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TW202317574A - Ｃｄｋ２抑制劑 - Google Patents

Ｃｄｋ２抑制劑 Download PDF

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TW202317574A
TW202317574A TW111123974A TW111123974A TW202317574A TW 202317574 A TW202317574 A TW 202317574A TW 111123974 A TW111123974 A TW 111123974A TW 111123974 A TW111123974 A TW 111123974A TW 202317574 A TW202317574 A TW 202317574A
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TW111123974A
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道格拉斯 威爾遜
尼爾 二世 比富爾科
娜塔莎 布魯傑孟
約瑟夫 金
艾曼紐 裴洛拉
菲利浦 Ｄ 雷姆斯頓
里查德 瓦格斯
史蒂文 馬克 溫洛斯基
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美商纜圖藥品公司
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Abstract

本揭示案提供由結構式(I)表示之化合物：

Description

CDK2抑制劑
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)係在細胞週期進展中具有關鍵作用之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。CDK水準在整個細胞週期中保持相對恆定，且特定CDK之選擇性活化允許細胞週期進展中步驟之正確順序。CDK之活化需要與稱為細胞週期蛋白之調控次單元異二聚化。細胞週期去調控係人類癌症之共同特徵。
細胞週期蛋白依賴性激酶2 (Cdk2)參與一系列生物活動。CDK2係關鍵細胞週期調控劑，自G 1後期及在整個S期有活性。CDK2經由同源重組(HR)路徑參與DNA損傷反應(DDR)。CDK2亦調控細胞凋亡路徑之態樣。細胞週期蛋白E1 (CCNE1)、細胞週期蛋白E2 (CCNE2)、細胞週期蛋白A1 (CCNA1)及細胞週期蛋白A2 (CCNA2)以及p21Cip1/Waf1、p27Kip1及p57Kip2 (細胞週期蛋白-CDK2複合物之細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑)係CDK2活性之主要調控劑。在癌症中，細胞週期蛋白E1、E2、A1或A2對CDK2之結合或細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑蛋白之活性可能失調。(參見S. Tadesse等人，Drug Discovery Today，第25卷，第2期，2020年2月)
CDK2之失調可經由若干機制發生。已鑑別出CCNE1之擴增及/或過表現發生在卵巢癌及乳癌中(參見Scaltriti, M.等人，Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 3761-3766 (2011)及Etemadmoghadam, D.等人，Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 19489-19494 (2013))。胃癌、子宮內膜癌及其他癌症中之較差結果與CCNE1之過表現及/或擴增相關(參見Ooi等人，Hum Pathol. (2017) 61:58-67，及Noske等人，Oncotarget (2017) 8: 14794-14805)。
儘管該等發現指示CDK2係具有去調控CDK2活性之癌症之潛在靶，但迄今尚未批準選擇性靶向CDK2之劑。因此，業內需要開發出新的CDK2抑制劑。
申請者已發現為CDK2之有效抑制劑之新穎化合物(參見合成實例1-227)。具體而言，已展示，本揭示案之化合物可有效地抑制CDK2。本揭示案之化合物(在本文中亦稱為「所揭示化合物」)或其醫藥學上可接受之鹽可有效地抑制CDK2 (參見生物實例1)且可用於治療多種癌症。重要的是，所揭示化合物係選擇性CDK2抑制劑，即所揭示化合物對CDK家族激酶、最主要CDK1不具或具有低活性。與該選擇性相關之優點可包括促進有效給藥及降低CDK1介導之靶控毒性。一些所揭示化合物亦具有具高微粒體穩定性之優點。本揭示案之化合物亦可具有與其他非激酶靶相關之有利毒性特徵。
在一個態樣中，本揭示案提供由以下結構式(I)表示之化合物：
Figure 02_image001
(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，每一變量之定義提供於下文中。
在另一態樣中，本揭示案提供由以下結構式(Ia)表示之化合物：
Figure 02_image005
(Ia)， 或其醫藥學上可接受之鹽，每一變量之定義提供於下文中。
在另一態樣中，本揭示案提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及一或多種本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(「本揭示案之醫藥組合物」)。
本揭示案提供治療患有癌症之個體之方法，該方法包括向個體投與有效量之本揭示案之化合物(例如式(I)或式(Ia)化合物)、或其醫藥學上可接受之鹽、或本揭示案之醫藥組合物。在一個實施例中，癌症係子宮癌(包括子宮癌肉瘤(UCS)、子宮體子宮內膜癌(UCEC))、子宮內膜癌、乳癌(包括侵襲性乳癌(BRCA)、TNBC (三陰性乳癌)、HR+乳癌(激素受體陽性乳癌)、ER+乳癌(雌激素受體陽性乳癌)、HR+HER2-乳癌(激素受體陽性、人類表皮生長因子2陰性乳癌)、ER+HER2-乳癌(雌激素受體陽性、人類表皮生長因子2陰性乳癌)、HER2-乳癌(人類表皮生長因子2陰性乳癌)、HER2低乳癌(人類表皮生長因子2低乳癌)及HER2+乳癌(人類表皮生長因子2陽性乳癌))、卵巢癌(例如卵巢漿液性囊腺癌(OV))、胃癌(stomach cancer，包括胃腺癌(STAD))、胃癌(gastric cancer，包括胃腸基質瘤)、結腸直腸癌、胰臟癌(包括胰臟腺癌(PAAD))、腎臟癌、頭頸癌、肝臟癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病(包括AML (急性髓樣白血病))、淋巴瘤(包括B細胞淋巴瘤)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、肉瘤(SARC)、食道癌(包括食道癌瘤(ESCA))、膀胱癌(包括膀胱尿路上皮癌)、肺癌(包括肺鱗狀癌及非小細胞肺癌，例如EGFRm (表皮生長因子受體突變體)+非小細胞肺癌)、膽道癌、腎上腺皮質癌(ACC)或間皮瘤。在一些實施例中，癌症係乳癌。在一個實施例中，個體患有CCNE1擴增之晚期/復發性腫瘤。在一個實施例中，個體患有CCNE1擴增之鉑抗性或鉑難治性卵巢癌。在一個實施例中，個體患有已在2線或更多線療法(包括鉑療法)後進展之子宮內膜癌(使用先前鉑療法，例如，其中患者先前已用鉑療法治療)。在一個實施例中，個體患有2線或更多線療法(其可包括先前鉑療法)已失效之CCNE1擴增之子宮內膜癌。在一個實施例中，個體患有已在2線或更多線療法(包括鉑療法)後進展之胃癌(使用先前鉑療法，例如，其中患者先前已用鉑療法治療)。在一個實施例中，個體患有儘管用一或多種CDK4/6抑制劑治療但已進展之ER+ HER-乳癌。
在一個實施例中，如本文所述欲治療之癌症(例如如段落[0009]、[0019]、[0119]-[0128]、[0130]及[0132]-[0147]中所述之癌症，例如乳癌)具有CCNE1擴增及/或過表現。
在一個實施例中，如本文所述欲治療之癌症(例如如段落[0009]、[0019]、[0119]-[0128]、[0130]及[0132]-[0147]中所述之癌症，例如乳癌)不具CCNE1擴增及/或過表現。
本文所揭示治療方法進一步包括向個體投與有效量之帕博西尼(palbociclib，例如ibrance®)、瑞博西尼(ribociclib)、阿貝西尼(abemaciclib)、他莫昔芬(tamoxifen)、來曲唑(letrozole)、奧拉帕尼(olaparib，例如lynparza®)、尼拉帕尼(niraparib)、卡鉑(carboplatin)、順鉑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、吉西他濱(gemcitabine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、卡培他濱(capecitabine，例如xeloda®)、瑞戈非尼(regorafenib，例如stivarga®)、阿法替尼(afatinib，例如gilotrif®)、奧西替尼(osimertinib，例如tagrisso®)、吉非替尼(gefitinib，例如iressa®)、厄洛替尼(erlotinib，例如tarceva®)、雷莫蘆單抗(ramucirumab，例如cyramza®)、EGFR抑制劑、普拉替尼(pralsetinib)、ABT-263 (那維克拉(navitoclax))、MK-1775 (阿達色替(adavosertib))、BAY-1895344、柏唑色替(berzosertib)、西拉色替(ceralasertib)、SRA-737、LY2603618 (雷布色替(rabusertib))或曲妥珠單抗(trastuzumab，例如herceptin®)或其組合。EGFR抑制劑可選自阿法替尼、奧西替尼、拉帕替尼(lapatinib)、厄洛替尼、達克替尼(dacomitinib)、波奇替尼(poziotinib)、來那替尼(neratinib)、吉非替尼JBJ-04-125-02、艾氟替尼(alflutinib，AST 2818)、奧莫替尼(aumolertinib，之前為阿美替尼(almonertinib)) (HS10296)、BBT-176、BI-4020、BPI-361175、BPI-D0316、CH7233163、吉利替尼(gilitertinib)、埃克替尼(icotinib)、JND-3229、拉澤替尼(lazertinib)、那扎替尼(nazartinib，EGF 816)、艾維替尼(avitinib)、PCC-0208027、雷自替尼(rezivertinib，BPI-7711)、TQB3804、左立替尼(zorifertinib，AZ-3759)或DZD9008；EGFR抗體，例如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、奈昔木單抗(necitumumab)、HLX07、JMT101；或雙特異性EGFR及MET抗體(例如艾萬妥單抗(amivantamab，JNJ-61186372、JNJ-372))。
本揭示案亦提供抑制有需要之個體之CDK2之方法，該方法包括向個體投與有效量之本揭示案之化合物(例如式(I)或式(Ia)化合物)、或其醫藥學上可接受之鹽、或本揭示案之醫藥組合物。
本揭示案亦提供有效量之本揭示案之化合物(例如式(I)或式(Ia)化合物)、或其醫藥學上可接受之鹽、或本揭示案之醫藥組合物之用途，其用於製備用來治療癌症之藥物。
在另一態樣中，本文提供式(I)或式(Ia)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或本揭示案之醫藥組合物，其用於治療癌症。
在一個態樣中，本揭示案提供治療患有與CDK2相關之疾病或病症或具有患上該疾病或病症風險之個體的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之本文所揭示化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物，其中個體具有CCNE1基因擴增及/或具有高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準。在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係癌症。
本揭示案亦提供治療患有與CDK2相關之疾病或病症或具有患上該疾病或病症風險之個體的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之本文所揭示化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物，其中個體具有CCNE1基因擴增及/或具有類似於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準。在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係癌症。
本文亦提供治療具有擴增的CCNE1表現水準且患有實體腫瘤癌症或具有患上該實體腫瘤癌症風險之患者的方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文所揭示化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物。
預期的實體腫瘤癌症可為以下中之至少一者：子宮癌(包括子宮癌肉瘤、子宮體子宮內膜癌(UCEC))、子宮內膜癌、乳癌(包括侵襲性乳癌、TNBC (三陰性乳癌)、ER (雌激素受體)+HER2 (人類表皮生長因子2)-乳癌、HR (激素受體)+HER2 (人類表皮生長因子2)-乳癌、HER2-乳癌及HER2+乳癌)、卵巢癌(例如卵巢漿液性囊腺癌)、胃癌(stomach cancer，包括胃腺癌)、胃癌(gastric cancer，包括胃腸基質瘤)、結腸直腸癌、胰臟癌、腎臟癌、頭頸癌、肝臟癌、前列腺癌、皮膚癌、淋巴瘤(包括B細胞淋巴瘤)、肉瘤、食道癌(包括食道癌瘤及食道腺癌)、膀胱癌(包括膀胱尿路上皮癌(BLCA))、肺癌(包括肺鱗狀癌及非小細胞肺癌，例如EGFRm (表皮生長因子受體突變體)+非小細胞肺癌)、膽道癌、腎上腺皮質癌或間皮瘤。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2021年6月28日提出申請之美國臨時專利申請案第63/215,901號之權益及優先權，該美國臨時專利申請案之揭示內容之全文出於所有目的皆以引用方式併入本文中。 定義
如本文所用之術語「鹵基」意指鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
單獨使用或作為較大部分(例如「烷氧基」或「鹵烷基」及諸如此類)之一部分使用之術語「烷基」意指飽和脂族直鏈或具支鏈單價烴基。除非另有說明，否則烷基通常具有1-4個碳原子，即(C 1-C 4)烷基。如本文所用之「(C 1-C 4)烷基」意指在直鏈或具支鏈排列中具有1至4個碳原子之基團。實例包括甲基、乙基、正丙基、 異丙基及諸如此類。
術語「烷氧基」意指經由氧連接原子連接之烷基，由-O-烷基表示。舉例而言，「(C 1-C 4)烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
術語「環烷基」係指單環飽和烴環系統。除非另有說明，否則環烷基具有3-10個碳原子。在一些實施例中，環烷基具有3-6個碳原子。舉例而言，C 3-C 10環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。除非另外闡述，否則「環烷基」具有3至10個碳原子。
術語「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之4至12員非芳族環系統之基團，其中每一雜原子獨立地選自氮、四級氮、氧化氮(例如NO)、氧及硫，包括亞砜及砜(「4-12員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至6員非芳族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、四級氮、氧化氮(例如NO)、氧及硫，包括亞砜及砜。在一些實施例中，雜環基具有1至2個環雜原子，其中每一雜原子獨立地選自氮、四級氮、氧化氮(例如NO)、氧及硫，包括亞砜及砜。在含有一或多個氮原子之雜環基中，當化合價允許時，連接點可為碳或氮原子。例示性雜環基包括氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫哌喃基、六氫吡嗪基、嗎啉基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、四氫吡啶基及諸如此類。
術語「雜芳基」係指4-12員單環或二環4n+2芳族環系統(例如具有6或10個在環陣列中共用之π電子)之基團，其具有環碳原子及在芳族環系統中提供之1-4個環雜原子，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，當化合價允許時，連接點可為碳或氮原子。雜芳基二環系統可在一或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」亦包括環系統，其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合，其中連接點處於芳基或雜芳基環上，且在該等情況下，環成員之數量表示稠合(芳基/雜芳基)環系統中環成員之數量。其中一個環不含雜原子之二環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及諸如此類)，連接點可處於任一環上，即帶有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。雜芳基可闡述為例如6-10員雜芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。
熟習此項技術者應明瞭，本文所揭示之某些化合物可以互變異構形式存在，化合物之所有該等互變異構形式在本揭示案之範圍內。術語「互變異構物」係指為特定化合物結構之可互換形式且氫原子及電子之置換發生變化的化合物。因此，兩種結構可經由π電子及原子(通常為H)之運動而處於平衡。 本揭示案之化合物
本文揭示具有式(I)或式(Ia)之一般結構之化合物之實施例。本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症。該等化合物係CDK2之選擇性抑制劑。
在第一實施例中，本揭示案提供由以下結構式(I)表示之化合物：
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1係視情況經1至4個鹵基取代之C 1-C 4烷基； R 2係C 1-C 4烷基或環A，其中C 1-C 4烷基視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基、CN及OH之基團及/或1個具有1至3個環雜原子之5至6員雜芳基之基團取代，該等環雜原子各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群；且 R 3選自由H、C 1-C 4烷基、C 3-C 10環烷基及4至12員雜環基組成之群，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 10環烷基各自視情況經1至4個R c取代，其中4至12員雜環基具有1至4個各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R c取代；或 R 2及R 3與其所連接之碳原子一起形成環B，其中環B係C 3-C 10環烷基或4至12員雜環基，其中C 3-C 10環烷基視情況經1至4個R b取代，其中4至12員雜環基具有1至4個各自獨立地選自由NR d、O及S組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R b取代； 環A選自由C 3-C 10環烷基、苯基、萘基、4至12員雜環基及4至12員雜芳基組成之群，其中C 3-C 10環烷基、苯基及萘基各自視情況經1至4個R a取代，其中4至12員雜環基及4至12員雜芳基具有1至4個各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R a取代； 每一R a獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R a形成=O，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代； 每一R b獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R b形成=O，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代； 每一R c獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R c形成=O，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代；或 每一R d獨立地係H或C 1-C 6烷基； R 4係H或視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代之C 1-C 4烷基；且 R 5選自由H、鹵基、CN及C 1-C 4烷基組成之群，其中C 1-C 4烷基視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代。
在另一實施例中，本揭示案提供由以下結構式(Ia)表示之化合物：
Figure 02_image005
(Ia)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1係視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基及D之基團取代之C 1-C 4烷基； R 2係C 1-C 4烷基或環A，其中C 1-C 4烷基視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基、D、CN及OH之基團及/或1個具有1至3個環雜原子之5至6員雜芳基之基團取代，該等環雜原子各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群；且 R 3選自由H、D、C 1-C 4烷基、C 3-C 10環烷基及4至12員雜環基組成之群，其中C 1-C 4烷基及C 3-C 10環烷基各自視情況經1至4個R c取代，其中4至12員雜環基具有1至4個各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R c取代；或 R 2及R 3與其所連接之碳原子一起形成環B，其中環B係C 3-C 10環烷基或4至12員雜環基，其中C 3-C 10環烷基視情況經1至4個R b取代，其中4至12員雜環基具有1至4個各自獨立地選自由NR d、O及S組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R b取代； 環A選自由C 3-C 10環烷基、苯基、萘基、4至12員雜環基及4至12員雜芳基組成之群，其中C 3-C 10環烷基、苯基及萘基各自視情況經1至4個R a取代，其中4至12員雜環基及4至12員雜芳基具有1至4個各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R a取代； 每一R a獨立地選自由D、鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R a形成=O，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代； 每一R b獨立地選自由D、鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R b形成=O，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代； 每一R c獨立地選自由D、鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R c形成=O，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代；或 每一R d獨立地選自由H、D及C 1-C 6烷基組成之群； R 4選自由H、D及視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基、D及OH之基團取代之C 1-C 4烷基組成之群； R 5選自由H、D、鹵基、CN及C 1-C 4烷基組成之群，其中C 1-C 4烷基視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代； R 6係H或D；且 R 7係H或D。
在一些實施例中，每一R a獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R a形成=O，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代；每一R b獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R b形成=O，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代；每一R c獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R c形成=O，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代；或每一R d獨立地係H或C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2係C 1-C 4烷基或環A，其中C 1-C 4烷基視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基、CN及OH之基團及/或1個具有1至3個環雜原子之5至6員雜芳基之基團取代，該等環雜原子各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群；或R 4選自由H、D及視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代之C 1-C 4烷基組成之群。
在一些實施例中，R 1係各自視情況經1至4個鹵基取代之甲基或乙基。
在一些實施例中，R 1係各自視情況經1至4個鹵基或D取代之甲基或乙基。
在一些實施例中，R 1選自由甲基、乙基、CF 3、CH 2F及CHF 2組成之群。
在一些實施例中，R 1選自由甲基、乙基、CD 3、CD 2H、CDH 2、CF 3、CH 2F及CHF 2組成之群。
在一些實施例中，R 1係CHF 2。
在一些實施例中，R 1係CD 3。
在一些實施例中，R 2選自由環A、甲基、乙基、CH(OH)CH 3、CH 2F、CHF 2、CH 2OH、CH(CH 3)CH2OH、CH 2、CH 2OH、
Figure 02_image009
及
Figure 02_image011
組成之群。
在一些實施例中，環A選自由以下組成之群：
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
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、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
及
Figure 02_image203
。
在一些實施例中，R a選自由氟、氯、CN、OH、OCH 3、甲基、CH 2CN、CF 3及CHF 2組成之群；或連接至同一原子之兩個R a形成=O。
在一些實施例中，R 3選自由H、甲基、乙基、CH(OH)CH 3、CH 2F、CHF 2、CH 2OH、CH(CH 3)CH2OH、CH 2、CH 2OH、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
及
Figure 02_image171
組成之群。
在一些實施例中，R c選自OH及F。
在一些實施例中，環B選自由以下組成之群：
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image127
及
Figure 02_image234
。
在一些實施例中，R b選自由OH、F及CH 2OH組成之群。
在一些實施例中，R 4選自由H、甲基及乙基、CH(OH)CH 3、CH 2F、CHF 2、CH 2OH、CH(CH 3)CH2OH、CH 2、CH 2OH組成之群。
在一些實施例中，R 4係經OH或F取代之C 1-C 4烷基。
在一些實施例中，R d係H或甲基。
在一些實施例中，R 5選自由H、F、Cl、CN、甲基及CH(OH)CH 3組成之群。
在一些實施例中，本揭示案提供由以下結構式(IIa)表示之化合物：
Figure 02_image236
(IIa)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供由以下結構式(II)表示之化合物：
Figure 02_image238
(II)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，環A係C 3-C 8環烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，環A係C 3-C 8環烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，環A係苯基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，環A係苯基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，環A係4至10員雜環基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，環A係4至10員雜環基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，環A係
Figure 02_image240
。
在一些實施例中，環A係4至10員雜芳基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，環A係4至10員雜芳基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，本揭示案提供由以下結構式(IIIa)表示之化合物：
Figure 02_image242
(IIIa)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供由以下結構式(III)表示之化合物：
Figure 02_image244
(III)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，環B係C 3-C 8環烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，環B係C 3-C 8環烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，環B係4至10員雜環基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，環B係4至10員雜環基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
在一些實施例中，R 2選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基組成之群，該等基團中之每一者視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH、CN及5至6員雜芳基組成之群之基團取代。
在一些實施例中，R 2選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基組成之群，該等基團中之每一者視情況經1至4個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、CN及5至6員雜芳基組成之群之基團取代。
在一些實施例中，R 3選自由H、C 1-C 4烷基、C 3-C 8環烷基及4至10員雜環基組成之群，其中C 1-C 4烷基、C 3-C 8環烷基及4至10員雜環基各自視情況經1至3個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代(若R 3係4至10員雜環基，則在環碳上取代)。
在一些實施例中，R 3選自由H、D、C 1-C 4烷基、C 3-C 8環烷基及4至10員雜環基組成之群，其中C 1-C 4烷基、C 3-C 8環烷基及4至10員雜環基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基及OH組成之群之基團取代(若R 3係4至10員雜環基，則在環碳上取代)。
在一些實施例中，R 3選自由H、甲基、乙基、環丙基及氧雜環丁基組成之群，該等基團中之每一者視情況經1至3個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代(若R 3係氧雜環丁基，則在環碳上取代)。
在一些實施例中，R 3選自由H、D、甲基、乙基、環丙基及氧雜環丁基組成之群，該等基團中之每一者視情況經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基及OH組成之群之基團取代(若R 3係氧雜環丁基，則在環碳上取代)。
在一些實施例中，R 3係H。
在一些實施例中，R 3係D。
在一些實施例中，R 4係H或CH 3。
在一些實施例中，R 4選自由H、D及CH 3組成之群。
在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 4係D。
在一些實施例中，R 5選自由H、鹵基、CN、甲基及乙基組成之群，其中甲基及乙基視情況經OH取代。
在一些實施例中，R 5選自由H、D、鹵基、CN、甲基及乙基組成之群，其中甲基及乙基視情況經OH取代。
在一些實施例中，R 5係H。
在一些實施例中，R 5係D。
在一些實施例中，化合物具有式IVa-1或式IVb-1：
Figure 02_image246
(IVa-1)或
Figure 02_image248
(IVb-1)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式IVa或式IVb：
Figure 02_image246
(IVa)或
Figure 02_image248
(IVb)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物選自式Va-1、式Vb-1、式Vc-1及式Vd-1之化合物：
Figure 02_image252
(Va-1)、
Figure 02_image254
(Vb-1)、
Figure 02_image256
(Vc-1)及
Figure 02_image258
(Vd-1)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R 6係H。在一些實施例中，R 6係D。
在一些實施例中，R 7係H。在一些實施例中，R 7係D。
在一些實施例中，化合物選自式Va、式Vb、式Vc及式Vd之化合物：
Figure 02_image260
(Va)、
Figure 02_image262
(Vb)、
Figure 02_image264
(Vc)及
Figure 02_image266
(Vd)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，化合物係選自下表之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
實例編號 結構
1
Figure 02_image268
2
Figure 02_image270
3
Figure 02_image272
4
Figure 02_image274
5
Figure 02_image276
或
Figure 02_image278
6
Figure 02_image280
或
Figure 02_image281
7
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8
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9
Figure 02_image286
或
Figure 02_image288
或
Figure 02_image290
或
Figure 02_image292
10
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或
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或
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11
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或
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或
Figure 02_image286
或
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12
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或
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或
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或
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13
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或
Figure 02_image300
14
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或
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15
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或
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16
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或
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17
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18
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或
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19
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或
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20
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或
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21
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或
Figure 02_image319
22
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23
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24
Figure 02_image325
或
Figure 02_image327
25
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或
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26
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或
Figure 02_image332
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或
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28
Figure 02_image335
或
Figure 02_image337
29
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或
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30
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31
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32
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或
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33
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或
Figure 02_image346
34
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35
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36
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38
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40
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41
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42
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43
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44
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45
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46
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47
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48
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49
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50
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51
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52
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53
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54
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55
Figure 02_image391
56
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57
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58
Figure 02_image397
59
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本文亦涵蓋由下式表示之化合物：
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，或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激及過敏反應且與合理益處/風險比相稱之醫藥鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在 J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19中闡述藥理學上可接受之鹽。
本文所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽包括在本教示中。具有鹼性基團之化合物可與醫藥學上可接受之酸形成醫藥學上可接受之鹽。本文所述化合物之適宜醫藥學上可接受之酸加成鹽包括無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸)之鹽及有機酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸、甲磺酸及琥珀酸)之鹽。具有酸性基團(例如羧酸)之本教示化合物可與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。適宜醫藥學上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(例如鎂鹽及鈣鹽)。
具有一或多個手性中心之化合物可以多種立體異構形式存在，即每一手性中心可具有 R或 S構形，或可為二者之混合物。立體異構物係僅其空間排列不同之化合物。立體異構物包括化合物之所有非鏡像異構及鏡像異構形式。鏡像異構物係為彼此鏡像之立體異構物。非鏡像異構物係不相同且不為彼此鏡像之具有兩個或更多個手性中心之立體異構物。
當具有一或多個手性中心之化合物之手性中心處之立體化學構形係藉由其化學名稱(例如，當構形在化學名稱中由「 R」或「 S」指示時)或結構(例如，構形由「楔形」鍵指示)繪示時，所指示構形相對於相反構形之富集大於50%、60%、70%、80%、90%、99%或99.9% (名稱「rac」或「外消旋物」伴隨結構或名稱時除外，如以下兩段中所解釋)。「所指示構形相對於相反構形之富集」係莫耳%，且係藉由用在手性中心處具有所指示立體化學構形之化合物數量除以混合物中具有相同或相反立體化學構形之所有化合物之總數來確定。
當化合物之手性中心處之立體化學構形係藉由化學名稱(例如，當構形在名稱中由「 R」或「 S」指示時)或結構(例如，構形由「楔形」鍵指示)繪示且名稱「rac」或「外消旋物」伴隨結構或在化學名稱中指定時，預期為外消旋混合物。
當兩種立體異構物係藉由其化學名稱或結構繪示且該等名稱或結構係藉由「或」連接時，預期為兩種立體異構物中之一者或另一者而非兩者。
當具有手性中心之所揭示化合物係藉由結構繪示而未顯示該手性中心處之構形時，該結構意欲涵蓋在該手性中心處具有 S構形之化合物、在該手性中心處具有 R構形之化合物、或在該手性中心處具有 R及 S構形之混合物之化合物。當具有手性中心之所揭示化合物係藉由其化學名稱繪示而未用「 S」或「 R」指示該手性中心處之構形時，該名稱意欲涵蓋在該手性中心處具有 S構形之化合物、在該手性中心處具有 R構形之化合物、或在該手性中心處具有 R及 S構形之混合物之化合物。
外消旋混合物意指50%之一種鏡像異構物及50%之其相應鏡像異構物之混合物。本教示涵蓋本文所揭示化合物之所有鏡像異構純混合物、鏡像異構富集混合物、非鏡像異構純混合物、非鏡像異構富集混合物及外消旋混合物以及非鏡像異構混合物。
鏡像異構及非鏡像異構混合物可藉由熟知方法拆分成其組分鏡像異構物或立體異構物，該等方法係例如手性相氣相層析、手性相高效液相層析、使化合物結晶為手性鹽複合物或使化合物在手性溶劑中結晶。鏡像異構物及非鏡像異構物亦可藉由熟知之不對稱合成方法自非鏡像異構純或鏡像異構純中間體、試劑及觸媒獲得。
實驗部分中之「峰1」係指自層析分離/純化獲得之預期反應產物化合物，其比來自相同先前反應之第二預期反應產物化合物更早溶析。第二預期產物化合物稱為「峰2」。
當所揭示化合物由指示單一鏡像異構物之名稱或結構表示時，除非另有指示，否則化合物係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純的(亦稱為「鏡像異構純」)。光學純度係所命名或所繪示鏡像異構物之混合物之重量除以兩種鏡像異構物之混合物之總重量。
當所揭示化合物之立體化學係藉由結構命名或繪示，且所命名或所繪示之結構涵蓋一種以上之立體異構物時(例如如在非鏡像異構對中)，應理解，除非另有指示，否則包括所涵蓋立體異構物中之一者或所涵蓋立體異構物之任何混合物。應進一步理解，所命名或所繪示立體異構物之立體異構純度係至少60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%或99.9重量%。在此情形下，立體異構純度係藉由用名稱或結構所涵蓋之立體異構物之混合物之總重量除以所有立體異構物之混合物之總重量來確定。
在本揭示案之化合物中，具體指定為「D」或「氘」之任一位置應理解為具有50%、80%、90%、95%、98%或99%之氘富集。「氘富集」係莫耳%，且係藉由用在所指示位置具有氘之化合物數量除以所有化合物之總數來確定。當位置指定為「H」或「氫」時，該位置具有其天然豐度之氫。當位置未說明是否存在氫或氘時，該位置具有其天然豐度之氫。一個具體替代實施例係關於本揭示案之化合物，其在未具體指定為「D」或「氘」之一或多個位置具有至少5%、10%、25%、50%、80%、90%、95%、98%或99%之氘富集。
如本文所用之許多部分(例如烷基、烷氧基、環烷基或雜環基)稱為「經取代」或「視情況經取代」。當部分由該等術語中之一者修飾時，除非另外註明，否則其表示，熟習此項技術者已知可用於取代之該部分之任一部分可經取代，其包括一或多個取代基。倘若存在一個以上之取代基，則每一取代基可經獨立地選擇。該等取代方式為此項技術中所熟知及/或由本揭示案教示。視情況存在之取代基可為適於連接至部分之任何取代基。
本揭示案之化合物係CDK2抑制劑。如本文所用之術語「選擇性CDK2抑制劑」意指相對於其他CDK及kinome選擇性抑制CDK2之化合物。換言之，選擇性CDK2抑制劑對其他CDK及kinome不具活性或具有低活性。就IC 50值而言，選擇性CDK2抑制劑對CDK2之抑制活性與其對其他CDK及許多其他激酶之抑制活性相比更強效(即，IC 50值為亞奈莫耳)。功效可使用已知生物化學分析來量測。
在一些實施例中，本揭示案之化合物對CDK2比對CDK1具有選擇性。在一些該等實施例中，化合物顯示對CDK2比對CDK1至少10倍之選擇性。在其他實施例中，化合物顯示對CDK2比對CDK1至少20倍之選擇性。在特定實施例中，化合物顯示對CDK2比對CDK1至少30倍之選擇性。在某些實施例中，化合物顯示對CDK2比對CDK1至少40倍之選擇性。在其他實施例中，化合物顯示對CDK2比對CDK1至少50倍之選擇性。舉例而言，化合物顯示對CDK2比對CDK1至少100倍之選擇性。在一些實施例中，本發明化合物對CDK2比對CDK4及/或CDK6具有選擇性。在一些該等實施例中，化合物顯示對CDK2比對CDK4及/或CDK6至少10倍之選擇性。在其他實施例中，化合物顯示對CDK2比對CDK4及/或CDK6至少20倍之選擇性。在特定實施例中，化合物顯示對CDK2比對CDK4及/或CDK6至少30倍之選擇性。
本揭示案之一些化合物具有良好代謝穩定性之優點。良好代謝穩定性之一個指標係高微粒體穩定性。肝代謝係小分子藥物之主要消除途徑。肝代謝對化合物之清除率可在活體外使用人類肝臟微粒體(HLM)或人類肝細胞來評價。將化合物與HLM加適當輔因子或人類肝細胞一起培育且量測化合物清除以確定活體外固有清除率(Clint)。將Clint按比例縮放至全身清除率(CL)，且藉由用CL除以標準人類肝血流來確定肝提取比率(ER)。具有低肝提取比率之化合物視為具有良好代謝穩定性。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有＜0.3、＜0.4、＜0.5、＜0.6之經計算ER。 醫藥組合物
本揭示案之醫藥組合物(在本文中亦稱為「所揭示之醫藥組合物」)包含一或多種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及本揭示案之化合物(例如式(I)或式(Ia)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之稀釋劑」係指幫助調配活性劑及/或將活性劑投與個體及/或由個體吸收、且可納入本揭示案之醫藥組合物中而不會對個體產生顯著不良之毒理學效應之物質。醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑之非限制性實例包括水、NaCl、生理鹽水溶液、乳酸化林格氏溶液(lactated Ringer’s)、普通蔗糖、普通葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、矯味劑、鹽溶液(例如林格氏溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物(例如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、羥甲基纖維素、脂肪酸酯、聚乙烯基吡咯啶及著色劑及諸如此類。該等製劑可經滅菌，且若需要與不會與本文所提供之化合物發生有害反應或干擾該等化合物之活性之輔助劑混合，該等輔助劑係例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳香物質及諸如此類。熟習此項技術者應意識到，其他醫藥賦形劑適於與所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起使用。
本揭示案之醫藥組合物視情況包括一或多種用於其的醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑，例如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。亦可包括其他賦形劑，例如矯味劑、甜味劑及防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯。適宜賦形劑之更完整清單可參見Handbook of Pharmaceutical Excipients (第5版，Pharmaceutical Press (2005))。熟習此項技術者將知曉製備適於各種類型之投與途徑之調配物的方法。用於選擇及製備適宜調配物之習用程序及成分闡述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (2003，第20版)及The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)(於1999年公開)中。載劑、稀釋劑及/或賦形劑在與醫藥組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上係「可接受的」。 治療方法
本文所揭示化合物抑制CDK2且因此可用於治療CDK2失調之疾病，例如癌症。本揭示案提供抑制有需要之個體之CDK2之方法，該方法包括向個體投與有效量之本文所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，本揭示案提供治療患者之與CDK2相關之疾病或病症之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之式(I)或式(Ia)或如本文所述之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症與細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或CCNE1之過表現相關。在一些實施例中，疾病或病症係癌症。
「需要抑制CDK2」之個體係患有可藉由抑制CDK2達成有益治療效應之疾病的個體，該有益治療效應係例如減緩疾病進展、緩和與疾病相關之一或多種症狀或根據疾病延長個體之壽命。
在一些實施例中，本揭示案提供治療與CDK2相關或由其調節之疾病/疾患/或癌症之方法，其中抑制CDK2具有治療益處，包括(但不限於)治療有需要之個體之癌症。該方法包括向個體投與有效量之本文所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物。
在另一實施例中，本揭示案提供治療患有癌症之個體之方法，該方法包括向個體投與有效量之本文所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物。在另一實施例中，癌症之特徵在於CCNE1或CCNE2之擴增及/或過表現。
因此，在該等方法之一些實施例中，先前已確定，個體或患者具有細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或自個體或患者獲得之生物樣品中之CCNE1表現水準高於對照CCNE1表現水準。
在另一實施例中，本揭示案提供抑制活體外腫瘤(例如癌症)細胞生長之方法。該方法包括使活體外腫瘤(例如癌症)細胞與式(I)或式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在另一實施例中，本揭示案提供抑制個體或患者之具有CCNE1擴增及/或過表現之腫瘤(例如癌症)細胞生長之方法。該方法包括向有需要之個體或患者投與治療有效量之式(I)或式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本揭示案提供治療患有癌症之個體之方法，該方法包括與其他劑或標準癌症治療結合向個體投與有效量之本文所揭示化合物、其醫藥學上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物，如下文所述。
如本文所用之「癌症」係指由異常細胞生長引起之任何惡性及/或侵襲性生長或腫瘤。癌症包括針對形成其之細胞類型命名之實體腫瘤、血液癌症、骨髓癌症或淋巴系統癌症。實體腫瘤之實例包括肉瘤及癌瘤。血液癌症包括(但不限於)白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。癌症亦包括源自身體特定位點之原發性癌症、已自其開始處擴散至身體其他部分之轉移性癌症、緩解後自初始原發性癌症再發及第二原發性癌症，其在具有與後者不同類型之先前癌症史之人中係新原發性癌症。在一些該等實施例中，癌症之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增及/或過表現。
欲根據所揭示方法治療之癌症包括乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌(例如子宮癌肉瘤)、前列腺癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鱗狀細胞癌(例如肺鱗狀細胞癌(LUSC))或腺癌(例如肺腺癌(LUAD)))、食道癌、頭頸癌、結腸直腸癌(例如結腸癌、結腸直腸腺癌(COADREAD))、腎臟癌(包括RCC)、肝臟癌(包括HCC)、胰臟癌、胃癌(stomach cancer，即胃癌(gastric cancer)) 、尿路上皮癌、腦癌、間皮瘤(MESO)、皮膚癌(例如黑色素瘤)、肉瘤或甲狀腺癌，包括所列所有癌症之轉移(具體而言腦轉移)。在一些實施例中，癌症之特徵在於本文所述CCNE1及/或CCNE2之過表現及/或擴增。在本文所提供方法之一些實施例中，個體鑑別為患有特徵在於CCNE1及/或CCNE2擴增及/或過表現之癌症。
在本文所提供方法之其他實施例中，癌症係乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、食道癌、肝臟癌、胰臟癌或胃癌。在一些該等實施例中，癌症之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增及/或過表現。
在本文所提供方法之其他實施例中，癌症選自由卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌、食道癌、三陰性乳癌及肺腺肉瘤組成之群。在一些實施例中，癌症之特徵在於CCNE1過表現及/或擴增。在一些實施例中，儘管用鉑治療，癌症已進展。
在一些實施例中，癌症係鉑抗性及/或鉑難治性的。在一些實施例中，儘管用鉑治療，癌症已進展。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係腺癌、癌瘤或囊腺癌。
在其他實施例中，癌症係乳癌，包括例如ER陽性/HR陽性、HER2陰性乳癌；ER陽性/HR陽性、HER2陽性乳癌；三陰性乳癌(TNBC)；或發炎性乳癌。在一些實施例中，乳癌係化學療法或放射性療法抗性乳癌、內分泌抗性乳癌、曲妥珠單抗抗性乳癌或對CDK4/CDK6抑制展示原發性或獲得性抗性之乳癌。在一些實施例中，乳癌係晚期或轉移性乳癌。在前述每一者之一些實施例中，乳癌之特徵在於CCNE1及/或CCNE2之擴增及/或過表現。
在一些實施例中，癌症係HR陽性乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER陽性乳癌。在一些實施例中，乳癌係HR陽性、HER2陰性乳癌。在一些實施例中，乳癌係ER陽性、HER2陰性乳癌。在一些實施例中，乳癌對用CDK4/6抑制劑治療有反應。在一些實施例中，乳癌對用CDK4/6抑制劑治療有抗性。在一些實施例中，儘管用CDK4/6抑制劑治療，乳癌已進展。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係帕博西尼。在一些實施例中，儘管首先用帕博西尼及/或氟維司群治療且然後用阿貝西尼及/或氟維司群治療，乳癌已進展。在一些實施例中，該方法進一步包括投與有效量之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑選自帕博西尼及瑞博西尼或其組合。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係瑞博西尼。在一些實施例中，乳癌具有CCNE擴增及/或過表現。
在一些實施例中，乳癌係三陰性乳癌。
在一些實施例中，癌症係卵巢癌。在一些該等實施例中，癌症係特徵在於CCNE1及/或CCNE2擴增及/或過表現之卵巢癌。在一些該等實施例中，癌症係(a)卵巢癌；(b)其特徵在於細胞週期蛋白E1 (CCNE1)或細胞週期蛋白E2 (CCNE2)之擴增及/或過表現；或(c) (a)及(b)二者皆有。在一些實施例中，癌症係卵巢癌。
在一些實施例中，本揭示案之化合物係作為第一線療法投與。在其他實施例中，本揭示案之化合物係作為第二線(或更晚)療法投與。在一些實施例中，本揭示案之化合物係在用內分泌治療劑及/或CDK4/CDK6抑制劑治療後作為第二線(或更晚)療法投與。在一些實施例中，本揭示案之化合物係在用內分泌治療劑(例如芳香酶抑制劑、SERM或SERD)治療後作為第二線(或更晚)療法投與。在一些實施例中，本揭示案之化合物係在用CDK4/CDK6抑制劑治療後作為第二線(或更晚)療法投與。在一些實施例中，本揭示案之化合物係在用一或多種化學治療方案(例如包括紫杉烷(taxane)或鉑劑)治療後作為第二線(或更晚)療法投與。在一些實施例中，本揭示案之化合物係在用HER2靶向劑(例如曲妥珠單抗)治療後作為第二線(或更晚)療法投與。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係N-myc擴增之神經母細胞瘤細胞(參見Molenaar等人，Proc Natl Acad Sci USA 106(31): 12968-12973)、K-Ras突變體肺癌(參見Hu, S.等人，Mol Cancer Ther, 2015. 14(11): 2576-85)及具有FBW7突變及CCNE1過表現之癌症(參見Takada等人，Cancer Res, 2017.77(18): 4881-4893)。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療鐮形血球疾病及鐮形血球貧血症。
可使用本揭示案之化合物治療之癌症之實例包括(但不限於)骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宮內膜癌(endometrial cancer)、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病)、兒童期實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括石棉誘發之癌症)及該等癌症之組合。本揭示案之化合物亦可用於治療轉移性癌症。
在一些實施例中，可用本揭示案之化合物治療之癌症包括(但不限於)黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤、BRAF及HSP90抑制抗性黑色素瘤、皮膚黑色素瘤(SKCM))、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、結腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌(NHSC))、尿路上皮癌(例如膀胱癌)及具有高微衛星不穩定性(MSI高)之癌症。另外，本揭示案包括可使用本揭示案之化合物抑制其生長之難治性或再發性惡性病。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之癌症包括(但不限於)實體腫瘤(例如前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如淋巴瘤、白血病(例如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、DLBCL、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括濾泡性淋巴瘤，包括復發性或難治性NHL及再發性濾泡性NHL)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之癌症包括(但不限於)膽道癌、膽管癌、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌(例如肝臟肝細胞癌(LIHC))、尤恩氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、腦癌、腦瘤、星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌(eye cancer)、輸卵管癌、胃腸癌、胃腸基質瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口腔癌、口癌、喉癌、喉頭癌、唇癌、間皮瘤、頸癌、鼻腔癌、眼癌(ocular cancer)、眼黑色素瘤、盆腔癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、竇癌、脊柱癌、舌癌、管狀癌、輸尿管癌及尿道癌。
在一些實施例中，可用本揭示案之化合物治療之癌症包括癌症中重要靶之基因體鑑別(Genomic Identification of Significant Targets in Cancer，GISTIC)及嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)。
在一些實施例中，可用本揭示案之化合物治療之癌症包括晚期/復發性腫瘤；CCNE1擴增之鉑抗性或鉑難治性卵巢癌；已在2線或更多線療法後進展之子宮內膜癌(使用先前鉑療法)；及已在2線或更多線療法後進展之胃癌(使用先前鉑療法)；及儘管進行CDK4/6i但已進展之ER+ HER2- BC。在一些實施例中，可用本揭示案之化合物治療之癌症包括鉑抗性或鉑難治性CCNE1擴增之卵巢癌；2線或更多線療法已失效之CCNE1擴增之子宮內膜癌；不屬於其他組之CCNE1擴增之晚期/復發性腫瘤；儘管進行CDK4/6i但已進展之ER+ HER2- BC；鉑抗性或鉑難治性CCNE1擴增之卵巢癌；及儘管進行CDK4/6i但已進展之ER+ HER2- BC。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之疾病及適應症包括(但不限於)血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌、肝臟癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌症及皮膚癌。
例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，例如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、被套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及再發性濾泡性NHL)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性多血症(PV)及特發性血小板增多症(ET))、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、支氣管癌、鱗狀細胞肺癌、未分化小細胞肺癌、未分化大細胞肺癌、腺癌、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤型錯構瘤及間皮瘤。例示性胃腸癌包括食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島素瘤、胰升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。
例示性泌尿生殖道癌包括腎臟癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm’s tumor) [腎母細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌(PRAD)、肉瘤)及睪丸癌(精細胞瘤、畸胎瘤、胚癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)。
例示性肝臟癌包括肝腫瘤(肝細胞癌)、膽道癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
例示性神經系統癌包括頭骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、腦低級神經膠質瘤(LGG)、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤(GBM)、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經母細胞瘤及查-杜二氏病(Lhermitte-Duclos disease)。
例示性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌瘤、子宮頸鱗狀細胞癌(CESC)、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌瘤(漿液性囊腺癌、黏液囊腺癌、未分類癌瘤)、粒膜細胞瘤、支持-間質細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤))及輸卵管癌(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、胎塊發育不良性痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之疾病及適應症包括(但不限於)鐮形血球疾病(例如鐮形血球貧血症)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睪丸癌、膽管癌、食道癌及尿路上皮癌。 組合
本揭示案之化合物可作為單一劑投與或可與其他抗癌治療劑、特定而言適用於特定癌症之標準護理劑組合投與。
如本文所用之術語「其他抗癌治療劑」意指除本揭示案之化合物外，用於或可用於治療癌症之任一或多種治療劑。在一些實施例中，該等其他抗癌治療劑包括衍生自以下類別之化合物：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗血管生成劑、拓撲異構酶I及II抑制劑、植物生物鹼、激素劑及拮抗劑、生長因子抑制劑、輻射、信號轉導抑制劑(例如蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑、細胞週期抑制劑、生物反應調節劑、酶抑制劑、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物)、細胞毒性劑、腫瘤免疫劑及諸如此類。
在一些實施例中，其他抗癌劑係內分泌劑，例如芳香酶抑制劑、SERD或SERM。
在一些實施例中，其他抗癌劑係PIK3CA抑制劑，包括(但不限於)阿培西布(alpelisib，PIQRAY)、BEBT-908、BPI-21668、布帕西布(buparlisib)、伊那西布(inavolisib)、TQB-3525、RLY-2608、米然西布(miransertib)、MEN-1611、LOXO-783、HS-10352、HH-CYH33、吉托西布(gedatolisib)及菲莫斯他(fimepinostat)。
在一些實施例中，其他抗癌劑係抗體-藥物結合物，包括(但不限於)曲妥珠單抗德魯替康(Trastuzumab deruxtecan，Enhertu)、曲妥珠單抗多卡馬嗪(Trastuzumab duocarmazine)、曲妥珠單抗艾坦辛(Trastuzumab emtansine，Kadcyla)、優皮塔單抗利索多汀(Upifitamab rilsodotin)、米維妥昔單抗索拉坦辛(mirvetuximab soravtansine)、替索珠單抗維多汀(Tisotumab vedotin，Tivdak)、帕魯塔單抗拉伐他汀(Praluzatamab ravtansine)、薩妥珠單抗葛偉替康(Sacituzumab govitecan)或薩妥珠單抗葛偉替康紫衣(Sacituzumab Govitecan-hziy，Trodelvy) 、達潑塔單抗德魯替康(Datopotamab deruxtecan)、拉蒂妥珠單抗維多汀(Ladiratuzumab vedotin)、帕曲妥珠單抗德魯替康(Patritumab deruxtecan)、STRO-002、MORab-202、DS-6000、阿奈妥單抗(Anetumab)、阿維坦辛(avtansine)、XMT-2056、迪西妥單抗維多汀(Disitamab Vedotin，RC48-ADC、Aidexi)。
在一些實施例中，其他抗癌劑係PLK1抑制劑，包括(但不限於)昂萬色替(onvansertib)、BI2536、BI6727、GSK461364A、TAK960、瑞格色替(rigosertib)。
在一些實施例中，其他抗癌劑係雌激素PROTAC (ARV-471、H3B-5942)。
在其他實施例中，本揭示案之化合物可與標準護理劑組合投與。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與內分泌療法(例如劑，例如來曲唑、氟維司群、他莫昔芬、依西美坦(exemestane)或阿那曲唑(anastrozole))組合投與。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與化學治療劑(例如多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱(vinorelbine)或脂質體多柔比星(liposomal doxorubicin))組合投與。在其他實施例中，本發明化合物可與抗HER2劑(例如曲妥珠單抗或帕妥珠單抗(pertuzumab))組合投與。
在一些實施例中，本揭示案之化合物(舉例而言，式(I)、式(Ia)、式(II)、式(IIa)、式(III)、式(IIIa)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVa-1)、式(IVb-1)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Va-1)、式(Vb-1)、式(Vc-1)或式(Vd-1)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽可與有效量之卡鉑、瑞博西尼、氟維司群或其組合組合投與。
在一些實施例中，其他抗癌劑係抗血管生成劑，包括例如VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE-2抑制劑、PDGFR抑制劑、血管生成素抑制劑、PKCb抑制劑、COX-2 (環氧合酶II)抑制劑、整合素(α-v/β-3)抑制劑、MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑及MMP-9 (基質金屬蛋白酶9)抑制劑。較佳抗血管生成劑包括舒尼替尼(sunitinib，Sutent™)、貝伐珠單抗(bevacizumab，Avastin™)、阿西替尼(axitinib，AG 13736)、SU 14813 (Pfizer)及AG 13958 (Pfizer)。其他抗血管生成劑包括瓦他拉尼(vatalanib，CGP 79787)、索拉菲尼(Sorafenib，Nexavar™)、哌加他尼八鈉(pegaptanib octasodium，Macugen™)、凡德他尼(vandetanib，Zactima™)、PF-0337210 (Pfizer)、SU 14843 (Pfizer)、AZD 2171 (AstraZeneca)、蘭尼單抗(ranibizumab，Lucentis™)、Neovastat™ (AE 941)、四硫鉬酸鹽(Coprexa™)、AMG 706 (Amgen)、VEGF Trap (AVE 0005)、CEP 7055 (Sanofi-Aventis)、XL 880 (Exelixis)、替拉替尼(telatinib，BAY 57-9352)及CP-868,596 (Pfizer)。其他抗血管生成劑包括恩扎妥林(enzastaurin，LY 317615)、米哚妥林(midostaurin，CGP 41251)、哌立福新(perifosine，KRX 0401)、替普瑞酮(teprenone，Selbex™)及UCN 01 (Kyowa Hakko)。抗血管生成劑之其他實例包括塞來考昔(celecoxib，Celebrex™)、帕瑞考昔(parecoxib，Dynastat™)、地拉考昔(deracoxib，SC 59046)、魯米考昔(lumiracoxib，Preige™)、伐地考昔(valdecoxib，Bextra™)、羅非考昔(rofecoxib，Vioxx™)、依估莫德(iguratimod，Careram™)、IP 751 (Invedus)、SC-58125 (Pharmacia)及依托考昔(etoricoxib，Arcoxia™)。其他抗血管生成劑包括依昔舒林(exisulind，Aptosyn™)、雙水楊酯(salsalate，Amigesic™)、雙氟尼酸(diflunisal，Dolobid™)、布洛芬(ibuprofen，Motrin™)、酮洛芬(ketoprofen，Orudis™)、萘丁美酮(nabumetone，Relafen™)、吡羅昔康(piroxicam，Feldene™)、萘普生(naproxen，Aleve™、Naprosyn™)、雙氯芬酸(diclofenac，Voltaren™)、吲哚美辛(indomethacin，Indocin™)、舒林酸(sulindac，Clinoril™)、托美汀(sulindac，Tolectin™)、依托度酸(etodolac，Lodine™)、酮鉻酸(ketorolac，Toradol™)及奧沙普嗪(oxaprozin，Daypro™)。其他抗血管生成劑包括ABT 510 (Abbott)、阿雷司他(apratastat，TMI 005)、AZD 8955 (AstraZeneca)、四環素苷(Metastat™)及PCK 3145 (Procyon)。
其他抗血管生成劑(包括VEGFR / PDGFR抑制劑)包括(但不限於)普納替尼(ponatinib，Iclusig)、BT1718、安洛替尼(anlotinib)、來瓦替尼(lenvatinib，Lenvima)、替沃尼布(tivozanib，Fotivda)、多維替尼(dovitinib)、布魯昔珠單抗(brolucizumab，Beovu)、阿柏西普(aflibercept，Eylea)及法瑞昔單抗(faricimab)。
其他抗血管生成劑包括阿維A (acitretin，Neotigason™)、普利迪普森(plitidepsin，aplidine™)、西崙吉肽(cilengtide，EMD 121974)、考布他汀(combretastatin) A4 (CA4P)、芬維A胺(fenretinide，4 HPR)、鹵夫酮(halofuginone，Tempostatin™)、Panzem™ (2-甲氧基雌二醇)、PF-03446962 (Pfizer)、雷比司他(rebimastat，BMS 275291)、卡妥索單抗(catumaxomab，Removab™)、來那度胺(lenalidomide，Revlimid™)、角鯊胺(EVIZON™)、沙利度胺(thalidomide，Thalomid™)、Ukrain™ (NSC 631570)、Vitaxin™ (MEDI 522)及唑來膦酸(zoledronic acid，Zometa™)。
在其他實施例中，其他抗癌劑係所謂的信號轉導抑制劑(例如抑制管控細胞生長、分化及存活之基本過程之調控分子在細胞內通信之方式)。信號轉導抑制劑包括小分子、抗體及反義分子。信號轉導抑制劑包括例如激酶抑制劑(例如酪胺酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)及細胞週期抑制劑。更特定而言，信號轉導抑制劑包括例如法呢基蛋白轉移酶抑制劑、EGF抑制劑、ErbB-1 (EGFR)抑制劑、ErbB-2抑制劑、泛erb抑制劑、IGF1R抑制劑、MEK抑制劑、c-Kit抑制劑、FLT-3抑制劑、K-Ras抑制劑、PI3激酶抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、Raf激酶抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑、P70S6激酶抑制劑、WNT路徑抑制劑及所謂的多靶向激酶抑制劑。可與本文所述之本發明化合物及醫藥組合物結合使用之信號轉導抑制劑之其他實例包括BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb)、洛那法尼(lonafarnib，Sarasar™)、吡利曲索(pelitrexol，AG 2037)、馬妥珠單抗(matuzumab，EMD 7200)、尼妥珠單抗(nimotuzumab，TheraCIM h-R3™)、帕尼單抗(Vectibix™)、凡德他尼(Zactima™)、帕唑帕尼(pazopanib，SB 786034)、ALT 110 (Alteris Therapeutics)、BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim)及Cervene™ (TP 38)。信號轉導抑制劑之其他實例包括吉非替尼(Iressa™)、西妥昔單抗(Erbitux™)、厄洛替尼(Tarceva™)、曲妥珠單抗(Herceptin™)、舒尼替尼(Sutent™)、伊馬替尼(imatinib，Gleevec™)、克唑替尼(crizotinib，Pfizer)、洛拉替尼(lorlatinib，Pfizer)、達克替尼(Pfizer)、博舒替尼(bosutinib，Pfizer)、吉托西布(Pfizer)、卡奈替尼(canertinib，CI 1033)、帕妥珠單抗(Omnitarg™)、拉帕替尼(Tycerb™)、培利替尼(pelitinib，EKB 569)、米替福新(miltefosine，Miltefosin™)、BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb)、Lapuleucel-T (Neuvenge™)、NeuVax™ (E75癌症疫苗)、Osidem™ (IDM 1)、穆瑞替尼(mubritinib，TAK-165)、CP-724,714 (Pfizer)、帕尼單抗(Vectibix™)、ARRY 142886 (Array Biopharm)、依韋莫司(everolimus，Certican™)、佐他莫司(zotarolimus，Endeavor™)、替西羅莫司(temsirolimus，Torisel™)、AP 23573 (ARIAD)及VX 680 (Vertex)、XL 647 (Exelixis)、索拉菲尼(Nexavar™)、LE-AON (Georgetown University)及GI-4000 (Globelmmune)。其他信號轉導抑制劑包括ABT 751 (Abbott)、阿伏昔地(alvocidib，夫拉平度(flavopiridol))、BMS 387032 (Bristol Myers)、EM 1421 (Erimos)、因地蘇蘭(indisulam，E 7070)、色力西尼(seliciclib，CYC 200)、BIO 112 (Onc Bio)、BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb)、帕博西尼(Pfizer)及AG 024322 (Pfizer)。
在其他實施例中，其他抗癌劑係所謂的經典抗瘤劑。經典抗瘤劑包括(但不限於)激素調節劑(例如激素、抗激素、雄激素促效劑、雄激素拮抗劑及抗雌激素治療劑)、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、沈默劑或基因活化劑、核糖核酸酶、蛋白體藥、拓撲異構酶I抑制劑、喜樹鹼衍生物、拓撲異構酶II抑制劑、烷化劑、抗代謝物、聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)抑制劑(例如他拉唑帕尼(talazoparib)、奧拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼、依尼帕尼(iniparib)、維利帕尼(iniparib))、微管蛋白抑制劑、抗生素、植物源性紡錘體抑制劑、鉑配位化合物、基因治療劑、反義寡核苷酸、血管靶向劑(VTA)及他汀(statin)。在組合療法中與本發明化合物、視情況與一或多種其他劑一起使用之經典抗瘤劑之實例包括(但不限於)糖皮質激素，例如地塞米松(dexamethasone)、普賴鬆(prednisone)、普賴蘇濃(prednisolone)、甲基普賴蘇濃、氫化可體鬆(hydrocortisone)及助孕素，例如甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮(Megace)、美服培酮(mifepristone，RU-486)、選擇性雌激素受體調節劑(SERM；例如他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、阿非昔芬(afimoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、非培米芬(fispemifene)、奧美昔芬(ormeloxifene)、奧培米芬(ospemifene)、替米利芬(tesmilifene)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)及CHF 4227 (Cheisi))、選擇性雌激素受體下調劑(SERD；例如氟維司群、LSZ102、G1T48、RAD1901、埃拉司群(elacestrant)、GDC-9545、格瑞司群(giredestrant)、SAR439859、阿姆司群(amcenestrant)、AZD9833、卡米司群(camizestrant)、LY3484356、Zn-c5、D-0502)、依西美坦(Aromasin)、阿那曲唑(Arimidex)、阿他美坦(atamestane)、法曲唑(fadrozole)、來曲唑(Femara)、福美司坦(formestane)；促性腺激素釋放激素(GnRH；亦通常稱為促黃體激素釋放激素[LHRH])促效劑，例如布舍瑞林(buserelin，Suprefact)、戈舍瑞林(goserelin，Zoladex)、亮丙瑞林(leuprorelin，Lupron)及曲普瑞林(triptorelin，Trelstar)、阿巴瑞克(abarelix，Plenaxis)、環丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide，Eulexin)、甲地孕酮、尼魯米特(nilutamide，Nilandron)及奧沙特隆(osaterone)、度他雄胺(dutasteride)、依立雄胺(epristeride)、非那雄胺(finasteride)、鋸棕櫚(Serenoa repens)、PHL 00801、阿巴瑞克、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、比卡魯胺(bicalutamide)；抗雄激素劑，例如恩雜魯胺(enzalutamide)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、比卡魯胺(Casodex)；及其組合。與本發明化合物組合使用之經典抗瘤劑之其他實例包括(但不限於)辛二醯基苯胺異羥肟酸(SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、酯肽(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、丁酸新戊醯氧基甲基酯及PXD-101；豹蛙酶(Onconase、ranpirnase)、PS-341 (MLN-341)、Velcade (硼替佐米(bortezomib))、9-胺基喜樹鹼、貝洛替康(belotecan)、BN-80915 (Roche)、喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、艾多卡林(edotecarin)、伊沙替康(exatecan，Daiichi)、吉馬替康(gimatecan)、10-羥基喜樹鹼、伊立替康(irinotecan) HCl (Camptosar)、勒托替康(lurtotecan)、奧拉賽星(Orathecin，盧比替康(rubitecan)、Supergen)、SN-38、托泊替康(topotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、伊立替康、SN-38、艾多卡林、托泊替康、阿柔比星(aclarubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、胺奈菲特(amonafide)、胺柔比星(amrubicin)、蒽環黴素(annamycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、伊莎盧星(elsamitrucin)、泛艾黴素(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、伊達比星(idarubicin)、加柔比星(galarubicin)、羥基甲醯胺、奈莫柔比星(nemorubicin)、novantrone (米托蒽醌(mitoxantrone))、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉瓊(pixantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、他氟泊苷(tafluposide)、戊柔比星(valrubicin)、Zinecard (右雷佐生(dexrazoxane))、氮芥N-氧化物、環磷醯胺、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕茲醌(apaziquone)、布羅他辛(brostallicin)、苯達莫斯汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)、馬磷醯胺(mafosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、美法崙(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米土蒽醌(mitoxatrone)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)及鉑配位烷化化合物，例如順鉑、帕拉鉑(Paraplatin，卡鉑)、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、Eloxatin (奧沙利鉑(oxaliplatin), Sanofi)、鏈脲黴素(streptozocin)、賽特鉑(satrplatin)及其組合。
在其他實施例中，其他抗癌劑係所謂的二氫葉酸還原酶抑制劑(例如胺甲喋呤(methotrexate)及NeuTrexin (葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetresate glucuronate)))、嘌呤拮抗劑(例如6-巰基嘌呤核苷、巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine，Clolar)、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)及雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶拮抗劑(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、Alimta (培美曲塞二鈉(premetrexed disodium)、LY231514、MTA)、卡培他濱(Xeloda™)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、Gemzar™ (吉西他濱，Eli Lilly)、替加氟(Tegafur，UFT Orzel或Uforal且包括替加氟、吉莫斯特(gimestat)及奧托斯特(otostat)之TS-1組合)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine，包括十八烷基磷酸鹽、磷酸硬脂酸酯、持續釋放及脂質體形式)、依諾他濱(enocitabine)、5-阿扎胞苷(azacitidine，Vidaza)、地西他濱(decitabine)及乙炔胞苷)及其他抗代謝物，例如依氟鳥胺酸(eflornithine)、羥基脲、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、諾拉曲塞(nolatrexed，Thymitaq)、曲阿平(triapine)、三甲曲沙、N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸、AG-014699 (Pfizer Inc.)、ABT-472 (Abbott Laboratories)、INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals)、KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals)及GPI 18180 (Guilford Pharm Inc)及其組合。
經典抗瘤細胞毒性劑之其他實例包括(但不限於)阿巴生(Abraxane，Abraxis BioScience, Inc.)、巴他布林(Batabulin，Amgen)、EPO 906 (Novartis)、長春氟寧(Vinflunine，Bristol- Myers Squibb公司)、放線菌素D (actinomycin D)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C、新製癌菌素(neocarzinostatin，Zinostatin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(Navelbine)、多西他賽(Taxotere)、歐他紫杉烷(Ortataxel)、太平洋紫杉醇(包括Taxoprexin，其係DHA/紫杉醇結合物)、順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑(Eloxatin)、沙鉑(Satraplatin)、Camptosar、卡培他濱(Xeloda)、奧沙利鉑(Eloxatin)、泰索帝阿利維A酸(Taxotere alitretinoin)、坎磷醯胺(Canfosfamide，Telcyta™)、DMXAA (Antisoma)、伊班膦酸(ibandronic acid)、L-天冬醯胺酶、培門冬酶(Oncaspar™)、乙法昔羅(Efaproxiral，Efaproxyn™ -輻射療法)、貝沙羅汀(bexarotene，Targretin™)、替米利芬(DPPE-增強細胞毒性劑之效能)、Theratope™ (Biomira)、維A酸(Vesanoid™)、替拉扎明(tirapazamine，Trizaone™)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium，Xcytrin™)、Cotara™ (mAb)及NBI-3001 (Protox Therapeutics)、聚麩胺酸鹽-太平洋紫杉醇(Xyotax™)及其組合。經典抗瘤劑之其他實例包括(但不限於) Advexin (ING 201)、TNFerade (GeneVec，其係因應放射性療法表現TNFα之化合物)、RB94 (Baylor College of Medicine)、根納三思(Genasense，Oblimersen, Genta)、考布他汀A4P (CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、阿托伐他汀(Atorvastatin，Lipitor, Pfizer Inc.)、普伐他汀(Provastatin，Pravachol, Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀(Lovastatin，Mevacor, Merck Inc.)、斯伐他汀(Simvastatin，Zocor, Merck Inc.)、氟伐他汀(Fluvastatin，Lescol, Novartis)、西伐他汀(Cerivastatin，Baycol, Bayer)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin，Crestor, AstraZeneca)、洛沃他汀(Lovostatin)、菸鹼酸(Advicor, Kos Pharmaceuticals)、Caduet、Lipitor、托徹普(torcetrapib)及其組合。
在其他實施例中，其他抗癌劑係後生調節劑，例如EZH2、SMARCA4、PBRM1、ARID1A、ARID2、ARID1B、DNMT3A、TET2、MLL1/2/3、NSD1/2、SETD2、BRD4、DOT1L、HKMTsanti、PRMT1-9、LSD1、UTX、IDH1/2或BCL6之抑制劑。
在其他實施例中，其他抗癌劑係免疫調節劑，例如(但不限於) CTLA-4抑制劑(例如伊匹單抗)、PD-1或PD-L1抑制劑(例如派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、阿維魯單抗(avelumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、西米普利單抗(cemiplimab)或多塔利單抗(dosterlimab))、LAG-3抑制劑(例如瑞拉利單抗(relatlimab)、TIM-3、TIGIT、4-1BB、OX40、GITR、CD40或CAR-T細胞療法)。
在一些實施例中，其他抗癌劑係EGFR抑制劑，例如阿法替尼、奧西替尼、拉帕替尼、厄洛替尼、達克替尼、波奇替尼、來那替尼或吉非替尼，或EGFR抗體，例如西妥昔單抗、帕尼單抗或奈昔木單抗。
替代地，本揭示案之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物可與不為EGFR抑制劑之其他抗癌劑、例如與以下組合投與：MEK，包括突變體MEK抑制劑(曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimtetinib)、比尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、雷莫替尼(refametinib))；c-MET，包括突變體c-Met抑制劑(賽沃替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、福瑞替尼(foretinib))及MET抗體(依瑪妥珠單抗(emibetuzumab))；有絲分裂激酶抑制劑(CDK4/6抑制劑，例如帕博西尼、瑞博西尼、阿貝西尼(abemacicilb)、來洛西尼(lerociclib)、曲拉西尼(trilaciclib)、達爾西尼(dalpiciclib)、BPI-16350)；抗血管生成劑，例如貝伐珠單抗、尼達尼布(nintedanib)；細胞凋亡誘導劑，例如Bcl-2抑制劑，例如維奈托克(venetoclax)、奧巴克拉(obatoclax)、那維克拉及Mcl-1抑制劑，例如AZD-5991、AMG-176、S-64315；及mTOR抑制劑，例如雷帕黴素(rapamycin)、替西羅莫司、依韋莫司、地磷莫司(ridoforolimus)。
本揭示案之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本文所揭示之醫藥組合物亦可與有效量之選自由以下組成之群之第二劑組合投與：帕博西尼(例如ibrance®)、瑞博西尼、阿貝西尼、他莫昔芬、來曲唑、奧拉帕尼(例如lynparza®)、尼拉帕尼、卡鉑、順鉑、太平洋紫杉醇、吉西他濱、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮、卡培他濱(例如xeloda®)、瑞戈非尼(例如stivarga®)、阿法替尼(例如gilotrif®)、奧西替尼(例如tagrisso®)、吉非替尼(例如iressa®)、厄洛替尼(例如tarceva®)、雷莫蘆單抗(例如cyramza®)、EGFR抑制劑、普拉替尼、ABT-263 (那維克拉)、MK-1775 (阿達色替)、BAY-1895344、柏唑色替、西拉色替、SRA-737、LY2603618 (雷布色替)及曲妥珠單抗(例如herceptin®)或其組合。EGFR抑制劑可選自阿法替尼、奧西替尼、拉帕替尼、厄洛替尼、達克替尼、波奇替尼、來那替尼、吉非替尼JBJ-04-125-02、艾氟替尼(AST 2818)、奧莫替尼(之前為阿美替尼) (HS10296)、BBT-176、BI-4020、BPI-361175、BPI-D0316、CH7233163、吉利替尼、埃克替尼、JND-3229、拉澤替尼、那扎替尼(EGF 816)、艾維替尼、PCC-0208027、雷自替尼(BPI-7711)、TQB3804、左立替尼(AZ-3759)或DZD9008；EGFR抗體，例如西妥昔單抗、帕尼單抗、奈昔木單抗、HLX07、JMT101；或雙特異性EGFR及MET抗體(例如艾萬妥單抗(JNJ-61186372、JNJ-372))。 生物標記物及藥效學標記物
本揭示案進一步提供預測標記物(例如生物標記物及藥效學標記物，例如基因拷貝數、基因序列、表現水準或磷酸化水準)以鑑別患有、疑似患有與CDK2相關之疾病或病症或具有患上該疾病或病症風險之彼等人類個體，向該等人類個體投與CDK2抑制劑(如本文所用之「CDK2抑制劑」係指本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可能係有效的。 CCNE1
在一個實施例中，生物標記物係CCNE1。具體而言，生物樣品中細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或CCNE1表現水準將指示，患者或個體可受益於式(I)或式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與。
CCNE1係在G1/S轉換時控制細胞週期所必需之細胞週期因子(Ohtsubo等人，1995, Mol. Cell. Biol.15:2612-2624)。CCNE1用作CDK2之調控次單元，與CDK2相互作用以形成絲胺酸/蘇胺酸激酶全酶複合物。此全酶複合物之CCNE1次單元提供複合物之受質特異性(Honda等人，2005, EMBO 24:452-463)。CCNE1由細胞週期蛋白E1 (「CCNE1」)基因(GenBank登錄號NM_001238)編碼。人類CCNE1之胺基酸序列參見GenBank登錄號NP_001229 / UniProtKB登錄號P24864。
在一個態樣中，本揭示案提供治療患有與CDK2相關之疾病或病症或具有患上該疾病或病症風險之個體的方法，該方法包括向個體投與治療有效量之本文所揭示化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物，其中個體具有CCNE1基因擴增及/或具有高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準。在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係癌症。
本文亦提供治療具有擴增的CCNE1表現水準且患有實體腫瘤癌症或具有患上該實體腫瘤癌症風險之患者的方法，該方法包括向患者投與治療有效量之本文所揭示化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物。
CCNE1基因擴增及/或高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準指示/預測，患有與CDK2相關之疾病或病症或具有患上該疾病或病症風險之人類個體將對CDK2抑制劑有反應。在一些實施例中，CCNE1表現水準可為CCNE1 mRNA之水準。在其他實施例中，CCNE1表現水準可為CCNE1蛋白之水準。 其他生物標記物
在一些實施例中，預期生物標記物可為p16 (亦稱為細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A、細胞週期蛋白依賴性激酶4抑制劑A、多腫瘤阻抑劑1及p16-INK4a)，其藉由與CDK4及CDK6相互作用用作正常細胞增殖之負調控劑。在其他實施例中，預期生物標記物可為對應於胺基酸位置780之絲胺酸處Rb之磷酸化。Rb係細胞週期之調控劑且用作腫瘤阻抑劑。Rb在由細胞週期蛋白D-CDK4/6在Ser780及Ser795處及由細胞週期蛋白E/CDK2在Ser807及Ser811處磷酸化時活化。
預期生物標記物亦可選自由以下組成之群：RB1、RBL1、RBL2、CDKN2A、CDKN1A、CDKN1B、FBXW7、CCNE1、CCNE2、CCNA1、CCNA2、CCND1、CCND2、CCND3、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDKN2A、CDNK1A、CDKN1B E2F1、E2F2、E2F3、MYC、MYCL、MYCN、EZH2、ER、HER2、HER3、HPV+及EGFR。 生物樣品
適用於本文所述方法之生物樣品包括含有自需要治療之人類個體獲得或衍生而來之血液或腫瘤細胞之任一樣品。舉例而言，生物樣品可含有來自患有實體腫瘤之患者之生檢之腫瘤細胞。腫瘤生檢可藉由此項技術中已知之多種方法來獲得。替代地，血液樣品可自患有血液癌之患者獲得。
生物樣品可自患有、疑似患有與CDK2相關之疾病或病症或具有患上該疾病或病症風險之人類個體獲得。在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係癌症(例如上文所述之癌症)。
用於獲得及/或儲存樣品以保留樣品中分子(例如核酸或蛋白質)之活性或完整性之方法為熟習此項技術者所熟知。舉例而言，可使生物樣品進一步與一或多種其他劑(例如緩衝劑及/或抑制劑，包括核酸酶、蛋白酶及磷酸酶抑制劑中之一或多者)接觸，該一或多種其他劑保留樣品中之分子或最小化樣品中分子之變化。 投與方法及劑量形式
經投與以向個體提供「有效量」之化合物之精確量將取決於投與模式、癌症之類型及嚴重程度以及個體之特徵，例如一般健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性。熟習此項技術者端視該等及其他因素將能夠確定適當劑量。當與其他治療劑組合投與時，例如當與抗癌劑組合投與時，任何其他治療劑之「有效量」將取決於所用藥物之類型。經批準治療劑之適宜劑量為已知，且可由熟習此項技術者根據個體之疾患、所治療疾患之類型及所用式(I)或式(Ia)化合物之量、藉由遵循例如文獻中所報導及 Physician’s Desk Reference(第57版，2003)中所推薦之劑量來調整。
「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指獲得期望藥理學及/或生理學效應。效應可為治療效應，其包括部分或實質上達成以下結果中之一或多者：部分或實質上降低疾病、疾患或癌症之程度；改善或改良與疾病、疾患或癌症相關之臨床症狀或指標；延遲、抑制或減小疾病、疾患或癌症進展之可能性；或減小疾病、疾患或癌症再發之可能性。
術語「有效量」意指在投與個體時產生有益或期望結果(包括臨床結果，例如與對照相比，抑制、阻抑或減輕個體之所治療疾患之症狀)之量。舉例而言，治療有效量可以單位劑量形式給予(例如0.1毫克至約50克/天，替代地1毫克至約5克/天；及在另一替代方案中10毫克至1克/天)。
如本文所用之術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及諸如此類係指可用於使組合物能夠遞送至期望生物作用位點之方法。該等方法包括(但不限於)關節內(在關節中)、靜脈內、肌內、腫瘤內、真皮內、腹膜內、皮下、經口、經局部、鞘內、吸入、穿皮、直腸及諸如此類。可與本文所述之劑及方法一起使用之投與技術參見例如Goodman及Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics ，當前版; Pergamon；及Remington’s Pharmaceutical Sciences(當前版), Mack Publishing Co., Easton, Pa。
另外，本揭示案之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本揭示案之醫藥組合物可與其他治療劑共投與。如本文所用之術語「共投與」、「與……組合投與」及其語法等效形式意欲涵蓋向單一個體投與兩種或更多種治療劑，且意欲包括其中藉由相同或不同之投與途徑或在相同或不同時間投與劑之治療方案。在一些實施例中，本揭示案之一或多種化合物、其醫藥學上可接受之鹽或本揭示案之醫藥組合物將與其他劑共投與。該等術語涵蓋向個體投與兩種或更多種劑，以使得兩種劑及/或其代謝物同時存在於個體中。其包括以單獨組合物同時投與、以單獨組合物在不同時間投與及/或以其中存在兩種劑之組合物投與。因此，在一些實施例中，本文所述之化合物及其他劑係以單一組合物投與。在一些實施例中，本文所述之化合物及其他劑在組合物中混合。
具體投與模式及劑量方案將由主治臨床醫師根據病例之具體情況(例如個體、疾病、所涉及之疾病狀態、具體治療)來選擇。治療可涉及在幾天至數月或甚至數年之時段內每日或多日(multi-daily)或少於每日(例如每週或每月等)的劑量。然而，熟習此項技術者使用所揭示CDK2抑制劑進行指導、根據經批準用於治療疾病之組合物之劑量將立即意識到適當及/或等效劑量。
如熟習此項技術者應理解，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可端視所選投與途徑以多種形式投與患者。本教示之化合物及相應調配之醫藥組合物可例如藉由口服、非經腸、頰側、舌下、鼻、直腸、貼片、幫浦或穿皮投與來投與。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌內、經上皮、鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投與模式。非經腸投與可藉由在所選時間段內連續輸注來進行。
本揭示案之醫藥組合物經調配以與其預期投與途徑相容。在實施例中，組合物係根據常規程序以適於靜脈內、皮下、肌內、口服、鼻內或局部投與人類之醫藥組合物調配。在較佳實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投與。
通常，對於口服治療投與，本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與賦形劑一起納入且以可吸收錠劑、頰側錠劑、糖錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及諸如此類之形式使用。
通常，對於非經腸投與，通常可在適宜地與表面活性劑(例如羥丙基纖維素)混合之水中製備本揭示案化合物或其醫藥學上可接受之鹽之溶液。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其含或不含醇之混合物中及於油中製備。在普通儲存及使用條件下，該等製劑含有防止微生物生長之防腐劑。
通常，對於可注射用途，本揭示案化合物之無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之本揭示案化合物之無菌粉末係適當的。
以下實例意欲具有說明性且不欲以任何方式限制本揭示案之範圍。 例示 製備例示性化合物 定義AcOH意指乙酸； t-AmOH意指第三戊基醇； Aq.意指水溶液； Bn意指苄基； Boc意指第三丁氧基羰基； Boc 2O意指二碳酸二-第三丁基酯； (BPin) 2意指4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷； br意指寬峰； Brettphos意指2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯； BrettPhos Pd G3意指[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)； n-BuOH意指丁-1-醇； t-BuOH意指第三丁醇； t-BuOK意指第三丁醇鉀； t-BuXPhos Pd G3意指(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)甲磺酸鈀(II)； ℃意指攝氏度； CDCl 3意指氘代氯仿； Cs 2CO 3意指碳酸銫； CuCN意指氰化銅； δ意指化學位移； d意指雙峰； dd意指雙雙峰； dq意指雙四重峰； dt意指雙三重峰； DAST意指二乙基胺基三氟化硫； DBU意指1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯； DCM意指二氯甲烷； DEA意指二乙胺； DEAD意指偶氮二甲酸二乙酯； DIAD意指偶氮二甲酸二異丙酯； DIBAL-H意指二異丁基氫化鋁； DIPEA  意指N-乙基二異丙胺或N,N-二異丙基乙胺； DMA意指N,N-二甲基乙醯胺； DMF意指N,N-二甲基甲醯胺； DMSO  意指二甲基亞砜； DMSO-d 6意指六氘代二甲基亞砜； EA意指乙酸乙酯； Et意指乙基； Et 2O意指二乙醚； EtOAc意指乙酸乙酯； EtOH意指乙醇； Eq.意指當量； g意指克； HATU意指1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽； HBF 4意指四氟硼酸； HCl意指鹽酸； HCOH意指甲醛； HCO 2H意指甲酸； Hept意指七重峰； 1H NMR意指質子核磁共振； H 2O意指水； H 2O 2意指過氧化氫； HPLC意指高壓液相層析； h意指小時； IPA意指2-丙醇； K 2CO 3意指碳酸鉀； KI意指碘化鉀； KOH意指氫氧化鉀； K 3PO 4意指磷酸鉀； L意指公升； LCMS意指液相層析質譜； LDA意指二異丙基胺化鋰； LiAlH 4意指氫化鋰鋁； LiOH意指氫氧化鋰； m意指多重峰； M意指莫耳濃度； Me意指甲基； MeCN   意指乙腈； MeI意指碘甲烷； MeLi意指甲基鋰； MeMgBr意指甲基溴化鎂； MeNH 2意指甲胺； MeOH意指甲醇； MeOH-d 4意指氘代甲醇； mg意指毫克； MgSO 4意指硫酸鎂； MHz意指兆赫； min意指分鐘； mL意指毫升； mmol意指毫莫耳； MPLC意指中壓液相層析； MS m/z意指質譜峰； MTBE意指甲基第三丁基醚； N 2意指氮； NaBH 4意指硼氫化鈉； Na 2CO 3意指碳酸鈉； NaH意指氫化鈉； NaHCO 3意指碳酸氫鈉； NaOH   意指氫氧化鈉； Na 2SO 4意指硫酸鈉； NCS意指N-氯琥珀醯亞胺； NH 3意指氨； NH 4Cl意指氯化銨； NH 4HCO 3意指碳酸銨； NH 2OH意指羥胺； NH 4OH係氫氧化銨； NMP意指N-甲基吡咯啶； PE意指石油醚； Pd(amphos)Cl 2意指雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)； Pd(t-Bu 3P) 2意指雙(三-第三丁基膦)鈀(0)； Pd(OAc)意指乙酸鈀； Pd 2(dba) 3意指參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)； Pd(dppf)Cl 2意指[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)； Pd(PPh 3) 4意指四(三苯基膦)鈀(0)； Pd(PPh 3)Cl 2意指雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)； Pd/C意指炭載鈀； Pd(OH) 2意指氫氧化鈀； PPh 3意指三苯基膦； q意指四重峰； rt意指室溫； RT意指滯留時間； RuPhos Pd G3意指(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)； s意指單峰； sat.意指飽和； SFC意指超臨界流體層析； soln.意指溶液； t意指三重峰； TBAF意指四丁基氟化銨； TBDMSCl意指第三丁基(氯)二甲基矽烷； TEA意指三乙胺； TFA意指三氟乙酸； TfOH意指三氟乙磺酸； THF意指四氫呋喃； TLC意指薄層層析； TsOH意指對甲苯磺酸； µL意指微升； µmol意指微莫耳； Xantphos意指4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃； Xantphos Pd G2意指氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)； Xantphos Pd G3意指[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)； XPhos Pd G2意指氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)。
用於製備本發明化合物之方法可在可容易地由熟習有機合成技術者選擇之適宜溶劑中實施。在實施反應時之溫度(例如可介於溶劑冰點至溶劑沸點範圍內之溫度)下，適宜溶劑實質上可不與起始材料(反應物)、中間體或產物反應。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中實施。端視具體反應步驟，可由熟習此項技術者選擇適於具體反應步驟之溶劑。
本發明化合物之製備可涉及各個化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可容易地確定對保護及去保護之需要及適當保護基團之選擇。保護基團之化學可參見例如Wuts及Greene, Protective Groups in Organic Synthesis，第5版，John Wiley & Sons: New Jersey, (2014)，其全文皆以引用方式併入本文中。
可根據此項技術中已知之任一適宜方法來監測反應。舉例而言，可藉由譜法(例如核磁共振(NMR)波譜(例如1H或13C)、紅外(IR)光譜、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜(MS))或藉由層析方法(例如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))來監測產物形成。用於化合物表徵之分析儀器及方法：
LC-MS：液相層析-質譜(LC-MS)數據係使用Agilent Technologies 1200系列LCMSD、利用配備有反相管柱(Sunfire C18, 3.5 um粒徑，4.6 × 50 mm尺寸)之API-ESI電離在50℃下獲得。移動相係由溶劑水中之0.01% TFA及乙腈中之0.01% TFA之混合物組成。使用在1.3 min內自5%增加至95%有機物、95%有機物保持1.7 min之恆定梯度。流量恆定在2 mL/min。替代地，液相層析-質譜(LC-MS)數據係使用Agilent Technologies 1200系列LCMSD、利用API-ESI電離、利用配備有反相管柱(XBridge C18, 3.5 um粒徑，4.6 × 50 mm尺寸)之ESI電離在45℃下獲得。移動相係由溶劑水中之10 mM NH4HCO3及乙腈之混合物組成。使用在1.4 min內自5%增加至95%有機物、95%有機物保持1.6 min之恆定梯度。流量恆定在1.8 mL/min。
製備型LC-MS：製備型HPLC係在配備有Welch Xtimate 10u C18 100A, AXIA填充，250 × 21.2 mm反相管柱之Gilson 281製備型系統上在20℃下實施。移動相係由溶劑水中之0.1%甲酸及乙腈中之0.1%甲酸之混合物組成。使用在15分鐘之進程內自70%水溶液/30%有機物至30%水溶液/70%有機物移動相之恆定梯度。流量恆定在30 mL/min。替代地，配備有管柱：Welch Xtimate 10u C18 21.2*250 mm, 10 um；移動相係由溶劑水(10 mmol/L NH4HCO3+0.05% NH3.H2O)及乙腈之混合物組成。使用在15分鐘之進程內自70%水溶液/30%有機物至30%水溶液/70%有機物移動相之恆定梯度。流量恆定在30 mL/min。
矽膠層析：矽膠層析係在Biotage® Isolera One單元或Biotage® Isolera Prime單元上實施。
質子NMR：1H NMR波譜係使用Bruker AVANCE III 400 MHz, 400 MHz NMR儀器(獲取時間= 3.16秒，具有1秒延遲；8至32次掃描)或Bruker AVANCE III 400 MHz, 400 MHz NMR儀器(獲取時間= 3.98秒，具有1秒延遲；8至32次掃描)或Bruker AVANCE III 500 MHz, 500 MHz NMR儀器(獲取時間= 3.17秒，具有1秒延遲；8至32次掃描)獲得。除非另有指示，否則所有質子皆係在DMSO-d6溶劑中報告為相對於殘餘DMSO (2.50 ppm)之每百萬份數(ppm)。
SFC：Waters製備型系統(SFC80、SFC150、SFC200、SFC350)。
手性HPLC：Gilson 281 (供應商：GILSON)
熟習此項技術者應意識到，可對梯度、管柱長度及流量進行修改，且一些條件可能比其他條件更適用於化合物表徵，此端視所分析之化學物質而定。
以下代碼係指如較佳實例及製備部分中所指示使用之製備型HPLC條件。個別梯度視需要針對每一化合物最佳化。
製備型HPLC代碼 條件
HPLC-1 Xtimate 150A, 21.2 × 250 mm, 10 mm；15%-95% MeCN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3)
HPLC-2 Xtimate 150A, 21.2 × 250 mm, 10 mm；15%-95% MeCN/H 2O (0.1% NH 4HCO 3+ NH 4OH)
HPLC-3 Xtimate 150A, 21.2 × 250 mm, 10 mm；15%-95% MeCN/H 2O (10 mM NH 4HCO 3)
HPLC-4 Xtimate 150A, 21.2 × 250 mm, 10 mm；15%-95% MeCN/H2O (10 mM NH 4HCO 3+ NH 4OH)
HPLC-5 Xtimate 150A, 21.2 × 250 mm, 10 mm；15%-95% MeCN/H 2O (0.1% HCO 2H)
一般方案
根據第一製程，式(I’)化合物可自式(II’)及式(III’)化合物製備，如藉由方案1所圖解說明。
Figure 02_image807
方案1
式(I’)化合物可根據製程步驟(a)布-哈二氏交叉偶合(Buchwald-Hartwig cross-coupling)自式(II’)及式(III’)化合物製備。典型條件包括使式(III’)之胺與式(II’)之氯化物在適宜無機鹼、適宜觸媒存在下、在適宜溶劑中、在升高溫度下反應。較佳條件包括使式(II’)及式(III’)化合物在BrettPhos Pd G3、tBuBrettPhos Pd G3、BrettPhos Pd G4、tBuBrettPhos Pd G4、t-BuXphos Pd G3、tBuXPhos Pd G4或Xantphos Pd G3或Pd 2(dba) 3/tBuXPhos存在下、在適宜鹼(例如Cs 2CO 3、K 2CO 3、K 3PO 4或KOAc)存在下、在適宜溶劑(例如二噁烷、甲苯、t-AmOH、NMP或DMF)中、在90℃與130℃之間反應。
根據第二製程，式(II’)化合物可自式(IV’)及式(V’)化合物製備，如方案2中所圖解說明。
Figure 02_image809
方案2
式(II’)化合物(其中R 3或R 4中之至少一者係H)可根據製程步驟(b)光延反應(Mitsunobu reaction)自式(IV’)及式(V’)化合物製備。典型條件包括使式(IV’)化合物與式(V’)之醇在適宜偶氮二甲酸酯(例如DIAD或DEAD)存在下、在PPh 3存在下、在適宜溶劑(例如THF或甲苯)中、在0℃與80℃之間反應。
替代地，其中，R 3及R 4皆不為H，式(II’)化合物可根據製程步驟(c)烷化反應自式(IV’)及式(V’)化合物製備。典型條件包括使式(IV’)及式(V’)化合物在酸觸媒(例如TfOH)存在下、在適宜極性非質子溶劑(例如DCM)中在0℃與rt之間反應。
根據第三製程，式(II’)化合物可自式(IV’)及式(VI’)化合物製備，如方案3中所圖解說明。
Figure 02_image811
方案3
式(II’)化合物可藉由製程步驟(d)環氧化物開環反應自式(IV’)及式(VI’)化合物製備。典型條件包括使式(IV’)及式(VI’)化合物在適宜無機鹼(例如K 2CO 3)存在下、在適宜極性非質子溶劑(例如MeCN)中、在rt與升高溫度(例如90℃)之間反應。
式(II’)、式(IV’)、式(V’)及式(VI’)化合物在市面上有售或可藉由與文獻中已知之方法類似之方式或下文實驗部分中所述之方法製備。
式(I’)、式(II’)及式(IV’)化合物可藉由熟習此項技術者已知之標準化學轉型而轉化成替代性式(I’)、式(II’)及式(IV’)化合物。該等轉型之實例包括(但不限於)： 使用NaBH 4將酮還原成二級醇，使用selectflor或DAST進行氟化，使用NCS與HBF 4結合進行氯化，使用施蒂勒方法(Stille methodology)將芳基碘化物轉型成酮，或使用CuCN將碘基團轉型成腈。
熟習此項技術者應瞭解，可能需要使用適宜保護基團策略來製備式(I’)化合物。典型保護基團可包含胺基甲酸酯且較佳地Boc用於保護胺，包括吡唑，或TIPS或苄基用於保護一級或二級醇。
應進一步瞭解，可能需要或期望以與方案中所述不同之順序實施轉型，或修改一或多種轉型，以提供本發明之期望化合物。 製備製備1. 3,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image813
將BF 4(852 mg, 9.71 mmol)、然後NCS (864 mg, 6.47 mmol)添加至6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(500 mg, 6.47 mmol)於MeCN (12 mL)中之懸浮液中，且將反應物在90℃下加熱過夜。在真空中濃縮冷卻之混合物且添加1M NaOH (9.5 mL)以中和溶液。過濾所得懸浮液，用水洗滌，且乾燥以提供596 mg淡黃色固體狀標題化合物。LCMS m/z = 191 [M+H] +。 製備2. 6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image815
將HBF 4(1.704 g, 194 mmol)及1-碘吡咯啶-2,5-二酮(2.91 g, 12.9 mmol)添加至6-氯-1H-吡唑[3,4-b]吡嗪(1.0 g, 6.47 mmol)於MeCN中之溶液中，且將反應物加熱至80℃並保持2 h。在真空中濃縮冷卻之反應物，用水稀釋殘餘物，然後添加NaOH (2.5 mL)及硫代硫酸鈉，直至紅色變成一致地淡黃色。過濾混合物，用水洗滌且乾燥，以獲得1.71 g標題化合物，產率為94%。LCMS m/z = 281 [M+H] +。 製備3. 6-氯-3-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image817
將6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(500 mg, 3.23 mmol)及Selectfluor (2.28 g, 6.46 mmol)於MeCN (8 mL)及水(2 mL)中之混合物在密封管中在100℃下攪拌15 h。在真空中濃縮冷卻之反應混合物且藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/1)溶析純化殘餘物，以提供黃色固體狀標題化合物(120 mg, 22%產率)。LCMS m/z = 173 [M+H] +。 製備4. (2S)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙酸甲酯
Figure 02_image819
將(S)-2-羥基丙酸甲酯(10.0 g, 96.1 mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(8.08 g, 96.1 mmol)及TsOH (1.65 g, 9.61 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物攪拌3 h。用水及鹽水洗滌反應混合物，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/30)溶析純化殘餘物，以獲得黃色油狀標題化合物(9.70 g, 53%產率)。 製備5. (2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙酸甲酯
Figure 02_image821
標題化合物係遵循製備4中所述之程序以黃色油狀、97.7 g、53%自(R)-2-羥基丙酸甲酯獲得。 製備6. (2S)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-醇
Figure 02_image823
在-78℃下在N 2下，向(2S)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙酸甲酯(製備4, 700 mg, 3.72 mmol)於甲苯(30 mL)中之混合物中逐滴添加DIBAL-H (1.5 M/甲苯, 2.8 mL, 4.2 mmol)，且將混合物在-70℃下攪拌30 min。添加乙基溴化鎂(1.0 M於THF中，6.0 mL, 6.0 mmol)，將反應物在-70℃下攪拌20 min並緩慢升溫至rt。將反應混合物傾倒至冰水中，且添加HCl水溶液(10%)直至所有沈澱物皆溶解。用THF/甲苯萃取水相，且用水、NaOH水溶液(1 M)及鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/5)溶析純化殘餘物，以獲得黃色油狀標題化合物(600 mg, 85%產率)。 製備7. (2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-醇
Figure 02_image825
標題化合物係遵循製備7中所述之程序以黃色油狀、600 mg、85%自(2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙酸甲酯(製備5)獲得。 製備8. 4-乙烯基四氫-2H-哌喃
Figure 02_image827
向氫化鈉(2.08 g, 52.5 mmol)於THF (25 mL)中之混合物中添加甲基三苯基溴化鏻(18.70 g, 52.5 mmol)，且將混合物在回流下加熱2 h。冷卻至rt後，添加噁烷-4-甲醛(5.00 g, 43.8 mmol)且將反應物在rt下攪拌15 h。用醚稀釋反應物且用NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。在真空中濃縮有機層且藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/5)溶析純化殘餘物，以獲得無色油狀標題化合物(0.9 g, 18%產率)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.83-5.75 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 4H)。 製備9. (S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烷-1,2-二醇
Figure 02_image829
在0℃下，向AD-mix-α (12.7 g, 16 mmol)於t-BuOH:H 2O 1:1 (150 mL)中之混合物中添加4-乙烯基四氫-2H-哌喃(製備8, 0.9 g, 8 mmol)，且將溶液升溫至rt。用鋁箔覆蓋反應物以避光且然後在rt下攪拌兩天。將混合物冷卻至0℃，添加亞硫酸鈉(15 g)且將混合物在rt下攪拌1 h。添加EtOAc，分離各層且用EtOAc (2×)及DCM:MeOH 10:1萃取水層。乾燥合併之有機層，且在減壓下蒸發，以獲得黃色油狀標題化合物(0.6 g, 51%產率)。LCMS m/z = 147 [M+H] +。 製備10. (S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-((三異丙基矽基)氧基)乙-1-醇
Figure 02_image831
在0℃下，向(1S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙烷-1,2-二醇(製備9, 600 mg, 4.10 mmol)及1H-咪唑(830 mg, 12.2 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加氯參(丙-2-基)矽烷(790 mg, 4.10 mmol)，且將反應物在rt下攪拌15 h。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。在真空中蒸發有機層且藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/5)溶析純化殘餘物，以獲得黃色油狀標題化合物(0.7 g, 56%產率)。LCMS m/z = 303 [M+H] +。 製備11. 2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇
Figure 02_image833
將四氫-2H-哌喃-4-甲醛(500 mg, 4.38 mmol)、(二氟甲基)三甲基矽烷(543 mg, 4.38 mmol)及CsF (1.99 g, 13.14 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物攪拌過夜。添加TBAF (5當量)且將反應物在rt下攪拌1 h。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/4)溶析純化殘餘物，以獲得標題化合物(230 mg, 31%產率)。LCMS m/z = 167 [M+H] +。 製備12. 1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image835
在0℃下，向四氫-2H-哌喃-3-甲醛(500 mg, 4.38 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加MeMgBr (1 M於THF中，4.4 mL, 4.4 mmol)，並將反應物在此溫度下攪拌30 min且然後升溫至rt並再攪拌2 h。用水淬滅所得混合物且用EtOAc萃取。在減壓下蒸發有機層以獲得粗標題化合物，其直接用於下一步驟中。 製備13. 2-(環氧乙烷-2-基)吡啶
Figure 02_image837
向H 2O (25 mL)及二噁烷(90 mL)之溶液中添加2-乙烯基吡啶(14 g, 133 mmol)及AcOH (7.98 g, 133 mmol)，然後緩慢添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(25.9 g, 146 mmol)且將混合物攪拌1 h。添加Na 2CO 3(42.2 g, 399 mmol)且將反應物攪拌1 h。用EtOAc稀釋混合物且用水洗滌。將有機層在真空中濃縮至約20 mL，且然後藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/2)溶析純化，以獲得黃色油狀標題化合物(14 g, 87%)。LCMS m/z = 122 [M+H] +。 製備14. 3-(環氧乙烷-2-基)吡啶
Figure 02_image839
標題化合物係遵循製備13中所述之程序以黃色油狀、4 g、35%產率自3-乙烯基吡啶獲得。LCMS m/z = 122 [M+H] +。 製備15. 2-氟-1-(吡啶-2-基)乙-1-醇
Figure 02_image841
將2-(環氧乙烷-2-基)吡啶(製備13, 8 g, 66.0 mmol)及1M TBAF/THF (120 mL)之混合物在回流下加熱1天。用EtOAc稀釋冷卻之反應混合物且用水洗滌。將有機層在真空中濃縮至約20 mL，且然後藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/3)溶析純化，以獲得黃色油狀標題化合物(1 g, 11%產率)。LCMS m/z = 142 [M+H] +。 製備16. 2-氟-1-(吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image843
標題化合物係遵循製備15中所述之程序以黃色油狀、120 mg、3%產率自3-(環氧乙烷-2-基)吡啶(製備14)獲得。LCMS m/z = 142 [M+H] +。 製備17. 1-(4-氟吡啶-3-基)乙-1-酮
Figure 02_image845
部分1.向4-氟吡啶-3-甲酸(300 mg, 2.12 mmol)、甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(310 mg, 3.18 mmol)及DIPEA (548 mg, 4.24 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (965 mg, 2.54 mmol)，且將反應物在rt下攪拌15 h。在真空中濃縮反應混合物，且藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/1)溶析純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-氟-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(250 mg, 64%產率)。
部分2.在0℃下，向4-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲醯胺(部分1, 200 mg, 1.08 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加MeMgBr (2M於THF中，2.2 mL, 4.4 mmol)，且將反應物在rt下攪拌2 h。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。濃縮有機層，且藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/1)溶析純化殘餘物，以獲得黃色油狀標題化合物(150 mg, 80%產率)。LCMS m/z = 140 [M+H] +。 製備18. 1-(4-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image847
向1-(4-氟吡啶-3-基)乙-1-酮(製備17, 150 mg, 1.07 mmol)於MeOH (4 mL)中之混合物中添加NaBH 4(162 mg, 4.28 mmol)且將反應物在rt下攪拌10 min。用EtOAc稀釋反應混合物且用水洗滌。在真空中濃縮有機層，且藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (2/1)溶析純化殘餘物，以獲得黃色油狀標題化合物(100 mg, 66%產率)。LCMS m/z = 142 [M+H] +。 製備19. 1-(4-氟吡啶-2-基)乙-1-醇
Figure 02_image849
在0℃下，向4-氟吡啶-2-甲醛(2.5 g, 19.9 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加MeMgBr (2M於THF中，15 mL, 30 mmol)，且將反應物攪拌2 h。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。在真空中濃縮有機層且藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (2/1)溶析純化殘餘物，以提供黃色油狀標題化合物(1.7 g, 64%)。LCMS m/z = 142 [M+H] +。 製備20及21. (S)-2-氟-1-苯基乙-1-醇及(R)-2-氟-1-苯基乙-1-醇
Figure 02_image851
將苯乙烯(10.0 g, 96.01 mmol)及selectfluor試劑(51.0 g, 144.02 mmol)於MeCN/H 2O (100 mL/50 mL)中之混合物在90℃下在N 2下加熱過夜。在真空中濃縮反應混合物且用EtOAc萃取殘餘物。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/20~1/5)溶析純化殘餘物，以獲得黃色油狀2-氟-1-苯基乙-1-醇(2.50 g, 73%產率)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.25 (m, 5H), 5.72 (d, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.50-4.01 (m, 2H)。
藉由SFC使用OD-H 20 × 250 mm, 10 µm (Daicel)管柱，移動相：CO 2/ MeOH (0.2% MeOH/NH 3) = 85/15以70 g/min進一步純化此物質，以提供： 鏡像異構物1：(S)-2-氟-1-苯基乙-1-醇或(R)-2-氟-1-苯基乙-1-醇，300 mg。 鏡像異構物2：(R)-2-氟-1-苯基乙-1-醇或(S)-2-氟-1-苯基乙-1-醇(300 mg)。 製備22. 氧雜環丁-3-基(苯基)甲醇
Figure 02_image853
在-78℃下在N 2下，向氧雜環丁烷-3-甲醛(500 mg, 5.80 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中緩慢添加苯基鋰(13 mL, 17.4 mmol)，且將反應物在-78℃下攪拌30 min且在rt下再攪拌2 h。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。在減壓下蒸發有機層，以獲得標題化合物(1.2 g，粗製物)。 製備23. (S)-1-苯基-2-((三異丙基矽基)氧基)乙-1-醇
Figure 02_image855
在25℃下，向(S)-1-苯基乙烷-1,2-二醇(1.50 g, 10.8 mmol)及1H-咪唑(2.20 g, 32.5 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中逐滴添加氯三異丙基矽烷(2.09 g, 10.8 mmol)，且將反應物攪拌過夜。用DCM稀釋反應物，用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/30)溶析純化殘餘物，以獲得黃色油狀標題化合物(900 mg, 28%產率)。 製備24. 4-((三異丙基矽基)氧基)丁-2-醇
Figure 02_image857
在0℃下，向丁烷-1,3-二醇(2 g, 22.1 mmol)及1H-咪唑(4.51 g, 66.3 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中添加氯參(丙-2-基)矽烷(4.26 g, 22.1 mmol)，且將反應物在rt下攪拌15 h。用DCM稀釋反應混合物，用水洗滌且在真空中濃縮有機層。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/5)溶析純化殘餘物，以獲得無色油狀標題化合物(2 g, 37%產率)。LCMS m/z = 247 [M+H] +。 製備25. (S)-1-(吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇
Figure 02_image859
標題化合物係遵循與製備9中所述相似之程序以黃色油狀、700 mg、38%產率自3-乙烯基吡啶獲得。LCMS m/z = 140 [M+H] +。 製備26. (S)-1-(吡啶-3-基)-2-((三異丙基矽基)氧基)乙-1-醇
Figure 02_image861
標題化合物係遵循製備23中所述之方法以黃色油狀、700 mg、47%產率自(1S)-1-(吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(製備25)獲得。LCMS m/z = 296 [M+H] +。 製備27. (2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環丙基)甲醇
Figure 02_image863
在0℃下，向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(300 mg, 1.24 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(150 mg, 3.72 mmol)，且將反應物攪拌18 h。用Na 2SO 4·10H 2O淬滅反應混合物，過濾混合物且在減壓下蒸發濾液，以獲得黃色油狀標題化合物(206 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。 製備28. 2-(羥基甲基)-4-甲基-4-硝基戊酸甲酯
Figure 02_image865
向2-硝基丙烷(917 mg, 10.3 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加DBU (131 mg, 0.861 mmol)。在65℃下攪拌10 min後，逐滴添加2-(羥基甲基)丙-2-烯酸甲酯(1 g, 8.61 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h，然後在25℃下攪拌16 h。用EtOAc稀釋反應物，用水及鹽水洗滌且在真空中濃縮有機層。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/4)溶析純化殘餘物，以提供黃色油狀標題化合物(900 mg, 51%產率)。 製備29. 3-(羥基甲基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮
Figure 02_image867
向2-(羥基甲基)-4-甲基-4-硝基戊酸甲酯(製備28, 350 mg, 1.70 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(Raney Ni，100 mg)，且將反應物在25℃下在2巴H 2下攪拌16 h。過濾反應物且在減壓下蒸發濾液以提供白色固體狀標題化合物(200 mg, 82%產率)。LCMS m/z = 144 [M+H] +。 製備30. 3-胺基-5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image869
向5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(24 g, 64.39 mmol, 40%純度)於DCM (200 mL)中之溶液中添加KOH (4.5 M, 114.47 mL)及Boc 2O (28.10 g, 128.77 mmol)，且將反應物在50℃下加熱16 h。用DCM (40 mL × 3)萃取反應混合物，用鹽水(40 mL × 3)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO 0~13% EtOAc/PE)純化殘餘物，以獲得白色固體狀標題化合物(5 g, 31.16%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.52 - 7.11 (m, 1H), 6.66 (br s, 2H), 5.12 (s, 1H), 1.52 - 1.61 (m, 9H)。 製備31. (S)-6-氯-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image871
將6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(400 mg, 2.59 mmol)、(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(438 mg, 3.11 mmol)及PPh 3(815 mg, 2.59 mmol)於THF (8 mL)中之混合物在冰浴中冷卻。逐滴添加DIAD (628 mg, 3.11 mmol)且將反應物緩慢升溫至rt並攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物預加載至矽膠上並藉由Isco層析(0至60% EtOAc/Hex)純化，以獲得無色油狀物。藉由反相Isco (0至100% MeCN/0.1% TFA水溶液)進一步純化此無色油狀物。使用NaHCO 3中和產物且用DCM (3×)萃取。在減壓下蒸發合併之有機萃取物以提供320 mg無色油狀標題化合物，產率為44.6%。LCMS m/z = 278 [M+H] +。 製備32. (R)-6-氯-1-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image873
將6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(300 mg, 1.94 mmol)、(S)-1-環丙基乙-1-醇(167 mg, 1.94 mmol)及PPh 3(611 mg, 2.329 mmol)於THF中之混合物在冰浴中冷卻。逐滴添加DIAD (471 mg, 2.329 mmol)且將反應物緩慢升溫至rt。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物預加載至矽膠上並藉由Isco層析(0至60% EtOAc/Hex)純化，以獲得無色油狀物。藉由反相Isco (0至100% MeCN/0.1% TFA水溶液)進一步純化此無色油狀物以提供70 mg無色油狀標題化合物。 製備33. (S)-6-氯-1-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image875
標題化合物係遵循與製備32中所述相似之程序以無色油狀、152 mg、35.2%產率自6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪及(R)-1-環丙基乙-1-醇獲得。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ: 8.51 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.22 (p, 1H), 1.71 (dd, 3H), 0.70 (p, 1H), 0.41 (t, 2H), 0.35 (t, 2H)。 製備34. 4-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)噻唑
Figure 02_image877
標題化合物係遵循與製備32中所述相似之程序以242 mg、49.5%產率、在靜置時固化之無色油狀物自6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪及噻唑-4-基甲醇獲得。LCMS m/z = 252, 253 [M+H] +。 製備35. 5-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)噻唑
Figure 02_image879
標題化合物係遵循與製備32中所述相似之程序以243 mg、49.5%產率、白色固體狀自6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪及噻唑-5-基甲醇獲得。LCMS m/z = 252, 253 [M+H] +。 製備36. 6-氯-1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image881
將6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(200 mg, 1.294 mmol)、(2-氟吡啶-3-基)甲醇(197 mg, 1.553 mmol)及PPh 3(407 mg, 1.553 mmol)於THF (5 mL)中之混合物在冰浴中冷卻。逐滴添加DIAD (314 mg, 1.553 mmol)且將反應物緩慢升溫至rt。在真空中濃縮混合物，將殘餘物預加載至矽膠上且藉由Isco層析(0至100% EtOAc/Hex)純化，以獲得在靜置時固化之216 mg無色油狀標題化合物，產率為63.5%。LCMS m/z = 264 [M+H] +。 製備37-57
下表中之化合物係遵循與製備36中所述相似之程序自6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪及適當醇製備。
製備編號 名稱/結構/醇/數據
37 (R)-6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image883
醇：(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇 250 mg，83%產率，白色固體。LCMS m/z = 267 [M+H] +
38 6-氯-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image885
醇：吡啶-3-甲醇 153 mg，38.5%產率，在靜置時固化之無色油狀物。LCMS m/z = 247 [M+H] +
39 1-苄基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image887
醇：苄基醇 201 mg，50.8%產率，在靜置時固化之無色油狀物。LCMS m/z = 245 [M+H] +
40 6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image889
醇：(2-氟苯基)甲醇 243 mg，71.5%產率，在靜置時固化之無色油狀物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 5.80 (s, 2H)。
41 6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image891
醇：(3-氟苯基)甲醇 193 mg，56.8%產率，無色油狀物。LCMS m/z = 263, 264 [M+H] +
42 6-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image893
醇：(4-氟苯基)甲醇 243 mg，71.5%產率，無色油狀物。LCMS m/z = 263, 264 [M+H] +
43 6-氯-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image895
醇：(6-氟吡啶-3-基)甲醇 170 mg，49.8%產率，在靜置時固化之無色油狀物。LCMS m/z = 264 [M+H] +
44 6-氯-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image897
醇：(5-氟吡啶-3-基)甲醇 179 mg，52.5%產率，白色固體。LCMS m/z = 265 [M+H] +
45 (S)-6-氯-1-(1-(3-氟苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image899
醇：(R)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇 216 mg，60.3%產率，淡黃色油狀物。LCMS m/z = 277, 278 [M+H] +
46 (S)-6-氯-1-(1-(2-氟苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image901
醇：(R)-1-(2-氟苯基)乙-1-醇 188 mg，35%產率，淡黃色油狀物。LCMS m/z = 277 [M+H] +
47 (S)-6-氯-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image903
醇：(R)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇 276 mg，51.4%產率，淡黃色油狀物。1H NMR (500Hz, CDCl 3) δ: 8.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.00 (dd, 2H), 6.16 (q, 1H), 2.00 (d, 3H)。
48 (S)-6-氯-1-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image905
醇：(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇 481 mg，66.9%產率，無色黏性油狀物。LCMS m/z = 278, 279 [M+H] +
49 (S)-6-氯-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image907
醇：(R)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙-1-醇 481 mg，66.9%產率，無色黏性油狀物。LCMS m/z = 278, 279 [M+H] +
50 6-氯-1-(4,4-二氟環己基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image909
醇：4,4-二氟環己-1-醇 232 mg，65.7%產率，白色固體。LCMS m/z = 273, 274 [M+H] +
51 (1s,4s)-4-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環己-1-醇
Figure 02_image911
醇：(1r,4r)-環己烷-1,4-二醇。 95 mg，19.4%產率，白色固體。LCMS m/z = 253 [M+H] +
52 2-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)噻唑
Figure 02_image913
醇：噻唑-2-基甲醇 243 mg，49.7%產率，黏性油狀物。LCMS m/z = 252, 253 [M+H] +
53 (S)-5-(1-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)乙基)噻唑
Figure 02_image915
醇：(R)-1-(噻唑-5-基)乙-1-醇 379 mg，55.1%產率，淡黃色油狀物。LCMS m/z = 266 [M+H] +
54 (S)-6-氯-1-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image917
醇：(R)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇 437 mg，58.3%產率，白色固體。LCMS m/z = 290 [M+H] +
55 (S)-6-氯-1-(1-(2-氯吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image919
醇：(R)-1-(2氯吡啶-3-基)乙-1-醇 473 mg，62.1%產率，白色固體。LCMS m/z = 296 [M+H] +
56 6-氯-1-(2,2-二氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image921
醇：2,2-二氟-1-(吡啶-2-基)乙-1-醇 53 mg，38%產率，淡黃色固體。LCMS m/z = 296, 297 [M+H] +
57 6-氯-1-(((2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image923
醇：((2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇 793 mg，87%，黏性油狀物。LCMS m/z = 281 [M+H] +
製備58-61
下表中之化合物係遵循與製備36中所述相似之程序自6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪及適當醇製備。
製備編號 名稱/結構/醇/數據
58 (S)-6-氯-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image925
醇：(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇 1.08 g，70.9%產率，白色固體，LCMS m/z = 405 [M+H] +
59 (S)-6-氯-3-碘-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image927
醇：(R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇 602 mg，86%產率，灰白色固體，LCMS m/z = 393 [M+H] +
60 (S)-6-氯-3-碘-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image929
醇：(R)-1-(吡啶-3-基)乙-1-醇 583 mg，56.5%產率，灰白色固體。
61 6-氯-3-碘-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image931
醇：(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇 1.03 g，76%產率，白色結晶固體。
製備62. (S)-3,6-二氯-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image933
將3,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(300 mg, 1.587 mmol)、(R)-1-(吡啶-3-基)乙-1-醇(215 mg, 1.746 mmol)及PPh 3(500 mg, 1.905 mmol)於THF (8 mL)中之混合物在冰浴中冷卻。逐滴添加DIAD (385 mg, 1.905 mmol)且將反應物緩慢升溫至rt。在真空中濃縮混合物，將殘餘物預加載至矽膠上且藉由Isco層析(0至40% EtOAc/Hex)純化。藉由Isco (0-60% EtOAc/DCM)進一步純化產物，以獲得230 mg灰白色固體狀標題化合物。LCMS m/z = 296 [M+H] +。 製備63. (S)-3,6-二氯-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image935
將3,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(213 mg, 1.127 mmol)、(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(175 mg, 1.24 mmol)及PPh 3(355 mg, 1.352 mmol)於THF (8 mL)中之混合物在冰浴中冷卻。逐滴添加DIAD (273 mg, 1.352 mmol)且將反應物緩慢升溫至rt。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物預加載至矽膠上並藉由Isco層析(0至40% EtOAc/Hex)純化，以獲得182 mg白色固體狀標題化合物。LCMS m/z = 314 [M+H] +。 製備64. 4-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 02_image937
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(300 mg, 1.94 mmol)、4-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(246 mg, 2.135 mmol)及PPh 3(611 mg, 2.329 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (471 mg, 2.329 mmol)，且將反應物升溫至rt。在真空中濃縮反應物且藉由矽膠上之管柱層析，用MeOH/DCM (0至5%)溶析純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀標題化合物(152 mg)。LCMS m/z = 252 [M+H] +。 製備65. 6-氯-1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image939
將6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(300 mg, 1.94 mmol)、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(368 mg, 2.34 mmol)及PPh 3(611 mg, 2.34 mmol)於THF (8 mL)中之混合物在冰浴中冷卻。逐滴添加DIAD (471 mg, 2.34 mmol)且將反應物緩慢升溫至rt。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物預加載至矽膠上並藉由Isco層析(0至50% EtOAc/Hex)純化，以獲得在靜置時結晶之324 mg無色油狀標題化合物。LCMS m/z = 295 [M+H] +。 製備66. 4-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環己-1-酮
Figure 02_image941
將1M HCl (2.75 mL)添加至6-氯-1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備65, 270 mg, 0.92 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中，且將溶液在rt下攪拌過夜。將反應物加熱至60℃並保持1 h，然後冷卻至rt。在真空中濃縮混合物且使用NaHCO 3水溶液中和殘餘物。過濾所得懸浮液，用水洗滌，且乾燥以提供白色固體狀標題化合物(194 mg, 77.3%)。LCMS m/z = 251 [M+H] +。 製備67. (1r,4r)-4-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環己-1-醇
Figure 02_image943
將NaBH 4(36 mg, 0.957 mmol)添加至4-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環己-1-酮(製備66, 160 mg, 0.638 mmol)於MeOH (4 mL)中之冰冷卻溶液中，且將反應物攪拌1 h。在真空中濃縮混合物並添加飽和NH 4Cl水溶液且然後添加水。將所得懸浮液攪拌幾分鐘且然後過濾，用水洗滌且抽吸乾燥，以獲得130 mg白色固體。使此物質自MeCN重結晶以提供90 mg白色針狀標題化合物。LCMS m/z = 253 [M+H] +。 製備68. 3,6-二氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image945
將NCS (221 mg, 1.654 mmol)及HBF 4(218 mg, 2.481 mmol)添加至6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備87, 209 mg, 0.827 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液中，且將反應物在90℃下加熱過夜。在真空中濃縮冷卻之混合物，用1M NaOH (150 µL)中和所得漿液，用水稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發以獲得粗產物。藉由Isco層析(0至25% EtOAc/Hex)純化此粗產物，以獲得白色固體狀標題化合物(135 mg, 56.8%)。LCMS m/z = 289 [M+H] +。 製備69. 6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-甲腈
Figure 02_image947
將CuCN (54 mg, 0.607 mmol)添加至6-氯-3-碘-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備61, 209 mg, 0.552 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中，且將反應物在150℃下加熱1.5 h。用水稀釋冷卻之混合物且用EtOAc萃取。經由Celite®過濾雙相混合物且分離濾液。用水、然後用鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由Isco層析(0至40% EtOAc/Hex)純化粗產物，以獲得白色固體狀標題化合物(62 mg, 40.4%)。LCMS m/z = 278 [M+H] +。 製備70. (S)-6-氯-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-甲腈
Figure 02_image949
標題化合物係遵循製備69中所述之程序以白色固體狀、105 mg、46.7%產率自(S)-6-氯-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備58)獲得。LCMS m/z = 303 [M+H] +。 製備71. (S)-6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-甲腈
Figure 02_image951
標題化合物係遵循製備69中所述之程序以白色固體狀、170 mg、37.9%產率自(S)-6-氯-3-碘-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備59)獲得。LCMS m/z = 292 [M+H] +。 製備72. 1-(6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-酮
Figure 02_image953
將6-氯-3-碘-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備61, 1.0 g, 2.64 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.002 g, 2.77 mmol)及Pd(PPh 3)Cl 2(93 mg, 0.132 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在90℃下攪拌過夜。將反應物冷卻至60℃，添加1M HCl (2.6 mL)且將混合物攪拌45 min。將混合物冷卻至rt，添加1M NaOH (2.6 mL)，用EtOAc稀釋混合物且分離各層。用鹽水洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由Isco層析(0至100% EtOAc/Hex)純化粗產物，以獲得淡黃色結晶固體狀標題化合物(697 mg，90%產率)。LCMS m/z = 295 [M+H] +。 製備73. (S)-1-(6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-酮
Figure 02_image955
標題化合物係遵循製備72中所述之程序以灰白色固體狀、634 mg、80%產率自(S)-6-氯-3-碘-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備59)獲得。LCMS m/z = 309 [M+H] +。 製備74. (S)-1-(6-氯-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-酮
Figure 02_image957
標題化合物係遵循製備72中所述之程序以淡黃色結晶固體狀、697 mg、88%產率自(S)-6-氯-3-碘-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備60)獲得。LCMS m/z = 302 [M+H] +。 製備75. 1-(6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image959
在-40℃下，將NaBH 4(45 mg, 1.194 mmol)添加至1-(6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-酮(製備72, 352 mg, 1.194 mmol)於MeOH (7 mL)中之溶液中，且將反應物緩慢升溫至rt。添加飽和NH 4Cl水溶液及水且在真空中濃縮混合物。將所得水性漿液於水與DCM之間分配，分離各層且乾燥(Na 2SO 4)有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由Isco層析(0至100% EtOAc/Hex)純化粗產物，以獲得灰白色固體狀標題化合物(217 mg, 61.2%)。LCMS m/z = 297 [M+H] +。 製備76. 1-(6-氯-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image961
標題化合物係遵循與製備75中所述相似之程序以無色黏性油狀、412 mg、81%產率自(S)-1-(6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-酮(製備73)獲得。 製備77. 1-(6-氯-1-((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image963
將NaBH 4(45 mg, 1.18 mmol)添加至(S)-1-(6-氯-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-酮(製備74, 297 mg, 0.98 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中且在冰浴中冷卻之溶液中，並將反應物攪拌20 min。用飽和NH 4Cl水溶液，然後用水淬滅反應且用DCM萃取混合物。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機萃取物，過濾且在減壓下蒸發。藉由Isco層析(0至5% MeOH/DCM)純化粗產物，以獲得褐色泡沫狀標題化合物(103 mg, 34.4%)。LCMS m/z = 304 [M+H] +。 製備78. 4-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇
Figure 02_image965
將6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(175 mg, 1.132 mmol)、1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷(155 mg, 1.359 mmol)及K 2CO 3(313 mg, 2.265 mmol)於MeCN (3 mL)中之混合物在90℃下加熱2天。用EtOAc稀釋冷卻之混合物，過濾且在減壓下蒸發濾液以獲得粗產物。藉由Isco層析(0至100% EtOAc/Hex)純化此粗產物，以獲得在靜置時結晶之33 mg無色油狀4-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇，及在靜置時結晶之36 mg無色油狀4-((6-氯-2H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇。NOE分析確認結構分配。LCMS m/z = 269, 270 [M+H] +。 製備79. 6-氯-1-(2-環丙基丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image967
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(1.35 g, 8.78 mmol)及2-環丙基丙-2-醇(440 mg, 4.39 mmol)於DCM (30 ml)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(658 mg, 4.39 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌30 min。用飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。在真空中濃縮有機層且藉由矽膠層析，用PE/EtOAc (9/1)溶析純化殘餘物，以獲得無色油狀標題化合物(320 mg, 31%產率)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.65-1.58 (m, 1H), 0.42-0.40 (m, 4H)。 製備80. 6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image969
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(200 mg, 1.29 mmol)、四氫-2H-哌喃-4-醇(197 mg, 1.93 mmol)及PPh 3(506 mg, 1.93 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (390 mg, 1.93 mmol)，且將反應物在rt下在N 2下攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之管柱層析，用EtOAc/PE (1/4)溶析純化殘餘物，以獲得黃色固體狀標題化合物(150 mg, 49%產率)。LCMS m/z = 239 [M+H] +。 製備81. (S)-6-氯-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image971
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(1.0 g, 6.46 mmol)、(R)-1-(吡啶-3-基)乙-1-醇(1.19 g, 9.69 mmol)及PPh 3(2.54 g, 9.69 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (1.95 g, 9.69 mmol)，且將反應物攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/4)溶析純化殘餘物，以提供黃色固體狀標題化合物(1.5 g, 89%產率)。LCMS m/z = 260 [M+H] +。 製備82. (S)-6-氯-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image973
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(900 mg, 5.82 mmol)、(R)-1-(吡啶-2-基)乙-1-醇(859 mg, 6.98 mmol)及PPh 3(2.28 g, 8.73 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (1.76 g, 8.73 mmol)，且將反應物在rt下攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/5)溶析純化殘餘物，以獲得黃色固體狀標題化合物(900 mg, 59%產率)。LCMS m/z = 260 [M+H] +。 製備83. 6-氯-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image975
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(200 mg, 1.29 mmol)、1-(4-氟吡啶-2-基)乙醇(200 mg, 1.40 mmol)及PPh 3(510 mg, 1.94 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (254 mg, 1.94 mmol)，且將反應物攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/10)溶析純化殘餘物，以提供黃色固體狀標題化合物(120 mg, 29%產率)。LCMS m/z = 278 [M+H] +。 製備84. 6-氯-1-(2-氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image977
向2-氟-1-(吡啶-2-基)乙-1-醇(製備15, 400 mg, 2.83 mmol)、6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(437 mg, 2.83 mmol)及PPh 3(1.11 g, 4.24 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中緩慢添加DIAD (857 mg, 4.24 mmol)，且將反應物在rt下攪拌15 h。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/1)溶析純化殘餘物，以提供無色油狀標題化合物(400 mg, 51%)。LCMS m/z = 278 [M+H] +。 製備85. 6-氯-1-(2-氟-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image979
向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(120 mg, 0.776 mmol)、2-氟-1-(吡啶-3-基)乙-1-醇(製備16, 109 mg, 0.776 mmol)及PPh 3(304 mg, 1.16 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加DIAD (234 mg, 1.16 mmol)，且將反應物在80℃下攪拌2 h。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (2/1)溶析純化殘餘物，以提供無色油狀標題化合物(180 mg, 84%產率)。LCMS m/z = 278 [M+H] +。 製備86. 6-氯-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image981
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(850 mg, 5.49 mmol)、1-(嗒嗪-3-基)乙-1-醇(681 mg, 5.49 mmol)及PPh 3(2.15 g, 8.23 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (1.66 g, 8.23 mmol)，且將反應物在25℃下攪拌18 h。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/4)溶析純化殘餘物，以提供黃色固體狀標題化合物(550 mg, 38%產率)。LCMS m/z = 261, 263 [M+H] +。 製備87. 6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image983
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(1.0 g, 6.5 mmol)、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(1.13 g, 9.75 mmol)及PPh 3(2.56 g, 9.75 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中添加DIAD (1.96 g, 9.75 mmol)，且將反應物在rt下在N 2下攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之管柱層析，用EtOAc/PE (1/3)溶析純化殘餘物，以提供白色固體狀標題化合物(1.57 g, 95%產率)。LCMS m/z = 253 [M+H] +。 製備88. 6-氯-1-(1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image985
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(200 mg, 3.34 mmol)、1-(四氫呋喃-3-基)乙醇(400 mg, 3.40 mmol)及PPh 3(1.02 g, 3.88 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (508 mg, 3.88 mmol)，且將反應物在rt下攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之管柱層析，用EtOAc/PE (1/10)溶析純化殘餘物，以提供黃色固體狀標題化合物(240 mg, 29%產率)。LCMS m/z = 253 [M+H] +。 製備89. 6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image987
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(300 mg, 1.94 mmol)、PPh 3(760 mg, 2.90 mmol)及1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙-1-醇(製備12, 377 mg, 2.90 mmol)於THF (8 mL)中之混合物中添加DIAD (586 mg, 2.90 mmol)，且將反應物攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之管柱層析，用EtOAc/PE (1/4)溶析純化殘餘物，以獲得黃色油狀標題化合物(323 mg, 62%產率)。LCMS m/z = 267 [M+H] +。 製備90. (S)-6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image989
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(250 mg, 1.62 mmol)、(R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇(200 mg, 1.70 mmol)及PPh 3(636 mg, 2.43 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (422 mg, 2.43 mmol)，且將反應物攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/10)溶析純化殘餘物，以提供黃色固體狀標題化合物(80 mg, 19%產率)。LCMS m/z = 267 [M+H] +。 製備91. (R)-6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image991
在0℃下，向(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-((三異丙基矽基)氧基)乙-1-醇(製備10, 700 mg, 2.31 mmol)、6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(357 mg, 2.31 mmol)及PPh 3(907 mg, 3.46 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加DIAD (699 mg, 3.46 mmol)，且將反應物在80℃下攪拌4 h。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/1)溶析純化殘餘物，以獲得黃色油狀標題化合物(700 mg, 69%產率)。LCMS m/z = 439 [M+H] +。 製備92. 6-氯-1-((2S)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image993
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(400 mg, 2.59 mmol)、(2S)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-醇(製備6, 730 mg, 3.88 mmol)及PPh 3(784 mg, 3.88 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (1.02 g, 3.88 mmol)，且然後將反應物攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/10)溶析純化殘餘物，以獲得黃色固體狀標題化合物(180 mg, 21%產率)。LCMS m/z = 241 [M-84+H] +。 製備93. 6-氯-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image995
在0℃下，向2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇(製備11, 200 mg, 1.20 mmol)、四氫-2H-哌喃-4-醇(185 mg, 1.20 mmol)及PPh 3(471 mg, 1.8 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (363 mg, 1.8 mmol)，且將反應物攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/4)溶析純化殘餘物，以獲得黃色固體狀標題化合物(250 mg, 69%產率)。LCMS m/z = 303 [M+H] +。 製備94. 反式-rac-2-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈
Figure 02_image997
反式-外消旋物
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(794 mg, 5.14 mmol)、反式-2-(羥基甲基)環丙烷-1-甲腈(500 mg, 5.14 mmol)及PPh 3(1.61 g, 6.16 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物中逐滴添加DIAD (1.24 g, 6.16 mmol)，且將反應物在80℃下攪拌過夜。用水淬滅反應，用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/4)溶析純化殘餘物，以獲得白色固體狀標題化合物(400 mg, 33%產率)。LCMS m/z = 234 [M+H] +。 製備95-182
在0℃下，向如表中所指示之6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪、6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪或6-氯-3-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備3) (1當量)、適當醇(1.0至3.0當量)及PPh 3(1.5至2.0當量)於THF中之混合物中逐滴添加DIAD (1.5至2.0當量)，且在rt下攪拌反應物直至起始材料已耗盡。用水淬滅反應，用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE溶析純化殘餘物，以獲得標題化合物。
製備編號 名稱/結構/醇/數據
使用6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
95 (R)-3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 02_image999
醇：(R)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯 200 mg，40%產率，白色固體。LCMS m/z = 255, 257 [M+H] +
96 6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1001
醇：(四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇 1.2 g，92%產率，白色固體。LCMS m/z = 253 [M+H] +
97 A (S)-6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1003
醇：(S)-(四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇 501 mg，88%產率，黃色固體。LCMS m/z = 253 [M+H] +
98 (R)-6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1005
醇：(R)-(四氫-2H-哌喃-3-基)甲醇 320 mg，65%產率，固體。LCMS m/z = 253 [M+H] +
99 6-氯-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1006
醇：(四氫呋喃-3-基)甲醇 1.0 g，80%產率，白色固體。LCMS m/z = 239 [M+H] +
100 6-氯-1-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1008
醇：(3-甲基四氫呋喃-3-基)甲醇 300 mg，61%產率，白色固體。LCMS m/z = 253 [M+H] +
101 6-氯-1-((3-氟四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1010
醇：(3-氟四氫呋喃-3-基)甲醇 150 mg，42%產率，白色固體。LCMS m/z = 271 [M+H] +
102 3-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫呋喃-3-甲腈
Figure 02_image1012
醇：3-(羥基甲基)氧雜環戊烷-3-甲腈 200 mg，78%產率，白色固體。LCMS m/z = 264 [M+H] +
103 (R)-6-氯-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1014
醇：(R)-(四氫呋喃-2-基)甲醇 200 mg，86%產率，黃色固體。LCMS m/z = 239 [M+H] +
104 (S)-3-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image1016
醇：(S)-3-(羥基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯 300 mg，52%產率，黃色固體。LCMS m/z = 352 [M+H] +
105 (S)-3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 02_image1018
醇：(S)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯 100 mg，24%產率，黃色固體。LCMS m/z = 255 [M+H] +
106 (R)-6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1020
醇：(S)-四氫-2H-哌喃-3-醇 80 mg，51%產率，白色固體。LCMS m/z = 239 [M+H] +
107 1-(第三丁基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1022
醇：2-甲基丙-2-醇 126 mg，60%產率，黃色固體。LCMS m/z = 211 [M+H] +
108 6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1024
醇：環丙基甲醇 100 mg，74%產率，白色固體。LCMS m/z = 209 [M+H] +
109 A 1-((3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1026
醇：(3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲醇 200 mg，41%產率，白色固體。LCMS m/z = 251 [M+H] +
110 1-(((1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1028
醇：((1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲醇 270 mg，84%產率，黃色固體。LCMS m/z = 251 [M+H] +
111 1-(((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1030
醇：((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲醇 280 mg，57%產率，黃色油狀物。LCMS m/z = 251 [M+H] +
112 6-氯-1-((2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1032
醇：(2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-醇(製備7) 90 mg，42%產率，黃色固體。LCMS m/z = 241 [M+H] +
113 (R)-6-氯-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1034
醇：(S)-1-(吡啶-2-基)乙-1-醇 200 mg，59%產率，黃色固體。LCMS m/z = 260 [M+H] +
114 6-氯-1-(氧雜環丁-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1036
醇：(氧雜環丁-3-基)甲醇 110 mg，75%產率，白色固體。LCMS m/z = 225 [M+H] +
115 6-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1038
醇：(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇 180 mg，77%產率，白色固體。LCMS m/z = 239 [M+H] +
116 (S)-6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1040
醇：(S)-(四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇 220 mg，67%產率，黃色固體。LCMS m/z = 253 [M+H] +
117 (R)-6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1042
醇：(R)-(四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇 300 mg，92%產率，黃色固體。LCMS m/z = 253 [M+H] +
118 (S)-1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1044
醇：(S)-(1,4-二噁烷-2-基)甲醇 80 mg，19%產率，黃色固體。LCMS m/z = 255 [M+H] +
119 (R)-1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1046
醇：(R)-(1,4-二噁烷-2-基)甲醇 80 mg，19%產率，黃色油狀物。LCMS m/z = 255 [M+H] +
120 6-氯-1-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1048
醇：(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇 200 mg，25%產率，白色固體。LCMS m/z = 267 [M+H] +
121 6-氯-1-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1050
醇：(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇 150 mg，42%產率，白色固體。LCMS m/z = 271 [M+H] +
122 4-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈
Figure 02_image1052
醇：4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈 400 mg，89%產率，白色固體。LCMS m/z = 278 [M+H] +
123 A 6-氯-1-((4-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1054
醇：(4-(三氟甲基)四氫2H-哌喃-4-基)甲醇 60 mg，28%產率，白色固體。LCMS m/z = 321 [M+H] +
124 A   6-氯-1-((4-(二氟甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1056
醇：(4-(二氟甲基)四氫2H-哌喃-4-基)甲醇 300 mg，36%產率，白色固體。LCMS m/z = 303 [M+H] +
125 6-氯-1-(環丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1057
醇：環丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇 180 mg，64%產率，黃色固體。LCMS m/z = 293 [M+H] +
126 1-((8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1059
醇：(8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)甲醇 246 mg，57%產率，黃色固體。LCMS m/z = 279 [M+H] +
127 1-((2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1061
醇：(2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲醇 150 mg，83%產率，白色固體。LCMS m/z = 279 [M+H] +
128 (R)-6-氯-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪或(S)-6-氯-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1063
或
Figure 02_image1065
醇：鏡像異構物1 (製備20及21) 150 mg，54%產率，黃色油狀物。LCMS m/z = 277 [M+H] +
129 (S)-6-氯-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪或(R)-6-氯-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1065
或
Figure 02_image1063
醇：鏡像異構物2 (製備20及21) 150 mg，54%產率，黃色油狀物。LCMS m/z = 277 [M+H] +
130 (R)-6-氯-1-(1-苯基-2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1069
醇：(S)-1-苯基-2-((三異丙基矽基)氧基)乙-1-醇(製備23) 700 mg，53%產率，黃色固體。
131 (R)-6-氯-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1071
醇：(S)-1-(吡啶-3-基)乙-1-醇 200 mg，59%產率，白色固體。LCMS m/z = 260 [M+H] +
132 3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇
Figure 02_image1073
醇：環戊烷-1,3-二醇 200 mg，43%產率，白色固體。LCMS m/z = 239 [M+H] +
133 (S)-6-氯-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1075
醇：(R)-1-苯基乙-1-醇 550 mg，66%產率。LCMS m/z = 259 [M+H] +
134 6-氯-1-(氧雜環丁-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1077
醇：氧雜環丁-3-基(苯基)甲醇(製備22) 300 mg，30%產率。LCMS m/z = 301 [M+H] +
135 (S)-6-氯-1-(1-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1079
醇：(R)-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇 120 mg，44%產率，黃色油狀物。LCMS m/z = 274 [M+H] +
136 (S)-6-氯-1-(1-(吡啶-2-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1081
醇：(R)-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇 200 mg，56%產率，黃色油狀物。LCMS m/z = 274 [M+H] +
137 A (R)-6-氯-1-(1-(吡啶-3-基)-2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1083
醇：(S)-1-(吡啶-3-基)-2-((三異丙基矽基)氧基)乙-1-醇(製備26) 600 mg，59%產率，黃色油狀物。LCMS m/z = 432 [M+H] +
138 3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環丁-1-醇
Figure 02_image1085
醇：環丁烷-1,3-二醇 135 mg，47%產率，白色固體。LCMS m/z = 225 [M+H] +
139 6-氯-1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1087
醇：(2-甲基吡啶-3-基)甲醇 300 mg，71%產率，黃色固體。LCMS m/z = 260 [M+H] +
140 6-氯-1-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1089
醇：(4-甲基吡啶-3-基)甲醇 260 mg，77%產率，黃色固體。LCMS m/z = 260 [M+H] +
141 6-氯-1-(環丙基(吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1091
醇：環丙基(吡啶-3-基)甲醇 250 mg，47%產率，黃色油狀物。LCMS mz = 286 [M+H] +
142 (S)-6-氯-1-(環丙基(吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1093
醇：(R)-環丙基(吡啶-2-基)甲醇鹽酸鹽 50 mg，16%產率，黃色油狀物。LCMS mz = 286 [M+H] +
143 6-氯-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1095
醇：1-(6-氟吡啶-3-基)乙-1-醇 450 mg，83%產率，白色固體。LCMS mz = 278 [M+H] +
144 6-氯-1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1097
醇：1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇 120 mg，55%產率，黃色固體。LCMS mz = 278 [M+H] +
145 6-氯-1-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1099
醇：1-(6-氟吡啶-2-基)乙-1-醇 560 mg，78%產率，黃色固體。LCMS mz = 278 [M+H] +
146 6-氯-1-(1-(4-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1101
醇：1-(4-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(製備18) 70 mg，36%產率，黃色固體。LCMS mz = 278 [M+H] +
147 6-氯-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1103
醇：1-(4-氟吡啶-2-基)乙-1-醇(製備19) 210 mg，53%產率，黃色固體。LCMS mz = 278 [M+H] +
148 6-氯-1-(1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1105
醇：1-(4-氯吡啶-2-基)乙-1-醇 320 mg，37%產率。LCMS m/z = 294 [M+H] +
149 6-氯-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1107
醇：(1-甲基環丙基)甲醇 130 mg，90%產率，黃色油狀物。LCMS m/z = 223 [M+H] +
150 6-氯-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1109
醇：2-甲基丙-1-醇 150 mg，55%產率。LCMS m/z = 211 [M+H] +
151 6-氯-1-(環丁基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1111
醇：環丁基甲醇 150 mg，52%產率。LCMS m/z = 223 [M+H] +
152 6-氯-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1113
醇：環戊基甲醇 170 mg，56%產率。LCMS m/z = 237 [M+H] +
153 6-氯-1-(環己基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1115
醇：環己基甲醇 160 mg，50%產率。LCMS m/z = 251 [M+H] +
154 1-(二環[1.1.1]戊-1-基甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1117
醇：二環[1.1.1]戊-1-基甲醇 180 mg，59%產率。LCMS m/z = 235 [M+H] +
155 6-氯-1-((3-氟二環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1119
醇：(3-氟二環[1.1.1]戊-1-基)甲醇 88 mg，53%產率，黃色固體。LCMS m/z = 253 [M+H] +
156 6-氯-1-(螺[2.2]戊-1-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1121
醇：螺[2.2]戊-1-基甲醇 520 mg，85%產率，無色油狀物。LCMS m/z = 235 [M+H] +
157 6-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1123
醇：4,4-二氟環己基甲醇 120 mg，42%產率。LCMS m/z = 287 [M+H] +
158 4-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環己-1-醇
Figure 02_image1125
醇：4-(羥基甲基)環己-1-醇 600 mg，87%產率。LCMS m/z = 267 [M+H] +
159 順式-Rac-6-氯-1-((2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1127
順式-外消旋物 醇：順式-rac-(2-氟環丙基)甲醇 150 mg，61%產率。LCMS m/z = 227 [M+H] +
160 反式-rac-6-氯-1-((2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1129
反式-外消旋物 醇：反式-rac-(2-氟環丙基)甲醇 490 mg，83%產率，無色油狀物。LCMS m/z = 227 [M+H] +
161 6-氯-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1131
醇：(2,2-二氟環丙基)甲醇 125 mg，27%產率，黃色固體。LCMS m/z = 245 [M+H] +
162 A 6-氯-1-((6,6-二氟二環[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1133
醇：(6,6-二氟二環[3.1.0]己-3-基)甲醇 260 mg，91%產率，白色固體。LCMS m/z = 285 [M+H] +
163 A 1-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁-1-醇
Figure 02_image1135
醇：1-(羥基甲基)環丁-1-醇 180 mg，75%，白色固體。LCMS m/z = 239 [M+H] +
164 6-氯-1-((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1137
醇：(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環丙基)甲醇(製備27) 80 mg，23%，黃色固體。LCMS m/z = 335 [M+H] +
165 A 6-氯-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1139
醇：2-氟-1-(噁烷-4-基)乙-1-醇 900 mg，59%，黃色油狀物。LCMS m/z = 285 [M+H] +
166 A 3-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮
Figure 02_image1141
醇：3-(羥基甲基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(製備29) 300 mg，38%，黃色固體。LCMS m/z = 280 [M+H] +
167 6-氯-1-(4-((三異丙基矽基)氧基)丁-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1143
醇：4-((三異丙基矽基)氧基)丁-2-醇(製備24) 300 mg，39%產率，白色固體。LCMS m/z = 383 [M+H] +
168 (S)-6-氯-1-(1-(氧雜環丁-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1145
醇：(R)-1-(氧雜環丁-3-基)乙-1-醇 320 mg，77%，黃色油狀物。LCMS m/z = 239 [M+H] +
169 1-((1H-吲唑-4-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1147
醇：(1H-吲唑-4-基)甲醇 150 mg，39%，黃色固體。LCMS m/z = 285 [M+H] +
170 1-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1149
醇：2-(1H-吡唑-4-基)乙-1-醇 300 mg，97%，黃色固體。LCMS m/z = 249 [M+H] +
171 A 6-氯-1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1151
醇：2-(吡啶-4-基)乙-1-醇 300 mg，71%，黃色油狀物。LCMS m/z = 260 [M+H] +
172 A 6-氯-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1153
醇：(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇 257 mg，58%，黃色油狀物。LCMS m/z = 249 [M+H] +
173 5-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)異噁唑
Figure 02_image1155
醇：(異噁唑-5-基)甲醇 65 mg，21%。LCMS m/z = 236 [M+H] +
174 A 2-(1-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙基)乙腈
Figure 02_image1157
醇：2-(1-(羥基甲基)環丙基)乙腈 90 mg，14%，固體。LCMS m/z = 248 [M+H] +
175 A 3-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁烷-1-甲腈
Figure 02_image1159
醇：3-(羥基甲基)環丁烷-1-甲腈 280 mg，84%，黃色油狀物。LCMS m/z = 248 [M+H] +
176 A 1-(3-((苄基氧基)甲基)環丁基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1161
醇：3-((苄基氧基)甲基)環丁-1-醇 460 mg，53%，黃色固體。LCMS m/z = 329 [M+H] +
177 A 1-(((1r,3r)-3-(苄基氧基)環丁基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image1163
醇：反式-3-(苄基氧基)環丁基)甲醇 450 mg，58%，黃色固體。LCMS m/z = 329 [M+H] +
使用6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
178 6-氯-3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1165
醇：吡啶-3-基甲醇 450 mg，58%產率。LCMS m/z = 260 [M+H] +
179 6-氯-3-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1167
醇：(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇 580 mg，92%產率。LCMS m/z = 267 [M+H] +
使用6-氯-3-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備3)
180 6-氯-3-氟-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1169
醇：(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇 100 mg，64%產率。LCMS m/z = 271 [M+H] +
181 A (S)-6-氯-3-氟-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1171
醇：(R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇 1.38 g，60%產率，白色固體。LCMS m/z = 285 [M+H] +
182 A 6-氯-3-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1173
醇：(吡啶-3-基)甲醇 80 mg，35%產率。LCMS m/z = 264 [M+H] +
A -甲苯係溶劑且在80℃下攪拌反應物直至所有起始材料耗盡。 製備183及184. 反式-rac-1-(1-(1,4-二噁烷-2-基)乙基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪及順式-rac-1-(1-(1,4-二噁烷-2-基)乙基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1175
反式-外消旋物及順式-外消旋物
將DEAD (783 mg, 4.5 mmol)逐滴添加至6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(540 mg, 3.5 mmol)、1-(1,4-二噁烷-2-基)乙-1-醇(400 mg, 3.0 mmol)及PPh 3(917 mg, 3.5 mmol)於THF (10 mL)中之冰冷卻溶液中，且將反應物在20℃下攪拌過夜。用水淬滅反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析(PE:EtOAc= 4:1)純化殘餘物以提供： 產物1：反式-rac-1-(1-(1,4-二噁烷-2-基)乙基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪或順式-rac-1-(1-(1,4-二噁烷-2-基)乙基)-6 -氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(90 mg, 11%產率) 產物2：順式-rac-1-(1-(1,4-二噁烷-2-基)乙基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪或反式-rac-1-(1-(1,4-二噁烷-2-基)乙基)-6 -氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(230 mg, 29%產率)。LCMS m/z = 269, 271 [M+H] +。 製備185. 2-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙-1-醇
Figure 02_image1177
在0℃下，向6-氯-1-((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備164, 80 mg, 0.239 mmol)於AcOH (2 mL)中之溶液中添加H 2O 2(30 wt%, 1 mL)，且將反應物在25℃下攪拌18 h。在真空中濃縮反應物，且藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/5)溶析純化殘餘物，以提供黃色固體狀標題化合物(20 mg, 37%產率)。LCMS m/z = 225 [M+H] +。 製備186. 6-氯-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1179
在0℃下，向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(426 mg, 2.76 mmol)及2-(噁烷-4-基)丙-2-醇(200 mg, 1.38 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(621 mg, 4.14 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌30 min。用飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應混合物，用EtOAc萃取且在真空中濃縮有機層。藉由矽膠層析，用PE/EtOAc (10/1)溶析純化殘餘物，以獲得白色固體狀標題化合物(70 mg, 18%產率)。LCMS m/z = 281 [M+H] +。 製備187. N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((2S)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image1181
將6-氯-1-((2S)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備92, 180 mg, 0.554 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(124 mg, 0.831 mmol)、BrettPhos Pd G 4(19.5 mg, 20 µmol)及KOAc (163 mg, 1.66 mmol)於二噁烷(5.0 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/1)溶析純化殘餘物，以獲得黃色油狀標題化合物(90 mg, 37%產率)。LCMS m/z = 438 [M+H] +。 製備188. N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image1183
標題化合物係遵循製備187中所述之程序以80 mg、66%產率自6-氯-1-((2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備112)及5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺獲得。LCMS m/z = 438 [M+H] +。 製備189. (S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 02_image1185
標題化合物係遵循製備187中所述之程序以黃色油狀、70 mg、48%產率自(S)-3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(製備105)及5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺獲得。LCMS m/z = 368 [M+H] +。 製備190. (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image1187
將(R)-6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備91, 600 mg, 1.36 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(243 mg, 1.63 mmol)、KOAc (400 mg, 4.08 mmol)及BrettPhos Pd G4 (100 mg, 0.11 mmol)於二噁烷(8 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌2 h。在真空中濃縮冷卻之反應混合物且藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (2/1)溶析純化殘餘物，以獲得黃色固體狀標題化合物(600 mg, 80%產率)。LCMS m/z = 552 [M+H] +。 製備191. 1-(((1r,3r)-3-(苄基氧基)環丁基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image1189
將1-((反式-3-(苄基氧基)環丁基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備177, 400 mg, 1.21 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(216 mg, 1.45 mmol)、t-BuXPhos Pd G3 (96.6 mg, 12.1 µmol)及KOAc (355 mg, 3.62 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在100℃下在N 2下攪拌過夜。在真空中濃縮冷卻之混合物且藉由矽膠上之急速層析，用EtOAc/PE (1/1)溶析純化殘餘物，以獲得黃色固體狀標題化合物(350 mg, 65%產率)。LCMS m/z = 442 [M+H] +。 製備192. (R)-6-氯-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪
Figure 02_image1191
將DIAD (471 mg, 2.33 mmol)添加至6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(300 mg, 1.94 mmol)、(R)-(四氫呋喃-3-基)甲醇(198 mg, 1.94 mmol)及PPh 3(611 mg, 2.33 mmol)於THF (10 mL)中之冰冷溶液中。將所得混合物緩慢升溫且當其達到5℃時完成反應。將反應混合物在真空中蒸發至乾燥且藉由Isco層析(0-40% EtOAc/Hex)純化殘餘物，以提供無色黏性油狀標題化合物(381 mg, 82%)。LCMS m/z = 239 [M+H] +。 較佳實例實例1 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image268
將(S)-6-氯-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備81, 600 mg, 2.4 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(413 mg, 2.77 mmol)、Pd2(dba)3 (423 mg, 0.46 mmol)、tBuXPhos (196mg, 0.46 mmol)及KOAc (453 mg, 4.62 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物用N2 (×3)脫氣，且然後在100℃下在N2下加熱過夜。將反應混合物冷卻至rt且濃縮以獲得殘餘物，藉由急速層析(SiO2; 50% EtOAc/PE)且然後藉由製備型HPLC-1純化該殘餘物，以提供黃色固體狀標題化合物(168 mg, 18%)。LCMS m/z = 373 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (d, 1H ), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 1.92 (d, 3H)。 實例2 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image270
將6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備87, 780 mg, 3.09 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(554 mg, 3.72 mmol)、tBuXphos Pd G3 (150 mg, 0.19 mmol)及KOAc (892 mg, 9.08 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌6 h。將反應混合物在真空中蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC-4純化殘餘物，以提供白色固體狀標題化合物(361.4 mg, 32%)。LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.21 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 1H), 1.46-1.29 (m, 4H)。 實例3 (1r,4r)-4-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環己-1-醇
Figure 02_image272
將(1r,4r)-4-(6-氯-1H吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環己-1-醇(製備67, 45 mg, 0.178 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(29 mg, 0.196 mmol)、 tBuBrettPhos Pd G3 (7.61 mg, 8.9 mmol)及KOAc (52 mg, 0.534 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物溶解於DMSO中，過濾並藉由反相Isco (0至80% MeCN/H 2O (+ 0.1% TFA))純化。用NaHCO 3處理適當流份且用10% MeOH/DCM (4×)萃取。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機物且在真空中蒸發至乾燥，以提供淡黃色固體狀標題化合物(21.3 mg, 33%)。LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.22 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.69 (d, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 2.07-1.84 (m, 6H), 1.56-1.41 (m, 2H)。 實例4 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image274
將(S)-6-氯-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備82, 980 mg, 3.77 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(562 mg, 3.77 mmol)、t-BuXPhos Pd G4 (100 mg, 0.126 mmol)及KOAc (1.10 g, 11.3 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在100℃下在N 2下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt，在真空中濃縮且藉由急速層析(SiO 2, 4:1 EtOAc/PE)、然後藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以獲得黃色固體狀標題化合物(205 mg, 14%)。LCMS m/z = 373 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.55 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 1.95 (d, 3H)。 實例5及6 (2S,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇及(2S,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇
Figure 02_image1197
及
Figure 02_image1199
在0℃下，將TFA (200 mg, 2.06 mmol)添加至N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((2S)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(製備187, 90 mg, 0.205 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中，且將所得混合物在25℃下攪拌5 h。將反應混合物在減壓下蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，然後藉由手性SFC (Daicel IC 20×250 mm, 10 mm；CO2中之40% MeOH (+0.2% MeOH/NH3))進一步純化，以提供白色固體狀標題化合物。
峰1，實例5，(2S,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇或(2S,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇(17.8 mg)：LCMS m/z = 354 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 0.79 (d, 3H), 0.61 (t, 3H)。
峰2，實例6，(2S,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇或(2S,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇(6.4 mg)：LCMS m/z = 354 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.23 (br s, 1H), 10.92 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 2H), 1.43 (d, 3H), 0.59 (t, 3H)。 實例7 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image282
將6-氯-1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備36, 65 mg, 0.247 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(40 mg, 0.271 mmol)、 tBuBrettPhos Pd G3 (10.5 mg, 12 mmol)及KOAc (73 mg, 0.740 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物溶解於DMSO中，過濾並藉由反相Isco (0至80% MeCN/H 2O (+ 0.1% TFA))純化。用NaHCO 3處理適當流份且用10% MeOH/DCM (4×)萃取。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機物且在真空中蒸發至乾燥，以提供灰白色固體狀標題化合物(33 mg, 36%)。LCMS m/z = 376 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.47-7.12 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.83 (s, 2H)。 實例8 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image284
將(S)-6-氯-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備31, 73 mg, 0.263 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(43 mg, 0.289 mmol)、 tBuBrettPhos Pd G3 (11 mg, 13 mmol)及KOAc (77 mg, 0.789 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物溶解於DMSO中，過濾並藉由反相Isco (0至80% MeCN/H 2O (+ 0.1% TFA))純化。用NaHCO 3處理適當流份且用10% MeOH/DCM (4×)萃取。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機物且在真空中蒸發至乾燥，以提供黃色固體狀標題化合物(26 mg, 30%)。LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.91 (ddd, 1H), 7.47-7.12 (m, 2H), 6.65 (q, 1H), 5.95 (d, 1H), 1.89 (d, 3H)。 實例9、10、11及12 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image286
及
Figure 02_image288
及
Figure 02_image290
及
Figure 02_image292
部分1. 將6-氯-1-(1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備88, 240 mg, 0.94 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(212 mg, 1.42 mmol)、BrettPhos Pd G4 (40 mg, 0.42 mmol)及KOAc (280 mg, 1.42 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt且在真空中蒸發至乾燥，並藉由矽膠上之急速層析(50% EtOAc/PE)、然後藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以提供： 黃色固體狀中間體峰1 (100 mg, 29%)及中間體峰2 (130 mg, 37%)。
部分2. 藉由製備型SFC (Daicel OD；20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之40% MeOH (0.2% MeOH/NH 3))純化部分1之中間體峰1，以提供： 峰1，實例9，N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(30.5 mg)；LCMS m/z = 366 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 5H)。 峰2，實例10，N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(29.6 mg)；LCMS m/z = 366 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.22 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 5H)。
部分3. 藉由製備型SFC (Daicel OZ; 20 × 250 mm, 10 mm；CO2中之30% MeOH (0.2% MeOH/NH3))純化部分1之中間體峰2，以提供： 峰3，實例11，N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(45.4 mg)；LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.35-11.90 (br s, 1H), 11.05-10.65 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.50 (d, 3H)。 峰4，實例12，N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(48.1 mg)；LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.35-11.90 (br, 1H), 11.05-10.65 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.50 (d, 3H)。 實例13及14 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image298
及
Figure 02_image300
將6-氯-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備147, 120 mg, 0.43 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(96 mg, 0.64 mmol)、BrettPhos Pd G4 (20 mg, 0.021 mmol)及KOAc (127 mg, 1.30 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt且在真空中蒸發至乾燥。藉由急速層析(SiO 2, 50% EtOAc/PE)、然後藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以提供黃色固體狀N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(60 mg, 35%)。藉由手性製備型SFC (Daicel OX 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之35% MeOH (0.2% MeOH/NH 3))分離外消旋物以提供白色固體狀標題化合物。
峰1，實例13，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(8.8 mg, 5%)。LCMS m/z = 391 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.80-11.40 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 1.89 (d, 3H)。
峰2，實例14，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(8.3 mg, 5%)。LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 1.89 (d, 3H)。 實例15及16 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image304
及
Figure 02_image306
將6-氯-1-(2-氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備84, 400 mg, 1.44 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(256 mg, 1.72 mmol)、KOAc (422 mg, 4.31 mmol)及BrettPhos Pd G4 (80 mg)於二噁烷(5 mL)中之混合物加熱至90℃並保持2 h。在真空中濃縮混合物且藉由急速層析(SiO 2, 3:1 EtOAc/PE)純化殘餘物，以獲得N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(100 mg, 18%)，藉由手性SFC (Daicel AD-H, 20 × 250 mm, 10 mm；CO2中之30% MeOH)分離，以獲得： 峰1，實例15，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體(20.2 mg, 3%)：LCMS m/z = 391 [M+H]+；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.36 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.50-5.34 (m, 2H)。 峰2，實例16，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體(13.2 mg, 2%)：LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.36 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.85-5.83 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 2H)。 實例17 (S)-3-氯-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image310
將(S)-3,6-二氯-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備63, 89 mg, 0.285 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(47 mg, 0.314 mmol)、 tBuBrettPhos Pd G3 (12 mg, 14 mmol)及KOAc (84 mg, 0.855 mmol)於二噁烷(1 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h。將反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物溶解於DCM中，過濾且藉由Isco (0-10% MeOH/DCM)純化，以提供淡黃色固體狀標題化合物(46.4 mg, 38%)。LCMS m/z = 425 [M+H] +；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.31 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.04-7.93 (m, 1H), 7.50-7.11 (m, 2H), 6.67 (q, 1H), 5.99 (d, 1H), 1.87 (d, 3H)。 實例18及19 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image312
及
Figure 02_image314
將6-氯-1-(2-氟-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備85, 180 mg, 0.65 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(115 mg, 0.78 mmol)、KOAc (190 mg, 1.94 mmol)及BrettPhos Pd G4 (40 mg)於二噁烷(5 mL)中之混合物在90℃下攪拌2 h。將混合物在真空中蒸發至乾燥且藉由急速層析(SiO 2, 3:1 EtOAc/PE)、然後藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以提供N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(約100 mg)。藉由手性製備型SFC (Daicel AD, 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之35% MeOH (0.2% MeOH/NH 3))分離此殘餘物，以獲得標題化合物。
峰1，實例18，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(25.9 mg, 10%)：LCMS m/z = 391 [M+H]+；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d,1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 5.90-5.87 (m, 1H), 5.39-5.05 (m, 2H)。
峰2，實例19，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(30.7 mg, 12%)：LCMS m/z = 391 [M+H]+；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.50-11.90 (br, 1H), 11.30-10.85 (br, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.41-5.05 (m, 2H)。 實例20及21 (S)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮及(R)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮
Figure 02_image317
及
Figure 02_image319
將4-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮(製備64, 152 mg, 0.60 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(99 mg, 0.66 mmol)、KOAc (178 mg, 1.81 mmol)及BrettPhos Pd G4 (26 mg)於二噁烷(2 mL)中之混合物在90℃下攪拌2 h。用5% MeOH/DCM稀釋混合物且用水洗滌。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機物且在真空中蒸發至乾燥，並藉由Isco層析(SiO 2, 0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，提供4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮(89 mg, 40%)。藉由手性製備型SFC (Daicel AD, 20 × 250 mm, 10 mm；CO2中之40% MeOH (0.2% MeOH/NH3))分離外消旋物，以獲得標題化合物。
峰1，實例20，(S)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮或(R)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮(黃色固體，30.5 mg, 68%)；LCMS m/z = 365 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.64-11.74 (br s, 1H), 11.74-10.38 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.53 (dd, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H)。
峰2，實例21，(R)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮或(S)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)吡咯啶-2-酮(黃色固體，33.2 mg, 74%)；LCMS m/z = 365 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.35 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (t, 1H,), 5.83 (s, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.53 (dd, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H)。 實例22 (S)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image321
將(S)-6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備90, 350 mg, 1.31 mmol)、5-甲氧基-1H-吡唑-3-胺鹽酸鹽(294 mg, 1.97 mmol)、BrettPhos Pd G4 (20 mg, 0.21 mmol)及KOAc (643 mg, 6.56 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt且在真空中蒸發至乾燥。藉由急速層析(SiO 2, 50% EtOAc/PE)、然後藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以提供白色固體狀標題化合物(116 mg, 25%)。LCMS m/z = 344 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.10-11.60 (m, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.25-1.11 (m, 1H), 0.93-0.85 (m, 1H)。 實例23 1-(2-環丙基丙-2-基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image323
將6-氯-1-(2-環丙基丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備79, 100 mg, 0.422 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(62.9 mg, 0.422 mmol)、BrettPhos Pd G4 (64.6 mg, 0.042 mmol)及KOAc (123 mg, 1.26 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物用N 2(×3)脫氣且在90℃下在N 2下加熱3 h。將反應混合物冷卻至rt且在真空中蒸發至乾燥。藉由急速管柱層析(50% EtOAc/PE)、然後藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以獲得黃色固體狀標題化合物(25.2 mg, 17%)。LCMS m/z = 349 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.30-11.48 (br, 1H), 11.06-10.26 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.22 (s, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.65-1.62 (m, 1H), 0.36-0.33 (m,4 H)。 實例24及25 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image325
及
Figure 02_image327
將6-氯-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備86, 1.1 g, 4.23 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(693 mg, 4.65 mmol)、BrettPhos Pd G4 (195 mg, 0.21 mmol)及KOAc (1.24 g, 12.7 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物用N 2(×3)脫氣，且然後在100℃下在N 2下加熱過夜。將反應混合物冷卻至rt且在真空中蒸發至乾燥。藉由急速層析(SiO 2, 4:1 EtOAc/PE)且然後藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以獲得N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(600 mg, 38%)。藉由手性SFC (Daicel AD, 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之40% MeOH (0.2% MeOH/NH 3))分離外消旋物(600 mg)，以提供白色固體狀標題化合物。
峰1，實例24，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(297 mg)：LCMS m/z = 374 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.29 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.15 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.83 (q, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.02 (d, 3H)。
峰2，實例25，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(269 mg, 89%)：LCMS m/z = 374 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.28 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H), 9.14 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H,), 7.30 (t, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.00 (d, 3H)。 實例26及27 (1R,2R)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈及(1S,2S)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈
Figure 02_image330
及
Figure 02_image332
將反式-rac-2-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈(製備94, 370 mg, 1.58 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(235 mg, 1.58 mmol)、BrettPhos Pd G4 (145 mg, 0.158 mmol)及KOAc (465 mg, 4.74 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在100℃下在N 2下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt且濃縮以獲得殘餘物，藉由急速層析(SiO 2, 50% EtOAc/PE)且藉由製備型HPLC-1純化該殘餘物，以獲得標題化合物之外消旋混合物(200 mg, 36%)。藉由手性SFC (Daicel OD, 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之30% IPA (+0.2% MeOH/NH 3))分離外消旋混合物，以提供黃色固體狀標題化合物。
峰1，實例26，(1R,2R)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈或(1S,2S)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈(83.6 mg)：LCMS m/z = 347 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.51 (d, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.19 (m, 1H)。
峰2，實例27，(1S,2S)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈或(1R,2R)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈(90.6 mg)：LCMS m/z = 347 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.25 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H)。 實例28及29 (S)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image335
及
Figure 02_image337
將6-氯-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備93, 230 mg, 0.76 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(113 mg, 0.76 mmol)、BrettPhos Pd G4 (165 mg, 0.1 mmol)及KOAc (223 mg, 2.28 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物用N 2(×3)脫氣，且然後在90℃下在N 2下加熱過夜。將反應混合物冷卻至rt且濃縮以獲得殘餘物，藉由矽膠上之急速管柱層析、然後藉由製備型HPLC-3純化該殘餘物，以獲得1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(150 mg, 48%)。藉由手性SFC分離外消旋材料以提供黃色固體狀標題化合物。
峰1，實例28，(S)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(55.4 mg)：LCMS m/z = 416 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.57 (dt, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.32-3.19 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.50-1.21 (m, 3H), 1.01-0.97 (m, 1H)。
峰2，實例29，(R)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(60.6 mg)：LCMS m/z = 416 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (br s, 1H), 10.95(br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.57 (dt, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.32-3.19 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.50-1.21 (m, 3H), 1.01-0.97 (m, 1H)。 實例30 (R)-2-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇
Figure 02_image340
將(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(製備190, 500 mg, 0.906 mmol)及1M TBAF/THF之混合物加熱至回流並保持0.5 h。用EtOAc稀釋反應混合物且用H 2O洗滌。將合併之有機物在真空中蒸發至乾燥且藉由急速層析(SiO 2, 5:1 EtOAc/PE)、然後藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以獲得白色固體狀標題化合物(250 mg, 70%)。LCMS m/z = 396 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.16 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 1H)。 實例31 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image342
在0℃下，向(R)-2-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙-1-醇(實例30, 140 mg, 0.354 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DAST (114 mg, 0.708 mmol)，且將所得混合物攪拌2 h。用EtOAc稀釋反應混合物且用NaHCO 3水溶液洗滌並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以獲得白色固體狀標題化合物(10 mg, 7%)。LCMS m/z = 398 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.21 (br, s, 1H), 10.84 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.72-3.69(m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.86-0.83 (m, 1H)。 實例32及33 (S)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image344
及
Figure 02_image346
將6-氯-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備86, 2.0 g, 7.67 mmol)、5-甲氧基-1H-吡唑-3-胺(867 mg, 7.67 mmol)、BrettPhos Pd G4 (352 mg, 0.383 mmol)及KOAc (3.00 g, 60.6 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在100℃下在N 2下攪拌過夜。將反應混合物在真空中蒸發至乾燥且藉由急速層析(SiO2, 50% EtOAc/PE)、然後藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以獲得外消旋N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(800 mg, 30%)。藉由手性SFC (Daicel AD, 20 × 250 mm, 10 mm；CO2中之40% MeOH (0.2% MeOH/NH3))分離外消旋化合物(800 mg)，以提供黃色固體狀標題化合物。
峰1，實例32，(S)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(266 mg)：LCMS m/z = 338 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.76 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 9.14 (dd, 1H), 8.22 (s,1H), 8.20 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.70-6.52 (m, 1H), 5.70-5.52 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.01 (d, 3H)。
峰2，實例33，(R)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(嗒嗪-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(346 mg)：LCMS m/z = 338 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.75 (br s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 9.14 (dd, 1H), 8.22 (s,1H), 8.20 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.70-6.52 (m, 1H), 5.70-5.52 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.01 (d, 3H)。 實例34-140
標題化合物係使用與針對實例8所述類似之方法自適當胺(胺-1、胺-2或胺-3)、適當氯化物(RCl)及適當Pd觸媒系統製備。如下表中所述藉由ISCO或HPLC進行純化。 胺-1：5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺；胺-2：5-乙氧基-1H-吡唑-3-胺；胺-3：5-甲氧基-1H-吡唑-3-胺
實例編號 名稱/結構/胺/RCl/觸媒/數據
34 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image349
胺-1；RCl：(R)-6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備37)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(22.1 mg, 26%)；LCMS m/z = 381 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.19 (d, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.11 (td, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.76 (dt, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.35 (qd, 1H), 1.18 (qd, 1H), 0.79 (d, 1H) -一個峰經水信號遮蔽。
35 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image351
胺-1；RCl：6-氯-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備38)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(35.4 mg, 32%)；LCMS m/z = 359 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.30 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.51-7.14 (m, 2H), 5.82 (s, 2H)。
36 1-苄基-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image353
胺-1；RCl：1-苄基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備39)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(26.7 mg, 30%)；LCMS m/z = 358 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.57-6.99 (m, 7H), 5.94 (d, 1H), 5.75 (s, 2H)。
37 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image355
胺-1；RCl：6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備40)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(34.5 mg, 39%)；LCMS m/z = 376 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.49-7.07 (m, 5H), 5.93 (s, 1H), 5.80 (s, 2H)。
38 N-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image357
胺-2；RCl：6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備87)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(20.8 mg, 26%)；LCMS m/z = 344 [M+H] +
39 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image359
胺-1；RCl：6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備41)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(37.8 mg, 43%)；LCMS m/z = 376 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.26 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.50-7.13 (m, 2H), 7.13-7.02 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 5.78 (s, 2H)。
40 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image361
胺-1；RCl：6-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備42)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(24.7 mg, 28%)；LCMS m/z = 376 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.26 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48-7.08 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 5.74 (s, 2H)。
41 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image363
胺-1；RCl：6-氯-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備43)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(32 mg, 38%)；LCMS m/z = 377 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.31 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.92-7.80 (m, 1H), 7.51-7.08 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.83 (s, 2H)。
42 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image365
胺-1；RCl：6-氯-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備44)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(29 mg, 34%)；LCMS m/z = 377 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.30 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.58 (dt, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.94-5.82 (m, 3H)。
43 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(3-氟苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image367
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(3-氟苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備45)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(33 mg, 36%)；LCMS m/z = 390 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.22 (d, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48-7.11 (m, 4H), 7.07 (td, 1H), 6.54 (q, 1H), 5.92 (d, 1H), 1.89 (d, 3H)。
44 1-(4,4-二氟環己基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image369
胺-1；RCl：6-氯-1-(4,4-二氟環己基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備50)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：黃色固體(44 mg, 45%)；LCMS m/z = 386 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.14 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.25-5.12 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 6H), 2.06-1.97 (m, 2H)
45 (S)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image371
胺-3；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備82)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：黃色固體(14 mg, 14%)；LCMS m/z = 337 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.83 (d, 1H), 10.43 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.96 (d, 3H)。
46 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(2-氟苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image373
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(2-氟苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備46)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(37 mg, 32%)；LCMS m/z = 390 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.17 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.48-7.09 (m, 5H), 6.64 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 1.90 (d, 3H)。
47 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image375
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備47)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(49 mg, 41%)；LCMS m/z = 390 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.23 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.51-7.06 (m, 5H), 6.52 (q, 1H), 5.92 (d, 1H), 1.88 (d, 3H)。
48 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image377
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備48)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(46 mg, 35%)；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.64 (td, 1H), 7.47-7.12 (m, 2H), 6.52 (q, 1H), 5.85 (d, 1H), 1.93 (d, 3H)。
49 4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇
Figure 02_image379
胺-1；RCl：4-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-醇(製備78)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(16.9 mg, 36%)；LCMS m/z = 382 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.12 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.60 (d, 4H), 1.63 (dt, 2H), 1.41 (d, 2H)。
50 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image381
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備49)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：黃色固體(55 mg, 44%)；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.26 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.49-7.15 (m, 2H), 6.63 (q, 1H), 5.88 (s, 1H), 1.95 (d, 3H)。
51 (S)-1-(1-環丙基乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image383
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備33)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(38.1 mg, 37%)；LCMS m/z = 336 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.89 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.26 (t, 1H), 1.34 (d, 3H), 1.12 (q, 1H), 0.34 (dd, 1H), 0.25-0.14 (m, 1H), 0.05 (q, 2H)。
52 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(噻唑-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image385
胺-1；RCl：4-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)噻唑(製備34)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(59 mg, 43%)；LCMS m/z = 365 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.38 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.87 (s, 3H)。
53 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image387
胺-1；RCl：5-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)噻唑(製備35)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(44.4 mg, 39%)；LCMS m/z = 365 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.33 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.92 (s, 1H)。
54 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image389
胺-1；RCl：2-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)噻唑(製備52)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(44.7 mg, 34%)；LCMS m/z = 365 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.34 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.86 (s, 1H)。
55 (R)-1-(1-環丙基乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image391
胺-1；RCl：(R)-6-氯-1-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備32)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(49.5 mg, 47%)；LCMS m/z = 336 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.14 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.64-4.37 (m, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.36 (dq, 1H), 0.59 (hept, 1H), 0.44 (dd, 1H), 0.30 (q, 2H)。
56 3-氯-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image393
胺-1；RCl：3,6-二氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備68)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(49.6 mg, 38%)；LCMS m/z = 400 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.25 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.46-1.27 (m, 4H)。
57 (1s,4s)-4-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H吡唑-3-基)胺基)-1H吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環己-1-醇
Figure 02_image395
胺-1；RCl：(1s,4s)-4-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環己-1-醇(製備51)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：白色固體(61 mg, 44%)；LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.14 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.38 (d, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.66 (d, 4H)。
58 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image397
胺-1；RCl：(S)-5-(1-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)乙基)噻唑(製備53)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(46.1 mg, 42%)；LCMS m/z = 379 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.33 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.00 (q, 1H), 5.89 (d, 1H), 1.93 (d, 3H)。
59 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image399
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備54)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(46 mg, 37%)；LCMS m/z = 403 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.13 (d, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.49 (q, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.84 (d, 3H)。
60 (S)-1-(1-(2-氯吡啶-3-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image401
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(2-氯吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備55)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(42.3 mg, 36%)；LCMS m/z = 407 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.17 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.48-7.07 (m, 2H), 6.60 (q, 1H), 6.06 (s, 1H), 1.88 (d, 3H)。
61 (S)-3-氯-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image403
胺-1；RCl：(S)-3,6-二氯-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備62)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：灰白色固體(42.8 mg, 36%)；LCMS m/z = 407 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.34 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.55-7.15 (m, 2H), 6.65 (q, 1H), 5.94 (s, 1H), 1.89 (d, 3H)。
62 6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-甲腈
Figure 02_image405
胺-1；RCl：6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-甲腈(製備69)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(21.7 mg, 26%)；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.31 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.32 (t1H), 6.04 (s, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.20 (br s, 1H), 1.50-1.28 (m, 4H)。
63 (S)-6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-甲腈
Figure 02_image407
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(2-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-甲腈(製備70)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：黃色固體(58.4 mg, 41%)；LCMS m/z = 416 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.36 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.53-7.13 (m, 2H), 6.80 (q, 1H), 6.02 (s, 1H), 1.92 (d, 3H)。
64 (S)-6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-甲腈
Figure 02_image409
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-甲腈(製備71)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：黃色固體(32.6 mg, 29%)；LCMS m/z = 405 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.23-5.10 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.14 (t, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.74 (d, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.41-1.30 (m, 1H), 1.25-1.13 (m, 2H), 0.87 (d, 1H)。
65 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(((2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image411
胺-1；RCl：6-氯-1-(((2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備57)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色泡沫(43.6 mg, 31%)；LCMS m/z = 394 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.16 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.34 (d,), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.45 (d, 2H), 1.04 (d, 6H), 0.93 (q, 2H)。
66 1-(((2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image413
胺-3；RCl：6-氯-1-(((2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備57)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(31.5 mg, 20%)；LCMS m/z = 358 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.79 (d, 1H), 10.42 (d, 1H), 8.37-7.98 (m, 2H), 5.96 (d, 1H), 4.39-4.14 (m, 2H), 3.84 (d, 3H), 3.37 (d, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.45 (d, 2H), 1.04 (dd, 6H), 0.94 (d, 2H)。
67 (S)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image415
胺-3；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備81)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(22.2 mg, 21%)；LCMS m/z = 337 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.84 (d, 1H), 10.47 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (dt, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.12-5.60 (d, 1H), 3.87 (d, 3H), 2.00-1.85 (m, 3H)。
68 (S)-1-(1-環丙基乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image417
胺-3；RCl：(S)-6-氯-1-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備33)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：褐色固體(39.2 mg, 36%)；LCMS m/z = 300 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.76 (d, 1H), 10.37 (d, 1H), 8.38-7.97 (m, 2H), 5.92 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 3.83 (d, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.37 (s, 1H), 0.60 (s, 1H), 0.38 (d, 3H)。
69 1-(環丙基甲基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image419
胺-3；RCl：6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備108)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：褐色固體(27.4 mg, 22%)；LCMS m/z = 286 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.79 (d, 1H), 10.40 (d, 1H), 8.35-8.01 (m, 2H), 5.94 (d, 1H), 4.39-4.16 (m, 2H), 3.84 (d, 3H), 1.27 (d, 1H), 0.54-0.39 (m, 4H)。
70 (R)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image421
胺-3；RCl：(R)-6-氯-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備192)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：褐色固體(43.8 mg, 31%)；LCMS m/z = 316 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.80 (d, 1H), 10.44 (d, 1H), 8.43-8.00 (m, 2H), 5.97 (d, 1H), 4.62-4.23 (m, 2H), 3.98-3.73 (m, 4H), 3.63 (dd, 3H), 2.81 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.70 (dt, 1H)。
71 (S)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(氧雜環丁-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image423
胺-3；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(氧雜環丁-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備168)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；黃色固體(52 mg, 21%)；LCMS m/z = 316 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.71 (br s, 1H), 10.75-10.16 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.69-5.42 (m, 2H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 1.41 (d, 3H)。
72 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(氧雜環丁-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image425
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(氧雜環丁-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備168)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；黃色固體(56 mg, 28%)；LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.82-11.69 (br s, 1H), 11.70-10.22 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 1.39 (d, 3H)。
73 (R)-1-(1-環丙基乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image427
胺-3；RCl：(R)-6-氯-1-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備32)；BrettPhos Pd G4 ISCO：淡黃色泡沫(21.4 mg, 17%)；LCMS m/z = 300 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.76 (d, 1H), 10.37 (d, 1H), 8.36-8.01 (m, 2H), 5.92 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.37 (s, 1H), 0.60 (s, 1H), 0.38 (d, 3H)。
74 (S)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image429
胺-3；RCl：(S)-5-(1-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)乙基)噻唑(製備53)；BrettPhos Pd G4 ISCO：淡黃色固體(38.8 mg, 36%)；LCMS m/z = 343 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ: 8.91 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.09 (d, 3H)。
75 N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image431
胺-3；RCl：5-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)噻唑(製備35)；BrettPhos Pd G4 ISCO：淡黃色固體(53.1 mg, 38%)；LCMS m/z = 329 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.89 (d, 1H), 10.54 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 6.41-5.50 (m, 3H), 4.00 (d, 1H), 3.82 (s, 2H)。
76 1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image433
胺-3 (呈HCl鹽形式)；RCl：6-氯-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備43)；tBuBrettPhos Pd G3 ISCO：淡黃色固體(20.1 mg, 33%)；LCMS m/z = 341 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.87 (d, 1H), 10.51 (d, 1H), 8.37-8.07 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.30-5.54 (m, 3H), 3.85 (d, 3H)。
77 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image435
胺-1；RCl (S)-6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備90)；tBuXphos Pd G4 製備型HPLC-4；白色固體(158 mg, 30%)。LCMS m/z = 380 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.20 (br s, 1H), 10.74 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.34-1.16 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 1H)。
78 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image437
胺-1；RCl：(R)-6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備106)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-1；白色固體(35.5 mg, 30%)；LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.05 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H)。
79 1-(第三丁基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image439
胺-1；RCl：1-(第三丁基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備107)；Pd2(dba)3、tBuXPhos 製備型HPLC-1；白色固體(6.1 mg, 3%)；LCMS m/z = 324 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.19 (s, 1H), 1.73 (s, 9H)。
80 1-(環丙基甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image441
胺-1；RCl：6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備108)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-4；白色固體(11.5 mg, 7%)；LCMS m/z = 322 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.35 (d, 2H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.52-0.45 (m, 4H)。
81 1-(((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image443
胺-1；RCl：1-(((1R,5S,6s)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備111)；Pd 2(dba) 3、tBuXPhos 製備型HPLC-1；白色固體(43.1 mg, 30%)；LCMS m/z = 364 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.30-12.20 (br, 1H), 10.85-10.70 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.52 (d, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 1H)。
82 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image445
胺-1；RCl：(R)-6-氯-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備113)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-1；白色固體(41.9 mg, 16%)；LCMS m/z = 373 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.80-10.40 (br s, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 1.96 (d, 3H)。
83 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image447
胺-1；RCl：6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備80)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-3；黃色固體(77.8 mg, 44%)；LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H)。
84 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image449
胺-1；RCl：6-氯-3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備178)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-3；黃色固體(35.4 mg, 25%)；LCMS m/z = 373 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.31 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49-7.13 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。
85 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(氧雜環丁-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image451
胺-1；RCl：6-氯-1-(氧雜環丁-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備114)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-4；白色固體(54.5 mg, 33%)；LCMS m/z = 338 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.26 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.65 (dd, 2H), 4.52 (t, 3.47 (七重峰, 1H)。
86 (S)-1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image453
胺-1；RCl：(S)-1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備118)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-1；白色固體(43.9 mg, 38%)；LCMS m/z = 368 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.90-9.15 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.63-4.41 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H)。
87 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image455
胺-1；RCl：6-氯-3-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備179)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-5；白色固體(77 mg, 27%)；LCMS m/z = 380 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.15 (br s, 1H), 10.73 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.40-1.22 (m, 4H)。
88 (R)-1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image457
胺-1；RCl：(R)-1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備119)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-4；白色固體(43.9 mg, 38%)；LCMS m/z = 368 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.45-10.85 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.63-4.41 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H)。
89 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image459
或
Figure 02_image461
胺-1；RCl：(R)-6-氯-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪或(S)-6-氯-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備128)；Pd 2(dba) 3、tBuXPhos 製備型HPLC-1；白色固體(23.5 mg, 11%)；LCMS m/z = 390 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.35 (dt, 9.6 Hz, 1H), 5.13-4.96 (m, 1H)。
90 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image461
或
Figure 02_image459
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪或(R)-6-氯-1-(2-氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備129)；Pd 2(dba) 3、tBuXPhos 製備型HPLC-1；白色固體(24.9 mg, 12%)；LCMS m/z = 390 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.35 (dt, 1H), 5.13-4.96 (m, 1H)。
91 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image464
胺-1；RCl：(R)-6-氯-1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備131)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-1；白色固體(1.4 mg, 0.5%)；LCMS m/z = 373 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.31 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.47-8.43 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.63 (br s, 1H), 5.94 (s, 1H), 1.92 (d, 3H)。
92 N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image466
胺-3；RCl：6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備87)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-4；白色固體(128.4 mg, 16%)；LCMS m/z = 330 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.63 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.35-5.55 (m, 1H), 4.50-4.22(m, 2H), 3.82-3.79 (m, 5H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 4H)。
93 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image468
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備133)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-3；白色固體(272.5 mg, 38%)；LCMS m/z = 372 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.22 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.50-7.14 (m, 6H), 6.508-6.48 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 1.89 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
94 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image470
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備135)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-1；白色固體(19.8 mg, 11%)；LCMS m/z = 387 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.35-12.20 (br, 1H), 10.99-10.89 (br, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.35-6.30 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 0.83 (t, 3H)。
95 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image472
胺-1；RCl：6-氯-1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備139)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-5；白色固體(98 mg, 34%)；LCMS m/z = 373 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.21-8.20 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)。
96 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image474
胺-1；RCl：6-氯-1-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備140)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-4；白色固體(33 mg, 11%)；LCMS m/z = 373 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.29 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.36-8.31 (m, 2H), 8.22(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
97 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(吡啶-2-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image476
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(1-(吡啶-2-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備136)；tBuXPhos/Pd 2(dba) 3製備型HPLC-1；黃色固體(80 mg, 29%)；LCMS m/z = 387 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.39 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.20-6.17 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 0.83 (t, 3H)。
98 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image478
胺-1；RCl：6-氯-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備149)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-1；黃色固體(10.4 mg, 4%)；LCMS m/z = 336 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.50-11.95 (br s, 1H), 10.95-10.55 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.30 (t, J =73.6 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.35 (s, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.72-0.70 (m, 2H), 0.33-0.30 (m, 2H)。
99 1-((8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image480
胺-1；RCl：1-((-8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備126)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-5；黃色固體(113 mg, 26%)；LCMS m/z = 392 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.13 (br s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.27-4.25(m, 2H), 4.16-4.13 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 5H)。
100 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image482
胺-1；RCl：6-氯-1-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備150)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-3；黃色固體(131.5 mg, 43%)；LCMS m/z = 324 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.19 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 0.87 (d, 6H)。
101 1-(環丁基甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image484
胺-1；RCl：6-氯-1-(環丁基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備151)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-3；黃色固體(99.5 mg, 33%)；LCMS m/z = 336 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.21 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.48-4.50 (d, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 4H)。
102 (S)-1-(環丙基(吡啶-2-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image486
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-(環丙基(吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備142)；tBuXPhos、Pd 2(dba) 3製備型HPLC-1；白色固體(5.5 mg, 8%)；LCMS m/z = 399 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.35 (br s, 1H), 10.84 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (td, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.53-5.49 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 1H), 0.67-0.63 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H)。
103 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image488
胺-1；RCl：(S)-6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備116)；BrettPhos Pd G4 SiO 2, 80% EtOAc/PE；白色固體(66.1 mg, 45%)；LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.55-4.36 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.29-1.23 (m, 1H)。
104 1-(環戊基甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image490
胺-1；RCl：6-氯-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備152)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-3；黃色固體(39.2 mg, 27%)；LCMS m/z = 350 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.18 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.37 (d, 2H), 1.61-1.48 (m, 7H), 1.34-1.29 (m, 2H)。
105 1-(環己基甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image492
胺-1；RCl：6-氯-1-(環己基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備153)；tBuXPhos、Pd 2(dba) 3製備型HPLC-3；白色固體(37.6 mg, 26%)；LCMS m/z = 364 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.26 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 5H), 1.20-0.98 (m, 5H)。
106 1-(二環[1.1.1]戊-1-基甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image494
胺-1；RCl：1-(二環[1.1.1]戊-1-基甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備154)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；白色固體(33.7 mg, 12%)；LCMS m/z = 348 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.15 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.64 (s, 6H)。
107 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image496
胺-1；RCl：(R)-6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備117)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-3；白色固體(45 mg, 16%)；LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (br s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 3H), 1.29-1.27 (m, 1H)。
108 1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image498
胺-1；RCl：6-氯-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備157)；tBuXPhos、Pd 2(dba) 3製備型HPLC-1；白色固體(59 mg, 35%)；LCMS m/z = 400 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.19 (br s, 1H), 10.81 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.43 (d, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H)。
109 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(螺[2.2]戊-1-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(螺[2.2]戊-1-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image500
及
Figure 02_image502
胺-1；RCl：6-氯-1-(螺[2.2]戊-1-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備156)；tBuXPhos、Pd 2(dba) 3製備型HPLC-1；白色固體(116.4 mg, 16%)；LCMS m/z = 348 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.22 (br s, 1H), 10.74 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 3H)。
110 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image504
胺-1；RCl：6-氯-1-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備120)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-1；白色固體(37 mg, 13%)；LCMS m/z = 380 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.45-11.95 (br s, 1H), 10.90-10.60 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.57-1.29 (m, 2H), 0.99 (s, 3H)。
111 1-(((1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image506
胺-1；RCl：1-(((1R,5S,6r)-3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備110)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；白色固體(131 mg, 32%)；LCMS m/z = 364 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.22 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.94-5.92 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.52 (d, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.24-1.14 (m, 1H)。
112 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image508
胺-1；RCl：6-氯-1-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備121)；tBuXphos Pd G3 製備型HPLC-1；白色固體(38 mg, 18%)；LCMS m/z = 384 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.20 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H)。
113 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image510
胺-1；RCl：(R)-6-氯-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備103)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-4；黃色固體(66.9 mg, 22%)；LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.47 (br s, 1H), 12.19 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49-7.15(m, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.57-4.29 (m, 3H), 3.78-3.59 (m, 2H) ), 1.84-1.72 (m, 4H)。
114 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(((1S,2S)-2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(((1R,2R)-2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image512
及
Figure 02_image514
胺-1；RCl：rac-順式-6-氯-1-((-2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備159)；BrettPhos Pd G3 製備型HPLC-3；黃色固體(70.3 mg, 31%)；LCMS m/z = 340 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.21 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.94-4.77 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H)。
115 4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈
Figure 02_image516
胺-1；RCl：4-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈(製備122)；BrettPhos Pd G3 製備型HPLC-4；黃色固體(68 mg, 24%)；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.25 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 4H)。
116 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-氟二環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image518
胺-1；RCl：6-氯-1-((3-氟二環[1.1.1]戊-1-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備155)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；黃色固體(6.2 mg, 4%)；LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.18 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 1.93 (s, 6H)。
117 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image520
胺-1；RCl：6-氯-3-氟-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備180)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；白色固體(39.3 mg, 31%)；LCMS m/z = 384 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.50-12.10 (br, 1H), 11.15-10.82 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.42-1.29 (m, 4H)。
118 1-((2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image522
胺-1；RCl：1-((2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備127)；BrettPhos Pd G3 製備型HPLC-4；白色固體(100 mg, 47%)；LCMS m/z = 392 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.50-11.90 (br, 1H), 11.10-10.60 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.65-3.61 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 6H)。
119 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image524
胺-1；RCl：6-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備115)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；黃色固體(91.7 mg, 41%)；LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.40-12.10 (br, 1H), 10.90-10.70 (br, 1H), 8.21, (s, 1H), 8.18, (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.94 (br s, 1H), 4.75-4.70 (m, 4H), 4.29-4.25 (m, 2H), 1.13 (s, 3H)。
120 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image526
胺-1；RCl：6-氯-3-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備182)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；白色固體(34.2 mg, 40%)；LCMS m/z = 377 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.36 (br s, 1H), 11.11 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.70 (s, 2H)。
121 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((4-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image528
胺-1；RCl：6-氯-1-((4-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備123)；BrettPhos Pd G3 製備型HPLC-1；白色固體(22.5 mg, 27%)；LCMS m/z = 434 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.35-11.85 (br, 1H), 11.03-10.65 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.08-6.00 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.91-3.80 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 4H)。
122 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((4-(二氟甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image530
胺-1；RCl：6-氯-1-((4-(二氟甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備124)；BrettPhos Pd G3 製備型HPLC-5；白色固體(73 mg, 27%)；LCMS m/z = 416 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.35-11.95 (br s, 1H), 11.03-10.65 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.09 (t, 1H), 6.08-6.00 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.81-3.70 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H)。
123 (S)-3-氟-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image532
胺-3；RCl：(S)-6-氯-3-氟-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備181)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-5；黃色固體(50.7 mg, 20%)；LCMS m/z = 362 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.90-11.65 (br, 1H), 10.80-10.50 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.80-5.60 (br, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.25-1.11 (m, 1H), 0.93-0.85 (m, 1H)。
124 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image534
胺-1；RCl：(S)-6-氯-3-氟-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備181)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；白色固體(107 mg, 38%)；LCMS m/z = 398 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.35-12.10 (br, 1H), 11.05-10.75 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.40-1.20 (m, 1H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H)。
125 1-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁-1-醇
Figure 02_image536
胺-1；RCl：1-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁-1-醇(製備163)；BrettPhos Pd G3 製備型HPLC-4；白色固體(73 mg, 27%)；LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.21 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 1H)。
126 1-(((1R,3r,5S)-6,6-二氟二環[3.1.0]己-3-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image538
胺-1；RCl：6-氯-1-((6,6-二氟二環[3.1.0]己-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備162)；BrettPhos Pd G4 製備型SFC (Daicel OJ, 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之30% MeOH (0.2% MeOH/NH 3))；白色固體(9.4 mg)；LCMS m/z = 398 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.80-11.30 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 4H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H)。
127 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image540
胺-1；RCl：6-氯-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備186)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；白色固體(34.9 mg, 35%)；LCMS m/z = 394 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.05 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 2H)。
128 1-((1H-吲唑-4-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image542
胺-1；RCl：1-((1H-吲唑-4-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備169)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-4；黃色固體(50.1 mg, 24%)；LCMS m/z = 398 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.13 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.94 (s, 1H)。
129 1-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image544
胺-1；RCl：1-(2-(1H-吡唑-4-基)乙基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備170)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-5；白色固體(113 mg, 26%)；LCMS m/z = 362 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.47 (br s, 1H), 12.19 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49-7.15(m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.31 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.04 (t, 2H)。
130 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image546
胺-1；RCl：6-氯-1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備171)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；黃色固體(60 mg, 72%)；LCMS m/z = 373 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.18 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.91 (s, 1H ), 4.79 (t, 2H), 3.20 (t, 2H)。
131 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image548
胺-1；RCl：6-氯-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備172)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；白色固體(6 mg, 2%)；LCMS m/z = 362 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.35 (br s, 1H), 10.92 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.10-6.85 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.58 (s, 3H)。
132 2-(1-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙基)乙腈
Figure 02_image550
胺-1；RCl：2-(1-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙基)乙腈(製備174)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；白色固體(52.6 mg, 51%)；LCMS m/z = 361 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.80-10.25 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 0.90 (t, 2H), 0.60 (t, 2H)。
133 N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image552
胺-3；RCl：6-氯-1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備115)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；白色固體(213.7 mg, 34%)；LCMS m/z = 316 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.90-11.20 (br, 1H), 10.45-9.90 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
134 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(異噁唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image554
胺-1；RCl：5-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)異噁唑(製備173)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-3；黃色固體(18.7 mg, 10%)；LCMS m/z = 349 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.31 (t, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.93 (s, 1H)。
135 N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image556
胺-3；RCl：6-氯-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備38)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；黃色固體(36.1 mg, 18%)；LCMS m/z = 323 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.80 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 5.78-5.74 (m, 3H), 3.82 (s, 3H)。
136 1-((2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image558
胺-3；RCl：1-((2-氧雜二環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備127)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；黃色固體(89.6 mg, 29%)；LCMS m/z = 356 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.90 (br s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.63-3.61 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 7H)。
137 1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image560
胺-3.HCl；RCl：6-氯-1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備36)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；黃色固體(56 mg, 29%)；LCMS m/z = 341 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.74 (br s, 1H), 10.70 (br s, 1H), 8.20-8.17 (m, 3H), 7.76 (br s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.77-5.60 (m, 3H), 3.81 (s, 3H)。
138 1-((3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image562
胺-3；RCl：1-((3-氧雜二環[3.1.0]己-6-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備109)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；黃色固體(55 mg, 30%)；LCMS m/z = 328 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.05-11.55 (br, 1H), 10.75-10.40 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.73-5.51 (m, 1H), 4.50-4.20 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.50 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 1H)。
139 (S)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image564
胺-3；RCl：(S)-6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備97)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；白色固體(163 mg, 28%)；LCMS m/z = 330 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.85-11.55 (br, 1H), 10.40-10.13 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.80-5.65 (m, 1H), 4.50-4.23 (m, 2H), 3.82 (t, 3H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.40-1.21 (m, 1H)。
140 (R)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image566
胺-3；RCl：(R)-6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備98)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；白色固體(87 mg, 25%)；LCMS m/z = 330 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.85-11.55 (br, 1H), 10.40-10.13 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.80-5.65 (m, 1H), 4.50-4.23 (m, 2H), 3.82 (t, 3H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.40-1.21 (m, 1H)。
實例141-197.
標題化合物係使用與針對實例32及33所述類似之方法、使用如下表中所述之適當胺(RNH 2)及氯化物(RCl)以及適當觸媒系統製備。
實例編號 名稱/結構/反應物/Cat/HPLC/SFC/數據
141及142 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image568
及
Figure 02_image570
胺-1；RCl：6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備96)；tBuXPhos Pd G3 製備型HPLC-1；SFC：Daicel OZ, 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之30% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例141，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.22 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H)。 峰2，實例142，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.22 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H)。
143及144 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image573
及
Figure 02_image575
胺-1；RCl：6-氯-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備99)；tBuXPhos Pd G3 製備型HPLC-1；SFC：Daicel IC, 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之45% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例143，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.21 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.69-3.32 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H)。 峰2，實例144，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.21 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.69-3.32 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H)。
145及146 (1r,3r)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環丁-1-醇及(1s,3s)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環丁-1-醇
Figure 02_image577
及
Figure 02_image579
胺-1；RCl：3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環丁-1-醇(製備138)；tBuXPhos Pd G3 製備型HPLC-5；SFC：Daicel Chiralpak OD, 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之30% MeOH (0.2% DEA) 峰1，實例145，(1r,3r)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環丁-1-醇或(1s,3s)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環丁-1-醇，白色固體；LCMS m/z = 338 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, 5.94 (br s, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H)。 峰2，實例146，(1s,3s)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環丁-1-醇或(1r,3r)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環丁-1-醇，黃色固體；LCMS m/z = 338 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.36 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.58 (s, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H)。
147及148 (R)-1-(環丙基(吡啶-3-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(S)-1-(環丙基(吡啶-3-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image583
及
Figure 02_image1346
胺-1；RCl：6-氯-1-(環丙基(吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備141)；tBuXPhos Pd G3 製備型HPLC-1；SFC：Daicel IC, 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之45% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例147，(R)-1-(環丙基(吡啶-3-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-1-(環丙基(吡啶-3-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 399 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.25-12.10 (br, 1H), 10.99-10.89 (br, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 1H), 0.67-0.63 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H)。 峰2，實例148，(S)-1-(環丙基(吡啶-3-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-1-(環丙基(吡啶-3-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，黃色固體；LCMS m/z = 399 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.25-12.10 (br, 1H), 10.99-10.89 (br, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 1H), 0.67-0.63 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H)。
149及150 (R)-1-(2,2-二氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(S)-1-(2,2-二氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image590
及
Figure 02_image592
胺-1；RCl：6-氯-1-(2,2-二氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備56)；tBuXPhos Pd G3 反相Isco (0至80% MeCN/水+ 0.1% TFA)。用NaHCO 3中和；SFC：Daicel IG, 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之20% IPA (0.1% MeOH/NH 3) 峰1，實例149，(R)-1-(2,2-二氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-1-(2,2-二氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 409 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ: 8.73 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 5.76 (s, 1H)。 峰2，實例150，(S)-1-(2,2-二氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-1-(2,2-二氟-1-(吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 409 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ: 8.61 (d, 1H), 8.05 (s, 1Hz), 8.04 (s, 1H), 7.74 (td, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.07 (dt, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.38-6.32 (m, 1H), 5.64 (s, 1H)。
151及152 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image595
及
Figure 02_image597
胺-1；RCl：6-氯-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備143)；Pd 2(dba) 3/ tBuXPhos 製備型HPLC-5；SFC：Daicel AS, 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之20% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例151，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.45-12.10 (br, 1H), 10.95-10.61 (br, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.91 (br s, 1H), 1.90 (d, 3H)。 峰2，實例152，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，黃色固體；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.30 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.91 (br s, 1H), 1.90 (d, 3H)。
153及154 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image601
及
Figure 02_image603
胺-1；RCl：6-氯-1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備144)；tBuXPhos Pd G3 製備型HPLC-1；SFC：Daicel OZ 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之25% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例153，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.45-12.10 (br, 1H), 10.95-10.61 (br, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.69 (dt, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 5.90 (br s, 1H), 1.92 (d, 3H) 峰2，實例154，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，黃色固體；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.45-12.10 (br, 1H), 11.05-10.61 (br, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (dt, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 1.92 (d, 3H)。
155及156 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image606
及
Figure 02_image608
胺-1；RCl：6-氯-1-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備145)；Pd 2(dba) 3/ tBuXPhos 製備型HPLC-1；SFC：Daicel AD 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之30% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例155，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 1.91 (d, 3H)。 峰2，實例156，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，黃色固體；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.50-12.10 (br, 1H), 11.05-10.75 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 1.91 (d, 3H)。
157及158 (S)-1-(環丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-1-(環丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image1356
及
Figure 02_image614
胺-1；RCl：6-氯-1-(環丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備125)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；SFC：Daicel OJ 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之40% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例157，(S)-1-(環丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-1-(環丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 405 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.25-12.01 (br, 1H), 10.95-10.75 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 1H), 0.71-0.69 (m, 1H), 0.56-0.55 (m, 1H), 0.27-0.23 (m, 1H), 0.06-0.05 (m, 1H)。 峰2，實例158，(R)-1-(環丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-1-(環丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 405 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.12 (br s, 1H), 10.88 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.45-1.23 (m, 4H), 0.87-0.83 (m, 1H), 0.71-0.69 (m, 1H), 0.56-0.55 (m, 1H), 0.27-0.23 (m, 1H), 0.06-0.05 (m, 1H)。
159及160 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(((1R,2S)-2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(((1S,2R)-2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image616
及
Figure 02_image618
胺-1；RCl：反式-rac-6-氯-1-(((1R,2S)-2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備160)；Pd 2(dba) 3/ tBuXPhos 製備型HPLC-1；SFC：Daicel OJ 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之15% IPA (0.5% MeOH/NH 3) 峰1，實例159，N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(((1R,2S)-2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(((1S,2R)-2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 340 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.90-4.71 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 1H)。 峰2，實例160，N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(((1S,2R)-2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(((1R,2S)-2-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 340 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.24 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.90-4.71 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 1H)。
161及162 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(氧雜環丁-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(氧雜環丁-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image621
及
Figure 02_image623
胺-1；RCl：6-氯-1-(氧雜環丁-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備134)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；SFC：Daicel OJ 20 × 250 mm, 10 mm；50% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例161，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(氧雜環丁-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(氧雜環丁-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 414 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.49-11.18 (br, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (t. 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.66-4.59 (m, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H)。 峰2，實例162，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(氧雜環丁-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(氧雜環丁-3-基(苯基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 414 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.15 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52-7.15 (m, 6H), 6.73 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.66-4.62 (m, 2H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H)。
163及164 (S)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image626
及
Figure 02_image628
胺-1；RCl：6-氯-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備161)；tBuXPhos Pd G3 製備型HPLC-1；SFC：Daicel OJ 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之15% IPA (0.5% MeOH/NH 3) 峰1，實例163，(S)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 358 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.64-4.62 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H)。 峰2，實例164，(R)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 358 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 2.27-2.26 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 1H)。
165及166 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image631
及
Figure 02_image633
胺-1；RCl：6-氯-1-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備100)；tBuXPhos Pd G3 製備型HPLC-1；SFC：Daicel OX 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之30% EtOH (0.5% MeOH/NH 3) 峰1，實例165，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.56 (br, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.45 (dd, 1H), 3.86-3.76 (m, 3H), 3.29 (d, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.00 (s, 3H)。 峰2，實例166，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 366 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.19 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.90 (br s, 1H), 4.53-4.40 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 3H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.00 (s, 3H)。
167及168 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-氟四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-氟四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image636
及
Figure 02_image638
胺-1；RCl：6-氯-1-((3-氟四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備101)；tBuXPhos Pd G3 製備型HPLC-2；SFC：(Daicel AD 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之20% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例167，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-氟四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-氟四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 370 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.22 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 5.90 (s, 1H,), 5.11-4.90 (m, 2H), 4.05-3.75 (m, 4H), 2.41-2.25 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 1H)。 峰2，實例168，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-氟四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((3-氟四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 370 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.18 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.07 (t, 1H), 4.88 (dd, 1H), 4.04-3.75 (m, 4H), 3.37 (br s, 2H), 2.50-2.00 (m, 2H)。
169及170 (S)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫呋喃-3-甲腈及(R)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫呋喃-3-甲腈
Figure 02_image642
及
Figure 02_image644
胺-1；RCl：3-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫呋喃-3-甲腈(製備102) 製備型HPLC-2；SFC：Daicel AD 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之20% MeOH (0.5% MeOH/NH 3) 峰1，實例169，(S)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫呋喃-3-甲腈或(R)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫呋喃-3-甲腈，白色固體；LCMS m/z = 377 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.89 (s, 1H,), 5.06 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 2.39 (t, 2H)。 峰2，實例170，(R)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫呋喃-3-甲腈或(S)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)四氫呋喃-3-甲腈，白色固體；LCMS m/z = 377 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.22 (br s, 1H), 11.03 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.90 (dd, 2H), 2.39 (t, 2H)。
171及172 (1s,4s)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環己-1-醇及(1r,4r)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環己-1-醇
Figure 02_image648
及
Figure 02_image650
胺-1；RCl：4-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環己-1-醇(製備158)；tBuXPhos Pd G3 製備型HPLC-5；SFC Daicel IG 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之30% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例171，(1s,4s)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環己-1-醇或(1r,4r)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環己-1-醇，白色固體；LCMS m/z = 380 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.26 (br s, 1H), 10.78 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 6H), 1.50-1.46 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 2H)。 峰2，實例172，(1r,4r)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環己-1-醇或(1s,4s)-4-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環己-1-醇，白色固體；LCMS m/z = 380 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.35-12.10 (br, 1H), 10.85-10.65 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.29 (d, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.45-1.26 (m, 4H), 1.25-1.22 (m, 2H)。
173及174 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image654
及
Figure 02_image656
胺-1；RCl：6-氯-1-(1-(4-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備146)；BrettPhos Pd G4 SiO 2, 75% EtOAc/PE；SFC：Daicel OX 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之35% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例173，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.50-11.90 (br s, 1H), 11.30-10.85 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 1.90 (d, 3H)。 峰2，實例174，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(4-氟吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺，白色固體；LCMS m/z = 391 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.25 (br s, 1H), 10.94 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.73 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 1.90 (d, 3H)。
175及176 (R)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇及(S)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image660
及
Figure 02_image662
胺-1；RCl：1-(6-氯-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇(製備75)；BrettPhos Pd G4 反相Isco (0至70% MeCN/水+ 0.1% TFA)。用NaHCO 3中和；SFC：Daicel OJ 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之30% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例175，(R)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇或(S)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇，白色固體；LCMS m/z = 410 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.15 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.04 (q, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.42-1.27 (m, 6H)。 峰2，實例176，(S)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇或(R)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇，白色固體；LCMS m/z = 410 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.15 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.04 (q, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.42-1.27 (m, 6H)。
177及178 (R)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇及(S)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image1377
及
Figure 02_image1379
胺-1；RCl：1-(6-氯-1-((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇(製備77)；BrettPhos Pd G4 反相-ISCO：(0至80% MeCN/水+ 0.1% TFA)。用NaHCO 3中和；SFC：Daicel OD 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之30% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例177，(R)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇或(S)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇，白色固體；LCMS m/z = 417 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.25 (br s, 1H), 10.81 (br s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.58 (d, 3H)。 峰2，實例178，(S)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇或(R)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇，白色固體；LCMS m/z = 417 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.50-10.50 (br, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 1.58 (d, 3H)。
179及180 (1R,2S)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙-1-醇及(1S,2R)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙-1-醇
Figure 02_image671
及
Figure 02_image673
胺-1；RCl：2-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙-1-醇(製備185)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；SFC：Daicel OD 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例179，(1R,2S)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙-1-醇或(1S,2R)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙-1-醇；LCMS m/z = 338 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.28 (br s, 1H, 10.90 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.94 (br s, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.49 (ddd, 2H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.65-0.62 (m, 1H), 0.42-0.40 (m, 1H)。 峰2，實例180，(1S,2R)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙-1-醇或(1R,2S)-2-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙-1-醇；LCMS m/z = 338 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.40-12.12 (br, 1H), 11.05-10.80 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 1H), 0.65-0.62 (m, 1H), 0.41-0.40 (m, 1H)。
181及182 (R)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇及(S)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image1383
及
Figure 02_image1385
胺-1；RCl：1-(6-氯-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇(製備76)；tBuXPhos Pd G3 Isco：SiO 2(0至8% MeOH/DCM)；SFC：Daicel OZ 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之30% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例181，(R)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇或(S)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇；LCMS m/z = 424 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.16 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.39-1.33(m, 1H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 1H)。 峰2，實例182，(S)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇或(R)-1-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)乙-1-醇；LCMS m/z = 424 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.16 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.39-1.33(m, 1H), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 1H)。
31及183 (R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image1387
及
Figure 02_image679
胺-1；RCl：6-氯-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備165)；BrettPhos Pd G4 Isco：SiO 2(75% EtOAc/PE)。 SFC：Daicel OX 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之25% IPA (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例31，(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺。 峰2，實例183，(S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺；LCMS m/z = 398 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.21 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 0.86-0.83 (m, 1H)。
184及185 (R)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮及(S)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮
Figure 02_image681
及
Figure 02_image683
胺-1；RCl：3-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮(製備166)；tBuXPhos Pd G3 製備型HPLC-1；SFC：Daicel OJ 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之35% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例184，(R)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮或(S)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮；LCMS m/z = 393 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.37 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.54 (dd, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.70 (dd, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。 峰2，實例185，(S)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮或(R)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮；LCMS m/z = 393 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.37 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.71-1.65 (m,1H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
186及187 (S)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image687
及
Figure 02_image689
胺-3；RCl：6-氯-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備83)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-4；SFC：Daicel AD-H 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之25% IPA (1% NH 37M於MeOH中) 峰1，實例186，(S)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺；LCMS m/z = 355 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.74 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H,), 5.65 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.94 (d, 3H)。 峰2，實例187，(R)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-1-(1-(4-氟吡啶-2-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺；LCMS m/z = 355 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.74 (br s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.94 (d, 3H)。
188及189 (S)-1-(1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(R)-1-(1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image692
及
Figure 02_image694
胺-1；6-氯-1-(1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備148)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-3；SFC：Daicel OJ 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之15% MeOH (0.2% DEA) 峰1，實例188，(S)-1-(1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-1-(1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺；LCMS m/z = 407 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.31 (br s, 1H), 10.85(br s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 1.93 (d, 3H)。 峰2，實例189，(R)-1-(1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-1-(1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺；LCMS m/z = 407 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.53 (br s, 1H), 5.85 (br s, 1H), 1.93 (d, 3H)。
190及191 (1r,3r)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁烷-1-甲腈及(1s,3s)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁烷-1-甲腈
Figure 02_image698
及
Figure 02_image700
胺-1；3-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁烷-1-甲腈(製備175)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；SFC：Daicel AD 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之15% IPA (0.5% MeOH/NH 3) 峰1，實例190，(1r,3r)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁烷-1-甲腈或(1s,3s)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁烷-1-甲腈；LCMS m/z = 361 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.23 (br s, 1H), 10.97 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 5H)。 峰2，實例191，(1s,3s)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁烷-1-甲腈或(1r,3r)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁烷-1-甲腈；LCMS m/z = 361 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.23 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.92 (s, 1H,), 4.53 (d, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H)。
192及193 (R)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(S)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image703
及
Figure 02_image705
胺-3；6-氯-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備93)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-3；SFC：Daicel OJ 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之25% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例192，(R)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺；LCMS m/z = 416 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.75 (br s, 1H),, 10.82 (br s, 1H), 8.23 (s, 2H), 6.57 (t, 1H), 5.65-5.45 (br s, 2H), 3.80-3.70 (m, 5H), 3.30-3.18 (m, 2H), 1.81 (d, 1H), 1.52-1.25 (m, 3H), 1.00 (d, 1H)。 峰2，實例193，(S)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-1-(2,2-二氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺；LCMS m/z = 416 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.75 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 6.56 (t, 1H), 5.54 (br s, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 1H), 1.01-0.98 (m, 1H)。
194及195 (R)-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及(S)-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image708
及
Figure 02_image710
胺-3；6-氯-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備165)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；SFC：Daicel AD 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之45% MeOH (0.2% MeOH/NH 3) 峰1，實例194，(R)-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(S)-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺；LCMS m/z = 362 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.66 (br s, 1H), 10.67 (br s, 1H), 8.25-8.15 (m, 2H), 5.63-5.53 (m, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.88-0.83 (m, 1H)。 峰2，實例195，(S)-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或(R)-1-(2-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺；LCMS m/z = 362 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.67 (br s, 1H), 10.66 (br s, 1H), 8.20 (s, 2H), 5.64 (br s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.10-4.85 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 5H), 3.50 (t, 1H), 3.16 (t, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.44 (q, 1H), 1.26 (q, 1H), 0.88 (d, 1H)。
196及197 (1S,2S)-2-((6-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈及(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈
Figure 02_image714
及
Figure 02_image716
胺-3；反式-rac-2-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈(製備94)；BrettPhos Pd G4 製備型HPLC-1；SFC：Daicel OD 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之20% MeOH (0.2% DEA) 峰1，實例196，(1S,2S)-2-((6-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈或(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈；LCMS m/z = 311 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.69 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 2H)。 峰2，實例197，(1R,2R)-2-((6-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈或(1S,2S)-2-((6-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈；LCMS m/z = 311 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.78 (br s, 1H), 10.68 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 2H)。
實例198 (R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇
Figure 02_image718
部分1. 將(R)-3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(製備95, 100 mg, 0.39 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(59 mg, 0.39 mmol)、 t-BuXphos Pd G3 (31 mg, 0.04 mmol)及KOAc (98 mg, 1.0 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物在100℃下在N 2下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至rt且濃縮，以獲得殘餘物，藉由急速管柱層析(SiO 2, 0-75% EtOAc/PE)純化該殘餘物，以獲得(R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-甲基丙酸酯(80 mg, 56%)。LCMS m/z = 368 [M+H] +。
部分2. 在0℃下，將LiAlH 4(17 mg, 0.45 mmol)添加至(R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-甲基丙酸酯(部分1, 80 mg, 0.22 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中，然後在20℃下攪拌5 h。用MeOH (5滴)淬滅反應混合物，然後在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2, 30%-90% EtOAc/PE)、然後藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以獲得黃色固體狀標題化合物(30 mg, 41%)。LCMS m/z = 340 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.31 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 0.81 (d, 3H)。 實例199 (S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-甲基丙-1-醇
Figure 02_image720
標題化合物係使用與針對實例198所述類似之2部分程序自(S)-3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(製備105)及5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺製備。藉由製備型HPLC-5純化以提供標題化合物(46.4 mg, 34%)。LCMS m/z = 340 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.43-4.29 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 1H), 0.81 (d, 3H)。 實例200 (S)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(六氫吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image722
部分1. 將(S)-3-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(製備104, 300 mg, 0.85 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(190 mg, 1.28 mmol)、BrettPhos Pd G4 (20 mg, 0.21 mmol)及KOAc (251 mg, 2.56 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt且濃縮以獲得殘餘物，藉由急速管柱層析(SiO2, 80% EtOAc/PE)純化該殘餘物，以獲得(S)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(250 mg, 63%)。LCMS m/z = 413 [M+H] +。
部分2. 在25℃下，向(S)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(部分1, 250 mg, 0.53 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)，且將所得混合物在rt下攪拌2 h。將反應混合物在真空中蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC-4純化殘餘物，以提供標題化合物(24.4 mg, 12%)。LCMS m/z = 365 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.15-6.12 (m, 1H), 4.58-3.97 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.49-2.23 (m, 3H), 1.77-1.52 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 1H)。 實例201及202 (2R,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇及(2R,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇
Figure 02_image1407
及
Figure 02_image1409
在25℃下，向N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(製備188, 250 mg, 0.53 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)，且將所得反應混合物在rt下攪拌2 h。將反應混合物在真空中蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC-4純化殘餘物，以獲得標題化合物之混合物(16.0 mg, 12%)。藉由手性SFC (Daicel IC, 20 × 250 mm, 10 mm；CO2中之30% MeOH (0.2% MeOH/NH3))分離混合物，以提供標題化合物。
峰1，實例201，(2R,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇或(2R,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇(8 mg)：LCMS m/z = 354 [M+H] +；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (br s, 1H), 10.91 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.01-5.99 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 0.79 (d, 3H), 0.61 (t, 3H)。
峰2，實例202，(2R,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇及(2R,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)戊-2-醇，白色固體(8 mg)：LCMS m/z = 354 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.18 (br s, 1H), 10.91 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 2.25-1.90 (m, 2H), 0.79 (d, 3H), 0.61 (t, 3H)。 實例203 (R)-2-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-苯基乙-1-醇
Figure 02_image730
部分1. 將(R)-6-氯-1-(1-苯基-2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備130, 700 mg, 1.62 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(363 mg, 2.44 mmol)、BrettPhos Pd G4 (20 mg, 0.21 mmol)及KOAc (478 mg, 4.87 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt且在真空中濃縮以獲得殘餘物，藉由急速管柱層析(SiO 2, 66% EtOAc/PE)純化該殘餘物，以提供黃色固體狀(R)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-苯基-2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(260 mg, 29%)。LCMS m/z = 544 [M+H] +。
部分2. 將TBAF/THF (3 mL)中之部分1之化合物(250 mg, 0.20 mmol)在rt下攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC-4純化殘餘物，以提供白色固體狀標題化合物(116 mg, 62%)。LCMS m/z = 388 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.21 (br s, 1H), 10.77 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43-7.23 (m, 5H), 7.31 (t, 1H), 6.23-6.19 (m, 1H), 6.01 (br s, 1H), 5.03 (t, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H)。 實例204 (R)-2-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 02_image732
標題化合物係使用與針對實例203所述類似之2部分方法自(R)-6-氯-1-(1-(吡啶-3-基)-2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備137)及5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺製備。藉由製備型HPLC-1純化，提供白色固體狀標題化合物(78.8 mg, 45%)。LCMS m/z = 389 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.28 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H)。 實例205及206 (S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)丁-1-醇及(R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)丁-1-醇
Figure 02_image734
及
Figure 02_image736
標題化合物係使用與針對實例203所述類似之2部分方法自6-氯-1-(4-((三異丙基矽基)氧基)丁-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備167)及5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺製備。製備型HPLC-1，然後製備型SFC (Daicel OZ 20 × 250 mm, 10 mm；CO 2中之20% MeOH (0.2% MeOH/NH 3))。
峰1，實例205，(S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)丁-1-醇或(R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)丁-1-醇，白色固體；LCMS m/z = 340 [M+H]+；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.23 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.49 (d, 3H)。
峰2，實例206，(R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)丁-1-醇或(S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)丁-1-醇，白色固體；LCMS m/z = 340 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.22 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.49 (d, 3H)。 實例207、208、209及210 (1S,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇及(1R,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇及(1R,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇及(1S,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇
Figure 02_image740
及
Figure 02_image742
及
Figure 02_image744
及
Figure 02_image746
部分1. 將3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇(製備132, 200 mg, 0.837 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(124 mg, 0.837 mmol)、t-BuXPhos Pd G3 (66.5 mg, 0.0837 mmol)及KOAc (246 mg, 2.51 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物用N2 (3×)脫氣，且然後在100℃下在N2下加熱3 h。將反應混合物冷卻至rt且濃縮以獲得殘餘物，藉由矽膠上之急速管柱層析(80% EtOAc/PE)純化該殘餘物以獲得殘餘物，藉由製備型HPLC-3進一步純化該殘餘物，以獲得中間產物1 (150 mg, 50%)及中間產物2 (50 mg, 16%)。
部分2. 藉由手性SFC (Daicel IG, 20 × 250 mm, 10 mm；CO2中之25% MeOH (0.2% MeOH/NH3))進一步純化中間產物1，以獲得黃色固體狀峰1及峰2。
峰1，實例207，(1S,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1R,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1R,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1S,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇(51.4 mg)；LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.67-5.63 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.43-4.40 (m,1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H)。
峰2，實例208，(1R,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1S,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1R,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1S,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇(63 mg)；LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.67-5.63 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.43-4.40 (m,1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H)。
部分3. 藉由手性SFC (Daicel IG, 20 × 250 mm, 10 mm；CO2中之20% MeOH (0.2% MeOH/NH3))進一步純化中間產物2，以獲得黃色固體狀峰3及峰4。
峰3，實例209，(1R,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1S,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1S,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1R,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇(16.7 mg)；LCMS m/z = 352 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)。
峰4，實例210，(1S,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1R,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1S,3R)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇或(1R,3S)-3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環戊-1-醇(17.4 mg)；LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.25 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)。 實例211、212、213及214 1-((S)-1-((R)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及1-((S)-1-((S)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及1-((R)-1-((R)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及1-((R)-1-((S)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image755
及
Figure 02_image757
及
Figure 02_image759
及
Figure 02_image761
部分1. 將反式-rac-1-(1-(1,4-二噁烷-2-基)乙基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪或順式-rac-1-(1-(1,4-二噁烷-2-基)乙基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(產物1,製備183及184, 100 mg, 0.37 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(75 mg, 0.5 mmol)、BrettPhos Pd G4 (92 mg, 0.1 mmol)及KOAc (80 mg, 0.8 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物在100℃下在N2下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至rt且在真空中蒸發至乾燥以提供殘餘物，藉由矽膠上之急速管柱層析(10:1 PE/EtOAc)純化該殘餘物，以獲得黃色固體狀中間產物A (50 mg, 35%)。LCMS m/z = 382 [M+H] +。
部分2. 中間產物B (黃色固體，210 mg, 42%)係使用與上文部分1中所述類似之方法自順式-rac-1-(1-(1,4-二噁烷-2-基)乙基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪或反式-rac-1-(1-(1,4-二噁烷-2-基)乙基)-6 -氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(產物2,製備183及184)及5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺之混合物製備。LCMS m/z = 382 [M+H] +。
部分3. 藉由手性SFC (Daicel OJ, 20 × 250 mm, 10 mm；CO2中之15% MeOH (0.2% MeOH/NH3))分離中間產物A (部分1)，以提供： 峰1，實例211，1-((S)-1-((S)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((R)-1-((R)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((S)-1-((R)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((R)-1-((S)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(15.2 mg)；LCMS m/z = 382 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.31 (br s, 1H), 10.88 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 1.53 (d, 3H)。 峰2，實例212，1-((R)-1-((R)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((S)-1-((S)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((S)-1-((R)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((R)-1-((S)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(44.9 mg)；LCMS m/z = 382 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.31 (br s, 1H), 10.88 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 1.53 (d, 3H)。
部分4. 藉由手性SFC (Daicel OJ, 20 × 250 mm, 10 mm；CO2中之15% MeOH (0.2% MeOH/NH3))分離中間產物B (部分2)，以提供： 峰3，實例213，1-((S)-1-((R)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((R)-1-((S)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((R)-1-((R)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((S)-1-((S)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(15.2 mg)；LCMS m/z = 382 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 3H), 1.41 (d, 3H)。 峰4，實例214，1-((R)-1-((S)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((S)-1-((R)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((R)-1-((R)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或1-((S)-1-((S)-1,4-二噁烷-2-基)乙基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(15.2 mg)；LCMS m/z = 382 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 3H), 1.41 (d, 3H)。 實例215、216、217及218 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺及N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image768
及
Figure 02_image770
及
Figure 02_image772
及
Figure 02_image774
部分1. 在環境溫度下，向6-氯-1-(1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備89, 300 mg, 1.12 mmol)及5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(250 mg, 1.68 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加tBuXPhos Pd G3 (177 mg, 0.224 mmol)及KOAc (219 mg, 2.24 mmol)，且將所得混合物用N 2吹掃且然後在100℃下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC-1純化殘餘物，以獲得白色固體狀N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(44 mg, 10%)。LCMS m/z = 380 [M+H] +。
部分2. 藉由手性SFC (Daicel OJ; 20 × 250 mm, 10 mm；CO2中之15% MeOH (0.2% MeOH/NH3))進一步純化N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(部分1)，以提供標題化合物。LCMS m/z = 380 [M+H] +。
峰1，實例215，N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(0.9 mg)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.35-1.23 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 1H), 1.05-0.99 (m, 1H)。
峰2，實例216，N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(2.8 mg)： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.40-12.30 (br, 1H), 10.95-10.72 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.35-1.23 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 1H), 1.05-0.99 (m, 1H)。
峰3，實例217，N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(3.5 mg)： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.40-12.30 (br s, 1H), 10.95-10.72 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.48-1.33 (m, 2H)。
峰4，實例218，N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((R)-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((S)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺或N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((S)-1-((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(5.6 mg)： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.19 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.48-1.33 (m, 2H)。 實例219 (3-(6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)環丁基)甲醇
Figure 02_image783
部分1. 將1-(3-((苄基氧基)甲基)環丁基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備176, 410 mg, 1.24 mmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(184 mg, 1.24 mmol)、KOAc (364 mg, 3.72 mmol)及BrettPhos Pd G4 (114 mg, 0.124 mmol)於二噁烷(12 mL)中之混合物在90℃下在N 2下攪拌14 h。在真空中濃縮反應混合物且藉由矽膠上之急速層析(33% EtOAc/PE)純化殘餘物，以獲得白色固體狀1-(3-((苄基氧基)甲基)環丁基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑- 3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(230 mg, 42%)。LCMS m/z = 442 [M+H] +。
部分2. 將1-(3-((苄基氧基)甲基)環丁基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(部分1, 200 mg, 0.453 mmol)及Pd/C (10%潤濕，80 mg)於EtOAc (18 mL)中之混合物在環境溫度下在H2下攪拌14 h。經由Celite®墊過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC-2純化殘餘物，以提供白色固體狀標題化合物(59 mg, 37%)。LCMS m/z = 352 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.26 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.73 (t, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H)。 實例220 (1r,3r)-3-((6-((5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)甲基)環丁-1-醇
Figure 02_image785
在25℃下，向1-(((1r,3r)-3-(苄基氧基)環丁基)甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(製備191, 350 mg, 0.792 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg)，且將混合物在H 2下攪拌1 h。過濾反應混合物且濃縮濾液以獲得殘餘物，藉由製備型HPLC-3純化該殘餘物以提供黃色固體狀標題化合物(66.6 mg, 23%)。LCMS m/z = 352 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.70-10.85 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.28-4.21 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H)。 實例221 1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基甲基)-N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image787
部分1：將3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基甲醇(85.5 mg, 0.75 mmol)及6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(77.0 mg, 0.50 mmol)溶解於THF (6 mL)中，且在N 2下添加DIAD (121.2 mg, 0.60 mmol)及三苯基膦樹脂(83.3 mg, 3.0 mmol/g, 0.25 mmol)，並將反應混合物在30℃下振蕩16 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。用EtOAc (5 mL)稀釋殘餘物且將其於EtOAc (5 mL)與H2O (5 mL)之間分配。洗滌(2× 2.5 mL)合併之有機物，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮，以提供1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪，其未經進一步純化即用於部分2中。
部分2. 在rt下在N2下，將3-胺基-5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(製備30, 99.6 mg, 0.40 mmol)、1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(部分1, 0.40 mmol)、K3PO4 (253.2 mg, 1.20 mmol)及XantPhos Pd G3 (19.0 mg, 0.015 mmol)之混合物合併於t-AmOH (5 mL)中，且將所得混合物在100℃下在N2下攪拌2 h。用EtOAc (5 mL)稀釋反應混合物且用水(3× 5 mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)合併之有機物且蒸發，以提供3-((1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)胺基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即用於部分3中。
部分3. 將3-((1-(3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)胺基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(部分2, 0.30 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)中，且在rt下添加HCl-二噁烷(1.5 mL, 4 M)，並將所得混合物在30℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供標題化合物(10.8 mg, 6%)。LCMS m/z = 364 [M+H] +。 實例222 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(嗒嗪-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image789
標題化合物(13.9, 8%)係使用與針對實例221所述類似之3部分方案自嗒嗪-3-基甲醇、6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪及3-胺基-5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(製備30)製備。LCMS m/z = 360 [M+H] +。 實例223 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image791
標題化合物(12.4 mg, 7%)係使用與針對實例221所述類似之3部分方案自吡嗪-2-基甲醇、6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪及3-胺基-5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(製備30)製備。LCMS m/z = 360 [M+H] +。 實例224 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-3-基甲基-d2)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image1432
部分1：在0℃下，向菸鹼酸(1.33 g, 10.8 mmol)於THF中之溶液中添加LiAlD 4(0.5 g, 11.9 mmol)，且RT攪拌15 h。添加D 2O (0.5 mL)且然後添加D 2O (0.5 mL)中之15% NaOD，然後添加D 2O (1.5 mL)。過濾且濃縮濾液以獲得淺黃色油狀吡啶-3-基甲-d2-醇(0.84 g, 70%)。MS (ES+) C 6H 5D 2NO要求：111，發現：112 [M+H] +。
部分2：在0℃下在氮氣氛下，向吡啶-3-基甲-d2-醇(部分1, 200 mg, 1.79 mmol)、6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(276 mg, 1.79 mmol)及PPh3 (541 mg, 2.68 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加DIAD (937 mg, 3.58 mmol)。將所得混合物在室溫下在N 2下攪拌2 h。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析，用PE/EA (10:1至5:1)溶析純化殘餘物，以提供淺黃色油狀6-氯-1-(吡啶-3-基甲基-d2)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(210 mg, 47%產率)。MS (ES+) C11H6D2ClN5要求：247，發現：248 [M+H] +。
部分3：將6-氯-1-(吡啶-3-基甲基-d2)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(部分2, 210 mg, 847 µmol)、5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺(126 mg, 847 µmol)、KOAc (248 mg, 2.54 mmol)及Brett Phos Pd G4 (40 mg)於二噁烷(6 mL)中之混合物在100℃下在N2下攪拌2 h。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析，用PE/EA (2:1至1:1)溶析純化殘餘物，以提供粗產物(180 mg)。藉由製備型HPLC (移動相：A =水(0.1% NH4HCO3)，B =乙腈；梯度：B = 15%-95%，18 min；管柱：Xtimate 10 um 150A 21.2×250 mm)純化粗產物，以獲得白色固體狀標題產物(145.7 mg, 47.5%產率)。MS (ES+) C15H10D2F2N8O要求：360，發現：361 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.31 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.50-7.12 (m, 2H), 5.88 (s, 1H)。 實例225 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-(乙基-1,1-d2)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image1434
標題化合物(49 mg, 30%)係遵循與實例224中所述類似之3部分方案自1-羥基乙烷-1,1-d2、氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪及5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺製備。MS (ES+) C11H9D2F2N7O要求：297，發現：298 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.21 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.32 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 1.34 (s, 3H)。 實例226 N-(5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基-d2)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image1436
標題化合物(86.9 mg, 23%)係使用與實例224中所述類似之3部分方案自四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯、氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪及5-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-3-胺製備。MS (ES+) C 15H 15D 2F 2N 7O 2要求：367，發現：368 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.21 (br. s., 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (t, J= 73.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 4H)。 實例227 N-(5-(甲氧基-d3)-1H-吡唑-3-基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺
Figure 02_image1438
部分1：在0℃下，向甲-d3-醇-d (1.0 g, 27.7 mmol)及三乙胺(5.6 g, 55.4 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中逐滴添加甲磺醯氯(3.1 g, 27.7 mmol)，然後在rt下攪拌1 h。用DCM稀釋反應物且用水及鹽水洗滌。濃縮有機層。將殘餘物直接用於下一步驟(部分3)。
部分2：將5-胺基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(11.0 g, 0.11 mol)及異苯并呋喃-1,3-二酮(17.0 g, 0.11 mol)於HOAc (200 mL)中之混合物在120℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至rt。藉由過濾收集沈澱物，以獲得灰色固體狀2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(20.0 g，產率80%)。MS (ES+) C11H7N3O3要求：229，發現：230 [M+H] +。
部分3：將2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(部分2, 1.0 g, 4.36 mmol)、甲磺酸甲基-d3酯(部分1, 1.2 g, 8.72 mmol)及K2CO3 (493 mg, 4.36 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在35℃下攪拌過夜。過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠上之急速層析，用DCM/MeOH = 4:1溶析純化殘餘物，以獲得黃色油狀2-(5-(甲氧基-d3)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.8 g,粗產物)。MS (ES+) C12H6D3N3O3要求：246，發現：247 [M+H] +。
部分4：向2-(5-(甲氧基-d3)-1H-吡唑-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(部分3, 2.8 g，粗製物)於EtOH (6 mL)中之混合物中添加水合肼(2 mL)，然後在70℃下攪拌2 h。藉由矽膠上之急速層析，用DCM/MeOH = 2:1溶析純化反應混合物，以產生黃色油狀5-(甲氧基-d3)-1H-吡唑-3-胺(0.8 g)。MS (ES+) C4H4D3N3O要求：116，發現：117 [M+H] +。
部分5：將甲基6-氯-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(製備35, 400 mg, 1.63 mmol)、5-(甲氧基-d3)-1H-吡唑-3-胺(部分4, 0.8 g，粗製物)、BrettPhos Pd G4 (24 mg, 0.24 mmol)及乙酸鉀(479 mg, 4.89 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在90℃下在N2下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至RT且濃縮。藉由製備型HPLC (移動相：A =水(0.1% NH 4HCO 3)，B =乙腈；梯度：B = 15%-95%，18 min；管柱：Xtimate 10 um 150A 21.2×250 mm)純化殘餘物，以獲得標題產物(19.9 mg, 4%產率)。MS (ES+) C15H11D3N8O要求：325，發現：326 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.79 (br.s, 1H), 10.67 (br.s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.59 (br. s, 1H)。 生物實例 1.
在生物化學分析中量測本揭示案化合物之抑制效應，該等生物化學分析量測，在腺苷-5'-三磷酸(ATP)及不同濃度之測試化合物存在下、在100 mM 2-[4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基]乙磺酸(HEPES) (pH 7.5)、10 mM MgCl 2、0.015% Brij-35、1 mM二硫蘇糖醇(DTT)、1.0%二甲基亞砜(DMSO)中，CDK酶與細胞週期蛋白之複合物之酶磷酸化活性使7.5微莫耳螢光標記之肽受質5-FAM-QSPKKG-CONH2 (FL-肽18, Perkin Elmer, 760362)磷酸化。分析係在1.0 mM ATP或在CDK酶與細胞週期蛋白之複合物之ATP Km下實施。使反應進行直至10%至20%之總肽在室溫(25℃)下磷酸化，且用35 mM 2,2',2'',2'''-(乙烷-1,2-二基二次氮基)四乙酸(EDTA)終止。使用電泳分離並量測磷酸化肽(產物)及受質之Caliper遷移率變動偵測方法來偵測產物。將活性%對化合物之對數濃度作圖並進行點擬合以生成表觀IC 50。在該等分析中使用以下CDK酶與不同細胞週期蛋白之複合物： 在分析中使用1.5 nM CDK1/細胞週期蛋白B1,GST標籤(BPS, 40454) 在分析中使用1.25 nM CDK2/細胞週期蛋白E (Eurofins, 14-475)
測試化合物之生物分析數據提供於下表1中。關於對CDK2/細胞週期蛋白E突變體之抑制活性，使用以下名稱：≤ 10 nM = A；＞10-20 nM = B；＞20-30 nM = C；＞30 - 100 nM = D及＞100 = E。對於抑制CDK1/細胞週期蛋白B1,GST標籤：≥ 500 nM = A；＜100-500 nM = B；＜ 100 nM = C。 表1. 列表數據
實例編號 CDK2/細胞週期蛋白E1 IC50 (nM) CDK1/細胞週期蛋白B1 IC50 (nM)
1 A B
2 A B
3 A B
4 A A
5 A A
6 D A
7 A B
8 A C
9 A A
10 A C
11 C A
12 D A
13 A C
14 B A
15 D A
16 A A
17 A B
18 C A
19 A B
20 A A
21 C A
22 A B
23 A B
24 A B
25 D A
26 E A
27 A B
28 C A
29 A A
30 C A
31 A C
32 C A
33 A B
34 B A
35 A A
36 C A
37 C A
38 A B
39 C A
40 B A
41 A A
42 C A
43 A A
44 B A
45 A A
46 A A
47 A A
48 A A
49 A B
50 A A
51 A B
52 D A
53 A A
54 D A
55 A A
56 B A
57 D A
58 A A
59 A A
60 A A
61 A A
62 A A
63 A B
64 C A
65 A C
66 A C
67 A A
68 B A
69 D A
70 A B
71 B A
72 A A
73 B A
74 C A
75 C A
76 C A
77 A B
78 D A
79 C A
80 A A
81 A A
82 C A
83 A A
84 A A
85 B A
86 A A
87 A B
88 A A
89 A A
90 D A
91 C A
92 A A
93 A A
94 A A
95 C A
96 D A
97 A A
98 B A
99 A A
100 B A
101 A B
102 C A
103 C A
104 A B
105 A B
106 A B
107 C A
108 A A
109 A B
110 A B
111 A A
112 C A
113 D A
114 A B
115 D A
116 A A
117 A B
118 A B
119 A A
120 A A
121 D A
122 C A
123 A A
124 A B
125 C A
126 A C
127 C A
128 D A
129 A B
130 A B
131 D A
132 D A
133 C A
134 B A
135 B A
136 B A
137 A B
138 C A
139 B A
140 B A
141 A A
142 A B
143 B A
144 A C
145 E A
146 C A
147 A A
148 A A
149 D A
150 B A
151 A A
152 C A
153 B A
154 C A
155 D A
156 A A
157 D A
158 D A
159 A A
160 C A
161 D A
162 E A
163 A A
164 B A
165 D A
166 A B
167 C A
168 D A
169 C A
170 E A
171 B A
172 B A
173 C A
174 E A
175 A B
176 A B
177 A A
178 A A
179 D A
180 C A
181 A A
182 A A
183 D A
184 D A
185 D A
186 B A
187 E A
188 D A
189 E A
190 E A
191 A B
192 E A
193 B A
194 A B
195 E A
196 E A
197 C A
198 D A
199 D A
200 C A
201 E A
202 D A
203 D A
204 C A
205 D A
206 E A
207 B A
208 A A
209 E A
210 E A
211 D A
212 E A
213 B A
214 B A
215 A C
216 B A
217 D A
218 A C
219 C A
220 D A
221 D A
222 A A
223 C A
224 A A
225 D A
226 A B
227 B A
亦在生物實例1中所述之分析中測試本文未揭示之其他化合物，且除一種化合物外，所有化合物皆對CDK2/細胞週期蛋白E1具有小於10微莫耳之抑制活性。對CDK2/細胞週期蛋白E1之抑制活性大於10微莫耳之一種化合物顯示於表2中。 表2
Figure 02_image1440
或
Figure 02_image1442
Figure 111123974-A0101-11-0002-3

Claims (80)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1係視情況經1至4個鹵基取代之C 1-C 4烷基； R 2係C 1-C 4烷基或環A，其中該C 1-C 4烷基視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基、CN及OH之基團及/或1個具有1至3個環雜原子之5至6員雜芳基之基團取代，該等環雜原子各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群；且 R 3選自由H、C 1-C 4烷基、C 3-C 10環烷基及4至12員雜環基組成之群，其中該C 1-C 4烷基及該C 3-C 10環烷基各自視情況經1至4個R c取代，其中該4至12員雜環基具有1至4個各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R c取代；或 R 2及R 3與其所連接之碳原子一起形成環B，其中環B係C 3-C 10環烷基或4至12員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基視情況經1至4個R b取代，其中該4至12員雜環基具有1至4個各自獨立地選自由NR d、O及S組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R b取代； 環A選自由C 3-C 10環烷基、苯基、萘基、4至12員雜環基及4至12員雜芳基組成之群，其中該C 3-C 10環烷基、該苯基及該萘基各自視情況經1至4個R a取代，其中該4至12員雜環基及該4至12員雜芳基具有1至4個各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R a取代； 每一R a獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R a形成=O，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代； 每一R b獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R b形成=O，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代； 每一R c獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R c形成=O，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代；或 每一R d獨立地係H或C 1-C 6烷基； R 4係H或視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代之C 1-C 4烷基；且 R 5選自由H、鹵基、CN及C 1-C 4烷基組成之群，其中該C 1-C 4烷基視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代。
  2. 一種式(Ia)化合物，
    Figure 03_image005
    (Ia)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1係視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基及D之基團取代之C 1-C 4烷基； R 2係C 1-C 4烷基或環A，其中該C 1-C 4烷基視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基、D、CN及OH之基團及/或1個具有1至3個環雜原子之5至6員雜芳基之基團取代，該等環雜原子各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群；且 R 3選自由H、D、C 1-C 4烷基、C 3-C 10環烷基及4至12員雜環基組成之群，其中該C 1-C 4烷基及該C 3-C 10環烷基各自視情況經1至4個R c取代，其中該4至12員雜環基具有1至4個各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R c取代；或 R 2及R 3與其所連接之碳原子一起形成環B，其中環B係C 3-C 10環烷基或4至12員雜環基，其中該C 3-C 10環烷基視情況經1至4個R b取代，其中該4至12員雜環基具有1至4個各自獨立地選自由NR d、O及S組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R b取代； 環A選自由C 3-C 10環烷基、苯基、萘基、4至12員雜環基及4至12員雜芳基組成之群，其中該C 3-C 10環烷基、該苯基及該萘基各自視情況經1至4個R a取代，其中該4至12員雜環基及該4至12員雜芳基具有1至4個各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群之環雜原子且然後視情況在環碳上經1至4個R a取代； 每一R a獨立地選自由D、鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R a形成=O，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代； 每一R b獨立地選自由D、鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R b形成=O，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代； 每一R c獨立地選自由D、鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R c形成=O，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代；或 每一R d獨立地選自由H、D及C 1-C 6烷基組成之群； R 4選自由H、D及視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基、D及OH之基團取代之C 1-C 4烷基組成之群； R 5選自由H、D、鹵基、CN及C 1-C 4烷基組成之群，其中該C 1-C 4烷基視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代； R 6係H或D；且 R 7係H或D。
  3. 如請求項2之化合物，其中 每一R a獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R a形成=O，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代； 每一R b獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R b形成=O，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代； 每一R c獨立地選自由鹵基、OH、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群，或連接至同一原子之兩個R c形成=O，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代；或 每一R d獨立地係H或C 1-C 6烷基。
  4. 如請求項2或3之化合物，其中R 2係C 1-C 4烷基或環A，其中該C 1-C 4烷基視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基、CN及OH之基團及/或1個具有1至3個環雜原子之5至6員雜芳基之基團取代，該等環雜原子各自獨立地選自由O、S及NR d組成之群；或 R 4選自由H、D及視情況經1至4個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代之C 1-C 4烷基組成之群。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 1係各自視情況經1至4個鹵基取代之甲基或乙基。
  6. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R 1係各自視情況經1至4個鹵基或D取代之甲基或乙基。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 1選自由甲基、乙基、CF 3、CH 2F及CHF 2組成之群。
  8. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R 1選自由甲基、乙基、CD 3、CD 2H、CDH 2、CF 3、CH 2F及CHF 2組成之群。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 1係CHF 2。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 1係CD 3。
  11. 如請求項2至10中任一項之化合物，其中該化合物具有式(IIa)：
    Figure 03_image236
    (IIa)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物具有式(II)：
    Figure 03_image238
    (II)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中環A係C 3-C 8環烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  14. 如請求項2至12中任一項之化合物，其中環A係C 3-C 8環烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中環A係苯基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  16. 如請求項2至12中任一項之化合物，其中環A係苯基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  17. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中環A係4至10員雜環基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  18. 如請求項2至12中任一項之化合物，其中環A係4至10員雜環基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  19. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中環A係：
    Figure 03_image240
    。
  20. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中環A係4至10員雜芳基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  21. 如請求項2至12中任一項之化合物，其中環A係4至10員雜芳基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  22. 如請求項2至10中任一項之化合物，其中該化合物具有式IIIa：
    Figure 03_image242
    (IIIa)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物具有式III：
    Figure 03_image244
    (III)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項22或23之化合物，其中環B係C 3-C 8環烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  25. 如請求項22或23之化合物，其中環B係C 3-C 8環烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  26. 如請求項22或23之化合物，其中環B係4至10員雜環基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  27. 如請求項22或23之化合物，其中環B係4至10員雜環基，其視情況在環碳上經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、=O、CN、C 1-C 4烷基及C 1-C 4烷氧基組成之群之基團取代，其中該C 1-C 4烷基及該C 1-C 4烷氧基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由鹵基、OH及CN組成之群之基團取代。
  28. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 2選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基組成之群，該等基團中之每一者視情況經1至4個各自獨立地選自由鹵基、OH、CN及5至6員雜芳基組成之群之基團取代。
  29. 如請求項2至10中任一項之化合物，其中R 2選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基組成之群，該等基團中之每一者視情況經1至4個各自獨立地選自由D、鹵基、OH、CN及5至6員雜芳基組成之群之基團取代。
  30. 如請求項1至21、28及29中任一項之化合物，其中R 3選自由H、C 1-C 4烷基、C 3-C 8環烷基及4至10員雜環基組成之群，其中該C 1-C 4烷基、該C 3-C 8環烷基及該4至10員雜環基各自視情況經1至3個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代(若R 3係4至10員雜環基，則在環碳上取代)。
  31. 如請求項2至21、28及29中任一項之化合物，其中R 3選自由H、D、C 1-C 4烷基、C 3-C 8環烷基及4至10員雜環基組成之群，其中該C 1-C 4烷基、該C 3-C 8環烷基及該4至10員雜環基各自視情況經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基及OH組成之群之基團取代(若R 3係4至10員雜環基，則在環碳上取代)。
  32. 如請求項1至21、28及29中任一項之化合物，其中R 3選自由H、甲基、乙基、環丙基及氧雜環丁基組成之群，該等基團中之每一者視情況經1至3個各自獨立地選自鹵基及OH之基團取代(若R 3係氧雜環丁基，則在環碳上取代)。
  33. 如請求項2至21、28及29中任一項之化合物，其中R 3選自由H、D、甲基、乙基、環丙基及氧雜環丁基組成之群，該等基團中之每一者視情況經1至3個各自獨立地選自由D、鹵基及OH組成之群之基團取代(若R 3係氧雜環丁基，則在環碳上取代)。
  34. 如請求項1至21、28及29中任一項之化合物，其中R 3係H。
  35. 如請求項2至21、28及29中任一項之化合物，其中R 3係D。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R 4係H或CH 3。
  37. 如請求項2至35中任一項之化合物，其中R 4選自由H、D及CH 3組成之群。
  38. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R 4係H。
  39. 如請求項2至35中任一項之化合物，其中R 4係D。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R 5選自由H、鹵基、CN、甲基及乙基組成之群，其中該甲基及該乙基視情況經OH取代。
  41. 如請求項2至39中任一項之化合物，其中R 5選自由H、D、鹵基、CN、甲基及乙基組成之群，其中該甲基及該乙基視情況經OH取代。
  42. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R 5係H。
  43. 如請求項2至39中任一項之化合物，其中R 5係D。
  44. 如請求項2至10中任一項之化合物，其中該化合物具有式IVa-1或IVb-1：
    Figure 03_image1451
    (IVa-1)或
    Figure 03_image1453
    (IVb-1)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物具有式IVa或IVb：
    Figure 03_image246
    (IVa)或
    Figure 03_image248
    (IVb)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  46. 如請求項2至4、28及29中任一項之化合物，其中該化合物選自式Va-1、式Vb-1、式Vc-1及式Vd-1之化合物：
    Figure 03_image252
    (Va-1)、
    Figure 03_image254
    (Vb-1)、
    Figure 03_image256
    (Vc-1)及
    Figure 03_image258
    (Vd-1)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  47. 如請求項1至4、28及29中任一項之化合物，其中該化合物選自式Va、式Vb、式Vc及式Vd之化合物：
    Figure 03_image260
    (Va)、
    Figure 03_image262
    (Vb)、
    Figure 03_image264
    (Vc)及
    Figure 03_image266
    (Vd)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  48. 如請求項2至11、13至22、24至44及46中任一項之化合物，其中R 6係H。
  49. 如請求項2至11、13至22、24至44及46中任一項之化合物，其中R 6係D。
  50. 如請求項2至11、13至22、24至44及46中任一項之化合物，其中R 7係H。
  51. 如請求項2至11、13至22、24至44及46中任一項之化合物，其中R 7係D。
  52. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含醫藥學上可接受之載劑及如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  53. 一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至51中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項52之醫藥組合物。
  54. 如請求項53之方法，其中該癌症係乳癌。
  55. 如請求項54之方法，其中該乳癌係HR+ (激素受體陽性)乳癌。
  56. 如請求項54或55之方法，其中該乳癌係ER+ (雌激素受體陽性)乳癌。
  57. 如請求項54或55之方法，其中該乳癌係HR+ HER2 (人類表皮生長因子2)-乳癌。
  58. 如請求項54或56之方法，其中該乳癌係ER+HER2-乳癌。
  59. 如請求項54至58中任一項之方法，其中該乳癌對用CDK4/6抑制劑治療有反應。
  60. 如請求項54至58中任一項之方法，其中該乳癌對用CDK4/6抑制劑治療有抗性。
  61. 如請求項60之方法，其中儘管用CDK4/6抑制劑治療，該乳癌已進展。
  62. 如請求項60或61之方法，其中該CDK4/6抑制劑係帕博西尼(palbociclib)。
  63. 如請求項60至62中任一項之方法，其中儘管首先用帕博西尼及/或氟維司群(fulvestrant)治療且然後用阿貝西尼(abemaciclib)及/或氟維司群治療，該乳癌已進展。
  64. 如請求項54至63中任一項之方法，其中該方法進一步包括投與有效量之CDK4/6抑制劑。
  65. 如請求項64之方法，其中該CDK4/6抑制劑選自帕博西尼及瑞博西尼(ribociclib)或其組合。
  66. 如請求項64之方法，其中該CDK4/6抑制劑係瑞博西尼。
  67. 如請求項54至66中任一項之方法，其中該乳癌具有CCNE擴增及/或過表現。
  68. 如請求項53或54之方法，其中該癌症係三陰性乳癌。
  69. 如請求項53之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌、食道癌、三陰性乳癌及肺腺肉瘤。
  70. 如請求項69之方法，其中該癌症具有CCNE1過表現及/或擴增。
  71. 如請求項69或70之方法，其中儘管用鉑治療，該癌症已進展。
  72. 如請求項53至63及68至71中任一項之方法，其中該方法進一步包括向該個體投與有效量之卡鉑(carboplatin)、瑞博西尼、氟維司群或其組合。
  73. 如請求項53至63及68至71中任一項之方法，其中如請求項1至51中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項52之醫藥組合物係與有效量之卡鉑、瑞博西尼、氟維司群或其組合組合投與該個體。
  74. 一種抑制CDK2之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至51中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項52之醫藥組合物。
  75. 一種治療患有與CDK2相關之疾病或病症或具有患上該疾病或病症風險之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至51中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項52之醫藥組合物，其中該個體具有CCNE1基因之擴增及/或具有高於對照CCNE1表現水準之CCNE1表現水準。
  76. 如請求項75之方法，其中該與CDK2相關之疾病或病症係癌症。
  77. 一種治療具有擴增的CCNE1表現水準且患有實體腫瘤癌症或具有患上該實體腫瘤癌症風險之患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之如請求項1至51中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項52之醫藥組合物。
  78. 如請求項77之方法，其中該實體腫瘤癌症係以下中之至少一者：子宮癌(包括子宮癌肉瘤、子宮體子宮內膜癌)、子宮內膜癌、乳癌(包括侵襲性乳癌、TNBC (三陰性乳癌)、ER (雌激素受體)+HER2 (人類表皮生長因子2)-乳癌及HER2+乳癌)、卵巢癌(例如卵巢漿液性囊腺癌)、胃癌(stomach cancer，包括胃腺癌)、胃癌(gastric cancer，包括胃腸基質瘤)、結腸直腸癌、胰臟癌、腎臟癌、頭頸癌、肝臟癌、前列腺癌、皮膚癌、淋巴瘤(包括B細胞淋巴瘤)、肉瘤、食道癌(包括食道癌瘤)、膀胱癌(包括膀胱尿路上皮癌)、肺癌(包括肺鱗狀癌及非小細胞肺癌，例如EGFRm (表皮生長因子受體突變體)+非小細胞肺癌)、膽道癌、腎上腺皮質癌或間皮瘤。
  79. 如請求項53、54、71至73及76中任一項之方法，其中該癌症或該實體腫瘤癌症具有CCNE1擴增及/或過表現。
  80. 如請求項53至66、68、69、71至73、76中任一項之方法，其中該癌症或該實體腫瘤癌症不具CCNE1擴增及/或過表現。
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