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TW202325286A - 治療性雙官能化合物 - Google Patents

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TW202325286A
TW202325286A TW111140366A TW111140366A TW202325286A TW 202325286 A TW202325286 A TW 202325286A TW 111140366 A TW111140366 A TW 111140366A TW 111140366 A TW111140366 A TW 111140366A TW 202325286 A TW202325286 A TW 202325286A
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methoxy
chloro
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TW111140366A
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凱薩琳 盧卡斯
尼古拉斯 雷
威廉 艾斯美澳
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英商Ｃ4Ｘ探索有限公司
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Abstract

本發明關於為KEAP1結合劑的四氫異喹啉化合物以及其合併至能夠充當蛋白水解-靶向嵌合體的雙官能化合物中。本發明還關於用於製備該等雙官能化合物之方法，以及其在與可以藉由KEAP1 E3連接酶降解的蛋白質相關的疾病或病症的治療中之用途。

Description

治療性雙官能化合物
引言
本發明關於為KEAP1結合劑的四氫異喹啉化合物以及合併至能夠充當蛋白質降解劑的雙官能化合物中。本發明還關於用於製備該等雙官能化合物之方法，以及其在與可以藉由KEAP1 E3連接酶降解的蛋白質相關的疾病或病症的治療中之用途。
PROTAC ®（蛋白水解靶向嵌合體）係蛋白質降解化合物，其由E3連接酶募集劑（recruiter）、靶向感興趣的蛋白質（POI）的配位基和將這兩種官能基彼此附接的連接基組成。藉由E3連接酶募集劑與其連接酶的結合，PROTAC ®能夠促進POI的泛素化，導致POI的蛋白酶體降解。迄今為止，對於大約600種預測的人家族E3連接酶，僅已經確認了少數的E3連接酶募集劑，四種最廣泛使用的是募集小腦蛋白（cereblon）（CRBN）的沙利度胺型免疫調節藥物；靶向希佩爾-林道（von-Hippel Lindau，VHL）E3連接酶的羥脯胺酸配位基；募集MDM2的努林（nutlins）和靶向cIAP的配位基。更寬範圍的E3連接酶-靶向官能基的缺乏限制了可以降解的POI的範圍，因此需要確認用於更寬範圍的E3連接酶的有效連接酶-募集基團。Kelch樣ECH相關蛋白1（KEAP1）係Bric-a-Brac (BTB)-Kelch蛋白，其作為Cullin 3 (CUL3)/Ring-Box 1 (RBX1)-依賴性E3泛素連接酶複合物（doi: 10.1128/MCB.24.16.7130-7139.2004）的受質銜接蛋白起作用，該複合物具有作為其最熟知的受質的核轉錄因子Nrf2。KEAP1-CUL3 E3連接酶複合物藉由其N-末端Neh2結構域結合至Nrf2並且促進26S泛素蛋白酶體降解。KEAP1也已經示出參與其他受質如IKKb的降解（doi:10.1016/j.molcel.2009.07.025）。因此，預期其他POI可以藉由KEAP1及其相關複合物的募集，借助於附接至選擇性地結合POI的配位基的合適KEAP1結合模體而靶向降解。最近已經針對BET家族溴結構域POI用已知KEAP1配位基巴多索隆（bardoxolone）（doi: 10.1038/s41598-020-72491-9）和結合至BET抑制劑JQ-1的第二配位基KI-696（doi: 10.1021/jacs.1c04841）驗證了此種方法。WO2020/018788描述了經由KEAP1連接酶靶向蛋白質的苯并三唑降解劑。WO2020/210229描述了降解KEAP1（即，KEAP1係POI）的雙官能分子。最近已經檢驗了基於KEAP1 E3連接酶的PROTAC ®的範圍（doi: 10.1016/j.chembiol.2022.08.003）。
因此，需要確認帶有選擇性KEAP1配位基募集基團的雙官能蛋白質降解劑（PROTAC ®）。
在一個方面，本發明提供了新穎的雙官能化合物，其功能係將靶蛋白募集至KEAP1 E3連接酶複合物用於降解。
在一個方面，本發明提供了一種如本文所定義的具有式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明提供了一種醫藥組成物，其包含如本文所定義的具有式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
在另一方面，本發明關於一種如本文所定義的具有式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽，或一種如本文所定義的醫藥組成物，其用於治療。
在另一方面，本發明關於一種治療由感興趣的蛋白質的降解介導的疾病或病症之方法，所述方法包括向需要此種治療的受試者施用治療有效量的如本文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、或如本文所定義的醫藥組成物。
本發明進一步提供了一種合成如本文所定義的具有式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽之方法。
在另一方面，本發明提供了一種可藉由如本文所定義的合成方法獲得、或藉由其獲得、或直接藉由其獲得的具有式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
本發明之任何一個具體方面的較佳的、合適的、以及視需要的特徵也是任何其他方面的較佳的、合適的、以及視需要的特徵。
定義
除非另有說明，否則說明書和申請專利範圍中使用的以下術語具有下文陳述的以下含義。
應當理解，提及的「治療（treating或treatment）」包括預防以及緩解病症的已確定的症狀。狀態、病症或病症的「治療（treating或treatment）」包括：(1) 預防或延遲在人中發展的狀態、病症或病狀的臨床症狀的出現，該人可能患有或易患該狀態、病症或病狀但是還沒有經歷或顯示該狀態、病症或病狀的臨床或亞臨床症狀；(2) 抑制該狀態、病症或病狀，即阻止、降低或延遲該疾病的發展或其復發（在維持治療的情況下）或其至少一種臨床或亞臨床症狀；或 (3) 減輕或減緩該疾病，即引起該狀態、病症或病狀或其至少一種臨床或亞臨床症狀的消退。
「治療有效量」意指當向哺乳動物施用以治療疾病時，足以實現對該疾病的這種治療的化合物的量。「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重程度以及待治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。
如本文所使用的術語「KBG」係指KEAP1結合基團（KEAP1 Binding Group）。
如本文所使用的術語「PBG」係指蛋白結合基團（Protein Binding Group）。
在本說明書中，術語「烷基」包括直鏈和支鏈烷基基團。提及單個烷基基團如「丙基」僅對直鏈型係特定的，並且提及單個支鏈烷基基團如「異丙基」僅對支鏈形式係特定的。例如，「(1-6C)烷基」包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、異丙基、和三級丁基。類似的慣例適用於其他基團，例如「苯基(1-6C)烷基」包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
在本說明書中，術語「伸烷基」包括直鏈和支鏈二價烷基兩者。例如，「C 1-4伸烷基」包括亞甲基（-CH 2-）、伸乙基（-CH 2CH 2-）、伸丙基和伸丁基。
在本說明書中，術語「烷氧基」包括單獨鍵合至氧的直鏈和支鏈烷基兩者。例如，「C 1-4烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三級丁氧基。
單獨使用或作為前綴使用的術語「(m-nC)」或「(m-nC)基團」係指具有m至n個碳原子的任何基團。
「環烷基」意指含有碳原子的烴單環或雙環。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。雙環可以是稠合的或螺接的；雙環烷基的實例包括雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[1.1.1]戊烷、螺[2.4]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷和雙環[2.2.1]庚烷。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴和碘。
本文使用術語「鹵代烷基」分別是指其中一個或多個氫原子已經被鹵素（例如氟）原子替代的烷基。鹵代烷基的實例包括氟烷基如–CHF 2、–CH 2CF 3或全氟烷基/烷氧基如–CF 3、或–CF 2CF 3。
術語「雜環基」、「雜環的」或「雜環」意指一個或多個非芳族的、飽和或部分飽和的單環的、稠合的、橋接的或螺雙環的雜環系統。單環雜環含有約3至12（合適地3至7個）環原子，在環中具有1至5（合適地1、2或3）個選自氮、氧或硫的雜原子。雙環雜環在環中含有7至17個成員原子，合適地7至12個成員原子。一個或多個雙環雜環可以是稠合的、螺環或橋環系統。雜環基團的實例包括環醚，如環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二㗁𠮿基和經取代的環醚。含氮的雜環包括例如氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、四氫三𠯤基、四氫吡唑基等。典型的含硫雜環包括四氫噻吩基、二氫-1,3-二硫醇、四氫-2 H-噻喃和六氫硫雜䓬（hexahydrothiepine）。其他雜環包括二氫-氧雜硫醇基（dihydro-oxathiolyl）、二氫異㗁唑基（如4,5-二氫異㗁唑基）、二氫吡啶基（如1,2-二氫吡啶基或1,6-二氫吡啶基）、四氫-㗁唑基、四氫-㗁二唑基、四氫-二㗁唑基、四氫-㗁噻唑基、六氫三𠯤基、四氫-㗁𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、四氫嘧啶基、二氧雜環戊烯基（dioxolinyl）、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基和八氫苯并噻唑基。對於含硫的雜環，還包括含有SO或SO 2基團的氧化硫雜環。實例包括亞碸和碸形式的四氫噻吩基和硫代𠰌啉基，如四氫噻吩1,1-二氧化物和硫代𠰌啉基1,1-二氧化物。帶有1或2個側氧基（=O）或硫代基（=S）取代基的雜環基基團的合適的值係例如2-側氧基吡咯啶基、2-硫代吡咯啶基、2-側氧基咪唑啶基、2-硫代咪唑啶基、2-側氧基哌啶基、2,5-二側氧基吡咯啶基、2,5-二側氧基咪唑啶基或2,6-二側氧基哌啶基。特定的雜環基基團係含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的飽和單環3至7員雜環基，例如氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、𠰌啉基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、硫代𠰌啉基、硫代𠰌啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基（homopiperidinyl）、哌𠯤基或高哌𠯤基（homopiperazinyl）。如技術人員將理解的，任何雜環可以經由任何適合的原子（如經由碳或氮原子）連接至另一個基團。合適地，術語「雜環基」，「雜環的」或「雜環」係指如上定義的4、5、6或7員單環。
術語「雜芳基」或「雜芳族」意指結合一個或多個（例如1-4個，特別是1、2或3個）選自氮、氧或硫的雜原子的芳族單環、雙環或多環。雜芳基基團的實例係含有五至十二個環成員，並且更通常是五至十個環成員的單環和雙環基團。雜芳基基團可以是例如5員或6員單環環或者9員或10員雙環，例如由稠合的五員和六員環或兩個稠合的六員環形成的雙環結構。每個環可以含有至多約四個典型地選自氮、硫和氧的雜原子。典型地，雜芳基環將含有至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子。在一個實施方式中，雜芳基環含有至少一個環氮原子。雜芳基環中的氮原子可以是鹼性的，如在咪唑或吡啶的情況下那樣，或基本上非鹼性的，如在吲哚或吡咯氮的情況下那樣。一般而言，存在於雜芳基基團（包括環的任何胺基基團取代基）中的鹼性氮原子的數目將小於五。合適地，術語「雜芳基」或「雜芳族」將是指如上定義的5或6員單環雜芳基環。
雜芳基的非限制性實例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、㗁唑基、異㗁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、口辛啉基、喋啶基、口奈啶基、咔唑基、吩𠯤基、苯并異喹啉基、吡啶并吡𠯤基、噻吩并[2,3- b]呋喃基、2 H-呋喃并[3,2- b]哌喃基、5 H-吡啶并[2,3- d]-o-㗁𠯤基、1 H-吡唑并[4,3- d]㗁唑基、4 H-咪唑并[4,5- d]噻唑基、吡𠯤并[2,3- d]嗒𠯤基、咪唑并[2,1- b]噻唑基、咪唑并[1,2- b][1,2,4]三𠯤基。「雜芳基」還涵蓋部分芳族的雙環或多環環系統，其中至少一個環係芳族環，並且一個或多個其他環係非芳族的、飽和或部分飽和的環，條件係至少一個環含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子。部分芳族雜芳基的實例包括例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并[1,4]二㗁英基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、2,2-二側氧基-1,3-二氫-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氫苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫-1,8-口奈啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3- b]吡𠯤基、3,4-二氫-2 H-吡啶并[3,2- b][1,4]㗁𠯤基、4,5,6,7-四氫苯并[ d]異㗁唑基、4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5- a]吡啶基、5,6-二氫-8 H-[1,2,4]三唑并[3,4- c][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- c][1,2,3]三唑基、6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1- c][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶基、6,7-二氫-4 H-[1,2,3]三唑并[5,1- c][1,4]-㗁𠯤基和1,4,5,6-四氫環戊二烯并[ d][1,2,3]三唑-5-基。
五員雜芳基基團的非限制性實例包括但不限於：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、㗁唑基、㗁二唑基、氧雜三唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、和四唑基基團。
六員雜芳基基團的非限制性實例包括但不限於：吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、和三𠯤基。
包含與五員環稠合的六員環的雙環雜芳基基團的具體非限制性實例包括但不限於：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲口巾基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、嘌呤基（例如，腺嘌呤基、鳥嘌呤基）、吲唑基、苯并二氧雜環戊烯基（benzodioxolyl）、吡咯并吡啶、和吡唑并吡啶基基團。
包含兩個稠合六員環的雙環雜芳基基團的具體非限制性實例包括但不限於：喹啉基、異喹啉基、色滿基、硫代色滿基、苯并哌喃基、異苯并哌喃基、色滿基、異色滿基、苯并二㗁𠮿基、喹𠯤基、苯并㗁𠯤基、苯并二𠯤基、吡啶并吡啶基、喹㗁啉基、喹唑啉基、口辛啉基、酞𠯤基、口奈啶基、和喋啶基基團。
含有稠合至五員環的五員環的雙環雜芳基的具體非限制性實例包括但不限於6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1- c][1,2,4]三唑基和1,4,5,6-四氫環戊二烯并[ d][1,2,3]三唑-5-基。
術語「芳基」意指具有5至12個碳原子的環或多環芳族環。術語芳基包括單價物質和二價物質兩者。芳基基團的實例包括但不限於苯基、聯苯基、萘基等。在該具體實施方式中，芳基係苯基或萘基，特別是苯基。
術語「羧酸模擬基團（carboxylic acid mimetic group）」係指羧酸基團的替代結構或電子等排體，其典型地維持生物活性所需的羧酸基團的特徵，但改變所得化合物的物理化學特性，如酸性或親脂性。此類羧酸模擬基團係醫藥化學領域的技術人員已知的。羧酸模擬基團的實例包括但不限於四唑、3-三氟甲基-1,2,4-三唑、異羥肟酸、異羥肟酸酯（hydroxamic ester）、膦酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸、磺醯胺、磺醯脲、醯基脲、四氫噻唑二酮、㗁唑烷二酮、㗁二唑-5(4 H)-酮、噻二唑-5(4 H)-酮、氧雜噻二唑-2-氧化物（oxathiadiazole-2-oxide），㗁二唑-5(4 H)-硫酮、異㗁唑、特特拉姆酸、環戊烷-1,3-二酮和環戊烷-1,2-二酮。
術語「視需要取代的」係指被取代的基團、結構或分子以及未被取代的基團、結構或分子。
當視需要的取代基選自「一個或多個」基團時，應當理解，該定義包括選自指定基團之一的所有取代基或選自兩個或更多個指定基團的取代基。
短語「本發明之化合物」意指本文中總體上和具體地揭露的那些化合物。 本發明之化合物
在第一方面，本發明提供了一種具有式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽： (I) 其中L係將KBG共價連接至PBG的二價連接基團； PBG係包含對感興趣的靶蛋白具有結合親和力的部分的蛋白結合基團；並且 KBG係具有以下所示出的結構的KEAP1結合基團： ， 其中： R 1係選自C 1-4伸烷基-R 11、雜環基和8-10員雙環雜芳基，其中所述雜環基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、-C(O)-R 12、SO 2-R 13、C 1-3伸烷基-OR 14和視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的雜芳基：C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基；並且其中所述8-10員雙環雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH和C 1-3烷氧基的取代基取代； R 2係選自氫、氟、氯和C 1-3烷基； R 3係選自氫、氟、氯、溴、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基和氰基； R 4係氫或C 1-4烷基； R 5係-C(O)-C 1-4烷基、-C(O)-雜芳基或-C(O)-芳基，其中所述雜芳基和芳基視需要被一個或多個選自C 1-4烷基、鹵素、羥基、C 1-3烷氧基、CO 2R 15和氰基的取代基取代；或者 R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、或6員雜環基環，其中所述雜環基環： 包含一個或多個附接至該氮原子的-C(O)-部分； 視需要稠合至芳基或雜芳基環； 視需要螺接至C 3-7環烷基；以及 視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20； L 1和L 2獨立地選自鍵和-CR 21R 22-； R 6和R 7獨立地選自氫、C 1-4烷基和C 3-7環烷基；或者 R 6和R 7與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、或6員環烷基環； R 8係選自C(=O)NR 8aR 8b、-C(=O)R 8c、CO 2R 23、C(O)NHSO 2C 1-3烷基、四唑基、3-三氟甲基-1,2,4-三唑-5-基和選自以下的羧酸模擬基團：異羥肟酸、異羥肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸、磺醯胺、磺醯脲、醯基脲、四氫噻唑二酮、㗁唑烷二酮、㗁二唑-5(4 H)-酮、噻二唑-5(4 H)-酮、氧雜噻二唑-2-氧化物、㗁二唑-5(4 H)-硫酮、異㗁唑、特特拉姆酸、環戊烷-1,3-二酮和環戊烷-1,2-二酮； R 8a係氫或C 1-6烷基； R 8b係氫、C 1-6烷基或C 3-7環烷基，其中C 1-6烷基或C 3-7環烷基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20；或者 R 8a和R 8b與它們所附接的氮原子一起形成3員、4員、5員、6員、或7員雜環基環，其中該雜環基環視需要含有一個或多個額外的選自氧、氮和硫的雜原子，並且視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20； R 8c係C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基； R 9係選自氫、C 1-4烷基、羥基、C 1-3烷氧基和鹵素； R 10係選自氫和C 1-4烷基；或者 R 9和R 10與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、或6員環烷基環；或者 L 2係鍵，並且R 7和R 10與它們所附接的原子一起形成4員、5員、6員或7員環烷基或雜環基環，其中： 所述雜環基環含有1或2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子； 所述環烷基環視需要包含1或2個碳碳雙鍵並且視需要被連接該環的兩個碳原子的C 1-3伸烷基橋接，或R 9視需要係將C*連接至該環的碳原子的C 1-3伸烷基；並且 所述環烷基和雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基和氘； R 11係選自-C(O)-R 24、-SO 2-R 25、-NR 26C(O)-R 27、-NR 28SO 2-R 29、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述雜環基、芳基和雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基；並且所述雜環基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、側氧基（oxo）和氰基； R 12係選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、OR 31、NR 32R 33、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基的取代基取代； R 13係選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、雜芳基、雜環基和NR 34R 35，其中所述雜芳基和雜環基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基的取代基取代； R 17選自氫、C 1-4烷基、C(O)C 1-3烷基和C(O)NR 36R 37； R 18、R 19和R 20獨立地選自C 1-4烷基、OH、C 1-3烷氧基和NR 38R 39； R 23係選自氫和C 1-4烷基； R 24係選自C 1-4烷基、NR 40R 41和OR 42； R 25係選自C 1-4烷基和NR 43R 44； R 27係選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、C 1-3鹵代烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 45、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基； R 29係選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、C 1-3鹵代烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 46、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基； R 30係選自羥基、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基、氰基和NR 47R 48； R 40係選自氫和C 1-4烷基； R 41係選自氫、C 1-4烷基、C 3-7環烷基、C 1-3烷氧基、芳基和雜芳基；或者 R 40和R 41與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、或6員雜芳基或雜環基環，其中所述雜芳基和雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基和氰基； R 45和R 46獨立地選自羥基、C 1-3烷氧基和C 3-7環烷基；並且 R 14、R 15、R 16、R 21、R 22、R 26、R 28、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 38、R 39、R 42、R 43、R 44、R 47和R 48獨立地選自氫、C 1-4烷基和C 3-7環烷基。
本發明之具體化合物包括例如具有式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中除非另有說明，否則R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、L 1、L 2、R 6、R 7、R 8、R 8a、R 8b、R 8c、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 17、R 18、R 19、R 20、R 24、R 25、R 27、R 29、R 30、R 40、R 41、L、或PBG中的每一個具有前文或後文段落 (1) 至 (126) 中任一段落中所定義的任何含義。為了避免疑義，本發明涵蓋如段落 (1) 至 (126) 中所描述的兩個或更多個定義中的任何和所有組合： (1) R 1係C 1-4伸烷基-R 11； (2) R 1係CH 2-R 11； (3) R 1係CH 2CH 2-R 11； (4) R 1係CH(Me)-R 11； (5) R 1係雜環基，其視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、-C(O)-R 12、SO 2-R 13、雜芳基和C 1-3伸烷基-OR 14的取代基取代，其中所述雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基的取代基取代； (6) R 1係雜環基，其視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、-C(O)-R 12、SO 2-R 13、雜芳基和C 1-3伸烷基-OR 14的取代基取代，其中所述雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基和C 3-7環烷基的取代基取代； (7) R 1係哌啶基或吡咯啶基，其各自視需要被一個或多個獨立地選自-C(O)-R 12、SO 2-R 13、雜芳基和C 1-3伸烷基-OR 14的取代基取代，其中所述雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基的取代基取代； (8) R 1係吡咯啶基，其視需要被一個或多個獨立地選自-C(O)-R 12、SO 2-R 13、雜芳基和C 1-3伸烷基-OR 14的取代基取代，其中所述雜芳基視需要被C 1-4烷基或C 3-7環烷基取代； (9) R 1選自以下基團之一： ， 其中 表示基團與化合物的其餘部分的氧原子的附接點，並且其中每個基團視需要被一個或多個獨立地選自-C(O)-R 12、SO 2-R 13、雜芳基和C 1-3伸烷基-OR 14的取代基取代，其中所述雜芳基視需要被C 1-4烷基或C 3-7環烷基取代； (10) R 1係視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH和C 1-3烷氧基的取代基取代的8-10員雙環雜芳基； (11) R 1係視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、OH和C 1-3烷氧基的取代基取代的8員雙環雜芳基； (12) R 1選自以下基團之一： ， 其中 表示基團與化合物的其餘部分的氧原子的附接點，並且其中每個環狀基團視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環烷基和氰基； (13) R 2選自氫、氟和氯； (14) R 2係氫或氟； (15) R 3選自氫、氯、溴、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基和氰基； (17) R 3選自氫、氯、溴、甲氧基、甲基、三氟甲基和氰基； (18) R 3選自氫和氯； (19) R 3係氯； (20) R 4係氫； (21) R 5係-C(O)-C 1-4烷基或-C(O)-芳基，其中所述芳基視需要被一個或多個選自C 1-4烷基、鹵素、羥基、C 1-3烷氧基、CO 2R 15和氰基的取代基取代； (22) R 4係氫並且R 5係-C(O)-C 1-4烷基或-C(O)-芳基，其中所述芳基視需要被一個或多個選自C 1-4烷基、鹵素、羥基、C 1-3烷氧基、CO 2R 15和氰基的取代基取代； (23) R 4係氫並且R 5係-C(O)-C 1-4烷基或-C(O)-芳基，其中所述芳基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基和CO 2R 15的取代基取代； (24) R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、或6員雜環基環，其中所述雜環基環包含一個或多個附接至氮原子的-C(O)-部分並且視需要稠合至芳基環、或視需要螺接至C 3-7環烷基；並且所述雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20的取代基取代； (25) R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成5員雜環基環，其中所述雜環基環包含附接至氮原子的-C(O)-部分並且視需要稠合至芳基環、或視需要螺接至C 3-7環烷基；並且所述雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基的取代基取代； (26) R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成5員或6員雜環基環，其中所述雜環基環包含附接至氮原子的-C(O)-部分並且視需要稠合至芳基環、或視需要螺接至C 3-7環烷基；並且所述雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素和OH的取代基取代； (27) R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成5員雜環基環，其中所述雜環基環包含附接至氮原子的-C(O)-部分並且視需要稠合至苯基環、或視需要螺接至環丙基；並且所述雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自甲基、氟和OH的取代基取代； (28) R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成選自以下之一的雜環部分： ， 其中雜環部分的飽和環視需要螺接至C 3-7環烷基，並且其中所述雜環部分視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素和OH的取代基取代； (29) R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成選自以下之一的雜環部分： ， 其中雜環部分的飽和環視需要螺接至環丙基，並且其中所述雜環部分視需要被一個或多個獨立地選自甲基、氟和OH的取代基取代； (30) R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成以下雜環部分： ， 其中雜環部分視需要螺接至環丙基、或視需要被一個或多個獨立地選自甲基和氟的取代基取代； (31) R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成以下雜環部分： ， 其中雜環部分視需要螺接至環丙基，並且視需要被C 1-3烷基取代，其中所述環丙基和/或C 1-3烷基在羰基的α或β位處附接至雜環； (32) R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成以下部分： ； (33) L 1和L 2獨立地選自鍵和-CH 2-； (34) L 1係鍵並且L 2係-CH 2-； (35) L 1係CH 2-並且L 2係鍵； (36) L 1和L 2皆為鍵； (37) R 6和R 7獨立地選自氫和C 1-4烷基； (38) R 6和R 7獨立地選自氫和甲基； (39) R 6和R 7皆為氫； (40) R 6和R 7與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、或6員環烷基環； (41) R 8選自C(=O)NR 8aR 8b、-C(=O)R 8c、CO 2R 23、C(O)NHSO 2C 1-3烷基、四唑基和3-三氟甲基-1,2,4-三唑-5-基； (42) R 8選自C(=O)NR 8aR 8b、-C(=O)R 8c、CO 2H和四唑基； (43) R 8選自C(=O)NR 8aR 8b和CO 2H； (44) R 8係CO 2H； (45) R 8係C(=O)NR 8aR 8b； (46) R 8係-C(=O)R 8c； (47) R 8a係氫或甲基； (48) R 8a係氫； (49) R 8b係氫、C 1-6烷基或C 3-7環烷基，其中C 1-6烷基視需要被一個或多個獨立地選自鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20的取代基取代； (50) R 8b係氫、C 1-4烷基或C 3-5環烷基，其中C 1-4烷基視需要被一個或多個獨立地選自鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基和氰基的取代基取代； (51) R 8b係C 1-4烷基或C 3-5環烷基，其中C 1-4烷基視需要被一個或多個獨立地選自氟、OH、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基和氰基的取代基取代； (52) R 8b係氫、甲基、乙基、正丙基、環丙基、環丁基或環丙基甲基，其中甲基、乙基或正丙基視需要被一個或多個獨立地選自氟、OH、甲氧基和氰基的取代基取代； (53) R 8b係甲基、乙基、正丙基、環丙基、環丁基或環丙基甲基； (54) R 8b係甲基； (55) R 8a係氫，並且R 8b係氫、C 1-6烷基或C 3-7環烷基，其中C 1-6烷基視需要被一個或多個獨立地選自鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20的取代基取代； (56) R 8a係氫，並且R 8b係C 1-6烷基或C 3-7環烷基，其中C 1-6烷基視需要被一個或多個獨立地選自氟、OH、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20的取代基取代； (57) R 8a係氫，並且R 8b係甲基、乙基、正丙基、環丙基、環丁基或環丙基甲基； (58) R 8a係氫並且R 8b係甲基； (59) R 8a和R 8b與它們所附接的氮原子一起形成3員、4員、或5員雜環基環，其中雜環基環視需要含有一個或多個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，並且視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20； (60) R 8a和R 8b與它們所附接的氮原子一起形成4員、或5員雜環基環，其中雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20； (61) R 8a和R 8b與它們所附接的氮原子一起形成視需要被一個或多個獨立地選自甲基、氟、OH、甲氧基和C 1-3氟烷基的取代基取代的氮雜環丁烷基環； (62) R 8c係C 1-3烷基或C 1-3氟烷基； (63) R 8c係C 1-3氟烷基； (64) R 8c係氟甲基、二氟甲基或三氟甲基； (65) R 9選自氫、C 1-4烷基、C 1-3烷氧基和鹵素； (66) R 9選自氫、甲基、甲氧基和氟； (67) R 9選自C 1-4烷基、C 1-3烷氧基和鹵素； (68) R 9選自甲基、甲氧基和氟； (69) R 9係氫或C 1-4烷基； (70) R 9係氫或甲基； (71) R 9係甲基； (72) R 10選自氫和甲基； (73) R 9和R 10與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、或6員環烷基環； (74) L 2係鍵，並且R 7和R 10與它們所附接的原子一起形成4員、5員或6員環烷基或雜環基環，其中： 所述雜環基環含有1或2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子； 所述環烷基環視需要包含1或2個碳碳雙鍵並且視需要被連接該環的兩個碳原子的C 1-3伸烷基橋接，或R 9視需要係將C*連接至該環的碳原子的C 1-3伸烷基；並且 所述環烷基和雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氘的取代基取代； (75) L 1和L 2皆為鍵，並且R 7和R 10與它們所附接的原子一起形成4員、5員或6員環烷基或雜環基環，其中： 所述雜環基環含有1或2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子； 所述環烷基環視需要包含碳碳雙鍵並且視需要被連接環的兩個碳原子的C 1-3伸烷基橋接，或R 9視需要係將C*連接至環的碳原子的C 1-3伸烷基；並且 所述環烷基和雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氘的取代基取代； (76) L 2係鍵，並且R 7和R 10與它們所附接的原子一起形成4員、5員或6員環烷基環，其中所述環烷基環視需要被連接環的兩個碳原子的C 1-3伸烷基橋接，或R 9視需要係將C*連接至環的碳原子的C 1-3伸烷基，並且所述環烷基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氘的取代基取代； (77) L 2係鍵，並且R 7和R 10與它們所附接的原子一起形成環己基環，其中所述環己基環視需要包含碳碳雙鍵並且視需要被連接環的兩個碳原子的C 1-3伸烷基橋接，或R 9視需要係將C*連接至環的碳原子的C 1-3伸烷基，並且所述環己基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH和氘的取代基取代； (78) R 11選自-C(O)-R 24、-NR 26C(O)-R 27、雜環基和雜芳基，其中所述雜環基和雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基的取代基取代； (79) R 11係-C(O)-R 24，並且R 24選自NR 40R 41和OR 42； (80) R 11係-NR 26C(O)-R 27，並且R 27選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基和C 3-7環烷基的取代基取代； (81) R 11係視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的雜芳基：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基； (82) R 11係視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的雜芳基：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、C 1-3烷氧基和氰基； (83) R 11係視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的雜芳基：甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯、氟、環丙基、甲氧基、氰基、氧雜環丁烷基、CH 2-R 30和CH 2CH 2-R 30； (84) R 11係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-㗁二唑基、苯并三唑基、苯并異㗁唑基、異㗁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基，其各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基； (85) R 11選自： ， 視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環烷基和氰基； (86) R 11係㗁唑基、異㗁唑基或1,2,3-三唑基，其各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環烷基和氰基； (87) R 11係視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的1,2,3-三唑基：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環烷基和氰基； (88) R 11係視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的雜環基：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、側氧基和氰基； (89) R 11係視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、鹵素、OH和側氧基的取代基取代的雜環基； (90) R 29選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、C 1-3鹵代烷基和雜芳基，其中所述雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基和C 1-3鹵代烷基的取代基取代； (91) R 29係甲基、乙基或環丙基； (92) R 30選自羥基、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基和氰基； (93) R 30選自羥基、甲氧基、環丙基和氰基； (94) R 40選自氫和甲基； (95) R 41選自氫、甲基、環丙基、甲氧基和苯基； (96) R 40和R 41與它們所附接的氮原子一起形成5員雜芳基或雜環基環，其中所述雜芳基和雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基和氰基的取代基取代； (97) R 40和R 41與它們所附接的氮原子一起形成5員雜環基環，其中所述雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素和OH的取代基取代； (98) R 40和R 41與它們所附接的氮原子一起形成5員雜環基環，其中所述雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自甲基、氟和OH的取代基取代； (99) L係共價鍵或包含1-50個碳原子的二價飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈；其中 L的0與6個之間的伸烷基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-O-、-N(R)、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、 、 、 、 、或 ；並且 每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環： i) 伸苯基（phenylenyl）， ii) 8-10員雙環伸芳基（arylenyl）， iii) 4-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基（carbocyclenyl）， iv) 4-7員飽和或部分不飽和的螺伸碳環基（carbocyclylenyl）， v) 8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸碳環基， vi) 具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基（heterocyclylenyl）， vii) 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的螺伸雜環基， viii) 具有1-2個獨立地選自氮、硫或氧的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基， ix) 具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基（heteroarylenyl），以及 x) 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； 每個n獨立地是1-10；並且 每個R獨立地是氫、或視需要取代的選自以下的基團：C 1-6烷基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基環； (100) L係包含1-20個碳原子的二價飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈；其中 L的0與6個之間的伸烷基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-O-、-N(R)、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、 、 、 、 、或 ；並且 每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環： i) 伸苯基， ii) 8-10員雙環伸芳基， iii) 4-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基， iv)    4-7員飽和或部分不飽和的螺伸碳環基， v) 8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸碳環基， vi) 具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基， vii) 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的螺伸雜環基， viii) 具有1-2個獨立地選自氮、硫或氧的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基， ix) 具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，以及 x) 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； 每個n獨立地是1-10；並且 每個R獨立地是氫、或視需要取代的選自以下的基團：C 1-6烷基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基環； (101) L係包含1-20個碳原子的二價飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈；其中L的0與6個之間的伸烷基單元獨立地被以下替代：-O-，-N(R)，-S-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O) 2-，-N(R)S(O) 2-，-S(O) 2N(R)-，-N(R)C(O)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)N(R)-，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基， ， ， ， ，或 ； 每個n獨立地是1-10；並且每個R獨立地是氫、或C 1-6烷基； (102) L係包含5-15個碳原子的二價飽和直鏈烴鏈；其中L的2與6個之間的伸烷基單元獨立地被以下替代：-O-，-N(R)，-S-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O) 2-，-N(R)S(O) 2-，-S(O) 2N(R)-，-N(R)C(O)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)N(R)-，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-7員飽和伸雜環基， ， ， ， ，或 ； 每個n獨立地是1-5；並且每個R獨立地是氫、或C 1-3烷基； (103) L係包含1-10個碳原子的二價飽和直鏈烴鏈；其中L的0與4個之間的伸烷基單元獨立地被以下替代：-O-，-N(R)，-S-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O) 2-，-N(R)S(O) 2-，-S(O) 2N(R)-，-N(R)C(O)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)N(R)-，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-7員飽和伸雜環基， ， ， ， ，或 ； 每個n獨立地是1-5；並且每個R獨立地是氫、或C 1-3烷基； (104) L係包含1-10個碳原子的二價飽和直鏈或支鏈烴鏈；L的0與4個之間的伸烷基單元獨立地被以下替代：-O-、-N(R)、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、或-OC(O)N(R)-；並且每個R獨立地是氫或C 1-3烷基（如甲基）； (105) L選自： ， 其中*係與該KBG或該PBG的附接點；m係0至4；每個p獨立地是1至4；並且每個R獨立地是氫或C 1-3烷基（如甲基）； (106) L選自： ， 其中*係與該KBG或該PBG的附接點；m係0至4；並且每個R獨立地是氫或C 1-3烷基（如甲基）； (107) L共價附接至KBG上的基團-R 1、-N(R 4)(R 5)、或-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)中的任一個； (108) L共價附接至KBG上的基團-R 1、-N(R 4)(R 5)、或-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)中的任一個，條件係L不藉由R 8取代基共價附接； (109) L共價附接至KBG上的基團-R 1； (110) L共價附接至KBG上的基團-N(R 4)(R 5)； (111) L共價附接至KBG上的基團-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)； (112) L共價附接至KBG上的基團-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)，條件係L不藉由R 8取代基共價附接； (113) L共價附接至KBG上的基團-R 1，其中R 1係如以上段落 (12) 中所描述的基團； (114) L共價附接至KBG上的基團-R 1，其中R 1係選自以下的基團： ， 其中 表示該基團與該KBG的其餘部分的氧原子的附接點；並且每個環狀基團視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基； (115) L共價附接至KBG上的基團-R 1，其中R 1係如以上段落 (113) 或段落 (114) 中所描述的基團；並且其中L共價附接至以上R 1基團中的雜芳基環或雜環基環、或共價附接至所述雜芳基環或雜環基環上的取代基； (116) L共價附接至KBG上的基團-R 1，其中R 1係選自以下的基團： ， 其中 表示該基團與該KBG的其餘部分的氧原子的附接點；每個基團視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基；並且其中*表示連接基團L的附接點； (117) L共價附接至KBG上的基團-N(R 4)(R 5)，並且替代R4或R5之一； (118) L共價附接至KBG上的基團-N(R 4)(R 5)，其中-N(R 4)(R 5)係如以上段落 (32) 中所描述的基團，並且L共價附接至任何環原子； (119) L共價附接至KBG上的基團-N(R 4)(R 5)，並且-N(R 4)(R 5)選自以下結構之一： ， 其中 表示該基團與該KBG的其餘部分的附接點；每個基團視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素和OH的取代基取代；並且其中*表示連接基團L的附接點； (120) L共價附接至該KBG上的基團-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)，並且-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)選自以下結構之一： ， 其中 表示該基團與該KBG的其餘部分的附接點；每個基團視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氘的取代基取代；並且其中*表示連接基團L的附接點； (121) L共價附接至該KBG上的基團-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)，並且-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)選自以下結構之一： ， 其中 表示該基團與該KBG的其餘部分的附接點；每個基團視需要被一個或多個獨立地選自甲基和氟的取代基取代；並且其中*表示連接基團L的附接點； (122) L共價附接至該KBG上的基團-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)，並且-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)選自以下結構之一： ， 其中 表示該基團與該KBG的其餘部分的附接點；R 8選自CO 2H、C(O)NHSO 2Me和四唑基；R 9係氫或甲基；並且其中*表示連接基團L的附接點； (123) L共價附接至該KBG上的基團-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)，並且-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)選自以下結構之一： ， 其中 表示該基團與該KBG的其餘部分的附接點；R 8係CO 2H；R 9係甲基；並且其中*表示連接基團L的附接點； (124) PBG係包含對感興趣的靶蛋白具有結合親和力的部分的蛋白結合基團，其中感興趣的靶蛋白係： (i) 溴結構域和額外末端（bromodomain and extra-terminal，BET）家族蛋白（如BRD3、BRD4或BRD9）； (ii) 雄激素受體； (iii) 雌激素受體； (iv) BCL-XL； (v) IRAK4； (vi) STAT3； (vii) BTK；或者 (viii) TRK； (125) PBG係包含對感興趣的靶蛋白具有結合親和力的部分的蛋白結合基團，其中感興趣的靶蛋白係BRD4； (126) PBG係包含對感興趣的靶蛋白具有結合親和力的部分的蛋白結合基團，其中感興趣的靶蛋白係BRD4，並且具有結合親和力的部分係： 其中*表示該連接基團L的附接點。
合適地，R 1如以上段落 (1) 至 (12) 中任一段落中所定義。在實施方式中，R 1如以上段落 (2) 中所定義。在另一實施方式中，R 1如以上段落 (7) 至 (9) 中所定義。在另一實施方式中，R 1如以上段落 (12) 中所定義。
合適地，R 2如以上段落 (13) 至 (14) 中任一段落中所定義。在實施方式中，R 2如以上段落 (14) 中所定義。
合適地，R 3如以上段落 (15) 至 (19) 中任一段落中所定義。在另一實施方式中，R 3如以上段落 (18) 至 (19) 中所定義。
合適地，R 4如以上段落 (20) 中所定義。
合適地，R 5如以上段落 (21) 中所定義。
合適地，R 4和R 5如以上段落 (22) 至 (24) 中任一段落中所定義。在另一實施方式中，R 4和R 5如以上段落 (24) 中所定義。在實施方式中，R 4和R 5如以上段落 (25) 至 (32) 中所定義。在另一實施方式中，R 4和R 5如以上段落 (29) 中所定義。在另外的實施方式中，R 4和R 5如以上段落 (32) 中所定義。
合適地，L 1和L 2如以上段落 (33) 至 (36) 中任一段落中所定義。在另一實施方式中，L 1和L 2如以上段落 (36) 中所定義。
合適地，R 6和R 7如以上段落 (37) 至 (40) 中任一段落中所定義。
合適地，R 8如以上段落 (41) 至 (46) 中任一段落中所定義。在另一實施方式中，R 8如以上段落 (45) 至 (46) 中所定義。在實施方式中，R 8如以上段落 (46) 中所定義。
合適地，R 8a如以上段落 (47) 至 (48) 中任一段落中所定義。在實施方式中，R 8a如以上段落 (48) 中所定義。
合適地，R 8b如以上段落 (49) 至 (54) 中任一段落中所定義。在實施方式中，R 8b如以上段落 (53) 或 (54) 中所定義。
合適地，R 8a和R 8b如以上段落 (55) 至 (61) 中任一段落中所定義。在實施方式中，R 8a和R 8b如以上段落 (58) 或 (61) 中所定義。
合適地，R 8c如以上段落 (62) 至 (64) 中任一段落中所定義。在實施方式中，R 8c如以上段落 (64) 中所定義。
合適地，R 9如以上段落 (65) 至 (71) 中任一段落中所定義。在實施方式中，R 9如以上段落 (71) 中所定義。
合適地，R 10如以上段落 (72) 中所定義。
合適地，R 9和R 10如以上段落 (73) 中所定義。
合適地，L 2、R 7和R 10如以上段落 (74) 至 (77) 中任一段落中所定義。在另一實施方式中，L 2、R 7和R 10如以上段落 (77) 中所定義。
合適地，R 11如以上段落 (78) 至 (89) 中任一段落中所定義。在另外的實施方式中，R 1如以上段落 (2) 中所定義，並且R 11如以上段落 (87) 至 (89) 中所定義。
合適地，R 29如以上段落 (90) 至 (91) 中所定義。在實施方式中，R 29如以上段落 (91) 中所定義。
合適地，R 30如以上段落 (92) 至 (93) 中所定義。在實施方式中，R 30如以上段落 (93) 中所定義。
合適地，R 40如以上段落 (94) 中所定義。
合適地，R 41如以上段落 (95) 中所定義。
合適地，R 40和R 41如以上段落 (96) 至 (98) 中任一段落中所定義。在另一實施方式中，R 40和R 41如以上段落 (98) 中所定義。
合適地，L如以上段落 (99) 至 (106) 中任一段落中所定義。在另一實施方式中，L如以上段落 (102) 至 (106) 中所定義。
合適地，L共價附接至如以上段落 (107) 至 (123) 中任一段落中所定義的KBG。
合適地，PBG如以上段落 (124) 至 (126) 中任一段落中所定義。
在實施方式中，KBG選自以下所示出的結構式 (II) 至 (X) 之一： (II)                                                                      (III) (IV)                                                                          (V) (VI)                                                                (VII) (VIII) (IX)                                                                       (X) 其中R 1至R 10、L 1和L 2如本文所定義；式 (III) 至 (X) 中的環己基或環戊基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氘的取代基取代，並且視需要被連接環的兩個碳原子的C 1-3伸烷基橋接，或R 9視需要係將C*連接至環的碳原子的C 1-3伸烷基；並且R 49和R 50獨立地選自氫、C 1-4烷基和鹵素；或者R 49和R 50與它們所附接的碳原子一起形成環丙基或環丁基環。
在實施方式中，KBG選自以下所示出的結構式 (XI) 至 (XVI) 之一： (XI)                                                                        (XII) (XIII)                                                                       (XIV) (XV)                                                                        (XVI) 其中R 1至R 3如本文所定義；R 8係CO 2H或C(O)NR 8aR 8b；R 51和R 52獨立地選自氫、甲基、氟甲基和二氟甲基；並且R 53係氫、甲基或C(O)Me。
在實施方式中，KBG選自以下基團之一： (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-(5-甲基異㗁唑-3-甲醯胺基)乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(2-(苯并[d]㗁唑-2-甲醯胺基)乙氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(5-甲基異㗁唑-3-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5,7-二氯-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-溴-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(((3S)-1-(5-甲基-5H-1l4-噻唑-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(((S)-1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((1-側氧基-1,3,3a,4,5,6-六氫-2H-異吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(嗒𠯤-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-氰基-1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(1-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(1-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氟-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氰基-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異噻唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基異噻唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(異噻唑-3-基甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸 (1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (R)-4-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-4-側氧基丁酸； 1-(((S)-2-((1R,2S)-2-(2H-四唑-5-基)環己烷-1-羰基)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(嘧啶-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環戊烷-1-甲酸； (1R,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(嗒𠯤-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,7-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(異㗁唑并[5,4-b]吡啶-3-基甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基異㗁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； 3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸； 3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)四氫呋喃-2-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-4,4-二氟環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1R,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-氟環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-乙基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-乙基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-氯-5-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基異㗁唑-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((S)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2S)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-環丙基-5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,5-二甲基-4,5-二氫異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((2,5-雙(二氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸； (R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲-4,4-d2酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 1-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((1R,2S)-2-甲基-2-(2H-四唑-5-基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4,4-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基-4-(三氟甲基)異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)-5-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((7-氟-2,7a-二氫苯并[d]異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((6,7-二氟苯并[d]異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-環丙基-5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-1-甲基-2-((S)-5-甲基-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]㗁𠯤-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氟-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1 S,2 R)-2-(( S)-5-氯-8-((6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1- c][1,2,4]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(((S)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((6,7-二氫-4H-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]㗁𠯤-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； ((1S,2R)-1-甲基-2-((S)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1,5-雙(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((3-側氧基𠰌啉代)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-側氧基𠰌啉代)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,6R)-6-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己-3-烯-1-甲酸； 5-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((1R,2S)-2-(2,3-二氫-1l2-四唑-5-基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-酮； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-3-甲基雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸； (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-3-甲基雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基)氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲-4,5-d2酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((1-甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-基)氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((1-甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-基)氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-4,4-二氟-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,4S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-4-氟-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,4R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲-4-d酸； (1S,2R,4S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-4-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,5S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,5R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,4R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-4-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (2S,3R)-3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸； (1R,2R,6S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-6-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1R,2R,6R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-6-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2S,3R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-3-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1 S,2 S,3 S)-2-(( S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-3-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； 5-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-2-((1R,2S)-2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-酮； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((3-側氧基𠰌啉代)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1 S,2 R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1 S,2 R)-2-(( S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(4-(甲基胺基)-4-側氧基丁氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺； N-(2-((( S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1 R,2 S)-2-(乙基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基異㗁唑-3-甲醯胺； (1 S,2 R)-2-(( S)-1-(環丙烷甲醯胺基甲基)-8-((( S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1 S,2 R)-2-(( S)-8-((1 H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1 S,2 R)-2-(( S)-1-(乙醯胺基甲基)-8-((( S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1 S,2 R)- N-甲基-2-(( S)-1-((2-側氧基㗁唑烷-3-基)甲基)-8-((( S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； 4-((( S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1 R,2 S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)丁酸； ( R)-1-(( S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((( S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基哌啶-2-甲醯胺； ( S)-2-(( S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺； 1-((( S)-5-氯-2-(( S)-1-(2,2-二氟乙醯基)哌啶-2-羰基)-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮； ( S)-6-(( S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲醯胺； (1 R,2 S)-2-(( R)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； 5-環丙基-N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)異㗁唑-3-甲醯胺； N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)-4,5-二甲基異㗁唑-3-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(環丙基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基異㗁唑-3-甲醯胺； N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基異㗁唑-3-甲醯胺； N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(環丁基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基異㗁唑-3-甲醯胺； 5-環丙基-N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)異㗁唑-3-甲醯胺； N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)苯并[d]㗁唑-2-甲醯胺； N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)苯并[d]異㗁唑-3-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-((5-甲基異㗁唑)-4-磺醯胺基)乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(嘧啶-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-煙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-((5-甲基異㗁唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)噻唑-2-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(5-甲基異㗁唑-3-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(㗁唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-4-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (R)-4-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N,3-二甲基-4-側氧基丁醯胺； (1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(吡𠯤-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (S)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-丙基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-N-(2,2-二氟乙基)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-N-(氰基甲基)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-N-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-(2-羥基乙基)環己烷-1-甲醯胺； 1-((S)-1-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1-側氧基丙-2-基)-3-甲基脲； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； 5-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-甲基-5-側氧基戊醯胺； 4-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-甲基-4-側氧基丁醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-乙基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-(3-羥基丙基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-(丙醯胺基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (S)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡咯啶-1-甲酸甲酯； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-乙基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (2R,3R)-4-((S)-5-氯-8-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N,2,3-三甲基-4-側氧基丁醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(嗒𠯤-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(吡𠯤-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(嘧啶-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； 2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環戊烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(異㗁唑并[5,4-b]吡啶-3-基甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基異㗁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-(2,2-二氟-3-羥基丙基)環己烷-1-甲醯胺； (S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； 3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基四氫呋喃-2-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環戊烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (S)-3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基𠰌啉-4-甲醯胺； (S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環戊烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環戊烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((3-側氧基𠰌啉代)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺；以及 (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺。
在實施方式中，具有式I的化合物選自以下化合物中的任一種、或其藥學上可接受的鹽： 。
在實施方式中，具有式I的化合物選自以下化合物中的任一種、或其藥學上可接受的鹽： ， 其中L獨立地選自以下二價連接基基團之一： ， 其中*1係與PBG的附接點，並且*2係與KBG的附接點。
在實施方式中，具有式I的化合物選自下文所描述的實例化合物1至6中的任一個、或其藥學上可接受的鹽。
本發明任何化合物的適合或較佳的是特徵也可以是任何其他方面的適合特徵。
本發明之化合物的合適的藥學上可接受的鹽係例如足夠鹼性的本發明之化合物的酸加成鹽，例如，與例如無機酸或有機酸的酸加成鹽，該酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸或馬來酸。另外，足夠酸性的本發明之化合物的合適的藥學上可接受的鹽係鹼金屬鹽（例如鈉或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣或鎂鹽）、銨鹽或與提供生理學上可接受的陽離子的有機鹼的鹽（例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、𠰌啉（morpholine）或三-(2-羥基乙基)胺的鹽）。
具有相同分子式但其原子鍵合的性質或順序或者其原子在空間中的排列不同的化合物稱為「異構物」。術語「立體異構物」係其原子在空間排列上不同的異構物。彼此不成鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物」，並且彼此係不能重疊的鏡像的立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心，例如，該不對稱中心鍵合到四個不同的基團時，可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可以其不對稱中心的絕對組態來表徵，並且藉由Cahn和Prelog的R-和S-測序規則、或藉由分子旋轉偏振光平面的方式被描述並指定為右旋或左旋的（即，分別作為(+)或(-)-異構物）。手性化合物可以作為單獨的鏡像異構物或其混合物存在。含有相等比例鏡像異構物的混合物稱為「外消旋混合物」。
本發明之化合物典型地具有一個或多個不對稱中心；因此，此類化合物可以作為單獨的(R)-或(S)-立體異構物或其混合物生成。除非另有說明，否則說明書和申請專利範圍中對具體化合物的描述或命名旨在包括單獨的鏡像異構物、非鏡像異構物及其外消旋混合物或其他混合物。用於立體化學測定和立體異構物分離之方法在本領域中係眾所周知的（參見「Advanced Organic Chemistry [高等有機化學]」中第4章的討論，第4版，J. March，約翰·威利父子出版公司（John Wiley and Sons），紐約（New York），2001），例如藉由從光學活性起始材料合成或藉由拆分外消旋形式。 本發明之一些化合物可以具有幾何異構中心（E-和Z-異構物）。應當理解，本發明涵蓋具有Nrf2活化活性的所有光學、非鏡像異構物和幾何異構物及其混合物。
本發明還涵蓋如本文所定義的包含一個或多個同位素取代的本發明之化合物。例如，H可以呈任何同位素形式，包括 1H、 2H（D）和 3H（T）；C可以呈任何同位素形式，包括 12C、 13C和 14C；並且O可以呈任何同位素形式，包括 16O和 18O；等等。
還應當理解，本發明之某些化合物能以溶劑化形式以及非溶劑化形式存在，例如水合形式。應當理解，本發明涵蓋具有Nrf2活化活性的所有此類溶劑化形式。
還應當理解，本發明之某些化合物可以展現出多態性，並且本發明涵蓋具有Nrf2活化活性的所有此類形式。
本發明之化合物可以以許多不同的互變異構形式存在，並且提及本發明之化合物包括所有此類形式。為避免疑義，在化合物可以以幾種互變異構形式中的一種存在，並且只明確描述或示出一種的情況下，所有其他形式仍然包括在本發明之化合物中。互變異構物形式的實例包括酮、烯醇和烯醇化物形式，例如，在以下互變異構物對中那樣：酮/烯醇、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
含有胺官能基的本發明之化合物還可以形成 N-氧化物。本文提及的包含胺官能基的具有式I的化合物還包括 N-氧化物。當化合物包含若干個胺官能基時，可以將一個或多於一個氮原子氧化形成 N-氧化物。 N-氧化物的具體實例係含氮雜環的叔胺或氮原子的 N-氧化物。 N-氧化物可以藉由用氧化劑如過氧化氫或過酸（例如過氧羧酸）處理相應的胺來形成，參見例如 Advanced Organic Chemistry[高等有機化學], Jerry March編輯, 第4版, 威利國際科學公司（Wiley Interscience）, 頁（ Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4 thEdition, Wiley Interscience, pages）。更具體地， N-氧化物可以藉由L. W. Deady（ Syn.Comm. [ 合成通訊 ]1977, 7, 509-514）中的程序來製備，其中胺化合物與間氯過氧苯甲酸（MCPBA）反應，例如，在惰性溶劑如二氯甲烷中。
本發明之化合物可以呈前驅藥的形式施用，該前驅藥在人或動物體中分解以釋放本發明之化合物。可以使用前驅藥來改變本發明化合物的物理特性和/或藥物動力學特性。當本發明之化合物含有改性基團（property-modifying group）可以附接的適合的基團或取代基時，可以形成前驅藥。前驅藥的實例包括可以在本發明之化合物中的羧基基團或羥基基團處形成的可體內切割的酯衍生物和可以在本發明之化合物中的羧基基團或胺基基團處形成的可體內切割的醯胺衍生物。
因此，本發明包括當藉由有機合成可獲得時以及當藉由裂解其前驅藥的方式在人或動物體內可獲得時如前文所定義的具有式I的那些化合物。因此，本發明包括藉由有機合成手段所產生的具有式I的那些化合物，並且還包括藉由代謝前體化合物的方式在人或動物體中產生的此類化合物，即，具有式I的化合物可以是合成產生的化合物或代謝產生的化合物。
具有式I的化合物的適合的藥學上可接受的前驅藥係基於合理的醫學判斷作為適合用於向人或動物體施用而沒有不期望的藥理學活性並且沒有異常毒性的藥學上可接受的前驅藥。
例如，在下列文獻中，已經描述了各種形式的前驅藥： a) Methods in Enzymology[酶學方法]，第42卷，第309-396頁，由K. Widder等人編輯，（學術出版社（Academic Press），1985）； b) Design of Pro-drugs [前驅藥設計], H. Bundgaard編輯（愛思唯爾出版社（Elsevier）, 1985）； c) A Textbook of Drug Design and Development [醫藥設計與開發教科書]，Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard編輯, 第5章 「Design and Application of Pro-drugs [前驅藥的設計和應用]」, H. Bundgaard編輯第113-191頁 (1991)； d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews [高級醫藥遞送評論], 8, 1-38 (1992)； e) H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences [藥學科學雜誌], 77, 285 (1988)； f) N. Kakeya等人, Chem. Pharm.Bull.[化學與藥學通報], 32, 692 (1984)； g) T. Higuchi和V. Stella，「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems [前驅藥作為新穎遞送系統]」，A.C.S.Symposium Series [A.C.S.研討會系列]，第14卷；以及 h) E. Roche（編輯），「Bioreversible Carriers in Drug Design [藥物設計中的生物可逆性載體]」，培格曼出版社（Pergamon Press），1987。
具有式I的化合物的適合的藥學上可接受的前驅藥（其具有羧基）係例如其可體內裂解的酯。含有羧基的具有式I的化合物的可體內裂解的酯係例如在人或動物體中裂解以產生母體酸的藥學上可接受的酯。羧基的合適的藥學上可接受的酯包括C 1-6烷基酯（如甲基、乙基和三級丁基）、C 1-6烷氧基甲基酯（如甲氧基甲基酯）、C 1-6烷醯基氧基甲基酯（如新戊醯氧基甲基酯、3-酞基酯）、C 3-8環烷基羰基氧基-C 1-6烷基酯（如環戊基羰基氧基甲基酯和1-環己基羰基氧基乙基酯、2-側氧基-1,3-二氧戊環烯基甲基酯（如5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧戊環烯-4-基甲基酯）和C 1-6烷氧基羰基氧基-C 1-6烷基酯（如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯）。
具有式I的化合物的合適的藥學上可接受的前驅藥（其具有羥基）係例如其可體內裂解的酯或醚。含有羥基的具有式I的化合物的可體內裂解的酯或醚係例如在人或動物體中裂解以產生母體羥基化合物的藥學上可接受的酯或醚。羥基的合適的藥學上可接受的酯形成基團包括無機酯，如磷酸酯（包括磷醯胺環酯）。羥基的另外的合適的藥學上可接受的酯形成基團包括C 1-10烷醯基（如乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基和取代的苯甲醯基和苯基乙醯基）、C 1-10烷氧基羰基（如乙氧基羰基、 N-(C 1-6) 2胺基甲醯基）、2-二烷基胺基乙醯基和2-羧基乙醯基。苯基乙醯基和苯甲醯基上的環取代基的實例包括胺基甲基、 N-烷基胺基甲基、 N, N-二烷基胺基甲基、𠰌啉代甲基、哌𠯤-1-基甲基和4-(C 1-4烷基)哌𠯤-1-基甲基。羥基的合適的藥學上可接受的醚形成基團包括α-醯氧基烷基如乙醯氧基甲基和新戊醯氧基甲基。
具有式I的化合物的合適的藥學上可接受的前驅藥（其具有羧基）係例如其可體內裂解的醯胺，例如與胺（如氨）、C 1-4烷基胺（如甲胺）、(C 1-4烷基) 2胺（如二甲胺、 N-乙基- N-甲胺或二乙胺）、C 1-4烷氧基-C 2-4烷基胺（如2-甲氧基乙胺）、苯基-C 1-4烷基胺（如苄胺）和胺基酸（如甘胺酸或其酯）所形成的醯胺。
具有式I的化合物的合適的藥學上可接受的前驅藥（其具有胺基）係例如其可體內裂解的醯胺衍生物。來自胺基的合適的藥學上可接受的醯胺包括例如與C 1-10烷醯基（如乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基以及取代的苯甲醯基和苯基乙醯基）所形成的醯胺。苯基乙醯基和苯甲醯基上的環取代基的實例包括胺基甲基、 N-烷基胺基甲基、 N, N-二烷基胺基甲基、𠰌啉代甲基、哌𠯤-1-基甲基和4-(C 1-4烷基)哌𠯤-1-基甲基。
具有式I的化合物的體內作用可以部分地藉由在施用具有式I的化合物之後在人或動物體內形成的一種或多種代謝物來發揮。如前文所述之，具有式I的化合物的體內作用也可以藉由先質化合物（前驅藥）的代謝的方式來發揮。
還應當理解，還可以將具有式I的化合物共價連接（在任何合適的位置處）至其他基團，如例如，增溶部分（例如，PEG聚合物）、使得它們能夠結合至固體支持物的部分（如例如，含生物素的部分）和靶向配位基（如抗體或抗體片段）。 合成
在以下所描述的合成方法的描述中以及在用於製備起始材料的參考合成方法中，應當理解，熟悉該項技術者可以選擇所有提出的反應條件，包括溶劑、反應氣氛、反應溫度、實驗持續時間和後處理常式的選擇。
有機合成領域的技術人員應當理解，存在於分子各部分上的官能基必須與所用試劑和反應條件相容。
可以藉由有機化學的標準程序獲得必要的起始材料。結合以下代表性過程變型並在所附實例中描述了此類起始材料的製備。可替代地，必需的起始材料可以藉由與所示的在有機化學家的普通技術範圍內的那些類似的程序獲得。
將理解，在以下所定義的過程中合成本發明之化合物期間，或在某些起始材料的合成期間，可能期望保護某些取代基基團以防止其不期望的反應。熟練的化學家將理解，何時需要此類保護，以及怎樣才能將此類保護基團置於合適的位置並且隨後去除。
對於保護基團的實例，參見關於該主題的許多一般文本之一，例如，「Protecting groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團] (第3版), 約翰·威利父子出版公司（John Wiley & Sons）, 紐約 (1999)」, T. Greene & P. Wuts。保護基團可以藉由文獻中所描述的或熟練的化學家已知的任何便利的、適合於去除所討論的保護基團之方法去除，選擇此類方法以便在分子中其他地方的基團的最小擾動的情況下來實現保護基團的去除。
因此，如果反應物包括例如基團，如胺基、羧基或羥基，則可能期望在本文所提及的一些反應中保護該基團。
舉例來說，胺基或烷基胺基的合適的保護基團係例如醯基，例如烷醯基（如乙醯基）、烷氧基羰基（例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或三級丁氧基羰基）、芳基甲氧基羰基（例如苄氧基羰基）、或芳醯基（例如苯甲醯基）。以上保護基團的去保護條件必然隨保護基團的選擇而變化。因此，例如，可以藉由用合適的鹼如鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鋰或氫氧化鈉）進行水解來去除醯基如烷醯基或烷氧基羰基或芳醯基。可替代地，可以例如藉由用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理來去除醯基如三級丁氧基羰基，並且可以例如藉由經催化劑如鈀碳的加氫，或藉由用路易士酸例如BF 3.OEt 2處理來去除芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基。一級胺基的合適的替代性保護基團係例如鄰苯二甲醯基，其可以藉由用烷基胺（例如二甲基胺基丙胺）或用肼進行處理而去除。
熟悉該項技術者將認識到，本發明之化合物能以已眾所周知的方式以各種方式來製備。可以藉由以下給出之方法、藉由實驗中給出之方法或藉由相似之方法來製備具有式I的化合物。所描述的途徑僅僅說明了用於合成具有式I的化合物的一些方法，並且熟悉該項技術者將理解，反應步驟的順序不限於所描述的那些。還將理解，親核體和親電體的分配不限於本文所描述的那種分配，並且在一些情況下可能適合於待逆轉的分配。合成化學策略的不同方法描述於「Organic Synthesis: The Disconnection Approach [有機合成：切斷法]」, 第2版, S. Warren和P. Wyatt (2008)中。
本發明之實例KEAP1結合基團（KBG）的合成描述於WO 2020/084300和WO 2021/214472中。
附接至一系列連接基的BRD4配位基的合成描述於doi.org/10.1038/s41598-020-72491-9和doi.org/10.1021/jacs.1c04841中。 一般方法 A
在典型的合成程序中，當作為保護基團使用時，使用典型的試劑（例如肼）去除鄰苯二甲醯亞胺，並且使胺與合適的試劑反應以設置期望的取代NR 4R 5。在第三步驟中，然後典型地藉由用HCl處理去除Boc保護基團（CO 2 t Bu）。L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)R 10基團可以在第四步驟中由適當地取代和保護的雙酸衍生物引入；理想地，其中酸基團之一被活化用於與四氫異喹啉（THIQ）骨架的胺反應，並且另一個酸基團被合適地保護，例如作為苄基或二甲氧基苄基酯，或藉由適當的環酐的開環，或藉由與醯氯反應。使用典型的醯胺偶合試劑如HATU來實現酸活化。第五步驟包括藉由常規方法設置所需的醚，如用烷基鹵化物或活化的醇（例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯）烷基化或使用試劑如DBAD或DEAD和合適的膦的光延反應。所需的醚可以是連接基-POI或具有所需官能基或保護基團的適當的醚，以在另外的步驟中設置連接基-POI。在最後步驟中，藉由適當之方法如水解、氫解、強酸如HCl或TFA或路易士酸如BBr 3從羧酸去除保護基團。 一般方法 B
在另外的典型程序中，與一般方法A相比，可以改變步驟的順序。前兩個步驟如一般方法A中所描述的進行。第三步驟包括藉由常規方法設置所需的醚，如用烷基鹵化物或活化的醇（例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯）烷基化或使用試劑如DBAD或DEAD和合適的膦的光延反應。所需的醚可以是連接基-POI或具有所需官能基或保護基團的適當的醚，以在隨後步驟中設置連接基-POI。然後典型地藉由用HCl處理去除Boc保護基團。L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)R 10基團可以由適當地取代和保護的雙酸衍生物引入，如一般方法A中所描述的。在最後步驟中，藉由適當之方法如水解、氫解、強酸如HCl或TFA或路易士酸如BBr 3從羧酸去除保護基團。 一般方法 C
在另外的典型程序中，與一般方法A和B相比，可以改變步驟的順序。再次藉由如以上一般方法A和B中所描述的常規方法，在第一步驟中設置所需的醚。在第二步驟中去除鄰苯二甲醯亞胺保護基團，並且使胺與合適的試劑反應以設置期望的取代NR 4R 5。然後去除Boc保護基團，並且然後可以在第五步驟中引入L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)R 10基團。最後步驟包括如以上一般方法中所描述的去除羧酸保護基團。 一般方法 D
在另外的典型程序中，可以修改一般方法A以結合帶有保護基團的官能基，可以使該保護基團反應以在連接基內形成共價鍵。步驟1-4如一般方法A中所描述的進行。在第五步驟中，引入基團X-PG，其中PG係保護基團，例如帶有BOC或鄰苯二甲醯亞胺保護基團的雜環。在第六步驟中，該保護基團（PG）可以使用適當之方法去保護，並且在第七步驟中，可以進一步使反應性官能基例如胺或醇反應以設置所需的連接基和PBG。最後步驟包括如以上一般方法中所描述的去除羧酸保護基團。
其中R 3係氯的THIQ骨架可以根據以下概述的路徑構建： 方案 1：a) SOCl 2，EtOAc；b) 2-(3-甲氧基苯基)乙-1-胺，Et 3N，DCM；c) NCS，DMF；d) P 2O 5，MeCN；e) 氯化苯釕(II)二聚體，(1 S,2 S)-(+)- N-對甲苯磺醯基-1,2-二苯基乙二胺，Et 3N，HCO 2H，MeCN；f) HCl，THF；g) BBr 3，DCM；h) Boc 2O，DCM。
在以上一般方法中，具有醯胺基團（R 8= C(O)NR 8aR 8b）的KBG可以使用醯胺偶合反應和本領域中熟知的試劑如HATU和1,1′-羰基二咪唑（CDI）由相應的酸基團（R 8= CO 2H）製備。 用於 PBG-L-KBG （ R 1 附接）的一般方法
其中PBG-連接基（L）附接至KBG的R 1基團的本發明之化合物可以由使用以下方案製備的合適的中間體製備，其中X係如本文所定義的任何合適的連接基鏈： 方案 2：a) EDCI，HOAt，NMM，b) TFA
將PBG配位基（在此用JQ-1配位基 – BRD4結合劑舉例說明）與適當地保護的胺基酸連接基偶合，隨後適當去保護，提供PBG-連接基-COOH化合物，其可以藉由隨後的醯胺形成偶合至R 1基團。 方案 3：a) HATU，DIPEA，DMF
可替代地，將PBG配位基（在此用JQ-1配位基 – BRD4結合劑舉例說明）與X-Y化合物（其中X係如本文所定義的任何合適的連接基鏈，並且Y係適當的官能基，如醇）偶合提供了可以藉由適當之方法直接地偶合至KBG R 1基團的PBG-連接基-Y化合物。X可以是提供醯胺連接的化合物的胺或提供酯連接的化合物的醇。將該等化合物附接至KBG的實例轉化可以包括但不限於使用烷基鹵化物或活化醇（例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯）的醚形成或使用試劑如DBAD或DEAD和合適的膦的光延反應，或使用合適的醇的酯形成。 方案 4：a) HATU，DIPEA，DMF
在方案4中，可以使用典型的醯胺偶合條件，例如使用醯胺偶合試劑如HATU，藉由隨後的醯胺形成將官能化的PBG-連接基化合物（在此示例為羧酸）偶合至R 1基團（在此使用取代的胺基乙基三唑舉例說明）。 方案 5：a) PPh 3，DEAD，THF
可替代地，可以藉由適當之方法，如使用烷基鹵化物或活化醇（例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯）的醚形成或使用試劑如DBAD或DEAD和適當的膦的光延反應（如方案5中舉例說明的）、或使用醇的酯形成，將PBG-連接基-Y化合物（在此用JQ-1配位基 – BRD4結合劑（具有側鏈醇基團）舉例說明）直接地偶合至KBG R 1基團。 方案 6：a) Cs 2CO 3，DMF，(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯；b) TFA/DCM；c) HOAt，EDCI；d) 酸去保護；e) HOAt，EDCI。
PBG-連接基-COOH化合物可以含有合適的雜環（如，如以上在方案6中例示的吡啶環），其可以藉由隨後的醯胺形成偶合至R 1基團，或可以採用其他熟知之方法來附接胺基乙基。 用於 PBG-L-KBG （ -NR 4R 5 附接）的一般方法
其中PBG-連接基（L）附接至KBG的-NR 4R 5基團的本發明之化合物可以由如方案7中所示出的合適的中間體製備： 方案 7：a) 甲苯，熱；b) Cs 2CO 3，DMF，(2-溴乙基)胺基甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯；c) 哌啶；d) HOAt，EDCI；e) 酸去保護；f) HOAt，EDCI 用於 PBG-L-KBG （ -L 1-C(R 6)(R 7)-L 2-C(R 8)(R 9)(R 10) 附接）的一般方法
其中PBG-連接基（L）附接至基團-L 1-C(R 6)(R 7)-L 2-C(R 8)(R 9)(R 10)的本發明之化合物可以由使用以下方案所製備的合適的中間體製備： 方案 8 ：a) BH 3.DMS，NaOH，H 2O 2；b) Cs 2CO 3，DMF，(2-溴乙基)胺基甲酸(9 H-茀-9-基)甲酯，然後哌啶，DMF；c) HOAt，EDCI；d) 酸去保護；e) HOAt，EDCI； f) TFA/DCM 醫藥組成物
本發明之化合物將通常但不是必須在施用至患者之前配製成醫藥組成物。因此，根據本發明之另外的方面，提供了一種醫藥組成物，其包含如前文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
本發明之醫藥組成物可以呈散裝形式製備和包裝，其中可以提取安全且有效量的本發明之化合物，並且然後如以粉劑或糖漿劑給予患者。可替代地，本發明之醫藥組成物可以呈單位劑型製備和包裝，其中每個物理離散單位含有安全且有效量的本發明之化合物。當呈單位劑型製備時，本發明之醫藥組成物典型地含有1 mg至1000 mg。
本發明之組成物可以呈適用於以下方式使用的形式：口服使用（例如作為片劑、膠囊、囊片、丸劑、錠劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、小袋和扁囊劑），局部使用（例如作為霜劑、軟膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑），透皮施用（如經由透皮貼劑），藉由吸入施用（例如作為乾粉劑、氣霧劑、混懸劑和溶液劑），藉由吹入施用（例如作為微細粉劑）或腸胃外施用（例如作為用於靜脈內、皮下、肌內、腹膜內或肌內施用的無菌水性或油性溶液劑或作為用於直腸施用的栓劑）。
在方便的實施方式中，本發明之醫藥組成物呈適用於腸胃外施用的形式，如靜脈內或腹膜內施用。用於腸胃外施用的溶液劑或混懸劑可以包含以下賦形劑中的一種或多種：無菌稀釋劑（例如水、鹽水、油、甘油、丙二醇、聚乙二醇、或其他藥學上可接受的溶劑）；緩衝劑（例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、或張力調節劑如氯化鈉或右旋糖）；螯合劑（例如乙二胺四乙酸（edta））；抗菌劑（例如尼泊金甲酯或苄醇）；或抗氧化劑（例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉）。在方便的實施方式中，本發明之醫藥組成物呈適用於靜脈內或腹膜內施用的形式，並且包含磷酸鹽緩衝鹽水或生理鹽水。方便地，腸胃外組成物被封裝在由玻璃或塑膠製成的安瓿、小瓶、或注射器中。
如本文所使用的，「藥學上可接受的賦形劑」意指參與賦予醫藥組成物形式或稠度的藥學上可接受的材料、組成物或媒介物。當混合時，每種賦形劑必須與醫藥組成物的其他成分相容，使得避免當施用至患者時將會顯著降低本發明之化合物的功效的相互作用和將會導致醫藥組成物在藥學上不可接受的相互作用。另外，每種賦形劑必須具有足夠高的純度以使其成為藥學上可接受的。
合適的藥學上可接受的賦形劑將根據所選擇的具體劑型而變化。另外，可以針對它們在組成物中可以提供的具體功能而選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。例如，可以針對它們促進均勻劑型的生產的能力而選擇某些藥學上可接受的賦形劑。可以針對它們促進穩定劑型的生產的能力而選擇某些藥學上可接受的賦形劑。某些藥學上可接受的賦形劑可以針對它們一旦被施用至患者就促進將本發明之一種或多種化合物從一個器官或身體的一部分攜帶或運輸至另一器官或身體的另一部分的能力而選擇。可以針對它們增強患者依從性的能力而選擇某些藥學上可接受的賦形劑。
合適的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填料、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、成粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、助溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、掩味劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑和緩衝劑。熟悉該項技術者將理解，某些藥學上可接受的賦形劑可以提供多於一種功能，並且可以提供替代性功能，這取決於配製物中存在多少賦形劑和配製物中存在什麼其他成分。
熟悉該項技術者具有使他們能夠選擇用於在本發明中使用的適當量的合適的藥學上可接受的賦形劑的知識和技能。另外，熟練技術人員可以利用許多資源，該等資源描述了藥學上可接受的賦形劑並且可以用於選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓製藥科學]（麥克米倫出版公司）、Handbook of Pharmaceutical Additives [醫藥添加劑手冊]（高爾出版公司）和Handbook of Pharmaceutical Excipients [醫藥賦形劑手冊]（美國藥學會和醫藥出版社（American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press））。
本發明之醫藥組成物使用熟悉該項技術者已知的技術和方法製備。Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓製藥科學]（麥克米倫出版公司）中描述了一些本領域常用之方法。
與一種或多種賦形劑組合以產生單一劑型的活性成分的量必定將取決於所治療的宿主和特定施用途徑而變化。例如，旨在向人類口服施用的配製物將通常含有例如與適當且便利的量的賦形劑（按總組成物的重量計可以從約5%變化至約98%）配混的0.5 mg至0.5 g（更適合地0.5 mg至100 mg，例如1 mg至30 mg）的活性劑。
根據熟知的醫學原理，針對治療或預防目的，具有式I的化合物的劑量大小將自然根據病症的性質和嚴重性、動物或患者的年齡和性別以及給予途徑而變化。
在使用本發明化合物用於治療或預防目的時，通常將其給予，這樣使得如果需要分劑量，則接受例如0.1 mg/kg至75 mg/kg體重範圍內的每日劑量。一般來講，當採用腸胃外途徑時，將施用更低的劑量。因此，例如，對於靜脈內或腹膜內施用，將通常使用例如0.1 mg/kg體重至30 mg/kg體重範圍內的劑量。類似地，對於藉由吸入施用，將使用例如0.05 mg/kg體重至25 mg/kg體重範圍內的劑量。口服施用也可以是合適的，特別是呈片劑形式。典型地，單位劑型將含有約0.5 mg至0.5 g的本發明之化合物。 施用途徑
可以將本發明之化合物或包含活性化合物的醫藥組成物藉由任何方便的施用途徑施用至受試者，無論是全身/外周還是局部（即在期望作用的位點）。
施用途徑包括但不限於口服（例如，藉由咽下）；經頰；舌下；經皮（包括例如藉由貼劑、硬膏劑等）；經黏膜（包括例如藉由貼劑、硬膏劑等）；鼻內（例如，藉由鼻噴劑）；眼部（例如，藉由眼藥水）；肺部（例如，藉由吸入或吹入療法，使用，例如，經由氣溶膠，例如，藉由嘴或鼻子）；直腸（例如，藉由栓劑或灌腸）；陰道（例如，藉由子宮托）；胃腸外，例如，藉由注射，包括皮下、真皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眼眶內、腹膜內、氣管內、角質層下、關節內、蛛網膜下、和胸骨內；藉由植入貯庫或儲庫，例如皮下或肌內。
在較佳的實施方式中，如本文所定義的本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如本文所定義的醫藥組成物經口服、靜脈內、皮下或肌內施用。 治療用途及應用
本發明之化合物係某些蛋白質的降解劑，該等蛋白可以藉由KEAP1-CUL3連接酶所降解。因此，它們係用於治療癌症（實體癌症和血癌）和自體免疫疾病的潛在有用的治療劑。
因此，在一個方面，本發明關於一種如本文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、或一種如本文所定義的醫藥組成物，其用於治療。
在一個方面，本發明關於一種如本文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、或一種如本文所定義的醫藥組成物，其用於在由感興趣的蛋白質的降解介導的疾病或病症的治療中使用。
在一個方面，本發明關於一種治療由感興趣的蛋白質的降解介導的疾病或病症之方法，所述方法包括向需要此種治療的受試者施用治療有效量的如本文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、或如本文所定義的醫藥組成物。
在一個方面，本發明提供了一種如本文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、或一種如本文所定義的醫藥組成物，其用於在降解易於被KEAP連接酶降解的蛋白質中使用。
易於被KEAP連接酶降解的蛋白質可以包括： i) 溴結構域和額外末端（BET）家族蛋白（如BRD3、BRD4或BRD9）； ii) 雄激素受體； iii) 雌激素受體； iv) BCL-XL； v) IRAK4； vi) STAT3； vii) BTK； viii) TRK；或者 ix) FAK。
合適地，易於被KEAP連接酶降解的蛋白質係溴結構域和額外末端（BET）家族蛋白（如BRD3、BRD4或BRD9）、或FAK。合適地，易於被KEAP連接酶降解的蛋白質係BRD4。
在一個方面，本發明提供了一種在體內降解易於被KEAP連接酶降解的蛋白質之方法，所述方法包括施用有效量的具有式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面，本發明提供了一種如本文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、或一種如本文所定義的醫藥組成物，其用於在降解易於被KEAP連接酶降解的蛋白質中使用，其中該使用包括使細胞與有效量的如本文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
在一個方面，本發明提供了一種在體內降解易於被KEAP連接酶降解的蛋白質之方法，所述方法包括使細胞與有效量的如本文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
在一個方面，本發明關於一種如本文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、或一種如本文所定義的醫藥組成物，其用於在癌症或自體免疫疾病的治療中使用。
在一個方面，本發明關於一種治療癌症或自體免疫疾病之方法，所述方法包括向需要此種治療的受試者施用治療有效量的如本文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、或如本文所定義的醫藥組成物。
待治療的癌症可以是實性瘤（如乳癌、腸癌、大腸直腸癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、宮頸癌、肝細胞癌、鱗狀細胞癌、黑素瘤、神經膠質瘤、頭頸癌、肉瘤、胰臟癌或前列腺癌）或血癌（如白血病、急性髓性白血病、急性成淋巴球性白血病、幼年型粒單核細胞白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、B細胞惡性腫瘤（如非何杰金氏淋巴瘤和慢性淋巴球性白血病）或彌漫性大B細胞淋巴瘤）。可以使用具有式I的化合物及其藥學上可接受的鹽治療的具體癌症的實例包括但不限於以下中的任一種：前列腺癌、乳癌、B細胞惡性腫瘤、肉瘤、急性髓性白血病、多發性骨髓瘤、或淋巴瘤。
自體免疫疾病或病症的實例包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、格雷夫斯病、自體免疫溶血性貧血、多發性硬化症、1型糖尿病、古德帕斯徹綜合症（Goodpasture’s syndrome）、橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）、格林-巴厘綜合症（Guillain-Barre syndrome）、免疫性血小板減少性紫癜、動脈粥樣硬化、克羅恩氏病（Crohn’s disease）、潰瘍性結腸炎、炎症性腸病、強直性脊柱炎、血清陰性脊柱關節病、自體免疫甲狀腺炎、舍葛籣綜合症（Sjogren’s syndrome）、休斯綜合症（Hughes’ syndrome）、牛皮癬、牛皮癬關節炎、重症肌無力、血小板減少性紫癜、艾迪生氏病、原發性膽汁性肝硬化、彌漫性硬皮病、多肌炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性硬化性膽管炎、局限性硬皮病、自體免疫性眼色素層炎、獲得性血友病、惡性貧血、天皰瘡、類天皰瘡和白斑病。
在一個方面，本發明提供了一種在體外降解易於被KEAP連接酶降解的蛋白質之方法，所述方法包括施用有效量的具有式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在一個方面，本發明提供了一種在體外降解易於被KEAP連接酶降解的蛋白質之方法，所述方法包括使細胞與有效量的如本文所定義的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。   實例 一般程序：
用於製備本發明之化合物之方法展示於以下實例中。起始材料根據本領域中已知的或如本文所示出的程序來製備、或係可商購的。商業試劑不經進一步純化即可使用。在不包括反應溫度的情況下，反應在典型地為18°C-27°C的環境溫度下進行。
在本發明中所描述的化合物藉由 1H NMR譜圖表徵的情況下，在400 MHz布魯克公司（Bruker）儀器上記錄譜圖。在不包括溫度的情況下，在環境溫度下記錄譜圖。化學位移值以百萬分率（ppm）表示。在NMR譜圖由於相互轉化的異構物的存在而複雜的情況下，報告了信號的近似部分積分，或僅報告了主要異構物的特徵。使用以下縮寫用於NMR信號的多重性：s = 單峰，b = 寬峰，t = 三重峰，q = 四重峰，m = 多重峰，d = 雙重峰。 分析型 LCMS
在本發明中所描述的化合物藉由LCMS數據表征的情況下，使用以下表中所列出之方法確定保留時間和分子量。在本發明之化合物的分子量超出檢測限（典型地 ＞ 1200 Da）的情況下，報告主要檢測峰的LCMS數據（如藉由UV檢測的最高%峰面積）。
方法 1 ：Acquity UPLC H-Class（PDA、QDa和ELS）。柱：Kinetex C18（5 μm，50 × 4.6 mm）。條件：含有0.1%甲酸的水[洗脫液A]，MeCN（含有0.1%甲酸）[洗脫液B]，流速1.5 mL/min。梯度：5% – 95% B 0.25-1.5 min，在95% B下保持1.5 - 2.25 min。柱溫40°C。
方法 2 ：Acquity UPLC H-Class（PDA、QDa和ELS）。柱：Kinetex Evo C18（5 μm，50 × 4.6 mm）。條件：含有10 mM碳酸氫銨的水[洗脫液A]，MeCN[洗脫液B]，流速1.5 mL/min。梯度：5% - 60% B 0.25-1.5 min，在60% B下保持1.5 - 2.25 min。柱溫40°C。
方法 3 ：Acquity UPLC + Waters DAD + Waters SQD2，單四極桿UPLC-MS。柱：Acquity UPLC HSS C18（1.8 μm，100 × 2.1 mm）。條件：含有0.1%甲酸的水[洗脫液A]，MeCN（含有0.1%（V/V）甲酸）[洗脫液B]，流速0.4 mL/min。梯度：5% - 95% B 0.4-6.0 min，在95% B下保持6.0 – 6.8 min。柱溫40°C。
方法 4 ：Acquity UPLC + Waters DAD + Waters SQD2，單四極桿UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18（1.7 μm，100 × 2.1 mm）。條件：含有10 mM碳酸氫銨的水[洗脫液A]，MeCN[洗脫液B]，流速0.4 mL/min。梯度：5% - 95% B 0.4-6.0 min，在95% B下保持6.0 – 6.8 min。柱溫40°C。 縮寫：
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA N, N-二異丙基乙基胺
DMEM 杜氏改良的伊格爾培養基
DMF N, N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EDCI N-(3-二甲基胺基丙基)- N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
ELS 蒸發光散射
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FBS 胎牛血清
h 小時
HATU N-[(二甲基胺基)-1 H-1,2,3-三唑-[4,5- b]吡啶-1-基亞甲基]- N-甲基甲銨六氟磷酸鹽 N-氧化物
HCl 氯化氫
HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HPLC 高效液相層析
LCMS 液相層析-質譜
MDAP 質量引導自動純化
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分鐘
NaHCO 3 碳酸氫鈉
NMM N-甲基𠰌啉
NMR 核磁共振
rt 室溫
SCX 強陽離子交換
TBAF 氟化四丁基銨
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
中間體 中間體 1 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8- 羥基 -1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [ 2.4] 庚烷 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
中間體1描述於WO2020/084300（中間體37）中。 中間體 2 ： (S)-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯基 ) 甘胺酸三級丁酯
向( S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6 H-噻吩并[3,2- f][1,2,4]三唑并[4,3- a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸（1.0 g，2.49 mmol；CAS：202592-23-2）、2-胺基乙酸三級丁酯鹽酸鹽（0.63 g，3.74 mmol；CAS：27532-96-3）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（0.51 g，3.74 mmol；CAS：39968-33-7）和EDC鹽酸鹽（0.72 g，3.74 mmol）在DMSO（8.3 mL）中的攪拌溶液中添加4-甲基𠰌啉（1.1 mL，9.98 mmol；CAS：109-02-4），並且將反應混合物在室溫下攪拌18 h。藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的20 - 80% MeCN），得到標題化合物（1.08 g，80%）。LCMS（方法1）：1.70 min，514.0 [M+H] +。 中間體 3 ： (S)-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯基 ) 甘胺酸
向 中間體 2（1.08 g，2.09 mmol）在DCM（4 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（2.0 mL，26.0 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。添加另外部份的TFA（2.0 mL，26.0 mmol），並且將混合物再攪拌2 h，然後真空濃縮。將混合物用DCM和水稀釋，通過相分離器並且將有機物真空濃縮。藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的20 - 80% MeCN），得到標題化合物（0.69 g，72%）。LCMS（方法1）：1.43 min，458.0 [M+H] +。 中間體 4 ： (S)-3-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 丙酸三級丁酯
向( S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6 H-噻吩并[3,2- f][1,2,4]三唑并[4,3- a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸（1.0 g，2.49 mmol；CAS：202592-23-2）、3-胺基丙酸三級丁酯（0.54 g，3.74 mmol；CAS：15231-41-1）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（0.51 g，3.74 mmol；CAS：39968-33-7）和EDC鹽酸鹽（0.72 g，3.74 mmol）在DMSO（8.3 mL）中的攪拌溶液中添加4-甲基𠰌啉（0.82 mL，7.48 mmol；CAS：109-02-4），並且將反應混合物在室溫下攪拌18 h。藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的20 - 80% MeCN），得到標題化合物（899 mg，68%）。LCMS（方法1）：1.72 min，528.0 [M+H] +。 中間體 5 ： (S)-3-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 丙酸
向 中間體 4（0.40 g，0.76 mmol）在DCM（2.5 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（0.7 mL，9.4 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌72 h，然後真空濃縮。將混合物用DCM和水稀釋，通過相分離器並且將有機物真空濃縮。藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的20 – 80% MeCN），得到標題化合物（0.26 g，72%）。LCMS（方法1）：1.44 min，472.0 [M+H] +。 中間體 6 ： (S)-3-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙氧基 ) 丙酸三級丁酯
向( S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6 H-噻吩并[3,2- f][1,2,4]三唑并[4,3- a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸（0.40 g，1.0 mmol；CAS：202592-23-2）和3-(2-胺基乙氧基)丙酸三級丁酯（0.19 g，1.0 mmol；CAS：1260092-46-3）在DMF（3.3 mL）中的攪拌溶液中添加DIPEA（0.35 ml，2.0 mmol）和HATU（0.42 g，1.1 mmol；CAS：148893-10-1），並且將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物真空濃縮並且藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的20-80% MeCN），得到標題化合物（0.29 g，51%）。LCMS（方法1）：1.72 min，572.2 [M+H] +。 中間體 7 ： (S)-3-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙氧基 ) 丙酸
向 中間體 6（290 mg，0.51 mmol）在DCM（2.5 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（2.0 mL，26 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌18 h，然後真空濃縮。將混合物用DCM和水稀釋，通過相分離器並且將有機物真空濃縮。藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的20 - 80% MeCN），得到標題化合物（0.20 g，76%）。LCMS（方法1）：1.45 min，516.5 [M+H] +。 中間體 8 ： (R)-(2-(2-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙氧基 )- 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙酸（1.26 g，5.74 mmol；CAS：142929-49-5）和( R)-吡咯啶-3-醇（0.48 mL，5.74 mmol；CAS：2799-21-5）在DCM（19 mL）中的攪拌溶液中添加DIPEA（2.0 mL，11.5 mmol）和HATU（2.40 g，6.31 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將混合物用DCM稀釋，用氫氧化鈉（1 M水溶液）洗滌，使合併的有機物通過相分離器並且真空濃縮以得到標題化合物（1.35 g，82%），其不經進一步純化即使用。LCMS（方法1）：1.17 min，289.1 [M+H] +。 中間體 9 ： (R)-2-(2- 胺基乙氧基 )-1-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
向 中間體 8（1.25 g，4.34 mmol）在DCM（9 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（8.0 mL，104 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將混合物真空濃縮，用DCM/MeOH（1 : 1）稀釋並且藉由SCX柱純化（用DCM/MeOH（1 : 1）洗滌並且用DCM/甲醇氨（1 : 1；7 N NH 3）洗脫）以得到標題化合物（449 mg，55%），其不經進一步純化即使用。LCMS（方法1）：1.01 min，189.1 [M+H] +。 中間體 10 ：2-(( S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6 H-噻吩并[3,2- f][1,2,4]三唑并[4,3- a][1,4]二氮呯-6-基)- N-(2-((2-(2-(( R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)乙醯胺
向( S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6 H-噻吩并[3,2- f][1,2,4]三唑并[4,3- a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸（0.46 g，1.01 mmol；CAS：202592-23-2）和 中間體 9（0.19 g，1.01 mmol）在DMF（3.4 mL）中的攪拌溶液中添加DIPEA（0.35 mL，2.0 mmol）和HATU（0.42 g，1.11 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物真空濃縮並且藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，20 - 80% MeCN（0.1%甲酸）/H 2O（0.1%甲酸））以得到標題化合物（0.34 g，38%）。LCMS（方法1）：1.33 min，628.3 [M+H] +。 中間體 11 ： 2-(2-(4-( 氯甲基 )-5- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向2-[2-[4-(羥基甲基)-5-甲基-三唑-1-基]乙基]異吲哚啉-1,3-二酮（0.2 g，0.7 mmol，CAS：1955526-81-4）和三乙胺（0.15 mL，1.05 mmol）在DCM（3.5 mL）中的攪拌溶液中添加甲磺醯氯（0.06 mL，0.84 mmol，CAS：124-63-0）的溶液，並且將混合物在室溫攪拌18 h。向其中添加飽和NaHCO 3水溶液並且將混合物用DCM萃取。使合併的有機物通過相分離器並且真空濃縮以提供標題化合物（0.24 g，98%），其不經進一步純化即使用。LCMS（方法1）：1.38 min，305.3 [M+H] +。 中間體 12 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向 中間體 11（0.23 g，0.77 mmol）在DMF（1.0 mL）中的攪拌溶液中添加 中間體 1（0.32 g，0.51 mmol）和碳酸銫（0.33 g，1.02 mmol），並且將反應混合物在室溫下在氮氣下攪拌7天。將混合物用EtOAc和LiCl（4%水溶液）稀釋，並且將水層用EtOAc再萃取。將合併的有機物經MgSO 4乾燥，通過相分離器並且真空濃縮。藉由快速柱層析法純化（Biotage Isolera™，25 g二氧化矽柱，洗脫：在環己烷中的0 - 50%（EtOAc:EtOH 3:1）），提供標題化合物（0.33 g，65%）。LCMS（方法1）：1.86 min，894.0 [M+H] +。 中間體 13 ： (1S,2R)-2-((S)-8-((1-(2- 胺基乙基 )-5- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-5-氯-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [ 2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向 中間體 12（0.33 g，0.33 mmol）在EtOH（3.3 mL）中的攪拌懸浮液中添加肼一水合物（0.06 mL，0.83 mmol，CAS：7803-57-8），並且將反應混合物加熱至75°C並且攪拌4 h。將其冷卻至室溫，用另外的EtOH和MeCN稀釋並且過濾以去除鄰苯二甲醯肼副產物。將濾餅用另外的EtOH和MeCN洗滌，並且將合併的濾液真空濃縮以得到標題化合物（0.25 g，假定定量），其不經進一步純化即使用。LCMS（方法1）：1.79 min，763.9 [M+H] +。 中間體 14 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向 中間體 3（0.17 g，0.36 mmol）和 中間體 13（0.25 g，0.33 mmol）在DMF（2.2 mL）中的攪拌溶液中添加DIPEA（0.17 mL，0.99 mmol），隨後添加HATU（0.15 g，0.4 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌16 h。藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的40 - 100% MeCN），得到標題化合物（0.18 mg，47%）。LCMS（方法1）：1.93 min，1202.5 [M+H] +。 中間體 15 ： 5-((( 三級丁 基二苯基矽基)氧基 ) 甲基 )-4-( 氯甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向(5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇（0.53 g，1.40 mmol；CAS：432554-87-5，WO 2002042305）和三乙胺（0.29 mL，2.1 mmol）在DCM（5.6 mL）中的攪拌溶液中添加甲磺醯氯（0.13 mL，1.68 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌48 h。向其中添加飽和NaHCO 3水溶液並且將混合物用DCM萃取。使合併的有機物通過相分離器並且真空濃縮以提供標題化合物（0.63 g，假定定量），其不經進一步純化即使用。LCMS（方法1）：1.95 min，400.5 [M+H] +。 中間體 16 ： (1S,2R)-2-((S)-8-((5-((( 三級丁 基二苯基矽基)氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-5-氯-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [ 2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向 中間體 15（0.63 g，1.58 mmol）在DMF（6.6 mL）中的攪拌溶液中添加 中間體 1（0.83 mg，1.32 mmol）和碳酸銫（1.29 g，3.96 mmol），並且將反應混合物在室溫下在氮氣下攪拌16 h。將混合物用EtOAc和LiCl（4%水溶液）稀釋，並且將水層用EtOAc再萃取。將合併的有機物經MgSO 4乾燥，通過相分離器並且真空濃縮以提供標題化合物（1.22 g，94%），其不經進一步純化即使用。LCMS（方法1）：2.19 min，989.2 [M+H] +。 中間體 17 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [ 2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向 中間體 16（1.22 g，1.23 mmol）在THF（10 mL）和MeOH（2 mL）中的攪拌溶液中添加TBAF（1.23 mL，1.23 mmol；在THF中1 M），並且將反應混合物在室溫下攪拌72 h。將混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取，並且將合併的有機物用鹽水洗滌，通過相分離器並且真空濃縮。藉由快速柱層析法純化（40 g二氧化矽柱，用在環己烷中的0 - 50% [EtOAc:EtOH = 3:1]洗脫），提供標題化合物（0.58 g，50%）。LCMS（方法2）：1.72 min，750.4 [M+H] +。 中間體 18 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-( 氯甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [ 2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向 中間體 17（0.25 g，0.33 mmol）和三乙胺（0.08 mL，0.6 mmol）在DCM（2.2 mL）中的攪拌溶液中添加甲磺醯氯（0.04 mL，0.5 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌16 h。向其中添加飽和NaHCO 3水溶液並且將混合物用DCM萃取。使合併的有機物通過相分離器並且真空濃縮以提供標題化合物（0.23 g，91%），其不經進一步純化即使用。LCMS（方法1）：1.83 min，768.8 [M+H] +。 中間體 19 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-((2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向2-(2-羥基乙基)異吲哚啉-1,3-二酮（60 mg，0.31 mmol，CAS：3891-07-4）在無水DMF（0.8 mL）中的攪拌溶液中添加氫化鈉（14 mg，0.36 mmol；在礦物油中的60%分散體），並且將懸浮液攪拌15 min。向其中添加 中間體 18（0.18 g，0.24 mmol）在DMF（0.8 mL）中的溶液，並且將反應混合物加熱至60°C持續3.5 h。將反應用水稀釋並且在DCM與LiCl溶液（4%水溶液）之間分配。將水相進一步萃取，使合併的有機物通過相分離器並且真空濃縮以得到標題化合物（0.18 g，41%），其不經進一步純化即使用。LCMS（方法2）：1.87 min，923.5 [M+H] +。 中間體 20 ： (1S,2R)-2-((S)-8-((5-((2- 胺基乙氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-5-氯-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [ 2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向 中間體 19（0.18 g，0.2 mmol）在EtOH（2.0 mL）中的攪拌懸浮液中添加肼一水合物（0.04 mL，0.49 mmol），並且將所得混合物加熱至75°C並且攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用另外的EtOH和MeCN稀釋並且過濾以去除鄰苯二甲醯肼副產物。將濾餅用另外的EtOH和MeCN洗滌，並且將合併的濾液真空濃縮以得到標題化合物（0.19 g，68%），其不經進一步純化即使用。LCMS（方法2）：1.81 min，793.5 [M+H] +。 中間體 21 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-((2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向 中間體 3（0.14 g，0.3 mmol）和 中間體 20（0.19 g，0.23 mmol）在DMF（2.2 mL）中的攪拌溶液中添加DIPEA（0.12 mL，0.7 mmol）和HATU（0.13 g，0.33 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌18 h。藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的40 - 100% MeCN），得到標題化合物（98 mg，30%）。LCMS（方法2）：1.85 min，1082.5 [M-DMB+2H] +。 中間體 22 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-((2-(3-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向 中間體 5（0.13 g，0.27 mmol）和 中間體 20（0.14 g，0.18 mmol）在DMF（2.2 mL）中的攪拌溶液中添加DIPEA（0.12 mL，0.72 mmol）和HATU（0.14 g，0.38 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌16 h。藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的40 - 100% MeCN），得到標題化合物（69 mg，31%）。LCMS（方法2）：1.82 min，1096.5 [M-DMB+2H] +。 中間體 23 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(14-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 )-6,13- 二側氧基 -2,9- 二氧雜 -5,12- 二氮雜十四烷基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向 中間體 7（0.19 g，0.37 mmol）和 中間體 20（0.14 g，0.18 mmol）在DMF（1.8 mL）中的攪拌溶液中添加DIPEA（0.12 mL，0.72 mmol）和HATU（0.14 g，0.38 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌16 h。藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的40 - 100% MeCN），得到標題化合物（38 mg，13%）。LCMS（方法2）：1.82 min，1140.6 [M-DMB+2H] +。 中間體 24 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(((S)-1-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙氧基 ) 乙醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸 2,4- 二甲氧基苄酯
向 中間體 10（0.14 g，0.22 mmol）和 中間體 1（0.14 g，0.22 mmol）在THF（1.5 mL）中的攪拌溶液中添加三苯基膦（64 mg，0.25 mmol；CAS：603-35-0）和DEAD（0.11 mL，0.25 mmol；在甲苯中40%，CAS：1972-28-7），並且將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物加熱至50°C持續5 h，冷卻至室溫並且進一步添加三苯基膦（64 mg，0.25 mmol；CAS：603-35-0）和DEAD（0.11 mL，0.25 mmol；在甲苯中40%，CAS：1972-28-7）。將反應混合物加熱至60°C持續16 h，冷卻至室溫並且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化（C18，在水（10 mM碳酸氫銨）中的40 - 100% MeCN），提供標題化合物（27 mg，2%）。LCMS（方法2）：1.78 min，1084.4 [M-DMB+2H] +。 實例 1 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
在室溫下，向 中間體 14（0.18 g，0.15 mmol）和三乙基矽烷（0.19 mL，1.2 mmol，CAS：617-86-7）在DCM（1.5 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（0.05 mL，0.6 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物真空濃縮，將殘餘物用EtOAc（100 mL）稀釋並且將有機物用水洗滌。使合併的有機物通過相分離器，乾燥（Na 2SO 4）並且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的20–80% MeCN），得到標題化合物（60 mg，38%）。LCMS（方法3）：5.02 min，1052.8 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.05-11.52 (bm, 1H), 8.74-8.60 (m, 1H), 8.19-8.04 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 5.16-5.06 (m, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.66-3.44 (m, 4H), 3.43-3.23 (m, 3H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.43-2.22 (m, 7H), 2.19 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.73-1.47 (m, 6H), 1.45-1.18 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.60-0.38 (m, 4H)。 實例 2 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-N,1- 二甲基環己烷 -1- 甲醯胺
向HATU（6.5 mg，0.02 mmol）和DIPEA（0.02 mL，0.02 mmol）在DMF（0.2 mL）中的攪拌懸浮液中添加 實例 1（15 mg，0.01 mmol）和甲胺溶液（0.02 mL，0.03 mmol；在THF中2.0 M，CAS：74-89-5），並且將反應混合物在室溫下攪拌18 h。添加另外的甲胺溶液（0.1 mL，0.2 mmol；在THF中2.0 M，CAS：74-89-5）、DIPEA（0.02 mL，0.11 mmol）和HATU（40 mg，0.11 mmol），並且攪拌72 h。將反應混合物真空濃縮並且藉由製備型HPLC純化（C18 120 g，在水（10 mM碳酸氫銨）中的20 – 80% MeCN），得到標題化合物（11 mg，74%）。LCMS（方法3）：4.79 min，1065.7 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.65 (t, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.79-5.68 (m, 1H), 5.17-5.05 (m, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.66-3.45 (m, 4H), 3.43-3.22 (m, 3H), 3.07-2.93 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.69-1.58 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 3H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.28-1.12 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.61-0.36 (m, 4H)。 實例 3 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-((2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
向 中間體 21（97 mg，0.08 mmol）和三乙基矽烷（0.2 mL，1.3 mmol，CAS：617-86-7）在DCM（0.8 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（0.05 mL，0.6 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物真空濃縮並且藉由製備型HPLC純化（C18，在水（10 mM碳酸氫銨）中的5 - 60% MeCN）。將殘餘物吸收在MeCN/水（1 : 1）中並且冷凍乾燥以提供標題化合物（41 mg，45%）。LCMS（方法3）：4.94 min，1082.7 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.14-11.59 (bm, 1H), 8.69-8.49 (bm, 1H), 8.01-7.79 (bm, 1H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.76-4.65 (m, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.05-3.88 (m, 5H), 3.79 (dd, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.41-3.22 (m, 5H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.18 (d, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.72-1.47 (m, 6H), 1.46-1.17 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 0.62-0.37 (m, 4H)。 實例 4 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-((2-(3-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 丙醯胺基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
向 中間體 22（69 mg，0.06 mmol）和三乙基矽烷（0.14 mL，0.89 mmol）在DCM（0.8 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（0.03 mL，0.44 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物真空濃縮，藉由製備型HPLC純化（C18，在水（10 mM碳酸氫銨）中的5 - 60% MeCN）。將殘餘物吸收在MeCN/水（1 : 1）中並且冷凍乾燥以提供標題化合物（30 mg，48%）。LCMS（方法3）：4.85 min，1096.7 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.95-11.75 (bm, 1H), 8.35-8.13 (bm, 1H), 8.08-7.86 (bm, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.76-4.64 (m, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.05-3.87 (m, 5H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.39-3.13 (m, 7H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35-2.23 (m, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 6H), 1.45-1.18 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.61-0.40 (m, 4H)。 實例 5 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(14-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 )-6,13- 二側氧基 -2,9- 二氧雜 -5,12- 二氮雜十四烷基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
向 中間體 23（38 mg，0.03 mmol）和三乙基矽烷（0.08 mL，0.47 mmol）在DCM（0.5 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（0.02 mL，0.24 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物真空濃縮，藉由製備型HPLC純化（C18，在水（10 mM碳酸氫銨）中的20 - 80% MeCN）。將殘餘物吸收在MeCN/水（1 : 1）中並且冷凍乾燥以提供標題化合物（13 mg，36%）。LCMS（方法4）：4.30 min，1140.7 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33-8.22 (bm, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 5.24-5.16 (m, 2H), 4.75-4.61 (m, 2H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 5H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.49-3.12 (m, 11H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 3H), 2.18 (d, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.69-1.45 (m, 6H), 1.44-1.17 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 0.60-0.40 (m, 4H)。 實例 6 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(((S)-1-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙氧基 ) 乙醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲酸
向 中間體 24（27 mg，0.022 mmol）和三乙基矽烷（0.06 mL，0.35 mmol）在DCM（0.2 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（0.01 mL，0.17 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物真空濃縮，藉由製備型HPLC純化（C18，在水（10 mM碳酸氫銨）中的5 - 60% MeCN）。將殘餘物吸收在MeCN/水（1 : 1）中並且冷凍乾燥以提供標題化合物（4.4 mg，12%）。LCMS（方法3）：4.83 min，1084.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) - 包括標題化合物的特徵峰的複雜混合物。 比較例 比較例 1 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [ 2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-N-(2-(2-(2-((S)-4-(4- 氯苯基 )-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲醯胺 比較例 2 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [ 2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-N-(2-(2-(2-((S)-4-(4- 氯苯基 )-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲醯胺 比較例 3 ： (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-1-((6- 側氧基 -5- 氮雜螺 [ 2.4] 庚 -5- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-N-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4- 氯苯基 )-2,3,9- 三甲基 -6H- 噻吩并 [3,2-f][1,2,4] 三唑并 [4,3-a][1,4] 二氮呯 -6- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-1- 甲基環己烷 -1- 甲醯胺 生物學測定 基於 Beas2B NQO1 mRNA 細胞的測定
NRF2介導的基因NAD(P)H的上調：使用以下測定方法測量醌受體氧化還原酶1（NQO1）：將BEAS-2B細胞（ATCC CRL-9609）以20,000個細胞/孔在75 µL的細胞培養基中平板接種在96孔透明板中並且溫育過夜（37°C，5% CO 2）。在第2天，向細胞中添加25 µL的化合物或對照持續24 h。在第3天，從板中吸出培養基，並且使用Cells-to-CT™ 1-步 TaqMan®套組（Ambion A25603）直接從培養的細胞進行表現分析而不根據製造商的說明進行RNA純化。
簡言之，用冰冷的PBS洗滌細胞，並且向細胞中添加22.5 µL的室溫DNA酶/裂解液，並且在室溫下溫育5分鐘。為了停止反應，將2.25 µL的停止溶液添加至細胞裂解物中。使用無核酸酶的水以1 : 5稀釋樣品並且將2.5 µL轉移到PCR板中。使用C-1000熱循環儀（伯樂公司（Bio-Rad）），使用人β肌動蛋白作為內部對照進行即時PCR。使用1步RT-PCR預混合液（master mix）（Ambion Cells-to-CT™ 1-步 TaqMan®套組A25603）用NQO1的特異性引物擴增cDNA。從TaqMan基因表現測定（TaqMan Gene Expression Assays）（應用生物系統公司（Applied Biosystems））獲得用於cDNA擴增的引物/探針組。使用比較CT（ΔΔCT）相對定量方法來計算靶基因NQO1的相對mRNA水平，如應用生物系統公司化學指南（Applied Biosystems Chemistry Guide）中所描述的。數據表示為與媒介物（0.1% DMSO）對照相比靶基因mRNA的增加，並且EC 50值藉由使用ActivityBase中的XL擬合或XE Runner將數據擬合為四參數邏輯擬合來確定。測試化合物的EC 50值示出於表1中。 表 1
化合物 EC 50 （ nM ）
實例1 187
實例2 458
實例3 280
實例4 660
實例5 337
實例6 2486
比較例1 212
比較例2 75
比較例3 68
BRD4 降解測定 方案總結
在37°C 5% CO 2下，在補充有10%熱滅活FBS和1%盤尼西林-鏈黴素（賽默飛世爾科技公司（Thermofisher Scientific））的DMEM中常規地培養MDA-MB-468細胞。將細胞以4*10^5個細胞/孔種在6孔板中並且使其黏附過夜。使實例化合物溶解在DMSO中以製備10 mM儲備液，隨後在DMSO中連續稀釋至200×最終濃度。將該等在培養基中進一步稀釋以得到20×處理儲備液，然後添加至細胞中至1×最終濃度。然後將細胞在37°C 5% CO 2下溫育24或48小時，之後將細胞在補充有cOmplete Mini蛋白酶抑制劑混合物（cOmplete Mini Protease Inhibitor Cocktail）和PhosSTOP™（羅氏公司（Roche））的RIPA緩衝液中裂解。藉由在13,000 RPM下離心10分鐘使裂解物澄清，並且根據製造商的說明藉由BCA測定（賽默飛世爾科技公司）確定所得上清液的蛋白質濃度。使裂解物變性並且在NuPAGE LDS樣品緩衝液和樣品還原劑中還原，然後將10 μg負載到NuPAGE 2-8%三-乙酸鹽小型蛋白凝膠（Tris-Acetate Mini Protein Gels）（賽默飛世爾科技公司）上。使用Trans-Blot Turbo轉印系統（伯樂公司）將蛋白質轉移至硝化纖維素膜，然後在Intercept（TBS）封閉緩衝液（Li-Cor）中封閉1小時。然後將膜與BRD4（ab128874；艾博抗公司（Abcam））和α-微管蛋白（T6074；西格瑪-奧德里奇公司（Sigma-Aldrich））抗體（在Tris-緩衝鹽水0.05% Tween 20（TBS-T）中分別稀釋1 : 2000和1 : 16,000）溫育過夜。第二天，用TBS-T洗滌膜，然後添加抗兔IRDye 800CW和抗小鼠IRDye 680LT第二抗體（LiCor）（在TBS-T中稀釋1 : 10,000）持續一小時。然後用TBS-T洗滌膜，然後使用具有Image Studio Ver 5.2軟體的LICOR Odyssey紅外成像系統（LiCor）成像。在LiCor image studio軟體中進行密度測定法分析，其中將BRD4信號歸一化為α-微管蛋白信號。將BRD4相對於DMSO處理的陰性對照的百分比降解計算為：= 100-（感興趣的信號/對照樣品的信號*100）。使用由dBET1引起的BRD4降解作為每個板的陽性對照。在24小時溫育下，用實例化合物1-6和比較例化合物1-3處理時所獲得的BRD4的百分比降解的數據示出於表2中，並且在48小時溫育下所獲得的數據示出於表3中。
表1中的Beas2B測定數據示出，如藉由下游NQO1 mRNA的增加所測量的，所有測試的化合物（實例1-6和比較例1-3）能夠Keap1結合和Nrf2活化。表2和3中的BRD4降解數據示出，(i) 實例1在 ≥ 0.1 μM下給出幾乎完全的靶蛋白降解，並且甚至在0.01 μM下給出至多75%的降解；(ii) 實例1-6都提供了BRD4的劑量回應性降解，其中在48小時溫育之後，長同種型的降解大於60%，並且短同種型的降解大於77%；以及 (iii) 比較例1-3未顯著降解BRD同種型或證明靶蛋白的劑量回應性降解。 表 2
BRD4 的平均降解 % （ n = 2 ）， 24 h
實例 1 實例 2 實例 3 實例 4 實例 5 實例 6 比較例 1 比較例 2 比較例 3 BRD4 同種型
濃度（ μM ） 0.01 75 長
0.1 99 77 23 -37 1 9 11 -33 34
1 101 93 80 26 65 52 18 3 45
5 91 75 43 69 95 5 14 49
濃度（ μM ） 0.01 69 短
0.1 97 84 31 18 -5 21 18 -6 5
1 96 95 87 65 76 60 42 9 31
5 97 87 75 78 95 43 26 18
表 3
BRD4 的平均降解 % （ n = 2 ）， 48 h
實例 1 實例 2 實例 3 實例 4 實例 5 實例 6 比較例 1 比較例 2 比較例 3 BRD4 同種型
濃度（ μM ） 0.01 74 長
0.1 97 78 14 -19 34 -27 -39 -26 13
1 99 93 67 56 78 43 -27 -61 30
5 94 60 71 82 82 -47 -124 20
濃度（ μM ） 0.01 68 短
0.1 93 71 25 -2 40 1 -11 -15 23
1 100 92 77 65 78 44 24 13 32
5 93 79 77 80 81 28 20 -4
無
無
無

Claims (36)

  1. 一種具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽： (I) 其中L係將KBG共價連接至PBG的二價連接基團； PBG係包含對感興趣的靶蛋白具有結合親和力的部分的蛋白結合基團（Protein Binding Group）；並且 KBG係具有以下所示出的結構的KEAP1結合基團（KEAP1 Binding Group）： ， 其中： R 1係選自C 1-4伸烷基-R 11、雜環基和8-10員雙環雜芳基，其中所述雜環基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、-C(O)-R 12、SO 2-R 13、C 1-3伸烷基-OR 14和視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的雜芳基：C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基；並且其中所述8-10員雙環雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH和C 1-3烷氧基的取代基取代； R 2選自氫、氟、氯和C 1-3烷基； R 3選自氫、氟、氯、溴、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基和氰基； R 4係氫或C 1-4烷基； R 5係-C(O)-C 1-4烷基、-C(O)-雜芳基或-C(O)-芳基，其中所述雜芳基和芳基視需要被一個或多個選自C 1-4烷基、鹵素、羥基、C 1-3烷氧基、CO 2R 15和氰基的取代基取代；或者 R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、或6員雜環基環，其中所述雜環基環： 包含一個或多個附接至該氮原子的-C(O)-部分； 視需要稠合至芳基或雜芳基環； 視需要螺接至C 3-7環烷基；以及 視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20； L 1和L 2獨立地選自鍵和-CR 21R 22-； R 6和R 7獨立地選自氫、C 1-4烷基和C 3-7環烷基；或者 R 6和R 7與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、或6員環烷基環； R 8係選自C(=O)NR 8aR 8b、-C(=O)R 8c、CO 2R 23、C(O)NHSO 2C 1-3烷基、四唑基、3-三氟甲基-1,2,4-三唑-5-基和選自以下的羧酸模擬基團（carboxylic acid mimetic group）：異羥肟酸、異羥肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸、磺醯胺、磺醯脲、醯基脲、四氫噻唑二酮、㗁唑烷二酮、㗁二唑-5(4 H)-酮、噻二唑-5(4 H)-酮、氧雜噻二唑-2-氧化物、㗁二唑-5(4 H)-硫酮、異㗁唑、特特拉姆酸、環戊烷-1,3-二酮和環戊烷-1,2-二酮； R 8a係氫或C 1-6烷基； R 8b係氫、C 1-6烷基或C 3-7環烷基，其中該C 1-6烷基或C 3-7環烷基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20；或者 R 8a和R 8b與它們所附接的氮原子一起形成3員、4員、5員、6員、或7員雜環基環，其中該雜環基環視需要含有一個或多個額外的選自氧、氮和硫的雜原子，並且視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20； R 8c係C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷基； R 9係選自氫、C 1-4烷基、羥基、C 1-3烷氧基和鹵素； R 10係選自氫和C 1-4烷基；或者 R 9和R 10與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、或6員環烷基環；或者 L 2係鍵，並且R 7和R 10與它們所附接的原子一起形成4員、5員、6員或7員環烷基或雜環基環，其中： 所述雜環基環含有1或2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子； 所述環烷基環視需要包含1或2個碳碳雙鍵並且視需要被連接該環的兩個碳原子的C 1-3伸烷基橋接，或R 9視需要係將C*連接至該環的碳原子的C 1-3伸烷基；並且 所述環烷基和雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基和氘； R 11係選自-C(O)-R 24、-SO 2-R 25、-NR 26C(O)-R 27、-NR 28SO 2-R 29、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述雜環基、芳基和雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基；並且所述雜環基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、側氧基和氰基； R 12係選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、OR 31、NR 32R 33、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基的取代基取代； R 13係選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、雜芳基、雜環基和NR 34R 35，其中所述雜芳基和雜環基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基的取代基取代； R 17係選自氫、C 1-4烷基、C(O)C 1-3烷基和C(O)NR 36R 37； R 18、R 19和R 20獨立地選自C 1-4烷基、OH、C 1-3烷氧基和NR 38R 39； R 23係選自氫和C 1-4烷基； R 24係選自C 1-4烷基、NR 40R 41和OR 42； R 25係選自C 1-4烷基和NR 43R 44； R 27係選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、C 1-3鹵代烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 45、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基； R 29係選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、C 1-3鹵代烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 46、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基； R 30係選自羥基、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基、氰基和NR 47R 48； R 40係選自氫和C 1-4烷基； R 41係選自氫、C 1-4烷基、C 3-7環烷基、C 1-3烷氧基、芳基和雜芳基；或者 R 40和R 41與它們所附接的氮原子一起形成4員、5員、或6員雜芳基或雜環基環，其中所述雜芳基和雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基和氰基； R 45和R 46獨立地選自羥基、C 1-3烷氧基和C 3-7環烷基；並且 R 14、R 15、R 16、R 21、R 22、R 26、R 28、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 38、R 39、R 42、R 43、R 44、R 47和R 48獨立地選自氫、C 1-4烷基和C 3-7環烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中，該KBG具有以下所示出的結構式 (II) 至 (VIII) 之一： (II)                                                                      (III) (IV)                                                                          (V) (VI)                                                                      (VII) (VIII) 其中R 1至R 10、L 1和L 2係如請求項1中所定義的；式 (III) 至 (VIII) 中的環己基或環戊基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氘的取代基取代，並且視需要被連接該環的兩個碳原子的C 1-3伸烷基橋接，並且R 9視需要係將C*連接至該環的碳原子的C 1-3伸烷基。
  3. 如請求項1至2中任一項所述之化合物，其中，R 8係CO 2R 23並且R 23係氫。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中，R 9係氫或C 1-4烷基。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中，R 9係甲基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中，R 1係C 1-4伸烷基-R 11。
  7. 如請求項6所述之化合物，其中，R 1係CH 2-R 11。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其中，R 11係： (A)   選自-C(O)-R 24、-NR 26C(O)-R 27和雜芳基，其中所述雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基； (B)   視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的雜芳基：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基； (C)   視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代的雜芳基：甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯、氟、環丙基、甲氧基、氰基、氧雜環丁烷基、CH 2-R 30和C 2H 4-R 30；或者 (D)   吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、㗁唑基、異㗁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-㗁二唑基、苯并三唑基、苯并異㗁唑基、異㗁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或三唑并吡啶基，其各自視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基。
  9. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其中，R 11選自： ， 其視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基。
  10. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中，R 1選自以下基團之一： ， 其中 表示該基團與該化合物的其餘部分的氧原子的附接點，並且其中每個環狀基團視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基。
  11. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中，R 1係： (A)   視需要被一個或多個獨立地選自-C(O)-R 12、SO 2-R 13、雜芳基和C 1-3伸烷基-OR 14的取代基取代的雜環基，其中所述雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基的取代基取代； (B)   哌啶基或吡咯啶基，其各自視需要被一個或多個獨立地選自-C(O)-R 12、SO 2-R 13、雜芳基和C 1-3伸烷基-OR 14的取代基取代，其中所述雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、C 3-7環烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氰基的取代基取代； (C)   視需要被一個或多個獨立地選自-C(O)-R 12、SO 2-R 13、雜芳基和C 1-3伸烷基-OR 14的取代基取代的吡咯啶基，其中所述雜芳基視需要被C 1-4烷基或C 3-7環烷基取代；或者 (D)   選自以下基團之一： ， 其中 表示該基團與該化合物的其餘部分的氧原子的附接點，並且其中每個基團視需要被一個或多個獨立地選自-C(O)-R 12、SO 2-R 13、雜芳基和C 1-3伸烷基-OR 14的取代基取代，其中所述雜芳基視需要被C 1-4烷基或C 3-7環烷基取代。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物，其中，R 2係氫或氟。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之化合物，其中，R 3係氫或氯。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，其中，R 4係氫並且R 5係-C(O)-C 1-4烷基或-C(O)-芳基，其中所述芳基視需要被一個或多個選自C 1-4烷基、鹵素、羥基、C 1-3烷氧基、CO 2R 15和氰基的取代基取代。
  15. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，其中，R 4和R 5與它們所附接的氮原子一起形成： (A)   5員或6員雜環基環，其中所述雜環基環包含一個或多個附接至該氮原子的-C(O)-部分並且視需要稠合至芳基環、或視需要螺接至C 3-7環烷基，並且視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、氰基、NR 16R 17、C(O)R 18、S(O)R 19和SO 2R 20； (B)   5員或6員雜環基環，其中所述雜環基環包含附接至該氮原子的-C(O)-部分並且視需要稠合至芳基環、或視需要螺接至C 3-7環烷基，並且其中所述雜環基環視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素和OH的取代基取代；或者 (C)   選自以下之一的雜環部分： ， 其中該雜環部分的飽和環視需要螺接至C 3-7環烷基，並且其中所述雜環部分視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素和OH的取代基取代。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之化合物，其中，R 8a係氫。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之化合物，其中，R 8b係： a)     氫、C 1-4烷基或C 3-5環烷基，其中該C 1-4烷基視需要被一個或多個獨立地選自鹵素、OH、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基和氰基的取代基取代； b)     C 1-4烷基或C 3-5環烷基，其中該C 1-4烷基視需要被一個或多個獨立地選自氟、OH、C 1-3烷氧基、C 3-7環烷基和氰基的取代基取代；或者 c)     甲基。
  18. 如請求項1所述之化合物，其中，該KBG選自以下基團之一： (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-(5-甲基異㗁唑-3-甲醯胺基)乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(2-(苯并[d]㗁唑-2-甲醯胺基)乙氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(5-甲基異㗁唑-3-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5,7-二氯-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-溴-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(((S)-1-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(((S)-1-(5-甲基嗒𠯤-3-基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((1-側氧基-1,3,3a,4,5,6-六氫-2H-異吲哚-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(嗒𠯤-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-(環丙基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-氰基-1-乙基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-(1-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氟-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲基-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氰基-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-溴-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異噻唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基異噻唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(異噻唑-3-基甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (R)-4-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-4-側氧基丁酸； 1-(((S)-2-((1R,2S)-2-(2H-四唑-5-基)環己烷-1-羰基)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(嘧啶-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環戊烷-1-甲酸； (1R,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(嗒𠯤-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(異㗁唑并[5,4-b]吡啶-3-基甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基異㗁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； 3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸； 3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)四氫呋喃-2-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-4,4-二氟環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1R,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-氟環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-乙基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-乙基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-氯-5-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基異㗁唑-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((S)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2S)-2-((S)-5-氯-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-環丙基-5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,5-二甲基-4,5-二氫異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫苯并[d]異㗁唑-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((2,5-雙(二氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸； (R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲-4,4-d2酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； 1-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-((1R,2S)-2-甲基-2-(2H-四唑-5-基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((4,4-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基-4-(三氟甲基)異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-(二氟甲基)-5-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((7-氟-2,7a-二氫苯并[d]異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((6,7-二氟苯并[d]異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基異㗁唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-環丙基-5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-1-甲基-2-((S)-5-甲基-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]㗁𠯤-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氟-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1 S,2 R)-2-(( S)-5-氯-8-((6,7-二氫-5 H-吡咯并[2,1- c][1,2,4]三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(((S)-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((6,7-二氫-4H-[1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]㗁𠯤-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-1-甲基-2-((S)-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-8-((1,5-雙(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-氯-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((S)-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((3-側氧基𠰌啉代)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-側氧基𠰌啉代)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,6R)-6-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己-3-烯-1-甲酸； 5-(((S)-2-((1R,2S)-2-(1H-四唑-5-基)環己烷-1-羰基)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-酮； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-3-甲基雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸； (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-3-甲基雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基)氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲-4,5-d2酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((1-甲基-1,4,5,6-四氫環戊二烯并[d][1,2,3]三唑-5-基)氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-4,4-二氟-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,4S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-4-氟-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,4R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲-4-d酸； (1S,2R,4S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-4-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,5S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,5R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R,4R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-4-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (2S,3R)-3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸； (1R,2R,6S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-6-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1R,2R,6R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-6-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2S,3R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-3-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1 S,2 S,3 S)-2-(( S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-3-羥基-1-甲基環己烷-1-甲酸； 5-(((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-2-((1R,2S)-2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-6-酮； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((3-側氧基𠰌啉代)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環戊烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1 S,2 R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲酸； (1 S,2 R)-2-(( S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(4-(甲基胺基)-4-側氧基丁氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺； N-(2-((( S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1 R,2 S)-2-(乙基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基異㗁唑-3-甲醯胺； (1 S,2 R)-2-(( S)-1-(環丙烷甲醯胺基甲基)-8-((( S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1 S,2 R)-2-(( S)-8-((1 H-吡唑-5-基)甲氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1 S,2 R)-2-(( S)-1-(乙醯胺基甲基)-8-((( S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1 S,2 R)- N-甲基-2-(( S)-1-((2-側氧基㗁唑烷-3-基)甲基)-8-((( S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； 4-((( S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1 R,2 S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)丁酸； ( R)-1-(( S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((( S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基哌啶-2-甲醯胺； ( S)-2-(( S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺； 1-((( S)-5-氯-2-(( S)-1-(2,2-二氟乙醯基)哌啶-2-羰基)-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮； ( S)-6-(( S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲醯胺； (1 R,2 S)-2-(( R)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)- N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； 5-環丙基-N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)異㗁唑-3-甲醯胺； N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)-4,5-二甲基異㗁唑-3-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(環丙基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基異㗁唑-3-甲醯胺； N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基異㗁唑-3-甲醯胺； N-(2-(((S)-2-((1R,2S)-2-(環丁基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)-5-甲基異㗁唑-3-甲醯胺； 5-環丙基-N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)異㗁唑-3-甲醯胺； N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)苯并[d]㗁唑-2-甲醯胺； N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)苯并[d]異㗁唑-3-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(2-((5-甲基異㗁唑)-4-磺醯胺基)乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(嘧啶-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-煙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-((5-甲基異㗁唑-4-基)磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； N-(2-(((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-2-((1R,2S)-2-(甲基胺基甲醯基)環己烷-1-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)乙基)噻唑-2-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(環丙烷羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(5-甲基異㗁唑-3-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(㗁唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-(2,4-二甲基噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(2-甲基噻唑-4-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (R)-4-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N,3-二甲基-4-側氧基丁醯胺； (1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(吡𠯤-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (S)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-丙基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-N-(2,2-二氟乙基)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-N-(氰基甲基)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-N-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-(2-羥基乙基)環己烷-1-甲醯胺； 1-((S)-1-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1-側氧基丙-2-基)-3-甲基脲； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-氯-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； 5-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-甲基-5-側氧基戊醯胺； 4-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N-甲基-4-側氧基丁醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-乙基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-(3-羥基丙基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-N-甲基-2-((S)-1-(丙醯胺基甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-溴-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (S)-2-((S)-1-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-8-(((S)-1-(噻唑-5-羰基)吡咯啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡咯啶-1-甲酸甲酯； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-乙基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-溴-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (2R,3R)-4-((S)-5-氯-8-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-N,2,3-三甲基-4-側氧基丁醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(嗒𠯤-3-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(吡𠯤-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-8-(嘧啶-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； 2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環戊烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(異㗁唑并[5,4-b]吡啶-3-基甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基異㗁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-氯-1-((1-側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-(2,2-二氟-3-羥基丙基)環己烷-1-甲醯胺； (S)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； 3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基四氫呋喃-2-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-8-(苯并[d]異㗁唑-3-基甲氧基)-5-氯-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環戊烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺； (S)-3-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基𠰌啉-4-甲醯胺； (S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (S)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環戊烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環戊烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((1S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((3-側氧基𠰌啉代)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-8-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-8-((4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-氟-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺； (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-環丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-(((R)-4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N,1-二甲基環己烷-1-甲醯胺；以及 (1S,2R)-2-((S)-5-氯-8-((5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-1-((6-側氧基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之化合物，其中，L係共價鍵或包含1-50個碳原子的二價、飽和或不飽和、直鏈或支鏈的烴鏈；其中L的0與6個之間的伸烷基單元獨立地被以下替代：-Cy-、-O-、-N(R)、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、 、 、 、 、或 ；並且 每個-Cy-獨立地是視需要取代的選自以下的二價環： i)        伸苯基， ii)       8-10員雙環伸芳基， iii)      4-7員飽和或部分不飽和的伸碳環基， iv)      4-7員飽和或部分不飽和的螺伸碳環基， v)       8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸碳環基， vi)      具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基， vii)     具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的螺伸雜環基， viii)    具有1-2個獨立地選自氮、硫或氧的雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和的伸雜環基， ix)      具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員伸雜芳基，以及 x)       具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； 每個n獨立地是1-10；並且 每個R獨立地是氫、或視需要取代的選自以下的基團：C 1-6烷基，苯基，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的雜環，以及具有1-4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6員雜芳基環。
  20. 如請求項19所述之化合物，其中，L係包含1-20個碳原子的二價、飽和或不飽和、直鏈或支鏈的烴鏈；其中L的0與6個之間的伸烷基單元獨立地被以下替代：-O-，-N(R)，-S-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O) 2-，-N(R)S(O) 2-，-S(O) 2N(R)-，-N(R)C(O)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)N(R)-，具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7員飽和或部分不飽和的伸雜環基， ， ， ， ，或 ；並且 每個n獨立地是1-10；並且每個R獨立地是氫或C 1-6烷基。
  21. 如請求項20所述之化合物，其中，L係包含5-15個碳原子的二價飽和直鏈烴鏈；其中L的2與6個之間的伸烷基單元獨立地被以下替代：-O-，-N(R)，-S-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O) 2-，-N(R)S(O) 2-，-S(O) 2N(R)-，-N(R)C(O)-，-C(O)N(R)-，-OC(O)N(R)-，具有1-2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-7員飽和伸雜環基， ， ， ， ，或 ；並且 每個n獨立地是1-5；並且每個R獨立地是氫、或C 1-3烷基。
  22. 如請求項19所述之化合物，其中，L選自以下基團之一： ， 其中*係與該KBG或該PBG的附接點；m係0至4；每個p獨立地是1至4；並且每個R獨立地是氫或C 1-3烷基。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之化合物，其中，L共價附接至該KBG上的基團-R 1、-N(R 4)(R 5)、或-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)中的任一個。
  24. 如請求項1至22中任一項所述之化合物，其中，L共價附接至該基團-R 1。
  25. 如請求項24所述之化合物，其中，R 1係選自以下的基團： ， 其中 表示該基團與該KBG的其餘部分的氧原子的附接點；每個基團視需要被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：C 1-4烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-7環烷基、C 1-4伸烷基-R 30、鹵素、OH、C 1-3烷氧基、雜環基和氰基；並且其中*表示該連接基團L的附接點。
  26. 如請求項23所述之化合物，其中，L共價附接至該基團-N(R 4)(R 5)並且替代R 4或R 5之一。
  27. 如請求項23所述之化合物，其中，L共價附接至該基團-N(R 4)(R 5)，並且-N(R 4)(R 5)選自以下結構之一： ， 其中 表示該基團與該KBG的其餘部分的附接點；每個基團視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素和OH的取代基取代；並且其中*表示該連接基團L的附接點。
  28. 如請求項23所述之化合物，其中，L共價附接至該KBG上的基團-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)，並且-L 1C(R 6)(R 7)L 2C(R 8)(R 9)(R 10)選自以下結構之一： ， 其中 表示該基團與該KBG的其餘部分的附接點；每個基團視需要被一個或多個獨立地選自C 1-4烷基、鹵素、OH、C 1-3烷氧基和氘的取代基取代；並且其中*表示該連接基團L的附接點。
  29. 如請求項1至28中任一項所述之化合物，其中，該PBG係包含對感興趣的靶蛋白具有結合親和力的部分的蛋白結合基團，其中該感興趣的靶蛋白係： (i) 溴結構域和額外末端（bromodomain and extra-terminal，BET）家族蛋白（如BRD3、BRD4或BRD9）； (ii) 雄激素受體； (iii) 雌激素受體； (iv) BCL-XL； (v) IRAK4； (vi) STAT3； (vii) BTK；或者 (viii) TRK。
  30. 如請求項29所述之化合物，其中，該感興趣的靶蛋白係BRD4，並且視需要其中該具有結合親和力的部分係： ， 其中*表示該連接基團L的附接點。
  31. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至30中任一項所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  32. 如請求項1至30中任一項所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項31所述之醫藥組成物，其用於治療。
  33. 如請求項1至30中任一項所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項31所述之醫藥組成物，其用於在癌症或自體免疫疾病的治療中使用。
  34. 如請求項1至30中任一項所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項31所述之醫藥組成物，其用於在降解易於被KEAP連接酶降解的蛋白質中使用。
  35. 一種在體外降解易於被KEAP連接酶降解的蛋白質之方法，所述方法包括： a.     施用有效量的如請求項1至30中任一項所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽；或者 b.     使細胞與有效量的如請求項1至30中任一項所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
  36. 一種治療癌症或自體免疫疾病之方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的如請求項1至30中任一項所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項31所述之醫藥組成物。
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