TW202313566A - 製備氨磺必利之結晶型的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供用於製備(S)-(-)-氨磺必利及(R)-(+)-氨磺必利之結晶型的方法。本發明亦提供包含(S)-(-)-氨磺必利及(R)-(+)-氨磺必利之該等結晶型的醫藥組合物及使用該等結晶型之方法。
Description
本發明係關於用於製備鏡像異構性純氨磺必利之結晶型的方法。
氨磺必利為化學類苯甲醯胺之成員，且具有化學名稱4-胺基-N-[(1-乙基吡咯啶-2-基)甲基]-5-乙基磺醯基-2-甲氧基-苯甲醯胺。氨磺必利之化學結構如下：
。
原料藥最常藉助於固體劑型(諸如錠劑)經口投與。錠劑由於製造商(例如，製備之簡單性及經濟性、包裝、裝運及分配中之穩定性及便利性)及患者(例如，劑量之精確性、緊密性、便攜性及投與簡易性)兩者獲得之優點而保持受歡迎。錠劑之製備通常地需要活性醫藥成分(API)為固體。在固體API之製造中，有必要獲得具有可再現性特性(包括化學純度及組成)之產物。對於結晶固體鏡像異構API，產生具有高化學及鏡像異構純度之所需結晶固體至關重要。持續需要用於製備純結晶氨磺必利鏡像異構物之可靠、可再現製程。
氨磺必利具有單一不對稱中心且因此以兩種鏡像異構形式存在：(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(亦稱為：(R)-(+)-4-胺基-N-[(1-乙基吡咯啶-2-基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，且在IUPAC名稱下稱為4-胺基-5-(乙磺醯基)-N-{[(2R)-1-乙基吡咯啶-2-基]甲基}-2-甲氧基苯甲醯胺)，本文中縮寫為(R)-(+)-氨磺必利或(R)-氨磺必利；及(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(亦稱為：(S)-(-)-4-胺基-N-[(1-乙基吡咯啶-2-基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，且在IUPAC名稱下稱為4-胺基-5-(乙磺醯基)-N-{[(2S)-1-乙基吡咯啶-2-基]甲基}-2-甲氧基苯甲醯胺)，本文中縮寫為(S)-(-)-氨磺必利或(S)-氨磺必利。此等兩種鏡像異構形式具有以下化學結構：
(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
(R)-氨磺必利
(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
(S)-氨磺必利
本文提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在三級胺及酸活化試劑之存在下偶合4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺以形成反應混合物；及
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a)之該反應混合物分離(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；其中步驟(b)不包含形成(R)-(+)-氨磺必利之溶劑合物。
本文亦提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在三級胺及酸活化試劑之存在下偶合4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺以形成反應混合物；及
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a)之該反應混合物分離(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；其中步驟(b)不包含形成(S)-(-)-氨磺必利之溶劑合物。
本文提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；及
(c) 在分離試劑之存在下自步驟(b)之該混合物分離(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
本文亦提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至步驟(a)之該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；及
(c) 在分離試劑之存在下自步驟(b)之該混合物分離(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含至少7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
本文亦提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在分離試劑之存在下將(R)-(+)-氨磺必利(例如，(R)-(+)-氨磺必利之粗物質、非晶形或形式A)加熱至第一高溫以形成結晶混合物；
(b) 將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之形式A添加至該結晶混合物中以形成經接種混合物；
(c) 歷經第一時段使該經接種混合物冷卻至第一低溫；
(d) 歷經第二時段使來自步驟(c)之該經接種混合物冷卻至第二低溫；及
(e) 過濾來自步驟(d)之該經接種混合物以提供(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
本文亦提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在分離試劑之存在下將(S)-(-)-氨磺必利(例如，(S)-(-)-氨磺必利之粗物質、非晶形或形式A')加熱至第一高溫以形成結晶混合物；
(b) 將晶種量的(S)-(-)-氨磺必利之形式A'添加至該結晶混合物中以形成經接種混合物；
(c) 歷經第一時段使該經接種混合物冷卻至第一低溫；
(d) 歷經第二時段使來自步驟(c)之該經接種混合物冷卻至第二低溫；及
(e) 過濾來自步驟(d)之該經接種混合物以提供(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
本文所提供之方法顯示良好的可擴展性(例如，自公克級至公斤級)及製造便利性，從而提供穩定的結晶產物，具有高產率之鏡像異構性純(R)-氨磺必利及(S)-氨磺必利。此外，所提供之方法為安全的、具成本效益的、簡化的、環境友好的及有效的(在時間及原子兩者方面)。
本文提供一種醫藥組合物，其包含藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型及醫藥學上可接受之載劑。
本文提供一種治療個體之精神性疾患的方法，其包含向該個體投與藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型或本文所揭示之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型或本文所揭示之醫藥組合物。本文提供一種治療個體之精神性疾患的方法，其包含向該個體投與藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利及/或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型或本文所揭示之(R)-(+)-氨磺必利及/或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型或本文所揭示之醫藥組合物。
本文中所引用之所有公開文獻均在此以全文引用之方式併入本文中。
本說明書中對「一個實施例」、「一實施例」、」「一個態樣」或「一態樣」之提及意謂結合實施例或態樣所描述之特定特徵、結構或特性包括於本教示內容之至少一個實施例或態樣中。
如本文中所使用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the )」意欲亦包括複數形式。如本文中所使用，術語「包含(comprising)」及「包括(including)」或其文法變體應視為指定所陳述之特徵、整數、步驟或組分，但不排除添加一或多個額外特徵、整數、步驟、組分或其組。
如本文中所使用且除非另外指定，否則當與提供用於描述特定固體形式(例如，特定溫度或溫度範圍，諸如描述熔融、脫水或玻璃轉化；質量變化，諸如隨溫度或濕度而變之質量變化；就例如質量或百分比而言之溶劑或水含量；或峰位置，諸如在藉由例如
13C NMR、DSC、TGA及XRPD之分析中)之數值或數值範圍結合使用時，術語「約」指示該值或值範圍可在一般熟習此項技術者認為合理之程度上偏離，同時仍描述特定固體形式。舉例而言，與DSC、TGA或其他熱實驗有關之溫度讀數可視儀器、特定設定、樣本製備等而改變約±3℃。當用於指2-θ度值時，術語「約」係指±0.2度2-θ。當用於指溫度時，術語「約」係指±3℃之溫度。當用於其他情形中時，術語「約」指示數值或值範圍可與所列舉值或值範圍相差±5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。舉例而言，當用於例如質量、重量或PSD值之情形中時，術語「約」指示數值或值範圍可與所列舉值或值範圍相差±20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。
如本文所使用，當提及晶體形式之特徵圖，諸如XRPD圖、DSC熱分析圖、TGA熱分析圖或其類似者時，術語「實質上」意謂個體數值可不與本文中所描繪之參考一致，但其在實驗誤差之界限內且因此可視為來源於如本文所揭示由所屬技術領域中具有通常知識者所判斷之相同晶體形式。舉例而言，如本文中之XRPD之情形中所用的術語「實質上」意謂涵蓋本文所揭示及此項技術中已知之變化形式。
在各種實施例中，本文中之方法提供實質上結晶的(R)-氨磺必利及(S)-氨磺必利。術語「實質上結晶」意謂(例如，(R)-氨磺必利或(S)-氨磺必利之)樣本或製劑之大部分重量為結晶的且樣本之其餘部分為同一化合物之非結晶型(例如，非晶型)。在各種實施例中，實質上結晶樣本具有至少約95%結晶度及小於約5%之同一化合物之非結晶型；至少約96%結晶度及小於約4%之同一化合物之非結晶型；至少約97%結晶度及小於約3%之同一化合物之非結晶型；至少約98%結晶度及小於約2%之同一化合物之非結晶型；至少約99%結晶度及小於約1%之同一化合物之非結晶型；及約100%結晶度及小於約0%之同一化合物之非結晶型。術語「完全結晶」意謂至少約99%或至少約100%結晶度。在各種實施例中，實質上結晶樣本具有至少約95重量%結晶度及小於約5重量%之同一化合物之非結晶型；至少約96重量%結晶度及小於約4重量%之同一化合物之非結晶型；至少約97重量%結晶度及小於約3重量%之同一化合物之非結晶型；至少約98重量%結晶度及小於約2%之同一化合物之非結晶型；至少約99重量%結晶度及小於約1重量%之同一化合物之非結晶型；或約100重量%結晶度之同一化合物之非結晶型。術語「完全結晶」意謂至少約99重量%或至少約100重量%結晶度。
術語「結晶型」或其文法變體在本文中意謂係指結晶物質之某一晶格組態。相同物質之不同結晶型通常具有不同結晶晶格(例如，單位晶胞)，通常具有歸因於其不同結晶晶格之不同物理特性。不同結晶晶格可藉由諸如XRPD之固態表徵方法來鑑別。諸如差示掃描量熱法(DSC)、熱解重量分析(TGA)、動態蒸氣吸附(DVS)及其類似方法之其他表徵方法進一步幫助鑑別結晶型以及幫助測定穩定性及溶劑/水含量。
術語「溶劑合物」係指其中化學計量或非化學計量之量的溶劑或溶劑混合物併入至晶體結構中的晶體形式。在某些實施例中，溶劑合物為水合物。術語「水合物」係指其中化學計量或非化學計量之量的水併入至晶體結構中的晶體形式。在一些實施例中，溶劑合物為乙酸乙酯溶劑合物。
術語「非晶形」或「非晶型」意欲意謂相關物質、組分或產物不為結晶的，例如經XRPD所測定，或其中當用顯微鏡觀察時，相關物質、組分或產物不為雙折射的。舉例而言，非晶形意謂基本上不具有分子之規律重複配置或不具有長程有序晶體，亦即非晶型為非結晶。非晶型不顯示具有陡峭最大值之確定的x射線繞射圖。在某些實施例中，包含非晶型之物質的樣本可能實質上不含其他非晶型及/或結晶型。舉例而言，可藉由不存在可容易識別出之反射的XRPD光譜來鑑別非晶形物質。
術語「結晶度%」及「結晶純度」可互換使用且係指指定結晶型之重量%。舉例而言，當形式A之結晶(R)-氨磺必利表徵為具有大於95%結晶純度時，此意謂大於95重量%之物質為形式A之結晶(R)-氨磺必利，且小於5重量%的(R)-氨磺必利之任何其他結晶型或非晶型。
術語「對掌性純度」及「鏡像異構純度」可互換使用且係指作為指定鏡像異構物之重量%的對掌性化合物之純度之量測值。可藉由所屬技術領域中熟知之方法，例如藉由特定旋光、對掌性管柱層析、NMR光譜法及其類似方法來測定量測值。舉例而言，當含有物質(諸如化合物或晶體形式)的(R)-氨磺必利表徵為具有大於90%鏡像異構純度時，此意謂物質中大於90重量%之氨磺必利為(R)-氨磺必利且小於10重量%呈氨磺必利之任何其他鏡像異構形式。
術語「化學純度」係指指定化學實體之重量%，包括指定結晶型。舉例而言，當結晶氨磺必利形式A'表徵為具有大於95%化學純度時，此意謂大於95重量%之物質為結晶氨磺必利形式A'及小於5重量%之其他化合物。
如本文中所使用，術語「結晶(R)-氨磺必利形式A」、「(R)-(+)-氨磺必利之結晶型」、「(R)-氨磺必利之結晶型A」、「形式A」及「(R)-氨磺必利形式A」可互換使用。此外，術語「結晶(S)-氨磺必利A'」、「(S)-(-)-氨磺必利之結晶型」、「(S)-氨磺必利之結晶型A'」、「形式A'」及「(S)-氨磺必利形式A'」可互換使用。
舉例而言，當結晶(R)-氨磺必利形式A表徵為具有大於99%化學純度及大於97%對掌性純度時，此意謂大於97重量%之物質為鏡像異構形式(R)-氨磺必利形式A及小於3重量%之任何其他氨磺必利鏡像異構物，且大於99重量%之物質為氨磺必利及小於1重量%之其他化合物。舉例而言，當結晶(R)-氨磺必利形式A表徵為具有大於99%化學純度、大於97%對掌性純度及大於95%結晶純度時，此意謂大於95重量%之物質為形式A之結晶(R)-氨磺必利及小於5重量%之(R)-氨磺必利之任何其他結晶型或非晶型，大於97重量%之物質為鏡像異構形式(R)-氨磺必利及小於3重量%之任何其他氨磺必利鏡像異構物，且大於99重量%之物質為氨磺必利及小於1重量%之其他化合物。
舉例而言，當結晶(S)-氨磺必利形式A'表徵為具有大於99%化學純度及大於97%對掌性純度時，此意謂大於97重量%之物質為鏡像異構形式(S)-氨磺必利形式A'及小於3重量%之任何其他氨磺必利鏡像異構物，且大於99重量%之物質為氨磺必利及小於1重量%之其他化合物。舉例而言，當結晶(S)-氨磺必利形式A'表徵為具有大於99%化學純度、大於97%對掌性純度及大於95%結晶純度時，此意謂大於95重量%之物質為形式A'之結晶(S)-氨磺必利及小於5重量%之(S)-氨磺必利之任何其他結晶型或非晶型，大於97重量%之物質為鏡像異構形式(S)-氨磺必利及小於3重量%之任何其他氨磺必利鏡像異構物，且大於99重量%之物質為氨磺必利及小於1重量%之其他化合物。
可使用多種習知分析技術來表徵且區分氨磺必利、鏡像異構氨磺必利之晶體形式以及其鹽、水合物及溶劑合物之結晶型，該等分析技術包括但不限於XRPD圖、NMR光譜、拉曼光譜(Raman spectra)、紅外(IR)吸收光譜、動態蒸氣吸附(DVS)、差示掃描量熱法(DSC)及熔點。可使用多種習知分析技術來表徵化學純度，該等分析技術包括但不限於高效液相層析(HPLC)、氣相層析(GC)、質譜(MS)、NMR及HPLC/MS。可使用多種習知分析技術來表徵對掌性純度(亦稱為鏡像異構純度)，該等分析技術包括但不限於對掌性層析、對掌性HPLC及NMR。
在各種實施例中，由本文中之方法提供的外消旋氨磺必利之晶體形式係藉由XRPD表徵。XRPD為藉由量測X射線由材料繞射表徵材料之粉末樣本的技術。XRPD實驗之結果為繞射圖。各結晶固體產生含有隨散射角2θ (2-θ)而變之陡峰之獨特繞射圖。繞射圖中之峰之位置(對應於晶格間距)及相對強度兩者均指示特定相及材料。此提供「指紋(fingerprint)」用於與其他材料比較。與包含一系列陡峰之結晶圖相反，非晶形材料(液體、玻璃等)產生呈繞射圖之寬背景信號。如本文中所使用，在XRPD圖之情形中，術語「峰」或「特徵峰」係指具有最大峰值高度/強度之至少約5%之相對高度/強度的反射。
應理解，所採用之XRPD裝置、濕度、溫度、粉末晶體之取向、所使用之過濾器及涉及獲得XRPD圖之其他參數可能引起繞射圖中之線之出現、強度及位置之一些變化。與本文所提供之圖式(例如，圖1A、圖6A、圖6B等)之XRPD圖「實質上一致」的XRPD圖為熟習此項技術者認為表示與提供該圖之XRPD圖的化合物具有相同晶體形式之化合物的XRPD圖。亦即，XRPD圖可與該圖之XRPD圖相同，或更可能其可略微不同。此XRPD圖可能未必展示本文所呈現之繞射圖之線中之各者，及/或可展示由該等線之出現、強度或位置之由獲得資料所涉及之病狀之差異產生的輕微改變。此外，儀器變化及其他因素可影響2-θ (2θ)值。因此，峰值分配(諸如本文所報導之彼等)可變化正或負(±)約0.2°(2-θ)。熟習此項技術者能夠藉由比較結晶化合物之XRPD圖測定結晶化合物之樣本是否具有與本文所揭示之形式相同的形式或與本文所揭示之形式不同的形式。
舉例而言，熟習此項技術者可使用HPLC來測定氨磺必利樣本之鏡像異構屬性，且若例如樣本經鑑別為(R)-氨磺必利，則熟習此項技術者可用圖1A及/或合適圖6A或圖6B對氨磺必利樣本之XRPD圖進行重疊，且使用此項技術中之專門知識及知識，容易地確定樣本之XRPD圖是否實質上與圖1A及/或圖6A中所呈現之形式A之結晶(R)-氨磺必利之XRPD圖一致。若例如HPLC將樣本鑑別為(R)-氨磺必利，且樣本XRPD圖實質上與圖1A及/或圖6A一致，可將樣本容易且準確地鑑別為形式A之(R)-氨磺必利。
在各種實施例中，除XRPD以外，可藉由熔點將鏡像異構氨磺必利之晶體形式與非晶形氨磺必利進行進一步區分。熔點藉由習知方法(諸如毛細管)測定，且可展現發生完全熔融之範圍，或在單一數目之情況下呈現溫度±3℃之熔點。
在各種實施例中，化合物之吸濕性之特徵在於動態蒸氣吸附(DVS)。DVS為藉由改變樣本周圍之蒸氣濃度(例如，相對濕度)且量測質量變化來量測多少溶劑由樣本吸收的重量技術。DVS在本文中用於產生水吸附等溫線，其表示在恆定溫度下隨穩態相對水蒸氣壓力而變化的吸附及/或吸收的水蒸氣之平衡量。
酸活化試劑為有助於羧酸與所需胺偶合之試劑。甲酸酯與活化試劑反應以形成反應性中間物(例如，羧酸酐)。適合酸活化試劑之實例包括但不限於氯甲酸烷酯、酸鹵化物(例如，氯化物、氟化物)、三𠯤、酐或碳二醯亞胺。在某些實施例中，酸活化試劑為氯甲酸烷酯(例如，氯甲酸甲酯及氯甲酸乙酯)。在某些實施例中，酸活化試劑具有式
，其中R
x為鹵素且R
y為C
1-5烷基。
術語「實質上非吸濕性」係指經動態蒸氣吸附(DVS)量測，化合物在25℃下在0%至95%相對濕度內掃描時展現水吸附等溫線之小於1%最大質量變化。
本文中使用以下縮寫。縮寫DSC係指差示掃描量熱法；縮寫XRPD係指x射線粉末繞射；縮寫NMR係指核磁共振；縮寫DVS係指動態蒸氣吸附；縮寫HPLC係指高效液相層析；縮寫GC係指氣相層析；縮寫SSA係指比表面積；且縮寫TGA係指熱解重量分析。縮寫(R)-(+)-氨磺必利及(R)-氨磺必利係指(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。縮寫(S)-(-)-氨磺必利及(S)-氨磺必利係指(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。本文未明確描述其他縮寫，除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。
本文中之揭示內容提供用於製備形式A及形式A'之鏡像異構氨磺必利之結晶型的新方法。形式A及A'先前已經表徵且描述於美國專利第10,800,738 B2號('738專利)中。表1概述關於'738專利中發現的(R)-氨磺必利之形式A晶體及(S)-氨磺必利之形式A'晶體的不同先前測定之特性及資料。表1中之圖式參考為本申請案中之圖式，其中本申請案中之圖1A及圖1B顯示為'738專利中之圖2A及圖2C，且本申請案中之圖2A及圖2B顯示為'738專利中之圖3A及圖3C。
表1
| 物理特性 | 化合物 | |
| (R)-氨磺必利 形式A | (S)-氨磺必利 形式A' | |
| 熔點，℃ | 102 | 102 |
| XRPD圖 | 圖1A | 圖2A |
| 微像影像 | 圖1B | 圖2B |
本文提供用於製備氨磺必利及其結晶型的方法，包括獨立地製備呈游離鹼晶體形式的(R)-氨磺必利及(S)-氨磺必利的方法，且因此實質上不含併入晶體結構中之任何水或溶劑。在各種態樣中，該等方法提供具有高化學純度的鏡像異構性純(S)-氨磺必利及(R)-氨磺必利及其結晶型。
鏡像異構性純氨磺必利之結晶型及其製備方法描述於美國專利第10,800,738 B2號('738專利)中，其全部內容以引用之方式併入本文中。'738專利描述氨磺必利之若干結晶型，包括(R)-氨磺必利及(S)-氨磺必利之鏡像異構性純游離鹼結晶型，且因此結晶型不含併入晶體結構中之任何水或溶劑。出於其中及本文中之簡潔鑑別起見，此等結晶型稱為(R)-氨磺必利之游離鹼結晶型的形式A及(S)-氨磺必利之游離鹼結晶型的形式A'。
在'738專利中，此等游離鹼結晶型A及A'經展示具有若干有利物理特性，包括實質上非吸濕性的，經動態蒸氣吸附(DVS)量測，在25℃下在0至95%相對濕度內掃描時，展現水吸附等溫線之小於0.5%最大質量變化。
產生特定結晶型之高產率及因此彼結晶型之高純度通常受可例如在動力學上有利之非晶形產物及其他結晶型之形成限制。'738專利發現，製備結晶鏡像異構氨磺必利由於傳統方法產生非結晶(非晶形)鏡像異構氨磺必利之事實而為複雜的。
用於製備鏡像異構氨磺必利之形式A及形式A'的'738專利中所提供之方法需要形成中間物氨磺必利溶劑合物(例如，乙酸乙酯溶劑合物)，隨後轉化為游離鹼以獲得結晶型A及A'。與'738專利中所描述之方法相反，本文所提供之方法尤其不需要形成如'738專利中所描述之氨磺必利。舉例而言，本文所提供之方法不產生中間物氨磺必利溶劑合物(例如，(R)-氨磺必利之中間物溶劑合物，諸如(R)-氨磺必利之乙酸乙酯溶劑合物，或(S)-氨磺必利之中間物溶劑合物，諸如(S)-氨磺必利之乙酸乙酯溶劑合物)。因此，本文所提供之方法避免將氨磺必利之溶劑化形式轉化為非溶劑化形式的額外步驟。因此，本文所提供之方法顯示良好的可擴展性(例如，自公克級至公斤級)及製造便利性，從而提供穩定的結晶產物，具有高產率之鏡像異構性純(R)-氨磺必利及(S)-氨磺必利。此外，所提供之方法為安全的、具成本效益的、簡化的、環境友好的及有效的(在時間及原子兩者方面)。
用於製備形式A及形式A'的本文所提供之方法亦包括形成具有某些粒度之結晶固體，與其他結晶程序相比，該結晶固體提供更窄及更小的粒度分佈(PSD)。具有更窄及更小PSD可改良調配物製造(例如，錠劑製造)之可製造性、可控性及生產工作流程。特定而言，儘管研磨及/或大小設計製程可一般用於控制醫藥產物大小，但氨磺必利不能容易地研磨，此係因為其具有相對較低的熔點且可在研磨製程期間熔融，從而黏附至研磨設備。因此，藉由具有小粒度分佈開始，有助於製造。另外，發現與具有較大PSD的含有結晶型A及形式A'之錠劑相比，具有更小PSD的含有形式A及形式A'之錠劑具有更高硬度值。
此外，本文所提供之某些方法提供一種使用溶劑系統之再結晶程序，該溶劑系統為分離試劑(例如，乙酸異丙酯)及溶劑S5之混合物，其中(R)及/或(S)-氨磺必利在S5中比在分離試劑中更不可溶。與不使用S5之再結晶程序相比，在溶劑系統中包括S5可允許更佳的混合而最終產物中無產率損失，藉此增加製造簡易性及便利性。
如本文所描述之方法之情形中所使用，術語「形式A」係指(R)-(+)-氨磺必利之結晶型，其具有當使用CuKα輻射量測時就2-θ而言包含至少7.0±0.2°及9.7±0.2°處之峰及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的粉末x射線晶體圖；及當使用CuKα輻射量測時就2-θ而言視情況具有以下兩個或更多個處之額外峰：9.3±0.2°、14.9±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、23.2±0.2°及29.3±0.2°；且在各種實施例中，粉末x射線晶體圖實質上與圖1A及圖6A中之一或多者一致。
如本文所描述之方法之情形中所使用，術語「形式A'」係指(S)-(-)-氨磺必利之結晶型，其具有當使用CuKα輻射量測時就2-θ而言包含至少7.0±0.2°及9.7±0.2°處之峰及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的粉末x射線晶體圖；及當使用CuKα輻射量測時就2-θ而言視情況具有以下兩個或更多個處之額外峰：9.3±0.2°、14.9±0.2°、16.9±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、23.2±0.2°及29.3±0.2°；且在各種實施例中，粉末x射線晶體圖實質上與圖2A及圖6B中之一或多者一致。
本文所描述之方法之各種實施例提供具有高晶體形式、鏡像異構及/或化學純度的形式A及形式A'之氨磺必利鏡像異構物之結晶型。
表2至5呈現來自'738專利之其他資訊，其提供關於本文中之圖1A及圖2A之XRPD圖案的細節('738專利中分別為圖2B及圖3B)以促進藉由本文所提供之方法製備的鏡像異構氨磺必利之結晶型與'738專利中所描述之形式A及形式A'結晶型的比較及表徵。本文中之表2、3、4及5分別改編自'738專利之表2、3、4及5。
另外，實例9呈現關於根據本文所提供之方法之各種實施例製備的鏡像異構氨磺必利之結晶型的資訊及資料。
(R)-氨磺必利形式A之晶體
表2
(R)-氨磺必利形式A單晶資料及資料收集參數
表3
(R)-氨磺必利形式A XRPD (圖1A)峰清單
| 經驗公式 | C 17H 27N 3O 4S |
| 分子量(g mol −1) | 369.47 |
| 晶體系統 | 三斜晶 |
| 空間群 | P1 |
| 單位晶胞參數 | |
| a= 12.3348(4) Å | α= 64.033(4)° |
| b= 12.8343(6) Å | β= 73.431(3)° |
| c= 14.1403(6) Å | γ= 75.881(3)° |
| 單位晶胞體積(Å 3) | 1910.47(15) |
| 晶胞式單元，Z | 4 |
| 所計算密度(g cm −3) | 1.285 |
| 吸收係數(mm −1) | 1.728 |
| F(000) | 792 |
| 晶體大小(mm 3) | 0.25 × 0.04 × 0.02 |
| 2-θ | 相對高度 |
| 7.00 | 75 |
| 7.42 | 1.6 |
| 9.34 | 26.9 |
| 9.72 | 68.3 |
| 9.95 | 1.5 |
| 11.00 | 6.7 |
| 11.66 | 1.2 |
| 12.72 | 2.3 |
| 13.26 | 11.3 |
| 13.90 | 5.2 |
| 14.41 | 4.8 |
| 14.72 | 13.5 |
| 14.90 | 31 |
| 15.40 | 100 |
| 15.94 | 4 |
| 16.64 | 7.9 |
| 16.92 | 28 |
| 17.44 | 14.8 |
| 17.70 | 4 |
| 18.66 | 7.5 |
| 19.04 | 29.3 |
| 19.42 | 87 |
| 20.12 | 63.7 |
| 20.98 | 34.8 |
| 21.62 | 3.5 |
| 21.88 | 7.8 |
| 22.32 | 3.8 |
| 22.61 | 2.5 |
| 23.22 | 89.3 |
| 24.34 | 8.1 |
| 24.80 | 8.7 |
| 25.26 | 3 |
| 25.56 | 17 |
| 25.78 | 4.3 |
| 26.20 | 3.2 |
| 26.68 | 15.8 |
| 27.10 | 11.3 |
| 28.12 | 3.5 |
| 28.28 | 2.6 |
| 28.82 | 5.2 |
| 29.26 | 42.2 |
| 29.56 | 5.9 |
| 29.76 | 3.7 |
| 30.32 | 1.9 |
| 30.92 | 1.7 |
| 31.02 | 2.6 |
| 31.70 | 4.3 |
| 31.94 | 3.8 |
| 32.26 | 2.2 |
| 32.84 | 8.9 |
| 33.22 | 2.7 |
| 34.16 | 2.7 |
| 34.55 | 2.2 |
| 34.97 | 1.7 |
| 35.24 | 1.1 |
| 35.48 | 0.9 |
| 35.76 | 2.9 |
| 37.00 | 1.9 |
| 37.44 | 1.3 |
| 38.58 | 3.2 |
| 38.88 | 3.4 |
| 39.50 | 1.6 |
| 39.76 | 2.1 |
| 40.38 | 2.5 |
| 40.80 | 3.7 |
| 41.39 | 1.4 |
| 41.68 | 1.5 |
| 42.68 | 3.7 |
| 43.28 | 2.8 |
| 43.52 | 4.7 |
(S)-氨磺必利形式A'之晶體
表4
(S)-氨磺必利形式A'單晶資料及資料收集參數
表5
(S)-氨磺必利形式A' XRPD (圖2A)峰清單
| 經驗公式 | C 17H 27N 3O 4S |
| 分子量(g mol −1) | 369.47 |
| 晶體系統 | 三斜晶 |
| 空間群 | P1 |
| 單位晶胞參數 | |
| a= 12.3795(4) Å | α= 64.246(3)° |
| b= 12.7526(4) Å | β= 73.598(3)° |
| c= 14.1438(4) Å | γ= 75.797(3)° |
| 單位晶胞體積(Å 3) | 1909.71(11) |
| 晶胞式單元，Z | 4 |
| 所計算密度(g cm −3) | 1.285 |
| 吸收係數(mm −1) | 1.728 |
| F(000) | 792 |
| 晶體大小(mm 3) | 0.2 × 0.04 × 0.02 |
| 2-θ | 相對高度 |
| 7.02 | 100 |
| 9.34 | 28 |
| 9.74 | 62 |
| 11.05 | 5.6 |
| 13.28 | 15.2 |
| 13.94 | 7.8 |
| 14.92 | 20 |
| 15.42 | 66.2 |
| 16.90 | 23.9 |
| 17.44 | 8.9 |
| 18.68 | 7.4 |
| 19.08 | 34.2 |
| 19.44 | 74.4 |
| 20.16 | 70 |
| 21.00 | 41.2 |
| 21.90 | 12 |
| 22.36 | 3.1 |
| 23.20 | 72.1 |
| 24.34 | 5.7 |
| 24.87 | 7 |
| 25.60 | 16.9 |
| 25.84 | 6.2 |
| 26.17 | 2.3 |
| 26.70 | 14.8 |
| 27.12 | 12.1 |
| 28.12 | 5.2 |
| 29.28 | 40.4 |
| 30.36 | 2.2 |
| 31.84 | 3.8 |
| 32.30 | 2.4 |
| 32.84 | 9 |
| 33.26 | 3.7 |
| 34.17 | 2.5 |
| 34.64 | 2 |
| 35.10 | 1.8 |
| 35.84 | 2.8 |
| 36.14 | 1.6 |
| 37.00 | 1.6 |
| 37.48 | 2.1 |
| 38.60 | 4.8 |
| 38.94 | 5.2 |
| 39.52 | 1.6 |
| 39.75 | 2.1 |
| 40.38 | 4.1 |
| 40.76 | 4.2 |
| 41.48 | 1.8 |
| 42.76 | 3.6 |
| 43.50 | 5.7 |
| 44.12 | 1.1 |
當描述某一製程時，術語「反應」、「接觸」或「處理」如本領域中所已知來使用且一般係指以此方式共同地引入化學試劑以便允許其在分子水準下相互作用以實現化學或物理轉化。在一些實施例中，反應涉及兩種試劑，其中相對於第一種試劑使用第二種試劑之一或多個等效物。本文所描述之製程之反應步驟可進行一段時間且在適用於製備所鑑別產物之條件下進行。
本文所描述之製程之反應可在空氣中或在惰性氛圍下進行。通常，含有實質上可與空氣反應之試劑或產物的反應可使用熟習此項技術者所熟知之空氣敏感合成技術來進行。
術語「接種」係指提供晶種(例如，少量所需產物)及/或成核中心。應理解，晶種較佳具有與所需產物相同的鏡像異構構形以使對掌性雜質至所需產物中之引入減至最少。此外，晶種可具有與所需產物相同的結晶型。在各種實施例中，成核中心足以作為晶種來誘導適當結晶，但一般熟習此項技術者將理解，此類成核中心將以切實可行的最低量使用以使最終所需產物中雜質之引入減至最少。不受特定理論束縛，接種用於控制結晶期間的初始過飽和消耗率，其可刺激生長且使二次成核風險降至最低，從而產生具有單峰粒度分佈及經改良產物純度的最終產物。術語「經接種混合物」係指已接種之混合物，例如其中已添加晶種以便誘導結晶的混合物。術語「晶種量」可指允許接種但使最終所需產物中雜質之引入減至最少的切實可行的最低量。在一些實施例中，術語「晶種量」係指向其中添加晶種的混合物之約0.001 wt%至約25 wt%、向其中添加晶種的混合物之約0.01 wt%至約10 wt%或向其中添加晶種的混合物之約0.01 wt%至約5 wt%的晶種之總重量。在一些實施例中，術語「晶種量」係指向其中添加晶種的混合物之約0.4 wt%、1.4 wt%或約2.0 wt%的晶種之總重量。
在一些實施例中，術語「晶種量」係指向其中添加晶種的混合物中所存在之(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.001 wt%至約10 wt%、向其中添加晶種的混合物中所存在之(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.001 wt%至約5 wt%或向其中添加晶種的混合物中所存在之(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.01 wt%至約5 wt%的晶種之總重量。在一些實施例中，術語「晶種量」係指向其中添加晶種的混合物中所存在之(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.01 wt%至約2.0 wt%、向其中添加晶種的混合物中所存在之(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.01 wt%至約10 wt%的晶種之總重量。在一些實施例中，術語「晶種量」係指向其中添加晶種的混合物中所存在之(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.01 wt%至約0.75 wt%的晶種之總重量。在一些實施例中，術語「晶種量」係指向其中添加晶種的混合物中所存在之(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.4 wt%、1.4wt%或約2.0 wt%的晶種之總重量。在一些實施例中，術語「晶種量」係指向其中添加晶種的混合物中所存在之(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.4 wt%、0.75%、1.4 wt%或約2.0 wt%的晶種之總重量。在一些實施例中，術語「晶種量」係指向其中添加晶種的混合物中所存在之(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.75 wt%的晶種之總重量。
術語「分離」係指在溶液、混合物及/或相內或來自溶液、混合物及/或相的化合物之濃縮及/或萃取。舉例而言，分離可包括自混合物之一個相(例如，與水及有機相之混合物中的有機相)萃取化合物，其替代地可被視為自混合物移除一個相(例如，移除水)。分離可且可包括例如蒸餾、沈澱、相分離、結晶、再結晶及其類似者。
本文所描述之方法之製程及反應可在一系列溶劑中進行。給定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可選擇特定反應步驟之適合溶劑。此外，再結晶可在一種溶劑或超過一種適合溶劑之混合物中進行。
術語「鹵化溶劑」包括但不限於諸如以下之溶劑：四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、二氯甲烷(氯化甲烷)、丁基氯、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、1,1,1-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物及其類似物。
術語「醚溶劑」包括但不限於諸如以下之溶劑：二甲氧甲烷、1,3-二㗁烷、1,4-二㗁烷、呋喃、四氫呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、二乙二醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)、二乙二醇乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、三級丁基甲基醚、其混合物及其類似物。
術語「質子性溶劑」(例如，極性質子性溶劑)包括但不限於諸如以下之溶劑：水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、三級戊醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、環己醇、苯甲醇、苯酚、丙三醇、其混合物及其類似物。
術語「非質子性溶劑」包括但不限於諸如以下之溶劑：N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環丁碸、N,N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、六甲基磷醯胺、其混合物及其類似物。
術語「烴溶劑」包括但不限於諸如以下之溶劑：苯、環己烷、戊烷、己烷、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、乙苯、間二甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯、辛烷、茚烷、壬烷、萘、其混合物及其類似物。
可根據此項技術中已知之任何適合方法來監測本文所描述之製程。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振(NMR)光譜法(例如，
1H或
13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV-可見)或質譜(MS))；藉由層析(諸如高效液相層析(HPLC)及/或HPLC/MS)來監測。一般而言，化合物之純度可藉由例如測偏極術、NMR、HPLC/MS及XRPD來測定。
游離鹼方法
本文提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在三級胺及酸活化試劑之存在下偶合4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺以形成反應混合物；及
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a)之該反應混合物分離(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；其中步驟(b)不包含形成(R)-(+)-氨磺必利之溶劑合物。
在一些實施例中，步驟(a)之偶合包含以下步驟：
(a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與該三級胺及該酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；及
(a2) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中。
本文亦提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在三級胺及酸活化試劑之存在下偶合4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺以形成反應混合物；及
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a)之該反應混合物分離(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；其中步驟(b)不包含形成(S)-(-)-氨磺必利之溶劑合物。
在一些實施例中，步驟(a)之偶合包含以下步驟：
(a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與該三級胺及該酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；及
(a2) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中。
在一些實施例中，製備(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的步驟(a)之偶合係在S1 (其為溶劑)之存在下進行。在一些實施例中，S1為非質子性溶劑。在一些實施例中，S1為丙酮。在一些實施例中，S1為非質子性溶劑之混合物。
在一些實施例中，以上方法之步驟(b)包含步驟(b1)：濃縮步驟(a)之反應混合物以得到步驟(b1)之混合物。
在一些實施例中，步驟(b)進一步包含步驟(b2)：用鹼及分離試劑處理步驟(b1)之混合物以形成步驟(b2)混合物。在一些實施例中，鹼為無機鹼。在一些實施例中，鹼為鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物。在一些實施例中，鹼為鹼金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等)。在一些實施例中，鹼為鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)。在一些實施例中，鹼為碳酸鉀。在一些實施例中，鹼為無機鹼之水溶液。在一些實施例中，鹼為鹼金屬碳酸鹽之水溶液。在一些實施例中，鹼為碳酸鉀之水溶液。
在一些實施例中，步驟(b)進一步包含步驟(b3)：分離步驟(b2)混合物以獲得有機相。步驟(b3)之分離可包含允許步驟(b2)混合物分配至水相及有機相中，且移除水相。
在一些實施例中，步驟(b)進一步包含步驟(b4)：將有機相濃縮成具有小於約5.0 wt%水之第一濃縮溶液。在一些實施例中，第一濃縮溶液具有小於約2.0 wt%水。在一些實施例中，第一濃縮溶液具有約5.0 wt%至約0.001 wt%水。在一些實施例中，第一濃縮溶液具有約1.0 wt%至約0.001 wt%水。在一些實施例中，第一濃縮溶液具有約1.0 wt%至約0.01 wt%水。在一些實施例中，第一濃縮溶液具有約0.5 wt%至約0.01 wt%水。可藉由例如卡爾費歇爾滴定(Karl Fischer titration)來測定第一濃縮溶液之水含量。
在一些實施例中，步驟(b)進一步包含步驟(b5)：將第一濃縮溶液濃縮成第二濃縮溶液，其中第二濃縮溶液之總重量為第一濃縮溶液之約15 wt%至約65 wt%。在一些實施例中，第二濃縮溶液之總重量為第一濃縮溶液之約35 wt%至約40 wt%。在一些實施例中，第二濃縮溶液之總重量為第一濃縮溶液之約33 wt%至約38 wt%。在一些實施例中，第二濃縮溶液之總重量為第一濃縮溶液之約35 wt%。
在一些實施例中，步驟(b)可進一步包含步驟(b5)：將第一濃縮溶液濃縮成第二濃縮溶液，其中第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為第二濃縮溶液之約15 wt%至約65 wt%。在一些實施例中，第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為第二濃縮溶液之約35 wt%至約45 wt%。在一些實施例中，第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為第二濃縮溶液之約33 wt%至約38 wt%。在一些實施例中，第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(-)-氨磺必利之總重量為第二濃縮溶液之約35 wt%至約40 wt%。在一些實施例中，第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為第二濃縮溶液之約35 wt%。
在一些實施例中，步驟(b5)可進一步包含將S5添加至第二濃縮溶液中，其中S5為溶劑。在一些實施例中，S5為醚溶劑。在一些實施例中，S5為甲基三級丁基醚。
在一些實施例中，步驟(b)可進一步包含步驟(b6)：將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至第二濃縮溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
替代地，在一些實施例中，步驟(b)可進一步包含步驟(b6)：將晶種量的(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至第二濃縮溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
在步驟(b6)之一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液之約0.001 wt%至約15 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液之約0.1 wt%至約10 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液之約0.1 wt%至約5 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液之約0.1 wt%至約2.0 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液之約0.4 wt%、約1.4 wt%或約2.0 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液之約0.4 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液之約1.4 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液之約2.0 wt%。
在步驟(b6)之一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液中所存在的(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.001 wt%至約15 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液中所存在的(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.1 wt%至約10 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液中所存在的(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.1 wt%至約5 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液中所存在的(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.1 wt%至約2.0 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液中所存在的(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.1 wt%至約1.0 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液中所存在的(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.4 wt%、約1.4 wt%或約2.0 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液中所存在的(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.4 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液中所存在的(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約1.4 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液中所存在的(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約2.0 wt%。在一些實施例中，晶種量之總重量為第二濃縮溶液中所存在的(R)-或(S)-氨磺必利之預期產率之約0.75 wt%。
在一些實施例中，步驟(b)進一步包含步驟(b7)：過濾步驟(b6)之經接種混合物以獲得產物固體。
在一些實施例中，步驟(b)進一步包含步驟(b8)：乾燥產物固體以獲得粗產物。
在一些實施例中，步驟(b)進一步包含步驟(b9)：在分離試劑之存在下使粗產物再結晶。在一些實施例中，再結晶包含(i)用分離試劑溶解粗產物以形成再結晶溶液，(ii)過濾且濃縮再結晶溶液，及(iii)添加晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型或(S)-(-)-氨磺必利之結晶型。在一些實施例中，溶解包含將再結晶溶液加熱至約40℃與約70℃之間或約45℃與約55℃之間或約50℃的溫度。
在一些實施例中，步驟(b)進一步包含步驟(b9)：在分離試劑之存在下使粗產物再結晶。在一些實施例中，再結晶包含(i)在分離試劑之存在下在第一高溫下加熱粗產物以形成再結晶溶液；(ii)過濾且濃縮再結晶溶液以形成經濃縮再結晶溶液；(iii)將S5添加至經濃縮再結晶溶液中，其中S5為溶劑；(iv)將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型或(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至步驟(iii)之經濃縮再結晶溶液中以形成經接種再結晶溶液；及(v)冷卻經接種再結晶溶液。在一些實施例中，第一高溫為約45℃至約60℃。在一些實施例中，第一高溫為約50℃至約55℃。在一些實施例中，冷卻包含歷經第一時段冷卻至第一低溫，且接著歷經第二時段冷卻至第二低溫。在一些實施例中，冷卻實質上對應於針對圖10中之實例16之圖所展示的冷卻曲線。在一些實施例中，第一低溫為約38℃至約42℃。在一些實施例中，第一時段為約120 min。在一些實施例中，第一時段為約90 min至約150 min。在一些實施例中，第二低溫為約10℃至約15℃。在一些實施例中，第二時段為約60 min。在一些實施例中，第二時段為約30 min至約90 min。在一些實施例中，歷經第一時段之冷卻係以第一冷卻速率進行。在一些實施例中，歷經第二時段之冷卻係以第二冷卻速率進行。在一些實施例中，第二冷卻速率大於第一冷卻速率。在一些實施例中，第一冷卻速率為約0.1℃/min。在一些實施例中，第二冷卻速率為約0.5℃/min。在一些實施例中，S5為醚溶劑。在一些實施例中，S5為甲基三級丁基醚。與其他結晶程序(參見例如實例16)相比，使用實例16之冷卻曲線的再結晶程序可提供形成具有更窄及更小粒度分佈(PSD)之結晶固體。
在一些實施例中，三級胺具有下式
其中：
(i) R
1、R
2及R
3各自獨立地為C
1-6烷基、C
3-6環烷基、3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基；或
(ii) R
1為C
1-6烷基、C
3-6環烷基、3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基，且R
2及R
3與其所連接之N原子一起形成3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基。
在一些實施例中，R
1、R
2及R
3各自獨立地為C
1-6烷基、C
3-6環烷基、3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基。在一些實施例中，三級胺為三乙胺。
在一些實施例中，R
2及R
3與其所連接之N原子一起形成3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基。在一些實施例中，三級胺為4-甲基𠰌啉。
在一些實施例中，酸活化試劑具有式
，其中R
x為鹵素且R
y為C
1-5烷基。在一些實施例中，R
x為氯。在一些實施例中，R
y為乙基。在一些實施例中，酸活化試劑為氯甲酸烷酯。在一些實施例中，酸活化試劑為氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。在一些實施例中，酸活化試劑為氯甲酸乙酯。
如本文所使用，術語「分離試劑」係指有助於結晶產物沈澱但不參與化學轉化的化合物。在一些實施例中，分離試劑具有式
，其中R
4為C
1-6烷基；且R
5為C
1-5烷基或C
1-5醇鹽。在一些實施例中，分離試劑具有式
，其中R
4為C
3-6烷基；且R
5為C
1-5烷基。在一些實施例中，分離試劑不為乙酸乙酯。在一些實施例中，分離試劑為乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯或乙酸正丁酯。在一些實施例中，分離試劑為乙酸異丙酯。
除非另外規定，否則烷基(或伸烷基)意欲包括直鏈或分支鏈飽和烴結構及其組合。烷基係指1至20個碳原子之烷基。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基及其類似基團。另外，如本文所使用，與化學基團組合使用之術語「C
i-j」(其中i及j為整數)表示化學基團中碳原子數之範圍，其中i-j界定範圍。舉例而言，C
1-6烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。
除非另外指定，否則「醇鹽」係指-O-C
1-20烷基。醇鹽意欲包括直鏈或分支鏈結構及其組合。烷基之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基及其類似基團。
在一些實施例中，分離試劑具有式
，其中R
4為C
1-6烷基；且R
5為C
1-5醇鹽。在一些實施例中，分離試劑為碳酸二乙酯或碳酸二甲酯。
在一些實施例中，分離試劑具有式R
6COR
7，其中R
6及R
7中之各者獨立地為C
1-5烷基。在一些實施例中，分離試劑為2-丁酮或3-戊酮。在一些實施例中，分離試劑為3-戊酮。
在一些實施例中，該方法可進一步包含在乙酸異丙酯之存在下使(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型再結晶。
晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型可具有大於約95%化學純度及大於約95%鏡像異構純度。在一些實施例中，晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有大於約98%化學純度及大於約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%化學純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%化學純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%化學純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%鏡像異構純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%鏡像異構純度。
晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型可具有大於約95%化學純度及大於約95%鏡像異構純度。在一些實施例中，晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有大於約98%化學純度及大於約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%化學純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%化學純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%化學純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%鏡像異構純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，其中(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%鏡像異構純度。
本文亦提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；
(a2) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中；
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a2)之該反應混合物分離(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；其中步驟(b)不包含形成(R)-(+)-氨磺必利之溶劑合物。
本文亦提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其基本上由以下步驟組成：
(a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；
(a2) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中；
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a2)之該反應混合物分離(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；其中步驟(b)不包含形成(R)-(+)-氨磺必利之溶劑合物。
本文亦提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其由以下步驟組成：
(a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；
(a2) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中；
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a2)之該反應混合物分離(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；其中步驟(b)不包含形成(R)-(+)-氨磺必利之溶劑合物。
本文亦提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；
(a2) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中；
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a2)之該反應混合物分離(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；其中步驟(b)不包含形成(S)-(-)-氨磺必利之溶劑合物。
本文亦提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其基本上由以下步驟組成：
(a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；
(a2) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中；
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a2)之該反應混合物分離(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；其中步驟(b)不包含形成(S)-(-)-氨磺必利之溶劑合物。
本文亦提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其由以下步驟組成：
(a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；
(a2) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中；
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a2)之該反應混合物分離(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；其中步驟(b)不包含形成(S)-(-)-氨磺必利之溶劑合物。
鹽方法
本文提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；及
(c) 在分離試劑之存在下自步驟(b)之該混合物分離(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
在一些實施例中，步驟(c)不包含形成(R)-(+)-氨磺必利之溶劑合物。在一些實施例中，步驟(c)不包含形成(R)-(+)-氨磺必利之乙酸乙酯溶劑合物。
在一些實施例中，步驟(c)之分離可進一步包含：
(d1) 將該分離試劑添加至步驟(b)之該混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物，
(d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相；
(d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.001 wt%水之產物溶液；
(d4) 將晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及
(d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
在一些實施例中，該方法進一步包含使步驟(d6)之(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型再結晶。在一些實施例中，再結晶包含(i)在分離試劑之存在下在第一高溫下加熱步驟(d6)之(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型以形成再結晶溶液；(ii)過濾且濃縮再結晶溶液以形成經濃縮再結晶溶液；(iii)將S5添加至經濃縮再結晶溶液中，其中S5為溶劑；(iv)將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至步驟(iii)之經濃縮再結晶溶液中以形成經接種再結晶溶液；及(v)冷卻經接種再結晶溶液。在一些實施例中，冷卻包含歷經第一時段冷卻至第一低溫，且接著歷經第二時段冷卻至第二低溫。在一些實施例中，第一高溫為約45℃至約60℃。在一些實施例中，第一高溫為約50℃至約55℃。在一些實施例中，冷卻實質上對應於針對圖10中之實例16之圖所展示的冷卻曲線。在一些實施例中，第一低溫為約38℃至約42℃。在一些實施例中，第一時段為約120 min。在一些實施例中，第一時段為約90 min至約150 min。在一些實施例中，第二低溫為約10℃至約15℃。在一些實施例中，第二時段為約60 min。在一些實施例中，第二時段為約30 min至約90 min。在一些實施例中，歷經第一時段之冷卻係以第一冷卻速率進行。在一些實施例中，歷經第二時段之冷卻係以第二冷卻速率進行。在一些實施例中，第二冷卻速率大於第一冷卻速率。在一些實施例中，第一冷卻速率為約0.1℃/min。在一些實施例中，第二冷卻速率為約0.5℃/min。在一些實施例中，S5為醚溶劑。在一些實施例中，S5為甲基三級丁基醚。與其他結晶程序(參見例如實例16)相比，使用實例16之冷卻曲線的再結晶程序可提供形成具有更窄及更小粒度分佈(PSD)之結晶固體。
本文亦提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至步驟(a)之該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；及
(c) 在分離試劑之存在下自步驟(b)之該混合物分離(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含至少7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
在一些實施例中，步驟(c)不包含形成(S)-(-)-氨磺必利之溶劑合物。在一些實施例中，步驟(c)不包含形成(S)-(-)-氨磺必利之乙酸乙酯溶劑合物。
在一些實施例中，步驟(c)之分離可包含：
(d1) 將該分離試劑添加至步驟(b)之該混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物；
(d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相；
(d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.01 wt%水之產物溶液；
(d4) 將添加至晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型步驟(d3)之該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及
(d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
在一些實施例中，該方法進一步包含使步驟(d6)之(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型再結晶。在一些實施例中，再結晶包含(i)在分離試劑之存在下在第一高溫下加熱步驟(d6)之(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型以形成再結晶溶液；(ii)過濾且濃縮再結晶溶液以形成經濃縮再結晶溶液；(iii)將S5添加至經濃縮再結晶溶液中，其中S5為溶劑；(iv)將晶種量的(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至步驟(iii)之經濃縮再結晶溶液中以形成經接種再結晶溶液；及(v)冷卻經接種再結晶溶液。在一些實施例中，第一高溫為約45℃至約60℃。在一些實施例中，第一高溫為約50℃至約55℃。在一些實施例中，冷卻包含歷經第一時段冷卻至第一低溫，且接著歷經第二時段冷卻至第二低溫。在一些實施例中，冷卻實質上對應於針對圖10中之實例16之圖所展示的冷卻曲線。在一些實施例中，第一低溫為約38℃至約42℃。在一些實施例中，第一時段為約120 min。在一些實施例中，第一時段為約90 min至約150 min。在一些實施例中，第二低溫為約10℃至約15℃。在一些實施例中，第二時段為約60 min。在一些實施例中，第二時段為約30 min至約90 min。在一些實施例中，歷經第一時段之冷卻係以第一冷卻速率進行。在一些實施例中，歷經第二時段之冷卻係以第二冷卻速率進行。在一些實施例中，第二冷卻速率大於第一冷卻速率。在一些實施例中，第一冷卻速率為約0.1℃/min。在一些實施例中，第二冷卻速率為約0.5℃/min。在一些實施例中，S5為醚溶劑。在一些實施例中，S5為甲基三級丁基醚。
在一些實施例中，步驟(a)之反應係在S3之存在下進行，其中S3為溶劑。在一些實施例中，S3為極性非質子溶劑。在一些實施例中，S3為丙酮。
在一些實施例中，步驟(b)進一步包含將額外量之步驟(a)之三級胺添加至步驟(b)之混合物中。
在一些實施例中，步驟(d3)之產物溶液具有約0.001 wt%至約0.5 wt%水。在一些實施例中，步驟(d3)之產物溶液具有約0.001 wt%至約0.2 wt%水。在一些實施例中，步驟(d3)之產物溶液具有約0.001 wt%至約0.1 wt%水。在一些實施例中，步驟(d3)之產物溶液具有約0.01 wt%至約0.2 wt%水。
在一些實施例中，三級胺具有下式
其中：
(i) R
1、R
2及R
3各自獨立地為C
1-6烷基、C
3-6環烷基、3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基；或
(ii) R
1為C
1-6烷基、C
3-6環烷基、3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基，且R
2及R
3與其所連接之N原子一起形成3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基。
在一些實施例中，R
1、R
2及R
3各自獨立地為C
1-6烷基、C
3-6環烷基、3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基。在一些實施例中，三級胺為三乙胺。
在一些實施例中，R
2及R
3與其所連接之N原子一起形成3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基。在一些實施例中，三級胺為4-甲基𠰌啉。
在一些實施例中，酸活化試劑具有式
，其中R
x為鹵素且R
y為C
1-5烷基。在一些實施例中，R
x為氯。在一些實施例中，R
y為乙基。在一些實施例中，酸活化試劑為氯甲酸烷酯。在一些實施例中，酸活化試劑為氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。在一些實施例中，酸活化試劑為氯甲酸乙酯。
在一些實施例中，分離試劑具有式
，其中R
4為C
1-6烷基；且R
5為C
1-5烷基或C
1-5醇鹽。在一些實施例中，分離試劑具有式
，其中R
4為C
3-6烷基；且R
5為C
1-5烷基。在一些實施例中，分離試劑不為乙酸乙酯。在一些實施例中，分離試劑為乙酸異丙酯、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯或乙酸正丁酯。在一些實施例中，分離試劑為乙酸異丙酯。
在一些實施例中，分離試劑具有式
，其中R
4為C
1-6烷基；且R
5為C
1-5醇鹽。在一些實施例中，分離試劑為碳酸二乙酯或碳酸二甲酯。
在一些實施例中，分離試劑具有式R
6COR
7，其中R
6及R
7中之各者獨立地為C
1-5烷基。在一些實施例中，分離試劑為2-丁酮或3-戊酮。在一些實施例中，分離試劑為3-戊酮。
在一些實施例中，(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙酒石酸鹽。在一些實施例中，(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙L-酒石酸鹽。
在一些實施例中，(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙酒石酸鹽。在一些實施例中，(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙D-酒石酸鹽。
該方法可進一步包含在乙酸異丙酯之存在下使(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型再結晶。該方法可進一步包含在分離試劑之存在下使(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型再結晶。該方法可進一步包含在分離試劑之存在下使(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型再結晶。在一些實施例中，分離試劑為乙酸異丙酯。
晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型可具有大於約95%化學純度及大於約95%鏡像異構純度。晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型可具有大於約98%化學純度及大於約98%鏡像異構純度。
在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%化學純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%化學純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%化學純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%鏡像異構純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%鏡像異構純度。
該方法可進一步包含在分離試劑之存在下使(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型再結晶。在一些實施例中，分離試劑為乙酸異丙酯。在一些實施例中，再結晶包含將(R)-(+)-氨磺必利溶解於乙酸異丙酯中以形成(R)-(+)-氨磺必利於乙酸異丙酯中之溶液，將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利添加至(R)-(+)-氨磺必利於乙酸異丙酯中之溶液中，且冷卻(R)-(+)-氨磺必利於乙酸異丙酯中之溶液以沈澱(R)-(+)-氨磺必利之結晶型。在一些實施例中，溶解包含將溶液加熱至約40℃與約70℃之間或約45℃與約55℃之間或約50℃的溫度。
晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型可具有大於約95%化學純度及大於約95%鏡像異構純度。晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型可具有大於約98%化學純度及大於約98%鏡像異構純度。
在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%化學純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%化學純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%化學純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%鏡像異構純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，其中(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%鏡像異構純度。
本文提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含一或多個選自以下之步驟：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；
(d1) 將分離試劑添加至步驟(b)之混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物；
(d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相；
(d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.001 wt%水之產物溶液；
(d4) 將晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及
(d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
本文提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其基本上由以下步驟組成：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；
(d1) 將分離試劑添加至步驟(b)之混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物；
(d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相；
(d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.001 wt%水之產物溶液；
(d4) 將晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及
(d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
本文提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其由以下步驟組成：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；
(d1) 將分離試劑添加至步驟(b)之混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物；
(d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相；
(d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.001 wt%水之產物溶液；
(d4) 將晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及
(d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
本文提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含一或多個選自以下之步驟：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；
(d1) 將分離試劑添加至步驟(b)之混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物；
(d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相；
(d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.001 wt%水之產物溶液；
(d4) 將晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及
(d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
本文提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其基本上由以下步驟組成：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；
(d1) 將分離試劑添加至步驟(b)之混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物；
(d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相；
(d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.001 wt%水之產物溶液；
(d4) 將晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及
(d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
本文提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其由以下步驟組成：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；
(d1) 將分離試劑添加至步驟(b)之混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物；
(d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相；
(d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.001 wt%水之產物溶液；
(d4) 將晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及
(d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
再結晶方法
本文提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在分離試劑之存在下將(R)-(+)-氨磺必利(例如，(R)-(+)-氨磺必利之粗物質、非晶形或形式A)加熱至第一高溫以形成結晶混合物；
(b) 將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之形式A添加至該結晶混合物中以形成經接種混合物；
(c) 歷經第一時段使該經接種混合物冷卻至第一低溫；
(d) 歷經第二時段使來自步驟(c)之該經接種混合物冷卻至第二低溫；及
(e) 過濾來自步驟(d)之該經接種混合物以提供(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
在一些實施例中，步驟(a)之(R)-(+)-氨磺必利為粗物質(R)-(+)-氨磺必利。在一些實施例中，步驟(a)之(R)-(+)-氨磺必利為非晶形(R)-(+)-氨磺必利。在一些實施例中，步驟(a)之(R)-(+)-氨磺必利為(R)-(+)-氨磺必利之形式A。
本文亦提供一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在分離試劑之存在下將(S)-(-)-氨磺必利(例如，(S)-(-)-氨磺必利之粗物質、非晶形或形式A')加熱至第一高溫以形成結晶混合物；
(b) 將晶種量的(S)-(-)-氨磺必利之形式A'添加至該結晶混合物中以形成經接種混合物；
(c) 歷經第一時段使該經接種混合物冷卻至第一低溫；
(d) 歷經第二時段使步驟(c)之該經接種混合物冷卻至第二低溫；及
(e) 過濾步驟(d)之該經接種混合物以提供(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
在一些實施例中，步驟(a)之(S)-(-)-氨磺必利為粗物質(S)-(-)-氨磺必利。在一些實施例中，步驟(a)之(S)-(-)-氨磺必利為非晶形(S)-(-)-氨磺必利。在一些實施例中，步驟(a)之(S)-(-)-氨磺必利為(S)-(-)-氨磺必利之形式A'。
在一些實施例中，該方法進一步包含乾燥步驟(e)之(S)-(-)氨磺必利之鏡像異構性純結晶型。
在一些實施例中，冷卻實質上對應於針對圖10中之實例16之圖所展示的冷卻曲線。與其他結晶程序(參見例如實例16)相比，使用實例16之冷卻曲線的再結晶程序可提供形成具有更窄及更小粒度分佈(PSD)之結晶固體。在一些實施例中，第一高溫為約45℃至約60℃。在一些實施例中，第一高溫為約50℃至約55℃。在一些實施例中，第一低溫為約38℃至約42℃。在一些實施例中，第一時段為約120 min。在一些實施例中，第一時段為約90 min至約150 min。在一些實施例中，第二低溫為約10℃至約15℃。在一些實施例中，第二時段為約60 min。在一些實施例中，第二時段為約30 min至約90 min。在一些實施例中，歷經第一時段之冷卻係以第一冷卻速率進行。在一些實施例中，歷經第二時段之冷卻係以第二冷卻速率進行。在一些實施例中，第二冷卻速率大於第一冷卻速率。在一些實施例中，第一冷卻速率為約0.1℃/min。在一些實施例中，第二冷卻速率為約0.5℃/min。在一些實施例中，步驟(a)之加熱係在S5之存在下進一步進行，其中S5為醚溶劑。在一些實施例中，S5為甲基三級丁基醚。
在一些實施例中，分離試劑具有式
，其中R
4為C
1-6烷基；且R
5為C
1-5烷基或C
1-5醇鹽。在一些實施例中，分離試劑具有式
，其中R
4為C
3-6烷基；且R
5為C
1-5烷基。在一些實施例中，分離試劑不為乙酸乙酯。在一些實施例中，分離試劑為乙酸異丙酯、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸三級丁酯、乙酸異丁酯或乙酸正丁酯。在一些實施例中，分離試劑為乙酸異丙酯。
晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型可具有大於約95%化學純度及大於約95%鏡像異構純度。晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型可具有大於約98%化學純度及大於約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%化學純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%化學純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%化學純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%鏡像異構純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，其中(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%鏡像異構純度。
晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型可具有大於約95%化學純度及大於約95%鏡像異構純度。晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型可具有大於約98%化學純度及大於約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%化學純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%化學純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%化學純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約95%鏡像異構純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%鏡像異構純度。
本文提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其基本上由以下步驟組成：
(a) 在分離試劑之存在下將(R)-(+)-氨磺必利(例如，(R)-(+)-氨磺必利之粗物質、非晶形或形式A)加熱至第一高溫以形成結晶混合物；
(b) 將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之形式A添加至該結晶混合物中以形成經接種混合物；
(c) 歷經第一時段使該經接種混合物冷卻至第一低溫；
(d) 歷經第二時段使來自步驟(c)之該經接種混合物冷卻至第二低溫；及
(e) 過濾來自步驟(d)之該經接種混合物以提供(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
本文提供一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其由以下步驟組成：
(a) 在分離試劑之存在下將(R)-(+)-氨磺必利(例如，(R)-(+)-氨磺必利之粗物質、非晶形或形式A)加熱至第一高溫以形成結晶混合物；
(b) 將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之形式A添加至該結晶混合物中以形成經接種混合物；
(c) 歷經第一時段使該經接種混合物冷卻至第一低溫；
(d) 歷經第二時段使來自步驟(c)之該經接種混合物冷卻至第二低溫；及
(e) 過濾來自步驟(d)之該經接種混合物以提供(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
結晶
型
本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有大於約95%化學純度至約95%鏡像異構純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有大於約98%化學純度至約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有大於約99%化學純度至約99%鏡像異構純度。
本文亦提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有大於約95%化學純度至約95%鏡像異構純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有大於約98%化學純度及約98%鏡像異構純度。在一些實施例中，(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有大於約99%化學純度至約99%鏡像異構純度。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約5.0 wt%、約2.5 wt%、約1.0 wt%、約0.5 wt%、約0.2 wt%或約0.1 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約5.0 wt%、約2.5 wt%、約1.0 wt%、約0.5 wt%、約0.2 wt%或約0.1 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約5.0 wt%、約2.5 wt%、約1.0 wt%、約0.5 wt%、約0.2 wt%或約0.1 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約5.0 wt%、約2.5 wt%、約1.0 wt%、約0.5 wt%、約0.2 wt%或約0.1 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約5.0 wt%、約2.5 wt%、約1.0 wt%、約0.5 wt%、約0.2 wt%或約0.1 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
在一些實施例中，本文提供一種藉由本文所揭示之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
在各種實施例中，本文所描述之方法提供形式A之(R)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其具有大於約90%之鏡像異構純度、大於約95%之鏡像異構純度、大於約97%之鏡像異構純度、大於約99%之鏡像異構純度、大於約99.5 %之鏡像異構純度、大於約99.7%之鏡像異構純度或大於約99.9%之鏡像異構純度。在各種實施例中，此等方法提供形式A之(R)-氨磺必利之結晶型，其具有大於約90%化學純度、大於約95%化學純度、大於約97%化學純度、大於約99%化學純度、大於約99.5 %化學純度、大於約99.7%化學純度或大於約99.9%化學純度。在各種實施例中，此等方法提供形式A之結晶(R)-氨磺必利，其具有小於約8000 ppm殘餘溶劑、小於約6000 ppm殘餘溶劑、小於約4000 ppm殘餘溶劑、小於約2000 ppm殘餘溶劑、小於約1000 ppm殘餘溶劑、小於約800 ppm殘餘溶劑或小於約500 ppm殘餘溶劑。
在各種實施例中，本文所描述之方法提供形式A'之(S)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其具有大於約90%之鏡像異構純度、大於約95%之鏡像異構純度、大於約97%之鏡像異構純度、大於約99%之鏡像異構純度、大於約99.5 %之鏡像異構純度、大於約99.7%之鏡像異構純度或大於約99.9%之鏡像異構純度。在各種實施例中，此等方法提供形式A'之(S)-氨磺必利之結晶型，其具有大於約90%化學純度、大於約95%化學純度、大於約97%化學純度、大於約99%化學純度、大於約99.5 %化學純度、大於約99.7%化學純度或大於約99.9%化學純度。在各種實施例中，此等方法提供形式A'之結晶(S)-氨磺必利，其具有小於約8000 ppm殘餘溶劑、小於約6000 ppm殘餘溶劑、小於約4000 ppm殘餘溶劑、小於約2000 ppm殘餘溶劑、小於約1000 ppm殘餘溶劑、小於約800 ppm殘餘溶劑或小於約500 ppm殘餘溶劑。
在一些實施例中，本文中之方法提供(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中經雷射繞射粒度分析量測，(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有小於約15 µm之粒度分佈D
10值。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
10值小於約10 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
50值小於約50 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
50值小於約30 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
90值小於約150 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
90值小於約100 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有小於約10 µm之粒度分佈D
10值；小於約50 µm之粒度分佈D
50值；及小於約150 µm之粒度分佈D
90值。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有小於約10 µm之粒度分佈D
10值；小於約30 µm之粒度分佈D
50值；及小於約100 µm之粒度分佈D
90值。
在一些實施例中，本文中之方法提供(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中經雷射繞射粒度分析量測，(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有約2至約20 µm之粒度分佈D
10值。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
10值為約2至約10 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
50值為約5至約50 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
50值為約15至約30 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
90值為約40至約150 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
90值為約75至約100 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有約2至約10 µm之粒度分佈D
10值；約5至約50 µm之粒度分佈D
50值；及約40至約150 µm之粒度分佈D
90值。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有約2至約10 µm之粒度分佈D
10值；約15至約30 µm之粒度分佈D
50值；及約75至約100 µm之粒度分佈D
90值。
在一些實施例中，本文中之方法提供(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中經雷射繞射粒度分析量測，(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有小於約15 µm之粒度分佈D
10值。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
10值小於約10 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
50值小於約50 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
50值小於約30 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
90值小於約150 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
90值小於約100 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有小於約10 µm之粒度分佈D
10值；小於約50 µm之粒度分佈D
50值；及小於約150 µm之粒度分佈D
90值。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有小於約10 µm之粒度分佈D
10值；小於約30 µm之粒度分佈D
50值；及小於約100 µm之粒度分佈D
90值。
在一些實施例中，本文中之方法提供(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中經雷射繞射粒度分析量測，(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有約2至約20 µm之粒度分佈D
10值。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
10值為約2至約10 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
50值為約5至約50 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
50值為約15至約30 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
90值為約40至約150 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，粒度分佈D
90值為約75至約100 µm。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有約2至約10 µm之粒度分佈D
10值；約5至約50 µm之粒度分佈D
50值；及約40至約150 µm之粒度分佈D
90值。在一些實施例中，經雷射繞射粒度分析量測，(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有約2至約10 µm之粒度分佈D
10值；約15至約30 µm之粒度分佈D
50值；及約75至約100 µm之粒度分佈D
90值。
在各種實施例中，本文中之方法提供(R)-氨磺必利之結晶型，其特徵在於以下特性：就2-θ而言包含7.0±0.2°、9.7±0.2°及15.4±0.2°處之峰的XRPD圖及以下中之一或多者：
(a) 就2-θ而言進一步包含9.3±0.2°及19.4±0.2°處之峰的粉末x射線繞射圖；
(b) 就2-θ而言進一步包含14.9 ±0.2°、16.9±0.2°及20.1±0.2°處之峰的粉末x射線繞射圖；及
(c) 就2-θ而言進一步包含21.0±0.2°及23.2±0.2°處之峰的粉末x射線繞射圖。
在各種實施例中，本文中之方法提供(S)-氨磺必利之結晶型，其特徵在於以下特性：就2-θ而言包含7.0±0.2°、9.7±0.2°及15.4±0.2°處之峰的XRPD圖及以下中之一或多者：
(a) 就2-θ而言進一步包含9.3±0.2°及19.4±0.2°處之峰的粉末x射線繞射圖；
(b) 就2-θ而言進一步包含14.9 ±0.2°、16.9±0.2°及20.1±0.2°處之峰的粉末x射線繞射圖；及
(c) 就2-θ而言進一步包含21.0±0.2°及23.2±0.2°處之峰的粉末x射線繞射圖。
在各種實施例中，本文中之方法提供結晶型A之(R)-氨磺必利，其特徵在於實質上與圖1A及/或圖6A一致之XRPD圖。實質上與圖1A或圖6A一致之XRPD圖包括但不限於就2-θ而言包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之峰及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的XRPD圖。在各種實施例中，本文中之方法提供(R)-氨磺必利之結晶型，其特徵在於就2-θ而言選自7.0±0.2°、9.7±0.2°、15.4±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、23.2±0.2°及29.3±0.2°處之彼等的其XRPD圖中之三個或更多個峰。
在各種實施例中，本文中之方法提供結晶型A'之(S)-氨磺必利，其特徵在於實質上與圖2A及/或圖6B一致之XRPD圖。實質上與圖2A或圖6B一致之XRPD圖包括但不限於就2-θ而言包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之峰及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的XRPD圖。在各種實施例中，本文中之方法提供(S)-氨磺必利之結晶型，其特徵在於就2-θ而言選自7.0±0.2°、9.7±0.2°、15.4±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、23.2±0.2°及29.3±0.2°處之彼等的其XRPD圖中之三個或更多個峰。
在各種實施例中，本文所描述之方法提供實質上非吸濕性的鏡像異構氨磺必利之結晶型。在各種實施例中，該等方法提供形式A之結晶(R)-氨磺必利，經動態蒸氣吸附(DVS)量測，在25℃下在0至95%相對濕度內掃描時，其具有小於約(i) 1%、(ii) 0.5%、(iii) 0.3%或(iv) 0.2%的水吸附等溫線之最大質量變化。在各種實施例中，本文所描述之方法提供實質上非吸濕性的鏡像異構氨磺必利之結晶型。在各種實施例中，該等方法提供形式A'之結晶(S)-氨磺必利，經動態蒸氣吸附(DVS)量測，在25℃下在0至95%相對濕度內掃描時，其具有小於約(i) 1%、(ii) 0.5%、(iii) 0.3%或(iv) 0.2%的水吸附等溫線之最大質量變化。
在各種實施例中，本文所描述之方法提供(R)-氨磺必利之結晶型，其特徵在於以下特性：就2-θ而言包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之峰及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的XRPD圖，及大於約99%之鏡像異構純度、大於約99%之化學純度、小於約800 ppm之殘餘溶劑含量，且為實質上非吸濕性的。
在各種實施例中，本文所描述之方法提供(S)-氨磺必利之結晶型，其特徵在於以下特性：就2-θ而言包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之峰及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的XRPD圖，及大於約99%之鏡像異構純度、大於約99%之化學純度、小於約800 ppm之殘餘溶劑含量，且為實質上非吸濕性的。
醫藥組合物
根據一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本文所揭示之結晶型及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明之組合物中結晶型之量使得可有效治療、預防及/或管理個體之各種神經及/或精神疾病、疾患及/或症狀。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向需要此類組合物之個體投與。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向個體經口投與。
如本文所使用，預期投與之術語「個體」包括但不限於人類(亦即任何年齡組之男性或女性，例如小兒個體(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如，年輕人、中年人或老年人))及/或其他靈長類動物(例如，石蟹獼猴、恆河猴)；哺乳動物，包括商業上相關之哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或狗；及/或禽類，包括商業上相關之禽類，諸如雞、鴨、鵝、鵪鶉及/或火雞。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，包括但不限於一或多種黏合劑、膨化劑、緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、稀釋劑、增黏劑或減黏劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、遮味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供藥物之優美呈遞或有助於製造包含本發明之組合物的藥劑或醫藥產物。載劑及賦形劑之實例為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等人 Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。
在各種實施例中根據已知及現有實踐，組合物係與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配。因此，在各種實施例中，將組合物調配為例如液體、散劑、顆粒、酏劑、可注射溶液或懸浮液。用於經口使用之調配物為較佳的且可例如作為錠劑、囊劑或膠囊提供，其中藥理學上活性成分與惰性固體稀釋劑混合。錠劑亦可包括粒化劑及崩解劑，且可包覆包衣或未包覆包衣。用於局部使用之調配物可例如作為局部溶液、洗劑、乳霜、軟膏、凝膠、泡沫、貼片、散劑、固體、海綿、膠帶、蒸氣、糊劑或酊劑提供。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明之結晶型之量將視各種因素而變化，包括所治療之宿主及特定投與模式。亦應理解，用於任何特定個體之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括個體之年齡、個體之體重、個體之一般健康狀況、個體之性別、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療之特定疾病之嚴重程度。
本文提供一種醫藥組合物，其包含藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含藉由本文所揭示之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型。在一些實施例中，藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型及藉由本文所揭示之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之結晶型按游離鹼之重量計呈約65:35至約88:12之比率。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之結晶型及(S)-(-)-氨磺必利之結晶型按游離鹼之重量計呈約75:25至約88:12之比率。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之結晶型及(S)-(-)-氨磺必利之結晶型按游離鹼之重量計呈之約80:20至約88:12之比率。在一些實施例中，(R)-(+)-氨磺必利之結晶型及(S)-(-)-氨磺必利之結晶型按游離鹼之重量計呈約85:15之比率。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
在一些實施例中，該醫藥組合物包含少於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
本文提供一種醫藥組合物，其包含藉由本文中所揭示之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，及醫藥學上可接受之載劑。本文亦提供一種醫藥組合物，其包含藉由本文中所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，及醫藥學上可接受之載劑。
使用方法
本文中所提供之結晶型可用於治療及/或用於製造用以治療個體之精神性疾患、個體之神經疾患或神經疾患及精神性疾患兩者之藥劑，該疾患包括但不限於以下中之一或多者：情感疾患、躁鬱症(BPD)、抑鬱症、雙相抑鬱症、與第I型躁鬱症相關之重度抑鬱發作、重度抑鬱症(MDD)、輔助治療重度抑鬱症、具有混合特徵之重度抑鬱症(MDD-MF)、難治性抑鬱症(TRD)、精神分裂症、精神分裂症之負性症狀及分裂情感性疾患。
在一些實施例中，本文提供一種治療個體之精神性疾患的方法，其包含向該個體投與藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，或本文所揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供一種治療個體之精神性疾患的方法，其包含向該個體投與藉由本文所揭示之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利及/或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，或本文所揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，精神性疾患為以下中之一或多者：情感疾患、躁鬱症(BPD)、抑鬱症、雙相抑鬱症、重度抑鬱症(MDD)、輔助治療重度抑鬱症、具有混合特徵之重度抑鬱症(MDD-MF)、難治性抑鬱症(TRD)、精神分裂症、精神分裂症之負性症狀及分裂情感性疾患。在一些實施例中，精神性疾患為抑鬱症。在一些實施例中，精神性疾患為躁鬱症。在一些實施例中，精神性疾患為雙相抑鬱症。在一些實施例中，精神性疾患為重度抑鬱症(MDD)。在一些實施例中，精神性疾患為具有混合特徵之重度抑鬱症(MDD-MF)。在一些實施例中，精神性疾患為難治性抑鬱症(TRD)。在一些實施例中，精神性疾患為精神分裂症。
實例
實例1至15中進一步說明且描述製備形式A及形式A'或特徵在於就2-θ而言包含至少7.0±0.2°及9.7±0.2°處之峰及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的XRPD圖的結晶鏡像異構性純氨磺必利之各種實施例之非限制性實例。
可自以下實例進一步理解本發明之態樣、實施例及特徵，該等實例不應理解為限制本發明之範疇。
實例1提供用以製備形式A'之(S)-氨磺必利的通用反應流程(流程1A)。實例2提供用以製備實驗室規模批量(例如，100 g)的形式A'之(S)-氨磺必利的實例1之流程1A之應用之一實例。實例4提供用以製備更多製造規模批量(約25 kg)的形式A'之(S)-氨磺必利的實例1之流程1A之應用之一實例。實例10提供使用替代條件製備形式A'之(S)-氨磺必利的實例1之流程1A之應用之一實例。實例11提供使用替代條件製備實驗室規模批量的形式A'之(S)-氨磺必利的實例1之流程1A之應用之一實例。實例14提供使用替代條件製備製造規模批量(200 kg)的形式A'之(S)-氨磺必利的實例1之流程1A之應用之一實例。
實例3提供用以製備形式A之(R)-氨磺必利的通用反應流程(流程1B)。實例5提供用以製備製造規模批量(約25 kg)的形式A之(R)-氨磺必利的實例3之流程1B之應用之一實例。實例12提供使用替代條件製備形式A之(R)-氨磺必利的實例3之流程1B之應用之一實例。實例13提供使用替代條件製備實驗室規模批量的形式A之(R)-氨磺必利的實例3之流程1B之應用之一實例。實例15提供使用替代條件製備製造規模批量(200 kg)的形式A之(R)-氨磺必利的實例1之流程1B之應用之一實例。
實例6提供用以製備形式A'之(S)-氨磺必利的通用反應流程(流程2A)。
實例7提供用以製備形式A之(R)-氨磺必利的通用反應流程(流程2B)。實例8提供用以製備實驗室規模批量(例如，100 g)的形式A之(R)-氨磺必利的實例7之流程2B之應用之一實例。
實例9提供實質上根據實例4及實例5製得的結晶氨磺必利鏡像異構物之表徵資料。
實例16提供包含(R)及(S)-氨磺必利的結晶(R)及(S)-氨磺必利及調配物之PSD表徵。
實例 1：製備形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺的通用方法：
流程 1A
流程1A，步驟1：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)：在-10±5℃下向4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸於丙酮中之混合物中添加氯甲酸乙酯。接著以一速率添加4-甲基𠰌啉(反應為放熱的)以便維持內部溫度低於0℃。將反應物在-10℃下攪拌1小時且接著添加(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺。在攪拌約2小時(且最少1小時)之後，將反應混合物濃縮且用碳酸鉀水溶液及乙酸異丙酯稀釋。移除水層且將有機層用水洗滌兩次。經由共沸蒸餾移除水，直至乙酸異丙酯溶液之水含量低於0.5 wt%。將溶液濃縮至大約35 wt%且將溫度調節至45℃。在31℃下用約2 wt%形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種溶液且在45℃下攪拌30 min。使混合物冷卻至15℃且攪拌1 h。接著過濾懸浮液且用乙酸異丙酯洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在40℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)。
流程1A，步驟2 (再結晶)：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A')：將乙酸異丙酯添加至(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)中且將混合物加熱至55℃以實現溶解。接著使所得溶液穿過過濾器。藉由蒸餾濃縮濾液且使所得溶液冷卻至50℃並用形式A'接種。將所得漿液在50℃下攪拌1.5小時且接著緩慢冷卻至15℃。接著過濾懸浮液且用乙酸異丙酯洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在40℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到實質上具有形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。
實例 2：形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺；流程1A實驗室規模：
流程 1A
實例2，流程1A，步驟1：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)：在-10±5℃下向45 g之4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸於240 g之丙酮中的混合物中添加21.2 g之氯甲酸乙酯。接著歷經1 h添加22.5 g之4-甲基𠰌啉。將反應物在-10℃下攪拌1小時且接著添加23.9 g之(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺。將反應物攪拌2小時且濃縮至大約90 mL。用213 g之26 wt%碳酸鉀水溶液及225 g之乙酸異丙酯稀釋混合物。將混合物攪拌30 min且移除水層。將有機層用90 g之水洗滌兩次。經由共沸蒸餾乾燥乙酸異丙酯溶液(亦即，有機層)直至乙酸異丙酯溶液之水含量低於0.5重量%為止。將溶液濃縮至大約35 wt%且將溫度調節至45℃。在45℃下用1 wt%形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種溶液且在45℃下攪拌30 min。使混合物緩慢冷卻至15℃且攪拌1 h。接著過濾懸浮液且用54 g乙酸異丙酯洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在40℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到大約46 g之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)。
實例2，流程1A，步驟2 (再結晶)：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A')：將乙酸異丙酯(205 g)添加至51.4 g之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺且將混合物加熱至50℃以實現溶解。接著使所得溶液穿過過濾器。藉由蒸餾將濾液濃縮至35 wt%溶液且將所得溶液之溫度調節至50℃，且用0.77 g的實質上具有形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種，且將混合物攪拌1 h。使所得漿液歷經1 h冷卻至15℃且在此溫度下攪拌1.5 h。接著過濾懸浮液且用51 g之乙酸異丙酯洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在40℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到45 g的實質上呈形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。
實例 3：製備形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺的通用方法：
流程 1B
流程1B，步驟1：在-10±5℃下(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)：向4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸於丙酮中之混合物中添加氯甲酸乙酯，以一速率添加4-甲基𠰌啉(反應為放熱的)以便維持內部溫度低於0℃。將反應物在-10℃下攪拌1小時且接著添加(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺。在攪拌2小時之後，將反應混合物濃縮且用碳酸鉀水溶液及乙酸異丙酯稀釋。移除水層且將有機層用水洗滌兩次。經由共沸蒸餾移除水，直至乙酸異丙酯溶液之水含量低於0.5%。將溶液濃縮至大約35 wt%且將溫度調節至30℃至35℃。在31℃下用1 wt%形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種溶液且在31℃下攪拌2 h。使混合物冷卻至20℃且攪拌1 h。接著過濾懸浮液且用乙酸異丙酯洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在40℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)。
流程1B，步驟2 (再結晶)：(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A)：將乙酸異丙酯添加至(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)中且將混合物加熱至50℃以實現溶解。接著使所得溶液穿過過濾器。藉由蒸餾濃縮濾液且使所得溶液冷卻至28℃並用形式A接種。將所得漿液冷卻至23℃在此溫度下攪拌1.5 h。接著過濾懸浮液且用乙酸異丙酯洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在40℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到實質上具有形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。
實例 4：形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺；流程1A (按比例擴大)：
流程 1A
實例4，步驟1：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)：首先將30.0 kg之4-胺基-5-乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及159 kg之丙酮裝入400 L反應器中。將混合物冷卻至-10℃且將14 kg之氯甲酸乙酯及7 kg之丙酮沖洗液添加至混合物中。接著向反應器中緩慢裝入15 kg之4-甲基𠰌啉及4 kg之丙酮沖洗液(反應為放熱的)，同時維持溫度低於0℃。接著向反應器中緩慢添加15.9 kg之(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺，同時維持溫度低於5℃。將反應物在5℃下攪拌1h且接著加熱至22℃。將混合物在20℃下攪拌另外12 h且在減壓下濃縮至60 L。接著將溫度調節至22℃且將26 wt%碳酸鉀溶液(142 kg)及150 kg乙酸異丙酯添加至混合物中。將反應混合物攪拌約10 min，停止攪拌且使各層分離。移除水層，且將60.0 kg之水添加至有機層中。將反應混合物攪拌10 min，停止攪拌且使各層分離。移除水層，且將60.0 kg之水添加至有機層中。將反應混合物攪拌10 min，停止攪拌且使各層分離。移除水層且將反應器配備有迪恩斯達克裝置(Dean Stark apparatus)。接著在回流下攪拌溶液，用迪恩斯達克裝置移除水。隨著移除水，反應器溫度達至91.8℃。在移除幾乎完成之後，將溶液濃縮至45 wt%溶液。將反應溫度調節至45℃且量測水含量且藉由卡爾費歇爾滴定發現其＜0.2%。接著添加25 kg之乙酸異丙酯且將溶液在45℃下攪拌並用0.3 kg之形式A'之(S)-氨磺必利接種。將混合物在45℃下攪拌30 min且使所得漿液歷經3.5 h冷卻至15℃。接著將漿液在15℃下攪拌2 h且過濾。使來自過濾之母液再循環穿過反應器及過濾器。在15℃下用36 kg之乙酸異丙酯洗滌經分離之固體。在過濾器乾燥器中在35℃下乾燥固體以得到35.2 kg之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)。
實例4，步驟2 (再結晶)：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A')：向400 L反應器中裝入35.2 kg之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)及141 kg之乙酸異丙酯。將混合物加熱至60℃且過濾。用17.6 kg之乙酸異丙酯沖洗反應器及過濾器且將合併之乙酸異丙酯混合物在減壓下濃縮至98 L。將溫度調節至50℃且用0.67 kg之形式A'之(S)-氨磺必利接種。接著將混合物在50℃下攪拌90 min且歷經6 h緩慢冷卻至15℃，且將漿液在15℃下攪拌1 h且接著藉由過濾在過濾器乾燥器中分離。使母液再循環至反應器及過濾器乾燥器中且在15℃下用35.2 kg之乙酸異丙酯洗滌固體。將經分離之固體轉移至過濾器乾燥器中且乾燥直至乾燥(乾燥損失＜0.5%)為止。此得到26.1 kg的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。藉由滴定之分析及藉由質量平衡之分析指示產物大於約99.8 wt%化學純。對掌性HPLC指示產物大於約99.5%鏡像異構性純。XRPD表徵展示於圖6B及表8-1中。
實例 5：形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺；流程1B按比例擴大：
流程 1B
實例5，步驟1：(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)：首先向400 L反應器中裝入29.7 kg之4-胺基-5-乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及158 kg之丙酮。將混合物冷卻至-10℃且將14 kg之氯甲酸乙酯及7 kg之丙酮沖洗液添加至混合物中。接著向反應器中緩慢裝入15 kg之4-甲基𠰌啉及4 kg之丙酮沖洗液(反應為放熱的)，同時維持溫度低於0℃。接著向反應器中緩慢添加15.78 kg之(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺，同時維持溫度低於5℃且將反應物在5℃下攪拌1 h且接著加熱至22℃。將混合物在20℃下攪拌另外11 h且在減壓下濃縮至59 L。接著將溫度調節至22℃且將26 wt%碳酸鉀溶液(141 kg)及149 kg乙酸異丙酯添加至混合物中。將反應混合物攪拌11 min，停止攪拌且使各層分離。移除水層，且將59.5 kg之水添加至有機層中。將反應混合物攪拌10 min，停止攪拌且使各層分離。移除水層，且將59.5 kg之水添加至有機層中。將反應混合物攪拌10 min，停止攪拌且使各層分離。移除水層且將反應器配備有迪恩斯達克裝置。在回流下攪拌溶液，用迪恩斯達克裝置移除水。隨著移除水，反應器溫度達至91.8℃，且將溶液濃縮至100 L。將反應溫度降低至45℃且量測水含量且藉由卡爾費歇爾滴定發現其為0.2%。在45℃下攪拌溶液且用0.6 kg之形式A之(R)-氨磺必利接種。將混合物在45℃下攪拌30 min且使所得漿液歷經3.5 h冷卻至15℃。將漿液在15℃下攪拌6.5 h且過濾。使來自過濾之母液再循環穿過反應器及過濾器，且在15℃下用36 kg之乙酸異丙酯洗滌經分離之固體。在真空烘箱中在35℃下乾燥固體以得到33.3 kg之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)。
實例5，步驟2 (再結晶)：(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A')：向400 L反應器中裝入33.3 kg之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)及133 kg之乙酸異丙酯。將混合物加熱至60℃且過濾。用16.7 kg之乙酸異丙酯沖洗反應器及過濾器且將合併之乙酸異丙酯混合物在減壓下在50℃至60℃下濃縮至93 L。將溫度調節至50℃且用0.5 kg之形式A之(R)-氨磺必利接種。將混合物在50℃下攪拌90 min且歷經6.5 h緩慢冷卻至15℃，且將漿液在15℃下攪拌2 h且接著藉由過濾在過濾器乾燥器中分離。使母液再循環至反應器及過濾器乾燥器中且在15℃下用33.5 kg之乙酸異丙酯洗滌固體。將經分離之固體轉移至乾燥烘箱中且在高真空下乾燥直至乾燥(乾燥損失＜0.5%)為止。此得到24.4 kg的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。藉由滴定之分析及藉由質量平衡之分析指示產物大於約99.8 wt%化學純。對掌性HPLC指示產物大於約99.5%鏡像異構性純。XRPD表徵展示於圖6A及表8-1中。
實例 6：使用三級胺鹽製備形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺的通用方法：
流程 2A
在不受理論束縛之情況下，咸信4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸在流程2A中之步驟A之後與氯甲酸乙酯反應以形成酐中間物(結構展示於下文)。
酐中間物
在-13℃下向4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸丙酮於中之混合物中添加氯甲酸乙酯，隨後添加三乙胺。將混合物在-10℃下攪拌1 h。接著添加(S)-1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺雙D-酒石酸鹽、丙酮及三乙胺且將混合物在0℃下攪拌1 h。接著將混合物在20℃下攪拌16 h且在減壓下濃縮。接著用乙酸異丙酯及碳酸鉀水溶液稀釋殘餘物。移除水層且將有機層用水洗滌兩次。經由共沸蒸餾移除所得有機層中之水以得到水含量低於0.5 wt%之有機溶液。將此有機溶液濃縮至大約35 wt%。將此混合物加熱至45℃且用形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種，在45℃下攪拌30 min，接著歷經180 min冷卻至15℃。將所得漿液在15℃下攪拌1 h且過濾以得到固體。將此固體用冷乙酸異丙酯洗滌且在真空下乾燥，以得到實質上具有形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。
實例 7：使用三級胺鹽製備形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺的通用方法：
流程 2B
在不受理論束縛之情況下，咸信在流程2B中之步驟A之後形成酐中間物(結構展示於下文)。
酐中間物
在-13±5℃下向4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸丙酮於中之混合物中添加氯甲酸乙酯，隨後添加三乙胺。將混合物在-10℃下攪拌1 h。接著添加(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺雙L-酒石酸鹽、丙酮及三乙胺且將混合物在0℃下攪拌1 h。使混合物升溫且在20℃下攪拌16 h並在減壓下濃縮。接著用乙酸異丙酯及碳酸鉀水溶液稀釋殘餘物。移除水層且將有機層用水洗滌兩次。經由共沸蒸餾移除所得有機層中之水以得到水含量低於0.5 wt%之有機溶液。濃縮有機溶液以得到約35 wt%有機溶液之混合物。將混合物加熱至45℃且用約1 wt%形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種，在45℃下攪拌30 min，接著歷經180 min冷卻至15℃。將所得漿液在15℃下攪拌1 h，過濾以得到固體。將此固體用冷(15℃)乙酸異丙酯洗滌且在真空下乾燥，以得到實質上具有形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。
實例 8：使用三級胺鹽的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺；流程2B實驗室規模：
流程 2B
首先將25 g之4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及132 g之丙酮置放於500 mL燒瓶中。將混合物冷卻至-13℃且添加12 g氯甲酸乙酯。接著添加12.5 g三乙胺且將混合物在-10℃下攪拌1 h。接著添加44.2 g之(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺雙L-酒石酸鹽、18 g之丙酮及44 g之三乙胺且將混合物在0℃下攪拌1 h。使混合物升溫且在20℃下攪拌16 h並在減壓下濃縮。接著用125 g之乙酸異丙酯及119 g之26 wt%碳酸鉀水溶液稀釋殘餘物。攪拌混合物且分離各相。移除水層且將有機層用50 g水洗滌兩次。接著藉由共沸乾燥經由迪恩-斯達克分離器(Dean-Stark trap)乾燥有機層直至水分離實質上停止為止。接著濃縮有機溶液以得到35 wt%有機溶液之混合物。將混合物加熱至45℃且用0.5 g的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種。接著將混合物在45℃下攪拌30 min，接著歷經180 min冷卻至15℃。接著將所得漿液在15℃下攪拌1 h，過濾以得到固體。將此固體用31 g之經冷卻(15℃)乙酸異丙酯洗滌且在真空下乾燥，以得到23.9 g的實質上具有形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.11 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.24 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.55 - 1.77 (m, 3 H) 1.79 - 1.91 (m, 1 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 2.51 - 2.71 (m, 1 H) 2.73 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 - 3.28 (m, 4 H) 3.68 (ddd, J=13.60, 7.34, 2.93 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 5.55 (s, 2 H) 6.22 (s, 1 H) 8.05 (br d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H)。
13C NMR (101 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.24, 14.24, 22.91, 28.44, 41.33, 47.92, 49.66, 53.65, 56.02, 62.24, 98.47, 112.27, 112.77, 136.33, 150.57, 162.42, 164.09。XRPD表徵展示於圖9及實例9中之表8-2中。
實例 9：實質上根據實例4及實例5製備的結晶氨磺必利鏡像異構物之表徵此實例呈現關於藉由實例4中所描述之方法製得的形式A'之(S)-氨磺必利及關於藉由實例5中所描述之方法製得的形式A之(R)-氨磺必利的表徵及其他資料。
表6概述關於實質上分別藉由實例1至5之方法製得的由實例4製備的(S)-氨磺必利之形式A'結晶型及由實例5製備的(R)-氨磺必利之形式A結晶型的不同特性及資料。表6中之圖式參考為本申請案中之圖式。
表6
| 物理特性 | (S)-氨磺必利 形式A' | (R)-氨磺必利 形式A |
| PSD | 圖3 | 圖3 |
| 平均PSD D10 (µm) | 9.5 | 14.3 |
| 平均PSD D50 (µm) | 32.3 | 47.7 |
| 平均PSD D90 (µm) | 116.9 | 133.9 |
| PLM影像 | 圖4A | 圖4B |
| SEM影像 | 圖5A、圖5C | 圖5B、圖5D |
| 晶體習性 | 針狀/桿狀 | 針狀/桿狀 |
| XRPD圖 | 圖6B | 圖6A |
| DVS等溫線 | 圖7 | 圖7 |
| 95% RH下的DVS Ads. | 0.09 | 0.14 |
| SSA (m 2/g) | 0.65 | 0.51 |
| 熔點，℃ | 104 | 104 |
| DSC熱分析圖 | 圖8 | 圖8 |
| DSC峰(℃) ΔHf (J/g) | 103.9 (63) | 104.7 (64) |
在分析之前，(S)-氨磺必利之形式A'晶體及(R)-氨磺必利之形式A晶體單獨地經由30目篩網預篩分。在此預篩分步驟期間，所有材料穿過篩網，包括聚集體。
藉由雷射繞射使用用表7中所描述之儀器使用及參數操作的Malvern Instruments Mastersizer 3000粒度分析儀儀器來量測粒度分佈(PSD)量測值。
表7
PSD儀器及資料收集參數
| 頂置式攪拌器： | 葉輪不鏽鋼刮刀(A100系列)-7.9 mm (5/16")定子內徑；2.5 cm(1.0")刮刀直徑(LIGHTNIN®)或類似不鏽鋼軸件-30.5 cm (12") L；9.5 mm(3/8")直徑軸件或類似物 |
| 攪拌器/泵速度： | 2100 rpm |
| 超音波： | 無音波處理 |
| 樣本折射率： | 1.5 (紅光及藍光) |
| 樣本吸收率： | 0.1 (紅光及藍光) |
| 分散劑： | 含0.2% Span 85 (脫水山梨糖醇三油酸酯)之己烷 |
| 分散劑折射率： | 1.38 |
| 模型： | 通用目的-正常靈敏度 |
| 樣本量測時間： | 18秒 |
| 樣本量測快照： | 18000 |
| 背景量測時間： | 18秒 |
| 背景量測快照： | 18000 |
| 量測循環之數目： | 1 |
在懸浮之前，首先經由30目篩網篩分樣本。大約400 mg經篩分樣本稱重至50 ml燒杯中且添加40 ml含0.2% v/v Span 85 (脫水山梨糖醇三油酸酯)之己烷分散劑溶液(例如，藉由將2 mL Span 85 (脫水山梨糖醇三油酸酯)溶解於1 L己烷中製備的分散劑溶液)。將頂置式攪拌器葉輪經置放略微高於燒杯底部(約1至1.5 cm)且以500 rpm攪拌。在1分鐘之後，拋棄式分級式移液管用於自葉輪軸件與燒杯側面之間的燒杯之中心位置及渦流頂部與燒杯底部之間的中間位置移除約3 mL樣本懸浮液。將滴管之全部內容物添加至Malvern樣本池而無需倒置該滴管，且用來自樣本池之循環分散劑沖洗滴管兩次。若遮蔽小於7%，則遮蔽應在7%與15%之間，添加樣本之另一等分試樣，從而確保將在移液管中獲取之全部等分試樣傳遞至儀器中，以便避免例如歸因於滴管內懸浮液之沈降的潛在假影。若遮蔽大於15%，則排乾且沖洗儀器，且使用更小樣本懸浮液等分試樣進行量測。在獲得具有可接受遮蔽之樣本池之後，使樣本在Mastersizer Hydro MV 循環系統中循環兩分鐘且量測樣本分散液。
使用Nikon Microphot偏光顯微鏡進行偏光顯微術(PLM)量測。在具有3% Lecithin之Isopar G中製備樣本且使用交叉偏光觀測並使用具有四分之一波片之交叉偏光成像。
藉由Au濺塗樣本使用Denton Desk II SEM塗佈系統進行掃描電子顯微鏡(SEM)量測，且使用配備有鎢絲之JEOL 6560掃描電子顯微鏡在3 kV之加速電壓下使經塗佈樣本成像。SEM展示塗佈(S)-氨磺必利及(R)-氨磺必利晶體批次兩者之表面的小聚集體及細粒。
使用Rigaku MiniFlex II桌上型X射線繞射儀使用Cu輻射進行XRPD分析。將套管電壓及安培分別設定為30 kV及15 mA。使散射狹縫固定在1.25°下且接收狹縫固定在0.3 mm下。藉由NaI閃爍偵測器偵測繞射輻射。使用以1.0°/min的θ-2θ連續掃描，其中步長為0.02°-0.05°自3°至45° 2θ。收集資料且使用Jade 8.5.4分析。藉由將各樣本置於低背景、圓形、0.1 mm凹口樣本固持器中來製備各樣本以用於分析。
使用VTI SGA-100對稱蒸氣吸附分析儀生成動態蒸氣吸附(DVS)等溫線。分析包括在25℃下進行預分析乾燥，其中平衡標準在5分鐘或最多180分鐘內變化0.0000 wt%。在各RH步驟下，平衡標準在5分鐘或180分鐘內變化小於0.01 wt%。將溫度固定在25℃下且以5%增量進行相對濕度步階(25%至95%至25%)。在連續分析中針對各樣本重複分析(亦即，在分析之間不自分析儀移除樣本)。
使用在0.1000至0.3500之相對壓力範圍內以0.0500增量在六個點執行的Quantachrome Quadrasorb SI表面積分析儀來量測比表面積(SSA)。每次分析使用大約1.3至4.6公克樣本且稱重至球狀套管中。在表面積分析之前，在40℃下在真空下使用Quantachrome FlowVac脫氣器使球狀套管中之樣本脫氣2小時。氮氣用作用於表面積分析之氣體。發現所分析樣本之表面積在0.5-0.7 m
2/g範圍內。
使用TA Instruments Q100差示掃描量熱計進行差示掃描量熱法(DSC)分析。在具有捲曲蓋之鋁盤中分析樣本。各樣本在50 mL/min氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃之起始溫度加熱至150℃之最終溫度。
表8-1
圖6A及圖6B之XRPD峰清單
表8-2
圖9之XRPD峰清單
圖9A
圖7之DVS水吸附等溫線(R)-氨磺必利資料
表9B
圖7之DVS水吸附等溫線(S)-氨磺必利資料
| 圖6A.由實例5製備之(R)-氨磺必利形式A | 圖6B.由實例4製備之(S)-氨磺必利形式A' |
| 2-θ | 高度 | 相對高度% | 2-θ | 高度 | 相對高度% | |
| 6.22 | 204 | 2 | 6.16 | 226 | 3.2 | |
| 6.88 | 10256 | 100 | 6.86 | 7180 | 100 | |
| 9.22 | 1517 | 14.8 | 9.2 | 1186 | 16.5 | |
| 9.6 | 3353 | 32.7 | 9.56 | 3097 | 43.1 | |
| 10.88 | 305 | 3 | 10.9 | 275 | 3.8 | |
| 13.14 | 781 | 7.6 | 13.12 | 428 | 6 | |
| 13.8 | 480 | 4.7 | 13.74 | 336 | 4.7 | |
| 14.8 | 872 | 8.5 | 14.76 | 802 | 11.2 | |
| 15.28 | 2739 | 26.7 | 15.26 | 2790 | 38.9 | |
| 16.76 | 736 | 7.2 | 16.78 | 747 | 10.4 | |
| 17.32 | 311 | 3 | 17.32 | 373 | 5.2 | |
| 18.54 | 241 | 2.4 | 18.92 | 907 | 12.6 | |
| 18.96 | 1739 | 17 | 19.28 | 2105 | 29.3 | |
| 19.3 | 2567 | 25 | 20.02 | 1832 | 25.5 | |
| 20.02 | 3159 | 30.8 | 20.84 | 1216 | 16.9 | |
| 20.88 | 1976 | 19.3 | 21.75 | 203 | 2.8 | |
| 21.78 | 543 | 5.3 | 23.1 | 2633 | 36.7 | |
| 23.08 | 2629 | 25.6 | 24.2 | 249 | 3.5 | |
| 24.16 | 192 | 1.9 | 24.66 | 253 | 3.5 | |
| 24.68 | 327 | 3.2 | 25.38 | 507 | 7.1 | |
| 25.42 | 792 | 7.7 | 26.58 | 400 | 5.6 | |
| 26.56 | 595 | 5.8 | 26.98 | 314 | 4.4 | |
| 26.92 | 483 | 4.7 | 28.02 | 106 | 1.5 | |
| 28.02 | 173 | 1.7 | 29.1 | 975 | 13.6 | |
| 29.14 | 1251 | 12.2 | 31.6 | 114 | 1.6 | |
| 29.5 | 167 | 1.6 | 32.68 | 250 | 3.5 | |
| 31.66 | 136 | 1.3 | 34.06 | 66 | 0.9 | |
| 32.14 | 172 | 1.7 | 35.62 | 80 | 1.1 | |
| 32.74 | 315 | 3.1 | 38.42 | 124 | 1.7 | |
| 33.1 | 197 | 1.9 | 38.76 | 143 | 2 | |
| 34.02 | 68 | 0.7 | 40.28 | 108 | 1.5 | |
| 34.49 | 86 | 0.8 | 40.58 | 115 | 1.6 | |
| 35.66 | 97 | 0.9 | 42.58 | 114 | 1.6 | |
| 38.46 | 225 | 2.2 | 43.36 | 173 | 2.4 | |
| 38.76 | 284 | 2.8 | ||||
| 39.36 | 92 | 0.9 | ||||
| 40.26 | 209 | 2 | ||||
| 40.66 | 110 | 1.1 | ||||
| 42.6 | 151 | 1.5 | ||||
| 43.4 | 238 | 2.3 |
| 圖9。由實例8製備之(R)-氨磺必利形式A | ||
| 2-θ | 高度 | 相對高度% |
| 6.16 | 306 | 3.5 |
| 6.84 | 8637 | 100.0 |
| 9.22 | 1461 | 16.9 |
| 9.54 | 3399 | 39.4 |
| 10.84 | 257 | 3.0 |
| 13.12 | 471 | 5.5 |
| 13.76 | 442 | 5.1 |
| 14.76 | 714 | 8.3 |
| 15.24 | 2206 | 25.5 |
| 15.86 | 123 | 1.4 |
| 16.68 | 777 | 9.0 |
| 17.28 | 355 | 4.1 |
| 18.94 | 1105 | 12.8 |
| 19.26 | 2300 | 26.6 |
| 19.96 | 1763 | 20.4 |
| 20.82 | 1495 | 17.3 |
| 21.78 | 244 | 2.8 |
| 23.04 | 2799 | 32.4 |
| 24.10 | 208 | 2.4 |
| 24.68 | 329 | 3.8 |
| 25.40 | 550 | 6.4 |
| 25.70 | 122 | 1.4 |
| 26.52 | 348 | 4.0 |
| 26.96 | 318 | 3.7 |
| 28.06 | 104 | 1.2 |
| 29.10 | 1041 | 12.1 |
| 31.64 | 113 | 1.3 |
| 32.70 | 264 | 3.1 |
| 34.06 | 92 | 1.1 |
| 35.62 | 73 | 0.8 |
| 37.60 | 67 | 0.8 |
| 38.48 | 106 | 1.2 |
| 38.72 | 133 | 1.5 |
| 由實例5製備之(R)-氨磺必利形式A | ||
| 相對濕度% | 經過時間(min) | 變化質量(wt%) |
| 1.39 | 155.38 | 0.000 |
| 4.79 | 327.39 | -0.003 |
| 10.00 | 340.39 | 0.003 |
| 14.96 | 359.89 | 0.009 |
| 19.81 | 366.91 | 0.015 |
| 24.91 | 374.93 | 0.020 |
| 30.02 | 382.94 | 0.026 |
| 34.96 | 390.96 | 0.031 |
| 39.94 | 398.96 | 0.038 |
| 44.99 | 406.96 | 0.043 |
| 49.99 | 415.98 | 0.049 |
| 54.96 | 424.99 | 0.055 |
| 59.96 | 434.01 | 0.061 |
| 64.91 | 443.03 | 0.067 |
| 69.86 | 452.04 | 0.073 |
| 74.86 | 461.04 | 0.080 |
| 79.80 | 470.04 | 0.087 |
| 84.74 | 479.04 | 0.101 |
| 89.58 | 488.06 | 0.113 |
| 94.72 | 497.06 | 0.135 |
| 由實例4製備之(S)-氨磺必利形式A' | ||
| 相對濕度% | 經過時間(min) | 變化質量(wt%) |
| 1.41 | 180.73 | 0.000 |
| 5.38 | 195.14 | 0.003 |
| 10.12 | 207.64 | 0.006 |
| 15.00 | 219.64 | 0.011 |
| 19.73 | 227.64 | 0.017 |
| 24.91 | 235.64 | 0.023 |
| 29.95 | 243.64 | 0.029 |
| 34.98 | 251.64 | 0.033 |
| 40.01 | 260.64 | 0.038 |
| 44.94 | 269.64 | 0.042 |
| 50.00 | 278.64 | 0.049 |
| 55.02 | 287.66 | 0.053 |
| 59.89 | 296.66 | 0.059 |
| 64.92 | 305.66 | 0.066 |
| 69.86 | 314.66 | 0.072 |
| 74.97 | 323.66 | 0.076 |
| 79.71 | 332.66 | 0.084 |
| 84.74 | 341.66 | 0.094 |
| 89.75 | 350.66 | 0.103 |
| 94.55 | 359.68 | 0.114 |
表9A及9B呈現圖7A中所展示的形式A及形式A'之結晶鏡像異構氨磺必利的DVS水吸附。如可所見，結晶(S)-氨磺必利形式A'及結晶(R)-氨磺必利形式A兩者均為實質上非吸濕性線，從而展現小於0.15%之最大質量變化。
實例 10.替代通用程序：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A')
流程1A，步驟1：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)：在20±5℃下向4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸於丙酮中之混合物中添加氯甲酸乙酯。冷卻混合物。添加4-甲基𠰌啉，隨後添加(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺。使混合物升溫至約20℃至25℃，且在攪拌約2小時之後，將反應混合物濃縮且用碳酸鉀水溶液及乙酸異丙酯稀釋。移除水層且將有機層用乙酸異丙酯進一步稀釋。接著將有機層用水洗滌兩次。經由共沸蒸餾乾燥乙酸異丙酯溶液(亦即，有機層)直至乙酸異丙酯溶液之水含量低於0.3 wt%為止。將溶液濃縮大約39 wt%，隨後添加甲基三級丁基醚。將溫度調節至45℃。在45℃下用呈結晶型A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種溶液且在45℃下攪拌45分鐘。使混合物冷卻至15℃且攪拌1 h。接著過濾懸浮液且用乙酸異丙酯及甲基三級丁基醚洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在40℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)。
流程1A，步驟2(再結晶)：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A')：將乙酸異丙酯添加至(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(來自步驟1之粗游離鹼)且將混合物加熱至約55℃以實現溶解。接著使所得溶液穿過過濾器。藉由蒸餾濃縮濾液，隨後添加甲基三級丁基醚。使所得溶液冷卻至50℃且用形式A'接種。將所得漿液在50℃下攪拌1小時且接著緩慢冷卻至15℃。接著過濾懸浮液且用乙酸異丙酯及甲基三級丁基醚洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在35℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到實質上呈形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。
實例 11.替代實驗室規模程序：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A')
流程1A，步驟1：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)：在20℃±5℃下向55 g之4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸於292 g之丙酮中的混合物中添加24 g之氯甲酸乙酯。使混合物冷卻至0℃且在＜25℃下添加27.5 g之4-甲基𠰌啉。使混合物冷卻至10℃且添加28.6 g之(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺。使反應混合物升溫至20℃至25℃且攪拌2小時。隨後，將反應混合物濃縮至大約110 mL。用233 g之29 wt%碳酸鉀水溶液及165 g之乙酸異丙酯稀釋混合物。將混合物攪拌10 min且移除水層。將110 g之DI水以及138 g之乙酸異丙酯添加至有機物中。將混合物攪拌10 min且移除水層。將110 g之DI水添加至有機層中，將混合物攪拌10 min，且移除水層。經由共沸蒸餾乾燥乙酸異丙酯溶液(亦即，有機層)。進一步濃縮乙酸異丙酯溶液直至水含量低於0.3重量%為止。添加27.5公克之甲基三級丁基醚且製備用於接種之系統。在45℃下用形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種溶液且在45℃下攪拌45 min。使混合物緩慢冷卻至15℃且攪拌1 h。接著過濾懸浮液且用44 g乙酸異丙酯及44 g甲基三級丁基醚洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在40℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到大約62 g的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)。
流程1A，步驟2 (再結晶)：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A')：將乙酸異丙酯(242 g)添加至60.5 g之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺中且將混合物加熱至55℃以實現溶解。接著使所得溶液穿過過濾器且用34 g乙酸異丙酯沖洗。藉由蒸餾將濾液濃縮至約39 wt%溶液且添加24 g甲基三級丁基醚。將所得溶液調節至50℃且用0.45 g的實質上具有形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種，且將混合物攪拌1 h。使混合物以約-0.1℃/min之速率冷卻至約38℃。接著，使混合物以約-0.5℃/min之速率冷卻至約10℃至15℃。將所得漿液在10℃至15℃下攪拌1 h。接著，過濾所得漿液且用61 g乙酸異丙酯及25 g甲基三級丁基醚洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在35℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到54.6 g的實質上呈形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。
實例 12.替代通用程序：(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A)
流程1A，步驟1：(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)：在20±5℃下向4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸於丙酮中之混合物中添加氯甲酸乙酯。冷卻混合物。添加4-甲基𠰌啉，隨後添加(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺。使混合物升溫至約20℃至25℃且攪拌約2 h，接著將反應混合物濃縮且用碳酸鉀水溶液及乙酸異丙酯稀釋。移除水層且將有機層用乙酸異丙酯進一步稀釋並用水洗滌兩次。經由共沸蒸餾移除水(直至乙酸異丙酯溶液之水含量低於約0.3 wt%為止)。將溶液濃縮大約39 wt%，隨後添加甲基三級丁基醚。將溫度調節至45℃。在45℃下用約1.5 wt%形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種溶液且在45℃下攪拌45分鐘。使混合物冷卻至15℃攪拌1 h。接著過濾懸浮液且用乙酸異丙酯及甲基三級丁基醚洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在40℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)。
流程1A，步驟2 (再結晶)：(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A)：將乙酸異丙酯添加至(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)中且將混合物加熱至55℃以實現溶解。接著使所得溶液穿過過濾器。藉由蒸餾濃縮濾液，隨後添加甲基三級丁基醚。使所得溶液冷卻至50℃且用形式A接種。將所得漿液在50℃下攪拌1小時且接著緩慢冷卻至15℃。接著過濾懸浮液且用乙酸異丙酯及甲基三級丁基醚洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在35℃±5℃下乾燥至恆定重量以得到實質上具有形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。
實例 13.替代實驗室規模程序：形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺
流程1B，步驟1：(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)：在約20℃下向75 g之4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸於393 g之丙酮中的混合物中添加33 g氯甲酸乙酯。將混合物冷卻至約0℃且在小於25℃下添加37.5 g之4-甲基𠰌啉。使混合物冷卻至約5℃且添加39 g之(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺。使反應混合物升溫至約20℃至25℃且攪拌2小時。隨後，將反應混合物濃縮至大約150 mL。用315 g之29 wt%碳酸鉀水溶液及225 g之乙酸異丙酯稀釋混合物。將混合物攪拌10 min且移除水層。將150 g之DI水以及188 g之乙酸異丙酯添加至有機物中。將混合物攪拌10 min且移除水層。將150 g之DI水添加至有機層中且將混合物攪拌10 min。移除水層。經由共沸蒸餾乾燥乙酸異丙酯溶液(亦即，有機層)。進一步濃縮乙酸異丙酯溶液直至水含量低於0.3重量%為止。添加甲基三級丁基醚(38 g)且製備用於接種之系統。在約45℃下用形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種溶液且在約45℃下攪拌45 min。使混合物緩慢冷卻至約15℃且攪拌1 h。接著過濾懸浮液且用60 g乙酸異丙酯及60 g甲基三級丁基醚洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在約40℃下乾燥至恆定重量以得到大約85.5 g的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)。
流程1B，步驟2 (再結晶)：(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A)：將乙酸異丙酯(337 g)添加至83.6 g之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺中且將混合物加熱至約55℃以實現溶解。接著使所得溶液穿過過濾器且用大約42 g乙酸異丙酯沖洗。藉由蒸餾將濾液濃縮至約39 wt%溶液且添加甲基三級丁基醚(33 g)。將所得溶液調節至約50℃且用實質上具有形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺接種，且將混合物攪拌1 h。使所得漿液冷卻至約15℃且在此溫度下攪拌1 h。接著過濾懸浮液且用乙酸異丙酯(84 g)及34 g甲基三級丁基醚(34 g)洗滌產物濾餅。將濕濾餅在真空下在約35℃下乾燥至恆定重量以得到76.8 g的實質上呈形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺。
實例 14.替代程序：形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺；流程1A (按比例擴大)
流程1A，步驟1：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)：向750加倉反應器中裝入200 kg之4-胺基-5-乙磺醯基-2-甲氧基苯甲酸及1,060 kg之丙酮。當在20℃下混合時，將88 kg之氯甲酸乙酯及7 kg之丙酮沖洗液添加至混合物中。在冷卻至0℃之後，向反應器中緩慢裝入100 kg之4-甲基𠰌啉及7 kg丙酮沖洗液，同時維持溫度低於25℃。在冷卻至10℃之後，添加104 kg之(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺且將反應物在22℃下攪拌8 h。將混合物在減壓下濃縮至約400 L。接著將溫度調節至25℃且將29 wt%碳酸鉀溶液(848 kg)及600 kg乙酸異丙酯添加至混合物中。混合各相，停止攪拌，且使各層分離。移除水層且將400 kg水以及500 kg乙酸異丙酯添加至有機層中。混合反應混合物，停止攪拌，且使各層分離。移除水層，且將400 kg之水添加至有機層中。將反應混合物攪拌10 min，停止攪拌且使各層分離。移除水層且將反應器配備有迪恩-斯達克裝置。接著在回流下攪拌溶液，用迪恩斯達克裝置移除水。在減少水含量之後，接著將混合物濃縮至不低於40 wt%。量測水含量且藉由卡爾費歇爾滴定發現其不超過0.3%。視需要用乙酸異丙酯稀釋系統，接著將溫度調節至55℃且添加甲基三級丁基醚(100 kg)。將溫度調節至45℃且用4 kg的形式A'之(S)-氨磺必利接種。將混合物在45℃下攪拌45 min且使所得漿液歷經2.5 h冷卻至15℃。接著將漿液在15℃下攪拌3 h且過濾。在15℃下用160 kg之乙酸異丙酯及160 kg之甲基三級丁基醚洗滌經分離之固體。在過濾器乾燥器中在40℃下乾燥固體以得到230 kg的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)。
流程1A，步驟2 (再結晶)：(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，實質上(形式A')：向750加侖反應器中裝入230 kg之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺(粗游離鹼)及922 kg之乙酸異丙酯。將混合物加熱至不小於55℃且過濾。用115 kg之乙酸異丙酯沖洗反應器及過濾器且將合併之乙酸異丙酯混合物在減壓下濃縮至600 L。將溫度調節至55℃且添加95 kg之甲基三級丁基醚。將混合物冷卻至50℃且用形式3.5 kg之A'之(S)-氨磺必利接種。接著將混合物在50℃下攪拌90 min。使混合物以約-0.1℃/min之速率冷卻至約38℃。接著，使混合物以約-0.5℃/min之速率冷卻至約10℃至15℃。將所得漿液在10℃至15℃下攪拌1 h且接著藉由過濾在過濾器乾燥器中分離。使母液再循環至反應器及過濾器乾燥器中且在10℃至15℃下用230 kg乙酸異丙酯及94 kg甲基三級丁基醚洗滌固體。乾燥經分離之固體直至乾燥損失小於0.5%為止。此產生207.5 kg之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺，形式A'。藉由滴定之分析及藉由質量平衡之分析指示產物大於約99.8 wt%化學純。對掌性HPLC指示產物大於約99.5%鏡像異構性純。XRPD表徵與形式A'一致。
實例 15.替代按比例擴大程序：形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺；流程1B(按比例擴大)
亦可根據類似於實例14之替代程序的方法，使用(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺代替(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺來製備(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺形式A。
實例 16.藉由實例14之程序製備的形式A'及形式A之調配物
檢查藉由前述實例製備的結晶產物之粒度分佈(PSD)。圖10呈現使用例如實例14之再結晶程序的冷卻曲線X與使用例如實例4之再結晶程序(步驟2)的冷卻曲線Y之間的冷卻曲線比較之圖。使用實例14之冷卻方法(冷卻方法X)再結晶提供具有比藉由實例4之方法(冷卻方法Y)製備的形式A'更小的粒度分佈(例如，D
50及D
90值)的形式A'，如下表中所示。
| 物理特性 | 形式A'(藉由實例4之方法製備的批次之平均值) | 藉由實例14製備之形式A' |
| PSD D 10(µm) | 6.0 | 7.0 |
| PSD D 50(µm) | 29.1 | 25.5 |
| PSD D 90(µm) | 99.4 | 83.9 |
使用Malvern Instruments Mastersizer粒度分析儀儀器獲得PSD資料。PSD儀器及資料收集參數提供於下文中。
PSD儀器及資料收集參數
| 頂置式攪拌器： | 葉輪不鏽鋼刮刀(A100系列)-7.9 mm (5/16")定子內徑；2.5 cm(1.0")刮刀直徑(LIGHTNIN)或類似不鏽鋼軸件-30.5 cm (12") L；9.5 mm(3/8")直徑軸件或類似物 |
| 攪拌器/泵速度： | 2100 rpm |
| 超音波： | 無音波處理 |
| 樣本折射率： | 1.5 (紅光及藍光) |
| 樣本吸收率： | 1 (紅光及藍光) |
| 分散劑： | 含0.2% Span 85 (脫水山梨糖醇三油酸酯)之己烷 |
| 分散劑折射率： | 1.38 |
| 模型： | 通用目的-正常靈敏度 |
| 樣本量測時間： | 12秒 |
| 樣本量測快照： | 12000 |
| 背景量測時間： | 12秒 |
| 背景量測快照： | 12000 |
| 量測循環之數目： | 1 |
使用實例14之方法，使用冷卻曲線X製備的結晶(S)-氨磺必利提供具有更窄及更小粒度分佈(PSD)之結晶產物。在錠劑製造過程中，發現具有較大PSD之結晶氨磺必利的造粒速度顯著比具有較小PSD之結晶氨磺必利更快。在造粒過程期間用於噴霧來添加黏合劑溶液。然而，較快造粒速度增加調配物中所使用的聚乙烯醇黏合劑溶液之濃度。圖11展示累積頻率相比於粒度之圖。若使用具有較高PSD之結晶材料，則有必要在造粒過程中使用較高濃度之聚乙烯醇溶液。使用具有較小PSD之結晶氨磺必利允許較低濃度之聚乙烯醇黏合劑，與具有較大PSD之結晶氨磺必利相比，其允許錠劑製造過程中之更多控制。
另外，已發現，與含有具有較大PSD之結晶產物的錠劑相比，具有較小PSD之結晶產物具有較高硬度值。可根據美國專利第11,160,758號中所提供之程序來製備包含(R)-及(S)-氨磺必利之控制釋放錠劑。
用於不同調配物中的結晶氨磺必利之PSD提供於下文中。可使用例如實例14及15之再結晶及冷卻方法(亦即，圖10之冷卻曲線X)來製備對應於「小PSD」之氨磺必利。可使用實例1及3之再結晶方法(亦即，圖10之冷卻曲線Y)來製備對應於「大PSD」之氨磺必利。使用如上文所描述之Mastersizer 2000粒度分析儀儀器來量測PSD。
| 氨磺必利材料 | D 10(μm) | D 50(μm) | D 90(μm) |
| 「形式A小PSD」 | 4.7 | 18.2 | 90.4 |
| 「形式A大PSD」 | 12.8 | 94.9 | 441.4 |
| 「形式A'小PSD」 | 5.1 | 18.3 | 80.1 |
| 「形式A'大PSD」 | 31.6 | 93.1 | 425.4 |
錠劑組合物之細節提供於下文中。
q.s：足量
*1部分皂化(皂化值：85.0-89.0莫耳%，黏度：4.6-6.0 mPa•s)
*2其不包括於總量中，此係因為其在乾燥過程中經移除。
*3取代類型：2208，黏度：100 mPa•s
| 組分 | 200 mg 錠劑 ( 大 PSD) | 100 mg 錠劑 ( 大PSD) | 200 mg 錠劑 ( 小PSD) | 100 mg 錠劑 ( 小PSD) |
| 「形式A大PSD」 | 170 mg | 85 mg | - | - |
| 「形式A小PSD」 | - | - | 170 mg | 85 mg |
| 「形式A'大PSD」 | 30 mg | 15 mg | - | - |
| 「形式A'小PSD」 | - | - | 30 mg | 15 mg |
| D-甘露糖醇 | 29.5 mg | 14.75 mg | 29.5 mg | 14.75 mg |
| 部分預膠凝化澱粉 | 29.5 mg | 14.75 mg | 29.5 mg | 14.75 mg |
| 部分水解聚乙烯醇 *1 | 8 mg | 4 mg | 8 mg | 4 mg |
| 純化水 *2 | q.s | q.s | q.s | q.s |
| 顆粒總量： | 267 mg | 133.5 mg | 267 mg | 133.5 mg |
| 羥丙甲纖維素 *3 | 125 mg | 125 mg | 125 mg | 125 mg |
| D-甘露糖醇 | 95.5 mg | 114 mg | 95.5 mg | 114 mg |
| 部分預膠凝化澱粉 | - | 115 mg | - | 115 mg |
| 輕質無水矽酸 | 2.5 mg | 2.5 mg | 2.5 mg | 2.5 mg |
| 硬脂醯反丁烯二酸鈉 | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 10 mg |
| 核心錠劑總量： | 500 mg | 500 mg | 500 mg | 500 mg |
核心錠劑之物理特性之概述提供於圖12中。200 mg錠劑之錠劑厚度與硬度之間的相關性之圖提供於圖13A中。100 mg錠劑之錠劑厚度與硬度之間的相關性之圖提供於圖13B中。
另外，可在由實例2或4製備的結晶(S)-氨磺必利形式A'及/或由實例5或8製備的結晶(R)-氨磺必利形式A中觀測到下式之雜質AA：
雜質AA
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d) δ ppm 1.07 (t,
J=7.24 Hz, 3H) 3.13 (q,
J=7.30 Hz, 2H) 3.30 (s, 3H) 6.48 (s, 3H) 7.37 (br d,
J=9.00 Hz, 2H) 8.10 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-
d) δ ppm 7.57, 48.78, 56.43, 98.48, 111.00, 111.10, 135.70, 151.94, 162.63, 165.11。亦可在由實例10、11、14、15或16製備的結晶(S)-氨磺必利形式A'及/或由實例5、8、12、13或15製備的結晶(R)-氨磺必利形式A中觀測到雜質AA。其可在某一時段之後(例如，在室溫或高溫下歷經至少一個月，或在40℃、75%相對濕度下歷經6個月0.01 wt%至0.03 wt%)在由實例2、4、5及8製備之產物中之任一者中作為降解物發現。同樣地，雜質AA可在由實例10至16製備的產物中之任一者中作為降解物發現。在某些實施例中，雜質AA可以由實例2、4、5及8製備的產物中之任一者之約0.001 wt%至約0.3 wt%存在。在某些實施例中，雜質AA可以由實例2、4、5及8製備的產物中之任一者之約0.01 wt%至約0.2 wt%存在。在某些實施例中，雜質AA可以在室溫或高溫下歷經至少兩個月(例如，至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少十二個月)由實例2、4、5及8製備的產物中之任一者之約0.001 wt%至約0.3 wt% (例如，0.01 wt%至約0.2 wt%)存在。在某些實施例中，雜質AA可以在40℃與75%相對濕度下歷經至少六個月由實例2、4、5及8製備的產物中之任一者之約0.01 wt%至約0.03 wt%存在。在某些實施例中，雜質AA之量小於由實例5及8製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質AA之量小於由實例4製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質AA之量小於由實例5及8製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。在某些實施例中，雜質AA之量小於由實例4製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。在某些實施例中，雜質AA可以由實例1至8或10至15製備的產物中之任一者之約0.001 wt%至約0.3 wt%存在。在某些實施例中，雜質AA可以由實例1至8或10至15製備的產物中之任一者之約0.01 wt%至約0.2 wt%存在。在某些實施例中，雜質AA可以在室溫或高溫下歷經至少兩個月(例如，至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少十二個月)由實例1至8或10至15製備的產物中之任一者之約0.001 wt%至約0.3 wt% (例如，0.01 wt%至約0.2 wt%)存在。在某些實施例中，雜質AA可以在40℃與75%相對濕度下歷經至少六個月由實例1至8或10至15製備的產物中之任一者之約0.01 wt%至約0.03 wt%存在。在某些實施例中，雜質AA之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質AA之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質AA之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。在某些實施例中，雜質AA之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。
另外，下式之雜質BB-(i)可存在於由實例5或8製備的產物中之任一者中：
雜質BB-(i)
雜質BB-(i)亦可存在於由實例13、5、7、8、12、13或15製備的產物中之任一者中。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.09 (m, 3 H) 1.26 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.74 (br d, J=8.61 Hz, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 1.94 - 2.07 (m, 2 H) 3.05 - 3.17 (m, 4 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.40 (dt, J=14.87, 2.74 Hz, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 3.77 - 3.81 (m, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 9.67 (br d, J=4.70 Hz, 1 H)。
13C NMR (100 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.24, 9.44, 20.25, 25.39, 37.72, 49.56, 56.17, 61.87, 66.96, 73.54, 98.38, 111.80, 112.18, 136.13, 151.08, 162.65, 164.52。在某些實施例中，雜質BB-(i)之量小於由實例5或8製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質BB-(i)之量小於由實例5或8製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。在某些實施例中，雜質BB-(i)之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質BB-(i)之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。
另外，下式之雜質BB-(ii)可存在於由實例2或4製備的產物中之任一者中：
雜質BB-(ii)
其亦可存在於來實例1、2、4、6、10、11或14的產物中之任一者中。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 1.22 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.41 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.86 (br dd, J=10.17, 2.35 Hz, 1 H) 2.04 (br dd, J=8.80, 4.50 Hz, 1 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.29 (br s, 1 H) 3.04 - 3.29 (m, 4 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 5.83 (s, 2 H) 6.23 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.90 - 8.97 (m, 1 H)。
13C NMR (100 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.22, 9.42, 20.28, 25.34, 37.69, 49.57, 56.14, 61.93, 67.04, 73.49, 98.34, 111.89, 112.34, 136.14, 150.95, 162.61, 164.45。在某些實施例中，雜質BB-(ii)之量小於由實例2或4製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質BB-(ii)之量小於由實例2或4製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。在某些實施例中，雜質BB-(ii)之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質BB-(ii)之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。
另外，下式之雜質CC-(i)可存在於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的產物中之任一者中：
雜質CC-(i)
在某些實施例中，雜質CC-(i)之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質CC-(i)之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。在某些實施例中，雜質CC-(i)之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.15 wt%。在某些實施例中，雜質CC-(i)之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.05 wt%。
另外，下式之雜質CC-(ii)可存在於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的產物中之任一者中：
雜質CC-(ii)
在某些實施例中，雜質CC-(ii)之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質CC-(ii)之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。在某些實施例中，雜質CC-(ii)之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.15 wt%。在某些實施例中，雜質CC-(ii)之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.05 wt%。
另外，下式之雜質DD-(i)可存在於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的產物中之任一者中：
雜質DD-(i)
在某些實施例中，雜質DD-(i)之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質DD-(i)之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。在某些實施例中，雜質DD-(i)之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.15 wt%。在某些實施例中，雜質DD-(i)之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.05 wt%。
另外，下式之雜質DD-(ii)可存在於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的產物中之任一者中：
雜質DD-(ii)
在某些實施例中，雜質DD-(ii)之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質DD-(ii)之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。在某些實施例中，雜質DD-(ii)之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.15 wt%。在某些實施例中，雜質DD-(ii)之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.05 wt%。
另外，下式之雜質EE可存在於由實例製備的產物中之任一者中：
雜質EE
在某些實施例中，雜質EE之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質EE之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。在某些實施例中，雜質EE之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.15 wt%。在某些實施例中，雜質EE之量小於由實例3、5、7、8、12、13或15製備的形式A之(R)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.05 wt%。在某些實施例中，雜質EE之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺約1.0 wt%。在某些實施例中，雜質EE之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.2 wt%。在某些實施例中，雜質EE之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.15 wt%。在某些實施例中，雜質EE之量小於由實例1、2、4、6、10、11或14製備的形式A'之(S)-4-胺基-N-[(1-乙基-2-吡咯啶基)甲基]-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲醯胺之約0.05 wt%。
另外，可在實例之產物中之任一者中觀測到乙酸異丙酯。在某些實施例中，乙酸異丙酯可以小於約5,000 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，乙酸異丙酯可以小於約1,000 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，乙酸異丙酯可以小於約500 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，乙酸異丙酯可以約200 ppm至約300 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，乙酸異丙酯可以小於約100 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，乙酸異丙酯可以小於約50 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。
另外，可在由實例製備的產物中之任一者中觀測到甲基三級丁基醚。在某些實施例中，甲基三級丁基醚可以小於約5,000 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，甲基三級丁基醚可以小於約1,000 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，甲基三級丁基醚可以小於約500 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，甲基三級丁基醚可以小於約200 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，甲基三級丁基醚可以約75 ppm至約125 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，甲基三級丁基醚可以小於約100 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，甲基三級丁基醚可以小於約50 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。在某些實施例中，甲基三級丁基醚可以小於約10 ppm之量存在於由實例製備的產物中之任一者中。
額外實施例
實施例1. 一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在三級胺及酸活化試劑之存在下偶合4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺以形成反應混合物；及
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a)之該反應混合物分離(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(c) 其中步驟(b)不包含形成(R)-(+)-氨磺必利之溶劑合物。
實施例2. 如實施例1之方法，其中步驟(a)之該偶合包含以下步驟：
(a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與該三級胺及該酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；及
(a2) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中。
實施例3. 一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在三級胺及酸活化試劑之存在下偶合4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺以形成反應混合物；及
(b) 在分離試劑之存在下自步驟(a)之該反應混合物分離(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(c) 其中該步驟(b)不包含形成(S)-(-)-氨磺必利之溶劑合物。
實施例4. 如實施例3之方法，其中步驟(a)之該偶合包含以下步驟：
(a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與該三級胺及該酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；及
(a2) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中。
實施例5. 如實施例1至4中任一項之方法，其中步驟(b)包含步驟(b1)：濃縮步驟(a)之該反應混合物以得到步驟(b1)之混合物。
實施例6. 如實施例5之方法，其進一步包含步驟(b2)：用鹼及該分離試劑處理步驟(b1)之該混合物以形成步驟(b2)混合物。
實施例7. 如實施例6之方法，其中該鹼為無機鹼之水溶液。
實施例8. 如實施例7之方法，其中該鹼為碳酸鉀之水溶液。
實施例9. 如實施例6至8中任一項之方法，其進一步包含步驟(b3)：分離該步驟(b2)混合物以獲得有機相。
實施例10. 如實施例9之方法，其進一步包含步驟(b4)：將該有機相濃縮成具有小於約2 wt%水之第一濃縮溶液。
實施例11. 如實施例10之方法，其中該第一濃縮溶液具有約1.0 wt%至約0.001 wt%水。
實施例12. 如實施例11之方法，其中該第一濃縮溶液具有約1.0 wt%至約0.01 wt%水。
實施例13. 如實施例12之方法，其中該第一濃縮溶液具有約0.5 wt%至約0.01 wt%水。
實施例14. 如實施例10至13中任一項之方法，其進一步包含步驟(b5)：將該第一濃縮溶液濃縮成第二濃縮溶液，其中該第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為該第二濃縮溶液之約15 wt%至約65 wt%。
實施例15. 如實施例14之方法，其中該第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為該第二濃縮溶液之約35 wt%至約40 wt%。
實施例16. 如實施例14之方法，其中該第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為該第二濃縮溶液之約33 wt%至約38 wt%。
實施例17. 如實施例14之方法，其中該第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為該第二濃縮溶液之約35 wt%。
實施例18. 如實施例14至17中任一項之方法，其進一步包含將S5添加至該第二濃縮溶液中，其中S5為醚溶劑。
實施例19. 如實施例18之方法，其中S5為甲基三級丁基醚。
實施例20. 如實施例14至19中任一項之方法，其進一步包含步驟(b6)：將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至該第二濃縮溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
實施例21. 如實施例14至19中任一項之方法，其進一步包含步驟(b6)：將晶種量的(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至該第二濃縮溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
實施例22. 如實施例20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液之約0.001 wt%至約15 wt%。
實施例23. 如實施例20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液之約0.1 wt%至約10 wt%。
實施例24. 如實施例20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液中所存在的該(R)-(+)-氨磺必利或該(S)-(-)-氨磺必利之預期產率之約0.1 wt%至約5 wt%。
實施例25. 如實施例20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液中所存在的該(R)-(+)-氨磺必利或該(S)-(-)-氨磺必利之預期產率之約0.1 wt%至約2.0 wt%。
實施例26. 如實施例20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液中所存在的該(R)-(+)-氨磺必利或該(S)-(-)-氨磺必利之預期產率之約0.4 wt%、約1.4 wt%或約2.0 wt%。
實施例27. 如實施例20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液中所存在的該(R)-(+)-氨磺必利或該(S)-(-)-氨磺必利之預期產率之約0.75 wt%。
實施例28. 如實施例20至27中任一項之方法，其進一步包含步驟(b7)：過濾步驟(b6)之該經接種混合物以獲得產物固體。
實施例29. 如實施例28之方法，其進一步包含步驟(b8)：乾燥該產物固體以獲得粗產物。
實施例30. 如實施例29之方法，其進一步包含步驟(b9)：在該分離試劑之存在下使該粗產物再結晶。
實施例31. 如實施例30之方法，其中該再結晶包含(i)用該分離試劑溶解該粗產物以形成再結晶溶液，(ii)過濾且濃縮該再結晶溶液，及(iii)添加晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型或(S)-(-)-氨磺必利之結晶型。
實施例32. 如實施例30之方法，其中該再結晶包含(i)在分離試劑之存在下在第一高溫下加熱該粗產物以形成再結晶溶液；(ii)過濾且濃縮該再結晶溶液以形成經濃縮再結晶溶液；(iii)將S5添加至該經濃縮再結晶溶液中，其中S5為溶劑；(iv)將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型或(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至步驟(iii)之該經濃縮再結晶溶液中以形成經接種再結晶溶液；及(v)冷卻該經接種再結晶溶液。
實施例33. 如實施例32之方法，其中該第一高溫為約50℃至約55℃。
實施例34. 如實施例32或33之方法，其中該冷卻包含歷經第一時段冷卻至第一低溫，且接著歷經第二時段冷卻至第二低溫。
實施例35. 如實施例34之方法，其中該第一低溫為約38℃至約42℃。
實施例36. 如實施例34或35之方法，其中該第一時段為約120 min。
實施例37. 如實施例34至36中任一項之方法，其中該第二低溫為約10℃至約15℃。
實施例38. 如實施例34至37中任一項之方法，其中該第二時段為約60 min。
實施例39. 如實施例34至38中任一項之方法，其中歷經該第一時段之該冷卻係以第一冷卻速率進行。
實施例40. 如實施例34至39中任一項之方法，其中歷經該第二時段之該冷卻係以第二冷卻速率進行。
實施例41. 如實施例40之方法，其中該第二冷卻速率大於該第一冷卻速率。
實施例42. 如實施例39之方法，其中該第一冷卻速率為約0.1℃/min。
實施例43. 如實施例40之方法，其中該第二冷卻速率為約0.5℃/min。
實施例44. 一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；及
(c) 在分離試劑之存在下自步驟(b)之該混合物分離(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
實施例45. 如實施例44之方法，其中步驟(c)不包含形成(R)-(+)-氨磺必利之溶劑合物。
實施例46. 如實施例44或45之方法，其中步驟(c)之該分離包含
(d1) 將該分離試劑添加至步驟(b)之該混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物，
(d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相；
(d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.001 wt%水之產物溶液；
(d4) 將晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及
(d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
實施例47. 如實施例44至46中任一項之方法，其進一步包含使步驟(d6)之(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型再結晶。
實施例48. 如實施例47之方法，其中該再結晶包含(i)在分離試劑之存在下在第一高溫下加熱步驟(d6)之(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型以形成再結晶溶液；(ii)過濾且濃縮該再結晶溶液以形成經濃縮再結晶溶液；(iii)將S5添加至該經濃縮再結晶溶液中，其中S5為溶劑；(iv)將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至步驟(iii)之該經濃縮再結晶溶液中以形成經接種再結晶溶液；及(v)冷卻該經接種再結晶溶液。
實施例49. 如實施例48之方法，其中該第一高溫為約50℃至約55℃。
實施例50. 如實施例48或49之方法，其中該冷卻包含歷經第一時段冷卻至第一低溫，且接著歷經第二時段冷卻至第二低溫。
實施例51. 如實施例50之方法，其中該第一低溫為約38℃至約42℃。
實施例52. 如實施例50或51之方法，其中該第一時段為約120 min。
實施例53. 如實施例50至52中任一項之方法，其中該第二低溫為約10℃至約15℃。
實施例54. 如實施例50至53中任一項之方法，其中該第二時段為約60 min。
實施例55. 如實施例48至54中任一項之方法，其中S5為醚溶劑。
實施例56. 如實施例48至54中任一項之方法，其中S5為甲基三級丁基醚。
實施例57. 如實施例48至56中任一項之方法，其中該方法進一步包含分離且乾燥(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型。
實施例58. 一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物；
(b) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至步驟(a)之該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；及
(c) 在分離試劑之存在下自步驟(b)之該混合物分離(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含至少7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
實施例59. 如實施例58之方法，其中步驟(c)不包含形成(S)-(-)-氨磺必利之溶劑合物。
實施例60. 如實施例58或59之方法，其中步驟(c)之該分離包含：
(d1) 將該分離試劑添加至步驟(b)之該混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物；
(d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相；
(d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.01 wt%水之產物溶液；
(d4) 將晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至步驟(d3)之該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)；
(d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及
(d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
實施例61. 如實施例58至60中任一項之方法，其進一步包含使步驟(d6)之(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型再結晶。
實施例62. 如實施例61之方法，其中該再結晶包含(i)在分離試劑之存在下在第一高溫下加熱步驟(d6)之(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型以形成再結晶溶液；(ii)過濾且濃縮該再結晶溶液以形成經濃縮再結晶溶液；(iii)將S5添加至該經濃縮再結晶溶液中，其中S5為溶劑；(iv)將晶種量的(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至步驟(iii)之該經濃縮再結晶溶液中以形成經接種再結晶溶液；及(v)冷卻該經接種再結晶溶液。
實施例63. 如實施例61或62之方法，其中該第一高溫為約50℃至約55℃。
實施例64. 如實施例61或62之方法，其中該冷卻包含歷經第一時段冷卻至第一低溫，且接著歷經第二時段冷卻至第二低溫。
實施例65. 如實施例64之方法，其中該第一低溫為約38℃至約42℃。
實施例66. 如實施例64或65之方法，其中該第一時段為約120 min。
實施例67. 如實施例64至66中任一項之方法，其中該第二低溫為約10℃至約15℃。
實施例68. 如實施例64至67中任一項之方法，其中該第二時段為約60 min。
實施例69. 如實施例62至68中任一項之方法，其中S5為醚溶劑。
實施例70. 如實施例62至68中任一項之方法，其中S5為甲基三級丁基醚。
實施例71. 如實施例46或60之方法，其中步驟(d3)之該產物溶液具有約0.001 wt%至約0.5 wt%水。
實施例72. 如實施例1至71中任一項之方法，其中該三級胺具有下式
其中：
(i) R
1、R
2及R
3各自獨立地為C
1-6烷基、C
3-6環烷基、3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基；或
(ii) R
1為C
1-6烷基、C
3-6環烷基、3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基，且R
2及R
3與其所連接之N原子一起形成3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基。
實施例73. 如實施例72之方法，其中R
2及R
3與其所連接之N原子一起形成3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基。
實施例74. 如實施例1至73中任一項之方法，其中該三級胺為三乙胺。
實施例75. 如實施例1至73中任一項之方法，其中該三級胺為4-甲基𠰌啉。
實施例76. 如實施例1至75中任一項之方法，其中該酸活化試劑具有
，其中R
x為鹵素且R
y為C
1-5烷基。
實施例77. 如實施例1至75中任一項之方法，其中該酸活化試劑為氯甲酸乙酯。
實施例78. 如實施例1至77中任一項之方法，其中該分離試劑具有式
，其中R
4為C
1-6烷基；且R
5為C
1-5烷基或C
1-5醇鹽。
實施例79. 一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在分離試劑之存在下將(R)-(+)-氨磺必利加熱至第一高溫以形成結晶混合物；
(b) 將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之形式A添加至該結晶混合物中以形成經接種混合物；
(c) 歷經第一時段使該經接種混合物冷卻至第一低溫；
(d) 歷經第二時段使來自步驟(c)之該經接種混合物冷卻至第二低溫；及
(e) 過濾來自步驟(d)之該經接種混合物以提供(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
實施例80. 一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟：
(a) 在分離試劑之存在下將(S)-(-)-氨磺必利加熱至第一高溫以形成結晶混合物；
(b) 將晶種量的(S)-(-)-氨磺必利之形式A'添加至該結晶混合物中以形成經接種混合物；
(c) 歷經第一時段使該經接種混合物冷卻至第一低溫；
(d) 歷經第二時段使來自步驟(c)之該經接種混合物冷卻至第二低溫；及
(e) 過濾來自步驟(d)之該經接種混合物以提供(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
實施例81. 如實施例79或80之方法，其中該第一高溫為約50℃至約55℃。
實施例82. 如實施例79至81中任一項之方法，其中該第一低溫為約38℃至約42℃。
實施例83. 如實施例79至82中任一項之方法，其中該第一時段為約120 min。
實施例84. 如實施例79至83中任一項之方法，其中該第二低溫為約10℃至約15℃。
實施例85. 如實施例79至84中任一項之方法，其中該第二時段為約60 min。
實施例86. 如實施例79至85中任一項之方法，其中步驟(a)之該加熱係在S5之存在下進一步進行，其中S5為醚溶劑。
實施例87. 如實施例86之方法，其中S5為甲基三級丁基醚。
實施例88. 如實施例1至87中任一項之方法，其中該分離試劑具有式
，其中R
4為C
3-6烷基；且R
5為C
1-5烷基。
實施例89. 如實施例1至88中任一項之方法，其中該分離試劑不為乙酸乙酯。
實施例90. 如實施例1至88中任一項之方法，其中該分離試劑為乙酸異丙酯。
實施例91. 如實施例1至87中任一項之方法，其中該分離試劑具有式
，其中R
4為C
1-6烷基；且R
5為C
1-5醇鹽。
實施例92. 如實施例1至87中任一項之方法，其中該分離試劑為碳酸二乙酯或碳酸二甲酯。
實施例93. 如實施例1至87中任一項之方法，其中該分離試劑具有式R
6COR
7，其中R
6及R
7中之各者獨立地為C
1-5烷基。
實施例94. 如實施例44至57、71至78及88至93中任一項之方法，其中該(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙酒石酸鹽。
實施例95. 如實施例44至57、71至78及88至93中任一項之方法，其中該(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙L-酒石酸鹽。
實施例96. 如實施例58至78及88至93中任一項之方法，其中該(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙酒石酸鹽。
實施例97. 如實施例58至78及88至93中任一項之方法，其中該(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙D-酒石酸鹽。
實施例98. 如實施例1至87中任一項之方法，其進一步包含在乙酸異丙酯之存在下使(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型或(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型再結晶。
實施例99. 如實施例20、22至43、46至57、71至78、79、81至95及98中任一項之方法，其中該晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有大於約95%化學純度及大於約95%鏡像異構純度。
實施例100. 如實施例20、22至43、46至57、71至78、79、81至95及98中任一項之方法，其中該晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有大於約98%化學純度及大於約98%鏡像異構純度。
實施例101. 如實施例21至43、60至78、80至93及96至98中任一項之方法，其中該晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有大於約95%化學純度及大於約95%鏡像異構純度。
實施例102. 如實施例21至43、60至78、80至93及96至98中任一項之方法，其中該晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有大於約98%化學純度及大於約98%鏡像異構純度。
實施例103. 如實施例1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約95%化學純度。
實施例104. 如實施例1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約98%化學純度。
實施例105. 如實施例1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約99%化學純度。
實施例106. 如實施例1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約95%鏡像異構純度。
實施例107. 如實施例1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約98%鏡像異構純度。
實施例108. 如實施例1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約99%鏡像異構純度。
實施例109. 如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約95%化學純度。
實施例110. 如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約98%化學純度。
實施例111. 如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型具有大於約99%化學純度。
實施例112. 如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約95%鏡像異構純度。
實施例113. 如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約98%鏡像異構純度。
實施例114. 如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約99%鏡像異構純度。
實施例115. 一種(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中經雷射繞射粒度分析儀量測，(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型具有約2至約10 µm之粒度分佈D
10值；約15至約30 µm之粒度分佈D
50值；及約75至約100 µm之粒度分佈D
90值。
實施例116. 一種(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中經雷射繞射粒度分析儀量測，(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有約2至約10 µm之粒度分佈D
10值；約15至約30 µm之粒度分佈D
50值；及約75至約100 µm之粒度分佈D
90值。
實施例117. 一種藉由如實施例1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
。
實施例118. 一種藉由如實施例1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
實施例119. 一種藉由如實施例1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
。
實施例120. 一種藉由如實施例1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
實施例121. 一種藉由如實施例1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
。
實施例122. 一種藉由如實施例1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
實施例123. 一種藉由如實施例1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
。
實施例124. 一種藉由如實施例1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
實施例125. 一種藉由如實施例1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
。
實施例126. 一種藉由如實施例1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
實施例127. 一種藉由如實施例1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
。
實施例128. 一種藉由如實施例1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
實施例129. 一種藉由如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
。
實施例130. 一種藉由如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
實施例131. 一種藉由如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
。
實施例132. 一種藉由如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
實施例133. 一種藉由如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
。
實施例134. 一種藉由如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
。
實施例135. 一種醫藥組合物，其包含藉由如實施例1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型及醫藥學上可接受之載劑。
實施例136. 一種醫藥組合物，其包含藉由如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型及醫藥學上可接受之載劑。
實施例137. 一種醫藥組合物，其包含(i)藉由如實施例1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型；(ii)藉由如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型；及(iii)醫藥學上可接受之載體，其中(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型及(S)-(-)-氨磺必利之該結晶型按游離鹼之重量計係呈約65:35至約88:12之比率。
實施例138. 如實施例137之醫藥組合物，其中(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型及(S)-(-)-氨磺必利之該結晶型按游離鹼之重量計係呈約75:25至約88:12之比率。
實施例139. 如實施例137或138之醫藥組合物，其中(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型及(S)-(-)-氨磺必利之該結晶型按游離鹼之重量計係呈約80:20至約88:12之比率。
實施例140. 如實施例137至139中任一項之醫藥組合物，其中(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型及(S)-(-)-氨磺必利之該結晶型按游離鹼之重量計係呈約85：15之比率。
實施例141. 如實施例135至140中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例142. 如實施例135至140中任一項之醫藥組合物，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例143. 如實施例135至142中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例144. 如實施例135至142中任一項之醫藥組合物，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例145. 如實施例135至144中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例146. 如實施例135至144中任一項之醫藥組合物，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例147. 如實施例135至146中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例148. 如實施例135至147中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例149. 如實施例135至148中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例150. 如實施例135至149中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例151. 如實施例135至150中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例152. 如實施例135至151中任一例之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：
，
其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
實施例153. 一種治療個體之精神性疾患的方法，其包含向該個體投與藉由如實施例1至114中任一項製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，或如實施例115至134中任一項之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，或如實施例135至152中任一項之醫藥組合物。
實施例154. 如實施例153之方法，其中該精神性疾患為抑鬱症。
實施例155. 如實施例153之方法，其中該精神性疾患為躁鬱症。
實施例156. 如實施例153之方法，其中該精神性疾患為雙相抑鬱症。
實施例157. 如實施例153之方法，其中該精神性疾患為重度抑鬱症(MDD)。
實施例158. 如實施例153之方法，其中該精神性疾患為具有混合特徵之重度抑鬱症(MDD-MF)。
實施例159. 如實施例153之方法，其中該精神性疾患為難治性抑鬱症(TRD)。
實施例160. 如實施例153之方法，其中該精神性疾患為精神分裂症。
實施例161. 一種藉由如實施例1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型具有大於約95%化學純度至約95%鏡像異構純度。
實施例162. 一種藉由如實施例1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型具有大於約98%化學純度至約98%鏡像異構純度。
實施例163. 一種藉由如實施例1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型具有大於約99%化學純度至約99%鏡像異構純度。
實施例164. 一種藉由如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中(S)-(-)-氨磺必利之該結晶型具有大於約95%化學純度至約95%鏡像異構純度。
實施例165. 一種藉由如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中(S)-(-)-氨磺必利之該結晶型具有大於約98%化學純度至約98%鏡像異構純度。
實施例166. 一種藉由如實施例3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中(S)-(-)-氨磺必利之該結晶型具有大於約99%化學純度至約99%鏡像異構純度。
儘管已參考特定實施例描述本發明，但此描述並不意欲以限制性意義來解釋。因此描述本發明，顯而易見的是，本發明可以許多方式變化。此類變化不應被視為脫離本發明之精神及範疇，且如對熟習此項技術者而言將顯而易見，所有此類修改、替代方案及等效物意欲包括於所附申請專利範圍之範疇內。
在隨附圖式中，相同參考編號指示各個圖中之相同元件及特徵。為了清楚起見，並非每個元件皆可標記於每個圖中。此外，圖式在未參考文字的情況下查看時未必完整，而是將重點放在說明本發明之原理上。
圖1A及圖1B呈現獲自美國專利第10,800,738 B2號('738專利) (其中其分別顯示為圖2B及圖2C)且根據其製得的形式A之(R)-氨磺必利之結晶的各種分析資料及影像。圖1A呈現XRPD圖且圖1B呈現偏光顯微術影像。在圖1A中，以度為單位之2-θ角(x軸)相對於以計數率/秒計為單位之峰值強度(y軸)作圖。
圖2A及圖2B呈現獲自'738專利(其中其分別顯示為圖3B及圖3C)且根據其製得的形式A'之(S)-氨磺必利之結晶的各種分析資料及影像。圖2A呈現XRPD圖且圖2B呈現偏光顯微術影像。在圖2A中，以度為單位之2θ角(x軸)相對於以計數率/秒為單位之峰值強度(y軸)作圖。
圖3呈現在分塊(delumping)之後，實例9之形式A之(R)-氨磺必利及形式A'之(S)-氨磺必利的粒度分佈資料(PSD)。
圖4A及圖4B分別呈現實例9之形式A'之(S)-氨磺必利及形式A之(R)-氨磺必利的偏光顯微術(PLM)影像。
圖5A、圖5B、圖5C及圖5D呈現實例9之形成A'之(S)-氨磺必利及形式A之(R)-氨磺必利的掃描電子顯微術(SEM)影像；其中圖5A及圖5B分別呈現×100下形式A'之(S)-氨磺必利及形式A之(R)-氨磺必利的SEM影像；且圖5C及圖5D分別呈現×200下形式A'之(S)-氨磺必利及形式A之(R)-氨磺必利的SEM影像。
圖6A呈現由實例5製備的形式A之(R)-氨磺必利的XRPD光譜。圖6B呈現由實例4製備的形式A'之(S)-氨磺必利的XRPD光譜。XRPD峰展示於實例9中之表8中
圖7A呈現實例9之形式A之(R)-氨磺必利及形式A'之(S)-氨磺必利的動態蒸氣吸附(DVS)等溫線之重疊圖。圖7B呈現形式A之(R)-氨磺必利的DVS等溫線。圖7C呈現形式A'之(S)-氨磺必利的DVS等溫線。
圖8呈現實例9之形式A之(R)-氨磺必利及形式A'之(S)-氨磺必利的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。
圖9呈現由實例8製備的形式A之(R)-氨磺必利的XRPD光譜。
圖10呈現使用實例16之再結晶程序的冷卻曲線X與使用實例4之再結晶程序(步驟2)的冷卻曲線Y之間的冷卻曲線比較之圖。
圖11呈現錠劑製造製程中累積頻率(%)相比於粒度之圖。
圖12呈現氨磺必利核心錠劑之物理特性之概述。
圖13A呈現包含(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利的200 mg核心錠劑之錠劑厚度與硬度之間的相關性之圖。
圖13B呈現包含(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利的100 mg核心錠劑之錠劑厚度與硬度之間的相關性之圖。
Claims (160)
- 一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟： (a) 在三級胺及酸活化試劑之存在下偶合4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺以形成反應混合物；及 (b) 在分離試劑之存在下自步驟(a)之該反應混合物分離(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)； 其中步驟(b)不包含形成(R)-(+)-氨磺必利之溶劑合物。
- 如請求項1之方法，其中步驟(a)之該偶合包含以下步驟： (a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與該三級胺及該酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；及 (a2) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中。
- 一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟： (a) 在三級胺及酸活化試劑之存在下偶合4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸及(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺以形成反應混合物；及 (b) 在分離試劑之存在下自步驟(a)之該反應混合物分離(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)； 其中該步驟(b)不包含形成(S)-(-)-氨磺必利之溶劑合物。
- 如請求項3之方法，其中步驟(a)之該偶合包含以下步驟： (a1) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與該三級胺及該酸活化試劑反應以形成第一反應混合物；及 (a2) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺添加至該第一反應混合物中。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中步驟(b)包含步驟(b1)：濃縮步驟(a)之該反應混合物以得到步驟(b1)之混合物。
- 如請求項5之方法，其進一步包含步驟(b2)：用鹼及該分離試劑處理步驟(b1)之該混合物以形成步驟(b2)混合物。
- 如請求項6之方法，其中該鹼為無機鹼之水溶液。
- 如請求項7之方法，其中該鹼為碳酸鉀之水溶液。
- 如請求項6至8中任一項之方法，其進一步包含步驟(b3)：分離該步驟(b2)混合物以獲得有機相。
- 如請求項9之方法，其進一步包含步驟(b4)：將該有機相濃縮為具有小於約2 wt%水之第一濃縮溶液。
- 如請求項10之方法，其中該第一濃縮溶液具有約1.0 wt%至約0.001 wt%水。
- 如請求項11之方法，其中該第一濃縮溶液具有約1.0 wt%至約0.01 wt%水。
- 如請求項12之方法，其中該第一濃縮溶液具有約0.5 wt%至約0.01 wt%水。
- 如請求項10至13中任一項之方法，其進一步包含步驟(b5)：將該第一濃縮溶液濃縮為第二濃縮溶液，其中該第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為該第二濃縮溶液之約15 wt%至約65 wt%。
- 如請求項14之方法，其中該第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為該第二濃縮溶液之約35 wt%至約40 wt%。
- 如請求項14之方法，其中該第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為該第二濃縮溶液之約33 wt%至約38 wt%。
- 如請求項14之方法，其中該第二濃縮溶液之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之總重量為該第二濃縮溶液之約35 wt%。
- 如請求項14至17中任一項之方法，其進一步包含將S5添加至該第二濃縮溶液中，其中S5為溶劑。
- 如請求項18之方法，其中S5為甲基三級丁基醚。
- 如請求項14至19中任一項之方法，其進一步包含步驟(b6)：將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至該第二濃縮溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
- 如請求項14至19中任一項之方法，其進一步包含步驟(b6)：將晶種量的(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至該第二濃縮溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
- 如請求項20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液之約0.001 wt%至約15 wt%。
- 如請求項20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液之約0.1 wt%至約10 wt%。
- 如請求項20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液中所存在的該(R)-(+)-氨磺必利或該(S)-(-)-氨磺必利之預期產率之約0.1 wt%至約5 wt%。
- 如請求項20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液中所存在的該(R)-(+)-氨磺必利或該(S)-(-)-氨磺必利之預期產率之約0.1 wt%至約2.0 wt%。
- 如請求項20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液中所存在的該(R)-(+)-氨磺必利或該(S)-(-)-氨磺必利之預期產率之約0.4 wt%、約1.4 wt%或約2.0 wt%。
- 如請求項20或21之方法，其中該晶種量之總重量為該第二濃縮溶液中所存在的該(R)-(+)-氨磺必利或該(S)-(-)-氨磺必利之預期產率之約0.75 wt%。
- 如請求項20至27中任一項之方法，其進一步包含步驟(b7)：過濾步驟(b6)之該經接種混合物以獲得產物固體。
- 如請求項28之方法，其進一步包含步驟(b8)：乾燥該產物固體以獲得粗產物。
- 如請求項29之方法，其進一步包含步驟(b9)：在該分離試劑之存在下使該粗產物再結晶。
- 如請求項30之方法，其中該再結晶包含(i)用該分離試劑溶解該粗產物以形成再結晶溶液，(ii)過濾且濃縮該再結晶溶液，及(iii)添加晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型或(S)-(-)-氨磺必利之結晶型。
- 如請求項30之方法，其中該再結晶包含(i)在分離試劑之存在下在第一高溫下加熱該粗產物以形成再結晶溶液；(ii)過濾且濃縮該再結晶溶液以形成經濃縮再結晶溶液；(iii)將S5添加至該經濃縮再結晶溶液中，其中S5為溶劑；(iv)將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型或(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至步驟(iii)之該經濃縮再結晶溶液中以形成經接種再結晶溶液；及(v)冷卻該經接種再結晶溶液。
- 如請求項32之方法，其中該第一高溫為約50℃至約55℃。
- 如請求項32或33之方法，其中該冷卻包含歷經第一時段冷卻至第一低溫，且接著歷經第二時段冷卻至第二低溫。
- 如請求項34之方法，其中該第一低溫為約38℃至約42℃。
- 如請求項34或35之方法，其中該第一時段為約120 min。
- 如請求項34至36中任一項之方法，其中該第二低溫為約10℃至約15℃。
- 如請求項34至37中任一項之方法，其中該第二時段為約60 min。
- 如請求項34至38中任一項之方法，其中歷經該第一時段之該冷卻係以第一冷卻速率進行。
- 如請求項34至39中任一項之方法，其中歷經該第二時段之該冷卻係以第二冷卻速率進行。
- 如請求項40之方法，其中該第二冷卻速率大於該第一冷卻速率。
- 如請求項39之方法，其中該第一冷卻速率為約0.1℃/min。
- 如請求項40之方法，其中該第二冷卻速率為約0.5℃/min。
- 一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟： (a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物； (b) 將(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；及 (c) 在分離試劑之存在下自步驟(b)之該混合物分離(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
- 如請求項44之方法，其中步驟(c)不包含形成(R)-(+)-氨磺必利之溶劑合物。
- 如請求項44或45之方法，其中步驟(c)之該分離包含 (d1) 將該分離試劑添加至步驟(b)之該混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物， (d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相； (d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.001 wt%水之產物溶液； (d4) 將晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)； (d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及 (d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
- 如請求項44至46中任一項之方法，其進一步包含使步驟(d6)之(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型再結晶。
- 如請求項47之方法，其中該再結晶包含(i)在分離試劑之存在下在第一高溫下加熱步驟(d6)之(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型以形成再結晶溶液；(ii)過濾且濃縮該再結晶溶液以形成經濃縮再結晶溶液；(iii)將S5添加至該經濃縮再結晶溶液中，其中S5為溶劑；(iv)將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之結晶型添加至步驟(iii)之該經濃縮再結晶溶液中以形成經接種再結晶溶液；及(v)冷卻該經接種再結晶溶液。
- 如請求項48之方法，其中該第一高溫為約50℃至約55℃。
- 如請求項48或49之方法，其中該冷卻包含歷經第一時段冷卻至第一低溫，且接著歷經第二時段冷卻至第二低溫。
- 如請求項50之方法，其中該第一低溫為約38℃至約42℃。
- 如請求項50或51之方法，其中該第一時段為約120 min。
- 如請求項50至52中任一項之方法，其中該第二低溫為約10℃至約15℃。
- 如請求項50至53中任一項之方法，其中該第二時段為約60 min。
- 如請求項48至54中任一項之方法，其中S5為醚溶劑。
- 如請求項48至54中任一項之方法，其中S5為甲基三級丁基醚。
- 如請求項48至56中任一項之方法，其中該方法進一步包含分離且乾燥(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型。
- 一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟： (a) 使4-胺基-5-(乙磺醯基)-2-甲氧基苯甲酸與三級胺及酸活化試劑反應以形成反應混合物； (b) 將(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽添加至步驟(a)之該反應混合物中以形成步驟(b)之混合物；及 (c) 在分離試劑之存在下自步驟(b)之該混合物分離(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含至少7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
- 如請求項58之方法，其中步驟(c)不包含形成(S)-(-)-氨磺必利之溶劑合物。
- 如請求項58或59之方法，其中步驟(c)之該分離包含： (d1) 將該分離試劑添加至步驟(b)之該混合物中，隨後添加鹼水溶液以形成步驟(d1)之混合物； (d2) 分離步驟(d1)之該混合物以獲得有機相； (d3) 濃縮步驟(d2)之該有機相以產生具有約5.0 wt%至約0.01 wt%水之產物溶液； (d4) 將晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至步驟(d3)之該產物溶液中以形成經接種混合物，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)； (d5) 過濾步驟(d4)之該經接種混合物以獲得產物固體；及 (d6) 乾燥步驟(d5)之該產物固體以產生(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型。
- 如請求項58至60中任一項之方法，其進一步包含使步驟(d6)之(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型再結晶。
- 如請求項61之方法，其中該再結晶包含(i)在分離試劑之存在下在第一高溫下加熱步驟(d6)之(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型以形成再結晶溶液；(ii)過濾且濃縮該再結晶溶液以形成經濃縮再結晶溶液；(iii)將S5添加至該經濃縮再結晶溶液中，其中S5為溶劑；(iv)將晶種量的(S)-(-)-氨磺必利之結晶型添加至步驟(iii)之該經濃縮再結晶溶液中以形成經接種再結晶溶液；及(v)冷卻該經接種再結晶溶液。
- 如請求項61或62之方法，其中該第一高溫為約50℃至約55℃。
- 如請求項61或62之方法，其中該冷卻包含歷經第一時段冷卻至第一低溫，且接著歷經第二時段冷卻至第二低溫。
- 如請求項64之方法，其中該第一低溫為約38℃至約42℃。
- 如請求項64或65之方法，其中該第一時段為約120 min。
- 如請求項64至66中任一項之方法，其中該第二低溫為約10℃至約15℃。
- 如請求項64至67中任一項之方法，其中該第二時段為約60 min。
- 如請求項62至68中任一項之方法，其中S5為醚溶劑。
- 如請求項62至68中任一項之方法，其中S5為甲基三級丁基醚。
- 如請求項46或60之方法，其中步驟(d3)之該產物溶液具有約0.001 wt%至約0.5 wt%水。
- 如請求項1至71中任一項之方法，其中該三級胺具有下式其中： (i) R 1、R 2及R 3各自獨立地為C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基；或 (ii) R 1為C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基，且R 2及R 3與其所連接之N原子一起形成3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基。
- 如請求項72之方法，其中R 2及R 3與其所連接之N原子一起形成3至10員單環或雙環雜環烷基或5至10員單環雜芳基。
- 如請求項1至73中任一項之方法，其中該三級胺為三乙胺。
- 如請求項1至73中任一項之方法，其中該三級胺為4-甲基𠰌啉。
- 如請求項1至75中任一項之方法，其中該酸活化試劑具有式，其中R x為鹵素且R y為C 1-5烷基。
- 如請求項1至75中任一項之方法，其中該酸活化試劑為氯甲酸乙酯。
- 如請求項1至77中任一項之方法，其中該分離試劑具有式，其中R 4為C 1-6烷基；且R 5為C 1-5烷基或C 1-5醇鹽。
- 一種製備(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟： (a) 在分離試劑之存在下將(R)-(+)-氨磺必利加熱至第一高溫以形成結晶混合物； (b) 將晶種量的(R)-(+)-氨磺必利之形式A添加至該結晶混合物中以形成經接種混合物； (c) 歷經第一時段使該經接種混合物冷卻至第一低溫； (d) 歷經第二時段使來自步驟(c)之該經接種混合物冷卻至第二低溫；及 (e) 過濾來自步驟(d)之該經接種混合物以提供(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
- 一種製備(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型的方法，其包含以下步驟： (a) 在分離試劑之存在下將(S)-(-)-氨磺必利加熱至第一高溫以形成結晶混合物； (b) 將晶種量的(S)-(-)-氨磺必利之形式A'添加至該結晶混合物中以形成經接種混合物； (c) 歷經第一時段使該經接種混合物冷卻至第一低溫； (d) 歷經第二時段使來自步驟(c)之該經接種混合物冷卻至第二低溫；及 (e) 過濾來自步驟(d)之該經接種混合物以提供(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，該結晶型之特徵在於當使用CuKα輻射量測時包含7.0±0.2°及9.7±0.2°處之至少大致峰位置(2θ)及15.4±0.2°及/或19.4±0.2°處之其他峰的x射線粉末繞射圖(XRPD)。
- 如請求項79或80之方法，其中該第一高溫為約50℃至約55℃。
- 如請求項79至81中任一項之方法，其中該第一低溫為約38℃至約42℃。
- 如請求項79至82中任一項之方法，其中該第一時段為約120 min。
- 如請求項79至83中任一項之方法，其中該第二低溫為約10℃至約15℃。
- 如請求項79至84中任一項之方法，其中該第二時段為約60 min。
- 如請求項79至85中任一項之方法，其中步驟(a)之該加熱係在S5之存在下進一步進行，其中S5為醚溶劑。
- 如請求項86之方法，其中S5為甲基三級丁基醚。
- 如請求項1至87中任一項之方法，其中該分離試劑具有式，其中R 4為C 3-6烷基；且R 5為C 1-5烷基。
- 如請求項1至88中任一項之方法，其中該分離試劑不為乙酸乙酯。
- 如請求項1至88中任一項之方法，其中該分離試劑為乙酸異丙酯。
- 如請求項1至87中任一項之方法，其中該分離試劑具有式，其中R 4為C 1-6烷基；且R 5為C 1-5醇鹽。
- 如請求項1至87中任一項之方法，其中該分離試劑為碳酸二乙酯或碳酸二甲酯。
- 如請求項1至87中任一項之方法，其中該分離試劑具有式R 6COR 7，其中R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-5烷基。
- 如請求項44至57、71至78及88至93中任一項之方法，其中該(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙酒石酸鹽。
- 如請求項44至57、71至78及88至93中任一項之方法，其中該(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(R)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙L-酒石酸鹽。
- 如請求項58至78及88至93中任一項之方法，其中該(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙酒石酸鹽。
- 如請求項58至78及88至93中任一項之方法，其中該(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺鹽為(S)-(1-乙基吡咯啶-2-基)甲胺之雙D-酒石酸鹽。
- 如請求項1至87中任一項之方法，其進一步包含在乙酸異丙酯之存在下使(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型或(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型再結晶。
- 如請求項20、22至43、46至57、71至78、79、81至95及98中任一項之方法，其中該晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有大於約95%化學純度及大於約95%鏡像異構純度。
- 如請求項20、22至43、46至57、71至78、79、81至95及98中任一項之方法，其中該晶種量之(R)-(+)-氨磺必利之結晶型具有大於約98%化學純度及大於約98%鏡像異構純度。
- 如請求項21至43、60至78、80至93及96至98中任一項之方法，其中該晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有大於約95%化學純度及大於約95%鏡像異構純度。
- 如請求項21至43、60至78、80至93及96至98中任一項之方法，其中該晶種量之(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有大於約98%化學純度及大於約98%鏡像異構純度。
- 如請求項1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約95%化學純度。
- 如請求項1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約98%化學純度。
- 如請求項1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約99%化學純度。
- 如請求項1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約95%鏡像異構純度。
- 如請求項1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約98%鏡像異構純度。
- 如請求項1、2、5至57、71至79、81至95及98至100中任一項之方法，其中(R)-(+)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約99%鏡像異構純度。
- 如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約95%化學純度。
- 如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約98%化學純度。
- 如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約99%化學純度。
- 如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約95%鏡像異構純度。
- 如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約98%鏡像異構純度。
- 如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101及102中任一項之方法，其中(S)-(-)-氨磺必利之該鏡像異構性純結晶型具有大於約99%鏡像異構純度。
- 一種(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中經雷射繞射粒度分析儀量測，(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型具有約2至約10 µm之粒度分佈D 10值；約15至約30 µm之粒度分佈D 50值；及約75至約100 µm之粒度分佈D 90值。
- 一種(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其中經雷射繞射粒度分析儀量測，(S)-(-)-氨磺必利之結晶型具有約2至約10 µm之粒度分佈D 10值；約15至約30 µm之粒度分佈D 50值；及約75至約100 µm之粒度分佈D 90值。
- 一種藉由如請求項1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項1至114中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：。
- 一種藉由如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：。
- 一種醫藥組合物，其包含藉由如請求項1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種醫藥組合物，其包含藉由如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種醫藥組合物，其包含(i)藉由如請求項1、2、5至57、71至79、81至95、98至100及103至108中任一項之方法製備的(R)-(+)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型；(ii)藉由如請求項3至43、58至78、80至93、96至98、101、102及110至114中任一項之方法製備的(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型；及(iii)醫藥學上可接受之載劑，其中(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型及(S)-(-)-氨磺必利之該結晶型按游離鹼之重量計係呈約65:35至約88:12之比率。
- 如請求項137之醫藥組合物，其中(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型及(S)-(-)-氨磺必利之該結晶型按游離鹼之重量計係呈約75:25至約88:12之比率。
- 如請求項137或138之醫藥組合物，其中(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型及(S)-(-)-氨磺必利之該結晶型按游離鹼之重量計係呈約80:20至約88:12之比率。
- 如請求項137至139中任一項之醫藥組合物，其中(R)-(+)-氨磺必利之該結晶型及(S)-(-)-氨磺必利之該結晶型按游離鹼之重量計係呈約85：15之比率。
- 如請求項135至140中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 如請求項135至140中任一項之醫藥組合物，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 如請求項135至142中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 如請求項135至142中任一項之醫藥組合物，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 如請求項135至144中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 如請求項135至144中任一項之醫藥組合物，其包含小於約0.2 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 如請求項135至146中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 如請求項135至147中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 如請求項135至148中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 如請求項135至149中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 如請求項135至150中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 如請求項135至151中任一項之醫藥組合物，其包含小於約1.0 wt%之下式化合物：， 其中所列舉wt%係相對於該醫藥組合物中所存在的(R)-(+)-氨磺必利及(S)-(-)-氨磺必利之總量來計算。
- 一種治療個體之精神性疾患的方法，其包含向該個體投與藉由如請求項1至114中任一項製備的(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，或如請求項115至134中任一項之(R)-(+)-氨磺必利或(S)-(-)-氨磺必利之鏡像異構性純結晶型，或如請求項135至152中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項153之方法，其中該精神性疾患為抑鬱症。
- 如請求項153之方法，其中該精神性疾患為躁鬱症。
- 如請求項153之方法，其中該精神性疾患為雙相抑鬱症。
- 如請求項153之方法，其中該精神性疾患為重度抑鬱症(MDD)。
- 如請求項153之方法，其中該精神性疾患為具有混合特徵之重度抑鬱症(MDD-MF)。
- 如請求項153之方法，其中該精神性疾患為難治性抑鬱症(TRD)。
- 如請求項153之方法，其中該精神性疾患為精神分裂症。
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| TW111120749A TW202313566A (zh) | 2021-06-03 | 2022-06-02 | 製備氨磺必利之結晶型的方法 |
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| TW111120749A TW202313566A (zh) | 2021-06-03 | 2022-06-02 | 製備氨磺必利之結晶型的方法 |
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| TW111120749A TW202313566A (zh) | 2021-06-03 | 2022-06-02 | 製備氨磺必利之結晶型的方法 |
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- 2022-06-02 TW TW111120749A patent/TW202313566A/zh unknown
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