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TW202327622A - 用於治療與呼吸道病毒感染相關的細胞介素釋放相關病症的ｉｒａｋ抑制劑 - Google Patents

用於治療與呼吸道病毒感染相關的細胞介素釋放相關病症的ｉｒａｋ抑制劑 Download PDF

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TW202327622A
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pyridin
vii
alkyl
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瓦迪姆 馬科佐夫
埃斯特班 增田
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美商瑞吉爾製藥股份有限公司
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Abstract

本文揭露了用於治療和/或預防與呼吸道病毒感染，例如COVID-19或流感感染相關的細胞介素釋放相關病症之方法。在某些實施方式中，該方法可以包括將抑制介白素受體相關激酶(IRAK)的化合物投與於正在經歷或有發展該病症的風險的受試者。在一些實施方式中，該化合物可以具有根據式IV或VII的結構，或其鹽、溶劑化物、N-氧化物和/或前驅藥。

Description

用於治療與呼吸道病毒感染相關的細胞介素釋放相關病症的ＩＲＡＫ抑制劑
本文揭露了用於治療和/或預防與呼吸道病毒感染，例如COVID-19或流感感染相關的細胞介素釋放相關病症之方法。在某些實施方式中，該方法可以包括將抑制介白素受體相關激酶(IRAK)的化合物投與於正在經歷或有發展該病症的風險的受試者。在一些實施方式中，該化合物可以具有根據式IV或VII的結構，或其鹽、溶劑化物、N-氧化物和/或前驅藥。 IV VII
初步報告表明，在大約5%的病例中，COVID-19與需要重症監護的嚴重疾病有關。需要重症監護的記錄最多的原因係呼吸支持。大約三分之二需要重症監護的患者患有急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)，並且比例相對較高的患有ARDS的患者(例如，35%至50%的患者)死亡。ARDS似乎係感染COVID-19患者的最常見死因(參見例如Wang等人JAMA. 2020: 1585)。也有證據表明，急性腎損傷可能是COVID-19感染的嚴重併發症。據報導，多達25%的危重患者出現急性腎損傷(Gabarre等人 Intensive Care Med.[重症監護醫學] 2020, 46(7): 1339-1348)。此外，據報導，COVID-19患者血栓形成的風險增加(Khan 等人 J. Vasc. Surg.[血管外科雜誌] 2020, S0741-5214(20)31157-5)。其他呼吸道病毒也存在類似問題。
已經報導幾種呼吸道病毒感染會導致高水平的炎性細胞介素。該等細胞介素包括干擾素、介白素、趨化因子、群落刺激因子和腫瘤壞死因子，並促成冠狀病毒感染的症狀。促炎細胞介素的過量產生會導致「細胞介素風暴」，在此期間炎症通過循環擴散到全身。細胞介素風暴的一個後果係急性肺損傷，它可以發展為更嚴重的形式，稱為急性呼吸窘迫綜合症。細胞介素風暴的另一個後果包括多個器官的衰竭，包括例如心臟衰竭和急性腎損傷。
本文揭露了一種用於治療和/或預防與呼吸道病毒感染相關的細胞介素釋放相關病症之方法。在一些實施方式中，該方法可以包括向受試者投與有效量的抑制介白素受體相關激酶(IRAK)的化合物，例如式IV-VII之化合物，或其鹽、溶劑化物、N-氧化物和/或前驅藥。不希望受任何特定理論的束縛，據信該化合物可以平息與某些病毒感染相關的細胞介素風暴，從而治療那些患者。在任何實施方式中，患者可能患有或可能預期會發展為急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)、肺炎或一或多個器官的急性損傷。
雖然本發明的方法以流感和COVID-19為例，但該方法也可用於治療其他流感相關疾病，例如肺炎，因為肺炎感染的某些症狀(例如由肺炎鏈球菌引起的細菌性肺炎)具有相同的根本原因(例如，肺和/或腎臟中的細胞介素風暴)。此外，本發明的方法還可用於治療其他病毒感染，包括但不限於伊波拉病毒(即薩伊伊波拉病毒( Zaire ebolavirus))、登革熱病毒、人鼻病毒、呼吸道融合細胞病毒、副流感病毒、腺病毒、副黏液病毒(即引起麻疹的病毒)、腸道病毒、副腸病毒等。因為呼吸道病毒感染的某些症狀具有相同的根本原因(例如，肺和/或腎臟中的細胞介素風暴)。在特定實施方式中，患者可能被冠狀病毒感染並且可能具有MERS、SARS或其他類似症狀。該方法還可用於治療呼吸機引起的ARDS。
在一些實施方式中，化合物係吡唑化合物並且可以具有式IV或其鹽、前驅藥、溶劑化物和/或N-氧化物。 IV
對於式IV，Het-1係5員雜芳基，例如噻唑基或呋喃基；y係從1到2；R C2係H、脂肪族、雜脂肪族、雜環脂肪族、芳基、醯胺、雜環基或芳脂肪族，並且可為H、烷基、鹵代烷基或環烷基，例如H或烷基；每個R C3獨立地是H或脂肪族；R C4、R C5、R C6和R C7各自獨立地是H、脂肪族、雜脂肪族、烷氧基、雜環基、芳基、芳脂肪族、-O-雜環基、羥基、鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、羧基、羧基酯、醯基、醯胺、胺基、磺醯基、磺醯胺、硫烷基或亞磺醯基；R C8和R C9各自獨立地是H、脂肪族、雜脂肪族、芳基、雜環基、磺醯基、硝基、鹵素、鹵代烷基、羧基酯、氰基或胺基，例如H、鹵素、鹵代烷基或烷基；並且R C10係H、脂肪族、烷氧基、雜脂肪族、羧基酯、芳脂肪族、NO 2、CN、OH、鹵代烷基、醯基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯，例如H、烷基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯。在一些實施方式中，R C4、R C6和R C7中的每一個獨立地是H、鹵代、烷基或鹵代烷基，並且可為H或F。並且在某些實施方式中，R C5係H、鹵代、脂肪族、烷氧基、雜環基或-O-雜環基，並且可為R C5係H、F、CF 3、甲氧基、-O-CH 2C(CH 3) 2OH、𠰌啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基，或-O-(氧雜環丁烷-3-基)。
在一些實施方式中，化合物具有根據式V或VI的結構或其鹽、前驅藥、溶劑化物和/或N-氧化物 V VI.
對於式V和VI，R C11、R C12和R C14中的每一個獨立地是H或脂肪族。
在替代實施方式中，化合物係根據式VII的吡唑化合物或其鹽、前驅藥、溶劑化物和/或N-氧化物。 VII
關於式VII，R可為H、脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯或烷基磷酸酯。在一些實施方式中，R不是H，可替代地，R係H並且該化合物係鹽。在其他實施方式中，R係烷基、醯基、羧基酯、醯胺、非芳香族雜環基、烷基胺基磷酸酯或烷基磷酸酯。熟悉該項技術者理解，例如當投與於受試者時，其中R不是H的化合物可以充當其中R係H的化合物的前驅藥。
在該方法的任何實施方式中，受試者可能被呼吸道病毒感染，但不表現出與呼吸道病毒感染相關的細胞介素釋放相關病症。在這樣的實施方式中，投與化合物基本上防止了細胞介素釋放相關病症的發作。
在其他實施方式中，受試者感染了病毒並表現出細胞介素釋放相關病症的至少一種體征或症狀。化合物可以在體征或症狀發作的24小時內投與，和/或與投與化合物之前的體征或症狀的嚴重程度相比，投與化合物可以改善感染的體征或症狀，例如降低感染等級。可替代地，症狀顯著減輕，使得受試者不再經歷與感染相關的症狀。在一些實施方式中，體征或症狀係發燒並且可為40℃或更高的發燒。
據報導，包括COVID-19和流感在內的幾種呼吸道病毒的炎性細胞介素水平也很高。該等細胞介素包括干擾素、介白素、趨化因子、群落刺激因子和腫瘤壞死因子，並促成冠狀病毒感染的症狀。與COVID-19和流感感染相關的細胞介素風暴的一個後果係急性器官損傷，在肺損傷的情況下，可發展為更嚴重的形式，稱為急性呼吸窘迫綜合症。因此，本發明化合物可以投與於感染COVID-19、流感和其他呼吸道病毒的患者以阻斷、改善或治療與病症及其治療相關的炎症。
在一些實施方式中，本發明化合物可以與一或多種其他治療劑組合投與，該等其他治療劑可以針對SARS-CoV-2或COVID-19感染的任何症狀。該等藥劑包括(a)SARS-CoV-2的細胞進入抑制劑，(b)SARS-CoV-2的複製、膜融合和組裝抑制劑，(c)免疫抑制/免疫調節藥物，例如類固醇和(d)針對冠狀病毒的植物化學物質和天然產物。如果患者患有流感，則本發明的化合物可以與一或多種針對流感感染的其他治療劑組合投與。在一些情況下，本發明的療法可以與血漿療法組合。
在一些情況下，該方法可以導致病毒感染患者(例如患有ARDS、急性腎損傷或血栓形成等的患者)的存活率增加。
本發明之前述和其他目標、特徵和優勢將從以下詳細說明中變得清楚。
I. 定義
提供以下術語和方法的解釋以更好的描述本揭露並指導熟悉該項技術者實踐本揭露。單數形式「一個/一種」(a/an)和「該」(the)係指一個/一種或多於一個/一種，除非上下文另外明確指示。術語「或」係指陳述的可替代性元素的單個元素或者兩個或更多個元素的組合，除非上下文另外明確指示。如在此使用，「包含」意指「包括」。因此，「包含A或B,」意指「包括A、B、或A和B」而不排除另外的元素。本文引用的所有參考文獻(包括專利和專利申請)藉由引用併入。
除非另外指明，所有表示組分、分子量、百分比、溫度、時間等的量的數字，如在說明書或請求項中使用的將被理解為由術語「約」進行修飾。因此，除非明確地或隱含地另外說明，提出的數值參數係可能取決於所希望的所需性能和/或在標準測試條件/方法下的檢測限度的近似值。當直接地或明確地區別實施方式和所討論的先前技術時，實施方式的數量不是近似的，除非引用詞語「約」。
除非另外解釋，否則在此所使用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬領域的普通技術者通常所理解相同的含義。雖然類似或等同於在此所述之那些的方法和材料可以用於本揭露的實踐或測試，但以下描述了適合的方法和材料。該等材料、方法和實例僅僅是說明性的，並且不旨在進行限制。
當描繪或描述化學結構時，除非另外清楚地說明，假定所有碳包括氫以致於每個碳符合四價化合價。例如，在以下示意圖的左手邊的結構中，暗示有九個氫原子。該九個氫原子描繪在左手邊結構中。
有時結構中的特定原子在本文的化學式中描述為具有氫或氫原子，例如-CH 2CH 2-。熟悉該項技術者將會理解，上述描述的技術在化學領域中係常見的，以提供有機結構的描述的簡潔性和簡單性。
如果基團R被描繪為「漂浮(floating)」在環系統上，如例如在以下基團中：
那麼，除非另外定義，否則取代基R可以存在於稠合雙環系統的任何原子上，只要形成符合熟悉該項技術者理解的標準價條件的穩定結構即可。在所描述的實例中，R基團可以位於吲哚環系統的5員或6員環中的原子上，包括藉由替換明確列舉的氫的雜原子，但不包括帶有「 」符號的鍵的原子和橋接碳原子。
當有多於一個這樣描繪的「漂浮」基團時，例如在以下式中： 、   或 、   或
其中有兩個基團，即R和表示與母體結構附接的鍵；然後，除非另有定義，否則每個「漂浮」基團可以駐留在環系統的任何原子上，再次假設每個「漂浮」基團替換環系統上描繪、暗示或明確定義的氫，並且藉由這種排列形成化學穩定的化合物。
當基團R被描繪為存在於含有飽和碳的環系統上時，例如如在下式中：
其中，在此實例中，y可以多於一，並假設每個R替代環上的目前描繪的、暗示的、或明確定義的氫；則除非另作定義，兩個R’可以存在於同一個碳上。一個簡單實例係當R係甲基基團時。描繪的結構可以存在為描繪的環的碳(「環形的」碳)上的偕二甲基。在另一個實例中，同一碳上的兩個R’(包括同一碳)可以形成環，因此產生螺環(「螺環基」基團)結構。例如，如下所示，兩個R可以以螺環排列與環己烷形成哌啶環，如 。
熟悉該項技術者將理解可以將該等定義組合以進一步描述特定的化合物。例如，羥基脂肪族係指被羥基(-OH)基團取代的脂肪族基團，並且鹵代烷基芳基係指被烷基基團取代的芳基基團，其中該烷基基團也被鹵素取代，並且其中附接至母體結構的附接點經由芳基部分，因為芳基係該取代基的基本名稱。
如在此使用，術語「 經 取代的」係指術語中所有後來的修飾部分，例如在術語「經取代的芳基C 1-8烷基」中取代可以發生在芳基C 1-8烷基基團的「C 1-8烷基」部分、「芳基」部分或兩個部分上。另外舉例來說，烷基包括經取代的環烷基基團。
當用於修飾特定的基團或部分時，「經取代的」意指指定基團或部分的至少一個、以及或許兩個或更多個氫原子獨立地被以下定義的相同或不同的取代基基團替代。在特定的實施方式中，基團、部分或取代基可為經取代的或未經取代的，除非明確地定義為「未經取代的」或「經取代的」。因此，在此指定的任何基團可為未經取代的或經取代的。在特定的實施方式中，取代基可以或不可以明確地定義為經取代的，但仍然考慮為視需要經取代的。例如，「烷基」或「吡唑基」部分可為未取代的或取代的，但「未取代的烷基」或「未取代的吡唑基」係未取代的。
除非另外指明，用於在指定的基團或部分中的飽和碳原子上取代一或多個氫原子的「取代基」或「取代基基團」係-R 60、鹵代、=O、-OR 70、-SR 70、-N(R 80) 2、鹵代烷基、全鹵代烷基、-CN、-NO 2、=N 2、-N 3、 -SO 2R 70、-SO 3 -M +、-SO 3R 70、-OSO 2R 70、-OSO 3 -M +、 -OSO 3R 70、-P(O)(O -) 2(M +) 2、-P(O)(O -) 2M 2+、 -P(O)(OR 70)O -M +、-P(O)(OR 70) 2、-C(O)R 70、-C(S)R 70、 -C(NR 70)R 70、-CO 2 -M +、-CO 2R 70、-C(S)OR 70、 -C(O)N(R 80) 2、-C(NR 70)(R 80) 2、-OC(O)R 70、-OC(S)R 70、 -OCO 2 -M +、-OCO 2R 70、-OC(S)OR 70、-NR 70C(O)R 70、 -NR 70C(S)R 70、-NR 70CO 2 -M +、-NR 70CO 2R 70、 -NR 70C(S)OR 70、-NR 70C(O)N(R 80) 2、-NR 70C(NR 70)R 70或 -NR 70C(NR 70)N(R 80) 2，其中R 60係C 1-10脂肪族、雜脂肪族、或環脂肪族，典型地，C 1-6脂肪族，更典型地C 1-6烷基，其中R 60視需要可以被取代；對於每次出現，每個R 70獨立地是氫或R 60；每個R 80在每次出現時獨立地是R 70，或者可替代地兩個R 80基團連同其附接的氮原子形成3員至7員雜環脂肪族，該雜環脂肪族視需要包括選自O、N和S的從1個至4個相同或不同的另外的雜原子，其中N視需要具有R 70取代，例如H或C 1-C 3烷基取代；並且每個M +係具有淨單個正電荷的相對離子。每個M +在每次出現時獨立地是例如鹼金屬離子，例如K +、Na +、Li +；銨離子，例如 +N(R 70) 4；質子化的胺基酸離子，例如離胺酸離子、或精胺酸離子；或鹼土金屬離子(如[Ca 2+] 0.5、[Mg 2+] 0.5或[Ba 2+] 0.5(下標「0.5」意指例如，對於此類二價鹼土離子的相對離子之一可為本發明之化合物的電離的形式，並且其他係典型的相對離子(如氯化物)或兩個電離的化合物可以充當此類二價的鹼土離子的相對離子，或者，可替代地，雙重電離的化合物可以充當此類二價的鹼土離子的相對離子)。作為特定的實例，-N(R 80) 2包括-NH 2、-NH-烷基、-NH-吡咯啶-3-基、 N-吡咯啶基、 N-哌𠯤基、4 N-甲基-哌𠯤-1-基、 N-𠰌啉基等。例如，在單個碳上的任何兩個氫原子也可以被例如=O、=NR 70、=N-OR 70、=N 2或=S替代。
除非另外指明，用於在含有不飽和碳的基團中的不飽和碳原子上替代氫原子的取代基基團係-R 60、鹵代、-O -M +、-OR 70、-SR 70、-S -M +、-N(R 80) 2、全鹵代烷基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO 2、-N 3、-SO 2R 70、 -SO 3 -M +、-SO 3R 70、-OSO 2R 70、-OSO 3 -M +、-OSO 3R 70、 -PO 3 -2(M +) 2、-PO 3 -2M 2+、-P(O)(OR 70)O -M +、-P(O)(OR 70) 2、-C(O)R 70、-C(S)R 70、-C(NR 70)R 70、-CO 2 -M +、-CO 2R 70、 -C(S)OR 70、-C(O)NR 80R 80、-C(NR 70)N(R 80) 2、-OC(O)R 70、 -OC(S)R 70、-OCO 2 -M +、-OCO 2R 70、-OC(S)OR 70、 -NR 70C(O)R 70、-NR 70C(S)R 70、-NR 70CO 2 -M +、 -NR 70CO 2R 70、-NR 70C(S)OR 70、-NR 70C(O)N(R 80) 2、 -NR 70C(NR 70)R 70或-NR 70C(NR 70)N(R 80) 2，其中R 60、R 70、R 80和M +係如先前所定義的，其條件是在經取代的烯烴或炔烴的情況下，取代基不是-O -M +、-OR 70、-SR 70或-S -M +。
除非另外指明，用於在含有此類氮原子的基團中的氮原子上替換氫原子的取代基基團係-R 60、-O -M +、-OR 70、-SR 70、-S -M +、-N(R 80) 2、全鹵代烷基、-CN、 -NO、-NO 2、-S(O) 2R 70、-SO 3 -M +、-SO 3R 70、-OS(O) 2R 7 0、-OSO 3 -M +、-OSO 3R 70、-PO 3 2-(M +) 2、-PO 3 2-M 2+、 -P(O)(OR 70)O -M +、-P(O)(OR 70)(OR 70)、-C(O)R 70、 -C(S)R 70、-C(NR 70)R 70、-CO 2R 70、-C(S)OR 70、 -C(O)NR 80R 80、-C(NR 70)NR 80R 80、-OC(O)R 70、-OC(S)R 70、-OCO 2R 70、-OC(S)OR 70、-NR 70C(O)R 70、-NR 70C(S)R 70、 -NR 70CO 2R 70、-NR 70C(S)OR 70、-NR 70C(O)N(R 80) 2、 -NR 70C(NR 70)R 70或-NR 70C(NR 70)N(R 80) 2，其中R 60、R 70、R 80和M +係如先前所定義的。
在一個實施方式中，經取代的基團具有1個取代基、2個取代基、取代基、或4個取代基。
另外地，在基團或部分被經取代的取代基取代的實施方式中，此類經取代的取代基的嵌套被限制為三個，從而防止聚合物的形成。因此，在包含第一基團的基團或部分中，該第一基團係在第二基團上的取代基，該第二基團本身是在第三基團上的取代基，該基團或部分附接至母體結構，該第一(最外面的)基團可以僅被未經取代的取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)的基團中，芳基-3可以僅被不是其自身經取代的取代基取代。
術語「急性呼吸窘迫綜合症」或「ARDS」係指以嚴重呼吸短促、呼吸費力和異常快速、低血壓、精神錯亂和極度疲倦為特徵的綜合症。基於儘管PEEP超過5 cm H2O但PaO2/FiO2比率低於300 mmHg可以診斷該綜合症(Fan 等人JAMA. 319: 698-71)。
當肺泡中積聚流體時會發生ARDS。流體會阻止肺部充滿足夠的空氣，從而限制到達血流的氧氣量，進而剝奪器官運作所需的氧氣。ARDS症狀的強度可能會有所不同，具體取決於其原因和嚴重程度。嚴重的呼吸短促—ARDS的標誌—通常在COVID-19感染後的幾小時到幾天內出現。許多患有ARDS的人無法生存，死亡風險隨著年齡和疾病嚴重程度的增加而增加。在ARDS中倖存的患者中，一些人完全康復，而另一些人的肺部受到了持久的損害。
「 醯基」係指基團-C(O)R，其中R係H、脂肪族、雜脂肪族、雜環或芳香族。示例性醯基部分包括但不限於-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)C 1-C 6烷基、-C(O)C 1-C 6鹵代烷基-C(O)環烷基、-C(O)烯基、-C(O)環烯基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基或-C(O)雜環基。特定的實例包括-C(O)H、-C(O)Me、-C(O)Et或-C(O)環丙基。
「 脂肪族」係指基本上基於烴的基團或部分。脂肪族基團或部分可為非環的，包括 烷基、 烯基、或 炔基基團、其環形式，例如 環脂肪族基團或部分，包括 環烷基、 環烯基或 環炔基，並且進一步包括直鏈和支鏈排列，以及所有立體和位置異構物。除非另有明確說明，否則脂肪族基團包含一至二十五個碳原子(C 1-25)；例如，對於飽和無環脂肪族基團或部分，從一至十五(C 1-15)、從一至十(C 1-10)、從一到六(C 1-6)、或從一至四(C 1-4)個碳原子；對於不飽和無環脂肪族基團或部分，從二至二十五個碳原子(C 2-25)，例如，從二至十五(C 2-15)、從二至十(C 2-10)、從二至六(C 2-6)、或從二至四(C 2-4)個碳原子；或對於環脂肪族基團或部分，從三至十五(C 3-15)、從三至十(C 3-10)、從三至六(C 3-6)，或從三至四(C 3-4)個碳原子。脂肪族基團可為經取代的或未經取代的，除非明確地提及「未經取代的脂肪族」或「經取代的脂肪族」。脂肪族基團可以被一或多個取代基取代(在脂肪族鏈中對於每個亞甲基碳多達兩個取代基，或者在脂肪族鏈中對於-C=C-雙鍵的每個碳多達一個取代基，或者對於末端次甲基基團的碳多達一個取代基)。
「 烷氧基」係指基團-OR，其中R係經取代的或未經取代的烷基或經取代的或未經取代的環烷基基團。在某些實例中，R係C 1-6烷基基團或C 3-6環烷基基團。甲氧基(-OCH 3)和乙氧基(-OCH 2CH 3)係示例性烷氧基基團。在經取代的烷氧基中，R係經取代的烷基或取代的環烷基，其實例包括鹵代烷氧基，例如-OCF 2H或-OCF 3。
「 烷基」係指具有1至25(C 1-25)或更多個碳原子，更典型地1至10(C 1-10)個碳原子，例如1至8(C 1-8)個碳原子、1至6(C 1-6)個碳原子或1至4(C 1-4)個碳原子的飽和的脂肪族烴基基團。烷基部分可為經取代的或未經取代的。舉例來說，此術語包括直鏈或支鏈的烴基基團，如甲基(CH 3)、乙基(-CH 2CH 3)、正丙基(-CH 2CH 2CH 3)、異丙基(-CH(CH 3) 2)、正丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 3)、異丁基( -CH 2CH 2(CH 3) 2)、二級丁基(-CH(CH 3)CH 2CH 3)、三級丁基(-C(CH 3) 3)、正戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、和新戊基( -CH 2C(CH 3) 3)。如在此使用，「低級烷基」係指(C 1-C 8)烷基。
「 胺基」係指基團-NH 2、-NHR、或-NRR，其中每個R獨立地選自脂肪族、雜脂肪族、芳香族(包括芳基和雜芳基兩者)、雜環脂肪族、或者兩個R基團連同其附接的氮形成雜環。此類雜環之實例包括其中兩個R基團連同其附接的氮形成-(CH 2) 2-5-環的那些，該環視需要被一個或兩個另外雜原子基團(例如O、S或N(R g))間斷，例如在基團 和 中，其中R g係R 70、-C(O)R 70、 -C(O)OR 60或-C(O)N(R 80) 2。
「 醯胺」或「 甲醯胺」係指基團-N(R)醯基或-C(O)胺基，其中R係氫、雜脂肪族、芳香族或脂肪族，例如烷基，特別是C 1-6烷基。
除非另外指明，「 芳香族」係指具有從5至15個環原子的環狀的軛合基團或部分，其具有單環(例如苯基、吡啶基、或吡唑基)或多個稠環，在該等稠環中，至少一個環係芳香族的(例如萘基、吲哚基、或吡唑并吡啶基)，也就是至少一個環，以及視需要多個稠環，具有連續的非定域π電子系統。典型地，平面外π電子數對應於休克耳定則(4n + 2)。母體結構的附接點典型地是通過稠環系統的芳香族部分。例如 。然而在某些實例中，上下文或明確的揭露可以表明附接點係通過稠合環系統的非芳香族部分。例如 。芳香族基團或部分可以在環中僅包含碳原子，例如在芳基基團或部分中，或它可以包含一或多個環碳原子和一或多個環雜原子，該等環碳原子和環雜原子包含孤電子對(例如S、O、N、P、或Si)，例如在雜芳基基團或部分中。除非另外說明，芳香族基團可為經取代的或未經取代的。
除非另外指明，「 芳基」係指具有從6個至15個碳原子的芳香族碳環基團，該芳香族碳環基團具有單環(例如苯基)或其中至少一個環係芳香族的多個稠合的環至少一個環係芳香族的多個稠合的環(例如1,2,3,4-四氫喹啉、苯并二茂等)，其條件是附接點係通過環系統的芳香部分。如果任何芳香族環含有雜原子，則該基團係雜芳基並且不是芳基。例如，芳基基團可為單環的、二環的、三環的或四環的。除非另外說明，芳基基團可為經取代的或未經取代的。
「 芳脂肪族」係指經由脂肪族部分附接至母體的芳基基團。芳脂肪族包括芳烷基或芳基烷基基團，如苄基和苯基乙基。
「 羧基」或「 羧酸」係指-CO 2H，
「 羧化物」係指-C(O)O -或其鹽。
「 羧基酯」或「 羧酸酯」係指基團-C(O)OR，其中R係脂肪族、雜脂肪族、環脂肪族、雜環和芳香族，包括芳基和雜芳基兩者。
「組合」係指兩種或更多種組分，其被投與使得至少一種組分的有效時間段與至少一種其他組分的有效時間段重疊。組合或其組分可為組成物。在一些實施方式中，所投與的所有組分的有效時間段彼此重疊。在包含三種組分的組合的示例性實施方式中，所投與的第一組分的有效時間段可以與第二組分和第三組分的有效時間段重疊，但是第二組分和第三組分的有效時間段獨立地可以彼此重疊或不重疊。在包含三種組分的組合的另一個示例性實施方式中，所投與的第一組分的有效時間段與第二組分的有效時間段重疊，但與第三組分的有效時間段不重疊；以及第二組分的有效時間段與第一和第三組分的有效時間段重疊。組合可為包含組分的組成物、包含一或多種組分和另一種(或多種)單獨的組分的組成物或包含一或多種其餘組分的一或多種組成物，或者組合可為兩種或更多種單個組分。在一些實施方式中，兩種或更多種組分可包含在兩個或更多個不同時間投與的相同組分、基本上同時或以任何順序依次投與的兩種或更多種不同組分、或其組合。
「 氰基」係指基團-CN。
「 環脂肪族」係指環狀脂肪族基團，該環狀脂肪族基團具有單個環(例如環己基)、或多個環(如以稠合的、橋接的或螺環系統，其中至少一個環係脂肪族的)。典型地，母體結構的附接點係通過多環系統的脂肪族部分。環脂肪族包括飽和和不飽和的系統，包括 環烷基、環烯基和 環炔基。環脂肪族基團可以含有從三至二十五個碳原子；例如，從三至十五、從三至十、或從三至六個碳原子。除非另外說明，環脂肪族基團可為經取代的或未經取代的。示例性環脂肪族基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基和環己烯基。如在此使用，低級環烷基係指C 3-8環烷基。
「 鹵代」、「 鹵化物」或「 鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
「 鹵代烷基」係指如本文所定義的被一或多個鹵素取代的烷基部分。示例性鹵代烷基部分包括-CH 2F、-CHF 2和-CF 3。
「 雜脂肪族」係指具有至少一個雜原子和至少一個碳原子的脂肪族化合物或基團，即，來自包含至少兩個碳原子的脂肪族化合物或基團的一或多個碳原子已經被具有至少一個孤電子對的原子(典型地氮、氧、磷、矽或硫)替代。例如， 雜烷基部分係雜脂肪族部分，其中基礎脂肪族部分係如本文定義的烷基。雜脂肪族化合物或基團可為經取代或未經取代的、支鏈或非支鏈的、手性或非手性的和/或無環或環狀的，例如雜環脂肪族基團。
除非另外指明，「 雜芳基」係指包含至少一個碳原子和至少一個雜原子(例如N、S、O、P、或Si)的具有從5至15個環原子的芳香族基團或部分。雜芳基基團或部分可以包含單環(例如吡啶基、嘧啶基或吡唑基)或多個稠環(例如吲哚基、苯并吡唑基、或吡唑并吡啶基)。例如，雜芳基基團或部分可為單環的、二環的、三環的或四環的。除非另外說明，雜芳基基團或部分可為經取代的或未經取代的。
「 雜環基」、「 雜環」(「heterocyclo」和「heterocycle」)係指芳香族的和非芳香族的環系統兩者，並且更特定地係指包含至少一個碳原子(並且典型地是多個碳原子)和至少一個(例如從一至五個)雜原子的穩定的三至十五員環部分。該一或多個雜原子可為一或多個氮、磷、氧、矽或硫原子。該雜環基部分可為單環部分，或可以包含多個環，如在二環的或三環的環系統中，條件是該等環中的至少一個含有雜原子。這樣的多環部分可以包括稠合或橋接的環系統以及螺環系統；並且雜環基部分中的任何氮、磷、碳、矽或硫原子可視需要被氧化成各種氧化態。為了方便，特別地但不是排他地，那些定義為環形的芳香族的氮不是意指包括其相應的N-氧化物形式，儘管在特定實例中沒有明確地定義為這樣。因此，對於具有例如吡啶基環的化合物；除非上下文另外明確地排除或排除，相應的吡啶基-N-氧化物作為本發明之另一種化合物被包括在內。此外，環形的氮原子可以視需要分成四部分。雜環包括 雜芳基部分，其中雜環基部分係芳香族的，和 雜環脂肪族部分，例如雜環烷基、雜環烯基或雜環炔基，它們係部分或完全飽和的雜環基環。雜環基基團之實例包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吖啶基、苯并二㗁呃基、苯并二㗁𠮿基、苯并呋喃基、咔唑、㖕啉基、二氧戊環基、吲𠯤基、萘啶基、全氫氮雜環庚三烯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、四氫異喹啉基、哌啶基、哌𠯤基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮雜環庚三烯基、氮雜環庚三烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、噠𠯤基、㗁唑基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、三唑基、異㗁唑基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、啶基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、呋喃基、二氮雜二環庚烷、二氮雜庚烷(diazapane)、二氮雜環庚三烯、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothieliyl)、硫𠰌啉基、硫𠰌啉基亞碸、硫𠰌啉基碸、二氧磷雜環戊烷基和㗁二唑基。
「 羥基」係指基團-OH。
「 硝基」係指基團-NO 2。
「 側氧基」係指基團=O(雙鍵O)。
「 磷酸酯」係指基團-O-P(O)(OR’) 2，其中每個-OR’獨立地是-OH；-O-脂肪族，例如-O-烷基或-O-環烷基；-O-芳香族，包括-O-芳基和-O-雜芳基；-O-芳烷基；或-OR’係-O -M +，其中M +係具有單個正電荷的相對離子。每個M +可為鹼性離子，例如K +、Na +、Li +；銨離子，例如 +N(R”) 4，其中每個R”獨立地是H、脂肪族、雜環基或芳基；或鹼土金屬離子，例如[Ca 2+] 0.5、[Mg 2+] 0.5或[Ba 2+] 0.5。 磷氧烷基係指基團-烷基-磷酸酯，例如像CH 2OP(O)(OH) 2、或其鹽，例如-CH 2OP(O)(O -Na +) 2，並且(((二烷氧基磷醯基)氧基)烷基)係指磷氧烷基的二烷基酯，例如像-CH 2OP(O)(O-三級丁基) 2。
「 膦酸酯」係指基團-P(O)(OR’) 2，其中每個-OR’獨立地是-OH；-O-脂肪族，例如-O-烷基或-O-環烷基；-O-芳香族，包括-O-芳基和-O-雜芳基；或-O-芳烷基；或-OR’係-O -M +，並且M +係具有單個正電荷的相對離子。舉例來說，每個M +係帶正電的相對離子，並且可為鹼金屬離子，例如K +、Na +、Li +；銨離子，例如 +N(R”) 4，其中每個R”獨立地是H、脂肪族、雜環基或芳基；或鹼土金屬離子，例如[Ca 2+] 0.5、[Mg 2+] 0.5或[Ba 2+] 0.5。磷醯基烷基係指基團-烷基-膦酸酯，例如像-CH 2P(O)(OH) 2、或 -CH 2P(O)(O -Na +) 2，並且((二烷氧基磷醯基)烷基)係指磷醯基烷基的二烷基酯，例如像-CH 2P(O)(O-三級丁基) 2。
「 胺基磷酸酯」係指基團 -O-P(O)(OR’)(N(R’) 2)，其中每個R’獨立地是H、脂肪族(如烷基、芳基或芳烷基)，或者-OR’係-O -M +，其中M +係具有單個正電荷的相對離子。每個M +可為鹼性離子，例如K +、Na +、Li +；銨離子，例如 +N(R”) 4，其中每個R”獨立地是H，脂肪族，例如烷基、羥烷基、或其組合，雜環基或芳基；或鹼土金屬離子，例如[Ca 2+] 0.5、[Mg 2+] 0.5或[Ba 2+] 0.5。烷基胺基磷酸酯係指基團-烷基-胺基磷酸酯，比如，例如，-CH 2O-P(O)(OR’)(N(R’ 2))或 -CH 2(CH 3)O-P(O)(OR’)(N(R’ 2))，例如，-CH 2OP(O)(O-苯基)[NHC(CH 3)CO 2異丙基]、或-CH 2OP(O)(OH)(N(H)烷基)、或其鹽，例如-CH 2OP(O)(O -Na +)(N(H)烷基)。
「 患者」或「 受試者」係指哺乳動物或其他動物，特別地是人類。因此，揭露的方法可應用於人類治療和獸醫應用兩者。
「 藥學上可接受的賦形劑」係指除了活性成分外的物質，其包括在活性成分的配製物中。如在此使用，可以將賦形劑摻入藥物組成物的顆粒內，或其可以與藥物組成物的顆粒進行物理混合。例如，可以使用賦形劑來稀釋活性試劑和/或改性藥物組成物的性能。賦形劑可以包括但不限於，抗黏附劑、黏合劑、包衣、腸溶包衣、崩散劑、調味劑、甜味劑、著色劑、潤滑劑、助流劑、吸著劑、防腐劑、佐劑、載劑或媒劑。賦形劑可為澱粉和改性澱粉、纖維素和纖維素衍生物、糖類及其衍生物(如二糖、多糖和糖醇)、蛋白質、合成的聚合物、交聯聚合物、抗氧化劑、胺基酸或防腐劑。示例性賦形劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、植物性硬脂酸甘油酯、蔗糖、乳糖、澱粉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽(也稱為維生素E TPGS或TPGS)、羧甲基纖維素、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃醇、硒、半胱胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、糖、二氧化矽、滑石、碳酸鎂、澱粉乙醇酸鈉、酒石黃、阿斯巴甜、殺藻銨、芝麻油、沒食子酸丙酯、焦亞硫酸氫鈉或羊毛脂。
「 佐劑」係修飾其他試劑(典型地活性成分)的效果的賦形劑。佐劑通常是藥學和/或免疫學試劑。佐劑可以藉由增加免疫反應改良活性成分的作用。佐劑也可以作為用於配製物的穩定劑。示例性佐劑包括但不限於，氫氧化鋁、明礬、磷酸鋁、殺死的細菌、角鯊烯、洗滌劑、細胞介素、石蠟油、和組合佐劑(如弗氏完全佐劑或弗氏不完全佐劑)。
「 藥學上可接受的載劑」係指作為載劑或媒劑的賦形劑，如懸浮助劑、增溶助劑或霧化助劑。藥學上可接受的載劑係常規的。 Remington: The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓:藥學科學與實踐]，費城科學大學，編輯：Lippincott、Williams、和Wilkins，賓夕法尼亞州費城，第21版(2005)，描述了適合於藥物遞送一或多種治療組成物和另外的藥學試劑的組成物和配製物。
通常，載劑的性質將取決於所採用的特定的投與模式。例如，腸胃外配製物通常包括可注射液體，該等可注射液體包括藥學上或生理學上可接受的液體，如水、生理鹽水、平衡鹽溶液、水性葡萄糖、甘油或類似物如媒劑。在一些實例中，藥學上可接受的載劑可為無菌的以適合於投與至受試者(例如，藉由腸胃外、肌內、或皮下注射)。除了生物學中性載劑之外，待投與的藥物組成物可以含有少量的無毒輔助物質，如潤濕劑或乳化劑、防腐劑和pH緩衝劑等，例如乙酸鈉或脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
「 藥學上可接受的鹽」係指如熟悉該項技術者將已知的衍生自各種有機和無機相對離子的化合物的藥學上可接受的鹽，並且僅舉例來說，鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨鹽等；以及當分子含有鹼性官能性時，有機或無機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。「藥學上可接受的酸加成鹽」係在藉由酸伴侶形成時保留游離鹼的生物有效性的「藥學上可接受的鹽」的子集。特別地，揭露的化合物與多種藥學上可接受的酸形成鹽、該等酸包括但不限於無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、等等，以及有機酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、水楊酸、昔萘酸(xinafoic acid)、乳酸、棕櫚酸、烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、等等)、芳基磺酸(例如苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、等等)、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、等等。藥學上可接受的鹽還包括當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)替代時形成的鹽，亦或與有機鹼(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、𠰌啉、哌啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺、胺、等)配位時形成的鹽。
「藥學上可接受的鹼加成鹽」係衍生自無機鹼(如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等)的藥學上可接受的鹽」的子集。示例性鹽係銨、鉀、鈉、鈣、和鎂鹽。衍生自藥學上可接受的有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺以及三級胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、環胺以及鹼離子交換樹脂(如異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙胺、三丙基胺、三(羥基甲基)胺基甲烷(Tris)、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、胺基葡萄糖、甲葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、 N-乙基哌啶、聚胺樹脂等)的鹽。示例性有機鹼係異丙胺、二乙胺、三(羥甲基)胺基甲烷(Tris)、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼和咖啡因。(參見例如，S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」 [藥用鹽]，J. Pharm.Sci.[藥物科學雜誌] 1977; 66:1-19，將其藉由引用結合在此)。
「 有效量」，例如治療有效量，係指足以達到希望結果，例如治療特定的障礙或疾病，或足以減輕或根除其一或多種症狀和/或足以預防該疾病或障礙發生的化合物的量。構成「有效量」的化合物的量將取決於化合物、疾病狀態及其嚴重程度、待治療患者的年齡等而變化。有效量可以由熟悉該項技術者確定。在任意個體情況中的適當「有效」量可以使用任何合適的技術如劑量遞增研究來確定。
「 前驅藥」係指例如藉由腸道中的水解或酶促轉化在體內轉化以產生生物學活性化合物(特別地母體化合物)的化合物。前驅藥部分之普通實例包括但不限於具有帶有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和醯胺形式。適用於揭露的化合物的藥學上可接受的酯之實例包括但不限於磷酸基團和羧酸的酯，如脂肪族酯，特別地烷基酯(例如C 1-6烷基酯)。其他前驅藥部分包括磷酸酯，如 -CH 2-O-P(O)(OR') 2或其鹽，其中R'係H或C 1-6烷基。可接受的酯也包括環烷基酯和芳基烷基酯，如但不限於苄基。揭露的化合物的藥學上可接受的醯胺之實例包括但不限於一級胺、二級胺和三級烷基醯胺(例如具有在約一個與約六個碳之間)。可以根據常規方法製備揭露的化合物的醯胺和酯。前驅藥的透徹討論提供在以下文獻中：T. Higuchi和V. Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」[作為新型遞送系統的前驅藥]，A.C.S.Symposium Series [A.C.S.會議錄]的第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design [藥物設計中的生物可逆載劑]，編輯Edward B. Roche，American Pharmaceutical Association [美國製藥協會]和Pergamon Press [培格曼出版社]，1987，這兩者都藉由引用結合在此用於所有目的。
「 保護基團」係指一組原子，當它們與分子中的反應性官能基附接時，會掩蓋、降低或阻止該官能基的反應性。通常，可以在合成過程中根據需要選擇性地去除保護基團。保護基團之實例可以在Greene和Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry[有機化學中的保護基團], 第3版, 1999, John Wiley & Sons[約翰威利父子], 紐約以及Harrison等人, Compendium of Synthetic Organic Methods[有機合成方法綱要], 第1-8卷, 1971-1996, John Wiley & Sons[約翰威利父子公司], 紐約中找到。代表性的胺基保護基包括但不限於甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄氧羰基(「CBZ」)、三級丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽基(「TMS」)、2-三甲基矽基-乙磺醯基(「TES」)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲基氧基羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)等。代表性的羥基保護基團包括但不限於其中羥基被醯化或烷基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽基醚(例如TMS或TIPPS基團)和烯丙基醚。
「 噴霧乾燥的分散體」係指一或多種化合物在聚合物基質中的單相分散體。典型地，該一或多種化合物係無定形的。
「 溶劑化物」係指藉由溶劑分子與溶質的分子或離子的組合而形成的複合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物或兩者的混合物。溶劑的一些實例包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸和水。當與藥學上可接受的或不可接受的溶劑(如水、乙醇等)組合時，在此描述的化合物能夠以非溶劑化物的連同溶劑化物的形式存在。本揭露的化合物的溶劑化和非溶劑化形式在本文揭露的實施方式之範圍內。
「 受試者」係指人或非人受試者。
「 硫烷基」係指基團或-SH、-S-脂肪族、-S-雜脂肪族、-S-環、-S-雜環基，包括-S-芳基和-S-雜芳基。
「 亞磺醯基」係指基團或部分-S(O)H、-S(O)脂肪族、-S(O)雜脂肪族、-S(O)環、-S(O)雜環基，包括-S(O)芳基和-S(O)雜芳基。
「 磺醯基」係指基團：-SO 2H、-SO 2脂肪族、-SO 2雜脂肪族、-SO 2環、-SO 2雜環基，包括-SO 2芳基和-SO 2雜芳基。
「 磺醯胺」係指基團或部分-SO 2胺基、或 -N(R c)磺醯基(其中R c係H、脂肪族、雜脂肪族、環和雜環，包括芳基和雜芳基)。
如在此使用的「 進行 治療」或「 治療」涉及對患者或受試者，特別是經歷COVID-19的人的COVID-19的治療，並且藉由舉例的方式包括但不限於： (i) 抑制COVID-19，例如阻止或減緩其發展； (ii) 緩解COVID-19，例如導致COVID-19或其症狀的消退；或 (iii) 穩定COVID-19，例如藉由防止COVID-19的等級和/或嚴重程度增加。
在COVID-19相關細胞介素升高例如導致ARDS的情況下，成功的治療可能包括減少呼吸短促、更少的勞累或更少的呼吸急促、更高的血壓、減少的意識模糊和/或疲勞。可以預防性地進行治療，即在ARDS發作之前進行。預防性治療可預防ARDS，並且可投與給已感染或疑似感染COVID-19但沒有ARDS嚴重症狀的患者。例如，可以對咳嗽但沒有其他ARDS症狀的患者投與預防性治療。
如在此使用的「 預防」涉及降低細胞介素水平或其炎症作用以預防在患者或受試者中發生COVID-19，特別是當此類患者或受試者有發生COVID-19的風險但尚未診斷為患有COVID-19時。
如在此使用的，術語「疾病」和「病症」可以互換地使用或可以不同，因為特定的弊病或病症可以不具有已知的致病因素(所以病因尚未確定)，並且因此還不被認為是疾病而僅是不希望的病症或綜合症，其中由臨床醫生鑒定出或多或少特定的一系列症狀。
以上定義和以下通用化學式不旨在包括不允許的取代模式(例如，被5個氟基團取代的甲基)。熟悉該項技術者容易識別此類不允許的取代模式。
在此提及的任何基團可以視需要經至少一個(可能兩個或更多個)在此定義的取代基取代。也就是說，除非上下文另外指示或特定的結構式排除了取代，經取代的基團具有至少一個(可能兩個或更多個)可取代的氫，該氫由如在此定義的一或多個取代基替代。
熟悉該項技術者將理解化合物可以展示互變異構現象、構型異構現象、幾何異構現象、和/或光學異構現象。例如，某些揭露的化合物可以包括一或多個手性的中心和/或雙鍵，並因此可以作為立體異構物存在，例如雙鍵異構物(即幾何異構物)、鏡像異構物、非對映體及其混合物(如外消旋混合物)。因此，化合物和組成物可以作為單獨的純鏡像異構物或非鏡像異構物，或作為立體異構物混合物(包括外消旋混合物)提供。在某些實施方式中，本文揭露的化合物以基本上對映純的形式合成或純化為基本上對映純的形式，例如至少85%對映體過量(e.e.)、90%對映體過量、95%對映體過量、97%對映體過量、98%對映體過量、99%對映體過量、或甚至大於99%對映體過量，例如呈基本上對映純形式。熟悉該項技術者理解在包含一或多個不對稱中心的化合物中，考慮了鏡像異構物或非鏡像異構物中一者或兩者，除非顯示或描述了特定的鏡像異構物或非鏡像異構物。
作為另一個實例，某些揭露的化合物可以存在若干種互變異構物形式，包括烯醇形式及其混合物。由於在說明書和請求項內的各種化合物名稱、化學式和化合物圖可以僅代表可能的互變異構、構型異構、光學異構、或幾何異構形式之一，熟悉該項技術者將理解，揭露的化合物涵蓋在此描述的化合物的任何互變異構、構型異構、光學異構、和/或幾何異構形式、連同該等各種不同異構形式的混合物。在有限旋轉(例如在醯胺鍵周圍或兩個直接附接的環(如吡唑基環和吡啶基環)之間)的情況下，阻轉異構物也是可能的，並且也特別包括在本發明之化合物中。
在任何實施方式中，存在於該化合物中或者在該化合物內的特定基團或部分中的任何或所有氫可以被氘或氚替代。因此，烷基的陳述包括含重氫的烷基，其中存在的從一個到最大數量的氫可以被氘替代。例如，乙基可為C 2H 5或C 2H 5，其中從1至5個氫被氘替代，例如在C 2D xH 5-x中。
術語「急性呼吸窘迫綜合症」或「ARDS」係指以嚴重呼吸短促、呼吸費力和異常快速、低血壓、精神錯亂和極度疲倦為特徵的綜合症。基於儘管PEEP超過5 cm H2O但PaO2/FiO2比率低於300 mmHg可以診斷該綜合症(Fan等人 JAMA. 319: 698-71)。
當肺泡中積聚流體時會發生ARDS。流體會阻止肺部充滿足夠的空氣，從而限制到達血流的氧氣量，進而剝奪器官運作所需的氧氣。ARDS症狀的強度可能會有所不同，具體取決於其原因和嚴重程度。嚴重的呼吸短促—ARDS的標誌—通常在感染某些呼吸道病毒(例如COVID-19和流感)後的幾小時到幾天內出現。許多患有ARDS的人無法生存，死亡風險隨著年齡和疾病嚴重程度的增加而增加。在ARDS中倖存的患者中，一些人完全康復，而另一些人的肺部受到了持久的損害。在一些出版物中，ARDS可能被稱為急性肺損傷(ALI)。
如本文所用，術語「急性腎損傷」或「AKI」或「急性腎損傷」或「ARI」或「急性腎功能衰竭」或「ARF」以其常規意義指以腎功能(包括，例如，從患者血液中排泄廢物的能力)突然降低為特徵的綜合症 。AKI的特徵在於腎小球濾過率、尿排出量或兩者下降。這種過濾能力的喪失導致通常由腎臟排泄的含氮(尿素和肌酐)和非含氮廢物的滯留，尿排出量減少，或兩者。AKI的病因可分為腎前性、腎內在性或腎後性。腎內在性疾病可進一步分為腎小球、腎小管、間質和血管異常。AKI伴有炎症反應，如果不加以控制，可導致腎纖維化和慢性腎功能衰竭。AKI通常在數小時或數天內發生，並且可能是可逆的。AKI可表徵為藉由以下鑒定的腎功能的突然(例如，在14天內、7天內、72小時或48小時內)降低：血清肌酐的絕對增加大於或等於0.3 mg/dl(≧ 26.4 μmol/l)，血清肌酐的增加百分比大於或等於50%(基線的1.5倍)，或尿排除量減少(記錄為少尿，至少6小時每小時低於0.5 ml/kg)。風險因素包括，例如，受試者正在接受或曾經接受過大血管手術、冠狀動脈搭橋術或其他心臟手術；受試者患有預先存在的充血性心臟衰竭、子癎前症、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球濾過低於正常範圍、肝硬化、血清肌酐高於正常範圍或敗血症；或受試者暴露於NSAID、環孢素、他克莫司、胺基糖苷類、膦甲酸、乙二醇、血紅素、肌紅蛋白、依弗醯胺、重金屬、胺甲喋呤、不透射線造影劑或鏈佐黴素。該列表並不意味著限制。
如本文所用，術語「腎功能障礙」旨在包括腎障礙，腎病，腎功能障礙，腎癌，由於事故、手術切除或遺傳障礙導致至少一個腎缺失，或其中一腎或兩腎功能不全的其他病症。術語腎功能不全可以包括急性腎損傷。
如本文所用，術語「血栓形成」在其常規意義上係指血小板過量導致的凝血障礙。血栓形成可指在血管內形成血栓(血凝塊)。該術語包括但不限於動脈和靜脈血栓形成，包括深靜脈血栓形成、門靜脈血栓形成、頸靜脈血栓形成、腎靜脈血栓形成、中風、心肌梗塞、Budd-Chiari綜合症、Paget-Schroetter病和腦靜脈竇血栓形成。在一些實施方式中，相對於一般人群，患者處於血栓形成事件的高風險中(例如，如藉由公認的風險因素測量)。在一些實施方式中，相對於一般人群，患者具有一或多種使患者具有發生血栓形成的高風險的風險因素。血栓形成的風險因素包括，例如，典型的心血管疾病風險因素：高脂血症、吸菸、糖尿病、高血壓和腹部肥胖；強烈的典型靜脈血栓栓塞風險因素：創傷或骨折、大型骨科手術和腫瘤手術；中度的典型靜脈血栓栓塞風險因素：非腫瘤手術、口服避孕藥和激素替代療法、妊娠和產褥期、高凝狀態和既往靜脈血栓栓塞；和弱的典型靜脈血栓栓塞風險因素：年齡、臥床休息(＞ 3天)、長時間旅行和代謝綜合症。其他風險因素包括遺傳性、獲得性和混合性凝血或血栓形成的代謝風險因素，例如遺傳性：抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、萊登因子V(Factor V Leiden)、凝血酶原G20210A；獲得性：抗磷脂綜合症；混合性：高同型半胱胺酸血症、纖維蛋白原水平升高、因子VIII水平升高、因子IX水平升高。在一些情況下，使用肝素可能會增加血栓形成的風險，包括例如肝素誘導的血小板減少症(HIT)。與血栓形成相關的疾病和病症包括但不限於急性靜脈血栓形成、肺栓塞、孕期血栓形成、出血性皮膚壞死、急性或慢性瀰漫性血管內凝血(DIC)、敗血症引起的凝血病(SIC)、手術形成凝塊、長時間臥床休息、長時間的固定、靜脈血栓形成、暴發性腦膜炎球菌血症、急性血栓形成性中風、急性冠狀動脈閉塞、急性周圍動脈閉塞、大面積肺栓塞、腋靜脈血栓形成、大量髂股靜脈血栓形成、閉塞的動脈插管、閉塞的靜脈插管、心肌病、肝靜脈閉塞性疾病、低血壓、心輸出量減少、血管阻力降低、肺動脈高壓、肺順應性降低、白血球減少症、血小板減少症(例如免疫性血小板減少症)、和免疫性血小板性紫癜。在有血栓形成風險的受試者中，可以使用在有血栓形成風險的患者中維持止血的領域中技術者已知的方法來監測該受試者。監測有血栓形成風險的患者的方法之實例包括但不限於數位減贅血管攝影、體外測定或非侵入性方法。可用於鑒定和監測有血栓形成風險的受試者和使用本方法進行治療的受試者的體外測定之實例包括但不限於功能測定和抗體檢測測定。
術語「血栓 事件」包括但不限於血栓形成障礙，例如心肌梗塞、不穩定型心絞痛、中風、肺栓塞、短暫性腦缺血發作、深靜脈血栓形成、血栓形成再閉塞和外周血管血栓形成。血栓形成 事件還包括血栓形成再閉塞，其在冠狀動脈介入手術或溶栓療法之後發生。術語「血栓形成 事件」係指任何涉及具有血栓形成的動脈或靜脈阻塞或部分阻塞的障礙。
術語「COVID-19」係指由最早出現在中國武漢的SARS-CoV-2(以前稱為2019-nCoV)感染引起的疾病。
術語「COVID-19相關ARDS」係指由SARS-CoV-2感染引起的ARDS。患有COVID-19相關ARDS的患者可能已被診斷為具有COVID-19，可能曾接觸過其他已具有COVID19的人，或者根據其症狀可能被懷疑具有COVID-19。
術語「COVID-19相關AKI」係指由SARS-CoV-2感染引起的AKI。患有COVID-19相關AKI的患者可能已被診斷為具有COVID-19，可能曾接觸過其他已具有COVID-19的人，或者根據其症狀可能被懷疑具有COVID-19。在一些情況下，COVID-19相關AKI包括具有例如以下中描述的症狀的AKI：Batlle等人 J. AM. SOC. NEPHROL.[美國腎臟病學會雜誌] 2020, 31(7): 1380-1383和Gabarre等人 Intensive Care Med.[重症監護醫學] 2020, 46(7): 1339-1348，其藉由引用而以其整體併入本文。
術語「COVID-19相關血栓形成」係指由SARS-CoV-2感染引起的血栓形成。患有COVID-19相關血栓形成的患者可能已被診斷為具有COVID-19，可能曾接觸過其他已具有COVID-19的人，或者根據其症狀可能被懷疑具有COVID-19。在一些情況下，COVID-19相關血栓形成包括例如以下中描述的任何症狀：Connors等人 Blood[血液] 2020, 135(23): 2033-2040和Bikdeli等人 J. Am. Coll. Cardiol.[美國心臟病學會雜誌] 2020, 75(23): 2950-73，其藉由引用而以其整體併入本文。
術語「COVID-19相關」係指通常因COVID-19住院28天內而出現的症狀或指征/COVID-19體征。
術語「治療」係指減輕症狀。對於COVID-19相關ARDS，成功的治療可包括減少呼吸短促、更少的勞累或更少的呼吸急促、更高的血壓、減少的意識模糊和/或疲勞。可以預防性地進行治療，即在ARDS發作之前進行。預防性治療可預防ARDS，並且可投與給已感染或疑似感染COVID-19但沒有ARDS嚴重症狀的患者。例如，可以對咳嗽但沒有其他ARDS症狀的患者投與預防性治療。
對於COVID-19相關AKI，成功的治療可以包括增加的腎功能。腎功能可以藉由測量血清肌酐水平、血清肌酐清除率或血尿素氮水平來評估。在一些情況下，成功的治療包括減少代謝性酸中毒、高鉀血症、少尿或無尿、氮質血症、恢復體液平衡以及改善對其他器官系統的影響。可以預防性地進行治療，即在AKI發作之前進行。預防性治療可預防AKI，並且可投與給已感染或疑似感染COVID-19但沒有AKI嚴重症狀的患者。例如，可以對患有以下一或多種的患者進行預防性治療：血清或尿肌酐升高、血尿、低蛋白血症、抗凝血酶III水平降低、低白蛋白血症、白血球尿症或蛋白尿，而沒有AKI的其他症狀。
對於COVID-19相關血栓形成，成功的治療可包括改善受試者的凝血譜，或預防、減緩、延遲或阻止受試者面臨的凝血譜惡化風險。可以藉由測量一或多種凝血參數來評估凝血譜，包括例如受試者的以下中的一或多種的血清水平：D-二聚體、因子II、因子V(例如萊登因子V)、因子VII、因子VIII，因子IX、因子XI、因子XII、因子XIII、F/纖維蛋白降解產物、凝血酶-抗凝血酶111複合物、纖維蛋白原、纖溶酶原、凝血酶原和馮威里氏因子。可針對凝血譜測量的其他凝血參數包括，例如，凝血酶原時間、促凝血酶原激酶時間、活化的部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)、抗凝血酶活性、血小板計數、蛋白C水平和蛋白質S水平。此外，還可以在治療前評估患者的C反應蛋白水平，如果升高，則可以用作進一步的指標，以表明患者血栓形成的風險增加。
術語「敗血症」係指由對感染的免疫反應失調引起的危及生命的器官功能障礙的臨床綜合症。更嚴重的敗血症「敗血性休克」的特點係組織灌注嚴重減少；包括肺、腎和肝在內的多個器官的急性衰竭。免疫功能正常的患者的常見原因包括許多不同種類的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌。免疫功能低下的患者可能有不常見的細菌或真菌種類作為病因。體征包括發燒、低血壓、少尿和意識模糊。診斷主要是臨床結合顯示感染的培養結果；早期識別和治療至關重要。治療係積極的液體復蘇、抗生素、感染或壞死組織的手術切除和膿液引流，以及支持性護理。
術語「流感」係指通常稱為「流行性感冒」的疾病。流感係由一組病毒引起的，其可分為4個不同的組：甲型流感、乙型流感、丙型流感和丁型流感，根據其核蛋白和基質蛋白進行區分。流感引起病毒性呼吸道感染，導致發燒、鼻炎、咳嗽、頭痛和萎靡。甲型、乙型和丙型流感都感染人類，而沒有記錄到人感染丁型流感的病例。另一方面，丙型流感不會導致感染甲型、乙型或丙型流感的個體出現典型的流感疾病。
甲型流感病毒株基於兩種表面蛋白，血球凝集素(H)和神經胺糖酸酶(N)進一步分類。有18種不同的血球凝集素亞型和11種不同的神經胺糖酸酶亞型(分別為H1至H18和N1至N11)。雖然潛在地存在198種不同的甲型流感亞型組合，但在自然界中僅檢測到131種亞型。目前在人群中經常傳播的甲型流感病毒亞型包括：A(H1N1)和A(H3N2)。
術語「與流感相關的細胞介素釋放相關病症」係指與流感相關的任何導致肺和/或腎臟中細胞介素釋放水平高的病症。細胞介素釋放相關病症，包括但不限於流感相關ARDS、流感相關AKI、流感相關血栓形成、流感相關敗血症、流感相關敗血性休克等。
術語「流感相關ARDS」係指由流感感染引起的ARDS。具有流感相關ARDS的患者可能已被診斷為具有流感感染，可能曾接觸過其他具有流感感染的人，或者根據他們的症狀可能被懷疑具有流感感染。
術語「流感相關AKI」係指由流感感染引起的AKI。具有流感相關AKI的患者可能已被診斷為具有流感感染，可能曾接觸過其他具有流感感染的人，或者根據他們的症狀可能被懷疑具有流感感染。在一些情況下，流感相關AKI包括具有例如以下中描述的症狀的AKI：Batlle等人 J. AM. SOC. NEPHROL.[美國腎臟病學會雜誌] 2020, 31(7): 1380-1383和Gabarre等人 Intensive Care Med.[重症監護醫學] 2020, 46(7): 1339-1348，其藉由引用而以其整體併入本文。
術語「流感相關血栓形成」係指由流感感染引起的血栓形成。具有流感相關血栓形成的患者可能已被診斷為具有流感感染，可能曾接觸過其他具有流感感染的人，或者根據他們的症狀可能被懷疑具有流感感染。在一些情況下，流感相關血栓形成包括例如以下中描述的任何症狀：Connors等人 Blood[血液] 2020, 135(23): 2033-2040和Bikdeli等人 J. Am. Coll. Cardiol.[美國心臟病學會雜誌] 2020, 75(23): 2950-73，其藉由引用而以其整體併入本文。
術語「流感相關敗血症」係指由流感感染引起的敗血症。具有流感相關敗血症的患者可能已被診斷為具有流感感染，可能曾接觸過其他具有流感感染的人，或者根據他們的症狀可能被懷疑具有流感感染。在一些情況下，流感相關血栓形成包括例如以下中描述的任何症狀：Florescu等人 Virulence[毒力]. 2014年1月1日; 5(1): 137-142.和Gu等人 Eur Respir Rev.[歐洲呼吸系統評論] 2020年7月21日; 29(157):200038，其藉由引用而以其整體併入本文。
術語「流感相關」係指在流感感染住院28天內出現的症狀或指征/流感感染體征。
術語「治療」係指減輕症狀。對於流感相關ARDS，成功的治療可能包括減少呼吸短促、更少的勞累或更少的呼吸急促、更高的血壓、減少的意識模糊和/或疲勞。可以預防性地進行治療，即在ARDS發作之前進行。預防性治療可預防ARDS，並且可投與給已感染或疑似流感感染但沒有ARDS嚴重症狀的患者。例如，可以對咳嗽但沒有其他ARDS症狀的患者投與預防性治療。
對於流感相關AKI，成功的治療可以包括增加的腎功能。腎功能可以藉由測量血清肌酐水平、血清肌酐清除率或血尿素氮水平來評估。在一些情況下，成功的治療包括減少代謝性酸中毒、高鉀血症、少尿或無尿、氮質血症、恢復體液平衡以及改善對其他器官系統的影響。可以預防性地進行治療，即在AKI發作之前進行。預防性治療可預防AKI，並且可投與給已感染或疑似流感感染但沒有AKI嚴重症狀的患者。例如，可以對患有以下一或多種的患者進行預防性治療：血清或尿肌酐升高、血尿、低蛋白血症、抗凝血酶III水平降低、低白蛋白血症、白血球尿症或蛋白尿，而沒有AKI的其他症狀。
對於流感相關血栓形成，成功的治療可包括改善受試者的凝血譜，或預防、減緩、延遲或阻止受試者面臨的凝血譜惡化風險。可以藉由測量一或多種凝血參數來評估凝血譜，包括例如受試者的以下中的一或多種的血清水平：D-二聚體、因子II、因子V(例如萊登因子V)、因子VII、因子VIII，因子IX、因子XI、因子XII、因子XIII、F/纖維蛋白降解產物、凝血酶-抗凝血酶111複合物、纖維蛋白原、纖溶酶原、凝血酶原和馮威里氏因子。可針對凝血譜測量的其他凝血參數包括，例如，凝血酶原時間、促凝血酶原激酶時間、活化的部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)、抗凝血酶活性、血小板計數、蛋白C水平和蛋白質S水平。此外，還可以在治療前評估患者的C反應蛋白水平，如果升高，則可以用作進一步的指標，以表明患者血栓形成的風險增加。
對於流感相關敗血症或敗血性休克，成功的治療可包括降低發熱、減少高或中高心跳(例如心動過速)、減少出汗(例如發汗)、減少意識模糊和/或減少疲勞，和/或減少呼吸急促，更少勞累或更少呼吸急促。可以預防性地投與治療，即在敗血症或敗血性休克發作之前進行。預防性治療可預防敗血症或敗血性休克，並且可投與給已感染或疑似流感感染但沒有敗血症或敗血性休克嚴重症狀的患者。例如，可以對咳嗽但沒有其他敗血症或敗血性休克症狀的患者投與預防性治療。 II. 化合物
本文揭露了化合物、前驅藥、相應的鹽和/或溶劑化物形式，以及使用該等化合物、前驅藥和鹽/溶劑化物形式治療和/或預防與呼吸道病毒感染相關的細胞介素釋放相關病症之方法。該等化合物可以調節介白素受體相關激酶(IRAK)途徑，特別是藉由抑制IRAK1和在一些情況下抑制IRAK4(和/或IRAK2和IRAK3)。
在一些實施方式中，化合物係吡唑化合物。該化合物可以具有式IV ： IV或其鹽、前驅藥、溶劑化物和/或N-氧化物。對於式IV，Het-1係5員雜芳基，例如噻唑基或呋喃基； y係從1到2； R C2係H、脂肪族、雜脂肪族、雜環脂肪族、芳基、醯胺、雜環基或芳脂肪族，例如H烷基、鹵代烷基或環烷基，並且在一些實施方式中，R C2係烷基、鹵代烷基或環烷基； 每個R C3獨立地是H或脂肪族，例如H或烷基； R C4、R C5、R C6和R C7各自獨立地是H、脂肪族、雜脂肪族、烷氧基、雜環基、芳基、芳脂肪族、-O-雜環基、羥基、鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、羧基、羧基酯、醯基、醯胺、胺基、磺醯基、磺醯胺、硫烷基或亞磺醯基； R C8和R C9各自獨立地是H、脂肪族、雜脂肪族、芳基、雜環基、磺醯基、硝基、鹵素、鹵代烷基、羧基酯、氰基或胺基，例如H、鹵素、鹵代烷基或烷基，並且在一些實施方式中，R C8和R C9中的每一個獨立地是H或脂肪族，例如H、烷基或鹵代烷基。
R C10係H、脂肪族、烷氧基、雜脂肪族、羧基酯、芳脂肪族、NO 2、CN、OH、鹵代烷基、醯基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯，例如H、脂肪族(例如烷基)、羧基酯、醯基、烷基磷酸酯、烷基膦酸酯或芳烷基，並且在一些實施方式中，R C10係H、烷基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯。
在一些實施方式中，R C4、R C6和R C7中的每一個獨立地是H；鹵素，例如F；或脂肪族，例如烷基或鹵代烷基，較佳的是CF 3，和/或R C5係H；鹵素，例如F；脂肪族，例如烷基或鹵代烷基，較佳的是CF 3；烷氧基，例如甲氧基或-O-CH 2C(CH 3) 2OH；雜環基，例如𠰌啉-4-基或1-甲基哌啶-4-基；或-O-雜環基，例如-O-(氧雜環丁烷-3-基)。在特定實施方式中，R C4、R C5、R C6和R C7中的每一個獨立地是H或F。並且在某些實施方式中，R C4、R C5、R C6和R C7中的至少一個不是H。
在一些實施方式中，化合物具有式V或VI V VI或其鹽、前驅藥、溶劑化物和/或N-氧化物。對於式V和式VI，變數如先前對式IV所定義，並且R C11、R C12和R C14中的每一個獨立地是H或脂肪族，例如H或烷基。
根據式IV的示例性化合物包括但不限於以下列表2中列出的那些。 列表 1 ：根據式 IV 的示例性化合物V-1：N-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸酯； V-2：N-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-3：N-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-4：三級丁基4-(5-((1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； V-5：N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-6：N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸； V-9：N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-10：二三級丁基((4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)磷酸酯； V-11：三級丁基((4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)磷酸氫酯； V-12：(4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯； V-13：N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-14：(4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸鈉； V-16：N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-17：N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺鹽酸鹽； V-18：N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-19：1-(異丁醯基氧基)乙基4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； V-20：三級丁基(S)-(1-(4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸酯； V-21：1-甲基環丙基4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； V-22：1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基4-(5-((1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； V-23：5-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-24：5-(5-硝基-1H-吡咯-3-基)-N-(1-(丙氧基甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-25：N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-26：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-27：N-(1-((1,3-反式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-28：N-(1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-29：N-(1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-30：5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-31：N-(1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-32：N-(1-((1,3-順式)-3-羥基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-33：N-(1-((1s,3s)-3-(二甲基胺基)環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-34：N-(1-((1s,3s)-3-(二甲基胺基)環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-35：(4-(5-((1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸雙鈉鹽； V-36：(4-(5-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯； V-37：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-38：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-39：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-40：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-41：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-42：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-43：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-異戊基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-44：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-異戊基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-45：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-46：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-47：5-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-48：5-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-49：5-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-52：5-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-53：5-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-54：(4-(5-((1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯； V-55：(4-(5-((1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸鈉； V-56：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-57：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-58：5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-59：5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-67：N-{1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基}-5-(1 H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，甲酸鹽； V-68：5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-N-{1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基}呋喃-2-甲醯胺； V-69：5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-N-{1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基}呋喃-2-甲醯胺，甲酸鹽； V-70：三級丁基-3-[4-{5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸酯，甲酸鹽； V-71：N-{1-(3-甲氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基}-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，甲酸鹽，順式異構物； V-72：N-{1-(3-甲氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基}-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，順式異構物； V-73：N-{1-(3-苄基氧基)環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基}-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，反式異構物； V-74：三級丁基-3-[4-{5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸酯； V-75：N-(1-((1s,3s)-3-甲氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-76：N-(1-((1s,3s)-3-甲氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-77：N-{1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基}-5-(1 H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，游離鹼； V-78：N-{1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基}-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，TFA鹽； V-79：N-{1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基}-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-80：二三級丁基-[[4-{4-(5-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基}甲基]磷酸酯； V-81：[4-{5-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基}-1H-吡唑-1-基]甲基磷酸二氫酯； V-82：[4-{5-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)呋喃-2-基}-1H-吡唑-1-基]甲基磷酸鈉； V-83：N-{1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基}-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，游離鹼； V-84：3-[4-{5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(三級丁基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺，游離鹼； V-85：3-[4-{5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-異丙基氮雜環丁烷-1-甲醯胺，游離鹼； V-86：3-[4-{5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-丙基氮雜環丁烷-1-甲醯胺，游離鹼。 V-87：3-[4-{5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-環丙基氮雜環丁烷-1-甲醯胺，甲酸鹽； V-88：3-[4-{5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-環丙基氮雜環丁烷-1-甲醯胺； V-89：N-[1-{1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，甲酸鹽； V-90：N-[1-{1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-91：N-[1-{1-三甲基乙醯基氮雜環丁烷-3-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，甲酸鹽； V-92：N-[1-{1-三甲基乙醯基氮雜環丁烷-3-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-93：5-(1H-吡唑-4-基)-N-{3-(吡啶-2-基)-1-(吡咯啶-1-羰基)氮雜環丁烷-3-基}-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，甲酸鹽； V-94：5-(1H-吡唑-4-基)-N-{3-(吡啶-2-基)-1-(吡咯啶-1-羰基)氮雜環丁烷-3-基}-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-95：N-[1-{1-異丁醯基氮雜環丁烷-3-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，甲酸鹽； V-96：N-[1-{1-異丁醯基氮雜環丁烷-3-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-97：N-(1H-吡唑-4-基)-N-{3-(吡啶-2-基)-1-{1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基}-1H-吡唑-4-基}呋喃-2-甲醯胺，TFA鹽； V-98：N-(1H-吡唑-4-基)-N-{3-(吡啶-2-基)-1-{1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基}-1H-吡唑-4-基}呋喃-2-甲醯胺； V-99：N-[1-{1-丁醯基氮雜環丁烷-3-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，甲酸鹽； V-100：N-[1-{1-丁醯基氮雜環丁烷-3-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-101：N-{1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基}-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，甲酸鹽； V-102：N-{1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基}-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-103：N-[1-{1-(2,2-二氟環丙烷-1-羰基)氮雜環丁烷-3-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺，甲酸鹽； V-104：N-[1-{1-(2,2-二氟環丙烷-1-羰基)氮雜環丁烷-3-基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-105：N-(1-甲基-3-(5-𠰌啉代吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-106：N-(1-甲基-3-(5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-107：N-(3-(5-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-108：N-(1-甲基-3-(5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-109：N-(3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-110：N-(1-異丙基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-111：N-(1-(2-𠰌啉代乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-112：N-(1-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-113：5-(1H-吡唑-3-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-114：N-(1-((1s,3s)-3-異丙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-115：N-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-116：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-117：5-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-122：5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-環丁基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸酯； V-123：5-(1-環丁基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-環丁基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-124：N-(1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-125：N-(1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-126：N-(1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-127：N-(1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-128：5-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-129：5-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-130：N-(1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-131：N-(1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-132：N-(1-((1S,3R)-3-乙氧基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-133：N-(1-((1S,3R)-3-乙氧基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-134：N-(1-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-135：N-(1-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-136：N-(1-((1S,3S)-3-羥基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-137：N-(1-((1S,3S)-3-羥基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-138：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-139：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-140：N-(1-((1S,3R)-3-乙氧基-2-氟環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-141：N-(1-((1S,3R)-3-乙氧基-2-氟環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-142：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-143：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-144：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-145：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-146：5-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-147：5-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-148：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(4-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-149：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(4-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-150：N-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-151：N-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-152：N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-153：N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-154：N-(1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺甲酸酯； V-155：N-(1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； V-156：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺； VI-1：N-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-2：1-(異丁醯基氧基)乙基4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； VI-3：三級丁基(R)-(3-甲基-1-(4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸酯； VI-4：2-(1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-5：1-甲基環丙基4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； VI-6：1-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； VI-7：二乙基((4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)膦酸酯； VI-8：((4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)膦酸鈉； VI-9：((4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)膦酸； VI-10：2-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-11：N-(1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-12：N-(1-((1,3-反式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-13：N-(1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-14：N-(1-((1,3-順式)-3-羥基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-15：N-(1-((1s,3s)-3-(二甲基胺基)環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-16：(4-(4-((1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸雙鈉鹽； VI-17：(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯； VI-18： N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺，甲酸鹽； VI-19：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺，甲酸鹽； VI-20：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-21： N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺，甲酸鹽； VI-22： N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-23：2-(3,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)- N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺，甲酸鹽； VI-24：2-(3,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)- N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-25：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-26： N-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-27：2-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)- N-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-28： N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-29： N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺，甲酸鹽； VI-30： N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-31：N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-32：2-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-33：2-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-34： N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-35：(4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯； VI-36：(4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基磷酸鈉； VI-37： N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-38：(4-(4-((1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸鉀； VI-39：N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-40：N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-41：2-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)- N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺，甲酸鹽； VI-42：2-(3-甲基-1 H-吡唑-4-基)- N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-43：2-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-44：2-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-45：2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-46：2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-47：N-(1-((3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-48：N-(1-((3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-49： N-(1-(2-(二乙基胺基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺，甲酸鹽； VI-50： N-(1-(2-(二乙基胺基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-51：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(3-甲氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-52：N-(1-(2-氟乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-53：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-54：三級丁基-3-[4-{2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-2-甲醯胺基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸酯，游離鹼； VI-55：N-{1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基}-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺，TFA鹽； VI-56：N-{1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基}-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-57：N-{1-(3-甲氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基}-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺，游離鹼，順式異構物； VI-58：N-(3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-59：N-(1-異丙基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-60：N-(1-(2-𠰌啉代乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-61：N-(1-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-65：N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-66：2-(1H-吡唑-3-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-71：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(5-氟-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-72：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(5-氟-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-73：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(5-氟-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-76：N-(1-((1s,3s)-3-異丙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-77：(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸鉀； VI-78：(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸鈣； VI-79：N-(1-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-80：(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸銨； VI-81：5-胺基-5-羧基戊烷-1-銨(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯； VI-82：1-(4-胺基-4-羧基丁基)胍鎓(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯； VI-83：(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯； VI-84：1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-銨(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸氫酯； VI-85：三乙銨(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸氫酯； VI-86：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-87：N-(1-(3-羥基-3-甲基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-88：N-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-89：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-90：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-91：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-92：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-93：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-94：2-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-95：N-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-96：N-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-97：N-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-98：2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1-(二氟甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-99：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-100：2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-103：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-104：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-105：N-(1-(二甲基胺基甲醯)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-106：N-(1-(二甲基胺基甲醯)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-107：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-108：2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-117：N-(1-(2-(二乙基胺基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-118：N-(1-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-119：N-(1-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-120：N-(1-苄基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-121：N-(1-環丁基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-122：N-(1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-123：N-(1-(((1r,3r)-3-羥基環丁基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-124：N-(1-(((1r,3r)-3-羥基環丁基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-125：N-(1-(二甲基胺基甲醯)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-126：N-(1-(二甲基胺基甲醯)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-127：N-(1-((1s,3s)-3-(乙氧基-d5)環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-128：N-(1-(二乙基胺基甲醯)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-129：N-(1-(𠰌啉-4-羰基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-130：N-(1-((1s,3s)-3-(2-氟乙氧基)環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-131：N-(1-(𠰌啉-4-羰基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-132：N-(1-(3-氟環丁-2-烯-1-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-133：N-(1-(3-氟環丁-2-烯-1-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-134：N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-135：N-(1-(3,3-二氟環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-140：N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-141：2-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-142：2-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-143：N-(1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-144：N-(1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-145：N-(1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-146：N-(1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-147：N-(1-((1S,3R)-3-乙氧基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-148：N-(1-((1S,3R)-3-乙氧基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-149：N-(1-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-150：N-(1-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-151：N-(1-((1S,3S)-3-羥基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-152：N-(1-((1S,3S)-3-羥基環戊基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-153：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-154：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-155：N-(1-((1S,3R)-3-乙氧基-2-氟環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-156：N-(1-((1S,3R)-3-乙氧基-2-氟環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-157：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-158：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(4-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-159：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(4-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-160：N-(1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-161：2-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-162：2-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-163：(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯；\ VI-164：(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸鈉； VI-165：N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-166：N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-167：N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-168：N-(3-(3-氟吡啶-2-基)-1-((1r,3r)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-169：N-(1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-170：N-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺甲酸酯； VI-171：N-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-172：N-(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-羥基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-173：(4-(4-((1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-3-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯； VI-174：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1s,3s)-3-乙氧基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-175：N-(1-((1s,4s)-4-乙氧基環己基)-3-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-176：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VI-177： N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1s,4s)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺；或 VI-180：N-(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺。
在特定實施方式中，該化合物可為： 或其藥學上可接受的鹽。
關於吡唑化合物例如根據式IV的化合物的另外資訊可在美國專利案號9,982,000中找到，將其藉由引用以其全文併入本文。
在替代實施方式中，吡唑化合物具有通式 VII 式 VII或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，其中R選自H、脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯和烷基磷酸酯。
在一些實施方式中，R係H並且吡唑化合物係式 (VII) 之鹽。
在一些實施方式中，R選自脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯和烷基磷酸酯。例如，R可以選自烷基、醯基、羧基酯、醯胺、非芳香族雜環基、烷基胺基磷酸酯和烷基磷酸酯。在該等實施方式中，R可以選自H、C 1-4烷基磷酸酯、C 1-4烷基胺基磷酸酯、C 1-6烷基、C 1-6醯基、-C(O)O-C 1-6脂肪族、 -C(O)N(R b) 2和5或6員非芳香族雜環基；並且每個R b可以獨立地選自H，未取代的C 1-6烷基，經-N(R g) 2取代的C 1-6烷基，羧酸酯或5或6員非芳香族雜環基，或兩個R b與它們附接的氮一起形成視需要被一個或兩個-O-或-N(R g)間斷的C 3-6非芳香族雜環基部分，其中每個R g獨立地是H或C 1-4烷基。例如，R可為C 1-6烷基，例如。
在一些實施方式中，R係經5或6員非芳香族雜環基、OH、-OC(O)-R a、-N(R b) 2、-OC(O)-R c、羧基或其組合取代的C 1-6烷基；每個R a獨立地選自5員非芳香族雜環基，經-CH 2N(R b) 2取代的芳基，經羧基取代的C 3-6環烷基，C 1-6烷氧基，未經取代的C 1-6烷基，或經N(R b) 2、羧基、羧基酯、-OC 1-6醯基、-NHC(O)(NH 2)C 1-6烷基和 -(OCH 2CH 2) 1-8N(R b) 2中的一或多個(例如1、2或3個)取代的C 1-6烷基；每個R b獨立地選自H、未經取代的C 1-6烷基、經-N(R g) 2取代的C 1-6烷基、羧基酯或5或6員非芳香族雜環基，或兩個R b與它們附接的氮一起形成視需要被一個或兩個-O-或-N(R g)間斷的C 3-6非芳香族雜環基部分，其中R g係H或C 1-4烷基；並且每個R c獨立地選自-N(R b) 2其中-N(R b) 2的每個R b可為相同或不同的含氮非芳香族雜環基，
在一些實施方式中，R可為經-OC(O)-R c取代的C 1-6烷基，其中R c可為5-或6-員不飽和非芳香族含氮雜環基和5或6員不飽和非芳香族含氮雜環基可為吡咯啶基。在一些實施方式中，R c係-N(R b) 2並且-N(R b) 2被選擇使得 -OC(O)-R c係胺基酸的酸部分，其中在一些情況下，胺基酸的酸部分係天然存在的胺基酸的酸部分，該天然存在的胺基酸選自甘胺酸、纈胺酸、丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸或脯胺酸，其鏡像異構物，和其非鏡像異構物。在一些實施方式中，天然存在的胺基酸可為L-胺基酸。
在一些實施方式中， -OC(O)-R c係-OC(O)CH(NH 2)R d、 、或 -OC(O)-(CH 2) 1-2C(NH 2)CO 2H；並且 R d選自胺基酸側鏈、H、-CH 3、異丙基、 -CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)Et、-CH 2CH 2SCH 3、 、 、 、-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、 -CH 2C(O)NH 2、-CH 2CH 2C(O)NH 2、-CH 2SH、 -CH 2CH 2CH 2NHC(O)(NH)NH 2、 、 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2CO 2H和CH 2CH 2CO 2H。
在一些實施方式中，R係C 1-6醯基。在該等實施方式中，R可為經C(O)O-C 1-4烷基取代的C 1-6醯基、 -C(O)O-C 1-4烷基-N(R b) 2、N(R b) 2、-NHC(O)C 1-4烷基或其組合，其中R a、R b和R c各自獨立地選自H、脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯和烷基磷酸酯；每個R a可以獨立地選自5員非芳香族雜環基，經 -CH 2N(R b) 2取代的芳基，經羧基取代的C 3-6環烷基，C 1-6烷氧基，未經取代的C 1-6烷基，或經N(R b) 2、羧基、羧基酯、 -OC 1-6醯基、-NHC(O)(NH 2)C 1-6烷基和-(OCH 2CH 2) 1-8N(R b) 2中的一或多個(例如1、2或3個)取代的C 1-6烷基；每個R b可以獨立地選自H、未經取代的C 1-6烷基、經-N(R g) 2取代的C 1-6烷基、羧基酯或5或6員非芳香族雜環基，或兩個R b與它們附接的氮一起形成視需要被一個或兩個-O-或-N(R g)間斷的C 3-6非芳香族雜環基部分，其中R g係H或C 1-4烷基；並且每個R c可以獨立地選自-N(R b) 2或含氮非芳香族雜環基，例如5或6員不飽和含氮雜環基，例如吡咯啶基。
在任何實施方式中，R可為5或6員含氧雜環基；經羥基、羥基甲基或其組合取代的5或6員含氧雜環基；-C(O)O-C 1-6脂肪族；經OC(O)C 1-4烷基或N(R b) 2取代的-C(O)O-C 1-6脂肪族，或-C(O)O-C 1-6脂肪族可為視需要經C 1-4烷基取代的-C(O)O-C 3-6環烷基，其中每個R b獨立地選自H、脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯和烷基磷酸酯。
在任何實施方式中，該化合物可為鹽，例如本文所定義的藥學上可接受的鹽，並且在一些實施方式中，該鹽係鹽酸鹽、檸檬酸鹽、半檸檬酸鹽、半酒石酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、鈉鹽、半琥珀酸鹽或琥珀酸鹽。
根據式VII的一些示例性化合物包括：
VII-1 VII-2 VII-3
VII-4 VII-5 VII-6
VII-7 VII-8 VII-9
VII-10 VII-11 VII-12
VII-13 VII-14 VII-15
VII-16 VII-17 VII-18
VII-19 VII-20 VII-21
VII-22 VII-23 VII-24
VII-25 VII-26 VII-27
VII-28 VII-29 VII-30
VII-31 VII-32 VII-33
VII-34 VII-35 VII-36
VII-37 VII-38 VII-39
VII-40 VII-41 VII-42
VII-43 VII-44 VII-45
VII-46 VII-47 VII-48
VII-49 VII-50 VII-51
VII-52 VII-53 VII-54
VII-55 VII-56 VII-57
VII-58 VII-59 VII-60
VII-61 VII-62 VII-63
VII-64 VII-65 VII-66
VII-67 VII-68 VII-69
VII-70 VII-71 VII-72
VII-73 VII-74 VII-75
VII-76 VII-77 VII-78
VII-79 VII-80 VII-81
VII-82 VII-83 VII-84
VII-85 VII-86 VII-87
VII-88 VII-89 VII-90
VII-91 VII-92 VII-93
VII-94 VII-95 VII-96
VII-97 VII-98 VII-99
VII-100 VII-101 VII-102
VII-103 VII-104 VII-105
VII-106      
列表2：根據式VII的示例性化合物包括： VII-1：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-2：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯； VII-3：二-三級-丁基((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)磷酸酯； VII-4：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯二鈉鹽； VII-5：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-6：2-(1-(乙醯基-L-白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-7：1-甲基環丙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； VII-8：1-(異丁醯基氧基)乙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； VII-9：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-間二㗁呃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-10：2-𠰌啉代乙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； VII-11：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺半酒石酸鹽； VII-12：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(𠰌啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-13：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((3-𠰌啉代丙基)胺甲醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-14：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((3-(二甲基胺基)丙基)胺甲醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-15：3-𠰌啉代丙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； VII-16：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯鹽酸鹽； VII-17：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-脯胺酸酯鹽酸鹽； VII-18：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯； VII-19：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯鹽酸鹽； VII-20：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯二鈉鹽； VII-21：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯鹽酸鹽； VII-22：2-(1-乙醯基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-23：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-2-甲基丙酸酯鹽酸鹽； VII-24：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； VII-25：甲基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯； VII-26：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-𠰌啉代乙醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-27：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-羥基-3-𠰌啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-28：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-𠰌啉代乙酸酯； VII-29：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯； VII-30：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯苯磺酸鹽； VII-31：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯甲磺酸鹽； VII-32：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯； VII-33：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯鹽酸鹽； VII-34：甲基N-(2-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基甘胺酸酯； VII-35：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； VII-36：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯苯磺酸鹽； VII-37：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-(𠰌啉代甲基)苯甲酸酯； VII-38：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯鹽酸鹽； VII-39：(1R,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； VII-40：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯甲磺酸鹽； VII-41：(S)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸鹽酸鹽； VII-42：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4S)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2S,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-43：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4R)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-44：三級-丁基(1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)磷酸氫酯乙酸鈉鹽； VII-45：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基異丙基碳酸酯； VII-46：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基二(((異丙氧基羰基)氧基)甲基)磷酸酯； VII-47：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯； VII-48：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯苯磺酸鹽； VII-49：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯tris鹽； VII-50：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯苯磺酸鹽； VII-51：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯苯磺酸鹽； VII-52：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯琥珀酸鹽； VII-53：(2R,3R)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； VII-54：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基乙酸酯； VII-55：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯苯磺酸鹽； VII-56：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸tris鹽； VII-57：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯鹽酸鹽； VII-58：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-59：2-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸； VII-60：((((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)氧基)甲基異丙基碳酸酯； VII-61：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸酯鹽酸鹽； VII-62：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯； VII-63：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯tris鹽； VII-64：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽； VII-65：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺苯磺酸鹽； VII-66：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺酒石酸鹽； VII-67：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺鈉鹽； VII-68：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺半檸檬酸鹽； VII-69：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯二tris鹽； VII-70：苄基((S)-1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸酯； VII-71：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-脯胺酸酯； VII-72：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯； VII-73：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； VII-74：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-2-甲基丙酸酯； VII-75：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯； VII-76：(S)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； VII-77：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； VII-78：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸酯； VII-79：2-(1-(乙醯基-D-白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-80：2-(1-(乙醯基白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； VII-81：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基D-纈胺酸酯； VII-82：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基纈胺酸酯； VII-83：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基D-脯胺酸酯； VII-84：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基脯胺酸酯； VII-85：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； VII-86：(1S,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； VII-87：(1R,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； VII-88：(1S,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； VII-89：2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； VII-90：(R)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； VII-91：2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； VII-92：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基D-天冬胺酸酯； VII-93：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基天冬胺酸酯； VII-94：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基D-天冬胺酸酯； VII-95：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基天冬胺酸酯； VII-96：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； VII-97：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-(2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； VII-98：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-D-丙胺酸酯； VII-99：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)丙胺酸酯； VII-100：(2R,3S)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； VII-101：(2S,3R)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； VII-102：(2S,3S)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； VII-103：2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； VII-104：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺磷酸鹽； VII-105：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺龍膽酸鹽；或 VII-106：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺琥珀酸鹽。 III. 合成 吡唑化合物的合成
所揭露的吡唑化合物可以如以下例示的進行製備，並且將會被有機合成領域的普通技術者所理解。示例性合成可以包括根據方案VIII的以下第1反應步驟： 方案 VIII
在適合促進反應的溫度下，將乙醯基化合物 2與二甲基甲醯胺二甲基縮醛 4反應以形成中間體化合物 6。適合的溫度典型地為從85℃至130℃。然後將中間體化合物 6與水合肼 8反應以形成吡唑化合物 10。該反應在適合的溶劑(例如醇(如乙醇、甲醇或異丙醇))中進行，並典型地加熱至如回流。
下面根據方案IX提供示例性合成中的第2反應步驟： 方案 IX
使用適合的硝化劑或試劑 12的混合物使化合物 10發生硝化以形成化合物 14。適合的硝化條件包括使化合物 10與硝酸(如發煙硝酸)反應(視需要在硫酸的存在下)。典型地，緩慢地添加化合物 10和硝酸，一個添加至另一個。可以使用冷卻(如藉由冰浴)將反應溫度維持在適合的範圍內，如從約0℃至小於50℃、從0℃至20℃、或從0℃至10℃。完成添加後，允許反應進行直至反應基本上完全，並可以允許其溫至室溫以促進該反應。視需要，可以添加另外的硝化劑或硝化劑的混合物以促進該反應進行完全。然後將該反應淬滅，如藉由添加水和/或冰，並將產物從水性溶液中分離或萃取，並且如果需要的話進行純化。適合於從在此所揭露的任何反應中純化產物的純化技術包括但不限於結晶、蒸餾和/或層析法。
繼續參考方案IX，然後使化合物 14與化合物 16反應以形成化合物 18。化合物 16包含所希望的R 1部分和適合的離去基團(LG)。適合的離去基團包括將充當離去基團以促進將R 1部分添加至化合物 14上的任何基團。適合的離去基團包括但不限於鹵素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團。在適合的溶劑中並典型地在鹼的存在下，使化合物 14與化合物 16反應。適合的溶劑包括促進該反應的任何溶劑，如非質子溶劑。適合的溶劑包括但不限於DMF、THF、DMSO、乙腈、氯化溶劑(如二氯甲烷和氯仿)、DMA、二㗁𠮿、N-甲基吡咯啶酮或其組合。適合的鹼包括將促進該反應的任何鹼，如氫化物(典型地是氫化鈉)或碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫)。如所希望的，可以將該反應加熱至如50℃、100℃或更高，或者該反應可以在室溫下進行。然後將化合物 18從反應混合物中分離並且如果需要的話進行純化。
然後使化合物 18與適合於將硝基部分還原為胺的還原劑 20進行反應。適合的還原劑包括但不限於：在催化劑如鈀催化劑存在下的氫氣；硼氫化物，例如硼氫化鈉，視需要在催化劑例如鎳催化劑的存在下；乙酸中的鋅金屬；或在水中的或水和酸中的鐵粉。在某些實施方式中，使用氫氣，在鈀碳催化劑的存在下，並且在適合的溶劑(如乙酸乙酯或甲醇)中。在一些實施方式中，使用還原劑和/或技術的組合。例如，使用包含第一還原劑和/或技術的第一方法可以首先進行還原，但產生產物的混合物。可以重複第一方法，和/或可以進行包含第二還原劑和/或技術的第二方法。如藉由分析技術(如LC-MS、TLC或HPLC)指示的，一旦該反應完全，將產物化合物 22分離並且如果需要的話進行純化。
下面根據方案X，提供示例性反應順序的第3步驟： 方案 X
使化合物 22與羧酸 24反應以形成化合物 26。將羧酸 24藉由任何適合的方法活化，然後與化合物 22上的胺反應。適合的活化方法包括但不限於：用亞硫醯氯處理形成醯氯；用1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)和鹼例如二異丙基乙胺(DIPEA)處理；用羰基二咪唑(CDI)處理；或用碳二亞胺處理，例如二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)。
然後使用任何適合在兩個環之間形成鍵的偶合反應，使化合物 26與化合物 28進行偶合以形成化合物 30。在以上實例中顯示硼酸偶合，其中在化合物 26上的離去基團LG典型地是溴或碘。其他適合的偶合官能基包括三烷基錫或硼酸酯。該偶合反應典型地在適合的催化劑的存在下進行。對於硼酸偶合，該催化劑典型地是鈀催化劑，如PdCl 2(dppf) 2、Pd[P(Ph) 3] 2Cl 2、乙酸鈀和三苯基膦、或四(三苯基膦)鈀(0)。該反應在鹼(如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下進行，並在適合的溶劑或溶劑混合物(如二㗁𠮿、二㗁𠮿/水或DME/乙醇/水)中進行。該反應可以在適合的溫度(如從50℃至125℃，典型地約100℃)下加熱，和/或攪動適合的一段時間(如從1小時至3天、從6小時至24小時、或從12小時至18小時)以促進該反應進行完全。然後將化合物 30從反應混合物中分離並且藉由適合的技術進行純化。
可替代的示例性合成可以包括根據方案XI的以下第1反應步驟： 方案 XI
使用適合的硝化劑或試劑 34的混合物使化合物 32發生硝化以形成化合物 36。適合的硝化條件包括使化合物 32與硝酸(如發煙硝酸)反應(視需要在硫酸的存在下)。典型地，緩慢地添加化合物 32和硝酸，一個添加至另一個。可以使用冷卻(如藉由冰浴)將反應溫度維持在適合的範圍內，如從約0℃至小於50℃、從0℃至20℃、或從0℃至10℃。完成添加後，允許反應進行直至反應基本上完全，並可以允許其溫至室溫以促進該反應。視需要，可以添加另外的硝化劑或硝化劑的混合物以促進該反應進行完全。然後將該反應淬滅，如藉由添加水和/或冰，並將產物從水性溶液中分離或萃取，並且如果需要的話進行純化。適合於從在此所揭露的任何反應中純化產物的純化技術包括但不限於結晶、蒸餾和/或層析法。
繼續參考方案XI，然後使化合物 36與化合物 38反應以形成化合物 40。化合物 38包含所希望的環(如環丁基、環戊基、或環己基環)和適合的離去基團(LG)。適合的離去基團包括將充當離去基團以促進將環添加至化合物 36上的任何基團。適合的離去基團包括但不限於鹵素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團。在適合的溶劑中並典型地在鹼的存在下，使化合物 36與化合物 38反應。適合的溶劑包括促進該反應的任何溶劑，如非質子溶劑。適合的溶劑包括但不限於DMF、THF、DMSO、乙腈、氯化溶劑(如二氯甲烷和氯仿)、DMA、二㗁𠮿、N-甲基吡咯啶酮或其組合。適合的鹼包括將促進該反應的任何鹼，如氫化物(典型地是氫化鈉)或碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫)。如所希望的，可以將該反應加熱至如50℃、100℃或更高，或者該反應可以在室溫下進行。然後將化合物 40從反應混合物中分離並且如果需要的話進行純化。
然後將化合物 40與適合將羰基部分還原至羥基的還原劑 42反應。適合的還原劑包括但不限於硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁或氫化鋁鋰。該反應在適合於促進該反應的溶劑(如醇，特別是甲醇或乙醇；THF；或二乙醚)中進行。可以將該反應加熱至如50℃、100℃或更高，如需要的話，冷卻至如低於20℃、低於10℃、低於0℃或更低，或者該反應可以在室溫下進行。如藉由分析技術(如LC-MS、TLC或HPLC)指示的，一旦反應完全，藉由適合的技術(如柱層析法)將產物化合物 44分離並且如果有必要的話進行純化。
視需要，化合物 44可以與化合物 46反應以形成化合物 48。化合物 46包含所希望的R x部分和適合的離去基團LG。適合的離去基團包括將充當離去基團以促進將R x部分添加至化合物 44上的任何基團。適合的離去基團包括但不限於鹵素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團。在適合的溶劑中並典型地在鹼或其他試劑或促進該反應的試劑的存在下，使化合物 44與化合物 46反應。適合的溶劑包括促進該反應的任何溶劑，如非質子溶劑。適合的溶劑包括但不限於DMF、THF、DMSO、乙腈、氯化溶劑(如二氯甲烷和氯仿)、DMA、二㗁𠮿、N-甲基吡咯啶酮或其組合。促進該反應的適合的鹼或試劑包括但不限於三氟甲磺酸銀、2,6-二三級丁基吡啶、氫化鈉、或其組合。典型地，將化合物 46緩慢地與該反應組合。可以使用冷卻(如藉由冰浴)將反應溫度維持在適合的範圍內，如從約0℃至小於50℃、從0℃至20℃、或從0℃至10℃。完成添加後，允許反應進行直至反應基本上完全，並且可以允許其溫至室溫，或者可以將反應加熱至如50℃、100℃或更高以促進該反應。如藉由分析技術(如LC-MS、TLC或HPLC)指示的，一旦反應完全，藉由適合的技術(如柱層析法)將產物化合物 48分離並且如果有必要的話進行純化。
可替代地，化合物 40可以根據方案XII的示例性合成途徑進行製備： 方案 XII
關於方案XII，使化合物 36與化合物 50反應以形成化合物 52。化合物 50包含所希望的環(如環丁基、環戊基、或環己基環)、適合的離去基團(LG)、以及保護的羰基部分(如縮醛或縮酮)。在以上實例中顯示了環狀縮酮部分。適合的離去基團包括將充當離去基團以促進將環添加至化合物 36上的任何基團，並且包括但不限於鹵素(典型地溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團。在適合的溶劑中並典型地在鹼的存在下，使化合物 36與化合物 50反應。適合的溶劑包括促進該反應的任何溶劑，如非質子溶劑。適合的溶劑包括但不限於DMF、THF、DMSO、乙腈、氯化溶劑(如二氯甲烷和氯仿)、DMA、二㗁𠮿、N-甲基吡咯啶酮或其組合。適合的鹼包括將促進該反應的任何鹼，如氫化物(典型地是氫化鈉)或碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫)。如所希望的，可以將該反應加熱至如50℃、100℃或更高，或者該反應可以在室溫下進行。然後將化合物 52從反應混合物中分離，並且如果需要的話藉由適合的技術(如柱層析法)進行純化。
然後使化合物 52與適合的試劑 54反應以形成化合物 40。試劑 54可為適合於去除保護基團和/或形成羰基部分的任何試劑。在方案5中顯示的示例性合成中，保護基團係環狀縮酮，並且適合的試劑 54包括但不限於吡啶鎓甲苯磺酸酯(PPTS)、對甲苯磺酸、鹽酸、或乙酸。該反應在適合於促進該反應的溶劑或溶劑的混合物(如丙酮、THF、乙酸、水、或其組合)中進行。可以將該反應加熱至如50℃、100℃或更高，或者如需要的話，在回流下，或者該反應可以在室溫下進行。然後將化合物 40從反應混合物中分離，並且如果需要的話藉由適合的技術(如柱層析法)進行純化。
下面根據方案XIII提供示例性反應順序的第2步驟： 方案 XIII
然後使化合物 48與適合於將硝基部分還原為胺的還原劑 56進行反應。在某些實施方式中，其中所希望的產物化合物包含羥基部分，可以使用化合物 44替代化合物 48。適合的還原劑包括但不限於：在催化劑如鈀催化劑存在下的氫氣；硼氫化物，例如硼氫化鈉，視需要在催化劑例如鎳催化劑的存在下；乙酸中的鋅金屬；或在水中的或水和酸中的鐵粉。在某些實施方式中，使用氫氣，在鈀碳催化劑的存在下，並且在適合的溶劑(如乙酸乙酯或甲醇)中。在一些實施方式中，使用還原劑和/或技術的組合。例如，使用包含第一還原劑和/或技術的第一方法可以首先進行還原，但產生產物的混合物。可以重複第一方法，和/或可以進行包含第二還原劑和/或技術的第二方法。如藉由分析技術(如LC-MS、TLC或HPLC)指示的，一旦該反應完全，將產物化合物 58分離並且如果需要的話進行純化。
使化合物 58與羧酸 60反應以形成化合物 62。將羧酸 60藉由任何適合的方法活化，然後與化合物 58上的胺反應。適合的活化方法包括但不限於：用亞硫醯氯處理形成醯氯；用1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)和鹼例如二異丙基乙胺(DIPEA)處理；用羰基二咪唑(CDI)處理；或用碳二亞胺處理，例如二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)。
然後使用任何適合在兩個環之間形成鍵的偶合反應，使化合物 62與化合物 64進行偶合以形成化合物 66。在以上實例中顯示硼酸酯偶合，其中在化合物 62上的離去基團LG典型地是溴或碘。其他適合的偶合官能基包括三烷基錫或硼酸。該偶合反應典型地在適合的催化劑的存在下進行。對於硼酸酯或硼酸偶合，該催化劑典型地是鈀催化劑，如PdCl 2(dppf) 2、Pd[P(Ph) 3] 2Cl 2、乙酸鈀和三苯基膦、或四(三苯基膦)鈀(0)。該反應在鹼(如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下進行，並在適合的溶劑或溶劑混合物(如二㗁𠮿、二㗁𠮿/水或DME/乙醇/水)中進行。該反應可以在適合的溫度(如從50℃至125℃，典型地約100℃)下加熱，和/或攪動適合的一段時間(如從1小時至3天、從6小時至24小時、或從12小時至18小時)以促進該反應進行完全。然後將化合物 66從反應混合物中分離並且藉由適合的技術進行純化。
某些實施方式可以包含磷酸酯部分。方案XIV提供某些此類實施方式的示例性合成： 方案 XIV
使化合物 68與化合物 70反應以形成化合物 72。化合物 70包含所希望的R y部分和適合的離去基團LG。典型的R y部分包括但不限於脂肪族(如烷基，典型地甲基、乙基、丙基、異丙基或三級丁基)；芳基；雜脂肪族；或雜環。兩個R y部分可為相同的或不同的。適合的離去基團包括但不限於鹵素(典型地是溴、氯或碘)、和甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基團。在適合的溶劑中並典型地在鹼的存在下，使化合物 68與化合物 70反應。適合的溶劑包括促進該反應的任何溶劑，如非質子溶劑。適合的溶劑包括但不限於DMF、THF、DMSO、乙腈、氯化溶劑(如二氯甲烷和氯仿)、DMA、二㗁𠮿、N-甲基吡咯啶酮或其組合。適合的鹼包括將促進該反應的任何鹼，如氫化物(典型地是氫化鈉)或碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫)。如所希望的，可以將該反應加熱至如50℃、100℃或更高，或者該反應可以在室溫下進行。然後將化合物 72從反應混合物中分離並且如果需要的話進行純化。
然後使化合物 72與化合物 74反應以形成化合物 76。化合物 74可為適合在化合物 76中形成酸部分的任何化合物。化合物 74可為酸性試劑，如三氟乙酸、鹽酸、或氫溴酸，或者其可為鹼性試劑，如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。適合的溶劑包括但不限於氯化溶劑(如二氯甲烷和氯仿)、醇(如甲醇和乙醇)、水或其組合。可以將該反應加熱至如50℃、100℃或更高，如需要的話，冷卻至如低於20℃、低於10℃、低於0℃或更低，或者該反應可以在室溫下進行。如藉由分析技術(如LC-MS、TLC或HPLC)指示的，一旦反應完全，藉由適合的技術(如藉由攪動，如藉由攪拌或超音波處理)，在適合的溶劑或溶劑系統中，將產物化合物 76分離並且如果需要的話進行純化。適合的溶劑或溶劑系統包括但不限於丙酮/水、丙酮、二乙醚、或醇/水。
然後使化合物 76與化合物 78反應以形成鹽化合物 80。化合物 78可為將為鹽化合物 80提供適合的相對離子CA的任何化合物，如氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、銨、三甲胺、三(羥甲基)胺基甲烷、或胺基酸(如離胺酸或精胺酸)。熟悉該項技術者將理解如果相對離子CA具有單個正電荷(如處於Na +、K +、Li +或NH 4 +的形式)，則化合物 80將包含兩個CA離子，然而如果相對離子CA具有兩個正電荷(如處於CA 2+形式)，則化合物 80將包含一個CA離子。 IV. 包含本文揭露的化合物的組成物
所揭露的化合物可為單獨使用、以組合使用、和/或與至少一種第二治療劑組合使用、或作為至少一種第二治療劑的輔助而使用，並且進一步地該一或多種化合物和該至少一種第二治療劑(如果存在)可以與任何適合的對於形成向受試者投與的組成物有用的添加劑組合使用。添加劑可以包括在用於各種目的的藥物組成物內，如用於稀釋向受試者遞送的組成物、用於促進配製的進行、用於向配製物提供有利的材料特性、用於促進遞送裝置分散、用於穩定配製物(例如抗氧化劑或緩衝液)、用於向配製物提供滿意的或可口的味道或稠度等。典型的添加劑包括，舉例但不限於：藥學上可接受的賦形劑，包括載劑和/或佐劑，例如單、二和多糖，糖醇和其他多元醇，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、澱粉或其組合；界面活性劑，如山梨醇、雙磷脂醯膽鹼、和卵磷脂；膨脹劑；緩衝液，如磷酸鹽和檸檬酸緩衝液；抗黏附劑，如硬脂酸鎂；黏結劑，如糖類(包括二糖類，如蔗糖和乳糖)、聚糖(如澱粉、纖維素、微晶纖維素、纖維素酯(如羥丙基纖維素)、明膠、合成的聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚烯二醇)；包衣(如纖維素醚，包括羥丙基甲基纖維素、蟲膠、玉米蛋白質玉米醇溶蛋白、和明膠)；釋放助劑(如腸溶包衣)；崩散劑(如交聚維酮、交聯的羧甲基纖維鈉、和澱粉乙醇酸鈉)；填充劑(如二鹼式磷酸鈣、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、碳酸鈣、和硬脂酸鎂)；風味劑和甜味劑(如薄荷、櫻桃、大茴香、桃子、杏子或甘草、覆盆子、和香草)；潤滑劑(如礦物油，例示為滑石或二氧化矽、脂肪(例示為植物硬脂)、硬脂酸鎂或硬脂酸)；防腐劑(如抗氧化劑，例示為維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃醇、和硒、胺基酸(例示為半胱胺酸和甲硫胺酸)、檸檬酸和檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸酯類(例示為對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯)；著色劑；壓縮助劑；乳化劑；封裝劑；膠質；造粒劑；及其組合。 V. 治療劑的組合
揭露的化合物可以單獨使用、與另一種揭露的化合物組合使用和/或作為其他已建立療法的輔助使用或與其他已建立的療法組合使用。在另一方面，化合物可以與用於治療感染和/或其他疾病或病症的其他治療劑組合使用。化合物和/或其他藥劑可以同時、以任何順序依次、藉由相同的投與途徑或不同的途徑進行投與。
在一些實施方式中，第二治療劑係鎮痛劑、抗生素、抗凝劑、抗體、抗炎劑、免疫抑制劑、鳥苷酸環化酶C促效劑、腸促分泌素、抗病毒劑、抗癌劑、抗真菌劑、或其組合。在某些實施方式中，第二治療劑係抗炎劑、免疫抑制劑和/或可為類固醇。在某些情況下，患者還用以下治療：與本發明化合物組合的抗病毒劑，例如瑞德西韋或GS-441524。
抗炎劑可為類固醇，例如布地奈德、地塞米松、強體松等，或非類固醇抗炎劑。在某些實施方式中，非類固醇抗炎劑選自胺基水楊酸鹽(例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉𠯤、奧沙拉秦、和巴柳氮)、環氧合酶抑制劑(COX-2抑制劑，如羅非考昔、塞來昔布)、雙氯芬酸、依託度酸、法莫替丁、啡莫替定、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、伊布洛芬、吲哚美洒辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、妥美丁或其組合。
在一些實施方式中，免疫抑制劑係巰基嘌呤；皮質類固醇，例如地塞米松、氫化可體松、強體松、甲基普賴蘇穠和普賴蘇穠；烷化劑，例如環磷醯胺；鈣調磷酸酶抑制劑，例如環孢素、西羅莫司和他克莫司；肌苷一磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，例如黴酚酸酯、嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤；以及設計為抑制細胞免疫同時保持接受者體液免疫反應完整的藥劑，包括各種抗體(例如，抗淋巴球球蛋白(ALG)、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、單選殖抗T細胞抗體(OKT3))和輻射；或其組合。在一個實施方式中，該抗體係英利昔單抗。硫唑嘌呤目前可從Salix製藥公司的商標名稱Azasan下獲得；巰基嘌呤目前可從Gate製藥公司的商標名稱Purinethol下獲得；強體松和普賴蘇穠目前可從洛葛仙妮實驗室公司(Roxane Laboratories, Inc.)獲得；甲基普賴蘇穠目前可從輝瑞公司(Pfizer)獲得；西羅莫司(雷帕黴素)目前可從惠氏-斯特公司(Wyeth-Ayerst)的商標名稱Rapamune下獲得；他克莫司目前可從藤澤公司(Fujisawa)商標名稱Prograf下獲得；環孢素目前可從諾華股份有限公司(Novartis)的商標名稱Sandimmune和雅培公司(Abbott)的商標名稱Gengraf下獲得；IMPDH抑制劑(例如嗎替麥考酚酯和麥考酚酸)目前可從羅氏公司(Roche)的商標名稱Cellcept下和諾華股份有限公司的商標名稱Myfortic下獲得；硫唑嘌呤目前可從葛蘭素史克公司(Glaxo Smith Kline)的商標名稱Imuran下獲得；並且抗體目前可從Ortho Biotech[奧拓生物科技公司]以商品名Orthoclone，從Novartis[諾華股份有限公司]以商品名Simulect(巴厘昔單抗)和Roche[羅氏公司]以商品名Zenapax(達克珠單抗)獲得。
在某些實施方式中，第二治療劑係或包含類固醇，例如皮質類固醇，包括但不限於糖皮質激素和/或鹽皮質激素。適合與揭露的化合物組合使用的類固醇包括合成的和非合成的糖皮質激素。適用於揭露的方法的示例性類固醇，例如糖皮質激素，包括但不限於阿氯米松、阿爾孕酮、倍氯米松(例如二丙酸倍氯米松)、貝皮質醇(例如17-戊酸貝皮質醇、乙酸貝皮質醇、貝皮質醇磷酸鈉、戊酸貝皮質醇)、布地奈德、倍氯松(例如丙酸倍氯松)、可洛貝他松、氯可托龍(例如戊酸氯可托龍)、氯潑尼醇、皮質酮、可體松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去氯地塞米松、地塞米松(例如21-磷酸地塞米松、乙酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉)、雙氟拉松(例如二乙酸雙氟拉松)、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟紮可松、氟二氯松、氟氫可體松(例如乙酸氟氫可體松)、氟米松(例如新戊酸氟米松)、氟尼縮松、氟輕鬆(例如醋酸氟輕鬆)、氟洛奈皮質醇、氟可丁、氟可龍、氟米龍(例如乙酸氟米龍)、氟培龍(例如乙酸氟培龍)、氟潑尼定、氟普賴蘇穠、氟氫縮松、氟替皮質醇(例如氟替皮質醇丙酸酯)、福莫可他、氯氟舒松、鹵倍他索、鹵米松、鹵強體松、氫可他酯、氫化可體松(例如21-丁酸氫化可體松、醋丙氫化可體松、醋酸氫化可體松、丙丁氫化可體松、丁酸氫化可體松、環戊丙酸氫化可體松、半琥珀酸氫化可體松、丙丁酸氫化可體松、氫化可體松磷酸鈉、氫化可體松琥珀酸鈉、戊酸氫化可體松)、依碳酸氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥松、甲強體松、甲基普賴蘇穠(醋丙甲基普賴蘇穠、乙酸甲基普賴蘇穠、半琥珀酸甲基普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠琥珀酸鈉)、莫美他松(例如糠酸莫美他松)、帕拉米松(例如乙酸帕拉米松)、潑尼卡酯、普賴蘇穠(例如25-二乙胺基乙酸普賴蘇穠、普賴蘇穠磷酸鈉、21-半琥珀酸普賴蘇穠、乙酸普賴蘇穠；法呢酸普賴蘇穠、半琥珀酸普賴蘇穠、普賴蘇穠-21(β-D-葡糖苷酸)、間磺基苯甲酸普賴蘇穠、司替普賴蘇穠、丁乙酸普賴蘇穠、四氫鄰苯二甲酸普賴蘇穠)、強體松、普賴蘇穠戊酸酯(prednival)、潑尼立定、利美索龍、替可體松、曲安奈德(例如丙曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)、21-棕櫚酸曲安奈德(triamcinolone acetonide 21-palmitate)、二乙酸曲安奈德(triamcinolone diacetate))、或其任何組合。有關類固醇及其鹽的其他資訊例如可在Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓製藥科學], A. Osol編輯, Mack Pub. Co.[馬克出版公司], 伊斯頓(Easton), 賓夕法尼亞州 (第16版 1980)中找到。
在一些實例中，類固醇係糖皮質激素，並且可以選自可體松、地塞米松、氫化可體松、甲基普賴蘇穠、普賴蘇穠、強體松或其組合。在一個特定實例中，類固醇係或包含強體松。在另一個特定實例中，類固醇係或包含地塞米松。
在一些實施方式中，本發明化合物可以與一或多種其他治療劑組合投與，該等其他治療劑可以針對SARS-CoV-2或COVID-19感染的任何症狀。該等藥劑包括(a)SARS-CoV-2的細胞進入抑制劑，(b)SARS-CoV-2的複製、膜融合和組裝抑制劑和(c)針對冠狀病毒的植物化學物質和天然產物。在一些情況下，本發明的療法可以與血漿療法組合。 SARS-CoV-2 細胞進入抑制劑
SARS-CoV-2細胞進入抑制劑包括TMPRSS2絲胺酸蛋白酶抑制劑和血管緊張素轉換酶2(ACE2)抑制劑。
TMPRSS2絲胺酸蛋白酶抑制劑包括但不限於： 甲磺酸卡莫司他 (Foipan™)
卡莫司他，(FOY-305)，[ N,N-二甲基胺基甲醯基甲基4-(4-胍基苯甲醯(氧基)-苯基乙酸酯]甲磺酸鹽和甲磺酸卡莫司他(camostat mesilate)(Foipan™)，可替代地稱為甲磺酸卡莫司他(amostat mesylate)(NI-03)，(CAS號：59721-28-7)。 甲磺酸萘莫司他 (Buipel™)
甲磺酸萘莫司他(Buipel™), (6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸酯)(FUT-175),(CAS號：81525-10-2)。 ACE2抑制劑和抗瘧藥物/殺寄生蟲藥物包括但不限於： 磷酸氯喹和羥氯喹
磷酸氯喹(Resochin™)及其衍生物羥氯喹(Quensyl™、Plaquenil™、Hydroquin™、Dolquine™、Quinoric™)已被用於瘧疾的預防和治療數十年，已被證明是作為潛在的廣譜抗病毒藥物。 頭孢菌素 / 司拉克丁 / 鹽酸甲氟喹
頭孢菌素(一種來自頭花千金藤( Stephania cepharanthaHayata)的抗炎生物鹼)(CAS編號：48,104,902)、司拉克丁(一種從阿維鏈黴菌( Streptomyces avermitilis)中分離出來的阿維菌素，在獸醫學中用作抗蠕蟲和殺寄生蟲藥物)(CAS編號220119−17-5)和鹽酸甲氟喹(Lariam™，用於預防和治療瘧疾)的三重組合已被證明可抑制穿山甲冠狀病毒GX_P2V/2017/Guangxi(GX_P2V)對猿Vero E6細胞的感染)。 ACE2 的實驗性抑制劑
除了上述之外，還有許多實驗性ACE2抑制劑，包括肽抑制劑(例如，DX600，其 K i 為2.8 nm，IC 50為10.1 μM(Huang等人, J. Biol. Chem.[生物化學雜誌] 2003; 278: 15532-15540)、二肽和三肽)，小分子(例如，MLN-4760(CAS編號：305335−31-3)、N-(2-胺基乙基)-1氮丙啶-乙胺和TNF-α轉化酶(TACE)小分子抑制劑TAPI-2)。此外，植物化學煙草胺(CAS編號：34441-14-0)(一種普遍存在於高等植物中的金屬螯合劑)可以使用，因為它係人ACE2的有效抑制劑，IC 50為84 nM。 凱西瑞單抗(REGN10933)
凱西瑞單抗(Casirivimab)係單株抗體，專門用於阻斷SARS-CoV-2的傳染性。凱西瑞單抗被FDA允許緊急使用授權(EUA)，可與英得維單抗(imdevimab)聯合使用。形成混合物的兩種有效的病毒中和抗體以非競爭性方式與病毒刺突蛋白的關鍵受體結合結構域結合，從而降低突變病毒逃避治療的能力，並防止刺突變體出現在人類群體中。 英得維單抗 (REGEN10987)
英得維單抗 係單株抗體，專門用於阻斷SARS-CoV-2的傳染性。英得維單抗被FDA允許EUA與凱西瑞單抗聯合使用。形成混合物的兩種有效的病毒中和抗體以非競爭性方式與病毒刺突蛋白的關鍵受體結合結構域結合，從而降低突變病毒逃避治療的能力，並防止刺突變體出現在人類群體中。
凱西瑞單抗和英得維單抗可以一起投與，例如單獨投與或作為混合物投與。這種組合也稱為Regeneron抗體混合物。 巴尼韋單抗(LY-CoV555)
巴尼韋單抗(Bamlanivimab)係重組中和人IgG1k單株抗體，可與SARS-CoV-2的刺突蛋白的受體結合結構域結合，阻止刺突蛋白與人ACE2受體結合。巴尼韋單抗已被FDA允許EUA與埃特司韋單抗(etesevimab)聯合用於非住院成人和青少年以及處於發生嚴重COVID-19症狀或需要住院治療的高風險中患者的COVID-19輕度至中度症狀。 埃特司韋單抗( LY-CoV016)
埃特司韋單抗(LY-CoV016，又名JS016)係一種重組全人源單選殖中和抗體，以高親和力特異性結合SARS-CoV-2表面刺突蛋白受體結合域並且可阻斷病毒與ACE2宿主細胞表面受體的結合。埃特司韋單抗已被FDA允許EUA與巴尼韋單抗聯合用於非住院成人和青少年以及處於發生嚴重COVID-19症狀或需要住院治療的高風險中患者的COVID-19輕度至中度症狀。
巴尼韋單抗和埃特司韋單抗可以一起投與，例如單獨投與或作為混合物投與。這種組合也被稱為禮來抗體混合物 SARS-CoV-2 複製、膜融合和組裝的抑制劑
該等藥劑包括核糖核苷類似物、蛋白酶抑制劑、膜融合抑制劑、鳥嘌呤類似物和其他化合物，其實例如下所述。 瑞德西韋 (VeKlury)
瑞德西韋(GS-5734)(CAS編號：1809249−37-3)係小分子腺嘌呤核苷酸類似物抗病毒藥物，其已在恆河猴中顯示出對抗伊波拉病毒的功效。該藥劑可以每天藉由靜脈投與10 mg kg(-1)瑞德西韋數天來投與。瑞德西韋係前驅藥，其可代謝成其活性形式GS-441524，這係腺嘌呤核苷酸類似物，可干擾病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)的活性，並促進逃避病毒外切核糖核酸酶的校對，從而抑制病毒RNA合成。該藥劑具有預防和治療活性。瑞德西韋已被FDA批准用於治療需要住院治療的COVID-19。 N 4- 羥基胞苷
N4-羥基胞苷或EIDD-1931係核糖核苷類似物，其誘導RNA病毒粒子中的突變。N4-羥基胞苷N4-羥基胞嘧啶核苷已被證明可抑制小鼠和人氣道上皮細胞中的SARS-CoV-2以及其他人和蝙蝠冠狀病毒。Sheahan等人 Sci. Transl. Med.[科學轉化醫學] 2020 12 541。可以使用N4-羥基胞苷或前驅藥(例如，EIDD-2801)。也正在研究N4-羥基胞苷的前驅藥EIDD-2801針對冠狀病毒家族的廣譜活性。3 洛匹那韋 / 利托那韋 (Kaletra™)
洛匹那韋(ABT-378)係對細胞內HIV組裝至關重要的人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的高效抑制劑。洛匹那韋和利托那韋的組合(Kaletra™)已被確定為有效的口服藥物治療感染冠狀病毒的患者。例如，患者可以每12小時口服一次洛匹那韋(400 mg)/利托那韋(100 mg)，持續14天。 烏米非諾韋 (Arbidol™)
烏米非諾韋(Umifenovir)(Arbidol™)(乙基-6-溴-4-[(二甲基胺基)甲基]-5-羥基-1-甲基-2[(苯基硫基)甲基]-吲哚-3-甲酸酯鹽酸鹽一水合物),(CAS編號：131707−25-0)係小的吲哚衍生物分子，其藉由經由抑制網格蛋白介導的內吞作用而抑制病毒包膜和宿主細胞胞質膜的膜融合來阻止病毒宿主細胞進入。 法匹拉韋 (Avigan™)
法匹拉韋(Favipiravir)(Avigan™)(T-705)(6-氟-3-羥基-2-吡𠯤甲醯胺),(CAS編號：259793−96-9)係口服吡𠯤甲醯胺衍生物和鳥嘌呤類似物，其選擇性且有效地抑制RNA病毒的RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)並誘導致命的RNA顛換突變，從而產生無活力的病毒表型。法匹拉韋抑制大量RNA病毒的複製，包括甲型流感病毒、黃病毒、α病毒、絲狀病毒、崩芽病毒、沙粒病毒和諾羅病毒，以及西尼羅河病毒、黃熱病病毒、口蹄疫病毒、 伊波拉病毒和賴薩病毒。
這種治療可以與針對人介白素6受體的單株抗體、托珠單抗或磷酸氯喹聯合。 SARS-CoV-2 3Clpro 蛋白酶抑制劑
3Clpro(也稱為Mpro)構成β冠狀病毒的主要蛋白酶，其對於從病毒RNA翻譯的多蛋白加工至關重要。已藉由電腦輔助藥物設計鑒定一種3Clpro抑制劑，稱為N3。可以使用N3，N3係邁克爾受體抑制劑，其可以抑制SARS-CoV和MERS-CoV的3Clpros。 奧司他韋 ( 達菲 (Tamiflu))
奧司他韋(Oseltamivir)(GS-4104)係神經胺糖酸酶抑制劑，即流感神經胺糖酸酶的競爭性抑制劑。這種酶會切割人細胞表面上糖蛋白上的唾液酸，該唾液酸說明新的病毒粒子離開細胞。因此，奧司他韋阻止新病毒顆粒的釋放。 免疫調節劑 地塞米松
地塞米松係皮質類固醇和免疫調節劑/免疫抑制劑，已用於治療各種炎性病症，包括但不限於類風濕性關節炎、支氣管痙攣、狼瘡等。地塞米松係糖皮質激素受體的促效劑，結合後可激活糖皮質激素傳訊，從而導致抑制免疫反應。地塞米松已被FDA允許緊急使用授權(EUA)，用於治療需要住院和補充氧氣的嚴重COVID病例。COVID-19療法的隨機評估(RECOVERY)試驗發現，與接受標準護理的患者相比，地塞米松治療降低了COVID死亡率。當患者需要增加氧氣量時，地塞米松也被允許EUA以與瑞德西韋聯合使用。 強體松
強體松係皮質類固醇和免疫調節劑/免疫抑制劑，已用於治療各種炎性病症，包括但不限於氣喘、慢性阻塞性肺病、類風濕性關節炎等。強體松係糖皮質激素受體的促效劑，結合後可激活糖皮質激素傳訊，從而導致抑制免疫反應。強體松已被FDA允許EUA，以替代地塞米松用於治療需要住院和補充氧氣的嚴重COVID病例。 甲基強體松
甲基強體松係合成糖皮質激素，主要用於抗炎和免疫抑制。甲基強體松係糖皮質激素受體的促效劑，結合後可激活糖皮質激素傳訊，從而導致抑制免疫反應。甲基強體松已被FDA允許EUA，以替代地塞米松用於治療需要住院和補充氧氣的嚴重COVID病例。 氫化可體松
氫化可體松係糖皮質激素並且係激素皮質醇的藥物形式。氫化可體松用於治療自體免疫性障礙和免疫抑制。氫化可體松係糖皮質激素受體的促效劑，結合後可激活糖皮質激素傳訊，從而導致抑制免疫反應。氫化可體松已被FDA允許EUA，以替代地塞米松用於治療需要住院和補充氧氣的嚴重COVID病例。世界衛生組織發表的題為COVID-19療法的快速證據評估(REACT)的薈萃分析研究發現，與標準護理相比，氫化可體松可有效降低COVID-19重症患者的死亡率。 巴瑞替尼(Baricitinib)( Olumiant)
巴瑞替尼係Janus激酶(JAK)抑制劑，除了其他自體免疫性疾病外，還經常用於治療類風濕性關節炎。巴瑞替尼已被FDA允許EUA以在極少數可以使用皮質類固醇的情況下僅與瑞德西韋聯合使用。巴瑞替尼已被證明可特異性抑制Janus激酶1和2的活性。 其他
其他免疫調節劑包括托珠單抗(ocilizumab)和三瑞林單抗(sarilumab)、針對細胞介素或其受體的單株抗體，以及其他JAK抑制劑(例如托法替尼(tofacitinib)、烏西替尼(upadacitinib)和帕利替尼(ruxolitinib)等)。
存在的療法也可以與血漿療法和/或伊佛黴素(invermectin)聯合使用。
對於流感實施方式，存在的化合物可以與一或多種其他治療劑組合投與，該等其他治療劑可以針對流感病毒或流感感染的任何症狀。藥劑包括(a)流感病毒的細胞進入抑制劑，(b)流感病毒的複製、組裝和釋放抑制劑(c)免疫調節劑。在一些情況下，本發明的療法可以與血漿療法組合。 流感病毒的細胞進入抑制劑
流感病毒的細胞進入抑制劑包括流感HA誘導的膜融合的抑制劑。
流感HA誘導的膜融合的抑制劑包括但不限於： C20-Jp-Hp
C20-Jp-Hp係臨床前驅藥物，其係兩個短肽雜交的結果。C20-Jp-Hp可以藉由與HA2亞基的融合區相互作用，在早期抑制病毒感染。該過程涉及阻斷HA2的構象重排，從而干擾病毒與靶向宿主細胞的膜融合。C20-Jp-Hp在Lin等人 Sci Rep.[科學報導] 2016年3月8日;6:22790中描述。 MBX2329 和 MBX2546
MBX2329和MBX2546係分別具有胺基烷基酚醚和胺基乙醯胺磺胺支架的臨床前驅藥物，其在體外以有效(IC50為0.47至5.8 μM)和選擇性(CC50為＞ 100 μM)的方式抑制多種甲型流感病毒，包括2009年大流行性流感病毒A/H1N1、高致病性禽流感(HPAI)病毒A/H5N1和抗奧司他韋A/H1N1毒株。機理研究表明，該等化合物與HA莖區中的保守表位(其與HA介導的膜融合過程有關)結合。MBX2329和MBX2546在Basu等人 J Virol.[病毒學雜誌] 2014年2月; 88(3): 1447-1460中描述。 流感病毒複製、組裝和釋放的抑制劑
該等藥劑包括前驅藥、神經胺糖酸酶抑制劑、核酸內切酶抑制劑、M2蛋白質子通道抑制劑和其他化合物，其實例如下所述。 金剛烷
以前使用過金剛烷、金剛烷胺和金剛烷乙胺；然而，超過99%的當前和近期流行的甲型流感病毒對金剛烷具有抗藥性，因此目前不推薦使用該等藥物進行治療。金剛烷阻斷M2離子通道，從而干擾細胞內的病毒脫殼。 巴羅沙韋酯 (Baloxavir marboxil)(Xofluza)
巴羅沙韋酯被開發為前驅藥策略，其代謝釋放活性劑巴羅沙韋酸(baloxavir acid，BXA)。然後，BXA起酶抑制劑的作用，針對流感病毒的在病毒聚合酶複合物的「戴帽(cap snatching)」(這係其生命週期必不可少的過程)中使用的帽依賴性核酸內切酶活性。巴羅沙韋(Baloxavir)藉由阻斷病毒RNA轉錄來干擾病毒複製。 帕拉米韋 (Peramivir)(Rapivab)
帕拉米韋係神經胺糖酸酶抑制劑，可作為 流感 神經胺糖酸酶的過渡態類似物抑制劑，從而阻止新病毒從受感染的細胞中脫出。 紮那米韋 (Zanamivir)(Relenza)
紮那米韋藉由與神經胺糖酸酶蛋白的活性位點結合發揮作用，使 流感 病毒無法逃脫其宿主細胞感染其他細胞。這種酶會切割人細胞表面上糖蛋白上的唾液酸，該唾液酸說明新的病毒粒子離開細胞。因此，紮那米韋阻止新病毒顆粒的釋放。 奧司他韋 ( 達菲 (Tamiflu))
奧司他韋(GS-4104)係神經胺糖酸酶抑制劑，即 流感神經胺糖酸酶的競爭性抑制劑。這種酶會切割人細胞表面上糖蛋白上的唾液酸，該唾液酸說明新的病毒粒子離開細胞。因此，奧司他韋阻止新病毒顆粒的釋放。
此外，本文前面列出的任何免疫調節劑，例如地塞米松、強體松等，都可以投與於患者。 V. 配製和投與
包含一或多種揭露的化合物(包括其鹽、溶劑化物、N-氧化物和/或前驅藥)的藥物組成物可以藉由常規混合、溶解、造粒、造糖衣片、研磨、乳化、封裝、包埋或凍乾過程來製造。可以使用一或多種生理上可接受的賦形劑、稀釋劑、載劑、佐劑或助劑以常規方式配製該等組成物，以提供藥學上可使用的製劑。本領域已知多種合適的藥物組成物。參見如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy[ 雷明頓：藥學科學與實踐 ], 第 I 卷和第 II 卷 . ( 第 22 版, University of the Sciences[科學大學], 費城)。
揭露的一或多種化合物或其前驅藥能夠以藥物組成物本身，或以溶劑化物、N-氧化物或藥學上可接受的鹽的形式進行配製。典型地，此類鹽比對應的游離酸和鹼更易溶於水溶液，但是也可以形成比對應的游離酸和鹼具有更低的溶解度的鹽。
包含一或多種揭露的化合物的藥物組成物可以採取幾乎任何適於投與的模式，包括例如局部、眼部、口服、經頰、全身、鼻內、注射(如腹腔內或靜脈內)、透皮、直腸、陰道、舌下、尿道(例如，尿道栓劑)等，或採取適合藉由吸入或吹入投與的形式。在某些實施方式中，投與方式係口服或注射。
系統性配製物包括為藉由注射(例如皮下、靜脈內、肌內、鞘內或腹膜內注射)投與而設計的那些，連同為經皮、穿黏膜、口服或肺部投與而設計的那些。
有用的可注射的製劑包括水性或油性媒劑中的一或多種活性化合物的無菌懸浮液、溶液或乳液。該等組成物還可以包含配製劑，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。用於注射的該等配製物能以單位劑型存在，例如，在安瓿瓶或在多劑量容器中，並且可以包含添加的防腐劑。
可替代地，在使用之前，可注射的配製物能以用於與適合的媒劑複水的粉末形式提供，該媒劑包括但不限於無菌的、熱原自由水、緩衝劑、葡萄糖溶液等。為此，該一或多種揭露的化合物可以藉由任何本領域已知的技術(例如冷凍乾燥)來乾燥，並且在使用之前進行複水。
對於穿黏膜投與，在配製物中使用適合有待滲透的障礙的滲透劑。此類滲透劑係本領域已知的。
對於口服投與，藥物組成物可以採取以下形式：例如藉由常規手段用藥學上可接受的賦形劑(例如  結合劑(例如預膠凝玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩散劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉羥基乙酸鈉)；和/或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉))製備的錠劑、片劑或膠囊。該等片劑可以藉由本領域中熟知的方法例如用糖、膜或腸溶包衣來包衣。
此外，含有作為活性成分的一或多種揭露的化合物或其溶劑化物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽或其一或多種前驅藥的呈適合口服使用的形式的藥物組成物還可以包括，例如，糖錠劑、錠劑、水性的或油性的懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑。可根據本領域已知的用於製備藥物組成物的任何方法製備用於口服使用的組成物，並且為了提供藥學上精緻的並且適口的製劑，此類組成物可以包含一或多種選自下群組的藥劑，該群組由以下各項組成：甜味劑、調味劑、著色劑以及防腐劑。片劑包含與無毒的藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分(包括前驅藥)，該等賦形劑適合片劑的製造。該等賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩散劑(例如玉米澱粉或海藻酸)；結合劑(例如澱粉、明膠或阿拉伯膠)；和潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉)。片劑可為未包衣的或者藉由已知技術進行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在較長的時間段內提供持久的作用。例如，可採用時間延遲材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可以藉由美國專利案號4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的技術進行塗覆以形成用於控制釋放的滲透治療片劑。本發明之藥物組成物也可為水包油乳劑的形式。片劑也可為薄膜包衣的，薄膜包衣可以包括聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇3350、滑石粉、氧化鐵黃和氧化鐵紅中的一或多種。
用於口服投與的液體製劑可以採取以下形式：例如酏劑、溶液、糖漿或懸浮液，或它們可以作為一種在使用前用水或其他適合的媒劑進行化合的乾燥產品而存在。此類液體製劑可以藉由常規手段用藥學上可接受的添加劑(例如  懸浮劑(例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如杏仁油、油酯類、乙醇、cremophore TM或分餾植物油)；以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸))來製備。該等製劑還可以酌情包含緩衝鹽、防腐劑、調味劑、著色劑以及甜味劑。
如所熟知的，用於口服投與的製劑可以進行適合地配製以給出揭露的化合物的受控釋放。
對於口腔含化投與，該等組成物可以採取以常規方式配製的片劑或錠劑的形式。
對於局部投與，揭露的一或多種化合物(包括其溶劑化物、N-氧化物或藥學上可接受的鹽和/或一或多種前驅藥)可以配製為如本領域熟知的溶液、凝膠、軟膏、乳膏、懸浮液等。
對於直腸和陰道投與途徑來說，該一或多種活性化合物可以配製為包含常規栓劑基質(例如可可脂或其他甘油酯)的溶液(用於滯留型灌腸劑)栓劑或軟膏。
對於鼻內投與或藉由吸入或吹入投與，揭露的一或多種化合物、溶劑化物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽或一或多種前驅藥可以使用適合的推進劑從加壓包裝或霧化器中以噴霧劑的形式便利地被遞送，該推進劑係例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他適合的氣體。在增壓式氣溶膠的情況下，劑量單位可藉由提供閥以遞送計量的量來確定。可以配製用於在一個吸入器或吹入器中使用的膠囊或藥筒(例如包括明膠的膠囊和藥筒)，該等膠囊或藥筒包含該化合物和一種適合的粉末基質(例如乳糖或澱粉)的粉末混合物。
藥物組成物可以呈無菌的可注射水性或油性懸浮液的形式。該懸浮液可以根據已知技術使用上面已經提到的那些合適的分散劑或濕潤劑以及懸浮劑來配製。無菌可注射製劑也可為在非毒性的、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液。可接受的媒介物和溶劑中可使用的係水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。
根據本發明，揭露的一或多種化合物、其溶劑化物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽或一或多種前驅藥的形式也可以藉由多種吸入裝置中的任何一種和本領域已知的方法來遞送，包括例如：美國專利案號6,241,969；美國專利案號6,060,069；美國專利案號6,238,647；美國專利案號6,335,316；美國專利案號5,364,838；美國專利案號5,672,581；WO96/32149；WO95/24183；美國專利案號5,654,007；美國專利案號5,404,871；美國專利案號5,672,581；美國專利案號5,743,250；美國專利案號5,419,315；美國專利案號5,558,085；WO98/33480；美國專利案號5,364,833；美國專利案號5,320,094；美國專利案號5,780,014；美國專利案號5,658,878；5,518,998；5,506,203；美國專利案號5,661,130；美國專利案號5,655,523；美國專利案號5,645,051；美國專利案號5,622,166；美國專利案號5,577,497；美國專利案號5,492,112；美國專利案號5,327,883；美國專利案號5,277,195；美國公開案號20010041190；美國公開案號20020006901；和美國公開案號20020034477。
可用於投與一或多種活性化合物的形式的裝置包括本領域公知的裝置，例如，計量吸入器、液體霧化器、乾粉吸入器、噴霧器、熱蒸發器等。其他用於投與特定的2,4-嘧啶二胺化合物的適合的技術包括電流體霧化器。
此外，吸入裝置較佳的是從易於使用、體積小到便於攜帶、能夠提供多個劑量、耐用的意義上說的實用型。市售吸入裝置的一些特定實例係Turbohaler(Astra, 威明頓市, 德拉瓦州)、Rotahaler(Glaxo[葛蘭素公司], Research Triangle Park[三角研究園], 北卡羅來納州)、Diskus(Glaxo[葛蘭素公司], Research Triangle Park[三角研究園], 北卡羅來納州)、Ultravent霧化器(Mallinckrodt[馬林克羅製藥公司])、Acorn II霧化器(Marquest Medical Products[瑪奎斯特醫療產品公司], 托托瓦市, 新澤西州)Ventolin計量吸入器(Glaxo[葛蘭素公司], Research Triangle Park[三角研究園], 北卡羅來納州)等。在一個實施方式中，揭露的一或多種化合物、其溶劑化物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽或一或多種前驅藥可以藉由乾粉吸入器或噴霧器遞送。
如熟悉該項技術者將認識到的，揭露的一或多種化合物、其溶劑化物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽或一或多種前驅藥的形式的配製物、遞送的配製物的量以及單劑量的投與持續時間取決於所使用的吸入裝置的類型以及其他因素。對於一些氣霧劑遞送系統，例如霧化器，投與頻率和系統被激活的時間長度將主要取決於揭露的一或多種化合物在氣霧劑中的濃度。例如，可以在霧化器溶液中更高濃度的揭露的一或多種化合物時使用更短的投與時間。在一些實施方式中，諸如計量吸入器之類的裝置可以產生更高的氣溶膠濃度，並且可以操作更短的時間來遞送所希望量的活性化合物。諸如乾粉吸入器之類的裝置遞送活性劑，直到從裝置中排出給負載的藥劑。在這種類型的吸入器中，揭露的一或多種化合物、其溶劑化物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽或一或多種前驅藥在給定量的粉末中的量決定了在單次投與中遞送的劑量。選擇揭露的一或多種化合物的配製物以在所選吸入裝置中產生所希望的粒度。
用於從乾粉吸入器投與的揭露的化合物的配製物通常可以包括含有揭露的一或多種化合物的細碎乾粉，但該粉末還可以包括膨脹劑、緩衝劑、載劑、賦形劑、另一種添加劑等。添加劑可包含在乾粉配製物中，例如，以根據需要稀釋粉末以從特定粉末吸入器遞送，以促進配製物的加工，為配製物提供有利的粉末性質，以促進粉末從吸入裝置分散，以穩定配製物(例如抗氧化劑或緩衝劑)，為配製物提供味道等。典型的添加劑包括單糖、二糖和多糖；糖醇和其他多元醇，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、澱粉或其組合；界面活性劑，例如山梨糖醇、二磷脂醯膽鹼或卵磷脂；等。
本發明之方法可以藥物組成物進行，該藥物組成物包括適合藉由吸入投與的揭露的一或多種化合物。例如，乾粉配製物可以使用常規技術以多種方式製備，例如在上述任何出版物中描述的並且藉由引用明確地併入本文的常規技術，以及例如Baker等人的美國專利案號5,700,904，其全部揭露內容藉由引用明確併入本文。可以藉由微粉化、研磨等製備適合於在下呼吸道中最大沈積的尺寸範圍內的顆粒。並且液體配製物可以藉由將化合物溶解在合適的溶劑(例如水，在合適的pH下，包括緩衝劑或其他賦形劑)中來製備。
適合於使用商業上可獲得的鼻內噴霧裝置的鼻內投與的水性懸浮液製劑的特定實例包括以下成分：活性化合物或前驅藥(0.5 20 mg/ml)；殺藻銨(0.1 0.2 mg/mL)；聚山梨醇酯80(TWEEN ®80；0.5 5 mg/ml)；羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素(1 15 mg/ml)；苯乙醇(1 4 mg/ml)；和葡萄糖(20 50 mg/ml)。最終懸浮液的pH可以調節至從約pH 5至pH 7的範圍，典型的pH係約5.5的pH。
適合於經由吸入投與化合物的水性懸浮液的另一特定實例含有20 mg/mL化合物或前驅藥、1%(v/v)聚山梨醇酯80(TWEEN ®80)、50 mM檸檬酸和/或0.9%氯化鈉。
對於眼部投與，該一或多種活性化合物或一或多種前驅藥可以配製成適合於向眼睛投與的溶液、乳液、懸浮液等。適合於向眼睛投與化合物的各種媒劑係本領域已知的。特定的非限制性實例在描述於以下中：美國專利案號6,261,547；6,197,934；6,056,950；5,800,807；5,776,445；5,698,219；5,521,222；5,403,841；5,077,033；4,882,150；和4,738,851，將其藉由引用併入本文。
對於延長遞送，揭露的一或多種化合物可以配製成用於藉由植入或肌內注射投與的貯庫製劑。該活性成分可以與適合的聚合物或疏水性材料(例如，作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起配製，或被配製成微溶的衍生物，例如被配製成微溶的鹽。可替代地，可以使用製造為緩慢釋放揭露的一或多種化合物用於經皮吸收的黏著盤或貼片的透皮遞送系統。為此，滲透促進劑可以用於促進一或多種活性化合物的透皮滲透。合適的透皮貼劑描述於例如美國專利案號5,407,713；5,352,456；5,332,213；5,336,168；5,290,561；5,254,346；5,164,189；5,163,899；5,088,977；5,087,240；5,008,110；和4,921,475，將其藉由引用併入本文。
可替代地，可以採用其他藥物遞送系統。脂質體和乳劑係可以用於遞送一或多種活性化合物或一或多種前驅藥的遞送運載體的熟知的實例。還可以採用某些有機溶劑(如二甲亞碸(DMSO))，儘管通常是以更大的毒性為代價。在一些實施方式中，作為活性成分的揭露的一或多種化合物或其溶劑化物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽或一或多種前驅藥以片劑的形式口服投與。
如果需要，藥物組成物可以呈現於包裝或分配器裝置中，該包裝或分配器裝置可以包括含有一或多種活性化合物的一或多個單位劑型。包裝可以例如包括金屬或塑膠箔，例如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可以附有投與說明書。 I. 噴霧乾燥的配製物
本文揭露的係噴霧乾燥的配製物的實施方式，其包含一或多種揭露的化合物，例如一或多種根據式VII的化合物。噴霧乾燥的配製物可為分散體，例如在載劑或基質例如聚合物基質中的一或多種根據式VII的化合物的噴霧乾燥的分散體。典型地，噴霧乾燥的配製物在載劑例如聚合物基質中包含所揭露的一或多種化合物的單相、無定形分散體。
噴霧乾燥的配製物的實施方式包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：有效量的一或多種化合物(例如一或多種根據式VII的化合物)和一定量的足以形成噴霧乾燥的配製物的載劑。熟悉該項技術者將理解，一或多種化合物的有效量可以變化，但是典型地有效量係0.1%至50%(相對於載劑的w/w)或更高，例如從1%到50%、從5%到40%、從10%到35%、從15%到30%或從15%到25%。在特定實施方式中，噴霧乾燥的配製物包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：20% w/w的所揭露的一或多種化合物和80% w/w的載劑，例如聚合物基質。
在一些實施方式中，載劑係聚合物，例如適合與所揭露的一或多種化合物形成噴霧乾燥的配製物的聚合物。合適的聚合物包括但不限於纖維素衍生物，例如乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯；HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯 ；HPMCP)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)；乙烯基聚合物，例如聚(乙烯基吡咯啶酮)(PVP)或聚(乙烯基吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯)(PVPVA)；丙交酯聚合物，例如聚丙交酯(PLA)或聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)；糖，例如蔗糖或海藻糖；或其任何組合。在某些實施方式中，載劑係HPMCAS。聚合物，例如HPMCAS，可為適合形成噴霧乾燥的配製物的任何等級，例如L級，M級或H級。在特定的實施方式中，使用M級。另外，HPMCAS可為精細級(F)或顆粒級(G)，並且在某些實施方式中，使用精細級。並且在某些工作實施方式中，載劑係HPMCAS-MF。
在一些實施方式中，噴霧乾燥的配製物具有合適的玻璃化轉變溫度。玻璃化轉變溫度可為100℃或更低至120℃或更高，例如105℃至110℃或107℃至110℃。在某些工作實施方式中，玻璃化轉變溫度係108℃至109℃。
在一些實施方式中，配製物可包含另外的組分。另外的組分可以包括在用於各種目的的藥物組成物內，如用於稀釋向受試者遞送的組成物、用於促進配製的進行、用於向配製物提供有利的材料特性、用於促進遞送裝置分散、用於穩定配製物(例如抗氧化劑或緩衝液)、用於向配製物提供滿意的或可口的味道或稠度等。典型的另外的組分包括，舉例但不限於：藥學上可接受的賦形劑；藥學上可接受的載劑；和/或佐劑，如單糖、二糖、和聚糖、糖醇和其他多元醇，如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、澱粉、或其組合；界面活性劑，如山梨醇、雙磷脂醯膽鹼、和卵磷脂；膨脹劑；緩衝液，如磷酸鹽和檸檬酸緩衝液；抗黏附劑，如硬脂酸鎂；黏結劑，如糖類(包括二糖類，如蔗糖和乳糖)、聚糖(如澱粉、纖維素、微晶纖維素、纖維素酯(如羥丙基纖維素)、明膠、合成的聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚烯二醇)；包衣(如纖維素醚，包括羥丙基甲基纖維素、蟲膠、玉米蛋白質玉米醇溶蛋白、和明膠)；釋放助劑(如腸溶包衣)；崩散劑(如交聚維酮、交聯的羧甲基纖維鈉、和澱粉乙醇酸鈉)；填充劑(如二鹼式磷酸鈣、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、碳酸鈣、和硬脂酸鎂)；風味劑和甜味劑(如薄荷、櫻桃、大茴香、桃子、杏子或甘草、覆盆子、和香草)；潤滑劑(如礦物油，例示為滑石或二氧化矽、脂肪(例示為植物硬脂)、硬脂酸鎂或硬脂酸)；防腐劑(如抗氧化劑，例示為維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃醇、和硒、胺基酸(例示為半胱胺酸和甲硫胺酸)、檸檬酸和檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸酯類(例示為對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯)；著色劑；壓縮助劑；乳化劑；封裝劑；膠質；造粒劑；及其組合。 II. 製備噴霧乾燥的配製物之方法
本文還揭露了製備噴霧乾燥的配製物之方法的實施方式。在一些實施方式中，將一或多種化合物，例如一或多種根據式VII的化合物和聚合物溶解在合適的溶劑或溶劑混合物中，然後噴霧乾燥。合適的一或多種溶劑包括溶解所揭露的一或多種化合物和載劑並且適合於噴霧乾燥過程的任何溶劑或溶劑混合物。示例性溶劑包括但不限於醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等；氯化溶劑，例如二氯甲烷、氯仿。在一些實施方式中，將揭露的一或多種化合物溶解在溶劑或溶劑混合物中，並將聚合物添加到混合物中。然而，在其他實施方式中，首先將聚合物溶解，並且隨後添加該一或多種化合物，或將該一或多種化合物和聚合物與溶劑或溶劑混合物基本上同時地混合。無論添加順序如何，典型地將混合物混合直至所揭露的一或多種化合物和聚合物溶解，和/或混合物具有均勻的外觀。在一些實施方式中，所得混合物儲存在降低的溫度下，例如低於25℃，或從低於25℃至0℃，從15℃至0℃，從10℃至0℃，或從7℃到3℃，典型地是約5℃。還可以保護溶液免受光照，即，儲存在黑暗環境中。
然後使用噴霧乾燥設備將溶液噴霧乾燥。合適的噴霧乾燥設備係熟悉該項技術者已知的。在一些實施方式中，如熟悉該項技術者所理解的，將噴霧乾燥設備的參數，例如進料溫度、入口溫度、目標出口溫度和抽吸設置為適合於所揭露的一或多種化合物和聚合物的值。在某些實施方式中，進料溫度係從15℃或更低至35℃或更高，例如從20℃至25℃。入口溫度可為從40℃或更低到60℃或更高，例如從45℃到55℃。目標出口溫度可為從30℃或更低至45℃或更高，例如從32℃至42℃或從34℃至40℃。和/或抽吸可為從50%或更高至100%，例如從70%至100%或從80%至100%。
所得的噴霧乾燥的固體可以在基本上不降解所揭露的一或多種化合物和/或載劑的情況下，在適合於除去至少一些的並且可為基本上任何的剩餘溶劑的溫度下進一步乾燥。在一些實施方式中，將固體在從25℃至100℃或更高，例如從30℃至75℃，或從35℃至50℃的溫度下乾燥。可以將分散體乾燥，直到基本上所有的剩餘溶劑都被除去，和/或直到沒有進一步的重量損失為止。乾燥可以持續從1小時至48小時或更長時間，例如從6小時至36小時、從12小時至32小時或從18小時至24小時。所得的固體配製物可以儲存在降低的溫度下，例如低於25℃、或從低於25℃至0℃、從15℃至0℃、從10℃至0℃、或從7℃到3℃，典型地是約5℃。還可以保護溶液免受光的影響，即，儲存在黑暗環境中，和/或儲存在乾燥條件下，例如在存在乾燥劑的情況下和/或在乾燥氣氛下儲存。 VI. 劑量
揭露的一或多種化合物或其組成物通常以有效達到期望結果的量使用，例如以有效治療或預防症狀的量使用。一或多種化合物或其組成物可以在治療上進行投與以實現治療益處和/或在預防上進行投與以實現預防益處。治療益處意指潛在感染的根除或緩解和/或一或多種症狀的根除或緩解，這樣使得儘管該患者可能仍被感染所折磨，但是該患者在感覺或病症上報告減輕。在一些實施方式中，治療改善和/或成功治療的指標可以包括預防受試者以分級量表上的相關得分表現出一或多種症狀。另外地或替代地，治療性改善和/或成功治療的指標可為分級量表上分級或嚴重性的變化。預防性益處可以藉由基本上預防感染發展來實現，例如預防任何症狀的發作，或預防一或多種症狀進展。如熟悉該項技術者所知，一或多種化合物的較佳劑量可以取決於各種因素，包括正被治療的患者或受試者的年齡、體重、總體健康、和病症的嚴重程度。當藉由吸入投與時，劑量也可能需要調整以適應個體的性別和/或個體的肺容量。也可以調整劑量以適應患有多於一種病症的個體或具有影響肺容量和正常呼吸能力的另外的病症(例如肺氣腫、支氣管炎、肺炎和呼吸道感染)的個體。所揭露的一或多種化合物或其組成物的劑量和投與頻率還將取決於該一或多種化合物是否配製用於治療急性發作或用於預防性治療。本領域人員或普通技術者將能夠針對特定個體確定最佳劑量。
在另一個實施方式中，揭露的一或多種化合物或其組成物可以在療法過程中投與。在另一個實施方式中，揭露的一或多種化合物或其組成物可以在療法完成後立即投與或在療法完成後不久投與(例如，在療法完成後24、48、72或96小時或1週內)。在另一個實施方式中，揭露的一或多種化合物或其組成物可以在由療法之前、期間或之後組成的兩個或更多個時間段內投與。
對於預防性給藥，揭露的一或多種化合物或其組成物可以投與給有發生症狀風險的患者或受試者。例如，一或多種化合物或其組成物可以在暴露於病毒之前或之後立即投與於受試者。
可以最初從體外測定中估計有效劑量。例如，可以配製用於受試者的初始劑量以實現如在體外測定中測量的等於或高於特定化合物的IC 50或EC 50的活性化合物的循環血液或血清濃度。考慮特定化合物的生體可用率，可以計算劑量以實現這樣的循環血液或血清濃度。Fingl和Woodbury，「General Principles」 [一般原則]，在：Goodman和Gilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics [藥物治療基礎]，第1章，第1-46頁，Pergamon Press [培格曼出版社]，以及其中引用的參考文獻，提供了關於有效劑量的另外的指導。
在一些實施方式中，所揭露的化合物具有從大於0至20 µM(如從大於0至10 µM、從大於0至5 µM、從大於0至1 µM、從大於0至0.5 µM、或從大於0至0.1 µM)的EC 50。
初始劑量也可以從體內數據估計，例如動物模型，包括小鼠和非人類靈長類動物模型。合適的動物模型係熟悉該項技術者已知的，並且可以在以下中找到另外的資訊：Norelli, M., Camisa, B., Barbiera, G.等人 Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells[ 由於 CAR T 細胞，對於細胞介素釋放綜合症和神經毒性而言差別性地要求單核細胞衍生的 IL-1 和 IL-6].Nat Med.[自然醫學] 2018; 24: 739-748, 和Giavridis, T., van der Stegen, S.J.C., Eyquem, J., Hamieh, M., Piersigilli, A., 和Sadelain, M. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade[CAR T細胞誘導的細胞介素釋放綜合症由巨噬細胞介導並藉由IL-1阻斷而減輕].Nat Med.[自然醫學] 2018; 24: 731-738
揭露的化合物的劑量通常在從約大於0 mg/kg/天(例如0.0001 mg/kg/天或0.001 mg/kg/天或0.01 mg/kg/天)至高達至少約1000 mg/kg/天(例如高達100 mg/kg/天)的範圍內，但可以更高或更低，除了其他因素之外，這取決於化合物的活性、其生體可用率、投與方式和本文中討論的各種因素。更典型地，該劑量(或有效量)可以在至少每天一次投與的從約0.0025 mg/kg至約1 mg/kg的範圍內，如從0.01 mg/kg至約0.5 mg/kg、或從約0.05 mg/kg至約0.15 mg/kg。總日劑量典型地在每天從約0.1 mg/kg至約5 mg/kg或至約20 mg/kg的範圍內，如每天從0.5 mg/kg至約10 mg/kg或從每天約0.7 mg/kg至約2.5 mg/kg。除了其他因素之外，劑量可以更高或更低，取決於化合物的活性、其生體可用率、投與方式以及以上討論的各種因素。
可以針對個體調整劑量和劑量間隔以提供一或多種化合物的足以實現和/或維持所希望的治療或預防效果的血漿水平。例如，化合物可以每天一次、每天多次、每週一次、每週多次(例如每隔一天)、每月一次、每月多次或每年一次投與，除其他事物以外，這取決於投與方式、正被治療的特定適應症、以及處方醫師的判斷。無需過度的實驗，熟悉該項技術者能夠最優化有效的局部劑量。在一些實施方式中，待投與的組成物中的揭露的化合物的量，或本文揭露的方法中待投與的化合物的量係次優劑量。如在此使用，次優劑量係在單一療法或標準護理聯合療法中通常用於單次投與給患者的劑量。
包含一或多種揭露的化合物的組成物典型地包含從大於0至高達99%的化合物、或多種化合物、和/或其他治療劑(按總重量百分比)。更典型地，包含一或多種揭露的化合物的組成物包含從約1至約20總重量百分比的化合物和其他治療劑，以及從約80至約99重量百分比的藥學上可接受的添加劑。
較佳的是，一或多種化合物或其組成物將提供治療或預防益處而不引起實質的毒性。化合物的毒性可以使用標準製藥程序進行確定。在毒性和治療(或預防)作用之間的劑量比率係治療指數。表現出高治療指數的化合物係較佳的。 VII. 治療方法
在一些實施方式中，該方法可以包括向患有或懷疑具有呼吸道病毒例如COVID-19或流感感染的患者投與本文所述之化合物。在一些實施方式中，該方法可以包括向具有、懷疑具有或預期會發展急性呼吸窘迫綜合症的受感染患者投與本文所述之化合物。在一些實施方式中，該方法可以包括向具有、懷疑具有或預期會發展與細胞介素反應相關的症狀的患者投與本文所述之化合物。在一些實施方式中，該等症狀與病毒相關的急性呼吸窘迫綜合症、AKI和/或敗血症等有關。在一些實施方式中，該方法可以包括將本文所述之化合物投與於具有、懷疑具有或預期會發生急性腎損傷的患者。在一些實施方式中，該方法可以包括將本文所述之化合物投與於具有、懷疑具有或預期會發生血栓形成的患者。
如上所述，本文提供了多種方法，包括將本文所述之化合物投與給患者。還提供了用於鑒定患有腎功能不全例如急性腎損傷和/或血栓形成的患者(例如檢測患者的腎功能不全和/或血栓形成)並將本文所述之化合物投與給該患者之方法。該方法可以包括例如在投與包括本文所述之化合物的任何治療之前測試患者的腎功能不全(例如，急性腎損傷)和/或血栓形成的步驟(a)。然後該方法可以包括根據本文所述之任何實施方式向患者投與本文所述之化合物的步驟(b)。
此外，該方法可用於治療呼吸機引起的ARDS，這係一種機械性肺損傷，可引發廣泛的生物反應，包括激活稱為生物創傷的促炎和促損傷細胞介素級聯反應。在該等實施方式中，該方法可以包括將有效量的抑制介白素受體相關激酶(IRAK)的化合物投與於具有或預期會發展為呼吸機引起的ARDS的患者。該等患者可能感染病毒或可能沒有感染病毒。
在一些實施方式中，患者可能患有甲型流感感染，並且在一些情況下，可能已經被選自H1N1、H1N2、H1N3、H1N4、H1N5、H1N6、H1N7、H1N8、H1N9、H1N10、H1N11、H2N1、H2N2、H2N3、H2N4、H2N5、H2N6、H2N7、H2N8、H2N9、H2N10、H2N11、H3N1、H3N2、H3N3、H3N4、H3N5、H3N6、H3N7、H3N8、H3N9、H3N10、H3N11、H4N1、H4N2、H4N3、H4N4、H4N5、H4N6、H4N7、H4N8、H4N9、H4N10、H4N11、H5N1、H5N2、H5N3、H5N4、H5N5、H5N6、H5N7、H5N8、H5N9、H5N10、H5N11、H6N1、H6N2、H6N3、H6N4、H6N5、H6N6、H6N7、H6N8、H6N9、H6N10、H6N11、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N5、H7N6、H7N7、H7N8、H7N9、H7N10、H7N11、H8N1、H8N2、H8N3、H8N4、H8N5、H8N6、H8N7、H8N8、H8N9、H8N10、H8N11、H9N1、H9N2、H9N3、H9N4、H9N5、H9N6、H9N7、H9N8、H9N9、H9N10、H9N11、H10N1、H10N2、H10N3、H10N4、H10N5、H10N6、H10N7、H10N8、H10N9、H10N10、H10N11、H11N1、H11N2、H11N3、H11N4、H11N5、H11N6、H11N7、H11N8、H11N9、H11N10、H11N11、H12N1、H12N2、H12N3、H12N4、H12N5、H12N6、H12N7、H12N8、H12N9、H12N10、H12N11、H13N1、H13N2、H13N3、H13N4、H13N5、H13N6、H13N7、H13N8、H13N9、H13N10、H13N11、H14N1、H14N2、H14N3、H14N4、H14N5、H14N6、H14N7、H14N8、H14N9、H14N10、H14N11、H15N1、H15N2、H15N3、H15N4、H15N5、H15N6、H15N7、H15N8、H15N9、H15N10、H15N11、H16N1、H16N2、H16N3、H16N4、H16N5、H16N6、H16N7、H16N8、H16N9、H16N10、H16N11、H17N1、H17N2、H17N3、H17N4、H17N5、H17N6、H17N7、H17N8、H17N9、H17N10、H17N11、H18N1、H18N2、H18N3、H18N4、H18N5、H18N6、H18N7、H18N8、H18N9、H18N10或H18N11的甲型流感亞型感染。
如上所述，該方法的方面可以包括鑒定具有腎功能不全和/或血栓形成的患者(例如，檢測患者的腎功能障礙和/或血栓形成)並將本文所述之化合物投與給該患者。該方法可以包括測試患者的腎功能障礙和/或血栓形成的步驟(a)。該測試可以在投與包括本文所述化合物的任何治療之前進行。用於鑒定具有腎功能不全的患者的示例性測試包括尿液測試和血液測試(例如，檢查肌酐水平和ACR(白蛋白比肌酐比)和估計GFR(腎小球濾過率))、血尿素氮(BUN)測試、腎組織生檢和腎臟成像測試(例如，超音波掃描、MRI掃描、CT掃描)。用於鑒定具有血栓形成的患者的示例性測試包括成像測試(例如，超音波掃描、MRI掃描、CT掃描、雙功超音波檢查)、血液測試(例如，D-二聚體測試)、靜脈造影、電腦斷層掃描肺血管造影、通氣-灌注(V/Q)掃描和肺血管造影。在一些實施方式中，步驟(a)可以產生或提供一或多個測試結果，表明患者具有、懷疑具有或預期會發展腎功能不全和/或血栓形成。在一些情況下，該方法可以包括基於來自步驟(a)的一或多個結果確定患者具有、懷疑具有或預期會發展急性腎損傷和/或血栓形成。在某些情況下，步驟(a)或步驟(a)的結果表明患者具有、懷疑具有或預期會發展急性腎損傷和/或血栓形成。然後該方法可以包括將本文所述之化合物投與給已經基於步驟(a)的結果被鑒定為具有腎功能不全和/或血栓形成的患者的步驟(b)。可以根據本文所述之任何實施方式進行投與。
在任何實施方式中，患者可能具有或可能預期具有或發展為急性呼吸窘迫綜合症。然而，在某些情況下，患者可能具有呼吸窘迫的體征，例如咳嗽，但沒有急性呼吸窘迫綜合症。在該等實施方式中，患者可以不在重症監護中。
在一些實施方式中，患者可能具有或可能預期具有或發展為急性腎損傷。在一些情況下，患者可能具有腎損害或損傷的體征，包括例如蛋白尿、血尿、尿鉀、白蛋白尿、少尿、血尿素氮升高和/或血清肌酐升高。然而，在一些情況下，患者可能具有腎功能下降或腎功能不全的體征，例如蛋白尿、血尿、血清肌酐(sCr)和/或血尿素氮的變化(例如增加)、尿排除量減少等。然而，在一些情況下，患者可能具有腎功能下降或腎功能不全的體征，但沒有急性腎損傷。在該等實施方式中，患者可以不在重症監護中。
在一些實施方式中，患者可能具有或可能預期具有或發展血栓形成。在一些情況下，患者可能有血栓形成的體征，包括例如疼痛和腫脹、皮膚溫暖、皮膚發紅或變黑、發紺、靜脈腫脹、呼吸短促、心律不齊、胸痛、頭暈、出汗、咳嗽(例如，產生血液的咳嗽)和/或低血壓。在一些情況下，患者可能具有血栓形成前凝血譜，但沒有血栓形成。在一些情況下，患者可能具有血栓形成前凝血譜，並且已經或預期將具有血栓形成。血栓形成前凝血譜可以包括例如與對照相比，如本文所述之任何凝血參數中的一或多個的惡化，例如，水平或活性的增加或減少。例如，在一些情況下，血栓形成前凝血譜可能包括D-二聚體水平升高。對照可為例如具有病毒感染的無症狀個體、具有輕度感染的個體或健康個體的凝血譜。在該等實施方式中，患者可以不在重症監護中。
在任何實施方式中，患者可為至少60歲、至少70歲或至少80歲。患者過去可能患有或可能已經患有一或多種其他肺病。例如，在一些情況下，患者具有或曾具有氣喘、氣胸、肺不張、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺癌或肺炎。
在一些情況下，患者過去可能患有或可能已經患有一或多種其他腎病。在一些實施方式中，腎病包括肢端肥大症、急性腎功能衰竭(ARF)澱粉樣變性、體染色體顯性多囊腎病、腎結石、腎囊腫、體染色體隱性多囊腎病、慢性腎功能衰竭(CRF)、慢性腎病、coffin-Lowry氏症候群、肺原性心臟病、冷凝球蛋白血症、糖尿病腎病、血脂異常、Gaucher氏病、腎小球腎炎、goodpasture氏症候群、溶血性尿毒癥綜合症、肝炎、腎癌、腎結石、白血病、脂蛋白血症、狼瘡、多發性骨髓瘤、腎炎、多動脈腎囊腫(polyartekidney cysts)、鏈球菌感染後腎小球腎炎、腎小球腎炎、腎痛、子癎前症、腎結核、腎盂腎炎、腎小管酸中毒腎病、鏈球菌中毒性休克綜合症、血栓栓塞、弓形蟲病、尿路感染、膀胱輸尿管反流、或williams氏症候群。在一個實施方式中，腎病或病症係急性的，或在另一個實施方式中，係慢性的。在一個實施方式中，關於受試者的短語「易患腎病或病症」與短語「處於危險中的受試者」同義，並且包括處於急性或慢性腎功能衰竭風險中的受試者，或處於有需要進行腎臟替代療法的風險中的受試者(如果合理預期受試者將遭受與功能性腎單位進行性喪失相關的腎功能進行性喪失)。特定受試者是否處於危險中係可以由相關醫學或獸醫領域的普通技術者常規做出的確定。在一些情況下，患者接受或曾接受透析治療。在一些情況下，患者已經進行過腎移植。
在一些情況下，患者過去可能具有或可能已經具有血栓形成或血栓事件。例如，在一些情況下，患者具有或曾具有與本文所述之血栓形成相關的任何風險因素、疾病或病症，包括例如深靜脈血栓形成、肺栓塞等。在一些情況下，患者與一般人群相比，具有一或多個發生血栓形成的危險因素。
可以任何方便的方式進行投與。例如，投與可為全身性的，例如口服(藉由注射片劑、丸劑或液體)或靜脈內(例如藉由注射或藉由滴注)。在其他實施方式中，投與可以藉由肺部投與進行，例如，使用吸入器或噴霧器。 VIII. 實例 實例 1 吡唑化合物的合成 胺 106 的製備：
將2-(1H-吡唑-3-基)吡啶(10 g)懸浮在濃縮的磺酸(30 mL)中，然後將發煙硝酸(6.5 mL，2當量)在攪拌的同時逐滴添加至該溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將其藉由傾倒進冰水(500 mL)中淬滅。將水溶液藉由添加固體碳酸鈉中和直至pH達到約8。將白色沈澱物藉由過濾收集、用水洗滌並乾燥以給出2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡啶 102(13 g，99%產率)。
將2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡啶 102(2 g)、和1-溴-3-乙氧基環丁烷(90%反式異構物，2 g)懸浮在THF(20 mL)和DMF(10 mL)中。將氫化鈉(60%在油中，670 mg，1.5當量)添加至該反應中。將反應溶液在100℃下加熱3天，然後蒸發。將殘餘物藉由combiflash層析法(EtOAc在己烷中= 10%-100%)進行純化以給出產物 104。
將化合物 104溶解在EtOAc(100 mL)中並用10% Pd-C催化劑(200 mg)填充。將反應混合物在40 psi氫氣下震搖1小時。LC-MS指示硝基基團完全還原。將催化劑通過矽藻土過濾出並用EtOAc(5 x 20 mL)洗滌。將濾液進行濃縮以給出胺 106(在兩個步驟中，1.4 g，52%產率)。 V-28 的示例性合成： N-(1-((1,3- 順式 )-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 呋喃 -2- 甲醯胺。
將化合物 106(700 mg)、5-溴-2-糠酸(622 mg，1.2當量)、和1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯(HATU)(1.54 g，1.5當量)溶解在THF(30 mL)中，並將二異丙基乙胺(DIPEA)(0.7 mL，1.5當量)添加至該溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並蒸發。將殘餘物藉由combiflash層析法(EtOAc在己烷中= 10%-100%)進行純化以給出產物 108(1 g，87%產率)。
將化合物 108(1 g)、吡唑-4-硼酸(780 mg，3當量)、Na 2CO 3(2.45 g，10當量)和PdCl 2(dppf) 2(250 mg)在二㗁𠮿(15 mL)和水(15 mL)中攪拌。將反應混合物在100℃下加熱過夜。LC-MS指示完全轉化為產物。將反應混合物蒸發並藉由combiflash層析法(2.0 M NH 3/MeOH在DCM中= 0-20%)進行純化以給出所希望的產物 V-28(750 mg，77%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.25 (br, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.60 (p, J= 7.8 Hz, 1H), 3.83 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS：純度：100%；MS (m/e): 419.60 (MH+)。
2- 甲基 -1-(4- 硝基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇 (110) 的製備。
稱出氫化鈉(1.657 g，41.4 mmol)並添加至具有磁力攪拌棒的幹反應管中並冷卻至0℃。將其小心地懸浮在86 mL THF中，並將該系統用氮氣吹掃。將2-(4-硝基-1 H-吡唑-3-基)吡啶(3.928 g，20.7 mmol)添加進40 mL二甲基甲醯胺中，隨後用7 mL二甲基甲醯胺洗滌。將其在0℃下攪拌30分鐘，隨後在室溫下攪拌30分鐘。然後將其冷卻至0℃並添加異丁烯氧化物(5.5 mL，61.9 mmol)。將該反應攪拌溫至室溫，在100℃下加熱3小時並在室溫下攪拌過夜。將反應用氫化鈉(0.445 g，11.2 mmol)和異丁烯氧化物(1.8 mL，20.3 mmol)再填充，並在100℃再次加熱2小時。用水淬滅反應並濃縮至幹；將殘餘物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取三次以上，並將合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。將產物溶液過濾、在二氧化矽上濃縮並藉由柱層析法進行純化。在乾燥之後，在兩個批次中獲得1.92 g的標題化合物 110(35%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.72 - 8.45 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.14 (s, 6H)。 m/z= 263 (M+H) +。 1-(4- 胺基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇 112 的製備。
在100 mL乙酸乙酯中，將2-甲基-1-(4-硝基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇 110(0.994 g，3.8 mmol)添加至Parr反應瓶中。將其置於氮氣下並用(濕的)10% Pd碳(0.404 g，0.2 mmol)填充。將其在Parr氫化器上在60 psi氫氣下運行過夜。將該反應通過矽藻土進行過濾，用甲醇洗滌，在二氧化矽上濃縮並藉由柱層析法進行純化。在高真空下乾燥之後獲得0.723 g的標題化合物 112(82%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (ddt, J= 5.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.08 (s, 6H)。 m/z= 233 (M+H) +。 5- 溴 -N-(1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 呋喃 -2- 甲醯胺 114 的製備。
稱出5-溴呋喃-2-甲酸(0.148 g，0.77 mmol)並添加至具有磁力攪拌棒的燒瓶中。將其溶解在33 mL二氯甲烷中，並添加二異丙基乙胺(0.20 mL，1.2 mmol)，隨後添加HATU(0.381 g，1.0 mmol)。將其在室溫下攪拌30分鐘，並將1-(4-胺基-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇 112(0.214 g，0.92 mmol)添加進13 mL二氯甲烷溶液中。將該反應在室溫下攪拌過夜。將其在二氧化矽上直接濃縮並藉由柱層析法進行純化。乾燥後，得到0.358 g標題化合物 114。(基於胺基吡唑的96%質量平衡；與氫化丁基相關的副產物保留在純化產物中。將其直接使用。) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.65 (ddd, J= 5.0, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.41 (ddd, J= 7.2, 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 1.12 (s, 6H)。 m/z= 405/407 (M+H) +(溴同位素)。 V-1 的製備： N-(1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 呋喃 -2- 甲醯胺。
將在1.7 mL預混合的7/3二甲氧基乙烷/乙醇溶液中之5-溴- N-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺 114(49 mg，0.12 mmol)添加至具有磁力攪拌棒的微波反應小瓶中。稱出(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)硼酸(99 mg，0.78 mmol)並添加至該小瓶中。添加2M水性碳酸鈉溶液(0.41 mL，0.82 mmol)並使該反應經受劇烈的表面下的氮氣噴射。添加Pd[P(Ph) 3] 2Cl 2(16 mg，0.02 mmol)，將該管在氮氣下密封，然後在微波中在130℃下加熱30分鐘。將該反應在管中處理，首先用乙酸乙酯稀釋。將其按順序用鹽水、1M水性氫氧化鈉溶液、和鹽水洗滌，將水層從管底部吸出。將水層用乙酸乙酯反萃取兩次，並將合併的有機層在小瓶中經硫酸鈉乾燥。將產物溶液過濾進另一個小瓶中，蒸發，並藉由製備型HPLC進行純化。在乾燥之後，獲得呈TFA鹽的6 mg的標題化合物 V-1(10%產率；回收另外的12 mg較不純的產物)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.75 (ddd, J= 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (dt, J= 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.90 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J= 7.3, 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。 m/z= 407 (M+H) +。 V-3 的製備： N-(1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 呋喃 -2- 甲醯胺。
稱出5-溴- N-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺 114(0.289 g，0.71 mmol)並添加至具有磁力攪拌棒的微波反應管中。添加吡唑-4-硼酸(0.511 g，4.6 mmol)，隨後添加10 mL的7 : 3二甲氧基乙烷/乙醇溶液。將碳酸鈉(0.514 g，4.8 mmol)溶解在2.42 mL水中並添加至該反應中。使其經受劇烈的表面下氮氣噴射。添加Pd[P(Ph) 3] 2Cl 2(60 mg，0.09 mmol)，將該管在氮下密封，然後在微波中在130℃下加熱30分鐘。
將溶液稀釋到乙酸乙酯中，先用鹽水洗滌，然後用1M氫氧化鈉水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥。(分析鹼洗液中的所希望的產物以監測水層的潛在損失。)將產物溶液過濾、在二氧化矽上濃縮並藉由柱層析法進行純化。在乾燥之後獲得0.180 g的標題化合物 V-3(64%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.27 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 8.74 (ddd, J= 5.0, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 - 7.80 (m, 3H), 7.43 (ddd, J= 7.3, 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 1.13 (s, 6H)。 m/z= 393 (M+H) +。 V-4 的製備：三級丁基 4-(5-((1-(2- 乙氧基乙基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基甲醯 ) 呋喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸酯。
稱出5-溴- N-(1-(2-乙氧基乙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲醯胺(2.435 g，6.0 mmol)並添加至具有磁力攪拌棒的反應管中。添加1-Boc-吡唑-4-硼酸酯(3.535 g，12.0 mmol)，並將該等溶解在60 mL二甲基甲醯胺中。稱出並添加碳酸銫(3.916 g，12.0 mmol)，並使該反應經受劇烈的表面下氮氣噴射。添加Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(0.491 g，0.60 mmol)，隨後添加Ag 2O(1.391 g，6.0 mmol)。將該管在氮氣下密封並在室溫下攪拌過夜。然後將反應溶液與在相同的條件下運行的0.64 mmol預示反應組合，並通過矽藻土進行過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮至乾燥並在乙酸乙酯和水之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取三次以上，並將合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。將產物溶液過濾、在二氧化矽上濃縮並藉由柱層析法進行純化。將純的級分合併，濃縮並在高真空下乾燥以給出2.2 g的標題化合物 V-4(69%總產率)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 11.83 (s, 1H), 8.69 (ddd, J= 5.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 8.60 - 8.33 (m, 2H), 8.29 - 7.91 (m, 2H), 7.79 (ddd, J= 8.1, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.62 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.51 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.19 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 m/z= 493 (M+H) +。 2- 溴 -N-(1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 116 的製備。
稱出2-溴噻唑-4-甲酸(0.257 g，1.2 mmol)並將其添加至具有磁力攪拌棒的燒瓶中，並吸收在53 mL二氯甲烷中。添加二異丙基乙胺(0.322 mL，1.8 mmol)，隨後添加HATU(0.611 g，1.6 mmol)並將該反應在室溫下攪拌60分鐘。將1-(4-胺基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇 112(0.344 g，1.5 mmol)添加進21 mL二氯甲烷溶液中，並將該反應在室溫下攪拌過夜。將其在二氧化矽上直接濃縮並藉由柱層析法進行純化。發現含有產物的級分全部都含有作為污染物的羥基氮雜苯并三唑。將該等濃縮並在乙酸乙酯和飽和水性碳酸氫鈉之間分配。將水層用乙酸乙酯洗滌直至產物完全萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。過濾、濃縮並在高真空下乾燥得到0.429 g純的標題化合物 114(82%產率)。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.70 - 8.57 (m, 1H), 8.42 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.06 - 7.87 (m, 2H), 7.39 (ddd, J= 7.3, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.12 (s, 6H)。 m/z= 422/424 (M+H) +(溴同位素)。 VI-1 的製備： N-(1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺。
稱出2-溴- N-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3-(吡啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺 116(0.212 g，0.50 mmol)並將其添加至具有磁力攪拌棒的微波反應小瓶中。添加1-Boc-吡唑-4-硼酸酯(0.944 g，3.2 mmol)，隨後添加4.9 mL二甲氧基乙烷和2.1 mL乙醇。將碳酸鈉(0.362 g，3.4 mmol)溶解在1.7 mL水中並添加至該反應中。使該溶液經受劇烈的表面下氮氣噴射並添加Pd[P(Ph) 3] 2Cl 2(60 mg，0.09 mmol)。將管在氮氣下密封並在微波中在130℃下加熱30分鐘。
將該溶液稀釋進乙酸乙酯中並用飽和水性碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將乳化層用乙酸乙酯反萃取三次，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥。將其過濾、濃縮，並藉由柱層析法進行純化，乾燥後給出0.160 g的標題化合物 VI-1(78%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.42 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 8.77 (ddd, J= 5.0, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.44 - 8.05  (br s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 2H), 7.42 (ddd, J= 7.4, 4.9, 1.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.13 (s, 6H)。 m/z= 410 (M+H) +。 VI-11 的製備： N-(1-((1,3- 順式 )-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺。
將化合物 106(680 mg)、2-溴噻唑-4-甲酸(658 mg，1.2當量)、和HATU(1.5 g，1.5當量)溶解在THF(30 mL)中，並將DIPEA(0.7 mL，1.5當量)添加至該溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並蒸發。將殘餘物藉由combiflash層析法(EtOAc在己烷中= 10 - 100%)進行純化以給出產物 118(980 mg，83%產率)。
將化合物 118(1 g)、吡唑-4-硼酸(750 mg，3當量)、Na 2CO 3(2.37 g，10當量)和PdCl 2(dppf) 2(200 mg)在二㗁𠮿(15 mL)和水(15 mL)中攪拌。將反應混合物在100℃下加熱過夜。LC-MS指示完全轉化為產物。將反應混合物蒸發並藉由combiflash層析法(2.0 M NH3/MeOH在DCM中= 0-20%)進行純化以給出所希望的產物 VI-11(700 mg，72%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.41 (br, 1H), 12.18 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.61 (p, J= 8.1 Hz, 1H), 3.84 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS：純度：100%；MS (m/e): 436.56 (MH+)。 4- 硝基 -3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 120 的製備
將72 mL濃硫酸添加至具有磁力攪拌棒的燒瓶中並冷卻至0℃。稱出3-(三氟甲基)-吡唑(12.070 g，88.70 mmol)並將其逐漸地添加。附接另外的漏斗並用90%發煙硝酸(36 mL，766 mmol)填充。將其在0℃下逐滴添加，並將反應攪拌溫至室溫過夜。然後在室溫下將該反應用上文描述的相同的硝酸(19 mL，404 mmol)再次填充，然後停止。在室溫下繼續攪拌過夜。
將該反應傾倒進冰中並藉由緩慢添加200 g碳酸鈉中和。用1M鹽酸將pH調節至6，並將該溶液用乙酸乙酯萃取六次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮至油。將其結晶，並將固體用最少的二氯甲烷洗滌，在乾燥後給出3.250 g的標題化合物 120。將第二次收穫物從濾液中分離以給出多於1.752 g產物(31%產率)。另外的產物保留在濾液中。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (s, 1H)。 m/z= 180 (M-H) -。 3-(4- 硝基 -3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁烷 -1- 酮 122 的製備。
將化合物 120(1.2356 g，6.82 mmol)在去了皮重的反應燒瓶中乾燥並稱重。將其吸收在22 mL四氫呋喃中，並添加磁力攪拌棒。將3-溴環丁烷-1-酮(1.3837 g，9.29 mmol)在去了皮重的小瓶中稱重，並向該反應中添加11 mL四氫呋喃溶液。稱出並添加碳酸鉀(1.417 g，10.25 mmol)，並將該反應在室溫下攪拌過夜。
接下來將反應用在5 mL四氫呋喃中的3-溴環丁烷-1-酮(1.232 g，8.27 mmol)重新進行填充，並在室溫下攪拌過夜。然後將該混合物濃縮以去除THF，並在乙酸乙酯和水之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取三次以上，並將合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。將其過濾並濃縮，並且使其自發地結晶。收集固體，用最小體積的二氯甲烷洗滌，並在高真空下濃縮以給出677.2 mg的標題化合物 122。在從濾液中結晶之後，將第二次收穫物分離給出多於432.2 mg的產物 122(65%產率)。1D NOE實驗證實了吡唑烷基化的N1分配。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 5.34 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 6.7 Hz, 4H)。沒有觀察到母體離子。 (1 s,3 s)-3-(4- 硝基 -3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁 -1- 醇 124 的製備。
將化合物 122(601.0 mg，2.41 mmol)在去了皮重的反應燒瓶中乾燥並稱重。將其溶解在12 mL甲醇中，添加磁力攪拌棒，並將該溶液冷卻至0℃。稱出並添加硼氫化鈉(137.9 mg，3.64 mmol)。將該反應在室溫下攪拌2小時。在HPLC顯示完全之後，將其濃縮在二氧化矽上並藉由柱層析法進行純化。在乾燥之後，獲得536.2 mg的標題化合物 124(88%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 5.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H)。 m/z= 252 (M+H) +。 1-((1 s,3 s)-3- 乙氧基環丁基 )-4- 硝基 -3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 126 的製備。
將化合物 124(189.6 mg，0.76 mmol)轉移到具有磁力攪拌棒的5 mL二氯甲烷的反應管中。稱出並添加三氟甲磺酸銀(586.2 mg，2.28 mmol)，並添加2,6-二三級丁基吡啶(0.58 mL，2.62 mmol)。將該反應冷卻至0℃並添加乙基碘化物(0.20 mL，2.50 mmol)。然後去除冷卻水浴，並將其在室溫下攪拌過夜。將該反應與另一個在相同的條件下運行的反應(46.0 mg，0.18 mmol)組合，並通過矽藻土進行過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液在二氧化矽上濃縮並藉由柱層析法進行純化。在乾燥之後，獲得172.8 mg純的標題化合物 126(66%產率)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.33 (s, 1H), 4.46 (tt, J= 9.0, 7.5 Hz, 1H), 3.90 (tt, J= 7.5, 6.4 Hz, 1H), 3.47 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 m/z= 280 (M+H) +。 1-((1 s,3 s)-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 胺 128 的製備。
在30 mL乙酸乙酯中，將化合物 126(231.4 mg，0.83 mmol)添加至Parr反應瓶中。將其置於氮氣下並用(濕的)10% Pd碳(90.1 mg，0.04 mmol)填充。將其在Parr氫化器上在50 psi氫氣下運行5小時。將該反應通過矽藻土過濾，用甲醇洗滌並濃縮至乾燥。HPLC顯示複合物混合物。將110.6 mg的此殘餘物溶解在10 mL甲醇中。稱出並添加NiCl 2• x 水合物(400.1 mg，1.68 mmol，呈六水合物)，並將該混合物冷卻至0℃。稱出硼氫化鈉(127.4 mg，3.4 mmol)並將其分批緩慢地添加。允許該反應攪拌過夜，溫至室溫。將其通過矽藻土進行過濾，用甲醇洗滌，在二氧化矽上濃縮並藉由柱層析法進行純化。在乾燥之後，獲得76.2 mg呈油狀的標題化合物。(使用相似的條件將從氫化作用回收的殘餘物的剩餘物還原，並獲得另外的46.1 mg的標題化合物 128，59%產率)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.17 (s, 1H), 4.31 (tt, J= 9.1, 7.5 Hz, 1H), 3.82 (tt, J= 7.6, 6.5 Hz, 1H), 3.44 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 m/z= 250 (M+H) +。 2- 溴 - N-(1-((1 s,3 s)-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 130 製備。
稱出2-溴噻唑-4-甲酸(61.4 mg，0.30 mmol)並將其添加至具有磁力攪拌棒的燒瓶中，並吸收在12 mL二氯甲烷中。添加二異丙基乙胺(0.077 mL，0.44 mmol)，隨後添加HATU(145.4 mg，0.38 mmol)並將該反應在室溫下攪拌45分鐘。將化合物 128(73 mg，0.29 mmol)添加進5 mL二氯甲烷溶液中並將該反應在室溫下攪拌過夜。將其在二氧化矽上直接濃縮並藉由柱層析法進行純化。濃縮，然後將純的級分在高真空下乾燥得到71.0 mg標題化合物 130(55%產率)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.12 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 3.86 (tt, J= 7.6, 6.5 Hz, 1H), 3.46 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.91 (dddd, J= 9.3, 7.5, 6.5, 2.9 Hz, 2H), 2.52 (qdd, J= 9.9, 5.2, 2.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 m/z= 439/441 (M+H) +(溴同位素)。 VI-62 的製備： N -(1-((1 s,3 s)-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺。
在溶液(4.2 mL二甲氧基乙烷和3.0 mL乙醇)中，將化合物 130(67.7 mg，0.15 mmol)轉移到具有磁力攪拌棒的微波反應管中。稱出並添加1-Boc-吡唑-4-硼酸酯(290.6 mg，1.0 mmol)。將碳酸鈉(109.0 mg，1.0 mmol)稱重在去了皮重的小瓶中，溶解在1.0 mL水中，並添加至該反應中。使該溶液經受劇烈的表面下氮氣噴射。稱出並添加Pd[P(Ph) 3] 2Cl 2(18.4 mg，0.03 mmol)，並將管在氮氣下密封。將其在微波下在100℃下加熱30分鐘。該溶液在乙酸乙酯和飽和水性碳酸氫鈉之間進行分配。將水層用乙酸乙酯萃取三次以上，並將合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。將其過濾、濃縮並經受柱層析法。將最純的級分濃縮以給出固體，將該固體用乙腈研磨並在高真空下濃縮以給出8.0 mg的標題化合物 VI-62。(回收另外的較不純的物質)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.44 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 4.43 (ddd, J= 16.6, 9.3, 7.5 Hz, 1H), 3.87 (tt, J= 7.7, 6.4 Hz, 1H), 3.47 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.92 (dddd, J= 9.3, 7.5, 6.5, 3.3 Hz, 2H), 2.54 (tdd, J= 9.3, 7.7, 2.9 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 m/z= 427 (M+H) +。 2- 溴 - N-(1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 132 的製備。
稱出溴噻唑-4-甲酸(416.2 mg，2.00 mmol)並將其添加至具有磁力攪拌棒的燒瓶中，並吸收在40 mL二氯甲烷中。添加二異丙基乙胺(0.52 mL，3.0 mmol)，隨後添加HATU(990.4 mg，2.60 mmol)並將該反應在室溫下攪拌45分鐘。將1-甲基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-胺(329.4 mg，2.00 mmol)添加進10 mL二氯甲烷溶液中，並將該反應在室溫下攪拌過夜。將其在二氧化矽上直接濃縮並藉由柱層析法進行純化。在乾燥之後，獲得471.6 mg的標題化合物 132(66%產率，回收另外的較不純的物質)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)。 m/z= 355/357 (M+H) +(溴同位素)。 VI-63 的製備： N -(1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺三氟乙酸鹽。
稱出化合物 132(100.0 mg，0.28 mmol)和1-Boc-吡唑-4-硼酸酯(531.4 mg，1.80 mmol)並將其添加至具有磁力攪拌棒的微波反應管中。添加7.7 mL二甲氧基乙烷和5.5 mL乙醇。將碳酸鈉(200.2 mg，1.89 mmol)稱重在去了皮重的小瓶中，溶解在2.0 mL水中，並添加至該反應中。使該溶液經受劇烈的表面下氮氣噴射。稱出並添加Pd[P(Ph) 3] 2Cl 2(34.4 mg，0.05 mmol)，並將管在氮氣下密封。將其在微波下在100℃下加熱30分鐘。將其濃縮以去除二甲氧基乙烷和乙醇，並用乙酸乙酯萃取四次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將其藉由製備型HPLC進行純化以給出化合物 VI-64。在乾燥之後，獲得54.3 mg呈三氟乙酸鹽的標題化合物V I-63。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。 m/z= 343 (M+H) +。 (1s,3s)-3-(4- 胺基 -3-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環丁 -1- 醇 134 的製備。
稱出(1 s,3 s)-3-(3-(3-氟吡啶-2-基)-4-硝基-1 H-吡唑-1-基)環丁-1-醇(1.070 g，3.85 mmol)並將其添加至具有磁力攪拌棒的燒瓶中，並溶解在98 mL乙酸乙酯中。將其置於氮氣下並用(濕的)10% Pd碳(117.8 mg，0.014 mmol)填充。在用氮氣徹底吹掃之後，將其在氫氣球下攪拌3小時。然後將該反應通過矽藻土過濾，用過量乙酸乙酯洗滌。將濾液進行濃縮並乾燥以給出呈泡沫的標題化合物 134的定量回收。將其用於下一個反應中而未經進一步純化。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.47 - 8.31 (m, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 5.26 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 3.93 (td, J= 7.4, 6.0 Hz, 1H), 2.71 (dtd, J= 8.7, 7.1, 3.0 Hz, 2H), 2.27 (qd, J= 8.7, 2.9 Hz, 2H)。 m/z= 249 (M+H) +。 2- 溴 -N-(3-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-1-((1s,3s)-3- 羥基環丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 136 的製備。
在去了皮重的反應燒瓶中將化合物 134(0.96 g，3.85 mmol)乾燥並稱重。將其溶解在30 mL二氯甲烷中，並與磁力攪拌棒一起添加10 mL二甲基甲醯胺。
稱出並添加2-溴噻唑-4-甲酸(800.6 mg，3.85 mmol)。添加二異丙基乙胺(1.0 mL，5.7 mmol)，隨後添加HATU(1.901 g，5.00 mmol)，並將該反應在室溫下攪拌過夜。將其在二氧化矽上直接濃縮並藉由柱層析法進行純化。濃縮，然後將純的級分在高真空下乾燥得到1.158 g的標題化合物 136(69%產率)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.14 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.91 (ddd, J= 11.5, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J= 8.4, 4.6, 3.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.52 (tt, J= 9.1, 7.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.39 (qd, J= 8.6, 2.8 Hz, 2H)。 m/z= 438/440 (M+H) +(溴同位素)。 VI-65 的製備： N -(3-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 s,3 s)-3- 羥基環丁基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺。
將在溶液(13 mL二甲氧基乙烷和5.5 mL乙醇)中之化合物 136(0. 497 g，1.13 mmol)轉移到具有磁力攪拌棒的微波反應管中。稱出並添加1-Boc-吡唑-4-硼酸酯(1.334 g，4.53 mmol)。將碳酸鈉(0.480 g，4.53 mmol)稱重在去了皮重的小瓶中，溶解在4.5 mL水中，並添加至該反應中。使該溶液經受劇烈的表面下氮氣噴射。稱出並添加Pd[P(Ph) 3] 2Cl 2(79.6 mg，0.11 mmol)，並將管在氮氣下密封。將其在微波下在100℃下加熱90分鐘。將其濃縮以去除二甲氧基乙烷和乙醇，並用乙酸乙酯萃取四次。然而，存在基本上不溶解的固體。將其收集並反復用甲醇洗滌。在乾燥之後，其給出174.0 mg的90%純度的標題化合物。
將來自萃取的合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並與沈澱物固體的甲醇洗液組合。將該溶液在二氧化矽上濃縮並藉由柱層析法進行純化。濃縮純的級分給出固體，將該固體用最少的二氯甲烷研磨。在乾燥之後，獲得169.2 mg的純的標題化合物 VI-65。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.43 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 8.66 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (ddd, J = 11.5, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.4, 4.6, 3.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 1H), 3.98 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 2.80 (dtd, J = 9.6, 6.9, 2.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H)。 m/z= 426 (M+H) +。 2-(4- 硝基 -1-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 138 的製備
將2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)吡啶(950 mg，5.00 mmol)、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基 4-甲基苯磺酸酯(1.69 g，5.41 mmol)和Cs 2CO 3(2.44 g，7.50 mmol)在無水THF:DMF(15 mL，4 : 1, v/v)中之攪拌懸浮液加熱至100℃並攪拌16小時。將反應混合物稀釋在水(50 mL)中，用EtOAc(3 x 50 mL)萃取，並將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮並進行柱層析法(0-100% EtOAc於己烷中，梯度)給出呈淺棕色半固體的化合物 138(910 mg，55.14%)。MS (m/e): 330.34 (MH+)。 4-(4- 硝基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己 -1- 酮 140 的製備。
向化合物 138(910 mg，2.75 mmol)在丙酮 : H 2O(20 mL，1 : 1, v/v)中之攪拌溶液中添加吡啶鎓對甲苯磺酸酯(1.38 g，5.50 mmol)，並將反應混合物加熱至80℃並攪拌16小時。將丙酮在真空中蒸發，將水層用NaOH淬滅至pH = 8，用EtOAc(3 x 50 mL)萃取，將有機層用鹽水洗滌(50 mL)，經MgSO 4乾燥，濃縮並進行柱層析法(0-100% MeOH在DCM中，梯度)給出呈深棕色油的化合物 140(600 mg，76.08%)。MS (m/e): 286.29 (MH+)。 ( 反式 )-4-(4- 硝基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己 -1- 醇 142 的製備。
在0℃下，將NaBH 4(20 mg，0.524 mmol)添加至 2(600 mg，2.10 mmol)在MeOH(10 mL)中之攪拌溶液中，攪拌0.5小時，濃縮並進行柱層析法(0-100% MeOH(1M NH 3溶液)在DCM中，梯度)得到呈黏性油的產物 142(362 mg，60%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.14 (m, 8H)。 LCMS：純度：87.43%。MS (m/e): 288.31 (MH+)。 2-(1-(( 反式 )-4- 乙氧基環己基 )-4- 硝基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 146 的製備。
在-20℃下，將NaH(60%分散在礦物油中，60 mg，1.50 mmol)添加至化合物 142(360 mg，1.25 mmol)和碘乙烷(200 μL，2.50 mmol)在無水DMF(8 mL)中之攪拌溶液。允許反應混合物溫至室溫持續2小時。將反應混合物在水(40 mL)中稀釋，用EtOAc(3 x 50 mL)萃取，並將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮並進行柱層析法(0-100% EtOAc在己烷中，梯度)得到呈黏性油的產物 146(296 mg，74.93%)。MS (m/e): 316.36 (MH+)。 1-(( 反式 )-4- 乙氧基環己基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 胺 148 的製備。
將化合物 146(290 g，0.917 mmol)在EtOAc(10 mL)中之溶液與Pd/C(10% wt，50 mg)在50 psi H 2(g)下氫化12小時，通過矽藻土過濾並濃縮以給出呈黏性油的化合物 148(230 mg，87.61%)。MS (m/e): 286.38 (MH+)。 2- 溴 -N-(1-(( 反式 )-4- 乙氧基環己基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 150 的製備。
將HATU(458 mg，1.20 mmol)添加至在室溫下持續10分鐘的2-溴噻唑-4-甲酸(184 mg，0.883 mmol)和DIPEA(280 μL，1.61 mmol)在無水THF(4 mL)中之攪拌溶液中，隨後添加化合物 148(230 mg，0.803 mmol)在無水THF(4 mL)中之溶液。在1小時之後，將反應混合物在水(10 mL)中稀釋，用EtOAc(3 x 20 mL)萃取，將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮並進行柱層析法(0-100% EtOAc在己烷中，梯度)得到呈半固體的產物 150，將其未經進一步純化使用。評估定量產率。MS (m/e): 476.39 (MH+)。 VI-145 的製備： N-(1-(( 反式 )-4- 乙氧基環己基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺。
將粗化合物 150(0.803 mmol)、1 H-吡唑-4-硼酸(180 mg，1.61 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(65.6 mg，0.080 mmol)、2 M Na 2CO 3(1.61 mL，3.21 mmol)和無水1,4-二㗁𠮿(10 mL)的混合物在105℃下加熱並攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋，用EtOAc(3 x 30 mL)萃取，將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥，濃縮並進行柱層析法(0-100% EtOAc在己烷中，梯度)給出半固體，將其遞交用於分析純化，隨後冷凍乾燥以得到呈白色蓬鬆固體的標題化合物 VI-145(75 mg，20.15%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 13.40 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 8.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.39 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 3.47 (td, J= 7.1, 5.8 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 2.09 (d, J= 11.6 Hz, 4H), 1.87 (q, J= 11.8 Hz, 2H), 1.35 (q, J= 11.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J= 6.9 Hz , 3H)。LCMS：純度：100%。MS (m/e): 463.56 (MH+)。 VI-77 ： (4-(4-((1-((1,3- 順式 )-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基甲醯 ) 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基磷酸雙鉀鹽。
向在乙腈(2 mL)和水(1 mL)中之(4-(4-((1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯(300 mg)的混合物中添加1.0 N氫氧化鉀水性溶液(1.1 mL，2當量)。在超音波處理五分鐘之後，將該溶液冷凍乾燥持續24小時。將所得粉末懸浮在水(1 mL)和異丙醇(5 mL)中。將該混合物在70℃下攪拌五分鐘直至形成澄清溶液。將該溶液冷卻至室溫。將所得沈澱物通過過濾收集，用異丙醇(3 x 1 mL)洗滌並在高真空下在室溫下乾燥24小時以給出呈白色固體的鉀鹽(280 mg)。 1H NMR (300 MHz, 氧化氘) δ 7.83 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；LCMS：純度：100%；MS (m/e): 546.23 (MH+)。 VI-78 ： (4-(4-((1-((1,3- 順式 )-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基甲醯 ) 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基磷酸鈣鹽。
向在乙腈(2 mL)和水(1 mL)中之(4-(4-((1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯(309 mg)的混合物中添加氫氧化鈣(42 mg，1當量)。在超音波處理五分鐘之後，將該反應混合物冷凍乾燥持續24小時。將所得粉末懸浮在水(1 mL)和異丙醇(5 mL)中。將該混合物在70℃下攪拌五分鐘，然後冷卻至室溫。將所得沈澱物通過過濾收集，用異丙醇(3 x 1 mL)洗滌，並在高真空下在室溫下乾燥24小時以給出呈白色固體的鈣鹽(300 mg)。 LCMS：純度：95.41%；MS (m/e): 546.22 (MH+)。 VI-80 ： (4-(4-((1-((1,3- 順式 )-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基甲醯 ) 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基磷酸雙銨鹽。
向在乙腈(1 mL)和水(1 mL)中之(4-(4-((1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯(200 mg)的混合物中添加在甲醇溶液中之2.0 N銨(0.37 mL，2當量)。在超音波處理五分鐘之後，將該溶液冷凍乾燥持續24小時。將所得粉末懸浮在水(0.5 mL)和異丙醇(3 mL)中。將所得沈澱物通過過濾收集，用異丙醇(3 x 1 mL)洗滌，並在高真空下在室溫下乾燥24小時以給出呈白色固體的銨鹽(180 mg)。 1H NMR (300 MHz, 氧化氘) δ 7.71 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.08 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；LCMS：純度：100%；MS (m/e): 546.15 (MH+)。 VI-81 ： (4-(4-((1-((1,3- 順式 )-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基甲醯 ) 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基磷酸雙離胺酸鹽。
向在乙腈(1 mL)和水(1 mL)中之(4-(4-((1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯(200 mg)的混合物中添加L-離胺酸(107 mg，2當量)。在超音波處理五分鐘之後，將該溶液冷凍乾燥持續24小時。將所得粉末懸浮在水(0.5 mL)和異丙醇(3 mL)中。將所得沈澱物通過過濾收集，用異丙醇(3 x 1 mL)洗滌，並在高真空下在室溫下乾燥24小時以給出呈白色固體的雙離胺酸鹽(200 mg)。 1H NMR (300 MHz, 氧化氘) δ 7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；LCMS：純度：100%；MS (m/e): 546.15 (MH+)。 VI-82 ： (4-(4-((1-((1,3- 順式 )-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基甲醯 ) 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基磷酸雙精胺酸鹽。
向在乙腈(1 mL)和水(1 mL)中之(4-(4-((1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯(200 mg)的混合物中添加L-精胺酸(128 mg，2當量)。在超音波處理五分鐘之後，將該溶液冷凍乾燥持續24小時。將所得粉末懸浮在水(0.5 mL)和異丙醇(3 mL)中。將所得沈澱物通過過濾收集，用異丙醇(3 x 1 mL)洗滌，並在高真空下在室溫下乾燥24小時以給出呈白色固體的雙精胺酸鹽(200 mg)。將該鹽再次溶解在水(0.5 mL)和丙酮(8 mL)中。在50℃下加熱10分鐘之後，將該溶液冷卻至室溫。將所得沈澱物通過過濾收集，用丙酮洗滌，並在高真空下在室溫下乾燥24小時以給出呈白色固體的雙精胺酸鹽(120 mg)。 1H NMR (300 MHz, 氧化氘) δ 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 4H), 1.63 - 1.44 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；LCMS：純度：100%；MS (m/e): 546.15 (MH+)。 VI-83 ： (4-(4-((1-((1,3- 順式 )-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基甲醯 ) 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基磷酸二氫酯。
將N-(1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺(59 g)和碳酸銫(88 g，2當量)懸浮在二甲基甲醯胺(500 mL)中，將二三級丁基(氯甲基)磷酸酯(53 g，1.5當量)添加至該反應中，並允許該混合物在室溫下攪拌16-20小時。將該反應混合物用水(1 L)稀釋並用乙酸乙酯(2 x 800 mL)萃取。將合併的有機層在室溫下蒸發並使用Torrent Combiflash®Rf柱層析法(乙酸乙酯在己烷中，20%至100%)進行純化以給出呈無色油的前驅藥酯(85 g，95%產率)。LCMS：純度：100%；MS (m/e): 658.38 (MH+)。
將二三級丁基((4-(4-((1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)磷酸酯(85 g)溶解在無水二氯甲烷(700 mL)中，將所得溶液冷卻至0℃並逐滴添加三氟乙酸(150 mL)。將該反應混合物在0℃下攪拌6小時，當LC-MS分析顯示完全轉化為酸時，將溶液在室溫下在旋轉蒸發儀上蒸發。將殘餘物進一步在高真空下在室溫下乾燥24小時以給出呈酸性的淺黃色半固體，並隨後使用以形成鹽。
在丙酮(10 mL)和水(0.5 mL)中，將(4-(4-((1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯(100 mg)在50℃下攪拌過夜。將該渾濁溶液冷卻至室溫。藉由過濾收集白色沈澱物，用丙酮洗滌並在高真空下在室溫下乾燥24小時(90 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS：純度：100%；MS (m/e): 546.15 (MH+)。 VI-84 ： (4-(4-((1-((1,3- 順式 )-3- 乙氧基環丁基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基甲醯 ) 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基磷酸 Tris 鹽。
向在乙腈(1 mL)和水(1 mL)中之(4-(4-((1-((1,3-順式)-3-乙氧基環丁基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯(118 mg)的混合物中添加三(羥基甲基)胺基甲烷(52 mg，2當量)。在超音波處理五分鐘之後，將該溶液冷凍乾燥持續24小時。將所得粉末懸浮在水(0.5 mL)和丙酮(5 mL)中。將該溶液在50℃下攪拌30分鐘並冷卻至室溫。在室溫下一週之後，將所得沈澱物通過過濾收集，用丙酮(3 x 1 mL)洗滌，並在高真空下在室溫下乾燥24小時以給出呈白色固體的單Tris鹽(120 mg)。 1H NMR (300 MHz, 氧化氘) δ 7.83 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 6H), 3.49 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H)；LCMS：純度：100%；MS (m/e): 546.16 (MH+)。
化合物V-1至V-156和VI-1至VI-180藉由與本文所述和/或熟悉該項技術者已知的方法相似的方法製備。關於該等化合物的其他資訊可以在美國專利案號9,982,000中找到，將其藉由引用以其全文併入本文。 實例 2 根據式 VII 的吡唑化合物的合成 N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺苯磺酸鹽的形成 (VII-65)
將 N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺(0.050 g，0.100 mmol，1.0當量)溶解在氯仿(1.0當量)中，以獲得澄清的無色溶液。推進苯磺酸(0.019 g，0.120 mmol，1.2當量)，並在接下來的15分鐘內沈澱形成。將反應在室溫下攪拌1小時，並藉由過濾分離沈澱物，以獲得呈白色固體的標題化合物(0.038 g)； 1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 8.53 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.30 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5的1H, 吡唑H-3, H-5), 8.29 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5的1H, 吡唑H-3, H-5), 8.28 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5的1H, 吡唑H-3, H-5), 8.08 (1H, dt, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.59-7.56 (2H, m, C 6H 5SO 3H的2H), 7.32-7.27 (4H, m, 吡啶H-4或H-5, C 6H 5SO 3H的3H), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.34 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.08 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.85 (2H, m, 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.35 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -73.0 (dd, 24.5, 2.5 Hz), -124.2 (ddd, J 26.0, 9.5, 1.5 Hz)； m/z: 500 [M+H] +。 N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺鈉鹽 (VII-67) 的形成
將 N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺(0.062 g，0.124 mmol，1.0當量)溶解在氯仿(2.0 mL)中，以獲得澄清溶液。添加氫氧化鈉(0.05 mL的3M水溶液，0.149 mmol，1.2當量)，並將反應在室溫下攪拌3天。沒有沈澱形成。將反應濃縮並且進一步從乙腈(5 mL)中濃縮，以獲得呈白色固體的標題化合物； 1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 8.53 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.13 (3H, br s, 噻唑H-5或吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.08 (1H, dt, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.28 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.35 (1H, tt, J 11.0, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.08 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.85 (2H, m, 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.35 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； m/z: 500 [M+H] +。 N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺酒石酸共結晶 (VII-66) 的形成
將L-酒石酸(0.017 g，0.110 mmol，1.1當量)添加至 N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺(0.050 g 0.100 mmol，1.0當量)在氯仿(1.0當量)中之溶液中。白色固體緩慢沈澱。將反應在室溫下攪拌18小時，並藉由過濾分離沈澱物，以獲得呈白色固體的標題化合物(0.055 g，85%)； 1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 8.53 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.29 (3H, br s, 噻唑H-5或吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.08 (1H, dt, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.28 (1H, dt, J 9.0, 3.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.05 (2H, br s, 2 x OH), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 4.29 (2H, s, COCH(OH)CH(OH)CO), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.34 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.08 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.85 (2H, m, 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.35 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.09 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 13C nmr (100 MHz, D 6-DMSO) δ 173.5, 161.7, 157.7, 157.6 (d, J 236.0 Hz), 153.5 (dd, J 259.0, 4.0 Hz), 149.2, 138.2 (t, J 15.0 Hz), 132.6 (d, J 9.0 Hz), 131.9 (dd, J 22.5, 9.0 Hz), 123.5, 121.5, 120.2, 116.2, 109.2 (dd, J 43.0, 8.5 Hz), 76.0, 72.6, 63.0, 60.8, 30.9, 30.9, 16.1； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -73.0, -124.2； m/z: 500 [M+H] +。 N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-( 反式 - 4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺半 ((2 R,3 R)-2,3- 二羥基琥珀酸酯 )(VII-11) 的形成
在35℃下將( L)-酒石酸(750.5 mg，5 mmol)的MeOH(1.3 mL)溶液滴加到 N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-( 反式 -4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺(5.0 g，10 mmol)的CH 2Cl 2-MeOH(60 mL-5 mL)溶液中，15分鐘後添加另外的MeOH(5 mL)和CH 2Cl 2(100 mL)。將混合物在35℃下攪拌另外20小時，然後冷卻至室溫。將固體藉由過濾收集，用CH 2Cl 2洗滌，並進一步真空乾燥。得到呈白色固體的標題化合物：3.48 g(60.7%產率)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.32 (br s, 1H), 12.74 (br s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.43 - 8.14 (m, 2H), 8.07 (ddd, J= 9.8, 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J= 8.8, 2.9, 2.9 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.31 (tt, 部分地重疊, J= 11.7, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.45 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.33 (tt, 部分地與H 2O重疊, J= 10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.08 (t, J= 7.0 Hz, 3H)； 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -72.97 (ddd, J= 28.1, 6.8, 3.8 Hz), -124.18 (ddd, J= 28.1, 10.3, 3.2 Hz)；LRMS (M+H) m/ z500.2。
在真空除去溶劑後，從濾液中收穫第二批相同的化合物(1.58 g，合併產率：88%)，並在35℃將固體重懸浮於CH 2Cl 2-MeOH(25 mL-2 mL)中過夜。 N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-( 反式 - 4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 (VII-1) 的製備 - 方法 1 I.  2-溴- N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-( 反式 -4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺 C-3從C2.HCl的製備
在0℃下將二異丙基乙胺(8.5 mL，48.95 mmol，3.5當量)添加到胺基吡唑C-2.HCl(5.00 g，13.99 mmol，1.0當量)和溴噻唑甲酸(3.20 g，15.38 mmol，1.1當量)在二氯甲烷( 50 mL)中之混合物中。添加HATU(5.85 g，15.38 mmol，1.1當量)。將反應在0℃下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌4小時。將反應用CH 2Cl 2(100 mL)稀釋。將有機物用NaHCO 3(150 mL)、NH 4Cl(150 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮在EtOAc-己烷(1 : 1，50 mL)中，並將所得固體藉由過濾分離。將固體懸浮在NaHCO 3(50 mL)中1小時以除去殘留的偶合劑，然後藉由過濾分離並在真空下乾燥，以獲得呈灰白色固體的C-3(5.3 g，74%)；IR ν 最大(薄膜) 3290, 3121, 2942, 2865, 1671, 1615, 1552, 1485, 1431, 1377, 1237, 1154, 1104, 1056, 1011, 819, 787, 731 cm -1； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (1H, d, J 0.5 Hz, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.09 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.63 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.85 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.36 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.28 (2H, br d, J 13.0 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.21 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91, 1.84 (2H, 2dd AB系統, J 13.0, 3.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.46 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 13C nmr (100 MHz, CDCl 3) δ 157.6 (d, J 238.0 Hz), 156.9, 153.3 (dd, J 260.0, 8.5 Hz), 150.0, 138.6 (t, J 14.0 Hz), 136.1, 133.1 (d, J 8.5 Hz), 129.8 (dd, J 23.0, 8.5 Hz), 126.7, 121.7, 119.2, 107.8 (dd, J 39.5, 5.5 Hz), 76.4, 63.6, 61.5, 31.1, 30.9, 15.7； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.3, -124.9； m/z: 536, 534 [M+Na] +, 514, 512 [M+H] +。藉由柱層析法(20%→80% EtOAc-己烷)純化來自最初研磨的濾液，以獲得呈粉紅色泡沫的另外的C-3(0.8 g，9%)。 II. N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-( 反式 -4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺(VII-1)的製備
將二㗁𠮿(400 mL)添加到溴噻唑C-3(25.0 g，48.8 mmol，1.0當量)和吡唑-4-硼酸(8.2 g，73.2 mmol，1.5當量)的混合物中，然後添加碳酸鈉水溶液(73.3 mL的2M溶液，146.5 mmol，3.0當量)。藉由將氬氣鼓泡通氣五分鐘將反應混合物脫氣。添加四(三苯基膦)鈀(1.4 g，1.2 mmol，0.025當量)，並將反應進一步脫氣，然後加熱至105℃保持6小時。將反應趁熱通過Celite ®過濾，用EtOAc(200 mL)洗脫。將濾液濃縮至約150 mL，其後形成沈澱。藉由過濾分離沈澱物。將濾液濃縮以除去殘留的有機物，過濾以除去更多的沈澱，用水-鹽水(1 : 2，300 mL)稀釋，並用EtOAc(3 x 200 mL)萃取。將合併的有機物合併，乾燥(Na 2SO 4)，並在減壓下濃縮。將合併的沈澱物和萃取物載入到二氧化矽上。柱層析法(二氧化矽，0→10% MeOH-CH 2Cl 2)產生呈白色固體的標題化合物(16.5 g，68%)；IR ν 最大(薄膜) 3229, 2938, 2861, 1663, 1615, 1589, 1549, 1482, 1425, 1377, 1237, 1104, 1055, 972, 930, 903, 875, 820, 786, 715, 664 cm -1； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.52 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.24 (2H, s, NH吡唑H-3, H-5), 8.07 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.41 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.86 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.28 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.57 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.37 (1H, tt, J 11.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.26 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.92, 1.86 (2H, 2dd AB系統, J 13.0, 3.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6),  1.50, 1.44 (2H, 2dd AB系統, J 13.0, 3.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 13C nmr (100 MHz, CDCl 3) δ 160.6, 158.6, 158.3, 156.3, 154.8, 152.2, 150.2, 138.9, 133.0 (d, J 9.0 Hz), 129.9 (dd, J 23.5, 9.0 Hz), 122.0, 121.6, 119.4, 117.2, 107.5 (dd, J 40.5, 5.0 Hz), 76.4, 63.7, 61.5, 31.1, 30.9, 15.7； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.7 (dddd, J 27.0, 9.5, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, J 27.5, 9.5, 3.0 Hz)； m/z: 500 [M+H] +(發現[M+H] +, 500.1687, C 23H 23F 2N 7O 2S 要求[M+H] +500.1675)。 N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-( 反式 - 4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 (VII-1) 的製備 - 方法 2 I.   2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酸的形成
將2-溴噻唑-4-甲酸(2.08 g，10 mmol，1.0當量)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(3.36 g，30 mmol，3.0當量)、四(三苯基膦)鈀(0.23 g，0.2 mmol，0.02當量)和碳酸鈉(3.18 g，30 mmol，3.0當量)的1,4-二㗁𠮿-H 2O(32 mL-8 mL)溶液脫氣，用氮氣回填三次。將渾濁的溶液在60℃下攪拌2小時(藉由LC-MS，起始材料:產物 ≈ 1 : 1)，然後在100℃下再攪拌3小時，直到藉由LC-MS監測反應完全為止。減壓除去有機溶劑後，將粗混合物用水(100 mL)稀釋並充分混合。使水溶液通過celite ®墊，並用水洗滌。在攪拌下，將濾液用6M HCl水溶液(約11 mL)酸化直至pH = 1-2。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，並在真空中進一步乾燥，以獲得呈淺棕褐色固體的標題化合物(1.79 g，92%產率)； 1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 13.11 (2H, br s, NH, OH), 8.28 (1H, s, 噻唑H-4), 8.17 (2H, br s, 吡唑H-3, H-5)； m/z: 196 [M+H] +。 II. N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-( 反式 -4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺(VII-1)的製備
將C2.HCl胺基吡唑鹽酸鹽(1.00 g，2.80 mmol，1.0當量)和2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酸(0.65 g，3.36 mmol，1.2當量)在二甲基甲醯胺(14 mL)中之混合物冷卻至0℃並添加二異丙基乙胺(1.22 mL，6.99 mmol，2.5當量)。向所得溶液中添加HATU(1.17 g，3.08 mmol，1.1當量)。將溶液在0℃下攪拌15分鐘並且在室溫下攪拌1小時，然後將反應添加到水(75 mL)中。形成的固體塌成膠。傾析出液體，藉由過濾分離出任何固體。將膠和固體溶解在EtOAc-MeOH(4 : 1，100 mL)中，合併並在減壓下濃縮。用10% EtOH-EtOAc(4 mL)研磨所得固體，以獲得呈灰白色固體的標題化合物VII-1(0.76 g，55%)。將濾液濃縮並載入到二氧化矽上。柱層析法(0→10% MeOH-CH 2Cl 2)產生淺黃色固體，將其與NaHCO 3(15 mL)一起攪拌。傾析出液體，並將殘餘物用10% EtOH-EtOAc(4 mL)研磨，以獲得呈灰白色固體的另一產物(0.226 g，16%)。總產率0.99 g，71%；資料與上述數據一致。 烷基磷酸酯化合物的示例性合成 I. 二-三級-丁基 ((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-( 反式 -4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)磷酸酯(VII-3)的製備
將碳酸鉀(0.41 g，3.01 mmol，1.5 eq)添加至VII-1(1.00 g，2.00 mmol，1.0 eq)在二甲基甲醯胺(14 mL)中之懸浮液中。將反應在室溫攪拌30分鐘，然後添加氯甲基二-三級-丁基磷酸酯(1.04 g，4.01 mmol，2.0當量)在二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。將反應在室溫攪拌14小時。添加另外的氯甲基二-三級-丁基磷酸酯(0.52 g，2.00 mmol，1.0當量)和碳酸鉀(0.21 g，1.50 mmol，0.75當量)，並將反應攪拌另外24小時。將反應冷卻至0℃，並經45分鐘滴加水(25 mL)。產生黏性固體，藉由傾析液體將其分離。將液體添加至水(40 mL)中並攪拌以獲得更多的固體，將其藉由過濾分離。將固體在真空下乾燥，並且無需進一步純化即可使用(1.76 g，定量-理論產率1.44 g)；IR ν 最大(薄膜) 3308, 2979, 2978, 2864, 1668, 1615, 1592, 1549, 1482, 1374, 1266, 1234, 1104, 998, 965, 822, 787, 714, 666 cm -1； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5), 8.34 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.21 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.06 (1H, s 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.93 (2H, d, J 12.5 Hz, NCH 2OP), 4.27 (1H, tt, J 12.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.29 (2H, br d, J 12.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.22 (2H, br d, J 11.0 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.89 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.50 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.45 (18H, s, 2 x OC(CH 3) 3), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 13C nmr (100 MHz, CDCl 3) δ 160.0, 158.2, 157.5 (d, J 236.5 Hz), 153.5 (dd, J 260.0, 5.0 Hz), 150.2, 139.5 (d, J 6.0 Hz), 138.9 (t, J 15.0 Hz), 133.0 (d, J 9.0 Hz), 130.0 (d, J 4.5 Hz), 129.8 (d, J 9.0 Hz), 122.0, 121.8, 119.4, 118.6, 107.6 (dd, J 40.5, 5.0 Hz), 83.9, 83.8, 77.2, 76.4, 63.6, 61.5, 31.1, 30.9, 29.8, 29.7, 15.7； 31P nmr (162 MHz, CDCl 3) δ -11.1； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.4 (dt, J 27.0, 5.5 Hz), -124.5 (dd, J 27.5, 9.5 Hz)； m/z: 744 [M+Na] +。 II.  (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-( 反式 -4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯(VII-2)的製備
向VII-3(1.58 g粗物質，1.80 mmol，1.0 eq)在二氯甲烷(8.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.99 mL，12.80 mmol，7.1 eq)。將反應在室溫攪拌20小時，在此期間形成沈澱。20小時後，藉由過濾分離沈澱物。用CH 2Cl 2(2 x 8 mL)洗滌固體，以獲得白色固體。將固體與二㗁𠮿-水(10:1，11 mL)一起攪拌5小時，並且過濾，用二㗁𠮿-水(10:1，11 mL)洗滌，以獲得呈白色固體的VII-2(0.60 g，55%，經兩步)。濃縮濾液，並在二㗁𠮿-水(10 : 1，11 mL)中攪拌18小時，然後藉由過濾分離。將固體用二㗁𠮿-水(10∶1，2 x 5.5 mL)洗滌，以獲得呈白色固體的另外的產物(0.12 g，總計0.72 g，66%)； 1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 8.59 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.34 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5), 8.19 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5), 8.08 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.83 (2H, d, J 12.5 Hz, NCH 2OP), 4.33 (1H, tt, J 12.0, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.35 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.29 (4H, br d, J 11.0 Hz, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.85 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.35 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 13C nmr (100 MHz, CDCl 3) δ 160.6, 157.6, 157.6 (d, J 234.5 Hz), 154.3 (dd, J 259.5, 4.0 Hz), 149.4, 137.7 (d, J 7.0 Hz), 138.2, 132.6 (d, J 9.0 Hz), 131.9 (dd, J 22.0, 9.0 Hz), 131.4, 124.1, 121.4, 120.2, 117.7, 109.2 (d, 38.0 Hz), 76.0, 75.2, 63.0, 60.8, 30.9 (2C), 16.1； 31P nmr (162 MHz, D 6-DMSO) δ -2.7； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.8, -124.2 (ddd, J 27.0, 9.5, 3.0 Hz)； m/z: 610 [M+H] +(發現[M+H] +, 610.1451, C 24H 26F 2N 7O 6PS 要求[M+H] +610.1444)。 其他磷酸酯化合物可藉由類似方法制得 作為潛在的 IRAK 前驅藥的胺基甲酸酯和脲的示例性合成I. 2-𠰌啉代乙基(4-硝基苯基)碳酸酯的形成
將4-硝基苯酚氯甲酸酯(0.500 g，2.48 mmol，1.0當量)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液冷卻至-78℃。添加二異丙基乙胺(0.65 mL，3.72 mmol，1.5當量)，然後添加4-(2-羥基乙基)𠰌啉(0.30 mL，2.48 mmol，1.0當量)，並將反應在-78℃和室溫之間攪拌16小時。將反應物用二氯甲烷(40 mL)稀釋，並用NaHCO 3(60 mL)和鹽水(60 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，並在減壓下濃縮，以獲得呈橙色油的標題化合物； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (2H, d, J 9.5 Hz, C 6H 4NO 2的2H), 7.37 (2H, d, J 9.0 Hz, C 6H 4NO 2的2H), 4.39 (2H, t, J 5.5 Hz, COOCH 2CH 2N的2H), 3.72, 3.71 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 2.72 (2H, t, J 5.5 Hz, COCH 2CH 2N的2H), 2.54, 2.53 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H)。 II.   3-𠰌啉代丙基(4-硝基苯基)碳酸酯的形成
在-78℃下，將二異丙基乙胺(0.65 mL，3.72 mmol，1.5當量)添加到4-硝基苯氯甲酸酯(0.500 g，2.48 mmol，1.0當量)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。滴加3-(羥基丙基)𠰌啉(0.34 mL，2.48 mmol，1.0當量)，並將反應在-78℃下攪拌30分鐘。將反應冷凍，並升溫至0℃。在0℃下攪拌5小時後，將反應經16小時升溫至室溫。將反應用二氯甲烷(20 mL)稀釋並用NaHCO 3(3 x 40 mL)洗滌。將有機物乾燥(Na 2SO 4)並在減壓下濃縮，以獲得呈淺黃色油的標題化合物； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (2H, d, J 9.5 Hz, C 6H 4NO 2的2H), 7.36 (2H, d, J 9.0 Hz, C 6H 4NO 2的2H), 4.36 (2H, t, J 6.5 Hz, OCH 2CH 2CH 2N), 3.70 3.69 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 2.49-2.43 (6H, m, 𠰌啉的4H, OCH 2CH 2CH 2N), 1.93 (五重峰, J 6.5 Hz, OCH 2CH 2CH 2N)。 III.   2-𠰌啉代乙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-甲酸酯(VII-10)的形成
在0℃下，向在二氯甲烷(1.0 mL)中之硝基苯碳酸酯(0.050 g，0.169 mmol，1.5當量)中添加 N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺(0.056 g，0.113 mmol，1.0當量)和二甲基胺基吡啶(0.001 g，0.011 mmol，0.1當量)。添加三乙胺(0.023 mL，0.169 mmol，1.5當量)，並將反應在0℃下攪拌30分鐘，並在室溫下攪拌1小時。將反應在CH 2Cl 2(30 mL)和NaHCO 3(30 mL)之間分配。用CH 2Cl 2(2 x 30 mL)萃取水相。將合併的有機物乾燥(Na 2SO 4)，並在減壓下濃縮。MPLC(20%→80%丙酮-己烷，0.1%三乙胺)產生呈白色固體的標題化合物； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.49 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.35 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.13 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.64 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.86 (1H, dt, J 8.5, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.63 (2H, t, J 6.0 Hz, COOCH 2CH 2N), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.70, 3.68 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.36 (1H, tt, J 10.5, 4.0Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.84 (2H, t, J 6.0 Hz, COOCH 2CH 2N), 2.58, 2.57 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 2.28 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.20 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.88 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.45 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.7 (ddd, J 27.0, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, 27.0, 11.0, 9.5 Hz)； m/z: 657 [M+H] +。 IV.  3-𠰌啉代丙基 4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-甲酸酯(VII-15)的形成
在0℃下，向硝基苯碳酸酯(0.068 g，0.220 mmol，1.1當量)和 N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺(0.100 g，0.200 mmol，1.0當量)在二氯甲烷(2.0 mL)中之混合物中添加三乙胺(0.031 mL，0.220 mmol，1.1當量)和二甲基胺基吡啶(0.002 g，0.020 mmol，0.1當量)。將反應在0℃下攪拌1小時，並且然後在室溫下攪拌3小時，得到幾乎澄清的溶液。將反應在CH 2Cl 2(30 mL)和NaHCO 3(30 mL)之間分配。用CH 2Cl 2(2 x 30 mL)萃取水相。將合併的有機物乾燥(Na 2SO 4)，並在減壓下濃縮。MPLC(40%→100%丙酮-己烷，0.1%三乙胺)產生呈白色固體的標題化合物(0.077 g，57%)； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.49 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5),8.34 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.12 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5),7.64 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.87 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.61 (2H, 6.5 Hz, OCH 2CH 2CH 2N的2H), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.66, 3.65 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.35 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.52 (2H, J 7.0 Hz, OCH 2CH 2CH 2N的2H), 2.44 (4H, m, 𠰌啉的4H), 2.30-2.24 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.24-2.17 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.05 (2H, 五重峰, J 6.5 Hz, OCH 2CH 2CH 2N), 1.93-1.83 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.51-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.7 (ddd, J 28.5, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, J 28.0, 9.5, 2.5 Hz)； m/z: 671 [M+H] +(發現[M+H] +, 671.2560, C 31H 36F 2N 8O 5S 要求[M+H] +671.2570)。
熟悉該項技術者將理解，藉由使用胺代替起始羥基化合物，上述方法還可用於製備相應的脲化合物，例如VII-13和VII-14。下文提供了合成脲化合物VII-13的示例性方案。 胺基酸酯的示例性合成 (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-( 反式 - 4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 L- 纈胺酸酯鹽酸鹽 (VII-16) 的合成 I.   氯甲基( 三級-丁氧基羰基)- L-纈胺酸酯的製備
向 N-Boc-纈胺酸(5.00 g，23.0 mmol，1.0當量)在二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(7.74 g，92.2 mmol，4.0當量)和四丁基硫酸氫銨(0.78 g，2.3 mmol，0.1當量)，然後添加水(100 mL)。將混合物攪拌10分鐘以使其溶解，然後冷卻至0℃，並經20分鐘滴加氯甲基氯硫酸酯(3.0 mL，29.0 mmol，1.3當量)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液。將反應在0℃下攪拌1小時，並且然後在室溫下攪拌18小時。分配反應物，並將水相用CH 2Cl 2(20 mL)萃取。將合併的有機相用水(3 x 100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，並在減壓下濃縮，以獲得呈無色油的標題化合物(6.10 g，定量)； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 5.87 (1H, d, J 6.0 Hz, OCH 2Cl的1H), 5.61 (1H, d, J 6.0 Hz, OCH 2Cl的1H), 4.97 (1H, br d, J 7.0 Hz, NH), 4.27 (1H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, COCHNH), 2.22-2.17 (1H, m, CHCH(CH 3) 2), 1.44 (9H, s, C(CH 3) 3), 0.99 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH 3) 2的1x CH 3), 0.92 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3)。 II.  (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-( 反式 -4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基( 三級 - 丁氧基羰基)- L-纈胺酸酯的製備
向VII-1(5.00 g，10.0 mmol，1.0 eq)和 N-Boc-纈胺酸氯甲基酯(2.93 g，11.0 mmol，1.1 eq)的混合物中添加二甲基甲醯胺(50 mL)。添加碳酸銫(3.92 g，12.0 mmol，1.2當量)，並將反應在室溫攪拌16小時。將反應在EtOAc(150 mL)和水(150 mL)之間分配。將有機物用鹽水(100 mL)洗滌。將合併的有機物用EtOAc(75 mL)反萃取。將合併的有機物用水(200 mL)和鹽水(150 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並在減壓下濃縮。MPLC(50%→100%EtOAc-己烷)產生呈白色固體的標題化合物(6.51 g，89%)； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.29 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.14 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.04 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.63 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.87 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.21, 6.02 (2H, 2d AB系統, J 10.5 Hz, NCH 2O), 4.94 (1H, d, J 9.0 Hz, NHBoc), 4.28-4.21 (2H, m, 環己烷H-1或H-4, COCHNH), 3.54 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.43 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.30-2.24 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.23-2.16 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.13-2.04 (1H, m, CHCH(CH 3) 2), 1.92-1.82 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.49-1.40 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.40 (9H, s, C(CH 3) 3), 1.20 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 0.86 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3), 0.77 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3)； 13C nmr (100 MHz, CDCl 3) δ 171.9, 159.7, 158.2, 15x (d, J 236.5 Hz), 155.6, 153.x (dd, J 260.5, 4.5 Hz), 150.2, 139.8 (d, J 5.0 Hz), 138.9 (t, J 14.5 Hz), 133.0 (d, J 8.5 Hz), 130.5 (d, J 5.0 Hz), 129.9 (dd, J 22.5, 9.0 Hz), 122.0, 121.8, 119.4, 118.6, 107.6 (dd, J 40.5, 5.5 Hz), 80.1, 77.2, 76.4, 72.6, 63.6, 61.5, 58.4, 31.1, 31.0, 30.9, 28.3, 18.8, 17.4, 15.7； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.6, -124.4； m/z: 751 [M+H] +, 673 [M+H-C 4H 8] +, 629 [M+H-C 4H 8-CO 2] +。 III.   (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-( 反式 -4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基 L-纈胺酸酯鹽酸鹽，VII-16的製備
向Boc保護的纈胺酸亞甲基酯(1.73 g，2.38 mmol，1.0當量)在乙酸乙酯(25 mL)中之溶液/懸浮液中添加氯化氫(5.94 mL的在二㗁𠮿中的4M溶液，23.76 mmol，10.0當量)。將反應在室溫攪拌18小時。添加另外的氯化氫3.0 mL的在二㗁𠮿中之4M溶液(11.88 mmol，5.0當量)，將反應攪拌另外8小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物從EtOAc(2 x 30 ml)中濃縮，並在真空下乾燥，得到呈白色固體的標題化合物(1.50 g，定量)； 1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 8.66 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.51 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.35 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.22 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.07 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.25 (1H, ddd, J 8.5, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.2x , 6.2x (2d, AB系統, J Hz, NCH 2OCO), 4.32 (1H, tt, J 11.5, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.90 (1H, d, J 4.0 Hz, COCHNH 2), 3.45 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.30 (1H, tt, J 11.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.00 (5H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, CH(CH 3) 2), 1.88-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.38-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 0.87 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH 3) 2的3H), 0.83 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH 3) 2的3H) ； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -73.0 (d, J 28.5 Hz), -124.1 (dd, J 27.0, 9.5 Hz)； m/z: 629 [M+H] +(發現[M+H] +, 629.2477, C 29H 34F 2N 8O 4S 要求[M+H] +629.2465)。
熟悉該項技術者將理解，該方法通常適用於本文揭露的任何胺基酸，特別是天然存在的胺基酸。 1-(4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-( 反式 - 4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基磷酸二氫酯的合成 (VII-18) I.  氯乙基氯硫酸酯的製備
在0℃下經20分鐘將氯磺酸(4.90 mL，73.7 mmol，1.46當量)滴加到氯乙基氯甲酸酯(5.44 mL，50.4 mmol，1.0當量)中。將反應在0℃下攪拌2小時，然後在室溫下攪拌10分鐘(在此期間溶液溫度升至5℃)。添加二氯甲烷(50 mL)，然後小心地添加冰(2 g)，並將混合物快速攪拌以確保混合。觀察到一些起泡，並且黃色溶液變成綠黑色。將混合物用NaHCO 3(2 x 40 mL)洗滌，以確保有機物不是酸性的。將有機物用鹽水(40 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，以獲得澄清溶液，將其在減壓下濃縮，以獲得呈黑棕色油的標題化合物(4.72 g，52%)； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 6.46 (1H, q, J 6.0 Hz, ClCH(CH 3)O), 1.97 (3H, d, J 5.5 Hz, CHCH 3)。 II.  1-氯乙基二-三級-丁基磷酸酯的合成
將磷酸二三級丁酯鉀鹽(5.44 g，21.97 mmol，1.0當量)溶於二氯甲烷-水(200 mL，1 : 1)中，並冷卻至0℃。添加碳酸氫鈉(7.37 g，87.74 mmol，4.0當量)和四丁基磷酸氫銨(0.74 g，2.19 mmol，0.1當量)，並將反應在0℃下攪拌10分鐘。然後在0℃下經30分鐘滴加氯乙基氯硫酸酯(4.72 g，在20 mL二氯甲烷中之溶液，26.37 mmol，1.2當量)。將得到的混合物在室溫下快速攪拌18小時並分配。將有機物用水(3 x 100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，並在減壓下濃縮，以獲得呈淺棕色油的標題化合物(2.35 g，39%)； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 6.19 (1H, dq, J 8.5, 5.5 Hz, ClCH(CH 3)O), 1.79 (3H, dd, J 5.5, 1.0 Hz, CHCH 3), 1.49 (9H, s, 1 x OC(CH 3) 3), 1.48 (9H, s, 1 x OC(CH 3) 3)； 32P nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -13.0。 III.   二-三級-丁基 (1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-( 反式 -4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)乙基)磷酸酯的製備
向VII-1(2.00 g，4.01 mmol，1.0 eq)在脫氣的二甲基甲醯胺(15 mL)中之懸浮液中添加作為小薄片的碘化鉀(0.07 g，0.40 mmol，0.1 eq)和氫氧化鉀(0.90 g，16.03 mmol，4.0 eq)。經10分鐘滴加氯乙基二-三級-丁基磷酸酯(1.64 g，在5 mL二甲基甲醯胺中之溶液，6.01 mmol，1.5當量)。將得到的混合物加熱至50℃持續14小時，然後冷卻並用EtOAc(50 mL)稀釋。將反應在EtOAc(100 mL)和水(150 mL)之間分配。將有機物用鹽水(100 mL)、水(150 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)並在減壓下濃縮。柱層析法(二氧化矽，50%→100% EtOAc-己烷)產生呈白色固體的標題化合物； 1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 11.73 (1H, s, NH), 8.51 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.33 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.16 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.05 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, ddd, J 8.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.39 (1H, dq, J 7.5, 6.5 Hz, NCH(CH 3)O), 4.27 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.32-2.26 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6),2.26-1.90 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.94 (3H, d, J 6.5 Hz, NCH(CH 3)O), 1.93-1.84 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.52-1.42 (11H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, 1 x C(CH 3) 3), 1.37 (9H, s, 1 x C(CH 3) 3), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.3, -124.5； 32P nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -11.9； m/z: 758 [M+Na] +IV.   1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-( 反式 -4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯的製備
將二-三級-丁基磷酸酯(0.202 g，0.275 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中之溶液冷卻至0℃，並添加磷酸(85%，9 mL)。將反應在室溫攪拌3分鐘，然後添加至水(60 mL)中。將有機物用EtOAc(3 x 40 mL)萃取。將合併的有機物乾燥(Na 2SO 4)，並在減壓下濃縮至約7 mL。沈澱形成，將其藉由過濾分離，以獲得呈粉紅色固體的標題化合物(0.082 g，48%)； 1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 11.45 (1H, s, NH), 8.55 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.50 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.30 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.13 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.06 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.24 (1H, dt, J 9.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.28-6.21 (1H, m, NCH(CH 3)O), 4.31 (1H, br t, J 11.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.46 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.30 (1H, br t, J 10.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.10-2.03 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.88-1.78 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.77 (3H, d, J 6.0 Hz, NCH(CH 3)O), 1.38-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.8, -124.2； 32P nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -3.3； m/z: 624 [M+H] +(發現[M+H] +, 624.1610, C 25H 28F 2N 7O 6PS 要求[M+H] +624.1600)。
向二-三級-丁基磷酸酯(0.100 g ， 0.136mmol，1.0當量)在四氫呋喃(0.8 mL)水(0.8 mL，蒸餾，去離子，18MΩ)中之懸浮液中添加乙酸鈉(0.008 g，0.010 mmol，0.75當量)。將反應密封並在70℃下攪拌5.5小時，然後冷卻並添加丙酮(20 mL)。沈澱物產生，將其藉由過濾分離以獲得呈白色固體的標題化合物(0.055 g，65%)；數據與上述數據一致。 (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基異丙基碳酸酯的合成 (VII-45)
向 N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺(50 mg，0.1 mmol)和氯甲基異丙基碳酸酯(20 mg，0.13 mmol)在無水DMF(1 mL)中之溶液中添加碳酸銫(40 mg，0.12 mmol)。然後將所得反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，並且然後用水(50 mL)稀釋，過濾並乾燥後提供呈白色固體的(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基異丙基碳酸酯(重量49 mg(80%))。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD ) δ 11.73 (s, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.88 (ddd, J= 9.7, 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.11 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.60 (qd, J= 7.0, 1.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 4H), 1.97 (q, J= 11.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 1.21 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS m/e: 計算值615.21；發現值616.2 (M+H) +。 (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 4-(( S)-2- 胺基 -3- 甲基丁醯胺基 ) 丁酸酯鹽酸鹽 (VII-57) 的合成 I.   甲基( S)-4-(2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯(3)的合成
向甲基4-胺基丁酸酯氯化氫鹽1(306 mg，2.0 mmol)和(三級-丁氧基羰基)- L-纈胺酸2(433 mg，2.0 mmol)在無水DMF(5 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(568 mg，0.76 mL，4.4 mmol)。然後將混合物冷卻至0℃，並添加HATU(835 mg，2.2 mmol)，並使所得溶液升溫至環境溫度並攪拌17小時。然後添加水(50 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，並且將有機層分離，用水(3 x 30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由層析法使用在己烷中之0至100%乙酸乙酯梯度純化，得到呈淺色黏性油的甲基( S)-4-(2-(( 三級 - 丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯 3(591 mg，94%)。MS m/e: 計算值316.20；發現值261.1 [M- tBu+H] +。 II.   ( S)-4-(2-(( 三級 - 丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸(4)的合成
向甲基( S)-4-(2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯3(583 mg，1.85 mmol)在THF(4 mL)和MeOH(1 mL)的混合物中之溶液中添加NaOH水溶液(1 mL，4N，4 mmol)。將所得溶液在環境溫度攪拌15小時。在減壓下除去大部分溶劑混合物，並將水(50 mL)添加到獲得的殘餘物中。然後將水層用乙醚(50 mL)洗滌，用HCl水溶液(5 mL，1N)酸化至pH 4，並用乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈白色固體的( S)-4-(2-(( 三級 - 丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸 4(480 mg，86%)。MS m/e: 計算值302.18；發現值247.2 [M- tBu+H] +。 III.  氯甲基 ( S)-4-(2-(( 三級 - 丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯(6)的合成
向( S)-4-(2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸4(370 mg，1.23 mmol)在二氯甲烷(7 mL)和水(7 mL)的混合物中之溶液中添加碳酸氫鈉(412 mg，4.90 mmol)和四丁基硫酸氫銨(42 mg，0.123 mmol)，然後添加氯甲基氯硫酸酯5(233 mg，143 μL，1.41 mmol)。將所得溶液在環境溫度攪拌2天，並添加二氯甲烷(80 mL)和水(30 mL)。分離有機層，並用二氯甲烷(30 mL)萃取水層。將合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由層析法(使用在己烷中之0至100%乙酸乙酯梯度洗脫)進一步純化，得到呈無色油的氯甲基( S)-4-(2-(( 三級 - 丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯6(369 mg，86%)。MS m/e: 計算值350.16；發現值251.1 [M-Boc+H] +。 IV.   (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基4-(( S)-2-(( 三級 - 丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯(8)的合成
向氯甲基( S)-4-(2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯6(45 mg，0.128 mmol)在無水DMF(1 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(33.2 mg，45 µL，0.128 mmol)，然後添加 N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺7(64 mg，0.128 mmol)。將所得溶液在環境溫度攪拌2天，然後添加水(20 mL)，並將水溶液用乙酸乙酯(2 x 40 mL)萃取。然後將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。所得粗產物藉由逆相HPLC(在用0.1%甲酸緩衝的水中之40%至100%乙腈)純化。合併所需級分並凍乾，得到呈白色泡沫的(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基 4-(( S)-2-(( 三級 - 丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯 8(26 mg，25%)。MS m/e: 計算值813.34；發現值814.3 [M+H] +。 V.   (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基 4-(( S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯鹽酸鹽 (VII-57) 的合成
向(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基 4-(( S)-2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯8(26 mg，0.032 mmol)在乙酸乙酯中之懸浮液中添加HCl(0.31 mL，在二㗁𠮿中4M)。將所得溶液在環境溫度攪拌19小時。獲得渾濁溶液，過濾，並將所得固體用乙酸乙酯和己烷洗滌，並在高真空下乾燥，得到呈白色固體的(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基 4-(( S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯氯化氫(21.4 mg，89%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD ) δ 8.51 - 8.48 (m, 2H), 8.22 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (td, J= 9.2, 6.2 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J= 8.8, 3.4, 2.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.31 (ddd, J= 11.7, 8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.61 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.27 (dt, J= 6.9, 3.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 4H), 2.11 (dq, J= 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.86 (p, J= 7.2 Hz, 2H), 1.47 (q, J= 11.8 Hz, 2H), 1.21 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.01 (dd, J= 6.9, 5.4 Hz, 6H)。MS m/e: 計算值713.29；發現值714.3 [M+H] + (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 1- 胺基 -3,6,9,12,15,18- 六氧雜二十一烷 -21- 酸酯鹽酸鹽 (VII-61) 的合成 I.   氯甲基 2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-六氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯(11)的合成
向2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-七氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸(250 mg，0.551 mmol)10在二氯甲烷(5.2 mL)和水(5.2 mL)的混合物中之溶液中添加碳酸氫鈉(185 mg，2.21 mmol)和四丁基硫酸氫銨(18.7 mg，0.0551 mmol)。然後添加氯甲基氯硫酸鹽5(105 mg，64 μL，0.634 mmol)，並將所得溶液在環境溫度下攪拌18小時。然後添加水(10 mL)，並將所得水溶液用二氯甲烷(3 x 30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到氯甲基2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-六氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯 11的粗產物(303 mg，100%)，純度為91%。粗產物無需進一步純化即可直接用於下一步。MS m/e: 計算值501.23；發現值402.1 [M-Boc+H] +。 II.  (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基 2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-六氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯(12)的合成
向氯甲基2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-七氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯11(51.8 mg，0.103 mmol)和 N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺7(51.5 mg，0.103 mmol)在無水DMF(1 mL)中之溶液中添加無水碳酸銫(37 mg，0.113 mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。然後添加水(20 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，並且將有機層分離，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由逆相HPLC(在用0.1%甲酸緩衝的水中之30%至100%乙腈)純化。合併所需級分，凍乾，得到呈無色黏性油的(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-六氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯12(57.4 mg，58%)。MS m/e: 計算值964.42；發現值865.3[M-Boc+H] +。 III.   (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基 1-胺基-3,6,9,12,15,18- 六氧雜二十一烷-21-酸酯鹽酸鹽(VII-61)的合成
向(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基 2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-七氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯12(57.4 mg，0.0595 mmol)在乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加HCl(2.4 mL，在乙醚中1M，2.4 mmol)。將所得溶液在環境溫度攪拌2天。在減壓下除去所有溶劑，並將所得殘餘物藉由逆相HPLC(在用0.1%甲酸緩衝的水中之0至70%乙腈)純化。合併所需的級分，並且添加HCl溶液(65 µL，1N)並凍乾，得到呈黏性淺黃色固體的(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基 1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸酯鹽酸鹽(19 mg，35%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD ) δ 11.71 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.90 (td, J= 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.31 (ddd, J= 11.8, 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 24H), 3.06 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 4H), 1.97 (dt, J= 13.7, 11.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS m/e: 計算值864.37；發現值865.3 [M+H] + 。 異丙基 (((4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )- L- 丙胺酸酯 (VII-62) 的合成 I. N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1-(羥基甲基)-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺(14)的合成
向 N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺7(501 mg，1 mmol)在純乙醇(3 mL)中之溶液中添加甲醛水溶液(162 mg，0.15 mL，37% wt，2 mmol)。將所得溶液在50℃下加熱18小時，並將所得渾濁反應混合物過濾，用無水乙醇和己烷洗滌。將獲得的白色固體置於高真空下，得到 N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1-(羥基甲基)-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺 14(385 mg，73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.47 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.43 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.47 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.08 (d, J= 11.9 Hz, 4H), 1.86 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 1.35 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.10 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS m/e: 計算值529.17；發現值530.1[M+H] +。 II.  異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)- L-丙胺酸酯(VII-62)的合成
向N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(1-(羥基甲基)-1 H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺14(57.3 mg，0.108 mmol)在無水二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(28 mg，38 μL，0.217 mmol)，然後添加異丙基(氯(苯氧基)磷醯基)- L-丙胺酸酯15(36.4 mg，30 μL，0.119 mmol)。將所得溶液在環境溫度攪拌2天，並且然後在減壓下濃縮。將獲得的殘餘物藉由逆相HPLC(在用0.1%甲酸緩衝的水中之50%至100%乙腈)純化，並且合併所需級分並凍乾，得到呈白色固體的異丙基 (((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)- L-丙胺酸酯(16 mg，19%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD ) δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (ddd, J= 9.7, 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.01 (m, 4H), 6.11 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J= 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.95 (pd, J= 6.3, 5.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.60 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 4H), 1.98 (q, J= 12.1, 11.6 Hz, 2H), 1.47 (q, J= 12.1 Hz, 2H), 1.32 (ddd, J= 8.8, 7.2, 1.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.09 (m, 9H)。MS m/e: 計算值798.25；發現值799.2 [M+H] + ((((4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基異丙基碳酸酯 (VII-60) 的合成
向(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1 r,4 r)-4-乙氧基環己基)-1 H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯(1.00 g，1.64 mmol，1.0當量)在二甲基亞碸(10 mL)中之溶液中添加氯甲基異丙基碳酸酯(2.17 mL，16.4 mmol，10當量)和二異丙基乙胺(2.71 mL，16.4 mmol，10當量)。將溶液在室溫攪拌2天。將反應混合物藉由逆相HPLC(C-18，水/乙腈，具有0.1%甲酸)純化，給出呈白色固體的標題化合物(309 mg，26%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.6 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57−7.51 (m, 1H), 6.81−6.79 (m, 1H), 5.97 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 5.65 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 4.93−4.87 (m, 1H), 4.27−4.21 (m, 1H), 3.57 (q, J= 7.2, 6.8 Hz, 2H), 3.41−3.35 (m, 1H), 2.32−2.22 (m, 4H), 1.93−1.84 (m, 2H), 1.52−1.43 (m, 2H), 1.33−1.24 (m, 9H)。MS m/e: 計算值725.18；發現值726.2 (M+H) +。
使用以上揭露的方法製備以下示例性化合物。以下提供對於該等另外的化合物的特徵數據。 VII-6 ： 2-(1-( 乙醯基 - L- 白胺醯基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )- N-(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 8.50 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.36 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 8.14 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.91 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.11 (1H, d, J 9.0 Hz, NHCOCH 3), 5.88 (1H, m, COCHNHCO), 4.27 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.22 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.08 (3H, s, COCH 3), 1.89 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.86-1.76 (2H, m, CHCH 2CH(CH 3) 2的2H), 1.65 (1H, m, CHCH 2CH(CH 3) 2的1H), 1.33 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 1.07 (3H, d, J 6.0 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3), 0.97 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3)； m/z: 677 [M+Na] +, 655 [M+H] +(發現[M+H] +, 655.2623, C 31H 36F 2N 8O 4S 要求[M+H] +655.2621)。 VII-7 ： 1- 甲基環丙基 4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲酸酯
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5或吡唑H-3, H-5), 8.50 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5或吡唑H-3, H-5), 8.33 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5或吡唑H-3, H-5), 8.13 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5或吡唑H-3, H-5), 7.66 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.28 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.30 (2H, br t, J 11.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.22 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.89 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.76 (3H, s, CH 3), 1.47 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.24 (2H, m, 以下的2H: cPrH-2, H-3), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 0.86 (2H, m, 以下的2H: cPrH-2, H-3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.6, -124.3； m/z: 598 [M+H] +(發現[M+H] +, 598.2035, C 28H 29F 2N 7O 4S 要求[M+H] +598.2043)。 VII-8 ： 1-( 異丁醯基氧基 ) 乙基 4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲酸酯
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.76 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.51 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.38 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.14 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.66 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.15 (1H, q, J 5.5 Hz, OCH(CH 3)O), 6.87 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.28 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.57 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.63 (1H, 七重峰, J 7.0 Hz, COCH(CH 3) 2), 2.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.22 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.90 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.74 (3H, d, J 5.5 Hz, OCH(CH 3)O), 1.47 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 1.21 (3H, d, J 7.0 Hz, (CH(CH 3) 2的1 x CH 3), 1.21 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.6 (ddd, J 27.0, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, 27.0, 9.5, 2.5 Hz)； m/z: 658 [M+H] +(發現[M+H] +, 658.2553, C 30H 33F 2N 7O 6S 要求[M+H] +658.2254)。 VII-9 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1-((5- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 間二㗁呃 -4- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.49 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.11 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.09 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.67 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.92 (1H, dt, J 9.0, 3.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.19 (1H, d, J 4.5 Hz, NCH 2C的1H), 4.73 (1H, d, J 4.5 Hz, NCH 2C的1H), 4.28 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.57 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.38 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.36 (3H, s, CCH 3), 2.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.23 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.90 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.48 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -73.5, -124.1 (ddd, 27.0, 9.5, 3.0 Hz)； m/z: 612 [M+H] +(發現[M+H] +, 612.1835, C 28H 27F 2N 7O 5S 要求[M+H] +612.1857)。 VII-10 ： 2- 𠰌 啉代乙基 4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲酸酯
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.49 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.35 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.13 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.64 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.86 (1H, dt, J 8.5, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.63 (2H, t, J 6.0 Hz, COOCH 2CH 2N), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.70, 3.68 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.36 (1H, tt, J 10.5, 4.0Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.84 (2H, t, J 6.0 Hz, COOCH2CH2N), 2.58, 2.57 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 2.28 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.20 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.88 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.45 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.7 (ddd, J 27.0, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, 27.0, 11.0, 9.5 Hz)； m/z: 657 [M+H] +。 VII-12 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1-( 𠰌 啉 -4- 羰基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.71 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.50 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.26 (1H, d, J 0.5 Hz, ), 8.10 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.64 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.90 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.27 (1H, tt, J 11.5, 4.0 3.83, 3.82 (4H, 2d AB系統, J 4.0 Hz, 𠰌啉的4H), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.36 (1H, tt, J 11.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.94 (4H, br s, 𠰌啉的4H), 2.33-2.25 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.55-1.90 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.94-1.84 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.52-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.5, -124.4； m/z: 613 [M+H] +(發現[M+H] +, 613.2163, C 28H 30F 2N 8O 4S 要求[M+H] +613.2152)。 VII-13 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1-((3- 𠰌 啉代丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (1H, t, J 5.0 Hz, CONHCH 2), 8.79 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.49 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.25 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.08 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.36 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.90 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.26 (1H, tt, J 12.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.85, 3.84 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.60-3.56 (2H, m, CONHCH 2CH 2CH 2N), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.36 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.57-2.54 (2H, m, CONHCH 2CH 2CH 2N), 2.51 (4H, br s, 𠰌啉的4H), 2.30-2.26 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.23-2.18 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.93-1.84 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.84-1.78 (2H, m, CONHCH 2CH 2CH 2N), 1.51-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.6 (ddd, J 27.0, 5.5, 4.0 Hz), -124.5 (ddd, J 27.0, 9.5, 2.5 Hz)； m/z: 670 [M+H] +。 VII-14 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1-((3-( 二甲基胺基 ) 丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.80 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.49 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.36 (1H, t, J 5.5 Hz, 吡唑CONH), 8.20 (1H, d, J 0.5 Hz, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.08 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.63 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.89 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.58-3.52 (4H, m, OCH 2CH 3, 吡唑CONHCH 2), 3.36 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.44 (2H, t, J 6.5 Hz, CH 2N(CH 3) 2), 2.26 (6H, s, N(CH 3) 2), 2.30-2.18 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.93-1.83 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.79 (2H, 五重峰, J 6.5 Hz, NCH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2), 1.51-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.6, -124.5； m/z: 628 [M+H] +(發現[M+H] +, 628.2628, C 29H 35F 2N 9O 3S 要求[M+H] +628.2624)。 VII-15 ： 3- 𠰌 啉代丙基 4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 甲酸酯
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.49 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5),8.34 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.12 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5),7.64 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.87 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.61 (2H, 6.5 Hz, OCH 2CH 2CH 2N的2H), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.66, 3.65 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.35 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.52 (2H, J 7.0 Hz, OCH 2CH 2CH 2N的2H), 2.44 (4H, m, 𠰌啉的4H), 2.30-2.24 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.24-2.17 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.05 (2H, 五重峰, J 6.5 Hz, OCH 2CH 2CH 2N), 1.93-1.83 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.51-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.7 (ddd, J 28.5, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, J 28.0, 9.5, 2.5 Hz)； m/z: 671 [M+H] +(發現[M+H] +, 671.2560, C 31H 36F 2N 8O 5S 要求[M+H] +671.2570)。 VII-16 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 L- 纈胺酸酯氯化氫鹽
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 8.66 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.51 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.35 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.22 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.07 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.25 (1H, ddd, J 8.5, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.2x , 6.2x (2d, AB系統, J Hz, NCH 2OCO), 4.32 (1H, tt, J 11.5, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.90 (1H, d, J 4.0 Hz, COCHNH 2), 3.45 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.30 (1H, tt, J 11.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.00 (5H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, CH(CH 3) 2), 1.88-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.38-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 0.87 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH 3) 2的3H), 0.83 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH 3) 2的3H)； 13C nmr (100 MHz, D 6-DMSO) δ 168.8, 160.2, 157.6, 157.5 (d, J 236.0 Hz), 153.5 (dd, J 259.0, 4.5 Hz), 149.4, 139.5 (d, 6.5 Hz), 138.2 (t, J 14.5 Hz), 132.6 (d, 8.5 Hz), 132.3, 131.9 (dd, 22.5, 9.5 Hz), 124.4, 121.4, 120.3, 117.8, 109.2 (br d, J 34.0 Hz), 76.0, 73.6, 63.0, 60.8, 57.4, 30.9 (2C), 29.8, 18.6, 17.7, 16.1； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -73.0 (d, J 28.5 Hz), -124.1 (dd, J 27.0, 9.5 Hz)； m/z: 629 [M+H] +(發現[M+H] +, 629.2477, C 29H 34F 2N 8O 4S 要求[M+H] +629.2465)。 VII-17 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 L - 脯胺酸酯氯化氫鹽
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 11.48 (1H, s, 1 x NH), 9.32 (1H, br s, 1 x NH), 8.66 (1H, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.51 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.35 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.22 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.07 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.26 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.24 (2H, s, NCH 2OCOCHN), 4,42 (1H, tt, J 8.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.45 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.33 (1H, tt, J 10.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.23-3.11 (2H, m, COCHNHCH 2), 2.27-2.19 (1H, m, COCH(NH)CH 2的1H), 2.10-2.04 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.98-1.80 (5H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, COCH(NH)CH 2CH 2的3H), 1.38-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -73.0 (d, J 27.5 Hz), -124.1 (dd, J 27.0, 9.5 Hz)； m/z: 627 [M+H] +。 VII-18 ： 1-(4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基磷酸二氫酯
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 11.45 (1H, s, NH), 8.55 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.50 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.30 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.13 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.06 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.24 (1H, dt, J 9.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.28-6.21 (1H, m, NCH(CH 3)O), 4.31 (1H, br t, J 11.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.46 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.30 (1H, br t, J 10.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.10-2.03 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.88-1.78 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.77 (3H, d, J 6.0 Hz, NCH(CH 3)O), 1.38-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.8, -124.2； 32P nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -3.3； m/z: 624 [M+H] +(發現[M+H] +, 624.1610, C 25H 28F 2N 7O 6PS 要求[M+H] +624.1600)。 VII-19 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基甘胺酸酯氯化氫鹽
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 11.47 (1H, s, NH), 8.67 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.34 (2H, br s, NH 2), 8.23 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.09 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.27 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.25 (2H, s, NCH 2O或COCH 2NH 2), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.89 (2H, s, NCH 2O或COCH 2NH 2), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.34 (1H, tt, J 11.0, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.04 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.41-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.9, -124.1； m/z: 587 [M+H] +(發現[M+H] +, 587.1996, C 26H 28F 2N 8O 4S 要求[M+H] +587.1995)。 VII-20 ： 1-(4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基磷酸酯鈉鹽
1H nmr (400 MHz, D 2O) δ 8.05 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.86 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.55 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.52 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.37 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.59 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.00 (1H, t, J 7.5 Hz, NCH(CH 3)O), 3.94 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.43 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.16-2.08 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.07-2.00 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.69 (3H, d, J 6.0 Hz, NCH(CH 3)O), 1.68-1.60 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.36-1.25 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 2O) δ -72.8, -124.8； 32P nmr (380 MHz, D 2O) δ 1.2； m/z: 624 [M+H] +。 VII-21 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ( S)-2- 胺基 -3,3- 二甲基丁酸酯氯化氫鹽
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 11.47 (1H, s, NH), 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.43 (2H, br s, NH 2), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.24 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.09 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.26 (1H, br d, J 8.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.34, 6.24 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH 2O), 4.33 (1H, br t, J 11.5, Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.86 (1H, s, COCH(tBu)NH 2), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.38-3.30 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.05 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.81 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.40-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 0.93 (9H, s, C(CH 3) 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.9, -124.1； m/z: 643 [M+H] +(發現[M+H] +, 643.2607, C 30H 36F 2N 8O 4S 要求[M+H] +643.2621)。 VII-23 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 2- 胺基 -2- 甲基丙酸酯氯化氫鹽
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.52 (2H, br s, 2 x NH), 8.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.24 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.09 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.26 (1H, dt, J 9.0, 3.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.26 (2H, s, NCH 2O), 4.33 (1H, br t, J 12.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.34 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.11-2.04 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.43 (6H, s, C(CH 3) 2), 1.41-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.9, -124.1； m/z: 615 [M+H] +(發現[M+H] +, 615.2343, C 28H 32F 2N 8O 4S 要求[M+H] +615.2309)。 VII-24 ： 4-((4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲氧基 )-4- 側氧基丁酸
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 11.71 (1H, s, NH), 8.48 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.29 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.14 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.06 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.63 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, ddd, J 8.5, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.11 (2H, s, OCH 2O), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.69 (4H, br s, COCH 2CH 2CO), 2.32-2.2.18 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.94-1.83 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.52-1.42 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 13C nmr (100 MHz, CDCl 3) δ 175.8, 171.6, 159.8, 158.2, 157.5 (d, J 237.5 Hz), 153.4 (dd, J 260.5, 4.5 Hz), 150.1, 139.7 (d, J 5.0 Hz), 138.7 (t, J 14.5 Hz), 133.0 (d, J 8.5 Hz), 130.4 (d, J 5.0 Hz), 129.9 (dd, J 22.5, 9.0 Hz), 122.0, 121.8, 119.4, 118.6, 107.6 (dd, J 40.5, 5.5 Hz), 76.4, 72.4, 63.7, 61.5, 31.0, 30.9, 28.7, 28.5, 15.7； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.5 dd, J 27.5, 9.5 Hz), -124.4 (ddd, J 28.5, 9.5, 2.5 Hz)； m/z: 630 [M+H] +(發現[M+H] +, 630.1927, C 28H 29F 2N 7O 6S 要求[M+H] +630.1941)。 VII-28 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r,4r)-4- 乙氧基環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 2- 𠰌 啉代乙酸酯
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.31 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.17 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.06 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.89 (1H, ddd, J 8.5, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.13 (2H, s, NCH 2O), 4.27 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.73, 3.72 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.29 (2H, s, COCH 2N), 2.57, 2.56 (4H, 2d AB系統, J Hz, 𠰌啉的4H), 2.32-2.26 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.26-2.18 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.94-1.84 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.52-1.42 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.6 (ddd, J 27.0, 7.0, 2.5 Hz), -124.4 ((ddd, J 27.0, 9.5, 2.5 Hz)； m/z: 657 [M+H] +(發現[M+H] +, 657.2432, C 30H 34F 2N 8O 5S 要求[M+H] +657.2414)。 VII-29 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 L - 纈胺酸酯
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 11.72 (1H, s, NH), 8.49 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.31 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.16 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.05 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, dt, J 8.5, 3.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.14, 6.10 (2H, 2d AB系統, J 10.5 Hz, NCH 2O), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.45 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.40-3.32 (2H, m, 環己烷H-1或H-4, COCHNH 2), 2.33-2.25 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.23-2.17 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.05-2.01 (1H, m, CHCH(CH 3)2), 1.94-1.83 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.51-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 0.91 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3), 0.82 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.7, -124.4； m/z: 629 [M+H] +(發現[M+H] +, 629.2474, C 29H 34F 2N 8O 4S 要求[M+H] +629.2465)。 VII-30 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 L - 纈胺酸酯苯磺酸
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 11.47 (1H, s, NH), 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.27 (2H, br s, NH 2), 8.24 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.09 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.69-7.56 (2H, m, C 6H 5SO 3H的2H), 7.32-7.24 (4H, m, C 6H 5SO 3H的3H, 吡啶H-4或H-5), 6.34, 6.25 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH 2O), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 4.03 (1H, d, J 4.5 Hz, COCHNH 2), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.34 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.14-2.06 (5H, m, CHCH(CH 3) 2, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.90-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.41-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 0.89 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3), 0.86 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.6, -124.5； m/z: 629 [M+H] +。 VII-31 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 L - 纈胺酸酯甲磺酸鹽
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.34 (2H, br s, NH 2), 8.24 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.09 (1H, dt, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.26 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.34, 6.25 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH 2O), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 4.04 (1H, t, J 5.0 Hz, COCHNH 2), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.38-3.30 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.31 (3H, s, CH 3SO 3H), 2.16-2.04 (5H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, CHCH(CH 3) 2), 1.91-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.40-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 0.90 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3), 0.86 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH 3) 2的1 x CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -73.0, -124.1； m/z: 629 [M+H] +。 VII-35 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r,4r)-4- 乙氧基環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 (S)-2- 胺基 -3,3- 二甲基丁酸酯
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 11.70 (1H, s, NH), 8.48 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.29 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.15 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.04 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.63 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.86 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.13, 6.08 (2H, 2d AB系統, J 10.5 Hz, NCH 2CO), 4.25 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.54 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.35 (1H, tt, J 11.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.20 (1H, s, COCH(C(CH 3) 3)NH 2), 2.32-2.24 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.24-2.16 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.93-1.82 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.50-1.40 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.20 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 0.89 (9H, s, C(CH 3) 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.6, -124.4； m/z: 643 [M+H] +(發現[M+H] +, 643.2595, C 30H 37F 2N 8O 4S 要求[M+H] +643.2621)。 VII-36 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ( S)-2- 胺基 -3,3- 二甲基丁酸酯苯磺酸
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 11.74 (1H, s, NH), 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.29 (2H, m, 2 x NH 2), 8.25 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.09 (1H, dt, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.59-7.56 (2H, m, C 6H 5SO 3H的2H), 7.32-7.23 (4H, m, C 6H 5SO 3H的3H, 吡啶H-4或H-5), 6.34, 6.26 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH 2CO), 4.33 (tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.91 (1H, br s, COCH(C(CH 3) 3)NH 2), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.34 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.05 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.92-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.41-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 0.93 (9H, s, C(CH 3) 3)； 13C nmr (100 MHz, D 6-DMSO) δ 168.5, 160.2, 157.5 (d, J 234.0 Hz), 157.5, 153.5 (d, J 258.0 Hz), 149.4, 148.9, 139.6 (d, J 7.5 Hz), 138.1 (d, J 14.5 Hz), 132.6 (d, J 9.0 Hz), 132.4 (d, J 3.0 Hz), 128.7, 128.0, 125.9, 124.4, 121.4, 120.3, 117.9, 76.0, 73.7, 63.0, 60.8, 33.7, 30.9 (2C), 26.4, 16.1； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.9, -124.1； m/z: 643 [M+H] +。 VII-37 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 4-( 𠰌 啉代甲基 ) 苯甲酸酯
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 11.73 (1H, s, NH), 8.50 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.42 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.18 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.06 (1H, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.02 (2H, d, J 8.0 Hz, C 6H 4的2H), 7.64 (1H, dt, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz, C 6H 4的2H), 6.85 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.34 (2H, s, NCH 2CO), 4.27 (1H, tdd, J 11.5, 4.0, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.70, 3.69 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.54 (2H, s, C 6H 4CH 2N), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.42 (4H, br s, 𠰌啉的4H), 2.32-2.26 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.26-2.18 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.94-1.84 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.52-1.42 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.5, -124.4； m/z: 733 [M+H] +。 VII-39 ： (1 R,2 R)-2-(((4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 環己烷 -1- 甲酸
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 12.25 (1H, br s, OH), 11.47 (1H, s, NH), 8.57 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.34 (1H, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.19 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.08 (1H, dt, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.27 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.13, 6.05 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH 2O), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.35 (1H, tt, J 11.0, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.78-2.40 (1H, m, 環己烷二甲酸H-1或H-2), 2.12-2.04 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.97-1.82 (1H, m, 環己烷二甲酸H-1或H-2的1H), 1.90-1.81 (4H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, 以下的2H: 環己烷二甲酸H-3, H-4, H-5, H-6), 1.65 (2H, br s, 環己烷二甲酸H-3, H-4, H-5, H-6), 1.39-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.27-1.17 (4H, m, 以下的4H: 環己烷二甲酸H-3, H-4, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.8, -124.2； m/z: 684 [M+H] +(發現[M+H] +, 684.2416, C 32H 35F 2N 7O 6S 要求[M+H] +684.2410)。 VII-40 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ( S)-2- 胺基 -3,3- 二甲基丁酸酯甲磺酸鹽
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 12.47 (1H, br s, NH), 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.37 (1H, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.30 (2H, br s, NH 2), 8.25 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.09 (1H, dt, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.27 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.34, 6.26 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH 2O), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4的1H), 3.90 (1H, d, J 4.5 Hz, COCH(C(CH 3) 3)NH 2), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.39-3.31 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.30 (3H, s, CH 3SO 3H), 2.12-2.04 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.90-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.40-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 0.93 (9H, s, C(CH 3) 3)； 13C nmr (100 MHz, D 6-DMSO) δ 168.5, 160.2, 157.6, 157.5 (d, J 236.0 Hz), 155.7 (dd, J 260.0, 4.5 Hz), 149.4, 139.5 (d, J 6.5 Hz), 138.2 (t, J 14.0 Hz), 132.6 (d, J 8.5 Hz), 132.4, 124.4, 121.4, 120.3, 117.9, 76.0, 73.7, 65.4, 63.0, 60.8, 33.7, 30.9 (2C), 26.4, 16.1； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.9, -124.0； m/z: 643 [M+H] +。 VII-42 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 S)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1-((2 S,3 S,4 R,5 R,6 S)-3,4,5- 三羥基 -6-( 羥基甲基 ) 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 11.47 (1H, s, NH), 8.66 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.32 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.14 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.08 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.26 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.30 (1H, d, J 6.0 Hz, OH-2), 5.23-5.21 (2H, m, H-1, OH-3), 5.09 (1H, d, J 5.5 Hz, OH-4), 4.61 (1H, t, J 5.5 Hz, OH-6), 4.33 (1H, br t, J 11.5 Hz, cHexH-1或H-4), 3.79 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, H-2), 3.70 (1H, dd, J 11.0, 5.5 Hz, 1 x H-6), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.45-3.32 (3H, m, cHexH-1或H-4, H-3, 1 x H-6), 3.24-3.21 (1H, m, H-4), 2.12-2.04 (4H, m, cHexH-2的4H, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.81 (1H, m, cHexH-2的2H, H-3, H-5, H-6), 1.40-1.31 (2H, m, cHexH-2的2H, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.8, -124.2； m/z: 662 [M+H] +(發現[M+H] +, 662.2219, C 29H 33F 2N 7O 7S 要求[M+H] +662.2203)。 VII-43 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 R)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1-((2 R,3 R,4 R,5 R,6 S)-3,4,5- 三羥基 -6-( 羥基甲基 ) 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 11.49 (1H, s, NH), 8.59 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.33 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.17 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.09 (1H, td, J 9.5, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.28 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.70 (1H, d, J 4.0 Hz, H-1), 5.15 (1H, br s, 1 x OH), 4.93 (2H, br m, 2 x OH), 4.54 (1H, br s, 1 x OH), 4.39 (1H, t, J 3.5 Hz, H-2), 4.33 (1H, br t, J 11.5 Hz, cHexH-1或H-4), 3.91 (1H, dd, J 7.0, 3.0 Hz, H-3), 3.63 (1H, d, J 10.0 Hz, 1 x H-6), 3.58-3.52 (2H, m, H-4, 1 x H-6), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.45-3.42 (1H, m, H-5), 3.35 (1H, m, cHexH-1或H-4), 2.12-2.04 (4H, m, cHexH-2的4H, H-3, H-5, H-6), 1.92-1.81 (2H, m, cHexH-2的2H, H-3, H-5, H-6), 1.40-1.31 (2H, m, cHexH-2的2H, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.7, -124.2； m/z: 662 [M+H] +(發現[M+H] +, 662.2195, C 29H 33F 2N 7O 7S 要求[M+H] +662.2203)。 VII-49 ： 1-(4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基磷酸氫酯 tris 鹽
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 11.46 (1H, s, NH), 8.51 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.49 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.28 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.07 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.06 (1H, dt, J 10.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.28 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.12 (1H, dq, J 9.0, 6.0 Hz, NCH(CH 3)OP), 4.32 (1H, br t, J 11.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.44 (6H, s, C(CH 2OH) 3), 3.35 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.05 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.81 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.66 (3H, d, J 6.0 Hz, NCH(CH 3)OP), 1.40-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 32P nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ 0.2； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -72.6, -124.4； m/z: 624 [M+H] +。 VII-50 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基甘胺酸酯苯磺酸鹽
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 11.47 (1H, s, NH), 8.67 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.24 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.23 (2H, br s, NH 2), 8.09 (1H, dt, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.59-7.56 (2H, m, C 6H 5SO 3H的2H), 7.32-7.25 (4H, m, C 6H 5SO 3H的3H, 吡啶H-4或H-5), 6.26 (2H, s, NCH 2CO), 4.34 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.92 (2H, br s, COCH 2NH 2), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.39-3.33 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.05 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.41-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -73.0, -124.1； m/z: 587 [M+H] +。 VII-56 ： 4-((4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲氧基 )-4- 側氧基丁酸 tris 鹽
1H nmr (400 MHz, D 2O) δ 7.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.49 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.16 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.13 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.13-7.07 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.24 (1H, br d, J 8.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.69 (2H, s, NCH 2O), 7.39 (1H, br t, J 11.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.59 (6H, s, 3 x CCH 2OH), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.37 (1H, br t, J 10.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.54 (2H, t, J 6.5 Hz, COCH 2CH 2CO的2H), 2.39 (2H, t, J 6.5 Hz, COCH 2CH 2CO的2H), 2.12-2.04 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.15-1.98 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.55-1.44 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.32-1.21 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 2O) δ -73.4, -124.7； m/z: 630 [M+H] +。 VII-68 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 檸檬酸共結晶
1H nmr (400 MHz, D 6-DMSO) δ 8.53 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.29 (3H, s, 吡唑H-3, H-5, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.08 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.29 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.14 (0.5H, br s, COH), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.35 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.74, 2.64 (3H, 2d AB系統, J 15.5 Hz, 3 x 0.5 CCH 2CO 2H), 2.08 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.85 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.35 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 19F nmr (380 MHz, D 6-DMSO) δ -73.0, -124.2； m/z: 500 [M+H] +。 VII-69 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基磷酸二氫酯雙 ( 三 ( 羥基甲基 ) 胺基甲烷 ) 鹽
1H nmr (400 MHz, D 2O) δ 7.89 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.80 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.45 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 7.44 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 7.33 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.53 (1H, d, J 9.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.51 (1H, d, J 6.5 Hz, NCH 2OP), 3.93 (1H, tt, J 12.0, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.58 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.57 (12H, s, 2 x H 2NC(CH 2OH) 3), 3.45 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.14 (2H, br d, J 10.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.03 (2H, br d, J 12.0 Hz, 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.63 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.32 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.11 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3)； 31P nmr (162 MHz, D 2O) δ 1.05； 19F nmr (380 MHz, D 2O) δ -72.8 (d, 26.0 Hz), -124.7 (dd, J 27.0, 9.5 Hz)； m/z: 610 [M+H] +(發現[M+H] +, 610.1432, C 24H 26F 2N 7O 6PS 要求[M+H] +610.1444)。 VII-70 ：苄基 (( S)-1-(4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1 r,4 r)-4- 乙氧基環己基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 )-4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- 基 ) 胺基甲酸酯
1H nmr (400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.50 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.35 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.14 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.35-7.30 (5H, m, C 6H 5), 6.90 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.66 (1H, m, NCHCO), 5.50 (1H, d, J 9.0 Hz, NH), 5.14, 5.11 (2H, 2d AB系統, J 12.5 Hz, OCH 2C 6H 5), 4.27 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, cycohexaneH-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.29 (2H, br d, J 12.0 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.22 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.89 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.82 (2H, m, CHCH 2CH(CH 3) 2), 1.65 (1H, m, CHCH 2CH(CH 3) 2), 1.47 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH 2CH 3), 1.07 (2H, br d, J 5.5 Hz, 1 x CH(CH 3) 2), 0.96 (3H, d, J 6.0 Hz, 1 x CH(CH 3) 2)； 19F nmr (380 MHz, CDCl 3) δ -72.5 (d, J 27.5 Hz), -124.4 (dd, J 27.0, 9.5 Hz)； m/z: 769 [M+Na] +, 747 [M+H] +(發現[M+H] +, 747.2885, C 37H 40F 2N 8O 5S 要求[M+H] +747.2883)。 實例 3 使用樹突狀細胞 (DC) 的化合物篩選方案 A. 材料
人PBMC細胞(PPA研究組，目錄號15-00021)；RPMI培養基10% FBS；GMCSF(派普泰克公司(Peprotech)，目錄號300-03)和IL4(派普泰克公司(Peprotech)，目錄號200-04)；白色透明底96孔板(費希爾公司(Fisher)，目錄號07-200-587，康寧公司(Corning)#3903)；人IL-2 DuoSet ELISA(R&D系統公司(R&D Systems)，目錄號DY202)；人IL-6 DuoSet ELISA(R&D系統公司(R&D Systems)，目錄號DY206)；Cell Titer Glo試劑(普洛麥格公司(Promega)，目錄號G7573)；Dynabeads人T-激活劑CD3/CD28(費希爾公司，目錄號111.61D)；抗人CD3(BD生物科學公司(BD Biosciences)，目錄號555336)；CD28、殖株CD28.2(貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter Inc.)目錄號IM1376)；重組人IL-2蛋白(R&D系統公司，目錄號202-IL-500)。 B. 樹突狀細胞的分化
將從供應商處獲得的人外周血單個核細胞(PBMC)(4億)轉移到三個含有16 ml RPMI培養基(10%胎牛血清(FBS))的T-175燒瓶中並在37℃孵育2小時。2小時後，去除漂浮的PBL並用10 ml培養基沖洗細胞兩次。PBL和培養基被保存用於T細胞擴增。添加16 ml含有顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GMCSF)(100 ng/ml)和IL4(20 ng/ml)的新鮮RPMI培養基(10% FBS)，並將燒瓶保存在37℃培養箱。3天後，將新鮮GMCSF(100 ng/ml)和IL4(20 ng/ml)添加至燒瓶中並繼續孵育。 C. T 細胞的擴增
將T-175燒瓶用16 ml PBS(其具有1 µg/ml抗CD3(16 µl 的1 mg/ml原液)和5 µg/ml抗CD28(400 µl的200 µg/ml原液))包被約2小時。旋轉減慢後，將2 x 10 8個PBL重新懸浮到60 ml含有60 µl IL2的RPMI培養基(10% FBS)中。從燒瓶中吸出包被溶液並將細胞添加到刺激燒瓶中。3天後，敲擊刺激燒瓶以去除黏在燒瓶底部的任何細胞。並將新的T-175燒瓶以1 x 10 6個細胞/ml在含有60 µl IL2的60 ml培養基中重新接種。 D. CRS 測定
4天後，藉由旋轉(1000 rpm/10 min)和吸出培養基來收穫樹突狀細胞。將細胞重新懸浮在新鮮的RPMI培養基(10% FBS)中後，將細胞鋪板(25K/孔，50 µl)到白色透明底96孔板上。每孔將100 µl含有2X濃縮測試化合物的RPMI培養基添加到上述細胞培養基中(最終濃度變為1X)，並將板在37℃預孵育1小時。
化合物預孵育1小時後，每孔添加50 µlT細胞(1.7k/孔)和CD3/CD28珠(1.7k/孔)，並將板在37℃孵育過夜。
孵育後，從每個孔中收集80 μl上清液用於IL6 ELISA，並從每個孔中收集80 μl上清液用於IL2 ELISA。根據R&D系統公司的說明進行ELISA。向細胞培養板的剩餘的40 μl/孔中添加25 μl Cell Titer Glo試劑，並將混合物在振盪器上孵育1-2分鐘。讀取板的發光強度以確定化合物的細胞毒性。將結果示出於表1中。
*IL-6主要由被T細胞激活的樹突狀細胞產生，IL-2僅由激活的T細胞產生。
**ND表示由於化合物不溶性、測定中的偽影和/或其他因素，可能無法生成準確的抑制曲線。 實例 4 ARDS 小鼠模型中的化合物測試。
造血細胞中他莫昔芬誘導的Shp1缺失導致小鼠中的ARDS樣疾病。為了生成ARDS樣疾病模型，將從Jackson實驗室獲得的Shp1 fl/flRosa ERT2-CRE/+與Shp1 fl/fl小鼠雜交。Rosa ERT2-CRE/+受他莫昔芬誘導型啟動子的控制。Shp1 fl/flRosa ERT2-CRE/+小鼠被投與他莫昔芬以激活CRE重組酶，導致所有正常表現Shp1的細胞中的Shp1缺失(圖1)。
化合物VII-49劑量(0.6 g/kg食物)，基於食物藥物動力學(PK)研究V170176。為了確定化合物VII-49轉化為化合物VII-1的藥物動力學(PK)，給小鼠餵食補充有化合物VII-49(0.5 g/kg食物)的AIN-76A齧齒動物食物5天。在第5天，每6小時採集血漿，持續24小時以確定隨時間累積的血清R835水平，在18小時時間點達到峰值並從18-24小時下降(圖2A)。在不同的餵食方案中測量化合物VII-1濃度(曲線下面積 = AUC和Cmax)。相對於餵食化合物VII-49 0.12 g/kg或0.3 g/kg飲食的小鼠，餵食化合物VII-49 0.6 g/kg飲食的小鼠中的R835濃度最高(圖2B)。為了評估化合物VII-49對狼瘡樣疾病模型的影響，給NZB/W F1小鼠餵食補充有媒劑、化合物VII-49 0.12 g/kg或化合物VII-49 0.6 g/kg的飲食並且測量了他們的體重變化。相對於媒劑和化合物VII-49 0.12 g/kg飲食，化合物VII-49 0.6 g/kg飲食導致體重增加(圖2C)。
在肺部炎症研究設計的Shp1fl/fl Rosa ERT2-Cre/+小鼠模型中評估在食物中投與的化合物VII-49。為了評估化合物VII-49在ARDS樣小鼠模型中的影響，在第1天投與他莫昔芬共4天，其中他莫昔芬以200 mg/kg/bid每天兩次投與(400 mg/kg/天)。在對照食物7 ½天後，給小鼠餵食補充有化合物VII-49 0.5 g/kg食物的食物大約13天。在第21天對小鼠實施安樂死。見圖3。
化合物VII-49治療從肺部炎症中拯救Shp1fl/fl RosaERT2-Cre/+，如在體重變化中看到的。在21天的過程中，餵食對照食物或化合物VII-49(IRKAi)食物的Shp1 fl/fl和Shp1 fl/flRosa ERT2-cre/+小鼠之間的體重變化。在整個21天中，沒有小鼠死亡，並且在適應新食物(從對照食物到Teklad AIN-76A食物)時觀察到體重變化(圖4)。
如在總細胞#、總白血球#、%肺泡巨噬細胞和總骨髓細胞#中所見，化合物VII-49治療從肺部炎症拯救Shp1 fl/flRosaERT2-Cre/+。第21天後，在餵食標準食物或化合物VII-49(IRAKi)食物的Shp1 fl/fl或Shp1 fl/fl ERT2-cre小鼠的支氣管肺泡灌洗液中測量細胞、白血球、肺泡巨噬細胞和骨髓細胞數量的變化。結果顯示，化合物VII-49(IRAKi)食物挽救了在Shp1 fl/flRosa ERT2-cre/+小鼠中觀察到的表型。見圖5。
化合物VII-49對IRAK1/4的抑制挽救了「蟲咬」肺病的發展。給Shp1 fl/fl和Shp1 fl/flRosa ERT2-cre/+小鼠餵食對照(對照食物)或化合物VII-49(IRAKi；測試食物)食物並且測量細胞總數、肺泡巨噬細胞百分比和骨髓細胞數。結果表明，測試食物挽救了在Shp1 fl/flRosa ERT2-cre/+小鼠中觀察到的缺陷。見圖6。
鑒於可以應用本發明所揭露的原理的許多可能的實施方式，應當認識到，所示出的實施方式僅是本發明之較佳實例，而不應被認為是限制本發明之範圍。相反地，本發明之範圍由所附申請專利範圍限定。因此，我們聲稱本發明的全部落入該等申請專利範圍的範圍和精神範圍之內。
當結合附圖閱讀時，可以從以下詳細描述中最好地理解本發明之一些實施方式的某些方面。需要強調的是，根據慣例，附圖的各種特徵不是按比例繪製的。相反，為了清楚起見，各種特徵的尺寸被任意擴大或縮小。該等附圖中包括以下圖：
[ 圖 1] .造血細胞中他莫昔芬(Tamoxifen)誘導的Shp1缺失導致小鼠中的ARDS樣疾病。藉由將Shp1 fl/fl與Shp1 fl/flRosa ERT2-CRE/+小鼠雜交產生ARDS樣疾病模型。Rosa ERT2-CRE/+在他莫昔芬誘導型啟動子下表現。當他莫昔芬被投與於Shp1 fl/flRosa ERT2-CRE/+小鼠時CRE重組酶被激活，導致造血細胞中Shp1的缺失。
[ 圖 2] .化合物VII-49劑量(0.5 g/kg食物)，基於先前的食物藥物動力學(PK)研究。A) 給小鼠餵食補充有化合物VII-49(0.5 g/kg食物)的AIN-76A齧齒動物食物5天。化合物VII-1(化合物VII-49的活性代謝物)(ng/mL)積累係在具有化合物VII-49的食物補充後從血漿收穫物中測量的。B) 測量從以化合物VII-49 0.12 g/kg、0.3 g/kg和0.6 g/kg餵食的小鼠收穫的血漿中的化合物VII-1濃度(曲線下面積 = AUC和Cmax)。C) NZB/W F1小鼠的體重隨時間的變化，該小鼠餵食補充有媒劑、化合物VII-49 0.12 g/kg或R509-Tris 0.6 g/kg的飲食。化合物VII-1係前驅藥化合物化合物VII-49的活性代謝物。
[ 圖 3] .在肺部炎症研究設計的Shp1fl/fl Rosa ERT2-Cre/+小鼠模型中評估在食物中投與的化合物VII-49。他莫昔芬在第1天投與共4天，其中他莫昔芬以200 mg/kg/bid(400 mg/kg/day)每天兩次投與。在對照食物7 ½天後，給小鼠餵食補充有化合物VII-49 0.5 g/kg食物的食物大約13天。在第21天對小鼠實施安樂死。
[ 圖 4] .化合物VII-49治療從肺部炎症中拯救Shp1fl/fl RosaERT2-Cre/+，如在體重變化中看到的。Shp1 fl/fl或Shp1 fl/flERT2-cre小鼠每天的體重變化，該等小鼠餵食對照食物或IRAKi食物(其中IRAKi食物含有IRAK抑制劑)。
[ 圖 5] .如在總細胞#、總白血球#、%肺泡巨噬細胞和總骨髓細胞#中所見，化合物VII-49治療從肺部炎症拯救Shp1 fl/flRosaERT2-Cre/+。在餵食標準食物或IRAKi食物的Shp1 fl/fl或Shp1 fl/fl ERT2-cre小鼠的支氣管肺泡灌洗液中測量細胞、白血球、肺泡巨噬細胞和骨髓細胞數量的變化。
[ 圖 6] .化合物VII-49對IRAK1/4的抑制拯救「蟲咬(motheaten)」肺病的發展。在餵食對照食物或測試食物的Shp1 fl/fl或Shp1 fl/fl ERT2-cre小鼠的支氣管肺泡灌洗液中測量細胞、肺泡巨噬細胞和骨髓細胞數量的變化。左側顯示了小鼠的肺。

Claims (28)

  1. 一種化合物之用途，其係用於製造 抑制具有或懷疑具有與呼吸道病毒感染相關的細胞介素釋放相關病症的患者之介白素受體相關激酶(IRAK)的藥物。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該化合物抑制IRAK1和IRAK4。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該化合物係根據式 IV的吡唑化合物 IV或其鹽、溶劑化物和/或N-氧化物，其中： Het-1係5員雜芳基； y係從1到2； R C2係H、脂肪族、雜脂肪族、雜環脂肪族、芳基、醯胺、雜環基或芳脂肪族； 每個R C3獨立地是H或脂肪族； R C4、R C5、R C6和R C7各自獨立地是H、脂肪族、雜脂肪族、烷氧基、雜環基、芳基、芳脂肪族、-O-雜環基、羥基、鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、羧基、羧基酯、醯基、醯胺、胺基、磺醯基、磺醯胺、硫烷基或亞磺醯基； R C8和R C9各自獨立地是H、脂肪族、雜脂肪族、芳基、雜環基、磺醯基、硝基、鹵素、鹵代烷基、羧基酯、氰基或胺基；並且 R C10係H、脂肪族、烷氧基、雜脂肪族、羧基酯、芳脂肪族、NO 2、CN、OH、鹵代烷基、醯基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯。
  4. 如請求項3所述之用途，其中： Het-1係噻唑基或呋喃基； R C10係H、烷基、烷基磷酸酯或烷基膦酸酯； R C4、R C6和R C7中的每一個獨立地是H、鹵代、烷基或鹵代烷基；或 其組合。
  5. 如請求項3所述之用途，其中： R C4、R C6和R C7中的每一個獨立地是H或F； R C5係H、F、CF 3、甲氧基、-O-CH 2C(CH 3) 2OH、𠰌啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基或-O-(氧雜環丁烷-3-基)；或 其組合。
  6. 如請求項3-5中任一項所述之用途，其中該化合物係根據式 V或式 VI的吡唑化合物 、或 V VI或其鹽、溶劑化物和/或N-氧化物，其中： R C11和R C12中的每一個獨立地是H或脂肪族；並且 R C14係H或脂肪族。
  7. 如請求項3-5中任一項所述之用途，其中該吡唑化合物係 或其藥學上可接受的鹽。
  8. 如請求項1-5中任一項所述之用途，其中該化合物選自列表1。
  9. 如請求項1所述之用途，其中該化合物係根據式 VII的吡唑化合物： 式 VII或其鹽、溶劑化物或N-氧化物， 其中R選自H、脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯和烷基磷酸酯。
  10. 如請求項9所述之用途，其中R係H並且該吡唑化合物係式 (VII) 之鹽。
  11. 如請求項9所述之用途，其中R選自脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯和烷基磷酸酯。
  12. 如請求項11所述之用途，其中R選自烷基、醯基、羧基酯、醯胺、非芳香族雜環基、烷基胺基磷酸酯和烷基磷酸酯。
  13. 如請求項12所述之用途，其中： R選自H、C 1-4烷基磷酸酯、C 1-4烷基胺基磷酸酯、C 1-6烷基、C 1-6醯基、-C(O)O-C 1-6脂肪族、-C(O)N(R b) 2和5或6員非芳香族雜環基；並且 每個R b獨立地選自H、未經取代的C 1-6烷基、經-N(R g) 2取代的C 1-6烷基、羧基酯或5或6員非芳香族雜環基，或兩個R b與它們附接的氮一起形成視需要被一個或兩個-O-或-N(R g)間斷的C 3-6非芳香族雜環基部分，其中每個R g獨立地是H或C 1-4烷基。
  14. 如請求項1或請求項2所述之用途，其中該化合物選自列表2。
  15. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者具有或預期發展急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)、肺炎或一或多個器官的急性損傷。
  16. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者具有COVID-19或流感。
  17. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者年齡超過60歲和/或具有一或多種其他肺病。
  18. 如請求項17所述之用途，其中該患者具有或曾具有氣喘、氣胸、肺不張、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺癌或肺炎。
  19. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者具有或預期發展急性腎損傷。
  20. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者的腎功能下降，但沒有急性腎損傷。
  21. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者年齡超過60歲和/或具有一或多種其他腎病。
  22. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者接受或曾接受透析治療和/或已經進行過腎移植。
  23. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者具有或預期發展血栓形成。
  24. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者具有血栓形成前凝血譜，但沒有血栓形成。
  25. 如請求項24所述之用途，其中該患者具有增加的D-二聚體水平。
  26. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者年齡超過60歲和/或具有一或多個發展血栓形成的風險因素。
  27. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者具有或已經具有過血栓形成事件。
  28. 如請求項1-5和9-13中任一項所述之用途，其中該患者在重症監護中。
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