甚至更佳為每3週投予一次。又，本發明中使用的抗體-藥物結合物可以約0.001至100 mg/kg之劑量投予，可較佳為以0.8至12.4 mg/kg之劑量投予。例如，抗TROP2抗體-藥物結合物可以0.27 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg、6.0 mg/kg、或8.0 mg/kg之劑量，每三週投予一次，且可較佳為以6.0 mg/kg之劑量，每三週投予一次。
PARP1選擇性抑制劑可藉由任何適合的投予途徑以適合的劑量投予。特定疾病狀態的治療性治療所需的劑量大小必然會依據所治療的受試者、投予途徑及所欲治療疾病的嚴重程度而變化。有關投予途徑及劑量方案的進一步資訊，可參考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990第5卷第25.3章。
式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽通常會以醫藥製劑的形式經由口服途徑投予，該醫藥製劑以醫藥上可接受的劑型包含活性成分或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物、或鹽的溶劑合物。取決於欲治療的病症及患者，組成物可以不同劑量投予。
上述式(I)化合物之醫藥調配物可製備用於口服投予，特別是以錠劑或膠囊的形式，且特別涉及以提供靶向大腸的藥物釋放為目標的技術(Patel, M. M. Expert Opin. Drug Deliv. 2011, 8 (10), 1247-1258)。
上述式(I)化合物之醫藥調配物可方便地以單位劑型投予且可藉由醫藥領域周知的任何方法製備，例如，如Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985)所述者。
適合口服投予之式(I)化合物之醫藥調配物可包含一種或多種生理學上可相容的載劑及/或賦形劑，且可為固體或液體形式。錠劑及膠囊可以黏合劑、填充劑、潤滑劑及/或界面活性劑(如月桂硫酸鈉)製備。液體組成物可含有常規添加劑諸如懸浮劑、乳化劑及/或防腐劑。液體組成物可封裝在例如明膠中以提供單位劑型。固體口服劑型包括錠劑、兩片式硬殼膠囊(two-piece hard shell capsule)及軟彈性明膠(SEG)膠囊。此種兩片式硬殼膠囊可例如藉由將式(I)化合物填充到明膠或羥丙基甲基纖維素(HPMC)殼中而製備。
式(I)化合物之乾殼調配物通常包含約40%至60% w/w濃度的明膠、約20%至30%濃度的塑化劑(諸如甘油、山梨醇或丙二醇)及約30%至40%濃度之水。亦可存在有其他材料，諸如防腐劑、染料、遮光劑及風味劑。液體填充材料包含：已溶離、溶解或分散(使用懸浮劑，諸如蜂蠟、氫化蓖麻油或聚乙二醇4000)的固體藥物、或者於媒劑或媒劑組合中的液體藥物、及界面活性劑，其中媒劑諸如礦物油、植物油、三酸甘油酯、二醇、多元醇。
式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽在人類的治療性治療中之適合的每日劑量為約0.0001-100 mg/kg體重。較佳為口服調配物，特別是錠劑或膠囊，彼等可藉由本技術領域中具有通常知識者已知的方法調配以提供0.1 mg至1000 mg範圍內的活性化合物之劑量。
[實施例] 鑑於以下所示的實施例具體地描述本揭示。然而，本揭示不限於此等例。此外，絕不能以限制的方式對其進行解釋。
PARP1選擇性抑制劑之合成 示例的PARP1選擇性抑制劑之合成述於WO 2021/013735之實施例1至32，包括中間體化合物之製備，並使用一般實驗條件。於WO 2021/013735之實施例4，藉由在減壓下蒸發甲醇/二氯甲烷溶液而獲得呈部分結晶固體之5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺。如此獲得的結晶材料特徵化為結晶形A，在XRPD分析下呈現如下之峰： 結晶形A的XRPD峰
角 (2 θ±0.2 °) 強度 (%)
8.3 100.0
12.4 30.9
19.4 26.5
20.4 25.8
26.3 19.2
21.2 17.4
20.8 14.8
22.8 14.1
16.8 14.0
10.2 13.2
18.4 10.8
11.4 9.9
28.1 8.4
18.0 8.4
25.2 8.2
24.9 6.7
16.5 6.4
17.3 5.3
22.1 4.0
29.3 3.3
24.3 2.7
30.3 2.5
38.2 2.0
33.9 1.4
14.2 1.4
13.7 1.4
33.0 1.3
36.5 1.2
39.2 1.2
結晶形A的特徵在於提供以下至少一種使用CuKα輻射測量的2θ值：8.3、12.4及19.4°。DSC分析表明結晶形A的熔點始於254 °C，並於255 °C達到峰值。
PARP1選擇性抑制劑的生物檢定 如WO 2021/013735中所述試驗程序(PARP螢光各向異性結合測定；hERG電生理學測定；PARP增殖測定-4日化合物投藥)可用於確定本文所述的PARP1選擇性抑制劑化合物的抑制性質。
如WO 2021/013735之實施例1至32所述的PARP1選擇性抑制劑的分析結果如下所示：
實施例 編號 PARP1 IC50 (µM) PARP2 IC50 (µM) PARP3 IC50 (µM) PARP5a IC50 (µM) PARP6 IC50 (µM) BRCA2 -/- DLD-1 prolif 4d IC50 (µM) WT DLD-1 prolif 4d IC50 (µM) hERG IC50 (µM)
1 0.003 1.7 4 ＞100 34 0.010 ＞30 ＞40
2 0.004 0.88 9.9 20 14 0.008 ＞30 ＞40
3 0.005 1.3 12 ＞100 14 0.004 ＞30 22
4 0.004 ＞1.5 4.7 ＞100 19 ＞0.017 ＞30 ＞40
5 0.002 0.65 7.1 ＞100 23 0.006 ＞30 ＞40
6 0.003 0.84 9.3 ＞100 8.2 0.006 ＞30 ＞40
7 0.002 1.3 2.6 94 22 4.14
8 0.003 11 55 93 18 0.011 ＞19 ＞40
9 0.009 22 ＞100 ＞100 47 0.010 17 ＞40
10 0.005 17 48 56 26 0.006 ＞30 ＞40
11 0.005 4 13 ＞100 22 0.184 ＞30 ＞40
12 0.004 1.6 19 89 11 0.008 ＞30 ＞40
13 0.007 8.5 30 ＞100 30 0.005 ＞26 ＞40
14 0.004 2.9 30 50 11 0.006 ＞30 ＞40
15 0.011 3.6 35 ＞100 80 0.090 ＞30 ＞40
16 0.007 3.3 74 61 31 0.018 ＞22 ＞40
17 0.007 1.7 96 ＞100 59 0.020 ＞30 ＞40
18 0.031 17 ＞100 ＞100 ＞29 4.90 ＞30 5.2
19 0.015 ＞100 ＞100 ＞100 ＞29 0.015 ＞30 21
20 0.014 28 ＞100 ＞100 ＞100 0.016 ＞24 38
21 0.004 9.5 ＞100 ＞100 33 0.016 ＞30 ＞40
22 0.006 1 2.6 26 16 0.012 ＞30 ＞40
23 0.004 4.4 60 60 ＞100 4.2 36
24 0.003 5.1 ＞100 93 ＞100 0.010 14 37
25 0.002 6 43 ＞100 ＞100 ＞25 ＞40
26 0.005 6.7 ＞100 ＞100 ＞100 0.005 23 ＞40
27 0.007 16 ＞100 71 ＞100 10.3 ＞10 26
28 0.006 14 ＞100 ＞29 ＞100 0.027 ＞30 ＞40
29 0.004 6.1 9.9 ＞100 14 0.007 ＞30 ＞40
30 0.003 7.6 4.5 ＞100 10 0.004 ＞30 ＞40
31 0.005 3.7 2.6 ＞100 28 ＞40
32 0.003 2.1 1.9 ＞100 10 ＞40
實施例1：抗TROP2抗體-藥物結合物之生產 依據WO 2015/098099及WO 2017/002776中所述生產方法並使用抗TROP2抗體(包含由SEQ ID NO：12表示的胺基酸序列所組成的重鏈[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至470]及由SEQ ID NO：13表示的胺基酸序列所組成的輕鏈[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]的抗體)，生產一種下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵與抗TROP2抗體結合的抗TROP2抗體-藥物結合物(DS-1062：達妥伯單抗德魯替康)， 其中A表示與抗體的連結位置。抗體-藥物結合物的DAR為~4。
實施例2：PARP1選擇性抑制劑之生產 依據WO 2021/013735之實施例4的方法，生產式(I)之PARP1選擇性抑制劑，具體而言，生產5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺(AZD5305)， 。
實施例3：抗腫瘤試驗 抗體-藥物結合物DS-1062(達妥伯單抗德魯替康)與PARP1選擇性抑制劑AZD5305 (5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺)或奧拉帕尼之組合 方法： 進行高通量組合篩選，其中以DS-1062及AZD5305 (PARP1選擇性抑制劑)或奧拉帕尼之組合處理6個肺癌及5個乳癌細胞系(表1)。
表1
細胞系 癌症類型
NCI-H1975 肺癌
NCI-H1650 肺癌
NC-H322 肺癌
HCC2935 肺癌
NCI-H3255 肺癌
CALU3 肺癌
HCC70 乳癌
HCC1187 乳癌
HCC1806 乳癌
MDA-MB-468 乳癌
HCC38 乳癌
此篩選的讀數為7日CellTiter-Glo細胞生存力測定，作為6 x 6劑量反應矩陣進行(DS-1062為5點對數連續稀釋，AZD5305或奧拉帕尼為半對數連續稀釋)。AZD5305及奧拉帕尼的最大濃度為3 µM，DS-1062的最大濃度為10 µg/ml。此外，依喜替康(DNA拓樸異構酶I抑制劑)亦與AZD5305平行篩選，以幫助解開有效組合的作用機制。基於組合Emax及勒韋協同分數(Loewe synergy score)的組合評估組合活性。
結果： 於圖12A及12B以及表2中顯示DS-1062+AZD5305組合對於表現TROP2的肺癌細胞系(NCIH1650、NCI-H322、NCI-H3255、CALU3)的結果，並於圖13A及13B以及表3中顯示DS-1062+AZD5305組合對於表現TROP2的乳癌細胞系(HCC1187、HCC1806、MDA-MB-468、HCC38)的結果。
圖12A及13A顯示測量的細胞生存力訊號的矩陣。X軸表示藥物A (DS-1062)，Y軸表示藥物B (AZD5305)。框中的值表示以藥物A+B處理的細胞於第7日與DMSO對照相比的比例。所有值皆標準化為第0日的細胞生存力值。0到100之間的值表示生長抑制百分比，高於100的值表示細胞死亡。
圖12B及13B顯示勒韋過量矩陣。框中的值表示藉由勒韋可加性模型計算的過量值。
表2及3顯示HSA及勒韋可加性分數以及組合Emax：
表2：在肺癌細胞系中的DS-1062+AZD5305組合結果
細胞系 NCI-H1650 NCI-H322 NCI-H3255 CALU3
HSA協同分數 9.43 8.14 12.23 7.84
勒韋協同分數 9.43 8.14 12.18 7.84
組合Emax 82 84 137 131
表3：在乳癌細胞系中的DS-1062+AZD5305組合結果
細胞系 HCC1187 HCC1806 MDA-MB-468 HCC38
HSA協同分數 5.69 11.16 20.74 6.19
勒韋協同分數 5.00 10.46 20.74 6.13
組合Emax 91 98 171 137
備註： 若兩種化合物藉由相同機制的手段作用於相同的分子目標，則勒韋劑量可加性預測預期的反應。其基於化合物之間零相互作用的假設而計算可加性，並且其與劑量反應關係的性質無關。 HSA(最高單一藥劑)[Berenbaum 1989]在彼等對應的濃度下量化兩種單一化合物效果中之較高者。將組合效果與在組合中使用的濃度下的每種單一藥劑的效果進行比較。超過最高單一藥劑效果表明協同性。HSA不需要化合物影響相同的目標。 過量矩陣：對於濃度矩陣中的每個孔，將測量值或擬合值與每個濃度對(concentration pair)的預測非協同值進行比較。預測值由所選模式確定。預測值及觀察值之間的差異可能表明協同作用或拮抗作用，並顯示在過量矩陣中。過量矩陣值由過量體積及協同分數的組合分數匯總。 組合Emax：在測試的組合矩陣中觀察到的最大抗增殖作用。所有值皆標準化為第0日的細胞生存力值。0到100之間的值表示生長抑制百分比，高於100的值表示細胞死亡。
圖14顯示在用DS-1062與AZD5305組合處理的各種細胞系中的組合Emax及勒韋協同分數。
從圖12A及12B以及表2中可看出，AZD5305與DS-1062協同性地相互作用，且亦在表現TROP2的肺癌細胞系中增加細胞死亡。從圖13A及13B以及表3中可看出，AZD5305與DS-1062協同性地相互作用，且於Emax (3 µM AZD5305及10 µg/ml DS-1062)中亦在表現TROP2的乳癌細胞系中增加細胞死亡。從圖14中可看出，在四種細胞系中，以DS-1062與AZD5305組合處理造成高組合Emax (＞100)及高勒韋協同分數(＞5)。
於圖15A及15B以及表4中顯示DS-1062+奧拉帕尼組合對於表現TROP2的肺癌細胞系(NCIH1650、NCI-H322、NCI-H3255、CALU3)的結果，並於圖16A及16B以及表5中顯示DS-1062+奧拉帕尼組合對於表現TROP2的乳癌細胞系(HCC1187、HCC1806、MDA-MB-468、HCC38)的結果。
圖15A及16A顯示測量的細胞生存力訊號的矩陣。X軸表示藥物A(DS-1062)，Y軸表示藥物B(奧拉帕尼)。框中的值表示用藥物A+B處理的細胞於第7日與DMSO對照相比的比率。所有值皆標準化為第0日的細胞生存力值。0到100之間的值表示生長抑制百分比，高於100的值表示細胞死亡。
圖15B及16B顯示勒韋過量矩陣。框中的值表示藉由勒韋可加性模型計算的過量值。
表4及5顯示HSA及勒韋可加性分數以及組合Emax：
表4：在肺癌細胞系中的DS-1062+奧拉帕尼組合結果
細胞系 NCI-H1650 NCI-H322 NCI-H3255 CALU3
HSA協同分數 4.67 5.85 5.55 4.50
勒韋協同分數 4.97 5.85 4.19 4.50
組合Emax 78 84 144 128
表5：在乳癌細胞系中的DS-1062+奧拉帕尼組合結果
細胞系 HCC1187 HCC1806 MDA-MB-468 HCC38
HSA協同分數 4.10 7.90 19.55 2.88
勒韋協同分數 3.44 7.00 18.47 2.88
組合Emax 90 97 173 131
圖17顯示在用DS-1062與奧拉帕尼組合處理的各種細胞系中的組合Emax及勒韋協同分數。
從圖15A及15B以及表4中可看出，奧拉帕尼與DS-1062協同性地相互作用，且亦在表現TROP2的肺癌細胞系中增加細胞死亡。從圖16A及16B以及表5中可看出，奧拉帕尼與DS-1062協同性地相互作用，且於Emax (3 µM奧拉帕尼及10 µg/ml DS-1062)中亦在表現TROP2的乳癌細胞系中增加細胞死亡。從圖17中可看出，在一種細胞系中，以DS-1062與奧拉帕尼組合處理造成高組合Emax (＞100)及高勒韋協同分數(＞5)。
實施例3中的結果證實使用AZD5305或奧拉帕尼的選擇性PARP1抑制於活體外增強了DS-1062在表現TROP2的肺癌及乳癌細胞系中的抗腫瘤功效。於實施例3，AZD5305與DS-1062組合在四種表現TROP2的肺癌細胞系(圖12A、12B、14及表2)及四種表現TROP2的乳癌細胞系(圖13A、13B、14及表3)中顯示組合益處。DS-1062+AZD5305組合在特定細胞系(例如NCI-H1650、NCI-H3255、HCC1806、HCC38)中顯示比DS-1062+奧拉帕尼組合更大的協同作用。
實施例4：抗腫瘤試驗–活體內–NCI-N87異種移植模式 抗體-藥物結合物DS-1062(達妥伯單抗德魯替康)與PARP1選擇性抑制劑AZD5305 (5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺)之組合
方法： 使用5-8週齡的雌性裸鼠(Charles River)，在進入研究前7日適應環境。將5x10 6NCI-N87腫瘤細胞(胃癌細胞系)(於Matrigel中1：1)皮下植入雌性裸鼠的側腹。當腫瘤達到約250 mm 3時，將相似大小的腫瘤隨機分配於治療組，如表6所示：
表6
治療 劑量 投予途徑 投藥排程 (28 日 )
媒劑 ---- IV+PO 單劑+QD
DS-1062 10 mg/kg IV 單劑
AZD5305 1 mg/kg PO QD
DS-1062+AZD5305 10 mg/kg +1 mg/kg IV+PO 單劑+QD
PO：口服(per os)投藥 QD：每日一次(quaque die)投藥
基於投藥當日的個體體重而計算每隻動物的化合物劑量。DS‑1062及AZD5305於同日投藥，在口服投藥AZD5305約5小時後投予DS-1062。DS-1062在第1日以10 mg/kg作為單劑投予，AZD5305以1 mg/kg QD投予21日。投藥期間為21日。
10 mg/kg 的 DS-1062 調配物DS-1062的投藥溶液係於投藥當日製備，藉由將DS-1062儲備液(20.1 mg/ml)在25 mM組胺酸緩衝液、9%蔗糖(pH5.5)中稀釋至0.6 mg/ml及2 mg/ml而分別用於3 mg/kg及10 mg/kg投藥溶液。在以5ml/kg的投藥體積經由IV注射投予前，使用移液管(pipette)充分混合每一投藥溶液。
1 mg/kg 的 AZD5305 調配物為了調配1 mg/kg投藥溶液，製備濃度為0.1 mg/ml的AZD5305，其致使PO投藥的投藥體積為10 ml/kg。總共需要49 ml媒劑。添加體積為15 µl的1M HCl至化合物，並藉由渦旋充分混合。添加體積為1 ml的無菌水至Eppendorf管中，並使用微量離心管研磨杵(pellet pestle)與化合物充分混合。將化合物超聲波處理約5分鐘，然後將內容物轉移到玻璃瓶中。使用體積為1 ml的無菌水沖洗Eppendorf管中的任何殘留化合物，然後將其轉移到玻璃瓶中。將剩餘體積的無菌水(37.2 ml；總媒劑體積的80%)添加至玻璃瓶中並使用磁攪拌器充分混合。將投藥溶液的pH值調整至pH 3.74，然後將剩餘的媒劑(9.772ml無菌水)添加至玻璃瓶中並使用磁攪拌器充分混合。將投藥溶液避光，每日取一小等分用於投藥。所有剩餘的投藥溶液在冰箱中最多保存7日。1 mg/kg AZD5305的最終投藥基質為澄清溶液。
測量如下計算腫瘤生長抑制(TGI)： TGI% = {1-(經治療的MTV/對照MTV)}*100 其中MTV=平均腫瘤體積。 與媒劑對照相比，在最終測量當日使用(log(相對腫瘤體積)=log(最終體積/起始體積))之單側t-檢定(one-tailed t-test)評價統計顯著性。
結果將以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS‑1062與AZD5305組合所治療的腫瘤體積示於圖18。數據表示治療組的腫瘤體積隨時間的變化。圖18中的虛線表示投藥期的結束。有關完整劑量及排程資訊，參閱上列表6。顯示的值為平均值±SEM；對於所有治療組，n=8。
將於NCI-N87異種移植物中以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS-1062與AZD5305組合所治療後的TGI反應(第19日TGI%)顯示於表7中： 表7
治療組 TGI% 第 19 日 相對於媒劑之 p- 值 顯著性
DS-1062 10 mg/kg 82% 0.0023 **
AZD5305 1 mg/kg 22% 0.7104 †ns
DS-1062 10 mg/kg + AZD5305 1 mg/kg 91% 0.0006 ***
†不顯著
使用10 mg/kg之DS-1062的單一療法在治療後第19日顯示82%之TGI值。AZD5305單一療法在治療後第19日達到22%之TGI。AZD5305與10 mg/kg之DS-1062的組合治療在治療後19日造成91%之TGI並顯示比各自的單獨療法更佳的反應。
治療組通常耐受良好且所有治療組的平均體重在研究期間保持穩定。
實施例5：抗腫瘤試驗–活體內–TNBC患者來源的異種移植模式 抗體-藥物結合物DS-1062(達妥伯單抗德魯替康)與PARP1選擇性抑制劑AZD5305 (5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺)之組合
方法： 使用5-8週齡的雌性裸鼠(Charles River)，在進入研究前7日適應環境。人類患者來源的異種移植(PDX)模式CTG-3303係由三陰性乳癌(TNBC)患者的新鮮切除腫瘤碎片建立，該患者在用PARP抑制劑他拉唑帕尼治療後復發。此PDX係根據適當的同意程序(consent procedure)獲得。此TNBC PDX模式在裸鼠中作為碎片在動物之間進行活體內皮下繼代。當腫瘤達到約250 mm 3時，類似大小的腫瘤被隨機分配到治療組，如表8所示：
表8
治療 劑量 投予途徑 投藥排程 (28 日 )
媒劑 ---- IV+PO 單劑+QD
DS-1062 10 mg/kg IV 單劑
AZD5305 1 mg/kg PO QD
DS-1062+AZD5305 10 mg/kg +1 mg/kg IV+PO 單劑+QD
PO：口服(per os)投藥 QD：每日一次(quaque die) 投藥
基於投藥當日的個體體重而計算每隻動物的化合物劑量。DS‑1062及AZD5305於同日投藥，在口服投藥AZD5305約5小時後投予DS-1062。DS-1062在第1日以10 mg/kg作為單劑投予，AZD5305以1 mg/kg QD投予21日。投藥期間為21日。
10 mg/kg 的 DS-1062 調配物DS-1062的投藥溶液係於投藥當日製備，藉由將DS-1062儲備液(20.1 mg/ml)在25 mM組胺酸緩衝液、9%蔗糖(pH5.5)中稀釋至0.6 mg/ml及2 mg/ml而分別用於3 mg/kg及10 mg/kg投藥溶液。在以5ml/kg的投藥體積經由IV注射投予前，使用移液管充分混合每一投藥溶液。
1 mg/kg 的 AZD5305 調配物為了調配1 mg/kg投藥溶液，製備濃度為0.1 mg/ml的AZD5305，其致使PO投藥的投藥體積為10 ml/kg。總共需要49 ml媒劑。添加體積為15 µl的1M HCl至化合物，並藉由渦旋充分混合。添加體積為1 ml的無菌水至Eppendorf管中，並使用微量離心管研磨杵與化合物充分混合。將化合物超聲波處理約5分鐘，然後將內容物轉移到玻璃瓶中。使用體積為1 ml的無菌水沖洗Eppendorf管中的任何殘留化合物，然後將其轉移到玻璃瓶中。將剩餘體積的無菌水(37.2 ml；總媒劑體積的80%)添加至玻璃瓶中並使用磁攪拌器充分混合。將投藥溶液的pH值調整至pH 3.74，然後將剩餘的媒劑(9.772ml無菌水)添加至玻璃瓶中並使用磁攪拌器充分混合。將投藥溶液避光，每日取一小等分用於投藥。所有剩餘的投藥溶液在冰箱中最多保存7日。1 mg/kg AZD5305的最終投藥基質為澄清溶液。
測量如下計算腫瘤生長抑制(TGI)： TGI% = {1-(經治療的MTV/對照MTV)}*100 其中MTV = 平均腫瘤體積。 與媒劑對照相比，在最終測量當日使用(log(相對腫瘤體積) = log(最終體積/起始體積))之單側t-檢定評價統計顯著性。
結果將以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS‑1062與AZD5305組合所治療的腫瘤體積示於圖19A。數據表示治療組的腫瘤體積隨時間的變化。圖19A中的虛線表示投藥期的結束。有關完整劑量及排程資訊，參閱上列表8。顯示的值為平均值±SEM；對於所有治療組，n=8。
將於NCI-N87異種移植中以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS-1062與AZD5305組合所治療後的TGI反應(第46日TGI%)顯示於表9中：
表9
治療組 TGI% 第 46 日 相對於媒劑之 p- 值 顯著性
DS-1062 10 mg/kg 88% 0.0001 ****
AZD5305 1 mg/kg 28% 0.338 †ns
DS-1062 10 mg/kg +AZD5305 1 mg/kg 94% 0.0001 ****
†不顯著
使用10 mg/kg之DS-1062的單一療法在治療後第46日顯示88%之TGI值。AZD5305單一療法在治療後第46日達到28%之TGI。AZD5305與10 mg/kg之DS-1062的組合治療在治療後94日造成94%之TGI並顯示比各自的單獨療法更佳的反應。
治療組通常耐受良好且所有治療組的平均體重在研究期間保持穩定。
此外，計算了在治療後第46日每個治療組達到完全反應(定義為腫瘤體積＜20 mm 3)的小鼠的百分比，並示於圖19B。使用10 mg/kg的DS-1062單一療法導致8隻小鼠中有1隻(12.5%)在治療後第46日達到完全反應。AZD5305單一療法導致8隻小鼠中有0隻(0%)在治療後第46日達到完全反應。AZD5305與10 mg/kg之DS-1062的組合治療導致8隻小鼠中有2隻(25%)在治療後第46日達到完全反應，並導致比各自的單一療法更高的完全反應率。
實施例6：抗腫瘤試驗(劑量調定(dose titration))–活體內–NCI-N87異種移植模式 抗體-藥物結合物DS-1062(達妥伯單抗德魯替康)與PARP1選擇性抑制劑AZD5305 (5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺)之組合–劑量調定
方法： 使用5-8週齡的雌性裸鼠(Charles River)，在進入研究前7日適應環境。將5x10 6NCI-N87腫瘤細胞(胃癌細胞系)(於Matrigel中1：1)皮下植入雌性裸鼠的側腹。當腫瘤達到約250 mm 3時，將相似大小的腫瘤隨機分配於治療組，如表10所示：
表10
治療 劑量 投予途徑 投藥排程 (21 日 )
媒劑 ---- IV+PO 單劑+QD
DS-1062 10 mg/kg IV 單劑
AZD5305 1 mg/kg PO QD
DS-1062+AZD5305 10 mg/kg +1 mg/kg IV+PO 單劑+QD
DS-1062+AZD5305 10 mg/kg +0.1 mg/kg IV+PO 單劑+QD
DS-1062+AZD5305 10 mg/kg +0.01 mg/kg IV+PO 單劑+QD
PO：口服(per os)投藥 QD：每日一次(quaque die)投藥
基於投藥當日的個體體重而計算每隻動物的化合物劑量。DS‑1062及AZD5305於同日投藥，口服投藥AZD5305約5小時後投予DS-1062。DS-1062在第1日以10 mg/kg作為單劑投予，AZD5305以1、0.1或0.01 mg/kg QD投予21日。投藥期間為21日。
結果將以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS‑1062與AZD5305組合所治療的腫瘤體積示於圖20。數據表示治療組的腫瘤體積隨時間的變化。圖20中的虛線表示投藥期的結束。有關完整劑量及排程資訊，參閱上列表10。顯示的值為平均值±SEM；對於所有治療組，n=8。
將於NCI-N87異種移植中以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS-1062與AZD5305組合所治療後的TGI反應(第49日TGI%)顯示於表11中：
表11
治療組 TGI% 第 49 日 相對於媒劑之 p- 值 顯著性
DS-1062 10 mg/kg 75% 0.0001 ****
AZD5305 1 mg/kg 18% 0.2475 †ns
DS-1062 10 mg/kg +AZD5305 1 mg/kg 94% 0.0001 ****
DS-1062 10 mg/kg +AZD5305 0.1 mg/kg 93% 0.0001 ****
DS-1062 10 mg/kg +AZD5305 0.01 mg/kg 86% 0.0001 ****
†不顯著
使用10 mg/kg之DS-1062的單一療法在治療後第49日顯示75%之TGI值。AZD5305單一療法在治療後第49日達到18%之TGI。DS-1062與1 mg/kg的AZD5305的組合治療在治療後49日造成94%之TGI，而與0.1 mg/kg的AZD5305組合治療在治療後49日導致93%之TGI，表明降低AZD5305的劑量不會降低組合功效。
治療組通常耐受良好且所有治療組的平均體重在研究期間保持穩定。
實施例7：抗腫瘤試驗(投藥方案最佳化)–活體內–NCI-N87異種移植模式 抗體-藥物結合物DS-1062(達妥伯單抗德魯替康)與PARP1選擇性抑制劑AZD5305 (5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺)之組合–投藥方案最佳化
方法： 使用5-8週齡的雌性裸鼠(Charles River)，在進入研究前7日適應環境。將5x10 6NCI-N87腫瘤細胞(胃癌細胞系)(於Matrigel中1：1)皮下植入雌性裸鼠的側腹。當腫瘤達到約250 mm 3時，將相似大小的腫瘤隨機分配於治療組，如表12所示：
表12
治療 劑量 投予途徑 投藥排程
媒劑 ---- IV+PO 單劑+QD
DS-1062 10 mg/kg IV 單劑
AZD5305 1 mg/kg PO QD (21日)
DS-1062+AZD5305 10 mg/kg +0.1 mg/kg IV+PO 單劑+QD (21日)
DS-1062+AZD5305 10 mg/kg +0.1 mg/kg IV+PO 單劑+QD (第1-7日)
DS-1062+AZD5305 10 mg/kg +0.1 mg/kg IV+PO 單劑+QD (第8-15日)
DS-1062+AZD5305 10 mg/kg +0.03 mg/kg IV+PO 單劑+QD (第8-15日)
PO：口服(per os)投藥 QD：每日一次(quaque die)投藥
基於投藥當日的個體體重而計算每隻動物的化合物劑量。DS-1062在第1日以10 mg/kg作為單劑投予，AZD5305從第1-21日、第1-7日或第8-15日，以0.1 mg/kg QD投予，或者從第8-15日以0.03 mg/kg QD投予。
結果將以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS‑1062與AZD5305組合所治療的腫瘤體積示於圖21。數據表示治療組的腫瘤體積隨時間的變化。圖21中的虛線表示AZD5305投藥週期的開始及結束。有關完整劑量及排程資訊，參閱上列表12。顯示的值為平均值±SEM；對於所有治療組，n=8。
將於NCI-N87異種移植中以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS-1062與AZD5305組合所治療後的TGI反應(第52日TGI%)顯示於表13：
表13
治療組 TGI% 第 52 日 相對於媒劑之 p- 值 顯著性
DS-1062 10 mg/kg 84% 0.0001 ****
AZD5305 1 mg/kg 26% 0.1222 †ns
DS-1062 10 mg/kg + AZD5305 0.1 mg/kg (第1-21日) 95% 0.0001 ****
DS-1062 10 mg/kg + AZD5305 0.1 mg/kg (第1-7日) 93% 0.0001 ****
DS-1062 10 mg/kg + AZD5305 0.1 mg/kg (第8-15日) 89% 0.0001 ****
DS-1062 10 mg/kg + AZD5305 0.03 mg/kg (第8-15日) 91% 0.0001 ****
†不顯著
使用10 mg/kg之DS-1062的單一療法在治療後第52日顯示84%之TGI值。AZD5305單一療法在治療後第52日達到26%之TGI。DS-1062與從第1-21日0.1 mg/kg的AZD5305的組合治療在治療後52日造成95%之TGI，與從第1-7日0.1 mg/kg之AZD5305的組合在治療後52日造成93%之TGI，與從第8-15日0.1 mg/kg之AZD5305的組合在治療後52日造成89%之TGI，以及與從第8-15日0.03 mg/kg之AZD5305的組合造成91%之TGI，表明將AZD5305的投藥排程從21日減少到7日不會降低此組合的功效。
實施例8：抗腫瘤試驗–活體內–CTG-3718異種移植模式 抗體-藥物結合物DS-1062(達妥伯單抗德魯替康)與PARP1選擇性抑制劑AZD5305 (5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-啶-3-基)甲基]哌-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺)之組合
方法： 人類患者來源的異種移植(PDX)模式CTG-3718係由卵巢癌患者的新鮮切除腫瘤碎片建立，該患者在用PARP抑制劑他拉唑帕尼治療後復發。此PDX係根據適當的同意程序獲得。此卵巢PDX模式在裸鼠中作為碎片在動物之間進行活體內皮下繼代。當腫瘤達到約250 mm 3時，類似大小的腫瘤被隨機分配到治療組，如表14所示：
表14
治療 劑量 投予途徑 投藥排程 (21 日 )
媒劑 ---- IV+PO 單劑+QD
DS-1062 10 mg/kg IV 單劑
AZD5305 0.1 mg/kg PO QD
DS-1062+AZD5305 10 mg/kg +0.1 mg/kg IV+PO 單劑+QD
PO：口服(per os)投藥 QD：每日一次(quaque die)投藥
結果將以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS‑1062與AZD5305組合所治療的腫瘤體積示於圖22。數據表示治療組的腫瘤體積隨時間的變化。圖22中的虛線表示AZD5305投藥的開始及結束。有關完整劑量及排程資訊，參閱上列表14。顯示的值為平均值±SEM；對於所有治療組，n=8。
將於CTG-3718異種移植中以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS-1062與AZD5305組合所治療後的TGI反應(第28日TGI%)顯示於表15：
表15
治療組 TGI% 第 28 日 相對於媒劑之 p- 值 顯著性
DS-1062 10 mg/kg 72% 0.0008 ***
AZD5305 0.1 mg/kg -16% 0.9999 †ns
DS-1062 10 mg/kg +AZD5305 0.1 mg/kg 88% 0.0001 ****
†不顯著
使用10 mg/kg之DS-1062的單一療法在治療後第28日顯示72%之TGI值。0.1 mg/kg 之AZD5305單一療法在治療後第28日達到-16%之TGI。DS-1062與0.1 mg/kg之AZD5305的組合治療在治療後28日造成88%之TGI，表明該組合顯示出比任何一種單一療法更高的功效。
前述書面說明書被認為足以使本技術領域中具有通常知識者能夠實施具體實施例。前述說明及實施例詳述某些具體實施例並描述發明人等設想的最佳模式。然而，將理解無論前述在文本中可能顯得多麼詳細，具體實施例可以多種方式實施且申請專利範圍包括其任何同等者。
序列表之非關鍵詞文字 SEQ ID NO：1 -抗TROP2抗體的重鏈之胺基酸序列 SEQ ID NO：2 -抗TROP2抗體的輕鏈之胺基酸序列 SEQ ID NO：3 -重鏈CDRH1之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基50至54] SEQ ID NO：4 -重鏈CDRH2之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基69至85] SEQ ID NO：5 -重鏈CDRH3之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基118至129] SEQ ID NO：6 -輕鏈CDRL1之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基44至54] SEQ ID NO：7 -輕鏈CDRL2之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基70至76] SEQ ID NO：8 -輕鏈CDRL3之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基109至117] SEQ ID NO：9 -重鏈可變區之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至140] SEQ ID NO：10 -輕鏈可變區之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至129] SEQ ID NO：11 -重鏈之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至469] SEQ ID NO：12 -重鏈之胺基酸序列[=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至470] SEQ ID NO：13 -輕鏈之胺基酸序列[=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至234]
無
[圖1]圖1為顯示抗TROP2抗體的重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：1)的圖示。 [圖2]圖2為顯示抗TROP2抗體的輕鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：2)的圖示。 [圖3]圖3為顯示重鏈CDRH1之胺基酸序列(SEQ ID NO：3 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基50至54])的圖示。 [圖4]圖4為顯示重鏈CDRH2之胺基酸序列(SEQ ID NO：4 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基69至85])的圖示。 [圖5]圖5為顯示重鏈CDRH3之胺基酸序列(SEQ ID NO：5 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基118至129])的圖示。 [圖6]圖6為顯示輕鏈CDRL1之胺基酸序列(SEQ ID NO：6 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基44至54])的圖示。 [圖7]圖7為顯示輕鏈CDRL2之胺基酸序列(SEQ ID NO：7 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基70至76])的圖示。 [圖8]圖8為顯示輕鏈CDRL3之胺基酸序列(SEQ ID NO：8 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基109至117])的圖示。 [圖9]圖9為顯示重鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：9 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至140])的圖示。 [圖10]圖10為顯示輕鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO：10 [=SEQ ID NO：2之胺基酸殘基21至129])的圖示。 [圖11]圖11為顯示重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO：11 [=SEQ ID NO：1之胺基酸殘基20至469])的圖示。 [圖12A及12B]圖12A及12B為顯示於表現TROP2的肺癌細胞系中組合DS-1062與AZD5305 (PARP1選擇性抑制劑)之以高通量篩選獲得的組合矩陣的圖示。 [圖13A及13B]圖13A及13B為顯示於表現TROP2的乳癌細胞系中組合DS-1062與AZD5305之以高通量篩選獲得的組合矩陣的圖示。 [圖14]圖14為顯示於以DS-1062組合AZD5305處理的細胞系中組合Emax及勒韋協同分數(Loewe synergy score)的圖示。 [圖15A及15B]圖15A及15B為顯示於表現TROP2的肺癌細胞系中組合DS-1062與奧拉帕尼之以高通量篩選獲得的組合矩陣的圖示。 [圖16A及16B]圖16A及16B為顯示於表現TROP2的乳癌細胞系中組合DS-1062與奧拉帕尼之以高通量篩選獲得的組合矩陣的圖示。 [圖17]圖17為顯示於以DS-1062組合奧拉帕尼處理的細胞系中組合Emax及勒韋協同分數的圖示。 [圖18]圖18為顯示以DS-1062或AZD5305單獨或者以DS‑1062與AZD5305組合所治療之活體內腫瘤體積的圖表。 [圖19A及19B]圖19A為顯示以DS-1062或AZD5305單獨或者以DS-1062與AZD5305組合所治療之活體內腫瘤體積的圖表。虛線表示AZD5305投藥期的結束。圖19B為來自此研究的各治療組中達成完全反應的小鼠百分比的圖表。 [圖20]圖20為顯示在NCI-N87異種移植模式中以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS‑1062與AZD5305組合所治療之活體內腫瘤體積的圖表。 [圖21]圖21為顯示在NCI-N87異種移植中以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS‑1062與AZD5305組合所治療之活體內腫瘤體積的圖表。 [圖22]圖22為顯示在CTG-3718異種移植模式中以DS‑1062或AZD5305單獨或者以DS‑1062與AZD5305組合所治療之活體內腫瘤體積的圖表。
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無。

Claims (83)

  1. 一種醫藥產品，其包含用於組合投予之抗TROP2抗體-藥物結合物及PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以下式表示的藥物-連接子經由硫醚鍵與抗TROP2抗體結合之抗體-藥物結合物， 其中A表示與抗體的連結位置。
  2. 如請求項1之醫藥產品，其中該PARP1選擇性抑制劑為以下式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中： X 1及X 2係各自獨立地選自N及C(H)， X 3係獨立地選自N及C(R 4)，其中R 4為H或氟基， R 1為C 1-4烷基或C 1-4氟烷基， R 2係獨立地選自H、鹵素基、C 1-4烷基、及C 1-4氟烷基，且 R 3為H或C 1-4烷基， 惟： 當X 1為N，則X 2為C(H)，且X 3為C(R 4)， 當X 2為N，則X 1= C(H)，且X 3為C(R 4)，及 當X 3為N，則X 1及X 2皆為C(H)。
  3. 如請求項2之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 3為C 1-4烷基。
  4. 如請求項3之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 3為甲基。
  5. 如請求項2至4中任一項之醫藥產品，其中，於式(I)中，R 1為乙基。
  6. 如請求項1之醫藥產品，其中該PARP1選擇性抑制劑為以下式(Ia)表示的化合物或其醫藥上可接受的鹽， 其中 R 1為C 1-4烷基, R 2係選自H、鹵素基、C 1-4烷基、及C 1-4氟烷基， R 3為H或C 1-4烷基，且 R 4為H。
  7. 如請求項6之醫藥產品，其中，於式(Ia)中，R 2為H或鹵素基。
  8. 如請求項6之醫藥產品，其中，於式(Ia)中，R 1為乙基，R 2係選自H、氯基及氟基，且R 3為甲基。
  9. 如請求項1之醫藥產品，其中該PARP1選擇性抑制劑為以下式表示的AZD5305，亦稱為AZ14170049，或其醫藥上可接受的鹽， 。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：3表示的胺基酸序列所組成的CDRH1、由SEQ ID NO：4表示的胺基酸序列所組成的CDRH2及由SEQ ID NO：5表示的胺基酸序列所組成的CDRH3，且該輕鏈包含由SEQ ID NO：6表示的胺基酸序列所組成的CDRL1、由SEQ ID NO：7表示的胺基酸序列所組成的CDRL2及由SEQ ID NO：8表示的胺基酸序列所組成的CDRL3。
  11. 如請求項10之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈包含由SEQ ID NO：9表示的胺基酸序列所組成的重鏈可變區，且該輕鏈包含由SEQ ID NO：10表示的胺基酸序列所組成的輕鏈可變區。
  12. 如請求項11之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：12表示的胺基酸序列所組成，且該輕鏈由SEQ ID NO：13表示的胺基酸序列所組成。
  13. 如請求項11之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體為包含下述重鏈及輕鏈的抗體，該重鏈由SEQ ID NO：11表示的胺基酸序列所組成，且該輕鏈由SEQ ID NO：13表示的胺基酸序列所組成。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物中每個抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數在2至8的範圍內。
  15. 如請求項14之醫藥產品，其中該抗體-藥物結合物中每個抗體分子結合的藥物-連接子的平均單元數在3.5至4.5的範圍內。
  16. 如請求項15之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物為達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan)(DS-1062)。
  17. 如請求項1至16中任一項之醫藥產品，其中該產品為包含該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑之組成物，用於同時投予。
  18. 如請求項1至16中任一項之醫藥產品，其中該產品為包含該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑之組合製劑，用於依序或同時投予。
  19. 如請求項1至18中任一項之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予。
  20. 如請求項19之醫藥產品，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次。
  21. 如請求項1至20中任一項之醫藥產品，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予。
  22. 如請求項1至21中任一項之醫藥產品，其中該產品係用於治療癌症。
  23. 如請求項22之醫藥產品，其中該癌症係選自由下列所組成的群組的至少一種：乳癌、肺癌、大腸直腸癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、食道胃接合處腺癌(esophagogastric junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿道上皮癌(urothelial cancer)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸基質瘤、消化道基質瘤、子宮頸癌、鱗狀上皮細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝細胞癌、子宮體癌(corpus uteri carcinoma)、腎臟癌、外陰癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、骨肉瘤、肉瘤、子宮內膜癌及黑色素瘤。
  24. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為乳癌。
  25. 如請求項24之醫藥產品，其中該乳癌為三陰性乳癌(triple negative breast cancer)。
  26. 如請求項24之醫藥產品，其中該乳癌為荷爾蒙受體(HR)陽性、HER2陰性乳癌。
  27. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為肺癌。
  28. 如請求項27之醫藥產品，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  29. 如請求項28之醫藥產品，其中該非小細胞肺癌為具有可操作的基因體改變之非小細胞肺癌。
  30. 如請求項28之醫藥產品，其中該非小細胞肺癌為不具有可操作的基因體改變之非小細胞肺癌。
  31. 如請求項27之醫藥產品，其中該肺癌為小細胞肺癌。
  32. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為大腸直腸癌。
  33. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為胃癌。
  34. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為胰臟癌。
  35. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為卵巢癌。
  36. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為前列腺癌。
  37. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為腎臟癌。
  38. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為膀胱癌。
  39. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為膽道癌。
  40. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為子宮頸癌。
  41. 如請求項23之醫藥產品，其中該癌症為子宮內膜癌。
  42. 如請求項23至41中任一項之醫藥產品，其中該癌症係缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性。
  43. 如請求項23至41中任一項之醫藥產品，其中該癌症並非缺乏同源重組(HR)依賴性DNA DSB修復活性。
  44. 如請求項23至41中任一項之醫藥產品，其中該癌症對先前用PARP抑制劑的治療呈現抗性或難治性。
  45. 如請求項44之醫藥產品，其中該先前的治療係用選自奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)及維利帕尼(veliparib)的PARP抑制劑。
  46. 一種於治療癌症中使用的醫藥產品，其係如請求項1至21中任一項所定義。
  47. 如請求項46之醫藥產品，其中該癌症係如請求項23至45中任一項所定義。
  48. 一種抗TROP2抗體-藥物結合物或PARP1選擇性抑制劑在製造治療癌症之藥物之用途，該藥物用於組合投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑係如請求項1至16中任一項所定義。
  49. 如請求項48之用途，其中該癌症係如請求項23至45中任一項所定義。
  50. 如請求項48或49之用途，其中該藥物為包含該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑之組成物，用於同時投予。
  51. 如請求項48或49之用途，其中該藥物為包含該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑之組合製劑，用於依序或同時投予。
  52. 如請求項48至51中任一項之用途，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予。
  53. 如請求項52之用途，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次。
  54. 如請求項48至53中任一項之用途，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予。
  55. 一種於癌症治療中與PARP1選擇性抑制劑組合使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑係如請求項1至16中任一項所定義。
  56. 如請求項55之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該癌症係如請求項23至45中任一項所定義。
  57. 如請求項55或56之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該使用包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑。
  58. 如請求項55至57中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予。
  59. 如請求項58之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次。
  60. 如請求項55至59中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予。
  61. 如請求項55或56之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該使用包含同時投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑。
  62. 一種於受試者的癌症治療中使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該治療包含分別、依序或同時投予i)該抗TROP2抗體-藥物結合物、及ii)PARP1選擇性抑制劑至該受試者，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑係如請求項1至16中任一項所定義。
  63. 如請求項62之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予。
  64. 如請求項63之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次。
  65. 如請求項62至64中任一項之使用的抗TROP2抗體-藥物結合物，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予。
  66. 一種於癌症治療中與抗TROP2抗體-藥物結合物組合使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑係如請求項1至16中任一項所定義。
  67. 如請求項66之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該癌症係如請求項23至45中任一項所定義。
  68. 如請求項66或67之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該使用包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑。
  69. 如請求項66至68中任一項之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予。
  70. 如請求項69之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次。
  71. 如請求項66至70中任一項之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予。
  72. 如請求項66或67之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該使用包含同時投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑。
  73. 一種於受試者的癌症治療中使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該治療包含分別、依序或同時投予i)該PARP1選擇性抑制劑、及ii)抗TROP2抗體-藥物結合物至該受試者，其中該PARP1選擇性抑制劑及該抗TROP2抗體-藥物結合物係如請求項1至16中任一項所定義。
  74. 如請求項73之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物係以6 mg/kg體重的劑量投予。
  75. 如請求項74之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量係每三週投予一次。
  76. 如請求項73至75中任一項之使用的PARP1選擇性抑制劑，其中該PARP1選擇性抑制劑係於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予。
  77. 一種治療癌症之方法，其包含組合投予如請求項1至16中任一項所定義的抗TROP2抗體-藥物結合物及PARP1選擇性抑制劑至需要其之受試者。
  78. 如請求項77之方法，其中該癌症係如請求項23至45中任一項所定義。
  79. 如請求項77或78之方法，其中該方法包含依序投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑。
  80. 如請求項77至79中任一項之方法，其中該方法包含以6 mg/kg體重的劑量投予該抗TROP2抗體-藥物結合物。
  81. 如請求項80之方法，其中該方法包含每三週投予一次該抗TROP2抗體-藥物結合物之劑量。
  82. 如請求項77至81中任一項之方法，其中該方法包含於三週週期的第一週、第二週及/或第三週每日投予該PARP1選擇性抑制劑。
  83. 如請求項77或78之方法，其中該方法包含同時投予該抗TROP2抗體-藥物結合物與該PARP1選擇性抑制劑。
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