TW202319021A - 在全集成神經刺激裝置中改良冗餘交火電路的系統及方法，以及其在神經治療的使用 - Google Patents

Abstract

神經刺激器併入新型晶片設計，其使用冗餘訊號交火之原理，以大致上克服電子部件失配誤差及尤其是電晶體失配誤差，以產生優質的神經刺激訊號生成，而對於加強假體操作中的雙向人機介面有用，用於恢復截肢者之軀體感覺。

Description

在全集成神經刺激裝置中改良冗餘交火電路的系統及方法，以及其在神經治療的使用

相關申請案之交叉參考

本申請案係基於2021年6月24日提交的美國臨時申請案序號63/214,623，並主張其優先權，且用於所有目的而全部以引用之方式併入本文中，此申請案的標題為“在全集成神經刺激裝置中改良冗餘交火電路的系統及方法，以及其在神經治療的使用”。 聯邦贊肋之研究的聲明

本發明係於藉由國家科學基金會授予之機構撥款編號1845709、及藉由國家衛生研究所授予的機構撥款編號1R21NS111214-01之下以政府支援來進行。政府對本發明擁有某些權利

本發明大致上有關用於神經調節的系統及方法，且更具體地說，有關積體電路中之小型化神經刺激器，其將錯位誤差問題轉化為達成神經調節中的超解析度訊號精度之有效手段並加以利用。

多年來，電刺激一直被使用於研究及治療，用於探測神經回路及識別神經元的網路。儘管它被廣泛地使用，但人們對神經系統上之電刺激的機制仍然知之甚少，且由於對動物模型進行臨床前實驗研究及對人類受試者進行臨床實驗開發之前，藉由那些在本技術領域中具有通常知識者無法以合理程度的確定性來預測施加新型方法至此治療性刺激之結果。對於集成的硬體及軟體平臺系統存在有一需要，此系統可感測、分析、及調節神經訊號，並界定、併入、及傳輸神經反饋影響之電訊號，以便改良電刺激的結果。目前可用或已知之電刺激裝置不能充分感測神經中樞訊號，未能令人滿意地克服神經中樞訊號比大腦中所測量的訊號小的事實，這意指現有之記錄技術不足以分辨神經中樞訊號與大腦中所測量的訊號，其構成訊號雜訊之來源。

訊號雜訊。於此訊號處理的上下文中，雜訊被界定為對於不想要(且，大致上，未知、未能得知、或不可預測)之修改的一般術語，即訊號可在此訊號之捕獲、儲存、傳輸、處理、及轉換期間，為了記錄及分析所感興趣的訊號之目的而遭受者。當先前技術領域之神經刺激裝置係非真皮穿透型的壓脈帶電極時，此問題就變得更加嚴重。當使用穿透式或神經內電極來解決此問題時，神經訊號之品質於早期時間點改良，但由於異物宿主反應過程(如炎症反應)及由於系帶電極的位置之微動作，關於電極嵌入的周圍軟組織，訊號會隨著時間之推移而衰減。此外，有固有的問題，即無論何時施加電刺激，有大、持續之雜訊人工因素。試圖解決此問題的先前技術領域已經過阻斷或消除雜訊之努力，而不是減去雜訊訊號，從而失去可在本地用較大準確度測量的神經反應。因此，如本發明中所利用於開發高級神經調節裝置之集成方法將包含以下四種策略：(1)開發用於感測神經訊號的超低雜訊硬體技術，最佳的是(但非排外地)不需要進入神經之電極穿透；(2)開發基於深度神經網路的演算法以分析及解碼訊號；(3)開發用於選擇性放大所感興趣之訊號及用於移除刺激訊號剩餘電荷與雜訊人工因素的硬體技術，以支援同時記錄及刺激神經；及(4)基於刺激參數及神經訊號，開發治療結果之預測模型。本發明將在其最佳實施例中於訊號分析及解碼中發揮主要作用，在此四部分集成方法的整體架構中操作。

神經中之神經訊號的不佳訊號雜訊比(SNR)。神經外電極、諸如壓脈帶電極為記錄整個神經中樞活動提供堅固而穩定之介面，但神經外膜/神經纖維束膜的電隔離降低訊號之量值，導致低SNR。尤其是，如果記錄器的精度不夠高，則神經外電極之生物雜訊可使記錄明顯失真，且甚至隱蔽神經訊號。為移除生物雜訊的訊號後處理往往會創建新的雜訊人工因素，其可與神經訊號相混淆。由於不同之化學化合物、細胞組織環境、及組織對植入物的反應，電極-組織介面之雜訊可為與臺式測試設備中的測量有很大不同。數個模型及更多最近之測量資料表明，大部分電極雜訊係非歐姆雜訊(約翰遜-奈奎斯特(Johnson-Nyquist)雜訊，或熱雜訊)，其係藉由在電導體內側的電荷載流子(通常是電子)於平衡狀態下之熱擾動所生成的電子雜訊，無論施加任何電壓都會發生。對於此非歐姆雜訊，感測電子裝置可起到減少電極雜訊之作用。由於上升的濾波雜訊，神經記錄中之電子雜訊量可為相當大。例如，當記錄腹部中的神經時，內臟之持續動作造成大振幅-動作人工因素。為了避免使電子元件飽和，需要角頻率至少比人工因素頻率高十倍的附加類比濾波器。此十倍之要求使神經訊號波段中的類比濾波器雜訊增加高達幾十μV及更高。因此，其可看出，改良神經記錄訊號品質之戰鬥(battle)超出個別雜訊分量的最佳化。

無法擷取個別神經纖維束之訊號，且無法開發長期穩定性。非侵入性的神經介面方法提供來自高度有限的電極數目之小訊號。當前技術已證明，主要來自暴露的神經之複合神經動作電位(CNAPs)的記錄係充分大於背景雜訊活動，但CNAPs構成同步動作電位之此齊發，其係不可能將它們去卷積為個別的纖維活動，這是施行神經解碼所需要者。來自神經之自發性或不太同步的神經活動要比CNAPs小得多，且在此壓脈帶電極尤其是確實的，其係看出此等訊號為藉由神經鞘之物理存在而進一步減弱。例如，於先前技術領域中已證實，在使用神經肌肉阻斷劑之後，表面犬迷走神經訊號係在用於脫鞘神經的數微伏至幾十微伏之範圍中，但在表面記錄期間，當神經外膜係未受損傷時，訊號係甚至更小(估計小於10μV)。神經係封閉式、許多有髓鞘的神經纖維之纜線狀線束，構建為鞘：神經內膜係環繞每一纖維的髓鞘之一層結締組織。神經內膜與其所包圍的神經纖維被捆束成神經纖維束，且各神經纖維束都在其自身之稱為神經束膜的保護鞘內。多數神經纖維束被捆束於又另一鞘內、即神經外膜。這些多數保護性鞘將纖維隔開，使得其非常難以從神經之外側記錄及接著調節個別纖維上的訊號。侵入性神經內電極可在早期之時間點產生可偵測的訊號，但由於組織之反應，訊號隨著時間的推移而衰減仍然是一個問題。電極之初始插入造成早期宿主免疫系統的異物反應，導致組織包以被膜，具有源自系帶式電極相對軟組織之微動作的廣泛組織損傷。由於缺乏長期穩定性，神經內電極提出值得注意之長期使用挑戰。因此，仍然有需要追求雜訊明顯降低的非穿透性神經介面，以便能夠準確地記錄小的神經訊號，這是對於治療性神經調節之需要的前提。

於存在對同一神經施加及刺激脈衝之情況下，無法記錄微伏級的神經活動。於刺激期間，電極生成之刺激人工因素往往會產生差模訊號及共模訊號的偏移，此兩種訊號都需要被適當地拒絕。刺激人工因素之減去需要對傳遞函數的頻率相依振幅及相位進行補償。此減去過程不能作為例行公事來做成，因為此過程需要非常高精度之放大器緩衝器來儲存疊加的人工因素及所收集之神經訊號的集合。如所述，於大腦記錄實驗中，人們看到神經訊號(尖峰及場電位)之振幅約為幾百μV，但刺激人工因素的振幅可抵達如數伏特般大。為了處理可為低於10μV之訊號振幅，需要有能夠進行線性放大的更高精度之電子裝置。此類型的精度每增加一點，就需要將供電功率增加4倍，這是與商業類比電子裝置中之熱斜率一致。由於此現象，可在周圍神經上支援同時記錄及刺激的當今大腦技術之相應升級將需要增加數千倍的功率。能夠達到此功率之電源將為相當大、笨重、且從病人的角度來看是非常不希望的，甚至可能導致病人不遵守裝置之使用。

失配誤差。藉由那些在本技術領域中具有通常知識者將開發用於神經元的電刺激之神經刺激器設計中的核心問題稱為失配誤差。在訊號處理系統中，數項操作或計算係於不同階段相位中之訊號上相繼地施行。這些操作中的各者都試圖強調所感興趣之訊號的想要分量或屬性，而未增加太多、或過多、不想要之額外分量。與電路的指定操作相比，現在已知這些不想要之額外分量係由於給定的電路之實作的非理想化。電路非理想化可分成兩組：隨機誤差；及系統性誤差。

在此領域中，隨機誤差係許多物理過程之隨機決定、或隨機性本質的結果。例如，導體中之電荷載流子的隨機性行為導致各種類型之雜訊訊號，且製造商於製造積體電路期間發生的物理現象之隨機性本質導致所製造的晶片內裝置之屬性的隨機變動，且再者導致完全相同設計的裝置之間的失配。

因為典型之電路實作僅只於有限程度上接近理想的訊號處理操作，所以會發生系統性誤差。例如，藉由裝置之非線性操作特性或藉由訊號路徑或裝置結構中的寄生效應(電路元件中之不想要的電阻、電容、或電感)之影響造成這些誤差。

這些非理想化的影響可為不同種類。雜訊訊號之非理想化限制可用此系統處理的最小訊號。裝置失配之非理想化限制電路行為的準確性，並再次限制執行有意義之訊號操作功能所需的最小訊號或能量。用於線性系統，裝置之非線性會生成訊號的失真分量，或將不想要之‘雜訊’訊號調製成所使用的訊號波段。這典型限制可正確地處理之最大訊號。

普通熟諳電路設計的技術領域中具有通常知識者迄今已試圖藉由對偏壓訊號使用小調制指數來減少此等失真非理想化之影響。藉由使用大裝置尺寸，降低失配的影響，並藉由使用低阻抗位準，減少熱雜訊訊號。然而，此等措施在系統之功耗及操作速率上有非常重要的後果。因此，電路真實化之品質係由所獲得的精度、雜訊位準、或相對所使用之功率及操作速率的線性度來評估，所有以求為了給定之速率達成具有最小功耗的最佳性能之最佳化平衡。

電晶體失配。於電晶體失配的專門電路案例中，普通熟諳電路設計的技術領域中具有通常知識者可藉由對偏壓訊號使用小調制指數來減少失真非理想化的影響；故藉由使用大裝置尺寸，降低失配之影響，並藉由使用低阻抗位準，減少熱雜訊訊號。然而，這些措施在系統的功耗及操作速率上具有非常重要之後果。因此，電路真實化的品質係由所獲得之精度、雜訊位準、或相對所使用的功率及操作速率之線性度來評估。設計者將嘗試為了給定的速率達成具有最小功耗之最佳性能。

固有的電晶體失配。積體電路上之任何兩個完全相同設計的裝置、於此為電晶體在它們之行為中具有隨機差異，並於塑造它們的行為之參數中顯示某一位準的隨機失配。此失配係由於使用來製造此等裝置之物理過程的隨機決定、或隨機性本質。因此，失配係造成完全相同設計之裝置的物理量中之時間無關的隨機變動之過程。例如，在其製造中係完全相同的兩個互補對稱式金屬氧化物矽電晶體(CMOS)之失配的特徵為它們之閾值電壓V _T0、它們的本體因數γ及它們之電流因數β中的差異之隨機變動。對於最小裝置尺寸大於典型2μM的技術，用於這些隨機變動之廣泛接受及實驗驗證的模型係具有平均值等於零、及取決於門選通脈衝寬度W及門選通脈衝長度L及裝置之間的相互距離D之方差的正常分佈。電晶體失配之特性化係繁瑣的過程，其需要非常大之測量工作量。此測量裝備的設計、真實化及驗證、實驗資料之獲取、及資料的統計處理必需非常謹慎地施行，以避免誤差及系統性效應。再者，當朝亞微米及深亞微米技術遷移時，為它們之有效性必需檢查標準失配模型；如果有需要，必需於模型擴展中考慮到短或窄通道效應的影響。由於部件中之失配的影響，可得出用於訊號處理系統之最小功耗的大致關係。電晶體失配(以及熱雜訊現象)都是隨機過程，且因此對可在電路中處理之最小訊號上進行限制；兩種現象將利用最小功耗以達成某一驅動力、規格、準確度、及速率。電晶體失配領域中的先前技術領域知識認為此失配於類比訊號處理系統之最大總性能上設有根本性限制，因為速率-準確度/功率比係藉由技術常數所固定，這些常數制約作為裝置的技術之理論匹配品質的表達能力。

“在類比電路設計及系統性能上之電晶體失配的關係”， https://www.ee.columbia.edu/~kinget/papers_files/chapter3.pdf中討論先前技術領域中控制及減少失配之示範性努力及嘗試，其整個揭示內容係以引用的方式併入本文中，且其輕易地顯示對減少失配問題之巨大挑戰及重要性。於另一方面，電晶體失配的起源係與給定之裝置結構、及裝置物理學、與積體電路的製造技術有關。裝置失配源自使用於裝置之工業製造的物理過程之隨機性本質，諸如離子植入、擴散、或蝕刻。使用摻雜材料中的通道之裝置結構及其藉由調節通道電阻的操作導致裝置之特性及操作的隨機波動。對於今天製造及使用之積體電路技術，這些物理限制係非常基本的，且裝置失配係不可避免的。由此角度來看，藉由裝置失配所強加之限制係受限於使用積體電路來實現的訊號處理系統。因此，在追求積體電路中之最小功耗方面，它們當然是非常重要的。先前技術領域為應對上述挑戰所做之嘗試包括以下領域。

處理神經中樞訊號之深度神經網路。用壓脈帶電極記錄神經中樞訊號係朝開發高性能、微創神經介面的重要里程碑。此推力係開發工具來分析及理解所觀察到之神經訊號記錄。與含有幾個神經元的活動之大腦單一單元記錄不同，壓脈帶電極記錄來自數千軸突的神經束之神經訊號，於此所記錄的訊號可於形狀及型樣中變動，且其特點在於具有較差之訊號雜訊比。因此，通常使用於處理大腦訊號的方法(例如，尖峰排序、發射間隔工程、及基於速率之編碼)在處理神經中樞資料時將不那麽有效。將微弱的神經訊號從背景雜訊分離之能力於神經訊號處理中係至關重要的。在本發明之較佳實施例中，訊號偵測較佳係藉由使用針對訊號偵測的改良之深度變異自動編碼器(VAE)手段來完成。示範性的深度VAE由相繼連接之編碼器及解碼器網路所組成，於此編碼器用輸入資料x的隨機變數來學習類別標籤y及代碼z之概率分佈，且解碼器旨在基於類別標籤及代碼重建輸入。使用此深度VAE手段可允許開發大規模、註釋清楚的神經資料集，以及對所輸入之訊號及雜訊的徹底探索，並生成所收集及輸入之訊號及雜訊的標記法，所有都經過深度VAE之使用，其依次允許去雜訊準則的強制使用，使得雜訊將被最大程度地移除。在此訓練相位之後，深度VAE將能夠對受試者或病人中的接收資料去雜訊，並因此改良訊號偵測。改良後且新型VAE之本發明的新型使用係與新型資料集及新型去雜訊演算法結合地施行。

資料集。深度學習演算法視大規模、註釋清楚之資料集而定，以達成卓越的性能。例如，ImageNet、設計供使用於視覺物件辨識軟體研究之大規模視覺資料庫含有超過1400萬張手工註釋的影像，並藉由那些在本技術領域中具有通常知識者考慮為能夠達成深度學習中之周轉。協力廠商影像URL的註釋之資料庫係可直接從例如ImageNet在 https://www.image-net.org免費地獲得。於本發明中，為了橋接深度學習及神經訊號處理，根據那些在人工智慧(AI)技術領域中具有通常知識者所熟知的程式及過程，首先構建類似於ImageNet之分類法及註釋策略的資料集。然後，資料集被使用於開發神經訊號處理演算法。

資料集生成。壓脈帶電極資料係來自濾波後之神經內訊號(神經內的訊號)及來自外部來源所產生之雜訊兩者的資料總和。通常，壓脈帶電極資料(訊號及標籤兩者)不可用於學習演算法，尤其是用於監督學習，以記錄高品質、多部位之神經內訊號，且必需藉由使用者或從業人員來生成作為本發明的實踐之一部分，如所主張的。本發明人現在已基於神經內訊號創建壓脈帶電極資料集。首先，開發神經外膜訊號之有限元素模型，以基於多部位神經內訊號模擬壓脈帶電極神經訊號。然後，將已由壓脈帶電極記錄分割出來的雜訊加至此資料庫，且用來自不同電極之資料、及來自實驗衍生與來自協力廠商來源的動物模型製備之資料重複此程式。這就產生從足夠多組的實驗得出之資料集，此資料集可支援監督學習演算法的開發，以處理神經訊號。

深度學習去雜訊。在數學上，用深度VAE之資料表示過程可表達為： pθ(x, y, z) = pθ(x | y, z)p(y)p(z) 於此pθ(x | y, z)量化x的觀測值與潛在隨機變數y及z如何有關，且p(y)、p(z)代表潛在變數y及z之已知先驗分佈。給與此標記法模型，後驗分佈pθ(y | z, x)可使用來推斷y、z並發現使邊際似然(x)最大化的參數θ。為了近似難處理之pθ(y | z, x)，解碼分佈qΦ(y | z, x)係藉由學習來自資料的參數Φ所設計。接下來，吾人考慮一維時間序列輸入xt = {Xt−T1 , . . . , Xt+T2}，在此X代表單電極記錄，且[t − T1, t + T2]係時間掃描窗口。於時間t之二元分類標籤(亦即神經訊號或雜訊)被標示為一熱向量y _t，且對應的潛在變數被表示為z _t。本發明之深度VAE的較佳實施例根據因式分解為pθ(xt, yt, zt) = pθ(xt|yt, zt)p(yt)p(zt)之pθ(xt | yt, zt)設計接頭分佈。對於解碼器模型，本發明使用pθ(xt|zt, yt) = N(μθ(zt, yt), σ ²θ (zt, yt)I)；且對於編碼器模型，視變異推理的理論而定，以近似難以處理之後部，pθ((z | x, yt)，具有可處理的輔助分佈qΦ(zt |xt , yt) = N(μΦ(xt, yt), σ ²Φ (xt)I)。在具有註釋之資料集的有監督案例中，觀察到標籤y _t，允許藉由最大化擴展變異下限來最佳化參數θ及Φ，如表達為： log p _θ(x _t, y _t) ≥E _qΦ(z _t|x _t,y _t) [log p _θ(x _t|y _t, z _t)+log p _θ(y _t)+log p _θ(z _t) − log q _Φ(z _t|x _t, y _t)] =LL(xt, yt)。 對於神經記錄之去雜訊，使用者將壓脈帶電極雜訊ε注入x _t，以合成壓脈帶記錄 ^~xt = xt  + ε，在此雜訊係從壓脈帶資料挑選。

周圍神經上之同時記錄及刺激。電子產品的概念證明需要整合刺激功能，並基於神經反饋施行個性化自適應神經調節治療。本發明必需克服之另一項挑戰係神經中樞訊號為相對非常微弱，並因此它們易受刺激雜訊人工因素。為了減少此等雜訊人工因素，如所主張的本新型發明之關鍵特徵係基於冗餘感測科學理論的新型冗餘交火(RXF)刺激器設計。

冗餘感測。冗餘性係許多諸如那些在遺傳、視覺、肌肉、及神經系統中之生物過程的基本特性；但其潛在致病之驅動機制卻不為人所知。冗餘性現象的完整討論係於生物啟發式冗餘感測架構提出，並可在 http://papers.nips.cc/paper/6564-a-bio-inspires-redundant-sensing-architecture.pdf處存取，其整個揭示內容係以引用之方式併入本文中。藉由專注於應用冗餘性現象，本發明利用材料工程中固有的冗餘性來增進系統之準確性及精度態樣，以減少刺激訊號的殘餘電荷，且因此減少刺激雜訊人工因素之影響。在本發明的冗餘感測之使用中，各資訊條目可藉由複數個相異組構或微狀態來表示，並有此等微狀態的相異子集，其將允許資訊條目之線性表示，且當根據本發明的實作規範處理時，此集合或子集將不藉由古典的向農極限所約束(看C.E.向農，「通信之數學理論」，藉由Claude E.Shannon及Warren Weaver、伊利諾伊大學出版社，1964年，其整個揭示內容係以引用之方式併入本文中)。本發明的最佳化子集之識別係NP不完整問題，但其係可能以足夠的效率發現次優解決方案，以獲得本發明之良好操作的最終完整實施例。例如，於目標刺激訊號係100μA之雙相電流、具有振幅中的解析度為6位元之案例中，陽極及陰極分支將取決於電極條件及時鐘抖動具有高達3%的失配。因此，失配電流為100 μA x (3%+ ½ ⁶) = 4.5 μA，其代表由此產生之殘餘電荷及刺激雜訊人工因素的成因。由此範例可看出，給定之失配量係取決於刺激、時變、及對電極-電解質偏置敏感，因此對有效減少殘餘電荷及刺激雜訊人工因素構成重大挑戰，而不需訴諸於增加所消耗的功率量或增加神經刺激裝置之尺寸的先前技術領域策略，此兩者係最終產生之成品裝置的人體工學效果不佳及讓使用者滿足度令人失望之產品設計策略，甚至可能導致病人不遵從醫囑。

RXR刺激器。基於冗餘感測策略，本發明包含冗餘交火、或RXF刺激器，其中用電流數位至類比轉換器(IDAC)輸出驅動器，兩個以上獨立的刺激通道之輸出將有效地形成冗餘感測結構。所感測的冗餘性被利用來微調並達成陽極與陰極刺激電流之間的精確匹配，從而抑制殘餘電荷及刺激雜訊人工因素。

據此，存在解決上述挑戰中之至少一者的需要。藉由設計積體電路中之高解析度恆定電流刺激器(CCS)，本發明於試圖解決上述電路工程中的問題中解決先前技術領域中之缺點的挑戰，而因為大致上電子部件失配誤差、且尤其是電晶體失配誤差之現象，不會招致諸如相當大的矽面積及/或高度功耗之不利後果。研究已顯示，隨機失配誤差的現象係限制電路設計之有效解決此類問題的主要因素之其中一者，尤其是當將電路縮小至亞微米CMOS過程時。源於微影過程中的隨機變動超出設計者之控制，失配誤差係高解析度類比IC設計的苦難根源。幾乎所有神經刺激器設計都會受影響，因為失配會顯現於積體電路(IC)上之任何類型的部件中，諸如電晶體、二極體、電阻器、及電容器。電流控制式刺激器(CCS)主要受電晶體失配所影響，而電壓控制式刺激器(VCS)及電容切換式刺激器(SCS)主要受電晶體及電容失配所影響。失配影響電路產生準確之電流/電壓輸出及同步地匹配負刺激與正刺激相位的能力，導致電荷不平衡問題。在補償這些誤差中所涉及之工作及資源需要額外的校準電路，其依次增加複雜性、面積、及功率。

過大失配現象之利用。文獻中的先前所有工作已採用校準電路或晶片佈局技術，以試圖移除或補償隨機失配誤差。在此，於如所主張之本發明中，我們揭示完全不同的方法來解決此挑戰，而未藉由避免或補償失配誤差，但是藉由包含及利用過大之失配來達成超出設計的固有解析度10倍以上之超解析度。冗餘交火、或RXF電路系統及方法涉及結合(亦即交火)兩個以上的電流驅動器之輸出，以形成冗餘結構。於存在大隨機失配誤差(10-20%)的情況中，此結果之冗餘結構可建構為生成具有有效解析度的輸出，此解析度比如藉由包括單元-電晶體的數目之物理約束條件所決定的向農極限高出許多倍。於如所主張之本發明中的RXF係包括RS及基於RS之超解析度的理論框架之實際推導，其中資訊冗餘性被精心地設計及操縱以放大系統解析度。再者，藉由處理極大的失配，本發明現在使其可能於深亞微米技術中實施高解析度之類比電路。

高解析度、全集成的神經刺激器係在許多可植入或可穿戴裝置的核心。神經刺激器之功能係生成具有準確控制的參數、諸如脈寬、電流振幅、及頻率之刺激脈衝。其係用於與那些在本技術領域中具有通常知識者所熟知的神經電路介接之信譽卓著的方法。神經刺激之適當使用有可能為向人類大腦轉發資訊提供可行的導管，且神經刺激被廣泛地使用於神經假體應用，以增強或替代缺失或退化之人類感官功能性。其用途可包括用於恢復視力的視網膜植入物、用於恢復聽力之人工耳蝸植入物、及用於恢復軀體感覺的假肢。

本發明演示新型神經刺激器晶片在假肢神經修復系統中之具體、最佳應用，用於恢復截肢者的軀體感覺。類似設計可在寬廣範圍之神經調節應用中採用，於此刺激器係雙向人機介面的重要組成部分。

在本發明之較佳實施例中，為了於神經刺激器的設計中利用冗餘交火(RXF)技術，採用新型之電路，被構思為一個以上的積體電路之組成部分，具有超解析度的精確度。此技術從那些在本技術領域中具有通常知識者已知之冗餘感測電路架構導出。看Luu等人(2019年)、用冗餘感測來達成超解析度、IEEE生物醫學工程彙刊、66(8)、2200-2209(2019年)，其整個揭示內容係以引用之方式併入本文中。在那裏，目的係達成內置於系統之架構的工程資訊冗餘性，以便利用隨機電晶體失配之現象，且藉此增強裝置的整體有效解析度能力。RXF在本發明中之應用涉及將兩個以上的電流驅動器之RXF(亦即交火)輸出結合起來，以便形成冗餘結構。看Nguyen等人(2021)、藉由利用電晶體失配於神經刺激器設計中的超解析度、IEEE固態電路雜誌、56(8)、2452-2465(2021年8月)，其整個揭示內容係以引用之方式併入本文中。當適當地建構時，此新型的冗餘結構可產生具有有效之超解析度的精確電流脈衝，其係超出藉由物理約束所通常允許之限制。值得注意的是，且與以往任何工作不同的是，本發明裝置之新型電路系統藉由直接利用具有10-20%的過大失配率之隨機電晶體失配，意外地且令人驚訝地達成高精確度，其結果已無法以合理的成功程度來預測。

於本發明之一最佳實施例中，藉由例如併入神經刺激器晶片顯著地增加有效性，此神經刺激器晶片的特徵在於複數個電流驅動器之各者具有5位元電流數位至類比轉換器(IDAC)及兩個4位元電流倍增器。藉由交火兩個驅動器，在各IDAC的1.1 mA全範圍或27倍理想內在解析度中達成9.75位元之有效超解析度是可行的。性能提升係經過所製造之晶片的臺式測量來驗證，並與所運行之蒙特卡洛(亦即大類別計算演算法，其視重複隨機抽樣以獲得數值結果而定，於此基本概念係使用隨機性來解決原則上可為確定性的問題)模擬一致，證明所提出之技術係穩健及可靠的。在此所製作之晶片的最加應用係經過周邊神經向人類截肢者遞送神經反饋，於此刺激脈衝之振幅被精確地控制，以便對觸覺反應的強度進行編碼。

綜上所述，本發明在其最佳實施例中係神經刺激器系統，包含至少一個數位至類比轉換器，建構為接收來自受試者或病人之類比周邊神經系統電訊號，並將類比訊號轉換成對應的數位訊號；至少兩個電流鏡像電路，建構為接收來自數位至類比轉換器之數位電訊號，並將鏡像電流提供到至少兩個附加電路部件；至少兩個以上的電流驅動器，至少一個係陽極輸出電流驅動器，且至少一個係陰極輸出電流驅動器，此等驅動器係建構為將由鏡像電路所接收之電流訊號按倍增因數縮放，並進一步建構為將恆定電流驅動到至少一個輸出電極；其中建構兩個以上的電流驅動器之輸出，以便創建電流驅動器的組合式、交火輸出，其產生冗餘感測結構，此結構依次產生精確之電流脈衝，此等電流脈衝的性質係具有超出藉由系統中之材料的預測固有物理約束所帶來之普通限制的有效之超解析度精度。建構冗餘性感測結構，以便藉由將隨機失配誤差函數的效果應用至此系統來達成超解析度訊號精度結果，附帶條件是於達成此等超解析度訊號精度結果中未應用失配規避及失配補償函數。在最佳實施例中，建構隨機失配誤差函數，以便選擇及調諧電晶體尺寸，以達成10%至20%之想要失配率。較佳的是，系統另外包含晶片內定時訊號發生器，且另外包含晶片內及晶片外部件兩者，它們各自建構，以便可檢索地儲存經過前景校準所獲得之計算出的最佳電晶體組構，並可藉由晶片內定時訊號發生器檢索及讀取此等組構，以便產生具有超解析度精度之訊號輸出。此晶片內部件較佳係系統的記憶體晶片部件，反之晶片外部件係此系統的查閱資料表部件。此系統另外包含外部控制器，建構此控制器，以便確保藉由用於陽極與陰極電流之間的剩餘失配之數位補償來達成的電荷平衡。系統之此電荷平衡能力的進一步特徵為能夠精細地調平系統內之電荷平衡，或粗略地調平系統內的電荷平衡。建構此系統，以便調制交火冗餘訊號輸出之神經刺激強度，以在神經假體裝置中即時創建從輕度至強力接觸的各種位準之軀體感覺訊號輸出。建構所述的隨機失配誤差函數，以便選擇及調整電阻器大小或調整電容器大小或調整二極體大小，以達成所想要的失配率。建構此系統之較佳實施例，以便於系統中應用隨機失配誤差函數的效果，依次建構以便應用至極其大之失配組，以達成超過那些在本技術領域中具有通常知識者將預測的系統之固有解析度的10倍以上之超解析度，如藉由製造系統中的部件所利用之材料之物理約束而外加者。本發明的電路可體現在高解析度恆定電流刺激器神經假體神經刺激器晶片中。本發明之電路可體現於電神經調節神經刺激器晶片中，用於在神經假體中生成神經刺激訊號。本發明另外包含藉由將截肢者裝配有包含本發明的神經刺激器晶片之觸覺敏感的神經假體來使截肢者康復之方法。較佳的神經假體係假肢前臂及假手，而另外選擇實施例的較佳神經假體係假手。

首先翻至圖1A及1B，顯示有基本RXF電路系統部件的較佳實施例，以便建構為創建資訊冗餘性之結構，在此理解到，許多替代的不同內部組構可產生相同類型之期望輸出。重要的考量係如與先前技術領域相比，如於此所揭示之電路架構將以顯著減少的物理部件要求來實現其期望之輸出品質。

圖1A說明標準、雙相、電流模式刺激器的較佳實施例，其由電流數位至類比轉換器(IDAC)101、電流鏡像電路102與103、及陽極(正)104與陰極(負)105輸出電流驅動器/倍增器所組成。驅動器施行雙重功能：首先，藉由倍增因數對IDAC電流進行縮放，且其次，驅動恆定電流至電極。對於給定實施例之各通道，有一個IDAC，其在複數個分立的驅動器之中共用。隨後，陽極i _A及陰極i _C輸出電流係表達如下：

於此

係固定的參考電流。

及

係倍增器代碼，且

係IDAC代碼。

圖1B說明RXF結構係如何藉由功能性連接及組合所創建，或如本揭示內容中所使用，“交火”兩個以上之驅動器106、107及108的輸出。各驅動器促成少量之電流，如用於驅動器1的脈衝形式109、用於驅動器2之脈衝形式110、及用於驅動器n的脈衝形式111所顯示，它們一起構成輸入電流i _A112，其可被獨立地調整以生成最終所期望之刺激脈衝113，並構成此輸出電流i _C114。藉由不同驅動器所產生的脈衝之定時必需為同步的，意指陽極及陰極電流在準確之時刻打開及關閉，使得它們將表現為單一刺激通道。此同步可通過那些在本技術領域中具有通常知識者所熟知的晶片內定時訊號發生器手段輕易地達成，其可於所期望及經過計算之時間內同時打開及關閉來自兩個以上的驅動器之輸出，以便達成輸出的同步作用。

圖2說明當沒有失配誤差時產生相同理論輸出之幾種替代電路組構的範例。在此IDAC之解析度表達為N _D=5，且倍增器的解析度表達為N _S=4。這些四種不同IDAC及倍增器值之說明組構將生成相同的輸出碼i _C=8。RXF結構被認為是冗餘的，因為相同之輸出碼可藉由IDAC及倍增器的許多不同組構所生成。實際上，可有與各輸出碼相關聯之高達幾十至幾百種相異的組構。IDAC及倍增器之變動組構表現出複雜的相互關係，其取決於IDAC、倍增器、及交火驅動器的數目之解析度能力。

圖3說明與具有單一個驅動器304的設備相比，對應於單一個驅動器中之各輸出碼的冗餘組構301之數目的分佈，在此非限制性範例中給出為橫越樣本空間之2路RXF 302、及3路RXF 303結構。因此，製造另外的交火驅動器可被視為擴展此最大輸出，並以指數方式增加冗餘性之位準，其對達成超解析度係至關重要。於具有n個交火驅動器的n路RXF結構中，非零、相異組構之總數表達如下：

隨著各個另外增加的交火驅動器，組構之數目(亦即冗餘性的位準)以指數方式增長，但所需之物理資源、亦即例如晶片面積將僅只線性地增加。這在改良訊號輸出及品質中是重大改進，而不需要平行增加設備資源，否則其將於神經調節裝置上強加物理尺寸限制及能源消耗限制。

圖4A、4B、4C顯示能夠施行超解析度的被稱為“代碼擴散”之冗餘結構的獨特屬性。此等曲線圖顯示藉由2路RXF結構之三種不同組構所產生的類比輸出之分佈。類比輸出包含在連續的樣本空間中，其值之範圍從0至約為31．(15+15)=930 LSB的最大值，於此1 LSB=

。最小有效位元(LSB)係二進位整數中給與單位值之位元，亦即決定此數字是否為偶數還是奇數。由於在位置記數法中的慣例是把較小的有效數字寫在右邊，LSB有時候被稱為低階位元或最右邊位元。其係類似於十進制整數之最小有效數字，其係處於1(最右邊)位置中的數字。為了創建隨機失配誤差之模型，其係假設IDAC及倍增器兩者的各單元-電晶體具有高斯分佈，且標準偏差係失配率。當生成隨機樣本時，負值被設定為零。圖4A顯示在沒有失配誤差之情況下，冗餘組構生成中心定位於積分整數碼402、例如[0, 1, 2, 3, ...]的相同類比輸出401。它們之分佈係藉由狄拉克增量脈衝所表示，其權重等於組構的數目。圖4B顯示在小隨機失配誤差之情況下，不同類比輸出的實際值開始偏離它們之原始狀態並“擴散”進入鄰接的樣本空間403。圖4C顯示於大失配誤差之情況下，不同類比輸出的實際值具有以指數方式增長並完全擴散404，且現在均勻地分佈橫越樣本空間。

代碼擴散允許子整數碼之生成，例如[0.1, 0.2, 0.3, ...]，具有通常不可能的某一概率。這些子整數碼對應於樣本空間之更細分區，以致因此就有超出基線圖的有效超解析度。例如，為達成(+1)超解析度，必需發現生成所有例如[0, 0.5, 1, 1.5, ...]之子整數碼的冗餘組構。為了達成(+2)超解析度，所需之子整數碼係[0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, ...]。雖然為各輸出碼識別正確的組構係NP-難(NP-hard)最佳化問題，但僅只在諸如RS之資訊冗餘架構中才有可能。於計算複雜性理論中，當：蠻力的捜索演算法可解決它，而各解決方案之正確性可被快速驗證，且此問題可使用來模擬任何另一具有類似可解性的問題時，問題係NP-完備(NP-complete)；在此RS係裡德-所羅門(Reed-Solomon)碼，其在被處理作為一組稱為符號之有限場元素的資料塊上操作。RS碼能夠偵測及校正多數個符號誤差。如圖4C中所顯示，當此等碼均勻地分佈橫越樣本空間時，完成此任務之概率係最大化。

圖5A、及5B說明蒙特卡洛模擬結果，以評估可本發明達成的理論超解析度。於此，失配誤差係同樣應用於IDAC及倍增器之元素。在各模擬中，RXF結構係藉由自動的蠻力方法來最佳化，亦即經過所有可能之冗餘組構進行排序，並發現生成所期望輸出且誤差量最小的組構。我們使用“有效解析度”及“有效靈敏度”等詞來衡量定量性能。有效解析度係界定為向農熵，其係相對於目標解析度(12位元)計算，並表達如下：

及

於此

係相對於目標解析度

之有效解析度(熵)；

係集成在各數位碼

上的標準化總均方誤差；

係對應之類比輸出。目標解析度

係裝置的超解析度之參考上限，其係可任意地界定於全範圍內。無論目標解析度界定得多高，有效解析度

將收斂至最大值。有效靈敏度被界定為可藉由裝置準確地產生的輸出電流中之最小變化。其係計算如下：

在此

係有效靈敏度；FR目標輸出全範圍。度量項目係對由0至最大值930LSB的全範圍之所有值進行評估。

圖5A顯示RXF能夠達成有效的超解析度，其實際上總是高於裝置之內在解析度。於輸出全範圍的不同值處，有效之超解析度係與冗餘組構的數目高度相關。在前0-50 LSB中之有效解析度係低的，因為沒有足夠之冗餘組構。有效解析度於大約50-80%(450-750 LSB)的最大全範圍處抵達其最高點，其中坐落大多數冗餘組構。在80%(750 LSB)之實際全範圍處，RXF結構達成超過內在基線的2-3位元之超解析度。內在基線係可用先前技術領域的傳統結構及零失配所獲得之最佳解析度。超過此點，解析度迅速地下降，因為冗餘組構變得稀疏分佈，因此沒有足夠的冗餘度。再者，所說明之結果清楚地表明本發明的新型、不明顯、獨特、及基本之功能能力，其係利用所述失配誤差來實際增強解析度。不像現存技術領域中之任何先前設計，當失配率從0增加至10%時，所提出的系統變得更加精確。這是因為較大失配誤差導致橫越樣本空間之冗餘值分佈更加均勻，其使得發現組構以生成所期望輸出的概率最大化。當失配率從0增加至10%時，效用亦變得更加一致(亦即偏差更小)。這顯示藉由本發明所達成之超解析度係高產量、可複製的，且不視特定的隨機組構而定。

圖5B以正使用之另一參數、亦即有效靈敏度的觀點，說明與有效解析度之倒數成正比的產生本發明之類似功能。

圖6說明來自評估隨機失配比的最佳範圍以達成超解析度之蒙特卡洛模擬結果。此曲線圖顯示於50%、然後80%、然後90%範圍處計算的有效解析度，具有來自0.1-100%之不同失配比。本發明示範以與先前技術領域的教導相反之新型、非預測、及令人驚訝的方式，在約10至20%之範圍內的失配率於大多數範圍處產生最佳、最適宜、超解析度。超過所述範圍，不僅對有效解析度沒有什麼明顯之另外增強，而且偏差也開始放大。這間接表明有效産量較低，因為能夠達成所期望的超解析度之樣本較少，且結構很可能變得不可靠。

圖7說明具有2路RXF架構

的全集成神經刺激器設計之示意圖。IDAC顯示在701，電流鏡係於702，且電流驅動器係在703及704。電流鏡及驅動器係基於運算放大器輔助式升壓疊接電流驅動器及電流鏡。在此，此設計換掉或取捨裝置面積，以便達成超高輸出阻抗。所估計的輸出阻抗於1mA(源點)時＞1GΩ，且在-1mA(接收點)時＞50GΩ。輸出電壓範圍係藉由

(V)及

(V)設定，其導致±4.5V之相容性。參考電流係藉由電壓-電流轉換器電路所生成，且此值係藉由

及外部電阻器設定為

。

相對於圖7中的電路，圖8顯示在圖7中所說明之關鍵電晶體及電晶體陣列的寬度及長度尺寸，單位為µm。盡可能使用最小特徵尺寸之電晶體(例如，IDAC)，以最大化可用的失配誤差。然而，驅動器、共發共基放大器、及輸出開關需要較大之電晶體，以便滿足維持輸出適應性的電壓下降要求。陽極電路通常使用比它們之陰極對應物較大的電晶體，因為P通道金屬氧化物半導體(PMOS)之電流驅動能力比N通道金屬氧化物半導體(NMOS)的電流驅動能力低約50%。

與傳統觀念相反地繼續進行，本發明利用大約10-20%之大位準電晶體失配作為最佳設計實施例的想要元素。本發明之關鍵優勢在於它能夠將失配誤差從令人擔憂及煩惱的問題轉化為想要及有用之手段，用於達成先前無法達成的訊號解析度及靈敏度，而允許普通熟諳本技術領域之設計者利用更小尺寸的部件，並放寬在過去之設計方法中為抑制失配而需要作出的工程妥協之物理佈局約束。雖然此含意係RXF技術於具有大量失配的深亞微米互補金屬氧化物半導體(CMOS)過程中工作得更好，但標準CMOS過程中存在之隨機失配可為不充分的。於“自然”發生失配被認為不夠之情況下，現在係可能故意地增加誤差量。

圖9說明調整電晶體失配比以達成最佳超解析度的較佳程式之流程圖。於設計過程期間可使用蒙特卡洛模擬來評估有效的失配比。隨機失配誤差(展開)係藉由變動及失配所造成，而過程(系統)誤差(偏置)係藉由非理想之示意圖及寄生元件所造成。如果設計中的隨機誤差未抵達最佳位準(亦即10-20%)，則可藉由任意調諧個別單位電晶體之尺寸(W/L)、藉由從幾十至幾百奈米的範圍由額定值創建“人工”失配。調諧值係在電腦中隨機地生成，並手動地加至各單元-電晶體，(儘管這可影響系統性誤差)。用IDAC及倍增器之各位元將此程式重複至需要的程度。理想地用佈局後模擬來進行此程式，因為寄生元件可導致創建另外之系統性誤差。

圖10說明蒙特卡洛模擬的結果，在此有效失配包括系統性誤差1001及隨機誤差1002兩分量。上述調諧過程可引入受歡迎之另外系統性誤差，而不影響隨機誤差分量。

圖11A、及11B顯示本發明的刺激器控制策略，其包括晶片內邏輯/記憶體過程、及晶片外邏輯/記憶體過程兩者。為了達成超解析度，必需最佳化RXF結構。這是於晶片工廠用一次性晶片校準程式來作成，在此測量所有驅動器之輸出電流。每個驅動器有2(2 ⁵-1)．(2 ⁴-1)=930個非零值需要測量，包括陰極及陽極兩者。接著計算所有交火組構。於2路RXF結構中，每個通道有2．(2 ⁵-1)．(2 ⁴．2 ⁴-1)=15810個非零組構。與各可期望的輸出電流相關聯之最佳化組構可藉由以蠻力方式經過對所有可用值進行排序而輕易地發現。雖然其不是第一流的解決方案，但最佳化程式僅只需要用晶片外計算來作成一次。然後，最佳化組構被儲存在外部查閱資料表中。用10位元之有效解析度，此表的大小將被計算為每個通道2．210．(5+4+4)=26,624個位元(3.3kB)。於正常操作期間，外部控制器用查閱資料表之最佳化組構來映射各適合需要的輸出。此組構係經由從10MHz時鐘線及資料線所組成之傳輸協定載入至刺激器晶片。

晶片內定時訊號發生器電路產生刺激脈衝。這對於達成交火組構中的多數個驅動器之近乎完美的同步至關重要。所有刺激參數、諸如脈衝寬度、IDAC、倍增器、極性等都儲存在集成寄存器中。雙相脈衝之陽極及陰極相位可被獨立地建構，以用任何比率設定來產生對稱及不對稱的刺激兩者。新IDAC及倍增器組構係於相間延遲期間載入。在本發明之最佳實施例中，使用基準時鐘為10MHz的16位元寄存器來控制脈衝寬度。這允許用0.1μsec之調整步驟來生成由0.01 msec至6.56 msec的任何定時。此調整步驟係亦使用於數位地補償陽極與陰極電流之間的剩餘失配，以確保電荷平衡。這是藉由調諧陽極及陰極之脈衝寬度來達成，使得：

此等調整定時(Δt _A, Δt _C)係藉由外部控制器基於測量電流i _A, i _C及所需脈衝寬度(t _A, t _C)來計算。

圖12顯示本發明的最佳實施例之原型晶片的顯微照片，此晶片係使用GlobalFoundries之0.18μm BCDLite過程來製作。此實施例利用絕緣的高電壓LDMOS電晶體，其能夠支援高達30V之電壓。所揭示的晶片含有8個RXF通道(利用16個電流驅動器)，且佔據大約0.8 mm x 2.3 mm的核心區域。晶片之整體靜態功耗在10V(±5V)電源下用於類比電路係大約2.4 mW，且在1.8V電源下用於數位電路係大約1.6 mW。大部分的靜態功率係由高壓運算放大器之偏壓電流所生成，其可在通道未使用的間隔期間關閉。

晶片測量結果。圖13A及13B說明用於上述晶片之有效解析度及有效靈敏度的測量結果。此等資料係從不同通道及晶片獲取，

。參考電流被設定為

其說明大約1.1 mA之實際輸出全範圍。本發明的RXF技術導致超過內在基線2-3位元之有效超解析度，符合理論分析。有效靈敏度係遠低於橫越大部分輸出全範圍的參考電流，其係不可能在任何先前技術領域方法中達成。

圖14說明由用於IDAC及倍增器之各位元的測量電流輸出來計算實際失配誤差。IDAC呈現適合需要之隨機及系統性誤差，落在最佳的10-20%範圍內。

圖15A及15B說明刺激器通道之測量的積分非線性(INL)及微分非線性(DNL)。於此，x軸及y軸兩者都被標準化為在1.1 mA全範圍內之12位元的目標解析度。此等代碼被最佳化，以致輸出始終是單調的。所測量之通道達成9.75位元的有效超解析度及1.28μA之有效靈敏度。不像傳統的ADC/DAC，RXF裝置之INL及DNL係不對稱的。較低數位碼係更準確，因為它們含有更多個冗餘組構。較高數位碼(3500-4000 LSB)中之INL/DNL資料的大尖峰及於0-50 LSB面積中之短暫峰值係與沒有足夠冗餘組構的區域相關聯，且它們之分佈係據此稀疏的。

圖16A說明使用例如1kΩ電阻負載之測量輸出電流的範例。在此測試中，晶片於100、200、500及1000µA之諸多輸出電流位準處生成一列雙相刺激脈衝。精確地調制各脈衝，以產生具有5µA交流振幅的正弦波。圖16B放大以顯示脈衝序列之較大細節。此等結果指示在較低電流位準的輸出比於較高電流位準之輸出更準確，亦即100或200µA的正弦波形比500或1000µA之正弦波形明顯不那麼失真。儘管如此，在1000µA位準的波形偏差係仍然於±1µA之精度範圍內。

圖17說明先前於圖1B中提及的刺激器通道之測量電荷平衡特性的細節。在此實施例中，使用有1 msec之脈衝寬度、陽極(正)前導脈衝、陰極(負)後引脈衝、及表達為C = 0.5µF, R _S= 1kΩ, R _P= 10MΩ的集總電極模型。有兩個級別之電荷平衡、即粗電荷平衡及細電荷平衡，此兩者係基於所測量的電流及最佳化組構藉由外部控制器來數位地計算。粗略校準涉及選擇第二相位之最佳IDAC及倍增器組構，其電流振幅與第一相位匹配。此過程係在基於各RXF組構的測量電流之一次性工廠最佳化期間作成。IDAC及倍增器值兩者係在相間延遲期間進行調整，且需要少於10µsec的穩定時間。精細校準涉及以0.1µsec之步長數位地調諧第二相位的脈衝寬度，以進一步補償陽極電流與陰極電流的絕對振幅之間的任何殘留失配。僅只通過粗略校準，橫越整個輸出全範圍之電流失配係小於0.2%。再者，較低的電流位準具有更精確之匹配。當與精細校準結合時，整體電荷失配降低至微不足道的程度($＜0.005%$)。

圖18說明含水環境實驗之結果，以驗證刺激器於鹽水溶液中的電荷平衡特性。一對不銹鋼針狀電極被浸沒在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)製劑中。電極之阻抗於1kHz時被測量為7.4kΩ。刺激是一列陰極前導、雙相、對稱脈衝，具有1 msec脈衝寬度、及目標200µA的電流振幅。此刺激率係100Hz，其接近用於此裝置之最佳實施例應用之上限。選擇10 msec的脈衝至脈衝間隔，因為所述速率不允許有足夠之時間讓電極自然放電。在第一次測量中，使用具有粗略及精細校準的RXF，且於1000脈衝之後，電極的剩餘電壓穩定在約62mV。所估計出之電流振幅被估計並設定於[-200.1, 200.0]µA，且0.5µsec係加至第二相位。在第二次測量中，僅只使用一個倍增器(但沒有RXF)，以使陽極及陰極電流與可用的組構相匹配，且剩餘電壓抵達375mV並持續增加。所估計之電流振幅係[-201.2, 201.6]µA。於第三次測量中，既沒有使用RXF也沒有使用電流匹配，且殘餘電壓迅速地抵達1813mV，隨著水開始進行電解而使電極介面達到飽和。電流振幅係[-223.2, 230.7]µA。

圖19逼真地說明神經假體的實驗設置，其示範對高解析度、全集成神經刺激器之需求，且此需求係藉由本發明中所利用的晶片架構來滿足。此實驗係設計來使用電微刺激恢復經橈骨截肢者中之軀體感覺，而同時獲取神經訊號並生成新的微刺激，回應於所獲取之神經訊號的處理重新校準此等新的微刺激，以控制假手之運動。神經刺激器晶片部件的最佳實施例係Scorpius神經調節系統之重要組成部分，此系統係那些在本技術領域中具有通常知識者已知的專有系統，其具有記錄、及刺激功能兩者。Scorpius系統之設計及規格係報告於Nguyen及Xu等人的面向截肢者之直觀假肢控制的生物電神經介面、神經工程雜誌17(6)、066001、(2020年)，其整個揭示內容係以引用之方式併入本文中。在圖19中顯示於此設置中使用三個Scorpius裝置，它們可同時處理24個獨立的刺激通道。使用顯微外科神經束靶向(FAST)技術將四個縱向束內電極(LIFE)陣列植入病人體內。FAST-LIFE微電極瞄準正中神經及尺神經中之離散神經纖維束。電極的設計及特性係藉由Cynthia K.Overstreet等人之用於選擇性周邊神經刺激的神經纖維束特異性靶向、神經工程雜誌16 066040(2019年)所報告，其整個揭示內容係以引用之方式併入本文中。電極的導線穿透病人之皮膚，並經由標準的Omnetics奈米連接器連接至Scorpius裝置。假體係經過大量修改之i-Limb Access手(英國利文斯頓Touch Bionics公司)。假手係在指尖配備有觸控感測器(美國加利福尼亞州互聯電子公司)。於本發明的此最佳實施例中，手之驅動器係使用ESP32-WROOM-32模組(中國上海樂鑫系統公司)的客製化控制器所取代。ESP32以50Hz對來自感測器之力量讀數進行採樣，並經由藍牙將資料傳遞給主機伺服器。主機伺服器使用感測器讀數來調制刺激脈衝的電流振幅，以在病人身上創建各種程度之觸覺。

現在翻至圖20，顯示有當假體接觸及與釋放物體時，所產生的刺激模式作為經過時間之函數，此刺激訊號係施加至具有從先前映射實驗中獲得的明確感覺概念之電極。刺激模式係一列陰極前導、雙相、對稱脈衝，其在40Hz的速率下具有0.4 msec之脈衝寬度。電流振幅被調制為與所施加的力量成正比。僅只當感測器之讀數高於某一閾值時才會生成脈衝。神經刺激器的超解析度對於在10-1100µA範圍內之任何給定閾值處，以1µA的精度調制電流振幅係至關重要。於圖20中所顯示之一個特定電極實施例中，電流振幅由220µA分佈至280µA。較低閾值220µA係最小電流振幅，在此最小電流振幅下，病人僅只能勉強開始感知感覺，而較高閾值280µA係最高電流振幅，於此最高電流振幅下，病人可舒適地接收及忍受訊號而不感到疼痛。因此，在此範圍內產生準確的電流振幅係至關重要，以便遞送從輕度至強力接觸之連續及適合需要的感覺反饋。同樣值得注意的是，不同電極之電流閾值差異很大，即使是那些相同微電極陣列內者。閾值可為低至15µA及高達1000µA。然而，對於任何特定的電極，工作範圍(亦即較低閾值至較高閾值)係最適合需要及50-100µA。

圖21A及21B說明藉由上述Scorpius系統所獲得之神經記錄，而截肢病人彎曲假體“模擬”手指的其中一者，並將來自假體手指之尖端觸控板的結果刺激訊號遞送至鄰接電極。電荷平衡之神經刺激器在具有同時軀體感覺反饋的運動解碼實驗中亦扮演重角色。此資料顯示刺激人工因素與神經訊號重疊。電荷平衡有助於減少人工因素之影響，並防止長期的電荷積累，此電荷積累可阻礙記錄器之操作。此等結果顯示可移除人工因素以恢復用於解碼截肢者之運動意圖的大部分神經資料。出於示範目的，使用範本匹配方法離線移除此等人工因素。在各刺激脈衝之開始處的2-3 msec之短暫持續時間被移除，並以直線代替，因為記錄器的輸入係完全飽和。

雖然上面敘述含有很多特異性，這些不應被理解為對任何實施例之範圍的限制，但是理解為其所提出之實施例的例證。於各種實施例之教導內，許多其他替代性實施例及變動係可能的。雖然本發明已參考示範性實施例敘述，但藉由那些在本技術領域中具有通常知識者將理解，在不脫離本發明範圍之情況下，可做出各種改變，並可用同等物替代其元件。此外，於不脫離本發明的基本範圍之情況下，可作成許多修改以使特定情況或材料適於本發明的教導。因此，所意欲的是本發明並不局限於作為實施本發明所考慮之最佳或唯一模式而揭示的特定實施例，而是本發明將包括落在所附請求項之範圍內的所有實施例。另外，於附圖及敘述中，已揭示有本發明之示範性實施例，且儘管可能已採用特定術語，但除非另有說明，它們僅只在通用及敘述性意義中使用，而不是用於限制之目的，因此本發明之範圍不受此限制。再者，術語第一、第二等的使用並未標示任何重要性之順序或等級，而是使用術語第一、第二等來區分一個元件與另一個元件。再者，術語一(a)、一(an)等的使用並未標示數量之限制，而是標示至少一個參考項目的存在。

雖然本發明已參考其某些較佳實施例來敘述、舉例、及說明，但那些在本技術領域中具有通常知識者將理解於不脫離本發明之精神及範圍的情況下，可作成各種變化、修改、及替換。因此，所意欲的是本發明係僅只受隨後之請求項範圍所限制，且此等請求項應在合理的範圍內進行概括地解釋。

101:電流數位至類比轉換器 102:電流鏡像電路 103:電流鏡像電路 104:陽極(正)輸出電流驅動器/倍增器 105:陰極(負)輸出電流驅動器/倍增器 106:驅動器 107:驅動器 108:驅動器 109:脈衝形式 110:脈衝形式 111:脈衝形式 112:輸入電流 113:刺激脈衝 114:輸出電流 301:冗餘組構 302:2路RXF 303:3路RXF 304:驅動器 401:類比輸出 402:積分整數碼 403:樣本空間 1001:系統性誤差 1002:隨機誤差

圖1A及1B係電路圖，其提供顯示本發明之基本反向交火、或RXR電路部件的電路示意圖。

圖2係四個零件之電路圖，其提供達成完全相同的神經訊號輸出之四個另外選擇實施例的電路示意圖。

圖3係顯示對應於各種RXF結構之個別輸出碼的冗餘組構數目之分佈圖表。

圖4A、4B及4C係不同程度的組構碼擴散的圖形表示。

圖5A及5B係藉由本發明所創建之超解析度的蒙特卡洛模擬之圖形結果。

圖6係達成超解析度的隨機失配率之蒙特卡洛模擬的圖形結果。

圖7係電路圖，其提供全集成之神經刺激器設計的電路示意圖。

圖8係RXF電路中所使用之電晶體的典型物理測量之表格式圖表。

圖9係調諧電晶體失配的過程之示意性流程圖。

圖10係對有效失配的調諧之效果的蒙特卡洛模擬之圖形結果。

圖11係刺激器晶片控制策略的流程圖及示意說明圖。

圖12係本發明之神經調節器晶片的顯微圖。

圖13A及13B係在不同失配管理策略之下的晶片性能之圖形表示。

圖14係於不同失配管理策略之下的實際計算之失配誤差的圖形表示。

圖15A及15B係刺激器通道積分非線性及微分非線性之圖形表示。

圖16A及16B係輸出測量的結果之圖形表示，其示範減少電流位準產生降低的失真位準。

圖17係作為刺激器通道之電荷平衡能力的函數之電荷失配的圖形表示。

圖18係於含有緩衝劑之鹽水溶液中所測量的刺激器之電荷平衡特性的結果之圖形表示。

圖19係併入神經刺激模組作為假體完整系統的一部分之一組假體的照片影像。

圖20係藉由假體與固體表面之觸覺接觸所生成的電流振幅脈衝之圖形表示讀出。

圖21A及21B係隨著刺激人工因素移除的前後神經訊號品質之一對圖形表示。

Claims (20)

1. 一種神經刺激器系統，包含： 至少一個數位至類比轉換器，建構為接收來自一病人之一類比周邊神經系統電訊號，並將該類比訊號轉換成一對應的數位訊號； 至少兩個電流鏡像電路，建構為接收來自該數位至類比轉換器之數位電訊號，並將鏡像電流提供到至少兩個附加電路部件； 至少兩個以上的電流驅動器，至少一個係一陽極輸出電流驅動器，且至少一個係一陰極輸出電流驅動器，該等驅動器係建構為將由該等鏡像電路所接收之電流訊號按一倍增因數縮放，並進一步建構為將恆定電流驅動到至少一個輸出電極； 其中建構該兩個以上的電流驅動器之輸出，以便創建該等電流驅動器的一組合式、交火輸出，其產生一冗餘感測結構，該結構產生精確之電流脈衝，該等電流脈衝具有超出藉由該系統中的材料之物理約束所強加的普通限制之有效超解析度精度。
2. 如請求項1的系統，其中建構該冗餘結構，以便藉由將隨機失配誤差函數之效果應用至該系統來達成一超解析度訊號精度結果，附帶條件是於達成該超解析度訊號精度結果中未應用失配規避及失配補償函數。
3. 如請求項2的系統，其中建構該隨機失配誤差函數，以便選擇及調諧電晶體大小，以達成10%至20%之一想要失配率。
4. 如請求項3的系統，另外包含一晶片內定時訊號發生器。
5. 如請求項4的系統，另外包含晶片內及晶片外部件兩者，建構它們以便可檢索地儲存經過前景校準所獲得之計算出的最佳電晶體組構，並可藉由該晶片內定時訊號發生器檢索及讀取該等組構，以便產生具有超解析度精度之訊號輸出。
6. 如請求項5的系統，其中該晶片內部件係該系統之一記憶體晶片部件。
7. 如請求項5的系統，其中該晶片外部件係該系統之一查閱資料表部件。
8. 如請求項1的系統，另外包含一外部控制器，建構該外部控制器，以便確保藉由用於該陽極與陰極電流之間的剩餘失配之數位補償來達成的電荷平衡。
9. 如請求項8的系統，其中該電荷平衡之進一步特徵為粗位準的電荷平衡。
10. 如請求項8的系統，其中該電荷平衡之進一步特徵為細位準的電荷平衡。
11. 如請求項1的系統，建構該系統，以便調制該交火冗餘訊號輸出之該神經刺激強度，以在一神經假體裝置中即時創建從輕度至強力接觸的各種位準之軀體感覺訊號輸出。
12. 如請求項2的系統，其中建構該隨機失配誤差函數，以便選擇及調諧二極體大小，以達成一所期望之失配率。
13. 如請求項2的系統，其中建構該隨機失配誤差函數，以便選擇及調諧電阻器大小，以達成一所期望之失配率。
14. 如請求項2的系統，其中建構該隨機失配誤差函數以便選擇及調諧電容器大小，以達成一所期望之失配率。
15. 如請求項2的系統，其中建構該系統中之隨機失配誤差函數的應用效果，以便應用極度大之失配來達成超過藉由該系統中的材料之物理約束所強加的該設計之固有解析度的10倍以上之超解析度。
16. —種高解析度之恆定電流刺激器的神經假體神經刺激器晶片，包含： 至少一個數位至類比轉換器，建構為接收來自一病人之一類比周邊神經系統電訊號，並將該類比訊號轉換成一對應的數位訊號； 至少兩個電流鏡像電路，建構為接收來自該數位至類比轉換器之數位電訊號，並將鏡像電流提供到至少兩個附加電路部件； 至少兩個以上的電流驅動器，至少一個係一陽極輸出電流驅動器，且至少一個係一陰極輸出電流驅動器，該等驅動器係建構為將由該等鏡像電路所接收之該電流訊號按一倍增因數縮放，並進一步建構為將恆定電流驅動到至少一個輸出電極； 其中建構該兩個以上的電流驅動器之輸出，以便創建該等電流驅動器的一交火、組合式輸出，其產生一冗餘結構，以產生具有超出該系統中之材料的失配誤差之物理約束的限制之一有效超解析度精度的精確電流脈衝。
17. 一種用於在一神經假體中生成神經刺激訊號的電神經刺激器晶片，其中該晶片包含： 至少一個數位至類比轉換器，建構為接收來自一病人之一類比周邊神經系統電訊號，並將該類比訊號轉換成一對應的數位訊號； 至少兩個電流鏡像電路，建構為接收來自該數位至類比轉換器之數位電訊號，並將鏡像電流提供到至少兩個附加電路部件； 至少兩個以上的電流驅動器，至少一個係一陽極輸出電流驅動器，且至少一個係一陰極輸出電流驅動器，該等驅動器係建構為將由該等鏡像電路所接收之該電流訊號按一倍增因數縮放，並進一步建構為將恆定電流驅動到至少一個輸出電極； 其中建構該兩個以上的電流驅動器之輸出，以便創建該等電流驅動器的一交火、組合式輸出，其產生一冗餘結構，以產生具有超出該系統中之材料的物理約束之限制的一有效超解析度之精確電流脈衝。
18. 一種藉由為一截肢者裝配一觸覺敏感之神經假體來使該截肢者康復的方法，該神經假體包含請求項17之神經刺激器晶片。
19. 如請求項18的方法，其中該神經假體係一假體前臂及手。
20. 如請求項18的方法，其中該神經假體係一假手。

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