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TW202313633A - 含硫雜芳族三環ｋｒａｓ抑制劑 - Google Patents

含硫雜芳族三環ｋｒａｓ抑制劑 Download PDF

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TW202313633A
TW202313633A TW111119490A TW111119490A TW202313633A TW 202313633 A TW202313633 A TW 202313633A TW 111119490 A TW111119490 A TW 111119490A TW 111119490 A TW111119490 A TW 111119490A TW 202313633 A TW202313633 A TW 202313633A
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TW
Taiwan
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trifluoromethyl
mmol
carcinoma
mixture
chloro
Prior art date
Application number
TW111119490A
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English (en)
Inventor
馬可斯 剛薩雷洛佩茲
尚米榭 凡尼爾
軍 馮
班傑明 瓊斯
尼可拉斯 艾斯里
平 陳
Original Assignee
美商伊瑞斯卡公司
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Publication date
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Abstract

本發明實施例提供式I化合物、該等化合物之醫藥組成物、及治療疾病諸如癌症之方法。

Description

含硫雜芳族三環ＫＲＡＳ抑制劑
本發明實施例提供式I化合物、該等化合物之醫藥組成物、及治療疾病諸如癌症之方法。
本文中之實施例係關於用於治療RAS介導疾病之化合物、組成物及方法。具體而言，本文中之實施例係關於經由靶向K-RAS同功型之致癌突變體來治療疾病諸如癌症的化合物及方法。
Ras蛋白為較小鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，其藉由在活性GTP結合及非活性GDP結合構形之間循環來充當分子開關。Ras信號轉導經由藉由最常見為son of sevenless (SOS)之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)之活化，與藉由GTP酶活化蛋白(GAP)諸如神經纖維瘤蛋白或p120GAP之不活化之間的平衡來調控。Ras蛋白在細胞增殖、分化、及存活之調控中發揮重要作用。Ras信號轉導途徑之失調幾乎必定與疾病相關。Ras中之超活化體細胞突變為在人類癌症中發現的最常見病變之一。大部分此等突變已被證明減少Ras對於GAP刺激之敏感性並且減少其固有GTP酶活性，導致活性GTP結合群體之增加。雖然三種Ras同功型(K-Ras、N-Ras、或H-Ras)中之任一者之突變已被證明導致致癌轉型，但是K-Ras突變迄今在人類癌症中最常見。例如，K-Ras突變已知通常與胰臟、結直腸及非小細胞肺癌相關。類似地，H-Ras突變在癌症諸如乳突狀甲狀腺癌、肺癌及皮膚癌中為常見的。最後，N-Ras突變常常在肝細胞癌中發生。
K-Ras為人類癌症中之最頻繁突變之致癌蛋白。因此，需要開發KRAS突變體之選擇性抑制劑。本發明實施例滿足此及其他需求。
在一態樣中，本發明實施例提供式(Ia)之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
(Ia) 其中 Z為O或S； m為1或2； p為1或2； L 1為
Figure 02_image003
其中k為0至4之整數；並且各R 1獨立地選自甲基、及氰甲基、C 2-C 4烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、及烷氧基；或任何兩個R 1組合以形成稠環、橋、或螺環結構，視情況在橋或螺環中包含選自S、SO 2、O或N之雜原子，並且其中橋或螺環結構視情況經側氧基取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：烷基，N-烷基胺基，N,N-二烷基胺基，烷基醯胺烷基，芳基醯胺烷基，-OCH 2CONRR’，其中R及R’獨立地選自氫、烷基、及環烷基，烷基磺醯胺基烷基，芳基磺醯胺基烷基，N-烷基胺基烷基，N,N-二烷基胺基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環烷基，烷基環烷基，羥基烷基，鹵素，鹵烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，及雜芳基氧基，其中之任一者視情況經取代；或當m為2時，兩個R 2組合以形成視情況含有1至3個選自N、O、或S之雜原子的螺環3至6員環； R 3、R 4、R 5、及R 6獨立地選自鹵素、氫、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、胺基、N-烷基胺基、C-醯胺(-CONRR’)、N-醯胺(-NHCOR)、脲(-NHCONHR)、醚(-OR)、磺醯胺(-NHSO 2R或-SO 2NHR)、及CF 3；其中各R及R’獨立地為氫、烷基、或環烷基；或 任何兩個相鄰R 3、R 4、R 5、或R 6形成包含0至3個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之稠合5員或6員環； 限制條件為R 3、R 4、R 5、或R 6中之一者為連接至2-喹唑啉酮之鍵；且 R 7為烷基、氰基、環烷基、鹵素、鹵烷基、三氟甲基、及烷氧基。(I)
在另一態樣中，本發明實施例提供醫藥組成物，其包含醫藥學上有效量之本文揭示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本發明實施例提供治療患有癌症之個體之方法，該癌症之特徵在於存在KRAS G12C突變，該方法包括向個體投與治療有效量之本文揭示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文揭示之醫藥組成物。
在另一實施例中，本發明實施例提供製造供治療患有癌症之個體之藥物的方法，該癌症之特徵在於存在KRAS G12C突變，使用包含本文揭示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文揭示之醫藥組成物的該藥物。
在另一實施例中，本發明實施例提供本文揭示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文揭示之醫藥組成物用於製造供治療個體之癌症之藥物的用途，該癌症之特徵在於存在KRAS G12C突變。
在另一實施例中，本發明實施例提供用於治療個體之癌症的本文揭示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文揭示之醫藥組成物，該癌症之特徵在於KRAS G12C突變。
I. 總則
本發明實施例提供展現超過野生型KRAS之良好選擇性並且可用於治療 特徵在於KRAS G12C突變之癌症的KRAS G12C之抑制劑。 II. 定義
除非另外具體指示，否則本文中使用之所有技術及科學術語具有與熟習實施例所屬領域技術者通常理解之含義相同的含義。另外，與本文所述方法或材料類似或等效的任何方法或材料可用於實踐本發明實施例。出於本發明實施例之目的，定義以下術語。
如本文使用之「一(個/種)(a/an)」或「該(the)」不僅包括具有一個成員之態樣，而且包括具有一個以上成員之態樣。例如，單數形式「一(個/種)(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物，除非上下文另有明確規定。因此，例如，提及「細胞」包括複數個此等細胞並且提及「試劑」包括提及熟習此項技術者已知的一或多種試劑，諸如此類。
「烷基」係指具有所指示碳原子數目之直鏈或支鏈、飽和、脂族基團。烷基可包含任何數目之碳，諸如C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 1-7、C 1-8、C 1-9、C 1-10、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6及C 5-6。例如，C 1-6烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可係指具有多達20個碳原子之烷基，諸如但不限於庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可經取代或未經取代。
「伸烷基」係指具有所指示碳原子數目，並且連接至少兩個其他基團之直鏈或支鏈、飽和、脂族基團， 亦即，二價烴基團。連接至伸烷基之兩個部分可連接至伸烷基之同一原子或不同原子。例如，直鏈伸烷基可為-(CH 2) n-之二價基團，其中n為1、2、3、4、5或6。代表性伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸戊基及伸己基。伸烷基可經取代或未經取代。
「烯基」係指具有至少2個碳原子及至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴。烯基可包含任何數目之碳，諸如C 2、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 2-7、C 2-8、C 2-9、C 2-10、C 3、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4、C 4-5、C 4-6、C 5、C 5-6、及C 6。烯基可具有任何合適數目之雙鍵，包括但不限於1、2、3、4、5或更多個。烯基之實例包括但不限於乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基、或1,3,5-己三烯基。烯基可經取代或未經取代。
「伸烯基」係指連接至少兩個其他基團的如上文定義之烯基， 亦即，二價烴基團。連接至伸烯基之兩個部分可連接至伸烯基之同一原子或不同原子。伸烯基包括但不限於伸乙烯基、伸丙烯基、伸異丙烯基、伸丁烯基、伸異丁烯基、伸第二丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基。伸烯基可經取代或未經取代。
「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個三重鍵的直鏈或支鏈烴。炔基可包含任何數目之碳，諸如C 2、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 2-7、C 2-8、C 2-9、C 2-10、C 3、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4、C 4-5、C 4-6、C 5、C 5-6、及C 6。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基、或1,3,5-己三炔基。炔基可經取代或未經取代。
「伸炔基」係指連接至少兩個其他基團的如上文定義之炔基， 亦即，二價烴基團。連接至伸炔基之兩個部分可連接至伸炔基之同一原子或不同原子。伸炔基包括但不限於伸乙炔基、伸丙炔基、伸異丙炔基、伸丁炔基、伸第二丁炔基、伸戊炔基及伸己炔基。伸炔基可經取代或未經取代。
「烷氧基」係指具有將烷基連接至附接點之氧原子的烷基： 烷基-O-。如同烷基，烷氧基可具有任何合適數目之碳原子，諸如C 1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可進一步經其中描述之各種取代基取代。烷氧基可經取代或未經取代。
「烷氧基烷基」係指具有烷基組分及烷氧基組分之基團，其中烷基組分將烷氧基組分連接至附接點。烷基組分如上文定義，只是該烷基組分為至少二價，為伸烷基，連接至烷氧基組分並且連接至附接點。烷基組分可包含任何數目之碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6及C 5-6。烷氧基組分如上文定義。烷氧基烷基之實例包括但不限於2-乙氧基-乙基及甲氧基甲基。
「烷基羥基」或「羥基烷基」係指如上文定義之烷基，其中氫原子中之至少一者經羥基置換。如同烷基，烷基羥基可具有任何合適數目之碳原子，諸如C 1-6。示例性烷基羥基包括但不限於羥基-甲基、羥基乙基(其中羥基在1-或2-位置)、羥基丙基(其中羥基在1-、2-或3-位置)、羥基丁基(其中羥基在1-、2-、3-或4-位置)、羥基戊基(其中羥基在1-、2-、3-、4-或5-位置)、羥基己基(其中羥基在1-、2-、3-、4-、5-或6-位置)、1,2-二羥基乙基、及其類似基團。
「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」係指如上文定義之烷基，其中一些或所有氫原子經鹵素原子置換。如同烷基，鹵烷基可具有任何合適數目之碳原子，諸如C 1-6。例如，鹵烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情況下，術語「全氟」可用於定義其中所有氫經氟置換的化合物或基團。例如，全氟甲基係指1,1,1-三氟甲基。
「鹵烷氧基」係指其中一些或所有氫原子經鹵素原子取代的烷氧基。如同烷基，鹵烷氧基可具有任何合適數目之碳原子，諸如C 1-6。烷氧基可經1、2、3、或更多個鹵素取代。當所有氫經鹵素例如氟置換時，化合物經全取代，例如，全氟化。鹵烷氧基包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
「環烷基」係指飽和或部分不飽和、單環、稠合雙環或橋接多環組合，其含有3至12個環原子、或所指示原子數目。環烷基可包括任何數目之碳，諸如C 3-6、C 4-6、C 5-6、C 3-8、C 4-8、C 5-8、C 6-8、C 3-9、C 3-10、C 3-11、及C 3-12。飽和單環環烷基環包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環辛基。飽和雙環及多環環烷基環包括例如降莰烷、[2.2.2]雙環辛烷、十氫化萘及金剛烷。環烷基亦可部分不飽和，在環中具有一或多個雙重或三重鍵。部分不飽和的代表性環烷基包括但不限於環丁烯、環戊烯、環己烯、環己二烯(1,3-及1,4-異構物)、環庚烯、環庚二烯、環辛烯、環辛二烯(1,3-、1,4-及1,5-異構物)、降莰烯、及降莰二烯。當環烷基為飽和單環C 3-8環烷基時，示例性基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。當環烷基為飽和單環C 3-6環烷基時，示例性基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。環烷基可經取代或未經取代。
「伸環烷基」係指具有所指示碳原子數目，並且連接至少兩個其他基團的環烷基， 亦即，二價基團。連接至伸環烷基之兩個部分可連接至伸環烷基之同一原子或不同原子。伸環烷基環之實例尤其包括伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基及伸環己基。伸環烷基可連接1,1、1,2、1,3、或1,4。伸環己基環例如可採用許多構形，包括舟及椅構形。伸環己基之椅構形可在軸向或赤道取向中具有取代基。伸環烷基之二價性質導致 順式及 反式結構，其中 順式係指兩個取代基在伸環烷基環之同一側(頂部或底部)，並且其中 反式係指取代基在伸環烷基環之相對側。例如， 順式-1,2-及 順式-1,4-伸環己基可在軸向取向中具有一個取代基並且在赤道取向中具有另一個取代基，而 反式-1,2-及 反式-1,4-伸環己基在軸向或赤道取向中具有兩個取代基。 順式-1,3-伸環己基在軸向或赤道取向中具有兩個取代基，並且 反式-1,3-伸環己基可在軸向取向中具有一個取代基並且在赤道取向中具有另一個取代基。伸環烷基可經取代或未經取代。
「烷基-環烷基」係指具有烷基組分及環烷基組分之基團，其中烷基組分將環烷基組分連接至附接點。烷基組分如上文定義，只是該烷基組分為至少二價，為伸烷基，連接至環烷基組分並且連接至附接點。在一些情況下，烷基組分可不存在。烷基組分可包括任何數目之碳，諸如C 1-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6及C 5-6。環烷基組分如其中定義。示例性烷基-環烷基包括但不限於甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-環戊基及甲基-環己基。
「雜環烷基」或「雜環基」係指具有3至12個環成員及N、O及S之1至4個雜原子的飽和環系統。額外雜原子亦可有用，包括但不限於，B、Al、Si及P。雜原子亦可氧化，諸如但不限於-S(O)-及-S(O) 2-。雜環烷基可包括任何數目之環原子，諸如，3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11、或3至12個環成員。任何合適數目之雜原子可包含於雜環烷基中，諸如1、2、3、或4、或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4、或3至4。雜環烷基可包括基團諸如氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮呯、氮雜環辛烷、奎寧環、吡唑啶、咪唑啶、哌嗪(1,2-、1,3-及1,4-異構物)、環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、噁烷(四氫哌喃)、環氧己烷、環硫乙烷、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷(四氫噻吩)、噻烷(四氫噻喃)、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、二氧戊環、二硫雜環戊烷、嗎啉、硫嗎啉、二噁烷、二噻烷、及六氫-1H-吡咯嗪。雜環烷基亦可稠合至芳族或非芳族環系統以形成成員包括但不限於吲哚啉。雜環烷基可未經取代或經取代。例如，雜環烷基可經C 1-6烷基或側氧基(=O)、以及許多其他基團取代。
雜環烷基可經由環上之任何位置來連接。例如，氮雜環丙烷可為1-或2-氮雜環丙烷，氮雜環丁烷可為1-或2-氮雜環丁烷，吡咯啶可為1-、2-或3-吡咯啶，哌啶可為1-、2-、3-或4-哌啶，吡唑啶可為1-、2-、3-、或4-吡唑啶，咪唑啶可為1-、2-、3-或4-咪唑啶，哌嗪可為1-、2-、3-或4-哌嗪，四氫呋喃可為1-或2-四氫呋喃，噁唑啶可為2-、3-、4-或5-噁唑啶，異噁唑啶可為2-、3-、4-或5-異噁唑啶，噻唑啶可為2-、3-、4-或5-噻唑啶，異噻唑啶可為2-、3-、4-或5-異噻唑啶，並且嗎啉可為2-、3-或4-嗎啉。
當雜環烷基包括3至8個環成員及1至3個雜原子時，代表性成員包括但不限於吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、噁烷、四氫噻吩、噻烷、吡唑啶、咪唑啶、哌嗪、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、嗎啉、硫嗎啉、二噁烷及二噻烷。雜環烷基亦可形成具有5至6個環成員及1至2個雜原子的環，代表性成員包括但不限於吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、哌嗪、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、嗎啉、及六氫-1H-吡咯嗪。
「雜伸環烷基」係指連接至少兩個其他基團的如上文定義之雜環烷基。連接至雜伸環烷基之兩個部分可連接至雜伸環烷基之同一原子或不同原子。雜伸環烷基可經取代或未經取代。
「烷基-雜環烷基」係指具有烷基組分及雜環烷基組分之基團，其中烷基組分將雜環烷基組分連接至附接點。烷基組分如上文定義，只是該烷基組分為至少二價，為伸烷基，連接至雜環烷基組分並且連接至附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜環烷基組分如上文定義。烷基-雜環烷基可經取代或未經取代。
「芳基」係指具有任何合適數目之環原子及任何合適數目之環的芳族環系統。芳基可包括任何合適數目之環原子，諸如，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個環原子，以及6至10、6至12、或6至14個環成員。芳基可為單環，稠合以形成雙環或三環基團，或藉由鍵來連接以形成聯芳基團。代表性芳基包括苯基、萘基及聯苯基。其他芳基包括苄基，其具有亞甲基連接基團。一些芳基具有6至12個環成員，諸如苯基、萘基或聯苯基。其他芳基具有6至10個環成員，諸如苯基或萘基。一些其他芳基具有6個環成員，諸如苯基。芳基可經取代或未經取代。
「烷基-芳基」係指具有烷基組分及芳基組分之基團，其中烷基組分將芳基組分連接至附接點。烷基組分如上文定義，只是該烷基組分為至少二價，為伸烷基，連接至芳基組分並且連接至附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。芳基組分如上文定義。烷基-芳基之實例包括但不限於苄基及乙基-苯。烷基-芳基可經取代或未經取代。
「伸芳基」係指連接至少兩個其他基團的如上文定義之芳基。連接至芳基之兩個部分可連接至芳基之同一原子或不同原子。伸芳基可經取代或未經取代。
「雜芳基」係指含有5至16個環原子的單環或稠合雙環或三環芳族環組合，其中環原子中之1至5個為雜原子諸如N、O或S。額外雜原子亦可有用，包括但不限於B、Al、Si及P。雜原子亦可氧化，諸如但不限於-S(O)-及-S(O) 2-。雜芳基可包括任何數目之環原子，諸如，5至6、5至8、6至8、5至9、5至10、5至11、或5至12個環成員。任何合適數目之雜原子可包含於雜芳基中，諸如1、2、3、4、或5，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4、或3至5。雜芳基可具有5至8個環成員及1至4個雜原子，或5至8個環成員及1至3個雜原子，或5至6個環成員及1至4個雜原子，或5至6個環成員及1至3個雜原子。雜芳基可包括基團諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構物)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑、及異噁唑。雜芳基亦可稠合至芳族環系統諸如苯基環，以形成成員包括但不限於苯并吡咯諸如吲哚及異吲哚、苯并吡啶諸如喹啉及異喹啉、苯并吡嗪(喹噁啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并嗒嗪諸如酞嗪及㖕啉、苯并噻吩、及苯并呋喃。其他雜芳基包括藉由鍵來連接之雜芳基環，諸如聯吡啶。雜芳基可經取代或未經取代。
雜芳基可經由環上之任何位置來連接。例如，吡咯包括1-、2-及3-吡咯，吡啶包括2-、3-及4-吡啶，咪唑包括1-、2-、4-及5-咪唑，吡唑包括1-、3-、4-及5-吡唑，三唑包括1-、4-及5-三唑，四唑包括1-及5-四唑，嘧啶包括2-、4-、5-及6-嘧啶，嗒嗪包括3-及4-嗒嗪，1,2,3-三嗪包括4-及5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-、5-及6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-及3-噻吩，呋喃包括2-及3-呋喃，噻唑包括2-、4-及5-噻唑，異噻唑包括3-、4-及5-異噻唑，噁唑包括2-、4-及5-噁唑，異噁唑包括3-、4-及5-異噁唑，吲哚包括1-、2-及3-吲哚，異吲哚包括1-及2-異吲哚，喹啉包括2-、3-及4-喹啉，異喹啉包括1-、3-及4-異喹啉，喹唑啉包括2-及4-喹唑啉，㖕啉包括3-及4-㖕啉，苯并噻吩包括2-及3-苯并噻吩，並且苯并呋喃包括2-及3-苯并呋喃。
一些雜芳基包括具有5至10個環成員及1至3個包括N、O或S之環原子的雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構物)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪、㖕啉、苯并噻吩、及苯并呋喃。其他雜芳基包括具有5至8個環成員及1至3個雜原子的雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構物)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑、及異噁唑。一些其他雜芳基包括具有9至12個環成員及1至3個雜原子的雜芳基，諸如吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪、㖕啉、苯并噻吩、苯并呋喃及聯吡啶。其他雜芳基包括具有5至6個環成員及1至2個包括N、O或S之環原子的雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噁唑、及異噁唑。
一些雜芳基包括5至10個環成員及僅氮雜原子，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構物)、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪、及㖕啉。其他雜芳基包括5至10個環成員及僅氧雜原子，諸如呋喃及苯并呋喃。一些其他雜芳基包括5至10個環成員及僅硫雜原子，諸如噻吩及苯并噻吩。其他雜芳基包括5至10個環成員及至少兩個雜原子，諸如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構物)、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪、及㖕啉。
「雜伸芳基」係指連接至少兩個其他基團的如上文定義之雜芳基。連接至雜芳基之兩個部分連接至雜芳基之不同原子。雜伸芳基可經取代或未經取代。
「烷基-雜芳基」係指具有烷基組分及雜芳基組分的基團，其中烷基組分將雜芳基組分連接至附接點。烷基組分如上文定義，只是該烷基組分為至少二價，為伸烷基，連接至雜芳基組分並且連接至附接點。烷基組分可包括任何數目之碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜芳基組分如其中定義。烷基-雜芳基可經取代或未經取代。
以上定義之基團可視情況經任何合適數目及類型之取代基取代。代表性取代基包括但不限於鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、-OR’、=O、-OC(O)R’、-(O)R’、-O 2R’、-ONR’R”、-OC(O)NR’R”、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-(O)NR”R”’、-NR”C(O)OR’、-NH-(NH 2)=NH、-NR’C(NH 2)=NH、-NH-(NH 2)=NR’、-SR’、-S(O)R’、-S(O) 2R’、-S(O) 2NR’R”、-NR’S(O) 2R”、-N 3及-NO 2。R’、R”及R”’各自獨立地係指氫、未經取代烷基，諸如未經取代C 1-6烷基。或者，當連接至同一氮時，R’及R”，或R”及R”’與其連接之氮組合以形成如上文定義之雜環烷基或雜芳基環。
「鹽」係指可用於本文揭示之方法中的化合物之酸式或鹼式鹽。醫藥學上可接受之鹽的說明性實例為無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、及其類似酸)鹽、有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及其類似酸)鹽、四級銨(碘化甲烷、碘化乙烷、及其類似銨)鹽。應瞭解醫藥學上可接受之鹽為無毒的。合適醫藥學上可接受之鹽的額外資訊可發現於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中，其以引用方式併入本文。
本文揭示之酸性化合物之醫藥學上可接受之鹽為與鹼形成之鹽，即陽離子鹽諸如鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、以及銨鹽，諸如銨、三甲基銨、二乙銨、及參-(羥甲基)-甲基-銨鹽。
類似地，諸如無機酸、有機羧酸及有機磺酸，例如，鹽酸、甲磺酸、順丁烯二酸之酸加成鹽亦為可能的，只要諸如吡啶基之鹼性基團構成結構之一部分。
中性形式之化合物可藉由使鹽與鹼或酸接觸並且以習知方式來分離母體化合物而再生。母體形式之化合物在某些物理性質，諸如在極性溶劑中之溶解性方面不同於各種鹽形式，但是出於本發明實施例之目的，在其他方面，該等鹽與母體形式之化合物等效。
本文揭示之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物及個別異構物都意欲涵蓋於本發明實施例之範圍內。
「水合物」係指與至少一個水分子複合的化合物。本文揭示之化合物可與1至10個水分子複合。
如本文使用之「組成物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分之組合直接或間接地產生的任何產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容並且對其接受者有害。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於將活性劑投與個體並且由個體吸收的物質。可用於本發明實施例中之醫藥賦形劑包括但不限於黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、塗料、甜味劑、調味劑及顏料。熟習此項技術者認識到其他醫藥賦形劑可用於本發明實施例中。
「治療(Treat/treating/treatment)」係指成功治療或改善損傷、病理、病狀或症狀(例如疼痛)的任何標誌，包括任何客觀或主觀參數，例如減輕；緩解；減弱症狀或使症狀、損傷、病理或病狀對患者更能耐受；減少症狀或病狀之頻率或持續時間；或者，在某些情況下，防止症狀發作。症狀之治療或改善可基於任何客觀或主觀參數；包括，例如，身體檢查之結果。
「投與」係指經口投與，以栓劑、局部接觸來投與，非經腸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與，鞘內投與，或將緩慢釋放裝置例如微型滲透泵浦植入個體。
「治療有效量或劑量」或「治療足夠量或劑量」或「有效或足夠量或劑量」係指產生其投與所欲達成之治療效果的劑量。精確劑量取決於治療目的，並且可由熟習此項技術者使用已知技術來確定( 參見， 例如，Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar, Dosage Calculations(1999)；及 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins)。在敏化細胞中，治療有效劑量可通常低於未敏化細胞之習知治療有效劑量。
「個體」係指動物諸如哺乳動物，包括但不限於靈長類動物( 例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在某些實施例中，個體為人類。 III. 化合物
本發明實施例提供式(I)之化合物、及其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image005
(I) 其中 m為1或2； p為1或2； L 1為
Figure 02_image003
其中k為0至4之整數；並且各R 1獨立地選自甲基、及氰甲基、C 2-C 4烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、及烷氧基；或任何兩個R 1組合以形成稠環、橋或螺環結構，視情況在橋或螺環中包含選自S、SO 2、O或N之雜原子，並且其中橋或螺環結構視情況經側氧基取代； R 2選自由以下組成之群：烷基、N-烷基胺基、N,N-二烷基胺基、烷基醯胺烷基、芳基醯胺烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N-烷基胺基烷基、N,N-二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵素、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、及雜環基烷基，其中之任一者視情況經取代；或當m為2時，兩個R 2組合以形成視情況含有1至3個選自N、O、或S之雜原子的螺環3至6員環； R 3、R 4、R 5、及R 6獨立地選自鹵素、氫、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、胺基、N-烷基胺基、C-醯胺(-CONRR’)、N-醯胺(-NHCOR)、脲(-NHCONHR)、醚(-OR)、磺醯胺(-NHSO 2R或-SO 2NHR)、及CF 3；其中各R及R’獨立地為氫、烷基、或環烷基；或 任何兩個相鄰R 3、R 4、R 5、或R 6形成包含0至3個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之稠合5員或6員環； 限制條件為R 3、R 4、R 5、或R 6中之一者為連接至2-喹唑啉酮之鍵；且 R 7為烷基、氰基、環烷基、鹵素、鹵烷基、三氟甲基、及烷氧基。
在實施例中，本文提供具有式(IIa)之化合物其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image008
(IIa) 其中Ar 1為C連接芳基、雜芳基、雜環、或碳環； n為0至3之整數；且 各R 10獨立地選自烷基、胺基、氰基鹵素、三氟甲基、雜環基，或兩個R 10組合以形成雙環稠合雜環。
在實施例中，本文提供具有式(IIb)之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image010
(IIb) 其中Ar 2為N連接雜芳基或雜環； n為0至3之整數；且 各R 10獨立地選自烷基、胺基、氰基鹵素、三氟甲基、雜環基，或兩個R 10組合以形成雙環稠合雜環。
在實施例中，本文提供具有式(IIc)之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image012
(IIc) 其中Ar 3為芳基或雜芳基； n為0至3之整數；且 各R 10獨立地選自烷基、胺基、氰基鹵素、三氟甲基、雜環基，或兩個R 10組合以形成雙環稠合雜環。
在實施例中，n為1。在實施例中，n為2。在實施例中，n為3。在實施例中，n為4。
在實施例中，p為1。在實施例中，p為2。
在實施例中，L 1選自：
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
Figure 02_image032
，其中
Figure 02_image034
經由L 1之兩個氮原子中之任一者來連接。
在實施例中，R 2選自甲氧基、胺基、MeOCH 2-、EtOCH 2-、MeO(CH 2) 2NH-、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、及
Figure 02_image058
、 C-連接芳基或雜芳基、 N-連接雜芳基或雜環基，其中R及R’獨立地選自氫、烷基、及環烷基。
在實施例中，R 3、R 4、R 5、及R 6定義選自以下之稠合噻吩：
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、及
Figure 02_image066
； 其中各W、X、Y、及Z獨立地選自C=O、NH、O、S、CH、C-Q，其中Q為胺基、鹵素、甲基、-O-烷基、-O-環烷基、或三氟甲基。
在實施例中，R 3、R 4、R 5、及R 6定義選自以下之噻吩：
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
，其中X為氫、氯、甲基、或CF 3，
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、及
Figure 02_image106
。
在實施例中，本文揭示之化合物包括以下化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
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、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、或
Figure 02_image230
。
在實施例中，本文揭示之化合物包括以下進一步化合物、或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image232
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本文揭示之化合物可以鹽形式存在。本發明實施例包括此等鹽，其可為醫藥學上可接受之鹽。適當鹽形式之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物包括外消旋混合物、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及與胺基酸諸如麩胺酸之鹽。此等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。亦包括鹼加成鹽諸如鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基、或鎂鹽、或類似鹽。當本文揭示之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之所需酸，純淨地或在合適惰性溶劑中接觸來獲得。可接受之酸加成鹽之實例包括從無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸等衍生之彼等，以及從有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生之鹽。亦包括胺基酸諸如精胺酸及其類似酸之鹽、及有機酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之鹽。本文揭示之某些特定化合物含有允許將化合物轉化至鹼或酸加成鹽的鹼性及酸性官能基。
其他鹽包括用於本發明實施例之方法中的化合物之酸式或鹼式鹽。醫藥學上可接受之鹽的說明性實例為無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、及其類似酸)鹽、有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及其類似酸)鹽、及四級銨(碘化甲烷、碘化乙烷、及其類似銨)鹽。應瞭解醫藥學上可接受之鹽為無毒的。合適醫藥學上可接受之鹽的額外資訊可發現於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中，其以引用方式併入本文。
醫藥學上可接受之鹽包括用相對無毒酸或鹼來製備的活性化合物之鹽，此舉視存在於本文描述之化合物上的特定取代基而定。當本文揭示之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之所需鹼，純淨地或在合適惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基、或鎂鹽、或類似鹽。當本文揭示之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之所需酸，純淨地或在合適惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括從無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸等衍生之彼等，以及從相對無毒有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生之鹽。亦包括胺基酸諸如精胺酸及其類似酸之鹽、及有機酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之鹽( 參見，例如Berge 等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本文揭示之某些特定化合物含有允許將化合物轉化至鹼或酸加成鹽的鹼性及酸性官能基。
中性形式之化合物較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸並且以習知方式來分離母體化合物而再生。母體形式之化合物在某些物理性質，諸如在極性溶劑中之溶解性方面不同於各種鹽形式。
本文揭示之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式存在。通常，溶劑化形式與未溶劑化形式等效並且涵蓋於本發明實施例之範圍內。本文揭示之某些化合物可以多種晶質或非晶質形式存在。通常，對於本發明實施例涵蓋之用途而言，所有物理形式為等效的，並且意欲在本發明實施例之範圍內。
本文揭示之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；鏡像異構物、外消旋物、非鏡像異構物、互變異構物、幾何異構物、可針對胺基酸按照絕對立體化學來定義為(R)-或(S)-或(D)-或(L)-之立體異構形式、及個別異構物涵蓋於本發明實施例之範圍內。本文揭示之化合物不包括在此項技術已知太不穩定以致於不能合成及/或分離的化合物。本發明實施例意欲包括外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-、或(D)-及(L)-異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術來拆分。本文揭示之化合物可提供為阻轉異構體之混合物或可為純的阻轉異構體。
異構物包括具有相同數目及種類之原子，及由此相同分子量，但是在原子之結構佈置或組態方面不同的化合物。
除非另外說明，否則本文描述之結構亦意欲包括該結構之所有立體化學形式；亦即，各不對稱中心之R及S組態。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構及非鏡像異構混合物在實施例之範圍內。
除非另外說明，否則本文揭示之化合物亦可在構成此等化合物的原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。例如，本文揭示之化合物可用放射性或穩定同位素，諸如例如氘( 2H)、氘( 3H)、碘-125( 125I)、氟-18( 18F)、氮-15( 15N)、氧-17( 17O)、氧-18( 18O)、碳-13( 13C)、或碳-14( 14C)來標記。本文揭示之化合物的所有同位素變化形式，不論是否具有放射性，均涵蓋於本發明實施例之範圍內。
除了鹽形式以外，本發明實施例提供呈前藥形式之化合物。本文描述之化合物之前藥係在生理條件下容易經歷化學變化以提供本文揭示之化合物的彼等化合物。另外，前藥可在 離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化至本文揭示之化合物。舉例而言，在與合適酶或化學試劑一起安置於經皮貼片儲器中時，前藥可緩慢轉化成本文揭示之化合物。
本文揭示之化合物可藉由在以下展示及描述之說明性合成反應方案中描述之各種方法來製得。用於製備此等化合物之起始材料及試劑通常可自商業供應商諸如Aldrich Chemical Co.獲得，或藉由熟習此項技術者已知的方法、遵循諸如以下之參考文獻中闡明之程序來製備：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 第1-21卷；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 第2版Wiley-VCH, New York 1999； Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (編) 第1-9卷 Pergamon, Oxford, 1991； Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky及C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1984, 第1-9卷； Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky及C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1996, 第1-11卷；及 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, 第1-40卷。以下合成反應方案僅僅說明可藉以合成本文揭示之化合物的一些方法，並且可產生此等合成反應方案之各種修改並且由具有參考本文包含之揭示內容的熟習此項技術者想到。
出於示例性目的，以下反應方案提供合成本文揭示之化合物以及關鍵中間物的途徑。對於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例部分。熟習此項技術者認識到可使用其他合成途徑。雖然一些特定起始材料及試劑在方案中描述並且在以下論述，但是可替換其他起始材料及試劑以便提供各種衍生物或反應條件。另外，藉由以下描述之方法來製備之許多化合物可鑒於本揭示案使用熟習此項技術者熟知的習知化學來進一步修飾。
合成反應方案之起始材料及中間物可分離並且若需要使用習知技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析、及其類似技術來純化。此等材料可使用習知手段包括物理常數及光譜資料來表徵。
除非相反地指定，否則本文所述反應較佳在惰性氣氛下、在大氣壓力下、在約−78℃至約150℃，更佳約0℃至約125℃之反應溫度範圍下，及最佳及便利地在約房間(或周圍)溫度或約20℃下進行。
以下方案中之一些化合物被描述成具有通用取代基；然而，熟習此項技術者立即認識到取代基之性質可改變以便提供涵蓋於本發明實施例中之各種化合物。另外，反應條件為示例性的並且替代條件為熟知的。以下實例中之反應系列不意欲限制如申請專利範圍中所闡明的實施例之範圍。 IV. 醫藥調配物
在一些實施例中，醫藥組成物包含本文揭示之化合物中任一者之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，提供醫藥組成物，其包含醫藥學上有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組成物進一步包含額外治療劑。
在一些實施例中，額外治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑為抗微管劑、鉑配位複合物、烷化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素或激素類似物、信號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A之抑制劑、脂肪酸生物合成之抑制劑、細胞週期信號轉導抑制劑、HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑、或癌症代謝之抑制劑。在一些實施例中，化學治療劑為順鉑、卡鉑、多柔比星、電離輻射、多烯紫杉醇或紫杉醇。
本文揭示之化合物可以多種經口、非經腸及局部劑型來製備並投與。經口製劑包括適合於由患者攝入的錠劑、丸劑、散劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、糖錠、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。本文揭示之化合物亦可藉由注射，亦即，靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內、或腹膜內投與。又，本文描述之化合物可藉由吸入，例如，鼻內投與。另外，本文揭示之化合物可經皮投與。本文揭示之化合物亦可藉由眼內、陰道內、及直腸內途徑來投與，包括栓劑、吹入劑、散劑及氣溶膠調配物(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi, J. Clin. Pharmacol.35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol.75:107-111, 1995)。因此，本發明實施例亦提供醫藥組成物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑及式I化合物、或式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。
為了自本文揭示之化合物製備醫藥組成物，醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑、及可分散顆粒。固體載劑可為亦可充當稀釋劑、調味劑、界面活性劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑、或囊封材料的一或多種物質。調配及投與技術之詳情在科學及專利文獻中較好地描述，參見，例如，最新版本之Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)。
在散劑中，載劑為細碎固體，其與細碎活性組分混合。在錠劑中，活性組分與具有必要結合性質之載劑及根據需要呈合適比例之額外賦形劑混合並且壓縮成所需形狀及大小。
散劑、膠囊及錠劑較佳含有5%或10%至70%之活性化合物。合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂、及其類似物質。術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑之囊封材料的調配物，提供在具有或不具有其他賦形劑的情況下，活性組分被載劑包圍，由此與其締合的膠囊。類似地，包括扁囊劑及糖錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑、及糖錠可用作適合於經口投與的固體劑型。
合適固體賦形劑為碳水化合物或蛋白填充劑，包括但不限於糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；來自玉米、小麥、大米、馬鈴薯、或其他植物之澱粉；纖維素諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羧甲基纖維素鈉；及樹膠包括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白諸如明膠及膠原。如果需要，可添加崩解或溶解劑，諸如交聯聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
糖衣藥丸核心具有合適塗料諸如濃縮糖溶液，其亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、清漆溶液、及合適有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖衣藥丸塗料以便產品識別或表徵活性化合物之數量(亦即，劑量)。可經口使用的醫藥製劑包括由明膠製成之壓接式膠囊，以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之塗料製成的軟質、密封膠囊。壓接式膠囊可含有與以下物質混合的本文揭示之化合物：填充劑或黏合劑，諸如乳糖或澱粉；潤滑劑，諸如滑石粉或硬脂酸鎂，及任選地穩定劑。在軟膠囊中，可在存在或不存在穩定劑的情況下，將本文揭示之化合物溶解或懸浮於合適液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。
為了製備栓劑，首先將低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物熔化並且諸如藉由攪拌，將活性組分均勻地分散於其中。然後，將熔融均勻混合物傾倒至便利大小之模具中，允許其冷卻，並且由此凝固。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液、及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，液體製劑可在溶液中在水性聚乙二醇溶液中配製。
適合於經口使用之水溶液可藉由將活性組分溶解於水中並且根據需要，添加合適著色劑、調味劑、穩定劑、及增稠劑來製備。適合於經口使用之水性懸浮液可藉由將細碎活性組分與黏性材料及分散或潤濕劑一起分散於水中來製得，該黏性材料諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍樹膠及阿拉伯樹膠，並且該等分散或潤濕劑諸如天然存在之磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇之縮合產物(例如，十七乙烯氧十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑諸如乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。調配物可針對滲透性來進行調整。
亦包含固體形式製劑，其意欲在使用之前不久，轉化成用於經口投與之液體形式製劑。此等液體形式包括溶液、懸浮液、及乳液。除了活性組分以外，此等製劑可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、溶解劑、及其類似組分。
油懸浮液可藉由將本文揭示之化合物懸浮於植物油諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油諸如液體石蠟；或此等物質之混合物中來配製。油懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可添加甜化劑以便提供美味經口製劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物可藉由添加抗氧化劑諸如抗壞血酸來保存。作為可注射油媒劑之實例，參見Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102, 1997。醫藥調配物亦可呈水包油乳液形式。油相可為如上所述之植物油或礦物油、或此等物質之混合物。合適乳化劑包括天然存在之樹膠，諸如阿拉伯樹膠及黃蓍樹膠，天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如山梨醇酐單油酸酯，及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑，如在糖漿及酏劑之調配物中。此等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、或著色劑。
本文揭示之化合物可藉由局部途徑，配製為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、霜劑、軟膏、糊劑、膠體、塗料、散劑、及氣溶膠來經皮遞送。
本文揭示之化合物亦可作為微球來遞送以便在體內緩慢釋放。例如，微球可經由皮內注射含有藥物之微球來投與，該等微球皮下緩慢釋放(參見Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995；作為可生物降解及可注射凝膠調配物(參見，例如，Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995)；或作為用於經口投與之微球(參見，例如，Eyles, J. Pharm. Pharmacol.49:669-674, 1997)。經皮及皮內途徑提供恆定遞送持續數週或數月。
本文揭示之化合物之醫藥調配物可作為鹽來提供並且可與許多酸來形成，包括但不限於鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽傾向於在呈對應游離鹼形式之水性或其他質子溶劑中更可溶解。在其他情況下，製劑可為4.5至5.5之pH範圍下之1 mM-50 mM組胺酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露糖醇中的凍乾粉末，其在使用之前與緩衝液組合。
本文揭示之化合物之醫藥調配物可作為鹽來提供並且可與鹼形成，即陽離子鹽諸如鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、以及銨鹽，諸如銨、三甲基銨、二乙銨、及參-(羥甲基)-甲基-銨鹽。
在一些實施例中，本文揭示之化合物之調配物可使用脂質體來遞送，該等脂質體與細胞膜融合或內吞，亦即，藉由使用連接至脂質體，或直接連接至寡核苷酸之配位體，該等配位體結合至細胞之表面膜蛋白受體，從而導致內吞。藉由使用脂質體，尤其當脂質體表面帶有對於靶細胞具有特異性之配位體，或另外優先被引導至特定器官時，吾人可致力於在活體內將GR調節劑遞送至靶細胞。(參見例如Al-Muhammed, J. Microencapsul.13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm.46:1576-1587, 1989)。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此形式下，製劑被細分成含有合適數量之活性組分的單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該包裝含有不連續數量之製劑，諸如小瓶或安瓿中之分封錠劑、膠囊、及粉末。又，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑、或糖錠本身，或其可為合適數目的呈包裝形式之此等物質中之任一者。
根據活性組分之特定應用及效力，單位劑量製劑中之活性組分之數量可改變或自0.1 mg調整至10000 mg，更通常1.0 mg至1000 mg，最通常10 mg至500 mg。若需要，組成物亦可含有其他相容治療劑。
劑量方案亦考慮到在此項技術中熟知之藥代動力學參數，亦即，吸收率、生物利用率、代謝、清除、及其類似參數(參見，例如，Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol.58:611-617; Groning (1996) Pharmazie51:337-341; Fotherby (1996) Contraception54:59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie50:610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108；最新Remington's， 上述)。技術現狀允許臨床醫師確定各個別患者、GR及/或MR調節劑及所治療疾病或疾患的劑量方案。
本文揭示之化合物調配物的單次或多次投與可取決於患者需要及耐受之劑量及頻率來投與。調配物應提供足夠數量之活性劑以便有效地治療疾病狀態。因此，在一個實施例中，用於經口投與本文揭示之化合物的醫藥調配物為每天每公斤體重約0.5至約30 mg之間的日總量。在替代實施例中，使用每天每個患者約1 mg至約20 mg/kg體重的劑量。與經口投與至血流中、體腔中或器官之內腔中相比，可使用較低劑量，尤其當將藥物投與解剖學隱蔽位點，諸如腦脊髓液(CSF)空間時。實質上更高劑量可用於局部投與中。製備用於非經腸投與的包含本文揭示之化合物的調配物之實際方法為熟習此項技術者已知或顯而易知的並且更詳細地描述於諸如上述Remington's之出版物中。亦參見Nieman，「Receptor Mediated Antisteroid Action」，Agarwal等人編, De Gruyter, New York (1987)。
本文描述之化合物可彼此、與已知可用於調節糖皮質激素受體之其他活性劑、或與可能單獨無效，但是可有助於活性劑之功效的輔助劑組合使用。
在一些實施例中，共同投與包括將一種活性劑在第二活性劑之0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、或24小時內投與。共同投與包括同時、大約同時(例如，彼此在約1、5、10、15、20、或30分鐘內)、或以任何順序依序投與兩種活性劑。在一些實施例中，共同投與可藉由共同調配物來完成，亦即，製備包含兩種活性劑之單一醫藥組成物。在一些實施例中，活性劑可單獨地配製。在一些實施例中，活性及/或輔助劑可彼此連接或偶聯。
在包含本文揭示之化合物的醫藥組成物在一或多種可接受載劑中配製之後，其可安置於合適容器中並且被標記為用於治療所指示疾患。對於式I化合物之投與，此標記包括例如關於投與之量、頻率及方法的說明。
在一些實施例中，本文揭示之組成物可用於非經腸投與，諸如靜脈內(IV)投與或投與至體腔中或器官之內腔。投與之調配物通常包含本文揭示之組成物溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之溶液。可使用的可接受媒劑及溶劑包括水及林格氏溶液、等滲氯化鈉。此外，習慣上可將無菌非揮發性油用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，脂肪酸諸如油酸可同樣地用於製備注射劑。此等溶液為無菌的並且通常沒有不當物質。此等調配物可藉由習知、熟知滅菌技術來滅菌。調配物可含有逼近生理條件所需要的醫藥學上可接受之輔助物質諸如pH調整及緩衝劑，張力調整劑例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及其類似試劑。此等調配物中之組成物之濃度可廣泛地變化，並且根據所選擇的特定投與模式及患者之需求，主要基於流體體積、黏度、體重、及其類似來選擇。對於IV投與，調配物可為無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術、使用合適分散或潤濕劑及懸浮劑來配製。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇之溶液形式。
在一些實施例中，本文揭示之組成物之調配物可使用脂質體來遞送，該等脂質體與細胞膜融合或內吞，亦即，藉由使用連接至脂質體，或直接連接至寡核苷酸之配位體，該等配位體結合至細胞之表面膜蛋白受體，從而導致內吞。藉由使用脂質體，尤其當脂質體表面帶有對於靶細胞具有特異性之配位體，或另外優先被引導至特定器官時，吾人可致力於在活體內將本文揭示之組成物遞送至靶細胞。(參見例如Al-Muhammed, J. Microencapsul.13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm.46:1576-1587, 1989)。 V. 方法
在一些實施例中，提供治療個體之病症或疾患的方法，該方法包括投與人類治療有效量之本文揭示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文揭示之醫藥組成物。
在一些實施例中，提供抑制細胞中之KRAS G12C活性的方法，包括使需要抑制KRAS G12C活性之細胞與有效量之本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些實施例中，提供抑制細胞中之KRAS G12C活性的方法，包括使需要抑制KRAS G12C活性之細胞與本文揭示之醫藥組成物接觸。
在一些實施例中，提供治療KRAS G12C相關癌症之方法，包括向有需要之患者投與治療有效量的本文揭示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供治療KRAS G12C相關癌症之方法，包括向有需要的患者投與本文揭示之醫藥組成物。
在一些實施例中，提供治療患有癌症之個體的方法，該癌症之特徵在於存在KRAS G12C突變，該方法包括向人類投與治療有效量之式(I)或式(II)中任一者之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文揭示之醫藥組成物。
在一些實施例中，提供製造供治療患有癌症之個體之藥物的方法，該癌症之特徵在於存在KRAS G12C突變，該藥物為包含式(I)或式(II)之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或醫藥組成物。
在一些實施例中，提供式(I)或式(II)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文揭示之醫藥組成物用於製造供治療患有癌症之人類之藥物的用途，該癌症 之特徵在於存在KRAS G12C突變。
在一些實施例中，提供用於治療患有癌症之個體的式(I)或式(II)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如本文揭示之醫藥組成物，該癌症 之特徵在於存在KRAS G12C突變。
在一些實施例中，提供治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包括(a)確定癌症與KRAS G12C突變相關( 例如 .，KRAS G12C相關癌症)；及(b)向患者投與治療有效量之本文揭示之化合物。
在一些實施例中，提供治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包括(a)確定癌症與KRas G12C突變相關( 例如，KRAS G12C相關癌症)；及(b)向患者投與本文揭示之醫藥組成物。
在一些實施例中，癌症為心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm's tumor) (腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、類骨質骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質母細胞瘤、少突膠質細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、粒層細胞-卵囊泡膜細胞瘤、支持間質細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液學：血液(髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群)、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；或腎上腺：神經母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、直腸癌、或胰臟癌。
在某些實施例中，治療可在已出現一或多個症狀之後投與。在其他實施例中，治療可不存在症狀時投與。例如，治療可在症狀發作之前投與易患病個體(例如，鑒於症狀史及/或鑒於遺傳或其他易感性因子)。治療亦可在症狀消退之後繼續，例如以便預防或延遲其復發。
式(I)或式(II)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽可為KRAS G12C之抑制劑。例如，本文揭示之化合物之抑制常數(Ki)可少於約50 µM，或少於約40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或少於約1 µM。本文揭示之化合物之抑制常數(Ki)可少於約1,000 nM，或少於約900、800、700、600、500、400、300、200、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或少於約1 nM。本文揭示之化合物之抑制常數(Ki)可少於約1 nM，或少於約0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、或少於約0.1 nM。
式(I)或式(II)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽可為KRAS G12C之選擇性抑制劑。例如，本文揭示之化合物之KRAS G12C抑制常數(IC50)可比KRAS野生型、或NRAS、或HRAS中之一或多者之抑制常數低至少2倍，或低至少3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍。本文揭示之化合物之KRAS G12C抑制常數(Ki)亦可比KRAS野生型、或NRAS、或HRAS中之一或多者之抑制常數低至少100倍，或低至少200、300、400、500、600、700、800、900、1000、或10,000倍。 A. 癌症組合療法
本文揭示之化合物或其鹽可單獨或與其他藥劑組合用於治療。例如，醫藥組合調配物或給藥方案之第二藥劑可具有與本文揭示之化合物互補的活性以使得其不會有害地彼此影響。化合物可共同地在單一醫藥組成物中或單獨地投與。在一個實施例中，化合物或醫藥學上可接受之鹽可與細胞毒性劑共同投與以便治療增殖疾病及癌症。
術語「共同投與」係指同時投與、或以任何方式分開依序投與本文揭示之化合物或其鹽與包括細胞毒性劑及輻射治療的一或多種進一步活性醫藥成分。若不同時投與，則化合物以彼此緊密接近的時間來投與。此外，化合物是否以相同劑型投與並不重要，例如，一種化合物可局部投與並且另一種化合物可經口投與。
作為多劑量方案之一部分，彼等額外藥劑可與含有本發明化合物之組成物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本文揭示之化合物一起混合於單一組成物中。若作為多劑量方案之一部分來投與，則兩種活性劑可同時、依序或在彼此一段時間內通常在彼此五小時內提供。
如本文使用，術語「組合(combination/ combined)」及相關術語係指根據本文中之實施例，同時或依序投與治療劑。例如，本文揭示之化合物可與另一種治療劑在分開單位劑型中同時或依序投與或在單個單位劑型中共同投與。因此，本發明實施例提供包含式 I化合物、額外治療劑、及醫藥學上可接受之載劑、佐劑、或媒劑的單一單位劑型。
可與載劑材料組合以便產生單一劑型的本發明化合物及額外治療劑(在包含如上所述額外治療劑之組成物中)之量取決於所治療宿主及特定投與模式而變化。在某些實施例中，配製本文揭示之組成物以使得可投與0.01-100 mg/kg體重/天之間的本發明之劑量。
通常，具有針對所治療疾病或疾患之活性的任何藥劑可共同投與。此等藥劑之實例可發現於Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T. Devita及S. Hellman (編), 第6版 (2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishers。熟習此項技術者能夠基於藥物之特殊性質及所涉及疾病來辨別哪些藥劑之組合將可用。
在一個實施例中，治療方法包括共同投與本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種細胞毒性劑。如本文所用之術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞功能及/或導致細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如，At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及Lu之放射性同位素)；化學治療劑；生長抑制劑；酶及其片段諸如溶核酶；及毒素諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。
示例性細胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位複合物、烷化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、信號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A之抑制劑；脂肪酸生物合成之抑制劑；細胞週期信號轉導抑制劑；HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑；及癌症代謝之抑制劑。
「化學治療劑」包括可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA ®，Genentech/OSI Pharm.)，硼替佐米(bortezomib)(VELCADE ®，Millennium Pharm.)，雙硫侖(disulfiram)，表沒食子兒茶素沒食子酸酯，鹽孢菌素A(salinosporamide A)，卡非佐米(carfilzomib)，17-AAG (格爾德黴素(geldanamycin))，根赤殼菌素(radicicol)，乳酸脫氫酶A (LDH-A)，氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX ®，AstraZeneca)，舒尼替尼(sunitib)(SUTENT ®，Pfizer/Sugen)，來曲唑(letrozole)(FEMARA ®，Novartis)，甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC ®，Novartis)，菲那舒那(finasunate)(VATALANIB ®，Novartis)，奧沙利鉑(oxaliplatin) (ELOXATIN ®，Sanofi)，5-FU (5-氟尿嘧啶)，亞葉酸(leucovorin)，雷帕黴素(Rapamycin)(西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE ®，Wyeth)，拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB ®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)，洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)，索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR ®，Bayer Labs)，吉非替尼(gefitinib)(IRESSA ®，AstraZeneca)，AG1478，烷化劑，諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN ®環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡 (piposulfan)；氮丙啶，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替哌(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；番荔枝內酯(acetogenin)(尤其布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(包括拓撲替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；凱利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；腎上腺皮質類固醇(包括潑尼松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone))；乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)；5α-還原酶，其包括非那雄胺及度他雄胺)；伏立諾他(vorinostat)；羅米地辛(romidepsin)；帕比司他(panobinostat)；丙戊酸；莫西司他(mocetinostat)；多拉司他汀(dolastatin)；阿地介白素(aldesleukin)；滑石；倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；潘卡他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯瑪法辛(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、吡葡亞硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡里奇黴素(calicheamicin)，尤其卡里奇黴素γ1I及卡里奇黴素ω1I ( Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 199433:183-186)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN ®(阿黴素)、N-嗎啉基阿黴素、氰基(N-嗎啉基)-阿黴素、2-(N-吡咯基)-阿黴素及去氧阿黴素、泛艾黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、波弗黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如環胞苷(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如二甲睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如弗羅林酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊佛米新(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；洛尼代寧(lonidainine)；類美登醇(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫匹達洛(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK ®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene)(尤其T-2毒素、維拉庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞圖辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如泰素(TAXOL)(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE ®(不含聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor-free))、紫杉醇之白蛋白工程改造奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及TAXOTERE ®(多西紫杉醇、多西他賽(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；GEMZAR ®(吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春花鹼(vinblastine)；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE ®(長春瑞濱(vinorelbine))；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤；卡培他濱(capecitabine)(XELODA ®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素(retinoid)，諸如視黃酸(retinoic acid)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括： (i)用於調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX ®；檸檬酸他莫昔芬)、雷諾昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、依朵昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON ®(檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶之芳香酶抑制劑，其調節腎上腺中之雌激素產生，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE ®(乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN ®(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR ®(伏氯唑(vorozole))、FEMARA ®(來曲唑；Novartis)及ARIMIDEX ®(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、乙酸甲羥孕酮、己烯雌酚、普雷馬林(premarin)、氟羥甲睪酮(fluoxymesterone)、全反式視黃酸、芬維A胺(fenretinide)以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，尤其抑制參與異常細胞增殖之信號傳導路徑中的基因表現者，諸如PKC-α、Raf及H-Ras；(vii)核糖核酸酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME ®)及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN ®、LEUVECTIN ®及VAXID ®；PROLEUKIN ®；rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN ®；ABARELIX ®rmRH；及(ix)以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括抗體，例如阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath)，貝伐單抗(AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗(ERBITUX®，Imclone)；帕尼單抗(VECTIBIX®，Amgen)，利妥昔單抗(RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)，帕妥珠單抗(OMNITARG®，2C4，Genentech)，曲妥珠單抗(HERCEPTIN®，Genentech)，托西莫單抗(Bexxar，Corixia)及抗體藥物結合物，吉妥珠單抗奧佐米星(MYLOTARG®，Wyeth)。具有作為與本文揭示之化合物組合之藥劑的治療潛力之其它人類化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿力珠單抗(atlizumab)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、比伐珠單抗-美登素(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠單抗-美登素(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、賽妥珠單抗-聚乙二醇(certolizumab pegol)、次福珠單抗(cidfusituzumab)、次妥珠單抗(cidtuzumab)、達利珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、艾波妥珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、非維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗-刺孢黴素、奧英妥珠單抗-刺孢黴素(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、拉美珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫托珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾維珠單抗(nolovizumab)、努馬珠單抗(numavizumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、帕福珠單抗(pecfusituzumab)、帕妥珠單抗(pectuzumab)、派利珠單抗(pexelizumab)、拉利珠單抗(ralivizumab)、雷珠單抗(ranibizumab)、瑞利珠單抗(reslivizumab)、瑞斯珠單抗(reslizumab)、瑞維珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、索妥珠單抗(sontuzumab)、他珠單抗-替崔斯坦(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗(tefibazumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、妥可妥珠單抗-西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、圖庫珠單抗(tucusituzumab)、烏瑪珠單抗(umavizumab)、烏珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)以及抗介白素-12 (ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其為一種經遺傳修飾以識別介白素-12 p40蛋白之重組專性人類序列全長IgG 1λ抗體。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」，其係指結合至或以其他方式直接與EGFR相互作用並且防止或減少其信號轉導活性的化合物，並且替代地被稱為「EGFR拮抗劑」。此等藥劑之實例包括結合至EGFR之抗體及小分子。與EGFR結合之抗體的實例包括MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見美國專利第4,943, 533號, Mendelsohn 等人)及其變異體，諸如嵌合225 (C225或西妥昔單抗；ERBUTIX ®)及再成形人類225 (H225) (參見WO 96/40210, Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一種完全人類EGFR靶向抗體(Imclone)；結合II型突變EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號)；如美國專利第5,891,996號中所述結合EGFR之人類化及嵌合抗體；及結合EGFR之人類抗體，諸如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433，Abgenix/ Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto 等人 , Eur. J. Cancer32A:636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，一種針對EGFR之人類化EGFR抗體，其與EGF及TGF-α兩者競爭EGFR結合(EMD/Merck)；人類EGFR抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3且在US 6,235,883中描述之完全人類抗體；MDX-447 (Medarex Inc)；及mAb 806或人類化mAb 806 (Johns 等人 , J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒性劑結合，從而產生免疫結合物(參見 例如EP659,439A2, Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子諸如在美國專利號：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008、及5,747,498，以及以下PCT公開案：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016、及WO99/24037中描述之化合物。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774 (CP-358774，埃羅替尼，TARCEVA ®Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼(IRESSA®) (4-(3'-氯-4'-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-N-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)； ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(TYKERB®、GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，其包括前一段中提及之EGFR靶向藥物；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如可購自Takeda之TAK165；CP-724,714，一種ErbB2受體酪胺酸激酶之口服選擇性抑制劑(Pfizer及OSI)；雙重HER抑制劑，諸如EKB-569 (可購自Wyeth)，其優先結合EGFR但抑制HER2過表現細胞及EGFR過表現細胞兩者；拉帕替尼(GSK572016；可購自Glaxo-SmithKline)，口服HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可購自Novartis)；泛HER抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib，CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制劑，諸如可購自ISIS Pharmaceuticals之反義試劑ISIS-5132，其抑制Raf-1信號傳導；非HER靶向TK抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，可購自Glaxo SmithKline)；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib，SUTENT®，可購自Pfizer)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如瓦他拉尼(vatalanib，PTK787/ZK222584，可購自Novartis/Schering AG)；MAPK細胞外調節激酶I抑制劑CI-1040 (可購自Pharmacia)；喹唑啉，諸如 PD 153035、4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706；吡唑并嘧啶，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；薑黃素(二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲醯亞胺)；含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子( 例如與HER編碼核酸結合之分子)；喹喔啉(美國專利第5,804,396號)；酪胺酸磷酸化抑制劑 (美國專利第5,804,396號)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛HER抑制劑，諸如CI-1033 (Pfizer)；艾菲尼塔(Affinitac) (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；司馬沙尼(Semaxinib) (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/ Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)，雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®)；或如以下專利公開案中之任一者中所述的物質：美國專利第5,804,396號、WO 1999/09016 (American Cyanamid)、WO 1998/43960 (American Cyanamid)、WO 1997/38983 (Warner Lambert)、WO 1999/06378 (Warner Lambert)、WO 1999/06396 (Warner Lambert)、WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)、WO 1996/33978 (Zeneca)、WO 1996/3397 (Zeneca)、及WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑亦包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼(colchicine)、氯苯胺啶(metoprine)、環孢菌素(cyclosporine)、兩性黴素(amphotericin)、甲硝噠唑(metronidazole)、阿侖單抗、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、BCG live、貝伐單抗(bevacuzimab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼介白素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、埃羅替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司那(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾莫單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、阿的平(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、維A酸(tretinoin)、全反式維生素A酸(ATRA)、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽(zoledronate)及唑來膦酸(zoledronic acid)及其醫藥學上可接受之鹽。
化學治療劑亦包括氫化可體松(hydrocortisone)，醋酸氫化可體松(hydrocortisone acetate)，醋酸可體松(cortisone acetate)，特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)，莫米松(mometasone)，安西奈德(amcinonide)，布地奈德(budesonide)，地奈德(desonide)，醋酸氟輕鬆(fluocinonide)，氟西奈德(fluocinolone acetonide)，倍他米松(betamethasone)，倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)，地塞米松(dexamethasone)，地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)，氟可龍(fluocortolone)，氫化可體松-17-丁酸酯，氫化可體松-17-戊酸酯，二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)，戊酸倍他米松(betamethasone valerate)，二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)，潑尼卡酯(prednicarbate)，氯倍他松-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)，氯倍他索-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)，己酸氟可龍(fluocortolone caproate)，特戊酸氟可龍(fluocortolone pivalate)及醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；免疫選擇性抗發炎肽(ImSAID)諸如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸(FEG)及其D-異構形式(feG)(IMULAN Bio Therapeutics，LLC)；抗風濕藥物諸如硫唑嘌呤(azathioprine)，環孢素(ciclosporin)(環孢素A)，D-青黴胺(D-penicillamine)，金鹽，羥氯喹(hydroxychloroquine)，來氟米特米諾環素(leflunomideminocycline)，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)，腫瘤壞死因子α(TNFα)阻滯劑諸如依那西普(etanercept；Enbrel)，英利昔單抗(infliximab；Remicade)，阿達木單抗(adalimumab；Humira)，塞妥珠單抗-聚乙二醇(certolizumab pegol；Cimzia)，戈利木單抗(golimumab；Simponi)，介白素1(IL-1)阻滯劑諸如阿那白滯素(anakinra；Kineret)，T細胞共刺激阻滯劑諸如阿巴西普(abatacept；Orencia)，介白素6(IL-6)阻滯劑諸如托珠單抗(tocilizumab；ACTEMERA®)；介白素13(IL-13)阻滯劑諸如金珠單抗(lebrikizumab)；干擾素α(IFN)阻滯劑諸如羅利珠單抗(Rontalizumab)；β7整聯蛋白阻滯劑諸如rhuMAb β7；IgE途徑阻滯劑諸如抗-M1 prime；分泌同三聚體LTa3及膜結合異三聚體LTa1/β2阻滯劑諸如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如，At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及Lu之放射性同位素)；各種研究藥劑諸如硫鉑、PS-341、苯基丁酸、ET-18-OCH 3、或法尼基轉移酶抑制劑(L-739749，L-744832)；多酚諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、茶黃素(theaflavin)、黃烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸及其衍生物；自噬抑制劑諸如氯喹(chloroquine)；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，MARINOL®)； β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙鹼(colchicine)；樺木酸；乙醯基喜樹鹼(acetylcamptothecin)，莨菪素(scopolectin)，及9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；喃氟啶(tegafur；UFTORAL®)；蓓薩羅丁(TARGRETIN®)；雙膦酸鹽類藥物諸如氯膦酸鹽(例如，BONEFOS® 或OSTAC®)，依替膦酸鹽(etidronate；DIDROCAL®)，NE-58095，唑來膦酸/唑來膦酸(ZOMETA®)，阿侖膦酸鹽(alendronate；FOSAMAX®)，帕米膦酸鹽(AREDIA®)，替魯膦酸鹽(tiludronate；SKELID®)，或利塞膦酸鹽(risedronate；ACTONEL®)；及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗諸如THERATOPE®疫苗；哌立福辛(perifosine)，COX-2抑制劑( 例如，塞來昔布(celecoxib)或依託考昔(etoricoxib))，蛋白體抑制劑( 例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib；R11577)；索拉非尼，ABT510；Bcl-2抑制劑諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium；GENASENSE®)；匹杉瓊(pixantrone)；法尼基轉移酶抑制劑諸如洛那法尼(lonafarnib；SCH 6636，SARASAR TM)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述兩者或兩者以上之組合諸如CHOP，其為環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、及普賴蘇穠之組合療法之縮寫；及FOLFOX，其為用與5-FU及亞葉酸組合之奧沙利鉑(ELOXATIN TM)之治療方案之縮寫。
化學治療劑亦包括具有鎮痛、解熱及消炎效應之非類固醇消炎藥。NSAID包括環加氧酶之非選擇性抑制劑。NSAID之特定實例包括阿斯匹林，丙酸衍生物諸如布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)及萘普生(naproxen)，乙酸衍生物諸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac)，烯醇酸衍生物諸如吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈惡昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)及伊索昔康(isoxicam)，芬那酸衍生物諸如甲滅酸(mefenamic acid)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、托滅酸(tolfenamic acid)，及COX-2抑制劑諸如塞來昔布(celecoxib)、依託考昔(etoricoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、及伐地考昔(valdecoxib)。NSAID可為諸如以下之疾患之症狀減輕所需要：類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性關節病、強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、賴特爾症候群、急性痛風、痛經、轉移性骨骼疼痛、頭痛及偏頭痛、手術後疼痛、由於發炎及組織損傷導致之輕度至中度疼痛、發熱、腸梗阻、及腎絞痛。
在某些實施例中，化學治療劑尤其包括但不限於多柔比星、地塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、氟尿嘧啶、拓撲替康、干擾素、鉑衍生物、紫杉烷(例如，紫杉醇、多烯紫杉醇)、長春花生物鹼(例如，長春鹼)、蒽環類藥物(例如，多柔比星)、表鬼臼毒素(例如，依託泊苷)、順鉑、mTOR抑制劑(例如，雷帕黴素)、胺甲蝶呤、放線菌素D、多拉司他汀10、秋水仙素、三甲曲沙、氯苯胺啶、環孢素、柔紅黴素、替尼泊苷、兩性黴素、烷化劑(例如，苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜樹鹼、順鉑、甲硝唑、及甲磺酸伊馬替尼。在其他實施例中，本文揭示之化合物與生物製劑諸如貝伐單抗或帕尼單抗組合投與。
在某些實施例中，本文揭示之化合物、或其醫藥學上可接受之組成物與選自以下任何一者或多者之抗增殖或化學治療劑組合投與：阿巴瑞克、阿地白介素、阿侖單抗、阿利維A酸、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿米福汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷、BCG live、貝伐單抗、氟尿嘧啶、貝沙羅汀、博來黴素、硼替佐米、白消安、二甲睪酮、卡培他濱、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、放線菌素D、阿法達貝泊汀、柔紅黴素、地尼白介素、右雷佐生、多烯紫杉醇、多柔比星(中性)、多柔比星鹽酸鹽、丙酸屈他雄酮、表柔比星、阿法依伯汀、埃羅替尼、雌氮芥、依託泊苷磷酸鹽、依託泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟達拉濱、氟維司群、吉非替尼、吉西他賓、吉妥珠單抗、醋酸性瑞林、醋酸組胺瑞林、羥基脲、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊立替康、來那度胺、來曲唑、亞葉酸、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、6-MP、美司那、胺甲蝶呤、甲氧沙林、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、諾龍、奈拉濱、諾莫單抗、奧普瑞介白素、奧沙利鉑、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、培非格司亭、培美曲塞二鈉、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡黴素、卟吩姆鈉、丙卡巴肼、阿的平、拉布立酶、利妥昔單抗、沙格司亭、索拉非尼、鏈佐星、馬來酸舒尼替尼、滑石、他莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睪內酯、硫鳥嘌呤、6-TG、塞替派、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維A酸、ATRA、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、長春鹼、長春新鹼、長春瑞賓、唑來膦酸鹽、或唑來膦酸。
化學治療劑亦包括阿茲海默病之治療劑諸如多奈哌齊鹽酸鹽(donepezil hydrochloride)及利凡斯的明(rivastigmine)；帕金森氏病之治療劑諸如左旋多巴(L-DOPA)/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅賓羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪、及金剛胺(amantadine)；治療多發性硬化(MS)之藥劑諸如β干擾素(例如，Avonex ®及Rebif ®)，乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)，及米托蒽醌；哮喘之治療劑諸如沙丁胺醇(albuterol)及孟魯司特鈉(montelukast sodium)；治療精神分裂症之藥劑諸如賽普樂(zyprexa)、利培酮(risperdal)、思瑞康(seroquel)、及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑諸如皮質類固醇、TNF阻滯劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺、及柳氮磺胺吡啶；免疫調節及免疫抑制劑諸如環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻滯劑、利魯唑、及抗帕金森氏病劑；治療心血管疾病之藥劑諸如β-阻滯劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻滯劑、及他汀類藥物；治療肝臟疾病之藥劑諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素、及抗病毒劑；治療血液病症之藥劑諸如皮質類固醇、抗白血病劑、及生長因子；及治療免疫缺陷病症之藥劑諸如γ球蛋白。
另外，化學治療劑包括任何本文所述化學治療劑之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物，以及其兩者或兩者以上之組合。 VI. 實例合成程序 一般程序
式I化合物可使用本文中之合成方法及反應方案，或使用熟習此項技術者熟知之其他試劑及習知方法、自市售試劑來製備。例如，本發明化合物可根據流程I及II中之一般反應、使用習知交聯化學來製備： 流程I 式(I)化合物
Figure 02_image288
流程II
Figure 02_image290
在流程II中，X為鹵素或假鹵素諸如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或類似物。 實例 1 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3- 甲氧基 -10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮 (E1) 。
Figure 02_image292
(E1)
在0℃下，向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(0.095 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液，添加三乙胺(0.57 mmol)及丙烯醯氯(0.19 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌持續2小時。在真空中移除溶劑以便提供殘餘物，該殘餘物藉由製備HPLC純化來提供呈黃色固體之39%產率之標題化合物
m/z (ESI, +ve)= 599.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.32 (s, 5H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 1.39 (s, 6H)。 步驟1：(3-氯噻吩-2-基)三異丙基矽烷
在-78℃下，向3-氯噻吩(73.4 mmol)於THF(50 mL)中之溶液添加LDA(73.4 mmol)並且在-78℃下一小時之後，添加三異丙基氯矽烷。將混合物在室溫下攪拌16小時，用飽和氯化銨水溶液中止並且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化以便提供90%產率之標題化合物。 步驟2：(3-氯-5-碘噻吩-2-基)三異丙基矽烷
在-78℃下，向(3-氯噻吩-2-基)三異丙基矽烷(8.4 mmol)於THF(20 mL)中之溶液添加LDA(10.08 mol)。在-78℃下，將反應混合物攪拌2小時。添加碘(10.92 mmol)於THF(5 mL)中之溶液並且在室溫下將反應混合物攪拌16小時。反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層用飽和Na 2S 2O 3水溶液洗滌三次，經硫酸鈉乾燥並且濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析純化以便提供呈無色油之91%產率之標題化合物。 步驟3：2-胺基-4-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將2-胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.14 mol)、(3-氯-5-碘噻吩-2-基)三異丙基矽烷(0.11 mol)、Pd(dppf)Cl 2(24.5 mmol)及K 3PO 4(0.37 mol)於1,4-二噁烷:H 2O(300 mL:30 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並且將固體過濾。將濾液濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析純化以便提供呈黃色固體之63%產率之標題化合物；m/z (ESI, +ve)= 492.1 [M+H]+。 步驟4：2-胺基-4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將TBAF(14.7 mmol)添加至2-胺基-4-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.9 mmol)於THF(30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物三小時，用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層經硫酸鈉乾燥並且揮發物在減壓下移除以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析純化以便提供呈白色固體之97%產率之標題化合物；m/z (ESI, +ve)= 336.0 [M+H]+。 步驟5：2-胺基-4-(4-氯噻吩-2-基)-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向2-胺基-4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(27.1 mmol)於AcOH(100 mL)中之混合物添加N-碘琥珀醯胺(44.4 mol)。在室溫下攪拌反應36小時並且揮發物在減壓下移除。所得殘餘物再溶解於乙酸乙酯中並且依序用飽和Na 2S 2O 3水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並且濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之0-15%乙酸乙酯)純化以便提供呈白色固體之35%產率之標題化合物；m/z (ESI, +ve)= 461.9 [M+H]+。 步驟6：2-胺基-4-(4-氯噻吩-2-基)-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸
向2-胺基-4-(4-氯噻吩-2-基)-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(23.8 mmol)於MeOH:THF(30 mL:30 mL)中之混合物添加0.01M NaOH水溶液(0.238 mol)並且在室溫下攪拌反應30分鐘。藉由添加6M HCl，將混合物之pH調整至5並且溶液用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且濃縮以便提供呈黃色固體之96%產率之標題化合物；m/z (ESI, +ve)= 447.9 [M+H]+。 步驟7：7-(4-氯噻吩-2-基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將2-胺基-4-(4-氯噻吩-2-基)-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(20.4 mmol)及脲(1.67 mol)之混合物在200℃下加熱2小時。將反應物冷卻至90℃並且用600 mL之甲醇:乙酸乙酯(1:1)稀釋。允許混合物緩慢冷卻至室溫並且再攪拌3小時。過濾之後，在減壓下去除揮發物並且粗物質藉由反相矽膠層析純化以便提供50%產率之呈白色固體之標題化合物；m/z (ESI, +ve)= 472.8 [M+H]+。 步驟8：(S)-7-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向7-(4-氯噻吩-2-基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.0124 mol)、碘化亞銅(470 mg, 0.0024 mol)及碳酸鉀(5.14 g, 00.0372 mol)於異丙醇(30 ml)及
乙二醇(60 ml)中之溶液添加(S)-3-巰基-2-甲氧基丙烷-1-醇(0.0372 mol)。在85℃下，將反應混合物攪拌36小時。混合物在減壓下濃縮並且粗物質藉由反相管柱純化以便提供呈白色固體之39%產率之標題化合物；m/z (ESI, +ve)= 467.0 [M+H]+。 步驟9：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮
向冷卻至0℃的三苯基膦(6.4 mmol)於THF (10 ml)中之溶液添加 N,N-二異丙基乙胺(6.4 mmol)並且將混合物攪拌30分鐘。添加(S)-7-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮 (6.4 mmol)並且在0℃下攪拌1小時。混合物在減壓下濃縮並且殘餘物藉由反相管柱層析純化以便提供77%產率之呈白色固體之標題化合物；m/z (ESI, +ve)= 449.0 [M+H]+。 步驟10：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(0.05 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液添加 N,N-二異丙基乙胺(1.0 mmol)及POCl3(1 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌1.5小時，冷卻室溫並且濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物溶解於二氯乙烷(1 mL)中並且添加至(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(0.35 mmol)及N,N二異丙基乙胺(1.0 mmol)於二氯乙烷(1 mL)中之溶液。該反應混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮並且所得固體藉由矽膠層析純化以便提供51%產率之呈黃色固體之標題化合物；m/z (ESI, +ve)= 545.1 [M+H]+。 實例 2 ： ( S)-7-((3 S,5 R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-10-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-9-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫 -5H-[1,4] 噻嗪并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -5- 酮 (E2)
Figure 02_image294
(E2)
向(12 S)-8-(4-氯-2-噻吩基)-4-[(3 S,5 R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-12-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-10-氮雜-1,3-二氮雜三環[7.3.1.05,13]十三-3,5(13),6,8-四烯-2-酮;2,2,2-三氟乙酸(0.05 mmol)於乙腈(2mL)中之0℃溶液添加二異丙基乙胺(0.46 mmol)，隨後添加丙烯醯氯(0.14 mmol)。將反應物在0℃下攪拌20分鐘，用乙酸乙酯稀釋並且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由HPLC來純化。標題化合物呈白色固體以36%產率分離。MS (ESI) m/z: 599.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.90 (寬單峰, 1H), 6.74 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.69–4.47 (m, 2H), 4.24 (d, 16 Hz, 1H), 4.15 (d, 16 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.36–3.23 (m, 5H), 3.02 (dd, J= 14, 3.0 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.31 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。 步驟1：2-乙醯胺基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯
向2-胺基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(161 mmol)於AcOH(500 mL)中之混合物添加Ac 2O(193 mmol)。混合物在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫，過濾並且用己烷洗滌以便以62%產率來提供呈白色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 353.9 [M+H] +。 步驟2：2-乙醯胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向2-乙醯胺基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(99 mmol)於DMF(350 mL)中之混合物添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(396 mmol)、HMPA(396 mmol)及CuI(79 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16小時，傾倒至水中並且用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之1-5%乙酸乙酯)純化以便以84%產率來提供呈白色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 296.0 [M+H] +。 步驟3：2-胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將2-乙醯胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(68 mmol)於HCl/MeOH(200 mL)中之混合物在70℃下攪拌2小時。將混合物濃縮並且殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯萃取三次並且合併有機層用鹽水洗滌並且經硫酸鈉乾燥。揮發物在減壓下蒸發，從而以定量產率提供呈黃色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 254.0 [M+H] +步驟4：2-胺基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向2-胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(110 mmol)於乙酸(280 mL)中之溶液添加 N-碘琥珀醯亞胺(143 mmol)。在50℃ 下，將混合物攪拌16小時。將反應混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取三次並且合併有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並且濃縮。所得殘餘物用己烷洗滌以便以定量產率提供呈白色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 379.9 [M+H] +步驟5：2-胺基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸
向2-胺基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(66 mmol)於二噁烷(200 mL)及水(200 mL)中之溶液添加固體氫氧化鈉(132 mmol)。在90℃ 下，將混合物攪拌 3小時。完成之後，將溶液傾倒至水中並且將pH調整至4-5。將混合物用乙酸乙酯萃取三次並且合併有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並且濃縮以便以95%產率提供呈黃色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 365.9 [M+H] +步驟6：7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將2-胺基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(14 mmol)及脲(274 mmol)之混合物在200℃下攪拌5小時，冷卻至80℃並且用水(100 mL)處理。將混合物再額外攪拌一小時、冷卻至室溫並且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之20%乙酸乙酯)純化以便以33%產率提供呈白色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 388.8 [M-H]- 步驟7：( R)-7-氯-8-((2-羥基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(51.2 mmol)於二噁烷(800 mL)中之溶液，添加碳酸鉀(153.6 mmol)、( R)-1-巰基-3-甲氧基丙-2-醇(92.1 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(10.24 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(5.1 mmol)。在55℃下，將混合物攪拌18小時。完成之後，將不溶解材料過濾掉，將濾液濃縮並且pH用乙酸調整至4，用乙酸乙酯萃取並且用鹽水洗滌。揮發物蒸發提供殘餘物，使該殘餘物結晶(二氯甲烷/甲醇=1/10)以便以73%產率提供呈白色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 385.0 [M+H]+。 步驟8：( S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在0℃下，向( R)-7-氯-8-((2-羥基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(89.5 mmol)及三苯基亞正膦基(134.3 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯(134.3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45 min。完成之後，將混合物傾倒至冰水(300 mL)中並且用乙酸乙酯萃取三次。濃縮之後，使殘餘物重結晶(二氯甲烷/甲醇=1/10)以便以73%產率提供呈白色固體之標題化合物。MS (ESI): m/z367.0 [M+H] +。 步驟9：(2 S,6 R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸 第三丁酯
在0℃下，向( S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(27.32 mmol)及碳酸鉀(273.2 mmol)於乙腈(500 mL)中之混合物添加4-甲基苯磺酸酐(40.98 mmol)。在混合物在0℃下攪拌30 min並且在30℃下攪拌4小時，在此時間之後，添加(2 S,6 R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸 第三丁酯(54.64 mmol)並且所得混合物在0℃下再攪拌2小時。混合物經由矽藻土墊過濾，並且將濾液濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(二氯甲烷中之1-3%甲醇)純化以便以定量產率提供呈白色固體之標題化合物。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z563.5[M+H] +。 步驟10：(2 S,6 R)-4-(( S)-10-(4-氯噻吩-2-基)-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將(2 S,6 R)-4-[(12 S)-8-氯-12-(甲氧基甲基)-2-側氧基-7-(三氟甲基)-10-氮雜-1,3-二氮雜三環[7.3.1.05,13]十三-3,5(13),6,8-四烯-4-基]-2,6-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.07 mmol)、RuPhos G4(0.01 mmol)、磷酸鉀(0.22 mmol)及(4-氯-2-噻吩基)硼酸(0.22 mmol)溶解於二噁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中並且混合物用氮氣來除氣2分鐘。將反應物在80℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並且用水及鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥並且濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由HPLC純化以便以62%產率提供呈棕褐色固體之標題化合物。 步驟11：( S)-10-(4-氯噻吩-2-基)-7-((3 S,5 R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
向(2 S,6 R)-4-[(12 S)-8-(4-氯-2-噻吩基)-12-(甲氧基甲基)-2-亞甲基-7-(三氟甲基)-10-氮雜-1,3-二氮雜三環[7.3.1.05,13]十三-3,5(13),6,8-四烯-4-基]-2,6-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.05 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之攪拌溶液添加TFA(0.3 mL)並且在室溫下，將反應攪拌45分鐘。在減壓下去除揮發物以便提供橙色殘餘物，其不經進一步純化即用於下一步驟。 實例 3 ： (S)-7-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-10-(5- 甲基噻吩 -2- 基 )-9-( 三氟甲基 )-2H-[1,4] 噻嗪并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -5(3H)- 酮 (E3)
Figure 02_image296
(E3) 反應流程 1
Figure 02_image298
(R)-1- 巰基 -3- 甲氧基丙 -2- 醇 (2)
在0℃下，向(S)-2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(50 g，568.2 mmol)於四氫呋喃(800 mL)中之混合物添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽硫烷(119.4 g，681.8 mmol)及四丁基氟化銨(四氫呋喃中之1.0 M，170.6 mL，170.5 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時。完成之後，將混合物傾倒至水(3000 mL)中，用乙酸乙酯(3×800 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(800 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮之後，殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=3/1之矽膠管柱來純化以便提供呈無色油之(R)-1-巰基-3-甲氧基丙-2-醇(70.0 g，粗產物)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.86-3.82 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 4H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H)。 (R)-7- 氯 -8-((2- 羥基 -3- 甲氧基丙基 ) 硫基 )-6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2,4(1H,3H)- 二酮 (4)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮( 3)(20 g，51.2 mmol)於二噁烷(800 mL)中之溶液，添加碳酸鉀(21.2 g，153.6 mmol)、(R)-1-巰基-3-甲氧基丙-2-醇(11.26 g，92.1 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(5.93 g，10.24 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(4.7 g，5.1 mmol)。混合物在55℃下、在氮氣氛下攪拌18小時。完成之後，將不溶解物過濾出。然後將濾液濃縮，殘餘物用乙酸來調整至pH=4並且用乙酸乙酯(1000 mL)萃取，用鹽水(500 mL)洗滌。將有機相濃縮並且重結晶 (二氯甲烷/甲醇=1/10)。將混合物過濾並且收集濾餅以便提供呈白色固體之(R)-7-氯-8-((2-羥基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮 (4)(14 g，產率：71%)。MS (ESI) m/z385.0 [M+H] +。 (S)-10- 氯 -3-( 甲氧基甲基 )-9-( 三氟甲基 )-2H-[1,4] 噻嗪并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -5,7(3H,6H)- 二酮 (5)
在0℃下，向(R)-7-氯-8-((2-羥基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮( 4)(34.4 g，89.5 mmol)及三苯基亞正膦基(35.2 g，134.3 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯(23.3 g，134.3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45 min。完成之後，將混合物傾倒至冰水(300 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(3 x 500 mL)。濃縮之後，將殘餘物重結晶(二氯甲烷/甲醇=1/10)，將混合物過濾並且收集濾餅以便提供呈白色固體之(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(24.0 g，73%產率)。MS (ESI): m/z367.0 [M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-10- 氯 -3-( 甲氧基甲基 )-5- 側氧基 -9-( 三氟甲基 )-3,5- 二氫 -2H-[1,4] 噻嗪并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -7- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (6)
在0℃下，向(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(10 g，27.32 mmol)及碳酸鉀(37.7 g，273.2 mmol)於乙腈(500 mL)中之混合物添加4-甲基苯磺酸酐(13.4 g，40.98 mmol)。混合物在0℃下攪拌30 min並且在30℃下攪拌4小時。完成之後，將(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(11.7 g，54.64 mmol)添加至反應溶液中。在0℃下，將反應混合物攪拌2小時。完成之後，混合物經由矽藻土墊過濾，並且將濾液濃縮。殘餘物藉由層析管柱(二氯甲烷/甲醇=100/1至30/1)來純化以便提供呈蒼白色固體之(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(15 g，粗產物)。MS (ESI) m/z563.5[M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-3-( 甲氧基甲基 )-10-(5- 甲基噻吩 -2- 基 )-5- 側氧基 -9-( 三氟甲基 )-3,5- 二氫 -2H-[1,4] 噻嗪并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -7- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (7)
向(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 6)(200 mg，0.35 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(1 mL)之溶液中之混合物，添加磷酸三鉀(780 mg，3.5 mmol)、(5-甲基噻吩-2-基)硼酸(497 mg，3.5 mmol)、及氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(41 mg，0.52 mmol)。混合物在85℃下、在氮氣氛下攪拌4小時。完成之後，將混合物濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/1至30/1)來純化以便提供呈黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 7)(200 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z625.5[M+H] +。 (S)-7-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-10-(5- 甲基噻吩 -2- 基 )-9-( 三氟甲基 )-2H-[1,4] 噻嗪并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -5(3H)- 酮 (8)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.32 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之混合物添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下將反應溶液攪拌30分鐘。完成之後，將混合物濃縮。殘餘物再溶解於二氯甲烷中並且經由Na 2SO 4乾燥。濃縮之後，殘餘物藉由管柱(二氯甲烷/甲醇=15:1)來純化以便提供呈黃色固體之(S)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮( 8)(150 mg，產率：89%)。MS (ESI) m/z525.3[M+H] +。 (S)-7-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-10-(5- 甲基噻吩 -2- 基 )-9-( 三氟甲基 )-2H-[1,4] 噻嗪并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -5(3H)- 酮 ( 實例 3)
在0℃下，向(S)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100 mg，0.19 mmol)及三乙基胺(28 mg，0.28 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之混合物添加丙烯酸酐(36 mg，0.28 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。完成之後，將混合物傾倒至冰水(1 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(3 x 5 mL)。濃縮之後，殘餘物藉由層析管柱(二氯甲烷/甲醇=60/1至30/1)來純化以便提供呈白色粉末之(S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮( 實例 3)(48 mg產率：44%)。MS (ESI) m/z 579.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.03 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.62 (dd, J= 10.4 Hz, J= 16.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 1.6 Hz, J= 16.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 1.6 Hz, J= 10.4 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.78-4.54 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.72-3.62 (m ,2H), 3.40 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 3H), 2.96 (dd, J = 2.8 Hz, J= 13.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 4 ： (S)-7-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-10-(5- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-9-( 三氟甲基 )-2H-[1,4] 噻嗪并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -5(3H)- 酮 (E4)
Figure 02_image300
(E4)
Figure 02_image302
(2S,6R)-4-((S)-10-(5- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-5- 側氧基 -9-( 三氟甲基 )-3,5- 二氫 -2H-[1,4] 噻嗪并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -7- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (2)
向(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.71 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)及水(2 mL)之溶液中之混合物，添加磷酸三鉀(1.5 g，7.1 mmol)、(5-氯噻吩-2-基)硼酸(497 mg，3.5 mmol)、及氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(83 mg，0.1 mmol)。混合物在85℃下、在氮氣氛下攪拌4小時。完成之後，將混合物濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/1至30/1)來純化以便提供呈黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 2)(450 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z645.5[M+H] +。 (S)-10-(5- 氯噻吩 -2- 基 )-7-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-9-( 三氟甲基 )-2H-[1,4] 噻嗪并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -5(3H)- 酮 (3)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 2)(450 mg，0.69 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之混合物添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下將反應溶液攪拌30分鐘。完成之後，將混合物濃縮，殘餘物藉由管柱(二氯甲烷/甲醇=15:1)純化以便提供呈黃色固體之(S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮( 3)(350 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z544.9[M+H] +。 (S)-7-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-10-(5- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-9-( 三氟甲基 )-2H-[1,4] 噻嗪并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -5(3H)- 酮 (4)
在0℃下，向(S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(350 mg，0.64 mmol)及三乙基胺(97 mg，0.96 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之混合物添加丙烯酸酐(121 mg，0.96 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。完成之後，將混合物傾倒至冰水(1 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(3 x 5 mL)。有機層經由Na2So4乾燥並且濃縮。殘餘物藉由層析管柱(二氯甲烷/甲醇=60/1至30/1)來純化以便提供呈黃色粉末之(S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮( 4)(88 mg產率：24%)。MS (ESI) m/z 599.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (s, 1H), 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.8 Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.0 Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.82-4.48 (m, 2H), 4.17 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m ,2H), 3.40-3.28 (m, 6H), 2.96 (dd, J = 2.8 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 23 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 嘧啶 -2- 基氧基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image304
步驟1：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image306
將(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.32 mmol)，(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)硼酸(1.28 mmol)，磷酸鉀(0.96 mmol)及Ruphos Pd G4(0.03 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(0.1 mL)中之混合物用氮氣除氣及吹掃三次。在80℃下，將混合物攪拌30分鐘並且在減壓下去除揮發物以便提供殘餘物，該殘餘物藉由製備TLC(己烷中之65%乙酸乙酯)來純化。標題化合物以63%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 865.3 [M+1]+。 步驟2：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image308
向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.20 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液添加四丁基氟化銨於THF(0.3 mL)中之1M溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘，在減壓下去除揮發物並且所得殘餘物藉由製備TLC(己烷中之60%乙酸乙酯)來純化以便以72%產率提供呈無色半固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 709.2 [M+1]+ 步驟3：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image310
將三氟乙酸(2 mL)添加至(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.14 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液。30分鐘之後，在減壓下去除揮發物以便以99%產率提供呈黃色油之標題化合物。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z: 609.2 [M+1]+。 步驟4：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image304
將三乙基胺(0.43 mmol)及丙-2-烯醯氯(0.21 mmol)添加至(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(0.14 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液。30分鐘之後，在減壓下去除揮發物以便提供殘餘物，該殘餘物藉由製備TLC(己烷中之100%乙酸乙酯)來純化。標題化合物以67%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 663.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.00 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.37 (m, 1H), 5.84 - 5.69 (m, 2H), 4.95 - 4.53 (m, 4H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 1.64 - 1.60 (m, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 實例 24 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image313
反應流程
Figure 02_image315
(S)-1-(1-( 苄氧基 )-3-( 三苯甲硫基 ) 丙 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 (2)
在0℃下，向(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(30 g，68.18 mmol)，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(9.74 g，81.85 mmol)及三苯基膦(53.6 g，204.6 mmol)於四氫呋喃(340 mL)中之混合物添加(E)-二乙基二氮烯-1,2-二羧酸鹽(35.6 g，204.6 mmol)。在室溫下、在氮氣氛下將混合物攪拌12小時。完成之後，混合物用水(300 mL)中止並且用二氯甲烷(100 mLx3)萃取。有機相在減壓下濃縮。殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=10/1之矽膠管柱來純化以便提供呈無色油之(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶( 2)(23.36 g，63%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51-8.49 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 6H), 7.24-6.99 (m, 15H), 4.36-4.26 (m, 3H), 3.79-3.64 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H)。 (S)-3-( 苄氧基 )-2-(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙烷 -1- 硫醇 (3)
在0℃下在氮氣氛下，向(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶( 2)(23.36 g，43.18 mmol)於二氯甲烷(90 mL)及2,2,2-三氟乙酸(30 mL)中之混合物添加三乙基矽烷(15 g，129.3 mmol)。混合物在0℃下攪拌10 min。完成之後，混合物在減壓下濃縮並且用NH 3 . MeOH來調整至PH=8。然後將混合物用乙酸乙酯(60 mL x 3)萃取。濃縮之後，殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=10/1之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色油之(S)-3-(苄氧基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙烷-1-硫醇( 3)(11 g，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.56-8.64 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.29-7.12 (m, 6H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.35-3.13 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 1H)。 (S)-8-((3-( 苄氧基 )-2-(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙基 ) 硫基 )-7- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2,4- 二醇 (4)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇( 3)(8 g，20.51 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液添加碳酸鉀(8.5 g，61.59 mmol)、(S)-3-(苄氧基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙烷-1-硫醇(11 g，36.79 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.78 g，3.08 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(1.87 g，2.04 mmol)。混合物在60℃下、在氮氣氛下攪拌18小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=50/1)來純化以便提供呈紅色油之(S)-8-((3-(苄氧基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇( 4)(15 g，粗產物)。MS (ESI): m/z563 [M-H] -。 (S)-7- 氯 -8-((3- 羥基 -2-(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 ) 丙基 ) 硫基 )-6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2,4- 二醇 (5)
(S)-8-((3-(苄氧基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇( 4)(15 g，26.69 mmol)於三氟乙酸(120 mL)中之溶液。在80℃下，將混合物攪拌18小時。完成之後，在0℃下將混合物濃縮並且調整至PH=7~8。濃縮之後，殘餘物藉由具有二氯甲烷/甲醇=40/1之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色固體之(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇( 5)(7.67 g，對於兩個步驟而言，26%產率)。MS (ESI): m/z472 [M-H] -。 (S)-11- 氯 -8- 羥基 -3-(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6(2H)- 酮 (6)
在0℃下，向(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇( 5)(7.57 g，16.07 mmol)及三苯基膦(12.6 g，48.09 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯(8.4 g，48.28 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45 min。完成之後，將混合物傾倒至冰水(100 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(100 mL x 3)。濃縮之後，殘餘物藉由具有30-95%乙腈水溶液之C18來純化以便提供呈白色固體之(S)-11-氯-8-羥基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (6)(6 g，82%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.12 (s, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5,69-5,63 (m, 1H), 5.14-4.22 (m, 3H), 3.59 (s, 1H)。 (2S,6R)-4-((S)-11- 氯 -6- 側氧基 -3-(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-2,3,4,6- 四氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (7)
向(S)-11-氯-8-羥基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮( 6)(3 g，6.62 mmol)及碳酸鉀(9.2 g，66.7 mmol)於乙腈(120 mL)及二氯甲烷(80 mL)中之混合物添加2,4,6-三異丙基苯基4-甲苯磺酸酯(4 g，13.2 mmol)。在35℃下，將混合物攪拌5小時。完成之後，將(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.2 g，10.3 mmol)添加至反應溶液。在35℃下將反應混合物攪拌1小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(200 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(100 mL x 3)。濃縮之後，殘餘物藉由具有20-95%乙腈水溶液之C18管柱來純化以便提供呈黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 7)(3.92 g，91%產率)。MS (ESI) m/z650 [M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-11-(4- 氯 -5-( 三異丙基矽基 ) 噻吩 -2- 基 )-6- 側氧基 -3-(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (8)
向(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 7)(400 mg，0.615 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液添加磷酸三鉀(491 mg，1.85 mmol)、(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)硼酸(586 mg，1.84 mmol)、及氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(49 mg，0.062 mmol)。混合物在80℃下、在氮氣氛下攪拌2小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=60/1)來純化以便提供呈黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 8)(200 mg，37%產率)。MS (ESI) m/z888.2 [M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-6- 側氧基 -3-(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (9)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (8)(200 mg，0.23 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物添加四丁基氟化銨(0.35 mL，四氫呋喃中之1.0 M溶液)。在0℃下將反應溶液攪拌1小時。完成之後，將混合物濃縮並且用乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)。將有機相濃縮並且殘餘物藉由具有20%-95%乙腈水溶液之C18管柱來純化以便提供呈淡黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (9)(130 mg，77%產率)。MS (ESI) m/z732.2 [M+H] +。 (S)-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-8-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-3-(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮 (10)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯( 9)(130 mg，0.178 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之混合物添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。完成之後，在0℃下將混合物濃縮並且調整至pH=7~8。濃縮之後，殘餘物藉由具有二氯甲烷/甲醇=30/1之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色油之(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮( 10)(92 mg，82%產率)。MS (ESI) m/z632.2 [M+H] +。 (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮 (11)
在0℃下，向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮( 10)(92 mg，0.146 mmol)及三乙基胺(29 mg，0.292 mmol)於二氯甲烷(2 ml)中之混合物添加丙烯酸酐(27 mg，0.219 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(30 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(10 mL x 3)。濃縮並且殘餘物藉由製備高效能液相層析(20%至95%乙腈水溶液)來純化以便提供呈白色固體之(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮( 11)(28 mg，28%產率)。MS (ESI) m/z686.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.10-8.04 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.18-7.15 (dd, J= 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.02-6.88 (m, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.42 (dd, J= 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J= 10.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 5.54-5.28 (m, 1H), 5.10 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.80-4.44 (m, 2H), 4.17 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.91-3.57 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 3H), 1.59-1.58 (m, 6H)。 實例 25 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-(3- 側氧基 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -2(3H)- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image317
反應流程
Figure 02_image319
(R)-1-( 苄氧基 )-3-( 三苯甲硫基 ) 丙 -2- 醇 (2)
向(S)-2-((苄氧基)甲基)環氧乙烷(25 g，152.4 mmol)及氟化鉀(17.7 g，304.8 mmol)於甲醇(250 mL)中之混合物添加三苯甲硫醇(42 g，152.4 mmol)。在室溫下將混合物攪拌18小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮並且藉由具有石油醚/乙酸乙酯=5/1之矽膠管柱來純化以便提供呈無色油之(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇 (2)(60 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44-7.38 (m, 6H), 7.35-7.18 (m, 14H), 4.46 (s, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H)。 (S)-2-(1-( 苄氧基 )-3-( 三苯甲硫基 ) 丙 -2- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -3(2H)- 酮 (3)
在0℃下在氮氣氛下，向[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(5.5 g，41 mmol)及三苯基膦(13.4 g，51 mmol)於四氫呋喃(400 mL)中之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯(8.8 g，51 mmol)。在室溫下攪拌混合物10 min，然後添加(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇 (2)(15 g，34 mmol)。將混合物攪拌2小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(300 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(150 mL x 3)。濃縮之後，殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=50/1之矽膠管柱來純化以便提供呈白色固體之粗(S)-2-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 (3)(16.5 g，粗產物)。MS (ESI): m/z558.2 [M+H] +。 (S)-2-(1-( 苄氧基 )-3- 巰基丙烷 -2- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -3(2H)- 酮 (4)
向(S)-2-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 (3)(165 g，30 mmol)及三乙基矽烷(17.4 g，150 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之混合物添加三氟乙酸(30 mL)。在室溫下將混合物攪拌2小時。完成之後，在0℃下將混合物濃縮並且調整pH=7~8。濃縮之後，殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=2/1之矽膠管柱來純化以便提供(S)-2-(1-(苄氧基)-3-巰基丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 (4)(7.9 g，85%產率) MS (ESI): m/z316.1[M+H] +。 (S)-2-(1-( 苄氧基 )-3-((7- 氯 -2,4- 二羥基 -6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -8- 基 ) 硫基 ) 丙 -2- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -3(2H)- 酮 (5)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(4.5 g，11 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液，添加碳酸鉀(4.6 g，33 mmol)、(S)-2-(1-(苄氧基)-3-巰基丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 (4)(55 g，17 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.2 g，1.03 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.92 g，1.0 mmol)。混合物在60℃下、在氮氣氛下攪拌18小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)純化以便提供呈淡黃色固體之(S)-2-(1-(苄氧基)-3-((7-氯-2,4-二羥基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 (5)(6.2 g，93%產率)MS (ESI): m/z578.1[M+H] +。 (S)-2-(1-((7- 氯 -2,4- 二羥基 -6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -8- 基 ) 硫基 )-3- 羥丙 -2- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -3(2H)- 酮 (6)
(S)-2-(1-(苄氧基)-3-((7-氯-2,4-二羥基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 (5)(6.2 g, 10 mmol)於三氟乙酸(50 mL)中之溶液在80℃下，將混合物攪拌18小時。完成之後，在0℃下將混合物濃縮並且調整pH=7~8。濃縮之後，殘餘物藉由具有二氯甲烷/甲醇=10/1之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色固體之(S)-2-(1-((7-氯-2,4-二羥基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)-3-羥丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 (6)(3.6 g，69%產率)。MS (ESI): m/z488.1 [M+H] +。 (S)-11- 氯 -8- 羥基 -3-(3- 側氧基 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -2(3H)- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6(2H)- 酮 (7)
在0℃在氮氣氛下，向(S)-2-(1-((7-氯-2,4-二羥基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)-3-羥丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 (6)(3.5 g，7.1 mmol)及三苯基膦(7.5 g，28.6 mmol)於四氫呋喃(130 mL)中之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯(4.9 g，28.6 mmol)。在室溫下將混合物攪拌3小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(100 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(100 mL x 3)。濃縮並且殘餘物藉由具有30-95%乙腈水溶液之C18來純化以便提供呈黃色固體之(S)-11-氯-3-(4-氟苯氧基)-8-羥基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮 (7)(2.6 g，78%產率)。MS (ESI): m/z470。[M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-11- 氯 -6- 側氧基 -3-(3- 側氧基 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -2(3H)- 基 )-10-( 三氟甲基 )-2,3,4,6- 四氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (8)
向((S)-11-氯-3-(4-氟苯氧基)-8-羥基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮 (7)(2.4 g，5.1 mmol)及碳酸鉀(7.0 g，51 mmol)於乙腈(100 mL)中之混合物添加4-甲基苯磺酸酐(4.9 g，15.3 mmol)。在35℃下，將混合物攪拌8小時。完成之後，將(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.8 g, 17.8 mmol)添加至反應溶液。該反應混合物在35℃下攪拌隔夜。完成之後，將混合物傾倒至冰水(200 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(100 mL x 3)。濃縮並且殘餘物藉由具有20-95%乙腈水溶液之C18管柱來純化以便提供呈淡黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (8)(2.3 g，72%產率)。MS (ESI) m/z666.2 [M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-11-(4- 氯 -5-( 三異丙基矽基 ) 噻吩 -2- 基 )-6- 側氧基 -3-(3- 側氧基 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -2(3H)- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (9)
向(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (8)(350 mg，0.53 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加磷酸三鉀(337 mg，1.59 mmol)、(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)硼酸(507 mg，1.59 mmol)、及氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(41 mg，0.053 mmol)。混合物在80℃下、在氮氣氛下攪拌1小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=60/1)純化以便提供呈黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (9)(250 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z904.1 [M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-6- 側氧基 -3-(3- 側氧基 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -2(3H)- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (10)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (9)(250 mg，0.28 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物添加四丁基氟化銨(0.34 mL，四氫呋喃中之1.0 M溶液)。在0℃下將反應溶液攪拌1小時。完成之後，將混合物濃縮並且用乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)。濃縮並且殘餘物藉由具有20%-95%乙腈水溶液之C18管柱來純化以便提供呈淡黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (10)(150 mg，對於兩個步驟而言，38%產率)。MS (ESI) m/z748.2 [M+H] +。 (S)-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-8-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-3-(3- 側氧基 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -2(3H)- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮 (11)
在25℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (10)(150 mg，0.20 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之混合物添加三氟乙酸(2 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成之後，在0℃下將混合物濃縮並且用甲醇中之氨，將PH調整至8。將混合物濃縮並且藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=30/1)來純化以便提供呈黃色固體之(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮 (11)(80 mg，62%產率)。MS (ESI) m/z648.2 [M+H] +。 (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-(3- 側氧基 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -2(3H)- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮 (12)
在0℃下，向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮 (11)(80 mg，0.12 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之混合物添加三乙胺(24 mg，0.24 mmol)及丙烯酸酐(23 mg，0.18 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成之後，在25℃下向混合物添加甲醇並且濃縮。混合物藉由製備高效能液相層析(20%至95%乙腈水溶液)來純化以便提供呈淡黃色粉末之(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮 (12)(24 mg，0.034 mmol，28%產率)。MS (ESI) m/z702.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.49 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J= 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 5.25-5.08 (m, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.90-4.50 (m, 2H), 4.15 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.85-3.00 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 6H)。 實例 26 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-(1- 側氧基異吲哚 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image321
反應流程
Figure 02_image323
(3- 氯噻吩 -2- 基 ) 三異丙基矽烷 (2)
在-78℃在氮氣氛下，將二異丙基醯胺鋰(221.37 mL，442.74 mmol，四氫呋喃/正庚烷中之2.0 M溶液)緩慢添加至3-氯噻吩(50 g，421.66 mmol)於四氫呋喃(1.05 L)中之溶液。將混合物在-78℃攪拌1小時，然後添加三異丙基矽基氯化物(85.36 g，442.74 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。完成之後，緩慢添加飽和氯化銨水溶液(800 mL)並且用乙酸乙酯萃取(1L x 3)。濃縮之後，殘餘物矽膠管柱(具有石油醚/乙酸乙酯=500/1)來純化以便提供呈無色油之(3-氯噻吩-2-基)三異丙基矽烷 (2)(57 g，49%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 1.57-1.51 (m, 3H), 1.12 (d, J= 8.0 Hz, 18H)。 (4- 氯 -5-( 三異丙基矽基 ) 噻吩 -2- 基 ) 硼酸 (3)
(25) 在-78℃在氮氣氛下，將二異丙基醯胺鋰(10.91 mL，21.83 mmol，四氫呋喃/正庚烷中之2.0 M溶液)緩慢添加至(3-氯噻吩-2-基)三異丙基矽烷(2)(5 g，18.19 mmol)於四氫呋喃(90 mL)中之溶液。將混合物在-78℃攪拌1小時，然後添加硼酸二甲酯(2.27 g，21.83 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1小時。完成之後，緩慢添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)。濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱(具有二氯甲烷/甲醇=50/1)來純化以便提供呈淡黃色油之(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)硼酸 (3)(3.5 g，60%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 1.59-1.52 (m, 3H), 1.13 (d, J= 8.0 Hz, 18H)。 (R)-1-( 苄氧基 )-3-( 三苯甲硫基 ) 丙 -2- 醇 (5)
向(S)-2-((苄氧基)甲基)環氧乙烷(25 g，152.4 mmol)及氟化鉀(17.7 g，304.8 mmol)於甲醇(250 mL)中之混合物添加三苯甲硫醇(42 g，152.4 mmol)。在室溫下將混合物攪拌18小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮並且藉由具有石油醚/乙酸乙酯=5/1之矽膠管柱來純化以便提供呈無色油之(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇 (5)(60 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44-7.38 (m, 6H), 7.35-7.18 (m, 14H), 4.46 (s, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H)。 (S)-2-(1-( 苄氧基 )-3-( 三苯甲硫基 ) 丙 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 (6)
在0℃在氮氣氛下，向異吲哚啉-1,3-二酮(6.0 g，40.9 mmol)及三苯基膦(13.3 g，51.1 mmol)於四氫呋喃(400 mL)中之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯(8.9 g，51.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物10 min，然後添加(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇 (5)(15 g，34.1 mmol)。將混合物攪拌2小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(300 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(150 mL x 3)。濃縮之後，殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=50/1之矽膠管柱來純化以便提供呈無色油之粗(S)-2-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮 (6)(19.0 g，粗產物)。MS (ESI) m/z570.2 [M+H] +。 (S)-2-(1-( 苄氧基 )-3- 巰基丙烷 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (7)
在0℃下，向(S)-2-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮 (6)(18.0 g，31.66 mmol)於乙酸(250 mL)中之溶液添加鋅(30.8 g，474 mmol)。將混合物在100℃攪拌4小時。完成之後，在0℃下將混合物濃縮並且調整pH=7~8並且用二氯乙烷萃取。濃縮之後，殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=3/1之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色油之(S)-2-(1-(苄氧基)-3-巰基丙烷-2-基)異吲哚啉-1-酮 (7)(3.7 g，37%產率)。MS (ESI) m/z314.1 [M+H] +。 (S)-2-(1-( 苄氧基 )-3-((7- 氯 -2,4- 二羥基 -6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -8- 基 ) 硫基 ) 丙 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (8)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(4.6 g，12 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液添加碳酸鉀(11.8 g，36 mmol)、(S)-2-(1-(苄氧基)-3-巰基丙烷-2-基)異吲哚啉-1-酮 (7)(4.7 g，15 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.4 g，1.6 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(1.1 g，1.2 mmol)。混合物在60℃下、在氮氣氛下攪拌18小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯=3/1)來純化以便提供呈淡黃色固體之(S)-2-(1-(苄氧基)-3-((7-氯-2,4-二羥基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)丙-2-基)異吲哚啉-1-酮 (8)(4.6 g，66%產率)。MS (ESI) m/z576.1 [M+H] +。 (S)-2-(1-((7- 氯 -2,4- 二羥基 -6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -8- 基 ) 硫基 )-3- 羥丙 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 (9)
(S)-2-(1-(苄氧基)-3-((7-氯-2,4-二羥基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)丙-2-基)異吲哚啉-1-酮 (8)(4.5 g，7.8 mmol)於三氟乙酸(100 mL)中之溶液。在80℃下攪拌混合物18小時。完成之後，在0℃下將混合物濃縮並且調整pH = 7~8。濃縮之後，殘餘物藉由具有二氯甲烷/乙酸乙酯=1/2之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色固體之(S)-2-(1-((7-氯-2,4-二羥基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)-3-羥丙-2-基)異吲哚啉-1-酮 (9)(2.8 g，75%產率)。MS (ESI): m/z486.1 [M+H] +。 (S)-11- 氯 -8- 羥基 -3-(1- 側氧基異吲哚 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6(2H)- 酮 (10)
在0℃在氮氣氛下，向(S)-2-(1-((7-氯-2,4-二羥基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)-3-羥丙-2-基)異吲哚啉-1-酮 (9)(2.6 g，5.3 mmol)及三苯基膦(5.6 g，21.4 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯(3.7 g，21.4 mmol)。在室溫下將混合物攪拌3小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(100 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(100 mL x 3)。濃縮並且殘餘物藉由具有30-95%乙腈水溶液之C18來純化以便提供呈黃色固體之(S)-11-氯-8-羥基-3-(1-側氧基異吲哚-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (10)(2.0 g，83%產率)。MS (ESI) m/z468.2 [M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-11- 氯 -6- 側氧基 -3-(1- 側氧基異吲哚 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-2, 3,4,6- 四氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (11)
向(S)-11-氯-8-羥基-3-(1-側氧基異吲哚-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (10)(500 mg，1.06 mmol)及DIEA(690.38 mg，5.34 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物添加磷醯基三氯化物(1.31 g，8.547 mmol)。在120℃下，將混合物攪拌4小時。完成之後，將混合物濃縮並且殘餘物添加至溶液。在35℃下將反應混合物攪拌1小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(100 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(50 mL x 3)。濃縮並且殘餘物藉由具有20-95%乙腈水溶液之C18管柱來純化以便提供呈淡黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(1-側氧基異吲哚-2-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (11)(532 mg，75%產率)。MS (ESI) m/z664.1 [M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-11-(4- 氯 -5-( 三異丙基矽基 ) 噻吩 -2- 基 )-6- 側氧基 -3-(1- 側氧基異吲哚 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (12)
向(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(1-側氧基異吲哚-2-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (11)(350 mg，0.53 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加磷酸三鉀(337 mg，1.59 mmol)、(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)硼酸(507 mg，1.59 mmol)、及氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(41 mg，0.053 mmol)。混合物在80℃下、在氮氣氛下攪拌1小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=60/1)來純化以便提供呈黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1-側氧基異吲哚-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (12)(190 mg，40%產率)。MS (ESI) m/z902.1 [M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-6- 側氧基 -3-(1- 側氧基異吲哚 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (13)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1-側氧基異吲哚-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (12)(190 mg，0.21 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物添加四丁基氟化銨(0.23 mL，四氫呋喃中之1.0 M溶液)。在0℃下將反應溶液攪拌1小時。完成之後，將混合物濃縮並且用乙酸乙酯萃取(100 mL × 3)。濃縮並且殘餘物藉由具有20%-95%乙腈水溶液之C18管柱來純化以便提供呈淡黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1-側氧基異吲哚-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (13)(110 mg，70%產率)。MS (ESI) m/z746.2 [M+H] +。 (S)-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-8-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-3-(1- 側氧基異吲哚 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮 (14)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1-側氧基異吲哚-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (13)(110 mg，0.15 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之混合物添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下將反應溶液攪拌1小時。完成之後，將混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=15/1)來純化以便提供呈淡黃色固體之(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1-側氧基異吲哚-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮 (14)(62 mg，64%產率)。MS (ESI) m/z646.2 [M+H] +。 (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-(1- 側氧基異吲哚 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮 (15)
在0℃下，向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1-側氧基異吲哚-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮 (14)(62 mg，0.096 mmol)及三乙基胺(19 mg，0.192 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之混合物添加丙烯酸酐(18 mg，0.144 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(10 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(10 mL x 3)。濃縮並且殘餘物藉由製備高效能液相層析(20%至95%乙腈水溶液)來純化以便提供呈白色固體之(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(1-側氧基異吲哚-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮 (15)(20 mg，30%產率)。MS (ESI) m/z700.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 5.79 (dd, J= 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.20-4.15 (m, 10H), 3.43-3.37 (m, 3H), 1.57-1.56 (m, 6H). 實例 27 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6(2H)- 酮
Figure 02_image325
反應流程
Figure 02_image327
(R)-1-( 苄氧基 )-3-( 三苯甲硫基 ) 丙 -2- 醇 (2)
向(S)-2-((苄氧基)甲基)環氧乙烷(25 g，152.4 mmol)及氟化鉀(17.7 g，304.8 mmol)於甲醇(250 mL)中之混合物添加三苯甲硫醇(42 g，152.4 mmol)。在室溫下將混合物攪拌18小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮並且藉由具有石油醚/乙酸乙酯=5/1之矽膠管柱來純化以便提供呈無色油之(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇 (2)(60 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44-7.38 (m, 6H), 7.35-7.18 (m, 14H), 4.46 (s, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H)。 (S)-1-(1-( 苄氧基 )-3-( 三苯甲硫基 ) 丙 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 (3)
在0℃在氮氣氛下，向1H-苯并[d]咪唑(8.45 g，71.59 mmol)及三苯基膦(25.0 g，95.46 mmol)於四氫呋喃(470 mL)中之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯(16.6 g，95.46 mmol)。在室溫下攪拌混合物10 min，然後添加(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇 (2)(21 g, 47.73 mmol)。將混合物攪拌2小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(300 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(150 mL x 3)。濃縮之後，殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=30/1之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色油之(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑 (3)(12.4 g，48%產率)。MS (ESI) m/z541.0 [M+H] +。 (S)-2-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-( 苄氧基 ) 丙烷 -1- 硫醇 (4)
向(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑 (3)(12.47 g，23.1 mmol)及三乙基矽烷(6.7 g，57.7 mmol)於二氯甲烷(230 mL)中之混合物添加三氟乙酸(26.3 g，231 mmol)。在室溫下將混合物攪拌3小時。完成之後，在0℃下將混合物濃縮並且調整pH = 7~8。濃縮之後，殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=10/1之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色油之(S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(苄氧基)丙烷-1-硫醇 (4)(3.95 g，57%產率)。MS (ESI) m/z299.2 [M+H] +。 (S)-8-((2-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-( 苄氧基 ) 丙基 ) 硫基 )-7- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2,4- 二醇 (5)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(2.87 g，7.36 mmol)於1,4-二噁烷(73 mL)中之溶液添加碳酸鉀(3.0 g，22.08 mmol)、(S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(苄氧基)丙烷-1-硫醇 (4)(3.95 g，13.26 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(639 mg，1.10 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(674 mg，0.736 mmol)。混合物在60℃下、在氮氣氛下攪拌18小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯=3/1)來純化以便提供呈淡黃色固體之(S)-8-((2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(苄氧基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇 (5)(3.8 g，93%產率)。MS (ESI) m/z561 [M+H] +。 (S)-8-((2-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3- 羥基丙基 ) 硫基 )-7- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2,4- 二醇 (6)
(S)-8-((2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(苄氧基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇 (5)(3.8 g，6.78 mmol)於三氟乙酸(55 mL)中之溶液。在80℃下，將混合物攪拌18小時。完成之後，在0℃下將混合物濃縮並且調整pH = 7~8。濃縮之後，殘餘物藉由具有二氯甲烷/乙酸乙酯=1/2之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色固體之(S)-8-((2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-羥基丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇 (6)(2.5 g，78%產率)。MS (ESI): m/z471.0 [M+H] +。 (S)-3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-11- 氯 -8- 羥基 -10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6(2H)- 酮 (7)
在0℃下，向(S)-8-((2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-羥基丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇 (6)(2.56 g，5.45 mmol)及三苯基膦(5.7 g，21.78 mmol)於四氫呋喃(750 mL)中之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯(3.79 g，21.78 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45 min。完成之後，將混合物傾倒至冰水(100 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(100 mL x 3)。濃縮並且殘餘物藉由具有30-95%乙腈水溶液之C18來純化以便提供呈黃色固體之(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-氯-8-羥基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (7)(840 mg，34%產率)。MS (ESI) m/z451.3 [M-H] -。 (2S,6R)-4-((S)-3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-11- 氯 -6- 側氧基 -10-( 三氟甲基 )-2,3,4,6- 四氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (8)
向(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-氯-8-羥基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (7)(680 mg，1.5 mmol)及碳酸鉀(2.07 g，15.0 mmol)於乙腈(50 mL)中之混合物添加2,4,6-三異丙基苯磺醯基氯化物(908 mg，3.0 mmol)。在35℃下，將混合物攪拌4小時。完成之後，將(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(802 mg, 3.75 mmol)添加至反應溶液。在35℃下將反應混合物攪拌1小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(200 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(100 mL x 3)。濃縮並且殘餘物藉由具有20-95%乙腈水溶液之C18管柱來純化以便提供呈淡黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-氯-6-側氧基-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (8)(486 mg，50%產率)。MS (ESI) m/z649.2 [M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-11-(4- 氯 -5-( 三異丙基矽基 ) 噻吩 -2- 基 )-6- 側氧基 -10-( 三氟甲基 )-2,3,4,6- 四氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (9)
向(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-氯-6-側氧基-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (8)(350 mg，0.54 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加磷酸三鉀(343 mg，1.62 mmol)、(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)硼酸(515 mg，1.62 mmol)、及氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(42 mg，0.054 mmol)。混合物在80℃下、在氮氣氛下攪拌1小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=60/1)來純化以便提供呈黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (9)(197 mg，41%產率)。MS (ESI) m/z888 [M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-6- 側氧基 -10-( 三氟甲基 )-2,3,4,6- 四氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (10)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (9)(197 mg，0.22 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物添加四丁基氟化銨(0.24 mL)。在0℃下將反應溶液攪拌1小時。完成之後，將混合物濃縮並且用乙酸乙酯萃取(100 mL × 3)。濃縮並且殘餘物藉由具有20%-95%乙腈水溶液之C18管柱來純化以便提供呈淡黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (10)(81 mg，50%產率)。MS (ESI) m/z731.2 [M+H] +。 (S)-3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-8-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6(2H)- 酮 (11)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (10)(81 mg，0.11 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下將反應溶液攪拌1小時。完成之後，混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)來純化以便提供呈淡黃色固體之(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (11)(60 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z631.2 [M+H] +。 (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6(2H)- 酮 (12)
在0℃下，向(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (11)(60 mg，粗產物)及三乙基胺(56 mg，0.55 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之混合物添加丙烯酸酐(42 mg，0.33 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(30 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(30 mL x 3)。濃縮並且殘餘物藉由製備高效能液相層析(20%至95%乙腈水溶液)來純化以便提供呈白色固體之(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (12)(2.5 mg，3%產率)。MS (ESI) m/z685.8 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 4H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.43 (dd, J= 16.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J= 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.39-5.32 (m, 4H), 5.12-4.95 (m, 3H), 4.76-4.61 (m, 2H), 4.24-4.17 (m, 2H), 2.01-2.00 (m, 6H). 實例 28 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6(2H)- 酮
Figure 02_image329
反應流程
Figure 02_image331
(S)-(2- 疊氮基 -3-( 苄氧基 ) 丙基 )( 三苯甲基 ) 硫烷 (2)
在0℃在氮氣氛下，向(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇( 1)(20 g，45.45 mmol)及三苯基膦(30 g，113.6 mmol)於四氫呋喃(400 mL)中之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯(30 mL，113.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物10 min，然後添加DPPA(11 mL，47.73 mmol)。將混合物攪拌2小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(300 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(150 mL x 3)。濃縮之後，殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=20/1之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色油之粗(S)-(3-(苄氧基)-2-(4-氟苯氧基)丙基)(三苯甲基)硫烷 (2)(16.5 g，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43-7.19 (m, 20H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H)。 (S)-1-(1-( 苄氧基 )-3-( 三苯甲硫基 ) 丙 -2- 基 )-5-( 三甲基矽烷基 )-1H-1,2,3- 三唑 (3)
向(S)-(2-疊氮基-3-(苄氧基)丙基)(三苯甲基)硫烷 (2)(16.5 g，35.48 mmol)於甲苯(70 mL)中之溶液添加乙炔基三甲基矽烷(13 mL，88.71 mmol)。在100℃下，將混合物攪拌16小時。完成之後，混合物濃縮並且藉由矽膠管柱與石油醚/乙酸乙酯=15/1來純化以便提供呈無色油之產物(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-5-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑 (3)(14.1 g，對於兩個步驟而言，55%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40-7.19 (m, 20H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 1.26 (s, 9H)。 (S)-1-(1-( 苄氧基 )-3-( 三苯甲硫基 ) 丙 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 (4)
向(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-5-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑 (3)(14.1 g 24.87 mmol)於四氫呋喃(70 mL)中之溶液添加四丁基氟化銨(9.2 g，35 mmol)。在40℃下，將混合物攪拌2小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(100 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(100 mL x 3)。濃縮之後，殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=10/1之矽膠管柱來純化以便提供(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑 (4)(12 g，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (s, 1H), 7.40-7.19 (m, 20H), 7.13-7.11 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.75-3.57 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H)。 (S)-3-( 苄氧基 )-2-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 丙烷 -1- 硫醇 (5)
向(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑 (4)(12 g，24.87 mmol)及三乙基矽烷(2.9 g，24.87 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之混合物添加三氟乙酸(40 mL)。在室溫下將混合物攪拌2小時。完成之後，在0℃下將混合物濃縮並且調整pH=7~8。濃縮之後，殘餘物藉由具有石油醚/乙酸乙酯=5/1之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色油之(S)-3-(苄氧基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-1-硫醇 (5)(5 g，83%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.73-7.71 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.05 (s, 1H)。 (S)-8-((3-( 苄氧基 )-2-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 丙基 ) 硫基 )-7- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2,4- 二醇 (6)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(5.3 g，13.39 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液添加碳酸鉀(5.5 g，40.17 mmol)、(S)-3-(苄氧基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-1-硫醇 (5)(5 g，20.08 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.17 g，2.01 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(1.23 g，1.34 mmol)。混合物在60℃下、在氮氣氛下攪拌18小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯=4/1)來純化以便提供呈淡黃色固體之(S)-8-((3-(苄氧基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇 (6)(6.8 g，97%產率)。MS (ESI) m/z512.0 [M+H] +。 (S)-7- 氯 -8-((3- 羥基 -2-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 丙基 ) 硫基 )-6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2,4- 二醇 (7)
(S)-8-((3-(苄氧基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇 (6)(6.8 g，13.70 mmol)於三氟乙酸(12 mL)中之溶液。在80℃下，將混合物攪拌18小時。完成之後，在0℃下將混合物濃縮並且調整pH=7~8。濃縮之後，殘餘物藉由具有二氯甲烷/乙酸乙酯=1/2之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色固體之(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇 (7)(6.0 g，粗產物)。MS (ESI): m/z 422.1 [M+H] +。 (S)-11- 氯 -8- 羥基 -3-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6(2H)- 酮 (8)
在0℃下，向(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇 (7)(6.0 g，13.54 mmol)及三苯基膦(11.0 g，40.62 mmol)於四氫呋喃(400 mL)中之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯(11 mL，40.62 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45 min。完成之後，將混合物傾倒至冰水(100 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(100 mL x 3)。有機相濃縮並且殘餘物藉由具有30-95%乙腈水溶液之C18來純化以便提供呈黃色固體之(S)-11-氯-8-羥基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (8)(4.2 g，對於兩個步驟而言，76%產率)。MS (ESI) m/z402.0 [M-H] +。 (2S,6R)-4-((S)-11- 氯 -6- 側氧基 -3-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-2,3,4,6- 四氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (9)
向(S)-11-氯-8-羥基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (8)(2.4 g，5.96 mmol)及碳酸鉀(8.23 g，59.6 mmol)於乙腈(50 mL)中之混合物添加2,4,6-參(丙-2-基)苯磺醯基氯化物(7.22 g，23.82 mmol)。在35℃下，將混合物攪拌4小時。完成之後，將(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.1 g, 23.82 mmol)添加至反應溶液。在35℃下將反應混合物攪拌1小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(200 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(100 mL x 3)。濃縮並且殘餘物藉由具有20-95%乙腈水溶液之C18管柱來純化以便提供呈淡黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (9)(1.5 g，43%產率)。MS (ESI) m/z600.3[M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-11-(4- 氯 -5-( 三異丙基矽基 ) 噻吩 -2- 基 )-6- 側氧基 -3-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-2,3,4,6- 四氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (10)
向(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (9)(200 mg，0.33 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加磷酸三鉀(270 mg，1.0 mmol)、(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)硼酸(430 mg，1.34 mmol)、及氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(40 mg，0.05 mmol)。混合物在80℃下、在氮氣氛下攪拌1小時。完成之後，混合物在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)純化以便提供呈黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (10)(175 mg，63%產率)。MS (ESI) m/z838.0 [M+H] +。 (2S,6R)-4-((S)-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-6- 側氧基 -3-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-2,3,4,6- 四氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 (11)
向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (10)(150 mg，0.2 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液添加四丁基氟化銨(130 mg，0.5 mmol)。在40℃下，將混合物攪拌2小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(5 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(10 mL x 3)。濃縮之後，殘餘物藉由具有二氯甲烷/甲醇=80/1之矽膠管柱來純化以便提供呈黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (11)(150 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z682.2 [M+H] +。 (S)-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-8-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-3-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6(2H)- 酮 (12)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (11)(150 mg，粗產物)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下將反應溶液攪拌1小時。完成之後，混合物濃縮並且殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=15/1)來純化以便提供呈淡黃色固體之(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (12)(80 mg，對於兩個步驟而言，69%產率)。MS (ESI) m/z582.3[M+H] +。 (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6(2H)- 酮 (13)
在0℃下，向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (12)(80 mg，0.138 mmol)及三乙基胺(28 mg，0.275 mmol)於二氯甲烷(2 ml)中之混合物添加丙烯酸酐(26 mg，0.207 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成之後，將混合物傾倒至冰水(10 mL)中並且用乙酸乙酯萃取(10 mL x 3)。濃縮並且殘餘物藉由製備高效能液相層析(20%至95%乙腈水溶液)來純化以便提供呈白色固體之(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮 (13)(12 mg，14%產率)。MS (ESI) m/z636.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 6.42 (dd, J= 16.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J= 10.4 Hz, 1.6 Hz 1H), 5.64-5.42 (m, 1H), 5.29-5.17 (m, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 4.79-4.64 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 3H), 1.55-1.54 (m, 6H)。 實例 29 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 吡嗪 -2- 基氧基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image333
步驟1：(S)-2-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氧基)吡嗪
Figure 02_image335
將氫化鈉(42 mmol)添加至(S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(17 mmol)於THF(100 mL)中之0℃溶液。30分鐘之後，添加2-氟吡嗪(25.5 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌16小時。反應用水稀釋，用乙酸乙酯萃取並且合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便以93%產率提供呈白色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 667.0 [M+1]+。 步驟2：(S)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙烷-1-硫醇
Figure 02_image337
將三乙基矽烷(37 mmol)添加至(S)-2-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氧基)吡嗪(19 mmol)於TFA(30 mL)及二氯甲烷(90 mL)中之0℃溶液。允許反應在60分鐘內達到室溫並且在此時添加水。混合物用二氯甲烷萃取三次並且合併有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化以便以90%產率提供呈黃色油之標題化合物。MS (ESI) m/z: 425.0 [M+1]+。 步驟3：(S)-8-((3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image339
將7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(6.10 mmol)、(S)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙烷-1-硫醇(9.1 mmol)、Xantphos(1.2 mmol)、二異丙基乙胺(24.4 mmol)及Pd2(dba)3(0.06 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在100℃下攪拌兩小時。允許反應物冷卻至室溫並且在減壓下去除揮發物以便提供殘餘物，該殘餘物藉由反相層析(0-100%乙腈水溶液)來純化。標題化合物以93%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 681.0 [M+1]+。 步驟4：(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image341
將TBAF於THF(15 mL)中之1M溶液添加至(S)-8-((3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5.0 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。一小時之後，將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取並且合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便以44%產率提供呈棕色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 449.0 [M+1]+。 步驟5：(S)-11-氯-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮
Figure 02_image343
將DIAD(3.81 mmol)於THF(5 mL)中之0℃溶液添加至三苯膦(3.61 mmol)於THF(5 mL)中之0℃溶液。10分鐘之後，添加(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(10 mL)之0.2 M THF溶液並且將混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下去除揮發物以便提供殘餘物，該殘餘物藉由反相層析(0-100%乙腈水溶液)來純化。標題化合物以44%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 431.0 [M+1]+。 步驟6：(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image345
將(S)-11-氯-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(0.77 mmol)、N,N’-二異丙基乙胺(7.66 mmol)及POCl3(4 mL)於甲苯(4 mL)中之溶液在120℃下攪拌90分鐘。在減壓下去除揮發物並且殘餘物再溶解於二氯乙烷(5 mL)中。將此溶液添加至(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.10 mmol)及N,N’-二異丙基乙胺(7.66 mmol)於二氯乙烷中之0℃溶液並且在室溫下再攪拌混合物一小時。在減壓下去除揮發物以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析來純化。標題化合物以51%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 627.0 [M+1]+。 步驟7：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image347
標題化合物類似於實例23，步驟1來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以88%產率、以棕色固體形式分離。MS (ESI) m/z= 865.0 [M+H]+。 步驟8：(S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image349
標題化合物類似於實例23，步驟3來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以80%產率、以黃色油形式分離。MS (ESI) m/z= 765.0 [M+H]+。 步驟9：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image351
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。標題化合物以83%產率、以黃色油形式分離。MS (ESI) m/z= 609.0 [M+H]+。 步驟10：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image353
標題化合物類似於實例23，步驟4來製備，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮置換成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。標題化合物以10%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z= 663.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.36 - 7.35 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 1H), 6.45 - 6.38 (m, 1H), 5.82 - 5.58 (m, 2H), 5.01 - 4.78 (m, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.70 - 3.26 (m, 4H), 3.19 - 3.02 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 6H)。 實例 31 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基氧基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image355
步驟1：(S)-3-(三苯甲硫基)丙烷-1,2-二醇
Figure 02_image357
將第三丁醇鉀(498 mmol)添加至三苯甲硫醇(452 mmol)於DMF(800 mL)中之0℃溶液。30分鐘之後，添加(2S)-3-氯丙烷-1,2-二醇(452 mmol)於DMF(200 mL)中之溶液並且允許混合物緩慢達到室溫並且攪拌隔夜。將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取並且合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之10%乙酸乙酯)純化以便以97%產率提供呈黃色油之標題化合物。MS (ESI) m/z= 351.1 [M+H]+。 步驟2：(S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇
Figure 02_image359
將咪唑(228 mmol)添加至(S)-3-(三苯甲硫基)丙烷-1,2-二醇(143 mmol)於二氯乙烷(500 mL)中之0℃溶液。30分鐘之後，添加第三丁基聯苯氯矽烷(171 mmol)並且反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應物過濾並且在減壓下去除揮發物以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之0-10%乙酸乙酯)純化以便以58%產率提供呈無色油之標題化合物。MS (ESI) m/z= 589.3 [M+H]+。 步驟3：(S)-2-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氧基)吡啶
Figure 02_image361
標題化合物類似於實例29，步驟1來製備，其中2-氟吡嗪置換成2-氟吡啶。標題化合物以75%產率、以無色油形式分離。MS (ESI) m/z= 666.3 [M+H]+。 步驟4：(S)-2-(吡啶-2-基氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-1-醇
Figure 02_image363
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(S)-2-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氧基)吡啶。標題化合物以82%產率、以無色油形式分離。MS (ESI) m/z= 428.2 [M+H]+。 步驟5：(S)-3-巰基-2-(吡啶-2-基氧基)丙-1-醇
Figure 02_image365
標題化合物類似於實例29，步驟2來製備，其中(S)-2-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氧基)吡嗪置換成(S)-2-(吡啶-2-基氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-1-醇。標題化合物以定量產率、以無色固體形式分離。 步驟6：(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(吡啶-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image367
標題化合物類似於實例29，步驟3來製備，其中(S)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙烷-1-硫醇置換成(S)-3-巰基-2-(吡啶-2-基氧基)丙-1-醇。標題化合物以42%產率、以淺綠色固體形式分離。MS (ESI) m/z= 447.9 [M+H]+。 步驟7：(S)-11-氯-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮
Figure 02_image369
標題化合物類似於實例29，步驟5來製備，其中(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮置換成(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(吡啶-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。標題化合物以28%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z= 430.0 [M+H]+。 步驟8：(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image371
標題化合物類似於實例29，步驟6來製備，其中(S)-11-氯-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮置換成(S)-11-氯-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮。標題化合物以78%產率、以淺黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z= 626.2 [M+H]+。 步驟9：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image373
標題化合物類似於實例23，步驟1來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以36%產率、以黃色油形式分離。MS (ESI) m/z= 865.6 [M+H]+。 步驟10：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image375
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以87%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z= 708.2 [M+H]+。 步驟11：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image377
標題化合物類似於實例23，步驟3來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以87%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z= 608.2 [M+H]+。 步驟12：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image379
標題化合物類似於實例23，步驟4來製備，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮置換成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。標題化合物以13%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z= 662.2 [M+H]+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.59 (ddd, J = 2.0, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.84 - 5.70 (m, 2H), 5.00 - 4.57 (m, 4H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 4H), 1.55 (br s, 6H)。 實例 32 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 嗒嗪 -3- 基氧基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image381
標題化合物類似於實例29來製備，其中在步驟1中，2-氟吡嗪置換成2-氯嗒嗪。標題化合物分離為白色固體。MS (ESI) m/z: 663.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 2.0, 16.6 Hz, 1H), 5.89 - 5.76 (m, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 33 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 嘧啶 -4- 基氧基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image383
標題化合物類似於實例29來製備，其中在步驟1中，2-氟吡嗪置換成4-氯嘧啶。標題化合物以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 690.0 [M+Na]+。 實例 35 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 吡啶 -4- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image385
步驟1：2,4,7-三氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉
Figure 02_image387
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5.1 mmol)於N,N-二異丙基乙胺(17.9 mmol)中之混合物添加磷醯基三氯化物(12 mL)。在110℃下攪拌混合物12小時並且在減壓下濃縮反應混合物以便提供殘餘物，該殘餘物溶解於冷水中並且用乙酸乙酯萃取三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗物質藉由矽膠層析(石油醚中之0-15%乙酸乙酯)純化以便以44%產率提供呈白色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 427.0 [M+1]+。 步驟2：(2S,6R)-4-(2,7-二氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image389
在0℃下，向2,4,7-三氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉(2.04 mmol)及三乙胺(6.11 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液添加(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.83 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時並且在減壓下去除揮發物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷中之5-15%乙酸乙酯)純化以便以82%產率提供呈白色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 605.2 [M+H]+。 步驟3：(2S,6R)-4-(7-氯-8-碘-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image391
向(2S,6R)-4-(2,7-二氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.73 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液添加2-(甲磺醯基)乙-1-醇(3.47 mmol)、碳酸銫(3.47 mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.17 mmol)。在80℃下，將混合物攪拌2小時並且在減壓下去除揮發物以便提供固體，該固體再溶解於二氯甲烷中，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。所得殘餘物用60 mL之第三丁基甲基醚與乙酸乙酯之10:1混合物濕磨以便提供黃色固體，該固體經過濾及乾燥以便以88%產率提供標題化合物。MS (ESI) m/z: 587.2 [M+H]+。 步驟4：2-(吡啶-4-基)丙烷-1,3-二醇
Figure 02_image393
4-甲基吡啶(430 mmol)於37%甲醛(1.72 mol)中之混合物在100℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(乙酸乙酯中之1-10%甲醇)純化。標題化合物以88%產率、以無色油形式分離。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 2.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H) 3.77-3.91 (m, 4 H) 7.29-7.47 (m, 2 H) 8.33-8.54 (m, 2 H)。 步驟5：3-羥基-2-(吡啶-4-基)丙基4-甲苯磺酸酯
Figure 02_image395
向2-(吡啶-4-基)丙烷-1,3-二醇(65.3 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之0℃溶液添加 對甲苯磺醯基氯化物(65.3 mmol)、N,N’-二甲胺基吡啶(6.53 mmol)及吡啶(65.3 mmol)。在室溫下將混合物攪拌3小時，用水中止並且用乙酸乙酯萃取三次。將有機層合併並且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟6：S-(3-羥基-2-(吡啶-4-基)丙基)硫代乙酸
Figure 02_image397
向3-羥基-2-(吡啶-4-基)丙基4-甲苯磺酸酯(55.3 mmol)於二甲基甲醯胺(150 mL)中之溶液添加硫代乙酸鉀(81.9 mmol)。在50℃下攪拌混合物2小時，用水中止並且用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之50-100%乙酸乙酯)純化。標題化合物以15%產率、以黃色油形式分離。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 2.99 (quin, J= 6.4 Hz, 1 H) 3.15-3.24 (m, 1 H), 3.37 (dd, J= 14.0, 7.2 Hz, 1H) 3.79-3.90 (m, 2 H) 7.14-7.24 (m, 2 H), 8.48-8.59 (m, 2H)。 步驟7：(2S,6R)-4-(7-氯-8-((3-羥基-2-(吡啶-4-基)丙基)硫基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image399
向S-(3-羥基-2-(吡啶-4-基)丙基)硫代乙酸(0.95 mmol)及(2S,6R)-4-(7-氯-8-碘-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.42 mmol)於1,2-乙二醇(2 mL)及異丙醇(2 mL)中之溶液，添加碳酸鉀(2.84 mmol)及碘化亞銅(0.47 mmol)。在85℃下，將混合物攪拌2小時，用水中止並且用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由製備TLC來純化。標題化合物以65%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 627.9 [M+1]+。 步驟8：(2S,6R)-4-((R)-11-氯-6-側氧基-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(Int-1a)及(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(Int-1b)
Figure 02_image401
向(2S,6R)-4-(7-氯-8-((3-羥基-2-(吡啶-4-基)丙基)硫基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.11 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之0℃溶液添加三苯基膦(10.6 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘並且添加偶氮二羧酸二乙酯(10.6 mmol)。12小時之後，在減壓下去除揮發物以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(乙酸乙酯中之0-10%甲醇)來純化。化合物Int-1a及Int-1b以65%產率分離為非鏡像異構物之1:1混合物。純非鏡像異構物Int-1a及Int-1b藉由半製備反相HPLC來純化非鏡像異構物之混合物而獲得(管柱=Daicel Chiracel OD 250mm*30mm,10um；移動相B=甲醇；對於6.4分鐘執行時間而言，梯度=50%)並且藉由SFC來表徵(管柱=Chiracel OD-3，50x4.6 mm I.D.，3 um，在35℃下，以100巴之背壓來穩定化。移動相A=CO2並且移動相B=含有0.05%二乙胺之甲醇；梯度=40%；流動速率=3 mL/min。偵測器=光電二極體陣列)。Int-1a: SFC Rt= 1.03 min; MS (ESI) m/z: 609.9 [M+1]+。Int-1b: SFC Rt= 1.40 min; MS (ESI) m/z: 609.9 [M+1]+ 步驟9：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image403
標題化合物類似於實例23，步驟1來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以38%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 848.1 [M+H]+。 步驟10：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image405
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以98%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 692.2 [M+H]+。 步驟11：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image407
標題化合物類似於實例23，步驟3來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以99%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 592.2 [M+H]+。 步驟12：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image409
標題化合物類似於實例23，步驟4來製備，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮置換成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。標題化合物以33%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 646.2 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ = 8.62 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.12 - 6.89 (m, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 6.44 (dd, J= 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.79 (m, 1H), 4.88 - 4.61 (m, 4H), 4.19 (br dd, J= 9.2, 11.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 1.61 (br d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.54 (br d, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 37 ： (R)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 吡啶 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image411
步驟1：(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧第三丁酸酯(Int-2a)及(2S,6R)-4-((R)-11-氯-6-側氧基-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(Int-2b)
Figure 02_image413
類似於實例35，步驟1-8，標題化合物製備為非鏡像異構物之1:1混合物，其中在步驟4中，2-(吡啶-4-基)丙烷-1,3-二醇置換成2-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二醇。Int-2a及Int-2b藉由半製備反相HPLC來純化前述混合物而獲得為單一非鏡像異構物(管柱：Diacel Chiracel OD 250mmx30mm，10um；移動相B：甲醇；對於6.4分鐘執行時間而言，梯度=50%)並且藉由SFC來表徵(管柱：Chiracel OD-3，50x4.6mm，I.D.=3 um，在35℃下以100巴之背壓來穩定化。移動相B=含有0.05%二乙胺之40%甲醇；梯度=40%，流動速率=3 mL/min。偵測器：光電二極體陣列)Int-1a：SFC Rt= 1.39 min; MS (ESI) m/z: 610.2 [M+H]+。Int-1b: SFC Rt= 2.25 min; MS (ESI) m/z: 610.2 [M+H]+。 步驟2：(2S,6R)-4-((R)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image415
標題化合物類似於實例23，步驟1來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((R)-11-氯-6-側氧基-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以72%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 848.3 [M+H]+。 步驟3：(2S,6R)-4-((R)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image417
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((R)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以95%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 692.2 [M+H]+。 步驟4：(R)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image419
標題化合物類似於實例23，步驟3來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((R)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以99%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 592.2 [M+H]+。 步驟5：(R)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image421
標題化合物類似於實例23，步驟4來製備，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮置換成(R)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。標題化合物以33%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 616.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 8.54 - 8.45 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98 - 6.78 (m, 1H), 6.62 - 6.50 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.85 (m, 2H), 4.72 - 4.45 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.96 - 3.74 (m, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 2H), 3.34 - 3.19 (m, 2H), 1.51 (br s, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 3H)。 實例 43 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 吡啶 -3- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image422
步驟1：2-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇
Figure 02_image424
在60℃下，將吡啶-3-基硼酸(41 mmol)、2-溴丙-2-烯-1-醇(49 mmol)、磷酸鉀(122 mmol)及XPhosPd G2(1.0 mmol)於THF(50 mL)及水(50 mL)中之混合物攪拌12小時。將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次並且合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之35-80%乙酸乙酯)來純化。標題化合物以53%產率、以無色油形式分離。MS (ESI) m/z: 136.1 [M+H]+。 步驟2：2-(吡啶-3-基)丙烷-1,3-二醇
Figure 02_image426
將硼烷二甲基硫醚複合物於THF(8.6 mL)中之10M溶液添加至2-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(22 mmol)於THF(30 mL)中之0℃溶液。5分鐘之後，逐滴添加1M NaOH水溶液(6.5 mL)，繼之以35%過氧化氫水溶液(86 mmol)。2小時之後，添加甲醇(50 mL)並且所得反應物在70℃下攪拌12小時。將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次並且合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(乙酸乙酯中之0-20%甲醇)純化。標題化合物以73%產率、以無色油形式分離。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 - 8.48 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 4H), 3.16 - 3.07 (m, 1H)。 步驟3：3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙-1-醇
Figure 02_image428
標題化合物類似於實例31，步驟1來製備，其中(S)-3-(三苯甲硫基)丙烷-1,2-二醇置換成2-(吡啶-3-基)丙烷-1,3-二醇。標題化合物以47%產率、以無色油形式分離。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 11.2 Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 7.21 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.08 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.05 (s, 9H)。 步驟4：S-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙基)硫代乙酸
Figure 02_image430
在0℃下，將三苯基膦(8.20 mmol)及DIAD(8.17 mmol)於THF(50 mL)中之溶液攪拌30分鐘。添加3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙-1-醇(4.09 mmol)及乙硫基S-酸(9.81 mmol)並且在室溫下攪拌混合物一小時。揮發物在減壓下之蒸發提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之10-25%乙酸乙酯)純化。標題化合物以98%產率、以無色油形式分離。MS (ESI) m/z: 450.1 [M+H]+。 步驟5：(2S,6R)-4-(8-((3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙基)硫基)-7-氯-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image432
標題化合物類似於實例35，步驟7來製備，其中S-(3-羥基-2-(吡啶-4-基)丙基)硫代乙酸置換成S-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙基)硫代乙酸。標題化合物以97%產率、以棕色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 866.3 [M+H]+。 步驟6：(2S,6R)-4-(7-氯-8-((3-羥基-2-(吡啶-3-基)丙基)硫基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image434
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-(8-((3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙基)硫基)-7-氯-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以80%產率、以棕色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 628.2 [M+H]+。 步驟7：(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(int-3a)及(2S,6R)-4-((R)-11-氯-6-側氧基-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(int-3b)
Figure 02_image436
類似於實例29，步驟5，標題化合物分離為非鏡像異構物之1:1混合物，其中(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮置換成(2S,6R)-4-(7-氯-8-((3-羥基-2-(吡啶-3-基)丙基)硫基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。Int-3a及Int-3b藉由半製備反相HPLC來純化前述混合物而獲得為單一非鏡像異構物(管柱：Daicel Chiralcel OD 250 mm x 30 mm,10 um)；移動相B= 甲醇；對於6.4分鐘執行時間而言，梯度= 50%)並且藉由SFC來表徵(管柱= Chiracel OD-3, 50x4.6 mm, I.D.= 3 um在35℃下以100巴之背壓來穩定化移動相B= 含有0.05%二乙胺之甲醇；梯度= 40%，流動速率= 3 mL/min.偵測器：光電二極體陣列)。Int-3a: SFC Rt= 1.94 min; MS (ESI) m/z: 610.1 [M+H]+。Int-3b: SFC Rt= 2.42 min; MS (ESI) m/z: 610.1 [M+H]+。 步驟8：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image438
標題化合物類似於實例23，步驟1來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以72%產率、以黃色油形式分離。MS (ESI) m/z: 848.2 [M+H]+。 步驟9：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image440
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以92%產率、以白色半固體形式分離。MS (ESI) m/z: 692.2 [M+H]+。 步驟10：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image442
標題化合物類似於實例23，步驟3來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以94%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 592.3 [M+H]+。 步驟11：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image444
標題化合物類似於實例23，步驟4來製備，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮置換成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。標題化合物以41%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 646.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 - 6.98 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 2.4, 16.4 Hz, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 4.86 - 4.47 (m, 4H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.97 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 1.40 (s, 6H)。 實例 45 及實例 46 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 嘧啶 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮及 (R)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-( 嘧啶 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image445
步驟1：2-(嘧啶-2-基)丙二酸二甲酯
Figure 02_image447
在100℃下，將2-氯嘧啶(87.0 mmol)、1,3-二乙基丙二酸酯(175 mmol)、碘化銅(I)(17 mmol)、碳酸銫(262 mmol)及皮考啉酸(35 mmol)於二噁烷(300 mL)中之混合物攪拌16小時。將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次並且合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之0-30%乙酸乙酯)純化。標題化合物以25%產率、以黃色固體形式分離。質譜(ESI) m/z = 211.0 (M+H)+。 步驟2：2-(嘧啶-2-基)丙烷-1,3-二醇
Figure 02_image449
將DIBALH於THF(380 mL)中之1M溶液添加至1,3-二甲基2-(嘧啶-2-基)丙二酸酯(95.2 mmol)於THF(200 mL)中之-40℃溶液。1小時之後，反應用硫酸鈉十水合物來中止，用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便提供呈黃色油之標題化合物。MS (ESI) m/z = 155.1 (M+H)+。 步驟3：3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image451
標題化合物類似於實例31，步驟2來製備，其中(S)-3-(三苯甲硫基)丙烷-1,2-二醇置換成2-(嘧啶-2-基)丙烷-1,3-二醇。標題化合物以55%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z = 393.0 (M+H) +。 步驟4：S-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙基)硫代乙酸
Figure 02_image453
標題化合物類似於實例43，步驟4來製備，其中3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙-1-醇置換成3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙-1-醇。標題化合物以99%產率、以黃色油形式分離。MS (ESI) m/z = 451.2 (M+H)+。 步驟5：3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙烷-1-硫醇
Figure 02_image455
將S-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙基)硫代乙酸(48.8 mmol)於一水合肼(60 mL)、THF(90 mL)及甲醇(90 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。混合物用水稀釋並且大多數揮發物在減壓下移除。所得水溶液用乙酸乙酯萃取並且濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之0-15%乙酸乙酯)純化。標題化合物以67%產率、以無色油形式分離。MS (ESI) m/z = 409.2 [M+H]+。 步驟6：8-((3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image457
標題化合物類似於實例29，步驟3來製備，其中(S)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙烷-1-硫醇置換成3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙烷-1-硫醇。標題化合物以86%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z = 671.0 [M+H]+。 步驟7：7-氯-8-((3-羥基-2-(嘧啶-2-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 02_image459
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成8-((3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。標題化合物以92%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 433.0 [M+H]+。 步驟8：11-氯-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮
Figure 02_image461
標題化合物類似於實例29，步驟5來製備，其中(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮置換成7-氯-8-((3-羥基-2-(嘧啶-2-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。標題化合物以55%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 415.0 [M+H]+。 步驟9：(2S,6R)-4-(11-氯-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image463
標題化合物類似於實例29，步驟6來製備，其中(S)-11-氯-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮置換成11-氯-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮。標題化合物以61%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 611.2 [M+H]+。 步驟10：(2S,6R)-4-(11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image465
標題化合物類似於實例23，步驟1來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-(11-氯-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以45%產率、以棕色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 849.2 [M+H]+。 步驟11：11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image467
標題化合物類似於實例23，步驟3來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-(11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以95%產率、以黃色油形式分離。MS (ESI) m/z: 749.2 [M+H]+。 步驟12：11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image469
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。標題化合物以95%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 593.1 [M+H]+。 步驟13：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮及(R)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image471
標題化合物類似於實例23，步驟4來製備，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮置換成11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。標題化合物以34%產率分離為非鏡像異構物之1:1混合物。實例45及實例46藉由SFC來純化混合物而獲得為單一非鏡像異構物(管柱=Daicel Chiralpak AS 250mmx30mm,10um；A相：乙腈中之60%乙醇，B相：CO2；對於3分鐘執行時間而言，梯度：B中之60% A)並且藉由SFC來表徵(管柱：Chirappak AS-3，50x4.6mm，I.D.=3 um，在35℃下以100巴之背壓來穩定化。移動相B：含有0.05%二乙胺之甲醇；梯度= A中之5-40% B，流動速率= 3 mL/min.偵測器：光電二極體陣列)。
實例 45：SFC Rt= 1.95 min; MS (ESI) m/z: 647.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.32 – 4.43 (m, 4H), 4.25 – 3.65 (m, 4H), 3.50 – 3.10 (m, 3H), 1.47 - 1.45 (m, 6H)。
實例 46：SFC Rt= 2.36 min; MS (ESI) m/z: 647.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.34 – 4.45 (m, 4H), 4.26 – 3.66 (m, 4H), 3.52 – 3.12 (m, 3H), 1.50 - 1.47 (m, 6H)。 實例 49 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image473
步驟1：(2S,6R)-4-((R)-11-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(int-4a)及(2S,6R)-4-((S)-11-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(int-4b)
Figure 02_image475
標題化合物類似於實例43，步驟1-7來製備，其中在步驟1中，吡啶-3-硼酸置換成(5-氟吡啶-3-基)硼酸。標題化合物分離如1:1混合物非鏡像異構物。Int-4a及Int-4b藉由SFC來純化混合物而獲得為單一非鏡像異構物(管柱=Daicel Chiralpak IC 250mmx30mm，10um；A相：乙醇，B相：CO2；對於7.45分鐘執行時間而言，梯度：B中之65% A)並且藉由SFC來表徵(管柱：Chiralpak IC-3，50x4.6 mm，I.D.=3 um，在35℃下以100巴之背壓來穩定化。移動相：CO2中的含有0.05%二乙胺之60%乙醇，流動速率= 3 mL/min.偵測器：光電二極體陣列)。Int-4a: SFC Rt= 1.58 min; MS (ESI) m/z: 628.2 [M+H]+。Int-4b: SFC Rt= 2.87 min; MS (ESI) m/z: 628.2 [M+H]+。 步驟2：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image477
標題化合物類似於實例23，步驟1來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以72%產率、以黃色油形式分離。MS (ESI) m/z: 866.1 [M+H]+。 步驟3：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image479
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以73%產率、以無色油形式分離。MS (ESI) m/z: 710.0 [M+H]+。 步驟4：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image481
標題化合物類似於實例23，步驟3來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以97%產率、以黃色油形式分離。MS (ESI) m/z: 609.9 [M+H]+。 步驟5：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image483
標題化合物類似於實例23，步驟4來製備，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮置換成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。標題化合物以69%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 664.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 1H), 6.69 - 6.59 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.76 (m, 1H), 4.96 - 4.52 (m, 4H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.97 - 3.62 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 6H)。 實例 53 ： (S)-8-((3S,5R)-4- 丙烯醯基 -3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-11-(4- 氯噻吩 -2- 基 )-3-(4- 氟噻吩 -2- 基 )-10-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H,6H-[1,4] 硫氮呯并 [2,3,4-ij] 喹唑啉 -6- 酮
Figure 02_image485
步驟1：3-氟-5-碘噻吩-2-甲酸甲酯
Figure 02_image487
將1M溶液氯-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)鎂-氯化鋰複合物(18.7 mL)逐滴添加至3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(19 mmol)於THF(30 mL)中之-40℃溶液。30分鐘之後，將混合物冷卻至-70℃並且添加THF(10 mL)中之碘(19.7 mmol)。在室溫下攪拌反應一小時並且用水中止。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之4%乙酸乙酯)純化。標題化合物以75%產率、以白色固體形式分離。 步驟2：3-氟-5-碘噻吩-2-甲酸
Figure 02_image489
將氫氧化鈉(42 mmol)添加至3-氟-5-碘噻吩-2-甲酸甲酯(14.0 mmol)於THF(10 mL)中之溶液並且在室溫下攪拌混合物四小時。大部分揮發物在減壓下移除並且所得水溶液用1M HCl水溶液(10 mL)處理以便誘導標題化合物沉澱，將標題化合物過濾並且乾燥。標題化合物以79%產率、以白色固體形式分離。 步驟3：4-氟-2-碘噻吩
Figure 02_image491
3-氟-5-碘噻吩-2-甲酸(11.0 mmol)於(甲基亞磺醯基)甲烷(30 mL)中之溶液用碳酸銀(1.10 mmol)及乙酸(13.2 mmol)處理並且在120℃下，將混合物加熱3小時。將混合物冷卻至室溫並且用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次並且合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以便以99%產率提供呈黃色油之標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.72 - 6.74 (m, 1 H) 6.99 - 7.00 (m, 1 H)。 步驟4：第三丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙烯基)氧基)矽烷
Figure 02_image493
在氮氣下，向第三丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(52.8 mmol)、N,N’-雙(2-苯并噻唑基)-2,6-吡啶二甲醯胺(58.1 mmol)、氯化銅(5.28 mmol)及第三丁醇鈉(7.93 mmol)於甲苯(90 mL)中之溶液添加三第三丁基膦(5.28 mmol)。添加甲醇(4.28 mL)並且將混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下去除揮發物並且所得殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之0-5%乙酸乙酯)純化以便以76%產率提供呈無色油之標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (s, 9 H) 1.27 (s, 12 H) 4.29 – 4.30 (m, 2 H) 5.87 – 5.89 (m, 1 H) 5.97 (s, 1 H)。 步驟5：第三丁基((2-(4-氟噻吩-2-基)丙烯基)氧基)二甲基矽烷
Figure 02_image495
向4-氟-2-碘噻吩(11.0 mmol)及第三丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙烯基)氧基)矽烷(12.1 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(5 mL)中之溶液添加磷酸鉀(32.9 mmol)及XPhos Pd G3(0.22 mmol)。將懸浮液在60℃下攪拌2小時並且在減壓下去除揮發物以便提供殘餘物，該殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之4%乙酸乙酯)純化。標題化合物以54%產率、以黃色油形式分離。 步驟6：3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基)丙-1-醇
Figure 02_image497
標題化合物類似於實例43，步驟2來製備，其中2-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇置換成第三丁基((2-(4-氟噻吩-2-基)丙烯基)氧基)二甲基矽烷。標題化合物以35%產率、以黃色油形式分離。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.08 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 2.30 - 2.52 (m, 1 H) 3.20 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 3.85 - 3.97 (m, 4 H) 6.55 (s, 1 H) 6.69 (s, 1 H)。 步驟7：S-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基)丙基)硫代乙酸
Figure 02_image499
標題化合物類似於實例43，步驟4來製備，其中3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙-1-醇置換成3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基)丙-1-醇。標題化合物以97%產率、以黃色油形式分離。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 0.05 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 2.33 (s, 3 H) 3.12 - 3.15 (m, 2 H) 3.31 - 3.35 (m, 1 H) 3.73 - 3.77 (m, 1 H) 3.84 – 3.86 (m, 1 H) 6.53 – 6.54 (m, 1 H) 6.67 – 6.68 (m, 1 H)。 步驟8：(2S,6R)-4-(8-((3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基)丙基)硫基)-7-氯-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image501
標題化合物類似於實例35，步驟7來製備，其中S-(3-羥基-2-(吡啶-4-基)丙基)硫代乙酸置換成S-(3-((第三-丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基)丙基)硫代乙酸。標題化合物以76%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 765.1 [M+H]+。 步驟9：(2S,6R)-4-(7-氯-8-((2-(4-氟噻吩-2-基)-3-羥基丙基)硫基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image503
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-(8-((3-((第三-丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基)丙基)硫基)-7-氯-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以47%產率、以黃色油形式分離。MS (ESI) m/z: 651.1 [M+H]+ 步驟10：(2S,6R)-4-((S)-11-氯-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(int-5a)及(2S,6R)-4-((R)-11-氯-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(int-5b)
Figure 02_image505
標題化合物類似於實例29，步驟5來製備，其中(S)-7-氯-8-((3-羥基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮置換成(2S,6R)-4-(7-氯-8-((2-(4-氟噻吩-2-基)-3-羥基丙基)硫基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物分離為非鏡像異構物之1:1混合物。Int-5a及Int-5b藉由SFC來純化前述混合物而獲得為單一非鏡像異構物(管柱：Daicel Chiralpak IC (250mm*30mm,10um)；A相：乙腈中之55%甲醇，B相：CO2)並且藉由SFC來表徵(管柱：Chirapak IC-3，50x4.6 mm，I.D.=3 um，在35℃下用100巴之背壓來穩定化。移動相A：CO2及移動相B：含有0.05%二乙胺之乙腈中之40%甲醇，流動速率= 3 mL/min. 偵測器：光電二極體陣列)。
Int-5a: SFC Rt= 1.18 min; MS (ESI) m/z: 633.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 1.37 - 1.50 (m, 6 H) 3.18 - 3.36 (m, 3 H) 3.68 - 3.83 (m, 1 H) 3.98 - 4.18 (m, 3 H) 4.31 - 4.45 (m, 2 H) 4.53 - 4.72 (m, 1 H) 4.83 (dd, J=13.2, 4.4 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H)。
Int-5b: SFC Rt= 2.23 min; MS (ESI) m/z: 633.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 1.55 (s, 6 H) 3.16 - 3.34 (m, 3 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 3.97 - 4.17 (m, 3 H) 4.31 - 4.44 (m, 2 H) 4.53 - 4.71 (m, 1 H) 4.83 (dd, J=13.6, 4.8 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H)。 步驟11：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image507
標題化合物類似於實例23，步驟1來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以94%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 871.1 [M+H]+。 步驟12：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image509
標題化合物類似於實例23，步驟2來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三異丙基矽基)噻吩-2-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以61%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 715.0 [M+H]+。 步驟13：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image511
標題化合物類似於實例23，步驟3來製備，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-側氧基-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯置換成：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。標題化合物以87%產率、以黃色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 615.0 [M+H]+。 步驟14：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
Figure 02_image485
標題化合物類似於實例23，步驟4來製備，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮置換成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]硫氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。標題化合物以42%產率、以白色固體形式分離。MS (ESI) m/z: 669.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 - 1.61 (m, 6 H) 2.99 - 3.21 (m, 1 H) 3.29 - 3.46 (m, 2 H) 3.55 - 3.74 (m, 1 H) 3.86 - 4.05 (m, 1 H) 4.17 (t, J=11.2 Hz, 2 H) 4.43 - 5.00 (m, 4 H) 5.76 - 5.83 (m, 1 H) 6.43 (dd, J=16.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.54 - 6.73 (m, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 6.86 - 7.10 (m, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H)。
根據以上程序中之任一者來合成的本申請案之化合物包括：
Figure 02_image514
Figure 02_image516
Figure 02_image518
Figure 02_image520
Figure 02_image522
Figure 02_image524
Figure 02_image526
Figure 02_image528
Figure 02_image530
Figure 02_image532
Figure 02_image534
Figure 02_image536
Figure 02_image538
Figure 02_image540
Figure 02_image542
A. 檢定及活性資料KRAS G12C共價結合檢定執行如下： KRAS G12C 共價加合物形成 (CAF) 檢定
此實例提供評估式(I)化合物與KRAS之間之共價加合物形成(CAF)的方案。
活體外共價加合物形成檢定：KRAS 4B G12C蛋白之Cys12與本文揭示之化合物之間的共價加合物形成(CAF)反應 在活體外使用液相層析-質譜(LC-MS)來量測。
含有G12C突變之重組人類KRAS 4B蛋白用於化合物篩檢實驗中。此蛋白包含總計188個胺基酸，其包括N末端6組胺酸標籤，繼之以菸草蝕紋病毒(TEV)標籤，繼之以原生KRAS 4B序列之殘基1-169。蛋白之精確質量為21,310 Da，如藉由質譜來確定。完整胺基酸序列展示如下： MAHHHHHHAG GAENLYFQSM TEYKLVVVGA CGVGKSALTI QLIQNHFVDE YDPTIEDSYR KQVVIDGETC LLDILDTAGQ EEYSAMRDQY MRTGEGFLCV FAINNTKSFE DIHHYREQIK RVKDSEDVPM VLVGNKCDLP SRTVDTKQAQ DLARSYGIPF IETSAKTRQG VDDAFYTLVR EIRKHKEK (SEQ ID NO: 1)
在替代篩檢中，檢定可使用KRAS 4b G12C蛋白來進行，該蛋白具有170個胺基酸、19,336 Da之質量、及胺基酸序列SMTEYKLVVVGA CGVGKSALTI QLIQNHFVDE YDPTIEDSYR KQVVIDGETC LLDILDTAGQ EEYSAMRDQY MRTGEGFLCV FAINNTKSFE DIHHYREQIK RVKDSEDVPM VLVGNKCDLP SRTVDTKQAQ DLARSYGIPF IETSAKTRQG VDDAFYTLVR EIRKHKEK (SEQ ID NO: 2)。
重組蛋白在大腸桿菌( E. coli) BL21細胞中表現並且使用經由Ni-NTA管柱之親和層析來純化。蛋白基料經核苷酸交換至＞95% GDP，濃縮至4 mg/mL，並且在-80℃下儲存於儲存緩衝液(50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT)中。純KRAS 4B G12C蛋白在Tris緩衝鹽水(pH 7.4)中稀釋至5 µM之濃度。化合物溶解於DMSO中並且添加至稀釋蛋白以便製得10 µM濃度。反應中之總DMSO濃度為4%。反應藉由移液來混合並且在22℃下培育一小時。隨著時間的推移，獲得反應之等分試樣並且在0.1%甲酸中2:1稀釋。蛋白樣品之完整質量藉由LC-MS使用QExactive+質譜儀(Thermo Scientific)來量測。將500 ng總蛋白之量注射至C8反相管柱上，用30%-90%乙腈/0.1%甲酸之七分鐘梯度來溶析，並且藉由質譜儀來分析完整質量。所識別的加合物被確認在預期質量之1道爾頓內，並且游離:加合物蛋白之相對比率用於量化由化合物結合之蛋白之百分比。CAF反應重複兩次進行，其中一般可變性為±5%。
實例E1-E4在以上CAF檢定中在60分鐘進行評估。
Figure 02_image544
示例性式(I)化合物對KRAS G12C介導之磷酸-ERK1/2抑制之抑制
此實例示出本揭示案之示例性化合物抑制KRAS G12C，如藉由ERK磷酸化之所引發抑制來量測。
KRAS G12C突變細胞株、NCI H358 (ATCC, CRL-5807)、及Ras倡議(RI) KRAS G12C根據公開方案來培養並且在37℃下保持於5% CO 2中。磷酸-ERK HTRF檢定係遵循以下供應商之方案(CisBio #64AERPEH)來執行。將NCI-H358或RI KRAS G12C細胞以50,000個細胞/孔之密度塗鋪在96孔板(Corning #3903)中之相應培養基(對於NCI-H358而言，RPMI + 10% FBS + 1% Pen/Strep，並且對於RI KRAS G12C而言，DMEM + 10% FBS + 1% Pen/Strep + 4ug/ml殺稻瘟菌素)中並且在37℃下保持於5% CO 2中。允許細胞黏附隔夜並且第二天用Tecan D300e Digital Dispenser (Tecan Group Ltd., Switzerland)使用例示化合物之11點劑量反應來處理，該反應開始於2,500 nM，隨後連續1:3稀釋達4小時或16小時。化合物處理之後，細胞用冰冷PBS洗滌一次。藉由添加補充有1x Pierce Halt Protease and Phosphatase抑制劑的50 µl溶胞緩衝液(1x)並且伴以振盪在4℃下培育30分鐘，將細胞裂解。溶胞之後，將來自96孔細胞培養板之16 µL細胞裂解物轉移至384孔板(Perkin Elmer #6007290)。預混抗體溶液藉由混合(體積/體積)進階磷酸-ERK1/2 d2抗體及進階磷酸-ERK1/2 Eu Cryptate抗體來製備。將預混抗體溶液(4 µL)添加至含有細胞裂解物之偵測板。偵測板在4℃下培育隔夜，第二天藉由使用Spectramax M5或Spectramax i3微孔板讀板儀(Molecular Devices, San Jose, CA, USA)來讀取HTRF信號，並且資料根據製造商之方案來處理。
其他化合物針對p-ERK抑制來表徵，如下所述。結果概述於表3中。
Figure 02_image546
Figure 02_image548
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Figure 02_image572
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Figure 02_image578
Figure 02_image580
Figure 02_image582
Figure 02_image584
雖然出於清楚理解目的，前述實施例已藉助說明及實例相當詳細地描述，但是熟習此項技術者認識到可在隨附申請專利範圍之範圍內實施某些變化及修改。另外，本文提供之各參考文獻以全文引用方式併入，其引用程度如同各參考文獻個別地以引用方式併入。當在本申請案與本文提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。
Figure 111119490-A0101-11-0002-1

Claims (22)

  1. 一種式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image001
    (Ia) 其中 Z為S或O； m為1或2； p為1或2； L 1為
    Figure 03_image003
    其中k為0至4之整數；並且各R 1獨立地選自甲基、及氰甲基、C 2-C 4烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、及烷氧基；或任何兩個R 1組合以形成稠環、橋或螺環結構，視情況在橋或螺環中包含選自S、SO 2、O或N之雜原子，並且其中該橋或螺環結構視情況經側氧基取代； 各R 2獨立地選自由以下組成之群：烷基，N-烷基胺基，N,N-二烷基胺基，烷基醯胺烷基，芳基醯胺烷基，-OCH 2CONRR’，其中R及R’獨立地選自氫、烷基、及環烷基，烷基磺醯胺基烷基，芳基磺醯胺基烷基，N-烷基胺基烷基，N,N-二烷基胺基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，環烷基，烷基環烷基，羥基烷基，鹵素，鹵烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，及雜芳基氧基，其中之任一者視情況經取代；或當m為2時，兩個R 2組合以形成視情況含有1至3個選自N、O、或S之雜原子的螺環3至6員環； R 3、R 4、R 5、及R 6獨立地選自鹵素、氫、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、胺基、N-烷基胺基、C-醯胺(-CONRR’)、N-醯胺(-NHCOR)、脲(-NHCONHR)、醚(-OR)、磺醯胺(-NHSO 2R或-SO 2NHR)、及CF 3；其中各R及R’獨立地為氫、烷基、或環烷基；或 任何兩個相鄰R 3、R 4、R 5、或R 6形成包含0至3個選自N、O或S之雜原子的視情況經取代之稠合5員或6員環； 限制條件為R 3、R 4、R 5、或R 6中之一者為連接至2-喹唑啉酮之鍵；且 R 7為烷基、氰基、環烷基、鹵素、鹵烷基、三氟甲基、及烷氧基。
  2. 如請求項1之具有式(IIa)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image005
    (IIa) 其中Ar 1為C連接芳基、雜芳基、雜環、或碳環； n為0至3之整數；且 各R 10獨立地選自烷基、胺基、氰基鹵素、三氟甲基、雜環基，或兩個R 10組合以形成雙環稠合雜環。
  3. 如請求項1之具有式(IIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image007
    (IIb) 其中Ar 2為N連接雜芳基或雜環； n為0至3之整數；且 各R 10獨立地選自烷基、胺基、氰基鹵素、三氟甲基、雜環基，或兩個R 10組合以形成雙環稠合雜環。
  4. 如請求項1之具有式(IIc)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image009
    (IIc) 其中Ar 3為芳基或雜芳基； n為0至3之整數；且 各R 10獨立地選自烷基、胺基、氰基鹵素、三氟甲基、雜環基，或兩個R 10組合以形成雙環稠合雜環。
  5. 如請求項2至4之化合物，其中n為1。
  6. 如請求項2至4之化合物，其中n為2。
  7. 如請求項2至4之化合物，其中n為3。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中p為1。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中p為2。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中L 1選自：
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    Figure 03_image029
    ，其中
    Figure 03_image031
    經由L 1之兩個氮原子中之任一者來連接。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 2選自甲氧基、胺基、MeOCH 2-、EtOCH 2-、MeO(CH 2) 2NH-、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、及
    Figure 03_image055
    、 C-連接芳基或雜芳基、 N-連接雜芳基或雜環基，其中R及R’獨立地選自氫、烷基、及環烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 3、R 4、R 5、及R 6定義選自以下之稠合噻吩：
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、及
    Figure 03_image063
    ； 其中各W、X、Y、及Z獨立地選自C=O、NH、O、S、CH、C-Q，其中Q為胺基、鹵素、甲基、-O-烷基、-O-環烷基、或三氟甲基。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R 3、R 4、R 5、及R 6定義選自以下之噻吩：
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    ，其中X為氫、氯、甲基、或CF 3，
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、或
    Figure 03_image103
    。
  14. 如請求項1之化合物，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、或
    Figure 03_image227
    。
  15. 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之賦形劑。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其進一步包含另一治療劑。
  17. 一種治療患有癌症之個體之方法，該癌症之特徵在於存在KRAS G12C突變，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
  18. 如請求項17之方法，其中該癌症為心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm's tumor)(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、類骨質骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質母細胞瘤、少突膠質細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、粒層細胞-卵囊泡膜細胞瘤、支持間質細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液學：血液(髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群)、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；或腎上腺：神經母細胞瘤。
  19. 如請求項17之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、直腸癌、或胰臟癌。
  20. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥組成物在製造供治療個體之癌症之藥物中的用途，該癌症之特徵在於存在KRAS G12C突變。
  21. 如請求項20之方法，其中該癌症為心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤；胃腸道：食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、類骨質骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質母細胞瘤、少突膠質細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、粒層細胞-卵囊泡膜細胞瘤、支持間質細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液學：血液(髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；或腎上腺：神經母細胞瘤。
  22. 如請求項20之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、直腸癌、或胰臟癌。
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